RS20050131A - 2-tio-supstituisani derivati imidazola i njihova primena u farmaciji - Google Patents

Abstract

Ovaj pronalazk se odnosi na 2-tio-supstituisane derivate imidazola formule I u kojoj radikali R1, R2, R3 i m imaju značenja kao što je definisano u opisu. Jedinjenja prema ovom pronalasku imaju imunomodulišuće i/ili inhibirajuće dejstvo koje inhibira otpuštanje citokina i zbog toga su pogodna za lečenje poremećaja koji su u vezi sa poremećenim imunim sistemom.

Description

2-TIO-SUPSTITUIUSANI DERIVATI IMIDAZOLA I NJIHOVA PRIMENA

U FARMACIJI

Ovaj pronalazak se odnosi na 2-tio-supstituisane derivate imidazola koji imaju imunomodulišuće i inhibirajuće dejstvo koje inhibira otpuštanje citokina, zatim na farmaceutske smeše koje sadrže ova jedinjenja i na njihovu primenu u farmaciji.

Već su poznata farmakološki aktivna imidazolska jedinjenja sa anti-inflamatornom aktivnošću. Tako su, između ostalog, bliže ispitivana jedinjenja koja imaju 4, 5-di(hetero)arilimidazolske delove molekula i opisana su njihova različita farmaceutska dejstva. Takođe su poznata jedinjenja koja su supstituisana u 2-položaju.

SAD patent 4.585.771 obelodanjuje derivate 4,5-difenil-imidazola koji su supstituisani u 2-položaju sa pirolil-, indolil-, imidazolil- ili tiazolil-radikalom i koji imaju anti-inflamatornu i antialergijsku aktivnost. SAD patenti 4.528.298 i 4.402.960 opisuju derivate 4,5-di(hetero)-arilimidazola koji su supstituisani u 2-položaju preko tio-, sulfinil- ili sulfonil-grupe sa fenil-, piridil-, Af-oksipiridil-, pirimidil-, tiazolil- ili tienil-radikalom i koji imaju anti-inflamatornu i antialergijsku aktivnost. SAD patenti 4.461.770, 4.528.298 i 4.584.310 (EP 004 648 A) opisuju derivate 4-(5-aril)-5-(4-heteroaril)-imidazola koji su supstituisani u 2-položaju preko tio-, sulfinil- ili sulfonil-grupe sa supstituisanim ili nesupstituisanim alifatičnim ugljovodonikom i koji, između ostalog, imaju anti-inflamatorno dejstvo. Jedinjenja imidazola koja imaju imunomodulišuće i inhibirajuće dejstvo koje inhibira otpuštanje citokina su opisana u W0 02/066458, W0 02/076951 i DE 102 22 103. Dalja imidazolska jedinjenja koja imaju anti-inflamatorno dejstvo su opisana u WO 96/03387, EP 005 545 (SAD 4.440.776; 4.355.039; 4.269.847), EP 236 628 (SAD 4.686.231), DE 35 04 678, SAD 4.190.666, SAD 4.402.960 i SAD 4.585.771. EP 372 445 (SAD 5.318.984; SAD 5.166.214)

i SAD 5.364.875 opisuju imidazolska jedinjenja koja imaju antihiperholesterolemičnu aktivnost.

WO 00/17192 (DE 198 42 833) se odnosi na derivate 4-heteroaril-5-fenilimidazola koji su supstituisani u 2-položaju sa fenilalkiltio-grupom. Ova jedinjenja deluju kao anti-inflamatorici i inhibitori otpuštanja citokina. WO 99/03837 i WO 93/14081 opisuju 2-supstituisane imidazole koji inhibiraju sintezu više inflamatornih citokina. Jedinjenja opisana u WO 93/14081 imaju u 2-položaju, vezan preko atoma sumpora, supstituent koji sadrži fosfor ili aril- ili heteroaril-supstituent.

WO 91/10662 i WO 91/13876 opisuju derivate imidazola koji inhibiraju acil-koenzim A: holesterol-O-acil-transferazu i vezivanje tromboksana TxA2. WO 95/00501 opisuje derivate imidazola koji se mogu primeniti kao inhibitori ciklooksigenaze.

J.Med. Chem.39 (1996) 3927-3937 opisuje jedinjenja koja imaju 5-lipoksigenaza- i ciklooksigenaza-inhibirajuće dejstvo, 2-(4-metilsulfinilfenil)-4-(4-fluorfenil)-5-(pirid-4-il)-imidazol takođe ima citokin-inhibirajuće dejstvo.

Dalji 2-tio-supstituisani derivati imidazola su opisani u JP 01-040 467, SU 1.415.725,Acta Chim.61

(1969) 69-77,J. Prakt. Chem.314(1972) 785-792 i DE 101 14 775,IndianJ.Chem., Sect. B,22B(3) (1983) 268-269,Bioorganic&Medicinal Chem. Lett.5(2) (1995) 177-180,Phosphorus Sulfur35(1-2) (1988) 83-88,Arch. Biochem. Biophys.297(1992) 258-264,J. Med. Chem.38(1995) 1067-1083,Helv. Chim. Acta82(1999) 290-296,Helv. Chim. Acta81(1998) 1585-1595.

Uprkos činjenici da su poznata mnogobrojna jedinjenja, još uvek je otuda potreba za jedinjenjima koja imaju anti-inflamatorno dejstvo koja inhibiraju otpuštanje (oslobađanje) citokina.

Jedan predmet ovog pronalaska je da obezbedi takva j edinj enj a.

Neočekivano je nađeno da neki 2-supstituisani derivati imidazola imaju visoku imunomodulišuću i/ili inhibirajuću aktivnost koja inhibira otpuštanje (oslobađanje) citokina.

Prema tome, ovaj pronalazak daje 2-supstituisane derivate imidazola formule I

u kojoj

R<1>označava Ci-C6-alkil, C3-C7-cikloalkil ili aril koji je nesupstituisan ili supstituisan atomom halogena, Ci-C6-alkilom ili halogen-Ci-C6-alkilom;

R<2>je odabran iz grupe koja se sastoji od

a) aril-Ci-C4-alkila, u kojem aril-radikal može imati jedan, dva ili tri supstituenta koji su

nezavisno jedan od drugog odabrani iz grupe koja se sastoji od Ci-C6-alkila, Ci-C6-alkoksi-grupe, halogena, Ci-C6-alkilsulfanila, C1-C6-alkilsulfinila, Ci-C6-alkilsulfonila i hidroksi-grupe, i

b) Ci-C6-alkila koji je nesupstituisan ili supstituisan sa CN ili halogenom; c) d) R<3>je odabran iz grupe koja se sastoji od a) NR<4>R<10>; b) NR<7>COR<10>; c) NR<7>COOR<10>; d) NR<7>CONR<7>R<10>; e) NR<7>CONR<7>COR<10>;f)OR<10>;g) S(0)mR<10>; h) halogena; i) OH; j)<N>3; k) NH2; 1) SH;

pri čemu R<3>nije OH, halogen, Ci-C"6-alkiltio ili Ci~C6-alkoksi ako R<2>označava fenil-Ci-C4-alkili i fenil-radikal ima Ci-C6-alkilsulfanil-, Ci-C6-alkilsulfinil- ili Ci-Cg-alkil-sulfonil-supstituent;

R<4>označava H ili fiziološki odcepljivu grupu;

R<5>iR<6>, koji mogu biti identični ili različiti,

označavaju H, halogen, OH, Ci-C6-alkoksi, Ci-C6~alkil, halogen-Ci-Cg-alkil, Ci-C6-alkilsulfanil, NH2, Ci-C6-alkilamino ili di-Ci-Ce-alkilamino;

R<7>označava R<4>, Ci-Cg-alkil ili benzil;

R<10>ima jedno od donjih značenja:

a) A-B

b) c) d) e) f) Ci-C6-alkil koji je supstituisan sa 2 ili 3 fenil-grupe; g) trifluormetil (naročito ako R<3>označava jedan od radikala b) do f))

A označava pravolančani ili račvasti Ci-C6-alkilen, C2~

C6~alkenilen ili C3-alkinilen;

B je odabran iz grupe koja se sastoji od

a) H

b) c) d) e) f) OCi-C6-alkila; g)NR<U>R12;h) OH;

i) halogena;

j) Ci-C6-alkilsulfanila;

R<11>i R<12>, koji mogu biti identični ili različiti,

označavaju H, Ci-C6-alkil ili fenil,

Hy označava 3- do 10-člani nearomatični mono-, bi- ili triciklični karbocikl koji može biti ili ne može biti spojen (kondenzovan) sa benzenovim prstenom;

Ar označava peto- ili šestočlani aromatični heterocikl koji ima 1, 2 ili 3 heteroatoma koji su nezavisno jedan od drugog odabrani iz grupe koja se sastoji od 0, S i N i koji može biti ili ne može biti spojen (kondenzovan) sa benzenovim prstenom;

Het označava peto- ili šestočlani nearomatični heterocikl koji ima 1, 2 ili 3 heteroatoma koji su nezavisno jedan od drugog odabrani iz grupe koja se sastoji od 0, Si N, koji može biti ili ne može biti spojen (kondenzovan) sa benzenovim prstenom i koji može biti ili ne može biti premošten biciklično ili triciklično;

m jeO, 1 ili 2;

n je 1, 2, 3, 4 ili 5;

i njihove tautomere, optičke izomere i fiziološki prihvatljive soli.

Ako jedinjenja prema ovom pronalasku imaju centre asimetrije, opseg ovog pronalaska uključuje kako njihove racemate tako i optičke izomere (enantiomere, diastereomere). U jedinjenjima prema ovom pronalasku, može biti prisutna sledeća tautomerna ravnoteža

Ovaj pronalazak obuhvata oba tautomerna oblika.

Ovaj pronalazak takođe obuhvata fiziološki prihvatljive soli jedinjenja formule I. U ovom slučaju, ove fiziološki prihvatljive soli su naročito kiselinske adicione soli. Za kiselinske adicione soli se upotrebljavaju neorganske kiseline, kao što su hlorovodonična kiselina, sumporna kiselina ili fosforna kiselina, ili organske kiseline, kao što su vinska kiselina, limunska kiselina, maleinska kiselina, fumarna kiselina, jabučna kiselina, bademova kiselina, askorbinska kiselina, glukonska kiselina i slično.

Termin «alkil» (takođe u kombinaciji sa drugim grupama, kao što je fenilalkil, alkilsulfonil, alkoksi, itd.) obuhvata pravolančane i račvaste alkil-grupe koje imaju 1-6 ili 1-4 C-atoma, kao što su metil, etil,n-i izopropil,n-, izo-i terc-butil,sek- butil,n-pentil, izoamil, neopentil i n-heksil. Ovo se odgovarajuće primenjuje i na «Ci-Cg-alkilen».

Termin «karbocikl» obuhvata zasićene ili nezasićene nearomatične monociklične, biciklične i triciklične ugljovodonike. Ovi ugljovodonici mogu biti spojeni (kondenzovani) sa jednim ili dva benzenska prstena. Monociklični ugljovodonici su C3-C6-cikloalkil, kao što su ciklopropil, ciklopentil, cikloheksil. Primeri bi- i tricikličnih ugljovodonika i benzo-kondenzovanih (fuzionisanih) karbocikla su indanil, dekalinil, tetralinil, fluorenil, dihidroantracenil, dibenzo-suberinil, norbornil ili adamantil. Primeri supstituisanih karbocikla su metilciklopropil ili metilcikloheksil. Prednost se daje nesupstituisanim radikalima.

Termin »aril» obuhvata aromatične prstenaste sisteme, kao što su fenil ili naftil.

Termin "halogen" predstavlja atom fluora, hlora, broma ili joda, naročito atom fluora ili hlora.

Termin "halogen-Ci-C6-alkil" obuhvata mono- ili polihalogenovane pravolančane i račvaste alkil-grupe koje imaju 1-6 a naročito 1-4 C-atoma. Prvenstveno je prisutno 1, 2, 3, 4 ili 5 atoma halogena. Pogodni atomi halogena su F i Cl. Primeri halogen-Ci-C6-alkila su -CH2C1,

-CH2CH2CI, -CH2CCI3, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CH2CF3i -CF2CF3. Pogodan je -CF3. Fiziološki odcepljiva grupa je grupa koja se može odcepiti od ostatka molekula pod fiziološkim uslovima, enzimski ili hemijski. Primeri su -COR<14>, -C02R<14>, -CONH2, -CONHR<14>, -CHR<16->OR<14>, -CHR<16->0-COR<14>, -COC (R16) 2-0H, -COR<15>, -S02R15 i -S02R<14>, gde R<14>označava Ci-C6-alkil'ili CF3, R<15>označava fenil ili tolil (naročito p-tolil) i R<16>označava H ili Ci-C6-alkil.

Aromatični petočlani ili šestočlani heterocikl je naročito nesupstituisan (R<5>, R<6>= H) ili supstituisan 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, 2- ili 3-tienil, 2- ili 3-furil, tiazolil, imidazolil, oksazolil, izotiazolil, pirazolil, izoksazolil, triazolil ili pirimidil. Pogodni supstituenti su jedna ili dve grupe koje su nezavisno jedna od druge odabrane iz grupe koja se sastoji od halogena, naročito Cl, i Ci-C6-alkila. Supstituenti su vezani za C-atom ili N-atom aromatičnog radikala. Pogodni su nesupstituisani radikali. Primeri supstituisanih radikala su hlortienil, naročito 5-hlortien-2-il, hlor-furil, naročito 5-hlorfur-2-il, primeri kondenzovanih (fuzionisanih) radikala su benzofuranil, benzotiazolil i benzotiofen.

Nearomatični petočlani ili šestočlani heterocikl može biti zasićen ili nezasićen. Prvenstveno je nesupstituisan ili supstituisan sa tetrahidrofuranilom, tetrahidropiranilom, pirolidinilom, N-metil-pirolidinilom, N-etilpirolidinilom, piperazinilom ili morfolinilom, pri čemu ovaj heterocikl može biti vezan preko azotovog heteroatoma ili C-atoma iz prstena ili može biti supstituisan. Pogodni supstituenti su jedan ili dva radikala koji su nezavisno jedan od drugog odabrani iz grupe koja se sastoji od halogena, naročito Cl, i Ci~C6~alkila. Prednost se daje nesupstituisanim radikalima.

je supstituisan ili nesupstituisan ciklopropil, ciklobutil, cikloheptil i, naročito, ciklopentil i cikloheksil.R<5>iR<6>su pogodno nezavisno jedan od drugog H,

halogen ili Ci-C6-alkil. Primeri supstituisanih cikloalkil-grupa su metilciklopropil ili metilcikloheksil. Prednost se daje nesupstituisanim radikalima.

Fenil-Ci-C4-alkil je naročito benzil, 1-feniletil ili 2-feniletil.

R<1>je pogodno fenil-radikal a naročito halogen-, CF3-ili Ci-C6-alkil-supstituisan fenil-radikal, pri čemu je naročito pogodan fluor-supstituisan fenil-radikal. Supstituent je pogodno u 3-položaju a naročito u 4-položaju. Primeri supstituisanih fenil-radikala su 4-fluorfenil, 2,4-difluorfenil, 3-trifluormetil, 3-tolil ili 3-hlorfenil.

R<2>je pogodno benzil-, C3-C6-cikloalkil-, C4-C7-metilcikloalkil- ili Ci-C6-alkil-radikal, pri čemu fenil-grupa benzil-radikala može biti supstituisana kao što je gore pokazano. Pogodni supstituenti fenil-grupe iz benzil-radikala su Ci-C6-alkilsulfanil, Ci-C6-alkilsulfinil i Ci-C6-alkilsulfonil. Primeri R<2>su CH3, CH3CH2, (CH3)2CH, CH2CN, CH2CF3, CF3i ciklopropil.

R<3>je pogodno radikal formule

u kojoj su R<4>, R<5>iR<6>i takođe A definisani kao što je gore dato. R<5>i R<6>su pogodno H, metil, metoksi ili hlor. Ako je fenil-prsten ove grupe supstituisan, radikali R<5>i R<6>su pogodno locirani u 3- i/ili 4-položaju.

Dalje, R<3>je pogodno

a)NR<4>R10, gdeR1<0>označava ciklopropil, ciklopropilmetil, ciklopentil, cikloheksil ili

cikloheptil;

b) NR<4>R10, gde R<10>označava Cx-C6-alkil, naročito metil, etil ili izopropil, ili označava 3,3-difenilpropil ili 1, 3-difenilprop-2-il; c)NR<4>R<10>, gde R<10>označava A-B i B označava OH, Ci~C6-alkoksi, NR<n>R<12>ili fenil; d) NR<7>COR10, gde R<10>označava A-B i B označava fenil;

e) NR<7>COOR10, gde R<10>označava Ci-C6-alkil,

A je prvenstveno d-C2-alkilen a naročito etiliden,

m je prvenstveno 0.

Naročito pogodno oličenje su jedinjenja formule I u kojoj R<1>označava 4-fluorfenil, R<2>označava Ci-C6-alkil ili benzil, pri čemu fenil-grupa benzil-radikala može biti supstituisana kao što je gore pokazano; R<3>je radikal formule

gde suR4, R<5>, R<6>i A definisani kao što je gore dato i m je 0.

Dalje pogodno oličenje su jedinjenja formule I u kojoj R<2>označava Ci-C6_alkil, naročito metil, i R<1>označava halogenfenil ili halogen-Ci-C6~alkilfenil, naročito 4-fluorfenil, 2,4-difluorfenil, 4-trifluormetilfenil ili 3-trifluormetilfenil. R<3>je tada pogodno kao što je dole definisano: a) halogen, naročito F ili Cl; b) OH ili OCi-C6-alkil, naročito metoksi i izopropoksi; c) fenilamino; d) fenil- ili naftil-Ci-C4-alkilamino-grupa, pri čemu fenil-grupa može biti supstituisana sa 1 ili 2 halogena, naročito sa F ili Cl, sa Ci-C6-alkoksi ili Ci-C6-alkilom. Amino-grupa dodatno može biti supstituisana sa Ci-Cg-alkilom. Primeri takvih radikala su benzilamino, 4-metoksibenzilamino, 4-metilbenzilamino, 4-hlorbenzilamino, 3,4-dihlorbenzilamino, 2-feniletilamino, 1-feniletilamino, 1-naft-l-ilamino, 1-naft-2-ilamino, 1-fenilprop-3-ilamino, 3-fenilpropil-amino, 1-(4-izobutil-fenil)etilamino; e)

u kojem A označava Ci-C2-alkilen,R<5>iR<6>

označavaju H i

označava tienii, furil, 2-, 3- ili 4-piridil, tiazolil, oksazolil, benzotiofenil ili benzofuranil, gde ovi heterociklični radikali mogu biti supstituisani halogenom, naročito sa F ili Cl, ili sa Ci-C6-alkilom; f) u kojem su A, R<5>, R<6>i definisani kao pod e) ; g) NH-Ci-C6-alkil koji je supstituisan sa 2 ili 3 fenil-grupe, na primer, 3,3-difenilpropilamino, 1,3-difenilprop-2-ilamino; h)

u kojem A označava Ci-C2-alkilen, R<5>iR<6>

označavaju H i

označava tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil, pirolidin, N-metil- ili N-etilpirolidin; i) u kojem R<5>, R<6>i

su definisani kao pod h);

j) -NH-COOR<10>, u kojem R<10>označava C3-C6-

cikloalkil ;

k) -NH-CO-NHR<10>, u koje<m>R<10>označava C3-C6-cikloalkil; 1) -NH-COR<10>, u kojem R<10>označava C3-C6-cikloalkil-Ci-C4-alkil, na primer, ciklopentilmetil, cikloheksilmetil;

m) -NH-CONH-CO-fenil;

n) -A-C3-C6-cikloalkil, u kojem A označava Ci-C2-alkilen, na primer, ciklopentilmetilamino, cikloheksilmetilamino.

Jedinjenja prema ovom pronalasku se mogu dobiti na odgovarajući način prema postupcima koji su opisani u stanju tehnike koje je pomenuto upočetku, naročito u W0 00/17192. Nađeno je da je naročito probitačno (ekspeditivno) dobivanje prema sledećem dvostepenom postupku. U prvom stupnju se početno dobiva supstituisan imidazol-2-tion formule II. U drugom stupnju se zatim ovaj reaguje tako da se dobivaju 2-tio-supstituisani derivati imidazola formule I sa uvođenjem željenog supstituenta R<2>.

1) Dobivanje imidazol-2-tiona

Imidazol-2-tioni u kojima je R<3>= H, halogen (Br, Cl, F), O-alkil ili S-alkil, dobivaju se prema postupku A ili B. Kao primer, postupak A je ilustrovan za jedinjenja u kojima R<1>označava 4-fluorfenil i R<3>označava H, postupak B je ilustrovan za jedinjenja u kojima R<1>označava 4-fluorfenil i R<3>označava Cl (25a), F (25b) ili O-alkil (25c, 25d) (brojevi u zagradama se odnose na brojeve primera). 2-Tio-supstituisani derivati imidazola u kojima je R<3><=>NR<4>R<10>ne dobivaju se iz odgovarajućih imidazol-2-tiona u kojima je R<3><=>NR<4>R<10>već na različit način prema postupku C. 2-Tio-supstituisani derivati imidazola u kojima je R<3>= O-alkil ili S-alkil mogu se dobiti kako prema postupku C tako i prema postupku B.

Postupak A

Sinteza supstituisanih imidazol-2-tiona u kojima jeR<3>= H vrši se prema reakcionom toku iz sheme 1, uz primenu etil-izonikotinata i 4-fluorfenilacetonitrila kao polaznih materija.

Polazne materije se pretvaraju u reakciji kondenzacije pomoću metalnog natrijuma u alkoholu, na primer, etanolu, u 2-cijan-2-(4-fluorfenil)-1-(4-piridil)etanon (lila). Cijan-grupa se zatim uklanja hidrolizom, na primer, sa bromovodoničnom kiselinom, i dekarboksilacijom, dajući 2-(4-fluorfenil)-1-(4-piridil)-etanon (IVa). U sledećem stupnju se IVa, tretiranjem sa smešom amonijum-hlorid/natrijum-acetat u alkoholnom rastvaraču, kao što je metanol, pretvara u oksim (Va). Reakcijom sa p-toluensulfonil-hloridom u piridinu, ovaj poslednji se pretvara u tozilat (Via). Iz ovog tozilata, tionsko jedinjenje (Ha) se dobiva tretiranjem sa natrijum-etoksidom i reakcijom formiranog azirenskog intermedijera sa kalijum-tiocijanatom.

Shema 1

Sinteza tiona prema ovom pronalasku prema postupku A

Postupak B

Dobivanje jedinjenja prema ovom pronalasku u kojima piridinski radikal ima halogenski, O-alkil- ili S-alkil-supstituent vrši se prema shemi 2 preko odgovarajućih 2-halogenpiridil-supstituisanih imidazoltiona (postupak B). Dobivanje ovih imidazol-tiona je ilustrovano primenjujući kao primer 2-fluor-supstituisano piridinsko jedinjenje (R<3>= 2-F) gde je R<1>= p-fluorfenil. Imidazoltioni koji nose, u položaju 4, alkil- i cikloalkil-radikale (R<1>= Ci-C4-alkil, C3-C7-cikloalkil) dobivaju se na analogan način polazeći sa odgovarajuće supstituisanim 2-fluor-y-pikolin-ketonima.

7-Pikolin (R<3>=H) i halogen- (R<3>= F, Cl, Br, J), metoksi- (R<3>= OCH3) i metiltio- (24, R<3>= SCH3) supstituisani y-pikolini su litijumirani (modifikovani pomoću litijuma) u y-metil-grupi uz isključenje vlage, u rastvaračima pogodnim za tu svrhu, kao što su ugljovodonici, etri i njihove smeše (na primer, heksan, tetrahidrofuran, etilenglikol, dimetil-etar), uz primenu litijum-diizopropilamida (LDA) a zatim kondenzovani sa pogodnim derivatima karboksilnih kiselina (R<1->COOR,R<1->CONR2, R:-CN) . Nađeno je da su ovde naročito pogodni amidi N, O-dimetilhidroksilamina (R1-CONCH3 (OCH3) , 20). Primenjujući nitrite i baze, na primer, amil-nitrit/natrijum-metoksid, ili primenjujući alkalnometalni nitrit i kiselinu, formirani y-pikolil-ketoni (IVb) se nitrozuju u y-pikolil-položaju. Nađeno je da je naročito

pogodna reakcija y-pikolil-ketona, rastvorenog u glacijalnoj sirćetnoj kiselini, sa vodenim rastvorom natrijum-nitrita.. Za vreme ove reakcije, nitrozoketoni se potpuno pretvaraju u tautomerne oksime ketona (Vllb).

Oksim-ketoni se redukuju u alkoholnom rastvoru u prisustvu vodonika i mineralnih kiselina, na primer, HC1, uz primenu paladijuma na uglju kao katalizatoira, dajući amonijumove soli amin-ketona (Vlllb) (23b).

Alternativno tome, drugi oksim-ketoni se mogu redukovati u alkoholnom rastvoru u prisustvu mineralnih kiselina, na primer, H2S04, uz primenu cinka u prahu, dajući odgovarajuće amonijum-ketone (23f). Ova amonijum-ketonska jedinjenja daju, posle delovanja alkalnometalnih tiocijanata, na primer, kalijum-tiocijanata u anhidrova-nom dimetilformamidu (DMF) uz zagrevanje sa refluksova-njem, imidazoltione formule Ilb u kojima je R<3>= F, Cl, Br, O-alkil i S-alkil, kao žute čvrste materije (24b).

Dobivanje jedinjenja prema ovom pronalasku u kojima ovaj piridinski radikal ima etarski (R<3>= OR10) , tioetarski (R<3>= SR<10>) ili amino-supstituent (R<3>= NR<4>R10)vrši se prema shemi 4 ili shemi 5, preko odgovarajućih 2-halogenpiridil-supstituisanih imidazoltiona (postupak C, videti dole).

2) Dobivanje 2-tioimidazolskog jedinjenja

Imidazoltionska jedinjenja formule II, koja su dobivena prema postupku A ili B, pretvaraju se, supstitucijom sumpornog atoma u 2-položaju, u jedinjenja formule I prema ovom pronalasku. Ove supstitucije, kao što je prikazano .na primeren način za neka jedinjenja u shemi 3, vrše se na poznat način uz primenu reakcije nukleofilne supstitucije. Ovde se jedinjenje Ha ili Ilb reagujesa R<2->X u inertnom polarnom rastvaraču, kao što je alkohol. X je lako zamenljiva grupa, kao što je Hal, naročito Cl, Br, J, metilsulfonil, tozil, itd. Stručnjaku verziranom u ovoj oblasti tehnike su poznati pogodni postupci i oni su opisani, na primer, u W0 00/17192, EP 0 372 445 i SAD 4.440.776. Jedinjenja R<2->X su poznata ili se mogu dobiti pomoću poznatih postupaka kao što je opisano, na primer, u WO 00/17192.

Shema 3

3. Supstitucija sumpora pomoću alkil-halogenida i arilalkil-halogenida ili alkoholnih sulfonata

Postupak C

Jedinjenja prema ovom pronalasku u kojima R označava amino-supstituent (R<3>= NR<4>R<10>) se dobivaju iz 2-tioimidazola uz primenu 4(5)-(2-halogenpiridin-4-il)-supstitucije. Ovaj postupak (postupak C) je ilustrovan u shemi 4 primenjujući kao primer 2-benzilamino (R<3>= NH-CH2Ph) gde je R<1>= p-fluorfenil (25f).

Polazne materije (lb) se mogu dobiti pomoću gore opisanih postupaka.

Shema 4

4.1. 4-(2-Aminopiridin-4-il)-supstituisani 2-tioimidazoli

4.2. 4-(2-Ariloksipiridin-4-il)-supstituisani 2-tioimidazoli 4.3. 4-(2-Ariltiopiridin-4-il)-supstituisani 2-tioimidazoli 4.4. 4-(2-Arilsulfonilpiridin-4-il)-supstituisani 2-tioimidazoli

Reakcija se prikladno vrši u dotičnom aminu, koji se pogodno upotrebljava u količini od 5 do 20 molskih ekvivalenata na molski ekvivalent jedinjenja (lb). Reakciona temperatura je uopšte u opsegu od 100 do 200°C. Ako se to želi, takođe je moguće da se upotrebe inertan rastvarač, kao što je dioksan, dimetilformamid, dietilacetamid, tetraetilurea (tetraetilkarbamid), metilpirolidon, itd., i odgovarajući aditivi, kao što su alkalnometalni karbonati ili monovalentni bakar-halogenidi (da se neutrališu oslobođeni ekvivalenti kiseline ili da se katalizuje eliminacija halogena).

Jedinjenja prema ovom pronalasku u kojima R<3>označava alkoksi-supstituent ili alkiltio-supstituent (R<3>= 0-Cx-C6-alkil, S-Ci-C6-alkil) ne mogu se dobiti samo pomoću postupka B (polazeći od odgovarajuće supstituisanih pikolina) već takođe i pomoću postupka C, polazeći od 4(5)-(2-halogenpiridin-4-il)-supstituisanih 2-tioimidazola.

Postupak D

Jedinjenja prema ovom pronalasku u kojima R<3>označava alkoksi-supstituent (R<3>= 0-Ci-C6-alkil) ne mogu se dobiti samo pomoću postupka B ili C, već takođe i pomoću postupka D, polazeći od 4(5)-(2-halogenpiridin-4-il)-supstituisanih 2-tioimidazola. Ovaj postupak je ilustrovan u shemi 5, primenjujući kao primer 2-izopropiloksipiridinska jedinjenja (R<3>= OCH(CH3)2) gde jeR<1>= p-fluorfenil.

Polazne materije (lb) se mogu dobiti pomoću gore opisanih postupaka.

Shema 5

4-(2-Alkoksipiridin-4-il)-supstituisani 2-tioimidazoli

Reakcija se prikladno vrši u alkoholu, koji se pogodno upotrebljava u količini od 5 do 20 molskih ekvivalenata na molski ekvivalent jedinjenja (lb), u slučaju nižih alkohola takođe i do 100 molskih ekvivalenata, u prisustvu jake kiseline, kao što je HC1 ili trifluorsirćetna kiselina, metansulfonska kiselina, itd. Reakciona temperatura je uopšte u opsegu ključanja nižih alkohola, u slučaju viših alkohola u opsegu od 100 do 200°C. Nađeno je da je pogodno, na primer, da se zasiti alkohol sa gasovitim HCl, ili da se ponovo zasiti za vreme reakcije.

Alternativno tome, zamena fluora sa alkoksi-grupom u 2-položaju piridil-supstituenta se može vršiti u nekom ranijem stupnju u ovoj sintezi, na primer, u stupnju oksim-ketona ili amin-ketona. U tim slučajevima, reakcije protiču pod uslovima koji su uporedivi sa uslovima koji su upravo opisani za intermedijer lb (22c).

Postupci E, F i G

Jedinjenja prema ovom pronalasku u kojima R<3>označava amido-supstituent (R<3>= NR<7>COR<10>) se, prvo, dobivaju iz 4(5)- (2-halogenpiridin-4-il)-supstituisanih 2-tioimidazola. Ovaj postupak (postupak E) je ilustrovan u shemi 6.1 primenjujući kao primer 2-benzoilamido (R<3>=NH-COPh) gde je R1 = p-fluorfenil. Drugo, posle hidrolize amida do amin-supstituisanih (R<3>=NHR<7>, NHR10)2-tioimidazola i njihovog re-acilovanja ili derivatizacije do amida, urea i uretana, mogu se dobiti dalji amido-supstituenti (postupak F). Ovo je ilustrovano u shemi 6.2. Treće, 2-amino-piridinska prekursorska jedinjenja se mogu dobiti iz 4(5)-(2-halogenpiridin-4-il)-supstituisanih jedinjenja preko 4(5)-(2-azidopiridin-4-il)-supstituisanih jedinjenja (postupak G). U ovoj varijanti, halogen se nukleofilno zamenjuje (supstituiše) sa alkalnometalnim azidom i azidna grupa se zatim pretvara pomoću redukcionih postupaka u amino-grupu, videti shemu 6.3.

Postupak H

Ova značajna varijanta takođe omogućava pristup alkilovanim aminima iz aldehidnih i ketonskih prekursora. Ako se pretvaranje azidne grupe u amino-grupu vrši pod uslovima hidrogenovanja uz primenu katalizatora za hidrogenovanje u prisustvu ovih aldehida i ketona, dobivaju se alkilovani amini u kojima je R<3>= NHCH2-B ili NHCH(alkil)-B (postupak H, shema 6.4). Isti rezultat se dobiva kada se azid čepa sa fosfinom dajući fosfimid i ovi imidi dobiveni posle aza-Wittig-ove reakcije sa aldehidom (ili ketonom) se redukuju do amina uz primenu kompleksnih hidrida (postupak H, shema 6.5).

Polazne materije (lb) se dobivaju pomoću gore opisanih postupaka.

Shema 6

6.1: 4-(2-Amidopiridin-4-il)-supstituisani 2-tioimidazoli

Ova reakcija se prikladno vrši u dotičnom amidu, koji se pogodno upotrebljava u količini od 5 do 20 molskih ekvivalenata na molski ekvivalent jedinjenja (lb). Reakciona temperatura je uopšte u opsegu od 100 do 200°C. Ako se to želi, takođe je moguće da se upotrebe inertan rastvarač, kao što je dioksan, dimetil-formamid, dietilacetamid, tetraetilurea, metilpirolidon, itd., i odgovarajući aditivi, kao što sui alkalnometalni karbonati ili monovalentni bakar-halogenidi (da se neutrališu oslobođeni ekvivalenti kiseline ili da se katalizuje eliminacija halogena).

2-Aminopiridinska jedinjenja se mogu dobiti iz 2-amidoacilpiridina pomoću hidrolize (6.2) ili drugačije azidnom supstitucijom 2-fluor-jedinjenja i narednom redukcijom dobivenih 2-azidopiridina (6.3), na primer, pomoću hidrogenovanja na paladijumu na uglju u alkoholnim rastvaračima.

Moguća su dalja pretvaranja dobivenih amina (Ik, Id) derivatizacijom (postupak F). Pri tome se koriste reakcije amina Id i Ik sa anhidridima kiselina i sa hloridima kiselina dajući dalje amide a takođe i reakcije sa estrima hlormravlje kiseline dajući uretane, zatim sa izocijanatima dajući uree i sa acil-izocijanatima dajući aciluree. Ova formiranja derivata su ilustrovana u shemi 7 .

Shema 7

Pretvaranje amina (Ik, Id) u amide, uretane i uree

In vitroiin vivo,jedinjenja prema ovom pronalasku pokazuju imunomodulišuće i inhibirajuće dejstvo koje inhibira otpuštanje citokina. Citokini su proteini kao što su TNF-a i IL-(3 koji igraju značajnu ulogu u brojnim inflamatornim poremećajima. Jedinjenja prema ovom pronalasku su, zbog njihovog inhibirajućeg dejstva na otpuštanje citokina, pogodna za lečenje poremećaja koji su u vezi sa poremećajem imunskog sistema. Ona su pogodna, na primer, za lečenje autoimunih poremećaja, kancera, reumatoidnog artritisa, kostobolje, septičkog šoka (udara), osteoporoze, neuropatskog bola, širenja HIV, HIV demencije, virusnog miokarditisa, dijabetesa koji zavisi od insulina, periodontalih poremećaja, restenoze, alopecije, smanjivanja T-ćelija koje je u vezi sa HIV infekcijama ili AIDS, psorijaze, akutnog pankreatitisa, odbijanja reakcije alogenskih transplantata, alergijskog zapaljenja pluća, arterioskleroze, multiple skleroze, kahekcije, Alchajmerove bolesti, moždanog udara (kapi), iktusa, kolitis ulceroza, Kronove bolesti, inflamatorne bolesti creva (utrobe) (IBD), ishemije, kongestivnog slabljenja srca, pulmonarne fibroze, hepatitisa, glioblastoma, Guillain-Barre-ovog sindroma, sistemskih lupus eritematoda, sindroma respiratornog bola odraslih (ARDS) i sindroma respiratornog bola.

Jedinjenja prema ovom pronalasku mogu se davati bilo kao pojedinačna terapeutski aktivna jedinjenja ili kao smeše sa drugim terapeutski aktivnim jedinjenjima. Ova jedinjenja se mogu davati sama; međutim, uopšte se formulišu i daju u obliku farmaceutskih smeša, tj. kao smeše aktivnih jedinjenja sa pogodnim farmaceutskim nosačima ili razblaživačima. Ova jedinjenja ili smeše se mogu davati oralno ili parenteralno; pogodno se daju u oralnim oblicima doziranja.

Tip farmaceutske smeše ili nosača ili razblaživača zavisi od željenog oblika davanja. Oralne smeše, na primer, mogu biti prisutne kao tablete ili kapsule i mogu sadržati uobičajene ekscipijente, kao što su veziva (na primer, sirup, gumarabika, želatin, sorbitol, tragant ili polivinilpirolidon), punila (na primer, laktoza, šećer, kukuruzni škrob, kalcijum-fosfat, sorbitol ili glicerol), sredstva za klizenje (na primer, magnezijum-stearat, talk, polietilenglikol ili silicijum-dioksid), sredstva za dezintegraciju (na primer, škrob) ili sredstva za kvašenje (na primer, natrijum-lauril-sulfat). Tečni oralni preparati mogu uzimati oblik vodenih ili uljnih suspenzija, rastvora, emulzija, sirupa, eliksira ili sprejova i slično. Oni takođe mogu biti prisutni kao suv prašak koji se rekonstituiše pri uzimanju vode ili nekog drugog pogodnog nosača. Takvi tečni preparati mogu sadržati uobičajene aditive, na primer, sredstva za suspendovanje, sredstva za ukus i miris, razblaživače ili emulgatore. Za parenteralno davanje je moguće koristiti rastvore ili suspenzije sa uobičajenim farmaceutskim nosačima.

Jedinjenja ili smeše prema ovom pronalasku mogu se davati sisarima (čoveku ili životinji) u dozi od oko 0,5 mg do 100 mg na kg telesne težine na dan. Oni se mogu davati u jednoj pojedinačnoj dozi ili u više (množini) doza. Spektar aktivnosti ovih jedinjenja kao inhibitora otpuštanja citokina je ispitivan uz primenu dole datih sistema za testiranje, kao što je opisano u referenci C. Donat and S. Laufer,Arch. Pharm. Pharm. Med. Chem.333, Suppl. 1 (2000) 1-40.

In vitrotest sa humanom zdravom krvi

Supstanca za testiranje se dodaje uzorcima humane kalijum-EDTA zdrave krvi (svaki po 400 u.1) i ovi uzorci se predinkubiraju u inkubatoru sa C02(5% C02, vazduh zasićen sa 95% vlage) pri 37°C u toku 15 minuta. Ovi uzorci se zatim stimulišu sa 1 jig/ml LPS( E. coli026:B6) pri 37°C u inkubatoru sa C02(5% C02, vazduh zasićen sa 95% vlage) u toku 4 sata. Reakcija se zaustavlja stavljanjem uzoraka na led, dodavanjem DPBS pufera i centrifugiranjem pri 1000 g u toku 15 minuta. Količina IL-lp" i TNFct u gornjem bistrom sloju plazme se zatim određuje pomoću postupka ELISA.

In vitrotest sa PBMCs

1) Mononuklearne ćelije (PBMCs) iz humane kalijum-EDTA zdrave krvi, razblažene 1:3, su izolovane centrifugiranjem sa gradijentom gustine (Histopaque®-l, 077) . Ćelije su zatim dva puta ispirane sa DPBS puferom, ponovo suspendovane u makrofag SFM medij umu i podešene na broj ćelija od lxl0<6>ćelija/ml.

Dobivena PBMCs suspenzija (uzorci od u svakom slučaju 390 )J.l) i supstanca za testiranje se predinkubiraju pri 37°C u inkubatoru sa C02(5% C02, vazduh zasićen sa 95% vlage) u toku 15 minuta. Ovi uzorci su zatim stimulisani sa u svakom slučaju 1 (il/ml LPS( E. coli026 :B6) pri 37°C u inkubatoru sa C02(5% C02, vazduh zasićen sa 95% vlage) u toku 4 sata. Reakcija je zaustavljena stavljanjem uzoraka na led, dodavanjem DPBS pufera i zatim centrifugiranjem pri 15.880 g u toku 12 minuta. Količina IL-ip i TNFa u gornjem bistrom sloju plazme je zatim određena pomoću postupka ELISA.

2) Proba (analiza) kinaze

Pri 37°C su mikrotitarske pločice prevučene u toku 1 sat sa 50 ul ATF2 rastvora (20 ug/ml). Pločice su zatim tri puta ispirane vodom i 50 ul kinaza smeše (50 mM tris-HCl, 10 mM MgCl2, 10 mM p-glicerol-fosfat, 10 ug/ml BSA, 1 mM DTT, 100 uM ATP, 100 uM Na3V04, 10 ng aktiviranog p38) sa ili bez inhibitora je dodato u udubljenja i pločice su inkubirane na 37°C u toku 1 sat. Ove pločice su zatim tri puta ispirane i potom inkubirane sa fosfor-ATF-2 antitelom u toku 1 sat. Pločice su još jednom ispirane tri puta i pri 37°C u toku 1 sat je dodat kozji antizečji IgG obeležen sa alkalnom fosfatazom (da se fiksira kompleks antitelo-fosforilovan protein/supstrat). Pločice su tri puta ispirane i pri 37°C u toku 1,5 sati je dodat alkalni rastvor fosfataza/supstrat (3 mM 4-NPP, 50 mM NaHC03, 50 mM MgCl2, 100 ul/udubljenje). Formiranje 4-nitrofenolata je mereno pri 405 nm uz primenu čitača

mikrotitarskih pločica. Izračunate su vrednosti IC50.

Dobiveni rezultatiin vitrotestova su prikazani u donjoj tabeli 1.

Donji primeri ilustruju ovaj pronalazak bez ograničavanja njegovog opsega.

Primer 1

a) 4-(4-Fluorfenil)-5-piridin-4-il-l,3-dihidroimidazol-2-

tion

2-(4-Fluorfenil)-3-hidroksi-3-piridin-4-ilakrilonitril

(al)

Smeša etil-izonikotinata (75,8 g, 0,5 mol) i 4-fluorfenilacetonitrila (67,6 g, 0,5 mol) je ukapavanjem dodata u rastvor metalnog natrijuma (17,3 g, 0,7 mol) u apsolutnom etanolu (250 ml). Reakciona smeša je mešana na 100°C u toku 15 minuta. Reakciona smeša je zatim ohlađena u ledenom kupatilu i dodato je 600 ml destilovane vode. Nakon zakiseljavanja smeše sa koncentrovanom HC1 (90 ml), dobiven je hidrohlorid jedinjenjaalu obliku žutog taloga pri pH 1. Talog je odfiltriran, ispiran vodom i osušen pod sniženim pritiskom iznad fosforpentoksida. T.t. 226°C.

2-(4-Fluorfenil)-l-piridin-4-iletanon (a2)

Rastvor jedinjenjaal(40,6 g, 0,15 mol) u 48%-noj bromovodoničnoj kiselini (130 ml) je mešan uz refluksovanje u toku 19 sati. Smeša je zatim ohlađena u ledenom kupatilu i dobiveni talog (4-fluorfenilsirćetna kiselina) je odfiltriran i ispiran vodom. Kada je filtrat neutralisan vodenim rastvorom amonijaka (80 ml) dobiven jea2u obliku tamnozelenog taloga koji je odfiltriran, ispiran vodom i osušen pod sniženim pritiskom iznad fosforpentoksida dajući svetlosiv/bež prah. T.t. 215°C.

2-(4-Fluorfenil)-l-piridin-4-iletanon-oksim (a3)

Natrijum-acetat (36,1 g, 0,44 mol) i hidroksilamin-hidrohlorid (22,0 g, 0,32 mol) su dodati u suspenziju jedinjenjaa2(21,5 g, 0,1 mmol) u 50%-nom metanolu (350 ml). Reakciona smeša je mešana uz refluksovanje u toku 1 sat. Kada je bistar rastvor ohlađen u ledenom kupatilu, dobiven jea3u obliku bež obojenog taloga koji je odfiltriran, ispiran vodom i osušen pod sniženim pritiskom iznad fosforpentoksida. T.t. 155°C.

2-(4-Fluorfenil)-l-piridin-4-iletanon, 0-[ (4-

metilf enil) sulf oniljoksim (a4)

Pod atmosferom argona je rastvoreno jedinjenjea3-(10,1 g, 0,04 mol) u apsolutnom piridinu (50 ml). Rastvor je ohlađen na 6°C i u kratkom vremenskom periodu je dodat toluensulfonil-hlorid (10,1 g, 0,05 mol). Posle završenog dodavanja, reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 20 sati. Smeša je zatim sipana u 500 ml smeše led-voda. Nastali talog (a4) je odfiltriran, ispiran hladnom vodom i osušen u sušnici na 50°C. T.t. 201°C.

4-(4-Fluorfenil)-5-piridin-4-il-l,3-dihidroimidazol-2-

tion (la)

Pod atmosferom argona je rastvor jedinjenjaa4(10,0 g, 0,03 mol) u apsolutnom etanolu (56 ml) ohlađen na 5°C i ukapavanjem je dodat sveže napravljen rastvor metalnog natrijuma (0,75 g, 0,03 mol) u apsolutnom etanolu (30 ml). Reakciona smeša je mešana na 5°C u toku 5 sati. Posle dodavanja dietil-etra (500 ml), nastavljeno je mešanje u toku 30 minuta. Nastali talog (TosOH) je odfiltriran i ispiran dietil-etrom (4 x 50 ml). Spojena etarska faza je ekstrahovana sa 10%-nom hlorovodoničnom kiselinom (3 x 90 ml). Vodeni ekstrakt je koncentrovan na zapreminu od oko 40 ml i dodat je kalijum-tiocijanat (5,0 g, 0,05 mmol). Reakciona smeša je mešana uz refluksovanje u toku 1 sat. Kada je smeša neutralisana sa 5%-nim vodenim rastvorom natrijum-bikarbonata (270 ml), dobiveno je jedinjenjea5u obliku bež obojenog taloga koji je odfiltriran, ispiran vodom i osušen u sušnici na 60°C. Prinos 5,6 g (79%); t.t. 382°C.

<1>H-NMR (DMSO-đ<j) : 8 (ppm) 7,1 (m, 2H, 4-F-Ph) , 7,3 (m, 2H, 4-Pir), 7,5 (m, 2H, 4-F-Ph), 8,5 (m, 2H, 4-Pir), 12,7 (d, 2H, izmenljiv, NH).

Na odgovarajući način su dobivena sledeća .., jedinjenja:lb:3-(4-fluorfenil)-5-piridin-4-il-l,3-dihidroimidazol- 2-tion

lc:3-(4-hlorfenil)-5-piridin-4-il-l,3-dihidroimidazol-2-tion

ld:4-(4-bromfenil)-5-piridin-4-il-l,3-dihidroimidazol-2-tion

le:4-fenil-5-piridin-4-il-l,3-dihidroimidazol-2-tion.

Primer 2

l-Hlormetil-4-metilsulfanilbenzen (2)

4-Metilsulfanilbenzil-alkohol (30,5 g, 0,2 mol) je rastvoren u dihlormetanu (180 ml). U početnu šaržu, koja je održavana uz refluksovanje, ukapavanjem je dodat rastvor tionil-hlorida (23,8 g, 0,2 mol) u dihlormetanu (120 ml). Reakciona smeša je mešana uz refluksovanje u toku dalja 2 sata. Rastvor je ohlađen na sobnu temperaturu, ispiran vodom (2 x 250 ml), osušen iznad

anhidrovanog natrijum-sulfata i koncentrovan. Dobiven uljast ostatak (6) je prečišćen hromatografijom na koloni (AI2O3, CH2CI2) .

<1>H-NMR (CDCI3) : 8 (ppm) 2,46 (s, 3H, CH3) , 4,5 (s, 2H, CH2) , 7,2-7,3 (q, 4H, 4-MeS-Ph) .

Primer 3

l-Hlormetil-4-metansulfinilbenzen (3)

Rastvor jedinjenja 2 (17,3 g, 0,1 mol) u glacijalnoj sirćetnoj kiselini (150 ml) je ohlađen na 10°C. U početnu šaržu je ukapavanjem dodat rastvor vodonik-peroksida (35%-ni rastvor, 13,1 g, 0,13 mol) u glacijalnoj sirćetnoj kiselini (50 ml). Reakciona smeša je mešana pri sobnoj temperaturi u toku 2sata. Smeša je ohlađena u ledenom kupatilu, dodat je led (200 g) i smeša je neutralisana vodenim rastvorom amonijaka (290 ml). Vodena faza je ekstrahovana etil-acetatom (2 x 300 ml). Organska faza je ispirana vodom (2 x 300 ml), osušena iznad anhidrovanog natrijum-sulfata i koncentrovana. Grebanjem o zid suda i hlađenjem uljastog ostatka dobiveno je jedinjenje 3 u kristalnom obliku.

<X>H-NMR (CDCI3) : 8 (ppm) 2,73 (s, 3H, CH3) , 4,6 (s, 2H, CH2), 7,5 (d, 2H, 4-MeS(0)-Ph), 7,6 (d, 2H, 4-MeS(0)-Ph) .

Primer 4

l-Hlormetil-4-metansulfonilbenzen (4)

U rastvor jedinjenja 3 (3,0 g, 0,02 mol) u hloroformu (50 ml) dodata je m-hlorperbenzoeva kiselina (70%, 8,6 g, 0,04 mol). Reakciona smeša je mešana uz refluksovanje u toku 4 sata. Smeša je ohlađena na sobnu temperaturu i potom filtrirana. Filtrat je ispiran zasićenim vodenim rastvorom natrijum-bikarbonata (2 x) i osušen iznad anhidrovanog natrijum-sulfata. Posle koncentrovanja organske faze, jedinjenje 8 je preostalo u obliku kristalne bele čvrste materije. T.t. 102°C.

^"H-NMR (CDC13) : 5 (ppm) 3,07 (s, 3H, CH3) , 4,6 (s, 2H, CH2) , 7,6 (d, 2H, 4-MeS02-Ph) , 7,9 (d, 2H, 4-MeS02-Ph) .

Primer 5

Metil-5-hlorsulfonil-2-hidroksibenzoat (5a)

Jedinjenje5aje dobiveno iz metil-salicilata (10,0 g, 65,7 mmol) uz primenu postupka koji je opisan u sintezi jedinjenja 5c.

<X>H-NMR (CDCI3) : S (ppm) 4,05 (s, 3H, CH3) , 7,18 (d, IH, 8,9 Hz, C<3->H), 8,09 (dd, IH, 2,5/9,0 Hz, C<4->H), 8,57 (d, IH, 2,5 Hz, C<6->H), 11,55 (s, IH, izmenljiv, fenolski

OH) .

Metil-5-hlor-3-hlorsulfonil-2-hidroksibenzoat (5b)

Jedinjenje5bje dobiveno iz metil-5-hlorsalicilata (16,0 g, 85,7 mmol) uz primenu postupka koji je opisan u sintezi jedinjenja 5c.

<1>H-NMR (CDCI3) : 5 (ppm) 4,06 (s, 3H, CH3) , 8,11 (d, IH, 2,7Hz,C<6->H), 8,19 (d, IH, 2,7 Hz, C<4->H), 12,09 (s, IH, izmenljiv, fenolski OH).

Etil-3-hlorsulfonil-4-metoksibenzoat (5c)

Rastvor etil-4-metoksibenzoata (15,7 g, 87,2 mmol) u CC14(60 ml) je ohlađen na -15°C i ukapavanjem je dodata hlorsulfonska kiselina (17,5 ml, 263 mmol) u toku perioda od 15 minuta, pri čemu je došlo do povišenja temperature do -10°C. Posle završenog dodavanja, reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 2 sata a zatim je zagrevana na 50°C sve dok se više nije mogao detektovati polazni materijal pomoću tankoslojne hromatografije. Uz hlađenje ledom i snažno mešanje, reakciona smeša je dodata u suspenziju leda (50 g) u CC14(100 ml). Smeša je snažno mešana u toku 3 minuta. Organska faza je odvojena i vodena faza je ekstrahovana dihlor-metanom (3 x 100 ml). Spojeni organski ekstrakti su ispirani zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida (3 x ), osušeni iznad anhidrovanog natrijum-sulfata i koncentrovani. Trljanje smeđeg uljastog ostatka sa dietiletrom je rezultovalo u taloženju jedinjenja5cu obliku kristalne bele čvrste materij e.

<1>H-NMR (CDCI3) : 5 (ppm) 1,41 (t, 3H, 7,1 Hz, CH3) , 4,14 (s, 3H, CH3), 4,42 (q, 2H, 7,1 Hz, CH2), 7,18 (d, IH, 8,8 Hz, C<5->H), 8,37 (dd, IH, 2,1/8,8 Hz, C<6->H), 8,63 (d, IH, 2,1 Hz, C2-H) .

Primer 6

2-Hidroksi-5-merkaptobenzoeva kiselina (6a)

Jedinjenje6aje dobiveno iz jedinjenja5a(0,50 g, 2,0 mmol) uz primenu postupka koji je opisan u sintezi jedinjenja7c,bez- alkilovanja sa dimetil-sulfatom.

<1>H-NMR (DMSO-đf?) : 8 (ppm) 5,39 (širok s, IH, izmenljiv, karboksilni OH), 6,90 (d, IH, 8,7 Hz, C3-H) , 7,45 (dd, IH, 2,5/8,6 Hz, C<4->H), 7,75 (d, IH, 2,5 Hz, C<6->H), fenolski OH nije vidljiv.

Primer 7

2-Hidroksi-5-metilsulfanilbenzoeva kiselina (7a)

Jedinjenje7aje dobiveno iz jedinjenja5a(10,0 g, 40,0 mmol) uz primenu postupka koji je opisan u sintezi jedinjenja7c.

\i;-NMR (CDC13) : 5 (ppm) 2,43 [ s, 3H, CK3) , 6,97 (d, I;:. :.;,7Hz, C3-H) , 7,51 (dd, IH, 2,5/8,7 Hz, C4-H) , 6,97 (d, ..;:, C,7 Hz, C<3->H), 7,87 (d, IH, 2,4 Hz, C6-H) , 10,26 (širok3, ] [?. fenolski OH) , C02H nije vidljiv.

5-Hlor-2-hidroksi-3--mei:ilauli;'anilbenzoeva kiselina (7b)

Jedinjenje7bje dobiveno :.. :i jedinjenja5b(13,0 g,

;. 6 mmol) uz primenu postupka kc i i je opisan u sintezi j':x:.i!jenja7c.

'-H-.-NMB (DMSO-đ6) : 8 (ppm) 2,47 (s, 3H, CH3) , 7,33 (d, IH, 2,4 Hz, C<G->H), 7,52 (d, IH, 2,4Hz,C<4>-H), fenolski OH i CO2H nisu vidljivi.

4-Metoksi-3-metilsulfanilbenzor;V3 kiselina (7c)

U kratkom vremenskom periodu je dodat trifenilfosfin (20,5 g, 78,2 mmol) u rastvor jedinjenja 5c (5,1 g, 18,3 mmol) u toluenu (50 ml). Reakciona smeša je mešana pri sobnoj temperaturi u toku 4,5 sati. Stvoreni talog (trifenilfosfin-oksid) je odfiltriran i dobiveni žuti filtrat je ekstrahovan sa 10%-nim vodenim rastvorom natrijum-hidroksida (4 x). U spojene vodene ekstrakte je dodat dimetil-sulfat (2 ml) i reakciona smeša je mešana pri sobnoj temperaturi u toku 2 sata. Dobiveni talog je rastvoren zagrevanjem na temperaturi refluksovanja. Bistar rastvor je ohlađen i podešen na pH 1 uz primenu 20%-ne hlorovodonične kiseline. Nastali talog (7c) je odfiltriran, ispiran vodom i osušen pod sniženim pritiskom iznad kalcijum-hlorida.

<1>H-NMR (CD3OD) : 8 (ppm) 2,43 (s, 3H, S-CH3) , 3,93 (s, 3H, O-CH3), 6,98 (d, IH, 8,4 Hz, C5-H) , 7,79-7,86 (m, 2H, C<2->/C<6->H).

4-Hidroksi-3-metilsulfanilbenzoeva kiselina (7d)

Suspenzija jedinjenja 7c (0,5 g, 2,5 mmol) u smeši glacijalna sirćetna kiselina/48%-na bromovodonična kiselina (1+1, 7 ml) je mešana uz refluksovanje u toku 6 sati. Reakciona smeša je ohlađena, dodata je voda (20 ml) i smeša je podešena na pH 2 uz primenu 10%-nog vodenog rastvora natrijum-karbonata. Vodeni rastvor je ekstrahovan dietil-etrom (4 x 20 ml). Spojeni organski ekstrakti su ispirani zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida (2 x), osušeni iznad anhidrovanog natrijum-sulfata i koncentrovani. Stajanjem pri sobnoj temperaturi kristalisao je braonkast uljast ostatak (7d). Kristali su trljani sa vodom, odfiltrirani i osušeni.

<1>H-NMR (CDCI3) : 5 (ppm) 2,38 (s, 3H, CH3) , 7,05 (d, IH, 8,5 Hz, C<5->H), 8,02 (dd, IH, 2,2/8,5 Hz, C6-H) , 8,29 (d, IH, 2,2 Hz, C<2->H), fenolski OH i C02H nisu vidljivi.

Primer 8

2-Hidroksimetil-4-metilsulfanilfenol (8a)

Jedinjenje8aje dobiveno iz jedinjenja7a(1,5 g, 8,1 mmol) uz primenu postupka koji je opisan u sintezi jedinjenja8c.

<1>H-NMR (CDCI3) : 5 (ppm) 2,42 (s, 3H, CH3) , 4,79 (s, 2H, CH2), 6,81 (d, IH, 8,4 Hz, C6-H) , 7,01 (d, IH, 2,1 Hz, C<3->H), 7,17 (dd, IH, 2,3/8,4 Hz, C<3->H), OH nije vidljiv.

4-Hlor-2-hidroksimetil-6-metilsulfanilfenol (8b)

Jedinjenje8bje dobiveno iz jedinjenja7b(2,2 g, 10,1 mmol) uz primenu postupka koji je opisan u sintezi jedinjenja8c.

<1>H-NMR (DMSO-đ6) : 6 (ppm) 2,38 (s, 3H, CH3) , 4,52 (s, 2H, CH2) , 5,3-5,5 (širok s, IH, izmenljiv, hidroksilniOH), 7,03 (d, IH, 2,6 Hz, C<5->H), 7,11 (d, IH, 2,4 Hz, C<3->H), 9,02 (širok s, IH, izmenljiv, fenolski OH).

4-Hidroksimetil-2-metilsulfanilfenol (8c)

Uz hlađenje ledom dodat je rastvor jedinjenja7d(1,37 g, 7,4 mmol) u apsolutnom tetrahidrofuranu (THF, 15 ml) u suspenziju LiAlH4(čistoće 95%, 0,55 g, 14 mmol) u apsolutnom THF (10 ml) u trogrlom balonu (koji je prethodno osušen zagrevanjem i ispiran i napunjen argonom) na takav način da je došlo samo do umerenog razvijanja gasa. Posle završenog dodavanja, kupatilo za hlađenje je uklonjeno i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 30 minuta, a zatim na 55-65°C u toku daljih 21 sat. Uz hlađenje ledom u reakcionu smešu je dodata smeša led-voda. Nastali talog Al(OH)3je rastvoren dodavanjem 10%-ne sumporne kiseline i kiselinski vodeni rastvor (pH 1) je ekstrahovan dietiletrom (3 x 50 ml). Spojeni etarski ekstrakti su ekstrahovani sa 10%-nim vodenim rastvorom natrijum-hidroksida (2 x 25 ml). Spojeni natrijum-hidroksidni rastvor je neutralisan sa 20%-nom hlorovodoničnom kiselinom. Nastali talog (8c) je odfiltriran, ispiran vodom i osušen. Dalja šarža jedinjenja 8c je dobivena ekstrahovanjem neutralnog vodenog rastvora sa dietiletrom. Etarski ekstrakt je ispiran zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida, osušen iznad anhidrovanog natrijum-sulfata i koncentrovan dajući kristalnu belu čvrstu materiju.

<1>H-NMR (CDC13) : 5 (ppm) 2,34 (s, 3H, CH3) , 4,60 (s, 2H, CH2), 6,97 (d, IH, 8,3 Hz, C<6->H), 7,24 (dd, IH, 2,0/8,4 HzrC<5->H), 7,50 (d, IH, 2,0 Hz, C<3->H), OH nije vidljiv.

Primer 9

2-Hidroksi-5-metilsulfanilbenzaldehid (9a)

Naslovno jedinjenje 9a je dobiveno kao sporedni proizvod u sintezi jedinjenja 8a.

<1>H-NMR (CDCI3) : 8 (ppm) 2,48 (s, 3H, CH3) , 6,96 (d, IH, 9,8 Hz, C<3->H), 7, 48-7, 54 (m, 2H, C4-/C6-H) , 9,87 (s, IH, izmenljiv, OH), 10,91 (s, IH, aldehidni H).

Primer 10

4- (3-Hloretil)benzensulfonil-hlorid (10a)

Uz hlađenje ledom, u hlorsulfonsku kiselinu (72 g)

je ukapavanjem dodat (2-hloretil)benzen (14,0 g, 0,1 mol) u toku perioda od 40 minuta. Smeđ rastvor je zatim mešan na sobnoj temperaturi u toku 24 sata, potom je ohlađen u ledenom kupatilu i zatim za kratko vreme dodat u led, gde se izdvojio viskozni materijal koji se nije mogao filtrirati. Vodeni rastvor je ekstrahovan etilacetatom (3 x). Spojeni organski ekstrakti su ispirani sa 10%-nim vodenim rastvorom natrijum-bikarbonata, osušeni iznad anhidrovanog natrijum-sulfata i koncentrovani. Uljast ostatak je primljen u smešu terc-butil-metil-etar/petrol-etar. Rastvor je greban sa staklenim štapićem i ohlađen. Nastali beli kristali su odfiltrirani i osušeni. Dalja količina reakcionog proizvoda je dobivena iz matičnog luga. Sirov proizvod je upotrebljen bez daljeg prečišćavanja za sintezu jedinjenja11a.

<1>H-NMR (CDCI3) : 8 (ppm) 3,20 (t, 2H, 6,8 Hz, CH2) , 3,79 (t, 2H, 6,8 Hz, CH2) , 7, 46-7, 53 (m, 2H, fenil), 7,97-8,04 (m, 2H, fenil).

4-(3-Hlorpropil)benzensulfonil-hlorid (10b)

Jedinjenje10bje dobiveno iz (3-hlorpropil)benzena (15,5 g, 0,1 mol) uz primenu postupka koji je opisan u sintezi jedinjenja10a.Sirov proizvod je upotrebljen bez daljeg prečišćavanja za sintezu jedinjenja11b.

MS: m/z (%) 253 (90, M<+>), 217 (100, M<+->C1), 189 (35), 153 (97, M<+->S02C1), 125 (94), 119 (65, fenilpropil-karbenijum+) , 91 (90), 77 (29, feniT) .

Primer 11

1- (3-Hloretil)-4-metilsulfanilbenzen (11a)

Jedinjenje11aje dobiveno iz jedinjenja10a(12,0 g, 0,05 mol) uz primenu postupka koji je opisan u sintezi jedinjenja11b.

<1>H-NMR (CDC13) : 5 (ppm) 2,47 (s, 3H, CH3) , 3,02 (t, 2H, 7,4 Hz, CH2) , 3,68 (t, 2H, 7,5 Hz, CH2) , 7,11-7,25 (m, 4H, fenil).

1-(3-Hlorpropil)-4-metilsulfanilbenzen (11b)

Pri sobnoj temperaturi je rastvor jedinjenja10b(12,7 g, 5,0 mmol) u dietil-etru (75 ml), ukapavanjem u toku perioda od 2,5 sati, dodat u suspenziju LiAlH4(2,9 g, 7,6 mmol) u dietil-etru (50 ml). Posle završenog dodavanja, reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi uz povremeno dodavanje LiAlH4sve dok se početni materijal više nije mogao detektovati pomoću tankoslojne hromatografije (2,5 sati). Uz hlađenje ledom, u reakcionu smešu je dodat led i vodena faza je zatim zakiseljena sa 10%-nom hlorovodoničnom kiselinom (pH1). Organska faza je odvojena i vodena faza je ekstrahovana dietiletrom (3 x). Spojeni organski ekstrakti su ispirani sa 10%-nim vodenim rastvorom natrijum-hidroksida (4 x 50 ml) sve do praktičnog obezbojavanja smeše. U spojeni natrijum-hidroksidni ekstrakt dodat je dimetil-sulfat (9,0 g, 7,0 mmol)■i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 16,5 sati. Uljasti sediment (talog) je primljen u dietiletar. Organska faza je odvojena i vodena faza je ponovo ekstrahovana dietiletrom (2 x). Spojeni organski ekstrakti su osušeni iznad anhidrovanog natrijum-sulfata i koncentrovani. Smeđ uljast ostatak je podvrgnut destilaciji u koloni sa kuglama (kugelrohr) (0,2 mbar (20 Pa), 250°C).

<1>H-NMR (CDC13) : 5 (ppm) 2,01-2,11 (m, 2H, CH2) , 2,46 (s, 3H, CH3) , 2,73 (t, 2H, 7,1 Hz, CH2) , 3,51 (t, 2H, 6,5 Hz, CH2) , 7, 09-7, 25 (m, 4H, fenil).

Primer 12

1-(2-Hloretil)-4-metansulfinilbenzen (12a)

Uz hlađenje je 35%-ni rastvor vodonik-peroksida (0,9 g, 9,3 mmol) dodat u rastvor jedinjenja11a(1,5 g, 8,0 mmol) u glacijalnoj sirćetnoj kiselini (20 ml). Posle završenog dodavanja, reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 2,5 sati i zatim uz hlađenje razblažena sa smešom led-voda i podešena na pH 8 dodavanjem 25%-nog vodenog rastvora amonijaka. Uljast beli sediment je primljen u dietiletar i vodena faza je ekstrahovana dietiletrom (3 x). Spojeni organski ekstrakti su osušeni iznad anhidrovanog natrijum-sulfata i koncentrovani.

"""H-NMR (CDCI3) : 5 (ppm) 2,73 (s, 3H, CH3) , 3,14 (t, 2H, 7,1 Hz, CH2), 3,76 (t, 2H, 7,1 Hz, CH2) , 7, 38-7, 42 (m, 2H, fenil), 7,60-7,64 (m, 2H, fenil).

1-(3-Hlorpropil)-4-metansulfinilbenzen (12b)

Jedinjenje12bje dobiveno iz jedinjenja11b(2,0 g, 10,0 mmol) uz primenu postupka koji je opisan u sintezi jedinjenja12a.T.t. 46°C.

Opštl postupci za dobivanje jedinjenja formule I:Dobivanje 2-arilalkil- ili alkilsulfanilimidazola (opšti

postupak A)

Suspenzija odgovarajućeg imidazol-2-tiona (1 ekvivalent), odgovarajuće baze (1,2 ekvivalenta) i odgovarajućeg arilalkil- ili alkil-halogenida (1 ekvivalent) u smeši etanol/THF (8+2) je mešana uz refluksovanje sve dok se imidazol-2-tion više nije mogao detektovati pomoću tankoslojne hromatografije. Reakciona smeša je ohlađena na sobnu temperaturu i potom filtrirana. Filtrat, koji je u većini slučajeva bio crveno/narandžaste boje, je zatim koncentrovan i dobiveni ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni, prekristalizacije ili trljanja. Na taj način su dobivena jedinjenja13a-c, 14a-ci17a-m.

Dobivanje 2-benzilsulfanilimidazola koji imaju fenolsku

funkcionalnost u radikalu R<2>(opšti postupak B)

Dodavanjem 10%-ne hlorovodonične kiseline (10-15 kapi), imidazol-2-tionla(1 ekvivalent) je rastvoren u glacijalnoj sirćetnoj kiselini (5 ml). U početnu šaržu, koja je imala svetložutu boju, dodat je odgovarajući benzil-alkohol (1 ekvivalent) i reakciona smeša je mešana pri pogodnoj temperaturi (temperatura/vreme) sve dok se jedinjenjelaviše nije moglo detektovati pomoću tankoslojne hromatografije. U slučaju sulfoksida18g-idodat je 35%-ni rastvor vodonik-peroksida i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku dalja 4 sata. Reakciona smeša je razblažena vodom (5 ml) i podešena na pH 8 dodavanjem 25%-nog vodenog rastvora amonijaka. Talog je odfiltriran i potom ispiran vodom. Sirov proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni, prekristalizacijom ili trljanjem. Na ovaj način su dobiveni imidazol-2-ilsulfanilmetilfenoli18a-i.

Dobivanje N-supsttiuisanih 2-aminopiridina (opšti

postupak C)

Pod argonom je odgovarajući 5-(2-halogenpiridin-4-il)imidazol (1 ekvivalent) suspendovan u odgovarajućem aminu (oko 10 ekvivalenata). Reakciona smeša je mešana na odgovarajućoj temperaturi sve dok se polazni materijal više nije mogao detektovati pomoću tankoslojne hromatografije. Reakciona smeša je ohlađena na sobnu temperaturu i primljena u 10%-nu limunsku kiselinu koja je prethodno podešena na pH 5 uz primenu 20%-nog vodenog rastvora NaOH. Nastala vodena emulzija je ekstrahovana etilacetatom (3 x). Spojeni organski ekstrakti su sukcesivno ispirani sa 10%-nom limunskom kiselinom/pH 5 (1 x) , 10%-nim vodenim rastvorom natrijum-karbonata (2 x) i zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida (1 x), osušeni iznad anhidrovanog natrijum-sulfata i koncentrovani. Uljast ostatak je odvojen hromatografijom na koloni. Na ovaj način su dobiveni aminopiridini25f-p, 26c-ei27c-d.

Primer 13

3-[5-(4-Fluorfenil)-2-(4-metilsulfanilbenzilsulfanil)-3H-imidazol-4-il]-piridin (13a)

Primenjujući opšti postupak A, naslovno jedinjenje je dobiveno iz jedinjenjalb(0,42 g, 1,5 mmol) i jedinjenja 2 (0,25 g, 1,4 mmol) posle reakcionog vremena od 4,5 sati i odvajanja pomoću hromatografije na koloni (Si0260, CH2Cl2/EtOH 9 + 1). T.t. 163°C.

IR (ATR) (smanjena totalna refleksija) 1506, 1493, 1222 (C-F) , 837, 806 crn"1.

<1>H-NMR (DMSO-đs) : 6 (ppm) 2,45 (s, 3H, CH3) , 4,38 (s, 2H, CH2), 7,19-7,49 (m, 10H, 3-Pir, 4-F-Ph i 4-MeS-Ph), 7,78-7,82 (m, IH, 3-Pir), 8,45-8,47 (m, IH, 3-Pir), 8,61 (s, IH, 3-Pir), 12,71 (širok s, IH, izmenljiv, NH).

3-[5-(4-Fluorfenil)-2-(4-metansulfinilbenzilsulfanil)-3H-imidazol-4-il]-piridin (13b)

Primenjujući opšti postupak A, naslovno jedinjenje je dobiveno iz jedinjenjalb(0,42 g, 1,5 mmol) i jedinjenja 3 (0,27 g, 1,5 mmol) posle reakcionog vremena od 8 sati i odvajanja pomoću hromatografije na koloni (Si0260, CH2Cl2/EtOH 9+1). T.t. 127°C.

IR (ATR): 1506, 1222 (C-F), 1027 (S=0), 1013, 838, 811 cm"<1>.

<1>H-NMR (DMSO-đg) : 8 (ppm) 3,19 (s, 3H, CH3) , 4,46 (s, 2H, CH2), 7,16-7,46 (m, 5H, 3-Pir i 4-F-Ph), 7,56-7,66

(m, 4H, 4-MeS(0)-Ph), 7,72-7,81 (m, IH, 3-Pir), 8,41-8,62 (m, 2H, 3-Pir), 12,77 (širok s, IH, izmenljiv, NH).

3- [5-(4-Fluorfenil)-2-(4-metansulfonilbenzilsulfanil)-3H-imidazol-4-il]-piridin (13c)

Primenjujući opšti postupak A, naslovno jedinjenje je dobiveno iz jedinjenjalb(0,42 g, 1,5 mmol) i jedinjenja 4 (0,29 g, 1,43 mmol) i uz dodatak Na2C03(0,43 g, 4,1 mmol) posle reakcionog vremena od 6,5 sati i trljanja sa vrućim etil-acetatom. T.t. 129°C.

IR (ATR): 1506, 1296 (S02) , 1222 (C-F), 1145 (S02) , 1089, 839, 812 cm"<1>.

<X>H-NMR (DMSO-ck) : 5 (ppm) 3,19 (s, 3H, CH3) , 4,50 (s, 2H, CH2), 7,17-7,45 (m, 5H, 3-Pir i 4-F-Ph), 7,64-7,90 (m, 5H, 3-Pir i 4-MeS02-Ph) , 8,43-8,61 (m, 2H, 3-Pir), 12,78 (širok s, IH, izmenljiv, NH).

Primer 14

4- [5-(4-Hlorfenil)-2-(4-metilsulfanilbenzilsulfanil)-3H-imidazol-4-il]-piridin (14a)

Primenjujući opšti postupak A, naslovno jedinjenje je dobiveno iz jedinjenjalc(0,26 g, 0,9 mmol) i jedinjenja 6 (0,15 g, 0,87 mmol) i uz dodatak Na2C03(dva vrha špatule) posle reakcionog vremena od 6,5 sati i odvajanja pomoću hromatografije na koloni (Si0260, CH2Cl2/EtOH 9+1). T.t. 236°C.

IR (ATR): 1600, 1492, 1094, 1005, 968, 829, 684 (C-Cl) , 5 61cm"<1>.

<1>H-NMR (DMSO-đ5) : 5 (ppm) 2,44 (s, 3H, CH3) , 4,38 (s, 2H, CH2), 7,18-7,56 (m, 10H, 4-Pir, 4-Cl-Ph i 4-MeS-Ph), 8,45-8,55 (m, 2H, 4-Pir), 12,86 (širok s, IH, izmenljiv,

NH) .

4-[5-(4-Hlorfenil)-2-(4-metansulfinilbenzilsulfanil)- 3H-imidazol-4-il]-piridin (14b)

Primenjujući opšti postupak A, naslovno jedinjenje je dobiveno iz jedinjenjalc(0,26 g, 0,9 mmol) i jedinjenja 3 (0,16 g, 0,85 mmol) i uz dodatak Na2C03posle reakcionog vremena od 6,5 sati i posle odvajanja pomoću hromatografije na koloni (Si0260, CH2Cl2/EtOH 9+1). T.t. 224°C.

IR (ATR): 1600, 1510, 1490, 1033 (S=0), 1001, 967, 829, 677 cm"<1>(C-Cl) .

<1>H-NMR (DMSO-đ6) : 8 (ppm) 2,70 (s, 3H, CH3) , 4,47 (s, 2H, CH2), 7,31-7,65 (m, 10H, 4-Pir, 4-Cl-Ph i 4-MeS (0)-Ph), 8,44-8,54 (m, 2H, 4-Pir), 12,87 (širok s, IH, izrnenl j iv, NH) .

4-[5-(4-Hlorfenil\- 2-(4-metansulfonilbenzilsulfanil)- 3H-imidazol-4-il]-piridin (14c)

Primenjujući opšti postupakA,naslovno jedinjenje je dobiveno iz jedinjenjalc(0.26 g, 0,9 mmol) i j ectmj enj a 4 (0,18 g, 0,9 mmol) i uz dodatak Na2C03(dva vrha špatule) posle reakcionog vremena od 6,5 sati i odvajanja pomoću hromatografije na koloni (Si0260, CH2Cl2/Et.OH 9 + 1). T.t. 232°C.

IR (ATR): 1603, 1490, 1300 (S02) , 1141 (S02) , 1086, 1002, 952, 829, 681 (C-Cl), 550 cm"<1>.

<X>H-NMR (DMSO-đ6) : 5 (ppm) 3,19 (s, 3H, CH3) , 4,52 (s, 2H, CH2) , 7, 32-7, 58 (m, 6H, 4-Pir i 4-Cl-Ph), 7,67 (d, 2H, 8,2 Hz, 4-MeS02-Ph), 7,88 (d, 2H, 8,3 Hz, 4-MeS02-Ph) , 8,45-8,55 (m, 2H, 4-Pir), 12,89 (širok s, IH, izmenljiv,

NH) .

Primer 15

4-[5-(4-Bromfenil)-2-(4-metilsulfanilbenzilsulfanil)- 3H-imidazol-4-il]-piridin (15a)

Primenjujući opšti postupak A, naslovno jedinjenje je dobiveno iz jedinjenjald(0,25 g, 0,75 mmol) i jedinjenja 2 (0,13 g, 0,72 mmol) posle reakcionog vremena od 5 sati i odvajanja pomoću hromatografije na koloni (Si0260, CH2Cl2/EtOH 9 + 1) .

IR (ATR): 1600, 1517, 1490, 1089, 1069, 1003, 968, 82 6 cm"<1.>

<1>H-NMR (DMSO-d6) : 8 (ppm) 2,4 3 (s, 3H, CH3) , 4,36 (s, 2H, CH2), 7,16-7,87 (m, 10H, 4-Pir, 4-Br-Ph i 4-MeS-Ph), 8,45-8,55 (m, 2H, 4-Pir), 12,90 (širok s, IH, izmenljiv,

NH) .

4-[5-(4-Bromfenil)-2-(4-metansulfinilbenzilsulfanil)-3H-imidazol-4-il]-piridin (15b)

Primenjujući opšti postupak A, naslovno jedinjenje je dobiveno iz jedinjenjald(0,25 g, 0,75 mmol) i jedinjenja 3 (0,14 g, 0,72 mmol) posle reakcionog vremena od 10 sati i odvajanja pomoću hromatografije na koloni (Si0260, CH2Cl2/EtOH 9 + 1). T.t. 222°C.

IR (ATR): 1604, 1487, 1035 (S=0), 1010, 1000, 966, 822 cm"<1>.

<1>H-NMR (DMSO-d6) : 8 (ppm) 2,71 (s, 3H, CH3) , 4,48 (s, 2H, CH2), 7,40-7,62 (m, 20H, 4-Pir, 4-Br-Ph i 4-MeS(0)-Ph) , 8, 49-8, 57 (m, 2H, 4-Pir), 12,90 (širok s, IH, izmenljiv, NH) .

4- [5-(4-Bromfenil)-2-(4-metansulfonilbenzilsulfanil)- 3H-imidazol-4-il]-piridin (15c)

Primenjujući opšti postupak A, naslovno jedinjenje je dobiveno iz jedinjenjald(0,25 g, 0,75 mmol) i jedinjenja 4 (0,15 g, 0,72 mmol) posle reakcionog vremena od 5 sati i odvajanja pomoću hromatografije na koloni (Si0260, CH2Cl2/EtOH 9 + 1). T.t. 226°C.

IR (ATR): 1605, 1318, 1303 (S02) , 1145 (S02) , 1003, 967, 957, 827, 822 cm"<1>.

<1>H-NMR (DMSO-d6) : 8 (ppm) 3,18 (s, 3H, CH3) , 4,50 (s, 2H, CH2), 7, 33-7, 89 (m, 10H, 4-Pir, 4-Br-Ph i 4-MeS02-Ph) , 8,45-8,54 (m, 2H, 4-Pir), 12,91 (širok s, IH, izmenljiv,

NH) .

Primer 16

4- [2-(4-Metilsulfanilbenzilsulfanil)-5-fenil-3H-imidazol-4-il]-piridin (16a)

Primenjujući opšti postupak A, naslovno jedinjenje je dobiveno iz jedinjenjale(0,38 g, 1,5 mmol) i jedinjenja 2 (0,25 g, 1,4 mmol) posle reakcionog vremena od 5,75 sati i odvajanja pomoću hromatografije na koloni (Si0260, CH2Cl2/EtOH 9 + 1). T.t. 213°C.

IR (ATR): 1601, 1491, 1417, 1094, 1004, 967, 828, 771, 700cm"<1>.

<1>H-NMR (DMSO-đ6) : 5 (ppm) 2,44 (s, 3H, CH3) , 4,38 (s, 2H, CH2), 7,18-7,58 (m, 11H, 4-Pir, Ph i 4-MeS-Ph), 8,44-8,47 (m, 2H, 4-Pir), 12,82 (širok s, IH, izmenljiv, NH).

4- [2-(4-Metansulfinilbenzilsulfanil)-5-fenil-3H-imidazol-4-il]-piridin (16b)

Primenjujući opšti postupak A, naslovno jedinjenje je dobiveno iz jedinjenjale(0,38 g, 1,5 mmol) i jedinjenja 3 (0,27 g, 1,43 mmol) posle reakcionog vremena od 5,5 sati i odvajanja pomoću hromatografije na koloni (Si0260, CH2Cl2/EtOH 9+1). T.t. 189°C.

IR (ATR): 1603, 1494, 1051 (S=0), 1003, 833, 701 cm .

<1>H-NMR(DMSO-đ<j) : 8 (ppm) 2,71 (s, 3H, CH3) , 4,48 (s, 2H, CH2), 7,32-7,52 (m, 7H, 4-Pir i Ph), 7,57-7,67 (m, 4H, 4-MeS(0)-Ph), 8,45-8,54 (m, 2H, 4-Pir), 12,84 (širok s, IH, izmenljiv, NH).

4- [2-(4-Metansulfonilbenzilsulfanil)-5-fenil-3H-imidazol-4-il]-piridin (16c)

Primenjujući opšti postupak A, naslovno jedinjenje je dobiveno iz jedinjenjale(0,38 g, 1,5 mmol) i jedinjenja 4 (0,29 g, 1,43 mmol) posle reakcionog vremena od 4,25 sati i odvajanja pomoću hromatografije na koloni (Si0260, CH2Cl2/EtOH 9+1). T.t. 247°C.

IR (ATR): 1602, 1298 (S02) , 1145 (S02) , 1006, 953, 827, 775, 701 cm-<1>.

<1>H-NMR (DMSO-đe) : 5 (ppm) 3,21 (s, 3H, CH3) , 4,54 (s, 2H, CH2), 7,31-7,58 (m, 7H, 4-Pir i Ph), 7,70 (d, 2H, 8,3 Hz, 4-MeS02-Ph), 7,91 (d, 2H, 8,3 Hz, 4-MeS02-Ph) , 8,45-8,59 (m, 2H, 4-Pir), 12,87 (širok s, IH, izmenljiv, NH).

Primer 17

4-{5-(4-Fluorfenil)-2-[2-(4-metansulfinilfenil)-etilsulfanil]-lH-imidazol-4-il}-piridin (17a)

Primenjujući opšti postupak A, naslovno jedinjenje je dobiveno iz jedinjenjala(0,25 g, 0,9 mmol) i jedinjenja12a(0,22 g, 1,1 mmol) i uz dodatak Na2C03(jedan vrh špatule) i katalitičke količine NaJ posle reakcionog vremena od 50 sati i prečišćavanja pomoću hromatografije na koloni (Si0260, CH2Cl2/EtOH 9+1). T.t. 177°C.

IR (ATR): 1221 (C-F), 1032 cm"<1>(S=0) .

<1>H-NMR (DMSO-đ6) : 5 (ppm) 2,71 (s, 3H, CH3) , 3,06-3,13 (m, 2H, CH2), 3, 42-3, 49 (m, 2H, CH2) , 7, 25-7, 65 (m, 10H, 4-Pir, 4-F-Ph i 4-MeS(0)-Ph), 8,40-8,58 (m, 2H, 4-Pir), 12,80 (širok s, IH, izmenljiv, NH).

4-{5-(4-Fluorfenil)-2-[2-(4-metansulfinilfenil)-propilsulfanil]-IH-imidazol-4-il}-piridin (17b)

Primenjujući opšti postupak A, naslovno jedinjenje je dobiveno iz jedinjenjala(0,25 g, 0,9 mmol) i jedinjenja12b(0,22 g, 1,0 mmol) i uz dodatak Na2C03(jedan vrh špatule) i katalitičke količine NaJ posle reakcionog vremena od 40 sati i prečišćavanja pomoću hromatografije na koloni (Si0260, CH2Cl2/EtOH 9+1). T.t. 142°C.

IR (ATR): 1222 (C-F), 1043cm<_1>(S=0).

<1>H-NMR (DMSO-đ6) : 5 (ppm) 1, 95-2, 09 (m, 2H, CH2) , 2,71 (s, 3H, CH3), 2,82 (t, 2H, 7,4 Hz, CH2) , 3,15 (t, 2H, 7,0 Hz, CH2), 7,25-7,62 (m, 10H, 4-Pir, 4-F-Ph i 4-MeS(0)-Ph), 8,46-8,49 (m, 2H, 4-Pir), 12,86 (širok s, IH, izmenlj iv, NH) .

4-[2-Benzilsulfanil-5-(4-fluorfenil)-lff-imidazol-4-il]-piridin (17c)

Primenjujući opšti postupak A, naslovno jedinjenje je dobiveno iz jedinjenjala(0,28 g, 1,0 mmol) i 1-hlormetilbenzena (0,13 g, 1,0 mmol) posle reakcionog vremena od 6 sati i trljanja sa MeOH. T.t. 223°C.

IR (ATR) : 1233 cm"<1>(C-F) .

<1>H-NMR (DMSO-đ6) : 5 (ppm) 4,41 (s, 2H, CH2) , 7,23-7,51 (m, 11H, 4-Pir, 4-F-Ph i Bz), 8,44-8,47 (m, 2H, 4-Pir), 12,82 (širok s, IH, izmenljiv, NH).

4-[5-(4-Fluorfenil)-2-fenetilsulfanil-lH-imidazol-4-il] -

piridin (17d)

Primenjujući opšti postupak A, naslovno jedinjenje je dobiveno iz jedinjenjala(0,5 g, 1,9 mmol) i 2-hloretilbenzena (0,28 g, 2,0 mmol) uz dodatak Na2C03(jedan vrh špatule) i katalitičke količine NaJ posle reakcionog vremena od 70 sati i trljanja sa EtOH. T.t. 257°C.

IR (ATR) : 1223 cm"<1>(C-F) .

<X>H-NMR (DMSO-đs) : 5 (ppm) 2,99 (t, 2H, 7,4 Hz, CH2) , 3,40 (t, 2H, 7,5 Hz, CH2) , 7,17-7,53 (m, 11H, 4-Pir, 4-F-Ph i Bz), 8,44-8,46 (m, 2H, 4-Pir), NH nije vidljiv.

4-[5-(4-Fluorfenil)-2-(3-fenilpropilsulfanil)-1H-imidazol-4-il]-piridin (17e)

Primenjujući opšti postupak A, naslovno jedinjenje je dobiveno iz jedinjenjala(0,5 g, 1,9 mmol) i 3-hlor-propilbenzena (0,31 g, 2,0 mmol) i uz dodatak Na2C03(jedan vrh špatule) i katalitičke količine NaJ posle reakcionog vremena od 70 sati i trljanja sa EtOH. T.t. 183°C.

IR (ATR) : 1226 cm"<1>(C-F) .

<X>H-NMR (DMSO-đ6) : 5 (ppm) 1, 90-2, 04 (m, 2H, CH2) , 2,72 (t, 2H, 7,4 Hz, CH2) , 3,12 (t, 2H, 7,0 Hz, CH2) , 7,18-7,51 (m, 11H, 4-Pir, 4-F-Ph i Bz), 8,37-8,44 (m, 2H, 4-Pir), 12,82 (širok s, IH, izmenljiv, NH).

[5-(4-Fluorfenil)-4-piridin-4-il-lH-imidazol-2-

ilsulfanil]acetonitril (17f)

Primenjujući opšti postupak A, naslovno jedinjenje je dobiveno iz jedinjenjala(1,1 g, 4,0 mmol) i hloracetonitrila (0,30 g, 4,0 mmol) posle reakcionog vremena od 18 sati i prečišćavanja pomoću hromatografije na koloni (Si0260, etilacetat). T.t. 219°C.

IR (ATR): 2243 (CN) , 1226 cm"<1>(C-F).

<1>H-NMR(DMSO-đg) : 5 (ppm) 4,32 (s, 2H, CH2) , 7,34-7,57 (m, 6H, 4-Pir i 4-F-Ph), 8,50-8,52 (m, 2H, 4-Pir), 13,20 (širok s, IH, izmenljiv, NH).

4-[5-(4-Fluorfenil)-2-(naftalen-l-ilmetilsulfanil)-1H-imidazol-4-il]-piridin (17g)

Primenjujući opšti postupak A, naslovno jedinjenje je dobiveno iz jedinjenjala(0,28 g, 1,0 mmol) i 1-hlormetilnaftola (0,18 g, 1,0 mmol) posle reakcionog vremena od 6,5 sati i prečišćavanja pomoću hromatografije na koloni (Si0260, etil-acetat). T.t. 364°C.

IR (ATR) : 1225 cm"<1>(C-F) .

^-NMR (DMSO-đ6) : 5 (ppm) 4,90 (s, 2H, CH2) , 7,25-7,62 (m, 10H, 4-Pir, 4-F-Ph i naftil) , 7, 80-7, 98 (m, 2H, naftil), 8,20-8,23 (m, IH, naftil), 8,48-8,52 (m, 2H, 4-Pir) , 12, (širok s, IH, izmenljiv, NH) .

4-[2-Cikloheksilmetilsulfanil-5-(4-fluorfenil)-1H-imidazol-4-il]-piridin (17h)

Primenjujući opšti postupak A, naslovno jedinjenje je dobiveno iz jedinjenjala(0,25 g, 0,9 mmol) i 1-hlormetilcikloheksana (0,18 g, 1,0 mmol) i uz dodatak Na2C03(jedan vrh špatule) i katalitičke količine NaJ posle reakcionog vremena od 47 sati i trljanja sa EtOH. T.t. 235°C.

IR (ATR): 2922, 2852 (c-Heks), 1222 cm"<1>(C-F).

<X>H-NMR (DMSO-đ6) : 8 (ppm) 0, 95-1,23 (m, 5H, ciklo-heks), 1,51-1,85 (m, 6H, ciklo-heks), 3,06 (d, 2H, 6,7 Hz, CH2) , 7,22-7,51 (m, 6H, 4-Pir i 4-F-Ph), 8, 43-8, 45 (m, 2H, 4-Pir), 12,76 (širok s, IH, izmenljiv, NH).

4-[5-(4-Fluorfenil)-2-metilsulfanil-lH-imidazol-4-il] -

piridin (17i)

Primenjujući opšti postupak A, naslovno jedinjenje je dobiveno iz jedinjenjala(0,41 g, 1,5 mmol) i metil-jodida (0,27 g, 1,9 mmol) posle reakcionog vremena od 8 sati i trljanja sa EtOH. T.t. 263°C.

IR (ATR) : 1226 cm"<1>(C-F) .

<X>H-NMR (DMSO-d6) : 8 (ppm) 2,61 (s, 3H, CH3) , 7,22-7,51 (m, 6H, 4-Pir i 4-F-Ph), 8,42-8,45 (m, 2H, 4-Pir), NH nije vidljiv.

4-[5-(4-Fluorfenil)-2-(2-metilsulfanilbenzilsulfanil) -lff-

imidazol-4-il]-piridin (17j)

Primenjujući opšti postupak A, naslovno jedinjenje je dobiveno iz jedinjenjala(0,28 g, 1,0 mmol) i 1— hlormetil-2-metilsulfanilbenzena (0,17 g, 1,0 mmol) posle reakcionog vremena od 5,5 sati i prečišćavanja pomoću hromatografije na koloni (Si0260, etil-acetat) . T.t. 223°C.

IR (ATR) : 1228 cm"<1>(C-F) .

<1>H-NMR (CD3OD) : 5 (ppm) 2,51 (s, 3H, CH3) , 4,44 (s, 2H, CH2) , 7,13-7,48 (m, 10H, 4-Pir, 4-F-Ph i 2-MeS-Ph), 8, 43-8, 46 (m, 2H, 4-Pir) .

4-[5-(4-Fluorfenil)-2- (2-metansulfinilbenzilsulfanil)-1H-imidazol-4-il]-piridin (17k)

Primenjujući opšti postupak A, naslovno jedinjenje je dobiveno iz jedinjenjala(0,28 g, 1,0 mmol) i 1-hlormetil-2-metansulfinilbenzena (0,18 g, 1,0 mmol) posle reakcionog vremena od 4 sata i prekristalizacije iz smeše metanol/etilacetat (1+1). T.t. 205°C.

IR (KBr) : 1213 (C-F), 1033 cm"<1>(S=0) .

<1>H-NMR (CD3OD) : 5 (ppm) 2,87 (s, 3H, CH3) , 4,50 (d, IH, 13,6 Hz, CH2), 4,62 (d, IH, 13,6 Hz, CH2) , 7,24-7,33 (m, 2H, 4-F-Ph), 7,47-7,62 (m, 5H, 4-F-Ph, C<4->/C<5->/C<6->H2-MeS(O)-Ph), 7,95 (d, IH, 7,2 Hz, C<3>~H 2-MeS(O)-Ph), 7,99-8,03 (m, 2H, 4-Pir), 8,55-8,58 (m, 2H, 4-Pir).

4-[5-(4-Fluorfenil)-2-(3-metilsulfanilbenzilsulfanil)-1H-imidazol-4-il]-piridin (171)

Primenjujući opšti postupak A, naslovno jedinjenje je dobiveno iz jedinjenjala(1,1 g, 4,1 mmol) i 1-hlormetil-3-metilsulfanilbenzena (0,7 g, 4,1 mmol) posle reakcionog vremena od 11 sati i prekristalizacije iz smeše EtOH. T.t. 218°C.

IR (KBr) : 1225 cm"<1>(C-F) .

<1>H-NMR (DMSO-đ6) : 6 (ppm) 2,40 (s, 3H, CH3) , 4,46 (s, 2H, CH2) , 7,16-7,43 (m, 6H, 4-F-Ph i 3-MeS-Ph), 7,56-7,63 (m, 2H, 4-F-Ph), 7,90-7,93 (m, 2H, 4-Pir), 8,66-8,69 (m, 2H, 4-Pir), NH nije vidljiv.

4-[5-(4-Fluorfenil)-2- (3-metansulfinilbenzilsulfanil)-1H-imidazol-4-il]-piridin (17m)

U suspenziju jedinjenja171(0,50 g, 1,2 mmol) u glacijalnoj sirćetnoj kiselini (7 ml) ukapavanjem je dodat 35%-ni rastvor vodonik-peroksida (0,13 ml, 1,3 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 20,5 sati, zatim je razblažena vodom (5 ml), podešena na pH 9 uz primenu 25%-nog vodenog rastvora amonijaka i potom ekstrahovana etilacetatom (3 x). Spojeni organski ekstrakti su ispirani zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida (3 x) i potom osušeni iznad anhidrovanog natrijum-sulfata. Uljast sirov proizvod koji je dobiven posle uklanjanja rastvarača je trljan sa sraešom dietiletar/etilacetat (1+1) i polučvrsti ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni (RP-18, MeOH). T.t. 171°C.

IR (KBr): 1228 (C-F), 1019 cm"<1>(S=0) .

<1>H-NMR (CD3OD) : 8 (ppm) 2,67 (s, 3H, CH3) , 4,37 (s, 2H, CH2), 7,13-7,21 (m, 2H, 4-F-Ph), 7,37-7,58 (m, 8H, 4-Pir, 4-F-Ph i 3-MeS(0)-Ph), 8,40-8,43 (m, 2H, 4-Pir).

Primer 18

2- [5-(4-Fluorfenil)-4-piridin-4-il-lH-imidazol-2-

ilsulfanilmetil]fenol (18a)

Primenjujući opšti postupak B (23 sata, sobna temperatura), naslovno jedinjenje je dobiveno iz jedinjenjala(0,20 g, 0,7 mmol) i 2-hidroksimetilfenola (0,10 g, 0,8 mmol) posle trljanja sa EtOH. T.t. 200°C (raspadanje).

IR (ATR): 1266 (distorziona OH), 1222 (C-F), 1005 cm"<1>(C-O) .

<1>H-NMR (DMSO-đe) : 8 (ppm) 4,37 (s, 2H, CH2) , 6,70-6,85 (m, 2H, 2-HO-Ph), 7,05-7,14 (m, IH, 2-HO-Ph), 7,23-7,53 (m, 7H, 4-Pir, 4-F-Ph i 2-HO-Ph), 8,46-8,49 (m, 2H, 4-Pir), 9,95 (širok s, IH, izmenljiv, OH), 12,81 (širok s, IH, izmenljiv, NH).

3- [5-(4-Fluorfenil)-4-piridin-4-il-lH-imidazol-2-

ilsulfanilmetil]fenol (18b)

Primenjujući opšti postupak B (9 sati, refluksovanje), naslovno jedinjenje je dobiveno iz jedinjenjala(0,20 g, 0,7 mmol) i 3-hidroksimetilfenola (0,10 g, 0,8 mmol) posle prečišćavanja pomoću hromatografije na koloni (Si0260, CH2Cl2/EtOH 9+1). T.t. 230°C.

IR (ATR): 1287 (distorziona OH), 1241 (C-F), 1007 cm"<1>(C-O) .

<1>H-NMR (DMSO-đ6) : 5 (ppm) 4,34 (s, 2H, CH2) , 6,65 (dd, IH, 1,4/8,0 Hz, 3-HO-Ph C<4>~H), 6,79-6,82 (m, 2H, 3-HO-Ph C2-/C6-H) , 7,07-7,15 (m, IH, 3-HO-Ph C5-H) , 7,27-7,53 (m, 6H, 4-Pir i 4-F-Ph), 9,45 (s, IH, izmenljiv, OH), 12,83 (širok s, IH, izmenljiv, NH).

4- [5-(4-Fluorfenil)-4-piridin-4-il-lH-imidazol-2-

ilsulfanilmetil]fenol (18c)

Primenjujući opšti postupak B (14 sati, sobna temperatura), naslovno jedinjenje je dobiveno iz jedinjenjala(0,20 g, 0,7 mmol) i 4-hidroksimetilfenola (0,10 g, 0,8 mmol) posle prečišćavanja pomoću hromatografije na koloni (Si0260, CH2Cl2/EtOH 9+1). T.t. 250°C (raspadanje).

IR (ATR): 1271 (distorziona OH), 1232 (C-F), 1004 cm"<1>(C-O) .

<1>H-NMR (DMSO-đ5) : 6 (ppm) 4,32 (s, 2H, CH2), 6,69 (d, 2H, 7,5 Hz, 4-HO-Ph), 7,19 (d, 2H, 7,9 Hz, 4-HO-Ph), 7,27-7,51 (m, 6H, 4-Pir i 4-F-Ph), 8,43-8,53 (m, 2H, 4-Pir), 9,41 (s, IH, izmenljiv, OH), 12,79 (širok s, IH, izmenlj iv, NH) .

2-[5-(4-Fluorfenil)-4-piridin-4-il-lH-imidazol-2-

ilsulfanilmetil]-4-metilsulfanilfenol (18d)

Primenjujući opšti postupak B (1 sat, sobna temperatura), naslovno jedinjenje je dobiveno iz jedinjenjala(0,50 g, 2,9 mmol) i jedinjenja8a(0,50 g, 2,9 mmol) posle trljanja sa MeOH. T.t. 243°C.

IR (KBr): 1275 (distorziona OH), 1230 (C-F), 1005 cm"<1>(C-O) .

<1>H-NMR (DMF-đ7) : 5 (ppm) 2,36 (s, 3H, CH3), 4,46 (s, 2H, CH2), 6,90 (d, IH, 8,4 Hz, 2-HO-Ph C3-H) , 7,13 (dd, IH, 2,3/8,3 Hz, 2-HO-Ph C<4->H), 7,27-7,35 (m, 3H, 4-F-Ph i 2-HO-Ph C6-H) , 7,51-7,53 (m, 2H, 4-Pir), 7, 58-7, 65 (m, 2H, 4-F-Ph), 8,52-8,55 (m, 2H, 4-Pir), 10,30-10,70 (širok s, IH, izmenljiv, NH), OH nije vidljiv.

4-Hlor-2-[5-(4-fluorfenil)-4-piridin-4-il-lH-imidazol-2-

ilsulfanilmetil]-6-metilsulfanilfenol (18e)

Primenjujući opšti postupak B (1,5 sati, 75°C) , naslovno jedinjenje je dobiveno iz jedinjenjala(0,80 g, 3,0 mmol) i jedinjenja8b(0,60 g, 3,0 mmol) posle trljanja sa MeOH. T.t. 220°C (raspadanje).

IR (KBr): 1259 (distorziona OH), 1225 (C-F), 1007 cm"<1>(C-O) .

<1>H-NMR (DMSO-đ6) : 8 (ppm) 2,34 (s, 3H, CH3) , 4,38 (s, 2H, CH2), 6,97 (d, IH, 2,3 Hz, 3-Cl-Ph C2-H) , 7,17 (d, IH, 2,3 Hz, 3-Cl-Ph C<4->H), 7,23-7,51 (m, 6H, 4-Pir i 4-F-Ph), 8,48-8,50 (m, 2H, 4-Pir), 12,74 (širok s, IH, izmenljiv, NH), OH nije vidljiv.

4-[5-(4-Fluorfenil)-4-piridin-4-il-lH-imidazol-2-

ilsulfanilmetil]-2-metilsulfanilfenol (18f)

Primenjujući opšti postupak B (2 sata, sobna temperatura), naslovno jedinjenje je dobiveno iz jedinjenjala(0,20 g, 0,7 mmol) i jedinjenja8c(0,14 g, 0,8 mmol) posle trljanja sa MeOH. T.t. 230°C (raspadanje).

IR (KBr): 1227 (C-F), 1019 cm"<1>(C-O).

<1>H-NMR (CD3OD) : 8 (ppm) 2,21 (s, 3H, CH3) , 4,17 (s, 2H, CH2), 6,69 (d, IH, 8,0 Hz, 4-HO-Ph C3-H) , 6,90-7,01 (m, 2H, 2-HO-Ph C2-/C6-H) , 7,12-7,21 (m, 2H, 4-F-Ph), 7,32-7,53 (m, 4H, 4-Pir i 4-F-Ph), 8,39-8,43 (m, 2H, 4-Pir) .

2-[5- (4-Fluorfenil)-4-piridin-4-il-lff-imidazol-2-

ilsulfanilmetil]-4-metansulfinilfenol (18g)

Primenjujući opšti postupak B (1 sat, sobna temperatura), naslovno jedinjenje je dobiveno iz jedinjenjala(0,27 g, 1,0 mmol) i jedinjenja8a(0,17 g, 1,0 mmol) uz dodatak 35%-nog rastvora vodonik-peroksida posle prekristalizacije iz smeše toluen/THF (1+1). T.t. 216°C.

IR (KBr): 1278 (distorziona OH), 1232 (C-F), 1031 (S=0) , 1003cm"<1>(C-O) .

<1>H-NMR (CD3OD) : 8 (ppm) 2,60 (s, 3H, CH3) , 4,33 (s, 2H, CH2), 6,96 (d, IH, 8,2 Hz, 2-HO-Ph C<3->H), 7,11-7,21 (m, 2H, 4-F-Ph), 7,41-7,47 (m, 6H, 4-Pir, 4-F-Ph i 2-HO-PhC4-/C6-H) , 8, 39-8, 42 (m, 2H, 4-Pir).

4-Hlor-2-[5-(4-fluorfenil)-4-piridin-4-il-lff-imidazol-2-

ilsulfanilmetil]-6-metansulfinilfenol (18h)

Primenjujući opšti postupak B (1,5 sati, 75°C) , naslovno jedinjenje je dobiveno iz jedinjenjala(0,27 g, 1,0 mmol) i jedinjenja8b(0,21 g, 1,0 mmol) uz dodatak 35%-nog rastvora vodonik-peroksida posle prečišćavanja pomoću hromatografije na koloni (Si0260, aceton). T.t. 175°C (raspadanje).

IR (KBr): 1265 (distorziona OH), 1236 (C-F), 1051 (S=0) , 1005 crn"1 (C-O) .

<X>H-NMR (CD3OD) : 5 (ppm) 2,72 (s, 3H, CH3) , 4,39 (s, 2H, CH2), 7,14-7,23 (m, 2H, 4-F-Ph), 7,39 (d, IH, 2,6 Hz, 3- Cl-Ph C<2->H), 7,42-7,49 (m, 6H, 4-Pir, 4-F-Ph i 3-Cl-PhC<4->H), 8,43-8,46 (m, 2H, 4-Pir).

Primer 19

2-[5-(4-Fluorfenil)-4-piridin-4-il-lH-imidazol-2-

ilsulfanilmetil]-4-metansulfinilfenol (19)

Primenjujući opšti postupak B (2,5 sati, sobna temperatura), naslovno jedinjenje je dobiveno iz jedinjenjala(0,20 g, 0,7 mmol) i jedinjenja8c(0,14 g, 0,8 mmol) uz dodatak 35%-nog rastvora vodonik-peroksida posle trljanja sa acetonom. T.t. 185°C (raspadanje).

IR (KBr): 1296 (distorziona OH), 1230 (C-F), 1062 (S=0) , 1013 cm"<1>(C-O) .

<1>H-NMR (CD3OD) : 8 (ppm) 2,70 (s, 3H, CH3) , 4,28 (s, 2H, CH2), 6,78 (d, IH, 8,3 Hz, 2-HO-Ph C<3->H), 7,12-7,21 (m, 2H, 4-F-Ph), 7,28 (dd, IH, 2,2/8,3 Hz, 4-HO-PhC<2->H), 7,39-7,46 (m, 5H, 4-Pir, 4-F-Ph i 4-HO-Ph C<6->H), 8,40 (m, 2H, 4-Pir).

Primer 20

4- Fluor-N-metoksi-J7-metilbenzamid (20)

Suspenzija 4-fluorbenzoeve kiseline (20 g, 143 mmol) u tionil-hloridu (130 g, 1,1 mol) je mešana uz refluksovanje u toku 6 sati: snažno razvijanje gasa, bistar rastvor posle 10 minuta, pojačanje boje od žute do narandžaste. Višak tionil-hlorida je udaljen destilacijom (početna destilacija: atmosferski pritisak/40°C, zatim vakuum pumpa sa membranom/40°C) . Iz destilacionog ostatka, 4-nitrobenzoil-hlorid je odestilovan pod vakuumom pumpe sa membranom pri 90°C preko kratke kolone. Reakcioni proizvod je kristalisao pri stajanju u frižideru (hladnjaku) (n<20>D1,5315; t.t. 9°C, prinos 20 g/89%). Sveže predestilovan trietilamin (29 ml) je dodat u suspenziju N,O-dimetilhidroksilamin-hidrohlorida (9,0 g, 92 mmol) u dihlormetanu (75 ml). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 2 sata i zatim je ohlađena na -10°C. Uz hlađenje, u početnu šaržu je ukapavanjem u toku perioda od 6 minuta, dodat 4-fluorbenzoil-hlorid (13,5 g, 85 mmol). Posle završenog dodavanja, hlađenje je uklonjeno i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 1,5 sati. Svetlosmeđa suspenzija je sipana u vodu (100 ml). Organska faza je uklonjena i vodena faza je ekstrahovana dietil-etrom (2 x). Spojeni ekstrakti su ispirani zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida, osušeni iznad anhidrovanog natrijum-sulfata i koncentrovani. Uljasti smeđ ostatak je kristalisao pri stajanju i grebanju o zidove suda. Sirov proizvod je osušen uz primenu uljane pumpe (preostali trietilamin) i reagovan u sledećem stupnju bez daljeg prečišćavanja.

<1>H-NMR (CDCI3) : 6 (ppm) 3,37 (s, 3H, NCH3) , 3,54 (s, 3H, OCH3), 7,04-7,13 (m, 2H, 4-F-Ph), 7,71-7,78 (m, 2H, 4-F-Ph).

Primer 21

2-(2-Hlorpiridin-4-il)-1-(4-fluorfenil)etanon (21a)

Rastvor n-BuLi (15%-ni rastvor u n-heksanu, 45 ml, 104 mmol) je ukapavanjem dodat u rastvor, koji je ohlađen na -85°C, diizopropilamina (15 ml, 106 mmol) u apsolutnom THF (150 ml) u dvogrlom balonu koji je prethodno osušen zagrevanjem i ispran i napunjen argonom: povišenje temperature do -50°C. Posle završenog dodavanja, svetložut rastvor je mešan na -85°C u toku 55 minuta. Na temperaturi od -85°C, u ovu početnu šaržu je ukapavanjem dodat rastvor 2-hlor-4-metilpiridina (2-hlor-y-pikolina, 8,6 g, 68 mmol) u apsolutnom THF (75 ml): povišenje temperature do -50°C, promena boje od početne do purpurne. Posle završenog dodavanja, reakciona smeša je mešana na -85°C u toku 1 sat i pri toj temperaturi u toku perioda od 3 minuta dodat je rastvor jedinjenja20(12,4 g, 68 mmol) u apsolutnom THF (75 ml): povišenje temperature do -60°C. Purpurno obojen mutljag (suspenzija) ove reakcione smeše je mešan na -85°C u toku 1 sat, a zatim je, u toku perioda od 1 sat zagrejan na 0°C. Smeša je sipana u zasićen vodeni rastvor natrijum-hlorida (300 ml) koji je prethodno prekriven sa etilacetatom (300 ml). Organska faza je uklonjena i vodena faza je ekstrahovana etilacetatom (2 x 250 ml) i na međupovršini (interfejsu) je izdvojen penast talog 1,3-bis(2-hlorpiridin-4-il)-2-(4-fluorfenil)propan-2-ola. Spojeni organski ekstrakti su ispirani zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida, osušeni iznad anhidrovanog natrijum-sulfata i koncentrovani. Uljast ostatak je primljen u malu količinu terc-butil-metil-etra i skladišten preko noći pri 4°C. Formirani kristali su odfiltrirani i osušeni.

<1>H-NMR (CDCI3) : 6 (ppm) 4,26 (s, 2H, CH2) , 7,11-7,26 (m, 4H, C<3->/C<5->H2-Cl-Pir i 4-F-Ph), 7,99-8,06 (m, 2H, 4-F-Ph), 8,35 (dd, IH, 0,6/5,1 Hz, C<6->H 2-Cl-Pir).

1-(4-Fluorfenil)-2-(2-fluorpiridin-4-il)etanon (21b)

Jedinjenje21bje dobiveno iz 2-fluor-4-metil-piridina (13,9 g, 125 mmol) uz primenu postupka koji je opisan u sintezi jedinjenja21a.

<1>H-NMR (CDCI3) : 6 (ppm) 4,32 (s, 2H, CH2) , 6,85-6,86 (m, IH, C<3->H 2-F-Pir), 7,08-7,19 (m, 3H, C<5->H 2-F-Pir i 4-F-Ph), 8,00-8,07 (m, 2H, 4-F-Ph), 8,18 (d, IH, 5,1 Hz, C<6->H 2-F-Pir).

2~(2-Brompiridin-4-il)-1-(4-fluorfenil)etanon (21c)

Jedinjenje21cje dobiveno iz 2-brom-4--metilpiridina (9,6 g, 56 mmol) uz primenu postupka koji je opisan u sintezi jedinjenja21a.

<1>H-NMR (CDCI3) : 5 (ppm) 4,35 (s, 2H, CH2) , 7,17-7,37 (m, 3H, 2-Br-Pir i 4-F-Ph), 7,50 (s, IH, C<3->H 2-Br-Pir), 8,07-8,15 (m, 2H, 4-F-Ph), 8,42 (d, IH, 5,1 Hz, C<6->H2-Br-Pir) .

Primer 22

1-(2-Hlorpiridin-4-il)-2-(4-fluorfenil)etan-1,2-dion-l-oksim (22a)

Uz mešanje i hlađenje u vodenom kupatilu (oko 10°C) , rastvor natrijum-nitrita (0,85 g, 12,3 mmol) u vodi (10 ml) je ukapavanjem u toku perioda od 2,5 minuta dodat u rastvor jedinjenja21a(3,-0 g, 12 mmol) u glacijalnoj sirćetnoj kiselini. Posle završenog dodavanja, reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku pola sata, dodata je voda (60 ml) i mešanje na sobnoj temperaturi je nastavljeno u toku 3 sata. Svetio bež obojen talog je odfiltriran, ispiran vodom i osušen pod sniženim pritiskom iznad kalcijum-hlorida.

^"H-NMR (DMSO-đg) : 5 (ppm) 7, 34-7, 52 (m, 4H, C<3->/C<5->H 2-Cl-Pir i 4-F-Ph), 7,93-8,00 (m, 2H, 4-F-Ph), 8,47 (d, IH, 5,2 Hz, C<6->H 2-Cl-Pir), 12,71 (širok s, IH, izmenljiv,

OH) .

1-(2-Fluorpiridin-4-il)-2-(4-fluorfenil)etan-1,2-dion-l-oksim (22b)

Jedinjenje22bje dobiveno iz jedinjenja21b(10,0 g, 43 mmol) uz primenu postupka koji je opisan u sintezi jedinjenja22a.

1H-NMR (DMSO-đ6) : 8 (ppm) 7,19-7,20 (m, IH, C<3->H2-F-Pir), 7,35-7,47 (m, 3H, C<5->H 2-F-Pir i 4-F-Ph), 7,91-7,98 (m, 2H, 4-F-Ph), 8,29 (d, IH, 5,3 Hz, C<6->H 2-F-Pir), 12,69 (širok s, IH, izmenljiv, OH).

1-(4-Fluorfenil)-2-(2-izopropoksipiridin-4-il)etan-1,2-dion-2-oksim (22c)

Rastvor jedinjenja22b(200 mg, 0,76 mmol) u izopropanolu (15 ml) koji je zasićen sa gasovitim HC1 je mešan uz refluksovanje u toku 2,5 sati. Rastvor je koncentrovan i dobiven žućkasto-beli ostatak je trljan sa malo etanola, odfiltriran i osušen.

<1>H-NMR (DMSO-d6) : 5 (ppm) 1,24 (d, 6H, 6,2 Hz, 2 x CH3), 5,15-5,27 (m, IH, metinski H), 6,54 (s, IH, C<3->H2-izo-O-Pir), 7,08 (dd, IH, 1,2/5,3 Hz, C<5->H 2-izo-O-Pir), 7,36-7,49 (m, 2H, 4-F-Ph), 7,88-7,97 (m, 2H, 4-F-Ph), 8,19 (d, IH, 5,4 Hz, C<6->H 2-izo-O-Pir), 12,44 (širok s, IH, izmenljiv, OH).

1- (2-Brompiridin-4-il)-2-(4-fluorfenil)etan-1,2-dion-l-oksim (22d)

Jedinjenje22dje dobiveno iz jedinjenja21c(5,0 g, 17 mmol) uz primenu postupka koji je opisan u sintezi jedinjenja22a.

<1>H-NMR (DMSO-đ6) : 8 (ppm) 7, 40-7, 48 (m, 3H, C<3->H 2-Dr-Pir i 4-F-Ph), 7,65 (d, IK, 0,8 Hz, C<5->H 2-Br-Pir), 7,93-8,01 (m, 2H, 4-F-Ph), 8,45 (d, IH, 5,2 Hz, C<6->H2-Br-Pir), 12,72 (širok s, IH, izmenljiv, OH).

Primer 23

2- Amino-2- (2-hlorpiriđin--4--il) -1- (4-fluorfenil) etanon-

hidrohlorid (23a)

Uz blago zagrevanje, jedinjenje22a(1,5 g, 5,4 mmol) je rastvoreno u metanolu (15 ml). Rastvor je ohlađen na sobnu temperaturu. Dodat je metanol (20 ml) koji sadrži gasovit HC1 i smeša je preneta u dvogrli balon. U početnu šaržu je dodat 10%-ni Pd/C (150 mg). Reakcioni sud je evakuisan uz primenu uljne pumpe i zatim je uveden vodonik preko kapilare za uvođenje gasa (4 x). Pri sobnoj temperaturi je dobivena suspenzija mućkana u zatvorenom trogrlom balonu pod atmosferom vodonika (240 udara/minut) sve dok se polazna materija više nije mogla detektovati pomoću tankoslojne hromatografije (6 sati). Suspenzija je filtrirana i katalizator je ispiran sa puno metanola. Spojeni- filtrati su koncentrovani i amorfni čvrst ostatak boje senfa je osušen uz primenu uljane pumpe. Sirov proizvod je upotrebijen u sledećem reakcionom stupnju bez daljeg prečišćavanja.

<X>H-NMR (DMSO-đg) : 5 (ppm) 6,53 (širok s, metinski H) , 7,35-7,45 (m, 2H, 4-F-Ph), 7,59 (dd, IH, 1,5/5,2 Hz, C<5->H2-Cl-Pir), 7,85 (d, IH, 0,9 Hz, C<3->H 2-Cl-Pir), 8,17-8,25 (m, 2H, 4-F-Ph), 8,49 (d, IH, 4,9 Hz, C<6->H 2-Cl-Pir), 9,33 (širok s, 3H, izmenljiv, NH3+) .

2-Amino-2-(2-fluorpiridin-4-il)-1-(4-fluorfenil)etanon-

hidrohlorid (23b)

Uz blago zagrevanje, jedinjenje22b(5,0 g, 19 mmol) je rastvoreno u izopropanolu koji sadrži gasovit HC1 (IsOH/HCl-zasićen IsOH 1+1, 60 ml). Žućkast rastvor je ohlađen na sobnu temperaturu i prenet u dvogrli balon (100 ml). U početnu šaržu je dodat 10%-ni Pd/C (1,5 g). Reakcioni sud je evakuisan uz primenu uljne pumpe i zatim je uveden vodonik preko kapilare za uvođenje gasa (4 x). Pri sobnoj temperaturi je dobivena suspenzija mućkana u zatvorenom trogrlom balonu pod atmosferom vodonika (240 udara/minut) sve dok se polazna materija više nije mogla detektovati pomoću tankoslojne hromatografije (6,5 sati). Katalizator je odfiltriran. Ostatak na filtru je ispiran sa puno metanola (oko 800 ml). Spojeni filtrati su koncentrovani i amorfni čvrst ostatak je osušen uz primenu uljne pumpe. Sirov proizvod je upotrebljen u sledećem reakcionom stupnju bez daljeg prečišćavanja.

<1>H-NMR (DMSO-de) : 8 (ppm) 6,58 (širok s, metinski H) , 7,33-7,41 (m, 2H, 4-F-Ph), 7,54 (m, 2H, C<3->/C<5->H 2-F-Pir), 8,14-8,25 (m, 2H,.4-F-Ph), 8,30 (d, IH, 5,5 Hz,C<6->H2-F-Pir), 9,40 (širok s, 3H, izmenljiv, NH3+) .

2-Amino-l-(4-fluorfenil)-2-(2-izopropoksipiridin-4-il)-etanon-hidrohlorid (23c)

Jedinjenje23cje dobiveno iz jedinjenja22c(2,0 g, 7,6 mmol) uz primenu postupka koji je opisan u sintezi jedinjenja23a.

<1>H-NMR (DMSO-đ<j): 8 (ppm) 1,23 (d, 6H, 5,6 Hz, 2 x CH3) , 5, 09-5, 22 (m, IH, metinski H CH(CH3)2), 6,38-6,41 (širok s, IH, metinski H CH-NH3+) , 7, 00-7, 08 (m, 2H, 2-izo-O-Pir), 7,33-7,46 (m, 2H, 4-F-Ph), 8,14-8,23 (m, 3H, 2-izo-O-Pir i 4-F-Ph), 9,21 (širok s, 3H, izmenljiv, NH3+) .

2-Amino-l-(4-fluorfenil)-2-(2-metoksipiridin-4-il)-etanon-hidrohlorid (23d)

Jedinjenje23dje formirano tretiranjem jedinjenja22b(7,5 g, 29 mmol) pod uslovima koji su opisani u sintezi jedinjenja23a.

<1>H-NMR (DMSO-d6) : 8 (ppm) 3,83 (s, 3H, CH3) , 6,44 (širok s, IH, metinski H) , 7,13-7,16 (m, 2H,C<3->/C<5->H2-MeO-Pir), 7,34-7,46 (m, 2H, 4-F-Ph), 8,16-8,25 (m, 3H, C<6->H 2-MeO-Pir i 4-F-Ph), 9,29 (širok s, 3H, izmenljiv, NH3+) .

2-Amino-l-(4-fluorfenil)-2-piridin-4-iletanon-hidrohlorid

(23e)

Jedinjenje23eje formirano tretiranjem jedinjenja22c(4,0 g, 12,4 mmol) pod uslovima koji su opisani u sintezi jedinjenja23b.

<X>H-NMR (DMSO-đe) : 5 (ppm) 6,78 (širok s, IH, metinski H), 7,32-7,38 (m, 2H, 4-F-Ph), 8,07-8,13 (m, 3H, 4-Pir), 8,17-8,27 (m, 2H, 4-F-Ph), 8,92-8,95 (m, 2H, 4-Pir), 9,43 (širok s, 3H, izmenljiv, NH3+) .

2-Amino-2-(2-brompiridin-4-il)-1- (4-fluorfenil)-etanon-

hidrohlorid (23f)

Rastvor jedinjenja22d(1,8 g, 5,6 mmol) u apsolutnom etanolu (30 ml) je ohlađen na -10°C i dodata je koncentrovana sumporna kiselina (1,3 ml). Uz hlađenje je u početnu šaržu u kratkom vremenskom periodu dodat cink u prahu (1,1 g). Reakciona smeša je mešana na -10°C u toku 30 minuta i zatim je zagrejana na sobnu temperaturu. Sivo-zelena suspenzija je filtrirana i beli ostatak (ZnS04) je ispiran sa mnogo etanoia. Spojeni žuti filtrati su koncentrovani i čvrst žućkast ostatak je osušen uz primenu uljane pumpe.

<1>H-NMR (DMSO-đs) : 5 (ppm) 6,39 (širok s, metinski H) , 7,35-7,44 (m, 2H, 4-F-Ph), 7,56 (dd, IH, 1,4/5,1Hz, C<5->H2-Br-Pir), 7,91 (s, IH, C<3->H 2-Br-Pir), 8,12-8,19 (m, 2H, 4-F-Ph), 8,46 (d, IH, 5,1 Hz, C<6->H 2-Br-Pir), 8,94 (širok s, 3H, izmenljiv, NH3+) .

Primer 24

4-(2-Hlorpiridin-4-il)-5-(4-fluorfenil)-1,3-dihidro-

imidazol-2-tion (24a)

Uz blago zagrevanje, jedinjenje23a(2,9 g, oko 9,6 mmol) je rastvoreno u apsolutnom DMF (75 ml). U bistar narandžasto-crven rastvor je dodat kalijum-tiocijanat (1,9 g, 19,6 mmol): došlo je do momentalne opalescencije i svetlije boje. Reakciona smeša je mešana uz refluksovanje u toku 1,5 sat. Suspenzija je ohlađena na sobnu temperaturu i uz hlađenje vodom ukapavanjem je razblažena vodom (oko 140 ml). Žut talog je odfiltriran, ispiran vodom i osušen pod sniženim pritiskom iznad kalcijum-hlorida.

<X>H-NMR (DMSO-đg) : 6 (ppm) 7,12-7,52 (m, 6H, C<3->/C<5->H 2-Cl-Pir i 4-F-Ph), 8,27 (d, IH, 5,2 Hz, C<6->H 2-Cl-Pir), 12,82 (širok s, 2H, izmenljiv, 2 x NH).

4-(4-Fluorfenil)-5-(2-fluorpiridin-4-il)-1,3-dihidro-

imidazol-2-tion (24b)

Jedinjenje24bje dobiveno iz jedinjenja23b(6,1 g, 20 mmol) uz primenu postupka koji je opisan u sintezi jedinjenja24a.

<1>H-NMR (DMSO-đ&) : 5 (ppm) 7,12-7,16 (m, 2H, C<3->/C<5->H 2-F-Pir), 7,28-7,27 (m, 2H, 4-F-Ph), 7,46-7,55 (m, 2H, 4-F-Ph), 8,13 (d, IH, 5,1 Hz, C<6->H 2-F-Pir), 12,85 (širok s, 2H, izmenljiv, 2 x NH).

4-(4-Fluorfenil)-5-(2-izopropoksipiridin-4-il)-1,3-

dihidroimidazol-2-tion (24c)

Jedinjenje24cje dobiveno iz jedinjenja23c(2,5 g, 7,6 mmol) uz primenu postupka koji je opisan u sintezi jedinjenja24a.

<1>H-NMR (DMSO-đ6) : § (ppm) 1,24 (d, 6H, 6,2 Hz, 2 x CH3), 5,10-5,19 (m, IH, metinski H) , 6, 69-6, 76 (m, 2H, 2-izo-O-Pir), 7,24-7,32 (m, 2H, 4-F-Ph), 7,42-7,49 (m, 2H, 4-F-Ph), 8,02 (d, IH, 5,5 Hz, C<6->H 2-izo-O-Pir), 12,68 (širok s, 2H, izmenljiv, 2 x NH).

4-(4-Fluorfenil)-5-(2-metoksipiridin-4-il)-1,3-dihidro-

imidazol-2-tion (24d)

Kalijum-tiocijanat (2 g, 20,6 mmol) je dodat u rastvor jedinjenja23d(3,2 g, 10,8 mmol) u 10%-noj hlorovodoničnoj kiselini (50 ml). Reakciona smeša je mešana uz refluksovanje u toku 30 minuta. Dobiven narandžast rastvor je ohlađen i neutralisan uz primenu 10%-nog vodenog rastvora natrijum-bikarbonata. Nastali talog je odfiltriran, ispiran vodom i osušen pod sniženim pritiskom iznad kalcijum-hlorida. Sirov proizvod je trljan sa etanolom i nerastvorne komponente su odfiltrirane. Pri stajanju se jedinjenje24distaložilo iz etanolskog filtrata.

<X>H-NMR (DMSO-de) : 8 (ppm) 3,81 (s, 3H, OCH3) , 6,79-6,82 (m, 2H, C<6->/C<5->H 2-MeO-Pir), 7,26-7,50 (m, 4H, 4-F-Ph), 8,06 (d, IH, 5,3 Hz, C<6->H 2-MeO-Pir), 12,65 (širok s, 2H, izmenljiv, 2 x NH).

Primer 25

2-Hlor-4-[5-(4-fluorfenil)-2-metilsulfanil-3H-imidazol-4-

il]-piridin (25a)

Primenjujući opšti postupak A, naslovno jedinjenje je dobiveno iz jedinjenja24a(0,5 g, 1,6 mmol) i metil-jodida (0,35 g, 2,5 mmol) posle reakcionog vremena od 12 sati i prečišćavanja hromatografijom na koloni (AI2O3, CH2Cl2/etil-acetat 1+1). T.t. 236°C.

IR (ATR): 3126, 3057, 2929, 1591, 1529, 1499, 1389, 1231 (C-F), 1159, 996, 976, 844, 780 cm"<1>.

■"■H-NMR (DMSO-đ6) : 8 (ppm) 2,62 (s, 3H, CH3) , 7,27-7,36 (m, 3H, 2-Cl-Pir i 4-F-Ph), 7,45-7,55 (m, 3H, 2-C1-Pir i 4-F-Ph), 8,24 (d, IH, 5,1 Hz, C<6->H 2-Cl-Pir), 12,85 (širok s, IH, izmenljiv, NH).

2-Fluor-4-[5- (4-fluorfenil)-2-metilsulfanil-3ff-imidazol-4-il]-piridin (25b)

Primenjujući opšti postupak A, naslovno jedinjenje je dobiveno iz jedinjenja24b(0,95 g, 3,3 mmol) i metil-jodida (1,4 g, 9,9 mmol) posle reakcionog vremena od 40 sati. Sirov proizvod je refluksovan sa smešom CH2Cl2/etil-acetat (1 + 1) . Spojeni organski ekstrakti su obezbojeni pomoću Al203i ostatak dobiven posle koncentrovanja filtrata je trljan sa malo EtOH. T.t. 224°C.

IR (ATR): 3073, 1609, 1497, 1421, 1234, 1219 (C-F), 1159, 1002, 883, 851, 833, 815 cm"<1>.

<X>H-NMR (DMSO-đe) : 8 (ppm) 2,62 (s, 3H, CH3) , 7,08 (s, IH,C<3->H2-F-Pir), 7,26-7,35 (m, 3H, C<5->H2-F-Pir i 4-F-Ph), 7,46-7,54 (m, 2H, 4-F-Ph), 8,08 (d, IH, 5,3 Hz, C<6->H 2-F-Pir), 12,85 (širok s, IH, izmenljiv, NH).

4-[5-(4-Fluorfenil)-2-metilsulfanil-3H-imidazol-4-il]-2-

izopropoksipiridin (25c)

U rastvor jedinjenja24c(4,0 g, 13,8 mmol) u apsolutnom THF (60 ml) dodat je NaH (55-65%, 1,0 g, oko 23 mmol). Ova početna šarža je mešana pri sobnoj temperaturi u toku 5 minuta i zatim je uz hlađenje vodom ukapavanjem dodat rastvor metil-jodida (2,2 g, 17,3 mmol) u apsolutnom THF (5 ml). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 1 sat. Bistar smeđi rastvor je koncentrovan i dobiveni ostatak je primljen u vodu. Vodeni rastvor je neutralisan pomoću 10%-nog vodenog rastvora hlorovodonične kiseline i ekstrahovan etil-acetatom (2 x). Spojeni organski ekstrakti su ispirani zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida, osušeni iznad anhidrovanog natrijum-sulfata i koncentrovani. Polučvrst ostatak je ekstrahovan ključanjem saterc-butil-metil-etrom (2 x) i filtriran. Bistar etarski filtrat je koncentrovan i dobiven čvrst ostatak je trljan sa malo terc-butil-metil-etra, odfiltriran i osušen. Dalja količina reakcionog proizvoda je dobivena razdvajanjem matičnog luga pomoću hromatografije na koloni (Si0260, CH2Cl2/etilacetat 1+1). T.t. 141°C.

IR (ATR): 2928, 1610, 1544, 1509, 1412, 1314, 1222 (C-F), 1104, 1005, 954, 865, 843, 816 cm"<1>.

<1>H-NMR (CD3OD) : 8 (ppm) 1,28 (d, 6H, 6,1 Hz, 2 x CH3), 2,63 (s, 3H, SCH3) , 5,08-5,14 (m, IH, metinski H) , 6,76 (s, IH, C<3->H 2-izo-O-Pir), 6,88 (dd, IH, 1,4/5,4 Hz, C<5->H 2-izo-O-Pir), 7,10-7,19 (m, 2H, 4-F-Ph), 7,40-7,47 (m, 2H, 4-F-Ph), 7,95 (dd, IH, 0,7/5,4 Hz, C<6->H 2-izo-O-Pir) .

4-[5-(4-Fluorfenil)-2-metilsulfanil-3ff-imidazol-4-il]-2-

metoksipiridin (25d)

Rastvor jedinjenja24d(1,0 g, 3,3 mmol) i metil-jodida (5,6 g, 39 mmol) u metanolu (50 ml) je mešan uz refluksovanje u toku 3 sata. Reakciona smeša je ohlađena i filtrirana. Filtrat je koncentrovan i dobiveni ostatak je primljen u etanol. Nerastvorne komponente su odfiltrirane i filtrat je koncentrovan. Ostatak je primljen u smešu CH2Cl2/EtOH (9+1). Nerastvorne komponente su odfiltrirane i filtrat je razdvojen pomoću hromatografije na koloni (Si0260, CH2Cl2/EtOH 9+1). T.t. 158°C.

IR (ATR): 1618, 1608, 1497, 1391, 1222 (C-F), 1212, 1036, 835, 825 cm"<1>.

<X>H-NMR (CD3OD) : 8 (ppm) 2,67 (s, 3H, SCH3) , 3,90 (s, 3H, OCH3), 6, 87-6, 89 (m, IH, C<3->H 2-MeO-Pir) , 6,98 (dd, IH, 1,5/5,5 Hz, C<5->H 2-MeO-Pir), 7,16-7,24 (m, 2H, 4-F-Ph), 7,46-7,53 (m, 2H, 4-F-Ph), 8,03 (dd, IH, 0,7/5,5 Hz, C<6->H 2-MeO-Pir).

4-[5-(4-Fluorfenil)-2-metilsulfanil-3ff-imidazol-4-il]-1H-piridin-2-on (25e)

Kada je jedinjenje23d(8,8 g, 31 mmol) tretirano sa kalijum-tiocijanatom u ključalom DMF analogno postupku koji je opisan za jedinjenje24a,jedini dobiven reakcioni proizvod je bilo jedinjenje25e.T.t. 314°C (raspadanje). Posle kristalizacije, koja je dala 1,3-dihidroimidazoltion, metil-grupa iz supstituenta - metoksi-grupe je preneta na nukleofilni atom sumpora iz tiona, uz formiranje, prvo, 2-metilsulfanil-3H-imidazola i, drugo, 2-hidroksipiridin/lH-piridin-2-ona.

IR (ATR): 1634 (piridon I), 1610, 1557 (piridon II), 1493, 1220 (C-F), 968, 837, 800 cm"<1>.

<1>H-NMR (DMSO-đf) : 8 (ppm) 2,61 (s, 3H, SCH3) , 6,16 (širok s, IH, C<3->H piridon), 6,34 (s, IH,C<5->Hpiridon), 7,25-7,33 (m, 3H, C<6->H piridon i 4-F-Ph), 7,46-7,53 (m, 2H, 4-F-Ph), 11,38 (širok s, IH, izmenljiv, piridonski NH), 12,71 (širok s, IH, izmenljiv, imidazolski NH).

Benzil-{4-[5- (4-fluorfenil)-2-metilsulfanil-3H-imidazol-4-il]piridin-2-il}-amin (25f)

Primenjujući opšti postupak C, naslovno jedinjenje je dobiveno iz jedinjenja25b(0,2 g, 0,7 mmol) i benzilamina (0,8 g, 7,5 mmol) posle reakcionog vremena od 5 sati pri 160°C i odvajanja pomoću hromatografije na koloni (A1203, CH2Cl2/etil-acetat 1+1). T.t. 152°C (raspadanje).

IR (ATR): 3234 (NH) ,- 3006, 2916, 1601, 1583, 1501, 1451, 1432, 1353, 1225 (C-F), 1074, 844, 813, 729, 695 cm" 1

<X>H-NMR (CĐ3OD) : 8 (ppm) 2,59 (s, 3H, CH3) , 4,37 (s, 2H, CH2) , 6, 56-6, 59 (m, 2H,C3-/C<5->H 2-amino-Pir) , 7,04-7,44 (m, 9H, Ph i 4-F-Ph), 7,83 (d, IH, 5,6 Hz, C<e->H 2-amino-Pir).

{4-[5-(4-Fluorfenil)-2-metilsulfanil-3H-imidazol-4-

il]piridin-2-il}-(4-metoksibenzil)amin (25g)

Primenjujući opšti postupak C, naslovno jedinjenje je dobiveno iz jedinjenja25b(0,44 g, 1,5 mmol) i 4-metoksibenzilamina (2,0 g, 14,6 mmol) posle reakcionog vremena od 7 sati pri 160°C i odvajanja pomoću hromatografije na koloni (Si02, CH2Cl2/EtOH 9+1). T.t. 207°C.

IR (ATR): 1598, 1558, 1510, 1244, 1217 (C-F), 846, 812 cm"<1>.

<1>H-NMR (CD3OD) : 5 (ppm) 2,61 (s, 3H, SCH3) , 3,75 (s, 3H, OCH3), 4,30 (s, 2H, CH2) , 6, 56-6, 59 (m, 2H, C<3->/C<5->H 2-amino-Pir), 6,81-7,30 (m, 6H, 4-MeO-Ph i 4-F-Ph), 7,39-7,46 (m, 2H, 4-F-Ph), 7,84 (d, IH, 6,0 Hz, C<6->H 2-amino-Pir) .

{4-[5-(4-Fluorfenil)-2-metilsulfanil-3ff-imidazol-4-

il]piridin-2-il}-(4-metilbenzil)amin (25h)

Primenjujući opšti postupak C, naslovno jedinjenje je dobiveno iz jedinjenja25b(0,2 g, 0,7 mmol) i 4-metilbenzilamina (0,85 g, 7,0 mmol) posle reakcionog vremena od 6 sati pri 160°C i odvajanja pomoću hromatografije na koloni (Si02 60, CH2Cl2/EtOH 9+1). T.t. 185°C.

IR (ATR): 1600, 1559, 1502, 1427, 1218 (C-F), 844, 809 cm"<1>.

<1>H-NMR (CD3OD) : 8 (ppm) 2,29 (s, 3H, CH3) , 2,60 (s, 3H, SCH3), 4,32 (s, 2H, CH2) , 6,57-6, 60 (m, 2H,C<3->/C<5->H2-amino-Pir), 7,05-7,50 (m, 8H, 4-Me-Ph i 4-F-Ph), 7,83 (d, IH, 5,3 Hz, C<6->H 2-amino-Pir).

(4-Hlorbenzil)-{4-[5-(4-fluorfenil)-2-metilsulfanil-3H-imidazol-4-il]piridin-2-il}-amin (25i)

Primenjujući opšti postupak C, naslovno jedinjenje je dobiveno iz jedinjenja25b(0,2 g, 0,7 mmol) i 4-hlorbenzilamina (1,0 g, 7,0 mmol) posle reakcionog vremena od 5,5 sati uz refluksovanje i posle odvajanja pomoću hromatografije na koloni (Si02 60, CH2Cl2/EtOH 9+1). T.t. 195°C.

IR(ATR): 3409, 1597, 1549, 1502, 1489, 1422, 1218 (C-F) , 843, 814, 793 cm"<1>.

<1>H-NMR (CD3OD) : 8 (ppm) 2,60 (s, 3H, SCH3) , 4,38 (s, 2H, CH2), 6,57-6,60 (m, 2H,C3-/C<5->H2-amino-Pir), 7,05-7,14 (m, 2H, 4-F-Ph), 7,22-7,30 (m, 4H, 4-Cl-Ph), 7,38-7,45 (m, 2H, 4-F-Ph), 7,83 (d, IH, 5,7 Hz, C<6->H 2-amino-Pir) .

(3,4-Dihlorbenzil)-{4-[5-(4-fluorfenil)-2-metilsulfanil-3H-imidazol-4-il]piridin-2-il}-amin (25j)

Primenjujući opšti postupak C, naslovno jedinjenje je dobiveno iz jedinjenja25b(0,2 g, 0,7 mmol) i 3,4-dihlorbenzilamina (1,2 g, 6,8 mmol) posle reakcionog vremena od 7,5 sati pri 160°C i posle odvajanja pomoću hromatografije na koloni (Si0260, CH2Cl2/EtOH 9+1). T.t. 212°C.

IR (ATR): 3409, 1600, 1552, 1509, 1490, 1424, 1225 (C-F), 842, 827, 813 cm"<1>.

<X>H-NMR (CD3OD) : 8 (ppm) 2,60 (s, 3H, SCH3) , 4,39 (s, 2H, CH2), 6, 56-6, 62 (m, 2H,C3-/C<5->H2-amino-Pir), 7,06-7,50 (m, 7H, 3-di-Cl-Ph i 4-F-Ph), 7,84 (d, IH, 5,5 Hz,C<6->H 2-amino-Pir).

{4- [5-(4-Fluorfenil)-2-metilsulfanil-3ff-imidazol-4-

il]piridin-2-il}-fenilamin (25k)

Primenjujući opšti postupak C, naslovno jedinjenje je dobiveno iz jedinjenja25b(0,2 g, 0,7 mmol) i anilina (0,65 g, 7,0 mmol) posle reakcionog vremena od 6 sati uz refluksovanje i posle odvajanja pomoću hromatografije na koloni (Si0260, CH2Cl2/EtOH 9+1). T.t. 228°C.

IR (ATR): 3031, 1610, 1590, 1561, 1504, 1433, 1265, 1225 (C-F), 839, 827, 749, 695 cm"<1>.

<1>H-NMR (DMS0-đ5) : 8 (ppm) 2,62 (s, 3H, CH3) , 5,95-6,13 (m, 2H, C<3->/C<5->H 2-amino-Pir), 6,68-7,60 (m, 9H, Ph i 4-F-Ph), 7,97-8,01 (m, IH, C<6->H 2-amino-Pir), 8,99 (širok s, IH, izmenljiv, anilinski NH), 12,68 (širok s, IH, izmenljiv, imidazolski NH).

{4-[5-(4-Fluorfenil)-2-metilsulfanil-3ff-imidazol-4-

il]piridin-2-il}-fenetilamin (251>

Primenjujući opšti postupak C, naslovno jedinjenje je dobiveno iz jedinjenja25b(0,2 g, 0,7 mmol) i 2-feniletilamina (0,85 g, 7,0 mmol) posle reakcionog vremena od 5,5 sati pri 160°C i posle odvajanja pomoću hromatografije na koloni (Si02 60, CH2Cl2/EtOH 9+1). T.t. 99°C.

IR (ATR): 3409, 1604, 1546, 1504, 1220 (C-F), 838, 813, 698cm"<1>.

<1>H-NMR (CD3OD) : 8 (ppm) 2,61 (s, 3H, SCH3) , 2,81 (t, 2H, 7,7 Hz, NCH2), 3,41 (t, 2H, 7,7 Hz, CH2Ph), 6,55-6,57

(m, 2H,C<3->/C<5->H2-amino-Pir), 7,08-7,26 (m, 7H, Ph i 4-F-Ph), 7,42-7,49 (m, 2H, 4-F-Ph), 7,82 (d, IH, 6,1 Hz, C<6->H 2-amino-Pir).

{ RS) -{4-[5-(4-Fluorfenil)-2-metilsulfanil-3ff-imidazol-4-

il]piridin-2-il}-(1-feniletil)amin (25m)

Primenjujući opšti postupak C, naslovno jedinjenje je dobiveno iz jedinjenja25b(0,2 g, 0,7 mmol) i( RS)-1-feniletilamina (0,80 g, 6,6 mmol) posle reakcionog vremena od 7 sati pri 160°C i posle odvajanja pomoću hromatografije na koloni (Si02 60, CH2Cl2/EtOH 9+1). T.t. 117-119°C.

IR (ATR): 2926, 1607, 1547, 1502, 1434, 1221 (C-F), 1157, 838, 814, 699 cm"<1>.

<1>H-NMR (DMS0-d6) :6(ppm) 1,37 (d, 3H, 5,5 Hz, CH3) , 2,58 (s, 3H, SCH3) , 4, 82-5, 03 (m, IH, metinski H), 6,39-7,74 (m, 12H, Ph, 2-amino-Pir i 4-F-Ph), 12,57 (širok s, IH, izmenljiv, NH).

( R) -{4-[5-(4-Fluorfenil)-2-metilsulfanil-3H-imidazol-4-

il]piridin-2-il}-(1-feniletil) amin (25n)

Primenjujući opšti postupak C, naslovno jedinjenje je dobiveno iz jedinjenja25b(0,2 g, 0,7 mmol) i( R)-1-feniletilamina (0,80 g, 6,6 mmol) posle reakcionog vremena od 7 sati pri 170°C i posle odvajanja pomoću hromatografije na koloni (Si0260, CH2Cl2/etilacetat 1+1). T.t. 117-119°C.

IR (ATR): 2926, 1607, 1547, 1502, 1434, 1221 (C-F), 1157, 838, 814, 699 cm"<1>.

<1>H-NMR (CD3OD) : 6 (ppm) 1,44 (d, 3H, 6,9 Hz, CH3) , 2,59 (s, 3H, SCH3),'4, 62-4, 69 (m, IH, metinski H) , 6,47-6,57 (m, 2H, C<3->/C<5->H 2-amino-Pir), 7, 05-7,42 (m, 9H,Phi 4-F-Ph), 7,80 (d, IH, 5,5 Hz, C<6->H 2-amino-Pir).

(S)-{4-[5-(4-Fluorfenil)-2-metilsulfanil-3ff-imidazol-4-

il]piridin-2-il}-(1-feniletil)amin (25o)

Primenjujući opšti postupak C, naslovno jedinjenje je dobiveno iz jedinjenja25b(0,2 g, 0,7 mmol) i (S)-l-feniletilamina (0,80 g, 6,6 mmol) posle reakcionog vremena od 13 sati pri 170°C i posle odvajanja pomoću hromatografije na koloni (Si02 60, CH2Cl2/etilacetat 1+1) . T.t. 117-119°C.

IR (ATR): 2926, 1607, 1547, 1502, 1434, 1221 (C-F), 1157, 838, 814, 699 cm"<1>.

<1>H-NMR (CD3OD) : 5 (ppm) 1,44 (d, 3H, 6,9 Hz, CH3) , 2,59 (s, 3H, SCH3), 4,62-4,69 (m, IH, metinski H), 6,47-6,57 (m, 2H, C<3->/C<5->H 2-amino-Pir), 7, 05-7,42 (m, 9H,Phi 4-F-Ph), 7,80 (d, IH, 5,5 Hz, C<6->H 2-amino-Pir).

Benzil-{4-[5-(4-fluorfenil)-2-metilsulfanil-3H-imidazol-4-il]piridin-2-il}-metilamin (25p)

Primenjujući opšti postupak C, naslovno jedinjenje je dobiveno iz jedinjenja25b(0,2 g, 0,7 mmol) iN-metilbenzilamina (0,85g, 7,0 mmol) posle reakcionog vremena od 7 sati pri 180°C i posle dva odvajanja pomoću hromatografije na koloni (Si0260, CH2Cl2/etil-acetat 1+1). T.t. 79°C.

IR (ATR): 2924, 1601, 1494, 1407, 1219 (C-F), 837, 810, 730, 696 cm"<1>.

<X>H-NMR (CD3OD) : 5 (ppm) 2,60 (s, 3H, SCH3) , 2,97 (s, 3H, NCH3) , 4,64 (s, 2H, CH2) , 6, 64-6, 66 (m, 2H, C<3->/C<5->H 2-amino-Pir), 7,02-7,45 (m, 9H, Ph i 4-F-Ph), 7,96 (d, IH, 5,0Hz, C<6->H 2-amino-Pir).

Jedinjenja koja su sakupljena u Tabeli 2 su dobivena uz primenu gornjeg postupka:

Primer 26

4-[2-Benzilsulfanil-5-(4-fluorfenil)-3H-imidazol-4-il]-2-

hlorpiridin (26a)

Primenjujući opšti postupak A dobiveno je naslovno jedinjenje iz jedinjenja24a(0,3 g, 1,0 mmol) i benzil-hlorida (0,12 g, 1,0 mmol) nakon reakcionog vremena od 6 sati i posle prečišćavanja hromatografijom na koloni (Si0260, CH2Cl2/EtOH 9 + 1). T.t. 223°C.

IR (ATR): 2939, 1591, 1530, 1505, 1233 (C-F), 997, 838, 782, 700 cm"<1>.

<1>H-NMR (DMSO-ck) : 6 (ppm) 4,43 (s, 2H, CH2) , 7,27-7,47 (m, 11H, 2-Cl-Pir, Ph i 4-F-Ph), 8,26 (d, IH, 5,2Hz,C<6->H2-Cl-Pir), 12,94 (širok s, IH, izmenljiv, NH).

4-[2-Benzilsulfanil-5-(4-fluorfenil)-3H-imidazol-4-il]-2-

fluorpiridin (26b)

Primenjujući opšti postupak A dobiveno je naslovno jedinjenje iz jedinjenja24b(5,1 g, 17,6 mmol) i benzil-bromida (9,2 g, 54 mmol) nakon reakcionog vremena od 1,5 sati i posle odvajanja pomoću hromatografije na koloni (A1203, CH2Cl2/etil-acetat 1+1). T.t. 174°C.

IR (ATR): 3028, 2948, 1611, 1496, 1413, 1228 (C-F), 1203, 1003, 879, 838, 698 cm"<1>.

<X>H-NMR (DMSO-đ6): 5 (ppm) 4,43 (s, 2H, CH2) , 7,11 (s, IH,C<3->H2-F-Pir), 7,25-7,51 (m, 10H, C<5->H 2-F-Pir,Phi 4-F-Ph), 8,10 (d, IH, 5,3 Hz, C<6->H 2-F-Pir), 12,93 (širok s, IH, izmenljiv, NH).

Benzil-{4-[2-benzilsulfanil-5-(4-fluorfenil)-3H-imidazol-4-il]piridin-2-il}-amin (26c)

Primenjujući opšti postupak C dobiveno je naslovno jedinjenje iz jedinjenja26b(0,2 g, 0,53 mmol) i benzilamina (0,60 g, 5,6 mmol) nakon reakcionog vremena od 6 sati pri 180°C i posle odvajanja pomoću hromatografije na koloni (Si0260, CH2Cl2/etil-acetat 1+1). T.t. 185°C.

IR (ATR): 3407 (NH), 3025, 2855, 2713, 1599, 1550, 1489, 1356, 1220 (C-F), 1155, 840, 814, 693 cm"<1>.

<1>H-NMR (CD3OD) : 5 (ppm) 4,21 (s, 2H, NCH2) , 4,38 (s, 2H, SCH2), 6, 52-6, 55 (m, 2H, C<3->/C<5->H2-amino-Pir), 7,03-7,38 (m, 9H, Ph i 4-F-Ph), 7,83 (d, IH, 5,7Hz,C<6->H2-amino-Pir).

( RS)-{4-[2-Benzilsulfanil-5-(4-fluorfenil)-3H-imidazol-4-

il]piridin-2-il}-(1-feniletil)-amin (26d)

Primenjujući opšti postupak C dobiveno je naslovno jedinjenje iz jedinjenja26b(0,2 g, 0,53 mmol) i( RS)- 1-feniletilamina (0,65 g, 5,4 mmol) nakon reakcionog vremena od 15 sati pri 150°C i posle odvajanja pomoću hromatografije na koloni (Si0260, CH2Cl2/etil-acetat 1+1). T.t. 145°C.

IR (ATR): 3028, 1606, 1546, 1494, 1450, 1221 (C-F), 1157, 837, 813, 697 cm"<1>.

<1>H-NMR (CD3OD) : 5 (ppm) 1,44 (d, 3H, 6,8 Hz, CH3) , 4,22 (s, 2H, CH2), 6,44-6,54 (m, 2H, C<3->/C<5->H 2-amino-

Pir), 7,04-7,35 (m, 9H, Ph i 4-F-Ph), 7,80 (d, IH, 5,4Hz,C<6->H 2-amino-Pir).

{4-[2-Benzilsulfanil-5-(4-fluorfenil)-3H-imidazol-4-

il]piridin-2-il}-(4-metoksibenzil)amin (26e)

Primenjujući opšti postupak C dobiveno je naslovno jedinjenje iz jedinjenja26a(0,2 g, 0,5 mmol) i 4-metoksibenzilamina (2,0 g, 14,6 mmol) nakon reakcionog vremena od 22 sata uz refluksovanje i posle odvajanja pomoću hromatografije na koloni (A1203, CH2Cl2/etil-acetat 1+1). T.t. 196-200°C.

IR (ATR): 1605, 1574, 1507, 1245, 1225 (C-F), 843, 814, 698 cm"<1>.

<1>H-NMR (DMS-đ6) : 6 (ppm) 4,29 (s, 2H izomeri «A» +

«B», NCH2) , 4,35 (s, 2H «A» + «B», SCH2) , 6, 43-6, 47 (m, IH

«A» + 2H «B», C<5->H «A» i C<3->/C<5->H «B» 2-amino-Pir), 6,65 (s, IH «A», C<3->H 2-amino-Pir), 6,80-6,84 (m, 2H «A» + «B», 4-MeO-Ph), 7,14-7,51 (m, 11H «A» + «B», 4-MeO-Ph, Ph i 4-F-Ph), 7,79 (d, IH «B», 5,4 Hz, C<6->H 2-amino-Pir), 7,91 (d, IH «A», 5,4 Hz, C<6->H 2-amino-Pir), 12,67 (širok s, IH, izmenljiv, imidazol-NH), amino-NH nije vidljiv.

4-[2-Benzilsulfanil-5-(4-fluorfenil)-3H-imidazol-4-il]-2-

metoksipiridin (26f)

Suspenzija jedinjenja25a(0,1 g, 0,25 mmol) u 30%-nom rastvoru natrijum-metoksida (2 ml) u metanolu je razblažena metanolom (5 ml) i potom mešana uz refluksovanje u toku 13 sati. Reakciona smeša je razblažena vodom i vodeni rastvor je ekstrahovan dihlormetanom (3 x). Spojeni organski ekstrakti su ispirani zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida , osušeni iznad anhidrovanog natrijum-sulfata i koncentrovani. Uljast ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni (Si0260, CH2Cl2/etil-acetat

<1>H-NMR (CDCI3) : 5 (ppm) 3,91 (s, 3H, OCH3) , 4,29 (s, 2H, CH2), 6,91-6,95 (m, IH, 2-MeO-Pir), 7,02-7,11 (m, 2H, 4-F-Ph), 7,27-7,38 (m, 7H, Ph i 4-F-Ph), 8,05 (d, IH, 5,4Hz,C<6->H2-MeO-Pir), NH nije vidljiv.

Primer 27

2-Hlor-4-[5-(4-fluorfenil)-2-(4-metansulfinilbenzil-

sulfanil)-3H-imidazol-4-il]-piridin (27a)

U rastvor jedinjenja24a(0,31 g, 1,0 mmol) u apsolutnom THF (15 ml) je dodat NaH (55-65%, 0,1 g, oko 2 mmol). Početna šarža je mešana pri sobnoj temperaturi u toku 5 minuta i zatim je dodat 4-metilsulfinilbenzil-hlorid (3, 0,19 g, 1,0 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 2 sata. Žuto-smeđi rastvor je razblažen vodom i neutralisan sa 10%-nom limunskom kiselinom. THF je uklonjen i vodeni rastvor je ekstrahovan etil-acetatom (2 x). Spojeni organski ekstrakti su ispirani zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida (2 x) , osušeni iznad anhidrovanog natrijum-sulfata i koncentrovani. Čvrst ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni (Si0260, CH2Cl2/EtOH 9,5 + 0,5). T.t. 179°C.

IR (ATR): 3049, 1592, 1505, 1374, 1224 (C-F), 1086, 1030 (S=0), 1014, 989, 839, 816, 781 cm"<1>(C-Cl).

<1>H-NMR (DMSO-de) : 8 (ppm) 2,71 (s, 3H, CH3) , 4,48 (s, 2H, CH2), 7,25-8,24 (m, 10H, 2-Cl-Pir, 4-MeS(0)-Ph i 4-F-Ph), 8,26 (d, IH, 5,3 Hz, C<6->H 2-Cl-Pir), 12,94 (širok s, IH, izmenljiv, NH).

2-Fluor-4-[5-(4-fluorfenil)-2-(4-metansulfinilbenzil-

sulfanil)-3H-imidazol-4-il]piridin (27b)

Primenjujući opšti postupak A dobiveno je naslovno jedinjenje iz jedinjenja24b(4,2 g, 14,5 mmol) i jedinjenja 3 (4,1 g, 22 mmol) nakon reakcionog vremena od 2 sata i posle odvajanja pomoću hromatografije na koloni (1. A1203, CH2Cl2/etil-acetat 1 + 1, 2. Si0260, CH2Cl2/EtOH 9+1). T.t. 150°C.

IR(ATR): 3061, 1610, 1506, 1408, 1227 (C-F), 1030 (S=0), 1016, 995, 978, 882, 839, 815 cm"<1>.

<1>H-NMR (DMSO-đ6) : 5 (ppm) 2,71 (s, 3H, CH3) , 4,49 (s, 2H, CH2) , 7,10 (s, IH, C<3->H 2-F-Pir), 7, 30-7, 37 (m, 3H,C<5->H 2-F-Pir i 4-F-Ph), 7,47-7,67 (m, 6H, 4-F-Ph i 4-MeS(O)-Ph), 8,11 (d, IH, 4,8 Hz, C<6->H 2-F-Pir), 12,95 (širok s, IH, izmenljiv, NH).

Benzil-{4-[5-(4-fluorfenil)-2-(4-metansulfinilbenzil-

sulfanil)-3H-imidazol-4-il]piridin-2-il}amin (27c)

Primenjujući opšti postupak C dobiveno je naslovno jedinjenje iz jedinjenja27b(0,3 g, 0,68 mmol) i benzilamina (0,75 g, 7,0 mmol) nakon reakcionog vremena od 7 sati i posle odvajanja pomoću hromatografije na koloni (Si0260, CH2Cl2/etanol 19+1). T.t. 149°C.

IR (ATR): 3238, 3064, 1600, 1558, 1514, 1495, 1227 (C-F), 1034 (S=0), 1006, 982, 839, 814 cm"<1>.

<1>H-NMR (CD3OD) : 8 (ppm) 2,70 (s, 3H, CH3) , 4,21 (s, 2H, NCH2), 4,32 (s, 2H, SCH2) , 6,51-6,55 (m, 2H, C<3->/C<5->H2-amino-Pir), 7,03 (m, 13H, Ph, 4-MeS(0)-Ph i 4-F-Ph), 7,82 (d, IH, 5,5 Hz, C<6->H 2-amino-Pir).

( RS) -{4-[5-(4-Fluorfenil)-2-(4-metansulfinilbenzil-

sulfanil)-3H-imidazol-4-il]piridin-2-il}-(1-feniletil) -

amin (27d)

Primenjujući opšti postupak C dobiveno je naslovno jedinjenje iz jedinjenja27b(0,3 g, 0,68 mmol) i[ RS)-1-feniletilamina (0,85 g, 7,0 mmol) nakon reakcionog vremena od 10 sati pri 170°C i posle odvajanja pomoću hromatografije na koloni (Si0260, CH2Cl2/etanol 9+1). T.t. 193°C.

IR (ATR): 2967, 1606, 1547, 1502, 1221 (C-F), 1085, 1031 (S=0), 1014, 838, 814, 670 cm"<1>.

<1>H-NMR (CD3OD) : 8 (ppm) 1,45 (d, 3H, 6,8 Hz, CH3) , 2,67 (s, 3H, S(0)CH3), 4,28 (s, 2H, CH2), 4, 62-4, 73 (m, IH, metinski H), 6,42-6,53 (m, 2H,C3-/C<5->H 2-amino-Pir), 7,09-7,44 (m, 9H, Ph i 4-F-Ph), 8,21 (d, IH, 5,0 Hz,C<6->H2-F-Pir).

Jedinjenja koja su dobivena prema postupku C su sakupljena u donjoj Tabeli 3 (međutim, jedinjenje br. 31 je dobiveno pomoću postupka D):

Primer 37a

Cikloheksil-{4-[5-(4-fluorfenil)-2-metilsulfanil-lH-

imidazol-4-il]-piridin-2-il)-amin (37a)

2-Fluor-4-[5-(4-fluorfenil)-2-metilsulfanil-l#-imidazol-4-il]-piridin (1,2 g, 4 mmol), koji je odmeren u jednogrli balon od 25 ml koji je prethodno ispran i napunjen argonom, suspendovan je u cikloheksilaminu (3,97 g, 0,04 mmol), prekriven argonom i zatim zagrevan uz refluksovanje amina, u uljanom kupatilu pri temperaturi od 160°C u toku 48 sati. Smeđa suspenzija je ostavljena da se ohladi na sobnu temperaturu. Potom je dodato 30 ml vodenog rastvora natrijum-citrata (10%-ni rastvor limunske kiseline pH 5 sa koncentrovanim NaOH) i smeša je mešana u toku 10 minuta i potom dva puta ekstrahovana sa po 30 ml etil-acetata. Spojene organske faze su ponovo dva puta ekstrahovane sa po 30 ml vodenog rastvora natrijum-citrata (10%-ni rastvor limunske kiseline pH 5 sa koncentrovanim NaOH) i zatim sa 30 ml vodenog rastvora natrijum-bikarbonata i potom jedan put ekstrahovane sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida. Spojena organska faza je osušena iznad anhidrovanog natrijum-sulfata i koncentrovana uz primenu rotacionog vakuum-uparivača. Dobiveni ostatak je kristalisan iz 10 ml.

Prekristalizacija je izvršena iz smeše izopropanol/voda (oko 5 ml izopropanola je zagrejano i ostavljeno da se ohladi i zatim je polako dodato oko 5 ml destilovane vode). Prinos: 0,76 g (49,7 %) sa čistoćom (HPLC) od 96,6%.

Primenjujući ovaj postupak dobivena su jedinjenja formule I koja su sakupljena u donjoj Tabeli 4:

Claims (15)

1. 2-Tio-supstituisan derivat imidazola formule I u kojoj R<1>označava Ci-C6-alkil, C3-C7-cikloalkil ili aril koji je nesupstituisan ili supstituisan atomom halogena, Ci-C6-alkilom ili halogen-Ci-C6-alkilom; R<2>je odabran iz grupe koja se sastoji od a) aril-Ci-C4-alkila, u kojem aril-radikal može imati jedan, dva ili tri supstituenta koji su nezavisno jedan od drugog odabrani iz grupe koja se sastoji od Ci-C6~alkila, Ci-Cg-alkoksi-grupe, halogena, Ci-C6-alkilsulfanila, Ci-C6-alkilsulfinila, Ci-C6-alkilsulfonila i hidroksi-grupe, i b) Ci~C6-alkila koji je nesupstituisan ili supstituisan sa CN ili halogenom; c) d) - R<3>je odabran iz grupe koja se sastoji od a) NR<4>R<10>; b) NR<7>COR<10>; c) NR<7>COOR<10>; d) NR<7>CONR<7>R<10>; e) NR<7>CONR<7>COR<10>;f)OR<10>;g) S(0)mR<10>; h) halogena; i) OH; j)<N>3; k) NH2;

1) SH; pri čemu R<3>nije OH, halogen, Cj-C6-alkiltio ili Ci-C6-alkoksi ako R<2>označava fenil-Ci-C4-alkil i fenil-radikal ima C]-CG--alkilsulfanil-, Ci-C6-alkilsulfinil- ili C!-C6-alkilsulfonil-supstituent; R<4>označava H ili fiziološki odcepljivu grupu; R<5>iR<6>, koji mogu biti identični ili različiti, označavaju H, halogen, OH, Ci-Cg-alkoksi, Ci-Cg-alkil, halogen-Ci-C6-alkil, Ci-C6-alkilsulfanil, NH2, Ci-C6-alkilamino ili di-Ci-C6-alkilamino; R<7>označava R<4>, Ci-Cg-alkil ili benzil; R<10>ima jedno od dole datih značenja: a) A-B b) c) d) e) f) Ci-Cg-alkil koji je supstituisan sa 2 ili 3 fenil-grupe; g) trifluormetil A označava pravolančani ili račvasti Ci-C6-alkilen, C2- C6-alkenilen ili C3-alkinilen; B je odabran iz grupe koja se sastoji od a) H b) c) d) e) f) OCi-C6-alkil; g)NR<n>R<12>;h) OH ; i) halogen; j) Ci-C6-alkilsulfanil; R11i R<12>, koji mogu biti identični ili različiti, označavaju H, Ci-C6-alkil ili fenil; Hy označava 3- do 10-člani nearomatični mono-, bi- ili triciklični karbocikl koji može biti ili ne može biti spojen (kondenzovan) sa benzenovim prstenom; Ar označava peto- ili šestočlani aromatični heterocikl koji ima 1, 2 ili 3 heteroatoma koji su nezavisno jedan od drugog odabrani iz grupe koja se sastoji od 0, S i N i koji može biti ili ne može biti spojen (kondenzovan) sa benzenovim prstenom; Het označava peto- ili šestočlani nearomatični heterocikl koji ima 1, 2 ili 3 heteroatoima koji su nezavisno jedan od drugog odabrani iz grupe koja se sastoji od 0, Si N, koji može biti ili ne može biti spojen (kondenzovan) sa benzenovim prstenom i koji može biti ili ne može biti premošten biciklično ili triciklično; m jeO, 1 ili 2; n je 1, 2, 3, 4 ili 5; i njegovi tautomeri, optički izomeri ili fiziološki prihvatljive soli.

2. Jedinjenje prema zahtevu 1 formule I u kojoj R<1>označava Ci-Cs-alkil, C3-C7-cikloalkil ili aril koji može biti ili ne može biti supstituisan atomom halogena; R<2>je odabran iz grupe koja se sastoji od a) aril-Ci-C^-alkila, u kojem aril-radikal može imati jedan, dva ili tri supstituenta koji su nezavisno jedan od drugog odabrani iz grupe koja se sastoji od Ci-C6~alkila, Cy-Cs-alkoksi-grupe, halogena, Ci-C6-alkilsulfanila, Ci-C6-alkilsulfinila, Ci-C6-alkilsulfonila i hidroksi-grupe, i b) Ci-C6-alkila koji može biti ili ne može biti supstituisan sa CN; i c) C3-C7-cikloalkila; R<3>je odabran iz grupe koja se sastoji od a) NR<4>R<10>; b) NR<7>COR<10>; c) halogena i d) Ci-C6-alkoksi; e) Ci-Ce-alkiltio; pri čemu R<3>nije OH, halogen, Ci-C6-alkiltio ili Ci-C6-alkoksi ako R<2>označava fenil-Ci-C4-alkil i fenil-radikal ima Ci-C6-alkilsulfanil-, Ci-C6-alkilsulfinil- ili Ci-C6-alkil-sulfonil-supstituent; R<4>označava H; R<10>označava ili, ako R<3>označava NR<7>COR<10>tada označava R<8>; R<5>i R<6>, koji mogu biti identični ili različiti, označavaju H, halogen, OH, Ci-C6-alkoksi ili Ci-C6-alkil; R<7>označava H, Ci-C6_alkil ili benzil; R<8>označava Ci-C4-alkil, C3-C6-cikloalkil ili fenil, pri čemu fenil-grupa može imati jedan ili dva supstituenta koji su nezavisno jedan od drugog odabrani iz grupe koja se sastoji od Ci-C4~alkila, Ci-C4-alkoksi i halogena; A označava pravolančani ili račvasti Ci-C6-alkilen, C2- C6-alkenilen ili C3-alkinilen i m jeO, 1 ili 2; ili njegov tautomer, optički izomer ili fiziološki prihvatljiva so.

3. Jedinjenje prema zahtevu 1 ili 2 formule la u kojoj R<1>,R<2>,R<3>i m imaju značenja kao što je definisano u zahtevu 1.

4. Jedinjenje prema zahtevu 1 ili 2, naznačeno time, što R<3>označava pri čemu A, R<5>iR<6>imaju značenja kao što je definisano u zahtevu 1.

5. Jedinjenje prema zahtevu 1 formule I u kojoj R<10>označava jedan od dole datih radikala: a) pri čemu Ar označava petočlani ili šestočlani aromatični heterocikl koji ima heteroatom odabran iz grupe koja se sastoji od N, 0 i S; A označava C1-C3-alkilen i može biti supstituisan fenil-radikalom i R<5>i R<6>označavaju H; b) pri čemu Het označava petočlani ili šestočlani nearomatični heterocikl koji ima 0 ili N heteroatom; A označava Ci-C3-alkilen i R<5>i R<6>označavaju H; c) pri čemu A označava Ci-C3-alkilen; R<5>iR<6>označavaju H i Hy označava ciklopentil ili cikloheksil; d) ciklopentil ili cikloheksil; e) fenil-Ci-C6-alkil, pri čemu alkil-radikal može imati dodatni fenil-supstituent; i f) C2-C6-alkenil koji je supstituisan fenilom.

6. Jedinjenje prema zahtevu 1 formule I u kojoj R<3>označava A-B i B je odabran iz grupe koja se sastoji od NR<n>R<12>, OCi-C6-alkila i OH i A, R<11>i R<12>imaju značenja kao što je definisano u zahtevu 1.

7. Jedinjenje prema zahtevu 1 formule I u kojoj R<3>označava NR<7>COR<8>, pri čemu jeR<8>odabran iz grupe koja se sastoji od -O-Ci-Cj-alkilfenila, fenila i C2-C6-alkenila koji je supstituisan fenilom.

8. Jedinjenje prema bilo kojem od prethodnih zahteva, naznačeno time, što A označava Ci-C2-alkilen.

9. Jedinjenje prema bilo kojem od prethodnih zahteva, naznačeno time, što A označava etiliden.

10. Jedinjenje prema bilo kojem od prethodnih zahteva, naznačeno time, što R<5>i R<6>označavaju H.

11. Jedinjenje prema bilo kojem od prethodnih zahteva, naznačeno time, što R<1>označava halogen-supstituisan fenil, CF3-supstituisan fenil ili C1-C6-alkil-supstituisan fenil.

12. Jedinjenje prema bilo kojem od prethodnih zahteva, naznačeno time, što R<2>označava benzil ili Ci-C6-alkil.

13. Farmaceutska smeša, naznačena time, što sadrži najmanje jedno jedinjenje prema bilo kojem od zahteva 1-12, ako je odgovarajuće, zajedno sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih nosača i/ili aditiva.

14. Primena najmanje jednog jedinjenja prema bilo kojem od zahteva 1-12 za proizvodnju farmaceutske smeše za lečenje poremećaja koji su u vezi sa poremećenim imunim sistemom.

15. Postupak za lečenje poremećaja koji su u vezi sa poremećenim imunim sistemom, naznačen time, što se osobi koja treba takvo lečenje daje neka količina jedinjenja formule I prema bilo kojem od zahteva 1-12 koja je dovoljna da ima imunomodulišuće dejstvo i/ili da inhibira otpuštanje citokina.