RS20050082A - NOVI EFEKTORI KONjUGATA,POSTUPAK ZA NjIHOVO DOBIJANjE I NjIHOVA FARMACEUTSKA UPOTREBA - Google Patents

NOVI EFEKTORI KONjUGATA,POSTUPAK ZA NjIHOVO DOBIJANjE I NjIHOVA FARMACEUTSKA UPOTREBA

Info

Publication number
RS20050082A
RS20050082A YUP-2005/0082A YUP20050082A RS20050082A RS 20050082 A RS20050082 A RS 20050082A YU P20050082 A YUP20050082 A YU P20050082A RS 20050082 A RS20050082 A RS 20050082A
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
dione
dihydroxy
tetramethyl
methyl
oxacyclohexadec
Prior art date
Application number
YUP-2005/0082A
Other languages
English (en)
Inventor
Markus Berger
Gerhard Simeister
Ulrich Klar
Jorg Willuda
Andreas Menrad
Klaus Bosslet
Original Assignee
Schering Ag.,
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE10234975A external-priority patent/DE10234975A1/de
Priority claimed from DE10305098A external-priority patent/DE10305098A1/de
Application filed by Schering Ag., filed Critical Schering Ag.,
Priority claimed from PCT/EP2003/008483 external-priority patent/WO2004012735A2/en
Publication of RS20050082A publication Critical patent/RS20050082A/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6801—Drug-antibody or immunoglobulin conjugates defined by the pharmacologically or therapeutically active agent
    • A61K47/6803—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates
    • A61K47/6807—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates the drug or compound being a sugar, nucleoside, nucleotide, nucleic acid, e.g. RNA antisense
    • A61K47/6809—Antibiotics, e.g. antitumor antibiotics anthracyclins, adriamycin, doxorubicin or daunomycin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
    • A61K47/6851—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a determinant of a tumour cell
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Opisani su konjugati epotilona i derivata epotilona (kao efektori) sa pogodnim biomolekulima (kao prepoznajućim jedinicama). Njihovo dobijanje se vrši tako što efektori reaguju sa pogodnim linkerima, i jedinjenja koja se dobiju se konjuguju sa prepoznajućim jedinicama. Opisana je farmaceutska upotreba konjugata za tretiranje procesa vezanih za proliferaciju ili angiogenezu.

Description

Noviefektori konjugata, postupak za njihovo dobijanje i njihova farmaceutska
upotreba
Razvoj proučavanja vezanog za prepoznavanja regiona vezivanja, posebno u oblasti monoklonalnih antitela ili njihovih fragmenata za određene antigene tumora,
je omogućio da se uzme u obzir selektivni tretman tumora pomoću specifičnog oslobađanja antitumorskog aktivnog agensa na ciljnom mestu.
Prethodni uslovi za ovakav pristup, u kome se jako aktivan (toksičan) aktivni agens (efektor) vezuje za visoko molekularnu, tumorom određenu prepoznajuću jedinicu, kao na primer, za antitelo, je suštinski inaktivacija konjugata, čiji je minimum komponenata predstavljen kao prepoznajuća jedinica i efektor, sve dok ne dostigne ciljno mesto (tumor). Dolaskom na ciljno mesto, konjugat se vezuje za površinu ćelije i aktivni sastojak, opciono posle prethodne internalizacije celog kompleksa, se može osloboditi.
Uspešni tertmani čvrstih tumora, posebno onih sa monoklonalnim antitelima, mogu ipak biti ograničeni, neadekvatnim prodiranjem antitela u tumor kao i heterogenom disperzijom odgovarajućih tumoru pridruženih antigena u tkivu tumora.
Ova ograničenja mogu da se izbegitu na način da se vaskularni sistem tumora napadne na poseban način. Rast tumora do veličine od 2 mm<3>zavisi od neoangiogeneze. Posledični rast tumora je zasnovan na nepromenjenom vaskularnom sistemu, koji obezbeđuje snabdevanje nutricijentima i uklanjanje otpadnih proizvoda. Selektivno uništavanje ovog sistema treba, prema tome, da kao rezultat da nekrozu tumora. Napad na vaskularni sistem tumora obećava brojne prednosti u odnosu na direktan napad na sam tumor. U poređenju sa ćelijama tumora, endotelijalne ćelije su pristupačnije, jer se ne penetrira u samo tkivo tumora. Oštećenje pojedinačnog krvnog suda tumora treba kao rezultat da da nekrozu hiljada ćelija tumora. Da bi se oštetio krvni sud tumora, nije neophodno da se unište sve endotelijalne ćelije. Specificirani napad na endotelijalne ćelije u ili blizu tumora minimizira sistemske sporedne efekte. Endotelijalne ćelije su genetski vrlo stabilne, tako daje verovatnoća razvoja rezistentnosti na agens za tretiranje tumora mala.
U opsegu ovog pronalaska, dovoljno iznenađujuće, je otkrivena mogućnost vezivanja hemijski vrlo osetljive, visoko funkcionalne klase aktivnih agensa epotilona i njihovih analoga za visoko molekularnu prepoznajuću jedinicu preko različitih linkera na različitim pozicijama aktivnog agensa.
Cilj ovog pronalaska je stoga,inter alia,
1. otkrivanje postupka vezivanja visoko aktivnog aktivnog agensa iz strukturalne klase epotilona ili derivata epotilona za pogodne linkere,
2. sintetizovanje pogodnih linkera,
3. razvijanje postupka vezivanja ovih epotilonskih linkera konjugata za prepoznajuću jedinicu, kao što su na primer, monoklona antitela ili njihovi fragmenti, radi formiranja imunog konjugata koji su i hemijski i metabolički dovoljno stabilni da bi se razvila farmaceutska komponenta, i koji je superioran u odnosu na epotilone ili derivate epotilona koji su uzeti kao osnova, u odnosu na njihov terapeutski opseg, selektivnost delovanja i/ili neželjene toksične sporedne efekte iVili stepen njihove aktivnosti. Ovaj pronalazak, shodno prethodnom, podrazumeva konjugacione efektore opšte formule I
u kojoj
R<l>a,R", nezavisno jedan od drugog, su vodonik, Ci - Cioalkil, aril, aralkil,
ili zajedno -(CH2)mgrupa, u kojoj je m 2 do 5,
R<2a>, R<2b>, nezavisno jedan od drugog, su vodonik, Ci- Cio alkil, aril, aralkil,
ili zajedno -(CH2)ngrupa, u kojoj je n 2 do 5, ili C2- Cio alkenil, ili
C2- Cio alkinil,
R<3>, je vodonik, C]- Cio alkil, aril ili aralkil, i
R4a,R4<b>, nezavisno jedan od drugog, su vodonik, Ci - Cioalkil, aril, aralkil,
ili zajedno -(CH2)Pgrupa, u kojoj je p 2 do 5,
R<5>, je vodonik, d - Cioalkil, aril ili aralkil, C02H, C02alkil, CH2OH,
CH2Oalkil, CH2Oacil, CN, CH2NH2, CH2N(alkil,acil)i,2, ili CH2hal, Hal je halogeni atom,
R<6>, R<7>, su u svakom od slučaja vodonik, ili su zajedno dodatna veza, ili su zajedno atom kiseonika, ili su zajedno NH grupa, ili su zajedno N-alkil grupa, ili su zajedno CH2grupa, i
G je atom kiseonika ili CH2,
D-E je grupa H2C-CH2, HC=CH, C=C, CH(OH)-CH(OH), CH(OH)-CH2, CH2-CH(OH),
O-CH2, ili ako je G CH2grupa, D-E je
CH2-0,
W je grupa C(=X)R<8>, ili bi- ili tricklični aromatski ili heteroaromatski
radikal,
L je vodonik, ili, ako radikal u W sadrži hidroksilnu grupu, formira grupu
O-L<4>sa ovim drugim, ili ako radikal u W sadrži amino grupu*formira ;grupu NR<25->L<4>sa ovim drugim, ;R<25>je vodonik ili Cj - Cioalkil, ;X je atom kiseonika, ili dve OR<20>grupe, ili C2- Cioalkilendioksi grupa koja može biti normalnog ili račvastog niza, ili H/OR<9>, ili CR10RH;grupa, ;R<8>je vodonik, Ci- Cioalkil, aril, aralkil, halogen ili CN, i R<9>je vodonik ili zaštitna grupa PG<X>, ;R10,R1<1>u svakom od slučaja su, nezavisno jedan od drugog, vodonik, Ci-C2o alkil, aril, aralkil, ili zajedno sa ugljenikovim atomom metilena formiraju 5- do 7- člani karbociklični prsten, ;Z može da predstavlja kiseonik ili H/OR 12, ;R12 može da predstavlja vodonik ili zaštitnu grupu PG<Z>, ;A-Y može da predstavlja grupu 0-C(=0), 0-CH2, CH2-C(=0), NR<21->;C(=0) iliNR<2l->S02, ;R<20>može da predstavlja Ci - C2o alkil, ;R 21 može da predstavlja atom vodonika ili Ci - Cioalkil, ;PG , PG i PG mogu da predstavljaju zaštitnu grupu PG, i ;L<1>, L<2>, i L<4>, nezavisno jedan od drugog, mogu da predstavljaju vodonik, ;C(=0)C1 grupu, C(=S)C1 grupu, PG<Y>grupu ili linker opšte formule (in) ili (IV); ;pri čemu najmanje jedan supstituent L<1>, L<2>, i L4, predstavlja linker opšte formule (III) ili (IV); ;linker opšte formule (III) ima sledeću strukturu, ; ;u kojoj ;T može da predstavlja kiseonik ili sumpor, ;U može da predstavlja kiseonik, CHR22,CHR2<2>-NR2<3>-C(=0)-, ;CHR22-NR23-C(=S)- , 0-C(=0)-CHR<22->NR<23->C(=0)-, 0-C(=0)-CHR<22->NR<23->C(=S)- ili NR<24a>, ;o može da bude 0 do 15, ;V može da predstavlja vezu, aril, grupu ; ili grupu ;s može da bude 0 do 4, ;Q može da predstavlja vezu, 0-C(=0)-NR<24c>, 0-C(=S)-NR<24c>, ; ;R<22>može da predstavlja vodonik, Ci - Cioalkil, aril ili aralkil, R 23 može da predstavlja vodonik, Ci- Cioalkil, ;R24a,R24b, i R<24>°, nezavisno jedan od drugog, mogu da predstavljaju vodonik ili ;Ci - Cio alkil, ;q može da bude 0 do 15, ;FG<1>može da predstavlja Ci - Cioalkil-S3, ; ili C02H; i linker opšte formule (IV) ima sledeću strukturu ;u kojoj ;T može da predstavlja kiseonik ili sumpor, ;W' i W<2>su isti ili različiti i mogu da predstavljaju kiseonik ili NR<24a>, o može da bude 0 do 5, ;R 22 može da predstavlja vodonik, C\- Cioalkil, aril ili aralkil, R<23>može da predstavlja vodonik ili d - Cio alkil, ;R<24a>može da predstavlja vodonik ili Ci - Cio alkil, ;R<27>može da predstavlja halogen, CN, N02, C02R<28>, ili OR<28>, R<28>može da predstavlja vodonik, Ci- Cioalkil, aril ili aralkil, q može da bude 0 do 5, ;U može da predstavlja kiseonik, CHR<22>, CHR<22->NR<23->C(=0)-, ;CHR<22->NR<23->C(=S)-, ;ili Ci - C20 alkil, ;r može da bude 0 do 20, ;FG<1>može da predstavlja Ci - Cioalkil-S3, ; ;, ili C02H ;kao pojedinačni izomer ili smeša različitih izomera i/ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli. ;Dodatno, ovaj pronalazak opisuje postupak za dobijanje konjugata efektora prepoznajuče jedinice opšte formule (I), u kojoj navedeni supstituenti imaju gore navedena značenja, ali je najmanje jedna FG<1>grupa zamenjena grupom FG<2a>ili FG<2b>, pri čemu FG<2a>ili FG<2b>mogu da imaju sledeće značenje: ;FG<2a>: -S-S-, ;FG<2b>: -CON<H-,>;i gde je prepoznajuća jedinica konjugovana preko atoma sumpora sa FG2a grupom, pri čemu je naznačeni atom sumpora komponenta prepoznajuće jedinice, ili preko ;amidne funcije FG<2b>grupe, pri čemu je naznačeni atom azota komponenta prepoznaj uče jedinice; ;gde prepoznajuća jedinica može biti, na primer, peptid, rastvorljivi receptor, citokin, limfokin, aptamer, spigelmer, rekombinantni protein, ramska struktura, monoklonalno antitelo ili fragment monoklonalnog antitela. ;Prema ovom pronalasku, gore pomenuti konjugati efektora prepoznaj uće jedinice mogu da podrazumevaju jednu ili više prepoznajućih jedinica, u kom slučaju, prepoznaj uće jedinice koje pripadaju konjugatu mogu biti identične ili različite. Poželjno je da prepoznaj uće jedinice konjugata budu identične. ;Konjugati efektora prepoznaj uće jedinice prema ovom pronalasku mogu da se koriste u obliku njegovih a-, P- ili y-ciklodekstrin-klatrata ili u obliku lipozomalnih ili pegilalnih kompozicija. ;Konjugati prema ovom pronalasku se poželjno koriste za tretiranje obolenja koja su povezana sa proliferativnim procesima. Na primer, tretiranje različitih tumora, tretiranje upalnih i/ili neurodegenerativnih obolenja, kao što su multipla skleroza ili Alchajmerova bolest, a može da se pomene i tretiranje obolenja povezanih sa angiogenezom kao što su rast čvrstih tumora, reumatoidni artritis ili obolenja očnog dna. ;Dobijanje epotilona, njihovih prekurzora i derivata opšte formule I se vrši prema postupcima poznatim stručnjacima iz ove oblasti, kao što je opisano u, na primer, DE 19907588, WO 98/25929, WO 99/58534, WO 99/2514, WO 99/67252, WO 99/67253, WO 99/7692, EP 99/4915, WO 00/485, WO 00/1333, WO 00/66589, WO 00/49019, WO 00/49020, WO 00/49021, WO 00/71521, WO 00/37473, WO 00/57874, WO 01/92255, WO 01/81342, WO 01/73103, WO 01/64650, WO 01/70716, US^204388, US 6387927, US 6380394, US 02/52028, US 02/58286, US 02/62030, WO 02/32844, WO 02/30356, WO 02/32844, WO 02/14323 i WO 02/8440. ;Kao alkil grupeRla,R,b,R2a,R2b,R3,R4a,R4b,R5,R8,R10,R11,R20,R21,R22,R23,R24<a>, R<24b>, R<24c>, R<25>i R<26>, mogu da se uzmu u obzir alkil grupe sa 1 - 20 ugljenikovih atoma normalnog ili račvastog niza, kao što su, na primer, metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, terc-butil, pentil, izopentil, neopentil, heptil, heksil i decil. ;Alkil grupeRla,Rlb,R2a,R2b,R3,R4a,R4b,R5,R8,R10, R11,R20,R21,R22,R23, ;R24a, R24b,R24c,R251R<26>, takođe mogu biti perfluorisane ili supstituisane sa 1 - 5 atoma halogena, hidroksi grupama, C]- C4alkoksi grupama iliCe- Ci2-aril grupama (koje mogu biti supstituisane sa 1 - 3 atoma halogena). ;Kao aril radikali R<la>, R<lb>, R<2a>, R<2b>,R3,R4a,R4b,R<5>, R<8>, R<!0>, R<1>R<22>, R26 i V, pogodni su supstituisani ili nesupstituisani karbociklični ili heterociklični radikali sa jednim ili više heteroatoma, kao što su fenil, naftil, furil, tienil, piridil, pirazolil, pirimidinil, oksazolil, piridazinil, pirazinil, hinolil, tiazolil, benzotiazolil, ili benzoksazolil koji mogu biti supstituisani najednom ili više mesta sa halogenom, OH, O-alkil, C02H, C02-alkil, -NH2, -N02, -N3, -CN, Ci-C20-alkil, Ci-C20-acil ili Ci-C2o-aciloksi grupom. Heteroatomi mogu biti oksidovani pri čemu mora da se vodi računa da to ne dovede do gubitka aromatskih karakteristika, kao što je, na primer, oksidacija piridila u piridil-N-oksid. ;Kao biciklični i triciklični aril radikali W, pogodni su, supstituisani i nesupstituisani karbociklični ili heterociklični radikali sa jednim ili više heteroatoma kao što su naftil, antril, benzotiazolil, benzoksazolil, benzimidazolil, hinolil, izohinolil, benzoksazinil, benzofuranil, indolil, indazolil, hinoksalinil, tetrahidroizohinolinil, tetrahidrohinolinil, tienopiridinil, piridopiridinil, benzopirazolil, benzotriazolil ili dihidroindolil, koji mogu biti supstituisani na jednom ili više mesta sa halogenom, OH, O-alkil, C02H, C02-alkil, -NH2, -N02, -N3, -CN, Ci-C20-alkil, Ci-C20-acil ili Ci-C2o-aciloksi grupom. Heteroatomi mogu biti oksidovani pri čemu mora da se vodi računa da to ne dovede do gubitka aromatskih karakteristika, kao što je, na primer, oksidacija hinolila u hinolil-N-oksid. ;Aralkil grupeuRla,Rlb,R2a,R2b,R3,R4a,R4b,R5,R8,R10,R11,R22,R26mogu da sadrže u prstenu do 14 C atoma, poželjno 6 - 10 C atoma, i u alkilnom nizu 1 do 8 atoma, poželjno 1 do 4 atoma. Kao aralkil radikal, pogodni su, na primer, benzil, fenilejil, naftilmetil, neftiletil, furilmetil, tieniletil ili piridilpropil. Prsteni mogu biti supstituisani najednom ili više mesta sa halogenom, OH, O-alkil, C02H, C02-alkil, -N02, -N3, -CN, Ci-C20-alkil, Ci-C20-acil ili C]-C20-aciloksi grupom. ;Kao predstavnici zaštitnih grupa PG mogu da se navedu, tris(Ci-C2o-alkil)silil, bis(Ci-C20-alkil)-arilsilil, (Ci-C20-alkil)-diarilsilil^tris(aralkil)-silil, Ci-C20-alkil, C2-C2o-alkenil, C4-C7-cikloalkil, koji dodatno može da sadrži atom kiseonika u prstenu, aril, C7-C2o-aralkil, Ci-C2o-acil. aroil, Ci-C2o-alkoksikarbonil, C1-C20-alkilsulfonil kao i arilsulfonil. ;Kao alkil-, silil- i acil radikale zaštitne grupe PG, posebno treba uzeti u obzir radikale koji su poznati stručnjacima iz ove oblasti. Poželjni su alkil ili silil radikali koji mogu da se lako odvojiti iz odgovarajućih alkil i silil etara, kao što su, na primer, metoksimetil, metoksietil, etoksietil, tetrahidropiranil, tetrahidrofuranil, trimetilsilil, trietilsilil, terc-butildimetilsilil, terc-butildifenilsilil, tribenzilsilil, triizopropilsilil, benzil, para-nitrobenzil i para-metoksibenzil radikali, kao i alkilsulfonil i arilsulfonil radikali. Kao alkoksikarbonil radikal pogodan je, na primer, trihloroetiloksikarbonil (Troc). Kao acil radikali pogodni su, npr. formil, acetil, propionil, izopropionil, trihlorometilkarbonil, pivalil, buturil ili benzoil, koji mogu biti supstituisani sa amino i/ili hidroksi grupom. ;Kao amino zaštitne grupe PG, pogodni su radikali poznati stručnjacima iz ove oblasti. Na primer, mogu da se pomenu grupe Alloc, Boe, Z, benzil, f-Moc, Troc stabaza ili benzostabaza. ;Kao halogene atome treba uzeti u obzir fluor, hlor, brom i jod. ;Acil grupe mogu da sadrže 1 do 20 atoma ugljenika, poželjne su formil, acetil, propionil, izopropionil i pivalil grupe. ;C2-Cio-alkilen-a,co-dioksi grupa koja je moguća za X je poželjno etilen ketal ili neopentil ketal grupa. ;Poželjna jedinjenja opšte formule I su ona u kojima A-Y predstavlja 0-C(=0) ili NR<21->C(=0); D-E predstavlja H2C-CH2grupu; G predstavlja CH2grupu; Z predstavlja atom kiseonika; R<la>, R<lb>u svakom od slučaja predstavljaju C1-C10alkil ili zajedno predstavljaju -(CH2)Pgrupu, u kojoj je p 2 ili 3 ili 4; R<2a>, R<2b>, nezavisno jedan od drugog predstavljaju vodonik, C1-C10alkil, C2-C10alkenil ili C2-Cioalkinil; R<3>predstavlja vodonik, R<4a>, R<4b>, nezavisno jedan od drugog predstavljaju vodonik, C1-C10alkil; R<5>predstavlja vodonik ili d-C4 alkil ili CH2OH ili CH2NH2ili CH2N(alkil,acil)i>2ili CH2Hal; R<6>i R<7>zajedno predstavljaju dodatnu vezu ili zajedno predstavljaju NH grupu ili zajedno predstavljaju N-alkil grupu ili zajedno predstavljaju CH2ili zajedno predstavljaju atom kiseonika; W predstavlja grupu C(=X)R ih 2-metilbenzotiazol-5-il radikal ili 2-metilbenzoksazol-5-il radikal ili hinolin-7-il radikal ili 2-aminometilbenzotiazol-5-il radikal ili 2-hidroksimetilbenzotiazol-5-il radikal ili 2-aminometilbenzoksazol-5-il radikal ili 2-hidroksimetilbenzoksazol-5-il radikal; X predstavlja CR<10>R<n>grupu; R<8>predstavlja vodonik ili C1-C4grupu ili atom fluora ili atom hlora ili atom broma; RI0/R'1 prestavljaju vodonik/2-metiltiazol-4-il ili vodonik/2-piridil ili vodonik/2-metiloksazol-4-il ili vodonik/2-aminometiltiazol-4-il ili vodonik/2-aminometiloksazol-4-il ili vodonik/2-hidroksimetiltiazol-4-il ili vodonik/2-hidroksimetiloksazol-4-il. ;Kao linkeri opšte formule (III), poželjna su jedinjenja u kojima V predstavlja vezu ili aril radikal, 0 je jednak nuli, i T predstavlja atom kiseonika. ;Kao linkeri opšte formule (III), dodatna jedinjenja su poželjna u kojima V predstavlja vezu ili aril radikal ili grupu ; Q predstavlja vezu ili grupu a o je 0 do 4. Posebno su poželjna jedinjenja opšte formule (IH), u kojima V predstavlja vezu ili grupu Q predstavlja vezu ili grupu ;a o je 0, 2 ili 3; s je 1; i T je atom kiseonika. ;Kao linkeri opšte formule (IV), poželjna su jedinjenja u kojima je o od nula do četiri, i q je od nula do tri. Posebno su poželjna jedinjenja opšte formule (IV), u kojima je00,2 ili3; W' je atom kiseonika; q je jednako 0; R22 je vodonik, C1-C3alkil ili aralkil; R23 je vodonik ili C1-C3alkil; R24a je vodonik ili C1-C3alkil; R27 je fluor, hlor, CN, N02, C02R<28>ili OR<28>; R28jevod<o>nik ili d-C5 alkil; i Uje kiseonik, CHR22 ili CHR<22->NR<23->C(=0>. ;Kao rekombinantni proteini za primenu kao prepoznajuće jedinice pogodni su, na primer, vezujući regioni izvedeni iz antitela takozvani CDRs. ;Kao rajnske strukture za primenu kao prepoznajuće jedinice pogodne su, na primer, visoko molekularne strukture koje nisu dobijene iz antitela. Na primer, mogu da se pomenu strukture fibronektina tipa 3 i kristalina. ;Kao fragmenti monoklonalnih antitela za primenu kao prepoznajuće jedinice mogu da se pomenu, na primer, Fv jednostrukog niza, Fab, F(ab)2kao i rekombinantni multimeri. ;Kao poželjne prepoznajuće jedinice, se uzimaju u obzir one koje su pogodne za prepoznavanje i/ili dijagnozu i/ili terapiju čvrstih tumora malihnih obolenja hepatopoietskog sistema. ;Kao dodatno poželjne prepoznajuće jedinice, smatraju se one koje dozvoljavaju selektivno prepoznavanje vaskularnih sistema koji su specifični za obolenje, poželjno angiogeneznih. ;U Tabeli 1 navedeni su primeri posebno poželjnih prepoznajućih jedinica za tretiranje čvrstih tumora. ; ;Kao posebno poželjne prepoznajuće jedinice za tretiranje hematoloških tumora, mogu da se spomenu, antitela ili fragmenti antitela kao što su CD 19, CD20, CD40, CD22, CD25, CD5, CD52, CD 10, CD2, CD7, CD33, CD38, CD40, CD72, CD4, CD21, CD5, CD37 i CD30. ;Kao posebno poželjne prepoznajuće jedinice za anti-angiogene tretmane, mogu da se spomenu, antitela ili fragmenti antitela kao što su VCAM, CD31, ELAM, endoglin, VEGFRI/n, avp\ Tiel/2, TES23 (CD44ex6), fosfatidilserin, PSMA, VEGFR/VEGF kompleks ili ED-B-fibronektin. ;Jedinjenja koja su dole navedena su posebno poželjna prama ovom pronalasku kap elementi efektora. ;(4S,m,8S,9S,i3Z,16S(E))-4,8-dihidroksi-5,5,7,9,13-pentametil-16-[l-metil-2- (2-metil-tiazol-4-il)-vinil]-oksacikloheksadec-13-en-2,6-dion, ;(4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-4,8-dihidroksi-16-[2-(2-hidroksimetil-tiazol-4-il)-l-metil-vinil]-5,5J,9,13-f)entametil-oksacikloheksadec-13-en-2,6-dion, ;(4S,7R,8S,9S, 13Z, 16S(E))-16-[2-(2-aminometil-tiazol-4-il> 1 -metil-vinil]-4.8- dihidroksi-5,5,7,9,13-pentametil-oksacikloheksadec-13-en-2,6-dion, ;(lS,3S(E),7S,10R,HS,12S,16R)-7,ll-dihidroksi-8,8,10,12,16-pentametil-3-[ 1 -metil-2-(2-metil-tiazol-4-il)-vinil]-4,17-dioksa-biciklo[ 14.1.0]heptadekan-5,9-dion, ;(lS,3S(E),7S,10R,llS,12S,16R)-7,U-dihidroksi-3^ 4-ilH-metil-vinil]-8,8,l 0,12 J 6-^^ 5.9- dion, ;(1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R> 3-[2-(2-aminometil-tiazol-4-il)-l-metil-vinil]-7,11 -dihidroksi-8,8,10,12,16-pentametil-4,17-dioksa-biciklo[ 14.1.0]heptadekan-5,9-dion, ;(4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-4,8-dihidroksi-7-etil-5,5,9,13-tetrametil-16-[l-metil-2-(2-metil-tiazol-4-il)-vinil]-oksacikloheksadec-13-en-2,6-dion, ;(4S,7R,8S,9S, 13Z, 16S(E))-4,8-dihidroksi-16-[2-(2-hidroksimetil-tiazol-4-il> 1 -metil-vinil]-7-etil-5,5,9,13-tetrametil-oksacikloheksadec-13-en-2,6-dion, ;(4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-16-[2-(2-aminometil-tiazol-4-il)-l-metil-vinil]-4,8-dihidroksi-7-etil-5,5,9,13-tetrametil-oksacikloheksadec-13-en-2,6-dion, ;(lS,3S(E),7S,10R,nS,12S,16R)-7,ll-dihidroksi-10-etil-8,8,12,16-tetrametil-3- [ 1 -metil-2-(2-metil-tiazol-4-il)-vinil]-4,17-dioksa-biciklo[ 14.1.0]heptadekan-5,9-dion, ;(1 S,3 S(E),7S, 10R, 11S, 12S, 16R)-7,1 l-dihidroksi-3-[2-(2-hidroksimetil-tiazol-4- il)-1 -metil-vinil]-10-etil-8,8,12,16-tetrametil-4,l 7-dioksa-biciklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion, ;(1 S,3S(E),7S, 10R,11S, 12S, 16R)-3-[2-(2-aminometil-tiazol-4-il)-l -metil-vinil]-7,ll<lihidroksi-10-etil-8,8,12,164etrametil-4,17-dioksa-biciklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion, ;(4S,7R,8S,9S, 13Z, 16S(Z))-4,8-dihidroksi-5,5,7,9,13-pentametil-l 6-[ 1 -fluoro-2-(2-metil-tiazol-4-il)-vinil]-oksacikloheksadec-13-en-2,6-dion, ;(4SJR,8S,9SJ3ZJ6S(Z))-4,8-dihidroksi46-[2-(2-hidroksimetil-tiazol-4-il)-1- fluoro-vinil]-5,5,7,9,13-pentametil-oksacikloheksadec-13-en-2,6-dion, ;(4S,7R,8S,9S,13Z,16S(Z))-16-[2-(2-aminometil-tiazol-4-il)-l-fluoro-viml]-4.8- dihidroksi-5,5,7,9,13-pentametil-oksacikloheksadec-13-en-2,6-dion, ;(1 S,3 S(Z),7S, 1OR, 11S, 12S, 16R)-7,11 -dihidroksi-8,8,10,12,16-pentametil-3-[ l-fluoro-2-(2rmetil-tiazol-4-il)-vinil]-4,17-dioksa-biciklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion, ;(lS,3S(Z),7S,10RJlS42S,16R)-7,llKiihidroksi-3-[2-(2-hidroksimetil-tiazol-4-il)-1 -fluoro-vinil]-8,8,10,12,16-pentametil-4,l 7-dioksa-biciklo[ 14.1.0]heptadekan-5.9- dion, ;(1 S,3S(Z),7S, 1 OR, 11S, 12S, 16R)-3-[2-(2-aminometil-tiazol-4-il)-l-fluoro-vinil]-7,11 -dihidroksi-8,8,10,12,16-pentametil-4,17-dioksa- ;biciklo[ 14.1.0]heptadekan-5,9-dion, ;(4S,7R,8S,9S,13Z,16S(Z))-4,8-dihidroksi-5,5,7,9,13-pentametil-16-[l-hloro-2- (2-metil-tiazol-4-il)-vinil]-oksacikloheksadec-13-en-2,6-dion, ;(4S,7R,8S,9S,13Z,16S(Z))-4,8-dihidroksi-16-[2-(2-hidroksimetil-tiazol-4-il)-1 -hloro-vinil]^5,5,7,9,13-pentametil-oksacikloheksadec-13-en-2,6-dion, ;(4S,7R,8S,9S,13Z,l6S(Z))-16-[2-(2-aminometil-tiazol-4-il)-l-hloro-vinil]-4.8- dihidroksir5,5,7,9,13-pentametil-oksacikloheksadec-13-en-2,6-dion, ;(lS,3S(Z),7S,10R,HS,12S,16R)-7,ll-dihidroksi-8,8,10,12,16-pentametil-3-[ 1 -hloro-2-(2-rnetil-tiazol-4-il)-vinil]-4,17-dioksa-biciklo[ 14.1.0]heptadekan-5,9-dion, ;(1 S,3S(Z),7S, 1 OR, 11S, 12S, 16R)-7,1 l-dihidroksi-3-[2-(2-hidroksimetil-tiazol-4-il)-1 -hloro-vinil]-8,8,10,12,16-pentametil-4,17-dioksa-biciklo[ 14.1 .OJheptadekan-5.9- dion, ;(lS,3S(Z),7S,10R,HS,12S,16R)-3-[2-(2-aminometil-tiazol-4-il)-l-hloro-vinil]-7,11 -dihidroksi-8,8,10,12,16-pentametil-4,17-dioksa-biciklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion, ;(4S,7R,8S,9S, 13Z, 16S(Z))-4,8-dihidroksi-7-etil-5,5,9,13-tetrametil-16-[ 1 - fluoro-2-(2-metil-tiazol-4-il)-vinil]-oksacikloheksadec-13-en-2,6-dion, ;(4S,7R,8S,9SJ3Z,16S(Z))-4,8-dihidroksi-16-[2<2-hidroksimetil-tiazol-4-il)-l-fluoro-vinil]-7-etil-5,5,9,13-tetrametil-oksacikloheksadec-13-en-2,6-dion, ;(4S,7R,8S,9S, 13Z, 16S(Z))-16-[2-(2-aminometil-tiazol-4-il)-1 -fluoro-vi ni 1]-4,8-dihidroksi-7-etil-5,5,9,13-tetrametil-oksacikloheksadec-13-en-2,6-dion, ;(1 S,3 S(Z),7S, 1 OR, 11S, 12S ,16R)-7,11 -dihidroksi-10-etil-8,8,12,16-tetrametil-3- [ l-fluoro-2<2-metil-tiazol-4-il>vinil]-4,17-dioksa-biciklo[ 14.1.0]heptadekan-5,9-dion, ;(lS,3S(Z),7S,10R,llS,12S,16R)-7,ll-dihidroksi-3-P-(2-hidroksimetil-tiazol-4- il)-1 -fluoro-vinil]- 10-etil-8,8,12,16-tetrametil-4,17-dioksa-biciklo[ 14.1.0]heptadekan-5,9-dion, ;(1 S,3 S(Z),7S, 1 OR, 11S, 12S, 16R)-3-[2-(2-aminometil-t:azol-4-il)-1 -fluoro-vinil]-7,11-dihidroksi-10-etil-8,8,12,16-tetrametil-4,17-dioksa- ;biciklof 14.1.0]heptadekan-5,9-dion, ;(4S,7R,8S,9S,13Z,16S(Z))-4,8-dihidroksi-7-etil-5,5,9,13-tetrametil-16-[l-hloro-2-(2-metil-tiazol-4-il)-vinil]-oksacikloheksadec-13-en-2,6-dion, ;(4S,7R,8S,9S,13Z,16S(Z))-4,8-dihidroksi-16-[2-(2-hidroksimetil-tiazol-4-il)-l-hloro-vinil]-7-etil-5,5,9,13-tetrametil-oksacikloheksadec-13-en-2,6-dion, ;(4S,7R,8S,9S,13Z,16S(Z))-16-[2-(2-aminometil-tiazol-4-il)-l-hloro-vinil]-4,8-dihidroksi-7-etil-5,5,9,13-tetrametil-oksacikloheksadec-13-en-2,6-dion, ;(1 S,3S(Z),7S, 10R, 11 S,12S, 16R)-7,1 l-dihidroksi-10-etil-8,8,12,16-tetrametil-3- [l -hloro-2-(2-metil-tiazol-4-il)-vinil]-4,17-dioksa-biciklo[ 14.1.0]heptadekan-5,9-dion, ;(1 S,3S(Z),7S, 1 OR, 11S, 12S, 16R)-7,11 -dihidroksi-3-[2-(2-hidroksimetil-tiazol-4- il)-1 -hloro-vinil]-10-etil-8,8,12,16-tetrametil-4,17-dioksa-biciklo[ 14.1.0]heptadekan-5,9-dion, ;(1 S,3S(Z),7S, 1 OR, 11S, 12S, 16R)-3-[2-(2-aminometil-tiazol-4-il> 1 -hloro-vinil]-?, 11-dihidroksi-10-etil-8,8,12,16-tetrametil-4,17-dioksa-biciklo[14.1 .p]heptadekan-5,9-dion, ;(4S,7R,8S,9S, 13Z, 16S(E))-4,8-dihidroksi-5,5,7,9,13-pentametil-16-[ 1 -metil-2- (2-piridil)-vinil]-oksacikloheksadec-13-en-2,6-dion, ;(lS,3S(E),7S,10R,llS,12S,16R)-7,ll-dihidroksi-8,8,10,12,16-pentametil-3-[l-metil-2-(2-piridil)-vinil]-4,17-dioksa-biciklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion, ;(4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-4,8-dihidroksi-7-etil-5,5,9,13-tetrametil-16-[l-metil-2-(2-piridil)-vinil]-oksacikloheksadec-13-en-2,6-dion, ;(1 S,3 S(E),7S, 1 OR, 11S, 12S, 16R)-7,11 -dihidroksi-10-etil-8,8,12,16-tetrametil-3- [l-metil-2-(2-piridil)-vinil]-4,17-dioksa-biciklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion, ;(4S,7R,8S,9S,13Z,16S(Z))-4,8-dihidroksi-5,5,7,9,13-pentametil-16-[l-fluoro-2-(2-piridil)-vinil]-oksacikloheksadec-13-en-2,6-dion, ;(lS,3S(Z),7S,10R,HS,12S,16R)-7,ll-dihidroksi-8,8,10,12,16-pentametil-3-[l-fluoro-2-(2-piridil)-vinil]-4,17-dioksa-biciklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion, ;(4S,7R,8S,9S,13Z,16S(Z))-4,8-dihidroksi-5,5,7,9,13-pentametil-16-[l-hloro-2- (2-piridil)-vinil]-oksacikloheksadec-13-en-2,6-dion, ;(1 S,3 S(Z),7S, 1 OR, 11S, 12S, 16R)-7,11 -dihidroksi-8,8,10,12,16-pentametil-3-[l-hloro-2-(2-piridil)-vinil]-4,17-dioksa-biciklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion, ;(4S,m,8S,9S,13Z,16S(Z))-4,8-dihidroksi-7-etil-5,5,9,l3-tetrametil-16-[l-fiuoro-2-(2-piridil)-vinil]-oksacikloheksadec-13-en-2,6-dion, ;(lS,3S(Z),7S,10R,llS,12S,16R)-7,ll-dihidroksi-10-etil-8,8,12,16-tetrametil-3- [l-fluoro-2-(2-piridil)-vinil]-4,17-dioksa-biciklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion, ;(4S,7R,8S,9S,13Z,16S(Z)H,8-dihidroksi-7-etil-5)5,9,13-tetrametil-16-[l-hloro-2-(2-piridil)-vinil]-oksacikloheksadec-13-en-2,6-dion, ;(lS,3S(Z),7S,10R,llS,12S,16R)-7,ll-dihidro^^ 3-[l-hloro-2-(2-piridil)-vinil]-4,17-dioksa-biciklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion, ;(4S,m,8S,9S,13Z,16S(E))-4,8-chhidroksi-5,5,7,9,13-pentametil-16-[l-metil-2-(2-metil-oksazol-4-il)-vinil]-oksacikloheksadec-13-en-2,6-dion, ;(4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E)H,8-aUhidroksi-16-[2-(2-hiajoksimetil-oksazol-4-il)-1 -metil-vinirj-5,5,7,9,13-pentametil-oksacikloheksadec-13-en-2,6-dion, ;(4S,7^,8S,9S,13Z,16S(E))-16-[2-(2-aminometil-oksazol-4-il)-l-meitl-vinil]-4,8-dihidroksi-7-etil-5,5,7,9,13-pentametil-oksacikloheksadec-13-en-2,6-dion, ;(lS,3S(E),7S,10R,HS,12S,16R)-7,ll-dihidroksi-8,8,10,12,16-pentametil-3-[ l-metil-2-(2-metil-oksazol-4-il)-vinil]-4,17-dioksa-biciklo[ 14.1.0]heptadekan-5,9-dion, ;(1 S,3S(E),7S, 1 OR, 11S, 12S, 16R)-7,11 -dihidroksi-3-[2-(2-hidroksimetil-oksazol-4-il)-1 -metil-vinil]-8,8,10,12,16-pentametil-4,17-dioksa-biciklo[14.1,0]heptadekan-5,9-dion, ;(1 S,3S(E),7S, 1 OR, 11S, 12S, 16R)-3-[2-(2-aminometil-oksazoM-il)-l -metil-vinil]-7,11-dihidroksi-8,8,10,12,16-pentametil-4,17-dioksa-biciklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion, ;(4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-4,8-dihidroksi-7-etil-5,5,9,13-tetrametil-16-[l-metil-2-(2-metil-oksazol-4-il)-vinil]-oksacikloheksadec-13-en-2,6-dion, ;(4S,7R,8S,9S, 13Z, 16S(E))-4,8-dihidroksi-16-[2<2-hidroksimetil-oksazol-4-il)-l-metil-vinil]-7-etil-5,5,9,13-tetrametil-oksacikloheksadec-13-en-2,6-dion, ;(4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-16-[2-(2-aminometil-oksazol-4-il)-l-metil-vinil]-4,8-dihidroksi-7-etil-5,5,9,13-tetrametil-oksacikloheksadec-13-en-2,6-dion, ;(lS,3S(E),7S,10R,llS,12S,16R)-7,ll-dihidroksi-10-etil-8,8,12,16-tetrametiK 3-[ 1 -metil-2-(2-metil-oksazol-4-il)-vinil]-4,17-dioksa-biciklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion, ;(lS,3S(E),7S,10R,nS,12S,16R)-7,ll-dihidroksi-3-[2-<2-hidroksimetil-oksazol-4-il)-l-metil-vinil]-10-etil-8,8,12,16-tetrametil-4,17-dioksa- ;biciklo[ 14.1 .0]heptadekan-5,9-dion, ;(1 S,3S(E),7S,1 OR, 11S, 12S, 16R)-3-[2-(2-aminometil-oksazol-4-il)-1 -metil-vinil]-7,11 -dihidroksi-10-etil-8,8,12,16-tetrametil-4,17-dioksa-biciklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion, ;(4S,7R,8S,9S,13Z,16S(Z))-4,8-dihidroksi-5,5,7,9,13-pentametil-16-[l-fluoro-2-(2-metil-oksazol-4-il)-vinil]-oksacikloheksadec-13-en-2,6-dion, ;(4S,7R,8S,9S, 13Z, 16S(Z))-4,8-dihidroksi- 16-[2-(2-hidroksimetil-oksazol-4-il)-1-fluoro-vpil]-7-5,5,7,9,13-pentametil-oksacikloheksadec-13-en-2,6-dion, ;(4S,7R,8S,9S,13Z,16S(Z))-16-[2-(2-aminometil-oksazol-4-il)-l-fluoro-vinil]-4,8-dihidroksi-5,5,7,9,13-pentametil-oksacikloheksadec-l 3-en-2,6-dion, ;(1 S,3S(Z),7S, 1 OR, 11S, 12S, 16R)-7,11 -dihidroksi-8,8,10,12,16-pentametil-3-[l-fluoro-2-(2-metil-oksazol-4-il)-vinil]-4,17-dioksa-biciklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion, ;(lS,3S(Z),7S,10R,llS,12S,16R>7,ll-dihichoksi-3-[2-(2-hidroksirnetil-oksazol-4-il)-1 -fluoro-vinil]-8,8,l 0,12,16-pentametil-4,17-dioksa-biciklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion, ;(1 S,3 S(Z),7S, 1 OR, 11S, 12S, 16R)-3-[2-(2-aminometil-oksazol-4-il)- 1-fluoro-vinil]-7,11 -dihidroksi-8,8,10,12,16-pentametil-4,17-dioksa-biciklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion, ;(4S,7R,8S,9S,13Z,16S(Z))-4,8-dihidroksi-5,5,7,9,13-pentametil-16-[l-hloro-2-(2-metil-oksazol-4-il)-vinil]-oksacikloheksadec-13-en-2,6-dion, ;(4S,7R,8S,9S,13Z,16S(Z))-4,8-dihidroksi-16-[2-(2-hidroksimetil-oksazol-4-il)-1-hloro-vinil]-5,5,7,9,13-pentametil-oksacikloheksadec-13-en-2,6-dion, ;(4S,7R,8S,9S,13Z,16S(Z))-16-[2-(2-aminometil-oksazol-4-il)-l-hloro-vinil]-4,8-dihidroksi-5,5,7,9,13-pentametil-oksacikloheksadec-13-en-2,6-dion, ;(lS,3S(Z),7S,10R,llS,12S,16R)-7,n-ditndroksi-8,8,10,12,16-pentametil-3-[ 1 -hloro-2-(2-metil-oksazol-4-il)-vinil]-4,17-dioksa-biciklo[ 14.1.0]heptadekan-5,9-dion, ;(lS,3S(Z),7S,10R,llS,12S,16R)-7,ll-dihidroksi-3-[2-(2-hidroksimetil-oksazoM-il)-1 -hloro-vinil]-8,8,10,12,16-pentametil-4,17-dioksa-biciklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion, ;(1 S,3 S(Z),7S, 1 OR, 11S, 12S, 16R)-3-[2-(2-aminometil-oksazol-4-il)-1 -hloro-vinil] -7,11 -dihidroksi-8,8,10,12,16-pentametil-4,17-dioksa-biciklof 14.1.0]heptadekan-5,9-dion, ;(4S,7R,8S,9S,13Z,16S(Z))-4,8-dihidroksi-7-etil-5,5,9,13-tetrametil-16-[l-fluoro-2-(2-metil-oksazol-4-il)-vinil]-oksacikloheksadec-13-en-2,6-dion, ;(4S,7R,8S,9S,13Z,16S(Z)H,8-dihidroksi-16-[2-(2-Wdroksimetil-oksazol-4-il)-l-fluoro-vinil]-7-etil-5,5,9,13-tetrametil-oksacikloheksadec-13-en-2,6-dion, ;(4S,7R,8S,9S,13Z,16S(Z))-16-[2<2-aminometil-oksazol-4-il)-l-fluoro-vinil]-4,8-dihidroks,i-7-etil-5,5,9,13-tetrametil-oksacikloheksadec-13-en-2,6-dion, ;(1 S,3 S(Z),7S, 1 OR, 11S, 12 S, 16R)-7,11 -dihidroksi-10-etil-8,8,12,16-tetrametil-3-[l-fluoro-2-(2-metil-oksazol-4-il)-vinil]-4,17-dioksa-biciklo[14.1.0]heptadekan^5,9-dion, ;(1 S,3S(Z),7S, 10R, 11S, 12S, 16R)-7,11 -dihidroksi-3-[2-(2-hidroksimetil-oksazol-4-il)-l -lfuoro-vinil]-l 0-etil-8,8,12,16-tetrametil-4,17-dioksa-biciklo[ 14.1.0]heptadekan-5,9-dion, ;(1 S,3 S(Z),7S, 1 OR, 11S, 12S, 16R)-3-[2-(2-aminometil-oksazol-4-il)-1 -fluoro-vinil]-7,11 -dihidroksi-10-etil-8,8,12,16-tetrametil-4,17-dioksa-biciklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion, ;(4S,7R,8S,9S,13Z, 16S(Z))-4,8-dihidroksi-7-etil-5,5,9,13-tetrametil-16-[ 1 - hloro-2-(2-metil-oksazol-4-il)-vinil]-oksacikloheksadec-13-en-2,6-dion, ;(4S,7R,8S,9S,13Z,16S(Z))-4,8-dihidroksi-l6-[2-(2-hidroksimetil-oksazol-4-il)-1 -hloro-viml]-7 etil-5,5,9,13-tetrametil-oksacikloheksadec-l3-en-2,6-dion, ;(4S,7R,8S,9S,13Z,16S(Z))-16-[2-(2-aminometil-oksazol-4-il)-l-hloro-vinil]-4,8-dihidroksi-7-etil-5,5,9,13-tetrametil-oksacikloheksadec-l 3-en-2,6-dion, ;(lS,3S(Z),7S,10R,llS,12S,16R)-7,ll-dihidroksi-10-etil-8,8,12,16-tetrametil-3-[l-hloro-2-(2-metil-oksazol-4-il)-vinil]-4,17-dioksa-biciklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion, ;(1S,3S(Z),7S, 10R, 11S, 12S, 16R)-7,1 l-dihidroksi-3-[2-(2-hidroksimetil-oksazol-4-il)-1 -hloro-vihil]-10-etil-8,8,12,16-tetrametil-4,17-dioksa-biciklo[l4.1.0]heptadekan-5,9-dion, ;(1 S,3S(Z),7S,10R, 11 S,12S, 16R)-3-[2-(2-aminometil-oksazol-4-il)-l -hloro-vinil]-7,11 -dihidroksi-10-etil-8,8,12,16-tetrametil-4,17-dioksa-biciklo[ 14.1.0]heptadekan-5,9-dion, ;(4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-4,8-dihidroksi-5,5,7,9,13-pentametil-16-[2-(2-metil-tiazol-4-il)-vinil]-oksacikloheksadec-13-en-2,6-dion, ;(4S,7R,8S,9S, 13Z, 16S(E))-4,8-dihidroksi- 16-[2-(2-hidroksimetil-tiazol-4-il)-vinil]-5,5,7,9,13-pentametil-oksacikloheksadec-13-en-2,6-dion, ;(4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-16-[2-(2-aminometil-tiazol-4-il)-vinil]-4,8-dihidroksi-5,5,7,9,13-pentametil-oksacikloheksadec-13-en-2,6-dion, ;(1S,3S(E),7S,10R, 11 S,12S,16R)-7,11 -dihidroksi-8,8,10,12,16-pentametil-3-[2-(2-metil-tiazol-4-il)-vinil]-4,17-dioksa-biciklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion, ;(1 S,3S(E),7S, 1 OR, 11S, 12S, 16R)-7,11 -dihidroksi-3-[2-(2-hidroksimetil-tiazol-4-il)-vinil]-8,8,10,12,16-pentametil-4,17-dioksa-biciklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion, ;(1 S,3S(E),7S,1 OR, 11S, 12S, 16R)-3-[2-(2-aminometil-tiazol-4-il)-vinil]-7,11 - dihidroksi-8,8,10,12, l6-pentametil-4,17-dioksa-biciklo[ 14.1.0]heptadekan-5,9-dion, ;(4S,7R,8S,9S, 13Z, 16S(E))-4,8-dihidroksi-7-etil-5,5,9,13-tetrametil-16-[2-(2-metil-tiazol-4-il)-vinil]-oksacikloheksadec-13-en-2,6-dion, ;(4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-4,8-dihidroksi-16-[2-(2-hidroksimetil-tiazol-4-il)-vi ni 1] -7-etil-5,5,9,13 -tetrametil-oksacikloheksadec-13 -en-2,6-dion, ;(4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-16-[2-(2-aminometil-tiazol-4-il)-vinil]-4,8-dihidroksi-7-etil-5,5,9,13-tetrametil-oksacikloheksadec-13-en-2,6-dion, ;(lS,3S(E),7S,10R,HS,12S,16R)-7,ll-dihidroksi-10-etil-8,8,12,16-tetrametil-3- [2-(2-metil-rtiazol-4-il)-vinil]-4,17-dioksa-biciklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion, ;(1 S,3S(E),7S, 1 OR, 11S, 12S, 16R)-7,11 -dihidroksi-3-[2-(2-hidroksimetil-tiazol-4- il)-vinil]-10-etil-8,8,12,16-tetrametil-4,17-dioksa-biciklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion, ;(lS,3S(E),7S,10R,llS,12S,16R>3-[2-(2-aminometil-tiazol-4-il)-vinil]-7,ll-dihidroksi-10retil-8,8,12,16-tetrametil-4,17-dioksa-biciklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion, ;(4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-4,8-dihidroksi-5,5,7,9,13-pentametil-16-[2-(2-piridil)-vinil]7oksacikloheksadec-13-en-2,6-dion, ;(lS,3S(E),7S,10R,llS,12S,16R)-7,ll-dihidroksi-8,8,10,12,16-pentametil-3-[2-(2-piri dil)-vinil]-4,17-dioksa-biciklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion, ;(4S,m,8S,9S,13Z,16S(E))-4,8-dihidroksi-7-etil-5,5,9,13-tetrametil-16-[2-(2-piridil)-vinil]-oksacikloheksadec-13-en-2,6-dion, ;(lS,3S(E),7S,10R,llS,12S,16R)-7,ll-dihidroksi-10-etil-8,8,12,16-tetrametil-3-[2-(2-piridi^)-vinil]-4,17-dioksa-biciklo[ 14.1.0]heptadekan-5,9-dion, ;(4S,7R,8S,9S, 13Z, 16S)-4,8-dihidroksi-5,5,7,9,13-pentametil-16-(2-metil-benzotiazol-5-il)-oksacikloheksadec-13-en-2,6-dion, ;(4S,7R,8S,9S,13Z,16SH,8-dihidroksi-16-(2-hidroksimetil-benzotiazol-5-il)-5,5,7,9,13-pentametil-oksacikloheksadec-l 3-en-2,6-dion, ;(4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-16-(2-aminometil-benzotiazol-5-il)-4,8-dihidroksi-5,5,7,9,13-pentametil-oksacikloheksadec-13-en-2,6-dion, ;(lS,3S,7S,10R,HS,12S,16R)-7,ll-dihidroksi-8,8,10,12,16-pentametil-3-(2-metil-benzotiazol-5-il)-4,17-dioksa-biciklo[ 14.1.0]heptadekan-5,9-dion, ;(lS,3S,7S,10R,llS,12S,16R)-7,ll-dihidroksi-3-(2-hioVoksimetil-benzotiazol-5-il)-8,8,10,12,16-pentametil-4,l 7-dioksa-biciklo[t4.1 0]heptadekan-5,9-dion, ;(1 S,3 S,7S, 1 OR, 11S, 12S, 16R)-3-(2-aminometil-benzotiazol-5-il)-7,11 - dihidroksi-8,8,10,12,16-pentametil-4,17-dioksa-biciklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion, ;(4S,7R,8S,9S, 13Z, 16S)-4,8-dihidroksi-7-etil-5,5,9,13-tetrametil-16-(2-metil-benzotiazol-5ril)-oksacikloheksadec-13 -en-2,6-dion, ;(4S,7R,8S,9S, 13Z, 16S)-4,8-dihidroksi-16-(2-hidroksimetil-benzotiazol-5-il)-7-etil-5,5,9,13 -tetrametil-oksacikloheksadec-13 -en-2,6-dion, ;(4S,7R,8S,9S, 13Z, 16S)-16-(2-aminometil-benzotiazol-5-il)-4,8-dihidroksi-7-etil-5,5,9,13 -tetrametil-oksacikloheksadec-13 -en-2,6-dion, ;(1 S,3S,7S, 10R, 11S, 12S, 16R)-7,11 -dihidroksi-10-etil-8,8,12,16-tetrametil-3-(2-metil-benzotiazol-5-il)-4,l 7-dioksa-biciklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion, ;(1 S,3 S,7S, 1 OR, 11S, 12 S, 16R)-7,11 -dihidroksi-3-(2-hidroksimetil-benzotiazol-5-il)-10-etil-8,8,12,16-tetrametil-4,17-dioksa-biciklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion, ;(1S,3S,7S,10R,11 S,12S,16R)-3-(2-aminometil-benzotiazol-5-il)-7,l 1-dihidroksi-10-etil-8,8,12,16-tetrametil-4,17-dioksa-biciklo[ 14.1.0]heptadekan-5,9-dion, ;(4S,7R,8S,9S, 13Z, 16S)-4,8-dihidroksi-7-propil-5,5,9,13-tetrametil-16-(2-metil-benzotiazol-5-il)-oksacikloheksadec-13-en-2,6-dion, ;(4S,7R,8S,9S, 13Z, 16S)-4,8-dihidroksi-16-(2-hidroksimetil-benzotiazol-5-il)-7-propil-5,5,9,13 -tetrametil-oksacikloheksadec-13 -en-2,6-dion, ;(4S,7R,8S,9S, 13Z, 16S)-16-{2-aminometil-benzotiazol-5-il)-4,8-dihidroksi-7-propil-5,5,9,13-tetrametil-oksacikloheksadec-13-en-2,6-dion, ;(lS,3S,7S,10R,US,12S,16R)-7,ll-dihidroksi-10-propil-8,8,12,16-tetrametil-3-(2-metil-benzotiazol-5-il)-4,17-dioksa-biciklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion, ;(1S,3S,7S, 10R, 11S, 12S, 16R)-7,1 l-dihidroksi-3-(2-hidroksimetil-benzotiazol-5-il)-10-propil-8,8,12,16-tetrametil-4,17-dioksa-biciklo[ 14.1.0]heptadekan-5,9-dion, ;(1 S,3S,7S, 1 OR, 11S, 12S, 16R)-3-(2-aminometil-benzotiazol-5-il)-7,11 - dihidroksi-10-propil-8,8,12,16-tetrametil-4,17-dioksa-biciklo[ 14.1.0]heptadekan-5,9-dion, ;(4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-dihidroksi-7-butil-5,5,9,13-tetrametil-16-(2-metil-berizotiazol-5-il)-oksacikloheksadec-13-en-2,6-dion, ;(4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-dihidroksi-16-(2-hidroksimetil-benzotiazol-5-il)-7-butil-5,5,9,13-tetrametil-bksacikloheksadec-13-en-2,6-dion, ;(4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-16-(2-aminometil-benzotiazol-5-il)-4,8-dihidroksi-7-butil-5,5,9,134etrametil-oksacikloheksadec-l 3-en-2,6-dion, ;(lS,3S,7S,10R,HS,12S,16R)-7,ll-dihidroksi-10-butil-8,8,12,16-tetrametil-3-(2-metil-benzotiazol-5-il)-4,17-dioksa-biciklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion, ;(1S,3S,7S, 10R, 11S, 12S, 16R)-7,11 -dihidroksi-3-(2-hidroksimetil-benzotiazol-5-il)-l 0-butil-8,8,l 2,16-tetrametil-4,17-dioksa-biciklo[ 14.1.0]heptadekan-5,9-dion, ;(lS,3S,7S,10R,HS,12S,16R)-3-(2-aminometil-benzotiazol-5-il)-741-dihidroksi-10-butil-8,8,12,16-tetrametil-4,17-dioksa-biciklo[l 4.1.0]heptadekan-5,9-dion, ;(4S,m,8S,9S,13Z,16S)-4,8-dihidroksi-7-alil-5,5,9,13-tetrametil-16-(2-metil-benzotiazol-5 -il)-oksacikloheksadec-13 -en-2,6-dion, ;(4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-dihidroksi-16-(2-hidroksimetil-benzotiazol-5-il)-7-alil-5,5,9,13-tetrametil-oksacikloheksadec-13 -en-2,6-dion, ;(4S,7R,8S,9S, 13Z, 16S)-16-(2-aminometil-benzotiazol-5-il)-4,8-dihidroksi-7-alil-5,5,9,13 -tetrametil-oksacikloheksadec-13-en-2,6-dion, ;(lS,3S,7S,10R,llS,12S,16R)-7,ll-dihidroksi-10-alil-8,8,12,16-tetrametil-3-(2-metil-benzotiazol-5-il)-4,17-dioksa-biciklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion, ;(1 S,3 S,7S, 1 OR, 11S, 12S, 16R)-7,11 -dihidroksi-3-(2-hidroksimetil-benzotiazol-5-il)-10-alil-8,8,12,16-tetrametil-4,17-dioksa-biciklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion, ;(lS,3S,7S,10R,HS,12S,16R)-3-(2-aminometil-benzotiazol-5-il)-7,ll-dihidroksi- 10ralil-8,8,12,16-tetrametil-4,17-dioksa-biciklo[ 14.1.0 ]heptadekan-5,9-dion, ;(4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-dihidroksi-7-prop-2-inil-5,5,9,13-tetrametil-16-(2-metil-benzptiazol-5-il)-oksacikloheksadec-13-en-2,6-dion, ;(4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-dihidroksi-16-(2-hidroksimetil-beazoitazol-5-i0 7-prop-2-inil-5,5,9,13-tetrametil-oksacikloheksadec-13-en-2,6-dion, ;(4S,7R,8S,9S, 13Z, 16S)-16-(2-aminometil-benzotiazol-5-il)-4,8-dihidroksi-7-prop-2-inil-5,5,9,13-tetrametil-oksacikloheksadec-13-en-2,6-dion, ;(lS,3S,7S,10R,HS,12S,16R)-7,ll-dihidroksi-10-prop-2-inil-8,8,12,16-tetrametil-3-(2-metil-benzotiazol-5-iI)-4,17-dioksa-biciklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion, ;(t S,3S,7S, 1 OR, 11S, 12S, 16R)-7,11 -dihidroksi-3-(2-hidroksimetil-benzotiazol-5-il)-l 0-prop-2-inil-8,8,12,16-tetrametil-4,17-dioksa-biciklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion, ;(lS,3S,7S,10R,nS,12S,16R)-3-(2-aminometil-benzotiazol-5-il)-7,ll-dihidroksi-10rprop-2-inil-8,8,12,16-tetrametil-4,17-dioksa-biciklo[ 14.1.0]heptadekan-5,9-dion, ;(4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-dihidroksi-7-but-3-enil-5,5,9,13-tetrametil-16-(2-metil-benzotjazol-5-il)-oksacikloheksadec-13-en-2,6-dion, ;(4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-dihidroksi-16-(2-hidroksimetil-benzotiazol-5-il> 7-but-3-enil-5,5,9,13-tetrametil-oksacikloheksadec-13-en-2,6-dion, ;(4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-16-(2-aminometil-benzotiazol-5-il)-4,8-dihidroksi-7-but-3-enil-5,5,9,13-tetrametil-oksacikloheksadec-13-en-2,6-dion, ;(lS,3S,7S,10R,HS,12S,16R>7,ll-dihidroksi-10-but-3-enil-8,8,12,16-tetrametil-3-(2-metil-benzotiazol-5-il)-4,17-dioksa-biciklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion, ;(1 S,3 S,7S,1 OR, 11S, 12S, 16R)-7,11 -dihidroksi-3-(2-hidroksimetil-benzotiazol-5-il)-l 0-but-3renil-8,8,12,16-tetrametil-4,17-dioksa-biciklo[ 14.1.0 ]heptadekan-5,9-dion, ;(lS,3S,7S,10R,HS,12S,16R)-3-(2-aminometil-benzotiazol-5-il)-7,ll-dihidroksi-10rbut-3-enil-8,8,12,16-tetrametil-4,17-dioksa-biciklo[ 14.1.0]heptadekan-5,9-dion, ;(4S,7R,8S,9S,13Z,16SH,8-dihidroksi-7-but-3-inil-5,5,9,13-tetrametil-16-(2-metil-benzotiazol-5-il)-oksacikloheksadec-13-en-2,6-dion, ;(4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-dihidroksi-16-(2-hidroksimetil-benzotiazol-5-il)-7-but-3-inil-5,5,9,13-tetrametil-oksacikloheksadec-13-en-2,6-dion, ;(4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-16-(2-aminometil-benzotiazol-5-il)-4,8-dihidroksi-7-but-3-inil-5,5^9,13-tetrametil-oksacikloheksadec-13-en-2,6-dion, ;(1 S,3S,7S, 1 OR, 11S, 12S, 16R)-7,11 -dihidroksi-10-but-3-inil-8,8,12,16-tetrametil-3-(2-metil-benzotiazol-5-il)-4,l7-dioksa-biciklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion, ;(1 S,3S,7S, 1 OR, 11S, 12S, 16R)-7,11 -dihidroksi-3-(2-hidroksimetil-benzotiazol-5-il)-10-but-3-inil-8,8,12,16-tetrametil-4,l 7-dioksa-biciklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion, ;(1 S,3S,7S, 10R, 11S, 12S, 16R)-3-(2-aminometil-benzotiazol-5-il)-7,11 - dihidroksi-104)ut-3-inil-8,8,12,16-tetrametil-4,17-dioksa-biciklo[ 14.1.0]heptadekan-5,9-dion, ;(4S,7R,8S,9S,13Z,16S>4^-dihidroksi-5,5,7,9,13-pentametil-16-(2-metil-benzoksazol-5-il)-oksacikloheksadec-13-en-2,6-dion, ;(4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-dihidroksi-16-(2-hidroksimetil-benzoksazol-5-il)-5,5,7,9,13-peptametil-oksacikloheksadec-13-en-2,6-dion, ;(4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-16-(2-aminometil-benzoksazol-5-il)-4,8-dihidroksi-5,5,7,9,13-pentametil-oksacikloheksadec-13-en-2,6-dion, ;(lS,3S,7S,10R,llS,12S,16R)-7,ll-dihidroksi-8,8,10,12,16-pentametil-3-(2-metil-benzoksazol-5-il)-4,17-dioksa-biciklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion, ;(1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-7,1 l-dihidroksi-3-(2-hidroksimetil^ benzoksazol-5-il)-8,8,10,12,16-pentametil-4,17-dioksa-biciklo[ 14.1.0]heptadekan-5,9-dion, ;(1 S,3S,7S,10R, 11 S,12S, 16R)-3-(2-aminometil-benzoksazol-5-il)-7,11-dihidroksi-8,8,10,12,16-pentametil-4,17-dioksa-biciklo[ 14.1.0]heptadekan-5,9-dion, ;(4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-dihidroksi-7-etil-5,5,9,13-tetrametil-16-(2-metil-benzoksazol-5-il)-oksacikloheksadec-13-en-2,6-dion, ;(4S,7R,8S,9S, 13Z, 16S)-4,8-dihidroksi- 16-(2-hidroksimetil-benzoksazol-5-il)-7-etil-5,5,9,13-tetrametil-oksacikloheksadec-13-en-2,6-dion, ;(4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-16-(2-aminometil-benzoksazol-5-il)-4,8-dihidroksi-7-etil-5,5,9,13-tetrametil-oksacikloheksadec-13-en-2,6-dion, ;(1 S,3 S,7S, 1 OR, 11S, 12S, 16R)-7,11-dihidroksi- 10-etil-8,8,12,16-tetrametil-3-(2-metil-benzpksazol-5-il)-4,17-dioksa-biciklo[ 14.1.0]heptadekan-5,9-dion, ;(1 S,3S,7S, 1 OR, 11S, 12S, 16R)-7,11 -dihidroksi-3-(2-hidroksimetil-benzoksazol-5-il)-l 0-etil-8,8,12,16-tetrametil-4,17-dioksa-biciklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion, ;(1S,33,7S,10R, 11S, 12S, 16R)-3-(2-aminometil-benzoksazol-5-il)-7,11 - dihidroksi-10-etil-8,8,12,16-tetrametil-4,17-dioksa-biciklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion, ;(4S,7R,8S,9S,13Z,16S)^,8-dihidroksi-7-propil-5,5,9,13-tetrametil-16-(2-metil-benzoksazol-5-il)-oksacikloheksadec-13-en-2,6-dion, ;(4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-dihidroksi-16<2-hidroksimetil-benzoksazol-5-il)-7-propil-5,5,9,13-tetrametil-oksacikloheksadec-13-en-2,6-dion, ;(4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-16-(2-aminometil-benzoksazol-5-il)-4,8-dihidroksi-7-propil-5,5,9,13-tetrametil-oksacikloheksadec-13-en-2,6-dion, ;(1 S,3S,7S, 10R, 11S, 12S, 16R)-7,1 l-dihidroksi-10-propil-8,8,12,16-tetrametil-3-(2-metil-benzoksazol-5-il)-4,17-dioksa-biciklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion, ;(1 S,3S,7S, 10R, 11S, 12S, 16R)-7,1 l-dihidroksi-3-(2-hidroksimetil-benzoksazol-5-il)-10-propil-8,8,12,16-tetrametil-4,17-dioksa-biciklo[ 14.1.0]heptadekan-5,9-dion, ;(1 S,3S,7S, 1 OR, 11S, 12S, 16R)-3-(2-aminometil-benzoksazol-5-il)-7,11 - dihidroksi-10-propil-8,8,12,16-tetrametil-4,17-dioksa-biciklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion, ;(4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-dihidroksi-7-butil-5,5,9,13-tetrametil-16-(2-metil-benzoksazol-5-il)-oksacikloheksadec-13-en-2,6-dion, ;(4S,m,8S,9S,13Z,16S)-4,8-dihidroksi-16-(2-hidroksunetil-benzoksazol-5-il)-7-butil-5,5,9,13-tetrametil-oksacikloheksadec-13 -en-2,6-dion, ;(4S,7R,8S,9S, 13Z, 16S)-16-(2-aminometil-benzoksazol-5-il)-4,8-dihidroksi-7-butil-5,5,9,13-tetrametil-oksacikloheksadec-13-en-2,6-dion, ;(lS,33,7S,10R,llS,12S,16R)-7,ll-dihidroksi-10-butil-8,8,12,16-tetrametil-3-(2-metil-benzoksazol-5-il)-4,17-dioksa-biciklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion, ;(1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-7,1 l-dihidroksi-3-(2-hidroksimetil-benzoksazol-5-il)-l O-butil-8,8,12,16-tetrametil-4,17-dioksa-biciklof 14.1 .p]heptadekan-5,9-dion, ;(1 S,3S,7S, 1 OR, 11S, 12S, 16R)-3-(2-aminometil-benzoksazol-5-il)-7,11 - dihidroksi-10-butil-8,8,12,16-tetrametil-4,17-dioksa-biciklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion, ;(4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-dihidroksi-7-alil-5,5,9,134etrametil46-(2-metil-benzoksazol-5-il)-oksacikloheksadec-13-en-2,6-dion, ;(4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-dihidroksi-16-(2-hidroksimetil-benzoksazol-5-il)-7-alil-5,5,9,13-tetrametil-oksacikloheksadec-13-en-2,6-dion, ;(4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-16-(2-aminometil-beruzoksazol-5-il)-4,8-dihidroksi-7-alil-5,5,9,13-tetrametil-oksacikloheksadec-13-en-2,6-dion, ;(lS,3S,7S,10R,llS,12S,16R)-7,ll-dihidroksi-10-alil-8,8,12,16-tetrametil-3-(2-metil-benzoksazol-5 -il)-4,17-dioksa-biciklo[ 14.1.0]heptadekan-5,9-dion, ;(1S,3S,7S, 10R,11S, 12S, 16R)-7,11 -dihidroksi-3-(2-hidroksimetil-benzoksazol-5-il)-10-alil-8,8,12,16-tetrametil-4,17-dioksa-biciklo[ 14.1 .Q]heptadekan-5,9-dion, ;(1 S,3S,7S, 1 OR, 11S, 12 S, 16R)-3-(2-aminometil-benzoksazol-5-il)-7,11 - dihidroksi-10-alil-8,8,12,16-tetrametil-4,17-dioksa-biciklo[ 14.1.0]heptadekan-5,9-dion, ;(4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-dihidroksi-7-prop-2-inil-5,5,9,13-tetrametil-16-(2-metil-benz;oksazol-5-il)-oksacikloheksadec-13-en-2,6-dion, ;(4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-dihidroksi-16-(2-hidroksimetil-benzoksazol-5-il)-7-prop-2-inil-5,5,9,13-tetrametil-oksacikloheksadec- 13-en-2,6-dion, ;(4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-16-(2-aminometil-benzoksazol-5-il)-4,8-dihidroksi-7-prop-2-inil-5,5,9,13-tetrametil-oksacikloheksadec-13-en-2,6-dion, ;(1 S,3S,7S, 10R, 11S, 12S, 16R)-7,1 l-dihidroksi-10-prop-2-iml-8,8,12,16-tetrametil-3-(2-metil-benzoksazol-5-il)-4,17-dioksa-biciklo[l 4.1.0]heptađekan-5,9-dion, ;(1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R>7,1 l-dihidroksi-3-(2-hidroksimetil-benzoksazol-5-il)-10-prop-2-inil-8,8,12,16-tetrametil-4,17-dioksa- ;biciklo[ 14.1.0]heptadekan-5,9-dion, ;(1 S,3S,7S, 10R, 11S, 12S, 16R)-3-(2-aminometil-benzoksazol-5-il)-7,11 - dihidroksi- 10rprop-2-inil-8,8,12,16-tetrametil-4,17-dioksa-biciklo[14.1.Q]heptadekan-5,9-dion, ;(4SJR,8S,9S,13Z,16S)-4,8-dihidroksi-7-but-3-enil-5,5,9,13-tetrametil-16-(2-metil-benzoksazol-5-il)-oksacikloheksadec-13-en-2,6-dion, ;(4S,7R,8S,9S, 13Z, 16S)-4,8-dihidroksi-16-(2-hidroksimetil-benzoksazol-5-il)-7-but-3-enil-5,5,9,13-tetrametil-oksacikloheksadec-l3-en-2,6-dion, ;(4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-16-(2-aminometil-benzoksazol-5-il)-4,8-dihidroksi-7-but-3 -enil -5,5,9,13 -tetrametil-oksacikloheksadec-13 -en-2,6-dion, ;(lS,3S,7S,10R,HS,12S,16R)-7,ll-dihidroksi-10-but-3-enil-8,8,12,16-tetrametil-3-(2-metil-benzoksazol-5-il)-4,17-dioksa-biciklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion, ;(1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-7,1 l-dihidroksi-3-(2-hidroksimetil-benzoksazol-5-il)-10-but-3-enil-8,8,12,16-tetrametil-4,17-dioksa-biciklof 14.1.0] heptadekan-5,9-dion, ;(1 S,3 S,7S, 1 OR, 11S, 12S,16R)-3-(2-aminometil-benzoksazol-5-il)-7,11 - dihidroksi-10-but-3-enil-8,8,12,16-tetrametil-4,17-dioksa-biciklo[ 14.1 .OJheptadekan-5,9-dion, ;(4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-chhidroksi-7-but-3-inil-5,5,9,13-tetrametil-16-(2-metil-benzoksazol-5-il)-oksacikloheksadec-13-en-2,6-dion, ;(4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-dihidroksi-16-(2-hidroksimetil-benzoksazol-5-il)-7-but-3-inil-5,5,9,13-tetrametil-oksacikloheksadec-13-en-2,6-dion, ;(4S,7R,8S,9S,13Z, 16S)-16-(2-aminometil-benzoksazol-5-il)-4,8-dihidroksi-7-but-3-inil-5,5,9,13-tetrametil-oksacikloheksadec-13-en-2,6-dion, ;(lS,3S,7S,10R,HS,12S,16R)-7,ll-dihidroksi-10-but-3-inil-8,8,12,16-tetrametil-3-(2-metil-benzoksazol-5-il)-4,17-dioksa-biciklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion, ;(1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-7,1 l-dihidroksi-3-(2-hidroksimetil-benzoksazol-5-il)-10-but-3 -inil-8,8,12,16-tetrametil-4,17-dioksa-biciklo[ 14.1 0]heptadekan-5,9-dion, ;(1 S,3S,7S, 1 OR, 11S, 12S, 16R)-3-(2-aminometil-benzoksazol-5-il)-7,11 - dihidroksi-10-but-3-inil-8,8,12,16-tetrametil-4,17-dioksa-biciklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion, ;Ujedinjenju opšte formule (I) prema ovom pronalasku koje sadrži jedan od gore pomenutih elemenata, atomi vodonika u gore pomenutim elementima su zamenjeni u pozicijama naznačenim u formuli (I) radikalima L<1>- L<3>pri čemu radikali L<1>- L<3>imaju gore navedeno značenje. ;Ovaj pronalazak se takođe odnosi na linkere opšte formule III<1>; ;u kojoj ;RG<1>može biti 0=C=N grupa ili S=C=N, i o, V, q i FG<1>imaju značenja kao što je to već gore pomenuto, ;kao i na linkere opšte formule III ; ;u kojoj ;RG<2>može biti Hal-C(<=>T)-CHR<22>grupa ili Hal-C(=T)-CHR<22->NR<23->C(=T) grupa ili R<26->C(=0)-0-C-(=T)-CHR<22>grupa ili R<26->C(=0)-0-C-(=T)-CHR<22->NR<23->C(=T) grupa; R<26>može biti C1-C10alkil, aril ili aralkil, i o, V, q, T i FG<1>imaju značenja kao što je to već gore pomenuto, ;kao i na linkere opšte formule III<3>; ;u kojoj ;RG<3>može biti OH grupa ili NHR<24a>grupa ili COOH grupa, i o, V, q i FG<1>imaju značenja kao što je to već gore pomenuto; ;ali uz uslov da nije uključeno jedinjenje l-(4-amino-fenil)-pirol-2,5-dion. ;Ovaj pronalazak se takođe odnosi na linkere opšte formule (IV<1>) ; ;u kojoj ;je RG<1>0=C=N grupa ili S=C=N grupa, i o, q, r, W<2>, R<27>, U i FG<1>imaju značenja kao što je to navedeno u patentnom zahtevu l; ;ili linkere opšte formule IV<2>; ;u kojoj ;RG2 je Hal-C(=T)-CHR<22>grupa ili Hal-C(=T)-CHR22-NR<23->C(=T) grupa ili R<26->C(=0)-0-C-(=T)-CHR<22>grupa ili R<26->C(=0)-0-C-(=T)-CHR<22->NR<23->C(=T) grupa; gde jeR<26>C1-C10alkil, aril ili aralkil, i R<22>, R<23>, T, o, q, r, W<2>,<R27>, U i FG1 imaju značenja kao što je to navedeno u patentnom zahtevu 1; ;ili linkere opšte formule (IV<3>) ; ;u kojoj ;RG<3>je OH grupa ili NHR<24a>grupa ili COOH grupa, i R<24a>, o, q, r, W<2>, R<27>, U i FG<1>imaju značenja kao što je to navedeno u patentnom zahtevu 1. ;Prema ovom pronalasku, poželjni su linkeri opštih formula IH<1>, III<2>, III<3>, u kojima V predstavlja vezu ili aril radikal, o je jednako nuli i T je atom kiseonika. ;Dodatno, prema ovom pronalasku poželjni su linkeri opštih formula III, III, III<3>, u kojima V predstavlja vezu ili aril radikal ili grupu ; ;Q predstavlja vezu ili grupu ; i o je 0 do 4. Posebno poželjni u odnosu na gore pomenute su pni linkeri u kojima V predstavlja vezu ili grupu Q predstavlja vezu ili grupu ;o je jednako 0, 2 ili 3; s je jednako 1; i T je atom ;kiseonika. ;Dodatno, prema ovom pronalasku poželjni su linkeri opšte formule IV<1>, IV<2>, IV<3>, u kojima o je nula do četiri i q je nula do tri. Posebno poželjni u odnosu na gore pomenute su oni linkeri u kojima o je 0,2 ili 3, W' je atom kiseonika, q je jednako 0, R22 je vodonik, C1-C3alkil ili aralkil; R23 je vodonik ili CrC3 alkil; R24a je vodonik ili CrC3alkil; R27 je fluor, hlor, CN, N02, C02R<28>ili OR28;R28 je je vodonik ili CrC5alkil; i Uje CHR<22>ili CHR<22->NR<23->C(=0). ;Dodatno, ovaj pronalazak se odnosi na postupke ;ostvarivanja reakcije linkera opšte formule HI<1>ili IV<1>sa jedinjenjem opšte ;formule I, u kojoj ne mora da se zadovolji uslov da najmanje jedna od grupa L<1>, L<2>ili L<4>predstavlja linker, i u kojoj L1 i/ili L<2>i/ili L<4>znače atom vodonika, i da su opciono zaštićene slobodne hidroksilne grupe i/ili amino grupe koje nisu potrebne za reakciju. ;ostvarivanja reakcije linkera opšte formule III ili IV sa jedinjenjem opšte ;formule I, u kojoj ne mora da se zadovolji uslov da najmanje jedna od grupa L<1>, L<2>ili L<4>predstavlja linker, i u kojoj L<1>i/ili L<2>i/ili L<4>znače atom vodonika, i da su opciono zaštićene slobodne hidroksilne grupe i/ili amino grupe koje nisu potrebne za reakciju. ;ostvarivanja reakcije linkera opšte formule III<3>ili IV<3>sa jedinjenjem opšte ;formule I, u kojoj ne mora da se zadovolji uslov da najmanje jedna od grupa L 1 , L 2 i• h■ L<4>predstavlja linker, i u kojoj L<1>i/ili L<2>i/ili L<4>znače C(=0)Hal grupu ili C(=S)Hal, ;i da su opciono zaštićene slobodne hidroksilne grupe i/ili amino grupe koje nisu potrebne za reakciju. ;Ovaj pronalazak se takođe odnosi na upotrebu jedinjenja formule I, u kojoj supstituenti imaju gore navedena značenja, i u kojoj ne mora da se zadovolji uslov da najmanje jedan supstituent L<1>, L<2>ili L<4>predstavlja linker opšte formule III ili IV, i u kojoj najmanje jedan supstituent L<1>, L<2>ili L<4>znači vodonik C(=0)C1 grupu ili C(=S)C1 grupu, u gore opisanom postupku. ;Ovaj pronalazak se takođeodnosi na upotrebu jedinjenja opšte formule I, u kojoj supstituenti imaju gore navedena značenja, i u kojoj ne mora da se zadovolji uslov da najmanje jedan supstituent L<1>, L<2>ili L<4>predstavlja linker opšte formule III ili IV, i u kojoj najmanje jedan supstituent L<1>, L<2>ili L<4>znači vodonik C(=0)C1 grupu ili C(=S)C1 grupu, radi dobijanja konjugata efektora prepoznajuće jedinice kao što je gore opisano. ;Ovaj pronalazak se takođe odnosi na upotrebu linkera opšte formule III<1>, III<2>, III3, IV<1>, IV<2>ili IV<3>radi dobijanja konjugata efektora, kao što je gore opisano. ;Ovaj pronalazak se takođe odnosi na upotrebu linkera opšte formule III<1>, HI<2>, 3 12 3 ;IH , IV , IV ili IV radi dobijanja konjugata efektora prepoznajuće jedinice, kao što je gore opisano. ;Ovaj pronalazak se takođe odnosi na upotrebu prepoznajuće jedinice, kao što je gore opisana, u postupku prema ovom pronalasku za dobijanje konjugata efektora prepoznajuće jedinice, kao što je gore opisano. ;Ovaj pronalazak se takođe odnosi na upotrebu konjugata efektora prepoznajuće jedinice prema ovom pronalasku kao medikamenta ili za proizvodnju medikamenta ili farmaceutskog sastava. ;Ovaj pronalazak se nakraju odnosi na upotrebu konjugata efektora prepoznajuće jedinice prema ovom pronalasku za proizvodnju medikamenata za tretiranje obolenja koja su povezana sa proliferativnim procesima, kao što su tumori, upalni i/ili neurodegenerativni procesi, multipla skleroza, Alchajmerova bolest, ili za tretiranje obolenja vezanih za angiogenezu, kao Što su rast tumora, reumatoidni artritis ili obolenja očnog dna. ;Primeri sinteza linkera (L) ;Primer LI ;(S) 2-[(3-metiltrisulfanil-propionil)-metil-amino]-propionska kiselina ;Primer LlL ;Etil estar (S) 2-[(3-acetilsulfanil-propionil)-metil-amino]-propionske kiseline ;Rastvor 15 g (89,5 mmol) hidrohlorida etil estra N-metilalanina u 850 ml anhidrovanog tetrafurana je pomešan na 23°C sa 4,1 g približno 60% disperzijom natrijum hidrida, i posle 3 časa, sa 23,5 g hloridom 3-acetilsulfanil-propionske kiseline. Ostavljeno je da reaguje tokom dva dana, pomešan sa zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata, i ekstrahovan nekoliko puta sa etil acetatom. Kombinovani organski ekstrakt je opran zasićenim rastvorom natrijum hlorida, osušen na natrijum sulfatu, i ostatak dobijen filtracijom posle uklanjanja rastvarača je prečišćen hromatografijom na silika gelu. 17,6 g (67,3 mmol, 75%) naslovnog jedinjenja je izolovano kao bezbojno ulje. ;Primer Llb ;(S) 2-[(3-merkapto-propionil)-metil-amino]-propionska kiselina ;Rastvor od 17,6 g (67,3 mmol) jedinjenja pripremljenog u skladu sa primerom Lla u 150 ml metanola je na 23°C pomešan sa 44 ml 5M rastvora natrijum hidroksida i sve je mešano tokom 5 časova. Dodavanjem 4N hlorovodonične kiseline pH je podešen na 2, i ekstrahovano je sa dihlormetanom. Kombinovani organski ekstrakt je opran zasićenim rastvorom natrijum hlorida, osušen na natrijum sulfatu. Ostatak koji je dobijen posle filtracije i uklanjanja rastvarača (13 g, maksimalno 67,3 mmol) je dalje korišćen za reakcije bez prečišćavanja ;Primer LIc ;Metil estar (S) 2-[(3-merkapto-propionil)-metil-amino]-propionske kiseline ;Rastvor 4,53 g (maksimalno 23,7 mmol) sirovog proizvoda, dobijenog u skladu sa primerom Llb u 135 ml dietil etra je esterifikovan na 0°C sa etarskim rastvorom diazometana. Posle uklanjanja rastvarača, 4,59 g (22,4 mmol, 94%) naslovnog jedinjenja je izolovano kao bledo žuto ulje, koje je dalje korišćeno u reakciji bez prečišćavanja. ;Primer Lld ;Metil estar (S) 2-[(3-metiltrisulfanil-propionil)-metil-amino]-propionske kiseline ;Rastvor 14 g (68,2 mmol) jedinjenja dobijenog prema primeru Licu 180 ml trihlorometana je dodat u rastvor 21 g 2-metildisulfanil-izoindol-l,3-diona u 420 ml trihlormetana, i mešan je tokom 16 časova na 23°C. Koncentrovan je evaporacijom, rastvoren u dihlometanu i mešan tokom 0,5 časova. Čvrsti deo je odvojen filtracijom, filtrat je koncentrovan evaporacijom i ostatak je prečišćen hromatografijom na finom silika gelu. 16,2 g (57,2 mmol, 84%) naslovnog jedinjenja je izolovano kao bezbojno ulje. ;Primer LI ;(S) 2-[(3-metiltrisulfanil-propionil)-metil-amino]-propionska kiselina ;Rastvor 10 g (35,3 mmol) jedinjenja dobijenog prema primeru Lld u 20 ml etanola je pomešan sa 11 posfatnog pufera esteraze svinjske džigerice sa pH 7, i inkubiran je na 27°C tokom 46 časova. Dodavanjem 4N hlorovodonične kiseline pH je doteran na 1, ekstrahovan je sa dihlormetanom, osušen na natrijum sulfatu i posle filtracije i uklanjanja rastvarača, 8,3 (30,8 mmol, 87%) naslovnog jedinjenja je izdvojeno kao bezbojno ulje, koje je dalje korišćeno u reakciji bez prečišćavanja. ;'H-NMR (CDC13): 5 = 1,43+1,51 (3H), 2,55+2,63 (3H), 2,87 (2H), 2,88+3,00 (3H), 3,08-3,26 (2H), 4,63+5,19 (IH), 7,90 (IH) ppm. ;Primer L2 ;[(3-metiltrisulfanil-propionil)-metil-amino]-sirćetna kiselina ;Primer L2a ;Etil estar 2-[(3-acetilsulfanil-propionil)-metil-amino]-sirćetne kiseline ;7,13 g (46,4 mmol) hidrohlorida etil estra N-metilglicina je reagovan analagno primeru Lla, i dobijeno je 6,9 g (27,9 mmol, 60%) naslovnog jedinjenja kao bezbojnog ulja. ;Primer L2b ;[(3-merkapto-propionil)-metil-amino]-sirćetna kiselina ;7,6 g (30,7 mmol) jedinjenja dobijenog prema primeru L2a je reagovano analogno primeru Llb, i dobijeno je 4,92 g (27,8 mmol, 90%) naslovnog jedinjenja kao bezbojnog ulja. ;Primer L2c ;Metil estar [(3-merkapto-propionil)-metil-amino]-sirćetne kiseline ;4,92 g (27,8 mmol) jedinjenja dobijenog prema primeru L2b je reagovano analogno primeru Llc, i dobijeno je 5,01 g (26,2 mmol, 94%) naslovnog jedinjenja kao bezbojnog ulja. ;Primer L2d ;Metil estar [(3-metiltrisulfanil-propionil)-metil-amino]-sirćetne kiseline ;2,00 g (10,5 mmol) jedinjenja dobijenog prema primeru L2c je reagovano analogno primeru Lld, i dobijeno je 2,33 g (8,65 mmol, 82%) naslovnog jedinjenja kao bezbojnog ulja. ;Primer L2 ;[(3-metiltrisulfanil-propionil)-metiI-amino]-sirćetna kiselina ;2,00 g (7,83 mmol) jedinjenja dobijenog prema primeru L2d je reagovano analogno primeru LI, i dobijeno je 0,64 g (2,51 mmol, 32%) naslovnog jedinjenja kao bezbojnog ulja. ;^-NMR (CDC13): 8 = 2,41+2,56 (3H), 2,61-3,27 (7H), 3,98 (2H), 4,38 (IH) ppm. ;Primer L3 ;(S) 2-[(3-metiltrisulfanil-propionil)-metil-amino]-3-fenil-propionska kiselina ;Primer L3a ;Etil estar (S) 2-[(3-acetilsulfanil-propionil)-metil-amino]-3-fenil-propionske kiseline ;7,73 g (31,7 mmol) hidrohlorida etil estra N-metilfenilalaninaje reagovan analogno primeru Lla, i dobijeno je 2,3g (6,82 mmol, 22%) naslovnog jedinjenja kao bezbojnog ulja. ;Primer L3b ;(S) 2-[(3-merkapto-propionil)-metil-amino]-3-fenil-propionska kiselina ;1,09 g (3,23 mmol) jedinjenja dobijenog prema primeru L3a je reagovano analogno primeru Llb, i dobijeno je 0,744 g(2,78 mmol, 86%) naslovnog jedinjenja kao bezbojnog ulja. ;Primer L3c ;Metil estar (S) 2-[(3-merkapto-propionil)-metil-amino]-3-fenil-propionske kiseline ;0,74 g (2,77 mmol) jedinjenja dobijenog prema primeru L3b je reagovano analogno primeru Llc, i dobijeno je 0,77 g (2,74 mmol, 99%) naslovnog jedinjenja kao bezbojnog ulja. ;Primer L3d ;Metil estar (S) 2-[(3-metiltrisulfanil-propionil)-metil-amino]-3-fenil-propionske kiseline ;0,77 g (2,74 mmol) jedinjenja dobijenog prema primeru L3c je reagovano analogno primeru Lld, i dobijeno je 0,72 g (2,00 mmol, 73%) naslovnog jedinjenja kao bezbojnog ulja. ;Primer L3 ;(S) 2-[(3-metiltrisulfanil-propionil)-metil-amino]-3-fenil-propionska kiselina ;0,72 g (2,00 mmol) jedinjenja dobijenog prema primeru L3d je reagovano analogno primeru LI, i dobijeno je 0,49 g (1,42 mmol, 71%) naslovnog jedinjenja kao bezbojnog ulja. ;Primer L4 ;4-(2i5-diokso-2,5-dihidro-pirol-l -il)-buterna kiselina ;20,0 g (193,9 mmol) 4-amino buterne kiseline je pomešano sa 19 g anhidrida maleinske kiseline, 290 ml sirćetne kiseline i sve je grejano na 130°C tokom 4 časa u ;uljnom kupatilu. Evaporacijom je azeotropno koncetrovano uz ponavljanja dodavanja toluena, ostatak je rastvoren u dihlormetanu i prečišćen hromatografijom na finom silika gelu. 17,1 g (93,4 mmol, 48%) neslovnog jedinjenja je dobijeno kao čvrstih kristala. ;'H-NMR (CDC13): 5= 1,93 (2H), 2,38 (2H), 3,60 (2H), 6,71 (2H) ppm. ;Primer L4a ;l-(3-izocijanat-propil)-pirol-2,5-dion ;5,0 g (27,3 mmol) jedinjenja dobijenog prema primeru L4 je rastvoreno u 90 ml tetrahidrofurana, zatim pomešano sa 8 ml trietilamina i 6,17 ml difenil ester azida fosforne kiseline, i mešano tokom 1,5 časova na 23°C. Tada je pomešano sa 110 ml toluena, tetrahidrofuran je odestilovan, i sve je grejano tokom 2 časa na temperaturi od 70°C. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na finom silika gelu. Dobijeno je 1,77 g (9,82 mmol, 36%) naslovnog jedinjenja. ;Primer L5 ;6-(2,5-diokso^2,5-dihidro-pirol-l-il)-kapronska kiselina ;100 g (762 mmol) 6-amino kapronske kiseline je reagovano analogno primeru L5 i dobijeno je 93,8 g (444 mmol, 58%) naslovnog jedinjenja kao čvrstih kristala. ;'H-NMR (CDCI3): 5 = 1,34 (2H), 1,55-1,70 (4H), 2,34 (2H), 3,51 (2H), 6,69 (2H) ppm. ;Primer L5a ;1 -(5 -izocij anat-pentil)-pirol -2,5 -dion ;10,0 g (47,3 mmol) jedinjenja dobijenog prema primeru L5 je reagovano analogno primeru L4a, i dobijeno je 3,19 g (15,3 mmol, 32%) naslovnog jedinjenja kao bezbojnog ulja. ;Primer L6 ;1 l-(2,5-diokso-2,5-dihidro-pirol-l-il)-undekanska kiselina ;10 g (49,7 mmol) 11-aminoundekanske kiseline je reagovano analogno primeru L5, i dobijeno je 6,29 g (22,4 mmol, 45%) naslovnog jedinjenja kao čvrstih kristala. ;'H-NMR(CDC13): 5 = 1,19-1,36 (12H), 1,51-1,67 (4H), 2,34 (2H), 3,49 (2H), 6,68 (2H) ppm. ;Primer L6a ;1 -(10-izocij anat-decil)-pirol-2,5-dion ;5,28 g (18,8 mmol) jedinjenja dobijenog prema primeru L6 je reagovano analogno primeru L4a, i dobijeno je 3,37 g (12,1 mmol, 64%) naslovnog jedinjenja kao bezbojnog ulja. ;Primer L7 ;l-(4-amino-fenil)-pirol-2,5-dion ;Rastvor 21,6 g (200 mmol) 1,4-fenilendiamina u 200 ml tetrahidrofurana je izmešan tokom 1,5 časova sa rastvorom 19,6 g anhidrida maleinske kiseline i mešan tokom 22 časa na temperaturi od 23°C. Tada je filtriran, ponovo opran sa tetrahidrofuranom i filtrat je osušen. Dobijeno je 37,1 g (197 mmol, 98%) naslovnog jedinjenja kao čvrstih kristala. ;<*>H-NMR (d6-DMSO): 5 = 6,28 (IH), 6,48 (IH), 6,53 (2H), 7,30 (2H), 7,50-9,00 (2H), ppm.
Primer L8
l-(4-hidroksi-fenil)-pirol-2,5-dion
Suspenzija koja se sastoji od 5,0 g (45,8 mmol) 4-aminofenola, 4,49 g anhidrida maleinske kiseline i 40 ml sirćetne kiseline je refloksovana tokom 3 časa. Koncentrisana je evaporaciojom, rezidualna sirćetna kiselina je uklonjena azeotropno ponovljenim destilacijama sa sirćetnom kiselinom, i ostatak je prečišćen hromatografijom na finom silika gelu. Dobijeno je 2,83 (15,0 mmol, 33%) naslovnog jedinjenja.
<!>H-NMR (d6-DMSO): 5 = 6,83 (2H), 7,09 (2H), 7,l3 (2H), 9,71 (IH) ppm.
Primer L9
4-hidroksimetil-2-nitro-fenil estar 4-(2,5-điokso-2,5-dihidro-pirol-l-il)-buterne kiseline
Rastvor 5,0 g (29,6 mmol) 4-hidroksimetil-2-nitro-fenola u 250 ml dihlormetana je pomešan sa 6,1 g N,N'-dicikloheksilkarbodiimida i 2,4 ml piridina, i rastvor od 5,5 g jedinjenja pripremljenog prema primeru L4 u 250 ml dihlormetana je dodat ukapljavanjem tokom 15 minuta. Sve je mešano još jedan čas na 23°C, filtrirano, filtrat je koncentrisan evaporaciojom i prečišćen hromatografijom na finom silika gelu. Dobijeno je 1,73 g (5,2 mmol, 18%) naslovnog jedinjenja
'H-NMR (CDC13): 5 = 2,07 (3H), 2,67 (2H), 3,67 (2H), 4,79 (2H), 6,72 (2H), 7,28 (IH), 7,66 (IH), 8,10 (IH) ppm.
Primer LIO
4-hidroksimetil-2-nitro-fenil estar 6-(2,5-diokso-2,5-dihidro-pirol-l-il)-kapronske kiseline
Analogno primeru L9, 5,0 g (29,6 mmol) 4-hidroksimetil-2-nitro-fenola je reagovano sa 6,34 g jedinjenja koje je pripremljeno prema primeru L5, i posle obrade i prečišćavanja, dobijeno je 3,78 g (10,4 mmol, 35%) naslovnog jedinjenja.
^-NMRCCDCls): 8 = 1,42 (2H), 1,66 (2H), 1,88 (2H), 2,64 (2H), 3,55 (2H), 4,78 (2H), 6,69 (2H), 7,21 (IH), 7,64 (IH), 8,09 (IH) ppm.
Primer LI 1
4-hidroksimetil-2-nitro-fenil estar 1 l-(2,5-diokso-2,5-dihidro-pirol-l-il)-undekanske kiseline
Analogno primeru L9,5,0 g (29,6 mmol) 4-hidroksimetil-2-nitro-fenola je reagovano sa 8,44 g jedinjenja koje je pripremljeno prema primeru L6, i posle obrade i prečišćavanja, dobijeno je 3,78 g (10,4 mmol, 35%) naslovnog jedinjenja.
<!>H-NMR (CDCI3): 5 = 1,21-1,63 (14H), 1,76 (2H), 1,99 (IH), 2,63 (2H), 3,51 (2H), 4,78 (2H), 6,68 (2H), 7,21 (IH), 7,65 (IH), 8,10 (IH) ppm.
Primer LI2
4-hidroksimetil-fenil estar 4-(2,5-diokso-2,5-dihidro-pirol-l-il)-buterne kiseline
5,5 g (23,1 mmol) 4-terc-butildimetilsilaniloksimetil.fenol, 20 mgN,N-dimetil-4-aminopiridina i 4,23 g (23,1 mmol) jedinjenja pripremljenog prema
primeru L4 je rastvoreno u 92 ml dihlormetana i ohlađeno na 0°C. 4,77 g (23,1 mmol) N^-dicikloheksilkarbodiimida u 24 ml dihlormetana je dodato ukapljavanjem u ohlađeni rastvor tokom perioda od 15 minuta. Smeša je mešana tokom 16 časova na temperaturi od 23°C, filtrirana, filtrat je koncentrisan i prečišćen hromatografijom na finom silika gelu. Dobijeno je 7,18 g (17,8 mmol, 77%) 4-(2,5-điokso-2,5-dihidro-pirol-l-il)-buterna kiselina-4-terc-butiIdimetilsilaniloksimetil-fenil estar. 1,42 ovog estra je rastvoreno u 63 ml THF i 7 ml vode, i dodato je na sobnoj temperaturi 0,67 g (3,52 mmol) p-toluensulfonske kiseline. Posle 16 časova dodat je zasićen rastvor natrijum bikarbonata i smeša je ekstahovana nekoliko puta sa etil acetatom. Kombinovani organski slojevi su oprani zasićenim rastvorom natrijum hlorida, osušeni na natrijum sulfatu i prečišćeni hromatografijom na finom silika gelu. Dobijeno je 0,43 g (1,5 mmol, 42%) naslovnog jedinjenja.
'H-NMR (CDC13): 5 = 1,71 (IH), 2,04 (2H), 2,58 (2H), 3,67 (2H), 4,68 (2H), 6,71 (2H), 7,09 (2H), 7,38 (2H) ppm.
Primer L13
4-hidroksimetil-fenil estar 6-(2,5-diokso-2,5-dihidro-pirol-Wl)-kapronske kiseline
Analogno primeru L12,4,02 g (13,8 mmol) 4-terc-butildimetilsilaniloksimetil.fenola je reagovano sa 3,56 g (13,8 mmol) jedinjenja koje je pripremljeno prema primeru L5. Posle obrade, prečišćavanja i analognih tretiranja sa p-toluensulfonskom kiselinom, dobijeno je 3,19 g (10,1 mmol, 60%) naslovnog jedinjenja.
'H-NMR (CDCI3): 8 = 1,42 (2H), 1,59-1,83 (5H), 2,55 (2H), 3,55 (2H), 4,68 (2H), 6,69 (2H), 7,06 (2H), 7,38 (2H) ppm.
Primer L14
4-hidroksimetil-fenil estar 1 l-(2,5-diokso-2,5-dihidro-pirol-l-il)-undekanske kiseline
Analogno primeru L12, 5,41 g (22,7 mmol) 4-terc-butildimetilsflaniloksimetil.fenola je reagovano sa 6,39 g (22,7 mmol) jedinjenja koje je pripremljeno prema primeru L6. Posle obrade, prečišćavanja i analognih tretiranja sa p-toluensuffonskom kiselinom, dobijeno je 5,91 g (15,3 mmol, 67%) naslovnog jedinjenja.
'H-NMR (CDCh): 6 = 1,24-1,43 (12H), 1,57 (3H), 1,74 (2H), 2,55 (2H), 3,50 (2H), 4,69 (2H), 6,68 (2H), 7,06 (2H), 7,38 (2H) ppm.
Primer LI5
4-hidroksimetil-2-hloro-fenil estar 4-(2,5-diokso-2,5-dihidro-pirol-l-il)-buterne kiseline
Analogno primeru L9, 5,0 g (29,6 mmol) 4-hidroksimetil-2-hloro-fenola je reagovano sa 5,42 g jedinjenja koje je pripremljeno prema primeru L4. Posle obrade i prečišćavanja, dobijeno je 8,49 g (26,2 mmol, 89%) naslovnog jedinjenja.
'H-NMR (CDCI3): 5 = 2,07 (3H), 2,64 (2H), 3,67 (2H), 4,67 (2H), 6,72 (2H), 7,14 (IH), 7,27 (IH), 7,46 (IH) ppm.
Primer LI 6
4-hidroksimetil-2-hloro-fenil estar 6-(2,5-diokso-2,5-dihidro-pirol-1 -il)-kapronske kiseline
Analogno primeru L9, 5,0 g (29,6 mmol) 4-hidroksimetil-2-hloro-fenola je reagovano sa 6,24 g jedinjenja koje je pripremljeno prema primeru L5. Posle obrade i prečišćavanja, dobijeno je 5,11 g (14,5 mmol, 49%) naslovnog jedinjenja.
<1>H-NMR(CDC13): 5= 1,43 (2H), 1,66 (2H), 1,81 (3H), 2,61 (2H), 3,55 (2H), 4,67 (2H), 6,69 (2H), 7,10 (IH), 7,26 (IH), 7,46 (IH) ppm.
Primer L 17
4-hidroksimetil-2-hloro-fenil estar 1 l-(2,5-diokso-2,5-dihidro-pirol-l-il)-undekanske kiseline
Analogno primeru L9,4,61 g (29 mmol) 4-hidroksimetil-2-hloro-fenola je reagovano sa 8,17 g jedinjenja koje je pripremljeno prema primeru L6. Posle obrade i prečišćavanja, dobijeno je 4,61 g (10,9 mmol, 38%) naslovnog jedinjenja.
'H-NMR (CDCI3): 5 = 1,18-1,84 (17H), 2,61 (2H), 3,51 (2H), 4,67 (2H), 6,68 (2H), 7,10 (IH), 7,27 (IH), 7,46 (IH) ppm.
Primer LI 8
l-(6-hidroksi-heksil)-pirol-2,5-dion
26 ml 1,0M rastvora kompleksa boran-tetrahidrofuran u tetrahidrofuranu je dodat u rastvor 5,0 g (23,7 mmol) kiseline pripremljene prema primeru L5 u 50 ml anhidrovanog tetrahidrofurana i smeša je mešana tokom 3 časa na temperaturi od 23°C. Smeša je presuta u zasićeni rastvor natrijum bikarbonata, ekstrahovana nekoliko puta sa etil acetatom, i kombinovani organski ekstrakti su osušeni na natrijum sulfatu. Posle filtracije i uklanjanja rastvarača, ostatak je prečišćen hromatografijom. Dobijeno je 2,53 g (12,8 mmol, 54%) naslovnog jedinjenja.
<l>H-NMR (CDC13): 5 = 1,24-1,65 (9H), 3,52 (2H), 3,63 (2H), 6,68 (2H) ppm.
Primeri sinteza konjugata efektor-linker (EL)
Primer ELI
(4SJR,8S,9SJ3Z,16S)43-(2,5-diokso-2,5-dihidro-pirol-l-il)-propil]-karbaminska kiselina-7-alil-8-hidroksi-5,5,9,13-tetrametil-16-(2-metil-benzotiazol-5-il)-2,6-diokso-oksacikloheksadec-13-en-4-il estar
Primer ELI a
(4S,7R,8S,9S, 13Z, 16S)-7-alil-8-(terc-butil-dimetil-silaniloksi>4-hidroksi-5,5,9,13-tetrametil-16-(2-metil-benzotiazol-5-il)-oksacikloheksadec-13-en-2,6-dion
Rastvor 6,0 g (7,93 mmol) (4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-7-alil-4,8-bis(terc-butil-dimetil-silaniloksi)-5,5,9,13-tetrametil-16-(2-metil-benzotiazol-5-il)-oksacikloheksadec-13-en-2,6-diona, koji je dobijen analogno postupku koji je opisan u WO 00/66589, u 186 ml anhidrovanom dihlormetanu je pomešan na temperaturi od 0°C sa 26,4 ml 20% rastvora trifluorosirćetne kiseline u dihlormetanu, zatim je smeša mešana tokom 6 časova na temperaturi od 0°C. Sve je presuto u zasićeni rastvor natrijum bikarbonata, ekstrahovano sa dihlormetanom, kombinovani organski ekstrakti su oprani vodom i osušeni na magnezijum sulfatu. Ostatak koji je dobijen posle filtracije i uklanjanja rastvarača je prečišćen hromatografijom na finom silika gelu. Dobijeno je 3,32 g (5,17 mmol, 65%) naslovnog jedinjenja kao bezbojne čvrste supstance.
'H-NMR (CDC13): 5 = 0,09 (3H), 0,12 (3H), 0,93 (9H), 1,00 (3H), 1,06 (3H), 1,22 (3H), 1,70 (3H), 1,03-1,77 (5H), 1,95 (IH), 2,31-2,56 (6H),2,83 (3H), 2,87 (IH), 3,00 (IH), 3,30 (IH), 3,90 (IH), 4,09 (IH),4,94-5,03 (2H), 5,20 (IH), 5,77 (IH), 5,88 (IH), 7,34 (IH), 7,78 (IH), 7,95 (1H) ppm.
Primer ELlb
(4S,7R,8S,9S, 13Z, 16S)-3-(2,5-diokso-2,5-dihidro-prrol-1 -il)-propil]-karbaminska kiselina-7-alil-8-terc-butil-dimetilsiloksi-5,5,9,13-tetrametil-16-(2-metil-benzotiazol"5-il)-2,6-diokso-oksacikloheksadec-13-en-4-il estar
50 mg (78 |xmol) jedinjenja koje je pripremljeno prema primeru ELla je rastvoreno u $meši 1,5 ml trihlormetana i 1,5 ml dimetilformamida, zatim je sve pomešano sa 144 mg linkera koji je pripremljen prema primeru L4a, 79 mg bakar (I) hlorida i zatim grejano tokom 18 časova na temperaturi od 70°C. Sirova mešavina je prečišćena tankoslojnom hromatografijom, i dobijeno je 51 mg (62 umol, 80%) naslovnog jedinjenja kao bezbojnog ulja.
Primer ELI
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-[3-(2,5-diokso-2,5-dihidro-pirol-l-il)-propill-karbaminska kiselina-7-alil-8-hidroksi-5,5,9,13-tetrametil-16-(2-metil-benzotiazol-5-il)-2,6-diokso-oksacikloheksadec-13-en-4-il estar
Rastvor 41 mg (50 umol) jedinjenja pripremljenog prema primeru lb, u smeši 0,8 ml tetrahidrofurana i 0,8 ml acetonitrila je pomešan sa 310 u] heksafluorosilicijumove kiseline, 310 ju.1 kompleksa vodonik fluorid-piridina, i sve je mešano tokom 23 časa na temperaturi od 23°C. Sve je presuto u 5% rastvor natrijum hidroksida, ekstrahovano sa etil acetatom, kombinovani organski ekstrakti su oprani zasićenim rasp/orom natrijum hlorida i osušeni na natrijum sulfatu. Ostatak dobijen posle filtracije i uklanjanja rastvarača je prečišćen tankoslojnom hromatografijom, i dobijeno je 26 mg (36,7 umol, 73%) naslovnog jedinjenja kao bezbojne pene.
<!>H-NMR (CDC13): 8 = 0,99 (3H), 1,14 (3H), 1,17 (3H), 1,20-1,51 (3H), 1,54-1,87 (6H), 1,70 (3H), 2,22 (IH), 2,28-3,02 (9H), 2,83 (3H), 3,31 (IH), 3,45 (IH), 3,68 (IH), 4,44+4,83 (IH), 4,99 (IH), 5,03 (IH), 5,15 (IH), 5,61 (IH), 5,72 (IH), 5,91 (IH), 6,68 (2H), 7,36 (IH), 7,78 (IH), 7,90 (IH) ppm.
Primer EL2
(lS,3S,7S,10R,llS,12S,16R)-[3-(2,5-diokso-2,5-dimdro-pirol-l-il)-propil]-karbaminska kiselina-10-alil-11 -hidroksi-8,8,12,16-tetrametil-3-(2-metil-benzotiazol-5-il)-5,9-diokso-4,17-dioksabiciklo[14.1.0]heptadec-7-il estar (A) i (lR,3S,7S,10R,HS,12S,16S)-[3-(2,5-diokso-2,5-dihidro-pirol-l-il)-propil]-karbaminska kiselina-10-alil-11 -hidroksi-8,8,12,16-tetrametil-3-(2-metil-benzotiazol-5Til)-5,9-diokso-4,17-dioksabiciklo[ 14.1.0]heptadec-7-il estar (B)
Rastvor 44 mg (62,2 umol) jedinjenja pripremljenog prema primeru 1 u 2,0 ml dihlormetana je ohlađen na temperaturu od -50°C i pomešan u manjim količinama tokom perioda od 1,5 časova sa ukupno 1,7 ml približno 0,1M rastvora dimetil dioksirana u acetonu. Sve je presuto u zasićeni rastvor natrijum tiosulfata, ekstrahovano dihlormetanom, kombinovani ekstrakti su osušeni na natrijum sulfatu. Ostatak dobijen posle filtracije i uklanjanja rastvarača je prečišćen tankoslojnom hromatografijom, i dobijeno je 22,7 mg (31,4 jamol, 50%) naslovnog jedinjenja A kao i 7,6 mg (10,5 jamol, 17%) naslovnog jedinjenja B u oba slučaja kao bezbojna pena.
'H-NMR (CDC13) za A : 8 = 1,01 (3H), 1,14 (3H), 1,16 (3H), 1,20-1,94 (8H), 1,32 (3H), 2,11-2,74 (9H), 2,82 (IH), 2,84 (3H), 3,30 (2H), 3,48 (2H), 3,68 (IH), 4,36+4,93 (IH), 4,99 (IH), 5,04 (IH), 5,54 (IH), 5,69 (IH), 6,05 (IH), 6,68 (2H), 7,32 (IH), 7,80 (IH), 7,88 (IH) ppm.
'H-NMR (CDCI3) za B : 8 = 1,02 (6H), 1,26 (3H), 1,33 (IH), 1,23-2,27 (12H), 2,54-2,78 (4H), 2,82 (3H), 2,91 (IH), 3,13 (IH), 3,40 (2H), 3,66 (IH), 4,11 (IH), 4,84 (IH), 4,95 (IH), 5,01 (IH), 5,70 (IH), 5,81+5,93 (IH), 6,04+6,13 (IH), 6,69 (2H), 7,35 (IH), 7,75 (IH), 7,90+7,99 (IH) ppm.
Primer EL3
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-[5-(2,5-diokso-2,5-dihidro-pirol-l-il)-pentil]-karbaminska kiselina-7-alil-8-hidroksi-5,5,9,13-tetrametil-16-(2-metil-benzotiazol-5-il)-2,6-diokso-oksacikloheksadec-13-en-4-il estar
Primer EL3a
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-[5-(2,5-diokso-2,5-dihidro-pirol-l-il)-rjentil]-karbaminska kiselina-7-alil-8-terc-butil-dimetilsililoksi-5,5,9,13-tetrametil-16-(2-metil-benzotiazol-5-il)-2,6-diokso-oksacikloheksadec- 13-en-4-il estar
50 mg (78 umol) jedinjenja pripremljenog prema primeru ELla je reagovano analogno primeru ELlb sa linkerom koji je dobijen prema primeru L5a, i posle prečišćavanja, dobijeno je 39 mg (45,9 umol, 59%) naslovnog jedinjenja kao bezbojnog ulja. Primer EL3 (4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-[5-(2,5-diokso-2,5-dihidro-pirol-l-il)-pentil]-karbaminska kiselina-7-alil-8-hidroksi-5,5,9,13-tetrametil-16-(2-metil-benzotiazol-5-il)-2,6-diokso-oksacikloheksadec-13 -en-4-il estar 84 mg (98,8 fxmol) jedinjenja pripremljenog prema primeru EL3a je reagovano analogno primeru ELI, i posle prečišćavanja, dobijeno je 43 mg (58,4 umol, 59%) naslovnog jedinjenja kao bezbojne pene. 'H-NMR (CDC13): 5 = 0,89 (3H), 0,96 (3H), 0,85-1,97 (17H), 1,12 (3H), 2,16-3,01 (10H), 2,82 (3H), 3,44 (IH), 3,65 (IH), 4,41+4,53 (IH), 4,98 (IH), 5,03 (1H), 5,15 (IH), 5,60 (IH), 5,71 (IH), 5,90 (IH), 6,68 (2H), 7,35 (IH), 7,77 (IH), 7,89+7,96 (IH) ppm. Primer EL4 (lS,3S,7S,10R,HS,12S,16R)-[5-(2,5-diokso-2,5-dihidro-pirol-l-il)-pentil]-karbaminska kiselina-10-alil-11 -hidroksi-8,8,12,16-tetrametil-3-(2-metil-benzotiazol-5-il)-5,9-diokso-4,17-dioksabiciklo[14.1.0]heptadec-7-il estar (A) i (1R,3S,7S, 10R, 11 S.12S, 16S)-[5-(2,5-diokso-2,5-dihidro-pirol-l -il)-pentil]-karbaminska kiselina-10-alil-11 -hidroksi-8,8,12,16-tetrametil-3-(2 -metil-benzotiazol-5-il)-5,9-diokso-4,17-dioksabiciklo[14.1.0]heptadec-7-il estar (B) 26 mg (35,3 umol) jedinjenja pripremljenog prema primeru EL3 je reagovano analogno primeru EL2, i posle prečišćavanja, dobijeno je 9,1 mg (12,1 umol, 34%) naslovnog jedinjenja A kao i 3,0 mg (4,0 umol, 11%) naslovnog jedinjenja B u oba slučaja kao bezbojna pena.
<!>H-NMR (CDCI3) za A : 8 = 0,83-1,94 (15H), 0,98 (3H), 1,14 (3H), 1,16 (3H), 1,32 (3H), 2,15-2,82 (8H), 2,84 (3H), 3,44 (2H), 3,51 (IH), 3,66 (IH), 4,46 (IH), 4,99 (IH), 5,04 (IH), 5,54 (IH), 5,69 (IH), 6,06 (IH), 6,68 (2H), 7,33 (IH), 7,80 (IH), 7,89 (IH) ppm.
'H-NMR (CDC13) za B . 5 = 0,78-2,74 (23H), 1,01 (3H), 1,03 (3H), 1,33 (3H), 2,82 (3H), 2,91 (IH), 3,14 (IH), 3,39 (IH), 3,47 (2H), 3,67 (IH), 4,12 (IH), 4,49 (IH), 4,92-5,06 (2H), 5,53±5,80 (IH), 5,69 (IH), 6,11 (IH), 6,68 (2H), 7,34 (IH), 7,74+7,79 (IH), 7,89+8,02 (IH) ppm.
Primer EL5
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-[10-(2,5-diokso-2,5-cuhi^ kiselina-7-alil-8-hidroksi-5,5,9,13-tetrametil-16-(2-metil-benzotiazol-5-il)-2,6-diokso-oksacikloheksadec-13-en-4-il estar
Primer EL5a
(4S,7R,8S,9S, 13Z ,16S)-[ 10-(2,5-diokso-2,5-dihidro-pirol-1 -il)-decil]-karbaminska kiselina-7-alil-8-terc-butil-dimetilsililoksi-5,5,9,13-tetrametil-16-(2-metil-benzotiazol-5-il)-2,6-diokso-oksacikloheksadec-13-en-4-il estar
50 mg (78 umol) jedinjenja pripremljenog prema primeru ELla je reagovano analogno primeru ELlb sa linkerom koji je dobijen prema primeru L6a, i posle prečišćavanja, dobijeno je 56 mg (60,8 umol, 78%) naslovnog jedinjenja kao bezbojnog ulja. Primer EL5 (4S,7R,8S,9S, 13Z, 16S)-[ 10-(2,5-diokso-2,5-dihidro-pirol-1 -il)-decil]-karbaminska kiselina-7-alil-8 -hidroksi-5,5,9,13 -tetrametil-16-(2 -metil-benzotiazol-5-il)-2,6-diokso-oksacikloheksadec-13-en-4-il estar 20 mg (21,7 umol) jedinjenja pripremljenog prema primeru EL5a je reagovano analogno primeru ELI, i posle prečišćavanja, dobijeno je 10 mg (12,4 umol, 59%) naslovnog jedinjenja kao bezbojne pene. 'H-NMR (CDC13): 8 = 0,91-1,87 (22H), 0,97 (3H), 1,13 (3H), 1,17 (3H), 1,70 (3H), 2,18-2,69 (8H), 2,80 (IH), 2,82 (3H), 2,96 (IH), 3,47 (IH), 3,50 (2H), 3,66 (IH), 3,97+4,36 (IH), 4,98 (IH), 5,04 (IH), 5,16 (IH), 5,61 (IH), 5,72 (IH), 5,91 (IH), 6,68 (2H), 7,37 (IH), 7,77 (IH), 7,90+7,97 (IH) ppm. Primer EL6 (lS,3S,7S,10R,llS,12S,16R)-[10<2,5-diolcso-2,5-dihidro-pirol-l-ilHecil]-karbaminska kiselina-10-alil-11 -hidroksi-8,8,12,16-tetrametil-3-(2-metil-benzotiazol-5-il)-5,9-diokso-4,17-dioksabiciklo[14.1.0]heptadec-7-il estar (A) i (1 R,3 S,7S, 10R, 11S, 12S, 16S>[ 10-(2,5-diokso-2,5-dihidro-pirol-1 -il)-decil]-karbaminska kiselina-10-alil-l 1 -hidroksi-8,8,12,16-tetrametil-3-(2-metil-benzotiazol-5-il)-5,9-diokso-4,17-dioksabiciklo[14.1.0]heptadec-7-il estar (B) 18 mg (22 umol) jedinjenja pripremljenog prema primeru EL5 je reagovano analogno primeru EL2, i posle prečišćavanja, dobijeno je 9,2 mg (11,2 umol, 51%) naslovnog jedinjenja A kao i 3,2 mg (3,9 umol, 18%) naslovnog jedinjenja B u oba slučaja kao bezbojna pena.
'H-NMR (CDCb) za A : 5 - 0,98 (3H), 1,14 (3H), 1,16 (3H), 1,32 (3H), 1,03-1,67 (21H), 1,71-1,94 (3H), 2,18-2,78 (9H), 2,83 (3H), 3,50 (3H), 3,66 (IH), 3,87+4,43 (IH), 4,98 (IH), 5,04 (IH), 5,53 (IH), 5,69 (IH), 6,07 (IH), 6,68 (2H), 7,33 (IH), 7,80 (IH), 7,89+7,93 (IH) ppm.
'H-NMR (CDCb) za B : 5 = 0,80-1,64 (2IH), 1,01 (3H), 1,03 (3H), 1,25 (3H), 1,33 (3H), 1,79-2,25 (5H), 2,34±3,14 (IH), 2,52-2,76 (4H), 2,81 (3H), 2,91 (IH), 3,40 (IH), 3,51 (2H), 3,67+3,82 (IH), 4,13+4,26 (IH), 4,46 (IH), 4,94 (IH), 5,01 (IH), 5,70 (IH), 5,81+5,94 (IH), 6,05+6,12 (IH), 6,68 (2H), 7,36 (IH), 7,74 (IH), 7,91+8,02 (IH) ppm.
Primer EL7
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S>[3-(2,5-diokso-2,5-dihidro-pirt)l-l-il)-propil]-karbaminska kiselina-7-alil-4-hidroksi-5,5,9,13-tetrametil-16-(2-metil-benzotiazol-5-il)-2,6-diokso-oksacikloheksadec-13-en-8-il estar
Primer EL7a
(4S,7Pv,8S,9S,13Z,16S>7-alil-4-(terc-butil-dimetil-silaniloksi)-8-hidroksi-5,5,9,13-tetrametil-16-(2-metil-benzotiazol-5-il)-2,6-diokso-oksacikloheksadec-13-en-2,6-dion
Rastvor 5,3 g (7,01 mmol) (4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-7-alil4,8-bis(terc-butil-dimetil-silaniloksi)-5,5,9,13-tetrametil-16-(2-metil-benzotiazol-5-il)-oksacikloheksadec-13-en-2,6-diona, koji je dobijen analogno postupku opisanom u WO 00/66589, u smeši sa 85 ml tetrahidrofurana i 85 ml acetonitrila, je pomešan sa 31,7 ml heksafluorosilicijumove kiseline, sve je ohlađeno na 0°C, ukapljavanjem je dodato 8,1 ml trifluoro sirćetne kiseline, i mešano je tokom 20 časova na 0°C. Sasuto je u vodu, neutralizovano dodavanjem zasićenog rastvora natrijum bikarbonata i ekstrahovano nekoliko puta etil acetatom. Kombinovani organski ekstrakti su oprani sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida, osušeni na natrijum sulfatu, i ostatak koji je dobijen posle filtracije i uklanjanja rastvarača je prečišćen hromatografijom na finom silika gelu. Dobijeno je 2,82 g (4,39 mmol, 63%) naslovnog jedinjenja kao bezbojne čvrste supstance.
"H-NMR (CDC13): 6 = -0,09 (3H), 0,08 (3H), 0,84 (9H), 1,08 (3H), 1,10 (3H), 1,12 (3H), 1,21-1,86 (5H), 1,70 (3H), 2,15 (IH), 2,29-2,97 (8H), 2,84 (3H), 3,14 (IH), 3,96 (IH), 4,03 (IH), 4,97-5,06 (2H), 5,23 (IH), 5,61 (IH), 5,77 (IH), 7,35 (IH), 7,79 (IH), 7,93 (IH) ppm.
Primer EL7b
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-[3-(2,5-diokso-2,5-dihidro-pirol-l-il)-propil]-karbaminska kiselina-7-alil-8-terc-butil-dimetilsililoksi-5,5,9,13-tetrametil-16-(2-metil-benzotiazol-5ril)-2,6-diokso-oksacikloheksadec-13-en-4-il estar
100 mg (156 umol) jedinjenja pripremljenog prema primeru EL7a je reagovano analogno primeru ELlb sa linkerom koji je dobijen prema primeru L4a, i posle prečišćavanja, dobijeno je 121 mg (147 umol, 94%) naslovnog jedinjenja kao bezbojnog ulja.
Primer EL7
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-[3-(2,5-diokso-2,5-dihidro-pirol-l-il)-propil]-karbaminska kiselina-7-alil-4-hidroksi-5,5,9,13-tetrametil-16-(2-metil-benzotiazol-5-il)-2,6-diokso-oksacikloheksadec-13-en-8-il estar 46 mg (56 umol) jedinjenja pripremljenog prema primeru EL7b je reagovano analogno primeru ELI, i posle prečišćavanja, dobijeno je 17 mg (24 umol, 43%) naslovnog jedinjenja kao bezbojne pene.
'H-NMR (CDCb): 5 = 0,99-1,30 (2H), 1,03 (3H), 1,07 (3H), 1,21 (3H), 1,51-1,97 (6H), 1,72 (3H), 2,27-2,61 (6H), 2,83 (3H), 2,88 (IH), 3,09 (IH), 3,14 (2H), 3,51 (IH), 3,58 (2H), 4,04 (IH), 4,96-5,04 (2H), 5,12 (IH), 5,19 (IH), 5,28 (IH), 5,75 (IH), 5,^6 (IH), 6,66 (2H), 7,35 (IH), 7,78 (IH), 7,96 (IH) ppm.
Primer EL8
(1 S,3 S,7S, 10R, 11S, 12S, 16R)-[3-(2,5-diokso-2,5-dihidro-pirol-l -il)-propil]-karbaminska kiselina-10-alil-7-hidroksi-8,8,12,16-tetrametil-3-(2-metil-benzotiazol-5-il)-5,9-diokso-4,17-dioksabiciklo[14.1.0]heptadec-l 1-il estar (A) i
(lS,3S,7S,10R,HS,12S,16R)-[3-(2,5-diokso-2,5-dihidro-pirol-l-il)-propil]-karbaminska kiselina-10-alil-7-hidroksi-8,8,12,16-tetrametil-3-(2-metil-benzotiazol-5-il)-5,9-diokso-4,17-dioksabiciklo[14.1.0]heptadec-l 1-il estar (B) 29 mg (41 umol) jedinjenja pripremljenog prema primeru EL7 je reagovano analogno primeru EL2, i posle prečišćavanja, dobijeno je 18 mg (24,9 umol, 61%) naslovnog jedinjenja A kao i 3,0 mg (4,1 umol, 10%) naslovnog jedinjenja B u oba slučaja kao bezbojna pena.
'H-NMR (CDC13) za A : 8 = 0,98 (3H), 1,05 (3H), 1,24 (3H), 1,26 (3H), 1,12-1,83 (9H), 2,12-2,46 (4H), 2,59 (2H), 2,76 (IH), 2,84 (3H), 3,14 (2H), 3,59 (3H), 3,98 (IH), 4,10 (IH), 4,95-5,02 (2H), 5,17 (2H), 5,77 (IH), 6,19 (IH), 6,70 (2H), 7,38 (IH), 7,82 (IH), 7,97 (IH) ppm.
'H-NMR (CDCI3) za B : 8 = 0,96 (3H), 1,01 (3H), 1,13-1,86 (11H), 1,28 (3H), 1,32 (IH), 2,16-2,50 (6H), 2,84 (3H), 3,02 (IH), 3,15 (2H), 3,50 (IH), 3,61 (2H), 3,88 (IH), 4,19 (IH), 4,96-5,04 (2H), 5,13 (IH), 5,28 (IH), 5,78 (IH), 6,33 (IH), 6,71 (2H), 7,36 (IH), 7,81 (IH), 7,96 (IH) ppm.
Primer EL9
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-[5-(2,5-diokso-2,5-dihidro-pirol-l-il)-pentil]-karbaminska kiselina-7-alil-4-hidroksi-5,5,9,13-tetrametil-16-(2-metil-benzotiazol-5-il)-2,6-diokso-oksacikloheksadec-13-en-8-il estar
Primer EL9a
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-[5-(2,5-diokso-2,5-dihidro-pirol-l-il)-pentil]-karbaminska kiselina-7-alil-4-terc-butil-dimetilsililoksi-5,5,9,13-tetrametil-l 6-(2-metil-benzotiazol-5-il)-2,6-diokso-oksacikloheksadec-13-en-8-il estar
100 mg (156 umol) jedinjenja pripremljenog prema primeru EL7a je reagovano analogno primeru ELlb sa linkerom koji je dobijen prema primeru L5a, i posle prečišćavanja, dobijeno je (65,9 umol, 42%) naslovnog jedinjenja kao bezbojnog ulja.
Primer EL9
(4SJR,8S,9S,13Z,16S)-[5-(2,5-diokso-2,5-dihidro-pirol-l-il)-pentil]-karbaminska kiselina-7-aliM-hidroksi-5,5,9,13-tetrametil-16-(2-metil-benzotiazol-5-il)-2,6-diokso-oksacikloheksadec-13-en-8-il estar 56 mg (65,9 umol) jedinjenja pripremljenog prema primeru EL7b je reagovano analogno primeru ELI, i posle prečišćavanja, dobijeno je 24,7 mg (33,6 umol, 51%) naslovnog jedinjenja kao bezbojne pene.
'H-NMR (CDCb): 8 = 0,97-1,84 (1 IH), 1,02 (3H), 1,07 (3H), 1,20 (3H), 1,71 (3H), 1,91 (IH), 2,27-2,57 (6H), 2,84 (3H), 2,88 (IH), 2,95 (IH), 3,16 (2H), 3,51 (3H), 4,02 (IH), 4,46+4,83 (IH), 4,94-5,03 (2H), 5,15 (IH), 5,20 (IH), 5,74 (IH), 5,84 (IH), 6,68 (2H), 7,35 (IH), 7,80 (IH), 7,96 (IH) ppm.
Primer ELI0
(1 S,3S,7S,10R, 11S, 12S, 16R)-[5-(2,5-diokso-2,5-dihidro-pirol-l-il)-pentil]-karbaminska kiselina-10-alil-7-hidroksi-8,8,12,16-tetrametil-3-(2-metil-benzotiazol-5-il)-5,9-diokso-4,17-dioksabiciklo[14.1.0]heptadec-ll-il estar (A) i (lR,3S,7S,10R,HS,12S,16R)-[5-(2,5-diokso-2,5-dihidro-pirol-l-il)-pentil]-karbaminska kiselina-10-alil-7-hidroksi-8,8,12,16-tetrametil-3-(2-metil-benzotiazol-5-il)-5,9-diokso-4,17-dioksabiciklo[14.1.0]heptadec-ll-il estar (B)
24,7 mg (33,6 umol) jedinjenja pripremljenog prema primeru EL9 je reagovano analogno primeru EL2, i posle prečišćavanja, dobijeno je 16,7 mg (22,2 umol, 66%) naslovnog jedinjenja A kao i 2,0 mg (2,7 umol, 8%) naslovnog jedinjenja B u oba slučaja kao bezbojna pena.
<!>H-NMR (CDCb) za A : 8 = 0,98 (3H), 1,04 (3H), 1,10-1,75 (13H), 1,23 (3H), 1,26 (3H), 2,09-2,62 (6H), 2,75 (IH), 2,84 (3H), 3,15 (2H), 3,51 (2H), 3,57 (IH), 3,99 (IH), 4,08 (IH), 4,46+4,74 (IH), 4,93-5,02 (2H), 5,18 (IH), 5,76 (IH), 6,18 (IH), 6,68 (2H), 7,38 (IH), 7,82 (IH), 7,97 (IH) ppm.
'H-NMR(CDCb)zaB : 8 = 0,83-1,85 (13H), 0,95 (3H), 1,01 (3H), 1,27 (3H), 1,32 (3H), 2,17-2,49 (6H), 2,84 (3H), 3,03 (IH), 3,17 (2H), 3,48 (IH), 3,53 (2H), 3,86 (IH), 4,18 (IH), 4,66 (IH), 4,94-5,03 (2H), 5,27 (IH), 5,76 (IH), 6,33 (IH), 6,69 (2H), 7,35 (IH), 7,81 (IH), 7,96 (IH) ppm.
Primer ELI 1
(1 S,3S(E),7S, 1 OR, n S, 12S, 16R)-[3-(2,5-« karbaminska kiselina-7-[3-(2,5-diokso-2,5-dihidro-pirol-1 -il)-propilkarbamoiloksi]-8,8,10,12,16-pentametil-3-[l-metil-2-(2-metil-tiazol-4-il)-vinil]-5,9-diokso-4,17-dioksabiciklo[14.1.0]heptadec-l 1-il estar 10 mg (19,7 umol) (lS,3S(E),7S,10R,llS,12S,16R)-7,ll-dihidroksi-8,8,10,12,16-pentametil-3-[ 1 -metil-2-(2-metil-tiazol-4-il)-viml]-5,9-diokso-4,17-dioksabiciklo[l4.1.0]heptadekan je reagovano analogno primeru ELlb sa linkerom koji je dobijen prema primeru L4a, i posle prečišćavanja, dobijeno je 7 mg (8,06 umol, 41%) naslovnog jedinjenja kao bezbojnog ulja.
'H-NMR (CDC13): 5 = 0,88-2,20 (13H), 1,03 (3H), 1,05 (3H), 1,10 (3H), 1,24 (3H), 1,28 (3H), 2,08 (3H), 2,63-2,85 (4H), 2,71 (3H), 2,99-3,25 (3H), 3,41-3,50 (3H), 3,62 (2H), 4,88-5,70 (5H), 6,52 (IH), 6,69 (2H), 6,71 (2H), 7,02 (IH) ppm.
Primer ELI2
(4S,7R,8S,9S, 13Z, 16S)-ugljena kiselina 7-alil-8-hidroksi-5,5,9,13-tetrametil-16-(2-metil-benzotiazol-5-il)-2,6-diokso-oksacikloheksadec-13-en-4-il estar 4-(2,5-diokso-2,5-dihidro-pjrol-l-il)-fenil estar
Primer ELI2a
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-hlor mravlja kiselina-7-alil-8-(terc-butil-dimetil-silaniloksi)-5,5,9,13-tetrametil-16-(2-metil-benzotiazol-5-il)-2,6-diokso-oksacikloheksadec-13-en-4-il estar
Rastvor 1,0 g (1,56 mmol) jedinjenja pripremljnog prema primeru ELla u 20 ml dihlormetana je pomešan na temperaturi od 0°C sa rastvorom 285 mg trifosgena u 6 ml dihlormetana, 160 ul piridina, i sve je mešano tokom 2,5 časova na temperaturi od 23°C. Zatim je koncentrisano evaporacijom, ostatak je rastvoren u etil acetatu, oprano vodom i zasićenim rastvorom natrijum hlorida, i osušeno na magnezij um sulfatu. Ostatak posle filtracije i uklanjanja rastvarača je prečišćen hromatografijom na finom silila gelu. Dobijeno je 1,08 g (1,53 mmol, 98%) naslovnog jedinjenja.
Primer ELI2b
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-ugljena kiselina-7-alil-8-(terc-butil-dimetil-silamloksi)-5,5,9,13-tetrametil-16-(2-metil-benzotiazol-5 -il)-2,6-diokso-oksacikloheksadec-13-en-4-il estar 4-(2,5-diokso-2,5-dihidro-pirol-l-il)-fenil estar
Rastvor 267 mg (370 umol) jedinjenja pripremljenog prema primeru EL12a u 16 ml etil acetata je pomešan sa 51 jal trietilamina, 700 mg jedinjenja pripremljenog prema primeru L8, i sve je mešano tokom 16 časova na temperaturi od 23°C. Presuto je u vodu, ekstrahovano nekoliko puta sa etil acetatom, kombinovani organski ekstrakti su oprani zasićenim rastvorom natrijum hidroksida i osušeni na magnezij um sulfatu. Ostatak dobijen posle filtracije i uklanjanja rastvarača je prečišćen hromatografijom na finom silika gelu. Dobijeno je 188 mg (219 umol, 59%) naslovnog jedinj enj a.
Primer EL12
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-ugljena kiselina 7-alil-8-hidroksi-5,5,9,13-tetrametil-16-(2-metil-benzotiazol-5-il)-2,6-diokso-oksacikloheksadec-l 3-en-4-il estar 4-(2,5-diokso-2,5-dihidro-pirol-l-il)-fenil estar
Analogno primeru ELI, 248 mg (289 umol) jedinjenja pripremljenog prema primeru EL12a je reagovano, i posle obrade i prečišćavanja, dobijeno je 149 mg (201 umol, 69%) naslovnog jedinjenja.
'H-NMR (CDClj): 5 = 1,08 (3H), 1,14 (3H), 1,26 (3H), 1,04-1,90 (8H), 2,24-2,57 (6H), 2,68-2,99 (3H), 2,81 (3H), 3,45 (IH), 3,72 (IH), 5,02 (IH), 5,06 (IH), 5,17 (IH), 5,56 (IH), 5,74 (IH), 5,98 (IH), 6,79 (2H), 6,88 (2H), 7,21 (2H), 7,33 (IH), 7,64 (IH), 7,97 (IH) ppm.
Primer ELI3
(1S,3S,7S,10R,1 lS,12S,16R)-ugljena kiselina-10-alil-11-hidroksi-8,8,12,16-tetrametil-3-(2-metil-benzotiazol-5-il)-5,9-diokso-4,17-dioksa-biciklo[14. l.Q]heptadec-7-il estar 4-(2,5-diokso-2,5-dihidro-pirol-l-il)-fenil estar
Analogno primeru EL2,144 mg (194 umol) jedinjenja pripremljenog prema primeru EL12, je reagovano, i posle obrade i prečišćavanja, dobijeno je 89 mg (117 umol, 60%) naslovnog jedinjenja.
'H-NMR (CDCI3): 5 = 1,10 (3H), 1,14 (3H), 1,27 (3H), 1,32 (3H), 1,19-1,85 (7H), 2,08-2,89 (8H), 2,81 (3H), 3,50 (IH), 3,70 (IH), 5,02 (IH), 5,07 (IH), 5,58 (IH), 5,72 (IH), 6,10 (IH), 6,81 (2H), 6,88 (2H), 7,21 (2H), 7,31 (IH), 7,68 (IH), 7,93 (IH) ppm.
Primer ELI4
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-ugljena kiselina 7-alil-4-hidroksi-5,5,9,13-tetrametil-16-(2-metil-benzotiazol-5-il)-2,6-diokso-oksacikloheksadec-13-en-8-il estar 4-(2,5-diokso-2,5-dihidro-pirol-1 -il)-fenil estar
Primer ELI4a
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-hlor mravlja kiselina-7-alil-4-(terc-butil-dimetil-silaniloksi)-5,5,9,13-tetrarnetil-16-(2-metil-benzotiazol-5-il)-2,6-diokso-oksacikloheksadec-13-en-8-il estar
Analogno primeru EL12a, 1,0 g (1,56 mmol) jedinjenja pripremljenog prema primeru EL7a je reagovano, dobijeno je 1,05 g(l,49 mmol, 96%) naslovnog jedinjenja.
Primer ELI4b
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-ugljenakiselina-7-alil-4-(terc-butil-dimetil-silaniloksi)-5,5,9,13-tetrametil-16-(2-metil-benzotiazol-5-il)-2,6-diokso-oksacikloheksadec-13-en-8-il estar 4-(2,5-diokso-2,5-dihidro-pirol-l-il)-fenil estar
Rastvor 313 mg (0,44 mmol) jedinjenja pripremljenog prema primeru EL14a u 19 ml etil acetata je pomešan sa 840 mg jedinjenja koje je pripremljeno prema primeru L8,61,5 ul trietilamina, i sve je mešano tokom 16 časova na temperaturi od 23°C. Pomešan je sa vodom, ekstrahovano nekoliko puta sa etil acetatom, kombinovani organski ekstrakti su oprani zasićenim rastvorom natrijum hidroksida i osušeni na natrijum sulfatu. Ostatak dobijen posle filtracije i uklanjanja rastvarača je prečišćen hromatografijom na finom silika gelu. Dobijeno je 298 mg (348 umol, 79%) naslovnog jedinjenja.
Primer EL14
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-ugljena kiselina 7-alil-4-hidroksi-5,5,9,l 3-tetrametil-16-(2-metil-benzotiazol-5-il)-2,6-diokso-oksacikloheksadec-13-en-8-il estar 4-(2,5-diokso-2,5-dihiđro-pjrol-1 -il)-fenil estar
Analogno primeru ELI, 304 mg (355 umol) jedinjenja pripremljenog prema primeru EL14a je reagovano, i posle obrade i prečišćavanja, dobijeno je 67 mg (90 umol, 25%) naslovnog jedinjenja.
'H-NMR (CDC13): 8 = 1,09 (3H), 1,11 (3H), 0,84-2,02 (7H), 1,27 (3H), 1,72 (3H), 2,29-2,58 (6H), 2,84 (3H), 2,89 (IH), 2,96 (IH), 3,63 (IH), 4,03 (IH), 5,06 (2H), 5,23 (2H), 5,80 (IH), 5,85 (IH), 6,86 (2H), 7,30 (2H), 7,35 (IH), 7,39 (IH), 7,80 (IH), 7,96 (IH) ppm.
Primer ELI5
(lS,3S,7S,10R,llS,12S,16R)-ugljenakiselina-10-alil-7-hidroksi-8,8,12,16-tetrametil-3-(2-metil-benzotiazol-5-il)-5,9-diokso-4,17-dioksa-biciklo[14.1.0]heptadec-l 1-il estar 4-(2,5-diokso-2,5-dihidro-pirol-l-il)-fenil estar
Analogno primeru EL2,67 mg (90 umol) jedinjenja pripremljenog prema primeru EL14 je reagovano, i posle obrade i prečišćavanja, dobijeno je 32 mg (42 umol, 47%) naslovnog jedinjenja.
'H-NMR (CDCI3): 8 = 1,05 (3H), 1,06 (3H), 1,25 (3H), 1,35 (3H), 1,21-1,90 (7H), 2,18 (2H), 2,33-2,67 (4H), 2,73 (IH), 2,85 (3H), 3,79 (IH), 4,11 (IH), 4,33 (IH), 5,02 (IH), 5,07 (IH), 5,31 (IH), 5,81 (IH), 6,27 (IH), 6,86 (2H), 7,29 (2H), 7,35-7,41 (3H), 7,83 (IH), 7,99 (IH) ppm.
Primer ELI6
(1 S,3S(E),7S, 10R,11S, 12S, 16R)-Ar-[ 1-((4-[2-(7,11-dihidroksi-8,8,10,12,16-pentametil-5,9-diokso-4,17-dioksa-biciklo[14,1.0]heptadec-3-il)propenil]-tiazol-2-ilmetil} -karbamoil)-etil]-metiltrisulfanil-A'-metil-propionamid
Rastvor 7 mg(13 umol) (lS,3S(E),7S,10R,HS,12S,16R)-3-[2K2-aminometil-tiazol-4-il)-l -metil-vinil]-7,11 -dihidroksi-8,8,10,12,16-penta-metil-4,l 7-dioksa-biciklo[14.1.0]heptadecan-5,9-diona, koji je pripremljen analogno postupku opisanom u WO 99/01124 u 0,5 ml dihlormetana je pomešan sa 7 mg jedinjenja koje je pripremljeno prema primeru LI, 0,4 mg 4-dimetilaminopiridina i 4 mg NjN<1>'dicikloheksilkarbodiimida je dodato, i sve je mešano tokom 20 minuta na temperaturi od 23°C. Istaložena ureaje odvojena filtracijom i prečišćena tankoslojnom hromatografijom. Dobijeno je 5mg (6,5 umol, 50%) naslovnog jedinjenja.
'H-NMR (CDC13): 5 = 1,00 (3H), 1,08 (3H), 1,17 (3H), 1,23-1,77 (5H), 1,28 (3H), 1,36 (3H), 1,39 (3H), 1,88-2,13 (3H), 2,10 (3H), 2,37 (IH), 2,49-2,66 (2H),
2,55 (3H), 2,77-2,92 (4H), 2,97 (3H), 3,16 (2H), 3,31 (IH), 3,77 (IH), 4,08 (IH),
4,19 (IH), 4,62 (IH), 4,76 (IH), 5,25 (IH), 5,45 (IH), 6,57 (IH), 7,01 (IH), 7,06 (IH), ppm.
Primer ELI 7
(1 S,3S(E),7S, 10R, 11S, 12S, 16R)-2-[metil-(3-metiltrisulfanil-propionil)-amino]-propionska kiselina-4-[2-(7,11 -dihidroksi-8,8,10,12,16-pentametil-5,9-diokso-4,17-dioksa-biciklo[14.1.0]heptadec-3-il)-propenil]-tiazol-2-ilmetil estar
Analogno primeru ELI6 10 mg (19 umol) (1 S,3S(E),7S, 10R, 11S, 12S, 16R)-7,11 -dihidroksi-3-[2-(2-hidroksimetil-tiazol-4-il)-1 -metil-vinil]-8,8,10,12,16-penta-metil-4,17-dioksa-biciklo[14.1.0]heptadecan-5,9-điona, koji je pripremljen analogno postupku koji je opisan u WO 99/01124 je reagovan i dobijeno je 2,2 mg (2,8 jumol, 15%) naslovnog jedinjenja.
'H-NMR (CDCI3): 8 = 1,01 (3H), 1,09 (3H), 1,18 (3H), 1,27 (IH), 1,28 (3H), 1,32-1,76 (3H), 1,37 (3H), 1,47 (3H), 1,95 (IH), 2,06 (IH), 2,12 (3H), 2,38 (IH), 2,51-2,63 (2H), 2,56 (3H), 2,78-2,92 (5H), 2,97±3,01 (3H), 3,13-3,35 (3H), 3,71
(IH), 3,77 (IH), 4,00 (IH), 4,18 (IH), 5,25 (IH), 5,39 (2H), 5,45 (IH), 6,60 (IH), 7,17(lH),ppni.
Primer ELI 8
4-(2,5-diokso-2,5-dihidro-pirol-l-il)-buterna kiselina 4-(4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-[7-alil-8-hidroksi-5,5,9,13-tetrametil-16-(2-metil-benzotiazol-5-il)-2,6-diokso-oksacikloheksadec-13-en-4-iloksikarboniloksimetil]-2-nitro-fenil estar Primer ELI8a
4-(2,5-diokso~2,5-dihidro-pirol-l-il)-buterna kiselina 4-(4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-[7-alil-8-(terc-butil-dimetil-silaniloksi)-5,5,9J3-tetrametil-16-(2-metil-benzotiazol-5-il)-2,6-dioksoroksacikloheksadec-13-en-4-iloksikarboniloksimetil]-2-nitro-fenil estar
Analogno primeru ELI2b, 200 mg (284 umol) jedinjenja pripremljenog prema primeru ELI 2a je reagovano sa 770 mg jedinjenja koje je pripremljeno prema primeru L9. Posle obrade i prečišćavanja, dobijeno je 129 mg (129 umol, 45%) naslovnog j edinj enj a.
Primer ELI8
4-(2,5-diokso-2,5-dihidro-pirol-l-il)-buterna kiselina 4-(4S,7R,8S,9S,13Z,l6S)-[7-alil-8-hidroksi-5,5,9,13-tetrametil-16-(2-metil-benzotiazol-5-il)-2,6-diokso-oksacikloheksadec-13-en-4-iloksikarboniloksimetil]-2-nitro-fenil estar
Analogno primeru ELI, 129 mg (129 umol) jedinjenja pripremljenog prema primeru EL18a je reagovano i posle obrade i prečišćavanja, dobijeno je 71 mg (80 p.mol, 62%) naslovnog jedinjenja.
'H-NMR (CDC13): 8 = 0,88-2,11 (1 IH), 1,02 (3H), 1,14 (3H), 1,71 (3H), 2,23-2,56 (6H), 2,63-2,71 (3H), 2,74 (3H), 2,97 (IH), 3,39 (IH), 3,68 (3H), 4,58 (IH), 4,78 (IH), 5,01 (IH), 5,05 (IH), 5,18 (IH), 5,56 (IH), 5,71 (IH), 5,97 (IH), 6,73 (2H), 7,19 (IH), 7,31 (IH), 7,36 (IH), 7,75 (IH), 7,77 (IH), 7,95 (IH) ppm.
Primer ELI9
4-(2,5-diokso-2,5-dihidro-pirol-l-il)-buterna kiselina 4-(lS,3S,7S,10R,llS,12S,16R>[10-alil-ll-hidroksi-8,8,12,16-tetrametil-16-(2-metil-benzotiazol-5-il)-5,9-diokso-4,17-dioksa-biciklo[14.1.0]heptadec-7-iloksikarboniloksimetil]-2-nitro-fenil estar (A) i 4-(2,5-diokso-2,5-dihidro-pirol-l-il)-buterna kiselina 4-(lR,3S,7S,10R,llS,12S,16S)-[10-alil-ll-hidroksi-8,8,12,16-tetrametil-16-(2-metil-benzotiazol-5-il)-5,9-diokso-4,17-dioksa-biciklo[14.1.0]heptadec-7-iloksikarboniloksimetil]-2-nitro-fenil estar (B)
Analogno primeru EL2, 71 mg (80 umol) jedinjenja pripremljenog prema primeru ELI 8 je reagovano i posle obrade i prečišćavanja, dobijeno je 41 mg (45Umol, 57%) naslovnog jedinjenja A kao i 12 mg (13 umol, 17%) naslovnog jedinjenja B.
'H-NMR (CDCI3) za A: 5 = 1,04 (3H), 1,14 (3H), 1,16 (3H), 1,32 (3H), 1,34-1,84 (6H), 2,01-2,74 (12H), 2,78 (3H), 2,86 (IH), 3,44 (IH), 3,68 (3H), 4,56 (IH), 4,74 (IH), 5,01 (IH), 5,06 (IH), 5,47 (IH), 5,70 (IH), 6,07 (IH), 6,73 (2H), 7,20 (IH), 7,32 (IH), 7,36 (IH), 7,77 (IH), 7,81 (IH), 7,90 (IH) ppm.
Primer EL20
6-(2,5-diokso^2,5-dihidro-pirol-l-il)-kapronska kiselina 4-(4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-[7-alil-8-hidroksi-5,5,9,13-tetrametil-16-(2-metil-benzotiazol-5-il)-2,6-diokso-oksaciklohek$adec-13-en-4-iloksikarboniloksimetil]-2-nitro-fenil estar
Primer EL20a
6-(2,5-dioksor2,5-dihidro-pirol-l-il)-kapronska kiselina 4-(4S,7R,8S,9S,13Z,16S>
[7-alil-8-(tercrbutil-dimetil-silaniloksi)-5,5,9,13-tetrametil-16-(2-metil-benzotiazol-5- il)-2,6-diokso-oksacikloheksadec-13-en-4-iloksikarboniloksimetil]-2-nitro-fenil estar
Analogno primeru EL12b, 243 mg (345 umol) jedinjenja pripremljenog prema primeru EL12a je reagovano sa 1 g jedinjenja koje je pripremljeno prema primeru LIO. Posle obrade i prečišćavanja, dobijeno je 25 mg (24 umol, 7%) naslovnog j eđmj enj a.
Primer EL20
6- (2,5-diokso-2,5-dihidro-pirol-l-il)-kapronska kiselina 4-(4S,7R,8S,9S, 13Z, 16S)-[7-alil-8-hidroksi-5,5,9,13-tetrametil-16-(2-metil-benzotiazol-5-il)-2,6-diokso-oksacikloheksadec-13-en-4-iloksikarboniloksimetil]-2-nitro-fenil estar
Analogno primeru ELI, 212 mg (206 umol) jedinjenja pripremljenog prema primeru EL20a je reagovano, i posle obrade i prečišćavanja, dobijeno je 117 mg (128 umol, 62%) naslovnog jedinjenja.
'H-NMR (CDCI3) za A: 8= 1,01 (3H), 1,14 (3H), 1,04-2,78 (20H), 1,70 (3H), 2,74 (3H), 2,97 (IH), 3,39 (IH), 3,56 (2H), 3,68 (IH), 4,11 (IH), 4,58 (IH), 4,77(1H), 5,00 (IH), 5,05 (IH), 5,18 (IH), 5,56 (IH), 5,71 (IH), 5,97 (IH), 6,69 (2H), 7,12 (IH), 7,29 (IH), 7,36 (IH), 7,75 (2H), 7,94 (IH) ppm.
Primer EL21
6-(2,5-diokso-2,5-dihidro-pirol-l-il)-kapronska kiselina 4-(lS,3S,7S,10R,HS,12S,16R)-[10-alil-ll-hidroksi-8,8,12,16-tetrametil-3-(2-metil-benzotiazol-5t-il)-5,9-diokso-4,17-dioksa-biciklo[14.1.0]heptadec-7-iloksikarboniloksimetil]-2-nitro-fenil estar (A) i 6-(2,5-diokso-2,5-dihidro-pirol-l-il)-kapronska kiselina 4-(lR,3S,7S,10R,l lS,12S,16S)-[10-alil-l l-hiđroksi-8,8,12,16-tetrametil-3-(2-metil-benzotiazol-5-il)-5,9-diokso-4,17-dioksa-biciklo[14.1.0]heptadec-7-iloksikarboniloksimetil]-2-nitro-fenil estar (B)
Analogno primeru EL2 117 mg (128 umol) jedinjenja pripremljenog prema primeru EL20 je reagovano i posle obrade i prečišćavanja, dobijeno je 63 mg (68 umol, 53%) naslovnog jedinjenja A kao i 19 mg (20 umol, 16%) naslovnog jedinjenja B. . 'H-NMR (CDC13) za A: 5 = 1,03 (3H), 1,14 (3H), 1,15 (3H), 1,32 (3H), 1,07-2,75 (22H), 2,77 (3H), 2,86 (IH), 3,44 (IH), 3,55 (2H), 3,69 (IH), 4,55 (IH), 4,77 (IH), 5,01 (IH), 5,06 (IH), 5,47 (IH), 5,70 (IH), 6,08 (IH), 6,70 (2H), 7,14 (IH), 7,31 (IH), 7,35 (IH), 7,76 (IH), 7,80 (IH), 7,90 (IH) ppm.
Primer EL22
1 l-(2,5-diokso-2,5-dihidro-pirol-l-il)-undekanska kiselina 4-(4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-[7-alil-8-hidroksi-5,5,9,13-tetrametil-l6-(2-metil-benzotiazol-5-il)-2,6-diokso-oksacikloheksadec-13-en-4-iloksikarboniloksimetil]-2-nitro-fenil estar
Primer EL22a
1 l-(2,5-diokso-2,5-dihidro-pirol-l-il)-undekanska kiselina 4-(4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-[7-alil-8-(terc-butil-dimetil-silaniloksi)-5,5,9,13-tetrametil-16-(2-metil-benzotiazol-5-il)-2,6-diokso-oksacikloheksadec-13-en-4-ilbksikarboniloksimetil]-2-nitro-fenil estar
Analogno primeru EL12b, 243 mg (345 umol) jedinjenja pripremljenog prema primeru EL12a je reagovano sa 1,19 g jedinjenja koje je pripremljeno prema primeru LI 1. Posle obrade i prečišćavanja, dobijeno je 171 mg (155 umol, 45%) naslovnog jedinjenja.
Primer EL22
1 l-(2,5-diokso-2,5-dihidro-pirol-l-il)-undekanska kiselina 4-(4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-[7-alil-8-hidroksi-5,5,9,13-tetrametil-16-(2-metil-benzotiazol-5-il)-2,6-diokso-oksacikloheksadec-13-en-4-iloksikarboniloksimetil]-2-nitro-fenil estar
Analogno primeru ELI 171 mg (155 umol) jedinjenja pripremljenog prema primeru EL22a je reagovano i posle obrade i prečišćavanja, dobijeno je 108 mg (110 jxmol, 71%) naslovnog jedinjenja.
'H-NMR (CDC13): 5 = 1,02 (3H), 1,14 (6H), 0,88-2,56 (28H), 1,70 (3H), 2,63 (2H), 2,71 (IH), 2,74 (3H), 2,98 (IH), 3,39 (IH), 3,50 (2H), 3,69 (IH), 4,58 (IH), 4,77 (IH), 5,00 (IH), 5,05 (IH), 5,17 (IH), 5,56 (IH), 5,71 (IH), 5,97 (IH), 6,68 (2H), 7,11 (IH), 7,29 (IH), 7,36 (IH), 7,75 (IH), 7,76 (IH), 7,94 (IH) ppm.
Primer EL23
1 l-(2,5-diokso-2,5-dihidro-pirol-l-il)-undekanska kiselina 4-
(1 S,3S,7S,10R,1 lS,12S,16R)-[10-alil-l l-hidroksi-8,8,12,16-tetrametil-3-(2-metil-benzotiazol-5-il)-5,9-diokso-4,17-dioksa-biciklo[ 14.1.0]heptadec-7-iloksikarboniloksimetil]-2-nitro-fenil estar (A) i 1 l-(2,5-diokso-2,5-dihidro-pirol-l-il)-undekanska kiselina 4-(lR,3S,7S,10R,l lS,12S,16S)-[10-alil-l 1-hidroksi-8,8,12,16-tetrametil-3-(2-metil-benzotiazol-5-il)-5,9-diokso-4,17-dioksa-biciklo[14.1.0]heptadec-7-iloksikarboniloksimetil]-2-nitro-fenil estar
Analogno primeru EL2 108 mg (110 pmol) jedinjenja pripremljenog prema primeru EL22 je reagovano i posle obrade i prečišćavanja, dobijeno je 65,9 mg (65,8 umol, 60%) naslovnog jedinjenja A kao i 19,8 mg (20 umol, 18%) naslovnog jedinjenja B.
'H-NMR (CDCI3) za A: 5 = 1,04 (3H), 1,14 (3H), 1,15 (3H), 1,63 (3H), 0,92-1,85 (23H), 2,10-2,81 (9H), 2,77 (3H), 2,86 (IH), 3,45 (IH), 3,51 (2H), 3,69 (IH), 4,55 (IH), 4,74 (IH), 5,01 (IH), 5,06 (IH), 5,47 (IH), 5,70 (IH), 6,08 (IH), 6,68 (2H), 7,13 (IH), 7,31 (IH), 7,35 (IH), 7,77 (IH), 7,80 (IH), 7,90 (IH) ppm.
Primer EL24 4-(2,5-diokso,2,5-dihidro-pirol-l -il)-buterna kiselina 4-(4S,7R,8S,9S, 13Z, 16S)-[7-aliM-hidroksi-5,5,9J3-tetrametil-16-(2-metil-benzotiazol-5-il)-2,6-diokso-oksacikloheks,adec-13-en-8-iloksikarboniloksimetil]-2-nitro-fenil estar
Primer EL24a,
4-(2,5-diokso-2,5-dihidro-pirol-1 -il)-buterna kiselina 4-(4S,7R,8S,9S, 13Z, 16S)-[7-aliM-(terc-butil-dimetil-silaniloksi)-5,5,9,13-tetrametil-16-(2-metil-benzotiazol-5-il)-2,6-dioksoToksacikloheksadec-13-en-8-iloksikarboniloksimetil]-2-nitro-fenil estar
Analogno primeru EL12b, 271 mg (385 p.mol) jedinjenja pripremljenog prema primeru ELI4a je reagovano sa 1,04 g jedinjenja koje je pripremljeno prema primeru L9. Ppsle obrade i prečišćavanja, dobijeno je 193 mg (193 umol, 50%) naslovnog j ed,inj enj a.
Primer EL24
4-(2,5-diokso^2,5-dihidro-pirol-l-il)-buterna kiselina 4-(4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-[7-aliM-hidroksj-5,5,9,13-tetrametil-16-(2-metil-benzotiazol-5-il)-2,6-diokso-oksacikloheksadec-13-en-8-iloksikarboniloksimetil]-2-nitro-fenil estar
Analogno primeru ELI 193 mg (193 umol) jedinjenja pripremljenog prema primeru EL24a je reagovano i posle obrade i prečišćavanja, dobijeno je 107 mg (120fimol, 62%) naslovnog jedinjenja.
'H-NMR (CDCI3): 8 = 1,02 (3H), 1,07 (3H), 1,23 (3H), 0,97-2,13 (8H), 1,71 (3H), 2,28-2,54 (6H), 2,67 (2H), 2,84 (3H), 2,88 (IH), 2,95 (IH), 3,56 (IH), 3,67 (2H), 4,01 (IH), 4,93 (IH), 4,98 (IH), 5,17 (IH), 5,22 (3H), 5,70 (IH), 5,84 (IH), 6,72 (2H), 7,30 (IH), 7,34 (IH), 7,69 (IH), 7,80 (IH), 7,95 (IH), 8,13 (IH) ppm.
Primer EL25
4-(2,5-diokso72,5-dihidro-pirol-l-il)-buterna kiselina 4-(lS,3S,7S,10R,llS,12S,16R)-[10-alil-7-hidroksi-8,8,12,16-tetrametil-3-<2-metil-benzotiazol-5-il)-5,9-diokso-4,17-dioksa-biciklo[14.1.0]heptadec-l 1-iloksikarbonilpksimetil]-2-nitro-fenil estar (A) i 4-(2,5-diokso-2,5-dihidro-pirol-l-il)-buterna kiselina 4-(lR,3S,7S,10R,l lS,12S,16S)-[10-alil-7-hidroksi-8,8,12,16-
tetrametil-3-(2-rnetil-benzotiazol-5-il)-5,9-diokso-4,17-dioksa-biciklo[14.l.Q]heptadec-l l-iloksikarboniloksimetil]-2-nitro-fenil estar (B)
Analogno primeru EL2,102 mg (115 umol) jedinjenja pripremljenog prema primeru ELI 9 je reagovano i posle obrade i prečišćavanja, dobijeno je 65 mg (72 p.mol, 63%) naslovnog jedinjenja A kao i 3 mg (3,3^mol, 3%) naslovnog jedinjenja
B.
'H-NMR (CDC13) za A: 5 = 0,97 (3H), 1,04 (3H), 1,23 (3H), 1,31 (3H), 1,10-2,75 (18H), 2,85 (3H), 3,68 (2H), 3,71 (IH), 4,09 (IH), 4,28 (IH), 4,92 (IH), 4,97 (IH), 5,20 (2H), 5,23 (IH), 5,72 (IH), 6,26 (IH), 6,72 (2H), 7,30 (IH), 7,37 (IH), 7,68 (IH), 7,83 (IH), 7,98 (IH), 8,13 (IH) ppm.
Primer EL26
6-(2,5-diokso-2,5-dihidro-pirol-l-il)-kapronska kiselina 4-(4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-[7-alil-4-hidroksi-5,5,9,13-tetrametil-16-(2-metil-benzotiazol-5-il)-2,6-diokso-oksacikloheksadec-13-en-8-iloksikarboniloksimetil]-2-nitro-fenil estar
Primer EL26a
6-(2,5-diokso-2,5-diliidro-pirol-l-il)-kapronska kiselina 4-(4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-[7-alil-4-(tercTbutil-dimetil-silaniloksi)-5,5,9,13 -tetrametil-16-(2-metil-benzotiazol-5- il)-2,6-diokso-oksacikloheksadec-13-en-8-iloksikarboniloksimetil]-2-nitro-fenil estar
Analogno primeru ELI2b, 273 mg (387 umol) jedinjenja pripremljenog prema primeru EL14a je reagovano sa 1,12 g jedinjenja koje je pripremljeno prema primeru LIO i posle obrade i prečišćavanja, dobijeno je 69 mg (67 umol, 17%) naslovnog jedinjenja.
Primer EL26
6- (2,5-dioksoT2,5-dihidro-pirol-l-il)-kapronska kiselina 4-(4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-[7-alil-4-hidroksi-5,5,9,13-tetrametil-16-(2-metil-'benzotiazol-5-il)-2,6-diokso-oksacikloheksadec-13-en-8-iloksikarboniloksimetil]-2-nitro-fenil estar
Analogno primeru ELI 69 mg (67 umol) jedinjenja pripremljenog prema primeru EL26a je reagovano i posle obrade i prečišćavanja, dobijeno je 26 mg (28 umol, 42%) naslovnog jedinjenja.
'H-NMR (CDC13): 5 = 0,93 (3H), 0,95 (3H), 1,16 (3H), 1,60 (3H), 0,96-2,61 (20H), 2,73 (3H), 2,77 (IH), 3,45 (3H), 3,83 (IH), 4,05 (IH), 4,83 (IH), 4,88 (IH), 5,05 (IH), 5,13 (3H), 5,62 (IH), 5,74 (IH), 6,61 (2H), 7,16 (IH), 7,26 (IH), 7,60 (IH), 7,70 (IH), 7,88 (IH), 8,03 (IH) ppm.
Primer EL27
6-(2,5-diokso-2,5-dihidro-pirol-l-il)4capronska kiselina 4-
(1 S,3 S,7S, 10R, 11S, 12S, 16R)-[ 10-alil-7-hidroksi-8,8,12,16-tetrametil-3-(2-metil-benzotiazol-5-il)-5,9-diokso-4,17-dioksa-biciklo[ 14.1.0] heptadec-11-iloksikarboniloksimetil]-2-nitro-fenil estar (A) i 6-(2,5-diokso-2,5-dihidro-pirol-l-il)-kapronska kiselina 4-(lR,3S,7S,10R,l lS,12S,16S)-[10-alil-7-hidroksi-8,8,12,16-tetrametil-3-(2-metil-benzotiazol-5-il)-5,9-diokso-4,17-dioksa-biciklo[14.1.0]heptadec-l l-iloksikarboniloksimetil]-2-nitro-fenil estar (B)
Analogno primeru EL2, 38 mg (41 umol) jedinjenja pripremljenog prema primeru ELI9 je reagovano i posle obrade i prečišćavanja, dobijeno je 14 mg (15 umol, 37%) naslovnog jedinjenja A kao i 2 mg (2 p.mol, 5%) naslovnog jedinjenja B. •H-NMR (CDCI3) za A: 8 = 0,96 (3H), 1,03 (3H), 1,08-1,86 (13H), 1,23 (3H), 1,30 (3H), 2,16 (2H), 2,23-2,78 (7H), 2,83 (3H), 3,54 (2H), 3,71 (IH), 4,09 (IH), 4,27 (IH), 4,91 (IH), 4,96 (IH), 5,21 (3H), 5,72 (IH), 6,25 (IH), 6,69 (2H), 7,23 (IH), 7,36 (IH), 7,67 (IH), 7,82 (IH), 7,96 (IH), 8,11 (IH) ppm.
Primer EL28
1 l-(2,5-diokso-2,5-dihidro-pirol-l-il)-undekanska kiselina 4-(4S,7R,8S,9S,13Z,16S>
[7-alil-4-hidroksi-5,5,9,13-tetrametil-16-(2-metil-benzotiazol-5-il)-2,6-diokso-oksacikloheksadec-13-en-8-iloksikarboniloksimetil]-2-nitro-fenil estar
Primer EL28a
1 l-(2,5-diokso-2,5-dihidro-pirol-l-il)-undekanska kiselina 4-(4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-[7-alil-4-(tercrbutil-dimetil-silaniloksi)-5,5,9,13-tetrametil-16-(2-metil-benzotiazol-5-il)-2,6-diokso-oksacikloheksadec-13-en-8-iloksikarboniloksimetil]-2-nitro-fenil estar
Analogno primeru EL12b, 273 mg (387 umol) jedinjenja pripremljenog prema primeru EL14a je reagovano sa 1,34 g jedinjenja koje je pripremljeno prema primeru LI 1 \ posle obrade i prečišćavanja, dobijeno je 196 mg (178 umol, 46%) naslovnog j edinj enj a.
Primer EL28
ll-(2,5-diokso-2,5-dihidro-pirol-l-il)-undekanska kiselina 4-(4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-[7-alil-4-hidroksi-5,5,9,13-tetrametil-16-(2-metil-benzotiazol-5-il)-2,6-diokso-oksaciklohek$adec-13-en-8-iloksikarboniloksimetil]-2-nitro-fenil estar
Analogno primeru ELI 196 mg (178 fmiol) jedinjenja pripremljenog prema primeru EL2$a je reagovano i posle obrade i prečišćavanja, dobijeno je 100 mg (101 lxmo\, 57%) naslovnog jedinjenja.
'H-NMR (CDCls): 5 = 1,03 (3H), 1,06 (3H), 1,23 (3H), 1,70 (3H), 0,99-1,81 (21H), 1,91 (IH), 2,27-2,53 (6H), 2,63 (2H), 2,83 (3H), 2,88 (IH), 2,95 (IH), 3,51 (2H), 3,56 (IH), 4,00 (IH), 4,92 (IH), 4,98 (IH), 5,13^5,26 (4H), 5,71 (IH), 5,83 (IH), 6,68 (2H), 7,23 (IH), 7,34 (IH), 7,67 (IH), 7,79 (IH), 7,95 (IH), 8,13 (IH) ppm.
Primer EL29
1 l-(2,5-diokso-2,5-dihidro-pirol-l-il)-undekanska kiselina 4-(lS,3S,7S,10R,llS,12S,16R)-[10-alil-7-hidroksi-8,8,12,16-tetrametil-3-(2-metil-benzotiazol-5'il)-5,9-diokso-4,17-dioksa-biciklo[14.1.0]heptadec-ll-iloksikarboniloksimetil]-2-nitro-fenil estar (A) i ll-(2,5-diokso-2,5-dihidro-pirol-l-il)-undekanska kiselina 4<1R,3S,7S,10R,1 lS,12S,16S)-[10-alil-7-hidroksi-8,8,12,16-tetrametil-3-(2-metil-benzotiazol-5-il)-5,9-diokso-4,17-dioksa-biciklo[14.1 .Q]heptadec-1 l-iloksikarboniloksimetil]-2-nitro-fenil estar (B)
Analogno primeru EL2,100 mg (101 umol) jedinjenja pripremljenog prema primeru ELI9 je reagovano i posle obrade i prečišćavanja, dobijeno je 21 mg (21lumol, 21%) naslovnog jedinjenja A kao i 2 mg (2 umol, 2%) naslovnog jedinjenja B.
'H-NMR (CDCI3) za A: 5 = 0,97 (3H), 1,04 (3H), 1,23 (3H), 0,84-1,84 (24H), 1,71 (3H), 2,15 (2H), 2,23-2,68 (5H), 2,71 (IH), 2,83 (3H), 3,50 (2H), 3,71 (IH), 4,09 (IH), 4,27 (IH), 4,91 (IH), 4,96 (IH), 5,19 (2H), 5,23 (IH), 5,72 (IH), 6,26 (IH), 6,68 (2H), 7,23 (IH), 7,36 (IH), 7,66 (IH), 7,83 (IH), 7,97 (IH), 8,12 (IH) ppm.
Primer EL30
4-(2,5-diokso-2,5-dihidro-pirol-1 -il)-buterna kiselina 4-(4S,7R,8S,9S, 13Z, 16S)-[7-alil-8-hidroksj-5,5,9,13-tetrametil-16-(2-metil-benzotiazol-5-il)-2,6-diokso-oksacikloheksadec-13-en-4-iloksikarboniloksimetil]-fenil estar
Primer EL30a
4-(2,5-dioksor2,5-dihidro-piroM-il)-buterna kiselina 4-(4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-[7-alil-8-(terc-butil-dimetil-silaniloksi)-5,5,9,13-tetrametil-16-(2-metil-benzotiazol-5-il)-2,6-diokso-oksacikloheksadec-13-en4-iloksikarboniloksimetil]-fenil estar
Analogno primeru EL12b, 218 mg (309 umol) jedinjenja pripremljenog prema primeru EL12a je reagovano sa 314 mg jedinjenja koje je pripremljeno prema primeru L12 i posle obrade i prečišćavanja, dobijeno je 103 mg (118 umol, 35%) naslovnog j ecjinj enj a.
Primer EL30
4-(2,5-diokso^2,5-dihidro-pirol-l-il)-buterna kiselina 4-(4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-[7-alil-8-hidroksi-5,5,9,13-tetrametil-16-(2-metil-benzotiazol-5-il)-2,6-diokso-oksacikloheksadec-13-en-4-iloksikarboniloksimetil]-fenil estar
Analogno primeru ELI 103 mg (118 umol) jedinjenja pripremljenog prema primeru EL30a je reagovano i posle obrade i prečišćavanja, dobijeno je 13 mg (15 umol, 13%) naslovnog jedinjenja.
'H-NMR (CDCI3): 5 = 0,88-1,84 (7H), 1,00 (3H), 1,12 (3H), 1,14 (3H), 1,71 (3H), 2,04 (2H), 2,23-2,71 (8H), 2,74 (3H), 2,99 (IH), 3,40 (IH), 3,67 (3H), 4,48 (IH), 4,76 (IH), 5,00 (IH), 5,04 (IH), 5,18 (IH), 5,55 (IH), 5,71 (IH), 5,98 (IH), 6,72 (2H), 7,01 (2H), 7,08 (2H), 7,37 (IH), 7,76 (IH), 7,96 (IH), ppm.
Primer EL31
4- (2,5-diokso-2,5-dihidro-pirol-l-iI)-buterna kiselina 4-(1 S,3S,7S, 1 OR, 11S, 12S, 16R)-[ 10-alil-11 -hidroksi-8,8,12,16-tetrametil-3-(2-metil-benzotiazol-5-il)-5,9-diokso-4,17-dioksa-biciklo[14.1.0]heptadec-7-iloksikarboniloksimetil]-fenil estar
Analogno primeru EL2 13 mg (15 umol) jedinjenja pripremljenog prema primeru EL30 je reagovano. Posle obrade i prečišćavanja, dobijeno je 5,7 mg (6,6 p.mol, 44%) naslovnog jedinjenja.
'H-NMR (CDC13) za A: 5 = 1,04 (3H), 1,14 (3H), 1,16 (3H), 1,32 (3H), 1,34-1,84 (6H), 2,04 (2H), 2,15-2,75 (10H), 2,78 (3H), 2,85 (IH), 3,44 (IH), 3,67 (3H), 4,48 (IH), 4,73 (IH), 5,01 (IH), 5,05 (IH), 5,47 (IH), 5,70 (IH), 6,07 (IH), 6,72 (2H), 7,02 (2H), 7,13 (2H), 7,31 (IH), 7,77 (IH), 7,93 (IH) ppm.
Primer EL32
6-(2,5-diokso-2,5-dihidro-pirol-l-il)-kapronska kiselina 4-(4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-[7-alil-8-hidroksi-5,5,9,13-tetrametil-16-(2-metil-benzotiazol-5-il)-2,6-diokso-oksacikloheksadec-13-en-4-iloksikarboniloksimetil]-fenil estar
Primer EL32a
6-(2,5-diokso-2,5-dihidro-pirol-l-il)-kapronska kiselina 4-(4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-[7-alil-8-(terc-butil-dimetil-silaniloksi)-5,5,9,13 -tetrametil-16-(2-metil-benzotiazol - 5- il)-2,6-diokso-oksacikloheksadec-13-en-4-iloksikarboniloksimetil]-fenil estar
Analogno primeru EL12b, 218 mg(309 umol) jedinjenja pripremljenog prema primeru EL12a je reagovano sa 396 mg jedinjenja koje je pripremljeno prema primeru L13. Posle obrade i prečišćavanja, dobijeno je 157 mg (159 |umol, 51%) našlo vnog j edinj enj a.
Primer EL32
6- (2,5-dioksO'2,5-dihidro-pirol-l-il)-kapronska kiselina 4-(4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-[7-alil-8-hidroksi-5,5,9,13-tetrametil-16-(2-metil-benzotiazol-5-il)-2,6-diokso-oksacikloheksadec-13-en-4-iloksikarboniloksimetil]-feml estar
Analogno primeru ELI, 157 mg (159^mol) jedinjenja pripremljenog prema primeru EL32a je reagovano. Posle obrade i prečišćavanja, dobijeno je 32 mg (37 umol, 23%) naslovnog jedinjenja.
'H-NMR (CDC13): 5 = 0,99 (3H), 1,12 (3H), 1,14 (3H), 1,04-2,84 (20H), 1,70 (3H), 2,75 (3H), 3,00 (IH), 3,40 (IH), 3,55 (2H), 3,68 (IH), 4,48 (IH), 4,76 (IH), 5,00 (IH), 5,04 (IH), 5,18 (IH), 5,55 (IH), 5,71 (IH), 5,98 (IH), 6,69 (2H), 6,98 (2H), 7,07 (2H), 7,37 (IH), 7,76 (2H), 7,96 (IH), ppm.
Primer EL33
6-(2,5-dioksOT2,5-dihidro-pirol-l-il)-kapronska kiselina 4-(lS,3S,7S,10R,llS,12S,16R)-[10-alil-ll-hidroksi-8,8,12,16-tetrametil-3-(2-metil-benzotiazol-5ril)-5,9-diokso-4,17-dioksa-biciklo[14.1.0]heptadec-7-iloksikarboniloksimetil]-fenil estar
Analogno primeru EL2,30 mg (34 umol) jedinjenja pripremljenog prema primeru EL32 je reagovano. Posle obrade i prečišćavanja, dobijeno je 13 mg (15 umol, 44%) naslovnog jedinjenja.
'H-NMR (CDCI3) za A: 8 = 1,03 (3H), 1,13 (3H), 1,14 (3H), 1,32 (3H), 1,07-2,75 (22H), 2,78 (3H), 2,85 (IH), 3,44 (IH), 3,55 (2H), 3,69 (IH), 4,48 (IH), 4,73 (IH), 5,01 (IH), 5,05 (IH), 5,45 (IH), 5,70 (IH), 6,08 (IH), 6,69 (2H), 6,99 (2H), 7,12 (2H), 7,32 (IH), 7,77 (IH), 7,92 (IH) ppm.
Primer EL34
1 l-(2,5-diokso-2,5-dihidro-pirol-l-il)-undekanska kiselina 4-(4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-[7-alil-8-hidroksi-5,5,9,13-tetrametil-16-(2-metil-benzotiazol-5-il)-2,6-diokso-oksacikloheksadec-13-en-4-iloksikarboniloksimetil] -fenil estar
Primer EL34^
1 l-(2,5-diokso-2,5-dihidro-pirol-l-il)-undekanska kiselina 4-(4S,7R,8S,9S,l3Z,16S)-[7-alil-8-(tercrbutil-dimetil-silaniloksi)-5,5,9,13-tetrametil-16-(2-metil-benzotiazol-5-il)-2,6-diok$o-oksacikloheksadec-13-en-4-iloksikarboniloksimetil]-fenil estar
Analogno primeru ELI2b, 218 mg (309 umol) jedinjenja pripremljenog prema primeru EL12a je reagovano sa 422 mg jedinjenja koje je pripremljeno prema primeru L14. Posle obrade i prečišćavanja, dobijeno je 77 mg (73 umol, 24%) naslovnog j edinj enj a.
Primer EL34
1 l-(2,5-diokso-2,5-dihidro-pirol-l-il)-undekanska kiselina 4-(4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-[7-alil-8-hidroksi-5,5,9,13-tetrametil-16-(2-metil-benzotiazol-5-il)-2,6-diokso-oksacikloheksadec-13-en-4-iloksikarboniloksimetil]-fenil estar
Analogno primeru ELI, 77 mg (73 jLimol) jedinjenja pripremljenog prema primeru EL34a je reagovano. Posle obrade i prečišćavanja, dobijeno je 14 mg (15 umol, 20%) naslovnog jedinjenja.
'H-NMR (CDC13): 8 = 0,99 (3H), 1,11 (3H), 1,14 (3H), 0,88-1,88 (22H), 1,70 (3H), 2,24-2,58 (8H), 2,67 (IH), 2,75 (3H), 3,00 (IH), 3,40 (IH), 3,51 (2H), 3,68 (IH), 4,48 (IH), 4,76 (IH), 5,00 (IH), 5,04 (IH), 5,18 (IH), 5,55 (IH), 5,71 (IH), 5,98 (IH), 6,68 (2H), 6,98 (2H), 7,07 (2H), 7,37 (IH), 7,76 (IH), 7,96 (IH), ppm.
Primer EL35
ll-(2,5-dioksp-2,5-dihidro-pirol-l-il)-undekanska kiselina 4-(lS,3S,7S,10R,llS,12S,16R)-[10-alil-ll-hidroksi-8,8,12,16-tetrametil-3-(2-metil-benzotiazol-5-il)-5,9-diokso-4,17-dioksa-biciklo[14.1.0]heptadec-7-iloksikarboniloksimetil]-fenil estar
Analogno primeru EL2,14 mg (15 umol) jedinjenja pripremljenog prema primeru EL34 je reagovano. Posle obrade i prečišćavanja, dobijeno je 6 mg (6 umol, 42%) naslovnog jedinjenja.
'H-NMR (CDCI3) za A. 8 = 1,01 (3H), 1,14 (6H), 1,20-1,90 (26H), 2,12-2,58 (8H), 2,71 (IH), 2,77 (3H), 2,85 (IH), 3,44 (IH), 3,55 (2H), 3,69 (IH), 4,48 (IH), 4,73 (IH), 5,01 (IH), 5,05 (IH), 5,45 (IH), 5,70 (IH), 6,08 (lH), 6,68 (2H), 6,99 (2H), 7,12 (2H), 7,31 (IH), 7,77 (IH), 7,92 (IH) ppm.
Primer EL36
4-(2,5-diokso-2,5-dihidro-pirol-l-il)-buterna kiselina 4-(4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-[7-alil-4-hidroksi-5,5,9,13-tetrametil-16-(2-metil-benzotiazol-5-il)-2,6-dioksO-oksacikloheksadec-13-en-8-iloksikarboniloksimetil] -fenil estar
Primer EL36a
4-(2,5-diokso-2,5-dihidro-pirol-l-il)-buterna kiselina 4-(4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-[7-alil4-(terc-butil-dimetil-silaniloksi)-5,5,9,13-tetrametil-16-(2-metil-benzotiazol-5-il)-2,6-diokso-oksacikloheksadec-13-en-8-iloksikarboniloksimetil]-fenil estar
Analogno primeru ELI2b, 330 mg (470 umol) jedinjenja pripremljenog prema primeru ELI4a je reagovano sa 544 mg jedinjenja koje je pripremljeno prema primeru L12. Posle obrade i prečišćavanja, dobijeno je 170 mg (178 umol, 38%) naslovnog jedinjenja.
Primer EL36
4-(2,5-diokso-2,5-dihidro-pirol-l-il)-buterna kiselina 4-(4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-[7-alil-4-hidroksi-5,5,9,13-tetrametil-16-(2-metil-benzotiazol-5-il)-2,6-diokso-oksacikloheksadec-13-en-8-iloksikarboniloksimetil]-fenil estar
Analogno primeru ELI, 170 mg (178 umol) jedinjenja pripremljenog prema primeru EL36a je reagovano. Posle obrade i prečišćavanja, dobijeno je 21 mg (24 p.mol, 14%) naslovnog jedinjenja. 1 H-NMR (CDC13): 8 = 1,02 (3H), 1,07 (6H), 1,22 (3H), 0,97-2,13 (8H), 1,70 (3H), 2,28-2,63 (8H), 2,84 (3H), 2,82-2,95 (2H), 3,55 (IH), 3,67 (2H), 3,97 (IH), 4,92 (IH), 4,96 (IH), 5,15 (IH), 5,16 (2H), 5,22 (IH), 5,70 (IH), 5,82 (IH), 6,68 (2H), 7,08 (2H), 7,34 (IH), 7,41 (2H), 7,79 (IH), 7,94 (IH) ppm.
Primer EL37
4-(2,5-diokso-2,5-dihidro-pirol-l-il)-buterna kiselina 4-(lS,3S,7S,10R,HS,12S,16R)-[10-alil-7-hidroksi-8,8,12,16-tetrametil-3-(2-metil-benzotiazol-5-il)-5,9-diokso-4,17-dioksa-biciklo[ 14.1.0] heptadec-11-iloksikarboniloksimetil]-2-nitro-fenil estar (A) i
4-(2,5-dioksOr2,5-dihidro-pirol-l-il)-buterna kiselina 4-(1R,3S,7S, 10R, 11S, 12S, 16S)-[ 10-alil-7-hidroksi-8,8,12,16-tetrametil-3-(2-metil-benzotiazol-5-il)-5,9-diokso-4,17-dioksa-biciklo[14.1.0]heptadec-ll-iloksikarboniloksimetil]-2-nitro-fenil estar (B) 32 mg (38 umol) jedinjenja pripremljenog prema primeru EL36 je reagovano i posle obrade i prečišćavanja, dobijeno je 10,1 mg (12 umol, 31%) naslovnog jedinjenja A kao i 1,2 mg (1,4 umol, 3,7%) naslovnog jedinjenja B.
'H-NMR (CDC13) za A: 5 = 0,96 (3H), 1,04 (3H), 1,24 (3H), 1,29 (3H), 0,90-1,78 (7H), 2,04 (2H), 2,16 (2H), 2,20-2,62 (6H), 2,72 (IH), 2,84 (3H), 3,67 (2H), 3,69 (IH), 4,07 (IH), 4,20 (IH), 4,91 (IH), 4,95 (IH), 5,14 (2H), 5,22 (IH), 5,72 (IH), 6,24 (IH), 6,71 (2H), 7,10 (2H), 7,37 (IH), 7,40 (2H), 7,88 (IH), 7,97 (IH) ppm.
Primer EL3 8
6-(2,5-diokso-2,5-dihidro-pirol-l-il)-kapronska kiselina 4-(4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-[7-alil-4-hidroksi-5,5,9,13-tetrametil-16-(2-metil-benzotiazol-5-il)-2,6-diokso-oksacikloheksadec-13-en-8-iloksikarboniloksimetil]-fenil estar
Primer EL3 8a
6-(2,5-dioksOr2,5-dihidro-pirol-l-il)-kapronska kiselina 4-(4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-[7-alil-4-(terc-butil-dimetil-silaniloksi)-5,5,9,13-tetrametil-16-(2-metil-benzotiazol-5- il)-2,6-diokso-oksacikloheksadec-13-en-8-iloksikarboniloksimetil]-fenil estar
Analogno primeru EL12b, 450 mg (640 umol) jedinjenja pripremljenog prema primeru EL14a je reagovano sa 811 mg jedinjenja koje je pripremljeno prema primeru L13. Posle obrade i prečišćavanja, dobijeno je 108 mg (110 umol, 17%) naslovnog jedinjenja.
Primer EL38
6- (2,5-diokso-2,5-dihidro-pirol-l-il)-kapronska kiselina 4-(4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-[7-alil-4-hidroksi-5,5,9,13-tetrametil-16-(2-metil-benzotiazol-5-il)-2,6-diokso-oksacikloheksadec-13-en-8-iloksikarboniloksimetil]-fenil estar
Rastvor 108 mg (110 umol) jedinjenja pripremljenog prema primeru EL38a u 22 ml dihlormetana je pomešano sa 1,06 ml (2,74 mmol) 20% rastvora tri fluoro sirćetne kiseline u dihlormetanu. Posle 16 časova smeša je razblažena sa dihlormetanom i presuta u zasićeni rastvor natrijum bikarbonata. Smeša je ekstrahovana nekoliko puta sa dihlormetanom i kombinovani organski ekstrakti su osušeni na natrijum sulfatu. Ostatak dobijen filtracijom posle uklanjanja rastvarača je prečišćen hromatografijom na finom silika gelu. Dobijeno je 64 mg (73 umol,67%) naslovnog jedinjenja.
"H-NMR (CDCb): 5 = 1,02 (3H), 1,07 (3H), 1,16 (3H), 1,70 (3H), 0,98-1,96 (12H), 2,25-2,58 (8H), 2,83 (3H), 2,90 (2H), 3,55 (3H), 3,97 (IH), 4,92 (IH), 4,96 (IH), 5,15 (IH), 5,16 (IH), 5,22 (IH), 5,70 (IH), 5,82 (IH), 6,69 (2H), 7,08 (2H), 7,34 (IH), 7,41 (2H), 7,79 (IH), 7,94 (IH) ppm.
Primer EL39
6-(2,5-diokso-2,5-dihidro-pirol-l-il)-kapronska kiselina 4-(1 S,3 S,7S, 10R, 11S, 12S, 16R)-[ 10-alil-7-hidroksi-8,8,12,16-tetrametil-3-(2-metil-benzotiazol-5-il)-5,9-diokso-4,17-dioksa-biciklo[ 14.1.0]heptadec-11-iloksikarboniloksimetil]-fenil estar (A) i 6-(2,5-diokso-2,5-dihidro-pirol-l-il)-kapronska kiselina 4-(lR,3S,7S,10R,l lS,12S,16S)-[10-alil-7^hidroksi-8,8,12,16-tetrametil-3 -(2 -metil-benzotiazol-5 -il)-5,9-diokso-4,17-dioksa-biciklo[14.1.0]heptadec-l l-iloksikarboniloksimetil]-fenil estar (B)
Analogno primeru EL2, 64 mg (73 umol) jedinjenja pripremljenog prema primeru EL38 je reagovano. Posle obrade i prečišćavanja, dobijeno je 25 mg (28lumol, 39%) naslovnog jedinjenja A kao i 5,4 mg (6,1 ^unol, 8,3%) naslovnog jedinjenja B.
'H-NMR (CDCI3) za A: 8 = 0,96 (3H), 1,04 (3H), 1,13-1,82 (13H), 1,23 (3H), 1,29 (3H), 2,15 (2H), 2,22-2,64 (6H), 2,71 (IH), 2,84 (3H), 3,54 (2H), 3,69 (IH), 4,08 (IH), 4,20 (IH), 4,91 (IH), 4,95 (IH), 5,14 (2H), 5,22 (IH), 5,72 (IH), 6,24 (IH), 6,69 (2H), 7,07 (2H), 7,37 (IH), 7,40 (2H), 7,82 (IH), 7,97 (IH) ppm.
Primer EL40
1 l-(2,5-diokso-2,5-dihidro-pirol-l-il)-undekanska kiselina 4-(4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-[7-alil-4-hidroksi-5,5,9,13-tetrametil-l 6-(2-metil-benzotiazol-5-il)-2,6-diokso-oksacikloheksadec-13-en-8-iloksikarboniloksimetil]-fenil estar Primer EL40a 1 l-(2,5-diokso-2,5-dihidro-pirol-l-il)-undekanska kiselina 4-(4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-[7-alil-4-(terc-butil-dimetil-silaniloksi)-5,5,9,13-tetrametil-16-(2-metil-benzotiazol-5-il)-2,6-diokso-oksacikloheksadec-13-en-8-iloksikarboniloksimetil]-fenil estar
Analogno primeru ELI 2b, 450 mg (640 umol) jedinjenja pripremljenog prema primeru EL14a je reagovano sa 992 mg jedinjenja koje je pripremljeno prema primeru L14. Posle obrade i prečišćavanja, dobijeno je 67 mg (63 umol, 10%) naslovnog jedinjenja.
Primer EL40
1 l-(2,5-diokso-2,5-dihidro-pirol-l-il)-undekanska kiselina 4-(4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-[7-alil-4-hidroksi-5,5,9,13-tetrametil-16-(2-metil-benzotiazol-5-il)-2,6-diokso-oksacikloheksadec-13-en-8-iloksikarboniloksimetil]-fenil estar
Analogno primeru EL38,67 mg (63 ] xmo\) jedinjenja pripremljenog prema primeru EL40a je reagovano. Posle obrade i prečišćavanja, dobijeno je 23 mg (24 umol, 38%) naslovnog jedinjenja.
'H-NMR (CDC13): 6 = 1,02 (3H), 1,07 (3H), 1,21 (3H), 1,70 (3H), 0,99-1,81 (21H), 1,91 (IH), 2,27-2,58 (8H), 2,83 (3H), 2,89 (2H), 3,50 (2H), 3,55 (IH), 3,97 (IH), 4,92 (IH), 4,96 (IH), 5,15 (IH), 5,16 (2H), 5,20 (IH), 5,70 (IH), 5,82 (IH), 6,68 (2H), 7,08 (2H), 7,34 (IH), 7,41 (2H), 7,79 (IH), 7,94 (IH) ppm.
Primer EL41
1 l-(2,5-diokso-2,5-dihidro-pirol-l-il)-undekanska kiselina 4-
(1 S,3 S,7S, 10R, 11S, 12S, 16R)-[ 10-alil-7-hidroksi-8,8,12,16-tetrametil-3-(2-metil-benzotiazol-5-il)-5,9-diokso-4,17-dioksa-biciklo[14.1.0]heptadec-ll-iloksikarboniloksimetil]-fenil estar (A) i ll-(2,5-diokso-2,5-dihidro-pirol-l-il)-undekanska kiselina 4-(lR,3S,7S,10R,l lS,12S,16S)-[10-alil-7-hidroksi-8,8,12,16-tetrametil-3-(2-metil-benzotiazol-5-il)-5,9-diokso-4,17-dioksa-biciklo[14.1.0]heptadec-l l-iloksikarboniloksimetil]-fenil estar (B)
Analogno primeru EL2, 33 mg (35 umol) jedinjenja pripremljenog prema primeru EL40 je reagovano Posle obrade i prečišćavanja, dobijeno je 13 mg (14 umol, 38%) naslovnog jedinjenja A kao i 4 mg (4 umol, 12%) naslovnog jedinjenja
B.
'H-NMR (CDCI3) za A: 5 = 0,96 (3H), 1,04 (3H), 1,23 (3H), 0,91-1,78 (27H), 2,16 (2H), 2,23-2,68 (5H), 2,71 (IH), 2,84 (3H), 3,50 (2H), 3,69 (IH), 4,07(IH), 4,20 (IH), 4,91 (IH), 4,95 (IH), 5,14 (2H), 5,22 (IH), 5,72 (IH), 6,24 (IH), 6,68 (2H), 7,Q7 (2H), 7,37 (IH), 7,40 (2H), 7,82 (IH), 7,97 (IH) ppm.
Primer EL42
4-(2,5-diokso-2,5-dihidro-pirol-l-il)-buterna kiselina 4-(4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-[7-alil-8-hidroksj-5,5,9,13-tetrametil-16-(2-metil-benzotiazol-5-il)-2,6-diokso-oksacikloheksadec-13-en-4-iloksikarboniloksimetil]-2-hlor-fenil estar
Primer EL42a
4-(2,5-diokso^2,5-dihidro-pirol-l-il)-buterna kiselina 4-(4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-[7-alil-8-(terc-butil-dimetil-silaniloksi)-5,5,9,13-tetrametil-16-(2-metil-benzotiazol-5-il)-2,6-diokso-oksacikloheksadec-13-en-4-iloksikarboniloksimetil]-2-hlor-fenil estar
Analogno primeru ELI2b, 329 mg (467 umol) jedinjenja pripremljenog prema primeru EL12a je reagovano sa 885 mg jedinjenja koje je pripremljeno prema primeru LI 5. Posle obrade i prečišćavanja, dobijeno je 126 mg (127 umol, 27%) naslovnog j edmj enj a.
Primer EL42
4-(2,5-dioksOr2,5-dihidro-pirol-l-il)-buterna kiselina 4-(4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-[7-alil-8-hidroksi-5,5,9,13-tetrametil-16-(2-metil-benzotiazol-5-il)-2,6-diokso-oksacikloheksadec-13-en-4-iloksikarboniloksimetil]-2-hlor-fenil estar
Analogno primeru ELI, 126 mg (127 umol) jedinjenja pripremljenog prema primeru EL42a je reagovano. Posle obrade i prečišćavanja, dobijeno je 79 mg (90 umol, 71%>) naslovnog jedinjenja.
'H-NMR (CDCI3): 8 = 1,01 (3H), 1,13 (3H), 1,14 (3H), 1,70 (3H), 1,31-1,72 (17H), 2,75 (3H), 2,99 (IH), 3,40 (IH), 3,68 (3H), 4,49 (IH), 4,70 (IH), 5,00 (IH), 5,05 (IH), 5,18 (IH), 5,55 (IH), 5,71 (IH), 5,98 (IH), 6,72 (2H), 6,99 (IH), 7,07 (IH), 7,10 (IH), 7,36 (IH), 7,75 (IH), 7,95 (IH) ppm.
Primer EL43
4- (2,5-diokso-2,5-dihidro-pirol-l-il)-buterna kiselina 4-(lS,3S,7S,10R,HS,12S,16R)-[10-alil-ll-hidroksi-8,8,12,16-tetrametil-3-(2-metil-benzotiazol-5-il)-5,9-diokso-4,17-dioksa-biciklo[14.1.0]heptadec-7-iloksikarboniloksimetil]-2-hlor-fenil estar (A) i 4-(2,5-diokso-2,5-dihidro-pirol-l-iI)-buterna kiselina 4-( 1R,3 S,7S, 10R, 11S, 12S, 16S)-[ 10-alil-11 -hidroksi-8,8,12,16-tetrametil-3-(2-nietil-benzotiazol-5-il)-5,9-diokso-4,17-dioksa-biciklo[14.1.0]heptadec-7-iloksikarboniloksimetil]-2-hlor-fenil estar (B)
Analogno primeru EL2,66 mg (75 umol) jedinjenja pripremljenog prema primeru EL42 je reagovano. Posle obrade i prečišćavanja, dobijeno je 29,4 mg (32,9 umol, 44%) naslovnog jedinjenja A kao i 9,7 mg (10,9 umol, 14%) naslovnog jedinjenja B.
"H-NMR (CDC13) za A: 5 = 1,03 (3H), 1,13 (3H), 1,15 (3H), 1,23 (IH), 1,31 (3H), 1,34-2,74 (17H), 2,78 (3H), 2,86 (IH), 3,44 (IH), 3,67 (3H), 4,46 (IH), 4,67 (IH), 5,01 (IH), 5,05 (IH), 5,46 (IH), 5,70 (IH), 6,08 (IH), 6,72 (2H), 7,01 (IH), 7,08 (IH), 7,16 (IH), 7,31 (IH), 7,77 (IH), 7,92 (IH) ppm.
Primer EL44
6-(2,5-diokso-2,5-dihidro-pirol-l-il)-kapronska kiselina 4-(4S,7R,8S,9S,l 3Z,16S)-[7-alil-8-hidroksi-5,5,9,13 -tetrametil -16-(2 -metil-benzotiazol-5-il)-2,6-diokso-oksaciklohekgadec-13 ^en-4-iloksikarboniloksimetil] -2-hloro-fenil estar
Primer EL44a
6-(2,5-diokso-2,5-dihidro-pirol-l -il)-kapronska kiselina 4-(4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-[7-alil-8-(terc-butil-dimetil-silaniloksi)-5,5,9,13-tetrametil-16-(2-metil-benzotiazol-5- il)-2,6-diokso-oksacikloheksadec-13-en-4-iloksikarboniloksimetil]-2-hloro-fenil estar
Analogno primeru EL12b, 329 mg (467 jxmol) jedinjenja pripremljenog prema primeru EL12a je reagovano sa 821 mg jedinjenja koje je pripremljeno prema primeru LI6. Posle obrade i prečišćavanja, dobijeno je 120 mg (118 pjnol, 25%) naslovnog jedinjenja.
Primer EL44 6-(2,5-diokso-2,5-dihidro-pirol-l-il)-kapronska kiselina4-(4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-[7-alil-8-hidroksi-5,5,9J3-tetrametil-16-(2-metil-benzotiazol-5-il)-2,6-diokso-oksacikloheksadec-13-en-4-iloksikarboniloksimetil]-2-hloro-fenil estar
Analogno primeru ELI, 120 mg (118 umol) jedinjenja pripremljenog prema primeru EL44a je reagovano. Posle obrade i prečišćavanja, dobijeno je 60 mg (66 umol, 56%) naslovnog jedinjenja.
'H-NMR (CDCh): 8= 1,01 (3H), 1,05 (IH), 1,13 (3H), 1,14 (3H), 1,33-1,89 (12H), 1,71 (3H), 2,24-2,70 (8H), 2,74 (3H), 3,00 (IH), 3,40 (IH), 3,55 (2H), 3,69 (IH), 4,49 (IH), 4,71 (IH), 5,00 (IH), 5,05 (IH), 5,18 (IH), 5,56 (IH), 5,71 (IH), 5,99 (IH), 6,70 (2H), 6,95 (IH), 7,03 (IH), 7,11 (IH), 7,37 (IH), 7,75 (IH), 7,95 (IH) ppm.
Primer EL45
6-(2,5-diokso-2,5-dihidro-pirol-l-il)-kapronska kiselina 4-
(1 S,3 S,7S, 10R, 11S, 12S, 16R)-[ 10-alil-11 -hidroksi-8,8,12,16-tetrametil-3-(2-metil-benzotiazol-5-il)-5,9-diokso-4,17-dioksa-biciklo[14.1.0]heptadec-7-iloksikarboniloksimetil]-2-hloro-fenil estar (A) i 6-(2,5-diokso-2,5-dihidro-pirol-l-il)- kapronska kiselina 4-(lR,3S,7S,10R,llS,12S,16S)-[10-alil-ll-hidroksi-8,8,12,16-tetrametil-3-(2-metil-benzotiazol-5-il)-5,9-diokso-4,17-dioksa-biciklo[14.1.0]heptadec-7-iloksikarboniloksimetil]-2-hloro-fenil estar (B)
Analogno primeru EL2,60 mg (66 p.mol) jedinjenja pripremljenog prema primeru EL44 je reagovano. Posle obrade i prečišćavanja, dobijeno je 32 mg (34,7 umol, 53%) naslovnog jedinjenja A kao i 11 mg (11,9 jj.mol, 18%) naslovnog jedinjenja B.
'H-NMR (CDC13) za A: 8 = 1,02 (3H), 1,14 (3H), 1,15 (3H), 1,24 (IH), 1,32 (3H), 1,34-2,74 (21H), 2,77 (3H), 2,86 (IH), 3,44 (IH), 3,55 (2H), 3,69 (IH), 4,46 (IH), 4,67 (IH), 5,01 (IH), 5,05 (IH), 5,46 (IH), 5,70 (IH), 6,09 (IH), 6,69 (2H), 6,99 (IH), 7,04 (IH), 7,16 (IH), 7,32 (IH), 7,77 (IH), 7,92 (IH) ppm.
Primer EL46
1 l-(2,5-diokso-2,5-dihidro-pirol-l-il)-undekanska kiselina 4-(4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-[7-alil-8-hidroksi-5,5,9,13-tetrametil-16-(2-metil-benzotiazol-5-il)-2,6-diokso-oksacikloheksadec-13-en-4-iloksikarboniloksimetil]-2-hloro-fenil estar
Primer EL46a
1 l-(2,5-diokso-2,5-dihidro-pirol-l-il)-undekanska kiselina 4-(4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-[7-alil-8-(terc-butil-dimetil-silaniloksi)-5,5,9,13-tetrametil-16-(2-metil-benzotiazol-5-il)-2,6-diokso-oksacikloheksadec-13-en-4-iloksikarboniloksimetil]-2-hloro-fenil estar
Analogno primeru EL12b, 323 mg (459 umol) jedinjenja pripremljenog prema primeru ELI 2a je reagovano sa 790 mg jedinjenja koje je pripremljeno prema primeru LI7. Posle obrade i prečišćavanja, dobijeno je 96 mg (88\ xmol,19%) naslovnog j edjnj enj a.
Primer EL46
1 l-(2,5-diokso^2,5-dihidro-pirol-l-il)-undekanska kiselina 4-(4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-[7-alil-8-hidroksi-5,5,9,13-tetrametil-16-(2-metil-benzotiazol-5-il)-2,6-diokso-oksacikloheksadec-13 -en-4-iloksikarboniloksimetil] -2-hloro-fenil estar
Analogno primeru ELI, 59 mg (54 umol) jedinjenja pripremljenog prema primeru EL46a je reagovano. Posle obrade i prečišćavanja, dobijeno je 27 mg (27,7 umol, 51%) naslovnog jedinjenja.
"H-NMR (CDC13): 8 = 1,01 (3H), 1,13 (3H), 1,15 (3H), 1,23-2,70 (31H), 1,71 (3H), 2,74 (3H), 2,99 (IH), 3,40 (IH), 3,51 (2H), 3,68 (IH), 4,49 (IH), 4,70 (IH), 5,00 (IH), 5,04 (IH), 5,18 (IH), 5,56 (IH), 5,71 (IH), 5,99 (IH), 6,68 (2H), 6,95 (IH), 7,03 (IH), 7,11 (IH), 7,36 (IH), 7,75 (IH), 7,95 (IH) ppm.
Primer EL47
1 l-(2,5-diokso-2,5-dihidro-pirol-l-il)-undekanska kiselina 4-(lS,3S,7S,10R,llS,12S,16R)-[10-alil-ll-hidroksi-8,8,12,16-tetrametil-3-(2-metil-benzotiazol-5-.il)-5,9-diokso-4,17-dioksa-biciklo[14.1.0]heptadec-7-iloksikarbonilpksimetil]-2-hloro-fenil estar (A) i ll-(2,5-diokso-2,5-dihidro-pirol-l-il)-undekanska kiselina 4-(lR,3S,7S,10R,l 1S, 12S, 16S)-[ 10-alil-11 -hidroksi-8,8,12,16-tetrametil-3-(2-metil-benzotiazol-5-il)-5,9-diokso-4,17-dioksa-biciklo[14.1.0]heptadec-7-iloksikarboniloksimetil]-2-hloro-fenil estar (B)
Analogno primeru EL2, 27 mg (27 p.mol) jedinjenja pripremljenog prema primeru EL46 je reagovano Posle obrade i prečišćavanja, dobijeno je 14 mg (14,1 umol, 52%) naslovnog jedinjenja A kao i 5 mg (5,0 umol, 19%) naslovnog jedinjenja B.
'H-NMR (CDC13) za A. 8 = 1,02 (3H), 1,13 (3H), 1,15 (3H), 1,19-1,84 (27H), 2,09-2,74 (8H), 2,77 (3H), 2,85 (IH), 3,50 (2H), 3,69 (IH), 4,46 (IH), 4,67 (IH), 5,01 (IH), 5,06 (IH), 5,45 (IH), 5,70 (IH), 6,08 (IH), 6,68 (2H), 6,99 (IH), 7,04 (IH), 7,16 (IH), 7,31 (IH), 7,76 (IH), 7,91 (IH) ppm.
Primer EL48
4-(2,5-diokso-2,5-dihidro-pirol-l-il)-buterna kiselina 4-(4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-[7-alil-4-hidroksi-5,5,9,13-tetrametil-16-(2-metil-benzotiazol-5-il)-2,6-diokso-oksacikloheksadec-13-en-8-iloksikarboniloksimetil]-2-hloro-fenil estar
Primer EL48a
4-(2,5-diokso-2,5-dihidro-pirol-l-il)-buterna kiselina 4-(4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-[7-alil-4-(terc-butil-dimetil-silaniloksi)-5,5,9,13-tetrametil-16-(2-metil'benzotiazol-5-il)-2,6-diokso-oksacikloheksadec-13-en-8-iloksikarboniloksimetil]-2-hloro-fenil estar
Analogno primeru EL12b, 340 mg (482 umol) jedinjenja pripremljenog prema primeru EL14a je reagovano sa 885 mg jedinjenja koje je pripremljeno prema primeru L15. Posle obrade i prečišćavanja, dobijeno je 151 mg (152 umol, 32%) naslovnog j edinj enj a.
Primer EL48
4-(2,5-diokso-2,5-dihidro-pirol-l-il)-buterna kiselina 4-(4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-[7-alil-4-hidroksj-5,5,9,13-tetrametil-16-(2-metil-benzotiazol-5-il)-2,6-diokso-oksacikloheksadec-13-en-8-iloksikarboniloksimetil]-2-hloro-fenil estar
Analogno primeru ELI, 151 mg (152 umol) jedinjenja pripremljenog prema primeru EL48a je reagovano. Posle obrade i prečišćavanja, dobijeno je 46 mg (52Umol, 34%) naslovnog jedinjenja.
'H-NMR (CDC13): 5 = 1,02 (3H), 1,07 (3H), 1,26 (3H), 1,71 (3H), 1,15-2,44 (13H), 2,51 (2H), 2,65 (2H), 2,84 (3H), 2,91 (IH), 3,55 (IH), 3,68 (2H), 3,99 (IH), 4,92 (IH), 4,98 (IH), 5,06-5,25 (4H), 5,70 (IH), 5,83 (IH), 6,72 (2H), 7,17 (IH), 7,31 (IH), 7,34 (IH), 7,49 (IH), 7,80 (IH), 7,96 (IH) ppm.
Primer EL49
4-(2,5-diokso-2,5-dihidro-pirol-l-il)-buterna kiselina 4-(lS,3S,7S,10R,llS,12S,16R)-[10-alil-7-hidroksi-8,8,12,16-tetrametil-3-(2-metil-benzotiazol-5-il)-5,9-diokso-4,17-dioksa-biciklo[14.1.0]heptadec-ll-iloksikarboniloksimetil]-2-hloro-fenil estar (A) i 4-(2,5-diokso-2,5-dihidro-pirol-l-il)-buterna kiselina 4-(lR,3S,7S,10R,l lS,12S,16S)-[10-alil-7-hidroksi-8,8,12,16-tetrametil-3-(2-metil-benzotiazol-5-il)-5,9-diokso-4,17-dioksa-biciklo[14.1.0]heptadec-l 1 -iloksikarboniloksimetil]-2-hloro-fenil estar (B)
Analogno primeru EL2,46 mg (52 umol) jedinjenja pripremljenog prema primeru EL48 je reagovano. Posle obrade i prečišćavanja, dobijeno je 6 mg (6,7 umol, 13%o) naslovnog jedinjenja A kao i 1 mg (1,1 umol, 2%) naslovnog jedinjenja
B.
'H-NMR (CDCI3) za A: 8 = 0,97 (3H), 1,04 (3H), 1,24 (3H), 1,30 (3H), 1,14-2,76 (21H), 2,85 (3H), 3,68 (3H), 4,09 (IH), 4,23 (IH), 4,91 (IH), 4,97 (IH), 5,11 (2H), 5,22 (IH), 5,72 (IH), 6,25 (IH), 6,72 (2H), 7,16 (IH), 7,30 (IH), 7,37 (IH), 7,48 (IH), 7,83 (IH), 7,99 (IH) ppm.
Primer EL50
6-(2,5-diokso-2,5-dihidro-pirol-l-il)-kapronska kiselina 4-(4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-[7-alil-4-hidroksi-5,5,9,13-tetrametil-16-(2-metil-benzotiazol-5-il)-2,6-diokso-oksacikloheksadec-13-en-8-iloksikarboniloksimetil]-2-hloro-fenil estar Primer EL50a
6-(2,5-diokso-2,5-dihidro-pirol-l-il)-kapronska kiselina 4-(4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-[7-alil-4-(terc-butil-dimetil-silaniloksi)-5,5,9,13-tetrametil- I6-(2-metil-benzotiazol-5- il)-2,6-diokso-oksacikloheksadec-13-en-8-iloksikarboniloksimetil]-2-hloro-fenil estar
Analogno primeru EL12b, 340 mg (482 umol) jedinjenja pripremljenog prema primeru EL14a je reagovano sa 848 mg jedinjenja koje je pripremljeno prema primeru L16. Posle obrade i prečišćavanja, dobijeno je 158 mg (155 umol, 32%) naslovnog j edinj enj a.
Primer EL50
6- (2,5-diokso-2,5-dihidro-pirol-l-il)-kapronska kiselina 4-(4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-[7-alil-4-hidroksi -5,5,9,13-tetrametil-l 6-(2-metil-benzotiazol-5 -il)-2,6-điokso-oksacikloheksadec-13-en-8-iloksikarboniloksimetil]-2-hloro-fenil estar
Analogno primeru ELI, 158 mg (155 umol) jedinjenja pripremljenog prema primeru EL50a je reagovano. Posle obrade i prečišćavanja, dobijeno je 58 mg (64 umol, 41%) naslovnog jedinjenja.
'H-NMR (CDCI3): 8 = 1,02 (3H), 1,08 (3H), 1,22 (3H), 1,71 (3H), 0,90-2,45 (17H), 2,51 (2H), 2,61 (2H), 2,83 (3H), 2,88 (IH), 3,55 (3H), 3,97 (IH), 4,92 (IH), 4,98 (IH), 5,10-5,25 (4H), 5,71 (IH), 5,83 (IH), 6,69 (2H), 7,12 (IH), 7,30 (IH), 7,34 (IH), 7,4,9 (IH), 7,79 (IH), 7,95 (IH) ppm.
Primer EL51
6-(2,5-diokso-2,5-dihidro-pirol-l-il)-kapronska kiselina 4-(lS,3S,7S,10R,HS,12S,16R)-[10-alil-7-hidroksi-8,8,12,16-tetrametil-3-(2-metil-benzotiazol-5-il)-5,9-diokso-4, l7-dioksa-biciklo[ 14.1 .Ojheptadec-11-iloksikarboni)oksimetil]-2-hloro-fenil estar (A) i 6-(2,5-diokso-2,5-dihidro-pirol-l-il)- kapronska kiselina 4-(lR,3S,7S,10R,l lS,12S,16S)-[10-alil-7-hidroksi-8,8,12,16-tetrametil-3-(2-metil-benzotiazol-5-il)-5,9-diokso-4,17-dioksa-biciklo[14.1.0]heptadec-l l-iloksikarboniloksimetil]-2-hloro-feml estar (B)
Analogno primeru EL2, 58 mg (64 umol) jedinjenja pripremljenog prema primeru EL50 je reagovano. Posle obrade i prečišćavanja, dobijeno je 25 mg (27 umol, 42%) naslovnog jedinjenja A kao i 7 mg (7,6 umol, 12%) naslovnog jedinjenja B.
'H-NMR (CDC13) za A: 8 = 0,97 (3H), 1,04 (3H), 1,24 (3H), 1,31 (3H), 1,12-2,65 (21H), 2,72 (IH), 2,84 (3H), 3,55 (2H), 3,71 (IH), 4,08 (IH), 4,22 (1H9,4,91 (IH), 4,96 (IH), 5,12 (2H), 5,23 (IH), 5,72 (IH), 6,24 (IH), 6,69 (2H), 7,13 (IH), 7,30 (IH), 7,37 (IH), 7,48 (IH), 7,83 (IH), 7,97 (IH) ppm.
Primer EL52
1 l-(2,5-diokso-2,5-dihidro-pirol-l-il)-undekanska kiselina 4-(4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-[7-alil-4-hidroksi-5,5,9,13-tetrametil-16-(2-metil-benzotiazol-5-il)-2,6-diokso-oksaciklohek$adec-13-en-8-iIoksikarboniloksimetil]-2-hloro-fenil estar
Primer EL52a
1 i-(2,5-diokso-2,5-dihidro-pirol-l-il>undekanska kiselina 4-(4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-[7-alil-4-(terC'butil-dimetil-silaniloksi)-5,5,9,13-tetrametil-16-(2-metil-benzotiazol-5-il)-2,6-diokso-oksacikloheksadec-13-en-8-iloksikarboniloksimetil]-2-hloro-fenil estar
Analogno primeru ELI 2b, 355 mg (476 umol) jedinjenja pripremljenog prema primeru EL14a je reagovano sa 790 mg jedinjenja koje je pripremljeno prema primeru L17. Posle obrade i prečišćavanja, dobijeno je 122 mg (112 i^mol, 24%) naslovnog j edjnj enj a.
Primer EL52
1 l-(2,5-diokso-2,5-dihidro-pirol-l-il)-undekanska kiselina 4-(4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-[7-alil-4-hidroksi-5,5,9,13-tetrametil-16-(2-metil-benzotiazol-5-il)-2,6-diokso-oksacikloheksadec-13-en-8-iloksikarboniloksimetil]-2-hloro-fenil estar
Analogno primeru ELI, 122 mg (112 umol) jedinjenja pripremljenog prema primeru EL52a je reagovano. Posle obrade i prečišćavanja, dobijeno je 28 mg (29 umol, 26%) naslovnog jedinjenja.
'H-NMR (CDCI3): 8 = 1,02 (3H), 1,08 (3H), 1,22 (3H), 1,11-2,48 (26H), 1,71 (3H), 2,51 (2H), 2,61 (2H), 2,83 (3H), 2,89 (IH), 3,46-3,58 (3H), 3,98 (IH), 4,61
(2H), 4,92 (IH), 5,11-5,25 (3H), 5,70 (IH), 5,83 (IH), 6,68 (2H), 7,00 (IH), 7,18 (IH), 7,29 (IH), 7,36 (IH), 7,79 (IH), 7,95 (IH) ppm.
Primer EL53
1 l-(2,5-diokso-2,5-dihidro-pirol-l-il)-undekanska kiselina 4-(1 S,3 S,7S, 1 OR, 11S, 12S, 16R)-[ 10-alil-7-hidroksi-8,8,12,16-tetrametil-3-(2-metil-benzotiazol-5-il)-5,9-diokso-4,17-dioksa-biciklo[ 14.1.0]heptadec-11 - iloksikarboniloksimetil]-2-hloro-fenil estar (A) i ll-(2,5-diokso-2,5-đihidro-pirol-l-il)-undekanska kiselina 4-(lR,3S,7S,10R,l lS,12S,16S)-[10-alil-7-hidroksi-8,8,12,16-tetrametil-3-(2-metil-benzotiazol-5-il)-5,9-diokso-4,17-dioksa-biciklo[14.1.0]heptadec-l l-iloksikarboniloksimetil]-2-hloro-fenil estar (B)
Analogno primeru EL2, 28 mg (29 umol) jedinjenja pripremljenog prema primeru EL52 je reagovano. Posle obrade i prečišćavanja, dobijeno je 6,2 mg (6,3 umol, 22%) naslovnog jedinjenja A kao i 0,3 mg (0,3 umol, 1%) naslovnog jedinjenja B.
'H-NMR (CDC13) za A: 8 = 0,97 (3H), 1,04 (3H), 1,23 (3H), 0,82-1,83 (25H), 2,16 (2H), 2,24-2,65 (7H), 2,72 (IH), 2,84 (3H), 3,50 (2H), 3,70 (IH), 4,08 (IH), 4,21 (IH), 4,92 (IH), 4,97 (IH), 5,11 (2H), 5,22 (IH), 5,72 (IH), 6,25 (IH), 6,67 (2H), 7,12 (IH), 7,30 (IH), 7,37 (IH), 7,49 (IH), 7,83 (IH), 7,98 (IH) ppm.
Primer EL54
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-ugljena kiselina 7-alil-8-hidroksi-5,5,9,13-tetrametil-16-(2-metil-benzotiazol-5-il)-2,6-diokso-oksacikloheksađec-13-en-4-il estar 4-[4-(2,5-diokso-2,5-dihidro-pirol-1 -il)-3-nitro-butirilamino]-benzil estar
Primer EL54a.
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-ugljena kiselina 7-alil-8-(terc-butil-dimetil-silaniloksi)-5,5,9,13-tetratnetil-16-(2-metil-benzotiazol-5 -il)-2,6-diokso-oksacikloheksadec-13 - en-4-il estar 4-amino-benzil estar
Analogno primeru EL12b, 160 mg (227 umol) jedinjenja pripremljenog prema primeru EL12a je reagovano sa 191 mg (4-amino-3-nitro-fenil)-metanol. Posle obrade i prečišćavanja, dobijeno je 51 mg (61 umol, 27%) naslovnog jedinjenja.
'H-NMR (CDC13): 5 = 0,07 (3H), 0,12 (3H), 0,92 (9H), 0,99 (3H), 1,03 (3H), 1,23 (3H), 0,85-1,74 (8H), 1,93 (IH), 2,28 (IH), 2,38 (2H), 2,49 (IH), 2,66 (IH), 2,77 (3H), 2,82 (IH), 2,97 (IH), 3,22 (IH), 3,87 (IH), 4,85-5,03 (4H), 5,22 (IH), 5,42 (IH), 5,74 (IH), 5,89 (IH), 6,10 (2H), 6,68 (IH), 7,19 (IH), 7,32 (IH), 7,73 (IH), 7,90 (IH), 7,98 (IH) ppm.
Primer EL54b
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-ugljena kiselina 7-alil-8-(terc-butil-dimetil-silaniloksi)-5,5,9,13-tetrametil-16-(2-metil-benzotiazol-5-il)-2,6-diokso-oksacikloheksadec-13-en-4-il estar 4-[4-(2,5-diokso-2,5-dihidro-pirol-l-il)-bunrilamino]-3-nitro-benzil estar
153 mg (837 umol) jedinjenja pripremljenog prema primeru L4 je pomešano sa 1,82 ml tionil hlorida i refluksovano tokom 3,5 časova. Smeša je razblažena sa toluenom i evaporisana. Dodat je rastvor 130 mg (156 umol) jedinjenja pirpremljenog prema primeru 54a u 6 ml dihlormetana, dodatno je umešano 75 ul piridina, i smeša je mešana na temperaturi od 23°C tokom 16 časova. Pretočena je u vodu, ekstrahovana nekoliko puta sa dihlormetanom i kombinovani organski ekstrakti su oprani vodom i osušeni na natrijum sulfatu. Posle filtracije i uklanjanja rastvarača, ostatak je prečišćen hromatografijom. Dobijeno je 101 mg (101 umol, 65%) naslovnog jedinjenja.
Primer EL54
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-ugljena kiselina 7-alil-8-hidroksi-5,5,9,13-tetrametil-16-(2-metil-benzotiazol-5-il)-2,6-diokso-oksacikloheksadec-13-en-4-il estar 4-[4-(2,5-diokso-2,5 -dihidro-pirol-1 -il)-butirilamino] -3 -nitro-benzil estar
Analogno pirmeru ELI, 101 mg (101 |iimol) jedinjenja pripremljenog prema primeru EL54a je reagovano. Posle obrade i prečišćavanja, dobijeno je 62 mg (70 umol, 69%) naslovnog jedinjenja.
'H-NMR (CDCI3): 8 = 1,01 (3H), 1,14 (6H), 1,39 (2H), 1,64 (2H), 1,71 (3H) 1,80 (2H), 2,07 (2H), 2,23-2,54 (8H), 2,69 (IH), 2,77 (3H), 2,96 (IH), 3,39 (IH),
3,65 (2H), 3,69 (IH), 4,52 (2H), 4,75 (IH), 5,00 (IH), 5,05 (IH), 5,18 (IH), 5,55 (IH), 5,71 (IH), 5,98 (IH), 6,71 (2H), 7,31 (IH), 7,36 (IH), 7,77 (IH), 7,91 (IH), 7,93 (IH), 8,67 (IH), 10,28 (IH) ppm.
Primer EL55
(lS,3S,7S,10R,llS,12S,16R)-ugljenakiselina-10-alil-ll-hidroksi-8,8,12,l^ tetrametil-3-(2-metil-benzotiazol-5-il)-5,9-diokso-4,17-dioksa-biciklo[14.1.0]heptadec-7-il estar 4-[4-(2,5-diokso-2,5-dihidro-pirol-l-il)-butirilamino]-3-nitro-benzil estar (A) i (lR,3S,7S,10R,HS,12S,16S)-ugljena kiselina-10-alil-ll-hidroksi-8,8,12,16-tetrametil-3-(2-metil-benzotiazol-5-il)-5,9-diokso-4,17-dioksa-biciklo[14.1.0]heptadec-7-il estar 4-[4-(2,5-diokso-2,5-dihidro-pirol-l-il)-butirilamino]-3-nitro-benzil estar (B)
Analogno primeru EL2, 62 mg (70 umol) jedinjenja pripremljenog prema primeru EL54 je reagovano. Posle obrade i prečišćavanja, dobijeno je 38 mg (42 umol, 60%) naslovnog jedinjenja A kao i 11 mg (12 umol, 17%) naslovnog jedinjenja B.
'H-NMR (CDCb) za A: 8 = 1,03 (3H), 1,13 (3H), 1,17 (3H), 1,32 (3H), 1,20-2,58 (17H), 2,70 (IH), 2,79 (3H), 2,85 (IH), 3,43 (IH), 3,65 (2H), 3,69 (IH), 4,52 (IH), 4,72 (IH), 5,01 (IH), 5,05 (IH), 5,45 (IH), 5,70 (IH), 6,07 (IH), 6,71 (2H), 7,31 (IH), 7,35 (IH), 7,78 (IH), 7,88 (IH), 7,95 (IH), 8,68 (IH), 10,28 (IH) ppm.
Primer EL56
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-ugljena kiselina 7-alil-8-hidroksi-5,5,9,13-tetrametil-16-(2-metil-benzotiazol-5-il)-2,6-diokso-oksacikloheksadec-13-en-4-il estar 4-[6-(2,5-diokso-2,5 -dihidro-pirol-1 -il)-heksanoilamino] -3 -nitro-benzil estar
Primer EL56a
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-ugljena kiselina 7-alil-8-(terc-butil-dimetil-silaniloksi)-5,5,9,13-tetrametil-16-(2-metil-benzotiazol-5-il)-2,6-diokso-oksacikloheksadec-13-en-4-il estar 4-[6-(2,5Hliokso-2,5Klihidro-pirol-l-il)-heksanoilamino]-3-nitro-benzil estar
Analogno primeru EL54b, 50 mg (60 jumol) jedinjenja pripremljenog prema primeru EL54a je reagovano sa jedinjenjem koje je pripremljeno prema primeru L5. Posle obrade i prečišćavanja, dobijeno je 58 mg (56 umol, 94%) naslovnog jedinjenja.
Primer EL56
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-ugljena kiselina 7-alil-8-hidroksi-5,5,9,13-tetrametil-16-(2-metil-benzoti^zol-5-il)-2,6-diokso-oksacikloheksadec-13-en-4-il estar 4-[6-(2,5-diokso-2,5 -dihidro-pirol-1 -il)-heksanoilamino] -3 -nitro-benzil estar
Analogno primeru ELI, 82 mg (80 p.mol) jedinjenja pripremljenog prema primeru EL56a je reagovano. Posle obrade i prečišćavanja, dobijeno je 34 mg (37 p.mol, 46%) naslovnog jedinjenja.
'H-NMR (CDC13): 8 = 1,01 (3H), 1,14 (6H), 1,70 (3H), 1,31-2,57 (20H), 2,69 (IH), 2,78 (3H), 2,97 (IH), 3,39 (IH), 3,54 (2H), 3,69 (IH), 4,51 (IH), 4,74 (IH), 5,00 (IH), 5,05 (IH), 5,18 (IH), 5,55 (IH), 5,78 (IH), 5,98 (IH), 6,69 (2H), 7,31 (IH), 7,36 (IH), 7,76 (IH), 7,92 (IH), 7,93 (IH), 8,71 (IH), 10,32 (IH) ppm.
Primer EL57
(1S,3S,7S,10R,1 lS,12S,16R)-ugljena kiselina-10-alil-1 l-hidroksi-8,8,12,16-tetrametil-3-(2-metil-benzotiazol-5-il)-5,9-diokso-4,17-dioksa-biciklo[14.1.0]heptadec-7-il estar 4-[6-(2,5-diokso-2,5-dihidro-pirol-l-il)-heksanoilamino]-3-nitro-benzil estar (A) i (lR,3S,7S,10R,HS,12S,16S)-ugljena kiselina-10-alil-11 -hidroksi-8,8,12,16-tetrametil-3 -(2-metil-benzotiazol-5 -il)-5,9-diokso-4,17-dioksa-biciklo[14.1.0]heptadec-7-il estar 4-[6-(2,5-diokso-2,5-dihidro-pirol-l-il)-heksanoilamino]-3-nitro-benzil estar (B)
Analogno primeru EL2, 34 mg (37 umol) jedinjenja pripremljenog prema primeru EL56 je reagovano. Posle obrade i prečišćavanja, dobijeno je 19 mg (20,4Umol, 55%) naslovnog jedinjenja A kao i 6 mg (6,4 umol, 17%) naslovnog jedinjenja B.
'H-NMR (CDCI3) za A: 8 = 1,02 (3H), 1,14 (3H), 1,15 (3H), 1,39 (2H), 1,70 (3H), 1,65 (2H), 1,80 (2H), 2,06 (2H), 2,23-2,55 (8H), 2,69 (IH), 2,77 (3H), 2,97 (IH), 3,39 (IH), 3,65 (2H), 3,69 (IH), 4,52 (IH), 4,75 (IH), 5,00 (IH), 5,05 (IH),
5,18 (IH), 5,55 (IH), 5,71 (IH), 5,97 (IH), 6,71 (2H), 7,31 (IH), 7,36 (IH), 7,76 (IH), 7,91 (IH), 7,93 (IH), 8,68 (IH), 10,28 (IH) ppm.
Primer EL58
(4S,7R,8S,9S, 13Z, 16S)-ugljena kiselina 7-alil-8-hidroksi-5,5,9,13-tetrametil-16-(2-metil-benzotiazol-5-il)-2,6-diokso-oksacikloheksadec-13-en-4-il estar 4-[l l-(2,5-diokso-2,5-dihidro-pirol-l-il)-undekanoilamino]-3-nitro-benzil estar
Primer EL58a
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-ugljena kiselina 7-alil-8-(terc-butil-dimetil-silaniloksi)-5,5,9,13-tetrametil-16-(2-metil-benzotiazol-5-il)-2,6-diokso-oksacikloheksadec-13-en-4-il estar 4-[l l-(2,5-diokso-2,5-dihidro-pirol-l-il)-undekanoilamino]-3-nitro-benzil estar
Analogno primeru EL54b, 130 mg (156 umol) jedinjenja pripremljenog prema primeru EL54a je reagovano sa jedinjenjem koje je pripremljeno prema primeru L6. Posle obrade i prečišćavanja, dobijeno je 120 mg (109 umol, 70%) naslovnog j edinj enj a.
Primer EL58
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-ugljena kiselina 7-alil-8-hidroksi-5,5,9,13-tetrametil-16-(2-metil-benzotiazol-5-il)-2,6-diokso-oksacikloheksadec-13-en-4-il estar 4-[l l-(2,5-diokso-2,5-dihidro-pirol-l-il)-undekanoilamino]-3-nitro-benzil estar
Analogno primeru ELI, 120 mg (109 umol) jedinjenja pripremljenog prema primeru EL58a je reagovano. Posle obrade i prečišćavanja, dobijeno je 89 mg (90 umol, 83%) naslovnog jedinjenja.
<!>H-NMR (CDC13): 6 = 1,01 (3H), 1,13 (3H), 1,14 (3H), 1,70 (3H), 1,04-2,56 (30H), 2,69 (IH), 2,78 (3H), 2,97 (IH), 3,39 (IH), 3,50 (2H), 3,69 (IH), 4,52 (IH), 4,74 (IH), 5,01 (IH), 5,05 (IH), 5,18 (IH), 5,55 (IH), 5,71 (IH), 5,97 (IH), 6,67 (2H), 7,31 (IH), 7,36 (IH), 7,76 (IH), 7,91 (IH), 7,93 (IH), 8,72 (IH), 10,33 (IH) ppm.
Primer EL59
(lS,3S,7S,10R,HS,12S,16R)-ugljena kiselina-10-alil-l l-hidroksi-8,8,12,16-tetrametil-3-(2-metil-benzotiazol-5-il)-5,9-diokso-4,17-dioksa-biciklo[ 14.1 .Q]heptadec-7-il estar 4-[ 11 -(2,5-diokso-2,5-dihidro-pirol-1 -il)-undekanoilamino]-3-nitro-benzil estar (A) i (lR,3S,7S,10R,HS,12S,16S)-ugljena kiselina40-alil-ll-hidroksi-8,8J2J6-tetrametil-3-(2-metil-benzotiazol-5-il)-5,9-diokso-4,17-dioksa-biciklo[14.1.0]heptadec-7-il estar 4-[l l-(2,5-diokso-2,5-dihidro-pirol-l-il)-undekanoilamino]-3-nitro-benzil estar (B)
Analogno primeru EL2, 89 mg (90 umol) jedinjenja pripremljenog prema primeru EL58 je reagovano. Posle obrade i prečišćavanja, dobijeno je 45 mg (umol, %) naslovnog jedinjenja A kao i 15 mg (umol,%) naslovnog jedinjenja B.
<1>H-NMR(CDCl3)zaA: 5= 1,03 (3H), 1,13 (3H), 1,16 (3H), 1,20-1,83 (26H), 2,09-2,57 (8H), 2,72 (IH), 2,79 (3H), 2,86 (IH), 3,44 (IH), 3,50 (2H), 3,69 (IH), 4,51 (IH), 4,72 (IH), 5,01 (IH), 5,05 (IH), 5,45 (IH), 5,71 (IH), 6,08 (IH), 6,68 (2H), 7,32 (IH), 7,35 (IH), 7,78 (IH), 7,88 (IH), 7,96 (IH), 8,73 (IH), 10,33 (IH) ppm.
Primer EL60
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-ugljena kiselina 7-alil-8-hidroksi-5,5,9,13-tetrametil-16-(2-metil-benzotiazol-5-il)-2,6-diokso-oksacikloheksadec-l 3-en-4-il estar 6-(2,5-diokso-2,5-dihidro-pjrol-l-il)-heksil estar
Primer EL60a,
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-ugljena kiselina 7-alil-8-(terc-butil-dimetil-silaniloksi> 5,5,9,13-tetrametil-16-(2-metil-benzotiazol-5-il)-2,6-diokso-oksacikloheksadec-13-en-4-il estar 6-(2,5-diokso-2,5-dihidro-pirol-l-il)-heksil estar
Analogno primeru ELI2b, 1,25 g (1,77 mmol) jedinjenja pripremljenog prema primeru EL12a je reagovano sa 1,75 g jedinjenja koje je pripremljeno prema primeru L18. Posle obrade i prečišćavanja, dobijeno je 119 mg (138 umol, 8%) naslovnog j edmjenj a.
Primer EL60
(4S,7R,8S,9S, 13Z, 16S)-ugljena kiselina 7-alil-8-hidroksi-5,5,9,13-tetrametil-16-(2-metil-benzotiazol-5-il)-2,6-diokso-oksacikloheksadec-13-en-4-il estar 6-(2,5-diokso-2,5-dihiđro-pjrol-1 -il)-heksil estar
Analogno primeru ELI, 101 mg (117 umol) jedinjenja pripremljenog prema primeru EL6Qa je reagovano. Posle obrade i prečišćavanja, dobijeno je 68 mg (91 umol, 77%) naslovnog jedinjenja.
<!>H-NMR (CDC13): 6 = 1,02 (3H), 1,12-1,87 (19H), 1,70 (3H), 2,23-2,56 (6H), 2,66 (IH), 2,83 (3H), 2,97 (IH), 3,40 (2H), 3,48 (2H), 3,68 (IH), 3,75 (IH), 5,01 (IH), 5,Q5 (IH), 5,17 (2H), 5,51 (IH), 5,72 (IH), 5,97 (IH), 6,68 (2H), 7,35 (IH), 7,78 (IH), 7,92 (IH), ppm.
Primer EL61
(1S,3S,7S,10R,1 lS,12S,16R)-ugljena kiselina-10-alil-1 l-hidroksi-8,8,12,16-tetrametil-3-(2-metil-benzotiazol-5-il)-5,9-diokso-4,17-dioksa-biciklo[14.1.0]heptadec-7-il estar 6-(2,5-diokso-2,5-dihidro-pirol-l-il)-heksil estar (A) i (1R,3S,7S,10R,1 lS,12S,16S)-ugljena kiselina-10-alil-1 l-hidroksi-8,8,12,16-tetrametil-3-(2-metil-benzotiazol-5-il)-5,9-diokso-4,17-dioksa-biciklo[14.1.0]heptadec-7-il estar 6-(2,5-diokso-2,5-dihidro-pirol-l-il)-heksil estar
(B)
Analogno primeru EL2, 68 mg (91 umol) jedinjenja pripremljenog prema
primeru EL60 je reagovano. Posle obrade i prečišćavanja, dobijeno je 26 mg (34 umol, 37%) naslovnog jedinjenja A kao i 10 mg (13 umol, 14%) naslovnog jedinjenja B.
^-NMR^DC^zaA: 8= 1,03 (3H), 1,14 (3H), 1,18 (3H), 1,32 (3H), 1,10-1,85 (15H), 2,11-2,43 (5H), 2,52 (IH), 2,70 (IH), 2,84 (3H), 2,86 (IH), 3,38-3,51 (4H), 3,69 (IH), 3,74 (IH), 5,01 (IH), 5,05 (IH), 5,42 (IH), 5,72 (IH), 6,07 (IH), 6,69 (2H), 7,32 (IH), 7,80 (IH), 7,90 (IH) ppm.
Primer EL62
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-ugljena kiselina 7-alil-4-hidroksi-5,5,9,13-tetrametil-16-(2-metil-benzotiazol-5-il)-2,6-diokso-oksacikloheksadec-13-en-8-il estar 4-[4-(2,5-diokso-2,5-dijndro-pirol-1 -il)-3-nitro-butiirlamino]-benzil estar
Primer EL62a
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-ugljena kiselina 7-alil-4-(terc-butil-dimetil-silaniloksi)-5,5,9,13 -tetrametil-16-(2-metil-benzotiazol-5 -il )-2,6-diokso-oksacikloheksadec-13 - en-8-il estar 4-amino-benzil estar
Analogno primeru EL12b, 1,73 g (2,46 mmol) jedinjenja pripremljenog prema primeru EL14a je reagovano sa 2,06 g (4-amino-3-nitro-fenil)-metanola. Posle obrade i prečišćavanja, dobijeno je 420 mg (502 umol, 20%) naslovnog jedinjenja.
'H-NMR (CDC13): 8 = -0,10 (3H), 0,09 (3H), 0,84 (9H), 0,96-1,21 (2H), 1,01 (3H), 1,12 (3H), 1,15 (3H), 1,70 (3H), 1,61-1,85 (4H), 2,11 (IH), 2,29 (2H), 2,54-2,78 (3H), 2,83 (3H), 2,90 (IH), 3,31 (IH), 3,93 (IH), 4,86 (IH), 4,96 (IH), 5,04 (IH), 5,11 (IH), 5,25 (2H), 5,55 (IH), 5,72 (IH), 6,14 (2H), 6,82 (IH), 7,35 (IH), 7,43 (IH), 7,79 (IH), 7,91 (IH), 8,18 (IH) ppm.
Primer EL62b
(4S,7R,8S,9S, 13Z, 16S)-ugljena kiselina 7-alil-4-(terc-butil-dimetil-silaniloksi)-5,5,9,13-tetrametil-16-(2-metil-benzotiazol-5-il)-2,6-diokso-oksacikloheksadec-13-en-8-il estar 4-[4-(2,5-diokso-2,5-dihidro-pirol-l -il)-butirilamino]-3-nitro-benzil estar
Analogno primeru EL54b, 140 mg (167 umol) jedinjenja pripremljenog prema primeru EL62a je reagovano sa jedinjenjem koje je pripremljeno prema primeru L4. Posle obrade i prečišćavanja, dobijeno je 150 mg (150 umol, 90%) naslovnog j edmj enj a.
Primer EL62
(4S,m,8S,9S,13Z,16S)-ugljenaldselma7-alil4-hidrok5i-5,5,9,13-tetrametil-16-(2-metil-benzotiazol-5-il)-2,6-diokso-oksacikloheksadec-13-en-8-il estar 4-[4-(2,5-diokso-2,5-dihidro-pirol-1 -il)-3 -nitro-butirilamino] -benzil estar
Analogno primeru ELI, 145 mg (145 umol) jedinjenja pripremljenog prema primeru EL62a je reagovano. Posle obrade i prečišćavanja, dobijeno je 67 mg (76 umol, 52%) naslovnog jedinjenja. 1 H-NMR (CDCI3): 8 = 1,02 (3H), 1,08 (3H), 1,22 (3H), 1,70 (3H), 1,09-2,12 (8H), 2,27-2,55 (8H), 2,83 (3H), 2,87 (2H), 3,56 (IH), 3,65 (2H), 3,99 (IH), 4,93 (IH), 4,98 (IH), 5,12-5,26 (4H), 5,71 (IH), 5,83 (IH), 6,70 (2H), 7,33 (IH), 7,67 (IH), 7,79 (IH), 7,94 (IH), 8,25 (IH), 8,79 (IH), 10,32 (IH) ppm.
Primer EL63
(lS,3S,7S,10R,nS,12S,16R)-ugljenakiselina-10-alil-7-hidroksi-8,8,12,16-tetrametil-3-(2-metil-benzotiazol-5-il)-5,9-diokso-4,17-dioksa-biciklo[14.1.0]heptadec-l 1-il estar 4-[4-(2,5-diokso-2,5-đihidro-pirol-l-il)-butirilamino]-3-nitro-benzil estar (A) i (1R,3S,7S,10R,1 lS,12S,16S)-ugljena kiselina-10-alil-7-hidroksi-8,8,12,16-tetrametil-3-(2-metil-benzotiazol-5-il)-5,9-diokso-4,17-dioksa-biciklo[14.1.0]heptadec-l 1-il estar 4-[4-(2,5-diokso-2,5-dihidro-pirol-l-il)-butirilamino]-3-nitro-benzil estar (B)
Analogno primeru EL2,67 mg (76 umol) jedinjenja pripremljenog prema primeru EL62 je reagovano. Posle obrade i prečišćavanja, dobijeno je 37 mg (41 umol, 54%) naslovnog jedinjenja A kao i 12 mg (13 umol, 18%) naslovnog jedinjenja B.
Primer EL64
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-ugljena kiselina 7-alil-4-hidroksi-5,5,9,13-tetrametil-16-(2-metil-benzotiazol-5-il)-2,6-diokso-oksacikloheksadec-l 3-en-8-il estar 4-[4-(2,5-diokso-2,5-di)iidro-pirol- l-il)-3-nitro-heksanoilamino]-benzil estar
Primer EL64a
(4S,m,8S,9S,13Z,16S)-ugljena lđselina 7-aliM^ 5,5,9,13-tetrametil-16-(2-metil-benzotiazol-5-il)-2,6-diokso-oksacikloheksadec-13-en-8-il estar 4-[4-(2,5-diokso-2,5-dihidro-pirol-l-il)-3-nitro-heksanoilamino]-benzil estar
Analogno primeru EL54b, 140 mg (167 umol) jedinjenja pripremljenog prema primeru EL62a je reagovano sa jedinjenjem koje je pripremljeno prema primeru L5. Posle obrade i prečišćavanja, dobijeno je 155 mg (150 umol, 90%) naslovnog jedinjenja.
Primer EL64
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-ugljena kiselina 7-alil-4-hidroksi-5,5,9,13-tetrametil-16-(2-metil-benzotiazol-5-il)-2,6-diokso-oksacikloheksadec-13-en-8-il estar 4-[4-(2,5-diokso-2,5-diliidro-pirol-l-il)-3-nitro-heksanoilamino]-benzil estar
Analogno primeru ELI, 150 mg (151 umol) jedinjenja pripremljenog prema primeru EL64a je reagovano. Posle obrade i prečišćavanja, dobijeno je 68 mg (74 umol, 49%) naslovnog jedinjenja.
'H-NMR (CDC13): 8 = 1,02 (3H), 1,07 (3H), 1,23 (3H), 1,70 (3H), 1,16-2,54 (20H), 2,84 (3H), 2,87 (2H), 3,54 (3H), 3,98 (IH), 4,92 (IH), 4,98 (IH), 5,13-5,26 (4H), 5,71 (IH), 5,83 (IH), 6,68 (2H), 7,33 (IH), 7,67 (IH), 7,79 (IH), 7,94 (IH), 8,26 (IH), 8,82 (IH), 10,37 (IH) ppm.
Primer EL65
(lS,3S,7S,10R,nS,12S,16R)-ugIjenakiselina-10-alil-7-hidroksi-8,8,12,16-tetrametil-3-(2-metil-benzotiazol-5-il)-5,9-diokso-4,17-dioksa-biciklo[14.1.0]heptadec-ll-il estar 4-[4-(2,5-diokso-2,5-dihidro-pirol-l-il)-heksanoilamino]-3-nitro-benzil estar (A) i (1R,3S,7S,10R,1 lS,12S,16S)-ugljena kiselina-10-alil-7-hidroksi-8,8,12,16-tetrametil-3-(2-metil-benzotiazol-5-il)-5,9-diokso-4,17-dioksa-biciklo[14.1.0]heptadec-l 1-il estar 4-[4-(2,5-diokso-2,5-dihidro-pirol-l-il)-heksanoilamino]-3-nitro-benzil estar (B)
Analogno primeru EL2,68 mg (74 umol) jedinjenja pripremljenog prema primeru EL64 je reagovano. Posle obrade i prečišćavanja, dobijeno je 44 mg (47 umol, 64%) naslovnog jedinjenja A kao i 3 mg (3 umol, 4%) naslovnog jedinjenja B.
Primer EL66
(4S,7R,8S,9S,13Z,r6S)-ugljena kiselina 7-alil-4-hidroksi-5,5,9,13-tetrametil-16-(2-metil-benzotiazol-5-il)-2,6-diokso-oksacikloheksadec-13-en-8-il estar 4-[4-(2,5-diokso-2,5-dihidro-pirol-l -il)-3-nitro-undekanoilamino]-benzil estar Primer EL66a
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-ugljena kiselina 7-alil-4-(terc-butil-dimetil-silaniloksi)-5,5,9,13-tetrametil-16-(2-metil-benzotiazol-5-il)-2,6-diokso-oksacikloheksadec-13-en-8-il estar 4-[4-(2,5-diokso-2,5-dihidro-pirol-l-il)-undekanoilamino]-3-nitro-benzil estar
Analogno primeru EL54b, 140 mg (167 umol) jedinjenja pripremljenog prema primeru EL62a je reagovano sa jedinjenjem koje je pripremljeno prema primeru L6. Posle obrade i prečišćavanja, dobijeno je 165 mg (150 umol, 90%) naslovnog jedinjenja.
Primer EL66
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-ugljena kiselina 7-alil-4-hidroksi-5,5,9,13-tetrametil-16-(2-metil-benzotiazol-5-il)-2,6-diokso-oksacikloheksadec-13-en-8-il estar 4-[4-(2,5-diokso-2,5 -dihidro-pirol-1 -il)-3 -nitro-undekanoilamino] -benzil estar
Analogno primeru ELI, 145 mg (132 umol) jedinjenja pripremljenog prema primeru EL66a je reagovano. Posle obrade i prečišćavanja, dobijeno je 106 mg (108 p.mol, 82%) naslovnog jedinjenja.
<!>H-NMR (CDC13): 5 = 1,01 (3H), 1,06 (3H), 1,24 (3H), 1,70 (3H), 1,14-2,57 (30H), 2,82 (3H), 2,89 (2H), 3,50 (2H), 3,55 (IH), 4,01 (IH), 4,92 (IH), 4,99 (IH), 5,11-5,28 (4H), 5,70 (IH), 5,83 (IH), 6,69 (2H), 7,34 (IH), 7,67 (IH), 7,79 (IH), 7,96 (IH), 8,?6 (IH), 8,85 (IH), 10,38 (IH) ppm.
Primer EL67
(lS,3S,7S,10R,llS,12S,16R)-ugljenakiselina-10-alil-7-Wdroksi-8,8,12,16-tetrametil-3-(2-metil-benzotiazol-5-il)-5,9-diokso-4,17-dioksa-biciklo[14.1.0]heptadec-ll-il estar 4-[4-(2,5-diokso-2,5-dihidro-pirol-l-il)-undekanoilamino]-3-nitro-benzil estar (A) i (lR,3S,7S,10R,HS,12S,16S)-ugljena kiselina-10-alil-7-hidroksi-8,8,12,16-tetrametil-3-(2-metil-benzotiazol-5-il)-5,9-diokso-4,17-dioksa-biciklo[14.1.0]heptadec-l 1-il estar 4-[4-(2,5-diokso-2,5-dihidro-pirol-l-il)-undekanoilaniino]-3-nitro-benzil estar (B)
Analogno primeru EL2,106 mg (108 umol) jedinjenja pripremljenog prema primeru EL66 je reagovano. Posle obrade i prečišćavanja, dobijeno je 58 mg (58 umol, 54%) naslovnog jedinjenja A kao i 6 mg (6 umol, 6%) naslovnog jedinjenja B.
'H-NMR (CDCI3) za A: 5 = 0,96 (3H), 1,04 (3H), 1,23 (3H), 1,31 (3H), 0,81-1,83 (23H), 2,16 (2H), 2,23-2,66 (6H), 2,71 (IH), 2,85 (3H), 3,5 (2H), 3,72 (IH), 4,08 (IH), 4,24 (IH), 4,92 (IH), 4,97 (IH), 5,15 (2H), 5,22 (IH), 5,72 (IH), 6,25 (IH), 6,68 (2H), 7,36 (IH), 7,66 (IH), 7,83 (IH), 7,97 (IH), 8,25 (IH), 8,83 (IH), 10,37 (IH) ppm.
Primeri sinteza efektor-linker prepoznajućih jedinica (ELE)
Primer ELE1
[3-(3-((AP39r)-sulfanil-2,5-diokso-piroIidin-l-il)-propil]-karbaminskakiselina-10-alil-11 -hidroksi-8,8,12,16-tetrametil-3-(2-metil-benzotiazol-5-il)-5,9-diokso-4,17-dioksa-biciklo[14.1.0]heptadec-7-il estar
Primer ELE 1 a
Redukcija fragmenta antitela sa terminalnim cisteinom
Jednostruki protein koji se sastoji od različitih domena teških i lakih nizova antitela (jednostruki niz Fv, scFv) sekvence amino kiseline
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTSSFSMSWVRQAPGKGLEWVSSISG SSGTTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKPFPYFD YWGQGTLYTVSSGDGSSGGSGGASEIVLTQSPGTLSLPGERATLSCRASQSV SSSFLAWYQQKPGQAPRLLIYYASSRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPED FAVYYCQQTGRTPPTFGQGTKVEIKGGGCA, koja specifično prepoznaje fibronektin domen B (ED-B) i koja se navodi kao AP39, je korišćen za kuplovanje posle redukcije c-terminalnog cisteina
Za redukciju, rastvor 661 ug tri(2-karboksietil)fosfin-hidrohlorida u 236 jal
PBS je pomešan sa rastvorom 1,54 mg AP39 u 1,12 ml PBS, koji je inkubiran tokom 1,5 časova na temperaturi od 25 °C. Desalinacija je izvršena u prethodno kalibrisanoj NAP-5 koloni pri koncentraciji AP39r od 450 ul i PBS od 50 ul. Posle eluiranja sa 1 ml PBS redukovani fragment antitela AP39r je dobijen u koncentraciji od 0,7 mg/ml.
Primer ELE 1
(lS,3S,7S(3RS),10R,HS,12S,16R)-[3-(3-((AP39r)-sulfanil-2,5-diokso-pirolidin-l-il)-propil]- karbaminska kiselina-10-alil-1 l-hidroksi-8,8,12,16-tetrametil-3-(2-metil-benzotiazol-5-il)-5,9-diokso-4,17-dioksa-biciklo[14.1.0]heptadec-7-il estar
22,5 uj 1,38 mmol rastvora efektor-linker konjugata A u DMSO, pripremljenog prema primeru EL2, je dodato u 400 ul rastvora, redukovanog fragmenta antitela, pripremljenog prema primeru ELEla, pomešano sa 77,5 ^1 PBS i inkubirano tokom 1 časa na temperaturi od 25°C. Desalinacija je izvršena u
prethodno kalibrisanoj NAP5 koloni pri koncentraciji reakcionog rastvora od 500 ul. Posle eluiranja sa PBS, izdvojen je rastvor naslovnog jedinjenja. Dilucioni faktor u odnosu na fragment antitela je približno 2,5.
m/z (kalk.): 26203,1 m/z (eksp.): 26218±20
Primer ELE2
(lS,3S,7S(3RS),10R,HS,12S,16R)-[5-(3-((AP39r)-sulfanil-2,5-diokso-pirolidin-l-il)-pentil]-karbaminska kiselina-10-alil-11 -hidroksi-8,8,12,16-tetrametil-3-(2-metil-benzotiazol-5-il)-5,9-diokso-4,17-dioksa-biciklo[14.1.0]heptadec-7-il estar
Analogno primeru ELE1, fragment antitela koji je redukovan prema primeru ELE laje reagovan sa efektor-linker konjugatom A koji je pripremljen prema primeru EL4, i izdvojen je rastvor naslovnog jedinjenja. Dilucioni faktor u odnosu na fragment antitela je približno 2,5.
m/z (kalk.): 26231,2 m/z (eksp.): 26236+20
Primer ELE3
(1 S,3S,7S(3RS), 10R,11S, 12S, 16R)-[ 10-(3-((AP39r)-sulfanil-2,5-diokso-pirolidin-l-il)-decil]-karbaminska kiselina-10-alil-11 -hidroksi-8,8,12,16-tetrametil-3-(2-metil-benzotiazol-5-il)-5,9-diokso-4,17-dioksa-biciklo[14,1.0]heptadec-7-il estar
Analogno primeru ELE1, fragment antitela koji je redukovan prema primeru ELE laje reagovan sa efektor-linker konjugatom A koji je pripremljen prema primeru EL6, i izdvojen je rastvor naslovnog jedinjenja. Dilucioni faktor u odnosu na fragment antitela je približno 2,5.
m/z (kalk.): 26301,4 m/z (eksp.): 26303+20
Primer ELE4
(lS,3S,7S,10R,llS(3RS),12S,16R)-[3<3-((AP39r>-sulfanil-2,5-diokso-pirolidin-l-il)-propil]-karbaminska kiselina-10-aliI-7-hidroksi-8,8,12,16-tetrametil-3-(2-metil-benzotiazol-5-il)-5,9-diokso-4,17-dioksa-biciklo[14.1.0]heptadec-l 1-il estar
Analogno primeru ELE1, fragment antitela koji je redukovan prema primeru ELEla je reagovan sa efektor-linker konjugatom A koji je pripremljen prema primeru EL8, i izdvojen je rastvor naslovnog jedinjenja. Dilucioni faktor u odnosu na fragment antitela je približno 2,5.
m/z (kalk.): 26203,2 m/z (eksp.): 26206±20
Primer ELE5
(lS^S7S,10R,llS(3RS),12S,16RH5<3<(AP39r)^ulM-2^^iokw-pirolidin4-il)-pentil]-karbaminska kiselina-10-alil-7-hidroksi-8,8,12,16-tetrametil-3-(2-metil-benzotiazol-5ril)-5,9-diokso-4,17-dioksa-biciklo[ 14.1.0]heptadec-11 -il estar
Analogno primeru ELE1, fragment antitela koji je redukovan prema primeru ELEla je reagovan sa efektor-linker konjugatom A koji je pripremljen prema primeru EL10, i izdvojen je rastvor naslovnog jedinjenja. Dilucioni faktor u odnosu na fragment antitela je približno 2,5.
m/z (kalk.): 26231,2 m/z (eksp.): 26225±20
Primer ELE6
(1 S,3 S(E),7S, 10R, 11S, 12S, 16R)-[3-(3-((AP39r)-sulfanil-2,5-diokso-pirolidin-1 -il-propil]-karbaminskakiselina-7-[3-(2,5-diokso-2,5-dihidro-pirol-l-il)propilkarbamoiloksi] -8,8,10,12,16-pentametil-3 -[ 1 -metil-2-(2-metil-tiazol-4-il)-vinil]-5,9-diokso-4,17-dioksa-biciklo[14.1.0]heptadec-l 1-il estar (A) i (lS,3S(E),7S,10R,US,12S,16R)-[3-(3-((AP39r)-sulfanil-2,5-diokso-pirolidin-l-il-propill-karbaminska kiselina-11 -[3-(2,5-diokso-2,5-dihidro-pirol-1 - il)propilkarbamoiloksi]-8,8,l 0,12,16-pentametil-3-[ 1 -metil-2-(2-metil-tiazol-4-il)-vinil]-5,9-diokso-4,17-dioksa-biciklo[14.1.0]heptadec-7-il estar (B)
Analogno primeru ELE1, fragment antitela koji je redukovan prema primeru ELEla je reagovan sa efektor-linker konjugatom koji je pripremljen prema primeru ELI 1, i izdvojen je rastvor naslovnog jedinjenja. Dilucioni faktor u odnosu na fragment antitela je približno 2,5.
m/z (kalk.): 26347,3 m/z (eksp.): 26358±20
Primer ELE7
(lS,3S(E),7S,10R,llS,12S,16R)-Aqi-({4-[2-(7,ll^ pentametil-5,9-diokso447-dioksa-biciklo[14.1.0]heptadec-3-il)propenil]-tiazol-2-ilmetil}-karbamoil)-etil]-3-(AP39r)-disulfanil-7V-metil-propionamid
Analogno primeru ELE1, fragment antitela koji je redukovan prema primeru ELEla je reagovan sa efektor-linker konjugatom A koji je pripremljen prema primeru EL16, i izdvojen je rastvor naslovnog jedinjenja. Dilucioni faktor u odnosu na fragment antitela je približno 2,5.
m/z (Halk.): 26173 m/z (eksp.): 26174±20
Primer ELE8
(1S,3S(E),7S,10R,11 S,12S,16R)-2-[metil-(3-((AP39r)-disulfanil-propionil)-amino]-propionska kiselina-4-[2-(7,11 -dihidroksi-8,8,10,12,16-pentametil-5,9-diokso-4,17-dioksa-biciklo[14.1.0]heptadec-3-il)propenil]-tiazol-2-ilmetil estar
Analogno primeru ELE1, fragment antitela koji je redukovan prema primeru ELEla je reagovan sa efektor-linker konjugatom A koji je pripremljen prema primeru ELI 7, i izdvojen je rastvor naslovnog jedinjenja. Dilucioni faktor u odnosu na fragment antitela je približno 2,5.
m/z (kalk.): 26174 m/z (eksp.): 26163±20
Primer ELE9
Primer ELE9
(1S,3S,7S,10R,1 lS,12S,16R)-ugljena kiselina-10-alil-11-hidroksi-8,8,12,16-tetrametil-3-(2-metil-benzotiazol-5-il)-5,9-diokso-4,17-dioksa-biciklo[14.1.0]heptadec-7-il estar 4-(3-(AP39r>sulfanil-2,5-diokso-pirolidin-l-il)-fenil estar
Analogno primeru ELE1, fragment antitela koji je redukovan prema primeru ELEla je reagovan sa efektor-linker konjugatom A koji je pripremljen prema primeru EL13, i izdvojen je rastvor naslovnog jedinjenja. Dilucioni faktor u odnosu na fragment antitela je približno 2,5.
m/z (kalk.): 26238 m/z (eksp.). 26224±20
Primer ELE 10
(1 S,3 S,7S, 1 OR, 11S, 12S, 16R)-ugljena kiselina-10-alil-7-hidroksi-8,8,12,16-tetrametil-3-(2-metil-benzotiazol-5-il)-5,9-diokso-4,17-dioksa-biciklo[14.1.0]heptadec-l 1-il estar 4-(3-(AP39r)-sulfanil-2,5-diokso-pirolidin-l-il)-fenil estar
Analogno primeru ELE1, fragment antitela koji je redukovan prema primeru ELEla je reagovan sa efektor-linker konjugatom A koji je pripremljen prema primeru EL15, i izdvojen je rastvor naslovnog jedinjenja. Dilucioni faktor u odnosu na fragment antitela je približno 2,5.
m/z (kalk.): 26238 m/z (eksp.): 26243±20
Primer ELE11
4-(3-(AP39r)-sulfanil-2,5-dioksopirolidin-l-il)-buternakiselina-4-(1 S,3 S,7S, 1 OR, 11S, 12S, 16R)-[ 10-alil-11 -hidroksi-8,8,12,16-tetrametil-3-(2-metil-benzotiazol-5-il)-5,9-diokso-4,17-dioksa-biciklo[ 14.1.0]heptadec-7-iloksikarboniloksimetil] -2-nitro-fenil estar
Analogno primeru ELE1, fragment antitela koji je redukovan prema primeru ELEla je reagovan sa efektor-linker konjugatom A koji je pripremljen prema primeru EL19, i izdvojen je rastvor naslovnog jedinjenja. Dilucioni faktor u odnosu na fragment antitela je približno 2,5.
m/z (kalk.): 26383 m/z (eksp.): 26377±20
Primer ELE 12
4-(3-(AP39r)-sulfanil-2,5-diokso-pirolidin-l-il)-buternakiselina-4-(lS,3S,7S,10R,llS,12S,16R)-[10-alil-7-hidroksi-8,8,12,16-tetrametil-3-(2-metil-benzotiazol-5-il)-5,9-diokso-4,17-dioksa-biciklo[ 14.1.0]heptadec-11-iloksikarboniloksimetil]-2-nitro-fenil estar
Analogno primeru ELE1, fragment antitela koji je redukovan prema primeru ELEla je reagovan sa efektor-linker konjugatom A koji je pripremljen prema primeru EL25, i izdvojen je rastvor naslovnog jedinjenja. Dilucioni faktor u odnosu na fragment antitela je približno 2,5.
m/z (kalk.): 26383 m/z (eksp.): 26381±20
Primer ELE 13
6-(3 -(AP39r)-sulfanil-2,5-diokso-pirol idin-1 -il)-kapronska kiselina-4-(lS,3S,7S,10R,HS,12SJ16R)-[10-alil-ll.hidroksi-8,8,12,16-tetrametil-3-(2-metil-benzotiazol-5-il)-5,9-diokso-4,17-dioksa-biciklo[ 14.1.0]heptadec-7-il oksikarbonijoksimetil] -2 -nitro-fenil estar
Analogno primeru ELE1, fragment antitela koji je redukovan prema primeru ELEla je reagovan sa efektor-linker konjugatom A koji je pripremljen prema primeru EL2J, i izdvojen je rastvor naslovnog jedinjenja. Dilucioni faktor u odnosu na fragment antitela je približno 2,5.
m/z (kalk.): 26411 m/z (eksp.): 26384±30
m/z CHalk.): 25673 m/z (eksp.): 25657+20 (fragment 6-(3-(AP39r)-sulfanil-2,5-diokso-pirolidin-l-il)-kapronska kiselina)
Primer ELE 14
ll-(3-(AP39r)-sulfanil-2,5-diokso-pirolidin-l-il)-undekanskakiselina-4-(1 S,3S,7S, 1 OR, 11S, 12S, 16R)-[ 10-alil-11 -hidroksi-8,8,12,16-tetrametil-3-(2-metil-benzotiazol-5-il)-5,9-diokso-4,17-dioksa-biciklo[14.1.0]heptadec-7-iloksikarboniloksimetil]-2-nitro-fenil estar
Analogno primeru ELE1, fragment antitela koji je redukovan prema primeru ELEla je reagovan sa efektor-linker konjugatom A koji je pripremljen prema primeru EL23, i izdvojen je rastvor naslovnog jedinjenja. Dilucioni faktor u odnosu na fragment antitela je približno 2,5. m/z (kalk.): 26482 m/z (eksp.): 26477120 m/z (kalk.): 25744 m/z (eksp.): 26752±20 (fragment 1 l-(3-(AP39r)-sulfanil-2,5-diokso-pirolidin-1 -il)-undekanska kiselina)
Primer ELE 15
6-(3-(AP39r)7sulfanil-2,5-diokso-pirolidin-1 -il)-kapronska kiselina-4-(lS,3S,7S,lQR,llS,12S,16R)-[10-alil-7-hidroksi-8,8,12,16-tetrametil-3-(2-metil-
benzotiazol-5-il)-5,9-diokso-4,17-dioksa-biciklo[ 14.1.0]heptadec-11 - iloksikarboniloksimetil]-2-nitro-fenil estar
Analogno primeru ELE1, fragment antitela koji je redukovan prema primeru ELEla je reagovan sa efektor-linker konjugatom A koji je pripremljen prema primeru EL27, i izdvojen je rastvor naslovnog jedinjenja. Dilucioni faktor u odnosu na fragment antitela je približno 2,5.
m/z (kalk.): 26411 m/z (eksp.): 26398±20
m/z (kalk.): 25673 m/z (eksp.): 25665±20 (fragment 6-(3-(AP39r)-sulfanil-2,5-diokso-pirolidin-1 -il):kapronska kiselina)
Primer ELE 16
ll-(3-(AP39r)-sulfanil-2,5-diokso-pirolidin-l-il)-undekanska kiselina-4-(1 S,3 S,7S, 1 OR, 11S, 12S, 16R)-[ 10-alil-7-hidroksi-8,8,12,16-tetrametil-3-(2-metil-benzotiazol-5-il)-5,9-diokso-4,17-dioksa-biciklo[14.1.0]heptadec-11-iloksikarboniloksimetil]-2-nitro-fenil estar
Analogno primeru ELE1, fragment antitela koji je redukovan prema primeru ELEla je reagovan sa efektor-linker konjugatom A koji je pripremljen prema primeru EL29, i izdvojen je rastvor naslovnog jedinjenja. Dilucioni faktor u odnosu na fragment antitela je približno 2,5.
m/z (kalk.): 26482 m/z (eksp.): 26491±20
m/z (kalk.): 25744 m/z (eksp.): 25757+20 (fragment 11-(3-(AP39r)-sulfanil-2,5-diokso-pirolidin-1 -il)-undekanska kiselina)
Primer ELE 17
4-(3-( AP39r)-sulfanil-2,5-diokso-pirolidin-1-il)-buterna kiselina-4-(lS,3S,7S,10R,llS,12S,16R)-[10-alil-ll-hidroksi-8,8,12,16-tetrametiL3-(2-metil-benzotiazol-5-il)-5,9-diokso-4,17-dioksa-biciklo[ 14.1.0]heptadec-7-iloksikarboniloksimetil]-fenil estar
Analogno primeru ELE1, fragment antitela koji je redukovan prema primeru ELEla je reagovan sa efektor-linker konjugatom A koji je pripremljen prema primeru EL31, i izdvojen je rastvor naslovnog jedinjenja. Dilucioni faktor u odnosu na fragment antitela je približno 2,5.
m/z (kalk.): 26338 m/z (eksp.): 26304±30
Primer ELE 18
6-(3-(AP39r)-sulfanil-2,5-diokso-pirolidin-1 -il)-kapronska kiselina-4-(lS,3S,7S,10R,HS,12S,16R)-[10-alil-ll-hidroksi-8,8,12,16-tetrametil-3-(2-metil-benzotiazol-5-il)-5,9-diokso-4,17-dioksa-biciklo[14.1.0]heptadec-7-iloksikarboniloksimetil]-fenil estar
Analogno primeru ELE1, fragment antitela koji je redukovan prema primeru ELEla je reagovan sa efektor-linker konjugatom A koji je pripremljen prema primeru EL33, i izdvojen je rastvor naslovnog jedinjenja. Dilucioni faktor u odnosu na fragment antitela je približno 2,5.
m/z (kalk.): 26366 m/z (eksp.): 26347130
Primer ELE 19
11 -(3-(AP39r)-sulfanil-2,5-diokso-pirolidin-1 -il)-undekanska kiselina-4-(lS,3S,7S,10R,llS,12S,16R)-[10-alil-ll-hidroksi-8,8,12,16-tetrametil-3-(2-metil-benzotiazol-5 -il)-5,9-diokso-4,17-dioksa-biciklo[ 14.1.0]heptadec-7-iloksikarboniloksimetil] -fenil estar
Analogno primeru ELE1, fragment antitela koji je redukovan prema primeru ELEla je reagovan sa efektor-linker konjugatom A koji je pripremljen prema primeru EL35, i izdvojen je rastvor naslovnog jedinjenja. Dilucioni faktor u odnosu na fragment antitela je približno 2,5.
m/z (kalk.): 26437 m/z (eksp.): 26412130
Primer ELE20
4-(3-(AP39r)-sulfanil-2,5-diokso-pirolidin-1 -il)-buterna kiselina-4-(lS,3S,7S,10R,HS,12S,16R)-[10-alil-7-hidroksi-8,8,12,16-tetramctil-3-(2-metil-benzotiazol-5-il)-5,9-diokso-4,17-dioksa-biciklo[14.1.0]heptadec-l 1-iloksikarboniloksimetil]-2-nitro-fenil estar
Analogno primeru ELE1, fragment antitela koji je redukovan prema primeru ELEla je reagovan sa efektor-linker konjugatom A koji je pripremljen prema primeru EL37, i izdvojen je rastvor naslovnog jedinjenja. Dilucioni faktor u odnosu na fragment antitela je približno 2,5.
m/z ftalk.): 26338 m/z (eksp.): 26338±20
Primer ELE21
6-(3-(AP39r)'Sulfanil-2,5-diokso-pirolidin-1 -il)-kapronska kiselina-4-(lS,3S,7S,10R,llS,12S,16R)-[10-alil-7-hidroksi-8,8,12,16-tetrametil-3-(2-metil-benzotiazol-5-il)-5,9-diokso-4,17-dioksa-biciklo[14.1.0]heptadec-l 1 - iloksikarbonijoksimetilj-fenil estar
Analogno primeru ELE1, fragment antitela koji je redukovan prema primeru ELEla je reagovan sa efektor-linker konjugatom A koji je pripremljen prema primeru EL39, i izdvojen je rastvor naslovnog jedinjenja. Dilucioni faktor u odnosu na fragment antitela je približno 2,5.
m/z (kalk.): 26366 m/z (eksp.): 26384±30
Primer ELE22
11 -(3-(AP39r)-sulfanil-2,5-diokso-pirolidin-l -il)-undekanska kiselina-4-(lS,3S,7S,10R,HS,12S,16R)-[10-alil-7-hidroksi-8,8,12,16-tetrametil-3-(2-metil-benzotiazoU5-il)-5,9-diokso-4,17-dioksa-biciklo[ 14.1.0]heptadec-11-iloksikarboniloksimetil] -fenil estar
Analogno primeru ELE 1, fragment antitela koj i je redukovan prema primeru ELEla je reagovan sa efektor-linker konjugatom A koji je pripremljen prema primeru EL41, i izdvojen je rastvor naslovnog jedinjenja. Dilucioni faktor u Odnosu na fragment antitela je približno 2,5.
m/z (kalk.): 26437 m/z (eksp.): 26421+30
Primer ELE23
4-(3-(AP39r)Tsulfanil-2,5-diokso-pirolidin-l-il)-buternakiselina-4-
(1 S,3S,7S, 1 OR, 11S, 12S, 16R)-[ 10-alil-11 -hidroksi-8,8,12,16-tetrametil-3-(2-metil-benzotiazol-5-il)-5,9-diokso-4,17-dioksa-biciklo[14.1.0]heptadec-7-iloksikarboniJoksimetil]-2-hloro-fenil estar
Analogno primeru ELE1, fragment antitela koji je redukovan prema primeru ELEla je reagovan sa efektor-linker konjugatom A koji je pripremljen prema primeru EL43, i izdvojen je rastvor naslovnogjedinjenja. Dilucioni faktor u odnosu na fragment antitela je približno 2,5.
m/z (kalk.): 26373 m/z (eksp.): 26358+20
m/z (kalk.): 25645 m/z (eksp.): 25627+20 (fragment 4-(3-(AP39r)-sulfanil-2,5-diokso-pirolidin-l-il)-buterna kiselina)
Primer ELE24
6-(3-(AP39r)-sulfanil-2,5-diokso-pirolidin-l-il)-kapronskakiselina-4-(lS,3S,7S,10R,HS,12S,16R)-[10-alil-ll-hidroksi-8,8,12,16-tetrametil-3-(2-metil-benzotiazol-5-il)-5,9-diokso-4,17-dioksa-biciklo[14.1.0]heptadec-7-iloksikarboniloksimetil]-2.hloro-fenil estar
Analogno primeru ELE1, fragment antitela koji je redukovan prema primeru ELEla je reagovan sa efektor-linker konjugatom A koji je pripremljen prema primeru EL45, i izdvojen je rastvor naslovnogjedinjenja. Dilucioni faktor u odnosu na fragment antitela je približno 2,5.
m/z (kalk ): 26401 m/z (eksp.): 26395±20
Primer ELE25
11 -(3-(AP39r)-sulfanil-2,5-diokso-pirolidin-1 -il)-undekanska kiselina-4-(lS,3S,7S,10R,HS,12S,16R)-[10-alil-ll-hidroksi-8,8,12,16-tetrametil-3-(2-metil-benzotiazol-5-il)-5,9-diokso-4,17-dioksa-biciklo[14.1.0]heptadec-7-iloksikarboniloksimetil]-2-hlor-fenil estar
Analogno primeru ELE1, fragment antitela koji je redukovan prema primeru ELEla je reagovan sa efektor-linker konjugatom A koji je pripremljen prema primeru EL47, i izdvojen je rastvor naslovnogjedinjenja. Dilucioni faktor u odnosu na fragment antitela je približno 2,5.
m/z (kalk.): 26471 m/z (eksp.): 26463+20
Primer ELE26
4-(3-{AP39r)-sulfanil-2,5-diokso-pirolidin-l-il)-butema kiselina-4-(lS,3SJSJ0RJlS,12SJ6R)-[10-alil-7-hidroksi-8,8J2J64etrametil-3-(2-metil-benzotiazol-5-il)-5,9-diokso-4,17-dioksa-biciklo[ 14.1 .Ojheptadec-11 - iloksikarboniloksimetil]-2-hloro-fenil estar
Analogno primeru ELE1, fragment antitela koji je redukovan prema primeru ELEla je reagovan sa efektor-linker konjugatom A koji je pripremljen prema primeru EL49, i izdvojen je rastvor naslovnogjedinjenja. Dilucioni faktor u odnosu na fragment antitela je približno 2,5.
m/z (kalk ): 26373 m/z (eksp.): 26341±30
Primer ELE27
6-(3-(AP39r)-sulfanil-2,5-diokso-pirolidin-l-il)-kapronska kiselina-4-
(1 S,3 S,7S, 1 OR, 11S, 12S, 16R)-[ 10-alil-7-hidroksi-8,8,12,16-tetrametil-3-(2-metil-benzotiazol-5-il)-5,9-diokso-4,17-dioksa-biciklo[ 14.1 .Ojheptadec-11-iloksikarboniloksimetil]-2.hloro-fenil estar
Analogno primeru ELE1, fragment antitela koji je redukovan prema primeru ELEla je reagovan sa efektor-linker konjugatom A koji je pripremljen prema primeru EL51, i izdvojen je rastvor naslovnogjedinjenja. Dilucioni faktor u odnosu na fragment antitela je približno 2,5.
m/z (kalk.): 26401 m/z (eksp.): 26391±20
Primer ELE28
11 -(3-(AP39r)-sulfaml-2,5-diokso-pirolidin-l-il)-undekanska kiselina-4-
(1 S,3S,7S,1 OR, 11S, 12S, 16R)-[ 10-alil-7-hidroksi-8,8,12,16-tetrametil-3-(2-metil-benzotiazol-5-il)-5,9-diokso-4,17-dioksa-biciklo[14.1.Ojheptadec-11-iloksikarboniloksimetilj-2-hlor-fenil estar
Analogno primeru ELE1, fragment antitela koji je redukovan prema primeru ELEla je reagovan sa efektor-linker konjugatom A koji je pripremljen prema primeru EL53, i izdvojen je rastvor naslovnogjedinjenja. Dilucioni faktor u odnosu na fragment antitela je približno 2,5.
m/z (kalk.): 26471 m/z (eksp.): 26466±20
Primer ELE29
(1S.3S.7S .10R.1 lS,12S,16R)-ugljena kiselina-10-alil-l l-hidroksi-8,8,12,16-tetrametil-3-(2-metil-benzotiazol-5-il)-5,9-diokso-4,17-dioksa-biciklo[14.1.0]heptadec-7-il estar 4-[4-(3-(AP39r)-sulfanil-2,5-diokso-pirolidin-l-il)-butirilamino]r3 -nitro-benzil estar
Analogno primeru ELE1, fragment antitela koji je redukovan prema primeru ELEla je reagovan sa efektor-linker konjugatom A koji je pripremljen prema primeru EL55, i izdvojen je rastvor naslovnogjedinjenja. Dilucioni faktor u odnosu na fragment antitela je približno 2,5.
m/z (kalk.): 26337 m/z (eksp.): ±20
Primer ELE30
(1S,3S,7S,10R,1 lS,12S,16R)-ugljena kiselina-10-alil-l l-hidroksi-8,8,12,16-tetrametil-3-(2-metil-benzotiazol-5-il)-5,9-diokso-4,17-dioksa-biciklo[14.1.0]heptadec-7-il estar 4-[6-(3-(AP39r)-sulfanil-2,5-diokso-pirolidin-l-il)-heksanoilamino] -3 -nitro-benzil estar
Analqgno primeru ELE1, fragment antitela koji je redukovan prema primeru ELEla je reagovan sa efektor-linker konjugatom A koji je pripremljen prema primeru EL57, i izdvojen je rastvor naslovnogjedinjenja. Dilucioni faktor u odnosu na fragment antitela je približno 2,5.
m/z (kalk.): 26365 m/z (eksp.): ±20
Primer ELE31
(lS,3S,7S,10R,llS,12S,16R)-ugljenakiselina-10-alil-ll-hidroksi-8,8,12,16-tetrametil-3-(2-metil-benzotiazol-5-il)-5,9-diokso-4,17-dioksa-biciklo[14.1.0]heptadec-7-il estar 4-[l l-(3-(AP39r)-sulfanil-2,5-diokso-pirolidin-l-il)-undekanoilamino]-3-nitro-benzil estar
Analogno primeru ELE1, fragment antitela koji je redukovan prema primeru ELEla je reagovan sa efektor-linker konjugatom A koji je pripremljen prema primeru EL59, i izdvojen je rastvor naslovnogjedinjenja. Dilucioni faktor u odnosu na fragment antitela je približno 2,5.
m/z (kalk.): 26436 m/z (eksp.): ±20
Primer ELE31
(lS,3S,7S,10R,llS,12S,16R)-ugljenakiselina-10^^ tetrametil-3-(2-metil-benzotiazol-5-il)-5,9-diokso-4,17-dioksa-biciklo[14.1.0]heptadec-7-il estar 6-(3-(AP39r)-sulfanil-2,5-diokso-piroIidin-l-il)-heksil estar
Analogno primeru ELE1, fragment antitela koji je redukovan prema primeru ELEla je reagovan sa efektor-linker konjugatom A koji je pripremljen prema primeru EL61, i izdvojen je rastvor naslovnogjedinjenja. Dilucioni faktor u odnosu na fragment antitela je približno 2,5.
m/z (kalk.): 26246 m/z (eksp.): ±20
Primer ELE33
4-(3-(2H8-Ab)x-sulfanil-2,5-diokso-pirolidin-1 -il)-buterna kiselina-4-
(1 S,3 S,7S, 1 OR, 11S, 12S, 16R)-[ 10-alil-7-hiđroksi-8,8,12,16-tetrametil-3-(2-metil-benzotiazol-5-il)-5,9-diokso-4,17-dioksa-biciklo[ 14.1 .Ojheptadec-11 - iloksikarboniloksimetil]-2-nitro-fenil estar
100 ul rastvora tioniliranog antitela pripremljenog prema primeru ELE33a (oko 3 nmol, oko 6 tiol grupa) je pomešano sa 42,3 ul 1,1 mM rastvora efektor-linker konjugata A pripremljenog prema primeru EL25 u PBS, i smeša je inkubirana tokom 1 časa na temperaturi od 23°C. Desalinacija je izvršena upotrebom prethodno kalibrisane NAP5 kolone sa punjenjem od 150 ul reakcionog rastvora. Posle eluiranja sa PBS, izolovan je rastvor naslovnogjedinjenja. Faktor punjenja x antitela 2H8-A u odnosu na efektor-linker je oko 1:4 do 1:5.
Primer ELE33a
Tionilacija kompletnog imunoglobulina (IgG), t.j. 2H8 antitela
Radi uvođenja tionil grupa, rastvor bez amina 2H8 antitela u fosfatnom puferu sa koncentracijom u opsegu od 1-10 mg/ml pri pH 7,2 je pomešan sa 10- do 100- struko većom količinom 2-iminotiolana i ostavljen je da reaguje tokom 1 časa na temperaturi od 23°C. Broj uvedenih tiol grupa je 1 do oko 15 u zavisnosti od viška reagensa.

Claims (1)

1. Efektor konjugat naznačen time što ima opštu formulu (I): u kojoj R<l>a,Rl<b>, nezavisno jedan od drugog, su vodonik, Ci - Cio alkil, aril, aralkil, ili zajedno -(CH2)mgrupa, u kojoj je m 2 do 5, R<2a>, R<2b>, nezavisno jedan od drugog, su vodonik, Ci - Cioalkil, aril, aralkil, ili zajedno -(CH2)ngrupa, u kojoj je n 2 do 5, ili C2- Cioalkenil, ili C2- Cioalkinil, R<3>, je vodonik, Ci- C]0alkil, aril ili aralkil, i R<4>a,R4<b>, nezavisno jedan od drugog, su vodonik, Ci - Cio alkil, aril, aralkil, ili zajedno -(CH2)Pgrupa, u kojoj je p 2 do 5, R<5>, je vodonik, C, - Cioalkil, aril ili aralkil, C02H, C02alkil, CH2OH, CH2Oalkil, CH2Oacil, CN, CH2NH2, CH2N(alkil,acil),,2, ili CH2hal, Hal je halogeni atom, R<6>, R<7>, su u svakom od slučaja vodonik, ili su zajedno dodatna veza, ili su zajedno atom kiseonika, ili su zajedno NH grupa, ili su zajedno N-alkil grupa, ili su zajedno CH2grupa, i G je atom kiseonika ili CH2, D-E je grupa H2C-CH2, HC=CH, OC, CH(OH)-CH(OH), CH(OH)-CH2, 0 CH2-CH(OH), HC CH , 0-CH2, ili ako je G CH2grupa, D-E je CH2-0, W je grupa C(=X)R<8>, ili bi- ili tricklični aromatski ili heteroaromatski radikal, L<3>je vodonik, ili, ako radikal u W sadrži hidroksilnu grupu, formira grupu O-L<4>sa ovim drugim, ili ako radikal u W sadrži amino grupu, formira grupu NR<25->L<4>sa ovim drugim, R<25>je vodonik ili Ci - Cioalkil, X je atom kiseonika, ili dve OR<20>grupe, ili C2- Cioalkilendioksi grupa koja može biti normalnog ili račvastog niza, ili H/OR9 , ili CR<10>R<n>grupa, R<8>je vodonik, Ci - Cioalkil, aril, aralkil, halogen ili CN, i R je vodonik ili zaštitna grupa PG , R1<0>, R<n>u svakom od slučaja su, nezavisno jedan od drugog, vodonik, Ci-C2o alkil, aril, aralkil, ili zajedno sa ugljenikovim atomom metilena formiraju 5- do 7- člani karbociklični prsten, Z može da predstavlja kiseonik ili H/OR<12>, R12 može da predstavlja vodonik ili zaštitnu grupu PGZ, A-Y može da predstavlja grupu 0-C(=0), 0-CH2, CH2-C(=0), NR<21-> C(=0) ili NR<21->S02, R<20>može da predstavlja Ci- C2oalkil, R21 mo<ž>e da predstavlja atom vodonika ili Cj- Cioalkil, PG<X>, PG<Y>i PG<Z>mogu da predstavljaju zaštitnu grupu PG, i L<1>, L<2>, i L4, nezavisno jedan od drugog, mogu da predstavljaju vodonik, C(=0)C1 grupu, C(=S)C1 grupu, PG<Y>grupu ili linker opšte formule (III) ili (IV); pri čemu najmanje jedan supstituent L<1>, L<2>, i L<4>, predstavlja linker opšte formule (III) ili (IV); linker opšte formule (III) ima sledeću strukturu, u kojoj T može da predstavlja kiseonik ili sumpor, U može da predstavlja kiseonik, CHR<22>, CHR<22->NR<23->C(=0)-, 0-C(=0)-CHR22-NR23-C(=0)-, 0-C(=0)-CHR<22->NR<23->C(=S)-, CHR<22->NR<23->C(=S)- ili NR<24a>, o može da bude 0 do 15, V može da predstavlja vezu, aril, grupu ili grupu s može da bude 0 do 4, Q može da predstavlja vezu, 0-C(=0)-NR<24c>, 0-C(=S)-NR<24c>, ili R<22>može da predstavlja vodonik, Ci- Cioalkil, aril ili aralkil, R<23>može da predstavlja vodonik, Ci - Cioalkil,R24a,R24b, i R<24c>, nezavisno jedan od drugog, mogu da predstavljaju vodonik ili Ci-Cio alkil, q može da bude 0 do 15, FG<1>može da predstavlja C i - C10 alkil-S3, , ili C02H; i linker opšte formule (IV) ima sledeću strukturu u kojoj T može da predstavlja kiseonik ili sumpor, VV1 i W<2>su isti ili različiti i mogu da predstavljaju kiseonik ili NR<24a>, o može da bude 0 do 5, R24a mo<ž>e da predstavlja vodonik ili Ci- Cio alkil, R27 može da predstavlja halogen, CN, N02, C02R<28>, ili OR<28>,R2<8>mo<ž>e da predstavlja vodonik, Ci- Cioalkil, aril ili aralkil, q može da bude 0 do 5, U može da predstavlja kiseonik, CHR<22>, CHR<22->NR<23->C(=0>, CHR<22->NR<23->C(=S)-, ili Ci- C20alkil, R2<2>može da predstavlja vodonik, Ci - C]0alkil, aril ili aralkil, R 23 može da predstavlja vodonik ili Ci- Cioalkil, r može da bude 0 do 20, FG<1>može da predstavlja Ci - Cio alkil-S3, ili CQ2H kao pojedinačni izomer ili smeša različitih izomera i/ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli.
2. Efektor konj ugat kao u zahtevu 1 naznačen time što A-Y predstavlja 0-C(=O) ili NR<21->C(=0), D-E predstavlja H2C-CH2grupu G predstavlja CH2grupu Z predstavlja atom kiseonika Rla,Rl<b>u svakom od slučaja predstavlja Cj-Cio alkil grupu ili zajedno predstavljaju -(CH2)P grupu pru čemu je p jednako 2 ili 3 ili 4, R<2a>, R<2b>, nezavisno jedan od drugog, su vodonik, Ci- Cioalkil, C2- Cio alkenil, ili C2- Cioalkinil, R , je vodonik, R42, R<4b>^nezavisno jedan od drugog, su vodonik, Ci- Cioalkil; ili zajedno -(CH2)Pgrupa, u kojoj je p 2 do 5, R<5>, je vodomk, C, - C4alkil ili CH2OH ili CH2NH2ili CH2N(alkil,acil),,2, ili CH2Hal, R<6>, R<7>, zajedno predstavljaju dodatnu vezu ili su zajedno NH grupa ili su zajedno N-alkil grupa, ili su zajedno CH2grupa ili su zajedno atom kiseonika W je grupa C(=X)R<8>, ili 2-metilbenzotiazol-5-il radikal ili 2- metilbenzoksazol-5-il radikal ili hinolin-7-il radikal ili 2-aminometilbenzotiazol-5-il radikal ili 2-hidroksimetilbenzotiazol-5-il radikal ili 2-aminometilbenzooksazol-5-il radikal ili 2-hidroksimetilbenzooksazol-5-il radikal, X predstavlja CR<10>R<n>grupu, R<8>predstavlja vodomk, Ci- C4alkil ili atom fluora ili atom hlora ili atom broma, R<10>/R<u>predstavlja vodonik/2-metiltiazol-4-il ili vodonik/2-piridil ili vodonik/2-metiloksazol-4-il ili vodonik/2-aminometiltiazol-4-il ili vodonik/2-aminometiloksazol-4-il ili vodonik/2-hidroksimetiltiazol-4-il ili vodonik/2-hidroksi/2-hidroksimetiloksazol-4-il.
3. Efektor konjugat kao u zahtevima 1 ili 2 n a z n a č e n time što je element efektpra odabraniz grupe koja se sastoji od: (4S,7R,8S,9S, 13Z, 16S(E))-4,8-dihidroksi-5,5,7,9,13-pentametil-16-[ 1 -metil-2- (2-metil-tiazol-4-il)-vinil]-oksacikloheksadec-13-en-2,6-dion, (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-4,8-dihidroksi-16-[2-(2-hidroksimetil-tiazol-4-il)-l-metil-vinil]-5,5,7,9,13-pentametil-oksacikloheksadec-13-en-2,6-dion, (4S,7R,8S,9S, 13Z, 16S(E))-16-[2-(2-aminometil-tiazol-4-il)-l -metil-vinil]-4.8- dihidroksi-5,5,7,9,13-pentametil-oksacikloheksadec-13-en-2,6-dion, (1S ,3 S(E),7S, 1 OR, 11S, 12S, 16R)-7,11 -dihidroksi-8,8,1 OJ 2,16-pentametil-3-[l-metil-2-(2-metil-tiazoM-il)-vinil]-4,17-dioksa-biciklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion,
(1 S,3 S(E),7S, 1 OR, 11S, 12S, 16R)-7,11 -dihidroksi-3-[2-(2-hidroksimetil-tiazol-4-il)-1 -metil-vinil]-8,8,10,12,16-pentametil-4,17-dioksa-biciklo[ 14.1.0]heptadekan-5.9- dion, (lS,3S(E),7S,10R,llS,12S,16R)-3-[2-(2-aminometil-tiazol-4-il)-l-metil-vinil]-7,11 -dihidroksi-8,8,10,12,16-pentametil-4,17-dioksa-biciklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion, (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-4,8-dihidroksi-7-etil-5,5,9,l 3-tetrametil-16-[1-metil-2-(2-metil-tiazol-4-il)-viml]-oksacikloheksadec-13-en-2,6-dion, (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-4,8-dihidroksi-16-[2-(2-hidroksimetil-tiazol-4-il)-1 -metil-vinill -7-etil-5,5,9,13 -tetrametil-oksacikloheksadec-13 -en-2,6-dion, (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-16-[2-(2-aminometil-tiazol-4-il>l-metil-vinil]-4,8-dihidroksi-7-etil-5,5,9,13-tetrametil-oksacikloheksadec-13-en-2,6-dion, (1 S,3 S(E),7S, 1 OR, 11S, 12S, 16R)-7,11 -dihidroksi-10-etil-8,8,12,16-tetrametil- 3- [ 1 -metil-2-(2-metil-tiazol-4-il)-vinil]-4,17-dioksa-biciklo[ 14.1.0]heptadekan-5,9-dion,
(1 S,3 S(E),7S, 1 OR, 11S, 12S, 16R)-7,11 -dihidroksi-3-[2-(2-hidroksimetil-tiazol-4-il)-1 -metil-vinil] -10-etil-8,8,12,16-tetrametil-4,17-dioksa-biciklo[14.1 0]heptadekan-5,9-dion,
(1 S,3 S(E),7S, 1 OR, 11S, 12S, 16R)-3-[2-(2-aminometil-tiazol-4-il)-1 -meti 1-vinil]-7,ll-dihidroksi-10-etil-8,8,12,16-tetrametil-4,17-dioksa-biciklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion, (4S,7R,8S,9S, 13Z, 16S(Z))-4,8-dihidroksi-5,5,7,9,13-pentametil-16-[ 1 *fluoro-2-(2-metil-tiazol-4-il)-vinil]-oksacikloheksadec-13-en-2,6-dion, (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(Z))-4,8-dihidroksi-16-[2-(2-hidroksimetil-tiazol-4-il)-1 -fluoro-vinil]-5,5,7,9,13 -pentametil-oksacikloheksadec-13 -en-2,6-dion, (4S,7R,8S,9S, 13Z, 16S(Z))-16-[2-(2-aminometil-tiazol-4-il)-1 -fluoro-vinil]-4.8- dihidroksi-5,5,7,9,13-pentametil-oksacikloheksadec-13 -en-2,6-dion, (lS,3S(Z),7S,10R,HS,12S,16R)-7,ll-dihidroksi-8.8,10,12,16-pentametil-3- [ 1 -fluoro-2-(2-metil-tiazol-4-il)-vinil]4,17-dioksa-biciklo[ 14.1.0]heptadekan-5,9-dion,;(1 S,3S(Z),7S, 1 OR, 11S, 12S, 16R)-7,11-dihidroksi-3-[2-(2-hidroksimetil-tiazol-4-il)-1 -fluoro-vinil]-8,8,10,12,16-pentametil-4,17-dioksa-biciklo[ 14.1 .Olheptadekan-5.9- dion,;(1 S,3S(Z),7S, 1 OR, 11S, 12S, 16R)-3 -[2-(2-aminometil-tiazol-4-il)-1 -fluoro-vinil]-7,11 -dihidroksi-8,8,10,12,16-pentametil-4,17-dioksa-biciklo[ 14.1.0]heptadekan-5,9-dion, (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(Z))-4,8-dihidroksi-5,5,7,9,13-pentametil-16-[l-hloro-2-(2-metil-tiazol-4-il)-vinil]-oksacikloheksadec-13-en-2,6-đion, (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(Z))-4,8-dihidroksi-16-[2-(2-hidroksimetil-tiazol-4-il)-1 -hloro-vinil] -5,5,7,9,13-pentametil-oksacikloheksadec-13-en-2,6-dion, (4S,7R,8S,9S, 13Z, 16S(Z))-16-[2-(2-aminometil-tiazol-4-il> 1 -hloro-vinil]-4,8-dihidroksi-5,5,7,9,13-pentametil-oksacikloheksadec-13-en-2,6-dion, (1 S,3 S(Z),7S, 1 OR, 11S, 12S, 16R)-7,11 -dihidroksi-8,8,10,12,16-pentametil-3- [ 1 -hloro-2-(2-metil-tiazol-4-il)-vinil]-4,17-dioksa-biciklo[ 14.1.0]heptadekan-5,9-dion, (lS,3S(Z)JS,10R,llSJ2S,16R)-7,ll-dihidroksi-3-[2-(2-hidroksimetil-tiazol-4-il)-l -hloro-vinill-8,8,10,12,16-pentametil-4,l 7-dioksa-biciklo[ 14.1 .OJheptadekan-5,9-dion, (lS,3S(Z),7S,10R,llS,12S,16R)-3-[2-(2-aminometil-tiazol-4-il)-l-hloro-vinil]-7,ll-dihidroksi-8,8,10,12,16-pentametil-4,17-dioksa-biciklo[ 14.1.0]heptadekan-5,9-dion, (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(Z))-4,8-dihidroksi-7-etil-5,5,9,13-tetrametil-16-[l-fluoro-2-(2-metil-tiazol-4-il)-vinil]-oksacikloheksadec-13-en-2,6-dion, (4S,7R,8S,9S, 13Z, 16S(Z))-4,8-dihidroksi-16-[2-(2-hidroksimetil-tiazol-4-il)-l-fluoro-vinil]-7-etil-5,5,9,13-tetrametil-oksacikloheksadec-13-en-2,6-dion, (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(Z))-16-[2-(2-aminometil-tiazol-4-il)-l-fluoro-vinil]-4,8-dihidroksi-7-etil-5,5,9,13-tetrametil-oksacikloheksadec-13-en-2,6-dion, (lS,3S(Z),7S,10R,HS,12S,16P)-7,ll-dihidroksi-10-etil-8,8,12,16-tetrametil-3- [l-fluoro-2<2-metil-tiazol-4-il)-vinil]-4,17-dioksa-biciklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion, (1S,3S(Z),7S,10R, 11S, 12S, 16R>7,1 l-dihidroksi-3-[2-(2-hidroksimetil-tiazol-4- il)-l-fluoro-vinil]-10-etil-8,8,12,16-tetrametil-4,17-dioksa-biciklo[ 14.1.0]heptadekan-5,9-dion,;(1 S,3 S(Z),7S, 1 OR, 11S, 12S, 16R)-3-[2-(2-aminometil-tiazol-4-il)-1 -fluoro-vinil]-7,11 -dihidroksi-10-etil-8,8,12,16-tetrametil-4,17-dioksa-biciklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion, (4S,7R,8S,9S, 13Z, 16S(Z))-4,8-dihidroksi-7-etil-5,5,9,13-tetrametil-16-[ 1 - hloro-2-(2-metil-tiazol-4-il)-vinil]-oksacikloheksadec-13-en-2,6-dion, (4S,7R,8S,9S, 13Z, 16S(Z))-4,8-dihidroksi-16-[2-(2-hidroksimetil-tiazol-4-il)-1 -hloro-vinil]-7-etil-5,5,9,13-tetrametil-oksacikloheksadec-13-en-2,6-dion, (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(Z))-16-[2-(2-aminometil-tiazol-4-il)-l-hloro-vinil]-4,8-dihidroksi-7-etil-5,5,9,13-tetrametil-oksacikloheksadec-13-en-2,6-dion, (1 S,3S(Z),7S,10R, 11S, 12S, 16R)-7,1 l-dihidroksi-10-etil-8,8,12,16-tetrametil-3-[l-hloro-2-(2-metil-tiazol-4-il)-vinil]-4,17-dioksa-biciklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion,;(1 S,3S(Z),7S, 1 OR, 11S, 12S, 16R)-7,11 -dihidroksi-3-[2-(2-hidroksimetil-tiazol-4-il)-1 -hloro-vinil]-10-etil-8,8,12,16-tetrameti 1-4,17-dioksa-biciklo[14.1 .Q]heptadekan-5,9-dion,;(1 S,3S(Z),7S, 10R,11S, 12S, 16R)-3-[2-(2-aminometil-tiazol-4-il)-l -hloro-vinil]-7,11 -dihidroksi-10-etil-8,8,12,16-tetrametil-4,17-dioksa-biciklo[ 14.1.0]heptadekan-5,9-dion, (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-4,8-dihidroksi-5,5,7,9,13-pentametil-16-[l-metil-2- (2-piridil)-vinil]-oksacikloheksadec-13 -en-2,6-dion,;(1 S,3 S(E),7S, 1 OR, 11S, 12S, 16R)-7,11 -dihidroksi-8,8,10,12,16-pentametil-3-[l-metil-2-(2-piridil)-vinil]-4,17-dioksa-biciklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion, (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-4,8-dihidroksi-7-etil-5,5,9,13-tetrametil-16-[l-metil-2-(2-piridil)-vinil]-oksacikloheksadec-13-en-2,6-dion, (lS,3S(E),7S,10R,HS,12S,16R)-7,ll-dihidroksi-10-etil-8,8,12,16-tetrametil-3- [l-metil-2-(2-piridil)-vinil]-4,17-dioksa-biciklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion, (4S,7R,8S,9S, 13Z,16S(Z))-4,8-dihidroksi-5,5,7,9,13-pentametil-l 6-[ 1 -fluoro-2-(2-piridil)-yinil]-oksacikloheksadec-13-en-2,6-dion, (lS,3S(Z),7S,10R,HS,12S,16R)-7,ll-dihidroksi-8,8,10,12,16-pentametil-3-[l-fluoro-2-(2-piridil)-vinil]-4,17-dioksa-biciklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion, (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(Z))-4,8-dihidroksi-5,5,7,9,13-pentametil-16-[l-hloro-2- (2-piridil)-vinil]-oksacikloheksadec-13-en-2,6-dion,;(1 S,3 S(Z),7S, 1 OR, 11S, 12S, 16R)-7,11 -dihidroksi-8,8,10,12,16-pentametil-3- [ 1 -hloro-2-(2rpiridil)-vinil]-4,17-dioksa-biciklo[ 14.1.0]heptadekan-5,9-dion, (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(Z))-4,8-dihidroksi-7-etil-5,5,9,13-tetrametil-16-[l-fluoro-2-(2-piridil)-vinil]-oksacikloheksadec-13-en-2,6-dion, (1 S,3 S(Z),7S, 1 OR, 11S, 12 S, 16R)-7,11 -dihidroksi-10-etil-8,8,12,16-tetrametil- 3- [l-fluoro-2r(2-piridil)-vinil]-4,17-dioksa-biciklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion, (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(Z))4,8-dihidroksi-7-etil-5,5,9,13-tetrametil-16-[l-hloro-2-(2-piridil)-vinil]-oksacikloheksadec-13-en-2,6-dion, (1 S,3 S(Z),7S, 1 OR, 11S, 12S, 16R)-7,11 -dihidroksi-10-etil-8,8,12,16-tetrametil-3-[l-hloro-2^2-piridil)-vinil]-4,17-dioksa-biciklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion, (4S,7R,8S,9S, 13Z, 16S(E))-4,8-dihidroksi-5,5,7,9,13-pentametil-16-[ 1 -metil-2- (2-metil-oksazol-4-il)-vinil]-oksacikloheksadec-13-en-2,6-dion, (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-4,8-dihidroksi-16-[2<2-hidroksimetil-oksazoM il)-l -metil-vinil]-5,5,7,9,13-pentametil-oksacikloheksadec-13-en-2,6-dion, (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-16-[2-(2-aminometil-oksazol-4-il)-l-metil-vinil]-4,8-dihidroksi-7-etil-5,5,7,9,13-pentametil-oksacikloheksadec-13-en-2,6-dion, (lS,3S(E),7S,10R,HS,12S,16R)-7,ll-dihidroksi-8,8,10,12,16-pentametil-3- [ 1 -metil-2-(2-metil-oksazol-4-il)-vinil]-4,17-dioksa-biciklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion,;(1 S,3 S(E),7S, 1 OR, 11S, 12S, 16R)-7,11 -dihidroksi-3-[2-(2-hidroksimetiI-oksazol-4-il)-1 -metil-vinil]-8,8,10,12,16-pentametil-4,17-dioksa-biciklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion, (lS,3S(F),7S,10R,llS,12S,16R)-3-[2-(2-aminometil-oksazol-4-il)-l-metil-vinil]-7,1 l-dihidroksi-8,8,10,12,16-pentametil-4,17-dioksa-biciklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion, (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-4,8-dihidroksi-7-etil-5,5,9,13-tetrametil-16-[l-metil^^-metil-oksazoM-i^-vinilJ^oksacikloheksadec-B-en^jć-dion, (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E)H,8-dihidroksi-16-[2-(2-hidroksimetil-oksazol-4-il)-l-metil-vinil]-7-etil-5,5,9,13-tetrametil-oksacikloheksadec-13-en-2,6-dion, (4S,7R,8S,9S, 13Z, 16S(E)>16-[2-(2-aminometil-oksazol-4-il)-1 -metil-vinil]-4,8-dihidroksi-7-etil-5,5,9,13-tetrametil-oksacikloheksadec-13-en-2,6-dion, (1 S,3 S(E),7S, 1 OR, 11S, 12S, 16R)-7,11 -dihidroksi-10-etil-8,8,12,16-tetrametil- 3- [l-metil-2-(2-metil-oksazol-4-il)-vinil]-4,17-dioksa-biciklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion,;(1 S,3S(E),7S, 10R, 11S, 12S,16R)-7,11 -dihidroksi-3-[2-(2-hidroksimetil-oksazol-4-il)-1 -metil-vinil]-10-etil-8,8,12,16-tetrametil-4,17-dioksa-biciklof 14.1.0]heptadekan-5,9-dion,;(1 S,3 S(E),7S, 1 OR, 11S, 12S, 16R)-3-[2-(2-aminometil-oksazol-4-il)-1 -metil-vinil]-7,11 -dihidroksi-10-etii-8,8,12,16-tetrametil-4,17-dioksa-biciklo[l 4.1.0]heptadekan-5,9-dion, (4S,7R,8S,9S, 13Z, 16S(Z))-4,8-dihidroksi-5,5,7,9,13-pentametil-16-[ 1 -fluoro-2-(2-metil-oksazol-4-il)-vinil]-oksacikloheksadec-13-en-2,6-dion, (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(Z))-4,8-dihidroksi-16-[2-(2-hidroksimetil-oksazol-4-il)-1 -fluoro-vinil]-7-5,5,7,9,13-pentametil-oksacikloheksadec-13-en-2,6-dion, (4S,7R,8S,9S, 13Z, 16S(Z))-16-[2-(2-aminometil-oksazol-4-il)-1 -fluoro-vinil]-4,8-dihidroksi-5,5,7,9,13-pentametil-oksacikloheksadec-13-en-2,6-dion, (lS,3S(Z),7S,10R,llS,12S,16R)-7,ll-dihidroksi-8,8,10,12,16-pentametil-3-[l-fluOro-2-(2-metil-oksazol-4-il)-vinil]-4,17-dioksa-biciklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion,;(1 S,3S(Z),7S, 1 OR, 11S, 12S, 16R)-7,1 l-dihidroksi-3-[2-(2-hidroksimetil-oksazol-4-il)-l -fluoro-vinil]-8,8,10,12,16-pentametil-4,17-dioksa-biciklo[ 14.1.0]heptadekan-5,9-dion, (lS,3S(Z),7S,10R,llS,12S,16R)-3-[2-(2-aminometil-oksazol-4-'l)-.l-fluoro-vinil]-7,11 -dihidroksi-8,8,10,12,16-pentametil-4,17-dioksa-biciklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion, (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(Z))-4,8-dihidroksi-5,5,7,9,13-pentametil-16-[l-hloro-2-(2-metil-oksazol-4-il)-vinil]-oksacikloheksadec- 13-en-2,6-dion, (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(Z))-4,8-dihidroksi-16-[2-(2-hidroksimetil-oksazol-4-il)-l-hloro-vinil]-5,5,7,9,13-pentametil-oksacikloheksadec-13-en-2,6-dion, (4S,7R,8S,9S, 13Z, 16S(Z))-16-[2-(2-aminometil-oksazol-4-il)-1 -hloro-vinil]-4,8-dihidroksi-5,5,7,9,13-pentametil-oksacikloheksadec-13-en-2,6-dion, (lS,3S(Z),7S,10R,llS,12S,16R)-7,ll-dihidroksi-8,8,10,12,16-pentametil-3-[l-hloro-2-(2-metil-oksazol-4-il)-vinil]-4,17-dioksa-biciklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion,;(1 S,3 S(Z),7S, 1 OR, 11S, 12S, 16R)-7,11 -dihidroksi-3-[2-(2-hidroksimetil-oksazol-4-il)-1 -hloro-vinil]-8,8,10,12,16-pentametil-4,17-dioksa-biciklof 14.1.0]heptadekan-5,9-dion,;(1 S,3 S(Z),7S, 1 OR, 11S, 12S, 16R)-3-[2-(2-aminometil-oksazol-4-il)-1 -hloro-vinil]-7,ll-dihidroksi-8,8,10,12,16-pentametil-4,17-dioksa-biciklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion, (4S,7R,8S,9S, 13Z, 16S(Z))-4,8-dihidroksi-7-etil-5,5,9,13-tetrametil-16-[ 1-fluoro-2-(2-metil-oksazol-4-il)-vinil]-oksacikloheksadec-13-en-2,6-dion (4S,7R,8S,9S, 13Z, 16S(Z))-4,8-dihidroksi-16-[2-(2-hidroksimetil-oksazol-4-il)-l-fluoro-vinil]-7-etil-5,5,9,13-tetrametil-oksacikloheksadec-13-en-2,6-dion, (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(Z))-16-[2<2-aminometil-oksazol-4-il)-l-fluoro-vinil]-4.8- dihidroksi-7-etil-5,5,9,13 -tetrametil-oksacikloheksadec- 13-en-2,6-dion, (lS,3S(Z),7S,10R,HS,12S,16R)-7,ll-dihidroksi-10-etil-8,8,12,16-tetrametil-3-[ 1 -fluoro-2-(2-metiI-oksazol-4-il)-vinil]-4,17-dioksa-biciklo[14.1 .Olheptadekan-5.9- dion,;(1 S,3$(Z),7S, 1 OR, 11S, 12S, 16R)-7,11 -dihidroksi-3-[2-(2-hidroksimetil-oksazol-4-il)-1 -fluoro-vinil]-10-etil-8,8,12,16-tetrametil-4,17-dioksa-biciklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion, (lS,3S(Z),7S,10R,llS,12S,16R)-3-[2-(2-aminometil-oksazol-4-il)-l-fluoro-vinil]-7,11 -dihidroksi-10-etil-8,8,12,16-tetrametil-4,17-dioksa-biciklo[ 14.1.0]heptadekan-5,9-dion, (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(Z))-4,8-dihidroksi-7-etil-5,5,9,13-tetrametil-16-[l-hloro-2-(2-metil-oksazol-4-il)-vinil]-oksacikloheksadec-13-en-2,6-dion, (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(Z))-4,8-dihidroksi-16-[2-(2-hidroksimetil-oksazol-4-il)-l-hloro-vipil]-7-etil-5,5,9,13-tetrametil-oksacikloheksadec-13-en-2,6-dion, (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(Z))-16-[2-(2-aminometil-oksazol-4-il)-l-hloro-vinil]-4,8-dihidroksi-7-etil-5,5,9,13-tetrametil-oksacikloheksadec-13-en-2,6-dion, (lS,3S(Z),7S,10R,HS,12S,16R)-7,ll-dihidroksi-10-etil-8,8,12,16-tetrametil-3-[ 1 -hloro-2-(2-metil-oksazol-4-il)-vinil]-4,17^-dioksa-biciklo[ 14.1.0]heptadekan-5,9-dion,;(1 S,3S(Z),7S, 10R, 11S, 12S, 16R)-7,11 -dihidroksi-3-[2-(2-hidroksimetil-oksazol-4-il)-1 -hloro-vinil]-10-etil-8,8,12,16-tetrametil-4,l 7-dioksa-biciklo[ 14.1.0]heptadekan-5,9-dion, (lS,3S(Z),7S,10R,llS,12S,16R)-3-[2-(2-aminometil-oksazol-4-il)-l-hloro-vinil]-7,ll-dihidroksi-l0-etil-8,8,12,16-tetrametil-4,17-dioksa-biciklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion, (4S,7R,8S,9S, 13Z, 16S(E))-4,8-dihidroksi-5,5,7,9,13-pentametil-16-[2-(2-metil-tiazol-4-il)-vinilJ-oksacikloheksadec-13-en-2,6-dion, (4S,7R,8S,9S, 13Z, 16S(E))-4,8-dihidroksi-16-[2-(2-hidroksimetil-tiazol-4-il)-vinil]-5,5,7,9,13-pentametil-oksacikloheksadec-13-en-2,6-dion, (4SJR,8S,9S,13Z,16S(E))-16-[2-(2-aminometil-tiazol-4-il)-vinil]-4,8-dihidroksi-5,5,7,9,13-pentametil-oksacikloheksadec-13-en-2,6-dion, (lS,3S(E),7S,10R,HS,12S,16R)-7,ll-dihidroksi-8,8,10,12,16-pentametil-3-[2-(2-metil-tiazol-4-il)-vinil]4,17-dioksa-bicikIo[ 14.1.0]heptadekan-5,9-dion, (lS,3S(E),7S,10R,llS,12S,16R)-7,ll-dihidroksi-3-[2-(2-hidroksimetil-tiazol-4-il)-vinil]-8,8,10,12,16-pentametil-4,17-dioksa-biciklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion, (1 S,3 S(E),7S, 1 OR, 11S, 12S,16R)-3-[2-(2-aminometil-tiazol-4-il)-vinil]-7,11 - dihidroksi-8,8,10,12,16-pentametil-4,17-dioksa-biciklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion, (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-4,8-dihidroksi -7-etil-5,5,9,l 3-tetrametil-16-[2-(2-metil-tiazol-4-il)-vinil]-oksacikloheksadec-13-en-2,6-dion, (4S,7R,8S,9S, 13Z, 16S(E))-4,8-dihidroksi-16-[2-(2-hidroksimetil-tiazol-4-il)-vinil] -7-etil-5,5,9,13 -tetrametil-oksacikloheksadec-13 -en-2,6-dion, (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-16-[2-(2-aminometil-tiazol-4-il>vinil]-4,8-dihidroksi-7-etil-5,5,9,13-tetrametil-oksacikloheksadec-13-en-2,6-dion, (lS,3S(E),7S,10R,HS,12S,16R)-7,ll-dihidroksi-10-etil-8,8,12,16-tetrametil-3- [2-(2-metil-tiazol-4-il)-vinil]-4,17-dioksa-biciklo[ 14.1.0]heptadekan-5,9-dion, (lS,3S(E),7S,10R,HS,12S,16R)-7,ll-dihidroksi-3-[2-(2-hidroksimetil-tiazol-4- il)-vinil]-10-etil-8,8,12,16-tetrametil-4,17-dioksa-biciklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion,;(1 S,3S(E),7S, 1 OR, 11S, 12S, 16R)-3-[2-(2-aminometil-tiazol-4-il)-vinil]-7,11 - dihidroksi-10-etil-8,8,12,16-tetrametil-4,17-dioksa-biciklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion, (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-4,8-dihidroksi-5,5,7,9,13-pentametil-16-[2-(2-piridil)-vinil]-oksacikloheksadec-13-en-2,6-dion, (lS,3S(E),7S,10R,llS,12S,16R)-7,ll-dihidroksi-8,8,10,12,16-pentametil-3-[2-(2-piridil)7vinil]-4,17-dioksa-biciklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion, (4S,7R,8S,9S,13ZJ6S(E)H,8-dihidroksi-7-etil-5,5,9,13-tetrametil-16-[2-(2-piridil)-vinil]-oksacikloheksadec-13-en-2,6-dion,;(1 S,3S(E),7S, 1 OR, 11S, 12S, 16R)-7,11 -dihidroksi-10-etil-8,8,12,16-tetrametil-3-[2-(2-piridil)-vinil]-4,17-dioksa-biciklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion, (4S,7R,8S,9S, 13Z, 16S)-4,8-dihidroksi-5,5,7,9,13-pentametil-16-(2-metil-benzotiazol-5-il)-oksacikloheksadec-13-en-2,6-dion, (4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-dihidroksi-16-(2-hidroksimetil-benzotiazol-5-il)-5,5,7,9,13 -pentametil-oksacikloheksadec-13 -en-2,6-dion, (4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-16-(2-aminometil-benzotiazol-5-il)-4,8-dihidroksi-5,5,7,9,13-pentametil-oksacikloheksadec-13-en-2,6-dion, (lS,3S,7S,10R,HS,12S,16R)-7,ll-dihidroksi-8,8,10,12,16-pentametil-3-(2-metil-benzotiazol-5-il)-4,17-dioksa-biciklo[ 14.1 0]heptadekan-5,9-dion,;(1 S,3S,7S, 1 OR, 11S, 12S, 16R)-7,11 -dihidroksi-3-(2-hidroksimetil-benzotiazol-5-il)-8,8,10,12,16-pentametil-4,17-dioksa-biciklo[ 14.1.0]heptadekan-5,9-dion, (1 S,3 S,7S, 1 OR, 11S, 12 S, 16R)-3-(2-aminometil-benzotiazol-5-il)-7,11 - dihidroksi-8,8,10,12,16-pentametil4,17-dioksa-biciklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion, (4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-dihidroksi-7-etil-5,5,9,13-tetrametil-16-(2-metil-benzotiazol-5-il)-oksacikloheksadec-13-en-2,6-dion, (4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-dihidroksi-16-(2-hidroksimetil-benzotiazol-5-il)-7-etil-5,5,9,13-tetrametil-oksacikloheksadec-13-en-2,6-dion, (4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-16-(2-aminometil-benzotiazol-5-il)-4,8-dihidroksi-7-etil-5,5,9,13-tetrametil-oksacikloheksadec-13-en-2,6-dion,;(1 S,3S,7S, 10R, 11S, 12S, 16R)-7,11 -dihidroksi-10-etil-8,8,12,16-tetrametiI-3-(2-metil-benzotiazol-5-il)-4,l 7-dioksa-biciklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion, (1 S,3S,7S,10R, 11S, 12S, 16R)-7,11 -dihidroksi-3-(2-hidroksimetil-benzotiazol-5-il)-10-etil-8,8,12,16-tetrametil-4,17-dioksa-biciklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion, (1 S,3 S,7S, 10R, 11S, 12S, 16R)-3-(2-aminometil-benzotiazol-5-il)-7,11 - dihidroksi-10-etil-8,8,12,16-tetrametil-4,17-dioksa-biciklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion, (4S,7R,8S,9S, 13Z, 16S)-4,8-dihidroksi-7-propil-5,5,9,13-tetrametil-16-(2^ metil-benzotiazol-5-il)-oksacikloheksadec-13-en-2,6-dion, (4SJR,8S,9S,13Z,16S)-4,8-dihidroksi-16-(2-hidroksimetil-benzotiazol-5-il)-7-propil-5,5,9,13 -tetrametil-oksacikloheksadec-13-en-2,6-dion, (4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-16-(2-aminometil-benzotiazol-5-il)-4,8-dihidroksi-7-propil-5,5,9,13-tetrametil-oksacikloheksadec-13-en-2,6-dion, (1S,3S,7S,10R, 11 S,12S,16R)-7,11-dihidroksi-10-propil-8,8,12,16-tetrametil-3-(2-metil-benzotiazol-5-il)-4,l 7-dioksa-biciklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion, (lS,3S,7S,10R,llS,12S,16R)-7,ll-dihidroksi-3-(2-hidroksimetil-benzotiazol-5-il)-10-propil-8,8,12,16-tetrametil-4,17-dioksa-biciklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion, (1 S,3 S,7S, 1 OR, 11S, 12 S, 16R)-3-(2-aminometil-benzotiazol-5-il)-7,11 - diludroksi-10-propil-8,8,12,16-tetrametil-4,17-dioksa-biciklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion, (4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-dihidroksi-7-butil-5,5,9,13-tetrametil-16-(2-metil-benzotiazol-5-il)-oksacikloheksadec-13 -en-2,6-dion, (4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-dihidroksi-16-(2-rudroksimetil-benzotiazol-5-il)-7-butil-5,5,9,13-tetrametil-oksacikloheksadec-13-en-2,6-dion, (4S,7R,8S,9S, 13Z, 16S)-16-(2-aminometil-benzotiazol-5-il)-4,8-dihidroksi-7-butil-5,5,9,134etrametil-oksacikloheksadec-13-en-2,6-dion, (lS,3S,7S,10R,llS,12S,16R)-7,ll-dihidroksi-10-butil-8,8,12,16-tetrametil-3-(2-metil-benzotiazol-5-il)-4,17-dioksa-biciklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion,;(1 S,3 S,7S, 1 OR, 11S, 12S, 16R)-7,11 -dihidroksi-3-(2-hidroksimetil-benzotiazol-5-il> 10-butil-8,8,12,16-tetrametil-4,17-dioksa-biciklo[ 14.1.0]heptadekan-5,9-dion, (1 S,3 S,7S, 1 OR, 11S, 12S, 16R)-3-(2-aminometil-benzotiazol-5-il)-7,11 - dihidroksi-10-butil-8,8,12,16-tetrametil-4,17-dioksa-biciklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion, (4S,7R,8S,9S, 13Z, 16S)-4,8-dihidroksi-7-alil-5,5,9,13-tetrametil-16-(2-metil-benzotiazol-5-il)-oksacikloheksadec-13-en-2,6-dion, (4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-dihidroksi-16-(2-hidroksimetil-benzotiazol-5-il)-7-alil-5,5,9,13-tetrametil-oksacikloheksadec-13-en-2,6-dion, (4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-16-(2-aminometil-benzotiazol-5-il)-4,8-dihidroksi-7-alil-5,5,9,13-^etrametil-oksacikloheksadec-13-en-2,6-dion, (lS,3S,7S,10R,HS,12S,16R)-7,ll-dihidroksi-10-alil-8,8,12,16-tetrametil-3-(2-metil-benzotiazol-5-il)-4,17-dioksa-biciklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion, (1 S,3 S,7S, 1 OR, 11S, 12S, 16R)-7,11 -dihidroksi-3-(2-hidroksimetil-benzotiazol-5-il)-10-alil-8,8,12,16-tetrametil-4,17-dioksa-biciklo[ 14.1.0]heptadekan-5,9-dion, (1 S,3S,7S, 1 OR, 11S, 12S, 16R)-3-(2-aminometil-benzotiazol-5-il)-7,11 - dihidroksi-10-alil-8,8,12,16-tetrametil-4,17-dioksa-biciklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion, (4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-dihidroksi-7-prop-2-inil-5,5,9,13-tetrametil-16-(2-metil-benzotiazol-5-il)-oksacikloheksadec-13-en-2,6-dion, (4S,7R,8S,9S, 13Z, 16S)-4,8-dihidroksi-16-(2-hidroksimetil-benzotiazol-5-il)-7-prop-2-inil-5,5,9,l 3-tetrametil-oksacikloheksadec-13-en-2,6-dion, (4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-16-(2-aminometil-benzotiazol-5-il)-4,8-dihidroksi-7-prop-2-inil-5,5,9,13-tetrametil-oksacikloheksadec-13-en-2,6-dion, (lS,3S,7S,10R,HS,12S,16R)-7,ll-dihidroksi-10-prop-2-inil-8,8,12,16-tetrametil-3-(2-metil-benzotiazol-5-il)-4,17-dioksa-biciklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion, (1S,3S,7S,10R, 11S, 12S, 16R)-7,11 -dihidroksi-3-<2-hidroksimetil-benzotiazol-5-il)-10-prop-2-inil-8,8,12,16-tetrametil-4,17-dioksa-biciklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion, (lS,3S,7S,10R,HS,12S,16R)-3-(2-aminometil-benzotiazol-5-il)-7,ll-dihidroksi-10-prop-2-inil-8,8,12,16-tetrametil-4,17-dioksa-biciklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion, (4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-43-dihidroksi-7-but-3-enil-5,5,9,13-tetrametil-16-(2-metil-benzotiazol-5-il)-oksacikloheksadec-13-en-2,6-dion, (4S,m,8S,9S,13Z,16S)-4,8-dihich-oksi-16-(2-hidroksimetil-benzotiazol-5-il)-7-but-3-enil-5,5,9,13-tetrametil-oksacikloheksadec-13-en-2,6-dion, (4S,7R,8S,9S, 13Z, 16S)-16-(2-aminometil-benzotiazol-5-il)-4,8-dihidroksi-7-but-3-enil-5,5,9,13-tetrametil-oksacikloheksadec-13-en-2,6-dion, (lS,3S,7S,10R,HS,12S,16R)-7,ll-dihidroksi-10-but-3-enil-8,8,12,16-tetrametil-3-(2-metil-benzotiazol-5-il)-4,17-dioksa-biciklo[ 14.1.0]heptadekan-5,9-dion, (lS,3S,7S,10R,llS,12S,l6R)-7,ll-dihiclroksi-3-(2-rud^oksimetil-benzotiazol-5-il)-10-but-3-enil-8,8,12,16-tetrametil-4,17-dioksa-biciklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion,;(1 S,3S,7S, 1 OR, 11S, 12S, 16R)-3-(2-aminometil-benzotiazol-5-il)-7,11 - dihidroksi-10-but-3-enil-8,8,12,16-tetrametil-4,17-dioksa-biciklo[ 14.1.0]heptadekan-5,9-dion, (4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-dihidroksi-7-but-3-inil-5,5,9,13-tetrametil-16-(2-metil-benzotiazol-5-il)-oksacikloheksadec-13-en-2,6-dion, (4S,7R,8S,9S, 13Z, 16S)-4,8-dihidroksi-16-(2-hidroksimetil-benzotiazol-5-il)-7-but-3-inil-5,5,9,13-tetrametil-oksacikloheksadec-13-en-2,6-dion, (4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-16-(2-aminometil-benzotiazol-5-il)-4,8-dihidroksi-7-but-3-inil-5,5,9,13-tetrametil-oksacikloheksadec-13-en-2,6-dion, (lS,3S,7S,10R,llS,12S,16R)-7,ll-dihidroksi-10-but-3-inil-8,8,12,16-tetrametil-3-(2-metil-benzotiazol-5-il)-4,l 7-dioksa-biciklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion,;(1 S,3 S,7S, 1 OR, 11S, 12S, 16R)-7,11 -dihidroksi-3-(2-hidroksimetil-benzotiazol-5-il)-10-biit-3-inil-8,8,12,16-tetrametil-4,17-dioksa-biciklo[ 14.1.0]heptadekan-5,9-dion,;(1 S,3 S,7S, 1 OR, 11S, 12S, 16R)-3-(2-aminometil-benzotiazol-5-il)-7,11 - dihidroksi-10-but-3-inil-8,8,12,16-tetrametil-4,17-dioksa-biciklo[ 14.1 .Olheptadekan-5,9-dion, (4S,7R,8S,9S, 13Z, 16S)-4,8-dihidroksi-5,5,7,9,13-pentametil-16-(2-metil-benzoksazol-5-il)-oksacikloheksadec-13-en-2,6-dion, (4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-diMdroksi-16-(2-hidroksimetil-benzoksazol-5-il)-5,5,7,9,13-pentametil-oksacikloheksadec-13-en-2,6-dion, (4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-16-(2-aminometil-benzoksazolt5-il)-4,8-dihidroksi-5,5,7,9,13-pentairietil-oksacikloheksadec-13-en-2,6-dion, (lS,3S,7S,10R,llS,12S,16R)-7,ll-dihidroksi-8,8,10,12,16-pentametil-3-(2-metil-benzoksazol-5-il)-4,17-dioksa-biciklo[ 14.1.0]heptadekan-5,9-dion, (1S,3S,7S,10R,11 S,l 2S,16R)-7,1 l-dihidroksi-3-(2-hidroksimetil-benzoksazol-5-il)-8,8,10,12,16-pentametil-4,17-dioksa-biciklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion,;(1 S,3S,7S, 10R,11S, 12S, 16R)-3-(2-aminometil-benzoksazol-5-il)-7,l 1 - dihidroksi-8,8,10,12,16-pentametil-4,17-dioksa-biciklo[ 14.1.0]heptadekan-5,9-dion, (4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-diWdroksi-7-etil-5,5,9,13-tetrametil-16-(2-metil-benzoksazol-5-il)-oksacikloheksadec-13-en-2,6-dion, (4S,7R,8S,9SJ3ZJ6S)-4,8-dihidroksi-16-(2-hidroksimetil-benzoksazol-5-il)-7-etil-5,5,9,13-tetrametil-oksacikloheksadec-13-en-2,6-dion, (4S,7R,8S,9S, 13Z, 16S)-16-(2-aminometil-benzoksazol-5-il)-4,8-dihidroksi-7-etil-5,5,9,13 -tetrametil-oksacikloheksadec-13 -en-2,6-dion, (lS,3S,7S,10R,HS,12S,16R)-7,ll-dihidroksi-10-etil-8,8,12,16-tetrametil-3-(2-metil-benzoksazol-5-il)-4,17-dioksa-biciklo[ 14.1 0]heptadekan-5,9-dion, (1 S,3S,7S, 1 OR, 11S, 12S, 16R)-7,11 -dihidroksi-3-(2-hidroksimetil-benzoksazol-5-il)-1 O^etil-8,8,12,16-tetrametil-4,17-dioksa-biciklo[14.1 .Q]heptadekan-5,9-dion, (lS,3S,7S,10R,HS,12S,16R)-3-(2-aminometil-benzoksazol-5-il)-7,ll-dihidroksi-10.etil-8,8,12,16-tetrametil-4,17-dioksa-biciklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion, (4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-dihidroksi-7-propil-5,5,9,13-tetrametil-16-(2-metil-benzoksazol-5-il)-oksacikloheksadec-13-en-2,6-dion, (4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-diMdroksi-16-(2-hidroksimetil-benzoksazol-5-il)-7-propil-5,5,9,13-tetrametil-oksacikloheksadec-13 -en-2,6-dion, (4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-16-(2-aminometil-benzoksazol-5-il)-4,8-dihidroksi-7-propil-5,5,9,13-tetrametil-oksacikloheksadec-13-en-2,6-dion, (lS,3S,7S,10R,nS,12S,16R)-7,ll-dihidroksi-10-propil-8,8,12,16-tetrametil-3-(2-metil-benzoksazol-5-il)-4,17-dioksa-biciklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion, (1 S,3S,7S,1 OR, 11S, 12S, 16R)-7,11 -dihidroksi-3-(2-hidroksimetil-benzoksazol-5-il)-10-propil-8,8,12,16-tetrametil-4,17-dioksa-biciklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion, (1S,3S,7S,10R, 11S, 12S, 16R)-3-(2-aminometil-benzoksazol-5-il)-7,11-dihidroksi-10rpropil-8,8,12,16-tetrametil-4,17-dioksa-biciklo[ 14.1.0]heptadekan-5,9-dion, (4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-dihidroksi-7-butil-5,5,9,13-tetrametil-16-(2-metil-benzoksazol-5-il)-oksacikloheksadec-13-en-2,6-dion, (4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-dihidroksi-16-(2-hidroksimetil-benzoksazol-5-il)-7-butil-5,5,9,13-tetrametil-oksacikloheksadec-13-en-2,6-dion, (4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-16-(2-aminometil-benzoksazol-5-il)-4,8-dihidroksi-7-butil-5,5,9,13-tetrametil-oksacikloheksadec-13-en-2,6-dion, (1 S,3 S,7S, 1 OR, 11S, 12 S, 16R)-7,11 -dihidroksi-10-butil-8,8,12,16-tetrametil-3-(2-metil-benzoksazol-5-il)-4,l 7-dioksa-biciklo[l 4.1.0]heptadekan-5,9-dion, (1 S,3 S,7S, 1 OR, 11S, 12S, 16R)-7,11-dihidroksi-3-(2-hidroksimetil-benzoksazol-5-il)-10-butil-8,8,12,16-tetrametil-4,17-dioksa-biciklo[l 4.1.0]heptadekan-5,9-dion,;(1 S,3S,7S, 1 OR, 11S, 12S, 16R)-3-(2-aminometil-benzoksazol-5-il)-7,11 - dihidroksi-10-butil-8,8,12,16-tetrametil-4,17-dioksa-biciklo[ 14.1.0]heptadekan-5,9-dion, (4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-dihidroksi-7-alil-5,5,9,13-tetrametil-16-(2-metil-benzoksazol-5-il)-oksacikloheksadec-13-en-2,6-dion, (4S,7R,8S,9S,13Z, 16S)-4,8-dihidroksi-16-(2-hidroksimetil-benzoksazol-5-il)-7-al il -5,5,9,13 -tetrametil-oksacikloheksadec-13 -en-2,6 -dion, (4S,7R,8S,9S, 13Z, 16S)-16-(2-aminometil-benzoksazol-5-il)-4,8-dihidroksi-7-alil-5,5,9,13-tetrametil-oksacikloheksadec-l 3-en-2,6-dion, (1 S,3S,7S, 10R,11 S,12S, 16R)-7,11 -dihidroksi-10-alil-8,8,12,16-tetrametil-3-(2-metil-ben/oksazol-5-il)-4,17-dioksa-biciklo[ 14.1.0]heptadekan-5,9-dion, (1 S,3 S,7S, 1 OR, 11S, 12S, 16R)-7,11 -dihidroksi-3-(2-hidroksimetil-benzoksazol-5-il)-l 0-alil-8,8,12,16-tetrametil-4,17-dioksa-biciklo [ 14.1.0]heptadekan-5,9-dion, (lS,3S,7S,10R,llS,12S,16R)-3-(2-aminometil-benzoksazol-5-il)-7,ll-dihidroksi-10-alil-8,8,12,16-tetrametil-4,17-dioksa-biciklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion, (4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-diWdroksi-7-prop-2-inil-5,5,9,13-tetrametil-l6-(2-metil-benzoksazol-5-il)-oksacikloheksadec-13-en-2,6-dion, (4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-dihidroksi-16-(2-rudroksimetil-benzoksazol-5 7-prop-2-inil75,5,9,13-tetrametil-oksacikloheksadec-l 3-en-2,6-dion, (4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-16-(2-aminometil-benzoksazol-5-il)-4,8-dihidroksi-7-prop-2 -inil-5,5,9,13 -tetrametil-oksacikloheksadec-13 -en-2,6-dion, (1 S,3 S,7S, 1 OR, 11S, 12S, 16R)-7,11 -dihidroksi-l 0-prop-2-inil-8,8,12,16-tetrametil-3-(2-metil-benzoksazol-5-il)-4,17-dioksa-biciklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion,;(1 S,3 S,7S, 1 OR, 11S, 12S, 16R)-7,11 -dihidroksi-3-(2-hidroksimetil-benzoksazol-5-il)-10-prop-2-ini 1-8,8,12,16-tetrameti 1-4,17-dioksa-biciklo[14.1 0]heptadekan-5,9-dion,;(1 S,3S,7S, 10R, 11S, 12S, 16R)-3-(2-aminometil-benzoksazol-5-il)-7,11 - dihidroksi-10-prop-2-inil-8,8,12,16-tetrametil-4,17-dioksa-biciklo[ 14.1 0]heptadekan-5,9-dion, (4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-dihidroksi-7-but-3-enil-5,5,9,13-tetrametil-16-(2-metil-benzoksazol-5-il)-oksacikloheksadec-13-en-2,6-dion, (4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-dihidroksi-16-(2-hidroksimetil-benzoksazol-5-il)-7-but-3-enil-5,5,9,13-tetrametil-oksacikloheksadec-13-en-2,6-dion, (4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-16-(2-aminometil-benzoksazol-5-il)-4,8-dihidroksi-7-but-3-enil-5,5,9,13-tetrametil-oksacikloheksadec-13-en-2,6-dion, (lS,3S,7S,10R,HS,12S,16R)-7,ll-dihidroksi-10-but-3-enil-8,8,12,16-tetrametil-3-(2-metil-benzoksazol-5-il)-4,17-dioksa-biciklo'[14.1.0]heptadekan-5,9-dion, (1S,3S,7S, 10R,11S, 12S, 16R)-7,11-dihidroksi-3-(2-hidroksimetil-benzoksazol-5-il)-10-but-3-enil-8,8,12,16-tetrametil-4,17-dioksa-biciklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion, (1S.3S.7S, 10R, 11S, 12S, 16R)-3-(2-aminometil-benzoksazol-5-il)-7,11-dihidroksi-10-but-3-enil-8,8,12,16-tetrametil-4,17-dioksa-biciklo[ 14.1.0]heptadekan-5,9-dion, (4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-dihidroksi-7-but-3-inil-5,5,9,13-tetrametil-16-(2-metil-benzoksazol-5-il)-oksacikloheksadeG-13-en-2,6-dion, (4S,7R,8S,9S,13Z, 16S)-4,8-dihidroksi716-(2-hidroksimetil-benzoksazol-5-il)-7-but-3-inil-5,5,9,13-tetrametil-oksacikloheksadec-13-en-2,6-dion, (4S,7R,8S,9S, 13Z, 16S)-16-(2-aminometil-benzoksazol-5-il)-4,8-dihidroksi-7-but-3-inil-5,5,9,13 -tetrametil-oksacikloheksadec-13 -en-2,6-dion, (lS,3S,7S,10R,HS,12S,16R)-7,ll-dihidroksi-10-but-3-inil-8,8,12,16-tetrametil-3-(2-metil-benzoksazol-5-il)-4,l 7-dioksa-biciklo[ 14.1.0]heptadekan-5,9-dion, (1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-7,1 l-dihidroksi-3-(2-hidroksimetil-benzoksazol-5-il)-10-but-3-inil-8,8,12,16-tetrametil-4,17-dioksa-biciklo[ 14.1.0]heptadekan-5,9-dion, (lS,3S,7S,10R,llS,12S,16R)-3-(2-aminometil-benzoksazol-5-il)-7,11 -dihidroksi-10-but-3-inil-8,8,12,16-tetrametil-4,17-dioksa-biciklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion, u kojima su atomi vodonika u gore navedenim elementima efektora zamenjeni u pozicijama naznačenim u formuli (I) radikalima L -L .;4. Efektor konjugat kao u zahtevima 1-3 naznačen time što je linker odabran iz grupe koja se sastoji od jedinjenja opšte formule (III), u kojoj V predstavlja vezu ili aril radikal o je nula i T je atom kiseonika;5. Efektor konjugat kao u zahtevima 1-3 naznačen time što je linker odabran iz grupe k°ja se sastoji od jedinjenja opšte formule (III), u kojoj V predstavlja vezu ili aril radikal ili grupu o je 0 do 4, i Q je veza ili grupa;6. Efektor konjugat kao u zahtevu 5 naznačen time što V je veza ili grupa Q je veza ili grupa o je 0,2 ili 3 s je 1, i T je atom kiseonika.;7. Efektor konjugat kao u zahtevima 1-3 naznačen time što je linker odabran iz grupe koja se sastoji od jedinjenja opšte formule (IV), u kojoj o je 0 do 4, i <q>je Odo 3.;8. Efektor konjugat kao u zahtevu 7 naznačen time što o je 0,2 ili 3, W<*>je kiseonik, <q>je0, R<22>je vodonik, C1-C3alkil ili aralkil, R<23>je vodonik ili CrC3 alkil, R<24a>je vodonik ili C,-C3alkil, R<27>je fluor, hlor, CN, NOi, C02R<28>ili OR<28>R<28>je vodonik ili C1-C5alkil, i U je kiseonik, CHR<22>ili CHR<22->NR23-C(=0)-.
9. Efektor konjugat prepoznajuće jedinice opšte formule (I), naznačen time što njeni supstituenti imaju značenja kao što je navedeno u zahtevu 1, ali je najmanje jedna FG<1>grupa zamenjena sa FG22 ili FG<2b>grupom, pri čemu FG<2a>i F G2b mogu da imaju sledeća značenja: FG<2a>: -S-S-, FG<2b>: -CONH-, i gde je prepoznajuća jedinica konjugovana preko atoma sumpora sa FG<2a>grupom ili preko amidne funcije sa FG<2b>grupom, gde je prepoznajuća jedinica odabrana iz grupe koju čine, peptidi, rastvorljivi receptori, citokini, limfokini, aptameri, spigelmeri, rekombinantni proteini, nove ramske strukture, monoklonalna antitela ili fragmenti monoklonalnih antitela; kao pojedinačni izomeri ili smeše različitih izomera i/ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli.
10. Efektor konjugat prepoznajuće jedinice kao u zahtevu 9 naznačen time što konjugat sadrži više od jedne prepoznajuće jedinice, i gde su prepoznajuće jedinice identične.
11. Efektor konjugat prepoznajuće jedinice kao u zahtevu 9 ili 10 naznač e n time što je prepoznajuća jedinica antitelo, ili vezujući fragment antigena koji je određen za taj antigen koji je odabran iz grupe koja se sastoji od antigena koji su navedeni u tabeli 1, kao i od CD19, CD20, CD40, CD22, CD25, CD5, CD52, CD10, CD2, CD7, CD33, CD38, CD40, CD72, CD4, CD21, CD37, CD30, VCAM, CD31, ELAM, endoglin, VEGFRI/II, avp3, TieV2,TES23 (CD44ex6), fosfatidilserin, PSMA, VEGFR/VEGF kompleks i ED-B-fibronektin.
12. Linker naznačen t i m e što je opšte formule (III1) u kojoj RG<1>je 0=C=N grupa ili S=C=N grupa, a o, V, q i FG<1>imaju značenja kao u zahtevu 1; ili opšte formule (III2) u kojoj RG2 je Hal-C(=T)-CHR<22>grupa ili Hal-C(=T)-CHR22-NR<23->C(=T) grupa ili R<26->C(=0)-0-C(=T)-CHR<22>grupa iliR<26->C(=0)-0-C(=T)-CHR<22>-NR<23>-C(=T) grupa gde je R<26>Ci7C]0alkil, qril ili aralkil, a o, V, q i FG<1>imaju značenja kao u zahtevu 1; ili opšte formule (III3) u kojoj RG<3>je OH grupa ili NHR<24a>grupa ili COOH grupa, a o, V, q i FG<1>imaju značenja kao u zahtevu 1; uz uslov da nije obuhvaćeno jedinjenje l-(4-amino-fenil)-pirol-2,5-dion.
13. Linker naznačen t i m e što je opšte formule (IV1): u kojoj RG<1>je 0=C=N grupa ili S=C=N grupa, a o, q, W<2>, R<27>, U i FG<1>imaju značenja kaouzahtevu 1; ili opšte formule (IV2): u kojoj RG<2>je Hal-C(=T)-CHR<22>grupa ili Hal-C(=T)-CHR<22->NR<23>-C(=T) grupa ili R<26->C(=0)-0-C(=T)-CHR<22>grupa ili R<26->C(=0)-0-C(=T)-CHR<22->NR<23->C(=T) gru<p>a gde jeR<26>C,-Ci0alkil, qril ili aralkil,aR<22>,R<23>,T, o, q, r, W<2,>R<27>, U i FG<1>imaju značenja kao u zahtevu 1; ili opšte formule (IV3): u kojoj RG<3>je OH grupa ili NHR<24a>grupa ili COOH grupa,aR<24>,o, q, r, W2,R27,Ui FG1 imaju značenja kao u zahtevu 1;
14. Linker kao u zahtevu 12 naznačen t i m e što V predstavlja vezu ili aril radikal, o je jednako nuli i T je atom kiseonika.
15. Linker kao u zahtevu 12 naznačen time što V predstavlj a vezu ili aril radikal ili grupu o je 0 do 4, i Q je veza ili grupa
16. Linker kao u zahtevu 15 naznačen timešto V je veza ili grupa Q je veza ili grupa o je 0, 2 ili 3, s je 1, i T je atom kiseonika.
17. Linker kao u zahtevu 13 naznačen time što o je 0 do 4, i <q>je 0 do 3.
18. Linker kao u zahtevu 17 naznačen time što o ■ je 0,2 ili 3, VV1 je kiseonik, <q>jeO, R je vodonik, C1-C3alkil ili aralkil, R<23>je vodonik, C1-C3alkil, R<24a>je vodonik, C1-C3alkil, R<27>je fluor, hlor, CN, N02, C02R<28>ili OR<28>, R<28>je je vodonik, Ci-C5alkil, i U je vodonik, CHR<22>, ili CHR<22->NR<23->C(=0)-.
19. Postupak za dobijanje efektor konjugata kao u bilo kom od zahteva 1-8 u kome je jedinjenje opšte formule (I) naznačen t i m e što supstituenti imaju značenje kao u zahtevu 1, da ne mora da se zadovolji uslov da najmanje jedan od supstituenata L<1>, L<2>ili L<4>predstavljaju linker opšte formule (III) ili (IV), i daje najmanje jedan od supstituenata L<1>, L<2>ili L<4>predstavljaju vodonik, C(=0)C1 grupu ili C(=S)C1 grupu reagovan sa linkerom koji je izabran iz grupe koju činelinkeri opšte formule (III<1>), (III<2>), (III<3>), (IV<1>), (IV<2>) ili (IV<3>) kao što je opisano u zahtevima 12 do 18.
20. Postupak za dobijanje efektor konjugata prepoznajuće jedinice kao u bilo kom od zahteva 9 do 11 naznačen time što efektor konjugat kao u bilo kom od zahteva 1-8 je reagovan sa najmanje jednom prepoznajućom jedinicom kao što je definisano u zahtevima 9 i 11.
21. Upotreba jedinjenja opšte formule (I), naznačena time što supstituenti iniaju značenja kao u zahtevu 1, da ne mora da se zadovolji uslov da najmanje jedan od supstituenata L<1>, L<2>ili L<4>predstavljaju linker opšte formule (III) ili (IV), i daje najmanje jedan od supstituenata L<1>, L<2>ili L<4>predstavljaju vodonik, C(=0)C1 grupu ili C(=S)C1 grupu u postupku kao u zahtevu 19.
22. Upotreba jedinjenja opšte formule (I) naznačena time što se koristi za dobijanje efektor konjugata prepoznajuće jedinice kao u zahtevima 9 do 11.
23. Upotreba linkera naznačenog time što je opšte formule (III<1>), (III<2>), (III<3>), (IV1),(IV<2>) ili (IV<3>) u postupku kao u zahtevu 19.
24. Upotreba linkera opšte formule (III<1>), (IH2),(III<3>), (IV<1>), (IV<2>) ili (IV<3>) naznačenog time što se upotrebljava za dobijanje efektor konjugata prepoznajuće jedinice kao u bilo kom od zahteva 9 do 11.
25. Upotreba prepoznajuće jedinice definisane kao u zahtevima 9 ili 11 u postupku naznačena time što se primenjuje u postupku kao u zahtevu 20.
26. Efektor konjugat prepoznajuće jedinice kao u bilo kom od zahteva 9 do 11 naznačen time što se koristi kao medikament.
27. Efektor konjugat prepoznajuće jedinice kao u bilo kom od zahteva 9 do 11 naznačen time što se koristi kao medikament za tretiranje obolenja vezanih za proliferativne procese.
28. Efektor konjugat prepoznajuće jedinice kao u bilo kom od zahteva 9 do 11 naznačen time što se koristi kao medikament za tretiranje obolenja koja su odabrana iz grupe koju čine tumori, upalne bolesti, neurodegenerativne bolesi, bolesti vezanih za angiogenezu, multipla skleroza, Alchajmerova bolest i reumatoidni artritis.
YUP-2005/0082A 2002-07-31 2003-07-31 NOVI EFEKTORI KONjUGATA,POSTUPAK ZA NjIHOVO DOBIJANjE I NjIHOVA FARMACEUTSKA UPOTREBA RS20050082A (sr)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10234975A DE10234975A1 (de) 2002-07-31 2002-07-31 Neue Effektor-Konjugate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre pharmazeutische Verwendung
DE10305098A DE10305098A1 (de) 2003-02-07 2003-02-07 Neue Effektor-Konjugate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre pharmazeutische Verwendung
US45167303P 2003-03-05 2003-03-05
PCT/EP2003/008483 WO2004012735A2 (en) 2002-07-31 2003-07-31 New effector conjugates, process for their production and their pharmaceutical use

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS20050082A true RS20050082A (sr) 2007-09-21

Family

ID=38812801

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
YUP-2005/0082A RS20050082A (sr) 2002-07-31 2003-07-31 NOVI EFEKTORI KONjUGATA,POSTUPAK ZA NjIHOVO DOBIJANjE I NjIHOVA FARMACEUTSKA UPOTREBA

Country Status (7)

Country Link
US (3) US7129254B2 (sr)
AR (1) AR040956A1 (sr)
EA (1) EA200500223A1 (sr)
PE (1) PE20040747A1 (sr)
RS (1) RS20050082A (sr)
TW (1) TW200404065A (sr)
UY (1) UY27915A1 (sr)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030176663A1 (en) * 1998-05-11 2003-09-18 Eidgenossische Technische Hochscule Specific binding molecules for scintigraphy
JP2003524018A (ja) * 2000-02-24 2003-08-12 アイトゲネーシシェ テクニシェ ホッホシューレ チューリッヒ フィブロネクチンのｅｄ‐ｂドメインに特異的な抗体、前記抗体を含む複合体、および血管形成を検出および治療するためのその使用
CN1246333C (zh) * 2000-09-07 2006-03-22 舍林股份公司 EDb－纤粘连蛋白结构域(II)的受体
DE102004004787A1 (de) * 2004-01-30 2005-08-18 Schering Ag Neue Effektor-Konjugate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre pharmazeutische Verwendung
US7541330B2 (en) * 2004-06-15 2009-06-02 Kosan Biosciences Incorporated Conjugates with reduced adverse systemic effects
US20090074711A1 (en) * 2006-09-07 2009-03-19 University Of Southhampton Human therapies using chimeric agonistic anti-human cd40 antibody
PL2187965T3 (pl) 2007-08-17 2020-05-18 Purdue Research Foundation Koniugaty wiążący psma ligand-łącznik i sposoby ich zastosowania
US8253725B2 (en) * 2007-12-28 2012-08-28 St. Jude Medical, Atrial Fibrillation Division, Inc. Method and system for generating surface models of geometric structures
US9951324B2 (en) 2010-02-25 2018-04-24 Purdue Research Foundation PSMA binding ligand-linker conjugates and methods for using
EA201590783A1 (ru) 2012-11-15 2015-11-30 Эндосайт, Инк. Конъюгаты для доставки лекарственных средств и способы лечения заболеваний, вызванных клетками, экспрессирующими psma
EP2934596A1 (en) * 2012-12-21 2015-10-28 Glykos Finland Oy Linker-payload molecule conjugates
EP3456700A1 (en) 2013-10-18 2019-03-20 Deutsches Krebsforschungszentrum Labeled inhibitors of prostate specific membrane antigen (psma), their use as imaging agents and pharmaceutical agents for the treatment of prostate cancer
EP3533473A3 (en) 2013-11-14 2019-12-18 Endocyte, Inc. Compounds for positron emission tomography
EP3160513B1 (en) 2014-06-30 2020-02-12 Glykos Finland Oy Saccharide derivative of a toxic payload and antibody conjugates thereof
LT3191135T (lt) 2014-09-12 2020-11-25 Genentech, Inc. Anti-her2 antikūnai ir imunokonjugatai
US10188759B2 (en) 2015-01-07 2019-01-29 Endocyte, Inc. Conjugates for imaging
CR20180243A (es) 2015-10-02 2018-07-31 Genentech Inc Conjugados de anticuerpo-fármaco de pirrolobenzodiazepina y métodos de uso
CN112368024A (zh) 2018-04-17 2021-02-12 恩多塞特公司 治疗癌症的方法
CN114096264B (zh) 2019-05-20 2025-03-14 因多塞特股份有限公司 制备psma缀合物的方法

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US58286A (en) * 1866-09-25 Improvement in animal-traps
US58817A (en) * 1866-10-16 Improved mop-head
US45609A (en) * 1864-12-27 Improvement in car-trucks
US4552893A (en) * 1983-03-07 1985-11-12 Smithkline Beckman Corporation Leukotriene antagonists
DK130984A (da) 1983-03-07 1984-09-08 Smithkline Beckman Corp Leukotrien-antagonister
US5863899A (en) * 1991-04-01 1999-01-26 Cortech, Inc. Bradykinin antagonists
IL107400A0 (en) 1992-11-10 1994-01-25 Cortech Inc Bradykinin antagonists
US5942555A (en) * 1996-03-21 1999-08-24 Surmodics, Inc. Photoactivatable chain transfer agents and semi-telechelic photoactivatable polymers prepared therefrom
US6867305B2 (en) 1996-12-03 2005-03-15 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof
US6410301B1 (en) * 1998-11-20 2002-06-25 Kosan Biosciences, Inc. Myxococcus host cells for the production of epothilones
US20020058286A1 (en) 1999-02-24 2002-05-16 Danishefsky Samuel J. Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof
JP2004500388A (ja) 2000-03-01 2004-01-08 スローン−ケッタリング　インスティトュート　フォア　キャンサー　リサーチ エポチロン、その中間体およびその類似体の合成
DK1652926T3 (da) 2000-04-28 2010-02-15 Kosan Biosciences Inc Krystallinsk epothilon D
US6441213B1 (en) * 2000-05-18 2002-08-27 National Starch And Chemical Investment Holding Corporation Adhesion promoters containing silane, carbamate or urea, and donor or acceptor functionality
WO2001092255A2 (en) 2000-05-26 2001-12-06 Kosan Biosciences, Inc. Epothilone derivatives and methods for making and using the same
DE10041211A1 (de) * 2000-08-22 2002-03-07 Basf Ag Verwendung hydrophiler Pfropfcopolymere mit N-Vinylamin-und /oder offenkettigen n-Vinylamdeinheiten in kosmetischen Formulierungen
GB0116143D0 (en) 2001-07-02 2001-08-22 Amersham Pharm Biotech Uk Ltd Chemical capture reagent

Also Published As

Publication number Publication date
US20080166362A1 (en) 2008-07-10
EA200500223A1 (ru) 2005-08-25
US20050026971A1 (en) 2005-02-03
AR040956A1 (es) 2005-04-27
TW200404065A (en) 2004-03-16
US7335775B2 (en) 2008-02-26
US20070088060A1 (en) 2007-04-19
UY27915A1 (es) 2004-02-27
US7129254B2 (en) 2006-10-31
PE20040747A1 (es) 2004-12-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS20050082A (sr) NOVI EFEKTORI KONjUGATA,POSTUPAK ZA NjIHOVO DOBIJANjE I NjIHOVA FARMACEUTSKA UPOTREBA
HRP20050186A2 (en) New effector conjugates, process for their production and their pharmaceutical use
JP6608467B2 (ja) 生体直交型薬物活性化
US6930102B2 (en) 16-halogen-epothilone derivatives, process for their production, and their pharmaceutical use
KR102442906B1 (ko) 표적화된-약물 컨쥬게이트와 함께 사용되는 메틸렌 카바메이트 링커
US11691982B2 (en) Thailanstatin analogs
ES2296133T3 (es) Nuevos conjugados de efectores, procedimiento para su produccion y su uso farmaceutico.
CN115427081B (zh) 药物抗体共轭物
DE102004004787A1 (de) Neue Effektor-Konjugate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre pharmazeutische Verwendung
DE10305098A1 (de) Neue Effektor-Konjugate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre pharmazeutische Verwendung
DE10234975A1 (de) Neue Effektor-Konjugate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre pharmazeutische Verwendung
Imlay Investigations into the Development of Epothilones as Antibody-Drug Conjugate Payloads
AU2004200949A1 (en) 16-halogen-epothilone derivatives, method for producing them and their pharmaceutical use