RS20050590A - Lek za profilaksu i tretman arterioskleroze i hipertenzije - Google Patents

Abstract

Lek koji podrazumeva sledeći preparat: (A) antagonist receptora angiotenzina II izabran iz grupe koju čine jedinjenja opšte formule (I), njihove farmakološki prihvatljive estre i njihove farmakološki prihvatljive soli (na primer, olmesartan metiloksomil i slično); i (B) blokator kalcijumovih kanala izabran iz grupe koja se sastoji od dreivata 1,4-dihinropiridina i njihovih farmakološki prihvatljivih soli kao aktivnih sastojaka (na primer, azelniditin i slično) za profilaksu i/ili tretman arterioskleroze, hipertenzije, srčanih oboljenja, bubrežnih oboljenja ili cerbrovaskularnih oboljenja.

Description

SPECIFIKACIJA

Lek za profilaksu i tretman arterioskleroze i hipertenzije

[ Tehnička oblast ]

Predočeni pronalazak se odnosi na lek za profilaksu i/ili tretman

arterioskleroze. Takođe, sadašnji pronalazak se odnosi na lek za

profilaksu i/ili medicinski tretman bolesti kao što su hipertenzija, bolesti srca (angina pektoris, infarkt miokarda, aritmija (uključujući iznenadnu srčanu smrt), srčanu slabost ili hipertrofiju miokarda), bubrežne bolesti (dijabetska nefropatija, glomerulonefritis ili nefroskleroza) ili cerebrovaskulame bolesti (moždani infarkt ili moždano krvavljenje).

[Osnova pronalaska]

U današnje vreme, blokatori kalcijumovih kanala i inhibitori sistema renin-angiotenzin su u širokoj kliničkoj upotrebi za profilaksu i tretmen hipertenzije. Različiti

tipovi blokatora kalcijumovih kanala su u upotrebi, i među njima 1,4-dihidropiridinski derivati kao što su amlodipin, benidipin, nitrendipin manidipin, nikardipin,

nifedipin, nisoldipin, cilindipin, lerkandipin, niguldipin, nimodipin, aranidipin,

efonidipin, bamidipin, felodipin, nilvadipin, azelnidipin i slični su blokatori kalcijumovih kanala dugog dejstva i u širokoj su kliničkoj upotrebi kao prvi izbor

antihipertenzitivnih sretstava. Štaviše, kao inhibitori sistema renin-angiotenzin,

klinička upotreba antagonista receptora angiotenzina II raste sve više i više pošto,

kao prvo, antagonisti receptora angiotenzina II nemaju nus-efekte kao što su kašalj, koji je bio uzrok problema izazvanih inhibitorima angiotenzin konvertujućeg enzima (ACE), i kao drugo, oni ispoljvaju zaštitne efekte na kardiovaskularni i bubrežni sistem. Ipak,

krvni pritisak pacijenata sa hipertenzijom namože biti potpuno kontrolisan samo jednom vrstom ovih lekova u mnogim slučajevima.

Pošto blokatori kalcijumovih kanala ispoljavaju natriuetično dejstvo kao dodatak vazodilatacionom delovanju, oni su takođe efikasni protiv hipertenzije izazvane zadržavanjem tečnosti (renin-nezavisna hipertenzija). Sa druge strane, antagonisti receptora angiotenzina II su

delimično efektivni protiv renin-zavisne hipertenzije, i dodatno, oni ispoljavaju odlične zaštitne aktivnosti u nekoliko organa. Zbog toga su stabilni i značajni antihipertenzitivni efekti očekivani kod kombinovane upotrebe blokatora kalcijumovih kanala i antagonista receptora angitenzina II, bez obzira na to šta je uzrok hipertenzije.

Mnogo kombinovanih lekova koji uključuju blokatore kalcijumovih kanala i antagoniste receptora angiotenzina II je predloženo (na primer, International Publication Number 01/15674 Official Gazette, International Publication Number 01/78699 Official

Gazette, International Publicatin Number 02/43807 Official Gazette, Internatinal

Publicatin Number 01/76632 Official Gazette, International Publication Number

01/74390 Official Gazette, Japanese Patent Publicatin (Kohyo) Number 2002-524408,

International Publication Number 92/10097 Official Gazette, Japanese Patent

Publicatin (Kokoku) Number Hei 7-035372, United Kingdom Patent Application

Pubication Number 2268743 Specification, Japanese Patent Publicatin (Kokai)

Number Hei 6-56789, Japanese Patent Publicatin (Kokai) Number Hei 5-155867,

United States Patent Application Number 2001/0004640 Specificatin, USP

6204281 Specification, Japanese Patent Number 3057471, Japanese Patent Number 2930252, Japanese Patent Publicatin (Kohyo) Number 2002-507213, Japanese Patent Publicatin (Kohyo) Number 2001 -513498, Japanese Patent Publicatin (Kohyo)

Number 2000-508632, Japanese Patent Publicatin (Kokoku) Number Hei 7-91299,

Japanese Patent Publicatin (Kokoku) Number Hei 7-14939, Japanese Patent

Publicatin (Kokai) Number Hei 6-65207,, Japanese Patent Publicatin (Kokai) Number

Hei 5-213894, Japanese Patent Publicatin (Kohyo) Number 2002-518417, Japanese

Patent Publicatin (Kohyo) Number 2002-506010, and Japanese Patent Publicatin

(Kohyo) Number 2001 -522872), i utvrđeno je da se optimalni antihipertenzitivni efekti postižu kombinovanom primenom stpecifičnih blokatora kalcijumovih kanala i spacifičnih antagonista receptora angiotenzina II što je u nekim od gore navedenih publikacija opisano. Ipak, efekti kombinovane primene spacifičnog antagoniste receptora angiotenzina II i specifičnog blokatora kalcijumovih kanala iz predočenog pronalaska nisu poznati.

Sa druge strane, karakteristike patoloških promma u ranim stadijumima aretrioskleroze su abnormalno zadebljanje srednje velikih arterija ili velikih arterija, i patološke promene u ranim stadijumima arterioskleroze se karakterišu povredom endotela, migracijom glatkih mišićnih ćelija krvnih sudova (VSMC) u tuniku intimu krvnih sudova, proliferacijom glatkih mišićnih ćelija krvnih sudova, akimulacijom masti unutar ćelija (penaste ćelije), i slično. Dodatno, pod hipertenzitivnim uslovima, koji su udruženi sa napredovanjem arterioskleroze, poznato je da se vakularna citoarhitektura menja kao odgovor na različite opterećujuće faktore za krvne sudove i dešava se remodelovanje krvnih sudova. Remodelovanje krvnih sudova ukazuje na strukturne promene u krvnim sudovima uzrokovane hemodinamskim promrnama kao što su promene krvnog toka i pritiska na zid krvnog suda. Pored tga smatra se da supstance kao što su faktor rasta i citokini, vazoaktvne supstance doprinoserazvoju procesa.

Na primer, poznato je da angiotenzin II, koji je

vazokonstriktivni faktor poreklom iz endotela, olakšava proliferaciju glatkih mišićnih ćelija krvnih sudova(Medical Clinics of Japan, Vol. 21, 1924, 1995), i takođe olakšava remodelovanje krvnih sudova (Journal of Clinical and Experimental Medicine (IGAKU NO AYUMI), Vol. 193, 361,2000).

Ipak, detalji mehanizama progresije arterioskleroze od patogeneze

do uznapredovale bolesti nisu dovoljno razjašnjeni. Dodatno, detalji mehanizama remodelovanja krvnih sudova su takođe nepoznati. Mada postoje neki izveštaji koji opisuju povezanost između antagonista receptora angiotenzina II i remodelovanja krvnih sudova (Circulation, 104,2716, 2001), efekti blokatora kalcijumovih kanala na patološke promene u arteriosklerozi i oštećenje krvnih sudova kao i njihovi mehanizmi su malo poznati. Sta više, profilaktička i terapeutska dejstva kombinovanih

primena blokatora kalcijumovih kanala i antagonista receptora angiotenzina II

protiv arterioskleroze su malo razmatrana, ako su uopšte. Naročito, efekti blokatora kalcijumovih kanala na sistem renin-angiotenzin i sinergističkki efekti blokatora kalcijumovih kanala i antagonista receptora angiotenzina II su malo poznati,

uprkos činjenici da su oni važni činioci u terapeutskim aspektima arterioskleroze.

Staviše, pošto perkutana intervencija na srcu (PCI) uključujući perkutanu transluminalnu srčanu angioplastiju (PTCA) i stent implantaciju imaju malu invazivnost, one zauzimaju centralno mesto u današnjoj terapijskoj strategiji protiv ishemijskih bolesti srca. Međutim, glavni je problem restenoza koja se pojavlju je unutar nekoliko meseci nakon operacije kod 30-45% pacijenata koji su podvrgnuti ovim hiruškim zahvatima.

U pogledu mehanizama restenoze koji prate PCI, smanjenje dijametra svih

krvnih sudova u kasnijim periodima posle PCI (to jest, remodelovanje) smatra se važnim, u dodatku na hiperplaziju i hipertrofiju neointime izvaznu proliferacijom glatkih

mišićnih ćelija i akumulacijom ekstracelularnog matriksa, koji produkuju glatke mišićne ćelije (Coronari Intervention, Vol. 1,12; Medical Clinics of Japan, Vol. 21,

1924, 1995). U ovakvim okolnostima, potreban je razvoj novih lekova koji mogu

uspešno sprečiti restenozu krvnih sudova posle PCI. Pored svega toga, do sada nije razvijen nijedan lek sa visokom efikasnošću.

[Sadržaj pronalaska]

Predmet predočenog pronalaska je da obezbedi lekove za prevenciju

i/ili tretman arterioskleroze. Još preciznije, predmet predočenog

pronalaska je da obezbedi lekove za prevanciju ili inhibiciju proliferacije glatkih mišića krvnih sudova i formranja neointime u krvnim sudovima Osim toga, još jedan predmet sadašnjeg pronalaska je da obezbedi lekove koji uspešno inhibiraju remodelovanje krvnih sudova i sprečavaju napredovanje arterioskleroze kao i restenozu krvnih sudova koja prati PCI.

Štaviše, drugi predmet predočenog pronalaska je da obezbedi lekove za

profilaksu i tretman hipertenzije ili bolesti izazvanih hipertenzijom. Još

preciznije, predmet je da obezbedi lekove za profilaksu i/ili medicinski

tretman hipertenzije, bolesti srca [angine pektoris, infarkta miokarda,

aritmije(uključujući iznenadnu srčanu smrt), srčanu insuficijenciju ili srčanu hipertrofiju], bubrežnih bolesti (dijabetska nefropatija, glomerulonefritis ili nefrociroza) ili

cerebrovaskularnih bolesti (moždani infarkt ili moždano krvavljenje) (naročito lekove za prevenciju i tretman hipertenzije).

Predstavljeni pronalazači su prefinjeno istraživali gore opisane predmete, i

našli da kombinovana upotreba specifičnih blokatora kalcijumovih kanala i specifičnih

antagonista receptora angotenzina II moćno sprečava proliferaciju glatkih mišićnih ćelija krvnih sudova kao i formiranje neointime u krvnim sudovim, i otkriveno je da inhibitorno dejstvo kombinovane primene dve vrste agensa sinergističko, i takođe je otkriveno daje snažno inhibitorno dejstvo uočeno sa nižim dozama nego kada su oni upotrebljeni pojedinačno. Povrh toga, predstavljeni pronalazači su otkrili daje kombinovana primena, kao što je gore opisana, izvanredno sprečila remodelovanje krvnih sudova i da lek uspešno inhibira restenozu koja prati PCI.

Štaviše, predstavljeni pronalazači su otkrili da prethdno opisana kombinovana upotreba specifičnih blokatora kalcijumovih kanala i specifičnih antagonista receptora angiotenzina II može da postigne odlično antihipertenzitivno dejstvo. Pored toga, predstavljeni pronalazači su otkrili daje predočeni lek inzvaredno efikasan za profilaksu i/ili tretman hipertenzije, srčanih oboljenja [angine pektoris, infarkta miokarda,

aretmija (uključujući iznenadnu srčanu smrt), srčane insuficijencije ili srčane hipertofije], bubrežnih oboljenja (dijabetske nefropatije, glomerulonefritisa ili nefroskleroze) ili cerebrovaskularnih poremećaja (moždani infarkt ili moždano krvavljenje). Prema tome predočeni pronalazak je bio u potpunosti zasnovan na ovim gore opisanim zaključcima.

Predočeni pronalazak predstavlja lek za prevenciju i/ili tretman

arterioskleroza, koji uključuje sledeće sastojke:

(A) antagonist receptora angiotenzina II izabran iz grupe koja se sastoji od jedinjenja koja imaju opštu formulu (I),

njihove farmakološki prihvatljive estre i njihove farmakološki pririhvatljve soli; i

(B) blokator kalcijumovih kanala izabran iz grupe koja se sastoji od derivata 1,4-dihidropiridina i njihove farmakološki prihvatljive soli

kao aktivne sastojke.

Staviše, sa druge različite tačke gledišta predočenog pronalaska, on predstavlja lek za inhibiciju proliferacije glatkih mišićnih ćelija krvnih sudova koji sadrži jedinjenje (A) i jedinjenje (B) kao aktivne sastojke;

lek za inhibiciju formiranja neointime u krvnim sudovima koji sadrži jedinjenje (A) i jedinjenje (B) kao aktivne sastojke; i lek za inhibiciju remodelovanja krvnih sudova koji sadrži jedinjenje (A) i jedinjenje (B) kao aktivne sastojke. Ovo lekovi mogu biti korišćeni, na primer, kao profilaktičko sretstvo za restenozu koja prati perkutanu srčanu intervenciju. Sa

ove tačke gledišta, lek za prevenciju restenoze koja prati

perkutanu srčanu intervenciju koji sadrži jadinjenje (A) i jedinjenje

(B) je predstavljen predočenim pronalaskom.

Pored toga, predočeni pronalazak predstavlja lek za prevenciju i/ili

tretman hipertenzije ili oboljenja izazvanih hipertenzijom koji sadrži sledeća

jedinjenja kao aktivne sastojke;

(A) antagonist receptora angiotenzina II izabran iz grupe koja se sastoji od

jedinjenja koja imaju prethodno opisanu formulu (I), i njihovih farmakološki prihvatljivih

estara i njihovih farakološki prihvatljivih soli; i

(B) blokator kalcijumovih kanala izabran iz grupe koja se sastoji od derivata 1,4-dihidropiridina i od nihovih farmakološki prihvatljivih soli; i

leka za prevenciju i/ili tretman srčanih oboljenja [angina pektoris,

infarkt miokarda, aritmie(uključujući iznenadnu srčanu smrt), srčana insuficijencija, srčana hipertrofija i slično], bubrežnih oboljenja (dijabetska nefropatija, glomerulonefritis, nefrociroza i slično), ili cerebrovaskularnih poremećaja (moždani infarkt, moždano krvavljenje i slično) koji sadrži sledeća jedinjenja kao aktivne sastojke;

(A) antagonist receptora angitenzina II izabran iz grupe koja sadrži jedinjenje koje ima prethodno opisanu formulu (I), njegove farmakološki prihvatljive

estre i njegove farmakološki prihvatljive soli; i

(B) blokator kalcijumovih kanala izabran iz grupe koja sadrži derivate 1,4-dihidropiridina i njegove farmakološki prihvatljive soli.

Prema prioritetnom utelotvorenju pronalaska, predstavljen je gore

opisan lek koji kao farmaceutski preparat koji sadrži jedinjenje (A) i jedinjenje (B) kao aktivne sastojke. Ovaj farmaceutski preparat može da sadrži

jeden ili više ekscipienata za formulisanje. Prema drugom prioritetnom utelotvorenju ovog pronalaska, predstavlja gore opisan lek primenjivanjem jedinjenja (A) i

jedinjenja (B) istovrmeno ili odvojeno u određenim predviđenim intervalima.

Štaviše, prema još prioritetnijem utelotvorenju pronalaska,

gore opisan lek je predstavljen kao farmaceutski preparat koji uključuje antagonist receptora angiotenzina II i blokator kalcijumovih kanala, gde je pomenuti antagonist receptora angitenzina II (5-metil-2-okso-l,3-dioksolen-4-il)metil 4-(l-hidroksi-l-metiletil)-2-propil-l-[[2'-(lH-tetrazol-5-il)bifenil-4-il]metil]imidazol-5-karboksilat (niže pomenut takođe kao „olmesartan

medoksomil" u nekim delovima predočene specifikacije) i pomenuti blokator kalcijumovih kanala je bilo koji izabran iz grupe blokatora kalcijumovih kanala koja uključuje (±)-2-amino-l,4-dihidro-6-metil-4-(3-nitrofenil)-3,5-piridin-dikarboksilat-3-(l-difenilmetilazetidin-3-il)estar 5-izopropilestar (niže pomenut takođe kao „azelnidipin" u nekim delovima predočene specifikacije); amilodipin, benidipin, nitrendipin, manidipin, nicardipin, nifedipin, nisoldipin, cilnidipin, lercandipin, niguldipin, nimodipin, aranidipin, efonidipin, barnidipin, felodipin, i nilvadipin; i prioritetni blokator kalcijumovih kanala je azelnidipin.

Sa drugog aspekta predočenog pronalaska, predočeni pronalazak predstavlja korišćenje antagonista receptora angiotenzina II izabranog iz grupe koja uključuje jedinjenje gore opisane formule (I), njegove farmakološki prihvatljive estre i njegove fermakološki prihvatljive soli za proizvodnju gore opisanog leka,

i upotrebu blokatora kalcijumovih kanala izabranog iz grupe

koja uključuje derivate 1,4-dihidropiridina i njegove farmakološki prihvatljive soli za proizvodnju gore opisanog leka.

Štaviše, predočeni pronalazak predstavlja metode za profilaksu i/ili

tretman arterioskleroze, uključujući bilo koji proces primene efektivnih doza gore pomenutog jedinjenja (A) i gore pomenutog jedinjenja (B) na sisarma uključujućiu i ljude; metode za inhibiciju proliferacije glatkih mišićnih ćelija krvnih sudova,

uključujući bilo koji proces primene efektivnih doza gore pomenutog jedinjenja (A) i gore pomenutog jedinjenja (B) na sisarima uključujući i ljude; metode za inhibiciju formiranja neointime krvnih sudova, uključujući bilo koji proces primene efektivnih doza gore pomenutog jedinjenja (A) i gore pomenutog jedinjenja (B) na sisarima uključujući i ljude; metode za inhibiciju remodelovanja krvnih sudova, uključujući bilo koji proces upotrebe efektivnih doza gore pomenutog jedinjenja (A) i gore pomenutog jedinjenja (B) na sisarima uključujući i ljude; i metode za inhibiciju restenoze koja prati perkutanu srčanu intervenciju, uključujući bilo koji proces primene

efektivnih doza gore pomenutog jedinjenja (A) i gore pomenutog jedinjenja (B) na sisarima uključujući i ljude. Poželjnije, u predočenom pronalasku efektivne doze svakog preparata koji sadrži jedinjenje (A) i jedinjenje (B) su oko najnižeg nivoa ili

ispod najnižeg nivoa efektivne doze jadinjenja (A) ili jadinjenja (B)

kada su primenjeni pojedinačno

Štaviše, predočeni pronalazak predstavlja metode za profilaksu i/ili

tretman hipertenzije ili oboljenja izazvanih hipertenzijom, uključujući bilo koji proces upotrebe efektivnih doza gore pomenutog jedinjenja (A) i gore pomenutog jedinjenja (B) na sisarima uključujući i ljude; metode za profilaksu ili tretman hipertenzije,

uključujući bilo koji proces upotrebe efektivnih doza gore pomenutog jedinjenja (A) i gore pomenutog jedinjenja (B) na sisarima uključujući i ljude; metode za profilaksu ili tretman srčanih oboljenja, uključujući bilo koji proces upoterbe efektivnih doza

gore pomenutog jedinjenja (A) i gore pomenutog jedinjenja (B) na sisarima uključujući i ljude; metode za profilaksu ili tretman angine pektoris, uključujući bilo koji proces primene efektivnih doza gore pomenutog jedinjenja (A) i gore pomenutog jednjenja (B) na sisarima uključujući i ljude; metode za profilaksu ili tretman infarkta miokarda, uključujući bilo koji proces primene efektivnih doza gore pomenutog

jedinjenja (A) i gore pomenutog jedinjenja (B) na sisarima uključujući i ljude; metode za profilaksu ili tretman aritmija, uključujući bilo koji proces primene

efektivnih doza gore pomenutog jedinjenja (A) i gore pomenutog jedinjenja (B) na sisarima uključujući i ljude; metode za profilaksu iznenadne srčane smrtri, uključujući bilo koji proces primene efektivnih doza gore pomenutog jedinjenja (A) i gore pomenutog jedinjenja (B) na sisarima uključujući i ljude; metode za profilaksu ili tretman srčane insuficijencije, uključujući bilo koji proces primene efektivnih doza gore pomenutog jedinjenja (A) i

gore pomenutog jedinjenja (B) na sisarima ukjučujući i ljude; metode za profilaksu ili tretman srčane hipertrofije, uključujući bilo koji proces primene efektivnih doza gore pomenutog jedinjenja (A) i gore pomenutog jedinjenja (B) na sisarima uključujući i ljude; metode za profilaksu ili tretman bubrežnih oboljenja, uključujući bilo koji proces primene efektivnih doza gore pomenutog jedinjenja (A) i gore pomenutog jedinjenja (B) na sisarima uključujući i ljude; metode za profilaksu ili tretman dijebetske nefropatije, uključujući bilo koji proces primene efektivnih doza gore pomenutog jedinjenja (A) i gore pomenutog jedinjenja (B) na sisarima uključujući i ljude; metode za profilaksu ili tretman glomerulonefritisa, uključujući bilo koji proces primene efektivnih doza gore pomenutog jedinjenja (A) i gore pomenutog jedinjenja (B) na sisarima uključujući i ljude; metode za profilaksu ili tretman

nefroskleroze, uključujući bilo koji proces primene efektivnih doza gore pomenutog

jedinjenja (A) i gore pomenutog jedinjenja (B) na sisarima uključujući i ljude; metode za profilaksu ili tretman cerebrovaskulamih oboljenja, uključujući bilo koji proces primene efektivnih doza gore pomenutog jedinjenja (A) i gore pomenutog jedinjenja (B) na sisarima uključujući i ljude; metode za profilaksu ili tretman moždanog infarkta, uključujući bilo koji proces primene efektivnih doza gore pomenutog jedinjenja (A) i gore pomenutog jedinjenja (B) na sisarima uključujući i ljude; i/ili metode za profilaksu ili tretman moždanog krvavljenja, uključujući bilo koji proces primene efektivnih doza gore pomenutog jedinjenja (A) i gore pomenutog jedinjenja (B) na sisarima uključujući i ljude.

[Kratak opis crteža]

SI. 1 pokazuje rezltate inhibicije sinteze DNK u glatkim mišićnim ćelijama

krvnih sudova blokatorom kalcijumovih kanala, azelnidipinom, pri dozi u opsegu od 0,1 do 1,0 mg/kg/dan.

SI. 2 prikazuje rezultate inhibicije formiranja neointime u krvnim sudovima

blokatorom kalcijumovih kanala, azelnidipinom, pri dozi u opsegu od 0,1 do 1,0 mg/kg/dan. SI. 3 pretstavlja rezltate inhibicije sinteze DNK u glatkim mišićnim ćelijama krvnih

sudova antagonistom receptora angitenzina II, olmesartanom, pri dozi u opsegu od 0,5 do 3,0 mg/kg/dan.

SI. 4 pokazuje rezultate inhibicije formiranja neointime u krvnim sudovima

antagonistom receptora angotenzina II, olmesartanom, pri dozi u opsegu od 0,5 do 3,0 mg/kg/dan.

SI. 5 prikazuje rezltate inhibicije sinteze DNK u glatkim mišićnim ćelijama krvnih sudova istovrmenom upotrebom azelnidipina i olmesartana pri dozama od 0,1 mg/kg/dan i 0.5 mg/kg/dan, za svaki posebno (dozama sa kojim svaki od ovih lekova samostalno nije ispoljio nikakve značajnije rezltate).

SI. 6 pretstavlja rezultate inhibicije formiranja neointime u krvnim sudovima istovrmenom upotrebom azelnidipina i olmesartana pri dozama od 0,1 mg/kg/dan i 0.5 mg/kg/dan, za svaki posebno (dozama sa kojim svaki od ovih lekova samostalno nije ispoljio nikakve značajnije rezltate).

SI. 7 predstavlja rezltate inhibicije potencije sinteze DNK u kulturi glatkih mišićnih

ćelija krvnih sudova pacova praćenu stimulacijom receptora angiotenzna II

azelnidipinom putem koncentracione-zavisnosti.

SI. 8 prikazuje rezultate značajnije inhibicije sinteze DNK u kulturi glatkih mišićnih

ćelija krvnih sudova pacova sa istovremenom primenom azelnidipina i olmesartana u niskim koncentracijama, pri kojim koncentracijama svaki od ovih lekova samostalno nisje ispoljio nikakve značajnije rezltate.

[Najbolji način prihvatanja pronalaska]

Lekovi predočenog pronalaska se karakterišu sadržavanjem (A)

antagoniste receptora angiotenzina II izabranog iz grupe koja se sastoji od jedinjenja prethodno opisane formule (I), njihovih farmakološki prihvatljivih estara i njihovih farmakološki prihvatljivih soli; i (B) blokatora kalcijumovih kanala izbranog iz grupe koja se sastoji od dervata 1,4-dihidropiridina i njihovih farmakološki prihvatljivih soli kao aktivnih sastojaka.

Jedinjenje prethodno opisane formule (I), [4-(l-hidroksi-l-metiletil)-2-propil-l-[[2'-(lH-tetrazol-5-il)bifenil-4-il]metil]imidazol-5-

karboksilna kiselina] je poznato jedinjenje, i na primer, lako se dobija

metodama prikazanim u Japanese Patent Publication (Kokai) Number Hei 5-78328 (USP 5,616,599 Specification), i slično. Farmakološki prihvatljive soli

jedinjenja gore opisane formule (I) nisu specifično ograničene i

ove soli može odabrati osoba uobičajeno upućena u ovu oblast. Kao farmakološki prihvatljive soli jedinjenja gore opisane formule (I) su,

na primer, soli alkalnih metala kao što je natrijumova so, kalijumova so ili litijumova so; soli zemno alkalnih metala kao što je kalcijumova so ili magnezijumova so; soli metala kao stoje aluminijumova so, so gvožđa, so cinka, so bakra, so nikla ili so kobalta; soli amina kao što je so amonijuma, so t-oktalamina, so dibenzilamina,

so morfolina, so glukozamina, so fenilglicin alkil estra, so etilendiamina,

so N-metilglukamina, so guanidina, so dietilamina, so trietilamina,

so dicikloheksilamina, so N,N'-dibenziletilendiamina, so hloroprokaina,

so prokaina, so dietanolamina, so N-benzil-fenetilamina, so piperazina,

so tetrametilemonijuma ili so tris(hidroksimetil)aminometana, ali nisu ograničene ovim solima. Radije se koriste soli alkalnih metala, a naj radije se

koristite natrijumove soli.

Farmakološki prihvatljivi estri jedinjenja formule (I)

uključuju jedinjenja formule (I) čiji je karboksilni deo esterifikovan.

Farmakološki prihvatljivi estri nisu naročito ogrančeni i može ih izabrati osoba

uobičajeno upućena u ovu oblast. U slučaju pomenutih estara, poželjno je da takvi estri mogu biti razdvojeni biološkim procesom kao čto je hidrolizain vivo.

Grupa koja čini pomenute estre (grupa prikazana kao R kada su njeni

estri prikazani kao -COOR) može biti, na primer, C1-C4alkoksi Cj-C4alkil grupa kao što je metoksietil, 1-etoksietil, 1 -metil- 1-metoksietil, 1-

(izopropoksi)etil, 2-metoksietil, 2-etksietil, 1,1-dimetil-l-metoksimetil,

etksimetil, propoksimetil, izopropoksimetil, butoksimetil ili t-butoksimetil;

C1-C4alkoksilat, C1-C4alkoksi C1-C4alkil grupa kao stoje 2-metoksietoksimetil; Cć-Cioariloksi C1-C4alkil grupa kao što je fenoksimetil; halogenovani C1-C4alkoksi C1-C4alkil grupa kao što je 2,2,2-trihloroetoksimetil ili bis(2-hloroetoksi)metil; C1-C4alkoksikarbonil C1-C4alkil grupa kao stoje metoksikarbonilmetil; cijano C1-C4alkil grupa kao što je cijanometil ili 2-cijanoetil; C1-C4alkiltiometil grupa kao što je metiltiometil ili etiltiometil; Cć-Cioariltiometil grupa kao što je feniltiometil ili naftiltiometil; C1-C4alkilsulfonil C1-C4niža alkil grupa, koja može biti supstituisana atomom(atomima) halogena kao što je 2-metansulfoniletil ili 2-fluorometansulfoniletil; Cć-Cioarisulfonil C1-C4

alkil grupa kao što je 2-benzensulfoniletil 2-toluensulfoniletil; C1-C7alifatična alkoksi C1-C4alkil grupa kao stoje formiloksimetil, acetoksimetil, propioniloksimetil, butirioniloksimetil, pivaloiloksimetil, valeriloksimetil, izovaleriloksimetil, heksanoiloksimetil, 1-formiloksietil, 1-acetoksietil, 1-propioniloksietil, 1-butiriloksietil, 1-pivaloiloksietil, 1-valeriloksietil, 1-izovaleriloksietil, 1-heksanoiloksietl, 2-formiloksietil, 2-acetoksietil, 2-propioniloksietil, 2-butiriloksietil, 2-pivaloiloksietil, 2-valeriloksietil, 2-izovaleriloksietil, 2-heksanoiloksietil, 1-formiloksipropil, 1-acetoksipropil, 1-propioniloksipropil, 1-butriloksipropil, 1-pivaloiloksipropil, 1-valeriloksipropil, 1-izovaleriloksipropil, 1-heksanoiloksipropil, 1-acetoksibutil, 1-propioniloksibutil, 1-butiriloksibutil, 1-pivaloiloksibutil, 1-acetoksipentil, 1-propioniloksipentil, 1-butiriloksioentil, 1-pivaloiloksipentil ili 1-pivaloiloksiheksil; C5-C6cikloalkilkarboksi C1-C4alkil grupa kao što je ciklopentilkarboniloksimetil,

cikloheksilkarboniloksimetil, 1 -ciklopentilkarboniloksietil, 1-cikloheksilkarboniloksietil, 1 -ciklopentilkarboniloksipropil, 1 - cikloheksilkarboniloksipropil, 1-ciklopentilkarboniloksibutil ili 1-cikloheksilkarboniloksibutil; Cć-Cioarilkarboniloksi C1-C4alkil grupa kao što je benziloksimetil; Ci-Cćalkoksikarboniloksi C1-C4alkil grupa kao što je metilkarboniloksimetil, 1 -(metilkarboniloksi)etil, 1 -

(metilkarboniloksi)propil, l-(metilkarboniloksi)butil, 1-(metilkarboniloksi)pentil, 1 -(metilkarboniloksi)heksil,

etilkarboniloksirnetil, l-(etilkarboniloksi)etil, l-(etilkarboniloksi)propil, l-(etilkarboniloksi)butil, l-(etilkarboniloksi)pentil, 1-

(etilkarboniloksi)heksil, propoksikarboniloksimetil, 1 -(propoksikarboniloksi)etil, 1 -(propoksikarboniloksi)propil, 1 -(propoksikarboniloksi)butil, izopropoksikarboniloksimetil, l-(izopropoksikarboniloksi), 1-(izopropoksikarboniloksi)butil, butoksikarboniloksimetil, 1 -(butoksikarboniloksi)etil, 1- (butoksikarboniloksi)propil, l-(butoksikarboniloksi)butil, izobutksikarboniloksimetil, l-(izobutksikarboniloksi)etil, 1-(izobutksikarboniloksi)propil, 1 -(izobutksikarboniloksi)butil, t-butoksikarboniloksimetil, 1 -(t-butoksikarboniloksi)etil, pentiloksikarboniloksimetil, l-(pentiloksikarboniloksi)etil, 1-(pentiloksikarboniloksi)propil, heksiloksikarboniloksimetil, 1-(heksiloksikarboniloksi)etil ili l-(heksiloksikarboniloksi)propil; C5-C6ciklalkiloksikarboniloksi C1-C4alkil grupa kao što je

ciklopentiloksikarboniloksimetil, 1 -(ciklopentiloksikarboniloksi)etil, 1 -

(ciklopentiloksikarboniloksi)propil, l-(ciklopentiloksikarboniloksi)butil,

cikloheksiloksikarboniloksimetil, 1 -(cikloheksiloksikarboniloksi)etil, 1 -

(cikloheksiloksikarboniloksi)propil, l-(cikloheksiloksikarboniloksi)butil; [5-(C]-C4alkil)-2-okso-l,3-dioksolen-4-il]metil grupa kao stoje (5-metil-2-okso-l,3-dioksolen-4-il)metil, (5-etil-2-okso-l,3-dioksolen-4-il)metil, (5-propil-2-okso-l,3-dioksolen-4-il)metil, (5-izopropil-2-okso-l,3-dioksolen-4-il)metil, ili (5-butil-2-okso-l,3-dioksolen-4-il)metil; [5-(fenil, koji može biti opcionalno supstituisan sa C1-C4alkil, C1-C4alkoksi ili halogenim atom(i))-2-okso-l,3-dioksolen-4-il]metil grupa kao stoje (5-fenil-2-okso-l,3-dioksolen-4-il)metil, [5-(4-meitlfenil) -2-okso-l,3-dioksolen-4-iljmetil, [5-(4-metoksifenil)-2-okso-1,3-dioksolen-4-il]metil, [5-(4-fluorofenil)-2-okso-1,3-dioksolen-4-il]metil ili [5-(4-hlorofenil)-2-okso-1,3-dioksoIen-4-

iljmetil; ili ftalidil grupa, koja može biti opcionalno supstituisana sa C1-C4alkil ili C1-C4alkoksi grupom(ama), kao stoje ftalidil, dimetilftalidil ili dimetoksitfalidil, i poželjna je pivaloiloksimetil grupa, ftalidil grupa ili (5-metil-2-okso-l,3-dioksolen-4-il)metil grupa, a najbolje (5-metil-2-okso-1,3 -dioksolen-4- i l)meti 1 grupa.

U slučaju da estri gore opisanog jedinjenja formule (I) čine

farmakološki prihvtljive soli, farmakološki prihvatljive soli mogu biti izdvojene uz pomoć osobe uobičajeno upućene u ovu oblast, i nisu naročito ograničene. Te soli mogu biti, na primer, so hidrohalogene kiseline kao stoje fluorovodonik, hlorovodonik, bromovodonik ili jodovodonik; nitrat; perhlorat; sulfat;

fosfat; so C1-C4alkansulfonske kiseline, koja može biti opcionalno supstituisana halogenim atomom(ima) kao što je metansulfonat, trifluorometansulfonat ili etansulfonat; so Cs-Cjoarilsulfonske kiseline, koja može biti opcionalno supstituisana sa C1-C4alkil grupom(ama), kao što je benzensulfonat ili p-toluensulfonat; so

Ci-Cćalifatične kiseline kao stoje acetat, malat, fumarat, sukcinat, citrat, tartarat, oksalat ili maleat; ili so amino kiseline kao što je so glicina, so lizina, so arginina,

so ornitina, so glutamina ili so asparaginske kiseline, i radije hlorovodonik,

nitrat, sulfat ili fosfat, i posebnu prednost ima hlorovodonik.

Kao antagonist receptora angiotenzina II, koji je korišćen kao jedinjenje (A), poželjno je jedinjenje gore opisane formule (I) ili njegov farmakološki prihvatljiv estar, još poželjniji je farmakološki prihvatljiv estar gore pomenutog jedinjenja formule (I), i najpoželjniji pivaloiloksimetil estar,

ftalidil estar ili (5-metil-2-okso-l,3-dioksolen-4-il)metil estar

jedinjenja formule (I). Najbolje može da se koristi (5-metil-2-okso-l,3-dioksolen-4-il)metil 4-(l-hidroksi-l-metiletil)-2-propil-l-[[2'-(lH-tetrazol-5-il)bifenil-4-il]metil]imidazol-5-karboksilat.

Kao jedinjenje izabrano iz grupe koja se sastoji od jedinjenja

gore opisane formule (I), njegovog farmakološki prihvatljivog

estra i njegove farmakološki prihvatljive soli, njihovih hidrata i solvatata takođe mogu biti korišćeni.U slučaju da se koriste farmakološki prihvatljivi estri jedinjenja formule (I), neka esterifikovana jedinjenja mogu imati jedan ili više asimetričnih ugljenikovih atoma, ali čisti optički izomeri bazirani na gore pomenutim asimeričnim ugljenikovim atomima ili stereoizomeri kao i diastereoizomeri ili bilo koja smesa ovih stereoizomera ili optčki neaktivnih izomera može takođe biti krišćena kao jedinjenje (A).

Blokator kalcijumovih kanala uključujući derivate 1.4-dihidropiridina, koji se koristi kao jedinjenje (B), je blokator kalcijumovih kanala okarakterisan posedovanjem 1,4-dihidropiridinskog dela ili hemijski strukturalno ekvivalentnog dela kao 1,4-dihidropiridinski deo molekula. Mnogi lekovi su predloženi kao blokatori kalcijumovih kanala uljučujući derivate 1,4-dihidropiridina i oni se zapravo klinički koriste , i osoba sa uobičajenim poznavanjem ove oblasti može odabrati bilo koja pogodna jedinjenja koja ispoljavaju efekte predočenog pronalaska. 1,4-dihiropiridin kao

blokator kalcijumovih kanala, na primer, azelnidipin, amilodipin, benidipin,

nitrendipin, manidipin, nicardipin, nifedipin, nisoldipin, cilnidipin, lercandipin,

niguldipin, nimodipin, aranidipin, efonidipin, barnidipin, felodipin, ili nilvadipin mogu biti koršćeni, ali domet predočenog pronalaska ne bi trebalo da bude ograničen na ove blokatore kalcijumovih kanala pokazane primerom. Dodatno, azelnidipin može biti lako proizveden prema metodama opisanim u Japanise Patent Publication

(Kokai) Number Sho 63-253082 (USP 4,772,596 Specificatio) i slično.

Štaviše, amilodipin moše biti lako proizveden prema metodama

opisanim u USP 4,572,909 Specification ili USP 4,879,303 Specification.

Pošto farmakološki prihvatljive soli dervata 1,4-dihidropiridina nisu

specifično ograničene, bilo koju njihovu so može biti izdvojena uz pomoć osobe sa uobičajenim poznavanjem ove oblasti. Farmaceutski prihvatljive mogu biti soli adicije kiseline ili soli adicije baze. Ove soli mogu biti, na primer, soli alkalnih metala kao što je natrijumova so, kalijumova so ili litijumova so; soli zemno alkalnih metala kao što je kalcijumova so ili magnezijumova so;soli metala kao što je aluminijumova so, so gvožđa, so cinka, so bakra, so nikla ili so kobalta; ili soli adicije baze, na primer, so amina kao što je so amonijuma, so t-oktalamina, so dibenzilamina, so morfolina, so glukozamina,

so fenilglicin alkil estra, so etilendiamina, so N-metilglukamina,

so guanidina, so dietilamina, so trietilamina, so dicikloheksilamina, so N,N'-dibenziletilendiamina, so hloroprokaina, so prokaina, so dietanolamina, so N-benzilfenetilamina, so piperazina, so tetrametilemonijuma ili

so tris(hidroksirnetil)aminornetana; ili soli adicije kiseline, na primer,

vodonikhalogenida kao što je fiuorovodonik, hlorovodonik, bromovodonik ili jodovodonik; - nitrat; perhlorat; sulfat; fosfat; C1-C4alkansulfonat koji može biti opcionalno supstituisan atomom(ima) halogena,, kao što je metansulfonat

trifluorometansulfonat ili etansulfonat; Cć-Cioarilsulfonat, koji opcionalno može biti supstituisan sa C1-C4alkil grupom(ama), kao što je benzensulfonat ili p-

toluensulfonat; so Ci-Cćalifatične kiseline kao stoje acetat, malat, fumarat,

sukcinat, citrat, tartarat, oksalat ili maleat; ili so amino kiseline kao što je so glicina, so lizina, so arginina, so ornitine, so glutamina ili so asparaginske kiseline, ali domet predočenog pronalaska ne bi trebalo da bude ograničen na ove gore opisne soli.

Kao blokator kalcijumovih kanala uključujući derivate 1,4-dihidropiridina mogu

biti korišćeni, hidrati ili solvati gore opisnih jedinjenja i njihovih farmakološki prihvatljivih soli. Pored toga, neki blokatori kalcijumovih kanala uključujući derivate 1,4-

dihidropiridina sadrže jedan ili više asimetričnih ugljenikovih atoma u svojim molekulima.

U ovim slučajevima, čisti optički izomeri bazirani na asmetričnim ugljenikovim atomima ili stereoizomeri kao i diastereoizomeri, ili bilo koje smese ovih stereoizomera ili racemata takođe mogu biti krišćeni kao jedinjenje (B). Kao jedinjenje (B), (±)-2-amino-l,4-dihidro-6-metil-4-(3-nitrofenil)-3,5-piridindikarboksilna kiselina 3-(l-difenilmetilazetidin-

3-il)estar 5-izoopropil estar, (R)-2-amino-l,4-dihidro-6-metiM-(3-nitrofenil)-3,5-piridindikarboksilna kiselina-3-(l-difenilmetilazetidin-3-il)estar 5-izoopropil estar, amilodipin besilat, ili amilodipin maleat je poželjan.

Kao što je konkretno prikazano u Test Primerima predočene specifikacije,

lek predočenog pronalaska se sastoji od jedinjenja (A) i jednjenja

(B) koji deluju sinergistički i inhibiraju formiranje neointime u krvnim sudovima i

proliferaciju glatkih mišićnih ćelija krvnih sudova i, kao rezltat, inhibiraju remodelovanje krvnih sudova. Zasnovano na prethodno opisanim postupcima, lek predočenog

pronalaska može biti korišćen za profilaksu restenoze koja prati perkutanu srčanu intervenciju i pored toga za profilaksu i/ili tretman arterioskleroze.

Lek predočenog pronalaska se odlikuje ispoljavanjem odličnog

inhibitomog dejstava na formiranje neointime u krvnim sudovma i proliferaciju glatkih mišićnih ćelija krvnih sudova zahvaljujući kombinovanoj primeni jedinjenja (A) i

jedinjenja (B) u njihovim najnižim graničnim dozama ili nižim od njihvih najnižih ganičnih doza svakog sastojka upotrebljenog zasebno. Ustvari, poželjna je istovremena primena jedinjenja (A) i jedinjenja (B) pri niskim dozama pri kojima ne ispoljavaju dejstva primenom svakog preparata zasebno.

Kao što je konkretno prikazano u Test Primerima predočenog pronalaska, lek predočenog pronalaska snižava krvni pritisk efektnije sinergističkim dejstvom jedinjenja (A) i jedinjenja (B). Bazirano na ovim gore opisanim dejstvima,

lek predočenog pronalaska može biti primenjen za profilaksu i/ili tretman hipertenzije, a narćito za tretman, srčanih oboljenja (angine pektoris, infarkta miokarda, aretmija (uključujući iznenadnu srčanu smrt), srčane insuficijencije ili srčane hipertofije i slično), bubrežnih oboljenja (dijabetske nefropatije, glomerulonefritisa ili nefroskleroze i slično) ili cerebrovaskularnih poremećaja (moždani infarkt ili moždano krvavljenje i slično).

Lek predočenog pronalaska uključujći antagonist receptora angiotenzina II i

blokator kalcijumovih kanala ispoljava još bolje dejstvo kombinovanom primenom antagonista receptora angiotenzina II i blokatora kalcijumovih kanala nego kad se svaki od ovih agenasa primeni zasebno.

Lek predočenog pronalaska može biti pripremljen kao farmaceutski

preparat (kao vrsta takozvanog „kombinovanog leka") uključujući jedinjenje (A) i jednjenje(B) kao aktivne sastojke. Na primer, svaki aktivni sastojak

može biti umešan zajedno i može biti pripremljen kao pojedinačna fizička formulacija. Pored toga, jedinjenje (A) i jedinjenje (B) mogu biti pripremljeni odvojeno kao nezavisne formulacije i mogu predstavljati lek koji sadrži kombinaciju svake vrste formulacije. Drugi lek može biti korišćen kao lek za primenu jedinjenja (A) i jedinjenja (B) u isto vreme ili odvojeno u određenim intervalima.

Korišćenje jedinjenja (A) i jedinjenja (B) ,,u isto vreme"

opisano u predočenoj specifikaciji uključuje primenu jedinjenja (A) i

jedinjenja (B) približno u isto vreme i ne restriktivno tačno u isto vreme. Nema ograničenja u načinu doziranja za primenu u isto vreme; na primer, uključeno je da se ili jedan od sastojaka uzima oralno a da se drugi sastojak uzima ne-oralno. Ipak, poželjno je pripremiti pronalazak kao jedinstveni farmaceutski preparat i uzimati oba sastojka istovremeno.

Nezavisna primena jedinjenja (A) i jedinjnenja (B) ,,u odrđenim intervalima" opisana u predočenoj specifikaciji znači da jedinjenje (A) i jedinjenje (B) opisani u predočenom pronalasku treba do budu uzeti nezavisno u raličito vreme. Način primene za odvojenu primenu u određenim intervalima nema ograničenja. Na primer, to uključuje da prvo bude primenjen antagonist receptora angotenzina II, a onda nakon određenog intervala, je primenjen blokator kalcijumovih kanala , ili je prvo primenjen blokator kalcijumovih kanala, a onda nakon određenog intervala, primenjen je antagonist receptora angotenzina II, ali forma doziranja nema ograničenja.

Predočeni lek je proizveden prema metodama poznatim od ranije u prikladnoj

formi doziranja, kao što su teblete, kapsule, granule, praškovi ili sirupi za oralnu primenu, ili injekcije ili čepići za parenteralnu upotrebu, korišćenjem farmakoluški prihvatljivih ili prikladnih dodatnih agenasa kao što su ekscipienti, lubrikanti, sredstva za vezivanje, sredstva za raspadanje, sredstva za razgradnju emulzija, stabilizatori,

arome, diluenti i slično koji se, ako je neophodno, dodaju jedinjenju (A) i jedinjenju (B),

koji su aktivni sastojci, i može biti primenjen. Pošto su jedinjenje (A) i jedinjenje (B) sadržani u leku predočenog pronalaska, uglavnom jedinjenja za oralnu primenu, lek predočenog pronalaska najbolje je primenjivati oralno.

Kao „ekscipienti" mogu biti pobrojani, na primer, organski ekscipienti uključujući derivate šećera kao što je laktoza, saharoza, glukoza, manitol ili sorbitol; derivati škroba kao stoje kukuruzni škrob, krompirov škrob, a-skrob ili dekstrin; derivati celuloze kao što je kristalna celuloza; arapska guma; dekstran; ili pululan; i neorganski ekscipienti uključujući silikatne derivate kao što je laka anhidrovana silicijumova kiselina, sintetski aluminijum silikat, kalcijum silikat ili magnezijum aluminometilsilikat; fosfati kao što je kalcijum hidrogenfosfat; karbonati kao što je kalcijum karbonat; ili sulfati kao što je kalcijum sulfat.

Kao „lubrikanti" mogu biti pobrojani, na primer, stearinska kiselina; soli metala sterinske kiseline kao što je kalcijum stearat i magnezijum stearat; talk; koloidni silicijum-dioksid; voskovi kao pčelinji vosak i cetaceum; borna kiselina; adipinska kiselina; sulfati kao što je natrijum sulfati; glikol; fumarna kiselina; natrijum benzoat; DL-leucin;

laurilsulfat kao što je natrijum lauril sulfat ili

magnezijum lauril sulfat; silikati kao što je silikatni anhidrid ili silikatni hidrat, ili prethdno opisani derivati škroba.

Kao „sredstva za vezivanje" mogu biti pobrojani, na primer" hidroksipropilceluloza, hidroksipropilmetilceluloza, polivinilpirolidon, makrogol, ili slični prethodno opisani ekscipienti.

Kao „sredstva za raspadanje" mogu biti pobrojani, na primer, derivati celuloze kao što je nisko-supstituisana hidroksipropilceluloza, karboksimetilceluloza, kalcijum karboksimetilceluloza ili interno ukršteno vezana natrijum karboksimetilceluloza; i hemijski modifikovani derivati skroba/celuloze ko što je karboksimetilskob ili natrijum karboksimetilskrob.

Kao „sredstva za razgradnju emulzija" mogu biti nabijani, na primer, koloidna glina kao stoje bentonit ili vigum; metalni hidroksidi kao što je magnezijum hidroksid ili aluminijum hidroksid; anjonski surfaktanti kao što je natrijum lauril sulfat ili kalcijum stearat; katjonski surfaktanti kao što jebenzalkonijum hlorid; ili nejonski surfaktanti kao što je polioksietil-etilenalkiletar, polioksietilen sorbitan estri masnih kiselina ili estri saharoze i masnih kiselina.

Kao „stabilizatori" mogu biti pobrojani, na primer, estri p-hiksibenzoata kao što je metilparaben ili propilparaben; alkoholi kao što je hlorobutanol, benzil alkohol ili feniletil alkohol; benzalkonijum hlorid; fenoli kao što je fenol ili krezol; timerosal; dehidrosirćetna kiselina; ili sorbinska kiselina.

Kao „arome" mogu biti pobrojani, na primer, zaslađivači kao što je saharin natrijum ili aspartam; zakiseljivači kao što je limunska kiselina, maleinska kiselina ili vinska kiselina; ili arome kao što je mentol, limun ili narandža.

Kao „diluenti" mogu biti pobrojani, konvencionalno korišćeni diluenti, na primer, laktoza, manitol, glukoza, saharoza, kalcijum sulfat, kalcijum fosfat, hidroksipropilceluloza, mikrokristalna celuloza, voda, etanol, polietilenglikol, propilenglikol, glicerol, škrob, polivinilpirolidon, magnezijum aluminometasilikat ili mešavina ovih jednjenja .

Doze u kojima mogu biti primenjeni antagonista receptora angitenzina II i blokator kalcijumovih kanala, koji su aktivni sastojci, i razmera njihovih doza može biti odabrana na prikladan način zavisno od različitih faktora kao što su dejstva leka i simptomi, godine i telesna masa pacijenta. Iako doziranje varira zavisno od simptoma, godina i sličnog, u slučaju oralne primene, 0,1 mg (poželjnije 0,5 mg) kao donja granica i 1000 mg (poželjnije 500 mg) kao gornja granica jednokratne doze za odraslu osobu i može biti primenjeno jednom do šest puta dnevno zavisno od simptoma pacijenta, istovremeno ili posebno u određenim intervalima. U slučaju parenteralne primene,

0,01 mg (poželjnije 0,05 mg) kao donja granica i lOOmg (poželjnije 50 mg) kao gornja granica jednokratne doze za odraslu osobu ijednom do šest puta dnevno zavisno od simptoma pacijenta, istovremeno ili posebno u odrđenim intervalima,. Na primer, razmera doziranja jedinjenja (A) i jedinjenja (B) može se kretati od 1:10000 do

10000:1 u težinskom odnosu, poželjnije može da se kreće od 1:1000 do 1000:1,

a još poželjnije može da se kreće od 1:100 do 100:1.

Kada se lek predočenog pronalaska upotrebljava za profilaksu i/ili

tretman arterioskleroze, poželjno je, uopšteno, daje koncentracija jedinjenja (A) i jedinjenja (B) u krvi posle primene je propisno podešena tako da bude oko donje granice ili ispod donje granice za jedinjenje (A) ili jedinjenje (B) kada su primenjeni posebno.

Kada se lek predočenog pronalaska upotrebljava za profilaksu i/ili

tretman hipertenzije, doziranje antagonista receptora angiotenzina II može da bude

propisano pri nižim dozama nego doziranje antagoniste receptora angitenzina II nego kada se antagonista receptora angitenzina II koristi sam kao hipotenzitivni agens, stoje njegova prava primena, i doziranje antagoniste receptora angitenzina II može biti enormno smanjeno, zbog toga što se odličnno antihipertenzitivno dejstvo može postići kombinovanom primenom antagoniste receptora angitenzina II sa blokatorom kalcijumovih kanala.

[Primeri]

Predočeni pronalazak će biti dalje opisan u više detalja preko

Primera i Test Primera dole opisanih, ali oblast predočenog prnalaska ne bi trebalo da

bude ograničena samo na ove primere. U Test Primerima , „olmesartan medoksomil" je jednostavno nazvan „olmesartan".

Test Primer 1: Inhibitorna dejstva protiv arterioskleroze

(A) Materijali i Metode

(1) Model manžetnom-indukovane povrede krvnog suda

Korišćeni su C57BL/6 miševi stari 10 nedelja. U ovom delu studije, su korišćeni takođe miševi sa isključenim ATI receptorskim genom (ATlaKO). Zapaljenska povreda krvnog suda je izazvana kod miša slobodnim postavljanjem polietilenske cevi koja je bila uzduž isečena da otvori cev, oko femoralne arterije miša. U oštećenoj arteriji sledeća zapažanja su određena. Korisnost ovog modela oštećenja krvnog suda za analizu vaskularnog remodelovanja je bila ranije objavljena (Phvsiol. Genomics., 2, pp. 13 - 30, 2000; Circulation, 104, pp. 2716 - 2721, 2001; Circulation, 106, pp. 847 - 853, 2002).

(2) Formiranje neointime u krvnim sudovim i sinteza DNK

Parafm-ugrđen deo oštećene arterije je pripariran 14 dana posle postavljanja manžetne, sprovedeno je Elastica van Gieson bijenje, i poprečna-regionalna polja neointime i tunike medie krvnih sudova su određena pomoću softvera za anlizu slika. Za kvantifikaciju DNK sinteze, bromodeoksiuridin (BrdU) je ubrizgan u miševe 7 dana nakon postavljanja manžetne i BrdU indeks je izračunat iz ugrađivanja u jedro ćelije.

(3) Olmesartan, blokator ATI receptora, je intraperitonealno ubrizgan i divlji-

tip miševa osmotskom minipumpom, i dozna-zavisnost olmesartana je ispitana kao stoje opisano u (2). Oralna primena azelnidipina na divljem-tipu miševa je započeta posle postavljanja manžetne, i dozna-zavisnost azelnidipina je ispitana kao stoje opisano u (2).

(4) Oba olmesartan i azelnidipin su istovremeno primenjeni na divljem-tipu miševa,

i učinci jednovremene primene olmesartana i azelnidipina su upoređeni sa učincima upotrbe jednog ili drugog olmesartana ili azelnidipina samostalno kao stoje opisano u (2). Učinci olmesartana i azelnidipina su ispitani pri efektivnim dozama jednog ili drugog olmesartana ili azelnidipina posebno i pri nedovoljnim dozama da ispolje značajnije učinke bilo olmesartan ili azelnidipin samostalno, kao i da se utvrde sinergistički efekti ova dva agensa. (5) Upotrebom kulture glatkih mišićnih ćelija krvnih sudova pacova, ispitani su učinci ko-tretmana olmesartanom i azelnidipinom na olakšavanje DNK sinteze praćenu stimulacijom angiotenzinom II (određenim pomoću ugrađivanja [<J>H]timidina).

(B) Rezltati

(1) U modelu manžetnom-indukovane povrede krvnog suda divljeg tipa miševa,DNK

sinteza u glatkim mišićnim ćelijama krvnog suda je povećana i formiranje neointime u krvnim sudovima je podstaknuto. Ove promene su inhibirane azelnidipinom na dozno-zavisni način pri doznom opsegu od 0,1 do 1,0 mg/kg/dan, bez bilo kakvih uticaja na krvni pritisak (Fig. 1 i Fig. 2). Pored toga, olmesartan ispoljava slična inhibitorna dejstva na dozno-zavisni način pri doznom opsegu od 0,5 do 3,0 mg/kg/dan, bez bilo kakvih uticaja na krvni pritisak (Fig. 3 i Fig. 4). Kada su upotrebljeni istovremeno 0,1 mg/kg/dan azelnidipina i 0,5 mg/kg/dan olmesartana (oba ova leka nisu ispoljili bilo kakve značajnije efekte u ovim dozama), povećanje DNK sinteze u glatkim mišićnim ćelijama krvnih sudova i sposobnost formiranja neointime u krvnim sudovima su značajno smanjeni (Fig. 5 i Fig.6). Iz ovih razultata, jasno je pokazanoin vivoda jedno vremena primena azelnidipina i olmesartana radi sinergistički, inhibira proliferaciju glatkih mišićnih ćelija krvnih sudova i poboljšava remodelovanje krvnih sudova. (2) Sinergističko delovanje azelnidipina i olmesartana gore opisno je ispitano uin vitrostudiji. Kao što je prikazano na SI. 7, olakšavanje DNK sinteze u kulturi glatkih mišićnih ćelija krvnih sudova pacova praćeno stimulacijom angiotenzinom II je suprimirano primenom azelnidipina na koncetracijono-zavisni način.

Kada su zajedno primenjene male doze azalnidipina i olmesartana nadovoljne da samostalno ispolje bilo kakve uticaje, DNK sinteza u kulturi glatkih mišićnih ćelija krvnih sudova pacova je značajno suprimirana (Fig. 8).

Test Primer 2: Antihipertenzitivno dejstvo

Radi implantiranja transmitera za praćenje krvnog pritiska izvedeni su hiruški zahvati na 56 spontano hipertenzitivnih pacova (SHRs, SPF grade, Breeder: Hoshino Laboratorv Animals) starih 20 nedelja. Posle oporavka od hirurškog zahvata, njihov krvni pritisk je praćen počevši od 24. nedelje starosti. 0,5 % rastvor natrijum karboksimetilceluloze (CMC-Na) (2 ml/kg) je oralno primenjivan 7 uzastopnih dana (jednom dnevno) pomoću cevčice za doziranje. Životinje su podeljene u 7 grupa (8 pacova po grupi) sa homogenim krvnim pritiskom u svakoj grupi zasnovano na njhovim krvnim pritiscima određenim 5-og i 6-og dana od početka prćenja krvnog pritiska (sastav svake grupe je pretstavljen u Tabeli 1). Onda je primenjen 0,5%

CMC-Na rastvor (2ml/kg: controlna grupa) ili test pastvor leka (2 ml/kg) u kojem je

test supstanca rastvorena u 0,5% CMC-Na rastvoru od 25-e. nedelje starosti tokom 14 uzastopnih dana (jednom dnevno) i promene u krvnom pritisku su posmatrane. Promrne u krvnom pritisku u grupi 6 i grupi 7 su prikazane u Tabeli 2.

(Vrednosti u tabelama pretstavljaju sredinu ±S.D.) Odlični antihipertenzitivni učinci su uočeni kod životinja u grupi gde su zajedno primenjeni olmesartanom plus azelnidipinom.

Test Primer 3: Antihipetrenzitivni Učinak

Miševi sa kompromitovanom sintezom mužjačkog apolipoproteinom E (ApoE) stari 12 nedelja su podeljeni u 4 grupe (15 miševa po grupi) kako sledi: kontrolna grupa (grupa kod koje je primenjivan 0,5% rastvor karboksimetilceluloze (CMC)), grupa kod koje je primenjivan olmesartan medoksomil (3mg/kg), grupa kod koje je primenjivan azelnidipin (3mg/kg) grupa, i grupa kod koje je primenjivan olmesartan medoksomil (3mg/kg) plus azelnidipin (3mg/kg). Test supstanca ili placebo (0.5% CMC rastvor) davane su životinjama oralno tokom 24 uzastopne nedelje. Visoko masna ishrana (koja sadži 0,15% holesterola i 15% neslanog putera) je davana svim miševima(12 nedelja starim) u svim grupama zajedno sa početkom primene test supstance. Sistolni krvni pritisak svih miševa je meren pomaću tipa merača krvnog pritiska bez-predgrevanja (BP MONITOR FOR RATS & MIČE, Model MK-2000, Muromachi Kikai Co., Ltd.) u 21-24 satu posle primene leka u 23. nedelji. Rezultati su

prikazani u Tabeli 3 (vrednosti u tabelama pokazuju srednju vredvost ±S.E.).

Kao što rezultati gore pokazuju, značajno hipotenzitivno dejstvo (p=0,0063; Dunnett-ovim testom višestrukog upoređivanja) uočeno je u grupi u kojoj su zajedno primenjivani olmesartan medoksomil i azelnidipin, u dozama u kojima nijedan ni drugi samostalno nisu ispoljili bilo kakva značajniji učinak, i učinak postignut istovremanom primenom olmesartan medoksomila i azelnidipina je bio sinergistički (p=0.0065; dvostruka analiza varianse).

(Preparat primer)

Praškovi sa gornjeg recepta su promešani i tabletirani pomoću mašine za tabletiranje da bi napravili tabletu koja sadrši 350 mg preparata. Tablete mogu biti oblošene šećerom, kada je to neophodno.

[Industrijska primenljivost]

Lek predočenog pronalaska je koristan kao profilaktičko i/ili terapeutsko sretstvo protiv arterioskleroze i hipertenzije.

Claims (27)

1. Lek za prevenciju i/ili tretman arterioskleroze koji uključuje sledeći preparat; (A) antagonist receptora angiotenzina II izabran iz grupe koja se sastoji od jedinjenja opšte formule (I), njihovih farmakološki prihvatljivih estara i njihovih farmakološki pririhvatljvih soli; i (B) blokator kalcijumovih kanala izabran iz grupe koja se sastoji od derivata 1,4-dihidropiridina i njegovih farmakološki prihvatljivih soli kao aktivnih sastojaka.

2. Lek za inhibiciju proliferacije glatkih mišićnih ćelija krvnih sudova koji sadrži kao aktivne sastojke jedinjenje (A) i jedinjenje (B) prema patentnom zahtevu 1.

3. Lek za inhibiciju formiranja neointime u krvnim sudovima koji sadrži kao aktivne sastojke jedinjenje (A) i jedinjenje (B) iz patentnog zahteva 1.

4. Lek za inhibiciju remodelovanja krvnih sudova koji sadrži kao aktivne sastojke jedinjenje (A) i jedinjenje (B) iz patentnog zahteva 1.

5. Lek za profilaksu restenoze koja prati perkutanu koronarnu intervenciju koji sadrži kao aktivne sastojke jedinjenje (A) i jedinjenje (B) iz patentnog zahteva 1.

6. Lek za profilaksu i/ili tretman hipertenzije ili oboljenja izazvanih hipertenzijom koji sadrži kao aktivne sastojke jedinjenje (A) i jedinjenje (B) iz patentnog zahteva 1, gde je lek prikladan za primenu jedinjenja (A) i jedinjenja (B) u isto vreme ili odvojeno u određenim intervalima.

7. Lek za profilaksu i/ili tretman hipertenzije koji sadrži kao aktivne sastojke jedinjenje (A) i jedinjenje (B) iz patentnog zahteva 1.

8. Lek za profilaksu i/ili tretman srčanih odoljenja koji sadrži kao aktivne sastojke jedinjenje (A) i jedinjenje (B) iz patentnog zahteva 1.

9. Lek za profilaksu i/ili tretman angine pectoris koji sadrži kao aktivne sastojke jedinjenje (A) i jedinjenje (B) iz patentnog zahteva 1.

10. Lek za profilaksu i/ili tretman infarkta miokarda koji sadrži kao aktivne sastojke jedinjenje (A) i jedinjenje (B) iz patentnog zahteva 1.

11. Lek za profilaksu i/ili tretman aritmije koji sadrži kao aktivne sastojke jedinjenje (A) i jedinjenje (B) iz patentnog zahteva 1.

12. Lek za profilaksu i/ili tretman iznenadne srčane smrti koji sadrži kao aktivne sastojke jedinjenje (A) i jedinjenje (B) iz patentnog zahteva 1.

13. Lek za profilaksu i/ili tretman srčane insuficijencije koji sadrži kao aktivne sastojke jedinjenje (A) i jedinjenje (B) iz patentnog zahteva 1.

14. Lek za profilaksu i/ili tretman srčane hipertrofije koji sadrži kao aktivne sastojke jedinjenje (A) i jedinjenje (B) iz patentnog zahteva 1.

15. Lek za profilaksu i/ili tretman bubrežnih oboljenja koji sadrži kao aktivne sastojke jedinjenje (A) i jedinjenje (B) iz patentnog zahteva 1.

16. Lek za profilaksu i/ili tretman dijabetske nefropatije koji sadrži kao aktivne sastojke jedinjenje (A) i jedinjenje (B) iz patentnog zahteva 1.

17. Lek za profilaksu i/ili tretman glomeruloneffitisa koji sadrži kao aktivne sastojke jedinjenje (A) i jedinjenje (B) iz patentnog zahteva 1.

18. Lek za profilaksu i/ili tretman nefroskleroze koji sadrži kao aktivne sastojke jedinjenje (A) i jedinjenje (B) iz patentnog zahteva 1.

19. Lek za profilaksu i/ili tretman cerebrovaskularnih oboljenja koji sadrži kao aktivne sastojke jedinjenje (A) i jedinjenje (B) iz patentnog zahteva 1.

20. Lek za profilaksu i/ili tretman moždanog infarkta koji sadrži kao aktivne sastojke jedinjenje (A) i jedinjenje (B) iz patentnog zahteva 1.

21. Lek za profilaksu i/ili tretman moždanog krvavljenja koji sadrži kao aktivne sastojke jedinjenje (A) i jedinjenje (B) iz patentnog zahteva 1.

22. Lek prema bilo kom patentnom zahtevu od 1 do 21, u kome je lek farmaceutski preparat koji kao aktivne sastojke sadrži jedinjenje (A) i jedinjenje (B).

23. Lek prema bilo kom patentnom zahtevu od 1 do 21, u kome se jedinjenje (A) i jedinjenje (B) primenjuju u isto vreme ili odvojeno u određenim intervalima.

24. Lek prema bilo kom patentnom zahtevu od 1 do 21, u kome je antagonist receptora angiotenzina II (5-metil-2-okso-l,3-dioksolen-4-il)metil 4-(l-hidroksi-l-metiletil)-2-propil-l-[[2'-(lH-tetrazol-5-il)bifenil-4-il] metil]imidazol-5-karboksilat.

25. Lek prema bilo kom patentnom zahtevu od 1 do 21, u kome je blokator kalcijumovih kanala izabran iz grupe koja se sastoji od azelnidipina, amilodipina, benidipina, nitrendipina, manidipina, nikardipina, nifedipina, nisoldipina, cilnidipina, lercandipina, niguldipina, nimođipina, aranidipina, efonidipina, barnidipina, felodipina, i nilvadipina.

26. Lek prema bilo kom patentnom zahtevu od 1 do 21, u kome je blokator kalcijumovih kanala azelnidipin.

27. Lek prema bilo kom patentnom zahtevu od 1 do 21, u kome je antagonist receptora angiotenzina II (5-metil-2-okso-l,3-dioksolen-4-il)metil 4-(l-hidroksi-l-metiletil)-2-propil-l-[[2'-(lH-tetrazol-5-il)bifenil-4-il]metil]-imidazol-5-karboksilat i blokator kalcijumovih kanala je azelnidipin.