RS20050199A - Imidazolopiridini i postupci za njihovo dobijanje i upotrebu - Google Patents

Imidazolopiridini i postupci za njihovo dobijanje i upotrebu

Info

Publication number
RS20050199A
RS20050199A YUP-2005/0199A YUP20050199A RS20050199A RS 20050199 A RS20050199 A RS 20050199A YU P20050199 A YUP20050199 A YU P20050199A RS 20050199 A RS20050199 A RS 20050199A
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
pyridin
methyl
pyrimidin
imidazo
amino
Prior art date
Application number
YUP-2005/0199A
Other languages
English (en)
Inventor
Wen Cherng Lee
Mary Beth Carter
Lihong Sun
Claudio Chuaqui
Juswinder Singh
Paula Boriack Sjodin
Michael Choi
Original Assignee
Biogen Idec Ma Inc.,
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Biogen Idec Ma Inc., filed Critical Biogen Idec Ma Inc.,
Publication of RS20050199A publication Critical patent/RS20050199A/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Jedinjenja formule (I) poseduju neočekivano visok afinitet za Alk 5 i/ili Alk 4 i mogu biti korisna, kao njihovi antagonisti, za prevenciju i/ili tretman brojnih bolesti, uključujući fibrotične poremećaje. U jednom obliku, pronalazak karakterišu jedinejnja formule I:

Description

IM1DAZ0L0PIRIDINI I POSTUPCI ZA NJIHOVO DOBIJANJE I UPOTREBU
Ova patentna prijava štiti prioritet nad U.S. privremenom prijavom 60/408,812, podnetom 6 septembra, 2002.
OBLAST PRONALASKA
TGFP (transformišući faktor rasta (3) je član velike porodice dimernih polipeptidnih faktora rasta koja uključuje aktivine, inhibine, morfogene proteine kosti (BMP-ove), faktore rasta i diferencijacije (GDF-ove) i milerove inhibirajuće supstance (MIS). TGFp postoji u tri izo oblika (TGFpi, TGFP2 i TGF(33) i prisutan je u većini ćelija, zajedno sa svojim receptorima. Svaki izo oblik je eksprimiran i na tkivno specifičan način i na razvojno regulisani način. Svaki izo oblik TGFp je sintetisan kao prekursorski protein koji je isečen unutar ćelijski na C-terminalni region (skriveno vezani peptid (LAP)) i N-terminalni region poznat kao zreli ili aktivni TGFp. LAP je obično ne-kovalentno vezan sa zrelim TGFp pre izlučivanja iz ćelije. LAP - TGFp kompleks ne može se vezati za TGFP receptore i nije biološki aktivan. TGFp je generalno oslobođen (i aktiviran) iz kompleksa pomoću mnoštva mehanizama uključujući interakciju sa trombospo-ndinom-1 ili plazminom.
STANJE TEHNIKE
Nakon aktivacije, TGFP se vezuje sa visokim afinitetom za receptor tipa II (TGFpRII), konstitutivno aktivnu serin/treonin kinazu. Veznik-vezivanje receptora tipa II fosforiliše receptor tipa I TGFp (Alk 5) u glicin/serin bogatom domenu, što omogućuje da ojača receptor tipa I i fosforilaciju nizvodno signalirajućih molekula, Smad2 ili Smad3. Vidi, npr., Huse, M. i sar.,Mol. Cell.8: 671-682 (2001). Fosforilisani Smad2 ili Smad3 mogu zatim stvarati kompleks sa Smad4 i ceo hetero-Smad kompleks translocira se u jedro i reguliše transkripciju različitih TGFP reakti-vnih gena. Vidi, npr., Massague,J. Ann. Rev. Biochem. Med.67: 773 (1998).
Aktivini su takođe članovi TGFP super porodice koji su različiti od TGFP u tome što su homo- ili heterodimeri aktivina Pa ili Pb. Aktivini signaliraju na sličan način kao i TGFp, a to je, putem vezivanja za konstitutivnu serin-treonin receptor kinazu, receptor aktivina tipa II (ActRIIB) i aktiviranjem receptora serin-treonin tipa I, Alk 4, da fosforilišu Smad2 ili Smad3. Uzastopno formiranje hetero-Smad kompleksa sa Smad4 takođe rezultira aktivin-indukovanom regulacijom transkripcije gena.
Zaista, TGFP i srodni faktori kao što je aktivin regulišu široko područje ćelijskih procesa, npr., zaustavljanje ćelijskog ciklusa u epitelijalnim i hematopoetskim ćelijama, kontrolisanje proliferacije mezenhimalnih ćelija i diferencijaciju, oporavak ćelija nakon upale, imunosupresiju, zarastanje rana i produkciju izvanćelijskog matriksa. Vidi, npr., Massague, J.Ann. Rev. Cell,. Biol.6: 594-641 (1990); Roberts, A. B. i Sporn M. B.Peptidni faktori rasta i njihovi receptori,95: 419-472 Berlin: Springer-Verlag (1990); Roberts, A. B. i Sporn M. B.Grovvth Factors8: 1-9
(1993); i Alexandrov, M. G. Moses, H. L.Cancer. Res.55: 1452-1457 (1995). Hiperaktivnost TGFp signalnog puta je u pozadini mnogih humanih poremećaja (npr., deponovanja u višku izvanćelijskog'matriksa, nenormalno visokog nivoa zapaljivih odgovora, fibrotičnih poremećaja i progresivnih kancera). Slično tome, signaliranje aktivina i prekomerna ekspresija aktivina su vezani sa patološkim poremećajima koji uključuju aktivaciju izvanćelijskog matriksa i fibrozis (vidi, npr., Matsuse, T. i sar.,Am. J. Respir. Cell Moli. Biol.13: 17-24 (1995); Inoue, S. i sar.,Biochem. Biophys. Res. Comm.205: 441-448 (1994); Matsuse, T. i sar.,Am. J. Pathol.148: 707-713 (1996); De Bleser i sar.,Hepatology26: 905-912 (1997); Pawlowski, J. E. i sar.,J. Clin. Invest.100: 639-648 (1997); Sugivama, M. i sar.,Gastroenterology114: 550-558 (1998); Munz, B. i sar., EMBO J. 18: 5205-5215 (1999)) i zapaljivih odgovora (vidi, npr., Rosendahl, A. i sar.,Am. J. Repir. Cell Mol. Biol.25: 60-68 (2001)). Istraživanja su pokazala da TGFP i aktivin mogu delovati sinergistički da indukuju izvanćelijski matriks (vidi, npr., Sugivama, M i sar.,Gastroenterology114: 550-558, (1998)). Zbog toga je poželjno da se razviju modulatori (npr., antagonisti) komponenti signalirnog puta TGFP porodice da se spreće/tretiraju poremećaji vezani sa otkazivanjem funkcionisanja ovog signalnog puta.
SADRŽAJ PRONALASKA
Jedinjenja formule (I) su neočekivano potentni antagonisti porodice receptora tipa I TGFP, Alk 5 i/ili Alk 4. Prema tome, jedinjenja formule (I) mogu se upotrebiti u sprečavanja i/ili tretmanu takvih bolesti kao što je fibrozis (npr., bubrežni fibrozis, plućni fibrozis i fibrozis jetre), progresivni kanceri, ili druge bolesti za koje je poželjna redukcija aktivnosti signaliranja TGFP porodice.
U jednom aspektu, pronalazak karakteriše jedinjenje formule I:
Svako od X,, X2, X3i X4su nezavisno CR<X>ili N, pod uslovom da samo dva od X,, X2, Xji X4mogu biti istovremeno N. Svako od Y, i Y2je nezavisno CR<y>ili N, pod uslovom da najmanje jedno od Y, i Y2mora biti N. Svako R<1>je nezavisno alkil, alkenil, alkinil, alkoksi, acil, halo, hidroksi, amino, nitro, cijano, guanidino, amidino, karboksi, sulfo, merkapto, alkilsulfanil, alkilsulfinil, alkilsulfonil, aminokarbonil, alkilkarbonilamino, alkilsulfonilamino, alkoksikarbonil, alkilkarboniloksi, urea, tiourea, sulfamoil, sulfamid, karbamoil, cikloalkil, cikloalkoksi, cikloalki-Isulfanil, heterocikloalkil, heterocikloalkiloksi, heterocikloalkilsuifanil, aril, ariloksi, arilsulfanil, aroil, heteroaril, heteroariloksi, heteroarilsulfanil ili heteroaroil. Svako R<2>je nezavisno alkil, alkenil, alkinil, acil. halo, hidroksi, -NH2, -NH(alkil), -N(alkil)2, -NH(cikloalkil), -N(alkil)(cikloalkil), -NH (heterocikloalkil), -NH(heteroaril), -NH-alkil-heterocikloalkil, -NH-alkil-heteroaril, -NH(aralkil), cikloalkil, (cikloalkil)alkil, aril, aralkil, aroil, heterocikloalkil, (heterocikloalkil)alkil, heteroaril, heteroaralkil, heteroaroil, nitro, cijano, guanidino, amidino, karboksi, sulfo, merkapto, alkoksi, cikloalkoksi.
(cikloalkil)alkoksi, ariloksi, arialkoksi, heterocikloalkiloksi, (heterocikloalkil)alkoksi, heteroariloksi, heteroarilalkoksi, alkilsulfanil, cikloalkilsulfanil, (cikloalkil)alkilsulfanil, arilsulfanil, aralkilsulfanil, heterocikloalkilsulfanil, (heterocikloalkil)alkilsulfanil, heteroarilsulfanil, heteroarilalkilsulfanil, alkilsulfinil, alkilsulfonil, aminokarbonil, aminosulfonil, alkilkarbonilamino, cikloalkilkarbonilamino, (cikloalkil)-alkilkarbonilamino, arilkarbonilamino, aralkilkarbonilamino, (heterocikloalkil)karbonilamino, (heterocikloalkil)alkiikarbonilamino, heteroarilkarbonilamino, heteroaralkilkarboniiamino, alkoksikarbonilaminoalkilamino, (heteroaril)arilkarbonilaminoalkilamino, heteroaralkilkarbonilaminoalkilamino, (heteroaril)arilsulfonilaminoalkilkarbonilaminoalkilamino, arilsulfonilaminoalkilamino, alkoksikarbonil, alkilkarboniloksi, urea, tiourea, sulfamoil, sulfamid, ili karbamoil. m je 0, 1, 2, 3 ili 4; pod uslovom da kada je m>2, dve susedne R' grupe mogu se spojiti zajedno da formiraju 4- do 8-članu po potrebi supstituisanu cikličnu grupu, n je 0, 1, 2 ili 3, pod uslovom da se kada je n>2, dve susedne R<2>grupe mogu spojiti zajedno da formiraju 4- do 8-članu po potrebi supstituisanu cikličnu grupu. Svako od R<x>i R<y>je nezavisno vodonik, alkil, alkenil, alkinil, alkoksi, acil, halo, hidroksi, amino, nitro, cijano, guanidino, amidino, karboksi, sulfo, merkapto, alkilsulfanil, alkilsulfinil, alkilsulfonil, cikloalkilkarbonil, (cikloalkil)alkilkarbonil, aroil, aralkilkarbonil, heterociklo-alkilkarbonil, (heterocikloalkil)acil, heteroaroil, (heteroaril)acil, aminokarbonil, alkilkarbonilamino, (amino)aminokarbonil, alkilsulfonilaminokarbonil, alkilsulfonilamino, cikloalkilkarbonilamino, cikloalkilsulfonilamino, (cikloalkil)alkilkarbonilamino, (cikloalkil)alkilsulfonilamino, arilkarbonilamino, ari-Isulfonilamino, aralkilkarbonilamino, aralkilsulfonilamino, (heterocikloalkil)karbonilamino, (heterocikloalkil)sulfonilamino, (heterocikloalkil)alkilkarbonilamino, (heterocikloalkil)alkiisulfonilamino, heteroarilkarbonilamino, heteroarilsulfonilamino, heteroaralkilkarboniiamino, heteroaralkilsulfonilamino, (heteroaril)arilkarbonilaminoalkilamino, (heteroaril)arilsulfonilaminoalkilkarbonilaminoalkilamino, arilsulfonilaminoalkilamino, alkoksikarbonil, alkilkarboniloksi, urea, tiourea, sulfamoil, sulfamid, karbamoil, cikloalkil, cikloalkiloksi, cikloalkilsulfanil, (cikloalkil)alkil, (cikloalkil)alkoksi, (cikloalkil) alkilsulfanil, heterocikloalkil, heterocikloalkoksi, heterocikloalkilsulfanil, (heterocikloalkil)alkil, (heterocikloalkil)alkoksi, (heterocikloalkil)alkilsulfanil, aril, ariloksi, arilsulfanil, aralkil, aralkiloksi, aralklsulfanil, arilalkenil, arilalkinil, heteroaril, heteroariloksi, heteroarilsulfanil, heteroaralkil, (heteroaril)alkoksi ili (heteroaril)alkilsulfanil.
Kao što je definisano gore kada je m>2, dve susedne R' grupe mogu se spojiti zajedno da formiraju 4- do 8-članu po potrebi supstituisanu cikličnu grupu, To znači da se 2-piridil prsten može fuzionisati sa 4- do 8-članom cikličnom grupom da formira grupu kao što je 7H-[1]pirindinil, 6,7-dihidro-5-[1]pirindinil, 5,6,7,8-tetrahidro-kvinolinil, 5,7-dihidro-furo[3,4-b]pirindinil, ili3,4-dihidro-1-H-tiopirano[4,3-c]piridinil. Fuzionisana prstenasta grupa može po potrebi biti substi-tuisana sa jednim ili više substituenata kao što je alkil (uključujući karboksialkil, hidroksialkil i haloalkil, kao što je trifluorometil; vidi definiciju "alkil" niže), alkenil, alkinil, cikloalkil,heterocikloalkil, alkoksi, aril, heteroaril, ariloksi, hetoroariloksi, heteroaralkiloksi, aroil, heteroaroil, amino, nitro, karboksi, alkoksikarbonil, alkilkarboniloksi, aminokarbonil, alkilkarbonilamino, cikloalkilkarbonilamino, cikloalkil-alkilkarbonilamino, arilkarbonilamino, aralkilkarbonilamino, heterociklo-akilkarbonilamino, heterocikloalkil-alkilkarbonilamino, heteroarilkarbonilamino, heteroaralkilkarboniiamino, cijano, halo, hidroksi, acil, merkapto, alkilsulfanil, sulfoksi, urea, tiourea, sulfamoil, sulfamid, okso, ili karbamoil.
Slično kada je n>2, dve susedne R<2>grupe mogu se spojiti zajedno da formiraju 4- do 8-članu grupu, po potrebi supstituisanu cikličnu grupu, formirajući tako prsten fuzionisan sa piridil, ili primidinil grupom. Neki primeri takvih grupa su prikazani dole:
4- do 8-člana ciklična grupa formirana od dve susedne R<2>grupe može biti po potrebi supstituisana sa supstituentima kao što je alkil (uključujući karboksialkil, hidroksialkil i haloalkil, kao što je trifluorometil; vidi definiciju "alkil" niže), alkenil, alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, alkoksi, aril, heteroaril, ariloksi, hetoroariloksi, aralkiloksi, heteroarilalkoksi, aroil, heteroaroil, amino, nitro, karboksi, alkoksikarbonil, alkilkarboniloksi, aminokarbonil, alkilkarbonilamino, cikloalkilkarbonilamino, cikloalkil-alkilkarbonilamino, arilkarbonilamino, aralkilkarbonilamino, heterocikloalkil-karbonilamino, heterocikloalkil-alkilkarbonilamino, heteroarilkarbonilamino, heteroaralkilkarboniiamino, cijano, halo, hidroksi, acil, merkapto, alkilsulfanil, sulfoksi, urea, tiourea, sulfamoil, sulfamid, okso, ili karbamoil.
U jednom obliku svako od X,, X2i X3je nezavisno CR<X.>U jednom obliku svako od X2, X3i X, je nezavisno -CH-, -C(CH3)-, -C(OH)-, -C(NH2)-, -C(CO-NH2)-, -C(CO-NHOH)-,-C(NH(nesupstituisani alkil)-, -C(NH(aril))-, -C(NH(aralkil))-, -C(NH(heteroaril))-, -C(NH(heteroaril alkil))-, -C(NH-CO-(nesupstituisani alkil))-, -C(NH-CO-(aril))-, -C(NH-CO-(heteroaril))-, -C(NH-CO-(aralkil))-, -C(NH-CO-(heteroarilalkil)-, -C(NH-S02-(nesupstituisani alkil)-, -C(NH-S02-(aril)-, -C(NH-S02-(heteroaril))-, -C(NH-S02-(aralkil))-, -C(NH-S02-(heteroarilalkil))-, -C(NH-S02-NH(nesupstituisani alkil))-, -C(NH-S02-NH(aril))-, -C(NH-S02-NH(heteroaril))-, -C(NH-S02-NH(aralkil)), -C(NH-S02-NH(heteroarilalkil)), -C(hidroksialkil)-, ili -C(karboksi)- i X, je -CH-.
U jednom obliku svako od X, i X2 je -CH-; X4je N; i X3je -C(NH2)-, C(NH(nesupstituisani alkil)-, C(NH(aril))-, C(NH(aralkil))-, -C(NH(heteroaril))-, -C(NH(hetero-arilalkil))-, -C(NH-CO-(nesupstituisani alkil))-, -C(NH-CO-(aril))-, -C(NH-CO-(heteroaril))-, -C(NH-CO-(aralkil))-, -C(NH-CO-(heteroarilalkil))-, -C(NH-SOy(nesupstituisani alkil))-, -C(NH-SOs-(aril)-, - C(NH-S02-((heteroaril))-, -C(NH-S02-(aralkil))-, -C(NH-S02-(heteroaralkil))-, -C(NH-S02-NH(nesupstituisani alkil))-, -C(NH-S02-NH(aril))-, -C(NH-S02-NH(heteroaril))-, -C(NH-S02-NH(aralkil))-, ili - C(NH-S02-NH(heteroarilalkil))-.
U jednom obliku i Y, i Y2su N.
U jednom obliku m je 0, 1 ili 2 (npr., m je 1). U jednom obliku R' je supstituisano na poziciji 5 ili poziciji 6 (tj., R' može biti mono-susptituisano bilo na poziciji 5 ili na poziciji 6 ili R' može biti di-supstituisano i na poziciji 5 i na 6. U jednom obliku R' je C,.4alkil, C,.4alkoksi, C,.4alkiltio, halo, amino, aminokarbonil ili alkoksikarbonil.
U jednom obliku n je 1 ili 2 (npr., n je 1).
U jednom obliku, svako R<1>je nezavisno ne supstituisani alkil (npr., 6-metil, 6-etil, 6-n-propil, ili 6-izopropil), hidroksialkil, haloalkil (npr., 6-trifluorometil), aminoalkil, ariloksialkil, heteroaralkiloksialkil, nesupstituisani alkenil (npr., 6-vinil), alkoksi, acil, halo, hidroksi, karboksi, cijano, guanadino, amidino, amino (npr., -NH2, monoalkilamino, dialkilamino, monoheterocikloalkilamino, monoheteroarilamino, mono(heterociklilalkil)amino, mono(aralkil)amino, ili mono(heteroaralkil)amino), karboksi, merkapto, alkilsulfanil, alkilsulfinil, alkilsulfonil, aminokarbonil (npr., -CO NH2, -CONH(alkil), ili -CO-N(alkil)2), alkilkarbonilamino (npr., -NH-CO-alkil ili -N(alkil)-CO-alkil), alkoksikarbonil, alkilkarboniloksi, alkilsulfonil, sulfamoil (npr., -S02-NH2, -S02-NH(alkil) ili S02-N(alkil)2), cikloalkil (npr., 6-ciklopropil), heterocikloalkil, (heterocikloalkil)alkil, heteroaril ili heteroaralkil.
Uleđnom obliku, svako R<2>je nezavisno ne supstituisani alkil, hidroksialkil, haloalkil, aminoalkil (npr., aminometil), ariloksialkil, heteroaralkiloksialkil, alkoksi, acil, halo, hidroksi, karboksi, cijano, guanadino, amidino, -NH2, monoalkilamino, dialkilamino, monocikloalkilamino, monoheterocikloalkilamino (npr., -NH-pipendinil ili -NH-morfolino), monoheteroarilamino (npr.,
-NH-tetrazolil, -NH-pirazolil ili -NH-imidazolil), mono((heterociloalikil)alkil)amino (npr., -NH-(CH2),.3-piperidinil ili -NH-(CH2)1.3-morfolino), mono(heteroaralkil)amino (npr., -NH-(CH2),.3-tetrazolil, -NH-(CH2),.3-pirazolil ili -NH-(CH2),.3-imidazolil), -N(alkil)(cikloalkil), merkapto, alkilsulfanil alkilsulfinil. alkilsulfonil, -CO-NH2, -CONH(alkil), -CO-N(alkil)2, -NH-CO-alkil, -N(alkil)-CO-alkil, -C02-(alkil), -0-CO-alkil, -S02-NH2, -S02-NH(alkil), -S02-N(alkil)2, -NH-S02-alkil, -N(alkil)-S02-alkil, -NH-CO-NH(alkil), -N(alkil)-CO-NH(alkil), -NH-S02-NH(alkil), -N(alkil)-S02-NH(alkil), heterocikloalkil ili heteroaril (npr., imidazolil, pirazolil, tetrazolil ili piridil). Na primer R<2>je supstituisano na poziciji 3 i jeste guanidino, amidino, -NH2, monoalkilamino, dialkilamino, monocikloalkilamino, monoheterocikloalkilamino, monoheteroarilamino, mono((heterocikloalkil)alkil)amino, mono(hetroaralkil) amino, -NH-CO-NH(alkil), -N(alkil)-CO-NH(alkil), -NH-S02-NH(alkil, -N(alkil)-alkil-S02-NH(alkil), heterocikloalkil ili heteroaril. U jednom obliku, svako R<x>je nezavisno vodonik, ne supstituisani alkil, hidroksi alkil (npr., hidroksi-C,.4alkil kao što je hidroksietil), haloalkil (npr., trifluorometil), aminoalkil, ariloksialkil, heteroaralkiloksialkil, alkoksi (npr., C,.4alkoksi kao što je metoksi ili C,.4haloalkoksi kao što je -OCFj), halo (npr., hlor ili brom), hidroksi, karboksi, ciano, guanadino, amidino, amino (npr., -NH2, -NH(alkil), -N(alkil)2, -NH(heterocikloalkil), -NH(heteroaril), -NH(heterocikloalkil-alkil), -NH(aralkil), ili -NH(heteroaralkil)), karboksi, (heteroaril)acil, amino karbonil (npr., -CO-NH2, -CO-NH-(CH2)0.3-COOH, -CO-NH-(CH2)0.3-<O>H, -CO-NH-(CH2)0.3-<h>eteroaril (npr., -CO-NH-(CH2)0.3-tetrazolil, -CO-NH-(CH2)0.3-pirazolil, ili -CO-NH-(CH2)0.3-imidazolil), -CO-NH-(CH2)0.3-heterocikloalkil (npr., -CO-NH-(CH2)0.3-piperidinil ili -CO-NH-(CH2)0.3-morfolino), ili -CO-NH-( CH2)0.3-aril (npr.. -CO-NH-(CH2)0.3-fenil), heteroarilkarbonilamino, (heterocikloalkil)alkoksi, (heteroaril)alkoksi, (heteroaril)alkil sulfanil, heterocikloalkil (npr., morfolino, pirazinil, ili piperidinil), (heterocikloalkil)alkil (npr., morfolino-C14alkil, pirazinil-C,,4alkil, ili piperidinil-C,.4alkil), heteroaril (npr., imidazolil, pirazolil, tetrazolil, ili piridil), ili heteroaralkil (npr., imidazolil-C,.« alkil, pirazolil-C^alkil, tetrazolil-C,.4alkil, ili piridil-C,.4alkil). Neki primeri od -NH(alkil) su -NH(haloalkil) (npr., -NHCF3), -NH(karboksialkil) (npr., -NH(CH2),.3COOH), i -NH(hidroksialkil) (npr., -NH(CH2),.3OH). Neki primeri od -NH(heteroaril) su -NH(tetrazolil), -NH(pirazolil), i -NH(imidazolil). Neki primeri od -NH(heterocikloalkil-alkil) su -NH(piperazinilalkil) (npr., -NH(CH2),.3-piperizin) i -NH(milifolino-alkil) (npr., -NH(CH2),.3-milifoline). Neki primeri od -NH(heteroaralkil) su -NH(tetrazolilalkil) (npr., -NH (CH2),.3-tetrazole), NH(pirazolil-alkil) (npr., -NH(CH2)0.3-pirazol), i -NH(imidazolil-alkil) (npr., -NH (CH2)0.3-imidazole). U jednom obliku, R<y>je vodonik, nesupstituisani alkil, hidroksialkil, haloalkil (npr., trifluorometil), aminoalkil, ariloksialkil, heteroaralkiloksialkil, alkoksi, halo, hidroksi, karboksi, cijano, guanidino, amidino, amino (npr., -NH2, NH(alkil), -,M(alkil)2, -NH(cikloalkil), -NH(heterocikloalkil), -NH(heteroaril), -NH(heterocikloalkil-alkil), -NH(aralkil), ili -NH(heteroaralkil)), karboksi, (heteroaril)acil, aminokarbonil, heteroarilkarbonilamino, (heterocikloalkil)alkoksi, (heteroaril)alkoksi, (heteroaril)alkilsulfanil, heterocikloalkil, (heterocikloalkil)alkil, heteroaril ili heteroalkil.
U jednom obliku X, je N. Na primer X, je N i svako od ^ X3i X4je nezavisno CR<X.>
U jednom obliku X2je N. Na primer X2je N i svako od X,, X3i X4je nezavisno CR<X>.
U jednom obliku X3je N. Na primer X3je N i svako od X,, X2i X4je nezavisno CR<X.>
U jednom obliku X4je N. Na primer X4je N i svako od X,, X2i X3je nezavisno CR<X.>
Neki primeri jedinjenja formule (I) su
(2-metoksi-etil)-{4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridill-3-il]pirimidin-2-il }-amin;
tert-butil estar (3-{4-[2-(6-metil-piriđin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-pirimidin-2-ilamino}propil)-karbamične kiseline;
(3-imidazol-1-il-propil)-{4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]pirimidin-2-il j-amin;
(4-metoksi-benzil)-{4-[2-(6-metil-piridill-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]pirimidin-2-il}-amin;
[2-(6-metil-piridill-2-il)-3-(2-metilsulfanil-pirimidin-4-il)-imidazo[1,2-a]piridin-6-il]-metanol;
3-(2-metansulfonil-pirimidin-4-il)-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin;
tert-butil estar (4-{4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-pirimidin-2-il-amino}butil)-karbamične kiseline;
(4-amino-benzil)-{4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]pirimidin-2-il}-amin;
tert-butil estar (5-{4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-pirimidin-2-ilamino}-pentil)-karbamične kiseline;
[3-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-6-il]-metanol;
[3-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-7-il]-metanol;
[3-(2-amino-pihmidin-4-il)-6-metil-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-8-il]-(2-piridin-4-il-etil)-amin;
[3-(2-amino-pirimidin-4-il)-6-metil-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-8-il]-(3-morfolin-4-il-propil)-amin;
[3-(4-metil-piprimidin-4-il)-6-metil-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[l,2-a]piridin-8-il]-(2-piridin-3-il-etil)-amin;
[3-(2-metansulfonil-pirimidin-4-il)-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-6-il]-metanol;
[3-(2-amino-piprimidin-4-il)-6-metil-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-8-il]-(2-piridin-4-il-etil)-amin;
[3-(2-amino-piprimidin-4-il)-6-metil-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-8-il]-(3-morfolin-4-il-propil)-amin;
[3-(4-metil-piperazin-1-il)-piperazin]-{4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-pirimidin-2-il}-amin;
[3-(4-metil-piperazin-l-il)-piperidin]-{4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-pirimidin-2-il}-amin;
[4-(2-piridin-2-il-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-pirimidin-2-il]-piridin-3-ilmetil-amin;
{4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-pirimidin-2-il}-((R)-1-fenil-etil)-amin;
{4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-pirimidin-2-il}-((S)-1-fenil-etil)-amin;
{4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a ]piridin-3-il]-pirimidin-2-ilH-tetrazol-5-il)-amin;
{4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-piVimidin-2-il}-(2H-pirazol-3-il)-amin;
{4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-pirimidin-2-il}-(2-morfolin-4-il-etil)-amin;
[4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[l ,2-a]piridin-3-il]-pirimidin-2-il}-(2-piridin-2-il-etil)-amin;
{4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-pirimidin-2-il}-(2-piridin-3-il-etil)-amin;
14-[2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[l ,2-a]piridin-3-il]-pirimidin-2-il}-(2-piridin-4-il-etil)-amin;
{4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-pirimidin-2-il}-(3-morfolin-4-il-propil)-amin;
[4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-pirimidin-2-il}-(3-piperidin-1-il-propil)-amin;
{4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[l,2-a]piridin-3-il]-pirimidin-2-il}-[1,3,4]tiadiazol-2-il-amin;
2-(6-metil-piridin-2-il)-3-(2-metilsulfanil-pirimidin-4-il)-imidazo[1,2-a]piridin;
metil estar 2-(6-metil-piridin-2-il)-3-(2-metilsulfanil-pirimidin-4-il)-imidazo[1,2-a]piridin-6-
karboksilične kiseline;
etil estar 2-(6-metil-piridin-2-il)-3-(2-metilsulfanil-pirimidin-4-il)-imidazo[1,2-a]piridin-7-
karboksilične kiseline;
2-(6-metil-piridin-2-il)-3-(2-metilsulfanil-pirimidin-4-il)-imidazo[1,2-a]pirimidin-7-ilamin;
[7J-dimetil-845-(4-{4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]pirimidin-2-ilamino}-butilka-rbamoil)-pentil]-2-okso-4-trifluorometil-7,8-dihidro-2H-1-oksa-8-aza-antracen-5-ilf-metansumporna kiselina;
2-(2,7-difluoro-6-hidroksi-3-okso-9,9a-dihidro-3H-ksanten-9-il)-3,5,6-trifluoro-4[(4-{4-[2-(6-m din-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-pirimidin-2-ilamino}butil karbamoil)-metilsulfanil]-benzoična kiselina;
2-(6-metil-piridin-2-il)-3-(2-morfolin-4-il-pirimidin-4-il)-imidazo[1,2-a]piridin;
2-(6-metil-piridin-2-il)-3-(2-piperidin-1-il-pirimidin-4-il)-imidazo[1,2-a]piridin;
2-(6-metil-piridin-2-il)-3-(2-pirolidin-1-il-pirimidin-4-il)-imidazo[1,2-a]piridin;
2-(6-metil-piridin-2-il)-3-[2-(1H-tetrazol-5-il)pirirnidin-4-il]-imidazo[1,2-a]piridin;
2-(6-metil-piridin-2-il)-3-(2-pirimidin-4-il)-imidazo[1,2-a]piridin;
2- (6-metil-piridin-2-il)-3-pirimidin-4-il-imidazo[1,2-a]piridin-7-ilamin;
3- (2-amino-pirimidin-4-il)-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-8-ilamin;
3-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-6-karbonitril;
3-(2-amino-pirimidin-4H'l)-2-(6-meti1-piridin-2-ii)-imidazo[1,2-a]piridin-6-karboksilična kiselina;
[1,4]dioksan-2-ilmetil)-amid 3-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]ptridin-6— karboksilične kiseline;
([1,4]dioksan-2-ilmetil)-amid 3-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1l2-a]piridin-6-karboksilična kiselina;
(2-dimetilamino-etil)-amid 3-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[l ,2-a]<p>iridin-6-karboksilična kiselina;
(2-metoksi-etil)-amid 3-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-6-karboksilična kiselina;
(2-tiofen-2-il-etil)-amid 3-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-6-karboksilična kiselina;
[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propil]-amid 3-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-6-karboksilična kiselina;
3-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-6-karboksilična kiselina amid;
ciklopropilamid 3-(2-amino-pirimidin-4H'l)-2-(6-metil-piridin-2H'l)H'midazo[l,2-a]piridin-6-karboksilična kiselina;
etilamid 3-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-6-karboksilićna kiselina;
hidroksiamid 3-(2-amino-pirirnidin-4-il)-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-6-karboksilićna kiselina;
metoksi-amid 3-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-6-karboksilična kiselina;
metal estar 3-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-6-karboksilična kiselina;
3-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-7-karboksilična kiselina;
([l,4]dioksan-2-ilmetil)-amid 3-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[i,2-a]piridin-7--karboksilična kiselina;
(2-amino-etil)-amid 3-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-7-karboksilična kiselina;
(2-dimetilamino-etil)-amid 3-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-7-karboksilična kiselina;
(2-hidroksi-etil)-amid 3-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-7-karboksilična kiselina;
(2-okso-2-piridin-3-il-etil)-amid 3-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[l,2-a]piridin-7-karboksilična kiselina;
(2-tiofen-2-il-etil)-amid 3-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-7-karboksilična kiselina;
(piperidin-3-ilmetil)-amid 3-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[l,2-a]piridin-7-karboksilična kiselina;
2.2- dimetilhidrazid 3-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-7-karboksilična kiselina;
amid 3-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-7-karboksilična kiselina;
ciklopropilamid 3-(2-amino-pirimidin-4-il)- 2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-7-karboksilična kiselina;
etil estar 3-(2-amino-pirimidin-4-il)- 2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-7-karboksilična kiselina;
etilamid 3-(2-amino-pirimidin-4-il)- 2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-7-karboksilična kiselina;
hidroksiamid 3-(2-amino-pirimidin-4-il)- 2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-7-karboksilična kiselina;
metoksiamid 3-(2-amino-pirimidin-4-il)- 2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-7-karboksilična kiselina;
3-(2-amino-pirimidin-4-il)- 2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-7-ilamin;
3-(2-azetidin-1-il-pirimidin-4-il)-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin;
etil estar 3-(2-metansulfonil-pirimidin-4-il)-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-7-karboksilična kiselina;
metil estar 3-(2-metanesulfonil-pirimidin-4-il)-2-(6-metil-pindin-2-il)-imidazo[1,2a]piridin-6-karboksilična kiselina;
3-(2-metanesulfonil-pirimidin-4-il)-7-metil-2-(6-metil-piridin-2-il)imidazo[1,2-a]piridin;
3-(2-metanesulfonil-pirimidin-4-il)-8-metil-2-(6-metil-piridin-2-il)imidazo[1,2-a]piridin;
3.3- dimetil-N-[2-(6-metil-piridin-2-il)-3-(2-metilsulfanil-pirimidin-4-il)imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il]-butiramid;
3-(2-metanesulfonil-pirimidin-4-il)-2-(6-metil-piridin-2-ii)-imidazo[1,2-a]piridin-6-karbonitriie;
3-(2-metilsulfanil-pirimidin-4-il)-2-piridin-2-il-imidazo[1,2-a]piridin;
3,6-dihloro-N-(4-{4-[2-(6-metil-piridin-2-ii)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]pirimidin-2-ilamino}- butil)-2-(2,4,5,7-tetrahloro-6-hidroksi-3-okso-9,9a-dihidro-3H-ksanten-9-il)-tereftalamična kiselina;
3-[2-(2-metil-aziridin-1-il)-pirimidin-4-il]-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]-piridin;
3-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-pirimidin-4-Vl]-2-(6-metil-piridin-2-il)imidazo[1,2-a]piridin;
metil estar 3-{[3-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-6-karbonil]-amino J-propionična kiselina;
metil estar 3-{ [3-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-7-karbonil]-amino}-propionična kiselina;
3- {4-[2-(6-metil-<p>irimidin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-pirimidin-2-ilamino}-fenol;
4- {2-[4-(6-metil-pirimidin-2-il)--imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-pirimidin-2-ilamino}-etil)-benzensulfonamid;
4-(2-piridin-2-il)--imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-pirimidin-2-ilamin;
4-[2-(6-hloro-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]-pirimidin-2-ilamin;
4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-7-trifluorometil-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-pirimidin-2-ilamin;
4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-pirimidin-2-ilamin;
4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-pirimidin-2-karbonitril;
4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-pirimidin-2-karboksilična kiselina amid;
4-[6-bromo-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-pirimidin-2-ilamin;
4-[6-hloro-2-(6-metil-piridin-2-ii)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-pirimidin-2-ilamin;
4-[6-fluoro-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-pirimidin-2-ilamin;
4-[6-metil-2-(6-metil-piridin-2-il)-8-(2-morfolin-4-il-etilamino)-imidazo[l ,2-a]piridin-3-il]-pirimidin-2-ol;
4-[6-metil-2-(6-metil-piridin-2-il)-8-(2-piridin-2-il-etilamino)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-pirimidin-2-ol;
4-[6-metil-2-(6-metil-piridin-2-il)-8-(2-piridin-3-il-etilamino)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]- pirimidin-2-ol;
4-[6-metil-2-(6-metil-piridin-2-il)-8-(2-piridin-4-il-etiiamino)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-pirimidin-2-ol;
4-[6-metil-2-(6-metil-piridin-2-il)-8-morfolin-4-il-imidazo[1,2-a]piridin-3-il-pirimidin-2-ol;
4-[6-metil-2-(6-metil-piridin-2-il)-8-morfolin-4-il-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]pirimidin-2-ilamin;
4-[6-metil-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]pirimidin-2-ilamin;
4-[7-aminometil-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]pirimidin-2-ilamin;
4-[7-metil-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]pirimidin-2-ilamin;
4-[8-benziloksi-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]pirimidin-2-ol;
4-[8-benziloksi-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]pirimidin-2-ilamin;
4-[8-bromo-6-metil-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[l ,2-a]piridin-3-il]-pirimidin-2-ol;
4-[8-metil-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-pirimidin-2-ilamin;
6-hloro-3-(2-metansulfonil-pirimidin-4-ii)-2-(6-metil-piridin-2-iOimidazo[1,2-a]piridin;
5- dimetilamino-naftalene-1 -sumporna kiselina (4-{4-[2-(6-metil-piridin-2-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-pirimidin-2-ilamino}-butil)-amid;
6- (2,7-difluoro-6-hidroksi-3-okso-3H-ksanten-9-il)-N-(4-{4-[2-(6-metil-piridin-2il)-imidazo[1,2-a]piridin-3-ii]-pirimidin-2-ilamino}-butil)-izottalamična kiselina;
6-amino-9-[2-karboksi-5-(4-{4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-3il]-pirimidin-2-ilamino}-butilkarbamoil)-fenil]-ksanten-3-iliden-amonium;
6-bromo-2-(6-metil-piridin-2-il)-3-(2-metilsulfanil-pirimidin-4-il)-imidazo[1,2-a]piridin;
6- fluoro-2-(6-metil-piridin-2-il)-3-(2-metilsulfanil-pirimidin-4-il)-imidazo[1,2-a]piridin;
7- amino-4-metil-3-[(4-{4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]pirimidin-2-ilamino} - butilkarbamoil)-metil] 2-okso-2H-hromen-6-sumporna kiselina;
Ciklobutil-{4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-pirimidin-2il}-amin;
Ciklopentil-{4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-pirimidin-2il}-amin;
Ciklopropil-{4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1.2-a]piridin-3-il]-pirimidin-2il}-amin;
Ciklopropil-metil-{4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-pirimidin-2il}-amin;
Dimetil-{4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-pirimidin-2il}-amin;
lzopropil-{4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-pirimidin-2il}-amin;
Metil-} 4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-pirimidin-2-il}amin;
N-(2-{4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-pirimidin-2-ilamino}-etil)-acetamid;
N-(4-{4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-pirimidin-2-ilamino}-butil)-acetamid;
N,N-dimetil-N'-{4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]pirimidin-2-il}-etan-l ,2-diamin;
N-[2-(6-metil-piridin-2-il)-3-(2-metilsulfanil-pirimidin-4-ii)-imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il]-3-piridin-3-il-propionamid;
N-[2-(6-metil-pindin-2-il)-3-(2-metilsulfanil-pirimidin-4-il)-imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il]-nikotinamid;
N-[2-(6-metil-piridin-2-il)-3-(2-metilsulfanil-pirimidin-4-il)-imidazo[1,2a]pirimidin-7-il]-propionamid;
N-[3-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-6-karbonil]-metansulfonamid;
N-[3-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-7-karbonil]-metansulfonamid;
N-[3-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il]-2-(3-metoksi-fenil)-acetamid;
N-[3-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il]-3,3-dimetil-butiramid;
N-[3-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il]-3-piridin-3-il-propionamid;
N-[3-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il]-acetamid;
N-[3-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il]-nikotinamid: N-[3-(2-metansulfonil-pirimidin-4-il)-2-(6-metil-piridin-2-ii)-imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il]-2-(3-metoksifenil)-acetamid; N-[3-(2-metanesulfonil-pirimidin-4-il)-2-(6-rnetil-piridin-2-il)-irriidazo[1,2-a]pirimidin-7-il]-3,3-dimetil-butiramid; N-[3-(2-metanesulfonil-pirimidin-4-il)-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]pi propionamid; N-[3-(2-metanesulfonil-pirimidin-4-il)-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il]-3-piridin-3-il-nikotinamid; N-[3-(2-metanesulfonil-pirimidin-4-ii)-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]pirim N-[3-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2a]pirimidin-7-il]-propionamid;
N-{4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a ]piridin-3-il]-pirimidin-2-il}acetamid;
N1 -{4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-pirimidin-2-ii}butane-1,4-diamin;
N1-[4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-pirimidin-2-il}propan-1,3-diamin;
N-(4-|4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-pirimidin-2-ilamino}-butil)-(BODIPY
FL) amid; i
N-(4-|4-[2-(6-metil-piridin-2Hl)H'midazo[1,2-a]pm^ crveno-X) amid.
Derivat A/-oksida ili farmaceutski prihvatljiva so svakog od jedinjenja formula (I) je takođe u okviru ovog pronalaska. Na primer, atom prstena azota jezgra prstena imidazola ili heterociklil supstituent koji sadrži azot mogu formirati oksid u prisustvu pogodnog agensa za oksidaciju kao što je m-hloroperbenzoična kiselina ili H202.
Jedinjenje formule (I) koje je kiselo po prirodi (npr., koje ima karboksil ili fenolnu hidroksilnu grupu) može formirati farmaceutski prihvatljivu so kao što je natrijum, kalijum, kalcijum ili so zlata. Takođe su u obimu pronalaska soli formirane sa farmaceutski prihvatljivim aminima kao što su amonijak, alkil amini, hidroksialkilamini, i N-metilglicamin. Jedinjenje formule (I) može se tretirati sa kiselinom da se formiraju kisele adicione soli. Primeri takve kiseline uključuju hlorovodoničnu kiselinu, bromvodoničnu kiselinu, jodovodoničnu kiselinu, sumpornu kiselinu, metansumpornu kiselinu, fosfornu kiselinu, p-bromfenil sumpornu kiselinu, ugljenu kiselinu, sukcinsku kiselinu, limunsku kiselinu, benzoičnu kiselinu, oksalnu kiselinu, malomćnu kiselinu, salicilnu kiselinu, maličnu kiselinu, fumaričnu kiselinu, askorbinsku kiselinu, maleičnu kiselinu, sirćetnu kiselinu, i druge mineralne i organske kiseline dobro pozante onima sa iskustvom u praksi. Kisele adicione soli mogu se pripremiti tretiranjem jedinjenja formule (I) u njegovom slobodnom baznom obliku sa dovoljnom količinom kiseline (npr., hlorovodonične kiseline) da se proizvede kisela adiciona so (npr., hlorovodonična so). Kisele adicione soli mogu se pretvoriti nazad u svoje bazne oblike tretiranjem soli sa pogodnim razblaženim vodenim rastvorom baze (npr., natrijum hidroksidom, natrijum bikarbonatom, kalijum karbonatom ili amonijakom). Jedinjenja formule (I) mogu takođe biti, u obliku ahiralnih jedinjenja, racemskih mešavina, optički aktivnih jedinjenja, čistih diastereomera ili mešavina diastereomera.
Jedinjenja formule (I) pokazuju iznenađujuće visok afinitet prema familiji TGFP receptora tipa I, Alk 5 i/ili Alk 4, npr., sa IC50vrednosti manjom od 10 u.M pod uslovima kao što su opisani u primerima 7 i 8 niže. Neka jedinjenja formule (I) pokazuju IC50vrednost ispod 0.1 u.M.
Jedinjenja formule (I) mogu se takođe modifikovati dodavanjem odgovarajućih funkcionalnosti da se pojačaju selektivne biološke karakteristike. Takve modifikacije su poznate u praksi i uključuju one koje povećavaju biološku prodornost u dati biološki sistem (npr., krv, limfni sistem, centralni nerni sistem), povećavaju oralnu dostupnost, povećavaju rastvorljivost da omoguće davanje putem injekcije, izmenu metabolizma i/ili menjaju stopu izlučivanja. Primeri ovih modifikacija uključuju, ali nisu ograničeni na, estarifikaciju sa polietilen glikolima, derivatizaciju sa pivolatima ili supstituentima masne kiseline, pretvaranje u karbamate, hidro-ksilaciju aromatičnih prstenova i supstituciju heteroatoma u aromatičnim prstenovima.
Predmetni pronalazak takođe karakteriše farmaceutski preparat koji sadrži jedinjenje formule (I) (ili kombinaciju dva ili više jedinjenja formule (I)) i farmaceutski prihvatljiv nosač. U predmetni pronalazak je takođe uključen medikamentni preparat uključujući bilo koje od jedinjenja formule (I), samo ili u kombinaciji, zajedno sa pogodnim ekscipijentom.
Predmetni pronalazak karakteriše postupak inhibiranja familije TGFP receptora tipa I, Alk 5 i/ili Alk 4, (npr., sa IC50vrednosti manjom od 10 u.M; poželjno manje od 1 u.M; još poželjnije manje od 0.1 |aM) u ćeliji, uključujući korak kontaktiranja ćelije sa efektivnom količinom jednog ili više jedinjenja formule (I). Takođe je u okviru pronalaska postupak inhibiranja TGFP i/ili signalnog puta aktivina u ćeliji ili u subjektu (npr., sisaru kao što je čovek), uključujući korak kontaktiranja ćelije sa davanjem subjektu efektivne količine jednog ili više jedinjenja formule (I).
U okviru predmetnog pronalaska takođe je postupak tretiranja subjekta ili postupak prevencije patnje kod subjekta od stanja okarakterisanih sa, ili, koja su nastala iz povišenih nivoa TGFp i/ili aktivnosti aktivina (npr., iz prekomerne ekspresije TGFP). Postupak uključuje korak davanja subjektu efektivne količine jednog ili više jedinjenja formule (I). Uslovi uključuju akumulaciju viška izvanćelijskog matriksa; fibrotićno stanje (npr., skleroderma, lupus nefritis. bolest vezivnog tkiva, zarastanje rana, hirurške povrede, povrede kičmene moždine, oštećenja CNS, akutna povreda pluća, idiopatski plućni fibrozis, hronična opstruktivna bolest pluća, sindrom obstruktivnog respiratornog bola, akutna povreda pluća, povreda pluća indukovana lekom, glomerulonefritis, dijabetička nefropatija, nefropatija indukovana hipertenzijom, hepatični ili žučni fibrozis, ciroza jetre, primarna žučna ciroza, bolest masne jetre, primarni sklerozni holangitis, restenoza, srčani fibrozis, oftalmična povreda, fibrosklerozis, fibrotični kanceri, fibrozis, fibroma. fibroadenomi, fibrosarkomi, transplataciona arteriopatija i keloid); demijelinacija neurona u multiploj sklerozi, Alzheimer-ova bolest; cerebralna angiopatija i TGFP-indukovane metastaze ćelija tumora i karcinomi (npr., karcinomi skvamoznih ćelija, multipli mijelomi, melanomi, glioma, glioblastomi, leukemija i karcinomi pluća, dojke, ovarijuma, cerviksa, jetre, žučnog trakta, gastrointestinalnog trakta, pankreasa, prostate i glave i vrata).
Onako kako se koristi ovde "alkil" grupa odnosi se na zasićenu alifatičnu ugljovodoničnu grupu koja sadrži 1-8 (npr., 1-6 ili 1-4) atoma ugljenika. Alkil grupa može biti prava ili razgranata. Primeri alkil grupe uključuju, ali nisu ograničeni na, metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, sec-butil, tert-butil, n-pentil, n-heptil i 2-etilheksil. Alkil grupa može biti po potrebi supstituisana sa jednim ili više supstituenata kao što su alkoksi, cikloalkoksi, heterocikloalkoksi, ariloksi, heteroariloksi, aralkiloksi, heteroariloksi, amino, nitro, karboksi, cijano, halo, hidroksi, sulfo, merkapto, alkilsulfanil, alkilsulfinil, alkilsulfonil, aminokarbonil, alkilkarbonilamino, cikloalkilkarbonilamino, cikloalkil-alkilkarbonilamino, arilkarbonilamino, aralkilkarbonilamino, heterocikloalkil-karbonilamino, heterocikloalkil-alkilkarboniiamino, heteroarilkarbonilamino, heteroaralkilkarboniiamino, urea, tiourea, sulfamoil, sulfamid, alkoksikarbonil, ili alkilkarboniloksi.
Onako kako se koristi ovde "alkenil" grupa odnosi se na alifatičnu ugljeničnu grupu koja sadrži 2-8 (npr, 2-6 ili 2-4) atoma ugljenika i najmanje jednu dvostruku vezu. Kao i alkil grupa, alkenil grupa može biti prava ili razgranata. Primeri alkenil grupe uključuju, ali nisu ograničeni na, alil, izoprenil, 2-butenil i 2-heksenil. Alkenil grupa može po potrebi biti supstituisana sa jednim ili više supstituenata kao što su alkoksi, cikloalkoksi, heterocikloalkoksi, ariloksi, heteroariloksi, aralkiloksi, heteroarilalkoksi, amino, nitro, karboksi, cijano, halo, hidroksi, sulfo, merkapto, alkilsulfanil, alkilsulfinil, alkilsulfonil, aminokarbonil, alkilkarbonilamino, cikloalkilkarbonilamino, cikloalkil-alkilkarbonilamino, arilkarbonilamino, aralkilkarbonilamino, heterocikloalkil-karbonilamino, heterocikloalkil-alkilkarbonilamino, heteroarilkarbonilamino, heteroaralkilkarboniiamino, urea, tiourea, sulfamoil, sulfamid, alkoksikarbonil, ili alkilkarboniloksi.
Onako kako se koristi ovde "alkinil" grupa odnosi se na alifatičnu ugljeničnu grupu koja sadrži 2-8 (npr., 2-6 ili 2-4) atoma ugljenika i ima najmanje jednu trostruku vezu. Alkinil grupa može biti prava ili razgranata. Primeri alkinil grupe uključuju, ali nisu ograničeni na propargil i butinil. Alkinil grupa može po potrebi biti supstituisana sa jednim ili više supstituenata kao što su alkoksi, cikloalkoksi, heterocikloalkoksi, ariloksi, heteroariloksi, aralkiloksi, heteroarilalkoksi, amino, nitro, karboksi. cijano, halo, hidroksi, sulfo, merkapto, alkilsulfanil, alkilsulfinil, alkilsulfonil, aminokarbonil, alkilkarbonilamino, cikloalkilkarbonilamino, cikloalkil-alkilkarbonilamino, arilkarbonilamino, aralkilkarbonilamino, heterocikloalkil-karbonilamino, heterocikloalkii-alkilkarbonilamino, heteroarilkar<p>onilamino, heteroaralkilkarboniiamino, urea, tiourea, sulfamoil, sulfamid. alkoksikarbonil, ili alkilkarboniloksi.
Onako kako se koristi ovde "amino" grupa odnosi se na -NR<*>R<Y>gde jesvako R<x>i R<Y>nezavisno vodonik. hidroksil, alkil, alkoksi, cikloalkil, (cikloalkil)alkil, aril, aralkil, heterocikloalkil, (heterocikloalkil)alkil, heteroaril ili heteroaralkil. Kada termin "amino" nije terminalna grupa (npr., alkilkarbonilamino) on je predstavljen sa -NR<X->. R<x>ima isto značenje kao što je definisano gore. ;Onako kako se ovde koristi "aril" grupa odnosi se na fenil, naftil, ili benzofuzionisanu grupu koja ima 2 do 3 prstena. Na primer, benzofuzionisana grupa uključuje fenil fuzionisan sa jednom ili dve C4.8ugljociklične grupe, npr., 1, 2, 3, 4-tetrahidronaftil, indanil ili fluorenil. Aril je po potrebi supstituisan sa jednim ili više supstituenata ka što je alkil(uključujući karboksialkil, hidroksialkil i haloalkil ka što je trifluorometil), alkenil, alkinil, cikloalkil, (cikloalkil)alkil, heterocikloalkil, (heterocikloalkil)alkil, aril, heteroaril, alkoksi, cikloalkoksi, heterocikloalkiloksi, ariloksi, heteroariloksi, aralkiloksi, heteroaralkiloksi, aroil, heteroaroil, amino, nitro, karboksi, alkoksikarbonil, alkilkarboniloksi, aminokarbonil, alkilkarbonilamino, cikloalkilkarbonilamino, (cikoalkil)alkilkarbonilamino, arilkarbonilamino, aralkilkarbonilamino, (heterocikloalkil)karbonilamino, (heterocikloalkil)alkilkarbonilamino, heteroarilkarbonilamino, heteroaralkilkarboniiamino, cijano, halo, hidroksi, acil, merkapto, alkilsulfanil, sulfoksi, urea, tiourea, sulfamoil, sulfamid, okso ili karbamoil. ;Onako kako se koristi ovde "aralkil" grupa odnosi se na alkil grupu (npr., C,.4alkil grupu) koja je supstituisana sa aril grupom. I "alkil" i "aril" su definisani gore. Primer aralkil grupe je benzil. ;Onako kako se koristi ovde "cikloalkil" grupa odnosi se na alifatični ugljociklični prsten od 3-10 (npr, 4-8) atoma ugljenika. Primeri cikloalkil grupa uključuju ciklopropil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, adamantil, norbornil, kubil, oktahidroidenil, dekahidro-naftil, biciklo[3.2.1]oktil, biciklo[2.2.2]oktil, biciklo[3.3.1]nonil i biciklo[3.2.3]nonil. "Cikloalkenil" grupa, onako kako se koristi ovde, odnosi se na ne aromatični ugljociklični prsten od 3-10 (npr., 4-8 atoma ugljenika koji imaju jednu ili više dvostrukih veza. Primeri cikloalkenil grupa uključuju ciklopentil, 1,4-cikloheksa-di-enil, cikloheptenil, ciklooktenil, heksahidroidenil, oktahidro-naftil, biciklo[2.2.2]oktenil i biciklo[3.3.1]nonenil. Cikloalkil ili cikloalkenil grupa može po potrebi biti supstituisana sa jednim ili više supstituenata kao što je alkil (uključujući karboksialkil, hidroksialkil i haloalkil kao što je trifluorometil), alkenil, alkinil, cikloalkil, (cikloalkil)alkil, heterocikloalkil, (heterocikloalkil)alkil, aril, heteroaril, alkoksi, cikloalkiloksi,heterocikloalkiloksi, ariloksi, heteroariloksi, aralkiloksi, heteroaralkiloksi, aroil, heteroaroil, amino, nitro, karboksi, alkoksikarbonil. alkilkarboniloksi, aminokarbonil, alkilkarbonilamino, cikloalkil alkilkarbonilamino, (cikloalkil)alkilkarbonilamino, arilkarbonilamino, aralkilkarbonilamino, (heterocikloalkil) karbonilammo, (heterocikloal)alkilkarbonilamino, heteroarilkarbonilamino, heteroaralkilkarboniiamino, cijano, halo, hidroksi, acil, merkapto, alkilsulfanil, sulfoksi, urea, tiourea, sulfamoil, sulfamid, okso ili karbamoil. ;Onako kako se koristi ovde "heterocikloalkil" grupa odnosi se na 3- do 10-članu (npr., 4-do 8-članu) zasićenu strukturu prstena, u kojoj je jedan ili više atoma prstena heteroatom, npr., N, O ili S. Primeri heterociklične grupe uključuju piperidinil, piperazinil, tetrahidropiranil, tetrahidrofuran, dioksolanil, oksazolidinil, izooksazolidinil, morfolinil, oktahidro-benzofuril, oktahidro-hromenil, oktahidro-tiohromenil, oktahidro-indolil. oktahidro-piridinil, dekahidrokvinolinil, oktahidro-benzo[b]tiofenil, 2-oka-biciklo[2.2.2]oktil, 1-aza-biciklo[2.2.2]oktil, 3-aza biciklo[2.2.2]oktil i 2,6-dioksa-triiciklo[3.3.1.0<3>'<7>]nonil. "Heterociklil" grupa onako kako se koristi ovde odnosi se na 3- do 10-članu (npr., 4- do 8-članu) ne-aromatičnu strukturu prstena koja ima jednu ili više dvostrukih veza, i gde je jedan ili više od atoma prstena heteroatom, npr., N, O, ili S. Heterociklalkil ili heterocikloalkenil grupa može po potrebi biti supstituisana sa jednim ili više supstituenata kao što je alkil (uključujući karboksialkil, hidroksialkil i haloalkil kao što je trifluorometil), alkenil, alkinil, cikloalkil, (cikloalkil)alkil, heterocikloalkil, (heterocikloalkil)alkil, aril, heteroaril, alkoksi,cikloalkiloksi, heterocikloalkiloksi, ariloksi, heteroariloksi, aralkiloksi, heteroaralkiloksi, aroil, heteroaroil, amino, nitro, karboksi, alkoksikarbonil, ' alkilkarboniloksi, aminokarbonil, alkilkarbonilamino, cikloalkil alkilkarbonilamino, (cikloalkil)alkilkarbonilamino, arilkarbonilamino, aralkilkarbonilamino. (heterocikloalkil) karbonilamino, (heterocikloal)alkilkarbonilamino, heteroarilkarbonilamino, heteroaralkilkarboniiamino, cijano, halo, hidroksi, acil, merkapto, alkilsulfanil, sulfoksi, urea, tiourea, sulfamoil, sulfamid, okso ili karbamoil. ;"Heteroaril" grupa, onako kao se koristi ovde, odnosi se na monociklčnu, bicikličnu ili tricikličnu strukturu prstena koji ima 5 do 15 atoma u prstenu gde je jedan ili više od atoma prstena heteroatom, npr., N, 0, S ili B i gde je jedan ili više prstenova, od biciklične ili triciklične sturkture prstenova, aromatičan. Neki primeri heteroarila su piridil, furil, pirolil, tienil, tiazolil, oksazolil, imidazolil, indolil, tetrazolil, benzofuril, benztiazolil, ksanten, tioksanten, fenotiazin, dihidroindol i benzo[l,3]dioksol. Heteroaril je po potrebi supstituisan sa jednim ili više supstituenata ka što je alkil (uključujući karboksialkil, hidroksialkil i haloalkil kao što je trifluorometil), alkenil, alkinil, cikloalkil, (cikloalkil)alkil, heterocikloalkil, (heterocikloalkil)alkil, aril, heteroaril, alkoksi, cikloalkiloksi, heterocikloalkiloksi, ariloksi, heteroariloksi, aralkiloksi, heteroaralkiloksi, aroil, heteroaroil, amino, nitro, karboksi, alkoksikarbonil, alkilkarboniloksi, aminokarbonil, alkilkarbonilamino, cikloalkil alkilkarbonilamino, (cikloalkil)alkilkarbonilamino, arilkarbonilamino, aralkilkarbonilamino, (heterocikloalkil)karbonilamino, (heterocikloal)alkilkarbonilamino, heteroarilkarbonilamino, heteroaralkilkarboniiamino, cijano, halo, hidroksi, acil, merkapto, alkilsulfanil, sulfoksi, urea, tiourea, sulfamoil, sulfamid, okso ili karbamoil. "Heteroaralkil" grupa, onako kako se koristi ovde odnosi se na alkil grupu (npr., C,.4 alkil grupu) koja je supstituisana sa heteroaril grupom. I "alkil" i "heteroaril" su definisani gore. ;Onako kako se koristi ovde "ciklična grupa" uključuje cikloalkil, heterocikloalkil, cikloalkenil, heterocikloalkenil, aril, ili heteroaril, od kojih je svaki definisan prethodno. ;Onako kako se koristi ovde "acil" grupa odnosi se na formil grupu ili alkil—C(=0)- gde je "alkil" definisan prethodno. Acetil i pivotil su primeri acil grupa. ;Onako kako se koristi ovde "karbamoil" grupa odnosi se na grupu koja ima strukturu - 0-CO-NR<x>R<Y>ili -NR<x->CO-0-R<z>gde suR<x>i R<Y>definisani gore i R<z>je alkil, cikloalkil, (cikloalkil)alkil, aril, aralkil, heterocikloalkil, (heterocikloalkil)alkil, heteroaril ili heteroaralkil. ;Onako kako se koristi ovde "karboksi" i "sulfo" grupa odnosi se na -COOH i S03H, respektivno. ;Onako kako se koristi ovde "alkoksi" grupa odnosi se na alkil-O- gde je "alkil" definisan prethodno. ;Onako kako se koristi ovde "sulfoksi" grupa odnosi se na -0-SO-R<x>ili -SO-0-R<x>gde je R<*>definisano gore.
Onako kako se koristi ovde "halogen" ili "halo" grupa odnosi se na fluor, hlor, brom ili jod.
Onako kako se koristi ovde "sulfamoil" grupa odnosi se na strukturu -S02NR<x>R<Y>ili - NR<x->SO,-R<z>gde su R<x>, R<Y>i R<z>definisani gore.
Onako kako se koristi ovde "sulfamid" grupa odnosi se na strukturu -NR<x->S(0)2-NR<Y>R<z>gde su R<x>, R<Y>i R<z>definisani gore.
Onako kako se koristi ovde "urea" grupa odnosi se na strukturu NR<x->CONR<Y>R<z>i "tiourea" grupa odnosi se na strukturu -NR<X->CS-NR<Y>R<Z.>R<x>, R<Y>i R<z>definisani su gore.
Onako kako se koristi ovde, efektivna količina je definisana kao količina koja je potrebna da obezbedi terapeutski efekat kod tretiranog pacijenta i obično je određena na osnovu godina, veličine površine, težine i stanja pacijenta. Međusobni odnosi doza za životinje i ljude (zasnovani na miligramima po kvadratnom metru telesne površine) opisani su od strane Frieich i sar.,Cancer Chemother. Rep.,50: 219 (1966). Područje telesne površine može se približno odrediti iz visine i težine pacijenta. Vidi, npr., Naučne tablice, Gegy Pharmaceuticals, Ardslev, New York, 537 (1970). Onako kako se koristi ovde "pacijent" odnosi se na sisara, uključujući čoveka.
Antagonist je molekul koji se vezuje za receptor bez aktiviranja receptora. On je u kompeticiji sa endogenim veznikom(cima) ili supstratom(ima) za mesta vezivanja na receptoru i, na taj način, inhibira sposobnost receptora da transdukuje unutarćelijski signal u odgovoru na vezivanje endogenod veznika.
Pošto su jedinjenja formule (!) antagonisti TGFp receptora tipa I (Alk5) i/ili aktivin receptora tipa I (Alk4), ova jedinjenja su korisna u inhibiranju posledica TGFP i/ili aktivin signal transdukcije kao što je produkcija izvanćelijskog matriksa (npr., kolagena i fibrinonektina) diferencijacije stromalnih ćelija miofibroblasta i stimulacije i migracije inflamatornih ćelija. Na taj način, jedinjenja formule (I) inhibiraju patološke inflamatorne i fibrotičke odgovore i poseduju terapeutsku sposobnost tretiranja i/ili sprečavanja poremećaja ili bolesti za koje je redukcija TGFp i/ili aktivnosti aktina poželjna (npr., različiti tipovi fibrozisa ili progresivni kanceri).
Sem ako je definisano drugačije, svi tehnički i naučni termini koji se koriste ovde imaju isto značenje kao što je to uobičajeno od strane onihv sa prosečnim iskustvom u praksi kojoj pripada predmetni pronalazak. Sve publikacije, patentne prijave, patenti i druge reference koje su spomenute ovde inkorporirane su putem reference u svojoj celini. Sem toga, materijali, postupci i primeri su samo radi ilustracije i nisu namenjeni da budu ograničavajući.
Druge karakteristike i prednosti predmetnog pronalaska biće očigledne iz detaljnog opisa koji sledi i iz patentnih zahteva.
DETALJNI OPIS PRONALASKA
Generalno, pronalazak karakteriše jedinjenja formule (I), koja pokazuju iznenađujuće visok afinitet za porodicu TGFp receptora tipa I, Alk 5 i/ili Alk 4.
Sintezajedinjenja formule(I)
Jedinjenja formule (I) mogu se proizvesti određenim brojem postupaka od komercijalno dostupnih ili poznatih polaznih materijala. U jednom postupku, jedinjenja formule (I) su proizvedena u skladu sa shemom 1 niže. Specifično, polazno jedinjenje formule (II) (gde je R<2>odabrano prethodno) može se metilirati u prisustvu metil jodida pod baznim uslovima (npr., aq. NaOH) da se dobije oblik jedinjenja formule (III), koji se može deprotonizirati pod odgovarajućim uslovima (npr., koristeći heksametildisilazan (NaHMDS) u THF). Reakcija deprotonizacije jedinjenja formule (III) sa jedinjenjem formule (IV) (gde je R' odabrano ranije) dovodi do adukt jedinjenja formule (V). Adukt je zatim bromovan i zatim ciklizuje sa amino-supstituisanim heteroprstenom formule (IV) da se dobije jedinjenje formule (I)
Pozivajući se na shemu 2 niže, tioetar-supstituisano jedinjenje formule (I) (vidi krajnji proizavod u shemi 1) može se dalje modifikovati da formira druga jedinjenja formule (I). Treba da se zapazi da svako R<A>i R<B>predstavlja vodonik, alkil, cikoalkil, (cikloalkil)alkil, aril, aralkil, heterocikloalkil, (heterocikloalkil)alkil, heteroaril, ili heteroaralkil. Alternativno, jedinjenja formule (I) mogu se proizvesti u skladu sa shemom 3 niže. Specifično, jedinjenje formule (VII) može ciklizovati sa amino-supstituisanim heteroprstenom formule (VI) da se dobije jedinjenje formule (VIII), koje se može bromirati da formira jedinjenje formule (IX). Jedinjenja formule (IX) i formule (X) mogu proći kroz reakciju Suzuki sjedinjavanja da se dobije jedinjenje formule (I), koje se može dalje modifikovati da formira druga jedinjenja formule (I). Vidi reakciju aminacije kao što je ilustrovano u poslednjem koraku sheme 3 gore (svako R<A>i R<8> imaju isto značenje kao što je dato gore). Za pripremanje jedinjenja formule (X), vidi WO 02/16359.
Shema 3
Alternativno, bromo-supstituisano jedinjenje formule (I) može se modifikovati u druga jedinjenja formule (I) u skladu sa shemom 4 niže.
Alternativno, amino-supstituisano jedinjenje formule (I) može se modifikovati u druga jedinjenja formule (I) u skladu sa shemom 5 niže, gde R<c>predstavlja alkil, cikloalkil, (cikloalkil)alkil, aril, aralkil, heterocikloalkil, (heteroci kloatki I) alki I, heteroaril ili heteroaralkil.
Mora se napomernuti da su postupci koji su ilustrovani u shemama gore samo primeri. Neko sa iskustvom u praksi može takođe lako modifikovati ove postupke da produkuje druga jedinjenja formule (I) u odnosu na ona koja su prikazana u shemama. Na primer, moguće je zameniti mono(metilsulfanil)-supstituisano jedinjenje formule (III) u shemi 1 sa di(metilsulfanil)-supstituisanim derivatom (npr., 4-metil-2,6-bis-metilsulfanil-pirimidin, koji se može pripremiti u skladu sa, npr.,Aust. J. Chem.34: 1729 (1981),Syn. Commun.10:791 (1980), iliSynthesis 70-72 (1988)), dajući tako kao rezultat različita di-supstituisana jedinjenja formule (I) (tj., disupstituisane derivate jedinjenja formule (I) kao što je prikazano u shemama 1 i 2).
U jednom obliku predmetnog pronalaska molekulska težina otkrivenog jedinjenja nije viša od 1200. U drugom obliku predmetnog pronalaska molekulska težina otkrivenog jedinjenja nije viša od 1000.
Biće očigledno onima sa iskustvom u praksi da neki intermedijeri mogu zahtevati da budu zaštićeni pre nego što prođu korake sinteze kao što je opisano gore. Za pogodne zaštitne grupe, vidi, npr., T. W. Greene,Zaštitne grupe u organskoj sintezi,John VVilev & Sons., New York (1981).
Upotreba jedinjenja formule(I)
Kao što je diskutovano gore, hiperaktivnost puta signaliranja porodice TGFp može imati kao rezultat višak deponovonja izvanćelijskog matriksa i povećanje inflamatornih odgovora, što može zatim voditi do fibrozisa u tkivima i organima (npr., plućima, bubregu i jetri) i konačno dovesti do otkazivanja organa. Vidi, npr., Border, W. A. i Ruoslahti E.J. Clin. Invest.90: 1-7
(1992) i Border W. A. i Noble, N. A.N. Engl. J. Med.331: 1286-1292 (1994). Ispitivanja su pokazala da su ekspresija TGFP i/ili mRNK aktivina i nivoi TGFP i aktivina povećani kod pacijenata koji pate od različitih fibrotičkih poremećaja, npr., fibrotičke bolesti bubrega, alkoholom indukovane autoimune hepatične fibroze, mielofibroze, plućne fibroze indukovane bleomicinom i idiopatske plućne fibroze.
Jedinjenja formule (I), koja su antagonisti familije TGFP receptora tipa I. Alk 5 i/ili Alk 4 i inhibiraju TGFP i/ili signalni put aktivina, korisna su, prema tome, za tretiranje i/ili prevenciju fibrotičkih poremećaja ili bolesti posredovanih sa povećanim nivoom TGFP i/ili aktivnosti aktivina. Onako kako se koristi ovde, jedinjenje inhibira porodicu TGFP signalnog puta kada se vezuje (npr., kada je IC50vrednost manja od 10 u,M, poželjno manja od 1 u.M, još poželjnije manja od 0.1uM) za receptor tog signalnog puta (npr., Alk 5 i/ili Alk 4), nalazeći se tako u kompeticiji sa endogenim veznikom(cima) ili supstratom(ima) za mesta vezivanja na receptom i redukujući sposobnost receptora da transdukuje unutarćelijski signal u odgovoru na endogeni veznik ili vezivanje supstrata. Gore pomenuti poremećaji ili bolesti uključuju bilo koje stanje (a) označeno sa prisustvom abnormalnosti visokog nivoa TGFp i/ili aktivina, i/ili (b) viška akumuliranja izvanćelijskog matriksa, i/ili (c) povećani broj i sintetička aktivnost miofibroblasta. Ovi poremećaji ili bolesti uključuju, ali nisu ograničeni na, fibrotična stanja kao što su skleroderma, idiopatski plućni fibrozis. glomerulonefritis, dijabetička nefropatija, lupus nefritis, nefropatija indukovana hipertenzijom, mrlja oka ili mrežnjače, hepatični ili biliarni fibrozis, akutna povreda pluća, plućni fibrozis, post-infektivni srčani fibrozis, fibrosklerozis, fibrotični kanceri, fibroidi, fibroma, fibroadenomi i fibrosarkomi. Druga fibrotična stanja za koja preventivni tretman sa je-dinjenjima formule (I) može imati terapeutsku mogućnost uključuju fibrozis izazvan terapetskim zračenjem, fibrozis indukovan hemoterapijom, hirurški indukovane ožiljke uključujući hirurške priraslice, laminektomiju i koronarne naprsline.
Otkriveno je da se povećana TGFP aktivnost takođe manifestuje kod pacijenata sa progresivnim kancerima. Ispitivanja su pokazala da kasni stadijumi različitih kancera, i tumurskih ćelija i stromalnih ćelija u tumorima generalno prekomerno eksprimiraju TGFp. Ovo dovo-di do stimulacije angiogeneze i povećane pokretljivosti, supresije imunog sistema, povećane interakcije ćelija tumora sa izvanćelijskim matriksom. Vidi, npr., Hojo, M. i sar.,Nature397: 530-534
(1999). Kao rezultat, tumorske ćelije postaju još invazivnije i metastaziraju u udaljenim organima. Vidi, npr., Maehara, Y i sar.,J. Clin. Oncol.17: 607-614 (1999) i Picon i sat.,Cancer Epidemioi. Biomarkers Prev.7: 497-504 (1998). Na taj način su jedinjenja formule (I), koja su antagonisti TGFp receptora tipa I i inhibiraju signalni put TGFP, takođe korisna za tretiranje i/ili prevenciju različitih kasnih stadijuma kancera koji prekomerno eksprimiraju TGFp. Takva kasna stanja kancera uključuju karcinome pluća, dojke, jetre, žučnog trakta, gastro-intestinalnog trakta, glave i vrata, pankreasa, prostate, cerviksa, kao i višestruke mijelome, melanome, gliome i glioblastome.
Važno je da se istakne da zbog hronične i u nekim slučajevim lokalizovane prirode poremećaja ili bolesti posredovanih sa prekomernom ekspresijom TGFp i/ili aktivina (npr., fibroze ili kanceri), tretmani malim molekulima (kao što je tretman otkriven u predmetnom pronalasku) su favorizovani za dugotrajan tretman.
Jedinjenja formule (I) nisu korisna samo u tretiranju poremećaja i bolesti posredovanih sa visokim nivoima TGFP i/ili aktivnosti aktivina, već ta jedinjenja takođe mogu biti korisan da spreče te bolesti i poremećaje. Poznato je da su polimorfnosti koje dovode do povećanja TGFp i/ili produkcije aktivina bile povezane sa fibrozisom i hipertenzijom. Svakako, visoki nivoi TGFP u serumu su korelisani sa razvićem fibrozisa kod pacijenata sa kancerom dojke koji su dobili terapiju zračenjem, hronične bolesti reakcije domaćin-transplatant, idiopatskog intersticija-lnog pneumonitisa, veno-okulzivne bolesti kod primalaca transplatanta i peritonealnog fibrozisa kod pacijenata koji prolaze kroz kontinuiranu ambulatornu peritonealnu dijalizu. Na taj način nivoi TGFP i/ili aktivina u serumu i TGFP i/ili aktivin mRNK u tkivima mogu se meriti i upotrebiti kao dijagnostički prognostički markeri za poremećaje ili bolesti posredovane sa prekome-rnom ekspresijom TGFP i/ili aktivina i polimorfizmima u genu za TGFp koji određuje produkciju TGFP i/ili aktivina mogu se takođe upotrebiti u predviđanju predispozicije za poremećaje i bolesti. Vidi, npr., Blobe, G. C. i sar.,N, Engl. J. Med.342(18): 1350-1358 (2000), Matsuse, T. i sar.,Am. J. Respir. Cell Mol. Biol.13: 17-24 (1995); Inoue S. i sar.,Biochem. Res. Comm.205: 441-448
(19994); , T. i sar.,Am. J. Pathol.148: 707-713 (1996); De Bleser i sar.,Hepatology26: 905-912 (1997); Pawlowski, J. E. i sar.,J. Clin. Invest.100: 639-648 (1997) i Sugivama, M. i sar.Gastroenterology114: 550-558 (1998).
Davanjejedinjenja formule(I)
Kao što je definisano gore, efektivna količina je količina koja je potrebna da obezbedi terapeutski efekat za tretiranog pacijenta. Za jedinjenje formule (I) efektivna količina može biti u rasponu od oko 1 mg/kg do oko 150 mg/kg (npr., od oko 1 mg/kg do oko 100 mg/kg). Efektivne doze će takođe varirati, kao što je prepoznato od strane onih sa iskustvom u praksi u zavisnosti od načina davanja, upotrebljenog ekscipijenta i mogućnosti zajedničke upotrebe sa drugim terapeutskim tretmanima, uključujući upotrebu drugog terapeutskog agensa i/ili terapiju zračenja.
Jedinjenja formule (I) mogu se davati na bilo koji način pogodan za davanje farmaceutskih jedinjenja, uključujući, ali bez ograničenja na pilule, tabelte, kapsule, aerosole, supozitorije, tečne formulacije za ingestiju ili injekciju ili za upotreu kao kapi za oko ili uho, dodatke ishrani i površinske preparate. Farmaceutski prihvatljivi preprati uključuju vodene rastvore efektivnog agensa u izotoničnom slanom rastvoru, 5% glukozu ili druge dobro poznate farmaceutski prihvatljive ekscipijente. Agensi za rastvaranje kao što su ciklodekstrini, ili drugi agensi za rastvaranja, dobro poznati onima sa iskustvom u praksi, mogu se upotrebiti kao farmaceutski ekscipijenti za isporuku terapeutskih jedinjenja. Kao način davanja, preparati se mogu davati oralno, intranazalno, transdermalno, intradermalno, vaginalno, intraauralno, intraokularno, bukalno, rektalno, transmukozalno ili putem inhalacije, implantacije (npr., hiruški), ili intravenskim davanjem. Preparati se mogu davati životinji (npr., sisaru kao što je čovek, ne-humanom primatu, konju, psu, kravi, svinji, ovci, kozi, mački, mišu, pacovu, morskom prasetu, zecu, hrčku, hermelinu, tvoru, gušteru, gmizavcu ili ptici).
Po potrebi, jedinjenja formule (I) mogu se davati zajedno sa jednim ili više agenasa koji inhibiraju signalni put TGFP ili tretiraju odgovarajuće patološke poremećaje (npr., fibrozis ili progresivne kancere) putem različitih mehanizama delovanja. Primeri ovih agenasa uključuju enzimske inhibitore pretvaranja anginotenzina, nestaroidne, steroidne intiinflamatorne agense i hemoterapeutike ili zračenje, kao i agense koji antagonizuju vezivanje veznika ili aktivaciju TGFP receptora, npr., anti-TGFp, anti-TGFP receptorskih antitela ili antagonista TGFP receptora tipa II.
Pronalazak će dalje biti opisan u primerima koji slede, koji ne ograničavaju obim pronalaska opisan u patentnim zahtevima.
Primer 1
2-(6-metil-piridin-2-il)-3-(2-metilsulfanil-pirimidin-4-il)-imidazolo[1,2-a]piridin
Sinteza naslovnog jedinjenja je opisana u delovima (a)-(c) niže.
(a) 4-metil-2-metilsulfanil-pirimidin
Smrvljeni natrijum hidroksid (272.7 mmola) je dodan kaši od 2-merkapto-4-metilpirimidin HCI (122.8 mmola) u vodi (175 ml_) na sobnoj temperaturi. Nakon 15 minuta, dodan je kap po kap jodmetan (134.9 mmola) tamno braon rastvoru uz formiranje narandžastog taloga. Kaša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3.5 časova i zatim ekstrahovana sa metilen hloridom (3 x 60 ml_). Kombinovane organske faze su osušene (NajSOJ i koncentrisana u vakumu da se dobije 17.141 g tamno braon ulja identifikovanog kao 4-metilsulfanil-pirimidin. 'H NMR (CDCI3, 300 MHz): 2.41 (s, 3H). 2.52 (s, 3H), 6.77 (d, J = 5.06 Hz, 1H), 8.32 (d, J =5.12 Hz, 1H); MS (ESP+) 141.14 (M+1).
(b) 1-(6-metii-piridin-2-il)-2-(metilsulfanil-pirimidin-4-il)-etanon
Natrijum bis(trimetilsilil)amid/THF (1.0 M, 74 mmola) je dodavan kap po kap rastvoru 4-metil-2-metilsulfanil-pirimidina (36.89 mmola) i etil estra 6-metil-piridin-2-karboksilne kiseline (36.80 mmola) u anhidrovanom THF (74 ml_) pod azotnom atmosferom na sobnoj temperaturi u vodenom kupatilu. Nakon mešanja tokom 3 časa, reakcija je prekinuta sa zasićenim NH4CI (110 ml_) i organska i vodena faza su razdvojene. Vodena faza je ekstrahovana sa etil acetatom (2 x 100 mL). Kontinuirane organske faze su isprane sa vodom (100 mL) i slanim rastvorom (100 mL), osušene (MgSOJ i koncentrisane u vakumu da se dobije tamno narandžasa čvrsta materija, koja je zatim pretvorena u'kašu u etru na sobnoj temperaturi tokom 1 časa, ohlađena na 0°C preko noći, filtrirana i osušena na vazduhu da se dobije 4.85 g tamno braon čvrste materije identifikovane kao enol 1-(6-metil-piridin-2-il)-2-(2-metilsulfanil-pirimidin-4-il)-etanon. 'H NMR (CDCI3, 400 MHz): 2.60 (s, 6H). 6.73 (s, 1H), 6.76 (d,J= 5.35 Hz, 1H), 7.17 (d,J= 7.54Hz, 1H), 7.67 (d,J= 7.72 Hz, 1H), 7.75 (d,J= 7.72 Hz, 1H), 8.33 (d,J= 5.37 Hz, 1H), 14.30 (s, 1H); MS (ESP+) 260.16 (M+1). Rastvor u etru je koncentrisan u vakumu, rastvoren u etil acetatu, tretiran sa ugljem za obezbojavanje, filtriran i koncentrisan u vakumu da se dobije čvrsta materija, koja je pretvorena u kašu u etru na sobnoj temperaturi tokom 1 časa, ohlađena na 0°C preko noći, filtrirana i osušena na vazduhu da se dobije 0.63 g tamno braon čvrste materije identifikovane kao 4:1 mešavina ketona/enol iz 1-(6-metil-piridin-2-il)-2-(2-metilsulfanil-pirimidin-4-il)-etanon.
(c) 2-(6-metil-piridin-2-il)-3-(2-metilsulfanil-pirimidin-4-ii)-imidazo[l,2-a]piridin
Vodonik bromid/sirćetna kiselina (3 wt%, 2.07 mmola) i 0.99 M brom/sirćetna kiselina (1.21 mmola) je dodano rastvoru 1-(6-metil-piridin-2-il)-2-(2-metilsulfanil-pirimidin-4-il)-etanona (0.89 mmola) i katalitičkom BHT u glacijalnoj sirćetnoj kiselini (4 mL) ha sobnoj temperaturi da se formira talog. Nako 1 časa mešanja, reakcija je razblažena do 50 mL sa etrom, filtrirana, isprana sa etrom, osušena na vazduhu kratko i zatim rastvorena u etanolu (6 mL). Etanolski rastvore je dodan kap po kap rastvoru 2-aminopiridina (0.965 mmola) i diizopropiletilamina (2.67 mmola) u etanolu (1 mL) na 67°C. Nakon mešanja od 3.5 časova, reakcija je koncentrisana u vakumu i razdeljena između etra (20 mL) i 1 M HCI (10 mL). Vodene faze su isprane sa etrom (2 x 10 mL), ohlađene u ledenom kupatilu i dodavan je čvrsti natrijum bikarbonat sve dok rastvor nije postao neutralan. Kaša je ohlađena na 0°C, filtrirana i osušena na vazduhu da se dobije 0.18 g čvrste baron mase, koja je identifikovana kao naslovno jedinjenje, 2-(6-metil-piridin-2-il)-3-(2-metilsulfanil-pirimidin-4-il)-imidazo[l,2-a]piridin. 'H NMR (CDCI3, 300 MHz): 2.53 (s, 3H). 2.62 (s, 3H), 6.94 (dd,J= 7.18, 6.73 Hz, 1H), 7.14 (d,J =5.42 Hz, 1H), 7.18 (d,J =4.49 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 7.44, 8.35 Hz, 1H), 7.67 (d,J =4.43 Hz, 1H), 7.71 (dd,J =8.96 Hz, 2H), 8.33 (d,J =5.38 Hz, 1H), 9.49 (d,J= 7.09 Hz, 1H); MS (ESP+) 334.15 (M+1).
Primer 2
3- (2-metansulfonil-pirimidin-4-il)-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin
Sumporna kiselina (4.0 N, 0.04 mmola), katalitički natrijum tingstat dihidrat i 30 wt% vodonik peroksid (1.01 mmola) su dodati kaši od 2-(6-metil-piridin-2-il)-3-(2-metilsulfanil-pirimidin-4- il)-imidazo[1,2-a]piridina (0.31 mmola; vidi primer 1 za njegovo pripremanje) u metanolu na 55°C. Sve čvrste materije su rastvorene na početku reakcije, i zatim je formiran talog. Nakon 3 časa mešanja reakcija je razblažena sa vodom (2 mL) i zatim zagrejana do 55°C tokom dodatnih 0.5 časova. Reakcija je zatim ohlađena do sobne temperature i koncentrisana u vakumu. Čvrsta masa je razdeljena između etil acetata (20 mL) i vode (10 mL). Organska faza je isprana sa 2 M natrijum karbonatom (7 mL) i slanim rastvorom (7 mL), osušena (Na2SOj i koncentrisana u vakumuda se dobije 0.10 g žute čvrste materije identifikovane kao naslovno jedinjenje, 3-(2-metansulfonil-pirimidin-4-il)-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin. 'H NMR (CDCI3, 400 MHz): 2.54 (s, 3H). 3.39 (s, 3H), 7.12 (dd,J= 6.93, 7.76 Hz, 1H), 7.25 (d,J= 7.61 Hz, 1H), 7.50 (d,J= 7.32, 7.67 Hz, 1H), 7.77 (dd,J= 7.73, 7.73 Hz, 1H), 7.83 (d,J= 8.91 Hz, 1H), 7.89 (dd,J= 9.02 Hz, 1H), 7.90 (d,J= 5.58 Hz, 1H), 8.66 (d,J= 5.55 Hz, 1H), 9.74 (d,J =7.08 Hz, 1H); MS (ESP+) 366.09 (M+1).
Primer 3
(4-metoksi-benzil)-{4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-pirimidin-2-il}-amin
Kaša 4-metoksibenzilamina (0.54 mmola) i 3-(2-metansulfonil-pirimidin-4-il)-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridina (0.27 mmola; vidi primer 2 za njegovo pripremanje) u acetonitrilu (1 mL) je zagrevana do refluksa. Nakon refluksovanja tokom 20 časova dodan je 4-metoksibenzilamin. Nakon refluksovanja dodatnih 4.5 časova, reakcija je ostavljena da se ohladi do sobne temperature i koncentrovana u vakumu da se dobije žuta čvrsta masa. Masa je rastvorena u hloroformu (20 mL), isprana sa 5% limunskom kiselinom (6 mLO, 10% natrijum bikarbonatom (6 mL) i slanim rastvorom (7 mL), osušena preko (Na2SO„) i koncentrisana u vakumu da se dobije žuti vosak, koji je identifikovan kao naslovno jedinjenje, (4-metoksi-benzil)-{4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[l,2-a]piridin-3-il]-pirimidin-2-il}-amin. 'H NMR (CDCl3, 300 MHz): 2.57 (s, 3H). 3.82 (s, 3H), 4.65 (d,J= 5.9, Hz, 2H), 6.65 (d,J =5.3 Hz, 1H), 6.6-6.71 (br m, 1H), 6.89-6.94 (m, 2H), 7.18 (br d,J= 53 Hz, 1H), 7.25-7.28 (m, 2H), 7.31-7.36 (m, 2H), 7.89 (br d,J =5.6 Hz, 1H), 7.93 (d,J= 8.1 Hz, 1H), 7.97 (br d,J= 9.6 Hz, 1H), 8.13 (d,J= 5.3 Hz, 1H), 9.16 (br s, 1H); MS (ESP+) 423.20 (M+1); MS (ESP-) 421.21 (M-1).
Primer 4
4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[l,2-a]piridin-3-il]-pirimidin-2-ilamin
Rastvor (4-metoksi-benzil)-{4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[t,2-a]piridin-3-il]-pirimidin-2-il}-amina (0.2627 mmola; vidi primer 3 radi njegovog pripremanja) u 1:1 dioksanu/5 N HCI (4 mL) zagrevan je do 100°C tokom 2 dana. Nastali rastvor je zatim koncentrisan u vakumu i prečišćen reverznom fazom HPLC (acetonitril/voda gradijent sa 0.1% TFA) da se dobije 0.02 g žute čvrste mase, koja je identifikovana kao so TFA naslovnog jedinjenja 4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[l,2-a]piridin-3-il]-pirimidin-2-ilamin. 'H (d6-DMSO, 400 MHz): 2.48 (s, 3H), 6.75 (d,J= 5.9, Hz, 1H), 7.20 (dddJ =1.1, 6.6, 6.9 Hz, 1H), 7.39 (d,J =7. 7 Hz, 1H), 7.62 (ddd,J =1.1, 6.9, 6.9 Hz, 1H), 7.77 (d,J =7. 7 Hz, 1H), 7.83 (d,J= 8.9 Hz, 1H), 7.89 (dd,J =7.7, 7.7 Hz, 1H), 8.18 (d,J= 5.9 Hz, 1H), 5.95 (d,J= 7 Hz, 1H); MS (ESP+) 303.11 (M+1).
Primer 5
3-(amino-pirimidin-4-il)-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]pirimidin-7-ilamin
Rastvor 3-(2-metansulfonil-pirimidin-4-il)-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]pirimidin-7-ilamina (0.0718 mmola); preipremljenom u skladu sa primerom 2) i 28 wt% amonijum hidroksida (4.34 mmola) u dioksanu (2 mL) je zagrejan do 100°C u zapečaćenoj tubi . Nakon 19.5 časova, reakcija je koncentrisana u vakumu i prečišćena preko reverzne faze HPLC (acetonitril/voda gradijent sa 0.1% TFA) da se dobije 0.0200g žute čvrste materije identifikovane kao so TFA naslovnog jedinjenja, 3-(amino-pirimidin-4-il)-2-(6-metil-piridin-2-ii)-imidazo[l ,2-a]pirimidin-7-ilamina.
'H NMR (DMSO-dg, 400 MHz): 2.49 (s, 1.5H), 2.50 (s, 1.5H), 6.54 (d,J= 5.37, Hz, 1H), 6.64 (d,J =7.71 Hz, 1H), 7.15 (br s, 2), 7.40 (d,J= 7.75 Hz, 1H), 7.55 (d,J= 7.74 Hz, 1H), 7.84 (dd,J =7.79, 7.17 Hz, 1H), 8.17 (d,J= 5.37 Hz, 1H), 8.18 (br s, 2H), 9.32 (d,J =7.53 Hz, 1H); MS (ESP+) 319.18 (M+1).
Primer 6
2-(6-metil-piridin-2-il)-3-(2-morfolin-4-il-pirimidin-4-il)-imidazo[1,2-a]piridin
Rastvor 3-(2-metansulfonil-pirimidin-4-il)-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridina (0.121 mmola; vidi primer 2 za njegovo pripremanje); preipremljen i 4-aminomorfolin (0.38 mmola) u anhidrovanom acetonitrilu (1 mL) je zagrejan do 100°C u zapečaćenoj tubi . Nakon 3 dana, 4-aminomorfolin (0.76 mmola) je dodan i reakcija je zagrevana do 100°C još jedan dodatni dan. Reakcija je koncentrisana u vakumu i prečišćena preko reverzne faze HPLC (voda/acetonitril gradijent sa 0.1% TFA) da se dobije 0.0258 g narandžaste čvrste materije identifikovane kao so TFA naslovnog jedinjenja, 2-(6-metil-piridin-2-il)-3-(2-morfolin-4-il-pirimidin-4-il)-imidazo[1,2-a]piridin.
'H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 2.43 (s, 3H), 3.60-3.71 (m, 4H), 6.75 (d,J= 6.75, Hz, 1H), 7.16(dd,J= 6.79, 7.11 Hz, 1H), 7.37 (d,J= 7.70 Hz, 1H), 7.57 (dd,J= 7.57, 8.26 Hz, 1H), 7.70 (d,J =7.75 Hz, 1H), 7.77 (d,J= 9.01 Hz, 1H), 7.86 (dd,J =7.74, 7.78 Hz, 1H), 8.35 (d,J= 5.12 Hz, 1H), 9.13 (d,J =7.01 Hz, 1H); MS (ESP+) 373.19 (M+1).
Primer 7
(4-amino-benzilH4-[2-{6-metil-piridin-2-ilH
U zapečaćenoj tubi rastvor 3-(2-metansulfonil-pirimidin-4-il)-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-ajpiridina (0.147 mmola; vidi primer 2 za njegovo pripremanje) i 4-aminometil-fenilamina (0.443 mmola) u CH3CN (2 mL) je zagrevan pri refluksu preko noći. Reakcija je zatim koncentrisana u vakumu i prečišćena preparatornom HPLC (5— >45% CH3CN/H20 sa 0.1% TFA) da se dobije 32 mg (4-amino-benzil)-{4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[l,2-a]piridin-3-il]-pirimidin-2-il}-amina kao TFA soli. 'H (d6-DMSO, 400 MHz): 2.58 (s, 3H), 4.58 (d,J= 5.7, Hz, 1H), 6.72 (dJ =5.0 Hz, 1H), 7.19 (d, 2HJ= 7.7 Hz), 7.57 (s, 1H), 7.78 (d, 1H,J =7.7 Hz), 7.82 (d, 1H,J= 9.3 Hz), 7.92 (d, 1H,J= 7.2 Hz), 8.16 (s, 1H), 8.29 (d, 1H,J= 5.0, Hz); MS (ESP+) 303.11 (M+1).
Primer 8
{4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[l ,2-a]piridin-3-il]-pirimidin-2-il}-(2-morfolin-4-il-etil)-amin
U zapečaćenoj tubi rastvor 3-(2-metansulfonil-pirimidin-4-il)-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[l,2-a]piridina (0.147 mmola; vidi primer 2 za njegovo pripremanje) i 2-morfolin-4-il-etil amina (0.443 mmola) u CH3CN (2 mL) je zagrevan pri refluksu preko noći. Reakcija je zatim koncentrisana u vakumu i prečišćena preparatornom HPLC (5 -» 45% CH3CN/H20 sa 0.1% TFA) da se dobije 34 mg {4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[l,2-a]piridin-3-il]-pirimidin-2-il}-(2-morfolin-4-il-etil)-amina kao TFA soli. 'H (dB-DMSO, 400 MHz): 2.53 (s, 3H), 3.40 (m, 2H), 3.42 (m, 4H), 3.75 (m, 2H), 3.91 (m, 4H), 6.85 (s, 1H), 7.20 (dd, 1H, d,J= 0.7, Hz, 6.9, 6.9 Hz), 7.39 (d, 1HJ =7.5 Hz), 7.61 (m, 2H0, 7.70 (d, 1H,J= 7.5 Hz), 7.84 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.91 (dd, 1H,J=7.6, 7.6 Hz), 8.3 (d, 1H,J= 4.8 Hz); MS (ESP+) 416.3 (M+1).
Primer 9
N,N-dimetil-N'-{4-[2-(6-metii-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-pirimidin-2-il}-etan-1,2-diamin
U zapečaćenoj tubi rastvor 3-(2-metansulfonil-pirimidin-4-il)-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridina (0.192 mmola; vidi primer 2 za njegovo pripremanje) i N,N-dimetiletildiamina (0.574) u CH3CN (2 mL) je zagrevan pri refluksu preko noći. Reakcija je zatim koncentrisana u vakumu i prečišćena preparatornom HPLC (5 -> 45% CH3CN/H20 sa 0.1% TFA) da se dobije 10 mg N,N-dimetil-N'-{4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[l,2-a]piridin-3-il]-pirimidin-2-il}-etan-1,2-diamina kao TFA soli. 'H (d6-DMSO, 400 MHz): 2.51 (s, 3H), 2.89 (d, 6H, 3.6 Hz), 3.35 (ddd, 2H,J= 6.0, 5.7, 5.7 Hz), 3.72 (ddd, 2H,J= 6.0, 5.7 Hz), 6,85 (s, 1H), 7.20 (dd, 1H,J= 6.9, 6.9 Hz), 7.40 (d, 1H, 7.8 Hz), 7.61 (m, 2H), 7.80 (d, 1H,J= 8.0 Hz), 7.84 (d, 1H,J= 8.9 Hz), 7.92 (dd, 1H,J= 7.9, 7.9 Hz), 8.36 (d, 1H,J =4.9 Hz); MS (ESP+) 342.2 (M+1).
Primer 10
N-(2-{4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-pirimidin-2-il}-etil)-acetamid
U zapečaćenoj tubi rastvor 3-(2-metansulfonil-pirimidin-4-il)-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazofl ,2-a]piridina (0.192 mmola; vidi primer 2 za njegovo pripremanje) i N-(2-amino-etil)-acetamida (0.689) u CH3CN (2 mL) je zagrevan pri refluksu preko noći. Reakcija je zatim koncentrisana u vakumu i prečišćena preparatornom HPLC (5 -? 45% CH3CN/H20 sa 0.1% TFA) da se dobije 22 mg N-(2-{4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[l,2-a]piridin-3-il]-pirimidin-2-il}-etil)-acetamida. 'H NMR (d6-DMSO, 400 MHz): 1.85 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 3.32 (q, 2H,J= 6.2), 3.46 (bm, 2H), 6.76 (bs, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.50 (d, 1H,J= 7.7 Hz), 7.72 (dd, 1H,J= 8.0 Hz), 7.81(d,1H,J =8.0 Hz), 7.90 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.99 (d, 1H,J= 8.0 Hz), 8.03 (dd, 1H,J= 5.5 Hz), 8.33 (d, 1H,J= 5.4 Hz), 9.46 (s, 1H); MS (ESP+) 388.2 (M+1).
Primer 11
N-(4-{4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[l,2-a]piridin-3-il]-pirimidin-2-il}-butil)-acetamid
U zapečaćenoj tubi rastvor 3-(2-metansulfonil-pirimidin-4-il)-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[l ,2-a]piridina (0.171 mmola; vidi primer 2 za njegovo pripremanje) i N-acetilputricin hidrohlorid (0.546 mmola) i Cs2C03(0.683 mmola) u CH3CN (2 mL) je zagrevan pri refluksu preko noći. Reakcija je zatim koncentrisana u vakumu i prečišćena preparatornom HPLC (5 -? 45% CH3CN/H20 sa 0.1% TFA) da se dobije 12 mg N-(4-{4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[l,2-a]piridin-3-il]-pirimidin-2-il}-buttil)-acetamida kao TFA so. 'H NMR (d6-DMSO, 400 MHz): 1.51 (kvintet, 2H,J= 6.7 Hz), 1.51 (kvintet, 2H,J =6.7 Hz), 1.82 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 3.10 (q, 2H, 6.5 Hz), 3.39 (bm, 2H), 6.75 (bs, 1H), 7.30 (bm, 1H), 7.49 (d, 1H,J =7.1 Hz), 7.71 (dd, 1H,J= 7.7Hz), 7.81 (d, 1H,J =8 Hz), 7.86 (m, 1H), 7.90 (d, 1H,J =9 Hz), 7.99 (dd, 1H, J = 8.0, 8.0 Hz), 8.30 (d, 1H,J =5.6 Hz); MS (ESP+) 416.2 (M+1).
Primer 12
{4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-pirimidin-2-il}-(2-piridin-3-il-etil)-amin
U zapečaćenoj tubi rastvor 3-(2-metansulfonil-pirimidin-4-il)-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridina (0.171 mmola; vidi primer 2 za njegovo pripremanje) i piridin-3-il-etilamin (0.565 mmola) u CH3CN (2 mL) je zagrevan pri refluksu preko noći. Reakcija je zatimkoncentrisana u vakumu i prečišćena preparatornom HPLC (5 -> 50% CH3CN/H20 sa 0.1% TFA) da se dobije 40 mg {4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[l,2-a]piridin-3-il]-pirimidin-2-il}-(2-piridin-3-il-etil)-amin kao TFA so. 'H NMR (d6-DMSO, 400 MHz): 2.54 (s, 3H), 3.10 (t, 2H,J= 6.5 Hz), 3.71 (m, 2H), 6.76 (bs, 1H), 7.23 (dd, 1H,J= 6.8, 6.8 Hz), 7.44 (d, 1H,J =7.8 Hz), 7.65 (dd, 1H, J = 7.8 Hz), 7.72 (bm, 1H), 7.78 (d, 1H,J =7.3 Hz), 7.83 (bm, 1H), 7.78 (dd, 1H.J= 8.3, 8.3 Hz), 8.31 (d, 1H,J= 5.7 Hz), 8.71 (d, 1H,J= 6.2 Hz), 8.79 (bs, 1H); MS (ESP+) 416.2 (M+1).
Primer 13
{4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-pirimidin-2-il}-(2-piridin-4-il-etil)-amin
U zapečaćenoj tubi rastvor 3-(2-metansulfonil-pirimidin-4-il)-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[l ,2-a]piridina (0.171 mmola; vidi primer 2 za njegovo pripremanje) i piridin-4-il-etilamin (0.565 mmola) u CH3CN (2 mL) je zagrevan pri refluksu preko noći. Reakcija je zatim koncentrisana u vakumu i prečišćena preparatornom HPLC (5 -» 50% CH3CN/H20 sa 0.1% TFA) da se dobije 67 mg {4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[l ,2-a]piridin-3-il]-pirimidin-2-ii}-(2-pindin-4-il-etil)-amin kao TFA so.<1>H NMR (d6-DMSO, 400 MHz): 2.53 (s, 3H), 3.20 (t, 2H,J= 6.9 Hz), 3.76 (q, 2H,J =6.4 Hz), 6.77 (bs, 1H), 7.21 (dd, 1H,J =7.0, 7.0 Hz), 7.42 (d, 1H,J= 7.6 Hz), 7.63 (dd, 1H,J= 8.2, 8.2 Hz), 7.68 (m, 1H), 7.79 (d, 1H,J =7. 7 Hz), 7.86 (d, 1H,J= 9.0 Hz), 7.90 (m, 1H), 7.94 (dd, 1H,J= 7.8, 7.8 Hz), 8.32 (d, 1H,J= 5.4 Hz), 8.79 (d, 1H,J= 5.3 Hz); MS (ESP+) 408.2 (M+1).
Primer 14
tert-butil estar (4-{4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-pirimidin-2-ilamino}-butil)-karbamoična kiselina
U zapečaćenoj tubi rastvor 3-(2-metansulfonil-pirimidin-4-il)-2-(6-metil-pihdin-2-il)-imidazofj ,2-a]piridina (0.191 mmola; vidi primer 2 za njegovo pripremanje) i tert-butil estar (4-amino-butil)-karbamoična kiselina (0.611 mmola) u CH3CN (2 mL) je zagrevan pri refluksu preko noći. Reakcija je zatim koncentrisana u vakumu i prečišćena preparatornom HPLC (5 -> 50%CH3CN/H20 sa 0.1% TFA) da se dobije 44 mg tert-butil estar (4-{4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[l,2-a]piridin-3-il]-pirimidin-2-ilamino}-butil)-karbamoična kiselina. 'H NMR (d8-DMSO, 400 MHz): 1.39 (s, 9H), 1.50 (kvintet, 2H,J= 6.8 Hz), 1.58 (kvintet, 2H,J =6.8 Hz), 2.53 (s, 3H), 2.98 (q, 2H,J= 6.6 Hz), 3.35 (m, 2H), 6.60 (bs, 1H), 6.81 (dd, 1H,Js5.3, 5.3 Hz), 7.09 (dd,1H,J= 6.4, 6.4 Hz), 7.28 (d, 1H,J =7.4 Hz), 7.32 (m, 1H), 7.47 (ddd, 1H,J= 1.1, 6.8, 6.8 Hz), 7.73 (dd, 1H,J= 7.7, 7.7 Hz), 7.81 (dd, 1H,J= 7.7, 7.7 Hz), 8.19 (d, 1H, 5.5 Hz), 9.45 (bs, 1H): MS (ESP+) 474.2 (M+1).
Primer15
N,-{4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[l,2-a]piridin-3-il]-pirimidin-2-il}-butan-1,4-diamin
Rastvor tert-butil estar (4-{4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[l ,2-a]piridin-3-il]-pirimidin-2-ilamino}-butil)-karbamoična kiseline (vidi primer 14 za njegovo pripremanje) u 1:1 CHjCI/TFA (2 mL) je ostavljen da se meša tokom 30 minuta, zatim je osušen u vakumu da se dobije 12 mg N'-{4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-pirimidin-2-il}-butan-l,4-diamina kao tri-TFA soli. 'H NMR (d6-DMSO, 400 MHz): 1.67 (m, 4H), 2.56 (s, 3H), 2.87 (m, 2H), 3.42 (m, 2H), 6.76 (bs, 1H), 7.28 (dd, 1H,J =6.9, 6.9 Hz), 7.47 (d, 1H,J= 7.9 Hz), 7.69 (m, 1H), 7.74 (bs, 2H), 7.81 (d, 1H,J =7.8 Hz), 7.90 (d, 1H,J= 9.0 Hz), 7.97 (dd, 1H,J= 7.9, 7.9 Hz), 8.31 (d, 1H,J= 5.4 Hz), 9.49 (bs, 1H); MS (ESP+) 374.3 (M+1).
Primer 16
tert-butil estar (3-{4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-pirimidin-2-il}-propil)-karbamićne kiseline
U zapečaćenoj tubi rastvor 3-(2-metansulfonil-pirimidin-4-il)-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[l ,2-a]piridina (0.191 mmola; vidi primer 2 za njegovo pripremanje) i tert-butil estar (3-amino-propil)-karbamoične kiseline (0.602 mmola) u CH3CN (2 mL) je zagrevan pri refluksu preko noći. Reakcija je zatim koncentrisana u vakumu i prečišćena preparatornom HPLC (5 —> 50% CH3CN/H20 sa 0.1% TFA) da se dobije 27 mg tert-butil estar (3-{4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[l ,2-a]piridin-3-il]-pirimidin-2-il}-propil)-karbamične kiseline kao TFA so. 'H NMR (d6-DMSO, 400 MHz): 1.40 (s, 9H), 1.73 (kvintet, 2H,J= 6.7 Hz), 2.53 (s, 3H), 3.05 (q, 2H,J= 6.2 Hz), 3.36 (m, 2H), 6.63 (bs, 1H), 6.87 (dd, 1H,J =5.6, 5.6 Hz), 7.12 (dd, 1H, 6.5, 6.5 Hz),7.30 (m,1H), 7.31 (d, 1H,J= 7. 7 Hz), 7.51 (ddd, 1H,J- 1.1, 6.8, 6.8 Hz), 7.77 (dd, 2H, 7.7 Hz), 7.84 (dd, 1H,J= 7.1, 7.1 Hz), 8.23 (d, 1H,J =5.3 Hz), 9.47 (bs, 1H); MS (ESP+) 459.9 (M+1).
Primer 17
N'-{4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-pirimidin-2-il}-propan-1,3-diamin
Rastvor tert-butil estar (3-{4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[l ,2-a]piridin-3-il]-pirimidin-2-il}-propil)-karbamične kiseline (vidi primer 16 za njegovo pripremanje) u 1:1 CH2Cl/TFA (2 mL) je ostavljen da se meša na RT tokom 30 minuta, zatim je osušen u vakumu da se dobije 48 mg N'-{4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[l,2-a]piridin-3-il]-pirimidin-2-il}-propan-1,3-diamina kao tri-TFA soli 'H NMR (d6-DMSO, 400 MHz): 1.90 (kvintet, 2H,J= 7.8 Hz), 2.55 (s, 3H), 2.93 (septet, 2H,J= 6.7 Hz), 3.45 (q, 2H,J =5.4 Hz), 6.76 (bs, 1H), 7.23 (dd, 1H,J= 7.0, 7.0 Hz), 7.43 (d,1H,J =7.4 Hz), 7.67 (m, 4H), 7.80 (d, 1H,J= 7.9 Hz), 7.86 (d, 1H,J= 9.1 Hz), 7.95 (dd, 1H,J =7.9, 7.9 Hz), 8.32 (d, 1H,J= 5.3 Hz), 9.44 (bs, 1H); MS (ESP+) 360.2 (M+1).
Primer 18
{4-[2-(6-metil-piridin-2-ii)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-pirimidin-2-il}-(3-morfolin-4-il-propil)amin
U zapečaćenoj tubi rastvor 3-(2-metansulfonil-pirimidin-4-il)-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridina (0.205 mmola; vidi primer 2 za njegovo pripremanje) i 3-proiplamino morfolin (0.670 mmola) u CH3CN (2 mL) je zagrevan pri refluksu preko noći. Reakcija je zatim koncentrisana u vakumu i prečišćena preparatornom HPLC (5 -> 50% CH3CN/H20 sa 0.1% TFA) da se dobije 20 mg tert-butil estar {4-(2-(6-metil-piriđin-2-il)-imidazo[l ,2-a]piridin-3-il]-pirimidin-2-il}-(3-morfolin-4-il-propil)amin kao TFA so. 'H NMR (d6-DMSO, 400 MHz): 1.97 (m,2H),2.51(s, 3H), 3.08 (m, 2H), 3.18 (m, 2H), 3.41 (m, 4H), 3.64 (bs, 2H), 3.94 (bs, 2H), 6.73 (bs,1H), 7.17 (dd, 1H, 6.5, 6.5 Hz), 7.37 (d, 1H,J=7.8 Hz), 7.58 (m, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.76 (d, 1H,J= 8.0 Hz), 7.81 (d, 1H,J= 9.0 Hz), 7.89 (dd,1H,J =7.6, 7.6 Hz), 8.28 (d, 1H,J=
5.4 Hz), 9.39 (bs, 1H); MS (ESP+) 459.9 (M+1).
Primer 19
{4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-pirimidin-2-il}-(2-piridin-2-il-etil)amin
U zapečaćenoj tubi rastvor 3-(2-metansulfonil-pirimidin-4-il)-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[l ,2-a]piridina (0.193 mmola; vidi primer 2 za njegovo pripremanje) i 2-piridin-2-il-etilamin (0.641 mmola) u CH3CN (2 mL) je zagrevan pri refluksu preko noći. Reakcija je zatim koncentrisana u vakumu i prečišćena preparatornom HPLC (5 —> 50% CH3CN/H20 sa 0.1% TFA) da se dobije 24 mg tert-butil estar {4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-pirimidin-2-il}-(2-piridin-2-il-etil)amin. 'H NMR (d6-DMSO, 400 MHz): 2.43 (s, 3H), 3.06 (t, 2H,J= 6.7 Hz), 3.71 (q, 2h,J= 6 Hz), 6.63 (d, 1H,J- 5.0 Hz), 7.07 (ddd, 1H, J = 0.8, 7.1, 7.1 Hz), 7.23 (m, 1H), 7.28 (m, 2H), 7.48 (m, 1H, 7.72 (m, 2H), 7.81 (t, 1H, 7.9 Hz), 8.20 (d, 1H,J= 5.4 Hz), 8.53 (dddd, 1H,J =0.8, 5.0, 5.0, 5.0 Hz), 9.47 (d, 1H,J= 7.1 Hz); MS (ESP+) 408.1 (M+1).
Primer 20
4-(2-{4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-pirimidin-2-ilamino}-etil)-benzenesulfonamid
U zapečaćenoj tubi, rastvor 3-(2-metansulfonil-pirimidin-4-il)-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[l ,2-a]piridina (0.193 mmola; vidi primer 2 za njegovu pripremu) i 4-(2-amino-etil)-benzenesulfonamida (0.639 mmola) u DMF (2 mL) je zagrevan na refluksu preko noći. Rekacija je koncentrisana u vakumui prečišćena putem preparatorne HPLC (5 -> 50% CH3CN/H20) da bi se dobilo 13 mg 4-(2-{4-[2(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-pirimidin-2-ilamino}-etil)-benzenesulfonamida. 'H NMR (ds-DMSO, 400 MHz): 2.43 (s, 3H), 2.98 (t, 2E,J= 6.5 Hz), 3.59 (q, 2H,J= 6.5 Hz), 6.66 (bs, 1H), 7.07 (dd, 1H,J= 7.0, 7.0 Hz), 7.25 (m, 3H), 7.48 (m, 4H), 7.75 (m, 4H), 7.81 (dd, 1H,J= 7.7, 7.7 Hz), 8.23 (d, 1H,J= 5.0 Hz), 9.40 (bs, 1H); MS (ESP+) 486.0 (M+1).
Primer 21
Wletil-{4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-pirimidin-2-il}-amin
U zapečaćenoj tubi, rastvor 3-(2-metansulfonil-pirimidin-4-il)-2-(6metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridina (0.137 mmola; vidi primer 2 za njegovo pripremanje) i 2.00 M metilamin/THF (1.00 mmola) u CH3CN (2 mL) je zagrejan do refluksa preko noći. Rekacija je koncentrisana u vakumui prečišćena putem preparatorne HPLC (5 ->■ 50% CH3CN/H20) da bi se dobilo 17 mg metil-{4-[2-(6-metilpiridin-2-il)-imidazo[1,2-a ]piridin-3-il]-pirimidin-2-il}-amin. 'H NMR (d, DMSO, 400 MHz): 2.46 (s, 3H), 2.93 (d, 3H,J= 5.0 Hz), 6.66 (d, 1H,J= 5.4 Hz), 7.12 (dd, 1H,J= 6.7,6.7 Hz), 7.28 (m, 1H), 7.32 (d, 1H,J= 7.8 HZ), 7.51 (m, 1H), 7.78 (m, 2H), 7.85 (dd, 1H,J =7.6, 7.6 Hz), 8.25 (d, 1H,J= 5.0 Hz), 9.49 (d, 1H, J = 7.0 Hz); MS (ESP+) 317.2 (M+1).
Primer 22
Dimetil-{4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-3-ii]-pirimidin-2-il}-amin
U zapečaćenoj tubi, rastvor 3-(2-metansulfonil-pirimidin-4-il)-2-(6metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin (0.136 mmola; vidi primer 2 za njegovo pripremanje) i 2.0 M dimetilamin/THF (1 mmol) u CH3CN (2 mL) je zagrejan pri refluksu preko noći. Rekacija je koncentrisana u vakumu i prečišćena putem preparatorne HPLC (5 —> 50% CH3CN/H20) da bi se dobilo 17 mg dimetil-{4-[2-(6metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-pirimidin-2-il}-amin.<1>H NMR (d6-DMSO, 400 MHz): 2.46 (s, 3H), 3.24 (s, 6H), 6.70 (d, 1H,J= 5.0 Hz), 7.14 (dd,1H,J =6.8, 6.8 Hz), 7.32 (d, 1H,J =7.3 Hz), 7.52 (dd, 1H,J= 8.0, 8.0 Hz), 7.79 (m, 2H), 7.85 (d, 1H,J =7.8, 7.8 Hz), 8.33 (d, 1H,J= 5.4, 5.4 Hz), 9.39 (d, 1H,J= 7.2 Hz); MS (ESP+) 331.2 (M+1).
Primer23
(3-lmidazol-1-il-propil)-{4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-pirimidin-2-il}-amin
U zapečaćenoj tubi, rastvor 3-(2-metansulfoni1-pirimidin-4-il)-2-(6-metilpiridin-2-il)-imidazo[l ,2-a]piridina (0.273 mmola; vidi primer 2 za njegovo pripremanje) i imidazol-1-il-propilamin (0.905 mmola) u CH3CN (4 mL) je zagrevan u refluksu preko noći. Rekacija je koncentrisana u vakumu i prečišćena putem preparatorne HPLC (5- >50% CH3CN/H20) da bi se dobilo 8 mg (3-imidazl-1-il-propil)-{4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-pirimidin-2- il}amina kao TFA soli. 'H NMR (d6-DMSO, 400 MHz); 2.12 (p, 2H,J= 6.8 Hz), 2.45 (S, 3H), 3.37 (m, 2H), 4.23 (t, 2H,J =7.1 Hz), 6.70 (bs, 1H), 7.11 (dd, 1H,J= 6.9, 6.9 Hz), 7.31 (d, 1H,J= 7.6), 7.34 (bs, 1H), 7.50 (m, 2H), 7.57 (bs, 1H), 7.78 (m, 2H), 7.85 (dd, 1H,J =8.0, 8.0 Hz), 8.26 (d, 1H, 5.3 Hz), 8.46 (bs, 1H), 9.38 (bs, 1H); MS (ESP+) 411.2 (M+1).
Primer 24
3- {4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-pirimidin-2-ilamillo}-fenol
U zapečaćenoj tubi, kaša čvrstog KHMDS (0.501 mmola) i 3-aminofenol (0.458 mmola) u anhidrovanom dioksanu (2 mL) je mešana tokom 1 časa. 3-(2metansulfonil-pirimidin-4-il)-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin (0.137 mmola; vidi primer 2 za njegovo pripremanje) su dodani reakciji i mešavina je ostavljena da se meša toko 2 dana na 80°C. Mešavina je koncentrisana u vakumu i prečišćena putem preparatorne HPLC (5— >50% CH3CN/H20) da bi se dobilo 12 mg 3-{4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazof1,2-a]piridin-3-il]pirimidin-2-ilamino}-fenola kao TFA so. 'H NMR (d6-DMSO, 400 MHz): 2.55 (s, 3H), 6.70 (m, 2H), 7.02 (dd, 1H,J= 7.1, 7.1 Hz Hz), 7.28 (m, 1H), 7.40 (d, 1H,J =5.3 Hz), 7.44 (d, 1H,J= 7.3 Hz), 7.58 (dd, 1H,J= 7.6, 7.6 Hz), 7.83 (m, 2H), 7.95 (dd, 1H,J= 7.3, 7.3 Hz), 8.62 (d, 1H,J =5.0 Hz), 9.13 (d,1H,J =6.5 Hz); MS (ESP+) 395.2 (M+1).
Primer 25
{4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-pirimidin-2-il}[1,3,4]tiadiazol-2-il-amin
U zapečaćenoj tubi, kašasta masa KHMDS (0.501 mmola) i [1,3,4]tiadiazol-2-ilamin (0.454 mmola) u anhidrovanom dioksanu (2 mL) je mešana tokom 1 časa. 3-(2metansulfonil-pirimidin-4-il)-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridina (0.137 mmola; vidi primer 2 za njegovo pripremanje) je dodan reakciji i mešavina je ostavljena da se meša tokom dva dodatna dana na 80°C. Mešavina je koncentrisana u vakumu i prečišćena putem preparatorne HPLC (5 -> 50% CH3CN/H20) da bi se dobilo 23 mg {4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-pirimidin2-il}-[1,3,4]tiadiazol-2-il-amina kao TFA soli. 'HNMR (d6-DMSO, 400 MHz): 2.51 (s, 3H), 7.17 (m, 2H), 7.37 (d, 1H, 7.4 Hz), 7.60 (dd, 1H,J= 7.5, 7.5 Hz), 7.86 (m, 3H), 8.61 (đ, 1H,J =5.3 Hz), 9.07 (s, 1H), 9.59 (bs, 1H); MS (ESP+) 387.1 :M+1).
Primer 26
Tert-butil estar (5-{4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-pirimidin-2-ilamino}-
pentil)-karbamoične kiseline
U zapečaćenoj tubi, rastvor 3-(2-metansulfonil-pirimidin-4-il)-2-(6metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin (0.205 mmola; vidi primer 2 za njegovo pripremanje) i tert-butil estar (5-amino-pentil)-karbamoične kiseline (0.677 mmola) u acetonitrilu (2 mL) je zagrevan tokom noći do refluksa. Reakcija je koncentrisana u vakumu i prečišćena putem preparatorne HPLC (5 -» 50% CH3CN/H20) da bi se dobilo 65 mg tert-butil estra (5-{-4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]pirimidin-2-ilamino}-pentil)-karbamoićne kiseline kao TFA soli. 'H NMR (d6-DMSO, 400 MHz): 1.36 (s, 9H), 1.40 (m, 2H), 1.62 (m, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.96 (m, 2R), 3.37 (m, 2H), 6.78 (bs, 1H), 6.82 (bs, 1H), 7.30 (dd, 1H, J = 5.0, 5.0 Hz), 7.49 (d, 1H,J= 7.5 Hz), 7.70 (dd, 1H, J = 8.1, 8.1 Hz), 7.81 (d, 1H,J =7.5 Hz), 7.90 (d, 1H,J= 8.1 Hz), 7.95 (dd, 1H,J= 7.5, 7.5 Hz), 8.30 (d, 1H, J = 5.0 Hz); MS (ESP+) 488.2 (M+1).
Primer 27
[3-(4-meti!-piperazin-1-il)-propil]-{4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-pirimidin-2-il}-amin
U zapečaćenoj tubi, rastvor 3-(2-metansulfonil-pirimidin-4-il)-2-(6metil-piridin-2-il)-imidazo [1,2-a]piridina (0.205 mmola; vidi primer 2 za njegovo pripremanje) i 3-(4-metil-piperazin-1-il)-propilamin (0.680 mmola) u acetonitrilu (2 mL) je zagrevan do refluksa preko noći. Reakcija je koncentrisana u vakumu i prečišćena putem preparatorne HPLC (5 —» 50% CH3CN/H20) da bi se dobilo 20 mg [3-(4-metil-piperazin-1-il)-propil]-{4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2a]piridin-3-il]-pirimidin-2-il}-amina. 'H NMR (d6-DMSO, 400 MHz): 1.78 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 3.38 (m, 2H), 6.65 (bs, 1H), 7.11 (ddd, 1H,J =1.0, 7.0, 7.0 Hz), 7.32 (d, 1H,J =7.3 Hz), 7.40 (s, 1H), 7.51 (m, 1H, J = 7.8 Hz), 7.78 (m, 2H), 7.85 (dd, 1H,J= 7.8, 7.8 Hz), 8.24 (d, 1H,J= 5.5 Hz), 9.45 (bs, 1H); MS (ESP+) 443.4 (M+ 1).
Primer 28
Ciklopropil-{4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo-[1,2-a]piridin-3-ii]-pirimidin-2-il}-amin
U zapečaćenoj tubi, rastvor 3-(2-metansulfonil-pirimidin-4-il)-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo [1,2-a]piridina (0.205 mmola; vidi primer 2 za njegovo pripremanje) i ciklopropilamin (14.4 mmola) u acetonitrilu (2 mL) je zagrevan do refluksa tokom noći. Mešavina je koncentrisana u vakumu i prečišćena putem preparatorne HPLC (5 -» 50% CH3CN/H20) da bi se dobilo 40 mg ciklopropil-{4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-pirimidin-2il}-amina kao TFA soli. 'H NMR (d6-DMSO, 400 MHz): 0.66 (m, 2H), 0.84 (m, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.82 (m, 1H), 6.82 (d, 2H,J =5.5 Hz), 7.30 (dd, 1H,J =7.5, 7.5 Hz), 7.48 (d, 1H,J=7.9 Hz), 7.70 (dd, 1H,J= 8.1, 8.1 Hz), 7.83 (d, 1H,J =7.5 Hz), 7.89 (d, 1H, 9.3 Hz), 7.98 (dd, 1H,J =8.0, 8.0 Hz), 8.30 (d, 1H,J= 5.6 Hz), 9.74 (bs, 1H); MS (ESP+) 343.3 (M+ 1).
Primer 29
2-(6-metil-piridin-2-il)-3-(2-pirolidin-1-il-pirimidin-4-il)-imidazo-[1,2-a]piridin
U zapečaćenoj tubi, rastvor 3-(2-metansulfonil-pirimidin-4-il)-2-(6metil-piridin-2-il)-imidazo [1,2-a]piridina (0.205 mmola; vidi primer 2 za njegovo pripremanje) i pirolidin (1.20 mmola) u acetonitrilu (2 mL) je zagrevan do refluksa tokom noći. Reakcija je koncentrisana u vakumu i prečišćena putem preparatorne HPLC (5 —> 50% CH3CN/H20) da bi se dobilo 40 mg 2-(6-metil-piridin-2-il)-3-(2-pirolidin-1-il-pirimidin-4-il)-imidazo[1,2-a]piridina kao TFA soli. 'H NMR (d6-DMSO, 400 MHz): 2.00 (bm, 4H), 2.54 (s, 3H), 3.60 (bm, 4H), 6.71 (bs, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.44 (d, 1H, 7.3 Hz), 7.68 (bm, 1H), 7.77 (d, 1H,J= 7.9 Hz), 7.86 (d, 1H,J= 8.9 Hz), 7.95 (bm, 1H), 8.33 (d, 1H,J =5.4 Hz), 9.46 (d, 1H,J =6.1 Hz) ; MS (ESP+) 357.4 (M+1).
Primer 30
2-(6-metil-piridin-2-il)-3-(2-piperidin-1-il-pirimidin-4-il)-imidazo[1,2-a]piridin
U zapečaćenoj tubi, rastvor 3-(2-metansulfonil-pirimidin-4-il)-2-(6metil-piridin-2-il)-imidazo [1,2-a]piridina (0.205 mmola; vidi primer 2 za njegovo pripremanje) i piperidina (1.01 mmola) u acetonitrilu (2 mL) je zagrevan do refluksa tokom noći. Reakcija je koncentrisana u vakumu i prečišćena putem preparatorne HPLC (5 -» 50% CH3CN/H20) da bi se dobilo 24 mg 2-(6-metil-piridin-2-il)3-(2-piperidin-1-il-pirimidin-4-il)-imidazo[1,2-a]piridina kao TFA soli. 'H NMR (d8-DMSO, 400 MHz): 1.59 (m, 4H), 1.67 (m, 2H), 2.55 (s, 3H), 3.81 (m, 4H), 6.74 (d, 1H, J= 5.0 Hz), 7.24 (ddd, 1H, J = 0.8, 7.7, 7.7 Hz), 7.43 (d, 1H, 7.6 Hz), 7.63 (m, 1H), 7.77 (d, 1H,J= 7.7 Hz), 7.84 (d, 1H,J =9.2 Hz), 7.92 (t, 1H,J= 7.9 Hz), 8.37 (d, 1H,J =5.2 Hz), 9.18 (d, 1H,J =7.1 Hz); MS (ESP+) 371.4 (M+1).
Primer 31
(2-metoksi-etil)-{4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]pirimidin-2-il}-amin
U zapečaćenoj tubi, rastvor 3-(2-metansulfonil-pirimidin-4-il)-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo [1,2-a]piridina (0.205 mmola; vidi primer 2 za njegovo pripremanje) i 2-metoksi-etilamina (1 16 mmola) u acetonitrilu (2 mL) je zagrevan do refluksa tokom noći. Reakcija je koncentrisana u vakumu i prečišćena putem preparatorne HPLC (5 -> 50% CH3CN/H20) da bi se dobilo 42 mg (2-metoksi-etil)-{4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[l ,2-a]piridin-3-il]-pirimidin-2-il}-amina kao TFA soli. 'H NMR (d6-DMSO, 400 MHz): 2.58 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 3.57 (bm, 4H), 6.77 (bs, 1H), 7.28 (dd, 1H,J =7.1, 7.1 Hz), 7.49 (d, 1H,J =8 Hz), 7.78 (dd, 1H,J =8.7, 8.7 Hz), 7.82 (d, 1H,J =7.7 Hz), 7.89 (d, 1H,J= 9.3 Hz), 7.99 (dd, 1H,J= 7.8, 7.8 Hz), 8.31 (d, 1H,J =5.5 Hz), 9.50 (bs, 1H); MS (ESP+) 361.4 (M+ 1).
Primer 32
3-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-pirimidin-4-il]-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin
U zapečaćenoj tubi, rastvor 3-(2-metansulfonil-pirimidin-4-il)-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo [1,2-a]piridina (0.205 mmola; vidi primer 2 za njegovo pripremanje) i 1-metil-piperazina (0.900 mmola) u acetonitrilu (2 mL) je zagrevan preko noći do refluksa. Reakcija je koncentrisana u vakumu i prečišćena putem preparatorne HPLC (5 -> 50% CH3CN/H20) da bi se dobilo 19 mg 3-[2-(4metil-piperazin-1 -il)-pirimidin-4-il]-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridina kao TFA soli.
'H NMR (d6-DMSO, 400 MHz): 2.45 (s, 3H), 2.89 (s, 3H), 3.13 (m, 2H), 3.33 (m, 2H), 3.57 (m, 2H), 4.74 (m, 2H), 6.94 (d, 1H,J =5.1 Hz), 7.15 (dd, 1H,J= 7.0, 7.0 Hz), 7.35 (d, 1H,J =7.9 Hz), 7.57 (dd, 1H,J =7.7, 7.7 Hz), 7.80 (d, 1H,J =8.2 Hz), 7.85 (d, 1H,J =9.6 Hz), 7.89 (dd, 1H,J =7.9, 7.9 Hz), 8.46 (d, 1H,J =5.5 Hz), 9.16 (d, 1H,J= 7.0 Hz), 9.93 (bs, 1H); MS (ESP+) 386.4 (M+1).
Primer 33
3-[2-(2-metil-aziridin-1-il)-pirimidin-4-il]-2-(6-metil-piridin-2-ii)imidazo[1,2-a]piridin
U zapečaćenoj tubi, rastvor 3-(2-metanulfonil-pirimidin-4-il)-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo [1,2-a]piridina (0.137 mmola; vidi primer 2 za njegovo pripremanje) i 2-metil-aziridin (0.849 mmola) u acetonitrilu (2 mL) je zagrevan tokom noći do refluksa. Reakcija je koncentrisana u vakumu i prečišćena putem preparatorne HPLC (5 -» 50% CH3CN/H20) da bi se dobilo 11 mg 3-[2-(2metil-aziridin-1-il)-pirimidin-4-il]-2-(6-metil- piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridina kao TFA soli. 'H NMR (d6-DMSO, 400 MHz): 1.16 (d, 3H,J =5.8 Hz), 2.56 (s, 3H), 3.36 (m, 2H), 3.90 (m, 1H), 6.75 (m, 1H), 7.16 (m, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.72 (m, 2H), 7.91 (m, 1H), 8.20 (m, 1H), 9.54 (m, 1H); MS (ESP+) 343.2 (M+1).
Primer 34
{4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-pirimidin-2-il}-(2Hpirazol-3-il)-amin
U zapečaćenoj tubi, kaša čvrstog KHMDS (0.501 mmol) i 2H-pirazol-3-ilamina (0.454mmola) u anhidrovanom dioksanu (2 mL) je mešana tokom 1 časa. 3-(2metansulfonil-pirimidin-4-il)-2-(6-metil-piridin-2-ii)-imidazo[1,2-a]piridin (0.137 mmola; vidi primer 2 za njegovo pripremanje) je dodata reakciji i smeša je ostavljena da se meša tokom dva dana na 80°C. Mešavi je propuštena kroz čep od silika, koncentrisana u vakumu i prečišćena putem preparatorne HPLC (5 h> 50% CH3CN/H20) da bi se dobilo 21 mg {4-(2-(6-metil-piridin-2-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-pirimidin-2-il}-(2H-pirazol-3-il)-amina kao TFA soli. 'H NMR (d6-DMSO, 400 MHz): 2.47 (s, 3H), 5.94 (d, 1H,J= 2.7 Hz), 7.22 (dd, 1H.,J= 7.0, 7.0 Hz), 7.39 (m, 1H), 7.61 (dd, 1H.,J= 8.4, 8.4 Hz), 7.90 (m, 3H), 8.36 (d, 1H,J =2.2 Hz), 8.64 (d, 1H,J =4.9 Hz), 9.56 (d, 1H,J =7.5 Hz); MS (ESP+) 369.2 (M+1).
Primer 35
2- (6-metil-piridin-2-il)-3-[2-(1H-tetrazol-5-il)-pirimidin-4-il]-imidazo[1,2-a]piridin
Rastvor 3-(2-metansulfonil-pirimidin-4-il)-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridina (0.20 mmola; vidi primer 2 za njegovo pripremanje) i natrijum cijanida (0.671 mmola) u anhidrovanom DMF (2 mL) je zagrevan na 100°C u zapečaćenoj tubi tokom 4.5 č. Nakon hlađenja do RT, rastvor je filtriran kroz celitni čep i koncentrisan u vakumu da se dobije tamna čvrsta ma-sa. Čvrsta masa je pretvorena u kašu u DMSO/voda, ohlađena do °C, filtrirana, isprana sa hladnom vodom i osušena na vazduhu da se dobije 0.0274 g čvrstog tana identifikovanog kao 4-(2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo(1,2-a]piridin-3-il]pirimidin-2-karbonitril. MS (ESP+) 313.20 (M+1).
U zapečaćenoj tubi, 4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo(1,2-a]piridin-3-il]pirimidin-2-karboni-tril (0.240 mmola), NaN3(1.72 mmola), i NH4CI (1.27 mmola) su uzastopno dodati u DMF (3 mL). Mešavina je zagrevana do 110°C tokom dva dana. Reakcija je koncentrisana u vakumu i prečišćena putem preparatorne HPLC (CH3CN/H20 gradijent) da bi se dobilo 50 mg 2-(6-metil-piridin-2-il)-3-[2-(1H-tetrazol-5-il)-pirimidin-4-il]-imidazo[1,2-a]piridina. 'H NMR (CDCI3, 400 MHz): 2.48 (s, 3H), 7.22 (dt, 1H, J = 1.1, 6.6 Hz), 7.33 (m, 2H), 7.57 (m, 2H), 7.84 (d, 1H,J= 8.7 Hz), 7.91 (m, 2H), 8.78 (d, 1H,J= 5.6 Hz), 9.87 (d, 1H,J =7.4 Hz); MS (ESP-) 354.1 (M+1).
Primer 36
3- (2-azetidin-1-il-pirimidin-4-il)-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin
U zapečaćenoj tubi, rastvor 3-(2-metansulfonil-pirimidin-4-il)-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo [1,2-a]piridin (0.147 mmola; vidi primer 2 za njegovo pripremanje) i azeridina (0.297 mmola) u CH3CN (2 mL) je ostavljen da se meša na refluksu tokom noći. Reakcija je koncentrisana u vakumu i prečišćena putem preparatorne HPLC (5 -» 90% CH3CN/H20) da bi se dobilo 18 mg 3-(2-azetidin-1-il-pirimidin-4-il)-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridina kao TFA soli. 'H NMR (d6-DMSO, 400 MHz): 2.43 (kvint, 2H,J =7. 2 Hz), 2.54 (s, 1H), 4.20 (t, 4H,J =7.5 Hz), 6.81 (d, 1H,J =5.3 Hz), 7.25 (dd, 2H,J= 6.9, 6.9 Hz), 7.44 (d, 1H,J =7.9 Hz), 7.65 (dd, 1H,J =7.4,8.4 Hz), 7.80 (d, 1H,J =7. 7 Hz), 7.86 (d, 1H,J =9.0 Hz), 7.95 (dd, 1H,J= 7.7, 7.9 Hz), 8.35 (d, 1H,J= 5.2 Hz), 9.41 (d, 1H, J = 8.9 Hz); MS (ESP+) 343.2 (M+1).
Primer 37
Ciklopentil-{4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-pirimidin-2-il}-amin
U zapečaćenoj tubi, rastvor 3-(2-metansulfonil-pirimidin-4-il)-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridina (0.137 mmola; vidi primer 2 za njegovo pripremanje) i ciklopentilamina (0.452 mmola) u CH3CN (2 mL) je ostavljen da se meša pri refluksu tokom noći. Reakcija je koncentrisana u vakumu i prečišćena putem preparatorne HPLC (5 -» 50% CH3CN/H20) da bi se dobilo 11 mg ciklopentil-{4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-pirimidin-2il}-amina kao TFA soli. 'H NMR (d6-DMSO, 400 MHz): 1.62 (m, 4H), 1.71 (m, 2H), 1.95 (m, 2H), 2.54 (s,3H), 4.19 (m, 2H), 6.71 (d, 1H,J =4.8 Hz), 7.26 (dd, 1H,J =7.1, 7.1 Hz), 7.44 (d, 1H,J=7.4Hz), 7.65 (m, 1H), 7.77 (d, 1H,J =7.8 Hz), 7.86 (d, 1H,J= 9.0 Hz), 7.94 (dd, 1H,J =7.9, 7.9 Hz), 8,25 (d, 1H,J =5.4 Hz), 9.50 (bs, 1H); MS (ESP+) 371.1 (M+1).
Primer 38
{4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-pirimidin-2-il}-((S)-1-fenil-etil)-amin
U zapečaćenoj tubi, rastvor 3-(2-metansulfonil-pinmidin-4-il)-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridina (0.137 mmola; vidi primer 2 za njegovo pripremanje) i (S)-benzilmetiiamin (1.37 mmola) u CH3CN (2 mL) je ostavljen da se meša pri refluksu tokom noći. Reakcija je koncentrisana u vakumu i prečišćena putem preparatorne HPLC (5 -> 50% CH3CN/H20) da bi se dobilo 11 mg {4-[2(6-metil-piridin-2-il)- imidazo[1,2-a]piridin-3-tl]-pirimidin-2-il}-({S)-1 -feniletil)-amina kao TFA soli. 'H NMR (d6-DMSO, 400 MHz): 1.54 (d, 3H,J =7.0 Hz), 2.56 (s, 3H), 5.09 (bs, 1H), 6.68 (d, 1H,J= 5.2 Hz), 7.31 (m, 1H), 7.44 (m, 6H), 7.65 (m, 1H), 7.77 (d, 1H,J= 7.3 Hz), 7.85 (d, 1H,J= 7.3 Hz), 7.96 (dd, 1H,J= 8.3, 7.3 Hz), 8.23 (m, 1H), 8.30 (d, 1H,J=5.0 Hz); MS (ESP+) 407.2 (M+1).
Primer 39
{4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-pirimidin-2-il}-((R)-1-fenil-etil)-amin
U zapečaćenoj tubi, rastvor 3-(2-metansulfonil-pirimidin-4-il)-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridina (0.137 mmola; vidi primer 2 za njegovo piripremanje) i (R)-benzilmetilamina (1.37 mmola) u CH3CN (2 mL) ostavljen je da se meša tokom noći pri refluksu. Reakcija je koncentrisana u vakumu i prečišćena putem preparatorne HPLC (5 -> 50% CH3CN/H20) da bi se dobilo 11 mg {4-[2(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-pirimidin-2-ilj-((S)-1-feniletil)-amina kao TFA soli. 'HNMR (d6-DMSO, 400 MHz): 1.54 (d, 3H,J= 7.0 Hz), 2.56 (s, 3H), 5.09 (bs, 1H), 6.68 (d, 1H,J= 5.2 Hz), 7.31 (m, 1H), 7.44 (m, 6H), 7.65 (m, 1H), 7.77 (d, 1H,J= 7.3 Hz), 7.85 (d, 1H,J =7.3 Hz), 7.96 (dd, 1H,J =8.3, 7.3 Hz), 8.23 (m, 1H), 8.30 (d; 1H,J =5.0 Hz); MS (ESP+) 407.2 (M+1).
Primer 40
8-Metil-2-(6-metil-piridin-2-il)-3-(2-metilsulfanil-pirimidin-4-il)imidazo[1,2-a]piridin
Vodonik brom/sirćetna kiselina (30 wt%, 7.70 mmola) i 1.0 M brom/sirćetna kiselina (2.0 mmola) dodati su rastvoru 1-(6-metil-piridin-2-il)-2-(2metilsulfanil-pirimidin-4-il)-etanona (1.54 mmola; vidi primer 1(b) za njegovo pripremanje) i katalitički BHT u glacijalnoj sirćetnoj kiselini (10 mL) na RT uz formiranje taloga. Nakon 1 č reakcija je razblažena sa etrom (40 mL), mešana tokom 30 minuta, talog je zatim filtriran i ispran sa Et,0 (Preduzeta je ekstremna pažnja bi bili sigurni da se talog ne osuši kompletno), talog je pretvoren u kašu u CH3CN (10 mL), dodat kaši Hunig-ove baze (4.58 mmola) i 3-metil-2-aminopiridin (1.85 mmol) na RT i zatim zagrevan preko noći na 55°C. Talog je formiran nakon hlađenja do RT. Kaša je razblažena sa vodom (10 mL), filtrirana, isprana sa hladnim CH3CN da se dobije 211 mg čvrstog tana identifikovanog kao 8-metil-2-(6-metil-piridin-2-il)-3-(2-metilsulfanil-pirimidin-4-il)-imidazo[1,2a]piridin.
Primer 41
3-(2-metansulfonil-pirimidin-4-il)-8-metil-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin
4.0 N sumporna kiselina (0.06 mmola), katalitički natrijum tungstat dihidrat, i 30 wt % vodonik peroksid (1.96 mmola) su dodati kaši od 8-metil-2-(6-metilpiridin-2-i l)-3-(2-metilsulfanil-pirimidin-4-il)-imidazo[1,2-a]piridina (0.608 mmola; vidi primer 40 za njegovo pripremanje) u metanolu (4 mL) na 50°C. Nakon 3.5 č reakcija je razblažena sa vodom (10 mL) i zagrejana na 50°C tokom dodatnih 0.5 č. Reakcija je zatim ohlađena do RT, prekinuta za zasićenim natrijum tiosulfatom, pH je doteran do 6 sa 1M NaOH i filtriran da se dobije 0.200 g čvrstog tana identifikovanog kao 3-(2-metansulfonil-pirimidin-4-il)-8-metil-2-(6-metil-piridin-2-il)-midazo[1,2-ajpiridin. 'HNMR (d6-DMSO, 400 MHz): 2.44 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 3.53 (s, 3H), 7.15 (dd, 1H,J=7.0,7.0 Hz), 7.36 (d, 1H,J= 7.7 Hz), 7.44 (d, 1H,J= 6.6 Hz), 7.97 (m, 3H), 8.05 (d, 1H,J
= 5.3 Hz), 8.99 (d, 1H,J= 5.1 Hz), 9.24 (d, 1H,J= 7.0 Hz); MS (ESP+) 380.2 (M+ 1).
Primer 42
4-[8-metil-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridinl-3-il]-pirimidin-2-ilamin
U zapečaćenoj tubi, kaša od 3-(2-metansulfonil-pirimidin-4-ii)-8-metil-2(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridina (0.263 mmola; pripremljena u skladu sa primerom 2) i NH40Ac (6.60 mmola) u 2:1 diksan/voda (3 mL) je zagrevana na 100°C tokom 7 dana. Reakcija je ohlađena do RT, razblažena sa EtOAc (25 mL), isprana sa H20, slanim rastvorom, osušena (Na2S04), koncentrisana u vakumu i prečišćena putem preparatorne HPLC (CH3CN/H20 gradijent sa 0.1 % TFA) da se dobije 30 mg čvrste materije identifikovane kao TFA so 4-[8-metil-2-(6-metil-piridin-2- il)-imidazo[1,2a]piridin-3-il]-pirimidin-2-ilamina. 'H NMR (d6-DMSO, 400 MHz): 2.65 (s, 3H), 6.75 (d, 1H,J =5.8 Hz), 7.17 (dd, 1H,J= 7.1, 7.1 Hz), 7.46 (d, 1H,J= 8.1 Hz), 7.50 (d, 1H,J= 6.5 Hz), 7.83 (d, 1 H,J= 7.7 Hz), 7.97 (dd, 1H, J = 7.6, 7.6 Hz), 8.20 (d, 1H,J =6.0 Hz), 9.57 (d, 1H, J = 7.3 Hz); MS (ESP+) 317.2 (M+1).
Primer 43
4-[7-metil-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-pirimidin-2-ilamin
Vodonik brom/sirćetna kiselina (30 wt%, 7.70 mmola) i 1.0 M brom/sirćetna kiselina (2.0 mmola) su dodati rastvoru 1-(6-metil-piridin-2-il)-2-(2metilsulfanil-pirimidin-4-il)-etanona (1.54 mmola; vidi primer 1(b) za njegovo pripremanje) i katalitički BHT u glacijalnoj sirćetnoj kiselini (10 mL) pri RT uz formiranje taloga. Nakon 1 č reakcija je razblažena sa etrom (40 mL), mešana tokom 30 minuta, talog je zatim filtriran i ispran sa Et20 (preduzeta je ekstremna pažnja da bi bili sigurni da se talog ne osuši kompletno). Talog je pretvoren u kašu u CH3CN, dodan mešavini Hunig-ove baze i 4-metil-2-aminopiridin (1.86 mmol) na RT i zatim zagrevan preko noći na 55°C. Talog je formiran nakon hlađenja do RT. Kaša je zatim razblažena sa vodom (10 mL), filtrirana, isprana sa hladnim CH3CN da se dobije 211 mg čvrste mase identifikovane kao 7-metil-2-(6-metil-piridin-2-il)-3(2-metilsulfanil-pirimidin-4-il)-imidazo[1,2-a]piridin.
'H NMR (CDCI3, 300 MHz): 2.49 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 6.84 (m, 1H), 7.20 (m, 2H), 7.58 (m, 1H), 7.73 (m, 2H), 8.35 (d, 1H,J =5.4 Hz), 9.41 (d, 1H,J= 6.9 Hz); MS (ESP+) 373.3 (M+ 1).
Primer 44
3- (2-metansulfonil- pirimidin-4-il)-7-metil-2-(6-metil-piridin-2-il)imidazo[1,2-a]piridin
4.0N sumporna kiselina (0.02 mmola), katalitički natrijum tungstat dihidrat, i 30 wt % vodonik peroksid (X mmola) su dodati kaši od 7-metil-2-(6-metilpiridin-2-il)-3-(2-rnetilsulfanil-pirimidin-4-il)-imidazo[1,2-a]piridina (0.274 mmola; pripremljenim u skladu sa primerom 1) u metanolu (3 mL) na 55°C. Nakon 3.5 č reakcija je razblažena sa vodom (10 mL) i zagrejana na 55°C tokom daljih 0.5 č. reakcija je zatim ohlađena do RT, prekinuta sa zasićenim natrijum tiosulfatom, pH je doteran do 6 sa 1M NaOH i filtrirana da se dobije 0.070 g žute čvrste materije identifikovane kao 3-(2-metansulfonil-pirimidin-4-il)-7-metil-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin. 'H NMR (d6-DMSO, 400 :MHz): 2.42 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 3.49 (s, 3H), 7.11 (dd, 1H,J= 1.6, 7.2 Hz), 7.36 (d, 1H,J =7.0 Hz), 7.67 (bs, 1H), 7.92 (m, 2H), 8.08 (d, 1H,J= 5.5 Hz), 8.98 (d, 1H,J =5.5 Hz); MS (ESP+) 380.2 (M+ 1).
Primer 45
4- [7-metil-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-pirimidin-2-ilamin
U zapečaćenoj tubi, kaša od 3-(2-metansulfonil-pirimidin-4-il)-7-metil-2(6-metil-piridin-2-il)-imidazofj ,2-a]piridina (0.184 mmola; vidi primer 44 za njegovo pripremanje) i NH4OAc (4.60 mmola) u 2:1 dioksan/voda (3 mL) je zagrevana do 100°C tokom 7 dana. Reakcija je ohlađenadoRT, razblažena sa EtOAc (25 ml), isprana sa H20, slanim rastvorom, osušena (Na2S04), koncentrisana u vakumu i prečišćena putem preparatorne HPLC (CH3CN/H20 gradijent sa 0.1% TFA) da bi se dobilo 22 mg čvrste mase identifikovane kao TFA so od 4-[7-metil-2-(6-metil-piridin-2-ii)-imidazo[1l2a]piridin-3-il]-pirimidin-2-ilamina. 'H NMR (d6-DMSO, 400 MHz): 2.53 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 6.80 (d, 1H,J =6.0 Hz), 7.19 (d, 1H,J= 7.9 Hz), 7.47 (d, 1H,J =7.6 Hz), 7.71 (bs, 1H), 7.78 (d, 1H,J =7.8 Hz), 7.96 (dd, 1H,J =7.6, 7.6 Hz), 8.23 (d, 1H,J =6.2 Hz), 9.56 (d, 1H,J= 6.4 Hz); MS (ESP+) 317.3 (M+1).
Primer 46
6-hloro-2-(6-metil-piridin-2-il)-3-(2-metilsulfanil-pirimidin-4-il)imidazo[1,2-a] piridin
Vodonik brom/sirćetna (30 wt%, 7.70 mmola) i 1.0 M brom/sirćetna kiselina (2.0 mmola) je dodano rastvoru 1-(6-metil-piridin-2-il)-2-(2-metilsulfanil-pirimidin-4-il)-etanona (1.54 mmola; vidi primer 1(b) za njegovo pripremanje) i katalitički BHT u glacijalnoj sirćetnoj kiselini (10 mL) pri RT sa formiranjem taloga. Nakon 1 č reakcija je razblažena sa etrom (40 mL), mešana tokom 30 minuta, i talog je zatim filtriran i ispran sa Et20 (Ekstremna pažnja je posvećena da bi bili sigurni da talog nije potpuno osušen), talog je pretvoren u kašu u CH3CN (10 mL). 4-hloro-2-aminopiridin (1.85 mmola) i Hunig-ova baza (4.58 mmola) su dodati ovoj kaši i mešavina je ostavljena da se meša preko noći na 55°C pod azotnom atmosferom. Talog je formiran nakon hlađenja do RT. Kaša je razblažena sa vodom (10 mL), filtrirana i isprana sa hladnim CH3CN da se dobije 124 mg nečistog čvrstog tana identifikovanog kao 6-chloro-2-(6-metil-piridin-2-il)-3-(2-metilsulfanil-pirimidin-4-il)-imidazo[1,2-a]piridin. MS (ESP+) 368.0 (M+1).
Primer 47
6-hloro-3-(2-metansulfonil-pirimidin-4-il)-2-(6-metil-piridin-2-il)imidazo[1,2-a]piridin
4.0 N sumporna kiselina (0.02 mmola), katalitički natrijum tungstat dihidrat, i 30 wt % vodonik peroksid (0.98 mmola) su dodani kaši od 6-hloro-2-(6-metilpiridin-2-il)-3-(2-metilsulfanil-pirimidin-4-ii)-imidazo[1,2-a]piridina (0.274 mmola; vidi primer 46 za njegovo pripremanje) u metanolu (2 mL) na 55°C. Nakon 3.5 č reakcija je razblažena sa vodom (10 mL) i zgrejana na 55°C tokom dodatnih 0.5 č. Reakcija je zatim ohlađena do RT, prekinuta sa zasićenim natrijum tiosulfatom, pH je doteran do 6 sa 1M NaOH i filtrirana da se dobije 0.050 g žute čvrste mase identifikovane kao nečisti 6-hloro-3-(2-metansulfonil-pirimidin-4-il)-2-(6-metil-piridin-2-il)imidazo[l ,2-a]piridin. MS (ESP+) 400.0 (M+1).
Primer 48
4-[6-hloro-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a] piridinl-3-il]-pirimidin-2ilamin
U zapečaćenoj tubi, kaša od 6-hloro-3-(2-metansulfonil-pirimidin-4-il)-2(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridina (0.125 mmala; vidi primer 47 za njegovo pripremanje) i NH4OAc (6.60 mmola) u 1:1 dioksan/voda (2 mL) je zagrevana na 100°C tokom 5 dana. Reakcija je ohlađena do RT, razblažena sa EtOAc (25 ml), isprana sa H20, slanim rastvorom, osušena (Na2S04), koncentrisana u vakumu i prečišćena preko preparativne HPLC (CH3CN/H20 gradijent sa 0.1 % TFA) da bi se dobilo 4 mg čvrste materije identifikovane kao TFA so 4-[6-hloro-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidaza[1,2-a]piridin-3-il]pirimidin-2-ilamina. 'H NMR (ds-DMSO, 400 MHz): 2.50 (s, 3H), 6.84 (d, 1H,J= 6.0 Hz), 7.45 (d, 1H,J= 8.5 Hz), 7.72 (d, 1H,J =10.1 Hz), 7.86 (d, 1H,J =6.9 Hz), 7.96 (m, 2H), 8.25 (d, 1H,J =6.0 Hz), 9.72 (s, 1H); MS (ESP+) 337.1 (M+1).
Primer 49
[2-(6-Metil-piridin-2-il)-3-(2-metilsulfanil-pirimidin-4-il)-imidazo-[1,2-a]piridin-6-ii]-metanol
Vodonik brom/sirćetna kiselina (30 wt%, 7.70 mmola) i 1.0 M brom/sirćetna kiselina (2.0 mmola) su dodati rastvoru 1-(6-metil-piridin-2-il)-2-(2metilsulfanil-pirimidin-4-ii)-etanona (1.54 mmola; vidi primer 1(b) za njegovo pripremanje) i katalitički BHT u glacijalnoj sirćetnoj kiselini
(10 mL) na - 15°C uz formiranje taloga. Nakon 0.25 č reakcija je razblažena sa etrom (40 mL), mešana tokom 5 minuta, talog je zatim filtriran i ispran sa Et20 pod mlazom azota (ekstremna pažanja je posvećena da bi bli sigurni da se talog neće potpuno osušiti). Talog je dodan flaši koja je sadržala (6-amino-piridin-3-il)metanol (2.06 mmola) pod azotnom atmosferom, pretvorena u kašu u toluenu (8 mL) i zagrejana do 100°C. Diizopropiletilamin (11.4 mmola) je polako dodan i reakcija je ostavljena da se meša 100°C tokom oko 4 časa. Talog se formirao nakon hlađenja do RT. Kaša je ohlađena do 0°C, filtrirana, isprana sa CH3CN i osušena na vazduhu da se dobije 345 mg čvrstog tana identifikovanog kao [2-(6-metil-piridin-2-i1)-3-(2metilsulfanil-pirimidin-4-il)-imidazo[1,2-a]piridin-6-il]-metanol. 'H NMR (CDCI6, 400 MHz): 2.62 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 4.74 (s, 2H), 7.01 (d, 1H,J= 5.5 Hz), 7.24 (d, 1H,J= 7.7 Hz), 7. 29 (d, 1H,J =7.29 Hz), 7.59 (m, 2H), 7.71 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 8.29 (d, 1H,J =5.7 Hz), 9.40 (bs, 1H); MS (ESP+) 364.2 (M+ 1).
Primer 50
[3-(2-metansulfonil-pirimidin-4-il)-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo-[1,2a]piridin-6-il]-metanol
4.0 N sumporna kiselina (0.12 mmol)a, katalitički natrijum tungstat dihidrat, i 30 wt % vodonik peroksid (9.8 mmola) su dodani kaši od [2-(6-metil-piridin-2-il)-3-(2-metilsulfanil-pirimidin-4-il)-imidazo[1,2-a]piridin-6-il]-metanla (0.95 mmola; vidi primer 49 radi njegovog pripremanja) u metanolu (50 mL) na 50°C. Nakon 3.5 č reakcija je bila razblažena sa vodom (9.5 mL) i zagrejana na 55°C tokom dodatnih 0.5 č. Reakcija je zatim ohlađena do RT, prekinuta sa natrijum tiosulfatom, pH doteran do 6 sa 1M NaOH i filtrirana da se dobije 0.208 g čvrstog tana identifikovanog kao [3-(2-metansulfonil-pirimidin-4-il)-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-6-il]-metanol. 'H NMR (ds-DMSO, 400 MHz): 2.40 (s, 3H), 3.52 (s, 3H), 4.57 (d, 2H,J= 5.4 Hz), 7.32 (d, IH,J =7.3 Hz), 7.54 (dd, 1H, J = 1.3,9.0 Hz), 7.87 (m, 3H), 8.05 (d, 1H,J =5.2 Hz), 8.98 (d, 1H,J =5.4 Hz), 9.31 (bs, 1H); MS (ESP+) 400.2 (M+ 1).
Primer 51
[3-(2-Amino-pirimidin-4-il)-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-6-il]-metanol
U zapečaćenoj tubi, rastvor 3-(2-metansulfonil-pirimidin-4-il)-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-6-il]-metanola (0.526 mmola; vidi primer 50 za njegovo pripremanje) i NH4OAc (10.5 mmola) u 1:1 dioksan/voda (7 mL) je zagrevan do 100°C tokom 3 dana. Mešavina je ohlađena do RT, koncentrisana u vakumu i prečišćena putem preparatorne HPLC (5 -> 50% CH3CN/H20 sa 0.1 % TFA) da se dobije 49.3 mg žute čvrste materije identifikovane kao TFA so [3-(2-aminopirimidin-4-il)-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-6-il]-metanola. 'H NMR (ds-DMSO, 400 :MHz): 2.530 (s, 3H), 4.64 (s, 2H), 6.80 (d, 1H,J= 6.0 Hz), 7.44 (d, 1HJ =8.6 Hz), 7.65 (bs, 1H), 7.67 (m, 1H), 7.79 (d, 1H,J= 8.0 Hz), 7.85 (d, 1H,J= 9.3 Hz), 7.94 (dd, 1H,J= 7.3, 7.3 Hz), 8.24 (d, 1H,J =6.0 Hz), 9.42 (bs, IB). MS (ESP+) 333.4 (M+1).
Primer 52
Metil estar 2-(6-metil-piridin-2-il)-3-(2-metilsulfanil-pirimidin-4-il)-imidazo[1,2a]piridin-6-karboksilične kiseline
Vodonik brom/sirćetna kiselina (30 wt%, 7.53 mmola) i 0.98 M brom/sirćetna kiselina (2.48 mmola) dodati su rastvoru l-(6-metil-piridin-2il)-2-(2-metilsulfanil-pirimidin-4-il)-etanona (1.911 mmola; vidi primer l(b) za njegovo pripremanje) i katalitički BHT u glacijalnoj sirćetnoj kiselini (10 mL) pri RT uz formiranje taloga. Nakon 0.25 č reakcija je razblažena do 100 mL sa etrom, filtrirana, isprana sa etrom, osušena na vazduhu kratko pod azotnim mlazom i dodata u falšu koja je sadržala metil estar 6-amino-nikotiniske kiseline (2.036 mmola) podazotnom atmosferom. Anhidrovani acetonitril (5 mL) i diizopropiletilamin (7.65 mmola) su dodati i nastali rastvor je zagrejan do 80°C. Nakon 5.5 č reakcija je ostavljena da se ohladi do RT i formiran je talog. Kaša je filtrirana, isprana sa acetonitrilom i osušena na vazduhu da se dobije 0.4816 g čvrstog tana identifikovanog kao nečisti metil estar 2-(6-metil-piridin-2-il)-3-(2-metilsulfanil-pirimidin-4-il)-imidazo[1,2a]piridin-6-karboksilične kiseline. 'H NMR (CDCIS, 400 MHz) 2.35 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 7.21 (d,J =5.26 Hz, 1H), 7.22 (d,J =6.81 Hz, 1H), 7.73 (d,J =7.31 Hz, 1H), 7.82(J= 9.67 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 9.36, 1.54 Hz, 1H), 8.38 (d,J =5.33 Hz, 1 H), 10.34 (s, 1H); MS (ESP+) 392.11 (M+1).
Primer 53
Metil estar 3-(2-metansulfonil-pirimidin-4-il)-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2a]piridin-6-karboksilične kiseline
4.0 N sumporna kiselina (0.02 mmola), katalitički natrijum tungstat dihidrat, i 30 wt % vodonik peroksid.(0.88 mmola) su dodati kaši od metil estra 2-(6-metil-piridin-2-il)-3-(2-metilsulfanil-pirimidin-4-il)-imidazo[1,2-a]piridin-6-karboksilične kiseline (0.2664 mmola; vidi primer 52 za njegovo pripremanje) u 1:1 metanol/metilen hloridu (4 mL) na 50°C. Nakon 6.6 č, reakcija je razblažena sa (2 mL) i zagrejana na 55°C tokom 0.75 č. Reakcija je zatim ohlađena do RT i neutralizovana u l^skrob papirom sa zasićenim natrijum tiosulfatom. reakcija je zatim razblažena sa metilen hloridom (20 mL) i organska faza je isprana sa 10% natrijum bikarbonatom (5 mL) i slanim rastvorom (5 mL), osušena (MgS04) i koncentrisana u vakumu da se dobije 0.1026 g žute materije identifikovane kao metil estar 3-(2-metansulfonil-pirimidin-4-il)-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2a]piridin-6-karboksilične kiseline. 'H NMR (CDCI6, 300 MHz) 2.54 (s, 3H), 3.45 (S, 3H), 3.99 (s, 3H), 7.27 (d,J =6.60 Hz, 1H), 7.78 (d,J= 9.30 Hz, 1H), 7.78 (dd,J= 7.80, 7.80 Hz, 1H), 7.90( J =8.10 Hz, 1H), 8.01 (dd,J= 9.30, 1.50 Hz, 1H), 8.03 (d,J= 5.40 Hz, 1H), 8.74 (d,J- 5.40 Hz, 1H), 10.58 (s, 1H); MS (ESP+) 424.15 (M+ 1).
Primer 54
metil estar 3-(2-Amino-pirimidin-4-il)-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-6-karboksilične kiseline
Rastvor metil estra 3-(2-methansulfonil-pirimidin-4-il)-2-(6-metil-piridin-2il)-imidazo[1,2-a]piridin-6-karboksilične kiseline (0.1717 mmola; vidi primer 53 radi njegovog pripremanja) i ammonijum acetata (3.526 mmola) u 2:1 dioksan/voda (3 mL) je zagrejan do 100°C u zapečaćenoj tubi. Nakon 23.5 č, reakcija je ostavljena da se ohladi do RT, filtrira, čvrsta materija je isprana sa acetonitrilom i osušena na vazduhu da se dobije 0.0340g čvrstog tana. Ova čvrsta materija je prečišćena preko reverzne faze HPLC (acetonitril/voda gradijent sa 0.1% TFA) da se dobije 0.0295 g žute čvrste materije identifikovane kao TFA so metil estra 3-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-(6-metil-piridin-2-il)imidazo[1,2-a]piridin-6-karboksilične kiseline. 'H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 2.41 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 6.78 (d,J =5.69 Hz, 1H), 7.33 (d,J =7.44 Hz, 1H), 7.4 (br s, 2H), 7.80-7.86 (m, 4H), 8.22 (d,J= 5.65, 1H), 9.77 (s, 1H); MS (ESP+) 361.4 (M+1).
Primer 55
3-(2-Amino-pirimidin-4-il)-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-6 karboksilična kiselina
U zapečćenoj tubi, rastvor metil estra 3-(2-metilsulfonil-pirimidin-4-il)-2-(6metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-6-karboksilične kiseline (2.30 mmola; vidi primer 53 radi njegovog pripremanja) i NH4OAc (45.8 mmola) u 1:1 dioksan/voda (30 mL) je zagrevan do 100°C tokom 3 dana. Mešavina je ohlađena do RT, dajući talog koji je filtriran i ispran sa H20 da se dobije 430 mg karboksilične kiseline i mešavine estra. Mešavina je rastvorena u 2:1 THF/H20 (15 mL), LiOHH,0 (5.95 mmola) je dodan i reakcija je mešana na RT tokom 0.5 č. Reakcija je neutralizovana sa 2M HCI , ohlađena do 0°C, filtrirana i isprana sa H20 da se dobije 370 mg čvrste mase identifikovane kao 3-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-(6-metilpiridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-6-karboksilična kiselina. 'H NMR (d6-DMSO, 400 4.3 Hz), 7.83 (m, 5H), 8.29 (d, 1H,J =5.3 Hz), 9.65 (bs, 1H); MS (ESP+) 347.7 (M+l).
Primer 56
metoksi-amid 3-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-6-karboksilične kiseline
U vijalu, 3-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2a]piridin-6-karboksilična kiselina (0.144 mmola; vidi primer 55 radi njenog pripremanja) je dodana sa DMF (1 mL). Reakcija je mešana sve dok sav materijal nije rastvoren. HATU (0.201 mmol) je zatim dodan obezbeđujući da je sav materijal rastvoren. Ovo je praćeno dodavanjem DIEA (1.15 mmola). Ova mešavina je ostavljena da se meša tokom 10 min. Metoksiamin hidrohlorid (0.173 mmola) je zatim dodat, reakcija je mešana tokom 2 č, koncentrisana u vakumu i prečišćena sa preparativnom HPLC (5 -> 50% CH3CN:H20 sa 0.1% TFA) da se dobije 28.9 mg čvrste materije identifiikovane kao TFA so metoksi-amid 3-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-(6-rnetil-piridin-2-il)-imidazo[1,,2-a]piridin-6-karboksilične kiseline. 'H NMR (dB-DMSO, 400 MHz): 2.52 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 6.92 (d, 1H,J=5.7 Hz), 7.45 (d, 1H,J =7.6 Hz), 7.61 (bs, 1H), 7.90 (m, 5H), 8.32 (d, 1H,J= 5.4 Hz), 9.69 (s, 1H); MS 376.5 (ESP+) (M+1).
Primer 57
Etilamid 3-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-6-karboksilične kiseline
U vijalu, 3-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2a]piridin-6-karboksilična kiselina (0.144 mmola; vidi primer 55 radi njegovog pripremanja) je dodana sa DMF (1 mL). Mešavina je mešana sve dok sav materijal nije bio rastvoren. HATU (0.201 mmola) je zatim dodan obezbeđujući da sav materijal bude sigurno rastvoren. Ovo je praćeno sa dodavanjem DIEA (0.720 mmola). Ova mešavina je ostavljena da se meša tokom 10 min. 2.0 M etil amin/THF (0.432 mmola) je zatim dodan, reakcija je mešana tokom 2 č, koncentrisana u vakumu i prečišćena putem preparativne HPLC (5 -» 40% CH3CN:H20 sa 0.1% TFA) da se dobije 41.0 mg čvrste materije identifikovane kao TFA so etilamid 3-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-6-karboksilične kiseline.'H NMR (d6-DMSO, 400 MHz): 1.17 (t, 3H, 7.3 Hz), 2.53 (s, 3H), 3.37 (m, 2H), 6.92 (d, 1H,J =5.8 Hz), 7.44 (d, 1H,J= 7.7 Hz), 7.70 (bs, 1H), 7.93 (m, 4H), 8.33 (d, 1H,J= 8.3 Hz), 8.73 (dd, 1H,J =5.4, 5.4 Hz), 9.71 (m, 1H); MS (ESP+) 374.3 (M+1).
Primer 58
(2-dimetilamino-etil)-amid 3-(2-Amino-pirimidin-4-il)-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]pirridin-6 karboksilične kiseline
U vijalu, 3-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-6-karboksilična kiselina (0.144 mmola; vidi primer 55 radi njegovog pripremanja) je dodana sa DMF (1 mL). Reakcija je mešana sve dok sav materijal nije bio rastvoren. HATU (0.201 mmol) je zatim dodan obezbeđujući da se sav materijal sigurno rastvori. Ovo je praćeno sa dodavanjem DIEA (0.720 mmola). Ova mešavina je ostavljena da se meša tokom 10 min. N,N-Dimetiletildiamin (0.173 mmola) je zatim dodan, reakcija je mešana tokom 2 č, koncentrisana u vakumu i prečišćena putem preparativne HPLC (5- -> 40% CH3CN:H20 sa 0.1% TFA) da se dobije 29.9 mg čvrste materije identifikovane kao TFA so (2-dimetilamino-etil)-amid 3-(2-Amino-pirimidin-4-il)-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]pirridin-6 karboksilične kiseline. 'H NMR (d6-DMSO, 400 MHz): 2.50 (s, 3H), 2.91 (d, 6H,J= 4.6 Hz), 3.34 (q, 2H,J= 5.5 Hz), 3.69 (q, H,J =5.7 Hz), 6.90 (d, 1H,J =5.8 Hz), 7.41 (d, 1H,J =7. 2 Hz), 7.51 (bs, 1H), .92 (m, 4H), 8.33 (d, 1H,J =5.9 Hz), 8.96 (dd, 1H,J= 5.7, 5.7 Hz), 9.60 (bs, 1H), 9.78 (m, 1H); MS (ESP+) 417.5 (M+1).
Primer 59
(2-methoksi-etil)-amid 3-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a] piridin-6-karboksilične kiseline
U vijalu, 3-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-6-karboksilična kiselina (0.144 mmola, vidi primer 55 za njeno pripremanje) je dodana sa DMF (1 mL). Reakcija je mešana sve dok sav materijal nije bio rastvoren. HATU (0.201 mmola) je zatim dodan obezbeđujući da je sav materijal rastvoren. Ovo je praćeno sa dodavanjem DIEA (0.720 mmola). Ova mešavina je ostavljena da se meša tokom 10 min. Metoksietilamin (0.288 mmola) je zatim dodan, reakcija je mešana tokom 2 č, koncentrisana u vakumu putem preparativne HPLC ( 5-> 40% CH3CN:H20 sa 0.1% TFA) da se dobije 36.1 mg čvrste materije kao TFA so (2-methoksi-etil)-amid 3-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a] piridin-6-karboksilične kiseline.<1>H NMR (d6-DMSO, 400 MHz): 2.51 (s, 3H), 3.32 (s, 3H), 3.52 (m, 4H), 6.89 (d, 1H.J =5.6 Hz), 7.42 (d, 1H,J =8.1 Hz), 7.45 (bs, 1H), 7.92 (m, 4H), 8.33 (d, 1H,J =5.6 Hz), 8.81 (m, 1H), 9.70 (s, 1H): MS (ESP+) 404.7 (M+1).
Primer 60
([1,4]dioksan-2-iimetil)-amid 3-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-6-karboksilične kiseline
U vijalu, 3-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2a]piridin-6-karboksilična kiselina (0.144 mmola; vidi primer 55 radi njegovog pripremanja) je dodana sa DMF (1 mL). Reakcija je mešana sve dok sav materijal nije bio rastvoren. HATU (0.201 mmola) je zatim dodan obezbeđujući da je sav materijal rastvoren. Ovo je praćeno sa dodavanjem DIEA (0.720 mmola). Ova mešavina je ostavljena da se meša tokom 10 min. Zatim je dodan [1,4]dioksan-2-il-metilamin (0.202 mmola), reakcija je mešana tokom 2 č, koncentrisana u vakumu i prečišćena sa preparativnom HPLC (5 -> 40% CH3CN:H20 sa 0.1 % TFA) da se dobije 30.0 mg čvrste materije identifikovane kao TFA so ([l,4]dioksan-2-ilmetil)-amid 3-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-6-karboksilične kiseline. 'H NMR (d6-DMSO, 400 MHz): 2.52 (s, 3H), 3.30 (m, 1H), 3.37 (m, 2H), 3.51 (m, 1H), 3.62 (m, 1H), 3.68 (m, 1H), 3.73 (m,1H), 3.80 (m, 2H), 6.92 (d, 1H,J =5.6 Hz), 7.43 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 7.59 (bs, 1H), 7.93 (m, 4H), 8.32 (d, 1H,J =5.6 Hz), 8.82 (dd, 1H,J= 5.6, 5.6 Hz), 9.72 (s, 1H); MS (ESP+) 446.3 (M+1).
Primer 61
Metil estar 3-([3-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-6-karbonil]-amino}-propionske kiseline
U vijalu, 3-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2a]piridin-6-karboksilična kiselina (0.144 mmola; vidi primer 55 radi njegovog pripremanja) je dodata sa DMF (1 mL). Reakcija je mešana sve dok sav materijal nije bio rastvoren. HATU (0.201 mmola) je zatim dodan obezbeđujući da je sav materijal rastvoren. Ovo je praćeno sa dodavanjem DIEA (0.720 mmola). Ova mešavina je ostavljena da se meša tokom 10 min. Metil estar 3-amino-propionske kiseline (0.202 mmola) je zatim dodan, reakcija je mešana tokom 2 č, koncentrisana u vakumu i prečišćena sa preparativnom HPLC (5 -> 40% CH3CN:H20 sa 0.1 % TFA) da se dobije 27.3 mg čvrste materije identifikovane kao TFA so metil estar 3-([3-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-6-karbonil]-amino}-propionske kiseline. 'H NMR (d6-DMSO, 400 MHz): 2.51 (s, 3H), 2.68 (t, 2H,J =7.4 Hz), 3.57 (q, 2H,J =6.8 Hz), 3.66 (s, 3H), 6.88 (d, 1H, J = 5.4 Hz), 7.42 (d, 1H,J =7.4 Hz), 7.43 (bs, 1H), 7.91 (m, 4H), 8.31 (d, 1H, J = 6.0 Hz), 8.84 (dd, 1H,J =5.4, 5.4 Hz), 9.71 (s, 1H); MS (ESP+) 432.2 (M+1).
Primer 62
([1,4]dioksan-2-ilmetil)-amid 3-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-6-karboksilične kiseline
U vijalu, 3-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-6-karboksilična kiselina (0.144 mmola; vidi primer 55 radi njenog pripremanja) je dodana sa DMF (1 mL). Reakcija je mešana sve dok sav materijal nije bio rastvoren. HATU (0.201 mmola) je zatim dodan obezbeđujući da je sav materijal rastvoren. Ovo je praćeno sa dodavanjem DIEA (0.720 mmola). Ova mešavina je ostavljena da se meša tokom 10 min. Zatim je dodan (unsim)-N.N-dimetilhidrazin (0.202 mmola), reakcija je mešana tokom 2 č, koncentrisana u vakumu i prečišćena pomoću preparativne HPLC (5— >40% CH3CN:H20 sa 0.1 % TFA) da se dobije 9.8 mg čvrste materije identifikovane kao TFA so ([1,4]dioksan-2-ilmetil)-amid 3-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-6-karboksilične kiseline. 'H NMR (d6-DMSO, 400 MHz): 2.52 (s, 3H), 2.74 (s, 6H), 6.92 (d, 1H,J =5.6 Hz), 7.43 (d, 1H,J= 7.4 Hz), 7.57 (bs, 1H), 7.92 (m, 4H), 8.32 (d, 1H,J =5.6 Hz), 9.70 (s, 1H); MS (ESP+) 389.2 (M+ 1).
Primer 63
N-[3-(2-Amino-pirimidin-4-il)-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2a]piridin-6-karbonil]-metansulfonamid
U vijalu, 3-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-6-karboksilična kiselina (60 mg, 0.173 mmola; vidi primer 55 radi njenog pripremanja) je dodana sa DMF (1 mL). Reakcija je mešana sve dok sav materijal nije bio rastvoren. HATU (0.201 mmola) je zatim dodan obezbeđujući da je sav materijal rastvoren. Ovo je praćeno sa dodavanjem DIEA (0.720 mmola). Ova mešavina je ostavljena da se meša tokom 10 min. Zatim je dodan metilsulfonamin (20 mg, 0.207 mmola) i reakcija je mešana tokom 2 č i proverena sa HPLC. Reakcija je prečišćena sa preparativnom HPLC (5 —> 40% CH3CN:H20 sa 0.1 % TFA) (nečistoća u NMR).
' H NMR (d6-DMSO, 400 MHz): 2.47 (s, 3H), 3.45 (s, 3H), 6.88 (d, 1H,J= 5.7 Hz), 7.17 (bs, 1H), 7.36 (dd, 1H,J =2.8,5.7 Hz), 7.88 (m, 4H), 8.34 (d, 1H,J =5.0 Hz), 9.81 (s, 1H). MS (ESP+) 424.3 (M+1).
Primer 64
(2-tiofen-2-il-etil)-amid 3-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-6-karboksilične kiseline
U vijalu, 3-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-6-karboksilična kiselina (50 mg, 0.144 mmola; vidi primer 55 radi njenog pripremanja) je dodana sa DMF (1 mL). Reakcija je mešana sve dok sav materijal nije bio rastvoren. HATU (0.201 mmola) je zatim dodan obezbeđujući da je sav materijal rastvoren. Ovo je praćeno sa dodavanjem DIEA (0.720 mmola). Ova mešavina je ostavljena da se meša tokom 10 min. Zatim je dodan 2-tiofen-2-il-etilamin (21 uL, 0.173 mmola) i mešavina je mešana tokom 2 č i proverena sa HPLC. Reakcija je prečišćena sa preparativnom HPLC (5 -» 40% CH3CN:H20 sa 0.1 % TFA). 'H NMR (d6-DMSO, 400 MHz): 2.52 (s, 3H), 3.14 (t, 2H,J= 6.4 Hz), 3.58 (q, 2H,J= 6.4 Hz), 6.92 (d, 1H,J= 5.7 Hz), 7.00 (m, 3H), 7.39 (dd, 1H,J= 1.3,5.0 Hz), 7.44 (d, 1H,J= 8.0 Hz), 7.54 (bs, 1H), 7.94 (m, 4H), 8.34 (d, 1H,J =6.0 Hz), 8.90 (dd, 1H, J = 5.3, 5.7 Hz), 9.70 (s, 1H), MS (ESP+) 456.1 (M+1).
Primer 65
Ciklopropilamid 3-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-6-karboksilične kiseline
U vijalu, 3-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2a]piridin-6-karboksilična kiselina (50 mg, 0.144 mmola; vidi primer 55 radi njenog pripremanja) je dodana sa DMF (1 mL). Reakcija je mešana sve dok sav materijal nije bio rastvoren. HATU (0.201 mmola) je zatim dodan obezbeđujući da je sav materijal rastvoren. Ovo je praćeno sa dodavanjem DIEA (180 uL, 0.720 mmola). Ova mešavina je ostavljena da se meša tokom 10 min. Zatim je dodan ciklopropilamin (12 uL, 0.173 mmola) i mešavina je mešana tokom 2 č i proverena sa HPLC. Reakcija je prečišćena sa preparativnom HPLC (5 -> 40% CH3CN:H20 sa 0.1 % TFA). 'H NMR (dG-DMSO, 400 MHz): 0.65 (m, 2H), 0.78 (m, 2H), 2.51 (s, 3B), 2.92 (m, 1H), 6.94 (d, 1H,J=6.0 Hz), 7.45 (d, 1H,J =7.4 Hz), 7.73 (bs, 1H), 7.93 (m, 4H), 8.33 (d, 1H,J =6.3 Hz), 8.72 (d, 1H,J= 4.0 Hz), 9.70 (s, 1H). MS (ESP+) 386.4 (M+1).
Primer 66
4-[6-Metil-2-(6-metil-piridin-2-il)-8-morfolin-4-il-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-pirimidin-2-ol
Mešavina 4-[8-bromo-6-metil-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-pirimidin-2-ol (30 mg, 0.08 mmola; vidi primer 67 radi njegovog pripremanja), morfolin (15 uL, 0.17 mmola), Pd(OAc)2(9 mg, 0.04 mmola), NaOtBu (19 mg, 0.198) i 2-dicikloheksilfosfin-2'-(N,N-dimetilaminojbifenil (20 mg, 0.05 mmola) u dioksanu (600 u.l) je degasifikovano pod N2. Reakcija je zagrejana (105°C) tokom 1.5 č. Mešavina je razblažena sa CH2CI2(2 mL) i filtrirana kroz celit. Rastvaraš je uklonjen u vakumu. Ostatak je prečišćen sa HPLC (C18, H20:MeCN gradijent) da se dobije naslovno jedinjenje kao crvena čvrsta materija (3.1 mg, 10%) 'H NMR (300 MHz, CDCI3) 8.82 (s,J =6.6 Hz 1H), 8.50 (d,J= 8.1 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.80 (t,J= 8.1 Hz, 1H), 7.52 (d,J =7.4 Hz, 1H), 7.03 (d,J =6.9 Hz, 1H) 6.69 (s, 1H) 4.05 (m, 4H), 3.65 (m, 4H) 3.03 (s, 3H), 2.47 (s, 3H); MS (ESP+) 403 (M+1).
Primer 67
4-[8-bromo-6-metil-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]pirimidin-2-ol
Mešavina 8-bromo-3-(2-metansulfonil-pirimidin-4-il)-6-metil-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridina (877 mg, 1.91 mmola; pripremljena u skladu sa primerom 2), NH4OAc (3 g), H20 (3 mL i dioksan (10 mL) u DMSO (11 mL) je refluksovana (12 č). Rastvarač je uklonjen u vakumu. Ostatak je trituriran sa vodom da se dobije naslovno jedinjenje kao žuta čvrsta materija (682 mg, 90%). 'H NMR (300 MHz, DSMO-d6) 9.30 (s, 1H), 7.84 (m, 5H), 7.33 (d,J= 7.0 Hz, 1H), 6.31 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.37 (s, 3H); MS (ESP+) 396 (M+1).
Primer 68
4-[6-metil-2-(6-metil-piridin-2-il)-8-(2-piridin-3-il-etilamino)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-pirimidin-2-o I
Mešavina 4-[8-bromo-6-metil-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[l,2-a]piridin-3-il]-pirimidin-2-ol (50 mg, 0.13 mmola; vidi primer 67 radi njegovog pripremanja), 2-piridin-3-il-etilamina (34 mg, 0.28 mmola), Pd(OAc)2(15 mg, 0.07 mmola), NaOtBu (32 mg, 0.33 mmola) i 2-dicikloheksilfosfin-2'-(N,N-dimetilamino)bifenila (33 mg, 0.084 mmola) u dioksanu (1 mL) je degasifikovana pod N2. Reakcija je zagrevana (160°C) u mikrotalasnoj pećnici tokom 30 min. Mešavina je razblažena sa CH2CI3(2 mL) i MeOH (100 ul) i propuštena kroz čep od Si02. Ostatak je prečišćen sa HPLC (C18, H20:MeCN gradijent (10 mM NH4HC03pufer)) da se dobije naslovno jedinjenje kao crvena čvrsta masa (5 mg, 9%). MS (ESP+) 438 (M+1).
Primer 69
4-[6-metil-2-(6-metil-piridin-2-il)-8-(2-piridin-2-il-etilamino)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-pirimidin-2-ol
Mešavina 4-[8-bromo-6-metil-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-pirimidin-2-ol (50 mg, 0.13 mmola; vidi primer 67 radi njegovog pripremanja), 2-piridin-2-il-etphilamina (34 mg, 0.28 mmola), Pd(OAc)2(15 mg, 0.07 mmola), NaOtBu (32 mg, 0.33 mmola) i 2-dicikloheksilfosfin-2'-(N,N-dimetilamino)bifenila (33 mg, 0.084 mmola) u dioksanu (1 mL) je degasifikovana pod N2. Reakcija je zagrevana (160 °C) u mikrotalasnoj pećnici tokom 30 min. Mešavina je razblažena sa CH2CI3(2 mL) i MeOH (100 ul) i propuštena kroz čep od Si02. Ostatak je prečišćen sa HPLC (C18, H20:MeCN gradijent (10 mM NH4HC03pufer)) da se dobije naslovno jedinjenje kao žuta čvrsta masa (3 mg, 5%). 'H NMR (300 MHz, CDCI3) 8.63 (s,J =4.2 Hz 1H), 7.79 (d,J =7.9 Hz, 1H), 7.64 (td,J= 7.9,2.0 Hz, 1H), 7.22 (m, 2H), 6.61 (s, 1H), 6.23 (s, 1H), 5.70 (s, 1H), 5.32 (s, 1H), 3.73 (q,J= 6.4 Hz, 2H), 3.24 (t,J= 6.4 Hz, 2H), 2.87 (s, 3H), 2.35 (s, 3H); MS (ESP+-) 438 (M+ 1).
Primer 70
4-[6-metil-2-(6-metil-piridin-2-il)-8-(2-piridin-4-il-etilamino)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-pirimidin-2-ol
Mešavina 4-[8-bromo-6-metil-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2a]piridin-3-il]-pirimidin-2-ol (50 mg, 0.13 mmola; vidi primer 67 radi njegovog pripremanja), 2-piridin-4-il-etilamina (34 mg, 0.28 mmola), Pd(OAc)2(15 mg, 0.07 mmola), NaOtBu (32 mg, 0.33 mmola) i 2-dicikoheksilfosfino-2'-(N,N-dimetilamino)bifenila (33 mg, 0.084 mmola) u dioksanu (1 mL) je degasifikovana pod N2. Reakcija je zagrevana (160 °C) u mikrotalasnoj pećnici tokom 30 min. Mešavina je razblažena sa CH2CI3(2 mL) i MeOH (100 ul) i propuštena kroz čep od Si02. Ostatak je prečišćen sa HPLC (C18, H20:MeCN gradijent (10 mM NH4HC03pufer)) da se dobije naslovno jedinjenje kao žuta čvrsta materija (2 mg, 4%). 'H N.MR (300 MHz, CDCI3), 8.57 (m, 2H0, 7.9 (s, 1H), 7.79 (t,J= 7.6 Hz, 1H0, 7.23 (m, 3H), 6.59 (d,J =6.0, 1H), 6.21 (s, 1H), 5.39 (t,J =6.1 Hz, 1H), 3.64 (q,J= 7.0 Hz, 2H), 3.08 (t,J= 7.0 Hz, 2H), 2.84 (s, 3H), 2.37 (s, 3H); MS (ESP+) 438 (M+ 1).
Primer 71
4-[6-metil-2-(6-metil-piridin-2-il)-8-(2-morfolin-4-il-etilamino)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-pirimidin-2- o\
Mešavina 4-[8-bromo-6-metil-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-pirimidin-2-oi (50 mg, 0.13 mmola; vidi primer 67 radi njegovog pripremanja), 2-morfolin-4-il-etilamina (36 mg, 0.28 mmola), Pd(OAc)2(15 mg, 0.07 mmola), NaOtBu (32 mg, 0.33 mmola) i 2-dicikloheksilfosfin-2'-(N,N-dimetilamino)bifenila (33 mg, 0.084 mmola) u dioksanu (1 mL) je degasifikovana pod N2. Reakcija je zagrevana (160°C) u mikrotalasnoj paćnici 30 min. Mešavina je razblažena sa CH2CI3(2 mL) i MeOH (100 ul) i propuštena kroz čep od Si02. Ostatak je prečišćen sa HPLC (C18, H20:MeCN gradijent (10 mM NH4HC03pufer)) da se dobije naslovno jedinjenje kao žuta čvrsta masa (4.5 mg, 8%). 'H NMR (300 MHz, CDCI3) 8.11 (br.s, 1H), 7.80 (t,J= 7.7 Hz, 1H), 7.26 (d,J =8.4 Hz, 1H), 6.61 (d,J= 6.50, 1H), 6.22 (s, 1H), 3.84 (m, 4H), 3.48 (t,J =5.5 Hz, 2H), 2.89 (t,J =6.1 Hz, 2H), 2.86 (s, 3H), 2.69 (s, 4H) 2.36 (s, 3H); MS (ESP+) 446 (M+1).
Primer 72
[3-(2-amino-pirimidin-4-il)-6-metil-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2a]piridin-8-il]-(3-morfolin-4-il-propil)-amin
Mešavina 4-[8-bromo-6-metil-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-pirimidin-2-ilamina (50 mg, 0.13 mmol), 3-morfolin-4-il propil amina (35 mg, 0.28 mmola), Pd(OAc)2(15 mg, 0.07 mmola), NaOtBu (32 mg, 0.33 mmola), H20 (5 uL) i 2-dicikloheksilfosfin-2'-(N,N-dimetilamino)bifenila (33 mg, 0.084 mmola) u dioksanu (1 mL) je degasifikovana pod N2. Reakcija je zagrejana (160°C) tokom 1 č. Reakcija je filtrirana kroz celite. Ostatak je prečišćen sa HPLC (C18, H20:MeCN gradijent (10 mM NH4HC03pufer)) da se dobije naslovno jedinjenje kao žuta čvrsta masa. 'H NMR (300 MHz, CDCI3) 8.42 (s, 1H), 8.14 (d,J =5.1 Hz, 1H), 7.63 (t,J =7.8 Hz, 1H), 7.55 (d,J =7.1 Hz, 1H), 7.14 (d,J =7.8 Hz, 1H), 6.67 (d,J= 5.1 Hz, 1H), 6.12 (s, 1H), 5.79 (t,J= 5.5 Hz, 1H), 5.11 (s, 1H), 3.8 (m, 4H), 3.36 (q,J= 6.3 Hz, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.53 (t,J= 7.1 Hz, 2H), 2.49 (m, 4H), 2.31 (s, 3H), 1.92 (kvint,J= 6.7 Hz, 2H); MS (ESP+) 459 (M+1).
Primer 73
[3-{2-amino-pirimidin-4-il)-6-metil-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]pin'din-8-il]-(2-morfoli 4-il-etil)-amin
Mešavina 4-[8-bromo-6-metil-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-pirimidin-2-ilamin (50 mg, 0.13 mmola), 2-morfolin-4-iletilamina (32 mg, 0.28 mmola), Pd(OAc)2(15 mg, 0.07 mmola), NaOtBu (32 mg, 0.33 mmola), H20 (5 uL) i 2-dicikloheksilfosfino-2'-(N,N-dimetilamino)bifenil (33 mg, 0.084 mmola) u dioksanu (1 mL) je degasifikovana pod N2. Reakcija je zagrejana (160°C) tokom 1 č. Ostatak je prečišćen sa HPLC (C18, H20:MeCN gradijent (10 mM NH4HC03pufer)) da se dobije naslovno jedinjenje kao crvena čvrsta masa (6 mg, 10%). 'H NMR (300 MHz, CDCI3) 8.44 (s, 1H), 8.15 (d,J= 5.0 Hz, 1H), 7.63 (t,J =7.6 Hz, 1H), 7.55 (d,J= 7.4 Hz, 1H), 7.15 (d,J= 7.7 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 6.12 (s, 1H), 5.57 (t,J =5.3 Hz, 1H), 5.11 (S, 1H), 3.76 (m, 4H), 3.37 (q,J= 6.1 Hz, 2H), 2.74 (t,J =6.3 Hz, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.54 (m, 4H), 2.31 (s, 3H); MS (ESP+) 445 (M+1).
Primer 74
4-[6-metil-2-(6-metil-piridin-2-il)-8-morfolin-4-ii-imidazo[1,2-a]piridin-3il]-pirimidill-2-ilamin
Mešavina 4-[8-bromo-6-metil-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-pirimidin-2-ilamina (50 mg, 0.13 mmola), morfolina (25 uL, 0.29 mmola Pd(OAc)2(15 mg, 007 mmola) NaOtBu (32 mg, 033 mmola) H,0 (5 u.L) i i 2-dicikloheksilfosfino-2'-(N,Ndimetilamino)bifenila (33 mg, 0.084 mmola) u dioksanu (1 mL) je degasifikovana pod N2. Reakcija je zagrejana (160°C) tokom 1 č. Ostatak je prečišćen sa HPLC (C18, H20:MeCN gradijent (10 mM NH4HC03pufer) da se dobije naslovno jedinjenje kao crvena čvrsta masa (2.9 mg, 6%). 'HNMR (300 MHz, CDCI3) 8.70 (s, 1H), 8.15 (d,J=5.5 Hz, 1H), 7.79 (d,J =7.8 Hz, 1H), 7.67 (t,J= 7.8 Hz, 1H), 7.14 (d,J =7.6 Hz, 1H), 6.84 (d,J =5.5 Hz, 1H), 6.46 (s, 1H), 5.23 (s, 2H), 4.01 (m, 4H), 3.59 (m, 4H), 2.5 (s, 3H), 2.35 (s, 3H); MS (ESP+) 402 (M+1).
Primer 75
[3-(2-amino-pirimidin-4-il)-6-metil-2-(6-metil-piridin-2-il)H"midazo[1,2-a]piridin-8-il]-(2-piridin-3-il-etil)-amin
Mešavina 4-[8-bromo-6-metil-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-pirimidin-2-ilamina (50 mg, 0.13 mmola), 2-piridin-3-il-etilamin (33 mg, 0.29 mmola), Pd(OAc)2(15 mg, 0.07 mmola), NaOtBu (32 mg, 0.33 mmola), H20 (5 ul) i 2-dicikloheksilfosfin-2'-(N,N-dimetilamino)bifenila (33 mg, 0.084 mmola) u dioksanu (1 mL) je degasifikovana pod N2. Reakcija je zagrejana (160°C) tokom 1 č. Reakcija je filtrirana kroz celite. Ostatak je prečišćen sa HPLC (C18, H20:MeCN gradijent (10 mM NH4HC03pufer) da se dobije naslovno jedinjenje kao crvena čvrsta masa (6.5 mg, 11%). 'HNMR (300 MHz, CDCI2) 8.57 (d,J=2.1, 1H), 8.51 (dd,J =4.8, 1.6 Hz, IH), 8.46 (s, 1H), 8.12 (d,J= 5.4 Hz, 1H), 7.63 (m, 2H), 7.56 (d,J= 7.5 Hz, 1H), 7.26 (dd,J =8.1, 4.8 Hz, 1H), 7.16 (d,J= 7.5 Hz, 1H), 6.67 (d,J =5.4 Hz, 1H), 6.14 (s, 1H), 5.50 (S, 1H), 5.37 (s, 2H), 3.57 (q,J =7.5 Hz, 2H), 3.05 (t,J =7.5 Hz, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.32 (s, 3H); MS (ESP+) 437 (M+1).
Primer 76
[3-(2-amino-pirimidin-4-il)-6-metil-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-8-il]-(2-piridin-2-il-etil)-amin
Mešavina 4-[8-bromo-6-metil-2-(6-metil-piridin-2-ii)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-pirimidin-2-ilamina (50 mg, 0.13 mmola), 2-piridin-2-ili-etilamina (33 mg, 0.29 mmola), Pd(OAc)2(15 mg, 0.07 mmola), NaOtBu (32 mg, 0.33 mmola), H20 (5 ul) i 2-dicikloheksilfosfin-2'-(N,N-dimetilamino)bifenila (33 mg, 0.084 mmola) u dioksanu (i mL) je degasifikovana pod N2. Reakcija je zagrejana (160°C) tokom 1 č. Reakcija je filtrirana kroz celite. Ostatak je prečišćen sa HPLC (C18, H20:MeCN gradijent (10 mM NH4HC03pufer) da se dobije naslovno jedinjenje kao crvena čvrsta masa (2.6 mg, 5%). 'HNMR (300 MHz, CDCI3) 8.61 (d,J =4.9, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.06 (d,J=6 Hz, 1H), 7.66 (m, 3H), 7.18 (m, 2H), 6.71 (d,J= 6.1 Hz, 1H), 6.28 (s, 1H), 5.80 (s, 2H), 3.75 (t,J =7.3 Hz, 2H), 3.25 (t,J= 7.3 Hz, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.33 (s, 3H); MS (ESP+) 437 (M+1).
Primer 77
[3-(2-amino-pirimidin-4-il)-6-metil-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-8-il]-(2-piridin-4-il-etil)-amin
Mešavina 4-[8-bromo-6-metil-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-pirimidin-2-ilamina (50 mg, 0.13 mmola), 2-piridin-4-il-etilamma (33 mg, 0.29 mmola), Pd(OAc)s(15 mg, 0.07 mmola), NaOtBu (32 mg, 0.33 mmola), H20 (5 ul) i 2-dicikloheksilfosfin-2'-(N,N-dimetilamino)bifenila (33 mg, 0.084 mmola) u dioksanu (1 mL) je degasifikovana pod N2. Reakcija je zagrejana (160°C) tokom 1 č. Reakcija je filtrirana kroz celite. Ostatak je prečišćen sa HPLC (C18, H20:MeCN gradijent (10 mM NH4HC03pufer) da se dobije naslovno jedinjenje kao crvena čvrsta masa (6 mg, 11%). 'H NMR (300 MHz, CDCI3) 8.55 (m, 2H), 3.46 (s, 1 H), 8.11 (d,J =6 Hz, 1H), 7.66 (t,J =7.8 Hz, 1H), 7.58 (d,J =8.4 Hz, 1H), 7.23 (m, 2H), 7.18 (d,J= 7.8 Hz, 1H), 6.67 (d,J= 5.4 Hz, 1H), 6.17 (s, 1H), 5.6 (s, 1H), 5.46 (s, 2H), 3.59 (q,J= 6.6 Hz, 2H), 3.06 (t,J= 7.2 Hz, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.33 (s, 3H); MS (ESP+) 437 (M+1).
Primer 78
Etil estar 2-(6-metil-piridin-2-il)-3-(2-metilsulfanil-pirimidin-4-il)-imidazo[1,2-a]piridin-7-karboksilične kiseline
Vodonik brom/sirćetna kiselina (30 wt%, 40.11 mmola) i 1.00 M brom/sirćetna kiselina (8.02 mmola) dodati su u rastvor 1-(6-metil-piridin-2-ii)-2-(2-metilsulfanil-pirimidin-4-il)-etanona (6.17 mmola; vidi primer 1(b) radi njegovog pripremanja) i katalitički BHT u glacijalnoj sirćetnoj kiselini (29.6 mL) pri RT da se formira talog. Nakon 0.3 ć reakcija je razblažena do 400 mL sa etrom, filtrirana, isprana sa etrom, kratko osušena sa N2gasom da se dobije oranž čvrsta materija. Čvrsta materija je dodana u flašu koja je sadržala etil estar 2-amino-izonikotinske kiseline (6.17 mmola). Dodan je toluen (20 mL) i kaša je zagrejana do 100°C. Diizopropiletilamin (24.68 mmola) je dodan kap po kap. Nakon 3.3 č reakcija je ostavljena da se ohladi do 0°C i formiran je talog. Kaša je filtrirana, Čvrsta materija je isprana sa acetonitrilom i osušena na vazduhu da se dobije 1.160 g čvrste materije identifikovane kao etil estar 2-(6-metil-piridin-2-il)-3-(2-metilsulfanil-pirimidin-4-il)-imidazo[1,2-a]piridin-7-karboksilične kiseline. 'H NMR (CDCI3, 300 MHz) : 1.44 (t,J= 7.4, 3 H), 2.54 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 4.49 (q,J= 7.0, 2H), 7.21 (dd,J= 7.4, 1.3 Hz, 1R), 7.23 (d,J =5.4 Hz, 1H), 7.54 (dd,J= 7.4, 1.4 Hz, 1H), 7.73 (m, 2H), 8.41 (d,J =5.4 Hz, 1R), 8.45 (dd,J= 1.7, 0.8 Hz, 1H), 9.46 (dd,J= 7.4, 0.8 Hz, 1R); MS (ESP+) 406.4 (M+ 1).
Primer 79
Etil estar 3-(2-metansulfoniI-pirimidin-4-il)-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-7-karboksilične kiseline
4.0 N sumporna kiselina (0.33 mmola), katalitički natrijum tungstat dihidrat, i 30 wt% vodonik peroksid (9.44 mmola) su dodati kaši od etil estra 2-(6-metil-piridin-2-il)-3-(2-metilsulfanil-pirimidin-4-il)-imidazo[1,2-a]piridin-7-karboksilične kiseline (2.86 mmola; vidi primer 78 radi njegovog pripremanja) u 1:1 etanol/dihlorometan (25 mL) na 55°C. Nakon 5.25 č, reakcija je razblažena sa vodom (25 mL) i zagrejana na 55°C tokom jednog dodatnog časa. Reakcija je zatim ohlađena do RT, prekinuta sa zasićenim natrijum tiosulfatom i zatim ekstrahovana sa dihlormetanom (300 mL). Organska faza je isprana sa zasićenim natrijum bikarbonatom (125 mL) i slanim rastvorom (125 mL), osušena (Na2S04) i koncentrisana u vakumu da se dobije 1.264 g čvrste materije identifikovane kao etil estar 3-(2-metansulfonil-pirimidin-4-il)-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-7-karboksilične kiseline. 'H NMR (CDCI3, 300 MHz) : 1.45 (t,J =7. 2 Hz, 3H), 2.53 (s, 3H), 3.40 (s, 3 H), 4.46 (q,J =7.2 Hz, 2H), 7.26 (d,J =7.6 Hz, 1H), 7.67 (dd,J =7.4, 1.8 Hz, 1H), 7.78 (t,J =7.6 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.00, (d,J= 5.4 Hz, 1H), 8.48 (m, 1H), 8.72 (d,J =5.4 Hz, 1H), 9.70 (d,J =7.4Hz, 1H); MS (ESP+) 438.4 (M+1).
Primer 80
Etil estar 3-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-7karboksilične kiseline
Rastvor etil estra 3-(2-metansulfonil-pirimidin-4-il)-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a] piridin-7-karboksilične kiseline (6.35 mmola; vidi primer 79 radi njegovog pripremanja) i amonijum acetat (190.50 mmola) u 2:1 dioksan/voda (84 mL) je zagrejan do 100°C tokom 5 dana. Reakcioni rastvor je zatim koncentrisan u vakumu, razblažen sa vodom (~100 mL) da se dobije talog koji je filtriran, ispran sa vodom i osušen na vazduhu da se dobije 2.035 g čvrste materije identifikovane kao etil estar 3-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[l ,2-a]piridin-7karboksilične kiseline. 'H NMR (CDCI3, 300 MHz) : 1.44 (t,J= 7.2 Hz, 3H), 2.56 (s, 3H), 4.44 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 6.81(d,' J= 5.4 Hz, 1H), 7.19 (m, 1H), 7.50 (d,J= 7.3 Hz, 1H), 7.68 (m, 2H), 8.17 (d,J= 5.4 Hz, 1H), 8.44 (m, 1H), 9.40 (d,J= 7.3 Hz, 1H); MS (ESP+) 375.3 (M+1).
Primer 81
3-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-7karboksilična kiselina
Litijum hidroksid monohidrat (0.967 mmola) dodat je rastvoru etil estra 3-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-(6-metil-piridin-2-!l)-imidazo[1,2-a]piridin-karboksilične kiseline (0.134 mmola; vidi primer 80 radi njegovog pripremanja) u 2:1 tetrahidrofuranu/voda (2.7 mL). Nakon 2 č, reakcija je koncentrisana u vakumu da se ukloni organska faza, razblažena sa vodom (~3 mL) i zakišeljena do pH 5 sa 10% (acetonitril/voda gradijent sa 0.1 % TFA) da se dobije 33 mg žute čvrste materije identifikovane kao tri-TFA so 3-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-7karboksilične kiseline.<1>H (d6-DMSO, 300 MHz) : 2.42 (s, 3H), 6.59 (d,J -5.3 Hz, 1H), 6.76 (s, 2H), 7.27 (d,J =7.3 Hz, 1H), 7.46 (dd,J =7.3, 1.7 Hz, 1H), 7.73 (d,J =7.8 Hz, 1H), 7.81 (t,J= 7.8 Hz, 1 H), 8.06 (m, 1H), 8.16 (d,J =5.3 Hz, 1H), 9.37 (d,J =7.2 Hz, 1H); MS (ESP+) 347.5 (M+1).
Primer82
N-[3-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-7-karbonil]-metansulfonamid
HATU (0.405 mmola), diizopropiletilamin (1.445 mmola) i metansulfonamid (0.347 mmola) su dodati kaši od 3-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-7-karboksilične kiseline (0.289 mmola; vidi primer 81 radi njegovog pripremanja) u N,N-dimetilformamidu (2.9 mL) pri RT. Nakon 0.7 č, HATU (0.405 mmola), diizopropiletilamin (1.445 mmola) i metansulfonamid (0.347 mmola) su dodati i reakcija je mešana na RT tokom dodatnih 2.75 č. Reakcija je koncentrisana u vakumu i prečišćena preko reverzne faze HPLC (acetonitril/voda gradijent sa 0.1% TFA) da se dobije 65 mg žute čvrste materije identifikovane kao tri-TFA so N-[3-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-7-karbonil]-metansulfonamida. 'H (d6DMSO, 300 MHz) : 3.44 (s, 3H), 6.82 (d,J= 6.0 Hz, 1H), 7.44 (d,J= 7.8 Hz, 1H), 7.56 (dd,J =7.4, 1.8 Hz, 1H), 7.32 (bs, 2H), 7.86 (d.J= 7.8 Hz, 1H), 7.95 (t,J =7.8 Hz, 1H), 8.25 (d,J =6.0 Hz, 1H), 8.49 (m, 1H), 9.62 (d,J= 7.4 Hz, 1H); MS (ESP+) 424.11 (M+1); MS (ESP-) 422.14 (M-1).
Primer 83
Ciklopropilamid 3-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-7-karboksilične kiseline
HATU (0.304 mmola), diizopropiletilamin (1.085 mmola) i ciklopropilamin (0.260 mmola) su dodati kaši od 3-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-7-karboksilične kiseline (0.217 mmola; vidi primer 81 radi njegovog pripremanja) u N,N-dimetilformamidu (2.2 mL) na RT. Nakon 3.25 č, reakcija je koncentrisana u vakumu i prečišćena preko reverzne faze HPLC (acetonitril/voda gradijent sa 0.1% TFA) da se dobije 81 mg žute čvrste materije identifikovane kao tri-TFA so ciklopropilamid 3-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-(6-metil-piridin-2-ii)-imidazo[1,2-a]piridin-7-karboksilične kiseline.<1>H (d6-DMSO, 300 MHz) : 0.64 (m, 2H), 0.75 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.91 (m, 1H), 6.82 (d,J =6.1 Hz, 1H), 7.20 (bs, 2H), 7.43 (d,J =7. 7 Hz, 1H), 7.54 (dd,J= 7.5, 1.6 Hz, 1H), 7.83 (d,J= 7.4 Hz, 1H), 7.94 (t,J= 7.7 Hz, 1H), 8.22 (d,J= 6.2 Hz, 1 H), 8.29 (m, 1H), 8.82 (d,J =4.0 Hz, 1H), 9.62 (d,J= 7.4 Hz,1H); MS (ESP+) 386.5 (M+1).
Primer 84
(2-tiofen-2-il-etil)-amid 3-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-(6-metil-piridin-2-ii)-imidazo[1,2-a]piridin-7-karboksilične kiseline
HATU (0.202 mmola), diizopropiletilamin (0.720 mmola) i 2-tiofenetilamin (0.173 mmola) su dodati kaši od 3-(2-amino-pirimidin-4il)-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-7-karboksilične kiseline (0.144 mmola; vidi primer 81 radi njegovog pripremanja) u N,N-dimetilformamidu (1.4 mL) pri RT. Nakon 18 č, reakcija je koncentrisana u vakumu i prečišćena preko reverzne faze HPLC (acetonitril/voda gradijent sa 0.1 % TFA) da se dobije 81 mg žute čvrste materije identifikovane kao so tri-TFA (2-tiofen-2-il-etil)-amid 3-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-7-karboksilične kiseline 'H (ds-DMSO, 300 MHz) : 2.50 (s, 3H), 3.13 (t,J =6.6 Hz, 2H), 3.57 (m, 2H), 6.83 (d,J= 6.1 Hz, 1H), 6.96 (m, 2H), 7.36 (m, 1H), 7.44 (d,J =7.8 Hz, 1H), 7.55 (d,J= 7.4 Hz, 1H), 7.85 (d,J =7.9 Hz, 1H), 7.96 (t,J= 7.9 Hz, 1H), 8.23 (d,J =6.2 Hz, 1H), 8.30 (m, 1H), 9.04 (m, 1H), 9.61 (d,J =7.3 Hz, 1H); MS (ESP+) 456.22 (M+1).
Primer 85
Etilamid 3-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-7- karboksilične kiseline
HATU (0.202 mmola), diizopropiletilamin (0.720 mmola) i etilamin (0.173 mmola) su dodani kaši 3-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-(6-metilpiridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-7-karboksilične kiseline (0.144 mmola; vidi primer 81 radi njegovog pripremanja) u N,N-dimetilformamidu (1.4 mL) na sobnoj temperaturi. Nakon 20 časova, reakcija je koncentrisana u vakumu i prečišćena preko reverzne faze HPLC (acetonitril/voda gradijent sa 0.1 % TFA) da se dobije 59 mg žute čvrste materije identifikovane kao so tri-TFA etilamid 3-(2-amino-piri-midin-4-il)-2-(6-metil-piridin-2-il)imidazo[1,2-a]piridin-7-karboksilične kiseline. 'H (ds-DMSO, 300 .MHz) 1.18 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.50 (s, 3H), 3.36 (m, 2H), 6.84 (d,J =6.2 Hz, 1H), 7.45 (d,J =7.8 Hz, 1H), 7.57 (dd,J= 7.4, 1.9 Hz, 1H), 7.85 (d,J =7.8 Hz, 1H), 7.96 (t,J= 7.8 Hz, 1H), 8.22 (d,J= 6.2 Hz, 1H), 8.31 (m, 1H), 8.88 (t,J =5.6 Hz, 1H), 9.65 (d,J =7.4 Hz, 1H); MS (ESP+) 374.21 (M+1).
Primer 86
Metoksi-amid 3-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-7-karboksilične kiseline
HATU (0.202 mmola), diizopropiletilamin (1.008 mmola) i metoksilamin hlorovodonik (0.173 mmola) su dodati smeši 3-(2-aminopirimidin-4-il)-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-7-karboksilične kiseline (0.144 mmola; vidi primer 81 radi njegovog pripremanja) u N,N-dimetilformamidu (1.4 mL) na sobnoj temperaturi. Nakon 20 č, reakcija je koncentrisana u vakumu i prečišćena preko reverzne faze HPLC (acetonitril/voda gradijent sa 0.1 % TFA) da se dobije 59 mg žute čvrste materije identifikovane kao so tri-TFA metoksi-amida 3-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-(6-metilpiridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-7-karboksilične kiseline.<1>H (d6-DMSO, 300 MHz) : 2.50 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 6.78 (d,J =5.9 Hz, 1H), 7.41 (m, 2H), 7.55 (bs, 2H), 7.82 (d,J= 7.5 Hz, 1H), 7.92 (t,J= 7.8 Hz, 1H), 8.16 (m, 1H), 8.22 (d,J= 5.9 Hz, 1H), 9.59 (d,
J= 7.8 Hz, 1H), 12.15 (bs, 1H); MS (ESP+) 376.17 (M+1).
Primer 87
(2-amino-etil)-amid 3-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-7-karboksilične kiseline
HATU (0.202 mmola), diizopropiletilamin (0.720 mmola) i N-(2aminoetil)karbamična kiselina tert-butil estar (0.173 mmola) su dodani kaši 3(2-amino-pirimidin-4-il)-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-7-karboksilične kiseline (0.144 mmola; vidi primer 81 radi njegovog pripremanja) u N,N-dimetilformamidu (1.4 mL) na sobnoj temperaturi. Nakon 18 č, reakcija je koncentrisana u vakumu i zatim rastvorena u 1:1 dihlormetan/TFA (1 mL) na sobnoj temperaturi. Nakon 2 č, reakcija je koncentrisana u vakumu i prečišćena preko reverzne faze HPLC (acetonitril/voda gradijent sa 0.1 % TFA) da se dobije 17 mg žute čvrste materije identifikovane kao so tri-TFA (2-amino-etil)-amid 3-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-7-karboksilične kiseline. 'H (d6-DMSO, 400 MHz) : 2.46 (8, 3H), 3.05 (q,J
=5.9 Hz, 2H), 3.57 (dt,J= 5.9, 5.9 Hz, 2H), 6.74 (d,J =5.8 Hz, 1H), 7.37 (d,J= 7.8 Hz, 1H), 7.50 (dd,J =7.4, 1.8 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.85 (bs, 2H), 7.89 (d,J =7. 7 Hz, 1H), 8.22 (d,J= 5.8 Hz, 1H), 8.32 (dd,J =1.7,0.8 Hz, 1H), 8.97 (t,J= 5.7 Hz, 1H), 9.58 (dd,J= 7.4, 0.7 Hz,1H); MS (ESP+) 389.21 (M+1).
Primer 88
(piperidin-3-ilmetil)-amid 3-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-7-karboksilične kiseline
HATU (0.202 mmola), diizopropiletilamin (0.720 mmola) i (3-aminometil)-1-N-Boc-piperdin (0.173 mmola) su dodani kaši 3-(2-aminopirimidin-4-il)-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-7-karboksilične kiseline (0.144 mmola; vidi primer 81 radi njegovog pripremanja) u N,N-dimetilformamidu (1.4 mL) na sobnoj temperaturi. Nakon 18 č, reakcija je koncentrisana u vakumu i zatim rastvorena u 1:1 dihlorometan/TFA (1 mL) na sobnoj temperaturi. Nakon 2 č, reakcija je koncentrisana u vakumu i prečišćena preko reverzne faze HPLC (acetonitril/voda gradient sa 0.1 % TFA) da se dobije 32 mg žute čvrste materije identifikovane kao so tri-TFA (piperidin-3-ilmetil)-amid 3-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-7-karboksilične kiseline. 'H (d6-DMSO, 400 MHz) : 1.37 (g,J= 12.2 Hz, 2H), 1.86 (d,J =13.9 Hz, 3H), 2.46 (s, 3R), 2.87 (q,J =11.3 Hz, 2H), 3,28 (m, 4H), 6.73(d, J= 5.8 Hz, 1H), 7.27 (bs, 1H), 7.36 (d,J= 7.8 Hz, 1H), 7.48 (dd,J =7.4, 1.8 Hz, 1H), 7.79 (d,J= 7.3 Hz, 1H), 7.88 (t,J =7.8 Hz, 1H), 8.17 (bs, 1H), 8.21 (d,J= 5.8 Hz, 1H), 8.29 (m, 1H), 8.50 (bs, 1H), 8.92 (t,J= 6.0 Hz, 1H), 9.55 (d,J= 7.4 Hz, 1H); MS (ESP+) 443.16 (M+1).
Primer 89
2,2-dimetilhidrazid 3-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-7-karboksilične kiseline
HATU (0.202 mmola), diizopropiletilamin (0.720 mmola) i (vns/m-dimetilhidrazin (0.173 mmola) su dodati kaši od 3-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-7-karboksilične kiseline (0.144 mmola; vidi primer 81 radi njegovog pripremanja) u N,N-dimetilformamidu (1.4 mL) pri RT. Nakon 15 č, reakcija je koncentrisana u vakumu i prečišćena preko reverzne faze HPLC (acetonitril/voda gradient sa 0.1 % TFA) da se dobije 31 mg žute čvrste materije identifikovane kao so tri-TFA 2,2-dimetilhidrazid 3-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-7-karboksilične kiseline. 'H (ds-DMSO, 400 MHz) : 2.50 (s, 3H), 2.71 (s, 6H), 6.81 (d,J =5.9 Hz, 1H), 7.42 (d,J= 7.8 Hz, 1H), 7.49 (d,J= 7.5 Hz, 1H), 7.69 (bs, 2H), 7.83 (d,J= 7.8 Hz, 1H), 7.94 (t,J =7.8 Hz, 1H), 8.22 (d,J= 5.9 Hz, 1H), 8.26 (m, 1H), 9.62 (d,J= 7.4 Hz, 1H), 10.10 (s, 1H); MS (ESP+) 389.16 (M+1).
Primer 90
Metil estar 3-{[3-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2a]piridin-7-karbonil]-amino}-propionske kiseline
HATU (0.202 mmola), diizopropiletilamin (1.008 mmola) i metil estar 3-aminopropioniske kiseline hlorovodonik (0.173 mmola) dodati su kaši od 3(2-amino-pirimidin-4-il)-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-7-karboksilične kiseline (0.144 mmola; vidi primer 81 radi njegovog pripremanja) u N,N-dimetilformamidu (1.4 mL) pri RT. Nakon 15 č, reakcija je koncentrisana u vakumu i prečišćena preko reverzne HPLC (acetonitril/voda gradijent sa 0.1% TFA) da se dobije 31 mg žute čvrste materije identifikovane kao so tri-TFA metil estar 3-{[3-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2a]piridin-7-karbonil]-amino}-propionske kiseline. 'H (d6-DMSO, 400 MHz) : 2.50 (s, 3H), 2.66 (t,J =6.9 Hz, 2H), 3.56 (dd,J =12.3, 6.7 Hz, 2H), 3.63 (s, 3B), 6.80 (d,J =5.9 Hz, 1H), 7.42 (d,J =7.7 Hz, 1H), 7.52 (dd,J =7.4, 1.8 Hz, 1H), 7.83 (d,J= 7.7 Hz, 1H), 7.94 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 8.22 (d,J =5.9 Hz, 1H), 8.29 (dd,J =1.8, 0.8 Hz, 1H), 8.96 (t,J= 5.4 Hz, 1H), 9.62 (d,J= 7.4 Hz, 1H); MS (ESP+) 432.06 (M+1).
Primer 91
([1,4]dioksan-2-ilmetil)-amid 3-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-(6-metil-piridin-2-iI)-imidazo-[1,2-a] piridin-7-karboksilične kiseline
HATU (0.202 mmola), diizopropiletilamin (0.720 mmola) i C-[1,4]dioksan-2-ilmetilamin (0.173 mmola) su dodani kaši od 3-(2-aminopirimidin-4-il)-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-7-karboksilične kiseline (0.144 mmola; vidi primer 81 radi njegovog pripremanja) u N,N-dimetilformamidu (1.4 mL) pri RT. Nakon 15 č, reakcija je koncentrisana u vakumu i prečišćena preko reverzne HPLC (acetonitril/voda gradijent sa 0.1% TFA) da se dobije 31 mg žute čvrste materije identifikovane kao so tri-TFA ([1,4]dioksan-2-ilmetil)-amid 3-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo-[1,2-a]piridin-7-karboksilične kiseline. 'H (d6-DMSO, 400 MHz) : 2.50 (s, 3H), 3.28 (dd,J= 11.3, 9.8 Hz, 1H), 3.35 (q,J =5.7 Hz, 2H), 3.52 (m, 2H), 3.65 (m, 1H), 3.71 (m, 1H), 3.78 (m, 2H), 6.81 (d,J= 6.0 Hz, 1H), 7.42 (d,J= 7. 7 Hz, 1H), 7.55 (dd,J= 7.4, 1.7 Hz, 1H), 7.83 (d,J= 7.7 Hz, 1H), 7.94 (t,J= 7. 7 Hz, 1H), 8.22 (d,J= 6.0 Hz, 1H), 8.32 (m, 1H), 8.96 (t,J= 5.8 Hz, IH), 9.62 (d,J =7.4 Hz, 1H); MS (ESP+) 446.55 (M+1).
Primer 92
(2-hidroksi-etil)-amid 3-(2-amino-pirimidii-4-il)-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piri-din-7-karboksilične kiseline
HATU (0.202 mmola), diizopropiletilamin (0.720 mmola) i etanolamin (0.173 mmola) su dodati kaši od 3-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-(6-metilpiridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-7-karboksilične kiseline (0.144 mmola; vidi primer 81 radi njegovog pripremanja) u N,N-dimetiiformamidu (1.4 mL) pri RT. Nakon 17.25 č, reakcija je koncentrisana u vakumu i prečišćena preko reverzne HPLC (acetonitril/voda gradijent sa 0.1% TFA) da se dobije 39 mg žute čvrste materije identifikovane kao so tri-TFA (2-hidroksi-etil)-amid 3-(2-amino-pirimidil-4-il)-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piri-din-7-karboksilične kiseline. 'H (d6-DMSO, 400 MHz) : 2.50 (s, 3H), 3.39 (dt,J= 6.0, 6.0 Hz, 2H), 3.57 (t,J= 6.2 Hz, 2H), 6.78 (d,J= 6.0 Hz, 1H), 7.41 (d,J= 7.8 Hz, 1H), 7.55 (dd,J =7.5, 1.8 Hz, 1H), 7.63, (bs, 2H), 7.83 (d,J =7.8 Hz, 1H), 7.93 (d,J =7.8 Hz, 1H), 8.21 (d,J= 5.9 Hz, 1H), 8.32 (dd,J= 1.7, 0.8 Hz, 1H), 8.86 (t,J= 5.5 Hz, 1H), 9.61 (d,J =7.4 Hz, 1H); MS (ESP+) 390.48 (M+1).
Primer 93
(2-dimetilamino-etil)-amid 3-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-7karboksilične kiseline
HATU (0.202 mmola), diizopropiletilamin (0.720 mmola) i N,N-dimetiletilenediamin (0.173 mmola) su dodati kaši od 3-(2-aminopirimidin-4-il)-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-7-karboksiiične kiseline (0.144 mmola; vidi primer 81 radi njenog pripremanja) u N,N-dimetilformamidu (1.4 mL) pri RT. Nakon 17.5 č, reakcija je koncentrisana u vakumu i prečišćena preko reverzne HPLC (acetonitril/voda gradijent sa 0.1% TFA) da se dobije 28 mg žute čvrste materije identifikovane kao so tri-TFA (2-dimetilamino-etil)-amid 3-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-7-karboksilične kiseline 'H (d6-DMSO, 400 MHz, rotomeri) : 2.49 (s, 3H), 2 88 (s, 3H), 2.89 (s, 3H), 3.32 (t,J =5.8 Hz, 1H), 3.33 (t,J= 5.8 Hz, 1H), 3.67 (dt,J =5.8 Hz, 1H), 6.80 (d,J =6.0 Hz, 1H), 7.41 (d,J =7.8 Hz, 1H), 7.52 (dd,J =7.3, 1.6 Hz, 1H), 7.82 (d,J =7.8 Hz, 1H), 7.98 (t,J= 7.8 Hz, 1H), 8.23 (d,J =6.0 Hz, 1H), 8.34 (m, 1H), 9.08 (t,J= 5.7 Hz, 1H), 9.46 (bs, 1H), 9.65 (d,J =7.3 Hz, 1H); MS (ESP+) 417.26 (M+1).
Primer 94
(2-okso-2-piridin1-3-il-etil)-amid 3-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a] piridin-7-karboksilične kiseline
HATU (0.202 mmola), diizopropiletilamin (1.008 mmola) i 2-amino-1-piridin-3-il-etanon hlorovodonik (0.173 mmola) su dodati kaši od 3-(2amino-pirimidin-4-il)-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-7-karboksilične kiseline (0.144 mmola; vidi primer 81 radi njenog pripremanja) u N,N-dimetilformamidu (1.4 mL) pri RT. Nakon 17.75 č, reakcija je koncentrisana u vakumu i prečišćena preko reverzne HPLC (acetonitril/voda gradijent sa 0.1% TFA) da se dobije 28 mg žute čvrste materije identifikovane kao so tri-TFA (2-okso-2-piridin1-3-il-etil)-amid 3-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-7-karboksilične kiseline. 'H (d6-DMSO, 400 MHz) : 2.50 (S, 3H), 4.91 (d,J =5.3 Hz, 2H), 6.85 (d,J= 6.1 Hz, 1H), 7.46 (d,J= 7.8 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 7.4, 1.7 Hz, 1H), 7.65 (dd,J= 8.0, 4.9 Hz, 1H), 7.87 (m, 1H), 7.96 (m, 1H), 8.24 (d,J =6.1 Hz, 1H), 8.39 (m, 1H), 8.42 (m, 1H), 8.87 (dd,J =4.9, 1.7 Hz, 1H), 9.26 (m, 1H), 9.40 (t,J =5.8 Hz, 1H), 9.68 (d,J= 7.4 Hz, 1H); MS (ESP+) 465.13 (M+1).
Primer 95
Hidroksiamid 3-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-7-karboksilične kiseline
HATU (0.202 mmola), diizopropiletilamin (1.008 mmola) i hidroksilamin hlorovodonik (0.173 mmola) su dodati kaši od 3-(2-aminopirimidin-4-il)-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-7-karboksilične kiseline (0.144 mmola; vidi primer 81 radi njegovog pripremanja) u N,N-dimetilformamidu (1.4 mL) pri RT. Nakon 22 č, reakcija je koncentrisana u vakumu i prečišćena preko reverzne HPLC (acetonitril/voda gradijent sa 0.1% TFA) da se dobije 27 mg žute čvrste materije identifikovane kao so tri-TFA hidroksiamid 3-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-7karboksilične kiseline.<1>H (d6-DMSO, 400 MHz) : 2.69 (s, 3H), 6.81 (d,J =6.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.46 (dd,J= 7.3, 1.8 Hz, 1H), 7.83 (d,J= 7.8 Hz, 1H), 7.94 (t,J =7.8 Hz, 1H), 8.17 (m, 1H), 8.22 (d,J =6.0 Hz, 1H), 9.62 (d,J= 7.4 Hz, 1H), 11.64 (bs, 1H); MS (ESP+) 362.05 (M+1).
Primer 96
2- (6-metil-piridin-2-il)-3-(2-metilsulfanil-pirimidin-4-il)-imidazo[1,2-a]pirimidin-7-ilamin
Vodonik brom/sirćetna kiselina (30 wt%, 75.0 mmola) i 1.00 M brom/sirćetna kiselina (32.5 mmola) su dodati rastvoru 1-(6-metil-piridin-2-il)-2-(2-metilsulfanil-pirimidin-4-il)-etanona (25.0 mmola; vidi primer 1(b) radi njegovog pripremanja) i katalitički BHT u glacijalnoj sirćetnoj kiselini (120 mL) pri RT da se formira talog. Nakon 0.5 č reakcija je razblažena do 400 mL sa etrom, filtrirana, isprana sa etrom, kratko osušena pod N2gasom da se dobije oranž čvrsta masa. Čvrsta masa je dodata rastvoru 2,4-diaminopirimidina (25.0 mmola) i diizopropiletilaminu (100.0 mmola) u etanolu (270 mL) na 85°C. Nakon 3.5 č reakcija je ostavljena da se ohladi do 0 °C i formiran je talog. Kaša je filtrirana, čvrsta masa je isprana sa etanolom i osušena na vazduhu da se dobije čvrsta masa. Čvrsta masa je pretvorena u kašu sa 2 N vodenim natrijum hidroksidom, filtrirana i isprana sa vodom da se dobije 5.059 g čvrste mase identifikovane kao
2-(6-metil-piridin-2-il)-3-(2-metilsulfanil-pirimidin-4-il)-imidazo[1,2-a]pirimidin-7-ilamin.<1>H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) : 2.41 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 6.45 (d,J =7.7, 1H), 7.24 (s, 2H), 7.25 (d,J =7.8 Hz, 1H), 7.38 (d,J= 5.4 Hz, 1H), 7.73 (d,J =7.6 Hz, 1H), 7.80 (t,J= 7.7 Hz, 1H), 8.45 (d,J =5.4 Hz, 1H), 9.10 (d,J =7.6 Hz, 1H); MS (ESP+) 350.4 (M+1).
Primer 97
N-[2-(6-metil-piridin-2-il)-3-(2-metilsulfanil-pirimidin-4-il)-imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il]-3-piridin-3- il-propionamid
N.N-dimetilformamid (0.9 mmola) i tionil hlorid (54.0 mmola) dodati su kaši od 3-piridinpropančne kiseline (18.0 mmola) u hloroformu (180 mL) pri RT. Kaša je zagrejana do 60°C tokom 0.5 č, ohlađena do RT i koncentrisana u vakumu da se dobije čvrsta masa. Čvrsta masa je dodata kaši od 2-(6-metil-piridin-2-il)-3-(2-metilsulfanil-pirimidin-4-il)-imidazo[1,2-a]pirimidin-7-ilamina (1.14 mmola; vidi primer 96 radi njegovog pripremanja) u piridinu (40 mL) na 0 °C. Kaša je zagrejana do RT. Nakon 23.75 č, kaša je zagrejana do 50 °C tokom dodatnih 2.25 ć. reakcija je ohlađena do RT, razblažena sa vodom (~80 mL) i mešana tokom 0.5 č. Reakcija je ohlađena u frižideru na 0<C>C. Nakon 3 d, reakcija je zagrejana do RT, filtrirana i isprana vodom da se dobije 398 mg N-[2-(6-metil-piridin-2-il)-3-(2-metilsulfanil-pirimidin-4-il)-imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il]-3-piridin-3-il-propionamida. 'H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) : 2.41 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 2.5 (t,J= 7.4 Hz, 2H), 2.96 (t,J =7.4 Hz, 2H), 7.32 (m, 2H), 7.42 (d,J= 5.4 Hz, 1H), 7.71(d,J= 7.8 Hz, 1H), 7.83 (m, 2H), 8.01 (d,J =7.8 Hz, 1H), 8.42 (dd,J =1.4,4.8 Hz, 1H), 8.51 (m, 1H), 8.55 (d,J= 5.4 Hz, 1H), 9.50 (d,J =7.8 Hz, 1H), 11.20 (s, 1H); MS (ESP+) 483.5 (M+1).
Primer 98
N-[3-(2-metansulfonil-pirimidin-4-il)-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il]-3-piridin-3-il-propionamid
4.0 N sumporna kiselina (0.2 mmola), katalitički natrijum tungstat dihidrat, i 30 wt % vodonik peroksid (2.71 mmola) su dodati kaši od N-[2-(6-metilpiridin-2-il)-3-(2-metilsulfanil-pirimidin-4-il)-imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il]-3-piridin-3-il-propionamida (0.82 mmola; vidi primer 97 radi njegovog pripremanja) u metanolu (20 mL) na 55 °C. Nakon 18.5 č, reakija je razblažena sa vodom (20 mL) i zagrejana na 55°C tokom dodatnih 0.75 č. reakcija je zatim ohlađena do RT, prekinuta sa zasićenim natrijum tiosulfatom, neutralizovana sa zasićenim natrijum bikarbonatom i zatim ohlađena do 0 °C tokom 1.5 č. Reakcija je filtrirana, isprana sa 1:1 metanol/voda da se dobije 302 mg N-[3-(2-metansulfonil-pirimidin-4-il)-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il]-3-piridin-3-il-propionamida. 'H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) : 2.43 (s, 3H), 2.86 (t,J =7.4 Hz, 2H), 2.96 (t,J =7.4 Hz, 2H), 3.51 (s, 3H), 7.33 (m, 2H), 7.70 (d,J= 7.8 Hz, 1H), 7.89 (m, 2H), 8.04 (d,J =7.8 Hz, 1H), 8.14 (d,J= 5.4 Hz, 1H), 8.41 (m, 1H), 8.51 (m, 1H), 8.97 (d,J =5.4 Hz, 1H), 9.56 (d,J=7.8 Hz, 1H), 11.27 (s, 1H); MS (ESP+) 515.6 (M+1).
Primer 99
N-[3-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il]-3-piridin-3-il-propionamid
Rastvor N-[3-(2-metansulfonil-pirimidin-4-il)-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il]-3-piridin-3-il-propionamida (0.59 mmola; vidi primer 98 radi njegovog pripremanja) i amonijum hidroksida (17.70 mmola) u dioksanu (10 mL) je zagrejan do 100 °C tokom 18 č. Reakcija je zatim koncentrisana u vakumu i razblažena sa vodom da se dobije talog koji je filtriran, isprana sa vodom i osušena na vazduhu. Nastala čvrsta masa je prečišćena preko reverzne faze HPLC (acetonitril/voda gradijent sa 0.1 % TFA) da se dobije 42 mg žute čvrste mase identifikovane kao tri-TFA so N-[3-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il]-3-piridin-3-il-propionamida. 'H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) : 2.52 (s, 3H), 2.94 (t,J= 7.3 Hz, 2H), 3.10 (t,J =7.3 Hz, 2H), 6.85 (d,J =6.2 Hz, 1H), 7.43 (d,J =7.8 Hz, 1H), 7.78 (m, 2H), 7.93 (t,J= 7.8 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.16 (d,J =6.2 Hz, 1H), 8.26 (d,J =7.8 Hz,1H), 8.68 (d,J =5.4 Hz, 1H), 8.77 (m, 1H), 10.08 (d,J= 7.8 Hz, 1H), 11.38 (s, 1H); MS (ESP+) 452.19 (M+1).
Primer 100
N-[3-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il]-2-(3-metoksifenil)-acetamid
3-Metoksifenil acetil hlorid (0.58 mmola) je dodat kaši od 2-(6-metil-piridin-2-il)-3-(2-metilsulfanil-pirimidin-4-il)-imidazo[1,2-a]pirimidin-7-ilamina (0.29 mmola; vidi primer 96 radi njegovog pripremanja) u piridinu (3 mL) pri RT i zatim zagrejana do 60 °C. Nakon 28 č, reakcija je ohlađena do RT dodan je dodatni 2-metoksifenil acetil hlorid (1.16 mmola). Reakcija je zatim zagrevana do 80°C tokom dodatnih 21 čas. Reakcija je ohlađena do RT, razblažena sa vodom (~10 mL) i mešana tokom 0.25 č. Reakcija je zatim filtrirana i isprana sa vodom da se dobije 200 mg nečiste čvrste mase koja je sadržala 2-(3-methoksi-fenil)-N-[3-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il]-2-(3-metoksi-fenil)-acetamid. Sirova materija je upotrebljena bez daljeg prečišćavanja. MS (ESP+) 498.4 (M+1).
Primer 101
N-[3-(2-metansulfonil-pirimidin-4-il)-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il]-2-(3-metoksi-fenil)-acetamid
4.0 N sumporna kiselina (0.1 mmol), katalitički natrijum tungstat dihidrat, i 30 wt % vodonik peroksid (1.32 mmola) dodati su kaši od 2-(3-metoksifenil)-N-[2-(6-metil-piridin-2-il)-3-(2 metilsulfanil-pirimidin-4-il)imidazo[1,2-a]pirimidin-7-ii]-acetamida (0.40 mmola) u metanolu (10 mL) i zagrevano je do 55°C. Nakon 22.5 č, reakcija je razblažena sa vodom (10 mL) i zagrejana do 55°C tokom dodatnih 1 č. Reakcija je zatim ohlađena do RT, perikunuta sa zasićenim natrijum tiosulfatom, neutralizovana sa zasićenim natrijum bikarbonatom i zatim ohlađena do 0°C preko noći. Reakcija je zagrejana do RT, koncentrisana u vakumu i ponovo rastvorena u etil acetatu (25 mL) i vodi (10 mL). Organska i vodena faza su razdvojene i organski sloj je ispran sa vodom (1 x 10 mL), zasićenim natrijum bikarbonatom (1x10 mL), i slanim rastvorom (1 x 10 mL), osušena (Na,S04), i koncentrisana u vakumu da se dobije 180 mg nečiste čvrste materije koja je sadržala N-[3-(2-methansulfonil-pirimidin-4-il)-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]pirimiđin-7-il]-2-(3-methoksi-fenil)-acetamid. Sirovi materijal je upotrebljen bez prečišćavanja. MS (ESP+) 530.10 (M+1).
Primer 102
N-[3-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il]-2-(3-metoksifenil)-acetamid
Rastvor N-[3-(2-metansulfonil-pirimidin-4-il)-2-(6-metil-piridin2-il)-imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il]-2-(3-metoksi-fenil)-acetamida (0.34 mmola; vidi primer 101 radi njegovog pripremanja) i amonijum hidroksid (10.20 mmol) u dioksanu (6 mL) je zagrevan do 100°C tokom 18 č. Reakcija je koncentrisana u vakumu, razblažena sa vodom i zagrevana tokom 4 časa pri RT. Vodeni sloj je ekstrahovan sa etil acetatom (2 x 25 mL) Kombinovane organske faze su isprane sa zasićenim natrijum bikarbonatom (1 x 20 mL) i slanim rastvorom (1 x 20 rnL), osušene (Na2S04), i koncentrisane u vakumu. Nastala čvrsta masa je prečišćena putem reverzne faze HPLC (acetonitril/voda gradijent sa 0.1 % TFA) da se dobije 8 mg žute čvrste mase identifikovane kao bis-TFA so N-[3-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il]-2-(3-metoksi-fenil)-acetamida. 'H NMR (d6DMS0, 300 MHz) : 2.53 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.81 (s, 2H), 6.83 (d,J= 6.2 Hz, 1H), 6.86 (m, 1H), 6.94 (m, 2H), 7.26 (t,J= 8.0 Hz, 1H), 7.43 (d,J= 7.8 Hz, 1H), 7.77 (d,J = 7. 7Hz, 1H), 7.93 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 8.04 (d,J =7. 7 Hz, 1H), 8.14 (d,J =6.2 Hz, 1H), 10.07 (d,J =7. 7 Hz, 1H), 11.53 (s, 1H); MS (ESP+) 467.20 (M+1).
Primer 103
N-[2-(6-metil-piridin-2-il)-3-(2-metilsulfanil-pirimidin-4-il)-imidazo[l,2-a]pirimidin-7-il]-propionamid
Propionil hlorid (1.14 mmola) je dodat kaši od 2-(6-metil-piridin2-il)-3-(2-metilsulfanil-pirimidin-4-il)-imidazo[1,2-a]pirimidin-7-ilamina (0.57 mmola; vidi primer 96 radi njegovog pripremanja) u piridinu (5.7 rnL) pri RT i kaša je je zagrejana do 50°C. Nakon 19 č, reakcija je ohlađena do RT i dodat je dodatni propionil hlorid (1.14 mmola). Reakcija je zagrejana do 50°C tokom dodatnih 5 č. Reakcija je ohlađena do RT, razblažena sa vodom (-15 mL) i ohlađena na 0 °C. Nakon 4 d, reakcija je zagrejana do RT, filtrirana i isprana sa vodom da se dobije 208 mg N-[2-(6-metil-piridin-2-il)-3-(2-metilsulfanil-pirimidin-4-il)-imidazo[l ,2-a]pirimidin-7-il]-propionamida. 'H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) : 1.10 (t, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.50 (q, 2H), 2.58 (s, 3H), 7.31 (dd,J =2.1, 6.5 Hz, 1H), 7.43 (d,J= 5.4 Hz, 1H), 7.84 (m, 2H), 8.03 (d,J= 7. 7 Hz,1H), 8.55 (d,J= 5.4 Hz, 1H), 9.50 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 11.11 (s, 1H); MS (ESP+), 406.25 (M+1).
Primer 104
N-[3-(2-metansulfonil-pirimidin-4-il)-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il]-propionamid
4.0 N sumporna kiselina (0.1 mmol), katalitički natrijum tungstat dihidrat, i 30 wt % vodonik peroksid (1.69 mmola) dodani su kaši od N-[2-(6-metilpiridin-2-il)-3-(2-metilsulfanii-pirimidin-4-il)-imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il]propionamida (0.51 mmol; vidi primer 103 radi njegovog pripremanja) u metanolu (13 mL) i zagrejani do 55°C. Nakon 19.5 č, reakcija je razblažena sa vodom (13 mL) i zagrejana na 55°C tokom dodatnih 1 č. Reakcija je zatim ohlađena do RT, prekinuta sa zasićenim natrijum tiosulfatom, neutralizovana sa zasićenim natrijum bikarbonatom i. zatim ohlađena do a 0°C tokom 2 č. Reakcija je zatim filtrirana, isprana sa vodom da se dobije 176 mg N-[3-(2-metansulfonil-pirimidin-4-il)-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il]-propionamida. 'H NMR. (d6-DMSO, 300 MHz) : 1.10 (t,J= 7.5 Hz, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.50 (q, 2H), 3.50 (s, 3H), 7.35 (dd,J =1.9, 6.7 Hz, 1H), 7.89 (m, 2H), 8.06 (d,J =7.8 Hz, 1H), 8.14 (d,J= 5.4 Hz, 1H), 8.97 (d,J= 5.4 Hz, 1H), 9.56 (d,J= 7.8 Hz, 1H), 11.19 (s, 1H); MS (ESP+) 438.4 (M+1).
Primer 105
N-[3-(2-Amino-pirimidin-4-il)-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il]-propionamid
Rastvor N-[3-(2-metansulfonil-pirimidin-4-il)-2-(6-metil-piridin2-il)-imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il]-propionamid (0.39 mmola; vidi primer 104 radi njegovog pripremanja) i amonijum hidroksid (11.73 mmola) u dioksanu (9 mL) je zagrejan do 100°C tokom 6 č. Reakcija je zatim koncentrisana u vakumu i nastala čvrsta materija je prečišćena putem reverzne faze HPLC (acetonitril/voda gradijent sa 0.1% TFA) da se dobije 120 mg žute čvrste materije identifikovane kao bis-TFA so N-[3-(2-Amino-pirimidin-4-il)-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il]-propionamida. 'H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) : 1.10 (t,J =7.5 Hz, 3H), 2.50 (q, 2H), 2.53 (s, 3H), 6.85 (d,J= 6.2 Hz, 1H), 7.44 (d,J= 7.8 Hz, 1H), 7.77 (d,J =7.8 Hz, 1H), 7.87 (bs, 2H), 7.94 (t,J =7.8 Hz, 1H), 8.10 (d,J =7.8 Hz, 1H) 8.15 (d,J =6.2 Hz, 1H), 10.09 (d,J =7.8 Hz, 1H), 11.28 (s, 1H); MS (ESP+) 375.2 (M+1).
Primer 106
3,3-dimetil-N-[2-(6-metil-piridin-2-il)-3-(2-metilsulfanil-pirimidin-4-il)imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il]-butiramid
Tert-butilacetil hlorid (0.58 mmola) je dodan kaši 2-(6-metilpiridin-2-il)-3-(2- metilsulfanil-pirimidin-4-ii)-imidazo[1,2-a]pirimidin-7-ilamina (0.57 mmol; vidi primer 96 radi njegovog pripremanja) u piridinu (3 mL) pri RT. Nakon 25 č, dodan je dodatni tert-butilacetil hlorid (0.58 mmola) i reakcija je mešana tokom dodatnih 17 č. Reakcija je razblažena sa etil acetatom (20 mL) i vodom (10 mL). Organska i neorganska faza su razdvojene i organski sloj je ispran sa vodom (1x10 mL) i slanim rastvorom (1x10 mL), osušen (Na2S04), i koncentrisan u vakumu da se dobije 173 mg 3,3-dimetil-N-[2-(6-metil-piridin-2-il)-3-(2-metilsulfanil-pirimidin-4-il)-imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il]-butiramida. 'H NMR (d8-DMSO, 300 MHz) : 0.98 (s, 9H), 2.08 (s, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 7.31 (dd,J= 1.6, 6.6 Hz, 1H), 7.43 (d,J= 5.4 Hz, 1H), 7.82 (m, 2H), 8.06 (d,J= 7.8 Hz) 1H), 8.55 (d,J =5.4 Hz, 1H), 9.51 (d,J= 7.8 Hz, 1H), 11.06 (s, 1H); MS (ESP+) 448.5 (M+1).
Primer 107
N-[3-(2-metansulfonil-pirimidin-4-il)-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2a]pirimidin-7-il]-3,3-dimetil-butiramid
4.0 N sumporna kiselina (0.1 mmol), katalitički natrijum tungstat dihidrat, i 30 wt % vodonik peroksid (1.25 mmola) dodani su kaši 3-dimetil-N-[2-(6metil-piridin-2-il)-3-(2- metilsulfanil-
pirimidin-4-il)-imidazo[1,2-a]pirimidin-7il]-butiramida (0.38 mmola; vidi primer 106 radi njegovog pripremanja) u metanolu (10 mL) na 55°C. Nakon 20.5 ć, reakcija je razblažena sa vodom (10 mL) i zagrejana na 55°c tokom dodatnih 0.75 č. Reakcija je zatim ohlađena do RT, prekinuta sa zasićenim natrijum tiosulfatom, prekinuta sa zasićenim natrijum bikarbonatom i zatim ohlađena do 0°C tokom 1. 5 č. Reakcija je filtrirana, isprana sa 1:1 metanol/voda da se dobije 82 mg N-[3-(2-metansulfonil-pirimidin-4-il)-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2a]pirimidin-7-il]-3,3-dimetil-butiramid. 'H NMR (d6-DMSO, 300, MHz) : 1.05 (s, 9H). 2.39 (s, 2H), 2.44 (s, 3H), 3.51 (s, 3H), 7.35 (dd,J =2.1, 6.5 Hz, 1H), 7.89 (m, 2H), 8.10 (d,J= 7.8 Hz, 1H), 8.15 (d,J =5.4 Hz, 1H), 8.97 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 9.57 (d,J =7.8 Hz, 1H), 11.13 (s, 1H); MS (ESP+) 480.5 (M+1).
Primer 108
N-[3-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il]-3,3-dimetil-butiramid
Rastvor N-[3-(2-metansulfonil-pirimidin-4-il)-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il]-3,3-dimetil-butiramida (0.17 mmola; vidi primer 107 radi njegovog pripremanja) i amonijum hidroksid (5.10 mmola) u dioksanu (4 mL) je zagrejan do 100°C tokom 19 č. Reakcija je koncentrisana u vakumu, razblažena sa vodom i mešana tokom 2 časa pri RT. Nastala čvrsta materija je filtrirana, isprana sa vodom, i prečišćena putem reverzne faze HPLC (acetonitril/voda gradijent sa 0.1% TFA) da se dobije 8 mg žute čvrste materije identifikovane kao bis-TFA so N-[3-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il]-3,3-dimetil-butiramida.
'H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) : 1.05 (S, 9H), 2.39 (s, 2H), 2.53 (s, 3H), 6.85 (d,J= 6.2 Hz, 1H), 7.43 (d,J= 7.8 Hz, 1H), 7.67 (bs, 2H), 7.77 (d,J= 7.8 Hz, 1H), 7.93 (t,J. =7.8 Hz, 1H), 8.10 (d,J= 7.3 Hz, 1H), 8.15 (d,J =6.2 Hz, 1H), 10.05 (d,J =7.8 Hz, 1H), 11.20 (s, 1H); MS (ESP+) 417.26 (M+1); MS (ESP-) 415.28 (M+1).
Primer 109
N-[2-(6-metil-piridin-2-il)-3-(2-metilsulfanil-pirimidin-4-il)-imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il]-nikotinamid
Uljani nikotin hlorid hidrohlorid (0.58 mmola) je dodan kaši od 2-(6-metil-piridin-2-il)-3-(2-metilsulfanil-pirimidin-4-il)-imidazo[1,2-a]pirimidin-7-ilamina (0.29 mmola; vidi primer 96 radi njegovog pripremanja) u piridinu (3 mL) pri RT. Nakon 24 č, reakcija je razblažena sa vodom (10 mL), filtrirana i isprana sa vodom da se dobije 100 mg N-[2-(6-metil-piridin-2-ii)-3-(2-metilsulfanil-pirimidin-4-il)-imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il]-nikotinamida. 'H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) : 2.43 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 7.32 (m, 1H), 7.47 (d,J =5.3 Hz, 1H), 7.61 (dd,J= 4.8, 8.0 Hz, 1H), 7.85 (m, 2H), 8.13 (d,J =7. 7 Hz, 1H), 8.40 (dt,J= 1.9, 8.0Hz, 1H), 8.58 (d,J= 5.3, 1H), 8.80 (dd,J= 1.5,4.8 Hz, 1H), 9.19 (m, 1H), 9.59 (d,J= 7. 7 Hz, 1H), 11.79 (s, 1H); MS (ESP+) 455.4 (M+1).
Primer 110
N-[3-(2-metansulfonil-pirimidin-4-il)-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il]-nikotinamid
8289-042
4.0 N sumporna kiselina (0.04 mmol), katalitički natrijum tungstat dihidrat, i 30 wt % vodonik peroksid (0.63 mmola) dodani su kaši od N-[2-(6-metilpiridin-2-il)-3-(2-metilsulfanil-pirimidin-4-il)-imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il]nikotinamida (0.19 mmola; vidi primer 109 radi njegovog pripremanja) u metanolu (5 mL) i zagrejana to 55°C. Nakon 20.5 č, reakcija je razblažena sa vodom (5 mL) i zagrejana na 55°C tokom dodatnih 0.75 č. Reakcija je zatim ohlađena do RT, prekinuta sa zasićenim natrijum tiosulfatom, neutralizovana sa zasićenim natrijum bikarbonatom i zatim ohlađena do 0°C tokom 1.5 č. Reakcija je filtrirana, isprana sa 1:1 metanol/voda da se
dobije 66 mg N-[3-(2-metansulfonil-pirimidin-4-il)-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il]-nikotinamida. 'H NMR (d6DMSO, 300 MHz) : 2.44 (s, 3H), 3.53 (s, 3H), 7.36 (d,J =6.9 Hz, 1H), 7.60 (dd,J =4.7, 7.8 Hz, 1H), 7.91 (m, 2H), 8.17 (m, 2H), 8.41 (d,J= 7.8 Hz, 1H), 8.81 (d,J =4.6 Hz, 1H), 9.00 (d,J= 5.3 Hz, 1H), 9.19 (m, 1H), 9.64 (d,J= 7.8 Hz, 1H), 11.85 (s, 1H); MS (ESP+) 487.3 (M+1).
Primer 111
N-[3-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il]-nikotinamid
Rastvor N-[3-(2-metansuifonil-pirimidin-4-il)-2-(6-metil-piridin2-il)-imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il]-nikotinamida (0.14 mmola; vidi primer 110 radi njegovog pripremanja) i amonijum hidroksid (4.20 mmola) u dioksanu (3 mL) je zagrejan do 100°C tokom 19 č. Reakcija je koncentrisana u vakumu, razblažena sa vodom i mešana tokom 2 časa na RT. Nastala čvrsta materija je filtrirana, isprana sa vodom, i prečišćena putem reverzne faze HPLC (acetonitril/voda gradijent sa 0.1 % TFA) da se dobije 8 mg žute čvrste materije identifikovane kao tri-TFA so N-[3-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il]-nikotinamida. 'H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) : 2.53 (s, 3H), 6.88 (d,J =6.2 Hz, 1H), 7.43 (d,J =7.8 Hz, 1H), 7.61 (dd,J =4.9, 8.0 Hz, 1H), 7.80 (d,J =7.9 Hz, 1H), 7.94 (t,J= 7.8 Hz, 1H), 8.16 (m, 2H), 8.42 (dt,J =2.0, 7.9 Hz, 1H), 8.82 (dd,J= 1.7, 4.9 Hz, 1H), 9.20 (m, 1H), 10.15 (d,J= 7.8 Hz, 1H), 11.90 (s, 1H); MS (ESP+) 424.27 (M+ 1); MS (ESP-) 422.28 (M-1).
Primer 112
2-(6-metil-piridin-2-il)-3-pirimidin-4-il-imidazo[1,2-a]pirimidin-7-ilamin
U flašu od 100 mL dodat je 2-(6-metil-piridin-2-il)-3-(2-metilsulfanilpirimidin-4-il)-imidazo[1,2-a]pirimidin-7-ilamin (vidi primer 96 radi njegovog pripremanja), etanol (18 mL) i amonijum hidroksid (15% aq., 16 mL). U druga flaša od 100 mL, Ranei nikla (kaša u vodi,~1.5 g) isprana je nekoliko puta, naizmenično sa vodom i etanolom sve dok ispirci nisu više bili magličasti. Nakon uklanjanja poslednjeg ispirka, Ranei nikl je prenet u reakcionu flašu koristeći etanol (~18 mL) i reakcija je zagrejana do 78°C. Nakon 21.5 č, reakcija je zagrejana do RT, filtrirana kroz celite i isprana sa etanolom. Filtrat je koncentrisan u vakumu. Nastali materijal je prečišćen putem reverzne faze HPLC (acetonitril/voda gradijent sa 0.1 % TFA) da se dobije 104 mg žute čvrste materije identifikovane kao TFA so 2-(6-metil-piridin-2-il)-3-pirimidin-4-il-imidazo[1,2-a]pirimidin-7-ilamina. 'H NMR (ds-DMSO, 300 MHz) : 2.47 (s, 3H), 6.71 (d,J= 7.7 Hz. 1H), 7.43 (d,J =7.6 Hz, 1H), 7.64 (d,J =7.8 Hz, 1H), 7.68 (dd,J =1.1, 5.4 Hz, 1H), 7.89 (t,J =7.8 Hz, 1H), 8.84 (d,J =5.4 Hz, 1H), 9.08 (d,J= 7.6 Hz, 1H), 9.35 (d,J= 1.1 Hz, 1H); MS (ESP+) 304.22 (M+ 1).
Primeri jedinjenja predmetnog pronalaska su takođe opisani u tabelama koje slede (tabela I).
Ogled slobodnih ćelija za procenu inhibicije aktivnosti kinaze receptora aktivina
tipa I
Inhibitorna aktivnost TGFP ili aktivina jedinjenja formule (I) može se proceniti postupcima opisanim u sledećim primerima.
Primer 113
Ogled slobodnih ćelija za procenu inhibicije autofosforilacije receptora TGFP tipa I
Serin-treonin kinazna aktivnost receptora TGFp tipa I je merena kao aktivnost autofosforilacije citoplazmatskog domena receptora koji sadrži N-terminalni poli histidin, TEV merker mesta isecanja, npr., His-TGFPRI. His marker receptorni citoplazmatski domeni kinaze su prečišćeni iz inficiranih kultura ćelija insekata koristeći Gibco-BRL FastBac HTb ekspresioni sistem bakulo virusa.
U 96-ploču Nickel FlashPlate (NEN Life Science, Perkin Elmer) dodato je 20 ul 1.25u.Ci<33>P-ATP/25u.M ATP u puferu za ogled (50 mM Hepes, 60 mM NaCI, 1 mM MgCI2, 2 mM DTT, 5 mM MnCI2, 2% glicerol i 0.015% Brij 35). 10 u.l test jedinjenja formule (I) pripremljena u 5% DMSO rastvoru dodata su u FlashPlate. Zatim je iniciran ogled uz dodavanje 20 u.1 oglednog pufera koji je sadržao 12.5 pmola His-TGFPRI u svaki bunarčić. Ploče su inkubirane tokom 30 minuta na sobnoj temperaturi i reakcije su zatim prekinute pojedinačnim ispiranjem sa TBS. Zračenje iz svakog bunarčića ploče je očitano na TopCount (Packard). Ukupno vezivanje (bez inhibicije) je definisano kao brojanja izmerena u prisustvu rastvora DMSO koji je nije sadržao test jedinjenje i ne-specifično vezivanje je definisano kao brojanja merenja u prisustvu EDTA ili ne-kinazne kontrole.
Alternativno, reakcija izvedena koristeći gornje reagense i uslove inkubiranja ali u tubi za mikrocentrifugu, analizirana je razdvajanjem na 4-20% SDS-PAGE gel, a u inkorporaciji radio obeleženog u 40 kDa His-TGFpRI SDS-PAGE vezivanje je kvantifikovano na Storm fosfoimidžeru (Molecular Dvnamics).
Jedinjenja formule (I) obično su pokazivala IC50vrednosti manje od 10 u.M; neka su pokazala IC50vrednosti manje od 0.1 u.M.
Primer 114
Inhibiranje receptora aktivina tipa I (Alk 4) aktivnosti autofosforilacije kinaze putem test jedinjenja formule (I) može se odrediti na sličan način kao što je opisano gore u primeru 7 sem što je sličnost His-marker oblika Alk 4 (His-Alk 4) upotrebljena umesto His-TGFPRI.
Primer 115
Ogled za procenu ćelijske inhibicije TGFp signaliranja i citotoksičnosti
Biološka aktivnost jedinjenja formule (I) određena je putem merenja njihove sposobnosti da inhibiraju TGFp-indukovanu reportersku aktivnost PAI-Luciferase u HepG2 ćelijama.
HepG2 ćelije su stabilno transfektovane sa PAl-luciferazom reporterskim rastom u DMEM medijumu koji je sadržao 10% FBS, penicilin (100 U/ml), streptomicin (100 u.g/ml), L-glutamin (2 nM), natrijum piruvat (1 mM) i ne esencijalne amino kiseline (1x). Transfektovane ćelije su zatim zasejane u koncentraciji od 2.5 x 10" ćelija/bunarčić u ploči sa 96 bunarčića i izgladnjivane tokom 3-6 sati u medijumu sa 0.5% FBS na 37°C u 5% C02inkubatoru. Ćelije su zatim stimulisane sa veznikom bilo sa 2.5 ng/ml TGFP u medijumu za izgladnjivanje koji je sadržao 1% DMSO i u prisustvu ili otsustvu test jedinjenja formule (I) i inkubirane kao što je opisano gore tokom 24 časa. Medijum je ispran sledećeg dana i aktivnost reporterske luciferaze je detektovana koristeći LucLite Luciferase Reporter Gene Assay kit (Packard, kat. br. 6016911) u skladu sa preporukama. Ploče su očitane na VVallac Microbeta čitaču ploča, čije je očitavanje bilo upotrebljeno da se odrede IC50vrednosti komponenti formule (I) za inhibiranje TGFP-indukovane reporter aktivnosti PAl-luciferaze u HepG2 ćelijama. Jedinjenja formule (I) obično pokazuju IC50vrednosti manje od 10 uM.
Citotoksičnost je određena koristeći iste uslove kulture ćelija kao što je opisano gore. Specifično, vijabilnost ćelija je određena nakon inkubacije preko noći sa CvtoLite kitom za vijabilnost ćelija (Packard kat. br. 6016901). Jedinjenja formule (I) obično su pokazivala LD25 vrednosti veće od 10 u,M.
Primer 116
Ogled za procenu ćelijske inhibicije TGFP signaliranja
Ćelijska inhibicija aktivnosti signaliranja aktivina od strane test jedinjenja formule (I) određena je na sličan način kao što je opisano gore u primeru 115 sem što je 100 ng/ml aktivina dodato serumu izgladnelih ćelija umesto 2.5 ng/ml TGFp.
Primer 117
Ogled za ekspresiju TGFP indukovanog kolagena
Pripremanje besmrtnih ćelija sa promotror- zelenim fluorescentnim proteinom kolagena
Fibroblasti su izvedeni iz kože odraslih transgenih miševa koji su eksprimirali zeleni fluorescentni protein (GFP) pod kontrolom promotora kolagena 1A1 (vidi Krempen, K. i sar., Gene Exp. 8: 151-163 (1999)). Ćelije su pretvorene u besmrtne sa velikim antigenom T osetljivim na temperaturu koji je aktivan na 33°C. Ćelije su raširene na 33°C i zatim prenete na 37°C tako da veliki T postane inaktivan (vidi Xu, S. i sar., Exp. Cell Res. 220: 407-414 (1995)). Tokom kursa od oko 4 dana i jednog razdvajanja, ćelije su završile proliferaciju. Ćelije su zatim zamrznute u alikvotima dovoljnim za pojedinačnu ploču sa 96 bunarčića.
Ogled za ekspresiju TGFP indukovanog GFP- kolagena
Ćelije su otopljene, zasejane u kompletni DMEM (sadrži ne esencijalne amino kiseline, 1 mM natrijum piruvat i 2 mM L-glutamin) sa 10% fetalnim kravljim serumom i inkubirane preko noći na 37°C, 5% C02. Sledećeg dana, ćelije su tripsinizovane i prenete na ploče sa 96 bunarčića format sa 30,000 ćelija po bunarčiću u 50 u.l kompletnog DMEM koji sadrži 2% fetalnog kravljeg seruma, ali bez fenol crvenog. Ćelije su inkubiranena 37°C tokom 3 do 4 časa da im se omogući da se pričvrste za ploču, zatim su dodati rastvori koji sadrže test jedinjenja formule (I) u trostrukim bunarčićima bez TGFp, kao i u triplikatu u bunarčićima sa 1 ng/ml TGFp. DMSO je dodan svim bunarčićima u konačnoj koncentraciji od 0.1%. Emisija GFP fluorescencije na 530 nm nakon ekscitacije na 485 nm je merena na 48 časova nakon dodavanja rastvora koji sadrži test jedinjenja na CvtoFluor čitaču mikroploča (PerSeptive Biosvstems). Podaci su zatim izraženi kao odnos TGFp-indukovanim u ne-indukovanom uzorku za svaki test.
Drugi oblici
Potrebno je da se shvati da uprkos tome što je predmetni pronalazak opisan zajedno sa njegovim detaljnim opisom, gore pomenuti opis je namenjen da ilustruje a ne da ograničava obim pronalaska, koji je definisan obimom podnetih patentnih zahteva. Drugi aspekti i modifikacije su u obimu patentnih zahteva koji slede.
Postupak za redukovanje akumulacije viška izvanćelijskog matriksa indukovanog sa TGFp kod subjekta, naznačen time što postupak sadrži davanje pomenutom subjektu efektivne količine najmanje jednog jedinjenja iz zahteva 1.
Postupak za redukovanje akumulacije viška izvanćelijskog matriksa indukovanog sa TGFP kod subjekta, naznačen time što postupak sadrži davanje pomenutom subjektu efektivne količine najmanje jednog jedinjenja iz zahteva 30.
Postupak za tretiranje ili sprečavanje fibrotičnog stanja kod subjekta, naznačen time što postupak sadrži davanje pomenutom subjektu efektivne količine najmanje jednog jedinjenja iz zahteva 1.
Postupak za tretiranje ili sprečavanje fibrotičnog stanja kod subjekta, naznačen time što postupak sadrži davanje pomenutom subjektu efektivne količine najmanje jednog jedinjenja iz zahteva 30.
Postupak prema zahtevu 41 ili 42, naznačen time što je fibrotično stanje odabrano od skleroderme, lupus nefritis, bolesti vezivnog tkiva, zarastanja rana, hirurških oštećenja, povrede kičmene moždine, oštećenja CNS, akutne povrede pluća, idiopatskog plućnog fibrozisa, hronične opstruktivne bolesti pluća, sindroma obstruktivnog respiratornog bola odraslih, akutne povrede pluća, povrede pluća indukovane lekom, glomerulonefritisa, dijabetičke nefropatije, neforpatije indukovane hipertenzijom, hepatičnog ili žučnog fibrozisa, ciroze jetre, bubrežne fibroze, primarne žučne ciroze, bolesti masne jetre, primarnnog skleroznog holangitisa, restenoze, srčanog fibrozisa, oftalmične povrede, fibrosklerozisa, fi-brotičnih kancera, fibroida, fibroma, fibroadenoma, fibrosarkoma, transplatacione arteriopatije, fibrozisa indukovanog radiacionom terapijom, fibrozisa indukovanog hemoterapijom i keloida.
Postupak inhibiranja metastaze tumorskih ćelija kod subjekta, naznačen time što postupak sadrži davanje pomenutom subjektu efektivne količine najmanje jednog jedinjenja prema zahtevu 1.
Postupak inhibiranja metastaze tumorskih ćelija kod subjekta, naznačen time što postupak sadrži davanje pomenutom subjektu efektivne količine najmanje jednog jedinjenja prema zahtevu 30.
Postupak tretiranja bolesti ili poremećaja posredovanog sa prekomernom ekspresijom TGFP, naznačen time što postupak sadrži davanje subjektu, koji ima potrebu za takvim tretmanom, efektivne količine najmanje jednog jedinjenja prema zahtevu 1.
Postupak tretiranja bolesti ili poremećaja posredovanog sa prekomernom ekspresijom TGFp, naznačen time što postupak sadrži davanje subjektu, koji ima potrebu za takvim tretmanom, efektivne količine najmanje jednog jedinjenja prema zahtevu 30.
Postupak prema zahtevu 46 ili 47, naznačen time što su pomenuta bolest ili poremećaj odabrani od grupe koja se sastoji od demijelinacije neurona u multiploj sklerozi, Alzheimer-ove bolesti, cerebralne angiopatije, karcinoma skvamoznih ćelija, multiplih mijeloma, melanoma, glioma, glioblastoma, leukemija i karcinoma pluća, dojke, ovarijuma, cerviksa, jetre, žučnog trakta, gastrointestinalnog trakta, pankreasa, prostate i glave i vrata.

Claims (38)

1.Jedinjenje sledeće formule: naznačrno time što svako od X„ X2, X3i X4su nezavisno odabrani od CR<X>ili N, pod uslovom da samo dva od X„ X2, X3i X4mogu biti istovremeno N; svako od Y, i Y2je nezavisno odabrano od CR<y>ili N, pod uslovom da najmanje jedno od Y, i Y2mora biti N; svako R<1>je nezavisno odabrano od alkil, alkenil, alkinil, alkoksi, acil, halo, hidroksi, amino, nitro, cijano, guanidino, amidino, karboksi, sulfo, merkapto, alkilsulfanil, alkilsulfinil, alkilsulfonil, aminokarbonil, alkilkarbonilamino, alkilsulfonilamino, alkoksikarbonil, alkilkarboniloksi, urea, tiourea, sulfamoil, sulfamid, karbamoil, cikloalkil, cikloalkiloksi, cikloalkilsulfanil, heterocikloalkil, heterocikloalkiloksi, heterocikloalkilsulfanil, aril, ariloksi, arilsulfanil, aroil, heteroaril, heteroariloksi, heteroarilsulfanil ili heteroaroil; svako R<2>je nezavisno odabrano od alkil, alkenil, alkinil, acil, halo, hidroksi, -NH2, -NH (alkil), -N(alkil)2, -NH(cikloalkil), -N(alkil)(cikloalkil), -NH(heterocikloalkil), -NH(heteroaril), -NH-alkil-heterocikloalkil, -NH-alkil-heteroaril, -NH(aralkil), cikloalkil, (cikloalkil)alkil, aril, aralkil, aroil, heterocikloalkil, (heterocikloalkil)alkil, heteroaril, heteroaralkil, heteroaroil, nitro, cijano, guanidino, amidino, karboksi, sulfo, merkapto, alkoksi, cikloalkoksi, (cikloalkil)alkoksi, ariloksi, arilakoksi, heterocikloalkiloksi, (heterocikloalkil)alkoksi, heteroariloksi, heteroarilalkoksi, alkilsulfanil, cikloalkilsulfanil, (cikloalkil)alkilsulfanil, arilsulfanil, aralkilsulfanil, heterocikloalkilsulfanil, (heterocikloalkil)alkilsulfanil, heteroarilsulfanil, heteroarilalkilsulfanil, alkilsulfinil, alkilsulfonil, aminokarbonil, aminosulfonil, alkilkarbonilamino, cikloalkilkarbonilamino, (cikloalkil)alkilkarbonilamino, arilkarbonilamino, aralkilkarbonilamino, (heterocikloalkil)karbonilamino, (heterocikloalkil)alkilkarbonilamino, heteroarilkarbonilamino, heteroaralkilkarboniiamino, alkoksikarbonilaminoalkilamino, (heteroaril)arilkarbonilaminoalkilamino, heteroaralkilkarbonilaminoalkilamino, (heteroaril)arilsulfonilaminoalkilkarbonilaminoalkilamino, arilsulfonilaminoalkilamino, alkoksikarbonil, alkilkarboniloksi, urea, tiourea, sulfamoil, sulfamid, ili karbamoil; m je odabrano od 0, 1, 2, 3 ili 4; pod uslovom da kada je m>2, dve susedne R<1>grupe mogu se spojiti zajedno da formiraju 4- do 8-članu po potrebi supstituisanu cikličnu grupu; n je odabrano od 0, 1, 2 ili 3, pod uslovom da se kada je n>2, dve susedne R<2>grupe mogu spojiti zajedno da formiraju 4- do 8-članu po potrebi supstituisanu cikličnu grupu; i svako od R" i R<y>je nezavisno odabrano od vodonik, alkil, alkenil, alkinil, alkoksi, acil, halo, hidroksi, amino, nitro, cijano, guanidino, amidino, karboksi, sulfo, merkapto, alkilsulfanil, alkilsulfinil, alkilsulfonil, cikloalkilkarbonil, (cikloalkil)alkilkarbonil, aroil, aralkilkarbonil, hetero-cikloalkilkarbonil, (heterocikloalkil)acil, heteroaroil, (heteroaril)acil, aminokarbonil, alkilkarbonilamino, (amino)aminokarbonil, alkilsulfonilaminokarbonil, alkilsulfonilamino, cikloalkilkarbonilamino, cikloalkilsulfonilamino, (cikloalkil)alkilkarbonilamino, (cikloalkil)alkilsulfonilamino, arilkarbonilamino, arilsulfonilamino, aralkilkarbonilamino, aralkilsulfonilamino, (heterocikloalkil) karbonilamino, (heterocikloalkil)sulfonilamino, (heterocikloalkil)alkilkarbonilamino, (heterocikloalkil)alkilsulfonilamino, heteroarilkarbonilamino, heteroarilsulfonilamino, heteroaralkilkarboniiamino, heteroaralkilsulfonilamino, alkoksikarbonil, alkilkkarboniloksi, urea, tiourea, sulfamoil, sulfamid, karbamoil, cikloalkil, cikloalkoksi, cikloalkilsulfanil, (cikloalkil)alkoksi, (cikloalkil)alkilsulfanil, heterocikloalkil, heterocikloalkoksi, heterocikloalkilsulfanil, (heterocikloalkil)alkil, (heterocikloalkil)alkoksi, (heterocikloalkil)alkilsulfanil, aril, ariloksi, arilsulfanil, aralkil, aralkiloksi, aralkilsulfanil, arilalkenil, arilalkinil, heteroaril, heteroariloksi, heteroarilsulfanil, heteroaralkil, (heteroaril)alkoksi ili (heteroaril)alkilsulfanil; ili njihova farmaceutski prihvatljiva so ili njihov N-oksid.
2. Jedinjenje prema zahtevu 1, naznačeno time što svako od X,, X2i X3je CR<X.>
3. Jedinjenje prema zahtevu 2, naznačeno time što je svako R<x>nezavisno odabrano od vodonik, nesupstituisani alkil, hidroksialkil, haloalkil, aminoalkil, ariloksialkil, heteroaralkiloksialkil, alkoksi, halo, hidroksi, karboksi, cijano, guanidino, amidino, amino, karboksi, (heteroaril)acil, alkoksikarbonil, aminokarbonil, alkilkarbonilamino, cikloalkilkarbonilamino, heteroarilkarbonilamino, (heterocikloalkil)alkoksi, (heteroaril)alkoksi, (heteroaril)alkilsulfanil, heterocikloalkil, (heterocikloalkil)alkil, heteroaril ili heteroaralkil.
4. Jedinjenje prema zahtevu 2, naznačeno time što je svako R<x>nezavisno odabrano od vodonik, nesupstituisani alkil, hidroksialkil, trifluorometil, alkoksi, halo, hidroksi, cijano, guanidino, amidino, -NH2, -NH(nesupstituisani alkil), NH(hidroksialkil), -NH(alkoksialkil), -NH(karboksialkil), -N(nesupstituisani alkil)2, -NH(heterocikloalkil), -NH(heteroaril) -NH(heterocikloalkil)alkil), -NH(aralkil), -NH(heteroaralkil), -NH-CO-alkil, -NH-CO-heteroaril, heterocikloalkil ili heteroaril.
5. Jedinjenje prema zahtevu 2, naznačeno time što je svako R<x>vodonik, metil, etil, NH2, -NH-CO-metil, -NH-CO-etil, -NH-CO-piridin, ili -CO-NH(OH).
6. Jedinjenje prema zahtevu 2, naznačeno time što je svako od X2, X3i X4nezavisno odabrano od -CH-, -C(CH3)-, -C(OH)-, -C(NH2)-, -C(CO-NH2)-, -C(CO-NHOH)-, -C(NH (nesupstituisani alkil))-, C(NH(aril))-, C(NH(aralkil))-, -C(NH(heteroaril))-, -C(NH(heteroaralkil))-, -C(NH-CO-(nesupstituisani alkil)), -C(NH-CO-(aril))-, -C(NH-CO-(heteroaril))-, -C(NH -CO-(aralkil), -C(NH-CO-(heteroaralkil))-, -C(NH-S02-(nesupstituisani alkil)-, -C(NH-S02-(aril))- -C(NH-S02-(heteroaril))-, -C(NH-S02-(aralkil))-, -C(NH-S02-(heteroaralkil))-, -C(NH-S02-(nesupstitusani alkil)-, -C(NH-S02-(aril))-, -C(NH-S02-NH(heteroaril)-, -C(NH-S02-NH(aralkil))-, -C(NH-S02-NH(heteroaralkil))-, -C(hidroksialkil)- ili -C(karboksi)-, i X, je -CH-.
7. Jedinjenje prema zahtevu 2, naznačeno time što je svako od X, i X2-CH-; X4je N; i X3je -C(NH2)-, -C(NH(nesupstituisani alkil))-, C(NH(aril))-, C(NH(aralkil))-, -C(NH(heteroaril))-, - C(NH(heteroaralkil))-, -C(NH-CO-(nesupstituisani alkil)), -C(NH-CO-(aril))-, -C(NH-CO-(heteroaril))-, -C(NH-CO-(aralkil), -C(NH-CO-(heteroaralkil))-, -C(NH-S02-(nesupstituisani alkil)-, -C(NH-S02-(aril))-, -C(NH-S02-(he-teroaril))-, -C(NH-S02-(aralkil))-, -C(NH-S02-(heteroaralkil))-, -C(NH-S02-(nesupstitusani alkil)-, -C(NH-S02-(aril))-, -C(NH-SOa-NH(heteroaril)-, -C(NH-S02-NH(aralkil))-, ili -C(NH-S02-NH(heteroaralkil))-.
8. Jedinjenje prema zahtevu 2, naznačeno time što je m odabrano od 0, 1 ili 2.
9. Jedinjenje prema zahtevu 8, naznačeno time što je svako R<1>nezavisno odabrano od nesupstituisani alkil, hidroksialkil, haloalkil, aminoalkil, ariloksialkil, heteroaralkiloksialkil, nesupstitusani alkenil, alkoksi, acil, halo, hidroksi, karboksi, cijano, guanidino, amidino, amino, karboksi, merkapto, alkilsulfanil, alkilsulfinil, alkilsulfonil, aminokarbonil, alkilkarbonilamino, alkoksikarbonil, alkilkarboniloksi, alkilsulfonil, sulfamoil, cikloalkil, heterocikloalkil, (heterocikloalkil)alkil, heteroaril, ili heteroaralkil.
10. Jedinjenje prema zahtevu 8, naznačeno time što je m 1 i R<1>je odabrano od 6-alkil, 6-alkenil, 6-cikloalkil ili 6-halo.
11. Jedinjenje prema zahtevu 8, naznačeno time što su i Y, i Y2N.
12. Jedinjenje prema zahtevu 11, naznačeno time što je n odabrano od 1 ili 2 i svako R<2>je nezavisno odabrano od nesupstituisani alkil, hidroksialkil, haloalkil, aminoalkil, ariloksialkil, heteroaralkiloksialkil, alkoksi, acil, halo, hidroksi, karboksi, cijano, guanidino, amidino, -NH2, monoalkilamino, dialkilamino, monocikloalkilamino, monoheterocikloalkilamino, monoheteroarilamino, mono((heterocikloalkil)alkil)amino, mono(heteroaralkil)amino, -N(alkil)(cikloalkil), merkapto, alkilsulfanil, alkilsulfinil, alkilsulfonil, -CONH2, -CO-NH(alkil), -CO-N(alkil)2, -NH-CO-alkil, -N(alkil)-CO-alkil, -O-CO-alkil, -S02-NH2, -S02-NH(alkil), -S02-N(alkil)2, -NH-S02-alkil, -N(alkil)-S02-alkil, -NH-CO-NH(alkil), -N(alkil)-CO-NH(alkil), -NH-alkil-NH-CO-alkil-heteroaril, -NH-alkil-NH-CO-aril-heteroaril, -NH-alkil-NH-CO-alkil-NH-S02-aril-heteroaril, -NH-alkil-NH-S02-aril, -NH-S02-NH(alkil), -N(alkil)-S02-NH(alkil), heterocikloalkil ili heteroaril.
13. Jedinjenje prema zahtevu 12, naznačeno time što je R<2>supstituisano na poziciji 3 sa grupom odabranom od guanidino, amidino, -NH2, monoalkilamino, dialkilamino, monocikloalkilamino, mono-heterocikloalkilamino, monoheteroarilamino, mono((heterocikloalkil)alkil)amino, mono(heteroaralkil)amino, -NH-CO-NH(alkil), -N(alkil)-CO-NH(alkil), -NH-alkil-NH-CO-alkil-heteroaril, NH-alkil-NH-CO-aril-heteroaril, -NH-alkil-NH-CO-alkil-NH-S02-aril-heteroaril, -NH-alkil-NH-S02-aril, -NH-S02-NH(alkil), -N(alkil)-S02-NH(alkil), heterocikloalkil ili heteroaril.
14. Jedinjenje prema zahtevu 13, naznačeno time što je m 1 i R<1>je odabrano od 6-metil, 6-etil, 6-propil, 6-hloro, 6-trifluorometil, 6-vinil ili 6-ciklopropil.
15. Jedinjenje prema zahtevu 1, naznačeno time što je m odabrano od 0, 1 ili 2.
16. Jedinjenje prema zahtevu 15, naznačeno time što je R<1>supstituisano na poziciji 5 ili poziciji 6.
17. Jedinjenje prema zahtevu 16, naznačeno time što R<1>je C^ alkil, C1.4alkoksi, C1.4alkiltio, halo, amino, aminokarbonil ili alkoksikarbonil.
18. Jedinjenje prema zahtevu 15, naznačeno time što je svako R<1>nezvisno odabrano od nesupstituisani alkil, hidroksilakil, haloalkil, aminoalkil, ariloksialkil, heteroaralkiloksialkil, nesupstituisani alkenil, alkoksi, acil, halo, hidroksi, karboksi, cijano, guanidino, amidino, -NH2, monoalkilamino, dialkilamino, monoheterocikloalkilamino, monohetero-rilamino, mono-((heterocikloalkil)alkil)amino, mono(aralkil)amino, mono(heteroaralkil)amino, karboksi, merkapto, alkilsulfanil, alkilsulfinil, alkilsulfonil, -CONH2, -CO-NH(alkil), -CO-N(alkil)2, -NH-CO-alkil, -N(alkil)-CO-alkil, C02-alkil, -O-CO-alkil, -S02-NH2, -S02-NH(alkil), S02-N(alkil)2, cikloalkil, heterocikloalkil ili heteroaril.
19. Jedinjenje prema zahtevu 18, naznačeno time što je m 1 t R<1>je odabrano od 6-metil, 6-etil, 6-propil, 6-hloro, 6-trifluormetil, 6-etil, 6-vinil ili 6-ciklopropil.
20. Jedinjenje prema zahtevu 1, naznačeno time što su i Y1i Y2N.
21. Jedinjenje prema zahtevu 20, naznačeno time što je n odabrano od 1 ili 2 i svako R<2>je nezvisno odabrano od nesupstituisani alkil, hidroksilakil, haloalkil, aminoalkil, ariloksialkil, heteroaralkiloksialkil, alkoksi, acil, halo, hidroksi, karboksi, cijano, guanidino, amidino, -NH2, monoalkilamino, dialkilamino, monocikloalkilamino, monoheterocikloalkilamino, monoheteroarilamino, mono((heterocikloalkil)alkil)amino, mono(heteroaralkil)amino, N(alkiI)(cikloalkiI), merkapto, alkilsulfanil, alkilsulfinil, alkilsulfonil, -CONH2, -CONH(alkil), -CO-N(alkil)2, -NH-CO-alkil, -N(alkil)-CO-alkil, -C02-(alkil), -O-CO-alkil, -S02-NH2, -S02-NH(alkil), -S02-N(alkil)2, -NH-S02-alkil, -N(alkil)-S02-alkil, -NH-CO-NH(alkil), -N(alkil)-CO-NH(alkil), -NH-S02-NH(alkil), -N(alkil)-S02-NH(alkil), -NH-alkil-NH-CO-alkil-heteroaril, -NH-alkil-NH-CO-aril-heteroaril, -NH-alkil-NH-CO-alkil-NH-S02-aril-hetertoaril, -NH-alkil-NH-S02-aril-, heterocikloalkil ili heteroaril.
22. Jedinjenje prema zahtevu 21, naznačeno time što je n 1 i svako R<2>je nezvisno odabrano od guanidino, amidino, -NH2, monoalkilamino, dialkilamino, monocikloalkilamino, monoheterocikloalkilamino, monoheteroarilamino, mono((heterocikloalkil)alkil)amino, mono(heteroaralkil)amino, -NH-CO-NH(alkil), -N(alkil)-CO-NH(alkil), -NH-S02-NH(alkil), -N(alkil)-S02-NH(alkil), -NH-alkil-NH-CO-alkil-heteroaril, -NH-alkil-NH-CO-alkil-heteroaril, -NH-alkil-NH-CO-alkil-NH-S02-aril-heteroaril, -NH-alkil-NH-S02-aril, heterocikloalkil ili heteroaril.
23. Jedinjenje prema zahtevu 22, naznačeno time što je R<2>supstituisano na poziciji 3.
24. Jedinjenje prema zahtevu 1, naznačeno time što je svako od X2, X3i X4nezavisno odabrano od -CH-, -C(OH), -C(NH2)-, -C(NH(nesupstituisani alkil))-, C(NH(aril))-, C(NH(aralkil))-, -C(NH(heteroaril))-, -C(NH(heteroaralkil))-, -C(NH-CO-(nesupstituisani alkil)), -C(NH-CO-(aril))-, -C(NH-CO-(heteroaril))-, -C(NH-CO-(aralkil), -C(NH-CO-(heteroarilalkil))-, -C(NH-S02-(nesupstituisani alkil)-, -C(NH-S02-(aril))-, -C(NH-S02-(heteroaril))-, -C(NH-S02-(aralkil))-, -C(NH-S02-(heteroarilalkil))-, -C(NH-S02-NH(nesupstitusani alkil)-, -C(NH-S02-NH(aril))-, -C (NH-S02-NH(heteroaril)-, -C(NH-S02-NH(aralkil))-, -C(NH-S02-NH(heteroarilalkil))-, -C(hidroksialkil)-, C(karboksi) ili N.
25. Jedinjenje prema zahtevu 1, naznačeno time što je X, -CH-.
26. Jedinjenje prema zahtevu 1, naznačeno time što je X, N.
27. Jedinjenje prema zahtevu 1, naznačeno time što je X2 N.
28. Jedinjenje prema zahtevu 1, naznačeno time što je X3N.
29. Jedinjenje prema zahtevu 1, naznačeno time što je X4N.
30. Jedinjenje prema zahtevu 1, naznačeno time što je odabrano od (2-metoksi-etil)-{4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridinl-3-il]pirimidin-2-il}-amin; tert-butil estar (3-{4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-pirimidin-2-ilamino}-propil)-karbamične kiseline; (3-imidazol-1-il-propil)-{4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]pirimidin-2-il}-amin; (4-metoksi-benzil)-{4-[2-(6-metil-piridinl-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]pirimidin-2-il}-amin; [2-(6-metil-piridinl-2-il)-3-(2-metilsulfanil-pirimidin-4-il)-imidazo[1,2-a]piridin-6-il]-metanol; 3-(2-metansulfonil-pirimidin-4-il)-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin; tert-butil estar (4-{4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-pirimidin-2-il-amino}-butil)-karbamične kiseline; (4-amino-benzil)-{4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]pirimidin-2-H}-amin; tert-butil estar (5-{4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-pirimidin-2-ilamino}-pentil)-karbamične kiseline; [3-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-6-il]-rnetanol; [3-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-(6-rnetil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-7-il]-metanol; [3-(2-amino-pirimidin-4-il)-6-metil-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-8-il]-(2-piridin-4-il-etil)-amin; [3-(2-amino-pirimidin-4-il)-6-metil-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-8-il]-(3-morfolin-4-il-propil)-amin; [3-(2-metil-piprimidin-4-il)-6-metil-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-8-il]-(2-piridin-3-il-etil)-amin; [3-(2-metansulfonil-pirimidin-4-il)-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-6-il]-metanol; [3-(2-amino-piprimidin-4-il)-6-metil-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-8-il]-(2-piridin-4-il-etil)-amin; [3-(2-amino-piprimidin-4-il)-6-metil-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-8-il]-(3-m 4-il-propil)-amin; [3-(4-metil-piperazin-1-il)-piperazin]-{4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-pirimidin-2-il}-amin; [3-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidin]-{4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-pirimidin-2-il}-amin; [4-(2-piridin-2-il-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-pirimidin-2-il]-piridin-3-ilmetil-amin; {4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-pirimidin-2-il}-((R)-1-fenil-etil)-amin; {4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-pirimidin-2-il}-((S)-1-fenil-etil)-amin; {4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a ]piridin-3-il]-pirimidin-2-il}-(1H-tetrazol-5-il)-amin; {4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-pirimidin-2-il}-(2H-pirazol-3-il)-amin; {4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-pirimidin-2-M}-(2-morfolin-4-il-etil)-amin; {4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-pirimidin-2-il}-(2-piridin-2-il-etil)-amin; {4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-pirimidin-2-il}-(2-piridin-3-il-etil)-amin; {4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-pirimidin-2-il}-(2-piridin-4-il-etil)-amin; {4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-pirimidin-2-il}-(3-morfolin-4-il-propil)-amin; {4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-pirimidin-2-il}-(3-piperidin-1-il-propil)-amin; {4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-pirimidin-2-il}-[1,3,4]tiadiazol-2-il-amin; 2-(6-metil-piridin-2-il)-3-(2-metilsulfanil-pirimidin-4-il)-imidazo[1,2-a]piridin; metil estar 2-(6-metil-piridin-2-il)-3-(2-metilsulfanil-pirimidin-4-il)-imidazo[1,2-a]piridin-6-karboksilične kiseline; etil estar 2-(6-metil-piridin-2-il)-3-(2-metilsulfanil-pirimidin-4-il)-imidazo[1,2-a]piridin-7-karboksilične kiseline; 2-(6-metil-piridin-2-il)-3-(2-metilsulfanil-pirimidin-4-il)-imidazo[1,2-a]pirimidin-7-ilam {7,7-dimetil-8-[5-(4-{4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]pirimidin-2-ilamino}-butilka-rbamoil)-pentil]-2-okso-4-trifluorometil-7,8-dihidro-2H-1-oksa-8-aza-antracen-5-il}-metansumporna kiselina; 2-(2,7-difluoro-6-hidroksi-3-okso-9,9a-dihidro-3H4<santen-9-il)-3,5,6-trifluoro-4[(4-{4-[2-(6-metil-piri-din-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-pirimidin-2-ilamino}butil karbamoil)-metilsulfanil]-benzoična kiselina; 2-(6-metil-piridin-2-il)-3-(2-morfolin-4-il-pirimidin-4-il)-imidazo[1,2-a]piridin; 2-(6-metil-piridin-2-il)-3-(2-piperidin-1-il-pirimidin-4-il)-imidazo[1,2-a]piridin; 2-(6-metil-piridin-2-il)-3-(2-pirolidin-1-il-pirimidin-4-il)-imidazo[1,2-a]piridin; 2-(6-metil-piridin-2-il)-3-[2-(1H-tetrazol-5-N)pirimidin-4-il]-imidazo[1,2-a]piridin; 2-(6-metil-piridin-2-il)-3-(2-pirimidin-4-il)-irnidazo[1,2-a]piridin; 2- (6-metil-piridin-2-il)-3-pirimidin-4-il-imidazo[1,2-a]piridin-7-ilamin; 3- (2-amino-pirimidin-4-il)-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-8-ilamin; 3-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-6-karbonitril; 3-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-6-karboksilična kiselina; [1,4]dioksan-2-ilmetil)-amid 3-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-6-karboksilične kiseline; ([1,4]dioksan-2-ilmetil)-amid 3-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-6-karboksilična kiselina; (2-dimetilamino-etil)-amid 3-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-6-karboksilična kiselina; (2-metoksi-etil)-amid 3-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-(6-rnetil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-6-karboksilična kiselina; (2-tiofen-2-il-etil)-amid 3-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-6-karboksilična kiselina; [3-(4-metil-piperazin-1-il)-propil]-amid 3-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-6-karboksilična kiselina; amid 3-(2-amino-pirirnidin-4-il)-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-6-karboksilične kiseline; ciklopropilamid 3-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-6-karboksilična kiselina; etilamid 3-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-6-karboksilična kiselina; hidroksiamid 3-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-6-karboksilična kiselina; metoksi-amid 3-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-6--karboksilična kiselina; metil estar 3-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-6-karboksilična kiselina; 3-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-7-karboksilična kiselina; ([1,4]dioksan-2-ilmetil)-amid 3-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-7-karboksilična kiselina; (2-amino-etil)-amid 3-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-7-karboksilična kiselina; (2-dimetilamino-etil)-amid 3-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-7-karboksilična kiselina; (2-hidroksi-etil)-amid 3-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-7-karboksilična kiselina; (2-okso-2-piridin-3-il-etil)-amid 3-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-7karboksilična kiselina; (2-tiofen-2-il-etil)-amid 3-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-7-karboksilična kiselina; (piperidin-3-ilmetil)-amid 3-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-7-karboksilična kiselina; 2,2-dimetilhidrazid 3-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-7-karboksilična kiselina; amid 3-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-7-karboksilična kiselina; ciklopropilamid 3-(2-amino-pirimidin-4-il)- 2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-7-karboksilična kiselina; etil estar 3-(2-amino-pirimidin-4-il)- 2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-7-karboksilična kiselina; etilamid 3-(2-amino-pirimidin-4-il)- 2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-7-karboksilična kiselina; hidroksiamid 3-(2-amino-pirimidin-4-il)- 2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-7-karboksilična kiselina; metoksiamid 3-(2-amino-pirimidin-4-il)- 2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-7-karboksilična kiselina; 3-(2-amino-pirimidin-4-il)- 2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-7-ilamin; 3-(2-azetidin-1-il-pirimidin-4-il)-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin; etil estar 3-(2-metansulfonil-pirimidin-4-il)-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-7-karboksilična kiselina; metil estar 3-(2-metansulfonil-pirimidin-4-il)-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2a]piridin-6-karboksilična kiselina; 3-(2-metansulfonil-pirimidin-4-il)-7-metil-2-(6-metil-piridin-2-il)imidazo[1,2-a]piridin; 3-(2-metansulfonil-pirimidin-4-il)-8-metil-2-(6-metil-piridin-2-il)imidazo[1,2-a]piridin; 3,3-dimetil-N-[2-(6-metil-piridin-2-il)-3-(2-metilsulfanil-pirimidin-4-il)im 7-il]-butiramid; 3-(2-metansulfonil-pirimidin-4-il)-2-(6-metil-piridin-2-i^^ 3-(2-metilsulfanil-pirimidin-4-il)-2-piridin-2-il4midazo[1,2-a]p^ 3,6-dihloro-N-(4-{4-[2-(6-metil-piridin-2-il)4midazo[1,2-a]piridin-3-il]pirim butil)-2- (2,4,5,7-tetrahloro-6-hidroksi-3-okso-9,9a-dihidro-3H-ksanten-9-il)-tereftalamič kiselina; 3- [2-(2-metil-aziridin-1-il)-pirimidin-4-il]-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]-piridin; 3-[2-(4-metil-piperazin-1 -il)-pirimidin-4-1 '1 ]-2-(6-metil-piridin-2-il)imidazo[1,2-a]piridin; metil estar 3-{[3-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-6-karbonil]-amino} -propionična kiselina; metil estar 3-{ [3-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-7-karbonilj-amino}-propionična kiselina; 3- {4-[2-(6-metil-pirimidin-2-il)--imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-pirimidin-2-ilamino}-fenol; 4- {2-[4-(6-metil-pirimidin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-pirimidin-2-ilamino}-etil)-benzensulfonamid; 4-(2-piridin-2-il)~imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-pirimidin-2-ilamin; 4-[2-(6-hloro-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]-pirimidin-2-ilamin; 4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-7-trifluorometil-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-pirimidin-2-ilamin; 4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-pirimidin-2-ilamin; 4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-pirimidin-2-karbonitril; 4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-pirimidin-2-karboksilična kiselina amid; 4-[6-bromo-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-pirimidin-2-ilamin; 4-[6-hloro-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-pirimidin-2-ilamin; 4-[6-fluoro-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-pirimidin-2-ilamin; 4-[6-metil-2-(6-metil-piridin-2-il)-8-(2-morfolin-4-il-etilamino)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-pirimidin-2-ol; 4-[6-metil-2-(6-metil-piridin-2-il)-8-(2-piridin-2-il-etilamino)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-pirimidin-2-ol; 4-[6-metil-2-(6-metil-piridin-2-il)-8-(2-piridin-3-il-etilamino)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]- pirimidin-2-ol; 4-[6-metil-2-(6-metil-piridin-2-il)-8-(2-piridin-4-il-etilamino)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-pirimidin-2-ol; 4-[6-metil-2-(6-metil-piridin-2-il)-8-morfolin-4-il-imidazo[1,2-a]piridin-3-il-pirimidin-2-ol; 4-[6-metil-2-(6-metil-piridin-2-il)-8-morfolin-4-il-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]pirimidin-2-ilamin; 4-[6-metil-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]pirimidin-2-ilamin; 4-[7-aminometil-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]pirimidin-2-ilamin; 4-[7-metil-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]pirimidin-2-ilamin; 4-[8-benziloksi-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]pirimidin-2-ol; 4-[8-benziloksi-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]pirimidin-2-ilamin 4-[8-bromo-6-metil-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-pirimidin-2-o 4- [8-metil-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-pirimidin-2-ilam 6-hloro-3-(2-metansulfonil-pirimidin-4-il)-2-(6-metil-piridin-2-il)imidazo[1,2-a]piridi 5- dimetilamino-naftalene-1 -sumporna kiselina (4-{4-[2-(6-metil-piridin-2-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-pirimidin-2-ilamino}-butil)-amid; 6- (2,7-difluoro-6-hidroksi-3-okso-3H-ksanten-9-il)-N-(4-{4-[2-(6-metil-piridin-2il)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-pirimidin-2-ilamino}-butil)-izoftalamična kiselina; 6-amino-9-[2-karboksi-5-(4-{4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-3il]-pirimidin-2-ilamino}-butilkarbamoil)-fenil]-ksanten-3-iliden-amonium; 6-bromo-2-(6-metil-piridin-2-il)-3-(2-metilsulfanil-pirimidin-4-il)-imidazo[1,2-a]piridin; 6- fluoro-2-(6-metil-piridin-2-il)-3-(2-metilsulfanil-pirimidin-4-il)-imidazo[1,2-a]piridin; 7- amino-4-metil-3-[(4-{4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]pirimidin-2-ilamino} - butilkarbamoil)-metil] 2-okso-2H-hromen-6-sumporna kiselina; Ciklobutil-{4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-pirimidin-2il}-amin; Ciklopentil-{4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-pirimidin-2il}-amin; Ciklopropil-{4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-pirimidin-2il}-amin; Ciklopropil-metil-{4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-pirimidin-2il}-amin; Dimetil-{4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-pirimidin-2il}-amin; lzopropil-{4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-pirimidin-2il}-amin; Metil-{4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-pirimidin-2-il}amin; N-(2-{4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-pirimidin-2-ilamino}-etil)-acetamid; N-(4-{4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-pirimidin-2-ilamino}-butil)-acetamid; N,N-dimetil-N'-{4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]pirimidin-2-il}-etan-1,2-diamin; N-[2-(6-metil-piridin-2-il)-3-(2-metilsulfanil-pirimidin-4-il)-imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il]-3-piridin-3-il-propionamid; N-[2-(6-metil-piridin-2-il)-3-(2-metilsulfanil-pirimidin-4-il)-imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il]-nikotinamid; N-[2-(6-metil-piridin-2-il)-3-(2-metilsulfanil-pirimidin-4-il)-imidazo[1,2a]pirimidin-7-il]-propionamid; N-[3-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-6-karbonil]-metansulfonamid; N-[3-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-7-karbonil]-metansulfonamid; N-[3-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il]-2-(3-metoksifenil)-acetamid; N-[3-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-(6-metil-piridin-2-ilH^ butiramid; N-[3-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il]-3^ propionamid; N-[3-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-(6-metil-piridin-2-il)-im^ N-[3-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]pirim N-[3-(2-metansulfonil-pirimidin-4-il)-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]pirim metoksi-fenil)-acetamid; N-[3-(2-metansulfonil-pirimidin-4-il)-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2 dimetil-butiramid; N-[3-(2-metansulfonil-pirimidin-4-il)-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo 3-il-propionamid; N-[3-(2-metansulfonil-pirimidin-4-il)-2-(6-metif-piridin-2-il)-im ,2-a]pirimidin-7-il]-3-piridin-3-il-nikotinamid; N-[3-(2-metansulfonil-pirimidin-4-il)-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]pirim propionamid; N-[3-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2a]pirimidin-7-il]-propionamid; N-{4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a ]piridin-3-il]-pirimidin-2-il}acetamid; N1 -{4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-pirimidin-2-il} butane-1,4-diamin; N1-{4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-pirimidin-2-il}propan-1,3-diamin; N-(4-{4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-pirimidin-2-ilamino}-butil)-(BODIPY FL) amid; N-(4-{4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-pirimidin-2-ilamino}-butil)-(Teksas crveno-X) amid ili farmaceutski prihvatljive soli ili njihovi N-oksida.
Jedinjenje prema zahtevu 1, naznačeno time što je odbrano od (2-metoksi-etil)-{4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridinl-3-il]pirimidin-2-il}-amin; tert-butil estar (3-{4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-pirimidin-2-ilamino}-propil)-karbamične kiseline; (3-imidazol-1-il-propil)-{4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]pirimidin-2-il}-amin; (4-amino-benzil)-{4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]pirimidin-2-il}-amin; tert-butil estar (5-{4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-pirimidin-2-il-amino}-butil)-karbamične kiseline; [3-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-6-il]-metanol; [3-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-7-il]-metanol; [3-(2-amino-pirimidin-4-il)-6-metil-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-8-il]-(2-piridin-4-il-etil)-amin; [3-(4-metil-piperazin-1-il)-piperazin]-{4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-pirimidin-2-il}-amin; [3-(4-metil-piperidin-1-il)-piperidin]-{4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-pirimidin-2-il}-amin; {4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-3-i!]-pirimidin-2-il}-((R)-1-fenil-etil)-amin; {4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-pirimidin-2-il}-((S)-1-fenil-etil)-amin; {4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a ]piridin-3-il]-pirimidin-2-il}-(1H-tetrazol-5-il)-amin; {4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-pirimidin-2-il}-(2H-pirazo!-3-il)-amin; {4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-pirimidin-2-il}-(2-morfolin-4-il-etil)-amin; {4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]prridin-3-il]-pirimidin-2-il }-(2-piridin-2-il-etil)-amin; {4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-pirimidin-2-il}-(2-piridin-3-il-etil)-amin; {4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-pirimidin-2-il}-(2-piridin-4-il-etil)-amin; 2- (6-metil-piridin-2-il)-3-(2-metilsulfanil-pirimidin-4-il)-imidazo[1,2-a]pirimidin-7-ilamin; 3- (2-amino-pirimidin-4-il)-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-6-karbonitn (2-metoksi-etil-amid) 3-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-6-karboksilične kiseline; amid 3-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-6-karboksilične kiseline; ciklopropilamid 3-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-6-karboksilične kiseline; etilamid 3-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-6-karboksilične kiseline; hidroksiamid 3-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-6-karboksilične kiseline; metoksi-amid 3-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-6-karboksilične kiselina; (2-tiofen-2-il-etil)-amid 3-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-7-karboksilične kiseline; amid 3-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-7-karboksilična kiselina; ciklopropilamid 3-(2-amino-pirimidin-4-il)- 2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-7-karboksilična kiselina; etilamid 3-(2-amino-pirimidin-4-il)- 2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-7-karboksilične kiseline; metoksiamid 3-(2-amino-pirimidin-4-il)- 2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-7-karboksilična kiselina; 3-(2-amino-pirimidin-4-il)- 2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-7-ilamin; 3-(2-azetidin-1-il-pirimidin-4-il)-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin; 3- [2-(2-metil-aziridin-1 -il)-pirimidin-4-il]-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]-piridin; metil estar 3-{ [3-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-6-karbonil]-amino}-propionična kiselina; 4- (2-{4-[2-(6-metil-pirimidin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-pirimidin-2-ilamino}-etil)-benzensulfonamid; 4-[2-(6-hloro-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]-pirimidin-2-ilamin; 4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-7-trifluorometil-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-pirimidin-2-ilamin; 4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-pirimidin-2-karbonitril; 4-[6-bromo-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-pirimidin-2-ilamin; 4-[6-hloro-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-pirimidin-2-ilamin; 4-[6-fluoro-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-pirimidin-2-ilamin; 4-[6-meti(-2-(6-metil-pirid'rn-2-il)-8-rriorfolin-4-il-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]pirimidin-2-ilamin; 4-[7-aminometil-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]pirimidin-2-ilamin; 447-metil-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]pirimidin-2-ilamin; 4-[8-metil-2-(6-metil-piridin-2Hl)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-pirimidin-2-ilamin; 6- (27-difluoro-6-hidroksi-3-okso-3H-ksanten-9-il)-N-(4-{4-[2-(6-metil-piridin-2il)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-pirimidin-2-ilamino}-butil)-izoftalamična kiselina; 7- amino-4-metil-3-[(4-{4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]pirimidin-2-ilamino} - butilkarbamoil)-metil] 2-okso-2H-hromen-6-sumporna kiselina; Ciklobutil-{4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-pirimidin-2il}-amin; Ciklopentil-{4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-pirimidin-2il}-amin; Ciklopropil-{4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-pirimidin-2il}-amin; Ciklopropil-metil-{4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-pirimidin-2il}-amin; Dimetil-{4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-pirimidin-2il}-amin; lzopropil-{4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-pirimidin-2il}-amin; Metil-{4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-pirimidin-2-il}amin; N-(2-{4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-pirimidin-2-ilamino}-etil)-acetamid; N-(4-{4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-pirimidin-2-ilamino}-butil)-acetamid; N-[3-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il]-2-(3-metoksifenil)-acetamid; N-[3-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il]-3,3-dimetil-butiramid; N-[3-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-(6-metil-piridin-2Hl)-imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il]-3-piridin-3-il-N-[3-(2-amino-pirimidin-4-iO-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il]-nikotinamid; N-[3-(2-metansulfonil-pirimidin-4-il)-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]p^ 3-il-propionamid; N-{4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a ]piridin-3-il]-pirimidin-2-il}acetamid; N1"{4"[2-(6_met'l-P|r'c'in-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-3-ii]-pirimidin-2-il}butane-1,4-diamin; tert-butil estar (4-{4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-pirimidin-2-il-amino}-butil)-karbamične kiseline; [3-(2-amino-pirimidin-4-il)-6-metil-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-8-il]-(3-morf^ il-etil)-amin; [3-(4-metil-piprimidin-4-il)-6-metM-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-8-il]-(2-piridin-3-il-etil)-amin; [3-(4-metil-piprimidin-4-il)-6-metil-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-8-il]-(2-piridin-4-il-etil)-amin; [3-(4-metil-piprimidin-4-il)-6-metil-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-8-il]-(3-morfolin-4-il-propil)-amin; [4-(2-piridin-2-il-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-pirimidin-2-il]-piridin-3-ilmetil-amin; {4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-pirimidin-2-il}-((R)-1-fenil-etil)-amin; {4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-pirimidin-2-il}-((S)-1-fenil-etil)-amin; {4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a ]piridin-3-il]-pirimidin-2-il}-(1H-tetrazol-5-il)-amin; {7,7-dimetil-8-[5-(4-{4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]pirimidin-2-ilamino}-butilka-rbamoil)-pentil]-2-okso-4-trifluorometil-7,8-dihidro-2H-1-oksa-8-aza-antracen-5-il}-metansumporna kiselina; 2-(6-metil-piridin-2-il)-3-(2-morfolin-4-il-pirimidin-4-il)-imidazo[1,2-a]piridin; 2-(6-metil-piridin-2-il)-3-(2-piperidin-1-il-pirimidin-4-il)-imidazo[1,2-a]piridin; 2-(6-metil-piridin-2-il)-3-(2-pirolidin-1-il-pirirnidin-4-il)-imidazo[1,2-a]piridin; 2- (6-metil-piridin-2-il)-3~pirimidin-4-il-imidazo[1,2-a]piridin; 3- (2-amino-pirimidin-4-il)-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-8-ilamin; 3-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-6-karboksilična kiselina; [1,4]dioksan-2-ilmetil)-amid 3-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-6-karboksilične kiseline; ([1,4]dioksan-2-ilmetil)-amid 3-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-6-karboksilična kiselina; (2-dimetilamino-etil)-amid 3-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-6-karboksilična kiselina; (2-tiofen-2-il-etil)-amid 3-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-6-karboksilična kiselina; metil estar 3-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-6-karboksilične kiseline; ([1,4]dioksan-2-ilmetil)-amid 3-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-(6-metil-piridin-2-il)Hmidazo[1,2-a]piridin-7-karboksilična kiselina; (2-dimetilamino-etil)-amid 3-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-7-karboksilična kiselina; (2-hidroksi-etil)-amid 3-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-7-karboksilična kiselina; (2-okso-2-piridin-3-il-etil)-amid 3-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-7karboksilična kiselina; (piperidin-3-ilmetil)-amid 3-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-7-karboksilična kiselina; etil estar 3-(2-amino-pirimidin-4-il)- 2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-7-karboksilična kiselina; 3-(2-metilsulfanil-pirimidin-4-il)-2-piridin-2-il)imidazo[1,2-a]piridin; 3- [2-(4-metil-piperazin-1-il)-pirimidin-4-il]-2-(6-metil-piridin-2-il)imidazo[1,2-a]piridin; metil estar 3-{[3-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-6-karbonil]-amino}-propionična kiselina; 4- (2-piridin-2-il)--imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-pirimidin-2-ilamin; 4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-7-trifluorometil-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-pirimidin-2-ilamin; amid 4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-pirimidin-2-karboksilične kiseline; 4-[6-metil-2-(6-metil-piridin-2-il)-8-(2-morfolin-4-il-etilamino)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-pirimidin-2-ol; 4-[6-metil-2-(6-metil-piridin-2H'l)-8-mor1olin-4-ilH'midazo[1,2-a]piridin-3-il]pirimidin-2-ilamin; 4-[8-benziloksi-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]pirimidin-2-ol; 4-[8-benziloksi-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]pirimidin-2-ilamin; 4- [8-bromo-6-metil-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-pirimidin-2-ol; 5- dimetilamino-naftalene-1-sumporna kiselina (4-{4-[2-(6-metil-piridin-2-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-pirimidin-2-ilamino}-butil)-amid; 6- amino-9-[2-karboksi-5-(4-{4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-3il]-pirimidin-2-ilamino}-butilkarbamoil)-fenil]-ksanten-3-iliden-amonium; 6-bromo-2-(6-metil-piridin-2-il)-3-(2-metilsulfanil-pirimidin-4-il)-imidazo[1,2-a]piridin; 6-fluoro-2-(6-metil-piridin-2-il)-3-(2-metilsulfanil-pirimidin-4-il)-imidazo[1,2-a]piridin; N,N-dimetil-N<l->{4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]pirimidin-2-il}-etan-1,2-diamin; N1-{4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-pirimidin-2-il}butane-1,4-diamin; N-(4-{4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-pirimidin-2-ilamino}-butil)-(BODIPY FL) amid; i .
Jedinjenje premna zahtevu 1, naznačeno time što je odabrano od (2-metoksi-etil)-{442-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridinl-3-il]pirimidin-2-il}-amin; tert-butil estar (3-{4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-pirimidin-2-ilamino}-propil)-karbamične kiseline; (3-imidazol-1-il-propil)-{4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]pirimidin-2-il}-amin; (4-amino-benzil)-{4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]pirimidin-2-il}-amin; tert-butil estar (5-{4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-pirimidin-2-ilamino}-pentil)-karbamične kiseline; [3-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-6-il]-metanol; [3-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-7-il]-metanol; [3-(2-amino-pirimidin-4-il)-6-metil-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-8-il]-(2-piridin-4-il-etil)-amin; [3-(4-metil-piperazin-1-il)-propil-{4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-pirimidin-2-il}-amin; [3-(4-metil-piperidin-1-il)-propil]-{4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-pirimidin-2-il}-amin; {4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-pirimidin-2-il}-(2H-pirazol-3-il)-amin; {4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-pirimidin-2-il}-(2-morfolin-4-il-etil)-amin; {4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-pirimidin-2-il}-(2-piridin-2-il-etil)-amin; {4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-pirimidin-2-il}-(2-piridin-3-il-etil)-amin; {4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-pirimidin-2-il}-(2-piridin-4-il-etil)-amin; {4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-pirimidin-2-il}-(3-morfolin-4-il-propil)-amin; {4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-pirimidin-2-il}-(3-piperidin-1-il-propil)-amin; {4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-pirimidin-2-il}-[1,3,4]tiadiazol-2-il-amin; 2- (6-metil-piridin-2-il)-3-(2-metilsulfanil-pirimidin-4-il)-imidazo[1,2-a]pirimidin-7-ilamin; 3- (2-amino-pirimidin-4-il)-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-6-karbonitril; (2-metoksi-etil)-amid 3-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-6-karboksilične kiseline; amid 3-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-6-karboksilične kiseline; ciklopropilamid 3-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-6-karboksilična kiselina; etilamid 3-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-6-karboksilična kiselina; hidroksiamid 3-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-6-karboksilična kiselina; metoksi-amid 3-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-6-karboksilična kiselina; (2-tiofen-2-il-etil)-amid 3-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-6-karboksilična kiselina; amid 3-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-7-karboksilična kiselina; ciklopropilamid 3-(2-amino-pirimidin-4-il)- 2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-7-karboksilična kiselina; etilamid 3-(2-amino-pirimidin-4-il)- 2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-7-karboksilična kiselina; metoksiamid 3-(2-amino-pirimidin-4-il)- 2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-7-karboksilična kiselina; 3-(2-amino-pirimidin-4-il)- 2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-7-ilamin; 3-(2-azetidin-1-il-pirimidin-4-il)-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin; 3- [2-(2-metil-aziridin-1-il)-pirimidin-4-il]-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]-piridin; metil estar 3-{ [3-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-6-karbonil]-amino}-propionična kiselina; 4- {2-[4-(6-metil-pirimidin-2-il)--imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-pirimidin-2-ilamino}-etil)-benzensulfonamid; 4-[2-(6-hloro-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]-pirimidin-2-ilamin; 4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-7-trifluorometil-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-pirimidin-2-ilamin; 4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-pirimidin-2-ilamin; 4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-pirimidin-2-karbonitril; 4-[6-bromo-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-pirimidin-2-ilamin; 4-[6-hloro-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-pirimidin-2-ilamin; 4-[6-fluoro-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-pirimidin-2-ilamin; 4-[6-metil-2-(6-metil-piridin-2-il)-8-morfolin-4-il-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]pirimidin-2-ilamin; 4-[7-aminometil-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]pirimidin-2-ilamin; 4-[7-metil-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]pirimidin-2-ilamin; 4-[8-metil-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-pirimidin-2-ilamin; 6- (2,7-difluoro-6-hidroksi-3-okso-3H-ksanten-9-il)-N-(4-{4-[2-(6-metil-piridin-2il)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-pirimidin-2-ilamino}-butil)-izoftalamična kiselina; 7- amino-4-metil-3-[(4-{4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]pirimidin-2-ilamino} - butilkarbamoil)-metil] 2-okso-2H-hromen-6-sumporna kiselina; Ciklobutil-{4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-pirimidin-2il}-amin; Ciklopentil-{4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-pirimidin-2il}-amin; Ciklopropil-{4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-pirimidin-2il}-amin; Ciklopropil-metil-{4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-pirimidin-2il}-amin; Dimetil-{4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-irnidazo[1,2-a]piridin-3-il]-pirimidin-2il}-amin; lzopropil-{4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-pirimidin-2il}-amin; Metil-{4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-pirimidin-2-il}amin; N-(2-{4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-pirimidin-2-ilamino}-etil)-acetamid; N-(4-{4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-pirimidin-2-ilami acetamid; N-[3-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]pirimidin fenil)-acetamid; N-[3-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]pirimidin-^^ butiramid; N-[3-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]pirim propionamid; N-[3-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il]-acetamid; N-[3-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il]-nikotinamid; N-[3-(2-metansulfonil-pirimidin-4-il)-2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]pirimidin-7-'^ 3-il-propionamid; N-{4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a ]piridin-3-il]-pirimidin-2-il}acetamid; N1-{4-[2-(6-metil-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-pirimidin-2-il}butane-1,4-diamin; iii njihove farmaceutski prihvatljive soli ili njihovi N-oksidi.
33. Farmaceutski preparat, naznačen time što sadrži najmanje jedno jedinjenje prema zahtevu 1 i farmaceutski prihvatljiv nosač.
34. Farmaceutski preparat, naznačen time što sadrži najmanje jedno jedinjenje prema zahtevu 30 i farmaceutski prihvatljiv nosač.
35. Postupak za inhibiranje TGFP signalnog puta kod subjekta, naznačen time što postupak sadrži davanje pomenutom subjektu efektivne količine najmanje jednog jedinjenja prema zahtevu 1.
36. Postupak za inhibiranje TGFp signalnog puta kod subjekta, naznačen time što postupak sadrži davanje pomenutom subjektu efektivne količine najmanje jednog jedinjenja prema zahtevu 30.
37. Postupak za inhibiranje TGFP receptora tipa I u ćeliji, naznačen time što postupak sadrži korak kontaktiranja pomenute ćelije sa efektivnom količinom najmanje jednog jedinjenja iz zahteva 1.
38. Postupak za inhibiranje TGFP receptora tipa I u ćeliji, naznačen time što postupak sadrži korak kontaktiranja pomenute ćelije sa efektivnom količinom najmanje jednog jedinjenja iz zahteva 30.
YUP-2005/0199A 2002-09-06 2003-09-05 Imidazolopiridini i postupci za njihovo dobijanje i upotrebu RS20050199A (sr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US40881202P 2002-09-06 2002-09-06
PCT/US2003/027721 WO2004021989A2 (en) 2002-09-06 2003-09-05 Imidazolopyridines and methods of making and using the same

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS20050199A true RS20050199A (sr) 2007-08-03

Family

ID=31978685

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
YUP-2005/0199A RS20050199A (sr) 2002-09-06 2003-09-05 Imidazolopiridini i postupci za njihovo dobijanje i upotrebu

Country Status (20)

Country Link
US (1) US20060135517A1 (sr)
EP (1) EP1546112A4 (sr)
JP (1) JP2006502164A (sr)
KR (1) KR20050035296A (sr)
CN (1) CN1694871B (sr)
AR (1) AR041206A1 (sr)
AU (1) AU2003270318B2 (sr)
BR (1) BR0314052A (sr)
CA (1) CA2497968A1 (sr)
EA (1) EA010426B1 (sr)
GE (1) GEP20074165B (sr)
MX (1) MXPA05002442A (sr)
MY (1) MY139566A (sr)
NO (1) NO20051493L (sr)
NZ (1) NZ539068A (sr)
PL (1) PL375691A1 (sr)
RS (1) RS20050199A (sr)
UA (1) UA80296C2 (sr)
WO (1) WO2004021989A2 (sr)
ZA (1) ZA200501853B (sr)

Families Citing this family (80)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PA8595001A1 (es) * 2003-03-04 2004-09-28 Pfizer Prod Inc Nuevos compuestos heteroaromaticos condensados que son inhibidores del factor de crecimiento transforante (tgf)
JP4931589B2 (ja) * 2004-07-02 2012-05-16 正明 松岡 ＴＧＦβ２を標的としたアルツハイマー病治療薬のスクリーニング法
AU2005278292B2 (en) 2004-08-31 2011-09-08 Msd K.K. Novel substituted imidazole derivatives
AU2005280168A1 (en) * 2004-08-31 2006-03-09 Biogen Idec Ma Inc. Pyrimidinylimidazoles as TGF-beta inhibitors
AU2005295734A1 (en) * 2004-10-15 2006-04-27 Biogen Idec Ma Inc. Methods of treating vascular injuries
WO2006070943A1 (ja) * 2004-12-28 2006-07-06 Takeda Pharmaceutical Company Limited 縮合イミダゾール化合物およびその用途
MY147647A (en) * 2005-03-21 2012-12-31 S Bio Pte Ltd Imidazo [1,2-a] pyridine derivatives : preparation and pharmaceutical applications
US7666880B2 (en) 2005-03-21 2010-02-23 S*Bio Pte Ltd. Imidazo[1,2-A]pyridine derivatives: preparation and pharmaceutical applications
US20070155738A1 (en) 2005-05-20 2007-07-05 Alantos Pharmaceuticals, Inc. Heterobicyclic metalloprotease inhibitors
JP2009507032A (ja) * 2005-09-02 2009-02-19 アボット・ラボラトリーズ 新規なイミダゾ系複素環
EP1973914A2 (en) * 2005-12-22 2008-10-01 Biogen Idec MA Inc. Transforming growth factor modulators
DE102005061840A1 (de) * 2005-12-23 2007-06-28 Merck Patent Gmbh Triazolderivate
WO2008027812A2 (en) 2006-08-28 2008-03-06 Forest Laboratories Holdings Limited Imidazopyridine and imidazopyrimidine derivatives
MX2009003518A (es) 2006-10-03 2009-08-25 Genzyme Corp Uso de antagonistas de tgf-beta para tratar a los infantes en riesgo de desarrollar displasia brocopulmonar.
US7977336B2 (en) * 2006-12-28 2011-07-12 Banyu Pharmaceutical Co. Ltd Aminopyrimidine derivatives as PLK1 inhibitors
CN101730699A (zh) 2007-03-21 2010-06-09 百时美施贵宝公司 可用于治疗增殖性、变应性、自身免疫性和炎症性疾病的稠合杂环化合物
WO2008133192A1 (ja) * 2007-04-19 2008-11-06 Takeda Pharmaceutical Company Limited 縮合イミダゾール化合物およびその用途
WO2010009166A1 (en) 2008-07-14 2010-01-21 Gilead Colorado, Inc. Oxindolyl inhibitor compounds
US8124764B2 (en) 2008-07-14 2012-02-28 Gilead Sciences, Inc. Fused heterocyclyc inhibitor compounds
CA2729909A1 (en) 2008-07-14 2010-01-21 Gilead Sciences, Inc. Imidazolyl pyrimidine inhibitor compounds
US8476430B2 (en) 2008-07-24 2013-07-02 Bristol-Myers Squibb Company Fused heterocyclic compounds useful as kinase modulators
CN102123987A (zh) 2008-07-28 2011-07-13 吉里德科学公司 亚环烷基和亚杂环烷基组蛋白脱乙酰酶抑制剂化合物
MX2011012343A (es) * 2009-05-19 2011-12-14 Dow Agrosciences Llc Compuestos y metodos para controlar hongos.
JP2012528174A (ja) * 2009-05-27 2012-11-12 アボット・ラボラトリーズ キナーゼ活性のピリミジン阻害剤
KR20120031170A (ko) 2009-06-08 2012-03-30 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 알카노일아미노 벤즈아미드 아닐린 ｈｄａｃ 저해제 화합물
US8283357B2 (en) 2009-06-08 2012-10-09 Gilead Sciences, Inc. Cycloalkylcarbamate benzamide aniline HDAC inhibitor compounds
KR101774035B1 (ko) 2009-10-30 2017-09-01 얀센 파마슈티카 엔.브이. 이미다조［１，２―ｂ］피리다진 유도체 및 ＰＤＥ１０ 저해제로서의 그의 용도
WO2011074658A1 (ja) * 2009-12-18 2011-06-23 田辺三菱製薬株式会社 新規抗血小板薬
AR080754A1 (es) 2010-03-09 2012-05-09 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de imidazo (1,2-a) pirazina y su uso como inhibidores de pde10
JP5959330B2 (ja) * 2011-06-17 2016-08-02 田辺三菱製薬株式会社 新規抗血小板薬
WO2013000924A1 (en) 2011-06-27 2013-01-03 Janssen Pharmaceutica Nv 1-ARYL-4-METHYL-[1,2,4]TRIAZOLO[4,3-a]QUINOXALINE DERIVATIVES
US20140308275A1 (en) 2011-07-27 2014-10-16 Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale Methods for diagnosing and treating myhre syndrome
AU2011379972B2 (en) 2011-10-26 2016-05-12 Seattle Children's Research Institute Cysteamine in the treatment of fibrotic disease
WO2014001314A1 (en) 2012-06-26 2014-01-03 Janssen Pharmaceutica Nv Combinations comprising pde 2 inhibitors such as 1-aryl-4-methyl- [1,2,4] triazolo [4,3-a] quinoxaline compounds and pde 10 inhibitors for use in the treatment of neurological or metabolic disorders
AU2013289284B2 (en) 2012-07-09 2017-03-30 Janssen Pharmaceutica Nv Inhibitors of phosphodiesterase 10 enzyme
EA039595B1 (ru) 2012-10-05 2022-02-15 Кадмон Корпорейшн, Ллк Нуклеиновые кислоты, кодирующие человеческие анти-vegfr-2/kdr-антитела
NZ746607A (en) 2012-11-21 2019-11-29 Ptc Therapeutics Inc Substituted reverse pyrimidine bmi-1 inhibitors
PL2970890T3 (pl) 2013-03-14 2020-11-16 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Kompozycje i sposoby ekspansji i hodowli nabłonkowych komórek macierzystych
US9776997B2 (en) * 2013-06-04 2017-10-03 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 3-aryl-substituted imidazo[1,2-A]pyridines and their use
EA034866B1 (ru) 2013-08-30 2020-03-31 ПиТиСи ТЕРАПЬЮТИКС, ИНК. Замещенные пиримидиновые ингибиторы bmi-1
WO2015076800A1 (en) 2013-11-21 2015-05-28 Ptc Therapeutics, Inc. Substituted pyridine and pyrazine bmi-1 inhibitors
EP3105219B9 (en) 2014-02-13 2018-10-03 Incyte Corporation Cyclopropylamines as lsd1 inhibitors
JP6602779B2 (ja) 2014-02-13 2019-11-06 インサイト・コーポレイション Ｌｓｄ１阻害剤としてのシクロプロピルアミン類
EP3105218B1 (en) 2014-02-13 2019-09-25 Incyte Corporation Cyclopropylamines as lsd1 inhibitors
US9527835B2 (en) 2014-02-13 2016-12-27 Incyte Corporation Cyclopropylamines as LSD1 inhibitors
US9688699B2 (en) 2014-02-19 2017-06-27 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 3-(pyrimidine-2-yl)imidazo[1,2-a]pyridines
US9695167B2 (en) 2014-07-10 2017-07-04 Incyte Corporation Substituted triazolo[1,5-a]pyridines and triazolo[1,5-a]pyrazines as LSD1 inhibitors
US9695180B2 (en) 2014-07-10 2017-07-04 Incyte Corporation Substituted imidazo[1,2-a]pyrazines as LSD1 inhibitors
US9758523B2 (en) 2014-07-10 2017-09-12 Incyte Corporation Triazolopyridines and triazolopyrazines as LSD1 inhibitors
WO2016007731A1 (en) 2014-07-10 2016-01-14 Incyte Corporation Imidazopyridines and imidazopyrazines as lsd1 inhibitors
EP3189134A1 (en) 2014-09-03 2017-07-12 The Brigham and Women's Hospital, Inc. Compositions, systems, and methods for generating inner ear hair cells for treatment of hearing loss
EP3227287B1 (de) 2014-12-02 2019-08-07 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Heteroaryl-substituierte imidazo[1,2-a]pyridine und ihre verwendung
EP3234120B1 (en) 2014-12-15 2025-09-03 The Regents of the University of California Cytotoxic molecules responsive to intracellular ligands for selective t cell mediated killing
FI3240805T3 (fi) 2014-12-15 2025-02-17 Univ California Cd19- ja cd20-vasteellinen bispesifinen tai-veräjän kimeerinen antigeenireseptori
EP3277689B1 (en) 2015-04-03 2019-09-04 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as lsd1 inhibitors
MY189367A (en) 2015-08-12 2022-02-08 Incyte Corp Salts of an lsd1 inhibitor
PL3368571T3 (pl) 2015-10-30 2023-05-02 The Regents Of The University Of California Polipeptydy odpowiadające na transformujący czynnik wzrostu beta i sposoby ich zastosowania
US11021687B2 (en) 2016-01-08 2021-06-01 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Production of differentiated enteroendocrine cells and insulin producing cells
US11583593B2 (en) 2016-01-14 2023-02-21 Synthis Therapeutics, Inc. Antibody-ALK5 inhibitor conjugates and their uses
US10213511B2 (en) 2016-03-02 2019-02-26 Frequency Therapeutics, Inc. Thermoreversible compositions for administration of therapeutic agents
US10201540B2 (en) 2016-03-02 2019-02-12 Frequency Therapeutics, Inc. Solubilized compositions for controlled proliferation of stem cells / generating inner ear hair cells using GSK3 inhibitors: I
US11260130B2 (en) 2016-03-02 2022-03-01 Frequency Therapeutics, Inc. Solubilized compositions for controlled proliferation of stem cells / generating inner ear hair cells using a GSK3 inhibitor: IV
TWI833686B (zh) 2016-04-22 2024-03-01 美商英塞特公司 Lsd1 抑制劑之調配物
AU2017319702B2 (en) 2016-09-02 2024-11-14 The Regents Of The University Of California Methods and compositions involving interleukin-6 receptor alpha-binding single chain variable fragments
EP3562827A1 (en) 2016-12-30 2019-11-06 Frequency Therapeutics, Inc. 1h-pyrrole-2,5-dione compounds and methods of using them to induce self-renewal of stem/progenitor supporting cells
US11111245B2 (en) * 2017-02-01 2021-09-07 Aucentra Therapeutics Pty Ltd Derivatives of N-cycloalkyl/heterocycloalkyl-4-(imidazo[1,2-a]pyridine)pyrimidin-2-amine as therapeutic agents
AU2018352142B2 (en) * 2017-10-18 2022-08-25 Jubilant Epipad LLC Imidazo-pyridine compounds as PAD inhibitors
WO2019084463A1 (en) * 2017-10-26 2019-05-02 Southern Research Institute OXADIAZOLES AND THIADIAZOLES AS INHIBITORS OF TGF-BETA
BR112020015396A2 (pt) * 2018-01-29 2020-12-08 Merck Patent Gmbh Inididores de gcn2 e usos dos mesmos
CN112135613A (zh) 2018-03-20 2020-12-25 西奈山伊坎医学院 激酶抑制剂化合物和组合物及使用方法
WO2020013803A1 (en) * 2018-07-09 2020-01-16 Synthis, Llc Antibody-alk5 inhibitor conjugates and their uses
WO2020019108A1 (en) 2018-07-23 2020-01-30 Guangzhou Othrotx Co., Ltd. Bisphosphonate drug conjugates
US11617745B2 (en) 2018-08-17 2023-04-04 Frequency Therapeutics, Inc. Compositions and methods for generating hair cells by downregulating FOXO
JP2021533788A (ja) 2018-08-17 2021-12-09 フリークエンシー セラピューティクス インコーポレイテッド Ｊａｇ−１を上方制御することにより有毛細胞を生成するための組成物及び方法
EP3836932A2 (en) 2018-08-17 2021-06-23 PTC Therapeutics, Inc. Method for treating pancreatic cancer
US10968200B2 (en) 2018-08-31 2021-04-06 Incyte Corporation Salts of an LSD1 inhibitor and processes for preparing the same
WO2020142485A1 (en) 2018-12-31 2020-07-09 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai Kinase inhibitor compounds and compositions and methods of use
EP3947737A2 (en) 2019-04-02 2022-02-09 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods of predicting and preventing cancer in patients having premalignant lesions
WO2020256721A1 (en) * 2019-06-19 2020-12-24 Synthis, Llc Antib0dy-alk5 inhibitor conjugates and their uses
WO2023125541A1 (zh) * 2021-12-27 2023-07-06 浙江光昊光电科技有限公司 一种有机电子器件

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3940486A (en) * 1971-05-10 1976-02-24 Ciba-Geigy Corporation Imidazole derivatives in the treatment of pain
US4302464A (en) * 1980-10-16 1981-11-24 Pfizer Inc. Imidazolylpyridine therapeutic agents
US4686231A (en) * 1985-12-12 1987-08-11 Smithkline Beckman Corporation Inhibition of 5-lipoxygenase products
US5656644A (en) * 1994-07-20 1997-08-12 Smithkline Beecham Corporation Pyridyl imidazoles
US5670527A (en) * 1993-07-16 1997-09-23 Smithkline Beecham Corporation Pyridyl imidazole compounds and compositions
US5593992A (en) * 1993-07-16 1997-01-14 Smithkline Beecham Corporation Compounds
US5593991A (en) * 1993-07-16 1997-01-14 Adams; Jerry L. Imidazole compounds, use and process of making
GB9423460D0 (en) * 1994-11-21 1995-01-11 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US5514505A (en) * 1995-05-15 1996-05-07 Xerox Corporation Method for obtaining improved image contrast in migration imaging members
US5739143A (en) * 1995-06-07 1998-04-14 Smithkline Beecham Corporation Imidazole compounds and compositions
IL118544A (en) * 1995-06-07 2001-08-08 Smithkline Beecham Corp History of imidazole, the process for their preparation and the pharmaceutical preparations containing them
US5837719A (en) * 1995-08-10 1998-11-17 Merck & Co., Inc. 2,5-substituted aryl pyrroles, compositions containing such compounds and methods of use
US5792778A (en) * 1995-08-10 1998-08-11 Merck & Co., Inc. 2-substituted aryl pyrroles, compositions containing such compounds and methods of use
US5717100A (en) * 1995-10-06 1998-02-10 Merck & Co., Inc. Substituted imidazoles having anti-cancer and cytokine inhibitory activity
ZA97175B (en) * 1996-01-11 1997-11-04 Smithkline Beecham Corp Novel substituted imidazole compounds.
PL187516B1 (pl) * 1996-01-11 2004-07-30 Smithkline Beecham Corp Nowe podstawione pochodne imidazolu, sposób ich wytwarzania oraz kompozycja farmaceutyczna zawierająca te związki
US7223772B1 (en) * 1998-11-03 2007-05-29 Smithkline Beecham Corporation Pyrazolopyridine derivatives as selective cox-2 inhibitors
CO5271680A1 (es) * 2000-02-21 2003-04-30 Smithkline Beecham Corp Compuestos
JP4290858B2 (ja) * 2000-06-12 2009-07-08 富士フイルム株式会社 有機電界発光素子
AU2002225730A1 (en) * 2000-11-16 2002-05-27 Smith Kline Beecham Corporation Compounds
EP1539748A1 (en) * 2002-07-31 2005-06-15 Smithkline Beecham Corporation 2-phenylpyridin-4-yl derivatives as alk5 inhibitors
GB0217783D0 (en) * 2002-07-31 2002-09-11 Glaxo Group Ltd Compounds
PA8595001A1 (es) * 2003-03-04 2004-09-28 Pfizer Prod Inc Nuevos compuestos heteroaromaticos condensados que son inhibidores del factor de crecimiento transforante (tgf)

Also Published As

Publication number Publication date
EP1546112A4 (en) 2006-06-07
AU2003270318B2 (en) 2010-01-14
JP2006502164A (ja) 2006-01-19
ZA200501853B (en) 2005-11-30
US20060135517A1 (en) 2006-06-22
EP1546112A2 (en) 2005-06-29
UA80296C2 (en) 2007-09-10
NZ539068A (en) 2006-10-27
EA010426B1 (ru) 2008-08-29
BR0314052A (pt) 2005-07-05
CA2497968A1 (en) 2004-03-18
GEP20074165B (en) 2007-07-25
AR041206A1 (es) 2005-05-11
NO20051493D0 (no) 2005-03-21
WO2004021989A2 (en) 2004-03-18
NO20051493L (no) 2005-03-21
AU2003270318A1 (en) 2004-03-29
PL375691A1 (en) 2005-12-12
EA200500453A1 (ru) 2005-10-27
MY139566A (en) 2009-10-30
KR20050035296A (ko) 2005-04-15
MXPA05002442A (es) 2005-09-30
CN1694871B (zh) 2010-06-16
WO2004021989A3 (en) 2004-09-23
CN1694871A (zh) 2005-11-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS20050199A (sr) Imidazolopiridini i postupci za njihovo dobijanje i upotrebu
JP2006502164A5 (sr)
AU2022269566B2 (en) Allosteric chromenone inhibitors of phosphoinositide 3-kinase (pi3k) for the treatment of disease
RS20050200A (sr) Pirazolopiridini i postupci za njihovo dobijanje i upotrebu
JP6993985B2 (ja) イソキノリン－３イル－カルボキサミドならびにその調製および使用の方法
AU2006216710B2 (en) Imidazo (1, 2-A) pyridine compounds as VEGF-R2 inhibitors
TW202244049A (zh) Shp2磷酸酶抑制劑的製備及其應用
AU2008313773B2 (en) Imidazo [1, 2-A] pyridine derivatives useful as ALK inhibitors
CA2784393A1 (en) Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
JP2006516561A (ja) 細胞増殖の阻害剤としての２−アミノピリジン置換ヘテロ環類
CA2620534A1 (en) Substituted imidazo[1,2b]pyridazines as kinase inhibitors, their preparation and use as medicaments
CA2785037A1 (en) 1h-pyrazolo[3,4-b]pyridines and therapeutic uses thereof
AU2016226468A1 (en) TGF-beta inhibitors
CN102740698A (zh) 用于激酶调节的化合物和方法及其适应症
WO2015143380A1 (en) 5-substituted indazole-3-carboxamides and preparation and use thereof
AU2007315234A1 (en) Heterocyclic compounds as antiinflammatory agents
SK287033B6 (sk) Deriváty imidazo[1,2-a]pyridínu a pyrazolo[2,3-a]pyridínu, spôsob ich prípravy, farmaceutický prostriedok, ktorý ich obsahuje, a ich použitie
WO2006026306A1 (en) Pyrimidinylimidazoles as tgf-beta inhibitors
KR20240130693A (ko) Cdk9 억제제 및 이의 용도
JP2022539849A (ja) 治療薬としての４－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）－Ｎ－（ピリジニル）ピリミジン－２－アミンの誘導体