RS20050384A

RS20050384A - Estri karbaminske kiseline sa antiholinergičkim dejstvom

Info

Publication number: RS20050384A
Application number: YUP-2005/0384A
Authority: RS
Inventors: Matthias Grauert; Matthias Hoffmann; Michael Pieper; Georg Speck; Steffen Breitfelder
Original assignee: Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh. & Co.Kg.,
Priority date: 2002-11-26
Filing date: 2003-11-19
Publication date: 2007-12-31
Also published as: WO2004048373A1; NO20053089D0; HRP20050465A2; NO20053089L; DE10255040A1; JP2006514010A; ATE392424T1; CA2507110A1; BR0316549A; UA81649C2; EA200500775A1; AU2003289880A1; EP1567526B1; PL376638A1; DE50309655D1; JP4754829B2; ES2304538T3; ECSP055803A; ZA200502946B; CN1717408A

Abstract

Predmetni pronalazak se odnosi na nove estre karbaminske kiseline opšte formule 1 u kojoj X- i grupe A, R1, R2, R3 i R4 mogu imati značenja koja su navedena u patentnim zahtevima i opisu pronalaska, na postupke za njihovo dobijanje, kao i na njihovu primenu u farmaceutskim kompozicijama, a naročito farmaceutskim kompozicijama sa antiholinergičkim dejstvom.

Description

ESTRI KARBAMINSKE KISELINE SA ANTIHOLINERGIČKIM DEJSTVOM

Predmetni pronalazak se odnosi na nove estre karbaminske kiseline opšte formule 1

u kojoj X - i grupe A, R<1>, R<2>, R<3>i R<4>mogu imati značenja navedena u patentnim zahtevima i opisu pronalaska, na postupke za njihovo dobijanje, kao i na njihovu primenu u farmaceutskim kompozicijama, a naročito farmaceutskim kompozicijama sa antiholinergičkim dejstvom.

Opis pronalaska

Predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenja opšte formule I

u kojoj:

A označava radikal sa dve veze izabran iz grupe koja se sastoji od

X ■ označava anjon sa jednostrukim negativnim naelektrisanjem, a prvenstveno anjon izabran iz grupe koja se sastoji od hlorida, bromida, jodida, sulfata, fosfata, metansulfonata, nitrata, maleata, acetata, citrata, fumarata, tartarata, oksalata, sukcinata, benzoata i p - toluolsulfonata;

R<1>i R<2>, koji mogu biti identični ili različiti, označavaju Ci - C5- alkil, koji je eventualno supstituisan sa radikalom izabranim iz grupe koja se sastoji od C3- Cg - cikloalkila, hidroksi ili halogena,

ili

R<1>i R<2>zajedno označavaju C3- C5- alkilenski most; i

R<3>i R<4>, koji mogu biti identični ili različiti, označavaju:

vodonik, ili

Ci- C5- alkil, koji može biti eventualno mono - ili polisupstituisan sa jednim ili više radikala izabranih iz grupe koja se sastoji od hidroksi, halogena, CF3i

-OCi-C4-alkila, ili

C2- C5- alkenil ili C2- C5- alkinil grupu, koja može biti eventualno mono - ili polisupstituisana sa jednim ili više radikala izabranih iz grupe koja se sastoji od hidroksi, halogena, CF3, - OCi- C4- alkila, fenila i fenila koji može biti mono - ili polisupstituisan sa metilom, halogenom, hidroksi, CF3ili metoksi, ili

C6 - Cio"ariljkoji može biti eventualno supstituisan sa jednim ili više radikala izabranih iz grupe koja se sastoji od Ci- C4- alkila, hidroksi, halogena, CF3,

- OCi - C4- alkila, fenila i fenila koji može biti mono - ili polisupstituisan sa metilom, halogenom, hidroksi, CF3ili metoksi, ili

C6- Cio- aru*, koji je supstituisan sa 5 - ili 6 - članim heteroaril prstenom, koji može biti eventualno mono - ili polisupstituisan sa metilom, halogenom, hidroksi, CF3ili metoksi, ili

C6- Cio- aril - Ci- C4- alkilen, koji može biti eventualno supstituisan na aril grupi sa jednim ili više radikala izabranih iz grupe koja se sastoji od Cx - C4

- alkila, hidroksi, halogena, CF3, - OCi - C4- alkila, fenila i fenila koji

može biti mono - ili polisupstituisan sa metilom, halogenom, hidroksi, CF3ili metoksi, ili

Cg - Cio" aril" Ci- C4 - alkilen, koji je supstituisan na aril grupi sa 5 - ili 6 -

članim heteroaril prstenom, koji može biti eventualno mono - ili polisupstituisan sa metilom, halogenom, hidroksi, CF3ili metoksi, ili

Cg - Cio" aril - Ci- C4- alkilen, koji može biti eventualno supstituisan na alkilen grupi sa jednim ili više radikala izabranih iz grupe koja se sastoji od Ci- C4- alkila, hidroksi, halogena, CF3, - OCi- C4- alkila i fenila, ili 5 - ili 6 - člani zasićeni ili nezasićeni prsten koji može imati jedan, dva ili tri heteroatoma izabrana iz grupe koja se sastoji od azota, kiseonika ili sumpora i koji može biti eventualno mono - ili polisupstituisani sa jednim ili više radikala izabranih iz grupe koja se sastoji od Ci - C4- alkil hidroksi, halogena, CF3, fenila, benzila i - OCi- C4- alkila, ili 5 - ili 6 - člani zasićeni ili nezasićeni prsten koji može imati jedan, dva ili tri heteroatoma izabrana iz grupe koja se sastoji od azota, kiseonika ili sumpora i koji je supstituisan sa 5 - ili 6 - članim heteroaril prstenom, koji može biti eventualno mono - ili polisupstituisan sa metilom, halogenom, hidroksi, CF3ili metoksi, ili

C3- C6- cikloalkil, koji može biti eventualno supstituisan sa jednim ili više radikala izabranih iz grupe koja se sastoji od C: - C4- alkila, hidroksi, halogena, CF3, - OCi - C4- alkila, fenila i fenila koji može biti mono - ili polisupstituisan sa metilom, halogenom, hidroksi, CF3ili metoksi, ili

C3- Cg - cikloalkil, koji je supstituisan sa 5 - ili 6 - članim heteroaril prstenom,

koji može biti eventualno mono - ili polisupstituisan sa metilom, halogenom, hidroksi, CF3ili metoksi, ili

grupu formule

u kojoj B označava - CH2-, - NH -, - S - ili - 0 -, koja može biti eventualno mono - ili polisupsittuisana sa jednim ili više radikala izabranih iz grupe koja se sastoji od Ci- C4- alkila, hidroksi, halogena, CF3i - OCi- C4- alkila, ili grupu formule

u kojoj B' označava CH ili N, koja može biti eventualno mono - ili polisupsittuisana sa jednim ili više radikala izabranih iz grupe koja se sastoji od Ci - C4 - alkila, hidroksi, halogena, CF3i - OCi- C4- alkila, ili

grupu formule

u kojoj B označava - CH2-, - NH -, - S - ili - 0 -, koja može biti eventualno mono - ili polisupsittuisana sa jednim ili više radikala izabranih iz grupe koja se sastoji od Cx- C4- alkila, hidroksi, halogena, CF3i - OCi- C4- alkila, ili

grupu formule

u kojoj B označava - CH2 -, - NH -, - S - ili - 0 - ,

R' može predstavljati vodonik, hidroksi, metil, hidroksimetil, etil, CF3, CHF2ili halogen i koja može biti eventualno mono - ili polisupstituisana sa jednim ili više radikala izabranih iz grupe koja se sastoji od Ci- C4- alkila, hidroksi, halogena, CF3i - OCi - C4- alkila, ili

R<3>i R<4>zajedno sa atomom azota obrazuju 5 - ili 6 - člani zasićeni ili nezasićeni heterociklični prsten koji eventualno može imati još jedan ili dva heteroatoma izabrana iz grupe koja se sastoji od azota, kiseonika ili sumpora i koji može biti eventualno mono - ili polisupstituisan sa jednim ili više radikala izabranih iz grupe koja se sastoji od Ci- C4- alkil hidroksi, halogena, CF3, fenila, benzila i

- OCi - C4 - alkila, ili

R<3>i R<4>zajedno sa atomom azota obrazuju 5 - ili 6 - člani zasićeni ili nezasićeni heterociklični prsten koji je supstituisan sa 5 - ili 6 - članim heteroaril prstenom, koji može biti eventualno mono - ili polisupstituisan sa metilom, halogenom,

hidroksi, CF3ili metoksi,

eventualno u obliku pojedinačnih enantiomera ili dijastereomera, smeša tih enantiomera ili dijastereomera, kao eventualno i u obliku racemata, te eventualno u obliku njihovih farmakološki prihvatljivih kiselih adicionih soli, solvata i hidrata.

Poželjna su jedinjenja opšte formule 1 u kojoj:

A označava radikal sa dve veze izabran iz grupe koja se sastoji od

X"označava anjon sa jednostrukim negativnim naelektrisanjem, a prvenstveno anjon izabran iz grupe koja se sastoji od hlorida, bromida, metansulfonata i p - toluolsulfonata, a prvenstveno je bromid;

R<1>i R<2>, koji mogu biti identični ili različiti, označavaju Ci - C3- alkil, koji može biti eventualno supstituisan sa radikalom izabranim iz grupe koja se sastoji od C3- C5cikloalkila, hidroksi ili fluora,

ili

R<1>i R<2>zajedno označavaju C3- C4- alkilenski most; i

R<3>i R<4>, koji mogu biti identični ili različiti, označavaju

vodonik, ili

Ci- C5- alkil, koji može biti eventualno supstituisan sa radikalom izabranim iz

grupe koja se sastoji od hidroksi, fluora, CF3i metoksi, ili

fenil ili naftil grupu koja može biti eventualno supstituisana sa jednim, dva ili tri radikala izabrana iz grupe koja se sastoji od metila, etila, hidroksi, fluora, hlora, broma, CF3, metoksi, fenila i fenila koji može biti mono -, di - ili trisupstituisan sa metilom, fluorom, hlorom, bromom, hidroksi, CF3ili metoksi, ili

fenil ili naftil grupu koja je supstituisana sa heteroaril prstenom izabranim iz grupe koja se sastoji od furana, tiofena, pirola, imidazola, piridina i pirimidina, koji može biti eventualno mono - ili disupstituisan sa metilom, fluorom, hlorom, bromom, hidroksi, CF3ili metoksi, ili

benzil ili feniletil grupu koja može biti eventualno supstituisana na fenil prstenu sa jednim, dva ili tri radikala izabrana iz grupe koja se sastoji od metila, etila, hidroksi, fluora, hlora, broma, CF3, metoksi, fenila i fenila koji može biti mono -, di - ili trisupstituisan sa metilom, fluorom, hlorom, bromom, hidroksi, CF3ili metoksi, ili

benzil ili feniletil grupu koja je supstituisana na fenil prstenu sa heteroaril prstenom izabranim iz grupe koja se sastoji od furana, tiofena, pirola, imidazola, piridina i pirimidina, koji može biti eventualno mono - ili disupstituisan sa metilom, fluorom, hlorom, bromom, hidroksi, CF3ili metoksi, ili

benzil ili feniletil grupu koja može biti eventualno supstituisana na alkilenskom mostu sa jednim ili dva, a prvenstveno jednim radikalom izabranim iz grupe koja se sastoji od metila, etila, hidroksi, fluora, hlora, broma, CF3, metoksi i fenila, ili

5 - ili 6 - člani zasićeni ili nezasićeni prsten koji može imati jedan, dva ili tri heteroatoma izabrana iz grupe koja se sastoji od azota, kiseonika ili sumpora i koji može biti eventualno mono -, di - ili trisupstituisan sa jednim ili više radikala izabranih iz grupe koja se sastoji od metila, etila, hidroksi, fluora, hlora, broma, CF3, fenila, benzila i metoksi, ili 5 - ili 6 - člani zasićeni ili nezasićeni prsten koji može imati jedan, dva ili tri heteroatoma izabrana iz grupe koja se sastoji od azota, kiseonika ili sumpora i koji je supstituisan sa heteroaril prstenom izabranim iz grupe koja se sastoji od furana, tiofena, pirola, imidazola, piridina i pirimidina, koji može biti eventualno mono - ili disupstituisan sa metilom, fluorom, hlorom, bromom, hidroksi, CF3ili metoksi, ili ciklopentil ili cikloheksil grupu koja može biti eventualno supstituisana sa jednim, dva ili tri radikala izabrana iz grupe koja se sastoji od metila, etila, hidroksi, fluora, hlora, broma, CF3, metoksi, fenila i fenila koji može biti mono -, di - ili trisupstituisan sa metilom, fluorom, hlorom, bromom, hidroksi, CF3ili metoksi, ili ciklopentil ili cikloheksil grupu koja je supstituisana sa heteroaril prstenom izabranim iz grupe koja se sastoji od furana, tiofena, pirola, imidazola, piridina i pirimidina, koji može biti eventualno mono - ili disupstituisan sa metilom, fluorom, hlorom, bromom, hidroksi, CF3ili metoksi, ili grupu formule u kojoj B označava - CH2-, - NH -, - S - ili - 0 -, koja može biti eventualno mono -, di - ili trisupstituisana sa jednim ili više radikala izabranih iz grupe koja se sastoji od metila, fluora, hlora, broma, hidroksi, CF3ili metoksi, ili grupu formule

u kojoj B' označava CH ili N, koja može biti eventualno mono -, di - ili trisupstituisana sa jednim ili više radikala izabranih iz grupe koja se sastoji od metila, fluora, hlora, broma, hidroksi, CF3ili metoksi, ili

grupu formule

u kojoj B označava - CH2-, - NH -, - S - ili - 0 -, koja može biti eventualno mono -, di - ili trisupstituisana sa jednim ili više radikala izabranih iz grupe koja se sastoji od metila, fluora, hlora, broma, hidroksi, CF3ili metoksi, ili

grupu formule

u kojoj B označava - CH2-, - NH -, - S - ili - O - ,

R' može predstavljati vodonik, hidroksi, metil, hidroksimetil, etil, CF3, CHF2ili fluor i koja može biti eventualno mono -, di - ili trisupstituisana sa jednim ili više radikala izabranih iz grupe koja se sastoji od metila, fluora, hlora, broma, hidroksi, CF3ili metoksi, ili

R<3>i R<4>zajedno sa atomom azota obrazuju 5 - ili 6 - člani zasićeni ili nezasićeni heterociklični prsten koji eventualno može imati još jedan ili dva heteroatoma izabrana iz grupe koja se sastoji od azota, kiseonika ili sumpora i koji može biti eventualno mono -, di - ili trisupstituisan sa jednim ili više radikala izabranih iz grupe koja se sastoji od metila, fluora, hlora, broma, hidroksi, fenila, CF3ili metoksi, ili

R<3>i R<4>zajedno sa atomom azota obrazuju 5 - ili 6 - člani zasićeni ili nezasićeni heterociklični prsten koji eventualno može imati još jedan ili dva heteroatoma izabrana iz grupe koja se sastoji od azota, kiseonika ili sumpora, koji je supstituisan sa heteroaril prstenom izabranim iz grupe koja se sastoji od furana, tiofena, pirola, imidazola, piridina i pirimidina, koji može biti eventualno mono - ili disupstituisan sa metilom, fluorom, hlorom, bromom, hidroksi, CF3

ili metoksi,

Posebno su poželjna jedinjenja opšte formule 1 u kojoj:

A označava radikal sa dve veze izabran iz grupe koja se sastoji od

R<1>i R<2>, koji mogu biti identični ili različiti, označavaju metil ili etil grupu koja može biti eventualno supstituisana sa ciklopropilom, hidroksi ili fluorom,

ili

R<1>i R<2>zajedno označavaju C3- C4- alkilenski most;

R<3>označava vodonik ili Ci- C3- alkil, koji može biti eventualno supstituisan sa

radikalom izabranim iz grupe koja se sastoji od hidroksi, fluora ili CF3;

R<4>označava Ci- C3- alkil, koji može biti eventualno supstituisan sa radikalom

izabranim iz grupe koja se sastoji od hidroksi, fluora ili CF3;

R<4>označava fenil grupu koja može biti eventualno supstituisana sa jednim ili dva, a prvenstveno jednim radikalom izabranim iz grupe koja se sastoji od furila, tienila, fenila i fenila koji može biti mono -, di - ili trisupstituisan sa metilom, fluorom, hlorom, bromom, hidroksi, CF3ili metoksi, ili

R<4>označava benzil grupu koja može biti eventualno supstituisana na fenil prstenu sa jednim, dva ili tri, a prvenstveno jednim radikalom izabranim iz grupe koja se sastoji od metila, etila, hidroksi, fluora, hlora, broma, CF3, metoksi, furila, tienila i fenila, ili

R<4>označava benzil grupu koja može biti eventualno supstituisana na metilenskom mostu sa jednim, dva ili tri, a prvenstveno jednim radikalom izabranim iz grupe koja se sastoji od metila, etila, hidroksi, fluora, hlora, broma, CF3, metoksi i fenila, ili

R<4>označava grupu formule

u kojoj B' označava CH, koja može biti eventualno mono - ili disupstituisana sa jednim ili više radikala izabranih iz grupe koja se sastoji od metila, fluora, hlora,

broma, hidroksi, CF3ili metoksi,

Takođe su od posebnog interesa jedinjenja opšte formule 1 u kojoj:

A označava radikal sa dve veze izabran iz grupe koja se sastoji od

X" označava anjon sa jednostrukim negativnim naelektrisanjem izabran iz grupe koja se sastoji od hlorida, bromida, metansulfonata i p - toluolsulfonata, a prvenstveno je bromid;

ili

R<1>i R<2>zajedno označavaju C3- C4- alkilenski most;

radikalom izabranim iz grupe koja se sastoji od hidroksi, fluora ili CF3; i

izabranim iz grupe koja se sastoji od hidroksi, fluora ili CF3,

R<4>označava fenil grupu koja može biti eventualno supstituisana sa fenilom koji može biti eventualno mono - ili disupstituisan sa metilom, fluorom, hidroksi ili CF3, ili

R<4>označava benzil grupu koja može biti eventualno supstituisana na fenil prstenu sa jednim ili dva, a prvenstveno jednim radikalom izabranim iz grupe koja se sastoji od metila, etila, hidroksi, fluora, CF3i fenila, ili

R<4>označava benzil grupu koja može biti eventualno monosupsittuisana na

metilenskom mostu sa fenilom, ili

R<4>označava grupu formule

broma, hidroksi, CF3ili metoksi,

Od napred navedenih jedinjenja opšte formule 1, od posebnog značaja su ona u kojoj X-označava bromid ili metansulfonat, te najpoželjnije bromid, eventualno u obliku pojedinačnih enantiomera ili dijastereomera, smeša tih enantiomera ili dijastereomera kao eventualno i u obliku racemata, te eventualno u obliku njihovih farmakološki prihvatljivih kiselih adicionih soli, solvata i hidrata.

Takođe su od posebnog značaja prema pronalasku ona od navedenih jedinjenja formule I u kojoj R<1>i R<2>imaju ista značenja i označavaju metil, eventualno u obliku pojedinačnih enantiomera ili dijastereomera, smeša tih enantiomera ili dijastereomera, kao eventualno i u obliku racemata, te eventualno u obliku njihovih farmakološki prihvatljivih kiselih adicionih soli, solvata i hidrata.

Takođe su od posebnog značaja prema pronalasku ona od navedenih jedinjenja formule 1 u kojoj R<3>označava vodonik ili metil, eventualno u obliku pojedinačnih enantiomera ili dijastereomera, smeša tih enantiomera ili dijastereomera, kao eventualno i u obliku racemata, te eventualno u obliku njihovih farmakološki prihvatljivih kiselih adicionih soli, solvata i hidrata.

Takođe su od posebnog značaja sva jedinjenja opšte formule 1 u kojoj grupa R<4>označava bifenil, benzhidril, fluorenil ili bifenilmetil, eventualno u obliku pojedinačnih enantiomera ili dijastereomera, smeša tih enantiomera ili dijastereomera, kao eventualno i u obliku racemata, te eventualno u obliku njihovih farmakološki prihvatljivih kiselih adicionih soli, solvata i hidrata.

Od izuzetnog značaja prema pronalasku su jedinjenja opšte formule I u kojoj:

A označava radikal sa dve veze izabran iz grupe koja se sastoji od

X - označava anjon sa jednostrukim negativnim naelektrisanjem, a prvenstveno anjon izabran iz grupe koja se sastoji od bromida i metansulfonata, a prvenstveno je bromid;

R<1>i R<2>označavaju metil;

R<3>označava vodonik ili metil; i

R<4>označava bifenil, benzhidril, fluorenil ili bifenilmetil,

Ukoliko nije drugačije navedeno, primenjene alkil grupe su razgranate i linearne alkil grupe koje imaju 1 do 5 atoma ugljenika. Njihovi primeri obuhvataju: metil, etil, propil ili butil. Metil, etil, propil ili butil grupe mogu eventualno takođe biti označene skraćenicama Me, Et, Prop ili Bu. Ukoliko nije drugačije navedeno, definicije propila i butila takođe obuhvataju sve moguće izomerne oblike grupe o kojoj se radi. Tako, na primer, propil obuhvata n - propil i izopropil, butil obuhvata izobutil, sek. butil i terc. butil, itd.

Ukoliko nije drugačije navedeno, primenjene alkilen grupe su razgranati i linearni alkil mostovi sa dvostrukim vezama sa 1 do 5 atoma ugljenika. Primeri obuhvataju: metilen, etilen, n - propilen ili n - butilen.

Ukoliko nije drugačije navedeno, primenjene alkiloksi grupe su razgranate i linearne alkil grupe sa 1 do 4 atoma ugljenika koji su povezani preko jednog atoma kiseonika. Kao primer mogu biti navedene sledeće grupe: metiloksi, etiloksi, propiloksi ili butiloksi. Metiloksi, etiloksi, propiloksi ili butiloksi grupe mogu eventualno takođe biti označene skraćenicama MeO, EtO, PropO ili BuO. Ukoliko nije drugačije navedeno, definicije propiloksi i butiloksi takođe obuhvataju sve moguće izomerne oblike grupe o kojoj se radi. Tako, na primer, propiloksi obuhvata n - propiloksi i izopropiloksi, butiloksi obuhvata izobutiloksi, sek. butiloksi i terc. butiloksi, itd. U okviru predmetnog pronalaska izraz alkoksi se takođe može koristiti umesto izraza alkiloksi. Metiloksi, etiloksi, propiloksi ili butiloksi grupe mogu eventualno takođe biti navedene kao metoksi, etoksi, propoksi ili butoksi.

U okviru predmetnog pronalaska halogen označava fluor, hlor, brom ili jod. Ukoliko nije drugačije navedeno, fluor i brom su prvenstveni halogeni.

Primenjene alkenil grupe su razgranate i linearne ugljovodonične grupe sa 2 do 5 atoma ugljenika, a prvenstveno sa 2 do 3 atoma ugljenika, uz uslov da imaju najmanje jednu dvostruku vezu. Primeri ovih grupa obuhvataju vinil, propenil, izopropenil, butenil, butadienil i pentenil.

Primenjene alkinil grupe su ugljovodonične grupe sa 2 do 5 atoma ugljenika, uz uslov da imaju najmanje jednu trostruku vezu, na primer, etinil, propargil, butinil i pentinil.

Izraz aril označava aromatični sistem sa 6 do 10 atoma ugljenika. Prvenstene aril grupe su fenil ili naftil.

U okviru predmetnog pronalaska pod 5 - ili 6 - članim heteroaril prstenovima se podrazumevaju aromatični sistemi koji imaju jedan ili dva heteroatoma izabrana iz grupe koja se sastoji od kiseonika, azota i sumpora i koji mogu eventualno biti supstituisani kao što je napred navedeno. Primeri ovih grupa obuhvataju furan, tiofen, pirol, pirazol, imidazol, piridin, pirimidin, triazin, okszol, izoksazol, tiazol, izotiazol, oksadiazol i pirazolidin, pri čemu napred navedeni heterocikli mogu biti supstituisani kao što je navedeno u definicijama. U okviru predmetnog pronalaska posebno poželjni 5 - ili 6 - člani heterociklični prstenovi su furan, tiofen, pirol, imidazol, piridin i pirimidin, pri čemu su furan i tiofen posebno značajni.

Izraz arilalkilen označava aromatični sistem sa 6 do 10 atoma ugljenika koji su povezani preko alkilenskog mosta sa 1 - 4 atoma ugljenika. Primeri arilalkilen grupa obuhvataju benzil ili feniletil.

Primeri 5 - ili 6 - članih zasićenih ili nezasićenih heterocikličnih prstenova koji mogu sadržati azot, kiseonik ili sumpor kao heteroatome obuhvataju furan, tetrahidrofuran, 2 - metiltetrahidrofuran, 2 - hidroksimetilfuran, tetrahidrofuranon, y - butirolakton, a - piran, y - piran, dioksolan, tetrahidropiran, dioksan, tiofen, dihidrotiofen, tiolan, ditiolan, pirol, pirolin, pirolidin, pirazol, pirazolin, imidazol, imidazolin, imidazolidin, triazol, tetrazol, piridin, piperidin, piridazin, pirimidin, pirazin, piperazin, triazin, tetrazin, morfolin, tiomorfolin, oksazol, izoksazol, oksazin, tiazol, izotiazol, tiadiazol, oksadiazol i pirazolidin, pri čemu heterociklična grupa može biti supstituisana kao što je navedeno u definicijama. Posebno poželjni 5 - ili 6 - člani heterociklični prstenovi u okviru predmetnog pronalaska su furan, tiofen, pirol, imidazol, piridin, piperidin, pirimidin, morfolin, oksazol i oksadiazol, dok su prema pronalasku od posebnog značaja furanski, tiofenski, pirolski, imidazolski, piridinski i piperidinski prstenovi.

Primeri cikloalkil grupa sa 3 - 6 atoma ugljenika obuhvataju, na primer, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil ili cikloheksil.

Primeri 5 -, 6 - ili 7 - članih zasićenih ili nezasićenih heterocikličnih prstenova koje mogu obrazovati grupe R<3>i R<4>zajedno sa azotom obuhvataju: pirol, pirolin, pirolidin, 2 - metilpirolidin, 3 - metilpirolidin, piperidin, piperazin, N - metilpiperazin, N - etilpiperazin, N - (n - propil) piperazin, N - benzilpiperazin, morfolin, tiomorfolin, imidazol, imidazolin, imidazolidin, pirazol, pirazolin i pirazolidin, a prvenstveni su morfolin, N - benzilpiperazin, piperazin i piperidin, pri čemu napred navedeni heterocikli mogu biti supstituisani kao što je navedeno u definicijama. Posebno poželjni prstenovi u ovom kontekstu su: pirol, piperidin, piperazin, N - metilpiperazin, N - benzilpiperazin, morfolin, imidazol, imidazolin, imidazolidin, pirazol, pirazolin, pirazolidin, a prvenstveno morfolin, N - benzilpiperazin, piperazin i piperidin, pri čemu napred navedeni heterocikli mogu biti supstituisani kao što je navedeno u definicijama.

Pod farmakološki prihvatljivim kiselim adicionim solima podrazumevaju se, na primer, soli izabrane iz grupe koja se sastoji od hidrohlorida, hidrobromida, hidrojodida, hidrosulfata, hidrofosfata, hidrometansulfonata, hidronitrata, hidromaleata, hidroacetata, hidrocitrata, hidrofumarata, hidrotartarata, hidrooksalata, hidrosukcinata, hidrobenzoata i hidro - p - toluolsulfonata, a prvenstveni su hidrohlorid, hidrobromid, hidrosulfat, hidrofosfat, hidrofumarat i hidrometansulfonat.

U nekim slučajevima jedinjenja prema pronalasku mogu se dobiti po analogiji sa metodama poznatim iz stanja tehnike kao što je objašnjeno u nastavku. Sv ema 1 lM lustruj•e metod sinteze jedinjenja formule 1 u kojoj R<3>označava vodonik.

Ova jedinjenja se mogu dobiti polazeći od alkohola formule 2 reakcijom sa izocijanatima formule 3. Izocijanati formule 3 su poznati iz stanja tehnike ili se mogu dobiti korišćenjem metoda sinteze poznatih iz stanja tehnike. Ukoliko je poželjno, izocijanati formule 3 mogu se generisati in situ korišćenjem metoda koji su poznati iz stanja tehnike i koristiti u reakciji bez bilo kakvog daljeg prečišćavanja. Jedinjenja formule 2 su takođe poznata iz stanja tehnike. Reakcija jedinjenja 2 sa izocijanatima 3 se prvenstveno vrši u nekom aprotonskom organskom rastvaraču, a posebno prvenstveno u aprotonskom polarnom rastvaraču izabranom, na primer, iz grupe koja se sastoji od acetonitrila, tetrahidrofurana i dioksana, a prvenstveno je acetonitril, na temperaturama od 0°C - 100°C, a prvenstveno na oko 10°C - 50°C, te najpoželjnije na sobnoj temperaturi (oko 23°C). Prerada reakcione smeše i prečišćavanje međuproizvoda 4 se vrše primenom uobičajenih metoda. Jedinjenja formule 4 u kojoj R<3>označava vodonik su delimično poznata iz stanja tehnike. U vezi sa tim se vrši poziv na publikacije WO 97/34892, Aberle et al. (Tetrahedron Letters 42 (2001) 1975 -1977), kao i Polonovski et al. (Buli. Soc. Chim. Fr. <4>43,1928,596), koje su ovde inkorporirane kao reference.

Jedinjenja formule 1 u kojoj R<3>ne predstavlja vodonik mogu se dobiti kao što je prikazano na šemi 2.

Za ovu reakciju jedinjenje formule 4 u kojoj R<3>označava vodonik reaguje sa jedinjenjem 5 u podesnom organskom rastvaraču u prisustvu jake baze. R<3>u jedinjenju 5 može imati napred navedena značenja. L označava odvojivu grupu, a odvojiva grupa se prvenstveno bira između hlora, broma, joda, mesilata, triflata, benzolsulfonata ili tozilata. Prema pronalasku kao baze se prvenstveno koriste hidridi alkalnih metala. Hidridi natrijuma, litijuma i kalijuma su prvenstveni. Podesni rastvarači se prvenstveno biraju između dimetilformamida, dimetilacetamida, metilen hlorida i tetrahidrofurana. Reakciona smeša reaguje od 0,5 do 4 dana, a prvenstveno od 1 do 2 dana na sobnoj temperaturi, eventualno takođe i na povišenoj temperaturi. Prerada reakcione smeše i prečišćavanje proizvoda 4 se vrše uobičajenim metodama.

Jedinjenja formule 4 koja se dobiju prema šemi 1 ili šemi 2 mogu se prevesti u ciljna jedinjenja formule I rekcijom sa jedinjenjima R<2>- X, pri čemu R<2>i X mogu imati napred navedena značenja. Ovaj korak sinteze može se takođe izvršiti analogno primerima sinteze opisanim u WO 92/16528. U slučaju da R<1>i R<2>zajedno obrazuju alkilenski most, nije potrebno dodavati reagens R<2>- X, što je očigledno svakom stručnjaku iz odgovarajuće oblasti. U ovom slučaju jedinjenja formule 4 imaju podesnu supstituisanu grupu R' (- C3- C5- alkilen - X) koja odgovara napred navedenim definicijama, pa se jedinjenja formule 1 dobijaju intramolekularnom kvaternizacijom amina.

Kao što se može videu* sa šeme 1, međuproizvodi opšte formule 4 su od centralnog značaja. Shodno tome, prema sledećem aspektu predmetni pronalazak se odnosi na intermedijere formule 4

u kojoj:

A označava radikal sa dve veze izabran iz grupe koja se sastoji od

R<1>označava Ci- C5- alkil, koji može biti eventualno supstituisan sa radikalom

izabranim iz grupe koja se sastoji od C3- C6- cikloalkila ili hidroksi, ili

R<1>označava - C3- C5- alkilen - X, pri čemu X označava hlorid, bromid, jodid, sulfat,

fosfat, metansulfonat, nitrat, maleat, acetat, citrat, fumarat, tartarat, oksalat, sukcinat, benzoat i p - toluolsulfonat;

R<3>i R<4>, koji mogu biti identični ili različiti, označavaju

vodonik, ili

- OCi - C4- alkila, ili

C2- C5- alkenil ili C2- C5- alkinil grupu, koja može bili eventualno mono - ili polisupstituisana sa jednim ili više radikala izabranih iz grupe koja se sastoji od hidroksi, halogena, CF3, - OCi- C4- alkila, fenila i fenila koji može biti mono - ili polisupstituisan sa metilom, halogenom, hidroksi, CF3ili metoksi, ili

C6- Cio_ aril, koji može biti eventualno supstituisan sa jednim ili više radikala izabranih iz grupe koja se sastoji od Ci- C4- alkila, hidroksi, halogena, CF3,

- OCi- C4- alkila, fenila i fenila koji može biti mono - ili polisupstituisan sa metilom, halogenom, hidroksi, CF3ili metoksi, ili

C6- Cio" aril, koji je supstituisan sa 5 - ili 6 - članim heteroaril prstenom, koji može biti eventualno mono - ili polisupstituisan sa metilom, halogenom, hidroksi, CF3ili metoksi, ili

C6- Cio- aril - Ci- C4- alkilen, koji može biti eventualno supstituisan na aril grupi sa jednim ili više radikala izabranih iz grupe koja se sastoji od Ci- C4- alkila, hidroksi, halogena, CF3, - OCi- C4- alkila, fenila i fenila koji može biti mono - ili polisupstituisan sa metilom, halogenom, hidroksi, CF3ili metoksi, ili

C6- C10- aril - Ci - C4- alkilen, koji je supstituisan na aril grupi sa 5 - ili 6 -

C6- Cio- aril - Ci- C4- alkilen, koji može biti eventualno supstituisan na alkilen grupi sa jednim ili više radikala izabranih iz grupe koja se sastoji od Q - C4- alkila, hidroksi, halogena, CF3, - OCi- C4- alkila i fenila, ili 5 - ili 6 - člani zasićeni ili nezasićeni prsten koji može imati jedan, dva ili tri heteroatoma izabrana iz grupe koja se sastoji od azota, kiseonika ili sumpora i koji može biti eventualno mono - ili polisupstituisan sa jednim ili više radikala izabranih iz grupe koja se sastoji od Ci - C4- alkil hidroksi, halogena, CF3, fenila, benzila i - OCi- C4- alkila, ili 5 - ili 6 - člani zasićeni ili nezasićeni prsten koji može imati jedan, dva ili tri heteroatoma izabrana iz grupe koja se sastoji od azota, kiseonika ili sumpora i koji je supstituisan sa 5 - ili 6 - članim heteroaril prstenom, koji može biti eventualno mono - ili polisupstituisan sa metilom, halogenom, hidroksi, CF3ili metoksi, ili

C3- Cg - cikloalkil, koji može biti eventualno supstituisan sa jednim ili više radikala izabranih iz grupe koja se sastoji od Ci - C4- alkila, hidroksi, halogena, CF3, - OCi- C4- alkila, fenila i fenila koji može biti mono - ili polisupstituisan sa metilom, halogenom, hidroksi, CF3ili metoksi, ili

C3- C6- cikloalkil, koji je supstituisan sa 5 - ili 6 - članim heteroaril prstenom,

grupu formule

u kojoj B označava - CH2-, - NH -, - S - ili - O -, koja može biti eventualno mono - ili polisupsittuisana sa jednim ili više radikala izabranih iz grupe koja se sastoji od Q - C4- alkila, hidroksi, halogena, CF3i - OCi- C4- alkila, ili

grupu formule

u kojoj B' označava CH ili N, koja može biti eventualno mono - ili polisupstituisana sa jednim ili više radikala izabranih iz grupe koja se sastoji od Cx - C4- alkila, hidroksi, halogena, CF3i - Q - C4- alkila, ili

grupu formule

u kojoj B označava - CH2-, - NH -, - S - ili - 0 - ,

R' može predstavljati vodonik, hidroksi, metil, hidroksimetil, etil, CF3, CHF2ili halogen i koja može biti eventualno mono - ili polisupsittuisana sa jednim ili više radikala izabranih iz grupe koja se sastoji od Ci- C4- alkila, hidroksi, halogena, CF3i - OCi- C4- alkila, ili

- OCi - C4 - alkila, ili

hidroksi, CF3ili metoksi,

eventualno u obliku pojedinačnih enantiomera ili dijastereomera, smeša tih enantiomera ili dijastereomera, kao eventualno i u obliku racemata, te eventualno u obliku njihovih farmakološki prihvatljivih kiselih adicionih soli, solvata i hidrata, uz uslov da ako:

R<1>označava metil i

R<3>označava vodonik,

R<4>onda ne može označavati fenil, pentafluorofenil, 2 - hloro - 4 -

trifluorometilfenil -, 3 - hloro - 4 - metoksifenil ili ciklopentil;

kao i uz uslov da ako:

A označava

R<1>označava metil, i

R<3>označava vodonik,

R<4>onda ne može označavati fenil.

Prvenstveni su intermedijeri opšte formule 4 u kojoj:

A označava radikal sa dve veze izabran iz grupe koja se sastoji od

R<1>označava Ci - C3- alkil, koji može biti eventualno supstituisan sa radikalom

izabranim iz grupe koja se sastoji od C3- C5- cikloalkila, hidroksi ili fluora, ili

R<1>označava C3- C4- alkilen - X, pri čemu X može predstavljati hlorid, bromid,

metansulfonat ili p - toluolsulfonat;

R<3>i R<4>, koji mogu biti identični ili različiti, označavaju

vodonik, ili

grupe koja se sastoji od hidroksi, fluora, CF3i metoksi, ili

benzil ili feniletil grupu koja može biti eventualno supstituisana na alkilenskom mostu sa jednim ili dva, a prvenstveno jednim radikalom izabranim iz grupe koja se sastoji od metila, etila, hidroksi, fluora, hlora, broma, CF3, metoksi i fenila, ili 5 - ili 6 - člani zasićeni ili nezasićeni prsten koji može imati jedan, dva ili tri heteroatoma izabrana iz grupe koja se sastoji od azota, kiseonika ili sumpora i koji može biti eventualno mono -, di - ili trisupstituisan sa jednim ili više radikala izabranih iz grupe koja se sastoji od metila, etila, hidroksi, fluora, hlora, broma, CF3, fenila, benzila i metoksi, ili 5 - ili 6 - člani zasićeni ili nezasićeni prsten koji može imati jedan, dva ili tri heteroatoma izabrana iz grupe koja se sastoji od azota, kiseonika ili sumpora i koji je supstituisan sa heteroaril prstenom izabranim iz grupe koja se sastoji od furana, tiofena, pirola, imidazola, piridina i pirimidina, koji može biti eventualno mono - ili disupstituisan sa metilom, fluorom, hlorom, bromom, hidroksi, CF3ili metoksi, ili ciklopentil ili cikloheksil grupu koja može biti eventualno supstituisana sa jednim, dva ili tri radikala izabrana iz grupe koja se sastoji od metila, etila, hidroksi, fluora, hlora, broma, CF3, metoksi, fenila i fenila koji može biti mono -, di - ili trisupstituisan sa metilom, fluorom, hlorom, bromom, hidroksi, CF3ili metoksi, ili

ciklopentil ili cikloheksil grupu koja je supstituisana sa heteroaril prstenom izabranim iz grupe koja se sastoji od furana, tiofena, pirola, imidazola, piridina i pirimidina, koji može biti eventualno mono - ili disupstituisan sa metilom, fluorom, hlorom, bromom, hidroksi, CF3ili metoksi, ili

grupu formule

u kojoj B označava - CH2-, - NH -, - S - ili - 0 -, koja može biti eventualno mono -, di - ili trisupstituisana sa jednim ili više radikala izabranih iz grupe koja se sastoji od metila, fluora, hlora, broma, hidroksi, CF3ili metoksi, ili grupu formule

grupu formule

u kojoj B označava - CH2-, - NH -, - S - ili - 0 - ,

R<3>i R<4>zajedno sa atomom azota obrazuju 5 - ili 6 - člani zasićeni ili nezasićeni heterociklični prsten koji eventualno može imati još jedan ili dva heteroatoma izabrana iz grupe koja se sastoji od azota, kiseonika ili sumpora, koji je supstituisan sa heteroaril prstenom izabranim iz grupe koja se sastoji od furana, tiofena, pirola, imidazola, piridina i pirimidina, koji može biti eventualno mono - ili disupstituisan sa metilom, fluorom, hlorom, bromom, hidroksi,

CF3ili metoksi,

A označava

R<1>označava metil i

R<3>označava vodonik,

R<4>onda ne može predstavljati fenil, 2 - hloro - 4 - trifluorometilfenil, 3 - hloro - 4 - metoksifenil ili ciklopentil;

kao i uz uslov da ako:

A označava

R<1>označava metil i

R<3>označava vodonik,

R<4>onda ne može predstavljati fenil.

Posebno prvenstveni su intermedijeri opšte formule 4 u kojoj:

A označava raHikal sa rive veze izabran iz anine knia se sastnii nH

R<1>označava metil ili etil grupu koja može biti eventualno supstituisana sa

ciklopropilom, hidroksi ili fluorom, ili

metansulfonat ili p - toluolsulfonat;

R<3>označava vodonik ili Ci - C3- alkil, koji može biti eventualno supstituisan sa

radikalom izabranim iz grupe koja se sastoji od hidroksi, fluora ili CF3;

R<4>označava Cx - C3- alkil, koji može biti eventualno supstituisan sa radikalom

izabranim iz grupe koja se sastoji od hidroksi, fluora ili CF3, ili

R<4>označava grupu formule

broma, hidroksi, CF3ili metoksi,

A označava

R<1>označava metil i

R<3>označava vodonik,

R<4>onda ne može predstavljati fenil.

Takođe su od posebnog interesa intermedijeri opšte formule 4, u kojoj: A označava radikal sa dve veze izabran iz grupe koja se sastoji od

R<1>označava metil ili etil grupu koja može biti eventualno supstituisana sa

ciklopropilom, hidroksi ili fluorom, ili

R<1>označava C3- C4- alkilen - X, pri čemu X označava hlorid, bromid,

metansulfonat i p - toluolsulfonat;

R<3>označava vodonik ili Cx - C3- alkil, koji može biti eventualno supstituisan sa

radikalom izabranim iz grupe koja se sastoji od hidroksi, fluora ili CF3;

izabranim iz grupe koja se sastoji od hidroksi, fluora ili CF3, ili

R<4>označava fenil grupu koja može biti eventualno supstituisana sa fenilom, koji može biti eventualno mono - ili disupstituisan sa metilom, fluorom, hidroksi ili CF3, ili

R<4>označava benzil grupu koja može biti eventualno monosupstituisana na metilenskom mostu sa fenilom, ili

R<4>označava grupu formule

u kojoj B' označava CH, koja može biti eventualno mono - ili disupstituisana sa jednim ili više radikala izabranih iz grupe koja se sastoji od metila, fluora,

hlora, broma, hidroksi, CF3ili metoksi,

A označava

R<1>označava metil i

R<3>označava vodonik,

R<4>onda ne može predstavljati fenil.

Od izuzetnog značaja prema pronalasku su intermedijeri opšte formule 4 u kojoj: A označava radikal sa dve veze izabran iz grupe koia se sastoii od

R<1>označava metil;

R<3>označava vodonik ili metil;

R<4>označava bifenil, benzhidril, fluorenil ili bifenilmetil,

Pod kiselim adicionim solima se podrazumevaju soli izabrane iz grupe koja se sastoji od hidrohlorida, hidrobromida, hidrojodida, hidrosulfata, hidrofosfata, hidrometansulfonata, hidronitrata, hidromaleata, hidroacetata, hidrocitrata, hidrofumarata, hidrotartarata, hidrooksalata, hidrosukcinata, hidrobenzoata i hidro - p - toluolsulfonata, a prvenstveni su hidrohlorid, hidrobromid, hidrosulfat, hidrofosfat, hidrofumarat i hidrometansulfonat.

Predmetni pronalazak se takođe odnosi na primenu napred navedenih intermedijera formule 4 za dobijanje jedinjenja formule 1.

Primeri sinteze koji su opisani u nastavku služe isključivo za dalju ilustraciju predmetnog pronalaska. Međutim, treba ih posmatrati samo kao primere postupaka u cilju dalje ilustracije pronalaska, odnosno tako da ne ograničavaju pronalazak na predmet koji je opisan sa primerima datim u nastavku.

Primer 1: Tropenol estar bifen - 2 - ilkarbaminske kiseline - metobromid

1. 1. : Tropenol estar bifen - 2 - ilkarbaminske kiseline

5,0 g (0,026 mol) 2 - bifenilizocijanata je stavljeno u 10 mL acetonitrila, a zatim je ukapan rastvor 3,619 g (0,026 mol) tropenola u 5 mL acetonitrila, pa je onda mešano 24 sata na sobnoj temperaturi. Rastvor je koncentrovan uparavanjem, pa je ostatak raspodeljen između dihlorometana i vode. Organska faza je osušena preko natrijum sulfata, pa je uparena do suvog. Prinos: 7,4 g žućkasto - narandžastog ulja (85% teorijskog).

1. 2. : Tropenol estar bifen - 2 - ilkarbaminske kiseline - metobromid

1,00 g (0,003 mol) tropenol estra bifenil - 2 - ilkarbaminske kiseline i 1,709 g (0,009 mol) 50% rastvora metil bromida u acetonitrilu su stavljeni u 70 mL acetonitrila, pa je ostavljeno da stoji 3 dana na sobnoj temperaturi u zatvorenom sudu i na tamnom mestu.

Smeša je uparena do ostatka. Prečišćavanje je izvršeno rekristalizacijom prvo iz etanola, pa iz dietil etra. Prinos: 0,38 g belih kristala (29% teorijskog); tačka topljenja: 244°C - 245°C.

Primer 2: Skopin estar bifen - 2 - ilkarbaminske kiseline - metobromid

2. 1. : Skopin estar bifen - 2 - ilkarbaminske kiseline - hidrohlorid

2,5 g (0,013 mol) 2 - bifenilizocijanata je stavljeno u 7 mL acetonitrila, pa je ukapan rastvor 0,99 g (0,013 mol) skopina u 7 mL acetonitrila na sobnoj temperaturi. Posle 3 sata reakcije rastvor je koncentrovan uparavanjem, pa je ostatak raspodeljen između dihlorometana i vode. Organska faza je osušena preko natrijum sulfata i uparena do suvog. Ostatak je rastvoren u dihlorometanu, istaložen je dodavanjem etarskog rastvora HC1, pa je onda rastvoren u vodi i ispran sa dietil etrom. Vodenoj fazi je povećana baznost korišćenjem 10% rastvora natrijum karbonata, pa je ekstrahovana sa dihlorometanom. Konačno se istaložio hidrohlorid. Prinos: 1,57 g (31% teorijskog); tačka topljenja: 154°C - 155°C.

2. 2. : Skopin estar bifen - 2 - ilkarbaminske kiseline - metobromid

Od 1,56 g (0,004 mol) skopin estra bifen - 2 - ilkarbaminske kiseline - hidrohlorida je dobijena slobodna baza mešanjem sa 10% rastvorom natrijum karbonata, pa zatim

ekstrakcijom sa metilen hloridom. Posle sušenja preko magnezijum sulfata, ekstrakt je uparen do suvog, pa je rastvoren u 40 mL acetonitrila i 20 mL dihlorometana, pomešan je sa 3,5 g (0,012 mol) približno 50% rastvora metil bromida u acetonitrilu i ostavljeno je da stoji 6 dana na sobnoj temperaturi u zatvorenom sudu na tamnom mestu. Rastvor je uparen do suvog. Prečišćavanje je izvršeno rekristalizacijom iz etanola. Prinos: 1,33 g (75% teorijskog); tačka topljenja: 216°C - 217°C.

Primer 3: Tropenol estar bifen - 2 - ilmetilkarbaminske kiseline - metobromid

3. 1. : Skopin estar bifen - 2 - ilmetilkarbaminske kiseline - hidrohlorid

2,5 g (0,007 mol) tropenol estra bifenil - 2 - ilkarbaminske kiseline je rastvoreno na sobnoj temperaturi u 40 mL tetrahidrofurana, pa je pomešano sa 0,45 g (0,011 mol) natrijum hidrida i mešano je 0,5 sati na sobnoj temperaturi. Ukapano je 1,06 g (0,007 mol) metil jodida, pa je reakciona smeša mešana 24 sata na sobnoj temperaturi. Dobijena suspenzija je uparena do suvog, pa je raspodeljena između dihlorometana i vode. Organska faza je isprana sa vodom pomešanom sa sirćetnom kiselinom (2 kapi ledene sirćetne kiseline na 100 mLvode), osušena je preko magnezijum sulfata i uparena do suvog. Ostatak je rastvoren u dihlorometanu, pa je istaložen korišćenjem etarskog rastvora HC1 i rekristalizovan iz izopropanola/dietil etra. Prinos: 0,23 g (9% teorijskog); tačka topljenja: 192°C - 194°C.

3. 2. : Skopin estar bifen - 2 - ilmetilkarbaminske kiseline - metobromid

Od 0,2 g (0,001 mol) skopin estra bifenil - 2 - ilmetilkarbaminske kiseline - hidrohlorida je dobijena slobodna baza prvo mešanjem sa 10% rastvorom natrijum karbonata, pa zatim ekstrahovanjem sa metilen hloridom. Ostatak je rastvoren u 50 mL acetonitrila i 30 mL dihlorometana, pa je pomešan sa 0,596 g (0,003 mol) približno 50% rastvora metil bromida u acetonitrilu. Ostavljeno je da rastvor stoji 4 dana u zatvorenom sudu na tamnom mestu na sobnoj temperaturi, pa je onda rastvarač izdestilovan pod smanjenim pritiskom. Prečišćavanje je izvršeno rekristalizacijom iz acetonitrila. Prinos: 0,06 g (14% teorijskog); tačka topljenja: 228°C - 229°C.

Primer 4: Tropenol estar benzhidrilkarbaminske kiseline - metobromid

4. 1. : Tropenol estar benzhidrilkarbaminske kiseline

2,5 g (0,012 mol) difenilmetilizocijanata je stavljeno u 7 mL acetonitrila, pa je ukapan rastvor 1,67 g (0,012 mol) tropenola u 5 mL acetonitrila. Rastvor je mešan 24 sata na sobnoj temperaturi; posle 10 minuta formirao se beli talog. Posle isteka vremena reakcije suspenzija je ohlađena, pa je talog isfiltriran isisavanjem. Prinos: 2,28 g (55% teorijskog); tačka topljenja: 140°C - 142°C.

4. 2. : Tropenol estar benzhidrilkarbaminske kiseline - metobromid

1,2 g (0,003 mol) tropenol estra benzhidrilkarbaminske kiseline je rastvoreno u 40 mL acetonitrila i 30 mL dihlorometana, pa je dodato 1,789 g (0,009 mol) približno 50% rastvora metil bromida u acetonitrilu i ostavljeno je da smeša stoji 4 dana u zatvorenom sudu na sobnoj temperaturi. Rastvor je koncentrovan uparavanjem, pa je ostatak rekristalizovan iz acetonitrila. Prinos: 0,76 g (57% teorijskog); tačka topljenja: 243°C - 244°C.

Primer 5: Tropenol estar 9H - fluoren - 9 - ilkarbaminske kiseline - metobromid

5. 1. : Tropenol estar 9H - fluoren - 9 - il karbaminske kiseline

1,95 g (0,009 mol) 9 - fluoren - 9 - izocijanata je suspendovano u 20 mL acetonitrila, pa je ukapano 1,253 g (0,009 mol) tropenola u 4 mL acetonitrila na sobnoj temperaturi, a zatim je mešano 24 sata na ovoj temperaturi. Reakciona smeša je koncentrovana

uparavanjem in vacuo i onda je raspodeljena između dihlorometana i vode. Organska faza je osušena preko magnezijum sulfata i uparena do suvog. Ostatak je rastvoren u dihlorometanu, istaložen je dodavanjem etarskog rastvora HC1, pa je onda rastvoren u vodi i ispran sa dietil etrom. Dobijena čvrsta materija je rastvorena u vodi, pa je pomešana sa 10% rastvorom natrijum karbonata, ekstrahovana je sa dihlorometanom, osušena preko magnezijum sulfata, uparena do suvog i rekristalizovana iz acetonitrila. Prinos: 0,32 g (10% teorijskog); tačka topljenja: 143°C - 144°C.

5. 2. : Tropenol estar 9H - fluoren - 9 - ilkarbaminske kiseline - metobromid

0,32 g (0,001 mol) tropenol estra 9H - fluoren - 9 - ilkarbaminske kiseline je rastvoreno u 30 mL acetonitrila i 50 mL dihlorometana, pa je dodato 0,596 g (0,003 mol) približno 50% rastvora metil bromida u acetonitrilu. Ostavljeno je da rastvor stoji u zatvorenom sudu 4 dana na sobnoj temperaturi, pa je onda uparen do ostatka i rekristalizovan iz acetonitrila. Prinos: 0,16 g (36% teorijskog); tačka topljenja: 226°C - 227°C.

Primer 6: Tropenol estar bifen - 2 - ilmetilkarbaminske kiseline - metobromid

6. 1. : Tropenol estar bifen - 2 - ilmetilkarbaminske kiseline

3,67 g (0,02 mol) 2 - fenilbenzilamina je stavljeno u 250 mL zasićenog rastvora natrijum bikarbonata i 250 mL dihlorometana. Na 0°C je dodato 52,9 mL (0,10 mol) 20% rastvora fozgen - toluol ispod površine dihlorometana. Smeša je energično mešana 30 minuta. Dve faze su razdvojene, pa je organska faza osušena preko natrijum sulfata i uparena do suvog. Ostatak je rastvoren u 20 mL acetonitrila, pa je ukapano 4,18 g (0,03 mol) tropenola u 10 mL acetonitrila, posle čega se formirao talog. Ovo je mešano 12 sati na sobnoj temperaturi. Talog je filtriran isisavanjem, pa je matična tečnost uparena do suvog. Ostatak je rastvoren u dihlorometanu, pa je ispran sa vodom, vodom pomešanom sa sirćetnom kiselinom (2 kapi ledene sirćetne kiseline na 100 mL vode),

i 10% rastvorom natrijum karbonata. Organska faza je osušena i uparena do suvog. Prinos: 2,85 g (41% teorijskog).

6. 2. : Tropenol estar bifen - 2 - ilmetilkarbaminske kiseline - metobromid

2,8 g (0,008 mol) tropenol estra bifenil - 2 - ilmetilkarbaminske kiseline je rastvoreno u 10 mL acetonitrila, pa je pomešano sa 2,27 g (0,024 mol) 50% rastvora metil bromida. Ostavljeno je da rastvor stoji 4 dana u zatvorenom sudu na tamnom mestu na sobnoj temperaturi. Rastvarač je koncentrovan uparavanjem, pa je penasti ostatak rastrljavan sa acetonom sve dok kristalizacija nije okončana. Prinos: 2,78 g (78% teorijskog); tačka topljenja: 180°C- 181°C. (dekomp.).

Primer 7: Skopin estar bifen - 2 - ilmetilkarbaminske kiseline - metobromid

7. 1. : Skopin estar bifenil - 2 - ilmetilkarbaminske kiseline

3,67 g (0,02 mol) 2 - fenilbenzilamina je stavljeno u 250 mL zasićenog rastvora natrijum bikarbonata i 250 mL dihlorometana. Na 0°C je dodato 52,9 mL (0,10 mol) 20% rastvora fozgen - toluol ispod površine dihlorometana. Ovo je energično mešano 30 minuta. Dve faze su razdvojene, pa je organska faza osušena preko natrijum sulfata i uparena do suvog. Ostatak je rastvoren u 20 mL acetonitrila, pa je ukapano 4,66 g (0,03 mol) skopina u 10 mL acetonitrila, posle čega se formirao talog. Ovo je mešano 12 sati na sobnoj temperaturi. Talog je filtriran isisavanjem, pa je matična tečnost uparena do suvog. Ostatak je rastvoren u dihlorometanu, pa je ispran sa vodom i onda je ekstrahovan sa razblaženom hlorovodoničnom kiselinom (približno 0,05 mol/L). Kiseloj vodenoj fazi je povećana baznost sa natrijum karbonatom, pa je ekstrahovana sa dihlorometanom. Rezultujuća organska faza je osušena preko natrijum sulfata i uparena je do suvog. Prinos: 2,85 g (33% teorijskog).

7. 2. : Skopin estar bifen - 2 - ilmetilkarbaminske kiseline - metobromid

1,2 g (0,003 mol) skopin estra bifenil - 2 - ilmetilkarbaminske kiseline je rastvoreno u 5 mL acetonitrila, pa je pomešano sa 1,709 g (0,009 mol) 50% rastvora metil bromida. Ostavljeno je da rastvor stoji 4 dana u zatvorenom sudu na tamnom mestu na sobnoj temperaturi. Rastvarač je koncentrovan uparavanjem, pa je penasti ostatak rastrljavan sa acetonom sve dok kristalizacija nije okončana. Prinos: 1,04 g (76% teorijskog); tačka topljenja: 175°C-176°C.

Primer 8:9 - metil - 9 - aza - triciklo[ 3. 3. 1. 0* 2. 4*] non - 7 - il estar bifen - 2 - ilkarbaminske

kiseline - metobromid

8. 1. : 9 - metil - 9 - aza - triciklo[ 3. 3. 1. 0* 2. 4* lnonan - 7 - ol

35 mL (0,349 mol) 40% vodenog rastvora KOH je pokriveno sa 100 mL dietil etra i ohlađeno je u ledenom kupatilu, pa je dozu po dozu dodato 23,64 g (0,101 mol) N - metil - N - nitrozouree, a onda je smeša mešana 10 minuta. Etarska faza je dekantovana, odn. izlivena, ponovo je pomešana sa dietil etrom, centrifugirana je i pa je ponovo dekantovana. Pomešane organske faze su osušene preko čvrstog KOH uz hlađenje sa ledenim kupatilom, pa je dalje korišćen dobijeni rastvor. Rastvoru 4,01 g (0,028 mol) tropenola u 25 mL dietil etra i 5 mL metanola uz istovremeno hlađenje u ledenom kupatilu je prvo dodato 25 mL rastvora diazometana koji je napred pripremljen, pa onda 53,4 mg (0,000139 mol) bis(benzonitril)dihloropaladijuma (II). Dodato je još 8 mL rastvora diazometana, pa onda dve doze od po 10 mL rastvora diazometana, svaka posle 30 minuta, pa je smeša onda mešana još 30 minuta. Rastvarač je koncentrovan uparavanjem, pa je ekstrahovano sa vrelim heksanom, isfiltrirano na toplo i upareno do suvog. Prinos: 4,25 g blago žućkastih kristala (96% teorijskog).

8. 2. : 9 - metil - 9 - aza - triciklo[ 3. 3. 1. 0* 2. 4* lnon - 7 - il estar bifen - 2 - ilkarbaminske

kiseline - hidrohlorid

2,15 g 9 - metil - 9 - aza - triciklo[3.3.1.0<*>2,4<*>]nonan - 7 - ola u acetonitrilu je ukapano u rastvor 2,5 g bifenil - 2 - izocijanata u acetonitrilu. Rastvor je mešan preko noći na sobnoj temperaturi, pa je razblažen sa 200 mL dihlorometana i ispran je sa vodom i vodom pomešanom sa sirćetnom kiselinom (2 kapi ledene sirćetne kiseline na 100 mLvode). Organska faza je osušena preko magnezijum sulfata, pa je isfiltrirana i koncentrovana rotacionim uparivačem. Dobijeno žuto ulje je rastvoreno u dihlorometanu, prevedeno je u hidrohlorid dodavanjem etarskog rastvora HC1 i rekristalizovano iz acetonitrila/etra. Prinos: 0,35 gbelih kristala (7% teorijskog).

8. 3. : 9 - metil - 9 - aza - triciklo[ 3. 3. 1. 0* 2. 4* lnon - 7 - il bifenil - 2 - ilkarbaminske kiseline -

metobromid

0,35 g 9 - metil - 9 - aza - triciklo[3.3.1.0<*>2,4<*>]non - 7 - il estra bifenil - 2 - ilkarbaminske kiseline - hidrohlorida je rastvoreno u vodi, povećana mu je baznost sa 10% rastvorom natrijum karbonata, pa je ekstrahovano sa dihlorometanom. Organska faza je osušena preko magnezijum sulfata, isfiltrirana je i uparena do suvog. Ostatak je rastvoren u 10 mL acetonitrila, pa je posle dodavanja 1,2 g 50% rastvora metil bromida u acetonitrilu mešan 30 dana na 75°C u zatvorenom sudu pod pritiskom. Rastvor je uparen do suvog i ostatak je rekristalizovan iz acetonitrila. Prinos: 0,16 g belih kristala (39% teorijskog); tačka topljenja: 142°C - 144°C.

Utvrđeno je da su jedinjenja formule 1 prema pronalasku antagonisti M3 receptora (muskarinskog receptora podtipa 3). U pogledu svog afiniteta za M3 receptor, jedinjenja prema pronalasku imaju Kivrednosti manje od 1000 nM. Navedene vrednosti su određene metodom koji je opisan u nastavku.

Hemikalije

<3>H - NMS je dobijen od firme Messers Amersham iz Braunšvajga, sa specifičnom radioaktivnosti od 3071 GBq/mmol (83 Ci/mmol). Svi drugi reagensi su nabavljeni od Serva iz Hajdelberga i Mercka iz Darmštata.

Celiiske membrane

Koristili smo ćelijske membrane CHO ćelija (jajnih ćelija kineskog hrčka, eng. chinese hamster ovary) koje su transfektovane sa odgovarajućim genima humanog muskarinskog receptora podtipova hml do hm5 (BONNER). Ćelijske membrane željenog tipa su rastopljene, ponovo su ručno suspendovane sa staklenim homogenizatorom i razblažene sa HEPES puferom do finalne koncentracije od 2 - 30 mg proteina/mL.

Studije vezivanja receptora

Testovi vezivanja su izvedeni u finalnoj zapremini od 200 uL, koja se sastojala od 50 pL nemarkirane supstance u različitim koncentracijama, 50 uL radioliganda (3H - N - metilskopolamin 2 nmol/L (3H - NMS)) i 100 uL preparata membrana u TRIS puferu (50 mmol/LTRIS, 10 mmol/L MgCl2,100 mmol/L NaCl, pH podešen na 7,4 sa 1 mol/L NaOH).

Nespecifično vezivanje je određeno dodavanjem 10 umol/L atropina. Preparat je inkubiran 1 sat na sobnoj temperaturi u mikrotitarskim pločama sa 96 udubljenja (Beckman, polistiren, No. 267001) kao dvostruka proba. Inkubacija je okončana filtriranjem korišćenjem uređaja Skatron Cell Harvester (tip IH 110) kroz Whatman GF/C filtere. Filteri su isprani sa 3 mL ledeno hladnog TRIS pufera. Filteri su onda preneti u scintilacione fiole (Zinsser 5 mL), pa je dodato 4 mL scintilacione tečnosti (Zinsser: Quickszint 2000 ili Beckmann Ultima Gold) i fiole držane odozgo su mućkane lsat.

Određivanje radioaktivnosti

Radioaktivnost filtera je merena korišćenjem brojača scintilacija (Beckmann, odn LKB).

Oceniivanie

Kjvrednosti su izračunate korišćenjem implicitnih jednačina koje su bile izvedene direktno na osnovu zakona o održanju mase, sa modelom za 1 receptor 2 ligand reakciju (SvsFit softvvare, SCHITTKOWSKI).

Literatura

BONNER TI, New Subtvpes of Muscarinic Acetvlcholine Receptors, Trends Pharmacol. Sci. 10, Suppl.: 11-15 (1989); SCHITTKOWSKIK, Parameter Estimation in Svstems of Nonlinear Equations, Numer Math. 68:129 -142 (1994).

Jedinjenja formule 1 prema pronalasku karakterisana su takođe obimom svojih mogućih primena u terapeutskoj oblasti.

Posebno treba pomenuti one njihove moguće primene za koje se jedinjenja formule 1 prema pronalasku mogu prvenstveno primenjivati na osnovu svoje farmaceutske aktivnosti kao antiholinergici. To su, na primer, lečenje astme ili hronične opstruktivne bolesti pluća (COPD). Jedinjenja opšte formule 1 mogu se takođe primeniti za vagalnu indukovanu sinusnu bradikardiju, kao i za lečenje poremećaja srčanog ritma. Generalno, jedinjenja prema pronalasku se takođe mogu terapeutski koristiti za lečenje spazama, na primer, u gastrointestinalnom traktu. Ona se takođe mogu koristiti za lečenje spazama u urinarnom traktu, kao i za lečenje bolnih menstruacija, na primer. Od napred navedenih indikacija, od posebnog značaja su lečenje astme i COPD sa jedinjenjima formule 1 prema pronalasku.

Jedinjenja opšte formule 1 mogu se koristiti samostalno ili u kombinaciji sa drugim aktivnim materijama formule 1. Jedinjenja opšte formule 1 mogu se takođe eventualno koristiti u kombinaciji sa drugim farmakološki aktivnim materijama. To posebno mogu biti betamimetici, antialergici, PAF antagonisti, PDE - rV inhibitori, antagonisti leukotriena, inhibitori p38 kinaze, inhibitori EGFR kinaze i kortikosteroidi, kao i kombinacije navedenih aktivnih materija.

Primeri betamimetika koji se mogu koristiti zajedno sa jedinjenjima formule I obuhvataju jedinjenja izabrana između bambuterola, bitolterola, karbuterola, klenbuterola, fenoterola, formoterola, heksoprenalina, ibuterola, pirbuterola, prokaterola, reproterola, salmeterola, sulfonterola, terbutalina, tolubuterola, 4 - hidroksi - 7 - [2 - {[2 - {[3 - (2 - feniletoksi)propil]sulfonil}etil] - amino}etil] - 2(3H) - benzotiazolona, 1 - (2 - fluoro - 4 - hidroksifenil) - 2 - [4 - (1 - benzimidazolil) - 2 - metil - 2 - butilamino] etanola, 1 - [3 - (4 - metoksibenzil - amino) - 4 - hidroksifenil] - 2 - [4 - (1 - benzimidazolil) - 2 - metil - 2 - butilamino] etanola, 1 - [2H - 5 - hidroksi - 3 - okso - 4H -1, 4 - benzoksazin - 8 - il] - 2 - [3 - (4 - N, N - dimetilaminofenil) - 2 - metil - 2 - propilamino]etanola, 1 - [2H - 5 - hidroksi - 3 - okso - 4H -1,4 - benzoksazin - 8 - il] - 2 -

[3 - (4 - metoksifenil) - 2 - metil - 2 - propilamino] etanola, 1 - [2H - 5 - hidroksi - 3 - okso - 4H -1,4 - benzoksazin - 8 - il] - 2 - [3 - (4 - n - butiloksifenil) - 2 - metil - 2 - propilamino]etanola, 1 - [2H - 5 - hidroksi - 3 - okso - 4H -1,4 - benzoksazin - 8 - il] - 2 - {4

- [3 - (4 - metoksifenil) -1,2,4 - triazol - 3 - il] - 2 - metil - 2 - butilamino}etanola, 5 - hidroksi - 8 - (1 - hidroksi - 2 - izopropilaminobutil) - 2H -1,4 - benzoksazin - 3 - (4H) - ona, 1 - (4 - amino - 3 - hloro - 5 - trifluormetilfenil) - 2 - terc. butilamino) etanola i 1 - (4 - etoksikarbonilamino - 3 - cijano - 5 - fluorofenil) - 2 - (terc. butilamino)etanola, eventualno u obliku racemata, enantiomera, dijastereomera, a eventualno i farmakološki prihvatljivih kiselih adicionih soli, solvata i/ili njihovih hidrata. Najpoželjniji betamimetici koji se koriste kao aktivne materije zajedno sa jedinjenjima

formule 1 prema pronalasku su izabrani između fenoterola, formoterola, salmeterola, 1 -

[3 - (4 - metoksibenzil - amino) - 4 - hidroksifenil] - 2 - [4 - (1 - benzimidazolil) - 2 - metil - 2 - butilamino]etanola, 1 - [2H - 5 - hidroksi - 3 - okso - 4H -1,4 - benzoksazin - 8 - il] - 2 -

[3 - (4 - N, N - dimetilamino - fenil) - 2 - metil - 2 - propilamino]etanola, 1 - [2H - 5 -

hidroksi - 3 - okso - 4H -1,4 - benzoksazin - 8 - il] - 2 - [3 - (4 - metoksifenil) - 2 - metil - 2 - propilamino]etanola, 1 - [2H - 5 - hidroksi - 3 - okso - 4H -1,4 - benzoksazin - 8 - il] - 2 - [3

- (4 - n - butiloksifenil) - 2 - metil - 2 - propilamino] etanola, 1 - [2H - 5 - hidroksi - 3 - okso - 4H -1,4 - benzoksazin - 8 - il] - 2 - {4 - [3 - (4 - metoksifenil) -1,2, 4 - triazol - 3 - il] - 2 -

metil - 2 - butilamino}etanola, eventualno u obliku racemata, enantiomera, dijastereomera, a eventualno i farmakološki prihvatljivih kiselih adicionih soli i njihovih hidrata. Od napred navedenih betamimetika posebno prvenstvena jedinjenja su formoterol i salmeterol, eventualno u obliku racemata, enantiomera, dijastereomera, a eventualno i farmakološki prihvatljivih kiselih adicionih soli i njihovih hidrata. Prema pronalasku su prvenstvene kisele adicione soli betamimetika izabrane, na primer, između hidrohlorida, hidrobromida, sulfata, fosfata, fumarata, metansulfonata i ksinafoata. U slučaju salmeterola posebno prvenstvene su soli izabrane između hidrohlorida, sulfata i ksinafoata, od kojih je posebno poželjan ksinafoat. U slučaju formoterola posebno poželjne su soli izabrane između hidrohlorida, sulfata i fumarata, od kojih su posebno poželjni hidrohlorid i fumarat. Prema pronalasku od posebnog značaja je formoterol fumarat.

U okviru predmetnog pronalaska kortikosteroidi koji se mogu eventualno koristiti u kombinaciji sa jedinjenjima formule I mogu biti jedinjenja izabrana između flunizolida, beklometazona, triamcinolona, budezonida, flutikazona, mometazona, ciklezonida, rofleponida, GW 215864, KSR 592, ST -126 i deksametazona. U okviru predmetnog pronalaska, prvenstveni su kortikosteroidi izabrani između flunizolida, beklometazona, triamcinolona, budezonida, flutikazona, mometazona, ciklezonida i deksametazona, pri čemu su budezonid, flutikazon, mometazon i ciklezonid značajni, a budezonid i flutikazon su posebno značajni. U nekim slučajevima, u okviru predmetne patentne prijave umesto reči kortikosteroidi se koristi izraz steroidi. Bilo kakvo pominjanje steroida u okviru predmetnog pronalaska obuhvata i njihove soli ili derivate koji se mogu dobiti od steroida. Primeri mogućih soli ili derivata obuhvataju natrijumove soli, sulfobenzoate, fosfate, izonikotinate, acetate, propionate, bifosfate, palmitate, pivalate ili furoate. U nekim slučajevima, kortikosteroidi se mogu koristiti u obliku svojih hidrata.

Primeri PDE - IV inhibitora koji se mogu koristiti prema pronalasku u kombinaciji sa

jedinjenjima formule 1 obuhvataju jedinjenja izabrana između enprofilina, roflumilasta, arifloa, Bay -198004, CP - 325, 366, BY343, D - 4396 (Sch - 351591), V- 11294A i AWD - 12 - 281. Prvenstveni PDE - IV inhibitori su izabrani između enprofilina, roflumilasta, arifloa i AWD -12 - 281, pri čemu je AWD -12 - 281 posebno poželjan u kombinaciji sa jedinjenjem formule 1 prema pronalasku. U okviru predmetnog pronalaska bilo kakav poziv na napred navedene PDE - IV inhibitore takođe obuhvata poziv na bilo koje njihove farmakološki prihvatljive kisele adicione soli koje mogu postojati. Pod fiziološki prihvatljivim kiselim adicionim solima koje se mogu dobiti od napred navedenih PDE - IV inhibitora prema pronalasku se podrazumevaju farmaceutski prihvatljive soli izabrane između soli hlorovodonične kiseline, bromovodonične kiseline, sumporne kiseline, fosforne kiseline, metansulfonske kiseline, sirćetne kiseline, fumarne kiseline, ćilibarne kiseline, mlečne kiseline, limunske kiseline, vinske kiseline i maleinske kiseline. Prema pronalasku, soli izabrane između acetata, hidrohlorida, hidrobromida,

sulfata, fosfata i metansulfonata su prvenstvene u ovom kontekstu.

U okviru predmetnog pronalaska izraz agonisti dopamina koji se mogu eventualno koristiti u kombinaciji sa jedinjenjima formule 1 označava jedinjenja izabrana između bromokriptina, kabergolina, alfa - dihidroergokriptina, lizurida, pergolida, pramipeksola, roksindola, ropinirola, talipeksola, tergurida i viozana. U okviru predmetnog pronalaska poželjno je da se u kombinaciji sa jedinjenjima formule 1 koriste agonisti dopamina izabrani između pramipeksola, talipeksola i viozana, pri čemu je pramipeksol od posebnog značaja. Bilo kakav poziv na napred navedene agoniste dopamina takođe obuhvata u okviru predmetnog pronalaska poziv na bilo koje farmakološki prihvatljive kisele adicione soli i njihove hidrate koji mogu postojati. Pod njihovim fiziološki prihvatljivim kiselim adicionim solima koje se mogu dobiti za napred navedene agoniste dopamina se podrazumevaju, na primer, farmaceutski prihvatljive soli izabrane između soli hlorovodonične kiseline, bromovodonične kiseline, sumporne kiseline, fosforne kiseline, metansulfonske kiseline, sirćetne kiseline, fumarne kiseline, ćilibarne kiseline, mlečne kiseline, limunske kiseline, vinske kiseline i maleinske kiseline.

Primeri antialergika koji se mogu koristiti u kombinaciji sa jedinjenjima formule 1 obuhvataju epinastin, cetirizin, azelastin, feksofenadin, levokabastin, loratadin, mizolastin, ketotifen, emedastin, dimetinden, klemastin, bamipin, heksahlorofeniramin, feniramin, doksilamin, hlorofenoksamin, dimenhidrinat, difenhidramin, prometazin, ebastin, desloratadin i meklizin. Prvenstveni antialergici koji se mogu koristiti u okviru predmetnog pronalaska u kombinaciji sa jedinjenjima formule I prema pronalasku su izabrani između epinastina, cetirizina, azelastina, feksofenadina, levokabastina, loratadina, ebastina, desloratadina i mizolastina, pri čemu su epinastin i desloratadin od posebnog značaja. U okviru predmetnog pronalaska bilo kakav poziv na napred navedene antialergijske agense takođe obuhvata poziv na bilo koje njihove farmakološki prihvatljive kisele adicione soli koje mogu postojati.

Primeri PAF antagonista koji se mogu koristiti prema pronalasku u kombinaciji sa jedinjenjima formule I obuhvataju 4 - (2 - hlorofenil) - 9 - metil - 2 - [3 - (4 - morfolinil) - 3

- propanon -1 - il] - 6H - tieno[3,2 - f][l, 2,4]triazolo[4,3 - a][l, 4]diazepin i 6 - (2 - hlorofenil) - 8,9 - dihidro -1 - metil - 8 - [(4 - morfolinil)karbonil] - 4H, 7H - ciklo - penta -

[4,5]tieno[3,2 - f][l, 2,4]tirazolo[4,3 - a][l, 4]diazepin.

Primeri inhibitora EGFR kinaze koji se mogu koristitu u kombinaciji sa jedinjenjima formule 1 prema pronalasku obuhvataju naročito 4 - [(3 - hlor - 4 - fluor - fenil)amino] - 7

- [4 - ((R) - 6 - metil - 2 - okso - morfolin - 4 - il)butiloksi] - 6 -

[(vinilkarbonil)amino]hinazolin, 4 - [(3 - hlor - 4 - fluor - fenil)amino] - 7 - [4 - ((S) - 6 - metil - 2 - okso - morfolin - 4 - il)butiloksi] - 6 - [(vinilkarbonil)amino]hinazolin, 4 - [(3 - hlor - 4 - fluor - fenil) amino] - 7 - (2 - {4 - [(S) - (2 - okso - tetrahidrofuran - 5 - il)karbonil]piperazin -1 - il}etoksi) - 6 - [(vinilkarbonil)amino]hinazolin, 4 - [(3 - hlor - 4 - fluor - fenil)amino] - 7 - [2 - ((S) - 6 - metil - 2 - okso - morfolin - 4 - il)etoksi] - 6 -

[(vinilkarbonil)amino] - hinazolin, 4 - [(3 - hlor - 4 - fluor - fenil)amino] - 6 - [(4 - {N - [2 -

(etoksikarbonil) - etil] - N - [(etoksikarbonil)metil]amino} -1 - okso - 2 - buten -1 - il)amino] - 7 - ciklopropilmetoksi - hinazolin, 4 - [(R) - (1 - fenil - etil)amino] - 6 - {[4 -

(morfolin - 4 - il) -1 - okso - 2 - buten -1 - il] - amino} - 7 - ciklopropilmetoksi - hinazolin i 4 - [(3 - hlor - 4 - fluor - fenil)amino] - 6 - [3 - (morfolin - 4 - il)propiloksi] - 7 - metoksi - hinazolin. U okviru predmetnog pronalaska bilo kakav poziv na napred navedene inhibitore EGFR kinaze takođe obuhvata poziv na bilo koje njihove farmakološki prihvatljive kisele adicione soli koje se mogu dobiti od inhibitora EGFR kinaze prema pronalasku, farmaceutski prihvatljive soli izabrane između soli hlorovodonične kiseline, bromovodonične kiseline, sumporne kiseline, fosforne kiseline, metansulfonske kiseline, sirćetne kiseline, fumarne kiseline, ćilibarne kiseline, mlečne kiseline, limunske kiseline, vinske kiseline i maleinske kiseline. Prema pronalasku su prvenstvene soli inhibitora EGFR kinaze izabrane između soli sirćetne kiseline, hlorovodonočne kiseline, bromovodonične kiseline, sumporne kiseline, fosforne kiseline i metansulfonske kiseline.

Posebno poželjni primeri inhibitora p38 kinaze koji se mogu koristiti u kombinaciji sa jedinjenjima formule 1 prema pronalasku obuhvataju 1 - [5 -terc.butil - 2 -p-tolil - 2H - pirazol - 3 - il] - 3 - [4 - (2 - morfolin - 4 - il - etoksi) naftalin -1 - il] - ureu, 1 - [5 -terc.butil - 2 -p-tolil - 2H - pirazol - 3 - il] - 3 - [4 - (2 - (1 - oksotiomorfolin - 4 - il)etoksi)naftalin -1 - il] - ureu, 1 - [5 -terc.butil - 2 - (2 - metilpiridin - 5 - il) - 2H - pirazol - 3 - il] - 3 - [4 - (2 - piridin - 4 - iletoksi) naftalin -1 - il]ureu, 1 - [5 -terc.butil - 2 - (2 - metoksipiridin - 5 - il) - 2H - pirazol - 3 - il] - 3 - [4 - (2 - morfolin - 4 - il - etoksi) naftalin -1 - il] - ureu i 1 - [5 -terc.butil - 2 - metil - 2H - pirazol - 3 - il] - 3 - [4 - (2 - morfolin - 4 - il - etoksi) naftalen -1 - il] - ureu. U okviru predmetnog pronalaska bilo kakav poziv na napred navedene inhibitore p38 kinaze takođe obuhvata poziv na bilo koje njihove farmakološki prihvatljive kisele adicione soli koje mogu postojati. Pod njihovim fiziološki ili farmakološki prihvatljivim kiselim adicionim solima koje se mogu dobiti od inhibitora p38 kinaze se podrazumevaju prema pronalasku farmaceutski prihvatljive soli izabrane između soli hlorovodonične kiseline, bromovodonične kiseline, sumporne kiseline, fosforne kiseline, metansulfonske kiseline, sirćetne kiseline, fumarne kiseline, ćilibarne kiseline, mlečne kiseline, limunske kiseline, vinske kiseline i maleinske kiseline.

Ako se jedinjenja formule 1 koriste u kombinaciji sa drugim aktivnim materijama, onda su iz kategorije napred navedenih jedinjenja posebno poželjne kombinacije sa steroidima, inhibitorima PDE IV ili betamimeticima. Kombinacija sa betamimeticima, a naročito betamimeticima produženog dejstva je od posebnog značaja. Kombinacija jedinjenja formule 1 prema pronalasku sa salmeterolom ili formoterolom je posebno poželjna.

Podesni preparati za davanje jedinjenja formule 1 obuhvataju, na primer, tablete,

kapsule, supozitorije i rastvore, itd. Davanje jedinjenja prema pronalasku inhalacijom je od posebnog značaja prema pronalasku (a posebno za lečenje astme ili COPD). Sadržaj farmaceutski aktivnog, odnosno aktivnih jedinjenja bi trebao da bude u opsegu od 0,05 do 90 tež.%, a prvenstveno 0,1 do 50 tež.% kompozicije u celini. Odgovarajuće tablete mogu se dobiti, na primer, mešanjem aktivne materije, odnosno aktivnih materija sa poznatim pomoćnim materijama (eksipijentima), na primer, inertnim razređivačima, kao što su kalcijum karbonat, kalcijum fosfat ili laktoza, sredstvima za dezintegraciju, kao što su kukuruzni škrob ili alginska kiselina, vezivima kao što je škrob ili želatin, lubrikantima (sredstvima za podmazivanje), kao što je magnezijum stearat ili talk i/ili

sredstvima za ostvarivanje depo efekta, kao što su karboksimetil celuloza, celuloza acetat ftalat ili polivinil acetat. Tablete se takođe mogu sastojati i od nekoliko slojeva.

Shodno tome, mogu se praviti i dražeje prevlačenjem jezgara koja su napravljena analogno tabletama na uobičajen način primenom sredstava za prevlačenje dražeja, na primer kolidona ili šelaka, guma arabike, talka, titan dioksida ili šećera. Radi ostvarivanja depo efekta ili u cilju smanjivanja nekompatibilnosti jezgro se takođe može sastojati i od više slojeva. Isto tako, dražeje za ostvarivanje depo efekta mogu imati više slojeva, pri čemu se može primeniti aktivna materija izabrana između onih koje su već navedene kod tableta.

Sirupi ili eliksiri koji sadrže aktivne materije prema pronalasku ili njihove kombinacije mogu osim toga sadržati i zaslađivač, kao što je saharin, ciklamat, glicerol ili šećer i poboljšavač ukusa, npr. aromu kao što je ekstrakt vanile ili narandže. Oni takođe mogu sadržati sredstva za suspendovanje ili sredstva za zgušnjavanje, kao što je, na primer natrijum karboksimeitlceluloza, sredstva za vlaženje, kao što su, na primer, proizvodi kondenzacije masnih alkohola sa etilen oksidom ili konzervanse, kao što su p - hidroksibenzoati.

Rastvori je dobijaju na uobičajeni način, npr. dodavanjem sredstava za podešavanje izotoničnosti, kao što su p - hidroksibenzoati, ili stabilizatora, kao što su soli etilendiaminetetrasirćetne kiseline sa alkalnim metalima, eventualno uz primenu sredstava za emulgovanje i/ili sredstava za dispergovanje, pri čemu se, na primer, pri primeni vode kao razređivača eventualno mogu primeniti i organski rastvarači kao dodatni rastvarači odn. pomoćni rastvarači, i onda se njima pune bočice za injekcije ili ampule ili boce za infuziju.

Kapsule koje sadrže jednu ili više aktivnih materija ili kombinacije aktivnih materija mogu se napraviti, na primer, mešanjem aktivnih materija sa inertnim nosačima, kao što su laktoza ili sorbitol, pa zatim njihovim kapsuliranjem u želatinske kapsule. Podesne supozitorije se mogu napraviti, na primer, mešanjem sa nosačima namenjenim za te svrhe, kao što su neutralne masti ili polietilenglikol i njegovi derivati.

Kao pomoćne materije mogu se primeniti, na primer, voda, farmaceutski prihvatljivi rastvarači, kao što su parafini (npr. frakcije nafte), ulja biljnog porekla (npr. ulje od kikirikija ili susamovo ulje), mono - ili polifunkcionalni alkoholi (npr. etanol ili glicerin), nosači kao što su npr. prirodni minerali u prahu (npr. kaolin, glina, talk, kreda) sintetički minerali u prahu (npr. visokodispergovana silicijumova kiselina i silikati), šećer (npr. saharin, laktoza i glikoza), sredstva za emulgovanje (npr. lignin, lužine sulfita, metilceluloza, škrob i polivinilpirolidon) i sredstva za podmazivanje (npr. magnezijum stearat, talk, stearinska kiselina i natrijum laurilsulfat).

Osim napred navedenih nosača, tablete za oralnu primenu očigledno mogu sadržati i aditive, kao što su natrijum citrat, kalcijum karbonat i dikalcijum fosfat, zajedno sa različitim dodatnim materijama kao što je škrob, a prvenstveno krompirov škrob, želatin i slično. Za izradu tableta se takođe mogu koristiti sredstva za podmazivanje, kao što su magnezijum stearat, natrijum lauril sulfat i talk. U slučaju vodenih suspenzija aktivna materija osim napred navedenih pomoćnih materija može biti pomešana i sa sredstvima za poboljšanje ukusa ili bojama.

Za davanje jedinjenja formule 1 za lečenje astme ili COPD posebno je poželjno prema pronalasku da se koriste preparati ili farmaceutske formulacije koje su podesne za inhalaciju. Preparati za inhalaciju obuhvataju praškove za inhalaciju, aerosole koji sadrže pogonske gasove ili rastvore koji ne sadrže pogonske gasove. Preparati za inhalaciju obuhvataju praškove za inhalaciju, dozirane aerosole koji sadrže pogonski gas ili rastvore za inhalaciju koji ne sadrže pogonski gas. U okviru predmetnog pronalaska izraz rastvori za inhalaciju koji ne sadrže pogonske gasove takođe obuhvata koncentrate ili sterilne rastvore za inhalaciju spremne za upotrebu. Formulacije koje se mogu koristiti u okviru predmetnog pronalaska detaljnije su opisane u sledećem delu opisa pronalaska.

Praškovi za inhalaciju prema pronalasku koji se mogu primenjivati mogu sadržati jedinjenje 1 samo ili u smeši sa podesnim fiziološki prihvatljivim pomoćnim materijama. Ako su aktivne materije 1 prisutne u smeši sa farmakološki prihvatljivim pomoćnim materijama, onda se mogu koristiti sledeće fiziološki prihvatljive pomoćne materije za dobijanje ovih praškova za inhalaciju prema pronalasku: monosaharidi (npr. glikoza ili arabinoza), disaharidi (npr. laktoza, saharoza ili maltoza), oligo - i polisaharidi (npr. dekstrani), polialkoholi (npr. sorbitol, manitol ili ksilitol), soli (npr. natrijum hlorid ili kalcijum karbonat) ili smeše ovih pomoćnih materija. Prvenstveno se koriste mono - ili disaharidi, pri čemu je posebno prvenstvena upotreba laktoze ili glikoze u obliku njihovih hidrata, ali nije isključiva. Za svrhe pronalaska posebno poželjna pomoćna materija laktoza, pri čemu je laktoza monohidrat najpoželjniji.

U praškovima za inhalaciju prema pronalasku pomoćne materije imaju srednju veličinu čestica do 250 um, a prvenstveno između 10 um i 150 um, te najpoželjnije između 15 um i 80 um. Ponekada je podesno da se napred navedenim pomoćnim materijama dodaju finije frakcije pomoćnih materija sa srednjom veličinom čestica od 1 um do 9 um. Ove finije pomoćne materije se takođe biraju iz grupe napred navedenih pomoćnih materija. Konačno, u cilju da se pripreme praškovi za inhalaciju prema pronalasku, mikronizirana aktivna materija 1, a prvenstveno sa srednjom veličinom čestica od 0,5 nm do 10 um, te poželjnije od 1 pm do 5 um se dodaje smeši pomoćnih materija. Procesi za dobijanje praškova za inhalaciju prema pronalasku mlevenjem i mikroniziranjem, pa zatim međusobnim mešanjem sastojaka su poznati iz stanja tehnike. Praškovi za inhalaciju prema pronalasku mogu se davati korišćenjem inhalatora koji su poznati iz stanja tehnike.

Aerosoli za inhalaciju koji sadrže pogonske gasove prema pronalasku mogu sadržati jedinjenja 1 koja su rastvorena u pogonskom gasu ili su u dispergivanom obliku. Jedinjenja 1 mogu biti u posebnim formulacijama ili u zajedničkoj formulaciji u kojoj su jedinjenja 1 ili rastvorena, ili dispergovana ili je jedna komponenta uvek rastvorena, a druga je dispergovana.

Pogonski gasovi koji se mogu koristiti za pripremanje aerosola za inhalaciju su poznati iz stanja tehnike. Podesni pogonski gasovi su izabrani između ugljovodonika, kao što je n - propan, n - butan ili izobutan i halougljovodonika, kao što su fluorinovani derivati metana, etana, propana, butana, ciklopropana ili ciklobutana. Napred navedeni pogonski gasovi se mogu koristiti ili samostalno, ili u smeši. Posebno poželjni pogonski gasovi su halogenovani derivati alkana izabrani između TG134a i TG227, kao i njihove smeše.

Aerosoli sa pogonskim gasovima takođe mogu sadržati i druge sastojke kao što su kosolventi, stabilizatori, surfaktanti, antioksidanti, lubrikanti i podešavači pH vrednosti. Svi ovi sastojci su poznati iz stanja tehnike.

Aerosoli sa pogonskim gasovima prema pronalasku koji su napred navedeni mogu se davati korišćenjem inhalatora koji su poznati iz stanja tehnike, kao što su inhalatori za dozirano davanje (engl. metered dose inhalers, skr. MDIs).

Osim toga, aktivne materije 1 prema pronalasku se mogu davati u obliku rastvora za inhalaciju bez pogonskih gasova i suspenzija. Rastvarač koji se može koristiti može biti vodeni ili alkoholni, a prvenstveno je etanol. Rastvarač može biti samo voda ili smeša vode i etanola. Relativni udeo etanola u odnosu na vodu nije ograničen, ali iznosi maksimalno do 70 zapreminskih procenata, još poželjnije do 60 zapreminskih procenata, te najpoželjnije do 30 zapreminskih procenata. Ostatak zapremine predstavlja voda. Rastvorima ili suspenzijama koje sadrže aktivne materije 1 se podešava pH vrednost na 2 do 7, a prvenstveno na 2 do 5, korišćenjem podesne kiseline. pH se može podesiti korišćenjem kiseline izabrane između neorganskih ili organskih kiselina. Primeri posebno podesnih neorganskih kiselina obuhvataju hlorovodoničnu kiselinu, bromovodoničnu kiselinu, azotnu kiselinu, sumpornu kiselinu i/ili fosfornu kiselinu. Primeri posebno podesnih organskih kiselina obuhvataju askorbinsku kiselinu, limunsku kiselinu, jabučnu kiselinu, vinsku kiselinu, maleinsku kiselinu, ćilibarnu kiselinu, fumarnu kiselinu, sirćetnu kiselinu, mravlju kiselinu i/ili propionsku kiselinu itd. Prvenstvene neorganske kiseline su hlorovodonična i sumporna kiselina. Takođe je moguće koristiti kiseline koje su već formirale kisele adicione soli sa jednom od aktivnih materija. Od organskih kiselina prvenstvene su askorbinska kiselina, fumarna kiselina i limunska kiselina. Ako je potrebno, mogu se koristiti smeše navedenih kiselina, a posebno u slučaju kiselina koje imaju i druga svojstva osim svojih kiselinskih svojstava, kao što su arome, antioksidanti ili sredstva za obrazovanje kompleksa, kao što su limunska kiselina ili askorbinska kiselina, na primer. Prema pronalasku za podešavanje pH vrednosti je posebno prvenstvena primena hlorovodonične kiseline.

Dodavanje editinske kiseline (EDTA) ili jedne od njenih poznatih soli, natrijum edetata, kao stabilizatora ili sredstva za obrazovanje kompleksa u ovim formulacijama eventualno može biti izostavljeno. Drugi primeri izvođenja mogu sadržati ovo jedinjenje, odnosno ova jedinjenja. U poželjnom primeru izvođenja sadržaj baziran na natrijum edetatu je manji od 100 mg/100 mL, a prvenstveno je manji od 50 mg/100 mL, te još poželjnije manji od 20 mg/100 mL. Generalno su poželjni rastvori za inhalaciju koji sadrže natrijum edetat od 0 do 10 mg/100 mL.

Rastvorima za inhalaciju bez pogonskih gasova prema pronalasku mogu se dodavati kosolventi i/ili druge pomoćne materije. Prvenstveni kosolventi su oni koji sadrže hidroksil grupe ili druge polarne grupe, npr. alkoholi, a naročito izopropil alkohol, glikoli, a naročito propilenglikol, polietilenglikol, polipropilenglikol, glikol etar, glicerol, polioksietilen alkoholi i polioksietilen estri masnih kiselina. Izrazi pomoćne materije i aditivi u ovom kontekstu označavaju bilo koju farmakološki prihvatljivu materiju koja nije aktivna materija, već može biti formulisana sa aktivnom materijom ili materijama u fiziološki podesnom rastvaraču sa ciljem da se poboljšaju kvalitativna svojstva formulacije aktivne materije. Ove materije prvenstveno nemaju značajnije farmakološko dejstvo u pogledu željene terapije ili barem nemaju nepoželjno farmakološko dejstvo. Pomoćne materije i aditivi obuhvataju, na primer, surfaktante, kao što su soja lecitin, oleinska kiselina, sorbitan estri, kao što su polisorbati, polivinilpirolidon, druge stabilizatore, sredstva za obrazovanje kompleksa, antioksidanse i/ili konzervanse koji obezbeđuju ili produžavaju rok trajanja gotove farmaceutske formulacije, arome, vitamine i/ili druge aditive koji su poznati iz stanja tehnike. Aditivi takođe obuhvataju farmakološki prihvatljive soli, kao što je natrijum hlorid kao sredstva za podešavanje izotoničnosti.

Prvenstvene pomoćne materije obuhvataju antioksidante, kao što je askorbinska kiselina, na primer, uz uslov da već nisu upotrebljeni za podešavanje pH vrednosti, vitamin A, vitamin E, tokoferole i slične vitamine i provitamine koji se javljaju u ljudskom telu.

Za zaštitu formulacije od kontaminacije sa patogenima mogu se koristiti konzervansi. Podesni konzervansi su oni koji su poznati iz stanja tehnike, a posebno cetil piridinijum hlorid, benzalkonijum hlorid ili benzojeva kiselina ili benzoati, kao što je natrijum benzoat u koncentracijama koje su poznate iz stanja tehnike. Napred navedeni konzervansi su prvenstveno prisutni u koncentracijama do 50 mg/100 mL, a još poželjnije između 5 i 20 mg/100 mL.

Prvenstvene formulacije sadrže, osim vode kao rastvarača i aktivne materije 1, samo benzalkonijum hlorid i natrijum edetat. U narednom prvenstvenom primeru izvođenja nije prisutan natrijum edetat.

Prirodno je da doziranje jedinjenja prema pronalasku veoma zavisi od načina davanja i od bolesti koja se leči. Pri inhalativnoj primeni se pokazalo da jedinjenja formule 1 već i u dozama u miligramskom području pokazuju veoma izraženo dejstvo. Jedinjenja formule 1 se mogu primeniti i iznad miligramskog područja. Doziranje se može onda vršiti, na primer, i u gramskom području. Jedinjenja prema pronalasku se mogu davati i u visokim dozama ako davanje nije inhalativno (na primer, u području od 1 do 1000 mg, ali nije ograničeno na njega).

Sledeći primeri formulacija ilustruju predmetni pronalazak, ali ne ograničavaju njegov obim.

Primeri farmaceutskih formulacija

Fino samlevena aktivna materija, laktoza i deo kukuruznog škroba se međusobno pomešaju. Smeša se proseje, posle čega se ovlaži sa rastvorom polivinilpirolidona u vodi, gnječi, granulira u vlažnom stanju i osuši. Granulat, ostatak kukuruznog škroba i magnezijum stearat se proseju i međusobno pomešaju. Smeša se presuje u tablete podesnog oblika i veličine.

Fino samlevena aktivna materija, deo kukuruznog škroba, mikrokristalna celuloza i polivinilpirolidon se međusobno pomešaju, smeša se proseje i preradi se sa ostatkom kukuruznog škroba i vodom u granulat, koji se osuši i proseje. Tome se dodaju natrijum - karboksimetil škrob i magnezijum stearat, sve se pomeša i presuje u tablete podesne veličine.

Aktivna materija sa sopstvenom pH vrednosti ili eventualno sa pH vrednosti 5,5 do 6,5 se rastvori u vodi i njena izotoničnost se podesi sa natrijum hloridom. Dobijeni rastvor se filtrira da bi se odstranili pirogeni i filtratom se u aseptičnim uslovima pune ampule, koje se zatim sterilizuju i zavare. Ampule sadrže 5 mg, 25 mg i 50 mg aktivne materije. Suspenzijom se puni uobičajena posuda za aerosole sa ventilom za doziranje. Po jednom hodu klipa raspršivača se izdaje prvenstveno 50 fj.1 suspenzije. Aktivna materija se može po želji dozirati i u većim količinama (npr. 0,02 tež. %)

Ovaj rastvor može se dobiti na uobičajen način.

Dobijanje praška za inhalaciju se vrši na uobičajen način mešanjem pojedinih sastojaka.

Claims

1) Jedinjenja opšte formule 1 u kojoj: A označava radikal sa dve veze izabran iz grupe koja se sastoji od X"označava anjon sa jednostrukim negativnim naelektrisanjem, a prvenstveno anjon izabran iz grupe koja se sastoji od hlorida, bromida, jodida, sulfata, fosfata, metansulfonata, nitrata, maleata, acetata, citrata, fumarata, tartarata, oksalata, sukcinata, benzoata i p - toluolsulfonata; R<1>i R<2>, koji mogu biti identični ili različiti, označavaju Ci- C5- alkil, koji je eventualno supstituisan sa radikalom izabranim iz grupe koja se sastoji od C3- Cg - cikloalkila, hidroksi ili halogena, ili R<1>i R<2>zajedno označavaju C3- C5- alkilenski most; i R<3>i R<4>, koji mogu biti identični ili različiti, označavaju: vodonik, ili Ci- C5- alkil, koji može biti eventualno mono - ili polisupstituisan sa jednim ili više radikala izabranih iz grupe koja se sastoji od hidroksi, halogena, CF3i -OC1-C4-alkila, ili C2- C5- alkenil ili C2- C5- alkinil grupu, koja može biti eventualno mono - ili polisupstituisana sa jednim ili više radikala izabranih iz grupe koja se sastoji od hidroksi, halogena, CF3, - OCi- C4- alkila, fenila i fenila koji može biti mono - ili polisupstituisan sa metilom, halogenom, hidroksi, CF3ili metoksi, ili C6- Cio■ aril, koji može biti eventualno supstituisan sa jednim ili više radikala izabranih iz grupe koja se sastoji od Ci- C4- alkila, hidroksi, halogena, CF3, - OCi- C4- alkila, fenila i fenila koji može biti mono - ili polisupstituisan sa metilom, halogenom, hidroksi, CF3ili metoksi, ili Cg - Cio" aril, koji je supstituisan sa 5 - ili 6 - članim heteroaril prstenom, koji može biti eventualno mono - ili polisupstituisan sa metilom, halogenom, hidroksi, CF3ili metoksi, ili C6- Cio■ aril - Ci- C4- alkilen, koji može biti eventualno supstituisan na aril grupi sa jednim ili više radikala izabranih iz grupe koja se sastoji od Cx - C4- alkila, hidroksi, halogena, CF3, - OCi- C4- alkila, fenila i fenila koji može biti mono - ili polisupstituisan sa metilom, halogenom, hidroksi, CF3ili metoksi, ili C6- C10- aril - Q - C4- alkilen, koji je supstituisan na aril grupi sa 5 - ili 6 - članim heteroaril prstenom, koji može biti eventualno mono - ili polisupstituisan sa metilom, halogenom, hidroksi, CF3ili metoksi, ili C6- Cio- aril - Ci- C4- alkilen, koji može biti eventualno supstituisan na alkilen grupi sa jednim ili više radikala izabranih iz grupe koja se sastoji od Cx- C4- alkila, hidroksi, halogena, CF3, - 0^ - C4- alkila i fenila, ili 5 - ili 6 - člani zasićeni ili nezasićeni prsten koji može imati jedan, dva ili tri heteroatoma izabrana iz grupe koja se sastoji od azota, kiseonika ili sumpora i koji može biti eventualno mono - ili polisupstituisan sa jednim ili više radikala izabranih iz grupe koja se sastoji od Cj - C4- alkil hidroksi, halogena, CF3, fenila, benzila i - OCi- C4- alkila, ili 5 - ili 6 - člani zasićeni ili nezasićeni prsten koji može imati jedan, dva ili tri heteroatoma izabrana iz grupe koja se sastoji od azota, kiseonika ili sumpora i koji je supstituisan sa 5 - ili 6 - članim heteroaril prstenom, koji može biti eventualno mono - ili polisupstituisan sa metilom, halogenom, hidroksi, CF3ili metoksi, ili C3- C6- cikloalkil, koji može biti eventualno supstituisan sa jednim ili više radikala izabranih iz grupe koja se sastoji od Ci- C4- alkila, hidroksi, halogena, CF3, - OCi- C4- alkila, fenila i fenila koji može biti mono - ili polisupstituisan sa metilom, halogenom, hidroksi, CF3ili metoksi, ili C3- C6- cikloalkil, koji je supstituisan sa 5 - ili 6 - članim heteroaril prstenom, koji može biti eventualno mono - ili polisupstituisan sa metilom, halogenom, hidroksi, CF3ili metoksi, ili grupu formule u kojoj B označava - CH2-, - NH -, - S - ili - 0 -, koja može biti eventualno mono - ili polisupsittuisana sa jednim ili više radikala izabranih iz grupe koja se sastoji od Q - C4- alkila, hidroksi, halogena, CF3i - OCi- C4- alkila, ili grupu formule u kojoj B' označava CH ili N, koja može biti eventualno mono - ili polisupsittuisana sa jednim ili više radikala izabranih iz grupe koja se sastoji od Ci - C4- alkila, hidroksi, halogena, CF3i - 0^ - C4- alkila, ili grupu formule u kojoj B označava - CH2-, - NH -, - S - ili - 0 -, koja može biti eventualno mono - ili polisupsittuisana sa jednim ili više radikala izabranih iz grupe koja se sastoji od Ci- C4- alkila, hidroksi, halogena, CF3i - OCi- C4- alkila, ili grupu formule u kojoj B označava - CH2-, - NH -, - S - ili - 0 - , R' može predstavljati vodonik, hidroksi, metil, hidroksimetil, etil, CF3, CHF2ili halogen i koja može biti eventualno mono - ili polisupsittuisana sa jednim ili više radikala izabranih iz grupe koja se sastoji od Ci- C4- alkila, hidroksi, halogena, CF3i - OCi- C4- alkila, ili R<3>i R<4>zajedno sa atomom azota obrazuju 5 - ili 6 - člani zasićeni ili nezasićeni heterociklični prsten koji eventualno može imati još jedan ili dva heteroatoma izabrana iz grupe koja se sastoji od azota, kiseonika ili sumpora i koji može biti eventualno mono - ili polisupstituisan sa jednim ili više radikala izabranih iz grupe koja se sastoji od Ci- C4- alkil hidroksi, halogena, CF3, fenila, benzila i - OCi - C4 - alkila, ili R<3>i R<4>zajedno sa atomom azota obrazuju 5 - ili 6 - člani zasićeni ili nezasićeni heterociklični prsten koji je supstituisan sa 5 - ili 6 - članim heteroaril prstenom, koji može biti eventualno mono - ili polisupstituisan sa metilom, halogenom, hidroksi, CF3ili metoksi, eventualno u obliku pojedinačnih enantiomera ili dijastereomera, smeša tih enantiomera ili dijastereomera, kao eventualno i u obliku racemata, te eventualno u obliku njihovih farmakološki prihvatljivih kiselih adicionih soli, solvata i hidrata.

2) Jedinjenja opšte formule 1 prema zahtevu 1, u kojoj A označava radikal sa dve veze izabran iz grupe koja se sastoji od X"označava anjon sa jednostrukim negativnim naelektrisanjem, a prvenstveno anjon izabran iz grupe koja se sastoji od hlorida, bromida, metansulfonata i p - toluolsulfonata, a prvenstveno je bromid; R<1>i R<2>, koji mogu biti identični ili različiti, označavaju Cx - C3- alkil, koji može biti eventualno supstituisan sa radikalom izabranim iz grupe koja se sastoji od C3- C5cikloalkila, hidroksi ili fluora, ili R<1>i R<2>zajedno označavaju C3- C4- alkilenski most; i R<3>i R<4>, koji mogu biti identični ili različiti, označavaju vodonik, ili Ci- C5- alkil, koji može biti eventualno supstituisan sa radikalom izabranim iz grupe koja se sastoji od hidroksi, fluora, CF3i metoksi, ili fenil ili naftil grupu koja može biti eventualno supstituisana sa jednim, dva ili tri radikala izabrana iz grupe koja se sastoji od metila, etila, hidroksi, fluora, hlora, broma, CF3, metoksi, fenila i fenila koji može biti mono -, di - ili trisupstituisana sa metilom, fluorom, hlorom, bromom, hidroksi, CF3ili metoksi, ili fenil ili naftil grupu koja je supstituisana sa heteroaril prstenom izabranim iz grupe koja se sastoji od furana, tiofena, pirola, imidazola, piridina i pirimidina, koji može biti eventualno mono - ili disupstituisan sa metilom, fluorom, hlorom, bromom, hidroksi, CF3ili metoksi, ili benzil ili feniletil grupu koja može biti eventualno supstituisana na fenil prstenu sa jednim, dva ili tri radikala izabrana iz grupe koja se sastoji od metila, etila, hidroksi, fluora, hlora, broma, CF3, metoksi, fenila i fenila koji može biti mono -, di - ili trisupstituisan sa metilom, fluorom, hlorom, bromom, hidroksi, CF3ili metoksi, ili benzil ili feniletil grupu koja je supstituisana na fenil prstenu sa heteroaril prstenom izabranim iz grupe koja se sastoji od furana, tiofena, pirola, imidazola, piridina i pirimidina, koji može biti eventualno mono - ili disupstituisan sa metilom, fluorom, hlorom, bromom, hidroksi, CF3ili metoksi, ili benzil ili feniletil grupu koja može biti eventualno supstituisana na alkilenskom mostu sa jednim ili dva, a prvenstveno jednim radikalom izabranim iz grupe koja se sastoji od metila, etila, hidroksi, fluora, hlora, broma, CF3, metoksi i fenila, ili 5 - ili 6 - člani zasićeni ili nezasićeni prsten koji može imati jedan, dva ili tri heteroatoma izabrana iz grupe koja se sastoji od azota, kiseonika ili sumpora i koji može biti eventualno mono -, di - ili trisupstituisan sa jednim ili više radikala izabranih iz grupe koja se sastoji od metila, etila, hidroksi, fluora, hlora, broma, CF3, fenila, benzila i metoksi, ili 5 - ili 6 - člani zasićeni ili nezasićeni prsten koji može imati jedan, dva ili tri heteroatoma izabrana iz grupe koja se sastoji od azota, kiseonika ili sumpora i koji je supstituisan sa heteroaril prstenom izabranim iz grupe koja se sastoji od furana, tiofena, pirola, imidazola, piridina i pirimidina, koji može biti eventualno mono - ili disupstituisan sa metilom, fluorom, hlorom, bromom, hidroksi, CF3ili metoksi, ili ciklopentil ili cikloheksil grupu koja može biti eventualno supstituisana sa jednim, dva ili tri radikala izabrana iz grupe koja se sastoji od metila, etila, hidroksi, fluora, hlora, broma, CF3, metoksi, fenila i fenila koji može biti mono -, di - ili trisupstituisan sa metilom, fluorom, hlorom, bromom, hidroksi, CF3ili metoksi, ili ciklopentil ili cikloheksil grupu koja je supstituisana sa heteroaril prstenom izabranim iz grupe koja se sastoji od furana, tiofena, pirola, imidazola, piridina i pirimidina, koji može biti eventualno mono - ili disupstituisan sa metilom, fluorom, hlorom, bromom, hidroksi, CF3ili metoksi, ili grupu formule u kojoj B označava - CH2-, - NH -, - S - ili - 0 -, koja može biti eventualno mono -, di - ili trisupstituisana sa jednim ili više radikala izabranih iz grupe koja se sastoji od metila, fluora, hlora, broma, hidroksi, CF3ili metoksi, ili grupu formule u kojoj B' označava CH ili N, koja može biti eventualno mono -, di - ili trisupstituisana sa jednim ili više radikala izabranih iz grupe koja se sastoji od metila, fluora, hlora, broma, hidroksi, CF3ili metoksi, ili grupu formule u kojoj B označava - CH2-, - NH -, - S - ili - 0 -, koja može biti eventualno mono -, di - ili trisupstituisana sa jednim ili više radikala izabranih iz grupe koja se sastoji od metila, fluora, hlora, broma, hidroksi, CF3ili metoksi, ili grupu formule u kojoj B označava - CH2-, - NH -, - S - ili - 0 - , R' može predstavljati vodonik, hidroksi, metil, hidroksimetil, etil, CF3, CHF2ili fluor i koja može biti eventualno mono -, di - ili trisupstituisana sa jednim ili više radikala izabranih iz grupe koja se sastoji od metila, fluora, hlora, broma, hidroksi, CF3ili metoksi, ili R<3>i R<4>zajedno sa atomom azota obrazuju 5 - ili 6 - člani zasićeni ili nezasićeni heterociklični prsten koji eventualno može imati još jedan ili dva heteroatoma izabrana iz grupe koja se sastoji od azota, kiseonika ili sumpora i koji može biti eventualno mono -, di - ili trisupstituisan sa jednim ili više radikala izabranih iz grupe koja se sastoji od metila, fluora, hlora, broma, hidroksi, fenila, CF3ili metoksi, ili R<3>i R<4>zajedno sa atomom azota obrazuju 5 - ili 6 - člani zasićeni ili nezasićeni heterociklični prsten koji eventualno može imati još jedan ili dva heteroatoma izabrana iz grupe koja se sastoji od azota, kiseonika ili sumpora, koji je supstituisan sa heteroaril prstenom izabranim iz grupe koja se sastoji od furana, tiofena, pirola, imidazola, piridina i pirimidina, koji može biti eventualno mono - ili disupstituisan sa metilom, fluorom, hlorom, bromom, hidroksi, CF3ili metoksi, eventualno u obliku pojedinačnih enantiomera ili dijastereomera, smeša tih enantiomera ili dijastereomera, kao eventualno i u obliku racemata, te eventualno u obliku njihovih farmakološki prihvatljivih kiselih adicionih soli, solvata i hidrata.

3) Jedinjenja opšte formule 1 prema zahtevu 1 ili 2, u kojoj A označava radikal sa dve veze izabran iz grupe koia se sastoii od X - označava anjon sa jednostrukim negativnim naelektrisanjem izabran iz grupe koja se sastoji od hlorida, bromida, metansulfonata i p - toluolsulfonata, a prvenstveno je bromid; R<1>i R<2>, koji mogu biti identični ili različiti, označavaju metil ili etil grupu koja može biti eventualno supstituisana sa ciklopropilom, hidroksi ili fluorom, ili R<1>i R<2>zajedno označavaju C3- C4- alkilenski most; R<3>označava vodonik ili Ci- C3- alkil, koji može biti eventualno supstituisan sa radikalom izabranim iz grupe koja se sastoji od hidroksi, fluora ili CF3; R<4>označava Ci- C3- alkil, koji može biti eventualno supstituisan sa radikalom izabranim iz grupe koja se sastoji od hidroksi, fluora ili CF3; R<4>označava fenil grupu koja može biti eventualno supstituisana sa jednim ili dva, a prvenstveno jednim radikalom izabranim iz grupe koja se sastoji od furila, tienila, fenila i fenila koji može biti mono -, di - ili trisupstituisan sa metilom, fluorom, hlorom, bromom, hidroksi, CF3ili metoksi, ili R<4>označava benzil grupu koja može biti eventualno supstituisana na fenil prstenu sa jednim, dva ili tri, a prvenstveno jednim radikalom izabranim iz grupe koja se sastoji od metila, etila, hidroksi, fluora, hlora, broma, CF3, metoksi, furila, tienila i fenila, ili R<4>označava benzil grupu koja može biti eventualno supstituisana na metilenskom mostu sa jednim, dva ili tri, a prvenstveno jednim radikalom izabranim iz grupe koja se sastoji od metila, etila, hidroksi, fluora, hlora, broma, CF3, metoksi i fenila, ili R<4>označava grupu formule u kojoj B' označava CH, koja može biti eventualno mono - ili disupstituisana sa jednim ili više radikala izabranih iz grupe koja se sastoji od metila, fluora, hlora, broma, hidroksi, CF3ili metoksi, eventualno u obliku pojedinačnih enantiomera ili dijastereomera, smeša tih enantiomera ili dijastereomera, kao eventualno i u obliku racemata, te eventualno u obliku njihovih farmakološki prihvatljivih kiselih adicionih soli, solvata i hidrata.

4) Jedinjenja opšte formule 1 prema jednom od zahteva 1,2 ili 3, u kojoj A označava radikal sa dve veze izabran iz grupe koja se sastoji od X"označava anjon sa jednostrukim negativnim naelektrisanjem izabran iz grupe koja se sastoji od hlorida, bromida, metansulfonata i p - toluolsulfonata, a prvenstveno je bromid; R<1>i R<2>, koji mogu biti identični ili različiti, označavaju metil ili etil grupu koja može biti eventualno supstituisana sa ciklopropilom, hidroksi ili fluorom, ili R<1>i R<2>zajedno označavaju C3- C4- alkilenski most; R<3>označava vodonik ili Ci- C3- alkil, koji može biti eventualno supstituisan sa radikalom izabranim iz grupe koja se sastoji od hidroksi, fluora ili CF3; i R<4>označava Ci- C3- alkil, koji može biti eventualno supstituisan sa radikalom izabranim iz grupe koja se sastoji od hidroksi, fluora ili CF3, R<4>označava fenil grupu koja može biti eventualno supstituisana sa fenilom koji može biti eventualno mono - ili disupstituisan sa metilom, fluorom, hidroksi ili CF3, ili R<4>označava benzil grupu koja može biti eventualno supstituisana na fenil prstenu sa jednim ili dva, a prvenstveno jednim radikalom izabranim iz grupe koja se sastoji od metila, etila, hidroksi, fluora, CF3i fenila, ili R<4>označava benzil grupu koja može biti eventualno monosupsittuisana na metilenskom mostu sa fenilom, ili R<4>označava grupu formule u kojoj B' označava CH, koja može biti eventualno mono - ili disupstituisana sa jednim ili više radikala izabranih iz grupe koja se sastoji od metila, fluora, hlora, broma, hidroksi, CF3ili metoksi, eventualno u obliku pojedinačnih enantiomera ili dijastereomera, smeša tih enantiomera ili dijastereomera, kao eventualno i u obliku racemata, te eventualno u obliku njihovih farmakološki prihvatljivih kiselih adicionih soli, solvata i hidrata.

5) Jedinjenja opšte formule 1 prema jednom od zahteva 1 do 4, u kojoj X" označava bromid ili metansulfonat, te najpoželjnije bromid, eventualno u obliku pojedinačnih enantiomera ili dijastereomera, smeša tih enantiomera ili dijastereomera, kao eventualno i u obliku racemata, te eventualno u obliku njihovih farmakološki prihvatljivih kiselih adicionih soli, solvata i hidrata.

6) Jedinjenja opšte formule I prema jednom od zahteva 1 do 5, u kojoj R<1>i R<2>imaju ista značenja i označavaju metil, eventualno u obliku pojedinačnih enantiomera ili dijastereomera, smeša tih enantiomera ili dijastereomera, kao eventualno i u obliku racemata, te eventualno u obliku njihovih farmakološki prihvatljivih kiselih adicionih soli, solvata i hidrata.

7) Jedinjenja opšte formule 1 prema jednom od zahteva 1 do 6, u kojoj R<3>označava vodonik ili metil, eventualno u obliku pojedinačnih enantiomera ili dijastereomera, smeša tih enantiomera ili dijastereomera, kao eventualno i u obliku racemata, te eventualno u obliku njihovih farmakološki prihvatljivih kiselih adicionih soli, solvata i hidrata.

8) Jedinjenja opšte formule 1 prema jednom od zahteva 1 do 7, u kojoj grupa R<4>označava bifenil, benzhidril, fluorenil ili bifenilmetil, eventualno u obliku pojedinačnih enantiomera ili dijastereomera, smeša tih enantiomera ili dijastereomera, kao eventualno i u obliku racemata, te eventualno u obliku njihovih farmakološki prihvatljivih kiselih adicionih soli, solvata i hidrata.

9) Jedinjenja opšte formule I prema jednom od zahteva 1 do 8, u kojoj A označava radikal sa dve veze izabran iz grupe koja se sastoji od X"označava anjon sa jednostrukim negativnim naelektrisanjem, a prvenstveno anjon izabran iz grupe koja se sastoji od bromida i metansulfonata, a prvenstveno je bromid; R<1>i R<2>označavaju metil; R<3>označava vodonik ili metil; i R<4>označava bifenil, benzhidril, fluorenil ili bifenilmetil, eventualno u obliku pojedinačnih enantiomera ili dijastereomera, smeša tih enantiomera ili dijastereomera, kao eventualno i u obliku racemata, te eventualno u obliku njihovih farmakološki prihvatljivih kiselih adicionih soli, solvata i hidrata.

10) Primena jedinjenja opšte formule 1 prema jednom od zahteva 1 do 9 u farmaceutskim kompozicijama.

11) Primena jedinjenja opšte formule 1 prema jednom od zahteva 1 do 9 za dobijanje farmaceutske kompozicije za lečenje bolesti kod kojih se mogu terapeutski primeniti antagonisti M3 receptora.

12) Primena jedinjenja opšte formule 1 prema jednom od zahteva 1 do 9 za dobijanje farmaceutske kompozicije za lečenje astme, COPD, vagalne indukovane sinusne bradikardije, poremećaja srčanog ritma, spazama u gastrointestinalnom traktu, spazama u urinarnom traktu i bolnih menstruacija.

13) Farmaceutski preparati koji sadrže kao aktivnu materiju jedno ili više jedinjenja opšte formule 1 prema jednom od zahteva 1 do 9 ili njihove fiziološki prihvatljive soli, eventualno u kombinaciji sa uobičajenim pomoćnim i/ili nosećim materijama.

14) Farmaceutski preparati prema zahtevu 10, naznačeni time, što osim jednog ili više jedinjenja formule 1 dalje sadrže najmanje još jednu aktivnu materiju koja je izabrana iz grupe betamimetika, antialergika, antagonista PAF, inhibitora PDE IV, antaginista leukotriena, inhibitora p38 kinaze, inhibitora EGFR kinaze i kortikosteroida.

15) Međuproizvodi opšte formule 4 u kojoj: A označava radikal sa dve veze izabran iz grupe koja se sastoji od R<1>označava Ci - C5- alkil, koji može biti eventualno supstituisan sa radikalom izabranim iz grupe koja se sastoji od C3- Cq - cikloalkila ili hidroksi, ili R<1>označava - C3- C5- alkilen - X, pri čemu X označava hlorid, bromid, jodid, sulfat, fosfat, metansulfonat, nitrat, maleat, acetat, citrat, fumarat, tartarat, oksalat, sukcinat, benzoat i p - toluolsulfonat; R<3>i R<4>, koji mogu biti identični ili različiti, označavaju vodonik, ili Ci- C5- alkil, koji može biti eventualno mono - ili polisupstituisan sa jednim ili više radikala izabranih iz grupe koja se sastoji od hidroksi, halogena, CF3i - OCi - C4 - alkila, ili C2- C5- alkenil ili C2- C5- alkinil grupu, koja može biti eventualno mono - ili polisupstituisana sa jednim ili više radikala izabranih iz grupe koja se sastoji od hidroksi, halogena, CF3, - OCi- C4- alkila, fenila i fenila koji može biti mono - ili polisupstituisan sa metilom, halogenom, hidroksi, CF3ili metoksi, ili C6- C10- aril, koji može biti eventualno supstituisan sa jednim ili više radikala izabranih iz grupe koja se sastoji od Ci - C4- alkila, hidroksi, halogena, CF3, - OCi - C4- alkila, fenila i fenila koji može biti mono - ili polisupstituisan sa metilom, halogenom, hidroksi, CF3ili metoksi, ili C6- Cio- aril, koji je supstituisan sa 5 - ili 6 - članim heteroaril prstenom, koji može biti eventualno mono - ili polisupstituisan sa metilom, halogenom, hidroksi, CF3ili metoksi, ili C6 - Cio■ aril - Ci- C4- alkilen, koji može biti eventualno supstituisan na aril grupi sa jednim ili više radikala izabranih iz grupe koja se sastoji od Cx - C4- alkila, hidroksi, halogena, CF3, - 0^ - C4- alkila, fenila i fenila koji može biti mono - ili polisupstituisan sa metilom, halogenom, hidroksi, CF3ili metoksi, ili C6- Cio- aril - Ci- C4- alkilen, koji je supstituisan na aril grupi sa 5 - ili 6 - članim heteroaril prstenom, koji može biti eventualno mono - ili polisupstituisan sa metilom, halogenom, hidroksi, CF3ili metoksi, ili C6- Cio" aril ■ Ci- C4- alkilen, koji može biti eventualno supstituisan na alkilen grupi sa jednim ili više radikala izabranih iz grupe koja se sastoji od Ci- C4- alkila, hidroksi, halogena, CF3, - OCi- C4- alkila i fenila, ili 5 - ili 6 - člani zasićeni ili nezasićeni prsten koji može imati jedan, dva ili tri heteroatoma izabrana iz grupe koja se sastoji od azota, kiseonika ili sumpora i koji može biti eventualno mono - ili polisupstituisan sa jednim ili više radikala izabranih iz grupe koja se sastoji od Ci - C4- alkil hidroksi, halogena, CF3, fenila, benzila i - OCi- C4- alkila, ili 5 - ili 6 - člani zasićeni ili nezasićeni prsten koji može imati jedan, dva ili tri heteroatoma izabrana iz grupe koja se sastoji od azota, kiseonika ili sumpora i koji je supstituisan sa 5 - ili 6 - članim heteroaril prstenom, koji može biti eventualno mono - ili polisupstituisan sa metilom, halogenom, hidroksi, CF3ili metoksi, ili C3- C6- cikloalkil, koji može biti eventualno supstituisan sa jednim ili više radikala izabranih iz grupe koja se sastoji od Ci - C4- alkila, hidroksi, halogena, CF3, - OCi - C4- alkila, fenila i fenila koji može biti mono - ili polisupstituisan sa metilom, halogenom, hidroksi, CF3ili metoksi, ili C3- C6- cikloalkil, koji je supstituisan sa 5 - ili 6 - članim heteroaril prstenom, koji može biti eventualno mono - ili polisupstituisan sa metilom, halogenom, hidroksi, CF3ili metoksi, ili grupu formule u kojoj B označava - CH2-, - NH -, - S - ili - 0 -, koja može biti eventualno mono - ili polisupstituisana sa jednim ili više radikala izabranih iz grupe koja se sastoji od Cx - C4- alkila, hidroksi, halogena, CF3i - OCi- C4- alkila, ili grupu formule u kojoj B' označava CH ili N, koja može biti eventualno mono - ili polisupstituisana sa jednim ili više radikala izabranih iz grupe koja se sastoji od Ci - C4- alkila, hidroksi, halogena, CF3i - Ci - C4- alkila, ili grupu formule u kojoj B označava - CH2-, - NH -, - S - ili - 0 -, koja može biti eventualno mono - ili polisupsittuisana sa jednim ili više radikala izabranih iz grupe koja se sastoji od Ci- C4- alkila, hidroksi, halogena, CF3i - OCi - C4- alkila, ili grupu formule u kojoj B označava - CH2-, - NH -, - S - ili - 0 - , R' može predstavljati vodonik, hidroksi, metil, hidroksimetil, etil, CF3, CHF2ili halogen i koja može biti eventualno mono - ili polisupsittuisana sa jednim ili više radikala izabranih iz grupe koja se sastoji od Ci- C4- alkila, hidroksi, halogena, CF3i - OCi- C4- alkila, ili R<3>i R<4>zajedno sa atomom azota obrazuju 5 - ili 6 - člani zasićeni ili nezasićeni heterociklični prsten koji eventualno može imati još jedan ili dva heteroatoma izabrana iz grupe koja se sastoji od azota, kiseonika ili sumpora i koji može biti eventualno mono - ili polisupstituisan sa jednim ili više radikala izabranih iz grupe koja se sastoji od Ci - C4- alkil hidroksi, halogena, CF3, fenila, benzila i - OCi - C4 - alkila, ili R<3>i R<4>zajedno sa atomom azota obrazuju 5 - ili 6 - člani zasićeni ili nezasićeni heterociklični prsten koji je supstituisan sa 5 - ili 6 - članim heteroaril prstenom, koji može biti eventualno mono - ili polisupstituisan sa metilom, halogenom, hidroksi, CF3ili metoksi, eventualno u obliku pojedinačnih enantiomera ili dijastereomera, smeša tih enantiomera ili dijastereomera, kao eventualno i u obliku racemata, te eventualno u obliku njihovih farmakološki prihvatljivih kiselih adicionih soli, solvata i hidrata, uz uslov da ako: A označava R<1>označava metil i R<3>označava vodonik, R<4>onda ne može označavati fenil, pentafluorofenil, 2 - hloro - 4 - trifluorometilfenil -, 3 - hloro - 4 - metoksifenil ili ciklopentil; kao i uz uslov da ako: A označava R<1>označava metil, i R<3>označava vodonik, R<4>onda ne može označavati fenil.

16) Međuproizvodi opšte formule 4 prema zahtevu 15, u kojoj A označava radikal sa dve veze izabran iz grupe koja se sastoji od R<1>označava Q - C3- alkil, koji može biti eventualno supstituisan sa radikalom izabranim iz grupe koja se sastoji od C3- C5- cikloalkila, hidroksi ili fluora, ili R<1>označava C3- C4- alkilen - X, pri čemu X može predstavljati hlorid, bromid, metansulfonat ili p - toluolsulfonat; R<3>i R<4>, koji mogu biti identični ili različiti, označavaju vodonik, ili Ci- C5- alkil, koji može biti eventualno supstituisan sa radikalom izabranim iz grupe koja se sastoji od hidroksi, fluora, CF3i metoksi, ili fenil ili naftil grupu koja može biti eventualno supstituisana sa jednim, dva ili tri radikala izabrana iz grupe koja se sastoji od metila, etila, hidroksi, fluora, hlora, broma, CF3, metoksi, fenila i fenila koji može biti mono -, di - ili trisupstituisan sa metilom, fluorom, hlorom, bromom, hidroksi, CF3ili metoksi, ili fenil ili naftil grupu koja je supstituisana sa heteroaril prstenom izabranim iz grupe koja se sastoji od furana, tiofena, pirola, imidazola, piridina i pirimidina, koji može biti eventualno mono - ili disupstituisan sa metilom, fluorom, hlorom, bromom, hidroksi, CF3ili metoksi, ili benzil ili feniletil grupu koja može biti eventualno supstituisana na fenil prstenu sa jednim, dva ili tri radikala izabrana iz grupe koja se sastoji od metila, etila, hidroksi, fluora, hlora, broma, CF3, metoksi, fenila i fenila koji može biti mono -, di - ili trisupstituisan sa metilom, fluorom, hlorom, bromom, hidroksi, CF3ili metoksi, ili benzil ili feniletil grupu koja je supstituisana na fenil prstenu sa heteroaril prstenom izabranim iz grupe koja se sastoji od furana, tiofena, pirola, imidazola, piridina i pirimidina, koji može biti eventualno mono - ili disupstituisan sa metilom, fluorom, hlorom, bromom, hidroksi, CF3ili metoksi, ili benzil ili feniletil grupu koja može biti eventualno supstituisana na alkilenskom mostu sa jednim ili dva, a prvenstveno jednim radikalom izabranim iz grupe koja se sastoji od metila, etila, hidroksi, fluora, hlora, broma, CF3, metoksi i fenila, ili 5 - ili 6 - člani zasićeni ili nezasićeni prsten koji može imati jedan, dva ili tri heteroatoma izabrana iz grupe koja se sastoji od azota, kiseonika ili sumpora i koji može biti eventualno mono -, di - ili trisupstituisan sa jednim ili više radikala izabranih iz grupe koja se sastoji od metila, etila, hidroksi, fluora, hlora, broma, CF3, fenila, benzila i metoksi, ili 5 - ili 6 - člani zasićeni ili nezasićeni prsten koji može imati jedan, dva ili tri heteroatoma izabrana iz grupe koja se sastoji od azota, kiseonika ili sumpora i koji je supstituisan sa heteroaril prstenom izabranim iz grupe koja se sastoji od furana, tiofena, pirola, imidazola, piridina i pirimidina, koji može biti eventualno mono - ili disupstituisan sa metilom, fluorom, hlorom, bromom, hidroksi, CF3ili metoksi, ili ciklopentil ili cikloheksil grupu koja može biti eventualno supstituisana sa jednim, dva ili tri radikala izabrana iz grupe koja se sastoji od metila, etila, hidroksi, fluora, hlora, broma, CF3, metoksi, fenila i fenila koji može biti mono -, di - ili trisupstituisan sa metilom, fluorom, hlorom, bromom, hidroksi, CF3ili metoksi, ili ciklopentil ili cikloheksil grupu koja je supstituisana sa heteroaril prstenom izabranim iz grupe koja se sastoji od furana, tiofena, pirola, imidazola, piridina i pirimidina, koji može biti eventualno mono - ili disupstituisan sa metilom, fluorom, hlorom, bromom, hidroksi, CF3ili metoksi, ili grupu formule u kojoj B označava - CH2-, - NH -, - S - ili - 0 -, koja može biti eventualno mono -, di - ili trisupstituisana sa jednim ili više radikala izabranih iz grupe koja se sastoji od metila, fluora, hlora, broma, hidroksi, CF3ili metoksi, ili grupu formule u kojoj B' označava CH ili N, koja može biti eventualno mono -, di - ili trisupstituisana sa jednim ili više radikala izabranih iz grupe koja se sastoji od metila, fluora, hlora, broma, hidroksi, CF3ili metoksi, ili grupu formule u kojoj B označava - CH2-, - NH -, - S - ili - 0 -, koja može biti eventualno mono -, di - ili trisupstituisana sa jednim ili više radikala izabranih iz grupe koja se sastoji od metila, fluora, hlora, broma, hidroksi, CF3ili metoksi, ili grupu formule u kojoj B označava - CH2-, - NH -, - S - ili - 0 - , R' može predstavljati vodonik, hidroksi, metil, hidroksimetil, etil, CF3, CHF2ili fluor i koja može biti eventualno mono -, di - ili trisupstituisana sa jednim ili više radikala izabranih iz grupe koja se sastoji od metila, fluora, hlora, broma, hidroksi, CF3ili metoksi, ili R<3>i R<4>zajedno sa atomom azota obrazuju 5 - ili 6 - člani zasićeni ili nezasićeni heterociklični prsten koji eventualno može imati još jedan ili dva heteroatoma izabrana iz grupe koja se sastoji od azota, kiseonika ili sumpora i koji može biti eventualno mono -, di - ili trisupstituisan sa jednim ili više radikala izabranih iz grupe koja se sastoji od metila, fluora, hlora, broma, hidroksi, fenila, CF3ili metoksi, ili R<3>i R<4>zajedno sa atomom azota obrazuju 5 - ili 6 - člani zasićeni ili nezasićeni heterociklični prsten koji eventualno može imati još jedan ili dva heteroatoma izabrana iz grupe koja se sastoji od azota, kiseonika ili sumpora, koji je supstituisan sa heteroaril prstenom izabranim iz grupe koja se sastoji od furana, tiofena, pirola, imidazola, piridina i pirimidina, koji može biti eventualno mono - ili disupstituisan sa metilom, fluorom, hlorom, bromom, hidroksi, CF3ili metoksi, eventualno u obliku pojedinačnih enantiomera ili dijastereomera, smeša tih enantiomera ili dijastereomera, kao eventualno i u obliku racemata, te eventualno u obliku njihovih farmakološki prihvatljivih kiselih adicionih soli, solvata i hidrata, uz uslov da ako: A označava R<1>označava metil i R<3>označava vodonik, R<4>onda ne može predstavljati represent fenil, 2 - hloro - 4 - trifluorometilfenil, 3 - hloro - 4 - metoksifenil ili ciklopentil; kao i uz uslov da ako: A označava R<1>označava metil i R<3>označava vodonik, R<4>onda ne može predstavljati fenil.

17) Međuproizvodi opšte formule 4 prema zahtevu 15 ili 16, u kojoj A označava radikal sa dve veze izabran iz grupe koia se sastoji od R<1>označava metil ili etil grupu koja može biti eventualno supstituisana sa ciklopropilom, hidroksi ili fluorom, ili R<1>označava C3- C4- alkilen - X, pri čemu X može predstavljati hlorid, bromid, metansulfonat ili p - toluolsulfonat; R<3>označava vodonik ili Ci- C3- alkil, koji može biti eventualno supstituisan sa radikalom izabranim iz grupe koja se sastoji od hidroksi, fluora ili CF3; R<4>označava Ci - C3- alkil, koji može biti eventualno supstituisan sa radikalom izabranim iz grupe koja se sastoji od hidroksi, fluora ili CF3, ili R<4>označava fenil grupu koja može biti eventualno supstituisana sa jednim ili dva, a prvenstveno jednim radikalom izabranim iz grupe koja se sastoji od furila, tienila, fenila i fenila koji može biti mono -, di - ili trisupstituisan sa metilom, fluorom, hlorom, bromom, hidroksi, CF3ili metoksi, ili R<4>označava benzil grupu koja može biti eventualno supstituisana na fenil prstenu sa jednim, dva ili tri, a prvenstveno jednim radikalom izabranim iz grupe koja se sastoji od metila, etila, hidroksi, fluora, hlora, broma, CF3, metoksi, furila, tienila i fenila, ili R<4>označava benzil grupu koja može biti eventualno supstituisana na metilenskom mostu sa jednim, dva ili tri, a prvenstveno jednim radikalom izabranim iz grupe koja se sastoji od metila, etila, hidroksi, fluora, hlora, broma, CF3, metoksi i fenila, ili R<4>označava grupu formule u kojoj B' označava CH, koja može biti eventualno mono - ili disupstituisana sa jednim ili više radikala izabranih iz grupe koja se sastoji od metila, fluora, hlora, broma, hidroksi, CF3ili metoksi, eventualno u obliku pojedinačnih enantiomera ili dijastereomera, smeša tih enantiomera ili dijastereomera, kao eventualno i u obliku racemata, te eventualno u obliku njihovih farmakološki prihvatljivih kiselih adicionih soli, solvata i hidrata, uz uslov da ako: A označava 9 R<1>označava metil i R<3>označava vodonik, R<4>onda ne može predstavljati fenil.

18) Međuproizvodi opšte formule 4 prema jednom od zahteva 15,16 ili 17, u kojoj A označava radikal sa dve veze izabran iz grupe koja se sastoji od & R<1>označava metil ili etil grupu koja može biti eventualno supstituisana sa ciklopropilom, hidroksi ili fluorom, ili R<1>označava C3- C4- alkilen - X, pri čemu X može predstavljati hlorid, bromid, metansulfonat ili p - toluolsulfonat; R<3>označava vodonik ili Ci- C3- alkil, koji može biti eventualno supstituisan sa radikalom izabranim iz grupe koja se sastoji od hidroksi, fluora ili CF3; R<4>označava Cx- C3- alkil, koji može biti eventualno supstituisan sa radikalom izabranim iz grupe koja se sastoji od hidroksi, fluora ili CF3, ili R<4>označava fenil grupu koja može biti eventualno supstituisana sa fenilom, koji može biti eventualno mono - ili disupstituisan sa metilom, fluorom, hidroksi ili CF3, ili R<4>označava benzil grupu koja može biti eventualno supstituisana na fenil prstenu sa jednim ili dva, a prvenstveno jednim radikalom izabranim iz grupe koja se sastoji od metila, etila, hidroksi, fluora, CF3i fenila, ili R<4>označava benzil grupu koja može biti eventualno monosupsittuisana na metilenskom mostu sa fenilom, ili R<4>označava grupu formule u kojoj B' označava CH, koja može biti eventualno mono - ili disupstituisana sa jednim ili više radikala izabranih iz grupe koja se sastoji od metila, fluora, hlora, broma, hidroksi, CF3ili metoksi, eventualno u obliku pojedinačnih enantiomera ili dijastereomera, smeša tih enantiomera ili dijastereomera, kao eventualno i u obliku racemata, te eventualno u obliku njihovih farmakološki prihvatljivih kiselih adicionih soli, solvata i hidrata, uz uslov da ako: A označava R<1>označava metil i R<3>označava vodonik, R<4>onda ne može predstavljati fenil.

19) Međuproizvodi opšte formule 4 prema jednom od zahteva 15 do 18, u kojoj A označava radikal sa dve veze izabran iz eruDe koia se sastoii od R<1>označava metil; R<3>označava vodonik ili metil; R<4>označava bifenil, benzhidril, fluorenil ili bifenilmetil, eventualno u obliku pojedinačnih enantiomera ili dijastereomera, smeša tih enantiomera ili dijastereomera, kao eventualno i u obliku racemata, te eventualno u obliku njihovih farmakološki prihvatljivih kiselih adicionih soli, solvata i hidrata.