RS20050599A - Antiparazitski terpenski alkaloidi - Google Patents

Abstract

Ovaj pronalazak se odnosi na nove terpenske alkaloide i njihovu upotrebu kao antiparazitskih agenasa. Ovaj pronalazak se takodje odnosi na antiparazitski agens koji sadrži terpensko alkaloidno jedinjenje iz ovog pronalaska kao efikasni sastojak u antiparazitskoj formulaciji. Odredjenije, ovaj pronalazak se odnosi na derivate terpenskog alkaloida (1S,2R,4aS,5R,8R,8aR)-2-(acetiloksi)-8a-hidroksi3,8-dimetil-5-(1-metiletenil)-1,2,4a,5,6,7,8,8a-oktahidronaftalin-1-il (2S,4aR,9bR)-6-hloro-9b-hidroksi-5-metil-1,2,3,3a,5,9b-heksihidropirolo [2,3-c][2,1]benzoksazin-2-karboksilata. Opisani su takodje farmaceutski preparati koji sadrže iste.

Description

ANTIPARAZITSKI TERPENSKI ALKALOIDI

Ovaj pronalazak se odnosi na nove terpenske alkaloide i njihovu upotrebu kao antiparazitskih agenasa. Ovaj pronalazak odnosi se takođe na antiparazitski tretman, koji sadrži terpensko alkaloidno jedinjenje iz ovog pronalaska, kao efikasni sastojak u antiparazitskoj formulaciji.

Određenije, ovaj pronalazak se odnosi na derivate terpenskog alkaloida (1S,2R,4aS, 5R, 8R, 8aR)-2-(acetiloksi)-8a-hidroksi-3,8-dimetil-5-(1-metiletenil)-1,2,4a,5,6,7,8,8a-oktahidronaftalin-1-il (2S,3aR,9bR)-6-hloro-9b-hidroksi-5-metil-1,2,3,3a,5,9b-hekshidropirolo[2,3-c][2,1]benzoksazin-2-karboksilata. Opisani su takođe postupak za dobijanje ovih jedinjenja i farmaceutski preparati koji sadrže ista.

Sledeći aspekt ovog pronalska je novi test vezivanja, koji se koristi za ocenu potencijalne antiparazitske aktivnosti ovih jedinjenja, merenjem koliko čvrsto se ona vezuju za membrane prečišćene iz homgenata parazita. Afinitet se izračunava u skladu sa tim koliko se lako jedinjenje iz ovog pronalaska istiskuje sa ovih membrana pomoću radioaktivno obeleženog, redukovanog analoga (1S,2R,4aS,5R,8R,8aR)-2-(acetiloksi)-8a-hidroksi-3,8-dimetil-5-(1-metiletenil)-1,2,4a,5,6,7,8,8a-oktahidronatfalin-1-il (2S,3aR,9bR)-6-hloro-9b-hidroksi-5-metil-I^.S.Sa.S.<g>b-hekshidropirolop.S-cJ^.lJbenzoksazin^-karboksilata.

Neki terpenski alkaloidi, uključujući (1S,2R,4aS,5R,8R,8aR)-2-(acetiloksi)-8a-hidroksi-3,8-dimetil-5-(1-metiletenil)-1,2,4a,5,6,7,8,8a-oktahidronaftalin-1-il (2S,3aR,9bR)-6-hloro-9b-hidroksi-5-metil-1l2,3,3a,5,9b-hekshidropirolo[2,3-c][2,1]benzoksazin-2-karboksilat, koji se mogu izolovati iz fenmentacionih čorbi nekih mikroorganizama, poznato je da poseduju antihemintičku, ektoparaziticidnu i insekticidnu aktivnost, koja se koristi u humanom zdravstvu, poljoprivredi i hortikulturi (videti WO 95/19363 i UK 22400100). Međutim, kada se ordiniraju inficiranim animalnim bićima, nađeno je da je njihova snagain vivosuviše niska, što je sprečilo njihov komercijalni razvoj.

Iznenađuje da smo pronašli neke derivate terpenskog alkaloida koji poseduju dobru aktivnostin vivo,pa su stoga efikasni antiparazitski agensi u animalnim bićima. Stoga, ovaj pronalazak daje jedinjenja koja su efikasni antiparazitski agensi koje mogu koristiti animalna i humana bića.

Jedinjenje iz ovog pronalaska se može formirati sintetskom modifikacijom (1S,2R,4aS,5R,8R,8aR)-2-(acetiloksi)-8a-hidroksi-3,8-dimetil-5-(1-metiletenil)-1,2,4a,5,6,7,8,8a-oktahidronaftalin-1 -il (2S,3aR,9bR)-6-hloro-9b-hidroksi-5-metil-1,2,3,3a,5,9b-hekshidropirolo[2,3-c][2,1]benzoksazin-2-karboksilata. Jedinjenja iz ovog pronalaska pokazuju aktivnost protiv insekata, gamadi, grinja, slobodnih nematoda i endo- i egzo-parazita koji napadaju životinje.

Ovaj pronalazak daje jedinjenja formule (I):

ili njegove farmaceutski ili veterinarski prihvatljive soli ili solvate, gde su:

R<1>je H, Ci-C6alkil, C2-C6 haloalkil, C3-C8 cikloalkil, C2-C6 alkenil, C2-C6alkinil, aril ili -OR<4>, gde su pomenuti C1-C6alkil, C3-C8cikloalkil i aril opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata koji se biraju između COOR<13>, -OCOR<12>, -OCOOR<13>i -OCONR<12>R<12>, a pomenuti C2-C6alkenil i C2-C6alkinil su opciono supstituisani sa jednim ili više halo; R<2>je Ci-C6alkil, CrC6alkenil ili 5- ili 6-člani aromatični ili nearomatični heterocikl, koji sadrži jedan ili više atoma koji se biraju između N, 0 i S, a pomenuti C1-C6alkil je opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji se biraju između -NR<5>R<6>, -CONR<5>R<6>, -OR12,-OCOR<12>, -OCOOR<12>, -OCONR<12>R<14>, =NOR<7>i halo, a pomenuti C2-C6alkenil je opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji se biraju između halo i -COOR<13>, i pomenuti 5-ili 6-člani aromatični heterocikl, koji sadrži jedan ili više atoma koji se biraju između N, O i S, je opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji se biraju između C1-C6 alkil i aril;

R<3>je H, halo, aril, C2-C6alkenil, C2-C7alkanoil, ili 5- ili 6-člani aromatični heterocikl koji sadrži jedan ili više atoma koji se biaju između N, O i S;

R<4>je d-C2 alkil, C2-C6alkenil ili C2-C6alkinil, svaki opciono supstituisan sa jednim ili više halo, ili -OC(0)OR<a>, gde R<a>predstavlja Ci-C6alkil;

R5 i R6

ili, kada su uzeti zajedno sa atomom azota sa kojim su spojeni, predstavljaju zasićeni, delimično zasićeni ili aromatični mono-, bi- ili tri-ciklični heterocikl, sa do 16 atoma, koji opciono sadrži 1 ili više dodatnih heteroatoma, koji se biraju između 0, N i S, a pomenuti heterocikl je opciono pripojen benzenu ili piridil prstenu, i opciono je supstituisan (uključujući opcioni benzen ili piridil prsten) sa jednim ili više R<8>, i opciono je supstituisan (uključujući opcioni benzen ili piridil prsten) na bilo kom aromatičnom prstenu sa -NR15R<16>, pod uslovom da taj heterocikl ne srne da sadrži -NH- grupu;

ili

R<5>i R<6>svaki nezavisno, se biraju između H, Ci-Cealkil, C3-C8cikloalkil, -CO-(C3-C8)cikloalkil, -COR<10>, C2-C7alkanoil, aril, -OR<13>, -COOR<13.>-CONR12R12ili

-SO2R<13>, a pomenuti C2-C7alkanoil je opciono supstituisan sa OR<13>ili halo, a pomenuti Ci-C$alkil i C3-C8cikloalkil su opciono supstituisani sa jednim ili više R<8>, a pomenuti C3-C8cikloalkil je opciono fuzionisan sa zasićenim ili nezasićenim prestenom, sa od 5 do 6 atoma, koji opciono sadrži jedan ili više 0, N ili S atoma, a pomenuti fuzionisani prsten je opciono supstituisan sa jedan ili više C1-C6alkil, pod uslovom da kada R<5>predstavlja -H ili -CH3, da tada R<6>nije Ci-Ce alkil; R<7>je Ci-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-Ce alkinil ili aril, a pomenuti alkil je supstituisan sa aril; R<8>je CrC6alkil, C3-C8cikloalkil, R<9>, R<10>, -OR<9>, -OR<10>, COR<9>, COR10, -0-(Ci-C6alkil)-R<10>, C2-C6alkenil, -OR<13>, -SR<9>, -<S>R<10>, -S02R<10>, -OCOR<12>, -OCOOR<12>, -OCONR<12>R<13>, -CON<R12>OR<13>, -CONR<12>R<13>, -NR<12>COR<12>, -NR<12>COOR<12>, -NR<12>CONR12R<12>, -COOR<13>, -COR<12>, okso ili halo, a pomenuti C3-C8cikloalkil je opciono supstituisan sa aril, pomenuti CrC6alkil je opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji se biraju između C3-C8cilkloalkil,R<9>,R<10>, -OR10, -OR13 -SR<9>, -SR<11>, -OCOR12 -OCOOR<12>, -OCONR<12>R<12>, -NR12COR<12>, -NR<12>COOR<12>, -NR<12>CONR<1>2R1<2>, -COR<12>ili halo, a pomenuti C2-C6alkenil je opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji se biraju između halo ili aril;

R<9>je

(a) 5- ili 6-člani aromatični heterocikl, koji sadrži jedan ili više atoma koji se biraju između N, 0 i S, i opciono je pripojen benzen prstenu, a pomenuti aromatični heterocikl je opciono supstituisan (uključujući i opcioni benzen prsten) sa jednim ili više supstituenata koji se biraju između C1-C6alkil, CrC6haloalkil, C3-C8cikloalkil, -OR13, -NR12R<12>, -C02R<13>, cijano i halo, ili (b) 4- do 8-člani zasićeni heterocikl, koji sadrži jedan ili više atoma koji se biraju između N, 0 i S, a opciono je pripojen benzen prstenu, gde je pomenuti aromatični heterocikl opciono supstituisan (uključujući i opcioni benzen prsten) sa jednim ili više supstituenata koji se biraju između C1-C6alkil i C3-C8cikloalkil;

R<10>je aril, opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji se biraju između d-C6 alkil, CrC6 haloalkil, -OR<13>, -NR12R12 -C02R13 cijano i halo, i opciono je pripojen zasićenom ili nezasićenom prstenu sa 5 ili 6 atoma, koji opciono sadrži jedan ili više O, N ili S atoma, a pomenuti pripojeni prsten je opciono supstituisan sa jedan ili više C1-C6alkil;

R<11>je H, Ci-C6alkil i C3-C8cikloalkil;

R<12>svaki nezavisno, je H, C-i-Cealkil, C-i-Ce haloalkil, C3-C8cikloalkil ili aril, a pomenuti C1-C6alkil je opciono supstituisan sa aril;

R<13>svaki nezavisno, je Ci-C6alkil, Ci-C6haloalkil, C3-C8cikloalkil ili aril, a pomenuti C1-C6alkil je opciono supstituisan sa aril;

R<14>je C1-C6alkil, C3-C8cikloalkil ili aril, a pomenuti C1-C6alkil je opciono supstituisan sa aril ili -NHaril;

R<15>i R<16>svaki nezavisno, se biraju između H, Ci-Cealkil i C3-C8cikloalkil, ili uzeti zajedno sa atomom azota sa kojim su spojeni, predstavljaju 3- do 8-člani prsten, koji opciono sadrži jedan ili više heteroatoma, koji se biraju između O i S; i "aril" označava fenil ili naftil;

pod uslovom da kada R<3>predstavlja H, a R<1>je metil, da tada R<2>nije izopropenil.

Poželjna grupa jedinjenja formule (I) je ona gde su:

R<1>je CrC6alkil, CrC4alkenil, CrC4alkinil, -OCrC6alkil, -OCrC4alkenil ili OC1-C4 alkinil; a

R<2>je tiazolski prsten, opciono supstituisan sa C1-C4alkil; piperazinski prsten, opciono supstituisan sa C1-C4alkil; izoprenil grupa, opciono supstituisana sa halo; ili izopropil grupa, opciono supstituisana sa jednim ili više halo; NR<7>R<8>, gdeR<7>i R<8>mogu biti uzeti zajedno, tako da predstavljaju prsten sa do 7 atoma, koji opciono sadrži kiseonik, ili se mogu nezavisno birati između H ili C1-C4cikloalkil; =NOR<17>, gdeR<17>može da se bira između C1-C6, C1-C4alkinil ili C1-C4alkenil.

Poželjnija grupa jedinjenja formule (I) je ona gde su:

R<1>je -CH3l-O-alil ili -O-propargil;

R<2>je 2-etiltiazol-4-il, izopropil, piperazinil, 1,2-difluoropropen-2-il, 1-oksoprop-2-il metiloksim, 1-oksoprop-2-il propargiloksim, 1-oksoprop-2-il aliloksim, 1-N-morfolinoprop-2-il, 1 -fluoroprop-2-il, 1,1-difluoroprop-2-il;

R3,R<4>i R<5>su H.

Naročito poželjna pojedinačna jedinjenja ovog pronalaska su jedinjenja formule (I), gde suR3,R<4>iR<5>svi jednaki H, aR<1>i R<2>su naznačeni niže:

U gornjoj definiciji halo označava fluoro, hloro, bromo ili jodo.

Jedinjenja formule (I) mogu da sadrže jedan ili više hiralnih centara, pa stoga mogu postojati kao streoizomeri, tj. kao enantiomeri i dijastereomeri, kao i njihove smeše. Ovaj pronalazak obuhvata oba pojedinačna stereoizomera jedinjenja formule (I), zajedno sa njihovim smešama. Razdvajanje stereoizomera se može postići konvencionalnim tehnikama, npr. frakcionom kristalizacijom ili hromatografijom (uključujući HPLC) dijastereomernih smeša jedinjenja formule (I) ili njegove pogodne soli ili derivata. Pojedinačni enantiomeri jedinjenja formule (I) se mogu dobiti iz odgovarajućih optički čistih intermedijara, ili razdvajanjem racemata bilo pomoću HPLC, korišćenjem pogodnog hiralng nosača, ili prema potrebi, frakcionom kristalizacijom dijastereomernih soli, formiranih reakcijom racemata sa pogodnom optički aktivnom kiselinom.

Ovaj pronalazak obuhvata takođe radioaktivno obeležene derivate jedinjenja formule (I), koji su pogodni za biološka ispitivanja.

Farmaceutski, veterinarski i poljoprivredno prihvatljive soli jedinjenja formule (I) su, na primer, netoksične kisele adicione soli, koje se formiraju sa neorganskim kiselinama, kao što su hlorovodnična, bromovodonična, sumporna i fosforna kiselina, sa organo-karboksilnim kiselinama, ili sa organo-sulfonskim kiselinama. Za pregled pogodnih soli, videtiJ. Pharm. Sci.,1977, 66, 1.

U sledećem aspektu, ovaj pronalazak daje postupke za dobijanje jedinjenja formule (I), ili njegovih farmaceutski, veterinarski ili poljoprivredno privatljivih soli, ili njegovih farmaceutski, veterinarski ili poljoprivredno prihvatljivih solvata (uključujući hidrate) bilo kog od prethodnih oblika, kao što je ilustrovano niže.

Osobe koje su verzirane u stanje tehnike shvataju da unutar nekih postupaka koji su opisani, redosled koraka sinteze može da se varira, a između ostalog, zavisiće i od faktora, kao što su priroda drugih funkcionalnih grupa prisutnih u posmatranom supstratu, dostupnosti ključnih intermedijara i strategije zaštitnih grupa (ako postoje) koju treba usvojiti. Ukratko, ti faktori će takođe uticati na izbor reagenasa koji se upotrebljavaju u pomenutim koracima sinteze. Podrazumeva se takođe da razne interkonverzije i transformacije raznih standardnih supstituenata i funkcionalnih grupa u nekim jedinjenjima formule (I), mogu da pruže druga jedinjenja formule (I).

U pogledu upotrebe ovih jedinjenja u humanim bićima, daje se:

farmaceutski paraziticidalni preparat, koji sadrži jedinjenje formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, ili farmaceutski prihvatljiv solvat bilo koga od njih, zajedno sa farmaceutski prihvatljivim razblaživačem ili nosačem, koji se može prilagoditi za površinsku primenu;

farmaceutski paraziticidalni preparat, koji sadrži jedinjenje formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, ili farmaceutski prihvatljiv solvat bilo koga od njih, ili farmaceutski preparat koji sadrži bilo koji od prethodnih, koji se upotrebljava kao medikament;

upotreba jedinjenja formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, ili farmaceutski prihvatljivog solvata bilo koga od njih, ili farmaceutskog preparata koji sadrži bilo koji od prethodnih, za proizvodnju medikamenta za tretman najezde parazita; i

postupak za tretiranje najezde parazita na humano biće, koji se sastoji od tretiranja pomenutog humanog bića sa efikasnom količinom jedinjenja formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, ili farmaceutski prihvatljivog solvata bilo kog od njih, ili farmaceutskim preparatom koji sadrži bilo koji od prethodnih.

U pogledu upotrebe u ne-humanim animalnim bićima, jedinjenja iz ovog pronalaska se mogu ordinirati sama ili u formulaciji, koja odgovara predviđenoj specifičnoj upotrebi, određenoj vrsti domaće životinje koja se tretira, zato što sadrži parazite. Postupci kojima se ova jedinjenja mogu ordinirati su oralno ordiniranje pomoću kapsule, bolusa, tablete ili kroz nakvašenu hranu, površinsko ordiniranje prelivanjem, nanošenjem na lice mesta, umakanjem, raspršivanjem, penom, šamponom ili formilacijom praha, ili alternativno, mogu se ordinirati injekcijom (npr. subkutano, intramuskularno ili intrevanozno), ili kao implantat. Pomenute formulacije se dobijaju na konvencionalan način, u skladu sa standardnom veterinarskom praksom. Tako, kapsule, bolusi i tablete se mogu dobiti mešanjem aktivnog sastojka sa pogodnim fino sprašenim razblaživačem ili nosačem, koji još sadrži agens za dezintegraciju i/ili vezivo, kao što su škrob, laktoza, talk, magnezijum-stearat itd. Nakvašena hrana za oralno ordiniranje se dobija rastvaranjem ili suspendovanjem aktivnog sastojka u pogodnom medijumu. Formulacije za prelivanje ili posipanje na licu mesta, mogu se dobiti rastvaranjem aktivnog sastojka u prihvatljivom tečnom nosaču, kao što je butildigol, tečni parafin ili neisparljivi estar, opciono uz dodatak isparljive komponente, kao što je propan-2-ol. Alternativno, formulacije za prelivanje, posipanje na licu mesta ili raspršivanje mogu se dobiti kapsuliranjem, tako da ostatak aktivnog agensa ostane na površini animalnog bića. Formulacije za injektiranje se mogu dobiti u obliku sterilnog rastvora koji može da sadrži i druge supstance, na primer, dovoljno soli ili glukoze da se rastvor načini izotoničnim sa krvlju. Prihvatljivi tečni nosači su biljna ulja, kao što je susamovo ulje, gliceridi, kao što je triacetin, estri, kao što je benzilbenzoat, izopropilmiristat i derivati masnih kiselina i propilenglikola, kao i organski rastvarači, kao što je pirolidin-2-on ili glicerin. Ove formulacije se dobijaju rastvaranjem ili suspendovanjem aktivnog sastojka u tečnom nosaču, tako da konačna formulacija sadrži od 0,01 do 10 mas% aktivnog sastojka.

Ove formulacije variraju u pogledu mase aktivnog jedinjenja koju sadrže, zavisno od vrste domaće životinje koju treba tretirati, ozbiljnosti i vrste infekcije i telesne mase domaćina. Za parenteralno, površinsko i oralno ordiniranje, tipčan opseg doza aktivnog sastojka je od 0,01 do 100 mg/kg telesne mase animalnog bića. Poželjan opseg je od 0,1 do 10 mg/kg.

Kao alternativa, ova jedinjenja se mogu ordinirati sa hranom za životinju, a u tu svrhu koncentrovani aditiv za hranu, ili premiks, može se dobiti mešanjem sa normalnom hranom za životinje.

Jedinjenja iz ovog pronalaska su visoko aktivni antiparazitski agensi, koji imaju posebnu upotrebljivost kao antihelmintici, ektoparaziticidi, insekticidi i akaricidi.

Dakle, ova jedinjenja su efikasna u tretiranju raznih stanja izazvanih endoparazitima, kao što su, na primer, helmintijaza, koja je najčešće izazvana grupom parazitskih crva, koji se opisuju kao nematode, a koji mogu da izazovu ozbiljne ekonomske gubitke na svinjama, ovcama, konjima i marvi, kao i da utiču na domaće životinje i živinu. Ova jedinjenja su takože efikasna i protiv drugih nematoda, koje napadaju razne životinjske vrste, uključujući na primer,Dinofilaria- ukod pasa, i razne parazite koji mogu da inficiraju humana bića, uključujući gastrointestinalne parazite, kao što suAncylostoma, Necator, Ascaris, Stnongyloides, Trichinella, Capillaria, Trichuris, Enterobiusi paraziti koji se nalaze u krvi ili drugim tkivima i organima, kao što su filijami crvi i vanintestinalne faze vrstaStrongyloidesiTrichinella.

Ova jedinjenja su takođe vredna u tretiranju ektoparazitskih infekcija, uključujući naročito artropodne parazite kod životinja i ptica, kao što su krpelji, crvići, vaške, buve, muve, insekti koji ujedaju i migrirajuće larve iz rodaDiptera,koje napadaju marvu i konje.

Ova jedinjenja su takođe insekticidi, aktivni protiv domaće gamadi, kao što su bubašvabe, moljci, bubice iz tepiha i domaće muve, kao što su korisni i protiv gamadi u skladištu zrnevlja i poljoprivrednih biljaka, kao što su paukovi, lisne vaši, gusenice i ravnokrilci koji se sele, kao što su skakavci.

Stoga, prema sledećem aspektu ovog pronalaska, daje se veterinarska ili poljoprivredna formulacija koja se sastoji od jedinjenja formule (I), ili njegove veterinarski ili poljoprivredno prihvatljive soli, ili veterinarski ili poljoprivredno prihvatljivog solvata bilo koga od njih, zajedno sa veterinarski ili poljoprivredno prihvatljivim razblaživačem ili nosačem. Poželjno je da formulacija bude prilagođena površinskom ordiniranju.

Ovaj pronalazak dalje daje upotrebu jedinjenja formule (I), ili njegove veterinarski ili poljoprivredno prihvatljive soli, ili veterinarski ili poljoprivredno prihvatljivog solvata bilo koga od njih, ili veterinarski ili poljoprivredno prihvatljive formulacije koja sadrži bilo koji od prethodnih, kao paraziticida.

Daje se takođe postupak za tretiranje najezde parazita na licu mesta, koji se sastoji od tretmana tog mesta sa efikasnom količinom jedinjenja formule (I), ili njegove veterinarski ili poljoprivredno prihvatljive soli, ili veterinarski ili poljoprivredno prihvatljivog solvata bilo koga od njih, ili veterinarski ili poljoprivredno prihvatljive formulacije koja sadrži bilo koji od prethodnih.

Poželjno je da mesto delovanja predstavlja utroba, koža ili krzno životinje.

Podrazumeva se da pozivanje na tretman obuhvata profilaksu, kao i ublažavanje i/ili lečenje utvrđenih simptoma infekcije parazitima. Tretman takođe obuhvata i palijativnu negu.

Ocena jedinjenja

Testin vitroza merenje jedinjenja koja istiskuju<3>H-dihidro-(1S,2R,4aS,5R,8R,8aR)-2-(acetiloksi)-8a-hidroksi-3,8-dimetil-5-(1-metiletenil)-1,2,4a,5,6,7,8,8a-oktahidronaftalin-1 -il (2S,3aR,9bR)-6-hloro-9b-hidroksi-5-metil-1,2,3,3a, 5,9b-heksahidropirolo[2,3-c][2,1 ]benzoksazin-2-karboksilat sa P2membrana glave muve, predstavlja sledeći aspekt ovog pronalaska, a obavljan je kao što sledi.

Nova antiparazitska jedinjenja mogu se identifikovati korišćenjem radiometrijskog testa, koji meri istiskivanje<3>H-dihidro-(1S,2R,4aS,5R,8R,8aR)-2-(acetiloksi)-8a-hidroksi-3,8-dimetil-5-(1 -metiletenil)-1,2,4a,5,6,7,8,8a-oktahidronaftalin-1 -il (2S,3aR,9bR)-6-hloro-9b-hidroksi-5-metil-1,2,3,3a,5,9b-heksahidropirolo[2,3-c][2,1]benzoksazin-2-karboksilat sa P2membrana glave muve. Ovaj test se može upotrebiti za merenje Kjvrednosti i na taj način identifikovati veza struktura-aktivnost. Isti se može koristiti kao test visokog protoka (testiranje sintetskih malih molekula ili prirodnih proizvoda generisanih fermentacijom mikroorganizama) za identifikaciju novh hemijskih vrsta sa antiparazitskom aktivnošću.

Za pripremanje P membrana glave muve, u insektorijumu se izlegu lutkeLucilia sericata(ili nekog drugog insekta), pa se odmah smrznu u tečnom azotu. Muve se tresu u situ i sudu za probu da se odvoje glave od krila i nogu. Prečnici sita zavise od veličine muva koje su sakupljene. Zatim se koriste glave muva za dobijanje P2membrana.

Membrana glave muve se dobija u puferu koji se sastoji od 50 mM HEPES pH 7,4, koji sadrži koktel inhibitora proteaze (Boehringer Mannheim Complete<®>). Svi koraci se obavljaju u ledu, ili na 4°C. Glave muva se homogenizuju u 5-10 zapremina pufera, koristeći homogenizator Polvtron, sa 30.000 o/min. Ovaj homogenat se zatim rotira 10 min u centrifugi sa 1000*g, a bistri sloj se filtrira kroz gazu. Ovako profiltrirani bistri sloj se rotira 1 h sa 20.000xg, pa se peleta od P2membrana resuspenduje u puferu i čuva u alikvotima na -80°C.

Za merenje vezivanja<3>H-dihidro-(1S,2R,4aS,5R,8R,8aR)-2-(acetiloksi)-8a-hidroksi-3,8-dimetil-5-(1 -metiletenil)-1,2,4a,5,6,7,8,8a-oktahidronaftalin-1 -il (2S,3aR,9bR)-6-hloro-9b-hidroksi-5-metil-1,2,3,3a,5,9b-heksahidropirolo[2,3-c][2,1]benzoksazin-2-karboksilata za P2membrane glave muve, dodaje se 400 ul_ proteina, koncentracije 0,5 mg/mL na ploču sa dubokim bazenčićima, koja sadrži<3>H-dihidro-CJ-12662, dajući konačnu koncentraciju ovog radioaktivnog liganda od 1 nM. Kontrolni bazenčići sadrže takođe ili pufer ili 5K10"<6>M (1S,2R,4aS,5R,8R,8aR)-2-(acetiloksi)-8a-hidroksi-3,8-dimetil-5-(1-metiletenil)-1,2,4a,5,6,7,8,8a-oktahidronaftalin-1-il (2S,3aR,9bR)-6-hloro-9b-hidroksi-5-metil-1,2,3,3a,5,9b-heksahidropirolo[2,3-c][2,1]benzoksazin-2-karboksilat (konačna koncentracija). Drugi bazenčići sadrže jedinjenje koje se ispituje, serijski razblaženo 5-strukim razblaživanjima, počev od 5><10"<5>M. Za visok protok ispitivanja, jedinjenja se dodaju samo pri jednoj koncentraciji, kako bi se omogućilo brzo ispitivanje velikog broja jedinjenja. Test-ploča se inkubira 90 min na 30°C. Ploča se zatim sakupi na filterima od vlakana (pethodno natopljenih sa 0,5% Triton-X-100), pomoću posebnog uređaja za filtriranje, pa se brzo, pod vakuumom ispere sa 5*1mL 50 mM HEPES, koji sadrži 0,25% Triton X-100. Posle sušenja, meri se radioaktivnost u scintilacionom brojaču, koja je vezana za filtre, korišćenjem rastopljenog čvrstog scintilanta. Serijski razblaženi bunarčići se nanose kao vezivanje (impulsa na minut) u odnosu na log(koncentracije kompetitora), a Kjvrednosti (Kd= 7 nM) se izračunavaju i porede sa (IS^R^aS.SR.SR.SaRJ^^acetiloksiJ-Sa-hidroksi-S.S-dimetil^^l-metiletenil)-1,2,4a,5,6,7,8,8a-oktahidronaftalin-1 -il (2S,3aR,9bR)-6-hloro-9b-hidroksi-5-metil-I^.S.Sa^.gb-heksahidropirolo^.S-cj^.ljbenzoksazin^-karboksilatom. Pri visokom protoku ispitivanja, jedinjenja koja pokažu >70% inhibicije vezivanja<3>H-dihidro-(1S,2R,4aS,5R,8R,8aR)-2-(acetiloksi)-8a-hidroksi-3,8-dimetil-5-(1-metileteniO-l^^a.S.ej.S.Sa-oktahidronaftalin-l-il (2S,3aR,9bR)-6-hloro-9b-hidroksi-5-metil-1,2,3,3a,5,9b-heksahidropirolo[2,3-c][2,1]benzoksazin-2-karboksilata, smatraju se aktivnim.

Instrumenti korišćeni za dobijanje karakterističnih podataka

Spektralni podaci za nuklearnu magnetnu rezonancu (NMR) dobijeni su korišćenjem spektrometara Varian Inova 300, Varian Inova 400, Varian Unitplus 400, Bruker Ac 300 MHz, Bruker Am 250 MHz ili Varian T60 MHz, a opažena hemijska pomeranja (8) su saglasna sa predloženim strukturama. Podaci za masene spektre (MS) dobijeni su na spektrometru Finnigan Masslab Navigator, Fisions Instrument Trio 1000, ili GMS svstem, model 5971. Izračunati i opaženi navedeni joni se odnose na izotopski preparat sa najnižom masom. HPLC znači tečna hromatografija visoke performanse. Sobna temperatura znači 20° do 25°C.

Pobijanja soli

Kad je moguće hidrohloridna so se može dobiti rastvaranjem proizvoda u smeši metanol.etar (1:5), pa dodavanjem 1 M rastvora hlorovodonika u dietiletru (2 ekviv.). Smeša se zatim koncentriše pod vakuumom, dajući hidrohloridnu so.

Slično se mogu dobiti i druge soli, kao što su soli trifluorosirćetne kiseline i sirćetne kiseline, rastvaranjem proizvoda u pogodnom rastvaraču, kao što je etilacetat ili metanol, pa dodavanjem odgovarajuće kiseline (2 M). Reakciona smeša se zatim koncentriše pod vakuumom, dajući željenu so.

Stereohemija

Svi stereoizomeri R<2>su unutar obima ovog pronalaska, izuzev kada su specifično opisani. Supstituent R<2>može predstavljati pojedinačne dijastereomere kao i smeše stereoizomera.

Generičke procedure

Generički postupak A

Doda se metanol (3 mL) odgovarajućem aminu (0,39 mmol, 1,5 ekviv.), pa se stavi u reaktor Stem<®>Reaction Block. U onim slučajevima kada amin predstavlja amonijumova so, dodaje se trietilamin (55 uL, 0,4 mmol). Doda se rastvor 2-{(1S,2R,4aS,5R,8R,8aR)-2-(acetiloksi)-8a-hidroksi-3,8-dimetil-5-[1-metil-2-oksoetil]-1,2,4a,5,6,7,8,8a-oktahidronaftalin-1 -il}-3-(1,1 -dimetiletil)(2S,3aR,9bR)-6-hloro-9b-({[(1,1 -dimetiletil)oksi]karbonil}oksi)-5-metil-1,2,5,9b-tetrahidropirolo[2,3-c][2,1]benzoksazin-2,3(3aH)-dikarboksilata (Preparat 160, 200 mg, 0,26 mmol) u metanolu (2 ml_, analitičke čistoće), pa se reakciona smeša zatvori gumenim septumom i 5 h meša na temperaturi okoline. Doda se bor-hidrid na Amberlite-u<®>IRA400 (200 mg, 0,5 mmol), pa se smeša 18 h meša na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se zatim filtrira kroz kartridž za filtriranje (Isolute™, 6 ml_), ostatak se opere metanolom (2 ml_), a filtrat koncentriše u struji azota. Dobijenom sirovom proizvodu se doda hlorovodonik (4 M rastvor u dioksanu, 2 mL), pa se smeša 10 min meša na orbitaloj mućkalici, prebaci na zagrejanu ploču (50°C) i 40 min koncentriše u struji azota. Doda se trietilamin (20 vol% u dihlorometanu, 2 mL), pa se smeša koncentriše u struji azota, posle čega sledi dodavanje i uparavanje trietilamina (20 vol% u dihlorometanu, 2 mL). Sirovi proizvod reakcije se zatim rastvori u acetonitrikdimetilsulfoksidu (4:1, 1 mL), pa prečisti automatizovanom preparativnom tečnom hromatografijom (Gilson sistem, kolona 10^150 mm Phenomenex Magellen C18, 5um), koja koristi smešu 0,1% trifluorosirćetna kiselina u vodi.acetonitril, sa gradijentom (95:5 do 5:95). Isparavanje eluenta u sistemu Genevac daje krajnji proizvod.

Generički postupak B

Odgovarajućem aminu (0,33 mmol, 1,5 ekviv.) doda se rastvor 2-{(1S,2R,4aS,5R,8R,8aR)-2-(acetiloksi)-8a-hidroksi-3,8-dimetil-5-[1-metil-2-oksoetil]-1,2,4a,5,6,7,8,8a-oktahidronaftalin-1-il} 3-(1,1-dimetiletil)(2S,3aR,9bR)-6-hloro-9b-({[(1,1-dimetiletil)oksi]karbonil}oksi)-5-metil-1,2,5,9b-tetrahidropirolo[2,3-c][2,1]benzoksazin-2,3(3aH)-dikarboksilata (Prepaat 160, 170 mg, 0,22 mmol) u dihlorometanu (2 mL). U onim slučajevima kada amin predstavlja amonijumova so, dodaje se trietilamin (55 uL, 0,4 mmol). Reakciji se doda natrijum-triacetoksiborohidrid (93 mg, 0,44 mmol), pa se reakciona smeša 18 h meša u reakcionom bloku Stern<®>. Smeša se zatim razblaži dihlorometanom (4 mL) i vodom (2 mL), pa se snažno meša 20 min. Razdvoje se slojevi pomoću kartridža za filtriranje sa hidrofobnom fritom (Vvhatman 12 mL 1PS filter medium), pa se organski filtrat koncentriše u struji azota. Dobijenom sirovom proizvodu se doda hlorovodonik (4 M rastvor u dioksanu, 2 mL), a smeša se 10 min meša u orbitalnoj mućkalici, pa se prebaci na toplu ploču (50°C) i 40 min koncentriše u struji azota. Doda se trietilamin (20 vol% u dihlorometanu, 2 mL), pa se smeša koncentriše u struji azota, posle čega sledi dodavanje, pa uparavanje, još trietilamina (20 vol% u dihlorometanu, 2 mL). Zatim se sirovi reakcioni proizvod rastvori u smeši acetonitril.dimetilsulfoksid (4:1, 1 mL), pa prečisti automatizovanom preparativnm tečnom hromatografijom (sistem Gilson, kolona 10x150 mm Phenomenex Magellen C18, 5um) uz upotrebu smeše 1% trifluorosirćetna kiselina:acetonitril, sa gradijentom (95:5 do 5:95). Isparavanje eluanta u sistemu Genevac daje konačni proizvod.

Generički postupak C

Rastvor (1 S,2R,4aS,5R,8R,8aR)-2-(acetiloksi)-8a-hidroksi-3,8-dimetil-5-[1 -metil-2-oksoetil]-1,2,4a,5,6,7,8,8a-oktahidronaftalin-1 -il (2S,3aR,9bR)-6-hloro-9b-hidroksi-S-metil-l^.a.Sa.S^b-heksahidropirolop.S-cJ^.llbenzoksazin^-karboksilata (Preparat 141, 21 mg, 0,0375 mmol), amina (0,1 mmol), tetrametilamonjum-tiracetoksiborohidrida (26 mg, 01 mmol), trietilamina (20 uL, 0,15 mmol) u 1-metil-2-pirolidinonu (0,9 mL), mućka se 8 h na temperaturi okoline. Ova reakciona smeša se zatim direktno injektira u kolonu HPLC za prečišćavanje, koristeći smešu 0,1% trifluorosirćetna kiselina.acetonitril, sa gradijentom (95:5 do 5:95). Prečišćeni proizvod se dobija posle isparavanja rastvarača u sistemu Genevac.

Samoprečišćavanje se obavlja korišćenjem sistema Gilson HPLC svstem, i kolone Phenomenex Magellen<®>, kolona ODS 150x10mm, 5 pm, na temperaturi okoline. Eluiranje traje 12 min, sa gradijentom smeše 0,1% trifluorosirćetna kiselina u vodi.acetonitril (95:5 do 5:95). Analiziraju se sve frakcije autoprečišćavanja pomoću injekcije u maseni spektrometar Micromass "Platfonm LC"<®>sa jednim kvadrupolom, i sa probom APCI.

Generički postupak D

U rastvor 2-{(1 S^R^aS.SR.SR.eaRJ-Ž-CacetiloksiJ-Sa-hidroksi-S.S-dimetil-S-tl - metil-2-oksoetil]-1 ,2,4a,5,6,7,8,8a-oktahidronaftalin-1 -il} 3-(1,1 -dimetiletil)

(2S,3aR,9bR)-6-hloro-9b-({[(1,1 -dimetiletil)oksi]karbonil}oksi)-5-metil-1,2,5,9b-tetrahidropirolo[2,3-c][2,1]benzoksazin-2,3(3aH)-dikarboksilata (Preparat 160, 200 mg, 0,26 mmol) u metanolu (5 mL), doda se odgovarajući primarni amin (0,52 mmol, 2 ekviv.). U onim slučajevima kada je amin neka amonijumova so, dodaje se trietilamin (80 uL, 0,58 mmol). Reakciona smeša se 18 h meša na temperaturi okoline u Stem<®->ovom reakcionom bloku. Zatim se doda bor-hidrid na smoli Amberlite<®>IRA400 (Aldrich, 2,5 mmol/g smole, 150 mg, 0,38 mmol), pa se sa mešanjem nastavi još 2,5 dana. Reakciona smeša se filtrira koristeći potrošni kartridž za filtriranje (6 mL), a ostatak opere metanolom. Doda se 4-benziloksibenzaldehid vezan za polimer (Aldrich, 2,8 mmol/g smole, 180 mg, 0,5 mmol) da se počisti višak amina, pa se zatim reakciona smeša 18 h meša na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se filtrira kroz potrošni kartridž za filtriranje (6 mL), ostatak opere metanolom, a filtrat se koncentriše u struji azota. Sirovi proizvod se rastvori u dihlorometanu (20 mL). Uzme se reakciona smeša (5 mL) pa doda anhidrovanom piridinu (8 uL, 0,10 mmol) i odgovarajućem hloridu kiseline (0,1 mmol, 1,5 ekviv.), i reakcija se 3 h meša na sobnoj temperaturi. Rastvarači se ispare u struji azota. Dobijenom sirovom proizvodu dodaje se hlorovodonik (4 M rastvor u dioksanu, 2 mL), pa se smeša 45 min meša na sobnoj temperaturi, prebaci na toplu ploču (50°C) i koncentriše u struji azota. Doda se trietilamin (20 vol% u dihlorometanu, 2 mL), pa se smeša koncentriše u struji azota. Zatim se sirovi reakcioni proizvod rastvori u smeši acetonitril:dimetilsulfoksid (8:1, 1 mL), pa filtrira korišćenjem HPLC filtera VVhatman i prečisti automatizovanom preparativnm tečnom hromatografijom (sistem Gilson, kolona 10*150 mm Phenomenex Magellen C18, 5um) uz upotrebu smeše 1% trifluorosirćetna kiselina:acetonitril, sa gradijentom od 95:5 do 5:95. Isparavanje eluanta u sistemu Genevac daje konačni proizvod.

Generički postupak E

U rastvor 2-[(1 S,2R,4aS,5R,8R,8aR)-2-(acetiloksi)-8a-hidroksi-3,8-dimetil-5-[1 - metil^-oksoetilJ-l^^a.S.ej.S.Sa-oktahidronaftalin-l-il} 3-(1,1-dimetiletil)

(2S,3aR,9bR)-6-hloro-9b-({[(1,1 -dimetiletil)oksi]karbonil}oksi)-5-metil-1,2,5,9b-tetrahidropirolo[2,3-c][2,1 ]benzoksazin-2,3(3aH)-dikarboksilata (Preparat 160, 100 mg, 0,13 mmol) u metanolu (2 mL), doda se odgovarajući amin (0,52 mmol, 4 ekviv.), pa se smeša 18 h meša na sobnoj temperaturi. Zatim se doda bor-hidrid na smoli Amberlite<®>IRA400 (Aldrich, 2,5 mmol/g smole, 77 mg, 0,19 mmol), pa se smeša meša na orbitalnoj mućkalici, na sobnoj temperaturi, još 18 h. Zatim se doda benziloksibenzaldehid vezan za polimer (Aldrich, 2,8 mmol/g smole, 460 mg, 1,29 mmol) da se počisti višak amina, a reakciona smeša se mućka 18 h. Reakciona smeša se filtrira, ostatak opere metanolom, a filtrat se koncentriše do suva u struji azota. Rastvor ovog sirovog proizvoda (0,064 mmol) u dihlorometanu se stavi na ploču sa 48 bazenčića (Flexchem Svnthesisi Block), pa se pomoću dozatora dodaje N-metilmorfolin vezan za polimer (3,0 mmol(g smole, 32 mg, 0,096 mmol). Doda se odgovarajući hlorid kiseline (0,16 mmol, 2,5 ekviv.), pa se reakciona smeša 18 h mućka, na sobnoj temperaturi. Zatim se pomoću dozatora dodaje fris(2-aminoetil)amin vezan za polimer (4,8 mmol/g smole, 42 mg, 0,2 mmol), a smeša se 18 h mućka na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se zatim filtrira u sledeći blok sa 48 bazenčića, a filtrati se koncentrišu u struji azota. Sirovi ostatak se rastvori u hlorovodoniku (1 M rastvor u sirćetnoj kiselini, 0,5 mL), mućka 1 h na sobnoj temperaturi i zatim koncentriše do suva u struji azota. Sirovi reakcioni proizvod se zatim rastvori u acetonitrilu (1 mL), pa prečisti automatizovanom preparativnom tečnom hromatografijom (sistem Gilson, kolona 10*150 mm Phenomenex Magellen C18 5 pm), koristeći smešu 0,1% trifluorosirćetna kiselina u vodi:acetonitril, sa gradijentom (95:5 do 5:95). Isparavanje eluenta u sistemu Genevac daje proizvod.

Generički postupak G

U rastvor (2R)-2-[(1 R,4R,4aS,5R,6R)-5-){[(2S,3aR,9bR)-6-hloro-3-{[(1,1 - dimetiletil)oksi]karbonil}-9b-({[(1,1 -dimetiletil)oksi]kabonil}oksi)-5-metil-1,2,3,3a, 5,9b-heksahidropirolo[2,3-c][2,1 ]benzoksazin-2-il]karbonil}oksi)-6-(acetiloksiHa-hidroksM,7-dimetil-1,2,3,4,4a,5,6,8a-oktahidronatfalin-1-i!]propionske kiseline (Preparat 181, 200 mg, 0,25 mmol) u dihlorometanu (2 mL), doda se 1-hidroksibenzotriazol (Aldrich, 58 mg, 0,38 mmol) i 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohloridna so (96 mg, 0,5 mmol), pa se smeša 0,5 h meša na sobnoj temperaturi. Ova reakciona smeša se doda u rastvor odgovarajućeg amina (0,38 mmol) u dihlorometanu (2 mL), pa se 36 h meša na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se razblaži dihlorometanom (2 mL) i vodom (7 mL), pa snažno meša 45 min. Slojevi se razdvoje pomoću kartridža za filtriranje sa hidrofobnom fritom (VVhatman 12 mL 1PS filter medijum), pa se organski filtrat koncentriše u struji azota, a zatim suši pod vakuumom. Rastvoru ovog sirovog proizvoda u dioksanu (1 mL) doda se hlorovodonik (4 M rastvor u dioksanu, 2 mL), pa se reakciona smeša 25 min meša na sobnoj temperaturi. Ova reakciona smeša se 40 min koncentriše u struji azota (topla ploča, 50°C), a zatim doda trietilamin u dihlorometanu (35 vol %, 2 mL) i smeša ponovo koncentriše pod sniženim pritiskom. Sirovi reakcioni proizvod se prečisti automatizovanom preparativnom tečnom hromatografijom (sistem Gilson, kolona 10*150 mm Phenomenex Magellen C18 5 pm), koristeći smešu 0,1% trifluorosirćetna kiselina u vodi:acetonitril, sa gradijentom (95:5 do 5:95). Isparavanje eluenta u sistemu Genevac daje proizvod.

Primeri koji su dati u tabeli koja sledi, dobijeni su postupcima koji su navedeni gore, a tabela obuhvata i fizičke podatke koji karakterišu svako sintetizovano jedinjenje. Sinteza brojnih reprezentativnih jedinjenja je takođe detaljnije opisana posle Tabele 2. Tabela 2 daje prekursorska jedinjenja korišćena u sintezi jedinjenja iz ovog pronalaska.

Sada će detaljnije biti opisana sinteza brojnih reprezentativnih jedinjenja, dok se preostala jedinjenja mogu dobiti na analogan način.

Primer 1

( 1S. 2R, 4aS. 5S. 8R. 8aRV2-( acetiloksi)- 8a- hidroksi- 3. 8- dimetil- 5-( 1- metiletin-1. 2. 4a. 5, 6. 7. 8. 8a- oktahidronaftalin- 1 - il ( 2S. 3aR. 9bR)- 6- hloro- 9b- hidroksi- 5- metil-1. 2. 3. 3a. 5. 9b- heksahidropirolof2. 3- cir2. nbenzoksazin- 2- karboksilat

U rastvor (1 S,2R,4aS,5R,8R,8aR)-2-(acetiloksi)-8a-hidroksi-3,8-dimetil-5-(1 - metiletenil)-1,2,4a,5,6,7,8,8a-oktahidronaftalin-1-il (2S,3aR,9bR)-6-hloro-9b-hidroksi-5-metil-1,2,3,3a,5,9b-heksahidropirolo[2,3-c][2,1]benzoxazine-2-karboksilata (Preparat 1, 200 mg) u izopropanolu (20 mL ) doda se platina na uglju (10 mas%, 20 mg), pa se dobijena smeša 18 h hidrogenuje na sobnoj temperaturi, uz mešanje, pod pritiskom vodonika od 1 bar. Ova smeša se filtrira kor Celite<®>, i koncentriše pod vakuumom, dajući belu čvrstu supstancu. Ova supstanca se prečisti preparativnom HPLC (prečnik 2,5 cm kolona Ultrasphere C18, 2 injektiranja, 70:30 acetonitril.voda) dajući proizvod kao belu čvrstu susptancu (89 mg).

Primer 2

( 1S. 2R. 4aS, 5R, 8R, 8aR)- 8a- hidroksi- 3. 8- dimetil- 5-( 1metiletenilV2- r( 2- metil-

propanoinoksil- 1. 2. 4a. 5. 6. 7, 8. 8a- oktahidronaftalin- 1 - il ( 2S. 3aR. 9bR)- 6- hloro- 9b-hidroksi- 5- metil- 1. 2. 3. 3a. 5. 9b- heksahidropirolor2. 3- c| f2. 1 ] benzoksazin- 2-

karboksilat

U rastvor (1S,2R,4aS,5R,8R,8aR)-2,8a-dihidroksi-3,8-dimetil-5-(1metiletenil)-1,2,4a,5,6,7,8,8a-oktahidronaftalin-1-il (2S,3aR,9bR)-6hloro-9b-hidroksi-5-metil-1,2,3,3a,5,9b-heksahidropirolo[2,3c][2,1]benzoksazin-2-karboksilata (Preparat 139, 25 mg, 0,05 mmol) i 4-dimetilaminopiridina (6 mg, 0,05 mmol) in dihlorometanu (2 mL) doda se anhidrid izobuterne kiseline (17 mg, 0.11 mmol), a dobijena smeša se ostavi da 18 h stoji na sobnoj temperaturi. Sirovi proizvod se prečisti hromatografijom na koloni na silicijum-dioksidu, kartridž Sepak<®>(1.5g) i eluira sa smešom heksan:dihlorometan (1:1, 2 mL) zatim heksan:etilacetat (4:1, zatim 2:1, zatim 1:1, 3 mL svaki put). Kombinuju se čiste frakcije i koncentrišu pod vakuumom dajući naslovljeno jedinjenje (11 mg, 37%).

Primer 3

( IS^ R^ aS. SR. SR. SaR^^- fheksanoiloksD- Sa- hidroksi- S. S- dimetil- S- d-metiletenil)- 1. 2, 4a. 5. 6. 7. 8. 8a- oktahidronaftalin- 1- il ( 2S. 3aR, 9bR)- 6- hloro- 9b-hidroksi- 5- metil- 1, 2. 3. 3a. 5. 9b- heksahidropirolor2. 3- c1f2. nbenzoksazin- 2-

karboksilat

U rastvor (1 S,2R,4aS,5R,8R,8aR)-2,8a-dihidroksi-3,8-dimetil-5-(1 metiletenil)-1,2,4a,5,6,7,8,8a-oktahidronaftalin-1 -il (2S,3aR,9bR)-6hioro-9b-hidroksi-5-metil-1,2,3,3a,5,9b-heksahidropirolo[2,3c][2,1]ben20ksazin-2-karboksilata (Preparat 139, 51 mg, 0,10 mmol) i 4-dimetilaminopiridina (14 mg, 0.11 mmol) u dihlorometanu (5 mL) doda se anhidrid heksanoinske kiseline (43 mg, 0.2 mmol) i dobijena smeša preko vikenda stoji na sobnoj temperaturi. Sirovi proizvod se prečisti hromatografijom na koloni sa silicijum-dioksidom (10 g) i eluira sa heksan:etilacetatom (2:1). Kombinuju se čiste frakcije i koncentrišu pod vakuumom dajući naslovljeno jedinjenje (43 mg, 97%).

Primer 4

( 1S. 2R. 4aS. 5R, 8R, 8aR)- 2-( acetiloksi)- 5- r2-( acetiloksi)- 1metiletin- 8a- hidroksi- 3. 8-

dimetil- 1. 2. 4a. 5. 6. 7. 8. 8a- oktahidronaftalin1- il ( 2S. 3aR. 9bR)- 6- hloro- 9b- hidroksi- 5-

metil- 1. 2. 3. 3a. 5. 9b- heksahidropirolor2. 3- cir2. 11benzoksazin- 2- karboksilat

Doda se ((1 S,2R,4aS,5S,8R,8aR)-2-(acetiloksi)-8a-hidroksi-5-[2-hidroksi-1-metiletilj-S.S-dimetiH^^a.S.e^.S.Sa-oktahidronaftalin-l-il (2S,3aR,9bR)-6-hloro-9b-hidroksi-5-metil-1,2,3,3a,5,9b-heksahidropirolo[2,3-c][2,1 ]benzoksazin-2-karboksilatu (Preparat 140, 63.8 mg, 0.11 mmol) u dihlorometanu (1.1 mL) anhidrid sirćetne kiseline (22 mg, 20 pL, 0.22 mmol) i 4-dimetilaminopiridin (14.3 mg, 0.12 mmol), pa se 18 h reakciona smeša meša na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se razblaži dihlorometanom (20 mL) i opere sa rastvorom limunske kiseline u vodi, osuši (MgSCU) i koncentriše pod vakuumom, dajući gumu. Sirovi proizvod se prečisti hromatografijom na silicijum-dioksidu i eluira sa heksan:etilacetatom (60:40). Kombinuju se čiste frakcije i koncentrišu pod vakuumom, dajući naslovljeni proizvod kao belu čvrstu supstancu (42 mg, 61 %).

Primer 5

( 1S. 2R. 4aS. 5R. 8R. 8aRV2-( acetiloksi)- 8a- hidroksi- 3. 8- dimetil- 5-( 1- metil- 2- fr2-

metilpropanoinoksiletir}- 1. 2. 4a. 5. 6. 7. 8, 8a- oktahidronaftalin- 1 - il ( 2S. 3aR, 9bR)- 6-

hloro- 9b- hidroksi- 5- metil- 1. 2. 3, 3a15, 9b- heksahidropirolof2. 3- c1f2. 1 lbenzoksazin- 2-

karboksilat

U rastvor (1 S,2R,4aS,5S,8R,8aR)-2-(acetiloksi)-8a-hidroksi-5-[2-hidroksi-1 - metietil]-3,8-dimetil-1,2,4a,5,6,7,8,8a-oktahidronaftalin-1 -il (2S,3aR,9bR)-6-hloro-9b-hidroksi-5-metil-1,2,3,3a,5,9b-heksahidropirolo[2,3-c][2,1]benzoksazin-2-karboksilata (Preparat 140, 100 mg, 0.17 mmol) i 4-dimetilaminopiridina (21 mg, 0,35 mmol) u dihlorometanu (5 mL), na 0°C, doda se anhidrid izobuterne kiseline (0,06 mL, 0,35 mmol), a dobijena smeša ostavi da se tokom 30 min zagreje na sobnu temperaturu. Posle 3 h reakciona smeša se tretira vodom (5 mL), pa ekstrahuje dihlorometanom (2x5 mL). Kombinovani organski slojevi se operu sa zasićenim rastvorom natrijum-hlorida u vodi i koncentrišu pod vakuumom. Sirovi proizvod se prečisti hromatografijom na koloni sa silicijum-dioksidom i eluira sa heksan:etilacetatom (1:1 do 1:2). Kombinuju se čiste frakcije i koncentrišu pod vakuumom, dajući naslovljeno jedinjenje (48 mg, 43%).

Primer 6

( 1 S. 2R. 4aS, 5R, 8R, 8aR)- 2- f( ciklopropilkarbonil) oksn- 8a- hidroksi- 3. 8- dimetil- 5- f 1 -

metiletenil)- 1. 2, 4a, 5. 6. 7, 8. 8a- oktahidronaftalin- 1- ilf2S, 3aR. 9bR)- 6- hloro- 9b-hidroksi- 5- metil- 1. 2, 3. 3a. 5, 9b- heksahidropirolof2, 3- c1[ 2, 11benzoksazin- 2- karboksilat

U rastvor (1S,2R,4aS,5R,8R,8aR)-2,8a-dihidroksi-3,8-dimetil-5-(1-metiletenil)-1,2,4a,5,6,7,8,8a-oktahidronaftalin-1 -il (2S,3aR,9bR)-6hloro-9b-hidroksi-5-metil-1,2,3,3a,5,9b-heksahidropirolo[2,3-c][2,1]benzoksalin-2-karboksilata (Preparat 139, 100 mg, 0,19 mmol) i 4-dimetilaminopiridina (30 mg, 0,25 mmol) u tetrahidrofuranu (10 mL) doda se ciklopropankarboksilna kiselina (400 mg, 4,7 mmol) i 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorid (90 mg, 0.58 mmol) a dobijena smeša se 18 h meša na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se propusti kroz kartridž Sepak<®>(silicijum-dioksid, 1,5 g) da se ukloni nerastvorni materijal, pa rastvarač ukloni pod vakuumom. Prečisti se sirovi proizvod dajući naslovljeno jedinjenje (20 mg, 18%).

Primer 7

nS. 2R. 4aS. 5S. 8R. 8aR)- 8a- hidroksi- 3. 8- dimetil- 5-( 1- metiletin- 2-( f( prop- 2-

iniloksAkarboninoksiM . 2. 4a. 5. 6. 7. 8. 8a- oktahidronaftalin- 1 - il ( 2S. 3aR. 9bR)- 6-

hloro- 9b- hidroksi- 5- meti( 1, 2, 3, 3a. 5. 9b- heksahidropirotor2, 3- cTr2, 1 Tbenzoksazin- 2-

karboksilat

U (1Sl4aS,5S,8aR)-2,8a-dihidroksi-3,8-dimetil-5-(1-metiletil)-1,2,4a,5l6,7,8,8a-oktahidronatfalin-1 -il (2S,3aR,9bR)-6-hloro-9b-hidroksi-5-metil-1,2,3,3a,5,9b-heksahidropirolo[2,3-c][2,1]benzoksazin-2-karboksilat (Preparat 144, 500 mg, 0.96 mmol) i 4-dimetilaminopiridin (350 mg, 2.9 mmol) u dihlorometanu (25 mL), na 0°C, pod azotom, doda se propargilhloroformijat (170 mg, 1.44 mmol), a dobijena smeša se 30 min meša na 0°C i 3 h na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se razblaži dihlorometanom (100 mL), pa opere rastvorom limunske kiseline (3x50 mL) i vodom (2x50 mL), osuši (MgSCU) i koncentriše pod vakuumom, dajući čvrstu supstancu. Sirovi proizvod se prečisti fleš hromatografijom na silicijum-dioksidu (40 g) i eluira sa heksan:etilacetatom (3:2). Kombinuju se čiste frakcije i koncentrišu pod vakuumom, dajući naslovljeni proizvod (462 mg, 80%).

Primer 8

( 1S. 2R. 4aS. 5S. 8R. 8aR)- 8a- hidroksi- 3. 8- dimetil- 5- n- metiletil)- 2-(( f( 2. 2. 2-

trihloroetiOoksilkafftonilloksi ( 2S. 3aR. 9bR)-6- hloro- 9b- hidroksi- 5- metil- 1. 2. 3. 3a. 5. 9b- heksahidropirolof2. 3- cir2. nbenzoksazin- 2-

karboksilat

Naslovljeno jedinjenje se dobija postupkom Primera 9, zamenjujući izopropenilhlorofonmijat sa 2,2,2-trihloroetilhloroformijatom (30.5 mg, 0.14 mmol), dajući naslovljeni proizvod (55 mg, 82%).

Primer 9

( 1S. 2R. 4aS. 5S. 8R. 8aRV8a- hidroksi- 3. 8- dimetil- 2-(( f( 1-

metileteninoksilkarbonil>oksi)- 5-( 1- metiletil)- 1. 2. 4a. 5. 6. 7, 8, 8a- oktahidronaftalin- 1- il

( 2S. 3aR, 9bR)- 6- hloro- 9b- hidroksi- 5- metil- 1. 2. 3. 3a. 5, 9b- heksahidropirolo[ 2, 3- cir2. n

benzoksazin- 2- karboksilat

U (1 S,4aS,5S,8aR)-2,8a-dihidroksi-3,8-dimetil-5-(1 -metiletil)-1,2,4a,5,6,7,8,8a-oktahidronaftalin-1 -il (2S,3aR,9bR)-6-hloro-9b-hidroksi-5-metil-1,2,3,3a,5,9b-heksahidropirolo[2,3-c][2,1]benzoksazin-2karboksilat (Preparat 144, 50 mg, 0.096 mmol) i 4-dimetilaminopiridin (35 mg, 0.29 mmol) u dihlorometanu (5mL), na 0°C, pod azotom, doda se izopropenilhloroformijat (17.4 mg, 0.144 mmol) i dobijena smeša 30 min meša na 0°C, pa 2 h na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se rablaži dihlorometanom (25 mL) i opere sa rastvorom limunske kiseline (3x15 mL), osuši (MgS04) i koncentriše pod vakuumom. Sirovi proizvod se prečisti hromatografijom na silicijum-dioksidu (5 g) i eluira sa heksan:etilacetatom (1:1). Kombinuju se čiste frakcije i koncentrišu pod vakuumom, dajući naslovljeni proizvod (56 mg, 96%).

Primer 10

(( 1S. 2R. 4aS. 5S. 8R. 8aR)- 8a- hidroksi- 3. 8- dimetil- 5- f1- metiletil)- 2- ff( prop- 2-

eniloksnkarbonilloksi>- 1. 2. 4a, 5. 6. 7. 8. 8a- oktahidronaftalin- 1- il ( 2S. 3aR. 9bR)- 6-

hloro- 9b- hidroksi- 5- metil- 1, 2. 3, 3a. 5. 9b- heksahidropirolor2. 3- c1f2, 1lbenzoksazin- 2-

karboksilat

Doda se alilhloroformijat (17,4 mg) mešanom, ohlađenom (0°C) rastvoru (1S,4aS,5S,8aR)-2,8a-dihidroksi-3,8-dimetil-5-(1-metiletil)1,2,4a,5,6,7,8,8a-oktahidronaftalin-1 -il (2S,3aR,9bR)-6-hloro-9b-hidroksi-5-metil-1,2,3,3a,5,9b-heksahidropirolo[2,3-c][2,1]benzoksazin-2 karboksilata (Preparat 144, 50 mg) i 4-dimetilaminopiridina (35 mg) u dihlorometanu (5 mL), u atmosferi azota. Posle 30 min reakcija se ostavi da se tokom 15 h zagreva na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se razblaži dihlorometanom (25 mL), opere limunskom kiselinom u vodi (10 mas%, 3x15 mL) i osuši (MgSCU). Posle isparavanja rastvarača pod vakuumom, ostatak se prečisti fleš hromatografijom na koloni sa silicijum-dioksidom (5 g) i eluira sa 1:1 etilacetat.heksanom dajući proizvod (44 mg, 76%).

Primer 11

( 1S. 2R. 4aS. 5S. 8R. 8aRV1- gff2S. 3aR. 9bR)- 6- hloro- 9b- hidroksi- 5- metil-1, 2. 3, 3a. 5, 9b- heksahidropirolof2. 3- cir2, 1lbenzoksazin- 2- inkarbonil) oksi)- 8a- hidroksi-3, 8- dimetil- 5-( 1 - metiletenil)- 1, 2, 4a, 5. 6. 7. 8. 8a- oktahidronaftalin- 2- il metil-

butandioat

Smeša (1S,2R,4aS,5R,8R,8aR)-2,8a-dihidroksi-3,8-dimetil-5-(1-metiletenil)-1,2,4a,5,6,7,8,8a-oktahidronaftalin-1 -il (2S,3aR,9bR)-6-hloro-9b-hidroksi-5-metil-1,2,3,3a,5,9b-heksahidropirolo[2,3c][2,1]benzoksazin-2-karboksilata (Preparat 139, 100 mg, 0,19 mmol), komercijalno dostupna 4-(metiloksi)-4-oksobutanoinska kiselina (50 mg, 0.38 mmol), 4-dimetilaminopiridin (60 mg, 0.5 mmol), 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorid (90 mg, 0.58 mmol) i dihlorometan (5 mL) mešaju se 18 h, pa se reakciona smeša koncentriše pod vakuumom. Sirovi proizvod se prečisti hromatografijom na koloni Biotage<®>12M i eluira sa dihlorometan:dietiletrom (4:1). Kombinuju se čiste frakcije i rastvarač ukloni pod vakuumom, dajući naslovljeni proizvod (23 mg, 18%).

Primer 12

( 1S. 2R. 4aS. 5S. 8R. 8aRV8a- hidroksi- 3. 8- dimetil- 5-( 1- metiletenil)- 2-( pent- 4-

enoiloksi)- 1. 2. 4a. 5. 6. 7. 8. 8a- oktahidronaftalin- 1 il ( 2S. 3aR. 9bR)- 6- hloro- 9b- hidroksi-5- metil- 1. 2. 3. 3a, 5, 9b- heksahidropirolor2, 3- cp. 11benzoksazin- 2- karboksilat

Naslovljeno jedinjenje se dobija postupkom Primera 11, zamenjujući 4-(metiloksi)-4-oksobutanoinsku kiselinu sa komercijalno dostupnom pent-4-enoinskom kiselinom (50 mg, 0.50 mmol), dajući naslovljeno jedinjenje (64 mg, 56%).

Primer 13

( 1S. 2R. 4aS. 5R. 8R. 8aR)- 2-( acetiloksi)- 8a- hidroksi- 3. 8- dimetil- 5- n- metil- 2- rffl2-( naftalin- 1- ilamino) etinamino) karbonil) oksnetil)- 1, 2. 4a, 5. 6, 7, 8. 8a- oktahidronaftalin-1- il ( 2S. 3aR. 9bR)- 6- hloro- 9b- hidroksi- 5- metil- 1. 2. 3. 3a. 5. 9b- heksahidropirolor2. 3-

cl[ 2, 1 lbenzoksazin- 2- karboksilat

U (1S,2R,4aS,5S,8R,8aR)-2-(acetiloksi)-8a-hidroksi-5-{2-[(1H-imidazol-1-ilkarbonil)oksi]-1 -metiletil}-3,8-dimetil-1,2,4a,5,6,7,8,8a-oktahidronaftalin-1 -il (2S,3aR,9bR)-6-hloro-9b-hidroksi-5-metil-1,2,3,3a,5,9b-heksahidropirolo[2,3-c][2,1] benzoksazin-2-karboksilat (Preparat 143, 80 mg, 0.12 mmol) u piridinu (5 mL), doda se 4-dimetilaminopiridin (16 mg, 0.13 mmol), pa N-1-naftiletilenediamin dihidrohloridna so (32 mg, 0.12 mmol). Posle 48 h mešanja reakcione smeše, reakciona smeša se koncentriše pod vakuumom, pa prečisti fleš hromatografijom i eluira sa heksan:etilacetatom (2:1, a zatim 1:1), dajući čisto naslovljeno jedinjenje.

Primer 14

( 1S. 2R. 4aS. 5R. 8R. 8aR)- 2- ff( acetiloksi) acetilloksiV8a- hidrx) ksi- 3. 8- dime

metileteniD- 1. 2. 4a. 5. 6. 7. 8. 8a- oktahidronaftalin- 1 il f2S. 3aR. 9bR)- 6- hloro- 9b-hidroksi- 5- metil- 1. 2. 3. 3a. 5. 9b- heksahidropirolof2. 3- c1f2. 11benzoksazin- 2-

karboksilat

U (1 S,2R,4aS,5R,8R,8aR)-2,8a-dihidroksi-3,8-dimetil-5-(1 -metiletenil)-1,2,4a,5,6,7,8,8a-oktahidronaftalin-1 -il (2S,3aR,9bR)-6-hloro-9bhidroksi-5-metil-1 ^.S^a.S.gb-heksahidropirolop.S-^p.ljbenzoksazin^-karboksilat (Preparat 139, 210 mg, 0,4 mmol) i 4-dimetilaminopiridin (65 mg, 0.53 mmol) u dihlorometanu (10 mL), doda se (acetiloksi)sirćetna kiselina (60 mg, 0.51 mmol) i 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorid (90 mg, 0.58 mmol). Dobijnena smeša se meša na sobnoj temperaturi, a nakon završetka reakcije koncentriše pod vakuumom. Sirovi proizvod se prečisti hromatografijom na koloni Biotage<®>12M, i eluira sa heksan:etilacetatom (2:1). Kombinuju se čiste frakcije, a rastvarač ukloni pod vakuumom, dajući naslovljeni proizvod (150 mg, 61<%>)■

Primer 15

( 1S. 2R. 4aS. 5R. 8R. 8aR)- 2-( formiloksO- 8a- hidroksi- 3. 8- dimetil- 5-( 1- metiletenil)-1, 2. 4a, 5. 6, 7. 8. 8a- oktahidronaftalin- 1 - il ( 2S. 3aR. 9bR) 6- hloro- 9b- hidroksi- 5- metil-1, 2. 3, 3a, 5, 9b- heksahidropirolof2, 3c1f2. nbenzoksazin- 2- karboksilat

Naslovljeno jedinjenje dobija se postupkom Primera 14, zamenjujući (acetiloksi)sirćetnu kiselinu sa komercijalno dostupnom mravljom kiselinom (20 pL, 0.53 mmol), dajući naslovljeno jedinjenje (160 mg, 73%).

PrimeM 6

( 1S. 2R. 4aS. 5R. 8R. 8aRV8a- hidroksi- 3. 8- dimetil- 5-( 1- metiletenil)- 2- r( 3. 3. 3-trifluoropropanoil) oksn- 1. 2. 4a. 5. 6. 7. 8. 8a- oktahidronaftalin- 1- il ( 2S. 3aR. 9bR)- 6-

hloro- 9b- hidroksi- 5- metil- 1. 2. 3. 3a. 5, 9b- heksahidropirolof2. 3- clf2. 11benzoksazin- 2-

karboksilat

Naslovljeno jedinjenje dobija se postupkom Primera 14, zamenjujući (acetiloksi)sirćetnu kiselinu sa komercijalno dostupnom 3,3,3-trifluoropropionskom kiselinom, dajući naslovljeno jedinjenje (165 mg, 66%).

Primer 17: ( 1S. 2R. 4aS. 5S. 8R. 8aR)- 2- facetiloksi)- 5- r4-( etiloksi)- 1- metil- 4- oksobut- 2- enill- 8a-hidroksi- 3. 8- dimetil- 1. 2. 4a. 5. 6. 7. 8, 8a- oktahidronaftalin- 1- il ( 2S. 3aR. 9bRV6-

hloro- 9b- hidroksi- 5- metil- 1. 2. 3. 3a. 5. 9b- heksahidropirolor2. 3- c1f2. 1lbenzoksazin- 2-

karboksilat

Rastvor ((1 S,2R,4aS,5R,8RI8aR)-2-(acetiloksi)-8a-hidroksi-3,8-dimetil-5-[1 -metil-2-oksoetil]-1,2,4a,5,6,7,8,8a-oktahidronaftalin-1 -il (2S,3aR,9bR)-6-hloro-9b-hidroksi-5-metil-1,2,3,3a,5,9b-heksahidropirolo[2,3-c][2,1]benzoksazin-2-karboksilata

(Preparat 141, 94 mg, 0.163 mmol) i karbetoksimetilen-trifenilfosforana (68 mg, 0.195 mmol) u anhidrovanom toluenu (5 mL) refluksuje se 3 h, pod azotom, a zatim 18 h meša na sobnoj temperaturi, pre nego što se koncentriše pod vakuumom. Ostatak se tretira sumpornom kiselinom (10%), pa ekstrahuje sa dva alikvota etilacetata. Kombinovani organski ekstrakti se operu zasićenim rastvorom natrijum-hidrogenkarbonata u vodi, osuše (MgS04) i koncentrišu pod vakuumom. Sirovi proizvod se razmuti acetonitrilu (1 mL), filtrira, i prečisti preparativnom HPLC na koloni Dynamex<®>, 5mmx21,6mm i eluira sa acetonitril:vodom (60:40). Koncentrišu se čiste frakcije pod vakuumom, dajući naslovljeni proizvod (7 mg, 6%).

Primer 18

nS. 2R. 4aS. 5R. 8R. 8aR)- 2-( acetiloksi)- 5-( 2. 2- difluoro- 1- metiletenil)- 8a- hidroksi- 3. 8-

dimetil- 1. 2. 4a. 5. 6. 7. 8. 8a- oktahidronaftalin- 1- il ( 2S. 3aR. 9bR)- 6- hloro- 9b- hidroksi-5- metil- 1. 2. 3, 3a, 5. 9b- heksahidropirolof2. 3- cir2. nbenzoksazin- 2- karboksilat

Mešani rastvor 2-[(1 R,2R,4aS,5R,8S,8aS)-2-(acetiloksi)-5-(2,2-difluoro-1 - metilvinil)-8a-hidroksi-3,8-dimetil-1,2,4a,5,6,7,8,8a-oktahidro-1 -naftalini!] 3-(tert-butil) (2S,3aR,9bR)-9b-[(tert-butoksikarbonil)oksi]-6-hloro-5-metil-1,2,5,9b-tetrahidropirolo[2,3-c][2,1]benzoksazin-2,3(3aH)-dikarboksilata (Preparat 156, 120 mg) u etilacetatu (3 mL) tretira se koncentrovanom hlorovodoničnom kiselinom (1 mL). Posle 50 min homogena smeša se razblaži etilacetatom (50 mL), pa opere vodom (2x20 mL), a zatim zasićenim rastvorom natrijum-hlorida u vodi (20 mL). Kombinovani organski ekstrakti se osuše (Na2S04) i ispare, dajući belu čvstu supstancu. Sirovi proizvod se prečisti fleš hromatografijom na koloni sa silikagelom i eluira sa etilacetatneksanom (1:1), dajući belu čvrstu supstancu (33 mg).

Primer 19

( 1S, 2R. 4aS. 5R. 8R. 8aR)- 2-( acetiloksi)- 5- r2- fluoro- 1- metiletin- 8a- hidroksi- 3. 8-

dimetil- 1. 2. 4a. 5. 6. 7. 8. 8a- oktahidronaftalin1- il ( 2S. 3aR. 9bR)- 6- hloro- 9b- hidroksi- 5-

metil- 1. 2, 3. 3a. 5. 9b- heksahidropirolof2. 3- c1f2. nbenzoksazin- 2- karboksilat

U 2-{(1S,2R,4aS,5S,8R,8aR)-2-(acetiloksi)-8a-hidroksi-5-[2-hidroksi-1-metiletil]-3,8-dimetil-1,2,4a,5,6,7,8,8a-oktahidronaftalin-1-il} 3-0,1

dimetiletil) (2S,3aR,9bR)-6-hloro-9b-({[(1,1-dimetiletil)oksi]karbonil}oksi)-5-metil-1,2,5,9b-tetrahidropirolo[2,3-c][2l1]benzoksazin-2,3(3aH)-dikarboksilat (Preparat 157, 200 mg, 0.26 mmol) u dihlorometanu, na -78°C, dodaje se, tokom 10 min, dietilaminosumpor-trifluorid (45 mg, 34 pL, 0.28 mmol). Dobijena smeša se ostavi da se zagreje na sobnu temperaturu, pa zatim meša 18 h. Reakciona smeša se ohladi na -78°C, pa doda dietilaminosumpor-trifluorid (34 pL, 0.28 mmol). Ponovo se dobijena smeša ostavi da se zagreje na sobnu temperaturu, pa se meša 18 h. Reakciona smeša se tretira vodom i ekstrahuje heksan:etrom (1:2). Organski ekstrakt se opere zasićenim rastvorom natrijum-hlorida u vodi, osuši (MgS04) i koncentriše pod vakuumom, dajući sa Boc-zaštićen intermedijar 2-{(1S,2R,4aS,5R,8R,8aR)-2-(acetiloksi)-5-[2-fluoro-1-metiletil]-8a-hidroksi-3,8-dimetil-1,2,4a,5,6,7,8,8a-oktahidronaftalin-1-il} 3-0,1-dimetiletil) (2S,3aR,9bR)-6-hloro-9b-({[(1,1 -dimetiletil)oksi]karbonil}oksi)-5-metil-1,2,5,9b-tetrahidropirolo[2,3-c][2,1]benzoksazin-2,3(3aH)-dikarboksilat kao belu čvrstu supstancu (172 mg, 86%).

U rastvor sa Boc-zaštićenog intermedijara 2-{(1S,2R,4aS,5R,8R,8aR)-2-(acetiloksi)-5-[2-fluoro-1-metiletil]-8a-hidroksi-3,8-dimetil-1,2,4a,5,6,7,8,8a-oktahidronaftalin-1 -il}3-(1,1 -dimetiletil) (2S,3aR,9bR)-6-hloro-9b-({[(1,1 - dimetiletil)oksi]kartonil}oksi)-5-metil-1,2,5,9b-tetrahidropirolo[2

ksazin-2,3(3aH)-dikarboksilata u etilacetatu (5 mL) doda se koncentrovana hlorovodonična kiselina (12 M, 1,5 mL), a dobijena smeša se 1 h meša. Reakciona smeša se razblaži etilacetatom (50 mL), opere vodom (3x20 mL) i zasićenim rastvorom natrijum-hlorida u vodi (20 mL), osuši (MgS04) i koncentriše pod vakuumom dajući penu (125 mg, 83%). Sirovi proizvod se prečisti hromatografijom na silicijum-dioksidu i eluira sa heksan.etilacetatom (2:1, zatim 1:1). Kombinuju se čiste frakcije i koncentrišu pod vakuumom dajući belu čvrstu supstancu. (50 mg, 33%). Ovaj proizvod se još prečišćava preparativnom HPLC, koristeći kolonu spoljašnjeg prečnika 2,54 cm "Microsorb", i eluira smešom voda:acetonitril (30:70), sa protokom 20 mL na minut. Čiste frakcije se eluiraju u 10. i 10,5. min, pa se kombinuju i koncentrišu pod vakuumom, dajući naslovljeni proizvod kao belu čvrstu supstancu (15 mg, 10%).

Primer 20

(( 1S. 2R, 4aS. 5S. 8R. 8aR)- 2-( acetiloksi)- 8a- hidroksi- 3, 8- dimetil- 5- r( 1- metil- 2-

morfolin- 4- iletin- 1. 2. 4a. 5. 6. 7. 8. 8a- oktahidronaftalin- 1il ( 2S. 3aR. 9bR)- 6- hloro- 9b-hidroksi- 5- metil- 1, 2, 3, 3a. 5, 9b- heksahidropirolo[ 2. 3- cir2. nbenzoksazin- 2-

karboksilat

Rastvor 2-{(1 S,2R,4aS,5R,8R,8aR)-2-(acetiloksi)-8a-hidroksi-3,8-dimetil-5-[1 - metil-2-oksoetil]-1,2,4a,5,6,7,8,8a-oktahidronaftalin-1-il} 3-(1,1-dimetiletil)

(2S,3aR,9bR)-6-hloro-9b-({[(1,1-dimetiletil)oksi]karbonil}oksi)-5-metil-1,2,5,9b-tetrahidropirolo[2,3c][2,1]benzoksazin-2,3(3aH)-dikarboksilata (Preparat 160, 200 mg, 0.26 mmol) i morfolina (33.6 mg, 0.39 mmol) u 1,2-dihloroetanu (1.5 mL) meša se 20 min, pre nego se doda natrijum- triacetoksiborohidrid (0.11 mg, 0.28 mmol), i meša 15 h. Reakciona smeša se prespe u vodu (50 mL) i ekstrahuje dihlorometanom (3x30 mL). Kombinovani organski ekstrakti se operu vodom (20 mL), osuše (Na2S04) i koncentrišu pod vakuumom. Sirovi ostatak se prečisti upotrebom kartridža Biotage (8g, silicijum-dioksid), i eluira sa methanol:dihlorometanom, sa gradijentom (2:98 do 6:94), dajući sa Boc-zaštićeni intermedijar kao belu penu (203 mg).

Ovaj sa Boc-zaštićeni intermedijar (203 mg) u etilacetatu (1.5 mL) tretira se sa koncentrovanom hlorovodoničnom kiselinom (0.5 mL). Posle 20 min reakciona smeša se razblaži etilacetatom (50 mL), opere sa natrijum-hidrogenkarbonatom u vodi (10 mas%, 50 mL) i zatim vodom (30 mL). Kombinovani organski ekstrakti se osuše (Na2S04) i ispare, dajući naslovljeno jedinjenje (114 mg).

Primer 21

nS. 2R. 4aS. 5R. 8R. 8aR)- 2-( acetiloksi)- 5- r2- etil- 1. 3- tiazol- 4- in- 8a- hidroksi- 3. 8-

dimetil- 1. 2. 4a. 5. 6. 7. 8. 8a- oktahidronaftalin- 1 il ( 2S. 3aR. 9bR)- 6- hloro- 9b- hidroksi- 5-

metil- 1, 2, 3, 3a, 5, 9b- heksahidropirolor2, 3- cir2. nbenzoksazin- 2- karboksilat

U rastvor (1S,2R,4aS,5R,8R)8aR)-5-(2-etil-1I3-t'azol-4-il)-1,8a-dihidroksi-3,8-dimetil-1,2,4a,5,6,7,8,8a-oktahidronaftalin-2-il acetata (Preparat 166, 94 mg), i (2S,9bR)-6-hloro-3-{[(1,1 dimetiletil)oksi]karbonil}-9b-({[(1,1-dimetiletil)oksi]karbonil} oksi)-5metil-1,2,3,3a,5,9b-heksahidropirolo[2,3-c][2,1]benzoksazin-2-karboksilne kiseline (Preparat 153, 90 mg) u dihlorometanu (4 mL) doda se N-metilimidazol (0.05 mL) i 1-(2-metilensulfonil)-3-nitro-1H-1,2,4-triazol. Reakciona smeša se 3 h meša na sobnoj temperaturi, pre isparavanja pod vakuumom. Sirova smeša se prečisti fleš hromatografijom na koloni sa silikagelom i eluira sa etilacetatheksanom (20:80 do 50:50), dajući kuplovani intermedijar kao gumu (110 mg). Mešani rastvor ovog intermedijara (110 mg) u etilacetatu (5 mL) tretira se sa koncentrovanom hlorovodoničnom kiselinom (1 mL). Posle 40 min homogena smeša se razblaži etilacetatom (50 mL), opere razblaženim natrijum-hloridom u vodi (50 mL), osuši (MgS04) i ispari. Sirovi proizvod se prečisti hromatografijom na koloni sa silikagelom i eluira sa etilacetat:heksanom (5:95 do 50:50), dajući naslovljeno jedinjenje kao belu čvrstu supstancu (34 mg).

Primer 22

( 1S. 2R. 4aS. 5R. 8R. 8aR)- 2-( acetiloksi)- 5- r2. 2- difluoro- 1- metiletill- 8a- hidroksi- 3. 8-

dimetil- 1, 2. 4a. 5. 6. 7. 8. 8a- oktahidronaftalin1- il ( 2S. 3aR. 9bR)- 6- hloro- 9b- hidroksi- 5-

metil- 1. 2. 3. 3a. 5. 9b- heksahidropirolor2. 3- cU2, 11benzoksazin- 2- karboksilat

U rastvor2-{(1 S,2R,4aS,5R,8R,8aR)-2-(acetiloksi)-5-[2,2-difluoro-1 -metiletil]-8a-hidroksi-3,8-dimetil-1 ,2,4a,5,6,7,8,8a-oktahidronaftalin1 -il} 3-(1,1 -dimetiletil)

(2S,3aR,9bR)-6-hloro-9b-({[(1,1dimetiletil)oksi]karbonil}oksi)-5-metil-1,2,5,9b-tetrahidropirolo[2,3c][2,1]benzoksazin-2,3(3aH)-dikarboksilata (Preparat 167, 35 mg, 0.044 mmol) u etilacetatu (0.5 mL) doda se koncentrovana hlorovodonična kiselina (0.5 mL), a dobijena smeša se 20 min meša na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se prespe u puferovani rastvor (pH 7, 15 mL) i ekstrahuje etilacetatom. Organska faza se opere vodom i zasićenim rastvorom natrijum-hlorida u vodi, osuši (Na2S04) i koncentriše pod vakuumom. Sirovi proizvod se prečisti fleš hromatografijom na koloni, i eluira sa gradijentom heksan:etilacetat (2:1 do 1:1). Kombinuju se čiste frakcije i koncentrišu pod vakuumom, dajući naslovljeni proizvod (15 mg, 57%).

Primer 23

( 1S. 2R. 4aS, 5R. 8R. 8aRV2-( acetiloksn- 5- r2. 2- difluoro- 1- metiletil1- 8a- hidroksi- 3. 8-

dimetil- 1. 2. 4a. 5. 6. 7. 8. 8a- oktahidronaftalin- 1- il ( 2S. 3aR, 9bR)- 6- hloro- 9b- hidroksi-5- metil- 1. 2. 3. 3a. 5. 9b- heksahidroDirolor2. 3- c1f2. 1) benzoksazin- 2- karboksilat

U rastvor 2-{(1S,2R,4aS,5R,8R,8aR)-2-(acetiloksi)-5-[2,2-difluoro-1-metiletil]-Sa-hidroksi-S.S-dimetil-l^^a.S.e^.S.Sa-oktahidronaftalin-l-il} 3-(1,1 -dimetiletil)

(2S,3aR,9bR)-6-hloro-9b-({[(1,1 -dimetiletil)oksi]karbonil}oksi)-5-metil-1,2,5,9b-tetrahidropirolo[2,3-c][2,1]benzoksazin-2,3(3aH)-dikarboksilat (Preparat 168, 135 mg, 0.17 mmol) u etilacetatu (1.5 mL) doda se koncentrovana hlorovodonična kiselina (1.5 mL), a dobijena smeša 20 min meša na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se prespe u puferovani rastvor (pH 7, 30 mL) i ekstrahuje etilacetatom. Organska faza se opere vodom i zasićenim rastvorom natrijum-hlorida u vodi, osuši (Na2S04) i koncentriše pod vakuumom, dajući žućkasto ulje (145 mg, 142%). Sirovi proizvod se prečisti fleš hromatografijom na koloni i eluira sa gradijentom heksan.etilacetat (2:1 do 1:1). Kombinuju se čiste frakcije i koncentrišu pod vakuumom, dajući naslovljeni proizvod (61 mg, 60%).

Primer 24

( 1S. 2R. 4aS. 5R. 8R, 8aR)- 2-( acetiloksi)- 5-[ 2. 2- dihloro- 1- metiletenin- 8a- hiclroksi-3. 8- dimetil- 1. 2. 4a. 5. 6. 7. 8. 8a- oktahidronaftalin- 1- il ( 2S. 3aR. 9bR)- 6- hloro- 9b-hidroksi- 5- metil- 1. 2, 3. 3a, 5, 9b- heksahidropirolor2. 3- c1f2, nbenzoksazin- 2-

karboksilat

Doda se 2-[(1 S,2R,4aS,5R,8R,8aR)-2-(acetiloksi)-5-(2,2-dihloro-1-metiletenil)-8a-hidroksi-3,8-dimetil-1,2,4a,S.ej.S.Sa-oktahidronaftalin-l -il] 3-(1,1 -

dimetiletil) (2S,3aR,9bR)-6-hloro-9b-({[(1,1 -dimetiletil)oksi]karbonil}oksi)-5-metil-1,2,5,9b-tetrahidropirolo[2,3c][2,1 ]benzoksazin-2,3(3aH)-dikarboksilat

(Preparat 172, 0.10 g) hlorovodoniku (1 M u sirćetnoj kiselini, 1 mL), a dobijeni rastvor se meša na sobnoj temperaturi. Posle 40 min, sirova smeša se razblaži dietiletrom (10 mL) i vodom (10 mL), odvoji se organski sloj, pa zatim opere natrijum-hidrogenkarbonatom (5x10 mL), rastvorom soli (10 mL), pa osuši (MgS04) i koncentriše pod vakuumom . Sirovi proizvod se prečisti fleš hromatografijom, koristeći kartridž Bond Elut<®>, i eluira sa gradijentom heksametilacetat (100:0, zatim 50:50) dajući naslovljeno jedinjenje.

Primer 32

( 1S. 2R. 4aS. 5S. 8R. 8aRV2- facetiloksn- 8a- hidroksi- 3. 8- dimetil- 5- f1- metil- 2-( 4- piridi-2- il piperazin- 1 - inetill- 1, 2. 4a. 5. 6. 7. 8. 8a- oktahidronaftalin- 1- il ( 2S. 3aR. 9bR)- 6-

hloro- 9b- hidroksi- 5- metil- 1. 2. 3. 3a. 5. 9b- heksahidropirolor2, 3- cir2. nbenzoksazin- 2-

karboksilat

U 1-(2-piridil)piperazin (44.0 mg, 0.39 mmol) doda se rastvor 2-{(1S,2R,4aS,5R,8R,8aR)-2-(acetiloksi)-8a-hidroksi-3,8-dimetil-5-[1-metil-2-oksoetil]-1,2,4a,5,6,7,8,8a-oktahidronaftalin-1-il} 3-(1,1 -dimetiletil)

(2S,3aR,9bR)-6-hloro-9b-({[(1,1-dimetiletil)oksi]karbonil}oksi)-5-metil-1,2,5,9b-tetrahidropirolo[2,3-c][2,1 ]benzoksazin-2,3(3aH)-dikarboksilata (Preparat 160, 200 mg, 0.257 mmol) u 1,2-dihloroetanu. Dobijena smeša se meša na sobnoj temperaturi 10 min, pre nego što se, u jednoj porciji, doda natrijum-triacetoksiborohidrid (109 mg, 0.51 mmol). Dobijena reakciona smeša se

hermetički zatvori i meša 60 h. Reakciona smeša se prespe u vodu (50 mL) i ekstrahuje sa dihlorometanom (3x30 mL). Kombinovani ekstrakti se operu vodom (20 mL), osuše (Na2SC>4) i koncentrišu pod vakuumom . Sirovi sa bis-Boc zaštićeni proizvod se prečisti hromatografijom na kartridžu Biotage<®>

(silicijum-dioksid, 8g) i eluira sa metanol:dihlorometanom (2:98) 11 min, zatim sa gradijentom metanol dihlorometan (2:98 do 6:94) tokom 40 min, pa sa metanol.dihlorometanom (6:94). Sakupe se čiste frakcije dajući sa bis-Boc zaštićeni intermedijar kao bezbojno staklo (104.4 mg, 44%). Deprotekcija se obavlja dodavanjem rastvora ovog intermedijara u etilacetatu (1.5 mL) u koncentrovanu hlorovodoničnu kiselinu u vodi (0.5 mL). Dobijena smeša se meša 20 min, pre nego što se prespe u etilacetat (50 mL) i rasvor natrijum-hidrogenkarbonata u vodi (1M, 40 mL). Vodeni sloj se ekstrahuje etilacetatom (20 mL), a kombinovani organski ekstrakti operu vodom (20 mL), osuše (Na2S04) i koncentrišu pod vakuumom . Sirovi proizvod se prečisti fleš hromatografijom koristeći kartridž silicijum-dioksida Biotage<®>(8 g), pa eluira sa gradijentom metanol.dihlorometan (2:98 do 6:98). Sakupe se čiste frakcije dajući naslovljeno jedinjenje. (20.50 mg, 11 %).

Primer 33

( 1S. 2R. 4aS. 5S. 8R. 8aR)- 2-( acetiloksi)- 5-( 24bisr2( metiloksi) etillaminoV1-

metiietin- 8a- hidroksi- 3. 8- dimetil- 1. 2. 4a. 5. 6. 7. 8. 8a- oktahidronaftalin- 1- il

( 2S. 3aR. 9bR)- 6- hloro- 9b- hidroksi- 5- metil- 1. 2. 3. 3a, 5. 9b- heksahidropirolor2. 3-c1[ 2. 1 ] benzoksazin- 2- karboksilat

Naslovljeno jedinjenje se dobija postupkom Primera 32, zamenjujući 1-(2-piridil)piperazin sa bis-(2-metoksietil)aminom (51.3 mg, 0.39 mmol), dajući intermedijar kao bezbojno staklo (146.3 mg, 64%) i naslovljeno jedinjenje (51.70 mg, 29%).

Primer 47

nS. 2R. 4aS. 5S. 8R. 8aR)- 5- f2- facetil( ciklopropinaminol- 1metiletil)- 2-( acetiloksi)-8a- hidroksi- 3. 8- dimetil- 1. 2. 4a, 5. 6. 7, 8. 8a- oktahidronaftalin- 1- il ( 2S. 3aR. 9bR)- 6-

hloro- 9b- hidroksi- 5- metil- 1. 2. 3. 3a, 5, 9b- heksahidropirolor2. 3- cir2. 11benzoksazin-2- karboksilat

Rastvor 2-[(1 S^R^aS.SS.SR.SaRJ-S^-tacetiKciklopropiOaminol-l metiletil}-2-(acetiloksi)-8a-hidroksi-3,8-dimetil-1,2,4a,5,6,7,8,8a-oktahidronaftalin-1 -il] 3-(1,1-dimetiletil} (2S,3aR,9bR)-6-hloro-9b({[(1,1-dimetiletil)oksi]karbonil}oksi)-5-metil-1,2,5,9b-tetrahidropirolo[2,3-c][2,1 ]benzoksazin-2,3(3aH)-dikarboksilata

(Preparat 177, 91 mg, 0.10 mmol) u hlorovodoničnoj kiselini (4M rastvor u dioksanu, 3 mL) meša se 1 h pod azotom. Reakciona smeša se ohladi na 0°C, pa tretira rastvorom natrijum-hidrogenkarbonata. Smeša se ekstrahuje etilacetatom, a kombinovane organske frakcije se operu rastvorom natrijum-hidrogenkarbonata, osuše (Na2S04) i koncentrišu pod vakuumom. Sirovi proizvod se prečisti hromatografijom na koloni sa silicijum-dioksidom (3 g) i eluira sa etilacetat:heptanom (2:1). Ponovo se sakupe čiste frakcije i koncentrišu pod vakuumom, dajući naslovljeni proizvod kao žutu staklastu supstancu (31 mg, 47%).

Primer 48

( 1S. 2R. 4aS. 5S. 8R. 8aR)- 2-( acetiloksn- 5-( 2-( ciklopropiir( metiloksi) karbonillaminol- 1- metiletil)- 8a- hidroksi- 3. 8- dimetil-1, 2. 4a. 5. 6. 7. 8. 8a- oktahidronaftalin- 1- il ( 2S. 3aR. 9bR)- 6- hloro- 9b- hidroksi- 5-

metil- 1. 2. 3. 3a. 5. 9b- heksahidropirolor2. 3- cir2. nbenzoksazin- 2- karboksilat

Rastvor 2-[(1S,2R,4aS,5S,8R,8aR)-2-(acetiloksi)-5-(2-{ciklopropil [(metiloksiJkarboniljamino^l-metiletiO-Sa-hidroksi-S.S-dimetil-l^^a.S.e^.S.Sa-oktahidronaftalinl -il] 3-(1,1 -dimetiletil) (2S,3aR,9bR)-6-hloro-9b-({[(1,1 - dimetiletil)oksi]karbonil}oksi)-5-metil-1,2,5,9b-tetrahidropirolo[2,3-c][2,1]benzoksazin-2,3(3aH)-dikarboksilata (Preparat 179, 108 mg, 0.12 mmol) u hlorovodoniku (4M rastvor u dioksanu, 2 mL) meša se 1 h pod azotom. Reakciona smeša se ohladi na 0°C, pa tretira rastvorom natrijum-hidrogenkarbonata. Ova smeša se ekstrahuje etilacetatom, a kombinovane organske frakcije operu rastvorom natrijum-hidrogenkarbonata, osuše

(Na2S04) i koncentrišu pod vakuumom. Sirovi proizvod se prečisti hromatografijom na koloni sa silicijum-dioksidom (2 g) i eluira sa etilacetat: heptanom (1:1). Ponovo se sakupe čiste frakcije i koncentrišu pod vakuumom, dajući naslovljeni proizvod kao žutu staklastu supstancu (30 mg, 37%).

Primer 49

( 1S. 2R. 4aS. 5S. 8R. 8aR)- 2-( acetiloksi)- 5-( 2-( etilf( metiloksnkarboninamino}- 1-

metiletin- 8a- hidroksi- 3. 8- dimetil- 1. 2. 4a. 5. 6. 7. 8. 8a- oktahidronaftalin- 1- il

( 2S. 3aR. 9bR)- 6- hloro- 9b- hidroksi- 5- metil- 1. 2. 3. 3a. 5. 9b- heksahidropirolof2. 3-

df2. 1 Tbenzoksazin- 2- karboksilat

Naslovljeno jedinjenje se dobija postupkom Primera 48, zamenjujući 2-[(1S,2R,4aS,5S,8R,8aR)-2-(acetiloksi)-5-(2{ciklopropil[(metiloksi)karbonil] amino^l-metiletiO-Sa-hidroksi-S.S-dimetil-l^^a.S.ej.S.Sa-oktahidronaftalin-l-

il] 3-(1,1 -dimetiletil) (2S,3aR,9bR)-6-hloro-9b-({[(1,1 -dimetiletil)oksi]karbonil} oksi)-5-metil-1,2,5,9b-tetrahidropirolo[2,3-c][2,1]benzoksazin-2,3(3aH)-dikarboksilat sa 2-[(1S,2R,4aS,5S,8R,8aR}-2-(acetiloksi)-5-(2-{etil[(metiloksi)karbonil]amino}-1-metiletil)-8a-hidroksi-3,8-dimetil-1,2,4a,5,6,7,8,8a-oktahidronaftalin-1 -il] 3-(1,1 -dimetiletil) (2S,3aR,9bR)-6-hloro-9b-({[(1,1 -dimetiletil)oksi]karbonil}oksi)-5-metil-1,2,5,9b-tetrahidropirolo[2,3-c][2,1]benzoksazin-2,3(3aH)-dikarboksilatom (Preparat 178, 89 mg, 0.10 mmol), dajući naslovljeno jedinjenje kao svetložutu čvrstu supstancu (21 mg, 31 %).

Primer 52

( 1S. 2R, 4aS. 5S. 8R. 8aR)- 2-( acetiloksi)- 5-( 2( ciklopropilf( etilamino) karbonin

amino)- 1- metiletil)- 8a- hidroksi- 3, 8- dimetil- 1. 2, 4a. 5. 6. 7. 8. 8a- oktahidronaftalin- 1-

il ( 2S. 3aR. 9bR)- 6- hloro- 9b- hidroksi- 5- metil- 1. 2, 3. 3a. 5, 9b- heksahidropirolof2. 3-c1f2. 11benzoksazin- 2- karboksilat

Naslovljeno jedinjenje se dobija postupkom Primera 47, zamenjujući 2-[(1 S,2R,4aS,5S,8R,8aR)-5-{2-[acetil(ciklopropil )amino]-1 -metiletil}-2-ac»tiloksi)-8a-hidroksi-3,8Klimetil-1,2,4a,5,67,8,8aHDktahidronaftalin1-il] 3-(1,1-dimetiletil) (2S,3aR,9bR)-6-hloro-9b-({[(1,1 -dimetiletil)oksi]karbonil}oksi)-5-metil-1,2,5,9b-tetrahidropirolo[2,3c][2,1]benzoksazin-2,3(3aH)-dikarboksilat sa 2-[(1S,2R,4aS,5S,8R,8aR)-2(acetiloksi)-5-(24ciklo<p>ro<p>il[(etilamino)kart>onil] amino}-1 -metiletil)-8a-hidroksi-3,8-dimetil-1,2,48,5,6,7,8,8a-oktahidronaftalin-1 -il] 3-(1,1-dimetiletil) (2S,3aR,9bR)-6-hloro-9b-({[(1,1-dimetiletil)oksi]karbonil}oksi)-5-metil-1,2,5,9b-tetrahidropirolo[2,3c][2,1]benzoksazin-2,3(3aH)-dikarboksilatom (Preparat 180, 114 mg, 0.13 mmol), dajući naslovljeno jedinjenje kao beličastu čvrstu supstancu (25 mg, 28%).

Primer 96

( 1S. 2R. 4aS. 5S. 8R. 8aR)- 8a- hidroksi- 3. 8- dimetil- 5-( 1- metiletil)- 2-( rfDhenilamino) karbonilloksiM. 2. 4a. 5. 6. 7. 8. 8a- oktahidronaftalin- 1- il

( 2S. 3aR. 9bR)- 6- hloro- 9b- hidroksi- 5- metil- 1. 2. 3. 3a. 5. 9b- heksahidropirolor2. 3-c1f2. 1lbenzoksazin- 2- karboksilat

U (1 S,2R,4aR,8R,8aR)-8a-hidroksi-2-[(1 H-imidazol-1-ilkarbonil)oksi]-3,8-dimetil-5-(1-metiletenil)-1,2,4a,5,6,7,8,8a-oktahidronaftalin-1-il (2S,3aR,9bR)-6-hloro-9b-hidroksi-5-metil-1,2,3,3a,5,9b-heksahidropirolo[2,3-c][2,1]benzoksazin-2-karboksilat (Preparat 142, 510 mg, 0.83 mmol) u anhidrovanom piridinu (10 mL) doda se anilin hidrohlorid (500 mg, 3.8 mmol) i 4-dimetilaminopiridin (240 mg, 2,0 mmol). Reakciona smeša se meša 4 dana na sobnoj temperaturi pod azotom, pre nego što se prespe u dihlorometan (100 mL) i opere zasićenim rastvorom limunske kiseline u vodi (2x50 mL). Organska frakcija se osuši (Na2S04) i koncentriše pod vakuumom, dajući žućkastu čvrstu sustancu (490 mg, 93%). Sirovi proizvod se prečisti fleš hromatografijom na koloni sa silikagelom i eluira sa heksan:etilacetatom, sa gradijentom (1:1 do 1:5). Sakupe se čiste frakcije i koncentrišu pod vakuumom dajući (1S,2R,4aS,5S,8R,8aR)-8a-hidroksi-3,8-dimetil-5-(1-metiletenil)-2{[(fenilamino)karbonil]oksi}-1,2,4a,5,6,7,8,8a-oktahidronaftalin-1 -il (2S,3aR,9bR)-6-hloro-9b-hidroksi-5-metil-1,2,3,3a,5,9b-heksahidropirolo[2,3-c][2,1 ]benzoksazin-2-karboksilat (440 mg, 83%). U rastvor (1 S,2R,4aS,5S,8R,8aR)-8a-hidroksi-3,8-dimetil-5-(1 - metiletenil)-24[(fenilamino)karoonil]oksi^1,2,4a,5,6J,8,8a-oktah (2S,3aR,9bR)^-hloro-9b-hidroksi-5-metil-1,2,3,3al5,9b-heksahidropi c][2,1]benzoksazin-2-karboksilata (100 mg, 0.157 mmol) u etilacetatu (30 mL) doda se platina(IV)oksid (10 mg, 0.044 mmol), pa se dobijena smeša hidrogenuje 10 h na sobnoj temperaturi, na 4,1 bar vodonika. Reakciona smeša se filtrira, a filtrat koncentriše pod vakuumom. Sirovi proizvod se prečisti fleš hromatografijom na koloni sa silikagelom i eluira sa heksan:etilacetatom (1:1). Ovaj proizvod se dalje prečišćava, dajući naslovljeni proizvod (19 mg, 19%).

Primer 101

( 1S. 2R. 4aS. 5S. 8R, 8aR)- 2-( acetiloksi)- 5- l2- r4-( 4- hlorofenil) piperazin- 1- in- 1-

metiletil>- 8a- hidroksi- 3. 8- dimetil- 1. 2. 4a. 5. 6. 7. 8. 8a- oktahidronaftalin- 1- il

( 2S. 3aR, 9bR)- 6- hloro- 9b- hidroksi- 5- metil- 1. 2. 3, 3a. 5. 9b- heksahidropirolof2. 3-c1f2. 1 lbenzoksazin- 2- karboksilat

U rastvor 2-{(1 S,2R,4aS,5R,8R,8aR)-2-(acetiloksi)-8a-hidroksi-3,8-dimetil-5-[1 - metil-2-oksoetil]-1,2,4a,5,6,7,8,8a-oktahidronaftalin-1-il} 3-(1,1-dimetiletil)

(2S,3aR,9bR)-6-hloro-9b-({[(1,1-dimetiletil)oksi]karbonil}oksi)-5-metil-1,2,5,9b-tetrahidropirolo[2,3-c][2,1]benzoksazin-2,3(3aH)-dikarboksilata (Preparat 160, 620 mg, 0.80 mmol) u dihlorometanu (8 mL) doda se 1-(4-hlorofenil)-piperazin (Preparat 78, 254 mg, 1.08 mmol). Posle 10 min se dodaju trietilamu (0.15 mL, 1.2 mmol) i natrijum-triacetoksiborohidrid (110 mg, 0.52 mmol) pa se reakciona smeša 16 h meša na sobnoj temperaturi, pod azotom. Reakciona smeša se razblaži dihlorometanom (10 mL) i do pola zasićenim rastvorom natrijum-hidrogenkarbonata u vodi (15 mL), pa meša približno 30 min. Vodeni sloj se re-ekstrahuje dihlorometanom (15 mL), a kombinovani organski slojevi se osuše (Na2S04) i koncentrišu pod vakuumom, dajući sa Boe zaštićeni intermedijar. Ovom sa Boe zaštićeno intermedijaru se doda hlorovodonik (4M u dioksanu, 6 mL). Reakciona smeša se zatim 45 min meša na sobnoj temperaturi, pre nego što se doda trietilamin (3 mL), uz hlađenje u kupatilu sa ledom. Reakciona smeša se razblaži etilacetatom (20 mL) i zasićenim rastvorom natrijum-

hidrogenkarbonata u vodi (15 mL), pa se slojevi razvoje. Vodeni sloj se re-ekstrahuje etilacetatom (20 mL), a kombinovani organski slojevi operu rastvorom natrijum-hidrogenkarbonata u vodi i rastvorom soli, pre sušenja (Na2S04) i koncentrisanja pod vakuumom . Sirovi proizvod se prečisti, dajući naslovljeno jedinjenje. (273 mg, 0.361 mmol).

Primer 106

( 1S. 2R. 4aS. 5S. 8R. 8aR)- 2-( acetiloksn- 8a- hidroksi- 3. 8- dimetil- 5-( 1- metil- 2- f4- r2-

arifluorometil) feninpiperazin- 1- il>etil)- 1. 2. 4a. 5. 6. 7. 8. 8a- oktahidronaftalin- 1- il

( 2S. 3aR. 9bR^- 6- hloro- 9b- hidroksi- 5- metil- 1. 2. 3. 3a. 5. 9b- heksahidropirolor2. 3-

cir2, 1 lbenzoksazin- 2- karboksilat

2-{(1S,2R,4aS,5R,8R,8aR)-2-(acetiloksi)-8a-hidroksi-3,8-dimetil-5-[1-metil-2-oksoetil]-1,2,4a,5,6,7,8,8a-oktahidronaftalin-1 -il} 3-(1,1 -dimetiletil)

(2S,3aR,9bR)-6-hloro-9b-({[(1,1 -dimetiletil)oksi]karbonil}oksi)-5-metil-1,2,5,9b-tetrahidropirolo[2,3c][2,1 ]benzoksazin-2,3(3aH)-dikarboksilat (Preparat 160, 600 mg, 0.77 mmol), 1-[2-(trifluorometil)fenil]piperazin (Preparat 130, 300 mg, 1 mmol) and trietilamin (0.3 mL, 2 mmol) se rastvore u dihlorometanu (6 mL), pa se doda natrijum-triacetoksiborohidrid, (240 mg, 1.1 mmol). Reakciona smeša se 16 h meša na sobnoj temperaturi, pre nego što se doda zasićeni rastvor natrijum-hidrogenkarbonata u vodi (5 mL). Posle daljih 15 min snažnog mešanja, reakciona smeša se razblaži dihlorometanom (40 mL) i vodom (20 mL). Odvoji se organski sloj, a vodeni sloj re-ekstrahuje dihlorometanom (20 mL). Kombinovani organski slojevi se operu vodom, osuše (Na2S04) i ispare do suva, dajući sa Boe zaštićeni intermedijar.

U rastvor ovog sa Boe zaštićenog intermedijara u etilacetatu (6 mL) doda se koncentrovana hlorovodonična kiselina (2 mL), a reakciona smeša se 25 min meša na sobnoj temperaturi. Zatim se doda zasićeni rastvor natrijum-hidrogenkarbonata u vodi (30 mL) da se podesi pH reakcione smeše na 8. Posle još 10 min mešanja, reakciona smeša se razblaži etilacetatom (30 mL), a organski sloj odvoji. Vodeni sloj se re-ekstrahuje etilacetatom (2x30 mL), a kombinovani organski slojevi se operu rastvorom NaCI, osuše (Na2S04) i koncentrišu pod vakuumom. Prečišćavanje daje naslovljeno jedinjenje (133 mg).

Primer 107

nS. 2R. 4aS. 5S. 8R. 8aR)- 2-( acetiloksi)- 8a- hidroksi- 3. 8- dimetil- 5-( 1- metil- 2- l4- r4-( trifluorometinpirimidin- 2- illpjperazin- 1il) etilV1. 2. 4a. 5. 6J. 8. 8a<) ktahidronaftalin-1- il ( 2S. 3aR, 9bR)- 6- hloro- 9b- hidroksi- 5- metil- 1. 2, 3. 3a. 5. 9b- heksahidropirolo[ 2. 3-

cU2. 1 lbenzoksazin- 2- karboksilat

U rastvor 1-[5-(trifluorometil)pirid-2-il]piperazina (6.4 g, 28.0 mmol) i 1-(5-(trifluorometil)2-{(1SI2R,4aSl5R)8R,8aR)-2-(acetiloksi)-8a-hidroksi-3,8-dimetil-5-[1-metil-2-oksoetil]-1,2,4a,5,6,7,8,8a-oktahidronaftalin-1-il} 3-(1,1-dimetiletil)

(2S,3aR,9bR)-6-hloro-9b-({[(1,1-dimetiletil)oksi]karbonil}oksi)-5-metil-1,2,5,9b-tetrahidropirolo[2,3-c][2,1]benzoksazin-2,3(3aH)-dikarboksilata (Preparat 160, 15 g, 19 mmol) i 2-piperazin-1-il-4-(trifluorometil)pirimidina (4.5 g, 19 mmol) u dihlorometanu (150 mL), dodaje se u porcijama natrijum-triacetoksiborohidrid (6.0 g, 28 mmol). Reakciona smeša se 40 h meša na sobnoj temperaturi, pre nego što se doda rastvor natrijum-hidrogenkarbonata u vodi. Posle 15 min razdvoje se slojevi, pa se vodeni sloj re-ekstrahuje dihlorometanom (3x150 mL). Kombinovani organski ekstrakti se osuše (MgSC^) i koncentrišu pod vakuumom dajući sa Boe zaštićeni intermedijar, kao belu penu.

Ohlađenom rastvoru sa Boe zaštićenog intermedijara (68 g, 62 mmol) u etilacetatu (250 mL) doda se koncentrovana hlorovodonična kiselina (80 mL). Reakciona smeša se meša 21 min pre nego se doda voda (300 mL) i razdvoje slojevi. Vodeni sloj se zatim ekstrahuje dihlorometanom (3x250 mL). Kombinovani organski slojevi se operu zasićenim rastvorom natrijum-hidrogenkarbonata u vodi, osuše (MgS04) i koncentrišu pod vakuumom. Ostatak se rastvori u toplom acetonitrilu (150 mL) i istaloži čvrsta supstanca. Ova supstanca se opere acetonitrilom and osuši pod vakuumom, dajući naslovljeno jedinjenje kao belu čvrstu supstancu (25.3 g, 51 %).

Primer 113

( 1S, 2R. 4aS, 5S, 8R. 8aR)- 2-( acetiloksi)- 8a- hidroksi- 3. 8- dimetil- 5-( 1- metil- 2- f4- f5-( trifluorometinpiridin- 2- illpiperazin- 1- il) etil)- 1. 2. 4a. 5. 6. 7. 8. 8a- oktahidronaftalin-1 - il f2S. 3aR. 9bR)- 6- hloro- 9b- hidroksi- 5- metil- 1. 2. 3. 3a. 5. 9b-heksahidropirolof2. 3- clf2. 11benzoksazin- 2- karboksilat

Rastvor 1-[5-(trifluorometil)pirid-2-il]piperazina (6.4 g, 28.0 mmol) i 1-(5-(trifluorometil)2-{(1S,2R,4aS,5R,8R,8aR)-2-(acetiloksi)-8a-hidroksi-3,8-dimetil-5-[1 -metil-2-oksoetil]-1,2,4a,5,6,7,8,8a-oktahidronaftalin-1 -il} 3-(1,1 -dimetiletil)

(2S,3aR,9bR)-6-hloro-9b-({[(1,1 -dimetiletil)oksi]karbonil}oksi)-5-metil-1,2,5,9b-tetrahidropirolo[2,3c][2,1 ]benzoksazin-2,3(3aH)-dikarboksilata (Preparat 160, 19.5 g, 25.1 mmol) u dihlorometanu (200 mL) meša se 30 min na sobnoj temperaturi. Dodaje se u porcijama natrijum-triacetoksiborohidrid (7.9 g, 37.5 mmol), tokom 3 min, pa se reakciona smeša 18 h meša na sobnoj temperaturi. U porcijama se dodaje zasićeni rastvor natrijum-hidrogenkarbonata u vodi (200 mL), pa se reakciona smeša 20 min meša. Razdvoje se slojevi, a vodena faza se re-ekstrahuje dihlorometanom (2x200 mL). Kombinovani organski slojevi se operu vodom (200 mL), osuše (Na2S04) i koncentrišu pod vakuumom, dajući sa Boe zaštićeni intermedijar kao belu penu (26.2 g). U rastvor sa Boe zaštićenog intermedijara (40 g) u etilacetatu (210 mL) dodaje se tokom 5 min koncentrovana hlorovodonična kiselina (70 mL), a reakciona smeša 30 min drži na sobnoj temperaturi. Doda se voda (300 mL) a proizvod ekstrahuje dihlorometanom (3x300 mL). Kombinovani organski ekstrakti se operu rastvorom natrijum-hidrogenkarbonata, zatim osuše (MgS04) i koncentrišu pod vakuumom dajući sirovi proizvod kao žutu penu (19 g). Ovaj sirovi ostatak se rastvori u vrućem metanolu (30 mL), pa lagano ohladi na sobnu temperaturu, talog se opere hladnim metanolom, dajući proizvod kao belu čvrstu supstancu (9.5 g), a druga žetva se dobija (5g) kao beličasta čvrsta supstanca prilikom smanjivanja zapremine filtrata.

Primer 125

nS. 2R. 4aS. 5S. 8R. 8aR)- 2-( acetiloksn- 542- f4-( 4- bromofeninpiperazin- 1- in- 1-

metiletilV8a- hidroksi- 3. 8- dimetil- 1. 2. 4a. 5. 6. 7. 8. 8a- oktahidronaftalin- 1- il

( 2S. 3aR, 9bR)- 6- hloro- 9b- hidroksi- 5- metil- 1. 2. 3. 3a, 5, 9b- heksahidropiroloF2. 3-

cll2. 1 lbenzoksazin- 2- karboksilat

U rastvor 2-{(1 S,2R,4aS,5R,8R,8aR)-2-(acetiloksi)-8a-hidroksi-3,8-dimetil-5-[1 - metil-2-oksoetil]-1,2,4a,5,6,7,8,8a-oktahidronaftalin-1 -il} 3-(1,1 -dimetiletil)

(2S,3aR,9bR)-6-hloro-9b-({[(1,1-dimetiletil)oksi]karbonil}oksi)-5-metil-1,2,5,9b-tetrahidropirolo[2,3c][2,1]benzoksazin-2,3(3aH)-dikarboksilata (Preparat 160, 170 mg, 0.22 mmol) u dihlorometanu (2 mL) doda se 1 -(4-bromofenil)-piperazin hidrohlorid (91.0 mg, 0.33 mmol) i trietilamin (60 pL). Reakciona smeša se 1 h meša na sobnoj temperaturi, pre nego što se doda natrijum-triacetoksiborohidrid (93 mg, 0.44 mmol). Reakciona smeša se zatim još 18 h meša. Dodaju se dihlorometan (5 mL) i voda (3 mL), pa sledi 30 min mešanja, pre nego što se reakciona smeša filtrira kroz hidrofobnu fritu. Odvoji se organski sloj i koncentriše u struji azota. Ostatku se doda vodonik-hlorid (4M u dioksanu, 2 mL), pre snažnog mućkanja u trajanju 15 min i 40 min koncentrisanja u struji azota. Doda se smeša trietilamina i dihlorometana (1:5, 2 mL), a dobijeni rastvor se koncentriše u struji azota. Ostatak se rastvori u acetonitrilu (900 pL),

pa filtrira pre prečišćavanja koje daje bis-TFA so naslovljenog jedinjenja kao beličastu čvrstu supstancu (55 mg).

Primer 126

( 1S. 2R. 4aS. 5S. 8R. 8aR)- 2-( acetiloksi)- 8a- hidroksi- 3, 8- dimetil- 5-( 1- metil- 2- f4- r4-( trifluorometiPfenillpiperazin- l - iltetil)- 1, 2. 4a. 5. 6. 7. 8. 8a- oktahidronaftalin- 1 - il

( 2S. 3aR. 9bR)- 6- hloro- 9b- hidroksi- 5- metil- 1. 2. 3. 3a. 5, 9b- heksahidropirolo[ 2. 3-c1l" 2. 11benzoksazin- 2- karboksilat

U rastvor 2-((1 S,2R,4aS,5R,8R,8aR)-2-(acetiloksi)-8a-hidroksi-3,8-dimetil-5-[1-metil-2-oksoetil]-1,2,4a,5,6,7,8,8a-oktahidronaftalin-1 -il} 3-(1,1 -dimetiletil)

(2S,3aR,9bR)-6-hloro-9b-({[(1,1-dimetiletil)oksi]karbonil}oksi)-5-metil-1,2,5,9b-tetrahidropirolo[2,3c][2,1]benzoksazin-2,3(3aH)-dikarboksilata (Preparat 160, 170

mg, 0.22 mmol) u dihlorometanu (2 mL) doda se 1-(4-trifluorometilfenil) piperazin (75.5 mg, 0.33 mmol). Reakciona smeša se meša 1 h na sobnoj temperaturi, pre nego što se doda natrijum-triacetoksiborohidrid (93 mg, 0.44 mmol). Reakciona smeša se zatim još 18 h meša. Dodaju se dihlorometan (5 mL) i voda (3 mL), pa sledi 30 min snažnog mešanja, i filtriranje reakcione smeše kroz hidrofobnu fritu. Odvoji se organski sloj i koncentriše u struji azota. Ostatku se doda hlorovodonik (4M u dioksanu, 2 mL), pre nego što se 15 min snažno meša, pa 40 min koncentriše u struji azota. Doda se smeša trietilamina i dihlorometana (1:5, 2 mL), a dobijeni rastvor se koncentriše u struji azota. Ostatak se rastvori u acetonitrilu (900 pL), pa filtrira pre prečišćavanja, dajući bisTFA so naslovljenog jedinjenja kao beličastu čvrstu supstancu (63 mg).

Primer 127

( 1S. 2R. 4aS. 5S. 8R. 8aR)- 2-( acetiloksi)- 5- l2- f4-( 2. 4difluorofenil) piperazin- 1- in- 1-

metiletilV8a- hidroksi- 3. 8- dimetil- 1, 2. 4a, 5. 6. 7. 8. 8a- oktahidronaftalin- 1- il

( 2S. 3aR. 9bR)- 6- hloro- 9b- hidroksi- 5- metil- 1, 2. 3. 3a. 5. 9b- heksahidropirolor2. 3-cH2. 11benzoksazin- 2- karboksilat

Naslovljeno jedinjenje se dobija korišćenjem postupka opisanog u Primeru 126, zamenjujući 1-(4-trifluorometilfenil)piperazin sa 1-(2,4difluorofenil)piperazinom (65 mg, 0.33 mmol), dajući željeno jedinjenje (49 mg).

Primer 130

( r1S. 2R. 4aS. 5S. 8R. 8aR)- 2-( acetiloksi)- 5- f2- r4-( 3. 5dihlorofenil) piperazin- 1- in- 1-

metiletil)- 8a- hidroksi- 3. 8- dimetil- 1. 2. 4a. 5. 6. 7. 8. 8a- oktahidronaftalin- 1- il

( 2S, 3aR, 9bR)- 6- hloro- 9b- hidroksi- 5- metil- 1. 2. 3. 3a, 5. 9b- heksahidropirolof2. 3-c] f2. 1 ] benzoksazin- 2- karboksilat

Naslovljeno jedinjenje se dobija korišćenjem postupka opisanog u Primeru 126, zamenjujući 1-(4-trifluorometilfenil)piperazin sa 1-(3,5-dihlorofenil) piperazinom (76 mg, 0.33 mmol), dajući željeno jedinjenje (58 mg).

Primer 135

( 1S. 2R. 4aS. 5S. 8R. 8aR)- 2-( acetiloksi)- 5- j2- r4-( 2etitfenil) piperazin- 1- in- 1-

metiletill8a- hidroksi- 3. 8- dimetil- 1, 2, 4a, 5, 6, 7. 8. 8a- oktahidronaftalin- 1- il

( 2S. 3aR. 9bRV6- hloro- 9b- hidroksi- 5- metil- 1, 2. 3^^^

c][ 2, 1 ] benzoksazin- 2- karboksilat

Naslovljeno jedinjenje se dobija korišćenjem postupka opisanog u Primeru 126, zamenjujući 1-(4-trifluorometilfenil)piperazin sa 1-(2-etilfenil)piperazinom (62 mg, 0.33 mmol), dajući željeno jedinjenje (51 mg).

Primer 147

f1S. 2R. 4aS. 5S. 8R. 8aR)- 2-( acetiloksi)- 8a- hidroksi- 3. 8- dimetil- 5- fnS)- 1- metil- 2-

piridin- 3- iletin- 1. 2. 4a. 5. 6. 7. 8. 8a- oktahidronaftalin- 1- il ( 2S, 3aR, 9bR)- 6- hloro- 9b-hidroksi- 5- metil- 1. 2. 3. 3a. 5, 9b- heksahidropirolof2. 3- c1f2, 11benzoksazin- 2-

karboksilat - TFA so

U rastvor 2-[(1S,2R,4aS,5R,8R,8aR)-2-(acetiloksi)-8a-hidroksi-3,8-dimetil-5-(1-metiletenil)-1 ^^a^.e^.S.Sa-oktahidronaftalin-l-il] 3(1,1 -dimetiletil)

(2S,3aR,9bR)-6-hloro-9b-({[(1,1 -dimetiletil)oksi]karbonil}oksi)-5-metil-1,2,5,9b-tetrahidropirolo[2,3-c][2,1]benzoksazin-2,3(3aH)-dikarboksilata (Preparat

152, 600 mg, 0.795 mmol) u tetrahidrofuranu (9 mL), na 0°C, dodaje se, tokom 20 min, 9-BBN (0.5 M rastvor u tetrahidrofuranu, 4.3 mL, 2.12 mmol), a dobijena smeša se ostavi da se tokom 3 h zagreje na sobnu temperaturu, uz mešanje. Doda se kalijum-karbonat (440 mg, 3.2 mmol), pa se reakciona smeša 15 min meša. Degasira se rastvor (1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen) paladijum(ll)hlorida (130 mg, 0.16 mmol), pa se doda 3-jodopiridin (326 mg, 1.59 mmol) u anhidrovanom N,N-dimetilformamidu (12 mL), i doda reakcionoj smeši, dajući tamnocrveni rastvor. Reakciona smeša se 19 h zagreva pod azotom na 50°C. Posle 1 h rastvor postane svetlooranž boje, a posle 10 h on je tamnomrko-crven. Reakcija se koncentriše pod vakuumom, a ostatak rastvori u dihlorometanu (400 mL), opere vodom (2x200 mL), osuši (Na2S04) i koncentriše pod vakuumom. Sirovi proizvod se prečisti dva puta hromatografijom na kartridžu Biotage<®>(silicijum-dioksid, 90 g) i eluira sa etilacetat:heksanom (1:9 do 1:1). Čiste frakcije se koncentrišu pod vakuumom,

dajući intermedijar kao beličastu penu (200 mg, 29%). Ovaj intermedijar se tretira vodonik-hloridom (4 M rastvor u dioksanu, 2 mL), pa se dobijena smeša 30 min mućka, pre nego što se koncentriše isparavanjem. Ostatak se tretira trietilaminom (20 vol% u dihlorometanu, 2 mL), koncentriše pod vakuumom, a ostatak razmuti u acetonitrilu (0.9 mL) i filtrira. Sirovi proizvod se prečisti pomoću HPLC na koloni Magellen 50 C18, 150 x 21.2 mm, na 40°C i eluira sa TFA (0.1 % rastvor u vodi):acetonitril (95:5, 3 min, sa protokom 20 mL/min, zatim 2:98, 15 min, sa protokom 23 mL/min, pa 2:98, 4 min, sa protokom 25 mL/min). Kombinuju se čiste frakcije i koncentrišu pod vakuumom, dajući za naslovljeni proizvod mono-so trifluorosirćetne kiseline, kao belu čvrstu supstancu (35 mg, 7%).

Primer 210

( 1 S. 2R. 4aS. 5S. 8R. 8aR)- 2-( acetiloksi)- 8a- hidroksi- 3. 8- <Jimetil- 5-(( 1 R)- 1 - metil- 2-

{ 4- r4-( trifluorometil)- 2- pirimidinil1- 1piperazinil) etil)- 1. 2. 4a, 5. 6. 7. 8, 8a- oktahidro- 1-

naftalinil ( 2S. 3aR. 9bR)- 6- hloro- 9b- hidroksi- 5- metil- 1. 2. 3. 3a. 5. 9b-heksahidropirolo[ 2. 3c1[ 2. 1| benzoksazin- 2- karboksilat - TFA so

Doda se 2-[(1 S,2R,4aS,5S,8R,8aR)-2-(acetiloksi)-8a-hidroksi-3,8-dimetil-5-((1 R)-l-metil^^-^trifluorometiO^-pirimidinilj-lpiperazinilJetiO-l^^a.^e^.S.Sa-oktahidro-1 -naftalinil] 3-terc-butil (2S,3aR,9bR)-9b[(terc-butoksikarbonil)oksi]-6-hloro-5-metil-1,2,5,9b-tetrahidropirolo[2,3c][2,1 ]benzoksazin-2,3(3aH)-dikarboksilatu (Preparat 187, 587 mg, 0.59 mmol) u etilacetatu (10 mL), na sobnoj temperaturi, koncentrovana hlorovodonična kiselina (2 mL). Smeša se 30 min snažno meša, a zatim pažljivo prespe u zasićeni rastvor natrijum-bikarbonata u vodi (30 mL). Smeša se razblaži etilacetatom (50 mL), a dva sloja se razdvoje. Organski sloj se opere vodom (20 mL) i rastvorom soli (20 mL), pre nego što se osuši (MgS04), filtrira i ispari pod vakuumom. Ostatak se prečisti preparativnom HPLC, koristeći kolonu Phenomenex LUNA 2 (5pm Cis silicijum-dioksid, 21.2 x 150mm, temperatura 40°C), i eluira sa gradijentom acetonitrile.0.1 % trifluorosirćetna kiselina u vodi (30:70, 14 min, zatim 90:10, 4 min, pa 30:70, 2 min), sa protokom 20 mL/min i detekcijom pomoću UV, na 220 nm. TFA so naslovljenog jedinjenja se dobije kao svetložuta čvrsta supstanca (211 mg, 39%).

Primer 211

( 1 S. 2R. 4aS. 5S. 8R. 8aR)- 2-( acetiloksi)- 8a- hidroksi- 3. 8- dimetil- 5- ai FO- 1 - metil- 2-( 4- r5-( trifluorometil)- 2- piridinin- 1piperazinil) etil)- 1. 2. 4a. 5. 6. 7. 8. 8a- oktahidro- 1-

naftalinil ( 2S. 3aR. 9bR)- 6- hloro- 9b- hidroksi- 5- metil- 1. 2. 3. 3a. 5. 9b-heksahidropirolor2. 3cir2. 11benzoksazin- 2- karboksilat- TFA so

U rastvor 2-[(1 S,2R,4aS,5S,8R,8aR)-2-(acetiloksi)-8a-hidroksi-3,8-dimetil-5-((1 R)-1 -metil-2-[4-[5-(trifluorometil)-2-piridinil]-1 piperazinil}etil)-1,2,4a,5,6,7,8,8a-oktahidro-1 -naftalinil] 3-terc-butil (2S,3aR,9bR)-9b-[(terc-butoksikarbonil)oksi]-6-hloro-5-metil-1,2,5,9b-tetrahidropirolo[2,3-c][2,1]benzoksazin-2,3(3aH)-dikarboksilata, (Preparat 188, 660 mg, 0.65 mmol) u etilacetatu (10 mL), na sobnoj temperaturi, doda se koncentrovana hlorovodonična kiselina (2 mL). Smeša se 30 min snažno meša, a zatim pažljivo prespe u zasićeni rastvor natrijum-bikarbonata u vodi (30 mL). Smeša se razblaži etilacetatom (50 mL), pa se razdvoje dva sloja. Organski sloj se opere vodom (20 mL) i rastvorom soli (20 mL), pre nego što se osuši (MgSO^, filtrira i ispari pod vakuumom. Ostatak se prečisti preparativnom HPLC koristeći kolonu Phenomenex LUNA 2 (5 pm C18 silicijum-dioksid, 21.2 x 150mm, temperatura 40°C), i eluira sa gradijentom acetonitrile:0.1% trifluorosirćetna kiselina u vodi (30:70, 14 min, zatim 90:10, 4 min, i 30:70, 2 min), sa protokom 20 mL/min i UV detekcijom na 220 nm. TFA so naslovljenog jedinjenja se dobije kao svetložuta čvrsta supstanca (220 mg, 36%).

Primer 212

( 1 S. 2R. 5S. 8R. 8aR)- 2- fecetiloksi)- 5- «1 R)- 2- f4- rbis( 4- fluorofeninmetinpiperazin-1- ilM- metiletil)- 8a- hidroksi- 3. 8- dimetil- 1. 2. 4a. 5. 6. 7. 8. 8a- oktahidronaftalin- 1- il

( 2S. 3aR. 9bR)- 6- hloro- 9b- hidroksi- 5- metil- 1. 2. 3. 3a, 5. 9b- heksahidropirolof2. 3-c][ 2. 1 lbenzoksazin- 2- karboksilat

U rastvor 2-((1 S,2R,4aS,5R,8R,8aR)-2-(acetiloksi)-8a-hidroksi-3,8-dimetil-5-[1 - metil-2-oksoetil]-1,2,48,5,6,7,8,8a-oktahidronaftalin-1-il} 3-(1,1-dimetiletil)

(2S,3aR,9bR)-6-hloro-9b-({[(1,1-dimetiletil)oksi]karbonil}oksi)-5-metil-1,2,5,9b-tetrahidropirolo[2,3c][2,1 ]benzoksazin-2,3(3aH)-dikarboksilata (Preparat 160, 170 mg, 0.22 mmol) u dihlorometanu (2 mL) doda se 1-(4,4'-difluorobenzhidril) piperazin (94.6 mg, 0.33 mmol). Reakciona smeša se meša 1 h na sobnoj temperaturi, pre nego što se doda natrijum-triacetoksiborohidrid (93 mg, 0.44 mmol). Reakciona smeša se zatim još 18 h meša. Dodaju se dihlorometan (5 mL) i voda (3 mL), pa sledi 30 min snažnog mešanja i filtriranje reakcione smeše kroz hidrofobnu fritu. Odvoji se organski sloj i koncentriše u struji azota. Ostatku se doda vodonik-hlorid (4M u dioksanu, 2 mL), pre 15 min snažnog mešanja i 40 min koncentrisanja u struji azota. Doda se smeša trietilamina i dihlorometana (1:5, 2 mL), a dobijeni rastvor koncentriše u struji azota. Ostatak se rastvori u acetonitrilu (900 pL) i filtrira, pre prečišćavanja, dajući bisTFA so naslovljenog jedinjenja kao beličastu čvrstu supstancu (45 mg).

Primer 213

( 1S. 2R. 5S. 8R. 8aR)- 2-( acetiloksi)- 5-{ nR)- 2- f4-( 5hloropirimidin- 2- il) piperazin- 1-ill- 1- metiletil)- 8a- hidroksi- 3. 8- dimetil- 1, 2. 4a. 5. 6. 7. 8. 8a- oktahidronatfalin- 1- il

( 2S. 3aR. 9bR)- 6- hloro- 9b- hidroksi- 5- metil- 1. 2. 3. 3a. 5. 9b- heksahidropirolor2. 3-

cir2. 1 lbenzoksazin- 2- karboksilat

U rastvor 2-[(1 S,2R,4aS,5R,8R,8aR)-2-(acetiloksi)-8a-hidroksi-3,8-dimetil-5-[1 - metil-2-oksoetil]-1,2,4a,5,6,7,8,8a-oktahidronaftalin-1 -il} 3-(1,1 -dimetiletil)

(2S,3aR,9bR)-6-hloro-9b-({[(1,1-dimetiletil)oksi]karbonil}oksi)-5-metil-1,2,5,9b-tetrahidropirolo[2,3c][2,1]benzoksazin-2,3(3aH)-dikarboksilata, (Preparat 160, 550 mg, 0.71 mmol) and 5-hloro-2-piperazin-1-ilpirimidina (Preparat 197, 200 mg, 1 mmol) u dihlorometanu (8 mL) doda se natrijum-triacetoksiborohidrid (220 mg, 1 mmol). Reakciona smeša se 18 h meša na sobnoj temperaturi, pre dodavanja zasićenog rastvora natrijum-hidrogenkarbonata u vodi (5 mL). Posle 20 min snažnog mešanja sledi razdvajanje slojeva, korišćenjem kartridža za filtriranje, opremljenog sa hidrofobnom fritom. Filtrat se ispari u struji azota, dajući sa Boc-zaštićen intermedijar (800 mg, 0.83 mmol).

U rastvor ovog sa Boe zaštićenog intermedijara (800 mg) u etilacetatu (7.5 mL) doda se koncentrovana hlorovodonična kiselina (2.5 mL). Reakciona smeša se 25 min meša na sobnoj temperaturi, pre nego što se dodaju čvrst natrijum-hidrogenkarbonat i zasićeni rastvor natrijum-hidrogenkarbonata u vodi, pa se pH reakcione smeše podesi na 5. Smeša se ekstrahuje sa dihlorometanom (2x20 mL), a kombinovani organski slojevi osuše (IS^SCu) i koncentrišu pod vakuumom. Ostatak se prečisti, dajući naslovljeno jedinjenje (200 mg). Slobodna baza se dobije rastvaranjem u dihlorometanu i mućkanjem sa rastvorom natrijum-hdrogenkarbonata u vodi. Razdvoje se slojevi, koristeći hidrofobni kartridž za filtriranje i koncentrišu, dajući naslovljeno jedinjenje.

Primer 214

( 1S. 2R. 4aS. 5S. 8R. 8aR)- 2-( acetiloksi)- 5- f( 1RV2- f4-( 5- bromopiirmidin- 2-

inpjperazin- l- ill- 1- metiletifl^

oktahidronaftalin- 1 - il ( 2S. 3aR. 9bR)- 6- hloro- 9b- hidroksi- 5- metil- 1. 2. 3. 3a. 5. 9b-heksahidropirolof2. 3- c1[ 2. nbenzoksazin- 2- karboksilat

U rastvor 2-{(1 S,2R,4aS,5R,8R,8aR)-2-(acetiloksi)-8a-hidroksi-3,8-dimetil-5-[1-metil-2-oksoetil]-1,2,4a,5,6,7,8,8a-oktahidronaftalin-1-il} 3-(1,1-dimetiletil) 2S,3aR,9bR)-6-hloro-9b-({[(1,1-dimetiletil)oksi]karbonil}oksi)-5-metil-1,2,5,9b-tetrahidropirolo[2,3c][2,1 ]benzoksazin-2,3(3aH)-dikarboksilata (Preparat 160, 150 mg, 0.19 mmol) u dihlorometanu (2.5 mL) doda se 5-bromo-2-piperazin-1-ilpirimidin (61 mg, 0.25 mmol) i natrijum-triacetoksiborohidrid (65 mg, 0.3 mmol). Reakciona smeša se mućka 22 h, doda zasićeni rastvor natrijum-hidrogenkarbonata u vodi, zatim sledi još 30 min snažnog mešanja. Razdvoje se organski i vodeni sloj, koristeći kartridž sa hidrofobnim filterom, pa se filtrat koncentriše u struji azota, dajući sa Boe zaštićeni intermedijar.

Ovom sa Boe zaštićenom intermedijaru se doda hlorovodonik (4M u dioksanu, 2.5 mL), a dobijeni rastvor se 25 min mućka na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se koncentriše u struji azota, pa tretira sa smešom trietilamina i dihlorometana (2:3, 2 mL). Smeša se ponovo koncentriše u struji azota. Ostatak se razblaži dihlorometanom (5 mL) i vodom (5 mL), pa razdvoje slojevi, koristeći hidrofobnu fritu. Filtrat se koncentriše u struji azota, pa prečisti, dajući naslovljeno jedinjenje. Slobodna baza se rastvori u dihloromethanu, mućka sa zasićenim rastvorom natrijum-hidrogenkarbonata u vodi i filtrira kroz hidrofobnu fritu, dajući naslovljeno jedinjenje. (51 mg).

Primer 215

( 1 S. 2R. 4aS. 5S. 8R. 8aR)- 2-( acetiloksi)- 5- ff1 R)- 2- T4-( 6- hloro- 1. 3- benzotiazol- 2-

il) Diperazin- 1- ill- 1- metiletil)- 8a- hidroksi- 3. 8- <Jimetiri. 2. 4a. 5. 6. 7. 8. 8a-oktahidronaftalin- 1 - il ( 2S. 3aR. 9bR)- 6- hloro- 9b- hidroksi- 5- metil- 1, 2. 3. 3a. 5. 9b-heksahidropirolof2. 3- c1f2. 11benzoksazin- 2- karboksilat

U rastvor 2-{(1 S,2R,4aS,5R,8R,8aR)-2-(acetiloksi)-8a-hidroksi-3,8-dimetil-5-[1-metil-2-oksoetil]-1,2,4a,5,6,7,8,8a-oktahidronaftalin-1-il} 3-(1,1-dimetiletil)

(2S,3aR,9bR)-6-hloro-9b-({[(1,1 -dimetiletil)oksi]karbonil}oksi)-5-metil-1,2,5,9b-tetrahidropirolo[2,3c][2,1 ]benzoksazin-2,3(3aH)-dikarboksilata (Preparat 160, 150 mg, 0.19 mmol) u dihlorometanu (2.5 mL) doda se 6-hloro-2-piperazino-1,3-benzotiazol (63 mg, 0.25 mmol, komercijalno dostupan, Mavbridge) i natrijum-triacetoksiborohidrid (65 mg, 0.3 mmol). Reakciona smeša 22 h mućka, pa se doda zasićeni rastvor natrijum-hidrogenkarbonata u vodi, posle čega sledi 30 min snažnog mešanja. Razdvajanje slojeva se obavlja filtriranjem rastvora kroz kartridž sa hidrofobnim filterom, a filtrati se koncentrišu u struji azota, dajući sa Boe zaštićen intermedijar.

Ovom sa Boe zaštićenom intermedijaru se doda hlorovodonik (4M u dioksanu, 2.5 mL). Reakciona smeša se 25 min mućka na sobnoj temperaturi, pre nego što se tokom 20 min koncentriše u struji azota, pa se tretira smešom trietilamina i dihlorometana (2:3, 2 mL). Smeša se ponovo koncentriše u struji azota, a ostatak se rastvori u dihlorometanu (5 mL) i vodi (5 mL). Slojevi se razdvoje koristeći hidrofobnu fritu, a filtrat se koncentriše u struji azota, pa prečisti, dajući naslovljeno jedinjenje. Slobodna baza se dobija rastvaranjem u dihlorometanu i mućkanjem sa zasićenim rastvorom natrijum-hidrogen- karbonata u vodi. Ovaj rastvor se zatim filtrira kroz hidrofobnu fritu, a filtrat se koncentriše, dajući naslovljeno jedinjenje. (58 mg).

Primer 216

( 1S. 2R. 4aS. 5S. 8R. 8aR)- 2- racetiloksn- 5-(( 1RV2-( 4- ff3. 4- dihlorofenil) metill-

pjperazin- 1 - HM - metiletin- 8a- hidroksi- 3. 8- dimetil- 1, 2. 4a. 5. 6. 7. 8. 8a-oktahidronaftalin- 1 - il ( 2S. 3aR. 9bR)- 6- hloro- 9b- hidroksi- 5- metil- 1. 2. 3. 3a. 5. 9b-heksahidropiorlof2. 3- cir2. 1 lbenzoksazin- 2- karboksilat

U rastvor 2-{(1 S,2R,4aS,5R,8R,8aR)-2-(acetiloksi)-8a-hidroksi-3,8-dimetil-5-[1-metil-2-oksoetil]-1,2,4a,5,6,7,8,8a-oktahidronaftalin-1-il} 3-(1,1 -dimetiletil)

(2S,3aR,9bR)-6-hloro-9b-{{[(1,1 -dimetiletil)oksi]karbonil}oksi)-5-metil-1,2,5,9b-tetrahidropirolo[2,3c][2,1]benzoksazin-2,3(3aH)-dikarboksilata (Preparat 160, 150 mg, 0.19 mmol) i 1-(3,4-dihlorofenil)piperazin hidrohloridne soli (67 mg, 0.25 mmol) u dihlorometanu (2.5 mL) doda se trietilamin (50 pL) i natrijum-triacetoksiborohidrid (65 mg, 0.3 mmol). Reakciona smeša se 20 h meša na sobnoj temperaturi, pre nego što se doda zasićeni rastvor natrijum-hidrogenkartonata u vodi (3 mL), pa sledi 30 min snažnog mešanja. Reakciona smeša se filtrira kroz kartridž hidrofobnog filtera, a filtrat ispari u struji azota, dajući sa Boe zaštićeni intermedijar.

Ovaj sa Boe zaštićeni intermedijar se rastvori u hlorovodoniku (4M u dioksanu, 2.5 mL) i 25 min meša na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se koncentriše u struji azota (40 °C, 25 min) pa tretira sa smešom trietilamina i dihlorometana (2:3, 2 mL). Smeša se ponovo koncentriše u struji azota, a ostatak se raspodeli između dihlorometana (5 mL) i zasićenog rastvora natrijum-hidrogenkarbonata u vodi. Kombinovane faze se filtriraju kroz kartridž hidrofobnog filtera, a filtrati se koncentrišu u struji azota. Pečišćavanje daje naslovljeno jedinjenje (44 mg).

Primer 217

( 1 S. 2R. 4aS, 5S, 8R, 8aR)- 2- facetiloksi)- 8a- hidroksi- 3. 8- dimetil- 5-(( 1 R)- 1 - metil- 2-( 4- r5-( trifluorometihDirimidin- 2- inDiperazin- 1- il) etilV1. 2. 4a. 5. 6. 7. 8. 8a<) ktahidro^

naftalin- 1 - il ( 2S. 3aR. 9bR)- 6- hloro- 9b- hidroksi- 5- metil- 1, 2. 3, 3a, 5, 9b-heksahidropirolof2. 3- c1f2. 1 lbenzoksazin- 2- karboksilat

U rastvor 2-((1 S,2R,4aSl5RI8Rl8aR)-2-(acetiloksi)-8a-hidroksi-3,8-dimetil-5-[1 - metil-2-oksoetil]-1,2,4a,5,6,7,8,8a-oktahidronaftalin-1-il} 3-(1,1-dimetiletil)

(2S,3aR,9bR)-6-hloro-9b-({[(1,1 -dimetiletil)oksi]karbonil}oksi)-5-metil-1,2,5,9b-tetrahidropirolo[2,3c][2,1]benzoksazin-2,3(3aH)-dikarboksilata (Preparat 160, 170 mg, 219 pmol) and 2-piperazin-1-il-5-(trifluorometil)pirimidin TFA soli, (Preparat 198, 68mg, 200 pmol) u dihlorometanu (4 mL), doda se natrijum-triacetoksiborohidrid (93 mg, 440 mmol). Reakciona smeša se meša preko noći, pa doda voda (5 mL). Posle još mućkanja, razdvoje se slojevi, a organski sloj ispari do suva, razdvoje slojevi, a organski sloj ispari do suva u struji azota. Ostatak se rastvori u etilacetatu (2 mL), pa doda koncentrovana hlorovodonična kiselina (1 mL). Posle 20 min mešanja, dodaju se zasićeni rastvor natrijum-hidrogenkarbonata u vodi (20 mL) i etilacetat (20 mL), pa se smeša mućka. Odvoji se organski sloj, osuši (Na2S04) i pre prečišćavanja ispari, dajući naslovljeno jedinjenje. (37 mg) kao TFA-so.

Primer 218

( 1S. 2R. 4aS, 5S. 8R. 8aR)- 2-( acetiloksi)- 5-( nR)- 2-{ 4- f( 4hlorofenil) oksilpiperidin- 1-

ilV- 1- metiletil)- 8a- hidroksi- 3. 8- dimetil- 1. 2. 4a. 5. 6. 7. 8. 8a- oktahidronatfalin- 1- il

( 2S. 3aR. 9bR)- 6- hloro- 9b- hidroksi- 5- metil- 1. 2. 3. 3a. 5. 9b- heksahidropirolof2. 3-

cir2, 1lbenzoksazin- 2 karboksilat

U rastvor (1 S,2R,4aS,5R,8R,8aR)-2-(acetiloksi)-8a-hidroksi-3,8-dimetil-5-[1 -metil-2-oksoetil]-1,2,4a,5,6,7,8,8a-oktahidronaftalin-1 -il (2S,3aR,9bR)-6-hloro-9b-hidroksi-5-metil-1,2,3,3a,5,9b-heksahidropirolo[2,3-c][2,1]benzoksazin-2-karboksilata (Preparat 141, 60 mg, 0.11 mmol) i 4-[(4-hlorofenil )oksi]piperidina (Preparat 200, 25 mg, 0.1 mmol) doda se dihlorometan (2 mL) i natrijum-triacetoksiborohidrid (35 mg, 0.16 mmol), a zatim trietilamin (0.02 mL , 0.17 mmol). Reakciona smeša se 17 h meša na sobnoj temperaturi, pre razblaživanja sa dihlorometanom (5 mL) i zasićenim natrijum-hidrogenkarbonatom u vodi (3 mL). Reakciona smeša se snažno mućka, a slojevi se razdvoje koristeći kartridž sa hidrofobnim filterom. Filtrat se koncentriše u struji azota, pa prečisti, dajući naslovljeno jedinjenje. (26 mg).

Preparat 4

1 -( ciklopentilkarbonil) piperazin

Rastvori se ciklopentankarboksilna kiselina (5.0 g, 44 mmol) u hloroformu (50 mL). U kapima se dodaje oksalil hlorid (4.6 mL, 52.5 mmol), pod azotom, pa 30 min meša na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se zatim 1 h zagreva pod refluksom, pre nego što se koncentriše pod vakuumom, dajući ciklopentankarbonilhlorid, kao svetložutu tečnost.

Piperazin heksahidrat (8.55 g, 44.0 mmol) se rastvori u apsolutnom etanolu (50 mL) i zatim 10 min refluksuje. Ciklopentankarbonil hlorid (5.83 g, 44 mmol) se dodaje ukapavanjem na 65°C, a reakciona smeša se 30 min refluksuje, i zatim 18 h meša na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se ohladi, filtrira i filtrat koncentriše pod vakuumom, dajući -20 mL of rastvora. Ovaj koncentrat se ohladi, pa ponovo filtrira. Doda se hlorovodonik u etanolu u matični lug, pa se reakciona smeša koncentriše, dajući belu čvrstu supstancu, koja se rastvara u vodi (15 mL). Ovaj rastvor se učini baznim do pH 14, pa se proizvod ekstrahuje dihlorometanom (7x50 mL). Ovi ekstrakti se osuše (Na2S04) i koncentrišu, dajući naslovljeno jedinjenje kao žućkast ostatak, koji se destiliše, dajući proizvod (1.28 g, 7.0 mmol, 16%).

Preparat 10

4-( 8- azabiciklof3. 2. nokt- 3- ilsulfanil) fenil metiletar

U mešani rastvor 2,2,2-trihloroetil 3-[(4-metoksifenil)sulfanil]-8-azabiciklo [3.2.1 ]oktan-8-karboksilata (Preparat 11, 52.7 g, 0.12 mole) u tetrahidrofuranu, pod azotom, doda se cink u prahu (20 g,) i kalijum-hidrogenfosfat (1 M, 125 mL). Reakciona smeša se meša 2 h na sobnoj temperaturi, pre nego što se doda još praha cinka (30 g), posle čega sledi 30 min zagrevanja na kupatilu sa vodenom parom. Reakciona smeša se ohladi na sobnu temperaturu, pa razblaži vodom (1 L). Dodaje se natrijum-karbonat da se podesi pH na 10. Reakciona smeša se filtrira, a filtrat se razdvoji, pa se zatim filtrate ekstrahuje sa dihloromethanom. Kombinovani organski ekstrakti se osuše (Na2S04) i koncentrišu pod vakuumom, dajući naslovljeno jedinjenje kao žuto ulje (26.0 g, 84%). Ovo ulje se prečisti hromatografijom na koloni sa silikagelom (350 g) i eluira sa metanol:dihlorometan:0.88 rastvor amonijaka (10:90:1) dajući proizvod kao ulje, koje kristališe pri stajanju (13 g, 42%). Ovaj talog se još prečišćava mešanjem u etru, pa filtrira, a ovo filtriranje daje svetložutu čvrstu supstancu (9 g, 29%).

Preparat 11

2. 2. 2- trihloroetil 3- r( 4- metoksifenil teulfanill- 8- azabiciklor3. 2. 1 loktan- 8- karboksilat

U rastvor metil 4-[(8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)sulfanil]feniletra (Preparat 12, 43.7 g, 0.16 mol) u benzenu (400 mL), koji se meša pod azotom, dodaju se kalijum-karbonat (24.3 g) i trihloroetilhloroformijat (24.5 mL, 0.176 mol). Ovi se 2 h zagrevaju pod refluksom, pre nego što se ohlade, filtriraju, operu i sakupi talog sa benzenom. Matični lug se koncentriše pod vakuumom dajući sirovi proizvod kao ulje. Ovaj sirovi proizvod se meša sa etilacetatheksanom (5:95) uz taloženje naslovljenog jedinjenja kao bele čvrste supstance (51.5 g, 76%).

Preparat 12

metil 4- f( 8- metil- 8- azabiciklo r3. 2. nokt- 3- il) sulfanilTfeniletar

U rastvor metil 8-metil-8-azabiciklo[3.2.1 ]okt-3-il sulfata (Preparat 13, 35 g, 0.16 mol) u tetrahidrofuranu (300 mL) dodaje se, uz hlađenje na 0°C, natrijum-hidrid (60% disperzija u ulju, 7 g, 0.17 mol). Posle završenog dodavanja doda se 4-metoksibenzene tiol (23.8 g, 0.16 mol) u tetrahidrofuranu (300 mL). Reakciona smeša se 2 h zagreva pod refluksom, zatim ohladi na 30°C, pa se doda voda (250 mL). Tetrahidrofuran se ukloni pod vakuumom, doda dihlorometan, a slojevi razdvoje. Organski sloj se opere vodom, natrijum-hidroksidom (1 M rastvor), vodom, i zasićenim rastvorom soli, pre sušenja (Na2S04). Organski ekstrakti se koncentrišu pod vakuumom, dajući naslovljeno jedinjenje. (43.7 g, 100%).

Preparat 13

metil 8- metil- 8- azabiciklof3. 2. nokt- 3- il sulfat

U rastvor 8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-ola (299 g, 2.12 mol) u dihlorometanu (3.5 L) doda se trietilamin (445 mL, 3.2 mol), pa se reakciona smeša ohladi na -40°C. U kapima se dodaje methansulfonilhlorid (293 g, 2.55 mol), tokom 90 min, pa se reakciona smeša ostavi da se zagreje na sobnu temperaturu. Doda se voda (1 L), a organski ekstrakt se opere sa natrijum-hidroksidom (0.5 M), vodom i zasićenim rastvorom natrijum-hlorida. Organski ekstrakti se osuše (Na2S04) i koncentrišu pod vakuumom, dajući žutu čvrstu supstancu (262 g, 56%). Ova supstanca se rekristališe iz heksana, dajući za prvu žetvu naslovljenog jedinjenja svetložute kristale (126.5 g, 27%), pa sledi druga žetva (76.1 g, 16%).

Preparat 16

2. 5- dimetil- 3- piperazin- 1- ilpirazin

U rastvor2,5-dimetil-3-[4-(fenilmetil)piperazin-1-il]pirazina (Preparat 17, 1.14 g, 4.04 mmol) u metanolu (80 mL) doda se amonijum-formijat (1.27 g, 20.2 mmol), zatim paladijum (10 mas% na uglju, 0.17 g), pod azotom. Reakciona smeša se zagreva pod refluksom. Posle 2.5 h, doda se još amonijum-formijata (0.64 g, 10.1 mmol) i paladijuma (0.06 g). Reakciona smeša se filtrira kroz Celite<®>, opere metanolom i koncentriše pod vakuumom. Sirovi proizvod se prečisti fleš hromatografijom na silikagelu i eluira sa metanol:dihlorometanom (8:92, a zatim 10:90), pa zatim sa metanol: dihlorometan:0.88 rastvorom amonijaka (10:90:1). Naslovljeno jedinjenje se dobije kao bela čvrsta supstanca (0.35 g, 45%).

Preparat 17

2, 5- dimetil- 3- f4-( fenilmetiQpiperazin- 1- inpirazin

Pod azotom se pomešaju 3-hloro-2,5-dimetilpirazin (1,0 g, 7,0 mmol) iN-benzilpiperazin (3,7 mL, 21,0 mmol), pa se 8 h zagrevaju na 125°C. Doda se zasićeni rastvor natrijum-hidrogenkarbonata u vodi, a proizvod ekstrahuje hloroformom. Kombinovani organski ekstrakti se osuše (Na2S04) i koncentrišu pod vakumom, dajući žuto ulje. Ovaj sirovi proizvod se prečisti fleš hromatografijom na silikagelu, i eluira sa metanol:hloroforomom (2,5:97,5), dajući čist proizvod kao žuto ulje (1,14 g, 58%).

Preparat 18

2- metil- 3- pjperazin- 1- ilhinoksalin

U rastvor 2-metil-3-[4-(fenilmetil)piperazin-1-il]hinoksalina (Preparat 19, 1,68 g, 26,4 mmol) u metanolu (106 mL) doda se amonijum-formijat (1,66 g, 26,4 mmol), zatim paladijum (10 mas%, na uglju, 0,25 g), pod azotom. Posle 12,5 h, doda se još amonijum-formijata (0,83 g, 13,2 mmol) i paladijuma (0,12 g). Reakciona smeša se filtrira kroz Celite<®>i ispari do žutog ulja. Ovaj sirovi proizvod se prečisti fleš hromatografijom na silikagelu, i eluira sa metanol:dihlorometanom (5:95, a zatim 10:90). naslovljeno jedinjenje se dobije kao svetložuto ulje, koje kristališe pri stajanju (0,46 g, 38%).

Preparat 19

2- metil- 3- f4- ffenilmetil) piperazin- 1-) llhinoksalin

Pomešaju se 2-hloro-3-metilhinoksalin (1,0 g, 5,6 mmol) i A/-benzilpiperazin (2,9 mL, 16,8 mmol), pa se 18 h zagrevaju na 125°C. Doda se zasićeni rastvor natrijum-hidrogenkarbonata, a proizvod se ekstrahuje hloroformom. Kombinovani organski ekstrakti se osuše (Na2S04) i koncentrišu pod vakuumom, dajući tamnocrveno ulje. Ovaj sirovi proizvod se prečisti fleš hromatografijom na silikagelu, i eluira sa metanol:dihlorometanom (15:85), dajući čist proizvod kao crveno ulje, koje očvrsne pri stajanju (1,63 g, 94%).

Preparat 15

3- hloro- 2- piridinil- 3- pipeirdiniletar hidrohloridna so

U mešani rastvor racemskog 3-hidroksipiperidina (1,12 g, 11,1 mmol) u tetrahidrofuranu (20 mL), pod azotom, doda se natrijum-hidrid (60% disperzija u ulju, 0,44 g, 11,1 mmol). Reakciona smeša se meša 45 min, pre nego što se doda 2,3-hloropiridin (1,64 g, 11,1 mmol) i 48 h zagreva pod refluksom. Reakciona smeša se ohladi na sobnu temperaturu, tretira vodom (5 mL) i ekstrahuje etilacetatom. Organski ekstrakti se zatim operu vodom, zasićenim rastvorom amonijum-hlorida i rastvorom soli, pre ponovnog pranja hloroformom. Kombinovani organski ekstrakti se osuše (MgS04) i koncentrišu pod vakuumom, dajući sirovo oranž ulje (2,5 g). Ovaj sirovi proizvod se hromatografira i eluira sa hloroform:metanolom (15:1 do 8:1), dajući svetložuto ulje (2,3 g). Ovom čistom proizvodu se doda rastvor hlorovodonika (4M u dioksanu, 5 mL), dajući hidrohloridnu so, posle koncentrisanja do lepljive žute čvrste supstance (2,27 g, 82%).

Preparat 21

(+)- 3. 11- diazatriciklof7. 3. 1. 02' 71trideka- 2. 4. 6- trien hidrohloridna so

Racemski 1,1 -dimetiletil 3,11 -diazatriciklo[7.3.1.02,7]trideka-2,4,6-trien-11 - karboksilat (Preparat 22, 0,47 g) se podvrgne hiralnoj preparativnoj HPLC, koristeći kolonu Chiracel AD, 5 cm*25 cm, i eluiranje sa heptan:izopropil alkoholom (95:5), sa protokom 120 mL/min, u trajanju 20 min. Enantiomeri se detektuju na 250 nm, i pokazalo se da imaju hiralnu čistoću sa >98% enantimemog viška; prvi enantiomer koji se eluira je označen kao enantiomer 1, a drugi je označen sa enantiomer 2.

Enantiomer 2, 1,1-dimetiletil 3,11-diazatriciklo[7.3.1.0<2,7>]trideka-2,4,6-trien-11-karboksilat se rastvori u etilacetatu (5 mL), pa tretira sa hlorovodoničnom kiselinom (3 M, 2 mL), a zatim 18 h zagreva pod refluksom. Reakciona smeša se ohladi i filtrira, a beli talog opere sa etilacetatom i heksanom. Hidrohloridna so enantiomera 2 se dobija kao beli prah (0,12 g, 82%).

Preparat 22

1. 1 - dimetiletil 3. 11 - diazatriciklof 7- 3- 1 - 02- 7ltirdeka- 2. 4. 6- trien- 11 - karboksilat

Rastvor 11 -(fenilmetil)-3,11 -diazatriciklo[7.3.1.02'7]trideka-2,4,6-triena (Preparat 23, 0,74 g, 2,81 mol), amonijum-formijata (6,0 g, 95 mmol) i paladijum-hidroksida (10 mas% na uglju, 0,21 g), u metanolu (30 mL), pod azotom, zagreva se 1 h pod refluksom. Reakciona smeša se filtrira kroz Celite<®>i opere vrućim metanolom. Kombinovani organski ekstrakti se koncentrišu pod vakuumom, doda dihlorometan (100 mL), smeša filtrira i zatim koncentriše do ulja. Ovo ulje se rastvori u dihlorometanu, pa doda di-terc-butildikarbonat (0,65 g, 3,09 mmol). Reakciona smeša se koncentriše pod vakuumom, prečisti fleš hromatografijom i eluira etilacetatom, dajući naslovljeno jedinjenje (0,23 g, 30%), a takođe i 3,11-diazatriciklo[7.3.1.0<2i7>]trideka-2,4,6-trien-11-karbaldehid (0,36 g, 64%).

U 3,11-diazatriciklo[7.3.1.0<2,7>]tirdeka-2,4,6-trien-11-karbaldehid (0,36 g, 64%) se doda natrijum-hidroksid (0,80 g, 20 mmol) u dioksanu (7 mL) i vodi (3 mL), pa se reakciona smeša 9 h zagreva pod refluksom. Doda se još natrijum-hidroksida (0,40 g, 10 mmol), a reakciona smeša se refluksuje još 9 h. Reakciona smeša se ohladi, razblaži zasićenim rastvorom natrijum-hidrogenkarbonata i ekstrahuje dihlorometanom. Osrganski ekstrakti se osuše i filtriraju, pa se zatim doda di-terc-butildikarbonat (0,39 g, 1,83 mmol), a reakciona smeša se 2 h meša. Reakciona smeša se opere rastvorom soli, osuši (Na2S04) i koncentriše, dajući ulje, koje se prečisti fleš hromatografijm i eluira sa etilacetatom, dajući naslovljeni proizvod (0,24 g).

Dakle naslovljeno jedinjenje se dobija (0,47 g, 61%) kombinacijom dveju opisanih komponenata.

Preparat 23

11 -( fenilmetil)- 3. 3. 3- diazatriciklor7. 3. 1. 02' 71trideka- 2. 4. 6- trien

U rastvor S-azatriciklo^^-l-O^^dodeka^^.e-trien-IO.H-diola (Preparat 24, 1,16 g, 6,07 mmol) u etanolu (40 mL) doda se natrijum-perjodat (1,35 g, 6,07 mmol) u vodi (20 mL), dajući žutu gustu suspenziju. Posle 15 min dodaju se voda i etilacetat, slojevi razdvoje, a vodeni sloj opere etilacetatom (4x50mL) i zatim dihlorometanom. Kombinovani organski ekstrakti se osuše (Na2S04), dajući oranž ulje. Ovo ulje se razblaži dihlorometanom (50 mL), doda benzilamin (0,65 g, 6,07 mmol), a zatim natrijum-triacetoksiborohidrid (4,12 g, 19,4 mmol). Posle 7 h se dodaju zasićeni rastvor natrijum-hidrogenkarbonata (75 mL) i etilacetat (75 mL), pa se reakciona smeša 20 min meša. Razdvoje se slojevi, a vodeni sloj ekstrahuje etilacetatom (2*50 mL). Kombinovani organski ekstrakti se operu vodom i rastvorom soli, zatim osuše (Na2S04) i koncentrišu pod vakuumom, dajući sirovi proizvod. Prečišćavanje fleš hromatografijom daje naslovljeno jedinjenje kao svetložuto ulje (0,80 g, 50%).

Preparat 24

3- azatriciklof 7. 2. 1. 02- 71dodeka- 2. 4. 6- tiren- 10. 11 - diol

Smeša 3-azatriciklo[7.2.1.0<2>'<7>]dodeka-2,4,6,10-tetraena (Preparat 25, 0,96 g, 6,11 mmol), trimetilamin A/-oksid dihidrata (0,75 g, 6,73 mmol) i osmijum-tetroksida (2,5 mas% rastvor u 2-metil-2-propanolu, 2 pL) u dihlorometanu (15 mL), meša se 18 h. Doda se sledeća porcija osmijum-tetroksida (2,5 mas% u 2-metil-2-pronanolu, oko 1 pL), pa se reakciona smeša meša sledećih 18 h. Reakciona smeša se podvrgne hromatografiji i eluira sa heksanom, a zatim etilacetatom, dajući naslovljeno jedinjenje kao čvrstu supstancu (1,16 g, 100%).

Preparat 25

3- azatriciklof7. 2. 1. 02' 71dodeka- 2. 4. 6. 10- tetraen

U rastvor 3-(ciklopent-3-en-1-ilmetil)-1,2-dihidropiridin-2-il trifluorometansulfonata (Preparat 26, 3,1 g, 10,1 mmol) u dimetilformamidu (20 mL), koji se meša pod azotom, dodaju se 1,3-bis(difenilfosfino)propan (0,334 g, 0,8 mmol), trietilamin

(1,52 g, 16,6 mmol) i paladijum(ll)acetat (0,072 g, 0,32 mmol). Reakciona smeša se 18 h zagreva i meša na 100°C. Doda se trietilamin (1 mL), a reakciona smeša se još 6 h zagreva na 110°C. Reakciona smeša se ohladi i prespe u zasićeni rastvor soli (50%, 75 mL) i proizvod ekstrahuje etilacetatom (4*30mL). Kombinovani organski ekstrakti se operu vodom (2*), rastvorom natrijum-hidrogenkarbonata i rastvorom soli, pre sušenja (Na2S04) i koncentrisanja pod vakuumom. Sirovo ulje se prečisti fleš hromatografijom i eluira etilacetat: heksanom (15:85), dajući bezbojno ulje (1,07 g, 77%).

Preparat 26

3-( ciklopent- 3- en- 1- ilmetil)- 1, 2- dihidropiridin- 2- il trifluorometansulfonat

U rastvor 3-(ciklopent-3-en-1 -ilmetil)piridin-2(1 H)-ona (Preparat 27, 1,9 g, 10,8 mmol) u dihlorometanu (50 mL), koji se meša na 0°C, doda se anhidrid trifluorometansulfonske kiseline (2,38 mL, 14,1 mmol), a zatm 2,6-lutidin (2,2 mL, 19 mmol). Reakciona smeša se ostavi da se zagreje na sobnu temperaturu, pa se 1 h meša. Reakciona smeša se razblaži dihlorometanom i opere vodom (2*), zatim zasićenim rastvorom natrijum-hidrogenkarbonata u vodi i najzad rastvorom soli. Sirovi proizvod se prečisti fleš hromatografijom i eluira sa etilacetat: heksanom (10:90), dajući proizvod kao bezbojnu tečnost (3,1 g, 93%).

Preparat 27

3-( ciklopent- 3- en- 1 - ilmetil) piridin- 2( 1H )- on

U zamućenu disperziju koja sadrži 3-(ciklopent-3-en-1-ilmetil)-2-(metiloksi)piridin (Preparat 28, 2,1 g,11,1 mmol) i natrijum-jodid (4,1 g, 27,8 mmol) u anhidrovanom acetonitrilu (25 mL) doda se hlorotrimetilsilan (3,0 g, 27,8 mmol). Nastane beli talog koji se 30 min meša na sobnoj temperaturi, a zatim 1 h na 70°C. Reakciona smeša se ohladi na sobnu temperaturu, pa doda voda, zatim etilacetat (200 mL), a organski sloj se opere vodom (4*), zatim rastvorom natrijum-hidrogenkarbonata i rastvorom soli, pre sušenja (Na2S04), dajući naslovljeno jedinjenje kao žutu čvrstu supstancu (1,93 g, 100%).

Preparat 28

3-( ciklopent- 3- en- ilmetilV2-( metiloksi) piridin

Zagrevaju se na 180°C i mešaju 18 h ciklopent-3-enil[2-(metiloksi)piridin-3-iljmetanon (Preparat 29, 10 g, 49,3 mmol), kalijum-hidroksid (85%, 16,8 g, 0,3 mol) i hidrazin (6,33 g, 198 mmol)) u etilenglikolu (100 mL). Doda se voda, a proizvod ekstrahuje sa heksan:etilacetatom (50:50). Kombinovani organski ekstrakti se operu rastvorom soli, pa koncentrišu pod vakuumom. Sirovo ulje se prečisti fleš hromatografijom i eluira sa etilacetat:heksanom (10:90), dajući bezbojno ulje (4,75 g, 51%).

Preparat 29

ciklopent- 3- en- ilf2-( metiloksi) piridin- 3- inmetanon

U 2-bromo-1,3,5-trimetilbenzen (16,9 g, 85 mmol) u tetrahidrofuranu (340 mL), u atmosferi azota, dodaje se tokom 30 min terc-butil-litijum (1,7 M rastvor, 100 mL, 170 mmol). Nastane žuti talog, pa se meša 1 h na -78°C. Doda se 2-(metiloksi)piridin (8,45 g, 77,3 mmol) u tetrahidrofuranu (10 mL), pa se reakciona smeša tokom 1 h zagreva na 0°C, a zatim 1 h na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se ohladi na -70°C, pa se doda /V-metil-/V-(metiloksi)ciklopent-3-en-1-karboksamid (Preparat 30, 12,4 g, 80 mmol) u tetrahidrofuranu (20 mL), a reakcija se ostavi da se lagano, tokom 18 h zagreva na sobnoj temperaturi. Doda se zasićeni rastvor natrijum-hidrogenkarbnata u vodi (250 mL), smeša se 20 min meša, a zatim proizvod ekstrahuje dietiletrom (3*100 mL), a kombinovani organski ekstrakti operu vodom, zatim rastvorom soli, pa osuše (Na2S04) i koncentrišu, dajući žuto ulje (26 g). Ovo sirovo ulje se prečisti fleš hromatografijom na silikagelu i eluira sa dietiletar:heksanom (10:90, a zatim 20:80). Naslovljeno jedinjenje se dobije kao bezbojno ulje (12,19 g, 75%).

Preparat 30

N- metil- N-( metiloksi) ciklopent- 3- en- 1- karboksamid

U rastvor ciklopent-3-en-1-karboksilne kiseline (80,0 g, 0,71 mmol) u dihlorometanu (300 mL), doda se lagano 1,1'-karbonildiimidazol (127,5 g, 0,78 mol), pa se reakciona smeša 1 h meša na sobnoj temperaturi. Doda se N,0-dimetilhidroksiamin (76,7 g, 0,78 mol), pa se 18 h meša na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se prespe u vodu (300 mL), pa ekstrahuje dihlorometanom (100 mL). Organski ekstrakti se operu hlorovodoničnom kiselinom (1M, 2*200mL),a zatim rastvorom soli, pre filtriranja kroz sloj pamučne vate, sušenja i koncentrisanja. Proizvod se prečisti hromatografijom na silikagelu i eluira sa dihlorometanom, dajući naslovljeno jedinjenje (116,78 g, 95%).

Preparat 31

M- 4. 10- diazatriciklof6. 3. 1. 02, 71dodeka- 2. 4. 6- trien hidrohloridna so

Racemski 10-(fenilmetil)-4,10-diazatriciklo[6.3.1.0<2,7>]dodeka-2,4,6-trien (Preparat 32, 1,9 g) se podvrgne hiralnoj preparativnoj HPC, na koloni Chiracel AD, 5 cm*25 cm, i eluira sa heptan:izopropilalkoholom (95:5), sa protokom 120 mL/min, tokom 30 min. Enantiomeri se detektuju na 250 nm, a pokazalo se da imaju hiralnu čistoću sa >98% enantiomernog viška; prvi enantiomer koji se eluira označen je kao enantioemr 1, a drugi je označen kao enantiomer 2. Eluati se koncentrišu, dajući enantiomer 1 (0,9 g) i enantiomer 2 (0,75 g).

Enantiomer 2, 10-(fenilmetil)-4,10-diazatriciklo[6.3.1.0<2>'<7>]dodeka-2,4,6-trien (0,75

g) se rastvori u metanolu (35 mL), doda amonijum-formijat (4 g), a zatim paladijum-hidroksid (10 mas%, na uglju, 0,20 g). Reakciona smeša se 2 h

zagreva pod refluksom, ohladi i filtrira kroz sloj Celite-a<®>, opere metanolom, a kombinovani organski rastvori se koncentrišu pod vakuumom. Doda se dihlorometan, a nastala gusta suspenzija se filtrira i koncentriše, dajući ulje (0,70

g). Ovo ulje se rastvori u metanolu, pa se doda hlorovodonična kiselina (3 M, 6 mL). Smeša se koncentriše pod vakuumom, dajući talog, koji se rekristališe

rastvaranjem u metanolu (20 mL) uz dodavanje dietiletra, dok se reakciona smeša ne zamuti. Reakciona smeša se zatim 72 h meša, pre nego što se talog odvoji filtriranjem i opere dietiletrom, dajući čistu hidrohloridnu so naslovljenog jedinjenja, kao belu čvrstu supstancu (0,34 g).

Preparat 32

1 CHfenilmetilM, 1 - diazatriciklof6. 3. 1. 027ldodeka- 2. 4. 6- trien

U rastvor 3-(fenilmetil)-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-6,7-dikarbaldehid bis(0-metiloksima) (Preparat 33, 5,0 g, 15,2 mmol) u dihlorometanu (150 mL), doda se trifluorosirćetna kiselina (17 mL), pa se reakciona smeša 20 min meša, pod azotom, na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se 2 h zagreva pod refluksom, a zatim koncentriše, dajući mrko ulje. Doda se etilacetat (100 mL), pa se rastvor tretira zasićenim rastvorom natrijum-karbonata (70 mL), slojevi razdvoje, organski sloj opere rastvorom soli, osuši (Na2S04) i koncentriše, dajući ulje (4,0 g). Ovo sirovo ulje se prečisti fleš hromatografijom na silikagelu, i eluira etilacetatom, dajući naslovljeno jedinjenje kao oranž ulje (1,93 g, 51%).

Preparat 33

3-( fenilmeti0- 3- azabiciklor3. 2. 1loktan- 6. 7- dikarbaldehid bis( O- metiloksim)

U rastvor 9-(fenilmetil)-9-azatriciklo[5.3.1.0<2>'<6>]undekan-3,4-diola (Preparat 34, 6,0 g, 21,9 mmol) u dioksanu (100 mL), doda se natrijum-perjodat (5,0 g, 23,3 mmol) u vodi (50 mL). Nastaloj gustoj suspenziji doda se voda (50 mL), pa se reakciona smeša meša pod azotom. Po završetku, reakciona smeša se razblaži vodom (150 mL) i zasićenim natrjum-karbonatom (50 mL), a proizvod ekstrahuje etilacetatom (2*150mL). Kombinovani organski ekstrakti se operu vodom, pa rastvorom soli, pre sušenja (Na2S04), a koncentrisanje daje oranž ulje (6,14 g). Ovom sirovom ulju se dodaju metanol (75 mL) i voda (75 mL), pa metoksilamin hidrohlorid (7,34 g, 87,9 mmol) i natrijum-acetat (12,62 g, 153,8 mmol). Reakciona smeša se mućka, a zatim 15 min zagreva u kupatilu sa vodenom parom, dajući bistar rastvor, koji se zatim 18 h meša na sobnoj temperaturi. Dodaju se etilacetat (100 mL) i rastvor natrijum-karbonata (100 mL), pa se slojevi razdvoje. Vodeni sloj se ekstrahuje etilacetatom (3*50 mL), a kombinovani organski ekstrakti se operu rastvorom soli i osuše (N2S04), pa koncnerišu, dajući naslovljeno jedinjenje kao ulje (5,0 g, 69%).

Preparat 34

9- ffeni[ metil)- 9- azatriciklof5. 3. 1. 02' 6lundekan- 3, 4- diol

Rastvor 9-(fenilmetil)-9-azatriciklo[5.3.1.0<2>'<6>]indec-3-ena (Preparat 35, 6,7 g, 28,0 mmol), N-metilmorfolin N-oksida (3,45 g, 29,45 mmol) i osmijum-tetroksida (2,5 mas% u 2-metil-2-propanolu, 2 pL) u acetonu (50 mL) meša se 18 h. Dodaju se Florisil i natrijum-hidrogensulfit u vodi (4 mL), pa se reakciona smeša 30 min meša i filtrira. Doda se metanol (50 mL), a reakciona smeša koncentriše, dajući ulje, koje se prečisti fleš hromatografijom i eluira sa etilacetat:heksanom (50:50), dajući ulje (6,2 g, 80%) koje kristališe pri stajanju.

Preparat 35

9-( fenilmetin- 9- azatriciklof5. 3. 1. 02, 6lundec- 3- en

U mešani rastvor triciklo[5.2.1.0<2>'<6>]dec-3-en-8,9-diola (Preparat 36, 6,24 g, 37,6 mmol) u dioksanu (100 mL), doda se natrijum-perjodat (8,04 g, 37,6 mmol) i voda (80 mL), pa se reakciona smeša 45 min snažno meša. Reakciona smeša se ekstrahuje etilacetatom (4*100mL), a kombinovani ekstrakti operu rastvorom soli, osuše (Na2S04) i koncentrišu pod vakuumom. Sirovo ulje (6,1 g, 37,1 mmol) se razblaži dihloroetanom (400 mL), pa doda benzilamin (3,98 g, 37,1 mmol). Posle 3 min doda se natrijum-triacetoksiborohidrid (25,23 g, 119 mmol), pa se reakciona smeša 18 h meša na sobnoj temperaturi. Doda se zasićeni rastvor natrijum-karbonata (200 mL), a posle 30 min se razdvoje slojevi, pa se vodeni sloj opere dihlorometanom (3*50 mL). Kombinovani organski ekstrakti se operu rastvorom soli, filtriraju i koncentrišu. Sirovo žuto ulje se prečisti fleš hromatografijom i eluira sa etilacetat.dihlorometanom (10.90), dajući naslovljeno jedinjenje kao bezbojno ulje (6,7 g, 75).

Preparat 36

Triciklof5. 2. 1. 0261dec- 3- en- 8. 9- diol

Gusta suspenzija triciklo[5.2.1.0<2,6>]deka-3,8-diena (26,5 g, 0,2 mol), trimetilamin N-oksid dihidrata (22,3 g, 0,2 mol) i osmijum-tetroksida (2,5 mas% rastvor u 2-metil-2-propanolu, 2 pL) u dihlorometanu (200 mL), meša se 18 h. Doda se sledeća porcija osmijum-tetroksida (2,5 mas% rastvor u 2-metil-2-propanolu, 2 uL), dodaju voda (25 mL) i aceton (50 mL), a reakciona smeša meša još 72 h. Dodaju se piridin (0,5 mL) i tetrabutilamonijum-acetat (0,5 g). Dodaju se Florisil (10 g) i rastvor natrijum-hidrogensulfita, a reakciona smeša se 20 min meša. Reakciona smeša se filtrira, a proizvod ekstrahuje dihlorometanom (3*). Kombinovani organski ekstrakti se operu vodom, rastvorom soli, pa zatim koncentrišu, dajući ulje. Ovo sirovo ulje se prečisti fleš hromatografijom i eluira etilacetatheksanom (10:90), a zatim etilacetatom, dajući čvrstu supstancu nalik vosku (6,5 g, 19%).

Preparat 39

3- cikloheksil- 3- metilpiperidin hidrohloridna so

U rastvor 3-metil-3-fenilpiperidina (500 mg, 2,85 mmol) u metanolu (8 mL) doda se koncentrovana hlorovodonična kiselina (1 mL) i platina(IV)oksid (500 mg). Reakciona smeša se 3 h hidrogenuje pod 3,4 bar, pre nego što se profiltrira kroz Celite<®>i koncentriše. Sirovi ostatak se rastvori u dihlorometanu i opere natrijum-karbonatom, pa koncentriše dajući sirovu polučvrstu supstancu. Ovaj sirovi proizvod se rastvori u dietiletru (15 mL) i metanolu (5 mL), pa se doda hlorovodonik (1M u dietiletru, 30 mL), dajući beli talog, koji se filtrira, kao čist proizvod (0,41 g, 66%).

Preparat 40

3- metil- 3-( 2- piridinil) piperidin

U suv balon, pod azotom, doda se kompleks boran-tetrahidrofuran (1M rastvor, 8,79 mL, 8,79 mmol) i tetrahidrofuran (10 mL). Ovaj rastvor se ohladi na 0°C, pa doda rastvor 5-metil-5-(2-piridinil)-2-piperidona (Peparat 41, 1 g, 5,26 mmol) u tetrahidrofuranu (20 mL). Reaktanti se zagreju na sobnu temperaturu, a zatim se 6 h zagrevaju pod refluksom. Doda se još kompleksa boran-tetrahidrofuran (1M rastvor, 8,79 mL, 8,79 mmol), a reakciona smeša se 18 h zagreva pod refluksom. Tankoslojna hromatografija pokazuje da je polazni materijal još prisutan, tako da se doda još kompleksa boran-tetrahidrofuran (1M rastvor, 8,79 mL, 8,79 mmol), pa se reakcija još 18 h zagreva pod refluksom. Po završetku, reakcionoj smeši se doda hlorovodonična kiselina (6 M), a smeša se 30 min meša. Reakciona smeša se delimično koncentriše, pre podešavanja pH na 11, sa čvrstim natrijum-hidroksidom. Organski ekstrakti se ekstrahuju dihlorometanom (5x20 mL) i osuše (Na2S04), dajući sirovo ulje (045 g). Ovo ulje se prečisti fleš hromatografijom i eluira sa dihlorometan:metanol:0,88 rastvor amonijaka (94:4:2), dajući naslovljeno jedinjenje kao ulje (0,20 g, 22%).

Preparat 41

5- metil- 5-( 2- piridinil)- 2- piperidon

U metil 4-cijano~4-(2-piridinil)pentanoat (Preparat 42, 2,5 g, 11,4 mmol) u etanolu (30 mL) doda se Raney-nikal (3 g), pa se reakciona smeša 78 h hidrogenuje. Reakciona smeša se filtrira kroz Celite<®>i opere etanolom (3,20 mL). Kombinovani organski elstrakti se koncentrišu pod vakuumom, dajući sirovi željeni proizvod (2,2 g), koji se prečisti fleš hromatografijom i eluira sa dihlorometan:metanolom (96:7), dajući čist proizvod kao ulje (1,1 g, 51%).

Preparat 42

metil 4- ciiano- 4-( 2- piridinil) pentanoat

U suv balon, pod azotom, doda se 2-(2-piridinil)-propannitiril (Preparat 43, 6,26 g, 47,4 mmol), t-butanol (30 mL), Triton B (6,66 g, 39,8 mmol) i metilakrilat (6,12 g, 71,1 mmol). Reakciona smeša se 2,5 h zagreva pod refluksom. Talog se ukloni, a filtrat koncentriše pod vakuumom, dajući žuto ulje. Doda se voda (30 mL), a proizvod ekstrahuje dietiletrom. Organski ekstrakti se osuše (Na2S04) i koncentrišu pod vakuumom, dajući svetložuto ulje (4,32 g, 42%).

Preparat 43

2-( 2- piridini0- propannitril

U suv balon, pod azotom, doda se dimetilsulfoksid (100 mL) i tosMIC (20,95 g, 107,3 mmol). Reakciona smeša se ohladi na 0°C, pre nego što se doda kalijum-t-butoksid (33,35 g, 297,1 mmol). Posle 5 min doda se metanol (3,7 mL), a zatim 1-(2-piridinil)etanon (10 g, 32,5 mmol), pa se reakciona smeša 18 h meša na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se prespe u smešu rastvor soli:heksan: etilacetat (50:25:25). Organski ekstrakti se osuše (Na2S04) i koncentrišu pod vakuumom, dajući sirovo ulje. Ovo ulje se prečisti fleš hromatografijom i eluira sa etilacetat:heksanom (3:7), dajući nalovljeno jedinjenje kao mrku čvrstu supstancu (8,26 g, 76%).

Preparat 46

2- f( 4- piperidinilmetil) sulfanillpiridn hidrohloridna so

Meša se terc-butil 4-[(2-piridinilsulfanil)metil]-1-piperidinkarboksilat (Preparat 47, 0,90 g, 2,9 mmol) u hlorovodoniku (4M rastvor u dioksanu, 7,5 mL), pod azotom i na sobnoj temperaturi. Posle 20 min beli talog se istaloži iz rastvora. Doda se dietiletar, pa reakciona smeša filtrira, a talog opere dietiletrom. Ovo jedinjenje se dobija kao čvrsta supstanca (0,70 g, 98%).

Preparat 47

terc- butil 4- f( 2- piridinilsulfanil) metil]- 1 - piperidinkarboksilat

U mešani rastvor terc-butil 4-(hidroksimetil)-1 -piperidinkarboksilata (Preparat 48, 1,0 g, 5 mmol) u benzenu (40 mL), pod azotom, doda se trifenilfosfin (1,44 g, 5,5 mmol). U kapima se dodaje dietilazodikarboksilat (0,86 mL, 5,5 mmol) u benzenu (4 mL), pa se reakciona smeša 5 min meša. Doda se 2-merkaptopiridin (0,61 g, 5,5 mmol), a reakciona smeša 2 h meša na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se opere natrijum-hidroksidom (1 M), vodom i zasićenim rastvorom soli. Organski ekstrakti se osuše (Na2S04) i koncentrišu do ulja, koje se prečisti fleš hromatografijom i eluira sa dihlorometan:etilacetatom (9:1). Naslovljeno jedinjenje se dobije kao ulje (0,7 g, 58%).

Preparat 48

terc- butil 4-( hidroksimetil)- 1 - piperidinkarboksilat

U mešani rastvor 1 -terc-butil 4-etil 1,4-piperidindikarboksilata (Preparat 49, 12,9 g, 0,05 mol) u benzenu (300mL), pod azotom, lagano se dodaje diizobutilaluminijum-hidrid (1M rastvor, 100 mL, 0,1 mol). Reakciona smeša se 3 h meša na sobnoj temperaturi, pre nego što se tretira dodavanjem vode (100 mL), pa sledi dodavanje hlorovodonične kiseline (1 M) da se pH podesi na 4. Odvoji se organski sloj, a vodeni sloj ekstrahuje etilacetatom. Kombinovani organski ekstrakti se osuše (Na2S04) i koncentrišu, dajući ulje. Ovo sirovo ulje se prečisti fleš hromatografijom na silikagelu i eluira sa etilacetat:dihlorometanom (6:4), dajući naslovljeno jedinjenje kao ulje (5,0 g, 46%).

Preparat 49

1- terc- butil 4- etil 1, 4- piperidindikarboksilat

U rastvor etil 4-piperidinkarbokslata (15,4 mL, 0,1 mol) u dihlorometanu (100 mL) koji se meša pod azotom, i ohladi na 0°C, doda se di-terc-butildikarbonat (21,5 g, 0,1 mol). Ova reakciona smeša se 18 h meša na sobnoj temperaturi, opere vodom, a zatim zasićenim rastvorom soli. Organski ekstrakti se osuše (Na2S04) i koncentrišu pod vakuumom, dajući naslovljeno jedinjenje kao ulje (25 g, 97%).

Preparat 50

2- [( 3- piperidnilmetil) sulfanillpiridin hidrohloridna so

Meša se pod azotom, na sobnoj temperaturi, terc-butil 3-[(2-piridinilsulfanil)metil]-1-piperidinkarboksilat (Preparat 51, 1,0 g, 3,2 mmol) u hlorovodoniku (4 M rastvor u dioksanu, 8,1 mL). Posle 25 min iz rastvora se izdvoji beli talog. Doda se dietiletar, reakciona smeša filtrira, a talog ispere dietiletrom. Naslovljeno jedinjenje se dobije kao čvrsta supstanca (0,81 g, 100%).

Preparat 51

terc- butil 3- f( 2- piridinilsurfanil) metilH - piperidinkarboksilat

U mešani rastvor terc-butil 3-(hidroksimetil)-1-piperidinkarboksilata (Preparat 52, 1,0 g, 5 mmol) u benzenu (40 mL), pod azotom, doda se trifenilfosfin (1,44 g, 5,5 mmol). U kapima se dodaje dietil azodikarboksilat (0,86 mL, 5,5 mmol) u benzenu (4 mL), pa se reakciona smeša 5 min meša. Doda se 2-merkaptopiridin (0,61 g, 5,5 mmol), pa se reakciona smeša 2 h meša na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se opere natrijum-hidroksidom (1 M), vodom i zasićenim rastvorom soli. Organski ekstrakti se osuše (Na2S04) i koncentrišu do ulja, koje se prečisti fleš hromatografijom na silikagelu i eluira sa dihlorometan: etilacetataom (9:1). Naslovljeno jedinjenje se dobija kao ulje (1,0 g, 65%).

Preparat 52

terc- butil 3-( hidroksimetil)- 1 - piperidinkarboksilat

U mešani rastvor 3-piperidinilmetanola (5,06 g, 44 mmol) u dihlorometanu (100 mL), od azotom, doda se di-terc-butildikarbonat (9,6 g, 44 mmol), pa se reakciona smeša 18 h meša na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se opere vodom, a zatim zasićenim rastvorom soli. Organski ekstrakti se osuše (Na2S04) i koncentrišu pod vakuumom, dajući naslovljeno jedinjenje kao ulje (9,0 g, 95%).

Preparat 56

A/- metoksi- A/- metil- 2- piperidinkarboksamid

U etil 2-piperidinkarboksilat (18,3 g, 0,12 mmol) se doda N,0-dimetilhidroksilamin hidrohlorid (34,1 g, 0,35 mol) u dihlorometanu (200 mL), a posle toga se u kapima dodaje trietil-aluminijum (1 M rastvor u heksanu, 350 mL, 0,35 mol). Reakciona smeša se 3 h meša, pre tretiranja sa vinskom kiselinom (1 M rastvor, 25 mL), uz hlađenje, da se temperatura održava na~20°C. Reakciona smeša se 18 h meša, a zatim filtrira kroz Celite<®>, filtrat koncentriše pod vakuumom, dajući belu čvrstu supstancu (6,2 g). Sloj Celite<®->a se meša sa metanolom, filtrira, a filtrat ispari do suva, dajući još čvrste supstance (20 g). Kombinuju se čvrste supstance, pa prečiste fleš hromatografijom na silikagelu i eluiraju sa dihlorometanom, a zatim dihlorometan:metanolom (95:5), dajući čist proizvod (15,8 g, 79%).

Preparat 67

1-( 3- hloro- 4- metilfeniQpiperazin

U smešu 3-hloro-4-metilanilina (105,5 g, 0,745 mol) i dietanolamina (78,1 g, 0,745 mol), lagano se dodaje, uz mešanje i hlađenje, koncentrovana hlorovodonična kiselina (oko 100 mL), tako da se podesi pH reakcione smeše na 7. Reakciona smeša se zagreva da se ukloni voda (66 mL), a posle 18 h stajanja smeša se 6 h zagreva na 240°C. Doda se natrijum-hidroksid (5 M rastvor, 236 mL), a proizvod ekstrahuje hloroformom (4*100 mL). Kombinovani organski ekstrakti se koncentrišu, dajući crveno ulje, koje se prečisti destilacijom, dajući naslovljeno jedinjenje (107,0 g, 68%).

Preparat 87

piperidin- 4- il butilkarbamat

Hidrogenuje se 1-(fenilmetil)piperidin-4-il-butilkartoamat (Preparat 109, 13,0 g) u etanolu (100 mL), koji sadrži paladijum (5% na uglju), pod pritiskom 4,1 bar, dajući naslovljeno jedinjenje kao zeleno ulje, koje očvrsne pri stajanju.

Preparat 89

2- metil- 4- piperidin- 1- il- 5. 6. 7, 8- tetrahidropiridor3. 4- dlpiridmidin

Rastvoru 2-metil-7-(fenilmetil)-4-piperidin-1-il-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-djpirimidina (Preparat 88, 12 g) u etanolu (200 mL), podesi se pH na 2 sa koncentrovanom hlorovodoničnom kiselinom, pa se doda paladijum (5% na uglju) i reakciona smeša hidrogenuje na 4,1 bar. Reakciona smeša se filtrira, a filtrat koncentriše pod vakuumom. Dodaju se natrijum-hidroksid (2 M rastvor) i hloroform, a organski ekstrakti se osuše i koncentrišu pod vakuumom. Sirovi ostatak se rastvori u petroletru (30-40) i ohladi u ledu, pa se naslovljeno jedinjenje sakupi kao čvrsta supstanca.

Preparat 88

2- metil- 7-( fenilmetilM- piperidin- 1- il- 5, 6, 7- 8- tetrahidropiirdof3, 4- dlpirimidin

Uzmu se 2-metil-7-(fenilmetil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-(4aH)-on (Preparat 85, 19 g) i fosfor-oksihlorid (150 mL), pa se zagrevaju 1,5 h. Reakciona smeša se koncentriše, pa prespe na led. Dodaje se natrijum-karbonat da se podesi pH na 10, pa se proizvod ekstrahuje hloroformom. Koncentrišu se organski ekstrakti, pa prečiste propuštanjem kroz debeo sloj Florisil-a (prečnik 5 cm), a proizvod se eluira sa hloroformom. Isparavanje daje tamnocreno ulje, koje se rastvori u etanolu (100 mL), pa doda piperidin (25 mL). Posle 72 h reakciona smeša se koncentriše pod vakuumom, rastvori u hloroformu i učini baznom sa natrijum-hidroksidom (2 M rastvor). Reakciona smeša se osuši i koncentriše, pre prečišćavanja fleš hromatografijom na Florisil-u i eluiranja proizvoda sa petroletrom (30-40), što daje naslovljeno jedinjenje (12,5 g).

Preparat 85

2- metil- 7-( fenilmetin- 5. 6. 7. 8- tetrahidropiridor3. 4- dlpirimidin- 4( 4aH)- on

Rastvori se metalni natrijum (4,4 g, 0,19 mol) u etanolu (300 mL), pa se doda acetamidin hidrohlorid (9,3 g, 0,1 mol). Posle 30 min doda se komercijalno dostupni etil 3-okso-1-(fenilmetil)-piperidin-4-karboksilat hidrohlorid (25 g, 0,084 mol), pa se reakciona smeša 18 h refluksuje. Reakciona smeša se filtrira i koncentriše pod vakuumom.dajući naslovljeno jedinjenje (20 g).

Preparat 93

1 -( 1. 3- tiazol- 2- ilkarboninpiperazin

Rastvori se piperazin (2,33 g) u glacijalnoj sirćetnoj kiselini (25 mL), pa se reakciona smeša zagreva na 60°C. U kapima se dodaje, tokom 10 min, suspenzija 1,3-tiazol-2-karbonilhlorida (Preparat 107, 4,0 g, 27,1 mmol) u glacijalnoj sirćetnoj kiselini (10 mL), pa se rakciona smeša 30 min meša na 60°C, a zatim 18 h na sobnoj temperaturi. Istaložena supstanca se filtrira i osuši, a matični lug koncentriše pod vakuumom. Matičnom lugu se doda voda (50 mL), pa se podesi pH rastvora na 9, koristeći rastvor natrijum-hidroksida (5 M). Proizvod se ekstrahuje hloroformom, a kombinovani organski ekstrakti se osuše (MgSCv) i koncentrišu pod vakuumom, dajući žuto ulje (1,85 g). Ovo ulje se rastvori u dietiletru, pa se doda hlorovodonik (1 M rastvor u dietiletru). Beli talog se odvoji filtriranjem, pa rekristališe iz izopropanola, dajući naslovljeno jedinjenje kao belu čvrstu supstancu (0,5 g).

Preparat 107

1, 3- tiazol- 2- karbonilhlorid

Doda se 1,3-tiazol-2-karboksilna kiselina (Preparat 92, 5,0 g, 39 mmol) rastvoru koji sadrži natrijum-hidroksid (1,55 g) u vodi (26 mL). Ovaj rastvor se ispari do suva, a dobijeni ostatak se triturira dietiletrom, filtrira i 6 h suši u sušnici na 60°C, dajući mrku čvrstu supstancu (5,5 g). Ova supstanca se doda tionilhloridu (25 mL), pa se 2 h zagreva u kupatilu sa vodenom parom. Višak tionilhlorida se ukloni pod vakuumom, a zaostalo ulje se triturira petroletrom (40-60, 3x30 mL), dajući posle filtriranja i isparavanja, naslovljeno jedinjenje kao uljastu čvrstu supstacu (4,0 g, 70%).

Preparat 92

1. 3- tiazol- 2- karboksilna kiselina

U rastvor 2-bromotiazola (16,4 g, 0,1 mol) u anhidrovanom dietiletru (50 mL), na -70°C, lagano se dodaje n-butil-litijum (1,6 M rastvor u heksanu, 75 mL). Reakciona smeša se 20 min meša na -70°C, a zatim se u porcijama dodaje sprašen čvrst ugljen-dioksid (500 g). Reakciona smeša se 18 h meša, a nastala smeša se rastvori u vodi (70 mL), filtrira i ekstrahuje dietiletrom (3*75 mL). Vodeni sloj se zakiseli dodavanjem sumporne kiseline (10 M rastvor) i ohladi na 0°C. Čvrsta supstanca iskristališe, pa se odvoji filtriranjem i opere hladnom vodom, pa suši 6 h na 50 °C, dajući naslovljeno jedinjenje kao svetlomrku čvrstu supstancu (5,0 g).

Preparat 96

4- f[( 4- fluorofenil) metil1oksi) piperidin oksalatna so

Uzmu se 1-(acetil-4-{[(4-fluorofenil)metil]oksi}piperidin (Preparat 97, 9 g, 36 mmol) u metanolu (60 mL) i rastvor natrijum-hidroksida (5 M, 100 mL), pa se 4 h refluksuju u kupatilu sa vodenom parom. Posle hlađenja rastvor se ekstrahuje hloroformom (3x100 mL), organski ekstrakti se osuše (Na2S04) i koncentrišu, dajući oranž ulje (8 g, 97%). Deo se rastvori u dietiletru i tretira oksalnom kiselinom, dajući belu čvrstu supstancu, koja se rekristališe iz etanola, dajući kristale u obliku iglica (3 g).

Preparat 97

1- acetiM-( r( 4- fluorofeniOmetil1okstoiperidin

U kapima se dodaje 1 -acetilpiperidin-4-ol (Preparat 193, 10 g, 70 mmol) uN, N-dimetilformamidu (50 mL) mešanoj suspenziji natrijum-hidrida (50 mas% disperzija u ulju, 3,8 g, 80 mmol) u /V,A/-dimetilformamidu, na sobnoj temperaturi, pod azotom. Posle 3 h mešanja reakcione smeše, u kapima se dodaje 4-fluorobenzilhorid (10,1 g, 70 mmol) u A/,A/-dimetilformamidu (50 mL), pa se reakciona smeša još 4 h meša. Reakciona smeša se filtrira, a filtrat ispari, dajući oranž ulje. Doda se voda, a smeša se ekstrahuje petroletrom (3*100 mL), a zatim dietiletrom (3*100 mL). Kombinovani organski ekstrakti se operu natrijum-hidroksidom (1 M rastvor, 3*100 mL), pre sušenja (Na2S04) i koncentrisanja, koje daje naslovljeno jedinjenje kao ulje (10,1, g, 99%).

Preparat 98

4- f[( 4- hlorofenil) metinoksi) piperidin

Uzmu se 1-acetil-4-{[(4-hlorofenil)metil]oksi}piperidin (Preparat 99, 11 g, 41,1 mmol) u metanolu (50 mL) i rastvor natrijum-hidroksida (5 M, 30 mL), pa se 10 h refluksuju u kupatilu sa vodenom parom. Posle hlađenja ukloni se metanol, a preostalii rastvor se ekstrahuje petroletrom (40-60. 3*30mL). Organski ekstrakti se osuše (Na2S04) i koncentrišu pod vakuumom, dajući belu čvrstu supstancu (5,8 g, 62%). Deo se rekristališe iz petroletra, dajući kristale u obliku iglica (3 g).

Preparat 99

1- acetil- 4- ff( 4- hlorofenil) metil1oksi) piperidin

U kapima se dodaje 1-acetilpiperidin-4-ol (Preparat 193, 10 g, 70 mmol) uN, N-dimetilformamidu (50 mL) u mešanu suspenziju natrijum-hidrida (50 mas%, disperzija u ulju, 4,8 g, 0,1 mol) u /V,/V-dimetilformamidu (50 mL), na sobnoj temperaturi, pod azotom. Posle 3 h mešanja reakcione smeše, u kapima se dodaje 4-hlorobenzilhorid (12,8 g, 80 mmol) u A^/V-dimetilformamidu (50 mL), pa se reakciona smeša još 4 h meša. Reakciona smeša se filtrira, a filtrat ispari, dajući oranž ulje. Doda se voda, a smeša se ekstrahuje petroletrom (3*50 mL), a zatim dietiletrom (3*50mL). Kombinovani organski ekstrakti se osuše (Na2S04) i koncentrišu, dajući naslovljeno jedinjenje kao ulje (15,8 g, 84%).

Preparat 100

etil 4- r( pipeirdin- 4- iloksflmetinbenzoat hidrohloridna so

Uzmu se 4-[(pipeirdin-4-iloksi)metil]benzoeva kiselina (Preparat 101, 7 g, 26 mmol) u etanolu (50 mL) i koncentrovana sumporna kiselina (1 mL), pa se 6 h zagrevaju u kupatiluu sa vodenom parom. Rastvarač se ukloni pod vakuumom, a ostatak se rastvori u vodi, učini baznim sa natrijum-karbonatom (5 mas%) i ekstrahuje dietiletrom (3*50 mL). Organski ekstrakti se osuše (Na2S04) i koncentrišu, dajući naslovljeno jedinjenje kao svetložuto ulje (4,4 g, 64%). Deo (1

g) se rastvori u dietiletru i tretira sa hlorovodonikom (1M rastvor u dietiletru), dajući žutu čvrstu supstancu, koja rekristališe iz etanola i dietiletra, dajući žute

pločice (0,5 g).

Preparat 101

4- f( pipeirdin- 4- iloks0metinbenzoeva kiselina

Uzmu se 1-acetil-4-[(pipeidin-4-iloksi)metil]benzoeva kiselina (Preparat 102, 20 g, 72 mmol), rastvor natrijum-hidroksida u vodi (5 M, 75 mL) i metanol (75 mL), pa se 4 h zagrevaju na 100°C, a zatim ispare, dajući gustu suspenziju. Kristali se odvoje filtriranjem, rastvore u vodi, a pH se podesi na 1 sa hlorovodoničnom kiselinom (2 M, 200 mL), na 0°C. Zamućeni rastvor se ispari do suva, a bela supstanca kristališe iz izoropilalkohola, dajući naslovljeno jedinjenje (15,2 g, 90%).

Preparat 102

1 - acetil- 4- r( piperidin- 4- iloks0metil1benzoeva kiselina

U kapima se dodaje 1-acetilpiperidin-4-ol (Preparat 196, 20 g, 0,14 mol) uN, N-dimetilformamidu u mešanu suspenziju natrijum-hidrida (50 mas% disperzija u ulju, 19,2 g, 0,40 mol) u /V,/V-dimetilformamidu (50 mL), na sobnoj temperaturi, pod azotom. Posle 3 h mešanja reakcione smeše, dodaje se u kapima 4-

(bromometil)benzoeva kiselina (30,1 g, 0,14 mol) u /V,/V-dimetilformamidu (50 mL), na 0°C, pa se reakciona smeša još 4 h meša. Ovaj rastvor se razblaži vodom (200 mL), pa ekstrahuje hloroformom (3*150 mL). Odvoji se vodeni sloj, ohladi na 0°C i podesi mu se pH na 1 sa koncentrovanom hlorovodoničnom kiselinom. Filtrira se beli talog i osuši, dajući naslovljeno jedinjenje (27 g, 74%).

Preparat 103

4- f( 3- fenilpropil) oksi1piperidin hidrohloridna so

Rastvor 1-acetil-4-[(3-fenilpropil)oksi]piperidina (Preparat 104, 4 g) u natrijum-hidroksidu (5 M rastvor, 20 mL), zagreva se 6 h u kupatilu sa vodenom parom, za koje vreme se dozvoli da metanol otpari. Posle hlađenja rastvor proizvoda se ekstrahuje hloroformom (3*30mL). Kombinovani organski ekstrakti se osuše (Na2S04) i koncentrišu, dajući žuto ulje (3,7 g, 88%). Ovaj proizvod se rastvori u dietiletru, pa tretira hlorovodonikm (1M rastvor u dietiletru), dajući belu čvrstu supstancu koja se odvoji filtriranjem i osuši.

Preparat 104

1- acetil- 4-[( 3- fenilpropil) oksilpiperidin

U kapima se dodaje 1 acetilpipeirdin-4-ol (Preparat 183, 8 g, 60 mmol) uN, N-dimetilformamidu (50 mL) u mešanu suspenziju natrijum-hidrida (50 mas% disperzija u ulju, 3,68 g, 80 mmol) u A/,A/-dimetilformamidu (50 mL), na sobnoj temperaturi, pod azotom. Posle 4 h mešanja reakcione smeše, u kapima se dodaje ovom rastvoru 1-bromo-3-fenilpropan (12,94 g, 65 mmol) uN, N-dimetifformamidu (50 mL), na 0°C, pa se reakciona smeša još 4 h meša. Rastvor se razblaži izopropilalkoholom (20 mL) i vodom (100 mL), pa se ispari, dajući polu-čvrstu supstancu. Doda se voda (100 mL), a rastvor se ekstrahuje petroletrom (3*100 mL). Kombinovani organski ekstrakti se osuše (Na2S04) i koncentrišu pod vakuumom, dajući oranž ulje (4,3 g, 27%).

Preparat 109

1 -( fenilmetil) piperidin- 4- il butilkarbamat

Meša se 1-(fenilmetil)piperidin-4-ol (10 g, 52,2 mmol) u dioksanu (90 mL), na sobnoj temperaturi. Doda se N-butilizocijanat (5,0 g, 52,2 mmol) u dioksanu (10 mL), pa se reakciona smeša 24 h zagreva pod refluksom. Doda se voda (20 mL), pa se reakciona smeša koncentriše pod vakuumom, dajući mrko ulje. Ovaj sirovi proizvod se raspodeli između dietiletra i vode, a organski ekstrakti osuše (MgS04), dajući naslovljeno jedinjenje kao ulje (14 g, 92%).

Preparat 128

1. 1 - dimetiletil ( 3R)- 3- hidroksipiperidin- 1 - karboksilat

U rastvor soli (3R)-piperidin-3-ol (S)kamforsulfonske kiseline (Preparat 115, 5,03 g, 15,7 mmol) u dihlorometanu (50 mL) i trietilaminu (2,4 mL, 17,3 mmol), na 0°C, ukapava se rastvor di-terc-butildikarbonata (3,8 g, 17,3 mmol) u dihlorometanu (10 mL). Reakciona smeša se 3 dana meša na sobnoj temperaturi, pre nego što se dodaju etilacetat i voda. Organski ekstrakti se operu rastvorom solim osuše (MgS04) i koncentrišu pod vakumom, dajući naslovljeno jedinjenje kao bezbojno ulje (3,29 g, 100%).

Preparat 115

( 3R)- pipeirdin- 3- oKS) kamforsulfonska kiselina so

Rastvore se (S)-kamforsulfonska kiselina (109,4 g, 0,47 mol) i racemski piperidin-3-ol (48,5 g, 0,47 mol) u butanonu (400 mL), pa se reakciona smeša zagreva pod refluksom, a zatim ostavi da se ohladi na sobnu tempeaturu. Posle nekoliko sati mešanja, nastali talog se odvoji filtriranjem, opere butanonom i zatim suši u vakuum-sušnici na 55°C. Naslovljeno jedinjenje se dobija kao beli prah (52,27 g, 35%).

Preparat 127

1, 1- dimetiletil ( 3S)- 3- hidroksipiperidin- 1- karboksilat

U rastvor (3S)-pipeirdin-3-ol(R)kamforsulfonske kiseline soli (Preparat 116, 10,0 g, 31,4 mmol) u dihlorometanu (80 mL) i trietilaminu (5,0 mL, 35,3 mmol), u jednoj porciji se doda, na 0°C di-terc-butildikarbonat (3,8 g, 17,3 mmol). Reakciona smeša se 2 dana meša na sobnoj temperaturi, pre nego što se koncentriše pod vakuumom. Ostatak se raspodeli između etilacetata i vode, a organski ekstrakti operu rastvorom soli, osuše (MgS04) i koncentrišu pod vakuumom, dajući za proizvod svetložuto ulje (6,25 g). Ovo ulje se prečisti fleš hromatografijom na silikagelu i eluira sa dietiletarheksanom (2:1, a zatim 1:0), dajući naslovljeno jedinjenje kao bezbojno ulje (5,2 g, 83%).

Preparat 116

( 3S)- pipeirdin- 3- oKR) kamforsulfonska kiselina so

Rastvore se (R)-kamforsulfonska kiselina (32,6 g, 0,14 mol) i piperidin-3-ol (14,8 g, 0,14 mol) u butanonu (150 mL), pa se reakciona smeša zagreva pod refluksom, a zatim ohladi na sobnu temperaturu. Posle 6 h mešanja nastali talog se odvoji filtriranjem, opere butanonom i zatim suši u vakuum sušnici. Naslovljeno jedinjenje se dobije kao bela čvrsta supstanca (16,2 g, 36%).

Preparat 117

1, 1 - dimetiletil 3- hidroksipiperidin- 1 - karboksilat

U rastvor piperidin-3-ol hidrohloridne soli (10,1 g, 0,1 mol) u dihlorometanu (30 mL) i trietilaminu (13,3 mL, 95,4 mmol) dodaje se u kapima rastvor di-terc-butildikarbonata (19,8 g, 90,9 mmol) u dihlorometanu. Po završetku dodavanja reakciona smeša se doda u dietiletar (120 mL), pa opere hlorovodoničnom kiselinom (1 M), a zatim rastvorom soli. Kombinovani organski ekstrakti se osuše (MgS04) i koncentrišu pod vakuumom, dajući naslovljeno jedinjenje kao svetložuto ulje (17,7 g, 88%).

Preparat 126

( 1S. 2R. 4aR. 5R. 8s. 8aS)- 1. 8a- dihidroksi- 5- izopropenil- 3. 8- dimetil-1, 2, 4a. 5. 6. 7. 8. 8a- oktahidro- 2- naftalinilacetat i

Preparat 118

metil ( 2S. 3aR. 9bR)- 6- hloro- 9b- hidroksi- 5- metil- 1. 2. 3. 3a. 5. 9b-heksahidropirolof2. 3- cir2, 1lbenzoksazin- 2- karboksilat

Rastvor (1 S,2R,4aS,5R,8R,8aR)-2-(acetiloksi)-8a-hidroksi-3,8-dimetil-5-(1 - metiletenil)-1,2,4a, 5,6,7,8,8a-oktahidronaftalin-1 -il (2S, 3aR, 9bR)-6-hloro-9b-hidroksi-5-metil-1,2,3,3a,5,9b-heksahidropirolo[2,3-c][2,1]benzoksazin-2-karboksilata (Preparat 1, 100 g) i trietilamina (10 mL) u mezanolu (1000 mL) meša se 3 h na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se ispari, a ostatak kristališe iz etilacetat/heksana, dajući čist uzorak terpena, (1S,2R,4aR,5R,8s,8aS)-1,8a-dihidroksi-5-izopropenil-3,8-dimetil-1,2,4a,5,6,7,8,8a-oktahidro-2-naftalinilacetata (Preparat 126). Preostali rastvor se koncentriše i prečisti fleš hromatografijom na silikagelu i eluira sa etilacetat: dihlorometan: heksanom (2:1:7), dajući sledeći terpenski ostatak (1S,2R,4aR,5R,8s,8aS)-1,8a-dihidroksi-5-izopropenil-3,8-dimetil-1,2,4a,5,6,7,8,8a-oktahidro-2-naftalinilacetat kao belu čvrstu supstancu (Preparat 126, 43 g). Dalje eluiranje daje alkaloidni ostatak metil (2S,3aR,9bR)-6-hloro-9b-hidroksi-5-metil-1,2,3,3a,5,9b-heksahidropirolo[2,3-c][2,1]benzoksazin-2-karboksilata, kao svetložutu čvrstu supstancu (Preparat 118, 50 g).

Preparat 125

etil dekahidroizohinolin- 3- karboksilat

Rastvori se 2-(1,1-dimetiletil) 3-etil oktahidroizohinolin-2,3(1H)-dikarboksilat (Preparat 124, 2,3 g, 7,4 mmol) u etilacetatu (220 mL), pa se zatim zasiti gasovitim hlorovodonikom, na 4°C. Reakciona smeša se zagreje na sobnu temperaturu, meša i zatim koncentriše pod vakuumom, dajući sirovi proizvod koji se triturira dietiletrom. Dobijena čvrsta susptanca se osuši pod vakuumom, dajući naslovljeno jedinjenje (1,24 g, 68%).

Preparat 124

2- H. 1 - dimetiletil) 3- etil oktahidroizohinolin- 2. 3( 1H)- dikarboksilat

Rastvori se 2-(1,1-dimetil) 3-etil 3,4-dihidroizohinolin-2,3(1H)-dikarboksilat (Preparat 123, 3,1 g, 10,2 mmol) u etanolu (250 mL), pa se doda rodijum (10 mas% na uglju, 0,3 g). Reakciona smeša se hidrogenuje 17 h na 50°C i na 3,4 bar. Doda se još rodijuma (10 mas% na uglju, 0,3 g), a smeša se hidrogenuje još 17 h. Ponovi se ista procedura, sa dodatnim hidrogenovanjem tokom 48 h. Katalizator se ukloni iz reakcione smeše filtriranjem, a posle koncentrisanja filtrata dobije se sirovi proizvod (2,96 g). Sirovi proizvod se prečisti prvo fleš hromatografijom na silikagelu (70 g) i eluira sa heksan:etilacetatom (20:1, a zatim 10:1), a potom fleš hromatografijom na silikagelu i eluira sa heksan:dietiletrom (5:1), dajući željeni proizvod (2,3 g, 73%).

Preparat 123

2-( 1. 1- dimetiletil) 3- etil 3. 4- dihidroizohinolin- 2. 3( 1H)- dikarboksilat

U rastvor etil 1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-3-karboksilata (Preparat 122, 2,64 g, 17,7 mmol) u tetrahidrofuranu (50 mL) doda se mešani rastvor natrijum-hidrogenkarbonata (2,97 g, 35,4 mmol) u vodi (60 mL). Lagano se dodaje di-terc-butildikarbonat (5,8 g, 26,6 mmol), pa se reakciona smeša 18 h meša pre nego što se koncentriše pod vakuumom. Ostatak se rastvori, pa se raspodeli između etilacetata (200 mL) i rastvora natrijum-hidrogenkarbonata u vodi (5%, 200 mL). Vodeni sloj se opere etilacetatom (2x100mL). Kombinovani organski ekstrakti se osuše (Na2S04) i koncentrišu pod vakuumom, dajući sirovi proizvod koji se prečisti fleš hromatografijom na silikagelu (70 g) i eluira sa hekasn: etilacetatom (20:1, a zatim 10:1), dajući naslovljeno jedinjenje (4,4 g, 81%).

Preparat 122

etil 1. 2. 3. 4- tetrahidroizohinolin- 3- karboksilat

Rastvori se 1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-3-karboksilna kiselina kamforsulfonska kiselina so (Peparat 120, 6 g, 17,2 mmol) u etanolu (140 mL), pa zasiti hlorovodonikom (gas). Reakciona smeša se zagreva 18 h pod refluksom, pre koncentrisanja pod vakuumom. Sirovi ostatak se rastvori u dihlorometanu (150 mL), pa opere natrijum-hidrogenkarbonatom (150 mL). Sakupe se organski slojevi i ponovo operu natrijum-hidrogenkarbonatom (2x100mL), pre sušenja (Na2S04) i koncentrisanja pod vakuumom, što daje naslovljeno jedinjenje kao žuto ulje (3,64 g, 100%).

Preparat 120

1, 2. 3. 4- tetrahidroizohinolin- 3- karboksilna kiselina

Rastvori se fenilmetil 1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-3-karboksilat kamforsulfonska kiselina so (Preparat 121, 8,3 g, 18,9 mmol) u etanolu (600 mL), pa se doda paladijum na uglju (10%, 0,8 g), na sobnoj temperaturi, pod azotom. Reakciona smeša se zatim 3 h hidrogenuje na sobnoj temperaturi pod 2,1 bar. Katalizator se ukloni filtriranjem, a filtrat koncentriše, dajući naslovljeno jedinjenje (6,6 g, 100%).

Preparat 121

fenilmetil ( 3R)- 1, 2. 3. 4- tetrahidroizohinolin- 3- karboksilat

Uzmu se D-fenilalanin (50 g, 0,3 mol), koncentrovana hlorovodonična kiselina (386 mL) i formalin (37 mas%, 113,7 mL), pa se 4 h zagrevaju na 95°C, uz snažno mešanje. Reakciona smeša se ohladi na sobnu temperaturu, pa još 2 h meša. Reakciona smeša se filtrira, a talog opere hladnom vodom, dajući (3R)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-3-kasrboksilnu kiselinu kao belu čvrstu supstancu (25 g, 42%). Dodaju se benzilalkohol (64 g) i p-toluensulfonska kiselina (26,9 g), pa se reakciona smeša refluksuje u benzenu (400 mL), pod Dean-Stark-ovim uslovima. Rastvarač se ukloni pod vakuumom, a sirovi ostatak triturira dietiletrom, dajući čvrstu supstancu koja se zatim rekristališe iz vode i metanola, dajući naslovljeno jedinjenje kao belu čvrstu supstancu (28 g, 35%).

Preparat 139

( 1S. 2R. 4aR. 5R. 8R. 8aR)- 2. 8a- dihidroksi- 3. 8- dimetil- 5-( 1- metiletenin-1, 2. 4a. 5. 6. 7. 8. 8a- oktahidronaftalin- 1 - il ( 2S. 3aR. 9bR)- 6- hloro- 9b- hidroksi- 5- metil-1. 2. 3. 3a. 5. 9b- heksahidropirolor2, 3- cir2. 11benzoksazin- 2- karboksilat

U mešanu suspenziju (1S,2R,4aR,5R,8R,8aR)-2-(acetiloksi)-8a-dihidroksi-3,8-dimetil-5-(1 -metiletenil)-1,2,4a,5,6,7,8,8a-oktahidronaftalin-1 -il (2S,3aR,9bR)-6-hloro-9b-hidroksi-5-metil-1,2,3,3a,5,9b-heksahidropirolo[2,3-c][2,1 jbenzoksazin-2-karboksilata (Preparat 1, 1 g), u metanolu (25 mL), doda se rastvor koncentrovane hlorovodonične kiseline (2 mL) u metanolu (25 mL). Posle 5 dana reakciona smeša se razblaži dihlorometanom (150 mL), opere vodom (3*100mL), filtrira kroz pamučnu vatu i ispari do suva, dajući žutu uljastu čvrstu suspstancu. Ovaj ostatak se delimičnno rastvori u dihlorometanu (25 mL), pa se lagano dodaje heksan (50 mL). Posle 1 h ova suspenzija se filtrira, dajući proizvod kao beličastu čvrstu supstancu (900 mg).

Preparat 140

( 1S. 2R. 4aR. 5S. 8R. 8aR)- 2-( acetiloksi)- 8a- dihidroksi- 5- r2- hidroksi- 1- metiletin- 3, 8-

dimetil- 1. 2, 4a. 5, 6. 7. 8. 8a- oktahidronaftalin- 1- il ( 2S. 3aR. 9bR)- 6- hloro- 9b- hidroksi-5- metil- 1. 2. 3. 3a. 5. 9b- heksahidropirolor2. 3- c1[ 2. 1jbenzoksazin- 2- karboksilat

U rastvor (1 S,2R,4aR,5R,8R,8aR)-2-(acetiloksi)-8a-dihidroksi-3,8-dimetil-5-(1 - metiletenil)-1,2,4a,5,6,7,8,8a-oktahidronaftalin-1-il (2S,3aR,9bR)-6-hloro-9b-hidroksi-5-metil-1,2,3,3a,5,9b-heksahidropirolo[2,3-c][2,1]benzoksazin-2-karboksilata (Preparat 1, 500 mg, 0,89 mmol), u tetrahidrofuranu (8 mL), na -10°C, pod azotom, doda se boran (1 M rastvor u tetrahidrofuranu, 2 mL, 2 mmol), pa se dobijena smeša meša i ostavi da dođe na sobnu temperaturu. Posle 5 h doda se boran (1 M, rastvor u tetrahidrofuranu, 1 mL, 1 mmol), a reakcija se 18 h meša na sobnoj temperaturi. Reakcionoj smeši se doda 4-metilmorfolin A/-oksid (600 mg, 5,1 mmol), pa se smeša 3 h zagreva pod blagim refluksom. Reakciona smeša se koncentriše pod vakuumom, a ostatak tretira vodom (30 mL) i ekstrahuje etilacetatom (2*30mL). Kombinovani organski ekstrakti se operu zasićenim rastvorom natrijum-hlorida u vodi, osuše (MgS04) i rastvarač ukloni pod vakuumom, dajući oranž staklo. Ovaj sirovi proizvod se prečisti hromatografijom na koloni sa silicijum-dioksidom i eluira sa heksan:etilacetatom (2:1, a zatim 1:1), pa onda etilacetataom. Kombinuju se čiste frakcije i koncentrišu pod vakuumom, dajući naslovljeni proizvod kao žutu čvrstu supstancu (132 mg, 26%).

Preparat 141

( 1S. 2R. 4aS. 5R, 8R. 8aR)- 2-( acetiloksn- 8a- hidroksi- 3. 8- dimetil- 5- f1- metil- 2-

oksoetill- 1. 2. 4a. 5. 6. 7. 8. 8a- oktahidronaftalin- 1- il ( 2S. 3aR. 9bR)- 6- hloro- 9b-hidroksi- 5- metil- 1. 2. 3. 3a. 5. 9b- heksahidropirolor2. 3- cir2. 11benzoksazin- 2-

karboksilat

U mešanu smešu (IS^R^aS.SS.SR.SaRJ^acetiloksO-Sa-hidroksi-S-p-hidroksi-1-metiletil]-3,8-dimetil-1 ,2,4a,5,6,7,8,8a-oktahidronaftalin-1-il (2Sl3aR,9bR)-6-hloro-9b-hidroksi-5-metil-1I2,3,3a,5,9b-heksahidropirolo[2,3-c][2,1]benzoksazin-2-karboksilata (Preparat 140, 230 mg, 0.40 mmol) i molekulskih sita 4A u dihlorometanu (18 mL), dodaje se u devet porcija tetrapropilamonijum-perrutenat (23 mg, 0.065 mmol) i N-metilmorfolin-N-oksid (180 mg, 1.54 mmol). Dobijena smeša meša se 36 h pre razblaživanja sa dihlorometanom i pranja sa rastvorom vodonik-sulfita u vodi, a zatim zasićenim rastvorom natrijum-hlorida u vodi. Organski ekstrakti se suše i koncentrišu pod vakuumom. Sirovi proizvod se prečisti hromatografijom na silicijum-dioksidu i eluira sa etilacetat:heksanom (1:1) dajući naslovljeni proizvod (50 mg, 22%).

Preparat 142

( 1 S. 2R. 4aR. 8R. 8aRV8a- hidroksi- 2- rd H- imidazoM - ilkarbonil) oksil- 3. 8- dimetil- 5- n -

metiletheniD- 1. 2. 4a. 5. 6. 7. 8. 8a- oktahidronaftalin- 1 - il ( 2S. 3aR. 9bR)- 6- hloro- 9b-hidroksi- 5- metil1. 2. 3, 3a, 5. 9b- heksahidropirolo[ 2, 3- c][ 2. 11benzoksazin- 2-

karboksilat

U (1S,2R,4aS,5R,8R,8aR)-2,8a-dihidroksi-3,8-dimetil-5-(1-metiletenil)-1,2,4a,5,6,7,8,8a-oktahidronaftalin-1-il (2S,3aR,9bR)-6-hloro-9b-hidroksi-5-metil-1,2,3,3a,5,9b-heksahidropirolo[2,3-c][2,1]benzoksazin-2karboksilat

(Preparat 139, 50 mg, 0.10 mmol) u dihlorometanu (1 ml) doda se karbonil diimidazol (17 mg, 0.10 mmol) na sobnoj temperaturi. Po završetku reakcije reakciona smeša se prečisti fleš hromatografijom i eluira sa acetat:heksanom

(50:50, a zatim 100:0). Naslovljeno jedinjenje se dobije kao bela čvrsta supstanca (36 mg).

Preparat 143

( 1 S. 2R. 4aS. 5S. 8R. 8aR)- 2-( acetiloksi)- 8a- hidroksi- 5- f2r( 1 H- imidazol- 1 -

ilkarbonil) oksn- 1- metiletilV3. 8- dimetil- 1. 2. 4a. 5. 6. 7. 8. 8a- oktahidronatfalin- 1- il

( 2S. 3aR. 9bR)- 6- hloro- 9b- hidroksi- 5- metil- 1. 2. 3. 3a. 5. 9b- heksahidropirolor2. 3

clf2. 11benzoksazin- 2- karboksilat

U (1 S,5S,8R,8aR)-2-(acetiloksi)-8a-hidroksi-5-[2-hidroksi-1 -metiletil]-3,8-dimetil-1,2,4a,5,6,7,8,8a-oktahidronaftalin-1 -il (2S,3aR,9bR)-6-hloro-9b-hidroksi-5-metil-1,2,3,3a,5,9b-heksahidropirolo[2,3-c][2,1]benzoksazin-2-karboksilata (Preparat 140, 0.30 g, 0.52 mmol) u dihlorometanu doda se 1,1'-karbonildiimidazol (0.92 g, 0.57 mmol) pa se reakciona smeša 18 h meša. Reakciona smeša se azblaži vodom, pa ekstrahuje dihlorometanom. Organski ekstrakti se operu rastvorom soli, osuše i zatim koncentrišu pod vakuumom. Sirovi proizvod se prečisti fleš hromatografijom i eluira sa etiacetat:heksanom (2:1) dajući naslovljeno jedinjenje (0.16 g, 46%).

Preparat 144

( 1 S. 4aS. 5S. 8aR)- 2. 8a- dihidroksi- 3. 8- dimetil- 5- n - metiletih- 1. 2. 4a. 5. 6. 7. 8. 8a-oktahidronaftalin- 1- il ( 2S. 3aR. 9bR)- 6- hloro- 9b- hidroksi- 5- metil- 1. 2. 3. 3a. 5. 9b-heksahidropirolor2. 3clf2, 11benzoksazin - 2- karboksilat

U mešanu suspenziju (1S,2R,4aS,5S,8R,8aR)-2-(acetiloksi)-8a-hidroksi-5-izopropil-3,8-dimetil-1,2,4a,5,6,7,8,8a-oktahidro-1-naftalinil (2S,3aR,9bR)-6-hloro-9b-hidroksi-5-metil-1,2,3,3a,5,9b-heksahidropirolo[2,3-c][2,1]benzoksazin-2-karboksilata (Primer 1, 887 mg) u metanolu (25 ml) doda se rastvor koncentrovane hlorovodonične kiseline (1 mL) u metanolu (25 mL). Posle 4 dana reakciona smeša se razblaži dihlorometanom (150 mL) i opere vodom (3x100 mL). Kombinovani vodeni slojevi se operu dihlorometanom (25 mL). Kiombinuju se sve organske faze, osuše i koncnetrišu, dajući žutu čvrstu supstancu (802 mg). Prečišćavanje se obavlja fleš hromatografijom na koloni sa silikagelom ieluiranjem sa 1:1 etilacetat:heksanom, dajući proizvod (604 mg).

Preparat 145

1, 1 - dimetiletil 3-( f ( 3, 4difluorofenil) metinoksi } piperidin- 1 - karboksilat

U natrijum-hidrid (60 mas% disperzija u ulju, 0.62 g, 16.4 mmol), opran u pentanu, doda se N,N-dimetilformamid (20 mL), a zatim 1,1-dimetiletil 3-hidroksipiperidin-1-karboksilat (Preparat 117, 3.0 g, 14.9 mmol). Reakciona smeša se 1 h meša, pre dodavanja 3,4-difluorobenzilbromida (2.0 mL, 16.4 mmol), pa se reakciona smeša 18 h meša. Reakciona smeša se koncentriše pod vakuumom, a sirovi ostatak se rastvori u dihlorometanu i opere sa rastvorom soli i osuši (MgSO*), pre koncentrisanja pod vakuumom. Sirovi ostatak se prečisti fleš hromatografijom dajud naslovljeno jedinjenje (4.58 g, 94%).

Preparat 146

34f( 3. 4- difluorofenil ) metinoksi) piperidin

Rastvori se 1,1-dimetiletil 3-{[(3,4-difluorofenil)metil]oksi}piperidin-1-karboksilat (Preparat 145, 3.38 g, 10.3 mmol) u metanolu (100 mL) i ohladi na 0°C, a reakciona smeša se 3-5 min produvava gasovitim hlorovodonikom. Reakciona smeša se koncentriše pod vakuumom dajući ulje, a posle trituriranja sa dietiletrom dobije se bela čvrsta supstanca. Ova supstanca se odvoji filtriranjem dajući naslovljeno jedinjenje (1.78 g, 65%) kao hidrohloridnu so.

Preparat 152

2- fnS. 2R. 4aS. 5R. 8R. 8aR)- 2-( acetiloksi)- 8a- hidroksi- 3. 8- dimetil- 5- f1-

metilethenil)- 1. 2. 4a. 5. 6, 7. 8. 8a- oktahidronaftalin- 1 - ili 3( 1. 1 - dimetiletil)

( 2S. 3aR. 9bR)- 6- hloro- 9b-(( f( 1. 1 - dimetiletinoksi1karbonil) oksi)- 5- metil- 1, 2. 5. 9b-tetrahidropirolor2. 3- cir2. nbenzoksazin- 2. 3( 3aH)- dikarboksilat

Smeša ((1S,2R,4aS,5R,8R,8aR)-2-(acetiloksi)-8a-hidroksi-3,8-dimetil-5-(1-metiletenil)-1,2,4a,5,6,7,8,8a-oktahidronaftalin-1 -il (2S,3aR,9bR)6-hloro-9b-hidroksi-5-metil-1,2,3,3a,5,9b-heksahidropirolo[2,3c][2,1]benzoksazin-2-karboksilata, (Preparat 1, 200 mg), di-terc-butil dikarbonata i 4-dimetilaminopiridina (10 mg) zagreva se 1 h na 65 °C, a pri tome se opaža penušanje. Reakciona smeša se ispari i prečisti fleš hromatografijom na koloni i eluira sa etanheksanom (45:55), dajući proizvod (244 mg).

Preparat 153

( 2S. 9bR)- 6- hloro- 3- irn . 1 Kjimetiletil) oksi>karbonil)- 9b-(( r( 1. 1 - dimetiletiHoksi

1karbonil) oksn- 5- metil- 1. 2. 3. 3a. 5. 9b- heksahidropirolof2. 3- cir2. nbenzoksazin- 2-

karboksilna kiselina

Rastvor (2S,3aR,9bR)-3-(terc-butoksikarbonil)-9b-[(terc-butoksi karbonil)oksi]-6-hloro-5-metil-1,2,3,3a,5,9b-heksahidropirolo[2,3c][2,1]benzoksazin-2-karboksilne kiseline (Preparat 150, 25.4 g) u etilacetatu (200 mL) tretira se sa 10% paladijumom na uglju (5 g) i 170 h meša pod 3,4 bar vodonika. Reakciona smeša se filtrira kroz Celite<®>, ispari, prečisti fleš hromatografijom na koloni i eluira sa etilacetatheksanom (1:4), dajući proizvod kao belu penu (17.5 g).

Preparat 150

f2S. 3aR. 9bR)- 3- aerc- butoksikarbonin- 9b- f( terc- butoksikarboninoksi1- 6- hloro- 5-

metil- 1. 2. 3. 3a. 5. 9b- heksahidropirolo[ 2. 3c1f2. nbenzoksazin- 2- karboksilna kiselina

Mešana smeša 4-methoksi benzil (2S,3aR,9bR)-6-hloro-9b-hidroksi-5-metil-1,2,3,3a,5,9b-heksahidropirolo[2,3-c][2,1]benzoksazin-2-karboksilata (Preparat 155, 29 g), di-terc-butildikarbonata (100 g) i 4-dimetilaminopiridina (200 mg) zagreva se 3 h na 60 °C, a zatim ostavi 18 h na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se prečisti fleš hromatografijom na silikagelu i eluira sa gradijentom etilacetatheksana (1:9 do 4:6), dajući proizvod kao svetložutu čvrstu supstancu (25.4 g).

Preparat 155

4- methoksibenzil ( 2S. 3aR. 9bR)- 6- hloro- 9b- hidroksi- 5- metil- 1. 2. 3. 3a. 5. 9b-heksahidropirolo[ 2, 3- c1( 2, 11benzoksazin- 2- karboksilat

Mešani rastvor metil (2S,3aR,9bR)-6-hloro-9b-hidroksi-5-metil-1,2,3,3a,5,9b-heksahidropirolo[2,3-c][2,1]benzoksazin-2-karboksilata (Preparat 118 25g), para-metoksibenzil alkohola (115 g) and titanijum-tetraetoksida (1.5 g) u toluenu (300 mL), zagreva se 1 h pod refluksom. Reakciona smeša se ohladi, ispari na malu zapreminu, prečisti fleš hromatografijom na koloni sa silikagelom i eluira sa gradijentom etilacetat:heksana (1:4 do 2:3), dajući proizvod (29 9)-

Preparat 157

24( 1S. 2R. 4aS. 5S. 8R. 8aR)- 2-( acetiloksiV8a- hidroksi- 5- r2- hidroksi- 1- metiletin-3. 8- dimetil- 1. 2. 4a, 5. 6. 7. 8. 8a- oktahidronaftalin- 1 - ili 3-( 1. 1 - dimetiletil)

( 2S, 3aR, 9bR)- 6- hloro- 9b-(( rn. 1- dimetiletil) oksi1karbonil) oksi)- 5- metil- 1. 2, 5, 9b-tetrahidropirolor2. 3- c1( 2. 11benzoksazin- 2. 3( 3aH)- dikarboksilat

and diastereomer:

Preparation 158

2- f( 1S, 2R. 4aS. 5S. 8R. 8aR)- 2-( acetiloksi)- 8a- hidroksi- 5- r2- hidroksi- 1metiletin-3. 8- dimetil- 1. 2. 4a. 5. 6. 7. 8. 8a- oktahidronaftalin- 1- il) 3-( 1. 1- dimetiletil)

( 2S. 3aR. 9bR)- 6- hloro- 9b-( ffn . 1 - dimetiletil) oksi1karbonil) oksi)- 5- metil- 1. 2. 5. 9b-tetrahidropirolof2. 3- cir2, 1 lbenzoksazin- 2, 3( 3aH)- dikarboksilat

Mešanom, ohlađenom (0 °C) rastvoru proizvoda 2-[(1S,2R,4aS,5R,8R,8aR)-2-(acetiloksi)-8a-hidroksi-3,8-dimetil-5-(1-metiletenil)-1,2,4a,5,6,7,8,8a-oktahid ronaftalin-1 -il]3-(1,1 -dimetiletil) (2S,3aR,9bR)-6-hloro-9b-({[(1,1-dimetil etil)oksi]karbonil}oksi)-5-metil-1,2,5,9b-tetrahidropirolo[2,3-c][2,1jbenzoksazin-2,3(3aH)-dikarboksilata (Preparat 152, 6.15 g) u degasiranom tetrahidrofuranu (100 mL) ukapava se 9-borabiciklo[3.3.1]nonan (0.5M u tetrahidrofuranu, 43.2 mL), tokom jednog sata. Reakciona smeša se 3 h meša na sobnoj temperaturi, pa se tretira smešom zasićenog natrijum-hidroksida u vodi (60 mL) i vodonik-peroksida u vodi (30%, 40 mL), koji se dodaje u porcijama, uz hlađenje. Reakciona smeša se ekstrahuje sa dihlorometanom (3x400 mL), a kombinovane organske faze se operu vodom (300 mL) i gvožđe(ll)sulfatom u vodi (300 mL). Oprane organske faze se osuše (Na2S04), ispare i prečiste na kartridžima Biotage<®>koji sadrže silikagel (2x80 g), koristeći gradijent pri eluiranju sa etilacetat:heksanom (1:4 do 2:3). Glavni hidroksi izomer 2-{(IS^R^aS.SS.SR.SaR^^ac^tiloksiJ-Sa-hidroksi-S-^-hidroksi-l-metiletilj-S.S-dimetii-1 ,2,4a,5,6,7,8,8a-oktahidronaftalin-1 il} 3-(1,1 -dimetiletil) (2S,3aR,9bR)-6-hloro-9b-({[(1,1-dimetiletil)oksi]karbonil}oksi}-5-metil-1,2,5,9b-tetrahidropirolo[2,3c][2,1 ]benzoksazin-2,3(3aH)-dikarboksilat, (Preparat 158, 4.45 g) i sporedni hidroksi izomer 2-{(1S,2R,4aS,5S,8R,8aR)-2-(acetiloksi)-8a-hidroksi-5-[2-hidroksi-1-metiletil]-3,8-dimetil-1,2,4a,5,6,7,8,8a oktahidronatfalin-1-il} 3-(1,1-dimetiletil) (2S,3aR,9bR)-6-hloro-9b({[(1,1-dimetil etiOoksijkarbonilJoksiJ-S-metil-I^.S^b-tetrahidropirolop.S-cjp.ljbenzoksazin-2,3(3aH)-dikarboksilat, (Preparat 157, 1.37 g), dobijeni su oba kao bela pena.

Preparat 159

24( 1S. 2R. 4aS. 5R. 8R, 8aR)- 2- facetiloksi)- 8a- N^

oksoetin- 1. 2. 4a. 5. 6. 7. 8. 8a- oktahidronaftalin- 1 il) 3-( 1. 1 - dimetiletil) ( 2S. 3aR. 9bRV

6- hloro- 9b-( ff( 1. 1 - dimetiletil) oksnkarbonil) oksi)- 5- metil- 1. 2. 5. 9b-tetrahidropirolof2. 3c1f2. nbenzoksazin- 2. 3( 3aH)- dikarboksilat

U rastvor 2-{(1S,2R,4aS,5S,8R,8aR)-2-(acetiloksi)-8a-hidroksi-5-[2-hidroksi-1-metiletil]-3,8-dimetil-1,2,4a,5,6,7,8,8a-oktahidronaftalin-1 il} 3-(1,1 -dimetiletil)

(2S,3aR,9bR)-6-hloro-9b-({[(1,1-dimetiletil)oksi]karbonil}oksi)-5-metil-1,2,5,9b-tetrahidropirolo[2,3-c][2,1 ]benzoksazin-2,3(3aH)-dikarboksilata (Preparat 157, 780 mg, 1 mmol), dimetilsulfoksida (1.42 mL, 20 mmol) i trietilamina (1,39 mL, 10 mmol) u dihlorometanu (10mL), na 0°C, dodaje se u porcijama kompleks sumpor-trioksid/piridin (980 mg, 6 mmol), tokom 10 min, a dobijena smeša se 3 h meša na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se razblaži vodom i dihlorometanom, a organski sloj opere hlorovodoničnom kiselinom (0.5 M rastvor u vodi, x2) i rastvorom natrijum-hidrogenkarbonata u vodi, osuši (Na2S04) i koncentriše pod vakuumom. Sirovi proizvod se prečisti hromatografijom na koloni sa silicijum-dioksidom i eluira sa heksan: etilacetatom (2:1). Kombinuju se čiste frakcije i koncentrišu pod vakuumom, dajući naslovljeni proizvod (695 mg, 89%) kao belu čvrstu supstancu.

Preparat 187

24( 1 S. 2R. 4aS. 5S. 8R. 8aRV2-( acetiloksn- 8a- hidroksi- 3. 8- dimetil- 5- ai PO- 1 -

metil- 244- f4-( trifluorometin- 2- pirimidinil]- 1- piperazi^

oktahidro- 1 - naftalini!! 3- terc- butil ( 2S. 3aR. 9bR)- 9b- f( terc- butoksikarboniOoksil-6- hloro- 5- metil- 1, 2. 5. 9b- tetrahidropirolor2. 3- clf2. 11benzoksazin- 2. 3( 3aH)-dikarboksilat

U rastvor 2-{(1 S^R^aS.SR.SR.SaR^^acetiloksO-Sa-hidroksi-S.S-dimetil-S-fl-metil^-oksoetilj-l^^a.S.ej.S.Sa-oktahidronaftalin-lil} 3-(1,1-dimetiletil)

(2S,3aR,9bR)-6-hloro-9b-({[(1,1 -dimetiletil)oksi]karbonil}oksi)-5-metil-1,2,5,9b-tetrahidropirolo[2,3c][2,1]benzoksazin-2,3(3aH)-dikarboksilata (Preparat 159, 600 mg, 7.72 mmol) u dihlorometanu (10 mL) doda se 1-[(4-trifluorometil)pirimid-2-il]piperazin (197 mg, 8.49 mmol) i trietilamin (0.16 mL, 1.16 mmol). Posle 30 min na sobnoj temperaturi doda se natrijum-triacetoksiborohidrid (213 mg, 1.00 mmol), pa se reakciona smeša meša 18 h na sobnoj temperaturi. Doda se zasićeni natrijum-hidrogenkarbonat u vodi (10 mL) i snažno meša 15 min, pre dodavanja vode (10 mL) i dihlorometana (20 mL). Odvoji se vodeni sloj i opere još sa dihlorometanom (2x10 mL), a kombinovani organski estrakti se osuše (MgS04) i koncentrišu pod vakuumom, dajući sirovo ulje, koje se prečisti fleš hromatografijom (silicijum-dioksid) i eluira sa etilacetat:heksanom (1:1), dajući naslovljeno jedinjenje kao bezbojno ulje (587 mg).

Preparat 188

2- f( 1 S. 2R. 4aS. 5S. 8R. 8aR)- 2-( acetiloksi)- 8a- hidroksi- 3. 8- dimetil- 5-(( 1 R)- 1 - metil-244- f5-( trifluorometil)- 2- piridinill- 1 piperaziniltetil)- 1. 2. 4a. 5. 6. 7. 8. 8a- oktahidro- 1 -

naftalinill 3- terc- butil ( 2S. 3aR. 9bR)- 9b- f( terc- butoksi karbonil) oksil- 6- hloro- 5-

metil- 1. 2. 5. 9b- tetrahidropirolof2. 3- cir2. 1 lbenzoksazin- 2. 3( 3aH)- dikarboksilat

U rastvor 2-{(1 S,2R,4aS,5R,8R,8aR)-2-(acetiloksi)-8a-hidroksi-3,8-dimetil-5-[1 - metil-2-oksoetil]-1,2,4a,5,6,7,8,8a-oktahidronatfalin-lil}3-(1,1-dimetileti0 (2S,3aR,9bR)-6-hloro-9b-({[(1,1 -dimetiletil)oksi]karbonil}oksi}-5-metil-1,2,5,9b-tetrahidropirolo[2,3-c][2,1 ]benzoksazin-2,3(3aH)-dikarboksilata (Preparat 159, 600 mg, 7.72 mmol) u dihlorometanu (10 mL) doda se 1-[5-(trifluorometil)pirid-2-il]piperazin (196 mg, 8.49 mmol) i trietilamin (0.16 mL, 1.16 mmol). Posle 30 min na sobnoj temperaturi doda se natrijum-triacetoksiborohidrid (213 mg, 1.00 mmol), a reakciona smeša se 18 h meša na sobnoj temperaturi. Doda se zasićeni natrijum-hidrogenkarbonat (10 mL) i snažno meša 15 min, pre dodavanja vode (10 mL) i dihlorometana (20 mL). Odvoji se vodeni sloj i još opere sa dihlorometanom (2x10 mL), a kombinovani organski ekstrakti osuše (MgS04) i koncentrišu pod vakuumom, dajući sirovo ulje koje se prečisti fleš hromatografijom (silicijum-dioksid) i eluira sa etilacetatheksanom (1:1), dajući naslovljeno jedinjenje kao bezbojno ulje (660 mg).

Preparat 160

2- f( 1S. 2R. 4aS. 5R. 8R. 8aR)- 2-( acetiloksi)- 8a- hidroksi- 3. 8- dimetil- 5- n- metil- 2-

oksoetil1- 1. 2. 4a. 5. 6. 7. 8. 8a- oktahidronaftalin- 1- il} 3-( 1. 1- dimetiletil) ( 2S. 3aR. 9bR)-6- hloro- 9b- ffl( 1. 1 - dimetiletil) oksi1karbonil) oksi)- 5- metil- 1, 2. 5. 9b-tetrahidropirolof2. 3- c1f2. nbenzoksazin- 2, 3( 3aH)- dikarboksilat

Dodaju se redom dimetilsulfoksid (6.02 g) i trietilamin (3.9 g) mešanom, ohlađenom (0°C) rastvoru 2-{(1 S,2R,4aS,5S,8R,8aR)-2-(acetiloksi)-8a-hidroksi-5-[2-hidroksi-1 - metiletil]-3,8-dimetil-1,2,4a,5,6,7,8,8a-oktahidronaftalin-lHl} 3-(1,1-dimetiletil)

(2S,3aR,9bR)-6-hloro-9b({[(1,1 -dimetiletil)oksi]karbonil}oksi)-5-metil-1,2,5,9b-tetrahidropirolo[2,3-c][2,1]benzoksazin-2,3(3aH)-dikarboksilata (Preparat 158, 3

g) u dihlorometanu (30 mL). Zatim se u 5 porcija, tokom 10 min, dodaje kompleks sumpor-trioksid.piridin (3.9 g). Posle 2 h reakciona smeša se

razblaži vodom i ekstrahuje dihlorometanom. Kombinovani organski slojevi se operu vodom i hlorovodoničnom kiselinom u vodi (1 M), osuše (Na2S04), ispare, prečiste fleš hromatografijom na koloni sa silikagelom (30 g) i eluiraju sa etilacetat:heksanom (1:1), dajući naslovljeno jedinjenje (2.82 g) kao belu penu.

Preparat 161

2 - U 1 - metiletiDoksiletil ( 2S. 3aR, 9bR)- 6- hloro- 9b- hidroksi- 5- metil- 1, 2, 3. 3a, 5, 9b-

heksahidropirolor2. 3- cir2. 1 lbenzoksazin- 2- karboksilat

Doda se metil (2S,3aR,9bR)-6-hloro-9b-hidroksi-5-metil-1,2,3,3a,5,9b-heksahidropirolo[2,3-c][2,1]benzoksazin-2-karboksilatu (Preparat 118, 0.20 g, 0.67 mmol) toluen (10 mL), titanijum(IV)etoksid (0.07 mL) i 2-izopropoksietanol. Reaktanti se zajedno mešaju, a zatim 1 h zagrevaju pod refluksom, pre koncentrisanja pod vakuumom. Sirovi ostatak se prečisti upotrebom kartridža Sep Pak i eluira heksanom, a zatim sa heksan:etilacetatom (50:50). Dalje prečišćavanje se obavi preparativnom HPLC, koristeći kolonu Magellan 212 x 150 mm, protok 20 mL/min, i eluiranje sa gradijentom smeše voda:acetonitril (55:45 do 90:10), tokom 8 min, dajući naslovljeno jedinjenje (63.9 mg).

Preparat 163

24f1S. 2R. 4aS. 5R. 8R. 8aR)- 2- facetiloksiV5- r2- fetilamino)- 1- metiletin- 8a4iid

3, 8- dimetil- 1. 2. 4a. 5. 6. 7. 8. 8a- oktahidronaftalin- 1 - il) 3-( 1. 1 - dimetiletil)

( 2S. 3aR. 9bR)- 6- hloro- 9b-( ffn . 1 - dimetiletil) oksi1karbonil) oksi)- 5- metil- 1. 2. 5. 9b-tetrahidropirolor2. 3- c1f2. 1) benzoksazin- 2. 3( 3aH)- dikarboksilat

U rastvor 2-((1 S,2R,4aS,5R,8R,8aR)-2-(acetiloksi)-8a-hidroksi-3,8-dimetil-5-[1 - metil-2-oksoetil]-1,2,4a,5,6,7,8,8a-oktahidronaftalin-1-il} 3-(1,1-dimetiletil)

(2S,3aR,9bR)-6-hloro-9b-({[(1,1-dimetiletil)oksi]karbonil}oksi)-5-metil-1,2,5,9b-tetrahidropirolo[2,3c][2,1]benzoksazin-2,3(3aH)-dikarboksilata (Preparat 160, 1.0 g, 1.28 mmol) u anhidrovanom dihlorometanu (10 mL) doda se etilamin hidrohlorid (0.15 g, 1.93 mmol) i trietilamin (0.27 mL, 1.93 mmol), pa se reakciona smeša 20 min meša na sobnoj temperaturi. Doda se natrijum-triacetoksiborohidrid (0.38 g, 1.8 mmol), reakciona smeša se meša 18 h. Reakciona smeša se razblaži etilacetatom i opere sa natrijum-hidrogenkarbonatom. Odvoje se organski ekstrakti, osuše (Na2S04) i koncentrišu pod vakuumom. Dobijeni ostatak se prečisti fleš hromatografijom na silikagelu (20 g) i eluira sa etilacetatmetanolom (100:0, a zatim 80.20), dajući naslovljeno jedinjenje kao žutu penu (0.79 g, 77%).

Preparat 166

( 1 S. 2R. 4aS. 5R. 8R. 8am- 5-( 2- etil- 1. 3- tiazol- 4- il)- 1. 8a- dihidroksi- 3. 8- dimetil-1. 2. 4a. 5. 6. 7. 8. 8a- oktahidronaftalin- 2- il acetat

Rastvor (SaS^R.eaSJR.IOR.IOaRK^-etil-I.S-tiazoM-iO^^.S.IO-tetrametil-4,6a,7,8,9,10-heksahidro-3aH-nafto[1,8a-d][1,3]dioksol-4-il acetata (Preparat 165, 345 mg) u para-toluenesulfonskoj kiselini u metanolu (1 mas%, 10 mL) meša se 12 dana na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se raspodeli između etilacetata i smeše razblaženog natrijum-hlorida u vodi i zasićenog natrijum-hidrogenkarbonata u vodi. Organska faza se osuši (MgS04), ispari i prečisti fleš hromatografijom na koloni sa silikagelom, koristeći gradijent pri eluiranju sa etilacetatheksanom (1:5 do 1:1), i dajući proizvod kao gumu (94 mg)-

Preparat 165

( 3aS. 4R. 6aS. 7R. 10R. 10aR)- 7-( 2- etil- 1 '. 3- tiazol~ 4- in- 2. 2. 5. 10- tetrametil-4. 6a. 7. 8. 9. 10- heksahidro- 3aH- naftof1. 8a- diri. 31dioksol^ 4- il acetat

U mešani rastvor (3aS,4R,6aS,7R,10S,10aS)-7-(2-bromoacetil)-2,2,5,10-tetrametil-4,6a,7,8,9,10-heksahidro-3aH-nafto[1,8a-d][1,3]dioksoW-il acetata (Preparat 164, 500 mg) u etanolu (5 mL) doda se tiopropionamid (110 mg). Reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi 24 h, a zatim raspodeli između zasićenog natrijum-hlorida u vodi i etilacetata. Organska faza se osuši (MgS04), ispari i prečisti fleš hromatografijom na koloni sa silikagelom i eluira sa etilacetat:heksanom (1:4), dajući proizvod kao gumu (345 mg).

Preparat 164

( 3aS. 4R. 6aS. 7R. 10R. 10aR)- 7-( bromoacetin- 2. 2. 5. 10- tetrametil- 4. 6a. 7. 8. 9. 10-

heksahidro- 3aH- naftof1, 8a- dlf1, 31dioksol- 4- il acetat

Mešanom, ohlađenom (0 °C) rastvoru (3aS,4R,6aS,7R,10S,10aS)-7-acetil-2,2,5,10-tetrametil-4,6a,7,8,9,10-heksahidro-3aH-nafto[1,8a-d][1,3]dioksol-4-il acetata (Preparat 148, 1.8 g) u dietiletru (30 mL) doda se trietilamin (1.8 mL) i trimetilsilil-trifluorometansulfonat (2.3 mL). Posle 30 min doda se N-bromosukcinimid (1.2 g), pa se reakciona smeša ostavi da se tokom 3 h zagreje na sobnu temperaturu. Reakciona smeša se raspodeli između zasićenog natrijum-hlorida u vodi i etilacetata. Organska faza se osuši (MgSO-t), ispari i prečisti fleš hromatografijom na koloni sa silikagelom, koristeći gradijent pri eluiranju etilacetat.heksana (1:9 do 2:8), dajući proizvod kao gumu (1.81 g).

Preparat 148

( 3aS. 4R. 6aS. 7R. 10S. 10aS)- 7- acetil- 2. 2. 5. 10- tetrametiM. 6a. 7. 8. 9. 10-

heksahidro- 3aH- naftori , 8a- d1[ 1. 31dioksol- 4- il acetat

Rastvor (3aS,4R,6aS,7R, 10S, 10aS)-7-(1,2-dihidroksi-1-metiletil)-2,2,5,10-tetrametil-4,6a,7,8,9,10-heksahidro-3aH-nafto[1,8ad][1,3]dioksol-4-il acetata (Preparat 147, 930 mg) u metanolu (50 mL) tretira se sa natrijum-perjodatom (540 mg) i 15 min sonikuje u ultrazvučnom kupatilu. Kada se rastvori natrijum-perjodat, formira se zamućena suspenzija. Doda se sledeća količina natrijum-perjodata (540 mg), i nastavi sonikacija još 15 min. Posle 1 h stajanja, reakciona smeša se razblaži vodom i rastvarač ispari. Ostatak se raspodeli između vode i dihlorometana, odvoji organska faza, opere vodom i rastvorom soli, osuši (Na2S04) i koncentriše pod vakuumom. Zaostalo ulje se prečisti fleš hromatografijom na koloni sa silikagelom i eluira sa etilacetat: heksanom (1:4), dajući proizvod kao bezbojno ulje (680 mg).

Preparat 147

( 3aS. 4R. 6aS. 7R. 10S. 10aS)- 7-( 1. 2- dihidroksi- 1metiletin- 2. 2. 5. 10- tetrametil-4. 6a. 7. 8. 9. 10- heksahidro- 3aH- naftori. 8a- diri. 3ldioksoM- il acetat

Rastvor N-metilmorfolin-N-oksida (350 mg) u minimalnoj zapremini izopropil alkohola dodaje se u kapima, tokom 1 h, u mešani rastvor (3aS,4R,6aR,7R,10S,10aS)-7-izopropenil-2,2,5,10-tetrametil-4,6a,7,8,9,10-heksahidro-3aH-nafto[1,8a-d][1,3]dioksol-4-il acetata (Preparat 149, 1 g) i osmijum-tetroksida (2% u terc-butanolu, 1 mL) u acetonu (10 mL). Posle 4 h, doda se još N-metilmorfolin-N-oksida (350 mg), a sa mešanjem se nastavi još 16 h. Reakciona smeša se koncentriše pod vakuumom, prečisti fleš hromatografijom na koloni sa silikagelom i eluira sa etilacetat.heksanom (1:1), dajući proizvod (950 mg).

Preparat 149

( 3aS, 4R. 6aR. 7R. 10S. 10aS)- 7- izopropenil- 2. 2. 5. 10- tetrametil- 4. 6a. 7. 8, 9, 10-

heksahidro- 3aH- nafton. 8a- d1f1, 31dioksol- 4- il acetat

Mešani rastvor (1 S,2R,4aR,5R,8S,8aS)-1,8a-dihidroksi-5-izopropenil-3,8-dimetil-1,2,4a,5,6,7,8,8a-oktahidro-2-naftalinil acetata (Preparat 126, 10 g) u 2,2-dimetoksipropanu (200 mL) tretira se sa para-toluenesulfonskom kiselinom (700 mg). Posle 3 dana, rastvor se koncentriše pod vakuumom, a ostatak prečisti fleš hromatografijom na koloni sa silikagelom i eluira sa etilacetat: heksanom (5:95), dajući proizvod (10.55 g).

Preparat 156

2- f( 1R. 2R. 4aS. 5R. 8S. 8aS)- 2-( acetiloksi)- 5-( 2. 2- difluoro- 1- metilvinin- 8a-hidroksi- 3. 8- dimetil- 1. 2. 4a. 5. 6. 7. 8. 8a- oktahidro- 1 naftalinill 3-( terc- butil)

( 2S. 3aR. 9bR)- 9b- r( terc- butoksikarboninoksn- 6- hloro- 5- metil- 1. 2. 5. 9b-tetrahidropirolof2. 3- c] f2. 1 jbenzoksazin- 2, 3( 3aH) dikarboksilat

Doda se dietilizopropilamin (0.15 mL) mešanom rastvoru (2S,9bR)-6-hloro-3-{[(1)1-dimetiletil)oksi]karbonil)-9b-({[(1,1 -dimetiletil)oksi]karbonil}oksi}-5-metil-1,2,3,3a,5,9b-heksahidropirolo[2,3c][2,1]benzoksazin-2-karboksilne kiseline (Preparat 153, 338 mg) i fluoro-N,N,N'-tetrametilformamidinijum heksafluorofosfata (80%, 231 mg) u dihlorometanu (2 mL). Posle 10 min se dodaju (1S,2R,4aS,5R,8S,8aS)-5-(2,2-difluoro-1-metilvinil)-1,8a-dihidroksi-3,8-dimetil-1,2,4a,5,6,7,8,8a-oktahidro-2-naftalinil acetat (Preparat 154, 115 mg) i 4-dimetilaminopiridin (2 mg), pa se reakciona smeša zagreva 16 h pod refluksom. Reakciona smeša se razblaži dihlorometanom (25 mL), opere limunskom kiselinom u vodi (10 mas%), osuši (Na2S04) i koncentriše pod vakuumom. Čvrst ostatak se prečisti fleš hromatografijom na koloni sa silikagelom i eluira sa etilacetat:heksanom (1:4), dajući proizvod kao gumu (120 mg, 1:1 smeša epimera).

Preparat 154

( 1S. 2R, 4aS. 5R, 8S. 8aS)- 5-( 2. 2- difluoro- 1- metilvinil)- 1. 8a- dihidroksi- 3, 8- dimetil-1. 2. 4a. 5, 6. 7. 8. 8a- oktahidro- 2- naftalinil acetat

Rastvor (3aS,4R,6aS,7R,10S,10aS)-7-(2,2-difluoro-1-metilvinil)-2,2,5,10-tetrametiU,6a,7,8,9,10-heksahidro-3aH-nafto[1,8a-d][1,3]dioksol-4-il acetata (Preparat 151, 400 mg) i para-toluenesulfonske kiseline u metanolu (20 mL) meša se na sobnoj temperaturi 24 h. Reakciona smeša se tretira sa viškom natrijum-hidrogenkarbonata u vodi, razblaži vodom i ekstrahuje dietiletrom (2x). Kombinovane organske faze se operu koncentrovanim natrijum-hloridom u vodi, osuše (Na2S04) i ispare. Čvrsti ostatak se prečisti fleš hromatografijom na koloni sa silikagelom i eluira sa etilacetat.heksanom (5:95, a zatim 10:90), dajući proizvod kao belu čvrstu supstancu (195 mg).

Preparat 151

( 3aS. 4R. 6aS. 7R. 10S. 10aS)- 7-( 2. 2- difluoro- 1 - metilvinil- 2. 2. 5. 10- tetrametil-4. 6a. 7. 8. 9. 10- heksahidro- 3aH- naftoM. 8a- dlM. 31dioksoM- il acetat

Dodaje se u kapima dibromodifluorometan (466 mg) mešanom, ohlađenom (0°C) rastvoru heksametilfosfortriamida (85%, 850 mg) u sveže destilovanom triglimu (10 mL), formirajući belu gustu suspenziju. Posle 10 min doda se rastvor (3aS,4R,6aS,7R,10S,10aS)-7-acetil-2,2,5,l0-tetrametil-4,6a,7,8,9,10-heksahidro-3aH-nafto[1,8a-d][1,3]dioksol-4-il acetata (Preparat 148, 680 mg) u sveže destilovanom triglimu (10 mL), pa se reakciona smeša 16 h meša na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se ponovo ohladi na 0°C, pa doda još heksametilfosfortriamida (850 mg) i dibromodifluorometana (466 mg). Reakcija se ostavi da se zagreje na sobnu temperaturu, pa se 24 h meša. Dodaje se još heksametilfosfortriamida (1.7 g) i dibromodifluorometana (1 g) na 0 °C, a reakcija se meša 5 dana. Reakciona smeša se razblaži vodom, pa ekstrahuje etrom (2x). Kombinovane organske faze se operu vodom, a zatim zasićenim rastvorom natrijum-hlorida, osuše (Na2S04) i koncentrišu. Gumasti ostatak se prečisti fleš hromatografijom na koloni sa silikagelom i eluira sa etilacetat:heksanom (5:95), dajući proizvod kao ulje (400 mg).

Preparat 167

2- K1S. 2R. 4aS. 5R. 8R. 8aR)- 2-( acetiloksiV5- f2. 2- difluoro- 1metiletil1- 8a- hidroksi-3. 8- dimetil- 1. 2. 4a. 5. 6. 7. 8. 8a- oktahidronaftalin1- il) 3-( 1. 1 - dimetiletil)

( 2S. 3aR. 9bR)- 6- hloro- 9b-( ff( 1, 1 - dimetiletil) oksi1karbonil) oksi)- 5- metil- 1. 2. 5. 9b-tetrahidropirolof2. 3- cir2. 1] benzoksazin- 2. 3( 3aH)- dikarboksilat

U rastvor dietilaminosumpor-trifluorida (41 pL, 0.31 mmol) u anhidrovanom dihlorometanu (3 mL), at -78°C, dodaje se rastvor 2-{(1 S,2R,4aS,5R,8R,8aR)-2-(acetiloksi)-8a-hidroksi-3,8-dimetil-5-[1-metil-2-oksoetil]-1,2,4a,5,6,7,8,8a-oktahidronaftalin-1-il} 3-(1,1-dimetiletil) (2S,3aR,9bR)-6-hloro-9b-({[(1,1-dimetiletil)oksi]karbonil}oksi)-5-metil-1,2,5,9b-tetrahidropirolo[2,3c][2,1 ] benzoksazin-2,3(3aH)-dikarboksilata (Preparat 160, 200mg, 0.25mmol) u anhidrovanom dihlorometanu (2 mL), u kapima, tokom 2 min. Dobijena smeša se ostavi da se zagreje na sobnu temperaturu, pa se 18 h meša. Reakciona smeša se razblaži dihlorometanom (5mL), opere vodom (5mL), osuši (Na2S04) i koncentriše pod vakuumom, dajući sirovi proizvod (145 mg, 59%). Ovaj sirovi proizvod se prečisti hromatografijom na koloni sa silikagelom i eluira sa heksan:etilacetatom (10:1 do 3:1). Kombinuju se čiste frakcije i koncentrišu pod vakuumom, dajući naslovljeni proizvod (38 mg, 19%).

Preparat 168

2-(( 1S. 2R. 4aS. 5R. 8R. 8aR)- 2-( acetiloksi)- 5- f2. 2- difluoro- 1- metiletill- 8a- hidroksi-3. 8- dimetil- 1. 2. 4a. 5. 6. 7. 8. 8a- oktahidronaftalin- 1- il) 3- M. 1 - dimetiletil

( 2S, 3aR, 9bR)- 6- hloro- 9b-(( f( 1. 1- dimetiletil) oksi) karbonil) oksi)- 5- metil- 1. 2. 5. 9b-tetrahidropirolor2. 3- c1f2. 1 lbenzoksazin- 2. 3( 3aH)- dikarboksilat

U rastvor dietilaminosumpor-trifluorida (0.1 mL, 1.5 mmol) u anhidrovanom dihlorometanu (4 mL), at -78°C, dodaje se rastvor 2-{(1 S,2R,4aS,5R,8R,8aR)-2-(acetiloksi)-8a-hidroksi-3,8-dimetil-5-(1-metil-2-oksoetil)-1,2,4a,5,6,7,8,8a-oktahidronaftalin-1 -il} 3-(1,1 -dimetiletil) (2S,3aR,9bR)-6-hloro-9b-({[(1,1 - dimetiletil)oksi]karbonil}oksi)-5-metil-1,2,5,9b-tetrahidropirolo[2,3-c][2,1]benzoksazin-2,3(3aH)-dikarboksilata (Preparat 159, 400 mg, 0.5 mmol) u anhidrovanom dihlorometanu (6 mL), u kapima, tokom 2 min. Dobijena smeša se ostavi da se tokom 30 min zagreje na sobnu temperaturu, pa se meša još 2,5 h. Reakciona smeša se razblaži dihlorometanom (10 mL), opere vodom (10 mL), osuši (Na2S04) i koncentriše pod vakuumom. Sirovi proizvod se prečisti fleš hromatografijom na silikagelu i eluira sa heksan:etilacetatom (3:1 do 2:1). Kombinuju se čiste frakcije i koncentrišu pod vakuumom, dajući naslovljeni proizvod (145 mg, 36%).

Preparat 170

( 3aS. 4R. 6aR. 7R. 10R. 10aR)- 7-( 2. 2- dihloro- 1 - metiletenin- 2. 2. 5. 10- tetrametil-4. 6a. 7. 8. 9. 10- heksahidro- 3aH- naftof1. 8a- diri. 31dioksoM- il acetat

Suvom litijum-hloridu (1.0 g) u tetrahidrofuranu (45 mL) doda se n-butil-litijum (4.75 mL), at 0°C, pod azotom. Ova smeša se meša 10 min, a zatim ohladi na -78°C, pre dodavanja dietilhlorometilfosfonata (1.85 mL) u tetrahidrofuranu (13 mL). Posle 10 min mešanja doda se ugljentetrahlorid (1.15 mL) u tetrahidrofuranu (13 mL). Posle još 10 min mešanja doda se rastvor 3aS,4R,6aS, 7R, 10S, 10aS)-7-acetil-2,2,5,10-tetrametiM,6a,7,8,9,10-heksahidro-3aH-nafto[1,8a-d][1,3]dioksol-4-il acetata (Preparat 148, 2g) u tetrahidrofuranu (13 mL), pa se ovaj rastvor meša 2 h na -78°C. Posle toga, smeša se prebaci u vodu (50 mL) i ekstrahuje dietiletrom (3x50 mL). Sjedinjeni organski slojevi se osuše (MgS04) i koncentrišu pod vakuumom dajući oranž ulje. Ovo ulje se prečisti fleš hromatografijom, koristeći kartridž Biotage<®>(90 g), što daje naslovljeno jedinjenje kao providno ulje (1.05 g, 45%).

Preparat 172

2- f( 1S. 2R, 4aS. 5R. 8R. 8aR)- 2-( a^^

hidroksi- 3. 8- dimetil- 1. 2. 4a. 5. 6. 7. 8. 8a- oktahidronaftalin- 1 - ili 3- C1. 1 - dimetiletil)

( 2S. 3aR. 9bR)- 6- hloro- 9b( ff( 1. 1 - dimetiletil) oksi) karbonil) oksi)- 5- metil- 1. 2. 5. 9b-tetrahidropirolor2. 3- cir2. 1 lbenzoksazin- 2, 3( 3aH)- dikarboksilat

Mešaju se 20 min (2S,9bR)-6-hloro-3-{[(1,1-dimetiletil)oksi]karbonil}-9b-({[(1I1-dimetiletiOoksnkarbonilJoksiJ-S-metil-I^.S.Sa^.gb-heksahidropirolo^.S-c][2,1]benzoksazin-2-karboksilna kiselina (Preparat 153, 1.7 g), 1-metil imidazol (0.39 g) i 1-(mezitilene-2-sulfonil)-3-nitro-1,2,4-triazol (1.4 g) u dihlorometanu, na sobnoj temperaturi. Doda se 5-(2,2-dihloro-1-metiletenil)-1,8a-dihidroksi-3,8-dimetil-1,2,4a,5,6,7,8,8a-oktahidronaftalin-2-il acetat (Preparat 173, 0.85 g), a dobijena smeša se meša na sobnoj temperaturi. Posle 1 h, reakciona smeša se koncentriše pod vakuumom. Sirovi ostatak se rastvori u dihlorometanu, pa pre-absorbuje na silikagelu, pre prečišćavanja fleš hromatografijom i eluiranja sa etilacetat:heksanom (10:90, zatim 30:70, zatim 50:50 i zatim 100:0). Naslovljeno jedinjenje se dobija kao bela čvrsta supstanca (0.71 g).

Preparat 173

5-( 2. 2- dihloro- 1- metiletenil)- 1. 8a- dihidroksi- 3. 8- dimetil- 1. 2. 4a. 5. 6. 7. 8. 8a-oktahidronaftalin- 2- il acetat

U mešani rastvor (3aS,4R,6aR,7R,10R,10aR)-7-(2,2-dihloro-1-metiletenil)-2,2,5,10-tetrametiU,6a,7,8,9,10-heksahidro-3aH-nafto[1,8a-d][1,3]dioksol-4-il

acetata (Preparat 170, 0.95 g) u etilenglikolu (40 mL) i metanolu (10 mL) doda se para-toluenesulfonska kiselina (95 mg). Reakciona smeša se zagreje na 75°C, a posle 1,5 h reakciona smeša se koncentriše pod vakuumom da se ukloni metanol. Dobijeni rastvor se razblaži dietiletrom (30 mL) i vodom (30 mL), organiski sloj odvoji i opere sa natrijum-hidrogenkarbonatom (3x30 mL). Vodeni slojevi se ponovo ekstrahuju dietiletrom (2x20 mL), a kombinovani organski ekstrakti se osuše (MgS04) i koncentrišu, dajući naslovljeno jedinjenje kao belu čvrstu supstancu.

Preparat 176

2- ff 1 S. 2R. 4aS. 5S. 8R. 8aR)- 2-( acetiloksiV5- f( 1 R)- 2-( ciklopropilamino)- 1 -

metiletill- 8a- hidroksi- 3. 8- dimetil- 1. 2. 4a. 5. 67. 8. 8a- oktahidrona 3- H. 1-

dimetiletil) ( 2S. 3aR. 9bRV6- hloro- 9b-( ff( 1. 1 - dimetiletil) oksi1karbonilloksn- 5- metil-1. 2. 5. 9b- tetrahidropirolof2. 3- c1f2. 1 lbenzoksazin- 2. 3f3aH)- dikarboksilat

U 2-{(1 S,2R,4aS,5R,8R,8aR)-2-(acetiloksi)-8a-hidroksi-3,8-dimetil-5-[1 - metil^-oksoetilH^^a.S.ej.S.Sa-oktahidronattalin-l-il} 3-(1,1-dimetiletil)

(2S,3aR,9bR)-6-hloro-9b-({I(1,1 -dimetiletil)oksi]karbonil}oksi)-5-metil-1,2,5,9b-tetrahidropirolo[2,3-c][2,1]benzoksazin-2,3(3aH)-dikarboksilat (Preparat 160, 0.56 g, 0.73 mmol) u anhidrovanom dihlorometanu (5 mL) doda se ciklopropilamin (50 pL, 0.73 mmol), pa se reakciona smeša 20 min meša na sobnoj temperaturi. Doda se natrijum-triacetoksiborohidrid (0.21 g, 1.0 mmol) pa se reakciona smeša meša 18 h. Reakciona smeša se razblaži etilacetatom i opere rastvorom natrijum-hidrogenkarbonata. Organski ekstrakti se suše (Na2S04) i koncentrišu pod vakuumom, dajući naslovljeno jedinjenje kao žutu penu (0.56 g, 96%).

Preparat 177

2- r( 1S. 2R. 4aS. 5S. 8R. 8aR)- 5-( 2- facetil-( ciklopropil) amino1- 1- metiletil>- 2-( acetiloksi)- 8a- hidroksi- 3. 8- dimetil- 1. 2. 4a. 5. 6. 7. 8. 8a- oktahidronaftalin- 1- ill 3- H. 1-

dimetiletil) ( 2S. 3aR. 9bR)- 6- hloro- 9b-( ff( 1. 1- dimetiletil) oksi>karbonil) oksi)- 5- metil-1. 2. 5. 9b- tetrahidropirolo[ 2. 3- cir2. 1 lbenzoksazin- 2. 3( 3aH)- dikarboksilat

U 2-{(1S,2R,4aS,5S,8R,8aR)-2-(acetiloksi)-5-[(1R)-2-(ciklopropilamino)-1-metiletil]-8a-hidroksi-3,8-dimetil-1,2,4a,5,6,7,8,8a-oktahidronatfalin1-il} 3-(1,1-dimetiletil) (2S,3aR,9bR)-6-hloro-9b-({[(1,1-dimetiletil)oksi]karbonil}oksi)-5-metil-1,2,5,9b-tetrahidropirolo[2,3-c][2,1]benzoksazin-2,3(3aH)-dikarboksilat (Preparat 176, 0.10 g, 0.12 mmol) u anhidrovanom dihlorometanu (3 mL) doda se 4-dimetilaminopiridin (0.15 g, 0.12 mmol), a reakciona smeša se ohladi na 0°C. U kapima se dodaje anhidrid sirćetne kiseline (23 pL, 0.24 mmol), pa se reakciona smeša 1 h meša pod azotom. Reakciona smeša se razblaži dihlorometanom i opere vodom, a zatim rastvorom soli. Organski ekstrakti se suše (Na2S04) i koncentrišu pod vakuumom, dajući naslovljeno jedinjenje kao svetložutu čvrstu supstancu.

Preparat 178

2-[( 1S. 2R. 4aS. 5S. 8R. 8aR)- 2-( acetiloksi)- 5-( 2-{ etilf( metiloksi) karboninamino)- 1-

metiletin- 8a- hidroksi- 3. 8- dimetil- 1. 2. 4a. 5. 6. 7. 8. 8a- oktahidronaftalin- 1- iH 3-( 1. 1-

dimetiletil) ( 2S. 3aR. 9bR)- 6- hloro- 9b-( ff( 1. 1 - dimetiletil) oksi1karbonil) oksi)- 5- metil-1, 2. 5. 9b- tetrahidropirolof2. 3- cir2. 1lbenzoksazin- 2. 3( 3aH)- dikarboksilat

Rastvore se 2-{(1 S,2R,4aS,5S,8R,8aR)-2-(acetiloksi)-5-[2-(etilamino)-1 -metiletil]-8a-hidroksi-3,8-dimetil-1,2,4a,5,6,7,8,8a-oktahidronaftalin-1-il} 3-(1,1-dimetiletil)

(2S,3aR,9bR)-6-hloro-9b-({[(1,1-dimetiletil)oksi]karbonil}oksi)-5-metil-1,2,5,9b-tetrahidropirolo[2,3-c][2,1]benzoksazin-2,3(3aH)-dikarboksilat (Preparat 163, 99 mg, 0.12 mmol) and 4-dimetilaminopiridin (15 mg, 0.12 mmol) u anhidrovanom dihlorometanu (3 mL), pa se doda piridin (50 pL, 0.61 mmol). Reakciona smeša se ohladi na 0°C, pa se u kapima dodaje metilhloroformijat (28 pL, 0.37 mmol). Posle 18 h mešanja reakciona smeša se razblaži etilacetatom i opere vodom, limunskom kiselinom (20 mas%), a zatim ponovo vodom. Organski ekstrakti se suše (Na2S04) i koncentrišu pod vakuumom, dajući naslovljeno jedinjenje kao žutu staklastu čvrstu supstancu (89 mg, 86%).

Preparat 179

2- r( 1S. 2R. 4aS. 5S. 8R. 8aRV2-( acetiloksiV5-( 2-( ciklopropil[( metiloksi) karboninamino>- 1- metiletil)- 8a- hidroksi- 3, 8- dimetil-1, 2. 4a, 5. 6. 7. 8. 8a- oktahidronatfalin- 1- in 3 ( 1. 1 - dimetiletil) ( 2S. 3aR, 9bR)- 6- hloro-9b-(( f( 1, 1 - dimetiletil) oksnkarbonil) oksi)- 5- metil- 1, 2. 5. 9b- tetrahidropirolof2, 3-cH2. 11benzoksazin- 2. 3( 3aH)- dikarboksilat

U 2-{(1S,2R,4aS,5S,8R,8aR)-2-(acetiloksi)-5-[(1R)-2-(ciklopropilamino)-1-metiletil]-8a-hidroksi-3,8-dimetil-1,2,4a,5,6,7,8,8a-oktahidronaftalin1 -il} 3-(1,1-dimetiletil) (2S,3aR,9bR)-6-hloro-9b-({[(1,1-dimetiletil)oksi]karbonil}oksi)-5-metil-1,2,5,9b-tetrahidropirolo[2,3-c][2,1]benzoksazin-2,3(3aH)-dikarboksilat

(Preparat 176, 98 mg, 0.12 mmol) i 4-dimetilaminopiridin (15 mg, 0.12 mmol) u anhidrovanom dihlorometanu (3 mL) doda se piridin (50 pL, 0.60 mmol), pa se reakciona smeša ohladi na 0°C. Dodaje se u kapima metilhloroformijat, a reakciona smeša se 18 h meša, pre razblaživanja sa etilacetatom i pranja vodom, limunskom kiselinom (20 mas%) i ponovo vodom. Organski ekstrakti se osuše (Na2S04) i koncentrišu pod vakuumom, dajući naslovljeno jedinjenje kao žutu staklastu čvrstu supstancu (108 mg, 100%).

Preparat 180

2- r( 1S. 2R. 4aS. 5S. 8R. 8aR)- 2-( acetiloksi)- 5-( 2-( ciklopropilf( etilamino) karboninamino)- 1- metiletil)- 8a- hidroksi- 3. 8- dimetil-1. 2. 4a. 5. 6. 7. 8. 8a- oktahidronatfalin- 1- il1 3- C1. 1 - dimetiletil) ( 2S. 3aR. 9bR)- 6- hbro-9b-( ffn. 1- dimetiletinoksi1karbonil) oksi)- 5- metjl- 1. 2. 5. 9b- tetrahidropirolof2. 3-

clf2, 11benzoksazin- 2. 3( 3aH)- dikarboksilat

U 2-{(1 S,2R,4aS,5S,8R,8aR)-2-(acetiloksi)-5-[(1 R)-2-(ciklopropilamino)-1 - metiletil]-8a-hidroksi-3,8-dimetil-1,2,4a,5,6,7,8,8a-oktahidronaftalin1 -il} 3-(1,1 - dimetiletil) (2S,3aR,9bR)-6-hloro-9b-({[(1,1-dimetiletil)oksi]karbonil}oksi)-5-metil-1,2,5,9b-tetrahidropirolo[2,3c][2,1]benzoksazin-2,3(3aH)-dikarboksilat

(Preparat 176, 0.16 g, 0.2 mmol) u anhidrovanom dihlorometanu (5 mL) ohlađen na 0°C, dodaje se u kapima etilizocijanat (0.017 mL, 0.22 mmol), a reakciona smeša se meša pod azotom. Reakciona smeša se koncentriše pod vakuumom, a sirovi žuti ostatak se prečisti fleš hromatografijom na silikagelu (8 g) i eluira sa etilacetat:heksanom (1:1), dajući željeni proizvod kao belu čvrstu supstancu (114 mg, 61 %).

Preparat 181

2- ff 1 R. 4R, 4aS. 5R. 6R)- 5-(( f( 2S. 3aR. 9bR)- 6- hloro- 3- ff( 1. 1 -

dimetiletinoksi1karbonil)- 9b-(( rf1. 1- dimetiletil) oksi1karbonil) oksi)- 5metil-1. 2. 3. 3a. 5. 9b- heksahidropirolof2. 3- c1f2. nbenzoksazin- 2- inkarbonil) oksi)- 6-

( acetiloksi)- 4a- hidrok

illpropanoinska kiselina

U rastvor 2-{(1 S^R^aS.SS.SR.SaRj^-iacetiloksiJ-Sa-hidroksi-S-P-hidroksi-l-metiletil]-3,8-dimetil-1,2,4a,5,6,7,8,8a-oktahidronaftalin-1 il} 3-(1,1 -dimetiletil)

(2S,3aR,9bR)-6-hloro-9b-({[(1,1-dimetiletil)oksi]karbonil}oksi)-5-metil-1,2,5,9b-tetrahidropirolo[2,3-c][2,1 ]benzoksazin-2,3(3aH)-dikarboksilata (Preparat 157, 500 mg, 0.64 mmol) u anhidrovanom N,N-dimetilformamidu (5 mL) doda se piridinijumdihromat (845 mg, 2.25 mmol), pa se dobijena smeša 4 h meša na sobnoj temperaturi, pod azotom. Reakciona smeša se razblaži vodom (100 mL) i ekstrahuje dietiletrom (2x100 mL). Organski ekstrakti se operu vodom (50 mL), osuše (Na2S04) i koncentrišu pod vakuumom. Sirovi proizvod se prečisti hromatografijom na koloni Biotage<®>sa silicijum-dioksidom (8 g) i eluira sa etilacetat:heksanom (2:8), dajući naslovljeni proizvod kao belu penu (240 mg, 45%).

Preparat 182

1. 1- dimetiletil ( 3R)- 3-( metiloksi) piperidin- 1 karboksilat

U rastvor 1,1-dimetiletil (3R)-3-hidroksipiperidin-1-karboksilata (Preparat 128, 1.6 g, 7.95 mmol) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (35 mL) dodaje se u porcijama natrijum-hidrid (60% disperzija u ulju, 0.32 g, 7.95 mmol). Dobijena smeša meša se 25 min, zatim se u kapima dodaje jodometan (2.27 g, 16 mmol), pa se reakciona smeša 17 h meša. Reakciona smeša se razblaži etilacetatom (150 mL) i opere rastvorom soli (5% rastvor ,150 mL). Vodeni sloj se ekstrahuje etilacetatom (2x50 mL), a kombinovani organski ekstrakti osuše (MgS04) i koncentrišu pod vakuumom. Dobijeno žuto ulje se prečisti fleš hromatografijom na silikagelu (70 g) i eluira sa dihlorometan: metanolom (100:1, a zatim 50:1), dajući žuto ulje (1.68 g). Tragovi joda se uklone rastvaranjem proizvoda u etilacetatu (50 mL) i pranjem sa rastvorom natrijum-metabisulfita u vodi (5% rastvor, 2x35 mL), vodom (35 mL) i rastvorom natrijum-hidrogenkarbonata u vodi (5% rastvor, 35 mL). Organski ekstrakti se osuše (MgS04) i koncentrišu pod vakuumom, dajući željeni proizvod kao bezbojno ulje (1.62 g).

Preparat 183

( 3R)- 3-( metiloksi ) piperidin

Rastvor 1,1-dimetiletil (3R)-3-(metiloksi )piperidin-1-karboksilata (Preparat 182, 1.55 g, 7.2 mmol) u anhidrovanom dihlorometanu (60 mL) se ohladi na 4°C, a zatim se oko 10 min zasićava gasovitim hlorovodonikom. Reakciona smeša se 1,5 h meša, pre koncentrisanja pod vakuumom i azeotropiranja sa anhidrovanim dietiletilom, dajući hidrohloridnu so naslovljenog jedinjenja kao belu, higroskopnu čvrstu supstancu (0.90 g).

Preparat 184

1, 1- dimetiletil ( 3S)- 3-( metiloksi ) piperidin- 1- karboksilat

U rastvor 1,1-dimetiletil (3S)-3-hidroksipiperidin-1-karboksilata (Preparat 127, 1.8 g, 9.2 mmol) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (40 mL) dodaje se u porcijama natrijum-hidrid (60% disperzija u ulju, 0.39 g, 9.2 mmol). Dobijena smeša meša se 25 min, zatim se u kapima dodaje jodometan (2.83 g, 20 mmol), a reakciona smeša se meša 17 h. Reakciona smeša se razblaži etilacetatom (200 mL) i opere rastvorom soli (5% rastvor, 200 mL). Vodeni sloj se ekstrahuje etilacetatom (2x50 mL), a kombinovani organski ekstrakti osuše (MgS04) i koncentrišu pod vakuumom. Dobijeno žuto ulje se prečisti fleš hromatografijom na silikagelu (100 g) i eluira sa dihlorometan:metanolom (100:1, a zatim 50:1), dajući žuto ulje. Tragovi joda se uklone rastvaranjem proizvoda u dietiletru (60 mL) i pranjem sa rastvorom natrijum-metabisulfita u vodi (5% rastvor, 1x40 mL), vodom (2x40 mL) i natrijum-hidrogenkarbonatom u vodi (5% rastvor, 40 mL). Organski ekstrakti se osuše (MgS04) i koncentrišu pod vakuumom, dajući željeni proizvod kao bezbojno ulje (1.43 g).

Preparat 186

( 3S)- 3-( metiloksi ) piperidin

Rastvor 1,1-dimetiletil (3S)-3-(metiloksi)piperidin-1-karboksilata (Preparat 184, 1.35 g, 6.27 mmol) u anhidrovanom dihlorometanu (50 mL) se ohladi na 4°C, a zatim 10 min zasićava gasovitim hlorovodonikom. Reakciona smeša se meša 2 h, pre koncentrisanja pod vakuumom i azeotropiranja sa anhidrovanim dietiletilom, dajući hidrohloridnu so naslovljenog jedinjenja kao belu, higroskopnu čvrstu supstancu (0.82 g).

Preparat 185

4- amino- 6- metil- 2- piperazin- 1- ilpirimidin- 5- karbonitril

Rastvor 4-amino-2-hloro-2-metilpirimidin-5-karbonitrila (Mavbridge, 100 mg, 0.6 mmol), piperazina (207 mg, 2.4 mmol), i trietilamina (71 mg, 0.7 mmol) u NN-dimetilacetamidu (20 mL) zagreva se 6 h na 108 °C. Reakciona smeša se 18 h meša na temperaturi okoline, pre nego što se prespe u vodu (400 mL) i ekstrahuje etilacetatom (3x30 mL), a zatim dihlorometanom (20 mL). Kombinovani organski ekstrakti se operu vodom (3x150 mL), a zatim osuše (MgSCM) i koncentrišu, dajući žutu čvrstu supstancu (120 mg). Ova sirova supstanca se pre-absorbuje na silikagelu (250 mg), a zatim prečisti fleš hromatografijom na silikagelu (20 g) i eluira sa etilacetat:metanolom (90:10, a zatim 80:20), dajući naslovljeno jedinjenje kao belu čvrstu supstancu (28 mg).

Preparat 198

2- piperazin- 1- il- 5-( tirfluorometil) pirimidin

U rastvor 1 -amidino-piperazinsulfata (760 mg, 4.3 mmol) i 1,1,5,5-tetrametil-1,5-diaza-3-(trifluorometil)-1,3-pentadienijumhlorida (Preparat 199, 720 mg, 3.12 mmol) u acetonitrilu (15 mL) doda se natrijum-metoksid (25% u metanolu, 1.2 mL). Reakciona smeša se 1 h zagreva na 70°C, pa se ostavi da se preko noći ohladi. Rastvarači se uklone pod vakuumom, a ostatak se rastvori u dihlorometanu (20 mL) i opere zasićenim natrijum-hidrogenkarbonatom u vodi (30 mL) i vodom (10 mL). Reakciona smeša se osuši (Na2S04), a rastvarač ukloni pod vakuumom, pre nego što se proizvod prečisti, dajući naslovljeno jedinjenje kao TFA so (68 mg).

Preparat 200

4- f( 4- hlorofenil) oksi Ipiperidin

U rastvor terc-butil 4-hidroksi-1-piperidinkarboksilata (500 mg, 2.48 mmol), 4-hlorofenola (320 mg, 2.48 mmol) i trifenilfosfina (650 mg, 2.48 mmol) u tetrahidrofuranu (15 mL), na 0°C, dodaje se u kapima diizopropilazo-dikarboksilat (490 pL, 2.48 mmol) u tetrahidrofuranu (5 mL). Reakciona smeša se ostavi da se zagreje na sobnu temperaturu, pa preko noa meša u odsustvu svetlosti. Ovaj rastvor se koncentriše, dajući sa Boe zaštićeno naslovljeno jedinjenje. Ovo sa Boe zaštićeno naslovljeno jedinjenje se rastvori u hlorovodoniku (4 M u dioksanu, 10 mL), pa se 2 h meša na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se ispari do suva, pa raspodeli između etilacetata i vode. Razdvoje se slojevi, a vodenom sloju se dodaju rastvor natrijum-hidroksida (2 M) i etilacetat. Odvoje se organski slojevi, kombinuju i osuše (NaaSO^, pre filtriranja i isparavanja, koji daju naslovljeno jedinjenje.

Claims (13)

1. Jedinjenje formule (I): ili njegova farmaceutski ili veterinarski prihvatljiva so ili solvat, naznačeno time, što su R<1>je H, d-C6 alkil, C2-C6haloalkil, C3-C8 cikloalkil, C2-C6 alkenil, C2-C6alkinil, aril ili -OR<4>, gde su pomenuti Ci-C6alkil, C3-C8cikloalkil i aril opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata koji se biraju između COOR<13>, -OCOR<12>, -OCOOR<13>i -OCONR12R<12>, a pomenuti C2-C6alkenil i C2-C6alkinil su opciono supstituisani sa jednim ili više halo; R<2>je Ci-C6alkil, C2-Cealkenil ili 5- ili 6-člani aromatični ili nearomatični heterocikl, koji sadrži jedan ili više atoma koji se biraju između N, 0 i S, a pomenuti Ci-C6alkil je opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji se biraju između -NR<5>R<6>, -CONR<5>R6,-OR<12>, -OCOR<12>, -OCOOR<12>, -OCONR12R<14>, =NOR<7>i halo, a pomenuti C2-C6alkenil je opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji se biraju između halo i -COOR<13>, i pomenuti 5-ili 6-člani aromatični heterocikl, koji sadrži jedan ili više atoma koji se biraju između N, 0 i S, je opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji se biraju između C1-C6 alkil i aril; R<3>je H, halo, aril, C2-C6alkenil, C2-C7alkanoil, ili 5- ili 6-člani aromatični heterocikl koji sadrži jedan ili više atoma koji se biaju između N, 0 i S; R<4>je d-C2 alkil, C2-C6alkenil ili C2-C6alkinil, svaki opciono supstituisan sa jednim ili više halo, ili -OC(0)OR<a>, gde R<a>predstavlja Ci-C6alkil; R5 i R6 ili, kada su uzeti zajedno sa atomom azota sa kojim su spojeni, predstavljaju zasićeni, delimično zasićeni ili aromatični mono-, bi- ili tri-ciklični heterocikl, sa do 16 atoma, koji opciono sadrži 1 ili više dodatnih heteroatoma, koji se biraju između O, N i S, a pomenuti heterocikl je opciono pripojen benzenu ili piridil prstenu, i opciono je supstituisan (uključujući opcioni benzen ili piridil prsten) sa jednim ili više R<8>, i opciono je supstituisan (uključujući opcioni benzen ili piridil prsten) na bilo kom aromatičnom prstenu sa -NR15R<16>, pod uslovom da taj heterocikl ne srne da sadrži -NH- grupu; ili R<5>i R<6>svaki nezavisno, se biraju između H, C1-C6 alkil, C3-C8cikloalkil, -CO-(C3-C8)cikloalkil, -COR<10>, C2-C7alkanoil, aril, -OR13, -COOR13 -CONR12R<12>ili -S02R<13>, a pomenuti C2-Cz alkanoil je opciono supstituisan sa OR<13>ili halo, a pomenuti C1-C6alkil i C3-C8cikloalkil su opciono supstituisani sa jednim ili više R<8>, a pomenuti C3-C8cikloalkil je opciono fuzionisan sa zasićenim ili nezasićenim prestenom, sa od 5 do 6 atoma, koji opciono sadrži jedan ili više 0, N ili S atoma, a pomenuti fuzionisani prsten je opciono supstituisan sa jedan ili više C1-C6alkil, pod uslovom da kada R<5>predstavlja -H ili -CH3, da tada R<6>nije C-i-Cealkil; R<7>je Ci-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil ili aril, a pomenuti alkil je supstituisan sa aril; R<8>je Ci-C6alkil, C3-C8cikloalkil, R<9>, R<10>, -OR<9>, -OR<10>, COR<9>, COR<10>, -©-(Ci-Cealkil)-R<10>, C2-C6alkenil, -OR13, -SR<9,>-<S>R<10>, -S02R<10>, -OCOR<12>, -OCOOR<12>, -OCONR<12>R<13>, -CONR<12>OR<13>, -CONR<1>2R13, -NR12COR<12>, -NR<12>COOR<12>, -NR<12>CONR12R<12>, -COOR<13>, -COR<12>, okso ili halo, a pomenuti C3-C8cikloalkil je opciono supstituisan sa aril, pomenuti C1-C6alkil je opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji se biraju između C3-C8cilkloalkil, R9,R1<0>, -OR<10>, -OR<13>, -SR<9>, -SR11, -OCOR<12>, -OCOOR<12>, -OCONR<12>R<12>, -NR12COR<12>, -NR<12>COOR<12>, -NR<12>CONR<12>R<12>, -COR<12>ili halo, a pomenuti C2-C6alkenil je opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji se biraju između halo ili aril; R<9>je (a) 5- ili 6-člani aromatični heterocikl, koji sadrži jedan ili više atoma koji se biraju između N, 0 i S, i opciono je pripojen benzen prstenu, a pomenuti aromatični heterocikl je opciono supstituisan (uključujući i opcioni benzen prsten) sa jednim ili više supstituenata koji se biraju između d-Ce alkil, Ci-C8haloalkil, C3-Cs cikloalkil, -OR<13>, -NR12R12, -C02R<13>, cijano i halo, ili (b) 4- do 8-člani zasićeni heterocikl, koji sadrži jedan ili više atoma koji se biraju između N, 0 i S, a opciono je pripojen benzen prstenu, gde je pomenuti aromatični heterocikl opciono supstituisan (uključujući i opcioni benzen prsten) sa jednim ili više supstituenata koji se biraju između Ci-C6alkil i C3-C8cikloalkil; R<10>je aril, opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji se biraju između Ci-C6alkil, Ci-C6haloalkil, -OR1<3>, -NR<12>R<12>, -C02R<13>, cijano i halo, i opciono je pripojen zasićenom ili nezasićenom prstenu sa 5 ili 6 atoma, koji opciono sadrži jedan ili više O, N ili S atoma, a pomenuti pripojeni prsten je opciono supstituisan sa jedan ili više C1-C6alkil; R<11>je H, CrC6alkil i C3-C8cikloalkil; R<12>svaki nezavisno, je H, CrC6alkil, C1-C6haloalkil, C3-C8cikloalkil ili aril, a pomenuti C1-C6alkil je opciono supstituisan sa aril; R<13>svaki nezavisno, je Ci-Cealkil, C1-C6haloalkil, C3-C8cikloalkil ili aril, a pomenuti Ci-Cealkil je opciono supstituisan sa aril; R<14>je Ci-C6 alkil, C3-C8cikloalkil ili aril, a pomenuti C1-C6alkil je opciono supstituisan sa aril ili -NHaril; R<15>i R<16>svaki nezavisno, se biraju između H, C1-C6alkil i C3-C8cikloalkil, ili uzeti zajedno sa atomom azota sa kojim su spojeni, predstavljaju 3- do 8-člani prsten, koji opciono sadrži jedan ili više heteroatoma, koji se biraju između O i S; i "aril" označava fenil ili naftil; pod uslovom da kada R<3>predstavlja H, a R<1>je metil, da tada R<2>nije izopropenil.

2. Jedinjenje prema Zahtevu 1, naznačeno time, što su: R<1>je CrC6 alkil, CrC4alkenil, C1-C4alkinil, -OCrC6 alkil, -OCrC4 alkenil ili OC1-C4 alkinil; a R<2>je tiazolski prsten, opciono supstituisan sa Ci-C4alkil; piperazinski prsten, opciono supstituisan sa d-C4 alkil; izoprenil grupa, opciono supstituisana sa halo; ili izopropil grupa, opciono supstituisana sa jednim ili više halo; NR<7>R<8>, gde R<7>i R<8>mogu biti uzeti zajedno, tako da predstavljaju prsten sa do 7 atoma, koji opciono sadrži kiseonik, ili se mogu nezavisno birati između H ili CrC4 cikloalkil; =NOR<17>, gde R<17>može da se bira između CrC6, CrC4 alkinil ili CrC4 alkenil.

3. Jedinjenje prema Zahtevu 1 ili 2, naznačeno time, što su: R<1>je -CH3, -O-alil ili -O-propargil; R<2>je 2-etiltiazol-4-il, izopropil, piperazinil, 1,2-difluoropropen-2-il, 1-oksoprop-2-il metiloksim, 1-oksoprop-2-il propargiloksim, 1-oksoprop-2-il aliloksim, 1-N-morfolinoprop-2-il, 1-fluoroprop-2-il, 1,1 -difluoroprop-2-il,R3,R<4>i R<5>su H.

4. Jedinjenje prema bilo kom od Zahteva 1, 2 ili 3, naznačeno time, što suR<3>,R<4>i R<5>svi jednaki H, aR<1>iR<2>su prikazani niže:

5. Farmaceutski paraziticidalni preparat, naznačen time, što sadrži jedinjenje formule (I), definisano prema bilo kom od Zahteva 1 do 4, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, ili farmaceutski prihvatljiv solvat bilo kog od prethodnih oblika, zajedno sa farmaceutski prihvatljivim razblaživačem ili nosačem, koji se može prilagoditi za površinsko ordiniranje.

6. Formulacija prema Zahtevu 5, naznačena time, što je oblik formulacije pogodan za oralno ordiniranje, kao što su kapsula, bolus, tableta ili dodatak hrani, za površinsko ordiniranje, kao formulacija za prelivanje, posipanje, umakanje, raspršavanje, kao mus, šampon ili prah, ili injekcijom (npr. potkožnom, intramuskulamom ili intravenoznom), ili kao implantat, ili se ova jedinjenja mogu ordinirati sa životinjskom hranom, a za tu svrhu se može pripremiti koncentrovani aditiv za hranu ili premiks, koji se meša sa normalnom hranom za životinje.

7. Upotreba jedinjenja formule (I), definisanog prema bilo kom od Zahteva 1 do 4, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, ili farmaceutski prihvatljivog solvata bilo kog od prethodnih oblika, kao medikamenta.

8. Upotreba jedinjenja formule (I), definisanog prema bilo kom od Zahteva 1 do 4, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, ili farmaceutski prihvatljivog solvata bilo kog od prethodnih oblika, ili farmaceutskog preparata koji sadrži bilo koji od prethodnih, za proizvodnju medikamenta za tretman zaraze parazitima.

9. Postupak za tretman zaraze humanih bića parazitima, naznačen time, što se sastoji od tretiranja pomenutog humanog bića efikasnom količinom jedinjenja formule (I), definisanog prema bilo kom od Zahteva 1 do 4, ili njegovom farmaceutski prihvatljivom solju, ili farmaceutski prihvatljivim solvatom bilo kog od prethodnih oblika, ili farmaceutskim preparatom koji sadrži bilo koji od prethodnih

10. Veterinarska ili poljoprivredna formulacija, naznačena time, što sadrži jedinjenje formule (I), definisano u bilo kom od Zahteva 1 do 4, ili njegovu veterinarski ili poljoprivredno prihvatljivu so, ili veterinarski ili poljoprivredno prihvatljiv solvat bilo kog od prethodnih oblika, zajedno sa veterinarski ili poljoprivredno prihvatljivim razblaživačem ili nosačem, poželjno u formulaciji prilagođenoj za površinsko ordiniranje.

11. Upotreba kao paraziticida, jedinjenja formule (I), definisanog prema bilo kom od Zahteva 1 do 4, ili njegove veterinarski ili poljoprivredno prihvatljive soli, ili veterinarski ili poljoprivredno prihvatljivog solvata bilo kog od prethodnih oblika, ili veterinarski ili poljoprivredno prihvatljive formulacije koja sadrži bilo koji od prethodnih.

12. Postupak za tretiranje zaraze parazitima na licu mesta, naznačen time, što se sastoji od tretmana tog mesta sa efikasnom količinom jedinjenja formule (I), definisanog prema bilo kom od Zahteva 1 do 4, ili njegove veterinarski ili poljoprivredno prihvatljive soli, ili veterinarski ili poljoprivredno prihvatljivog solvata bilo kog od prethodnih oblika, ili veterinarski ili poljoprivredno prihvatljive formulacije koja sadrži bilo koji od prethodnih.

13. Jedinjenje, naznačeno time, što se bira iz grupe koju čine: (1S,2R,4aS,5S,8R,8aR)-2-(acetiloksi)-8a-hidroksi-3,8-dimetil-5-(1-metiletil)-1,2,4a,5,6,7,8,8a-oktahidronaftalin-1 -il (2S,3aR,9bR)-6-hloro-9b-hidroksi-5- metil-1,2,3,3a,5,9b-heksahidropirolo[2,3-c][2,1 ]benzoksazin-2-karboksilat (1S,2R,4aS,5R,8R,8aR)-8a-hidroksi-3,8-dimetil-5-(1-metiletenil)-2-[(2-metilpropanoil)oksi]-1,2,4a,5,6,7,8,8a-oktahidronaftalin-1-il(2SI3aR,9bR)-6- hloro-9b-hidroksi-5-metil-1,2,3,3a,5,9b-heksahidropirolo[2,3-c][2,1 ]benzoksazin-2-karboksilat (1S,2R,4aS,5R,8R,8aR)-2-{heksanoiloksi)-8a-hidroksi-3,8-dimetil-5-(1-metiletenil)-1,2,4a,5,6,7,8,8a-oktahidronaftalin-1-il (2S,3aR,9bR)-6-hloro-9b-hidroksi-5-metil-1,2,3,3a,5,9b-heksahidropirolo[2,3-c][2,1]benzoksazin-2-karboksilat (1S,2R,4aS,5R,8R,8aR)-2-(acetiloksi)-5-[2-(acetiloksi)-1-metiletil]-8a-hidroksi-3,8-dimetil-1,2,4a,5,6,7,8,8a-oktahidronaftalin-1 -il (2S,3aR,9bR)-6-hloro-9b-hidroksi-5-metil-1,2,3,3a,5,9b-heksahidropirolo[2,3-c][2,1]benzoksazin-2-karboksilat (1S,2R,4aS,5R,8R,8aR)-2-(acetiloksi)-8a-hidroksi-3,8-dimetil-5-{1-metiletil-2-[(2-metilpropanoil)oksi]etil}-1,2,4a,5,6,7,8,8a-oktahidronaftalin-1-il (2S,3aR,9bR)-6-hloro-9b-hidroksi-5-metil-1,2,3,3a,5,9b- heksahidropirolo[2,3-c][2,1]benzoksazin-2-karboksilat (1S,2R,4aS,5R,8R,8aR)-2-[(ciklopropilkarbonil)oksi]-8a-hidroksi-3,8-dimetil-5-(1-metiletenil)-1,2,4a,5,6,7,8,8a-oktahidronaftalin-1-il (2S,3aR,9bR)-6-hloro-9b-hidroksi-5-metil-1,2,3,3a,5,9b-heksahidropirolo[2,3-c][2,1]benzoksazin-2-karboksilat (1S,2Rl4aS,5S,8R,8aR)-8a-hidroksi-3I8-dimetil-5-(1-metiletil)-2-[[(prop-2-iniloksOkarbonilloks^-l^^a.S.ej.S.Sa-oktahidronaftalin-l-il (2S,3aR,9bR)-6-hloro-9b-hidroksi-5-metil-1,2,3,3a,5,9b-heksahidropirolo[2,3-c][2,1]benzoksazin-2-karboksilat (1S,2R,4aS,5S,8R,8aR)-8a-hidroksi-3,8<limetil-5-(1-rnetiletil)-2-({[(2,2,2-trihloroetil)oksi]karoonil}oksi-1,2,4a,5,6J,8,8a-oktahidronaftalin-1-il (2S,3aR,9bR)-6-hloro-9b-hidroksi-5-metil-1l2,3,3a,5,9b-heksahidropirolo[2,3-c][2,1]benzoksazin-2-karboksilat (1S,2R,4aS,5S,8R,8aR)-8a-hidroksi-3,8-dimetil-2-({[(1-metiletenil)oksi]karbonil}oksi)-5-(1-metiletil)-1,2,4a,5,6,7,8,8a-oktahidronaftalin-1-il (2S,3aR,9bR)-6-hloro-9b-hidroksi-5-metil-I^.S.Sa.S.<g>b-heksahidropirolo^.S-cp.lJbenzoksazin^-karboksilat (1S,2R,4aS,5S,8R,8aR)-8a-hidroksi-3,8<limetj|-5-(1-metiletil)-2-[[(prop-2-eniloksi)karbonil]oksi}-1,2,4a,5,6,7,8,8a-oktahidronaftalin-1-il (2S,3aR,9bR)-6-hloro-9b-hidroksi-5-metil-1,2,3,3a,5,9b-heksahidropirolo[2,3-c][2,1]benzoksazin-2-karboksilat (1S,2R,4aS,5S,8R,8aR)-1-({[(2S,3aR,9bR)-6-hloro-9b-hidroksi-5-metil-1,2,3,3a,5,9b-heksahidropirolo[2,3-c][2,1 ]benzoksazin-2 il]karoonil}oksi)-8,2-hidroksi-3,8<limetil-5-(1-metiletenil)-1,2,4a,5 oktahidronaftalin-2-il butandioat (IS^R^aS.SS.SR.SaRJ-Sa-hidroksi-S.S-dimetil-S-CI-metileteniO^^penM-eniloksi)-1 ,2,4aA67A8a-oktahidronaftalin-1-il (2S,3aR,9bR)-6-hloro-9b-hidroksi-5-metil-1,2,3,3a,5,9b-heksahidropirolo[2,3-c][2,1]benzoksazin-2-karboksilat (1S,2R,4aS,5R3R,8aR)-2-(acetiloksi)-8a-hidroksi-3,8-dimetil-5-{1-metil-2 [({[2-(naftalin-1 -ilamino)etil]amino}karbonil)oksi]etil}-1,2,4a,5,6,7,8,8a oktahidronaftalin-1 -il (2S,3aR,9bR)-6-hloro-9b-hidroksi-5-metil 1,2,3,3a,5,9b-heksahidropirolo[2,3-c][2,1]benzoksazin-2-karboksilat (IS^R^aS.SR.SR.SaR^^acetiloksOacetilloksiJ-Sa-hidroksi-S.S-dimetil-S-CI-metiletenil)-1,2,4a,5,6,7,8,8a-oktahidronaftalin-1-il (2S,3aR,9bR)-6-hloro-9b-hidroksi-5-metil-1,2,3,3a,5,9b-heksahidropirolo[2,3-c][2,1]benzoksazin-2-karboksilat (1S,2R,4aS,5R,8R,8aR)-2-(forrniloksi)-8a-hidroksi-3,8-dimetil-5-(1-metileten 1 ,2,4a,5,6,7,8,8a-oktahidronaftalin-1 -il (2S,3aR,9bR)-6-hloro-9b-hidroksi-5-metil-1,2,3I3a,5,9b-hexahydropyrTo{o[2,3-c][2,1]benzoksazin-2-karboksilat S^R^aS.SR.SR.SaRJ-Sa-hidroksi-S.S-dimetil-S^I-metiletenil^-p.S.S-trifluoropropanoil)oksi]-1,2,4a,5,6,7,8,8a-oktahidronaftalin-1-il (2S,3aR,9bR)-6-hloro-9b-hidroksi-5-metil-1,2I3,3a,5,9b-heksahidropirolo[2,3-c][2,1 ]benzoksazin-2-karboksilat (1S,2R,4aS,5S,8R,8aR)-2-(acetiloksi)-5-[4-(etiloksi)-1-metiW-oksobut-2-enil] 8a-hidroksi-3,8-dimetil-1,2,4a,5,6,7,8,8a-oktahidronaftalin-1-il (2S,3aR,9bR)-6-hloro-9b-hidroksi-5-metil-1,2,3 ,3a,5,9b heksahidropirolo[2,3-c][2,1]benzoksazin-2-karboksilat (1S,2R,4aS,5R,8R,8aR)-2-(acetiloksi)-5-(2,2-difluoro-1-metiletenil)-8a hidroksi-3,8-dimetil-1,2,4a,5,6,7,8,8a-oktahidronaftalin-1-il (2S,3aR,9bR) 6-hloro-9b-hidroksi-5-metil- 1,2,3,3a,5,9b-heksahidropirolo[2,3 c][2,1 ]benzoksazin-2-karboksilat (1S,2R,4aS,5R,8R,8aR)-2-(acetiloksi)-5-[2-fluoro-1-metiletil]-8a-hidroksi-3,8 dimetil-1,2,4a,5,6,7,8,8a-oktahidronaftalin-1 -il (2S,3aR,9bR)-6-hloro-9b hidroksi-5-metil-1,2,3,3a,5,9b-heksahidropirolo[2,3-c][2,1]benzoksazin-2 karboksilat (IS^R^aS.SS.SR.SaR^acetiloks^ mortolin-4-iletil]-1,2,4a,5)6,7,8,8a-oktahidronaftalin-1-il(2S,3aR,9bR) 6-hloro-9b-hidroksi-5-metil-1,2,3,3a,5,9b-heksahidropirdolo[2,3 c][2,1 ]benzoksazin-2-karboksilat (1S,2Rl4aSf5Rl8RI8aR)-2-(acetlloksi)-6-(2-etil-1I34iazol-4-il)-8a-hidroksi 3,8-dimetil-1,2,4a,5,6,7,8,8a-oktahidronattalin-1 -il (2S,3aR,9bR)-6-hloro 9b-hidroksi-5-metil- 1,2,3,3a,5,9b-heksahidropirolo[2,3-c][2,1]benzoksazin-2 karboksilat (1S,2R,4aS,5R,8R,8aR)-2-(acetiloksi)-5-[2,2-difluoro-1-metiletil]-8a-hidroksi3,8-dimetil-1,2,4a,5;6,7,8,8a-oktahidronaftalin-1-il (2S,3aR,9bR)-6-hloro-9b-hidroksi-5-metil-,1,2,3,3a,5,9b-heksahidropirolo[2,3-c][2,1]benzoksazin-2-karboksilat (1S,2R,4aS,5R,8R,8aR)-2-(acetiloksi)-5-[2,2-difluoro-1-metiletil]-8a-hidroksi 3,8-dimetil-1,2,4a,5,6,7,8,8a-oktahidronattalin-1-il (2S,3aR,9bR)-6-hloro-9b-hidroksi-5-metil-1,2,3,3a,5,9b-heksahidropirolo[2,3-c][2,1]benzoksazin-2-karboksilat (1S,2R,4aS,5R,8R,8aR)-2-(acetiloksi)-5-(2,2-dihloro-1-metiletenil)-8a hidroksi-3,8-dimetil-1 ,2,4a A67A8a-oktahidronaftalin-1-il (2S,3aR,9bR) 6-hloro-9b-hidroksi-5-metil-1,2,3,3a,5,9b-heksahidropirolo[2,3 c][2,1 ]benzoksazin-2-karboksilat (1S,2R,4aS,5S,8R,8aR}-2-(acetiloksi)-8a-hidroksi-3,8-dimetil-5-{1-mGtil-2 [(fenilmetil)amino]etil}-1,2,4a,5,6,7,8,8a-oktahidronaftalin-1-il (2S,3aR,9bR)-6-hloro-9b-hidroksi-5-metil-1,2,3,3a,5,9 b heksahidropirolo[2,3-c][2,1]benzoksazin-2-karboksilat (1S,2R,4aS,5S,8R,8aR)-2-(acetiloksi)-5-(2-{[(2-hlorofenil)metil]amino}-1 metiletil)-8a-hidroksi-3,8-dimetil-1,2,4a,5,6,7,8,8a-oktahidronaftalin-1 il (2S,3aR,9bR)-6-hloro-9b-hidroksi-5-metil-1, 2,3,3a,5,9b- heksahidropirolo[2,3-c][2,1]benzoksazin-2-karboksilat (1S,2R,4aS,5S,8R,8aR)-2-(acetiloksi)-542-[(furan-2-ilmetil)amino]-1 metiletil}-8a-hidroksi-3,8-dimetil-1,2,4a,5,6,7,8,8a-oktahidronaftalin-1 il (2S,3aR,9bR)-6-hloro-9b-hidroksi-5-metil-1,2,3,3a ,5,9b-heksahidropirolo[2,3-c][2,1 ]benzoksazin-2-karboksilat (1S,2R,4aS,5S,8R,8aR)-2-(acetiloksi)-8a-hidroksi-3,8-dimetil-5-(1-metil-2 {[(2-metilfenil)metil]amino}etil)-1,2,4a,5,6,7,8,8a-oktahidronatfalin-1-il (2S,3aR,9bR)-6-hloro-9b-hidroksi-5-metil-1,2,3,3a,5,9b-heksahidropirolo[2,3-c][2,1]benzoksazin-2-karboksilat (1S,2R,4aS,5S,8R,8aR)-2-(ac^tiloksi)-8a-hidroksi-3,8-dimetil-5-(1-metil-2 {[(1S)-1-feniletil]amino}etil)-1,2,4a,5,6,7,8,8a-oktahidronaftalin-1-il (2S,3aR,9bR)-6-hloro-9b-hidroksi-5-metil-1,2,3, 3a,5,9b-heksahidropirolo[2,3-c][2,1 ]benzoksazin-2-karboksilat (1S,2R,4aS,5S,8R,8aR)-2-(acetiloksi)-5-(2-{[(3-hlorofenil)metil]amino}-1 metiletil)-8a-hidroksi-3,8-dimetil-1 ^^aAe^.S.Sa-oktahidronaftalin-l il (2S,3aR,9bR)-6-hloro-9b-hidroksi-5-metil-1, 2,3,3a,5,9b-heksahidropirolo[2,3-c][2,1 ]benzoksazin-2-karboksilat (1S,2R,4aS,5S,8R,8aR)-2-(acetiloksi)-8a-hidroksi-3,8-dimetil-5-[1-metil-2-({[2-(metiloksi)fenil]metil}amino)etil]-1,2,4a,5,6,7,8,8a-oktahidronaftalin-1 -il (2S,3aR,9bR)-6-hloro-9b-hidroksi-5-metil-1,2,3,3a,5,9b-heksahydropyrroio[2,3-c][2,1]benzoksazin-2-karboksilat (1S,2R,4aS,5S,8R,8aR)-2-(acetiloksi)-8a-hidroksi-3,8-dimetil-5-[1-metil-2-(4-piridin-2-ilpiperazin-1-il)etil]-1,2,4a,5,6,7,8,8a-oktahidronaftalin-1 -il (2S,3aR,9bR)-6-hloro-9b-hidroksi-5-metil-1,2,3,3a,5,9b-heksahidropirolo[2,3-c][2,1]benzoksazin-2-karboksilat (1S,2R,4aS,5S,8R,8aR)-2-(acetiloksi)-5-(2-{bis[2-(metiloksi)etil]amino}-1 metiletil)-8a-hidroksi-3,8-dimetil-1,2,4a,5,6,7,8,8a-oktahidronaftalin-1-il (2S,3aR,9bR)-6-hloro-9b-hidroksi-5-metil-1,2 ,3,3a,5,9b-heksahidropirolo[2,3-c][2,1]benzoksazin-2-karboksilat (IS^R^aS.SS.SR.SaRJ^^acetiloksO-Sa-hidroksi-S.S-dimetil-S^I-metil^ [(2-thien-2-ilethyf)amim^ (2S,3aR,9bR)-6-hloro-9b-hidroksi-5-metil-1,2,3,3 a,5,9b-heksahidropirolo[2,3-c][2,1 ]benzoksazin-2-karboksilat (1S,2R,4aS,5S,8R,8aR)-2-(acetiloksi)-8a-hidroksi-3,8-dimetil-5-[1-metil-2-({[4-(trifIuorometil)fenil]metil}amino)etil]-1,2,4a,5,6,7,8,8a-oktahidronaftalin-1-il (2S,3aR,9bR)-6-hloro-9b-hidroksi- 5-metil-1,2,3,3a,5,9b-heksahidropirolo[2,3-c][2,1]benzoksazin-2-karboksilat (1S,2R,4aS,5S,8R,8aR)-2-{acetiloksi)-8a-hidroksi-3,8-dimetil-5-{1-metil-2-[metil(2-([2-(metiloksi)fenil]oksi}etil)amino]etil}-1,2,4a, 5,6,7,8,8a-oktahidronaftalin-1 -il (2S,3aR,9bR)-6-hloro-9b-hidroksi-5-metil-1,2,3,3a,5,9b-heksahidropirolo[2,3-c][2,1]benzoksazin-2-karboksilat (1S,2R,4aS,5S,8R,8aR)-2-(acetiloksi)-8a-hidroksi-3,8-dimetil-5-(1-metil-2-{(1-metiletilX2-(fenilsulfonil)etillamino}etil)-1l2l4al5I6I7l8,8a-oktahidronaftalin-1-il (2S,3aR,9bR)-6-hloro-9b-hidroksi-5-metil 1,2,3,3a, 5,9b-heksahidropirolo[2,3-c][2,1 ]benzoksazin-2-karboksilat (1S,2R,4aS,5S,8R,8aR)-2-(acetiloksi)-5-{2-[(2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-2-ilmetil)(metil)amino]-1-metiletil}-8a-hidroksi-3,8-dimetil-1,2,4a,5,6,7,8,8a-oktahidronatfalin-1 -il (2S,3aR,9bR)-6-hloro-9b-hidroksi-5-metil-1,2,3,3a,5,9b-heksahidropirolo[2,3-c][2,1]benzoksazin-2-karboksilat (1S,2R,4aS,5S,8R,8aR)-2-(acetiloksi)-8a-hidroksi-3,8-dimetil-5-[1-metil-2-(4 {[2-(metiloksi)fenil]metil}piperazin-1 -il)etil]-1,2,4a,5,6,7,8, 8a-oktahidronaftalin-1 -il (2S,3aR,9bR)-6-hloro-9b-hidroksi-5-metil 1,2,3,3a,5,9b-heksahidropirolo[2,3-c][2,1]benzoksazin-2-karboksilat (1Sl2R,4aS,5S,8R,8aR)-2-(acetiloksi)-5-{2-[4-(1,lHdimetiletil)pipeirdin-1-il] 1-metiletil}-8a-hidroksi-3,8-dimetil-1,2,4a,5,^^ (2S,3aR,9bR)-6-hloro-9b-hidroksi-5-metil-1,2,3,3a,5,9b-heksahidropirolo[2,3-c][2,1] benzoksazin-2-karboksilat (IS^R^aS.SS.SR.SaRJ^-CacetiloksO-Sa-hidroksi-S.S-dimetil-S-fl-metil^^-[(fenilmetil)oksi]piperidin-1 -il}etil)-1 ^^a^ej^Sa-oktahidronaftalin-l -il (2S,3aR,9bR)-6-hloro-9b-hidroksi-5-metil-1,2,3,33,5,9b-heksahidropirolo[2,3-c][2,1]benzoksazin-2-karboksilat (1S,2R,4aS,5S,8R,8aR)-2-(acetiloksi)-5-[2-[7,8-bis(metiloksi)-3,4 dihidroizohinolin-2(1 H)-il]-1-metiletil}-8a-hidroksi-3,8-dimetil-1,2,4a,5,6,7,8,8a-oktahidronatfalin-1 -il (2S,3aR,9bR)-6-hloro-9 b-hidroksi-5-metil-1,2,3,3a,5,9b-heksahidropirolo[2,3-c][2,1]benzoksazin-2-karboksilat (1S,2R,4aS,5S,8R,8aR)-2-(acetiloksi)-8a-hidroksi-3,8-dimetil-5-[1-metil-2-(metil{[4-(metiloksi)fenil]metil}amino)etil]-1,2,4a,5,6,7,8,8a-oktahidronaftalin-1^^ (2S,3aR,9bR)-6-hloro-9b-hidroksi- 5-metil-1,2,3,3a,5,9b-heksahidropirolo[2,3-c][2,1 ]benzoksazin-2-karboksilat (1S,2R,4aS,5S,8R,8aR)-2-(acetiloksi)-5-(2-{4-[(etiloksi)karbonil]-1,4-diazepan-1-il}-1-metiletil)-8a-hidroksi-3,8-dimetil-1,2,4a,5,6,7,8,8a-oktahidronaftalin-1-il (2S,3aR,9bR)-6-hloro-9b-hidroksi- 5-metil-1,2,3,3a, 5,9b-heksahidropirolo[2,3-c][2,1 ]benzoksazin-2-karboksilat (1S,2R,4aS,5S,8R,8aR)-2-(acetiloksi)-8a-hidroksi-3,8-dimetil-5-{1-metil-2-[4-(fenilmetil)-1,4-diazepan-1-il]etil}-1,2,4a,5,6,7,8,8a-oktahidronaftalin1-il (2S,3aR,9bR)-6-hloro-9b-hidroksi-5-metil-1,2,3,3a,5,9b-heksahidropirolo[2,3-c][2,1]benzoksazin-2-karboksilat

(1 S,2R,4aS, 5S,8R,8aR)-5-{2-[acetil(etil)amino]-1 -metiletil}-2-(acetiloksi)-Sa-hidroksi-S.S-dimetil-l^^a^.ej.S.Sa-oktahidronaftalin-l-il (2S,3aR,9bR)-6-hlooro-9b-hidroksi-5-metil-1,2,3,3a,5,9b - heksahidropirolo[2,3-c][2,1 ]benzoksazin-2-karboksilat (IS^R^aS.SS.SR.SaRJ-S^-CacetiKciklopropiOaminol-l-metiletil}^ (acetiloksi)-8a-hidroksi-3,8-dimetil-1,2,4a,5,6,7,8,8a<)ktahidronatfalin-1-il (2S,3aR,9bR)-6-hloro-9b-hidroksi-5-metil-1,2,3,3 a,5,9b-heksahidropirolo[2,3-c][2,1]benzoksazin-2-karboksilat (1S,2R,4aS,5S,8R,8aR)-2-(acetiloksi)-5-(2 {ciklopropil[(metiloksi)kartonil]aminoV1-metiletil)-8a-hidroksi-3,8-dimetil-1,2,4a,5,6,7,8,8a-oktahidronaftalin-1 -il (2S,3aR,9bR)-6-hloro-9b-hidroksi-5-metil-1,2,3,3a,5,9b-heksahidropirolo[2,3-c][2,1 ]benzoksazin-2 karboksilat (1S,2R,4aS,5S,8R,8aR)-2-(acetiloksi)-5-(2-[etil[(metiloksi)kart)onil]amino}-1-metiletil)-8a-hidroksi-3,8-dimetil-1 ^^a.S.e^.S.Sa-oktahidronaftalin-l-il (2S,3aR,9bR)-6-hloro-9b-hidroksi-5-metil-1,2,3,3a,5,9b-heksahidropirolo[2,3-c] [2,1]benzoksazin-2-karboksilat (1S,2R,4aS,5S,8R,8aR)-2-(acetiloksi)-5-(2-{[(2,5-dihlorofenil)metil]amino}-1-metiletil)-8a-hidroksi-3,8-dimetil-1,2,4a,5,6,7,8,8a-oktahidronaftalin1-il (2S,3aR,9bR)-6-hloro-9b-hidroksi-5-metil-1,2,3,3a,5,9b-heksahidropirolo[2,3-c][2,1 ] benzoksazin-2-karboksilat (1S,2R,4aS,5S,8R,8aR)-2-(acetiloksi)-5-(2-{[(3,5-dihlorofenil)metil]amino} 1-metiletil)-8a-hidroksi-3,8-dimetil-1,2,4a, 5,6,7,8,8a-oktahidronaftalin1-il (2S,3aR,9bR)-6-hloro-9b-hidroksi-5-metil-1,2,3,3a,5,9b-heksahidropirolo[2,3-c][2,1]benzoksazin-2-karboksilat (1S,2R,4aS,5S,8R,8aR)-2-(acetiloksi)-5-(2-{ciklopropil[(etilamino)kait)onil]amino}-1-metiletil)-8a-hidroksi-3,8-dimetil-1,2,4a,5,6,7,8,8a-oktahidronaftalin-1-il (2S,3aR,9bR)-6-hloro-9b-hidroksi-5- metil-1,2,3,3a,5,9b-heksahidropirolo[2,3-c][2,1]benzoksazin-2-karboksilat (1S,2R,4aS,5S,8R,83R)-2-(3cetiloksi)-8a-hidro^^ [metil(fenilmetil)amino]etil}-1,2,4a,5,6,7,8,8a-oktahidronafta (2S,3aR,9bR)-6-hloro-9b-hidroksi-5-metil-1,2,3,3a,5,9b-heksahidropirolo[2,3-c][2,1 ]benzoksazin-2-karboksilat (IS^R^aS.SS.SR.SaRJ^-CacetiloksO-Sa-hidroksi-S.S-dimetil-S-ll-metil^-^-(fenilmetil)piperazin-1-il]etil}-1 ,2,4a,5,6,7,8,8a-oktahidronaftalin-1-il (2S,3aRI9bR)-6-hloro-9b-hidroksi-5-metil-1,2,3,3a,5,9b-heksahidropirolo[2,3-c][2,1 ]benzoksazin-2-karboksilat (1S,2R,4aS,5S,8R,8aR)-2-(acetiloksi)-8a-htf^^ metilpiperidin-l-iOetilJ-l^^a.S.e.Z.S.Sa-oktahidronaftalin-l-il (2S,3aR,9bR)-6-hloro-9b-hidroksi-5-metil-1,2,3,33,5,9b-heksahidropirolo[2,3-c][2,1 ]benzoks3zin-2-k3rboksil3t

(1 S,2R,4aS,5S,8R,83R)-2-(3cetiloksi)-83-hidroksi-3,8-dimeti! -5-[1 -metil-2-(4-pirimidin-2-ilpiper3zin-1-il)etil]-1,2,43,5,6,7,8,8a-okt3hidron3tf3lin-1-il (2S,33R,9bR)-6-hloro-9b-hidroksi-5-metil-1 ,2,3,33,5,9b-heksahidropirolo[2,3-c][2,1]benzoksazin-2-karboksil3t (1S,2R,43S,5S,8R,83R)-2-(3cetiloksi)-8a-hidroksi-3, 8-dimetil-5-(1 -metil-2 {metil[2-(feniloksi)etil]3mino}etil)-1,2,4a,5,6,7,8,8a-okt3hidronaft3lin 1-i) (2S,3aR,9bR)-6-hloro-9b-hidroksi-5-metil- 1,2,3,3a,5,9b-heksahidropirolo[2,3-c][2,1]benzoksazin-2-karboksilat (1S,2R,4aS,5S,8R,83R)-2-(3cetiloksi)-8a-hidroksi-3,8-dimetil-5-[1-metil-2-tiomorfolin-4-iletil]-1,2,4a,5,6,7,8,8a-oktahidronaftalin-1-il (2S,3aR,9b-R)-6-hloro-9b-hidroksi-5-metil-1,2,3,3a,5,9b-heksaidropirolo[2,3-c] [2,1 ]benzoksazin-2-karboksilat (1S,2R,4aS,5S,8R,8aR)-2-(acetiloksi)-5-{2-[cikloheksil(metil)amino]-1-metiletilVSa-hidroksi-S.S-dimetil-l^^a.S.e.Z.S.Sa-oktahidronaftalin-l-il (2S,3aRl9b-R)-6-hloro-9b-hidroksi-5-metil-1,2,3,3a ,5,9b-heksahidropirolo[2,3-c][2,1]benzoksazin-2-karboksilat (1S,2R,4aS,5S,8R,8aR)-2-{acetiloksi)-8a-hidroksi-3,8-dimetil -5-{1-metil-2-[metil(piridin-2-ylmetil)am (2S, 3aR, 9b-R)-6-hloro-9b-hidroksi-5-metil-1,2,3,3a,5,9b-heksahidropirolo[2,3-c][2,1]benzoksazin-2-karboksilat (1S,2R,4aS,5S,8R,8aR)-2-(acetiloksi)-5-[2-(3,6-dihidropiridin-1(2H)-il)-1-metiletil]-8a-hidroksi-3,8-dimetil-1,2,4a,5,6,7,8,8a-oktahidronatfalin-1-il (2S,3aR,9b-R)-6-hloro-9b-hidroksi-5-metil-1,2,3,3a,5,9b-heksahidropirolo[2,3-c][2,1 ]benzoksazin-2-karboksilat (1S,2R,4aS,5S,8R,8aR)-2-(acetiloksi)-8a-hidroksi-3,8-dimetil-5-(1-metil-2 {[feniKpiridin-S-ilJmetilJaminoJetiO-l^^a.S.ej.S.Sa-oktahidronaftah (2S, 3aR, 9b-R)-6-hloro-9b-hidroksi-5-metil-1,2,3', 3a,5,9b-heksahidropirolo[2,3-c][2,1]benzoksazin-2-karboksilat (1S,2R,4aS,5S,8R,8aR)-2-(acetiloksi)-8a-hidroksi-3,8-dimetil-5-{1-metil-2-[4-(2-feniletil)piperazin-1-ii]etil}-1,2,4a,5,6,7,8,8a-oktahidronatfalin-1-il (2S,3aR,9b-R)-6-hloro-9b-hidroksi-5-metil-1,2,3,3a,5,9b-heksahidropirolo[2,3-c][2,1]benzoksazin-2-karboksilat (1S,2R,4aS,5S,8R,8aR)-2-(acetiloksi)-5-{2-[4-(1,3-benzodioksol-5-ilmetil)piperazin-1-il]-1-metiletil}-8a-hidroksi-3,8-dimetil - 1,2,4a,5,6,7,8,8a-oktahidronaftalin-1-il (2S,3aR,9b-R)-6-hloro-9b-hidroksi-5-metil-1,2,3,3a, 5,9b-heksahidropirolo[2,3-c][2,1]benzoksazin-2-karboksilat (1S,2R,4aS,5S,8R,8aR)-2-(acetiloksi)-8a-hidroksi-3,8-dimetil-5-(1-metil-2-{4-[3-(metiloksi)fenil]piperazin-1 -il}etil)-1,2,4a,5,6,7,8,8a-oktahidronaftalin-1 -il (2S, 3aR, 9b-R)-6-hloro-9b-hidroksi-5-metil-1,2,3,3a, 5,9b-heksahidropirolo[2,3-c][2,1]benzoksazin-2-karboksilat (1S,2R,4aS,5S,8R,8aR)-2-(ac^tiloksO^ 1 -il)-1 -metiletil]-8a-hidroksi-3,8-dimetil-1 ^^a.S.ej.S.Sa-oktahidronatfalin-l -il (2S,3aR,9b-R)-6-hloro-9b-hidroksi-5-metil-1,2,3,3a,5,9b-heksahidropirolo[2,3-c][2,1 ]benzoksazin-2-karboksilat (1S,2R,4aS,5S,8R,8aR)-2-(acetiloksi)-8a-hidroksi-3,8-dimetil-5-(1-metil-2-{4-[2-(metiloksi)fenil]piperazi^ (2S,3aR,9b-R)-6-hloro-9b-hidroksi-5-metil-1,2,3,3a,5,9b-heksahidropirolo[2,3-c][2,1 ]benzoksazin-2-karboksilat

(1 S^R^aS.SS.SR.SaRJ^KacetiloksiJ-S^-^-Cfuran^-ilmetiOpiperidin-l -NJ-1 - metiletilVSa-hidroksi-S.S-dimetil-l^^a.S.e^.S.Sa-oktahidronaftalin-l-il (2S,3aR,9b-R)-6-hloro-9b-hidroksi-5-rTietil-1,2,3,3a,5,9b-heksahidropirolo[2,3-c][2,1] benzoksazin-2-karboksilat (1S,2R,4aS,5S,8R,8aR)-2-(acetiloksi}-8a-hidroksi-3,8-dimetil-5-(1-metil-2-{4-[(3-metirfenil)metil^ (2S,3aR,9b-R)-6-hloro-9b-hidroksi- 5-metil-1, 2,3,3a,5,9b-heksahidropirolo[2,3-c][2,1 ]benzoksazin-2-karboksilat (1S,2R,4aS,5S,8R,8aR)-2-(acetiloksi)-542-[(2,2-dimetilpropanoil)(etil)amino]-1-metiletilVSa-hidroksi-S.S-dimetil-l^^a.S.e.Z.S.Sa-oktahidronaftalin-l-il (2S,3aR,9b-R)-6-hloro-9b-hidroksi-5-metil-1)2,3,3a,5,9b-heksahidropirolo[2,3-c][2,1 ]benzoksazin-2-karboksilat (1S,2R,4aS,5S,8R3aR)-2-(acetiloksi)-8a-hidroksi-3,8-dimetil-5-{1-metil-2-[metil (propanoil)amino]etil}-1 ,2,4a A6JA8a-oktahidronaftalin-1-il (2S,3aR,9b-R)-6-hloro-9b-hidroksi-5-metil-1,2,3,3a, 5,9b-heksahidropirolo[2,3-c][2,1 ]benzoksazin-2-karboksilat (1S,2R,4aS,5S,8R,8aR)-2-(acetiloksi)-8a-hidroksi-3,8<iimetil-5-{1-metil-2-[(1 -metiletil)(propanoil)amino]etil}-1,2,4a,5,6,7,8,8a-oktahidronaftalin-1 -il (2S,3aR,9b-R)-6-hloro-9b-hidroksi-5-metil- 1,2,3,3a,5,9b-heksahidropirolo[2,3-c][2,1 ]benzoksazin-2-karboksilat (1S,2R,4aS,5S,8R,8aR)-2-(acetiloksi)-5-{2-[(2,2-dimetilpropanoil)(1-metiletil)amino]-1-metiletil}-8a-hidroksi-3,8-dimetil-1,2,43,5,6,7,8,88-oktahidrori3ft3lin-1 -il (2S,33R,9b-R)-6-hloro-9b-hidroksi-5-metil-1,2,3,33,5,9b-heks3hidropirolo[2,3-c][2,1]benzokS3zin-2-k3rboksil3t

(1 S,2R,43S,5S,8R,83R)-2-(3cetiloksi)-83-hidroksi-3,8-dimetil -5-(1 -metil-2-{(1-metiletj|)[(metiloksi)acetil]3mino}etil)-1,2,4a, 5,6, 7,8, 8a-oktahidronaftalin-1-il (2S,3aR,9b-R)-6-hloro-9b-hidroksi-5-metil-1,2,3,3a,5,9b-heksahidropirolo[2,3-c][2,1 ]benzoks3zin-2-k3rboksil3t (1S,2R,43S,5S,8R,83R)-2-(3cetiloksi)-5-{2-[[(2-hlorofenil)metil](prop3noil)amino]-1-metiletil}-8a-hidroksi-3,8-dimetil-1,2,43,5,6,7,8,83-okt3hidron3tf3lin-1 -il (2S,33R,9b-R)-6-hloro-9b-hidroksi-5-metil-1,2,3,33,5,9b-heks3hidropirolo[2,3-c][2,1]benzoks3zin-2-karboksilat (1S,2R,4aS,5S,8R,8aR)-2-(acetiloksi)-5-(2-[[(2 hlorofenil)metjl][(metiloksi)acetil]aminoV1-metiletil )-8a-hidroksi-3,8-dimetil-1,2,4a,5,6,7,8,8a-oktahidronatfalin-1 -il (2S,3aR,9b-R)-6-hloro-9b-hidroksi-5-metil-1,2,3,3a,5,9b-heksahidropirolo[2,3-c][2,1]benzoksazin-2-karboksilat (1S,2R,4aS,5S,8R,8aR)-5-(2-{3cetil-[(2-metilfenil)metil]3mino}-1-metiletil)-2-(acetiloksi)-8a-hidroksi-3,8-dimetil-1,2,4a,5,6,7,8,8a-oktahidronatfalin-1-il (2S,3aR,9b-R)-6-hloro-9b-hidroksi-5-metil-1,2,3,33,5,9b-heks3hidropirolo[2,3-c][2,1]benzoksazin-2-karboksilat (1S,2R,4aS,5S,8R,8aR)-2-(acetiloksi)-8a-hidroksi-3,8<limetil-541-metil-2-[[(2-metilfenil)metil](propanoil)amino]etil}-1,2,4a,5,6,7,8,8a-oktahidronaftalin-1-il (2S,3aR,9b-R)-6-hloro-9b-hidroksi-5-metil-1,2,3,3a,5,9b-heksahidropirolo[2,3-c][2,1 ]benzoksazin-2-karboksilat (1S,2RI4aS,5Sl8Rl8aR)-2-(aertiloksi)-8a-hidroksi-3,8KJimetil-5-(1-metil-2-{[(metiloksi)acetil][(2-met^ oktahidronaftalin-1-il (2S,3aR,9b-R)-6-hloro-9b- hidroksi-5-metil-1,2,3,3a,5,9b-heksahidropirolo[2,3-c][2,1 ]benzoksazin-2-karboksilat (1S,2R,4aS,5S,8R,8aR)-2-(acetiloksi)-5-[2-(4^[(4-fluorofenil)metil]oksi}piperidin-1 -il)-1 -metiletil]-8a-hidroksi-3,8-dimetil-1,2,4a,5,6,7,8,8a-oktahidronatfalin-1 -il (2S,3aR,9b-R)-6-hloro-9b-hidroksi-5-metil-1,2,3,3a,5,9b-heksahidropirolo[2,3-c][2,1 ]benzoksazin-2-karboksilat (1S,2R,4aS,5S,8R,8aR)-2-(acetiloksi)-5-(2-{4-[(4-hlorofenil)metil] piperazin 1-il}-1-metiletil)-8a-hidroksi-3,8-dimetil-1,2,4a, 5,6,7,8,8a-oktahidronaftalin-1-il (2S,3aR,9b-R)-6-hloro-9b-hidroksi- 5-metil-1,2,3,3a,5,9b-heksahidropirolo[2,3-c][2,1 ]benzoksazin-2-karboksilat (1S,2R,4aS,5S,8R,8aR)-2-(acetiloksi)-5-[2-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-1 metiletil]-8a-hidroksi-3,8-dimetil-1,2,4a,5,6,7,8,8a-oktahidronaftalin-1-il (2S,3aR,9b-R)-6-hloro-9b-hidroksi-5-metil- 1,2,3,3a,5,9b-heksahidropirolo[2,3-c][2,1 ]benzoksazin-2-karboksilat (1S,2R,4aS,5S,8R,8aR)-2-(acetiloksi)-542-[(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il] 1-metiletilV8a-hidroksi-3,8-dimetil-1,2,4a,5,6,7,8,8a-oktahidronatfalin-1-il (2S,3aR,9b-R)-6-hloro-9b-hidroksi-5-metil1-1,2,3,3a,5,9b-heksahidropirolo[2,3-c][2,1 ]benzoksazin-2-karboksilat (1S,2R,4aS,5S,8R,8aR)-2-(acetiloksi)-8a-hidraksi-3,8-dimetil-5-{1-metil-2-[metil(3,3,3-trifluoropro^ (2S,3aR,9b-R)-6-hloro-9b-hidroksi-5-metil-1,2,3,3a,5,9b-heksahidropirolo[2,3-c][2,1 ]benzoksazin-2-karboksilat (1S,2R,4aS,5S,8R,8aR)-2-(aceti!oksi)-8a-hidroksi-3,8-dimetil-5-{1-metil-2-[[(2-metilfenil)metil](3,3,34rifluoropropanoil)amino]etil}-1,2,4a,5,6,7,8,8a-oktahidronaftalin-1 -il (2S,3aR,9b-R)-6-hloro-9b-hidroksi-5-metil-1,2,3,3a,5,9b-heksahidropirolo[2,3-c][2,1]benzoksazin-2-karboksilat (1SI2RI4aSl5SI8R,8aR)-2-(acetiloksi)-8a4iidroksi-3,8-dimetil-5-(1-metil-2-{4 [(4-metilfenil)metil]piperazi^ (2S,3aR,9b-R)-6-hloro-9b-hidroksi- 5-metil-1,2,3,3a,5,9b-heksahidropirolo[2,3-c] [2,1 ]benzoksazin-2-karboksilat (1S,2R,4aS,5S,8R,8aR)-2-(acetiloksi)-8a-hidroksi-3,8-dimetil-5-(1-metil-2-{4-[6-(metiloksi)pyridazin-3-il]piperazin-1-il}etil}-1,2,4a,5,6,7,8,8a-oktahidronattalin-1- il(2S,3aR,9b-R)-6-hloro-9b-hidroksi-5-metil-1,2l3,3a,5,9b-h^ c][2,1 ]benzoksazin-2-karboksilat (1S,2R,4aS,5S,8R,8aR)-2-(acetiloksi)-5-[2-[4-(6-hloropirazin-2-il)piperazin-1 il]—1 -metiletil}-8a-hidroksi-3,8-dimetil-1,2,4a,5,6,7,8,8a-oktahidronaftalin-1 -il (2S,3aR,9b-R)-6-hloro-9b-hidroksi-5- metil-1,2,3,3a,5,9b-heksahidropirolo[2,3-c][2,1] benzoksazin-2-karboksilat

(1 S,2R,4aS,5S,8R,8aR)-2-(acetiloksi)-5-{2-[4-(6-hloropiridin-2-il)piperazin-1 il]-1 - metiletilVSa-hidroksi-S.S-dimetiM^^a.S.ej.S.Sa-oktahidronaftalin-l-il (2S,3aR,9b-R)-6-hloro-9b-hidroksi-5- metil-1,2,3,3a,5,9b-heksahidropirolo[2,3-c][2,1 ]benzoksazin-2-karboksilat (IS^R^aS.SS.SR.SaR^-CacetiloksO-Sa-hidroksi-S.S-dimetil-S-tl-metil^^-fenilpiperazin-1-il)etil]-1,2,4a,5,6,7,8,8a-oktahidronaftalin-1-il (2S,3aR,9b-R)-6-hloro-9b-hidroksi-5-metil-1,2,3,3a, 5,9b-heksahidropirolo[2,3-c][2,1]benzoksazin-2- karboksilat (1S,2R,4aS,5S,8R,8aR)-2-(acetiloksi)-5-{2-[4-(cikloheksilmetil)piperazin-1-il]-1-metiletil}-8a-hidroksi-3,8-dimetil-1,2,4a,5,6,7,8,8a-oktahidronatfalin-1-il (2S,3aR,9b-R)-6-hloro-9b-hidroksi-5-metil-1-1,2,3,3a,5,9b-heksahidropirolo[2,3-c][2,1 ]benzoksazin-2-karboksilat (1S,2R,4aS,5S,8R,8aR)-2-(aretiloksi)-8a-hidro^ (1,3-tiazol-2-il)piperazin-1-il]etil}-1,2,4a,5,67,8,8a-oktahidronatfalin-1-il (2S,3aR,9b-R)-6-hloro-9b-hidroksi-5-metil-1,2,3l3a)5,9b-heksahidropirolo[^ c][2,1 ]benzoksazin-2-karboksilat (1S,2R,4aS,5S,8R,8aR)-2-(acetiloksi)-542-[4-(3-hloropiridin-2-il)-piperazin-1 il]-1-metiletil}-8a-hidroksi-3,8^ (2S,3aR,9b-R)-6-hloro-9b-hidroksi-5- metil-I^.S.Sa.S.Đb-heksahidropirolop.S-c][2,1 ]benzoksazin-2-karboksilat (IS^R^aS.SR.SR.SaRJ^^acetiloksO-Sa-hidroksi-S.S-dimetil-S-CI-metil^-okso-2-[(fenilmetil)amino]etilV1,2,4a,5,6J,8,8a<)ktahidronaftalin-1-il (2S,3aR,9b-R)-6-hloro-9b-hidroksi-5-metil-1,2,3, 3a,5,9b-heksahidropirolo[2,3-c][2,1 ]benzoksazin-2-karboksilat (1S,2R,4aS,5R,8R,8aR)-2-(acetiloksi)-542-[[(2-hlorofenil)metil](metiO^ metil-2-oksoetil}-8a-hidroksi-3,8-d^ (2S,3aR,9b-R)-6-hloro-9b-hidroksi-5-metil-1,2,3,3a,5,9b-heksahidropirolo[2,^ c][2,1 ]benzoksazin-2-karboksilat

(1 Sl2Rl4aSl5Sl8Rl8aR)-8a-hidroksi-3I8-dimetil-6-(1 -metiletil )-2-{[(fenilamino)karbonil]oksi}-1,2,4a,5,6J,8,8aHDktahidronaftalin-1-il (2S,3aR,9b-R)-6-hloro-9b-hidroksi-5-metil-1,2,3,3a,5,9b-heksahidropirolo[2I^ c][2,1 ]benzoksazin-2-karboksilat (1S,2R,4aS,5S,8R,8aR)-2-(acetiloksi)-5-[2-(cikloheptilarriino)-1-metiletil]-8a-hidroksi-3,8-dimetil-1,2,4a,5,6,7,8,8a-oktahidronaftalin-1 -il (2S,3aR,9b-R)-6-hloro-9b-hidroksi-5-metil-1,2,3,3a,5,9b-heksahidropirolo[2,3-c][2,1]benzoksazin-2-karboksilat (1S,2R,4aSl5S,8R,8aR)-2-(acetiloksi)-5-(2-[4-(2-hloropirimidin-4-il)piperazin-1-il]-1-metiletil}-8a-hidro (2S,3aR,9b-R)-6-hloro-9b-hidroksi- 5-metil-1,2,3,3a,5,9b-heksahidropirolo[2,3-c][2,1 ]benzoksazin-2-karboksilat (1S,2R,4aS,5S,8R,8aR)-2-(acetiloksi)-5-{2-[4-(5-hloropiridin-2-il)piperazin^ metiletil}-8a-hidroksi-3,8-dimetil-1,2,4a,5,6,7,8,8a-oktahidronatfalin-1-il (2S,3aR)9b-R)-6-hloro-9b-hidroksi-5-metil-1,2,3,3a,5,9b-heksahidropirolop c][2,1 ]benzoksazin-2-karboksilat (1S,2R,4aS,5S,8R,8aR)-2-(acetiloksi)-5-{2-[4-(5-hloropirazin-2-il)piperazin-1 -metiletil}-8a-hidroksi-3,8-dimetil-1,2,4a,5,6,7,8,8a-oktahidronaftalin-1 -il (2S,3aR,9b-R)-6-hloro-9b-hidroksi-5- metil-I^.S.Sa.S.gb-heksahidropirolop.S-c][2,1 ]benzoksazin-2-karboksilat (1S,2R,4aS,5S,8R,8aR)-2-(acetiloksi)-5-{2-[4-(4-hlorofenil)piperazin-1-il]-1 metiletilJ-Sa-hidroksi-S.S-dimetil-l ,2,4a A6,7,8,8a-oktahidronatfalin-1-il (2S,3aR,9b-R)-6-hloro-9b-hidroksi-5-metil -1,2,3,3a,5,9b-heksahidropirolo[2,3-c][2,1 ]benzoksazin-2-karboksilat (1S,2R,4aS,5S,8R,8aR)-2-(acetiloksi)-8a-hidroksi-3,8-dimetil-5-{1-metil-2-[4-(4-metilfenil)piperazin-1-il]etil}-1,2,4a,5,6,7,8,8a-oktahidronaftalin-1-il (2S,3aRl9b-R)-6-hloro-9b-hidroksi-5-metil-1,2,3,3a,5,9b-heksahidropirolo[2,3-c][2,1 ]benzoksazin-2-karboksilat (1S,2R,4aS,5S,8R,8aR)-2-(acetiloksi)-5-(2-[4-(2-hlorofenil)piperazin-1-il]-1 rnetiletil}-8a-hidroksi-3,8-dimetil-1,2,4a,5,6,7,8,8a-oktahidronaftalin-1-il (2S,3aRl9b-R)-6-hloro-9b-hidroksi-5-metil-1,2,3,3a,5,9b-heksahidropirolo[2,3-c][2,1 ]benzoksazin-2-karboksilat (IS^R^aS.SS.SR.SaRJ^-CacetiloksO-Sa-hidroksi-S.S-dimetil-S-CI-metil^^ [3-(trifluorometil)fenil]piperazin-1-il}etil)-1,2,4a,5,67,8,8a-oktahidron (2S,3aR,9b-R)-6-hloro-9b-hidroksi-5-metil-1,2,3,3a,5,9b-heksahidropirolo[2,3-c][2,1 ]benzoksazin-2-karboksilat (1S,2R,4aS,5S,8R,8aR)-2-(acetiloksi)-8a-hidroksi-3,8-dimetil-5-(1-metil-2-[4-[4-(metiloksi)fenil]piperazin-1-il}etil)-1,2,4a,5,67,8,8a-oktahidronaftalin-lH (2S,3aR,9b-R)-6-hloro-9b-hidorksi-5-metil-1,2,3,3a,5,9b-heksahidropirolo[2,3-c][2,1 ]benzoksazin-2-karboksilat (1S,2R,4aS,5S,8R,8aR)-2-(acetiloksi)-8a-hidroksi-3,8-dimetil-5-(1-metil-2-{4-[2-(trifluorometil)fenil]piperazin-1-il}etil}-1,2,4a,5,6,7,8,8a-oktahidronaftalin-1-il (2S,3aR)9b-R)-6-hloro-9b-hidroksi-5-metil-1)2,3,3a,5,9b-heksahidropirolo[2,3-c][2,1 ]benzoksazin-2-karboksilat (1S,2R,4aS,5S,8R,8aR)-2-(acetiloksi)-8a-hidroksi-3,8-dimetil-5-(1-metil-2-{4-[4-(trifluorometil)piri^^ oktahidronatfalin-1-il (2S,3aR,9b-R)-6-hloro- 9b-hidroksi-5-metil-1,2,3,3a, 5,9b-heksahidropirolo[2,3-c][2,1 ]benzoksazin-2-karboksilat

(1 S,2R,4aS,5S,8R,8aR)-2-(acetiloksi)-5-{2-[4-(2-fluorofenii)piperazin-1 -il]-1 - metiletil}-8a-hidroksi-3,8-dimetil-1,2,4a,5,6,7,8,8a-oktahidronaftalin-1-il (2S,3aR,9b-R)-6-hloro-9b-hidroksi-5-metil-1,2,3,3a,5,9b-heksahidropirolo[2,3-c][2,1 ]benzoksazin-2-karboksilat (1S,2R,4aS,5S,8R,8aR)-2-(acetiloksi)-8a-hidroksi-3,8-dimetil-541-metil-2-[4-(6-metilpiirdin-2-il)piperazin-1-il]etil}-1,2,4a,5,6,7,8,8a-oktahidronaftalin-1-il (2S,3aR,9b-R)-6-hloro-9b-hidroksi-5-metjl-1,2,3,3a,5,9b-heksahidr^ c][2,1 ]benzoksazin-2-karboksilat (1S,2R,4aS,5S,8R,8aR)-2-(acetiloksi)-5-[2-[4-(4-fluorofenil)piperazin-1-il]-1 metiletilV8a-hidroksi-3,8-dimetil-1,2,4a,5,6,7,8,8a-oktahidronatfalin-1-il (2S,3aR,9b-R)-6-hloro-9b-hidroksi-5-metil-1,2,3,3a,5,9b-heksahidropirolo[2,3-c][2,1 ]benzoksazin-2-karboksilat (1S,2R,4aS,5S,8R,8aR)-2-(acetiloksi)-8a-hidroksi-3,8-dimetil-5-{1-metil-2-[4-(1,3-tiazol-2-ilkarbonil)piperazin-1-il]etil}-1,2,4a,5,6,7,8,8a-oktahidronatfalin-1-il (2S,3aR,9b-R)-6-hloro-9b-hidroksi-5-metil-1,2,3,3a,5,9b-heksahidropirolo[2,3-c][2,1 ]benzoksazin-2-karboksilat (1S,2R,4aS,5S,8R,8aR)-2-(acetiloksi)^ [(3-fenilpropil)oksi]piperidin-1-il}etil)-1,2,4a,5,6,7,8,8a-oktahidronaft^ (2S,3aR,9b-R)-6-hloro-9b-hidroksi-5-metil-1 ,2,3,3a,5,9b-heksahidropirolo[2,3-c][2,1 ]benzoksazin-2-karboksilat (1S,2R,4aS,5S,8R,8aR)-2-(acetiloksi)-8a-hidroksi-3,8-dimetil-5-(1-metil-2-{4-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]piperazin-1-il}etil)-1,2,4a,5,6,7,8,8a-oktahidronaftalin-1 -il (2S,3aR,9b-R)-6-hloro-9b -hidroksi-5-metil-1,2,3,3a,5,9b-heksahidropirolo[2,3-c][2,1 ]benzoksazin-2-karboksilat

(1 S,2R,4aS,5S,8R,8aR)-2-(acetiloksi)-8a-hidroksi-3,8-dimetil- 5-{1 -metil-2-[4-(fenilmetil)piperidin-1-il]etil}-1,2,4a,5,8,7,8,8a-oktahidronaftalin-1-il (2S,3aR,9b-R)-6-hloro-9b-hidroksi-5-metil-1,2,3,3a,5,9b-heksahidropirolo[2,3-c][2,1 ]benzoksazin-2-karboksilat (IS^R^aS.SS.SR.SaRJ^-CacetiloksO-Sa-hidroksi-S.S-dimetil-S-CI-metil^^-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]piperazin-1-il}etil)-1,2,4a,5,6,7,8,8a-oktahidronatfalin-1-il (2S,3aRl9b-R)-6-hloro-9b4iidroksi-5-metil-1,2,3,3a,5,9b-heksahidropirolo[2,3-c][2,1]benzoksazin-2-karboksilat (1S,2R,4aS,5S,8R,8aR)-2-(acetiloksi)-8a-hidroksi-3,8-dimetil-5-(1-metil-2-{4-[3-(trifluorometil)fenil]piperidin-1 -il}etil)-1,2,4a,5,6,7,8,8a-oktahidronatfalin-1 -il (2S,3aR,9b-R)-6-hloro-9b-hidroksi-5-metil-1,2,3,3a,5,9b-heksahidropirolo[2,3-c][2,1 ]benzoksazin-2-karboksilat (1S,2R,4aS,5S,8R,8aR)-2-(acetiloksi)-8a-hidroksi-3,8-dimetil-5-[1-rnetil-2-(4-{[3-(trifluorometil)fenil]metil) piperazin-1-il)etil]-1,2,4a,5,6,7,8,8a-oktahidronaftalin-1 -il (2S,3aR,9b-R)-6-hloro- 9b-hidroksi-5-metil-1,2,3,3a,5,9b-heksahidropirolo[2,3-c][2,1]benzoksazin-2-karboksilat (1S,2R,4aS,5S,8R,8aR)-2-(acetiloksi)-5-(2-{4-[({3-[(etiloksi)karbonil]phenil}metil)oksi]piperidin-1-il}-1-metiletil)-8^ 1,2,4a,5,6,7,8,8a-oktahidronatfalin-1 -il (2S,3aR,9b-R)-6-hloro-9b-hidroksi-5-metil-1,2,3,3a,5,9b-heksahidropirolo[2,3-c][2,1 ]benzoksazin-2-karboksilat (1S,2R,4aS,5S,8R,8aR)-2-(acetiloksi)-5-{2-[4-(1,3-benzoksazol-2-il)pipeirdin-1-il]-1-metiletilV83-hidroksi-3,8-d^^^ (2S,3aR,9b-R)-6-hloro-9b-hidroksi-5-metil-1,2,3,3a, 5,9b-heksahidropirolo[2,3-c][2,1 ]benzoksazin-2-karboksilat (1S,2R,4aS,5S,8R,8aR)-2-(acetiloksi)-5-[2-(4-{[3,5-bis(trifluorometil)fenil]metil}piperazin-1-il)-1-metiletil]-8a-hidroksi-3,8 1,2,4a,5,6,7,8,8a-oktahidronattalin-1 -il (2S,3aR,9b-R)-6-hloro-9b-hidroksi-5-metil-1,2,3,3a,5,9b-heksahidropirolo[2,3-c][2,1]benzoksazin-2-karboksilat (1S,2R,4aS,5S,8R,8aR)-2-(acetiloksi)-8a-hidroksi-3,8-dimetil-5-(1-metil-2-{4-[2-(metiloksi)fenil]piperidin-1 -il}etil)-1 ^^a.S.ej.S.Sa-oktahidronaftalin-l -il (2S,3aR,9b-R)-6-hloro-9b-hidroksi-5-metil-1,2,3,3a,5,9b-heksahidropirolo[2,3-c][2,1 ]benzoksazin-2-karboksilat (1S,2R,4aS,5S,8R,8aR)-2-(acetiloksi)-5-(2-{4-[(4-fluorofenil)metil]piperazin-1-il}-1-metiletil)-8a-hidroksi-3,8-dimetil-1,2,4a,5,6,7,8,8a-oktahidronattalin-1^ (2S,3aR,9b-R)-6-hloro-9b-hidroksi- 5-metil-1,2,3,3a,5,9b-heksahidropirolo[2,3-c][2,1 ]benzoksazin-2-karboksilat

(1 S,2R,4aS,5S,8R,8aR)-2-(acetiloksi)-5-[2-[4-(4-cijanofenil)piperazin-1 -il]-1 - metiletilV8a-hidroksi-3,8-dimetil-1,2,4a,5,6,7,8,8a-oktahidronaftalin-1-il (2S,3aR,9b-R)-6-hloro-9b-hidroksi-5-metil-1,2,3,3a,5,9b-heksahidropirolo[2,3-c][2,1 ]benzoksazin-2-karboksilat (1S,2R,4aS,5S,8R,8aR)-2-(acetiloksi)-5-[2-[4-(2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-2-ilkarbonil)piperazin-1-il]-1-metiletil}-8a-hidroksi-3,8-dimetil-1,2,43,5,6,7,8,83-oktahidron3ft3lin-1 -il (2S,3aR,9b-R)-6- hloro-9b-hidroksi-5-metil-1,2,3,33,5,9b-heksahidropirolo[2,3-c][2,1 ]benzoksazin-2-k3rboksil3t

(1 S,2R,4aS,5S,8R, 8aR)-2-(acetiloksi)-54244-(44Dromofenil)piperazin-1 - metiletil}-8a-hidroksi-3,8-dimetil-1,2,4a,5,6,7,8,8a-oktahidronatfalin-1-il (2S,3aR19b-R)-6-hloro-9b4iidroksi-5-metiM,2,313a,5I9b-heksahidropirolo[2,3-c][2,1 ]benzoksazin-2-karboksilat (IS^R^aS.SS.SR.SaR^-faretiloksO-Sa-hidr^ [4-(trifIuorometil)fen^^ (2S,3aR,9b-R)-6-hloro-9b-hidroksi-5-metil-1,2,3I3a,5I9b-heksahidropirolo[2,3-c][2,1 ]benzoksazin-2-karboksilat (1S,2R,4aS,5S,8R,8aR)-2-(acetiloksi)-5-[2-[4-(2,4-difluorofenil)piperazin-1-il] l-metiletiIVSa-hidroksi-S.S-dimetil-l ^^a^e/ASa-oktahidronaftalin-l-il (2S,3aR,9b-R)-6-hloro-9b-hidroksi-5-metil-1,2,3,3a,5I9b-heksahidropiro c][2,1]benzoksazin-2-karboksilat (1S,2R,4aS,5S,8R,8aR)-2-(acetiloksi)-8a-hidrok^^ (piridin^-ilmetiOpiperazin-l-ilJetil^l^^a.S.ej.S.Sa-oktahidronatfalin-l-il (2S,3aR,9b-R)-6-hloro-9b-hidroksi-5-metil-1,2,3,3a,5,9b-heksahidropirolo[^ c][2,1 ]benzoksazin-2-karboksilat (1S,2R,4aS,5S,8R,8aR)-2-(acetiloksi)-5-(2-{4-[5-hloro-2-(metiloksi)fenil]piperazin-1-ilV1-metiletil)-8a-hidroksi-3,8<limetil-1,2,4a,5,6,7,8,8a-oktahidronaftaiin-1 -il (2S,3aR,9b-R)-6-hloro-9b-hidroksi-5-metil-1,2,3,3a, 5,9b-heksahidropirolo[2,3-c][2,1 ]benzoksazin-2-karboksilat (1S,2R,4aS,5S,8R,8aR)-2-(acetiloksi)-5-[2-[4-(3,5-dihlorofenil)piperazin-1-il]-1-metiletil}-8a-hidroksi-3,8^ (2S,3aR,9b-R)-6-hloro-9b-hidroksi-5-metil-1,2,3,3a,5,9b-heksahidropirolo[2,3-c][2,1 ]benzoksazin-2-karboksilat (1S,2R,4aS,5S,8R,8aR)-2-(acetiloksi)-8a-hidroksi-3,8-dimetil-5-(1-metil-2-{4-^EJ-S-fenilprop^-eniljpiperazin-l-ilJetiO-l^^a.S.ej.S.Sa-oktahidronatfalin-l -il (2S,3aR,9b-R)-6-hloro-9b-hidroksi-5-metil-1,2,3,3a,5,9b-heksahidro^ c][2,1 ]benzoksazin-2-karboksilat

(1 S,2R,4aS,5S,8R,8aR)-2-(acetiloksi)-5-{2-[4-(difenilmetil)piperazin-1 -il]-1 - metiletilVSa-hidroksi-S.S-dimetil-l^^a.S.e.Z.S.Sa-oktahidronaftalin-l-il (2S,3aR,9b-R)-6-hloro-9b-hidroksi-5-metil-1,2,3)3a,5,9b-heksahidropirolo[2,3-c][2,1 ]benzoksazin-2-karboksilat (IS^R^aS.SS.SR.SaRJ^-CacetiloksO-S^-^^.S-dimetilfeniOpiperazin-l-il]-1-metiletil}-8a-hidroks^^^ (2Sl3aR,9b-R)-6-hloro-9b-hidroksi-5-metil-1,2,3,3a,5,9b-heksahidropirolo[2,3-c][2,1 ]benzoksazin-2-karboksilat (1S,2R,4aS,5S,8R,8aR)-2-(acetiloksi)-5-[2-(4-ciklopentilpiperazin-1-il)-1-metiletil]-8a-hidroksi-3,8-dim^^ (2S,3aR,9b-R)-6-hloro-9b-hidroksi-5-metil-1,2, 3,3a,5,9b-heksahidropirolo[2,3-c][2,1 ]benzoksazin-2-karboksilat

(1 S,2R,4aS,5S,8R,8aR)-2-(acetiloksi)-5-[2-[4-(2-etilfenil)piperazin-1 -il]-1 - metiletil}-8a-hidroksi-3,8-dim^ (2S,3aR,9b-R)-6-hloro-9b-hidroksi-5-metil-1,2,3,3a,5,9b-heksahidropirolo[2 c][2,1 ]benzoksazin-2-karboksilat (1S,2R,4aS,5S,8R,8aR)-2-(acetiloksi)-5-(2-(4-[4-hloro-3-(trifluorometil)fenil]piperazm^ 1,2,4a,5,6,7,8,8a-oktahidronaftalin-1-il (2S,3aR,9b-R)-6-hloro-9b-hidroksi-5-metil-1,2,3,3a,5,9b-heksahidropirolo[2,3-c][2,1 ]benzoksazin-2-karboksilat (1S,2R,4aS,5S,8R,8aR)-2-(acetiloksi)-8a-hidroksi-3,8<limetil-5-{1-metil-2-[4-(tien-2-ilkarbonil)piperazin-1 -N]etilV1 ,2,4a A67A8a-oktahidronaftalin-1 -il (2S,3aRl9b-R)-6-hloro-9b-hidroksi-5-metil-1,2,3,3a,5,9b-heksahidropirolo[2,3-c][2,1 ]benzoksazin-2-karboksilat (1S,2R,4aS,5S,8R,8aR)-2-(acetiloksi)-5-[2-(4-{[(butilamino)kartoonil]oks^ 1 ,2,4a A6J,8,8a-oktahidronaftalin-1 -il (2S,3aR,9b-R)-6-hloro-9b-hidroksi-5-metil-1 ^.S.Sa.S.gb-heksahidropirolop.S-c]^, 1 ]benzoksazin-2-karboksilat (IS^R^aS.SS.SR.SaRJ^-CacetiloksO-S^-^^^^limetilfeniOpiperazin-l-ilJ-l-metiletil}-8a-hidroksi-3,8-dimetil-1 ^^a.S.e.Z.S.Sa-oktahidronatfalin-l-il (2S,3aR,9b-R)-6-hloro-9b-hidroksi-5-metil-1,2,3,3aI5,9b-heksahidropirolo[2,3-c][2,1] benzoksazin-2-karboksilat (1S,2R,4aS,5S,8R,8aR)-2-(acetiloksi)-5^2-[4-(2,5-dimetilfenil)piperazin-1-il]-1-metiletjlV8a-hidroksi-3,8-dimetil-1,2,4a,5,6J,8,8a-oktahidronatfalin-1-il (2S,3aR,9b-R)-6-hloro-9b-hidroksi-5-metil-1,2,3,3a,5,9b-heksahidropirolo[2,3-c][2,1 ]benzoksazin-2-karboksilat

(1 S,2R,4aS,5S,8R,8aR)-2-(acetiloksi)-5-[2-(4-ciklopropilpiperazin-1 -il)-1 - metiletil]-8a-hidroksi-3,8^imetil-1,2,4a,5,6,7,8,8a-oktahidronaftalin-1 il (2S,3aR,9b-R)-6-hloro-9b-hidroksi-5-metil-1,2, 3\3a,5,9b-heksahidropirolo[2,3-c][2,1 ]benzoksazin-2-karboksilat (1S,2R,4aS,5S,8R,8aR)-2-(acetiloksi)-542-[4-(cyclopentilkarbonil)piperazin-1-il]-1-metiletil}-8a-hidroks^ (2S,3aR,9b-R)-6-hloro-9b-hidroksi-5-metil-1, 2,3,3a,5,9b-heksahidropirolo[2,3-c][2,1 ]benzoksazin-2-karboksilat (1S,2R,4aS,5S,8R,8aR)-2-(acetiloksi)-8a-hidroksi-3,8-dimetil-5-(1-metil-2-{4 [6-(metiloksi)piridin-2-il]piperazin^^ (2S,3aR,9b-R)-6-hloro-9b-hidroksi-5-metil-1,2,3,3a,5,9b-heksahidropirolo[2,3-c][2,1 ]benzoksazin-2-karboksilat (1S,2R,4aS,5S,8R,8aR)-2-(acetiloksi}-5-{2-[4-(3,5-dimetilfenil)piperazin-1-il]-1-metiletilV8a-hidroksi-3,8-dimetil-1,2,4a,5,6,7,8,8a-oktahidronatfalin-1-il (2S,3aR,9b-R)-6-hloro-9b-hidroksi-5-metiM c][2,1 ]benzoksazin-2-karboksilat (1S,2RI4aSl5S,8R,8aR)-2-(a<»tiloksi)^-{2-[4-(3I6<limetllpirazin-2-il)pipera2in-1-il]-1 -metiletil}-8a-hidroksi-3,8-dimetil-1 ^^aAej.S.Sa-oktahidronaftalin-l -il (2S, 3aR, 9b-R)-6-hloro-9b-hidroksi-5-metil-1,2,3,3a, 5,9b-heksahidropirolo[2,3-c][2,1 ]benzoksazin-2-karboksilat (1S, 2R, 4aS, 5S, 8R, 8aR)-2-{acetj|oksi)-542-[4-(2,6-dimet'lfenil)piperazin-1 -il]-1 - metiletil}-8a-hidroksi-3,8-dimetil-1,2,4a,5,6,7,8,8a-oktahidronattalin-1-il (2S,3aR,9b-R)-6-hloro-9b-hidroksi-5-metil-1,2,3,3a,5,9b-heksahidropirolo[2,3-c][2,1 ]benzoksazin-2-karboksilat

(1 S,2R,4aS,5S,8R,8aR)-2-(acetiloksi)-8a-hidroksi-3,8-dimetil -5-[(1 S)-1-metil-2-piridin-3-iletil]-1,2,4a,5,6,7,8,8a-oktahidronaftalin-1-il (2S,3aR,9b-R)-6-hloro-9b-hidroksi-5-rnetil-1,2,3,3a,5,9b-heksahidropirolo[2,3-c][2,1]benzoksazin-2-karboksilat (1S,2R,4aS,5S,8R,8aR)-2-(acetiloksi)-8a-hidroksi-3,8-dimetil-5-[1-metil-2-(3-oksa-9-azabiciklo[3.3.1]non-9-il)etil]-1,2,4a,5,6,7,8,8a-oktahidronaftalin (2S,3aR,9b-R)-6-hloro-9b-hidroksi-5-metil-1,2,3,3a,5,9b-heksahidropirolo[2,3-c][2,1 ]benzoksazin-2-karboksilat (1S,2R,4aS,5S,8R,8aR)-2-(acetiloksi)-8a-hidroksi-3,8-dimetil-5-{1-metil-2-[4-(4-metilpentanoil)piperazin-1 -il]etil}-1,2,4a,5,6,7,8,8a-oktahidronaftalin-1 -il (2S,3aR,9b-R)-6-hloro-9b-hidroksi-5-metil-1,2,3,3a,5,9b-heksahidropirolo[2,3-c][2,1 ]benzoksazin-2-karboksilat (1S,2R,4aS,5S,8R,8aR)-2-(acetiloksi)-8a-hidroksi-3,8-dimetil-5-[1-metil^ okso-1,3,4,6,7,11b-heksahidro-2H-pirazino[2,1-a]izohinolin-2-il )etil]-1,2,4a,5,6,7,8,8a-oktahidronatfalin-1 -il (2S,3 aR,9b-R)-6-hloro-9b-hidroksi-5-metil-1,2,3,3a,5,9b-heksahidropirolo[2,3-c][2,1 ]benzoksazin-2 -karboksilat (1S,2R,4aS,5S,8R,8aR)-2-(acetiloksi)-5-{2-[3-[(etiloksi)karbonil]oktahidroizohinolin-2(1 H)-il]-1-metiletil}-8a-hidroksi-3,8-dimetil-1 ^^aAe^S.Sa-oktahidronaftalin-l -il (2S,3aR,9b-R)-6-hloro-9b-hidroksi-5-metil-1,2,3,3a,5,9b-heksahidropirolo[2,3-c][2,1 ]benzoksazin-2-karboksilat (1S,2R,4aS,5S,8R,8aR)-2-(acetiloksi)-5-(2-{4-[3,5-bis(metiloksi)fenil]piperazin-1-il}-1 -metiletil)-8a-hidroksi-3,8-dimetil-1 ^^a^BJASa-oktahidronatfalin-l -il (2S,3aR,9b-R)-6-hloro-9b-hidroksi-5-metil-1,2,3,3a,5,9b-heksahidropirolo[2,3-c][2,1 ]benzoksazin-2-karboksilat

(1 S,2R,4aS,5S,8R,8aR)-2-(acetiloksi)-5-{2-[4-(2-cijanofenil)piperazin-1 -il]-1 - metiletil^8a-hidroksi-3,8-dimetil-1,2,4a,5,6J,8,8a-oktahidronatfalin-1-il (2S,3aRl9b-R)-6-hloro-9b-hidroksi-5-metil-1,2,3,3a,5,9b-heksahidropirolo[2,3-c][2,1 ]benzoksazin-2-karboksilat (1S,2R,4aS,5S,8R,8aR)-2-{acetiloksi)^a-hidroksi-3,8-dimetil-5-[1-rnetil-2-(4-fenilpipeirdin-1-il)etil]-1,2,4a)5)6,7,8,8a-oktahidronaftalin-1-il (2S,3aR,9b-R)-6-hloro-9b-hidroksi-5-metil-1,2,3,3a, 5,9b-heksahidropirolo[2,3-c][2,1 Jbenzoksazin-2-karboksilat

(1 S,2R,4aS,5S,8R,8aR)-2-(acetiloksi)-5-(2-[4-(3,4-dimetilfenil)piperazin-1 -il]-1 - metiletilJ-Sa-hidroksi-S.S-dimetil-l^^a^.ej.S.Sa-oktahidronaftalin-l-il (2S, 3aR ,9b-R)-6-hloro-9b-hidroksi-5-metil-1,2,3,3a, 5,9b-heksahidropirolo[2,3-c][2,1 ]benzoksazin-2-karboksilat (IS^R^aS.SS.SR.SaR^-CacetiloksO-S^-fciklopropiKpropanoiOaminol-l-metiletilV8a-hidroksi-3,8-dimetil-1,2,4a,5,6,7,8,8a-oktahidronatfalin-1^ (2S,3aR,9b-R)-6-hloro-9b-hidroksi-5-metil-1l2, 3,3a,5,9b-heksahidropirolo[2,3-c][2,1 ]benzoksazin-2-karboksilat (1S,2R,4aS,5S,8R,8aR)-2-(acetiloksi)-5-{2-[(ciklopropilkarbonil)(fenil)amino]-1-metiletil}-8a-hidroksi-3,8-dimetil-1,2,4a,5,6,7,8,8a-oktahidronaftalin-1 -il (2S,3aR,9b-R)-6-hloro-9b-hidroksi-5-metil-1,2,3,3a,5,9b-heksahidropirolo[2,3-c][2,1 ]benzoksazin-2-karboksilat (1S,2R,4aS,5S,8R,8aR)-2-(aretiloksi)-5-{2-[(cikloheksilmetil)(ciklopropilkarbonil)amino]-1-metiletilV8a-h 1,2,4a,5,6,7,8,8a-oktahidronaftalin-1 -il (2S,3aR,9b-R)-6-hloro-9b-hidroksi-5-metil-1,2,3,3a,5,9b-heksahidropirolo[2,3-c][2,1]benzoksazin-2-karboksilat (1S,2R,4aS,5S,8R,8aR)-2-(acetiloksi)-5-[2-[(cikloheksilmetil)(propanoH^ 1 ,2,4a,5,6,7,8,8a-olftahidronaftalin-1-il (2S,3aR,9b-R)-6-hloro-9b-hidroksi-5-metil-I^.S.Sa.S^b-heksahidropirolop.S-cj^.lJbenzoksazin^-karboksilat (1S,2R,4aS,5S,8R,8aR)-2-(acetiloksi)-542-[(ciklopropilkartonil)(metil)amino]-1-metiletilJ-Sa-hidroksi-S.S-dimetil-l ,2,4a,5,6,7,8,8a-oktahidronaftalin-1-il (2S,3aR,9b-R)-6-hloro-9b-hidroksi-5-metil-1)2,3,3a,5,9b-heksahidropirolo[2,3-c][2,1 ]benzoksazin-2-karboksilat (1 S^R^aS.SS.SR.SaRJ^-CacetiloksO-Sa-hidroksi-S.S-dimetil- 5-[1 -metil-2 [metil(fenilkarbonil)amino^ (2S,3aR,9b-R)-6-hloro-9b-hidroks^^ c][2,1 ]benzoksazin-2-karboksilat (1S,2R,4aS,5S,8R,8aR)-2-(acetiloksi)-8a-hidroksi-3,8-dimetil-5-(1-metil-2-{metil^feniloksiJacetillaminoJetiO-l^^a.S.ej.S.Sa-oktahidronaftalin-l-il (2S,3aR,9b-R)-6-hloro-9b-hidroksi-5-metil-1,2,3,3a,5,9b-heksahidropirolo[2,3-c][2,1 ]benzoksazin-2-karboksilat (1S,2R,4aS,5S,8R,8aR)-2-(acetiloksi)-5-{2-(4-(4-am^ 2-il)piperazin-1-il]-1-metiletil}-6a-hidroksi-3,8-dimetil-1,2,4a,5,6,7,8,8a-oktahidronaftalin-1-il (2S,3aR,9b-R)-6-hloro-9b-hidroksi-5-metil-1,2)3,3a,5,9b-heksahidropirolo[2,3-c][2,1]benzoksazin-2-karboksilat (1S,2R,4aS,5S,8R,8aR)-2-(acetiloksi)-5-{2-[(2S,5R)-2,5-dimetil-4-prop-2-fenilpiperazin-1-il]-1-metiletilV8a-hidroksi-3,8-dimetil-1,2,4a,5,6,7,8,8a-oktahidronaftalin-1-il(2S,3aR,9b-R)-6-hloro-9b-hidroksi-5-meW heksahidropirolo[2,3-c][2,1 ]benzoksazin-2-karboksilat (1 S^R^aS.SS.SR.SaR^^acetiloksO-S-^-CS-azabiciklofS^. 1 ]okt-8-il)-1 - metiletil]-8a-hidroksi-3,8-dimetil-1,2,4a,5,6,7,8,8a-oktahidronaftalin-1-il (2S)3aR,9b-R)-6-hloro-9b-hidroksi-5-metil-1,2,3,3a,5,9b-heksahidropirolo[2,3-c][2,1 ]benzoksazin-2-karboksilat (1S,2R,4aS,5S,8R,8aR)-2-(acetiloksi)-5-{2-[(3S,8aR)-3-(fenilmetil)heksahidropirolo[1,2-a]pirazin-2(1 H)-il]-1 -metiletilV8a-hidroksi-3,8-dimetil-1,2,4a,5,6,7,8,8a-oktahidronaftalin-1-il (2S.3 aR,9b-R)-6-hloro-9b-hidroksi-5-metil-1,2,3,3a,5,9b-heksahidropirolo[2,3-c][2,1] benzoksazin-2-karboksilat (1S,2R,4aSl5S,BRI8aR)-2-(acetiloksi)-6-I2-(3-{l(3>4-difluorofenil)metil]oksi}piperid^ 1,2,4a,5,6,7,8,8a-oktahidronaftalin-1 -ii (2S,3aR,9b-R)-6-hloro-9b-hidroksi-S-metil-I^.S.Sa.S.Đb-heksahidropirolop.S-cJ^Jlbenzoksazin^-karboksilat (1S,2R,4aS,5S,8R,8aR)-2-(acetiloksi)-8a-hidroksi-3,8-dimetil-5-{1-metil-2-[(SRJ-S^metiloksiJpiperidin-l-ilJeti^-l^^a.S.ej.S.Sa-oktahidronaftalin-l-il (2S,3aR,9b-R)-6-hloro-9b-hidroksi-5-metil-1,2,3,3a,5,9b-heksahidrop^ c][2,1 ]benzoksazin-2-karboksilat (1 S,2R,4aS,5S,8R,8aR)-2-(acetiloksi)-8a-hidroksi-3,8-dimetil-5-[1 -metil-2-[1 - metil-6,7-bis(metiloksi)-3,4-dihidroizohinolin-2(1 H)-il]etil}-1,2,4a,5,6,7,8,8a-oktahidronaftalin-1-il (2S,3aR,9b- R)-6-hloro-9b-hidroksi-5-metil-1,2,3,3a,5,9b-heksahidropirolo[2,3-c][2,1 ]benzoksazin-2-karboksilat (1S,2R,4aS,5S,8R,8aR)-2-(acetiloksi)-8a-hidroksi-3,8<limetil-5-[1-metil-2-(2-metil-4-piperidin-1-il-5,8-dihidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il)etil]-1,2,4a,5,6,7,8,8a-oktahidronaftalin-1 -il ( 2S,3aR,9b-R)-6-hloro-9b-hidroksi 5-metil-1,2,3,3a,5,9b-heksahidropirolo[2,3-c][2,1]benzoksazin-2-karboksilat (1S,2R,4aS,5S,8R,8aR)-2-(acetiloksi)-542-[4-(4-hlorofenil)-6J-dihidroth c]piridin-5(4H)-il]-1-metiletil}-8a-hidroksi-3,8-dimetil-1,2,43,5,6,7,8,83-oktahidronsftslin-l-il (2S,3aR,9b- R)-6-hloro-9b-hidroksi-5-metil-1,2,3,33,5,9b-heksahidropirolo[2,3-c][2,1 ]benzoksazin-2-karboksilat (1S,2R,4aS,5S,8R,8aR)-2-(3cetiloksi)-83-hidroksi-3,8-dimetil-5-[1-metil-2-(3-{[4-(metiloksi)fenil]sulfanil}-8-3Z3biciklo[3.2.1 ]okt-8-il)etil]-1,2,43,5,6,7,8,83-oktahidronaft3lin-1 -il (2S.33R, 9bR)-6-hloro-9b-hidroksi-5-metil-1,2,3,3a,5,9b-heksahidropiorlo[2,3-c][2,1]benzoks3zin-2-karboksilat (1S,2R,4aS,5S,8R,83R)-2-(acetiloksi)-83-hidroksi-3,8-dimetil-5-{1-metil-2-[4^^ metilpiperazin-1 -il)piperidin-1 -il]etil}-1,2,43,5,6,7,8,83-okt3hidron3ft3lin-1-il (2S,33R,9b-R)-6-hloro-9b-hidroksi-5-metil-1,2,3,33,5,9b-hekS3hidropirolo[2,3-c][2,1 ]benzoks3zin-2-karboksilat (1S,2R,43S,5S,8R,83R)-2-{3cetiloksi)-5-(2-{3-[(3-hloropiridin-2-il)oksi]piperidin NV1-metiletil)-83-hidroksi-3^ (2S,3aR,9b-R)-6-hloro-9b-hidroksi-5-metil-1,2,3,3a,5,9b-heksahidropirolo[2,3-c][2,1 ]benzoksazin-2-karboksil3t (1S,2R,4aS,5S,8R,83R)-2-(3cetiloksi)-83-hidro^^^ metilhinoks3lin-2-il)piper3zin-1-il]etil}-1,2,43,5,6,7,8,83-okt3hidron3ft3lin-1-il (2S,33R,9b-R)-6-hloro-9b-hidroksi-5-metil-1,2,3,33,5,9b-hekS3hidropirolo[2,3-c][2,1 ]benzoksazin-2-karboksilat (1S,2R,4aS,5S,8R,83R)-2-(acetiloksi)-8a-hidroksi-5-{2-[7-(hidroksimetil)-3 azabiciklop.S.Ilnon-S-ill-l-metiletilJ-S.S-dimetil-l^^a.S.ej.S.Sa-oktshidronsftslin-l-il (2S,33R,9b-R)-6-hloro-9b -hidroksi-5-metil-1,2,3,3s, 5,9b-heksahidropirolo[2,3-c][2,1 ]benzoksazin-2-k3rboksil3t (1 S,2R,4aS,5S,8R,8aR)-2-(3cetiloksi)-5-[2-(3,11 -diazatriciklo[7.3.1.027-]trideka-2,4,6-trien-11-il)-1-metiletil]-83-hidroksi-3,8-dimetil-1,2,4a,5,6,7,8,8a-oktshidronsftslin-l-il (2S,33R,9b-R)-6-hloro-9b-hidroksi-5-metil-1,2,3,3a,5,9b-heksahidropirolo[2,3-c][2,1]benzoks3zin-2-karboksilat (1S,2R,4aS,5S,8R,8aR)-2-(acetiloksO^ 2,4,6-trien-10-il)-1 -metiletil]-8a-hidroksi-3,8-dimetil-1,2,4a,5,6,7,8,8a-oktahidronaftalin-1-il (2S,3aR,9b-R)-6-hloro-9b-hidroksi-5-metil-1,2,3,3a,5,9b-heksahidropirolo[2,3-c][2,1 ]benzoksazin-2-karboksilat (1S,2Rl4aSl5S,8R,8aR)^5-[2-[(4aR,9aS)-2l3l4,4aI9l9a-heksahidro-1H-indeno[2,1 -b]piridin-1 -il]-1 -metiletil}-2-{acetjloksi)-8a-hidroksi-3,8-dimetil-l^^a.S.e^.S.Sa-oktahidronaftalin-l-il (2S,3aR ,9b-R)-6-hloro-9b-hidroksi-5-metil-I^.S.Sa.S.<g>b-heksahidropirolo^.S-cJpjlbenzoksazin^-karboksilat (IS^R^aS.SS.BR.SaRJ^Kac^tiloksO-S-p-CS-cikloheksil-S-metilpipeirdin-l-ilV 1 -metiletil]-8a-hidroksi-3,8-dimetil-1,2,4a,5,6,7,8,8a-oktahidronaftalin-1 -il (2S,3aR,9b-R)-6-hloro-9b-hidorksi-5-m^ c][2,1 ]benzoksazin-2-karboksilat (1S,2R,4aS,5S,8R,8aR)-2-(acetiloksi)-8a-hidroksi-5-[2-(4-[2-[(2-hidroksietiOoksijeti^piperazin-l-iO-l-metiletil-S.S-dimetil-l^^a^.e.Z.S.Sa-oktahidronaftalin-1-il (2S,3aR,9b-R)-6-hloro-9b-hidroksi-5-metil-1,2,3,3a,5,9b-heksahidropirolo[2,3-c][2,1 ]benzoksazin-2-karboksilat (1S,2R,4aS,5S,8R,8aR)-2-(acetiloksi)-8a-hidroksi-3,8-dimetil-5-[1-metil-2-(3-metil-3-piirdin-2-ilpiperidin-1 -il)etil]-1,2,4a, 5,6,7,8,8a-oktahidronaftalin-1-il (2S,3aR,9b-R)-6-hloro-9b-hidroksi-5-metil-1,2,3,3a,5,9b-heksahidropirolo[2,3-c)[2,1] benzoksazin-2-karboksilat (1S,2R,4aS,5S,8R,8aR)-2-(acetiloksi)-5-{2-[4-(3,5-dihloropiirdin-4-il)piperazin-1 -il]-1 -metiletil}-8a-hidroksi-3,8-dimetil-1,2,4a,5,6,7,8,8a-oktahidronatfalin-1 -il (2S, 3aR, 9b-R)-6-hloro-9b-hidroksi-5-metil-1,2,3,3a, 5,9b-heksahidropirolo[2,3-c][2,1 ]benzoksazin-2-karboksilat (1S,2R,4aS,5S,8R,8aR)-2-(acetiloksi)-8a-hidroksi-3,8-dimetil-5-{1-metil-2-[(3S)-3-metil-3-fenilpiperidin-1-il]etil}-1,2,4a,5,6,7,8,8a-oktahidronaftalin-1-il (2S,3aR,9b-R)-6-hloro-9b-hidroksi-5-metil-1,2,3,3a,5,9b-heksahidropirolo[2,3-c][2,1 ]benzoksazin-2-karboksilat (1S,2R,4aS,5S,8R,8aR)-2-(acetiloksi)-5-(2-{3-((4-fluorofenil)sulfanil]-8-azabiciklo[3.2.1 ]okt-8-il}-1 -metiletil)-8a-hidroksi-3,8-dimetil-1,2,43,5,6,7,8,83-oktahidronafta!in-1 -il (2S,3aR,9b-R)-6-hloro-9b-hidroksi-5-metil-1,2,3,33,5,9b-heksahidropirolo[2,3-c][2,1]benzoksazin-2-karboksilat (1S,2R,4aS,5S,8R,8aR)-2-(aceti!oksi)-8a-hidroksi-3,8-<jirnetil-5-(1-metil-2-{4-[(piridin-2-ilsulf3nil)metil]piperidin-1 -iljethil )-1 ^^a.S.e^.S.Sa-oktshidronaftalin-l - il (2S,3aR,9b-R)-6-hloro-9b-hidroksi-5-metil-1,2,3,3a,5,9b-hekS3hidropirolo[2,3-c] [2,1] benzoks3zin-2-k3rboksil3t (1S,2R,4aS,5S,8R,8aR)-2-(3cetiloksi)-8a-hidroksi-3,8-dimetil-5-(1-metil-2-{3-[(piridin-2-ilsulfanil)metil]piperidin-1 -il}etil)-1 ^^a.S.e^.S.Ss-oktahidronaftalin-lH'l (2S,33R,9b-R)-6-hloro-9 b-hidroksi^-metil-I^.S.Sa.S.gb-heksahidropirolop.S-c][2,1 ]benzoks3zin-2-k3rboksil3t (1S,2R,43S,5S,8R,83R)-2-(3cetiloksi)-83-hidroksi-3,8-dimetil-5-[1-metil-2-(2-{[metil(metiloksi)3mino]karbonil}piperidin-1-il)ethil]-1,2,4a, 5,6,7,8,83-oktahidronstfslin-l -il (2S,33R,9b-R)-6-hloro-9b-hidroksi-5-metil-1,2,3,33,5,9b-hekS3hidropirolo[2,3-c][2,1]benzoks3zin-2-k3rboksil3t (1S,2R,4aS,5S,8R,8aR)-2-(acetiloksi)-5-(2-{4^(3,4-dihlorofenil)metil]piperazin-1-ilV1-metiletil)-83-hidroksi-3,8-dimetil-1,2,43,5,6,7,8,83-okt3hidron3tf3lin-1-i (2S,3aR,9b-R)-6-hloro-9b-hidroksi-5-metil-1,2,3,3a,5,9b-hekS3hid c][2,1 ]benzoks3zin-2-k3rboksil3t (1S,2R,43S,5S,8R,83R)-2-(3cetiloksi)-83-hidroksi-3,8-dimetil-5-{1-methy(-2-[2-(2-piperidin-1 -iletil)piperidin-1 -il]etil}-1,2,43,5,6,7,8,83-oktahidronatfalin-1 -il (2S,3aR,9b-R)-6-hloro-9b-hidroksi-5-metil-1,2,3,3a,5,9b-heks3hidropirolo[2,3-cJ[2,1 ]benzoksazin-2-karboksilat (1S,2R,4aS,5S,8R,8aR)-2-(acetiloksi)-8a-hidroksi-3,8-dimetil-5-{1-metil-2-[(1-metiletil)(2-{[2-(metiloksi)fenil]oksi}etil)arnino]etil}-1,2,4a,5,6,7,8,8a-oktahidronaftalin-1-il (2S,3aR,9b-R)-6-hloro-9b-hidroksi-5-metil-1,2,3,3a,5,9b-heksahidropirolo[2,3-c][2,1]benzoksazin-2-karboksilat (IS^R^aS.SS.SR.SaR^-CacetiioksO-Sa-hidroksi-S.S-dimetil-S^I-metil^-[metil(2-fenilciklopropil)amino]etil}-1,2,4a,5I6J,8,8a<>ktahidronaftalin-1-il (2S,3aR,9b-R)-6-hloro-9b-hidroksi-5-metil-1,2,3,3a,5,9b-heksahidropirolo[2,3-c][2,1 ]benzoksazin-2-karboksilat (IS^R^aS.SS.SR.eaRJ^-CacetiloksO-^a-hidroksi-S.S-dimetil-S-CI-metil^-{met'P^I^^.S-tetrahidro-SH-S-benzazepin-S-iOpropiljaminoJetil)-1,2,4a,5,6,7,8,8a-oktahidronaftalin-1 -il (2S,3aR ,9b-R)-6-hloro-9b-hidroksi-5-metil-1 ^.S.Sa.S.Đb-heksahidropirolop.S-cJp, 1 ]benzoksazin-2-karboksilat (1S,2R,4aS,5S,8R,8aR)-2-(acetiloksi)-5-{2^ dihlorofenil)oksi]etil}(metil)^ 1,2,4a,5,6,7,8,8a-oktahidronatfalin-1-il (2S,3aR,9b-R)-6-hloro-9b-hidroksi-5-metil-1,2,3,3a,5,9b-heksahidropirolo[2,3-c] [2,1 ]benzoksazin-2-karboksilat (1S,2R,4aS,5S,8R,8aR)-2-(acetiloksi)-5^ metiletilV8a-hidroksi-3,8-dimetil-1,2,4a,5,6,7,8,8a-oktahidronaftalin-1-il (2S,3aR,9b-R)-6-hloro-9b-hidroksi-5-metil-1 ^.S.Sa.S.gb-heksahidropirolo^.S-c][2,1 ]benzoksazin-2-karboksilat (1S,2R,4aS,5S,8R,8aR)-2-(acetiloksi)-8a-hidroksi-3,8-dimetil-5-(1-metil-2-{metil[(3-metiltien^ (2S,3aR,9b-R)-6-hloro-9b-hidroksi-5-metil-1,2,3,3a,5,9b-heksahidropirolo[2,3-c][2,1 ]benzoksazin-2-karboksilat (1S,2R,4aS,5S,8R,8aR)-2-(acetiloksi)-5-{2-[4-(3-hloro-4-metilfenil)piperazin-1-il]-1 -metiletil}-8a-hidroksi-3,8-dimetil-1,2,4a,5,6,7,8,8a-oktahidronaftalin-1 -il (2S,3aR,9b-R)-6-hloro-9b-hidroksi-5-metil-1,2,3,3a,5,9b-heksahidropirolo[2,3-c][2,1 ]benzoksazin-2-karboksilat (1S,2R,4aS,5S,8R,8aR)-2-(acetiloksi)-542-[(difenilmetil)(metil)amino]-1-metiletil}-8a-hidroksi-3,8-dimetil-1,2,4a,5,6,7,8,8a-oktahidronaftalin-1 -il (2S,3aR,9b-R)-6-hloro-9b-hidroksi-5-metil-1,2,3,3a,5,9b-heksahidropirolo[2,3-c][2,1]benzoksazin-2- karboksilat (1S2R,4aS,5S,8R,8aR)-2-(ac^tiloksi)-8a-hidroksi-3)8-dimetil-5-(1-metil-2-{4-[5-metil-2-(metioksi)fenil]piperazin-1-il}etil)-1,2,4a,5,67,8,8a-oktahidrona (2S,3aR,9b-R)-6-hloro-9b-hidroksi-5-metil-1,2,3,3a,5,9b-heksahidropirolo[2,3-c][2,1 ]benzoksazin-2-karboksilat (1S,2R,4aS,5S,8R,8aR)-2-(aertiloksi)^ metiletiO-Sa-hidroksi-S.S-dimetil-l^^a.S.e.Z.S.Sa-oktahidronaftalin-l-il (2S,3aR,9b-R)-6-hloro-9b-hidroksi- 5-metil-1,2,3,3a,5,9b-heksahidropirolo[2,3-c][2,1 ]benzoksazin-2-karboksilat (1S,2R,43S,5S,8R,8aR)-2-(acetiloksi)-83-htf^ {(2S,4R)-4-metil-2-[(metiloksi)karbonil]piperidin-1 -il}etil)-1,2,4a,5,6,7,8,8a-oktahidronaftalin-1-il (2S,3aR,9b-R)-6- hloro-9b-hidroksi-5-metil-1,2,3,33,5,9b-heksahidropirolo[2,3-c][2,1 ]benzoks3zin-2-karboksilat (1S,2R,4aS,5S,8R,83R)-2-(3cetiloksi)-83-hidroksi-5-{2-[(2S)-2-(2-hidroksietil)pipeirdin-1 -il]-1 -metiletil}-3,8-d i metil-1,2,4a,5,6,7,8,8a-okt3hidron3ft3lin-1-il (2S,3aR,9b-R)-6-hloro-9b-hidroksi-5-metil-1,2,3,3a,5,9b-heksahidropirolo[2,3-c][2,1]benzoksazin-2-karboksilat (1S,2R,4aS,5S,8R,83R)-2-(3cetiloksi)-83-hidroksi-3,8-dimetil-5-{1-metil-2-[(3S)-3- (metiloksi)pipeirdin-1 -il]etil}-1,2,43,5,6,7,8,8a-oktahidron3tfalin-1 -il (2S,3aR,9b-R)-6-hloro-9b-hidroksi-5-metil-1,2,3,3a,5,9b-heks3hidropirolo[2,3-c][2,1 ]benzoksazin-2-karboksilat (1S,2R,43S,5S,8R,8aR)-2-(acetiloksi)-83-hidroksi-3,8-dimetil-5-(1-metil-2-{2-[(metiloksi)karbonil]oktahidro-1 H-indol-1 -il}etil)-1,2,4a,5,6,7,8,8a-oktahidronaftalin-1 -il (2S,3aS,9b-S)-6-hloro-9 b-hidroksi-5-metil-1,2,3,3a,5,9b-heksahidropirolo[2,3-c][2,1]benzoks3zin-2-karboksilat (1S,2R,4aS,5S,8R,83R)-2-(acetiloksi)-8a-hidroksi-3,8-dimetil-5-{1-metil-2-[(2S)-4- metil-2-[(metiloksi)k3monil]-3,6-dihidropiridin-1(2H)-il]etil}-1,2,43)5,^ oktahidronaftalin-1 -il (2S, 3aR,9b-R)-6-hbro-9b-hidroksi-5-metil-1,2,3,3a,5,9b-heksahidropirolo[2,3-c][2,1 ]benzoksazin-2-karboksilat (IS^R^aS.SS.SR.SaR^-CacetiloksO-Sa-hidroksi-S-^S-hidroksi-S-azabiciklo[3.2.1 ]okt-8-il)-1 -fnetiletil]-3,8-dimetil-1,2,4a,5,6,7,8,8a-oktahidronaftalin-lH'l(2S,3aR,9b-R)-6-hloro-9b-hidroksi-5-metil-1,2,3,3a,5,9b-heksahidropirolo[2,3-c][2,1]benzoksazin-2-karboksilat (1S,2R,4aS,5S,8R,8aR)-2-(acetiloksi)-8a-hidroksi-3,8-dimetil-5-[1-metil-2-(3-metil-S-fenilpipeirdin-l-iOetilJ-l^^a.S.ej.S.Sa-oktahidronaftalin-l-H (2SI3aR,9b-R)-6-hlorD-9b-hidroksi-5-metil-1,2,3,3a,5,9b-heksahidropirob c][2,1 ]benzoksazin-2-karboksilat (1S,2R,4aS,5S,8R3aR)-2-(ac»tiloksi)-8a-hidroksi-3,8-dimetil-5-(1-metil-2-{(fenilmetil)[2-(feniloksi)etil]am^ (2S,3aR,9b-R)-6-hloro-9b-hidroksi-5-m^ c][2,1 ]benzoksazin-2-karboksilat (1S,2R,4aS,5S,8R,8aR)-2-(acetiloksi)-8a-hidroksi-3,8-dimetil-5-((1R)^ {4-[4-(trifluorometil)-2-pirimidinil]-1 -piperazinil}etil)-1,2,4a,5,6,7,8,8a-oktahidro-1 - naftalinil(2S,3aR,9b-R)-6-hloro-9b-hidroksi-5-metil-1,2l3,3a,5,9b-heksahidropirolo[2,3-c][2,1]benzoksazin-2-karboksilat - TFA so (1 S,2R,4aS,5S,8R,8aR)-2-(acetiloksi)-8a-hidroksi-3,8-dimetil-5-((1 R)-1 -metil-2-{4-[5-(tirfluorometil)-2-piirdinil]-1-piperazinil}etil)-1,2,4a,5,6J,8,8a naftalinil (2S,3aR,9b-R)-6-hloro-9b-hidroksi-5-metil-1,2,3,3a,5,9b-heksahidropirolo[2,3-c][2,1]benzoksazin-2-karboksilat- TFA so (1S,2R,5S,8R,8aR)-2-(acetiloksi)-5-((1 R)-2-{4-[bis(4-fiuorofenil)metil]piperazin-1-il}-1-metiletil)-8a-hidroksi-3,8-dimetil-1,2,4a, 5,6,7,8,8a-oktahidronaftalin-1-il (2S,3aR,9b-R)-6-hloro-9b-hidroksi-5-metil-1,2,3,3a,5,9b-heksahidropirolo[2,3-c][2,1 ]benzoksazin-2-karboksilat

(1 S,2R,5S,8R,8aR)-2-(acetiloksi)-5-{(1 R)-2-[4-(5-hloropirimidin-2-il)piperazin-1 - il]-1-metiletil}-8a-hidroksi-3,8^ (2S,3aR,9b-R)-6-hloro-9b-hidroksi-5-metil-1,2,3I3a,5,9b-heksahidropirolo[2,3-c][2,1]benzoksazin-2-karboksilat (1S,2R,4aS,5S,8R,8aR)-2-(acetiloksi)-5-{(1R)-2-[4-(5-bromopiirmidin-2-iOpiperazin-lH'll-l-metileti^-Sa-hidroksi-S.S-dimetil-l^^a.S.ej.S.Sa-oktahidronaftalin-1 -il (2S,3aR,9b-R)-6-hloro-9b-hidroksi-5-metil-1,2,3,3a,5,9b-heksahidropirolo[2,3-c][2,1 ]benzoksazin-2-karboksilat

(1 S,2R,4aS,5S,8R,8aR)-2-(acetiloksi)-5-{(1 R)-2-[4-(6-hloro-1,3-benzotiazol-2-il)piperazin-1 -il]-1 -metiletil}-8a-hidroksi-3,8-dimetil-1,2,4a,5,6,7,8,8a-oktahidronaftalin-1 -il (2S,3aR,9b-R)-6-hloro-9b-hidroksi-5-metil-1,2,3,3a,5,9b-heksahidropirolo[2,3-c][2,1]benzoksazin-2-karboksilat

(1 S,2R,4aS,5S,8R,8aR)-2-(acetiloksi)-5-((1 R)-2-{4-[(3,4-dihlorofenil)metil]piperazin-1-ilV1-metiletil)-8a-hidroksi-3,8-dimetil-1 ^^a.S.e.T.S.Sa-oktahidronatfalin-l-il (2S,3aR,9b-R)-6-hloro-9b-hidroksi-5-metil-1,2,3,3a,5,9b-heksahidropirolo[2,3-c] [2,1]benzoksazin-2-karboksilat

(1 S,2R,4aS,5S,8R,8aR)-2-(acetiloksi)-8a-hidroksi-3,8-dimetil-5-((1 R)-1 -metil-2-{4-[5-(trifluorometil)pirimidin-2-il]piperazin-1 -il}etil)-1,2,4a, 5,6,7,8,8a-oktahidronaftalin-1-il (2S,3aR,9b-R)-6-hloro-9b-hidroksi-5-metil-1,2,3,3a,5,9b-heksahidropirolo[2,3-c][2,1 ]benzoksazin-2-karboksilat

(1 S,2R,4aS,5S,8R,8aR)-2-(acetiloksi)-5-((1 R)-2-{4-[(4-hlorofenil)oksi]piperidin-1 - il}-1 -metiletil)-8a-hidroksi-3,8-dimetil-1,2,4a,5,6,7,8,8a-oktahidronaftalin-1 -il (2S,3aR,9b-R)-6-hloro-9b-hidroksi-5-metil-1,2,3,3a,5,9b-heksahidropirolo[2,3-c][2,1] benzoksazin-2-karboksilat