RS20050400A - Nove formulacije praha za inhaliranje koje sadrže tiotropijum - Google Patents

Abstract

Pronalazak se odnosi na formulacije praha za inhaliranje koje sadrže tiotropijum, na postupak za njihovo pripremanje kao i na njihovu primenu za pripremanje leka za lečenje oboljenja disajnih puteva, naročito za tretiranje COPD-a (chronic obstructive pulmonary disease = hronično opstruktivno oboljenje pluća) i astme.

Description

NOVE FORMULACIJE PRAHA ZA INHALIRANJE

KOJE SADRŽE TIOTROPIJUM

Pronalazak se odnosi na formulacije praha za inhaliranje koje sadrže tiotropijum, na postupak za njihovo pripremanje kao i na njihovu primenu za pripremanje leka za lečenje oboljenja disajnih puteva, naročito za tretiranje COPD-a (chronic obstructive pulmonarv disease = hronično opstruktivno oboljenje pluća) i astme.

Osnovni podaci o pronalasku

Tiotropijumbromid je poznat na osnovu evropske patentne prijave, EP 418 716 Al i ima sledeću hemijsku strukturu:

Tiotropijumbromid predstavlja veoma delotvoran antiholinergik, sa dugotrajnim dejst-vom, koji se može upotrebiti za terapiju oboljenja disajnih puteva, naročito COPD-a (chronic obstructive pulmonarv disease - hronično opstruktivno oboljenje pluća) i astme. Pod tiotropijumom se podrazumeva slobodan amonijumski katjon.

Za tretiranje prethodnih oboljenja moguća je inhalativna primena delotvorne supstance. Pored inhalativne primene bronholitički delotvornih jedinjenja u obliku dozirnih aerosolova i rastvora za inhalaciju, od posebnog je značaja primena inhalacionih prahova koji sadrže delotvornu supstancu.

Kod delotvornih supstanci, koje su naročito efikasne, radi postizanja terapeutski željen-og efekta, po pojedinačnoj dozi su potrebne samo male količine delotvorne supstance. U takvim slučajevima je za pripremanje inhalacionog praha potrebno da se delotvorna supstanca razblaži pomoću pogodnih pomoćnih supstanci. S obzirom na veliki udeo pomoćnih supstanci, na svojstva inhalacionog praha bitno utiče izbor pomoćnih supstanci. Pri izboru pomoćne supstance veličina njenih čestica (zrna) je od posebnog značaja. Ukoliko je pomoća supstanca finija (sitnija), po pravilu je utoliko lošija njena tečljivost. Dobra tečljivost je ustvari preduslov za veliku tačnost u doziranju, prilikom punjenja i pri izdvajanju pojedinačnih doza preparata, kao i pri pripremanju kapsula (inhaleta) za inhaliranje praha, ili pri doziranju pojedinačnog udisaja, koji obavlja pacijent, pre upotrebe inhalatora sa više doza. Zbog toga je veličina čestica pomoćne supstance od velikog značaja za ponašanje kapsula prilikom pražnje-nja, pri primeni u inhalatoru. Dalje je se pokazalo, da veličina čestica pomoćne supstance ima veliki uticaj na udeo delotvorne supstance u inhalacionom prahu, koji može da se dobije prilikom inhaliranja. Pod prahom koji se inhalira, odn. udelom deltvorne supstance koji može da bude inhaliran, podrazumevaju se čestice inhalacionog praha koje prilikom inhaliranja mogu da se pomoću udahnutog vazduha prenesu duboko u razgra-nate delove pluća. Veličine čestica koje su za to neophodne leže između 1 i 10 um, prvenstevno ispod 6 um.

Zadatak pronalaska je pripremanje inhalacionog praha koji sadrži tiotropijum, koji uz dobru tačnost doziranja (koja se odnosi na unetu količinu delotvorne supstance i meša-vine praha, po jednoj kapsuli, prilikom pripremanja, kao i na količinu delotvorne supstance, po kapsuli, koja se prilikom procesa inhaliranja izdvaja i dopire do pluća), i malu promenljivost u šarži, omogućuje primenu delotvorne supstance sa velikim mogu-ćim inhaliranim udelom. Dalji zadatak ovog pronalaska je pripremanje inhalacionog praha koji sadrži tiotropijum, koji obezbeđuje prilikom primene dobro ponašanje pri pražnjenju kapsule, koje bi trebalo da se postigne, npr. sa inhalatorom, kao što je onaj, na primer, opisan u WO 94/8958, kod pacijenta ili in vitro, preko impaktora ili impingera.

Pošto tiotropijum, naročito tiotropijumbromid, već i u veoma malim dozama ispoljava veliku terapeutsku efikasnost, postavljaju se dalji zahtevi za velikom tačnošću doziranja pri unošenju u inhalacioni prah. S obziroma na malu koncentraciju delotvorne supstance, u inhalacionom prahu, koja je potrebna za postizanje terapeutskog efekta, u velikoj meri moraju da budu obezbeđeni homogenost mešavine prahova i malo odstupanje u postupku dispergovanja, između kapsule sa prahom i šarže za kapsule sa prahom. Homogenost mešavine prahova, kao i male varijacije u svojstvima dispergovanja, odlučujuće doprinose, daje izdvajanje (oslobađanje) udela delotvorne supstance koja može da se inhalira reproduktivno u pogledu stalnih, velikih količina, čime se postiže što je moguće manja varijabilnost.

Prema tome, dalji zadatak ovog pronalaska je pripremanje inhalacionog praha koji sadr-ži tiotropijum, za koji je u velikoj meri karakteristična homogenost i ujednačenost disperznosti. Dalji cilj ovog pronalaska je usmeren na pripremanje inhalacionog praha koji će omogućavati korišćenje udela delotvorne supstance, koji može da se inhalira, sa što je moguće manjom varijabilnošću.

Inhalacioni prahovi koji sadrže tiotropijum, koji ispunjavaju prethodno pomenute zadatke, poznati su, na primer, iz WO 02/30389. Za ove inhalacione prahove je u suštini karakteristično, da oni, pored delotvorne supstance, tiotropijuma, u obliku neke sa tiotropijumom pripremljene, farmakološki podnošljive soli, sadrže neko pomoćno sredstvo, koje se dobija mešanjem finijih frakcija pomoćne supstance sa grubljim frakcijama pomoćne supstance. Za pripremanje ovog inhalacionog praha, poznatog na osnovu WO 02/30389, ustvari su potrebni tehnički upotrebljivi postupci pripremanja, odn. mešanja. Zbog toga je dalji zadatak ovog pronalaska, da pripremi inhalacione prahove koji ne samo da rešavaju prethodno pomenute zadatke, nego se još mogu dobiti putem jednostavnijih tehničkih načina za pripremanje.

Iako nije jedina, ipak, naročito prilikom primene inhalacionih prahova pomoću kapsula koje sadrže prah, značajnu ulogu igra postupak pražnjenja rezervoara sa prahom (prostor iz kojega se izdvaja inhalacioni prah koji sadrži delotvornu supstancu, za inhalativnu primenu). Ako se formulacija praha iz rezervoara sa prahom izdvaja (oslobađa) samo malo, odn. lošim postupkom pražnjenja se samo mala masa izdvaja, u rezervoaru za prah (npr. kapsuli) zaostaju znatne količine inhalacionog praha, koje imaju delotvorno dejstvo, pa za pacijente ne mogu biti od terapeutske koristi. Posledica toga je, da doziranje količine delotvorne supstance u mešavini prahova mora da se poveća, da bi izdvojena količina delotvorne supstance, za postizanje terapeutski željenog efekta, bila dovoljno velika.

Zbog toga je dalji zadatak ovog pronalaska, da da postupak za pripremanje inhalacinog praha, za koji je još karakteristično da se vrlo dobro ponaša prilikom pražnjenja (kapsule).

Detaljan opis postupka

Neočekivano je utvrđeno da se prethodno pomenuti zadaci mogu rešiti pomoću sledeće opisanog, na osnovu pronalaska, preparata u prahu za inhalaciju (inhalacioni prah).

Prema tome, ovaj se pronalazak odnosi na inhalacioni prah koji sadrži 0,001 do 3% tiotropijuma, u smeši sa fiziološki neškodljivim pomoćnim sredstvom, za koji je karakteristično da pomoćno sredstvo sadrži čestice srednje veličine od 10 -50 um, 10% finih čestica od 0,5 do 6 um, i da mu je specifična površina od 0,1 do 2 m<2>/g.

Pritom se, pod srednjem veličinom čestica, u ovde korišćenom smislu, podrazumeva 50%-na vrednost zapreminske raspodele, određena pomoću laserskog difraktometra, prema postupku suvog dispergovanja. Analogno tome, pod 10%-nim udelom finih čestica, u ovde korišćenom smislu, podrazumeva se 10%-na vrednost, zapreminske raspodele, određena pomoću laserskog difraktometra. Drugim rečima, prema suštini ovog pronalaska, 10%-na vrednost finog udela, veličine čestica, leži ispod 10% količine njenih čestica (u odnosu na zapreminsku raspodelu).

Pod specifičnom površinom, u smislu pronalaska, podrazumeva se specifična površina mase praha, izračunata na osnovu apsorpcione izoterme azota, koja je određena pri tački ključanja tečnog azota [BET-metoda (Brunauer, Emmett i Teller)].

Na osnovu pronalaska, prednost imaju inhalacioni prahovi koji sadrže 0,01 do 2% tiotropijuma. Naročito povoljni inhalacioni prahovi sadrže tiotropijum u količini oko 0,03 do 1%, povoljno je 0,05 do 0,6%, a naročito je povoljno 0,06 do 0,3%.

Najzad, na osnovu pronalaska su od posebnog značaja inhalacioni prahovi koji sadrže oko 0,08 do 0,22% tiotropijuma.

Pod tiotropijumom se podrazumeva slobodan amonijum-katjon. Ako se u okviru ovog pronalaska koristi naziv delotvorna supstanca, to se odnosi na tiotropijum u kombinaciji sa nekim odgovarajućim suprotnim jonom. Kao suprotni jon (anjon) u obzir dolaze prvenstveno, hlorid, bromid, jodid, metansulfonat ili para-toluolsulfonat. Od ovih anjona prednost ima bromid. Prema tome, ovaj se pronalazak odnosi prvenstveno na inhalacioni prah koji sadrži, između 0,0012 do 3,6%, prvenstveno 0,012 do 2,4% tiotropijumbromida. Na osnovu pronalaska, od posebne važnosti su inhalacioni prahovi koji sadrže, oko 0,036 do 1,2%, povoljno je 0,06 do 0,72%, a naročito je povoljno 0,072 do 0,36% tiotropijumbromida. Na osnovu pronalaska, od posebnog značaja su inhalacioni prahovi koji sadrže oko 0,096 do 0,264% tiotropijumbromida.

Tiotropijumbromid koji se nalazi u inhalacionim prahovima, na osnovu pronalaska, može prilikom kristalizacije da uključi (u svoju strukturu) molekule rastvarača. Za pripremanje, na osnovu pronalaska, inhalacionog praha koji sadrži tiotropijum, prvenstveno se unosi hidrat tiotropijumbromida. Pritom, posebnu prednost ima upotreba kristalnog tiotropijumbromid-monohidrata, prema WO 0/30928. Za ovaj kristalni tiotropijumbromid-monohidrat karakterističan je endotermni maksimum na 230 ± 5 °C, odre-đen termijskom analizom pomoću DSC, pri brzini zagrevanja od lOK/min. Dalje je za njega karakteristično, da se u IR-spektru, između ostalih talasnih brojeva, javljaju trake na 3570, 3410, 3105, 1730, 1260, 1035 i 720 cm"<1>. Najzad, ovaj kristalni tiotropijumbromid-monohidrat ima, kako je određeno rendgenskom strukturnom analizom mono-kristala, prostu monokliničnu ćeliju sledećih dimenzija: a = 18.0774 A, b = 11.9711 A, c = 9.9321 A, p = 102.691°, V = 2096.96 A<3>.

Prema tome, ovaj se pronalazak prvenstveno odnosi na inhalacioni prah koji sadrži, između 0,0013 do 3,75%, prvenstveno 0,0125 do 2,5% tiotropijumbromid-monohidrata. Na osnovu pronalaska, od posebnog interesa su inhalacioni prahovi koji sadrže, oko 0,0375 do 1,25 %, povoljno je 0,0625 do 0,75%, a naročito je povoljno 0,075 do 0,375%> tiotropijumbromid-monohidrata. Najzad, na osnovu pronalaska od posebnog značaja su inhalacioni prahovi koji sadrže, oko 0,1 do 0,275% tiotropijumbromid-monohidrata.

U okviru ovog pronalaska, navedeni procentualni podaci uvek se odnose na masene procente, ukoliko suprotno nije posebno istaknuto.

U inhalacionim prahovima koji imaju posebnu prednost, za pomoćno sredstvo je karakteristično da mu je srednja velilina čestica od 12 do 35 um, naročito je povoljno od 13 do 30 um. Dalje su, naročito povoljni takvi inhalacioni prahovi u kojima 10%-ni udeo fine frakcije sadrži čestice oko 1 do 4 um, prvenstveno oko 1,5 do 3um.

Dalje, na osnovu pronalaska, prednost imaju oni inhalacioni prahovi u kojima je speci-fična površina pomoćnog sredstva, između 0,2 i 1,5 m<2>/g, prvenstveno između 0,3 i 1,0m<2>/g.

Pomoćna sredstva koja, prema suštini ovog pronalaska, odgovaraju za primenu, pripre-maju se pogodnim mlevenjem i/ili prosejavanjem, prema uobičajenim, na osnovu stanja tehnike poznatim postupcima. Posebno je značajno, da se prilikom pripremanja odgovarajućih pomoćnih sredstava, za dodavanje na osnovu pronalaska, ne radi o smeši pomoćnih sredstava koja se dobija mešanjem frakcija, pomoćnog sredstava, različitih srednjih veličina čestica.

Kao fiziološki neškodljiva pomoćna sredstva koja se mogu upotrebiti za pripremanje inhaleta, na osnovu pronalaska, radi upotrebe odgovarajućeg inhalacionog praha, mogu se, na primer, pomenuti monosaharidi (npr. glukoza ili arabinoza), disaharidi (npr. laktoza, saharoza, maltoza, trehaloza), oligo- i polisaharidi (npr. dekstran), polialkoholi (npr. sorbit, manit, ksilit) ili takođe soli (npr. natrij um-hlorid, kalcij um-karbonat). Za primenu prvenstveno odgovaraju mono- ili disaharidi, pri čemu prednost ima upotreba laktoze ili glukoze, naročito, ali ne i isključivo, u obliku svojih hidrata. Prema suštini pronalaska, kao naročito povoljno pomoćno sredstvo odgovara laktoza, a najpovoljnija je upotreba monohidrata laktoze.

Za formulacije praha, na osnovu pronalaska, prvenstevno se koriste pomoćna sredstva veće kristalnosti. Ova kristalnost može da se proceni na osnovu slobodne entalpije (entalpija rastvaranja) koja se oslobađa prilikom rastvaranja. U slučaju monohidrata laktoze, koja je na osnovu pronalaska naročito pogodna za unošenje kao odgovarajuće pomoćno sredstvo, prvenstveno se koristi laktoza za koju je karakteristična entalpija rastvaranja od

> 45 J/g, povoljno je > 50 J/g, a naročito je povoljno > 52 J/g.

Za inhalacione prahove na osnovu pronalaska, karakteristična je, prema zadatku koji je postavljen na osnovu ovog pronalaska, velika homogenost, u pogledu tačnosti pojedina-čnog doziranja. Ona se nalazi u opsegu od < 8%, povoljno je < 6%, a naročito je povoljno < 4%.

Posle odmeravanja polaznih materijala vrši se pripremanje inhalacionog praha, od pomoćnog sredstva i od delotvorne supstance, primenom postupaka poznatih na osnovu stanja tehnike. Ovde se može ukazati na publikaciju WO 02/30390. Inhalacioni prahovi na osnovu pronalaska, mogu se shodno tome dobiti, na primer, prema sledeće opisanim postupcima. U sledeće opisanim postupcima, pomenute komponente se unose u mase-nim delovima, kao što je bilo opisano u prethodno opisanim preparatima inhalacionog praha.

Prvo se u pogodnu posudu za mešanje unose pomoćno sredstvo i delotvorna supatanca. Upotrebljena delotvorna supstanca ima srednju veličinu čestica od 0,5 do 10 um, povoljno je od 1 do 6 um, a naročito je povoljno od 2 do 5 um. Dodavanje delotvorne supstance i pomoćnog sredstva vrši se preko sita ili granulatora sa sitom, veličine okaca od 0,1 do 2 mm, naročito je povoljno 0,3 do 1 mm, a izuzetno je povoljno 0,3 do 0,6 mm. U posudu za mešanje, prvo se unosi pomoćno sredstvo a zatim delotvorna supstanca. Prvenstveno, u ovom postupku mešanja obe komponente se unose u porcijama. Naročito je povoljno naizmenično unošenje, prosejavanjem u slojevima, obeju komponenata. Još za vreme dodavanja obeju komponenata može se vršiti mešanje pomoćnog sredstva sa delotvornom supstancom. Razume se da se, prvenstveno, meša-nje vrši tek posle unošenja oba sastojka, prosejavanjem u slojevima.

Ukoliko se delotvorna supstanca, koja se unosi u goreopisanom postupku, posle svoga hemijskog pripremanja ne dobija u kristalnom obliku, sa česticama koje su već prethodno navedene veličine, ona može mlevenjem da se prevede do veličine čestica koje zadovoljavaju prethodno navedene parametre (tzv. mikroniziranje).

Ako se kao delotvorna supstanca unosi kristalni tiotropijumbromid-monohidrat, koji je na osnovu pronalaska naročito povoljan, a koji je prikazan u WO 02/30928, za mikroniziranje ove kristalne modifikacije delotvorne supstance, kao pogodan je se naročito pokazao sledeći način rada. Za izvođenje procesa mogu da se upotrebe uobičajeni mlinovi. Pritom se mikroniziranje prvenstveno izvodi u odsustvu vlage, a naročito je povoljno uz upotebu inertnog gasa, kao na primer azota. Kao naročito povoljno pokazala je se upotreba mlinova sa vazdušnim mlazom (mikronizera), u kojima se sitnjenje materijala odigrava udarima čestica jednih o druge, kao i udarima čestica na zidove posude mlina. Kao gasa za sitnjenje, na osnovu pronalaska, prvenstveno zadovoljava upotreba azota. Materijal za sitnjenje se pomoću gasa za sitnjenje ubrzava pod specifičnim pritiscima (pritisak sitnjenja - mlevenja). U okviru ovog pronalaska pritisak sitnjenja se obično podešava na vrednost, između oko 2 i oko 8 bara, povoljno je između oko 3 i oko 7 bara, a naročito je povoljno između oko 3,5 i oko 6,5 bara. Unošenje materijala za sitnjenje u mlin sa mlazom gasa vrši se pomoću gasa za dopremanje, pod specifičnim pritiscima (pritisak dopremanja - hranjenja). U okviru ovog pronalaska, kao efikasan pokazao je se pritisak dopremanja, između oko 2 i oko 8 bara, povoljan je između oko 3 i oko 7 bara, a naročito je povoljan između oko 3,5 i oko 6 bara. Kao pritisak dopremanja prvenstveno zadovoljva i neki inertan gas, a za primenu je naročito povoljan azot. Dopremanje materijala za sitnjenje (kristalni tiotropijumbromid-monohidrat) može pritom da se vrši brzinom dovođenja od oko 5-35 g/min, prvenstveno od oko 10-30 g/min.

Na primer, a da se time ne ograničava predmet pronalaska, kao oblik rešenja mlina sa vazdušnim mlazom zadovoljava sledeći uređaj: mikronizer od 50,8 mm (2 inča), sa prstenom za sitnjenje sa otvorom od 0,8 mm, firme Sturtevant Inc., 348 Circuit Street, Hanover, MA 02239, USA. Primenom tog uređaja proces sitnjenja se prvenstveno izvodi sa sledećim parametrima sitnjenja (mlevenja): pritisak sitnjenja: oko 4,5-6,5 bar; pritisak dopremanja: oko 4,5-6,5 bar; brzina dovođenja materijala za sitnjenje: oko 17-21 g/min.

Tako pripremljen materijal se zatim dalje obrađuje, pod sledećim specifičnim uslovima. Za to se mikronizat izlaže vodenoj pari, pri relativnoj vlažnosti od najmanje 40%, na temperaturi od 15-40 °C, povoljno je 20-35 °C, a naročito je povoljno 25-30 °C. Prvenstveno, vlažnost iznosi 50-95%) r.vl, povoljno je 60- 90% r.vl, a naročito je povoljno 70-80% r.vl..

Pod relativnom vlažnošću (r.vl.) ovde se podrazumeva količnik između parcijalnog pritiska vodene pare i pritiska pare vode, na dotičnoj temperaturi. Prvenstveno, mikronizat, koji se dobij a prema prethodno opisanom postupku sitnjenja izlaže se gore navede-nim sobnim uslovima u toku najmanje 6 sati. Povoljno je da se mikronizat pod pomenutim sobnim uslovima ustvari drži oko 12 do oko 48 sati, uglavnom oko 18 do oko 36 sati, a naročito je povoljno oko 20 do oko 28 sati.

Mikronizat tiotropijumbromida koji se dobij a, na osnovu pronalaska, po prethodnom načinu rada ima srednju veličinu čestica od između 1,0 um i 3,5 um, povoljno je između 1,1 um i 3,3 um, a naročito je povoljno između 1,2 um i 3,0 [ im, a Q(5.8) je veće od 60%, povoljno je veće od 70%, a naročito je povoljno, veće od 80%. Pritom, karakteristični broj Q(5.g) označava količinu čestica koja se, u odnosu na zapreminsku raspodelu čestica, nalazi ispod 5.8 um. U okviru ovog pronalaska, veličine čestica su određivane pomoću laserske difrakcije (Frauenhofer-ova difrakcija). Detaljniji podaci o tome nalaze se u eksperimentalnom opisu pronalaska.

Takođe, za mikronizat tiotropijuma, na osnovu pronalaska, koji je pripremljen prema gornjem procesu, karakteristična je specifična površina u opsegu između 2 m<2>/g i 5 m<2>/g, dobrim delom vrednosti su između 2,5 m<2>/g i 4,5 m<2>/g, a izrazito najvećim delom između 3,0 m<2>/g i 4,0 m<2>/g.

Naročito povoljan aspekt ovog pronalaska odnosi se na inhalacione prahove, na osnovu pronalaska, za koje je karakteristično da sadrže prethodno opisan mikronizat tiotropijumbromid-monohidrata.

Ovaj pronalazak se još odnosi na upotrebu inhalacionih prahova, na osnovu pronalaska, za pripremanje leka za lečenje oboljenja disajnih puteva, naročito za tretiranje COPD-a i/ili astme.

Inhalacioni prahovi, na osnovu pronalaska, mogu da se primene, na primer, pomoću inhalatora koji doziraju pojedinačnu dozu iz rezervoara pomoću merne komore (npr. pomoću US 4 570 630 A) ili pomoću drugih aparata (npr. prema DE 36 25 685 A). Prvenstveno, inhalacioni prahovi, na osnovu pronalaska, pune se ustvari u kapsule (tzv. inhalete), koje odgovaraju upotrebi u inhalatorima, kao na primer, opisanom u WO 94/28958.

Naročito povoljno, kapsule koje sadrže inhalacioni prah prema pronalasku koriste se u inhalatoru, kao stoje prikazano na slici 1.

Za taj inhalator, karakteristično da ga sačinjavaju, kućište 1, koje ima dva prozora 2; pregradna ploča 3, u kojoj se nalaze otvori za ulaz vazduha i sito 5, pričvršćeno pomoću kućišta 4, za sito; inhalaciona komora 6, pričvršćena za pregradnu ploču 3, na kojoj se nalazi, preko opruge 8, pokretan pritiskač 9, na kojem su dve zašiljene igle 7; usisnik 12 koji može da se okreće oko osovine 10, zajedno sa kućištem 1, pregradnom pločom 3 i poklopcem 11; kao i otvor 13, za prolaz vazduha, koji služi za podešavanje otpora strujanja.

Ovaj pronalazak se odnosi još i na upotrebu inhalacionih prahova, na osnovu pronalaska, za pripremanje leka za lečenje oboljenja disajnih puteva, naročito za tretiranje COPD-a i/ili astme, za koju je karakteristično da se koristi prethodno opisani inhalator, prikazan na slici 1.

Za primenu inhalacionih prahova, na osnovu pronalaska, pomoću kapsula koje sadrže prah, naročito pogodno je korišćenje takvih kapsula koje su od materijala odabranog iz grupe sintetičkih plastičnih masa, naročito je povoljno odabranih iz grupe koju čine, polietilen, polikarbonat, poliestar, polipropilen i polietilentereftalat. Kao sintetički pla-stični materijali naročito su pogodni, polietilen, polikarbonat ili polietilentereftalat. Ako se koristi polietilen, kao jedan, na osnovu pronalaska, od naročito pogodnih materijala za kapsule, prvenstveno odgovara polietilen sa gustinom između 900 i 1000 kg/m<3>, povoljno je 940-980 kg/m<3>, a naročito je povoljno oko 960-970 kg/m<3>(polietilen velike gustine).

Sintetički plastični materijali, koji odgovaraju ovom pronalasku, mogu na više načina da se obrade pomoću proizvodnih postupaka na osnovu stanja tehnike. Naročito pogodna, za potrebe pronalaska, jeste tehnika brizganja rastopa, ali bez upotrebe sredstava koja olakšavaju vađenje iz kalupa. Takav proizvodni postupak je potpuno definisan i za njega je karakteristična veoma dobra reproduktivnost.

Jedan dalji aspekt ovog pronalaska odnosi se na prethodno pomenute kapsule koje sadrže prethodno pomenuti inhalacioni prah, na osnovu pronalaska. Ove kapsule mogu da sadrže, oko 1 do 20 mg, povoljno je oko 3 do 15 mg, a naročito je povoljno oko 4 do 12 mg inhalacionog praha. Formulacije, na osnovu pronalaska, koje imaju prednost sadrže 4 do 6 mg inhalacionog praha. Prema pronalasku, od istog takvog značaja su inhalacione kapsule koje u formulacijama, na osnovu pronalaska, sadrže količinu od 8 do 12 mg.

Dalje se ovaj pronalazak odnosi na inhalacioni komplet (kit) koji sadrži jednu ili više, prethodno opisanih kapsula, za koje je karakteristično da sadrže inhalacioni prah, na osnovu pronalaska, zajedno sa inhalatorom prema slici 1.

Ovaj pronalazak se još odnosi na upotrebu prethodno pomenutih kapsula, za koje je karakteristično da sadrže inhalacioni prah, na osnovu pronalaska, za pripremanje leka za lečenje oboljenja disajnih puteva, naročito za tretiranje COPD-a i/ili astme.

Pripremanje napunjenih kapsula, koje sadrže inhalacioni prah na osnovu pronalaska, vrši se prema postupcima poznatim, na osnovu stanja tehnike, za punjenje praznih kapsula sa inhalacionim prahovima na osnovu pronalaska.

Sledeći primeri služe za podrobnije objašnjenje ovog pronalaska, a sa njima se ustvari opseg pronalaska ne ograničava na sledeća rešenja, data primera radi.

Polazni materijali

I) Pomoćna sredstva:

U sledećim primerima kao pomoćno sredstvo koristi se monohidrat laktoze. Na primer, on može da se nabavi od firme Borculo Domo Ingredients, Borculo/NL, pod proizvo-đačkom oznakomLactochem Extra Fine Powder.Ovaj kvalitet laktoze ispunjava uslove specifikacije, na osnovu pronalaska, za veličinu čestica i specifičnu površinu.

Pored toga, ovaj kvalitet laktoze zadovoljava prethodno navedene vrednosti za entalpiju rastvaranja, laktoze na osnovu pronalaska.

II) Mikronizovanje kristalnog tiotropijumbromid-monohidrata:

Kristalni tiotropijumbromid-monohidrat, koji se dobij a prema WO 02/30928, mikroni-zuje se pomoću mikronizera (mlina) sa vazdušnim mlazem, tip mikronizera je od 2 inča (50,8 mm), sa prstenom za mlevenje sa otvorom od 0,8 mm, firme Sturtevant Inc. 348 Circuit Street, Hanover, MA 02239, USA. Prilikom upotrebe azota, kao gasa za sitnjenje (mlevenje), radi se, na primer, sa sledećim parametrima sitnjenja (mlevenja): pritisak mlevenja: 5,5 bar; pritisak dopremanja: 5,5 bar;

dopremanje (kristalnog monohidrata), odn. brzina priticanja: 19 g/min.

Dobijeni isitnjeni materijal se zatim u višerednim tavama, u sloju debljine oko 1 cm, a u toku 24-24,5 sati, izlaže sledećim (klimatskim) uslovima:

temperatura: 25-30 °C; relativna vlažnost: 70-80%.

Metode merenja:

I) Određivanje veličine čestica mikronizata tiotropijum-monohidrata:

Merni uređaj i podešavanja:

Rad sa uređajem obavljanje prema uputstvu proizvođača.

Pripremanje uzorka/ dovođenje proizvoda:

Na listu kartona odmeri se ca. 200 mg supstance koja se ispituje. Sa drugim listom kartona razbiju se svi veći aglomerati. Zatim se prah pospe u prvoj polovini vibracionog kanala (počevši od ca. 1 cm od spoljašnje ivice. Pošto otpočne merenje, frekvenca vibracionog kanala se tako menja da se dovođenje probe odigrava što je moguće kontinualnije. Međutim, količina proizvoda ne srne ipak da bude suviše velika kako bi se postiglo dovoljno dispergovanje.

II) Određivanje veličine čestica laktoze:

Merni uređaj i podešavanja:

Rad sa uređajem obavljanje prema uputstvu proizvođača.

Pripremanje uzorka/ dovođenje proizvoda:

Na listu kartona odmeri se ca. 200 mg supstance koja se ispituje. Sa drugim listom kartona razbiju se svi veći aglomerati. Prah se prenese u vibracioni kanal. Podesi se rastojanje od 1.2 do 1.4 mm između vibracionog kanala i levka. Pošto otpočne merenje, podešavanje amplitude vibracionog kanala se što je moguće kontinualnije povećava ka 100% na kraju merenja.

III) Određivanje specifične površine mikronizovanog tiotropijumbromid-mikronizata (BET-metoda; 1-tačka)

Postupak merenja:

Određivanje specifične površine izvodi se tako što se uzorak praha izlaže atmosferi azot/helijum, pri različitim pritiscima. Hlađenjem uzorka dolazi do kondenzovanja molekula azota na površini čestica. Količina kondenzovanog azota određuje se na osnovu promene termičke provodi)ivosti smeše azot/helijum, a površina uzorka na osnovu površine koju zauzima (adsorbovan) azot. Na osnovu te vrednosti i odmerene mase uzorka izračunava se specifična površina.

Merni uređaj i podešavanja:

Izračunavanje specifične površine:

Merni uređaj pokazuje izmerene vrednosti u [m<2>], pa su one prema odmerenoj masi (suva masa) preračunate u [cm<2>/g]:

IV) Određivanje specifične površine laktoze (BET-metoda; više tačaka)

Postupak merenja:

Određivanje specifične površine vrši se tako što se uzorak praha izlaže atmosferi azota pri različitim pritiscima. Hlađenjem uzorka dolazi do kondenzacije molekula azota na površini čestica. Količina kondenzovanog azota određuje se na osnovu pada pritiska u sistemu, a specifična površina uzorka izračunava se na osnovu količine azota adsorbo-vanog na odmerenom uzorku.

Rad sa uređajem obavljanje prema uputstvu proizvođača.

Merni uređaj i podešavanja:

V) Određivanje toplote rastvaranja (entalpija rastvaranja) Ec:

Određivanje entalpije rastvaranja vršeno je pomoću kalorimetra za rastvor2225 Precision Solution Calorimeter,firme Thermometric.

Toplota rastvaranja je izračunavana na osnovu promene temperature, do koje dolazi za vreme procesa rastvaranja, i na osnovu izračunate sistemski uslovljene promene temperature, na osnovu bazne linije. Pre i posle lomljenja ampule, uvek je vršeno električno kalibrisanje pomoću ugrađenog toplotnog otpora, tačno poznate provodlji-vosti. Pritom je sistemu saopštavana neka poznata količina toplote, u toku tačno određenog vremenskog perioda, pa je ostvarivan temperaturni skok.

Uređaj i podešavanje:

Električno kalibrisanje:

Električno kalibrisanje je vršeno za vreme merenja, jedanput pre i jedanput posle lomljenja ampule. Za izračunavanje je uzimano kalibrisanje posle lomljenja ampule.

Pripremanje formulacija sa prahom, na osnovu pronalaska:

I) Aparature

Za pripremanje inhalacionih prahova mogu, na primer, da se koriste sledeće mašine i uređaji: Posuda za mešanje, odn. mešač praha: Turbulamischer 2L, Typ 2C; proizv. Willy A.

Bachofen AG, CH-4500 Basel

Ručno sito: širina okca 0,135 mm

Punjenje praznih inhalacionih kapsula sa inhalacionim prahom, koji sadrži tiotropijum, može da se vrši ručno ili mašinski. Sledeći uređaji mogu da se upotrebe.

Mašina za punjenje kapsula:

MG2, Typ G100, proizvođač MG2 S.r.l, 1-40065 Pian di Macina di Pianoro (BO), Italija

Primer 1:

Mešavina praha:

Za pripremanje mešavine praha uzeto je 299,39 g pomoćnog sredstva i 0,61 g mikronizovanog tiotropijumbromid-monohidrata. U 300 g tako pripremljenog inhalacionog praha udeo delotvorne supstance iznosi 0,2% (računato na tiotropijum).

Preko ručnog sita sa okcima, od 0,135 mm, uneto je u pogodnu posudu za mešanje ca. 40-45 g pomoćnog sredstva. Zatim su naizmenično, prosejavanjem u slojevima, unošeni, tiotropijumbromid-monohidrat, u porcijama od ca. 90-110 mg, i pomoćno sredstvo, u porcijama od oko 40-50 g. Dodavanje pomoćnog sredstva i delotvorne supstance vršeno je u 7, odn. 6 slojeva.

Zatim su sastojci, uneti prosejavanjem, mešani (mešanje: 900 o/min). Finalna smeša je još dvaput prosejavana kroz ručno sito, pa je zatim uvek mešana (mešanje: 900 o/min).

Prema načinu rada opisanom za primer 1, mogu se dobiti sledeći inhalacioni prahovi, od kojih se posle punjenja odgovarajućih kapsula od sintetičkog plastičnog materijala dobijaju sledeće inhalacione kapsule:

Claims (11)

1) Inhalacioni prah koji sadrži 0,001 do 3% tiotropijuma u smeši sa fiziološki neškodljivim pomoćnim sredstvom, naznačen time, što pomoćno sredstvo ima srednju veličinu čestica od 10-50 um, 10%-ni udeo finih čestica od 0,5 do 6 um, kao i specifičnu površinu od 0,1 do 2 m /g.

2) Inhalacioni prah, prema zahtevu 1, naznačen time, što je tiotropijum prisutan u obliku svojeg hlorida, bromida, jodida, metansulfonata ili para-toluolsulfonata.

3) Inhalacioni prah, prema zahtevu 1 ili 2, naznačen time, što je fiziološki neškodlji-vo pomoćno sredstvo odabrano iz grupe koju čine monosaharidi, disaharidi, oligo-i polisaharidi, polialkoholi ili takođe soli.

4) Inhalacioni prah, prema zahtevu 3, naznačen time, što je fiziološki neškodljivo pomoćno sredstvo odabrano iz grupe koju čine glukoza, arabinoza, laktoza, saharoza, maltoza i trehaloza, u datom slučaju, u obliku svojih hidrata.

5) Upotreba inhalacionog praha, prema nekom od zahteva 1 do 4, za pripremanje leka za lečenje oboljenja disajnih puteva, naročito za tretiranje COPD-a i/ili astme.

6) Kapsula koja sadrži inhalacioni prah, prema nekom od zahteva 1 do 4.

7) Kapsula, prema zahtevu 6, naznačena time, što materijal za kapsulu predstavlja sintetički plastičan materijal.

8) Kapsula, prema zahtevu 7, naznačena time, što je materijal za kapsulu odabran iz grupe koju čine polietilen, polikarbonat, poliestar, polipropilen i polietilentereftalat.

9) Kapsula, prema nekom od zahteva 6 do 8, naznačena time, što sadrži oko 1 do 20 mg inhalacionog praha, prema nekom od zahteva 1 do 4.

10) Inhalacioni komplet (kit) koji čine, kapsula, prema nekom od zahteva 6 do 9, i inhalator, koji može da se upotrebi za korišćenje inhalacionog praha iz kapsula koje sadrže prah.

11) Inhalacioni pribor, prema zahtevu 10, naznačen time, što je za inhalator karakteristično da ga sačinjavaju, kućište 1, koje ima dva prozora 2; pregradna ploča 3, u kojoj se nalaze otvori za ulaz vazduha i sito 5, pričvršćeno pomoću kućišta 4, za sito; inhalaciona komora 6, pričvršćena za pregradnu ploču 3, na kojoj se nalazi, preko opruge 8, pokretan pritiskač 9, na kojem su dve zašiljene igle 7; usisnik 12 koji može da se okreće oko osovine 10, zajedno sa kućištem 1, pregradnom pločom 3 i poklopcem 11; kao i otvor 13, za polaz vazduha, koji služi za podešavanje otpora strujanja.