RS20050523A - Pde4 inhibitori za tretman neoplazmi limfocitnih ćelija - Google Patents

Pde4 inhibitori za tretman neoplazmi limfocitnih ćelija

Info

Publication number
RS20050523A
RS20050523A YUP-2005/0523A YUP20050523A RS20050523A RS 20050523 A RS20050523 A RS 20050523A YU P20050523 A YUP20050523 A YU P20050523A RS 20050523 A RS20050523 A RS 20050523A
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
tetrahydro
alkoxy
phthalazin
phenyl
alkyl
Prior art date
Application number
YUP-2005/0523A
Other languages
English (en)
Inventor
Jurgen Braunger
Christian Schudt
Armin Hatzelmann
Hermann Tenor
Volker Gekeler
Karl Sanders
Enrico Garattini
Original Assignee
Altana Pharma Ag.,
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Altana Pharma Ag., filed Critical Altana Pharma Ag.,
Publication of RS20050523A publication Critical patent/RS20050523A/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/502—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. cinnoline, phthalazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Ovaj pronalazak se odnosi na korišćenje nekih PDE4 inhibitora, pojedinačno ili u kombinaciji sa jednim ili više agenasa za indukciju diferencijacije i/ili nekim agensom koji je efikasan u podizanju intracelularne koncentracije cAMP ili stabilnog analoga cAMP u dobijanju farmaceutskih kompozicija za tretman neoplazmi limfocitnih ćelija.

Description

Oblast tehnike
Ovaj pronalazak se odnosi na korišćenje nekih PDE4 inhibitora u tretmanu neoplazmi limfocitnih ćelija.
Stanje tehnike
Neoplazme limfocitnih ćelija mogu biti klinički prisutne kao leukemija, limfom i mijelom. Leukemije su klasifikovane bilo kao limfocitne ili mijelocitne, u zavisnosti od tipa leukocita koji su napadnuti. Pored toga, leukemije su klasifikovane bilo kao akutne, koje se odnose na brzo napredujuće oboljenje koje uključuje nezrele leukocite ili hronične, koje se odnose na sporiju proliferaciju uključenih zrelih belih ćelija. U akutnim leukemijama, razmnožavaju se nezreli nefunkcionalni leukociti koji se nazivaju blast ćelije.
Mijelocitne leukemije napadaju bele krvne ćelije (mijelocite) koje prerastaju do granulocita (fagocitne bele krvne ćelije koje započinju inflamatorni imuni odgovor). One uključuju hroničnu mijeloidnu leukemiju (CML) i akutnu mijeloidnu leukemiju (AML), koja se takodje naziva akutna nelimfocitna leukemija (ANLL).
Limfocitne leukemije napadaju bele krvne ćelije koje prerastaju u različite tipove limfocita. One uključuju akutnu limfocitnu leukemiju (ALL); hroničnu limfocitnu leukemije (CLL), koja se takodje naziva hronična granulocitna leukemija; i leukemija kosmatih ćelija (HCL), hronična leukemija nazvana prema ćelijama koje imaju izgled dlake. Limfocitne leukemije se ponekad odnose na leukemije B ćelija ili leukemije T ćelija u zavisnosti od toga da li one nastaju u B ćelijama koje proizvode antitela (HCL, CLL, i neki slučajevi ALL) ili u limfocitnim T ćelijama koje su uključene u ćelijski imunitet (neki slučajevi ALL). Svaki od ovih tipova može se dalje klasifikovati u podtipove. Većina dečijih leukemija su akutnog limfocitnog tipa; akutna mijeloidna leukemija je najčešći tip leukemije kod odraslih.
Dijagnoza leukemija se potvrdjuje nalaženjem neproporcionalnog broja leukocita u tkivu koje se dobija iz biopsije koštane srži. Način lečenja se odredjuje na osnovu tipa ćelija koje su napadnute, napredovanja bolesti i na osnovu starosti pacijenta.
Tretman može uključivati hemoterapiju sa antikancerogenim lekovima, terapiju zračenjem i transplantaciju koštane srži. U transplantaciji koštane srži, zdrava koštana srž (bilo daje dobijena od blisko srodnog donora ili daje tretirana koštana srž pacijenta) se ubrizgava u pacijenta nakon što je pacijent podvrgnut veoma vizokoj dozi hemoterapije koja uništava bolesnu koštanu srž.
Skorija ispitivanja su ukazala na to da se krv iz pupčane vrpce novorodjenčeta i placente (koja se naziva pupčana krv) može efikasno koristiti umesto transplantanta koštane srži kod nekih leukemija. Biološka terapija (koja se ponekad naziva imunoterapija) je takodje uvedena. Biološke terapije uključuju monoklona antitela, interferone i lekove sazrevanja, kao što je trans retinska kiselina. Ove terapije mogu povećati prirodne reakcije tela na leukemiju uz pomoć podržavanja imunog odgovora ili mogu podstaći sazrevanje nezrelih leukemijskih ćelija ili reprodukciju neophodnih zdravih ćelijskih elemenata.
Još jedan, više eksperimentalni pristup sugeriše da agensi koji su sposobni da moduliraju nivo 3',5'-cikličnog adenozin monofosfata (cAMP) mogu biti korisni za tretman limfocitnih maligniteta (Lemer A, Kim B, Lee R. Leuk Limfom 2000; 37: 39 - 51). Objavljeno je da povišeni intracelularni nivo cAMP može indukovati apoptozu u osetljivoj subpopulaciji i kod B- i kod T- loze limfocita. Jedan način povećanja cAMP signalizacije je putem korišćenja inhibitora cAMP fosfodiestaraze (PDE), koji inhibiraju cAMP katabolizam što dovodi do povećanja intracelularnog limfoidnog nivoa cAMPin vivo(Tohda Y, Nakahara H, Kubo H, Ohkawa K, Fukuoka M, Nakajima S.
Gen. Pharmacol. 1998; 31: 409 -13). Teofilin, nespecifični metilksantin PDE inhibitor, je pokazao da indukuje apoptozu kod hronične limfocitne leukemije (CLL) B-limfocitain vivo(Mentz F, Merle-Beral H, Ouaaz F, Binet J-L Br. J. Hematol. 1995; 90:957-9; Mentz F, Mossalavi MD, Ouaaz F, Baudet S, Issaly F, Ktorza S, Semichon M, Binet J-L, Merle-Beral H. Blood 1996; 88:2172 - 82). Sledeća, Faza 2 kliničkog ispitivanja je pokazala da kombinovani tretman sa teofilinom i hlorambucilom indukuje pozitivan odgovor kod CLL pacijenata kod kojih je neuspeo tretman sa samo hlorambucilom (Binet J-L, Mentz F, Leblond V, Merle-Beral H. Leukemia 1995; 9:2159). Pošto je teofilin neselektivni PDE inhibitor kao i adenozin receptor antagonist, ovaj reagens komplikuje i kliničku i istraživačku primenu. Selektivniji PDE inhibitor može takodje indukovati apoptozu u limfolidnim ćelijama i ima terapeutski značaj u tretmanu limfocitnih maligniteta. Limfoidne ćelije sadrže nekoliko klasa cikličnih nukleotidnih PDE-a, uključujući cGMP-inhibiranu PDE3 (Ekholm D, Hemmer B, Gao G, Vergelli M, Martin R, Manganiello V. J. Immunol. 1997; 159: 1520 - 9) i cAMP-specifičnu PDE4 (Erdogan S, Housiay MD. Biochem. J. 1997; 321:165 - 75).
Neki skorije publikovani naučni radovi pominju potencijalno korišćenje PDE4 inhibitora u indukciji apoptoze u CLL ćelijama (videti na primer: Kim, D. H. i Lerner A.: "Type 4 cyclic adenosine monophosphate phosphodiesterase as a therapeutic target in chroniclymphocytic leukemia", Blood, 92: 2484 - 2494,1998; Lerner A., Kim B. i Lee R.: "The cAMP signalling pathway as a therapeutic target in lymphoid malignancies". Leuk. Limfom, 37:39 - 51,2000). U drugim publikacijama je opisano da PDE4 inhibitori mogu takodje imati terapeutski potencijal kod humane akutne limfoblastične leukemije (videti na primer: R. Ogawa, M. B. Streiff, A. Bugayenko i G. J. Kato: "Inhibition of PDE4 phosphodiesterase activity induces growth suppression, apoptosis, glucocorticoid sensitivity, p53 i p21WA<F1/CIP1>proteins in human acute lymphoblastic leukemia cells").
Opis pronalaska
Pronadjeno je da neki PDE4 inhibitori pojedinačno ili u kombinaciji sa agensima indukcije diferencijacije i/ili sa cAMP agonistima ili stabilnim analozima cAMP su posebno korisni u tretmanu neoplazmi limfocitnih ćelija.
Jedna klasa jedinjenja PDE4 inhibitora koji mogu biti korisno upotrebljeni u ovom pronalasku uključuje jedinjenja sa formulom 1 (rešenje A):
u kojoj
Rl i R2 su oba vodonik ili zajedno formiraju jednu dodatnu vezu,
A predstavlja S (sumpor), S(O) (sulfoksid) ili S(0)2(sulfon),
Ar predstavlja derivat benzena sa formulom (a) ili (b)
gde
R3 je halogen, l-4C-alkoksi, ili l-4C-alkoksi koji je potpuno ili uglavnom supstituisan sa
fluorom,
R4 je halogen, l-8C-alkoksi, 3-7C-cikloalkoksi, 3-7C-cikloalkilmetoksi, ili l-4C-alkoksi koji je
potpuno ili uglavnom supstituisan sa fluorom,
R5 je halogen, l-4C-alkoksi, 3-5C-cikloalkoksi, 3-5C-cikloalkilmetoksi, ili l-4Galkoksi koji je
potpuno ili uglavnom supstituisan sa fluorom,
R6 je l-4C-alkil i
R7 je vodonik ili l-4C-alkil,
ili gde
R6 i R7 zajedno i uključujući dva atoma ugljenika, za koje su oni vezani, formiraju spiro-povezani 5-, 6- ili 7-očlani ugljovodonični prsten, opciono prekinut sa atomom kiseonika
ili sumpora,
ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Jedinjenja iz rešenja A koja se trebaju naglasiti u vezi sa tim su ona jedinjenja sa formulom 1 u kojoj
Rl i R2 zajedno formiraju jednu dodatnu vezu,
A predstavlja S(0) (sulfoksid) ili S(0)2(sulfon),
Ar predstavlja derivat benzena sa formulom (a) ili (b)
gde
R3 je l-2C-alkoksi, ili l-2C-alkoksi koji je potpuno ili uglavnom supstituisan sa fluorom,
R4 je halogen, l-4C-alkoksi ili 3-5C-cikloalkoksi,
R5 je l-2C-alkoksi, ili l-2C-alkoksi koji je potpuno ili uglavnom supstituisan sa fluorom,
R6 je metil,
R7 je vodonik,
ili gde
R6 i R7 zajedno i uključujući dva atoma ugljenika, za koje su oni vezani, formiraju spiro-povezani ciklopentanski ili cikloheksanski prsten,
ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Poželjna jedinjenja iz rešenja A su u vezi sa tim jedinjenja sa formulom 1 odabrana od
(cis)- 4- (2,3-Dihidro- 2,2-dimem-7-metoksibenzofuran-4-il)-2-(tetrahidrotiopiran-4-il)-4a,5,8,8a-tetrahidro- 2H- ftalazin-1- on,
(cis)-4- (3,4-Dimetoksifenil)-2- (1,1-dioksoheksahidro- lI6-tiopiran-4-il)-4a,5,8,8a-tetrahidro- 2H-ftalazin-l-on,
(cis)-4- (3,4-Dimetoksifenil)-2- (1-okso- heksahidro- lI4-tiopiran-4-il)-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-l-on,
(cis)-4- (3-Hlor-4-metoksifenil)-2- (tetrahidrotiopiran-4-il)-4a,5,8,8a-tetrahidro- 2H-ftalazin-l-on,
(cis)-4- (3-Hlor-4-metoksifenil)-2- (1-okso- heksahidro- lI4-tiopiran-4-il)-4a,5,8,8a-tetrahidro- 2H-ftalazin-l-on,
(cis)-4-(3,4-Dimetoksifenil)-2-(l,l-dioksoheksahidro-^^ lazin-l-on,
(cis)-4(2,3-Dihidro- 2,2-dimetil-7-metoksibenzofuran-4-il)-2- (1,1-dioksoheksahidro- lI6-tiopiran-4-il)-4a,5,8,8a-tetrahidro)-2H-ftalazin-l-on,
(4aR,8aS)- (cis)-4- (3,4-Dimetoksifenil)-2- (1,1 -dioksoheksahidro-H6-tiopiran-4-il)-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1-on,
(4aS,8aR)-(cis)-4- (3,4-Dimetoksifenil)-2- (l,l-dioksoheksahidro-H6-tiopiran-4-il)-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-l-on i
(cis)-4-(3-Ciklopenuloksi-4-metoksifenil)-2-(l,l-dioksoheksaW hidro- 2H-ftalazin-1- on
ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Posebno poželjna jedinjenja iz rešenja A u vezi sa tim su jedinjenja sa formulom 1
odabrana od
(cis)-4- (2,3-Dihidro- 2,2-dimetil-7-metoksibenzofuran-4-il)-2- (tetrahidrotiopiran-4-il)-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-l-on,
(4aS,8aR)-(cis)-4-(3,4-Dimetoksifenil)-2-(l,l-dioksoheksahidro-lI<6->tjopiran-4-il)-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-l-on i
(cis)-4-(3-Ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-2-(l,l-dioksoheksahidro-lI<6->tiopiran-4-il)-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1- on
ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Dobijanje jedinjenja iz rešenja A kao i njihovo korišćenje kao PDE4 inhibitora je opisano u Medjunarodnoj Patentnoj prijavi WO01/30777.
Još jedna klasa PDE4 inhibitora koja se može korisno upotrebiti u ovom pronalasku uključuje jedinjenja sa formulom 2 (Rešenje B)
u kojoj
Rl i R2 su oba vodonik ili zajedno formiraju jednu dodatnu vezu,
R3 predstavlja derivat benzena sa formulom (a) ili (b)
gde
R4 je l-4C-alkoksi ili l-4C-alkoksi koji je potpuno ili uglavnom supstituisan sa fluorom, R5 je l-8C-alkoksi, 3-7C-cikloalkoksi, 3-7C-cikloalkilmetoksi, ili l-4C-alkoksi koji je potpuno ili uglavnom supstituisan sa fluorom,
R6 je l-4C-alkoksi, 3-5C-cikloalkoksi, 3-5C-cikloalkilmetoksi, ili l-4C-alkoksi koji je potpuno ili uglavnom supstituisan sa fluorom,
R7je l-4C-alkili
R8 je vodonik ili l-4C-alkil,
ili gde
R7 i R8 zajedno i uključujući dva atoma ugljenika, za koje su oni vezani, formiraju spiro-povezani 5-, 6- ili 7-očlani ugljovodonični prsten, opciono prekinut sa jednim atomom
kiseonika ili sumpora,
R9 je l-4C-alkil, -S(O)2-R10, -S(0)2-(CH2)n-Rll, -(CH2)m-S (0)^12, -C(0)R13, -C(0)-(CH2)n-R14, -(CH2)m-C(0)-R15, Hetaril, Arill ili l-4C-alkil-Aril2,
RIO je l-4Galkil, 5-dimetilaminonaftalin-l-il, -N(R16)R17, fenil ili fenil supstituisan sa R18
i/iU R19,
Rll je-N(R16)R17,
R12 je-N(R16)R17,
R13 je l-4C-alkil, hidroksikarbonil-l-4C-alkil, fenil, piridil, 4-etil-piperazin-2,3-dion-l-il ili -N(R16)R17,
R14 je-N(R16)R17,
R15 je -N(R16)R17, fenil, fenil supstituisan sa R18 i/ili R19 i/ili R20,
R16 i R17 su nezavisno jedan od drugog vodonik, l-7C-alkil, 3-7C-cikloalkil,
3-7C-cikloalkilmetil, fenil ili fenil supstituisan sa R18 i/ili R19 i/ili R20, ili R16 i R17 zajedno i uključujući atom azota za koji su oni vezani, formiraju 4-morfolinil-, 1-pirolidinil-, 1-piperidinil-, 1-heksahidroazepino- ili 1-piperazinil-prsten sa formulom (c)
gde
R21 je pirid-4-il, pirid-4-ilmetil, l-4C-alkil-dimetilamino, dimetilaminokarbonilmetil,
N-meril-piperidin-4-il, 4-morfolin-etil ili tetrahidrofuran-2-ilmetil,
R18 je halogen, nitro, cijano, karboksil, l-4C-alkil, trifluormetil, l-4C-alkoksi, l-4Calkoksikarbonil,
amino, mono- ili di-l-4C-alkilamino, aminokarbonil l-4Galkilkarbonilamino ili mono- ili di-l-4C-alkilaminokarbonil,
R19 je halogen, amino, nitro, l-4C-alkil ili l-4C-alkoksi,
R20 je halogen,
Hetaril je pirimidin-2-il, tieno- [2,3-d]pirimidin-4-il, l-metil-lH-pirazol-[3,4-d]-pirimidin-4-il, tia-zolil, imidazolil ili furanil,
Aril je piridil, fenil ili fenil supstituisan sa R18 i/ili R19,
Aril2 je piridil, fenil, fenil supstituisan sa R18 i/ili R19,2-okso- 2H-hrom-7-il ili 4- (1,2,3-tiadiazol-4-il) fenil,
n je jedan ceo broj od 1 do 4,
m je jedan ceo broj od 1 do 4,
ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Jedinjenja iz rešenja B koja se trebaju naglasiti u vezi sa tim su ona jedinjenja sa
formulom 2 u kojoj
Rl i R2 zajedno formiraju jednu dodatnu vezu,
R3 predstavlja derivat benzena sa formulom (a) ili (b)
gde
R4 je metoksi ili etoksi,
R5 je metoksi ili etoksi,
R6 je metoksi ili etoksi,
R7je metili
R8 je vodonik,
R9 je toluen-4-sulfonil, metansulfonil, acetil, 5-okso- pentanska kiselina, piridin-4-il-karbonil, terc-butilaminokarbonil, fenilaminokarbonil, 5-dimetilamino- naftalen-l-sulfonil, 4-nitro-
fenil, piridin-4-ilmetil, morfolin-4-karbonil, 2-(4-amino-3,5-dihlorfenil)-2-okso- etil, l-metil-lH-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-il, tieno[2,3-d]pirimidin-4-il, pirimidin-2-il, 2-okso-2H-hrom-7-ilmetil, izopropil, morfolin-4-il-2-okso- etil, fenetil, piridin-3-ilmetjl, piri-
din-2-ilmetil, piridin-4-ilmetil, 2-morfolin-4-iletanoil, 2-[4-(2-dimetilamino- etil)-piperazin-l-il]-etanoil, izopropilaminokarbonilmetil, 4-etil-piperazin-2,3-dion-l-karbonil, 4-(l,2,3-tiadiazol-4-il-)benzil, 4-etoksikarbonilfenilamino-2-okso-etil ili aminokarbonil-
metil,
ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Poželjna jedinjenja iz rešenja B u vezi sa tim su jedinjenja sa formulom 2 odabrana od (4aS,8aR)-4- (3,4-Dietoksifenil)-2-[l- (toluen-4-sulfonil)-piperidin-4-il]-4a,5,8,8a-tetrahidro- 2H-ftalazin-l-on,
(4aS,8aR)-4- (3,4-Dietoksifenil)-2- (l-metansulfonil-piperidin-4-il)-4a,5,8,8a-tetrahidro- 2H-ftalazin-l-on,
(4aS,8aR)-2- (l-Acetil-piperidin-4-il)-4- (3,4-dietoksifenil)-4a,5,8,8a-tetrahidro- 2H-ftalazin-l-
on,
5-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-Dietoksi-fenil)-l-okso- 4a,5,8,8a-tetrahidro-lH-ftalazin-2-il]-piperidin-l-il}-5-okso- pentanska kiselina,
(4aS,8aR)-4-(3,4-Dietoksifenil)-2-[l-(1-piridin^ 2H-ftalazin-l-on,
4-[(4aS,8aR)-4- (3,4-Dietoksifenil)-l-okso- 4a,5,8,8a-tetrahidro- lH-ftalazin-2-il]-piperidin-l-karboksilna kiselina terc-butilamid,
4-[(4aS,8aR)-4- (3,4-Dietoksifenil)-l-okso- 4a,5,8,8a-tetrahidro- lH-ftalazin-2-il]-piperidin-l-karboksilna kiselina fenilamid,
4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-Dimetoksifenil)-l-okso- 4a,5,8,8a-tetrahidro-lH-ftalazin-2-il]-piperidin-l-karboksilna kiselina terc-butilamid,
(cis)-4-[4(7-Metoksi-2,2-dimetil-2,3-dihidro- benzofuran-4-il)-l-okso- 4a,5,8,8a-tetrahidro- lH-ftalazin-2-il]-piperidin-l-karboksilna kiselina terc-butilamid,
(4aS,8aR)- (3,4-Dimetoksifenil)-2-[l- (5-dimetilamino- naftalen-l-sulfonil)-piperidin-4-il]-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-l-on,
(4aS,8aR)-4- (3,4-Dimetoksifenil)-2-[l- (4-nitro- fenil)-piperidin-4-il]-4a,5,8,8a-tetrahidro- 2H-ftalazin-l-on,
(4aS,8aR)-4- (3,4-Dimetoksifenil)-2- (l-piridin-4-ilmetil-piperidin-4-il)-4a,5,8,8a-tetrahidro- 2H-ftalazin-l-on,
(4aS,8aR)-4-(3,4-Dimetoksifenil)-2-[l-(morfolin-4-karbonil)-piperidin-4-il]-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-l-on,
(4aS,8aR)-2-{l-[2-(4-Amino-3,5-dihlor-fenil)-2-okso- em]-pipeirdin-4-il}-4-(3,4-dimetoksi-fenil)-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-l-on,
4-(3,4-Dimetoksifenil)-2-[l-(l-metil-lH-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-il)-piperidin-4-il]-4a,5,8,8a-tetrahidro- 2H-naftalen- 1-on,
(4aS,8aR)-4-(3,4-Dimetoksifenil)-2-(l-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il-piperidin-4-il)-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-l -on,
(4aS,8aR)-4- (3,4-Dimetoksifenil)-2- (l-pirimidin-2-il-piperidin-4-il)-4a,5,8,8a-tetrahidro- 2H-ftalazin-l-on,
(4aS,8aR)-4-(3,4-Dimetoksifenil)-2-[l-(2-okso-2H-hrom-7-ilmem)-piperidin-4-il]-4a,5,8,8a-tetrahidro- 2H-ftalazin- 1-on,
4- (3,4-Dimetoksifenil)-2- (l-izopropil-piperidin-4-il)-4a,5,8,8a-tetrahidro- 2H-ftalazin-l-on, (4aS,8aR)-4- (3,4-Dimetoksifenil)-2-[l- (2-morfolin-4-il-2-okso- etil)-piperidin-4-il]-4a,5,8,8a-tetrahidro- 2H-ftalazin-l-on,
(4aS,8aR)-4- (3,4-Dimetoksifenil)-2- (l-fenetil-piperidin-4-il)-4a,5,8,8a-tetrahidro- 2H-ftalazin-1-on,
(4aS,8aR)-4-(3,4-Dietoksifenil)-2-[l-(morfolin-4-karbonil)-piperidin-4-il]-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-l-on,
(4aS,8aR)-4- (3,4-Dimetoksifenil)-2- (l-piridin-3-ilmetil-piperidin-4-il)-4a,5,8,8a-tetrahidro- 2H-ftalazin-l-on,
(4aS,8aR)-4- (3,4-Dimetoksi-fenil)-2- (l-piridin-2-ilmetil-piperidin-4-il)-4a,5,8,8a-tetrahidro- 2H-ftalazin-l-on,
(4aS,8aR)-4-(3,4-Dietoksifenil)-2-[l-(2-morfoUn-4-il-et^oil)-piperidin-4-il]-4a,5,8,8a-tetrahidro- 2H-ftalazin-l-on,
(4aS,8aR)-4- (3,4-Dietoksifenil)-2- (1- {2-[4- (2-dimetilamino- etil)-piperazin-l-il]-etanoil}-piperidin-4-il)-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-l-on,
2-{4-[(4aS,8aR)-4- (3,4-Dimetoksifenil)-l-okso- 4a,5,3,8a-tetrahidro- lH-ftalazin-2-il]-piperidin-l-il}-N-izopropil-acetamid,
(4aS,8aR)-4-(3,4-Dimetoksifeni^ hidro- 2H-ftalazin- 1-on,
1- (l-{4-[(4aS,8aR)-4- (3,4-Dimetoksifenil)-l-okso- 4a,5,8,8a-tetrahidro- lH-ftalazin-2-il]-piperidin-l-il}-metanoil)-4-etil-piperazin-2,3-dion,
4- (2-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-Dimetoksi-fenil)-l-okso- 4a,5,8,8a-tetrahidro-lH-ftalazin-2-il]-piperidin-1- il}-etanoilamino)-etil estar benzoeve kiseline i
2- {4-[(4aS, 8aR)-4-(3,4-Dimetoksifenil)-l-okso- 4a,5.8.8a-tetrahidro- lH-ftalazin-2-il]-piperidin-l-il}-acetamid,
ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli.
Druga poželjna jedinjenja iz rešenja B u vezi sa tim su jedinjenja sa formulom 2 oda-
brana od
(4aS,8aR)-4- (3,4-Dietoksifenil)-2-[l- (toluen-4-sulfonil)-piperidin-4-il]-4a,5,8,8a-tetrahidro- 2H-ftalazin-l-on,
(4aS,8aR)-4- (3,4-Dietoksifenil)-2- (l-metansulfonil-piperidin-4-il)-4a,5,8,8a-tetrahidro- 2H-ftalazin-l-on,
(4aS,8aR)-2-(l-Acem-piperidin-4-il)-4-(3,4-dietoksifenil)-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-l-
on,
5- {4-[(4aS,8aR)-4- (3,4-Dietoksi-fenil)-l-okso- 4a,5,8,8a-tetrahidro- lH-ftalazin-2-il]-piperidin-l-il}-5-okso- pentanska kiselina,
(4aS,8aR)-4-(3,4-Dietoksifenil)-2-[l-(l-piridin-4-il-metanoil)-piperidin-4-il]-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-l-on,
4-[(4aS,8aR)-4- (3,4-Dietoksifenil)-l-okso- 4a,5,8,8a-tetrahidro- lH-ftalazin-2-il]-piperidin-l-karboksilna kiselina terc-butilamid,
4-[(4aS,8aR)-4- (3,4-Dietoksifenil)-l-okso- 4a,5,8,8a-tetrahidro- lH-ftalazin-2-il]-piperidin-l-karboksilna kiselina fenilamid,
(cis)-4-[4-(7-Metoksi-2,2-dimetil-2,3-dihidro- benzofuran-4-il)-l-okso- 4a,5,8,8a-tetrahidro- lH-ftalazin-2-il]-piperidin-l-karboksilna kiselina terc-butilamid,
(4aS,8aR)-4- (3,4-Dimetoksifenil)-2-[l- (5-dimetilamino- naftalen-l-sulfonil)-piperidin-4-il]-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-l-on,
(4aS,8aR)-4- (3,4-Dimetoksifenil)-2-[l- (4-nitro- fenil)-piperidin-4-il]-4a,5,8,8a-tetrahidro- 2H-ftalazin-l-on,
(4aS,8aR)-4- (3,4-Dimetoksifenil)-2- (l-piridin-4-ilmetil-piperidin-4-il)-4a,5,8,8a-tetrahidro- 2H-ftalazin-l-on,
(4aS,8aR)-4-(3,4-Dimetoksifenil)-2-[l-(morfoUn-4-karbonil)-piperidin-4-il]-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-l-on,
(4aS,8aR)-2- {l-[2- (4-Amino- 3,5-dihlor-fenil)-2-okso- etil]-piperidin-4-il}-4- (3,4-dimetoksi-fenil)-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-l-on,
4-(3,4-Dimetoksifenil)-2-[l-(l-metil4H-pirazol[3,4-d]piirmidin-4-il)-piperi trahidro- 2H-naftalen-l-on,
(4aS,8aR)-4-(3,4-Dimetoksifenil)-2-(l-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il-piperidin-^ dro- 2H-ftalazin- 1-on,
(4aS,8aR)-4- (3,4-Dimetoksifenil)-2- (l-pirimidin-2-il-piperidin-4-il)-4a,5,8,8a-tetrahidro- 2H-ftalazin-l-on,
(4aS,8aR)-4-(3,4-Dimetoksifenil)-2-[l-(2-okso-2H-hrom-7-ilmetil)-pipeirdin-4-il]-4a,5,8,8a-t^ trahidro- 2H-ftalazin- 1-on,
4- (3,4-Dimetoksifenil)-2- (l-izopropil-piperidin-4-il)-4a,5,8,8a-tetrahidro- 2H-ftalazin-l-on, (4aS,8aR)-4- (3,4-Dimetoksifenil)-2-[l- (2-morfolin-4-il-2-okso- em)-piperidin-4-il]-4a,5,8,8a-tetrahidro- 2H-ftalazin- 1-on,
(4aS,8aR)-4- (3,4-Dimetoksifenil)-2- (l-fenetil-piperidin-4-il)-4a,5,8,8a-tetrahidro- 2H-ftalazin-1- on,
(4aS,8aR)-4- (3,4-Dietoksifenil)-2- [1- (morfolin-4-karbonil)-piperidin-4-il]-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-l-on,
(4aS,8aR)-4- (3,4-Dimetoksifenil)-2- (l-piridin-3-ilmetil-piperidin-4-il)-4a,5,8,8a-tetrahidro- 2H-ftalazin-l-on,
(4aS,8aR)-4- (3,4-Dimetoksi-fenil)-2- (l-piridin-2-ilmetil-piperidin-4-il)-4a,5,8f8a-tetrahidro- 2H-ftalazin-l-on,
(4aS,8aR)-4-(3,4-Dietoksifenil)-2-[l-(2-m^ dro- 2H-ftalazin- 1-on,
(4aS,8aR)-4- (3,4-Dietoksifenil)-2- (1- {2- [4- (2-dimetilamino- etil)-piperazin- l-il]-etanoil }-piperidin-4-il)-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-l-on,
2- {4-[(4aS,8aR)-4- (3,4-Dimetoksifenil)-l-okso- 4a,5,8,8a-tetrahidro- lH-ftalazin-2-il]-piperidin-l-il}-izopropil-acetamid,
(4aS,8aR)-4-(3,4-Dimetoksifen^ hidro- 2H-ftalazin- 1-on, l-(l-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-Dimetoksifenil)-l-okso- 4a,5,8,8a-tetrahidro-lH-ftalazin-2-il]-piperidin-l-il}-metanoil)-4-etil-piperazin-2,3-dion,
4- (2- {4-[(4aS,8aR)-4- (3,4-Dimetoksi-fenil)-l-okso- 4a,5,8,8a-tetrahidro- lH-ftalazin-2-il]-piperidin-1- il}-etanoilamino)~etil estar benzoeve kiseline i
2- {4-[(4aS, 8aR)-4-(3,4-Dimetoksifenil)-l-okso- 4a,5,8,8a-tetrahidro- lH-ftalazin-2-il]-piperidin-l-il}-acetamid,
ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli.
Posebno poželjna jedinjenja iz rešenja B u vezi sa tim su jedinjenja sa formulom 2
odabrana od
(4aS,8aR)-4-(3,4-Dimetoksifenil)-2-(l-pirimidin-2-il-piperidin-4-il)-4a,5,8,8a4etraW lazin-l-on,
(4aS,8aR)-4- (3,4-Dimetoksi-fenil)-2- (l-piridin-2-ilmeul-piperidin-4-il)-4a,5,8,8a-tetrahidro- 2H-ftalazin-l-on,
2-{4-[(4aS, 8aR)-4-(3,4-Dimetoksifenil)-l-okso- 4a,5,8,8a-tetrahidro- lH-ftalazin-2-il]-piperidin-l-il}-acetamid,
ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli.
Dobijanje jedinjenja iz rešenja B kao i njihovo korišćenje kao PDE4 inhibitora je opi-
sano u Medjunarodnoj Patentnoj prijavi WO02/064584.
Još jedna grupa PDE4 inhibitora (rešenje C) koja se može korisno upotrebiti u ovom
pronalasku uključuje sledeća jedinjenja:
• N- (3,5-dihlorpirid-4-il)-3-ciklopentiloksi-4-metoksibenzamid [INN: PIKLAMILAST] i njegove soli; dobijanje ovog jedinjenja i njegovih farmaceutski prihvatljivih soli kao i njihovo
korišćenje kao PDE4 inhibitora je opisano u Medjunarodnoj Patentnoj prijavi W092/12961
• 3-ciklopropilmetoksi-4-difluormetoksi-N-(3,5-dihlorpirid-4-il)-benzamid [INN: ROFLUMILAST] i njegove soli; dobijanje ovog jedinjenja i njegovih farmaceutski prihvatljivih soli kao i njihovo korišćenje kao PDE4 inhibitora je opisano u Medjunarodnoj Patentnoj prijavi
WO95/01338
• 3-ciklopropilmetoksi-4-difluormetoksi-N- (3,5-dihlor-l-oksi-pirid-4-il)-benzamid (Roflumilast-N-Oksid) i njegove soli; dobijanje ovog jedinjenja i njegovih farmaceutski prihvatljivih soli kao i njihovo korišćenje kao PDE4 inhibitora je opisano u Medjunarodnoj Patentnoj prijavi
WO95/01338 • 3- [3- (ciklopenitloksi)-4-metoksibenzil]-6- (etilamino)-8-izopropil-3H-purin [Kod za pretraživanje:
V-11294A]; dobijanje ovog jedinjenja i njegovih farmaceutski prihvatljivih soli kao i
njihovo korišćenje kao PDE4 inhibitora je opisano u Medjunarodnoj Patentnoj prijavi
WO95/00516
• N-[9-metil-4-okso- l-fenil-3,4,6,7-tetrahidropirol[3,2,l-jk][l,4]benzo- diazepin-3(R)-il]piridin-4-karboksamid [Kod za pretraživanje: CI-1018]; dobijanje ovog jedinjenja i njegovih farmaceutski prihvatljivih soli kao i njihovo korišćenje kao PDE4 inhibitora je opisano u
Medjunarodnoj Patentnoj prijavi WO96/11690.
• 3,7-dihidro- 3- (4-hlorfenil)-l-propil-lH-purin-2,6-dion [INN AROFILIN]; dobijanje
ovog jedinjenja i njegovih farmaceutski prihvatljivih soli kao i njihovo korišćenje kao PDE4
inhibitora je opisano u Evropskoj Patentnoj prijavi EP0435811.
• N-(3,5-dihlor-4-piridinil)-2-[l-(4-fluorbenzil)-5-hidroksi-lH-indol-3-il]-2-oksoacetamid [Kod za pretraživanje: AWD-12-281]; dobijanje ovog jedinjenja i njegovih farmaceutski prihvatljivih
soli kao i njihovo korišćenje kao PDE4 inhibitora je opisano u Medjunarodnoj patentnoj
prijavi WO98/09946
• N-(3,5-dihlorpiridin-4-il)-2-[5-fluor4-(4-fluorbenzil)4H-indol-3-il]-2-oksoacetamid [Kodza pretraživanje: AWD-12-343]; dobijanje ovog jedinjenja i njegovih farmaceutski prihvatljivih soli kao i njihovo korišćenje kao PDE4 inhibitora je opisano u Medjunarodnoj Patentnoj prijavi
WO98/09946.
• Tetrahidro- 5-[4-metoksi-3-[(lS,2S,4R)-2-norborniloksi]fenil]-2(lH)-pirimidon [INN: ATIZORAM]; dobijanje ovog jedinjenja i njegovih farmaceutski prihvatljivih soli kao i njihovo
korišćenje kao PDE4 inhibitora je opisano u Evropskoj Patentnoj prijavi EP0389282.
• [3-[3- (ciklopentiloksi)-4-metoksifenil]-l,3-dihidro- 1,3-diokso-2H-izoindol-2-propanamid [Kod za pretraživanje: CDC-801]; dobijanje ovog jedinjenja i njegovih farmaceutski prihvatljivih soli kao i njihovo korišćenje kao PDE4 inhibitora je opisano u Medjunarodnoj Patentnoj prijavi
W097/23457. • Metansulfonska kiselina 2- (2,4-dihlorfenilkarbonil)-3-ureidobenzo- furan-6-il estar [INN: LIRIMILAST]; dobijanje ovog jedinjenja i njegovih farmaceutski prihvatljivih soli kao i njihovo
korišćenje kao PDE4 inhibitora je opisano u Evropskoj Patentnoj prijavi EP0731099.
• 3,5-dihlor-4- [8-metoksi-2- (trifluormerjl) hinolin-5-ilkarboks-amido]piridin- 1-oksid [Kod za pretraživanje: SCH-351591]; dobijanje ovog jedinjenja i njegovih farmaceutski prihvatljivih soli kao i njihovo korišćenje kao PDE4 inhibitora je opisano u Medjunarodnoj Patentnoj prijavi
WO00/26208;
• cis-4-cijano- 4-[3-ciklopentiloksi-4-metoksifenil]cikloheksan-l-karboksilna kiselina [INN: Cilomilast], dobijanje ovog jedinjenja i njegovih farmaceutski prihvatljivih soli kao i njihovo
korišćenje kao PDE4 inhibitora je opisano u Medjunarodnoj Patentnoj prijavi W093/19749 kao i jedinjenja sa kodovima za pretraživanje CDC-998, D-4396, IC-485, CC-1088 i KW4490
i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Poželjna jedinjenja iz rešenja C su u vezi sa tim
N- (3,5-dihlor-4-piridinil)-2-[l- (4-fluorbenzil)-5-hidroksi-lH-indol-3-il]-2-oksoacetamid [Kod za pretraživanje: AWD-12-281],
cis-4-cijano- 4-[3-ciklopentiloksi-4-metoksifenil]cikloheksan-l-karboksilna kiselina [INN: Cilomilast],
3-ciklopropilmetoksi-4-difluormetoksi-N^ 3-ciklopropilmetoksi-4-difluormetoksi-N-(3,5-dm^ Oksid) i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Posebno poželjna jedinjenja iz rešenja C su u vezi sa tim
3-ciklopropilmetoksi-4-dilfuormetoksi-N- (3,5-dihlorpirid-4-il)-benzamid [INN: ROFLUMILAST], 3-ciklopropilmetoksi-4-difluormetoksi-N-(3,5-dihlor-l-oksi-pirid-4-il)-benzamid(Rolfumilast-N-Oksid) i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
1-4C-Alkil je ravno lančani ili razgranati alkil radikal koji ima od 1 do 4 atoma ugljenika. Primeri su butil, izobutil, sek-butil, terc-butil, propil, izopropil, etil i metil radikali. l-4C-Alkoksi je radikal koji kao dodatak atomu kiseonika, sadrži ravno lančani ili razgranati alkil radikal koji ima od 1 do 4 atoma ugljenika. Alkoksi radikali koji imaju od 1 do 4 atoma ugljenika, koji se mogu pomenuti u tom kontekstu su, na primer, butoksi, izobutoksi, sek-butoksi, terc-butoksi, propoksi, izopropoksi, etoksi i metoksi radikali.
1-8C-Alkoksi je radikal koji kao dodatak atomu kiseonika, sadrži ravno lančani ili razgranati alkil radikal koji ima od 1 do 8 atoma ugljenika. Alkoksi radikali koji imaju od 1 do 8 atoma ugljenika koji se mogu pomenuti u tom kontekstu su, na primer, oktiloksi, heptiloksi, izoheptiloksi (5-metilheksiloksi), heksiloksi, izoheksiloksi (4-metilpentiloksi), neoheksiloksi(3,3-dimetilbutoksi), pentiloksi, izopentiloksi (3-metilbutoksi), neopentiloksi (2,2-dimetilpropoksi), butoksi, izobutoksi, sek-butoksi, terc-butoksi, propoksi, izopropoksi, etoksi i metoksi radikali.
Halogen u okviru značenja ovog pronalaska je brom, hlor ili fluor.
3-7GCikloalkoksi ima značenje daje ciklopropiloksi, ciklobutiloksi, ciklopentiloksi, ciklo-heksiloksi ili cikloheptiloksi, od kojih su poželjni ciklopropiloksi, ciklobutiloksi i ciklopentiloksi.
3-7C-Cikloalkilmetoksi ima značenje daje ciklopropilmetoksi, ciklobutilmetoksi, ciklopentilmetoksi, cikloheksilmetoksi ili cikloheptilmetoksi, od kojih su poželjni ciklopropilmetoksi, ciklobutilmetoksi i ciklopentilmetoksi.
3-5C-Gkloalkoksi ima značenje daje ciklopropiloksi, ciklobutiloksi i ciklopentiloksi.
3-5GCikloalkilmetoksi ima značenje daje ciklopropilmetoksi, ciklobutilmetoksi i ciklopentilmetoksi. l-4GAlkoksi koji je potpuno ili uglavnom supstituisan sa fluorom je, na primer, 2,2,3,3,3-pentafluorpropoksi, perfluoretoksi, 1,2,2-trifluoretoksi i posebno 1,1,2,2-tetrafluoretoksi, 2,2,2-trifluoretoksi, trifluormetoksi i difluormetoksi radikal, od kojih je poželjan difluormetoksi radikal. "Uglavnom" u vezi sa tim ima značenje daje više od polovine atoma vodonika iz l-4Galkoksi grupa zamenjeno se atomima fluora.
Kao spiro- povezani 5-, 6- ili 7-očlani ugljovodonični prstenovi, opciono prekinuti sa atomom kiseonika ili sumpora, mogu se pomenuti ciklopentan, cikloheksan, cikloheptan, tetrahidrofuran, tetrahidropiran i tetrahidrotiofenski prsten. l-4C-Alkilkarbonil je karbonil grupa za koju jedan od gore pomenutih 1-4C-alkil radikala je vezan. Primer je acetil radikal [CH3C(0)-].
Jedan l-4C-Alkilkarbonilamino radikal je, na primer, propionilamino [CsH7C(0)NH-] i ace-tilamino radikal [CH3C(0)NH-].
Mono- ili Di-l-4Galkilamino radikali sadrže pored atoma azota, jedan ili dva od gore pomenutih l-4C-alkil radikala. Poželjni su di-l-4Galkilamino radikali, a posebno dimetilamino, dietilamino i diizopropilamino radikal.
Mono- ili Di-l-4C-alkilaminokarbonil radikali sadrže pored karbonil grupa jedan od gore pomenutih mono- ili di-l-4C-alkilamino radikala. Primeri koji se mogu pomenuti su N-metil-, N,N-dimetil-, N-etil-, N-propil-, N,N-dietil- i N-izopropilamino- karbonil radikal.
Soli koje su obuhvaćene u okviru termina "farmaceutski prihvatljive soli" se odnose na netoksične soli jedinjenja ovog pronalaska koje su generalno dobijene uz pomoć reakcije slobodne baze sa pogodnom organskom ili neorganskom kiselinom ili uz pomoć reakcije kiselina sa pogodnom organskom ili neorganskom bazom. Posebno se mogu pomenuti farmaceutski prihvatljive neorganske i organske kiseline koje se obično koriste u farmaciji. One koje su pogodne su vodo-rastvorne i vodo- nerastvorne soli sa dodatkom kiselina kao što su, na primer, hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, fosforna kiselina, azotna kiselina, sumporna kiselina, sirćetna kiselina, limunska kiselina, D-glukonska kiselina, benzoeva kiselina, 2- (4-hidroksibenzoil)benzoeva kiselina, buterna kiselina, sulfosalicilna kiselina, maleinska kiselina, laurinska kiselina, malinska kiselina, fumarna kiselina, sukcinilna kiselina, oksalna kiselina, tartarna kiselina, embonična kiselina, stearinska kiselina, toluensulfonska kiselina, metansulfonska kiselina ili 3-hidroksi-2-naft-oinska kiselina, gde su kiseline koje su korišćene za dobijanje soli - u zavisnosti od toga da li je potrebna mono- ili polibazna kiselina i od toga koja je so poželjna - u ekvimolarnom kvantitativnom odnosu ili nekom koji se od toga razlikuje.
U svrhe ovog pronalaska izraz "neoplazme limfocitnih ćelija" uključuje leukemiju,
limfom i mijelom. Još specifičnije, on uključuje različite tipove leukemija, mijelodisplastične sindrome i limfom.
Izraz "različiti tipovi leukemija" uključje mijelocitne leukemije CML (hronična mijeloidna leukemija), AML (akutna mijeloidna leukemija) i ANLL (akutna nelimfocitna leukemija) kao i limfocitne leukemije ALL (akutna limfocitna leukemija), CLL (hronična limfocitna leukemija) i HCL (leukemija kosmatih ćelija). AML se dalje može podeliti u podklase na akutnu promijelo-citnu leukemiju (APL), akutnu mijelomonocitnu leukemiju, akutnu monocitnu leukemiju, aku-
tnu eritroleukemiju i akutnu megakariocitnu leukemiju. APL je redji oblik akutne mijelogene
leukemije sa tipičnim hromozomskom translokacijom koja vodi do ekspresije abnormalnih fuzionih proteina koji su uključeni u nuklearni receptor retinske kiseline, RARa.
Mijeloplastični sindromi (MDS) su heterogeni poremećaji klonalnih hematopoetskih parnih
ćelija koji su grupisani zajedno na osnovu prisustva displastičnih promena u jednoj ili više hematopoetskih ćelijskih linija. MDS se ranije odnosio na tinjajuću leukemiju ili preleukeamiju, oligoblastičnu leukemiju ili hematopoetsku displaziju, koja je sadržavala jedan indoletan tok.
Difuzni limfom velikih B ćelija (DLBCL) je najčešći limfoidni malignitet kod odraslih; on je izlečiv samo u manje od 50 % pacijenata. Limfomi se obično dele na Hočkinsov i nehočkinsov limfom.
U prvom aspektu ovog pronalaska, obezbedjeno je korišćenje jedinjenja (jedinjenja koja se mogu naglasiti, poželjna jedinjenja, posebno poželjna jedinjenja) iz rešenja A, B ili C u proizvodnji farmaceutskih kompozicija za tretman neoplazmi limfocitnih ćelija.
U drugom aspektu ovog pronalaska obezbedjen je metod za lečenje neoplazme limfocitnih ćelija kod sisara koji uključuje primenu terapeutski efikasnih količina jedinjenja (jedinjenja koja se mogu naglasiti, poželjna jedinjenja, posebno poželjna jedinjenja) iz rešenja A, B ili C.
U trećem aspektu ovog pronalaska, obezbedjena je kombinacija za tretman neoplazme limfocitnih ćelija, koji uključuje: terapeutski efikasne količine (i) jedinjenja (jedinjenja koja se mogu naglasiti, poželjna jedinjenja, posebno poželjna jedinjenja) iz rešenje A, B ili C; i (ii) jedan ili više indukujućih agenasa i/ili agensa koji je efikasan u podizanju intracelularne koncentracije cAMP ili stabilnog analoga cAMP.
U četvrtom aspektu ovog pronalaska, obezbedjena je kombinacija za tretman neoplazme limfocitnih ćelija, koji uključuje: terapeutski efikasne količine (i) jedinjenja (jedinjenja koja se mogu naglasiti, poželjna jedinjenja, posebno poželjna jedinjenja) iz rešenja A, B ili C; i (ii) jedan ili više agenasa indukcije diferencijacije.
U petom aspektu ovog pronalaska, obezbedjena je kombinacija za tretman neoplazme limfocitnih ćelija, koji uključuje: terapeutski efikasne količine (i) jedinjenja (jedinjenja koja se mogu naglasiti, poželjna jedinjenja, posebno poželjna jedinjenja) iz rešenja A, B ili C; i (ii) agensa koji je efikasan u podizanju intracelularne koncentracije cAMP ili stabilnog analoga cAMP.
U šestom aspektu ovog pronalaska, obezbedjeno je korišćenje jedinjenja (jedinjenja koja se mogu naglasiti, poželjna jedinjenja, posebno poželjna jedinjenja) iz rešenja A, B ili C i jednog ili više agenasa za indukciju i/ili agens koji je efikasan u podizanju intracelularne koncentracije cAMP ili stabilnog analoga cAMP u proizvodnji farmaceutskih kompozicija za tretman neoplazmi limfocitnih ćelija.
U sedmom aspektu ovog pronalaska, obezbedjeno je korišćenje jedinjenja (jedinjenja koja se mogu naglasiti, poželjna jedinjenja, posebno poželjna jedinjenja) iz rešenja A, B ili C i jednog ili više agenasa za indukciju diferencijacije u preparatima farmaceutskih kompozicija za tretman neoplazmi limfocitnih ćelija.
U osmom aspektu ovog pronalaska, obezbedjeno je korišćenje jedinjenja (jedinjenja koja se mogu naglasiti, poželjna jedinjenja, posebno poželjna jedinjenja) iz rešenja A, B ili C i nekog agensa koji je efikasan u podizanju intracelularne koncentracije cAMP ili stabilnog analoga cAMP u preparatima farmaceutske kompozicije za tretman neoplazmi limfocitnih ćelija.
U devetom aspektu ovog pronalaska, obezbedjen je metod za tretiranje neoplazme limfocitnih ćelija kod sisara, koji uključuje: primenu navedenih za sisare terapeutski efikasnih količina (i) jedinjenja
(jedinjenja koja se mogu naglasiti, poželjna jedinjenja, posebno poželjna jedinjenja)
iz rešenja A, B ili C; i (ii) jednog ili više agenasa za indukciju diferencijacije i/ili nekog agensa koji je efikasan u podizanju intracelularne koncentracije cAMP ili stabilnog analoga cAMP.
U desetom aspektu ovog pronalaska, obezbedjen je metod za tretiranje neoplazme limfocitnih ćelija kod sisara, koji uključuje: primenu navedenih, za sisare terapeutski efikasnih količina (i) jedinjenja (jedinjenja koja se mogu naglasiti, poželjna jedinjenja, posebno poželjna jedinjenja) iz rešenja A, B ili C; i (ii) jednog ili više agenasa za indukciju diferencijacije.
U dvanaestom aspektu ovog pronalaska, obezbedjen je metod za tretiranje neoplazme limfocitnih ćelija kod sisara, koji uključuje: primenu navedenih, za sisare terapeutski efikasnih količina (i) jedinjenja (jedinjenja koja se mogu naglasiti, poželjna jedinjenja, posebno poželjna jedinjenja) iz rešenja A, B ili C ; i (ii) nekog agensa koji je efikasan u podizanju intracelularne koncentracije cAMP ili stabilnog analoga cAMP.
Kao što je rečeno gore, u jednom aspektu ovog pronalaska obezbedjen je metod za tretiranje neoplazme limfocitnih ćelija, koji uključuje primenu terapeutski efikasnih količina (i) jedinjenja iz rešenja A, B ili C; i (ii) jednog ili više agenasa za indukciju diferencijacije i/ili nekog agensa koji je efikasan u podizanju intracelularne koncentracije cAMP ili stabilnog analoga cAMP.
Tipični agensi za indukciju diferencijacije koji su korisni za ovaj pronalazak uključuju,
ali nisu ograničeni na, ATRA (sve trans oblike retinske kiseline), 13-cis-retinsku kiselinu,
CD437 [6-(3-(l-adamantil)-4-hidroksifenil)-2-naftalen karboksilna kiselina], reksinoide (napr. LG1069, LG100268, beksaroten, CD2809), HDAC inhibitore [inhibitori histon deacetilaze, na pr. N-[4-[N- (2-aminofenil)karbamoil]benzil]karbamska kiselina 3-piridilmetil estar (Kod za pretraživanje: MS-27-275, EP 0847992); N-hidroksi-N'-feniloktandiamid (Kod za pretraživanje: SAHA; WO93/07148); 4-acetamid-N-(2-aminofenil)benzamid (Kod za pretraživanje: PD-123654; EP 0242851); butanska kiselina pivaloiloksimetil estar (Kod za pretraživanje: AN-9; EP0302349); N-hidroksi-N-(3-piridil)oktan-l,8-dikarboksamid (INN: PIROKSAMID); 3-[4-[N-(2-hidroksietil)-N-[2-(lH-indol-3-il)em]aminometil]fenil]-2-propenhidroksarnska kiselina (INN: DACINOSTAT; WO02/22577); N-[5-(N-hidroksikarbamoil)pentil]indan-2-karboksamid (Kod za pretraživanje: PKS-117735; WO02/30879); 6-[2-(9H-fluoren-9-iliden)acetamid]heksanohidroksamska kiselina (Kod za pretraživanje: PKS-117456; WO02/26696); N-[5-(N-hidroksikarbamoil)pentil]naftalen-2-karboksamid (Kod za pretraživanje: PKS-117445; WO02/30879)], inhibitori DNK meultransferaze (na pr. 5-azacitidin), hematopoetski faktor rasta (na pr. G-CSF, GM-CSF), interferon a, interleukin 1, TRAIL, HMBA (heksametilen bisacetamid), vitamin D3 i analozi (na pr. holekalciferol), arsen trioksid (Trisenoks, Cell Therapeutics, Inc. Seattle, WA), EGCG (katehin epigalokatehin-3-galat zelenog čaja), inhibitori DNK topoizomeraze II (napr. 1CRF-154, ICRF-193, etopozid), taraksinska kiselina, verticinon, PPAR-gama agonisti (na pr. tiazolidindioni (TZDi), troglitazon), antitela protiv CD19, CD20 (rituksimab), CD22 ili CD52 (alemtuzumab), CD33-pojedinačna antitela ili u vidu konjugata[napr.milotarg (CD33-kaliheamicin)], alkilujući citostatici (napr.ciklofosfamid, hlorambucil),purinskianalozi (tioguanin,fludarabin),citozin-arabinozidi (napr.AraC),anticiklini (na pr. daunorubicin), vinka-alkaloidi (na pr. vinkristin)i glukokortikosteroidi. Poželjni su u vezi sa tim inhibitori histon deacetilaze i svi trans oblici retinske kiseline. Posebno poželjni su svi trans oblici retinske kiseline.
Kao pogodan agens efikasan u podizanju intracelularne koncentracije cAMP mogu se pomenuti agensi koji (1) povišavaju cAMP nivo uz pomoć aktivacije površinskih receptora ćelije koji su Gs protein vezan za cAMP generišući enzim adenilil ciklaza uključujući ali ne ograničavajući se na, prostaglandin E2, derivate prostaciklina (na pr. iloprost), dopamin, dobutamin, 32-adrenoreceptor agonisti (na primer: terbutalin, albuterol, pirbuterol, bitolterol, formoterol, salmeterol i salbutamol), adenozin Al receptor agonisti, i adenozin A2 receptor agonisti; i (2) povišavaju cAMP nivo uz pomoć direktne stimulacije adenilil ciklaze, uključujući ali ne ograničavajući se na forskolin.
Kao primeri stabilnih analoga cAMP mogu se pomenuti dibutiril cAMP, 8-hlor-cAMP i 8-brom-cAMP.
Pronalazak se odnosi na nekoliko metoda za tretiranje sisara, koji pate od neoplazmi limfocitnih ćelija. Termin sisari uključuje ljude.
Jedinjenje iz rešenja A, B i C, agensfi) za indukciju diferencijacije i/ili agens koji je efikasan za podizanje intracelularne koncentracije cAMP ili stabilni analog cAMP može se upotrebiti u kombinaciji prema pronalasku uz pomoć prateće primene u (1) jediničnoj farmaceutskoj kompoziciji uključujući oba (ili sva tri) aktivna jedinjenja ili (2) u odvojenim farmaceutskim kompozicijama od kojih svaka sadrži jedno od aktivnih jedinjenja. Alternativno, aktivna jedinjenja iz kombinacije se mogu primeniti odvojeno na sekvenijalni način gde jedinjenja iz rešenja A, B ili C, agens® za indukciju diferencijacije, agens koji je efikasan u podizanju intracelularne koncentracije cAMP ili stabilni analog cAMP se prvo primenjuju a zatim ostali. Ovakva sekvencijalna primena može biti u bliskom vremenskom intervalu ili u udaljenom vremenskom intervalu.
Jedinjenja iz rešenja A, B ili C, agens (i) za indukciju diferencijacije, agensi koji su efikasni u podizanju intracelularne cAMP koncentracije i stabilni analozi cAMP iz ovog pronalska se mogu primenjivati uz pomoć bilo kog odgovarajućeg načina. Pogodni načini uključuju oralni, rektalni, nazalni, topikalni, parenteralni (uključujući subkutani, intramuskularni, intravenozni i intradermalni) i uz pomoć inhalacije.
Kombinacije za tretman i farmaceutske kompozicije su dobijene uz pomoć postupaka, koji su poznati po sebi i bliski osobi sa iskustvom u oblasti. Kao kombinacije za tretman ili farmaceutske kompozicije, jedinjenja, različita jedinjenja prema pronalasku (=aktivna jedinjenja) su ili korišćena kao takva ili poželjno u kombinaciji sa pogodnim farmaceutskim pomoćnim sredstvima i/ili ekscipijentima, na pr. u obliku tableta, obloženih tableta, kapsula, kapleta, supozitorija,
pločica (na pr. kao TTS), emulzija, suspenzija, aerosola, gelova ili rastvora, gde je sadržaj aktivnog(ih) jedinjenja poželjno izmedju 0,1 i 95 % i gde, uz pomoć odgovarajućeg izbora pomoćnih sredstava i/ili ekscipijenata, se može postići da oblici farmaceutske primene (na pr. oblici sa kontrolisanim otpuštanjem ili enterični oblik) su tačno prilagodjeni aktivnom jedinjenju (ima) i/ili željenom početku delovanja.
Osobi sa iskustvom u oblasti su poznata pomoćna sredstva ili ekscipijenti koji su pogodni za željene farmaceutske formulacije na osnovu njegovog/njenog ekspertskog znanja. Pored rastvarača, agenasa za formiranje gela, masnih baza, i drugi ekscipijenti aktivnog jedinjenja se mogu koristiti, kao što su na primer, antioksidansi, disperganti, emulgatori, zaštitni agensi, solubilizatori, koloranti, kompleksirajući agensi ili, promoteri propusnosti.
Kao što je naznačeno, terapeutski efikasne količine nekih PDE4 inhibitora, i ukoliko se koriste, agens (i) za indukciju diferencijacije i/ili agens koji je efikasan za podizanje intracelularne cAMP koncentracije ili stabilni analog cAMP, se primenjuju kod sisara.
Poznato je osobi sa iskustvom u oblasti da optimalna doza aktivnog (ih) jedinjenja može varirati u zavisnosti od telesne težine, starosti i opšteg stanja pacijenta i njgove/njene reakcije na aktivno jedinjenje(a).
Uobičajena doza PDE4 inhibitornih jedinjenja iz rešenja A, B ili C u slučaju sistemske terapije (p.o. ili i.v.) je izmedju 0,001 i 3 mg/kg telesne težine recipijenta (sisara) dnevno.
U slučaju oralne primene 3-ciklopropilmetoksi-4-difluormetoksi-N-(3,5-dihlorpirid-4-il)-benzamida (ROFLUMILAST), dnevna doza za odrasle je u opsegu od 50 - 1000ug,poželjno u opsegu od 250 - 500 fj.g, poželjno u vidu jedne dnevne primene.
Dnevno doziranje agensa za indukovanje diferencijacije, svih trans oblika retinske kiseline (ATRA) je izmedju 0,1 i 30 mg/kg telesne težine recipijenta (sisara), i poželjno od oko 0,2 do oko 5 mg/kg telesne težine recipijenta (sisara). Dnevno doziranje drugih navedenih agenasa za indukciju diferencijacije može biti od oko 0,001 do oko 100 mg/kg telesne težine recipijenta, u zavisnosti od primenjenog agensa za indukciju diferencijacije.
Dnevno doziranje agensa koji je efikasan u podizanju intracelularne cAMP koncentracije može biti od oko 0,001 do oko 15 mg/kg telesne težine recipijenta (sisara).
Farmakologija
Pokazalo se u ispitivanju da N-(3,5-dihlorpirid-4-il)-3-ciklopentiloksi-4-metoksibenzamid [INN: PIKLAMILAST], selektivni inhibitor fosfodiesteraze 4 (PDE4), pojačava inhibiciju rasta i cito-diferencirajuće aktivnosti svih trans oblika retinske kiseline (ATRA) u NB4, HL-60 i U937 blast ćelijama, što predstavljain vivomodele za ATRA indukovano granulocitno sazrevanje akutne mijelogene leukemije (AML). Kod NB4 ćelija, PIKLAMILAST ubrzava procese morfološkog granulocitnog sazrevanja i pojačava ATRA-zavisnu indukciju specifičnih markera diferencijacije kao što su NBT-reduktaza (NBTR) kao i CDllb. PIKLAMILAST ne samo da pojačava, već i ubrzava procese u nizu granulocitnog sazrevanja u kretanju uz pomoć ATRA u ćelijama akutne mijelogene leukemije, čime se smanjuje vreme potrebno za izlaganje ćelija ATRA-i kako bi se dobila maksimalna diferencijacija. Pored toga, jedinjenja pojačavaju efekat inhibicije rasta retinoida na aditivni način. Tretman NB4 ćelija sa PIKLAMILAST-om daje značajno povećanje količine intracelularnog cAMP i cAMP-zavisne protein kinaze (PKA) u odnosu na ono što se uočava u bazalnim stanjima. Ni bazalni ni PIKLAMILAST-indukovani nivo cAMP i PKA nije moduliran sa ATRA-om. PIKLAMILAST pokazuje diferencijalne efekte na brojne transkripcione faktore koji su uključeni u procese sazrevanja leukemijskih ćelija koji su izazvani sa ATRA. U kombinaciji sa retinoidom: I) on pojačava ligand-zavisnu transkripcionu aktivnost receptora retinske kiseline, RARalfa, ali ne i PML-RARalfa, abnormalnog proizvoda fuzije koja se selektivno iskazuje u Mastima i NB4 ćelijama akutne promijelocitne leukemije. Pojava je udružena sa PKA-zavisnom fosforilacijom RARalfa, koja je aktivirana sa PDE4 inhibitorom; II) on dovodi do povećanja količine cEBPalfa kao i količine i aktivacionog stanja (tirozin fosforilacije) kod STATI; III) on nema značajan efekat na regulaciju EBPepsilon. Direktna modulacija RARalfa može biti osnova pojačavajućeg delovanja PIKLAMILAST-a na ekspresiju brojnih ATRA-zavisnih gena, uključujući katepsin D i sijaloadhezin. PIKLAMILAST zavisno pojačavanje ATRA-zavisne indukcije NBT-Rje suprimirano uz pomoć cAMP antagonista, Rp-8Br-cAMP, i specifičnog PKA inhibitora H-89. Medjutim, H89 ne pokazuje isti efekat na sve ATRA-zavisne gene čija je ekspresija superindukovana uz pomoć PDE4 inhibitora. To ukazuje da PKA nije neophodni medijator interakcije izmedju PIKLAMILAST-a i ATRA u mijeloidnim ćelijama. Iznenadjujuće je da tretman sa PIKLAMILAST-om dovodi do regulatornog delovanja na fosforilaciono stanje kod cAMP zavisnog CREBP transkripcionog faktora, koji je jako aktivan u nediferenciranim NB4 ćelijama. Ova pojava je još evidentnija kada su ćelije tretirane sa kombinacijom ATRA i PDE4 inhibitora. Interesantno je da u NB4 ćelijama, PIKLAMILAST ne modulira ekspresiju cAMP- i CREBP-zavisnih gena, kao što je vinkulin. Još važnije je da kombinacija PIKLAMILAST+ATRA je efikasnija od pojedinačnih komponenti u preživljavanju SCID miševa kod kojih je izvršena transplantacija NB4 ćelija. To sve zajedno može predstavljati klinički relevantan nalaz jer može predstavljati korisnu strategiju za povećanje terapeutskog indeksa ATRA- e zahvaljujući smanjenju njegove lokalne i sistemske toksičnost.

Claims (85)

1. Upotreba jedinjenja sa formulom 1 u kojoj Rl i R2 su oba vodonik ili zajedno formiraju jednu dodatnu vezu, A predstavlja S (sumpor), S(O) (sulfoksid) ili S(0)2(sulfon), Ar predstavlja derivat benzena sa formulom (a) ili (b) gde R3 je halogen, l-4C-alkoksi, ili l-4C-alkoksi koji je potpuno ili uglavnom supstituisan sa fluorom, R4 je halogen, 1-8C-alkoksi, 3-7C-cikloalkoksi, 3-7C-cikloalkilmetoksi, ili l-4C-alkoksi koji je potpuno ili uglavnom supstituisan sa fluorom, R5 je halogen, l-4C-alkoksi, 3-5C-cikloalkoksi, 3-5C-cikloalkilmetoksi, ili l-4C-alkoksi koji je potpuno ili uglavnom supstituisan sa fluorom, R6 je l-4C-alkil i R7 je vodonik ili l-4C-alkil, ili gde R6 i R7 zajedno i uključujući dva atoma ugljenika, za koje su oni vezani, formiraju spiro- povezani 5-, 6- ili 7-očlani ugljovodonični prsten, opciono prekinut sa jednim atomom kiseonika ili sumpora, ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli u dobijanju farmaceutske kompozicije za tretman neoplazmi limfocitnih ćelija.
2. Upotreba jedinjenja sa formulom 1 u kojoj Rl i R2 su oba vodonik ili zajedno formiraju jednu dodatnu vezu, A predstavlja S (sumpor), S(O) (sulfoksid) ili S(0)2(sulfon), Ar predstavlja derivat benzena sa formulom (a) ili (b) gde R3 je halogen, 1-4C-alkoksi, ili l-4C-alkoksi koji je potpuno ili uglavnom supstituisan sa fluorom, R4 je halogen, 1-8C-alkoksi, 3-7C-cikloalkoksi, 3-7C-cikloalkilmetoksi, ili l-4C-alkoksi koji je potpuno ili uglavnom supstituisan sa fluorom, R5 je halogen, l-4C-alkoksi, 3-5C-cikloalkoksi, 3-5C-cikloalkilmetoksi, ili l-4C-alkoksi koji je potpuno ili uglavnom supstituisan sa fluorom, R6 je l-4Calkil i R7 je vodonik ili l-4C-alkil, ili gde R6 i R7 zajedno i uključujući dva atoma ugljenika, za koje su oni vezani, formiraju spiro- povezani 5-, 6- ili 7-očlani ugljovodonični prsten, opciono prekinut sa jednim atomom kiseonika ili sumpora, ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, i jednog ili više agenasa za indukciju diferencijacije i/ili agensa koji je efikasan u podizanju intracelularne koncentracije cAMP ili stabilnog analoga cAMP u dobijanju farmaceutske kompozicije za tretman neoplazmi limfocitnih ćelija.
3. Upotreba jedinjenja sa formulom 1 u kojoj Rl i R2 su oba vodonik ili zajedno formiraju jednu dodatnu vezu, A predstavljaS (sumpor), S(O) (sulfoksid) ili S(0)2(sulfon), Ar predstavlja derivat benzena sa formulom (a) ili (b) gde R3 je halogen, l-4C-alkoksi, ili l-4C-alkoksi koji je potpuno ili uglavnom supstituisan sa fluorom, R4 je halogen, l-8C-alkoksi, 3-7C-cikloalkoksi, 3-7C-cikloalkilmetoksi, ili l-4C-alkoksi koji je potpuno ili uglavnom supstituisan sa fluorom, R5 je halogen, 1-4C-alkoksi, 3-5C-cikloalkoksi, 3-5C-cikloalkilmetoksi, ili l-4C-alkoksi koji je potpuno ili uglavnom supstituisan sa fluorom, R6 je l-4C-alkil i R7 je vodonik ili l-4C-alkil, ili gde R6 i R7 zajedno i uključujući dva atoma ugljenika, za koje su oni vezani, formiraju spiro- povezani 5-, 6- ili 7-očlani ugljovodonični prsten, opciono prekinut sa jednim atomom kiseonika ili sumpora, ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, i jednog ili više agenasa za indukciju diferencijacije u dobijanju farmaceutske kompozicije za tretman neoplazmi limfocitnih ćelija.
4. Upotreba jedinjenja sa formulom 1 u kojoj Rl i R2 su oba vodonik ili zajedno formiraju jednu dodatnu vezu, A predstavljaS (sumpor), S(O) (sulfoksid) ili S(0)2(sulfon), Ar predstavlja derivat benzena sa formulom (a) ili (b) gde R3 je halogen, l-4C-alkoksi, ili l-4C-alkoksi koji je potpuno ili uglavnom supstituisan sa fluorom, R4 je halogen, l-8C-alkoksi, 3-7C-cikloalkoksi, 3-7C-cikloalkilmetoksi, ili l-4C-alkoksi koji je potpuno ili uglavnom supstituisan sa fluorom, R5 je halogen, l-4C-alkoksi, 3-5C-cikloalkoksi, 3-5C-cikloalkilmetoksi, ili l-4C-alkoksi koji je potpuno ili uglavnom supstituisan sa fluorom, R6 je l-4C-alkil i R7 je vodonik ili l-4Galkil, ili gde R6 i R7 zajedno i uključujući dva atoma ugljenika, za koje su oni vezani, formiraju spiro- povezani 5-, 6- ili 7-očlani ugljovodonični prsten, opciono prekinut sa jednim atomom kiseonika ili sumpora, ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, i agensa koji je efikasan u podizanju intracelularne koncentracije cAMP ili stabilnog analoga cAMP u dobijanju farmaceutske kompozicije za tretman neoplazmi limfocitnih ćelija.
5. Upotreba prema bilo kom od zahteva 1,2,3 ili 4 gde je jedinjenje sa formulom 1 odabrano od (cis)-4- (2,3-Dihidro- 2,2-dimetil-7-metoksibenzofuran-4-il)-2- (tetrahidrotiopiran-4-il)-4a,5,8,8a-tetrahidro- 2H-ftalazin- 1-on, (cis)-4- (3,4-Dimetoksifenil)-2- (1,1-dioksoheksahidro- lI6-tiopiran-4-il)-4a,5,8,8a-tetrahidro- 2H-ftalazin-l-on, (cis)-4- (3,4-Dimetoksifenil)-2- (1-okso- heksahidro- lI4-tiopiran-4-il)-4a,5,8,8a-tetrahi dro- 2H-ftalazin-l-on, (cis)-4- (3-Hlor-4-metoksifenil)-2- (tetrahidrotiopiran-4-il)-4a,5,8,8a-tetrahidro- 2H-ftalazin-l-on, (cis)-4- (3-Hlor-4-metoksifenil)-2- (l-okso-heksahidro-H4-tiopiran-4-il)-4a,5,8,8a-tetrahidro- 2H-ftalazin-l-on, (cis)-4- (3,4-Dietoksifenil)-2- (1,1-dioksoheksahidro- H6-tiopiran-4-il)-4a,5,8,8a-tetrahidro- 2H-ftalazin-l-on, (cis)-4- (2,3-Dihidro- 2,2-dimetil-7-metoksibenzofuran-4-il)-2- (1,1-dioksoheksahidro- H6-tiopiran-4-il) -4a,5,8,8a,tetrahidro- 2H-ftalazin- 1-on, (4aR,8aS)- (cis)-4- (3,4-Dimetoksifenil)-2- (1,1-dioksoheksahidro- lI6-tiopiran-4-il)-4a,5,8,8a-te trahidro- 2H-ftalazin-l-on, (4aS,8aR)- (cis)-4- (3,4-Dimetoksifenil)-2- (1,1-dioksoheksahidro- H6-tiopiran-4-il)-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-l-on i (cis)-4-(3-Ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-2- (1,1-dioksoheksahidro- lI6-rjopiran-4-il)-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-fthalazin-1-on, ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli.
6. Upotreba prema bilo kom od zahteva 1,2,3 ili 4 gde je jedinjenje sa formulom 1 odabrano od (cis)-4- (2,3-Dihidro- 2,2-dimetil-7-metoksibenzofuran-4-il)-2- (tetrahidrotiopiran-4-il)-4a,5,8,8a-tetrahidro- 2H-ftalazin-l-on, (4aS,8aR)- (cis)-4- (3,4-Dimetoksifenil)-2- (1,1-dioksoheksahidro- lI6-tiopiran-4-il)-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-l-on i (cis)-4-(3-Ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-2-(l,l-dioksoheksaM hidro- 2H-ftalazin- 1-on, ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli.
7. Upotreba jedinjenja sa formulom 2 u kojoj Rl i R2 su oba vodonik ili zajedno formiraju jednu dodatnu vezu, R3 predstavlja derivat benzena sa formulom (a) ili (b) gde R4 je l-4C-alkoksi ili l-4C-alkoksi koji je potpuno ili uglavnom supstituisan sa fluorom, R5 je l-8C-alkoksi, 3-7C-cikloalkoksi, 3-7C-cikloalkilmetoksi, ili l-4C-alkoksi koji je potpuno ili uglavnom supstituisan sa fluorom, R6je l-4C-alkoksi, 3-5C-cikloalkoksi, 3-5C-cikloalkilmetoksi, ili l-4C-alkoksi koji je potpuno ili uglavnom supstituisan sa fluorom, R7jel-4C-alkili R8 je vodonik ili 1-4C-alkil, ili gde R7 i R8 zajedno i uključujući dva atoma ugljenika, za koje su oni vezani, formiraju spiro-povezani 5-, 6- ili 7-očlani ugljovodonični prsten, opciono prekinut sa jednim atomom kiseonika ili sumpora, R9 je l-4C-alkil, -S(O)2-R10, -S(0)2-(CH2)n-Rll, -(CH2)m-S(0)2-R12, -C(0)R13, -C(0)-(CH2)n- R14, -(CH2)m-C(0)-R15, Hetaril, Arill ili l-4C-alkil-Aril2, RIO je 1-4C-alkil, 5-dimetilarninonaftalin- 1-il, -N (R16) R17, fenil ili fenil supstituisan sa R18 i/ili R19, Rll je-N(R16)R17, R12 je-N(R16)R17, R13 je 1-4C-alkil, hidroksikarbonil-l-4C-alkil, fenil, piridil, 4-etil-piperazin-2,3-dion-l-il ili -N(R16)R17, R14 je-N(R16)R17, R15 je -N(R16)R17, fenil, fenil supstituisan sa R18 i/ili R19 i/ili R20, R16 i R17 su nezavisno jedan od drugog vodonik, l-7C-alkil, 3-7C-cikloalkil, 3-7C- cikloalkilmetil, fenil ili fenil supstituisan sa R18 i/ili R19 i/ili R20, ili R16 i R17 zajedno i uključujući atom azota za koji su oni vezani, formiraju 4-morfolinil-, 1-pirolidinil-, 1-piperidinil-, 1-heksahidroazepino- ili 1-piperazinil-prsten sa formulom (c) gde R21 je pirid-4-il, pirid-4-ilmetil, l-4Galkil-dimetilamino, dimetilaminokarbonilmetil, N-metil-piperidin-4-il, 4-morfolin-etil ili tetrahidrofuran-2-ilmetil, R18 je halogen, nitro, cijano, karboksil, l-4C-alkil, trifluormetil, l-4Galkoksi, l-4C-alkoksikarbonil, amino, mono- ili di-l-4C-alkilamino, aminokarbonil l-4C-alkilkarbonilamino ili mono- ili di- l-4C-alkilaminokarbonil, R19 je halogen, amino, nitro, l-4C-alkil ili l-4Galkoksi, R20 je halogen, Hetaril je pirimidin-2-il, tieno- [2,3-d]pirimidin-4-il, l-metil-lH-pirazol-[3,4-d]pirimidin-4-il, tia- zolil, imidazolil ili furanil, Arill je piridil, fenil ili fenil supstituisan sa R18 i/ili R19, Aril2 je piridil, fenil, fenil supstituisan sa R18 i/ili R19,2-okso-2H-hrom-7-il ili 4-(1,2,3- tiadiazol-4-il) fenil, n je jedan ceo broj od 1 do 4, m je jedan ceo broj od 1 do 4, ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli u dobijanju farmaceutske kompozicije za tretman neoplazmi limfocitnih ćelija.
8. Upotreba jedinjenj a sa formulom 2 u kojoj Rl i R2 su oba vodonik ili zajedno formiraju jednu dodatnu vezu, R3 predstavlja derivat benzena sa formulom (a) ili (b) gde R4 je 1-4C-alkoksi ili l-4C-alkoksi koji je potpuno ili uglavnom supstituisan sa fluorom, R5 je 1-8C-alkoksi, 3-7C-cikloalkoksi, 3-7Gcikloalkilmetoksi, ili 1-4C-alkoksi koji je potpuno ili uglavnom supstituisan sa fluorom, R6je 1-4C-alkoksi, 3-5C-cikloalkoksi, 3-5C-cikloalkilmetoksi, ili 1-4C-alkoksi koji je potpuno ili uglavnom supstituisan sa fluorom, R7je l-4C-alkili R8 je vodonik ili l-4C-alkil, ili gde R7 i R8 zajedno i uključujući dva atoma ugljenika, za koje su oni vezani, formiraju spiro-povezani 5-, 6- ili 7-očlani ugljovodonični prsten, opciono prekinut sa jednim atomom kiseonika ili sumpora, R9 je l-4C-alkil, -S(C»2-R10, -S(0)2(CH2)n-Rll, -(CH2)m-S(0)2-R12, -C(0)R13, -C(0)-(CH2)n- R14, -(CH^m-C^-RlS, Hetaril, Arill ili l-4C-alkil-Aril2, RIO je l-4Galkil, 5-dimetilaminonaftalin-l-il, -N(R16)R17, fenil ili fenil supstituisan sa R18 i/ili R19, Rll je-N(R16)R17, R12 je-N(R16)R17, R13 je l-4C-alkil, hidroksikarbonil-l-4C-alkil, fenil, piridil, 4-etil-piperazin-2,3-dion-l-il ili -N(R16)R17, R14 je-N(R16)R17, R15 je -N(R16)R17, fenil, fenil supstituisan sa R18 i/ili R19 i/ili R20, R16 i R17 su nezavisno jedan od drugog vodonik, l-7C-alkil, 3-7C-cikloalkil, 3-7C-cikloalkil- metil, fenil ili fenil supstituisan sa R18 i/ili R19 i/ili R20, ili R16 i R17 zajedno i uključujući atom azota za koji su oni vezani, formiraju 4-morfolinil-, 1-pirolidinil-, 1-piperidinil-, 1-heksahidroazepino- ili 1-piperazinil-prsten sa formulom (c) gde R21 je pirid-4-il, pirid-4-ilmetil, l-4Galkil-dimetilamino, dimetilaminokarbonilmetil, N-metil-piperidin-4-il, 4-morfolin-etil ili tetrahidrofuran-2-ilmetil, R18 je halogen, nitro, cijano, karboksil, l-4C-alkil, trifluormeril, l-4C-alkoksi, 1-4C- alkoksikarbonil, amino, mono- ili di-l-4C-alkilamino, aminokarbonil l-4Galkilkarbonilamino ili mono- ili di-l-4C-alkilaminokarbonil, R19 je halogen, amino, nitro, l-4C-alkil ili l-4C-alkoksi, R20 je halogen, Hetaril je pirimidin-2-il, tieno- [2,3-d]pirimidin-4-il, l-metil-lH-pirazol-[3,4-d]pirimidin-4-il, tia- zolil, imidazolil ili furanil, Arill je piridil, fenil ili fenil supstituisan sa R18 i/ili R19, Aril2 je piridil, fenil, fenil supstituisan sa R18 i/ili R19,2-okso-2H-hrom-7-il ili 4-(1,2,3- tiadiazol-4-il) fenil, n je jedan ceo broj od 1 do 4, m je jedan ceo broj od 1 do 4, ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, i jednog ili više agenasa za indukciju diferencijacije i/ili agensa koji je efikasan u podizanju intracelularne koncentracije cAMP ili stabilnog analoga cAMP u dobijanju farmaceutske kompozicije za tretman neoplazmi limfocitnih ćelija.
9. Upotreba jedinjenja sa formulom 2 u kojoj Rl i R2 su oba vodonik ili zajedno formiraju jednu dodatnu vezu, R3 predstavlja derivat benzena sa formulom (a) ili (b) gde R4 je l-4C-alkoksi ili l-4C-alkoksi koji je potpuno ili uglavnom supstituisan sa fluorom, R5 je l-8C-alkoksi, 3-7C-cikloalkoksi, 3-7C-cikloalkilmetoksi, ili 1-4C-alkoksi koji je potpuno ili uglavnom supstituisan sa fluorom, R6 je l-4C-alkoksi, 3-5C-cikloalkoksi, 3-5C-cikloalkilmetoksi, ili 1-4C-alkoksi koji je potpuno ili uglavnom supstituisan sa fluorom, R7jel-4C-alkili R8 je vodonik ili l-4C-alkil, ili gde R7 i R8 zajedno i uključujući dva atoma ugljenika, za koje su oni vezani, formiraju spiro-povezani 5-, 6- ili 7-očlani ugljovodonični prsten, opciono prekinut sa jednim atomom kiseonika ili sumpora, R9 je l-4Galkil, -S(O)2-R10, -S(0)2-(CH2)n-Rll, -(CH2)ra-S (0)^12, -C(0)R13, -C(0)-(GH2)n- R14, -(CH2)m-C(0)-R15, Hetaril, Arill ili l-4C-alkil-Aril2, RIO je l-4Galkil, 5-dimetilaminonaftalin-l-il, -N(R16)R17, fenil ili fenil supstituisan sa R18 i/ili R19, Rll je-N(R16)R17, R12 je-N(R16)R17, R13 je l-4C-alkil, hidroksikarbonil-l-4Galkil, fenil, piridil, 4-etil-piperazin-2,3-dion-l-il ili -N(R16)R17, R14 je-N(R16)R17, R15 je -N(R16)R17, fenil, fenil supstituisan sa R18 i/ili R19 i/ili R20, R16 i R17 su nezavisno jedan od drugog vodonik, l-7C-alkil, 3-7C-cikloalkil, 3-7Gcikloalkil- metil, fenil ili fenil supstituisan sa R18 i/ili R19 i/ili R20, ili R16 i R17 zajedno i uključujući atom azota za koji su oni vezani, formiraju 4-morfolinil-, 1-pirolidinil-, 1-piperidinil-, 1-heksahidroazepino- ili 1-piperazinil-prsten sa formulom (c) gde R21 je pirid-4-il, pirid-4-ilmetil, l-4GaM-dimetjlamino, dimetilaminokarbonilmetil, N-metil-piperidin-4-il, 4-morfolin-etil ili tetrahidrofuran-2-ilmetil, R18 je halogen, nitro, cijano, karboksil, l-4Galkil, trifluormetil, l-4C-alkoksi, l-4Galkoksikarbonil, amino, mono- ili di-l-4Galkilamino, aminokarbonil l-4Galkilkarbonilamino ili mono- ili di- l-4C-alkilaminokarbonil, R19 je halogen, amino, nitro, l-4Galkil ili l-4C-alkoksi, R20 je halogen, Hetaril je pirimidin-2-il, tieno- [2,3-d]pirimidin-4-il, l-metil-lH-pirazol-[3,4-d]pirimidin-4-il, tia- zolil, imidazolil ili furanil, Arill je piridil, fenil ili fenil supstituisan sa R18 i/ili R19, Aril2 je piridil, fenil, fenil supstituisan sa R18 i/ili R19, 2-okso-2H-hrom-7-il ili 4-(1,2,3- tiadiazol-4-il) fenil, n je jedan ceo broj od 1 do 4, m je jedan ceo broj od 1 do 4, ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, i jednog ili više agenasa za indukciju diferencijacije u dobijanju farmaceutske kompozicije za tretman neoplazmi limfocitnih ćelija.
10. Upotreba jedinjenja sa formulom 2 u kojoj Rl i R2 su oba vodonik ili zajedno formiraju jednu dodatnu vezu, R3 predstavlja derivat benzena sa formulom (a) ili (b) gde R4 je 1-4C-alkoksi ili l-4C-alkoksi koji je potpuno ili uglavnom supstituisan sa fluorom, R5 je l-8C-alkoksi, 3-7C-cikloalkoksi, 3-7Gcikloalkilmetoksi, ili l-4C-alkoksi koji je potpuno ili uglavnom supstituisan sa fluorom, R6 je l-4C-alkoksi, 3-5C-cikloalkoksi, 3-5C-cikloalkilmetoksi, ili l-4C-alkoksi koji je potpuno ili uglavnom supstituisan sa fluorom, R7jel-4C-alkili R8 je vodonik ili l-4Galkil, ili gde R7 i R8 zajedno i uključujući dva atoma ugljenika, za koje su oni vezani, formiraju spiro-povezani 5-, 6- ili 7-očlani ugljovodonični prsten, opciono prekinut sa jednim atomom kiseonika ili sumpora, R9 je l-4C-alkil, -S(O)2-R10, -S(0)2-(CH2)n-Rll, -(CH2)m-S(0)2-R12, -C(0)R13, -C(0)-(CH2)n- R14, -(CH2)m-C(0)-R15, Hetaril, Arill ili l-4C-alkil-Aril2, RIO je l-4C-alkil, 5-dimetilaminonaftalin-l-il, -N(R16)R17, fenil ili fenil supstituisan sa R18 i/iU R19, Rll je-N(R16)R17, R12 je-N(R16)R17, R13 je l-4C-alkil, hidroksikarbonil-l-4C-alkil, fenil, piridil, 4-etil-piperazin-2,3-dion-l-il ili -N(R16)R17, R14 je-N(R16)R17, R15 je -N(R16)R17, fenil, fenil supstituisan sa R18 i/ili R19 i/ili R20, R16 i R17 su nezavisno jedan od drugog vodonik, 1-7C-alkil, 3-7C-cikloalkil, 3-7C-cikloalkilmetil, fenil ili fenil supstituisan sa R18 i/ili R19 i/ili R20, ili R16 i R17 zajedno i uključujući atom azota za koji su oni vezani, formiraju 4-morfolinil-, 1- pirolidinil-, 1-piperidinil-, 1-heksahidroazepino- ili 1-piperazinil prsten sa formulom (c) gde R21 je pirid-4-il, pirid-4-ilmetil, l-4C-aM-dimetilamino, dimetilaminokarbonilmetil, N-metil-piperidin-4-il, 4-morfolin-etil ili tetrahidrofuran-2-ilmetil, R18 je halogen, nitro, cijano, karboksil, l-4C-alkil, trifluormetil, l-4C-alkoksi, l-4C-alkoksikarbonil, amino, mono- ili di-l-4Galkilamino, aminokarbonil l-4Galkilkarbonilamino ili mono- ili di- l-4C-alkilaminokarbonil, R19 je halogen, amino, nitro, l-4C-alkil ili 1-4C-alkoksi, R20 je halogen, Hetaril je pirimidin-2-il, tieno- [2,3-d]pirimidin-4-il, l-metil-lH-pirazol-[3,4-d]pirimidin-4-il, tia- zolil, imidazolil ili furanil, Arill je piridil, fenil ili fenil supstituisan sa R18 i/ili R19, Aril2 je piridil, fenil, fenil supstituisan sa R18 i/ili R19,2-okso-2H-hrom-7-il ili 4-(1,2,3- tiadiazol-4-il) fenil, n je jedan ceo broj od 1 do 4, m je jedan ceo broj od 1 do 4, ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, i agensa koji je efikasan u podizanju intracelularne koncentracije cAMP ili stabilnog analoga cAMP u dobijanju farmaceutske kompozicije za tretman neoplazmi limfocitnih ćelija.
11. Upotreba prema bilo kom od zahteva 7,8,9 ili 10 gde je jedinjenje sa formulom 2 odabrano od (4aS,8aR)-4-(3>4-Dietoksifenil)-2-[l-(toluen-4-sulfonil)-piperidin-4-il]-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-M 1-on, (4aS,8aR)-4- (3,4-Dietoksifenil)-2- (l-metansulfonil-piperidin-4-il)-4a,5,8,8a-tetrahidro- 2H-ftalazin-l-on, (4aS,8aR)-2- (l-Acetil-piperidin-4-il)-4- (3,4-dietoksifenil)-4a,5,8,8a-tetrahidro- 2H-ftalazin-l-on, 5-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-Dietoksi-fenil)-l-okso- 4a,5,8,8a-tetrahidro-lH-ftalazin-2-il]-piperidin-l-il}-5-okso-pentanska kiselina, (4aS,8aR)-4-(3,4-Dietoksifenil)-2-[l-(l-piridin-4-il-metanoil)-piperidin-4-il]-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-l-on, 4-[(4aS,8aR)-4- (3,4-Dietoksifenil)-l-okso- 4a,5,8,8a-tetrahidro- lH-ftalazin-2-il]-piperidin-l-karboksilna kiselina terc-butilamid, 4-[(4aS,8aR)-4- (3,4-Dietoksifenil)-l-okso- 4a,5,8,8a-tetrahidro- lH-ftalazin-2-il]-piperidin-l-karboksilna kiselina fenilamid, 4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-Dimetoksifenil)-l-okso- 4a,5,8,8a-tetrahidro-lH-ftalazin-2-il]-piperidin-l-karboksilna kiselina terc-butilamid, (cis)-4-[4-(7-Metoksi-2,2-dimetil-2,3-dihidro- benzofuran-4-il)-l-okso- 4a,5,8,8a-tetrahidro- lH-ftalazin-2-il]-piperidin-l-karboksilna kiselina terc-butilamid, (4aS,8aR)-4- (3,4-Dimetoksifenil)-2-[l- (5-dimetilamino- naftalen-l-sulfonil)-piperidin-4-il]-4a,5,8,8a-tetrahidro- 2H-ftalazin-l-on, (4aS,8aR)-4- (3,4-Dimetoksifenil)-2-[l- (4-nitro- fenil)-piperidin-4-il]-4a,5,8,8a-tetrahidro- 2H-ftalazin-l-on, (4aS,8aR)-4- (3,4-Dimetoksifenil)-2- (l-piridin-4-ilmetil-piperidin-4-il)-4a,5,8,8a-tetrahidro- 2H-ftalazin-l-on, (4aS,8aR)-4-(3,4-Dimetoksifenil)-2-[l-(morfolin-4-karbonil)-piperidin-4-il]-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-l-on, (4aS,8aR)-2- {1- [2- (4-Amino- 3,5-dihlor-fenil)-2-okso- etil]-piperidin-4-il}-4- (3,4-dimetoksi-fenil)-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-l-on, 4-(3,4-Dimetoksifenil)-2-[l-(l-metil-lH-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-il)-piperidin-4-il]-4a,5,8,8a-te trahidro- 2H-naftalen-l-on, (4aS,8aR)-4-(3,4-Dimetoksifenil)-2-(l-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il-piperidin-4-il)-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-l -on, (4aS,8aR)-4- (3,4-Dimetoksifenil)-2- (l-pirimidin-2-il-piperidin-4-il)-4a,5,8,8a-tetrahidro- 2H-ftalazin-l-on, (4aS,8aR)-4- (3,4-Dimetoksifenil)-2- [1- (2-okso- 2H-hrom-7-ilmerjl)-pipeirdin-4-il]-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-l -on,
4- (3,4-Dimetoksifenil)-2- (l-izopropil-piperidin-4-il)-4a,5,8,8a-tetrahidro- 2H-ftalazin-l-on, (4aS,8aR)-4-(3,4-Dimetoksifenil)-2-[l-(2-morfoUn-4-il-2-okso-em)-pipeirdin-4-il]-4a,5,8,8a-te^trahidro-2H-ftalazin-l -on, (4aS,8aR)-4- (3,4-Dimetoksifenil)-2- (l-fenetil-piperidin-4-il)-4a,5,8,8a-tetrahidro- 2H-ftalazin-1- on, (4aS,8aR)-4-(3,4-Dietoksifenil)-2-[l-(morfolin-4-karbonil)-piperidin-4-il]-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-l-on, (4aS,8aR)-4- (3,4-Dimetoksifenil)-2- (l-piridin-3-ilmetil-piperidin-4-il)-4a,5,8,8a-tetrahidro- 2H-ftalazin-l-on, (4aS,8aR)-4-(3,4-Dimetoksi-fenil)-2-(l-piridin-2-iimetil-piperidin-4-il)-4a,5,8,8a-teto^ ftalazin-l-on, (4aS,8aR)-4-(3,4-Dietoksifenil)-2-[l-(2-morfoUn-4-il-etanoil)-piperidin-4-il]-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1-on, (4aS,8aR) -4- (3,4- Dietoksifenil)-2- (1- {2- [4- (2- dimetilamino- etil) -piperazin- l-il]-etanoil }-piperidin-4-il)-4a,5,8,8a-tetrahidro- 2H-ftalazin-l-on,
2- {4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-Dimetoksifenil)-l-okso- 4a,5,8,8a-tetrahidro-lH-ftalazin-2-il]-piperidin-l-il }-N-izopropil-acetamid, (4aS,8aR)-4-(3,4-Dimetoksifenil)-2-[l-(4-l,2,3-uadiazol-4-il-benzil)-piperidin-4-hidro- 2H-ftalazin-l-on,
1- (l-{4-[(4aS,8aR)-4- (3,4-Dimetoksifenil)-l-okso- 4a,5,8,8a-tetrahidro- lH-ftalazin-2-il]-piperidin-l-il}-metanoil)-4-etil-piperazin-2,3-dion,
4- (2- {4-[(4aS,8aR)-4- (3,4-Dimetoksi-fenil)-l-okso- 4a,5,8,8a-tetrahidro- lH-ftalazin-2-il]-piperidin-
1- il}-etanoilamino)- etil estar benzoeve kiseline i
2- {4-[(4aS, 8aR)-4-(3,4-Dimetoksifenil)-l-okso- 4a,5,8,8a-tetrahidro- lH-ftalazin-2-il]-piperidin-l-il}-acetamid, ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli.
12. Upotreba prema bilo kom od zahteva 7, 8,9 ili 10 gde je jedinjenje sa formulom 2 (4aS,8aR)-4- (3,4-Dimetoksifenil)-2- (l-pirimidin-2-il-piperidin-4-il)-4a,5,8,8a-tetrahidro- 2H-ftalazin-l-on ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
13. Upotreba prema bilo kom od zahteva 7,8,9 ili 10 gde je jedinjenje sa formulom 2 (4aS,8aR)-4- (3,4-Dimetoksi-fenil)-2- (l-piridin-2-ilmetil-piperidin-4-il)-4a,5,8,8a-tetrahidro- 2H-ftalazin-l-on ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
14. Upotreba prema bilo kom od zahteva 7, 8, 9 ili 10 gde je jedinjenje sa formulom 2 2- {4-[(4aS, 8aR)-4-(3,4-Dimetoksifenil)-l-okso- 4a,533a-tetrahidro-lH-Mazin-2-il]-pipeirdin-l-il}-acetamid ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
15. Upotreba jedinjenja koje je odabrano od N- (3,5-dihlorpirid-4-il)-3-ciklopentiloksi-4-metoksibenzamid [INN: PIKLAMILAST],
3- ciklopropilmetoksi-4-difluormetoksi-N- (3,5-dihlorpirid-4-il)-benzamid [INN: ROFLUMILAST], 3-ciklopropilmetoksi-4-difluormetoksi-N-(3,5-dM Oksid), 3-[3-(ciklopentiloksi)-4-metoksibenzil]-6-(etilamino)-8-izopropil-3H-purin [Kod za pretraživanje: V-11294A], N-[9-metil-4-okso- l-fenil-3,4,6,7-tetrahidropirol[3,2,l -jk][l,4]benzo- diazepin-3(R)-il]piridin-4-karboksamid [Kod za pretraživanje: Cl-1018], 3,7-dihidro- 3-(4-hlorfenil)-l-propil-lH-purin-2,6-dion [INN: AROFILIN], N-(3,5-dihlor-4-piridinil)-2-[l- (4-fluorbenzil)-5-hidroksi-lH-indol-3-il]-2-oksoacetamid [Kod za pretraživanje: AWD-12-281], N- (3,5-dihlorpiridin-4-il)-2-[5-fluor-1- (4-fluorbenzil)-lH-indol-3-il]-2-oksoacetamid [Kod za pretraživanje: AWD-12-343], Tetrahidro- 5-[4-metoksi-3-[(lS,2S,4R)-2-norbomiloksi]fenil]-2(lH)-pirimidon [INN: ATIZORAM]; (3-[3-(ciklopentiloksi)-4-metoksifenil]-l,3-dihidro- l,3-diokso-2H-izoindol-2-propanamid [Kod za pretraživanje: CDC-801], Metansulfonska kiselina 2-(2,4-dihlorfenilkarbonil)-3-ureidobenzo- furan-6-il estar [INN: LIRIMI-LASTJ, 3,5-dihlor-4-[8-metoksi-2- (trifluormetil)hinolin-5-ilkarboks-amido]piridin-l-oksid [Kod za pretraživanje: SCH-351591], cis-4-cijano- 4-[3-ciklopentiloksi-4-metoksifenil]cikloheksan-l-karboksilna kiselina [INN: Cilomilast], jedinjenja sa kodovima za pretraživanje CDC-998, D-4396, IC-485, CC-1088 i KW4490, ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli u dobijanju farmaceutske kompozicije za tretman neoplazmi limfocitnih ćelija.
16. Upotreba jedinjenja koje je odabrano od N-(3,5-dihlorpirid-4-il)-3-ciklopentiloksi-4-metoksibenzamid [INN: PIKLAMILAST], 3-ciklopropilmetoksi-4-difluormetoksi-N- (3,5-dihlorpirid-4-il)-benzamid [INN: ROFLUMILAST], 3-ciklopropilmetoksi-4-difluormetoksi-N-(3,5-dihlor-l-oksi-pirid-4-il)-benzamid (Roflumifast-N-Oksid), 3-[3-(ciklopentiloksi)-4-metoksiberizil]-6-(etilamino)-8-izopropil-3H-purin [Kod za pretraživanje: V-11294A], N-[9-metil-4-okso- l-fenil-3,4,6,7-tetrahidropirol[3,2,l -jk][l,4]benzo- diazepin-3(R)-il]piridin-4-karboksamid [Kod za pretraživanje: CI-1018], 3,7-dihidro- 3-(4-hlorfenil)-l-propil-lH-purin-2,6-dion [INN: AROFILIN], N- (3,5-dihlor-4-piridinil)-2-[l- (4-fluorbenzil)-5-hidroksi4H-indol-3-il]-2-oksoacetamid [Kod za pretraživanje: AWD-12-281], N- (3,5-dihlorpiridin-4-il)-2-[5-fluor-l- (4-fiuorbenzil)-lH-indol-3-il]-2-oksoacetamid [Kod za pretraživanje: AWD-12-343], Tetrahidro- 5-[4-metoksi-3-[(lS,2S,4R)-2-norborniloksi]fenil]-2(lH)-pirimidon [INN: ATIZORAM]; (3-[3-(ciklopentiloksi)-4-metoksifenil]-l,3-dihidro- l,3-diokso-2H-izoindol-2-propanamid [Kod za pretraživanje: CDC-801], Metansulfonska kiselina 2-(2,4-dihlorfenilkarbonil)-3-ureidobenzo- furan-6-il estar [INN: LIRIMI-LASTJ, 3,5-dihlor-4-[8-metoksi-2- (trilfuorrnetil)hinoUn-5-ilkarboks-arnido]piridin-l-oksid [Kod za pretraživanje: SCH-351591], cis-4-cijano- 4-[3-ciklopentiloksi-4-metoksifenil]cikloheksan-l-karboksilna kiselina [INN: Cilomilast], jedinjenja sa kodovima za pretraživanje CDC-998, D-4396, IC-485, CC-1088 i KW4490, ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, i jednog ili više agenasa za indukciju diferencijacije i/ili agensa koji je efikasan u podizanju intracelularne koncentracije cAMP ili stabilnog analoga cAMP u dobijanju farmaceutske kompozicije za tretman neoplazmi limfocitnih ćelija.
17. Upotreba jedinjenja koje je odabrano od N- (3,5-dihlorpirid-4-il)-3-ciklopentiloksi-4-metoksibenzamid [INN: PIKLAMILAST], 3-ciklopropilmetoksi-4-dilfuormetoksi-N- (3,5-dihlorpiird-4-il)-benzamid [INN: ROFLUMILAST], 3-ciklopropilmetoksi-4-difluormetoksi-N-(3,5-dihlor-l-oksi-pirid-4-il)-benzamid(Roflumilast-N-Oksid), 3-[3-(ciklopentiloksi)-4-metoksibenzil]-6-(etilamino)-8-izopropil-3H-purin [Kod za pretraživanje: V-11294A), N-[9-metil-4-okso- l-fenil-3,4,6,7-tetrahidropirol[3,2,l-jk][l,4]benzo- diazepin-3(R)-il]piridin-4-karboksamid [Kod za pretraživanje: CI-1018], 3,7-dihidro- 3-(4-hlorfenil)-l-propil-lH-puirn-2,6-dion [INN: AROFILIN], N-(3,5-dihlor-4-piridinil)-2-[l- (4-fluorbenzil)-5-hidroksi-lH-indol-3-il]-2-oksoacetamid [Kod za pretraživanje: AWD-12-281], N- (3,5-dihlorpiridin-4-il)-2-[5-fluor-l- (4-fluorbenzil)-lH-indol-3-il]-2-oksoacetamid [Kod za pretraživanje: AWD-12-343], Tetrahidro- 5-[4-metoksi-3-[(lS,2S,4R)-2-norborniloksi]fenil]-2(lH)-pirimidon [INN: ATIZORAM]; (3-[3-(ciklopentiloksi)-4-metoksifenil]-l,3-dihidro- l,3-diokso-2H-izoindol-2-propanamid [Kod za pretraživanje: CDC-801], Metansulfonska kiselina 2- (2,4-dihlorfenilkarbonil)-3-ureidobenzo- furan-6-il estar [INN: LIRIMILAST], 3,5-dihlor-4-[8-metoksi-2- (trifluormetil)hinolin-5-ilkarboks-amido]piridin-l-oksid [Kod za pretraživanje: SCH-351591], cis-4-cijano- 4-[3-ciMo<p>entiloksi-4-metoksifenil]cikloheksari-l-karboksilna kiselina [INN: Cilomilast], jedinjenja sa kodovima za pretraživanje CDC-998, D-4396, IG485, CC-1088 i KW4490, ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, i jednog ili više agenasa za indukciju diferencijacije u dobijanju farmaceutske kompozicije za tretman neoplazmi limfocitnih ćelija.
18. Upotreba jedinjenja koje je odabrano od N-(3,5-dihlorpirid-4-il)-3-ciklopentiloksi-4-metoksibenzamid [INN: PIKLAMILAST], 3-ciklopropilmetoksi-4-difluormetoksi-N- (3,5-dihlorpirid-4-il)-benzamid [INN: ROFLUMILAST], 3-ciklopropilmetoksi-4-difluormetoksi-N-(3,5-dihlor-l-oksi-pirid-4-il)-benzamid (Roflumilast-N-Oksid), 3-[3-(ciklopentjloksi)-4-metoksibenzil]-6-(erjlamino)-8-izopropil-3H-purin [Kod za pretraživanje: V-11294A], N-[9-metil-4-okso- l-fenil-3,4,6,7-tetrahidropirol[3,2,l-jk][l,4]benzo- diazepin-3(R)-il]piridin-4-karboksamid [Kod za pretraživanje: CI-1018], 3,7-dihidro- 3-(4-hlorfenil)-l-propil-lH-puirn-2,6-dion [INN: AROFILIN], N-(3,5-dihlor-4-piridinil)-2-[l- (4-fluorbenzil)-5-hidroksi-lH-indol-3-il]-2-oksoacetamid [Kod za pretraživanje: AWD-12-281], N- (3,5-dihlorpiridin-4-il)-2-[5-fluor-l- (4-fluorbenzil)-lH-indol-3-il]-2-oksoacetamid [Kod za pretraživanje: AWD-12-343], Tetrahidro- 5-[4-metoksi-3-[(lS,2S,4R)-2-norborniloksi]fenil]-2(lH)-pirimidon [INN: ATIZORAM]; (3-[3-(ciklopentiloksi)-4-metoksifenil]-l,3-dihidro- l,3-diokso-2H-izoindol-2-propanamid [Kod za pretraživanje: CDC-801], Metansulfonska kiselina 2-(2,4-dihlorfenilkarbonil)-3-ureidobenzo- furan-6-il estar [INN: LIRIMI-LASTJ, 3,5-dihlor-4-[8-metoksi-2- (trifluormetil)hinolin-5-ilkarboks-amido]piridin-l-oksid [Kod za pretraživanje: SCH-351591], cis-4-cijano- 4-[3-ciklopentiloksi-4-metoksifenil]cikloheksan-l-karboksilna kiselina [INN: Cilomilast], jedinjenja sa kodovima za pretraživanje CDC-998, D-4396, IC-485, CG1088 i KW4490, ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, i agensa koji je efikasan u podizanju intracelularne koncentracije cAMP ili stabilnog analoga cAMP u dobijanju farmaceutske kompozicije za tretman neoplazmi limfocitnih ćelija.
19. Upotreba prema bilo kom od zahteva 15,16,17 ili 18 gde je jedinjenje odabrano od N- (3,5-dihlor-4-piridinil)-2-[l- (4-fluorbenzil)-5-hidroksi-lH-indol-3-il]-2-oksoacetamid [Kod za pretraživanje: AWD-12-281], cis-4-cijano- 4-[3-ciklopentiloksi-4-metoksifenil]cikloheksan-l-karboksilna kiselina [INN: Cilomilast], 3-ciklopropilmetoksi-4-difluormetoksi-N- (3,5-dihlorpirid-4-il)-benzamid [INN: ROFLUMILAST] i 3-ciklopropilmetoksi-4-difluometo (Roflumilast-N-Oksid) ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli.
20. Upotreba prema bilo kom od zahteva 15,16,17 ili 18 gde je jedinjenje odabrano od 3- ciklopropilmetoksi-4-difluormetoksi-N- (3,5-dihlorpirid-4-il)-benzamid [INN: ROFLUMILAST] i 3-ciklopropilmetoksi-4-difluormetoksi-N- (3,5-dihlor-l-oksi-pirid-4-il)-benzamid (Rofiumi-last-N-Oksid), ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli.
21. Upotreba prema bilo kom od zahteva 15,16,17 ili 18 gde je jedinjenje 3-ciklopropilmetoksi-4-difluormetoksi-N-(3,5-dihlorpirid-4-il)-benzamid [INN: ROFLUMILAST] ili njegove faramceutski prihvatljive soli.
22. Upotreba prema bilo kom od zahteva 15,16,17 ili 18 gde je jedinjenje 3-ciklopropilmetoksi-4-difluormetoksi-N- (3,5-dihlor-l-oksi-piird-4-il)-benzamid (Roflumilast-N-Oksid) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
23. Upotreba prema bilo kom od zahteva 15,16,17 ili 18 gde je jedinjenje N- (3,5-dihlor-4- piridinil)-2-[l-(4-fluorbenzil)-5-hidroksi4H-indol-3-il]-2-oksoacetamid [Kod za pretraživanje: AWD-12-281] ili njegove farmaceutski prihvatljive soli,
24. Upotreba prema bilo kom od zahteva 15,16,17 ili 18 gde je jedinjenje cis-4-tijano- 4-[3-ciklopentiloksi-4-metoksifenil]cikloheksan-l-karboksilna kiselina [INN: Cilomilast] ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
25. Metod za tretiranje neoplazme limfocitnih ćelija kod sisara, koji obuhvata primenu kod navedenih sisara terapeutski efikasne količine jedinjenja sa formulom 1 u kojoj Rl i R2 su oba vodonik ili zajedno formiraju jednu dodatnu vezu, A predstavlja S (sumpor), S(O) (sulfoksid) ili S(0)2(sulfon), Ar predstavlja derivat benzena sa formulom (a) ili (b) gde R3 je halogen, l-4C-alkoksi, ili l-4C-alkoksi koji je potpuno ili uglavnom supstituisan sa fluorom, R4 je halogen, l-8C-alkoksi, 3-7C-cikloalkoksi, 3-7C-cikloalkilmetoksi, ili l-4C-alkoksi koji je potpuno ili uglavnom supstituisan sa fluorom, R5 je halogen, l-4C-alkoksi, 3-5C-cikloalkoksi, 3-5C-cikloalkilmetoksi, ili l-4C-alkoksi koji je potpuno ili uglavnom supstituisan sa fluorom, R6 jel-4C-alkili R7 je vodonik ili l-4C-alkil, ili gde R6 i R7 zajedno i uključujući dva atoma ugljenika, za koje su oni vezani, formiraju spiro- povezani 5-, 6- ili 7-očlani ugljovodonični prsten, opciono prekinut sa jednim atomom kiseonika ili sumpora, ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli.
26. Metod za tretiranje neoplazme limfocitnih ćelija kod sisara, koji uključuje: primenu kod navedenih sisara terapeutski efikasnih količina (i) jedinjenja sa formulom 1 u kojoj Rl i R2 su oba vodonik ili zajedno formiraju jednu dodatnu vezu, A predstavlja S (sumpor), S(O) (sulfoksid) ili S(0)2(sulfon), Ar predstavlja derivat benzena sa formulom (a) ili (b) gde R3 je halogen, 1-4C-alkoksi, ili 1-4C-alkoksi koji je potpuno ili uglavnom supstituisan sa fluorom, R4 je halogen, l-8C-alkoksi, 3-7C-cikloalkoksi, 3-7C-cikloalkilmetoksi, ili l-4C-alkoksi koji je potpuno ili uglavnom supstituisan sa fluorom, R5 je halogen, l-4C-alkoksi, 3-5Gcikloalkoksi, 3-5C-cikloalkilmetoksi, ili l-4C-alkoksi koji je potpuno ili uglavnom supstituisan sa fluorom, R6 je l-4C-alkil i R7 je vodonik ili l-4C-alkil, ili gde R6 i R7 zajedno i uključujući dva atoma ugljenika, za koje su oni vezani, formiraju spiro- povezani 5-, 6- ili 7-očlani ugljovodonični prsten, opciono prekinut sa jednim atomom kiseonika ili sumpora, ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, i (ii) jednog ili više agenasa za indukciju diferencijacije i/ili agensa koji je efikasan u podizanju intracelularne koncentracije cAMP ili njegovog stabilnog analoga.
27. Metod za tretiranje neoplazme limfocitnih ćelija kod sisara, koji uključuje: primenu kod navedenih sisara terapeutski efikasnih količina (i) jedinjenja sa formulom 1 u kojoj Rl i R2 su oba vodonik ili zajedno formiraju jednu dodatnu vezu, A predstavljaS (sumpor), S(O) (sulfoksid) ili S(0)2(sulfon), Ar predstavlja derivat benzena sa formulom (a) ili (b) R3_/^ r5~Oh R4?) t? R6^> R7 gde R3 je halogen, l-4C-alkoksi, ili l-4C-alkoksi koji je potpuno ili uglavnom supstituisan sa fluorom, R4 je halogen, l-8C-alkoksi, 3-7C-cikloalkoksi, 3-7C-cikloalkilmetoksi, ili l-4C-alkoksi koji je potpuno ili uglavnom supstituisan sa fluorom, R5 je halogen, l-4C-alkoksi, 3-5C-cikloalkoksi, 3-5C-cikloalkilmetoksi, ili l-4C-alkoksi koji je potpuno ili uglavnom supstituisan sa fluorom, R6 je l-4Galkil i R7 je vodonik ili l-4C-alkil, ili gde R6 i R7 zajedno i uključujući dva atoma ugljenika, za koje su oni vezani, formiraju spiro- povezani 5-, 6- ili 7-očlani ugljovodonični prsten, opciono prekinut sa jednim atomom kiseonika ili sumpora, ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, i (ii) jednog ili više agenasa za indukciju diferencijacije.
28. Metod za tretiranje neoplazme limfocitnih ćelija kod sisara, koji uključuje: primenu kod navedenih sisara terapeutski efikasnih količina (i) jedinjenja sa formulom 1 u kojoj Rl i R2 su oba vodonik ili zajedno formiraju jednu dodatnu vezu, A predstavlja S (sumpor), S(O) (sulfoksid) ili S(0)2(sulfon), Ar predstavlja derivat benzena sa formulom (a) ili (b) R3-Vy-, R5?y? R4? ? R6^> R7 gde R3 je halogen, 1-4C-alkoksi, ili 1-4C-alkoksi koji je potpuno ili uglavnom supstituisan sa fluorom, R4 je halogen, l-8C-alkoksi, 3-7C-cikloalkoksi, 3-7C-cikloalkilmetoksi, ili l-4C-alkoksi koji je potpuno ili uglavnom supstituisan sa fluorom, R5 je halogen, l-4C-alkoksi, 3-5C-cikloalkoksi, 3-5C-cikloalkilmetoksi, ili l-4C-alkoksi koji je potpuno ili uglavnom supstituisan sa fluorom, R6 jel-4C-alkili R7 je vodonik ili l-4C-alkil, ili gde R6 i R7 zajedno i uključujući dva atoma ugljenika, za koje su oni vezani, formiraju spiro- povezani 5-, 6- ili 7-očlani ugljovodonični prsten, opciono prekinut sa jednim atomom kiseonika ili sumpora, ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, i (ii) agensa koji je efikasan u podizanju intracelularne koncentracije cAMP ili njegovog stabilnog analoga.
29. Metod prema bilo kom od zahteva 25,26,27 ili 28, gde je jedinjenje sa formulom 1 odabrano od (cis)-4- (2,3-Dihidro- 2,2-dimetil-7-metoksibenzofuran-4-il)-2- (tetrahidrotiopiran-4-il)-4a,5,8,8a-tetrahidro- 2H-ftalazin-l-on, (cis)-4- (3,4-Dimetoksifenil)-2- (1,1-dioksoheksahidro- II6- tiopiran-4-il)-4a,5,8,8a- tetrahidro- 2H-ftalazin-l-on, (cis)-4- (3,4-Dimetoksifenil)-2- (1-okso- heksahidro- H4-tiopiran-4-il)-4a,5,8,8a-tetrahidro- 2H-ftalazin-l-on, (cis)-4- (3-Hlor-4-metoksifenil)-2- (tetrahidrotiopiran-4-il)-4a,5,8,8a-tetrahidro- 2H-ftalazin-l-on, (cis)-4- (3-Hlor-4-metoksifenil)-2- (1-okso- heksahidro- II4-tiopiran-4-il)-4a,5,8,8a-tetrahidro- 2H-ftalazin-l-on, (cis)-4- (3,4-Dietoksifenil)-2- (1,1-dioksoheksahidro- lI6-tiopiran-4-il)-4a,5,8,8a-tetrahidro- 2H-ftalazin-l-on, (cis)-4- (2,3-Dihidro- 2,2-dimetil-7-metoksibenzofuran-4-il)-2- (1,1-dioksoheksahidro- lI6-tiopiran-4-il)-4a,5,8,8a-tetrahidro- 2H-ftalazin-l-on, (4aR,8aS)- (cis)-4- (3,4-Dimetoksifenil)-2- (1,1-dioksoheksahidro- H6-tiopiran-4-il)-4a,5,8,8a-tetrahidro- 2H-ftalazin- 1-on, (4aS,8aR)- (cis)-4- (3,4-Dimetoksifenil)-2- (1,1-dioksoheksahidro- H<6->tiopiran-4-il)-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1-on i (cis)-4-(3-Ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-2- (1,1-dioksoheksahidro- lI6-tiopiran-4-il)-4a,5,8,8a-tetrahidro- 2H-ftalazin- 1-on, ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli.
30. Metod prema bilo kom od zahteva 25,26,27 ili 28, gde je jedinjenje sa formulom 1 odabrano od (cis)-4- (2,3-Dihidro- 2,2-dimetil-7-metoksibenzofuran-4-il)-2- (tetrahidrotiopiran-4-il)-4a,5,8,8a- tetrahidro- 2H-ftalazin-l-on, (4aS,8aR)- (cis)-4- (3,4-Dimetoksifenil)-2- (1,1-dioksoheksahidro- H<6->tiopiran-4-il)-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-l-on i (cis)-4- (3-Ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-2- (1,1-dioksoheksahidro- H6-rjopiran-4-il)-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-l -on, ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli.
31. Metod za tretiranje neoplazme limfocitnih ćelija kod sisara, koji obuhvata primenu kod navedenih sisara terapeutski efikasne količine jedinjenja sa formulom 2 u kojoj Rl i R2 su oba vodonik ili zajedno formiraju jednu dodatnu vezu, R3 predstavlja derivat benzena sa formulom (a) ili (b) R4—/ \—i R6—/ ^—i R5<<a>>oO W R7 / R8 gde R4 je l-4C-alkoksi ili l-4C-alkoksi koji je potpuno ili uglavnom supstituisan sa fluorom, R5 je l-8C-alkoksi, 3-7C-cikloalkoksi, 3-7C-cikloalkilmetoksi, ili l-4C-alkoksi koji je potpuno ili uglavnom supstituisan sa fluorom, R6je 1-4C-alkoksi, 3-5C-cikloalkoksi, 3-5C-cikloalkilmetoksi, ili 1-4C-alkoksi koji je potpuno ili uglavnom supstituisan sa fluorom, R7 je l-4C-alkil i R8 je vodonik ili 1-4C-alkil, ili gde R7 i R8 zajedno i uključujući dva atoma ugljenika, za koje su oni vezani, formiraju spiro-povezani 5-, 6- ili 7-očlani ugljovodonični prsten, opciono prekinut sa jednim atomom kiseonika ili sumpora, R9 je l-4C-alkil, -S(O)2-R10, -S(0)2-(CH2)n-Rll, -(CH2)m-S(0)2-R12, -C(0)R13, -C(0)-(CH2)n- R14, -(CH2)m-C(0)-R15, Hetaril, Arill ili l-4C-alkil-Aril2, RIO je l-4C-alkil, 5-dimetilaminonaftalin-l-il, -N(R16)R17, fenil ili fenil supstituisan sa R18 i/iU R19, Rll je-N(R16)R17, R12 je-N(R16)R17, R13 je l-4C-alkil, hidroksikarbonil-l-4C-alkil, fenil, piridil, 4-etil-piperazin-2,3-dion-l-il ili -N(R16)R17, R14 je-N(R16)R17, R15 je -N (R16) R17, fenil, fenil supstituisan sa R18 i/ili R19 i/ili R20, R16 i R17 su nezavisno jedan od drugog vodonik, l-7C-alkil, 3-7C-cikloalkil, 3-7C-cikloalkilmetil, fenil ili fenil supstituisan sa R18 i/ili R19 i/ili R20, ili R16 i R17 zajedno i uključujući atom azota za koji su oni vezani, formiraju 4-morfolinil-, 1-pirolidinil- 1-piperidinil-, 1-heksahidroazepino- ili 1-piperazinil prsten sa formulom (c) gde R21 je pirid-4-il, pirid-4-ilmetil, l-4Galkil-dimetilamino, dimetilaminokarbonilmetil, N-metil-piperidin-4-il, 4-morfolin-etil ili tetrahidrofuran-241metil, R18 je halogen, nitro, cijano, karboksil, l-4Galkil, trifluormetil, l-4C-alkoksi, 1-4C- alkoksikarbonil, amino, mono- ili di-l-4Galkilamino, aminokarbonil 1-4G alkilkarbonilaminoor mono- ili di-l-4Galkilaminokarbonil, R19 je halogen, amino, nitro, l-4C-alkil ili l-4C-alkoksi, R20 je halogen, Hetaril je pirimidin-2-il, tieno- [2,3-d]pirimidin-4-il, l-metil-lH-pirazol-[3,4-d]pirimidin-4-il, tia- zolil, imidazolil ili furanil, Arill je piridil, fenil ili fenil supstituisan sa R18 i/ili R19, Aril2 je piridil, fenil, fenil supstituisan sa R18 i/ili R19,2-okso-2H-hrom-7-il ili 4-(1,2,3- tiadiazol-4-il) fenil, n je jedan ceo broj od 1 do 4, m je jedan ceo broj od 1 do 4, ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli.
32. Metod za tretiranje neoplazme limfocitnih ćelija kod sisara, koji uključuje: primenu kod navedenih sisara terapeutski efikasnih količina (i) jedinjenja sa formulom 2 u kojoj Rl i R2 su oba vodonik ili zajedno formiraju jednu dodatnu vezu, R3 predstavlja derivat benzena sa formulom (a) ili (b) R5^ oO <<b>> R8 gde R4 je l-4Calkoksi ili l-4C-alkoksi koji je potpuno ili uglavnom supstituisan sa fluorom, R5 je l-8C-alkoksi, 3-7C-cikloalkoksi, 3-7C-cikloalkilmetoksi, ili l-4C-alkoksi koji je potpuno ili uglavnom supstituisan sa fluorom, R6 je l-4C-alkoksi, 3-5C-cikloalkoksi, 3-5C-cikloalkilmetoksi, ili l-4C-alkoksi koji je potpuno ili uglavnom supstituisan sa fluorom, R7jel-4C-alkili R8 je vodonik ili 1-4C-alkil, ili gde R7 i R8 zajedno i uključujući dva atoma ugljenika, za koje su oni vezani, formiraju spiro-povezani 5-, 6- ili 7-očlani ugljovodonični prsten, opciono prekinut sa jednim atomom kiseonika ili sumpora, R9 je l-4C-alkil, -S(O)2-R10, -S(0)2-(CH2)n-Rll, -(CH2)m-S(0)2-R12, -C(0)R13, -C(0)-(CH2)n- R14, -(CH2)m-C(0)-R15, Hetaril, Arill ili l-4Galkil-Aril2, RIO je l-4C-alkil, 5-dimetilaminonaftalin-l-il, -N(R16)R17, fenil ili fenil supstituisan sa R18 i/ili R19, Rll je-N(R16)R17, R12 je-N(R16)R17, R13 je 1-4C-alkil, hidroksikarbonil-l-4C-alkil, fenil, piridil, 4-etil-piperazin-2,3-dion-l-il ili -N(R16)R17, R14 je-N(R16)R17, R15 je -N(R16)R17, fenil, fenil supstituisan sa R18 i/ili R19 i/ili R20, R16 i R17 su nezavisno jedan od drugog vodonik, l-7C-alkil, 3-7C-cikloalkil, 3-7C-cikloalkilmetil, fenil ili fenil supstituisan sa R18 i/ili R19 i/ili R20, ili R16 i R17 zajedno i uključujući atom azota za koji su oni vezani, formiraju 4-morfolinil-, 1-pirolidinil-, 1-piperidinil-, 1-heksahidroazepino- ili 1-piperazinil-prsten sa formulom (c) gde R21 je pirid-4-il, pirid-4-ilmetil, l-4C-alkil-dimetilamino, dimetilaminokarbonilmetil, N-metil-piperidin-4-il, 4-morfolin-etil ili tetrahidrofuran-2-ilmetil, R18 je halogen, nitro, cijano, karboksil, l-4C-alkil, trifluormetil, l-4C-alkoksi, 1-4C- alkoksikarbonil, amino, mono- ili di-l-4C-alkilamino, aminokarbonil l-4Galkilkarbonilamino ili mono- ili di-l-4C-alkilaminokarbonil, R19 je halogen, amino, nitro, l-4C-alkil ili l-4Galkoksi, R20 je halogen, Hetaril je pirimidin-2-il, tieno- [2,3-d]pirimidin-4-il, 1 -metil-lH-pirazol-[3,4-d]pirimidin-4-il,tia- zolil, imidazolil ili furanil, Arill je piridil, fenil ili fenil supstituisan sa R18 i/ili R19, Aril2 je piridil, fenil, fenil supstituisan sa R18 i/ili R19,2-okso-2H-hrom-7-il ili 4-(1,2,3- tiadiazol-4-il) fenil, n je jedan ceo broj od 1 do 4, m je jedan ceo broj od 1 do 4, ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, i (ii) jednog ili više agenasa za indukciju diferencijacije i/ili agensa koji je efikasan u podizanju intracelularne koncentracije cAMP ili njegovog stabilnog analoga.
33. Metod za tretiranje neoplazme limfocitnih ćelija kod sisara, koji uključuje: primenu kod navedenih sisara terapeutski efikasne količine (i) jedinjenja sa formulom 2 R9 N-N<0>R3—?Q'R2 R1u kojoj Rl i R2 su oba vodonik ili zajedno formiraju jednu dodatnu vezu, R3 predstavlja derivat benzena sa formulom (a) ili (b) gde R4 je l-4Galkoksi ili l-4C-alkoksi koji je potpuno ili uglavnom supstituisan sa fluorom, R5 je l-8C-alkoksi, 3-7C-cikloalkoksi, 3-7Gcikloalkilmetoksi, ili l-4Galkoksi koji je potpuno ili uglavnom supstituisan sa fluorom, R6 je l-4Galkoksi, 3-5Gcikloalkoksi, 3-5Gcikloalkilmetoksi, ili l-4Galkoksi koji je potpuno ili uglavnom supstituisan sa fluorom, R7je l-4C-alkili R8 je vodonik ili 1-4C-alkil, ili gde R7 i R8 zajedno i uključujući dva atoma ugljenika, za koje su oni vezani, formiraju spiro-povezani 5-, 6- ili 7-očlani ugljovodonični prsten, opciono prekinut sa jednim atomom kiseonika ili sumpora, R9 je l-4C-alkil, -S(O)2-R10, -S(0)2-(CH2)n-Rll, -(CH2)m-S(0)2-R12, -C(0)R13, -C(OHCH2)n- R14, -(CH2)m-C(0)-R15, Hetaril, Aril ili l-4C-alkil-Aril2, RIO je l-4C-alkil, 5-dimetilaminonaftalin-l-il, -N(R16)R17, fenil ili fenil supstituisan sa R18 i/ili R19, Rll je-N(R16)R17, R12 je-N(R16)R17, R13 je l-4C-alkil, hidroksikarbonil-l-4C-alkil, fenil, piridil, 4-etil-piperazin-2,3-dion-l-il ili -N(R16)R17, R14 je-N(R16)R17, R15 je -N (R16) R17, fenil, fenil supstituisan sa R18 i/ili R19 i/ili R20, R16 i R17 su nezavisno jedan od drugog vodonik, l-7C-alkil, 3-7C-cikloalkil, 3-7C-ciklo- alkilmetil, fenil ili fenil supstituisan sa R18 i/ili R19 i/ili R20, ili R16 i R17 zajedno i uključujući atom azota za koji su oni vezani, formiraju 4-morfolinil-, 1-pirolidinil-, 1-piperidinil-, 1-heksahidroazepino- ili 1-piperazinil-prsten sa formulom (c) gde R21 je pirid-4-il, pirid-4-irmetil, l-4GaMl-dimetilamino, dimetilaminokarbonilmetil, N-metil-piperidin-4-il, 4-morfolin-etil ili tetrahidrofuran-2-ilmetil, R18 je halogen, nitro, cijano, karboksil, l-4C-alkil, trifluormetil, l-4Galkoksi, 1-4G alkoksikarbonil, amino, mono- ili di-l-4Galkilamino, aminokarbonil l-4Galkilkarbonilamino ili mono- ili di-l-4Galkilaminokarbonil, R19 je halogen, amino, nitro, l-4Galkil ili l-4Galkoksi, R20 je halogen, Hetaril je pirimidin-2-il, tieno- [2,3-d]pirimidin-4-il, l-metil-lH-pirazol-[3,4-d]pirimidin-4-il, tia- zolil, imidazolil ili furanil, Aril je piridil, fenil ili fenil supstituisan sa R18 i/ili R19, Aril2 je piridil, fenil, fenil supstituisan sa R18 i/ili R19,2-okso-2H-hrom-7-il ili 4-(1,2,3- tiadiazol-4-il) fenil, n je jedan ceo broj od 1 do 4, m je jedan ceo broj od 1 do 4, ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, i (ii) jednog ili više agenasa za indukciju diferencijacije.
34. Metod za tretiranje neoplazme limfocitnih ćelija kod sisara, koji uključuje: primenu kod navedenih sisara terapeutski efikasnih količina (i) jedinjenja sa formulom 2 u kojoj Rl i R2 su oba vodonik ili zajedno formiraju jednu dodatnu vezu, R3 predstavlja derivat benzena sa formulom (a) ili (b) gde R4 je 1-4C-alkoksi ili l-4C-alkoksi koji je potpuno ili uglavnom supstituisan sa fluorom, R5 je l-8C-alkoksi, 3-7C-cikloalkoksi, 3-7C-cikloalkilmetoksi, ili l-4C-alkoksi koji je potpuno ili uglavnom supstituisan sa fluorom, R6je l-4C-alkoksi, 3-5C-cikloalkoksi, 3-5Gcikloalkilmetoksi, ili l-4C-alkoksi koji je potpuno ili uglavnom supstituisan sa fluorom, R7jel-4C-alkili R8 je vodonik ili l-4C-alkil, ili gde R7 i R8 zajedno i uključujući dva atoma ugljenika, za koje su oni vezani, formiraju spiro-povezani 5-, 6- ili 7-očlani ugljovodonični prsten, opciono prekinut sa jednim atomom kiseonika ili sumpora, R9 je l-4C-alkil, -S(O)2-R10,-S(0)2-(CH2)n-Rll, -(CH2)m-S(0)2-R12, -C(0)R13, -C(0)-(CH2)n- R14, -(CH2)m-C(0)-R15, Hetaril, Aril ili l-4Galkil-Aril2, RIO je l-4C-alkil, 5-dimetilaminonaftalin-l-il, -N(R16)R17, fenil ili fenil supstituisan sa R18 i/iU R19, Rll je-N(R16)R17, R12 je-N(R16)R17, R13 je l-4C-alkil, hidroksikarbonil-l-4C-alkil, fenil, piridil, 4-etil-piperazin-2,3-dion-l-il ili -N(R16)R17, R14 je-N(R16)R17, R15 je -N(R16)R17, fenil, fenil supstituisan sa R18 i/ili R19 i/ili R20, R16 i R17 su nezavisno jedan od drugog vodonik, l-7C-alkil, 3-7C-cikloalkil, 3-7C-cikloalkilmetil, fenil ili fenil supstituisan sa R18 i/ili R19 i/ili R20, ili R16 i R17 zajedno i uključujući atom azota za koji su oni vezani, formiraju 4-morfolinil-, 1-pirolidinil-, 1-piperidinil-, 1-heksahidroazepino- ili 1-piperazinil-prsten sa formulom (c) gde R21 je pirid-4-il, pirid-4-ilmetil, l-4Galkil-dimetilamino, dimetilaminokarbonilmetil, N-metil-piperidin-4-il, 4-morfolin-etil ili tetrahidrofuran-2-ilmetil, R18 je halogen, nitro, cijano, karboksil, l-4C-alkil, trifluormetil, l-4C-alkoksi, 1-4G alkoksikarbonil, amino, mono- ili di-l-4GaMlamino, aminokarbonil l-4Galkilkarbonilamino ili mono- ili di-l-4GaMlaminokarbonil, R19 je halogen, amino, nitro, l-4C-alkil ili l-4C-alkoksi, R20 je halogen, Hetaril je pirimidin-2-il, tieno- [2,3-d]pirimidin-4-il, l-metil-lH-pirazol-[3,4-d]pirimidin-4-il, tia- zolil, imidazolil ili furanil, Arill je piridil, fenil ili fenil supstituisan sa R18 i/ili R19, Aril2 je piridil, fenil, fenil supstituisan sa R18 i/ili R19,2-okso- 2H-hrom-7-il ili 4- (1,2,3- tiadiazol-4-il) fenil, n je jedan ceo broj od 1 do 4, m je jedan ceo broj od 1 do 4, ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, i (ii) agensa koji je efikasan u podizanju intracelularne koncentracije cAMP ili njegovog stabilnog analoga.
35. Metod prema bilo kom od zahteva 31,32,33 ili 34, gde je jedinjenje sa formulom 2 odabrano od (4aS,8aR)-4- (3,4-Dietoksifenil)-2-[l- (toluen-4-sulfonil)-piperidin-4-il]-4a,5,8,8a-tetrahidro- 2H-ftalazin-l-on, (4aS,8aR)-4- (3,4-Dietoksifenil)-2- (1-metansulfonil-piperidin-4-il)-4a,5,8,8a-tetrahidro- 2H-ftalazin-l-on, (4aS,8aR)-2- (l-Acetil-piperidin-4-il)-4- (3,4-dietoksifenil)-4a,5,8,8a-tetrahidro- 2H-ftalazin-1-on,
5- {4- [(4aS,8aR)-4- (3,4- Dietoksifenil)-1- okso- 4a,5,8,8a-tetrahidro- IH-ftalazin-2-il]-piperidin-1-il}-5-okso- pentanska kiselina, (4aS,8aR)- 4- (3,4- Dietoksifenil)- 2- [1- (1-piridin-4- il-metanoil)- piperidin- 4-il]- 4a,5,8,8a- tetrahidro-2H-ftalazin-1-on, 4-[(4aS,8aR)-4- (3,4-Dietoksifenil)-1-okso- 4a,5,8,8a-tetrahidro- lH-ftalazin-2-il]-piperidin-1-karboksilna kiselina terc-butilamid, 4-[(4aS,8aR)-4- (3,4-Dietoksifenil)-1-okso- 4a,5,8,8a-tetrahidro- IH-ftalazin-2-il]-piperidin-1-karboksilna kiselina fenilamid, 4-[(4aS,8aR)-4- (3,4-Dimetoksifenil)-1-okso- 4a,5,8,8a-tetrahidro- IH-Mazin-2-il]-piperidin-1-karboksilna kiselina terc-butilamid, (cis)-4-[4-(7-Metoksi-2,2-dimetil-2,3-dihidro- benzofuran-4-il)-1-okso- 4a,5,8,8a-tetrahidro- IH-ftalazin- 2- il]- piperidin-1- karboksilna kiselina terc- buuiamid, (4aS,8aR)-4- (3,4-Dimetoksifenil)-2- [1- (5-dimetilamino- naftalen- 1-sulfonil)-piperidin-4-il]-4a,5,8,8a- tetrahidro- 2H-ftalazin- 1-on, (4aS,8aR)-4- (3,4-Dimetoksifenil)-2-[1- (4-nitro- fenil)-piperidin-4-il]-4a,5,8,8a-tetrahidro- 2H-ftalazin-l-on, (4aS,8aR)-4- (3,4-Dimetoksifenil)-2- (1-piridin-4-ilmetil-piperidin- 4- il)-4a,5,8,8a- tetrahidro- 2H-ftalazin-l-on, (4aS,8aR)- 4- (3,4- Dimetoksifenil)- 2- [1- (morfolin- 4- karbonil)- piperidin- 4- il]- 4a,5,8,8a- tetrahidro-2H-ftalazin-l-on, (4aS,8aR)-2- {1- [2- (4-Amino- 3,5- dihlor-fenil)-2-okso- etil]-pipeirdin-4-il}-4- (3,4- dimetoksifenil)-4a,5,8,8a- tetrahidro- 2H-ftalazin-1- on,
4- (3,4- Dimetoksifenil)- 2- [1- (1- metil- IH- pirazol[3,4- d]pirimidin- 4- il)- piperidin- 4- il]- 4a,5,8,8a- tetrahidro- 2H-naftalen- 1-on, (4aS,8aR)-4- (3,4- Dimetoksifenil)-2-(l-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il- piperidin- 4- il)-4a,5,8,8a- tetrahidro- 2H-ftalazin- 1-on, (4aS,8aR)-4- (3,4-Dimetoksifenil)-2- (1-pirimidin- 2- il-piperidin-4-il)-4a,5,8,8a- tetrahidro- 2H-ftalazin-1-on, (4aS,8aR)- 4- (3,4- Dimetoksifenil)- 2- [1- (2- okso- 2H- hrom- 7- ilmetil)- piperidin- 4- il]- 4a,5,8,8a-tetrahidro- 2H-ftalazin-l-on,
4- (3,4-Dimetoksifenil)-2- (1-izopropil-piperidin-4-il)-4a,5,8,8a-tetrahidro- 2H-ftalazin-l-on, (4aS,8aR)-4-(3,4-Dimetoksifenil)-2-[1- (2-morfolin-4-il-2-okso- etil)-piperidin-4-il]-4a,5,8,8a-tetrahidro- 2H-ftalazin- 1-on, (4aS,8aR)-4- (3,4-Dimetoksifenil)-2- (1-fenetil-piperidin-4-il)-4a,5,8,8a-tetrahidro- 2H-ftalazin-1- on, (4aS,8aR)-4- (3,4-Dietoksifenil)-2- [1- (morfolin-4-karbonil)-piperidin-4-il]-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1-on, (4aS,8aR)-4- (3,4-Dimetoksifenil)-2- (1- piridin- 3- ilmetil- piperidin-4-il)-4a,5,8,8a- tetrahidro- 2H-ftalazin-l-on, (4aS,8aR)-4- (3,4-Dimetoksifenil)-2- (1-piridin-2-ilmetil-piperidin-4-il)-4a,5,8,8a-tetrahidro- 2H-ftalazin-l-on, (4aS,8aR)-4- (3,4-Dietoksifenil)-2- [1- (2-morfolin-4-il-etanoil)-piperidin-4-il]-4a,5,8,8a-tetrahidro- 2H- ftalazin-1- on, (4aS,8aR)-4- (3,4-Dietoksifenil)-2- (1- {2-[4- (2-dimetilamino- etil)-piperazin-l-il]-etanoil}-piperidin-4-il)-4a,5,8,8a-tetrahidro- 2H-ftalazin- 1-on,
2- {4- [ (4aS,8aR)-4- (3,4- Dimetoksifenil)-1-okso- 4a,5,8,8a-tetrahidro- IH-ftalazin-2-il]-piperidin-1-il}- N- izopropil- acetamid, (4aS,8aR)-4- (3,4-Dimetoksifenil)-2- [1- (4- l,2,3-tiadiazol-4-il-benzil)-piperidin-4-il]-4a,5,8,8a-tetrahidro- 2H-ftalazin-1- on,
1- (l-{4-[(4aS,8aR)-4- (3,4-Dimetoksifenil)-1-okso- 4a,5,8,8a-tetrahidro- IH-ftalazin-2-il]-piperidin-1- il}- metanoil)- 4- etil- piperazin- 2,3- dion,
4- (2-{4-[(4aS,8aR)-4- (3,4-Dimetoksifenil)-1-okso- 4a,5,8,8a-tetrahidro- IH-ftalazin-2-il]-piperidin-
1- il}-etanoilamino)-etil estar benzoeve kiseline i
2- {4-[(4aS, 8aR)-4-(3,4-Dimetoksifenil)-1-okso- 4a,5,8,8a-tetrahidro- IH-ftalazin-2-il]-piperidin-1-il}-acetamid, ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli.
36. Metod prema bilo kom od zahteva 31,32,33 ili 34, gde je jedinjenje sa formulom 2 (4aS,8aR)-4- (3,4-Dimetoksifenil)-2- (1-pirimidin-2-il-piperidin- 4- il)-4a,5,8,8a- tetrahidro- 2H-ftalazin-l-on ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
37. Metod prema bilo kom od zahteva 31,32,33 ili 34, gde je jedinjenje sa formulom 2 (4aS,8aR)-4- (3,4-Dimetoksifenil)-2- (1-piridin-2-ilmetil-piperidin-4-il)-4a,5,8,8a-tetrahidro- 2H-ftalazin- 1-on ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
38. Metod prema bilo kom od zahteva 31,32,33 ili 34, gde je jedinjenje sa formulom 2 2- {4-[(4aS,8aR)-4- (3,4-Dimetoksifenil)-1-okso- 4a,5,8,8a-tetrahidro- IH-ftalazin-2-il]-piperidin-1-il}-acetamid ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
39. Metod za tretiranje neoplazme limfocitnih ćelija kod sisara, koji obuhvata primenu kod navedenih sisara terapeutski efikasne količine jedinjenja koja su odabrana od N- (3,5-dihlorpirid-4-il)-3-ciklopentiloksi-4-metoksibenzamid [INN: PIKLAMILAST],
3- ciklopropilmetoksi-4-difluormetoksi-N- (3,5-dihlorpirid-4-il)-benzamid [INN: ROFLUMILAST], 3-ciklopropilmetoksi-4- difluormetoksi-N- (3,5- dihlor-1- oksi-pirid-4-il)-benzamid (Roflumilast-N-Oksid),
3-[3- (ciklopentiloksi)-4-metoksibenzil]-6-(etilamino)-8-izopropil-3H-purin [Kod za pretraživanje: V-11294A], N-[9-metil-4-okso-1-fenil-3,4,6,7-tetrahidropirol[3,2,l -jk][l,4]benzo- diazepin-3(R)-il]piridin-4-karboksamid [Kod za pretraživanje: CI-1018], 3,7-dihidro- 3- (4-hlorfenil)-l-propil-lH-purin-2,6-dion [INN: AROFILIN], N- (3,5-dihlor-4-piridinil)-2-[l- (4-fluorbenzil)-5-hidroksi-lH-indol-3-il]-2-oksoacetamid [Kod za pretraživanje: AWD-12-281], N- (3,5-dihlorpiridin-4-il)-2-[5-fluor-l- (4-fluorbenzil)-lH-indol-3-il]-2-oksoacetamid [Kod za pretraživanje: AWD-12- 343], Tetrahidro- 5- [4- metoksi- 3- [ (1S.2S.4R)- 2- norborniloksijfenil]- 2 (IH)- pirimidon [INN: ATIZORAM]; (3-[3-(ciklopentiloksi)-4-metoksifenil]-l,3-dihidro- 1,3-diokso- 2H-izoindol-2-propanamid [ Kod za pretraživanje: CDC-801], Metansulfonska kiselina 2- (2,4-dihlorfenilkarbonil)-3-ureidobenzo- furan-6-il estar [INN: LIRIMILAST], 3,5-dihlor-4-[8-metoksi-2- (trifluormetil)hinolin-5-ilkarboks-amido]piridin-l-oksid [ Kod za pretraživanje: SCH-351591], cis-4-cijano- 4-[3-ciklopentiloksi-4-metoksifenil]cikloheksan- 1-karboksilna kiselina [INN: Cilomilast], jedinjenja sa kodovima za pretraživanje CDC-998, D-4396, IC-485, CC-1088 i KW4490, ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli.
40. Metod za tretiranje neoplazme limfocitnih ćelija kod sisara, koji uključuje: primenu kod navedenih sisara terapeutski efikasnih količina (i) jedinjenja koja su odabrana od N- (3,5-dihlorpirid-4-il]-3-ciklopentiloksi-4-metoksibenzamid [INN: PIKLAMILAST], 3-ciklopropilmetoksi-4-difluormetoksi-N- (3,5-dihlorpirid-4-il)-benzamid [INN: ROFLUMILAST], 3-ciklopropilmetoksi-4-difluormetoksi-N- (3,5-dihlor-l-oksi-pirid-4-il)-benzamid (Roflumilast-N-Oksid),
3-[3- (ciklopentiloksi)-4-metoksibenzil]-6- (etilamino)-8-izopropil-3H-purin [Kod za pretraživanje: V-11294A], N- [9-metil-4-okso-1-fenil-3,4,6,7-tetrahidropirol[3,2,l-jk][l,4]benzo- diazepin-3 (R)-il]piridin-4-karboksamid [Kod za pretraživanje: CI-1018], 3,7-dihidro- 3- (4-hlorfenil)-l-propil-lH-purin-2,6-dion [INN: AROFILIN], N- (3,5-dihlor-4-piridinil)-2-[l- (4-fluorbenzil)-5-hidroksi-lH-indol-3-il]-2-oksoacetamid [Kod za pretraživanje: AWD-12- 281], N- (3,5-dihlorpiridin-4-il)-2-[5-fluor-l- (4-fluorbenzil)-lH-indol-3-il]-2-oksoacetamid [Kod za pretraživanje: AWD-12-343], Tetrahidro- 5- [4-metoksi-3- [(1S,2S,4R)-2-norborniloksijfenil]-2(IH)-pirimidon [INN: ATIZORAM]; p-[3-(ciklopentiloksi)-4-metoksifenil]-1,3-dihidro- 1,3-diokso- 2H-izoindol-2-propanamid [Kod za pretraživanje: CDC-801], Metansulfonska kiselina 2- (2,4-dihlorfenilkarbonil)-3-ureidobenzo- furan-6-il estar [INN: LIRIMILAST], 3,5-dihlor-4-[8-metoksi-2- (trilfuorometil)hinoUn-5-ilkarboks-amido]piridin-l-oksid [Kod za pretraživanje: SCH-351591], cis- 4- cijano- 4- [3- ciklopentiloksi- 4- metoksifenil]cikloheksan-1- karboksilna kiselina [INN: Cilomilast], jedinjenja sa kodovima za pretraživanje CDC-998, D-4396, IC-485, CC-1088 i KW4490, ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, i (ii) jednog ili više agenasa za indukciju diferencijacije i/ili agensa koji je efikasan u podizanju intracelularne koncentracije cAMP ili njegovog stabilnog analoga.
41. Metod za tretiranje neoplazme limfocitnih ćelija kod sisara, koji uključuje: primenu kod navedenih sisara terapeutski efikasnih količina (i) jedinjenja koja su odabrana od N- (3,5-dihlorpirid-4-il)-3-ciklopentiloksi-4-metoksibenzamid [INN: PIKLAMILAST], 3-ciklopropilmetoksi-4-difluormetoksi-N- (3,5-dihlorpirid-4-il)-benzamid [INN: ROFLUMILAST],
3- ciklopropilmetoksi- 4- difluormetoksi- N- (3,5- dihlor-1- oksi- pirid- 4- il)- benzamid (Roflumilast- N7-Oksid),
3-[3- (ciklopentiloksi)-4-metoksibenzil]-6- (etilamino)-8-izopropil-3H-purin [Kod za pretraživanje: V-11294A], N- [9-metil-4-okso-1-fenil-3,4,6,7-tetrahidropirol[3,2,l-jk][l,4]benzo- diazepin-3 (R)-il]piridin-4-karboksamid [Kod za pretraživanje: CI-1018], 3,7-dihidro- 3- (4-hlorfenil)-l-propil-lH-purin-2,6-dion [INN: AROFILIN], N- (3,5-dihlor-4-piridinil)-2-[l- (4-fluorbenzil)-5-hidroksi-lH-indol-3-il]-2-oksoacetamid [Kod za pretraživanje: AWD-12-281], N- (3,5-dihlorpiridin-4-il)-2-[5-fluor-1- (4-fluorbenzil)-lH-indol-3-il]-2-oksoacetamid [Kod za pretraživanje: AWD-12-343], Tetrahidro- 5-[4-metoksi-3-[(lS,2S,4R)-2-norborniloksi]fenil]-2(lH)-pirimidon [INN: ATIZORAM];
(3-[3- (ciklopentiloksi)-4-metoksifenil]-1,3-dihidro- 1,3-diokso- 2H-izoindol-2-propanamid [Kod za pretraživanje: CDC-801], Metansulfonska kiselina 2- (2,4-dihlorfenilkarbonil)-3-ureidobenzo- furan-6-il estar [INN: LIRIMILAST],
3,5- dihlor- 4- [8- metoksi- 2- (trifluormetil) hinolin- 5- ilkarboks- amido]piridin-1- oksid [Kod za pretraživanje: SCH-351591], cis- 4- cijano- 4- [3- ciklopentiloksi- 4- metoksifenil]cikloheksan-1- karboksilna kiselina [INN: Cilomilast], jedinjenja sa kodovima za pretraživanje CDC-998, D-4396, IC-485, CC-1088 i KW4490, ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, i (ii) jednog ili više agenasa za indukciju diferencijacije.
42. Metod za tretiranje neoplazme limfocitnih ćelija kod sisara, koji uključuje: primenu kod navedenih sisara terapeutski efikasnih količina (i) jedinjenja koja su odabrana od N- (3,5-dihlorpiird-4-il)-3-ciklopentiloksi-4-metoksibenzamid [INN: PIKLAMILAST], 3-ciklopropilmetoksi-4-difluormetoksi-N- (3,5-dihlorpirid-4-il)-benzamid [INN: ROFLUMILAST],
3- ciklopropilmetoksi- 4- difluormetoksi- N- (3,5- dihlor-1- oksi- pirid- 4- il)- benzamid (Roflumilast- N-Oksid),
3-[3- (ciklopentiloksi)-4-metoksibenzil]-6- (etilamino)-8-izopropil-3H-purin [Kod za pretraživanje: V-11294A], N- [9-metil-4-okso-1-fenil-3,4,6,7-tetrahidropirol[3,2,1-jk][1,4]benzo- diazepin-3 (R)-il]piridin-4-karboksamid [Kod za pretraživanje: CI-1018], 3,7-dihidro- 3- (4-hlorfenil)-l-propil-lH-purin-2,6-dion [INN: AROFILIN], N- (3,5-dihlor-4-piridinil)-2-[l- (4-fluorbenzil)-5-hidroksi-lH-indol-3-il]-2-oksoacetamid [Kod za pretraživanje: AWD-12-281], N- (3,5-dihlorpiridin-4-il)-2-[5-fluor-l- (4-fluorbenzil)-lH-indol-3-il]-2-oksoacetamid [Kod za pretraživanje: AWD-12- 343), Tetrahidro- 5-[4-metoksi-3-[(lS,2S,4R)-2-norborniloksi]fenil]-2(lH)-pirimidon [INN: ATIZORAM];
(3-[3- (ciklopentiloksi)-4-metoksifenil]-1,3-dihidro- 1,3-diokso- 2H-izoindol-2-propanamid [Kod za pretraživanje: CDC-801], Metansulfonska kiselina 2- (2,4-dihlorfenilkarbonil)-3-ureidobenzo- furan-6-il estar [INN: LIRIMILAST],
3,5- dihlor-4- [8-metoksi-2- (trifluormetil)hinolin- 5-ilkarboks- amido]piridin-1- oksid [Kod za pretraživanje: SCH-351591], cis-4-cijano- 4- [3-ciklopentiloksi-4-metoksifenil]cikloheksan-1-karboksilna kiselina [INN: Cilomilast], jedinjenja sa kodovima za pretraživanje CDC-998, D-4396, IC-485, CC-1088 i KW4490, ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, i (ii) agensa koji je efikasan u podizanju intracelularne koncentracije cAMP ili njegovog stabilnog analoga.
43. Metod prema bilo kom od zahteva 39,40,41 ili 42, gde jedinjenje iz komponente (i) je odabrano od ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli.
44. Metod prema bilo kom od zahteva 39,40, 41 ili 42, gde jedinjenje iz komponente (i) je odabrano od N-(3,5-dihlor-4-piridinil)-2-[l- (4-fluorbenzil)-5-hidroksi-lH-indol-3-il]-2-oksoacetamid [Kod za pretraživanje: AWD-12-281], cis-4-cijano- 4- [3-ciklopentiloksi-4-metoksifenil]cikloheksan-1-karboksilna kiselina [INN: Cilomilast], 3-ciklopropilmetoksi-4-difluormetoksi-N- (3,5- dihlorpirid-4-il)-benzamid [INN: ROFLUMILAST] i
3- ciklopropilmetoksi- 4- difluormetoksi- N- (3,5- dihlor-1- oksi- pirid- 4-il)- benzamid (Roflumilast- N-Oksid), ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli.
45. Metod prema bilo kom od zahteva 39,40,41 ili 42, gde je jedinjenje iz komponente (i) 3-ciklopropilmetoksi-4- difluormetoksi-N- (3,5-dihlorpirid-4-il)-benzamid [INN: ROFLUMILAST] i 3-ciklopropilmetoksi-4-difluormetoksi-N- (3,5-dihlor-1-oksi-pirid-4-il)-benzamid (Roflumilast-N-Oksid), ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
46. Metod prema bilo kom od zahteva 39,40, 41 ili 42, gde je jedinjenje iz komponente (i) 3-ciklopropilmetoksi-4- difluormetoksi-N- (3,5- dihlorpiird-4-il)-benzamid [INN: ROFLUMILAST] ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
47. Metod prema bilo kom od zahteva 39,40,41 ili 42, gde je jedinjenje iz komponente (i) 3- ciklopropilmetoksi- 4- difluormetoksi- N- (3,5- dihlor-1- oksi- pirid- 4- il) - benzamid [Roflumilast- N-Oksid) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
48. Metod prema bilo kom od zahteva 39,40,41 ili 42, gde je jedinjenje iz komponente (i) N- (3,5-dihlor-4-piridinil)-2-[l- (4-fluorbenzil)-5-hidroksi-lH-indol-3-il]-2-oksoacetamid [Kod za pretraživanje: AWD-12-281] ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
49. Metod prema bilo kom od zahteva 39,40,41 ili 42, gde je jedinjenje iz komponente (i) cis-4-cijano- 4- [3-ciklopentiloksi-4-metoksifenil]cikloheksan-1-karboksilna kiselina [INN: Cilomilast] ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
50. Kombinacija za tretman neoplazme limfocitnih ćelija, koja obuhvata: terapeutski efikasne količine (i) jedinjenja sa formulom 1 u kojoj Rl i R2 su oba vodonik ili zajedno formiraju jednu dodatnu vezu, A predstavlja S (sumpor), S(O) (sulfoksid) ili S(0)2(sulfon), Ar predstavlja derivat benzena sa formulom (a) ili (b) R3—\ /—R5— x /—*' R4&o~\(<b>) R6^> R7 gde R3 je halogen, l-4C-alkoksi, ili l-4C-alkoksi koji je potpuno ili uglavnom supstituisan sa fluorom, R4 je halogen, l-8C-alkoksi, 3-7C-cikloalkoksi, 3-7C-cikloalkilmetoksi, ili l-4C-alkoksi koji je potpuno ili uglavnom supstituisan sa fluorom, R5 je halogen, l-4C-alkoksi, 3-5C-cikloalkoksi, 3-5C-cikloalkilmetoksi, ili l-4C-alkoksi koji je potpuno ili uglavnom supstituisan sa fluorom, R6 je l-4C-alkil i R7 je vodonik ili l-4C-alkil, ili gde R6 i R7 zajedno i uključujući dva atoma ugljenika, za koje su oni vezani, formiraju spiro- povezani 5-, 6- ili 7-očlani ugljovodonični prsten, opciono prekinut sa jednim atomom kiseonika ili sumpora, ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, i (ii) jednog ili više agenasa za indukciju diferencijacije i/ili agensa koji je efikasan u podizanju intracelularne koncentracije cAMP ili stabilnog analoga cAMP.
51. Kombinacija za tretman neoplazme limfocitnih ćelija, koja obuhvata: terapeutski efikasne količine (i) jedinjenja sa formulom 1 u kojoj Rl i R2 su oba vodonik ili zajedno formiraju jednu dodatnu vezu, A predstavlja S (sumpor), S(O) (sulfoksid) ili S(0)2(sulfon), Ar predstavlja derivat benzena sa formulom (a) ili (b) gde R3 je halogen, l-4C-alkoksi, ili l-4C-alkoksi koji je potpuno ili uglavnom supstituisan sa fluorom, R4 je halogen, l-8C-alkoksi, 3-7C-cikloalkoksi, 3-7C-cikloalkilmetoksi, ili l-4C-alkoksi koji je potpuno ili uglavnom supstituisan sa fluorom, R5 je halogen, l-4C-alkoksi, 3-5C-cikloalkoksi, 3-5C-cikloalkilmetoksi, ili l-4C-alkoksi koji je potpuno ili uglavnom supstituisan sa fluorom, R6 je l-4C-alkil i R7 je vodonik ili l-4C-alkil, ili gde R6 i R7 zajedno i uključujući dva atoma ugljenika, za koje su oni vezani, formiraju spiro- povezani 5-, 6- ili 7-očlani ugljovodonični prsten, opciono prekinut sa jednim atomom kiseonika ili sumpora, ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, i (ii) jednog ili više agenasa za indukciju diferencijacije.
52. Kombinacija za tretman neoplazme limfocitnih ćelija, koja obuhvata: terapeutski efikasne količine (i) jedinjenja sa formulom 1 u kojoj Rl i R2 su oba vodonik ili zajedno formiraju jednu dodatnu vezu, A predstavlja S (sumpor), S(O) (sulfoksid) ili S(0)2(sulfon), Ar predstavlja derivat benzena sa formulom (a) ili (b) gde R3 je halogen, l-4C-alkoksi, ili l-4C-alkoksi koji je potpuno ili uglavnom supstituisan sa fluorom, R4 je halogen, l-8C-alkoksi, 3-7C-cikloalkoksi, 3-7C-cikloalkilmetoksi, ili l-4C-alkoksi koji je potpuno ili uglavnom supstituisan sa fluorom, R5 je halogen, l-4C-alkoksi, 3-5C-cikloalkoksi, 3-5C-cikloalkilmetoksi, ili l-4C-alkoksi koji je potpuno ili uglavnom supstituisan sa fluorom, R6 je l-4Galkil i R7 je vodonik ili l-4C-alkil, ili gde R6 i R7 zajedno i uključujući dva atoma ugljenika, za koje su oni vezani, formiraju spiro- povezani 5-, 6- ili 7-očlani ugljovodonični prsten, opciono prekinut sa jednim atomom kiseonika ili sumpora, ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, i (ii) agensa koji je efikasan u podizanju intracelularne koncentracije cAMP ili stabilnog analoga cAMP.
53. Kombinacija za tretman prema bilo kom od zahteva 50,51 ili 52, gde je jedinjenje sa formulom 1 odabrano od (cis)-4- (2,3-Dihidro- 2,2-dimetil-7-metoksibenzofuran-4-il)-2- (tetrahidrotiopiran-4-il)-4a,5,8,8a- tetrahidro- 2H-ftalazin-1- on, (cis)-4- (3,4-Dimetoksifenil)-2- (1,1-dioksoheksahidro- lI<6->tiopiran-4-il)-4a,5,8,8a-tetrahidro- 2H-ftalazin-l-on, (cis)-4- (3,4-Dimetoksifenil)-2-(1-okso- heksahidro- U4-tiopiran-4-il)-4a,5,8,8a-tetrahidro- 2H-ftalazin-1-on, (cis)-4- (3-Hlor-4-metoksifenil)-2- (tetrahidrotiopiran-4-il)-4a,5,8,8a-tetrahidro- 2H-ftalazin-1-on, (cis)-4- (3-Hlor-4-metoksifenil)-2- (1-okso- heksahidro- II<4->tiopiran-4-il)-4a,5,8,8a-tetrahidro- 2H-ftalazin-l-on, (cis)-4- (3,4-Dietoksifenil)-2- (1,1-dioksoheksahidro- II6- tiopiran-4-il)-4a,5,8,8a- tetrahidro- 2H-ftalazin-1-on, (cis)-4- (2,3-Dihidro- 2,2-dimetil-7-metoksibenzofuran-4-il)-2- (1,1-dioksoheksahidro- U<6->tiopiran-4-il)- 4a,5,8,8a- tetrahidro- 2H- ftalazin-1- on, (4aR,8aS)- (cis)-4- (3,4-Dimetoksifenil)-2- (1,1-dioksoheksahidro- II<6->tiopiran-4-il)-4a,5,8,8a-tetrahidro- 2H-ftalazin- 1-on, (4aS,8aR)- (cis)-4- (3,4-Dimetoksifenil)-2- (1,1-dioksoheksahidro- H<6->tiopiran-4-il)-4a,5,8,8a-tetrahidro- 2H-ftalazin- 1-on i (cis)-4- (3-Ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-2- (1,1-dioksoheksahidro- II<6->tiopiran-4-il)-4a,5,8,8a-tetra-hidro- 2H-ftalazin-1- on, ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli.
54. Kombinacija za tretman prema bilo kom od zahteva 50,51 ili 52, gde je jedinjenje sa formulom 1 odabrano od (cis)-4- (2,3-Dihidro- 2,2-dimeitl-7-metoksibenzofuran-4-il)-2- (tetrahidrotiopiran-4-il)-4a,5,8,8a-tetrahidro- 2H-ftalazin- 1-on, (4aS,8aR)- (cis)-4- (3,4-Dimetoksifenil)-2- (1,1 -dioksoheksahidro- II<6->tiopiran-4-il)-4a,5,8,8a-tetrahidro- 2H-ftalazin-1- on i (cis)-4- (3-Ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-2-(1,1 -dioksoheksahidro- lI6-tiopiran-4-il)-4a,5,8,8a-tetra- hidro- 2H- ftalazin-1- on, ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli.
55. Kombinacija za tretman neoplazme limfocitnih ćelija, koja obuhvata: terapeutski efikasne količine (i) jedinjenja sa formulom 2 u kojoj Rl i R2 su oba vodonik ili zajedno formiraju jednu dodatnu vezu, R3 predstavlja derivat benzena sa formulom (a) ili (b) gde R4 je 1-4C-alkoksi ili l-4C-alkoksi koji je potpuno ili uglavnom supstituisan sa fluorom, R5 je 1-8C-alkoksi, 3-7C-cikloalkoksi, 3-7&cikloalkilmetoksi, ili l-4C-alkoksi koji je potpuno ili uglavnom supstituisan sa fluorom, R6 je 1-4C-alkoksi, 3-5C-cikloalkoksi, 3-5C-cikloalkilmetoksi, ili l-4C-alkoksi koji je potpuno ili uglavnom supstituisan sa fluorom, R7jel-4Galkili R8 je vodonik ili 1-4C-alkil, ili gde R7 i R8 zajedno i uključujući dva atoma ugljenika, za koje su oni vezani, formiraju spiro-povezani 5-, 6- ili 7-očlani ugljovodonični prsten, opciono prekinut sa jednim atomom kiseonika ili sumpora, R9 je l-4C-alkil, -S(O)2-R10, -S(0)2-(CH2)n-Rll, -(CH2)m-S(0)2-R12, -C(0)R13, -C(0)-(CH2)n- R14, -(CH2)m-C(0)-R15, Hetaril, Arill ili l-4C-alkil-Aril2, RIO je l-4Galkil, 5-dimetilaminonaftalin-l-il, -N(R16)R17, fenil ili fenil supstituisan sa R18 i/ili R19, Rll je-N(R16)R17, R12 je-N(R16)R17, R13 je l-4C-alkil, hidroksikarbonil-l-4C-alkil, fenil, piridil, 4-etil-piperazin-2,3-dion-l-il ili -N(R16)R17, R14 je-N(R16)R17, R15 je -N (R16) R17, fenil, fenil supstituisan sa R18 i/ili R19 i/ili R20, R16 i R17 su nezavisno jedan od drugog vodonik, l-7C-alkil, 3-7C-cikloalkil, 3-7C-cikloalkilmetil, fenil ili fenil supstituisan sa R18 i/ili R19 i/ili R20, ili R16 i R17 zajedno i uključujući atom azota za koji su oni vezani, formiraju 4-morfolinil-, 1-pirolidinil-, 1-piperidinil-, 1-heksahidroazepino- ili 1-piperazinil-prsten sa formulom (c) gde R21 je pirid-4-il, pirid-4-ilmetil, l-4Galkil-dimetilamino, dimetilaminokarbonilmetil, N-metil-piperidin-4-il, 4-morfolin-etil ili tetrahidrofuran-2-ilmetil, R18 je halogen, nitro, cijano, karboksil, l-4C-alkil, trifluormetil, l-4C-alkoksi, l-4C-alkoksikarbonil, amino, mono- ili di-l-4Galkilamino, aminokarbonil l-4Galkilkarbonilamino ili mono- ili di- l-4Galkilaminokarbonil, R19 je halogen, amino, nitro, l-4Galkil ili l-4C-alkoksi, R20 je halogen, Hetaril je pirimidin-2-il, tieno- [2,3-d]pirimidin-4-il, l-merjl-lH-pirazol-[3,4-d]pirimidin-4-il, tia- zolil, imidazolil ili furanil, Arill je piridil, fenil ili fenil supstituisan sa R18 i/ili R19, Aril2 je piridil, fenil, fenil supstituisan sa R18 i/ili R19,2-okso-2H-hrom-7-il ili 4-(1,2,3- tiadiazol-4-il)fenil, n je jedan ceo broj od 1 do 4, m je jedan ceo broj od 1 do 4, ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, i (ii) jednog ili više agenasa za indukciju diferencijacije i/ili agens koji je efikasan u podizanju intracelularne koncentracije cAMP ili stabilnog analoga cAMP.
56. Kombinacija za tretman neoplazme limfocitnih ćelija, koja obuhvata: terapeutski efikasne količine (i) jedinjenja sa formulom 2 u kojoj Rl i R2 su oba vodonik ili zajedno formiraju jednu dodatnu vezu, R3 predstavlja derivat benzena sa formulom (a) ili (b) gde R4 je l-4C-alkoksi ili l-4C-alkoksi koji je potpuno ili uglavnom supstituisan sa fluorom, R5 je l-8C-alkoksi, 3-7C-cikloalkoksi, 3-7C-cikloalkilmetoksi, ili l-4C-alkoksi koji je potpuno ili uglavnom supstituisan sa fluorom, R6 je l-4C-alkoksi, 3-5C-cikloalkoksi, 3-5C-cikloalkilmetoksi, ili 1-4C-alkoksi koji je potpuno ili uglavnom supstituisan sa fluorom, R7jel-4C-alkili R8 je vodonik ili 1-4C-alkil, ili gde R7 i R8 zajedno i uključujući dva atoma ugljenika, za koje su oni vezani, formiraju spiro-povezani 5-, 6- ili 7-očlani ugljovodonični prsten, opciono prekinut sa jednim atomom kiseonika ili sumpora, R9 je l-4C-alkil, -S(O)2-R10, -S(0)2-(CH2)n-Rll, -(CH2)m-S(0)-R12, -C(0)R13, -C(0)-(CH2)n- R14, -(CH2)m-C(0)-R15, Hetaril, Arill ili l-4C-alkil-Aril2, RIO je l-4C-alkil, 5-dimetjlaminonaftalin- 1-il, -N (R16) R17, fenil ili fenil supstituisan sa R18 i/ili R19, Rll je-N(R16)R17, R12 je-N(R16)R17, R13 je l-4C-alkil, hidroksikarbonil-l-4C-alkil, fenil, piridil, 4-etil-piperazin-2,3-dion-l-il ili -N(R16)R17, R14 je-N(R16)R17, R15 je -N(R16)R17, fenil, fenil supstituisan sa R18 i/ili R19 i/ili R20, R16 i R17 su nezavisno jedan od drugog vodonik, l-7C-alkil, 3-7C-cikloalkil, 3-7Gcikloalkilmetil, fenil ili fenil supstituisan sa R18 i/ili R19 i/ili R20, ili R16 i R17 zajedno i uključujući atom azota za koji su oni vezani, formiraju 4-morfolinil-, 1-pirolidinil 1-piperidinil-, 1-heksahidroazepino- ili 1-piperazinil-prsten sa formulom (c) gde R21 je pirid-4-il, pirid-4-ilmetil, l-4GaM-dimetilamino, dimetilaminokarbonilmetil, N-metil-piperidin-4-il, 4-morfolin-etil ili tetrahidrofuran-2-ilmetil, R18 je halogen, nitro, cijano, karboksil, l-4C-alkil, trifluormetil, l-4Galkoksi, l-4C-alkoksikarbonil, amino, mono- ili di-l-4Galkilamino, aminokarbonil l-4Galkilkarbonilamino ili mono- ili di-1-4C- alkilaminokarbonil, R19 je halogen, amino, nitro, l-4C-alkil ili l-4Galkoksi, R20 je halogen, Hetaril je pirimidin-2-il, tieno- [2,3-d]pirimidin-4-il, l-metil-lH-pirazol-[3,4-d]pirimidin-4-il, tia- zolil, imidazolil ili furanil, Arill je piridil, fenil ili fenil supstituisan sa R18 i/ili R19, Aril2 je piridil, fenil, fenil supstituisan sa R18 i/ili R19,2-okso-2H-hrom-7-il ili 4-(1,2,3- tiadiazol-4-il) fenil, n je jedan ceo broj od 1 do 4, m je jedan ceo broj od 1 do 4, ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, i (ii) jednog ili više agenasa za indukciju diferencijacije.
57. Kombinacija za tretman neoplazme limfocitnih ćelija, koja obuhvata: terapeutski efikasne količine (i) jedinjenja sa formulom 2 u kojoj Rl i R2 su oba vodonik ili zajedno formiraju jednu dodatnu vezu, R3 predstavlja derivat benzena sa formulom (a) ili (b) gde R4 je l-4C-alkoksi ili l-4C-alkoksi koji je potpuno ili uglavnom supstituisan sa fluorom, R5 je l-8C-alkoksi, 3-7C-cikloalkoksi, 3-7Gcikloalkilmetoksi, ili 1-4C-alkoksi koji je potpuno ili uglavnom supstituisan sa fluorom, R6 je l-4C-alkoksi, 3-5C-cikloalkoksi, 3-5C-cikloalkilmetoksi, ili 1-4C-alkoksi koji je potpuno ili uglavnom supstituisan sa fluorom, R7jel-4C-alkili R8 je vodonik ili 1-4C-alkil, ili gde R7 i R8 zajedno i uključujući dva atoma ugljenika, za koje su oni vezani, formiraju spiro-povezani 5-, 6- ili 7-očlani ugljovodonični prsten, opciono prekinut sa jednim atomom kiseonika ili sumpora, R9 je l-4C-alkil,-S(O)2-R10, -S(0)2-(CH2)n-Rll,-(CH2)m-S(0)2-R12, -C(0)R13, -C(0)-(CH2)n- R14, -(CH2)m-C(0)-R15, Hetaril, Arill ili l-4C-alkil-Aril2, RIO je 1-4C-alkil, 5-dimetilaminonaftalin- 1-il, -N (R16) R17, fenil ili fenil supstituisan sa R18 i/iU R19, Rll je-N(R16)R17, R12 je-N(R16)R17, R13 je l-4C-alkil, hidroksikarbonil-l-4C-alkil, fenil, piridil, 4-etil-piperazin-2,3-dion-l-il ili -N(R16)R17, R14 je-N(R16)R17, R15 je -N(R16)R17, fenil, fenil supstituisan sa R18 i/ili R19 i/ili R20, R16 i R17 su nezavisno jedan od drugog vodonik, l-7Galkil, 3-7C-cikloalkil, 3-7C-cikloalkilmetil, fenil ili fenil supstituisan sa R18 i/ili R19 i/ili R20, ili R16 i R17 zajedno i uključujući atom azota za koji su oni vezani, formiraju 4-morfolinil-, 1-pirolidinil-, 1-piperidinil 1-heksahidroazepino- ili 1-piperazinil-prsten sa formulom (c) gde R21 je pirid-4-il, pirid-4-ilmetil, l-4GaM-dimetilamino, dimetilaminokarbonilmetil, N-metil-piperidin-4-il, 4-morfolin-etil ili tetrahidrofuran-2-ilmetil, R18 je halogen, nitro, cijano, karboksil, l-4Galkil, trifluormetil, l-4C-alkoksi, 1-4G alkoksikarbonil, amino, mono- ili di-l-4C-alkilamino, aminokarbonil l-4Galkilkarbonilamino ili mono- ili di-l-4C-alkilaminokarbonil, R19 je halogen, amino, nitro, l-4C-alkil ili l-4Galkoksi, R20 je halogen, Hetaril je pirimidin-2-il, tieno- [2,3-d]pirimidin-4-il, l-metil-lH-pirazol-[3,4-d]pirimidin-4-il, tia- zolil, imidazolil ili furanil, Arill je piridil, fenil ili fenil supstituisan sa R18 i/ili R19, Aril2 je piridil, fenil, fenil supstituisan sa R18 i/ili R19, 2-okso-2H-hrom-7-il ili 4-(1,2,3- tjadiazol-4-il) fenil, n je jedan ceo broj od 1 do 4, m je jedan ceo broj od 1 do 4, ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, i (ii) agensa koji je efikasan u podizanju intracelularne koncentracije cAMP ili stabilnog analoga cAMP.
58. Kombinacija za tretman prema bilo kom od zahteva 55,56 ili 57, gde je jedinjenje sa formulom 2 odabrano od (4aS,8aR)- 4- (3,4- Dietoksifenil)- 2- [1- (toluen- 4- sulfonil)- piperidin- 4-il]- 4a,5,8,8a-tetrahidro- 2H-ftalazin-l-on, (4aS,8aR)-4- (3,4-Dietoksifenil)-2- (l-metansulfonil-piperidin-4-il)-4a,5,8,8a-tetrahidro- 2H-ftalazin-1-on, (4aS,8aR)-2- (1-Acetil-piperidin-4-il)-4- (3,4-dietoksifenil)-4a,5,8,8a-tetrahidro- 2H-ftalazin-1-on, 5-{4-[(4aS,8aR)-4- (3,4-Dietoksifenil)-1-okso- 4a,5,8,8a-tetrahidro- IH-ftalazin-2-il]-piperidin-1-il}-5-okso- pentanska kiselina, (4aS,8aR)- 4- (3,4- Dietoksifenil)- 2- [1- (1- piridin- 4- il- metanoil)- piperidin- 4- il]- 4a,5,8,8a- tetrahidro-2H- phthalazln-1- on, 4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-Dietoksifenil)-1-okso- 4a,5,8,8a-tetrahidro- lH-ftalazin-2-il]-piperidin-l-karboksilna kiselina terc-butilamid,
4- [(4aS,8aR)-4- (3,4- Dietoksifenil)-1-okso- 4a,5,8,8a-tetrahidro- IH-ftalazin-2-il]-piperidin-1-karboksilna kiselina fenilamid, 4-[(4aS,8aR)-4- (3,4-Dimetoksifenil)-1-okso- 4a,5,8,8a-tetrahidro- IH-ftalazin-2-il]-piperidin-1-karboksilna kiselina terc-butilamid, (cis)-4-[4-(7-Metoksi-2,2-dimetil-2,3-dihidro- benzofuran-4-il)- 1-okso- 4a,5,8,8a-tetrahidro- IH-ftalazin-2-il]-piperidin-1-karboksilna kiselina terc-butilamid, (4aS,8aR)- 4- (3,4- Dimetoksifenil)- 2- [1- (5- dimetilamino- naftalen-1- sulfonil)- piperidin- 4- il]-4a,5,8,8a-tetrahidro- 2H-ftalazin-1- on, (4aS,8aR)-4- (3,4-Dimetoksifenil)-2-[1- (4-nitro- fenil)-piperidin-4-il]-4a,5,8,8a-tetrahidro- 2H-ftalazin-l-on, (4aS,8aR)-4- (3,4-Dimetoksifenil)-2- (l-piridin-4- ilmetil- piperidin-4-il)-4a,5,8,8a- tetrahidro- 2H-ftalazin-l-on, (4aS,8aR)- 4- (3,4- Dimetoksifenil)- 2- [1- (morfolin- 4- karbonil)- piperidin- 4- il]- 4a,5,8,8a- tetrahidro-2H- ftalazin- 1-on, (4aS,8aR)- 2- {1- [2- (4- Amino- 3,5- dihlor- fenil)- 2- okso- etil]- piperidin- 4- il}- 4- (3,4- dimetoksifenil)-4a,5,8,8a- tetrahidro- 2H- ftalazin-1- on,
4- (3,4- Dimetoksifenil)- 2- [1- (1- metil- IH- pirazol[3,4- d]pirimidin- 4—il)-piperidin- 4- il]- 4a,5,8,8a- tetrahidro- 2H- naftalen-1- on, (4aS,8aR)- 4- (3,4- Dimetoksifenil)- 2- (1- tieno[2,3- d]pirimidin- 4- il- piperidin- 4- il)- 4a,5,8,8a- tetrahidro- 2H-ftalazin- 1-on, (4aS,8aR)- 4- (3,4- Dimetoksifenil)- 2- (1- pirimidin- 2- il- piperidin- 4- il)- 4a,5,8,8a- tetrahidro- 2H- ftalazin- 1- on, (4aS,8aR)- 4- (3,4- Dimetoksifenil)- 2- [1- (2- okso- 2H- hrom- 7- ilmetil)- piperidin- 4- il]- 4a,5,8,8a- tetrahidro- 2H- ftalazin-1- on,
4- (3,4- Dimetoksifenil)- 2- (1- izopropil- piperidin- 4- il)- 4a,5,8,8a- tetrahidro- 2H- ftalazin-1- on, (4aS,8aR)- 4- (3,4- Dimetoksifenil)- 2- [1- (2- morpholin- 4- il- 2- okso- etil)- piperidin- 4- il]- 4a,5,8,8a- tetrahidro- 2H-ftalazin- 1-on, (4aS,8aR)- 4- (3,4- Dimetoksifenil)- 2- (1- fenetil- piperidin- 4- il)- 4a,5,8,8a- tetrahidro- 2H- ftalazin-1- on, (4aS,8aR)- 4- (3,4- Dietoksifenil)- 2- [1- (morfolin- 4- karbonil)- piperidin- 4- il]- 4a,5,8,8a- tetrahidro-2H- ftalazin-1- on, (4aS,8aR)- 4- (3,4- Dimetoksifenil)- 2- (1- piridin- 3- ilmetil- piperidin- 4- il)- 4a,5,8,8a- tetrahidro- 2H-ftalazin-l-on, (4aS,8aR)- 4- (3,4- Dimetoksifenil)- 2- (1- piridin- 2- ilmetil- piperidin- 4- il)- 4a,5,8,8a- tetrahidro- 2H-ftalazin-1- on, (4aS,8aR)- 4- (3,4- Dietoksifenil)- 2- [1- (2- morfolin- 4- il- etanoil)- piperidin- 4- il]- 4a,5,8,8a- tetrahidro- 2H- ftalazin-1 - on, (4aS,8aR)- 4- (3,4- Dietoksifenil)- 2- (1- {2- [4- (2- dimetilamino- etil)- piperazin-1- il]- etanoil}- piperidin- 4- il)- 4a,5,8,8a- tetrahidro- 2H- ftalazin-1- on,
2- {4- [ (4aS,8aR)- 4- (3,4- Dimetoksifenil)-1- okso- 4a,5,8,8a- tetrahidro- IH- ftalazin- 2- il]- piperidin-1-il}- N- izopropil- acetamid, (4aS,8aR)- 4- (3,4- Dimetoksifenil)- 2- [1- (4-1,2,3- tjadiazol- 4- il- benzil)- piperidin- 4- il]- 4a,5,8,8a- tetrahidro- 2H- ftalazin-1- on,
1- (1- {4- [ (4aS,8aR)- 4- (3,4- Dimetoksifenil)-1- okso- 4a,5,8,8a- tetrahidro- IH- ftalazin- 2- il]- piperidin-1- il}- metanoil)- 4- etil- piperazin- 2,3- dion,
4- (2-{4-[(4aS,8aR)-4- (3,4-Dimetoksifenil)-1-okso- 4a,5,8,8a-tetrahidro- IH-ftalazin-2-il]-piperidin-1- il}- etanoilamino)- etil estar benzoeve kiseline i
2- {4- [(4aS,8aR)-4- (3,4-Dimetoksifenil)-1- okso- 4,5,8,8a-tetrahidro- IH-ftalazin-2-il]-piperidin-1-il}- acetamid, ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli.
59. Kombinacija za tretman prema bilo kom od zahteva 55,56 ili 57, gde je jedinjenje sa formulom 2 (4aS,8aR)- 4- (3,4- Dimetoksifenil)- 2- (1- pirimidin- 2- il- piperidin- 4- il)- 4a,5,8,8a- tetrahidro- 2H- ftalazin- 1- on ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
60. Kombinacija za tretman prema bilo kom od zahteva 55,56 ili 57, gde je jedinjenje sa formulom 2 (4aS,8aR)- 4- (3,4- Dimetoksifenil)- 2- (1- piridin- 2- ilmetil- piperidin- 4- il)- 4a,5,8,8a- tetrahidro- 2H-ftalazin-1- on ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
61. Kombinacija za tretman prema bilo kom od zahteva 55, 56 ili 57, gde je jedinjenje sa formulom 2
2- {4- [(4aS, 8aR)- 4- (3,4- Dimetoksifenil)-1- okso- 4a,5,8,8a- tetrahidro- IH- ftalazin- 2- il]- piperidin-1- il}- acetamid ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
62. Kombinacija za tretman neoplazme limfocitnih ćelija, koja obuhvata: terapeutski efikasne količine (i) jedinjenja koja su odabrana od N- (3,5- dihlorpirid-4-il)-3-ciklopentiloksi-4-metoksibenzamid [INN: PIKLAMILAST],
3- ciklopropilmetoksi- 4- difluormetoksi- N- (3,5- dihlorpirid- 4- il)- benzamid [INN: ROFLUMILAST], 3- ciklopropilmetoksi- 4- difluormetoksi- N- (3,5- dihlor-1- oksi- pirid- 4- il) - benzamid (Roflumilast- N-Oksid),
3- [3- (ciklopentiloksi)- 4- metoksibenzil]- 6- (etilamino)- 8- izopropil- 3H- purin [Kod za pretraživanje: V- 11294A], N- [9-metil-4-okso- 1-fenil- 3,4,6,7-tetrahidropirol[3,2,l-jk][l,4]benzo- diazepin- 3(R)-il]piridin- 4-karboksamid [Kod za pretraživanje: CI-1018],
3,7- dihidro- 3- (4- hlorfenil)-1- propil- IH- purin- 2,6- dion [INN: AROFILIN], N- (3,5- dihlor- 4- piridinil)- 2- [1- (4- fluorbenzil)- 5- hidroksi- IH- indol- 3- il]- 2- oksoacetamid [Kod za pretraživanje: AWD-12- 281], N- (3,5- dihlorpiridin- 4- il)- 2- [5- fluor-1- (4- fluorbenzil)- IH- indol- 3- il]- 2- oksoacetamid [Kod za pretraživanje: AWD-12- 343], Tetrahidro- 5- [4- metoksi- 3- [ (1S.2S.4R)- 2- norborniloksi]fenil]- 2 (IH)- pirimidon [INN: ATIZORAM];
[3- [3- (ciklopentiloksi)- 4- metoksifenil]-1,3- dihidro- 1,3- diokso- 2H- izoindol- 2- propanamid [Kod za pretraživanje: CDC- 801], Metansulfonska kiselina 2- (2,4- dihlorfenilkarbonil)- 3- ureidobenzo- furan- 6- il estar [INN: LIRIMI-LASTJ,
3,5- dihlor- 4- [8- metoksi- 2- (trifluormetil)hinolin- 5- ilkarboks- amido]piridin-1- oksid [Kod za pretraživanje: SCH- 351591], cis- 4- cijano- 4- [3- ciklopentiloksi- 4- metoksifenil]cikloheksan-1- karboksilna kiselina [INN: Cilomilast], jedinjenja sa kodovima za pretraživanje CDC- 998, D- 4396, IC- 485, CG 1088 i KW4490, ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, i (ii) jednog ili više agenasa za indukciju diferencijacije i/ili agensa koji je efikasan u podizanju intracelularne koncentracije cAMP ili stabilnog analoga cAMP.
63. Kombinacija za tretman neoplazme limfocitnih ćelija, koja obuhvata: terapeutski efikasne količine (i) jedinjenja koja su odabrana od N- (3,5- dihlorpirid- 4- il)- 3- ciklopentiloksi- 4- metoksibenzamid [INN: PIKLAMILAST],
3- ciklopropilmetoksi- 4- difluormetoksi- N- (3,5- dihlorpirid- 4- il)- benzamid [INN: ROFLUMILAST], 3- ciklopropilmetoksi- 4- difluormetoksi- N- (3,5- dihlor-1- oksi- pirid- 4- il)- benzamid (Roflumilast- N-Oksid),
3- [3- (ciklopentiloksi)- 4- metoksibenzil]- 6- (etilamino)- 8- izopropil- 3H- purin [Kod za pretraživanje: V-11294A], N- [9- metil- 4- okso- 1- fenil- 3,4,6,7- tetrahidropirol[3,2,l- jk] [l,4]benzo- diazepin- 3(R)- il]piridin- 4-karboksamid [Kod za pretraživanje: CI-1018],
3,7- dihidro- 3- (4- hlorfenil)-1- propil- IH- purin- 2,6- dion [INN: AROFILIN], N- (3,5- dihlor- 4- piridinil)- 2- [1- (4- fluorbenzil)- 5- hidroksi- IH- indol- 3- il]- 2- oksoacetamid [Kod za pretraživanje: AWD-12- 281], N- (3,5- dihlorpiridin- 4- il)- 2- [5- fluor-1- (4- fluorbenzil)- IH- indol- 3- il]- 2- oksoacetamid [Kod za pretraživanje: AWD-12- 343], Tetrahidro- 5- [4- metoksi- 3- [(1S,2S,4R)- 2- norborniloksijfenil]- 2 (IH)- pirimidon [INN: ATIZORAM];
[3- [3- (ciklopentiloksi) - 4- metoksifenil]-1,3- dihidro- 1,3- diokso- 2H- izoindol- 2- propanamid [Kod za pretraživanje: CDC- 801], Metansulfonska kiselina 2- (2,4- dihlorfenilkarbonil)- 3- ureidobenzo- furan- 6- il estar [INN: LIRIMILAST],
3,5- dihlor- 4- [8- metoksi- 2- (trifluormetil) hinolin- 5- ilkarboks- amido]piridin-1- oksid [Kod za pretraživanje: SCH-351591], cis- 4- cijano- 4- [3- ciklopentiloksi- 4- metoksifenil]cikloheksan-1- karboksilna kiselina [INN: Cilomilast], jedinjenja sa kodovima za pretraživanje CDC- 998, D- 4396, IC- 485, CC-1088 i KW4490, ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, i (ii) jednog ili više agenasa za indukciju diferencijacije.
64. Kombinacija za tretman neoplazme limfocitnih ćelija, koja obuhvata: terapeutski efikasne količine (i) jedinjenja koja su odabrana od N- (3,5- dihlorpirid- 4- il)- 3- ciklopentiloksi- 4- metoksibenzamid [INN: PIKLAMILAST],
3- ciklopropilmetoksi- 4- difluormetoksi- N- (3,5- dihlorpirid- 4- il)- benzamid [INN: ROFLUMILAST], 3- ciklopropilmetoksi- 4- difluormetoksi- N- (3,5- dihlor-1- oksi- pirid- 4- il)- benzamid (Roflumilast- N-Oksid),
3- [3- (ciklopentiloksi)- 4- metoksibenzil]- 6- (etilamino)- 8- izopropil- 3H- purin [Kod za pretraživanje: V-11294A], N- [9- metil- 4- okso-1- fenil- 3,4,6,7- tetrahidropirol[3,2,l-jk][l,4]benzo- diazepin- 3(R)- iljpiridin- 4-karboksamid [Kod za pretraživanje: CI-1018],
3,7- dihidro- 3- (4- hlorfenil)-1- propil- IH-purin- 2,6- dion [INN: AROFILIN], N- (3,5- dihlor- 4- piridinil)- 2- [1- (4- fluorbenzil)- 5- hidroksi- IH- indol- 3- il]- 2- oksoacetamid [Kod za pretraživanje: AWD-12- 281], N- (3,5- dihlorpiridin- 4- il)- 2- [5- fluor-1- (4- fluorbenzil)- IH- indol- 3- il]- oksoacetamid [Kod za pretraživanje: AWD-12- 343], Tetrahidro- 5- [4- metoksi- 3- [ (1S.2S.4R)- 2- norborniloksi]fenil]- 2(IH)- pirimidon [INN: ATIZORAM];
(3- [3- (ciklopentiloksi) - 4- metoksifenil]-1,3- dihidro- 1,3- diokso- 2H- izoindol- 2- propanamid [Kod za pretraživanje: CDC- 801], Metansulfonska kiselina 2- (2,4- dihlorfenilkarbonil)- 3- ureidobenzo- furan- 6- il estar [INN: LIRIMILAST],
3,5- dihlor- 4- [8- metoksi- 2- (trifluormetil)hinolin- 5- ilkarboks- amido]piridin-1- oksid [Kod za pretraživanje: SCH-351591], cis- 4- cijano- 4- [3- ciklopentiloksi- 4- metoksifenil]cikloheksan-1- karboksilna kiselina [INN: Cilomilast], jedinjenja sa kodovima za pretraživanje CDC- 998, D-4396, IC- 485, CG 1088 i KW4490, ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, i (ii) agensa koji je efikasan u podizanju intraceliularne koncentracije cAMP ili stabilnog analoga cAMP.
65. Kombinacija za tretman prema bilo kom od zahteva 62, 63 ili 64, gde je jedinjenje sa komponente (i) odabrano od N- (3,5- dihlor- 4- piridinil)- 2- [1- (4- fluorobenzil)- 5- hidroksi- IH- indol- 3- il]- 2- oksoacetamid [Kod za pretraživanje: AWD-12- 281], cis- 4- cijano- 4- [3- ciklopentiloksi- 4- metoksifenil]cikloheksan-1- karboksilna kiselina [INN: Cilomilast],
3- ciklopropilmetoksi- 4- difluormetoksi- N- (3,5- dihlorpirid- 4- il)- benzamid [INN: ROFLUMILAST] i
3- ciklopropilmetoksi- 4- difluormetoksi- N- (3,5- dihlor-1- oksi- pirid- 4- il)- benzamid (Roflumilast- N-Oksid), ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli.
66. Kombinacija za tretman prema bilo kom od zahteva 62, 63 ili 64, gde je jedinjenje iz komponente (i) odabrano od
3- ciklopropilmetoksi- 4- difluormetoksi- N- (3,5- dihlorpirid- 4- il)- benzamid [INN: ROFLUMILAST] i 3- ciklopropilmetoksi- 4- difluormetoksi- N- (3,5- dihlor-1- oksi- pirid- 4- il)- benzamid (Roflumilast-N- Oksid), ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli.
67. Kombinacija za tretman prema bilo kom od zahteva 62, 63 ili 64, gde je jedinjenje iz komponente (i)
3- ciklopropilmetoksi- 4- difluormetoksi- N- (3,5- dihlorpirid- 4- il)- benzamid [INN: ROFLUMILAST] ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
68. Kombinacija za tretman prema bilo kom od zahteva 62, 63 ili 64, gde je jedinjenje iz komponente (i)
3- ciklopropilmetoksi- 4- difluormetoksi- N- (3,5- dihlor-1- oksi- pirid- 4- il)- benzamid (Roflumilast-N- Oksid) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
69. Kombinacija za tretman prema bilo kom od zahteva 62,63 ili 64, gde je jedinjenje iz komponente (i) N- (3,5- dihlor- 4- piridinil)- 2- [1- (4- fluorobenzil)- 5- hidroksi- IH- indol- 3- il]- 2- oksoacetamid [Kod za pretraživanje: AWD-12- 281] ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
70. Kombinacija za tretman prema bilo kom od zahteva 62,63 ili 64, gde je jedinjenje iz komponente (i) cis- 4- cijano- 4- [3- ciklopentiloksi- 4- metoksifenil]cikloheksan-1- karboksilna kiselina [INN: Cilomilast] ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
71. Upotreba prema bilo kom od zahteva 2, 3, 5, 6, 8, 9,11,12,13,14,16,17,19, 20, 21,22,
23 ili 24, gde je agens za indukcije diferencijacije odabran od grupe koja se sastoji od svih trans oblika retinske kiseline, 13-cis-retinske kiseline, CD437, reksinoida, inhibitora histon deacetilaze, inhibitora DNK metiltransferaze, hematopoetskih faktora rasta, interferona a, interleukina 1, TRAIL, heksametilen bis-acetamida, holekalciferola, arsen trioksida, katehin epigalokatehin-3-galata zelenog čaja, inhibitora DNK topoizomeraze II, taraksinske kiseline, verticinona, PPAR-gama agonista, antitela protiv CD 19, CD20 ili CD22, CD33-pojedinačnih antitela ili kao konjugata, alkilujućih citostatika, purin analoga, citozin-arabinozida, anticilina, vinka-alkaloida i glukokortikosteroida.
72. Upotreba prema bilo kom od zahteva 2,3,5,6,8,9,11,12,13,14,16,17,19,20,21,22,
23 ili 24, gde je agens za indukciju diferencijacije inhibitor histon deacetilaze.
73. Upotreba prema bilo kom od zahteva 2, 3, 5, 6, 8, 9,11,12,13,14,16,17,19,20,21,22, 23 ili 24, gde je agens za indukciju diferencijacije - svi trans oblici retinske kiseline.
74. Upotreba prema bilo kom od zahteva 2,4,5,6,8,10,11,12,13,14,16,18,19,20,21,22,
23 ili 24, gde je agens koji je efikasan u podizanju intracelularne koncentracije cAMP odabran iz grupe koja se sastoji od prostaglandina E2, derivata prostaciklina, dopamina, dobutamina, p2-adrenoreceptor agonista, adenozin Al receptor agonista, adenozin A2 receptor agonista i forskolina.
75. Metod prema bilo kom od zahteva 26, 27,29,30,32, 33, 35, 36, 37, 38,40,41, 43, 44,45, 46,47,48 ili 49, gde je agens za indukciju diferencijacije odabran iz grupe koja se sastoji od svih trans oblika retinske kiseline, 13-cis-retinske kiseline, CD437, reksinoida, inhibitora histon deacetilaze, inhibitora DNA metiltransferaze, hematopoetskih faktora rasta, interferona a, interleukina 1, TRAIL, heksametilen bisacetamida, holekalciferola, arsen trioksida, katehin epigalokatehin-3-galata zelenog čaja, inhibitora DNK topoizomeraze II, taraksinske kiseline, verticinona, PPAR-gama agonista, antitela protiv CD19, CD20 ili CD22, CD33-pojedinačnih antitela ili kao konjugata, alkilujućih citostatika, purin analoga, citozin-arabinozida, anticilina, vinka-alkaloida i glukokortikosteroida.
76. Metod prema bilo kom od zahteva 26,27,29,30,32,33,35,36,37,38,40,41,43, 44,45,46,47,48 ili 49, gde je agens za indukciju diferencijacije inhibitor histon deacetilaze.
77. Metod prema bilo kom od zahteva 26,27,29,30,32,33,35, 36,37,38,40,41,43, 44,45,46,47,48 ili 49, gde je agens za indukciju diferencijacije - svi trans oblici retinske kiseline.
78. Metod prema bilo kom od zahteva 26,28,29, 30, 32, 34, 35, 36, 37,38,40,42,43, 44,45,46,47, 48 ili 49, gde je agens koji je efikasan za podizanje intracelularne koncentracije cAMP odabran iz grupe koja se sastoji od prostaglandina E2, derivata prostaciklina, dopamina, dobutamina, p2-adrenoreceptor agonista, adenozin Al receptor agonista, adenozin A2 receptor agonistsa i forskolina.
79. Kombinacija za tretman prema bilo kom od zahteva 50,51,53,54,55,56,58,59, 60,61, 62, 63, 65, 66, 67, 68, 69 ili 70, gde je agens za indukciju diferencijacije odabran iz grupe koja se sastoji od svih trans oblika retinske kiseline, 13-cis-retinske kiseline, CD437, reksinoida, inhibitora histon deacetilaze, inhibitora DNK metiltransferaze, hematopoetskih faktora rasta, interferona a, interleukina 1, TRAIL, heksametilen bisacetamida, holekalciferola, arsen trioksida, katehin epigalo-katehin-3-galata zelenog čaja, inhibitora DNK topoizomeraze II, taraksinske kiseline, verticinona, PPAR-gama agonista, antitela protiv CD19, CD20 ili CD22, CD33-antitela pojedinačna ili kao konjugata, alkilujućih citostatika, purin analoga, citozin-arabinozida, anticilina, vinka-alkaloida i glukokortikosteroida.
80. Kombinacija za tretman prema bilo kom od zahteva 50, 52, 53, 54,55, 57, 58, 59, 60,61,
62, 64, 65, 66, 67, 68, 69 ili 70, gde je agens koji je efikasan u podizanju intracelularne koncentracije cAMP odabran iz grupe koja se sastoji od prostaglandina E2, derivata prostaciklina, dopamina, dobutamina, (32-adrenoreceptor agonista, adenozin Al receptor agonista, adenozin A2 receptor agonista i forskolina.
81. Kombinacija za tretman prema bilo kom od zahteva 50, 51,53,54,55,56,58,59,60,61, 62, 63,65,66,67,68, 69 ili 70, gde je agens za indukciju diferencijacije inhibitor histon deacetilaze.
82. Kombinacija za tretman prema bilo kom od zahteva 50, 51, 53, 54,55,56, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 65, 66, 67,68, 69 ili 70, gde je agens za indukciju diferencijacije - svi trans oblici retinske kiseline.
83. Upotreba prema bilo kom od zahteva 1 - 24 i 71 - 74, gde neoplazma limfocitnih ćelija je leukemija.
84. Metod prema bilo kom od zahteva 25 - 49 i 75 - 78, gde neoplazma limfocitnih ćelija je leukemija.
85. Kombinacija za tretman prema bilo kom od zahteva 50 - 70 i 79 - 82, gde neoplazma limfocitnih ćelija je leukemija.
YUP-2005/0523A 2003-01-14 2004-01-14 Pde4 inhibitori za tretman neoplazmi limfocitnih ćelija RS20050523A (sr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP03000787 2003-01-14
PCT/EP2004/000196 WO2004062671A2 (en) 2003-01-14 2004-01-14 Pde4 inhibitors for the treatment of neoplasms of lymphoid cells

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS20050523A true RS20050523A (sr) 2007-09-21

Family

ID=32695591

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
YUP-2005/0523A RS20050523A (sr) 2003-01-14 2004-01-14 Pde4 inhibitori za tretman neoplazmi limfocitnih ćelija

Country Status (10)

Country Link
US (1) US20060148804A1 (sr)
EP (1) EP1587512A2 (sr)
JP (1) JP2006515367A (sr)
AU (1) AU2004204355B2 (sr)
CA (1) CA2512819A1 (sr)
HR (1) HRP20050699A2 (sr)
IS (1) IS7970A (sr)
PL (1) PL378247A1 (sr)
RS (1) RS20050523A (sr)
WO (1) WO2004062671A2 (sr)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PE20060272A1 (es) 2004-05-24 2006-05-22 Glaxo Group Ltd (2r,3r,4s,5r,2'r,3'r,4's,5's)-2,2'-{trans-1,4-ciclohexanodiilbis-[imino(2-{[2-(1-metil-1h-imidazol-4-il)etil]amino}-9h-purin-6,9-diil)]}bis[5-(2-etil-2h-tetrazol-5-il)tetrahidro-3,4-furanodiol] como agonista a2a
GB0514809D0 (en) 2005-07-19 2005-08-24 Glaxo Group Ltd Compounds
WO2009011897A1 (en) * 2007-07-17 2009-01-22 Combinatorx, Incorporated Combinations for the treatment of b-cell proliferative disorders
EA201000219A1 (ru) * 2007-07-17 2010-12-30 Комбинейторкс, Инкорпорейтед Способ и композиция для лечения в-клеточных пролиферативных нарушений
WO2009147169A1 (en) * 2008-06-03 2009-12-10 Universite Paris Diderot-Paris 7 Pharmaceuticl compositions useful for the treatment of cancers, in particular acute myeloid leukemia and acute promyelocytic leukemia
WO2009151569A2 (en) * 2008-06-09 2009-12-17 Combinatorx, Incorporated Beta adrenergic receptor agonists for the treatment of b-cell proliferative disorders
EP2721030B1 (en) * 2011-06-17 2015-12-16 Takeda GmbH Novel phthalazinone-pyrrolopyrimidinecarboxamide derivatives
AR089232A1 (es) * 2011-12-16 2014-08-06 Chiesi Farma Spa Potenciacion inducida por inhibidores de pde4 en el tratamiento de la leucemia

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU6047099A (en) * 1998-09-24 2000-04-10 Boston Medical Center Corporation Compositions and methods for the treatment of chronic lymphocytic leukemia
US6624154B1 (en) * 1999-04-23 2003-09-23 Bristol-Myers Squibb Company Compositions and methods for treatment of hyperproliferative diseases
US6232121B1 (en) * 1999-06-03 2001-05-15 Hugh S. Keeping Methods for the production of biologically active agents contained in an extracellular matrix
AU5195599A (en) * 1999-08-10 2001-03-13 Wago Co., Ltd. Anchor bolt and method of manufacturing the anchor bolt
CA2715683A1 (en) * 1999-08-21 2001-03-01 Nycomed Gmbh Synergistic combination
HUP0203487A2 (hu) * 1999-10-25 2003-02-28 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Tetrahidrotiopirán-ftalazinon-származékok, mint PDE4-inhibitorok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
JP2003535148A (ja) * 2000-06-06 2003-11-25 グラクソ グループ リミテッド 癌の治療方法
HRP20030636B1 (en) * 2001-02-15 2012-05-31 Nycomed Gmbh Phthalayinone-piperidino-derivatives as pde4 inhibitors
GB0111497D0 (en) * 2001-05-11 2001-07-04 Medical Res Council Therapeutic methods

Also Published As

Publication number Publication date
AU2004204355A1 (en) 2004-07-29
WO2004062671A3 (en) 2005-01-27
IS7970A (is) 2005-08-05
JP2006515367A (ja) 2006-05-25
PL378247A1 (pl) 2006-03-20
CA2512819A1 (en) 2004-07-29
WO2004062671A2 (en) 2004-07-29
EP1587512A2 (en) 2005-10-26
HRP20050699A2 (en) 2006-11-30
AU2004204355B2 (en) 2009-12-17
US20060148804A1 (en) 2006-07-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN110621316B (zh) 用ehmt2抑制剂进行的组合疗法
US20120196867A1 (en) Composition comprising a pde4 inhibitor and a pde5 inhibitor
JP2015536973A (ja) ＰＤＥ４阻害剤とＰＩ３δ阻害剤または二重ＰＩ３δ−γキナーゼ阻害剤とを含有する薬学的組成物
TW200914048A (en) Combinations for the treatment of B-cell proliferative disorders
TW202014193A (zh) 包含碳環核苷酸之2’3’－環二核苷酸
KR20120046099A (ko) 섬유화를 억제하고 섬유화 질병을 치료하는 방법
CA2426120A1 (en) Combination use of acetylcholinesterase inhibitors and gabaa inverse agonists for the treatment of cognitive disorders
JP2004517863A (ja) プリン作用性レセプターアンタゴニストとしてのピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンおよびそれらの使用
CA2904767C (en) Methods and compositions for improving cognitive function
JP2003525238A (ja) 抗腫瘍性ポドフィロトキシン誘導体とのファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤組み合わせ剤
AU2004204355B2 (en) PDE4 inhibitors for the treatment of neoplasms of lymphoid cells
JP2003525239A (ja) タキサン化合物とのファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤の組み合わせ剤
CA2871151C (en) Treatment of addiction and impulse-control disorders using pde7 inhibitors
US20140303197A1 (en) Methods of treating and preventing leukemia and other cancers of the blood and bone
EP2303255A1 (en) Pharmaceutical compositions useful for the treatment of cancers, in particular acute myeloid leukemia and acute promyelocytic leukemia
Kim et al. Indeno [1, 2-c] isoquinolines as enhancing agents on all-trans retinoic acid-mediated differentiation of human myeloid leukemia cells
JP5154408B2 (ja) 好酸球増加症候群のためのピリミジルアミノベンズアミド誘導体
WO2010065685A1 (en) Method of treating c-kit positive relapsed acute myeloid leukemia
JPH04503814A (ja) 抗マラリア組成物及び使用方法
CN115634228B (zh) 嘌呤合成抑制剂在制备治疗缺血和缺血再灌注损伤药物中的应用
JPH02212426A (ja) 医薬組成物
CN121177494A (zh) Ipi549和bmn673联合在治疗白血病中的应用
WO2026081738A1 (zh) PI3Kα突变选择性抑制剂的用途
WO2023097071A3 (en) Methods for treating traumatic brain injury
AU2013201989A1 (en) Treatment of addiction and impulse-control disorders using PDE7 inhibitors