RS17004A - Alkin-arilski inhibitori fosfodiesteraze-4 - Google Patents

Alkin-arilski inhibitori fosfodiesteraze-4

Info

Publication number
RS17004A
RS17004A YUP-170/04A YUP17004A RS17004A RS 17004 A RS17004 A RS 17004A YU P17004 A YUP17004 A YU P17004A RS 17004 A RS17004 A RS 17004A
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
alkyl
phenyl
carboxamide
dihydro
naphthyridin
Prior art date
Application number
YUP-170/04A
Other languages
English (en)
Inventor
Daniel Guay
Mario Girard
Pierre Hamel
Sebastien Laliberte
Richard Friesen
Original Assignee
Merck Frosst Canada Ltd.,
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Frosst Canada Ltd., filed Critical Merck Frosst Canada Ltd.,
Publication of RS17004A publication Critical patent/RS17004A/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4375—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having nitrogen as a ring heteroatom, e.g. quinolizines, naphthyridines, berberine, vincamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/14—Antitussive agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/16—Central respiratory analeptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Virology (AREA)

Abstract

Jedinjenja, predstavljena Formulom (I) ili njihova farmaceutski prihvatljiva so su inhibitori fosfodiesteraze-4, korisni u lećenju astme i upale.

Description

DERIVATI ALKIN-ARIL-NAFTIRIDIN-4(1 /^-ON-a
KAO INHIBITORI FOSFODIESTERAZE TIP IV
STANJE TEHNIKE
OBLAST TEHNIKE
Ovaj pronalazak je usmeren na jedinjenja koja su 1,8-naftiridin-4(1/S)-on, supstituisan alkin-arilom. Posebno, ovaj pronalazak je usmeren na jedinjenja 1,8-naftiridin-4(1 A^-on-a, supstituisana fenilom, a koja su inhibitori fosfodiesteraze-4 i u kojima je fenil grupa na položaju-1 i sadrži 2-alkin supstituentsku grupu, koja je opciono dalje supstituisana.
SRODNO STANJE
Hormoni su jedinjenja koja na razne načine utiču na ćelijsku aktivnost. U mnogim slučajevima, hormoni deluju kao glasnici za otpočinjanje posebnih ćelijskih odgovora i aktivnosti. Mnoga dejstva, koja proizvode hormoni, međutim, nisu prouzrokovana jedinstvenim dejstvom samo hormona. Naprotiv, hormon se prvo vezuje za receptor čime otpočinje oslobađanje drugog jedinjenja koje će uticati na ćelijsku aktivnost. Po ovom scenariju, hormon je poznat kao prvi glasnik, dok se drugo jedinjenje naziva drugi glasnik. Kao drugi glasnik za hormone, koji obuhvataju: epinefrin, glukagon, kalcitonin, kortikotrofin, lipotropin, luteinizirajući hormon, norepinefrin, paratiroidni hormon, stimulišući hormon tireoideje i vazopresin, poznat je ciklični adenozin monofosfat (adenozin 3'5'-ciklični monofosfat, "cAMP" ili ciklični AMP"). Tako, cAMP posreduje ćelijsle odgovore na hormone. Ciklični AMP, takođe, posreduje ćelijske odgovore na razne neurotransmitere.
Fosfodiesteraze ("PDE") su familija enzima koji metabolišu 3'5' ciklične nukleotide do 5' nukleozid monofosfata čime okončavaju aktivnost drugog glasnika, cAMP-a. Specifična fosfodiesteraza, fosfodiesteraza-4 ("PDE4", takođe, poznata kao "PDE-IV"), koja je visokog afiniteta, cAMP specifična, tip IV PDE, prouzrokovala je zanimanje kao moguće mete za razvoj novih antiasmatičnih i anti-upalnih jedinjenja. Poznato je da PDE4 postoji kao najmanje četiri izoenzima, od kojih je svaki kodiran različitim genom. Veruje se da svaki od četiri poznata PDE4 genska proizvoda igra raznolike uloge u alergijskim i/ili upalnim odgovorima. Zato se veruje da se inhibicijom PDE4, naročito specifičnih PDE4 izoformi koje proizvode štetne odgovore, može korisno uticati na simptome alergije i upale. Bilo bi poiželjno da se obezbede nova jedinjenja i smeše koje inhibiraju aktivnost PDE4.
Glavna briga kod upotrebe inhibitora PDE4 je sporedno dejstvo
- povraćanje, koje je primećeno kod nekoliko predloženih jedinjenja, kao što je opisano u C.Burnouf et al., ("Burnouf"),Ann. Rep. In Med. Chem.,33:91-109(1998). B.Hughes et al.,Br. J. Pharmacol., 118:1183-1191 (1996);M.J.Perrv eta\., Cell Biochem. Biophys.,29:113-132(1998);S.B.Christensen et al.,J. Med. Chem.,41:821-835(1998); i Burnouf opisuje široko variranje ozbiljnosti neželjenih sporednih dejstava ispoljenih raznim jedinjenjima. Kao što je opisano u M.D.Houslav eta\., Adv. In Pharmacol.,44:225-342(1998) i D.Spina eta\., Adv. In Pharmacol.,44:33-89(1998),postoji veliko zanimanje, kao i istraživanje terapeutskih inhibitora PDE4.
Međunarodna patentna publikacija VV09422852 opisuje hinoline kao inhibitore PDE4. Međunarodna patentna publikacija VVO9907704 opisuje derivate 1 -aril-1,8-naftilidin-4-on-a kao inhibitore PDE4.
A.H.Cook, et al.,J. Chem. Soc,413-417(1943) opisuje gama-piridilhinoline. Druga hinolinska jedinjenja su opisana u Kei Manabe et al.,J. Org. Chem.,58( 24):6692-670Q( 1993); Kei Manabe et al.,J. Am. Chem. Soc,115( 12):5324-5325(1993); i Kei Manabe et al.,J. Am. Chem. Soc,114(171:6940-6941(1992).
Jedinjenja, koja uključuju prstenaste sisteme su opisali razni ispitivači kao delotvorna za raznovrsne terapije i korisne efekte. Na primer, Međunarodna patentna publikacija br. VV098/25883 opisuje ketobenzamide kao inhibitore kalpaina, Evropska patentna publikacija br. EP811610 i U.S. patenti br. 5,679,712, 5,693,672 i 5,747,541 opisuju supstituisane benzoilgvanidinske blokatore natrijumskih kanala, U.S. patent br. 5,736,297 opisuje prstenaste sisteme upotrebljive kao fotosenzitivna smeša.
U.S. patenti br. 5,491,147, 5,608,070, 5,622,977, 5,739,144, 5,776,958, 5,780,477, 5,786,354, 5,798,373, 5,849,770, 5,859,034, 5,866,593, 5,891,896 i Međunarodna patentna publikacija W095/35283 opisuju inhibitore PDE4 da su tri-supstituisani derivati arila ili heteroarila. U.S. patent br. 5,580,888 opisuje inhibitore PDE4 da su derivati stirila. U.S. patent br. 5,550,137 opisuje inhibitore PDE4 da su derivati fenilaminokarbonila. U.S. patent br. 5,340,827 opisuje inhibitore PDE4 da su fenilkarboksamidna jedinjenja. U.S. patent br. 5,780,478 opisuje inhibitore PDE4 da su derivati tetra-supstituisanog fenila. Međunarodna patentna publikacija VVO96/00215 opisuje supstituisane oksimske derivate, korisne kao inhibitore PDE4. U.S. patent br. 5,633,257 opisuje inhibitore PDE4 da su ciklo(alkil i alkenil)fenil-alkenil(aril i heteroaril) jedinjenja.
Međutim, ostaje potreba za novim jedinjenjima i smešama koje terapeutski inhibiraju PDE4 sa minimalnim sporednim efektima.
IZLAGANJE SUŠTINE PRONALASKA
Ovaj pronalazak je usmeren na alkin-arilom supstituisana jedinjenja 1,8-naftiridin-4(1/T)-on, predstavljena Formulom (I):
ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, koji(e) su inhibitori fosfodiesteraze-4.
Ovaj pronalazak, takođe, obezbeđuje farmaceutsku smešu koja obuhvata delotvornu količinu novih alkin-arilom supstituisanih 1,8-naftiridin-4(1/i)-ona i farmaceutski prihvatljiv nosač. Ovaj pronalazak, dalje, obezbeđuje postupak lečenja kod sisara od, na primer: i) plućnih poremećaja, kao što su: astma, hronični bronhitis, hronična opstruktivna plućna bolest (COPD), respiratorni distres sindrom odraslih, dečji respiratorni distres sindrom, kašalj, hronična opstruktivna plućna bolest kod životinja, respiratorni distres sindrom odraslih i dečji respiratorni distres sindrom, ii) gastrointestinalnih poremećaja, kao što su: ulcerativni kolitis, Kronova bolest i hipersekrecija želudačne kiseline, iii) infektivnih bolesti, kao što su: sepsa ili septični šok, prouzrokovani bakterijama, gljivicama ili virusima, endotoksični šok (i udružena stanja, kao što je laminitis i kolike kod konja) i septični šok, iv) neuroloških poremećaja, kao što su: povreda kičmene moždine, povreda glave, neurogena upala, bol i reperfuziona povreda mozga, v) upalnih poremećaja, kao što su: psorijazni artritis, reumatoidni artritis, ankilozni spondilitis, osteoartritis, upalna i citokinom-posredovana hronična tkivna degeneracija, vi) alergijskih poremećaja, kao što su: alergijski rinitis, alergijski konjuktivitis i eozinofilni granulom, vii) psihijatrijskih poremećaja, kao što su: depresija, oštećenje pamćenja i monopolarna depresija, viii) neurodegenerativnih poremećaja, kao što su: Parkinsonova bolest, Alchajmerova bolest, akutna i hronična multipla skleroza, ix) dermatoloških poremećaja, kao što su: psorijaza i druge benigne ili maligne proliferativne bolesti kože, atopijski dermatitis i urtikarija, x) onkoloških bolesti, kao što su: kancer, rast tumora i kancerozna invazija normalnih tkiva, xi) metaboličkih poremećaja, kao što je dijabetes inspidus, xii) poremećaja kostiju, kao što je osteoporoza, xiii) kardiovaskularnih poremećaja, kao što su: arterijska restenoza, ateroskleroza, reperfuziona povreda miokarda i xiv) drugih poremećaja, kao što su: hronični glomerulonefritis, prolećni konjuktivitis, odbacivanje transplanta i bolest kalem protiv domaćina i kaheksija - bolesti, koje su podložne poboljšanju putem inhibicije izoenzima PDE4 i posledičnog povećanja nivoa cAMP-a - primenom delotvorne količine novih alkin-arilom supstituisanih1,8-naftiridin-4(1 H)- onaili prekursornog jedinjenja, kojein vivoobrazuje nove alkin-arilom supstituisane 1,8-naftiriden-4(1A?)-one, koji su inhibitori fosfodiesteraze-4.
DETALJAN OPIS PRONALASKA
Jedinjenje ovog pronalaska je predstavljeno Formulom (I):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, u kojima
R je: H, -C^alkil ili -C3_6cikloalkil;
R<1>je H ili -C^alkil, -C3.6cikloalkil, -C^alkoksi, -C2.6alkenil,
-C3.6alkinil, -C(0)-C1.6alkil, -C(0)-aril, -(C0^alkil)-SOn-(C^alkil), -(C0.6alkil)-SOn-(aril), fenil, heteroaril ili heterocikloC3.7alkil grupa, gde je bilo koja od grupa opciono supstituisana sa 1-3 nezavisna -C^alkil, -C^alkoksi, OH, -N(C0.6alkil)(C0.6alkil), -(Co^alkiO-SO^C^alkil), nitro, CN, =N-0-C1.5alkil, -O-N^^galkil ili halogenska supstituenta; R<2>nije prisutan ili je: H, halogen, -C^alkil, -C3.6cikloalkil, -C1.6alkil(C3.6cikloalkil)(C3.6cikloalkil), -C^alkoksi, fenil, heteroaril, hetero-cikloC3.7alkil, nitro, CN, =N-0-C1.6alkil, -O-N^^alkil, -N(C0.6alkil)(C0.6alkil), -NHSO^C^alkil), -NHCCOJ-C^alkil, -NHC(0)-aril, -CCOj-C^alkil, -C(0)-0-C^alkil, -C^alkil(=N-OH), -C(N=NOH)C1.6alkil, -Co^alkiKoksi^C^ealkil-fenil, -SOnNH(C0.6alkil) ili -(C^alkiO-SO^C^alkil) gde je fenil, heteroaril ili heterocikloC3_7alkil opciono supstituisan sa: halogenom, -C^galkilom, -C^alkoksi, hidroksi, -N(C0.6alkil)(C0.6alkil) ili -C(0)-0-C1.6alkilom i bilo koji alkil je opciono supstituisan sa 1-6 nezavisnih halogenskih ili -OH supstituenata;
n je 0, 1 ili 2;
R<3>nije prisutan ili je: H, OH, -N(C0_6alkil)(C0.6alkil), halogen ili Cv6alkil, gde je bilo koji alkil opciono supstituisan sa 1-6 nezavisnih halogenskih, OH ili -N(C0.6alkil)(C0^alkil) supstituenata;
R<4>,R5,R<6>iR<7>su svaki, nezavisno: H, halogen, -C^alkil,
-CV6alkoksi, -SOn-(C1.6alkil), nitro, CN ili -N(C0_6alkil)(C0.6alkil) i svaki alkil je opciono supstituisan sa 1-6 nezavisnih halogenskih ili -OH supstituenata; i
R<8>je: fenil, piridil, pirimidil, indolil, hinolinil, tienil, piridonil, oksazolil, oksadiazolil, tiazolil, tiadiazolil ili imidazolil; ili njihovi oksidi kada je R<8>heteroaril; ili H, -C^alkil ili —C3_6cikloalkil, a svaki alkil je opciono supstituisan sa 1-6 nezavisnih halogenskih, -N(C0.6alkil)(C0.6alkil), -N(C3.7cikloalkil)(C0.6alkil), -N(C3.7cikloalkil)(C3.7cikloalkil), A/-heterocikloC4.7<a>lkil,
-SOn-(C^alkil), -SOn-(aril) ili -OH supstituenata.
U jednom aspektu, jedinjenje ovog pronalaska je predstavljeno Formulom (I) ili njenom farmaceutski prihvatljivom soli, gde
R je: H, -C^alkil ili -C3.6cikloalkil;
R<1>je H ili -C^alkil, -C^cikloalkil, -C^alkoksi, -C2_6alkenil,
-C3.6alkinil, -CCOJ-C^alkil, -C(0)-aril, -(Co^alkiO-SO^C^alkil), -(C0.6alkil)-SOn-(aril), fenil, heteroaril ili heterocikloC3.7alkil grupa, gde je bilo koja od grupa opciono supstituisana sa 1-3 nezavisna -C^alkil, -C^alkoksi, OH, -N(C0^alkil)(C0.6alkil), -(C^alkiO-SO^C^alkil), nitro, CN, =N-0-C^alkil, -0-N=C1^alkil ili halogenska supstituenta;
R<2>nije prisutan;
n je 0, 1 ili 2;
R<3>nije prisutan;
R<4>,R5,R<6>iR<7>su svaki, nezavisno: H, halogen, -C^alkil,
-C^alkoksi, -SO^C^alkil), nitro, CN ili -N(C0.6alkil)(C0.6alkil) i svaki alkil
je opciono supstituisan sa 1-6 nezavisnih halogenskih ili -OH supstituenata; i
R<8>je H.
U drugom aspektu, jedinjenje ovog pronalaska je predstavljeno Formulom (I) ili njenom farmaceutski prihvatljivom soli, u kojima
R je: H, -C,.6alkil ili -C3_6cikloalkil;
R<1>je H ili -C^alkil, -C^cikloalkil, -C^alkoksi, -C^alkenil,
-C3.6alkinil, -C(0)-C1.6alkil, -C(0)-aril, -(C0.6alkil)-SOn-(C^alkil), -(C0.6alkil)-SOn-(aril), fenil, heteroaril ili heterocikloC3.7alkil grupa, gde je bilo koja od grupa opciono supstituisana sa 1-3 nezavisna -C^alkil, -C^alkoksi, OH, -N(C0.6alkil)(Co.6alkil), -(C0^alkil)-SOn-(C^alkil), nitro, CN, =N-0-C1_6alkil, -O-N^^alkil ili halogenska supstituenta; R<2>nije prisutan ili je: H, halogen, -C^alkil, -C3.6cikloalkil, -C1.6alkil(C3.6cikloalkil)(C3_6cikloalkil), -C^alkoksi, fenil, heteroaril, hetero-cikloC3.7alkil, nitro, CN, =N-0-C1.6alkil, -O-N^^alkil, -N(C0.6alkil)(C0^alkil), -NHSO.-CC^ealkil), -NHC(0)-C1.6alkil, -NHC(0)-aril, -CfOJ-C^alkil, -C(0)-0-C^alkil, -C1.6alkil(=N-OH), -C(N=N0H)C1.6alkil, -Co^alkiKoksiJC^alkil-fenil, -SOnNH(C0.6alkil) ili -(C0.6alkil)-SOn-(C1.6alkil) gde je fenil, heteroaril ili heterocikloC3.7alkil opciono supstituisan sa: halogenom, -C^alkilom, -C^alkoksi, hidroksi, -N(C0_6alkil)(C0.6alkil) ili -C(0)-0-C1_6alkilom i bilo koji alkil je opciono supstituisan sa 1-6 nezavisnih halogenskih ili -OH supstituenata;
n je 0, 1 ili 2;
R<3>nije prisutan ili je: H, OH, -N(C0.6alkil)(C0.6alkil), halogen ili C^alkil, gde je bilo koji alkil opciono supstituisan sa 1-6 nezavisnih halogenskih, OH ili -N(C0_6alkil)(C0.6alkil) supstituenata;
R<4>,R<5>,R<6>iR<7>su svaki, nezavisno: H, halogen, -C^alkil,
-C^alkoksi, -SO^C^alkil), nitro, CN ili -N(C0.6alkil)(C0.6alkil) i svaki alkil
je opciono supstituisan sa 1-6 nezavisnih halogenskih ili -OH supstituenata; i
R<8>je: fenil, piridil, pirimidil, indolil, hinolinil, tienil, piridonil, oksazolil, oksadiazolil, tiazolil, tiadiazolil ili imidazolil; ili njihovi oksidi kada je R<8>heteroaril.
U ostvarenju drugog aspekta, jedinjenje ovog pronalaska je predstavljeno Formulom (I) ili njenom farmaceutski prihvatljivom soli, gde R je: H, -C^alkil ili -C3.6cikloalkil;
R<1>je H ili -C^alkil, -C^cikloalkil, -C^alkoksi, -C2.6alkenil,
-C3.6alkinil, -CCOJ-C^alkil, -C(0)-aril, -(C0.6alkil)-SOn-(C1.6alkil), -(C0^alkil)-SOn-(aril), fenil, heteroaril ili heterocikloC3.7alkil grupa, gde je bilo koja od grupa opciono supstituisana sa 1-3 nezavisna -C^alkil, -C^alkoksi, OH, -N(Co.6alkil)(C0.6alkil), -(C^alkiO-SO^C^alkil), nitro, CN, =N-0-C1.6alkil, -O-N^^alkil ili halogenska supstituenta; R<2>nije prisutan ili je: H, halogen, -C^alkil, -C^cikloalkil, -C1.6alkil(C3.6cikloalkil)(C3^cikloalkil), -C^alkoksi, fenil, heteroaril, hetero-cikloC3.7alkil, nitro, CN, ziN-O-C^alkil, -O-N^^alkil, -N(C0.6alkil)(C0.6alkil), -NHSO^C^alkil), -NHC(0)-C^alkil, -NHC(0)-aril, -C(0)-C^alkil, -C(0)-0-C^alkil, -C^alkil(=N-OH), -C(N=NOH)C^alkil, -C0.6alkil(oksi)C^alkil-fenil, -SOnNH(C0.6alkil) ili -(C^alkiO-SO^C^alkil) gde je fenil, heteroaril ili heterocikloC3.7alkil opciono supstituisan sa: halogenom, -C^alkilom, -C^alkoksi, hidroksi, -N(C0.6alkil)(C0.6alkil) ili -C(0)-0-C1.6alkilom i bilo koji alkil je opciono supstituisan sa 1-6 nezavisnih halogenskih ili -OH supstituenata;
n je 0, 1 ili 2;
R<3>nije prisutan ili je: H, OH, -N(C0.6alkil)(C0.6alkil), halogen ili C^alkil, gde je bilo koji alkil opciono supstituisan sa 1-6 nezavisnih halogenskih, OH ili -N(C0.6alkil)(C0.6alkil) supstituenata;
R<4>,R<5>,R<6>iR<7>su svaki, nezavisno: H, halogen, -C^alkil,
-C^alkoksi, -SO^C^alkil), nitro, CN ili -N(C0.6alkil)(C0_6alkil) i svaki alkil je opciono supstituisan sa 1-6 nezavisnih halogenskih ili -OH supstituenata; i
R<8>je fenil.
U drugom ostvarenju drugog aspekta, jedinjenje ovog pronalaska je predstavljeno Formulom (I) ili njenom farmaceutski prihvatljivom soli, gde
R je: H, -C^alkil ili -C3_6cikloalkil;
R<1>je H ili -C^alkil, -C3.6cikloalkil, -C^alkoksi, -C2.6alkenil,
-C3^alkinil, -CCOJ-C^alkil, -C(0)-aril, -(Co^alkiO-SO^CC^alkil), -(C0.6alkil)-SOn-(aril), fenil, heteroaril ili heterocikloC3.7alkil grupa, gde je bilo koja od grupa opciono supstituisana sa 1-3 nezavisna -C^alkil, -C^alkoksi, OH, -N(C0.6alkil)(C0.6alkil), -(C0^alkil)-SOn-(C^alkil), nitro, CN, =N-0-C1.6alkil, -O-N^^alkil ili halogenska supstituenta; R<2>nije prisutan ili je: H, halogen, -C^alkil, -C3.6cikloalkil, -C1.6alkil(C3.6cikloalkil)(C3.6cikloalkil), -C^alkoksi, fenil, heteroaril, hetero-cikloC3.7alkil, nitro, CN, =N-0-C^alkil, -O-N^^alkil, -N(C0^alkil)(C0^alkil), -NHSO^C^alkil), -NHCCOj-C^alkil, -NHC(0)-aril, -CCOJ-C^alkil, -C(0)-0-C^alkil, -C^alkil(=N-OH), -C(N=NOH)C1.6alkil, -Co^alkiKoksOC^alkil-fenil, -SOnNH(C0^alkil) ili -(C^alkiO-SO^C^alkil) gde je fenil, heteroaril ili heterocikloC3.7alkil opciono supstituisan sa: halogenom, -C^alkilom, -C^alkoksi, hidroksi, -N(C0.6alkil)(C0.6alkil) ili -CtOJ-O-C^alkilom i bilo koji alkil je opciono supstituisan sa 1-6 nezavisnih halogenskih ili -OH supstituenata;
n je 0, 1 ili 2;
R<3>nije prisutan ili je: H, OH, -N(C0.6alkil)(C0.6alkil), halogen ili C^alkil, gde je bilo koji alkil opciono supstituisan sa 1-6 nezavisnih halogenskih, OH ili -N(C0_6alkil)(C0.6alkil) supstituenata;
R<4>,R5,R<6>i R<7>su svaki, nezavisno: H, halogen, -C^alkil,
-C^alkoksi, -SO^C^alkil), nitro, CN ili -N(C0.6alkil)(C0.6alkil) i svaki alkil je opciono supstituisan sa 1-6 nezavisnih halogenskih ili -OH supstituenata; i
R<8>je piridil ili njegovi oksidi.
U pak drugom ostvarenju drugog aspekta, jedinjenje ovog pronalaska je predstavljeno Formulom (I) ili njenom farmaceutski prihvatljivom soli, gde
R je: H, -C^alkil ili -C3.6cikloalkil;
R<1>je H ili -C^alkil, -C^cikloalkil, -C^alkoksi, -C^alkenil,
-C3.6alkinil, -CfOJ-C^alkil, -C(0)-aril, -(Co^alkiO-SO^CC^alkil), -(C0.6alkil)-SOn-(aril), fenil, heteroaril ili heterocikloC3.7alkil grupa, gde je bilo koja od grupa opciono supstituisana sa 1-3 nezavisna -C^alkil, -C^alkoksi, OH, -N(CMalkil)(C0.6alkil), -(CMalkil)-SOn-(C1^alkil), nitro, CN, =N-0-C^alkil, -O-^C^alkil ili halogenska supstituenta; R<2>nije prisutan ili je: H, halogen, -C^alkil, -C3.6cikloalkil, -C1.6alkil(C3.6cikloalkil)(C3_6cikloalkil), -C^alkoksi, fenil, heteroaril, hetero-cikloC3.7alkil, nitro, CN, =N-0-C^alkil, -O-IsM^alkil, -N(C0^alkil)(C^alkil), -NHSOn-(C^alkil), -NHC(0)-C^alkil, -NHC(0)-aril, -C(0)-C^alkil, -C(0)-0-C^alkil, -C1„6alkil(=N-OH), -C(N=NOH)C1.6alkil, -CMalkil(oksi)C1^alkil-fenil, -SOnNH(C0.6alkil) ili -(C^alkilJ-SO^C^alkil) gde je fenil, heteroaril ili heterocikloC3_7alkil opciono supstituisan sa: halogenom, -C^alkilom, -C^alkoksi, hidroksi, -N(C0.6alkil)(C0.6alkil) ili -C(0)-0-C1.6alkilom i bilo koji alkil je opciono supstituisan sa 1-6 nezavisnih halogenskih ili -OH supstituenata;
n je 0, 1 ili 2;
R<3>nije prisutan ili je: H, OH, -N(C0.6alkil)(C0.6alkil), halogen ili C^alkil, gde je bilo koji alkil opciono supstituisan sa 1-6 nezavisnih halogenskih, OH ili -N(C0.6alkil)(C0.6alkil) supstituenata;
R<4>,R<5>,R<6>iR<7>su svaki, nezavisno: H, halogen, -C^alkil,
-C^alkoksi, -SOn-(C1.6alkil), nitro, CN ili -N(C0.6alkil)(C0.6alkil) i svaki alkil je opciono supstituisan sa 1-6 nezavisnih halogenskih ili -OH supstituenata; i
R<8>je hinolinil ili njegovi oksidi.
U još jednom ostvarenju drugog aspekta, jedinjenje ovog pronalaska je predstavljeno Formulom (I) ili njenom farmaceutski prihvatljivom soli, gde
R je: H, -C^alkil ili -C3.6cikloalkil;
R<1>je H ili -C^alkil, -C3^cikloalkil, -C^alkoksi, -C2.6alkenil,
-C3.6alkinil, -CfOJ-C^alkil, -C(0)-aril, -(C^alkiO-SOp-CC^alkil), -(C0.6alkil)-SOn-(aril), fenil, heteroaril ili heterocikloC3.7alkil grupa, gde je bilo koja od grupa opciono supstituisana sa 1-3 nezavisna -C^alkil, -C^alkoksi, OH, -N(C0.6alkil)(C0.6alkil), -(C^altoO-SO^C^alkil), nitro, CN, =N-0-C^alkil, -0-N=C1^alkil ili halogenska supstituenta; R<2>nije prisutan ili je: H, halogen, -C^alkil, -C3.6cikloalkil, -C1.6alkil(C3.6cikloalkil)(C3.6cikloalkil), -C^alkoksi, fenil, heteroaril, hetero-cikloC3.7alkil, nitro, CN, =N-0-C1.6alkil, -O-N^^alkil, -N(C0.6alkil)(C0.6alkil), -NHSO^C^alkil), -NHC(0)-C^alkil, -NHC(0)-aril, -CfOJ-C^alkil, -C(0)-0-C^alkil, -C^alkil(=N-OH), -C(N=NOH)C^alkil, -C0.6alkil(oksi)C^alkil-fenil, -SOnNH(C0.6alkil) ili -(C0^alkil)-SOn-(C^alkil) gde je fenil, heteroaril ili heterocikloC3.7alkil opciono supstituisan sa: halogenom, -C^alkilom, -C^alkoksi, hidroksi, -N(C0.6alkil)(C0.6alkil) ili -C(0)-0-CV6alkilom i bilo koji
alkil je opciono supstituisan sa 1-6 nezavisnih halogenskih ili -OH supstituenata;
n je 0, 1 ili 2;
R<3>nije prisutan ili je: H, OH, -N(C0.6alkil)(Co_6alkil), halogen ili C^alkil, gde je bilo koji alkil opciono supstituisan sa 1-6 nezavisnih halogenskih, OH ili -N(C0.6alkil)(C0.6alkil) supstituenata;
R<4>,R5,R<6>iR<7>su svaki, nezavisno: H, halogen, -C^alkil,
-C^alkoksi, -SO^C^alkil), nitro, CN ili -N(C0.6alkil)(C0.6alkil) i svaki alkil je opciono supstituisan sa 1-6 nezavisnih halogenskih ili -OH supstituenata; i
R<8>je tienil ili njegovi oksidi.
U drugom ostvarenju drugog aspekta, jedinjenje ovog pronalaska je predstavljeno Formulom (I) ili njenom farmaceutski prihvatljivom soli, gde
R je: H, -C^alkil ili -G^cikloalkil;
R<1>je H ili -C^alkil, -C3.6cikloalkil, -C^alkoksi, -C2.6alkenil,
-C3.6alkinil, -CfOJ-C^alkil, -C(0)-aril, -(C^alkiO-SO^C^alkil), -(C0.6alkil)-SOn-(aril), fenil, heteroaril ili heterocikloC3.7alkil grupa, gde je bilo koja od grupa opciono supstituisana sa 1-3 nezavisna -C^alkil, -C^alkoksi, OH, -N(C0.6alkil)(C0.6alkil), -(C^alkilJ-SO^C^alkil), nitro, CN, =N-0-C1_6alkil, -O-N^^alkil ili halogenska supstituenta; R<2>nije prisutan ili je: H, halogen, -C^alkil, -C3.6cikloalkil, -C1.6alkil(C3.6cikloalkil)(C3.6cikloalkil), -C^alkoksi, fenil, heteroaril, hetero-cikloC3.7alkil, nitro, CN, =N-0-C^alkil, -0-N=C^alkil, -N(C(W5alkil)(C0.6alkil), -NHSOn-(C1^alkil), -NHC(0)-C1^alkil, -NHC(0)-aril, -CfOJ-C^alkil, -C(0)-0-C^alkil, -C1.6alkil(=N-OH), -C(N=NOH)C1.6alkil, -C^alkiKoksiJC^alkil-fenil, -SOnNH(C0.6alkil) ili -(C^alkiO-SO^C^alkil) gde je fenil, heteroaril ili heterocikloC3.7alkil opciono supstituisan sa: halogenom, -C^alkilom, -C^alkoksi, hidroksi, -N(C0.6alkil)(C0.6alkil) ili -C(0)-0-C1.6alkilom i bilo koji alkil je opciono supstituisan sa 1-6 nezavisnih halogenskih ili -OH supstituenata;
n je 0, 1 ili 2;
R<3>nije prisutan ili je: H, OH, -N(C0.6alkil)(C0.6alkil), halogen ili C^alkil, gde je bilo koji alkil opciono supstituisan sa 1-6 nezavisnih halogenskih, OH ili -N(C0.6alkil)(C0.6alkil) supstituenata;
R<4>,R5, R<6>i R<7>su svaki, nezavisno: H, halogen, -C^alkil,
-C^alkoksi, -SO^C^alkil), nitro, CN ili -N(C0.6alkil)(C0.6alkil) i svaki alkil je opciono supstituisan sa 1-6 nezavisnih halogenskih ili -OH supstituenata; i
R<8>je tiazolil ili njegovi oksidi.
U trećem aspektu, jedinjenje ovog pronalaska je predstavljeno Formulom (I) ili njenom farmaceutski prihvatljivom soli, u kojima
R je: H, -C^lkN ili -C3.6cikloalkil;
R<1>je H ili -C^alkil, -C3.6cikloalkil, -C^alkoksi, -C2.6alkenil,
-C3.6alkinil, -C^-C^alkil, -C(0)-aril, -(C^alkiO-SO^C^alkil), -(C0^alkil)-SOn-(aril), fenil, heteroaril ili heterocikloC3.7alkil grupa, gde je bilo koja od grupa opciono supstituisana sa 1-3 nezavisna -C^alkil, -C^alkoksi, OH, -N(C0.6alkil)(C0.6alkil), -(C^alkiO-SO^C^alkil), nitro, CN, =N-0-C1.6alkil, -O-N^^galkil ili halogenska supstituenta; R<2>nije prisutan ili je: H, halogen, -C^alkil, -C3.6cikloalkil, -C1.6alkil(C3.6cikloalkil)(C3^cikloalkil), -C^galkoksi, fenil, heteroaril, hetero-cikloC3.7alkil, nitro, CN, =N-0-C1.6alkil, -0-N=C^alkil, -N^alkilKC^alkil), -NHSO^C^alkil), -NHC(0)-C1.6alkil, -NHC(0)-aril, -CtOJ-C^alkil, -C(0)-0-C^alkil, -C1.6alkil(=N-OH), -C(N=NOH)C1.6alkil, -C0.6alkil(oksi)C^alkil-fenil, -SOnNH(C0.6alkil) ili -(C0.6alkil)-SOn-(C,.6alkil) gde je fenil, heteroaril ili heterocikloC3.7alkil opciono supstituisan sa: halogenom, -C^alkilom, -C^alkoksi, hidroksi, -N(C0_6alkil)(C0.6alkil) ili -CtOJ-O-C^alkilom i bilo koji alkil je opciono supstituisan sa 1-6 nezavisnih halogenskih ili -OH supstituenata;
n je 0, 1 ili 2;
R<3>nije prisutan ili je: H, OH, -N(C0.6alkil)(C0.6alkil), halogen ili C^alkil, gde je bilo koji alkil opciono supstituisan sa 1-6 nezavisnih halogenskih, OH ili -N(C0^alkil)(C0.6alkil) supstituenata;
R<4>,R5, R<6>i R<7>su svaki, nezavisno: H, halogen, -C^alkil,
-C^alkoksi, -SO^C^alkil), nitro, CN ili -N(C0.6alkil)(C0.6alkil) i svaki alkil je opciono supstituisan sa 1-6 nezavisnih halogenskih ili -OH supstituenata; i
R<8>je -C3_6cikloalkil, opciono supstituisan sa 1-6 nezavisnih halogenskih, -N(CMalkil)(C(Walkil), -N(C3.7cikloalkil)(C0.6alkil), -N(C3.7cikloalkil)(C3.7cikloalkil), A/-heterocikloC4.7alkil, -SO^C^alkil), -SOn-(aril) ili
-OH supstituenata.
U četvrtom aspektu, jedinjenje ovog pronalaska je predstavljeno Formulom (I) ili njenom farmaceutski prihvatljivom soli, gde
R je H, -C^alkil ili -C3.6cikloalkil;
R<1>je H ili -C^alkil, -C^cikloalkil, -C^alkoksi, -C2.6alkenil, -C3. „alkinil, -CfOJ-C^alkil, -C(0)-aril, -(CMalkil)-SOn-(C1^alkil), -(CMalkil)-SOn-(aril), fenil, heteroaril ili heterocikloC3.7alkil grupa gde je bilo koja od grupa opciono supstituisana sa 1-3 nezavisna -C^alkil, -C^alkoksi, OH, -N(C0.6alkil)(C0.6alkil), -(CMalkil)-SOn-(C^alkil), nitro, CN, =N-0-C1.6alkil, - 0-N=C1^alkil ili halogenska supstituenta;
R<2>nije prisutan ili je: H, halogen, -C^alkil, -C3^cikloalkil, -C,.6alkil(C3.6cikloalkil)(C3.6cikloalkil), -C^alkoksi, fenil, heteroaril, heterocikloC3.7alkil, nitro, CN, =N-0-C1.6alkil, -0-N=C^alkil, -N(C(>6alkil)(C0.6alkil),
-NHSOn-(C1.6alkil), -NHC(0)-C1.6alkil, -NHC(0)-aril, -C(0)-C^alkil, -C(0)-0-
C^alkil, -C^alkiKsN-OH), -C(N=NOH)C1.6alkil, -C0.6alkil(oksi)C1.6alkil-fenil, -SOnNH(C0.6alkil) ili -(C0.6alkil)-SOn-(C1^alkil), a gde je fenil, heteroaril ili heterocikloC3.7alkil opciono supstituisan sa: halogenom, -C^galkilom, -C,.6alkoksi, hidroksi, -N(C0.6alkil)(C0.6alkil) ili -C(0)-0-C1^alkilom i bilo koji alkil je opciono supstituisan sa 1-6 nezavisnih halogenskih ili -OH supstituenata;
n je 0, 1 ili 2;
R<3>nije prisutan ili je: H, OH, -N(C0_6alkil)(C0_6alkil), halogen ili C^alkil, gde je bilo koji alkil opciono supstituisan sa 1-6 nezavisnih halogenskih, OH ili -N(C0.6alkil)(C0.6alkil) supstituenata;
R<4>,R5,R<6>iR<7>su svaki, nezavisno: H, halogen, -C^alkil,
-C^alkoksi, -SO^C^alkil), nitro, CN ili -NCC^alkilKC^alkil) i svaki alkil je opciono supstituisan sa 1-6 nezavisnih halogenskih ili -OH supstituenata; i
R<8>je -C^alkil, opciono supstituisan sa 1-6 nezavisnih halogenskih, -N(C0_6alkil)(C0.6alkil), -N(C3_7cikloalkil)(C0.6alkil), -N(C3.7cikloalkiI)(C3.7cikloalkiI), /V-heterocikloC4.7alkil, -SO^C^alkil), -SOn-(aril) ili
-OH supstituenata.
Kako je ovde korišćen, "alkil", kao i druge grupe sa prefiksom "alk", kao što su, na primer, alkoksi, alkanoil, alkenil, alkinil i slične, označvaju ugljenične lance, koji mogu biti pravolinijski ili razgranati ili kombinacija ova dva. Primeri alkil grupa uključuju: metil, etil, propil, izopropil, butil, sek- i terc-butil, pentil, heksil, heptil i slične. "Alkenil", "alkinil" i drugi slični izrazi obuhvataju ugljenične lance, koji sadrže najmanje jednu nezasićenu C-C vezu.
Izraz "cikloalkil" označava karbocikle, koji ne sadrže heteroatome, a obuhvataju mono-, bi- i triciklične zasićene karbocikle, kao i sisteme spojenih prstenova. Takvi sistemi spojenih prstenova mogu uključivati jedan prsten, koji je delimično ili potpuno nezasićen, kao što je prsten benzena, da bi se obrazovali spojeni sistemi prstenova, kao što su benzospojeni karbocikli. Cikloalkil obuhvata takve spojene sisteme prstena, kao što su spirospojeni sistemi prstenova. Primeri cikloalkila uključuju: ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, dekahidronaftalenil, adamantanil, indanil, indenil, fluorenil, 1,2,3,4-tetrahidronaftalenil i slične. Slično, "cikloalkenil" označava karbocikle, koji ne sadrže heteroatome, a sadrže najmanje jednu ne-aromatičnu C-C dvostruku vezu i uključuju mono-, bi- i triciklične delimično zasićene karbocikle, kao i benzospojene cikloalkene. Primeri cikloalkenila obuhvataju cikloheksenil, indenil i slične.
Izraz "cikloalkiloksi", ukoliko nije posebno drugačije navedeno, obuhvata cikloalkil grupu, vezanu na oksi vezujući atom.
Izraz "alkoksi", ukoliko nije posebno drugačije navedeno, obuhvata alkil grupu, vezanu na oksi vezujući atom.
Izraz "aril", ukoliko nije posebno drugačije navedeno, uključuje višestruke sisteme prstenova, kao i jednostruke sisteme prstenova, kao što su, na primer, fenil ili naftil.
Izraz "ariloksi", ukoliko nije posebno drugačije navedeno, obuhvata višestruke sisteme prstenova, kao i sisteme sa jednim prstenom, kao što su, primera radi, fenil ili naftil, koji su povezani preko oksi veznog atoma za vezno mesto.
Izraz "C0-C6alkil" uključuje alkile, koji sadrže: 6, 5, 4, 3, 2, 1 ili nijedan atom ugljenika. Alkil bez atoma ugljenika jeste supstituentni atom vodonika, kada je alkil terminalni deo. Alkil bez atoma ugljenika je direktna veza, kada je alkil premošćavajući deo.
Izraz "hetero", ukoliko nije posebno drugačije navedeno, obuhvata jedan ili više atoma O, S ili N. Na primer, heterocikloalkil i heteroaril obuhvataju sisteme prstenova, koji sadrže jedan ili više atoma O, S ili N, uključujući mešavine takvih atoma. Heteroatomi zamenjuju atome ugljenika prstena. Prema tome, primera radi, heterocikloC5alkil jeste prsten od pet članova, koji sadrži od 5 do nula atoma ugljenika.
Primeri heteroarila uključuju, na primer: piridinil, hinolinil, izohinolinil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, hinoksalinil, furil, benzofuril, dibenzofuril, tienil, benzotienil, pirolil, indolil, pirazolil, indazolil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil, izotiazolil, imidazolil, benzimidazolil, oksadiazolil, tiadiazolil, triazolil, tetrazolil.
Izraz "heteroariloksi", ako nije posebno drugačije navedeno, opisuje heteroaril grupu, povezanu preko oksi vezujućeg atoma na vezno mesto.
Primeri heteroariKC^Jalkila uključuju, na primer: furilmetil, furiletil, tienilmetil, tieniletil, pirazolilmetil, oksazolilmetil, oksazoliletil, izoksazolilmetil, tiazolilmetil, tiazoliletil, imidazolilmetil, imidazoliletil, benzimidazolilmetil, oksadiazolilmetil, oksadiazoliletil, tiadiazolilmetil, tiadiazoliletil, triazolilmetil, triazoliletil, tetrazolilmetil, tetrazoliletil, piridinilmetil, piridiniletil, piridazinilmetil, pirimidinilmetil, pirazinilmetil, hinolinilmetil, izohinolinilmetil i hinoksalinilmetil.
Primeri heterocikloC3.7alkila uključuju, na primer: azetidinil, pirolidinil, piperidinil, perhidroazepinil, piperazinil, morfolinil, tetrahidro-furanil, imidazolinil, pirolidin-2-on, piperidin-2-on i tiomorfolinil.
Izraz "/V-heterocikloC4.7alkil" opisuje nearilna heterociklična jedinjenja, koja imaju 3-6 atoma ugljenika i jedan atom azota, koji obrazuju prsten. Primeri uključuju: azetidinil, pirolidinil, piperidinil i perhidroazepinil.
Primeri aril(C16)alkila uključuju, primera radi, feniKC^alkil i naftiKC^alkil.
Primeri heterocikloCg^alkilkarboniKC^alkila uključuju, na primer, azetidinil karboni'KC^alkil, pirolidinil karboni'KC^alkil, piperidinil karboniKC^Jalkil, piperazinil karboniKC^alkil, morfolinil karboniKC^alkil i tiomorfolinil karbonilfC^^alkil.
Izraz "amin", ukoliko nije posebno drugačije naznačeno, uključuje primarne, sekundarne i tercijarne amine.
Ukoliko nije drugačije navedeno, izraz "karbamoil" je upotrebljen da bi obuhvatio -NHC(0)OCrC4alkil i -OC(0)NHCrC4alkil.
Izraz "halogen" uključuje atome fluora, hlora, broma i joda.
Izraz "opciono supstituisan" određen je da bi obuhvatio i supstituisane i nesupstituisane. Zato, na primer, opciono supstituisani aril može predstavljati prsten pentafluorofenila ili fenila. Dalje, supstitucija može biti izvedena na bilo kojoj od grupa. Na primer, supstituisani aril (C^gjalkil obuhvata supstituciju na aril grupi, kao i supstituciju na alkil grupi.
Izraz "oksid" heteroaril grupa upotrebljen je u obično dobro poznatom hemijskom smislu i uključuje, primera radi, AZ-okside heteroatoma azota.
Ovde opisana jedinjenja sadrže jednu li više dvostrukih veza i tako mogu dovesti do stvaranja cis/trans izomera kao i drugih konformacijskih izomera. Ovaj pronalazak uključuje sve takve moguće izomere kao i mešavine takvih izomera.
Ovde opisana jedinjenja sadrže jedan ili više asimetričnih centara i mogu, tako, dovesti do stvaranja dijastereomera i optičkih izomera. Ovaj pronalazak uključuje sve takve moguće dijastereomere kao i njihove racemične mešavine, njihove značajno čiste razdvojene enantiomere, sve moguće geometrijske izomere i njihove farmaceutski prihvatljive soli. Prethodna Formula I je prikazana bez definitivne stereohemije na određenim položajima. Ovaj pronalazak uključuje sve steroizomere Formule I i njihove farmaceutski prihvatljive soli. Dalje, takođe, uključene su smeše stereoizomera kao i izolovani specifični steroizomeri. Tokom sleda sintetskih postupaka, korišćenih za izradu takvih jedinjenja, ili pri korišćenju postupaka racemizacije ili epimerizacije, koji su poznati stručnjacima u ovoj oblasti, proizvodi takvih postupaka mogu biti smeše stereoizomera.
Izraz "farmaceutski prihvatljive soli" odnosi se na soli, koje su pripremljene iz farmaceutski prihvatljivih netoksičnih baza ili kiselina. Kada je jedinjenje ovog pronalaska kiselo, njegova odgovarajuća so može biti pogodno pripremljena iz farmaceutski prihvatljivih netoksičnih baza, uključujući neorganske baze i organske baze. Soli, koje su dobijene iz takvih neorganskih baza, uključuju soli aluminijuma, amonijuma, kalcijuma, bakra (kupri i kupro), feri soli, fero soli, soli litijuma, magnezijuma, mangana (mangani i mangano), kalijuma, natrijuma, cinka i slične soli. Posebno poželjne su soli amonijuma, kalcijuma, magnezijuma, kalijuma i natrijuma. Soli, dobijene iz farmaceutski prihvatljivih organskih netoksičnih baza uključuju soli primarnih, sekundarnih i tercijarnih amina, kao i cikličnih amina i supstituisanih amina, kao što su supstituisani amini, koji postoje u prirodi i sintetisani supstituisani amini. Druge farmaceutski prihvatljive organske netoksične baze iz kojih se mogu obrazovati soli uključuju jon izmenjivačke smole, kao što su na primer: arginin, betain, kafein, holin, N,N'-dibenziletilendiamin, dietilamin, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamin, etilendiamin, N-etilmorfolin, N-etilpiperidin, glukamin, glukozamin, histidin, hidrabamin, izopropilamin, lizin, metilglukamin, morfolin, piperazin, piperidin, poliaminske smole, prokain, purini, teobromin, trietilamin, trimetilamin, tripropilamin, trometamin i slično.
Kada je jedinjenje ovog pronalaska bazno, njegova odgovarajuća so može lako biti pripremljena iz farmaceutski prihvatljivih netoksičnih kiselina, uključujući neorganske i organske kiseline. Takve kiseline obuhvataju, na primer: sirćetnu, benzensulfonsku, benzojevu, kamforsulfonsku, limunsku, etansulfonsku, mravlju, glukonsku, glutaminsku, bromovodoničnu, hlorovodoničnu, izetjonsku, mlečnu, maleinsku, maličnu, mandeličnu, metansulfonsku, mucinsku, nitratnu, pamoičnu, pantotensku, fosfornu, ćilibarnu, sumpornu, vinsku, p-toluensulfonsku kiselinu i slične. Posebno poželjne su: benzensulfonska, limunska, bromovodonična, hlorovodonična, maleinska, fosforna, sumporna i vinska kiselina.
Farmaceutske smeše ovog pronalaska sadrže jedinjenje, predstavljeno Formulom I (ili njegove farmaceutski prihvatljive soli), kao aktivni sastojak, farmaceutski prihvatljiv nosač i opciono druge terapeutske sastojke ili adjuvanse. Takvi dodatni terapeutski sastojci, obuhvataju, na primer: i) antagoniste receptora leukotriena, ii) inhibitore biosinteze leukotriena, iii) kortikoseroide, iv) antagoniste H1 receptora, v) agoniste beta 2 adrenoreceptora, vi) selektivne inhibitore COX-2, vii) statine, viii) nesteriodne antiinflamatorne lekove ("NSAID") i ix) antagoniste M2/M3. Smeše uključuju smeše, pogodne za oralnu, rektalnu, površinsku i parenteralnu (uključujući subkutanu, intramuskularnu i intravensku) primenu, iako će najpogodniji put u svakom datom slučaju zavisiti od određenog domaćina i prirode i ozbiljnosti stanja za koje se aktivni sastojak primenjuje. Farmaceutske smeše mogu biti pogodno predstavljene u obliku jedinične doze i pripremljene bilo kojim od postupaka, dobro poznatih u oblasti farmacije.
Kremovi, masti, želei, rastvori ili suspenzije, koje sadrže jedinjenje Formule I, mogu biti upotrebljeni za površinsko korišćenje. Tečnosti za ispiranje usta i grla uključene su unutar okvira površinske primene za potrebe ovog pronalaska.
Nivoi doziranja od oko 0.001 mg/kg do oko 140 mg/kg telesne težine dnevno korisni su u lečenju stanja, kao što su: i) plućni poremećaji, kao što su: astma, hronični bronhitis, hronična opstruktivna bolest pluća (COPD), adultni respiratorni distres sindrom, dečji respiratorni distres sindrom, kašalj, hronična opstruktivna bolest pluća kod životinja, adultni respiratorni distres sindrom i dečji respiratorni distres sindrom, ii) gastrointestinalni poremećaji, kao što su: ulcerozni kolitis, Kronova bolest i hipersekrecija želudačne kiseline, iii) Infektivne bolesti, kao što su: sepsa ili septični šok, izazvani bakterijama, gljivicama ili virusima, endotoksični šok (i povezani poremećaji, kao što je laminitis i kolike kod konja) i septični šok, iv) neurološki poremećaji, kao što su: traume kičmene moždine, povrede glave, neuorogena inflamacija, bol i reperfuziona povreda mozga, v) inflamatorni poremećaji, kao što su: psorijazni artritis, reumatoidni artritis, ankilozni spondilitis, osteoartritis, inflamacija i hronična tkivna degeneracija, posredovana citokinima, vi) alergijski poremećaji, kao što su: alergijski rinitis, alergijski konjuktivitis i eozinofilni granulom, vii) psihijatrijski poremećaji, kao što su: depresija, oštećenje memorije i monopolarna depresija, viii) neurodegenerativni poremećaji, kao što je: Parkinsonova bolest, Alchajmerova bolest, akutna i hronična multipla skleroza, ix) dermatološki poremećaji, kao što su: psorijaza i druge benigne ili maligne proliferativne bolesti kože, atopični dermatitis i urtikarija, x) onkološke bolesti, kao što su: rak, tumorski rast i kancerozna invazija normalnih tkiva, xi) metabolički poremećaji, kao što je dijabetes insipidus, xii) koštani poremećaji, kao što je osteoporoza, xiii) kardiovaskularni poremećaji, kao što su: arterijska restenoza, ateroskleroza, reperfuziono oštećenje miokarda, i xiv) drugi poremećaji, kao što su: hronični glomerulonefritis, prolećni konjuktivitis, odbacivanje transplantata i bolest odnosa domaćina prema graftu i kaheksija - koji su odgovaraju na inhibiciju PDE4, ili alternativno, oko 0.05 mg do oko 7 g po pacijentu dnevno. Na primer, inflamacija može biti efikasno lečena primenom od oko 0.01 mg do 50 mg jedinjenja po kilogramu telesne težine dnevno, ili, alternativno, oko 0.5 mg do oko 2.5 g po pacijentu dnevno. Dalje, jasno je da jedinjenja ovog pronalaska, koja inhibišu PDE4, mogu biti primenjena u profilaktički efikasnim doznim nivoima, kako bi se sprečila gore-navedena stanja.
Količina aktivnog sastojka, koja se može kombinovati sa materijalima nosačima, da bi se proizveo jedan dozni oblik, variraće u zavisnosti od domaćina koji se leči i određenog načina primene. Na primer, formulacija, namenjena za oralnu primenu ljudima, može pogodno sadržavati od oko 0.5 mg do oko 5 g aktivnog agensa, sjedinjenog sa odgovarajućom i pogodnom količinom nosećeg materijala, koja može varirati od oko 5 do oko 95 procenata ukupne smeše. Jedinični dozni oblici generalno će sadržavati od oko 0.01 mg do oko 1000 mg aktivnog sastojka, uglavnom: 0.01 mg, 0.05mg, 0.25mg, 1mg, 5mg, 25mg, 50mg, 100mg, 200mg, 300mg, 400mg, 500mg, 600mg, 800mg ili 1000mg.
Razumljivo je, međutim, da će specifični dozni nivoi za svakog posebnog pacijenta zavisiti od različitih faktora, uključujući: godine, telesnu težinu, opšte stanje zadravlja, pol, ishranu, vreme primene, put primene, brzinu ekskrecije, kombinovanje lekova i ozbiljnost određene bolesti, koja je podvrgnuta terapiji.
U praksi, jedinjenja predstavljena Formulom I, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, ovog pronalaska, mogu biti kombinovani, kao aktivni sastojak, u bliskoj mešavini sa farmaceutskim nosačem, u skladu sa konvencionalnim tehnikama farmaceutskog sjedinjavanja. Nosač može poprimiti široki spektar oblika, u zavisnosti od forme izrade, koja je poželjna za primenu, npr., oralna ili parenteralna (uključujući intravensku). Zato, farmaceutske smeše ovog pronalaska, mogu biti predstavljene kao zasebne jedinice, pogodne za oralnu primenu, kao što su: kapsule, tanke kapsule ili tablete, od kojih svaka sadrži predodređenu količinu aktivnog sastojka. Dalje, smeše mogu biti predstavljene kao prašak, kao granule, kao rastvor, kao suspenzija u vodenoj tečnosti, kao ne-vodena tečnost, kao emulzija ulje-u-vodi ili kao tečna emulzija voda-u-ulju. Pored goreizloženih opštih doznih oblika, jedinjenje predstavljeno Formulom I, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, mogu takođe, biti primenjeni putem kontrolisanog otpuštanja i/ili pomoću uređaja za oslobađanje. Smeše mogu biti pripremljene bilo kojim od postupaka u farmaciji. Uopšteno, takvi postupci uključuju korak dovođenja u vezu aktivnog sastojka sa nosačem, kog konstituišu jedan ili više potrebnih sastojaka. Generalno, smeše se pripremaju jednoličnim i bliskim mešanjem aktivnog sastojka sa tečnim nosačima ili fino podeljenim čvrstim nosačima ili sa oba. Proizvod može, zatim, biti lako oblikovan u željenu formu.
Prema tome, farmaceutske smeše ovog pronalaska mogu uključiti farmaceutski prihvatljiv nosač i jedinjenje ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so Formule I. Jedinjenja Formule I, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, takođe, mogu biti uključeni u farmaceutske smeše u kombinaciji sa jednim ili više drugih terapeutski aktivnih jedinjenja.
Upotrebljeni farmaceutski nosač može biti, na primer, čvrsti, tečni ili gasoviti. Primeri čvrstih nosača uključuju: laktozu, tera albu, saharozu, talk, želatin, agar, pektin, akaciju, magnezijum stearat i stearinsku kiselinu. Primeri tečnih nosača su: šećerni sirup, kikirikijevo ulje, maslinovo ulje i voda. Primeri gasovitih nosača uključuju ugljen dioksid i azot.
U izradi smeša za oralni dozni oblik, mogu se upotrebiti bilo koji pogodni farmaceutski medijumi. Na primer: voda, glikoli, ulja, alkoholi, agensi za ukus, konzervansi, agensi za boju i slično, mogu biti upotrebljeni za obrazovanje oralnih tečnih preparata, kao što su suspenzije, eliksiri i rastvori; dok nosači, kao što su: škrob, šećeri, mikrokristalna celuloza, razblaživači, agensi za granulaciju, lubrikansi, vezujuća sredstva, dezintegrišući agensi i slično mogu biti korišćeni za izradu čvrstih oralnih preparata, kao što su prašci, kapsule i tablete. Zbog svoje jednostavne primene, tablete i kapsule su poželjni oralni oblici jedinične doze, zbog čega se koriste čvrsti farmaceutski nosači. Opciono, tablete mogu biti obložene standardnim vodenim ili nevodenim tehnikama.
Tableta, koja sadrži smešu ovog pronalaska, može biti pripremljena sabijanjem ili oblikovanjem, opciono sa jednim ili više pomoćnih sastojaka ili adjuvanasa. Kompresovane tablete mogu biti pripremljene sabijanjem, u pogodnoj mašini, aktivnog sastojka u formi slobodnog protoka, kao što je prašak ili granule, koji je opciono pomešan sa vezujućim agensom, lubrikansom, inertnim razblaživačem, površinski aktivnim ili disperzivnim agensom. Oblikovane tablete mogu biti izrađene oblikovanjem mešavine praškastog jedinjenja, nakvašenog inertnim tečnim razblaživačem u pogodnoj mašini. Svaka tableta poželjno sadrži od oko 0.1 mg do oko 500 mg aktivnog sastojka, a svaka tanka kapsula ili kapsula poželjno sadrži od oko 0.1 mg do oko 500 mg aktivnog sastojka.
Farmaceutske smeše ovog pronalaska, koje su pogodne za parenteralnu primenu, mogu biti pripremljene kao rastvori ili suspenzije aktivnog sastojka u vodi. Može biti uključen pogodni surfaktant, kao što je, na primer, hidroksipropilceluloza. Disperzije, takođe, mogu biti pripremljene u glicerolu, tečnim polietilen glikolima i njihovim mešavinama u uljima. Dalje, da bi se sprečio štetan porast mikroorganizama, može biti uključen konzervans.
Farmaceutske smeše ovog pronalaska, pogodne za injekcionu upotrebu, uključuju sterilne vodene rastvore ili disperzije. Dalje, smeše mogu biti u obliku sterilnih praškova za ex tempore izradu takvih sterilnih injektibilnih rastvora ili disperzija. U svim slučajevima, konačni oblik za injiciranje mora biti sterilan i mora biti efektivno tečan za lako ubrizgavanje. Farmaceutske smeše moraju biti stabilne pod uslovima proizvodnje i skladištenja; zato bi poželjno bilo da se zaštite od kontaminirajućeg dejstva mikroorganizama, kao što su bakterije i gljivice. Nosač može biti rastvarački ili disperzivni medijum, koji sadrži, na primer, vodu, etanol, poliol (npr. glicerol, propilen glikol i tečni polietilen glikol), biljna ulja i njihove pogodne mešavine.
Farmaceutske smeše ovog pronalaska mogu biti u formi pogodnoj za površinsko korišćenje, kao što su, na primer, aerosol, krem, mast, losion, puder za posipanje i slično. Dalje, smeša može biti u formi, pogodnoj za korišćenje u transdermalnom uređaju. Ove formulacije mogu biti pripremljene korišćenjem jedinjenja predstavljenog Formulom I ovog pronalaska, ili njegovih farmaceutski prihvatljivih soli, putem konvencionalnih postupaka izrade. Kao primer, krem ili mast se priprema mešanjem hidrofilnog materijala i vode, zajedno sa oko 5tež% do oko 10tež% jedinjenja, kako bi se proizveli krem ili mast, koji imaju željenu konzistenciju.
Farmaceutske smeše ovog pronalaska mogu biti u formi, pogodnoj za rektalnu primenu, u kojoj je nosač čvrsta masa. Poželjno je da smeša obrazuje jedinično dozne supozitorije. Pogodni nosači uključuju kakao buter i druge materijale, koji se obično koriste u struci. Supozitorije mogu biti lako oblikovane, najpre mešanjem smeše sa omekšalim ili rastopljenim nosačem(nosačima), a zatim, hlađenjem i oblikovanjem u kalupima.
Pored gorepomenutih nosećih sastojaka, prethodno opisane farmaceutske formulacije, mogu uključiti, kao odgovarajuće, jedan ili više dodatnih nosećih sastojaka, kao što su: razblaživači, puferi, agensi za ukus, vezujući agensi, površinski aktivni agensi, sredstva za zgušnjavanje, lubrikansi, konzervansi (uključujući antioksidanse) i slično. Dalje, kako bi se formulacija učinila izotoničnom sa krvlju određenog primaoca, mogu se uključiti drugi adjuvansi. Smeše, koje sadrže jedinjenje, opisano Formulom I, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, mogu, takođe, biti pripremljene u obliku praška ili tečnog koncentrata.
Utvrđeno je da jedinjenja i farmaceutske smeše ovog pronalaska pokazuju biološku aktivnost kao inhibitori PDE4. Prema tome, drugi aspekt pronalaska jeste tečenje sisara od, na primer i) plućnih poremećaja, kao što su: astma, hronični bronhitis, hronična opstruktivna bolest pluća (COPD), adultni respiratorni distres sindrom, dečji respiratorni distres sindrom, kašalj, hronična opstruktivna bolest pluća kod životinja, adultni respiratorni distres sindrom i dečji respiratorni distres sindrom, ii) gastrointestinalnih poremećaja, kao što su: ulcerozni kolitis, Kronova bolest i hipersekrecija želudačne kiseline, iii) infektivnih bolesti, kao što su: sepsa ili septični šok, izazvan bakterijama, gljivicama ili virusima, endotoksični šok (i povezani poremećaji, kao što je laminitis i kolike kod konja) i septični šok, iv) neuroloških poremećaja, kao što su: traume kičmene moždine, povrede glave, neuorogena upala, bol i reperfuziona povreda mozga, v) inflamatornih poremećaja, kao što su: psorijazni artritis, reumatoidni artritis, ankilozni spondilitis, osteoartritis, upala i hronična tkivna degeneracija, posredovana citokinima, vi) alergijskih poremećaja, kao što su: alergijski rinitis, alergijski konjuktivitis i eozinofilni granulom, vii) psihijatrijskih poremećaja, kao što su: depresija, oštećenje memorije i monopolarna depresija, viii) neurodegenerativnih poremećaja, kao što su: Parkinsonova bolest, Alchajmerova bolest, akutna i hronična multipla skleroza, ix) dermatoloških poremećaja, kao što su: psorijaza i druge benigne ili maligne proliferativne bolesti kože, atopični dermatitis i urtikarija, x) onkoloških bolesti, kao što su: rak, tumorski rast i kancerozna invazija normalnih tkiva, xi) metaboličkih poremećaja, kao što je dijabetes insipidus, xii) koštanih poremećaja, kao što je osteoporoza, xiii) kardiovaskularnih poremećaja, kao što su: arterijska restenoza, ateroskleroza, reperfuziono oštećenje miokarda, i xiv) drugih poremećaja, kao što su: hronični glomerulonefritis, prolećni konjuktivitis, odbacivanje transplantata, bolest odnosa domaćina prema graftu i kaheksija - bolesti, koje je moguće poboljšati putem inhibicije izoenzima PDE4 i rezultirajućih povišenih nivoa cAMP-a - putem primene efektivne količine jedinjenja ovog pronalaska. Izraz "sisari" obuhvata ljude, kao i životinje, kao što su, na primer: psi, mačke, konji, svinje i stoka. Prema tome, jasno je da lečenje sisara, koji nisu ljudi, jeste lečenje bolesti, koje su u kliničkoj korelaciji sa onim gore navedenim primerima, koji su bolesti kod ljudi.
Dalje, kao što je prethodno opisano, jedinjenje ovog pronalaska može biti korišćeno u kombinaciji sa drugim terapeutskim jedinjenjima. Posebno, kombinacije jedinjenja ovog pronalaska, koje inhibira PDE4 mogu pogodno biti korišćene u kombinaciji sa i) antagonistima receptora leukotriena, ii) inhibitorima biosinteze leukotriena, iii) selektivnim inhibitorima COX-2, iv) statinima, v) nesteroidnim antiinflamatornim lekovima (NSAlDs), vi) antagonistima M2/M3, vii) kortikosteroidima, viii) antagonistima receptora H1 (histamina) i ix) agonistom beta 2 adrenoreceptora.
Tako, na primer, plućni poremećaji, kao što su: astma, hronični bronhitis, hronična opstruktivna bolest pluća (COPD), adultni respiratorni distres sindrom, dečji respiratorni distres sindrom, kašalj, hronična opstruktivna bolest pluća kod životinja, adultni respiratorni distres sindrom i dečji respiratorni distres sindrom, mogu biti lako lečeni kapsulama, tankim kapsulama ili tabletama, od kojih svaka sadrži: 1mg, 5mg, 25mg, 50mg, 100mg, 200mg, 300mg, 400mg ili 500mg aktivnog sastojka jedinjenja ove prijave ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, koje se primenjuju jednom, dva puta ili tri puta dnevno.
Gastrointestinalni poremećaji, kao što su: ulcerozni kolitis, Kronova bolest i hipersekrecija želudačne kiseline, mogu biti lako lečeni kapsulama, tankim kapsulama ili tabletama, od kojih svaka sadrži: 1mg, 5mg, 25mg, 50mg, 100mg, 200mg, 300mg, 400mg ili 500mg aktivnog sastojka jedinjenja ove prijave ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, koje se primenjuju jednom, dva puta ili tri puta dnevno.
Infektivne bolesti, kao što su: sepsa ili septični šok, izazvan bakterijama, gljivicama ili virusima, endotoksični šok (i povezana stanja, kao što je laminitis i kolike kod konja) i septični šok, mogu biti pogodno lečeni kapsulama, tankim kapsulama ili tabletama, od kojih svaka sadrži: 1mg, 5mg, 25mg, 50mg, 100mg, 200mg, 300mg, 400mg ili 500mg aktivnog sastojka jedinjenja ove prijave ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, koje se primenjuju jednom, dva puta ili tri puta dnevno.
Neurološki poremećaji, kao što su: traume kičmene moždine, povrede glave, neuorogena upala, bol i reperfuziona povreda mozga, mogu biti lako lečeni kapsulama, tankim kapsulama ili tabletama, od kojih svaka sadrži: 1mg, 5mg, 25mg, 50mg, 100mg, 200mg, 300mg, 400mg ili 500mg aktivnog sastojka jedinjenja ove prijave ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, koje se primenjuju jednom, dva puta ili tri puta dnevno.
Inflamatorni poremećaji, kao što su: psorijazni artritis, reumatoidni artritis, ankilozni spondilitis, osteoartritis, upala i hronična tkivna degeneracija, posredovana citokinima, mogu biti lako lečeni kapsulama, tankim kapsulama ili tabletama, od kojih svaka sadrži: 1mg, 5mg, 25mg, 50mg, 100mg, 200mg, 300mg, 400mg ili 500mg aktivnog sastojka jedinjenja ove prijave ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, koje se primenjuju jednom, dva puta ili tri puta dnevno.
Alergijski poremećaji, kao što su: alergijski rinitis, alergijski konjuktivitis i eozinofilni granulom, mogu biti lako lečeni kapsulama, tankim kapsulama ili tabletama, od kojih svaka sadrži: 1mg, 5mg, 25mg, 50mg, 100mg, 200mg, 300mg, 400mg ili 500mg aktivnog sastojka jedinjenja ove prijave ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, koje se primenjuju jednom, dva puta ili tri puta dnevno.
Psihijatrijski poremećaji, kao što su: depresija, oštećenje memorije i monopolarna depresija, mogu biti lako lečeni kapsulama, tankim kapsulama ili tabletama, od kojih svaka sadrži: 1mg, 5mg, 25mg, 50mg, 100mg, 200mg, 300mg, 400mg ili 500mg aktivnog sastojka jedinjenja ove prijave ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, koje se primenjuju jednom, dva puta ili tri puta dnevno.
Neurodegenerativni poremećaji, kao što su: Parkinsonova bolest, Alchajmerova bolest, akutna i hronična multipla skleroza, mogu biti lako lečeni kapsulama, tankim kapsulama ili tabletama, od kojih svaka sadrži: 1mg, 5mg, 25mg, 50mg, 100mg, 200mg, 300mg, 400mg ili 500mg aktivnog sastojka jedinjenja ove prijave ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, koje se primenjuju jednom, dva puta ili tri puta dnevno.
Dermatološki poremećaji, kao što su: psorijaza i druge benigne ili maligne proliferativne bolesti kože, atopični dermatitis i urtikarija, mogu biti lako lečeni kapsulama, tankim kapsulama ili tabletama, od kojih svaka sadrži: 1mg, 5mg, 25mg, 50mg, 100mg, 200mg, 300mg, 400mg ili 500mg aktivnog sastojka jedinjenja ove prijave ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, koje se primenjuju jednom, dva puta ili tri puta dnevno.
Onkološke bolesti, kao što su: rak, tumorski rast i kancerozna invazija normalnih tkiva, mogu biti lako lečeni kapsulama, tankim kapsulama ili tabletama, od kojih svaka sadrži: 1mg, 5mg, 25mg, 50mg, 100mg, 200mg, 300mg, 400mg ili 500mg aktivnog sastojka jedinjenja ove prijave ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, koje se primenjuju jednom, dva puta ili tri puta dnevno.
Metabolički poremećaji, kao što je dijabetes insipidus, mogu biti lako lečeni kapsulama, tankim kapsulama ili tabletama, od kojih svaka sadrži: 1mg, 5mg, 25mg, 50mg, 100mg, 200mg, 300mg, 400mg ili 500mg aktivnog sastojka jedinjenja ove prijave ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, koje se primenjuju jednom, dva puta ili tri puta dnevno.
Koštani poremećaji, kao što je osteoporoza, kardiovaskularni poremećaji, kao što su: arterijska restenoza, ateroskleroza, reperfuziono oštećenje miokarda, i drugi poremećaji, kao što su: hronični glomerulonefritis, prolećni konjuktivitis, odbacivanje transplantata i bolest odnosa domaćina prema graftu i kaheksija, mogu biti lako lečeni kapsulama, tankim kapsulama ili tabletama, od kojih svaka sadrži: 1mg, 5mg, 25mg, 50mg, 100mg, 200mg, 300mg, 400mg ili 500mg aktivnog sastojka jedinjenja ove prijave ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, koje se primenjuju jednom, dva puta ili tri puta dnevno.
Ovde korišćene skraćenice imaju značenja data u sledećoj Tabeli. Skraćenice, koje nisu prikazne u Tabeli, ispod, imaju uobičajeno korišćena značenja, ukoliko nije posebno navedeno drugačije.
SKRAĆENICE ALKIL GRUPA
TESTOVI KOJI PRIKAZUJU BIOLOŠKU AKTIVNOST
TESTOVI TNF-a I LTB4 U LJUDSKOJ PUNOJ KRVI, A KOJI SU
INDUKOVANI POMOĆU LPS I FMLP
Puna krv obezbeđuje sredinu bogatu proteinima i ćelijama, koja je odgovarajuća za ispitivanja biohemijske delotvornosti anti-inflamatornih jedinjenja, kao što su PDE4-selektivni inhibitori. Normalna, ne-stimulisana ljudska krv ne sadrži detektibilne nivoe TNF-a i LTB4. Tokom stimulisanja sa LPS, aktivirani monociti ekspresuju i sekretuju TNF-a i do 8 sati, a plazmatski nivoi ostaju stabilni u toku 24 sata. Objavljena ispitivanja su pokazala da se inhibicija TNF-a, povećavanjem unutarćelijskog cAMP-a putem inhibisanja PDE4 i/ili uvećavanjem aktivnosti adenilil ciklaze, javlja na transkripcionom nivou. Sinteza LTB4 je, takođe, osetljiva na nivoe unutarćelijskog cAMP i može biti potpuno inhibisana PDE4-selektivnim inhibitorima. Kako tokom stimulacije pune krvi sa LPS 24 sata ima malo proizvedenog LTB4, za sintezu LTB4 u aktiviranim neutrofilima neophodna je dodatna stimulacija sa LPS, a zatim i izazivanje pune krvi sa fMLP. Zato je korišćenjem istog uzorka krvi moguće da se ispita jačina jedinjenja na dva surogatna markera aktivnosti PDE4 u punoj krvi sledećim postupkom.
Sveža krv je sakupljena u hepariniziranim epruvetama, venepunkcijom kod zdravih ljudi, volontera (muškaraca i žena). Ovi ispitanici nisu imali vidljiva upalna stanja i nisu uzimali ni jedan nesteroidni antiinflamatorni lek (NSAlDs) u toku najmanje 4 dana pre sakupljanja krvi. Alikvoti krvi od 500uL su pre-inkubirani bilo sa 2] ±L vehikuluma (DMSO), bilo sa 2u,L test jedinjenja pri raznolikim koncentracijama, tokom 15 minuta na 37°C. Zatim je usledilo dodavanje bilo 10u.L vehikuluma (PBS) kao slepih, bilo 10juL LPS (konačne koncentracije l^g/mL, #L-2630 (Sigma Chemical Co., St. Louis,MO) odEco//,serotip 0111 :B4; razblažen u 0.1% tež/vol BSA (u PBS)). Posle 24-časovne inkubacije na 37°C, krvi je dodato još 10jiL PBS (šlepa) ili 10u.L LPS (konačne koncentracije 1}ig/mL) i inkubirano je u toku 30 minuta na 37°C. Krv je tada izazvana bilo sa 10j_iL PBS (šlepa), bilo sa 10 u.L fMLP (konačne koncentracije 1fiM, #F-3506 (Sigma); razblažen u 1% tež/vol BSA (u PBS)) tokom 15 minuta na 37°C. Da bi se dobila plazma, uzorci krvi su centrifugirani na 1500xg u toku 10 minuta na 4°C. Alikvoti plazme od 50jliL pomešani su sa 200jiL metanola kako bi se istaložili proteini i zatim su, kao gore, centrifugirani. Supernatant je testiran na LTB4 upotrebom enzimskog imunotest kompleta (#520111 od Cavman Chemical Co., Ann Arbor, Ml) u skladu sa postupkom koji daje proizvođač. TNF-a je testiran iz razblažene plazme (u PBS) upotrebom ELISA kompleta (Cistron Biotechnologv, Pine Brook,NJ) u skladu sa postupkom koji daje proizvođač. Vrednosti IC50bi trebalo da su manje od oko 5jiM, još bolje manje od oko 2.5juM. Vrednosti IC50u Primerima 1 do 33 su u opsegu od 0.01 (iM do 2.4u,M.
ANTI-ALERGIJSKA AKTIVNOSTIN VIVO
Jedinjenja pronalaska su testirana na dejstva na alergijske upale pluća posredovane Ig-om E, a prouzrokovane inhalacijom antigena kod senzibilisanih morskih prasića. Morski prasići su početno dovedeni u osetljivo stanje na ovalbumin pod umerenom imunosupresijom indukovanom ciklofosfamidom, putem intraperitonealne injekcije antigena u kombinaciji sa aluminijum hidroksidom i vakcinom protiv velikog kašlja. Dodatne doze antigena su primenjene dve i četiri nedelje kasnije. U šestoj nedelji, životinje su izazvane sa ovalbuminom u aerosolu uz pokriće intraperitonealno datim anti-histaminskim agensom (mepiramin). Posle narednih 48h, izvedene su lavaže bronhijalnih alveola (BAL) i izbrojani su broj eozinofila i drugih leukocita u BAL tečnostima. Takođe, uklonjena su i pluća zbog histološkog ispitivanja na inflamatorna oštećenja. Primenjivanje jedinjenja iz Primera (0.001-10mg/kg i.p. ili p.o.), do tri puta u toku 48h po izazivanju antigenom dovodi do značajnog smanjenja eozinofilije i nakupljanja drugih upalnih leukocita.
PROTOKOL TESTA AKTIVNOSTI PDE NA BAZI SPA
Jedinjenja koja inhibiraju hidrolizu cAMP-a do AMP-a putem cAMP-specifične fosfodiesteraze tip-IV su ispitana na pločama sa 96 reakcionih mesta, kako sledi: U ploču sa 96 reakcionih mesta, na 30°C, dodati su: test jedinjenje (rastvoreno u 2u.L DMSO), 188u,L supstratnog pufera koji sadrži [2,8-<3>H] adenozin 3',5'-ciklični fosfat (cAMP, 100nM do 50 uJvl), 10mM MgCI2, 1mM EDTA i 50mM Trisa, pH 7.5. Reakcija je započeta dodatkom humane rekombinantne PDE4 (količina je kontrolisana, tako da je u 10min obrazovano~10% proizvoda). Reakcija je zaustavljena posle 10min dodavanjem 1mg zrnaca PDE-SPA (Amersham Pharmacia Biotech, Inc., Piscatavvav,NJ). Stvoreni proizvod AMP je izmeren na brojaču ploča sa 96 reakcionih mesta Wallac Microbeta® (EG&G Wallac Co., Gaithersburg,MD). Signal u odsustvu enzima je definisan kao bekgraund. 100%-tna aktivnost je definisana kao signal u prisustvu enzima i DMSO uz oduzimanje bekgraunda. Procenat inhibicije je izračunat u skladu sa tim. IC50vrednost je određena ne-linearnim regresionim uklapanjem, korišćenjem standardne jednačine za 4-parametra/položajima višestrukog vezivanja iz titracije u deset tačaka.
IC50vrednosti Primera 1 do 33 su određene sa 100nM cAMP-a, upotrebom prečišćenog GST fuzionog proteina humane rekombinantne fosfodiesteraze IVa (met-248), proizvedene iz sistema ekspresije bakulovirus/Sf-9. IC50vrednosti treba da budu manje od oko 1000nM, pogodno, manje od oko 250nM i čak pogodnije, manje od oko 100nM. IC50vrednosti za Primere 1 do 33 se kreću u opsegu od 0.1 nM do 90.0nM.
Svrha Primera koji slede jeste ilustracija izvesnih poželjnih ostvarenja pronalaska i zaključuje se da pronalazak nije ograničen.
Osim, ukoliko nije posebno navedeno drugačije, eksperimentalni postupci su izvedeni pod sledećim uslovima. Sve operacije su izvedene na sobnoj ili temperaturi sredine - to jest, na temperaturi u opsegu od 18-25°C. Uparavanje rastvarača je izvedeno upotrebom rotirajućeg uparivača pod sniženim pritiskom (600-4000paskala:4.5-30mmHg) sa temperaturom kupatila do 60°C. Tok reakcija je praćen tankoslojnom hromatografijom (TLC), a jedino radi ilustracije, data su reakciona vremena. Tačke topljenja su nekorigovane i "d" označava razgradnju. Date tačke topljenja su one, koje su dobijene za materijale, pripremljene kako je opisano. U nekim izradama, polimorfizam može dovesti do izolacije materijala sa različitim tačkama topljenja. Struktura i čistoća svih konačnih proizvoda je potvrđena najmanje jednom od sledećih tehnika: TLC-om, masenom spektrometrijom, spektrometrijom nuklearne magnetne rezonance (NMR) ili mikroanalitičkim podacima. Kada su prikazani, prinosi su samo za ilustraciju. Kada su prikazani, NMR podaci su u obliku delta (§) vrednosti za glavne dijagnostičke protone, date u delovima na milion (ppm) u odnosu na tetrametilsilan (TMS) kao interni standard, određene na 300MHz, 400MHz ili 500MHz, upotrebom naznačenih rastvarača. Konvencionalne skraćenice, korišćene za oblik signala su: s.jedan; d.dupli; t.trostruki; m.višestruk; br.širok; i td. Dodatno, "Ar" označava aromatični signal. Hemijski simboli imaju svoja uobičajena značenja; sledeće skraćenice su, takođe, korišćene: v (zapremina), w (težina), b.p.
(tačka ključanja), m.p. (tačka topljenja), L (litar(i)), ml_ (mililitri), g (gram(i)), mg (miligrami), mol (molovi), mmol (milimolovi), eq (ekvivalent(i)).
Postupci sinteze
Jedinjenja ovog pronalaska se mogu proizvesti u skladu sa sledećim postupcima. Supstituenti su isti kao u FormuliI,osim, kada je drugačije definisano.
U prvom postupku, skiciranom ispod u Šemi 1, odgovarajuće supstituisani derivat etil 2-hloronikotinoil acetata formule II reaguje sa 1.5 ekvivalenata trietil ortoformata i 5 ekvivalenata sirćetnog anhidrida na 130°C i po uklanjanju isparljivih komponenti, sirovi 2-hloronikotinoil akrilat formule III odmah reaguje sa 1.2 ekvivalenta odgovarajuće supstituisanog haloaril amina formule IV, kao što je, na primer, 3-bromoanilin, u halogenizovanom ugljovodoničnom rastvaraču, kao što je metilen hlorid na temperaturi od 0°C do sobne temperature. Posle odgovarajućeg vremena reakcije, opsega od 2 do 24 sata, nastali 3-arilamino akrilat formule V je dobijen uparavanjem rastvarača i može biti dalje prečišćen hromatografijom na silika gelu ili kristalizacijom iz odgovarajućeg rastvarača. Jedinjenje formule V može alternativno biti korišćeno u narednom koraku bez daljeg prečišćavanja. Ciklizacija jedinjenja formule V do 1-haloaril-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-on karboksilata formule VI je izvedena tretmanom sa malim viškom jake baze, kao što je hidrid alkalnog metala, na primer, natrijum hidrid, u odgovarajućem rastvaraču, kao što je tetrahidrofuran, na početnoj temperaturi od 0°C sa zagrevanjem do sobne temperature ukoliko se zahteva da se proces završi. Proizvod formule VI se izoluje u sirovom obliku razblaživanjem sa velikom zapreminom vode, a zatim, filtracijom ili ekstrakcijom u odgovarajućem organskom rastvaraču, kao što je dietil etar, etil acetat ili halogenizovani ugljovodonični rastvarač, kao što je hloroform ili metilen hlorid. Proizvod može dalje biti prečišćen hromatografijom na silika gelu, kristalizacijom ili produženim mešanjem u odgovarajućem rastvaraču, a zatim filtriranjem.
Estarski proizvod formule VI tako dobijen, može biti hidrolizovan u odgovarajući derivat karboksilne kiseline pod baznim uslovima, upotrebom vodenog rastvora alkalne baze, kao što je alkalni karbonat ili poželjno, natrijum ili kalijum hidroksid, sa organskim rastvaračem, kao što je tetrahidrofuran ili primarni, sekundarni ili tercijarni alkanol, kao što je metanol ili etanol, ili njihovom kombinacijom, na temperaturama u opsegu od sobne temperature do temperature refluksa, tokom odgovarajućeg vremena. Dobijena karboksilna kiselina se izoluje u sirovom stanju po zakišeljavanju, upotrebom vodenog rastvora neorganske kiseline, kao što je hlorovodonična, sumporna ili slična kiselina i filtracijom ili ekstrakcijom u odgovarajućem organskom rastvaraču, kao što je dietil etar, etil acetat ili halogenizovani ugljovodonični rastvarač, kao što je hloroform ili metilen hlorid. Proizvod može dalje biti prečišćen hromatografijom na silika gelu, kristalizacijom ili produženim mešanjem u odgovarajućem rastvaraču, a zatim filtriranjem. Karboksilna kiselina se, zatim, transformiše u odgovarajući primarni, sekundarni ili tercijarni amid, analog formule VII putem opšteg postupka, dobro poznatog organskom hemičaru, poželjno, putem početne transformacije u mešani anhidrid tretmanom sa malim viškom, obično 1.25 ekvivalenata, odgovarajućeg alkil hloroformata, kao što je etil ili izobutil hloroformat, u prisustvu većeg viška, obično 2.5 ekvivalenta, tercijarnog organskog amina, kao što je trietilamin ili N,N-diizopropiletilamin u organskom rastvaraču, kao što je tetrahidrofuran, na niskoj temperaturi, poželjno, 0°C tokom perioda od 30 minuta do 3 sata. Alternativno, kiselina može biti transformisana u kiseli hlorid dejstvom, na primer, tionil hlorida. Višak, obično 5 ili više, ekvivalenata odgovarajućeg primarnog ili sekundarnog amina ili vodenog rastvora amonijum hidroksida se zatim dodaje i reakcija ostavi da se razvija na temperaturi, opsega od 0°C do sobne temperature u odgovarajućem vremenskom periodu, obično 1-24 sata. Željeni amid formule VII se onda izdvoji u sirovom obliku taloženjem sa vodom i filtrira ili ekstrahuje u odgovarajućem organskom rastvaraču, kao što je dietil etar, etil acetat ili halogenizovanom ugljovodoničnom rastvaraču, kao što je hloroform ili metilen hlorid. Proizvod može biti dalje prečišćen hromatografijom na silika gelu, kristalizacijom ili produženim mešanjem u odgovarajućem rastvaraču posle čega sledi filtracija. Alternativno, amid formule VII se može dobiti od kiseline i amina pomoću odgovarajućeg kuplujućeg reagensa, kao što je karbonildiimidazol (CDl). U slučajevima gde je amidni deo 2,6-dihloropiridin-4-il, koristi se različit postupak u kom se anjon 4-amino-3,5-dihloropiridina stvara na niskoj temperaturi, poželjno na 0°C, korišćenjem jakog alkalnog hidrida, kao što je natrijum hidrid u rastvaraču, kao što je tetrahidrofuran i reaguje sa kiselim hloridom karboksilne kiseline (iz hidrolize estra formule VI), stvorenim odgovarajućim poznatim postupkom, obično dejstvom oksalil hlorida, aktiviranog katalitičkom količinom N,N-dimetilformamida u rastvaraču, kao što je tetrahidrofuran.
Za sintezu jedinjenja formule I, amidno jedinjenje formule VII reaguje sa odgovarajuće supstituisanim acetilenom formule VIII u prisustvu katalizatora iz prelaznih vrsta metala, kao što je bis(trifenilfosfin) paladijum(ll)hlorid ili [l,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum(ll), u odgovarajućem rastvaraču, kao što je THF ili DMF u prisustvu trietilamina i kupro soli, kao što je kupro jodid na temperaturi u opsegu od sobne temperature do refluksne i u odgovarajućem vremenskom periodu. Alternativno, estarsko jedinjenje formule VI može reagovati na isti način kako bi se dobilo estarsko jedinjenje formule IX, koje se podvrgne hidrolizi i postupku stvaranja amida, koji je opisan gore, a u smeru jedinjenja formule I.
U drugom pristupu sintezi jedinjenja formule I, skiciranom ispod u Šemi 2, amid formule VII reaguje sa trimetilsililacetilenom u prisustvu katalizatora iz prelaznih vrsta metala, kao što je bis(trifenilfosfin) paladijum(ll)hlorid ili [1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum(ll), u odgovarajućem rastvaraču, kao što je THF ili DMF u prisustvu trietilamina i kupro soli, kao što je kupro jodid na temperaturi u opsegu od sobne temperature do refluksne i u odgovarajućem vremenskom periodu. Dobijeno jedinjenje se oslobađa od TMS zaštitne grupe dejstvom vodenog rastvora alkalnog hidroksida, kao što je natrijum ili kalijum hidroksid u prisustvu organskog rastvarača, kao što je metanol ili alternativno, tretmanom sa izvorom fluorida, kao što je tetrabutilamonijum fluorid u rastvoru THF-a da bi se dobio derivat acetilena formule X.
Takvo jedinjenje reaguje sa odgovarajućim alkil ili aril ili heteroaril halidom formule XI, u prisustvu katalizatora iz prelaznih vrsta metala, kao što je bis(trifenilfosfin)paladijum(ll)hlorid ili [1,1'-bis (difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum(ll) u odgovarajućem rastvaraču, kao što je THF ili DMF u prisustvu trietilamina i kupro soli, kao što je kupro jodid na temperaturi u opsegu od sobne temperature do refluksne i u odgovarajućem vremenskom periodu da bi se dobilo jedinjenje sa formulom I. Alternativno, estarsko jedinjenje formule VI može reagovati na isti način kako bi se dobilo estarsko jedinjenje formule IX, koje se podvrgne hidrolizi i postupku stvaranja amida, koji je opisan gore, a u smeru jedinjenja formule I.
U alternativnom pristupu acetilenskim estrima formule IX ili XII (gde R<8>=H), skiciranom u Šemi 3, odgovarajuće supstituisan 2-hloronikotinoil hlorid formule XIII reaguje sa 3-dialkilaminoakrilatom, na primer, etil 3-dimetilaminoakrilatom, u prisustvu tercijarnog amina, kao što je trietilamin u rastvaraču, kao što je toluen na odgovarajućoj temperaturi da bi se dobio 3-dialkilamino akrilat sa formulom XIV. Takva supstanca reaguje sa odgovarajuće supstituisanim derivatom 3-aminofenilacetilena formule XV u rastvaraču, kao što je DMF ili acetonitril u prisustvu neorganske baze, kao što je kalijum karbonat na odgovarajućoj temperaturi da bi se dobio acetilenski estar sa formulom IX ili XII (gde R<8>=H).
Glavnina acetilenskih reagenasa sa formulom VIII, korišćenih u ovom pronalasku su bili iz komercijalnih izvora. Gde je zahtevano, sintetisani su odgovarajuće supstituisani acetileni formule VIII, kao što je skicirano u Šemi 4, prvenstveno od odgovarajućih halida (XI) putem početne kondenzacije sa trimetilsililacetilenom u prisustvu katalizatora iz prelaznih vrsta metala, a zatim, uklanjanjem TMS grupe, kao što je opisano gore u Šemi 2 u izradi jedinjenja tip X ili XII. Kada je supstituent R<8>na acetilenu sekundarni ili tercijarni alkohol, anjon trimetilsililacetilena se stvara na niskoj temperaturi, upotrebom baze alkillitijuma, kao što je n-butillitijum i može reagovati sa odgovarajuće supstituisanim aldehidom ili ketonom kako bi se dobio željeni reagens formule VIII.
Sledeći su primeri sinteza arilnih i heteroarilnih halida, koji odgovaraju jedinjenjima sa formulom XI noseći sekundarni ili tercijarni alkohol, kao supstituent. Za derivate piridina (Šema 5), halogenom-supstituisan piridil karboksilat sa formulom XVI može reagovati sa organometalnim vrstama, kao što su Grinjarov reagens kako bi se dobio tercijarni alkohol sa formulom XVII. Alternativno, dibromopiridinski supstrat formule XVIII može se supstituisati sa jednim metalom korišćenjem alkillitijumskih vrsta, kao što je n-butillitijum, a zatim, dodavanjem aldehida ili ketona da bi se dobilo jedinjenje sa formulom XVII.
Derivat tiofena sa formulom XX nastaje iz reakcije halogenom supstituisanog aldehida ili ketona tiofena formule XIX (Šema 6) sa organometalnim vrstama, kao što je Grinjarov reagens.
Za sintezu derivata tiazola formule XXII, opisanu u Šemi 7, početnom metalacijom tiazola upotrebom alkillitijum vrsta, kao što je n-butillitijum, a zatim, dodavanjem aldehida ili ketona dobija se 2-tiazolil sekundarni ili tercijarni alkohol, koji je prikladno zaštićen, na primer, kao sa SEM etrom formule XXI. Bromovanje, koje zatim sledi, vodi uvođenju atoma broma u položaj-5 uz propratno uklanjanje zaštitne grupe što dovodi do jedinjenja formule XXII.
Kada se zahteva, derivati piridina se mogu oksidovati do odgovarajućih N-oksida upotrebom dobro-poznatih reagenasa, kao što je m-hloroperoksibenzojeva kiselina ili magnezijum monoperoksiftalat.
PRIMERI
U odnosu na formulu ispod, Primeri 1-33 su grupno prikazani u TABELI1 ispod.
U odnosu na formulu ispod, Primeri 1-33 su grupno prikazani uTABELI2, ispod.
PRIMER 1
N-izopropil-1 -[3-(feniletinil)fenil]-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-on-3-karboksamid
Korak 1: Etil 3-( 3- bromoanilino)- 2-( 2- hloronikotinoil) akrilat.
Mešavina etil 2-hloronikotinoil acetata (41.1g, 180.5mmol), trietil ortoformata (40.12g, 271mmol) i sirćetnog anhidrida (92.05g, 902.5mmol) je zagrevana na 130°C tokom 2.5 sata. Isparljive komponente su destilovane, a stvoreni ostatak je dva puta ko-uparen sa ksilenom. Uljani ostatak je rastvoren u metilen hloridu (250mL) i polako je dodat 3-bromoanilin (37.25g, 216.6mmol). Nastali rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 18 sati, a rastvarač je uparen. Stvoreno sirovo jedinjenje je korišćeno kao takvo u narednom koraku.
Korak 2: Etil 1-( 3- bromofenil)- 1, 4- dihidro[ 1, 8] nattiridin- 4- on- 3- karboksilat.
Sirovo jedinjenje iz Koraka 1 je rastvoreno u tetrahidrofuranu (500mL), rastvor je ohlađen do 0°C i dodat je, deo po deo, natrijum hidrid (kao 60%-tna disperzija u ulju, 9.4g, 235mmol). Posle mešanja na 0°C, tokom 1 sata, nastala mešavina je ostavljena da se zagreje do sobne temperature. Posle 2 sata, nastaloj suspenziji je dodata voda (400mL), a nerastvorljiva čvrsta masa je filtrirana i obilno isprana vodom. Kada je osušena, čvrsta masa je mešana u etru (150ml_) na sobnoj temperaturi tokom 24 sata i filtrirana da bi se dobilo jedinjenje, etil 1-(3-bromofenil)-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-on-3-karboksilat, u vidu kremasto obojene čvrste mase.
<1>H NMR (aceton-d6) 8 1.32 (t, 3H), 4.29 (q, 2H), 7.54-7.63 (m, 2H), 7.69 (dd, 1H), 7.78 (dd, 1H), 7.93 (s, 1H), 8.66-8.71 (m, 3H).
Korak 3: 1 -( 3- bromofenil)- 1, 4- dihidro[ 1, 8] naftiridin- 4- on- 3- karboksilna
kiselina.
Suspenzija etil 1-(3-bromofenil)-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-on-3-karboksilata iz Koraka 2 (52.5g, 140.7mmol) u mešavini tetrahidrofurana (400ml_), metanola (400ml_) i 1N vodenog natrijum hidroksida (280mL) je zagrevana na ca 50°C, uz mešanje, tokom 20 minuta. Nakon hlađenja, mešavina je razblažena vodom (300mL) i dodata je 1N vodena HCI (325mL). Posle mešanja tokom 45 minuta, talog je filtriran, dobro ispran vodom i osušen da bi se dobila 1-(3-bromofenil)-1,4-dihidro[l,8]naftiridin-4-on-3-karboksilna kiselina u vidu kremasto obojene čvrste mase.
'H NMR (aceton-d6) 5 7.65 (t, 1H), 7.76 (m, 2H), 7.84 (d, 1H), 7.99 (S, 1H), 8.87 (m, 2H), 9.01 (s, 1H).
Korak 4: N- izopropil- 1 -( 3- bromofenil)- 1, 4- dihidrof 1, 8lnaftiridin- 4- on- 3-
karboksamid.
Suspenziji 1 -(3-bromofenil)-1,4-dihidro[l ,8]naftiridin-4-on-3-karboksilne kiseline iz Koraka 3 (26.3g, 76mmol) i trietilamina (23.2g, 230mmol) u tetrahidrofuranu (1000mL), na 0°C je dodat izobutil hloroformat (18.85g, 138mmol). Nakon mešanja na 0°C u toku 2 sata, dodat je izopropilamin (23g, 390mmol) i smeša je ostavljena da se zagreje do sobne temperature i mešana je preko noći. Mešavina je zatim raspodeljena između etil acetata i vode, organska faza je osušena i uparena do čvrste mase, koja je mešana u etru, na sobnoj temperaturi tokom 3 sata i filtrirana je kako bi se dobio N-izopropil-1-(3-bromofenil)-1,4-dihidro[l,8]naftiridin-4-on-3-karboksamid u vidu bele čvrste mase.
<1>H NMR (aceton-d6) 5 1.25 (d, 6H), 4.17 (m, 1H), 7.59-7.63 (m, 2H), 7.70 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.94 (s, 1H), 8.73 (m, 1H), 8.78 (d, 1H), 8.85 (s, 1H), 9.61 (br,
NH).
Korak 5: N- izopropil- 1 - f( 3- feniletinil) fenil]- 1, 4- dihidrof 1, 8lnaftiridin- 4- on- 3-
karboksamid.
Mešavina amida iz Koraka 4, fenilacetilena (1.9eq), trietilamina (1.6eq), trifenilfosfina (0.06eq) i bis(trifenilfosfin)paladijum (II) hlorida (0.05eq) u THF-u (16ml_/mmol) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 20 minuta. Dodat je bakar (I) jodid (5mg/mmol) i smeša je mešana pod refluksom tokom 18 sati. Posle hlađenja, mešavina je ugašena zasićenim vodenim rastvorom amonijum hlorida i raspodeljena između etil acetata i vode. Organska faza je osušena nad magnezijum sulfatom, a sirovi proizvod je podvrgnut hromatografiji na silika gelu, uz eluaciju sa 1:9 mešavinom etra i metilen hlorida, da bi se dobila čvrsta masa, koja je mešana u etru na sobnoj temperaturi i filtrirana kako bi se proizvelo jedinjenje, N-izopropil-1-[(3-feniletinil)fenil]-1,4-dihidro[l,8]naftiridin-4-on-3-karboksamid, u vidu čvrste mase.
<1>H NMR (aceton-d6) 8 1.24 (d, 6H), 4.18 (m, 1H), 7.42 (m, 3H), 7.56-7.61 (m, 3H), 7.69 (m, 2H), 7.76 (m, 1H), 7.85 (s, 1H), 8.73 (m, 1H), 8.77 (dd, 1H), 8.88 (s, 1H), 9.62 (br, NH).
PRIMER 2
N-izopropil-1 -[3-(2-piridiniletinil)fenil]-1,4-dihidro[l ,8]naftiridin-4-on-3-karboksamid
Sledeći postupak iz Koraka 5 PRIMERA 1, ali zamenjujući fenilacetilen 2-etinilpiridinom, dobijeno je naslovljeno jedinjenje u vidu smeđe čvrste mase.
'H NMR (aceton-d6) 8 1.25 (d, 6H), 4.18 (m, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.59-7.64 (m, 2H), 7.71-7.76 (m, 2H), 7.81-7.85 (m, 2H), 7.92 (s, 1H), 8.61 (m, 1H), 8.74 (m, 1H), 8.78 (dd, 1H), 8.89 (S, 1H), 9.62 (br, NH).
PRIMER 3
N-izopropil-1 -[3-(4-piridiniletinil)fenil]-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-on-3-karboksamid
Sledeći postupak iz Koraka 5 PRIMERA 1, ali zamenjujući fenilacetilen 4-etinilpiridinom( J. Org. Chem.1996,61,6535), dobijeno je jedinjenje iz naslova u vidu čvrste mase.
<1>H NMR (aceton-d6) 8 1.24 (d, 6H), 4.18 (m, 1H), 7.49 (m, 2H), 7.61 (m, 1H), 7.71-7.78 (m, 2H), 7.81 (m, 1H), 7.92 (s, 1H), 8.62 (m, 2H), 8.73 (m, 1H), 8.78 (dd, 1H), 8.87 (s, 1H), 9.62 (br, NH).
PRIMER 4
N-izopropil-1 -[3-(1 -oksido-4-piridiniletinil)fenil]-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-on-3-karboksamid
Rastvoru N-izopropil-1 -[3-(4-piridiniletinil)fenil]-1,4-dihidro[1,8] naftiridin-4-on-3-karboksamida iz PRIMERA 3 u metilen hloridu (36mL/mmol) i metanolu (3ml_/mmol) dodat je magnezijum monoperoksiftalat heksahidrat (MMPP, 3.6eq) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Dodato je još MMPP-a (2eq) i mešanje je nastavljeno tokom 24 sata. Stvorena mešavina je filtrirana preko podloge od celita, filtrat je razblažen metilen hloridom i ispran vodenim natrijum bikarbonatom i vodom. Posle sušenja, organska faza je uparena, a sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gelu, uz eluaciju sa 10%-tnim metanolom u metilen hloridu, kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova u vidu čvrste mase.
'HNMR(CDCy 8 1.28 (d, 6H), 4.28 (m, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.46 (m, 2H), 7.58 (m, 2H), 7.67 (m, 1H), 8.14 (d, 2H), 8.69 (m, 1H), 8.81 (dd, 1H), 8.99 (s, 1H), 9.62 (br, NH).
PRIMER 5
N-izopropil-1 -(3-etinilfenil)-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-on-3-karboksamid
Korak 1: N- izopropil- 1 - f3-( trimetilsililetinil) fenil1- 1, 4- dihidrof1, 8lnaftiridin- 4-
on- 3- karboksamid.
Sledeći postupak iz Koraka 5 PRIMERA 1, ali zamenjujući trimetilsililacetilenom fenilacetilen, dobijen je proizvod N-izopropil-1-[3-(trimetilsililetinil)fenil]-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-on-3-karboksamid i korišćen je u narednom koraku bez daljeg prečišćavanja.
Korak 2: N- izopropil- 1 -( 3- etinilfenil)- 1, 4- dihidrof 1, 8lnaftiridin- 4- on- 3-
karboksamid.
Sirovi proizvod iz Koraka 1 je rastvoren u metanolu (12mL/mmol) i dodat je 1N vodeni natrijum hidroksid (3eq), što dovodi do stvaranja suspenzije. Suspenziona mešavina je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata i metanol je uparen. Nastala vodena suspenzija je razblažena vodom, a proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Sirovi proizvod je podvrgnut hromatografiji na silika gelu, uz eluaciju sa 10%-tnim etrom u metilen hloridu, da bi se dobilo jedinjenje N-izopropil-1-(3-etinilfenil)-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-on-3-karboksamid u vidu čvrste mase.
'H NMR (aceton-d6) □ 1.24 (d, 6H), 3.81 (s, 1H), 4.17 (m, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.64-7.71 (m, 3H), 7.81 (s, 1H), 8.72 (m, 1H), 8.76 (dd, 1H), 8.84 (s, 1H), 9.61 (br, NH).
PRIMER 6
N-ciklopropil-1-(3-etinilfenil)-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-on-3-karboksamid
Korak 1: N- ciklopropil- 1-( 3- bromofenil)- 1, 4- dihidro[ l, 8lnattiridin- 4- on- 3-
karboksamid.
Sledeći postupak iz Koraka 4 PRIMERA 1, ali zamenjujući izopropilamin ciklopropilaminom, dobijen je N-ciklopropil-1-(3-bromofenil)-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-on-3-karboksamid u vidu pahuljaste bele čvrste mase.
<1>H NMR (aceton-d6) 5 0.59 (m, 2H), 0.80 (m, 2h), 2.96 (m, 1H), 7.59-7.68 (m, 2H), 7.72 (dd, 1H), 7.82 (dd, 1H), 7.97 (s, 1H), 8.72-8.81 (m, 2H), 8.89 (S, 1H), 9.70 (br, NH).
Koraci 2 i 3: N- ciklopropil- 1-( 3- etinilfenil)- 1, 4- dihidro[ 1, 8lnaftiridin- 4- on- 3-
karboksamid
Sledeći postupke iz Koraka 1 i 2 PRIMERA 5, ali zamenjujući N-izopropil-1 -(3-bromofenil)-1,4-dihidro[l ,8]naftiridin-4-on-3-karboksamid proizvodom iz koraka 1, dobijeno je jedinjenje N-ciklopropil-1-(3-etinilfenil)-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-on-3-karboksamid u vidu čvrste mase.
<1>H NMR (CDCI3) 8 0.66 (m, 2H), 0.85 (m, 2H), 2.97 (m, 1H), 3.18 (s, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.52-7.58 (m, 2H), 7.65 (d, 1H), 8.70 (m, 1H), 8.80 (dd, 1H), 8.98 (s, 1H), 9.74 (br, NH).
PRIMER 7
N-izopropil-1 -[3-(3-piridiniletinil)fenil]-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-on-3-karboksamid
Sledeći postupak iz Koraka 5 PRIMERA 1, ali zamenjujući fenilacetilen N-izopropil-1-(3-etinilfenil)-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-on-3-karboksamidom iz PRIMERA 5 i N-izopropil-1-(3-bromofenil)-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-on-3-karboksamid 3-bromopiridinom, dobijeno je naslovljeno jedinjenje u vidu svetio smeđe čvrste mase.
<1>H NMR (aceton-d6) 5 1.24 (d, 6H), 4.18 (m, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.70-7.75 (m, 2H), 7.80 (d, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.94 (d, 1H), 8.58 (m, 1H), 8.74-8.79 (m, 3H), 8.88 (S, 1H), 9.62 (br, NH).
PRIMER 8
N-izopropil-1 -[3-(1 -oksido-3-piridiniletinil)fenil]-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-on-3-karboksamid
Sledeći postupak iz PRIMERA4, ali zamenjujući N-izopropil-1-[3-(4-piridiniletinil)fenil]-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-on-3-karboksamid N-izopropil-1 -[3-(3-piridiniletinil)fenil]-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-on-3-karboksamidom iz PRIMERA 7, dobijeno je naslovljeno jedinjenje u vidu čvrste mase.
<1>H NMR (CDCI3) 5 1.28 (d, 6H), 4.28 (m, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.45-7.49 (m, 2H), 7.57-7.62 (m, 2H), 7.69 (d, 1H), 8.16 (d, 1H), 8.31 (S, 1H), 8.69 (m, 1H), 8.81 (dd, 1H), 8.99 (s, 1H), 9.63 (br, NH).
PRIMER 9
N-ciklopropil-1 -[3-(3-piridiniletinil)fenil]-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-on-3-karboksamid
Sledeći postupak iz Koraka 5 PRIMERA 1, ali zamenjujući fenilacetilen N-ciklopropil-1 -(3-etinilfenil)-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-on-3-karboksamidom izPRIMERA6 i N-izopropil-1-(3-bromofenil)-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-on-3-karboksamid 3-bromopiridinom, dobijeno je naslovljeno jedinjenje u vidu čvrste mase.
<1>H NMR (CDCI3) 5 0.66 (m, 2H), 0.85 (m, 2H), 2.97 (m, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.43-7.48 (m, 2H), 7.57 (t, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 8.55 (m, 1H), 8.70 (m, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.79 (dd, 1H), 9.01 (s, 1H), 9.74 (br, H).
PRIMER 10
N-izopropil-1 -[3-(3-hidroksi-3-metilbut-1 -inil)fenil]-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-on-3-karboksamid
Sledeći postupak iz Koraka 5 PRIMERA 1, ali zamenjujući fenilacetilen 2-metil-3-butin-2-olom, dobijeno je jedinjenje iz naslova u vidu bele čvrste mase.
'H NMR (aceton-d6) 8 1.24 (d, 6H), 1.53 (s, 6H), 4.17 (m, 1H), 4.52 (s, 1H, OH), 7.58-7.65 (m, 4H), 7.68 (S, 1H), 8.72 (m, 1H), 8.77 (dd, 1H), 8.84 (s, 1H). 9.62 (br, NH).
PRIMER 11
N-ciklopropil-1 -[3-(3-hidroksi-3-metilbut-1 -inil)fenil]-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-on-3-karboksamid
Sledeći postupak izPRIMERA 10, ali zamenjujući N-ciklopropil-1-(3-etinilfenil)-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-on-3-karboksamidom iz PRIMERA 6 N-izopropil-1-(3-etinilfenil)-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-on-3-karboksamid, dobijeno je naslovljeno jedinjenje u vidu bele čvrste mase.
<1>H NMR (aceton-d6) 5 0.57 (m, 2H), 0.78 (m, 2H), 1.53 (s, 6H), 2.93 (m, 1H), 4.53 (s, 1H, OH), 7.58-7.65 (m, 4H), 7.67 (s, 1H), 8.72 (m, 1H), 8.76 (dd, 1H), 8.85 (S, 1H), 9.69 (br, NH).
PRIMER 12
N-izopropil-1 -[3-(1 -hidroksiciklopentil)etinilfenil]-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-on-3-karboksamid
Sledeći postupak iz Koraka 5 PRIMERA 1, ali zamenjujući fenilacetilen 1-etinilciklopentanolom, dobijeno je jedinjenje iz naslova u vidu bele čvrste mase.
<1>H NMR (CDCI3) 8 1.28 (d, 6H), 1.76-1.80 (m, 2H), 1.84-1.88 (m, 3H), 1.98-2.06 (m, 4H), 4.27 (m, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.44-7.50 (m, 3H), 7.56 (d, 1H), 8.68 (m, 1H), 8.79 (dd, 1H), 8.97 (s, 1H), 9.63 (br, NH).
PRIMER 13
N-izopropil-1 -[3-(1 -hidroksiciklopropil)etinilfenil]-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-on-3-karboksamid
Korak 1: 1- etinilciklopropanol.
1-etinilciklopropanol je pripremljen sledeći postupak, opisan uJ. Org. Chem.1976,41,1237, iz [(1-etoksiciklopropil)oksi]trimetilsilana i etinil magnezijum bromida, i dobijen u vidu tečnosti.
Korak 2: N- izopropil- 1 -[ 3-( 1 - hidroksiciklopropiDetinilfenill- l , 4- dihidrof 1, 81
naftiridin- 4- on- 3- karboksamid
Sledeći postupak iz Koraka 5 PRIMERA 1, ali zamenjujući fenilacetilen proizvodom iz Koraka 1, dobijeno je jedinjenje N-izopropil-1-[3-(1 -hidroksiciklopropil)etinilfenil]-1,4-dihidro[l ,8]naftiridin-4-on-3-karboksamid u vidu čvrste mase.
<1>H NMR (CDCI3) 5 1.09 (m, 2H), 1.17 (m, 2H), 1.28 (d, 6H), 2.57 (s, 1H, OH), 4.28 (m, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.44-7.50 (m, 3H), 7.54 (d, 1H), 8.68 (m, 1H), 8.79 (dd, 1H), 8.96 (s, 1H), 9.63 (br, NH).
PRIMER 14
N-izopropil-1 -{3-[4,4,4-trifluoro-3-hidroksi-3-(trifluorometil)but-1 -inil]fenil}-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-on-3-karboksamid
Korak 1: 1, 1, 1 - trif luoro- 2-( trif luorometil)- 4-( trimetilsilil) but- 3- in- 2- ol.
Rastvoru trimetilsililacetilena (4mL) u THF-u (30mL), na -78°C, dodat je 2.5M n-butillitijum u heksanima (14ml_), a nastala mešavina je mešana tokom 1 sata. Višak heksafluoroacetona je propušten uz mehurčiće u hladnu mešavinu i mešanje je nastavljeno u toku 4 sata. Posle zagrevanja do sobne temperature, smeša je ugašena zasićenim vodenim rastvorom amonijum hlorida i raspodeljena između etra i vode. Organska faza je osušena i uparena kako bi se dobio 1,1,1 -trifluoro-2-(trifluorometil)-4-(trimetilsilil)but-3-in-2-ol kao tečnost.
Korak 2: N- izopropil- 1-{ 3-[ 4, 4, 4- trifluoro- 3- hidroksi- 3-( trifluorometil) but- 1-
inil1fenil)- 1, 4- dihidrofl, 8| naftiridin- 4- on- 3- karboksamid.
Rastvoru 1,1,1 -trifluoro-2-(trifluorometil)-4-(trimetilsilil)but-3-in-2-ola iz Koraka 1 (6.8mmol) u 10ml_ THF-a dodat je 1M tetrabutilamonijum fluorid (8.5ml_), a nastala mešavina je podvrgnuta refluksu tokom 30 minuta, kako bi se uklonila TMS zaštitna grupa. Zatim je primenjen postupak iz Koraka 5 PRIMERA 1, ali zamenjujući ovim rastvorom fenilacetilen, da bi se dobilo jedinjenje N-izopropil-1-{3-[4,4,4-trifluoro-3-hidroksi-3-(trifluorometil)but-1 -inil]fenil}-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-on-3-karboksamid u vidu čvrste mase.
<1>H NMR (aceton-d6) 5 1.24 (d, 6H), 4.17 (m, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.72-7.79 (m, 2H), 7.83 (d, 1H), 7.90 (S, 1H), 8.14 (s, 1H, OH), 8.72 (m, 1H), 8.77 (dd, 1H), 8.85 (s, 1H), 9.62 (br, NH).
PRIMER 15
N-izopropil-1 -[3-(3-hidroksi-3-fenilbut-1 -inil)fenil]-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-on-3-karboksamid
Smeša N-izopropil-1 -(3-bromofenil)-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-on-3-karboksamida iz Koraka 4 PRIMERA1, 2-fenil-3-butin-2-ola (2eq), trietilamina (1.66eq), bis(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijuma(ll) (0.05eq) i bakar (I) jodida (5mg/mmol) u DMF-u (20ml_/mmol) je zagrevana na 85°C tokom 18 sati. Posle hlađenja do sobne temperature, nastala mešavina je ugašena zasićenim vodenim rastvorom amonijum hlorida i raspodeljena između etil acetata i vode. Sirovi proizvod iz organske faze je podvrgnut hromatografiji na silika gelu, uz eluaciju sa 20%-tnim etrom u metilen hloridu. Prečišćeni proizvod je mešan u etru na sobnoj temperaturi, tokom 3 sata i filtriran, kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova u vidu bele čvrste mase.
<1>H NMR (aceton-d6) 5 1.24 (d, 6H), 1.79 (s, 3H), 4.18 (m, 1H), 5.22 (s, 1H, OH), 7.26 (t, 1H), 7.35 (t, 2H), 7.59 (m, 1H), 7.66 (m, 3H), 7.73 (d, 2H), 7.76 (S, 1H), 8.72 (m, 1H), 8.77 (dd, 1H), 8.84 (s, 1H), 9.62 (br, NH).
PRIMER 16
N-ciklopropil-1 -[3-(1-oksido-3-piridiniletinil)fenil]-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-on-3-karboksamid
Korak 1: N- oksid 3- etinilpiridina.
Rastvoru 3-etinilpiridina u metilen hloridu (5ml_/mmol) na sobnoj temperaturi je dodata m-hloroperoksibenzojeva kiselina (m-CPBA, 70% čistoće, 1.2eq), a nastala mešavina je mešana tokom 2 sata. Dodato je još m-CPBA (0.25eq) i mešanje je nastavljeno u toku 1 sata. Dodat je kalcijum hidroksid (2eq), a posle 15 minuta smeša je filtrirana preko celita, a filtrat je uparen. Čvrsti ostatak je mešan u etru tokom 3 sata i filtriran da bi se dobilo jedinjenje N-oksida 3-etinilpiridina u vidu bele čvrste mase.
Korak 2: N- ciklopropil- 1 -| 3-( 1 - oksido- 3- piridiniletinil) fenil1- 1, 4- dihidrof1, 8]
naftiridin- 4- on- 3- karboksamid.
Sledeći postupak izPRIMERA15, ali zamenjujući N-ciklopropil-1-(3-bromofenil)-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-on-3-karboksamidom iz Koraka 1<p>rimera 6 N-izopropil-1 -(3-bromofenil)-1,4-dihidro[l ,8]naftiridin-4-on-3-karboksamid i zamenjujući 2-fenil-3-butin-2-ol N-oksidom 3-etinilpiridina iz Koraka 1, dobijeno je jedinjenje, N-ciklopropil-1-[3-(1-oksido-3-piridiniletinil)fenil]-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-on-3-karboksamid, u vidu bele čvrste mase.
<1>H NMR (CDCI3) 5 0.66 (m, 2H), 0.84 (m, 2H), 2.96 (m, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.45-7.48 (m, 2H), 7.58-7.62 (m, 2H), 7.69 (d, 1H), 8.16 (d, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.69 (m, 1H), 8.79 (dd, 1H), 8.99 (S, 1H), 9.73 (br, NH).
PRIMER 17
N-izopropil-1 -[3-(3-amino-3-etilpent-1 -inil)fenil]-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-on-3-karboksamid
Sledeći postupak iz PRIMERA 15, ali zamenjujući 2-fenil-3-butin-2-ol 1,1-dietilpropargilaminom, dobijeno je jedinjenje iz naslova u vidu čvrste mase.
'H NMR (CDCI3) 5 1.05 (t, 6H), 1.28 (d, 6H), 1.57 (m, 2H), 1.69 (m, 2H), 4.27 (m, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.44-7.49 (m, 3H), 7.53 (d, 1H), 8.69 (m, 1H), 8.79 (dd, 1H), 8.97 (s, 1H), 9.63 (br, NH). (NH2nije zapažen).
PRIMER 18
N-ciklopropil-1 -[3-(3-amino-3-etilpent-1 -inil)fenil]-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-on-3-karboksamid
Sledeći postupak iz<p>rimera 17, ali zamenjujući N-ciklopropil-1-(3-bromofenil)-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-on-3-karboksamidom iz Koraka 1 PRIMERA 6 N-izopropil-1 -(3-bromofenil)-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-on-3-karboksamid, dobijeno je jedinjenje iz naslova u vidu čvrste mase.
<1>H NMR (CDCI3) 5 0.66 (m, 2H), 0.84 (m, 2H), 1.05 (t, 6H), 1.57 (m, 2H), 1.70 (m, 2H), 2.96 (m, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.44-7.49 (m, 3H), 7.54 (d, 1H), 8.69 (m, 1H), 8.77 (dd, 1H), 8.97 (s, 1H), 9.75 (br, NH). (NH2nije zapažen).
PRIMER 19
N-izopropil-1 -[3-(3-hinoliniletinil)fenil]-1,4-dihidro[l ,8]naftiridin-4-on-3-karboksamid
Sledeći postupak iz PRIMERA15, ali zamenjujući 2-fenil-3-butin-2-ol N-izopropil-1-(3-etinilfenil)-1,4-dihidro[l,8]naftiridin-4-on-3-karboksamidom iz Koraka 2PRIMERA 5 i N-izopropil-1-(3-bromofenil)-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-on-3-karboksamid 3-bromohinolinom, dobijeno je jedinjenje iz naslova u vidu čvrste mase.
<1>H NMR (CDCI3) 5 1.32 (d, 6H), 4.32 (m, 1H), 7.48-7.51 (m, 2H), 7.58-7.65 (m, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.73-7.80 (m, 2H), 7.83 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.35 (S, 1H), 8.75 (m, 1H), 8.85 (dd, 1H), 9.02 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 9.65 (br, NH).
PRIMER 20
N-izopropil-1 -[3-(1 -oksido-3-hinoliniletinil)fenil]-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-on-3-karboksamid
Sledeći postupak iz PRIMERA 19, ali zamenjujući N-oksidom 3-bromohinolina 3-bromohinolin, dobijeno je naslovljeno jedinjenje u vidu čvrste mase.
<1>H NMR (CDCI3) 5 1.33 (d, 6H), 4.32 (m, 1H), 7.49-7.53 (m, 2H), 7.63 (t, 1H), 7.68-7.73 (m, 2H), 7.75-7.83 (m, 2H), 7.88-7.92 (m, 2H), 8.63 (S, 1H), 8.73-8.78 (m, 2H), 8.86 (dd, 1H), 9.05 (s, 1H), 9.67 (br, NH).
PRIMER 21
N-izopropil-1 -[3-(ciklopropiletinil)fenil]-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-on-3-karboksamid
Sledeći postupak izPRIMERA15, ali zamenjujući 2-fenil-3-butin-2-ol ciklopropilacetilenom( Tetrahedron letters2000,41,4007), dobijeno je jedinjenje iz naslova u vidu sive čvrste mase.
<1>H NMR (CDCI3) 5 0.83 (m, 2H), 0.90 (m, 2H), 1.31 (d, 6H), 1.48 (m, 1H), 4.31 (m, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.45-7.51 (m, 3H), 7.55 (d, 1H), 8.72 (m, 1H), 8.83 (dd, 1H), 9.01 (s, 1H), 9.68 (br, NH).
PRIMER 22
N-izopropil-1 -[3-(6-amino-3-piridiniletinil)fenil]-1,4-dihidro[l ,8]naftiridin-4-on-3-karboksamid
Sledeći postupak izPRIMERA 19, ali zamenjujući 3-bromohinolin 5-bromo-2-aminopiridinom, dobijeno je naslovljeno jedinjenje u vidu čvrste mase.
<1>H NMR (CDCIg) 5 1.33 (d, 6H), 4.31 (m, 1H), 4.71 (br, NH2), 6.49 (d, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.54-7.60 (m, 3H), 7.68 (d, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.72 (m, 1H), 8.83 (dd, 1H), 9.04 (s, 1H), 9.67 (br, NH).
PRIMER 23
N-izopropil-1 -{3-[5-(1 -hidroksi-1 -metiletil)-1 -oksido-3-piridiniletinil]fenil}-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-on-3-karboksamid
Korak 1: 3- bromo- 5-( 1 - hidroksi- 1 - metiletil) piridin.
Rastvoru etil 5-bromonikotinata (1.02g, 4.4mmol) u dietil etru (15mL), na -30°C je dodat 3M rastvor metil magnezijum bromida u etru (4mL, 12mmol). Nastala žitka masa je podvrgnuta refluksu u toku 2 sata, a zatim je ohlađena, ugašena viškom 0.5M vodenog monobaznog natrijum fosfata i raspodeljena između etra i vode. Proizvod organske faze je podvrgnut hromatografiji na silika gelu, uz eluaciju sa mešavinom etra, pentana i metilen hlorida, zasićenog amonijakom, u odnosu 2:1:2, kako bi se dobilo jedinjenje 3-bromo-5-(1-hidroksi-1-metiletil)piridin, u vidu žutog ulja.
Korak 2: 3- bromo- 5-( 1 - hidroksi- 1 - metiletil) piridin- N- oksid.
Rastvoru 3-bromo-5-(1 -hidroksi-1 -metiletil)piridina iz Koraka 1 (3.1mmol) u hloroformu (10ml_) dodata je 70%-tna m-hloroperoksibenzojeva kiselina (1.5eq) i nastala mešavina je mešana na sobnoj temperaturi tokom 18 sati. Dodat je višak kalcijum hidroksida i posle mešanja tokom 5 minuta, smeša je filtrirana preko celita, a filtrat je uparen. Sirovi materijal je podvrgnut hromatografiji na silika gelu, uz eluaciju sa 10%-tnim etanolom u metilen hloridu (zasićenim amonijakom), da bi se dobilo jedinjenje, 3-bromo-5-(1 -hidroksi-1 -metiletil)piridin-N-oksid, kao čvrsta masa.
Korak 3: N- izopropil- 1 -{ 3-[ 5-( 1 - hidroksi- 1 - metiletil)- 1 - oksido- 3-
piridiniletinillfenil}- 1, 4- dihidro[ 1, 8lnaftiridin- 4- on- 3- karboksamid.
Sledeći postupak iz PRIMERA 15, ali zamenjujući 2-fenil-3-butin-2-ol N-izopropil-1 -(3-etinilfenil)-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-on-3-karboksamidom iz<p>rimera 5 i N-izopropil-1-(3-bromofenil)-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-on-3-karboksamid 3-bromo-5-(1-hidroksi-1-metiletil) piridin-N-oksidom iz Koraka 2, dobijeno je jedinjenje, N-izopropil-1-{3-[5-(1-hidroksi-1-metiletil)-1-oksido-3-piridiniletinil]fenil}-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-on-3-karboksamid, u vidu čvrste mase.
<1>H NMR (CDCI3) 5 1.32 (d, 6H), 1.64 (s, 6H), 2.22 (br, 1H, OH), 4.30 (m, 1H), 7.45-7.52 (m, 2H), 7.60 (t, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.98 (s, 1H), 8.70 (br, 2H), 8.73 (m, 1H), 8.84 (dd, 1H), 9.03 (s, 1H), 9.68 (br, NH).
PRIMER 24
N-izopropil-1 -{3-[6-(1 -hidroksi-1 -metiletil)-3-piridiniletinil]fenil}-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-on-3-karboksamid
Korak 1: 5- bromo- 2-( 1 - hidroksi- 1 - metiletil) piridin.
Suspenziji 2,5-dibromopiridina u toluenu (12mL/mmol), ohlađenoj na -78°C, dodat je 2.5M n-butillitijum u heksanima (1.05eq), a nastala smeša je mešana u hladnom tokom 2.5 sati. Dodat je aceton (2eq) i mešanje je nastavljeno tokom 1.5 sat. Posle gašenja reakcije sa zasićenim vodenim rastvorom amonijum hlorida, smeša je zagrejana do sobne temperature i raspodeljena između etil acetata i vode. Proizvod iz organske faze je podvrgnut hromatografiji na silika gelu, uz eluaciju sa 20%-tnim etil acetatom u heksanu, kako bi se dobilo jedinjenje 5-bromo-2-(1-hidroksi-1-metiletil)piridin, u vidu sirupa.
Korak 2: 5- bromo- 2-( 1- metil- 1-{[ 2-( trimetilsilil) etoksilmetoksi) etil) piridin.
Rastvoru 5-bromo-2-(1-hidroksi-1-metiletil)piridina iz Koraka 1 (14mmol) u metilen hloridu (50ml_), na 0°C je dodat N,N-diizopropil-etilamin (37.3mmol) i 2-(trimetilsilil)etoksimetil hlorid (15.3mmol). Nastala mešavina je mešana na sobnoj temperaturi tokom 18 sati, a zatim je podvrgnuta refluksu u toku 24 sata. Posle hlađenja do sobne temperature, mešavina je ugašena zasićenim vodenim rastvorom amonijum hlorida i raspodeljena između metilen hlorida i vode. Sirovi proizvod iz organske faze je podvrgnut hromatografiji na silika gelu, uz eluaciju sa 6%-tnim etil acetatom u heksanu da bi se dobilo jedinjenje 5-bromo-2-(1-metil-1-{[2-(trimetilsilil)etoksi]metoksi}etil)piridin.
Korak 3: 2-( 1 - metil- 1 -{ f2-( trimetilsilil) etoksi1metoksi>etil)- 5- f( trimetilsilil) etinil1
piridin.
Sledeći postupak iz Koraka 5 PRIMERA 1, ali zamenjujući proizvodom iz tekućeg Koraka 2 N-izopropil-1 -(3-bromofenil)-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-on-3-karboksamid, a trimetililsililacetilenom fenilacetilen, dobijeno je jedinjenje 2-(1-metil-1-{[2-(trimetilsilil)etoksi] metoksi}etil)-5-[(trimetilsilil)etinil]piridin.
Korak 4: 5- etinil- 2-( 1- metil- 1-{[ 2-( trimetilsilil) etoksilmetoksi} etil) piridin.
Sledeći postupak iz Koraka 2 PRIMERA 5, ali zamenjujući proizvodom iz tekućeg Koraka 3 N-izopropil-1-[3-(trimetilsililetinil)fenil]-1,4-dihidro[l ,8]naftiridin-4-on-3-karboksamid, dobijeno je jedinjenje 5-etinil-2-(1 -metil-1 -{[2-(trimetilsilil)etoksi]metoksi}etil)piridin.
Korak 5: N- izopropil- 1 -( 3-( f6-( 1 - metil- 1 -{{ 2- trimetilsilil) etoksi1metoksi) etil)
piridin- 3- il1etinil) fenil)- 1, 4- dihidrof1, 8lnaftiridin- 4- on- 3- karboksamid.
Sledeći postupak iz Koraka 5 PRIMERA 1, ali zamenjujući fenilacetilen proizvodom iz tekućeg Koraka 4, dobijeno je jedinjenje N-izopropil-1 -(3-{[6-(1 -metil-1 -{{2-trimetilsilil)etoksi]metoksi}etil)piridin-3-il]etinil}fenil)-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-on-3-karboksamid.
Korak 6: N- izopropil- 1 -{ 3- f6-( 1 - hidroksi- 1 - metiletil)- 3- piridiniletinil1fenil)- 1, 4-
dihidro[ 1, 8lnaftiridin- 4- on- 3- karboksamid.
Rastvoru proizvoda iz tekućeg Koraka 5, N-izopropil-1-(3-{[6-(1-metil-1-{{2-trimetilsilil)etoksi]metoksi}etil)piridin-3-il]etinil}fenil)-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-on-3-karboksamida, u metilen hloridu (32mL/mmol), na 0°C je dodata trifluorosirćetna kiselina (3.2ml_/mmol). Nastala mešavina je mešana na 0°C tokom 2 sata, a zatim na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Smeša je polako neutralisana zasićenim vodenim natrijum bikarbonatom i raspodeljena između metilen hlorida i vode. Sirovi materijal iz organske faze je podvrgnut hromatografiji na silka gelu, uz eluaciju sa 40%-tnim etrom u metilen hloridu, a prečišćeni proizvod je mešan u etru na sobnoj temperaturi tokom 2 sata i filtriran da bi se dobilo jedinjenje N-izopropil-1-{3-[6-(1-hidroksi-1-metiletil)-3-piridiniletinil]fenil}-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-on-3-karboksamid kao čvrsta masa.
<1>H NMR (aceton-d6) 5 1.24 (d, 6H), 1.50 (S, 6H), 4.18 (m, 1H), 4.57 (s, 1H, OH), 7.61 (m, 1H), 7.69-7.74 (m, 3H), 7.78 (m, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.93 (dd, 1H), 8.68 (S, 1H), 8.74 (m, 1H), 8.78 (dd, 1H), 8.88 (s, 1H), 9.63 (br, NH).
PRIMER 25
N-izopropil-1 -{3-[6-(1 -hidroksi-1 -metiletil)-1 -oksido-3-piridiniletinil]fenil}-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-on-3-karboksamid
Sledeći postupak iz Koraka 2 PRIMERA 23, ali zamenjujući 3-bromo-5-(1 -hidroksi-1 -metiletil)piridin N-izopropil-1 -{3-[6-(1 -hidroksi-1 - metiletil)-3-piridiniletinil]fenil}-1,4-dihidro[l,8]naftiridin-4-on-3-karboksamidom iz primera 24, dobijeno je naslovljeno jedinjenje u vidu čvrste mase.
<1>H NMR (aceton-d6) 8 1.25 (d, 6H), 1.60 (s, 6H), 4.18 (m, 1H), 7.24 (s, 1H, OH), 7.60-7.63 (m, 3H), 7.72-7.78 (m, 2H), 7.82 (d, 1H), 7.91 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.74 (m, 1H), 8.78 (dd, 1H), 8.87 (s, 1H), 9.62 (br, NH).
PRIMER 26
N-izopropil-1-{3-[4-(1-hidroksi-1-metiletil)-2-piridiniletinil]fenil}-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-on-3-karboksamid
Korak 1: Metil 2- bromoizonikotinat.
Rastvoru 2-bromoizonikotinske kiseline (Chem. Pharm. Buli. 1990, 38, 2446) (2.0g) u tetrahidrofuranu (100mL) dodat je višak eteričnog diazometana, a nastala mešavina je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Smeša je uparena, a proizvod podvrgnut hromatografiji na silika gelu, uz eluaciju sa 1:3 mešavinom etil acetata i heksana, kako bi se dobio metil 2-bromoizonikotinat estar u vidu bezbojne tečnosti.
Korak 2: 2- bromo- 4-( 1- hidroksi- 1- metiletil) piridin.
Sledeći postupak iz Koraka 1 PRIMERA 23, ali zamenjujući etil 5-bromonikotinat metil 2-bromoizonikotinatom iz tekućeg Koraka 1, dobijeno je jedinjenje, 2-bromo-4-(1 -hidroksi-1 -metiletil)piridin, u vidu bele čvrste mase.
Korak 3: N- izopropil- 1 -{ 3-| 4-( 1 - hidroksi- 1 - metiletil)- 2- piridiniletinil1fenil)- 1, 4-
dihidrof1, 8lnaftiridin- 4- on- 3- karboksamid.
Sledeći postupak iz PRIMERA 19, ali zamenjujući 3-bromohinolin 2-bromo-4-(1-hidroksi-1-metiletil)piridinom iz tekućeg Koraka 2, dobijeno je jedinjenje, N-izopropil-1 -{3-[4-(1 -hidroksi-1 -metiletil)-2-piridiniletinil]fenil}-1,4-dihidro[l,8]naftiridin-4-on-3-karboksamid, u vidu žute pene.
<1>H NMR (aceton-d6) 5 1.27 (d, 6H), 1.55 (s, 6H), 4.20 (m, 1H), 4.42 (s, 1H, OH), 7.52 (m, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.72-7.79 (m, 3H), 7.84 (d, 1H), 7.95 (s, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.77 (m, 1H), 8.80 (dd, 1H), 8.92 (s, 1H), 9.65 (br, NH).
PRIMER 27
N-izopropil-1-{3-[5-(1-hidroksi-1-metiletil)-2-piridiniletinil]fenil}-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-on-3-karboksamid
Korak 1: 2- bromo- 5-( 1- hidroksi- 1- metiletil) piridin.
Rastvor 2,5-dibromopiridina u dietil etru (5ml_/mmol) je ohlađen na -78°C i polako je dodat 2.5M n-butillitijum u heksanima (1.05eq). Posle 2 sata u hladnom, dodat je aceton (1.3eq) i mešanje je nastavljeno tokom 1 sata. Nastala smeša je ugašena zasićenim vodenim rastvorom amonijum hlorida, zagrejana je do sobne temperature i raspodeljena između etra i vode. Sirovi proizvod iz organske faze je usitnjen etar-heksanom u odnosu 1:1 i filtriran kako bi se dobilo jedinjenje, 2-bromo-5-(1 -hidroksi-1 -metiletil)piridin, u vidu čvrste mase.
Korak 2: 5-( 1- hidroksi- 1- metiletil)- 2- f( trimetilsilil) etinil1piridin.
Sledeći postupak iz<p>rimera 15, ali zamenjujući proizvodom iz tekućeg Koraka 1, 2-bromo-5-(1 -hidroksi-1 -metiletil)piridinom, N-izopropil-1-(3-bromofenil)-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-on-3-karboksamid, i zamenjujući trimetilsililacetilenom 2-fenil-3-butin-2-ol, dobijeno je jedinjenje, 5-(1-hidroksi-1-metiletil)-2-[(trimetilsilil)etinil]piridin.
Korak 3: 2- etinil- 5-( 1- hidroksi- 1- metiletil) piridin.
Sledeći postupak iz Koraka 2 PRIMERA 5, ali zamenjujući proizvodom iz tekućeg Koraka 2, 5-(1-hidroksi-1-metiletil)-2-[(trimetilsilil)etinil]piridinom, N-izopropil-1 -[3-(trimetilsililetinil)fenil]-1,4-dihidro [1,8]naftiridin-4-on-3-karboksamid, dobijeno je jedinjenje 2-etinil-5-(1-hidroksi-1 -metiletil)piridin.
Korak 4: N- izopropil- 1 -{ 3-| 5-( 1 - hidroksi- 1 - metiletil)- 2- piridiniletinil1fenil}- 1, 4-
dihidrof1, 8lnaftiridin- 4- on- 3- karboksamid.
Sledeći postupak izPRIMERA 15, ali zamenjujući proizvodom iz tekućeg Koraka 3, 2-etinil-5-(1 -hidroksi-1 -metiletil)piridinom 2-fenil-3-butin-2-ol, dobijeno je jedinjenje, N-izopropil-1-{3-[5-(1-hidroksi-1-metiletil)-2-piridiniletinil]fenil}-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-on-3-karboksamid.
<1>H NMR (CDCI3) 6 1.32 (d, 6H), 1.66 (S, 6H), 2.08 (s, 1H, OH), 4.31 (m, 1H), 7.46-7.55 (m, 3H), 7.61 (t, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.86 (dd, 1H), 8.73 (m, 1H), 8.77 (m, 1H), 8.83 (dd, 1H), 9.04 (s, 1H), 9.67 (br, NH).
PRIMER 28
N-izopropil-1-{3-[6-(1-hidroksi-1-metiletil)-2-piridiniletinil]fenil}-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-on-3-karboksamid
Korak 1: 2- bromo- 6-( 1- hidroksi- 1- metiletil) piridin.
Sledeći postupak iz Koraka 1 PRIMERA 27, ali zamenjujući 2,6-dibromopiridinom 2,5-dibromopiridin, dobijeno je jedinjenje 2-bromo-6-(1-hidroksi-1 -metiletil)piridin u vidu čvrste mase.
Korak 2: N- izopropil- 1 -{ 3-[ 6-( 1 - hidroksi- 1 - metiletil)- 2- piridiniletinil1fenil}- 1, 4-
dihidrofl , 8lnaftiridin- 4- on- 3- karboksamid.
Sledeći postupak iz PRIMERA 19, ali zamenjujući proizvodom iz tekućeg Koraka 1, 2-bromo-6-(1 -hidroksi-1 -metiletil)piridinom, 3-bromohinolin, dobijeno je jedinjenje N-izopropil-1-{3-[6-(1-hidroksi-1-metiletil)-2-piridiniletinil]fenil}-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-on-3-karboksamid.
'H NMR (CDCI3) 8 1.31 (d, 6H), 1.58 (s, 6H), 4.32 (m, 1H), 4.83 (s, 1H, OH), 7.38 (d, 1H), 7.43-7.52 (m, 3H), 7.60 (t, 1H), 7.70-7.75 (m, 2H), 7.79 (d, 1H), 8.74 (m, 1H), 8.84 (dd, 1H), 9.03 (s, 1H), 9.66 (br, NH).
PRIMER 29
N-ciklopropil-1 -{3-[6-(1 -hidroksi-1 -metiletil)-1 -oksido-3-piridiniletinil]fenil}-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-on-3-karboksamid
Korak 1: N- oksid 5- bromo- 2-( 1 - hidroksi- 1 - metiletil) piridina.
Sledeći postupak iz Koraka 2PRIMERA 23, ali zamenjujući 5-bromo-2-(1-hidroksi-1-metiletil)piridinom iz Koraka 1 PRIMERA 24 3-bromo-5-(1 -hidroksi-1 -metiletil)piridin, dobijeno je jedinjenje N-oksid 5-bromo-2-(1-hidroksi-1 -metiletil)piridina.
Korak 2: N- ciklopropil- 1 -{ 3- f6-( 1 - hidroksi- 1 - metiletil)- 1- oksido- 3- piridiniletinil1
fenil}- 1, 4- dihidrof1, 8lnaftiridin- 4- on- 3- karboksamid.
Sledeći postupak izPRIMERA 15, ali zamenjujući 2-fenil-3-butin-2-ol N-ciklopropil-1 -(3-etinilfenil)-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-on-3-karboksami-dom iz<p>rimera 6 i N-izopropil-1-(3-bromofenil)-1,4-dihidro[l,8]naftiridin-4-on-3-karboksamid 5-bromo-2-(1 -hidroksi-1 -metiletil)piridin-N-oksidom iz tekućeg Koraka 1, dobijeno je jedinjenje N-ciklopropil-1-{3-[6-(1-hidroksi-1-metiletil)-1 -oksido-3-piridiniletinil]fenil}-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-on-3-karboksamid u vidu čvrste mase.
<1>H NMR (CDCI3) 5 0.66 (m, 2H), 0.84 (m, 2H), 1.66 (S, 6H), 2.96 (m, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.43-7.50 (m, 4H), 7.58-7.62 (m, 2H), 7.69 (d, 1H), 8.33 (s, 1H, OH), 8.69 (m, 1H), 8.79 (dd, 1H), 8.99 (s, 1H), 9.73 (br, NH).
PRIMER 30
N-izopropil-1 -{3-[(4-piridin-3-ilfenil)etinil]fenil}-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-on-3-karboksamid
Korak 1: 3-( 4- bromofenil) piridin.
Smeša 1,3-propandiol cikličnog estra piridin-3-borne kiseline, 4-bromojodobenzena (1.1eq), [1,1 '-bis(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladiju-ma (II) (0.05eq) i 2M vodenog natrijum karbonata (5eq) u N,N-dimetil-formamidu (2mL/mmol) je mešana na 85°C tokom 4 sata. Nakon gašenja zasićenim vodenim rastvorom amonijum hlorida, smeša je raspodeljena između etil acetata i vode, a sirovi proizvod iz organske faze je podvrgnut hromatografiji na silika gelu, uz eluaciju sa 1:9 mešavinom etil acetata i heksana, kako bi se dobilo jedinjenje 3-(4-bromofenil)piridin, u vidu čvrste mase.
Korak 2: N- izopropil- 1 -{ 3- r( 4- piridin- 3- ilfenil) etiniflfenil}- 1, 4- dihidrof 1, 8l
naftiridin- 4- on- 3- karboksamid.
Sledeći postupak iz PRIMERA 19, ali zamenjujući 3-bromohinolin proizvodom iz tekućeg Koraka 1, dobijeno je jedinjenje N-izopropil-1-{3-[(4-piridin-3-ilfenil)etinil]fenil}-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-on-3-karboksamid.
<1>H NMR (CDCI3) 5 1.28 (d, 6H), 4.28 (m, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.53-7.64 (m, 6H), 7.70 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 8.60 (m, 1H), 8.71 (m, 1H), 8.82 (dd, 1H), 8.86 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 9.63 (br, NH).
PRIMER 31
N-izopropil-1 -(3-{[5-(1 -hidroksi-1 -metiletil)tien-2-il]etinil}fenil)-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-on-3-karboksamid
Korak 1: 2- bromo- 5-( 1- hidroksi- 1- metiletil) tiofen.
Rastvoru 2-acetil-5-bromotiofena u THF-u (2.5mL/mmol), na -30°C je dodat 1.4M metilmagnezijum bromid u mešavini toluen-THF u odnosu 3:1 (1.5eq), a nastala smeša je zagrejana do -10°C i mešana tokom 1.5 sata. Posle gašenja zasićenim vodenim rastvorom amonijum hlorida, smeša je raspodeljena između etra i vode. Organska frakcija je osušena i uparena, a sirovi materijal je podvrgnut hromatografiji na silika gelu, uz eluaciju sa 1:4 mešavinom etra i heksana, da bi se dobilo jedinjenje, 2-bromo-5-(1-hidroksi-1-metiletil)tiofen.
Korak 2: 2-( 1- hidroksi- 1- metiletil)- 5- trimetilsililetinil tiofen.
Sledeći postupak iz PRIMERA 15, ali zamenjujući proizvodom iz tekućeg Koraka 1 N-izopropil-1-(3-bromofenil)-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-on-3-karboksamid i trimetilsililacetilenom 2-fenil-3-butin-2-ol, dobijeno je jedinjenje, 2-(1 -hidroksi-1 -metiletil)-5-trimetilsililetinil tiofen.
Korak 3: 2- etinil- 5-( 1 - hidroksi- 1 - metiletil) tiofen.
Sledeći postupak iz Koraka 2<p>rimera 5, ali zamenjujući proizvodom iz tekućeg Koraka 2 N-izopropil-1-[3-(trimetilsililetinil)fenil]-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-on-3-karboksamid, dobijeno je jedinjenje 2-etinil-5-(1 -hidroksi-1 -metiletil)tiofen.
Korak 4: N- izopropil- 1 -( 3-{[ 5-( 1 - hidroksi- 1 - metiletil) tien- 2- il1etinil) fenil)- 1, 4-
dihidrofl, 8lnaftiridin- 4- on- 3- karboksamid.
Sledeći postupak iz PRIMERA 15, ali zamenjujući 2-fenil-3-butin-2-ol 2-etinil-5-(1-hidroksi-1-metiletil)tiofenom, proizvodom iz tekućeg Koraka 3, dobijeno je jedinjenje, N-izopropil-1-(3-{[5-(1-hidroksi-1-metiletil)tien-2-il]etinil}fenil)-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-on-3-karboksamid, u vidu čvrste mase.
<1>H NMR (CDCI3) 5 1.31 (d, 6H), 1.70 (s, 6H), 2.42 (s, 1H, OH), 4.31 (m, 1H), 6.87 (d, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.59 (t, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.68 (d, 1H), 8.73 (m, 1H), 8.84 (dd, 1H), 9.02 (s, 1H), 9.68 (br, NH).
PRIMER 32
N-izopropil-1 -(3-{[2-(1 -hidroksi-1 -metiletil)-1,3-tiazol-5-il]etinil}fenil)-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-on-3-karboksamid
Korak 1: 2-( 1 - hidroksi- 1 - metiletiOtiazol.
Rastvoru tiazola u etru (1mL/mmol) na -78°C je dodat 2.2M n-butillitijum u heksanima (1.1eq), a nastala mešavina je mešana tokom 30 minuta. Dodat je aceton (1.2eq) i smeša je mešana na -78°C tokom sledećih 30 minuta. Smeša je ugašena, u hladnom, zasićenim vodenim rastvorom amonijum hlorida, zagrejana je do sobne temperature, a zatim raspodeljena između etra i vode. Organska faza je osušena i uparena kako bi se dobio sirovi proizvod u vidu narandžaso-smeđeg ulja, koje se u narednom koraku koristi kao takvo.
Korak 2: 2-( 1 - metil- 1 -{ f2-( trimetilsilil) etoksflmetoksi} etil) tiazol.
Sledeći postupak iz Koraka 2 PRIMERA 24, ali zamenjujući proizvodom iz tekućeg Koraka 1 5-bromo-2-(1 -hidroksi-1 -metiletil)piridin, dobijeno je jedinjenje 2-(1-metil-1-{[2-(trimetilsilil)etoksi]metoksi}etil)tiazol, u vidu ulja.
Korak 3: 5- bromo- 2-( 1 - hidroksi- 1 - metiletil) tiazol.
Rastvoru 2-(1 -metil-1 -{[2-(trimetilsilil)etoksi]metoksi}etil)tiazola iz Koraka 2, u hloroformu (2mL/mmol), na sobnoj temperaturi, je dodat brom (2 molarna eq), a nastala mešavina je mešana tokom 1 sata. Dodat je čvrsti natrijum bikarbonat (0.55eq) i smeša je mešana tokom 5 sati. Dodato je još natrijum bikarbonata (0.55eq) i mešanje je nastavljeno tokom 18 sati. Posle završnog dodavanja natrijum bikarbonata (0.55eq), smeša je mešana sledećih 5 sati i razblažena hloroformom, a organska faza je isprana zasićenim vodenim natrijum bikarbonatom, a zatim vodom, osušena i uparena. Sirovi materijal je podvrgnut hromatografiji, uz eluaciju sa mešavinom etil acetata i heksana u odnosu 3:7, kako bi se dobio željeni proizvod.
Korak 4: N- izopropil- 1 -( 3-{[ 2-( 1 - hidroksi- 1 - metiletil)- 1, 3- tiazol- 5- il1etinil) fenil)-1, 4- dihidro[ l , 8lnaftiridin- 4- on- 3- karboksamid.
Sledeći postupak iz<p>rimera 19, ali zamenjujući proizvodom iz tekućeg Koraka 3 3-bromohinolin, dobijeno je jedinjenje, N-izopropil-1-(3-{[2-(1 -hidroksi-1 -metiletil)-1,3-tiazol-5-il]etinil}fenil)-1,4-dihidro[l ,8]naftiridin-4-on-3-karboksamid, u vidu čvrste mase.
<1>H NMR (CDCI3) 5 1.29 (d, 6H), 1.68 (s, 6H), 2.90 (s, 1H, OH), 4.28 (m, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.54-7.60 (m, 2H), 7.66 (d, 1H), 7.82 (s, 1H), 8.70 (m, 1H), 8.80 (dd, 1H), 8.99 (s, 1H), 9.63 (br, NH).
PRIMER 33
1 -[3-(1 -oksido-3-piridiniletinil)fenil]-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-on-3-karboksamid
Korak 1: 1 -( 3- bromofenil)- 1, 4- dihidrof 1, 8] naftiridin- 4- on- 3- karboksamid.
Sledeći postupak iz Koraka 4 PRIMERA 1, ali zamenjujući izopropilamin 28%-tnim vodenim amonijum hidroksidom, dobijeno je jedinjenje, 1-(3-bromofenil)-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-on-3-karboksamid, u vidu čvrste mase.
Korak 2: 1 - f3-( trimetilsililetinil) fenill- 1, 4- dihidroM , 8] naftihdin- 4- on- 3-
karboksamid.
Sledeći postupak iz Koraka 5 PRIMERA 1, ali zamenjujući 1-(3-bromofenil)-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-on-3-karboksamidom iz tekućeg Koraka 1 N-izopropil-1 -(3-bromofenil)-1,4-dihidro[l ,8]naftiridin-4-on-3-karboksamid i trimetilsililacetilenom fenilacetilen, dobijen je proizvod, 1-[3-(trimetilsililetinil)fenil]-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-on-3-karboksamid, u vidu čvrste mase.
Korak 3: 1-( 3- etinilfenil)- 1, 4- dihidro[ 1, 8lnaftiridin- 4- on- 3- karboksamid.
Rastvoru 1 -[3-(trimetilsililetinil)fenil]-1,4-dihidro[l ,8]naftiridin-4-on-3-karboksamida iz Koraka 2 u THF-u (30mL/mmol), na 0°C je dodat 1M tetrabutilamonijum fluorid u THF-u (1.5eq), a stvorena smeša je mešana na 0°C tokom 30 minuta. Smeša je raspodeljena između metilen hlorida i vode, a organska faza je osušena i uparena. Sirovi proizvod 1-(3-etinilfenil)-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-on-3-karboksamida korišćen je kao takav u narednom koraku.
Korak 4: 1 -| 3-( 1 - oksido- 3- piridiniletinil) fenill- 1, 4- dihidroh, 8lnaftiridin- 4- on- 3-
karboksamid.
Sledeći postupak iz primera 19, ali zamenjujući 1 -(3-etinilfenil)-1,4-dihidro[l,8]naftiridin-4-on-3-karboksamidom iz Koraka 3 N-izopropil-1 -
(3-etinilfenil)-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-on-3-karboksamid i N-oksidom 3-bromopiridina 3-bromohinolin, dobijen je 1-[3-(1-oksido-3-piridiniletinil)fenil]-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-on-3-karboksamid, u vidu bele čvrste mase.
<1>H NMR (CDCI3) 5 5.84 (br, 1H, NH), 7.30 (m, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.53 (m, 2H), 7.64 (t, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.74 (d, 1H), 8.21 (d, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.75 (m, 1H), 8.88 (dd, 1H), 9.05 (s, 1H), 9.52 (br, 1H, NH).
PRIMER 34
1-[3-(1-oksido-3-piridiniletinil)fenil]-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-on-3-karboksilna kiselina
Korak 1: Etil 1-( 3- etinilfenil)- 1, 4- dihidro[ l , 8] naftiridin- 4- on- 3- karboksilat.
Sledeći postupke iz Koraka 1 i 2 PRIMERA 5, ali zamenjujući etil 1-(3-bromofenil)-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-on-3-karboksilatom iz Koraka 2PRIMERA 1 N-izopropil-1-(3-bromofenil)-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-on-3-karboksimid, kao polazni materijal, dobijeno je jedinjenje, etil 1-(3-etinilfenil)-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-on-3-karboksilat, u vidu čvrste mase.
Korak 2: Etil 1-[ 3-( 1- oksido- 3- piridiniletinil) fenin- 1, 4- dihidro[ 1, 8lnaftiridin- 4-
on- 3- karboksilat.
Sledeći postupak iz PRIMERA 15, ali zamenjujući etil 1-(3-etinilfenil)-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-on-3-karboksilatom iz tekućeg Koraka 1 2-fenil-3-butin-2-ol i N-oksidom 3-bromopiridina N-izopropil-1-(3-bromofenil)-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-on-3-karboksamid, dobijen je etil 1-[3-(1 -oksido-3-piridiniletinil)fenil]-1,4-dihidro[l ,8]naftiridin-4-on-3-karboksilat
u vidu čvrse mase.
Korak 3: 1 -[ 3-( 1 - oksido- 3- piridiniletinil) fenil1- 1, 4- dihidro[ 1, 8lnaftiridin- 4- on- 3-
karboksilna kiselina.
Sledeći postupak iz Koraka 3 PRIMERA 1, ali zamenjujući etil 1-[3-(1 -oksido-3-piridiniletinil)fenil]-1,4-dihidro[l ,8]naftiridin-4-on-3-karboksilat estrom iz tekućeg Koraka 2 etil 1-(3-bromofenil)-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-on-3-karboksilat, dobijena je 1 -[3-(1 -oksido-3-piridiniletinil)fenil]-1,4-dihidro [1,8]naftiridin-4-on-3-karboksilna kiselina kao bela čvrsta masa.
<1>H NMR (DMSO-d6) 6 7.46 (t, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.70 (t, 1H), 7.75 (m, 2H), 7.80 (d, 1H), 7.92 (s, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.81 (dd, 1H), 8.89 (m, 1H), 8.97 (s, 1H).
Druge varijacije ili modifikacije, koje će biti jasne stručnjacima u ovoj oblasti, su obuhvaćene okvirom i zaključkom ovog pronalaska. Ovaj pronalazak ne treba ograničiti osim, kako je objašnjeno u Patentnim zahtevima, koji slede.

Claims (32)

1. Jedinjenje predstavljeno Formulom (I): ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, u kojima R je: H, -C^alkil ili -C3.6cikloalkil; R<1>je H ili -C^alkil, -C^cikloalkil, -C^alkoksi, -C2.6alkenil, -C3.6alkinil, -CCOJ-C^alkil, -C(0)-aril, -(C^alkiO-SO^C^alkil), -(C0.6alkil)-SOn-(aril), fenil, heteroaril ili heterocikloC3.7alkil grupa, gde je bilo koja od grupa opciono supstituisana sa 1-3 nezavisna -C^alkil, -C^alkoksi, OH, -N(C0.6alkil)(C0.6alkil), -(C0.6alkil)-SOn-(C^alkil), nitro, CN, =N-0-C^alkil, -O-N^.galkil ili halogenska supstituenta; R<2>nije prisutan ili je: H, halogen, -C^alkil, -C3.6cikloalkil, -C1_6alkil(C3_6cikloalkil)(C3_6cikloalkil), -C^alkoksi, fenil, heteroaril, hetero-cikloC3.7alkil, nitro, CN, =N-0-C1.6alkil, -O-N^^alkil, -N(C0.6alkil)(C0.6alkil), -NHSO^C^alkil), -NHC(0)-C1.6alkil, -NHC(0)-aril, -C(0)-C^alkil, -C(0)-0-C^alkil, -C1.6alkil(=N-OH), -C(N=NOH)C^alkil, -C^alkiKoksOC^alkil-fenil, -SOnNH(C0^alkil) ili -(C^alkiO-SO^fC^alkil) gde je fenil, heteroaril ili heterocikloC3.7alkil opciono supstituisan sa: halogenom, -C^alkilom, -C^alkoksi, hidroksi, -N(C0.6alkil)(C0.6alkil) ili -CCOJ-O-C^alkilom i bilo koji alkil je opciono supstituisan sa 1-6 nezavisnih halogenskih ili -OH supstituenata; n je 0, 1 ili 2; R<3>nije prisutan ili je: H, OH, -N(C0.6alkil)(C0^alkil), halogen ili C^alkil, gde je bilo koji alkil opciono supstituisan sa 1-6 nezavisnih halogenskih, OH ili -N(Co.6alkil)(C0.6alkil) supstituenata; R<4>,R5,R<6>iR<7>su svaki, nezavisno: H, halogen, -C^alkil, -C^alkoksi, -SOn-(C^alkil), nitro, CN ili -N(C0.6alkil)(C0.6alkil) i svaki alkil je opciono supstituisan sa 1-6 nezavisnih halogenskih ili -OH supstituenata; i R<8>je: fenil, piridil, pirimidil, indolil, hinolinil, tienil, piridonil, oksazolil, oksadiazolil, tiazolil, tiadiazolil ili imidazolil; ili njihovi oksidi kada je R<8>heteroaril; ili H, -C^alkil ili -C^cikloalkil, a svaki alkil je opciono supstituisan sa 1-6 nezavisnih halogenskih, -N(C0.6alkil)(C0.6alkil), -N(C3.7cikloalkil)(C0.6alkil), -N(C3.7cikloalkil)(C3.7cikloalkil), A/heterocikloC4.7alkil, -SO^C^alkil), -SOn-(aril) ili -OH supstituenata.
2. Jedinjenje, kao u patentnom zahtevu 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time štoR<2>i R<3>nisu prisutni; i R<8>je H.
3. Jedinjenje, kao u patentnom zahtevu 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time što R<8>je fenil, piridil, pirimidil, indolil, hinolinil, tienil, piridonil, oksazolil, oksadiazolil, tiazolil, tiadiazolil ili imidazolil; ili njihovi oksidi, kada je R<8>heteroaril.
4. Jedinjenje, kao u patentnom zahtevu 3, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time što R<8>je fenil.
5. Jedinjenje, kao u patentnom zahtevu 3, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time što R<8>je piridil ili njegovi oksidi.
6. Jedinjenje, kao u patentnom zahtevu 3, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time što R<8>jehinolinil ili njegovi oksidi.
7. Jedinjenje, kao u patentnom zahtevu 3, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time što R<8>je tienil ili njegovi oksidi.
8. Jedinjenje, kao u patentnom zahtevu 3, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time što R<8>je tiazolil ili njegovi oksidi.
9. Jedinjenje, kao u patentnom zahtevu 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time što R<8>je -C^cikloalkil, opciono supstituisan sa 1-6 nezavisnih halogenskih, -N(C0.6alkil)(C0.6alkil), -N(C3.7cikloalkil)(C0.6alkil), -N(C3.7cikloalkil)(C3.7cikloalkil),AT-heterocikloC4.7alkil, -SO^C^alkil), -SOn-(aril) ili -OH supstituenata.
10. Jedinjenje, kao u patentnom zahtevu 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time što R<8>je -C^alkil, opciono supstituisan sa 1-6 nezavisnih halogenskih, -N(C0.ealkilKC^alkil), -N(C3.7cikloalkil)(C0^alkil), -N(C3.7cikloalkil)(C3.7cikloalkil),N-heterocikloC4.7alkil, -SO^C^alkil), -SOn-(aril) ili -OH supstituenata.
11. Jedinjenje, kao u patentnom zahtevu 1, naznačeno time što je sačinjeno od N-izopropil-1 -(3-etinilfenil)-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-on-3-karboksamida; ili N-ciklopropil-1 -(3-etinilfenil)-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-on-3-karboksamida; ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
12. Jedinjenje, kao u patentnom zahtevu 1, naznačeno time što je sačinjeno od N-izopropil-1 -[3-(feniletinil)fenil]-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-on-3-karboksamida; ili N-izopropil-1 -{3-[(4-piridin-3-ilfenil)etinil]fenil}-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-on-3-karboksamida; ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
13. Jedinjenje, kao u patentnom zahtevu 1, naznačeno time što je sačinjeno od N-izopropil-1-[3-(2-piridiniletinil)fenil]-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-on-3-karboksamida; N-izopropil-1 -[3-(4-piridiniletinil)fenil]-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-on-3-karboksamida; N-izopropil-1 -[3-(1 -oksido-4-piridiniletinil)fenil]-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-on-3-karboksamida; N-izopropil-1 -[3-(3-piridiniletinil)fenil]-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-on-3-karboksamida; N-izopropil-1 -[3-(1 -oksido-3-piridiniletinil)fenil]-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-on-3-karboksamida; N-ciklopropil-1 -[3-(3-piridiniletinil)fenil]-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-on-3-karboksamida; N-ciklopropil-1 -[3-(1 -oksido-3-piridiniletinil)fenil]-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-on-3-karboksamida; N-izopropil-1 -[3-(6-amino-3-piridiniletinil)fenil]-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-on-3-karboksamida; N-izopropil-1 -{3-[5-(1 -hidroksi-1 -metiletil)-1 -oksido-3-piridiniletinil]fenil}-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-on-3-karboksamida; N-izopropil-1 -{3-[6-(1 -hidroksi-1 -metiletil)-3-piridiniletinil]fenil}-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-on-3-karboksamida; N-izopropil-1 -{3-[6-(1 -hidroksi-1 -metiletil)-1 -oksido-3-piridiniletinil]fenil}-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-on-3-karboksamida; N-izopropil-1 -{3-[4-(1 -hidroksi-1 -metiletil)-2-piridiniletinil]fenil}-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-on-3-karboksamida; N-izopropil-1 -{3-[5-(1 -hidroksi-1 -metiletil)-2-piridiniletinil]fenil}-1,4-dihidro[l,8]naftiridin-4-on-3-karboksamida; N-izopropil-1 -{3-[6-(1 -hidroksi-1 -metiletil)-2-piridiniletinil]fenil}-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-on-3-karboksamida; N-ciklopropil-1 -{3-[6-(1 -hidroksi-1 -metiletil)-1 -oksido-3-piridiniletinil]fenil}-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-on-3-karboksamida; 1 -[3-(1 -oksido-3-piridiniletinil)fenil]-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-on-3-karboksamida; ili 1 -[3-(1 -oksido-3-piridiniletinil)fenil]-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-on-3-karboksilne kiseline; ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
14. Jedinjenje, kao u patentnom zahtevu 1, naznačeno time što je sačinjeno od N-izopropil-1 -[3-(3-hinoliniletinil)fenil]-1,4-dihidro[l ,8]naftiridin-4-on-3-karboksamida; N-izopropil-1 -[3-(1 -oksido-3-hinoliniletinil)fenil]-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-on-3-karboksamida; ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
15. Jedinjenje, kao u patentnom zahtevu 1, naznačeno time što je sačinjeno od N-izopropil-1-(3-{[5-(1-hidroksi-1-metiletil)tien-2-il]etinil}fenil)-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-on-3-karboksamida; ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
16. Jedinjenje, kao u patentnom zahtevu 1, naznačeno time što je sačinjeno od N-izopropil-1 -(3-{[2-(1 -hidroksi-1 -metiletil)-1,3-tiazol-5-il]etinil}fenil)-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-on-3-karboksamida; ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
17. Jedinjenje, kao u patentnom zahtevu 1, naznačeno time što je sačinjeno od N-izopropil-1 -[3-(1 -hidroksiciklopentil)etinilfenil]-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-on-3-karboksamida; N-izopropil-1-[3-(1-hidro ksiciklopropil)etinilfenil]-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-on-3-karboksamida; ili N-izopropil-1 -[3-(ciklopropiletinil)fenil]-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-on-3-karboksamida; ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
18. Jedinjenje, kao u patentnom zahtevu 1, naznačeno time što je sačinjeno od N-izopropil-1 -[3-(3-hidroksi-3-metilbut-1 -inil)fenil]-1,4-dihidro[l ,8]naftiridin-4-on-3-karboksamida; N-ciklopropil-1 -[3-(3-hidroksi-3-metilbut-1 -inil)fenil]-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-on-3-karboksamida; N-izopropil-1-{3-[4,4,4-trifluoro-3-hidroksi-3-(trifluorometil)but-1-inil]fenil}-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-on-3-karboksamida; N-izopropil-1 -[3-(3-hidroksi-3-fenilbut-1 -inil)fenil]-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-on-3-karboksamida; N-izopropil-1 -[3-(3-amino-3-etilpent-1 -inil)fenil]-1,4-dihidro[l ,8]naftiridin-4-on-3-karboksamida; ili N-ciklopropil-1 -[3-(3-amino-3-etilpent-1 -inil)fenil]-1,4-dihidro[1,8]naftiridin-4-on-3-karboksamida; ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
19. Farmaceutska smeša, naznačena time što obuhvata terapeutski efektivnu količinu jedinjenja, kao u bilo kom od patentnih zahteva 1 do 18, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli; i farmaceutski prihvatljiv nosač.
20. Farmaceutska smeša, kao u patentnom zahtevu 19, naznačena time što dalje uključuje: antagonist receptora leukotriena, inhibitor sinteze leukotriena, M2/M3 antagonist, kortikosteroid, antagonist H1 receptora ili beta 2 adrenoceptorni agonist.
21. Farmaceutska smeša, kao u patentnom zahtevu 19, naznačena time što dalje obuhvata COX-2 selektivne inhibitore, statin ili NSAID (nesteroidni antiinflamatorni lek, prim. prev.).
22. Postupak lečenja ili prevencije astme; hroničnog bronhitisa; hronične opstruktivne bolesti pluća; respiratornog distres sindroma odraslih; dečijeg respiratornog distres sindroma; kašlja; hronične opstruktivne plućne bolesti kod životinja; respiratornog distres sindroma odraslih; ulcerativnog kolitisa; Kronove bolesti; hipersekrecije želudačne kiseline; sepse ili spetičnog šoka izazvanog bakterijama, gljivicama ili virusima; endotoksičnog šoka; laminitisa ili kolika kod konja; povrede kičmene moždine; povrede glave; neurogene upale; reperfuzione povrede mozga; psorijaznog artritisa; reumatoidnog artritisa; ankiloznog spondilitisa; osteoartritisa; upale ili hronične tkivne degeneracije posredovane citokinima, naznačen time što obuhvata korak primenjivanja terapeutski efektivne količine ili profilaktički efektivne količine jedinjenja, kao u patentnom zahtevu 1, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
23. Postupak lečenja ili prevencije alergijskog rinitisa, alergijskog konjuktivitisa, eozinofilnog granuloma, osteoporoze, arterijalne restenoze, ateroskleroze, reperfuzione povrede miokarda, hroničnog glomerulo-nefritisa, prolećnog konjuktivitisa, kaheksije, odbacivanja transplanta ili bolesti kalema protiv domaćina, naznačen time što obuhvata korak primenjivanja terapeutski efektivne količine ili profilaktički efektivne količine jedinjenja, kao u patentnom zahtevu 1, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
24. Postupak lečenja ili prevencije depresije, oštećenja pamćenja, monopolarne depresije, Parkinsonove bolesti, Alchajmerove bolesti, akutne i hronične multiple skleroze, psorijaze, benignih ili malignih proliferativnih kožnih bolesti, atopičnog dermatitisa, urtikarije, kancera, rasta tumora ili kancerozne invazije normalnih tkiva, naznačen time što obuhvata korak primenjivanja terapeutski efektivne količine ili profilaktički efektivne količine jedinjenja, kao u patentnom zahtevu 1, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
25. Upotreba jedinjenja, kao u bilo kom od patentnih zahteva 1 do 18, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, naznačena time što je za proizvodnju leka za lečenje ili prevenciju bolesti, kao što je objašnjeno u patentnim zahtevima 22, 23 ili 24.
26. Jedinjenje, kao u bilo kom od patentnih zahteva 1 do 18, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, n a z n a č e n o time što je za upotrebu kao inhibitor fosfodiesteraze-4.
27. Upotreba jedinjenja, kao u bilo kom od patentnih zahteva 1 do 18, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, naznačena time što je za lečenje ili prevenciju bolesti navedenih u patentnim zahtevima 22, 23 ili 24.
28. Farmaceutska smeša inhibitora fosfodiesteraze-4, naznačena time što obuhvata prihvatljivu količinu jedinjenja za inhibisanje fosfodiesteraze-4, kao u bilo kom od patentnih zahteva 1 do 18 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, udruženu sa farmaceutski prihvatljivim nosačem.
29. N-ciklopropil-1 -[3-(1 -oksido-3-piridiniletinil)fenil]-1,4-dihidro[l ,8] naftiridin-4-on-3-karboksamid ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, kao u patentnom zahtevu 13.
30. Farmaceutska smeša, naznačena time što uključuje terapeutski efektivnu količinu karboksamida ili soli, kao u patentnom zahtevu 29, udruženu sa farmaceutski prihvatljivim nosačem.
31. Karboksamid ili so, kao u patentnom zahtevu 29, naznačen time što je za upotrebu kao inhibitor fosfodiesteraze-4.
32. Upotreba karboksamida ili soli, kao u patentnom zahtevu 29, naznačena time što je za proizvodnju leka za lečenje ili prevenciju bolesti, kako je objašnjeno u patentnim zahtevima 22, 23 ili 24.
YUP-170/04A 2001-08-29 2002-08-27 Alkin-arilski inhibitori fosfodiesteraze-4 RS17004A (sr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US31609301P 2001-08-29 2001-08-29
PCT/CA2002/001324 WO2003018579A1 (en) 2001-08-29 2002-08-27 Alkyne-aryl phosphodiesterase-4 inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS17004A true RS17004A (sr) 2007-02-05

Family

ID=23227432

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
YUP-170/04A RS17004A (sr) 2001-08-29 2002-08-27 Alkin-arilski inhibitori fosfodiesteraze-4

Country Status (28)

Country Link
US (2) US6743802B2 (sr)
EP (2) EP2305677A1 (sr)
JP (1) JP4157035B2 (sr)
KR (1) KR100928849B1 (sr)
CN (1) CN100338061C (sr)
AR (1) AR036365A1 (sr)
AU (1) AU2002322940B2 (sr)
BR (1) BR0212042A (sr)
CA (1) CA2456817C (sr)
DO (1) DOP2002000456A (sr)
EA (1) EA006800B1 (sr)
EC (1) ECSP044992A (sr)
GE (1) GEP20063805B (sr)
HK (1) HK1080073B (sr)
HR (1) HRP20040151A2 (sr)
HU (1) HUP0401729A3 (sr)
IL (1) IL160213A0 (sr)
IS (1) IS7138A (sr)
JO (1) JO2311B1 (sr)
MX (1) MXPA04001889A (sr)
NO (1) NO330521B1 (sr)
NZ (1) NZ530931A (sr)
PE (1) PE20030416A1 (sr)
PL (1) PL367716A1 (sr)
RS (1) RS17004A (sr)
UA (1) UA75957C2 (sr)
WO (1) WO2003018579A1 (sr)
ZA (1) ZA200400952B (sr)

Families Citing this family (49)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JO2311B1 (en) * 2001-08-29 2005-09-12 ميرك فروست كندا ليمتد Alkyl inhibitors Ariel phosphodiesterase-4
DE10250708A1 (de) * 2002-10-31 2004-05-19 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Alkin-Verbindungen mit MCH-antagonistischer Wirkung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
US7351719B2 (en) 2002-10-31 2008-04-01 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Amide compounds having MCH-antagonistic activity and medicaments comprising these compounds
US7452911B2 (en) 2002-10-31 2008-11-18 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Alkyne compounds with MCH antagonistic activity and medicaments comprising these compounds
AU2003291418A1 (en) * 2002-11-15 2004-06-15 Merck And Co., Inc. Use of pde4 inhibitors as adjunct therapy for psychiatric disorders
AR042194A1 (es) * 2002-11-22 2005-06-15 Merck & Co Inc Metodo para preparar inhibidores de fosfodiesterasa - 4
EP1592419A1 (en) * 2002-11-22 2005-11-09 Merck Frosst Canada &amp; Co. Use of phosphodiesterase-4 inhibitors as enhancers of cognition
GB0307863D0 (en) * 2003-04-04 2003-05-14 Merck Sharp & Dohme Therapeutic treatment
GB0322722D0 (en) * 2003-09-27 2003-10-29 Glaxo Group Ltd Compounds
GB0322726D0 (en) * 2003-09-27 2003-10-29 Glaxo Group Ltd Compounds
US7592373B2 (en) 2003-12-23 2009-09-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Amide compounds with MCH antagonistic activity and medicaments comprising these compounds
DE102004017930A1 (de) * 2004-04-14 2005-11-03 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Alkin-Verbindungen mit MCH-antagonistischer Wirkung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
US7524862B2 (en) 2004-04-14 2009-04-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Alkyne compounds with MCH antagonistic activity and medicaments comprising these compounds
DE102004017934A1 (de) 2004-04-14 2005-11-03 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Alkin-Verbindungen mit MCH-antagonistischer Wirkung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
WO2005105084A1 (en) * 2004-04-26 2005-11-10 Merck Frosst Canada Ltd. Alternative forms of the phosphodiesterase-4 inhibitor n-cyclopropyl-1-{3-[(1-oxidopryidin-3-yl)ethynyl]phenyl}-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridine-3-carboxyamide
JP4264388B2 (ja) * 2004-07-01 2009-05-13 富士通株式会社 半導体チップの接合方法および接合装置
WO2006004191A1 (en) * 2004-07-05 2006-01-12 Astellas Pharma Inc. Pyrrolopyridazine derivatives which inhibit pde iv and tnf alfa
US7687490B2 (en) * 2005-04-12 2010-03-30 Meiji Seika Kaisha, Ltd. 2-thioethenyl substituted carbapenem derivatives
JP2006016407A (ja) * 2005-06-15 2006-01-19 Yamaha Motor Co Ltd ホスホジエステラーゼ阻害剤
EP2258359A3 (en) 2005-08-26 2011-04-06 Braincells, Inc. Neurogenesis by muscarinic receptor modulation with sabcomelin
JP2009506069A (ja) 2005-08-26 2009-02-12 ブレインセルス，インコーポレイティド ムスカリン性受容体調節による神経発生
CA2623882A1 (en) * 2005-09-28 2007-04-05 Merck Frosst Canada Ltd. Aerosol powder formulation comprising sieved lactose
JP2009512711A (ja) 2005-10-21 2009-03-26 ブレインセルス，インコーポレイティド Ｐｄｅ阻害による神経新生の調節
EP2314289A1 (en) 2005-10-31 2011-04-27 Braincells, Inc. Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis
US7388016B2 (en) 2005-12-13 2008-06-17 Wyeth Dibenzonaphthyridine derivatives and methods of use thereof
US20100216734A1 (en) 2006-03-08 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
CA2651862A1 (en) 2006-05-09 2007-11-22 Braincells, Inc. 5 ht receptor mediated neurogenesis
AU2007249399A1 (en) 2006-05-09 2007-11-22 Braincells, Inc. Neurogenesis by modulating angiotensin
WO2008030651A1 (en) 2006-09-08 2008-03-13 Braincells, Inc. Combinations containing a 4-acylaminopyridine derivative
US20100184806A1 (en) 2006-09-19 2010-07-22 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by ppar agents
AU2008215948A1 (en) 2007-02-12 2008-08-21 Merck & Co., Inc. Piperazine derivatives for treatment of AD and related conditions
MX2009010946A (es) * 2007-04-11 2009-10-29 Alcon Res Ltd Uso de un inhibidor del factor de necrosis tumoral alfa mas una antihistamina para tratar rinitis alergica y conjuntivitis alergica.
US20090182035A1 (en) * 2007-04-11 2009-07-16 Alcon Research, Ltd. Use of a combination of olopatadine and cilomilast to treat non-infectious rhinitis and allergic conjunctivitis
EP2546232A1 (en) 2007-06-20 2013-01-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Diphenyl Substituted Alkanes
JP2011500731A (ja) * 2007-10-25 2011-01-06 メルク フロスト カナダ リミテツド 併用療法
US8461389B2 (en) 2008-04-18 2013-06-11 University College Dublin, National University Of Ireland, Dublin Psycho-pharmaceuticals
US20100216805A1 (en) 2009-02-25 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations
KR20120091037A (ko) * 2009-10-01 2012-08-17 알콘 리서치, 리미티드 올로파타딘 조성물 및 그의 용도
FR2952934B1 (fr) * 2009-11-23 2012-06-22 Sanofi Aventis Derives de pyridino-pyridinones, leur preparation et leur application en therapeutique
RU2569733C2 (ru) 2010-02-12 2015-11-27 Раквалиа Фарма Инк. Агонисты 5-нт4-рецепторов для лечения деменции
AU2012222869B2 (en) * 2011-03-02 2015-08-13 Bionomics Limited Methods of treating a disease or condition of the central nervous system
CN103183675A (zh) * 2011-12-27 2013-07-03 山东轩竹医药科技有限公司 磷酸二酯酶-4抑制剂
CN102643268B (zh) * 2011-12-30 2014-05-21 沈阳药科大学 喹啉类及噌啉类化合物及其应用
WO2013106547A1 (en) 2012-01-10 2013-07-18 President And Fellows Of Harvard College Beta-cell replication promoting compounds and methods of their use
CN103214478B (zh) * 2012-01-19 2015-07-15 山东轩竹医药科技有限公司 吡啶并氧代哒嗪衍生物
CA2900302C (en) 2013-02-19 2018-07-03 Pfizer Inc. Azabenzimidazole compounds as inhibitors of pde4 isozymes for the treatment of cns and other disorders
WO2016012896A1 (en) 2014-07-24 2016-01-28 Pfizer Inc. Pyrazolopyrimidine compounds
CR20170035A (es) 2014-08-06 2017-04-28 Pfizer Compuestos de imidazopiridazina
CN113423435A (zh) 2018-12-28 2021-09-21 雷杰纳荣制药公司 使用花生四烯酸15-脂氧合酶(alox15)抑制剂治疗呼吸系统病症

Family Cites Families (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9212673D0 (en) 1992-06-15 1992-07-29 Celltech Ltd Chemical compounds
GB9212693D0 (en) 1992-06-15 1992-07-29 Celltech Ltd Chemical compounds
EP0577024B1 (de) 1992-07-01 1996-10-16 Hoechst Aktiengesellschaft 3,4,5-Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
GB9222253D0 (en) 1992-10-23 1992-12-09 Celltech Ltd Chemical compounds
US5622977A (en) 1992-12-23 1997-04-22 Celltech Therapeutics Limited Tri-substituted (aryl or heteroaryl) derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
GB9226830D0 (en) 1992-12-23 1993-02-17 Celltech Ltd Chemical compounds
DE4306152A1 (de) 1993-02-27 1994-09-01 Hoechst Ag Positiv arbeitendes strahlungsempfindliches Gemisch und damit hergestelltes Aufzeichnungsmaterial
GB9304920D0 (en) 1993-03-10 1993-04-28 Celltech Ltd Chemical compounds
GB9304919D0 (en) 1993-03-10 1993-04-28 Celltech Ltd Chemical compounds
US5455252A (en) 1993-03-31 1995-10-03 Syntex (U.S.A.) Inc. Optionally substituted 6,8-quinolines
DE4318756A1 (de) 1993-06-05 1994-12-08 Hoechst Ag Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
GB9326173D0 (en) 1993-12-22 1994-02-23 Celltech Ltd Chemical compounds and process
GB9326600D0 (en) 1993-12-22 1994-03-02 Celltech Ltd Chemical compounds
ATE260911T1 (de) 1993-12-22 2004-03-15 Celltech R&D Ltd Trisubstituierte phenyl-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als phosphodiesterase (typ iv) hemmstoffe
US5786354A (en) 1994-06-21 1998-07-28 Celltech Therapeutics, Limited Tri-substituted phenyl derivatives and processes for their preparation
US6245774B1 (en) 1994-06-21 2001-06-12 Celltech Therapeutics Limited Tri-substituted phenyl or pyridine derivatives
GB9412571D0 (en) 1994-06-22 1994-08-10 Celltech Ltd Chemical compounds
GB9412573D0 (en) 1994-06-22 1994-08-10 Celltech Ltd Chemical compounds
GB9412672D0 (en) 1994-06-23 1994-08-10 Celltech Ltd Chemical compounds
EP0765867A1 (de) 1995-09-27 1997-04-02 Hoechst Aktiengesellschaft Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Antiarrhytmika oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
GB9526246D0 (en) 1995-12-21 1996-02-21 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9526245D0 (en) 1995-12-21 1996-02-21 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9526243D0 (en) 1995-12-21 1996-02-21 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
DE19622370A1 (de) 1996-06-04 1997-12-11 Hoechst Ag Ortho-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
GB9625184D0 (en) 1996-12-04 1997-01-22 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
EP0944582B1 (de) 1996-12-11 2003-07-02 Abbott GmbH & Co. KG Ketobenzamide als calpain-inhibitoren
CA2268190A1 (en) * 1997-08-06 1999-02-18 Suntory Limited 1-aryl-1,8-naphthylidin-4-one derivative as type iv phosphodiesterase inhibitor
WO1999009504A1 (en) 1997-08-20 1999-02-25 First Data Corporation Interactive tax payment system
CN1156476C (zh) * 1998-01-29 2004-07-07 第一三得利制药株式会社 作为ⅳ型磷酸二酯酶抑制剂的1-环烷基-1,8-二氮杂萘-4-酮衍生物
OA11591A (en) * 1998-08-11 2004-07-30 Pfizer Prod Inc Substituted 1,8-naphthyridin-4(H)-ones as phosphodiesterase 4 inhibitors.
JO2311B1 (en) * 2001-08-29 2005-09-12 ميرك فروست كندا ليمتد Alkyl inhibitors Ariel phosphodiesterase-4
IS7839A (is) * 2002-11-22 2004-05-23 Merck Frosst Canada Ltd. 4-oxó-1-(3-setið fenýl-1,4-díhýdró-1,8-naftýridín-3-karboxamíð fosfódíesterasa-4 hindrar

Also Published As

Publication number Publication date
GEP20063805B (en) 2006-04-25
AU2002322940B2 (en) 2007-03-01
EP1436290B1 (en) 2013-09-18
DOP2002000456A (es) 2003-02-28
US6743802B2 (en) 2004-06-01
HUP0401729A3 (en) 2012-09-28
HK1080073B (zh) 2008-08-08
JP4157035B2 (ja) 2008-09-24
KR100928849B1 (ko) 2009-11-30
MXPA04001889A (es) 2004-06-15
WO2003018579A1 (en) 2003-03-06
EA200400361A1 (ru) 2004-08-26
IL160213A0 (en) 2004-07-25
PE20030416A1 (es) 2003-05-15
PL367716A1 (en) 2005-03-07
EP2305677A1 (en) 2011-04-06
HRP20040151A2 (en) 2006-05-31
JP2005508313A (ja) 2005-03-31
EP1436290A1 (en) 2004-07-14
CN100338061C (zh) 2007-09-19
NZ530931A (en) 2005-12-23
NO20041293D0 (no) 2004-03-26
UA75957C2 (en) 2006-06-15
NO20041293L (no) 2004-05-27
EP1436290B8 (en) 2013-12-04
IS7138A (is) 2004-01-30
JO2311B1 (en) 2005-09-12
US20050070569A1 (en) 2005-03-31
KR20040034672A (ko) 2004-04-28
NO330521B1 (no) 2011-05-09
EA006800B1 (ru) 2006-04-28
BR0212042A (pt) 2004-08-17
HUP0401729A2 (hu) 2004-12-28
CA2456817C (en) 2010-11-30
CA2456817A1 (en) 2003-03-06
HK1080073A1 (zh) 2006-04-21
CN1639161A (zh) 2005-07-13
US20030114478A1 (en) 2003-06-19
ZA200400952B (en) 2004-10-22
ECSP044992A (es) 2004-04-28
AR036365A1 (es) 2004-09-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS17004A (sr) Alkin-arilski inhibitori fosfodiesteraze-4
AU2002322940A1 (en) Alkyne-aryl phosphodiesterase-4 inhibitors
EP1517895B1 (en) 8-(biaryl) quinoline pde4 inhibitors
EP1519922A1 (en) Di-aryl-substituted ethane pyridone pde4 inhibitors
CA2447765C (en) 1-biaryl-1,8-napthyridin-4-one phosphodiesterase-4 inhibitors
EP1272488B1 (en) Tri-aryl-substituted-ethane pde4 inhibitors
AU2002257459A1 (en) 1-biaryl-1,8-napthyridin-4-one phosphodiesterase-4 inhibitors
HRP20020545A2 (en) Substituted 8-arylquinoline phosphodiesterase-4 inhibitors
WO2004096220A1 (en) 8-(3-biaryl)phenylquinoline phosphodiesterase-4-inhibitors
US20060069115A1 (en) Use of pde4 inhibitors as adjunct therapy for psychiatric disorders