RS20050619A

RS20050619A - 6-supstituisani imidazopirazini

Info

Publication number: RS20050619A
Application number: YUP-2005/0619A
Authority: RS
Inventors: Peter Jan Zimmermann; Wilm Buhr; Vittoria Chiesa; Andreas Palmer; Christof Brehm; Gerhard Grundler; Joerg Senn-Bilfinger; Wolfgang Alexander Simon; Stefan Postius; Wolfgang Kromer
Original assignee: Altana Pharma Ag.,
Priority date: 2003-02-18
Filing date: 2004-02-16
Publication date: 2007-09-21
Also published as: PL376466A1; BRPI0407390A; CA2516021A1; TW200504068A; IS8015A; WO2004074289A1; EP1599481A1; MXPA05008582A; KR20050100396A; CN1747956A; AU2004213177A1; HRP20050794A2; NO20054199L; EA200501229A1; ZA200505670B; US20060148796A1; AR043002A1; NO20054199D0; JP2006517951A

Abstract

Ovaj pronalazak se odnosi na 6-supstituisane imidazopirazine formule 1, u kojoj supstituenti i simboli imaju značenja kao što je navedeno u opisu pronalaska. Ova jedinjenja imaju svojstva inhibicije želudačne sekrecije, kao i odlična protektivna svojstva na želudac i crevo.

Description

6- supstituisani imidopirazini

Oblast tehnike

Ovaj pronalazak se odnosi na nova jedinjenja, koja se koriste u farmaceutskoj industriji kao aktivne supstance za dobijanje lekova.

Stanje tehnike

U Evropskim patentnim prijavama 204285 (koja odgovara US patentima 4,725,601 i 4,782,055) prikazana su neka imidazoheterociklična jedinjenja koja se smatraju korisnim u lečenju ulceroznih lezija. U Evropskoj patentnoj prijavi 299470 (koja odgovara US patentu 5,112,834) prikazani su neki imidazopiridini i -pirazini, za koja se smatra da imaju odličan zaštitni efekat na želudac i creva toplokrvnih životinja. U Međunarodnoj patetnoj prijavi WO 99/28322 (koja odgovara US patentu 6,518,270) opisana su heterociklična jedinjenja , uz ostale imidazopirazine sa određenim obrascem supstitucije, za koja se smatra da inhibiraju lučenje želudačne kiseline. UJ. Med. Chem. 1987, 30, 2031- 2046, J Kaminskii saradnici su opisali antisekretorne, citoprotektivne i metaboličke osobine koje na želudac imaju neki supstituisani imidazo [1,2-a]pirazini, koji nisu supstituisani u položaju 6. U "The Practice of Medicinal Chemistrv" str. 203-237, C. VVermuth je dao prikaz "Molecular Variations based on isosteric Replacements". U apstraktu Japanske patente publikacije broj 07242666, prikazan je niz heterosikličnih jedinjenja, među kojima se primerom navedeni imidazo [1,2-a]piridini, za koja se smatra da bi bili u prevenciji i lečenju alergije, zapaljenja, autoimunskih oboljenja, šoka, bolova kao agensi koji imaju antagonističke efekte bradikininu. U Međunarodnoj patentnoj prijavi WO 02/060492 prikazani su neki (kondenzovani) derivati piridina i pirazina, za koje se smatra da su korisni kao inhibitori kinaza.

Sažetak pronalaska

Ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja formule 1

u kojima

R1 je vodonik, 1-4C-alkil, 3-7C-cikloalkil, 3-7C-cikloalkil-1-4C-alkil, 1-4C-alkoksi, 1-4C-alkoksi-1-4C-alkil, 1-4C-alkoksikarbonil, 2-4C-alkenil, 2-4C-alkinil, fluoro-1 -

4C-alkil ili hidroksi-1-4C-alkil,

R2 je vodonik, 1-4C-alkil, aril, 3-7C-cikloalkil, 3-7C-cikloalkil-1-4C-alkil, 1-4C-alkoksikarbonil, hidroksi-1 -4C-alkil, fluoro-1-4C-alkil, halogen, 2-4C-alkenil, 2-4C-alkinil, amino, mono- ili di-1-4C-alkilamino-1-4C-alkil ili cijanometil,

R3 je halogen, fluoro-1-4C-alkil, 2-4C-alkenil, 2-4C-alkinil, karboksil, cijano, 1-4C-alkoksikarbonil, hidroksi-1-4C-alkil, 1-4C-alkoksi-1-4C-alkil, 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksi-1-4C-alkil, fluoro-1 -4C-alkoksi-1 -4C-1 -alkil ili grupa CO-NR31R32,

pri čemu

R31 je vodonik, hidroksil, 1-7C-alkil, hidroksi-1-4C-alkil ili 1-4C-alkoksi-1-4C-alkil i

R32je vodonik, 1-7C-alkil, hidroksi-1-4C-alkil ili 1-4C-alkoksi-1-4C-alkil ili gde R31 i R32 zajedno, uključujući atom azota za koji su vezani, čine pirolidino,

piperidino, piperazino, N-1-4C-alkilpiperazino ili morfolino grupu,

X je O (kiseonik) ili NH i

Ar je mono- ili biciklični aromatični ostatak, supstituisan sa R4, R5, R6 i R7, koji su odabrani iz grupe koju činefenil, naftil, pirolil, pirazolil, imidazolil, 1,2,3-triazolil, indolil, benzimidazolil, furil, benzofuril, tienil, benzotienil, tiazolil, izoksazolil, piridinil, pirimidinil, hinolinil i izohinolinil,

u kome

R4 je vodonik, 1-4C-alkil, hidroksi-1-4C-alkil, 1-4C-alkoksi, 2-4C-alkeniloksi, 1-4C-alkilkarbonil, karboksi, 1-4C-alkoksikarbonil, karboksi-1 -4C-alkil, 1-4C-akoksikarbonil-1 -4C-alkil, halogen, hidroksi, aril, aril-1-4C-alkil, aril-oksi, aril-1-4C-alkoksi, trifluorometil, nitro, amino, mono- ili di-1-4C-alkilamino, 1-4C-alkilkarbonilamino, 1 -4C-alkoksikarbonilamino, 1 -4C-alkoksi-1 -4C-alkoksikarbonilamino ili sulfonil,

pri čemu

Aril je fenil ili fenil supstituisan sa jednim, dva ili tri identična ili različita supstituenta iz grupe koju čine 1-4C-alkil, 1-4C-alkoksi, karboksi, 1-4C-alkoksikarbonil, halogen, trifluorometil, nitro, trifluorometoksi, hidroksi i cijano

R5 je vodonik, 1-4C-alkil, 1-4C-alkoksi, 1-4C-alkoksikarbonil, halogen,

trifluorometil ili hidroksi,

R6 je vodonik, 1-4C-alkil, 1-4C-alkoksi, hidroksi ili halogen i

R7 je vodonik, 1-4C-alkil ili halogen,

i soli ovih jedinjenja

1-4C-Alkil predstavlja nerazgranate ili razgranate alkil grupe koje sadrže 1 do 4 atoma ugljenika. Primeri koji mogu biti spomenuti su butil, izobutil, sec-butil, tert-butil, propil, izopropil, etil i metil grupa.

3-7C-Cikloalkil predstavlja ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil i cikloheptil, od kojih se preporučuju ciklopropil, ciklobutil i ciklopentil.

3-7C-Cikloalkil-1-4C-alkil predstavlja jednu od prethodno spomenutih 1-4C-alkil grupa, koja je supstituisana jednom od prethodno spomenutih 3-7C-cikloalkil grupa. Primeri koji mogu biti spomenuti su ciklopropilmetil, cikloheksilmetil i cikloheksiletil grupa.

1-4C-Alkoksi predstavlja grupu, koja pored atoma kiseonika sadrži jednu od prethodno spomenutih 1-4C-alkil grupa. Primeri koji se mogu spomenuti su butoksi, izobutoksi, sec-butoksi, terf-butoksi, propoksi, izopropoksi i preporučljivo etoksi i metoksi grupa.

1-4C-Alkoksi-1-4C-alkil predstavlja jednu od prethodno spomenutih 1-4C-alkil grupa, koja je supstituisana jednom od prethodno spomenutih 1-4C-alkoksi grupa. Primeri koji se mogu spomenuti su metoksi,etil, metoksietil i butoksietil grupa.

1- 4C-Alkoksikarbonil (1-4C-alkoksi-C(0)-) predstavlja karbonilnu grupu, za koju je vezana jedna od prethodno spomenutih 1-4C-alkoksi grupa. Primeri koji se mogu spomenuti su metoksikarbonil (CH30-C(0)-) i etoksikarbonil (CH3CH20-C(0)-) grupa.

2- 4C-Alkenil predstavlja nerazgranate ili razgranate alkenil grupe koje sadrže od 2 do 4 atoma ugljenika. Primeri koji se mogu spomenuti su 2-butenil, 3-butenil, 1-propenil, i 2-propenil grupa (alil grupa)

2-4C-Alkinil predstavlja nerazgranate ili razgranate alkinil grupe koje sadrže od 2 do 4 atoma ugljenika. Primeri koji se mogu spomenuti su 2-butinil, 3-butinil, i, preporučljivo, 2-propinil grupa (propargil grupa).

Fluoro-1-4C-alkil predstavlja jednu od prethodno spomenutih 1-4C-alkil grupa, koja je supstituisana sa jednim ili više atoma fluora. Primer koji se može spomenuti je trifluorometil grupa.

Hidroksi-1-4C-alkil predstavlja jednu od prethodno spomenutih 1-4C-alkil grupa, koja je supstituisana hidroksilnom grupom. Primeri koji se mogu spomenuti su hidroksimetil, 2-

hidroksietil i 3-hidroksipropil grupa.

Halogen u okviru ovog pronalaska može označavati brom, hlor ili fluor.

Mono- ili di-1-4C-alkilamino predstavlja amino grupu, koja je supstituisana sa jednom ili dvema - identičnim ili različitim - grupama od prethodno spomenutih 1-4C alkil grupa. Primeri koji se mogu spomenuti su dimetilamino, dietilamino i diizopropilamino grupa.

Mono- ili di-1 -4C-alkilamino-1 -4C-alkil predstavlja 1-4C-alkil grupu, koja je supstituisana mono- ili di-1-4C-alkilamino grupom. Primeri koji se mogu spomenuti su dimetilaminometil, dietilaminometil, metilaminometil i diizopropilaminometil grupa.

1-4C-Alkoksi-1-4C-alkoksi predstavlja jednu od prethodno spomenitih 1-4C-alkoksi grupa, koja je dalje supstituisana 1-4C-alkoksi grupom. Primeri koji se mogu spomenuti su grupe 2-(metoksi)etoksi (CH3-0-CH2-CH2-0-) i 2-(etoksi)etoksi (CH3-CH2-0-CH2-CH2-O-).

Fluoro-1-4C-alkoksi predstavlja jednu od prethodno spomenutih 1-4C-alkoksi grupa, koja je kompletno ili većinom supstituisana fluorom, pri čemu u ovom kontekstu «većinom» znači da je više od polovine atoma vodonika zamenjeno atomima fluora. Primeri potpuno ili većinom fluoro-supstituisanih 1-4C-alkoksi grupa koji se mogu spomenuti su 1,1,1,3,3,3,-heksafluoro-2-propoksi, 2-trifluorometil-2-propoksi, 1,1,1-trifluoro-2-propoksi, perfluoro-tert-butoksi, 2,2,3,3,4,4,4-heptafluoro-1-butoksi, 4,4,4-trifluoro-1-butoksi, 2,2,3,3,3,-pentafluoropropoksi, perfluoroetoksi, 1,2,2-trifluoroetoksi, posebno 1,1,2,2-tetrafluoroetoksi, 2,2,2-trifluoroetoksi, trifluorometoksi i preporučljivo difluorometoksi grupa.

Fluoro-1-4C-alkoksi-1-4C-alkil predstavlja jednu od prethodno spomenutih 1-4C-alkil grupa, koja je supstituisana fluoro-1-4C-alkoksi grupom. Primeri fluoro-1-4C-alkoksi-1-4C-alkil grupa su 1,1,2,2,-tetrafluoroetoksimetil, 2,2,2-trifluoroetoksimetil, trifluorometoksietil i difluorometoksietil grupa.

1-7C-Alkil predstavlja nerazgranate ili razgranate alkil grupe koje imaju 1 do 7 atoma ugljenika. Primeri koji se mogu spomenuti su heptil, izoheptil (5-metilheksil), heksil, izoheksil (4-metilpentil), neoheksil (3,3-dimetilbutil), pentil, izopentil (3-metilbutil), neopentil (2,2-dimetilpropil), butil, izobutil, sec-butil, terc-butil, propil, izopropil, etil i metil grupa.

Grupe Ar koje se mogu spomenuti su, na primer, sledeći supstituenti: 4-acetoksifenil, 4-acetamidofenil, 2-metoksifenil, 3-metoksifenil, 4-metoksifenil, 3-benziloksifenil, 4-benziloksifenil, 3-benziloksi-4-metoksifenil, 4-benziloksi-3-metoksifenil, 3,5-bis(trifluorometil)fenil, 4-butoksifenil, 2-hlorofenil, 3-hlorofenil, 4-hlorofenil, 2-hloro-6-fluorofenil, 3-hloro-4-fluorofenil, 2-hloro-5-nitrofenil, 4-hloro-3-nitrofenil, 3-(4-hlorofenoksi)fenil, 2,4-dihlorofenil, 3,4-difluorofenil, 2,4-dihidroksifenil, 2,6-dometoksifenil, 3,4-dimetoksi-5-hidroksifenil, 2,5-dimetilfenil, 3-etoksi-4-hidroksihenil, 2-fluorofenil, 4-fluorofenil, 4-hidroksifenil, 2-hidroksi-5-nitrofenil, 3-metoski-2-notrpfenil, 3-nitrofenil, 2,3,5-trihlorofenil, 2,4,6-trihidroksifenil, 2,3,4-trimetoksifenil, 2-hidroksi-1 -naftil, 2-metoksi-1-naftil, 4-metoksi-1-naftil, 1-metil-2-pirolil, 2-pirolil, 3-metil-2-pirolil, 3,4-dimetil-2-pirolil, 4-(2-metoksikarboniletil)-3-metil-2-pirolil, 5-etoksikarbonil-2,4-dimetil-3-pirolil, 3,4-dibromo-5-metil-2-pirolil, 2,5-dimetil-1-fenil-3-pirolil, 5-karboksi-3-etil-4-metil-2-pirolil, 3,5-dimetil-2-pirolil, 2,5-dimetil-1-(4-trifluorometilfenil)-3-pirolil, 1-(2,6-dihloro-4-trifluorometilfenil)-2-pirolil, 1 -(2-nitrobenzil)-2-pirolil, 1 -(2-fluorofenil)-2-pirolil, 1 -(4-trifluorometoksifenil)-2-pirolil, 1-(2-nitrobenzil)-2-pirolil, 1-(4-etoksikarbonil)-2,5-dimetil-3-pirolil, 5-hloro-1,3-dimetil-4-pirazolil, 5-hloro-1-metil-3-trifluorometil-4-pirazolil, 1-(4-hlorobenzil)-5-pirazolil, 1,3-dimetil-5-(4-hlo-fenoksi)-4-pirazolil, 1-metil-3-trifluometil-5-(3-trifluorometilfenoksi)-4-pirazolil, 4-metoksi-karbonil-1 -(2,6-dihlorofenil)-5-pirazolil, 5-aliloksi-1-metil-3-trifluorometil-4-pirazolil, 5-hloro-1-fenil-3-trifluorometil-4-pirazolil, 3,5-dimetil-1-fenil-4-imidazolil, 4-bromo-1-metil-5-imidazolil, 2-butilimidazolil, 1 -fenil-1,2,3-triazol-4-il, 3-indolil, 4-indolil, 7-indolil, 5-metoksi-3-indolil, 5-benziloksi-3-indolil, 1-benzil-3-indolil, 2-(4-hlorofenil)-3-indolil, 7-benziloksi-3-indolil, 6-benziloksi-3-indolil, 2-metil-5-nitro-3-indolil, 4,5,6,7-tetrafluoro-3-indolil, 1 -(3,5-difluorobenzil)-3-indolil, 1 -metil-2-(4-trifluorofenoski)-3-indolil, 1 -metil-2-benzimidazolil, 5-nitro-2-furil, 5-hidroksimetil-2-furil, 2-furil, 3-furil, 5-(nitro-4-trifluorometilfenil)-2-furil, 4-etoksikarbonil-5-metil-2-furil, 5-(2-trifluorometoksifenil)-2-furil, 5-(4-metoksi-2-nitrofenil)-2-furil, 4-bromo-2-furil, 5-dimetilamino-2-furil, 5-bromo-2-furil, 5-sulfo-2-furil, 2-benzofuril, 2-tienil, 3-tienil, 3-metil-2-tienil, 4-bromo-2-tienil, 5-bromo-2-tienil, 5-nitro-2-tienil, 5-metil-2-tienil, 5-(4-metoksifenil)-2-tienil, 4-metil-2-tienil, 3-fenoksi-2-tienil, 5-karboksi-2-tienil, 2,5-dihloro-3-tienil, 3-metoski-2-tienil, 2-benzotienil, 3-metil-2-benzotienil, 2-bromo-5-hloro-3-benzotienil, 2-tiazolil, 2-amino-4-hloro-5-tiazolil, 2,4-dihloro-5-tiazolil, 2-dietilamino-5-tiazolil, 3-metil-4-nitro-5-izoksazolil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, 6-metil-2-piridil, 3-hidroksi-5- hidroksimetil-2-metil-4-piridil, 2,6-dihloro-4-piridil, 3-hloro-5-trifluorometil-2-piridil, 4,6-dimetil-2-piridil, 4-(4-hlorofenil)-3-piridil, 2-hloro-5-metoksikarbonil-6-metil-4-fenil-3-piridil, 2-hloro-3-piridil, 6-(3-trifluorometilfenoksi)-3-piridil, 2-(4-hlorofenoksi)-3-piridil, 2,4dometoski-5-pirimidinil, 2-hinolinil, 3-hinolinil, 4- hinolinil, 2-hloro-3-hinolinil, 2-hloro-6- metoksi-3-hinolinil, 8-hidroksi-2-hinolinil i 4-izohinolinil.

2-4-Alkeniloksi predstavlja grupe, koje, pored atoma kiseonika sadrže jednu od prethodno spomenutih 2-4C-alkenil grupa. Primeri koji se mogu spomenuti su 2-buteniloksi, 3-buteniloksi, 1-propeniloksi i 2-propeniloksi grupa (aliloksi grupa).

1-4C-Alkilkarbonil predstavlja grupu, koja, pored karbonilne grupe, sadrži jednu od prethodno spomenutih 1-4C-alkil grupa. Primer koji se može spomenuti je acetil grupa.

Karboksi-1-4C-alkil predstavlja 1-4C-alkil grupe koje su supstituisane karboksilnom grupom. Primeri, koji se mogu spomenuti, su karboksilmetil i 2-karboksietil grupa.

1-4C-Alkoksikarbonil-1-4C-alkil predstavlja 1-4C-alkil grupe, koje su supstituisane jednom od predhodno spomenutih 1-4C-alkoksikarbonil grupa. Primeri, koji se mogu spomenuti, su metoksikarbonilmetil i etoksikarbonilmetil grupa.

Aril-1 -4C-alkil predstavlja jednu od prethodno spomenutih 1-4C-alkil grupa, koja je supstituisana jednom od prethodno spomenutih aril grupa. Primer preporučene aril-1 - 4C-alkil grupe je benzil grupa.

Aril-1-4C-alkoksi predstavlja jedno od prethodno spomenutih 1-4C-alkoksi grupa, koja je supstituisana jednom od prethodno spomenutih aril grupa. Primer preporučene aril-1 - 4C-alkoksi grupe je benziloksi grupa.

1-4C-Alkilkarbonilamino predstavlja amino grupu za koju je vezana 1-4C-alkilkarbonil grupa. Primeri, koji se mogu spomenuti, su propionilamino (C3H7C(0)NH-) i acetilamino grupa (acetamido grupa) (CH3C(0)NH-).

1-4C-Alkoksikarbonilamino predstavlja amino grupu, koja je supstituisana jednom od prethodno spomenutih 1-4C-alkoksikarbonil grupa. Primeri, koji se mogu spomenuti, su etoksikarbonilamino i metoksikarbonilamino grupa.

1-4C-Alkoksi-1-4C-alkoksikarbonil predstavlja karbonilnu grupu, za koju je vezana jedna od prethodno spomenutih 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksi grupa. Primeri, koji se mogu spomenuti, su 2-(metoksi)etoksikarbonil (CH3-0-CH2CH2-0-CO-) i 2-(etoksi)etoksikarbonil (CH3CH2-0-CH2CH2-0-CO-).

1-4C-Alkoksi-1-4C-alkoksikarbonilamino predstavlja amino grupu, koja je supstituisana jednom od prethodno spomenutih 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksikarbonil grupa. Primeri koji

se mogu spomenuti su 2-(metoksi)etoksikarbonilamino i 2-(etoksi)etoksikarbonilamino grupa.

Moguće soli jedinjenja formule 1 - zavisno od supstitucije - su pre svega sve kisele adicione soli. Posebno treba spomenuti farmakološki podnošljive soli neorganskih i organskih kiselina koje se uobičajeno koriste u farmaciji. Ove pogodne kisele adicione soli, rastvorljive i nerastvorljive u vodi, sa kiselinama kao što su, na primer, hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, fosforna kiselina, azotna kiselina, sumporna kiselina, sirćetna kiselina, limunska kiselina, D-glukonska kiselina, benzoeva kiselina, 2-(4-nidroksibenzoil)benzoeva kiselina, buterna kiselina, sulfosalicilna kiselina, maleinska kiselina, taurinska kiselina, malatna kiselina, fumarna kiselina, sukcinična kiselina, oksalna kiselina, vinska kiselina, embonična kiselina, stearinska kiselina, toluensulfonska kiselina, metansulfonska kiselina ili 3-hidroksi-2-naftoična kiselina, gde su kiseline korišćene u dobijanju soli - zavisno od toga da li je u pitanju mono- ili polibazna kiselina i koja se so želi dobiti - u ekvimolarnom kvantitativnom odnosu ili odnosu različitom od ovog.

Farmakološki nepodnošljive soli, koje se inicijalno mogu dobiti, na primer, kao proizvodi postupka u dobijanju jedinjenja prema ovom pronalasku u industrijskom okviru, prevode se u farmakološki podnošljive soli postupcima poznati stručnjaku.

Stručnjaku je poznato da jedinjenja prema ovom pronalasku i njihove soli, ukoliko su, na primer, izolovana u kristalnom obliku, mogu sadržati različite količine rastvarača. Ovaj pronalazak stoga takođe uključuje sve solvate i posebno sve hidrate jedinjenja formule 1, i takođe sve solvate i posebno sve hidrate soli jedinjenja formule 1.

Jedan tipičan primer ovog pronalaska (tipičan primer a) se odnosi na jedinjenja formule 1a

u kojima R1, R2, R3 i Ar imaju prethodno navedena značenja, i njihove soli. Sledeći tipičan primer ovog pronalaska (tipičan primer b) se odnosi na jedinjenja formule 1b

u kojima R1, R2, R3 i Ar imaju prethodno navedena značenja, i njihove soli.

Među jedinjenjima formule 1, posebno treba spomenuti ona u kojima je

R1 vodonik ili 1-4C-alkil,

R2 vodonik ili 1-4C-alkil,

R3 je halogen, karboksil, 1-4C-alkoksikarbonil, hidroksi-1-4C-alkil, 1-4C-alkoksi-1-4C-alkil ili grupa CO-NR31R32,

pri čemu

R31 je vodonik, 1-7C-alkil, hidroksi-1-4C-alkil ili 1-4C-alkoksi-1-4C-alkil i R32 je je vodonik ili 1-7C-alkil

ili gde

R31 i R32 zajedno, uključujući atom azota za koji su vezani, su pirolidino,

piperidino, piperazino, N-1-4C-alkilpiperazino ili morfolino grupa,

X je O (kiseonik) ili NH,

Ar je fenil grupa supstituisana u položaju 2 sa R4 i u položaju 6 sa R5, pri čemu R4 je vodonik, 1-4C-alkil, hidroksi-1-4C-alkil, 1-4C-alkoksi, 1-4C-alkoksikarbonil, trifluorometil, amino, mono- ili di-1-4C-alkilamino, 1-4C-alkilkarbonilamino, 1-4C-alkoksikarbonilamino, ili 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksikarbonilamino i, R5 je vodonik, 1-4C-alkil ili 1-4C-alkoksi,

ili

Ar je odabran iz grupe koju sačinjavaju 4-acetoksifenil, 4-acetamidofenil, 2-metoksifenil, 3-metoksifenil, 4-metoksifenil, 3-benziloksifenil, 4-benziloksifenil, 3-benziloksi-4-metoksifenil, 4-benziloksi-3-metoksifenil, 3,5-bis(trifluorometil)fenil, 4-butoksifenil, 2-hlorofenil, 3-hlorofenil, 4-hlorofenil, 2-hloro-6-fluorofenil, 3-hloro-4- fluorofenil, 2-hloro-5-nitrofenil, 4-hloro-3-nitrofenil, 3-(4-hlorofenoksi)fenil, 2,4-dihlorofenil, 3,4-difluorofenil, 2,4-dihidroksifenil, 2,6-dimetoksifenil, 3,4.dimetoksi-5- hidroksifenil, 2,5-dimetilfenil, 3-etoksi-4-hidroksifenil, 2-fluorofenil, 4-fluorofenil, 4-hidroksifenil, 2-hidroksi-5-nitrofenil, 3-metoksi-2-nitrofenil, 3-nitrofenil, 2,3,5-trihlorofenil, 2,4,6-trihidroksifenil, 2,3,4-trimetoksifenil, 2-hidroksi-1-naftil, 2-metoksi-1-naftil, 4-metoksi-1-naftil, l-metil-2-pirolil, 2-pirolil, 3-metil-2-pirolil, 3,4-dimetil-2-pirolil, 4-(2-metoksikarboniletil)-3-metil-2-pirolil, 5-etoksikarbonil-2,4-dimetil-3-pirolil, 3,4-dibromo-5-metil-2-pirolil, 2,5-dimetil-1-fenil-3-pirolil, 5-karboksi-3-etil-4-metil-2-pirolil, 3,5-dimetil-2-pirolil, 2,5-dimetil-1 -(4-trifluorometilfenil)-3-pirolil, 1 -(2,6-dihloro-4-trifluorometilfenil)-2-pirolil, 1 -(2-nitrobenzil)-2-pirolil, 1-(2-fluorofenil)-2-pirolil, 1-(4-trifluorometoksifenil)-2-pirolil, 1-(2-nitrobenzil)-2-pirolil, 1-(4-etoksikarbonil)-2,5-dimetil-3-pirolil, 5-hloro-1,3-dimetil-4-pirazolil, 5-hloro-1-metil-3-trifluorometil-4-pirazolil, 1-(4-hlorobenzil)-5-pirazolil, 1,3-dimetil-5-(4-hlo-fenoksi)-4-pirazolil, 1-metil-3-trifluometil-5-(3-trifluorometilfenoksi)-4-pirazolil, 4-metoksi-karbonil-1-(2,6-dihlorofenil)-5-pirazolil, 5-aliloksi-1 -metil-3-trifluorometil-4-pirazolil, 5-hloro-1 -fenil-3-trifluorometil-4-pirazolil, 3,5-dimetil-1-fenil-4-imidazolil, 4-bromo-1-metil-5-imidazolil, 2-butilimidazolil, 1-fenil-1,2,3-triazol-4-il, 3-indolil, 4-indolil, 7-indolil, 5-metoksi-3-indolil, 5-benziloksi-3-indolil, 1 -benzil-3-indolil, 2-(4-hlorofenil)-3-indolil, 7-benziloksi-3-indolil, 6-benziloksi-3-indolil, 2-metil-5-nitro-3-indolil, 4,5,6,7-tetrafluoro-3-indolil, 1-(3,5-difluorobenzil)-3-indolil, 1-metil-2-(4-trifluorofenoski)-3-indolil, 1-metil-2-benzimidazolil, 5-nitro-2-furil, 5-hidroksimetil-2-furil, 2-furil, 3-furil, 5-(nitro-4-trifluorometilfenil)-2-furil, 4-etoksikarbonil-5-metil-2-furil, 5-(2-trifIuorometoksifenil)-2-furi1, 5-(4-metoksi-2-nitrofenil)-2-furil, 4-bromo-2-furil, 5-dimetilamino-2-furil, 5-bromo-2-furil, 5-sulfo-2-furil, 2-benzofuril, 2-tienil, 3-tienil, 3-metil-2-tienil, 4-bromo-2-tienil, 5-bromo-2-tienil, 5-nitro-2-tienil, 5-metil-2-tienil, 5-(4-metoksifenil)-2-tienil, 4-metil-2-tienil, 3-fenoksi-2-tienil, 5-karboksi-2-tienil, 2,5-dihloro-3-tienil, 3-metoski-2-tienil, 2-benzotienil, 3-metil-2-benzotienil, 2-bromo-5-hloro-3-benzotienil, 2-tiazolil, 2-amino-4-hloro-5-tiazolil, 2,4-dihloro-5-tiazolil, 2-dietilamino-5-tiazolil, 3-metil-4-nitro-5-izoksazolil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, 6-metil-2-piridil, 3-hidroksi-5-hidroksimetil-2-metil-4-piridil, 2,6-dihloro-4-piridil, 3-hloro-5-trifluorometil-2-piridil, 4,6-dimetil-2-piridil, 4-(4-hlorofenil)-3-piridil, 2-hloro-5-metoksikarbonil-6-metil-4-fenil-3-piridil, 2-hloro-3-piridil, 6-(3-trifluorometilfenoksi)-3-piridil, 2-(4-hlorofenoksi)-3-piridil, 2,4-dimetoski-5-pirimidinil, 2-hinolinil, 3- hinolinil, 4- hinolinil, 2-hloro-3-hinolinil, 2-hloro-6-metoksi-3-hinolinil, 8-hidroksi-2-hinolinil i 4-izohinolinil,

i soli ovih jedinjenja.

Među jedinjenjima formule 1, treba istaći jedinjenja formule 1-1

u kojima

R1 je vodonik ili 1-4C-alkil,

R2 je vodonik ili 1-4C-alkil,

R3 je halogen, karboksil, 1-4C-alkoksikarbonil, hidroksi-1-4C-alkil, 1-4C-alkoksi-1-4C-alkil ili grupa -CO-NR31R32,

pri čemu

R31 je vodonik, 1-7C-alkil, hidroksi-1-4C-alkil ili 1-4C-alkoksi-1-4C-alkil i R32 je vodonik ili 1-7C-alkil,

ili gde

R31 i R32 zajedno, uključujući i atom azota za koji su vezani, grade pirolidino,

piperidino, piperazino, N-1-4C-alkilpiperazino ili morfolino grupu,

R4 je vodonik, 1-4C-alkil, hidroksi-1-4C-alkil, 1-4C-alkoksi, 1-4C-alkoksikarbonil,

trifluorometil, amino, mono- ili di-1-4C-alkilamino, 1-4C-alkilkarbonilamino, 1-4C-alkoksikarbonilamino ili 1 -4C-alkoksi-1 -4C-alkoksikarbonilamino,

R5 je vodonik, 1-4C-alkil ili 1-4C-alkoksi i

X je O (kiseonik) ili NH,

i soli ovih jedinjenja.

Jedinjenja rešenja a koja treba istaći su ona formule 1-1 u kojima

R1 je vodonik ili 1-4C-alkil,

R2 je vodonik ili 1-4C-alkil,

pri čemu

R31 je vodonik, 1-7C-alkil, hidroksi-1-4C-alkil ili 1-4C-alkoksi-1-4C-alkil i

R32 je je vodonik ili 1-7C-alkil,

ili gde

R31 i R32 zajedno, uključujući atom azota za koji su vezani, grade pirolidino,

piperidino, piperazino, N-1-4C-alkilpiperazino ili morfolino grupu,

trifluorometil, amino, mono- ili di-1-4C-alkilamino, 1-4C-alkilkarbonilamino, 1-4C-alkoksikarbonilamino, ili 1 -4C-alkoksi-1 -4C-alkoksikarbonilamino,

R5 je vodonik, 1-4C-alkil ili 1-4C-alkoksi i

X je O (kiseonik),

i soli ovih jedinjenja.

Jedinjenja rešenja b koja treba istaći su ona formule 1-1 u kojima

R1 je vodonik ili 1-4C-alkil,

R2 je vodonik ili 1-4C-alkil,

R3 je halogen, karboksil, 1-4C-alkoksikarbonil, hidroksi-1-4C-alkil, 1-4C-alkoksi-1-4C-alkil, ili grupa -CO-NR31R32,

pri čemu

R31 je vodonik, 1-7C-alkil, hidroksi-1-4C-alkil ili 1-4C-alkoksi-1-4C-alkil i

R32 je je vodonik ili 1 -7C-alkil,

ili gde

piperidino, piperazino, N-1-4C-alkilpiperazino ili morfolino grupu,

trifluorometil, amino, mono- ili di-1-4C-alkilamino, 1-4C-alkilkarbonilamino, 1-4C-alkoksikarbonilamino, ili 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksikarbonilamino,

R5 je vodonik, 1-4C-alkil ili 1-4C-alkoksi i

X je NH,

i soli ovih jedinjenja.

Jedinjenja formule 1-1 koja treba naglasiti su ona, u kojima

R1 je 1-4C-alkil

R2 je 1-4C-alkil

R3 je karboksil, 1-4C-alkoksikarbonil, hidroksi-1-4C-alkil, 1-4C-alkoksi-1-4C-alkil ili grupa -CO-NR31R32,

pri čemu

ili gde

R31 i R32 zajedno, uključujući i atom azota za koji su vezani, čine pirolidino,

piperidino, piperazino, N-1-4C-alkilpiperazino ili morfolino grupu,

R5 je vodonik, 1-4C-alkil ili 1-4C-alkoksi i

X je O (kiseonik) ili NH,

i soli ovih jedinjenja.

Preporučena su ona jedinjenja formule 1-1, u kojima

R1 je 1-4C-alkil,

R2 je 1-4C-alkil,

pri čemu

R31 je vodonik, 1-4C-alkil, hidroksi-1-4C-alkil ili 1-4C-alkoksi-1-4C-alkil i

R32jeje vodonik ili 1-4C-alkil,

R4 je 1-4C-alkil ili 1-4C-alkilkarbonilamino,

R5 je 1-4C-alkil i

X je O (kiseonik) ili NH,

i soli ovih jedinjenja.

Posebno su preporučena ona jedinjenja formule 1-1 u kojima

R1 je 1-4C-alkil

R2 je 1-4C-alkil

R3 je karboksil, 1-4C-alkoksikarbonil, hidroksi-1-4C-alkil, 1-4C-alkoksi-1-4C-alkil, ili grupa -CO-NR31R32

pri čemu

R31 je vodonik, 1-4C-alkil ili hidroksi-1-4C-alkil i

R32jeje vodonik ili 1-4C-alkil

R4 je 1-4C-alkil,

R5 je 1-4C-alkil i

X je O (kiseonik) ili NH

i njihove soli.

Posebno su preporučena ona jedinjenja prikazana kao krajnji proizvodi formule 1 u primerima, kao i soli ovih jedinjenja.

Jedinjenja prema ovom pronalasku se mogu sintetisati iz odgovarajućih polaznih jedinjenja, na primer shodno shemama reakcija prikazanim u daljem tekstu. Sinteza se odvija na način poznat stručnoj osobi, na primer kao što je detaljnije opisano u primerima koji slede.

Prema ovom pronalasku, jedinjenja formula 1 se mogu dobiti kao što je naznačeno u shemama reakcija 1 i 2, koje ilustruju postupak poznat stručnoj osobi i u kojima se koriste poznati polazni materijali. Određeni postupak za sintezu i redosled reakcija za sintezu jedinjenja formule 1 je odabran imajući u vidu specifičnu prirodu supstituenata i njihov položaj. Jedan od postupaka za dobijanje jedinjenja formule 1 se sastoji od kondenzacije 3,5-disupstituisanog 2-aminopirazina II sa alfa-halokarbonil jedinjenjem III (shema 1). Željeni 3,5-disupstituisani 2-aminopirazini II se dobijaju reakcijom supstitucije 5-supstituisanog 2-amino-3-bromopirazina I, koji sadrži bilo koji željeni supstituent R3, sa ArCH2XH (X=0 ili NH) analogno poznatim postupcima (videti, na primer EP 204285).

Drugi postupak (shema 2) za dobijanje jedinjenja formule 1 se sastoji u izvođenju reakcije supstitucije koja otpočinje sa odgovarajućim supstituisanim imidazo[1,2-a]pirazinom (IV ili V). Stoga je moguće, na primer, da se, polazeći od jedinjenja formule IV, dobiju jedinjenja formule 1 u kojima je R2=CH2OH (npr. Virsmeler-ovom reakcijom i sledstvenom redukcijom) ili u kojima je R2=Br ili Cl (brominacijom ili hlorinacijom). Dalja derivatizacija jedinjenja formule 1, u kojima je R2=Br ili Cl, može se postići, na primer, karbonilacijom katalizovanom metalom da bi se dobila jedinjenja formule 1 u kojima je R2=alkoksikarbonil ili korišćenjem Sonogashira reakcije da bi se dobila jedinjenja formule 1 u kojima je R2=propinil. Na sličan način se može izvršiti supstitucija R3, na primer paladijum-katalizovanom karbonilacijom jedinjenja V kao što je detaljnije opisano u primerima. Ukoliko se žele dobiti jedinjenja u kojima je R3= -CO-NR31R32, može se sprovesti odgovarajuća derivatizacija postupkom koji je poznatperse(konverzija estra ili karboksilne kiseline u amid).

Primeri koji slede služe da detaljnije ilustruju ovaj pronalazak, ne ograničavajući ga. Slično tome, mogu se dobiti i druga jedinjenja formule 1 čije dobijanje nije eksplicitno opisano analognim postupcima ili postupcima koji supersepoznati stručnjaku korišćenjem uobičajenih postupaka dobijanja. Skraćenice min iznačava minut(e), h označava sat (sate). Jedinjenja obuhvaćena formulom 1 izričito imenovana u primerima, i sve soli ovih jedinjenja, su prevashodni predmet ovog pronalaska.

Primeri

1. 2-Etil-6-metil-benzilamin

Suspenziji 10,4g (275 mmol) litijum aluminijum hidrida u 200 ml osušenog dietil etra polako je dodat rastvor 20,Og (138 mmol) 2-etil-6-metil-benzonitrila u 60 ml dietil etra na -10 °C. Nakon 1h na 0 °C i 1h na sobnoj temperaturi reakciona smeša je polako hidrolizovana sa 4 ml vode i 4 ml 6N rastvora natrijum hidroksida. Nakon 2h na sobnoj temperaturi, dodat je anhidrovanl magnezijum sulfat i reakciona smeša filtrirana kroz Celite. Uparavanjem rastvarača dobija se prinos od 15,5g (80%) jedinjenja iz naslova u obliku bezbojnog ulja koje se bez daljeg prečišćavanja koristi u sledećem koraku.

2. 2-Amino-5-bromo-3-(2-etil-6-metil-benzilamino)-pirazin

Rastvor 12,6g (5 mmol) 2-amino-3,5-dibromopirazina (B.Jiang i sar.Bioorg. Med. Chem.2001,9, 1149-1154), 1,5g (10 mmol) 2-etil-6-metil-benzilamina i 1,5 ml trietilamina u 3,5 ml actonitrila u zatvorenoj epruveti je zračeno u mikrotalasnoj remi tokom 40 min (temperatura 180 °C). Sirove reakcione smeše iz 10 ovakvih serija su spojene, tretirane zasićenim natrijum bikarbonatom i ekstrahovane etil acetatom. Organska faza je osušena nad anhidrovanim magnezijum sulfatom i uparena. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni od silika gela iz korišćenjem smeše laki petroleum etar: etil acetat (4:1,v/ v).Kristalizacijom iz dioksana dobija se prinos od 10,2 g (68%) jedinjenja iz naslova kao bezbojna čvrsta supstanca (t.t. 155 °C)

3. 6-Bromo-8-(2-etil-6-metil-benzilamino)-2,3-dimetil-imidazo[1,2-a]pirazin oksalat

Suspenziji 10,0 g (31 mmol) 2-amino-5-bromo-3-(2-etil-6-metil-benzilamino)-pirazina u 60 ml dioksana dodato je 4,9 ml (46,7 mmol) 3-bromo-2-butanona i tako dobijena smeša je zagrejana do 100 °C. Nakon 2 h, dodato je novih 4,9 ml (46,7 mmol) 3-bromo-2-butanona i smeša je mešana tokom 16 h. Smeša je ohlađena, razblažena dihlormetanom i ekstrahovana zasićenom vodenom rastvorom natrijm bikarbonata. Organska faza je osušena nad anhidrovanim magnezijum sulfatom i uparena. Prečišćavanjem ostatka hromatografijom na koloni od silika gela uz korišćenje smeše laki petroleum etar: etil acetat (4:1,v/ v),dobijeno je bezbojno ulje koje je rastvoreno u acetonu i tretirano rastvorom 3,91 g (31 mmol) dihidrata oksalne kiseline u acetonu. Sakupljeni precipitat je ispran n-heptanom da bi se dobilo 10 g (70%) jedinjenja iz naslova kao bezbojna čvrsta supstanca (t.t. 163 °C).4. Etil 8-(2-etil-6-metil-benzilamino)-2,3-dimetil-imidazo[1,2-a]pirazin-6-

karboksilat

10,0 g (22 mmol) 6-bromo-8-(2-etil-6-metil-benzilamino)-2,3-dimetil-imidazo[1,2-a]pirazin oksalata je tretirano zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i ekstrahovano etil acetatom. Organska faza je izdvojena, osušena nad anhidrovanim magnezijum sulfatom i uparena da bi se dobio 6-bromo-8-(2-etil-6-metil-benzilamino)-2,3-dimetil-imidazo[1,2-a]pirazin kao bezbojno ulje. Ulje dobijeno na ovaj nečin je rastvoreno u 80 ml apsolutnog etanola i 16 ml trietilamina i prebačeno u autoklav. Nakon dodavanja 0,5 g (2,2 mmol) paladijum (II) acetata i 1,64 g (6,2 mmol) trifenilfosfina, reakciona smeša je karbonilovana (ugljen monoksid pod pritiskom od 10 bara, 100 °C) tokom 14h. Reakciona smeša je ohlađena, flitrirana i uparena do dobijanja ulja narandžaste boje koje je rastvoreno u dihlormetanu u ekstrahovano vodom. Organska faza je osušena nad anhidrovanim magnezijum sulfatom i uparena. Prečišćavanjem ostatka kristalizacijom iz smeše etil acetat/n-heptan dobijeno je 7,2 g (89%) jedinjenja iz naslova kao bezbojna čvrsta supstanca (t.t. 144 °C).

5. 6-(Dimetilaminokarbonil)-8-(2-etil-6-metil-benzilamino)-2,3-dimetil-imidazo-[1,2-a]pi ražin

Rastvoru 2,3 g (5,1 mmol) 6-bromo-8-(2-etil-6-metil-benzilamino)-2,3-dimetil-imidazo[1,2-a]pirazina u 50 ml dimetilamina (2M rastvor u tetrahidrofuranu) dodato je 0,17 g (0,76 mmol) paladijum (II) acetata i 0,8 g (3,1 mmol) trifenilfosfina. Smeša je prebačena u autoklav i karbonilovana (ugljen monoksid pod pritiskom od 6 bara, 120 °C) tokom 16 h. Reakciona smeša je ohlađena, uparena i ostatak rastvoren u dihlormetanu. Organska faza je ekstrahovana zasićenim vodenim rastvorom amonijum hlorida, osušena nad anhidrovanim magnezijum sulfatom i uparena. Prečišćavanjem ostatka hromatografijom na koloni od silika gela uz korišćenjesmeše laki petroleum etar; etil acetat (1:1,v/ v),dobijeno je1,22 g (66%) jedinjenja iz naslova kao bezbojna čvrsta supstanca (t.t. 174 °C).

6. 8-(2-Etil-6-metil-benzilamino)-2,3-dimetil-imidazo[1,2-a]pirazin-6-karboksilna

kiselina

Rastvoru 4,0 g (10,9 mmol) etil 8-(2-etil-6-metil-benzilamino)-2,3-dimetil-imidazo[1,2-a]pirazin-6-karboksilata u 40 ml dioksana dodato je 8 ml 2N vodenog rastvora natrijum hidroksida. Nakon 1 h na 80 °C, reakciona smeša je uparena do polovine svoje zapremine i pH vrednost je doterana do 6 dodavanjem 6N hlorovodonične kiseline. Sakupljen je obilan talog, ispran vodom i osušenin vacuonad fosfor pentoksidom da bi se dobilo 3,52g (95%) od jedinjenja iz naslova kao bezbojna čvrsta supstanca (t.t. 230

°C).

7. 8-(2-Etil-6-metil-benzilamino)-6-(pirolidonokarbonil) 2,3-dimetil-imidazo

[1,2-a]pi ražin

Suspenziji 0,5 g (1,48 mmol) 8-(2-etil-6-metil-benzilamino)-2,3-dimetil-imidazo[1,2-a]pirazin-6-karboksilne kiseline u 10 ml dihlormetana dodato je 0,7 g (2,2 mmol) 0-(1H-benzotriazol-1-il) N,N,N',N'-tetrametiluronijum tetrafluoroborata (TBTU). Nakon 30 min dodato je 0,5 ml (6 mmol) pirolidina i smeša je mešana tokom 7 h. Reakciona smeša je ekstrahovana pomoću 2N vodenog rastvora natrijum hidroksida, odvojena je organska faza, osušena nad anhidrovanim magnezijum sulfatom i uparena. Prečišćavanjem ostatka hromatografijom na koloni od silika gela uz korišćenje smeše dihlormetan: metanol (20:1,v/ v),i kristalizacijom iz smeše etil acetat/n-heptan dobijeno je 0,45 g (78%) jedinjenja iz naslova kao bezbojna čvrsta supstanca (t.t. 197 °C).

8. 8-(2-Etil-6-metil-benzilamino)-2,3-dimetil-imidazo[1,2-a]pirazin-6-karboksamid

Suspenziji 1,02 g (3 mmol) 8-(2-etil-6-metil-benzilamino)-2,3-dimetil-imidazo[1,2-a]pirazin-6-karboksilne kiseline u 20 ml dihlormetana dodato je 1,61 g (5 mmol) 0-(1/-/- benzotriazol-1-il) N,N,N',N'-tetrametiluronijum tetrafluoroborata (TBTU). Nakon 30 min je propušten amonijak u obliku gasa. Nakon 1 h, dodato je dodatnih 1,0 g (3,1 mmol) TBTU. Mešanje je nastavljeno tokom 1 h na sobnoj temperaturi i konačno tokom 1 h pod refluksom. Reakciona smeša je ekstrahovana pomoću 2N vodenog rastvora natrijum hidroksida, odvojena je organska faza, osušena nad anhidrovanim magnezijum sulfatom i uparena. Prečišćavanjem ostatka hromatografijom na koloni od silika gela uz korišćenje smeše dihlormetan: metanol (20:1,v/ v),i kristalizacijom iz smeše etil acetat/n-heptan dobijeno je 0,67 g (66 %) jedinjenja iz naslova kao bezbojna čvrsta supstanca (t.t. 227 °C).

9. 8-(2-Etil-6-metil-benzilamino)-6-(metilaminokarbonil) 2,3-dimetil-imidazo

[1,2-a]pi ražin

Suspenziji 1,02 g ( 3 mmol) 8-(2-etil-6-metil-benzilamino)-2,3-dimetil-imidazo[1,2-a]pirazin-6-karboksilne kiseline u 20 ml dihlormetana dodato je 1,61 g (5 mmol) 0-(1H-benzotriazol-1-il) N,N,N',N'-tetrametiluronijum tetrafluoroborata (TBTU). Nakon mešanja tokom 30 min na sobnoj temperaturi dodato je 1 ml (8 mmol) metilamina (8M u etanolu). Nakon 1 h, dodato je dodatnih 0,5 ml (4 mmol) metilamina (8M u etanolu) i mešanje je nastavljeno tokom 16 h. Reakciona smeša je ekstrahovana pomoću 2N vodenog rastvora natrijum hidroksida, odvojena je organska faza, osušena nad anhidrovanim magnezijum sulfatom i uparena. Prečišćavanjem ostatka hromatografijom na koloni od silika gela uz korišćenje smeše etil acetat: laki petroleum etar (1:1,v/ v),i kristalizacijom iz etil acetat/n-heptana dobijeno je 0,99 g (94 %) jedinjenja iz naslova kao bezbojna čvrsta supstanca (t.t. 120 °C).

10. 8-(2-Etil-6-metil-benzilamino)-6-(2-metoksietilaminokarbonil) 2,3-dimetil-imidazo[1,2-a]pirazin

Rastvor 1,0 g ( 2,73 mmol) etil 8-(2-etil-6-metil-benzilamino)-2,3-dimetil-imidazo[1,2-a]pirazin-6-karboksilata u 10 ml 2-metoksietilamina je zagrevan pod refluksom tokom 20 h. Reakciona smeša je razblažena vodom i ekstrahovana dihlormetanom. Organska faza je osušena nad anhidrovanim magnezijum sulfatom i uparena. Prečišćavanjem ostatka hromatografijom na koloni od silika gela uz korišćenje smeše etil acetat: laki petroleum etar (1:1,v/ v),i kristalizacijom iz diizopropil etra dobijeno je 0,53 g (49 %) jedinjenja iz naslova kao bezbojna čvrsta supstanca (t.t. 111 °C).

11. 8-(2-Etil-6-metil-benzilamino)-6-(2-hidroksietilaminokarbonil) 2,3-dimetil-imidazo[1,2-a]pirazin

Rastvor 1,1 g ( 3 mmol) etil 8-(2-etil-6-metil-benzilamino)-2,3-dimetil-imidazo[1,2-a]pirazin-6-karboksilata u 10 ml 2-aminoetanola je zagrevan na 80 °C tokom 30 min. Reakciona smeša je razblažena dodatnom kolilčinom od 10 ml 2-aminoetanola i temperatura je povišena na 100 °C. Nakon 1 h, reakciona smeša je ohlađena i sakupljen talog koji je potom ispran vodom. Bezbojna čvrsta supstanca je osušenainvacuo nad fosfor pentoksidom da bi se dobilo 1,04 g (91 %) jedinjenja iz naslova (t.t. 229 °C).

12. 8-(2-Etil-6-metil-benzilamino)-6-(hidroksimetil)-2,3-dimetil-imidazo[1,2-a]piražin

Suspenziji 0,31 g ( 8,2 mmol) litijum aluminijum hidrida u 19 ml osušenog tetrahidrofurana polako je dodat rastvor 1,0 g ( 2,7 mmol) etil 8-(2-etil-6-metil-benzilamino)-2,3-dimetil-imidazo[1,2-a]pirazin-6-karboksilata u 20 ml tetrahidrofurana na 0 °C. Nakon 1 h na 0 °C, reakciona smeša je pažljivo hidrolizovana sa 0,2 ml vode, 0,4 ml 6N rastvora natrijum hidroksida i 1 ml vode. Nakon 1 h na sobnoj temperaturi, dodat je anhidrovanl magnezijum sulfat i reakciona smeša filtrirana kroz Celite. Nakon uparavanja filtrata, dobijen je talog koji je ispran dietil etrom i osušemin vacuoda bi se dobio prinos od 0,77 g (87%) jedinjenja iz naslova kao bezbojna čvrsta supstanca (t.t. 166 °C).

13. 8-(2-Etil-6-metil-benzilamino)-6-(metoksimetil)-2,3-dimetil-imidazo[1,2-a]pirazin

hidrohlorid

Suspenziji 0,5 g (1,54 mmol) 8-(2-Etil-6-metil-benzilamino)-6-(hidroksimetil) 2,3-dimetil-imidazo[1,2-a]pirazina u 5 ml apsolutnog N,N-dimetilformamida dodavanoje, u porcijama, 0,18 g (4,5 mmol) natrijum hidrida (60%w/ w disperzijau mineralnom ulju) na sobnoj temperaturi. Nakon 30 min, polako je dodato 0,12 ml (1,95 mmol) metiljodida. Nakon 30 min, reakciona smeša je pažljivo hidrolizovana sa zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata i ekstrahovana dihlormetanom. Organska faza je osušena nad anhidrovanim magnezijum sulfatom i uparena. Prečišćavanjem ostatka hromatografijom na koloni od silika gela uz korišćenje smeše etil acetat: laki petroleum etar (1:4,v/ v),dobijeno je 0,18 g bezbojnog ulja koje je rastvoreno u dihlormetanu i tretirano hlorovodonikom (1,5M u dietil etru). Uparavanjem svih isparljivih komponenti dobijeno je 0,12 g (21 %) jedinjenja iz naslova kao bezbojna čvrsta supstanca (t.t. 177 °C).

Komercijalna upotreba

Jedinjenja formule 1 i njihove soli poseduju vredne farmakološke odobine, koje ih čine komercijalbno upotrebljivim. Pre svega, pokazuju značajnu inhibiciju sekrecije želudačne kiseline i odlično zaštitno dejstvo na želudac i creva kod toplokrvnih životinja. U vezi s tim, jedinjenja prema ovom pronalasku se izdvajaju visokom selektivnošću dejstva, povoljnim trajanjem dejstva, posebno dobrom enteralnom aktivnošću odsustvom značajnih neželjnih efekata i velikom terapijskom širinom.

Izraz «gastrična i intestinalna zaštita» u vezi s tim treba razumeti kao značenje prevencije i lečenja gastrointestinalnih oboljenja, pre svega gastrointestinalnih inflamatornih oboljenja i lezija (kao što su, na primer, želudačni ulkus, peptički ulkus, uključujući krvavljenje iz peptičkog ulkusa, ulkus duodenuma, gastritis, hiperaciditet ili funkcionalna dispepsija povezana sa lekovima) koja može biti uzrokovana, na primer, mikroorganizmima (npr. Helvcobacter pvlori), bakterijskim toksinima, lekovima (npr. neki antiinflamatorni u antireumatični preparati kao što su nesteroidni antiinflamatorni lekovi - NSAID i COX-inhibitori) hemiokalije (npr. etanol), želudačna kiselina i stresne situacije. Izraz «gastrična i intestinalna zaštita« treba shvatiti tako da uključuje, shodno opštim znanjima, gastroezofagealnu refluksnu bolest (GERD), čiji simptomi uključuju, ali nisu ograničeni na gorušicu i/ili regurgitaciju želudačne kiseline.

U svojim odličnim svojstvima, jedinjenja prema ovom pronalasku iznenađujuće pokazuju da su jasno nadmoćna u odnosu na odranije poznata jedinjenja u različitim modelima u kojim su određivana antiulcerogena i antisekretorna svojstva. Na osnovu ovoh svojstava, jedinjenja formule 1 i njihove farmaceutski prihvatljive soli su izuzetno pogodne za primenu kod ljudi i u veterinarskoj medicini, gde se koriste, pre svega, u lečenju i/ili profilaksi poremećaja na nivou želuca i/ili creva.

Sledeći predmet ovog pronalaska su satoga jedinjenja prema ovom pronalasku za primenu u lečenju i/ili profilaksi prethodno spomenutih oboljenja.

Slično tome, ovaj pronalazak, uključuje i primenu jedinjenja prema ovom pronalasku za dobijanje lekova koji se primenjuju za lečenje i/ili profilaksu prethodno spomenutih oboljenja.

Ovaj pronalazak pored toga uključuje primenu jedinjenja prema ovom pronalasku za lečenje i/ili profilaksu prethodno spomenutih oboljenja.

Pored toge, predmet ovog pronalaska su lekovi koji sadrže jedno ili više jedinjenja formule 1 i/ili njihove farmakološki prihvatljive soli.

Lekovi se dobijaju postupcoma koji su poznatiper sei dobro poznati osobi stručnoj u ovoj oblasti. Kao lekovi, farmakološki prihvatljiva jedinjenja prema ovom pronalasku (= aktivne supstance) se primenjuju bilo kao takva, ili, preporučljivo, u kombinaciji sa pogodnim farmaceustkim pomoćnim agensima ili ekscipijentima u obliku tableta, obloženih tableta, kapsula, supozitorija, flastera (npr. kao TTS), emulzija, suspenzija ili rastvora, pri čemu se preporučuje da sadržaj aktivne supstance bude između 0,1 i 95%, i, ukoliko je moguće, da oblik farmaceutske primene bude tačno prilagođen aktivnoj supstanci i/ili željenom početku dejstva i/ili trajanju dejstva (npr. oblik sa odloženim oslobađanjem ili enteralni oblik) odgovarajućim odabirom pomoćnih sredstava i ekscipijenata.

Pomoćna sredstva i ekscipijenti koji su pogodni za željene farnaceutske formulacije se poznate stručnjaku na osnovu njegovog/njenog stručnog znanja. Pored rastvarača, agenasa koje grade gel, osnova za supozitorije, pomoćnih sredstava u tabletama i drugih ekscipijenata za aktivne supstance, moguće je da se koriste, na primer, antioksidanti, dispegujući agensi, emulgatori, sredstva koja sprečavaju penušanje, korektori ukusa, konzervansi, solubilizatori, koloransi, ili, posebno, sredstva koja pospešuju penetraciju i sredstva za kompleksiranje (npr. ciklodekstrini)

Aktivne supstance se mogu primenjivati oralno, parenteralno ili perkutano.

Uopšte uzev, pokazano je da je kod ljudi poželjno da se aktivna supstanca (supstance) primenjuju u slučaju oralne primene u dnevnoj dozi od približno 0,01 do približno 20, preporučljivo od 0,05 do 5, a naročito 0,1 do 1,5 mg/kg telesne težine, ukoliko je to potrebno u obliku nekoliko, preporučljivo 1 do 4 pojedinačnih doza da bi se postigao željeni rezultat. U slučaju parenteralnog oblika lečenja, slične ili (posebno u slučajevima intravenske primene aktivnih supstanci), po pravilu, mogu se primenjivati niže doze. Procenu optimalne doze i načina primene aktivnih supstanci neophodnu u svakom od slučajeva lako može dati stručna osoba na osnovu njegovog/njenog stručnog znanja.

Ukoliko jedinjenja prema ovom pronalasku i/ili njihove soli treba da se koriste u lečenju prethodno spomenutih oboljenja, farmaceutske kompozicije mogu takođe sadržavati jedan ili više farmakološki aktivnih konstituenata iz drugih grupa lekova, na primer: aksiolitike (na primer iz grupe benzodiazepinaa, na primer diazepam), spazmolitike (na primer, bietamiverin ili kamilofin) antiholinergike (na primer, oksifenciklimin ili fenkarbamid), lokalne anestetike (na primer, tetrakain ili prokain) i, ukoliko je to potrebno, takođe enzime, vitamine ili amino kiseline.

U vezi s tim treba posebno naglasiti kombinaciju jedinjenja prema ovom pronalasku sa onim farmaceutskim agensima koji inhibiraju sekreciju, kao što su, na primer, H2blokatori (npr. cimetidin, ranitidin) inhibitori H<+>/K<+>ATP-aze (npr. omeprazol, pantoprazol) ili dalje sa takozvanim perifernim antiholinergicima (npr. pirenzepin, telenzepin) i sa antagonistima gastrina u svrhu pojačavanja glavnog dejstva u smislu aditivnog ili supra-aditivnog efekta i/ili eliminisanja ili smanjenja neželjenih efekata, ili pored toga u kombinaciji sa supstancama sa antibakterijskom aktivnošću (kao što su, na primer, cefalosporini, tetraciklini, pinicilini, makrolidi, nitroimidazoli ili alternativno soli bizmuta) radi kontrole Helicobacter pylori. Odgovarajuće antibakterijske ko-komponente koje se mogu spomenuti su, na primer, mezlocilin, ampicilin, amoksicilin, cefalotin, cefoksitin, cefotaksim, imipenem, gentamicin, amikacin, eritromicin, ciprofloksacin, metronidazol, klaritromicin, azitromicin i njihove kombinacije ( na primer klaritromicin + metronidazol)

U skladu sa njihovom odličnom zaštitnom ulogom na želudac i creva, jedinjenja formule 1 su pogodna za slobodno ili fiksno kombinovanje sa onim lekovima (npr. izvesnim antiinflamatornim lekovima i antireumaticima, kao što su NSAID), za koje je pozneto da poseduju izvestan ulecerogeni potencijal. Pored toga, jedinjenja formule 1 su pogodna za slobodno ili fiksno kombinovanje sa lekovima koji utiču na motilitet.

Farmakolo<g>ija

Odlično gastroprotektivno dejstvo i dejstvo na inhibiciju sekrecije želudačne kiseline

jedinjenja prema ovom pronalasku može biti pokazano u ispitivanjima na životinjskim eksperimetalnim modelima. Jedinjenjima prema ovom pronalasku koja su ispitivana u niže opisanom modelu dodeljeni su brojevi koji odgovaraju brojevima ovih jedinjenja u primerima.

Ispitivanje dejstva na inhibiciju sekrecije u perfundovanom želucu pacova

U Tabeli A koja sledi, prikazan je uticaj jedinjenja prema ovom pronalasku na pentagastrin-stimulisanu sekreciju kiseline u perfundovanom želucu pacova nakon intraduodenalne primenein vivo.

Metodologija

Nakon traheotomije, abdomen anesteziranih pacova (CD pacovi, ženke, 200-250 g; 1,5 g/kg i.m. uretana) je otvoren srednjom gornjom incizijom abdomena i, PVC kateter je fiksiran transoralno u ezofagus, dok je drugi kateter fiksiran kroz pilorus tako da krajevi creva tik prelaze u lumen želuca. Kateter koji izlazi iz pilorusa je vodio upolje u desni trbušni zid kroz bočni otvor.

Nakon temeljnog ispiranja (oko 50-100 ml) topao (37 °C) fiziološki rastvor NaCI je kontinuirano propuštan kroz želudac (0,5 ml/min, pH 6,8-6,9; Braun-Unita I). pH je određivan (pH metar 632, staklena elektroda EA 147; 0 = 5 mm, Metrohm) i, titracijom sa sveže pripremljenim 0,01 N rastvorom NaOH je doteran na pH 7 (Dosimat 665 Metrohm), određivana je sekretovana HCI u evluentu i u svakom od slučajeva je sakupljana u intervalima od 15 minuta.

Želudačna sekrecija je stimulisana kontinuiranom infuzijom 1 ug/kg (= 1,65 ml/h) pentagastrina i.v. (leva femoralna vena) oko 30 min nakon kraja operacije (tj. nakon određivanja dve preliminarne frakcije). Supstance koje treba testirati su primenjivane

intradudodenalno u zapremini tečnosti od 2.5 ml/kg 60 min nakon početka kontinuirane infuzije pentagastrina.

Telesna temperatura životinja je održavana konstantnom na 37,8-38 °C infracrvenim zračenjem i toplotnim oblozima (automatska kontrola posredstvom rektalnog senzora za temperaturu).

Claims

1. Jedinjenja formule 1 u kojima R1 je vodonik, 1-4C-alkil, 3-7C-cikloalkil, 3-7C-cikloalkil-1-4C-alkil, 1-4C-alkoksi, 1- 4C-alkoksi-1-4C-alkil, 1-4C-alkoksikarbonil, 2-4C-alkenil, 2-4C-alkinil, fluoro-1-4C-alkil ili hidroksi-1-4C-alkil, R2 je vodonik, 1-4C-alkil, aril, 3-7C-cikloalkil, 3-7C-cikloalkil-1-4C-alkil, 1-4C- alkoksikarbonil, hidroksi-1-4C-alkil, fluoro-1-4C-alkil, halogen, 2-4C-alkenil, 2-4C alkinil, amino, mono- ili di-1-4C-alkilamino-1-4Calkil ili cijanometil R3 je halogen, fluoro-1 -4C-alkil, 2-4C-alkenil, 2-4C-alkinil, karboksil, cijano, 1-4C- alkoksikarbonil, hidroksi-1-4C-alkil, 1-4C-alkoksi-1-4C-alkil, 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksi-1-4C-alkil, fluoro-1-4C-alkoksi-1-4C-1-alkil ili grupa CO-NR31R32 pri čemu R31 je vodonik, hidroksil, 1-7C-alkil, hidroksi-1-4C-alkil ili 1-4C-alkoksi-1-4C-alkil i R32je vodonik, 1-7C-alkil, hidroksi-1-4C-alkil ili 1-4C-alkoksi-1-4C-alkil ili gde R31 i R32 zajedno, uključujući atom azota za koji su vezani, čine pirolidino, piperidino, piperazino, N-1-4C-alkilpiperazino ili morfolino grupu X je O (kiseonik) ili NH i Ar je mono- ili biciklični aromatični ostatak, supstituisan sa R4, R5, R6 i R7, koji su odabrani iz grupe koju čine fenil, naftil, pirolil, pirazolil, imidazolil, 1,2,3-triazolil, indolil, benzimidazolil, furil, benzofuril, tienil, benzotienil, tiazolil, izoksazolil, piridinil, pirimidinil, hinolinil i izohinolinil u kome R4 je vodonik, 1-4C-alkil, hidroksi-1-4C-alkil, 1-4C-alkoksi, 2-4C-alkeniloksi, 1- 4C-alkilkarbonil, karboksi, 1-4C-alkoksikarbonil, karboksi-1-4C-alkil, 1-4C-akoksikarbonil-1-4C-alkil, halogen, hidroksi, aril, aril-1-4C-alkil, aril-oksi, aril-1-4C-alkoksi, trifluorometil, nitro, amino, mono- ili di-1-4C-alkilamino, 1-4C-alkilkarbonilamino, 1-4C-alkoksikarbonilamino, 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksikarbonilamino ili sulfonil, pri čemu aril je fenil ili fenil supstituisan sa jednim, dva ili tri identična ili različita supstituenta iz grupe koju čine 1-4C-alkil, 1-4C-alkoksi, karboksi, 1-4C-alkoksikarbonil, halogen, trifluorometil, nitro, trifluorometoksi, hidroksi i cijano, R5 je vodonik, 1-4C-alkil, 1-4C-alkoksi, 1-4C-alkoksikarbonil, halogen, trifluorometil ili hidroksi R6 je vodonik, 1-4C-alkil, 1-4C-alkoksi, hidroksi ili halogen i R7 je vodonik, 1-4C-alkil ili halogen i soli ovih jedinjenja

2. Jedinjenja formule 1 prema zahtevu 1, u kojima X označava O (kiseonik).

3. Jedinjenja formule 1 prema zahtevu 1, u kojima X označava NH.

4. Jedinjenja formule 1 prema zahtevu 1, okarakterisana formulom 1-1 u kojima R1 je vodonik ili 1-4C-alkil R2 je vodonik ili 1-4C-alkil R3 je halogen, karboksil, 1-4C-alkoksikarbonil, hidroksi-1-4C-alkil, 1-4C-alkoksi-1- 4C-alkil, ili grupa -CO-NR31R32 pri čemu R31 je vodonik, 1-7C-alkil, hidroksi-1-4C-alkil ili 1-4C-alkoksi-1-4C-alkil i R32 je je vodonik ili 1-7C-alkil ili gde R31 i R32 zajedno, uključujući atom azota za koji su vezani, su pirolidino, piperidino, piperazino, N-1-4C-alkilpiperazino ili morfolino grupa R4 je vodonik, 1-4C-alkil, hidroksi-1-4C-alkil, 1-4C-alkoksi, 1-4C-alkoksikarbonil, trifluorometil, amino, mono- ili di-1-4C-alkilamino, 1-4C-alkilkarbonilamino, 1-4C-alkoksikarbonilamino, ili 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksikarbonilamino R5 je vodonik, 1-4C-alkil ili 1-4C-alkoksi i X je O (kiseonik) ili NH i soli ovih jedinjenja.

5. Jedinjenja formule 1-1 shodno zahtevu 4, u kojima R1 je 1-4C-alkil R2 je 1-4C-alkil R3 je karboksil, 1-4C-alkoksikarbonil, hidroksi-1-4C-alkil, 1-4C-alkoksi-1-4C-alkil, ili grupa -CO-NR31R32 pri čemu R31 je vodonik, 1-7C-alkil, hidroksi-1-4C-alkil ili 1-4C-alkoksi-1-4C-alkil i R32 je je vodonik ili 1-7C-alkil ili gde R31 i R32 zajedno, uključujući atom azota za koji su vezani, čine pirolidino, piperidino, piperazino, N-1-4C-alkilpiperazino ili morfolino grupu R4 je vodonik, 1-4C-alkil, hidroksi-1-4C-alkil, 1-4C-alkoksi, 1-4C-alkoksikarbonil, trifluorometil, amino, mono- ili di-1-4C-alkilamino, 1-4C-alkilkarbonilamino, 1-4C-alkoksikarbonilamino, ili 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksikarbonilamino R5 je vodonik, 1-4C-alkil ili 1-4C-alkoksi i X je O (kiseonik) ili NH i soli ovih jedinjenja.

6. Jedinjenja formule 1-1 shodno zahtevu 4, u kojima R1 je 1-4C-alkil R2 je 1-4C-alkil R3 je karboksil, 1-4C-alkoksikarbonil, hidroksi-1-4C-alkil, 1-4C-alkoksi-1-4C-alkil, ili grupa -CO-NR31R32 pri čemu R31 je vodonik, 1-4C-alkil, hidroksi-1-4C-alkil ili 1-4C-alkoksi-1-4C-alkil i R32 je je vodonik ili 1 -4C-alkil R4 je 1-4C-alkil ili 1-4C-alkilkarbonilamino R5 je 1-4C-alkil i X je O (kiseonik) ili NH i soli ovih jedinjenja.

7. Jedinjenja formule 1-1 shodno zahtevu 4, u kojima R1 je 1-4C-alkil R2 je 1-4C-alkil R3 je karboksil, 1-4C-alkoksikarbonil, hidroksi-1-4C-alkil, 1-4C-alkoksi-1-4C-alkil, ili grupa -CO-NR31R32 pri čemu R31 je vodonik, 1-4C-alkil ili hidroksi-1-4C-alkil i R32 je je vodonik ili 1-4C-alkil R4 je 1-4C-alkil, R5 je 1-4C-alkil i X je O (kiseonik) ili NH i njihove soli.

8. Jedinjenje prema zahtevu 4 ili 5 ili 6 ili 7, u kojem X označava NH, ili so takvog jedinjenja.

9. Lek koji sadrži jedinjenje prema zahtevu 1 i/ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so zajedno sa uobičajenim farmaceutskim pomoćnim sredstvima i/ili ekscipijentima.

10. Primena jedinjenja prema zahtevu 1 i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli za prevenciju i lečenje gastrointestinalnih poremećaja.

11. Primena jedinjenja prema zahtevu 1 i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli za dobijanje lekova koji su pogodni za prevenciju i lečenje gastrointestinalnih poremećaja.