RS20050329A - Odabrani antagonisti cgrp, postupci za njihovo dobijanje i njihova primena kao farmaceutskih kompozicija - Google Patents

Odabrani antagonisti cgrp, postupci za njihovo dobijanje i njihova primena kao farmaceutskih kompozicija

Info

Publication number
RS20050329A
RS20050329A YUP-2005/0329A YUP20050329A RS20050329A RS 20050329 A RS20050329 A RS 20050329A YU P20050329 A YUP20050329 A YU P20050329A RS 20050329 A RS20050329 A RS 20050329A
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
oxo
piperidin
tetrahydro
ethyl
benzyl
Prior art date
Application number
YUP-2005/0329A
Other languages
English (en)
Inventor
Klaus Rudolf
Stephan Georg Muller
Dirk Stenkamp
Philipp Lustenberger
Alexander Dreyer
Eckhart Bauer
Marcus Schindler
Kirsten Arndt
Henri Doods
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh. & Co.Kg.,
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh. & Co.Kg., filed Critical Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh. & Co.Kg.,
Publication of RS20050329A publication Critical patent/RS20050329A/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/541—Non-condensed thiazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/554—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one sulfur as ring hetero atoms, e.g. clothiapine, diltiazem
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/16—Emollients or protectives, e.g. against radiation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Psychiatry (AREA)

Abstract

Ovaj pronalazak se odnosi na antagoniste CGRP opšte formule (I), u kojoj SU A, X, Y, Z i R1 do R3 kao što su definisnai u zahtevu 1, njihove tautomere, dijastereomere, enantiomere, hidrate, smeše i njihove soli kao i hidrate soli, posebno njihove fiziološki prihvatljive soli sa neorganskim ili organskim kiselinama, farmaceutske kompozicije koje sadrže ova jedinejnja, njihovu primenu i postupke za njihovo dobijanje.

Description

Odabrani antagonisti CGRP, postupci za njihovo dobijanje
i njihova primena kao farmaceutskih kompozicija
Ovaj pronalazak se odnosi na antagoniste CGRP opšte formule
njihove tautomere, dijastereomere, enantiomere, hidrate, njihove smeše i njihove soli kao i hidrate soli, posebno njihove fiziološki prihvatljive soli sa neorganskim ili organskim kiselinama, farmaceutske kompozicije koje sadrže ova jedinjenja, njihovu primenu i postupke za njihovo dobijanje.
U gornjoj opštoj formuli (I) u prvom tipičnom primeru
A označava atom kiseonika ili sumpora, fenilsulfonilimino ili cijanoimino grupu,
X označava atom kiseonika ili sumpora, imino grupu opciono supstituisanu Ci_6-alkil grupom ili metilensku grupu opciono supstituisanu C-i-6-alkil grupom,
Y i Z nezavisno jedan od drugog označavaju svaku nerazgranatu ili razgranatu Ci.6-alkil grupu u kojoj svaka metilenska grupa može biti supstituisana sa do 2 atoma fluora i svaka metil grupa može biti supstituisana sa do 3 atoma fluora, pri čemu gore pomenute alkil grupe zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezane, mogu biti međusobno povezane, gradeći 4- do 8-močlani prsten,
R<1>označava zasićenu, mono- ili dinezasićenu 5- do 7-močlanu aza, diaza, triaza, oksaza, tiaza, tiadiaza ili S,S-dioksido-tiadiaza heterocikličnu grupu,
u kojoj su gore pomenuti heterociklusi povezani preko atoma ugljenika ili azota,
sadrže jednu ili dve karbonilne ili tiokarbonilne grupe neposredno uz atom azota,
mogu biti supstituisani na jednom od atoma azota alkil grupom,
mogu biti supstituisani na jednom ili dva atoma ugljenika alkil grupom, fenil, fenilmetil, naftil, bifenilil, piridinil, diazinil, furil, tienil, pirolil, 1,3-oksazolil, 1,3-tiazolil, izoksazolil, pirazolil, 1-metilpirazolil, imidazolil ili 1-metilimidazolil grupom, pri čemu supstituenti mogu biti identični ili različiti, i
pri čemu olefinska dvostruka veza jednog od gore pomenutih nezasićenih heterociklusa može biti fuzionisana sa fenil, naftil, piridin, diazin, 1,3-oksazol, tienil, furan, tiazol, pirol, A/-metilpirol ili kvinolinskim prstenom, sa 1/-/-kvinolin-2-onskim prstenom opciono supstituisanim na atomu azota alkil grupom ili sa imidazolskim ili /v-metilimidazolskim prstenom ili takođe dve olefinske dvostruke veze jednog od gore pomenutih nezasićenih heterociklusa mogu svaka biti fuzionisana sa fenil prstenom,
pri čemu fenil, piridinil, diazinil, furil, tienil, pirolil, 1,3-oksazolil, 1,3-tiazolil, izoksazolil, pirazolil, 1-metilpirazolil, imidazolil ili 1-metilimidazolil grupe koje su sadržane u R<1>kao i benzo-, tieno-,
pirido- i diazino-fuzionisani heterociklusi u ugljeničnom skeletu mogu dodatno biti mono-, di- ili trisupstituisani atomima fluora, hlora, broma ili joda, alkil, alkoksi, nitro, alkiltio, alkilsulfinil, alkilsulfonil, alkilsulfonilamino, fenil, difluorometil, trifluorometil, alkoksikarbonil, karboksi, hidroksi, amino, alkilamino, dialkilamino, acetil, acetilamino, propionilamino, aminokarbonil, alkilaminokarbonil, dialkilaminokarbonil, (4-morfolinil)karbonil, (1 -pirolidinil)karbonil, (1 -piperidinil)karbonil, (heksahidro-1 -azepinil)karbonil, (4-metil-1 - piperazinil)karbonil, metilendioksi, aminokarbonilamino, alkanoil, cijano, difluorometoksi, trifluorometoksi, trifluorometiltio, trifluorometilsulfinil ili trifluorometilsulfonil grupom, pri čemu supstituenti mogu biti identični ili različiti,
R<2>označava atom vodonika,
fenilmetil grupu ili C2-7-alkil grupu koja može biti supstituisana u co položaju cikloheksil, fenil, piridinil, diazinil, hidroksi, amino, alkilamino, dialkilamino, karboksi, alkoksikarbonil, aminokarbonil, aminokarbonilamino, acetilamino, 1-pirolidinil, 1-piperidinil, 4-(1-piperidinil)-1-piperidinil, 4-morfolinil, heksahidro-1H-1 -azepinil, [bis-(2-hidroksietil)]amino, 4-alkil-1-piperazinil ili 4-(©-hidroksi-C2-7-alkil)-1 -piperazinil grupom,
fenil ili piridinil grupu,
pri čemu gore pomenute heterociklične grupe i fenil grupe mogu dodatno biti mono- di- ili trisupstituisane u ugljeničnom skeletu atomima fluora, hlora, broma ili joda atoms, metil, alkoksi, difluorometil, trifluorometil, hidroksi, amino, C-i-3-alkilamino, di-(Ci-3-alkil)-amino, acetilamino, aminokarbonil, cijano, metilsulfoniloksi, difluorometoksi, trifluorometoksi, trifluorometiltio, trifluorometilsulfinil, trifluorometilsulfonil, amino-C-|.3-alkil,
Ci-3-alkilamino-C-i-3-alkil ili di-(Ci.3-alkil)-amino-Ci-3-alkil grupama i supstituenti mogu biti identični ili različiti,
R<3>označava atom vodonika ili C-|.3-alkil grupu opciono supstituisanu fenil ili piridinil grupom,
pri čemu Ci_3-alkil grupa može biti vezana za alkil grupu prisutnu u R<2>ili fenil ili piridil prsten prisutan u R<2>i atom azota za koji su one vezane, gradeći prsten, ili
R2 i R<3>zajedno sa okruženim atomom azota označavaju grupu opšte formule
u kojoj
Y<1>označava atom ugljenikaili, ukoliko je R<5>par nesparenih elektrona, može takođe označavati atom azota,
q i r, ukoliko Y<1>označava atom ugljenika, predstavljaju brojeve 0,1 ili 2, ili q i r, ukoliko Y<1>označava atom azota, predstavljaju brojeve 1 ili 2,
R<4>označava atom vodonika, an amino, alkilamino, dialkilamino, alkil, cikloalkil, amino-C2-7-alkil, alkilamino-C2-7-alkil, dialkilamino-C2-7-alkil, aminoiminometil, aminokarbonilamino, alkilaminokarbonilamino, cikloalkilaminokarbonilamino, fenilaminokarbonilamino, aminokarbonilalkil, aminokarbonilaminoalkil, alkoksikarbonil, alkoksikarbonilalkil ili karboksialkil grupu,
ili, ukoliko Y<1>ne označava atom azota, karboksi, aminometil, alkilaminometil ili dialkilaminometil grupu,
fenil, piridinil, diazinil, 1-naftil, 2-naftil, piridinilkarbonil ili fenilkarbonil grupu pri čemu svaka može biti mono-, di- ili trisupstituisana u ugljeničnom skeletu atomima fluora, hlora, broma ili joda, alkil, alkoksi, metilsulfoniloksi, difluorometil, trifluorometil, hidroksi, amino, acetilamino, aminokarbonil, aminokarbonilamino, aminokarbonilaminometil, cijano, karboksi, alkoksikarbonil, karboksialkil, alkoksikarbonilalkil, alkanoil, co-(dialkilamino)alkanoil, co-(dialkilamino)alkil,©-(dialkilamino)hidroksialkil, w-(carboksi)alkanoil, difluorometoksi, trifluorometoksi, trifluorometiltio, trifluorometilsulfinil ili trifluorometilsulfonil grupama, pri čemu supstituenti mogu biti identični ili različiti,
4-ročlana do 10-točlana azacikloalkil grups, 6-to do 10-točlana oksaza, tiaza ili diazacikloalkil grupa, 6-to do 10-točlana azabicikloalkil grupa, 1 -afkiI-4-piperidinilkarbonil ili 4-alkil-1 -piperazinilkarbonil grupa,
pri čemu su gore pomenuti mono- i biciklični heterociklusi bezani preko atoma azota ili ugljenika,
u gore pomenutim mono- i bicikličnim heterociklusima bilo koja metilenska grupa koja nije direktno vezana za atom azota, kiseonika ili sumpora može biti supstituisana sa jednim ili dva atoma fluora,
gore pomenuti mono- i biciklični heterociklusi kao i 1 -alkil-4-piperidinilkarbonil- i 4-alkil-1 -piperazinilkarbonul grupa u prstenu mogu biti mono- ili polisupstituisani Ci.7-alklil grupom,
monosupstituisani fenil-C-1.3 -alkil, alkanoil, dialkilamino, fenilkarbonil, piridinilkarbonil, karboksi, karboksialkanoil, karboksialkil, alkoksikarbonilalkil, alkoksikarbonil, aminokarbonil, alkilaminokarbonil, alkilsulfonil, cikloalkil cikloalkilalkil grupom, ili supstituisani cikloalkilkarbonil, azacikloalkilkarbonil, diazacikloalkilkarbonil ili oksazacikloalkilkarbonil grupom opciono alkil-supstituisanom u prstenu,
pri čemu se aliciklični ostaci koje sadrže ovi supstituenti svaki sastoji od 3 do 10 članova prstena i heteroaliciklični ostaci se svaki sastoji od 4 do 10 članova prstena i
fenil i piridinil grupe koji su sadržani u gore pomenutim grupama mogu zauzvrat biti mono-, di- ili trisupstituisane atomima fluora, hlora, broma ili joda, alkil, alkoksi, metilsulfoniloksi, difluorometil, trifluorometil, hidroksi, amino, acetilamino, aminokarbonil, aminokarbonilamino, aminokarbonilaminometil, cijano, karboksi, alkoksikarbonil, karboksialkil, alkoksikarbonilalkil, alkanoil, co-(dialkilamino)alkanoil, oo-(karboksi)alkanoil, difluorometoksi, trifluorometoksi, trifluorometiltio, trifluorometilsulfinvl ili trifluorometilsulfonil grupama, pri čemu supstituenti mogu biti identični ili različiti,
R<5>označava atom vodonika,
C-M-alkiI grupu, pri čemu nerazgranata alkil grupa može biti supstituisana u co položaju fenil, piridinil, diazinil, amino, alkilamino, dialkilamino, 1-pirolidinil, 1-piperidinil, 4-metil-1 -piperazinil, 4-morfolinil ili heksahidro-1H-1 -azepinil grupom,
alkoksikarbonil, cijano ili aminokarbonil grupu ili takođe, ukoliko Y<1>označava atom azota, par nesparenih elektrona,
ili, ukoliko Y<1>ne označava atom azota, niti atom fluora, ili
R<4>zajedno sa R<5>i Y<1>označava 4-ro do 7-močlanu cikloalifatični prsten, u kojem metilenska grupa može biti zamenjena -NH ili -N(alkil)- grupom
pri čemu atom vodonika vezan za atom azota u sklopu gpre pomenute grupe R<4>može biti zamenjen blokirajućom grupom,
R<6>i R<7>, koji mogu biti identični ili različiti, u svakom od slučajeva označavaju atom vodonika, Ci_3-alkil ili dialkilamino grupu ili takođe, ukoliko Y<1>ne označava atom azota, fluora i
R<8>i R<9>, koji mogz biti identični ili različiti, u svakom od slučajeva označavaju atom vodonika ili C-i-3-alkil grupu,
pri čemu, ukoliko nije drukčije navedeno, sve gore pomenute alkil i alkoksi grupe, kao i alkil grupe prisutne unutar drugih preciziranih grupa sadrže 1 do 7 atoma ugljenika i mogu biti nerazgranate ili razgranate, pri čemu svaka metilenska grupa može biti supstituisaba sa do 2 atoma fluora i svaka metil grupa može biti supstituisana sa do atoma 3 fluora,
sve gore navedene cikloalkil grupe, kao i cikloalkil grupe prisutne unutar drugih preciziranih grupa, ukoliko nije drukčije navedeno, mogu sadržati 3 do 10 atoma ugljenika, pri čemu svaka metilenska grupa može biti supstituisana sa do 2 atoma fluora,
sve gore navedene aromatične i heteroaromatične grupe mogu dodatno biti mono- di- ili trisupstituisane atomima fluora, hlora ili broma, cijano ili hidroksi grupama i supstituenti mogu biti identični ili različiti i
pod blokirajućim grupama pomenutim i prethodnim kao i definicijama koje slede podrazumevaju se blokirajuće grupe poznate iz hernije peptida, pre svega
fenilalkoksikarbonil grupa sa 1 do 3 atoma ugljenija u alkoksi ostatku opciono supstituisana u fenil jezgru atomom halogena, nitro ili fenil grupom ili jednom ili dvema metoksi grupama,
na primer benziloksikarbonil, 2-nitro-benziloksikarbonil, 4-nitro-benziloksikarbonil, 4-metoksi-benziloksikarbonil, 2-hloro-benziloksikarbonil, 3- hloro-benziloksikarbonil, 4-hloro-benziloksikarbonil, 4- bifenilil-a,a-dimetil-benziloksikarbonil ili
3,5-dimetoksi-a,a-dimetil-benziloksikarbonil grupa,
alkoksikarbonil grupa sa ukupno 1 do 5 atoma ugljenika u alkil ostatku,
na primer metoksikarbonil, etoksikarbonil, n-propoksikarbonil, izopropoksikarbonil, n-butoksikarbonil, 1-metilpropoksikarbonil, 2-metil-propoksi-karbonil ili fe/tbutiloksikarbonil grupa,
aliloksikarbonil, 2,2,2-trihloro-(1,1-dimetiletokai)karbonil ili 9-fluorenil-metoksikarbonil grupa ili
formil, acetil ili trifluoroacetil grupa.
Drugi tipični primer ovog pronalaska uključuje jedinjenja gore pomenute opšte formule (I), u kojoj
A, X, Y, Z, R<2>i R<3>su definisani kao što je ovde prethodno pomenuto u prvom tipičnom primeru i
R<1>označava mono- ili dvo nezasićenu 5- do 7-močlanu aza, diaza, triaza ili tiaza heterocikličnu grupu,
u kojoj su gore pomenuti heterociklusi vezano preko atoma ugljenika ili azota,
sadrže jednu ili dve karbonil grupe neposredno uz atom azota,
mogu biti supstituisane na atomu ugljenika fenil, piridinil, diazinil, tienil, pirolil, 1,3-tiazolil, izoksazolil, pirazolil ili 1-metilpirazolil grupom i
olefinska dvostruka veza jednog od gore pomenutih nezasićenih heterociklusa može biti fuzionisana sa fenil, naftil, piridin, diazin, tienil ili kvinolinskim prstenom ili sa 1H-kvinolin-2-on-skim prstenom opciono supstituisanim na atomu azota metil grupom,
pri čemu fenil, piridinil, diazinil, tienil, pirolil, 1,3-tiazolil, izoksazolil, pirazolil ili 1-metilpirazolil grupe sadržane u R<1>kao i benzo-, pirido- i diazino-fuzionisani heterociklusi u ugljeničnom skeletu mogu dodatno biti mono-, di- ili trisupstituisani atomima fluora, hlora, broma ili joda, alkil, alkoksi, nitro, difluorometil, trifluorometil, hidroksi, amino, alkilamino, dialkilamino, acetilamino, acetil, cijano, difluorometoksi ili trifluorometoksi grupama, pri čemu supstituento mogu biti identični ili različiti,
pri čemu gore pomenute alkil grupe ili alkil grupe koje su sadržane u gore pomenutim grupama, ukoliko drukčije nije navedeno, sadrže 1 do 7 atoma ugljenika i mogu biti nerazgranate ili razgranate, pri čemu svaka metilenska grupa može biti supstituisana sa do atoma 2 fluora i svaka metil grupa može biti supstituisana sa do atoma 3 fluora, i
gore pomenute aromatične i heteroaromatične grupe mogu dodatno biti mono- di- ili trisupstituisane atomima fluora, hlora ili broma ili cijano ili hidroksi grupama i supstituenti mogu biti identični ili različiti.
Treći tipični primer ovog pronalaska uključuje jedinjenja gore prikazane opšte formule (I), u kojoj
A, X, Y, Z, R<2>i R<3>su definisani kao što je to u ovom tekstu prethodno učinjeno u prvom tipičnom primeru
R<1>označava mononezasićeni 5-to do 7-močlanu diaza ili triaza heterociklična grupa,
pri čemu su gore navedeni heterociklusi povezano preko atoma azota,
sadrži karbonil grupu neposredno uz atom azota,
može dodatno biti supstitusana na atomu ugljenika fenil grupom i
olefinska dvostruka veza jedne od prethodno navedenih nezasićenih heterociklusa može biti fuzionisana sa fenil, tienil ili kvinolinskim prstenom,
pri čemu fenil grupe koje su sadržane u R<1>kao i benzo-fuzionisani heterociklusi u ugljeničnom skeletu mogu dodatno biti mono-, di- ili trisupstituisano atomima fluora, hlora, broma ili joda, metil, metoksi, nitro, difluorometil, trifluorometil, hidroksi, amino, alkilamino, dialkilamino, acetilamino, acetil, cijano, difluorometoksi ili trifluorometoksi grupama, pri čemu supstituenti mogu biti identični ili različiti, ali se preporučuje da budu nesupstituisani, ili monosupstituisano atomom fluora, hlora ili broma ili metil ili metoksi grupom,
pri čemu, ukoliko nije drukčije navedeno, sve napred pomenute alkil grupe kao i alkil grupe prisutne unutar drugih grupa sadrže 1 do 7 atoma ugljenika i mogu biti nerazgranate ili razgranate i gore pomenute aromatične i heteroaromatične grupe mogu dodatno biti mono- di- ili trisupstituisane atomima fluora, hlora ili broma ili cijano ili hidroksi grupama i supstituenti mogu biti identični ili različiti.
Četvrti tipični primer ovog pronalaska uključuje jedinjenja gore navedene
opšte formule (I), u kojoj
A, X, Y, Z, R<2>i R<3>su kao što su ovde prethodno definisani u prvom tipičnom primeru i
R<1>označava 4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-N)-piperidin-1-il, 4-(2-okso-1,4-dihidro-2/-/-kvinazolin-3-il)-piperidin-1 -il, 4-(5-okso-3-fenil-4,5-dihidro-1,2,4-triazol-1-il)-piperidin-1-il, 4-(2-okso-1,2-dihidro-imidazo[4,5-c]kvinolin-3-il)-piperidin-1 -il, 4-(2-okso-1,2-dihidro-4/-/-tieno[3,4-d]pirimidin-3-il)-piperidin-1-il, 4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-tieno[3,2-d]pirimidin-3-il)-piperidin-1-il, 4-(5-okso-4,5,7,8-tetrahidro-2-tia-4,6-diaza-azulen-6-il)-piperidin-1-il, 4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-tieno[3,2-d]-1,3-diazepin-3-il)-piperidin-1 -il, 4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-tieno[2,3-d]-1,3-diazepin-3-il)-piperidin-1 -il ili 4-(2-okso-1,4-dihidro-2/-/-tieno[2,3-d]pirimidin-3-il)-piperidin-1-il grupu,
pri čemu gore pomenuti mono- i biciklični heterociklusi u ugljeničnom skeletu mogu dodatno biti monosupstituisani metoksi grupom,
dok napred spomenute aromatične i heteroaromatične grupe sa atomima fluora, hlora ili broma, cijano ili hidroksilnim grupama mogu dodatno biti mono- di- ili trisupstituisane i supstituenti mogu biti identični ili različiti.
Peti tipični primer ovog pronalaska uključuje jedinjenja napred navedene opšte formule (I), u kojoj
A, X, Y, Z i R<1>su kao što su ovde prethodno definisani u prvom tipičnom primeru i
R<2>označava atom vodonika ili
fenilmetil grupu ili C2-7-alkil grupu koja može biti supstituisana u co položaju fenil, piridinil, hidroksi, amino, alkilamino, dialkilamino, karboksi, alkoksikarbonil, aminokarbonil, aminokarbonilamino, acetilamino, 1-pirolidinil,
1-piperidinil, 4-morfolinil, [bis-(2-hidroksietil)]amino grupom
pri čemu napred spomenute heterociklične grupe i fenil grupe mogu dodatno biti mono-, di- ili trisupstituisane u ugljeničnom skelete atomima fluora, hlora, broma ili joda, metil, alkoksi, difluorometil, trifluorometil, hidroksi, amino, Ci.3-alkilamino, dKC-i-s-alkiO-amino, acetilamino, aminokarbonil, cijano, difluorometoksi, trifluorometoksi, amino-Ci-3-alkil, Ci-3-alkilamino-Ci-3-alkil ili di-(Ci.3-alkil)-amino-Ci-3-alkil grupama i supstituenti mogu biti identični ili različiti,
R<3>označava atom vodonika ili C-i-3-alkil grupu,
pri čemu d-3-alkil grupa može biti vezana za alkil grupu koja se nalazi u R<2>ili fenil ili piridil prsten sadržan u R<2>i atom azota za koji su vezane, gradeći 5- do 7-močlani prsten, ili
R2 i R<3>zajedno sa okruženim atomom azota označavaju grupu opšte formule
u kojoj
Y<1>označava atom ugljenika ili, ukoliko R<5>označava par nesparenih elektrona, može takođe označavati atom azota,
q i r, ukoliko Y<1>označava atom ugljenika, predstavlja brojeve 0 ili 1 ili,
q i r, ukoliko Y<1>označava atom azota, predstavlja brojeve 1 ili 2,
R<4>označava atom vodonika, amino, alkilamino ili dialkilamino grupu,
ili, ukoliko Y<1>ne označava atom azota, dialkilaminometil grupu,
fenil, piridinil ili diazinil grupu koja može biti supstituisana u svakom od slučajeva atomom fluora, hlora ili broma ili trifluorometilkarbonil, metil ili metoksi grupom,
4- do 7-močlanu azacikloalkil grupu, 6- do 7-močlanu oksaza ili diazacikloalkil grupu ili 7- do 9-močlanu azabicikloalkil grupu,
pri čemu gore navedeni mono- i biciklični heterociklusi su vezano preko atoma azota ili ugljenika,
u gore spomenutim mono- i bicikličnim heterociklusima bilo koja metilenska grupa koja nije direktno vezana za atom azota, kiseonika ili sumpora može biti supstituisan sa jednom do dva atoma fluora i
napred spomenuti mono- i biciklični heterociklusi mogu biti supstituisani C-i-3-alkil grupom, benzil, C3.6-cikloalkilalkil, CM-alkanoil, di-(C13-alkil)-amino ili C13-alkilsulfonil, alkoksikarbonil, alkoksikarbonilalkil, karboksi ili karboksialkil grupom,
R<5>označava atom vodonika, C-|.3-alkil grupu ili,
ukoliko Y<1>označava atom azota, može takođe označavati i par nesparenih elektrona,
R<6>i R<7>, koji mogu biti identični ili različiti, u svakom od slučajeva označavaju atom vodonika ili Ci.3-alkil grupu ili di- (Ci.3-alkil)-amino grupu i
R<8>i R<9>, koji mogu biti identični ili različiti, u svakom od slučajeva označavaju atom vodonika ili C-|.3-alkil grupu, pri čemu, ukoliko nije drukčije navedeno, sve napred navedene alkil grupe, kao i alkil grupe prisutne u okviru drugih grupa uključuje 1 do 7 atoma ugljenika i mogu biti nerazgranate ili razgranate i napred navedene aromatične i heteroaromatične grupe mogu dodatno biti mono-, di- ili trisupstituisane atomima fluora, hlora ili broma ili cijano ili hidroksi grupama i supstituenti mogu biti identični ili različiti.
Šesti tipični primer ovog pronalaska uključuje jedinjenja napred navedene opšte general formule (I), u kojoj
A, X, Y, Z i R<1>su kao što su ovde prethodno definisani u prvom tipičnom primeru i
R<2>označava fenilmetil grupu ili C2-7-alkil grupu koja može biti supstituisana u co položaju fenil, amino, alkilamino ili dialkilamino grupom,
pri čemu napred navedene fenil grupe mogu biti supstituisane amino-C-i-3-alkil, Ci-3-alkilamino-Ci-3-alkil ili di-(Ci-3-alkil)-amino-Ci.3-alkil grupom, ili
R<3>označava atom vodonika ili Ci.3-alkil grupu,
R2 i R<3>zajedno sa tomom azota za koji su vezani označavaju 7-dimetilaminometil-1,2,4,5-tetrahidro-3-benzazepin-3-il grupu ili R2 i R<3>zajedno sa okruženim atomom azota označavaju grupu opšte formule
u kojoj
Y<1>označava atom ugljenika ili, ukoliko R<5>označava par nesparenih elektrona, može takođe označavati atom azota,
q i r, Y1 ugljenika, 0 ili 1 ili
q i r, ukoliko Y<1>označava atom azota, predstavljaju brojeve 1 ili 2,
R<4>označava atom vodonika,
fenil ili piridinil grupu koje u svakom od slučajeva mogu biti supstituisane atomom fluora, hlora ili broma, trifluorometilkarbonil, metil ili metoksi grupom,
dimetilamino, dietilamino, perhidro-azepin-1-il, 4-metil-perhidro-1,4-diazepin-1-il, 1 -metil-piperidin-4-il, 1-etilpiperidin-4-il, piperazin-1-il, 4-acetil-piperazin-1-il, 4-ciklopropilmetil-piperazin-1-il, pirolidin-1-il, 4-etil-piperazin-1-il, 4-izopropil-piperazin-1-il, piperidin-1-il, piperidin-4-il, morfolin-4-il, 4,4-difluoro-piperidin-1 -il, 8-metil-8-aza-biciklo[3.2.1 ]okt-3-il, piridin-4-il, 3-dimetilamino-piperidin-1-il, 1-etil-piperidin-4-il, 4-amino-piperidin-1-il, 4-(dimetilamino)-piperidin-1-il, 4-(dietilaminometil)-piperidin-1-il, p-trifluorometilkarbonil-fenil, 1-benzil-piperidin-4-il, 4-benzil-piperazin-1-il, azetidin-1-il, 1-(metoksikarbonilmetil)-piperidin-4-il, 1 -(etoksikarbonilmetil)-piperidin-4-il, 4-(etoksikarbonilmetil)-piperazin-1 -il, 1-karboksimetil-piperidin-4-il, 4-karboksimetil-piperazin-1-il,
4-metilsulfonil-piperazin-1-il ili 4-metil-piperazin-1-il grupu,
R<5>označava atom vodonika ili, ukoliko Y<1>označava atom azota, može takođe označavati par nesparenih elektrona,
R<6>i R<7>u svakom od slučajeva označavaju atom vodonika ili dimetilamino grupu i
R<8>i R<9>u svakom od slučajeva označavaju atom vodonika,
pri čemu, ukoliko nije drukčije navedeno, sve napred navedene alkil grupe kao i alkil grupe prisutne u okviru drugih grupa uključuju 1 do 7 atoma ugljenika i mogu biti nerazgranate ili razgranate i napred navedene aromatične i heteroaromatične grupe mogu dodatno biti mono-, di- ili trisupstituisane atomima fluora, hlora ili broma, cijano ili hidroksi grupama i supstituenti mogu biti identični ili različiti,
pri čemu u svim napred navedenim tipičnim primerima ona jedinjenja u kojima (i) A označava atom kiseonika, cijanoimino ili fenilsulfonilimino grupu,
X označava atom kiseonika, imino ili metilensku grupu i
Y i Z nezavisno jedan od drugog svaki označavaju nerazgranatu ili razgranatu Ci.4-alkil grupu u kojoj svaka metilenska grupa može biti supstituisana sa do dva atoma fluora i svaka metil grupa može biti supstituisana sa do 3 atoma fluora,
pri čemu napred navedene alkil grupe zajedno sa atomima ugljenika za koje su vezane mogu biti međusobno spojene, gradeći 5- do 7-močlani prsten,
su od izuzetnog značaja i
ona jedinjenja u kojima
(ii) A označava atom kiseonika ili cijanoimino grupu,
X označava atom kiseonika, imino ili metilensku grupu i
Y i Z nezavisno jedan od drugog svaki označavaju metil ili etil grupu pri čemu svaka metilenska grupa može biti supstituisana sa do 2 atoma fluora i metil grupe mogu biti supstituisane sa do 3 atoma fluora,
pri čemu napred navedene metal i etil grupe zajedno sa atomima ugljenika za koje su vezane mogu biti međusobno povezane, gradeći 5- do 6-točlani prsten,
su od posebno velikog značaja.
Sedmi tipični primer ovog pronalaska uključuje jedinjenja napred prikazane opšte formule (I) u kojoj
A označava atom kiseonika, cijanoimino ili fenilsulfonilimino grupu,
X označava atom kiseonika ili sumpora, imino grupu opciono supstituisanu C-i-6-alkil grupom ili metilenskom grupom opciono supstituisanom C-i-6-alkil grupom,
Y i Z nezavisno jedan od drugog označavaju nerazgranatu ili razgranatu C-i-6-alkil grupu u kojoj svaka metilenska grupa može biti supstituisana sa do 2 atoma fluora i svaka metil grupa može biti supstituisana sa do 3 atoma fluora,
pri čemu napred navedene alkil grupe zajedno sa atomima ugljenika za koje su vezane mogu biti mogu biti međusobno povezane, gradeći 4- do 8-močlani prsten,
R<1>označava mononezasićeni 5- do 7-močlanu diaza ili triaza heterocikličnu grupu,
pri čemu su napred navedeni heterociklusi povezani preko atoma azota,
sadrže karbonilnu grupu neposredno uz atom azota,
mogu dodatno biti supstituisano na ugljenikovom atomu fenil grupom i
olefinska dvostruka veza jednog od napred navedenih nezasićenih heterociklusa mogu biti fuzionisani sa fenil, tienil ili kvinolinskim prstenom,
pri čemu fenil grupe koje su sadržane u R<1>kao i benzo-fuzionisani heterociklusi u ugljeničnom skeletu mogu dodatno biti mono-, di- ili trisupstituisani atomima fluora, hlora, broma ili joda, metil, metoksi, nitro, difluorometil, trifluorometil, hidroksi, amino, alkilamino, dialkilamino, acetilamino, acetil, cijano, difluorometoksi ili trifluorometoksi grupama, pri čemu supstituenti mogu biti identični ili različiti, ali je preporučljivo da budu nesupstituisani ili su monosuostituisani atomom fluora, hlora ili broma ili metil ili metoksi grupom,
R<2>označava atom vodonika ili
fenilmetil grupu ili C2-7-alkil grupu koja može biti supstituisana u co položaju fenil, piridinil, hidroksi, amino, alkilamino, dialkilamino, alkoksikarbonil, karboksi, aminokarbonil, aminokarbonilamino, acetilamino, 1-pirolidinil, 1-piperidinil, 4-morfolinil ili [bis-(2-hidroksietil)]amino grupom,
pri čemu napred navedene heterociklične grupe i fenil grupr mogu dodatno biti mono-, di- ili trisupstituisane u ugljeničnom skeletu atomima
fluora, hlora, broma ili jodine, metil, alkoksi, difluorometil, trifluorometil, hidroksi, amino, Ci.3-alkilamino, di-(Ci.3-alkil)-amino, acetilamino, aminokarbonil, cijano, difluorometoksi, trifluorometoksi, amino-C-|.3-alkil, Ci-3-alkilamino-Ci-3-alkil ili di-(Ci-3-alkil)-amino-Ci-3-alkil grupama i supstituenti mogu biti identični ili različiti,
R<3>označava atom vodonika ili Ci.3-alkil grupom,
pri čemu Ci_3-alkil grupa može biti vezana za alkil grupu prisutnu u R<2>ili fenil ili piridil prsten prisutan u R<2>i atom azota za koji su vezane, gradeći 5- do 7-močlani prsten, ili
R<2>i R<3>zajedno sa okruženim atomom azota označavaju grupu opšte formule
u kojoj
Y<1>označava atom ugljenika ili, ukoliko R<5>označava par nesparenih elektrona, može takođe označavati atom azota,
q i r, ukoliko Y<1>označava atom ugljenika, predstavlja brojeve 0, 1 ili q i r, ukoliko Y<1>označava atom azota, predstavlja brojeve 1 ili 2,
R<4>označava atom vodonika, amino, alkilamino ili dialkilamino grupu, ili, ukoliko Y<1>ne označava atom azota, onda označava dialkilaminometil grupu,
fenil, piridinil ili diazinil grupu koje u svakom od slučajeva mogu biti supstituisane atomom fluora, hlora ili broma, trifluorometilkarbonil, metil ili metoksi grupom,
4- do 7-močlana azacikloalkil grupa, 6- do 7-močlana oksaza ili diazacikloalkil grupa ili 7- do 9-močlana azabicikloalkil grupa,
pri čemu su napred navedeni mono- i biciklični heterociklusi vezani preko atoma azota ili ugljenika,
u napred navedenim mono- i bicikličnim heterociklusima bilo koja metilenska grupa koja nije direktno vezana za azot, kiseonika ili sumpor može biti supstituisana sa jednim do dva atoma fluora,
napred navedeni mono- i biciklični heterociklusi mogu biti supstituisani C-i-3-alkil grupom, benzil, C3-6 -cikloalkilalkil, C14-alkanoil, di-(C13-alkil)-amino ili C13-alkilsulfonil, alkoksikarbonil, alkoksikarbonilalkil, karboksi ili karboksialkil grupom,
R<5>označava atom vodonika, Ci_3-alkil grupu ili,
ukoliko Y<1>označava atom azota, može takođe označavati i par nesparenih elektrona,
R<6>i R<7>, koji mogu bit identični ili različiti, u svakomod slučajeva označavaju atom vodonika ili C-i-3-alkil ili di-(Ci_3-alkil)-amino grupu i
R<8>i R<9>, koji mogu biti identični ili različiti, u svakom od slučajeva označavaju atom vodonika ili C-|.3-alkil grupu, pri čemu, ukoliko nije drukčije naznačeno, napred navedene alkil grupe ili alkil grupe sadržane i napred navedenim grupama sadrže 1 do 7 atoma ugljenika i mogu biti razgranate ili nerazgranate i napred navedene aromatične i heteroaromatične grupe mogu dodatno biti mono-, di- ili trisupstituisane atomima fluora, hlora ili broma, cijano ili hidroksi grupama i supstituenti mogu biti identični ili različiti.
Osmi tipični primer ovog pronalaska uključuje jedinjenja napred prikazane opšte formule formule (I), u kojoj
A označava atom kiseonika, cijanoimino ili fenilsulfonilimino grupu,
X označava atom kiseonika, imino ili metilensku grupu,
Y i Z nezavisno jedan od drugog označavaju nerazgranatu ili razgranatu C-M-alkil grupu u kojoj svaka metilenska grupa može biti supstituisana sa do 2 atoma fluora i svaka metil grupa može biti supstituisana sa do 3 atoma fluora,
pi čemu napred navedene alkil grupe zajedno sa atomima ugljenika za koje su vezane mogu biti međusobno spojene, gradeći 5- do 7-močlani prsten,
R<1>označava 4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il, 4-(2-okso-1,4-dihidro-2/-/-kvinazolin-3-il)-piperidin-1 -il, 4-(5-okso-3-fenil-4,5-dihidro-1,2,4-triazol-1 -il)-piperidin-1 -il, 4-(2-okso-1,2-dihidro-imidazo[4,5-c]kvinolin-3-il)-piperidin-1 -il, 4-(2-okso-1,2-dihidro-4H-tieno[3,4-d]pirimidin-3-il)-piperidin-1-il, 4-(2-okso-1,4-dihidro-2/-/-tieno[3,2-d]pirimidin-3-il)-piperidin-1-il, 4-(5-okso-4,5,7,8-tetrahidro-2-tia-4,6-diaza-azulen-6-il)-piperidin-1 -il, 4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-tieno[3,2-d]-1,3-diazepin-3-il)-piperidin-1-il, 4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-tieno[2,3-d]-1,3-diazepin-3-il)-piperidin-1 -il ili 4-(2-okso-1,4-dihidro-2/-/-tieno[2,3-d]pyrimidin-3-il)-piperidin-1-il grupu, pri čemu napred navedeni mono- i biciklični heterociklusi u ugljeničnom skeletu mogu dodatno biti monosupstituisani metoksi grupom,
R<2>označava fenilmetil grupu ili C2-7-alkil grupi koja može biti supstituisana u co položaju fenil, amino, alkilamino ili dialkilamino grupom,
pri čemu napred navedena fenil grupa može biti supstituisana amino-C-i-3-alkil, Ci-3-alkilamino-Ci-3-alkil ili di^C^-alkiO-amino-C-i-s-alkil grupom, ili
R<3>označava atom vodonika ili C-i-3-alkil grupu,
R2 i R<3>zajedno sa atomom azota za koji su vezani označavaju 7-dimetilaminometil-1,2,4,5-tetrahidro-3-benzazepin-3-il grupi ili R2 i R<3>zajedno sa okruženim atomom azota označavaju grupu opšte formule
u kojoj
Y<1>predstavlja atom ugljenika ili, ukoliko R<5>označava par nesparenih elektrona, može takođe označavati atom azota,
q i r, Y<1>ugljenika, predstavlja brojeve 0 ili 1 ili
q i r, ukoliko Y<1>označava atom azota, predstavlja brojeve 1 ili 2,
R<4>označava atom vodonika,
fenil ili piridinil grupi koja može biti supstituisana u svakom od slučajeva atomom fluora, hlora ili broma, trifluorometilkarbonil, metil ili metoksi grupom,
dimetilamino, dietilamino, perhidro-azepin-1-il, 4-metil-perhidro-1,4-diazepin-1-il, 1 -metil-piperidin-4-il, 1 -etil-piperidin-4-il, piperazin-1-il, 4-acetil-piperazin-1-il, 4-ciklopropilmetil-piperazin-1-il, pirolidin-1-il, 4-etil-piperazin-1-il, 4-izopropil-piperazin-1-il, piperidin-1-il, piperidin-4-il, 4-morfolin-4-il, 4,4-difluoro-1 -piperidin-1 -il, 8-metil-8-aza-biciklo[3.2.1 ]okt-3— il, piridin-4-il, 3-dimetilamino-piperidin-1-il, 1-etil-piperidin-4-il, 4-amino-piperidin-1 -il, 4-(dimetilamino)-piperidin-1 -il, 4-(dietilaminometil)-piperidin-1-il, p-trifluorometilkarbonil-fenil, 1-benzil-piperidin-4-il, 4-benzil-piperazin-1-il, azetidin-1-il, 1-(metoksikarbonilmetil)-piperidin-4-il, 1-(etoksikarbonil-metil)-piperidin-4-il, 4-(etoksikarbonilmetil)-piperazin-1 -il, 1 -karboksimetil-piperidin-4-il, 4-karboksimetil-piperazin-1-il, 4-metilsulfonil-piperazin-1-il ili 4- metil-piperazin-1-il grupu,
R<5>označava atom vodonika ili, ukoliko Y<1>označava atom azota, može takože označavati par nesparenih elektrona,
R<6>i R<7>u svakom od slučajeva označavaju atom vodonika ili dimetilamino grupu i
R<8>i R<9>u svakom od slučajeva označavaju atom azota,
pri čemu, ukoliko nije drukčije naznačeno, sve napred navedene alkil grupe kao i alkil grupe prisutne unutar drugih grupa uključuju 1 do 7 atoma ugljenika i mogu biti nerazgranate ili razgranate i napred navedene aromatične i heteroaromatične grupe mogu dodatno biti mono-, di- ili trisupstituisane
atomima fluora, hlora ili broma ili cijano ili hidroksilnim grupama i supstituenti mogu biti identični ili različiti.
Deveti tipični primer ovog pronalaska uključuje jedinjenja napred prikazane opšte formule (I), u kojoj
A označava atom kiseonika ili cijanoimino grupu,
X označava atom kiseonika, imino ili metilensku grupu,
Y i Z nezavisno jedna od drugog u svakom od slučajeva označavaju metil ili etil grupu u kojoj svaka metilenska grupa može biti supstituisana sa do 2 atoma fluora i metil grupa može biti supstituisana sa do 3 atoma fluora,
pri čemu napred navedene metil i etil grupe zajedno sa atomima ugljenika za koje su vezane mogu biti međusobno povezane, gradeći 5- do 6-močlani prsten,
R<1>označava 4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il, 4-(2-okso-1,4-dihidro-2/-/-kvinazolin-3-il)-piperidin-1 -il, 4-(5-okso-3-fenil-4,5-dihidro-1,2,4-triazol-1-il)-piperidin-1-il, 4-(2-okso-1,2-dihidro-imidazo[4,5-c]kvinolin-3-il)-piperidin-1 -il, 4-(2-okso-1,2-dihidro-4H-tieno[3,4-d]pirimidin-3-il)-piperidin-1-il, 4-(2-okso-1,4-dihidro-2/-/-tieno[3,2-d]pirimidin-3-il)-piperidin-1-il, 4-(5-okso-4,5,7,8-tetrahidro-2-tia-4,6-diaza-azulen-6-il)-piperidin-1 -il, 4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-tieno[3,2-d]-1,3-diazepin-3-il)-piperidin-1-il, 4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-tieno[2,3-d]-1,3-diazepin-3-il)-piperidin-1-il ili 4-(2-okso-1,4-dihidro-2/-/-tieno[2,3-d]pirimidin-3-il)-piperidin-1-il grupu,
pri čemu napred navedeni mono- i biciklični heterociklusi mogu dodatno biti monosupstituisano u ugljeničnom skeletu metoksi grupom,
R<2>označava fenilmetil grupu ili C2-7-alkil grupu koja može biti supstituisana u
co položaju fenil, amino, alkilamino ili dialkilamino grupom,
pri čemu napred pomenuta fenil grupa može biti supstituisana amino-Ci-3-alkil, Ci-3-alkilamino-Ci-3-alkil ili di-(Ci.3-alkil)-amino-Ci-3-alkil grupom, ili
R<3>označava atom vodonika ili C-i-3-alkil grupu,
R2 i R<3>zajedno sa atomom azota za koji su vezane označavaju 7-dimetilaminometil-1,2,4,5-tetrahidro-3-benzazepin-3-il grupu ili R2 i R<3>zajedno sa okruženim atomom azota označava grupu opšte formule
u kojoj
Y<1>označava atom ugljenika ili, ukoliko R<5>označava par nesparenih elektrona, može takođe označavati atom azota,
q i r, ukoliko Y<1>ugljenika, 0 ili 1 ili
q i r, ukoliko Y<1>označava atom azota, predstavljaju brojeve 1 ili 2,
R<4>označava atom vodonika,
fenil ili piridinil grupu koje mogu biti supstituisane u svakom od slučajeva
atomom fluora, hlora ili broma, trifluorometilkarbonil, metil ili metoksi grupom,
dimetilamino, dietilamino, perhidro-azepin-1-il, 4-metil-perhidro-1,4-diazepin-1-il, 1 -metil-piperidin-4-il, 1-etil-piperidin-4-il, piperazin-1-il, 4-acetil-piperazin-1-il, 4-ciklopropilmetil-piperazin-1-il, pirolidin-1-il, 4-etil-piperazin-1-il, 4-izopropil-piperazin-1-il, piperidin-1-il, piperidin-4-il, 4-morfolin-4-il, 4,4-difluoro-piperidin-1 -il, 8-metil-8-aza-biciklo[3.2.1 ]okt-3-il, piridin-4-il, 3-dimetilamino-piperidin-1-il, 1 -etil-piperidin-4-il, 4-amino-piperidin-1 -il, 4-(dimetilamino)-piperidin-1 -il, 4-(dietilaminometil)-piperidin-1-il, p-trifluorometilkarbonil-fenil, 1 -benzil-piperidin-4-il, 4-benzil-piperazin-1-il, azetidin-1-il, 1-(metoksikarbonilmetil)-piperidin-4-il, 1-(etoksikarbonil-metil)-piperidin-4-il, 4-(etoksikarbonilmetil)-piperazin-1 -il, 1 -karboksimetil-piperidin-4-il, 4-karboksimetil-piperazin-1-il, 4-metilsulfonil-piperazin-1-il ili 4-metil-piperazin-1-il grupu,
R<5>označava atom vodonika ili, ukoliko Y<1>označava atom azota, može takođe označavati par slobodnih elektrona,
R<6>i R<7>u svakom od slučajeva označavaju atom vodonika ili dimetilamino grupu i
R<8>i R<9>u svakom od slučajeva označavaju atom vodonika,
Pri čemu, ukoliko nije drukčije naznačeno, sve napred navedene alkil grupe kao i alkil grupe prisutne unutar drugih grupa uključuju 1 do 7 atoma ugljenika i mogu biti nerazgrane ili razgranate i napred navedene aromatične i heteroaromatične grupe mogu dodatno biti mono-, di- ili trisupstituisane atomima fluora, hlora ili broma ili cijano ili hidroksi grupama i supstituenti mogu biti identični ili različiti.
Sledeća jedinjenja su navedena kao primeri posebno preporučenih jedinjenja gore prikazane opšte formule (I):
{(R)-1 -(3,4-dietil-benzyl)-2-[4-(1 -metil-piperidin-4-il)-piperazin-1 -il]-2-okso-etil}-amid 4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-karboksilne kiseline {(f?)-1-(3,4-dietil-benzil)-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-2-okso-etil}-amid 4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-karboksilne kiseline [1-(3,4-dietil-benzil)-2-(r-metil-4,4'-bipiperidinil-1-il)-2-okso-etil]-amid 4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-karboksilne kiseline [1-(3,4-dietil-benzil)-2-okso-2-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-4,4'-bipiridinil-1-il)-etil]-amid 4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-karboksilne kiseline [2-1,4'-bipiperidinil-1'-il-1-(3,4-dietil-benzil)-2-okso-etil]-amid 4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1 -karboksilne kiseline [1-(3,4-dietil-benzil)-2-okso-2-(4-piridin-4-il-piperazin-1-il)-etil]-amid 4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-karbokslne kiseline {1 -(3,4-dietil-benzil)-2-[4-(4-metil-piperazin-1 -il)-piperidin-1 -il]-2-okso-etil}-amid 4-(2-okso-1,4-dihidro-2/-/-kvinazolin-3-il)-piperidin-1 - karboksilne kiseline {1 -(3,4-dietil-benzil)-2-[4-(1 -metil-piperidin-4-il)-piperazin-1 -il]-2-okso-etil}-amid 4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kvinazolin-3-il)-piperidin-1 - karbokslne kiseline [(R)-1-(3,4-dietil-benzil)-2-(4-dimetilamino-piperidin-1-il)-2-okso-etil]-amid 4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-karboksilne kiseline [(f?)-1-(3,4-dietil-benzil)-2-okso-2-(4-perhidro-azepin-1-il-piperidin-1-il)-etil]-amid 4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-karboksilne kiseline {(R)-1 -(3,4-dietil-benzil)-2-[4-(4-metil-perhidro-1,4-diazepin-1 -il)-piperidin-1-il]-2-okso-etil}-amid 4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1 -karboksilne kiseline [(R)-1 -(3,4-dietil-benzil)-2-(1 '-metil-4,4'-bipiperidinil-1 -il)-2-okso-etil]-amid 4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-karboksilne kiseline {(R)-1-(3,4-dietil-benzil)-2-[4-(8-metil-8-aza-biklo[3.2.1]okt-3-il)-piperazin-1-il]-2-okso-etil}-amid 4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1 -karboksilne kiseline [(R)-1 -(3,4-dietil-benzil)-2-okso-2-(4-piperazin-1 -il-piperidin-1 -il)-etil]-amid 4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-karboksilne kiseline [(R)-2-[4-(4-acetil-piperazin-1 -il)-piperidin-1 -il]-1 -(3,4-dietil-benzil)-2-okso-etil]-amid 4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-karboksilne kiseline [(f?)-1-(3,4-dietil-benzil)-2-(3-dimetilamino-piperidin-1-il)-2-okso-etil]-amid 4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-karboksilne kiseline {(R)-1-(3,4-dietil-benzil)-2-[4-(1-metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-il]-2-okso-etil}-amid 4-(5-okso-3-fenil-4,5-dihidro-1,2,4-triazol-1 -il)-piperidin-1-karboksilne kiseline {(R)-1-(3,4-dietil-benzil)-2-[4-(1-metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-il]-2-okso-etil}-amid 4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kvinazolin-3-il)-piperidin-1 - karboksilne kiseline {(R)-1-(3,4-dietil-benzil)-2-[4-(1-metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-il]-2-okso-etil}-amid 4-(2-okso-1,2-dihidro-imidazo[4,5-c]kvinolin-3-il)-piperidin-1 -karboksilne kiseline -[(R)-2-[4-(4-ciklopropilmetil-piperazin-1 -il)-piperidin-1 -il]-1 -(3,4-dietil-benzil)-2-okso-etil]-amid 4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1 -karboksilne kiseline {(R)-1 -(3,4-dietil-benzil)-2-[4-(1 -metil-piperidin-4-il)-piperazin-1 -il]-2-okso-etil}-amid 4-(2-okso-1,2-dihidro-4H-tieno[3,4-d]pirimidin-3-il)-piperidin-1-karboksilne kiseline -(3,4-dietil-benzil)-2-[4-(1 -metil-piperidin-4-il)-piperazin-1 -il]-2-okso-etil}-amid 4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-tieno[3,2-d]pirimidin-3-il)-piperidin-1 -karboksilne kiseline [(R)-1-(3,4-dietil-benzil)-2-okso-2-(4-pirolidin-1-il-piperidin-1-il)-etil]-amid 4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-karboksilne kiseline {(f?)-1-(3,4-dietil-benzil)-2-[4-(1-metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-il]-2-okso-etil}-amid 4-(5-okso-4,5,7,8-tetrahidro-2-tia-4,6-diaza-azulen-6-il)-piperidin-1 -karboksilne kiseline {(R)-1-(3,4-dietil-benzil)-2-E4-(1-metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-il]-2-okso-etil}-amid 4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-tieno[3,2-d]-1,3-diazepin-3-il)-piperidin-1 -karboksilne kiseline {(R)-1-(3,4-dietil-benzil)-2-[4-(1-metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-il]-2-okso-etil}-amid 4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-tieno[2,3-d]-1,3-diazepin-3-il)-piperidin-1 -karboksilne kiseline {(R)-1-(3,4-dietil-benzil)-2-[4-(1-metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-il]-2-okso-etil}-amid 4-(2-okso-1,4-dihidro-2/-/-tieno[2,3-d]pirimidin-3-il)-piperidin-1 -karboksilne kiseline {( R)- 1 -(3,4-dietil-benzil)-2-[4-(4-etil-piperazin-1 -il)-piperidin-1 -il]-2-okso-etil}-amid 4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1 -karboksilne kiseline {(R)-1-(3,4-dietil-benzil)-2-[4-(4-izopropil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-2-okso-etil}-amid 4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1 -karboksilne kiseline -[(R)-2-1,4'-bipiperidinil-1 '-il-1 -(3,4-dietil-benzil)-2-okso-etil]-amid 4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-karboksilne kiseline [(f?)-1-(3,4-dietil-benzil)-2-okso-2-(4-piridin-4-il-piperazin-1-il)-etil]-amid 4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-karboksilne kiseline [(R)-1-(3,4-dietil-benzil)-2-okso-2-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-4,4'-bipiridinil-1 -il)-etil]-amid 4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1 -karboksilne kiseline [(R)-1-(3,4-dietil-benzil)-2-(4,4-difluoro-1,4'-bipiperidinil-r-il)-2-okso-etil]-amid 4-(2-ok so-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1 -karboksilne kiseline [(R)-1-(3,4-dietil-benzil)-2-(4-morfolin-4-il-piperidin-1-il)-2-okso-etil]-amid 4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-karboksilne kiseline {(R)-1-(3,4-dietil-benzil)-2-[4-(1-etil-piperidin-4-il)-piperazin-1-il]-2-okso-etil}-amid 4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-karboksilne kiseline [(R)-2-(4-dietilaminometil-piperidin-1-il)-1-(3,4-dietil-benzil)-2-okso-etil]-amid 4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1 -karboksilne kiseline {(R)-1-(3,4-dietil-benzil)-2-[4-(1-metil-piperidin-4-il)-[1,4]diazepan-1-il]-2-okso-etil}-amid 4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-karboksilne kiseline {(R)-1 -(3,4-dietil-benzil)-2-[3-(4-metil-piperazin-1 -il)-azetidin-1 -il]-2-okso-etil}-amid 4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-karboksilne kiseline [(f?)-1-(3,4-dietil-benzil)-2-okso-2-(3-piperidin-1-il-azetidin-1-il)-etil]-amid 4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-karboksilne kiseline [(R)-1 -(3,4-dietil-benzil)-2-okso-2-(3-pirolidin-1 -il-azetidin-1 -il)-etil]-amid 4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-karboksilne kiseline [(R)-2-(3-dietilamino-azetidin-1-il)-1-(3,4-dietil-benzil)-2-okso-etil]-amid 4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-karboksilne kiseline ((R)-1-(3,4-dietil-benzil)-2-okso-2-{4-[4-(2,2,2-trifluoro-acetil)-fenil]-piperazin-1 -il}-etil)-amid 4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1 -karboksilne kiseline [(R)-1-(3,4-dietil-benzil)-2-okso-2-(4-piperidin-4-il-piperazin-1-il)-etil]-amid 4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-karboksilne kiseline [(R)-1-(3-aminometil-benzilkarbamoil)-2-(3,4-dietil-fenil)-etil]-amid 4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-karboksilne kiseline [(R)-1-(5-amino-pentilkarbamoil)-2-(3,4-dietil-fenil)-etil]-amid 4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-karboksilne kiseline 4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-karboksilne kiseline - [(R)-1-(4-amino-butilkarbamoil)-2-(3,4-dietil-fenil)-etil]-amid 4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1 - karboksilne kiseline- [(f?)-2-(3,4-dietil-fenil)-1 -(5-metilamino-pentilkarbamoil)-etil]-amid [(R)-2-[4-(4-metil-piperazin-1 -il)-piperidin-1 -il]-2-okso-1 -(5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ilmetil)-etil]-amid 4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1- karboksilne kiseline [(R)-2-[4-(1-metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-il]-2-okso-1-(5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ilmetil)-etil]-amid 4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1- karboksilne kiseline [(R)-2-[4-(1-benzil-piperidin-4-il)-piperazin-1-il]-2-okso-1-(5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ilmetil)-etil]-amid 4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1- karboksilne kiseline [(fi)-2-[4-(4-benzil-piperazin-1 -il)-piperidin-1 -il]-2-okso-1 -(5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ilmetil)-etil]-amid 4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1- karboksilne kiseline [(K)-2-okso-2-(4-piperidin-4-il-piperazin-1-il)-1-(5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ilmetil)-etil]-amid 4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1 -karboksilne kiseline [(R)-2-okso-2-(4-piperazin-1-il-piperidin-1-il)-1 -(5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ilmetil)-etil]-amid 4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-l ,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1- karboksilne kiseline [(R)-2-[4-(1-metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-il]-2-okso-1-(5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ilmetil)-etil]-amid 4-(2-okso-1,2-dihidro-imidazo[4,5-c]kvinolin-3-il)-piperidin-1-karboksilne kiseline [(R)-2-[4-(4-benzil-piperazin-1 -il)-piperidin-1 -il]-2-okso-1 -(5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ilmetil)-etil]-amid 4-(2-okso-1,2-dihidro-imidazo[4,5-c]kvinolin-3-il)-piperidin-1-karboksilne kiseline [(R)-2-okso-2-(4-piperazin-1 -il-piperidin-1 -il)-1 -(5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ilmetil)-etil]-amid 4-(2-okso-1,2-dihidro-imidazo[4,5-c]kvinolin-3-il)-piperidin-1- karboksilne kiseline [(R)-2-[4-(1 -metil-piperidin-4-il)-piperazin-1 -il]-2-okso-1 -(5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ilmetil)-etil]-amid 4-(5-okso-3-fenil-4,5-dihidro-[1,2,4]triazol-1-il)-piperidin-1- karboksilne kiseline 4-(5-okso-3-fenil-4,5-dihidro-[1,2,4]triazol-1-il)-piperidin-1- karboksilne kiseline-[(R)-2-[4-(4-benzil-piperazin-1 -il)-piperidin-1 -il]-2-okso-1 - (5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ilmetil)-etil]-amid 4-(5-okso-3-fenil-4,5-dihidro-[1,2,4]triazol-1-il)-piperidin-1- karboksilne kiseline -[(R)-2-okso-2-(4-piperazin-1 -il-piperidin-1 -il)-1 -(5,6,7,8-tetra-hidro-naftalen-2-ilmetil)-etil]-amid (R)-1-(3,4-dietil-benzyl)-2-[4-(1-metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-il]-2-okso-etil 4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1 -karboksilat 4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1 - karboksilne kiseline-[(f?)-1-(3,4-dietil-benzil)-2-(7-dimetilaminometil-1,2,4,5-tetrahidro-3-benzazepin-3-il)-2-okso-etil]-amid 4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-karboksilne kiseline -[(f?)-2-(4-azetidin-1 -il-piperidin-1 -il)-1 -(3,4-dietil-benzil)-2-okso-etil]-amid [(R)-2-(3-azepan-1 -il-azetidin-1 -il)-1 -(3,4-dietil-benzil)-2-okso-etil]-amid 4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-karboksilne kiseline etil [1 '-((R)-3-(3,4-dietil-fenil)-2-{[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-karbonil]-amino}-propionil)-[4,4']bipiperidinil-1-il]-acetat etil {4-[1 -((f?)-3-(3,4-dietil-fenil)-2-{[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-karbonil]-amino}-propionil)-piperidin-4-il]-piperazin-1 -il}-acetat [1 '-((R)-3-(3,4-dietil-fenil)-2-{[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-karbonil]-amino}-propionil)-[4,4']bipiperidinil-1-il]-sirćetna kiselina {4-[1 -((R)-3-(3,4-dietil-fenil)-2-{[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidini-1-karbonil]-amino}-propionil)-piperidin-4-il]-piperazin-1-il}- sirćetna kiselina etil {4-[1 -((f?)-3-(3,4-dietil-fenil)-2-{[4-(2-okso-1,2-dihidro-imidazo[4,5-c]kvinolin-3-il)-piperidin-1-karbonil]-amino}-propionil)-piperidin-4-il]-piperazin-1-il}-acetat etil [1 ,-((f?)-3-(3,4-dietil-fenil)-2-{[4-(2-okso-1,2-dihidro-imidazo[4,5-c]kvinolin-3-il)-piperidin-1 -karbonil]-amino}-propionil)-[4,4']bipiperidinil-1-il]-acetat {4-[1-((R)-3-(3,4-dietil-fenil)-2-{[4-(2-okso-1,2-dihidro-imidazo[4,5-c]kvinolin-3-il)-piperidin-1-karbonil]-amino}-propionil)-piperidin-4-il]-piperazin-1-il}- sirćetna kiselina [r-((f?)-3-(3,4-dietil-fenil)-2-{[4-(2-okso-1,2-dihidro-imidazo[4,5-c]kvinolin-3-il)-piperidin-1-karbonil]-amino}-propionil)-[4,4']bipiperidinil-1-il]-sirćetna kiselina {(R)-1-(3,4-dietil-benzil)-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-2-okso-etil}-amid 4-(2-okso-1,2-dihidro-imidazo[4,5-c]kvinolin-3-il)-piperidin-1-karboksilne kiseline A/-[1-{(R)-1-(3,4-dietil-benzil)-2-[4-(1-metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-il]-2-okso-etilamino}-1-[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-met-(Z)-iliden]-cijanamid A/-[1 -{(R)-1 -(3,4-dietil-benzil)-2-[4-(4-metil-piperazin-1 -il)-piperidin-1 -il]-2-okso-etilamino}-1-[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-met-(Z)-iliden]-cijanamid A/-[1 -[(R)-2-[1,4']bipiperidinil-1 '-yl-1 -(3,4-dietil-benzil)-2-okso-etilamino]-1 -[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-met-(Z)-iliden]-cijanamid n1-[1,4']bipiperidinil-1'-il-2-(3,4-dimetil-benzil)-4-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2/-/-kvinazolin-3-il)-piperidin-1 -il]-butan-1,4-dion 2-(3,4-dimetil-benzil)-1 -<1 ,-metil-[4,4,]bipiperidinil-1 -il)-4-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2/-/-kvinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-dion 2-(3,4-dimetil-benzil)-1-[4-(1-metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-il]-4-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kvinazolin-3-il)-piperidin-1 -il]-butan-1,4-dion 2-(3,4-dimetil-benzil)-1 -[4-(4-metil-piperazin-1 -il)-piperidin-1 -il]-4-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kvinazolin-3-il)-piperidin-1 -il]-butan-1,4-dion 2-(3,4-dimetil-benzil)-1 -[4-(4-etil-piperazin-1 -il)-piperidin-1 -il]-4-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kvinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-dion 2-(3,4-dimetil-benzil)-1 -[4-(4-izopropil-piperazin-1 -il)-piperidin-1 -il]—4-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kvinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-dion 2-(3,4-dimetil-benzil)-1-[4-(4-metanesulfonil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-4-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2/-/-kvinazolin-3-il)-piperidin-1 -il]-butan-1,4-dion {1 -(3,4-dimetil-benzil)-2-[4-(4-metil-piperazin-1 -il)-piperidin-1 -il]-2-okso-etil}-amid 4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kvinazolin-3-il)-piperidin-1 - karboksilne kiseline {1-(3,4-dimetil-benzil)-2-[4-(1-metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-il]-2-okso-etil}-amid 4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kvinazolin-3-il)-piperidin-1 - karboksilne kiseline [1 -(3,4-dimetil-benzil)-2-(1 '-metil-[4,4']bipiperidinil-1 -il)-2-okso-etil]-amid 4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kvinazolin-3-il)-piperidin-1 -karboksilne kiseline 2-(3,4-dietil-benzil)-1 -[4-(4-metil-piperazin-1 -il)-piperidin-1 -il]-4-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2/-/-kvinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-dion 2-(3,4-dietil-benzil)-1-[4-(1-metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-il]-4-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kvinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-dion metil {1 '-[4-okso-4-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2/-/-kvinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-2-(5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ilmetil)-butiril]-[4,4']bipiperidinil-1-il}-acetat {1 '-[4-okso-4-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kvinazolin-3-il)-piperidin-1 -il]-2-(5,67,8-tetrahidro-naftalen-2-ilmetil)-butiril]-[4,4']bipiperidinil-1-il}-sirćetna kiselina metil (1 '-{2-indan-5-ilmetil-4-okso-4-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2/-/- kvinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butiril}-[4,4']bipiperidinil-1-il)-acetat ((1'-{2-indan-5-ilmetil-4-okso-4-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kvinazolin-3-il)-piperidin-1 -il]-butiril}-[4,4']bipiperidinil-1 -il)-sirćetna kiselina 1 -[4-(4-metil-piperazin-1 -il)-piperidin-1 -il]-4-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2/-/- kvinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-2-(5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ilmetil)-butan-1,4-dion 1 -(1 '-metil-[4,4']bipiperidinil-1 -il)-4-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kvinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-2-(5,67,8-tetrahidro-naftalen-2-ilmetil)-butan-1,4-dion 2-indan-5-ilmetil-1-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-4-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2/-/-kvinazolin-3-il)-piperidin-1 -il]-butan-1,4-dion 2-indan-5-ilmetil-1 -(1 '-metil-[4,4']bipiperidinil-1 -il)-4-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2/-/-kvinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-dion 1 -(1 '-metil-K^'lbipiperidiniM -il)-4-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kvinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-2-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ilmetil)-butan-1,4-dion 1 -[4-(4-metil-piperazin-1 -il)-piperidin-1 -il]-4-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2/-/- kvinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-2-(5,5,8,8-tetrametil-5,6J,8-tetrahidro-naftalen-2-ilmetil)-butan-1,4-dion 1 -[1,4']bipiperidinil-1 '-il-4-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kvinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-2-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ilmetil)-butan-1,4-dion {(R)-1-(3,4-bis-pentafluoroetil-benzil)-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidin-1 -il]-2-okso-etil}-amid 4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1- karboksilne kiseline {(R)-1-(3-etil-4-metil-benzil)-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-2-okso-etil}-amid 4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1- karboksilne kiseline (f?)-1 -(3,4-dietil-benzil)-2-okso-2-(4-piperazin-1 -il-piperidin-1 -il)-etil 4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-karboksilat (R)-1-(3,4-dietil-benzil)-2-[4-(1-etil-piperidin-4-il)-piperazin-1-il]-2-okso-etil 4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-l ,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-karboksilat (f?)-2-okso-2-(4-piperazin-1 -il-piperidin-1 -il)-1 -(5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ilmetil)-etil 4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1 -karboksilat (S)-2-(3,4-dietil-benzil)-4-[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1 -il]-1 -(4-piperazin-1 -il-piperidin-1 -il)-butan-1,4-dion (S)-2-(3,4-dietil-benzil)-4-[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1 -il]-1 -(4-piperidin-4-il-piperazin-1 -il)-butan-1,4-dion (S)-2-(3,4-dietil-benzil)-1 -[4-(1 -metil-piperidin-4-il)-piperazin-1 -il]-4-[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-dion (S)-2-(3,4-dietil-benzil)-1 -[4-(4-metil-piperazin-1 -il)-piperidin-1 -il]-4-[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-dion (S)-1-[1,4']bipiperidinil-1'-il-2-(3,4-dietil-benzil)-4-[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1 -il]-butan-1,4-dion {(/?)-1-(3,4-bis-trifluorometil-benzil)-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidin-1 -il]-2-okso-etil}-amid 4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1- karboksilne kiseline (S)-2-(3,4-bis-trifluorometil-benzil)-1-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidin-1 -il]-4-[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-dion (R)-1-(3,4-bis-trifluorometil-benzil)-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidin-1 -il]-2-okso-etil 4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-karboksilat (S)-2-(3,4-dietil-benzil)-1-(4-dimetilamino-piperidin-1-il)-4-[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-dion (R)-1 -(3,4-dietil-benzil)-2-(4-dimetilamino-piperidin-1 -il)-2-okso-etil 4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-karboksilat [(f?)-2-(4-amino-piperidin-1 -il)-1 -(3,4-dietil-benzil)-2-okso-etil]-amid 4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-karboksilne kiseline [2-[1,4']bipiperidinil-1 '-il-1 -(3,4-dimetil-benzil)-2-okso-etil]-amid 4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kvinazolin-3-il)-piperidin-1- karboksilne kiseline (S)-2-(3,4-dietil-benzil)-1-(r-metil-4,4'-bipiperidinil-1-il)-4-[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-dion (S)-1 -4,4,-bipiperidinil-1 -il-2-(3,4-dietil-benzil)-4-[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-dion 4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-karboksilne kiseline-{(R)-1-(4-etil-3-trifluorometil-benzil)-2-[4-(4-metil-piperazin-1 -il)-piperidin-1 -il]-2-okso-etil}-amid 4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-karboksilne kiseline-{(R)-1 -(4-etil-3-trifluorometil-benzil)-2-[4-(1 -metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-il]-2-okso-etil}-amid 4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-karboksilne kiseline-[(R)-1-(4-etil-3-trifluorometil-benzil)-2-(1 '-metil-4,4'-bipiperidinil-1-il)-2-okso-etil]-amid 4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1 - karboksilne kiseline-[(f?)-2-1,4'-bipiperidinil-1 '-il-1 -(4-etil-3-trifluorometil-benzil)-2-okso-etil]-amid 4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-karboksilne kiseline-[(R)-2-(4-dimetilamino-piperidin-1 -il)-1 -(4-etil-3-trifluorometil-benzil)-2-okso-etil]-amid 4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-karboksilne kiseline-{(R)-1-(3-etil-4-trifluorometil-benzil)-2-[4-(4-metil-piperazin-1 -il)-piperidin-1 -il]-2-okso-etil}-amid 4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-karboksilne kiseline-{(R)-1 -(3-etil-4-trifluorometil-benzil)-2-[4-(1 -metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-il]-2-okso-etil}-amid 4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1 - karboksilne kiseline -[(ft)-1 -(3-etil-4-trifluorometil-benzil)-2-(1 '-metil-4,4'-bipiperidinil-1-il)-2-okso-etil]-amid 4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-karboksilne kiseline-[(R)-2-1,4'-bipiperidinil-1 '-il-1 -(3-etil-4-trifluorometil-benzil)-2-okso-etil]-amid
4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-karboksilne kiseline-[(R)-2-(4-dimetilamino-piperidin-1 -il)-1 -(3-etil-4-trifluorometil-benzil)-2-okso-etil]-amid,
njihovi enantiomeri, dijastereomeri i njihove soli, dok jedinjenja
(1) {(R)-1 -(3,4-dietil-benzil)-2-[4-(1 -metil-piperidin-4-il)-piperazin-1 -il]-2-okso-etil}-amid 4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1 -karboksilne kiseline, (2) {(R)-1 -(3,4-dietil-benzil)-2-[4-(4-metil-piperazin-1 -il)-piperidin-1 -il]-2-okso-etil}-amid 4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1- karboksilne kiseline, (3) [1 -(3,4-dietil-benzil)-2-(1 '-metil^^'-bipiperidinil-l-il)-2-okso-etil]-amid 4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-pipericiin-1-karboksilne kiseline, (4) [2-1,4'-bipiperidinil-1'-il-1-(3,4-dietil-benzil)-2-okso-etil]-amid 4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1- karboksilne kiseline, (5) [1 -(3,4-dietil-benzil)-2-okso-2-(4-piridin-4-il-piperazin-1 -il)-etil]-amid 4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-karboksilne kiseline, (6) {1 -(3,4-dietil-benzil)-2-[4-(4-metil-piperazin-1 -il)-piperidin-1 -il]-2-okso-etil}-amid 4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kvinazolin-3-il)-piperidin-1 - karboksilne kiseline, (7) {1 -(3,4-dietil-benzil)-2-[4-(1 -metil-piperidin-4-il)-piperazin-1 -il]-2-okso-etil}-amid 4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidin-1 - karboksilne kiseline, (8) [(f?)-1-(3,4-dietil-benzil)-2-(4-dimetilamino-piperidin-1-il)-2-okso-etil]-amid 4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-karboksilne kiseline, (9) -(3,4-dietil-benzil)-2-okso-2-(4-perhidro-azepin-1 -il-piperidin-1 -il)-etil]-amid 4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-karboksilne kiseline, (10) {(f?)-1 -(3,4-dietil-benzil)-2-[4-(4-metil-perhidro-1,4-diazepin-1 -il)-piperidin-1 -il]-2-okso-etil}-amid 4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1 -karboksilne kiseline, (11) -(3,4-dietil-benzil)-2-(1 '-metil-4,4'-bipiperidinil-1 -il)-2-okso-etil]-amid 4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-karboksilne kiseline, (12) {(R)-1-(3,4-dietil-benzil)-2-[4-(8-metil-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-il)-piperazin-1-il]-2-okso-etil}-amid 4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1 -karboksilne kiseline, (13) [(R)-1-(3,4-dietil-benzil)-2-okso-2-(4-piperazin-1-il-piperidin-1-il)-etil]-amid 4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-karboksilne kiseline, (14) [(R)-2-[4-(4-acetil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-1-(3,4-dietil-benzil)-2-okso-etil]-amid 4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1 -karboksilne kiseline, (15) {(R)-1 -(3,4-dietil-benzil)-2-[4-(1 -metil-piperidin-4-il)-piperazin-1 -il]-2-okso-etil}-amid 4-(5-okso-3-fenil-4,5-dihidro-1,2,4-triazol-1 -il)-piperidin-1-karboksilne kiseline, (16) {(R)-1 -(3,4-dietil-benzil)-2-[4-(1 -metil-piperidin-4-il)-piperazin-1 -il]-2-okso-etil}-amid 4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kvinazolin-3-il)-piperidin-1-karboksilne kiseline, (17) {(ft)-1 -(3,4-dietil-benzil)-2-[4-(1 -metil-piperidin-4-il)-piperazin-1 -il]-2-okso-etil}-amid 4-(2-okso-1,2-dihidro-imidazo[4,5-c]kvinolin-3-il)-piperidin-1 -karboksilne kiseline, (18) [(f?)-2-[4-(4-ciklopropilmetil-piperazin-1 -il)-piperidin-1 -il]-1 -(3,4-dietil-benzil)-2-okso-etil]-amid 4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1 -karboksilne kiseline, (19) -{(R)-1 -(3,4-dietil-benzil)-2-[4-(1 -metil-piperidin-4-il)-piperazin-1 -il]-2-okso-etil}-amid 4-(2-okso-1,2-dihidro-4/-/-tieno[3,4-d]pirimidin-3-il)-
piperidin-1 -karboksilne kiseline,
(20) {(R)-1 -(3,4-dietil-benzil)-2-[4-(1 -metil-piperidin-4-il)-piperazin-1 -il]-2-okso-etil}-amid 4-(2-okso-1,4-dihidro-2/-/-tieno[3,2-d]pirimidin-3-il)-piperidin-1 -karboksilne kiseline, (21) [(f?)-1-(3,4-dietil-benzil)-2-okso-2-(4-pirolidin-1-il-piperidin-1-il)-etil]-amid 4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1 - karboksilne kiseline, (22) {(f?)-1-(3,4-dietil-benzil)-2-[4-(4-etil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-2-okso-etil}-amid 4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-karboksilne kiseline, (23) {(R)-1 -(3,4-dietil-benzil)-2-[4-(4-izopropil-piperazin-1 -il)-piperidin-1 -il]-2-okso-etil}-amid 4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1 -karboksilne kiseline, (24) [(f?)-2-1,4'-bipiperidinil-1'-il-1-(3,4-dietil-benzil)-2-okso-etil]-amid4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-karboksilne kiseline, (25) [(f?)-1 -(3,4-dietil-benzil)-2-okso-2-(4-piridin-4-il-piperazin-1 -il)-etil]-amid 4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1 - karboksilne kiseline, (26) [(f?)-1-(3,4-dietil-benzil)-2-okso-2-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-4,4'-bipiridinyl-1-il)-etil]-amid 4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1 -karboksilne kiseline, (27) [(R)-1 -(3,4-dietil-benzil)-2-(4-morfolin-4-il-piperidin-1 -il)-2-okso-etil]-amid 4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-karboksilne kiseline, (28) {(R)-1 -(3,4-dietil-benzil)-2-[4-(1 -etil-piperidin-4-il)-piperazin-1 -il]-2-okso-etilj-amid 4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1- karboksilne kiseline, (29) [(R)-2-(4-dietilaminometil-piperidin-1 -il)-1 -(3,4-dietil-benzil)-2-okso-etil]-amid 4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-karboksilne kiseline, (30) {(R)-1-(3,4-dietil-benzil)-2-[4-(1-metil-piperidin-4-il)-[1,4]diazepan-1-il]-2- okso-etil}-amid 4 -(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1- karboksilne kiseline, (31) {(R)-1-(3,4-dietil-benzil)-2-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-azetidin-1-il]-2-okso-etil}-amid 4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1- karboksilne kiseline, (32) [(R)-1 -(3,4-dietil-benzil)-2-okso-2-(4-piperidin-4-il-piperazin-1 -il)-etil]-amid 4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-karboksilne kiseline, (33) [(R)-2-[4-(4-metil-piperazin-1 -il)-piperidin-1 -il]-2-okso-1 -(5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ilmetil)-etil]-amid 4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1- karboksilne kiseline, (34) [(R)-2-[4-(1-metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-il]-2-okso-1-(5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ilmetil)-etil]-amid 4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1- karboksilne kiseline, (35) [(R)-2-okso-2-(4-piperidin-4-il-piperazin-1 -il)-1 -(5,6,7,8-tetrahidro-naftaIen-2-ilmetil)-etil]-amid 4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1- karboksilne kiseline, (36) [(R)-2-okso-2-(4-piperazin-1 -il-piperidin-1 -il)-1 -(5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ilmetil)-etil]-amid 4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1- karboksilne kiseline, (37) [(R)-2-[4-(1 -metil-piperidin-4-il)-piperazin-1 -il]-2-okso-1 -(5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ilmetil)-etil]-amid 4-(2-okso-1,2-dihidro-imidazo[4,5-c]kvinolin-3-il)-piperidin-1 - karboksilne kiseline, (38) [(R)-2-[4-(4-benzil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-2-okso-1-(5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ilmetil)-etil]-amid 4-(2-okso-1,2-dihidro-imidazo[4,5-c]kvinolin-3-il)-piperidin-1- karboksilne kiseline, (39) [(R)-2-okso-2-(4-piperazin-1 -il-piperidin-1 -il)-1 -(5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ilmetil)-etil]-amid 4-(2-okso-1,2-dihidro-imidazo[4,5-c]kvinolin-3-il)-piperidin-1- karboksilne kiseline, (40) [(f?)-2-[4-(1 -metil-piperidin-4-il)-piperazin-1 -il]-2-okso-1 -(5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ilmetil)-etil]-amid 4-(5-okso-3-fenil-4,5-dihidro-[1,2,4]triazol-1-il)-piperidin-1- karboksilne kiseline, (41) [(R)-2-okso-2-(4-piperazin-1-il-piperidin-1-il)-1-(5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ilmetil)-etil]-amid 4-(5-okso-3-fenil-4,5-dihidro-[1,2,4]triazol-1-il)-piperidin-1- karboksilne kiseline, (42) (R)-1 -(3,4-dietil-benzil)-2-[4-(1 -metil-piperidin-4-il)-piperazin-1 -il]-2-okso-etil 4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-karboksilat, (43) 4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1 - karboksilne kiseline -[(R)-2-(4-azetidin-1 -il-piperidin-1 -il)-1 -(3,4-dietil-benzil)-2-okso-etil]-amid, (44) {4-[1 -((R)-3-(3,4-dietil-fenil)-2-{[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-karbonil]-amino}-propionil)-piperidin-4-il]-piperazin-1 -il}-sirćetne kiselina, (45) etil {4-[1 -((R)-3-(3,4-dietil-fenil)-2-{[4-(2-okso-1,2-dihidro-imidazo[4,5-c]kvinolin-3-il)-piperidin-1-karbonil]-amino}-propionil)-piperidin-4-il]-piperazin-1 -il}-acetat, (46) etil [1 '-((R)-3-(3,4-dietil-fenil)-2-{[4-(2-okso-1,2-dihidro-imidazo[4,5-c]kvinolin-3-il)-piperidin-1-karbonil]-amino}-propionilH4,4']bipiperidinil-1- il]-acetat, (47) {4-[1-((R)-3-(3,4-dietil-fenil)-2-{[4-(2-okso-1,2-dihidro-imidazo[4,5-c]kvinolin-3-il)-piperidin-1-karbonil]-amino}-propionil)-piperidin-4-il]-piperazin-1-il}-sirćetna kiselina, (48) {(R)-1-(3,4-dietil-benzil)-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-2-okso-etil}-amid 4-(2-okso-1,2-dihidro-imidazo[4,5-c]kvinolin-3-il)-piperidin-1- karboksilne kiseline, (49) A/-[1-{(R)-1-(3,4-dietil-benzil)-2-[4-(1-metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-il]-2- okso-etilamino}-1 -[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-met-(Z)-iliden]-cijanamid, (50) A/-[1-{(R)-1-(3,4-dietil-benzil)-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-2-okso-etilamino}-1 -[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-met-(Z)-iliden]-cijanamid, (51) A/-[1-[(/?)-2-[1,4']bipiperidinyl-1'-il-1-(3,4-dietil-benzil)-2-okso-etilamino]-1 -[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1 -il]-met-(Z)-iliden]-cijanamid, (52) 2-(3,4-dimetil-benzil)-1 -[4-(1 -metil-piperidin-4-il)-piperazin-1 -il]-4-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kvinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-dion, (53) 2-(3,4-dimetil-benzil)-1-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-4-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2/-/-kvinazolin-3-il)-piperidin-1 -il]-butan-1,4-dion, (54) 2-(3,4-dimetil-benzil)-1 -[4-(4-etil-piperazin-1 -il)-piperidin-1 -il]-4-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2/-/-kvinazolin-3-il)-piperidin-1 -il]-butan-1,4-dion, (55) {1 -(3,4-dimetil-benzil)-2-[4-(4-metil-piperazin-1 -il)-piperidin-1 -il]-2-okso-etil}-amid 4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kvinazolin-3-il)-piperidin-1 - karboksilne kiseline, (56) {1 -(3,4-dimetil-benzil)-2-[4-(1 -metil-piperidin-4-il)-piperazin-1 -il]-2-okso-etil}-amid 4-(2-okso-1,4-dihidro-2/-/-kvinazolin-3-il)-piperidin-1 - karboksilne kiseline, (57) [1-(3,4-dimetil-benzil)-2-(1'-metil-[4,4']bipiperidinil-1-il)-2-okso-etil]-amid 4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kvinazolin-3-il)-piperidin-1 - karboksilne kiseline, (58) 2-(3,4-dietil-benzil)-1 -[4-(4-metil-piperazin-1 -il)-piperidin-1 -il]-4-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2/-/-kvinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-dion, (59) 2-(3,4-dietil-benzil)-1 -[4-(1 -metil-piperidin-4-il)-piperazin-1 -il]-4-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kvinazolin-3-il)-piperidin-1 -il]-butan-1,4-dion,
njihovi enantiomeri, dijastereomeri i njihove soli su posebno poreporučljive.
Jedinjenja opšte formule (I) se dobijaju postupcima koji su načelno poznati. Postupci koji slede su se pokazali kao posebnosatisfactory zadobijanje jedinjenja opšte formule (I) prema ovom pronalasku: (a) Da bi se dobila jedinjenja opšte formule (I) u kojoj X označava atom kiseonika ili NH grupu i R<1>do R<3>su kao što su ovde prethodno definisani, pod uslovom da sledeće grupe ne sadrže bilo kakvu slobodnu funkciju karboksilne kiseline:
U reakciji piperidina opšte formule
u kojoj je R<1>kao što je ovde prethodno definisano, (i) sa derivatima ugljene kiseline opšte formule
u kojoj je A kao što je ovde prethodno definisano i G označava nukleofugičnu grupu, preporučljivo fenoksi, 1H-imidazol-1-il, 1/-/-1,2,4-triazol-1-il, trihlorometoksi ili 2,5-dioksopirolidin-1 -iloksi grupu, pod uslovom da X označava NH grupu, ili
(ii) sa derivatima ugljene kiseline opšte formule
pri čemu A označava atom kiseonika i G označava nukleofugičnu grupu koja može biti identična ili različita , preporučljivo, atom hlora ili p-nitrofenoksi ili
trihlorometoksi grupa, pod uslovom da X označava atom kiseonika,
i sa jedinjenjem opšte formule
pri čemu X označava atom kiseonika ili -NH grupu i Y, Z, R<2>i R<3>su kao što su ovde prethodno definisani, pod uslovom da R<2>i R<3>na sadrže bilo kakvu slobodnu funkciju karboksilne kiseline, drugu slobodnu primarnu ili sekundarnu alifatičnu amino funkciju ili neku drugu slobodnu hidroksilnu funkciju.
Ove reakcije, koje se u osnovi odvijaju u dva koraka, uobičajeno se odvijaju u jednom sudu, u kojem, preporučljivo, u prvom koraku, jedna od dve komponente (III) ili (V) reaguje sa ekvimolarnim količinama derivate ugljene kiseline opšte formule (IV) u odgovarajućem rastvaraču na nižoj temperaturi, a potom se dodaju najmanje ekvimolarne količine druge komponente (III) ili (V) i reakcija se završava na višoj temperaturi. Preporučuje se da se reakcije sa bis-(trihlorometil)-karbonatom odvijaju u prisustvu najmanje 2 ekvivalenta (na bazi bis-(trihlorometil)-karbonata) tercijarne baze, na primer trietilamina, /V-etildiizopropilamina, piridina, 1,5-diaza-biciklo-[4,3,0]-non-5-ena, 1,4-diazabiciklo[2,2,2]oktana ili 1,8-diazabiciklo-[5,4,0]-undec-7-ena. Korišćeni rastvarači, koji treba da budu anhidrovani, mogu na primer biti tetrahidrofuran, dioksan, dimetilformamid, dimetilacetamid, A/-metil-2-pirolidon, 1,3-dimetil-2-imidazolidinon ili acetonitril, dok ukoliko se koristi bis-(trihlorometil)-karbonat a kao kao karbonilna komponenta se koriste anhidrovani hlorougljovodonici, na primer dihlormetan, 1,2-dihloretan ili trichloretilen se preporučuju. Temperature reakcije za prvi reakcioni korak su između -30°C i +25°C, preporučljivo -5°C i +10<C>C, za drugi reakcioni korak između +15°C i temperature ključanja korišćenog rastvarača, preporučljivo između +20°C i +70°C (cf. takođe: H. A. Staab and W. Rohr, "Svnthesen mit heterocvclischen Amidn (Azoliden)", Neuere Methoden der Praparativen Organischen Chemie, Volume V, p. 53-93, Verlag Chemie, VVeinheim/Bergstr., 1967; P. Majerand R.S. Randad, J. Org. Chem. 59, p. 1937-1938 (1994); K. Takeda, Y. Akagi, A. Saiki, T. Sukahara and H. Ogura, Tetrahedron Letters 24 (42), 4569-4572
(1983)); S.R. Sandler and W. Karo u "Organic Functional Group Preparations", Vol. II, S. 223-245, Academic Press, New York 1971). (b) Da bi se dobila jedinjenja opšte formule (I) u kojoj X označava metilensku grupu i R<1>do R<3>su kao što su ovde prethodno definisani, pod uslovom da ove grupe ne sadrže bilo koju funkciju slobodne karboksilne kiseline i/ili drugu slobodnu primarnu ili sekundarnu alifatičnu amino funkciju:
Vezivanje karboksilne kiseline opšte formule
u kojoj su Y, Z, R<2>i R<3>kao što su ovde prethodno definisani, za piperidin opšte formule
u kojoj R<1>ima značanje kao što su over prethodno prikazana.
Preporučuje se da se vezivanje vrši postupcima poznatim iz hernije peptida (cf. e.g. Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Vol. 15/2), na primer uz korišćenje karbodiimida kao što su npr. dicikloheksilkarbodiimid (DCC), diizopropil karbodiimid (DIC) ili etil-(3-dimetilaminopropil)-karbodiimid, 0- (1H-benzotriazol-1-il)- N,N-N',N'-tetrametiluronijum heksafluorofosfat (HBTU) ili tetrafluoroborat (TBTU) ili 1H-benzotriazol-1-il-oksi-tris-(dimetilamino)-fosfonijum heksafluorofosfat (BOP). Dodavanjem 1- hidroksibenzotriazola (HOBt) ili 3-hidroksi-4-okso-3,4-dihidro-1,2,3-benzotriazina (HOObt) brzina reakcija se može povećati. Vezivanja se normalno odvijaju sa ekvimolarnim količinama vezujućih komponenti kao i reagensa za vezivanje u rastvaračima kao što su dihlormetan, tetrahidrofuran, acetonitril, dimetil formamid (DMF), dimetil acetamid (DMA), N-metilpirolidon (NMP) ili njihove smeše i na temperaturama između -30 i +30°C, preporučljivo -20 i +25°C. Ukoliko je neophodno, kao preporučuje se da se kao dodatna auxiliary base koristi N-etil-diizopropilamin (DIEA) (Hiinig-ova baza).
Takozvani anhidridni postupak se koristi kao dodatni postupak za vezivanje za sintezu jedinjenja opšte formule (I) (cf. takođe: M. Bodanszky, "Peptide Chemistry", Springer-Verlag 1988, p. 58-59; M. Bodanszky, "Principles of Peptide Synthesis", Springer-Verlag 1984, p. 21-27). Preporučuje se Vaughan-ova varijanta mešovitog anhidridnog postupka (J.R. Vaughan Jr., J. Amer. Chem.Soc. 73, 3547 (1951)), u kojem se dobija mešoviti anhidrid karboksilne kiseline opšte formule (VI) koji treba da se veže i monoizobutil karbonata, uz korišćenje izobutil hlorokarbonata u prisustvu baza kao što su 4-metil-morfolin ili 4-etilmorfolin. Dobijanje ovog mešovitog anhidrida i vezivanje sa aminima se odvija kao postupak u jednom sudu, iu korišćenje gore navedenih rastvarača i na temperaturama između -20 i +25°C, preporučljivo 0°C i +25°C. (c) Da bi se dobila jedinjenja opšte formule (I) u kojoj X označava metilensku grupu i R<2>i R<3>su kao što su ovde prethodno definisani, pod uslovom da ove grupe ne sadrže nijedan slobodan primarni ili sekundarni amin: Vezivanje jedinjenja opšte formule
u kojoj su Y, Z, R<2>i R<3>kao što su ovde prethodno definisani, pod uslovom da R<2>i R<3>ne sadrže slobodan nijedan primarni ili sekundarni amine, i Nu označava blokirajuću grupu, na primer atom halogena, kao što su atom hlora, broma ili joda, alkilsulfoniloksi grupu sa 1 do 10 atoma ugljenika u alkil ostatku, fenilsulfoniloksi ili naftilsulfoniloksi grupu opciono mono-, di- ili trisupstituisanu atomima hlora ili broma ili metil ili nitro grupama, pri čemu supstituenti mogu biti identični ili različiti, 1H-imidazol-1-il, 1 H-pirazol-1-il opciono supstituisani jednom ili dvema metil grupama u ugljeničnom skeletu, 1H-1,2,4-triazol-1-il, 1H-1,2,3-triazol-1-il, 1H-1,2,3,4-tetrazol-1-il, a vinil, propargil, p-nitrofenil, 2,4-dinitrofenil, trihlorfenil, pentahlorfenil, pentafluorofenil, piranvl ili piridinil, dimetilaminiloksi, 2(1 H)-oksopiridin-1 -il-oksi, 2,5-dioksopirolidin-1-iloksi, ftalimidiloksi, 1H-benzo-triazol-1-iloksi ili azidna grupa,
sa piperidinom opšte formule
pri čemu je R<1>kao što je ovde prethodno definisano.
Reakcija se odvija pod Schotten-Baumann-ovim ili Einhorn-ovim uslovima, t.j.
komponente reaguju u prisustvu najmanje jednog ekvivalenta pomoćne baze na temperaturama između -50°C i +120°C, preporučljivo -10°C i +30°C, i opciono u prisustvu rastvarača. Preporučuje se da se kao pomoćne baze koriste baze alkalnih metala i hidroksidi zemnoalkalnih metala, npr. natrijum hidroksid, kalijum hidroksid ili barijum hidroksid, karbonati alkalnih metala, npr. natrijum karbonat, kalijum karbonat ili cezijum karbonat, acetate alkalnih metala, npt. natrijum ili kalijum acetat, kao i tercijarni amini, npr. piridin, 2,4,6-trimetilpiridin, kvinolin, trietilamin, N-etil-diizopropilamin, N-etil-dicikloheksilamin, 1,4-diazabiciklo[2,2,2]oktan ili
1,8-diazabiciklo[5,4,0]undec-7-en, korišćeni rastvarači mogu biti, na primer, dihlormetan, tetrahidrofuran, 1,4-dioksan, acetonitril, dimetil formamid, dimetil acetamid, N-metil-pirolidon ili njihove smeše; ukoliko se hidroksidi alkalnih metala ili zemnoalkalnih metala, karbonati ili acetati alkalnih metala koriste kao pomoćne baze, u reakcionu smešu se takođe može dodati voda ko-rastvarač. (d) Da bi se dobila jedinjenja opšte formule (I) u kojima su sve grupe kao što su ovde prethodno definisane:
Vezivanje karboksilne kiseline opšte formule
u kojoj su sve grupe kao što su ovde prethodno definisane, sa aminom opšte formule HNR2R<3>, pri čemu suR<2>iR<3>kao što su ovde prethodno definisani, pod uslovom da uopšte ne sadrže slobodnu karboksilnu kiselinu i/ili bilo koju drugu slobodnu primarnu ili sekundarnu alifatičnu amino funkciju.
Preporučuje se da se vezivanje odigrava postupcima poznatim iz hernije
petida (cf. e.g. Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Vol. 15/2), na primer uz korišćenje karbodiimida kao što su npr. dicikloheksilkarbodiimid (DCC), diizopropil karbodiimid (DIC) ili etil-(3-dimetilaminopropil)-karbodiimid, 0- (1H-benzotriazol-1-il)- N,N-N',N'-tetrametiluronijum heksafluorofosfat (HBTU) ili tetrafluoroborat (TBTU) ili 1H-benzotriazol-1-il-oksi-tris-(dimetilamino)-fosfonijum heksafluorofosfat (BOP). Dodavanjem 1- hidroksibenzotriazola (HOBt) ili 3-hidroksi-4-okso-3,4-dihidro-1,2,3-benzotriazina (HOObt) može se povećati brzina reakcije. Vezivanja se normalno odvijaju sa ekvimolarnim količinama komponenata koje se vezuju kao i reagenasa za vezivanje u rastvaračima kao što su dihlormetan, tetrahidrofuran, acetonitril, dimetil formamid (DMF), dimetil acetamid (DMA), N-metilpirolidon (NMP) ili njihove smeše i pri temperaturama između -30 i +30°C, preporučljivo -20 i +25°C. Ukoliko je neophodno, preporučuje se da se kao dodatna pomoćna baza koristi N-etil-diizopropilamin (DIEA) (Hunig-ova baza).
Takozvani amhidridni postupak se koristi kao dalji postupak za vezivanje u sintetisanju jedinjenja opšte formule (I) (cf. also: M. Bodanszky, "Peptide Chemistry", Springer-Verlag 1988, p. 58-59; M. Bodanszky, "Principles of Peptide Synthesis", Springer-Verlag 1984, p. 21-27). Preporučuje se Vaughan-ova varijanta mešovitog anhidridnog postupka (J.R. Vaughan Jr., J. Amer. Chem.Soc. 73, 3547 (1951)), u kojoj se dobija mešoviti anhidrid karboksilne kiseline opšte formule (VI) koji treba da se vežu i monoizobutil karbonata, korišćenjem izobutil hlorokarbonata u prisusvu baza kao što su 4-metil-morfolin ili 4-etilmorfolin. Dovijanje ovog mešovitog anhidrida i vezivanje sa aminima se odvija kao proces u istom sudu, uz korišćenje napred navedenih rastvarača i na temperaturama između -20 i +25°C, preporučljivo 0°C i +25°C. (e) Da bi se dobila jedinjejja opšte formule (I) u kojoj je R<1>kao što je ovde prethodno definisano, pod uslovom da nije prisutan slobodan primarni ili sekundarni amin: Vezivanje jedinjenja opšte formule
u kojoj su sve grupe kao što su definisane u prethodnom tekstu i Nu označava blokirajuću grupu, na primer atom halogena, kao što su atom hlora, broma ili joda, alkilsulfoniloksi grupa sa 1 do 10 atom ugljenika u alkil ostatku, fenilsulfoniloksi ili naftilsulfoniloksi grupu opciono mono-, di- ili trisupstituisanu atomima hlora ili broma atoms, metil ili nitro grupama, pri čemu supstituenti mogu biti identični ili različiti, 1 H-imidazol-1-il, 1H-pirazol-1-il opciono supstituisani jednom ili dvema metil grupama u ugljeničnom skeletu, 1H-1,2,4-triazol-1-il, 1H-1,2,3-triazol-1-il, 1H-1,2,3,4-tetrazol-1-il, vinil, propargil, p-nitrofenil, 2,4-dinitrofenil, trihlorfenil, pentahlorfenil, pentafluorofenil, piranil ili piridinil, dimetilaminiloksi, 2(1 H)-oksopiridin-1 -il-oksi,
2,5-dioksopirolidin-1 -iloksi, ftalimidiloksi, 1H-benzo-triazol-1-iloksi ili azidnom grupom,
sa aminom opšte formule HNR2R<3>, u kojoj su R2 iR<3>kao što su prethodno definisani u ovom tekstu, pos uslovom da nije prisutba slobodna karboksilna kiselina i/ili drugu slobodna primarna ili sekundarna alifatična amino funkcija.
Reakcija se odvija pod uskivima po Schotten-Baumann-u ili Einhorn-u, tj. reakcija između komponenata se odvija u prisustvu najmanje jednog ekvivalenta pomoćne baze na temperaturama između -50°C i +120°C, preporučljivo -10°C i +30°C, i opciono u prisustvu rastvarača. Preporučuje se da se kao pomoćne baze koriste hidroksidi alkalnih i zemnoalkalnih metala, npr. natrijum hidroksid, kalijum hidrokside ili barijum hidroksd, karbonati alkalnih metala, npr. natrijum karbonat, kalijum karbonat ili cezijum karbonat, acatati alkalnih metala, npr. natrijum ili kalijum acetat, kao i tercijarni amini, npr. piridin, 2,4,6-trimetilpiridin, kvinolin, trietilamin, N-etil-diizopropilamin, N-etil-dicikloheksilamin, 1,4-diazabiciklo[2,2,2]oktan ili
1,8-diazabiciklo[5,4,0]undec-7-en, korišćeni rastvarači mogu biti, na primer, dihlormetan, tetrahidrofuran, 1,4-dioksan, acetonitril, dimetil formamid, dimetil acetamid, N-metil-pirolidon ili njihove smeše mixtures; ukoliko su korišćeni hidroksidi alkalnih ili zamnoalkalnih metala, karbonati ili acetate alkalnih metala su korišćeni kao pomoćne baze, a voda takođe može biti dodata reakvionoj smeši kao ko-rastvarač.
Nova jedinjenja opšte formule (I) prema ovom pronalasku sadrže jedan ili više hiralnih centara. Ukoliko na primer postoje dva hiralna centrajedinjenja se mogu javiti u obliku dva para dijastereomernoh antipoda. Pronalazak pokriva individualne izomere kao i njihove smeše.
Dijastereomeri sem mogu razdvojiti na osnovu njihovih različitih fiziko-hemijskih osobina, npr. frakcionom kristalizacijom iz odgovarajućih rastvarača, tečnom hromatografijom pod visokim pritiskom ili hromatografijom na koloni, uz korišćenje hiralnih ili preporučljivo, ne-hiralnih stacionarnih faza.
Racemati pokrivani opštom formulom (I) se mogu razdvijiti na primer HPLC-om na pogodnim hiralnim stacionarnim fazama (npt. Chiral AGP, Chiralpak AD). Racemati koji sadrže baznu ili kiselu funkciju takođe se mogu razdvojiti putem dijastereomernih, optički aktivnih soli koje se dobijaju u reakcijama sa optičkim aktivnom kiselinom, na primer (+) ili (-)-tartaratnom kiselinom, (+) ili (-)-diacetil tartaratnom kiselinom, (+) ili (-)-monometil tartaratom ili (+)-cam-forsulfonskom kiselinom, ili optički aktivnom bazom, na primer sa (R)-(+)-1-feniletilaminom, (S)-(-)-1-feniletilaminom ili (S)-brucinom.
Prema uobičajenom postupku za razdvajanje izomera, racemat jedinjenja opšte formule (I) ulazi u reakciju sa jednim od napred navedenih optički aktivnih kiselina ili baza u ekvimolarnim količinama u rastvaraču i tako dobijene njihove kristalne, dijastereomerne, optički aktivne soli se razdvajaju korišćenjem njihove različite rastvorljivosti. Ove reakcije se mogu odvijati u bilo kojem tipu rastvarača, pod uslovom da se dovoljno razlikuje u odnosu na rastvorljivost soli. Preporučuje se da se koriste metanol, etanol ili njihive smeše, na primer u odnosu zapremina 50:50. Potom se svaka od optički asktivnih soli rastvori u vodi, pažljivo neutrališe bazom kao što je natrijum karbonat ili kalijum karbonat, ili odgovarajućom kiselinom, npr. razblaženom hlorovodoničnom kiselinom ili vodenom metansulfonskom kiselinom, in a taj način se dobija odgovarajuće slobodno jedinjenje u (+) ili (-) obliku.
Sami za sebe, (R) ili (S) enantiomeri ili smeša dva optički aktivna dijastereomerna jedinjenja obuhvaćena opštom formulom I mogu takođe biti dobijena pomoću gore opisane sinteze sa odgovarajućom komponentom reakcije u (R) ili (S) konfiguraciji.
Polazna jedinjenja opšte formule (III) se mogu dobiti, ukoliko nisu poznata iz literature ili čak komercijalno dostupna, shodno postupcima opisanim u WO 98/11128 i DE 199 52 146. Polazna jedinjenja opšte formule (IV) su komercijalno dostupna. Jedinjenja opšte formule (V) se mogu dobiti postupcima poznatim hemičaru koji se bavi peptidima iz blokiranih fenilalanina i amina opšte formule HNR<2>R3.
Derivati fenialanina potrebni da bi se dobila optički čista jedinjenja opšte formule (V) mogu se dobiti iz jedinjenja opšte formule u kojoj su Y i Z kao što su prethodno definisani u ovom tekstu i R označava nerazgranatu alkil grupu, preporučljivo metil ili etil grupu, racematskim cepanjem.
Ovo racematsko cepanje se može postići korišćenjem enzimskim metoda, pri čemu se samo jedan od enantiomera iz racemata transformiše i dobijena smeša se potom razdvaja fizikohemijskim metodama, preporučljivo primenom hromatografskih metoda. Odgovarajući enzimski sistem za ovaj korak se sastoji od enzima Alkalaze 2.4 L FG (Novozvmes A/S; DK 2880 Bagsvaerd). Jedinjenja opšte formule (X) se potom mogu prevesti u enantiomerski čista jedinjenja opšte formule (V) postupcima koji su poznati hemičaru koji se bavi peptidima.
Ukoliko grupa X u jedinjenjima opšte formule (V) označava atom kiseonika, hidroksikarboksilne kiseline potrebne za sintezu, opšte formule
u kojoj su Y i Z kao što su ovde prethodno definisani,
mogu se dobiti iz jedinjenja opšte formule (X), pod uslovom da R označava atom vodonika.
Jedinjenja opšte formule (XI) mogu se dobiti diazotovanjem jedinjenja opšte formule (X) uz pomoć pogodnog reagensa za diazotovanje, preporučljivo natrijum nitrita u kiseloj sredini. Ukoliko se koriste enantiomerski čista jedinjenja, dobiće se odgovarajuće enantiomerski čisto jedinjenje hidroksikarboksilne kiseline, i konfiguracija je zadržana tokom reakcije.
Drugi postupak za dobijanje jedinjenja opšte formule (XI) uključuje alkiliranje jedinjenja
sa odgovarajuće supstituisanim benzil hloridoma, benzil bromidima ili benzil jodidima opšte formule
u kojoj X označava atom hlora, broma ili joda atom, analogno postupcima poznatim iz literature (Michael T. Crimmins, Kyle A. Emmitte and Jason D. Katz, Org. Lett. 2, 2165-2167 [2000]).
Dobijeni dijastereomerni proizvodi se potom mogu razdvojiti fizikohemijskim metodama, preporučljivo korišćenjem hromatografskih metoda. Hidrolitičko cepanje hiralnog pomoćnog jedinjenja, vezivanje sa aminima opšte formule HNR<2>R<3>i cepanje blokirajuće benzil grupe takođe obezbeđuje pristup enantiomerski čistim jedinjenjima hidroksikarboksilne kiseline opšte formule
(V).
Polazna jedinjenja opšte formule (VI) se dobijaju na primer u reakciji amina opšte formule HNR<2>R<3>sa 2-(alkoksikarbonilmetil)-3-aril-propanoičnim kiselinama i sledstvenim hidrolitičkim uklanjanjem alkil grupe. Potrebne 2-(alkoksikarbonilmetil)-3-aril-propanoične kiseline se mogu dobiti analogno postupvima poznatim iz literature (David A. Evans, Leester D. Wu, John J. M. VViener, Jeffrev S. Johnson, David H. B. Ripin and Jason S. Tedrovv, J. Org.Chem 64, 6411-6417 [1999]; Saul G. Cohen and Aleksander Milovanovic, J. Am. Chem. Soc. 90, 3495-3502 [1968]; Hirovuki Kavvano, Youichi Ishii, Takao Ikariva, Masahiko Saburi, Sadao Yoshikawa, Yasuzo Uchida and Hidenori Kumobavashi, Tetrahedron Letters 28, 1905-1908 [1987]). Karboksilne kiseline opšte formule (VIII) mogu se dobiti iz opšte dostupnih polaznih materijala u skladu sa postupcima opisanim u WO 98/11128.
Dobijena jedinjenja opšte formule I mogu, ukoliko sadrže odgovarajuće bazne osobine, biti prevedena, posebno u farmaceutske svrhe, u svoje fiziološki prihvatljive soli sa neorganskim ili organskim kiselinama. Odgovarajuće kiseline uključuju na primer hlorovodoničnu kiselinu, bromovodoničnu kiselinu, fosfornu kiselinu, azotnu kiselinu, sumpornu kiselinu, metansulfonski kiselinu, etansulfonski kiselinu, benzensulfonsku kiselinu, p-toluensulfonsku kiselinu, sirćetnu kiselinu, fumarnu kiselinu, sukciničnu kiselinu, mlečnu kiselinu, mandeličnu kiselinu, malatnu kiselinu, limunsku kiselinu, tartaratnu kiselinu ili maleinsku kiselinu.
Pored tpga, nova jedinjenja formule (I), ukoliko sadrže funkciju karboksilne kiseline, mogu, ukoliko je to poželjno, biti prevedena u svoje adicione soli sa neorganskim ili organskim bazama, posebno za farmaceutsku primenu u svoje fiziološki prihvatljive soli. Baze koje su pogodne za ovo uključuju, na primer, natrijum hidroksid, kalijum hidroksid, amonijak, cikloheksilamin, dicikloheksilamin, etanolamin, dietanolamin i trietanolamin.
Ovaj pronalazak se odnosi na racemate ukoliko jedinjenja opšte formule (I) imaju samo jedan hiralni element. Ipak, prijava takođe uključuje individualne dijastereomerne parove antipoda ili njihovih smeša koji se dobijaju ukoliko postoji više od jednog hiralnog elementa u jedinjenjina opšte formule (I), kao i individualne optički aktivne enantiomere od kojih su sačinjeni gore pomenuti racemati.
U predmet ovog pronalaska su takođe uključena jedinjenja prema ovom pronalasku, uključujući i njihove soli, u kojima su jedan ili više atoma vodonika zamenjeni deuterijumom.
Nova jedinjanja opšte formule (I) i njihove fiziološki prihvatljive soli imaju dragocene farmakološke osobine, koji se baziraju na njihovom selektivno antagonističkom dejstvu na CGRP. Ovaj pronalazak se dalje odnosi na farmaceutske kompozicike koje sadrže ova jedinjenja, njihovu primenu i njihovo dobijanje.
Nova jedinjenja opšte formule I i njihove fiziološki prihvatljive soli imaju su antagonisti CGRP-a i pokazuju dobre afinitete u studijama vezivanja za CGRP receptor. Jedinjenja ispoljavaju CGRP-antagonističko dejstvo u farmakološkim test sistemima koji su opisani u daljem tekstu.
Sledeći eksperimenti su urađeni da bi se pokazao afinitete gore pomenutih jedinjenja za humane receptore za CGRP i njihove antagonističke osobine: A. Studije vezivanja na SK-N-MC ćelijama (koje eksprimiraju humani CGRP receptor)
SK-N-MC ćelije su kultivisane u "Dulbecco's modified Eagle medium"
(DMEM). Medijum je uklonjen kada su kulture postale konfluentne. Ćelije su isprane dva puta PBS puferom (Gibco 041-04190 M), odvojene od podloge dodavanjem PBS pufera pomešanog sa 0.02% EDTA, i izdvojene centrifugiranjem. Nakon resuspendovanja u 20 ml "Balanced Salts Solution"
[BSS (u mM): NaCI 120, KCI 5.4, NaHC0316.2, MgS040.8, NaHP04 1.0, CaCI2 1.8, D-glukoza 5.5, HEPES 30, pH 7.40] ćelije su dva puta centrifugirane na 100 x g i resuspendovane u BSS-u. Pošto je određen broj ćelija, ćelije su homogenizovane korišćenjem Ultra-Turrax homogenizera s noževima i centrifugirane 10 minuta na 3000 x g. Supernatant je odbačen i talog ponovo centrifugiran u Tris puferu (10 mM Tris, 50 mM NaCI, 5 mM MgCb, 1 mM EDTA, pH 7.40) obogaćenom sa 1% albumina iz seruma govečeta (BSA) i 0.1% bacitracina, i resuspendovan (1 ml /1000000 ćelija). Homogenizovani poizvod je zamrznut na -80°C. Preparati membrana su pod ovim uslovima stabilni tokom više od 6 nedelja.
Nakon odmrzavanja, homogenat je razblažen 1:10 puferom za esej (50 mM Tris, 150 mM NaCI, 5 mM MgCI2, 1 mM EDTA, pH 7.40) i homogenizovan 30 sekundi na Ultra-Turrax homogenizeru s noževima. 230 ul homogenata je inkubirano tokom 180 minuta na sobnoj temperaturi sa 50 pM<125>l-jodotirosil-Calcitonin-Gene-Related Peptide (Amersham) i rastućim koncentracijama ispitivanih supstanci u ukuonoj zapremini od 250 ul. Inkubacija je okončana brzim filtriranjem kroz GF/B-filtere od staklednih vlakana prevučene polietileniminom (0.1%) uz korišćenje harvestera za ćelije. Radioaktivnost vezana za protein je izmerena korišćenjem gama brojača. Nespecifično vezivanje je definisano kao vezana radioaktivnost u prisustvu 1 uM humanog CGRP-alfa tokom inkubacije.
Krive vezivanja u odnosu na koncentraciju su analizirane uz pomoć kompjuterskog programa za dobijanje krive kod ne-linearne zavisnosti. Jedinjenja prethodno ovde pomenuta pokazuju u opisanom testi pokazujulC50vrednosti < 10000 nM.
B. CGRP Antagonizam kod SK-N-MC ćelija
SK-N-MC ćelije (1 milion ćelija) su oprane dva puta sa 250 ul inkubacionog pufera (Hanks' HEPES, 1 mM 3-izobutil-1 -metilksantin, 1% BSA, pH 7.4) i pre-inkubirani na 37°C tokom 15 minuta. Nakon dodavanja CGRP-a (10 ul) kao agonista u rastućim koncentracijama (10~<11>to 10"<6>M), ili, dodatno supstance u 3 do 4 različite koncentracije, smeša je inkubirana tokom dodatnih 15 minuta.
Intracelularni cAMP je potom ekstrahovan dodavanjem 20 ul 1M HCI i centrifugiranjem (2000 x g, 4°C, for 15 minutes). Supernatanti su zamrznuti u tečnom azotu i čuvani na -20°C.
Sadržaj cAMP-a u uzorcima je određen primenom radioimunoeseja (Messrs. Amersham) i vrednosti pA2supstanci koje imaju antagonističko dejstvo su određena grafički.
Jedinjenja opšte formule I ispoljavaju CGRP-antagonističko dejstvo u opisanomin vitrotest modela, u doznom opsegu između 10"<12>i10"<5>M.
U svetlu njihovih farmakoloških osobina, jedinjenja opšte formule I i njihove soli sa fiziološki prihvatljivim kiselinama su tako pogodne za akutnu i profilaktičku terapiju glavobolja, pre svega migrene ili grozdastih glavobolja, tenzionih glavobolja i hroničke glavobolje. Jedinjenja prema ovom pronalasku su takođe pogodna za prevenciju migrenoznih glavobolja tokom prodromalnog perioda ili za prevenciju i lečenje migrenoznih glavobolja koje se javljaju neposredno pre ili tokom menstruacije.
Pored toga, jedinjenja opšte formule I takođe imaju pozitivno dejstvo na sledeće bolesti: insulin-nezavisni dijabetes melitus ("NIDDM"), kardiovaskularne bolesti, tolerancija na morfin, dijareja uzrokovana toksinom Clostridium-a, bolesti kože, pre svega oštećenje kože uzrokovano toplotom i zračenjem uključujući opekotine izazvane sunčanjem, zapaljenske bolesti, npr. zapaljenska oboljenja zglobova (artritis), neurogeno zapaljenje oralne mukoze, zapaljenska oboljenja pluća, alergijski rinitis, astma, oboljenja udružena sa preteranom vazodilatacijom i time uzrokovano smanjeno snabdevanje tkiva krvlju, npr. šok i sepsa ili eritem. Uz to, jedinjenja prema ovom pronalasku imaju opšte dejstvo uklanjanja bola, posebno u slučajevima neuropatskog bola, kao u, na primer, sindromu kompleksnog regionalnog bola( CRPS),kod neuropatskog bola u okviru sistemskih neurotoksičnih oboljenja kao što su, na primer, dijabetes melitus, i kod bola izazvanog zapaljenskim procesima. Kod simptoma menopauzalnih valunga izazvanih vazodilatacijom i povećanog protoka krvi kod žena sa nedostatkom estrogena kao i kod pacijenata sa karcinomom prostate na terapiji hormonima CGRP-antagonisti obuhvaćeni ovom prijavom imaju povoljan efekat u preventivnom i akutno-terapijskom delovanju, pri čemu ovaj terapijski pristup treba razlikovati od onog sa nadoknadom hormona po odsustvu neželjenih efekata.
Doza potrebna da se postogne odgovarajući efekat je uobičajeno 0.0001 do 3 mg/kg telesne težine, preporučljivo 0.01 do 1 mg/kg telesne težine, ukoliko se primenjuju intravenski ili subkutano i 0.01 do 10 mg/kg telesne težine, preporučljivo 0.1 do 10 mg/kg telesne težine kada se primenjuju oralno, nazalno ili inhalacijom, u svakom od slučajeva 1 do 3 x dnevno.
Ukoliko se lečenje antagonistima CGRP i/ili inhibitorima oslobađanja CGRP primenjuje kao dodatak uobičajenoj hormonskoj supstituciji, preporučuje se smanjenje napred preciziranih doza, i u tom slučaju doziranje može biti od 1/5 gore navedenih donjih vrednosti pa do 1/1 preciziranih gornjih vrednosti.
Jedinjenja dobijena prema ovom pronalasku se mogu primenjivati bilo samostalno ili opciono u kombinaciji sa drugim aktivnim supstancama za lečenje migrene intravenskom, subkutanom, intramuskularnom, intrarektalnom, intranazalnom primenom, inhalacijom, transdermalno ili oralno, pri čemu su aerosolne formulacije posebno pogodne za inhalaciju. Kombinacije se mogu primenjivati bilo istovremeno ili jedna za drugom. Kategorije aktivne supstance koje se mogu primenjivati u kombinaciji uključuju npr. antiemetike, prokinetike, neuroleptike, antidepresive, antagoniste neurokinina, antikonvulzive, antagoniste histaminskih-H1 receptora, antimuskarinike, p-blokatore, a-agoniste i a-antagoniste, ergot alkaloide, blage analgetike, ne-steroidne antiinflamatorne supstance, kortikosteroide, kalcijumske antagoniste, 5-HTib/idagoniste ili druge anti-migrenozne agense, koji mogu biti u okviru iste formulacije sa jednim ili više inertnih uobičajenih nosača i/ili diluenata, npr. sa kukuruznim škrobom, laktozom, glukozom, mikrokristalnom celulozom, magnezijum stearatom, polivinil pirolidonom, limunskom kiselinom, tartaratnom kiselinom, vodom, smešama voda/etanol, voda/glicerol, voda/sorbitol, voda/polietilen glikol, propilen glikol, cetilstearil alkohol, karboksimetilceluloza ili masnim supstancama kao što su čvsrta mast ili njene pogodne smeše, u konvencionalnim galenskim preparatima mao što su obične ili obložene tablete, kapsule, praškovi, suspenzije, rastvori, aerosoli sa preciznim doziranjem ili supozitorije.
Tako druge aktivne supstance koje se mogu koristiti za gore navedene kombinacije uključuju na primer ne-steroidne antiinflamatorne lekove aceklofenak, acemetacin, acetilsalicilnu kiselinu, azatioprin, diklofenak, diflunizal, fenbufen, fenoprofen, flurbiprofen, ibuprofen, indometacin, ketoprofen, leflunomid, lornoksikam, mefenaminsku kiselinu, naproksen, fenilbutazon, piroksikam, sulfasalazin, zomepirak ili njihove farmaceutski prihvatljive soli kao i meloksikam i druge selektivne COX2-inhibitore, kao što su na primer rofekoksib i celekoksib.
Takođe je moguće koristiti ergotamin, dihidroergotamin, metoklopramid, domperidon, difenhidramin, ciklizin, prometazin, hlorpromazin, vigabatrin, timolol, izometepten, pizotifen, botoks, gabapentin, topiramat, riboflavin, montelukast, lizinopril, prohloroperazin, deksametazone, flunarizin, dekstropropoksifen, meperidin, metoprolol, propranolol, nadolol, atenolol, klonidin, indoramin, karbamazepin, fenitoin, valproat, amitriptilin, lidokain ili diltiazem i druge 5-HTiB/iD-agoniste kao što su, na primer, almotriptan, avitriptan, eletriptan, frovatriptan, naratriptan, rizatriptan, sumatriptan i zolmitriptan.
Doziranje ovih aktivnih supstanci je odgovarajuće od 1/5 najniže preporučene doze do 1/1 normalne preporučene doze, tj..na primer 20 do 100 mg sumatriptana.
Pronalazak se takođe odnosi na primenu jedinjenja prema ovom pronalasku kao dragocenih adjuvansa za dobijanje i prečišćavanje (afinitetnom hromatografijom) antitela kao i u RIA i ELISA esejima, nakon odgovarajućeg radioaktivnog obeležavanja, na primer obeležavanjem odgovarajućih prekursora tricijumom, na primer katalitičkom hidrogenacijom tricijumom ili zamenom atoma halogena tricijumom, i kao dijagnostičkih ili analitičkih adjuvanasa u istraživanju neurotransmitera.
Eksperimentalni odeljak
Po pravilu, za dobijena jedinjenja su određeni IR, 1H-NMR i/ili maseni spektri. Ukoliko nije drukčije navedeno, Rfvrednosti su dobijene korišćenjem gotovih silika gel TLC ploča 60 F254 (E. Merck, Darmstadt, stavka br. 1.05714) bez saturacije komore. Dobijene Rfvrednosti pod stavkom Alox su određene korišćenjem gotovih aluminijum oksidnih 60 F254 ploča za TLC (E. Merck, Darmstadt, item no. 1.05713) bez saturacije komore. Odnosi navedeni za eluente se odnose na jedinice zapremine navedenog rastvarača. Jedinice zapremine navedene za NH3su zasnovane na koncentrovanom rastvoru NH3u vodi.
Ukoliko nije drukčije navedeno korišćeni rastvori kiselina, baza i fiziološki rastvori koji se koriste da se dobije zapremina reakcionih rastvora su vodeni rastvori koji imaju navedene koncentracije.
Za hromatografsko prečišćavanje korišćen je silika gel proizvođača Millipore (MATREX™, 35-70 pm). Za hromatografsko prečišćavanja je korišćen Alox (E. Merck, Darmstadt, standardizovani aluminijum oksid 90, 63-200 pm, Artikal br. 1.01097.9050).
Navedeni podaci dobijeni HPLC analizom su izmereni pod niže preciziranim uslovima: Analitička kolona: Zorbax kolona (Agilent Technologies), SB (Stable Bond) - C18; 3.5 pm; 4.6 x 75 mm; temperatura kolone: 30°C; protok: 0.8 mL / min;
ubrizgani volumen: 5 uL; detekcija na 254 nm
Postupak A:
Kod preparativnog prečišćavanja HPLC-om po pravilu su korišćeni isti gradijenti kao što su korišćeni da bi se dobili analitički HPLC podaci. Proizvodi su prikupljeni pod kotrolom mase i frakcije koje sadrže proizvod su kombinovane i osušene smrzavanjem.
Ukoliko nema detaljnih informacija o konfiguraciji, nije jasno da li je u potanju čist enantiomer ili je došlo do delimične ili čak potupne racemizacije.
U opisu eksperimenata korišćene su sledeće skraćenice:
abs. apsolutni
Boe terf.-butoksikarbonil
CDI /V,/V'-karbonildiimidazol
CDT 1,r-karbonildi-(1,2,4-triazol)
Cyc cikloheksan
DCM dihlormetan
DMF /V,A/-dimetilformamid
EtOAc etil acetat
EtOH etanol
h sat
semiconc. semikoncentrovan
HCI hlorovodonična kiselina
HOAc sirćetna kiselina
HOBt 1 -hidroksibenzotriazol-hidrat
i. vac.in vacuo(u vakuumu)
KOH kalijum hidroksid
conc. koncentrovan
MeOH metanol
NaCI natrijum hlorid
NaOH natrijum hidroksid
org. organski
PE petrolej etar
RT sobna temperatura
TBTU 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronijum-tetrafluoroborat
tert.tercijarni
TFA trifluorosirćetna kiselina
THF tetrahidrofuran
Primer 1
4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1 -karboksilne kiseline -{(R)-1-(3,4-dietil-benzil)-2-[4-(1-metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-il]-2-okso-etil}-amid
1a) 3,4-dietilbenzeva kiselina
152.8 ml_ (3.0 mol) broma je polako dodavano, kap po kap, ledeno hladnom rastvoru 394.8 g (9.87 mol) NaOH u 3.3 L vode. Potom je ovom rastvoru na
10°C kap po kap dodavan rastvor 174 g (0.99 mol) 1-(3,4-dietil-fenil)-etanona u 400 ml_ 1,4-dioksana. Smeša je mešana tokom 2 h na RT, dobijeni bromoform je odstranjen separacijom, vodena faza je dva puta isprana sa 400 mL dietil etra i pH je doteran na~3 semikoncentrovanom HCI. Istaloženi proizvod je vakuumski filtriran, ispran vodom i rekristalisan iz PE. Željeni proizvod je dobijen u obliku bele čvrste supstance.
Prinos: 100.0 g (57% teorijskog)
ESI-MS: (M-H)-177
1b) 3,4-(dietil-fenil)-metanol
Rastvor 90 g (0.51 mol) 3,4-dietilbenzoeve kiselibe u 300 mL THF-a je dodavan kap po kao na RT suspenziji 20.8 g (0.55 mol) litijum aluminijum hidrida u 1500 mL THF-a. Smeša je mešana tokom 30 min na RT i podvrgnuta refluksu tokom 1 h. Dok se hladila ledom dodato je, kap po kap, 15 mL 20% NaOH i potom dovoljna količina vode dok nije došlo do stvaranja granularnog precipitata. Ovaj precipitat je vakuumski filtriran, dva puta ispran THF-om i filtrat uparen pod sniženim pritiskom. Željeni prouzvod je dobijen u obliku žutog ulja.
Prinos: 75.0 g (90% teorijskog)
ESI-MS: (M-H)"163
1 c) 4-bromometil-1,2-dietil-benzen
16.1 mL (0.17 mol) fosfor tribromida je dodavano kap po kap rastvoru 81.0 g (0.49 mol) 3,4-(dietil-fenil)-metanola u 500 mL dietil etra uz istovremeno hlađenje ledom. Reakciona smeša je mešana tokom 30 min na 30°C, pažljivo sipana na led, neutralisana dodavanjem rastvora NaHC03i pažljivo ekstrahovana dietil etrom . Kombinovani ekstrakti dietil etra su osušeni i evaporisani pod sniženim pritiskom. Dobijenoje 104.0 g (92%) ulja, koje je
ušlo i dalju reakciju bez dodatnog prečišćavanja.
EI-MS: M<+>226/228 (Br)
1d) (R)-2-amino-3-(3,4-dietil-fenil)-/V-((1S,2S)-2-hidroksi-1-metil-2-fenil-etil)-A/-metil-propionamid
U 500 mL THF-a u flaši sa tri grlića dodato je 250 mL 1-nomolarnog rastvora litijum-bis-(trimetilsilil)-amida (250 mmol) i 15.4 g (64.1 mmol) (1S.2S)-pseudoefedrin-glicinamid hidrata pod atnosferom od azota i uz hlađenje ledom. Smeša je mešana tokom 1.5 h na 0°C, polako spojena sa 15.4 g (67.1 mmol) 4-bromometil-1,2-dietil-benzenom, rastvorena u 10 mL THF-a, i mešana tokom 2 h na 0°C. Dok je smeša hlađena ledom kap po kap je dodato 10 mL vode i 6 mL semikoncentrovane HCI, mešana tokom dodatnih 20 min i zatim učinjena alkalnom pomoću koncentrovanog rastvora amonijaka. Reakciona smeša je pažljivo ekstrahovana pomoću EtOAc, kombinovane organske faze su osušene i izdvojena uparavanjem pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen kroz silika gel. Željeni proizvod je dobije u obliku čvrste supstance.
Prinos: 7.4 g (31 % teorijskog )
ESI-MS: (M+H)<+>369
1e) (f?)-2-amino-3-(3,4-dietil-fenil)-propionska kiselina
Smeša 7.8 g (21.2 mmol) (R)-2-amino-3-(3,4-dietil-fenil)-/V-((1S,2S)-2-hidroksi-1-metil-2-fenil-etil)-A/-metil-propionamida, 50 mL vode i 50 mL 1,4-dioksana je podvrgnuta refluksu tokom 7 dana. Reakciona smeša je izdvojena uparavanjem pod sniženim pritiskom, preostala količina je mešana sa EtOH i vakuumski filtriran. Željeni proizvod je dobijen u obliku bele čvrste supstance.
Prinos: 4.0 g (85% teorijskog)
ESI-MS: (M+H)<+>222; (M-H)" 220
Rf: 0.25 (silika gel, DCM/MeOH/cyc/NH370:15:15:2)
1f) (R)-2-re/t-butoxykarbonilamino-3-(3,4-dietil-fenil)-propionic acid
Smeša 4.0 g (18.1 mmol) (R)-2-amino-3-(3,4-dietil-fenil)-propionske kiseline, 4.2 g (39.2 mmol) Na2C03, 100 mL vode i 25 mL THF je spojena sa 5.0 g (22.2 mmol) di-rert.-butildikarbonata, rastvorena u 25 mL THF, uz hlađenje ledom. Mešana je tokom 30 min uz hlađenje ledom i tokom 3 h na RT. Organska faza je izdvojena i ponovljeno ekstrahovana dietil etrom. Kombinovane organske faze su ekstrahovane pomoću 15% rastvora, kombinovane vodene faze su acidifikovane pomoću 1 M rastvora KHSO4I pažljivo i potpuno ekstrahovane pomoću EtOAc. Kombinovane organske faze su osušene nad MgS04i izdvojene uparavanjem pod sniženim pritiskom. Željeni proizvod je dobijen u obliku bezbojnog ulja.
Prinos: 4.9 g (84% teorijskog)
ESI-MS: (M+H)<+>320
Rf: 0.33 (silika gel, DCM/MeOH/cyc/NH370:15:15:2)
1g) tert. butil {(R)-1-(3,4-dietil-benzil)-2-[4-(1-metil-piperidin-4-il)-piperazin-1 -il]-2-okso-etil}-karbaminat
Smeša 4.9 g (15.25 mmol) (R)-2-tert.-butoksikarbonilamino-3-(3,4-dietil-fenil)-propionske kiseline, 5.3 g (16.5 mmol) TBTU, 2.1 g (15.23 mmol) HOBt, 17 mL N-etildiizopropilamina, 15 mL DMF i 150 mL THF mešana je tokom 30 min na RT, spojena sa 6.2 g (19.9 mmol) 1-(1-metil-piperidin-4-il)-piperazina i mešana tokom dodatnih 4 h. Reakciona smeša je izdvojena uparavanjem pod sniženim pritiskom, ono što je preostalo je spojeno sa 15% rastvorom K2C03i ekstrahpvano tri puta pomoću DCM-a. Kombinovani organski ekstrakti su osušeni nad MgS04, izdvojeni uparavanjem i ostatak je prečišćen kroz silika gel. Željeni proizvod je dobijen u obliku bledo žutog ulja.
Prinos: 5.0 g (67% teorijskog)
EI-MS: M<+>486
Rf: 0.56 (silika gel, DCM/MeOH/cyc/NH3 70:15:15:2)
1 h) (R)-2-amino-3-(3,4-dietil-fenil)-1 -[4-(1 -metil-piperidin-4-il)-piperazin-1 - il]-propan-1-on
Smeša 5.0 g (10.27 mmol) tert. butil {(R)-1 -(3,4-dietil-benzi!)-2-[4-(1 -metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-il]-2-okso-etil}-karbaminata, 100 mL DCM-a i 20 mL TFA je mešana tokom 1.5 h na RT. Reakciona smeša je potom izdvojena uparavanjem pod sniženim prisitkom, ostatak je kombinovan sa 15% rastvorom K2C03i ekstrahovana pažljivo pomoću DCM. Kombinovani organski ekstrakti su osušeni i izdvojena uparavanjem pod sniženim pritiskom. Željeni proizvod je dobijen u obliku svetio žutog ulja.
Prinos: 3.6 g (91 % teorijskog)
ESI-MS: (M+H)<+>387
Rf: 0.22 (silika gel, DCM/MeOH/cyc/NH370:15:15:2)
1i) 4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-karboksilne kiseline -{(RJ-1 -(3,4-dietil-benzil)-2-[4-(1 -metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-il]-2-okso-etil}-amid
1.70 g (4.39 mmol) of (R)-2-amino-3-(3,4-dietil-fenil)-1-[4-(1-metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-il]-propan-1-ona, rastvoreno u 25 mL THF-a, polako je dodavano kap po kap ledeno hladnoj smeši 75 mL THF-a i 0.80 g (4.63 mmol) CDT-a. Potom je smeša mešana tokom 30 min u ledenom kupatilu i tokom daljih 45 min na RT pre nego što je dodat rastvor 1.1 g (4.48 mmol) 3-piperidin-4-il-1,3,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-2-ona u 20 mL DMF-a i podvrgnut refluksu tokom 4 h. Reakciona smeša je izdvojena uparavanjem pod sniženim pritiskom, ostatak je spojen sa 50 mL 15% rastvora K2C03i pažljivo ekstrahovan pomoću DCM-a. Kombinovani organski ekstrakti su isprani vodom, osušeni nad MgSCv, izdvojeni uparavanjem i prečišćeni kroz
silika gel. Kristalizacija je izvršena iz acetona. Željeni proizvod je dobijen u obliku kristalne čvrste supstance.
Prinos: 1.2 g (42% teorijskog)
ESI-MS: (M+H)<+>658
Rf: 0.28 (silika gel, DCM/MeOH/cyc/NH370:15:15:2)
4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-karboksilne kiseline -{(R)-1 -(3,4-dietil-benzil)-2-[4-(1 -metil-piperidin-4-il)-piperazin-1 -il]-2-okso-etil}-amid-dimaleinat
0.5 g (0.76 mmol) 4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1 -karboksilne kiseline-{(R)-1 -(3,4-dietil-benzil)-2-[4-(1 -metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-il]-2-okso-etil}-amid i 0.176 g (1.52 mmol) malenske kiseline su suspendovani u 20 mL acetona i nakon dodavanja 5 mL metanola smeša je podvrgnuta refluksu. Precipitat dobijen nakon hlađenja do sobne temperature je izdvojen filtriranjem, ispran acetonom i osušen.
Prinos: 0.5 g (74% teorijskog)
Temperatura topljenja: 165 °C (decomp.)
4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-karboksilne kiseline-{(R)-1-(3,4-dietil-benzil)-2-[4-(1-metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-il]-2-okso-etil}-amid-benzensulfonat
1.0 g (1.52 mmol) 4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1 -karboksilne kiseline-{(R)-1 -(3,4-dietil-benzil)-2-[4-(1 -metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-il]-2-okso-etil}-amid i 0.24 g (1.52 mmol) benzensulfonske kiseline su podvrgnuti refluksi u 20 mL izopropanola. Potom je rastvor kontinuirano hlađen tokom tri dana od 50 °C do 25 °C, i tokom ovog vremena se formirao kristalni talog. Nastala čvrsta supstanca je izdvojena filtriranjem, isprana izopropanolom i osušena.
Prinos: 0.58 g (47% teorijskog)
Tačka topljenja: 192 °C (decomp.)
Primer 2
4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1 -karboksilme kiseline -{(/?)-1 -(3,4-dietil-benzil)-2-[4-(4-metil-piperazin-1 -il)-piperidin-1 -il]-2-okso-etil}-amid
2a) tert. butil {(R)-1-(3,4-dietil-benzil)-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidin-1 -il]-2-okso-etil}-karbaminat
4.2 mL etildiizopropilamina je dodato smeši 3.7 g (11.52 mmol)( R)- 2- tert-butoksikarbonilamino-3-(3,4-dietil-fenil)-propionske kiseline, 3.9 g (12 mmol) TBTU, 1.7 g (12 mmol) HOBt i 2.2 g (11.6 mmol) 1-metil-4-piperidin-4-il-piperazina u 100 mL THF-a i reakciona smeša je ostavljena uz mešanje preko noći na RT. Reakciona smeša je izdvojena uparavanjem pod sniženim pritiskom, ostatak je spojen sa rastvorom Na2CC>3 i ekstrahovan pomoću EtOAc. Kombinovani organski ekstrakti su osušeni nad Na2S04i izdvojena uparavanjem. Željeni proizvod je dobijen u obliku bledo žutog ulja.
Prinos: 5.5 g (97% teorijskog)
Rf= 0.5 (Alox, DCM/MeOH = 30/1)
2b) (f?)-2-amino-3-(3,4-dietil-fenil)-1-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-propan-1-on
Smeša 5.4 g (11.1 mmol) tert. butil {(R)-1-(3,4-dietil-benzil)-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-2-okso-etil}-karbaminata, 100 mL DCM i 20 mL TFA je mešana tokom 4 h na RT. Reakciona smeša je dodavana kap po kap rastvoru Na2CC>3, mešana tokom 10 min, i potom je organska faza izdvojena i osušena nad Na2S04. Rastvaračje uklonjen u vakuumu. Željeni proizvod je dobijen u obliku svetio žutog ulja.
Prinos: 4.2 g (98% teorijskog)
Rf= 0.54 (Alox, DCM/MeOH = 19/1)
2c) 4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-karboksilne kiseline-{(ft)-1 -(3,4-dietil-benzil)-2-[4-(4-metil-piperazin-1 - il)-piperidin-1-il]-2-okso-etil}-amid
4.1 g (10.61 mmol) (f?)-2-amino-3-(3,4-dietil-fenil)-1-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-propan-1-ona, rastvoreno u 50 mL THF-a, dodavano je polako, kap po kap ledeno hladnoj smeši 150 mL THF-a i 1.9 g (11.2 mmol) CDT-a. Potom je smeša mešana tokom 30 min u ledenom kupatilu i tokom dodatnih 45 min na RT pre nego što je dodat rastvor 2.7 g (11.0 mmol) 3-piperidin-4-il-1,3,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-2-ona u 20 mL DMF-a i smeša podvrgnuta refluksu tokom 4 h. Reakciona smeša je izdvojena uparavanjem pod sniženim pritiskom, ostatak je spojen sa rastvorom Na2CC>3 iexhaustivelyekstrahovan pomoću EtOAc. Kombinovani organski ekstrakti su isprani vodom, osušeni nad Na2SC>4, izdvojeni uparavanjem i prečišćeni nad aluminijum oksidom. Proizvod je dobijen kao čvrsta supstanca.
Prinos: 4.2 g (60% teorijskog)
Rf= 0.32 (Alox, DCM/MeOH = 30/1)
Primer 3 4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1 -karboksilne kiseline-[1-(3,4-dietil-benzil)-2-(1'-metil-4,4'-bipiperidinil-1-il)-2-okso-etil]-amid
3a) dietil 2-acetilamino-2-(3,4-dietil-benzil)-malonat
Pod atmosferom azota 8.14 g (354 mmol) natrijuma je dodato u jednom mahu u 200 mL apsolutnog EtOH i mešano do potpunog rastvaranja. Ovom rastvoru je dodato 76.9 g (354 mmol) dietil 2-acetilaminomalonata, u kojem se potom nagrađena natrijumova so istaložila. Nakon dodavanja 150 mL 1,4-dioksana ovoj suspenziji je, kao po pak, dodat raszvor 80 g (352 mmol) 4-bromometil-1,2-dietil-benzena u 500 mL 1,4-dioksana. Reakcioni rastvor je držan na 50°C tokom 2 h i potom ostavljen preko noći na RT uz konstantno mešanje. Rastvarao je uklonjen destilacijom u vakuumu, i uljani ostatak je spojen sa vodom, nakon čege je dobijen proizvod u obliku belih kristala. Oni su uklonjeni vakuumskim filtriranjem, isprani vodom i nakon toga upotrebljeni u reakciji vez iakvog daljeg prečišćavanja.
Rf= 0.35 (silika gel, PE/EtOAc = 2/1)
3b) (R,S)-2-amino-3-(3,4-dietil-fenil)-propionska kiselina
Sirovi proizvod opisan u Primeru 3a) je rastvoren u 250 mL AcOH i spojen sa 250 mL koncentrovane HCI i 150 mL vode. Reakcioni rastvor je podvrgnut refluksu tokom 3 h, rastvarači su ukoncentrovani uparavanjem u vakuumu, ostatak je prebačen u EtOH, i nagrađeni talog je vakuumsku filtriran i ispran dietil etrom.
Prinos: 45 g (57% teorijskog)
ESI-MS: (M+H)<+>222
Rf= 0.35 (silika gel, EtOAc/MeOH/AcOH = 90:10:3)
3c) metil 2-amino-3-(3,4-dietil-fenil)-propionat
41 g (159 mmol) (R,S)-2-amino-3-(3,4-dietil-fenil)-propionske kiseline je spojen sa 300 mL HCI-zasućenog MeOH i ostavljeno preko noći na RT, i tokom tog vremena se željeni hidrohlorid izdvojio kao precipitat. Zagrejan je do 50°C, posle čega je HCI uklonjena i proizvod se ponovo rastvorio. Rastvor je uparavanjem sveden na 1/3 svije početne zapremine u vakuumu, istaloženi proizvod je izmešan pomoću dietil etra, vakuumski filtriran i dva puta ispran dietil etrom. Sirovi proizvod je ušao u reakciju bez ikakvog daljeg prečišćavanja.
Prinos: 42 g (97% teorijskog)
ESI-MS: (M+H)<+>236
Rf= 0.7 (silika gel, MeOH)
3d) metil 3-(3,4-dietil-fenil)-2-{[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-karbonil]-amino}-propionat
7.4 g (45 mmol) CDT-a je dodato rastvoru 10.5 g (44.6 mmol) metil 2-amino-3-(3,4-dietil-fenil)-propionata u 250 mL THF-a, ohlađeno do 0°C i mešano tokom narednih 30 min na ovoj temperaturi. Potom je dodato 10.9 g (44.6 mmol) 3-piperidin-4-il-1,3,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-2-ona i reakcioni rastvor je držan tokom još 20 min na ovoj temperature pre nego što je podvrgnut refluksu tokom 30 min. Rastvarač je uklonjen u vakuumu, ostatak je prebalen u zasićen rastvoru NaHC03, pažljivo I potpuno ekstrahovan pomoću dietil etra/EtOAc (1:1) i osušen nad MgS04. Nakon eliminacije desikanta i
rastvarača sirovi proizvod je ušao i reakciju bez ikakvog daljeg prečišćavanja.
Prinos: kvantitativni
Rf= 0.6 (silika gel: EtOAc/petroleum ether = 6:4)
3e) 3-(3,4-dietil-fenil)-2-{[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1 -karbonil]-amino}-propionska kiselina 26 g sirovog proizvoda oposanog u 3d) je rastvoreno u 200 mL EtOH, spojen sa 2.3 g (55 mmol) litijum hidroksid hidrata i ostavljeno preko noći na RT uz konstantno mešanje. Reakcioni rastvor je ukoncentrovan uparavanjem u vakuumu, ostatak je razblažen vodom, ekstrahovan pomoću dietil etra, acidifikovan rastvorom limunske kiseline i pažljivo ekstrahovan pomoću EtOAc. Kombinovane organske faze su osušene nad MgS04i izdvojena uparavanjem u vakuumu.
Prinos: 19 g (75% teorijskog)
Rf: 0.1 (silika gel, EtOAc/petroleum ether 6:4)
3f) 4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-karboksilne kiseline-[1 -(3,4-dietil-benzil)-2-(1 '-metil-4,4'-bipiperidinil-1 - il)-2-okso-etil]-amid
0.3 mL trietilamina, 323 mg (1.01 mmol) TBTU, 155 mg (1.01 mmol) HOBt i 184 mg (1.01 mmol) metil-[4,4']bipiperidinila su dodati rastvoru 500 mg (1.02 mmol) 3-(3,4-dietil-fenil)-2-{[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-karbonil]-amino}-propionske kiseline u 50 mL THF-a i to je mešano tokom 4 h na RT i 2 h na 40°C. Reakciona smeša je izdvojena uparavanjem, ostatak je uz mešanje dodat u 40 mL zasićenog rastvora NaHC03, istaloženi proizvod je vakuumski filtriran, dva puta ispran vodom i usitnjen pomoću EtOH. Istaložena bela supstanca je vakuumski filtriran i dva puta ispran dietil etrom.
Prinos: 420 mg (63% teorijskog)
ESI-MS: (M+H)<+>657
Rf= 0.45 (silika gel, MeOH)
Primer 4
4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-karboksilne kiseline-tl^S^-dietil-benziO^-okso^^S^^^-tetrahidro^H^^'-bipiridinil-l-il)-etil]-amid
Dobija se analogno Primeru 3f) oz 3-(3,4-dietil-fenil)-2-{[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-karbonil]-amino}-propionske kiseline i 1,2,3,4,5,6-heksahidro-[4,4']bipiridinila.
Prinos: 270 mg (42% teorijskog)
ESI-MS: (M+H)<+>637
Rf= 0.55 (silika gel, MeOH)
Primer 5
4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-karboksilne kiseline -[2-1,4'-bipiperidinil-1 '-il-1 -(3,4-dietil-benzil)-2-okso-etil]-amid
Dobija se analogno Primeru 3f) iz 3-(3,4-dietil-fenil)-2-{[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-karbonil]-amino}-propionske kiseline i [1,4']-bipiperidinila.
Prinos: 37% teorijskog
ESI-MS: (M+H)<+>643
Rf: 0.55 (silika gel, MeOH)
Primer 6
4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1 -karboksilne kiseline -[1-(3,4-dietil-benzil)-2-okso-2-(4-piridin-4-il-piperazin-1-il)-etil]-amid
Dobija se analogno Primeru 3f) iz 3-(3,4-dietil-fenil)-2-{[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-karbonil]-amino}-propionske kiseline i 1-piridin-4-il-piperazina.
Prinos: 57% teorijskog
ESI-MS: (M+H)<+>638
Rf: 0.45 (silika gel, MeOH)
Primer 7
4-(2-okso-1,4-dihidro-2/-/-kvinazolin-3-il)-piperidin-1 -karboksilne kiseline-{1 -
(3,4-dietil-benzil)-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-2-okso-etil}-amid
7a) metil 3-(3,4-dietil-fenit)-2-{[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kvinazolin-3-il)-piperidin-1-karbonil]-amino}-propionat
3.3 mL etildiizopropil-amina i 2.06 g (12.6 mmol) CDT-a su dodati ledeno hladnom rastvoru 2.95 g (12.54 mmol) metil 2-amino-3-(3,4-dietiI-fenil)-propionata u 200 mL THF-a i mešani tokom dodatnih 90 min na 0-10°C. Potom je dodato 20 mL DMF-a, smeša je mešana tokom dodatnih 30 min, dodati je 2.91 g (12.6 mmol) 3-piperidin-4-il-3,4-dihidro-1 H-kvinazolin-2-ona i suspenzija je podvrgnuta refluksu tokom 10 h. Reakciona smeša je izdvojena uparavanjem u vakuumu, spojena sa poluzasićenim rastvorom NaHC03, pažljivo ekstrahovana pomoću EtOAc i osušena nad MgS04. Nakon elimisanja desikanta i rastvarača, sirovi proizvod je ušao u reakciju beu ikakvog daljeg prečišćavanja.
Prinos: 6.0 g (97% teorijskog)
Rf: 0.8 (silika gel, EtOAc/MeOH/AcOH 30:10:1)
7b) 3-(3,4-dietil-fenil)-2-{[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kvinazolin-3-il)-piperid
1 -karbonil]-amino}-propionske kiseline
Sirovi proizvod (6 g, 11.84 mmol) opisan u 7a) je stavljen u 120 mL MeOH, spojen sa 40 mL 1M NaOH (40 mmol) i podvrgnut refluksu tokom 5 h. Reakciona smeša je ukoncentrovana uparavanjem u vakuumu, ostatak je spojen sa 150 mL vode i 40 mL 1M HCI, pažljivo ekstrahovana pomoću DCM-a i kombinovane organske faze su osušene nad MgS04. Nakon eliminisanja desikanta i rastvarača ostatak je usitnjen pomoću diizopropiletra i vakuumski filtriran.
Prinos: 3.5 g (62% teorijskog)
ESI-MS: (M+H)<+>479
Rf: 0.5 (silika gel, PE/EtOAc/AcOH 70:30:3)
7c) 4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kvinazolin-3-il)-piperidin-1 -karboksilne kiseline
-{1 -(3,4-dietil-benzil)-2-[4-(4-metil-piperazin-1 -il)-piperidin-1 -il]-2-okso-etil}-amid
336 mg (1.05 mmol) TBTU, 161 mg (1.05 mmol) HOBt, 0.75 mL trietilamina i 192 mg (1.05 mmol) 1-metil-4-piperidin-4-il-piperazina je dodato rastvoru 500 mg (1.05 mmol) 3-(3,4-dietil-fenil)-2-{[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kvinazolin-3-il)-piperidin-1-karbonil]-amino}-propionske kiseline u 100 mL THF-a, i mešano tokom 4 h na RT i 2 h na 40°C. Rastvaračje uklonjen u vakuumu, ostatak je prebačen u 40 mL zasićenog rastvora NaHC03, pažljivo ekstrahovan pomoću EtOAc i osušen nad MgS04. Nakon eliminisanja desikanta i rastvarača sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom (silika gel, MeOH/ NH3100:3).
Prinos: 350 mg (52% teorijskog)
ESI-MS: (M+H)<+>644
Rf: 0.3 (silika gel, MeOH/NH3 100:3)
Primer 8
4-(2-okso-1,4-dihidro-2/-/-kvinazolin-3-il)-piperidin-1 -karboksilne kiseline-{1 -
(3,4-dietil-benzil)-2-[4-(1-metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-il]-2-okso-etil}-amid
336 mg (1.05 mmol) TBTU, 161 mg (1.05 mmol) HOBt, 1.02 mL trietilamina i 326 mg (1.05 mmol) 1-(1-metil-piperidin-4-il)-piperazina (korišćen kao tris-hidrohlorid) dodato je rastvoru 500 mg (1.05 mmol) 3-(3,4-dietil-fenil)-2-{[4-(2-okso-1,4-dihidro-2/-/-kvinazolin-3-il)-piperidin-1-karbonil]-amino}-propionske kiseline u 100 mL THF-a, mešano tokom 4 h na RT i 2 h na 40°C. Rastvarač je uklonjen u vakuumu, ostatak je umešan sa 40 mL zasićenog rastvora NaHC03, istaloženo proizvod je vakuumski filtriran, prebačen u MeOH i prečišćen hromatografijom na silika gelu (MeOH). Frakcije proizvoda su izdvojene uparavanjem, ostatak usitnjen uz pomoć dietil etra, vakuumski filtriran, ispran dva puta dietil etrom i osušen.
Prinos: 120 mg (18% teorijskog)
ESI-MS: (M+H)<+>644
Rf: 0.35 (silika gel, MeOH/NH3100:3)
Primer 9
4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-karboksilne
kiseline-[(R)-1-(3,4-dietil-benzil)-2-(4-dimetilamino-piperidin-1-il)-2-okso-etil]-amid
9a) dietil 2-acetilamino-2-(3,4-dietil-benzyl)-malonat
6.7g (0.29 mol) natrijuma je dodato u 300 mL EtOH pod atmosferom argona. Tako dobijenom rastvoru je dodato 60.0 g (0.27 mol) etil acetamidomalonata, mešano tokom 1.5 h i porom je polako, kap po kap, dodato 62.0 g (0.27 mol) 4-bromometil-1,2-dietil-benzena. Reakciona smeša je ostavljena preko noći na RT uz konstantno mešanje, sipana na 1 L vode i energično mešana tokom 1 h na RT. Dobijeni precipitata je vakuumski filtriran, suspendovan dva puta sa malo vode, vakuumski filtriran i osušen.
Prinos: 93.5 g (95 % teorijskog)
ESI-MS: (M+H)<+>364
Rf: 0.72 (silika gel, DCM/ MeOH 19:1)
9b) monoetil 2-acetilamino-2-(3,4-dietil-benzil)-malonat Rastvor 50 g (138 mmol) dietil 2-acetilamino-2-(3,4-dietil-benzil)-malonata u 300 mL EtOH je spojen sa 5.8 g (138.2 mmol) litijum hidroksid hidrata rastvorenog u 46 mL vode i reakciona smeša je mešana tokom 19 h na RT. Rastvarač je uklonjen uparavanjem po sniženim pritiskom, ostatak je spojen sa 100 mL vode i ispran dva puta ferf-butilmetiletrom. Vodena faza je potom acidifikovana dodavanjem 2 M HCI uz istovremeno hlađenje, precipitat je vakuumski filtriran, ispran vodom i osušen.
Prinos: 37.2 g (81 % teorijskog)
ESI-MS: (M+H)<+>336
Rf: 0.10 (silika gel, DCM/MeOH/cyc/NH370:15:15:2)
9c) etil 2-acetilamino-3-(3,4-dietil-fenil)-propionat
Smeša 35.2 g (104.9 mmol) monoetil 2-acetilamino-2-(3,4-dietil-benzil)-malonata i 400 mL toluena je podvrgnuta refluksu tokom 15 h. Reakciona smeša je izdvojena uparavanjem pod sniženim pritiskom, ostatak je prebačen u DCM i organska faza je isprana zasićenim rastvorom NaHC03. Organska faza je potom osušena i izdvojena uparavanjem pod sniženim pritiskom.
Prinos: 29.7 g (97% teorijskog)
ESI-MS: (M+H)<+>290
Rf: 0.70 (silika gel, DCM/MeOH/cyc/NH370:15:15:2)
9d) etil (R)-2-acetilamino-3-(3,4-dietil-fenil)-propionat 27 mL Alcalase 2.4 L FG (Novozvmes A/S; DK 2880 Bagsvaerd) dodato je rastvoru 38.0 g (213.5 mmol) dinatrijum hidrogen fosfat dihidrata u 500 mL vode na temperaturi od 37 °C i pH je doteran na 7.5 dodavanjem natrijum dihidrogen fosfat dihidrata. Potom je na 37 °C , uz mešanje, polako , kap po kap dodato 29.7 g (101.9 mmol) etil 2-acetilamino-3-(3,4-dietil-fenil)-propionata rastvoreno u 150 mL acetona. pH vrednost reakcione smeše je održavana konstantnom u opsegu pH 7.4 do pH 7.6 dodavanjem 1 M NaOH. Nakon što je dodavanje završeno smeša je mešana na 37 °C tokom 4 h. Reakciona mseša je ekstrahovana tri puta pomoću fe/f-butilmetiletra, kombinovani organski ekstrakti su isprani 15% rastvorom K2C03, osušeni i izdvojeni uparavanjem pod sniženim pritiskom.
Prinos: 13.8 g (47 % teorijskog)
ESI-MS: (M+H)<+>292
Rf: 0.77 (silika gel, EtOAc)
ee vrednost: > 99 % [HPLC: Chiralpak AD, 10 pm, 4,6 x 250 mm; eluenti:
EtOH/ heksan 15:85 + 0.1% dietilamina]
9e) (R)-2-amino-3-(3,4-dietil-fenil)-propionska kiselina
Smeša 13.8 g (47.4 mmol) etil (R)-2-acetilamino-3-(3,4-dietil-fenil)-propionata i 160 mL 6 M HCI je podvrgnuta refluksu u uljanom kupatilu tokom 3 h. Reakciona smeša je ohlađena u ledenom kupatilu i nagrađeni precipitat je vakuumski filtriran.
Prinos: 10.6 g (87 % teorijskog)
ESI-MS: (M+H)<+>222
9f) metil (f?)-2-amino-3-(3,4-dietil-fenil)-propionat
44 mL (607 mmol) tionil hlorida je dodavano kap po kap u 600 mL metanola tokom 1.5 h uz istovremeno hlađenje ledom. Potom je, uz istovremeno hlađenje ledom, dodato 40.2 g (156 mmol) (R)-2-amino-3-(3,4-dietil-fenil)-propionske kiseline, i smeša je ostavljena preko noći na RT uz konstantno mešanje. Reakciona smeša je izdvojena uparavanjem pod sniženim pritiskom, dva puta izmešana pomoću ferf-butilmetiletra, vakuumski filtrirana i osušena.
Prinos: 41.7 g (98 % teorijskog)
9g) metil (R)-3-(3,4-dietil-fenil)-2-{[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-karbonil]-amino}-propionat
Smeša 41.7 g (0.153 mol) metil (f?)-2-amino-3-(3,4-dietil-fenil)-propionata, 800 mL THF i 28 mL (0.161 mol) etildiizopropilamina je spojena sa 25.4 g (0.157 mol) CDT i potom 38.0 g (0.155 mol) 3-piperidin-4-il-1,3,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-2-ona uz hlađenje u ledenom kupatilu i podvrgnutop refluksu tokom 3 h uz mešanje. Reakciona smeša je potom ekstrahovana sa 300 mL 10% rastvora sirćetne kiseline, tri puta sa alikvotima od po 100 mL vode i 200 mL zasićenog rastvora NaCI, osušena i izdvojena uparavanjem pod sniženim prisitkom.
Prinos: 74.4 g (96 % teorijskog)
9h) (R)-3-(3,4-dietil-fenil)-2-{[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-karbonil]-amino}-propionske kiseline 74.4 g (0.147 mol) metil (R)-3-(3,4-dietil-fenil)-2-{[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1 -karbonil]-amino}-propionata, rastvoreno u 600 mL THF-a, je spojena sa 5.4 g (0.221 mol) hidrata litijum hidroksida u
600 mL vode uz hlađenje u ledenom kupatilu i ostavljeno preko noći na RT uz konstantno mešanje. Reakciona smeša je izdvojena uparavanjem pod sniženim prisitkom, dodato je 300 mL vode i smeša je ekstrahovana tri puta sa 200 mL EtOAc. Vodena faza je očošćena od organskog rastvarača pod sniženim pritiskom i spojena sa 500 mL 2 M HCI uz mešanje i hlađenje u ledenom kupatilu. Nastali precipitat je vakuumski filtriran, ispran vodom i osušen.
Prinos: 67.8 g (94% teorijskog)
9i) 4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1 -
karboksilne kiseline-[(R)-1-(3,4-dietil-benzil)-2-(4-dimetilamino-piperidin-1-il)-2-okso-etil]-amid
Smeša 400 mg (0.81 mmol) (R)-3-(3,4-dietil-fenil)-2-{[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-karbonil]-amino}-propionske kiseline, 280 mg (0.87 mmol) TBTU, 0.17 mL (0.97 mmol) etildiizopropilamina i 45 mL THF mešana je 1 h na RT, potom spojena sa 130 mg (1.01 mmol) dimetil-piperidin-4-il-amina i 5 mL DMF-a i mešana preko noći. Reakciona smeša je razblažena dodavanjem 30 mL EtOAc, ekstrahovana pomoću 30 mL 15% rastvora K2CO3i organska faza je osušena. Frakciej proizvoda su izdvojena uparavanjem pod sniženim prisitkom, ostatak je usitnjen sa diizopropiletrom, vakuumski filtriran i osušen.
Prinos: 490 mg (41% teorijskog)
ESI-MS: (M+H)<+>603
Rf: 0.61 (silika gel, DCM/MeOH/cyc/NH370:15:15:2)
Primer 10
4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-karboksilne kiseline-[(f?)-1 -(3,4-dietil-benzil)-2-okso-2-(4-perhidro-azepin-1 -il-piperidin-1 - il)-etil]-amid
Dobija se analogno Primeru 9i) iz 400 mg (0.81 mmol) (R)-3-(3,4-dietil-fenil)-2-{[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-karbonil]-aminoj-propionske kiseline i 180 mg (0.99 mmol) 1-piperidin-4-il-azepana.
Prinos: 200 mg (38% teorijskog)
ESI-MS: (M+H)<+>657
Rf: 0.66 (silika gel, DCM/MeOH/cyc/NH370:15:15:2)
Primer 11
4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1 -karboksilne kiseline -{(/?)-1 -(3,4-dietil-benzil)-2-[4-(4-metil-perhidro-1,4-diazepin-1 -il)-piperidin-1-il]-2-okso-etil}-amid
Dobija se analogno Primeru 9i) od 400 mg (0.81 mmol) (R)-3-(3,4-dietil-fenil)-2-{[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidine-1-karbonil]-amino}-propionske kiseline i 200 mg (1.01 mmol) 1-metil-4-piperidin-4-il-[1,4]diazepana.
Prinos: 12 mg (2 % teorijskog)
ESI-MS: (M+H)<+>672
Rf: 0.54 (silika gel, DCM/MeOH/cyc/NH370:15:15:2)
Primer 12
4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-karboksilne kiseline-[(R)-1-(3,4-dietil-benzil)-2-(1'-metil-4,4'-bipiperidinil-1-il)-2-okso-etil]-amid
Dobija se analogno Primeru 9i) od 400 mg (0.81 mmol) (R)-3-(3,4-dietil-fenil)-2-{[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1 -karbonil]-aminoj-propionske kiseline i 260 mg (1.02 mmol) 1-metil-[4,4']bipiperidinil.
Prinos: 200 mg (38 % teorijskog)
ESI-MS: (M+H)<+>657
Rf: 0.60 (silika gel, DCM/MeOH/cyc/NH370:15:15:2)
Primer 13
4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1 -karboksilne kiseline-{(R)-1-(3,4-dietil-benzil)-2-[4-(8-metil-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-il)-piperazin-1-il]-2-okso-etil}-amid
Dobija se analogno Primeru 9i) iz 400 mg (0.81 mmol) (f?)-3-(3,4-dietil-fenil)-2-{[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidine-1-karbonil]-amino}-propionske kiseline i 320 mg (1.00 mmol) 8-metil-3-piperazin-1-il-8-aza-biciklo[3.2.1 joktan trihidrohlorida.
Prinos: 160 mg (29 % teorijskog)
ESI-MS: (M+H)<+>684
Rf: 0.60 (silika gel, DCM/MeOH/cyc/NH370:15:15:2)
Primer 14
4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidine-1 -karboksilne kiseline-[(R)-1 -(3,4-dietil-benzil)-2-okso-2-(4-piperazin-1 -il-piperidin-1 -il)-etil]-amid
Smeša 500 mg (1.02 mmol) (R)-3-(3,4-dietil-fenil)-2-{[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-karbonil]-amino}-propionske kiseline, 320 mg (1.09 mmol) TBTU, 0.22 mL (0.97 mmol) etildiizopropilamina i 45 mL THF je mešana tokom 1 h na RT, zatim spojena sa 310 mg (1.20 mmol) 1-benzil-4-piperidin-4-il-piperazina i 5 mL DMF-a i ostavljena preko noći uz konstantno mešanje. Reakciona smeša je razblažena dodavanjem 30 mL EtOAc, ekstrahovana pomoću 30 mL 15% rastvora K2CO3i organska faza je osušena. Organska faza je izdvojena uparavanjem pod sniženim prtiskom i ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu. Frakcije međuproizvoda su izdvojene uparavanjem pod sniženim pritiskom, preostala količina (260 mg) je rastvorena u 20 mL MeOH i podvrgnuta hidrogenaciji u autoklavu u prisustvu 50 mg Pd/C (10%) na 50 °C i pod pritiskom vodonila od 3 bara sve dok unapred izračunata zapremina vodonika nije preuzeta. Katalizator je uklonjen filtriranjem, rastvarač eliminisan pod sniženim pritiskom i ostatak prečišćen hromatografijom na silika gelu. Frakcije proizvoda su izdvojene uparavanjem pod sniženim pritiskom, ostatak usitnjen sa diizopropiletrom, vakuumski filtriran i osušen.
Prinos: 110 mg (17 % teorijskog)
ESI-MS: (M+H)<+>644
Rf: 0.50 (silika gel, DCM/MeOH/cyc/NH370:15:15:2)
Primer 15
4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidine-1-karboksilne kiseline -[(R)-2-[4-(4-acetil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-1-(3,4-dietil-benzil)-2-okso-etil]-amid
Dobija se analogno Primeru 9i) iz 400 mg (0.81 mmol) (f?)-3-(3,4-dietil-fenil)-2-{[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-karbonil]-amino}-propionske kiseline i 230 mg (1.09 mmol) 1-(4-piperidin-4-il-piperazin-1-il)-etanona.
Prinos: 280 mg (50 % teorijskog)
ESI-MS: (M+H)<+>686
Rf: 0.57 (silika gel, DCM/MeOH/cyc/NH370:15:15:2)
Primer 16
4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1 -karboksilne kiseline -[(R)-1 -(3,4-dietil-benzil)-2-(3-dimetilamino-piperidin-1 -il)-2-okso-etil]-amid
Dobija se analogno Primeru 9i) iz 400 mg (0.81 mmol) (R)-3-(3,4-dietil-fenil)-2-{[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-karbonil]-aminoj-propionske kiseline i 130 mg (1.01 mmol) dimetil-piperidin-3-il-amina.
Prinos: 160 mg (33 % teorijskog)
ESI-MS: (M+H)<+>603
Rf: 0.59 (silika gel, DCM/MeOH/cyc/NH370:15:15:2)
Primer 17
4-(5-okso-3-fenil-4,5-dihidro-1,2,4-triazol-1 -yl)-piperidine-1 -karboksilic acid-{(R)-1-(3,4-dietil-benzyl)-2-[4-(1-metil-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-okso-etil}-amid
Smeša 400 mg (1.04 mmol) (R)-2-amino-3-(3,4-dietil-fenil)-1-[4-(1-metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-il]-propan-1-ona, 205 mg (1.25 mmol) CDT-a, 0.2 mL (1.15 mmol) etildiizopropilamina i 50 mL THF-a je mešana tokom 1 h uz istovremeno hlađenje u ledenom kupatilu i mešana tokom 1 h na RT, a zatim spojene sa 270 mg (1.11 mmol) 5-fenil-2-piperidin-4-il-2,4-dihidro-[1,2,4]triazol-3-ona i podvrgnuta refluksu tokom 4 h. Reakciona smeša je izdvojena uparavanjem pod sniženim pritiskom, ostatak je spojen sa zasićenim rastvorom NaHC03i pažljivo ekstrahovan pomoću DCM. Kombinovane organske faze su osušene, izdvojene uparavanjem pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu. Frakcije proizvoda su izdvojene uparavanjem pod sniženim pritiskom, ostatak je usitnjen pomoću diizopropiletra , vakuumski filtriran i osušen.
Prinos: 180 mg (27 % teorijskog)
ESI-MS: (M+H)<+>657
Rf: 0.37 (silika gel, DCM/MeOH/cyc/NH370:15:15:2)
Sledeća jedinjenja su dobijena shodno prethodnim:
Primer 18 {(R)-1 -(3,4-dietil-benzil)-2-[4-(1 -metil-piperidin-4-il)-piperazin-1 -il]-2-okso-etil}-amid 4-(2-okso-1,4-dihidro-2/-/-kvinazolin-3-il)-piperidin-1 -karboksilne kiseline
Prinos: (50 % teorijskog)
ESI-MS: (M+H)<+>644
Rf: 0.29 (silika gel, DCM/MeOH/cyc/NH370:15:15:2)
Primer 19
{(R)-1 -(3,4-dietil-benzil)-2-[4-(1 -metil-piperidin-4-il)-piperazin-1 -il]-2-okso-etil}-amid 4-(2-okso-1,2-dihidro-imidazo[4,5-c]kvinolin-3-il)-piperidine-1-karboksilne kiseline
Prinos: (45 % teorijskog)
ESI-MS: (M+H)<+>681
Rf: 0.20 (silika gel, DCM/MeOH/cyc/NH370:15:15:2)
Primer 20
[(R)-2-[4-(4-ciklopropilmetil-piperazin-1 -il)-piperidin-1 -il]-1 -(3,4-dietil-benzil)-2-okso-etil]-amid 4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-karboksilne kiseline
20a) tert-butil 4-(4-ciklopropilmetil-piperazin-1-il)-piperidin-
1-karboksilat
1.26 g (20.0 mmol) natrijum cijanoborohidrida je dodavano odjednom na RT smeši (na mešalici) 1.71 g (5.0 mmol) tert-butil 4-piperazin-1 -il-piperidin-1 - karboksilat dihidrohlorida, 0.75 mL (10.0 mmol) ciklopropankarbaldehida, 30 mL EtOH i 20 mL MeOH i ostavljena preko noći na RT uz konstantno
mešanje. Reakciona smeša je izdvojena uparavanjem pod sniženim pritiskom, ostatak je prebačen u zasićeni rastvor NaHC03i ekstrahovana pažljivo pomoću EtOAc. Kombinovane organske faze su osušene nad Na2S04, vakuumski fitrirane, izdvojene uparavanjem pod sniženim pritiskom i prečišćene hromatografijom na koloni sa silika gelom.
Prinos: 1.36g (84 % teorijskog)
EI-MS: (M)<+>323
20b) 1-ciklopropilmetil-4-piperidin-4-il-piperazin tris-trifluoroacetat
5.0 mL TFA je dodavano kap po kap rastvoru 1.36 g (4.20 mmol) tert-butil 4-(4-ciklopropilmetil-piperazin-1-il)-piperidin-1-karboksilata u 30 mL DCM-a uz hlađenje u ledenom kupatilu i reakciona smeša je mešana tokom 4 h na RT . Rastvarač je uklonjen pod sniženim prisitkom, ostatak mešan sa dietil etrom, vakuumski filtriran i osušen.
Prinos: 1.86 g (78 % teorijskog)
EI-MS: (M)<+>223
20c) [(f?)-2-[4-(4-ciklopropilmetil-piperazin-1 -il)-piperidin-1 -il]-1 -(3,4-dietil-benzil)-2-okso-etil]-amid 4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1 -karboksilne kiseline
Dobija se analogno Primeru 9i) iz 400 mg (0.81 mmol) (R)-3-(3,4-dietil-fenil)-2-{[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-karbonil]-amino}-propionske kiseline i 350 mg (0.62 mmol) 1 -ciklopropilmetil-4-piperidin-4-il-piperazin tris-trifluoroacetata.
Prinos: 100 mg (18 % teorijskog)
ESI-MS: (M+H)<+>698
Rf: 0.73 (silika gel, DCM/MeOH/cyc/NH370:15:15:2)
Primer 21
{(R)-1-(3,4-dietil-benzil)-2-[4-(1-metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-il]-2-okso-etil}-amid 4-(2-okso-1,2-dihidro-4/-/-tieno[3,4-d]pirimidin-3-il)-piperidin-1 - karboksilne kiseline
Primer 22 {(R)-1 -(3,4-dietil-benzil)-2-[4-(1 -metil-piperidin-4-il)-piperazin-1 -il]-2-okso-etil}-amid 4-(2-okso-1,4-dihidro-2/-/-tieno[3,2-d]pirimidin-3-il)-piperidin-1 - karboksilne kiseline Primer 23 [(R)-1 -(3,4-dietil-benzil)-2-okso-2-(4-pirolidin-1 -il-piperidin-1 -il)-etil]-amid 4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-karboksilne kiseline
Dobija se analogno Primeru 9i) od 400 mg (0.81 mmol) (R)-3-(3,4-dietil-fenil)-2-{[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-karbonil]-amino}-propionske kiseline i 160 mg (0.99 mmol) 4-pirolidin-1-il-piperidina.
Prinos: 170 mg (33 % teorijskog)
ESI-MS: (M+H)<+>629
Rf: 0.59 (silika gel, DCM/MeOH/cyc/NH370:15:15:2)
Primer 24
{(R)-1 -(3,4-dietil-benzil)-2-[4-(1 -metil-piperidin-4-il)-piperazin-1 -il]-2-okso-etil}-amid 4-(5-okso-4,5,7,8-tetrahidro-2-tia-4,6-diaza-azulen-6-il)-piperidin-1-karboksilne kiseline
Primer 25 4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-tieno[3,2-d]-1,3-diazepin-3-il)-piperidin-1-karboksilne kiseline -{(R)-1 -(3,4-dietil-benzil)-2-[4-(1 -metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-il]-2-okso-etil}-amid
Primer 26 4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-tieno[2,3-d]-1,3-diazepin-3-il)-piperidin-1 - karboksilne kiseline-{(R)-1 -(3,4-dietil-benzil)-2-[4-(1 -metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-il]-2-okso-etil}-amid Primer 27 4-(2-okso-1,4-dihidro-2/-/-tieno[2,3-d]pirimidin-3-il)-piperidin-1-karboksilne kiseline-{(f?)-1-(3,4-dietil-benzil)-2-[4-(1-metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-il]-2-okso-etil}-amid Primer 28 4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-karboksilne kiseline-{(R)-1 -(3,4-dietil-benzil)-2-[4-(4-etil-piperazin-1 -il)-piperidin-1 -il]-2-okso-etil}-amid
Dobija se analogno Primeru 9i) od 400 mg (0.81 mmol) (R)-3-(3,4-dietil-fenil)-2-{[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1 -karbonil]-amino}-propionske kiseline i 550 mg (1.02 mmol) 1-etil-4-piperidin-4-il-piperazin-tris-trifluoroacetata.
Prinos: 250 mg (46 % teorijskog)
ESI-MS: (M+H)<+>672
Rf: 0.59 (silika gel, DCM/MeOH/cyc/NH370:15:15:2)
Primer 29 4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-karboksilne kiseline-{(R)-1-(3,4-dietil-benzil)-2-[4-(4-izopropil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-2-okso-etil}-amid
Dobija se analogno Primeru 9i) iz 400 mg (0.81 mmol) (/?)-3-(3,4-dietil-fenil)-2-{[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-karbonil]-aminoj-propionske kiseline i 210 mg (0.99 mmol) 1-izopropil-4-piperidin-4-il-piperazina.
Prinos: 80 mg (14 % teorijskog)
ESI-MS: (M+H)<+>686
Rf: 0.59 (silika gel, DCM/MeOH/cyc/NH370:15:15:2)
Primer 30
4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1 -karboksilne kiseline-[(f?)-2-1,4'-bipiperidinil-1'-il-1-(3,4-dietil-benzil)-2-okso-etil]-amid
Dobija se analogno Primeru 9i) iz 400 mg (0.81 mmol) (R)-3-(3,4-dietil-fenil)-2-{[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1 -karbonil]-amino}-propionske kiseline i 170 mg (1.01 mmol) [1,4']bipiperidinila.
Prinos: 230 mg (44 % teorijskog)
ESI-MS: (M+H)<+>643
Rf: 0.59 (silika gel, DCM/MeOH/cyc/NH370:15:15:2)
Primer 31
4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-karboksilne kiseline -[(R)-1-(3,4-dietil-benzil)-2-okso-2-(4-piridin-4-il-piperazin-1-il)-etil]-amid
Dobija se analogno Primeru 9i) iz 400 mg (0.81 mmol) (R)-3-(3,4-dietil-fenil)-2-{[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-karbonil]-amino}-propionske kiseline i 170 mg (1.04 mmol) 1 -piridin-4-il-piperazina.
Prinos: 150 mg (29 % teorijskog)
ESI-MS: (M+H)<+>638
Rf: 0.56 (silika gel, DCM/MeOH/cyc/NH370:15:15:2)
Primer 32 4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1 -karboksilne kiseline-[(R)-1-(3,4-dietil-benzil)-2-okso-2-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-4,4'-bipiridinil-1-il)-etil]-amid
Dobija se analogono Primeru 9i) iz 400 mg (0.81 mmol) (R)-3-(3,4-dietil-fenil)-2-{[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-karbonil]-aminoj-propionske kiseline i 170 mg (1.04 mmol) 1,2,3,4,5,6-heksahidro-[4,4']bipiridinila.
Prinos: 280 mg (54 % teorijskog)
ESI-MS: (M+H)<+>637
Rf: 0.62 (silika gel, DCM/MeOH/cyc/NH370:15:15:2)
Primer 33
4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-karboksilne kiseline-[(ft)-1 -(3,4-dietil-benzil)-2-(4,4-difluoro-1,4'-bipiperidinil-1 '-il)-2-okso-etil]-amid
33a) 1 '-benzil-4,4-difluoro-[1,4']bipiperidinil
Pod atmosferom od azota smeša 6.8 g (25.0 mmol) 1'-benzil-[1,4']bipiperidinil-4-ona i 60 mL DCM-a je spojena uz mešanje na RT sa rastvorom 7.8 mL (42.4 mmol) [bis-(2-metoksietil)-amino]-sumpor trifluorida u 40 mL DCM-a i potom sa 0.3 mL EtOH. Reakciona smeša je mešana preko noći, dodato je novih 15.6 mL [bis-(2-metoksietil)-amino]-sumpor trifluorida i 0.6 mL EtOH i sneša je mešana tokom 24 h. Reakciona smeša je potom spojena sa zasićenim rastvorom NaHC03, pažljivo ekstrahovana pomoću DCM-a, osušena i oslobođena od organskog rastvarača pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu.
Prinos: 2.8 g (38 % teorijskog)
ESI-MS: (M+H)<+>295
Rf: 0.50 (silika gel, DCM/MeOH/NH390:10:1)
33b) 4,4-difluoro-[1,4']bipiperidinil
Rastvor 2.8 g (9.5 mmol) 1'-benzil-4,4-difluoro-[1,4']bipiperidinila u 300 mL MeOH je hidrogenovan u prisustvu 1.2 g Pd/ C (10%) na 50 °C i 50 psi pritiska vodonika uz dodavanje nekoliko kapi 1 M HCI sve dok nije preuzeta izračunata zapremina vodonika. Katalizator je ukonjen filtriranjem i filtrat izdvojen uparavanjem pod sniženim pritiskom. Ostatak je usitnjen pomoću diizopropzletra, vakuumski filtriran i osušen.
Prinos: 0.56 g (29 % teorijskog)
ESI-MS: (M+H)<+>204
Rf: 0.10 (silika gel, DCM/MeOH/NH390:10:1)
33c) 4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1 - karboksilne kiseline -[(R)-1-(3,4-dietil-benzil)-2-(4,4-difluoro-1,4'-bipiperidinil-1'-il)-2-okso-etil]-amid
Dobija se analogno Primer 9i) od 400 mg (0.81 mmol) (f?)-3-(3,4-dietil-fenil)-2-{[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1 -karbonil]-aminoj-propionske kiseline i 200 mg (0.98 mmol) 4,4-difluoro-[1,4']bipiperidinila.
Prinos: 270 mg (49 % teorijskog)
ESI-MS: (M+H)<+>679
Rf: 0.65 (silika gel, DCM/MeOH/cyc/NH370:15:15:2)
Primer 34
4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1 -karboksilne kiseline -[(R)-1 -(3,4-dietil-benzil)-2-(4-morfolin-4-il-piperidin-1 -il)-2-okso-etil]-amid
Dobija se analogno Primeru 9i) od 400 mg (0.81 mmol) (R)-3-(3,4-dietil-fenil)-2-{[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-karbonil]-amino}-propionske kiseline i 170 mg (1.00 mmol) 4-piperidin-4-il-morfolina.
Prinos: 330 mg (63 % teorijskog)
ESI-MS: (M+H)<+>645
Rf: 0.62 (silika gel, DCM/MeOH/cyc/NH370:15:15:2)
Sledeća jedinjenja su dobijena shodno prethodnim:
Primer 35 {(R)-1-(3,4-dietil-benzil)-2-[4-(1-etil-piperidin-4-il)-piperazin-1-il]-2-okso-etil}-amid 4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-karboksilne kiseline
Prinos: 7 % teorijskog
ESI-MS: (M+H)<+>672
Rf: 0.60 (silika gel, DCM/MeOH/cyc/NH370:15:15:2)
Primer 36
[(f?)-2-(4-dietilaminometil-piperidin-1-il)-1-(3,4-dietil-benzil)-2-okso-etil]-amid 4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1 -karboksilne kiseline
Prinos: 15 % teorijskog
ESI-MS: (M+H)<+>645
Rf: 0.60 (silika gel, DCM/MeOH/cyc/NH370:15:15:2)
Primer 37
{(R)-1 -(3,4-dietil-benzil)-2-[4-(1 -metil-piperidin-4-il)-[1,4]diazepan-1 -il]-2-okso-etil}-amid 4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-karboksilne kiseline
Prinos: 59 % teorijskog
ESI-MS: (M+H)<+>672
Rf: 0.45 (silika gel, DCM/MeOH/cyc/NH370:15:15:2)
Primer 38
-(3,4-dietil-benzil)-2-[3-(4-metii-piperazin-1 -il)-azetidin-1 -il]-2-okso-etil}-amid 4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-l ,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-karboksilne kiseline
Prinos: 33 % teorijskog
ESI-MS: (M+H)<+>630
Rf: 0.53 (silika gel, DCM/MeOH/cyc/NH370:15:15:2)
Primer 39
[(R)-1 -(3,4-dietil-benzil)-2-okso-2-(3-piperidin-1 -il-azetidin-1 -il)-etil]-amid 4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1 -karboksilne kiseline
Prinos: 42 % teorijskog
ESI-MS: (M+H)<+>630
Rf: 0.70 (silika gel, DCM/MeOH/cyc/NH370:15:15:2)
Primer 40
[(R)-1-(3,4-dietil-benzil)-2-okso-2-(3-pirolidin-1-il-azetidin-1-il)-etil]-amid 4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1 -karboksilne kiseline
Prinos: 49 % teorijskog
ESI-MS: (M+H)<+>601
Rf: 0.70 (silika gel, DCM/MeOH/cyc/NH370:15:15:2)
Primer 41
[(R)-2-(3-dietilamino-azetidin-1 -il)-1 -(3,4-dietil-benzil)-2-okso-etil]-amid 4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1 -karboksilne kiseline
Prinos: 29 % teorijskog
ESI-MS: (M+H)<+>603
Rf: 0.79 (silika gel, DCM/MeOH/cyc/NH370:15:15:2)
Primer 42
((R)-1-(3,4-dietil-benzil)-2-okso-2-{4-[4-(2,2,2-trifluoro-acetil)-fenil]-piperazin-1-il}-etil)-amid 4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1 - karboksilne kiseline
Prinos: 78 % teorijskog
ESI-MS: (M+H)<+>733
Rf: 0.20 (silika gel, EtOAc)
Primer 43
[(R)-1 -(3,4-dietil-benzil)-2-okso-2-(4-piperidin-4-il-piperazin-1 -il)-etil]-amid 4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-karboksilne kiseline
Dobija se analogno Primeru 14) od 500 mg (1.02 mmol) (R)-3-(3,4-dietil-fenil)-2-{[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-karbonil]-amino}-propionske kiseline i 720 mg (1.20 mmol) 1-(1-benzil-piperidin-4-il)-piperazin-tris-trifluoroacetata.
Prinos: 160 mg (25 % teorijskog)
ESI-MS: (M+H)<+>644
Rf: 0.36 (silika gel, DCM/MeOH/cyc/NH370:15:15:2)
Primer 44
[(R)-1-(3-aminometil-benzilkarbamoil)-2-(3,4-dietil-fenil)-etil]-amid 4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1 -karboksilne kiseline
Smeša 500 mg (1.02 mmol) (R)-3-(3,4-dietil-fenil)-2-{[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-karbonil]-amino}-propionske kiseline, 350 mg (1.09 mmol) TBTU, 0.5 mL (2.8 mmol) etildiizopropilamina i 45 mL THF mešana je tokom 1 h na RT, zatim spojena sa 290 mg (1.23 mmol) fe/f-butil (3-aminometil-benzil)-karbaminata i 5 mL DMF-a i mešana preko noći. Reakciona smeša je razblažena dodavanjem 30 mL EtOAc i ekstrahovana pomoću 30 mL 15% rastvora K2CO3. Organska faza je osušena, izdvojena uparavanjem pod sniženim prisitkom i ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu. Frakcije međuproizvoda su izdvojene uparavanjem, ostatak nakon uparavanja (600 mg) je spojen sa 20 mL DCM-a i 1.5 mL (19.6 mmol) TFA i mešan preko noći. Potom je reakciona smeša sipana na 60 mL 15% rastvora K2C03, organske faze su međusobno razdvojene, osušene i izdvojene uparavanjem pod sniženim prisitkom. Preostala supstanca je prečišćena hromatografijom na silika gelu. Frakcije proizvoda su izdvojene uparavanjem pod sniženim pritiskom, ostatak je usitnjen pomoću diizopropiletra, vakuumski filtriran i osušen.
Prinos: 90 mg (15 % teorijskog)
ESI-MS: (M+H)<+>611
Rf: 0.55 (silika gel, DCM/MeOH/cyc/NH370:15:15:2)
Sledeća jedinjenja su dobijena analognim postupcima:
Primer 45
[(f?)-1 -(5-amino-pentilkarbamoil)-2-(3,4-dietil-fenil)-etil]-amid 4-(2-okso-1,2,4,5
-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1 -karboksilne kiseline
Prinos: 48 % teorijskog
ESI-MS: (M+H)<+>577
Rf: 0.33 (silika gel, DCM/MeOH/cyc/NH370:15:15:2)
Sledeća jedinjenja se mogu dobiti analognim postupcima:
Primer 46 4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-l ,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1 -karboksilne kiseline - [(R)-1-(4-amino-butilkarbamoil)-2-(3,4-dietil-fenil)-etil]-amid Primer 47 4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1 -karboksilne kiseline - [(R)-2-(3,4-dietil-fenil)-1-(5-metilamino-pentilkarbamoil)-etil]-amid
Primer 48
[(R)-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-2-okso-1-(5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ilmetil)-etil]-amid 4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1 -karboksilne kiseline
48a) monoetil 2-acetilamino-2-(5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ilmetil)-malonat 19 mL6 M NaOH (114 mmol) je dodavano kap po kap rastvoru 38.5 g (106.5 mmol) dietil 2-acetilamino-2-(5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ilmetil)-malonata u 250 mL EtOH na mešalici. Reakciona smeša je mešana preko noći na RT, rastvaračje uklonjen pod sniženim pritiskom i ostatak jetaken upu 250 mL vode. Uz mešanje i hlađenje u ledenom kupatilu, dodato je 120 mL 1 M HCI, talog je vakuumski filtriran, dva puta suspendovan sa po 100 mL vode, vakuumski filtriran i osušen.
Prinos: 30.1 g (85 % teorijskog)
ESI-MS: (M+H)<+>334
Rf: 0.08 (silika gel, DCM/MeOH/NH390:10:1)
48b) etil 2-acetilamino-3-(5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il)-propionat Smeša 29.2 g (87.6 mmol) monoetil 2-acetilamino-2-(5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ilmetil)-malonata i 400 mL toluena je podvrgnuta refluksu tokom 5 h. Reakciona smeša je porom isprana sa 1 M NaOH i vodom, osušena i izdvojena uparavanjem pod sniženim pritiskom.
Prinos: 22.1 g (87 % teorijskog)
ESI-MS: (M+H)<+>290
Rf: 0.40 (silika gel, DCM/MeOH/cyc/NH370:15:15:2)
48c) etil (R)-2-acetilamino-3-(5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il)-propionat
20 mL Alcalase 2.4 L FG (Novozvmes A/S; DK 2880 Bagsvaerd) dodato je rastvoru 28.3 g (159 mmol) dihidrata dinatrijum hidrogen fosfata u 500 mL vode na temperaturi od 37 °C i dodavanjem natrijum dihidrogen fosfata pH je doteran na 7.5. Potom je, kap po kap, dodato 22.0 g (76.0 mmol) etil 2-acetilamino-3-(5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il)-propionata rastvorenog u 130 mL acetona na 37 °C uz mešanje. pH vrednost reakcione smeše je održavana u opsegu od pH 7.4 do pH 7.6 dodavanjem 1 M NaOH. Pošto je dodavanje okončano, smeša je mešana tokom 3 h na 37 °C i preko noći na RT. Reakciona smeša je ekstrahovana tri puta pomoću te/f-butilmetiletra, kombinovano organski ekstrakti su isprani 15% rastvorom K2CO3, osušeni i izdvojeni uparavanjem pod sniženim pritiskom.
Prinos: 10.3 g (47 % teorijskog)
ESI-MS: (M+H)<+>290
Rf: 0.75 (silika gel, DCM/MeOH/cyc/NH370:15:15:2)
ee vrednost 99.8 % [HPLC (Chiralpak AD, 10 pm, 4,6 x 250 mm; eluent:n-heksan/EtOH 90:10)]
48d) (f?)-2-amino-3-(5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il)-propionska kiseline Smeša 10.0 g (34.6 mmol) etil (R)-2-acetilamino-3-(5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il)-propionata i 120 mL 6 M HCI je podvrgnut refluksu tokom 3 h. Reakciona smeša je ohlađena u ledenom kupatilu, talog je vakuumski filtriran, ispran vodom i diizopropiletrom i osušen.
Prinos: 8.4 g (95 % teorijskog)
ESI-MS: (M+H)<+>220
Rf: 0.10 (silika gel, DCM/MeOH/cyc/NH370:15:15:2)
48e) etil (f?)-2-amino-3-(5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il)-propionat Smeša 3.7 g (14.5 mmol) (R)-2-amino-3-(5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il)-propionske kiseline i 150 mL EtOH je spojena sa 50 mL HCI u etanolu uz
mešanje. Reakciona smeša je mešana tokom 2 h, izdvojena uparavanjem pod sniženim pritiskom i ostatak je prebačen u DCM. Organski rastvor je ispran 15% rastvorom K2CO3, osušen i izdvojen uparavanjem pod sniženim pritiskom.
Prinos: 3.3 g (92 % teorijskog)
ESI-MS: (M+H)<+>248
Rf: 0.05 (silika gel, DCM/MeOH/cyc/NH370:15:15:2)
48f) etil (R)-2-{[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-karbonil]-amino}-3-(5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il)-propionat
Smeša 20 mL THF-a, 1.65 g (6.7 mmol) etil (R)-2-amino-3-(5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il)-propionata i 1.25 g (7.6 mmol) CDT-a mešana je tokom 1 h u ledenom kupatilu i tokom 1 h na RT. Potom je dodato 1.70 g (6.9 mmol) 3-piperidin-4-il-1,3,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-2-ona i smeša je podvrgnuta refluksu tokom 3 h. Reakciona smeša je izdvojena uparavanjem pod sniženim prisitkom, ostatak je spojen sa 15% rastvorom K2CO3, precipitat je vakuumski filtriran i osušen.
Prinos: 3.4 g (98 % teorijskog)
ESI-MS: (M+H)<+>519
Rf: 0.47 (silika gel, DCM/MeOH/cyc/NH370:15:15:2)
48g) (R)-2-{[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1 -
karbonil]-amino}-3-(5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il)-propionska kiselin Smeša 20 mL THF i 3.4 g (6.5 mmol) etil (R)-2-{[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-karbonil]-amino}-3-(5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il)-propionata je spojena sa rastvorom 0.58 g (13.5 mmol) hidrata litijum hidroksida u 5 mL vode i mešana preko noći. Reakciona smeša je izdvojena uparavanjem pod sniženim pritiskom, ostatak je prebačen u vodu i acidifikovan dodavanjem 1 M HCI. Precipitat je vakuumski filtriran i osušen.
Prinos: 2.9 g (90 % teorijskog)
ESI-MS: (M+H)<+>491
Rf: 0.47 (silika gel, DCM/MeOH/cyc/NH370:15:15:2)
48h) 4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-karboksilna kiselina [(R)-2-[4-(4-metil-piperazin-1 -il)-piperidin-1 -il]-2-okso-1-(5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ilmetil)-etil]-amid
Smeša 500 mg (1.02 mmol) (R)-2-{[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-karbonil]-amino}-3-(5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il)-propionske kiseline, 350 mg (1.09 mmol) TBTU, 0.19 mL (1.08 mmol) etildiizopropilamina i 30 mL THF je mešano tokom 30 min na RT , zatim spojeno sa 195 mg (1.06 mmol) 1-metil-4-piperidin-4-il-piperazina i mešano preko noći. Reakciona smeša je sipana na 100 mL 15% rastvora K2CO3i ekstrahovana dva puta pomoću DCM-a. Kombinovani organski ekstrakti su osušeni, izdvojeni uparavanjem pod sniženim prisitkom i ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu. Frakcije proizvoda su izdvojene uparavanjem pod sniženim prisitkom, ostatak je usitnjen sa diizopropiletrom, vakuumski filtriran i osušen.
Prinos: 430 mg (64 % teorijskog)
ESI-MS: (M+H)<+>656
Rf: 0.49 (silika gel, DCM/MeOH/cyc/NH370:15:15:2)
Sledeća jedinjenja su dobijena shodno prethodnim:
Primer 49 [(R)-2-[4-(1-metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-il]-2-okso-1-(5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ilmetil)-etil]-amid 4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1 -karboksilne kiseline
Prinos: 52 % teorijskog
ESI-MS: (M+H)<+>656
Rf: 0.42 (silika gel, DCM/MeOH/cyc/NH370:15:15:2)
Primer 50
[(R)-2-[4-(1-benzil-piperidin-4-il)-piperazin-1-il]-2-okso-1-(5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ilmetil)-etil]-amid 4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1 -karboksilne kiseline
Prinos: 16 % teorijskog
ESI-MS: (M+H)<+>732
Rf: 0.55 (silika gel, DCM/MeOH/cyc/NH370:15:15:2)
Primer 51
[(R)-2-[4-(4-benzil-piperazin-1 -il)-piperidin-1 -il]-2-okso-1-(5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ilmetil)-etil]-amid 4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1 -karboksilne kiseline
Prinos: 42 % teorijskog
ESI-MS: (M+H)<+>732
Rf: 0.57 (silika gel, DCM/MeOH/cyc/NH370:15:15:2)
Primer 52
[(R)-2-okso-2-(4-piperidin-4-il-piperazin-1-il)-1-(5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ilmetil)-etil]-amid 4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-karboksilne kiseline
Rastvoru 100 mg (0.14 mmol) [(f?)-2-[4-(1-benzil-piperidin-4-il)-piperazin-1-il]-2-okso-1 -(5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ilmetil)-etil]-amida 4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1 -karboksilne kiseline (Primer 50) u 10 mL MeOH je podevrgnut hidrogenaciji u prisustvu 20 mg Pd/C (10%) na 50<C>C i pritisku vodonika od 3 bara sve dok nije preuzeta izračunata zapremina vodonika. Katalizator je uklonjen filtriranjem, rastvarač eliminisan pod sniženim pritiskom i ostatak prečišćen hromatografijom na silika gelu. Frakcije proizvoda su izdvojene uparavanjem pod sniženim pritiskom i osušene.
Prinos: 22 mg (25 % teorijskog)
ESI-MS: (M+H)<+>642
Sledeća jedinjenja su dobijena shodno prethodnim:
Primer 53 [(f?)-2-okso-2-(4-piperazin-1 -il-piperidin-1 -il)-1 -(5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ilmetil)-etil]-amid 4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1 -karboksilne kiseline
Prinos: 10 % teorijskog)
ESI-MS: (M+H)<+>642
Primer 54
[(^^-^-(l-metil-piperidin^-iO-piperazin-l-iU^-okso-l-CS.e.Z.S-tetrahidro-naftalen-2-ilmetil)-etil]-amid 4-(2-okso-1,2-dihidro-imidazo[4,5-c]kvinolin-3-il)-piperidin-1 -karboksilne kiseline
54a) (f?)-2-{[4-(2-okso-1,2-dihidro-imidazo[4,5-c]kvinolin-3-il)-piperidin-1-karbonil]-amino}-3-(5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il)-propionat etil Smeša 15 mL THF, 0.825 g (3.3 mmol) etil (R)-2-amino-3-(5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il)-propionata i 0.63 g (3.8 mmol) CDT-e je mešana tokom 1 h u ledenom kupatilu i tokom 1 h na RT. Zatim je dodato 0.95 g (3.5 mmol) 3-piperidin-4-il-1,3-dihidro-imidazo[4,5-c]kvinolin-2-ona i podvrgnuto refluksu tokom 3 h. Reakciona smeša je izdvojena uparavanjem pod sniženim pritiskom, ostatak spojen sa 15% rastvorom K2CO3solution, precipitat je vakuumski filtriran i osušen.
Prinos: 1.65 g (91 % teorijskog)
MS: (M-H) 540
Rf: 0.30 (silika gel, DCM/MeOH/cyc/NH370:15:15:2)
54b) (R)-2-{[4-(2-okso-1,2-dihidro-imidazo[4,5-c]kvinolin-3-il)-piperidin-1-karbonil]-amino}-3-(5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il)-propionska kiselina Smeša 15 mL THF i 1.65 g (3.0 mmol) etil (/?)-2-{[4-(2-okso-1,2-dihidro-imidazo[4,5-c]kvinolin-3-il)-piperidin-1-karbonil]-amino}-3-(5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il)-propionata je spojeno sa rastvorom 0.40 g (6.3 mmol) hidrata litijum hidroksida u 5 mL vode i mešana preko noći. Reakciona smeša je izdvojena uparavanjem pod sniženim pritiskom, ostatak je prebačen u vodu i
acidifikovan dodavanjem 1 M HCI . Precipitat je vakuumski filtriran i osušen.
Prinos: 1.1 g (70 % teorijskog)
ESI-MS: (M+H)<+>514
Rf: 0.14 (silika gel, DCM/MeOH/cyc/NH370:15:15:2)
54c) [(R)-2-[4-(1-metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-il]-2-okso-1-(5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ilmetil)-etil]-amid 4-(2-okso-1,2-dihidro-imidazo[4,5-c]kvinolin-3-il)-piperidin-1 -karboksilne kiseline
Smeša 500 mg (0.97 mmol) (R)-2-{[4-(2-okso-1,2-dihidro-imidazo[4,5-c]kvinolin-3-il)-piperidin-1-karbonil]-amino}-3-(5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il)-propionske kiseline, 350 mg (1.09 mmol) TBTU, 0.19 mL (1.08 mmol) etildiizopropilamina i 30 mL THF je mešano tokom 30 min na RT , zatim spojena sa 195 mg (1.06 mmol) 1-(1-metil-piperidin-4-il)-piperazina i mešana preko noći. Reakciona smeša je sipana na 100 mL 15% rastvor K2CO3i ekstrahovana dva puta pomoću. Kombinovani organski ekstrakti su osušeni, izdvojeni uparavanjem pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu. Frakcije proizvoda su izdvojene uparavanjem pod sniženim pritiskom, ostatak je usitnjen sa diizopropiletrom, vakuumski filtriran i osušen.
Prinos: 345 mg (52 % teorijskog)
ESI-MS: (M+H)<+>677
Rf: 0.38 (silika gel, DCM/MeOH/cyc/NH370:15:15:2)
Sledeća jedinjenja su dobijena shodno prethodnim:
Primer 55 [(R)-2-[4-(4-benzil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-2-okso-1 -(5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ilmetil)-etil]-amid 4-(2-okso-1,2-dihidro-imidazo[4,5-c]kvinolin-3-il)-piperidin-1-karboksilna kiselina
Prinos: 50 % teorijskog
ESI-MS: (M+H)<+>753
Rf: 0.49 (silika gel, DCM/MeOH/cyc/NH370:15:15:2)
Primer 56
[(R)-2-okso-2-(4-piperazin-1 -il-piperidin-1 -il)-1 -(5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ilmetil)-etil]-amid 4-(2-okso-1,2-dihidro-imidazo[4,5-c]kvinolin-3-il)-piperidin-1 - karboksilne kiseline
Rastvor 300 mg (0.40 mmol) [(R)-2-[4-(4-benzil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-2-okso-1 -(5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ilmetil)-etil]-amid 4-(2-okso-1,2-dihidro-imidazo[4,5-c]kvinolin-3-il)-piperidin-1-karboksilne kiseline u 10 mL MeOH je podvrgnut hidrogenaciji u prisustvu 30 mg Pd/C (10%) na 50 °C i pritisku vodonika od 3 bara, sve dok nije preuzeta izračunata zapremina vodonika. Katalizator je uklonjen filtriranjem, rastvarač eliminisan pod sniženim pritiskom i ostatak prečišćen hromatografijom na silika gelu. Frakcije proizvoda su izdvojene uparavanjem pod sniženim pritiskom i osušene.
Prinos: 80 mg (30 % teorijskog)
ESI-MS: (M+H)<+>665
Primer 57
[(R)-2-[4-(1 -metil-piperidin-4-il)-piperazin-1 -il]-2-okso-1 -(5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ilmetil)-etil]-amid 4-(5-okso-3-fenil-4,5-dihidro-[1,2,4]triazol-1 -il)-piperidin-1-karboksilne kiseline
57a) etil (R)-2-{[4-(5-okso-3-fenil-4,5-dihidro-[1,2,4]triazol-1 -il)-piperidin-1 -
karbonil]-amino}-3-(5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il)-propionat
Smeša 15 mL THF, 0.830 g (3.4 mmol) etil (R)-2-amino-3-(5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il)-propionata i 0.63 g (3.8 mmol) CDT-e je mešana tokom 1 h u ledenom kupatilu i tokom 1 h na RT. Zatim je dodato 0.83 g (3.4 mmol) 5-fenil-2-piperidin-4-il-2,4-dihidro-[1,2,4]triazol-3-ona i smeša je podvrgnuta refluksu tokom 3 h. Reakciona smeša je izdvojena uparavanjem pod sniženim pritiskom, ostatak je spojen sa 15% rastvorom K2C03, precipitat je vakuumski filtriran i osušen.
Prinos: 1.50 g (86 % teorijskog)
ESI-MS: (M-H)" 516
Rf: 0.34 (silika gel, DCM/MeOH/cyc/NH370:15:15:2)
57b) (R)-2-{[4-(5-okso-3-fenil-4,5-dihidro-[1,2,4]trtazol-1-il)-piperidin-1-karbonil]-amino}-3-(5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il)-propionska kiselina Dobijena je analogno Primeru 54b) od 1.50 g (2.9 mmol) etil (R)-2-{[4-(5-okso-3-fenil-4,5-dihidro-[1,2,4]triazol-1 -il)-piperidin-1 -karbonil]-amino}-3-(5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il)-propionata.
Prinos: 0.80 g (56 % teorijskog)
ESI-MS: (M+H)<+>490
Rf: 0.15 (silika gel, DCM/MeOH/cyc/NH370:15:15:2)
57c) [(R)-2-[4-(1-metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-il]-2-okso-1-(5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ilmetil)-etil]-amid 4-(5-okso-3-fenil-4,5-dihidro-[1,2,4]triazol-1-il)-piperidin-1-karboksilne kiseline
Dobijen je analogno Primeru 54c) od 300 mg (0.61 mmol) (f?)-2-{[4-(5-okso-3-fenil-4,5-dihidro-[1,2,4]triazol-1 -il)-piperidin-1 -karbonil]-amino}-3-(5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il)-propionske kiseline i 120 mg (0.66 mmol) 1 -(1-metil-piperidin-4-il)-piperazina.
Prinos: 150 mg (37 % teorijskog)
ESI-MS: (M+H)<+>653
Rf: 0.41 (silika gel, DCM/MeOH/cyc/NH370:15:15:2)
Sledeća jedinjenja su dobijena shodno prethodnim:
Primer 58 [(ft)-2-[4-(4-benzil-piperazin-1 -il)-piperidin-1 -il]-2-okso-1 -(5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ilmetil)-etil]-amid 4-(5-okso-3-fenil-4,5-dihidro-[1,2,4]triazol-1-il)-piperidin-1-karboksilne kiseline
Prinos: 25 % teorijskog
ESI-MS: (M+H)<+>729
Rf: 0.54 ((silika gel, DCM/MeOH/cyc/NH370:15:15:2)
Primer 59
[(/?)-2-okso-2-(4-piperazin-1-il-piperidin-1-il)-1-(5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ilmetil)-etil]-amid 4-(5-okso-3-fenil-4,5-dihidro-[1,2,4]triazol-1-il)-piperidin-1-karboksilne kiseline
Rastvor 80 mg (0.11 mmol) [(R)-2-[4-(4-benzil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-2-okso-1-(5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ilmetil)-etil]-amida 4-(5-okso-3-fenil-4,5-dihidro-[1,2,4]triazol-1-il)-piperidin-1-karboksilne kiseline u 10 mL MeOH je podvrgnut hidrogenaciji u prisustvu 10 mg Pd/C (10%) na 50 °C i pod pritiskom vodonika od 3 barasve dok nije preuzeta izračunata zapremina vodonika. Katalizator je uklonjen filtriranjem, rastvarač eliminisan pod sniženim pritiskom i ostatak prečišćen hromatografijom na silika gelu. Frakcije proizvoda su izdvojene uparavanjem pod sniženim pritiskom i osušene .
Prinos: 15 mg (22 % teorijskog)
ESI-MS: (M+H)<+>641
Primer 60
(f?)-1-(3,4-dietil-benzil)-2-[4-(1-metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-il]-2-okso-etil 4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1 -karboksilat
60a) (R)-3-(3,4-dietil-fenil)-2-hidroksi-propionska kiselina Rastvor 3.2 g (47 mmol) natrijum nitrita u 20 mL vode dodavan je polako, kap po kap, uz mešanje ledeno hladnoj smeši 2.0 g (7.8 mmol) (R)-2-amino-3-(3,4-dietil-fenil)-propionske kiseline u 60 mL 0.5 M H2S04. Reakciona smeša je mašana tokom 3 h uz hlađenje ledom i tokom 3 dana na RT, spojena sa 80 mL dietil etra, energično mešana i izdvojena je organska faza. Vodena faza ja ponovo eksrahovana pomoću 80 mL dietil etra, kombinovane organske faze su iszšeme ievaporated downpod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu i frakcije proizvoda su izdvojene uparavanjem pod sniženim pritiskom.
Prinos: 0.64 g (37 % teorijskog)
ESI-MS: (M-H)"221
60b) benzil (R)-2-amino-3-(3,4-dietil-fenil)-propionat
0.64 g (2.9 mmol) (R)-3-(3,4-dietil-fenil)-2-hidroksi-propionske kiseline je rastvoreno u 10 mL MeOH i 1 mL vode i pH vrednost je doterana na pH 7.0 dodavanjem 20% rastvora Cs2C03. Reakciona smeša je izdvojena uparavanjem, ostatak je prebačen u 10 mL DMF-a i rastvor je ponovo izdvojena uparavanjem pod sniženim pritiskom. Uljani ostatak je prebačen u 10 mL DMF-a i ledeno hladan rastvor je spojen sa 0.34 mL (2.9 mmol) benzilbromida pod atmosferom od argona. Reakciona smeša je mešana tokom 2 h uz hlađenje u ledenom kupatilu i tokom dva dana na RT, zatim spojen sa 10 mL vode i ekstrahovana dva puta pomoću 20 mL dietil etra. Kombinovane organske faze su osušene, izdvojena uparavanjem i prečišćene hromatografijom na silika gelu.
Prinos: 0.67 g (74 % teorijskog)
ESI-MS: (M-H)" 311
Rf: 0.40 (silika gel, cyc/EtOAc 8:2)
60c) 4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-karbonilhlorid 6 g (12.1 mmol) fozgena (20 težinskih procenata u toluenu) dodati su rastvoru 2.5 g (10.2 mmol) 3-piperidin-4-il-1,3,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-2-ona i 2.6 mL (14.9 mmol) etildiizopropilamina u 75 mL DCM ohlađenog do 0°C i reakciona smeša je mešana tokom 30 min na ovoj temperaturi. Ostavljena je da se ohladi do RT, izdvojena uparavanjem i.vac. do približno 50 mL i filtrirana kroz silika gel, ovo je isprano sa 200 mL DCM/EtOAc (1:1) i spojeni filtrati su ponovo izdvojena uparavanjem i.vac.. Ostatak je pomešan sa diizopropiletrom, vakuumski filtriran i osušen i.vac.
Prinos: 2.42 g (77% teorijskog)
Rf= 0.43 (silika gel, DCM/EtOAc 1:1)
60d) (R)-1 -benziloksikarbonil-2-(3,4-dietil-fenil)-etil 4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1 -karboksilat
87 mg (2.0 mmol) natrijum hidrida (55% u mineralnom ulju) dodato je ledeno hladnoj smeši 600 mg (1.9 mmol) benzil (f?)-2-amino-3-(3,4-dietil-fenil)-propionata i 40 mL THF-a, mešano tokom 30 min na RT , ohlađeno u ledenom kupatilu i potom je tokom 10 min dodavano, kap po kap, 660 mg (2.1 mmol) 4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-karbonilhlorida u 20 mL THF-a. Reakciona smeša je mešana tokom dodatnih 30 min uz hlađenje ledom i tokom 1 h na RT i zatim izdvojeno uparavanjem pod sniženim pritiskom. Ostatak je prebačen u EtOAc i prečišćen hromatografijom na silika gelu.
Prinos: 0.36 g (32 % teorijskog)
ESI-MS: (M+H)<+>584
Rf: 0.56 (silika gel, EtOAc/cyc 2:1)
60e) (R)-1 -karboksi-2-(3,4-dietil-fenil)-etil 4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-karboksilat
Smeša 350 mg (0.60 mmol) (R)-1-benziloksikarbonil-2-(3,4-dietil-fenil)-etil 4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-karboksilata i 30 mL MeOH je podvrgnuta hidrogenaciji u prisustvu 50 mg Pd/C (5%) na RT i pritisku vodonika od 3 bara sve dok nije preuzeta unapred izračunata zapremina vodonika. Katalizator je uklonjen filtriranjem, rastvarač je eliminisanpod sniženim pritiskom.
Prinos: 0.30 g (100 % teorijskog)
ESI-MS: (M+H)<+>494
Retenciono vreme (HPLC): 8.97 min (postupak A)
60f) (f?)-1 -(3,4-dietil-benzil)-2-[4-(1 -metil-piperidin-4-il)-piperazin-1 -il]-2-okso-etil 4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-karboksilat
Smeša150 mg (0.30 mmol) (f?)-1-karboksi-2-(3,4-dietil-fenil)-etil 4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1 -karboksilata, 98 mg (0.30 mmol) TBTU, 0,2 mL(1.1 mmol) etildiizopropilamina i 15 mL THF-a kao i 3 mL DMF-a je mešana tokom 1 h na RT, zatim spojena sa 56 mg (0.30 mmol) 1-(1-metil-piperidin-4-il)-piperazina i mešana tokom 2 h. Reakciona smeša je spojena sa 30 mL poluzasićenog rastvora NaHC03i ekstrahovana pomoću 30 mL EtOAc. Organska faza je osušena, izdvojena uparavanjem pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu. Frakcije proizvoda su izdvojene uparavanjem pod sniženim pritiskom, ostatak je usitnjen sa diizopropiletrom, vakuumski filtriran i osušen.
Prinos: 39 mg (20 % teorijskog)
ESI-MS: (M+H)<+>659
Rf: 0.37 (silika gel, EtOAc/MeOH/NH380:20:2)
Primer 61
[(R)-1-(3,4-dietil-benzil)-2-(7-dimetilaminometil-1,2,4,5-tetrahidro-3-benzazepin-3-il)-2-okso-etil]-amid 4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-karboksilna kiselina
61a) 1-(7-dimetilaminometil-1,2,4,5-tetrahidro-3-benzazepin-3-il)-2,2,2-trifluoro-etanon
11.7 mL (23.4 mmol) rastvora 2 M dimetilamina u THF dodati su rastvoru 4.5 g (16.59 mmol) 3-(2,2,2-trifluoro-acetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1f<y->3-benzazepin-7-karbaldehida u 150 mL THF-a i pH rastvora je doterano na pH 5 pomoću 1 mL glacijalne sirćetne kiseline. Nakon 30 min dodato je 4.62 g (21.79 mmol) natrijum triacetoksiborohidrida i reakciona smeša je mešana preko noći na RT. Reakcioni rastvor je pažljivo combined sa zasićenim rastvorom NaHC03, mešan tokom 30 min, pažljivo i potpuno ekstrahovan pomoću EtOAc, organska faza je izdvojena i osušena nad Na2S04. Nakon što su uklonjeni desikant i rastvarač, dobijen je željeni proizvod, koji je ušao u dalju reakciju bez dodatnog prečišćavanja.
Prinos: 4.5 g (90% teorijskog)
ESI-MS: (M+H)+ = 301
Rf= 0.76 (silika gel, DCM/MeOH/cyc/NH370:15:15:2)
61b) dimetil-(2,3,4,5-tetrahidro-1 H-3-benzazepin-7-ylmetil)-amin 50 mL vode i 8.5 g (61.51 mmol) K2CO3 dodati su rastvoru 4.5 g (14.98 mmol) 1-(7-dimetilaminometil-1,2,4,5-tetrahidro-3-benzazepin-3-il)-2,2,2-trifluoro-etanona u 50 mL MeOH i reakciona smeša je mešana tokom 72 h na RT . Rastvor u kojem se odvija reakcija je izdvojen uparavanjemni.vac. , ostatak je spojen sa DCM, filtriran da bi se uklonili nerastvorljivi sastojci i izdvojen uparavanjem i.vac. Željeni proizvod je dobijen u obliku svetio smeđeg ulja.
Prinos: 2.9 g (95% teorijskog)
ESI-MS: (M+H)+ = 205
Rf= 0.39 (silika gel, DCM/MeOH/cyc/NH3 70:15:15:2)
61c) [(R)-1-(3,4-dietil-benzil)-2-(7-dimetilaminometil-1,2,4,5-tetrahidro-3-benzazepin-3-il)-2-okso-etil]-amid 4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1 -karboksilne kiseline
Dobijen je analogono Primeru 34 od (R)-3-(3,4-dietil-fenil)-2-{[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1 -karbonilj-amino}-propionske kiseline i dimetil-(2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin-7-ilmetil)-amina.
Prinos: 45 % teorijskog
ESI-MS: (M+H)<+>679
Rf: 0.56 (silika gel, DCM/MeOH/cyc/NH370:15:15:2)
Primer 62
[(R)-2-(4-azetidin-1 -il-piperidin-1 -il)-1-(3,4-dietil-benzyl)-2-okso-etil]-amid 4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-karboksilne kiseline
62a) 4-azetidin-1 -il-1 -benzil-piperidin
1.0 mL (17.5 mmol) glacijalne sirćetne kiseline dodato je mešanoj smeši 3.0 mL (16.5 mmol) 1-benzil-4-piperidona, 1.0 g (17.5 mmol) azetidina i 100 mL DCM. Zatim je unutar jednog sata u dodata kompletna količina od 6.0 g (39.5 mmol) triacetoksi-borohidrida uz hlađenje u ledenom kupatilu i smeša je mešana tokom dodatnih 12 h na RT. Reakciona smeša je ekstrahovana pomoću 200 mL EtOAc, organska faza je osušena, izdvojena uparavanjem pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišćen hromatografijom.
Prinos: 3.2 g (84 % teorijskog)
ESI-MS: (M+H)<+>231
Rf: 0.57 (silika gel, DCM/MeOH/cyc/NH370:15:15:2)
62b) 4-azetidin-1 -il-piperidin
3.2 g (13.9 mmol) 4-azetidin-1 -il-1 -benzil-piperidina rastvorenog u 50 mL MeOH je podvrgnuto hidrogenaciji u autoklavu u prisustvu 0.5 g Pd/C (10%) na 50 °C i pritiskom vodonika od 3 bara, sve dok nije preuzeta unapred izračunata zapremina vodonika. Katalizator je uklonjen filtriranjem i rastvarač je eliminisan pod sniženim pritiskom.
Prinos: 1.9 g (98 % teorijskog)
ESI-MS: (M+H)<+>141
Rf: 0.19 (silika gel, DCM/MeOH/NH375:25:5)
62c) [(R)-2-(4-azetidin-1 -il-piperidin-1 -il)-1-(3,4-dietil-benzyl)-2-okso-etil]-amid 4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-karboksilne kiseline
Dobijen je analogno Primeru 34 od (R)-3-(3,4-dietil-fenil)-2-{[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1 -karbonilj-amino}-propionske kiseline i 4-azetidin-1 -il-piperidina.
Prinos: 36 % teorijskog
ESI-MS: (M+H)<+>615
Rf: 0.53 (silika gel, DCM/MeOH/cyc/NH370:15:15:2)
Primer 63
[(f?)-2-(3-azepan-1 -il-azetidin-1 -il)-1 -(3,4-dietil-benzil)-2-okso-etil]-amid 4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1 -karboksilne kiseline
Dobijen je analogno Primeru 34 od (f?)-3-(3,4-dietil-fenil)-2-{[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-karbonil]-amino}-propionske kiseline i 1-azetidin-3-il-perhidro-azepina.
Prinos: 37 % teorijskog
ESI-MS: (M+H)<+>629
Rf: 0.66 (silika gel, DCM/MeOH/cyc/NH370:15:15:2)
Primer 64
etil [1 '-((R)-3-(3,4-dietil-fenil)-2-{[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-karbonil]-amino}-propionil)-[4,4']bipiperidinil-1-il]-acetat
Dobijen je analogno Primeru 34 od (R)-3-(3,4-dietil-fenil)-2-{[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1 -karbonilj-amino}-propionske kiseline i etil [4,4']bipiperidinil-1-il-acetata
Prinos: 42 % teorijskog
ESI-MS: (M+H)<+>729
Primer 65
etil {4-[1 -((f?)-3-(3,4-dietil-fenil)-2-{[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-karbonil]-amino}-propionil)-piperidin-4-il]-piperazin-1 -il}-acetat
Dobijen analogno Primeru 34 od (R)-3-(3,4-dietil-fenil)-2-{[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-karbonil]-amino}-propionske kiseline i etil (4-piperidin-4-il-piperazin-1-il)-acetata
Prinos: 33 % teorijskog
ESI-MS: (M+H)<+>730
Primer 66
[1 '-((R)-3-(3,4-dietil-fenil)-2-{[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidine-1-karbonil]-amino}-propionil)-[4,4']bipiperidinil-1-yl]-sirćetna kiselina
Smeša 150 mg (0.21 mmol) etil [1'-((R)-3-(3,4-dietil-fenil)-2-{[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-karbonil]-amino}-propionil)-[4,4']bipiperidinil-1-il]-acetata, 20 mL THF i 2.5 mL 0.1 M NaOH mešana je tokom 12 h na RT. Organski rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i pH reakcione smeše je doterano na tačno 7.0 dodavanjem 0.1 M HCI. Precipitat je vakuumski filtriran, ispran sa malo vode i osušen.
Prinos: 139 mg (90 % teorijskog)
ESI-MS: (M+H)<+>701
Primer 67
{4-[1-((R)-3-(3,4-dietil-fenil)-2-{[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidine-1-karbonil]-amino}-propionil)-piperidin-4-il]-piperazin-1 -il}-sirćetna kiselina
Dobijen je analogno Primeru 66 od etil {4-[1-((R)-3-(3,4-dietil-fenil)-2-{[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-karbonil]-amino}-propionil)-piperidin-4-il]-piperazin-1-il}-acetata
Prinos: 99 % teorijskog
ESI-MS: (M+H)<+>702
Primer 68
etil {4-[1 -((R)-3-(3,4-dietil-fenil)-2-{[4-(2-okso-1,2-dihidro-imidazo[4,5-c]kvinolin-3-il)-piperidin-1-karbonil]-amino}-propionil)-piperidin-4-il]-piperazin-1-il}-acetat
Dobijen je analogno Primeru 1i) od 3-piperidin-4-il-1,3-dihidro-imidazo[4,5-c]kvinolin-2-ona i etil (4-{1-[(f?)-2-amino-3-(3,4-dietil-fenil)-propionil]-piperidin-4-il}-piperazin-1 -il)-acetata
Prinos: 64 % teorijskog
ESI-MS: (M+H)<+>753
Primer 69
etil [1 '-((R)-3-(3,4-dietil-fenil)-2-{[4-(2-okso-1,2-dihidro-imidazo[4,5-c]kvinolin-3-il)-piperidin-1-karbonil]-amino}-propionil)-[4,4']bipiperidinil-1-il]-acetat
Dobijen je analogno Primeru 1i) od 3-piperidin-4-il-1,3-dihidro-imidazo[4,5-c]kvinolin-2-ona i etil {1'-[(R)-2-amino-3-(3,4-dietil-fenil)-propionil]-[4,4']bipiperidinil-1-il}-acetata
Prinos: 49 % teorijskog
ESI-MS: (M+H)<+>752
Primer 70
{4-[1-((R)-3-(3,4-dietil-fenil)-2-{[4-(2-okso-1,2-dihidro-imidazo[4,5-c]kvinolin-3-il)-piperidin-1-karbonil]-amino}-propionil)-piperidin-4-il]-piperazin-1-il}-sirćetne kiseline
Dobijen je analogno Primeru 66 od etil {4-[1-((R)-3-(3,4-dietil-fenil)-2-{[4-(2-okso-1,2-dihidro-imidazo[4,5-c]kvinolin-3-il)-piperidin-1-karbonil]-amino}-propionil)-piperidin-4-il]-piperazin-1-il}-acetata
Prinos: 42 % teorijskog
ESI-MS: (M+H)<+>725
Primer 71
[1H(R)-3-(3,4-dietil-fenil)-2-{[4-(2-okso-1,2-dihidro-imidazo[4,5-c]kvinolin-3-il)-piperidin-1-karbonil]-amino}-propionil)-[4,4']bipiperidinil-1-il]-sirćetna kiselina
Dobijen je analogno Primeru 66 od etil [1'-((f?)-3-(3,4-dietil-fenil)-2-{[4-(2-okso-1,2-dihidro-imidazo[4,5-c]kvinolin-3-il)-piperidin-1-karbonil]-amino}-propionil)-[4,4']bipiperidinil-1-il]-acetata
Prinos: 69 % teorijskog
ESI-MS: (M+H)<+>724
Primer 72
{(R)-1 -(3,4-dietil-benzil)-2-[4-(4-metil-piperazin-1 -il)-piperidin-1 -il]-2-okso-etil}-amid 4-(2-okso-1,2-dihidro-imidazo[4,5-c]kvinolin-3-il)-piperidin-1 -karboksilne kiseline
Dobijen je analogno Primeru 17) od (R)-2-amino-3-(3,4-dietil-fenil)-1-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-propan-1-ona i 3-piperidin-4-il-1,3-dihidro-imidazo[4,5-c]kvinolin-2-ona
Prinos: 25 % teorijskog)
ESI-MS: (M+H)<+>681
Primer 73
/V-[1 -{(/?)-1 -(3,4-dieti l-benzil)-2-[4-( 1 -metil-piperidin-4-il)-piperazin-1 -il]-2-okso-etilamino}-1-[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-met-(Z)-iliden]-cijanamid
Smeša 390 mg (1.01 mmol) (R)-2-amino-3-(3,4-dietil-fenil)-1-[4-(1-metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-il]-propan-1-ona, 270 mg (1.01 mmol) difenilcijano-karbonimidata i 50 mL DCM mešano je tokom 4 h na RT i potom izdvojeno uparavanjem pod sniženim pritiskom. Ostatak je spojen sa 30 mL acetonitrila i 270 mg (1.10 mmol) 3-piperidin-4-il-1,3,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-2-ona i podvrgnuta refluksu tokom 14 h. Reakciona smeša je izdvojena uparavanjem pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišćen hromatografijom. Frakcije proizvoda su izdvojene uparavanjem, ostatak je usitnjen pomoću PE i vakuumski filtriran.
Prinos: 200 mg (29 % teorijskog)
ESI-MS: (M+H)<+>682
Rf: 0.33 (silika gel, DCM/MeOH/cyc/NH370:15:15:2)
Primer 74
A/-[1-{(R)-1-(3,4-dietil-benzil)-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-2-okso-etilamino}-1 -[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1 - il]-met-(Z)-iliden]-cijanamid
Dobijen je analogno Primeru 73 od 3-piperidin-4-il-1,3,4,5-tetrahidro-benzo[d][1,3]diazepin-2-ona i (fi)-2-amino-3-(3,4-dietil-fenil)-1-[4-(4-metil-piperazin-1 -il)-piperidin-1 -il]-propan-1 -ona
Prinos: 26 % teorijskog
ESI-MS: (M+H)<+>682
Rf: 0.47 (silika gel, DCM/MeOH/cyc/NH370:15:15:2)
Primer 75
/V-[1-[(R)-2-[1,4']bipiperidinil-1'-il-1-(3,4-dietil-benzil)-2-okso-etilamino]-1-[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-met-(Z)-iliden]-cijanamid
Dobijen je analogno Primeru 73 od 3-piperidin-4-il-1,3,4,5-tetrahidro-benzo[đ][1,3]diazepin-2-ona i (f?)-2-amino-1 -[1,4']bipiperidinil-1 '-il-3-(3,4-dietil-fenil)-propan-1-ona
Prinos: 15 % teorijskog
ESI-MS: (M+H)<+>667
Rf: 0.49 (silika gel, DCM/MeOH/cyc/NH370:15:15:2)
Primer 76
1-[1,4']bipipericlinil-r-il-2-(3,4-climetil-benzil)-4-[4-(2-okso-1,4-clihiclro-2H-kvinazolin-3-il)-piperidin-1 -il]-butan-1,4-dion
76a) tert-butil 4-(3,4-dimetil-fenil)-3,3-bis-etoksikarbonil-butanoat 1.56 g (35.7 mmol) natrijum hidrida (55% u mineralnom ulju) dodato je u jednom mahu rastvoru 8.80 mL (34.0 mmol) 4-tert-butil 2-etoksikarbonil-sukcinata u 140 mL THF uz hlađenje ledom i smeša je mešana tokom 1 h. Zatim je 6.5 g (32.6 mmol) 4-bromometil-1,2-dimetil-benzena rastvoreno u 70 mL THF polako dodavano, kap po kap, ledeno hladnoj smeši i to je mešano tokom 1 h na RT. Reakciona smeša je izdvojena uparavanjem pod sniženim pritiskom, ostatak je spojen sa 20% rastvorom limunske kiseline i ekstrahovan tri puta pomoću EtOAc. Kombinovane organske faze su osušene i izdvojene uparavanjem pod sniženim pritiskom.
Prinos: 11.6 g (91 % teorijskog)
Rf: 0.6 (silika gel, PE/EtOAc/glacijalna sirćetna kiselina 8:2:0.5)
76b) 4-(3,4-dimetil-fenil)-3,3-bis-etoksikarbonil-butanoična kiselina Smeša 11.6 g (29.5 mmol) tert-butil 4 -(3,4-dimetil-fenil)-3,3-bis-ethoksikarbonil-butanoata i 100 mL DCM je spojena sa 20 mL TFA, reakciona
smeša je mešana tokom 3 h na RT i izdvojena uparavanjem pod sniženim pritiskom.
Prinos: 10.0 g (100 % teorijskog)
Rf; 0.35 (silika gel, PE/EtOAc/ glacijalna sirćetna kiselina 8:2:0.5)
76c) dietil 2-(3,4-dimetil-benzil)-2-{2-okso-2-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kvinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-malonat
Smeša 10.0 g (29.7 mmol) 4-(3,4-dimetil-fenil)-3,3-bis-etoksikarbonil-butanoična kiselina, 10.5 g (32.7 mmol) TBTU, 4.2 g (30.5 mmol) HOBt, 5.8 mL (32.4 mmol) etildiizopropilamina, 270 mL THF i 30 mL vode je mešano tokom 15 min na RT i zatim spojena sa 7.6 g (32.9 mmol) 3-piperidin-4-i!-3,4-dihidro-1/-/-kvinazolin-2-ona. Reakciona smeša je mešana tokom 5 h na RT i izdvojena uparavanjem pod sniženim pritiskom. Ostatak je mešan sa 150 mL zasućenog rastvora NaHC03, vakuumski filtriran, ispran vodom i osušen u sušnici sa strujanjem vazduha.
Prinos: 15.6 g (96 % teorijskog)
Rf: 0.77 (silika gel, DCM/MeOH/cyc/NH370:15:15:2)
76d) 2-(3,4-dimetil-benzil)-4-okso-4-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kvinazolin-3-il)-piperidin-1 -il]-butanoična kiselina
Rastvor 15.5 g (28.2 mmol) dietil 2-(3,4-dimetil-benzil)-2-{2-okso-2-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kvinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-malonata u 100 mL EtOH je spojena sa 11.2 g (169.7 mmol) KOH rastvorenog u 150 mL vode i smeša je podvrgnuta refluksu tokom 5 h. nakon dodavanja još 11.2 g (169.7 mmol) KOH rastvorenog u 150 mL vode smeša je ponovo podvrgnuta refluksu tokom 5 h, zatim spojena sa 150 mL vode i precipitat je vakuumski filtriran. Filtratni kolač je rastvoren u 500 mL vvater, ispran dva puta pomoću 100 mL EtOAc i pH doteran na pH 4 dodavanjem conc. HCI. Nastali precipitate je vakuumski filtriran i osušen u sušnici sa strujanjem vazduha.
Prinos: 6.7 g (53 % teorijskog)
Rf: 0.18 (silika gel, DCM/MeOH/cyc/NH370:15:15:2)
76e) 1-[1,4']bipiperidinil-1'-il-2-(3,4-dimetil-benzil)-4-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kvinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-dion
Smeša 0.9 g (2.0 mmol) 2-(3,4-dimetil-benzil)-4-okso-4-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2/-/-kvinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butanoična kiseline, 0.71 g (2.2 mmol) TBTU, 0.28 g (2.1 mmol) HOBt, 0.39 mL (2.2 mmol) etildiizopropilamina, 45 mL THF i 5 mL vode je mešana tokom 10 min na RT,combined sa0.37 g (2.1 mmol) [1,4']bipiperidinila i mešana tokom još 4 h. Reakciona smeša je izdvojena uparavanjem pod sniženim pritiskom, ostatak je spojen sa zasićenim rastvorom NaHC03i ekstrahovan tri puta pomoću DCM/MeOH (95:5). Kombinovane organske faze su osušene, izdvojena uparavanjem pod sniženim pritiskom i prečišćene hromatografijom na silika gelu . Frakcije proizvoda su izdvojene uparavanjem pod sniženim pritiskom, ostatak je
usitnjen pomoću diizopropiletra i vakuumski filtriran.
Prinos: 0.6 g (50 % teorijskog)
Rf: 0.52 (silika gel, DCM/MeOH/cyc/NH370:15:15:2)
Primer 77
2-(3,4-dimetil-benzil)-1-(1'-metil-[4,4']bipiperidinil-1-il)-4-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kvinazolin-3-il)-piperidin-1 -il]-butan-1,4-dion
Dobijen je analogno Primeru 76e) od 2-(3,4-dimetil-benzil)-4-okso-4-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kvinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butanoične kiseline i 1-metil-[4,4']bipiperidinila
Prinos: 33 % teorijskog
Rf: 0.36 (silika gel, DCM/MeOH/cyc/NH370:15:15:2)
Primer 78
2-(3,4-dimetil-benzil)-1 -[4-(1 -metil-piperidin-4-il)-piperazin-1 -il]-4-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2/-/-kvinazolin-3-il)-piperidin-1 -il]-butan-1,4-dion
Dobijen je analogno Primeru 76e) od 2-(3,4-dimetil-benzil)-4-okso-4-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kvinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butanoične kiseline i 1-(1-metil-piperidin-4-il)-piperazina.
Prinos: 27 % teorijskog
Rf: 0.35 (silika gel, DCM/MeOH/cyc/NH370:15:15:2)
Primer 79
2-(3,4-dimetil-benzil)-1 -[4-(4-metil-piperazin-1 -il)-piperidin-1 -il]-4-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kvinazolin-3-il)-piperidin-1 -il]-butan-1,4-dion
Dobijen je analogno Primeru 76e) od 2-(3,4-dimetil-benzil)-4-okso-4-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2/-/-kvinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butanoične kiseline i 1-metil-4-piperidin-4-il-piperazina
Prinos: 33 % teorijskog
Rf: 0.53 (silika gel, DCM/MeOH/cyc/NH370:15:15:2)
Primer 80
2-(3,4-dimetil-benzil)-1 -[4-(4-etil-piperazin-1 -il)-piperidin-1 -il]-4-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2/-/-kvinazolin-3-il)-piperidin-1 -il]-butan-1,4-dion
Dobijen je analogno Primeru 76e) od 2-(3,4-dimetil-benzil)-4-okso-4-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kvinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butanoične kiseline i 1 -etil-4-piperidin-4-il-piperazina
Prinos: 29 % teorijskog
Rf: 0.61 (silika gel, DCM/MeOH/cyc/NH370:15:15:2)
Primer 81
2-(3,4-dimetil-benzil)-1 -[4-(4-izopropil-piperazin-1 -il)-piperidin-1 -il]-4-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2/-/-kvinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-dion
Dobijen je analogno Primeru 76e) od 2-(3,4-dimetil-benzil)-4-okso-4-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kvinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butanoične kiseline i 1-izopropzl-4-piperidin-4-il-piperazina
Prinos: 18 % teorijskog
Rf: 0.59 (silika gel, DCM/MeOH/cyc/NH370:15:15:2)
Primer 82
2-(3,4-dimetil-benzil)-1 -[4-(4-metansulfonil-piperazin-1 -il)-piperidin-1 -il]-4-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2/-/-kvinazolin-3-il)-piperidin-1 -il]-butan-1,4-dion
Dobijen je analogno Primeru 76e) od 2-(3,4-dimetil-benzil)-4-okso-4-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kvinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butanoične kiseline i 1-metansulfonil-4-piperidin-4-il-piperazina.
Prinos: 45 % teorijskog
Rf: 0.65 (silika gel, DCM/MeOH/cyc/NH370:15:15:2)
Primer 83
{1 -(3,4-dimetil-benzil)-2-[4-(4-metil-piperazin-1 -il)-piperidin-1 -il]-2-okso-etil}-amid 4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kvinazolin-3-il)-piperidin-1-karboksilne kiseline
83a) etil 2-amino-3-(3,4-dimetil-fenil)-propionat
Smeša 18.6 g (93.5 mmol) 4-bromometil-1,2-dimetil-benzena, 25.0 g (93.5 mmol) etil (difenilmetilidene-amino)-acetata, 3.29 g (10.0 mmol) tetrabutilamonijum bromida, 41.3 g (250 mmol) K2C03x 1.5 H20 i 600 mL acetonitrila je podvrgnuto refluksu preko noći. Reakciona smeša je filtrirana, filtrat izdvojen uparavanjem pod sniženim pritiskom, ostatak je prebačen u 500 mL dietil etra i spojen sa 250 mL semikonc. HCI uz energično mešanje. Potom je odvojena organska faza, vodena faza ekstrahovana dva puta pomoću dietil etra i neutralisana dodavanjem čvrstog NaHC03. Vodena faza je ekstrahovana mešanjem tri puta pomoću 200 mL EtOAc, kombinovane organske faze su jednom isprane vodom, osušene nad Na2S04, filtrirane i izdvojene uparavanjem pod sniženim pritiskom.
Prinos: 11.3 g (55 % teorijskog)
Rf: 0.62 (silika gel, DCM/MeOH/cyc/NH370:15:15:2)
83b) etil 3-(3,4-dimetil-fenil)-2-{[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kvinazolin-3-il)-piperidin-1-karbonil]-amino}-propionat
10.0 g (57.9 mmol) CDT dodato je rastvoru 11.0 g (49.7 mmol) etil 2-amino-3-(3,4-dimetil-fenil)-propionata u 250 mL THF ohlađenom u ledenom kupatilu,
mešano tokom 1 h uz hlađenje u ledenom kupatilu i tokom 1 h na RT. Zatim je dodato 12.7 g (54.7 mmol) 3-piperidin-4-il-3,4-dihidro-1/-/-kvinazolin-2-ona, reakciona smeša je podvrgnuta refluksu tokom 2.5 h i izdvojena uparavanjem pod sniženim pritiskom. Ostatak je raspoređen između zasićenog rastvora NaHC03 i EtOAc i vodena faza je ekstrahovana još dva puta pomoću EtOAc. Kombinovane organske faze su osušene nad Na2S04, filtrirane i izdvojene uparavanjem pod sniženim pritiskom.
Prinos: 17.5 g (74 % teorijskog)
Rf: 0.6 (silika gel, DCM/MeOH/cyc/NH370:15:15:2)
83c) 3-(3,4-dimetil-fenil)-2-{[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kvinazolin-3-il)-piperidin-1 -karbonil]-amino}-propionska kiselina
17.5 g (36.6 mmol) etil 3-(3,4-dimetil-fenil)-2-{[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kvinazolin-3-il)-piperidin-1-karbonil]-amino}-propionata, rastvoreno u 100 mL MeOH, je spojena sa 200 mL 1 M NaOH i mešanp preko noći na RT. Reakciona smeša je filtrirana, filtrat ispran tri puta pomoću ferf-butilmetiletra i spojena sa 200 mL 1 M HCI. Vodena faza je ekstrahovana tri puta pomoću EtOAc , kombinovane organske faze su osušene, filtrirane i izdvojene uparavanjem pod sniženim pritiskom. Ostatak je usitnjen pomoću diizopropiletra, vakuumski filtriran, umešan sa dietil etrom i osušen na 50 °C u sušnici sa strujanjem vazduha.
Prinos: 6.0 g (36 % teorijskog)
83d) {1-(3,4-dimetil-benzil)-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-2-okso-etil}-amid 4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kvinazolin-3-il)-piperidin-1 -
karboksilne kiseline
0.90 g (2.80 mmol) TBTU, 0.35 g (2.55 mol) HOBt, 0.49 mL (2.80 mmol) etildiizopropilamina je dodato smeši 1.15 g (2.55 mol) 3-(3,4-dimetil-fenil)-2-{[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kvinazolin-3-il)-piperidin-1-karbonil]-amino}-propionske kiseline i 100 mL THF i smeša je mešana tokom 30 min na RT . Zatim je dodato 20 mL DMF-a, smeša mešana 15 min i spojena sa 0.49 g (2.65 mmol) 1-metil-4-piperidin-4-il-piperazina. Reakciona smeša je mešana preko noći na RT, izdvojena uparavanjem pod sniženim pritiskom i ostatak je spojena sa 70 mL zasićenog rastvora NaHC03. Vodena faza je ekstrahovana
tri puta pomoću DCM-a, kombinovane organske faze su osušene nad Na2S04, filtrirane i izdvojene uparavanjem pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni od silika gela, frakcije proizvoda su izdvojene uparavanjem pod sniženim pritiskom, usitnjene sa dietil etrom i vakuumski filtrirane.
Prinos: 0.45 g (29 % teorijskog)
EI-MS (M)<+>615
Rf: 0.49 (silika gel, DCM/MeOH/cyc/NH370:15:15:2)
Primer 84
{1-(3,4-dimetil-benzil)-2-[4-(1-metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-il]-2-okso-etil}-amid 4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kvinazolin-3-il)-piperidin-1-karboksilne kiseline
Dobijen je analogno Primeru 83d) od 3-(3,4-dimetil-fenil)-2-{[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kvinazolin-3-il)-piperidin-1-karbonil]-amino}-propionske kiseline i 1-metil-4-piperidin-4-il-piperazina
Prinos: 19 % teorijskog
EI-MS (M)<+>615
Rf: 0.25 (silika gel, DCM/MeOH/cyc/NH370:15:15:2)
Primer 85
[1 -(3,4-dimetil-benzil)-2-(1 '-metil-[4,4']bipiperidinil-1 -il)-2-okso-etil]-amid 4-(2-okso-1,4-dihidro-2/-/-kvinazolin-3-il)-piperidin-1 -karboksilne kiseline
Dobijen je analogno Primeru 83d) od 3-(3,4-dimetil-fenil)-2-{[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kvinazolin-3-il)-piperidin-1-karbonil]-amino}-propionske kiseline i 1-metil-[4,4']bipiperidinila.
Prinos: 35 % teorijskog
EI-MS (M)<+>614
Rf: 0.42 (silika gel, DCM/MeOH/cyc/NH370:15:15:2)
Primer 86
2-(3,4-dietil-benzil)-1 -[4-(4-metil-piperazin-1 -il)-piperidin-1 -il]-4-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kvinazolin-3-il)-piperidin-1 -il]-butan-1,4-dion
86a) tert-butil 4-(3,4-dietil-fenil)-3,3-bis-etoksikarbonil-butanoat
Dobijen je analogno Primeru 76a) od 4-fe/f-butil 2-etoksikarbonil-sukcinata i 4-bromometil-1,2-dietil-benzena.
Prinos: 97 % teorijskog
Rf: 0.35 (silika gel, PE/EtOAc 4:1)
86b) 4-(3,4-dietil-fenil)-3,3-bis-etoksikarbonil-butanoična kiselina Dobijena je analogno Primeru 76b) od tert-butil (3,4-dietil-fenil)-3,3-bis-etoksikarbonil-butanoata.
Prinos: 100 % teorijskog
86c) dietil 2-(3,4-dietil-benzil)-2-{2-okso-2-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kvinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-malonat
Dobijen je analogno Primeru 76c) od 4-(3,4-dietil-fenil)-3,3-bis-etoksikarbonil-butanoične kiseline i 3-piperidin-4-il-3,4-dihidro-1H-kvinazolin-2-ona.
Prinos: 50 % teorijskog
Rf: 0.6 (silika gel, EtOAc)
86d) 2-(3,4-dietil-benzil)-4-okso-4-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2/-/-kvinazolin-3-il)-piperidin-1 -il]-butanoična kiselina
Dobijena je analogno Primeru 76d) od dietil (3,4-dietil-benzil)-2-{2-okso-2-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2/-/-kvinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-malonata Prinos: 67% teorijskog
Rf: 0.6 (silika gel, PE/EtOAc/glacijalna sirćetna kiselina 7:3:0.3)
86e) 2-(3,4-dietil-benzil)-1-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-4-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2/-/-kvinazolin-3-il)-piperidin-1 -il]-butan-1,4-dion Dobijen je analogno Primeru 76e) od 2-(3,4-dietil-benzil)-4-okso-4-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kvinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butanoične kiseline i 1-metil-4-piperidin-4-il-piperazina
Prinos: 16 % teorijskog
ESI-MS: (M+H)<+>643
Rf: 0.3 (silika gel, MeOH)
Primer 87
2-(3,4-dietil-benzil)-1 -[4-(1 -metil-piperidin-4-il)-piperazin-1 -il]-4-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2/-/-kvinazolin-3-il)-piperidin-1 -il]-butan-1,4-diona
Dobijen je analogno Primeru 76e) od 2-(3,4-dietil-benzil)-4-okso-4-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2/-/-kvinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butanoične kiseline i 1-(1-metil-piperidin-4-il)-piperazina.
Prinos: 18 % teorijskog
ESI-MS: (M+H)<+>643
Rf: 0.15 (silika gel, MeOH/NH3 10:0.3)
Primer 88
metil {1'-[4-okso-4-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kvinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-2-(5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ilmetil)-butiril]-[4,4']bipiperidinil-1-il}-acetat
88a) tert-butil 3,3-bis-etoksikarbonil-4-(5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il)-butanoat
Dobijen je analogno Primeru 76a) od 4-terf-butil 2-etoksikarbonil-sukcinata i 6-bromometil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalena.
Prinos: 66% teorijskog
88b) 3,3-bis-etoksikarbonil-4-(5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il)-butanoična
kiselina
Dobijen je analogno Primeru 76b) od tert-butil 3,3-bis-etoksikarbonil-4-(5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il)-butanoata
Prinos: 100 % teorijskog
88c) dietil 2-{2-okso-2-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kvinazolin-3-il)-piperidin-1 -
il]-etil}-2-(5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ilmetil)-malonat
Dobijen je analogno Primeru 76c) od 3,3-bis-etoksikarbonil-4-(5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il)-butanoične kiseline i 3-piperidin-4-il-3,4-dihidro-1/-/- kvinazolin-2-ona.
Prinos: 71% teorijskog
88d) 4-okso-4-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2/-/-kvinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-2-(5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ilmetil)-butanoična kiselina
Dobijena je analogno Primeru 76d) od dietil 2-{2-okso-2-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2/-/-kvinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-2-(5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ilmetil)-malonata.
Prinos: 95%o teorijskog
88e) metil {1'-[4-okso-4-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2/-/-kvinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-2-(5,6,7,8- tetrahidro-naftalen-2-ilmetil)-butiril]-[4,4']bipiperidinil-1-il}-acetat
Dobijen je analogno Primeru 76e) od 4-okso-4-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kvinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-2-(5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ilmetil)-butanoične kiseline i metil [4,4']bipiperidinil-1 -il-acetata.
Prinos: 6 % teorijskog
EI-MS: (M)<+>697
Primer 89
{1 '-[4-okso-4-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kvinazolin-3-il)-piperidin-1 -il]-2-(5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ilmetil)-butiril]-[4,4']bipiperidinil-1-il}-sirćetna kiselina
Dobijena je analogno Primeru 66) od metil {1'-[4-okso-4-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2/-/-kvinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-2-(5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ilmetil)-butiril]-[4,4']bipiperidinil-1-il}-acetata
Prinos: 17 % teorijskog
ESI-MS: (M+H)<+>684
Primer 90
metil (1 '-{2-indan-5-ilmetil-4-okso-4-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kvinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butiril}-[4,4']bipiperidinil-1-il)-acetat
90a) tert-butil 3,3-bis-etoksikarbonil-4-indan-5-il-butanoat Dobijen analogno Primeru 76a) od 4-tert-butil 2-etoksikarbonil-sukcinata i 5-bromometil-indana.
Prinos: 100 % teorijskog
90b) 3,3-bis-etoksikarbonil-4-indan-5-il-butanoična kiselina Dobijena je analogno Primeru 76b) od tert-butil 3,3-bis-etoksikarbonil-4-indan-5-il-butanoata
Prinos: 100 % teorijskog
90c) dietil 2-indan-5-ilmetil-2-{2-okso-2-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kvinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-malonat
Dobijen je analogno Primeru 76c) od 3,3-bis-etoksikarbonil-4-indan-5-il-butanoične kiseline i 3-piperidin-4-il-3,4-dihidro-1H-kvinazolin-2-ona.
Prinos: 61% teorijskog
90d) 2-indan-5-ilmetil-4-okso-4-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kvinazolin-3-il)-piperidin-1 -il]-butanoična kiselina
Dobijena je analogno Primeru 76d) od dietil 2-indan-5-ilmetil-2-{2-okso-2-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2/-/-kvinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-malonata Prinos: 100 % teorijskog 90e) metil (1 '-{2-indan-5-ilmetil-4-okso-4-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kvinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butiril}-[4,4']bipiperidinil-1-il)-acetat Dobijen je analogno Primeru 76e) od 2-indan-5-ilmetil-4-okso-4-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kvinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butanoične kiseline i metil [4,4']bipiperidinil-1-il-acetata.
Prinos: 5 % teorijskog
ESI-MS: (M+H)<+>684
Primer 91
((1'-{2-indan-5-ilmetil-4-okso-4-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2/-/-kvinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butiril}-[4,4']bipiperidinil-1-il)-sirćetna kiselina
Dobijena je analogno Primeru 66) od metil (1'-{2-indan-5-ilmetil-4-okso-4-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2/-/-kvinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butiril}-[4,4']bipiperidinil-1-l)-acetata
Prinos: 10 % teorijskog
ESI-MS: (M+H)<+>670
Primer 92
1 -[4-(4-metil-piperazin-1 -il)-piperidin-1 -il]-4-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kvinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-2-(5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ilmetil)-butan-1,4-dion
Dobijen analogno Primeru 76e) od 4-okso-4-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kvinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-2-(5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ilmetil)-butanoične kiseline i 1-metil-4-piperidin-4-il-piperazina.
Prinos: 46 % teorijskog
Retenciono vreme (HPLC): 6.0 min (postupak A)
Primer 93
1-(1'-metil-[4,4']bipiperidinil-1-il)-4-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2/-/-kvinazolin-3-il)-piperidin-1-i]-2-(5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ilmetil)-butan-1,4-dion
Dobijen je analogno Primeru 76e) od 4-okso-4-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kvinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-2-(5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ilmetil)-butanoična kiselina i 1-metil-[4,4']bipiperidinil.
Prinos: 44 % teorijskog
retenciono vreme (HPLC): 6.5 min (postupak A)
Primer 94
2-indan-5-ilmetil-1 -[4-(4-metil-piperazin-1 -il)-piperidin-1 -il]-4-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2/-/-kvinazolin-3-il)-piperidin-1 -il]-butan-1,4-dion
Dobijen je analogno Primeru 76e) odanc/2-indan-5-ilmetil-4-okso-4-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kvinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butanoične kiseline i 1-metil-4-piperidin-4-il-piperazina
Prinos: 51 % teorijskog
Retenciono vreme (HPLC): 5.7 min (postupak A)
Primer 95
2-indan-5-ilmetil-1-(1'-metil-[4,4']bipiperidinil-1-il)-4-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kvinazolin-3-il)-piperidin-1 -il]-butan-1,4-dion
Dobijen analogno Primeru 76e) odand2-indan-5-ilmetil-4-okso-4-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2/-/-kvinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butanoične kiseline i 1-metil-[4,4']bipiperidinila.
Prinos: 51 % teorijskog
retenciono vreme (HPLC): 6.2 min (postupak A)
Sledeća jedinjenja se mogu dobiti procesima koji su opisani:
Primer 96 1-(r-metil-[4,4']bipiperidinil-1-il)-4-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2/-/-kvinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-2-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ilmetil)-butan-1,4-dion
Primer 97
1 -[4-(4-metil-piperazin-1 -il)-piperidin-1 -il]-4-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2/-/- kvinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-2-(5,5,8,8-tetrametil-5,67,8-tetrahidro-naftalen ilmetil)-butan-1,4-dion
Primer 98 1-[1,4']bipiperidinil-1'-il-4-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2/-/-kvinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-2-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ilmetil)-butan-1,4-dion Primer 99 {(R)-1 -(3,4-bis-pentafluoroetil-benzil)-2-[4-(4-metil-piperazin-1 -il)-piperidin-1 - il]-2-okso-etil}-amid 4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-karboksilne kiseline Primer 100 {(f?)-1 -(3-etil-4-metil-benzil)-2-[4-(4-metil-piperazin-1 -il)-piperidin-1 -il]-2-okso-etil}-amid 4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-karboksilne kiseline Primer 101 (ft)-1 -(3,4-dietil-benzyl)-2-okso-2-(4-piperazin-1 -il-piperidin-1 -il)-etil 4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1 -karboksilat Primer 102 (R)-1 -(3,4-dietil-benzil)-2-[4-(1 -etil-piperidin-4-il)-piperazin-1 -il]-2-okso-etil 4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1 -karboksilat Primer 103 (ft)-2-okso-2-(4-piperazin-1 -il-piperidin-1 -il)-1 -(5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ilmetil)-etil 4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-karboksilat Primer 104 (S)-2-(3,4-dietil-benzil)-4-[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-i0^ piperidin-1-il]-1-(4-piperazin-1 -il-piperidin-1 -il)-butan-1,4-dion Primer 105 (S)-2-(3,4-dietil-benzil)-4-[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-1-(4-piperidin-4-il-piperazin-1-il)-butan-1,4-dion Primer 106 (S)-2-(3,4-dietil-benzil)-1-[4-(1-metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-il]-4-[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1 -il]-butan-1,4-dion Primer 107 (S)-2-(3,4-dietil-benzil)-1-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-4-[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-dion Primer 108 (S)-1-[1 ^'jbipiperidinil-r-il^-CS^-dietil-benzilM-^a-okso-I^^.S-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1 -il]-butan-1,4-dion Primer 109 {(f?)-1-(3,4-bis-trifluorometil-benzil)-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-2-okso-etil}-amid 4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1 -karboksilne kiseline Primer 110 (S)-2-(3,4-bis-trifluorometil-benzil)-1 -[4-(4-metil-piperazin-1 -il)-piperidin-1 -il]-4-[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-dion Primer 111 (R)-1 -(3,4-bis-trifluorometil-benzil)-2-[4-(4-metil-piperazin-1 -il)-piperidin-1 -il]-2-okso-etil 4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-karboksilat Primer 112 (S)-2-(3,4-dietil-benzil)-1-(4-dimetilamino-piperidin-1-il)-4-[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1 -il]-butan-1,4-dion Primer 113 (R)-1 -(3,4-dietil-benzil)-2-(4-dimetilamino-piperidin-1 -il)-2-okso-etil 4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-karboksilat Primer 114 [(R)-2-(4-amino-piperidin-1 -il)-1 -(3,4-dietil-benzil)-2-okso-etil]-amid 4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1 -karboksilat
Primer 115
[2-[1,4']bipiperidinil-1 '-il-1 -(3,4-dimetil-benzil)-2-okso-etil]-amid 4-(2-okso-1,4-dihidro-2/-/-kvinazolin-3-il)-piperidin-1 -karboksilne kiseline
Primer 116 (S)-2-(3>4-dietil-benzil)-1-(1,-metil-4,4,-bipiperidinit-1-il)-4-[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1 -il]-butan-1,4-dion Primer 117 (S)-1 -4,4'-bipiperidinil-1 -il-2-(3,4-dietil-benzil)-4-[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1 -il]-butan-1,4-dion Primer 118 {(R)-1 -(4-etil-3-trifluorometil-benzil)-2-[4-(4-metil-piperazin-1 -il)-piperidin-1 -il]-2-okso-etil}-amid 4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-karboksilne kiseline Primer 119 {(/?)-1-(4-etil-3-trifluorometil-benzil)-2-[4-(1-metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-il]-2-okso-etil}-amid 4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-karboksilne kiseline Primer 120 -(4-etil-3-trifluorometil-benzil)-2-(1 '-metil-4,4'-bipipeirdinil-1 -il)-2-okso-etil]-amid 4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1 - karboksilne kiseline Primer 121 [(R)-2-1,4,-bipiperidinil-1'-il-1-(4-etil-3-trifluorometil-benzil)-2-okso-etil]-amid 4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1 -karboksilne kiseline Primer 122 [(R)-2-(4-dimetilamino-piperidin-1-il)-1-(4-etil-3-trifluorometil-benzil)-2-okso-etil]-amid 4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-karboksilne kiseline Primer 123 {(R)-1-(3-etil-4-trifluorometil-benzil)-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-2-okso-etil}-amid 4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1 -karboksilne kiseline Primer 124 {(R)-1-(3-etil-4-trifluorometil-benzil)-2-[4-(1-metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-il]-2-okso-etil}-amid 4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-karboksilne kiseline Primer 125 [(f?)-1 -(3-etil-4-trifluorometil-benzil)-2-(1 '-metil-4,4'-bipiperidinil-1 -il)-2-okso-etil]-amid 4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-karboksilne kiseline Primer 126 [(R)-2-1,4'-bipiperidinil-1 '-il-1 -(3-etil-4-trifluorometil-benzil)-2-okso-etil]-amid 4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-karboksilne kiseline Primer 127 -[(R)-2-(4-dimetilamino-piperidin-1-il)-1-(3-etil-4-trifluorometil-benzil)-2-okso-etil]-amid 4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-karboksilne kiseline
Sledeći Primer opisaju dobijanje farmaceutskih formulacija koje sadrže, kao aktivne supstance, bilo koje od željenih jedinjenja opšte formule (I):
Primer I
Kapsule za prašak za inhaliranje koje sadrže 1 mg aktivnog sastojka
Sastav:
1 kapsula za praška za inhaliranje sadrži:
Postpak za dobijanje:
Aktivna supstanca je samlevena do veličine čestica koja je potrebna kod supstanci koje se inhaliraju. Samlevena aktivna supstanca je homogeno izmešana sa laktozom. Smeša je prebačena u čvrste želatinske kapsule.
Primer II
Rastvor za inhaliranje za Respimat<®>koji sadrži 1 mg aktivne supstance
Sastav:
Postupak dobiiania:
Aktivna supstanca i benzalkonijum hlorid se rastvore u void i prebace i Respimat<®>patrone.
Primer III
Rastvor za inhaliranje za nebulajzere koji sadrži 1 mg aktivne supstance
Sastav:
Postupak dobijanja:
Aktivna supstanca, natrijum hlorid i benzalkonijum hlorid se rastvore u vodi .
Primer IV
Aerosol za doziranje sa potisnim gasom koji sadrži 1 mg aktivne supstance
Sastav:
Postupak dobijanja:
Mikronizirana aktivna supstanca je homogeno suspendovana u smeši lecitina i potisnog gasa. Suspenzija se prebaci u kontejner pod pritiskom koji ima zalistak koji omogućava odmeravanje doze.
Primer V
Nazalni sprej koji sadrži 1 mg aktivne supstance
Postupak za dobijanje:
Aktivna supstanca i ekscipijenti su rastvoreni u vodi i prebačeni u odgovarajući kontejner.
Primer VI
Rastvor za injektovanje koji sadrži 5 mg aktivne supstance u 5 ml
Pobijanje:
Glikofurol i glukoza su rastvoreni u vodi za injektovanje (aqua pro injectione); dodat je humani serum albumin; aktivna supstanca je rastvorena uz zagrevanje; dodata je voda za injektovanje do naznačene zapremine; rastvor je prebačen u ampule u uslovima pod azotom.
Primer VII
Rastvor za injektovanje koji sadrži 100 mg aktivne supstance u 20 ml
Pobijanje:
Polvsorbate 80, natrijum hlorid, monokalijum dihidrogen fosfat i dinatrijum hidrogen fosfat su rastvoreni u vodi za injektovanje (aqua pro injectione); dodat je humani serum albumin; aktivna supstanca je rastvorena uz zagrevanje; dodata je voda za injektovanje do naznačene zapremine; rastvor je prebačen u ampule.
Primer VIII
Liofilizat koji sadrži 10 mg aktivne supstance
Pobijanje:
Manitol je rastvoren u vodi za injektovanje; dodat je humani serum albumin; aktivna supstanca je rastvorena uz zagrevanje; dodata je voda za injektovanje do naznačene zapremine; rastvor je prebačen u flašice; osušen je smrzavanjem.
Pobijanje:
Polisorbat 80 i manitol su rastvoreni u vodi za injektovanje; rastvor je prebačen u ampule.
Primer IX
Tablete koje sadrže 20 mg aktivne supstance
Pobijanje:
Aktivna supstanca, laktoza I kukuruzni škrob su homogeno izmešani; granulirani pomoću vodenog rastvora Povidona; izmešani sa magnezijum stearatom; komprimovani u presi za tablete; težina tablete je 200 mg.
Primer X
Kapsule koja sadrže 20 mg aktivne supstance
Pobijanje:
Aktivna supstanca, kukuruzni škrob i silika su homogeno izmešani; pomešano sa magnezijum stearatom; smeša je upakovana u čvrste želatinske kapsule veličine 3 u mašini za punjenje kapsula.
Primer XI
Supozitoriie koje sadrže 50 mg aktivne supstance
Pobijanje:
Čvrsta mast je istopljena na oko 38°C; samlevena aktivna supstanca je homogeno dispergovana u istopljenoj čvrstoj masti; nakon hlađenja do oko 35°C sipana je u ohlađene kalupe.
Primer XII
Rastvor za injektovanje koji sadrže 10 mg aktivne supstance u 1 ml
Pobijanje:
Manitol je rastvoren u vodi za injektovanje; dodat je humani serum albumin; aktivna supstanca je rastvorena uz zagrevanje; dodata je voda za injektovanje do naznačene zapremine; rastvor je prebačen u ampule u uslovima pod azotom.

Claims (19)

1. Antagonisti CGRP opšte formule u kojoj A označava atom kiseonika ili sumpora, fenilsulfonilimino ili cijanimino grupu, X označava atom kiseonika ili sumpora, imino grupu opciono supstituisanu Ci-6-alkil grupom ili metilenskom grupom opciono supstitunom C-i-6-alkil grupom, Y i Z, svaki pojedinačno, nezavisno jedan od drugog, označavaju nerazgranatu ili razgranatu C-|.6-alkil grupu u kojoj svaka metilenska grupa može biti supstituisana sa do dva atoma fluora i svaka metil grupa može biti supstituisana sa do 3 atoma fluora, pri čemu napred navedene alkil grupe, zajedno sa atomima ugljenika za koje su vezane, mogu se međusobno povezati, gradeći a 4- do 8-močkani prsten, R<1>označava zasićenu, mono- ili dvonezasićenu 5- do 7-močlanu aza, diaza, triaza, oksaza, tiaza, tiadiaza ili S,S-dioksido-tiadiaza heterocikličnu grupu, u kojoj su napred navedeni heterociklusi povezani preko atoma ugljenika ili atoma azota, sadrže jednu ili dve karbonilne ili tiokarbonilne grupu neposredno uz atom azota, mogu biti supstituisane naa jednom od azotovih atoma alkil grupom, mogu biti supstitutisane najednom ili dva atoma ugljenika alkil grupom, fenil, fenilmetil, naftil, bifenilil, piridinil, diazinil, furil, tienil, pirolil, 1,3-oksazolil, 1,3-tiazolil, izoksazolil, pirazolil, 1-metilpirazolil, imidazolil ili 1-metilimidazolil grupom, pri čemu supstituenti mogu biti identični ili razlučiti, i pri čemu olefinska dvostruka veza jednog od napred navedenih nezasićenih heterociklusa može biti fuzionisana sa fenil, naftil, piridin, diazin, 1,3-oksazol, tienil, furanskim, tiazolovim, pirolovim, A/-metilpirolovim ili kvinolinskim prstenom, za 1/-/-kvinolin-2-on prsten opciono supstituisan an atomu azota alkil grupom ili za imidazolov ili A/-metilimidazolov prsten ili takođe dve olefinske dvostruke veze jednog od napred navedenih nezasićenih heterociklusa mogu, svaka pojedinačno, biti fuzionisane sa fenil prstenom, pri čemu fenil, piridinil, diazinil, furil, tienil, pirolil, 1,3-oksazolil, 1,3-tiazolil, izoksazolil, pirazolil, 1-metilpirazolil, imidazolil ili 1-metilimidazolil grupe sadržane u R<1>kao i benzo-, tieno-, pirido- i diazino-fuzionisani heterociklusi u ugljeničnom skeletu mogu dodatno biti mono-, di- ili trisupstituisani atomima fluora, hlora, broma ili joda, alkil, alkoksi, nitro, alkiltio, alkilsulfinil, alkilsulfonil, alkilsulfonilamino, fenil, difluorometil, trifluorometil, alkoksikarbonil, karboksi, hidroksi, amino, alkilamino, dialkilamino, acetil, acetilamino, propionilamino, aminokarbonil, alkilaminokarbonil, dialkilaminokarbonil, (4-morfolinil)karbonil, (l-pirolidinil)karbonil, (l-piperidinil)karbonil, (heksahidro-l-azepinil)karbonil, (4-metil-1-piperazinil)karbonil, metilendioksi, aminokarbonilamino, alkanoil, cijano, difluorometoksi, trifluorometoksi, trifluorometiltio, trifluorometilsulfinil ili trifluorometilsulfonil grupama, pri čemu supstituenti mogu biti identični ili različiti, R<2>označava atom vodonika, fenilmetil grupu ili C2-7-alkil grupu koja može biti supstituisana u co položaju cikloheksil, fenil, piridinil, diazinil, hidroksi, amino, alkilamino, dialkilamino, karboksi, alkoksikarbonil, aminokarbonil, aminokarbonilamino, acetilamino, 1-pirolidinil, 1-piperidinil, 4-(1-piperidinil)-1-piperidinil, 4-morfolinil, heksahidro-1H-1-azepinil, [bis-(2-hidroksietil)]amino, 4-alkil-1-piperazinil ili 4-(co-hidroksi-C2-7-alkil)-1 -piperazinil grupom, fenil ili piridinil grupu, pri čemu gore navedene heterociklične grupe i fenil grupe mogu dodatno biti mono- di- ili trisupstituisane u ugljeničnom skeletu atomima fluora, hlora, broma ili joda, metil, alkoksi, difluorometil, trifluorometil, hidroksi, amino, Ci-3-alkilamino, di-(C-|.3-alkil)-amino, acetilamino, aminokarbonil, cijano, metilsulfoniloksi, difluorometoksi, trifluorometoksi, trifluorometiltio, trifluorometilsulfinil, trifluorometilsulfonil, amino-C-|.3-alkil, C-|.3-alkilamino-Ci.3-alkil ili di-(Ci.3-alkil)-amino-C-|.3-alkil grupama i supstituenti mogu biti identični ili različiti, R<3>označava atom vodonika ili C-i_3-alkil grupu opciono supstituisanu fenil ili piridinil grupom, pri čemu C-|.3-alkil grupa može biti vezana za alkil grupu prisutnu u R<2>ili fenil ili piridil prsten prisutan u R<2>i atom azota za koji su vezani, gradeći prsten, ili R2 i R<3>zajedno sa okruženim atomom azota označavaju grupu opšte formule u kojoj Y<1>označava atom ugljenika ili, ukoliko je R<5>par slobodnih elektrona, može takođe označavati atom azota, q i r, ukoliko Y<1>označava atom ugljenika, predstavljaju brojeve 0, 1 ili 2, ili q i r, ukoliko Y<1>označava atom azota, predstavljaju brojeve 1 ili 2, R<4>označava atom vodonika, amino, alkilamino, dialkilamino, alkil, cikloalkil, amino-C2-7-alkil, alkilamino-C2-7-alkil, dialkilamino-C2-7-alkil, aminoiminometil, aminokarbonilamino, alkilaminokarbonilamino, cikloalkilaminokarbonilamino, fenilaminokarbonilamino, aminokarbonilalkil, aminokarbonilaminoalkil, alkoksikarbonil, alkoksikarbonilalkil ili karboksialkil grupu, ili, ukoliko Y<1>ne označava atom azota, karboksi, aminometil, alkilaminometil ili dialkilaminometil grupu, fenil, piridinil, diazinil, 1-naftil, 2-naftil, piridinilkarbonil ili fenilkarbonil grupu od kojih svaka može biti mono-, di- ili trisupstituisana u ugljeničnom skeletu atomima fluora, hlora, broma ili joda, alkil, alkoksi, metilsulfoniloksi, difluorometil, trifluorometil, hidroksi, amino, acetilamino, aminokarbonil, aminokarbonilamino, aminokarbonilaminometil, cijano, karboksi, alkoksikarbonil, karboksialkil, alkoksikarbonilalkil, alkanoil, co-(dialkilamino)alkanoil, co-(dialkilamino)alkil,©-(dialkilamino)hidroksialkil,©-(karboksi)alkanoil, difluorometoksi, trifluorometoksi, trifluorometiltio, trifluorometilsulfinil ili trifluorometilsulfonil grupama, pri čemu supstituenti mogu biti identični ili različiti, 4- do 10-močlana azacikloalkil grupa, 6- do 10-dočlana oksaza, tiaza ili diazacikloalkil grupa, 6- do 10-močlana azabicikloalkil grupa, 1-alkil-4-piperidinilkarbonil ili 4-alkil-1 -piperazinilkarbonil grupa, pri čemu napred pomenuti mono- i biciklični heterociklusi su vezani preko atoma azota ili atoma ugljeniika, u napred pomenutim mono- i bicikličnim heterociklusima bilo koja metilenska grupa koja nije direktno vezana za atom azota, kiseonika ili sunpora može biti supstituisana sa jednim ili dva atoma fluora, napred pomenuti mono- i biciklični heterociklusi kao i 1-alkil-4-piperidinilkarbonil- i 4-alkil-1-piperazinilkarbonil grupa u prstenu mogu biti mono- ili polisupstituisane C-|.7-alkil grupom, monosupstituisane fenil-Ci_3-alkil, alkanoil, dialkilamino, fenilkarbonil, piridinilkarbonil, karboksi, karboksialkanoil, karboksialkil, alkoksikarbonilalkil, alkoksikarbonil, aminokarbonil, alkilaminokarbonil, alkilsulfonil, cikloalkil ili cikloalkilalkil grupom, ili supstituisane cikloalkilkarbonil, azacikloalkilkarbonil, diazacikloalkilkarbonil ili okaazacikloalkilkarbonil grupom opciono alkil-supstituisanom u prstenu, pri čemu svaki od alicikličnih ostaka sadržanih u ovim supstituentima uključuje 3 do 10 članova prstena i svaki od heteroalicikličnih ostataka uključuje 4 do 10 članova prstena i fenil i piridinil grupe sadržane u napred pomenutim grupama mogu zauzvrat biti mono-, di- ili trisupstituisane atomima fluora, hlora, broma ili joda, alkil, alkoksi, metilsulfoniloksi, difluorometil, trifluorometil, hidroksi, amino, acetilamino, aminokarbonil, aminokarbonilamino, aminokarbonilaminometil, cijano, karboksi, alkoksikarbonil, karboksialkil, alkoksikarbonilalkil, alkanoil, co-(dialkilamino)alkanoil, co-(karboksi)alkanoil, difluorometoksi, trifluorometoksi, trifluorometiltio, trifluorometilsulfinil ili trifluorometilsulfonil grupama, pri čemu supstituenti mogu biti identični ili različiti, R<5>označava atom vodonika, C-i-4-alkil grupu , pri čemu nerazgranata alkil grupa može biti supstituisana u co položaju fenil, piridinil, diazinil, amino, alkilamino, dialkilamino, 1-pirolidinil, 1-piperidinil, 4-metil-1 -piperazinil, 4-morfolinil ili heksahidro-1 -azepinil grupom, alkoksikarbonil, cijano ili aminokarbonil grupu ili takođe, ukoliko Y<1>označava atom azota, par slobodnih elektrona, ili, ukoliko Y<1>ne označava atom azota, takođe atom fluora, ili R<4>zajedno sa R5 i Y<1>označava 4- do 7-močlani cikloalifatični prsten, u kojem metilenska grupa može biti zamenjena -NH ili -N(alkil)- grupom pri čemu atom vodonika vezan za atom azota unutar napred pomenute grupe R<4>može biti zamenjen blokirajućom grupom, R<6>i R<7>, koji mogu biti identični ili različiti, u svakom od slučajeva označavaju atom vodonika, C-|.3-alkil ili dialkilamino grupu ili takođe, ukoliko Y<1>ne označava atom azota, atom fluora i R8 i R<9>, koji mogu biti identični ili različiti, u svakom od slučajeva označavaju atom vodonika ili Ci-3-alkil grupu, pri čemu, ukoliko nije drukčije navedeno, sve gore navedene alkil i alkoksi grupe kao i alkil grupe prisutne unutar drugih preciziranih grupa uključuju 1 do 7 atoma ugljenika i mogu biti nerazgranate ili razgranate, pri čemu svaka metilenska grupa može biti supstituisana sa do 2 atoma fluora i svaka metil grupa može biti supstituisana sa do 3 atoma fluora, sve napred navedene cikloalkil grupe kao i cikloalkil grupe prisutne unutar drugih preciziranih grupa, ukoliko nije drukčije navedeno, mogu uključivati 3 do 10 atoma ugljenika, pri čemu svaka metilenska grupa može biti supstituisana sa do 2 atoma fluora, i sve napred navedene aromatične i heteroaromatične grupe mogu dodatno biti mono- di- ili trisupstituisane atomima fluora, hlora ili broma, cijano ili hidroksi grupama u supstituenti mogu biti identični ili različiti, njihovi tautomeri, dijastereomeri, enantiomeri, hidrati, njihove smeše i njihove soli kao i hidrati njihovih soli.
2. Jedinjenja opšte formule (I) prema zahtevu 1, u kojima A, X, Y, Z, R<2>i R<3>su definisano kao u zahtevu 1 i R<1>označava mono- ili dinezasićeni 5- do 7-močlanu aza, diaza, triaza ili tiaza heterocikličnu grupu, u kojima su napred navedeni heterociklusi vezani preko atoma ugljenika ili atoma azota, sadrže jednu ili dve karbonilne grupe neposredno uz atom azota, mogu biti supstituisana na atomu ugljenika fenil, piridinil, diazinil, tienil, pirolil, 1,3-tiazolil, izoksazolil, pirazolil ili 1-metilpirazolil grupom i olefinska dvostruka veza jednog od napred pomenutih nezasićenih heterociklusa može biti fuzionisana za fenil, naftil, piridinski, diazinski, tienilski ili kvinolinski pristen ili za 1H-kvinolin-2-onski prsten opciono supstituisan an atomu azota metil grupom, pri čemu fenil, piridinil, diazinil, tienil, pirolil, 1,3-tiazolil, izoksazolil, pirazolil ili 1-metilpirazolil grupe sadržaneu R<1>kao i benzo-, pirido- i diazino-fuzionisani heterociklusi u ugljeničnom skeletu mogu dodatno biti mono-, di- ili trisupstituisani atomima fluora, hlora, broma ili joda, alkil, alkoksi, nitro, difluorometil, trifluorometil, hidroksi, amino, alkilamino, dialkilamino, acetilamino, acetil, cijano, difluorometoksi ili trifluorometoksi grupama, pri čemu supstituento mpgu biti identični ili različiti, pri čemu napred pomenute alkil grupe ili alkil grupe sadržane u napred pomenutim grupama, ukoliko nije drukčije navedeno, sadrže 1 do 7 ugljenikovih atoma i mogu biti razgranate ili nerazgranate, pri čemu svaka metilenska grupa može biti supstituisana sa do 2 atoma fluora i svaka metil grupa može biti supstituisana sa do 3 atoma fluora, i napred pomenute aromatične i heteroaromatične grupe mogu dodatno biti mono- di- ili trisupstituisane atomima fluora, hlora ili broma ili cijano ili hidroksi grupama i supstituentimogu biti identični ili različiti, njihovi tautomeri, dijastereomeri, enantiomeri, njihove smeše i njihove soli.
3. Jedinjenja opšte formule (I) prema zahtevu 1, pri čemu A, X, Y, Z, R<2>i R<3>su kao što su definisani u zahtevu 1 i R<1>označava mononezasićenu 5- do 7-močlanu diaza ili triaza heterocikličnu grupu, pri čemu su napred pomenuti heterociklusi vezani preko atoma azota, sadrže karbonilnu grupu neposredno uz atom azota, mogu dodatno biti supstituisani na atomu ugljenika fenil grupom i olefinska dvostruka veza jednog od napred pomenutih nezasićenih heterociklusa može biti fuzionisana za fenil, tienil ili kvinolinski prsten, pri čemu fenil grupe sadržane u R<1>kao i benzo-fuzionisani heterociklusi u ugljeničnom skeletu mogu dodatno biti mono-, di- ili trisupstituisani atomima fluora, hlora, broma ili joda, metil, metoksi, nitro, difluorometil, trifluorometil, hidroksi, amino, alkilamino, dialkilamino, acetilamino, acetil, cijano, difluorometoksi ili trifluorometoksi grupama, pri čemu supstituenti mogu biti identični ili različiti, ali su preporučljivo nesupstituisani, ili monosupstituisani atomom fluora, hlora ili broma ili metil ili metoksi grupom, pri čemu, ukoliko nije drukčije navedeno, sve napred pomenute alkil grupe kao i alkil grupe prisutne unutar drugih grupa uključuju 1 do 7 atoma ugljenika i mogu biti nerazgranate ili razgranate i napred pomenute aromatične i heteroaromatične grupe mogu dodatno biti mono- di- ili trisupstituisane atomima fluora, hlora ili broma ili cijano ili hidroksi grupama i supstituenti mogu biti identični ili različiti, njihovi tautomeri, dijastereomeri, enantiomeri, njihove smeše i njihove soli.
4. Jedinjenja opšte formule (I) prema zahtevu 1, u kojimaA, X, Y, Z, R<2>i R<3>su definisani kao u zahtevu 1 i R<1>označava 4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il, 4-(2-okso-1,4-dihidro-2/-/-kvinazolin-3-il)-piperidin-1 -il, 4-(5-okso-3-fenil-4,5-dihidro-1,2,4-triazol-1-il)-piperidin-1-il, 4-(2-okso-1,2-dihidro-imidazo[4,5-c]kvinolin-3-il)-piperidin-1 -il, 4-(2-okso-1,2-dihidro-4H-tieno[3,4-d]pirimidin-3-il)-piperidin-1-il, 4-(2-okso-1,4-dihidro-2/-/-tieno[3,2-d]pirimidin-3-il)-piperidin-1-il, 4-(5-okso-4,5,7,8-tetrahidro-2-tia-4,6-diaza-azulen-6-il)-piperidin-1-il, 4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-tieno[3,2-d]-1,3-diazepin-3-il)-piperidin-1-il, 4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-tieno[2,3-d]-1,3-diazepin-3-il)-piperidin-1 -il ili 4-(2-okso-1,4-dihidro-2/-/-tieno[2,3-d]pirimidin-3-il)-piperidin-1 -il grupu, pri čemu napred navedeni mono- i biciklični heterociklusi u ugljničnom skeletu mogu dodatno biti monosupstituisani metoksi grupom, pri čemu napred navedenearomatične i heteroaromatične grupe na atomima fluora, hlora ili broma atoms, na cijano ili hidroksi grupama mogu dodatno biti mono- di- ili trisupstituisani i supstituenti mogu biti identični ili različiti, njihovi tautomeri, dijastereomeri, enantiomeri, njihove smeše ii njihove soli.
5. Jedinjenja opšte formule (I) prema zahtevu 1, u kojima A, X, Y, Z i R<1>su kao što su definisani u zahtevu 1 i R<2>označava atom vodonika ili fenilmetil grupu ili C2-7-alkil grupu koja može biti supstituisana u co položaju fenil, piridinil, hidroksi, amino, alkilamino, dialkilamino, karboksi, alkoksikarbonil, aminokarbonil, aminokarbonilamino, acetilamino, 1-pirolidinil, 1-piperidinil, 4-morfolinil, [bis-(2-hidroksietil)]amino grupom pri čemu napred pomenute heterociklične grupe i fenil grupe mogu dodatno biti mono-, di- ili trisupstituisane u ugljeničnom skeletu atomima fluora, hlora, broma ili joda, metil, alkoksi, difluorometil, trifluorometil, hidroksi, amino, Ci-3-alkilamino, di-(Ci.3-alkil)-amino, acetilamino, aminokarbonil, cijano, difluorometoksi, trifluorometoksi, amino-Ci-3-alkil, Ci-3-alkilamino-C-|.3-alkil ili di-(Ci.3-alkil)-amino-Ci_3-alkil grupama i supstituenti mogu biti identični ili različiti, R<3>označava atom vodonika ili C-i.3-alkil grupu, pri čemu Ci_3-alkil grupa može biti vezana za alkil grupu prisutnu u R<2>ili fenil ili piridil prsten prisutan u R<2>i atom azota za koji su vezane, gradeći 5- do 7-močlani pristen, ili R2 i R<3>zajedno sa okruženim atomom azota označavaju grupu opšte formule u kojoj Y<1>označava atom ugljenika ili, ukoliko R<5>označava par slobodnih elektrona, može takođe označavati atom azota, q i r, ukoliko Y<1>označava atom ugljenika, predstavljaju brojeve 0 ili 1 ili, q i r, ukoliko Y<1>označava atom azota, predstavljaju brojeve 1 ili 2, R<4>označava atom vodonika, amino, alkilamino ili dialkilamino grupu, ili, ukoliko Y<1>ne označava atom azota , dialkilaminometil grupu, fenil, piridinil ili diazinil grupu koja može biti supstituisana u svakom od slučajeva atomom fluora, hlora ili broma ili trifluorometilkarbonil, metil ili metoksi grupom, 4- do 7-močlanu azacikloalkil grupu, 6- do 7-močlanu oksaza ili diazacikloalkil grupu ili 7- do 9-točlanu azabicikloalkil grupu, pri čemu napred navedeni mono- i biciklični heterociklusi su vezani preko atoma azota ili ugljenika, u napred pomenutim mono- i bicikličnim heterociklusima bilo koja metilenska grupa koja nije direktno vezana za atom azota, kiseonika ili sumpora može biti supstituisanasa jednim do dva atoma fluora atoms i napred pomenuti mono- i biciklični heterociklusi mogu biti supstituisani Ci.3-alkil grupom, benzil, C3-6-cikloalkilalkil, C1 4-alkanoil, di-(C13-alkil)-amino ili C13-alkilsulfonil, zatim alkoksikarbonil, alkoksikarbonilalkil, karboksi ili karboksialkil grupom, R<5>označava atom vodonika, C-i_3-alkil grupu ili, ukoliko Y<1>označava atom azota, može takođe označavati par slobodnih elektrona, R<6>i R<7>, koji mogu biti identični ili različiti, u svakom od slučajeva označavaju atom vodonika ili C-i-3-alkil ili di-(C-|.3-alkil)-amino grupu i R<8>i R<9>, koji mogu biti identični ili različiti, u svakom od slučajeva označavaju atom vodonika ili Ci.3-alkil grupu, pri čemu, ukoliko nije drukčuje navedeno, sve napred pomenute alkil grupe kao i alkil grupe prisutne u drugim grupama uključuju 1 do 7 atoma ugljenika i mogu biti nerazgranate ili razgranate i napred pomenute aromatične i heteroaromatične grupe mogu dodatno biti mono-, di- ili trisupstituisane atomima fluora, hlora ili broma ili cijano ili hidroksilnim grupama i supstituenti mogu biti identični ili različiti, njihovi tautomeri, dijastereomeri, enantiomeri, njihove smeše i njihove soli.
6. Jedinjenja opšte formule (I) prema zahtevu 1, pri čemu A, X, Y, Z i R<1>su definisani kao u zahtevu 1 i R<2>označava fenilmetil grupu ili C2-7-alkil grupu koja može biti supstituisana u cdpoložaju fenil, amino, alkilamino ili dialkilamino grupom, pri čemu napred pomenute fenil grupe mogu biti supstituisane amino-Ci-3-alkil, Ci-3-alkilamino-Ci.3-alkil ili di-(Ci.3-alkil)-amino-C-i_3-alkil grupom, ili R<3>označava atom vodonika ili C1_3-alkil grupu, R<2>i R<3>zajedno sa atomom azota za koji su vezani označavaju 7-dimetilaminometil-1,2,4,5-tetrahidro-3-benzazepin-3-il grupu ili R<2>i R<3>zajedno sa okruženim atomom azota označavaju grupu opšte formule u kojoj Y<1>označava atom ugljenika ili, ukoliko R<5>označava par slobodnih elektrona, može takođe označavati atom azota, q i r, ukoliko Y<1>označava atom ugljenika, predstavljaju brojeve 0 ili 1 ili q i r, ukoliko Y<1>označana atom azota, predstavljaju brojeve 1 ili 2, R<4>označava atom vodonika, fenil ili piridinil grupu koja može biti supstituisana u svakom od slučajeva atomom fluora, hlora ili broma, trifluorometilkarbonil, metil ili metoksi grupom, dimetilamino, dietilamino, perhidro-azepin-1-il, 4-metil-perhidro-1,4-diazepin-1-il, 1 -metil-piperidin-4-il, 1 -etilpiperidin-4-il, piperazin-1-il, 4-acetil-piperazin-1-il, 4-ciklopropilmetil-piperazin-1-il, piroIidin-1-il, 4-etil-piperazin-1-il, 4-izopropil-piperazin-1-il, piperidin-1-il, piperidin-4-il, morfolin-4-il, 4,4-difluoro-piperidin-1-il, 8-metil-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-il, piridin-4-il, 3-dimetilamino-piperidin-1-il, 1 -etil-piperidin-4-il, 4-amino-piperidin-1 -il, 4-(dimetilamino)-piperidin-1 -il, 4-(dietilaminometil)-piperidin-1-il, p-trifluorometilkarbonil-fenil, 1-benzil-piperidin-4-il, 4-benzil-piperazin-1 -il, azetidin-1 -il, 1 -(metoksikarbonilmetil)-piperidin-4-il, 1-(etoksikarbonilmetil)-piperidin-4-il, 4-(etoksikarbonilmetil)-piperazin-1-il, 1 -karboksimetil-piperidin-4-il, 4-karboksimetil-piperazin-1 -il, 4-metilsulfonil-piperazin-1-il ili 4-metil-piperazin-1-il grupom, R<5>označava atom vodonika ili, ukoliko Y<1>označava atom azota, može takođe označavati par slobodnih elektrona, R<6>i R<7>u svakom od slučajeva označavaju atom vodonika ili dimetilamino grupu i R<8>i R<9>u svakom od slučajeva označavaju atom vodonika, pri čemu, ukoliko nije drukčije navedeno, sve napred navedene alkil grupe kao i alkil grupe prisutne unutar drugih grupa uključuju 1 do 7 atoma ugljenika i mogu biti nerazgranate ili razranate i napred navedene aromatične ili heteroaromatične grupe mogu dodatno biti mono-, di- ili trisupstituisane atomima fluora, hlora ili broma, cijano ili hidroksilnim grupma i supstituenti mogu biti identični ili različiti, njihovi tautomers, dijastereomeri, enantiomeri, njihove smeše i njihove soli.
7. Jedinjenja opšte formule (I) prema zahtevu 1, pri čemu A označava atom kiseonika, cijanoimino ili fenilsulfonilimino grupu, X označava atom kiseonika ili sumpora, imino grupu opciono supstituisanu C-i-6-alkil grupom ili metilenskom grupom opciono supstituisanom Ci_6-alkil grupom, Y i Z svaki pojedinačno, nezavisno jedan od drugog, označavaju nerazgranatu ili razgranatu Ci_6-alkil grupu u kojoj svaka metilenska grupa može biti supstituisana sa do dva atoma fluora i svaka metil grupa može biti supstituisana sa do 3 atoma fluora, pri čemu napred spomenute alkil grupe zajedno sa atomima ugljenika za koje su vezane mogu biti međusobno spojene, gradeći 4- do 8-močlani prsten, R<1>označava mononezasićeni 5- do 7-močlanu diaza ili triaza heterocikličnu grupu, pri čemu su napred navedeni heterociklusi povezani preko atoma azota, sadrže karbonilnu grupu neposredno uz atom azota , mogu dodatno biti supstituisano na ugljenikovom atomu fenil grupom i olefinska dvostruka veza jednoh od napred spomenutih nezasićenih heterociklusa može biti fuzionisana za fenil, tienil ili quinolinski prsten, pri čemu fenil grupe sadržane u R<1>kao i benzo-fuzionisani heterociklusi u ugljeničnom skeletu mogu dodatno biti mono-, di- ili trisupstituisani atomima fluora, hlora, broma ili joda, metil, metoksi, nitro, difluorometil, trifluorometil, hidroksi, amino, alkilamino, dialkilamino, acetilamino, acetil, cijano, difluorometoksi ili trifluorometoksi grupama, pri čemu supstituenti mogu biti identični ili različiti, ali se preporučljivo nesupstituisani ili su monosupstituisani atomom fluora, hlora ili broma ili metal ili metoksi grupom, R<2>označava atom vodonika ili fenilmetil grupu ili C2-7-alkil grupi koja može biti supstituisana u co položaju fenil, piridinil, hidroksi, amino, alkilamino, dialkilamino, alkoksikarbonil, karboksi, aminokarbonil, aminokarbonilamino, acetilamino, 1-pirolidinil, 1-piperidinil, 4-morfolinil ili [bis-(2-hidroksietil)]amino grupom, pri čemu napred spomenute heterociklične grupe i fenil grupe mogu dodatno biti mono-, di- ili trisupstituisane u ugljeničnom skeletu atomima fluora, hlora, broma ili joda, metil, alkoksi, difluorometil, trifluorometil, hidroksi, amino, C-i-3-alkilamino, di-(Ci-3-alkil)-amino, acetilamino, aminokarbonil, cijano, difluorometoksi, trifluorometoksi, amino-Ci-3-alkil, Ci-3-alkilamino-Ci-3-alkil ili di-(Ci-3-alkil)-amino-Ci-3-alkil grupama i supstituenti mogu biti identični ili različiti, R<3>označava atom vodonika ili Ci_3-alkil grupu, pri čemu C-|.3-alkil grupa može biti vezana za alkil grupu prisutnu u R<2>ili fenil ili piridil prsten prisutan u R<2>i za atom azota za koji su vezani, gradeći 5- do 7-močlani prsten, ili R<2>i R<3>zajedno sa okruženim atomom azota označavaju grupu opšte formule u kojoj Y<1>označava atom ugljenika ili, ukoliko R<5>označava par slobodnih eletrona, moža takođe označavati atom azota, q i r, ukoliko Y<1>označava atom ugljenika, predstavljaju brojeve 0 ili 1 ili q i r, ukoliko Y<1>označava atom azota, predstavkljaju brojeve 1 ili 2, R<4>označava atom vodonika, amino, alkilamino ili dialkilamino grupu, ili, ukoliko Y<1>ne označava atom azota, označava dialkilaminometil grupu, fenil, piridinil ili diazinil grupu koje u svakom od slučajeva mogu biti supstituisane atomom fluora, hlora ili broma, trifluorometilkarbonil, metil ili metoksi grupom, 4- do 7-močlanu azacikloalkil grupu, 6- do 7-močlanu oksaza ili diazacikloalkil grupu ili 7- do 9-točlanu azabicikloalkil grupu, pri čemu napred spomenuti mono- i biciklični heterociklusi su vezani preko atoma azota ili atoma ugljenika, u napred spomenutim mono- i bicikličnim heterociklusima bilo koja metilenska grupa koja nije direktno vezana za atom azota, kiseonika ili sumpora može biti supstituisana sa jednim do dva atoma fluora, napred spomenuti mono- i biciklični heterociklusi mogu biti supstituisani Ci.3-alkil gruppm, benzil, C3-e -cikloalkilalkil,<C>14-alkanoil, di-(<C>13-alkil)-amino ili C13-alkilsulfonil, potom alkoksikarbonil, alkoksikarbonilalkil, karboksilnom ili karboksialkil grupom, R<5>označava atom vodonika, C-i_3-alkil grupu ili, ukoliko Y<1>označava atom azota, može takođe označavati par slobodnih elektrona, R<6>i R<7>, koji mogu biti identični ili različiti, u svakom od slučajeva označavaju atom vodonika ili C-|.3-alkil ili di-(Ci_3-alkil)-amino grupu i R<8>i R<9>, koji mogu biti identični ili različiti, u svakom od slučajeva označavaju atom vodonika ili C-|.3-alkil grupu, pri čemu vvhile, ukoliko nije drukčije navedeno, napred spomenute alkil grupe ili alkil grupe sadržane u napred spomenutim grupama sadrže 1 do 7 atoma ugljenika i mogu biti razgranate ili nerazgranate i napred spomenute aromatične i heteroaromatične grupe mogu dodatno biti mono-, di- ili trisupstituisane atomima fluora, hlora ili broma, cijano ili hidroksilnim grupama i supstituenti mogu biti identični ili različiti, njihovi tautomeri, enantiomeri, dijastereomeri, njihove smeše i njihove soli.
8. Jedinjenja opšte formule (I) prema zahtevu 1, pri čemu A označava atom kiseonika, cijanoimino ili fenilsulfonilimino grupu, X označava atom kiseonika, imino ili metilensku grupu i Y i Z svaki pojedinačno, nezavisno jedan od drugog, označavaju nerazgranatu ili razgranatu Ci_4-alkil grupu u kojoj svaka metilenska grupa može biti supstituisana sa do dva atoma fluora i svaka metil grupa može biti supstituisana sa do 3 atoma fluora pri čemu napred spomenute alkil grupe zajedno sa atomima ugljenika za koje su vezane mogu biti međusobno povezane, gradeći 5- do 7-močlani prsten, R<1>označava 4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il, 4-(2-okso-1,4-dihidro-2/-/-kvinazolin-3-il)-piperidin-1 -il, 4-(5-okso-3-fenil-4,5-dihidro-1,2,4-triazol-1-il)-piperidin-1-il, 4-(2-okso-1,2-dihidro-imidazo[4,5-c]kvinolin-3-il)-piperidin-1 -il, 4-(2-okso-1,2-dihidro-4H-tieno[3,4-d]pirimidin-3-il)-piperidin-1-il, 4-(2-okso-1,4-dihidro-2/-/-tieno[3,2-d]pirimidin-3-il)-piperidin-1-il, 4-(5-okso-4,5,7,8-tetrahidro-2-tia-4,6-diaza-azulen-6-il)-piperidin-1-il, 4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-tieno[3,2-d]-1,3-diazepin-3-il)-piperidin-1-il, 4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-tieno[2,3-d]-1,3-diazepin-3-il)-piperidin-1-il ili 4-(2-okso-1,4-dihidro-2/-/-tieno[2,3-d]pirimidin-3-il)-piperidin-1 -il grupu, pri čemu napred spomenute mono- i biciklični heterociklusi u ugljeničnom skeletu mogu dodatno biti monosupstituisani metoksi grupom, R<2>označava fenilmetil grupu ili C2-7-alkil grupu koja može biti supstituisana u co položaju fenil, amino, alkilamino ili dialkilamino grupom, pri čemu napred spomenute fenil grupe mogu biti supstituisane amino-C-i-3-alkil, Ci-3-alkilamino-Ci-3-alkil ili di-(C1.3-alkil)-amino-Ci-3-alkil grupom, ili R<3>označava atom vodonika ili Ci.3-alkil grupu, R<2>i R<3>zajedno sa atomom azota za koji su vezani označavaju 7-dimetilaminometil-1,2,4,5-tetrahidro-3-benzazepin-3-il grupu ili R2 i R<3>zajedno sa okruženim atomom azota označavaju grupu opšte formule u kojoj Y<1>označava atom ugljenika ili, ukoliko R<5>označava par slobodnih elektrona, može takođe označavati atom azota, q i r, ukoliko Y<1>označava atom ugljenika, predstavljaju brojeve 0 ili 1 ili q i r, ukoliko Y<1>označava atom azota, predstavljaju brojeve 1 ili 2, R<4>označava atom vodonika, fenil ili piridinil grupi koja može biti supstituisana u svakom od slučajeva atomom fluora, hlora ili broma, trifluorometilkarbonil, metil ili metoksi grupom, dimetilamino, dietilamino, perhidro-azepin-1-il, 4-metil-perhidro-1,4-diazepin-1-il, 1 -metil-piperidin-4-il, 1 -etilpiperidin-4-il, piperazin-1-il, 4-acetil-piperazin-1-il, 4-ciklopropilmetil-piperazin-1-il, pirolidin-1-il, 4-etil-piperazin-1-il, 4-izopropil-piperazin-1-il, piperidin-1-il, piperidin-4-il, morfolin-4-il, 4,4-difluoro-piperidin-1-il, 8-metil-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-il, piridin-4-il, 3-dimetilamino-piperidin-1-il, 1-etil-piperidin-4-il, 4-amino-piperidin-1 -il, 4-(dimetilamino)-piperidin-1 -il, 4-(dietilaminometil)-piperidin-1-il, p-trifluorometilkarbonil-fenil, 1 -benzil-piperidin-4-il, 4-benzil-piperazin-1 -il, azetidin-1 -il, 1 -(metoksikarbonilmetil)-piperidin-4-il, 1 -(etoksikarbonilmetil)-piperidin-4-il, 4-(etoksikarbonilmetil)-piperazin-1 -il, 1 -karboksimetil-piperidin-4-il, 4-karboksimetil-piperazin-1 -il, 4-metilsulfonil-piperazin-1-il ili 4-metil-piperazin-1-il grupu, R<5>označava atom vodonika ili, ukoliko Y<1>označava atom azota, može takođe označavati par slobodnih elektrona, R<6>i R<7>u svakom od sličajeva označavaju atom vodonika ili dimetilamino grupu i R<8>i R<9>u svakom od slučajeva označavaju atom vodonika, pri čemu, ukoliko nije drukčije naznačeno, sve napred spomenute alkil grupe kao i alkil grupe prisutne unutar drugih grupa uključuju 1 do 7 atoma ugljenika i mogu biti nerazgranate ili razgranate i napred spomenute aromatične i heteroaromatične grupe mogu biti dodatno mono-, di- ili trisupstituisane atomima fluora, hlora ili broma ili cijano ili hidroksilnim grupama i supstituenti mogu biti identični ili različiti, njihovi enantiomeri, dijastereomeri i njihove soli.
9. Jedinjenja opšte formule (I) prema zahtevu 1, pri čemu A označava atom kiseonika ili cijanoimino grupu, X označava atom kiseonika, imino ili metilensku grupu i Y i Z svaki pojedinačno, nezavisno jedan od drugog, označavaju metil ili etil grupu u kojoj svaka metilenska grupa može biti supstituisana sa do dva atoma fluora i svaka metil grupa može biti supstituisana sa do 3 atoma fluora, pri čemu napred spomenute metil i etil grupe zajedno sa atomima ugljenika za koji su vezane mogu biti međusobno spojene, gradeći 5-do 6-točlani prsten, R<1>označava 4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il, 4-(2-okso-1,4-dihidro-2/-/-kvinazolin-3-il)-piperidin-1-il, 4-(5-okso-3-fenil-4,5-dihidro-1,2,4-triazol-1-il)-piperidin-1-il, 4-(2-okso-1,2-dihidro-imidazo[4,5-c]kvinolin-3-il)-piperidin-1 -il, 4-(2-okso-1,2-dihidro-4H-tieno[3,4-d]pirimidin-3-il)-piperidin-1-il, 4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-tieno[3,2-d]pyrimidin-3-il)-piperidin-1-il, 4-(5-okso-4,5,7,8-tetrahidro-2-tia-4,6-diaza-azulen-6-il)-piperidin-1-il, 4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-tieno[3,2-d]-1,3-diazepin-3-il)-piperidin-1 -il, 4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-tieno[2,3-d]-1,3-diazepin-3-il)-piperidin-1 -il ili 4-(2-okso-1,4-dihidro-2/-/-tieno[2,3-d]pirimidin-3-il)-piperidin-1 -il grupu, pri čemu napred spomenuti mono- i biciklični heterociklusi mogu dodatno biti monosupstituisani u ugljeničnom skeletu metoksi grupom, R<2>označava fenilmetil grupu ili C2-7-alkil grupu koja može supstituisana u co položaju fenil, amino, alkilamino ili dialkilamino grupom, pri čemu napred navedene fenil grupe mogu biti supstituisane amino-C-i-3-alkil, Ci-3-alkilamino-Ci-3-alkil ili di-(C1.3-alkil)-amino-Ci.3-alkil grupom, ili R<3>označava atom vodonika ili C-|.3-alkil grupu, R2 i R<3>zajedno sa atomom azota za koji su vezani označavaju 7-dimetilaminometil-1,2,4,5-tetrahidro-3-benzazepin-3-il grupu ili R2 i R<3>zajedno sa okruženim atomom azota označavaju grupu opšte formule u kojoj Y<1>predstavlja atom igljenika ili, ukoliko R<5>označava par slobodnih elektrona, može takođe označavati atom azota, q i r, ukoliko Y<1>označava atom ugljenika, predstavljaju brojeve 0 ili 1 ili q i r, ukoliko Y<1>označava atom azota, predstavljaju brojeve 1 ili 2, R<4>označava atom vodonika, fenil ili piridinil grupu koja može biti supstituisana u svakom od slučajeva atomom fluora, hlora ili broma, trifluorometilkarbonil, metil ili metoksi grupom, dimetilamino, dietilamino, perhidro-azepin-1-il, 4-metil-perhidro-1,4-diazepin-1-il, 1 -metil-piperidin-4-il, 1-etil-piperidin-4-il, piperazin-1-il, 4-acetil-piperazin-1-il, 4-ciklopropilmetil-piperazin-1-il, pirolidin-1-il, 4-etil-piperazin-1-il, 4-izopropil-piperazin-1-il, piperidin-1-il, piperidin-4-il, 4-morfolin-4-il, 4,4-difluoro-1 -piperidin-1 -il, 8-metil-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3— il, piridin-4-il, 3-dimetilamino-piperidin-1-il, 1 -etil-piperidin-4-il, 4-amino-piperidin-1 -il, 4-(dimetilamino)-piperidin-1 -il, 4-(dietilaminometil)-piperidin-1-il, p-trifluorometilkarbonil-fenil, 1 -benzil-piperidin-4-il, 4-benzil-piperazin-1-il, azetidin-1-il, 1-(metoksikarbonilmetil)-piperidin-4-il, 1-(etoksikarbonil-metil)-piperidin-4-il, 4-(etoksikarbonilmetil)-piperazin-1 -il, 1 -karboksimetil-piperidin-4-il, 4-karboksimetil-piperazin-1-il, 4-metilsulfonil-piperazin-1-il ili 4- metil-piperazin-1-il grupu, R<5>označava atom vodonika ili, ukokiko Y<1>označava atom azota, možetakođe označavati par slobodnih elektrona, R<6>i R<7>u avakom od slučajeva označavaju atom vodonika ili dimetilamino grupu i R<8>i R<9>u svakom od slučajeva označavaju atom vodonika, pri ćemu, ukoliko nije drukčije navedeno, sve napred spomenute alkil grupe kao i alkil grupe prisutne u drugim grupama uključuju 1 do 7 atoma ugljenika I mogu biti nerazgranaze ili razgranate i sve napred spomenute aromatične i heteroaromatične grupe mogu dodatno biti mono-, di- ili trisupstituisane atomima fluora, hlora ili broma ili cijano ili hidroksilnim grupama i supstituenti mogu biti identični ili različiti, njihovi enantiomeri, dijastereomeri i njihove soli.
10. Sledeća jedinjenja opšte formule (I) prema zahtevu 1: (1) {(R)-1-(3,4-dietil-benzil)-2-[4-(1-metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-il]-2-okso-etil}-amid 4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1 -karboksilne kiseline, (2) {(R)-1-(3,4-dietil-benzil)-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-2-okso-etil}-amid 4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1 -karboksilne kiseline, (3) [1-(3,4-dietil-benzil)-2-(1'-metil-4,4'-bipiperidinil-1-il)-2-okso-etil]-amid4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-karboksilne kiseline, (4) [1-(3,4-dietil-benzil)-2-okso-2-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-4,4'-bipiridinil-1-il)-etil]-amid 4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-karboksilne kiseline, (5) [2-1,4'-bipiperidinil-1 '-il-1 -(3,4-dietil-benzil)-2-okso-etil]-amid 4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1 -karboksilne kiseline, (6) [1 -(3,4-dietil-benzil)-2-okso-2-(4-piridin-4-il-piperazin-1 -il)-etil]-amid 4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-karboksilne kiseline, (7) {1 -(3,4-dietil-benzil)-2-[4-(4-metil-piperazin-1 -il)-piperidin-1 -il]-2-okso-etil}-amid 4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kvinazolin-3-il)-piperidin-1-karboksilne kiseline, (8) {1 -(3,4-dietil-benzil)-2-[4-(1 -metil-piperidin-4-il)-piperazin-1 -il]-2-okso-etil}-amid 4-(2-okso-1,4-dihidro-2/-/-kvinazolin-3-il)-piperidin-1 - karboksilne kiseline, (9) [(R)-1 -(3,4-dietil-benzil)-2-(4-dimetilamino-piperidin-1 -il)-2-okso-etil]-amid 4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-karboksilne kiseline, (10) [(f?)-1-(3,4-dietil-benzil)-2-okso-2-(4-perhidro-azepin-1-il-piperidin-1-il)-etil]-amid 4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1- karboksilne kiseline, (11) {(R)-1-(3,4-dietil-benzil)-2-[4-(4-metil-perhidro-1,4-diazepin-1-il)-piperidin-1 -il]-2-okso-etil}-amid 4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1- karboksilne kiseline, (12) [(R)-1-(3,4-dietil-benzil)-2-(1'-metil-4,4'-bipiperidinil-1-il)-2-okso-etil]-amid 4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-karboksilne kiseline, (13) {(f?)-1-(3,4-dietil-benzil)-2-[4-(8-metil-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-il)-piperazin-1-il]-2-okso-etil}-amid 4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1- karboksilne kiseline, (14) [(R)-1 -(3,4-dietil-benzil)-2-okso-2-(4-piperazin-1 -il-piperidin-1 -il)-etil]-amid 4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-karboksilne kiseline, (15) [(R)-2-[4-(4-acetil-piperazin-1 -il)-piperidin-1 -il]-1 -(3,4-dietil-benzil)-2-okso-etil]-amid 4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1- karboksilne kiseline, (16) [(R)-1 -(3,4-dietil-benzil)-2-(3-dimetilamino-piperidin-1 -il)-2-okso-etil]-amid 4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1 - karboksilne kiseline, (17) {(R)-1-(3,4-dietil-benzil)-2-[4-(1-metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-il]-2-okso-etil}-amid 4-(5-okso-3-fenil-4,5-dihidro-1,2,4-triazol-1 -il)-piperidin-1- karboksilne kiseline, (18) {(ft)-1 -(3,4-dietil-benzil)-2-[4-(1 -metil-piperidin-4-il)-piperazin-1 -il]-2-okso-etil}-amid 4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kvinazolin-3-il)-piperidin-1-karboksilne kiseline, (19) {(R)-1-(3,4-dietil-benzil)-2-[4-(1-metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-il]-2-okso-etil}-amid 4-(2-okso-1,2-dihidro-imidazo[4,5-c]kvinolin-3-il)-piperidin-1- karboksilne kiseline, (20) [(R)-2-[4-(4-ciklopropilmetil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-1-(3,4-dietil-benzil)-2-okso-etil]-amid 4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1- karboksilne kiseline, (21) {(R)-1-(3,4-dietil-benzil)-2-[4-(1-metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-il]-2-okso-etil}-amid 4-(2-okso-1,2-dihidro-4H-tieno[3,4-d]pirimidin-3-il)-piperidin-1- karboksilne kiseline, (22) {(R)-1-(3,4-dietil-benzil)-2-[4-(1-metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-il]-2-okso-etil}-amid 4-(2-okso-1,4-dihidro-2/-/-tieno[3,2-d]pirimidin-3-il)-piperidin-1- karboksilne kiseline, (23) [(tf)-1 -(3,4-dietil-benzil)-2-okso-2-(4-pirolidin-1 -il-piperidin-1 -il)-etil]-amid 4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-karboksilne kiseline, (24) {(ft)-1 -(3,4-dietil-benzil)-2-[4-(1 -metil-piperidin-4-il)-piperazin-1 -il]-2-okso-etil}-amid 4-(5-okso-4,5,7,8-tetrahidro-2-tia-4,6-diaza-azulen-6-il)-piperidin-1- karboksilne kiseline, (25) {(R)-1-(3,4-dietil-benzil)-2-[4-(1-metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-il]-2-okso-etil}-amid 4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-tieno[3,2-d]-1,3-diazepin-3-il)-piperidin-1- karboksilne kiseline, (26) {(R)-1 -(3,4-dietil-benzil)-2-[4-(1 -metil-piperidin-4-il)-piperazin-1 -il]-2-okso-etil}-amid 4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-tieno[2,3-d]-1,3-diazepin-3-il)-piperidin-1- karboksilne kiseline, (27) {(f?)-1-(3,4-dietil-benzil)-2-[4-(1-metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-il]-2-okso-etil}-amid 4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-tieno[2,3-d]pirimidin-3-il)-piperidin-1- karboksilne kiseline, (28) {(R)-1 -(3,4-dietil-benzil)-2-[4-(4-etil-piperazin-1 -il)-piperidin-1 -il]-2-okso-etil}-amid 4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1- karboksilne kiseline, (29) {(R)-1 -(3,4-dietil-benzil)-2-[4-(4-izopropil-piperazin-1 -il)-piperidin-1 -il]-2-okso-etil}-amid 4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1- karboksilne kiseline, (30) [(R)-2-1,4'-bipiperidinil-1'-il-1-(3,4-dietil-benzil)-2-okso-etil]-amid4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1- karboksilne kiseline, (31) [(/?)-1-(3,4-dietil-benzil)-2-okso-2-(4-piridin-4-il-piperazin-1-il)-etil]-amid 4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-karboksilne kiseline, (32) [(R)-1-(3,4-dietil-benzil)-2-okso-2-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-4,4'-bipiridinil-1-il)-etil]-amid 4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1- karboksilne kiseline, (33) [(R)-1-(3,4-dietil-benzil)-2-(4,4-difluoro-1,4'-bipiperidinil-r-il)-2-okso-etil]-amid 4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1- karboksilne kiseline, (34) [(R)-1 -(3,4-dietil-benzil)-2-(4-morfolin-4-il-piperidin-1 -il)-2-okso-etil]-amid 4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-karboksilne kiseline, (35) {(R)-1 -(3,4-dietil-benzil)-2-[4-(1 -etil-piperidin-4-il)-piperazin-1 -il]-2-okso-etil}-amid 4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1- karboksilne kiseline, (36) [(R)-2-(4-dietilaminometil-piperidin-1 -il)-1 -(3,4-dietil-benzil)-2-okso-etil]-amid 4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1 - karboksilne kiseline, (37) {(f?)-1 -(3,4-dietil-benzil)-2-[4-(1 -metil-piperidin-4-il)-[1,4]diazepan-1 -il]- 2- okso-etil}-amid 4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1- karboksilne kiseline, (38) {(R)-1 -(3,4-dietil-benzil)-2-[3-(4-metil-piperazin-1 -il)-azetidin-1 -il]-2-okso-etil}-amid 4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1- karboksilne kiseline (39) [(f?)-1 -(3,4-dietil-benzil)-2-okso-2-(3-piperidin-1 -il-azetidin-1 -il)-etil]-amid 4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-karboksilne kiseline, (40) [(R)-1 -(3,4-dietil-benzil)-2-okso-2-(3-pirolidin-1 -il-azetidin-1 -il)-etil]-amid 4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-karboksilne kiseline, (41) [(ft)-2-(3-dietilamino-azetidin-1 -il)-1 -(3,4-dietil-benzil)-2-okso-etil]-amid 4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-karboksilne kiseline, (42) ((R)-1-(3,4-dietil-benzil)-2-okso-2-{4-[4-(2,2,2-trifluoro-acetil)-fenil]-piperazin-1 -il}-etil)-amid 4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1- karboksilne kiseline, (43) [(/?)-1 -(3,4-dietil-benzil)-2-okso-2-(4-piperidin-4-il-piperazin-1 -il)-etil]-amid 4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-karboksilne kiseline, (44) [(R)-1 -(3-aminometil-benzilkarbamoil)-2-(3,4-dietil-fenil)-etil]-amid 4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1- karboksilne kiseline, (45) [(/?)-1 -(5-amino-pentilkarbamoil)-2-(3,4-dietil-fenil)-etil]-amid 4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-karboksilne kiseline, (46) [(R)-1 -(4-amino-butilkarbamoil)-2-(3,4-dietil-fenil)-etil]-amid 4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1- karboksilne kiseline, (47) [(R)-2-(3,4-dietil-fenil)-1 -(5-metilamino-pentilkarbamoil)-etil]-amid 4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1- karboksilne kiseline, (48) [(R)-2-[4-(4-metil-piperazin-1 -il)-piperidin-1 -il]-2-okso-1 -(5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ilmetil)-etil]-amid 4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1- karboksilne kiseline, (49) [(f?)-2-[4-(1-metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-il]-2-okso-1-(5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ilmetil)-etil]-amid 4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1- karboksilne kiseline, (50) [(f?)-2-[4-(1-benzil-piperidin-4-il)-piperazin-1-il]-2-okso-1-(5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ilmetil)-etil]-amid 4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1- karboksilne kiseline, (51) [(R)-2-[4-(4-benzil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-2-okso-1-(5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ilmetil)-etil]-amid 4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1- karboksilne kiseline, (52) [(R)-2-okso-2-(4-piperidin-4-il-piperazin-1-il)-1-(5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ilmetil)-etil]-amid 4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1- karboksilne kiseline, (53) [(R)-2-okso-2-(4-piperazin-1 -il-piperidin-1 -il)-1 -(5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ilmetil)-etil]-amid 4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1- karboksilne kiseline, (54) [(R)-2-[4-(1-metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-il]-2-okso-1-(5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ilmetil)-etil]-amid 4-(2-okso-1,2-dihidro-imidazo[4,5-c]kvinolin-3-il)-piperidin-1- karboksilne kiseline, (55) [(R)-2-[4-(4-benzil-piperazin-1 -il)-piperidin-1 -il]-2-okso-1 -(5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ilmetil)-etil]-amid 4-(2-okso-1,2-dihidro-imidazo[4,5-c]kvinolin-3-il)-piperidin-1- karboksilne kiseline, (56) [(R)-2-okso-2-(4-piperazin-1 -il-piperidin-1 -il)-1 -(5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ilmetil)-etil]-amid 4-(2-okso-1,2-dihidro-imidazo[4,5-c]kvinolin-3-il)-piperidin-1 -karboksilne kiseline, (57) [(f?)-2-[4-(1 -metil-piperidin-4-il)-piperazin-1 -il]-2-okso-1 -(5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ilmetil)-etil]-amid 4-(5-okso-3-fenil-4,5-dihidro-[1,2,4]triazol-1-il)-piperidin-1- karboksilne kiseline, (58) [(f?)-2-[4-(4-benzil-piperazin-1 -il)-piperidin-1 -il]-2-okso-1 -(5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ilmetil)-etil]-amid 4-(5-okso-3-fenil-4,5-dihidro-[1,2,4]triazol-1-il)-piperidin-1- karboksilne kiseline, (59) [(f?)-2-okso-2-(4-piperazin-1-il-piperidin-1-il)-1-(5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ilmetil)-etil]-amid 4-(5-okso-3-fenil-4,5-dihidro-[1,2,4]triazol-1-il)-piperidin-1- karboksilne kiseline, (60) (f?)-1 -(3,4-dietil-benzil)-2-[4-(1 -metil-piperidin-4-il)-piperazin-1 -il]-2-okso-etil 4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-karboksilat, (61) [(R)-1-(3,4-dietil-benzil)-2-(7-dimetilaminometil-1,2,4,5-tetrahidro-3-benzazepin-3-il)-2-okso-etil]-amid 4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1- karboksilne kiseline, (62) [(R)-2-(4-azetidin-1 -il-piperidin-1 -il)-1 -(3,4-dietil-benzil)-2-okso-etil]-amid 4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-karboksilne kiseline, (63) [(f?)-2-(3-azepan-1-il-azetidin-1-il)-1-(3,4-dietil-benzil)-2-okso-etil]-amid 4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-karboksilne kiseline, (64) etil [1 '-((R)-3-(3,4-dietil-fenil)-2-{[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-karbonil]-amino}-propionil)-[4,4']bipiperidinil-1-il]-acetat, (65) etil {4-[1 -((R)-3-(3,4-dietil-fenil)-2-{[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidine-1-karbonil]-amino}-propionil)-piperidin-4-il]-piperazin-1 -il}-acetat, (66) [1 '-((f?)-3-(3,4-dietil-fenil)-2-{[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidine-1-karbonil]-amino}-propionil)-[4,4']bipiperidinil-1 -il]-sirćetna kiselina, (67) {4-[1 -((R)-3-(3,4-dietil-fenil)-2-{[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-karbonil]-amino}-propionil)-piperidin-4-il]-piperazin-1 -il}-sirćetna kiselina, (68) etil {4-[1 -((R)-3-(3,4-dietil-fenil)-2-{[4-(2-okso-1,2-dihidro-imidazo[4,5-c]kvinolin-3-il)-piperidin-1-karbonil]-amino}-propionil)-piperidin-4-il]-piperazin-1-il}-acetat, (69) etil [1 '-((R)-3-(3,4-dietil-fenil)-2-{[4-(2-okso-1,2-dihidro-imidazo[4,5-c]kvinolin-3-il)-piperidin-1-karbonil]-amino}-propionil)-[4,4']bipiperidinil-1-il]-acetat, (70) {4-[1 -((R)-3-(3,4-dietil-fenil)-2-{[4-(2-okso-1,2-dihidro-imidazo[4,5-c]kvinolin-3-il)-piperidin-1-karbonil]-amino}-propionil)-piperidin-4-il]-piperazin-1 -il}-sirćetna kiselina, (71) [1 '-((f?)-3-(3,4-dietil-fenil)-2-{[4-(2-okso-1,2-dihidro-imidazo[4,5-c]kvinolin-3-il)-piperidin-1-karbonil]-amino}-propionil)-[4,4']bipiperidinil-1- il]-sirćetna kiselina, (72) {(R)-1 -(3,4-dietil-benzil)-2-[4-(4-metil-piperazin-1 -il)-piperidin-1 -il]-2-okso-etil}-amid 4-(2-okso-1,2-dihidro-imidazo[4,5-c]kvinolin-3-il)-piperidin-1- karboksilne kiseline, (73) A/-[1-{(R)-1-(3,4-dietil-benzil)-2-[4-(1-metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-il]- 2- okso-etilamino}-1 -[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-met-(Z)-iliden]-cijanamid, (74) A/-[1 -{(R)-1 -(3,4-dietil-benzyl)-2-[4-(4-metil-piperazin-1 -il)-piperidin-1 -il]-2-okso-etilamino}-1 -[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-met-(Z)-iliden]-cijanamid, (75) -[(R)-2-[1,4']bipiperidinil-1 '-il-1 -(3,4-dietil-benzil)-2-okso-etilamino]-1-[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-met-(Z)-iliden]-cijanamid, (76) 1 -[1,4']bipiperidinil-1 '-il-2-(3,4-dimetil-benzil)-4-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kvinazolin-3-il)-piperidin-1 -il]-butan-1,4-dion, (77) 2-(3,4-dimetil-benzil)-1 -(1 '-metil-[4,4']bipiperidinil-1 -il)-4-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2/-/-kvinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-dion, (78) 2-(3,4-dimetil-benzil)-1-[4-(1-metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-il]-4-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2/-/-kvinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-dion, (79) 2-(3,4-d imetil-benzil)-1 -[4-(4-metil-piperazin-1 -il)-piperidin-1 -il]-4-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2/-/-kvinazolin-3-il)-piperidin-1 -il]-butan-1,4-dion, (80) 2-(3,4-dimetil-benzil)-1 -[4-(4-etil-piperazin-1 -il)-piperidin-1 -il]-4-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2/-/-kvinazolin-3-il)-piperidin-1 -il]-butan-1,4-dion, (81) 2-(3,4-dimetil-benzil)-1-[4-(4-izopropil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-4-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2/-/-kvinazolin-3-il)-piperidin-1 -il]-butan-1,4-dion, (82) 2-(3,4-dimetil-benzil)-1 -[4-(4-metansulfonil-piperazin-1 -il)-piperidin-1 -il]-4-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2/-/-kvinazolin-3-il)-piperidin-1 -il]-butan-1,4-dion, (83) {1-(3,4-dimetil-benzil)-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-2-okso-etilj-amid 4-(2-okso-1,4-dihidro-2/-/-kvinazolin-3-il)-piperidin-1 - karboksilne kiseline, (84) {1 -(3,4-dimetil-benzil)-2-[4-(1 -metil-piperidin-4-il)-piperazin-1 -il]-2-okso-etil}-amid 4-(2-okso-1,4-dihidro-2/-/-kvinazolin-3-il)-piperidin-1 - karboksilne kiseline, (85) [1-(3,4-dimetil-benzil)-2-(1'-metil-[4,4']bipiperidinil-1-il)-2-okso-etil]-amid 4-(2-okso-1,4-dihidro-2/-/-kvinazolin-3-il)-piperidin-1 - karboksilne kiseline, (86) 2-(3,4-dietil-benzil)-1-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-4-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2/-/-kvinazolin-3-il)-piperidin-1 -l]-butan-1,4-dion, (87) 2-(3,4-dietil-benzil)-1-[4-(1-metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-il]-4-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2/-/-kvinazolin-3-il)-piperidin-1 -il]-butan-1,4-dion, (88) metil {1*-[4-okso-4-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2/-/-kvinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-2-(5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ilmetil)-butiril]-[4,4']bipiperidinil-1-il}-acetat, (89) {1 '-[4-okso-4-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kvinazolin-3-il)-piperidin-1 -il]-2-(5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ilmetil)-butiril]-[4,4']bipiperidinil-1-il}-sirćetna kiselina, (90) metil (1 '-{2-indan-5-ilmetil-4-okso-4-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kvinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butiril}-[4,4']bipiperidinil-1-il)-acetat, (91) ((1'-{2-indan-5-ilmetil-4-okso-4-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kvinazolin-3-il)-piperidin-1 -il]-butiril}-[4,4']bipiperidinil-1 -il)-sirćetna kiselina, (92) 1 -[4-(4-metil-piperazin-1 -il)-piperidin-1 -il]-4-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kvinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-2-(5,67,8-tetrahidro-naftalen-2-ilmetil)-butan-1,4-dion, (93) 1 -(1 '-metil-[4,4']bipiperidinyl-1 -il)-4-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kvinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-2-(5,6,7,8-tetrahidro-natfalen-2-ilmetil)-butan-1,4-dion, (94) 2-indan-5-ilmetil-1 -[4-(4-metil-piperazin-1 -il)-piperidin-1 -il]-4-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kvinazolin-3-il)-piperidin-1 -il]-butan-1,4-dion, (95) 2-indan-5-ilmetil-1-(1'-metil-[4,4']bipiperidinil-1-il)-4-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2/-/-kvinazolin-3-il)-piperidin-1 -il]-butan-1,4-dion, (96) 1 -(1 '-metil-[4,4']bipiperidinil-1 -il)-4-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kvinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-2-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ilmetil)-butan-1,4-dion, (97) 1 -[4-(4-metil-piperazin-1 -il)-piperidin-1 -il]-4-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kvinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-2-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ilmetil)-butan-1,4-dion, (98) 1-[1,4']bipiperidinil-1'-il-4-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kvinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-2-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ilmetil)-butan-1,4-dion, (99) {(R)-1-(3,4-bis-pentafluoretil-benzil)-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidin-1 -il]-2-okso-etil}-amid 4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1- karboksilne kiseline, (100) {(R)-1 -(3-etil-4-metil-benzil)-2-[4-(4-metil-piperazin-1 -il)-piperidin-1 -il]-2-okso-etil}-amid 4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1- karboksilne kiseline, (101) (R)-1 -(3,4-dietil-benzil)-2-okso-2-(4-piperazin-1 -il-piperidin-1 -il)-etil 4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-karboksilat, (102) (R)-1-(3,4-dietil-benzil)-2-[4-(1-etil-piperidin-4-il)-piperazin-1-il]-2-okso-etil 4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-karboksilat, (103) (R)-2-okso-2-(4-piperazin-1 -il-piperidin-1 -il)-1 -(5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ilmetil)-etil 4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1 -karboksilat, (104) (S)-2-(3,4-dietil-benzil)-4-[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1 -il]-1 -(4-piperazin-1 -il-piperidin-1 -il)-butan-1,4-dion, (105) (S)-2-(3,4-dietil-benzil)-4-[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1 -il]-1 -(4-piperidin-4-il-piperazin-1 -il)-butan-1,4-dion, (106) (S)-2-(3,4-dietil-benzil)-1 -[4-(1 -metil-piperidin-4-il)-piperazin-1 -il]-4-[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-iI]-butan-1,4-dion, (107) (S)-2-(3,4-dietil-benzil)-1 -[4-(4-metil-piperazin-1 -il)-piperidin-1 -il]-4-[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-dion, (108) (S)-1 -[1,4']bipiperidinil-1 '-yl-2-(3,4-dietil-benzil)-4-[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-dion, (109) {(R)-1 -(3,4-bis-trifluorometil-benzil)-2-[4-(4-metil-piperazin-1 -il)-piperidin-1 -il]-2-okso-etil}-amid 4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1- karboksilne kiseline, (110) (S)-2-(3,4-bis-trifluorometil-benzil)-1 -[4-(4-metil-piperazin-1 -il)-piperidin-1-il]-4-[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-dion, (111) (R)-1 -(3,4-bis-trifluorometil-benzil)-2-[4-(4-metil-piperazin-1 -il)-piperidin-1-il]-2-okso-etil 4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1 -karboksilat, (112) (S)-2-(3,4-dietil-benzil)-1-(4-dimetilamino-piperidin-1-il)-4-[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-dion, (113) (R)-1-(3,4-dietil-benzil)-2-(4-dimetilamino-piperidin-1-il)-2-okso-etil 4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1 -karboksilat, (114) [(f?)-2-(4-amino-piperidin-1-il)-1-(3,4-dietil-benzil)-2-okso-etil]-amid 4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-karboksilne kiseline, (115) [2-[1,4,]bipiperidinil-1'-il-1-(3,4-dimetil-benzil)-2-okso-etil]-amid4-(2-okso-1,4-dihidro-2/-/-kvinazolin-3-il)-piperidin-1- karboksilne kiseline, (116) (S)-2-(3,4-dietil-benzil)-1-(1'-metil-4,4'-bipiperidinil-1-il)-4-[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-dion, (117) (S)-1 -4,4'-bipiperidinil-1 -il-2-(3,4-dietil-benzil)-4-[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-dion, (118) {(f?)-1 -(4-etil-3-trifluorometil-benzil)-2-[4-(4-metil-piperazin-1 -il)-piperidin-1 -il]-2-okso-etil}-amid 4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1- karboksilne kiseline, (119) {(R)-1 -(4-etil-3-trifluorometil-benzil)-2-[4-(1 -metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-il]-2-okso-etil}-amid 4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1- karboksilne kiseline, (120) [(R)-1-(4-etil-3-trifluorometil-benzil)-2-(1,-metil-4,4'-bipiperidinil-1-il)-2-okso-etil]-amid 4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1- karboksilne kiseline, (121) [(R)-2-1,4'-bipiperidinil-1'-il-1-(4-etil-3-trifluorometil-benzil)-2-okso-etil]-amid 4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-karboksilne kiseline, (122) [(R)-2-(4-dimetilamino-piperidin-1-il)-1-(4-etil-3-trifluorometil-benzil)-2-okso-etil]-amid 4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1- karboksilne kiseline, (123) {(R)-1-(3-etil-4-trifluorometil-benzil)-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidin-1 -il]-2-okso-etil}-amid 4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1- karboksilne kiseline, (124) {(R)-1 -(3-etil-4-trifluorometil-benzil)-2-[4-(1 -metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-il]-2-okso-etil}-amid 4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1- karboksilne kiseline, (125) [(ft)-1 -(3-etil-4-trifluorometil-benzil)-2-(1 '-metil-4,4'-bipiperidinil-1 -il)-2-okso-etil]-amid 4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1- karboksilne kiseline, (126) [(R)-2-1,4'-bipiperidinil-1'-il-1-(3-etil-4-trifluorometil-benzil)-2-okso-etil]-amid 4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-karboksilne kiseline, (127) [(R)-2-(4-dimetilamino-piperidin-1 -il)-1 -(3-etil-4-trifluorometil-benzil)-2-okso-etil]-amid 4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1- karboksilne kiseline, njihovi enantiomeri, dijastereomeri i njiove soli.
11. Sledeća jedinjenja opšte formule (I) prema zahtevu 1:
(1) {(R)-1-(3,4-dietil-benzil)-2-[4-(1-metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-il]-2-okso-etil}-amid 4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1 -karboksilne kiseline,
(2) {(R)-1-(3,4-dietil-benzil)-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-2-okso-etil}-amid 4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1 -karboksilne kiseline,
(3) [1-(3,4-dietil-benzil)-2-(1'-metil-4,4'-bipiperidinil-1-il)-2-okso-etil]-amid4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-karboksilne kiseline,
(4) [2-1,4'-bipiperidinil-1 '-il-1 -(3,4-dietil-benzil)-2-okso-etil]-amid 4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1- karboksilne kiseline,
(5) [1-(3,4-dietil-benzil)-2-okso-2-(4-piridin-4-il-piperazin-1-il)-etil]-amid 4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-karboksilne kiseline,
(6) {1-(3,4-dietil-benzil)-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-2-okso-etil}-amid 4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kvinazolin-3-il)-piperidin-1-karboksilne kiseline,
(7) {1 -(3,4-dietil-benzil)-2-[4-(1 -metil-piperidin-4-il)-piperazin-1 -il]-2-okso-etilj-amid 4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kvinazolin-3-il)-piperidin-1 - karboksilne kiseline,
(8) [(f?)-1-(3,4-dietil-benzil)-2-(4-dimetilamino-piperidin-1-il)-2-okso-etil]-amid 4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-karboksilne kiseline,
(9) [(R)-1-(3,4-dietil-benzil)-2-okso-2-(4-perhidro-azepin-1-il-piperidin-1-il)-etil]-amid 4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1- karboksilne kiseline,
(10) {(f?)-1 -(3,4-dietil-benzil)-2-[4-(4-metil-perhidro-1,4-diazepin-1 -il)-piperidin-1 -il]-2-okso-etil}-amid 4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1- karboksilne kiseline,
(11) [(R)-1-(3,4-dietil-benzil)-2-(1'-metil-4,4'-bipiperidinil-1-il)-2-okso-etil]-amid 4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-karboksilne kiseline,
(12) {(f?)-1-(3,4-dietil-benzil)-2-[4-(8-metil-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-il)-piperazin-1 -il]-2-okso-etil}-amid 4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1- karboksilne kiseline,
(13) [(R)-1 -(3,4-dietil-benzil)-2-okso-2-(4-piperazin-1 -il-piperidin-1 -il)-etil]-amid 4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-karboksilne kiseline,
(14) [(R)-2-[4-(4-acetil-piperazin-1 -il)-piperidin-1 -il]-1 -(3,4-dietil-benzil)-2-okso-etil]-amid 4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1- karboksilne kiseline,
(15) {(R)-1-(3,4-dietil-benzil)-2-[4-(1-metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-il]-2-okso-etil}-amid 4-(5-okso-3-fenil-4,5-dihidro-1,2,4-triazol-1-il)-piperidin-1- karboksilne kiseline,
(16) {(R)-1 -(3,4-dietil-benzil)-2-[4-(1 -metil-piperidin-4-il)-piperazin-1 -il]-2-okso-etil}-amid 4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kvinazolin-3-il)-piperidin-1-karboksilne kiseline,
(17) {(R)-1 -(3,4-dietil-benzil)-2-[4-(1 -metil-piperidin-4-il)-piperazin-1 -il]-2-okso-etil}-amid 4-(2-okso-1,2-dihidro-imidazo[4,5-c]kvinolin-3-il)-piperidin-1- karboksilne kiseline,
(18) [(R)-2-[4-(4-ciklopropilmetil-piperazin-1 -il)-piperidin-1 -il]-1 -(3,4-dietil-benzil)-2-okso-etil]-amid 4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1- karboksilne kiseline,
(19) {(R)-1-(3,4-dietil-benzil)-2-[4-(1-metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-il]-2-okso-etil}-amid 4-(2-okso-1,2-dihidro-4/-/-tieno[3,4-d]pirimidin-3-il)-piperidin-1- karboksilne kiseline,
(20) {(f?)-1-(3,4-dietil-benzil)-2-[4-(1-metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-il]-2-okso-etil}-amid 4-(2-okso-1,4-dihidro-2/-/-tieno[3,2-d]pirimidin-3-il)-piperidin-1- karboksilne kiseline,
(21) [(f?)-1-(3,4-dietil-benzil)-2-okso-2-(4-pirolidin-1-il-piperidin-1-il)-etil]-amid 4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-karboksilne kiseline,
(22) {(tf)-1 -(3,4-dietil-benzil)-2-[4-(4-etil-piperazin-1 -il)-piperidin-1 -il]-2-okso-etil}-amid 4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1- karboksilne kiseline,
(23) {(R)-1-(3,4-dietil-benzil)-2-[4-(4-izopropil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-2-okso-etil}-amid 4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1- karboksilne kiseline,
(24) -[(R)-2-1,4'-bipiperidinil-1'-il-1-(3,4-dietil-benzil)-2-okso-etil]-amid 4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1- karboksilne kiseline,
(25) [(/?)-1 -(3,4-dietil-benzil)-2-okso-2-(4-piridin-4-il-piperazin-1 -il)-etil]-amid 4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-karboksilne kiseline,
(26) [(R)-1-(3,4-dietil-benzil)-2-okso-2-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-4,4'-bipiridinil-1-il)-etil]-amid 4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1- karboksilne kiseline,
(27) [(R)-1 -(3,4-dietil-benzil)-2-(4-morfolin-4-il-piperidin-1 -il)-2-okso-etil]-amid 4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-karboksilne kiseline,
(28) {(R)-1 -(3,4-dietil-benzil)-2-[4-(1 -etil-piperidin-4-il)-piperazin-1 -il]-2-okso-etil}-amid 4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1- karboksilne kiseline,
(29) [(R)-2-(4-dietilaminometil-piperidin-1-il)-1-(3,4-dietil-benzil)-2-okso-etil]-amid 4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1 - karboksilne kiseline,
(30) {(R)-1-(3,4-dietil-benzil)-2-[4-(1-rnetil-piperidin-4-il)-[1,4]diazepan-1-il]- 2- okso-etil}-amid 4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1- karboksilne kiseline,
(31) {(R)-1-(3,4-dietil-benzil)-2-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-azetidin-1-il]-2-okso-etil}-amid 4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1- karboksilne kiseline,
(32) [(R)-1 -(3,4-dietil-benzil)-2-okso-2-(4-piperidin-4-il-piperazin-1 -il)-etil]-amid 4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-karboksilne kiseline,
(33) [(R)-2-[4-(4-metil-piperazin-1 -il)-piperidin-1 -il]-2-okso-1 -(5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ilmetil)-etil]-amid 4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1- karboksilne kiseline,
(34) [(R)-2-[4-(1 -metil-piperidin-4-il)-piperazin-1 -il]-2-okso-1 -(5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ilmetil)-etil]-amid 4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1- karboksilne kiseline,
(35) [(R)-2-okso-2-(4-piperidin-4-il-piperazin-1 -il)-1 -(5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ilmetil)-etil]-amid 4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1- karboksilne kiseline,
(36) [(R)-2-okso-2-(4-piperazin-1 -il-piperidin-1 -il)-1 -(5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ilmetil)-etil]-amid 4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-iyl)-piperidin-1- karboksilne kiseline,
(37) [(R)-2-[4-(1-metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-il]-2-okso-1-(5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ilmetil)-etil]-amid 4-(2-okso-1,2-dihidro-imidazo[4,5-c]kvinolin-3-il)-piperidin-1 - karboksilne kiseline,
(38) [(R)-2-[4-(4-benzil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-2-okso-1-(5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ilmetil)-etil]-amid 4-(2-okso-1,2-dihidro-imidazo[4,5-c]kvinolin-3-il)-piperidin-1- karboksilne kiseline,
(39) [(R)-2-okso-2-(4-piperazin-1 -il-piperidin-1 -il)-1 -(5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ilmetil)-etil]-amid 4-(2-okso-1,2-dihidro-imidazo[4,5-c]kvinolin-3-il)-piperidin-1- karboksilne kiseline,
(40) [(f?)-2-[4-(1-metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-il]-2-okso-1-(5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ilmetil)-etil]-amid 4-(5-okso-3-fenil-4,5-dihidro-[1,2,4]triazol-1-il)-piperidin-1- karboksilne kiseline,
(41) [(R)-2-okso-2-(4-piperazin-1 -il-piperidin-1 -il)-1 -(5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ilmetil)-etil]-amid 4-(5-okso-3-fenil-4,5-dihidro-[1,2,4]triazol-1-il)-piperidin-1- karboksilne kiseline,
(42) (R)-1-(3,4-dietil-benzil)-2-[4-(1-metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-il]-2-okso-etil 4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-karboksilat,
(43) [(R)-2-(4-azetidin-1 -il-piperidin-1 -il)-1 -(3,4-dietil-benzil)-2-okso-etil]-amid 4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-karboksilne kiseline,
(44) {4-[1 -((R)-3-(3,4-dietil-fenil)-2-{[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-karbonil]-amino}-propionil)-piperidin-4-il]-piperazin-1 -il}-sirćetna kiselina,
(45) etil {4-[1 -((ft)-3-(3,4-dietil-fenil)-2-{[4-(2-okso-1,2-dihidro-imidazo[4,5-c]kvinolin-3-il)-piperidin-1-karbonil]-amino}-propionil)-piperidin-4-il]-piperazin-1-il}-acetat,
(46) etil [1 '-((/?)-3-(3,4-dietil-fenil)-2-{[4-(2-okso-1,2-dihidro-imidazo[4,5-c]kvinolin-3-il)-piperidin-1-karbonil]-amino}-propionil)-[4,4']bipiperidinil-1-il]-acetat,
(47) {4-[1 -((/?)-3-(3,4-dietil-fenil)-2-{[4-(2-okso-1,2-dihidro-imidazo[4,5-c]kvinolin-3-il)-piperidin-1-karbonil]-amino}-propionil)-piperidin-4-il]-piperazin-1 -il}-sirćetna kiselina,
(48) {(f?)-1 -(3,4-dietil-benzil)-2-[4-(4-metil-piperazin-1 -il)-piperidin-1 -il]-2-okso-etil}-amid 4-(2-okso-1,2-dihidro-imidazo[4,5-c]kvinolin-3-il)-piperidin-1- karboksilne kiseline,
(49) /V-[1-{(R)-1-(3,4-dietil-benzil)-2-[4-(1-metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-il]-2-okso-etilamino}-1 -[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-met-(Z)-iliden]-cijanamid,
(50) A/-[1-{(R)-1-(3,4-dietil-benzil)-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-2-okso-etilamino}-1 -[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-met-(Z)-iliden]-cijanamid,
(51) W-[1-[(/?)-2-[1,4']bipiperidinil-1'-il-1-(3,4-dietil-benzil)-2-okso-etilamino> 1-[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-met-(Z)-iliden]-cijanamid,
(52) 2-(3,4-dimetil-benzil)-1 -[4-(1 -metil-piperidin-4-il)-piperazin-1 -il]-4-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2/-/-kvinazolin-3-il)-piperidin-1 -il]-butan-1,4-dion,
(53) 2-(3,4-dimetil-benzil)-1-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-4-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kvinazolin-3-il)-piperidin-1 -il]-butan-1,4-dion,
(54) 2-(3,4-dimetil-benzil)-1 -[4-(4-etil-piperazin-1 -il)-piperidin-1 -il]-4-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2/-/-kvinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-dion,
(55) {1-(3,4-dimetil-benzil)-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-2-okso-etil}-amid 4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kvinazolin-3-il)-piperidin-1 - karboksilne kiseline,
(56) {1-(3,4-dimetil-benzil)-2-[4-(1-metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-il]-2-okso-etil}-amid 4-(2-okso-1,4-dihidro-2/-/-kvinazolin-3-il)-piperidin-1 - karboksilne kiseline,
(57) [1 -(3,4-dimetil-benzil)-2-(1 '-metil-[4,4']bipiperidinil-1 -il)-2-okso-etil]-amid 4-(2-okso-1,4-dihidro-2/-/-kvinazolin-3-il)-piperidin-1- karboksilne kiseline,
(58) 2-(3,4-dietil-benzil)-1 -[4-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-4-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kvinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-dion,
(59) 2-(3,4-dietil-benzil)-1-[4-(1-metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-il]-4-[4-(2- okso-1,4-dihidro-2H-kvinazolin-3-il)-piperidin-1 -il]-butan-1,4-dion, njihovi enantiomeri, dijastereomeri i njihove soli.
12. Fiziološki prihvatljive soli jedinjenja prema najmanje jednom od zahteva 1 do 11 sa neorganskim ili organskim kiselinama ili bazama.
13. Farmaceutske kompozicije koje sadrže jedinjenje prema prema najmanje jednom od zahteva 1 do 11 ili fiziološki prohvatljivu so prema zahtevu 12 opciono zajedno sa jednim ili više nosača i/ili diluenata.
14. Primena jedinjenja prema najmanje jednom od zahteva 1 so 12 za dobijanje farmaceutske kompozicije za akutnu I profilaktičku terapiju glavobolja, posebno migrene ili grozdastih glavobolja, tenzionih glavobolja I hroničnih glavobolja .
15. Primena jedinjenja prema najmanje jednom od zahteva 1 do 12 za dobijanje farmaceutskih kompozicija za profilaktičku terapiju migrenozne glavobolje tokom prodromalnog perioda ili za akutni ili profilaktičku terapiju migrenozne glavobolje koja se javlja prethodno ili tokom menstruacije.
16. Primena jedinjenja prema najmanje jednom od zahteva 1 do 12 za dobijanje farmaceutske kompozicije u terapiji insulin nezavisnog diabetesa melitusa (NIDDM).
17. Primena jedinjenja prema najmanje jednom od zahteva 1 do 12 za dobijanje farmaceutke kompozicije za lečenje kardiovaskularnih oboljenja, tolerancije na morfin, dijareje izazvane toksinom Clostridium-a, oboljenja kože, posebno oštećanja izazvanih toplotom i zračenjem, uključujući opekotine izazvane sunčanjem, zapaljenske bolesti, npr. posebno zapaljenska oboljenja zglobova kao što su artritis, neurogeno zapaljenje oralne mukoze, zapaljenska oboljenja pluća, alergijski rinitis, astma, oboljenja praćena preteranom vazodilatacijom i time uzrokovanom redukcijom protoka krvi, npr. posebno šok i sepsa ili eritem, za ublažavanje bole uopšte, posebno u slučajevima neuropatskog bola, kod neuropatskog bola u okviru sistemskih neurotoksičnih oboljenja i bola izazvanog inflamatornim procesima, ili za preventivnu ili akutnu terapeutsku primenu kod simptoma talasa vreline (valunga) izazvanih vazodilatacijomi i povećanim protokom krvi kod žena sa deficitom estrogena u menopauzi i pacijenata sa karcinomom prostate na terapiji hormonima.
18. Postupak za dobijanje farmaceutske kompozicije prema zahtevu 13, naznačen time da jedinjenje prema najmanje jednom od zahteva 1 do 12 je inkorporano u jedan ili više inertnih nosača i/ili diluenata korišćenjem ne-hemijskog postupka.
19. Postupak za dobijanje jedinjenja opšte formule (I) prema najmanje jednom od zahteva 1 do 11, naznačen time da (a) da bi se dobilo jedinjenje opšte formule (I) u kojoj X označava atom kiseonika ili NH grupu i R<1>do R<3>su definisani kao u zahtevu 1, pod uslovokm da ove grupe ne poseduju funkciju slobodne karboksilne kiseline: u reakciji piperidin opšte formule u kojoj je R<1>kao što je definisano u zahtevu 1, (i) sa derivatima ugljene kiseline opšte formule u kojoj je A kao što je definisano u zahtevu 1 i G označava nukleofugičnu grupu, pod uslovom da X označava NH grupu, ili (ii) sa derivatima ugljene kiseline opšte formule u kojoj A označava atom kiseonika i G označava nukleofugičnu grupu, koja može biti identična ili različita, pod uslovom da X označava atom kiseonika, I sa jedinjenjem opšte formule u kojoj X označava atom kiseonika ili-NH grupu i Y, Z, R<2>i R<3>su kao što su definisani u zahtevu 1, pod uslovom da R2 i R<3>uopšte ne sadrže funkciju slobodne karboksilne kiseline, bilo koju drugu slobodnu primarnu ili sekundranu alifatičnu amino funkciju ili bilo koju drugu slobodnu hidroksilnu funkciju, ili (b) da bi se dobila jedinjenja opšte formule u kojoj (I) X označava metilensku grupu i R do R su kao što su definisano u zahtevu 1, pod uslovom da nema slobodne funkcije karboksilne kiseline i/ili druge slobodne primarne ili sekundarne alifatične amino funkcije: vezivanje karboksilne kiseline opšte formule u kojoj su Y, Z, R<2>i R<3>kao što su definisani u zahtevu 1, za piperidine opšte formule u kojoj je R<1>koa što je definisano u zahtevu 1, ili (c) da bi se dobila jedinjenja opšte formule (I) u kojoj X označava metilensku grupu i R<2>i R<3>su kao što su definisano u zahtevu 1, pod uslovom da nema prsutnog slobodnog primarmog ili sekundarmog amina: vezivanjem jedinjenja opšte formule u kojoj su Y, Z, R<2>, R<3>i W kao što su definisani u zahtevu 1, pod uslovom da R<2>i R<3>ne sadrže uopšte slobodan primarni ili sekundarni amin, i Nu označava odlazeću grupu, sa piperidinom opšte formule u kojoju je R<1>kao što je definisano u zahtevu 1, ili (d) da bi se dobila jedinjenja opšte formule (I) u kojoj su sve grupe kao što su definisane u zahtevu 1: vezivanjem karboksilne kiseline opšte formule u kojoj su sve grupe kao što su definisane u zahtevu 1, sa aminom opšte formuleHNR<2>R<3>, pri čemu suR<2>iR<3>kao što su definisani u zahtevu 1, pod uslovom nema prisutne slobodne funkcije karboksilne kiseline i/ili druge slobodne primarne ili sekundarne alifatične amino funkcije, ili (e) da bi se dobila jedinjenja opšte formule (I) u kojoj je R<1>kao što je definisano u zahtevu 1, pod uslovom da nema prisutnog slobodnog primarmog ili sekundarnog amina: vezivanjem jedinjenja opšte formule u kojoj su sva grupe kao što su definisane u zahtevu 1 i Nu označava odlazeću grupu, sa aminom opšte formule HNR2R<3>, u kojoj suR<2>iR<3>kao što su definisani u zahtevu 1, pod uslovom da nema prisutne funkcije slobodne karboksilne kiseline i/ili druge slobodne primarne ili sekundarne alifatične amino funkcije, i ukoliko je potrebno bilo koja blokirajića grupa korišćena u napred opisanim reakcijama je ponovo uklonjena i/ili bilo koja prekursorska funkcija korišćena u jedinjenjima dobijenim na ovaj način je konvertovana i/ili ukoliko je to poželjno, jedinjenje opšte formule (I) dobijeno na ovaj način može biti razdvojeno u svoje stereoizomere i/ ili jedinjenje opšte formule (I) dobijeno na ovaj način prevedeno je u svoje soli, posebno za farmaceutsku primenu u svoje fiziološki prihvatljive soli.
YUP-2005/0329A 2002-10-25 2003-10-23 Odabrani antagonisti cgrp, postupci za njihovo dobijanje i njihova primena kao farmaceutskih kompozicija RS20050329A (sr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10250082A DE10250082A1 (de) 2002-10-25 2002-10-25 Ausgewählte CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
PCT/EP2003/011763 WO2004037811A1 (de) 2002-10-25 2003-10-23 Ausgewählte cgrp-antagonisten, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung als arzneimittel

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS20050329A true RS20050329A (sr) 2007-08-03

Family

ID=32103088

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
YUP-2005/0329A RS20050329A (sr) 2002-10-25 2003-10-23 Odabrani antagonisti cgrp, postupci za njihovo dobijanje i njihova primena kao farmaceutskih kompozicija

Country Status (25)

Country Link
US (3) US20040132716A1 (sr)
EP (1) EP1558601A1 (sr)
JP (1) JP4435687B2 (sr)
KR (1) KR20050083821A (sr)
CN (1) CN1708492A (sr)
AR (1) AR043056A1 (sr)
AU (1) AU2003276157A1 (sr)
BR (1) BR0315642A (sr)
CA (1) CA2503462A1 (sr)
CO (1) CO5570703A2 (sr)
DE (1) DE10250082A1 (sr)
EA (1) EA009984B1 (sr)
EC (1) ECSP055746A (sr)
HR (1) HRP20050365A2 (sr)
ME (1) MEP51408A (sr)
MX (1) MXPA05004188A (sr)
NO (1) NO20052493D0 (sr)
PE (1) PE20040780A1 (sr)
PL (1) PL376373A1 (sr)
RS (1) RS20050329A (sr)
TW (1) TW200427681A (sr)
UA (1) UA82206C2 (sr)
UY (1) UY28040A1 (sr)
WO (1) WO2004037811A1 (sr)
ZA (1) ZA200502247B (sr)

Families Citing this family (49)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10163595A1 (de) * 2001-12-21 2003-08-07 Gruenenthal Gmbh In 3-Position heterocyclisch substituierte Piperidin-2,6-dione
US7220862B2 (en) * 2002-06-05 2007-05-22 Bristol-Myers Squibb Company Calcitonin gene related peptide receptor antagonists
BRPI0311812B8 (pt) * 2002-06-05 2021-05-25 Bristol Myers Squibb Co antagonistas de receptor de peptídeo relacionado com o gene de calcitonina, composição farmacêutica e seu uso
US7842808B2 (en) * 2002-06-05 2010-11-30 Bristol-Myers Squibb Company Anti-migraine spirocycles
US7595312B2 (en) * 2002-10-25 2009-09-29 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Selected CGRP antagonists, processes for preparing them and their use as pharmaceutical compositions
US7569578B2 (en) * 2003-12-05 2009-08-04 Bristol-Meyers Squibb Company Heterocyclic anti-migraine agents
DE102004015723A1 (de) * 2004-03-29 2005-10-20 Boehringer Ingelheim Pharma Ausgewählte CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
TW200533398A (en) * 2004-03-29 2005-10-16 Bristol Myers Squibb Co Novel therapeutic agents for the treatment of migraine
DE102004018795A1 (de) 2004-04-15 2005-10-27 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Ausgewählte CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
US20050282857A1 (en) * 2004-04-15 2005-12-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Selected CGRP-antagonists, process for preparing them and their use as pharmaceutical compositions
US7696195B2 (en) 2004-04-22 2010-04-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Selected CGRP-antagonists, process for preparing them and their use as pharmaceutical compositions
US20050267141A1 (en) * 2004-05-28 2005-12-01 Phytogen Life Sciences Inc. Process to prepare camptothecin derivatives
CA2582593A1 (en) * 2004-10-07 2006-04-20 Merck & Co., Inc. Cgrp receptor antagonists
AU2005295855B2 (en) * 2004-10-14 2011-08-18 Merck Sharp & Dohme Corp. CGRP receptor antagonists
AU2005299852B2 (en) * 2004-10-22 2011-08-04 Merck Sharp & Dohme Corp. CGRP receptor antagonists
US7384931B2 (en) * 2004-11-03 2008-06-10 Bristol-Myers Squibb Company Constrained compounds as CGRP-receptor antagonists
US7384930B2 (en) * 2004-11-03 2008-06-10 Bristol-Myers Squibb Company Constrained compounds as CGRP-receptor antagonists
US7449586B2 (en) * 2004-12-03 2008-11-11 Bristol-Myers Squibb Company Processes for the preparation of CGRP-receptor antagonists and intermediates thereof
DE102004063753A1 (de) * 2004-12-29 2006-07-13 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verwendung ausgewählter CGRP-Antagonisten in Kombination mit anderen Arzneistoffen gegen Migräne für die Behandlung von Migräne
DE102004063755A1 (de) * 2004-12-29 2006-07-20 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verwendung von CGRP-Antagonisten zur Behandlung und Vorbeugung von Hitzewallungen bei Patienten mit Prostatakrebs
DE102004063752A1 (de) * 2004-12-29 2006-07-13 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verwendung ausgewählter CGRP-Antagonisten zur Bekämpfung menopausaler Hitzewallungen
US7491717B2 (en) * 2005-03-23 2009-02-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Selected CGRP-antagonists, process for preparing them and their use as pharmaceutical compositions
EP1770091A1 (de) * 2005-09-29 2007-04-04 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
CN101146799A (zh) * 2005-03-23 2008-03-19 贝林格尔·英格海姆国际有限公司 Cgrp拮抗剂、其制备方法以及其作为药物的用途
US7439237B2 (en) * 2005-04-15 2008-10-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Selected CGRP-antagonists, process for preparing them and their use as pharmaceutical compositions
DE102005038831A1 (de) * 2005-08-17 2007-02-22 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Ausgewählte CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
US7834007B2 (en) * 2005-08-25 2010-11-16 Bristol-Myers Squibb Company CGRP antagonists
EP1770086A1 (de) * 2005-09-29 2007-04-04 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Ausgewählte CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
US8168592B2 (en) 2005-10-21 2012-05-01 Amgen Inc. CGRP peptide antagonists and conjugates
DE102005050892A1 (de) 2005-10-21 2007-04-26 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Ausgewählte CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
MY153249A (en) 2005-11-14 2015-01-29 Rinat Neuroscience Corp Antagonist antibodies directed against calcitonin gene-related peptide and methods using same
DE102006017827A1 (de) * 2006-04-13 2007-10-18 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue kristalline Verbindungen
PE20080370A1 (es) * 2006-06-08 2008-06-13 Boehringer Ingelheim Int Derivados de quinazolinona como antagonistas de cgrp
JP5335228B2 (ja) * 2006-12-27 2013-11-06 キヤノン株式会社 新規化合物および有機半導体素子の製造方法
US8450327B2 (en) 2007-10-18 2013-05-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh CGRP antagonists
EP2065381A1 (de) 2007-10-18 2009-06-03 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG CGRP Antagonisten
CA2705405A1 (en) 2007-11-22 2009-05-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh New compounds
DK2265288T3 (en) 2008-03-04 2016-06-06 Labrys Biologics Inc Methods for the treatment of inflammatory pain
CA2716424C (en) 2008-03-04 2015-04-28 Pfizer Limited Methods of treating chronic pain
KR101519192B1 (ko) 2009-08-28 2015-05-11 리나트 뉴로사이언스 코프. 칼시토닌 유전자-관련된 펩티드에 대해 지시된 길항제 항체의 투여에 의한 내장 통증의 치료 방법
NZ717704A (en) 2011-05-20 2022-08-26 H Lundbeck As Use of anti-cgrp or anti-cgrp-r antibodies or antibody fragments to treat or prevent chronic and acute forms of diarrhea
AU2012258980B8 (en) 2011-05-20 2017-06-15 H. Lundbeck A/S Use of anti-CGRP antibodies and antibody fragments to prevent or inhibit photophobia or light aversion in subjects in need thereof, especially migraine sufferers
TWI685505B (zh) 2011-05-20 2020-02-21 美商艾爾德生物控股有限責任公司 抗降血鈣素基因相關胜肽（ａｎｔｉ-ｃｇｒｐ）組成物及其用途
US20170114122A1 (en) 2015-10-23 2017-04-27 Alderbio Holdings Llc Regulation of glucose metabolism using anti-cgrp antibodies
CN107635959A (zh) * 2015-06-10 2018-01-26 住友化学株式会社 氨基甲酸酯化合物的制造方法
GB201519196D0 (en) * 2015-10-30 2015-12-16 Heptares Therapeutics Ltd CGRP Receptor Antagonists
CN113227140A (zh) 2019-01-08 2021-08-06 H.隆德贝克有限公司 使用抗cgrp抗体急性治疗和快速治疗头痛
KR20210124867A (ko) 2020-04-06 2021-10-15 하. 룬드벡 아크티에셀스카브 항-cgrp 항체를 사용하는 편두통 관련 성가심 증상 (mbs) 의 치료
CN113655035B (zh) * 2021-08-12 2024-06-28 深圳上泰生物工程有限公司 一种糖缺失性转铁蛋白分离方法及检测方法与试剂盒

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US665378A (en) * 1900-06-15 1901-01-01 William James Mcmurtry Manufacture of self-igniting gas mediums.
TW209870B (sr) * 1990-01-18 1993-07-21 Pfizer
US5442044A (en) * 1991-01-04 1995-08-15 Pfizer Inc. Orally active renin inhibitors
DE59711622D1 (de) * 1996-09-10 2004-06-17 Boehringer Ingelheim Pharma Abgewandelte aminosäuren, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
DE19911039A1 (de) * 1999-03-12 2000-09-14 Boehringer Ingelheim Pharma Abgewandelte Aminosäureamide, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
US6653478B2 (en) * 2000-10-27 2003-11-25 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Substituted benzimidazol-2-ones as vasopressin receptor antagonists and neuropeptide Y modulators
BRPI0311812B8 (pt) * 2002-06-05 2021-05-25 Bristol Myers Squibb Co antagonistas de receptor de peptídeo relacionado com o gene de calcitonina, composição farmacêutica e seu uso
DE10300973A1 (de) * 2003-01-14 2004-07-22 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Carbonsäuren und deren Ester, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
EP1722792A1 (de) 2004-03-03 2006-11-22 Boehringer Ingelheim International GmbH Ausgewählte cgrp-antagonisten, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung als arzneimittel
DE102004015723A1 (de) * 2004-03-29 2005-10-20 Boehringer Ingelheim Pharma Ausgewählte CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
US7547694B2 (en) * 2004-04-15 2009-06-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Selected CGRP-antagonists, process for preparing them and their use as pharmaceutical compositions
DE102004018794A1 (de) 2004-04-15 2005-10-27 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Ausgewählte CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
DE102004018795A1 (de) 2004-04-15 2005-10-27 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Ausgewählte CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
US7279471B2 (en) * 2004-04-15 2007-10-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Selected CGRP-antagonists, process for preparing them and their use as pharmaceutical compositions
US7696195B2 (en) * 2004-04-22 2010-04-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Selected CGRP-antagonists, process for preparing them and their use as pharmaceutical compositions
DE102004019492A1 (de) 2004-04-22 2005-11-10 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Ausgewählte CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
EP1770091A1 (de) * 2005-09-29 2007-04-04 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
CN101146799A (zh) 2005-03-23 2008-03-19 贝林格尔·英格海姆国际有限公司 Cgrp拮抗剂、其制备方法以及其作为药物的用途
US7491717B2 (en) * 2005-03-23 2009-02-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Selected CGRP-antagonists, process for preparing them and their use as pharmaceutical compositions
US7439237B2 (en) * 2005-04-15 2008-10-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Selected CGRP-antagonists, process for preparing them and their use as pharmaceutical compositions
DE102005038831A1 (de) 2005-08-17 2007-02-22 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Ausgewählte CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
EP1770087A1 (de) * 2005-09-29 2007-04-04 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Ausgewählte CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
EP1770086A1 (de) 2005-09-29 2007-04-04 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Ausgewählte CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
DE102005050892A1 (de) * 2005-10-21 2007-04-26 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Ausgewählte CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel

Also Published As

Publication number Publication date
DE10250082A1 (de) 2004-05-13
ECSP055746A (es) 2005-07-06
CO5570703A2 (es) 2005-10-31
UA82206C2 (uk) 2008-03-25
HRP20050365A2 (en) 2006-05-31
AU2003276157A1 (en) 2004-05-13
US7700589B2 (en) 2010-04-20
JP2006505573A (ja) 2006-02-16
UY28040A1 (es) 2004-05-31
EA200500601A1 (ru) 2006-02-24
TW200427681A (en) 2004-12-16
NO20052493L (no) 2005-05-24
EP1558601A1 (de) 2005-08-03
CA2503462A1 (en) 2004-05-06
MXPA05004188A (es) 2005-10-05
NO20052493D0 (no) 2005-05-24
PE20040780A1 (es) 2005-01-14
US20100152171A1 (en) 2010-06-17
AR043056A1 (es) 2005-07-13
KR20050083821A (ko) 2005-08-26
ZA200502247B (en) 2005-09-19
WO2004037811A8 (de) 2005-05-19
JP4435687B2 (ja) 2010-03-24
US20070244099A1 (en) 2007-10-18
BR0315642A (pt) 2005-08-30
WO2004037811A1 (de) 2004-05-06
MEP51408A (en) 2011-02-10
EA009984B1 (ru) 2008-04-28
PL376373A1 (en) 2005-12-27
US20040132716A1 (en) 2004-07-08
CN1708492A (zh) 2005-12-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS20050329A (sr) Odabrani antagonisti cgrp, postupci za njihovo dobijanje i njihova primena kao farmaceutskih kompozicija
JP4401296B2 (ja) 選択したｃｇｒｐアンタゴニスト、その製造方法及びその医薬組成物としての使用
JP4796567B2 (ja) 選択されたｃｇｒｐアンタゴニスト、その製造方法及びその薬物としての使用
US20100113411A1 (en) Selected CGRP antagonists, processes for preparing them and their use as pharmaceutical compositions
US7205294B2 (en) Selected CGRP-antagonists process for preparing them and their use as pharmaceutical compositions
US20040192729A1 (en) Carboxylic acids and the esters thereof, pharmaceutical compositions thereto and processes for the preparation thereof
US20030236282A1 (en) Novel substituted piperidines, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for the preparation thereof
US6949541B2 (en) Substituted piperidines, medicaments containing these compounds, and methods for the production thereof
JP2007530617A6 (ja) 選択されたｃｇｒｐアンタゴニスト、その製造方法及びその薬物としての使用
JP2007532600A (ja) 選択されたｃｇｒｐアンタゴニスト、その製造方法及びその薬物としての使用
US7491717B2 (en) Selected CGRP-antagonists, process for preparing them and their use as pharmaceutical compositions
NZ540006A (en) Process of production and use of CGRP antagonists for the treatment of headaches and cardiovascular diseases
NZ540051A (en) Selected CGRP antagonists, method for production and use thereof as medicament