RS20050047A - Derivati indolinona supstituisani u položaju 6,njihovo dobijanje i primena kao lekova - Google Patents

Derivati indolinona supstituisani u položaju 6,njihovo dobijanje i primena kao lekova

Info

Publication number
RS20050047A
RS20050047A YUP-2005/0047A YUP20050047A RS20050047A RS 20050047 A RS20050047 A RS 20050047A YU P20050047 A YUP20050047 A YU P20050047A RS 20050047 A RS20050047 A RS 20050047A
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
alkyl
group
phenyl
amino
indolinone
Prior art date
Application number
YUP-2005/0047A
Other languages
English (en)
Inventor
Gerald Jurgen Roth
Armin Heckel
Thorsten Lehmann-Lintz
Frank Hilberg
Grunt Ulrike Tontsch
Jacobus Van Meel
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh.& Co.Kg.,
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE10233366A external-priority patent/DE10233366A1/de
Priority claimed from DE10328533A external-priority patent/DE10328533A1/de
Application filed by Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh.& Co.Kg., filed Critical Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh.& Co.Kg.,
Publication of RS20050047A publication Critical patent/RS20050047A/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/32—Oxygen atoms
    • C07D209/34—Oxygen atoms in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Ovaj pronalazak se odnosi na derivate indolinona, supstituisane u položaju 6, formule u kojoj R1 do R6 i X su kao što su definisani u Zahtevu 1, na njihove tautomere, enantiomere, dijastereomere, na njihove smeše i njihove soli, pre svega njihove fiziološki prihvatljive soli, koje poseduju korisne farmakološke karakteristike, posebno u inhibitornom dejstvu na različite receptorske tirozin kinaze i na proliferaciju endotelnih ćelija i različitih tumorskih ćelija, na lekove koji sadrže ova jedinjenja, na njihovu primenu i postupke za njihovo dobijanje.

Description

DERIVATI INDOLINONA, SUPSTITUISANI U POLOŽAJU 6, NJIHOVO DOBIJANJE
I PRIMENA KAO LEKOVA
Ovaj pronalazak se odnosi na indolinonske derivate, supstituisane u položaju 6, čija je formula
kao i na njihove tautomere, enantiomere, dijastereomere, njihove smeše i njihove soli, naročito njihove fiziološki prihvatljive soli, koje poseduju korisne farmakološke karakteristike, zatim na lekove koji sadrže ova jedinjenja i na njihovu primenu i postupke za njihovo dobijanje .
Gore pomenuta jedinjenja formule I poseduju korisne farmakološke karakteristike, naročito inhibitorno dejstvo na različite kinaze, pre svega na receptorske tirozin kinaze, kao što su VEGFR1, VEGFR2, VEGFR3, PDGFRa, PDGFRp, FGFR1, FGFR3, EGFR, HER2, c-Kit, IGF1R i HGFR, Flt-3, i na proliferaciju humanih ćelija u kulturi, posebno proliferaciju endotelnih ćelija, na primer tokom angiogeneze, ali takođe i na proliferaciju drugih ćelija, naročito tumorskih ćelija.
U skladu s tim, ovaj pronalazak obezbeđuje gore pomenuta jedinjenja formule I, koja poseduju korisne farmakološke osobine, lekove koji sadrže ova farmakološki aktivna jedinjenja, potom njihovu primenu i postupke za njihovo dobijanje.
Pored toga, ovaj pronalazak obezbeđuje fiziološki prihvatljive soli jedinjenja prema ovom pronalasku, lekove koji sadrže ova jedinjenja koji, pored toga, ukoliko je to svrsishodno, sadrže jedan ili više inertnih nosača i/ili diluenata, i njihova primena za dobijanje leka pogodnog pre svega za lečenje preterane ili abnormalne proliferacije ćelija.
Ovaj pronalazak takođe obezbeđuje postupke za dobijanje ovakvog leka, naznačen posebno time da su jedinjenja prema ovom pronalasku ili njihove fiziološki prohvatljive soli inkorporirani u jedan ili više inertnih nosačkih materijala i/ili diluenata.
I. U gore prikazanoj formuli I,
X je atom kiseonika,
R<1>je atom vodonika,
R<2>je atom fluora, hlora ili broma ili cijano grupa,
R<3>je fenil grupa ili fenil grupa koja je monosupstituisana atomom fluora, hlora, broma ili joda ili Ci.3-alkoksi grupom, gde gore pomenute nesupstituisane i monosupstituisane fenil grupe dodatno mogu biti supstituisane u položaju 3- ili 4-
atomom fluora, hlora ili broma,
cijano grupom,
C-i-3-alkoksi ili C-i-2-alkil-karbonil-amino grupom,
cijano-Ci-3-alkil, karboksi-Ci.3-alkil, karboksi-d^-alkoksi, karboksi-Ci_3-alkilamino, karboksi-C^-alkil-N^C^-alkiO-amino, C^-alkoksi-karbonil-Ci-3-alkil, Ci^-alkoksi-karbonil-Ci.a-alkoksi, C^-alkoksi-karbonil-Ci-a-
alkilamino, Ci-4-alkoksi-karbonil-Ci-3-alkil-N-(Ci.3-alkil)-amino, amino-Ci.3-alkil, aminokarbonil-C^-alkil, (Ci.2-alkilamino)-karbonil-Ci.3-alkil, di-(d^-alkiO-aminokarbonil-Ci.ralkil, (Ci.2-alkil-karbonil)-amino-Ci-3-alkil, (Ci-4-alkoksi-karbonil)-amino-Ci.3-alkil, (C3.6-alkil-karbonil)-amino-Ci.3-alkil, (fenil-karbonil)-amino-Ci_3-alkil, (C3.6-cikloalkil-karbonil)-amino-Ci.3-alkil, (C3.6-cikloalkil-Ci.3-alkil-karbonil)-amino-Ci.3-alkil, (tiofen-2-il-karbonil)-amino-Ci.3-alkil, (furan-2-il-karbonil)-amino-Ci.3-alkil, (fenil-Ci_3-alkil-karbonil)-amino-Ci-3-alkil, (2-(Ci_4-alkoksi)-benzoil-karbonil)-amino-Ci-3-alkil, (piridin-2-il-karbonil)-amino-Ci-3-alkil, (piridin-3-il-karbonil)-amino-Ci_3-alkil-, (piridin-4-il-karbonil)-amino-Ci.3-alkil- ili C-|.3-alkil-piperazin-1 -il-karbonil-C-|.3-alkil grupom,
karboksi-C2.3-alkenil, aminokarbonil-C2.3-alkenil, (C-|.3-alkilamino)-karbonil-C2-3-alkenil, di-(Ci.3-alkil)-amino-karbonil-C2-3-alkenil ili C-u-alkoksi-karbonil-C2.3-alkenil grupom,
pri čemu supstituenti mogu biti identični ili različiti,
R4 je fenil grupa ili fenil grupa koja je monosupstituisana
Ci_3-alkil grupom koja je terminalno supstituisana amino, gvanidino, mono- ili di-(Ci-2-alkil)-amino-, N-[co-di-(Ci.3-alkil)-amino-C2.3-alkil]-N-(Ci. 3- alkil)-amino, N-metil-(C3.4-alkil)-amino, N-(C-|.3-alkil)-N-benziiamino, N-(C-|.4-alkoksikarbonil)-amino, N-(Ci.4-alkoksikarbonil)-Ci-4-alkilamino, 4- (Ci_3-alkil)-piperazin-1-il, imidazol-1-il, pirolidin-1-il, azetidin-1-il, morfolin-4-il, piperazin-1-il, tiomorfolin-4-il grupom,
di-(Ci-3-alkil)-amino-(Ci.3-alkil)-sulfonil, 2-[di-(C1.3-alkil)-amino]-etoksi, 4-(Ci.3-alkil)-piperazin-1-il-karbonil, {cD-[di-(Ci.3-alkil)-amino]-(C2-3-alkil)}-N-(C^s-alkiO-amino-karbonil, 1-(C1.3-alkil) imidazol-2-il, (C^-alkiO-sulfonil grupom, ili grupom formule
u kojoj
R<7>je Ci-2-alkil, Ci.2-alkil-karbonil, di-(Ci.2-alkil)-amino-karbonil-Ci_3-alkil ili Ci_3-alkilsulfonil grupa i
R<8>je Ci-3-alkil, co-[di-(Ci-2-alkil)-amino]-C2-3-alkil, co-[mono-(Ci.2-alkil)-amino]-C2.3-alkil grupa, ili
(Ci.3-alkil)-karbonil, (C4-6-alkil)-karbonil ili karbonil-(Ci.3-alkil) grupa koja je terminalno supstituisana di-(Ci.2-alkil)-amino, piperazin-1-il ili 4-(Ci.3-alkil)-piperazin-1-il grupom,
gde sve dialkilamino grupe prisutne u radikalu R<4>mogu takođe biti prisutne u kvaternizovanom obliku, na primer kao N-metil-(N,N-dialkil)-amonijum grupa, pri čemu se preporučuje da jon suprotnog naelektrisanja bude odabran iz grupe koju sačinjavaju jodid, hlorid, bromid, metilsulfonat, para-toluensulfonat i trifluoroacetat,
R<5>je atom vodonika i
R6 je atom vodonika,
gde gore pomenute alkil grupe uključuju linearne i razgranate alkil grupe u kojima, dodatno, jedan do 3 atoma vodonika mogu biti zamenjeni atomima fluora ,
pri čemu, uz to, prisutna karboksilna, amino ili imino grupa mogu biti supstituisane radikalom koji se uin vivouslovima uklanja, ili mogu biti prisutne u obliku radikala pro-leka, na primer u obliku grupe koja može, uin vivouslovioma, biti prevedena u karboksilnu grupu ili u obliku grupe koja može uin vivouslovima biti prevedena u imino ili amino grupu,
njihovi tautomeri, enantiomeri, dijastereomeri, njihove smeše i njihove soli.
II. Posebno preporučljiva jedinjenja gore prikazane formule I su ona jedinjenja u kojima su X, R<1>, R<5>and R<6>kao što je definisano pod I. i:
II.i.R2 iR<4>su kao što je definisano pod I. i
R3 je fenil grupa ili fenil grupa koja je monosupstituisana atomom fluora, hlora, broma ili joda ili C-i-3-alkoksi grupom, pri čemu gore pomenute nesupstituisane i monosupstituisane fenil grupe mogu dodatno biti supstituisane u položaju 3-ili 4-.
atomom fluora, hlora ili broma,
cijano grupom,
C-i-3-alkoksi ili Ci.2-alkil-karbonil-amino grupom,
cijano-Ci-3-alkil, karboksi-Ci-3-alkil, karboksi-C-i_4-alkoksi, karboksi-d-3-alkilamino, karboksi-Ci.3-alkil-N-(Ci.3-alkil)-amino, d-4-alkoksi-karbonil-C-i-3-alkil, Ci-4-alkoksi-karbonil-C-|.3-alkoksi, d-4-alkoksi-karbonil-d-3-alkilamino, Ci^-alkoksi-karbonil-Ci.s-alkil-N^Cvs-alkiO-amino, amino-d-3-alkil, aminokarbonil-Ci-3-alkil, (d-2-alkilamino)-karbonil-d-3-alkil, di-(d-2-alkil)-aminokarbonil-d-3-alkil, (d-2-alkil-karbonil)-amino-d.3-alkil, (d.4-alkoksi-karbonil)-amino-d.3-alkil, (C3.6-alkil-karbonil)-aiTiino-d-3-alkil, (fenil-karbonil)-amino-d-3-alkil, (C3.6-cikloalkil-karbonil)-amino-
Ci-3-alkil, (C3-6-cikloalkil-Ci.3-alkil-karbonil)-amino-Ci-3-alkil, (tiofen-2-il-karbonil)-amino-Ci.3-alkil, (furan^-il-karboniO-amino-C^-alkil, (fenil-Ci.s-alkil-karboniO-amino-C^-alkil, ^-(C^-alkoksO-benzoil-karbonil)-amino-C-i_3-alkil, (piridin-2-il-karbonil)-amino-C-|.3-alkil, (piridin-3-il-karbonil)-amino-Ci-3-alkil, (piridin-4-il-karbonil)-amino-Ci.3-alkil ili Ci_3-alkil-piperazin-1 -il-karbonil-Ci.3-alkil grupom,
karboksi-C2-3-alkenil, aminokarbonil-C2-3-alkenil-, (C-i-3-alkilamino)-karbonil-C2-3-alkenil-, di-(Ci-3-alkil)-amino-karbonil-C2-3-alkenil ili C1.4-alkoksi-karbonil-C2-3-alkenil grupom,
pri čemu supstituenti mogu biti identični ili različiti;
II.ii. R<2>su R<4>kao što su definisani pod I. i
R<3>je fenil grupa koja je supstituisana
Ci-2-alkil-karbonil-amino grupom,
karboksi-Ci-3-alkil, karboksi-C-|.4-alkoksi, Ci.4-alkoksi-karbonil-Ci.3-alkil, Ci.4-alkoksi-karbonil-Ci-3-alkoksi, aminokarbonil-Ci-3-alkil, (C-|.2-alkil-amino)-karbonil-Ci.3-alkil, di-(Ci.2-alkil)-aminokarbonil-Ci-3-alkil, (C1.2-alkil-karbonil)-amino-Ci.3-alkil, (Ci.4-alkoksi-karbonil)-amino-Ci.3-alkil, (fenil-karbonil)-amino-C-|.3-alkil, (C3-6-cikloalkil-karbonil)-amino-Ci.3-alkil, (C3.6-cikloalkil-Ci.3-alkil-karbonil)-amino-Ci.3-alkil, (tiofen-2-il-karbonil)-amino-C-i-3-alkil, (furan-2-il-karbonil)-amino-Ci.3-alkil, (fenil-Ci.3-alkil-karbonil)-amino-Ci-3-alkil, (2-(Ci.4-alkoksi)-benzoil-karbonil)-amino-C1.3-alkil, (piridin-2-il-karbonil)-amino-C-i-3-alkil, (piridin-3-il-karbonil)-amino-Ci-3-alkil, (piridin-4-il-karbonil)-amino-Ci-3-alkil ili C-|.3-alkil-piperazin-1-il-karbonil-C 1.3-aIkiI grupom,
aminokarbonil-C2-3-alkenil, (Ci-3-alkilamino)-karbonil-C2-3-alkenil, di-(Ci.3-alkil)-amino-karbonil-C2-3-alkenil ili C1.4-alkoksi-karbonil-C2.3-alkenil grupom;
ll.iii. R<2>su R<4>kao što su definisani pod I. i
R3 je fenil grupa supstituisana karboksi-Ci.3-alkil ili Ci_4-alkoksi-karbonil-Ci.3-alkil grupom;
II.iv. R<3>i R<4>su kao što su definisani pod I. i
R2 je atom fluora ili hlora;
ll.v. R<2>i R<3>su kao što su definisani pod I. i
R4 je fenil grupa ili fenil grupa koja je monosupstituisana
C-i-3-alkil grupom koja je terminalno supstituisana amino, gvanidino, mono- ili di-(Ci_2-alkil)-amino-, N-Ico-dKC^s-alkiO-amino-C^-alkilj-N-CCi. 3- alkil)-amino, N-metil-(C3.4-alkil)-amino, N^C^s-alkiO-N-benzilamino, N-(C1.4-alkoksikarbonil)-amino, N-(C1.4-alkoksikarbonil)-Ci.4-alkilamino, 4- (Ci-3-alkil)-piperazin-1-il, imidazol-1-il, pirolidin-1-il, azetidin-1-il, morfolin-4-il, piperazin-1-il, tiomorfolin-4-il grupom, di-(Ci-3-alkil)-amino-(Ci-3-alkil)-sulfonil, 2-[di-(Ci.3-alkil)-amino]-etoksi, 4-(Ci.3-alkil)-piperazin-1-il-karbonil, {oo-[di-(Ci.3-alkil)-amino]-(C2.3-alkil)}-N-(Ci-3-alkil)-amino-karbonil, 1 -(Ci.3-alkil)imidazol-2-il, (d-a-alkilj-sulfonil grupom, ili grupom formule
u kojoj
R7 je C-i-2-alkil, Ci-2-alkil-karbonil, di-(Ci.2-alkil)-amino-karbonil-Ci-3-alkil ili C-i-3-alkilsulfonil grupa i
R<8>je C-|.3-alkil, co-[di-(Ci.2-alkil)-amino]-C2-3-alkil,©-[mono-(Ci-2-alkil)-amino]-C2-3-alkil grupa, ili
(C-i-3-alkil)-karbonil, (C4-6-alkil)-karbonil ili karbonil-(Ci-3-alkil) grupa koja je terminalno supstituisana di-(C-i-2-alkil)-amino, piperazin-1-il ili 4-(C1.3-alkil)-piperazin-1-il grupom,
pri čemu sve dialkilamino grupe prisutne u radikalu R<4>mogu takođe biti prisutne u kvaternizovanom obliku, na primer kao N-metil-(N,N-dialkil)-amonijum grupa, pri čemu se preporučuje da jon suprotnog naelektrisanja bude odabran iz grupe koju čine jodid, hlorid, bromid, metilsulfonat, para-toluensulfonat i trifluoroacetat.
Podgrupe posebno preporučenih jedinjenja gore prikazane formule I koje treba posebno pomenuti su one u kojima: III.i.X,R<1>,R<2>,R5 i R<6>su kao što su definisani pod I., R3 je kao što je
definisano pod II.i. i R4 je kao što je definisano pod ll.v.;
Ill.ii.X,R<1>,R<2>,R5 i R<6>su kao što su definisani pod I., R<3>je kao što je definisano pod II.ii. i R<4>je kao što je definisano pod ll.v.;
Ill.iii.X,R<1>,R2,R<5>i R<6>su kao što su definisani pod I., R3 je kao što je
definisano pod ll.iii. i R<4>je kao što je definisano pod ll.v.;
Ill.iv. X, R1, R5 i R6 su kao što su definisani pod I., R2 je kao što je definisano pod II.iv., R<3>je kao što je definisano pod II.i., II.ii. ili ll.iii. i R4 je kao što je definisano pod ll.v.
Dodatno preporučena grupa jedinjenja gore pomenute formule I su ona u kojima X je atom kiseonika,
R<1>je atom vodonika,
R2 je atom fluora, hlora ili broma ili cijano grupa,
R<3>je fenil grupa ili fenil grupa koja je monosupstituisana atomom fluora, hlora, broma ili joda ili Ci-3-alkoksi grupom, pri čemu gore pomenute nesupstituisane i monosupstituisane fenil grupe mogu dodatno biti supstituisane u položaju 3 ili 4
atomom fluora, hlora ili broma,
Ci-3-alkoksi ili Ci.2-alkil-karbonil-amino grupom,
karboksi-Ci_3-alkil, aminokarbonil-Ci.3-alkil, (Ci^-alkilaminoJ-karbonil-d-s-alkil, di-(C1.2-alkil)-aminokarbonil-Ci-3-alkil, (Ci.2-alkil-karbonil)-amino-Ci.3-alkil ili (fenil-karbonil)-amino-Ci-3-alkil grupom,
pri čemu supstituenti mogu biti identični ili različiti,
R<4>je fenil grupa koja je supstituisana
Ci-3-alkil grupom terminalno supstituisanom di-(Ci-2-alkil)-amino grupom, ili grupom formule
u kojoj
R<7>je C-i-2-alkil, Ci.2-alkil-karbonil, di-(Ci-2-alkil)-amino-karbonil-Ci-3-alkil ili Ci_3-alkilsulfonil grupa i
R8 je Ci-3-alkil ili co-[di-(Ci.2-alkil)-amino]-C2.3-alkil grupa, ili
Ci_3-alkil-karbonil grupa terminalno supstituisana di-(Ci-2-alkil)-amino, piperazino ili 4-(Ci_3-alkil)-piperazin-1-il grupom,
R<5>je atom vodonika i
R6 je atom vodonika,
pri čemu gore pomenute alkil grupu uključuju linearne i razgranate alkil grupe u kojima, dodatno, jedan do 3 atoma vodonika mogu biti zamenjeni atomima fluora,
pri čemu, dodatno, prisutna karboksil, amino ili imino grupa mogu biti supstituisane radikalom koje se uin vivouslovima može ukloniti,
njihovi tautomeri, enantiomeri, dijastereomeri, njihove smeše i njihove soli.
Posebno se preporučuju sledeća jedinjenja formule I:
(a) 3-Z-[1 -(4-dimetilaminometilanilino)-1 -(3-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-hloro-2-indolinon (b) 3-Z-[1 -(4-dimetilaminometilanilino)-1 -(4-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-fluoro-2-indolinon (c) 3-Z-[1 -(4-dimetilaminometilanilino)-1 -(3-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-fluoro-2-indolinon (d) 3-Z-[1 -(4-(N-(4-metilpiperazin-1 -ilmetilkarbonil)-N-metilamino)anilino)-1 -(4-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-fluoro-2-indolinon (e) 3-Z-[1 -(4-(N-(2-dimetilaminoetil)-N-metilsulfonilamino)anilino)-1 -(4-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-fluoro-2-indolinon (f) 3-Z-[1 -(4-(N-(3-dimetilaminopropil)-N-acetilamino)anilino)-1 -(4-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-fluoro-2-indolinon (g) 3-Z-[1 -(4-(1 -metilimidazol-2-il)anilino)-1 -(4-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-fluoro-2-indolinon (h) 3-Z-[1-(4-(N-(dimetilaminometilkarbonil)-N-metilamino)anilino)-1-(4-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-fluoro-2-indolinon
(i) 3-Z-[1-(4-(N-(2-dimetilaminoetilkarbonil)-N-metilamino)anilino)-1-(4-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-fluoro-2-indolinon
(j) 3-Z-[1 -(4-(pirolidin-1 -ilmetil)anilino)-1 -(4-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-fluoro-2-indolinon
(k) 3-Z-[1 -(4-(dietilaminometil)anilino)-1 -(4-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-fluoro-2-indolinon
(I) 3-Z-[1 -(4-(2-dimetilaminoetil)anilino)-1 -(4-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-hloro-2-indolinon
(m) 3-Z-[1 -(4-dimetilaminometilanilino)-1 -(4-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-hloro-2-indolinon
(n) 3-Z-[1 -(4-(pirolidin-1 -ilmetil)anilino)-1 -(4-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-hloro-2-indolinon
(o) 3-Z-[1 -(4-(pirolidin-1 -ilmetil)anilino)-1 -(4-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-bromo-2-indolinon
(p) 3-Z-[1 -(4-(dimetilaminometil)anilino)-1 -(4-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-bromo-2-indolinon
(q) 3-Z-[1 -(4-(dietilaminometil)anilino)-1 -(4-(2-karboksietil)-metilen]-6-bromo-2-indolinon
pri čemu, dodatno, prisutna karboksilna, amino ili imino grupa mogu biti supstituisane radikalom koji se uin vivouslovima može ukloniti ili mogu biti prisutne u obliku radikala pro-leka, na primer u obliku grupe koja uin vivouslovima može biti prevedena u karboksilnu grupu ili u obliku grupe kojain vivomože biti prevedena u imino ili amino grupu,
i njihove soli.
Grupa kojain vivomože biti prevedena u karboksilnu grupu može imati značenja, na primer, hidroksimetil grupe, karboksilne grupe koja je esterifikovana alkoholom u kojem je alkoholni ostatak poželjno C-i-6-alkanol, fenil-C-i-3-alkanol, C3_9-cikloalkanol, pri čemu C5.8-cikloalkanol može dodatno biti supstituisan jednom ili dvema C-i-3-alkil grupama, C5.8-cikloalkanol u kojem je jedna metilenska grupa u položaju 3 ili 4 zamenjena atomom kiseonika ili imino grupom opciono supstituisanom Ci.3-alkil, fenil-d-3-alkil, fenil-d-3-alkoksi-karbonilnom ili d-6-alkil-karbonilnom grupom u kojoj cikloalkanol ostatak može dodatno biti supstituisana jednom ili dvema d-3-alkil grupama, d-7-cikloalkenol, C3.5-alkenol, fenil-C3.5-alkenol, C3.5-alkinol ili fenil-C3.5-alkinol, pod uslovom da nijedna veza sa atomom kiseonika ne potiče od atoma ugljenika koji nosi dvostruku ili trostruku vezu, C3-8-cikloalkil-d.3-alkanol, bicikloalkanol koji ima ukupno 8 do 10 atoma ugljenika koji dodatno mogu biti supstituisani u bicikloalkil ostatku jednim ili dvema d-3-alkil grupama, 1,3-dihidro-3-okso-1-izobenzofuranolom ili alkoholom formule
Ra-CO-0-(RbCRc)-OH,
u kojoj
Raje d-8-alkil, C5.7-cikloalkil, fenil ili fenil-d-3-alkil grupa,
Rb je atom vodonika, d-3-alkil, C5.7-cikloalkil ili fenil grupa, i
Rc je atom vodonika ili Ci-3-alkil grupa,
i radikal koji se uin vivouslovima može ukloniti od imino ili amino grupe može imati značenja, na primer, hidroksilne grupe, acil grupe, kao što su benzoil ili piridinoil grupa, ili Ci-i6-alkilkarbonil grupe, kao što su formil, acetil, propionil, butanoil, pentanoil ili heksanoil grupa, aliloksikarbonil grupe, C-|.-i6-alkoksi-karbonil grupe, kao što su metoksikarbonil, etoksikarbonil, propoksikarbonil, izopropoksikarbonil, butoksikarbonil, tert-butoksikarbonil, pentoksikarbonil, heksiloksikarbonil, octiloksikarbonil, noniloksikarbonil, deciloksikarbonil, undeciloksikarbonil, dodeciloksikarbonil ili heksadeciloksikarbonil grupa, fenil-Ci-6-alkoksi-karbonil grupe, kao što su benziloksikarbonil, feniletoksikarbonil ili fenilpropokikarbonil grupa, 0^3-alkilsulfonil-C-i-4-alkoksi-karbonil, Ci.3-alkoksi-C2-4-alkoksi-C2-4-alkoksi-karbonil ili RaCO-0-(RbCRc)-0-CO- grupa, pri čemu
Raje C-i-a-alkil, C5-7-cikloalkil, fenil ili fenil-C^-alkil grupa,
Rb je atom vodonika, Ci_3-alkil, C5.7-cikloalkil ili fenil grupa i
Rc je atom vodonika, Ci.3-alkil ili RaCO-0-(RbCRc)-0- grupa, pri čemu su Rado Rckao što su ovde definisani,
i, dodatno, za amino grupu, ftalimido grupu, gde gore pomenuti estarski radikali mogi takođe biti iskorišćeni kao grupa kojain vivomože biti prevedena u karboksilnu grupu.
Preporučeni radikali pro-leka za karboksilnu grupu su Ci-6-alkoksi-karbonilna grupa, kao što su metoksikarbonil, etoksikarbonil, n-propiloksikarbonil, izopropiloksikarbonil, n-butiloksikarbonil, n-pentiloksikarbonil, n-heksiloksikarbonil ili cikloheksiloksikarbonil grupa, ili fenil-Ci.3-alkoksi-karbonil grupa, kao što je benziloksikarbonil grupa, i, za imino ili amino grupu, Ci.g-alkoksi-karbonilnu grupu, kao što su metoksikarbonil, etoksikarbonil, n-propiloksikarbonil, izopropiloksikarbonil, n-butiloksikarbonil, n-pentiloksikarbonil, n-heksiloksikarbonil, cikloheksiloksikarbonil, n-heptiloksikarbonil, n-oktiloksikarbonil ili n-noniloksikarbonil grupa, fenil-C-|.3-alkoksi-karbonil grupa, kao štu su benziloksikarbonilna grupa, fenilkarbonilna grupa opciono supstituisana C1-3-alkil grupom, kao što su benzoil ili 4-etil-benzoil grupa, piridinoil grupa, kao što su nikotinoil grupa, Ci_3-alkilsulfonil-n-C2-3-alkoksi-karbonil ili Ci-3-alkoksi-C2-3-alkoksi-Ci.4-alkoksi-karbonil grupa, kao što su 2-metilsulfoniletoksikarbonil ili 2-(2-etoksi)-etoksikarbonil grupu.
Prema ovom pronalasku, nova jedinjenja se dobijaju, na primer, sledećim postupcima, koji su, u načelu, poznati iz literature:
a. u reakciji jedinjenja formule
u kojoj
radikali Z<1>i R<3>mogu, ukoliko je potrebno, promeniti svoje pozicije,
X,R<2>,R<3>i R<6>su kao što su definisani na početku teksta
R<1>' ima značenja pomenuta na početku teksta za R<1>, ili je blokirajuća grupa za atom azota u laktamskoj grupi, pri čemu R<1>može takođe, ukoliko je to svrsishodno, predstavljati, vezu sa čvrstom fazom, nastalu preko nosača,
i Z<1>je atom halogena, hidroksilna, alkoksi ili arilalkoksi grupa, na primer atom hlora ili broma, metoksi, etoksi ili benziloksi grupa,
sa aminom formule
u kojoj
R<4>i R<5>su definisani kao što je pomenuto na početku teksta,
i, ukoliko je potrebno, proizvod je potom odvojen od blokirajuće grupe korišćene za atom azota iz laktamske grupe ili od čvrste faze.
Odgovarajuće blokirajuće grupe za atom azota u laktamskoj grupi su, na primer, acetil, benzoil, etoksikarbonil, tert-butiloksikarbonil ili benziloksikarbonil grupa i
odgovarajuće čvrste faze su smola, kao 4-(2',4'-dimetoksifenilaminometil)-fenoksi smola, pri čemu je celishodno povezivanje preko amino grupe, ili p-benziloksibenzil alkoholna smola, pri čemu je celishodno povezivanje preko nosača, kao što je 2,5-dimetoksi-4-hidroksibenzil derivat.
Reakcija se celishodno odvija u rastvaraču, kao što su dimetilformamid, toluen, acetonitril, tetrahidrofuran, dimetil sulfoksid, metilen hlorid ili njihova smeša, ukoliko je to svrsishodno u prisustvu inertne baze, kao što su trietilamin, N-etildiizopropilamin ili natrijum bikarbonat, na temperaturama između 20 i 175°C, pri čemu bilo koja od korišćenih blokirajućih grupa može istovremeno biti uklonjena zahvaljujući transamidaciji.
Ukoliko, u jedinjenju formule V, Z<1>je atom halogena, preporučuje se da se reakcija odvija u prisustvu inertne baze na temperaturama između 20 i 120°C.
Ukoliko, u jedinjenju formule V, Z<1>je hidroksilna, alkoksi ili arilalkoksi grupa, preporučuje se da se reakcija odvija na temperaturama između 20 i 200°C.
Sledstveno uklanjanje korišćene blokirajuće grupe, koje može biti neophodno, može se, ukoliko je tako odgovarajuće, celishodno odvijati bilo hidrolitički ili u vodenom ili alkoholnom rastvaraču, kao što su, na primer metanol/voda, etanol/voda, izopropanol/vodar, tetrahidrofu ran/vod a, dioksan/voda, dimetilformamid/vodar, metanol ili etanol, u prisustvu baze alkalnog metala, kao što je litijum hidroksid, natrijum hidroksid ili kalijum hidroksid, na temperaturama između 0 i 100°C, preporučljivo na temperaturama između 10 i 50°C,
ili, preporučljivo, transamidacijom sa organskom bazom, kao što su amonijak, butilamin, dimetilamin ili piperidin, u rastvaraču, kao što su metanol, etanol, dimetilformamid i njihove smeše, ili u višku korišćenog amina, na temperaturama između 0 i 100°C, preporučljivo na temperaturama između 10 i 50°C.
Preporučuje se da se raskidanje veze sa koriščenom čvrstom fazom odvija uz korišćenje trifluorosirćetne kiseline i vode, na temperaturama između 0 i 35°C, preporučljivo na sobnoj temperaturi.
b. Da bi se dobilo jedinjenje formule I u kojoj je R<3>fenil ili naftil grupa supstituisana karboksi-C2-3-alkenil, aminokarbonil-C2-3-alkenil, (C1.3-alkilamino)-karbonil-C2-3-alkenil, di-(Ci.3-alkilamino)-karbonil-C2-3-alkenil ili C1.4-alkoksi-karbonil-C2-3-alkenil grupom,
u reakciji jedinjenja formule
u kojoj su
R<2>, R<4>, R<5>, R<6>i X kao što je definisano na početku teksta ,
R<1>' ima značenja pomenuta na početku teksta za R<1>ili je blokirajuća grupa za atom azota u laktamskoj grupi, pri čemu R<1,>može takođe, ukoliko je to odgovarajuće, predstavljati vezu sa čvrstom fazom, nagrađenu preko nosača.
Z<3>je odlazeća grupa, na primer atom halogena, ili alkil- ili arilsulfoniloksi grupa, kao što su atom hlora, broma ili joda ili metilsulfoniloksi, etilsulfoniloksi, p-toluensulfoniloksi ili trifluorometansulfoniloksi grupa, sa alkenom formule
u kojoj
R<3>'je amino, (C^-alkilamino), di-(Ci.3-alkilamino) ili Ci.4-alkoksi grupa i
n je broj 0 ili 1.
Reakcija se celishodno odvija uz paladijumsku katalizu, uz korišćenje, na primer, paladijum(ll) acetata, paladijum(ll) hlorida, bis(trifenilfosfin)paladijum(ll) acetata, bis(trifenilfosfin)paladijum(ll) hlorida, paladijum/ugljenija, bis-[1,2-bis(difenilfosfino)etan]paladijum(0), dihloro-(1,2-bis(difenilfosfino)-etan)paladijum(ll), tetrakistrifenilfosfinpaladijuma(O), tris(dibenzilidenaceton)dipaladijuma(0), 1,1'-bis(difenilfosfino)ferocenedihloropaladijuma(ll) ili tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum(0)/hloroform odlazećeg proizvoda, u prisustvu baze, kao što su trietilamin, diizopropiletilamin, litijum karbonat, kalijum karbonat, natrijum karbonat, cezijum karbonat, i liganda, kao što su trifenilfosfin, tri-orto-tolilfosfin ili tri-(tert-butil)fosfin, u rastvaračima kao što su acetonitril, N-metilpirolidinon, dioksan ili dimetilformamid i njihove smeše.
Odvajanje blokirajuće grupe korišćene za atom azota u laktamskoj grupi ili njeno odvajanje od čvrste faze, koje može biti neophodno, odvija se, ukoliko je to svrsishodno, kao što je gore opisano pod postupkom (a).
c. Da bi se dobilo jedinjenje formule I u kojoj je R<3>fenil ili naftil grupa supstituisana
karboksi-Ci_3-alkil, Ci-4-alkoksi-karbonil-Ci.3-alkil, aminokarbonil-Ci.3-alkil, (C-i. ralkilamino^karbonil-Ci-s-alkil ili di-(Ci.3-alkil)-aminokarbonil-Ci.3-alkil grupom,
hidrogenacijom jedinjenja formule
u kojoj
R<2>,R4,R<5>, R<6>i X kao što su definisani na početku teksta,
R<1>' ima značenja pomenuta na početku teksta za R<1>ili je blokirajuća grupa za atom azota u laktamskoj grupi, gde R<1,>može takođe, ukoliko je to svrsishodno, predstavljati vezu sa čvrstom fazom, nagrađenu posredstvom nosača,
A je C2-3-alkenil grupa i
R<3>je hidroksilna, Ci-4-alkoksi, amino, (C-i-3-alkilamino) ili di-(Ci.3-alkil)amino grupa.
Preporučuje se da se hidrogenacija odvija uz korišćenje katalitičke hidrogenacije vodonikom u prisustvu katalizatora, kao što su paladijum/ugljenik ili platina, u rastvaraču kao što su, metanol, etanol, etil acetat, dimetilformamid, dimetilformamid/aceton ili glacijalna sirćetna kiselina, ukoliko je to svrsishodno, uz dodavanje kiseline, kao što je hlorovodonična kiselina, na temperaturama između 0 i 50°C, ali poželjno na sobnoj temperaturi, i pod pritiskom vodonika od 1 do 7 bara, preporučljivo 3 do 5 bara.
Uklanjanje blokirajuće grupe korišćene za atom azota u laktamskoj grupi ili razdvajanje od čvrste faze, koje može biti potrebno, odvija se, ukoliko je to svrsishodno, kao što je opisano pod postupkom (a).
Ukoliko se, prema ovom pronalasku, dobije jedinjenje formule I koje sadrži alkoksikarbonilnu grupu, ono se može prevesti hidrolizom u odgovarajuće karboksilno jedinjenje, ili
ukoliko je dobijeno jedinjenje formule I koje sadrži amino ili alkilamino grupu, ono se može reduktivnom alkilacijom prevesti u odgovarajuće alkilamino ili dialkilamino jedinjenje, ili
ukoliko je dobijeno jedinjenje formule I koje sadrži dialkilamino grupu, ono alkilacijom može biti prevedeno u odgovarajuće trialkilamonijum jedinjenje, ili
ukoliko je dobijeno jedinjenje formule I koje sadrži amino ili alkilamino grupu, ono acilacijom ili sulfonacijom može biti prevedeno u odgovarajuće acil odnosno sulfonil jedinjenje, ili
ukoliko je dobijeno jedinjenje formule I koje sadrži karboksilnu grupu, ono esterifikacijom ili amidacijom može biti prevedeno u odgovarajući estar, odnosno aminokarbonil jedinjenje, ili
ukoliko je dobijeno jedinjenje formule I koje sadrži nitro grupu, ono redukcijom može biti prevedeno u odgovarajuće amino jedinjenje, ili
ukoliko je dobijeno jedinjenje formule I koje sadrži cijano grupu, ono redukcijom može biti prevedeno u odgovarajuće aminometil jedinjenje, ili
ukoliko je dobijeno jedinjenje formule I koje sadrži arilalkiloksi grupu , ono posredstvom kiseline može biti prevedeno u odgovarajuće hidroksilno jedinjenje, ili
ukoliko je dobijeno jedinjenje formule I koje sadrži alkoksikarbonilnu grupu, ono hidrolizom može biti prevedeno u odgovarajuće karboksilno jedinjenje, ili
ukoliko je dobijeno jedinjenje formule I u kojem je R4fenil grupa supstituisana amino, alkilamino, aminoalkil ili N-alkilamino grupom, ono može biti prevedeno, u reakciji sa odgovarajućim cijanatom, izocijanatom ili karbamoil halidom u odgovarajuće urea jedinjenje formule I, ili
ukoliko je dobijeno jedinjenje formule I u kojem je R4fenil grupa supstituisana amino, alkilamino, aminoalkil ili N-alkilamino grupom, ono potom može biti prevedeno, u reakciji sa odgovarajućim jedinjenjem koje prenosi amidino grupu, ili u reakciji sa odgovarajućim nitrilom, u odgovarajuće gvanidino jedinjenje formule I.
Preporučuje se da se hidroliza koja potom sledi odvija u vodenom rastvaraču, kao što su na primer voda, metanol/voda, etanol/voda, izopropanol/voda, tetrahidrofuran/voda ili dioksan/voda, u prisustvu kiseline, kao što su trifluorosirćetna kiselina, hlorovodonična kiselina ili sumporna kiselina, ili u prisustvu baze alkalnih metala, kao što su litijum hidroksid, natrijum hidroksid ili kalijum hidroksid, na temperaturama između 0 i 100°C, preporučljivo na temperaturama između 10 i 50°C.
Preporučuje se da se reduktivna alkilacija koja potom sledi odvija u odgovarajućem rastvaraču, kao što su metanol, metanol/voda, metanol/voda/amonijak, etanol, etar, tetrahidrofuran, dioksan ili dimetilformamid, ukoliko je to svrsishodno, uz dodatak kiseline, kao što je hlorovodonična kiselina, u prisustvu katalitički aktiviranog vodonika, na primer vodonika u prisustvu Raney nikla, platine ili paladijum/ugljenika, ili u prisustvu hidrida metala, kao što su natrijum borohidride, litijum borohidrid, natrijum cijanoborohidrid ili litijum aluminijum hidrid, na temperaturama između 0 i 100°C, preporučljivo na temperaturama između 20 i 80°C.
Preporučuje se da se alkilacija koja potom sledi odvija u odgovarajućem rastvaraču, kao što su etar, tetrahidrofuran, dioksan, dihlorometan, aceton ili acetonitril, u prisustvu alkilirajućih agenasa, kao što su alkil jodidi, alkil bromidi, alkil hloridi, alkil estri metansulfonske kiseline, alkil estri para-toluensulfonske kiseline ili alkil trifluoroacetati, na temperaturama između 0 i 100°C, preporučljivo na temperaturama između 20 i 60°C.
Preporučuje se da se acilacija ili sulfonilacija koje slede celishodno odvijaju uz korišćenje odgovarajuće slobodne kiseline ili odgovarajućeg reaktivnog jedinjenja, kao što su njen anhidrid, estar, imidazolid ili halid, preporučljivo u rastvaraču, kao što su metilen hlorid, dietil etar, tetrahidrofuran, toluen, dioksan, acetonitril, dimetil sulfoksid ili dimetilformamid, ukoliko je to svrsishodno, u prisustvu neorganske ili tercijarne organske baze, na temperaturama između -20 i 200°C, preporučljivo na temperaturama između 20°C i tačke ključanja korišćenog rastvarača. Reakcija sa slobodnom kiselinom se može, ukoliko je to svrsishodno, odvijati u prisustvu agensa koji aktivira kiselinu ili dehidratacionog sredstva, na primer u prisustvu izobutil hloroformata, tetraetil ortokarbonata, trimetil ortoacetata, 2,2-dimetoksipropana, tetrametoksisilana, tionil hlorida, trimetilhlorosilana, fosfor trihlorida, fosfor pentoksida, N,N'-dicikloheksilkarbodiimida, N,N'-dicikloheksilkarbodiimida/N-hidroksisukcinimida, N,N'-dicikloheksilkarbodiimida/1-hidroksibenzotriazola, 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronijum tetrafluoroborata, 2-(1 H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronijum tetrafluoroborata/1 -hidroksibenzotriazola, N.N'-karbonildiimidazola ili trifenilfosfin/karbon tetrahlorida, i, ukoliko je to svrsishodno, uz dodatak slobodne baze, kao što su piridin, 4-dimetilaminopiridin, N-metilmorfolin ili trietilamin, celishodno na temperaturama između 0 i 150°C, preporučljivo na temperaturama između 0 i 100°C. Reakcija sa odgovarajućim reaktivnim jedinjenjem se može, ukoliko je to svrsishodno, odvijati u prisustvu tercijarne organske baze, kao što su trietilamin, N-etil-diizopropilamin, N-metilmorfolin ili piridin, ili, ukoliko se koristi anhidrid, u prisustvu odgovarajućih kiselina, na temperaturama između 0 i 150°C, preporučljivo na temperaturama između 50 i 100°C.
Preporučuje se da se esterifikacija ili amidacija koje slede celishodno odvijaju u reakciji odgovarajućeg reaktivnog derivata karboksilne kiseline sa pogodnim alkoholom ili aminom, kao što je gore opisano.
Preporučuje se da se esterifikacija ili amidacija odvijaju u rastvaraču, kao što su metilen hlorid, dietil etar, tetrahidrofuran, toluen, dioksan, acetonitril, dimetil sulfoksid ili dimetilformamid, ukoliko je to svrsishodno, u prisustvu neorganske ili tercijarne organske baze, preporučljivo na temperaturama između 20°C i tačke ključanja korišćenog rastvarača. Ovde se preporučuje da se reakcija sa odgovarajućom kiselinom odvija u prisustvu sredstva za dehidrataciju, na primer u prisustvu izobutil hloroformata, tetraetil ortokarbonata, trimetil ortoacetata, 2,2-dimetoksipropana, tetrametoksisilana, tionil hlorida, trimetilhlorosilana, fosfor trihlorida, fosfor pentoksida, N,N'-dicikloheksilkarbodiimida, N,N'-dicikloheksilkarbodiimida/N-hidroksisukcinimida, N,N'-dicikloheksilkarbodi-imida/1-hidroksibenzotriazola, 2-(1 H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronijum-tetrafluoroborata, 2-(1 H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronijum tetrafluoroborata/1-hidroksibenzotriazola, N,N'-karbonildiimidazola ili trifenilfosfin/ugljen tetrahlorida, i, ukoliko je to svrsishodno, uz dodatak baze, kao što su piridin, 4-dimetilaminopiridin, N-metilmorfolin ili trietilamin, celishodno na temperaturama između 0 i 150°C, preporučljivo na temperaturama između 0 i 100°C, i acilacija pomoću odgovarajućeg reaktivnog jedinjenja, kao što su njihovi anhidridi, estri, imidazolidi ili halidi, se, ukoliko je to svrsishodno, odvija u prisustvu tercijarne organske baze, kao što su trietilamin, N-etildiizopropilamin ili N-metilmorfolin, na temperaturama između 0 i 150°C, preporučljivo na temperaturama između 50 i 100°C.
Preporučuje se da se redukcija nitro grupe koja sledi odvija hidrogenolitički, na primer vodonikom u prisustvu katalizatora, kao što su paladijum/ugljenik ili Raney nikl, u rastvaraču, kao što su metanol, etanol, etil acetat, dimetilformamid, dimetilformamid/aceton ili glacijalna sirćetna kiselina, ukoliko je to svrsishodno, uz dodatak kiseline, kao što su hlorovodonična ili glacijalna sirćetna kiselina, na temperaturama između 0 i 50°C, al preporučljivo na sobnoj temperaturi, i pod pritiskom vodonika od 1 do 7 bara, ali preporučljivo od 3 do 5 bara.
Preporučuje se da se hidrogenacija cijano grupe koja sledi odvija hidrogenolitički, na primer uz upotrebu vodonika u prisustvu katalizatora, kao što je paladijum/ugljenik ili Raney nikl, u rastvaraču, kao što su metanol, etanol, etil acetat, metilen hlorid, dimetilformamid, dimetilformamid/aceton ili glacijalna sirćetna kiselina, ukoliko je to svrsishodno, uz dodatak kiseline, kao što su hlorovodonična kiselina ili glacijalna sirćetna kiselina, na temperaturama između 0 i 50°C, ali preporučljivo na sobnoj temperaturi, i pod pritiskom vodonika od 1 do 7 bara, ali preporučljivo od 3 do 5 bara.
Dobijanje odgovarajućeg gvanidino jedinjenja formule I koje sledi se celishodno odvija u reakciji sa jedinjenjem koje prenosi amidino grupu, kao što su 3,5-dimetilpirazol-1-carboksamidin, preporučljivo u rastvaraču, kao što su dimetilformamid, i, ukoliko je to svrsishodno, u prisustvu tercijarne organske baze, kao što je trietilamin, na temperaturama između 0 i 50°C, preporučljivo na sobnoj temperaturi.
U gore opisanom reakcijama, bilo koja prisutna reaktivna grupa, kao što su karboksilna, hidroksilna, amino, alkilamino ili imino grupe, mogu biti blokirane tokom reakcije uobičajeno kirišćenim blokirajućim grupama koje se ponovo uklanjaju nakon reakcije.
Blokirajući radikal za karboksilnu grupu je, na primer, trimetilsilil, metil, etil, tert-butil, benzil ili tetrahidropiranil grupa, i
blokirajuća grupa za hidroksilnu, amino, alkilamino ili imino grupu je, na primer, acetil, trifluoroacetil, benzoil, etoksikarbonil, tert-butoksikarbonil, benziloksikarbonil, benzil, metoksibenzil ili 2,4-dimetoksibenzil grupa, i, za amino grupu, dodatno ftalil grupa.
Uklanjanje korišćenog blokirajućeg radikala koje sledi se, ukoliko je to svrsishodno, odvija, na primer, hidrolitički u vodenom rastvaraču, kao što su na primer voda, izopropanol/voda, tetrahidrofuran/voda ili dioksan/voda, u prisustvu kiselina, kao što su trifluorosirćetna kiselina, hlorovodonična kiselina ili sumporna kiselina, ili u prisustvu baze alkalnih metala, kao što su litijum hidroksid, natrijum hidroksid ili kalijum hidroksid, na temperaturama između 0 i 100°C, preporučljivo na temperaturama između 10 i 50°C.
Međutim, benzil, metoksibenzil ili benziloksikarbonil radikal se uklanjaju, na primer, hidrogenolitički, na primer uz upotrebu vodonika u prisustvu katalizatora, kao što su paladijum/ugljenik, u rastvaraču kao što su metanol, etanol, etil acetat, dimetilformamid, dimetilformamid/aceton ili glacijalna sirćetna kiselina, ukoliko je to svrsishodno uz dodatak kiseline, kao što su hlorovodoničma kiselina ili glacijalna sirćetna kiselina, na temperaturama između 0 i 50°C, ali preporučljivo na sobnoj
temperaturi, i pod pritiskom vodonika od 1 do 7 bara, ali preporučljivo od 3 do 5 bara.
Metoksibenzil grupa se takođe može ukloniti u prisustvu oksidacionog sredstva, kao što je cerijum(IV) amonijum nitrat, u rastvaraču, kao stoje metilen hlorid, acetonitril ili acetonitril/voda, na temperaturama između 0 i 50°C, ali preporučljivo na sobnoj temperaturi.
Međutim, preporučuje se da se 2,4-dimetoksibenzil radikal ukoni u trifluorosirćetnoj kiselini i prisustvu anizola.
Preporučuje se da se terc-butil ili terc-butiloksikarbonil radikal uklone tretiranjem kiselinom, kao što je trifluorosirćetna kiselina ili hlorovodonična kiselina, uz korišćenje, ukoliko je to svrsishodno, rastvarača kao što je metilen hlorid, dioksan, etil acetat ili etar.
Preporučuje se da se ftalil radikal ukloni u prisustvu hidrazina ili primarnog amina, kao što je metilamin, etilamin ili n-butilamin, u rastvaraču, kao što je metanol, etanol, izopropanol, toluen/voda ili dioksan, na temperaturama između 20 i 50°C.
Takođe, dobijena hiralna jedinjenja formule I mogu se razdvojiti na svoje enantiomere i/ili dijastereomere.
Tako, na primer, dobijena jedinjenja formule I obtained koja je javljaju kao racemati mogu biti razdvojena postupcima poznatimperse(videti Allinger N. L.i Eliel E. L. u "Topics in Stereochemistrv", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971) na svoje enantiomere, i jedinjenja formule I koja imaju najmanje 2 asimetrična atoma ugljenika mogu, zahvaljujući svojim fizikohemijskim razlikama, biti razdvojena postupcima poznatimperse,na primer hromatografijom i/ili frakcionom kristalizacijom, na svoje dijastereomere, koji, ako su dobijeni u racemskom obliku, mogu potom biti razdvojeni na enantiomere kao što je gore navedeno.
Preporučuje se da se razdvajanje enantiomera odvija separacijom na koloni na hiralnim fazama ili rekristalizacijom iz optički aktivnog rastvarača ili u reakciji sa optički aktivnom suptancom koja gradi soli ili derivate, kao što su, na primer, estri ili amidi, sa racemskim jedinjenjem, posebno kiselinama i njihovim aktiviranim derivatima ili alkoholima, i razdvajanjem smeše tako dobijenih dijastereomernih soli ili derivata, na primer zahvaljujući različitim rastvorljivostima, posle čega slobodni enantiomeri mogu biti oslobođeni iz čistih dijastereomernih soli ili derivata dejstvom odgovarajućih agenasa. Posebno uobičajene optički aktivne kiseline su, na primer, D i L oblici tartaratne kiseline, dibenzoiltartaratne kiseline, di-o-toliltartaratne kiseline, maleinske kiseline, mandelične kiseline, kamforsulfonske kiseline, glutaminske kiseline, N-acetilglutaminske kiseline, asparaginske kiseline, N-acetilasparaginske kiseline ili hininske kiseline. Pogodni optički aktivni alkohol je, na primer, (+)- ili (-)-mentol, i pogodni optički aktivni acil radikal u amidima je, na primer, (+)- ili
(-)-mentiloksikarbonil radikal.
Takođe, dobijena jedinjenja formule I mogu biti prevedena u svoje soli, posebno, za farmaceutsku primenu, u svoje fiziološki prihvatljive soli, sa neorganskim ili organskim kiselinama. Kiseline pogodne za ovu svrhu su, na primer, hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, sumporna kiselina, fosforna kiselina, fumarna kiselina, sukcinična kiselina, mlečna kiselina, limunska kiselina, vinska kiselina, maleinska kiselina, metansulfonska kiselina, etansulfonska kiselina, para-toluensulfonska kiselina, fenilsulfonska kiselina ili L-(+)-mandelična kiselina.
Pored toga, tako dobijena nova jedinjenja formule I mogu, ukoliko sadrže karboksilnu grupu, potom, ukoliko se to želi, biti prevedena u svoje soli sa neorganskim ili organskim bazama, pre svega, za farmaceutsku primenu, u njihove fiziološki prihvatljive soli. Baze pogodne za ovu svrhu su, na primer, natrijum hidroksid, kalijum hidroksid, cikloheksilamin, etanolamin, dietanolamin i trietanolamin.
Isto tako pogodne, za jedinjenja formule I koja sadrže 2 ili više kiselih ili baznih grupa, su soli sa 2 ili više neorganskih ili organskih baza ili kiselina (disoli itd.).
Neka od jedinjenja opštih formula V do XI korišćena kao polazni material su poznata iz literature ili mogu biti dobijena postupcima poznatim iz literature ili mogu biti dobijena gore opisanim postupcima i u primerima. Jedinjenja opšte formule IX, na primer, opisana su u nemačkoj patentnoj prijavi 198 44 003.
Kao što je već napomenuto na početku teksta, nova jedinjenja formule (I) imaju korisne farmakološke osobine, pre svega inhibitorno dejstvo na različite kinaze, posebno na receptorske tirozin kinaze, kao što su VEGFR1, VEGFR2, VEGFR3, PDGFRa, PDGFRp, FGFR1, FGFR3, EGFR, HER2, c-Kit, IGF1R i HGFR, Flt-3, i na proliferaciju humanih ćelija u kulturi, posebno endotelnih ćelija, na primer tokom angiogeneze, ali takođe i na proliferaciju drugih ćelija, pre svega tumorskih ćelija.
Biološke osobine novih jedinjenja su ispitivane korišćenjem sledećih standardnih metoda: Endotelne ćelije iz humane pupčane vrpce (HUVEC) su kultivisane u IMDM (Gibco BRL), uz dodatak 10% seruma fetusa govečeta (FBS) (Sigma), 50 uM G-merkaptoetanola (Fluka), standardnih antibiotika, 15 ug/ml faktora rasta endotelnih ćelija (ECGS, Collaborative Biomedical Products) i 100 ug/ml heparina (Sigma) u flaskovima za kulturu ćelija prekrivenim želatinom (0.2 % gelatin, Sigma) na 37°C, 5% CO2, u atmosferi zasićenoj vodom.
Da bi se ispitala inhibitorna aktivnost jedinjenja prema ovom pronalasku, ćelije su gajene u uslovima "gladovanja" tokom 16 sati, tj. ostavljene su u medijumu za kulivisanje bez faktora rasta (ECGS + heparin). Upotrebom tripsin/EDTA, ćelije su odvojene sa površine flaska i jednom isprane medijumom koji sadrži serum. Potom je 2.5 x 10<3>ćelija zasejano u svaki otvor.
Proliferacija ćelija je stimulisana primenom 5 ng/ml VEGF-|65(vaskularni endotelijalni factor rasta -vascular endothelial grovvth factor,H. VVeich, GBF Brunsvvick) i 10 ug/ml heparina. Po ploči, kao kontrolna vrednost, u svakom od slučajeva, ćelije u 6 otvora nisu stimulisane.
Jedinjenja prema ovom pronalasku su rastvorena u 100% dimetil sulfoksida i, u triplikatu, dodata kulturama u različitim razblaženjima, pri čemu je maksimalna koncentracija dimetil sulfoksida bila 0.3%.
Ćelije su inkubirane na 37°C tokom 76 sati, i potom je dodat<3>H-timidin (0.1 u Ci/otvoru, Amersham) tokom narednih 16 sati da bi se odredio stepen sinteze DNK. Radioaktivno obeležene ćelije su potom imobilisane na filteru koji služi kao podloga i stepen inkorporiranog radioaktiviteta je određen na p brojaču. Da bi se odredila inhibitorna aktivnost jedinjenja prema ovom pronalasku, srednja vrednost za ne-stimulisane ćelije je oduzeta od srednje vrednosti dobijene za ćelije stimulisane faktorom (u prisustvu ili odsustvu jedinjenja prema ovom pronalasku).
Relativna ćelijska proliferacija je izračunata u procentima od kontrole (HUVEC bez inhibitora), i iz toga je određena koncentracija aktivnog jedinjenja pri kojoj je proliferacija ćelija inhibirana 50% (IC50).
Jedinjenja formule I prema ovom pronalasku imaju IC50između 50 uM i 1 nM.
Zahvaljujući njihovom inhibitornom efektu na proliferaciju ćelija, posebno endotelnih i tumorskih ćelija, jedinjenja formule I su pogodna za lečenje oboljenja u kojima proliferacija ćelija, posebno endotelnih ćelija, ima značajnu ulogu.
Tako je, na primer, proliferacija endotelnih ćelija i s njom povezana neovaskularizacija odlučujući korak u progresiji tumora. (Folkman J. et al., Nature 339, 58-61, (1989); Hanahan D. and Folkman J., Cell 86, 353-365, (1996)). Osim toga, proliferacija endotelnih ćelija takođe ima značaja kod hemangiomim, u metastaziranju, u reumatoidnom artritisu, u psoriazi i okularnoj neovaskularizaciji (Folkman J., Nature Med. 1, 27-31, (1995); Carmeliet P & Rakeh J., Nature 407, 249- 257, (2000)). Terapijsku korist inhibitora proliferacije endotelnih ćelija pokazali su na primer, 0'Reilly i sar. i Parangi i sar. (0'Reilly M.S. et al., Cell 88, 277-285, (1997); Parangi S. et al., Proc Natl Acad Sci USA 93, 2002-2007, (1996)) na životinjskom modelu.
Tako, jedinjenja formule I, njihovi tautomeri, njihovi stereoizomeri ili njihove fiziološki prihvatljive soli su pogodne za, na primer, lečenje tumora (na primer karcinoma skvamozmog epitela, astrocitoma, Kaposi-jevog sarkoma, glioblastoma, karcinoma pluća, karcinoma bešike, karcinoma vrata, karcinoma jednjaka, melanoma, karcinoma ovarijuma, karcinoma prostate, karcinoma dojke, sitnoćelijskog karcinoma pluća, glioma, kolorektalnog karcinoma, karcinoma pankresa, karcinoma urogenitalnog i gastrointestinalnog trakta, i takođe hematoloških maligniteta, kao što su, na primer, multipli mijelom i akutna mijeloidna leukemija), psoriaza, artritis (na primer reumatoidni artritis), hemangiomi, angiofibromi, poremećaji na nivou oka (na primer dijabetična retinopatija), neovaskularni glaukom, poremećaju bubrega (na primer glomerulonefritis), dijabetična nefropatija, maligna nefroskleroza, sindromi mikroangiopatija sa trombozom, odbacivanje transplantata i glomerulopatija, poremaćaji okarakterisani fibrozom (na primer ciroza jetre), poremaćaji karakterisani proliferacijom mezangijalnih ćelija, ateroskleroza, povrede nervnog tkiva i za inhibiciju reokluzije krvnih sudova nakon balon dilatacije, pri primeni proteza krvnih udova ili nakon implantiranja mehaničkih pomagala koja održavaju lumen krvnog suda (na primer stentova) ili drugih poremećaja u kojima proliferacija ćelija ili angiogeneza imaju značajnu ulogu.
Zahvaljajući svojim biološkim osobinama, jedinjenja prema ovom pronalasku mogu biti korišćena samostalno ili u kombinaciji sa drugim farmakološki aktivnim jedinjenjima, na primer u terapiji tumora kao monoterapija ili u kombinaciji sa drugim antitumorskim preparatima, na primer u kombinaciji sa inhibitorima topoizomeraza (na primer etopozid), inhibitorima mitoze (na primer vinblastin, Taxol), jedinjenjima koja interaguju sa nukleinskim kiselinama (na primer cisplatin, ciklofosfamid, adriamicin), antagonistima hormona (na primer tamoksifen), steroidima i njihovim analozima (na primer deksametazon), inhibitorima metaboličkih procesa (na primer 5-FU itd.), citokinima (na primer interferonima), inhibitorima kinaza (na primer inhibitori EGFR kinaza, kao što su, na primer, Iressa; Gleevec), alosteričkim inhibitorima receptorskih tirozin kinaza, antitelima (na primer Herceptin), COX-2 inhibitorima ili pak u kombinaciji sa radioterapijom, itd. Ove kombinacije se mogu primenjivati bilo istovremeno ili jedan za drugim.
Pronalazak je deteljnije ilustrovan niže navedenim primerima:
Korišćene skraćenice:
HOBt = 1-hidroksi-1H-benzotriazol
TBTU = 0-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronijum tetrafluoroborat
Postupci za dobijanje polaznih materijala:
Primer I:
Dimetil 2-( 4- fluoro- 2- nitrofenil) malonat
Uz hlađenje ledom, 185 g kalijum terf-butoksida je dodato rastvoru 188 ml dimetil malonata u 970 ml N-metilpirolidona, i smeša je mešana tokom 2 sata. Tokom 30 minuta, 150 ml 2,5-difluoronitrobenzena je dodavano, kap po kap, tako dobijenoj smeši, i ona je potom mešana na 85°C tokom 6 sati. Smeša je potom sipana u 4 litra ledene vode i 250 ml koncentrovane hlorovodonične kiseline i ekstrahovana pomoću 2 litra etil acetata. Organska faza je osušena natrijum sulfatom i ukoncentrovana. Uljani ostatak je dvaput izdrobljen uz pomoć vode i potom prebačen u 600 ml etil acetata. Rastvor je osušen pomoću natrijum sulfata i ukoncentrovan do suvog. Tako dobijen sirovi proizvod je rekristalisan iz 600 ml etil acetat/heksan = 2:8 i osušen.
Prinos: 222 g (59% teorijskog)
Rf vrednost: 0.40 (silika gel, cikloheksan/etil acetat = 5:1)
CnH10FNO6
Maseni spektar: m/z = 270 [M-H]~
Sledeća jedinjenja su dobijena analogno Primeru I:
(1.1) Dietil 2-(4-bromo-2-nitrofenil)malonat
iz 2,5-dibromonitrobenzena i dietil malonata
Rf vrednost: 0.40 (silika gel, petrol-etar/etil acetat =5:1)
C13H14BrN06
Maseni spektar: m/z = 359/361 [M]<+>
(1.2) Dimetil 2-(4-cijano-2-nitrofenil)malonat
iz 4-hloro-3-nitrobenzonitrila i dimetil malonata
Rf vrednost: 0.50 (silika gel, metilen hlorid/metanol = 50:1)
C12H10N2O6
Maseni spektar: m/z = 277 [M-H]"
Primer II:
Metil 4- cijano- 2- nitrofenilacetat
14.2 g dimetil 2-(4-cijano-2-nitrofenil)malonata (polazni materijal 1.2) je rastvoreno u 200 ml dimetil sulfoksida, i dodato je 4.5 g litijum hlorida i 1.0 ml vode. Rastvor je mešan na 100°C tokom 3.5 sata, a potom je dodato 300 ml ledene vode i smeša ostavljena da odstoji tokom 12 sati. Dobijeni precipitat je uklonjen filtriranjem uz pomoć vakuuma, prebačen u metilen hlorid i ispran vodom. Organska faza je osušena nad natrijum sulfatom, ukoncentrovana uz korišćenje rotacionog uparivača i osušena.
Prinos: 7.7 g (68% teorijskog)
Rf vrednost: 0.40 (silika gel, metilen hlorid/metanol) = 50:1
Ci0H8N2O4
Maseni spektar: m/z = 219 [M-H]"
Primer III:
4- Fluoro- 2- nitrofenilsirćetna kiselina
Na 100°C, 50.0 g dimetil 2-(4-fluoro-2-nitrofenil)malonata (polazni materijal I) je dodato 400 ml 6- molarne hlorovodonične kiseline i mešano tokom 20 sati, potom je dodato 400 ml vode i smeša ohađena do 0°C. Dobijeni precipitat je uklonjen filtriranjem uz pomoć vakuuma, ispran vodom i 100 ml petrol- etra i osušen.
Prinos: 34.5 g (94% teorijskog)
Rf vrednost: 0.30 (silika gel, cikloheksan/etil acetat) = 5:2
C8H6FN04
Maseni spektar: m/z = 154 [M-COO-H]"
Primer IV:
6- Fluoro- 2- indolinon
Uz dodatak 20 g paladijuma na aktiviranom ugljeniku (10%), hidrogenovano je 119 g 4-fluoro-2-nitrofenilsirćetne kiseline (polazni materijal III) u 600 ml sirćetne kiseline pod pritiskom vodonika od 50 psi. Katalizator je uklonjen filtriranjem uz pomoć vakuuma i rastvarač ukonjen destilacijom. Sirovi proizvod je izdrobljen pomoću 500 ml petrol- etra, uklonjen filtriranjem uz pomoć vakuuma, ispran vodom i osušen.
Prinos: 82.5 g (91 % teorijskog)
Rfvrednost: 0.30 (silika gel, petrol- etar/etil acetat =1:1)
C8H6FNO
Maseni spektar: m/z = 150 [M-H]"
Sledeća jedinjenja su dobijena analogno Primeru IV:
(IV. 1) 6-Bromo-2-indolinon
iz dietil 2-(4-bromo-2-nitrofenil)malonata (polazni materijal 1.1) korišćenjem Raney nikla kao katalizatora za hidrogenaciju
Rf vrednost: 0.45 (silika gel, petrol- etar/etil acetat = 1:1)
C8H6BrNO
Maseni spektar: m/z = 210/212 [M-H]"
(IV.2) 6-Cijano-2-indolinon
iz metil 4-cijano-2-nitrofenilacetata (polazni materijal II) uz korišćenje paladijum/kalcijum karbonata kao katalizatora za hidrogenaciju Rf vrednost: 0.45 (silika gel, metilen hlorid/metanol = 9:1)
C9H6N20
Maseni spektar: m/z =157 [M-H]"
Primer V:
1 - acetil- 6- fluoro- 2- indolinon
Na 130°C, 82.5 g 6-fluoro-2-indolinona (polazni materijal IV) umešano u 180 ml anhidrida sirćetne kiseline i dalje mešano tokom 3 sata. Nakon što je smeša ohlađena do sobne temperature, precipitat je uklonjen filtriranjem uz pomoć vakuuma, ispran sa 100 ml petrol- etra i osušen.
Prinos: 64.8 g (61 % teorijskog)
Rf vrednost: 0.75 (silika gel, petrol- etar/etil acetat =1:1)
C10H8FNO2
Maseni spektar: m/z =192 [M-H]"
Sledeća jedinjenja su dobijena analogno Primeru V:
(V. 1) 1 -acetil-6-hloro-2-indolinon
od 6-hloro-2-indolinona i anhidrida sirćetne kiseline
Rf vrednost: 0.55 (silika gel, petrol- etar/etil acetat = 2:3)
CnHioCINOe
Maseni spektar: m/z = 208/210 [M-H]"
(V.2) 1-acetil-6-bromo-2-indolinon
od 6-bromo-2-indolinona (polazni materijal IV. 1) i anhidrida sirćetne kiseline Rfvrednost: 0.60 (silika gel, petrol- etar/etil acetat = 2:1)
C10H8BrNO2
Maseni spektar: m/z = 253/255 [M]<+>
(V.3) 1-acetil-6-cijano-2-indolinon
od 6-cijano-2-indolinona (polazni materijal IV.2) i anhidrida sirćetne kiseline Rf vrednost: 0.60 (silika gel, metilen hlorid/metanol = 50:1)
CnH8N202
Maseni spektar: m/z = 199 [M-H]"
Primer VI:
1 - acetil- 3- f 1 - hidroksi- 1 -( 3- iodofenil) metilen1- 6- hloro- 2- indolinon
10.5 g 1-acetil-6-hloro-2-indolinona (polazni materijal V.1), 13.6 g 3-jodobenzoeve kiseline i 17.7 g TBTU su inicijalno naelektrisani u 100 ml dimetilformamida, dodato je 35 ml trietilamina i smeša mešana na sobnoj temperaturi tokom 12 sati. Nakon ovog vremena,rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom, ostatku je dodata voda i taj ostatak je uklonjen filtriranjem uz pomoć vakuuma, ispran sa malo vode, metanola i etra i osušen na 100°C pod sniženim pritiskom.
Prinos: 12.9 g (59 % teorijskog)
Rf vrednost: 0.80 (silika gel, metilen hlorid/metanol = 9:1)
C17HiiCIIN03
Maseni spektar: m/z = 438/440 [M-H]"
Sledeća jedinjenja su dobijena analogno Primeru VI:
(VI .1) 1 -acetil-3-[1 -hidroksi-1 -(4-metoksikarbonilmetilfenil)metilen]-6-fluoro-2-indolinon
od 1-acetil-6-fluoro-2-indolinona (polazni materijal V) i metil (4-karboksifenil)acetata
(dobijanje prema Tetrahedron1997,53, 7335-7340)
(VI.2) 1-acetil-3-[1-hidroksi-1-(4-hlorofenil)metilen]-6-hloro-2-indolinon od 1-acetil-6-hloro-2-indolinona (polazni materijal V.1) i 4-hlorobenzoeve kiseline
(VI.3) 1-acetil-3-[1-hidroksi-1-(3,4-dimetoksifenil)metilen]-6-hloro-2-indolinon od 1-acetil-6-hloro-2-indolinona (polazni materijal V.1) i 3,4-dimetoksibenzoeve kiseline
(VI.4) 1-acetil-3-[1-hidroksi-1-(3,4-dimetoksifenil)metilen]-6-cijano-2-indolinon od 1-acetil-6-cijano-2-indolinona (polazni materijal V.3) i 3,4-dimetoksibenzoeve kiseline
(VI.5) 1-acetil-3-[1 -hidroksi-1 -(3-fluorofenil)metilen]-6-fluoro-2-indolinon od 1-acetil-6-fluoro-2-indolinona (polazni materijal V) i 3-fluorobenzoeve kiseline (VI.6) 1-acetil-3-[1-hidroksi-1-(4-(2-acetilaminoetil)fenil)metilen]-6-fluoro-2-indolinon od 1-acetil-6-fluoro-2-indolinona (polazni materijal V) i 4-(2-acetilaminoetil)-benzoeve kiseline (dobijanje prema J. Am. Chem. Soc.1943,65, 2377)
(VI.7) 1-acetil-3-[1-hidroksi-1-(3-metoksikarbonilmetilfenil)metilen]-6-fluoro-2-indolinon
od 1-acetil-6-fluoro-2-indolinona (polazni materijal V) i metil (3-karboksifenil)acetata
(dobijanje prema Tetrahedron1997,53,7335-7340)
(VI.8) 1-acetil-3-[1 -hidroksi-1 -(3-(N-tert-butoksikarbonilaminometil)fenil)metilen]-6-fluoro-2-indolinon
od 1-acetil-6-fluoro-2-indolinon (polazni materijal V) i 3-(N-tert-butoksikarbonil-aminometil)benzoeve kiseline (dobijanje prema Tetrahedron1997, 53, 7335-7340)
(VI.9) 1-acetil-3-[1-hidroksi-1-(3-cijanometilfenil)metilen]-6-fluoro-2-indolinon od 1-acetil-6-fluoro-2-indolinona (polazni materijal V) i (3-karboksifenil)-acetonitrila
(dobijanje prema J. Prakt. Chem.1998, 340, 367-374)
(VI.10) 1-acetil-3-[1-hidroksi-1-(4-(N-tert-butoksikarbonilaminometil)fenil)metilen]-6-fluoro-2-indolinon
od 1-acetil-6-fluoro-2-indolinona (polazni materijal V) i 4-(N-tert-butoksikarbonil-aminometil)benzoeve kiseline (dobijanje prema Bioorg. Med. Chem. Lett2000,10,553-557)
(Vl.11) 1-acetil-3-[1-hidroksi-1-(4-jodofenil)metilen]-6-fluoro-2-indolinon od 1-acetil-6-fluoro-2-indolinona (polazni materijal V) i 4-jodobenzoeve kiseline
(VI. 12) 1-acetil-3-[1 -hidroksi-1 -(4-jodofenil)metilen]-6-hloro-2-indolinon od 1-acetil-6-hloro-2-indolinona (polazni materijal V.1) i 4-jodobenzoeve kiseline
(VI. 13) 1-acetil-3-[1-hidroksi-1-(3-jodofenil)metilen]-6-fluoro-2-indolinon od 1-acetil-6-fluoro-2-indolinona (polazni materijal V) i 3-jodobenzoeve kiseline
(VI. 14) 1 -acetil-3-[1 -hidroksi-1 -(4-(2-metoksikarboniletil)fenil)metilen]-6-fluoro-2-indolinon
od 1-acetil-6-fluoro-2-indolinona (polazni materijal V) i 4-(2-metoksikarboniletil)benzoeve kiseline (dobijanje analogno Tetrahedron1997,53, 7335-7340)
(VI. 15) 1 -acetil-3-[1 -hidroksi-1 -(3-(2-metoksikarboniletil)fenil)metilen]-6-fluoro-2-indolinon
od 1-acetil-6-fluoro-2-indolinona (polazni materijal V) i 3-(2-metoksikarboniletil)benzoeve kiseline (dobijanje analogno Tetrahedron1997,53, 7335-7340)
(VI. 16) 1-acetil-3-[1-hidroksi-1-(3-(N-tert-butoksikarbonil-2-aminoetil)fenil)metilen]-6-fluoro-2-indolinon
od 1-acetil-6-fluoro-2-indolinona (polazni materijal V) i 3-(N-tert-butoksikarbonil-2-aminoetil)benzoeve kiseline (dobijanje analogno Bioorg. Med. Chem. Lett2000,10,553-557)
(VI.17) 1-acetil-3-[1-hidroksi-1-(4-(N-tert-butoksikarbonil-2-aminoetil)fenil)metilen]-6-fluoro-2-indolinon
od 1-acetil-6-fluoro-2-indolinona (polazni materijal V) i 4-(N-tert-butoksikarbonil-2-aminoetil)benzoeve kiseline (dobijanje analogno Bioorg. Med. Chem. Lett2000,10,553-557)
(VI.18) 1-acetil-3-[1-hidroksi-1-(4-cijanofenil)metilen]-6-hloro-2-indolinon od 1-acetil-6-hloro-2-indolinona (polazni materijal V.1) i 4-cijanobenzoeve kiseline
(VI. 19) 1-acetil-3-[1 -hidroksi-1 -(3-acetilaminometilfenil)metilen]-6-fluoro-2-indolinon
od 1-acetil-6-fluoro-2-indolinona (polazni materijal V) i 3-acetilaminometil-benzoeve kiseline (dobijeno prema J. Med. Chem. 1997,40, 4030-4052)
(VI.20) 1-acetil-3-[1 -hidroksi-1 -(3-(2-etoksikarboniletil)fenil)metilen]-6-fluoro-2-indolinon
od 1-acetil-6-fluoro-2-indolinona (polazni materijal V) i 3-(2-etoksikarboniletil)benzoeve kiseline (dobijanje analogno Tetrahedron 1997,53,7335-7340)
(VI.21) 1-acetil-3-[1-hidroksi-1-(4-(2-metoksikarboniletil)fenil)metilen]-6-hloro-2-indolinon
od 1-acetil-6-hloro-2-indolinona (polazni materijal V.1) i 4-(2-metoksikarboniletil)benzoeve kiseline (dobijanje analogno Tetrahedron 1997,53,7335-7340)
(VI.22) 1-acetil-3-[1-hidroksi-1-(4-(2-etoksikarboniletil)fenil)metilen]-6-fluoro-2-indolinon
od 1-acetil-6-fluoro-2-indolinona (polazni materijal V) i 4-(2-etoksikarboniletil)benzoeve kiseline (dobijanje analogno Tetrahedron 1997,53,7335-7340)
(VI.23) 1-acetil-3-[1-hidroksi-1-(3-metoksikarbonilmetiloksi-fenil)metilen]-6-fluoro-2-indolinon
od 1-acetil-6-fluoro-2-indolinona (polazni materijal V) i
3-metoksikarbonilmetiloksibenzoeve kiseline (za dobijanje videti Tetrahedron Letters 1998,39,8563-8566)
(VI.24) 1 -acetil-3-[1 -hidroksi-1 -(4-metoksikarbonilmetiloksifenil)metilen]-6-fluoro-2-indolinon
od 1-acetil-6-fluoro-2-indolinona (polazni materijal V) i
4-metoksikarbonilmetiloksibenzoeve kiseline (dobijanje analogno Tetrahedron Letters1998,39, 8563-8566)
(VI.25) 1-acetil-3-[1-hidroksi-1-(3-(2-etoksikarboniletiloksi)fenil)metilen]-6-fluoro-2-indolinon
od 1-acetil-6-fluoro-2-indolinona (polazni materijal V) i 3-(2-etoksikarboniletiloksi)benzoeve kiseline (dobijanje videti u PCT Int. Appl.
VVO9620173, 60)
(VI.26) 1-acetil-3-[1-hidroksi-1-(4-(2-etoksikarboniletiloksi)fenil)metilen]-6-fluoro-2-indolinon
od 1-acetil-6-fluoro-2-indolinona (polazni materijal V) i 4-(2-etoksikarboniletiloksi)benzoeve kiseline (dobijanje vodeti u PCT Int. Appl.
VVO9620173, 58)
(VI.27) 1 -acetil-3-[1 -hidroksi-1 -(4-(2-metoksikarboniletil)fenil)metilen]-6-bromo-2-indolinon
od 1-acetil-6-bromo-2-indolinona (polazni materijal V.2) i 4-(2-metoksikarboniletil)-benzoeve kiseline (dobijanje analogno Tetrahedron1997,53, 7335-7340)
Primer VII:
1 - acetil- 3- f 1 - metoksi- 1 -( 3- iodofenil) metilen1- 6- hloro- 2- indolinon
Malo po malo, 2.36 g trimetiloksonijum tetrafluoroborata je dodavano rastvoru 3.52 g 1-acetil-3-[1-hidroksi-1-(3-jodofenil)metilen]-6-hloro-2-indolinona (polazni materijal VI) i 2.72 ml etildiizopropilamina u 80 ml dihlorometana, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom jednog sata. Dodato je još 1.4 ml etildiizopropilamina i 1.2 g trimetiloksonijum tetrafluoroborata, i smeša mešana na sobnoj temperaturi tokom još dva sata. Smeša je potom ekstrahovana vodom i organska faza osušena nad magnezijum sulfatom i uparavana do suvog. Ostatak je rekristalizovan iz etra i osušen na 80°C pod sniženim pritiskom.
Prinos: 2.40 g (66 % teorijskog)
Rf vrednost: 0.60 (silika gel, petrol- etar/dihlorometan/etil acetat = 5:4:1) C18H13CIIN03
Maseni spektar: m/z = 438/440 [M-H]"
t.t. 185- 187 °C
Sledeća jedinjenja su dobijena analogno Primeru VII:
(VII. 1) 1-acetil-3-[1-metoksi-1-(4-metoksikarbonilmetilfenil)metilen]-6-fluoro-2-indolinon
od 1 -acetil-3-[1 -hidroksi-1 -(4-metoksikarbonilmetilfenil)metilen]-6-fluoro-2-indolinona
(polazni materijal VI. 1)
(VII.2) 1-acetil-3-[1-metoksi-1-(4-hlorofenil)metilen]-6-hloro-2-indolinon od 1 -acetil-3-[1 -hidroksi-1 -(4-hlorofenil)metilen]-6-hloro-2-indolinona (polazni materijal VI.2)
(VII.3) 1-acetil-3-[1-metoksi-1-(3,4-dimetoksifenil)metilen]-6-hloro-2-indolinon od 1 -acetil-3-[1 -hidroksi-1 -(3,4-dimetoksifenil)metilen]-6-hloro-2-indolinona (polazni materijal VI.3)
(VII.4) 1-acetil-3-[1-metoksi-1-(3,4-dimetoksifenil)metilen]-6-cijano-2-indolinon od 1 -acetil-3-[1 -hidroksi-1 -(3,4-dimetoksifenil)-metilen]-6-cijano-2-indolinona (polazni materijal VI.4)
(VII.5) 1-acetil-3-[1-metoksi-1-(3-fluorofenil)metilen]-6-fluoro-2-indolinon od 1 -acetil-3-[1 -hidroksi-1 -(3-fluorofenil)metilen]-6-fluoro-2-indolinona (polazni materijal VI. 5)
(VI 1.6) 1-acetil-3-[1 -metoksi-1-(4-(2-acetilaminoetil)fenil)metilen]-6-fluoro-2-indolinon od 1 -acetil-3-[1 -hidroksi-1 -(4-(2-acetilaminoetil)fenil)metilen]-6-fluoro-2-indolinona
(polazni materijal VI.6)
(VII.7) 1-acetil-3-[1-metoksi-1-(3-metoksikarbonilmetilfenil)metilen]-6-fluoro-2-indolinon
od 1 -acetil-3-[1 -hidroksi-1 -(3-metoksikarbonilmetilfenil)metilen]-6-fluoro-2-indolinona
(polazni materijal VI.7)
(VI 1.8) 1-acetil-3-[1-metoksi-1-(3-(N-tert-butoksikarbonilaminometil)fenil)metilen]-6-fluoro-2-indolinon
od 1 -acetil-3-[1 -hidroksi-1 -(3-(N-tert-butoksikarbonil-aminometil)fenil)metilen]-6-fluoro-2-indolinona (polazni materijal VI.8)
(VII.9) 1-acetil-3-[1-metoksi-1-(3-cijanometilfenil)metilen]-6-fluoro-2-indolinon od 1 -acetil-3-[1 -hidroksi-1 -(3-cijanometilfenil)metilen]-6-fluoro-2-indolinona (polazni materijal VI.9)
(VI1.10) 1 -acetil-3-[1 -metoksi-1 -(4-(N-tert-butoksikarbonil-aminometil)fenil)metilen]-6-fluoro-2-indolinon
od 1 -acetil-3-[1 -hidroksi-1 -(4-(N-tert-butoksikarbonil-aminometil)fenil)metilen]-6-fluoro-2-indolinona (polazni materijal VI. 10)
(VI 1.11) 1 -acetil-3-[1 -metoksi-1 -(4-jodofenil)metilen]-6-fluoro-2-indolinon od 1 -acetil-3-[1 -hidroksi-1 -(4-jodofenil)metilen]-6-fluoro-2-indolinona (polazni materijal Vl.11)
(VII. 12) 1 -acetil-3-[1 -metoksi-1 -(4-jodofenil)metilen]-6-hloro-2-indolinon od 1-acetil-3-[1-hidroksi-1-(4-jodofenil)metilen]-6-hloro-2-indolinona (polazni materijal VI.12)
(VII. 13) 1-acetil-3-[1 -metoksi-1 -(3-jodofenil)metilen]-6-fluoro-2-indolinon od 1 -acetil-3-[1 -hidroksi-1 -(3-jodofenil)metilen]-6-fluoro-2-indolinona (polazni materijal VI. 13)
(VII.14) 1-acetil-3-[1-metoksi-1-(3-(2-metoksikarboniletil)fenil)metilen]-6-fluoro-2-indolinon
od 1 -acetil-3-[1 -hidroksi-1 -(3-(2-metoksikarboniletil)fenil)metilen]-6-fluoro-2-indolinona (polazni materijal VI.14)
(VII. 15) 1-acetil-3-[1-metoksi-1-(4-(2-metoksikarboniletil)fenil)metilen]-6-fluoro-2-indolinon
od 1 -acetil-3-[1 -hidroksi-1 -(4-(2-metoksikarboniletil)fenil)metilen]-6-fluoro-2-indolinona (polazni materijal VI.15)
(VII. 16) 1 -acetil-3-[1 -metoksi-1 -(4-(N-tert-butoksikarbonil-2-aminoetil)fenil)metilen]-6-fluoro-2-indolinon
od 1 -acetil-3-[1 -hidroksi-1 -(4-(N-tert-butoksikarbonil-2-aminoetil)fenil)metilen]-6-fluoro-2-indolinona (polazni materijal VI. 17)
(VII. 17) 1 -acetil-3-[1 -metoksi-1 -(3-(N-tert-butoksikarbonil-2-aminoetil)fenil)metilen]-6-fluoro-2-indolinon
od 1-acetil-3-[1-hidroksi-1-(3-(N-tert-butoksikarbonil-2-aminoetil)fenil)metilen]-6-fluoro-2-indolinona (polazni materijal VI. 16)
(VII. 18) 1 -acetil-3-[1 -metoksi-1 -(3-acetilaminometilfenil)metilen]-6-fluoro-2-indolinon
od 1 -acetil-3-[1 -hidroksi-1 -(3-acetilaminometilfenil)metilen]-6-fluoro-2-indolinona
(polazni materijal VI. 19)
(VII.19) 1-acetil-3-[1-metoksi-1-(3-(2-etoksikarboniletil)fenil)metilen]-6-fluoro-2-indolinon
od 1 -acetil-3-[1 -hidroksi-1 -(3-(2-etoksikarboniletil)fenil)metilen]-6-fluoro-2-indolinona
(polazni materijal VI.20)
(VII.20) 1-acetil-3-[1-metoksi-1-(4-(2-metoksikarboniletil)fenil)metilen]-6-hloro-2-indolinon
od 1 -acetil-3-[1 -hidroksi-1 -(4-(2-metoksikarboniletil)fenil)metilen]-6-hloro-2-indolinona
(polazni materijal VI.21)
(VII.21) 1-acetil-3-[1 -metoksi-1 -(4-(2-etoksikarboniletil)fenil)metilen]-6-fluoro-2-indolinon
od 1 -acetil-3-[1 -hidroksi-1 -(4-(2-etoksikarboniletil)fenil)metilen]-6-fluoro-2-indolinona
(polazni materijal VI.22)
(VII.22) 1-acetil-3-[1-metoksi-1-(4-metoksikarbonilmetiloksifenil)-metilen]-6-fluoro-2-indolinon
od 1 -acetil-3-[1 -hidroksi-1 -(4-metoksikarbonilmetiloksifenil)metilen]-6-fluoro-2-indolinona (polazni materijal VI.23)
(VII.23) 1-acetil-3-[1-metoksi-1-(3-metoksikarbonilmetiloksifenil)-metilen]-6-fluoro-2-indolinon
od 1 -acetil-3-[1 -hidroksi-1 -(3-metoksikarbonilmetiloksifenil)metilen]-6-fluoro-2-indolinona (polazni materijal VI.24)
(VII.24) 1-acetil-3-[1-metoksi-1-(3-(2-etoksikarboniletiloksi)fenil)metilen]-6-fluoro-2-indolinon
od 1 -acetil-3-[1 -hidroksi-1 -(3-(2-etoksikarboniletiloksi)fenil)metilen]-6-fluoro-2-indolinona (polazni materijal VI.25)
(VII.25) 1-acetil-3-[1 -metoksi-1 -(4-(2-etoksikarboniletiloksi)fenil)metilen]-6-fluoro-2-indolinon
od 1 -acetil-3-[1 -hidroksi-1 -(4-(2-etoksikarboniletiloksi)fenil)metilen]-6-fluoro-2-indolinona (polazni materijal VI.26)
(VII.26) 1-acetil-3-[1 -metoksi-1 -(4-(2-metoksikarboniletil)fenil)metilen]-6-bromo-2-indolinon
od 1 -acetil-3-[1 -hidroksi-1 -(4-(2-metoksikarboniletil)fenil)metilen]-6-bromo-2-indolinona (polazni materijal VI.27)
Primer VIII:
1 - Acetil- 3- f 1 - hloro- 1 -( 4- ciianofenil) metilen1- 6- hloro- 2- indolinon
Suspenzija 7.0 g 1-acetil-3-[1-hidroksi-1-(4-cijanofenil)metilen]-6-hloro-2-indolinona (polazni materijal VI. 18) i 6.39 g fosfor pentahlorida u 150 ml dioksana je mešana na 100°C tokom 6 sati. Po dodavanju novih 1.0 g fosfor pentahlorida, smeša je mešana na 110°C tokom narednih 4 sata. Rastvaračje potom uklonjen destilacijom i ostatak ispran etil acetatom.
Prinos: 4.5 g (61 % teorijskog)
Rf vrednost: 0.70 (silika gel, metilen hlorid/metanol = 50:1)
C18H10CI2N2O2
Primer IX:
Sinteza sledećih jedinjenja je već opisana u međunarodnoj prijavi WO 01/27081:
(IX.1) 4-(dietilaminometil)anilin
(IX.2) N-(2-dimetilaminoetil)-N-metilsulfonil-p-fenilendiamin
(IX.3) 3-(dimetilaminometil)anilin
(IX.4) 4-(dimetilaminometil)anilin
(IX.5) 4-(2-dimetilaminoetil)anilin
(IX.6) 4-[N-(2-dimetilaminoetil)-N-acetilamino]anilin
(IX.7) 4-[N-(3-dimetilaminopropil)-N-acetilamino]anilin
(IX.8) 4-[(N-dimetilaminokarbonilmetil-N-metilsulfonil)amino]anilin (1X 9) N-(4-aminofenil)-N-metilmetansulfonamid (IX.10) N-(dimetilaminometilkarbonil)-N-metil-p-fenilenediamin (IX.11) N-[(2-dimetilaminoetil)karbonil]-N-metil-p-fenilenediamin (IX.12) 4-(N-tert-butoksikarbonilaminometil)anilin (IX. 13) 4-(N-etN-N-tert-butoksikarbonNaminometil)anilin (IX.14) 4-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]anilin
(IX.15) 4-(imidazol-1-ilmetil)anilin
(IX. 16) 4-(1 -metilimidazol-2-il)anilin
(IX.17) 4-[(N-(2-dimetNaminoetil)-N-metilamino)metil]anilin (IX.18) 4-(N-metN-N-tert-butoksikarbonilaminometil)anilin (IX. 19) N-[(4-metilpiperazin-1 -il)metilkarbonil]-N-metil-p-fenilenediamin (IX.20) 4-(4-tert-butoksikarbonilpiperazin-1-ilmetil)anilin (IX.21) 4-(tiomorfolin-4-ilmetil)anilin
(IX.22) 4-(pirolidin-1-ilmetil)anilin
(IX.23) 4-(morfolin-4-il-metil)anilin
(IX.24) 4-(N-benzil-N-metilaminometil)anilin (IX.25) 4-(N-etil-N-metilaminometil)anilin
(IX.26) 4-[N-(2-dimetilaminoetil)-N-metilamino]anilin (IX.27) 4-[(N-propil-N-metilamino)metil]anilin
Sledeća jedinjenja su dobijena analogno Primeru IX: (IX.28) 4-[N-(2-(N-benzil-N-metilamino)etil)-N-acetilamino]anilin (IX.29) 4-amino-N-(2-dimetilaminoetil)-N-metilbenzamid (IX.30) 4-(4-metilpiperazin-1-ilkarbonil)anilin (IX.31) 4-(2-dimetilaminoetoksi)anilin
(IX.32) N-(4-dimetilaminobutilkarbonil)-N-metil-p-fenilendiamin (IX.33) N-[(3-dimetilaminopropil)karbonil]-N-metil-p-fenilendiamin
Pobijanje krajnjih proizvoda:
Primer 1. 0
3- Z- n-( 4-( N- Metil- N- metilsulfonilamino) anilino)- 1-( 3- iodofenil) metilenl- 6- hloro- 2-
indolinon
0.9 g 1-acetil-3-(1-metoksi-1-(3-jodofenil)metilen)-6-hloro-2-indolinona (polazni materijal VII) i 0.5 g N-metil-N-metilsulfonil-p-fenilendiamina (polazni materijal IX.9) su rastvoreni u10 ml dimetilformamida i smeša je mešana na 120°C tokom 3 sata. Nakon hlađenja, smeši je dodati 1.5 ml piperidinai smeša je mešana ma sobnoj temperaturi još jedan sat. Potom je dodata voda i dobijeni precipitat je uklonjen filtriranjem uz pomoć vakuuma, ispran sa malo vode, metanola i etra i konačno osušen pod sniženim pritiskom na 100°C.
Prinos: 0.9 g (74% teorijskog),
Rf vrednost: 0.6 (silika gel, metilen hlorid/metanol = 9:1)
t.t. 292-294 °C
C23H19CIIN3O3S
Maseni spektar: m/z = 578/580 [M-H]"
Sledeća jedinjenja formule 1-1 si dobijena analogno Primeru 1.0:
Primer 2. 0
3- Z-[ 1-( 4-( Dimetilaminometil) anilino)- 1-( 4- ciianofenil) metilen1- 6- hloro- 2- indolinon
1.07 g 1 -acetil-3-[1 -hloro-1 -(4-cijanofenil)metilen]-6-hloro-2-indolinona (polazni material VII) i 0.54 g 4-(dimetilaminometil)anilina (polazni materijal IX.4) je rastvoreno u 10 ml dimetilformamida i mešano na 80°C tokom 3 sata. Nakon hlađenja, dodato je 1 ml 6N vodenog natrijum hidroksida, i smeša je mešana na sobnoj temperatur tokom 30 minuta. Dodata je voda i smeša ekstrahovana tri puta metilen hloridom. Kombinovane organske faze su isprane dva puta vodom, osušene nad natrijum sulfatom i ukoncentrovane korišćenjem rotacionog uparivača, i proizvod rekristalizovan iz dietil etra.
Prinos: 0.92 g (72% teorijskog),
Rf vrednost: 0.1 (silika gel, metilen hlorid/metanol = 9:1)
C25H21CIN4O
Maseni spektar: m/z = 427/429 [M-H]"
Primer 3. 0
3- Z- ri-( 4-( dimetilaminometil) anilino)- 1-( 4- iodofenil) metilen1- 6- fluoro- 2- indolinon
3.5 g 1-acetil-3-(1 -metoksi-1 -(4-jodofenil)metilen)-6-fluoro-2-indolinona (polazni materijal Vll.11) i 1.6 g 4-(dimetilaminometil)anilina (polazni materijal IX.4) su rastvoreni u 30 ml dimetilformamida i mešani na 120°C tokom 2 sata. Po hlađenju, rastvaračje uklonjen pod sniženim pritiskom, ostatak je prebačen u 30 ml metanola i dodato je 2 puta na vrh špatule natrijum metoksida. Pošto je nastao žuti talog, on je uklonjem filtriranjem uz pomoć vakuuma iz rastvarača i ostatak je ispran sa malo metanola i etra i konačno osušen pod sniženim pritiskom na 100°C.
Prinos: 1.9 g (46% teorijskog),
Rf vrednost: 0.3 (silika gel, metilen hlorid/metanol = 9:1)
t.t. 243-246 °C
C24H21FIN3O
Maseni spektar: m/z = 514 [M+H]<+>
Sledeća jedinjenja formule l-3a su dobijena analogno Primeru 3.0:
<*>Smeše eluenata:
(A) : silika gel, metilen hlorid/metanol/amonijak 9:1:0.1
(B) : silika gel, metilen hlorid/metanol 9:1
(C) : silika gel, metilen hlorid/metanol/amonijak 8:1:0.1
(D) : silika gel, metilen hlorid/metanol/amonijak 10:1:0.1
(E) : silika gel, metilen hlorid/metanol/amonijak 5:1:0.01
(F) : silika gel, etil acetat/metanol/amonijak = 9:1:0,1
(G) : aluminijum, metilen hlorid/metanol = 19:1
(H) : silika gel, metilen hlorid/metanol/amonijak 9:1:0.01
(I) : silika gel, metilen hlorid/metanol 5:1
(K): aluminijum, metilen hlorid/etanol = 20:1
(L): silika gel, petrol- etar/etil acetat 1:1
(M): silika gel, petrol- etar/etil acetat 1:2
Sledeća jedinjenja formule l-3b su dobijena analogno Primeru 3.0:
Primer 4. 0
3- Z- n-( 4-( Dimetilaminometil) anilino)- 1-( 3, 4- dimetoksifenil) metilenl- 6- ciiano- 2-
indolinon
130 mg 1-acetil-3-(1-metoksi-1-(3,4-dimetoksifenil)metilen)-6-cijano-2-indolinona (polazni materijal VII.4) i 58 mg 4-(dimetilaminometil)anilina (polazni materijal IX.4) su rastvoreni u 5 ml dimetilformamida i mešani na 80°C tokom 2 sata. Nakon hlađenja, rastvaračje uklonjen pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišćen na koloni od silika gela uz korišćenje mobilne faze metilen hlorid/metanol 9:1. Prinos: 21 mg (12% teorijskog),
Rf vrednost: 0.35 (silika gel, metilen hlorid/metanol = 9:1)
t.t. 265 °C
C27H26N4O3
Primer 5. 0
3- Z-[ 1-( 4-( N- Metil- N- metilsulfonilamino) anilinoV1-( 3-( 2- metoksikarbonil-
vinil) fenil) metilenl- 6- hloro- 2- indolinon
580 mg 3-Z-[1 -(4-(N-metil-N-metilsulfonilamino)anilino)-1 -(3-jodofenil)-metilen]-6-hloro-2-indolinona (polazni materijal 1.0) i 140 ml metil akrilata su rastvoreni u 20 ml acetonitrila i 11 ml dimetilformamida, i dodato je 11 mg paladijum(ll) acetata, 2 ml trietilamina i 30 mg tri-o rto-to I i If osf i n a. Pod azotom kao blokirajućim gasom, rastvor je mešan na 90°C tokom 10 sati. Nakon hlađenja, rastvor je filtriran kroz cilit, rastvarač ukonjen pod sniženim pritiskom i ostatak prečišćen na koloni od silika gela uz korišćenje mobilne faze metilen hlorid/metanol 20:1.
Prinos: 450 mg (84% teorijskog),
Rfvrednost: 0.30 (silika gel, toluen/etil acetat =1:1)
t.t. 228-232 °C
C27H24CIN3O5S
Maseni spektar: m/z = 537/539 [M]<+>
Sledeća jedinjenja formule I-5 su dobijena analogno Primeru 5.0:
Primer 6. 0
3- Z41-( 4- Dimetilaminometilanilino)- 1-( 3-( 2- metoksikarboniletil) fenil) metilenl- 6- hloro-2- indolinon
1.0 g of 3-Z-[1-(4-(dimetilaminometil)anilino)-1-(3-(2-metoksikarbonil-vinil)fenil)metilen]-6-hloro-2-indolinon (polazni materijal 5.1) je rastvoren u 100 ml metanola, i dodato je 200 mg 10-procentnog paladijum/ugljenika kao katalizatora. Smeša je potom hidrogenovana na sobnoj temperaturi i pod pritiskom vodonika od 50 psi tokom 6 sati. Pošto se reakcija završila, katalizator je uklonjen filtriranjem, rastvaračje uklonjen pod sniženim pritiskom i ostatak osušen pod sniženim pritiskom na 100°C.
Prinos: 900 mg (90% teorijskog),
Rf vrednost: 0.40 (silika gel, metilen hlorid/metanol = 9:1) t.t. 160 °C
C28H28CIN3O3
Maseni spektar: m/z = 490/492 [M+H]<+>
Sledeća jedinjenja formule I-6 su dobijena analogno Primeru 6.0:
Primer 7. 0
3- Z- ri-( 4- Dimetilaminometilanilino)- 1-( 4- aminometilfenil) metilenl- 6- hloro- 2- indolinon
900 mg 3-Z-[1-(4-dimetilaminometilanilino)-1-(4-cijanofenil)metilen]-6-hloro-2-indolinona (polazni materijal 2.0) je rastvoreno u 20 ml metilen hlorida i 30 ml amonijum metanola i dodato je, kao katalizator, 200 mg Raney nikla. Smeša je potom hidrogenovana na sobnoj temperaturi i pod pritiskom vodonika od 50 psi tokom 2 sata i 15 minuta. Pošto se reakcija završila, katalizator je uklonjen filtriranjem, rastvarač uklonjen pod sniženim pritiskom i ostatak ispran sa malo metanola i dietil etra. Da bi se oslobodila baza, ostatak je prebačen u 1N vodenog rastvora natrijum hidroksida i ekstrahovan 4 puta pomoću smeše metilen hlorid/metanol 9:1. Kombinovane organske faze su isprane vodom i osušene nad natrijum sulfatom. Proizvod je ispran sa malo dietil etra i osušen pod sniženim pritiskom.
Prinos: 680 mg (75% teorijskog),
Rt vrednost: 0.60 (silika gel, metilen hlorid/metanol/amonijak = 9:1:0.1)
t.t. 211-214 °C
C25H25CIN4O
Maseni spektar: m/z = 433/435 [M+H]<+>
Primer 8. 0 3- Z- f 1 -( 4-( N-(( 4- Metilpiperazin- 1 - il) metilkarbonil)- N- metilamino) anilino)- 1 -( 4-aminometilfenil) metilenl- 6- hloro- 2- indolinon
1.39 g 1 -acetil-3-Z-[1 -(4-(N-((4-metilpiperazin-1 -il)metilkarbonil)-N-metilamino)anilino)-1-(4-cijanofenil)metilen]-6-hloro-2-indolinona je rastvoreno u 20 ml metilen hlorida i 30 ml amonijum metanola i, dodato je kao katalizator, 200 mg Raney nikla. Smša je potom hidrogenovana na sobnoj temperaturi pod pritiskom vodonika od 50 psi tokom 2 sata. Pošto se reakcija završila, katalizator je uklonjen filtriranjem, rastvarač uklonje pod sniženim pritiskom i ostatak je ispran pomoću malo metanola i dietil etra. Da bi se odlobodila baza, ostatak je prebačen u 1N vodenog rastvora natrijum hidrokisida i ekstrahovan četiri puta pomoću smeše metilen hlorid/metanol 9:1. Kombinovane organske faze su isprane vodom i osušene nad natrijum sulfatom. Proizvod je prečišćen na koloni od silika gela, uz korišćenje kao mobilne faze, gradijenta metilen hlorida i metilen hlorid/metanol/amonijaka 8:1:0.1. Proizvod je ispran sa malo dietil etra i osušen pod sniženim pritiskom.
Prinos: 700 mg (54% teorijskog),
Rf vrednost: 0.15 (silika gel, metilen hlorid/metanol/amonijak = 9:1:0.1)
t.t. 232-235 °C
C30H33CIN6O2
Maseni spektar: m/z = 544/546 [M]<+>
Primer 9. 0
3- Z-[ 1-( 4-( Dimetilaminometil) anilino)- 1-( 3- aminometilfenil) metilenl- 6- fluoro- 2-
indolinon
2.72 g 3-Z-[1-(4-(dimetilaminometil)anilino)-1-(3-(N-tert-butoksikarbonil-aminometil)fenil)metilen]-6-fluoro-2-indolinona (polazni materijal 3.10) je rastvoreno u 50 ml metilen hlorida, i dodato je 10 ml trifluorosirćetne kiseline. Smeša je mešana tokom 3 sata na sobnoj temperaturi. Nakon ovog vremena, najveći deo rastvarača je uklonjen pod sniženim pritiskom i ostatak je prebačen u etil acetat i ispran dva puta 1N vodenim rastvorom natrijum hidroksida. Organska faza je osušena nad natrijum
sulfatom, rastvaračje uklonjen uz korišćenje rotacionog uparivača i ostatak je prečišćen na koloni od silika gela uz korišćenje mobilne faze metilen hlorid/metanol/amonijak 9:1:0.1. Proizvod je ispran sa malo dietil etra i osušen pod sniženim pritiskom.
Prinos: 1.77 g (81% teorijskog),
Rf vrednost: 0.25 (silika gel, metilen hlorid/metanol/amonijak 9:1:0.1)
t.t. 168-175 °C
C25H25FN4O
Maseni spektar: m/z = 415 [M-H]"
Sledeća jedinjenja formule I-9 su dobijena analogono Primeru 9.0:
(C) : silika gel, metilen hlorid/metanol/amonijak 8:2:0.2
(D) : Reverzna faza RP8, metanol/rastvor natrijum hlorida (5%) = 3:2
Primer 10. 0
3- Z- n-( 4- Dimetilaminometilanilino)- 1-( 3-( 2- karboksietinfeninmetilen1- 6- hloro- 2-
indolinon
900 mg 3-Z-[1-(4-dimetilaminometilanilino)-1-(3-(2-metoksikarboniletil)fenil)metilen]-6-hloro-2-indolinona (polazni materijal 6.0) je rastvoreno u 10 ml etanola, i dodato je 5 ml 1N vodenog rastvora natrijum hidroksida. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 5 sati. Nakon hlađenja, dodato je 5 ml 1N hlorovodonične kiseline. Dobijeni precipitat je uklonjen filtriranjem uz pomoć vakuuma i ispran vodom. Prinos: 830 mg (95% teorijskog),
Rf vrednost: 0.50 (reverzna faza RP8, metanol/rastvor natrijum hlorida (5%) = 4:1) t.t. 210-215 °C
C27H26CIN3O3
Maseni spektar: m/z = 476/478 [M+H]<+>
Sledeća jedinjenja formule 1-10a su dobijena analogno Primeru 10.0:
(I): reverzna faza RP8, metanol/ rastvor natriujum hlorida (5%) = 4:2 (K): silika gel, petrol- etar/etil acetat = 1:1
(M): silika gel, metilen hlorid/metanol = 4:1
Sledeća jedinjenja formule 1-1 Ob su dobijena analogno Primeru 10.0:
(B) : silika gel, metilen hlorid/metanol = 9:1
(C) : reverzna faza RP8, metanol/rastvor natrijum hlorida (5%) = 4:1
Primer 11. 0
3- Z- n-( 4- Dimetilaminometilanilino)- 1-( 3-( 2- karbamoiletil) fenil) metilen1- 6- hloro- 2-
indolinon
480 mg 3-Z-[1 -(4-dimetilaminometilanilino)-1 -(3-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-hloro-2-indolinona (polazni materijal 10.0), 350 mg TBTU, 150 mg HOBt i 420 ml trietilamina su rastvoreni u 10 ml dimetilformamida, i dodato je 620 mg N-amonijumove soli hidroksisukcinimida. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 20 sati. Nakon uklanjanja rastvarača pod sniženim pritiskom, ostatak je suspendovan u malo etil acetata , uklonjen filtriranjem i ispran vodom. Ostatak je prečišćen na koloni od aluminijuma (aktivnost 2-3) uz korišćenje mobilne faze metilen hlorid/etanol 20:1. Proizvod je rekristalisan iz dietil etra i osušen pod sniženim pritiskom na 100°C.
Prinos: 370 mg (78% teorijskog),
Rf vrednost: 0.40 (aluminijum, metilen hlorid/etanol = 20:1)
t.t. 222-225 °C
C27H27CIN4O2
Maseni spektar: m/z = 475/477 [M+H]<+>
Sledeća jedinjenja formule 1-11 su dobijena analogno Primeru 11.0:
Primer 12. 0
3- Z- F1-( 4- Dimetilaminometilanilino)- 1-( 4- acetilaminometilfenil) metilen1- 6- hloro- 2-
indolinon
100 mg 3-Z-[1 -(4-dimetilaminometilanilino)-1 -(4-aminometilfenil)-metilen]-6-hloro-2-indolinona (polazni materijal 7.0) je rastvoreno u 5 ml metilen hlorida i 5 ml piridina, i dodato je 20 ul acetil hlorida na 0°C. Smeša je mešana na 0°C tokom 10 minuta i na sobnoj temperaturi tokom sledećih 4 sata. Potom je dodato dodatnih 20 ul acetil hlorida, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 12 sati. Nakon ovog perioda, rastvaračje uklonje pod sniženim pritiskom i ostatak je prebačen u metilen hlorid i ispran vodom. Vodena faza je ekstrahovana dva puta metilen hloridom i kombinovane organske faze su osušene nad natrijum sulfatom. Rastvaračje uklonjenuz korišćenje rotacionog uparivača i ostatak je ispran etrom.
Prinos: 51 mg (47% teorijskog),
Rf vrednost: 0.30 (silika gel, metilen hlorid/metanol/amonijak = 9:1:0.01)
t.t. 219-220 °C
C27H27CIN4O2
Maseni spektar: m/z = 473/475 [M-H]"
Sledeća jedinjenja formule 1-12 su dobijena analogno Primeru 12.0:
Alternativno, korišćeni su sledeći agensi za acilaciju: benzoil hlorid, propionil hlorid, fenilacetil hlorid, ciklopropankarbonil hlorid, ciklobutankarbonil hlorid, piridin-2-ilkarbonil hlorid, piridin-3-ilkarbonil hlorid, piridin-4-ilkarbonil hlorid, cikloheksilkarbonil hlorid, izobutiril hlorid, 3-metilbutiril hlorid, cikloheksilmetilkarbonil hlorid, metoksiacetil hlorid, 2-metoksibenzoil hlorid, tert-butilacetil hlorid, tiofen-2-karbonil hlorid, pivaloil hlorid, 2-furoil hlorid
Primer 13. 0
3- Z- ri-( 4- Trimetilamoniiummetilanilino)- 1-( 4-( 2- karboksietil) fenil) metilen1- 6- fluoro- 2-
indolinon jodide
200 mg 3-Z-[1-(4-dimetilaminometilanilino)-1-(4-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-fluoro-2-indolinona (polazni materijal 10.1) je rastvoreno u 40 ml acetona, i dodato je 250 ml metil jodida. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 20 sati. Nakon ovog perioda, dobijeni ostatak je uklonjen filtriranjem pomoću vakuuma. Proizvod je osušen na 80°C pod sniženim pritiskom.
Prinos: 200 mg (83% teorijskog),
Rt vrednost: 0.50 (reverzna faza RP8, metanol/rastvor natrijum hlorida (5%) = 4:1) t.t. 210 °C
C28H29FN3O3I
Maseni spektar: m/z = 474 [M+H]<+>
Sledeće jedinjenja formule 1-13 je dobijeno analogno Primeru 13.0:
Primer 14. 0
3- Z-[ 1-( 4- Gvanidinometilanilino)- 1-( 4-( 2- karboksietil) fenil) metilenl- 6- fluoro- 2- indolinon
iodid
170 mg 3-Z-[1 -(4-aminometilanilino)-1 -(4-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-fluoro-2-indolinona (polazni materijal 10.50) je rastvoreno u 20 ml tetrahidrofurana, i dodato je 390 mg 3,5-dimetilpirazol-1-karboksamidin nitrata i 330 ml dietilizopropilamina. Smeša je mešana pod refluksom tokom 10 sati. Nakon ovog perioda, rastvaračje ukoncentrovan, dodata je voda i dobijeni ostatak je uklonjen filtriranjem uz pomoć vakuuma. Proizvod je osušen na 80°C.
Prinos: 150 mg (81% teorijskog),
Rf vrednost: 0.40 (silika gel, metilen hlorid/metanol/sirćetna kiselina = 5:1:0.1) t.t. 290 °C
C26H24FN5O3
Maseni spektar: m/z = 474 [M+H]<+>
Sledeće jedinjenje formule 1-14 je dobijeno analogno Primeru 14.0:
Primer 15
Suva vajla sa 75 mg aktivne supstance na 10 ml
Sastav:
Priprema:
Aktivna supstanca i manitol su rastvoreni u vodi. Nakon punjenja, proizvod je osušen smrzavanjem. Gotov rastvor spreman za injektovanje je dobijen rastvaranjem proizvoda u vodi za injektovanje.
Primer 16
Suva vajla sa 35 mg aktivne supstance u 2 ml
Sastav:
Priprema:
Aktivna supstanca i manitol su rastvoreni u vodi. Nakon punjenja, proizvod je osušen smrzavanjem. Gotov rastvor spreman za injektovanje je dobijen rastvaranjem proizvoda u vodi za injektovanje.
Primer 17
Postupak za dobijanje:
Komponente (1), (2) i (3) su pomešane i prevedene u granule uz korišćenje vodenog rastvora komponente (4). Osušenim granulama je dodata komponenta (5). Od ove smeše, ispresovane su biplanarne tablete sa fasetom na obe strane koje imaju zarez sa jedne strane .
Dijametar tableta: 9 mm.
Primer 18
Postupak za dobijanje: Komponente (1), (2) i (3) su pomešane i prevedene u granule uz korišćenje vodenog rastvora komponente (4). Osušenim granulama je dodata komponenta (5). Od ove smeše, ispresovane su biplanarne tablete sa fasetom na obe strane koje imaju zarez sa jedne strane .
Dijametar tableta: 12 mm.
Primer 19
Kapsule sa 50 mg aktivne supstance
Sastav:
Postupak za dobijanje:
Komponenta (1) je samlevena sa (3). Ovaj samleveni materijal je, uz energično mešanje, dodat smeši komponenata (2) i (4).
Ovom praškastom mešavinom su, u mašini za punjenje kapsula, napunjene čvrste želatinske kapsule veličine 3.
Primer 20
Kapsule sa 350 mg aktivne supstance
Sastav:
(4) Magnezijum stearat 4. 0 mg
430.0 mg
Postupak za dobijanje:
Komponenta (1) je samplevena sa komponentom (3). Ovaj samleveni materijal je, uz energično mešanje, dodat smeši komponenata (2) i (4)
Ovom praškastom mešavinom su, u mašini za punjenje kapsula, napunjene čvrste želatinske kapsule veličine 0.
Primer 21
Supozitorije sa 100 mg aktivne supstance
1 supozitorija sadrži:
Postupak za dobijanje:
Polietilen glikol je istopljen zajedno sa polietilen sorbit monostearatom. Na 40°C, samlevena aktivna supstanca je homogeno raspoređena u istopljenu supstancu. Istopljena smeša je ohlađena do 38°C i sipana u malo pre-ohlađene kalupe za supozitorije.
Analogno gore navedenim Primerima, moguće je da se dobiju sledeća jedinjenja: (1) 3-Z-[1 -(4-(N-(2-dimetilaminoetil)-N-metilsulfonilamino)anilino)-1 -(4-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-hloro-2-indolinon (2) 3-Z-[1 -(4-(N-(dimetilaminometilkarbonil)-N-metilamino)anilino)-1 -(4-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-hloro-2-indolinon (3) 3-Z-[1 -(4-(N-(2-dimetilaminoetil)-N-acetilamino)anilino)-1 -(4-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-hloro-2-indolinon (4) 3-Z-[1 -(4-(N-(2-metilaminoetil)-N-acetilamino)anilino)-1 -(4-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-hloro-2-indolinon (5) 3-Z-[1 -(4-(N-(3-dimetilaminopropil)-N-acetilamino)anilino)-1 -(4-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-hloro-2-indolinon (6) 3-Z-[1 -(4-(N-(3-metilaminopropil)-N-acetilamino)anilino)-1 -(4-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-hloro-2-indolinon (7) 3-Z-[1 -(4-(3-dimetilaminopropil)anilino)-1 -(4-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-hloro-2-indolinon (8) 3-Z-[1 -(4-etilaminometilanilino)-1 -(4-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-hloro-2-indolinon (9) 3-Z-[1 -(4-metilaminometilanilino)-1 -(4-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-hloro-2-indolinon (10) 3-Z-[1 -(4-(N-(4-metilpiperazin-1 -ilmetilkarbonil)-N-metilamino)anilino)-1 -(4-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-hloro-2-indolinon (11) 3-Z-[1 -(4-(4-metilpiperazin-1 -ilkarbonil)anilino)-1 -(4-(2- karboksietil)fenil)metilen]-6-hloro-2-indolinon (12) 3-Z-[1 -(4-(N-(3-dimetilaminopropil)-N-metilsulfonilamino)anilino)-1 -(4-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-hloro-2-indolinon (13) 3-Z-[1 -(4-(N-(2-dimetilaminoetil)-N-propilsulfonilamino)anilino)-1 -(4-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-hloro-2-indolinon (14) 3-Z-[1 -(4-aminometilanilino)-1 -(4-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-hloro-2-indolinon (15) 3-Z-[1 -(3-(metilaminometil)anilino)-1 -(4-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-hloro-2-indolinon (16) 3-Z-[1 -(3-(2-dimetilaminoetil)anilino)-1 -(4-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-hloro-2-indolinon (17) 3-Z-[1 -(3-(3-dimetilaminopropil)anilino)-1 -(4-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-hloro-2-indolinon (18) 3-Z-[1 -(4-(N-(dimetilamino-karbonilmetil)-N-metilsulfonilamino)anilino)-1 -(4-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-hloro-2-indolinon (19) 3-Z-[1 -(4-(N-metil-N-metilsulfonilamino)anilino)-1 -(4-(2- karboksietil)fenil)metilen]-6-hloro-2-indolinon (20) 3-Z-[1 -(4-(N-metil-N-acetilamino)anilino)-1 -(4-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-hloro-2-indolinon (21) 3-Z-[1-(4-(N-(N-(2-dimetilaminoetil)-N-metilaminometilkarbonil)-N-metilamino)anilino)-1-(4-(2-karboksietil)feni1)metilen]-6-hloro-2-indolinon (22) 3-Z-[1 -(4-(2-dietilaminoetilsulfonil)anilino)-1 -(4-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-hloro-2-indolinon (23) 3-Z-[1 -(4-(N-(2-dimetilaminoetil-karbonil)-N-metilamino)anilino)-1 -(4-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-hloro-2-indolinon (24) 3-Z-[1 -(4-(N-(2-dimetilaminoetil)-N-metilaminometil)anilino)-1 -(4-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-hloro-2-indolinon (25) 3-Z-[1 -(4-(2-dimetilaminoetoksi)anilino)-1 -(4-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-hloro-2-indolinon (26) 3-Z-[1 -(4-(N-(4-dimetilaminobutilkarbonil)-N-metilamino)anilino)-1 -(4-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-hloro-2-indolinon (27) 3-Z-[1 -(4-(N-(3-dimetilaminopropilkarbonil)-N-metilamino)anilino)-1 -(4-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-hloro-2-indolinon (28) 3-Z-[1 -(4-(metiletilaminometil)anilino)-1 -(4-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-hloro-2-indolinon (29) 3-Z-[1 -(4-(metilpropilaminometil)anilino)-1 -(4-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-hloro-2-indolinon (30) 3-Z-[1 -(4-(metilbenzilaminometil)anilino)-1 -(4-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-hloro-2-indolinon (31) 3-Z-[1-(4-(N-(2<limetilaminoetil)-N-metilaminometil)anilino)-1-(4-(2-karboksietil)fenilmetilen]-6-hloro-2-indolinon (32) 3-Z-[1 -(4-(azetidin-1 -ilmetil)anilino)-1 -(4-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-hloro-2-indolinon (33) 3-Z-[1 -(4-((4-metilpiperazin-1 -il)metil)anilino)-1 -(4-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-hloro-2-indolinon (34) 3-Z-[1 -(4-(piperazin-1 -ilmetil)anilino)-1 -(4-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-hloro-2-indolinon (35) 3-Z-[1 -(4-(morfolin-4-ilmetil)anilino)-1 -(4-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-hloro-2-indolinon (36) 3-Z-[1-(4-(tiomorfolin-4-ilmetil)anilino)-1-(4-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-hloro-2-indolinon (37) 3-Z-[1 -(4-(imidazol-1 -ilmetil)anilino)-1 -(4-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-hloro-2-indolinon (38) 3-Z-[1 -(4-(N-(2-dimetilaminoetil)-N-metilsulfonilamino)anilino)-1 -(3-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-hloro-2-indolinon (39) 3-Z-[1 -(4-(N-(dimetilaminometilkarbonil)-N-metilamino)anilino)-1 -(3-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-hloro-2-indolinon (40) 3-Z-[1 -(4-(N-(2-dimetilaminoetil)-N-acetilamino)anilino)-1 -(3-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-hloro-2-indolinon (41) 3-Z-[1-(4-(N-(2-metilaminoetil)-N-acetilamino)anilino)-1-(3-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-hloro-2-indolinon (42) 3-Z-[1 -(4-(N-(3-dimetilaminopropil)-N-acetilamino)anilino)-1 -(3-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-hloro-2-indolinon (43) 3-Z-[1 -(4-(N-(3-metilaminopropil)-N-acetilamino)anilino)-1 -(3-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-hloro-2-indolinon (44) 3-Z-[1 -(4-(3-dimetilaminopropil)anilino)-1 -(3-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-hloro-2-indolinon (45) 3-Z-[1 -(4-etilaminometilanilino)-1 -(3-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-hloro-2-indolinon (46) 3-Z-[1 -(4-metilaminometilanilino)-1 -(3-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-hloro-2-indolinon (47) 3-Z-[1 -(4-(N-(4-metilpiperazin-1 -ilmetilkarbonil)-N-metilamino)anilino)-1 -(3-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-hloro-2-indolinon (48) 3-Z-[1 -(4-(4-metilpiperazin-1 -ilkarbonil)anilino)-1 -(3-(2- karboksietil)fenil)metilen]-6-hloro-2-indolinon (49) 3-Z-[1 -(4-(N-(3-dimetilaminopropil)-N-metilsulfonilamino)anilino)-1 -(3-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-hloro-2-indolinon (50) 3-Z-[1 -(4-(N-(2-dimetilaminoetil)-N-propilsulfonilamino)anilino)-1 -(3-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-hloro-2-indolinon (51) 3-Z-[1-(4-aminometilanilino)-1-(3-(2-ta^ indolinon (52) 3-Z-[1 -(3-(dimetilaminometil)anilino)-1 -(3-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-hloro-2-indolinon (53) 3-Z-[1 -(3-(metilaminometil)anilino)-1 -(3-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-hloro-2-indolinon (54) 3-Z-[1 -(3-(2-dimetilaminoetil)anilino)-1 -(3-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-hloro-2-indolinon (55) 3-Z-[1 -(3-(3-dimetilaminopropil)anilino)-1 -(3-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-hloro-2-indolinon (56) 3-Z-[1 -(4-(2-dimetilaminoetil)anilino)-1 -(3-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-hloro-2-indolinon (57) 3-Z-[1 -(4-(N-(dimetilaminokarbonilmetil)-N-metilsulfonilamino)anilino)-1 -(3-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-hloro-2-indolinon (58) 3-Z-[1 -(4-(N-metil-N-metilsulfonilamino)anilino)-1 -(3-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-hloro-2-indolinon (59) 3-Z-[1 -(4-(N-metil-N-acetilamino)anilino)-1 -(3-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-hloro-2-indolinon (60) 3-Z-[1 -(4-(1 -metilimidazol-2-il)anilino)-1 -(3-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-hloro-2-indolinon (61) 3-Z-[1-(4-(N-(N-(2-dimetilaminoetil)-N-metilaminometilkarbonN metilamino)anilino)-1-(3-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-hloro-2-in (62) 3-Z-[1 -(4-(2-dietilaminoetilsulfonil)anilino)-1 -(3-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-hloro-2-indolinon (63) 3-Z-[1 -(4-(N-(2-dimetilaminoetilkarbonil)-N-metilamino)anilino)-1 -(3-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-hloro-2-indolinon (64) 3-Z-[1 -(4-(N-(2-dimetilaminoetil)-N-metilaminometil)anilino)-1 -(3-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-hloro-2-indolinon (65) 3-Z-[1 -(4-(2-dimetilaminoetoksi)anilino)-1 -(3-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-hloro-2-indolinon (66) 3-Z-[1 -(4-(N-(4-dimetilaminobutilkarbonil)-N-metilamino)anilino)-1 -(3-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-hloro-2-indolinon (67) 3-Z-[1 -(4-(N-(3-dimetilaminopropilkarbonil)-N-metilamino)anilino)-1 -(3-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-hloro-2-indolinon (68) 3-Z-[1-(4-(metiletilaminometil)anilino)-1-(3-(2-karboksietil)fenil)metilen 2-indolinon (69) 3-Z-[1 -(4-(metilpropilaminometil)anilino)-1 -(3-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-hloro-2-indolinon (70) 3-Z-[1 -(4-(metilbenzilaminometil)anilino)-1 -(3-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-hloro-2-indolinon (71) 3-Z-[1-(4-(dietilaminometil)anilino)-1-(3-(2-karboksietil)fenil)metilen indolinon (72) 3-Z-[1 -(4-(N-(2-dimetilaminoetil)-N-metilaminometil)anilino)-1 -(3-(2-karboksietil)fenilmetilen]-6-hloro-2-indolinon (73) 3-Z-[1 -(4-(pirolidin-1 -ilmetil)anilino)-1 -(3-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-hloro-2-indolinon (74) 3-Z-[1 -(4-(azetidin-1 -ilmetil)anilino)-1 -(3-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-hloro-2-indolinon (75) 3-Z-[1-(4-((4-metilpiperazin-1-il)metil)anilino)-1-(3-(2-karboksietil)fenil)m 6-hloro-2-indolinon (76) 3-Z-[1 -(4-(piperazin-1 -ilmetil)anilino)-1 -(3-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-hloro-2-indolinon (77) 3-Z-[1 -(4-(morfolin-4-ilmetil)anilino)-1 -(3-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-hloro-2-indolinon (78) 3-Z-[1 -(4-(tiomorfolin-4-ilmetil)anilino)-1 -(3-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-hloro-2-indolinon (79) 3-Z-[1 -(4-(imidazol-1 -ilmetil)anilino)-1 -(3-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-hloro-2-indolinon (80) 3-Z-[1 -(4-(N-(2-metilaminoetil)-N-acetilamino)anilino)-1 -(4-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-fluoro-2-indolinon (81) 3-Z-[1-(4-(N-(3-metilaminopropil)-N-acetilamino)anilino)-1-(4-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-fluoro-2-indolinon (82) 3-Z-[1 -(4-(3-dimetilaminopropil)anilino)-1 -(4-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-fluoro-2-indolinon (83) 3-Z-[1 -(4-etilaminometilanilino)-1 -(4-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-fluoro-2-indolinon (84) 3-Z-[1 -(4-(N-(3-dimetilaminopropil)-N-metilsulfonilamino)anilino)-1 -(4-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-fluoro-2-indolinon (85) 3-Z-[1-(4-(N-(2-dimetilaminoetil)-N-propilsulfonilamino)anilino)-1-(4-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-fluoro-2-indolinon (86) 3-Z-[1 -(3-(metilaminometil)anilino)-1 -(4-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-fluoro-2-indolinon (87) 3-Z-[1 -(3-(2-dimetilaminoetil)anilino)-1 -(4-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-fluoro-2-indolinon (88) 3-Z-[1 -(3-(3-dimetilaminopropil)anilino)-1 -(4-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-fluoro-2-indolinon (89) 3-Z-[1 -(4-(N-(dimetilaminokarbonilmetil)-N-metilsulfonilamino)anilino)-1 -(4-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-fluoro-2-indolinon (90) 3-Z-[1 -(4-(N-metil-N-metilsulfonilamino)anilino)-1 -(4-(2- karboksietil)fenil)metilen]-6-fluoro-2-indolinon (91) 3-Z-[1 -(4-(N-(N-(2-dimetilaminoetil)-N-metilaminometilkarbonil)-N-metilamino)anilino)-1-(4-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-fluoro-2-indolinon (92) 3-Z-[1 -(4-(2-dietilaminoetilsulfonil)anilino)-1 -(4-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-fluoro-2-indolinon (93) 3-Z-[1 -(4-(2-dimetilaminoetoksi)anilino)-1 -(4-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-fluoro-2-indolinon (94) 3-Z-[1 -(4-(N-(3-dimetilaminopropilkarbonil)-N-metilamino)anilino)-1 -(4-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-fluoro-2-indolinon (95) 3-Z-[1-(4-(metiletilaminometil)ani^ fluoro-2-indolinon (96) 3-Z-[1 -(4-(metilpropilaminometil)anilino)-1 -(4-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-fluoro-2-indolinon (97) 3-Z-[1 -(4-(metilbenzilaminometil)anilino)-1 -(4-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-fluoro-2-indolinon (98) 3-Z-[1 -(4-(azetidin-1 -ilmetil)anilino)-1 -(4-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-fluoro-2-indolinon (99) 3-Z-[1 -(4-(piperazin-1 -ilmetil)anilino)-1 -(4-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-fluoro-2-indolinon
(100) 3-Z-[1 -(4-(morfolin-4-ilmetil)anilino)-1 -(4-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-fluoro-2-indolinon
(101) 3-Z-[1-(4-(tiomorfolin-4-ilmetil)anilino)-1-(4-(2-karboksietil)fenil)metile
fluoro-2-indolinon
(102) 3-Z-[1 -(4-(N-(2-dimetilaminoetil)-N-acetilamino)anilino)-1 -(3-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-fluoro-2-indolinon
(103) 3-Z-[1 -(4-(N-(2-metilaminoetil)-N-acetilamino)anilino)-1 -(3-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-fluoro-2-indolinon
(104) 3-Z-[1 -(4-(N-(3-metilaminopropil)-N-acetilamino)anilino)-1 -(3-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-fluoro-2-indolinon
(105) 3-Z-[1 -(4-(3-dimetilaminopropil)anilino)-1 -(3-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-fluoro-2-indolinon
(106) 3-Z-[1 -(4-etilaminometilanilino)-1 -(3-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-fluoro-2-indolinon
(107) 3-Z-[1 -(4-(4-metilpiperazin-1 -ilkarbonil)anilino)-1 -(3-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-fluoro-2-indolinon
(108) 3-Z-[1 -(4-(N-(3-dimetilaminopropil)-N-metilsulfonilamino)anilino)-1 -(3-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-fluoro-2-indolinon
(109) 3-Z-[1 -(4-(N-(2-dimetilaminoetil)-N-propilsulfonilamino)anilino)-1 -(3-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-fluoro-2-indolinon
(110) 3-Z-[1 -(3-(metilaminometil)anilino)-1 -(3-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-fluoro-2-indolinon
(111) 3-Z-[1 -(3-(2-dimetilaminoetil)anilino)-1 -(3-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-fluoro-2-indolinon
(112) 3-Z-[1 -(3-(3-dimetilaminopropil)anilino)-1 -(3-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-fluoro-2-indolinon
(113) 3-Z-[1 -(4-(N-(dimetilaminokarbonilmetil)-N-metilsulfonilamino)anilino)-1 -(3-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-fluoro-2-indolinon
(114) 3-Z-[1-(4-(N-metil-N-metilsulfonilamino)anilino)-1-(3-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-fluoro-2-indolinon
(115) 3-Z-[1 -(4-(N-metil-N-acetilamino)anilino)-1 -(3-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-fluoro-2-indolinon
(116) 3-Z-[1 -(4-(N-(N-(2-dimetilaminoetil)-N-metilaminometilkarbonil)-N-metilamino)anilino)-1-(3-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-fluoro-2-indolin
(117) 3-Z-[1 -(4-(2-dietilaminoetilsulfonil)anilino)-1 -(3-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-fluoro-2-indolinon
(118) 3-Z-[1 -(4-(N-(2-dimetilaminoetilkarbonil)-N-metilamino)anilino)-1 -(3-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-fluoro-2-indolinon
(119) 3-Z-[1 -(4-(N-(2-dimetilaminoetil)-N-metilaminometil)anilino)-1 -(3-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-fluoro-2-indolinon
(120) 3-Z-[1 -(4-(2-dimetilaminoetoksi)anilino)-1 -(3-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-fluoro-2-indolinon
(121) 3-Z-[1-(4-(metiletilaminometil)anilino)-1-(3-(2-karboksietil)fenil)m
fluoro-2-indolinon
(122) 3-Z-[1 -(4-(metilpropilaminometil)anilino)-1 -(3-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-fluoro-2-indolinon
(123) 3-Z-[1 -(4-(metilbenzilaminometil)anilino)-1 -(3-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-fluoro-2-indolinon
(124) 3-Z-[1 -(4-(dietilaminometil)anilino)-1 -(3-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-fluoro-2-indolinon
(125) 3-Z-[1 -(4-(pirolidin-1 -ilmetil)anilino)-1 -(3-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-fluoro-2-indolinon
(126) 3-Z-[1 -(4-(azetidin-1-ilmetil)anilino)-1-(3-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-fluoro-2-indolinon
(127) 3-Z-[1 -(4-(piperazin-1 -ilmetil)anilino)-1 -(3-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-fluoro-2-indolinon
(128) 3-Z-[1 -(4-(morfolin-4-ilmetil)anilino)-1 -(3-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-fluoro-2-indolinon
(129) 3-Z-[1-(4-(tiomorfolin-4-ilmetil)anilino)-1-(3-(2-karboksietil)fenil)metilen
fluoro-2-indolinon
(130) 3-Z-[1 -(4-(N-(2-dimetilaminoetil)-N-metilsulfonilamino)anilino)-1 -(4-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-bromo-2-indolinon
(131) 3-Z-[1 -(4-(N-(dimetilaminometilkarbonil)-N-metilamino)anilino)-1 -(4-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-bromo-2-indolinon
(132) 3-Z-[1-(4-(N-(2-dimetilaminoetil)-N-acetilamino)anilino)-1-(4-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-bromo-2-indolinon
(133) 3-Z-[1 -(4-(N-(2-metilaminoetil)-N-acetilamino)anilino)-1 -(4-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-bromo-2-indolinon
(134) 3-Z-[1-(4-(N-(3-dimetilaminopropil)-N-acetilamino)anilino)-1-(4-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-bromo-2-indolinon
(135) 3-Z-[1 -(4-(N-(3-metilaminopropil)-N-acetilamino)anilino)-1 -(4-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-bromo-2-indolinon
(136) 3-Z-[1 -(4-(3-dimetilaminopropil)anilino)-1 -(4-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-bromo-2-indolinon
(137) 3-Z-[1 -(4-etilaminometilanilino)-1 -(4-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-bromo-2-indolinon
(138) 3-Z-[1 -(4-metilaminometilanilino)-1 -(4-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-bromo-2-indolinon
(139) 3-Z-[1 -(4-(N-(4-metilpiperazin-1 -ilmetilkarbonil)-N-metilamino)anilino)-1 -(4-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-bromo-2-indolinon
(140) 3-Z-[1 -(4-(4-metilpiperazin-1 -ilkarbonil)anilino)-1 -(4-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-bromo-2-indolinon
(141) 3-Z-[1-(4-(N-(3-dimetilaminopropi^
karboksietil)fenil)metilen]-6-bromo-2-indolinon
(142) 3-Z-[1-(4-(N-(2-dimetilaminoetil)-N-propilsulfonilamino)anilino)-1-(4-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-bromo-2-indolinon
(143) 3-Z-[1 -(4-aminometilanilino)-1 -(4-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-bromo-2-indolinon
(144) 3-Z-[1 -(3-(dimetilaminometil)anilino)-1 -(4-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-bromo-2-indolinon
(145) 3-Z-[1-(3-(metilaminometil)anili^
2-indolinon
(146) 3-Z-[1-(3-(2-dimetilaminoetil)anili^
bromo-2-indolinon
(147) 3-Z-[1 -(3-(3-dimetilaminopropil)anilino)-1 -(4-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-bromo-2-indolinon
(148) 3-Z-[1 -(4-(2-dimetilaminoetil)anilino)-1 -(4-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-bromo-2-indolinon
(149) 3-Z-[1-(4-(N-(dimetilaminokarbonilmetil)-N-metilsulfonilamino)anilino)-1^
karboksietil)fenil)metilen]-6-bromo-2-indolinon
(150) 3-Z-[1 -(4-(N-metil-N-metilsulfonilamino)anilino)-1 -(4-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-bromo-2-indolinon
(151) 3-Z-[1 -(4-(N-metil-N-acetilamino)anilino)-1 -(4-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-bromo-2-indolinon
(152) 3-Z-[1 -(4-(1 -metilimidazol-2-il)anilino)-1 -(4-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-bromo-2-indolinon
(153) 3-Z-[1 -(4-(N-(N-(2-dimetilaminoetil)-N-metilaminometilkarbonil)-N-metilamino)anilino)-1-(4-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-bromo-2-in
(154) 3-Z-[1 -(4-(2-dietilaminoetilsulfonil)anilino)-1 -(4-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-bromo-2-indolinon
(155) 3-Z-[1 -(4-(N-(2-dimetilaminoetilkarbonil)-N-metilamino)anilino)-1 -(4-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-bromo-2-indolinon
(156) 3-Z-[1 -(4-(N-(2-dimetilaminoetil)-N-metilaminometil)anilino)-1 -(4-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-bromo-2-indolinon
(157) 3-Z-[1 -(4-(2-dimetilaminoetoksi)anilino)-1 -(4-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-bromo-2-indolinon
(158) 3-Z-[1 -(4-(N-(4-dimetilaminobutilkarbonil)-N-metilamino)anilino)-1 -(4-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-bromo-2-indolinon
(159) 3-Z-[1 -(4-(N-(3-dimetilaminopropilkarbonil)-N-metilamino)anilino)-1 -(4-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-bromo-2-indolinon
(160) 3-Z-[1 -(4-(metiletilaminometil)anilino)-1 -(4-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-bromo-2-indolinon
(161) 3-Z-[1-(4-(metilpropilaminometil)a^
bromo-2-indolinon
(162) 3-Z-[1 -(4-(metilbenzilaminometil)anilino)-1 -(4-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-bromo-2-indolinon
(163) 3-Z-[1 -(4-(dietilaminometil)anilino)-1 -(4-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-bromo-2-indolinon
(164) 3-Z-[1 -(4-(N-(2-dimetilaminoetil)-N-metilaminometil)anilino)-1 -(4-(2-karboksietil)-fenilmetilen]-6-bromo-2-indolinon
(165) 3-Z-[1 -(4-(pirolidin-1 -ilmetil)anilino)-1 -(4-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-bromo-2-indolinon
(166) 3-Z-[1 -(4-(azetidin-1 -ilmetil)anilino)-1 -(4-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-bromo-2-indolinon
(167) 3-Z-[1 -(4-((4-metilpiperazin-1 -il)metil)anilino)-1-(4-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-bromo-2-indolinon
(168) 3-Z-[1 -(4-(piperazin-1 -ilmetil)anilino)-1 -(4-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-bromo-2-indolinon
(169) 3-Z-[1 -(4-(morfolin-4-ilmetil)anilino)-1 -(4-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-bromo-2-indolinon
(170) 3-Z-[1 -(4-(tiomorfolin-4-ilmetil)anilino)-1 -(4-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-bromo-2-indolinon
(171) 3-Z-[1 -(4-(imidazol-1 -ilmetil)anilino)-1 -(4-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-bromo-2-indolinon
(172) 3-Z-[1 -(4-dimetilaminometilanilino)-1 -(3-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-bromo-2-indolinon
(173) 3-Z-[1 -(4-(N-(2-dimetilaminoetil)-N-metilsulfonilamino)anilino)-1 -(3-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-bromo-2-indolinon
(174) 3-Z-[1 -(4-(N-(dimetilaminometilkarbonil)-N-metilamino)anilino)-1 -(3-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-bromo-2-indolinon
(175) 3-Z-[1 -(4-(N-(2-dimetilaminoetil)-N-acetilamino)anilino)-1 -(3-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-bromo-2-indolinon
(176) 3-Z-[1 -(4-(N-(2-metilaminoetil)-N-acetilamino)anilino)-1 -(3-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-bromo-2-indolinon
(177) 3-Z-[1-(4-(N-(3-dimetilaminopropil)-N-acetilamino)anilino)-1-(3-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-bromo-2-indolinon
(178) 3-Z-[1 -(4-(N-(3-metilaminopropil)-N-acetilamino)anilino)-1 -(3-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-bromo-2-indolinon
(179) 3-Z-[1-(4-(3-dimetilaminopropil)anili^
bromo-2-indolinon
(180) 3-Z-[1 -(4-etilaminometilanilino)-1 -(3-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-bromo-2-indolinon
(181) 3-Z-[1 -(4-metilaminometilanilino)-1 -(3-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-bromo-2-indolinon
(182) 3-Z-[1 -(4-(N-(4-metilpiperazin-1 -ilmetilkarbonil)-N-metilamino)anilino)-1 -(3-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-bromo-2-indolinon
(183) 3-Z-[1-(4-(4-metilpiperazin-1-ilkarbonil)anilino)-1-(3-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-bromo-2-indolinon
(184) 3-Z-[1 -(4-(N-(3-dimetilaminopropil)-N-metilsulfonilamino)anilino)-1 -(3-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-bromo-2-indolinon
(185) 3-Z-[1 -(4-(N-(2-dimetilaminoetil)-N-propilsulfonilamino)anilino)-1 -(3-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-bromo-2-indolinon
(186) 3-Z-[1 -(4-aminometilanilino)-1 -(3-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-bromo-2-indolinon
(187) 3-Z-[1 -(3-(dimetilaminometil)anilino)-1 -(3-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-bromo-2-indolinon
(188) 3-Z-[1 -(3-(metilaminometil)anilino)-1 -(3-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-bromo-2-indolinon
(189) 3-Z-[1 -(3-(2-dimetilaminoetil)anilino)-1 -(3-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-bromo-2-indolinon
(190) 3-Z-[1 -(3-(3-dimetilaminopropil)anilino)-1 -(3-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-bromo-2-indolinon
(191) 3-Z-[1 -(4-(2-dimetilaminoetil)anilino)-1 -(3-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-bromo-2-indolinon
(192) 3-Z-[1-(4-(N-(dimetilaminokarbonilm^
karboksietil)fenil)metilen]-6-bromo-2-indolinon
(193) 3-Z-[1 -(4-(N-metil-N-metilsulfonilamino)anilino)-1 -(3-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-bromo-2-indolinon
(194) 3-Z-[1 -(4-(N-metil-N-acetilamino)anilino)-1 -(3-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-bromo-2-indolinon
(195) 3-Z-[1-(4-(1-metilimidazol-2-il)anilino)-1-(3-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-bromo-2-indolinon
(196) 3-Z-[1 -(4-(N-(N-(2-dimetilaminoetil)-N-metilaminometilkarbonil)-N-metilamino)anilino)-1-(3-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-bromo-2-ind
(197) 3-Z-[1-(4-(2-dietilaminoetilsulfonil)anilino)-1-(3-(2-karboksietil)fenil)m
bromo-2-indolinon
(198) 3-Z-[1 -(4-(N-(2-dimetilaminoetilkarbonil)-N-metilamino)anilino)-1 -(3-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-bromo-2-indolinon
(199) 3-Z-[1-(4-(N-(2-dimetilaminoetil)-N-metilaminometil)anilino)-1-(3-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-bromo-2-indolinon
(200) 3-Z-[1 -(4-(2-dimetilaminoetoksi)anilino)-1 -(3-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-bromo-2-indolinon
(201) 3-Z-[1-(4-(N-(4-dimetilaminobutilkarbonil)-N-metilamino)anilino)-1-(3-(2^
karboksietil)fenil)metilen]-6-bromo-2-indolinon
(202) 3-Z-[1 -(4-(N-(3-dimetilaminopropilkarbonil)-N-metilamino)anilino)-1 -(3-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-bromo-2-indolinon
(203) 3-Z-[1 -(4-(metiletilaminometil)anilino)-1 -(3-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-bromo-2-indolinon
(204) 3-Z-[1 -(4-(metilpropilaminometil)anilino)-1 -(3-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-bromo-2-indolinon
(205) 3-Z-[1 -(4-(metilbenzilaminometil)anilino)-1 -(3-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-bromo-2-indolinon
(206) 3-Z-[1-(4-(dietilaminometil)anilino)-1-(3-(2-karboksietil)fenil)metilen^^ 2-indolinon
(207) 3-Z-[1 -(4-(N-(2-dimetilaminoetil)-N-metilaminometil)anilino)-1 -(3-(2-karboksietil)fenilmetilen]-6-bromo-2-indolinon
(208) 3-Z-[1 -(4-(pirolidin-1 -ilmetil)anilino)-1 -(3-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-bromo-2-indolinon
(209) 3-Z-[1 -(4-(azetidin-1 -ilmetil)anilino)-1 -(3-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-bromo-2-indolinon
(210) 3-Z-[1-(4-((4-metilpiperazin-1-il)metil)anilino)-1-(3-(2-karboksietil)fenil)m
6-bromo-2-indolinon
(211) 3-Z-[1-(4-(piperazin-1-ilmetil)anilino)-1-(3-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-bromo-2-indolinon
(212) 3-Z-[1-(4-(morfolin-4-ilmetil)anilino)-1-(3-(2-karboksietil)fenil)metilen
2-indolinon
(213) 3-Z-[1-(4-(tiomofrolin-4-ilmetil)anilino)-1-(3-(2-karboksietil)fen
bromo-2-indolinon
(214) 3-Z-[1 -(4-(imidazol-1 -ilmetil)anilino)-1 -(3-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-bromo-2-indolinon
(215) 3-Z-[1-(4-dimetilaminometilanilino)-1-(4-karboksim
fluoro-2-indolinon
(216) 3-Z-[1-(4-dimetilaminometilanilino)-1-(3-karboksimetilamino-fenil)-m
fluoro-2-indolinon
(217) 3-Z-[1-(4-dimetilaminometilanilino)-1-(4-(N-metil-karboksimetilamino)fenil)metilen]-6-fluoro-2-indolinon
(218) 3-Z-[1 -(4-dimetilaminometilanilino)-1 -(3-(N-metil-karboksimetilamino)fenil)metilen]-6-fluoro-2-indolinon
(219) 3-Z-[1-(4-dimetilaminometilanilino^
2-indolinon
(220) 3-Z-[1-(4-dimetilaminometilanilino)-1-(3-karboksimetoksifenil)-metilen]-6-hloro-2-indolinon
(221) 3-Z-[1 -(4-dimetilaminometilanilino)-1 -(4-karboksimetilaminofenil)-metilen]-6-hloro-2-indolinon
(222) 3-Z-[1 -(4-dimetilaminometilanilino)-1 -(3-karboksimetilaminofenil)-metilen]-6-hloro-2-indolinon
(223) 3-Z-[1 -(4-dimetilaminometilanilino)-1 -(4-(N-metil-karboksimetilamino)fenil)metilen]-6-hloro-2-indolinon
(224) 3-Z-[1 -(4-dimetilaminometilanilino)-1 -(3-(N-metil-karboksimetilamino)fenil)metilen]-6-hloro-2-indolinon
(225) 3-Z-[1 -(4-dimetilaminometilanilino)-1 -(4-karboksimetoksifenil)-metilen]-6-bromo-2-indolinon
(226) 3-Z-[1 -(4-dimetilaminometilanilino)-1 -(3-karboksimetoksifenil)-metilen]-6-bromo-2-indolinon
(227) 3-Z-[1 -(4-dimetilaminometilanilino)-1 -(4-karboksimetilaminofenil)-metilen]-6-bromo-2-indolinon
(228) 3-Z-[1-(4-dimetilaminometilanilino)-1-(3-karboksimetilaminofenil)-metilen^
bromo-2-indolinon
(229) 3-Z-[1 -(4-dimetilaminometilanilino)-1 -(4-(N-metil-karboksimetilamino)fenil)metilen]-6-bromo-2-indolinon
(230) 3-Z-[1 -(4-dimetilaminometilanilino)-1 -(3-(N-metil-karboksimetilamino)fenil)metilen]-6-bromo-2-indolinon
U gore prikazanim tabelama,
Me je metil,
Et je etil,
Pr je propil,
nPr je n-propil,
iPr je izopropil,
nBu je n-butil,
tBu je terc-butil i
Bn je benzil.

Claims (10)

1. Jedinjenje formule u kojoj X je atom kiseonika , R<1>je atom vodonika , R2 je atom fluora, hlora, broma ili cijano grupa, R3 je fenil grupa ili fenil grupa koja je monosupstituisana atomom fluora, hlora, broma ili joda ili d-3-alkoksi grupom, pri čemu gore pomenute nesupstituisane i monosupstituisane fenil grupe mogu dodatno biti supstituisane u položaju 3 ili 4 atomom fluora, hlora ili broma, cijano grupom, C-i_3-alkoksi ili C-i-2-alkil-karbonil-amino grupom, cijano-d-3-alkil, karboksi-Ci.3-alkil, karboksi-Ci.4-alkoksi, karboksi-Ci.3-alkilamino, karboksi-Ci-3-alkil-N-(Ci.3-alkil)-amino, d^-alkoksi-karbonil-d-s-alkil, Ci-4-alkoksi-karbonil-Ci-3-alkoksi, d^-alkoksi-karbonil-Ci-s-alkilamino, Ci^-alkoksi-karbonil-Ci.s-alkil-N^d.s-alkiO-amino, amino-d.3-alkil, aminokarbonil-Ci_3-alkil, (Ci.2-alkilamino)-karbonil-Ci-3-alkil, di-(d.2-alkil)-aminokarbonil-d.3-alkil, (d^-alkil-karboniO-amino-d-s-alkil, (d.4-alkoksi-karbonil)-amino-Ci.3-alkil, (C3.6-alkil-karbonil)-amino-Ci-3-alkil, (fenil-karbonil)-amino-Ci.3-alkil, (C3.6-cikloalkil-karbonil)-amino-Ci.3-alkil, (C3-6-cikloalkil-d.3-alkil-karbonil)-amino-d.3-alkil, (tiofen-2-il-karbonil)-amino-Ci.3-alkil, (furan-2-il-karbonil)-amino-Ci-3-alkil, (fenil-d-s-alkil-karboniO-amino-Ci.s-alkiI, (2-(Ci-4-alkoksi)-benzoil-karbonil)-amino-Ci-3-alkil, (piridin-2-il-karbonil)-amino-d.3-alkil, (piridin-3-il-karbonil)-amino-Ci-3-alkil-, (piridin-4-il-karbonil)-amino-Ci.3-alkil- ili d.3-alkil-piperazin-1-il-karbonil-Ci-3-alkil grupom, karboksi-d-3-alkenil, aminokarbonil-C2-3-alkenil, (Ci.3-alkilamino)-karbonil-C2-3-alkenil, di-(Ci.3-alkil)-amino-karbonil-C2-3-alkenil ili C1.4-alkoksi-karbonil-C2.3-alkenil grupom, pri čemu supstituenti mogu biti isti ili različiti, R4 je fenil grupa ili fenil grupa koja je monosupstituisana Ci-3-alkil grupom koja je terminalno supstituisana amino, gvanidino, mono- ili di-(d.2-alkil)-amino-, N-[©-di-(Ci.3-alkil)-amino-C2-3-alkil]-N-(Ci.3-alkil)-amino, N-metil-(C3-4-alkil)-amino, N-(Ci-3-aIkil)-N-benzilamino, N-(d.4-alkoksikarbonil)-amino, N-(Ci-4-alkoksikarbonil)-Ci.4-alkilamino, 4-(C1_3-alkil)-piperazin-1-il, imidazol-1-il, pirolidin-1-il, azetidin-1-il, morfolin-4-il, piperazin-1-il, tiomorfolin-4-il grupom, di-(d-3-alkil)-amino-(d_3-alkil)-sulfonil, 2-[di-(C1_3-alkil)-amino]-etoksi, 4-(d_3-alkil)-piperazin-1 -il-karbonil, {co-[di-(Ci.3-alkil)-amino]-(C2.3-alkil)}-N-(Ci.3-alkil)-amino-karbonil, 1-(Ci-3-alkil)imidazol-2-il, (Ci_3-alkil)-sulfonil grupom, ili grupom formule u kojoj R<7>je d-2-alkil, d-2-alkil-karbonil, di-(Ci-2-alkil)-amino-karbonil-Ci.3-alkil ili Ci-3-alkilsulfonil grupa i R<8>je d-3-alkil, co-[di-(Ci-2-alkil)-amino]-C2-3-alkil, co-[mono-(Ci-2-alkil)-amino]-C2-3-alkil grupa, ili (Ci-3-alkil)-karbonil, (d-6-alkil)-karbonil ili karbonil-(d-3-alkil) grupa koja je terminalno supstituisana di-(d.2-alkil)-amino, piperazin-1-il ili 4-(d-3-alkil)-piperazin-1-il grupom, pri čemu sve dialkilamino grupe prisutne u radikalu R<4>mogu takođe biti prisutne u kvaternizovanom obliku, na primer kao N-metil-(N,N-dialkil)-amonijum grupa, pri čemu se preporučuje da jon suprotnog naelektrisanja bude odabran iz grupe koju čine jodid, hlorid, bromid, metilsulfonat, para-toluensulfonat i trifluoroacetat, R5 je atom vodonika i R6 je atom vodonika, Pri čemu gore pomenute alkil grupe uključuju linearne i razgranate alkil grupe u kojima, dodatno, jedan do 3 atoma vodonika mogu biti zamenjeni atomima fluora, Pri čemu, uz to, prisutne karboksilna, amino ili imino grupa mogu biti supstituisane radikalom koji sein vivomože ukloniti ili mogu biti prisutne u obliku radikala pro-leka, na primer u obliku grupe kojain vivomože biti prevedena u karboksilnu grupu ili u obliku grupe kojain vivomože biti prevedena u imino ili amino grupu, i njihovi tautomeri, enantiomeri, dijastereomeri, njihove smeše i njihove soli.
2. Jedinjenje formule prema Zahtevu 1 u kojem X,R1,R<2>,R4,R<5>iR<6>su kao što je definisano u Zahtevu 1 i R<3>je fenil grupa koja je supstituisana Ci.2-alkil-karbonil-amino grupom, karboksi-Ci-3-alkil, karboksi-Ci.4-alkoksi, Ci.4-alkoksi-karbonil-Ci-3-alkil, Ci.4-alkoksi-karbonil-Ci_3-alkoksi, aminokarbonil-C-i-3-alkil, (C-i-2-alkilamino)-karbonil-Ci-3-alkil, di-(Ci.2-alkil)-aminokarbonil-Ci-3-alkil, (C-i_2-alkil-karbonil)-amino-C-i-3-alkil, (C^-alkoksi-karboniO-amino-C-i.s-alkil, (fenil-karbonil)-amino-Ci-3-alkil, (C3.6-cikloalkil-karbonil)-amino-C1.3-alkil, (C3.6-cikloalkil-Ci_3-alkil-karbonil)-amino-C-i_3-alkil, (tiofen-2-il-karbonil)-amino-C-|.3-alkil, (furan-2-il-karbonil)-amino-Ci-3-alkil, (fenil-Ci-3-alkil-karbonil)-amino-Ci-3-alkil, (2-(C-|.4-alkoksi)-benzoil-karbonil)-amino-Ci-3-alkil, (piridin^-il-karboniO-amino-C^s-alkil, (piridin-3-il-karbonil)-amino-Ci.3-alkil, (piridin-4-il-karbonil)-amino-Ci.3-alkil ili Ci.3-alkil-piperazin-1-il-karbonil-Ci-3-alkil grupom, aminokarbonil-C2-3-alkenil, (Ci.3-alkilamino)-karbonil-C2-3-alkenil, di-(Ci-3-alkil)-amino-karbonil-C2-3-alkenil ili Ci.4-alkoksi-karbonil-C2-3-alkenil grupom.
3. Jedinjenje formule I prema Zahtevu 1 u kojem X,R<1>,R2, R<4>,R<5>i R<6>sukao što su definisani u Zahtevu 1 i R3 je fenil grupa supstituisana karboksi-C-|.3-alkil ili Ci.4-alkoksi-karbonil-C-i-3-alkil grupom.
4. Jedinjenje formule I prema bilo kojem od Zahteva 1 do 3, u kojem X,R<1>,R<3>,R<4>,R<5>iR<6>su kao što su definisani u bilo kojem od Zahteva 1 do 3 i R2 je atom fluora ili hlora.
5. Jedinjenje formule I prema Zahtevu 1, odabrano iz sledeće grupe: (a) 3-Z-[1 -(4-dimetilaminometilanilino)-1 -(3-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-hloro-2-indolinon (b) 3-Z-[1 -(4-dimetilaminometilanilino)-1 -(4-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-fluoro-2-indolinon (c) 3-Z-[1-(4-dimetilaminometilanilino)-1-(3-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-fluoro-2-indolinon (d) 3-Z-[1 -(4-(N-(4-metilpiperazin-1 -ilmetilkarbonil)-N-metilamino)anilino)-1 -(4-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-fluoro-2-indolinon (e) 3-Z-[1 -(4-(N-(2-dimetilaminoetil)-N-metilsulfonilamino)anilino)-1 -(4-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-fluoro-2-indolinon (f) 3-Z-[1 -(4-(N-(3-dimetilaminopropil)-N-acetilamino)anilino)-1 -(4-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-fluoro-2-indolinon (g) 3-Z-[1-(4-(1-metilimidazol-2-il)anilino)-1-(4-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-fluoro-2-indolinon (h) 3-Z-[1 -(4-(N-(dimetilaminometilkarbonil)-N-metilamino)anilino)-1 -(4-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-fluoro-2-indolinon (i) 3-Z-[1 -(4-(N-(2-dimetilaminoetilkarbonil)-N-metilamino)anilino)-1 -(4-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-fluoro-2-indolinon (j) 3-Z-[1 -(4-(pirolidin-1 -ilmetil)anilino)-1 -(4-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-fluoro-2-indolinon (k) 3-Z-[1 -(4-(dietilaminometil)anilino)-1 -(4-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-fluoro-2-indolinon (I) 3-Z-[1 -(4-(2-dimetilaminoetil)anilino)-1 -(4-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-hloro-2-indolinon (m) 3-Z-[1 -(4-dimetilaminometilanilino)-1 -(4-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-hloro-2-indolinon (n) 3-Z-[1 -(4-(pirolidin-1 -ilmetil)anilino)-1 -(4-(2-karboksietil)fenii)metilen]-6-hloro-2-indolinon (o) 3-Z-[1-(4-(pirolidin-1-ilmetil)anilino)-1-(4-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-brom indolinon (p) 3-Z-[1 -(4-(dimetilaminometil)anilino)-1 -(4-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-bromo-2-indolinon (q) 3-Z-[1-(4-(dietilaminometil)anilino)-1-(4-(2-karboksietil)-metilen]-6-bromo-2-indolinon i njihove soli.
6. Fiziološki prihvatljiva so jedinjenja prema bilo kojem od Zahteva 1 do 5.
7. Lek, koji uključuje (sadrži) jedinjenje formule I prema bilo kojem od Zahteva 1 do 5 ili fiziološki prihvatljivu so prema Zahtevu 6, ukoliko je to svrsishodno, uz dodatak jednog ili više materijala koji su inertni nosači i/ili diluenti.
8. Primena jedinjenja formule I prema najmanje jednom od zahteva 1 do 5 ili fiziološki prihvatljive soli prema Zahtevu 6 za dobijanje leka pogodnog za lečenje preterane ili abnormalne proliferacije ćelija .
9. Postupak za dobijanje leka prema Zahtevu 7, naznačen time, što ne-hemijskim putem, jedinjenje formule I prema najmanje jednom od Zahteva 1 do 5 ili fiziološki prihvatljiva so prema Zahtevu 6 je inkorporirana u jedan ili više inertnih nosačkih materijala i/ili diluenata.
10. Postupak za dobijanje jedinjejja prema Zahtevima 1 do 5, naznačen time, što a. jedinjenje formule u kojoj radikali Z<1>i R<3>mogu, ukoliko je to svrsishodno, promeniti svoje položaje,X,R<2>,R<3>iR<6>sukao što su definisani u Zahtevu 1, R<1>' ima značenja pomenuta na početku teksta za R<1>ili je blokirajuća grupa za atom azota u laktamskoj grupi, pri čemu R<1>može takođe, ukoliko je to svrsishodno, predstavljati vezu sa čvrstom fazom, nagrađenu posredstvom nosača, i Z<1>je atom halogena, hidroksilna, alkoksi ili arilalkoksi grupa, na primer atom hlora ili broma, metoksi, etoksi ili benziloksi grupa, ulazi u reakciju sa aminom formule u kojoj R<4>i R<5>su definisani kao što je pomenuto na početku teksta, i, ukoliko je to svrsishodno, proizvod se potom odvaja od blokirajuće grupe korišćene za atom azota u laktamskoj grupi ili od čvrste faze, b. za dobijanje jedinjenja formule I u kojoj je R<3>fenil ili naftil grupa supstituisana karboksi-C2-3-alkenil, aminokarbonil-C2-3-alkenil, (C1.3-alkilamino)-karbonil-C2-3-alkenil, di-(Ci-3-alkilamino)-karbonil-C2-3-alkenil ili Ci-4-alkoksi-karbonil-C2-3-alkenil grupom, jedinjenje formule u kojoj R<2>,R4,R<5>, R<6>i X su kao što su definisani u Zahtevu 1, R<1>' ima značenja pomenuta na početku teksta za R<1>ili je blokirajuća grupa za atom azota u laktamskoj grupi, pri čemu R<1,>može takođe, ukoliko je to svrsishodno, predstavljati vezu sa čvrstom fazom, nagrađenu posredstvom nosača, i Z3 je odlazeća grupa, na primer atom halogena ili alkil- ili arilsulfoniloksi grupa, kao što su atom hlora, broma ili joda ili metilsulfoniloksi, etilsulfoniloksi, p-toluensulfoniloksi ili trifluorometansulfoniloksi grupa, ulazi u reakciju sa alkenom formule u kojoj R<3>'je amino, (d-3-alkilamino), di-(d-3-alkilamino) ili Ci.4-alkoksi grupa i n je broj 0 ili 1, c. da bi se dobilo jedinjenje formule I, u kojoj je R<3> fenil ili naftil grupa supstituisana karboksi-Ci.3-alkil, d-4-alkoksi-karbonil-d-3-alkil, aminokarbonil-d.3-alkil, (d-3-alkilamino)-karbonil-d-3-alkil ili di-(d.3-alkil)aminokarbonil-Ci_3-alkil grupom, jedinjenje formule u kojoj su R<2>, R<4>, R<5>, R<6>i X kao što su definisano u Zahtevu 1, R<1>' ima značenja pomenuta na početku teksta za R<1>ili je blokirajuća grupa za atom azota u laktamskoj grupi, gde R<1,>može takođe, ukoliko je to svrsishodno, predstavljati vezu sa čvrstom fazom, nagrađeno posredstvom nosača, A je C2-3-alkenil grupa i R<3>je hidroksilna, d.4-alkoksi, amino, (d.3-alkilamino) ili di-(d-3-alkil)amino grupa, je hidrogenovana i proizvod je potom odvijen od bilo koje blokirajuće grupe korišćene za atom azota u laktamskoj grupi ili od čvrste faze, kao što je gore opisano pod postupkom (a), i alkoksikarbonil grupa je, ukoliko je to svrsishodno, posle toga prevedena hidrolizom u odgovarajuće karboksilno jedinjenje, ili amino ili alkilamino grupa je prevedena reduktivnom alkilacijom u odgovarajueće alkilamino ili dialkilamino jedinjenje, ili dialkilamino grupa je prevedena alkilacijom u odgovarajuće trialkilamonijum jedinjenje, ili amino ili alkilamino grupa je prevedena acilacijom ili sulfonacijom u odgovarajuće acil odnosno sulfonil jedinjenje, ili karboksilna grupa je prevedena esterifikacijom ili amidacijom u odgovarajuće estarsko odnosno aminokarbonilno jedinjenje, ili nitro grupa je prevedena redukcijom u odgovarajuće amino jedinjenje, ili cijano grupa je prevedena redukcijom u odgovarajuće aminometil jedinjenje, ili arilalkiloksi grupa je posredstvom kiseline prevedena u odgovarajuće hidroksilno jedinjenje, ili alkoksikarbonilna grupa je prevedena hidrolizom u odogvarajuće karboksilno jedinjenje, ili fenil grupa koja je supstituisana amino, alkilamino, aminoalkil ili N-alkil-amino grupom, je, u reakciji sa odgovarajućim jedinjenjem koje prenosi amidino grupe, ili u reakciji sa odvovarajućim nitrilom, prevedeno u odgovarajuće gvanidino jedinjenje formule I. 1/05 Zastupnik
YUP-2005/0047A 2002-07-23 2003-07-22 Derivati indolinona supstituisani u položaju 6,njihovo dobijanje i primena kao lekova RS20050047A (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10233366A DE10233366A1 (de) 2002-07-23 2002-07-23 In 6-Stellung substituierte Indolinonderivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE10328533A DE10328533A1 (de) 2003-06-24 2003-06-24 In 6-Stellung substituierte Indolinonderivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
PCT/EP2003/007961 WO2004009547A1 (de) 2002-07-23 2003-07-22 In 6-stellung substituierte indolinonderivate, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS20050047A true RS20050047A (sr) 2007-09-21

Family

ID=30771725

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
YUP-2005/0047A RS20050047A (sr) 2002-07-23 2003-07-22 Derivati indolinona supstituisani u položaju 6,njihovo dobijanje i primena kao lekova

Country Status (24)

Country Link
EP (1) EP1523473B1 (sr)
JP (1) JP4401291B2 (sr)
KR (2) KR20120003025A (sr)
CN (1) CN1318403C (sr)
AR (1) AR041188A1 (sr)
AU (2) AU2003254557B2 (sr)
BR (1) BR0312799A (sr)
CA (1) CA2493436C (sr)
DK (1) DK1523473T3 (sr)
EA (1) EA008623B1 (sr)
EC (1) ECSP055567A (sr)
ES (1) ES2409062T3 (sr)
HR (1) HRP20050069A2 (sr)
IL (1) IL166404A0 (sr)
MX (1) MXPA04012937A (sr)
MY (1) MY138141A (sr)
NO (1) NO20050937L (sr)
PE (1) PE20040701A1 (sr)
PL (2) PL397821A1 (sr)
RS (1) RS20050047A (sr)
SA (1) SA03240430B1 (sr)
TW (1) TWI343375B (sr)
UY (1) UY27903A1 (sr)
WO (1) WO2004009547A1 (sr)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7169936B2 (en) 2002-07-23 2007-01-30 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Indolinone derivatives substituted in the 6-position, their preparation and their use as medicaments
US7514468B2 (en) 2002-07-23 2009-04-07 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Indolinone derivatives substituted in the 6 position, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
US20060058311A1 (en) * 2004-08-14 2006-03-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combinations for the treatment of diseases involving cell proliferation
PE20061155A1 (es) * 2004-12-24 2006-12-16 Boehringer Ingelheim Int Derivados de indolinona como agentes para el tratamiento o la prevencion de enfermedades fibroticas
NZ563448A (en) * 2005-04-28 2011-01-28 Boehringer Ingelheim Int Benzofuranone derivatives for treating inflammatory diseases
WO2007057399A2 (en) * 2005-11-15 2007-05-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment of cancer with indole derivatives
MX2010007950A (es) * 2008-01-25 2010-08-04 Boehringer Ingelheim Int Formas salinas de un derivado de 6-fluoro-1,2-dihidro-2-oxo-3h-ind ol-3-ilideno, procedimiento para su preparacion y composiciones farmaceuticas que las contienen.
JP2011510031A (ja) * 2008-01-25 2011-03-31 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ６−フルオロ−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−３ｈ−インドール−３−イリデン誘導体の製造方法
JP5651110B2 (ja) 2008-07-29 2015-01-07 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 新規化合物
EP2910547B1 (en) * 2012-10-17 2017-06-14 Okayama University Compound; tautomer and geometric isomer thereof; salt of said compound, tautomer, or geometric isomer; method for manufacturing said compound, tautomer, isomer, or salt; antimicrobial agent; and anti-infective drug
US9642851B2 (en) 2012-12-06 2017-05-09 Kbp Biosciences Co., Ltd. Indolinone derivative as tyrosine kinase inhibitor
CN105461609B (zh) * 2015-12-25 2019-08-23 杭州新博思生物医药有限公司 一种尼达尼布的制备方法
CN114213396B (zh) * 2022-01-27 2023-03-24 深圳市乐土生物医药有限公司 一种吲哚-2-酮类化合物及其制备方法与用途

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EE200100184A (et) * 1998-09-25 2002-08-15 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Uudsed asendatud indolinoonid inhibeeriva toimegamitmesugustele kinaasidele ja tsükliin/CDK kompleksidele
GB9904933D0 (en) * 1999-03-04 1999-04-28 Glaxo Group Ltd Compounds
US7005444B2 (en) * 2001-09-27 2006-02-28 Allergan, Inc. 3-(heteroarylamino)methylene-1, 3-dihydro-2H-indol-2-ones as kinase inhibitors
US20030225152A1 (en) * 2001-09-27 2003-12-04 Andrews Steven W. 3-(Arylamino)methylene-1, 3-dihydro-2h-indol-2-ones as kinase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
AU2003254557A1 (en) 2004-02-09
CN1318403C (zh) 2007-05-30
EA200500148A1 (ru) 2005-08-25
MY138141A (en) 2009-04-30
EA008623B1 (ru) 2007-06-29
ES2409062T3 (es) 2013-06-24
PL374879A1 (en) 2005-11-14
JP4401291B2 (ja) 2010-01-20
KR20050052456A (ko) 2005-06-02
TW200413314A (en) 2004-08-01
HK1081554A1 (en) 2006-05-19
AU2010202845A1 (en) 2010-07-22
KR20120003025A (ko) 2012-01-09
WO2004009547A1 (de) 2004-01-29
BR0312799A (pt) 2005-05-03
EP1523473B1 (de) 2013-02-27
HRP20050069A2 (en) 2005-12-31
IL166404A0 (en) 2006-01-15
JP2005533841A (ja) 2005-11-10
AR041188A1 (es) 2005-05-04
AU2003254557B2 (en) 2010-07-22
UY27903A1 (es) 2004-02-27
TWI343375B (en) 2011-06-11
MXPA04012937A (es) 2005-05-16
EP1523473A1 (de) 2005-04-20
SA03240430B1 (ar) 2008-03-23
NO20050937L (no) 2005-02-21
PE20040701A1 (es) 2004-11-30
CA2493436A1 (en) 2004-01-29
ECSP055567A (es) 2005-04-18
PL397821A1 (pl) 2012-03-12
DK1523473T3 (da) 2013-06-03
CA2493436C (en) 2011-11-08
CN1668589A (zh) 2005-09-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7169936B2 (en) Indolinone derivatives substituted in the 6-position, their preparation and their use as medicaments
RU2528386C2 (ru) Новые производные пиримидина
PL207445B1 (pl) Związek indolinonowy podstawiony w pozycji 6, kompozycja farmaceutyczna zawierająca ten związek i zastosowanie związku
AU2010202845A1 (en) Indoline derivatives substituted in position 6, production and use thereof as medicaments
JP2003508394A (ja) 新規な置換インドリノン類、その製造及びその薬剤としての使用
WO2004026829A2 (de) Heterocyclisch substituierte indolinone und deren verwendung als rezeptor-tyrosinkinasen inhibitoren
US6858641B2 (en) Substituted indolinones
JP5498390B2 (ja) ヒスタミンｈ３受容体のモジュレーターとしてのシクロアルキルオキシ−及びヘテロシクロアルキルオキシピリジン化合物
JP2005537276A (ja) ６−置換インドリノン誘導体、その製法及び医薬組成物としての使用
HK1081554B (en) Indoline derivatives substituted in position 6, production and use thereof as medicaments
NZ538337A (en) Indolinone derivatives substituted in position 6, production and use thereof as medicaments for treating abnormal cell proliferation
DE10328533A1 (de) In 6-Stellung substituierte Indolinonderivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel