RS20050272A

RS20050272A - Farmaceutska formulacija koja sadrži kristalni sibutramin metansulfonat hemihidrat

Info

Publication number: RS20050272A
Application number: YUP-2005/0272A
Authority: RS
Inventors: Jae Heon Lee; Gha Seung Park; Jae Cheol Lee; Han Kyong Kim; Young Kil Chang; Gwan Sun Lee
Original assignee: Hanmi Pharm.Co.Ltd.,
Priority date: 2002-10-05
Filing date: 2003-09-25
Publication date: 2007-09-21
Also published as: KR20040031574A; IL167659A; CN100342851C; ZA200502691B; CN1688297A; KR100536750B1; UA76913C2

Abstract

Predmetni pronalazak se odnosi na farmaceutsku formulaciju za lečenje ili prevenciju gojaznosti, koja sadrži novi kristalin sibutramin metansulfonat hemihidrat formule (1). Kristalin sibutramin metansulfonat hemihidrat prema predmetnom pronalasku ima mnogo veću rastvorljivost u vodi i povećanu stabilnost u uslovima visoke vlažnosti / temperature u poređenju sa sibutramin hidrohlorid monohidratom.

Description

FARMACEUTSKA FORMULACIJA KOJA SADRŽI KRISTALIN SIBUTRAMIN

METANSULFONAT HEMIHIDRAT

PODRUČJE PRONALASKA

Predmetni; pronalazak se odnosi na farmaceutsku formulaciju za lečenje i prevenciju gojaznosti koja sadrži kristalin hemihidrat sibutramin kiselu - dodatnu so.

STANJE TEHNIKE

Sibutramhf, N,N-dimetil-l-[l-(4-hlorofenil)-ciklobutil]-3-metilbutilamina formule (II);

može da se koristi za prevenciju i lečenje depresije, Parkinsonove bolesti i gojaznosti (vidi GB Patent Br. 2,098,602, Koreanski Patent objava Br. 90-00274 i 99-164435, i

i

Medjunarodna objava br. WO 88/06444). Dalje, sibutramin može da se koristi za smanjivanje rezistencije na insulin ili za povećanje rezistencije na šećer, kao i kod prevencije i lečenja bolesti kao što su kostobolja, hiperuricemia, hiperlipemia, osteoartritis, anksiozni poremećaj, nesanica, seksualni poremećaji, sindrom hroničnog umora i kamen u žuči (vidi US Patent Br. 6,174,925, 5,459,164, 6,187,820, 6,162,831, 6,232,347, 6,355,685, 6,365,631, 6,376,554, 6,376,551 i 6,376,552).

No, kada sibutramin ima nisku tačku topljenja, on se u farmaceutske svrhe koristi kao kisela - dodatna so.

GB Patent Br. 2,098,302 i Koreanski Patent objava Br. 90-00274

prikazuju postupak za dobijanje sibutramina i njegovog bezvodnog hidrohlorida kao farmaceutski prihvatljivu kiselu - dodatnu so. Medjutim, bezvodni sibutramin hidrohlorid je veoma hidroskopan. Zato je teško koristiti bezvodni sibutrmnin hidrohlorid u farmaceutskoj formulaciji.

Da bi se taj problem rešio razvijen je nehidroskopan sibutramin hidrohlorid monohidrat formule (IV) (vidi GB Patent Br.2,184,122 i Koreanski Patent objava br. 94-08913), tj. za lečenje gojaznosti.

Medjutirn, sibutramin hidrohlorid monohidrat formule (IV) za lečenje gojaznosti, tj. Meridia i Reductil, imaju relativno nisku rastvorljivost u vodi, na primer 2.9 mg/ml i pljl 5.2, što ne predstavlja najniži limit željene rastvorljivosti nekog aktivnog ingredi'enta farmacetske formulacije (vidi 15 Merck Index, 13. Ed, str. 1522).

Prema totne bilo je potrebno razviti novu so ili hidrat kristalin sibutramina, koja bi bila pogodna za korišćenje u farmaceutskoj formulaciji. Pronalazač je zato nastojao da razvije sibutramin metansulfonat hemihidrat, koji ima visoku rastvorljivost u vodi a nije hidroskopaii, pri tome je stabilan u uslovima visoke temperature /vlažnosti.

SUŠTINA PRONALASKA

Iz rečenog proizlazi da je glavni predmet ovog pronalaska dobijanje farmaceutske formulacije za lečenje ili prevenciju gojaznosti, koja sadrži kiselu - dodatnu so sibutramina koja ima visoku rastvorljivost u vodi i stabilnost u uslovima visoke vlažnosti/temperature.

Predmet ovog pronalaska je i postupak dobijanja napred rečenog.

KRATAK OPIS SLIKA

Napred navedeni i drugi predmeti i svojstva ovog pronalaska poštaće jasni prilikom čitanja opisa pronalaska, onda kada se dovedu u vezu sa nacrtima koji ih prate, koji jedan za drugim pokazuju:

SI. 1 do 3: Praškasti rendgenski difrakcioni spektar kristalin sibutramin metansulfonat hemihidrata formule (I) prema predmetnom pronalasku, bezvodni sibutramin metansulfonat formule (II) i sibutramin metansulfonat monohidrat formule (IV);

SI. 4 i 5: termogram za diferencijalno skeniranje kaliometarskom metodom kristalin sibutramin metansulfonat hemihidrata formule (I) prema predmetnom pronalasku i bezyodni sibutramin metansulfonat formule (II).

DETALJNI OPIS PRONALASKA

Predmetni; pronalazak se odnosi na farmaceutsku formulaciju za lečenje ili i

prevenciju gojaznosti koja sadrži nov kristalin sibutramin metansulfonat hemihidrat formule (I), koji jma visoku rastvorljivost u vodi i visoku stabilnost u uslovima visoke vlažnosti / temperature.

<i>

Nadalje, j pedmetni pronalazak daje kristalin sibutramin metansulfonat hemihidrat formule (I) i postupak za njegovo dobijanje.

Ovde reč "sibutramin" znači recematski sibutramin, osim ako se drukčije ne označi.

Kristalin sibutramin metansulfonat hemihidrat folmule (I) ima visoku rastvorljivost u yodi i stabilan je u uslovima visoke vlažnosti/temperature te je nehidroskopan, pa jp zato pogodan za korišćenje u farmaceutskim formulacijama.

Vrednosti | od 20 glavnih maksimalnih vrednosti zapaženih u rendgenskom difrakcionom spektru kristalin sibutramin metansulfonat hemihidrata formule (1) predmetnog pronalaska su: 8.2+0,2, 10.8+0,2, 11.7+0.2, 12.0+0.2, 12.3+0.2, 15.8±0.2, 16.4±0.2, 17.4±0.2, 17.4+0.2, 17.8+0j2, 19.0+0.2, 21.2+0.2, 21.9±0.2, 22.2+0.2, 22.8+0.2, 23.3±0.2, 24.4+0.2, 24.9±0h, 25.3+0.2, 25.6+0.2 i 26.8+0.2.

Predmetni pronalazak takodje sadrži i dva postupka za dobijanje kristalin sibutramin metilsulfonat hemihidrata formule (I).

Prvi, kristalin sibutramin metansulfonat hemihidrat fomlule (I) može se dobiti reakcijom sibutramina formule (II) sa metansulfonskom kiselinom u smeši sa organskim rastvaračem i vodom ( dalje: Prvi postupak),

U Prvom postupku metansulfonska kiselina može se upotrebiti u količini od 1 do 2 mol ekvivalenta, prvenstveno od 1 do 1.2 mol ekvivalenta, bazirana na 1 mol sibutramina formule (II). Uglavnom metansulfonska kiselina pažljivo se dodaje u kapljicama u substrat, koji može biti čisti sibutramin ili njegov rastvor, rastvoren u organskom rastvaraču.

Organski rastvrač može biti ester, etar, keton, ili njhova smeša. Ester može biti izabran iz grupe koja ima etil acetat, n-propil acetat, izopropil acetat i n-butil acetat; etar, iz grupe koja sadrži dietil etar, diizopropl etar i t-butil metil etar; i keton, iz grupe koja ima aceton, metil etil keton i metil izobutil keton. Kada se koristi smeša ketona i etra, preporučljiv je odnos ketona i od 1:0.5 do 1:1.5, a još pogodnije 1:2 do 1:3.

U tom postupku, voda se može upotrebiti u količini od 0.5 do 5 mol ekvivalenata, bazirajući se na 1 molu sibutramina formule (II), i reakciji koja se obavlja na temperaturi od 0 ° C do tačke ključanja rastvarača, preporučljivo od 15 to 35<0>C, za vreme od 0.5 do 5 sati po dodavanju metansulfonske kiseline.

Drugi, kristalin sibutramin metansulfonat hemihidrat formule (I) može da se dobije (i) reakcijom siburamina formule (II) sa metansulfonskom kiselinom i bezvodnog orgajiskog rastvarača da bi se dobio bezvodni sibutramin metansulfonat formule (III); i (u) dovesti sibutramin metansulfonat formule (III) u kontakt sa vodom i organskim rastvaračem. (Dalje: Drugi postupak).

U Drugom postupku, metansulfonska kislelina može se koristiti u količini od 1 do 2 mol ekvivalenta, preporučljivo od 1 do 1.2 mol ekvivalenta, bazirajući se na 1 mol sibutramina formule (II). Generalno, metansulfonska kiselina pažljivo se dodaje u kapljicama u čist sibutramin formule (II) ili se njegov rastvor rastvara u organskom rastvaraču.

I

i

Organski jrastvarač može da bude ester, keton, etar, toluen, ili njihova mešavina. Estar fmože biti izabran iz grupe koja sadrži etil acetat, n-propil acetat, izopropil acetat i n-butil acetat; keton, iz grupe koja sadrži aceton, metil etil keton i metil izobutil keton; i etar, iz grupe koja sadrži etil etar, izopropil etar i t-butil metil etar.

Kada je organski rastvarač smeša ketona i etra, preporučljiva je srazamera ketona i etra od 1:0.5 do 1:1.5, a još bolje od 1:2 to 1:3.

U Drugom postupku, voda može biti upotrebljena u količini od 0.5 do 5 mol ekvivalenata, bazirajući se na 1 mol sibutramina formule (II), i reakcija se obavlja na temperaturi od 0 ° C do tačke ključanja rastvora, bolje od 15 do 35°C, u toku 0.5 do 5 sati posle dodavanja metansulfonske kiseline. Poželjno je da bezvodni sibutramin metansulfonat formule (III) bude doveden u kontakt sa vodom u toku 2 sata do 5 dana.

Kristalin sibutramin metansulfonat hemihidrat formule (1) pripravljen po Prvom i Drugom'postupku poseduje visoku rastvorljivost u vodi, te je nehidroskopan i visoko stabilan pod uslovima visoke vlažnosti / temperature.

Bilo je ispitivano radi uporedjivanja da li kristalin sibutramin metansulfonat hemihidrat može biti pripravljen od optičkih izomera sibutramina, (+)- i (-)-sibutramina. Medjutim, kristalin sibutramin metansulfonat hemihidrat nije bio dobijen od (+)- i (-)-sibutramina.

Posebno je ispitivano da li kristalin sibutramin metansulfonat hemihidrat može biti dobijen iz (+)- i (-)-sibutramina izdvojenih iz recemata sibutramina. Racemat sibutramina bio je optički razdvojen kako bi se dobio (+)- i (-)-sibutramin, prema postupku prikazanom u US Patentu objavljenom US Br. 2002/0006963, US Br. 2002/0006964 ili Medjunarodnoj Patent publikaciji Br. WO 00/10551. Zatim, svaki od (+)-i (-)-sibutramin bio je tretiran postupkjmi po predmetnom pronalasku da bi se videlo da li kristalin metansulfonat hemihidrat može biti dobijen na taj način.

Ipak, ni (-1)- ni (+)-sibutramin nisu dali kristalin metansulfonat hemihidrat prilikom korišćenja postupaka prema predmetnom pronalasku. Prema tome, kristalin sibutramin metansulfonat hemihidrat prema predmetnom pronalasku nije lako dostižan ni za stručnjake.

i

j

Predmenti pronalazak predstavlja farmaceutsku formulaciju za lečenje gojaznosti i bolesti koje . sj<u>vezane za nju, koja sadrži kristalin sibutramin metansulfonat hemihidrat formule (I) kao aktivnu substancu i farmacutski prihvatljiv nosač, razblaživač, pomoćna materija ili neki drugi dodatak.

Farmaceutska formulacija predmetnog pronalaska pogodna za primenu jeste oralna formulacija u formi tablete ili kapsule.

Tablete se mogu pripremati mešanjem aktivne substanace sa nosačem, razblaživačem ili pomoćnom materijom. Primeri za nosač, pomoćnu materiju i razblaživač koji se upotrbljavaju u farmaceutskoj formulaciji po predmetnom pronalasku su dezintegrator (npr., škrob, šećer i manitol); punilac i ekstender (npr., kalcium fosfhat i silikatni derivati); veznik (npr., karboksimetil celuloze i njihovi derivati, želatin, i polivinil pirolidon); i podmazivač (npr., talk, kalcium stearat i magnezium stearat, i polietilen glikol(i)).

Tvrde ili meke kapsule koje sadrže aktivnu substancu mogu biti pripremljene bez ili sa aditivom kao što je nosač, razblaživarač i pomoćna materija, po uobičajenom postupku.

Najpogodnija efektivna količina kristalin sibutramin metansulfonat hemihidrata formule (I) u predmetnom pronalasku kreće se od 1 do 50 težinskih delova, bazirajući se na 250 težinskih delova fomulacije.

i

Na primer, farmaceutska formulacija može biti pripremljena od 10 mg kristalin sibutramin metansulfonat hemihidrata formule (I), 115mg fine kristalin celuloze, 115mg laktoze, 5mg silikon dioksida i 5mg magnezijum stearata. Ipak, mora da bude jasno da količina aktivne substance koja se daje treba da bude ođiedjena u svetlosti različitih relevantnih faktora uključujući stanje pacijenta koji treba da bude lečen, godine i težinu i izraženost pacijentovih simptoma; zato pomenuti sadržaj formulacija nikako ne predstavlja nament da se ograniči, bilo na koj način, domašaj pronalaska.

Kristlin sibutramin mentansulfonat hemihidrat po predmetnom pronalasku može biti korišćen za lečenje ili prevenciju gojaznosti.

Sledeći primeri predstavljaju ilustraciju predmetnog pronalaska bez namere da ograniče njegov domašaj.

Dobijanje Primer 1: Dobijanje sibutramin hidrohhlorid monohidrata formule (IV)

Bezvodni sibutramin hidrohlorid dobijen je prema postupku prikazanom u GB Patent No. 2,098,602 ili Koreanskom Patentu objavljenom pod br. 90-00274, te je 10 g. rastvoreno u ključajućoj smeši acetona (HOml) i vode (1.2ml), vruće filtriranog i destilisanog u koncentrisnora filtratu, prema postupku prikazanom u GB Patent No. 2,184,122 ili Koreanskom Patentu objavljenom pod br. 94-08913.

Koncentrat je hladjen i filtriran da se dobiju kristali koji su sušeni u vakuumu da bi se dpbilo 9.2<g><p>redmetne substance (Prinos: 87%).

Primer 1: Dobijanje sibutramin metansulfonat hemihidrata formule (I) po Prvom postupku

i

1-1) Procedura 1

30.0 g sibutramin formule (II) bilo je rastvoreno u 120 ml izopropil acetata, dodato je 1.94 ml vode, a zatim je pažljivo dodato u kapljicama i 10.9 g metansulfonske kiseline. Reakciona smeša je mešana u toku 1 h, hladjena do 0° C, ponovo mešana oko 2 h, i onda filtrirana da bi se dobili kristali. Kristali

su sukcesivno isprani sa 30ml izopropil acetata i 30ml izopropil etra, i onda sušeni na 50° C da se dobije 38.46 g bele čvrste predmetne substance. (Prinos: 92.5%).

Tačka topljenja: 164-165° C (sušenje na oko 130° C); Sadržaj vode: 2.35%

(Teoretska vrednost: 2.34%); i

'H-NMR (5, DMSO-d6): 8.5(1H, br. s), 7.7~7.2(4H, dd), 3.7(1H, t), 2.8(3H, d), 2.5(2H, d), 2.4(311, s), 2.3(2H, d), 2.1(3H, d), 1.9(1H, m), 1.7~1.6(2H, m), 1.3(2H, t), 1.0(6H,t).

1 -2) Procedura 2

10.0 g sibutramin formule (II) rastvoreno je u smeši od 40ml etil acetata i 40ml t-butil metil etra, 0.97 ml vode je dodato, zatim i 3.8 metansulfonske kiseline pažljivo dodato u kapljicama. Reakciona smeša je mešana u toku 1 h, hladjena do 0° C, opet mešana oko 2 h, i zatim filtrirana da bi se dobili kristali. Kristali su sukcesivno prani sa smešom od 30ml izopropil acetata i 30ml izopropil etra, i zatim sušeni na 50° C da se dobije 12.1 g bele čvrste predmetne substance. (Prinos: 88%). U predmetnoj substanci vode jq bilo 2.38% (Teoretska vrednost: 2.34%), a tačka topljenja i njeni 'H-NMR podaci bili su isti kao oni koje imamo u 1-1).

1-3) Procedura 3

11.7 g predmetne substance dobija se ponavljajući postupak gore pod 1-2)

(Prinos: 85%), osim što se upotrebljava 3Omi acetona i 60 ml t-butil metil etera, umesto 40 ml etil acetata i 40ml t-butil metil etra. Sadržaj vode u predmetnoj substanci bio je 2.27% (Teoretska vrednost: 2.34%), a tačka topljenja i njeni 'H-NMR podaci bili su isti kao oni kojejimamo u 1-1).

t

Primer 2: Dobijanje sibutramin metansulfonat hemihidrata formule (I) Drugim postupkom

2-1) Dobijanje bezvodnog sibutramin metansulfonata formule (III) (korak 1 iz Drugog postupka ;

2-1-1) Procedura 1

i

j

10.0 g sibutramina formule (II) rastvoreno je u 70ml acetona, a zatim je dodato pažljivim kapanjejm, na sobnoj temperaturi, 3.75 g metansulfonske kiseline. Reakciona suspenzija je mešana u toku 1 h, hladjena do 0 ° C, ponovo mešana u toku 2h i zaim filtrirana da se dobiju kristali. Kristali su oprani sa 30 ml etra, a zatim sušeni na 50°C da bi se dobilo 11.7 g bele čvrste predmetne substance. (Prinos: 88%).

Tačka topljenja: 164~65C°;

!

Sadržaj vode: 0.2%; i

'H-NMR(5,DMSOd6): 8.5(1H, br. s), 7.5(4H, dd), 3.7(1H, t), 2.8(3H, d), 2.5(2H, d), 2.4(3H, s), 2.3(2H, d), 2.1(3H, d), 1.9(1H, m), 1.7~1.6(2H, m), 1.4(2H, t), 1.0(6II,t).

2-1-2) Procedura 2

10.0 g sibutramina formule (II) rastvoreno je u 80ml toluena, i zatim, na sobnoj temperaturi pažljivo dodato u kapljicama 3.75g metansulfonske kiseline. Reakciona suspenzija mešana je u toku 2h, hladjena do 0°C, mešana oko 2 h, i zatim filtrirana da bi se dobili kristali. Kristali su bili oprani sa 20ml etra i zatim sušeni na 50 °C da bi se dobilo 12.8g bele čvrste predmetne |substance. (Prinos: 95%). Sadržaj vode u predmetnoj substanci bio je 0.1%, a tačka topljenja i njeni 'H-NMR podaci bili su isti kao oni koje imamo u 2-1-1).

2-1-3) Procedura 3

12.5g bele čvrste predmetne substance pripremljeno je ponavljajući postupak napred označen sa 2-1-2) (Prinos: 93%),osim što se koristi izopropil acetat umesto toluena. Sadrčaj vode u proizvodu je bio 2.27% (Teoretska vrednost: 2.34%), i tačka topljenja i njeni 'H-NMR podaci bili su isti kao oni koje imamo u 2-1-1).

2-2) Dobijanje sibutramin metansulfonat hemihidrata formule (I) (korak 2 iz Drugog postupka)

2-2-1) Procedura 1

5.0g bezvodnog sibutramin metansulfonata formule (III) pripremljenog kao bilo koji od 2-1-1) do 2-1-3) bio je rastvoren u smeši od 50ml etra i 25ml acetona, i zatim dodato 0.|72ml vode. Reakciona smeša mešana je u toku 18h na sobnoj

i

temperaturi te zaljim filtrirana da bi se dobili kristali. Kristali su bili oprani sa lOml smeše etra i acetona (2:1 v/v), osušeni na 50°C da bi se dobilo 3.89g bele čvrste predmetne substance. (Prinos: 76%). Sadržaj vode u dobijenoj substanci bio je 2.30%). (Teoretska vrednost: 2. 34%), i tačka topljenja i njeni 'H-NMR podaci bili su isti kao oni koje imamo u 1-1).

2-2-2) Procedura 2

lO.Og bezvodnog sibutramin metansulfonata formule (III) pripremljenog kao bilo koji od 2-1-1) do 2-1-3) bio je rastvoren u smeši lOOml etra i 40ml metil izobutil ketona, i zatim dodato 1.44ml vode. Reakciona mešavina bila je mešana u toku 24h na sobnoj temperaturi i zatim filtrirana da bi se dobili kristali. Kristali su oprani sa 30ml smeše etra i 30ml metil etil ketona (2:1 v/v), osušeni na 50 °C vrelom vazdušnom strujom da bi se dobilo 7.5g bele čvrste predmetne substance. (Prinos: 73%). Sadržaj vode u dobijenoj substanci bio je

2.32% (Teoretskajvrednost: 2.34%), i tačka topljenja i njeni 'H-NMR podaci bili su isti i

j

kao oni koje imanjio u 1-1).

Primer 3: Kvalitativna analiza strukture kristalin sibutramin metansulfonat hemihidrata formule (I)

Podaci sa praškastog difrakcionog spektra i termograma za diferenciono skeniranje kalorimetarskom metodom pokazuju da su kristalne čestice sibutramin metansulfonat hemihidrata formule (I) bile različite kako od bezvodnog sibutramin metansulfonata formule (II), tako i od sibutramin hidrohlorid monohidrata formule (IV) (vidi Figs. 1 to 5).

Praškasti rendgenski difrakcioni spektar sibutramin metansulfonat hemihidrata formule (I) prikazuje karakteristične maksimalne vrednosti (SI. 1), koji su predstavljeni na Tabeli 1. Na Tabeli 1, "29", "d" i "I/I0" predstavljaju ugao difrakcije, rastojanje izmedju kristalnih pločica, i relativnu maksimalnu vrednost difrakcije.

Eksperimentalni primer 1: Rastvorljivost u vodi

Sibutramin metansulfonat hemihidrat formule (l) i sibutramin hidrohlorid monohidrat su, svaki ponaosob, rastvoreni do tačke zasićenja na pH 5.2, i zatim podvrgnuti tečnoj hromatografiji visokog protoka (HPLC) da bi se odredila rastvorena količina (bazirano na sibutraminu oslobodjenog vode). Rezultati si prikazani na Tabeli 2.

Kao što se iz Tabele 2 može videti, sibutramin metansulfonat hemihidrat formule (I) ima upadlivo veću rastvorljivost u vodi od one koju ima sibutramin hidrohlorid monohidrat formule-(IV).

Eksperimentalni primer 2: Stabilnost u uslovima visoke vlažnosti/temperature

Toplotna stabilnost kristalin metansulfonat hemihidrata formule (I) u dugom periodu lagerovanja uporedjivana je sa onom koju ima sibutramin hidrohlorid monohidrat fomule (IV). Količinu nepromenjenog kristalin metansulfonat hemihidrata fomule (I) i sibutramin hidrohlorid monohidrata formule (IV) na 60° C posle 1, 2, 3 i 6 meseci pokazuje Tabela 3.

Gornji rezultati pokazuju da je kristalin sibutramin hemihidrat stabilan kao i sibutramin hidrohlorid monohidrat.

Ekseperimentalni Pirmer 3: Test nehidroskopnosti

Kristalin sibutramin metansulfonat hemihidrat fomule (I), sibutramin hidrohlorid monohidrat (IV) i bezvodni sibutramin metansulfonat, svaki ponaosob, bili su izloženi visokim temperaturno/vlažnostnim uslovima od 40 °C i 75% relativnoj vlažnosti u toku 1, 2 i 5 dana, i tu je sadržaj vode meren pomoću Kaal-Fišerovog analizatora vlažnosti. Rezultati su prikazani na Tabeli 4.

Slična serija ekperimenata izvedena je na 40 °C i 10%> relativne vlažnosti, u nameri da se ispita da li su odgovarajuće substance stabilne u relativno suvim uslovima.

Kao što se m'ože videti iz Tabele 4, kristalin sibutramin metansulfonat hemihidrat fomitile (I) nije hidroskopan u uslovima visoke vlažnosti, pri čemu ne oslobadja vodu kristalizacije u suvim uslovima.

Eksperimentalni Primer 4: Efekat gubitka težine

Svaki od 16 ugojenih Zuker pacova (fa/fa) i mršavih Zuker pacova (Fa/Fa) bili su podeljeni u grupu podvrgnutu lekovima i kontrolnu groupu (8 pacova u svakoj), pri čemu je težina svakog pacova izmerena pre testa. Doze od 3mg/kg kristalin sibutramin metansulfonat hemihidrata bile su davane svakom od pacova podvrgnutog lekovima, dok su neaktivne materije davane onima iz kontrolne grupe, i to svakoga dana u toku 21-og dana. U tom periodu pacovi su imali slobodan pristup hrani viosoke masnoće, pri čemu je bila merena prosečna težina onih u grupi podvrgnutoj lekovima kao i onih u grupi kojoj su davane neaktivne materije, kako bi se utvrdili dobici i gubici u težini.

Kao što se može videti na Tabeli 5, grupa podvrgnuta kristalin metansulfonat hemihidratu fomule (I) pokazuje značajan efekat gubitka težine u poredjenjij sa kontrolnom grupom. Prema tome, pokazano je da je kristalin metansulfonat hemihidrat formule (I) pogodan za lečenje ili prevenciju gojaznosti.

Uporedni primer: Pokušaj spravljanja (+)- i (-)-sibutramin metansulfonat hemihidrata

i

(1) Optičko rastavljanje sibutramina formule (II) (priravljanje (+)- i

i

(-)-sibutramin formule (II))

12.3g recematnog sibutramina rastvoreno je u 85ml etil acetata, zatim je dodato L-DBTA rastvorenog u 85ml etil acetata. Reakciona smeša je grejana do ispod refluksa, hladjena na sobnoj temperaturi i zatim filtrirana da bi se dobili kristali (ee: oko 85%). Zatim su kristali suspendovani u 220ml etil acetata i zagrevani do iapod refluksa da bi se dobili u čvrstom stanju. Čvrsto stanje je rekristalizirano sa 450ml izopropil alkohola da se dobije L-DBTA so (-)-sibutramina (ee: > 99.3%). L-DBTA so (-)-sibutramina je neutralizovana saturiranim natrujum bikarbonatom, i zatim ekstrahirana hloroformom da bi se dobila (-)-sibutramin slobodna baza.

Filtrat dob|ijen filtracijom posle reakcije sa L-DBTA neutrlizovan je do pH 8.5 natrijum hid'roksidom, a zatim ekstrahovan hloroformom da se dobije (+)-sibutramin kao približno čist (+)-izomer. D-DBTA je zatim dodat da bi se dobili kristali koji su rekristalizovani sa 450ml izopropil alkohola da bi se dobila D-DBTA so (+)-sibutramina (ee: > 99.3%). D-DBTA so (-)-sibutramina je neutralizovana do pH 8.5 sa saturiranimi natrij um bikarbonatom, i zatim ekstrahirana sa hloroformom da bi se dobila (+)-sibutramin slobodna baza.

(2) Pripremanje (+) i (-)-sibutramin metansulfonata

(+)- i (-)-sibutramin slobodna baza pipremljnena kao gore (1) tretirana je istim postupkom kao onim što je prikazan u 2-1-2) Primera 2 da bi se pripravio odgovarajući bezvodni metansulfonat.

(+)-sibutramin metansulfonat: t.t. 156.5-157.5°C, sadržaj vode 0.30%>; (-)-sibutramin metansulfonat: t.t. 156.5-157.5°C, sadržaj vode 0.05%.

(3) Pokušaj priravljanja (+)- i (-)-sibutramin metansulfonat hemihidrata

Bezvodni (+)- i (-)-sibutramin metansulfonat pripravljen kao pod (2), svaki ponaosob tretiranje istim postupkom kao onaj koji je prikazan pod 2-2) Primera 2. Ipak, formiranje kristala nije zapaženo.

Zato je rastvarao (+)- ili (-)-sibutramin metansulfonata zamenjen toluenom da bi prouzrokovao fomiranje kristala. Ipak, dobijeni krisati su imali iste tačke topljenja / sadržaje vode kao bezvodni (+)-i (-)-sibutramin metansulfonat pripremljen kao gore pod (2).

Nadalje, svaki od bezvodnih (+)- i (-)-sibutramin metansulfonata ostavljen je 1 dan na sobonoj temperaturi sa relativnom vlažnošću ispod 75%. Svaki je topljen tokom 2 sata, te postajao bistra točnost tokom 1 dana.

Gore navedeni rezultati pokazuju da sibutramin metansulfonat hemihidrat formule (I) ne može biti pripravljen ni od jednog optičkog izomera.

Premda je predmetni pronalazak bio prikazan uz uvažavanje napred navedenih specifičnih okolnosti, treba imati u vidu da stručnjaci mogu da izvedu različite modifikacije ali ipak sve to potpada pod pronalazak odredjen priloženim patentnim zahtevima.

Claims

i 1. Farmaceutska formulacija za lečenje ili prevenciju gojaznosti, naznačena time da i

sadrži kristalin sibutramin metansulfonat hemihidrata formule (I).
2. Farmaceutska formulacija po zahtevu l naznačena time da su 2G vrednosti glavnih maksimalnih vrednosti u rendgenskom difrakcionom spektru kristalin sibutramin metansulfonat hemihidrata: 8.2±0.2, 1.0\8±0.2, 11.7±0.2, 12.0±0.2, 12.3±0.2, 15.8±0.2, 16.4±0.2,, 17.4±0.2, 17.4±0.2, 17.8±0.2, 19.0±0.2, 21.2±0.2, 21.9±0.2, 22.2±0.2, 22.8±0.2, 23.3±0.2, 24.4±0.2, 24.9±0.2, 25.3±0.2, 25.6±0.2 i 26.8±0.2.
3. Farmaceutska formulacija po zahtevu 1 ili 2 naznačena time da nadalje sadrži i farmacueski prihvatljiv punilac, razblaživač ili pomonu materiju.
4. Farmaceutska formulacija po zahtevu 1, naznačena time da u njoj kristalin sibutramin metansulfonat hemihidrat formule (I) predstavlja količinu koja se kreće od 1 do 50mg.
5. Kristalin sibutramin metansulfonat hemihidrat formule (1).
6. Kristalin sibutramin metansulfonat hemihidrat formule (I) iz zahteva 5, naznačen time da su 20 vrednosti glavnih maksimalnih vrednosti u rendgenskom difrakcionom spektru: 8.2±0.2, 10.8±0.2, 11.7±0.2, 12.0±0.2, 12.3±0.2, 15.8±0.2, 16.4±0.2, 17.4±0.2, 5 17.4±0.2, 17.8±Q.2, 19.0±0.2, 21.2±0.2, 21.9±0.2, 22.2±0.2, 22.8±0.2, 23.3±0.2, 24.4±0.2, 24.9±0.2, 25.3±0.2, 25.6±0.2 i 26.8±0.2. i i
7. Postupak za [dobijanje kristalin sibutramin metansulfonat hemihidrata prema i

zahtevima 5 ili 6, naznačen time da sadrži reagujući sibutramin formule (II) sa metansulfonskom kiselinom rastvorenom u smeši organskog rastvarača i vode.
8. Postupak po zahtevu 7 naznačen time da je metansulfonska kiselina upotrebljena u količini od 1 do 2 mol ekvivalenta, bazirajući se ne 1 mol sibutramina formule (II).
9. Postupak po zahtevu 7, naznašen time daje voda upotrebljena u količini koja se kreće od 0.5 to 5 mol ekvivalenata, bazirajući se na 1 mol sibutramina formule (II).
10. Postupak po zahtevu 7, naznačen time daje organski rastvarač jedan ester izabran iz grupe koja sadrži etil acetat, n-propil acetat, izopropil acetat i n-butil acetat; etar izabran iz grupe koja sadrži dietil etar, diizopropil etar i t-butil metil etar; keton izabran iz grupe koja sadrži aceton, metil etil keton; ili njhove smeše.
11. Postupak za dobijanje kristalin sibutramin metansulfonat i

hemihidrata prema zahtevima 5 ili 6, naznačen time da sadrži (i) reagujući sibutramin formule (II) sa metansulfonskom kiselinom u bezvodnom organskom rastvaraču da bi se dobio bezvodni sibutramin metansulfonat formule (III); i (ii) dovodjenje sibutramin metaansulfonataf formule (III) u kontakt sa vodom i organskim rastvaračem.
12. Postupak po zahtevu 11, naznačen time, da je upotrebljena metansulfonska kiselina u količini od 1 do 2 mol ekvialenta, bazirajući se na 1 mol sibutramina formule (II).
13. Postupak po zahtevu 11, naznačen time, da je upotrebljena voda u količini od 0.5 do 5 mol I ekvivalenata, bazirajući se na 1 mol bezvodnog sibutramin metansulfonata jormule (III).
14. Postupak po zahtevu 11, naznčen time, da je bezvodni organski rastvarač koraka (i) ester izabran iz grupe koja sadrži etil acetat, n-propil acetat, izopropil acetat ji n-butil acetat; keton rastvarač izabran iz grupe koja sadrži aceton,

metil etil keton ii metil izobutil keton; ćtar izabran iz grupe koju sačinjavaju etil etar, izopropil etar i t-butil metil etar; toluen; ili njihovu smešu.
15. Postupak po zahtevu 11 naznačen time, daje organski rastvarač koraka (ii) estar izbran iz grupe koja sadrži etil acetat, n-propil acetat, izopropil acetat i n-butil acetat: etar izbran iz grupe koja sadrži dietil etar, diizopropil etar i t-butil metil etar; keton izbran iz grupe koja sadži aceton, metil etil keton i metil izobutil keton; ili njihovu smešu.
16. Primena kristalin sibutramin metansulfonat hemihidrata formule (I) u proizvodnji leka za lečenje ili prevenciju gojaznosti.