RS20050638A - Triazolska jedinjenja korisna u terapiji - Google Patents

Triazolska jedinjenja korisna u terapiji

Info

Publication number
RS20050638A
RS20050638A RSP-2005/0638A RSP20050638A RS20050638A RS 20050638 A RS20050638 A RS 20050638A RS P20050638 A RSP20050638 A RS P20050638A RS 20050638 A RS20050638 A RS 20050638A
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
compound
chloro
formula
tetraaza
tetrahydro
Prior art date
Application number
RSP-2005/0638A
Other languages
English (en)
Inventor
Justin Stephen Bryans
Patrick Stephen Johnson
Thomas Ryckmans
Alan Stobie
Rachel Jane Russell
Christopher Peter Wayman
Original Assignee
Pfizer Inc.,
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB0303852.8A external-priority patent/GB0303852D0/en
Priority claimed from GBGB0317227.7A external-priority patent/GB0317227D0/en
Application filed by Pfizer Inc., filed Critical Pfizer Inc.,
Publication of RS20050638A publication Critical patent/RS20050638A/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4196—1,2,4-Triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/06—Antiabortive agents; Labour repressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/12—Ophthalmic agents for cataracts
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
    • G01N2333/435—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans
    • G01N2333/705—Assays involving receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • G01N2333/72—Assays involving receptors, cell surface antigens or cell surface determinants for hormones
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2500/00—Screening for compounds of potential therapeutic value
    • G01N2500/04—Screening involving studying the effect of compounds C directly on molecule A (e.g. C are potential ligands for a receptor A, or potential substrates for an enzyme A)

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)

Abstract

Jedinjenje formule (I) ili njegov farmaceutski prihvatljiv derivat, gde su V predstavlja -(CH2)d(O)e-, -CO- ili -CH(C1-6alkil)-; W je -O-, -S(O)a- ili -N(R1)- ; R1 predstavlja H, C1-6 alkil, (CH2)bCOR2, CO(CH2)bNR2R3, SO2R2, (CH2)cOR2, (CH2)cNR2R3, ili (CH2)bhet1-; het1 predstavlja zasićeni ili nezasićeni heterocikl, sa od 3 do 8 atoma, koji sadrži jedan ili više heteroatoma koji se biraju izmedju O, N ili S, opciono supstituisan sa C1-6alkil; X i Y nezavisno, predstavljaju H, C1-6alkil, halogen, OH, CF3, OCF3, OR4; Z pedstavlja -(CH2)f(O)g- ili -CH(C1-6alkil)-; prsten A predstavlja 4-7-člani, zasićeni heterocikl koji sadrži N, opciono supstituisan sa OH, a u kome je opciono, najmanje jedan N u prstenu supstituisan sa O; prsten B predstavlja fenil ili 4-7-člani nezasićeni heterocikl koji sadrži N, opciono supstituisan sa OH, halogen, CN, CONH2, CF3, OCF3, a u kome je opciono, najmanje jedan N u prstenu supstituisan sa O; R2 i R3 nezavisno, predstavljaju H, C1-6alkil [opciono supstituisan sa OH, halogen, N(C1-6alkil)2 ili C1-6alkiloksi], C1-6alkiloksi N(C1-6alkil)2 ili [C3-8 cikloalkil]; ili R2 i R3 zajedno sa atomom azota sa kojim su spojeni, nezavisno predstavljaju heterocikl sa 3 do 8 atoma, opciono supstituisanih sa C1-6alkil; R4 predstavlja ravan ili račvast C1-6alkil; a i c nezavisno, predstavljaju 0, 1 ili 2; b, e i g nezavisno, predstavljaju 0 ili 1; i d i f nezavisno, predstavljaju 1 ili 2; korisno je za tretman dismenoreje.

Description

PFIZER LIMITED
TRIAZOLSKA JEDINJENJA KORISNA U TERAPIJI
Ovaj pronalazak se odnosi na nova jedinjenja korisna u terapiji i na postupke za dobijanje tih derivata, intermedijare koji se koriste pri njihovom dobijanju, na preparate koji ih sadrže i na upotrebe tih derivata.
Japanska patentna prijava No. 09328484 opisuje hinoksaline triazola koji su korisni anti-alergijski i anti-inflamatorni agensi. Japanska patentna prijava No. 09132576 opisuje hinoksaline triazola koji su korisni anti-alergijski i anti-inflamatomi agensi. Japanska patentna prijava No. 06135965 opisuje hinoksaline triazola koji su korisni za lečenje i prevenciju alergija, inflamacije i bolesti povezanih sa PAF. Japanska patentna prijava No. 06128262 opisuje hinoksaline triazola koji su korisni kao intermedijari lekova i hemikalija za poljoprivredu.
Nađeno je da jedinjenja iz ovog pronalaska imaju korisna farmaceutska svojstva. Mogu se koristiti za tretiranje agresije, Alzheimer-ove bolesti, anoreksije nervoze, anksioznosti, anksioznih poremećaja, astme, ateroskleroze, autizma, kardiovaskularne bolesti (uključujući anginu pektoris, aterosklerozu, hipertenziju, srčane smetnje, edeme, hipematremiju), katarakte, bolesti centralnog nervnog sistema, cerebrovaskularne ishemije, ciroze, kognitivnog poremećaja, Cushing-ove bolesti, depresije, dijabetes melitusa, dismenoreje (primarne i sekundarne), povraćanja (uključujući morsku bolest), endometrioze, gastrointestinalne bolesti, glaukoma, ginekološke bolesti, bolesti srca, zaostajanja u intrauterino rastu, inflamacije (uključujući reumatoidni artritis), ishemije, ishemičke bolesti srca, tumora pluća, poremećaja u mokrenju, intermenstrualnog bola, neoplazma, nefrotoksičnosti, dijabetesa koji ne zavisi od insulina, gojaznosti, opsesivno/ kompulsivnog poremećaja, okularne hipertenzije, preklamsije, prevremene ejakulacije, prevremenog porođaja, pulmoname bolesti, Raynaud-ove bolesti, bubrežne bolesti, bubrežne smetnje, polne disfunkcije muškaraca ili žena, septičkog šoka, poremećaja u spavanju, povrede kičmene možedine, tromboze, infekcije urogenitalnog trakta ili urolitiaze.
Od naročitog interesovanja su sledeće bolesti ili poremećaji:
anksioznost, kardiovaskularna bolest (uključujući anginu pektoris, aterosklerozu, hipertenziju, srčanu smetnju, edem, hipematremiju), dismenoreja (primarna ili sekundarna), endometrioza, povraćanje (uključujući morsku bolest), zaostajanje u intrauterino rastu, inflamacija (uključujući reumatoidni artritis), intermenstrualni bol, preklamsija, prevremena ejakulacija, prevremeni porođaj (pre roka) i Raynaud-ova bolest.
Posebo, oni pokazuju antagonističko dejstvo prema vazopresinu i mogu se koristiti u tretmanu dismenoreje (primame i sekundarne).
Postoji velika potreba u oblasti menstrualnih premećaja, a procenjuje se da ih u izvesnoj meri ima i do 90% svih žena sa menstruacijom. Do 42% žena propušta radne ili druge aktivnosti usled menstrualnog bola i procenjuje se da se godišnje kao rezultat toga u SAD izgubi oko 600 miliona radnih sati (što košta oko 2 milijarde dolara gubitka u produktivnosti).
Menstrualni bol u donjem abdomenu je izazvan miometrijalnom hiperaktivnošću i umanjenim protokom krvi u materici. Ove patofiziološke promene dovode do abdominalnog bola koji se reflektuje u leđima i nogama. To može dovesti do toga da žene osećaju mučninu, da imaju glavobolju i pate od nesanice. Ov stanje se zove dismenoreja i može se klasifikovati ili kao primarna ili kao sekundarna dismenoreja.
Primarna dismenoreja se dijagonstikuje kada se ne može identifikovati bilo kakva abnormalnost koja izaziva to stanje. Ovo napada i do 50% ženske populacije. Ukoliko je kao razlog prisutan neki ginekološki poremećaj, kao što je endometrioza, inflamatorna bolest karlice (PID), fibroidi ili kanceri, tada se dijagonstikuje sekundarna dismenoreja. Sekundarna dismenoreja se dijagnostikuje kod samo približno 25% žena koje pate od dismenoreje. Dismenoreja se može dogoditi i u vezi sa menoragijom, koja predstavlja oko 12% ambulantnih prijava pacijenata u ginekološkim odeljenjima.
Danas se žene, koje pate od primame dismenoreje, tretiraju sa nesteroidnim anti-inlfamatomim lekovima (NSAID) ili oralnim kontraceptivnim pilulama. U slučaju sekundarne dismenoreje može se obaviti hirurška intervencija da se ispravi ginekološki poremećaj koji joj je uzrok.
Žene koje pate od dismenoreje imaju sadržaje vazopresina u krvotoku koji su veći od istih koji se opažaju kod zdravih žena, u istom periodu menstrualnog ciklusa. Inhibicija farmakoloških dejstava vazopresina, u receptoru vazopresina u uterusu, može da spreči dismenoreju.
U skladu sa ovim pronalaskom, daje se jedinjenje formule (I):
ili njegov farmaceutski prihvatljiv derivat, gde su
V predstavlja -(CH2)d(0)e-, -CO- ili -CH(Ci-6alkil)-;
W je-0-,-S(0)a-ili-N(R<1>)-;
R<1>predstavlja H, C1-6 alkil, (CH2)bCOR<2>, CO(CH2)bNR<2>R<3>,SO2R<2>, (CH2)cOR<2>, (CH2)CNR<2>R<3>, ili (CH2)bhet<1->;
het<1>predstavlja zasićeni ili nezasićeni heterocikl, sa od 3 do 8 atoma, koji sadrži jedan ili više heteroatoma koji se biraju između
0, N ili S, opciono supstituisan sa Ci-e alkil;
X i Y nezavisno, predstavljaju H, Ci-ealkil, halogen, OH, CF3, OCF3, OR<4>;
Z predstavlja -(CH2)f(0)g- ili -CH(Ci-6alkil)-;
prsten A predstavlja 4-7-člani, zasićeni heterocikl koji sadrži N, opciono supstituisan sa OH, a u kome je opciono, najmanje jedan N u prstenu supstituisan sa 0;
prsten B predstavlja fenil ili 4-7-člani nezasićeni heterocikl koji sadrži N, opciono supstituisan sa OH, halogen, CN, CONH2lCF3, OCF3, a u kome je opciono, najmanje jedan N u prstenu supstituisan sa 0;
R<2>i R<3>nezavisno, predstavljaju H, Ci-ealkil [opciono supstituisan sa OH, halogen, N(Ci-6alkil)2ili Ci-e alkiloksi], d-e alkiloksi, N(Ci-6alkil)2ili [C3-8cikloalkil]; ili
R<2>i R<3>zajedno sa atomom azota sa kojim su spojeni, nezavisno predstavljaju heterocikl sa 3 do 8 atoma, opciono supstituisanih sa C1-6alkil;
R<4>predstavlja ravan ili račvast C1-6alkil;
a i c nezavisno, predstavljaju 0,1 ili 2;
b, e i g nezavisno, predstavljaju 0 ili 1; i
d i f nezavisno, predstavljaju 1 ili 2.
U gornjim definicijama halogen označava fluoro, hloro, bromo ili jodo. Alkil grupe, koje sadrže određen broj atoma ugljenika, izuzev kada je to naznačeno, mogu biti neračvaste i račvaste. Primeri su metil, etil, n-propil, i-propil, n-butil, i-butil, sek-butil i terc-butil. Primeri cikloalkila su ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil i cikloheptil. Primeri alkiloksi su metoksi, etoksi, n-propiloksi, 1-propiloksi, n-butoksi, 1-butiloksi, sek-butiloksi i t-butiloksi.
Heterocikli, koji su obuhvaćeni definicijom "heterocikl", su pirolil, imidazolil, triazolil, tienil, furil, tiazolil, oksazolil, tiadiazolil, oksadiazolil, piridinil, pirimidinil, piridazinil, pirazinil, indolil, izoindolil, hinolinil, izohinolinil, benzimidazolil, hinazolinil, ftalazinil, benzoksazolil i hinoksalinil, zajedno sa njihovim delimično ili potpuno zasićenim verzijama, kao i azetidinil, pirolidinil, piperidnil, piperazinil, homopiperazinil, oksazepanil i morfolinil.
Poželjne grupe jedinjenja su one koje na koje se odnose jedna ili više od sledećih: (i) VVjeNR<1>; (ii) R<1>je Ci-e alkil, poželjnije metil, i-propil ili n-butil; (iii) R1 je H; (iv) R<1>je(CH2)bhet<1>; (v) het<1>je pirolidinil, piperidinil, morfolinil, azetidinil, oksazepanil, pirimidinil, piridinil, tiazolil ili imidazolil )opciono supstituisan sa C1.6 alkil) (vi) R<1>je CO(CH2)bNR<2>R<3>; (vii) R<2>je morfolinil ili pirimidinil (opciono supstituisan sa C1-6alkil [opciono supstituisan sa OH, halogen, N(Ci^alkil)2ili C1-6alkiloksi] ili NMe2); (viii) R<2>i R<3>, zajedno sa atomom azota sa kojim su spojeni, predstavljaju morfolinil, pirolidinil, piperazinil, azetidinil, tetrahidropiranil, pirimidinil ili piperidinil (opciono supstituisan sa C1-8alkil); (ix) Vje-(CH2)d(0)e-; (x) Zje-(CH2)KO)g-; (xi) d je 1; (xii) e je 0; (xiii) f je 1; (xiv) g je 0; (xv) XjeH; (xvi) Y je u položaju 4- prstena fenilena (u skladu sa numeracijom u formuli (I)), sa kojim je spojen;
(xvii) Y je halogen, poželjno hloro;
(xviii) Y je alkiloksi, poželjno metoksi;
(xix) Y je alkil, poželjno metil;
(xx) Y je CF3 ili 0CF3;
(xxi) Z je (CH2)d(0)e;
(xxii) e je 0;
(xxiii) d je 1;
(xxiv) prsten A je vezan sa prstenom B preko azota u prstenu A;
(xxv) prsten A je piperidnil (opciono supstituisan sa OH, a opciono, najmanje
jedan N je supstituisan sa 0);
(xxvi) prsten B je piridinil (opciono supstituisan sa jednom ili više grupa koje se biraju između OH, halogen, CN, CONH2, CF3, OCF3, a opciono najmanje je jedan N u prstenu supstituisan sa 0), poželjno je da ga predstavlja 2-piridinil;
(xxvii) prsten B je pirimidinil (opciono supstituisan sa jednom ili više
grupa koje se biraju između OH, halogen, CN, CONH2, CF3, OCF3, a opciono najmanje je jedan N u prstenu supstituisan sa 0), poželjno je da ga predstavlja 2-pirimidinil;
(xxviii) n je 1;
(xxix) nje2.
Poželjna jedinjenja u skladu sa ovim pronalaskom su: 8-hloro-5-metil-1-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-5,6-dihidro-4H-
2,3,5,1Ob-tetraaza-benzo[e]azulin trihidrohlorid; 8-hloro-5-izopropil-1-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-5,6-dihidro
4H-2,3,5,10b-tetraaza-benzo[e]azulin trihidrohlorid;
1 -[8-hloro-1 -(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiirdiniMHI)-4H,6H- 2,3,5,10b-tetraaza-benzo[e]azulin-5-il]-etanon dihidrohlorid; 8-hloro-5HTietansulfonil-1-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-5,6- dihidro-4H-2,3,5,10b-tetraaza-benzo[e]azulin; 8-hloro-5-metil-1 -(1 -pirimidin-2-il-piperidin-4-il)-5,6-dihidro-4H-2,3,5,10b- tetraaza-benzo[e]azulin; 8-hloro-5-metansulfonil-1-(1-pirimidin-2-il-piperidin-4-il)-5,6-dihidro-4H- 2,3,5,10b-tetraaza-benzo[e]azulin; IS-hloro-S-metil-S-fS^^.e-tetrahidro^H-II^'JbipiridiniM-iO^^^.S-tetraaza- triciklo[9.4.0.0*2,6*]pentadeka-1 (11 ),3,5,12,14-pentaen; 13-hloro-3-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridiniM-il)-8-oksa-2,4,5-triaza- triciklo[9.4.0.0<*>2,6<*>]pentadeka-1(11),3,5,12,14-pentaen; 1-[8-hloro-1-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiirdiniM-il)-4H,6H-2,3,5,10b- tetraaza-benzo[e]azulin-5-il]-2-dimetilamino-etanon; [8-hloro-1-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-4H,6H-2,3,5,10b- tetraaza-benzo[e]azulin-5-il]-morfolin-4-il-metanon; (+) ili (-) 8-hloro-5-(4-metil-morfolin-2-ilmetil)-1-(3,4,5,6-tetrahidro-2H- [1,2']bipiridinil-4-il)-5,6-dihidro-4H-2,3,5,10b-tetraaza-benzo[e]azulin; 8-hloro-5-pirimidin-2-il-1-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-5,6- dihidro-4H-2,3,5,10b-tetraaza-benzo[e]azulin; 8-hloro-1-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridiniM-il)-4H,6H-2,3,5,10b- tetraaza-benzo[e]azulin-5-sulfonska kiselina dimetilamid; 8-hloro-1-(1-pirimidin-2-il-piperidin-4-il)^H,6H-2,3,5,10b-tetraaza- benzo[e]azulin-5-sulfonska kiselina dimetilamid; 13-hloro-9-metil-3-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-2,4,5,9-tetraaza- triciklo[9.4.0.0<*>2,6<*>]pentadeka-1 (11 ),3,5,12,14-pentaen; i 13-hloro-8-metil-3-(1-pirimidin-2-il-piperidin-4-il)-2,4,5,8-tetraaza- triciklo[9.4.0.0<*>2,6<*>]pentadeka-1 (11 ),3,5,12,14-pentaen. Alternativno, daju se jedinjenja formule (I<*>)
gde su
W je 0, S iliNR<1>;
R<1>predstavlja H, d-e alkil, -(CH2)a-[C3^cikloalkil], fenil, benzil, piridil, pirimidinil, -COR<2>, -C02R<2>, -CO-(CH2)a-NR<2>R<3>, S02R<2>, -(CH2)b-OR<2>,
-(CH2)b-NR<2>R<3>, ili zasićeni heterocikl, sa 3 do 8 atoma, koji sadrži jedan ili
više heteroatoma, koji se biraju između 0, N i S;
XiY nezavisno, predstavljaju H, halogen, OH, CF3, OCF3, R<4>, -(CH2)d-CONR<4>R<5>, -(CH2)d-CN, -(CH2)d-S02NR4R<5>, -(CH2)d-NR<4>S02Me, -(CH2)d-COR<4>, -(CH2)d-OCOR<4>, -(CH2)crNR<4>COR<5>, -(CH2)d-OR<6>ili -(CH2)d-C02R<6>;
prsten A predstavlja piperidinil, piperazinil, pirolidinil ili azetidinil grupa; prsten B predstavlja fenil, piridinil ili pirimidinil grupa (opciono supstituisana sa jednom ili više grupa koje se nezavisno biraju između halogen, CN, CONH2, CF3, OCF3, R7 i -(CH2)f-OR8);
R2R<3>,R<4>,R<5>iR<7>nezavisno, predstavljaju H, ravan ili račvast Ci-e alkil,
-(C^MC^ cikloalkil], fenil, benzil, piridil ili pirimidinil; ili
R<2>i R<3>, ili R<4>i R<5>zajedno sa atomom azota sa kojim su spojeni, nezavisno predstavljaju heterocikl sa 3 do 8 atoma;
R6 i R8 nezavisno, predstavljaju H, ravan ili račvast Ci^alkil, -(CH2)c-[C3-8cikloalkil], fenil, benzil, piridil ili pirimidinil;
n je 0,1 ili 2;
a, c, d i f svaki nezavisno, se bira izeđu 0,1, 2 ili 3;
b i e svaki nezavisno, su 2 ili 3.
Farmaceutski prihvatljivi derivati jedinjenja formule (I), u skladu sa ovim pronalaskom, su soli, solvati, kompleksi, polimorfi, prolekovi, stereoizomeri, geometrijski izomeri, tautomerni oblici i izotopski varijeteti jedinjenja formule (I). Poželjno je da farmaceutski prihvatljive derivate jedinjenja formule (I) čine soli, solvati, estri i amidi jedinjenja formule (I). Poželjniji farmaceutski prihvatljivi derivati jedinjenja formule (I) su soli i solvati.
Farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja formule (I) su njihove kisele adicione i bazne soli.
Pogodne kisele adicione soli se formiraju iz kiselina koje formiraju netoksične soli. Primeri su acetat, aspartat, benzoat, bezilat, bikarbonat/karbonat, bisulfat, glukuronat, heksafluorofosfat, hibenzat, hidrohloird/hlorid, hidrobromid/bromid, hidrojodid/jodid, izetionat, D- i L-laktat, malat, maleat, malonat, mezilat, metilsulfat, naftilat, 2-napsilat, nikotinat, nitrat, orotat, oksalat, palmitat, pamoat, fosfat, hidrogenfosfat, dihidrogenfosfat, saharat, stearat, sukcinat, sulfat D- i L-tartarat, tozilat i trifluoroacetat. Naročito pogodna so je bezilatni derivat jedinjenja iz ovog pronalaska.
Pogodne bazne soli se formiraju iz baza koje formiraju netoksične soli. Primeri su soli aluminijuma, arginina, benzatina, kalcijuma, horina, dietilamina, diolamina, glicina, lizina, magnezijuma, meglumina, olamina, kalijuma, natrijuma, trometamina i cinka.
Za pregled pogodnih soli videti Stahl i VVermuth, "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use", Wiley-VCH, VVienheim, Germany, 2002.
Farmaceutski prihvatljiva so jedinjenja formule (I) se može lako dobiti mešanjem rastvora jedinjenja formule (I) i željene kiseline ili baze, prema potrebi. So se može staložiti iz rastvora i sakupiti filtriranjem, ili se može dobiti isparavanjem rastvora. Stepen jonizacije u soli može da varira od potpuno jonizovane do skoro nejonizvane.
Jedinjenja iz ovog pronalaska mogu postojati i u nesolvatizovanom i u solvatizovanom obliku. Naziv "solvat" ovde se koristi da opiše molekulski kompleks koji se sastoji od jedinjenja iz ovog pronalaska i jednog ili više molekula farmaceutski prihvatljivog rastvarača, na primer etanola. Naziv "hidrat" se koristi kada pomenuti rastvarač predstavlja voda.
Obuhvaćeni obimom ovog pronalaska su kompleksi, kao što su klafrati, inkluzioni kompleksi sa lekom u središtu, a za razliku od gore pomenutih solvata, lek i središte se prikazuju u stehiometrijskim ili nestehiometrijskim količinama. Obuhvaćeni su takođe kompleksi leka koji sadrže dve ili više organskih i/ili neorganskih komponenata, i mogu biti u stehiometrijskim i nestehiometrijskim količinama. Dobijeni kompleksi mogu biti jonizovani, delimično jonizovani ili nejonizovani. Za pregled ovih kompleksa videti, Haleblian,J. Pharm. Sci.,1975, 64(8), 1269-1288.
U nastavku svako pozivanje na jedinjenja formule (I) i njihove farmaceutski prihvatljive derivate obuhvata citate njihovih soli, solvata i kompleksa i na solvate i komplekse njihovih soli.
Jedinjenja iz ovog pronalaska su jedinjenja formule (I), definisana ranije, njihovi polimorfi, prolekovi i izomeri (uključujući optičke, geometrijske i tautomerne izomere), kao i u nastavku definisana izotopski obeležena jedinjenja formule (I).
Kao što je već pomenuto, ovaj pronalazak obuhvata polimorfe jedinjenja formule (I), definisanog ranije.
Takođe, unutar obima ovog pronalaska su tako-zvani "prolekovi" jedinjenja formule (I). Dakle, neki derivati jedinjenja formule (I), koji mogu imati malo ili nikakvo farmakološko dejstvo, mogu, kada se ordiniraju u ili po telu, da se konvertuju u jedinjenja formule (I) koja imaju željenu aktivnost, na primer hidrolitičkim cepanjem. Ovakvi derivati se navode kao "Prolekovi". Dodatne informacije o upotrebi prolekova mogu se naći u "Pro-drugs as Novel Deliverv Systems", Vol. 14, AĆS Svmposium Series (T. Higuchi i W. Stella) i u "Bioreversible Cam'ers in Drug Design", Pergamon Press, 1987 (urednik E.B.Roche, American Pharmacutical Association).
Prolekovi u skladu sa ovim pronalaskom mogu, na primer, da se dobiju zamenom odgovarajuće funkcionalnosti, prisutne u jedinjenju formule (I), sa nekim ostacima, koji su poznati verziranima u stanje tehnike kao "pro-ostaci", a opisani su na primer, u "Design of Prodrugs", H. Bundgaard (Elsevier, 1985).
Neki primeri prolekova, u skladu sa ovim pronalaskom, su:
(i) ako jedinjenje formule (I) sadrži funkcionalnost karboksilne kiseline (COOH), njihov estar, na primer, se dobija zamenom vodonika sa (Ci.6)alkil; (ii) ako jedinjenje formule (I) sadrži funkcionalnost alkohola (-OH), njihov etar, na primer, se dobija zamenom vodonika sa (Ci-e) alkanoiloksimetil; i (iii) ako jedinjenje formule (I) sadrži funkcionalnost primarnog ili sekundarnog amina (-NH2ili -NHR, gde je R različito od H), njihov amid, na primer, dobija se zamenom jednog ili oba vodonika sa (CrCio) alkanoil.
Drugi primeri zamene grupa, u skladu sa prethodnim primerima i primerima drugih vrsta prolekova, mogu se naći u gore pomenutim citatima.
Konačno, neka jedinjenja formule (I) mogu sama da deluju kao prolekovi drugih jedinjenja formule (I).
Takođe, unutar obima ovog pronalaska su i metaboliti jedinjenja formule (I), koji se formirajuin vivo.
Jedinjenja formule (I), koja sadrže jedan ili više asimetričnih atoma ugljenika, mogu postojati kao dva ili više stereoizomera. Ukoliko jedinjenje formule (I) sadrži alkenil ili alkanilen grupu, mogući su geometrijski cis/trans izorneri, a ako jedinjenje sadrži na primer, keto ili oksim grupu, ili aromatični ostatak, može doći do tautomeme izomerije ("tautomerizam"). Sledi da jedno jedinjenje može postojati u više od jedne vrste izomerije.
Obimom ovog pronalaska su obuhvaćeni svi stereoizomeri, geometrijski izorneri i tautomerni oblici jedinjenja formule (I), uključujući jedinjenja koja pkazuju više od jedne vrste izomerije, i smeše jednog ili više od njih. Takođe, obuhvaćene su kisele adicione i bazne soli u kojima je kontra-jon optički aktivan, na primer D-laktat ili L-lizin, ili racemske, na primer DL-tartarat ili DL-arginat.
Cis/trans izorneri se mogu razdvojiti konvencionalnim tehnikama, koje su dobro poznate onima koji su verzirani u stanje tehnike, na primer, funkcionalnom kristalizacijom ili hromatografijom.
Konvencionalne tehnike za dobijanje/izolovanje pojedinačnih enantiomera su hiralna sinteza iz pogodnih optički čistih prekursora, ili razdvajanje racemata (ili racemata soli ili derivata), na primer, korišćenjem hiralne HPLC. Alternativno, racemat (ili racemski prekursor) može da reaguje sa pogodnim optički aktivnim jedinjenjem, na primer, alkoholom, ili u slučaju kada jedinjenje formule (I) sadrži kiseli ili bazni ostatak, sa kiselinom ili bazom, kao što su vinska kiselina ili 1-feniletilamin. Nastala dijastereomema smeša se može razdvojiti hromatografijom i/ili frakcionom kristalizacijom, a jedan ili oba dijastereomera konvertovati u odgovarajuće čiste enentiomere, načinima koji su dobro poznati verziranoj osobi. Hiralna jedinjenja iz ovog pronalaska (i njihovi hiralni prekursori) mogu se dobiti u enantiomerno obogaćenom obliku, upotrebom hromatografije, tipično HPLC, ili asimetrične smole, sa mobilnom fazom koja se sastoji od ugljovodonika, tipično heptana ili heksana, koji sadrži od 0 do 50% izopropanola, tipično od 2 do 20%, i od 0 do 5% alkilamina, tipično 0,1% dietilamina. Koncentrisanje eluata daje obogaćenu smešu.
Stereoizomemi konglomerati se mogu razdvojiti konvencionalnim tehnikama koje su poznate onima koji su verzirani u stanje tehnike - videti na primer, E.L Eliel "Stereochemistrv of Organic Compounds", (Wiley, NewYork, 1994).
Ovaj pronalazak obuhvata takođe sve farmaceutski prihvatljive izotopske varijacije jedinjenja formule (I) u kojima je jedan ili više atoma zamenjen atomima koji imaju isti atomski broj, ali atomsku masu, ili maseni broj, različit od atomske mase, ili masenog broja, koji se uobičajeno nalazi u prirodi.
Primeri izotopa pogodnih za ugrađivanje u jedinjenja iz ovog pronalaska su izotopi vodonika, kao štosu2Hi 3H, ugljenika, kao što su<11>C,13Ci<14>C, azota, kao što su<13>Ni15N, kiseonika, kao što su<15>0,170i<18>0, fosfora, kao što je<32>P, sumpora, kao što je ^S, fluora, kao što je<18>F, joda, kao što su<123>l i<125>l, i hlora, kao što je ^Cl.
Neka izotopski obeležena jedinjenja formule (I), na primer ona u koja je ugrađen radioaktivni izotop tricijum, tj.<3>H i ugljenik-14, tj.<14>C, naročito su korisna u tu svrhu, u smislu lakoće njihovog ugrađivanja i jednostavnih načina detekcije.
Zamena težim izotopima, kao što je deuterijum, tj.<2>H, može pružiti izvesne terapeutske pogodnosti koje proističu iz veće metaboličke stabilnosti, na primer, povećanog vremena poluživotain vivo,ili smanjenih zahteva u pogledu doze, pa stoga mogu biti poželjni pod nekim okolnostima.
Zamena izotopima koji emituju pozitrone, kao što su<11>C,<18>F,150i<13>N, može biti korisna u ispitivanjima topografije emisijom pozitrona (PET) za izučavanje zauzetosti receptora supstratom.
Izotopski obeležena jedinjenja formule (I) mogu se obično dobiti konvencionalnim tehnikama, poznatim onima koji su verzirani u stanje tehnike, ili postupcima koji su analogni onima koji su opisani u priključenim Primerima i Preparatima, koristeći odgovarajuće izotopski obeležene reagense, umesto neobeleženih reagenasa, koji su ranije korišćeni.
Farmaceutski prihvatljivi solvati, u skladu sa ovim pronalaskom, su oni u kojima se rastvarač prilikom kristalizacije može izotopski supstituisati , npr. D2O, d6-aceton i de-DMSO.
U skladu sa ovim pronalaskom, daje se takođe i postupak za dobijanje jedinjenja formule (I), koji se sastoji od:
a) reagovanja jedinjenja formule (II) sa kiselinom-katalizatorom
gde su prstenovi A i B, i grupe V, VV, X, Y, Z, i n definisani gore;
b) reagovanja jedinjenja formule (III)
sa jedinjenjem formule (IV) gde su prstenovi A i B, i grupe V, W, X, Y, Z, i n definisani gore, a Z' predstavlja odlazeću grupu, kao što je halogen; c) ako W u jedinjenju formule (I) predstavlja NR<1>, od reagovanja jedinjenja formule (V) sa jedinjenjem formule (VI)
gde su prstenovi A i B, i grupe R1, V, X, Y, Z, i n definisani gore, a Z' predstavlja odlazeću grupu, kao što je halogen;
ili
d) ako W u jedinjenju formule (I) predstavlja NR<1>, od reagovanja jedinjenja formule (V)
sa jedinjenjem formule (VII) gde su prstenovi A i B, i grupe R<1>, V, X, Y, Z, i n definisani gore; e) reagovanja jedinjenja formule (XI11) sa jedinjenjem formule (XXIV)
gde su prstenovi A i B, i grupe V, W, X, Y, Z, i n definisani gore;
f) reagovanja jedinjenja formule (XIII)
sa jedinjenjem formule (XXV)
gde su prstenovi A i B, i grupe V, W, X, Y, Z, i n definisani gore.
Ukoliko se drugačije ne ukaže, ovde:
VVSCDI označava 1-(3<Jimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid
hidrohlorid;
DCC označava N,N'-dicikloheksilkarbodiimid;
HOAT označava 1-hidroksi-7-azabenzotriazol;
HOBT označava 1-hidroksibenzotriazol hidrat;
PyBOP<®>označava benzotriazol-1 -iloksitir(pirolidino)fosfonijum-heksafluorofosfata;
PyBrOP<®>označava bromo-tri-pirolidino-fosfonijumheksafluorofosfat; HBTU označava O-benzotriazol-l-il-N.N.N'.N'-tetrametiluronijum
heksafluorofosfat;
Mukaiama-in reagens označava 2-hloro-1-metilpiridinijumjodid;
KHMDS označava kalijum-bis(trimetilsilil)amid;
Hunig-ova baza označava N-etildiizopropilamin;
Et3N označava trietilamin;
NMM označava N-metilmorfolin;
HMDS označava heksametildisilazan;
BINAP označava 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1 '-binaftil;
Dba označava dibenzilidenaceton;
Boe označava terc-butoksikarbonil;
CBz označava benziloksikarbonil;
p-TSA označava p-toluensulfonsku kiselinu;
TBAF označava tetra-butilamonijum-fluorid;
MeOH označava metanol, EtOH označava etanol, a EtOAc označava
etilacetat;
THF označava tetrahidrofuran, DMSO označava dimetilsulfoksid,
DCM označava dihlorometan, DMF označava N,N-dimetilfomamid, NMP označava N-metil-2-pirolidinon;
AcOH označava sirćetnu kiselinu, TFA označava trifluorosirćetnu
kiselinu;
Me označava metil, Et označava etil;
Cl označava hloro; i
OH označava hidroksi.
Sheme koje slede ilustruju dobijanje jedinjenja formule (I), u kojima su prstenovi A i B, i grupe V, W, X; Y, Z i n, definisani gore, ukoliko se to ne navede drugačije. (I') predstavlja (I) kada W predstavlja NR<1>.
Korak (a): Oksadiazol (II) reaguje se kiselinom - katalizatorom, dajući jedinjenje formule (I). Tipično, ova reakcija se obavlja zagrevanjem 1 do 48 h polaznih materijala na povišenu temperaturu, kao što je 50-150°C, sa pogodnom kiselinom katalizatorom, kao što je p-TSA, trifluorosirćetna kiselina ili katalizator Lewis-ove kiseline, kao što je magnezijum-hlorid, opciono uz upotrebu rastvarača, kao što je ksilen, toluen ili tetrahidrofuran.
Poželjni uslovi su:
amin (II) i katal. P-TSA, u ksilenu, na 140°C, tokom 48 h; ili amin (II), trifluorosirćetna kiselina u tetrahidrofuranu, na 60°C, tokom 24 h;
Ako je W = NR1, tada se sledi:
gde je Z' OH ili halo, tipično Cl.
Jedinjenja, koja su pogodna za upotrebu kao jedinjenje (VI), su komercijalno dostupna, ili su poznata u literaturi.
Korak (b): Reakcija amina (V) sa jedinjenjem (VI) se može obaviti prema standardnim postupcima.
Kada jeR<1>=(CH2)bCOR<2>, CO(CH2)bNR<2>R<3>, S02R<2>, tada se kuplovanje može tipično obaviti korišćenjem: (i) acil/sulfonil/hlorid (VI) + amin (V), sa viškom akceptora kiseline, u pogodnom rastvaraču; ili (ii) kiselina (VI) sa konvencionalnim agensom za kuplovanje + amin (V), opciono u prisustvu katalizatora, sa viškom akceptora kiseline, u pogodnom rastvaraču; i (iii) ako R<1>predstavlja aril grupa, arilhalid (VI) + amin(V), opciono u prisustvu katalizatora, sa viškom akceptora kiseline, u pogodnom rastvaraču.
Tipično, uslovi su kao što sledi:
Acilovanie/ sulfonovanie. Z- CI
(i) Višak acil/surfonilhlorida (VI) (generisanin situ),1 ekviv. amina (V), opciono sa viškom 3° amina, kao što je Et3N, Hunig-ova baza ili NMM, u DCM ili THF, bez zagrevanja, 1-24 h.
Poželjni uslovi su:
Amin (V), 1,1-3,0 ekviv. kiselina/sulfonilhlorid (VI), 1,5-3 ekviv. NMM, Et3N ili piridin, u DCM, na sobnoj temperaturi, 1-16 h.
Stvaranje amidne veze. Z-OH
(ii) Višak kiseline (VI), VVSCDI/DCC i HOBT/HOAT, 1 ekviv. amina (V), uz višak NMM, EbN, Hunig-ove baze u THF, DCM ili ETOAc, na sobnoj temperaturi, 4 do 48 h; ili
višak kiseline (VI), PYBOP<®>/PyBrOP<®>/Mukaiyama-in reagens/HBTU, 1, ekviv. amina (V), uz višak NMM, Et3N, Hunig-ove baze, u THF, DCM ili EtOAc, na sobnoj temperaturi, od 4 do 24 h.
Poželjni uslovi su:
amin (V), 2 ekviv. HBTU, 2 ekviv. kiseline (R'OH) u DCM, na sobnoj temperaturi, 18 h; ili
amin (V), HOBT, VVSCDI, EtsN u DCM, na sobnoj temperaturi, 18 h.
Arilovanie ( R1 = aril. heteroariO. Z' =halo
(iii) Arilovanje jedinjenja (V) se može obaviti reakcijom ukrštenog kuplovanja katalizovanom sa paladijumom, uz upotrebu pogodne baze (f-BuONa), katalitičke količine pogodnog aditiva, kao što je 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftil i pogodnog paladijumovog katalizatora, u toluenu, na povišenoj temperaturi, od 1 do 24 h i u inertnoj amosferi, dajući jedinjenje (I'). Alternativno, jedinjenje (I') se može dobiti reakcijom amina (V) sa jedinjenjem (VI), zagrevanjem na povišenoj temperaturi, kao što je od 50°C do 140°C, u pogodnom rastvaraču, kao što je
DMF, NMP ili 1,4-dioksan, tokom 1-48 h, sa bazom, kao što je kalijum-karbonat, natrijum-hidrogenkarbonat ili Hunig-ova baza.
Poželjni uslovi su:
1-2,5 ekviv. halida (VI), 1-2 ekviv. kalijum-karbonata u N,N-dimetilformamidu, na 50-95°C, od 4 do 48 h; ili 1-2,5 ekviv. halida (VI), 2-3 ekviv. Hunig-ove baze, u 1,4-dioksanu ili NMP, pod refluksom, od 18 do 48 h; ili 1 ekviv. halida (VI), 3,5 ekviv. NaOt-Bu, 0,8 ekviv. BINAP, 0,4 ekviv. Pd(dba)2, u toluenu, 8 h, na 70°C.
Alkilovanie ( R1 = supstituisani alkil).1<1>- halo, poželjno Br ili Cl
Alkilovanje jedinjenja (V) se može obaviti reakcijom sa pogodnim agensom za alkilovanje, R<1>Z', u prisustvu pogodnog tercijarnog amina (NMM, Et^N ili Hunig-ova baza), ili baza alkalnog metala (K2CO3, CS2CO3), u pogodnom rastvaraču (MeCN, DMF), oko sobne temperature.
Poželjni uslovi su:
amin (V) R<1>Z', višak K2C03ili Hunig-ove baze, u DMF, tokom 18 h, na sobnoj temperaturi.
Alternativno, jedinjenja (I') se mogu dobiti putem koji je prikazan u Shemi 1.3:
Jedinjenja pogodna za upotrebu kao jedinjenje (VII) su komercijalno dostupna ili su poznata u literaturi.
Korak (c): Amin (V) reaguje sa viškom aldehid/ketona (VII), u prisustvu redukcionog sredstva, kao što je natrijum-triacetoksiborohidrid ili natrijum-cijanoborohidrid, dajući jedinjenje formule (I'). Ova reakcija se može obaviti kao što sledi: mešanjem polaznih materijala na temperaturi između 20° i 80°C, tokom 1 do 48 h, u pogodnoom rastvaraču, kao što je dihlorometan, ili
zagrevanjem amina (V) sa viškom jedinjenja (VII), sa pogodnim katalizatorom Lewis-ove kiseline, kao što je titanijum-tetrahlorid ili titanijum-tetraizopropoksid, na temperaturi, kao što je od 50° do 100°C, u pogodnom rastvaraču, kao što su dihloroetan ili etanol, tokom 1 do 18 h, pa sledi redukcija intermedijame imin/iminijum vrste sa pogodnim redukcionim sredstvom, kao što je natrijum-borohidrid ili hidrogenolizom, pomoću pogodnog katalizatora, kao što je platina-oksid ili paladijum na uglju.
Poželjni uslovi su:
amin (V), 1-1,5 ekviv. aldehid/ketona (VII), 1-2,0 ekviv. natrijum-triacetoksiborohidrida, u dihlorometanu, opciono u prisustvu AcOH, na sobnoj temperaturi, tokom 2 h.
Kada je prsten B povezan sa prstenom A preko atoma N, a W predstavlja 0 i S, tada se sledi:
gde
Prot predstavlja pogodnu zaštitnu grupu za azot, na primer Boe, CBz ili alilkarbamat. Koristi se standardna metodologija za zaštitne grupe azota, kao što su one koje se nalaze u udžbenicima (npr. T.W: Greene i P. Wuts, "Protecting Groups in Organic Svnthesis"). Z" predstavlja odlazeću grupu, kao što je halogen.
Jedinjenja koja su pogodna za upotrebu kao jedinjenje (IV) su komercijalno dostupna ili su poznata u literaturi.
Arilovanje jedinjenja (III) se može obaviti kao što je opisano u koraku (b), gore.
Poželjni uslovi su:
1-2,5 ekviv. halida (IV), 1-2 ekviv. kalijum-karbonata u N, N-dimetilformamidu, na 50°C, tokom 4-18 h; ili 1-2,5-ekviv. halida (IV), 2-3 ekviv. Hunig-ove baze, u 1,4-dioksanu ili NMP, pod refluksom, od 18 do 48 h; ili 1 ekviv. halida (IV), 3,5 ekviv. NaOt-Bu, 0,08 ekviv. BINAP, 0,4 ekviv. Pd(dba)2u toluenu, 8 h, na 70°C.
Korak d: Deprotekcija jedinjenja (IX) se obavlja uz upotrebu standardne metodologije, kao što je opisano u T.W. Greene i P. Wuts, "Protecting Groups in Organic Svnthesis".
Ukoliko Prot predstavlja Boe, poželjni postupci su:
hlorovodonik u pogodnom rastvaraču, kao što je 1,4-dioksan, na sobnoj temperaturi, od 1 do 16 h; ili
rastvor trifluorosirćetne kiseline u dihlorometanu, od 1 do 2 h.
Ukoliko Prot predstavlja CBz, poželjan postupak je hidrogenovanje, uz upotebu pogodnog paladijumovog katalizatora, u rastvaraču kao što je etanol.
Ukoliko Prot predstavlja alilkarbamat, poželjni uslovi su tiobenzoeva kiselina i pogodni paladijumov katalizator, kao što je Pd2(Dba)3, sa pogodnim fosfinskim aditivom, kao što je 1,4-bis(difenilfosfino)butan, u tetrahidrofuranu, tokom 20 min.
Ako je prsten B povezan sa prstenom A preko atoma N, a W predstavja NR1, tada sledi:
gde
Prot predstavlja pogodnu zaštitnu grupu za azot, na primer, Boe, CBz ili alilkarbamat. Koristi se standardna metodologija zaštitnih grupa za azot, kao što su one koje se nalaze u udžbenicima (npr. T.W. Greene i P. Wuts "Protecting Groups in Organic Svnthesis").
Z' predstavlja odlazeću grupu (tipično Cl ili OH). Z" predstavlja halo (tipično Cl). Jedinjenja koja su pogodna za upotrebu kao jedinjenje (IV) su komercijalno dostupna ili su poznata u literaturi.
Jedinjenje (IX") tipično se može dobiti iz jedinjenja (IX'), koristeći se metodologijom koja je opisana u Koraku (b) i Koraku (c), gore.
Jedinjenje (III') se tipično dobija iz jedinjenja (IX"), koristeći se metodologijom opisanom u Koraku (d), gore.
Jedinjenje (I') tipično se može dobiti arilovanjem jedinjenja (IM'), koristeći se metodologijom opisanom u Koraku (b), gore.
Jedinjenja pogodna za uoptrebu kao jedinjenje (II) i (VIII) su poznata u literaturi, ili se mogu dobiti kao stoje pokazano u Shemama 3.1, 3.2 i 3.3, niže.
gde LG predstavlja odlazeću grupu, tipično halo, a poželjno hloro ili bromo.
Ako su prstenovi A i B povezani preko atoma N, tada sledi:
gde LG predstavlja odlazeću grupu, tipično halo, a poželjno hloro ili bromo.
Jedinjenja pogodna za upotrebu kao jedinjenja (XI) su poznata u literaturi, ili se mogu dobiti upotrebom standardne metodologije, na primer redukcijom benzoevih kiselina (videti Preparat 7 niže) ili benzonitrila (videti Preparat 10, niže) ili nitrobenzena (Videti Preparate 57 i 58).
Ukoliko W predstavlja NR<1>:
Korak (e): Jedinjenje (X)/(XII) reaguje sa viškom jedinjenja (XI), dajući jedinjenje (ll)/(VIII), respektivno, opciono u prisustvu viška baze, kao što je trietilamin. Hunig-ova baza, ili NMM, ili kalijum-karbonat kao akceptor protona, opciono u prisustvu katalizatora (npr. Nal), u pogodnom rastvaraču sa visokom temperaturom ključanja, kao što su THF, toluen ili DMF, na temperaturi od 50°C do 100°C, tokom od 1 do 48 h.
Poželjni uslovi su:
2,5 ekviv. jedinjenja (XI) u THF, na 50°C, tokom 48 h; ili
1,1 ekviv. jedinjenja (XI), 1,1 ekv. NMM ili K2C03, 0,5 ekviv. Nal, u THF, na 50°C.
Ukoliko W predstavlja O ili S:
Korak (e): Jedinjenje (X)/(XII) reaguje sa viškom jedinjenja (XI), u prisustvu baze, kao što je natrijum-hidrid, kalijum-heksametildisilazid, n-butil-litijum ili izopropilmagnezijum-hlorid, u pogodnom rastvaraču, kao što je THF, toluen ili NMP, na temperaturi od 0°C do 50°C, tokom 1 do 24 h, dajući jedinjenja (ll)/(VIII), respektivno.
Poželjni uslovi su:
1,1-3 ekviv. jedinjenja (XI) i 1,1-2,5 ekviv. NaH, u THF, na 20°C, tokom 2 h.
Ukoliko je W = NR<1>, a Z = CO, tada sledi:
Korak (i): Amin (XX) se može dobiti aminovanjem jedinjenja (X) sa aminom R<1>NH2, u rastvaraču, kao što su etanol ili tetrahidrofuran, na 25-75T, tokom 5-72 h.
Poželjni uslovi su:
Jedinjenje (X), višak R<1>NH2, u etanolu i THF, na sobnoj temperaturi, oko 72 h.
Jedinjenje (II) se može dobiti kuplovanjem amina (XX) sa kiselinom (XXI), u skladu sa procedurom koja je ranije opisana u Koraku (b).
Jedinjenja pogodna za upotrebu kao jedinjenja (X) i (XII), su poznata u literaturi ili se mogu dobiti kao što je pokazano u Shemama 4.1. i 4.2.
gde
X' predstavlja OH ili halo, a poželjno je da predstavlja Cl. LG predstavlja odlazeću grupu, tipično halo, poželjno hloro ili bromo.
Ako su prstenovi A i B povezani preko atoma N, tada sledi:
gde
X' predstavlja OH ili halo, poželjno je da predstavlja Cl. LG je odlazeća grupa, poželjno halo, a poželjno hloro ili bromo.
Jedinjenje (XIV) je ili komecijalno dostupno, ili je poznato u literaturi.
Korak (f): Reakcija hidrazida (XIII/XIH') sa jedinjenjem (XIV) se može obaviti po standardnim postupcima.
Kuplovanje se može preduzeti koristeći ili:
(i) acilhlorid (XIV) + hidrazid (Xlll/Xlir), sa viškom akceptora kiseline, u pogodnom rastvaraču; ili (ii) kiselinu (XIV) sa konvencionalnim agensom za kuplovanje hidrazidom (Xlll/Xlir), opciono u prisustvu katalizatora, uz višak akceptora kiseline,
u pogodnom rastvaraču.
Tipični uslovi su kao što sledi:
(i) hlorid kiseline (XIV) (generisanin situ),višak hidrazida (Xlll/Xlir), opciono uz višak 3° amina, kao što je EbN, Hunig-ova baza ili NMM, u DCM ili THF, bez zagrevanja, u trajanju od 1 do 24 h; ili (ii) kiselina (XIV), VVSCDI/DCC i HOBT/HOAT, višak hidrazida (XIII/XIII'), u višku NMM, Et^N, Hunig-ove baze, u THF, DCM ili EtOAc, na sobnoj temperaturi, od 4 do 48 h; ili (ii) kiselina (XIV), PYBOP<®>/PyBrOP<®>/Mukaiyma-in reagens, višak hidrazida (Xlll/Xlir), uz višak NMM, Et3N, Hunig-ove baze, u THF, DCM ili EtOAc, na sobnoj temperaturi, od 4 do 24 h.
Poželjni uslovi su:
Hidrazid (XIII/XIIP), 1,5 ekviv. hloroacetil hlorida (XIV), 1,5 ekviv. NMM, u DCM, na sobnoj temperaturi, tokom 16 h.
Korak (g): ciklizacija jedinjenja (XV/XV) se obavlja pod pogodnim uslovima za dehidrataciju, na povišenoj temperaturi, tokom do 18 h. Tipično, koriste se agensi za dehidrataciju kao što su fosforna kiselina, fosfor-oksihlorid, anhidrid trifluorosirćetne kiseline, na temperaturi od 20° do 120°C, od 5 min do 12 h. Opciono, reakcija se može voditi u prisustvu baze, kao što je piridin, i pogodnih rastvarača, kao što su dihlorometan i acetonitril. Alternativno, oksadiazol (Xll/X) se može dobiti u skladu sa postupkom koji su dali Rigo et al., uSynth. Commun.1986, 16(13), 1665.
Poželjni uslovi su:
fosfor-okshlorid na 100°C, tokom 8 h, ili 2,5 ekviv. anhidrida trfluorometansulfonske kiseline, u acetonitrilu, na 20°C, tokom 5 h.
Jedinjenja koja su pogodna za upotrebu kao jedinjenja (XIII/XIH') su poznata u literaturi, ili se mogu dobiti kao što je pokazano u Shemama 5.1. i 5.2.
Ukoliko su prstenovi A i B povezani preko atoma N, tada sledi:
Jedinjenja (XVI/XVI') i zaštićeni hidrazin su ili komercijalno dostupni, ili su poznata po standardnoj metodologiji, kao što je hidroliza odgovarajućeg estra.
Karboksilna kiselina (XVI/XVT) i zaštićeni hidrazin, gde je Prot<*>tipično Boe, mogu se kuplovati dajući jedinjenje (XVII/XVII'), respektivno, uz korišćenje uslova koji su opisani gore za dobijanje (XV/XV), pa se zatim Prot<*>ukloni, korišćenjem standardne metodologije, koja je opisana u Koraku (D), gore, dajući (Xlll/Xlir).
Alternativni putevi do jedinjenja (XIII/XIH') su pokazani niže, u Shemama 6.1 i 6.2.
Kada su prstenovi A i B povezani preko atoma N, tada sledi:
Korak (h): Estar (XVIII/XVIir) može da reaguje sa hidrazinom, u pogodnom rastvaraču, kao što je metanol, na povišenoj temperaturi, dajući hidrazid
(XVII/XVH').
Poželjni uslovi su:
3 ekviv. hidrazina, u metanolu, pod refluksom, tokom 18 h.
Alternativno, jedinjenja formule (I) se mogu dobiti u skladu sa Shemom 7.0. niže.
gde je
R = H ili C1-C4alkil, tipično terc-butil, metil ili etil.
Ako je R= H,
jedinjenja formule (XXIII) se mogu dobiti intra-molekulskim kuplovanjem aminokiseline (XXII), procedurom koja je ranije opisana u Koraku (b). Poželjno je da se jedinjenje (XXII) tretira sa 1,4 ekviv. HBTU, 4,5 ekviv. NMM u DCM, na sobnoj temperaturi, tokom oko18 h.
Ako je R = C1-C4alkil:
Jedinjenja formule (XXIII) mogu se dobiti ciklizacijom, katalizovanom sa bazom, aminoestra (XXII), koja se tipično obavlja na sobnoj temperaturi ili nižoj, tokom 1-5 h. Tipično, koriste se baze kao što su kalijum-terc-butoksid, natrijum-etoksid ili izopropilmagnezijum-hlorid, na 20°C ili ispod te temperature, u pogodnom rastvaraču, kao što su tetrahidrofuran ili etanol, tokom 1 do 5 h. Poželjno je da se jedinjenje (XXII) tretira sa 1,1 ekviv. kalijum-terc-butoksida, u THF, na 20°C, tokom oko 2 h.
Korak (j): Formiranje tioamida
Tionovanje amida (XXII), uz upotrebu pogodnog agensa za tionovanje (npr. Lawesson-ovog reagensa, P4S10) i opciono u prisustvu baze (npr. Na2C03), u pogodnom rastvaraču (npr. THF), između 0°C i sobne temperature.
Poželjni uslovi su:
1 ekviv. P4S10, 1 ekviv. Na2C03, 1 ekviv. amida (XXIII), u THF, između 3° i 25°C, tokom 18 do 72 h.
Korak (k): Stvaranje tioamidata
Tretman tioamida (XXIV) sa jakom bazom, kao što je KO-t-Bu ili LDA, u pogodnom rastvaraču, kao što je THF ili etar, posle koga sledi tretman nastalog anjona sa pogodnim izvorom metila (npr. Mel, Me-p-tozilat), daje tioamidat
(XXV).
Poželjni uslovi su:
1 ekviv. tioamida (XXIV), se tretira sa 1 ekviv. KO-t-Bu, 1 ekviv Me-p-tozilata, u
THF.
Stvaranje triazola
Korak (i): Tioamidat (XXV) se tretira sa hidrazidom (XIII), u pogodnom rastvaraču, tipično etanolu, na povišenoj temperaturi, dajući jedinjenje formule (I), opciono u prisustvu kiseline kao katalizatora, kao što su TFA, p-TSA.
Poželjni uslovi su:
1 ekviv. tioamidata (XXV), 1 ekviv. hidrazida (XIII), u etanolu, pod refluksom, tokom 2 h.
Korak (m): Tretira se tioamid (XXIV) sa hidrazidom (XIII), u pogodnom rastvaraču, tipično n-butan-1-olu, na povišenoj temperaturi, dajući jedinjenje formule (I), opciono u prisustvu kiseline kao katalizatora, kao što su TFA, p-TSA.
Poželjni uslovi su:
1 ekviv. tiomaida (XXIV), 1 ekviv. hidrazida (XIII) u n-butan-1-olu, pod refluksom, tokom 18 h.
Jedinjenja, koja su pogodna za upotrebu kao jedinjenja (XXIII), poznata su u literaturi, ili se mogu dobiti korišćenjem standardne metodologije, na primer videti: C. Apfel et al.,J, Med. Chem.2001, 44(12), 1847-1852; CP. Lang et al., WO 2002008228; F. Ishikavva,J. Med. Chem.,1985, 28(10), 1387-93; ili Uskokovic, M. etal.,Journal of Organic Chemistry,1965, 30(9), 3111-14. Onima koji su verzirani u stanje tehnike, jasno je da može biti potrebno da se osetljive funkcionalne grupe zaštite, pa deprotektuju tokom sinteze jedinjenja formule (I). Ovo se može postići konvencionalnim tehnikama, na primer onim koje su opisane u T.W. Greene i P.G.M. Wuts, "Protective Groups in Organic Svnthesis", John Wiley and Sons Inc., 1991, a koje su ilustrovane u Primerima 42-49 i 55-58.
Neka jedinjenja formule (I) se mogu konvertovati u alternativna jedinjenja formule (I), korišćenjem standardnih hemijskih transformacija. Primeri ovih su ilustrovani niže:
Aminovanje (npr. Primeri 40 i 41)
Kada R<1>sadrži odlazeću grupu, kao što je hloro supstituent, ova može da reaguje sa pogodnim aminom HNR<2>R<3>, u prisustvu pogodnog tercijarnog amina, kao baze (Et3N, NMM ili Hunig-ove baze) ili baze alkalnog metala (K2C03, Cs2C03), u pogodnom rastvaraču (npr. DMF, MeCN), opciono na povišenoj temperaturi. Poželjno je da se ovo hloro jedinjenje tretira sa viškom HNR<2>R<3>u prisustvu viška K2C03, u DMF, na 70°C.
Redukcija mpr. Primeri 50-54, 64 i 65)
Jedinjenja koja sadrže karbonilnu funkciju mogu se redukovati upotrebom pogodnog redukcionog sredstva, kao što su DIBAL ili boran, u pogodnom rastvaraču, kao što je etar ili THF, na ili između sobne temperature i temperature refluksovanja reakcije. Poželjno je da se amidno jedinjenje tretira sa 10 ekviv. borana, u THF, pod refluksom, a zatim sa viškom HCI, pod refluksom.
Redukciono aminovanje (npr. Primeri 69-81 i 84-90)
Jedinjenja formule (I) koja sadrže reaktivan atom N, mogu da reaguju sa aldehidom ili ketonom, u skladu sa postupcima koji su opisani u Koraku (c). Poželjno je da se amin formule (I) tretira sa viškom aldehid/ketona i 2 ekviv. Na(0Ac)3BH, u DCM, opciono u prisustvu viška Et3N, u sirćetnoj kiselini, na sobnoj temperaturi, tokom do 18 h.
Oksidacija (npr. kada je W = S)
Jedinjenja formule (I), koja sadrže atom sumpora, mogu se oksidisati korišćenjem pogodnog oksidacionog sredstva, kao što je vodonik-peroksid ili metan-hloro-perbenzoeva kiselina, u pogodnom rastvaraču, kao što je trifluorosirćetna kiselina ili 1,1,1,3,3,3-heksafluoro-propan-2-ol, između 0° i 25<0>C.
Ako se oksidiše do sulfoksida (W = S(O)i), poželjno je da se sulfid formule (I) tretira sa 1-1,2 ekviv. 30% vodonik-peroksida u vodi, u 1,1,1,3,3,3-heksafluoro-propan-2-olu, na sobnoj temperaturi, tokom do 1 h.
Ako se oksidiše do sulfona (W = S(0)2), poželjno je da se sulfid formule (I) tretira sa 2-3 ekviv. 30% vodonik-peroksida u vodi, u trifluorosirćetnoj kiselini, tokom do 1 h.
(Alternativno, gornji sulfoksid (W = S(O)i) se može oksidisati u sulfon (W = S(0)2), upotrebom 1-2 ekviv. 30% vodonik-peroksida u vodi, u trifluorosirćetnoj kiselini, tokom do 1 h).
U skladu sa ovim pronalaskom, daju se još intermedijar formule (II):
intermedijar formule (III): intermedijar formule (X): intermedijar formule (XV): intermedijar formule (XXIV): iintermedijar formule(XXV):
gde su V, W, X, Y, z, prstenovi A i B, LG i n definisani gore.
Jedinjenja iz ovog pronalaska su korisna zato što poseduju farmakološko dejstvo u animalnim bićima. Naročito su se korisna za tretiranje brojnih stanja, kao što su agresija, Alzheimer-ova bolest, anoreksija nervoza, anksioznost, anksiozni poremećaji, astma, ateroskleroza, autizam, kardiovaskularne bolesti (uključujući anginu pektoris, aterosklerozu, hipertenziju, srčane smetnje, edeme, hipematremiju), katarakta, bolesti centralnog nervnog sistema, cerebrovaskularna ishemija, ciroza, kognitivni poremećaj, Cushing-ova bolest, depresija, dijabetes melitus, dismenoreja (primarna i sekundama), povraćanje (uključujući morsku bolest), endometrioza, gastrointestinalne bolesti, glaukom, ginekološke bolesti, bolesti srca, zaostajanje u intrauterino rastu, inflamacije (uključujući reumatoidni artritis), ishemija, ishemičke bolesti srca, tumor pluća, poremećaj u mokrenju, intermenstrualni bol, neoplazam, nefrotoksičnost, dijabetes koji ne zavisi od insulina, gojaznost, opsesivno/kompulsivni poremećaj, okulama hipertenzija, preklamsija, prevremena ejakulacija, prevremeni porođaj, pulmonama bolest, Raynaud-ova bolest, bubrežna bolest, bubrežne smetnje, polna disfunkcija muškaraca ili žena, septički šok, poremećaj u spavanju, povreda kičmene moždine, tromboza, infekcija urogenitalnog trakta ili urolitiaza. Od naročitog interesovanja je dismenoreja (primarna ili sekundama), određenije, primarna dismenoreja.
Dakle, u skladu sa sledećim aspektom ovog pronalaska, daje se postupak za tretman dismenoreje, koji se sastoji od ordiniranja terapeutski efikasne količine jedinjenja iz ovog pronalaska pacijentu koji pati od anksioznosti, kardiovaskularne bolesti (uključujući anginu pektoris, aterosklerozu, hipertenziju, srčanu smetnju, edem, hipematremiju), dismenoreje (primame i sekundarne), endometrioze, povraćanja (uključujući morsku bolest), zaostajanja u intrauterino rastu, inflamacije (uključujući reumatoidni artritis), intermenstrualnog bola, preklamzije, prevremene ejakulacije, prevremenog porođaja ili Raynaud-ove bolesti. Daje se takođe upotreba ovih jedinjenja kao medikamenta i upotreba jedinjenja iz ovog pronalaska u proizvodnji medikamenta za tretman anksioznosti, kardiovaskularne bolesti (uključujući anginu pektoris, aterosklerozu, hipertenziju, srčanu smetnju, edem, hipematremiju), dismenoreje (primame i sekundarne), endometrioze, povraćanja (uključujući morsku bolest), zaostajanja u intrauterino rastu, inflamacije (uključujud reumatoidni artritis), intermenstrualnog bola, preklamzije, prevremene ejakulacije, prevremenog porođaja ili Raynaud-ove bolesti, a naročito dismenoreje.
Jedinjenja iz ovog pronalaska, namenjena farmaceutskoj upotrebi, mogu se ordinirati kao kristalni ili kao amorfni proizvodi. Ona se mogu dobiti, na primer, kao čvrsti komadi, kao prahovi ili filmovi, postupcima kao što su taloženje, kristalizacija, sušenje smrzavanjem, sušenje raspršivanjem i sušenje uparavanjem. U tu svrhu može se upotrebiti mikrotalasno ili sušenje sa radiofrekvencijom.
Ona se mogu ordinirati sama, ili u kombinaciji sa jednim ili više jedinjenja iz ovog pronalaska, ili u kombinaciji sa jednim ili više lekova (ili kao njihova kombinacija). Na primer, jedinjenja iz ovog pronalaska se mogu ordinirati u kombinaciji sa oralnim kontraceptivnim sredstvom. Alternativno, mogu se ordinirati u kombinaciji sa inhibitorom PDE5. Mogu se takođe ordinirati u kombinaciji sa arginatnom solju. Jedinjenja iz ovog pronalaska se mogu takođe koristiti u kombinaciji sa inhibitorom COX.
Obično, ona se ordiniraju kao formulacija, povezani sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih dodataka. Naziv "dodatak" ovde se koristi da opiše bilo koji sastojak koji se razlikuje od jedinjenja iz ovog pronalaska. Izbor dodatka u velikoj meri zavisi od faktora, kao što su posebni oblik ordiniranja, efekt dodatka na rastvorljivost i stabilost, i od prirode oblika za doziranje.
Farmaceutski preparati, pogodni za oslobađanje jedinjenja iz ovog pronalaska i postupci za njihovo dobijanje su jasni onima koji su verzirani u stanje tehnike. Ovi preparati i postupci za njihovo dobijanje se mogu naći, na primer, u "Remington's Pharmaceutical Sciences", 19. izdanje (Mack Publishing Companv, 1995).
Dakle, u skladu sa sledećim aspektom ovog pronalaska, daje se farmaceutska formulacija koja sadrži jedinjenje formule (I), pomešano sa farmaceutski prihvatljivim adjuvantom, razblaživačem ili nosačem.
Jedinjenja iz ovog pronalaska mogu se ordinirati oralno. Oralno ordiniranje može podrazumevati gutanje, tako da ovo jedinjenje dospeva u gastrointestinalni trakt, ili se može upotrebiti bukalno ili sublingvalno ordiniranje, kojim ovo jedinjenje ulazi u krvotok direktno iz usta.
Formulacije pogodne za oralno ordiniranje su čvrste formulacije, kao što su
tablete, kapsule koje sadrže zrnca, tečnosti ili prahovi, pastile (uključujući punjene sa tečnošću), žvakaći preparati, multi i nano-zmasti materijali, gelovi, čvrsti rastvori, lipozomi, filmovi (uključujući adhezive za sluzokožu), ovule, sprejovi i tečne formulacije.
Tečne formulacije su suspenzije, rastvori, sirupi i eliksiri. Ove formulacije se mogu koristiti kao punioci u mekim ili tvrdim želatinskim kapsulama, a tipično sadrže nosač, na primer vodu, etanol, polietilenglikol, propilenglikol, metilcelulozu ili pogodono ulje, i jedan ili više agenasa za emulgovanje i/ili agenasa za suspendovanje. Tečne formulacije se mogu takođe dobiti rekonstituisanjem čvrste supstance, na primer iz sakete.
Jedinjenja iz ovog pronalaska se mogu takođe koristiti u oblicima za doziranje za brzo rastvaranje i brzu dezintegraciju, kao što su oni koje su opisali Liang i Chen, uExpert Opinion in Therapeutic Patents,2001,11(6), 981-986.
U oblicima za doziranje tabletama, zavisno od doze, lek riiože da čini od 1 mas% do 80 mas% oblika za doziranje, tipičnije, od 5 mas% do 60 mas% oblika za doziranje. Pored leka, tablete obično sadrže dezintegrant. Primeri dezintegranata su skrobglikolat, natrijum-karboksimetilceluloza, kalcijum-karboksimetilceluloza, natrijum-kroskarameloza, krospovidon, polivinilpirolidon, metilceluloza, mikrokristalna celuloza, hidroksipropilceluloza supstituisana sa nižim alkilom, škrob, preželatinizirani škrob i natrijum-alginat. Obično, dezintegrant čini od 1 mas% do 25 mas%, poželjno do 5 mas% do 20 mas% oblika za doziranje.
Veziva se obično koriste za davanje kohezivnih kvaliteta formulaciji za tablete. Pogodna veziva su mikrokristalna celuloza, želatin, šećeri, polietilenglikol, prirodne i sintetske gume, polivinilpirolidon, preželatinizirani škrob, hidroksipropilceluloza i hidroksipropilmetilceluloza. Tablete mogu takođe da sadrže razblaživače, kao što su laktoza (monohidrat, sušena raspršivanjem, monohidrat, anhidrovana i slično), manitol, ksilitol, dekstroza, saharoza, sorbitol, mikrokristalna celuloza, škrob i dvobazni kalcijum-fosfat dihidrat. Tablete mogu takođe, opciono da sadrže aktivne agense, kao što su natrijum-laurilsulfat i polisorbat 80, zatim glidante, kao što su silicijum-dioksid i talk. Kada su prisutni, površinski aktivni agensi mogu da čine od 0,2 mas% do 5 mas%
tablete, a glidanti mogu da čine od 0,2 mas% do 1 mas% tablete.
Tablete takođe obično sadrže lubrikante, kao što je magnezium-stearat, kalcijum-stearat, cink-stearat, natrijum-stearilfumarat i smeše magnezijum-stearata i natrijum-laurilsulfata. Lubrikanti obično čine od 0,25 mas% do 10 mas%, poželjno od 0,5 mas% do 3 mas% tablete.
Drugi mogući sastojci su antioksidanti, agensi za bojenje, agensi za aromatizovanje i ukus, prezervativi i agensi za maskiranje ukusa.
Tablete na primer sadrže do oko 80 mas% leka, od oko 10 mas% do oko 90 mas% veziva, od oko 0 mas% do oko 85 mas% razblaživača, od oko 2 mas% do oko 10 mas% dezintegranta, i od oko 0,25 mas% do oko 10 mas% lubrikanta.
Mešavina za tablete se može komprimovati direktno ili pomoću valjka da bi se formirale tablete. Mešavine za tablete ili delovi ovih mešavina pre tabletiranja se mogu alternativno granulirati u vlažnom, suvom ili rastopljenom stanju, očvršćavati iz rastapa ili ekstrudirati. Konačna formulacija može sadržati jedan ili više slojeva i može biti obložena ili neobložena; može se čak i kapsulirati.
Formulacija za tablete se diskutuje u "Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol. 1", od H. Liebemian i L.Lachman, Marcel Dekker, New York, N.Y:, 1980 (ISBN 0-8247-6918-X).
Čvrste formulacije za oralno ordiniranje se mogu formulisati za neposredno i/ili modifikovano oslobađanje. Formulacije za modifikovano oslobađanje su sa odloženim, uzdržanim, pulsnim, kontrolisanim, ciljanim i programiranim oslobađanjem.
Pogodne formulacije sa modifikovanim oslobađanjem za potrebe ovog pronalaska, su opisane u U.S. Patent-u No. 6,106,864. Detalji drugih pogodnih tehnologija oslobađanja, kao što su visokoenergetske disperzije i osmostske i obložene čestice, nalaze se u Verma et al.,Pharmaceutical Technology On- line,2001, 25(2), 1-14. Upotreba žvakaće gume za postizanje kontrolisanog oslobađanja je opisana u WO 00/35298.
Jedinjenja iz ovog pronalaska se mogu takođe ordinirati direktno u krvotok, u mišić ili u interni organ. Pogodni načini parenteralnog ordiniranja su intravenozno, intraarterijsko, intraperitonealno, intratekalno, intraventirkulamo, intrauretralno, intrasternalno, intrakranijalno, intramuskularno i subkutano. Pogodni uređaji za parenteralno ordiniranje su igla (uključujući mikro-igle), injektori, injektori bez igle i tehnike infuzije.
Parenteralne formulacije su tipično rastvori u vodi, koji mogu da sadrže dodatke, kao što su soli, ugljeni hidrati i agensi za puferovanje (poželjno za pH od 3 do 9), a za neke primene može biti pogodnije da se formulišu kao sterilni rastvori bez vode, ili u suvom obliku koji treba da se koristi zajedno sa pogodnim tečnim nosačem, kao što je sterilna, apirogena voda. Dobijanje parenteralnih formulacija pod sterilnim uslovima, na primer, liofilizacijom, može se jednostavno obaviti korišćenjem standardnih tehnika, dobro poznatih onima koji su verzirani u stanje tehnike.
Rastvorljiost jedinjenja formule (I), koja se koriste za dobijanje parenteralnih rastvora, može se povećati pogodnom obradom, na primer, upotrebom visokoenergetskih disperzija, sušenih raspršivanjem (videti WO 01/47495) i/ili upotrebom odgovarajućih tehnika za formulisanje, kao što je upotrebom agensa za poboljšavanje rastvorljivosti.
Formulacije za parenteralno ordiniranje se mogu formulisati za neposredno i/ili modifikovano oslobađanje. Formulacije za modifikovano oslobađanje su sa odloženim, uzdržanim, pulsnim, kontrolisanim, ciljanim i programiranim oslobađanjem. Dakle, jedinjenja iz ovog pronalaska se mogu formulisati kao čvrsta, polučvrste ili tiksotropne tečnosti za ordiniranje, kao implantirani depoi, koji pružaju modifikovano oslobađanje aktivnog jedinjenja. Primeri ovakvih formulacija su stentovi obloženi lekom i mikrosfere PGLA.
Jedinjenja iz ovog pronalaska se mogu takođe ordinirati površinski, po koži ili sluzokoži, bilo dermalno ili transdermalno. Tipične formulacije za ovu svrhu su gelovi, hidrogelovi, losioni, rastvori, kreme, masti, prahovi za naprašivanje, prelivi, pene, filmovi, flasteri za kožu, komadići, implanti, sunđeri, vlakna, zavoji i mikroemulzije. Mogu se takođe koristiti i lipozomi. Tipični nosači su alkohol, voda, mineralno ulje, tečni vazelin, beli vazelin glicerin, polietilenglikol i propilenglikol. Mogu se ugrađivati poboljšivači penetracije, videti na primer, Finnin i Morgan,J. Pharm. Sci.,1999, 88(10), 955-958.
Drugi načini površinskog ordiniranja su oslobađanje jontoforezom, elektroporacijom, fonoforezom, sonoforezom i injekcijom pomoću mikroigle i bez igle (npr. Powderjet™, Biojet™ itd.).
Formulacije za površinsko ordiniranje se mogu formulisati za neposredno i/ili modifikovano oslobađanje. Modifikovano oslobađanje je sa odloženim, uzdržanim, pulsnim, kontrolisanim, ciljanim i programiranim oslobađanjem.
Jedinjenja iz ovog pronalaska se mogu takođe ordinirati intranazalno ili inhalacijom, u obliku suvog praha (bilo sama ili kao smeša, npr. u suvoj mešavini sa laktozom, ili česticama mešanih komponenata, npr. pomešanih sa fosfolipidima, kao što je fosfatidilholin), iz inhalatora suvog praha, ili kao sprej aerozola iz suda pod pritiskom, pomoću pumpe, spreja, atomizera (poželjno iz atomizera koji se koristi elektrodinamikom za proizvodnju fine magle) ili nebulizatora, sa ili bez upotrebe pogodnog propelanta, kao što su 1,1,1,2-tetrafluoroetan, 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropan. Prah za intranazalnu upotrebu može da sadrži i bioadhezivni agens, na primer, hitosan ili ciklodekstrin.
Sud pod pritiskom, pumpa, sprej, atomizer ili nebulizator sadrži rastvor ili suspenziju jedinjenja iz ovog pronalaska, na primer, u etanolu, etanolu u vodi ili pogodnom alternativnom agensu za dispergovanje, rastvaranje ili produženo oslobađanje aktivnog sastojka, jedan ili više propelanata kao rastvarač, i opciono surfaktant, kao što je sorbitantrioleat, oleinska kiselina ili oligomlečna kiselina. Pre upotrebe u suspenzionoj formulaciji suvog praha, lekoviti proizvod se mikronizuje do veličine koja je pogodna za uzimanje inhalacijom (tipično ispod 5 pm). Ovo se može postići odgovarajućim postupkom usitnjavanja, kao što je mlevenje u spiralnom mlazu, mlevenje u mlazu fluidizacione kolone, obrada sa superkritičnim fluidom za formiranje nanočestica, homogenizacijom pod visokim pritiskom ili sušenjem raspršivanjem.
Kapsule (napravljene, na primer od želatina ili HPMC), blister pakovanja i kartridži za upotrebu u inhalatorima ili insuflatorima, mogu se formulisati tako da sadrže mešavinu praha jedinjenja iz ovog pronalaska, pogodnu osnovu, kao što su laktoza ili škrob, i modifikator performansi, kao što su L-leucin, manitol ili magnezijum-stearat. Laktoza može biti anhidrovana ili u obliku monohidrata, poželjno ovog poslednjeg. Drugi pogodni dodaci su dekstran, glukoza, maltoza, sorbitol, ksilitol, fruktoza, saharoza ili trehaloza.
Pogodna formulacija rastvora za upotrebu u atomizeru, koji se koristi elektrodinamikom za proizvodnju fine magle, može da sadrži od 1 ug do 20 mg jedinjenja iz ovog pronalaska po jednom uzimanju, a zapremina koja se uzima može da varira od 1 uL do 100 uL. Tipična formulacija može da sadrži jedinjenje formule (I), propilenglikol, sterilnu vodu, etanol i natrijum-hlorid. Alternativni rastvarači, koji se mogu koristiti umesto propilenglikola, su glicerin i polietilenglikol.
Pogodne arome, kao što su mentol i levo-mentol, ili zaslađivači, kao što su saharin ili natrijum-saharin, mogu se dodavati ovakvim formulacijama iz ovog pronalaska, koje su namenjene inhalacionom/intranazalnom ordiniranju.
Formulacije za inhalaciono/intranazalno ordiniranje se mogu formulisati za neposredno i/ili modifikovano oslobađanje, korišćenjem na primer, poli-DL-mlečne-ko-glikolne kiseline (PGLA). Formulacije za modifikovano oslobađanje su sa odloženim, uzdržanim, pulsnim, kontrolisanim, ciljanim i programiranim oslobađanjem.
Jedinjenja iz ovog pronalaska se mogu ordinirati rektalno ili vaginalno, na primer u obliku supozitorija, pesarija ili klistira. Kakaobuter je tradicionalna osnoVa za supozitorije, ali po potrebi se mogu koristiti razne alternative.
Formulacije za rektalno/vaginalno ordiniranje se mogu formulisati tako da su za neposredno i/ili modifikovano oslobađanje. Formulacije sa modifikovanim oslobađanjem su sa odloženim, uzdržanim, pulsnim, kontrolisanim, ciljanim i programiranim oslobađanjem.
Jedinjenja iz ovog pronalaska se mogu takođe ordinirati direktno u oko ili uho, tipično u obliku kapi mikronizovane suspenzije ili rastvora, u izotoničnom, pH-podešenom, sterilnom slanom rastvoru. Druge formulacije pogodne za očno i usno ordiniranje se masti, biodegradabilni (npr. apsorbujući sunđeri gela, kolagen) i ne-biodegradabilni implantati (npr. silikon), komadići, sočiva i zrnasti ili mehurasti sistemi, kao što su niozomi i lipozomi. Polimeri, kao što je umrežena poliakrilna kiselina, polivinilalkohol, hijaluomska kiselina, polimeri celuloze, na primer, hidroksipropilmetilceluloza, hidroksietilceluloza ili metilceluloza, ili heteropolisaharidni polimer, na primer, gelan guma, mogu biti ugrađeni, zajedno sa prezervativom, kao što je benzalkonijumhlorid. Ove formulacije se takođe mogu oslobađati jontoforezom.
Formulacije za očno/ušno ordiniranje se mogu formulisati sa neposrednim i/ili modifikovanim oslobađanjem. Formulacije sa modifikovanim oslobađanjem su sa odloženim, uzdržanim, pulsnim, kontrolisanim, ciljanim i programiranim oslobađanjem.
Jedinjenja iz ovog pronalaska se mogu kombinovati sa rastvomim makromolekulskim sastojcima, kao što su ciklodekstrin ili polietilenglikol, koji sadrže polimere za poboljšanje njihove rastvorljivosti, brzine rastavaranja, maskiranje ukusa, biodostupnost i/ili stabilnost, prilikom upotrebe u bilo kom od prethodno pomenutih načina ordiniranja.
Na primer, kompleksi lek-ciklodekstrin, nađeno je da su obično korisni za većinu oblika za doziranje i puteva za ordiniranje. Mogu se koristiti inkluzioni i ne-inkluzioni kompleksi. Kao alternativa direktnom kompleksiranju sa lekom, ciklodekstrin se može koristiti kao pomoćni aditiv, tj. kao nosač, razblaživač ili solubilizator. Najčešće se u tu svrhu koriste alfa-, beta- i gama-ciklodekstrini, za koje se primeri mogu naći u međunarodnim patentnim prijavama WO 91/11172, WO 94/02518 i WO 98/55148.
Ako je poželjno da se ordinira kombinacija aktivnih jedinjenja, na primer, u svrhu tretiranja određene bolesti ili stanja, unutar obima ovog pronalaska je da se dva ili više farmaceutskih preparata, od kojih bar jedan sadrži jedinjenje u skladu sa ovim pronalaskom, mogu pogodno kombinovati u oblik kompleta, pogodnog za istovremeno ordiniranje tih preparata.
Dakle, komplet iz ovog pronalaska se sastoji od dva ili više odvojenih farmaceutskih preparata, od kojih bar jedan sadrži jedinjenja formule (I) u skladu sa ovim pronalaskom, i sredstvom za odvojeno držanje pomenutih preparata, kao što je kontejner, podeljena bočica, ili podeljeno pakovanje. Primer takvog kompleta je porodično blister pakovanje, koje se koristi za pakovanje tableta, kapsula i slično.
Komplet iz ovog pronalaska naročito je pogodan za ordiniranje različitih oblika za doziranje, na primer oralno i parenteralno, za ordiniranje odvojenih preparata sa različitim intervalima doziranja, ili za titraciju odvojenih preparata jednog u odnosu na drugi. Da bi pomogao prihvatanje, ovaj komplet tipično sadrži uputstvao za ordiniranje, koje se daje sa tako-zvanim potsetnikom.
Za ordiniranje humanim pacijentima, ukupna dnevna doza jedinjenja iz ovog pronalaska će tipično biti u opsegu od oko 0,01 do oko 15 mg/kg telesne mase, zavisno od načina ordiniranja. Ukupna dnevna doza se može ordinirati kao jedna doza ili u podeljenim dozama tokom dana. Ove doze se zasnivaju na prosečnom humanom subjektu koji ima masu od oko 65 kg do 70 kg. Lekar će lako biti u stanju da odredi doze subjektima čija masa pada izvan ovog opsega, kao što su deca ili stariji ljudi.
Kako se ovde koriste, termini "tretiranje" i "tretirati" označavaju ublažavanje simptoma, eliminisanje uzroka, bilo na privremenoj ili stalnoj osnovi, ili sprečavanje, ili usporavanje pojave simptoma. Naziv "tretman" obuhvata ublažavanje, eliminisanje uzroka (bilo na privremenoj ili stalnoj osnovi), ili prevenciju simptoma ili poremećaja povezanih sa primarnom i/ili sekundarnom dismenorejom. Tretman može biti tretman koji prethodi, a isto tako tretman ustanovljenih simptoma.
Jedinjenja iz ovog pronalaska se mogu ispitivati u testovima koji su opisani u nastavku.
1. 0. Test vezivanja Via za filter
1. 1. Pobijanje membrana
Testovi vezivanja receptora su obavljeni na ćelijskim membranama dobijenim iz ćelija CHO, koje stabilno izlučuju humani receptor Via (CHO-IiVia). Soj ćelija CHO-hV1Aje ljubazno dostavio, uz licencni aranžman, Mare Thibonnier, Dept. of Medicine, Case VVestem Universitv School of Medicine, Cleveland, Ohio. Ćelije CHO-hViAse rutinski drže na 37°C u vlažnoj atmosferi sa 5% CO2, u DMEM/Hams F12 hranljivoj smeši, sa dodatkom 10% seruma goveđeg fetusa, 2 mM L-glutamina, 15 mM HEPES i 400 ug/mL G418. Za proizvodnju peleta ćelija u masi, adherirajuće ćelije CHO-hViAse gaje do konfluencije od 90-100% u valjkastim bocama od 850 cm<2>, koje sadrže medijum DMEM/Hams F12 hranljivu smešu, sa dodatkom 10% seruma goveđeg fetusa, 2 mM L-glutamina i 15 mM HEPES. Konfluentne ćelije CHO-hViAse operu slanim fosfatnim puferovanim rastvorom (PBS), pa se sakupe u ledom ohlađeni PBS i centrifugiraju sa 1.000 o/min. Pelete ćelija se čuvaju na -80°C do upotrebe. Pelete ćelija se otkrave u ledu, pa se homogenizuju u puferu za dobijanje membrana, koji se sastoji od 50 mM Tris-HCI pH 7,4, 5 mM MgCfe uz dodatak koktela inhibitora proteaze (Roche). Ovaj homogenat ćelija se centrifugira 10 min sa 1000 o/min, na 4°C, pa se bistri sloj ukloni i čuva na ledu. Preostala peleta se homogenizuje i centrifugira kao i pre. Bistri slojevi se sakupljaju, pa se 30 min centrifugiraju sa 25.000*g, na 4°C. Peleta se resuspenduje u puferu za smrzavanje, koji se sastoji od 50 mM Tris-HCI pH 7,4, 5 mM MgCb i 20% glicerina, pa se čuva u malim alkivotima na -80°C, do upotrebe. Koncentracija proteina se određuje korišćenjem Bradford-ovog reagesa i BSA, kao standarda.
1. 2. Vezivanje Vi A za filter
Linearnost proteina se prati ispitivanjima zasićavanja veznih mesta, koja se obavljaju na svakoj novoj šarži membrana. Bira se koncentracija membrana koja daje specifično vezivanje na linearnom delu krive. Zasićavanje veznih mesta se obavlja korišćenjem raznih koncentracija [<3>H]-arginin vazopresina, [<3>H]-AVP (0,05 nM - 100 nM), pa se određuju K<j i Bmax. Jedinjenja se testiraju u pogledu njihovih efekata na vezivanje [<3>H]-AVP na membrane CHO-hViA, (<3>H-AVP; specifična aktivnost je 65,5 Ci/mmol; NEN Life Sciences). Jedinjenja se rastvore u dimetilsulfoksidu (DMSO), pa se razblaže do radne koncentracije sa 10% DMSO, puferom za testiranje, koji sadrži 50 mM Tris-HCI pH 7,4, 5 mM MgCI2i 0,05% BSA. Doda se 25 uL jedinjenja i 25 uL [<3>H]-AVP (konačna koncentracija je jednaka ili ispod Kd, određene za šaržu membrana, tipično 0,5 nM - 0,6 nM) na polipropilensku ploču sa 96 bazenčića okruglog dna. Reakcija vezivanja počinje dodavanjem 200 pL membrana, pa se ploča blago mućka 60 min na sobnoj temperaturi. Reakcija se završava brzim filtriranjem, koristeći Filtermate Cell Harvester (Packard Instruments), kroz ploču za filtriranje sa 96 bazenčića GF/B UniFilter Plate, prethodno natopljenu sa 0,5% polietilenaminom, kako bi se sprečilo lepljenje peptida. Ovi filtri se tri puta operu sa 1 mL u ledu ohlađenog pufera, koji sadrži 50 mM Tris-HCI pH 7,4 i 5 mM MgCI2. Ploče se osuše, pa se u svaki bazenčić doda 50 pL Microscint-0 (Packard Instruments). Ploče se hermetički zatvore, pa se broje na brojuču TopCount Microplate Scintillation Counter (Packard Instruments). Nespecifično vezivanje (NSB) se određuje korišćenjem 1 pM neobeleženog d(CH2)5Tyr(Me)AVP ([p-merkapto-p,p-ciklopentametilenpropionil.O-Me-Tv^.Arg^-vazopresina) (pMCPVP) (Sigma). Podaci o vezivanju radioaktivnog liganda se analiziraju korišćenjem logističke jednačine sa četri parametra, sa prinudnim minimumom na 0%. Nagib se slobodno fituje, a pada između -0,75 i -1,25, za valjane krive. Specifično vezivanje se izračunava oduzimanjem srednjeg broja impulsa na minut za NSB od srednje ukupne vrednosti, u impulsima na min. Za testiranja jedinjenja količina liganda vezanog za receptor se iskazuje kao : % vezivanja = {[(imp/min za uzorak - srednji broj imp/min za NSB)] / (broj imp/min za specifično vezivanje)}* 100. Procent vezivanja se nanosi zavisno od koncentracije testiranog jedinjenja, pa se sigmiodna kriva fituje. Konstanta inhibitome disocijacije (Kj) se izračunava korišćenjem Cheng-Prusoff-ove jednačine: Kj= IC5o/(1+[L]/Kd), gde je [L] koncentracija liganda prisutnog u bazenčiću, a Kdje konstanta disocijacije radioaktivnog liganda, dobijena Scatchard-ovom analizom nagiba.
2. 0. Funkcionalni test ViA; Inhibiciia AVP A/ ia- R posredovana mobilizacijom Ca<2*>
pomoću aparata FLIPR ( Fluorscent Imaging Plate Reader) ( Molecular Devices)
Intraćelijsko oslobađanje kalcijuma je mereno u ćelijama CHO-hV1A, korišćenjem aparata FLIPR, koji dozvoljava brzu detekciju kalcijuma, posle aktivacije receptora. Soj ćelija CHO-hViAje dobijen Ijubaznošću Mare Thibonnier-a, Dept. of Medicine, Case VVestem Reserve University School of Medicine, Cleveland, Ohio, u skladu sa licenenim aranžmanom. Ćelije CHO-hViAse rutinski održavaju na 37°C, u vlažnoj atmosferi sa 5% CO2, u DMEM/Hams F12 hranljivoj mešavini sa dodatkom 10% seruma goveđeg fetusa, 2 mM L-glutamina, 15 mM HEPES i 400 pg/mL G418. Poslepodne uoči testa ćelije se zaseju, sa gustinom 20.000 ćelija po bazenčiću, na crne, sterilne ploče sa 96 bazenčića providnog dna, kako bi se omogućila inspekcija ćelija i fluorscentna merenja, sa strane đna svakog bazenčića. Pufer za pranje je sadržao Dulbecco-ov fosfatni puferovani slani rastvor(DPBS) i 2,5 mM probenecid (p-dipropilsulfamoilbenzoeva kiselina) i boju za šaržiranje, čineći tako medijum za kultivisanje ćelija, koji je sadržao 4 pM Fluo-3-AM (rastvoren u DMSO i pluronskoj kiselini) (Molecular Probes), a 2,5 mM probenecid je pripreman svež, na dan testiranja. Jedinjenja se rastvore u DMSO, pa se razblaže u puferu za testiranje, koji se sastoji od DPBS koji sadrži 1% DMSO, 0,1% BSA i 2,5 mM probenecid. Ćelije se inkubiraju sa 100 pL boje za šaržiranje po bazenčiću, tokom 1 h na 37°C, u vlažnoj atmosferi sa 5% CO2. Posle boje za šaržiranje ćelije se tri puta operu sa 100 pL pufera za ispiranje, koristeći ispirač za ploče Denlev. U svakom bazenčiću se ostavi 100 pL pufera za ispiranje. Intraćelijska fluorescencija se meri korišćenjem aparata FLIPR. Fluorescencija se očitava u intervalima od 2 s, sa 50 pL testiranog jedinjenja dodatog posle 30 s. Obavi se 155 merenja u intervalima od 2 s, da bi se detektovala bilo kakva agonistička aktivnost jedinjenja. Zatim se doda 50 pL vazopresina (AVP), tako da je konačna zapremina za testiranje 200 pL. Preostala očitavanja fluorescencije se sakupljaju u intervalima od 1 s, tokom 120 s. Odgovori se mere kao intenzitet fluorescencije (Fl) u piku. Za farmakološku karakterizaciju oduzima se osnovni Fl od svakog fluorscetnog odgovora. Za krive doza-odgovor za AVP, svaki odgovor se iskazuje kao procent odgovora od najveće koncentracije AVP u redu. Za određivanje IC50, svaki odgovor se iskazuje kao procent odgovora prema AVP. Vrednosti IC50se konvertuju u modifikovanu vrednost Kb, koristeći Cheng-Prussof-ovu jednačinu, koja uzima u obzir koncentraciju agonista [A], EC50agonista i nagib: K5=IC50/(2+[A]/A50<n>)<1/n->1,
gde su: [A] je koncentracija AVP, A50 je EC50za AVP, sa krive doza-odgovor, a n je nagib krive doza AVP-odgovor.
Jedinjenja iz ovog pronalaska mogu biti u prednosti pošto su snažnija, imaju duže trajanje delovanja, imaju širi opseg aktivnosti, stabilnija su i imaju manje sporednih efekata, odnosno selektivnija su, ili imaju druge korisnije osobine, nego jedinjenja iz prethodnog stanja tehnike.
Dakle, ovaj pronalazak daje:
(i) jedinjenje formule (I) ili njegov farmaceutski prihvatljiv derivat; (ii) postupak za dobijanje jedinjenja formule (I) ili njegovog farmaceutski prihvatljivog derivata; (iii) farmaceutsku formulaciju koja obuhvata jedinjenje formule (I) ili njegov farmaceutski prihvatljiv derivat, zajedno sa farmaceutski prihvatljivim dodacima, razblaživačem ili nosačem; (iv) upotrebu jedinjenja formule (I) ili njegovog farmaceutski prihvatljivog derivata, ili njegovog preparata, za medikament; (v) upotrebu jedinjenja formule (I) ili njegovog farmaceutski prihvatljivog derivata, ili njegovog preparata, za proizvodnju medikamenta za tretman agresije, Alzheimer-ove bolesti, anoreksije nervoze, anksioznosti, anksioznih poremećaja, astme, ateroskleroze, autizma, kardiovaskularne bolesti (uključujući anginu pektoris, aterosklerozu, hipertenziju, srčane smetnje, edeme, hipematremiju), katarakta, bolesti centralnog nervnog sistema, cerebrovaskularne ishemije, ciroze, kognitivne poremećaje, Cushing-ove bolesti, depresije, dijabetes melitusa, dismenoreje (primame i sekundarne), povraćanja (uključujući morsku bolest), endometrioze, gastrointestinalne bolesti, glaukoma, ginekološke bolesti, bolesti srca, zaostajanja u intrauterino rastu, inflamacije (uključujući reumatoidni artritis), ishemije, ishemičke bolesti srca, tumora pluća, poremećaja u mokrenju, intermenstrualnog bola, neoplazma, nefrotoksičnosti, dijabetesa koji ne zavisi od insulina, gojaznosti, opsesivno/kompulsivnog poremećaja, okulame hipertenzije, preklamsije, prevremene ejakulacije, prevremenog porođaja, pulmoname bolesti, Raynaud-ove bolesti, bubrežne bolesti, bubrežne smetnje, polne disfunkcije muškaraca ili žena, septičkog šoka, poremećaja u spavanju, povreda kičmene moždine, tromboze, infekcija urogenitalnog trakta ili urolitiaze; (vi) upotreba, kao pod (v), gde bolest ili poremećaj predstavljaju anksioznost, kardiovaskularna bolest (angina pektoris, ateroskleroza, hipertenzija, srčana smetnja, edem, hipernatremija), dismenoreja (primarna ili sekundama), endometrioza, povraćanje (uključujući morsku bolest), zaostajanje u intrauteriono rastu, inflamacija (uključujući reaumatoidni artritis), intermenstrualni bol, preklampsija, prevremena ejakulacija, prevremeni porođaj ili Raynaud-ova bolest; (vii) upotreba kao pod (v), gde bolest ili poremećaj pradstavlja dismenoreja (primarna ili sekundama); (viii) postupak za tretiranje sisara kojim se tretira agresija, Alzheimer-ova bolest, anoreksija nervoza, anksioznost, anksiozni poremećaji, astma, ateroskleroza, autizam, kardiovaskularne bolesti (uključujući anginu pektoris, aterosklerozu, hipertenziju, srčane smetnje, edeme, hipematremiju), katarakta, bolesti centralnog nervnog sistema, cerebrovaskularna ishemija, ciroza, kognitivni poremećaj, Cushing-ova bolest, depresija, dijabetes melitus, dismenoreja (primarna i sekundama), povraćanje (uključujući morsku bolest), endometrioza, gastrointestinalne bolesti, glaukom, ginekološke bolesti, bolesti srca, zaostajanje u intrauterino rastu, inflamacije (uključujući reumatoidni artritis), ishemija, ishemičke bolesti srca, tumor pluća, poremećaj u mokrenju, intermenstrualni bol, neoplazam, nefrotoksičnost, dijabetes koji ne zavisi od insulina, gojaznost, opsesivno/kompulsivni poremećaj, okulama hipertenzija, preklamsija, prevremena ejakulacija, prevremeni porođaj, pulmonama bolest, Raynaud-ova bolest, bubrežna bolest, bubrežne smetnje, polna disfunkcija muškaraca ili žena, septički šok, poremećaj u spavanju, povreda kičmene moždine, tromboza, infekcija urogenitalnog trakta ili urolitiaza, koji obuhvata tretiranje pomenutog sisara sa efikasnom količinom jedinjenja formule (I) ili njegovog farmaceutski prihvatljivog derivata ili njegovog preparata;
(ix) postupak kao pod (vii), gde bolest ili poremećaj predstavljaju anksioznost, kardiovaskularna bolest (angina pektoris, ateroskleroza, hipertenzija, srčana smetnja, edem, hipernatremija), dismenoreja (primarna ili sekundama), endometrioza, povraćanje (uključujući morsku bolest), zaostajanje u intrauteriono rastu, inflamacija (uključujući reaumatoidni artritis), intermenstrualni bol, preklampsija, prevremena ejakulacija, prevremeni porođaj ili Raynaud-ova bolest;
(x) postupak kao pod (vii), gde bolest ili poremećaj predstavlja
dismenoreja (primarna i sekundama);
(xi) intermedijari sa formulama (II), (III), (X), (XV), (XXIV) i (XXV);
(xii) upotreba kombinacije jedinjenja formule (I) sa oralnim kontraceptivom,
za tretiranje dismenoreje (primame i/ili sekundarne);
(xiii) upotreba kombinacije jedinjenja formule (I) sa inhibitorom PDE5, za
tretiranje dismenoreje (primarne i/ili sekundarne);
(xiv) upotreba kombinacije jedinjenja formule (I) sa donorom NO, za
tretiranje dismenoreje (primame i/ili sekundarne);
(xv) upotreba kombinacije jedinjenja formule (I) sa L-argininom, za
tretiranje dismenoreje (primame i/ili sekundarne);
(xvi) upotreba kombinacije jedinjenja formule (I) sa inhibitorom COX, za tretiranje dismenoreje (primarne i/ili sekundarne).
Ovaj preparat ilustruju sledeći preparati i primeri:
Preparat 1
3. 4, 5. 6- tetrahidro- 2H- H . 2' lbipiridiniM- karboksilna kiselina hidrazid
Rastvori se 3,4,5,6-tetrahidro-2/-/-[1,2']bipiridinil-4-karboksilna kiselina etilestar (1 g, 4,3 mmol) (videti citatFarmaco,1993, 48(10), 1439) u metanolu (20 ml_), koji sadrži hidrazinhidrat (620 pL, 20 mmol), pa se 18 h zagreva pod refluksom. Smeša se ohladi na sobnu temperaturu, pa ispari pod sniženim pritiskom. Nastali talog se triturira sa propan-2-olom, dajući naslovljeno jedinjenje kao belu čvrstu supstancu (493 mg).
APCI MS m/ z 221 [M+H]+.
Preparat 1b
3. 4. 5. 6- tetrahidro- 2/-/- ri . 2' 1bipiridinil- 4- karboksilna kiselina etilestar
Doda se kalijum-karbonat (52,5 g, 0,379 mol) mešanom rastvoru 2-bromopiridina (60 g, 0,379 mol) i etilizonipekotata (59,7 g, 0,379 mol), na temperaturi okoline, pre nego što se 24 h zagreva na 120°C. Smeša se ohladi na sobnu temperaturu, pa rastvoru doda propan-2-ol. Reakciona smeša se zatim filtrira, pa prebaci u Preparat 1c.
Preparat 1c
3. 4. 5. 6- tetrahidro- 2H- f 1. 2' 1bipiridinil- 4- karboksilna kiselina hidrazid
Doda se hidrazin hidrat (61,4 mL, 1,265 ml) rastvoru 3,4,5,6-tetrahidro-2W-[1,2']bipiridiniM-karboksilna kiselina etilestra (0,253 mol, 5 ml_/g) (videti citatFaimaco,1993, 48(10), 1439) u propan-2-olu, pre nego što se 18 h zagreva pod refluksom. Smeša se ohladi na sobnu temperaturu, a zatim na 10°C, pa se proizvod, bela čvrsta supstanca, sakupi filtriranjem (44,5 g).
APCI (MS m/ z 221[M+H]<+>.
Preparat 2
1- pirimidin- 2- il- piperidin- 4- karboksilna kiselina hidrazid
Naslovljeno jedinjenje se dobija iz 1-pirimidin-2-il-piperidin-4-karboksilna kiselina etilestra (videtiFarmaco,1993, 48(10), 1439), sa 91% prinosom, kada se sledi procedura opisana u Primeru 1.
APCI (MSm/z 222{M+H]<+>.
Preparat 3
3. 4. 5. 6- tetrahidro- 2H- f 1. 2' 1bipiridinil- 4- karboksilna kiselina N'-( 2- hloro- acetil)-hidrazid
Suspenduje se hidrazid iz Preparata 1 (23,6 g, 0,11 mol) u dihlorometanu (500 ml_), pa se doda 4-metilmorfolin (17,7 mL, 0,16 mol). Smeša se hladi korišćenjem kupatila sa ledom, pa se u kapima dodaje chloroacetilhlorid (12,8 mL 0,16 mol). Reakcija se zagreje na sobnu temperaturu, pa 3 h meša. Nastali talog se izoluje filtriranjem, opere dihlorometanom i dietiletrom, pa osuši pod vakumom, dajući naslovljeno jedinjenje (20,4 g).
LCMS:m/ zES<+>297 [M+H]<+>.
Preparat 3b
3. 4. 5. 6- tetrahidro- 2H- n . 2' 1bipiridinil- 4- karboksilna kiselina N'-( 2- hloro- acetin-
hidrazid
Suspenduje se hidrazid iz Preparata 1c (5,0 g, 23 mmol) u dihlorometanu (100 mL), pa se doda 4-metilmorfolin (3,75 mL, 34 mmol). Smeša se hladi korišćenjem kupatila sa ledom, pa se u kapima dodaje chloroacetilhlorid (1,9 mL 24 mmol). Reakcija se zagreje na sobnu temperaturu, pa 3 h meša. Nastali talog se izoluje filtriranjem, opere dihlorometanom i suši pod vakumom, dajući naslovljeno jedinjenje (2,2 g).
LCMS:m/ zES<+>297 [M+H]<+>.
Preparat 4
1 - pirimidin- 2- il- piperidin- 4- karboksilna kiselina N'-( 2- hloro- acetil)- hidrazid
Naslovljeno jedinjenje se dobija iz hidrazida iz Preparata 2 i hloroacetilhlorida, sa 96% prinosom, koristeći proceduru koja je opisana u Preparatu 3. APCI MS m/ z 298 [M+Hf.
Preparat 5
4-( 5- hlorometil- f1. 3. 41oksadiazol- 2- il)- 3. 4. 5. 6- tetrahidro- 2H- f1. 2' 1bipiridinil
Suspenduje se hidrazid iz Preparata 3 (20,4 g, 69 mmol) u fosfor-oksihloridu (150 mL), pa se zagreva 4 h na 100<9>C. Smeša se ohladi, a rastvarač ispari pod sniženim pritiskom. Ostatak se rastvori u etilacetatu, pa doda u vodu. Vodeni sloj se učini baznim dodavanjem čvrstog natrijum-hidrogenkarbonata, pa se faze razdvoje. Vodena faza se ekstrahuje etilacetatom (*2), a sjedinjeni organski slojevi osuše iznad magnezijum-sulfata i ispare pod sniženim pritiskom. Ovaj materijal se izoluje i triturira dietiletrom, dajući naslovljeno jedinjenje kao čvrstu supstancu bež boje (15 g).
<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): 5 1,91 (m, 2H), 2,19 (m, 2H), 3,14 (m, 2H), 3,30 (m, 1H), 4,29 (m, 2H), 4,86 (s, 2H), 6,69 (m, 1H), 6,89 (d, 1H), 7,58 (m, 1H), 8,08 (d, 1H).
Preparat 5b
4-( 54ilorometiK1. 3. 4loksadiazol- 2- il)- 3. 4. 5. 6^^^
Suspenduje se hidrazid iz Preparata 3 (50,0 g, 169 mmol) u acetonitrilu (250 mL), pa ohladi u kupatilu hlađenom sa ledom. U kapima se dodaje anhidrid trifluorometansulfonske kiseline (29,9 mL, 177 mmol), na temperaturi ispod 15°C. Reakcija se zagreje na sobnu temperturu, pa meša 16 h. Reakcija se ohladi korišćenjem kupatila sa ledom, pa se u kapima dodaje rastvor natrijum-hidrogenkarbonata (29,8 g, 354 mmol) u vodi (250 mL). Doda se dihlorometan (250 mL), pa se faze razdvoje. Organska faza, koja sadrži proizvod, se koristi u Preparatu 14b.
<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): 5 1,91 (m, 2H), 2,19 (m, 2H), 3,14 (m, 2H), 3,30 (m, 1H), 4,29 (m, 2H), 4,86 (s, 2H), 6,69 (m, 1H), 6,89 (d, 1H), 7,58 (m, 1H), 8,08 (d, 1H).
Preparat 6
2- r4-( 5- hlorometil- f1. 3. 4] oksadiazol- 2- il)- piperidin- 1- il]- pirimidin
Naslovljeno jedinjenje se dobija iz hidrazida iz Preparata 4, sa 84% prinosom, koristeći proceduru koja je opisana u Preparatu 5.
APCI MSm/z 280[M+H]<+>,
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 6 1,91 (m, 2H), 2,19 (m, 2H), 3,14 (m, 3H), 4,65 (s, 2H), 4,86 (m, 2H), 6,49 (m, 1H), 6,89 (d, 1H), 8,35 (d, 1H).
Preparat 7
( 2- amino- 5- metoksi- feni0- metanol
U kapima se dodaje 2-amino-5-metoksi-benzoeva kiselina (2,0 g, 12 mmol) u tetrahidrofuranu (20 mL), u ledom ohlađeni rastvor 1 M litijumaluminijum-hidrida (14,4 mL) u tetrahidrofuranu, pa se 2 h meša na 5°C. U kapima se dodaje voda (0,5 mL), a zatim 2 M rastvor natrijum-hidroksida u vodi (0,5 mL). Dobijena emulzija se osuši iznad magnezijum-sulfata, zatim filtrira i ispari pod sniženim pritiskom, dajući naslovljeno jedinjenje kao žutu čvrstu susptancu (766 mg).
APCI MS m/ z 154 [M+H]+.
<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): 5 3,70 (s, 3H), 4,55 (s, 2H), 6,65-6,78 (m, 3H).
Preparat 8
( 2- amino- 6- hloro- fenih- metanol
Naslovljeno jedinjenje se dobija iz 2-amino-6-hloro-benzoeve kiseline, sa 69% prinosom, koristeći proceduru koja je opisana u Preparatu 7.
APCI MSm/ z158 [M+H]\
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 6 4,85 (s, 2H), 6,60 (d, 1H), 7,00 (t, 1H).
Preparat 9
( 2- amino- 4- hloro- fenil)- metanol
Naslovljeno jedinjenje se dobija iz 2-amino-6-hloro-benzoeve kiseline, sa 48% prinosom, kao beličasta čvrsta supstanca, koristeći proceduru koja je opisana u Preparatu 7.
APCI MS m/ z 170 [M+H]+,
<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): 5 4,55 (s, 2H), 6,60 (d, 1H), 6,70 (d, 1H), 7,00 (d, 1H).
Preparat 10
2- aminometiM- hloro- fenilamin
U kapima se dodaje 2-amino-5-hloro-benzonitril (9,0 g, 59 mmol) u tetrahidrofuranu (100 mL), u ledom ohlađeni 1 M rastvor litijumaluminjum-hidrida (100 mL) u tetrahidrofuranu, pa se reakciona smeša 18 h meša na sobnoj temperaturi. U kapima se dodaje voda (10 mL). Dobijena emulzija se osuši iznad magnezijum-sulfata, filtrira i ispari pod sniženim pritiskom, dajući naslovljeno jedinjenje kao belu čvrstu supstancu (4,56 g).
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 5 3,85 (s, 2H), 4,50 (s, 2H), 6,60 (d, 1H), 7,05 (m, 2H).
Preparat 11
sirćetna kiselina 2-( 2- acetilamino- 5- hloro- feni0- etilestar
Rastvor hlora u glacijalnoj sirćetnoj kiselini (0,98 M, 30 mL) ukapava se u rastvor N-[2-(2-hidroksi-etil)-fenil]-acetamida (5,0 g, 27,9 mmol) (videti citatBiochemistry,1979, 18(5), 860) u glacijalnoj sirćetnoj kiselini (50 mL), pa se smeša 20 h meša na sobnoj temperaturi. Glacijalna sirćetna kiselina se ukloni pod sniženim pritiskom. Dobijeno ulje se triturira dietiletrom, dajući posle filtriranja naslovljeno jedinjenje (3,3 g) kao svetložutu čvrstu supstancu.
APCI MSm/ z256 [MHf, 278 [MNa]<+>.
<1>H NMR (400 MHz, CDCb): 5 2,13 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,87 (t, 2H), 4,13 (t, 2H), 7,11 (d, 1H), 7,23 (dd, 1H), 8,05 (d, 1H), 8,27 (s, 1H).
Preparat 12
2-( 2- amino- 5- hloro- fenin- etanol
Suspenduje se jedinjenje iz Preparata 11 u 2 M hlorovodoničnoj kiselini u vodi (20 mL), pa se 4 h zagreva na 100°C. Rastvor se ostavi da se ohladi, učini baznim (pH 9) sa 0,880 amonijakom u vodi, i raspodeli sa etilacetatom (50 mL). Organski sloj se opere vodom i zasićenim rastvorom soli, pa osuši iznad magnezijum-sulfata. Rastvor se filtrira i upari pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na silikagelu, koristeći kao eluent metanol i amonijum-hidroksid u dihlorometanu (5:0,5:95), dajući naslovljeno jedinjenje kao mrko ulje (0,43 g).
APCI MS m/ s 172 [MH]+.
<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): 5 2,64 (t, 2H), 3,69 (t, 2H), 6,61 (d, 1H), 6,87 (dd, 1H), 6,93 (d, 1H).
Preparat 13
2- f{ f5-( 3. 4. 5. 6- tetrahidro- 2H- ri. 2, 1bipiridinil- 4- in- f1. 3. 41oksadiazol- 2- ilmetin-
aminol- metilHenilamin
Rastvor 2-aminometil-fenilamina (2,2 g, 17,9 mmol) u tetrahidrofuranu (50 mL) doda se rastvoru oksadiazola iz Preparata 5 (2,0 g, 7,18 mmol) u tetrahidrofuranu (50 mL), pa se ova smeša 18 h zagreva na 50°C. Reakciona smeša se ispari pod sniženim pritiskom, a ostatak prečisti hromatografijom na silikagelu, koristeći kao eluent metanol i amonijum-hidroksid u dihlorometanu (5:0,5:95), što daje naslovljeno jedinjenje kao svetložutu gumu (2,6 g).
APCI MSm/ z365 [MH]<*>, 387 [MNa]<+>.
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 6 1,94 (m, 2H), 2,18 (m, 2H), 3,14 (m, 3H), 3,88 (s, 2H), 4,00 (s, 2H), 4,31 (m, 2H), 6,60-6,75 (m, 4H), 7,02 (d, 1H), 7,12 (t, 1H), 7,48 (t, 1H), 8,20 (d,1H).
Preparat 14
4- hloro- 2-(( r5-( 3. 4. 5. 6- tetrahidro- ri. 2' lbipiridinil- 4- in- f1. 3. 41oksadiazol- 2- ilmetin-
aminol- metiD- fenilamin
Rastvor amina iz Preparata 10 (6,4 g, 41 mmol) u tetrahidrofuranu (50 mL) doda se rastvoru oksadiazola iz Preparata 5 (4,56 g, 16 mmol) u tetrahidrofuranu (50 mL), pa se 18 h zagreva na 50°C. Reakciona smeša se ispari pod sniženim pritiskom, a ostatak prečisti hromatografijom na silikagelu, koristeći kao eluent metanol u dihlorometanu (5:95), što daje naslovljeno jedinjenje kao belu čvrstu supstancu (4,65 g).
APCI MSm/ z399 [MH]\
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 5 1,95 (m, 2H), 2,20 (m, 2H), 3,10 (m, 2H), 3,20 (m, 1H), 3,80 (s, 2H), 4,00 (s, 2H), 4,30 (m, 2H), 6,60 (m, 1H), 6,65 (t, 1H), 6,70 (d, 1H), 7,00 (s, 1H), 7,05 (d, 1H), 8,20 (d, 1H).
Preparat 14b
4-hloro-2-({[5-(3,4,5,6-tetrahidro-[1,2']bipiridiniM-il)-[1,3,4]oksadiazol-2-il amino}-metil)-fenilamin
Destiliše se rastvor oksadiazola iz Preparata 5b u acetonitril/dihlorometanu, a ostatak prebaci u acetonitril, pa se zatim 5 h zagreva pod refluksom sa natrijum-hidrogenkarbonatom (14,9 g, 177 mmol) i aminom iz Preparata 10 (39,7 g, 253 mmol). Smeša se ohladi, pa se dodaju voda (250 mL) i dihlorometan (1500 mL). Faze se razdvoje, a organska faza destiliše i zameni sa etilacetatom. Dobijeni talog se izoluje filitriranjem, dajući naslovljeno jedinjenje kao žutu čvrstu supstancu (32,8 g).
APCI MSm/ z280 [M+H]\
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 8 1,91 (m, 2H), 2,19 (m, 2H), 3,14 (m, 3H), 4,65 (s, 2H), 4,86 (m, 2H), 6,49 (m, 1H), 6,89 (d, 1H), 8,35 (d, 1H).
Preparat 15
4- hloro- 2- f{[ 5-( 1- piirmidin- 2- il- piperidin- 4- ilH1. 3. 4] oksadiazol- 2- ilmetill- aminoV
metilHenilamin
Rastvor amina iz Preparata 10 (4,12 g, 26 mmol) u tetrahidrofuranu (50 mL) doda se rastvoru oksadiazola iz Preparata 6 (2,95 g, 11 mmol) u tetrahidrofuranu (50 mL), pa se 18 h zagreva na 50°C. Reakciona smeša se ispari pod sniženim pritiskom, a ostatak prečisti hromatografijom na silikagelu, koristeći kao eluent etilacetat, što daje naslovljeno jedinjenje kao beličastu čvrstu supstancu (2,34 g).
APCI MS m/ z 400 [MHf,
<1>H NMR (400 MHz, CDCb): 8 1,80 (m, 2H), 2,20 (m, 2H), 3,20 (m, 3H), 3,80 (s, 2H), 4,00 (s, 2H), 4,75 (m, 2H), 6,50 (t, 1H), 6,60 (d, 1H), 7,00 (d, 1H), 7,05 (d, 1H),8,35(d,2H).
Preparat 16
2- r5-( 3. 4, 5. 6- tetrahidro- 2H- ri. 2' lbipiridinil- 4- il)- ri. 3. 41oksadiazol- 2- ilmetoksimetin-
fenilamin
Rastvor (2-amino-fenil)-metanola (996 mg, 8 mmol) u tetrahidrofuranu (5 mL) dodaje se u kapima u ledom ohlađenu suspenziju natrijum-hidrida (60% u mineralnom ulju, 324 mg, 8,1 mmol) u tetrahidrofuranu (5 mL), pa se meša 0,5 h. U kapima se dodaje rastvor oksadiazola iz Preparata 5 (750 mg, 2,69 mmol) u tetrahidrofuranu (5 mL), pa se smeša 3 h meša na sobnoj temperaturi. Doda se etilacetat (50 mL), pa se rastvor ekstrahuje vodom (25 mL). Vodeni rastvor se opere etilacetatom (2x20 mL). Sjedinjeni organski slojevi se osuše iznad magnezijum-sulfata i ispare pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na silikagelu, koristeći kao eluent gradijent etilacetata u pentanu (2:1 do 100:0), što daje naslovljeno jedinjenje (300 mg) kao belu čvrstu supstancu.
APCI MS m/ z 366 [MHf.
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 5 1,90 (m, 2H), 2,20 (m, 2H), 3,10 (m, 2H), 3,20 (m, 1H), 4,20 (s, 2H), 4,35 (m, 2H), 4,64 (s, 2H), 4,66 (s, 2H), 6,65 (m, 4H), 7,05 (d, 1H), 7,15 (t,1H), 7,50 (t,1H), 8,20 (d, 1H).
Preparat 17
3- hloro- 2- f5- f3. 4. 5. 6- tetrahidro- 2H- ri. 2'] bipiirdiniM- ilW1. 3. 41oksadiazol- 2-
ilmetoksimetil]- fenilamin
Naslovljeno jedinjenje se dobija iz alkohola iz Preparata 8 i oksadiazola iz Preparata 5, sa 55% prinosom, koristeći porceduru koja je opisana u Preparatu 16.
APCI MS m/ z 400 [MH]+.
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 5 1,95 (m, 2H), 2,20 (m, 2H), 3,05 (m, 2H), 3,20 (m, 1H), 4,30 (m, 2H), 4,40 (s, 2H), 4,70 (s, 2H), 4,90 (s, 2H), 6,55 (d, 1H), 6,60 (m, 1H), 6,70 (d, 1H), 6,75 (d, 1H), 7,00 (t, 1H), 7,15 (t, 1H), 7,45 (t, 1H), 8,20 (d, 1H).
Preparat 18
5- hloro- 2- f5-( 3. 4. 5. 6- tetrahidro- 2H-[ 1. 2' 1bipiridinil- 4- ilH1. 3. 41oksadiazol- 2-
ilmetoksimetill- fenilamin
Naslovljeno jedinjenje se dobija iz alkohola iz Preparata 9 i oksadiazola iz Preparata 5, sa 42% prinosom, koristeći porceduru koja je opisana u Preparatu 16.
APCI MS m/ z 422 [MNa]+.
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 5 1,90 (m, 2H), 2,20 (m, 2H), 3,10 (m, 3H), 4,30 (m, 4H), 4,60 (s, 2H), 4,65 (s, 2H), 6,75 (m, 4H), 7,00 (d, 1H), 7,45 (t, 1H), 8,20 (d, 1H).
Preparat 19
4- metoksi- 2- r5-( 3. 4. 5. 6- tetrahidro- 2H- f1. 2' 1bipiridinil- 4- ih- ri. 3. 4loksadiazol- 2-
ilmetoksimetin- fenilamin
Naslovljeno jedinjenje se dobija iz alkohola iz Preparata 7 i oksadiazola iz Preparata 5, sa 53% prinosom, koristea porceduru koja je opisana u Preparatu 16.
APCI MS m/ z 418 [MNa]+.
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3):51,95 (m, 2H), 2,20 (m, 2H), 3,10 (m, 3H), 3,75 (s, 3H), 4,60 (s, 2H), 4,65 (s, 2H), 6,70 (m, 5H), 7,45 (t, 1H), 8,20 (d, 1H).
Preparat 20
4- hloro- 2- r5-( 3. 4. 5. 6- tetrahidro- 2H- n . 2' 1bipiridiniM- il)- f1. 3. 41oksadiazol- 2-
ilmetoksimetilj- fenilamin
Naslovljeno jedinjenje se dobija iz (2-amino-5-hloro-fenil)-metanola i oksadiazola iz Preparata 5, sa 61% prinosom, koristeći porceduru koja je opisana u Preparatu 16.
APCI MS m/ z 400 [MH]+.
<1>H NMR (400 MHz, CDCfe): 5 1,95 (m, 2H), 2,20 (m, 2H), 3,10 (m, 2H), 3,20 (m, 1H), 4,20 (s, 2H), 4,35 (m, 2H), 4,60 (s, 2H), 4,70 (s, 2H), 6,60 (m, 2H), 6,70 (d, 1H), 7,10 (m, 2H), 7,45 (t, 1H), 8,20 (d, 1H).
Preparat 21
2-{ 2- f5- r3. 4. 5. 6- tetrahidro- 2H- f1. 2'] bipiirdinil^- il)- ri. 3. 41oksadiazol- 2- ilmetoksi1-
etilHenilamin
Naslovljeno jedinjenje se dobija iz 2-(2-amino-fenil)-etanola i oksadiazola iz Preparata 5, sa 66% prinosom, koristeći proceduru opisanu u Preparatu 16. APCI MSm/ z380 [MH]<+>.
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 5 1,95 (m, 2H), 21,15 (m, 2H), 2,80 (t, 2H), 3,10 (m, 3H), 3,80 (m, 4H), 4,30 (m, 2H), 4,65 (s, 2H), 6,70 (m, 4H), 7,00 (m, 2H), 7,50 (t, 1H), 8,20 (d, 1H).
Preparat 22
4- hloro- 242- r5-( 3. 4. 5. 6- tetrahidro- 2H- f1. 2' 1bipiridinil- 4- ilH1- 3. 4loksadiazol- 2-
ilmetoksil- etilHenilamin
Naslovljeno jedinjenje se dobija iz alkohola iz Preparata 12 i oksadiazola iz Preparata 5, sa 52% prinosom, koristeći porceduru opisanu u Preparatu 16.
APCI MS m/z 414 [MH]+.
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 5 1,92 (m, 2H), 2,15 (m, 2H), 2,77 (t, 2H), 3,10 (m, 3H), 3,79 (t, 2H), 4,26 (m, 2H), 4,66 (s, 2H), 6,58 (d, 1H), 6,62 (d, 1H), 6,71 (d, 1H); 6,97 (m, 2H), 7,49 (t, 1H), 8,20 (d, 1H).
Preparat 23
4- hloro- 245- nH3irimidin- 2- il- piperidin- 4- ilH1. 3. 4] oksadiazaol- 2- i) me
fenilamin
Rastvor (2-amino-5-hloro-fenil)-metanola (850 mg, 5,4 mmol) u tetrahidrofuranu (10 mL) dodaje se u kapima ledom ohlađenoj suspenziji natrijum-hidrida (60% u mineralnom ulju, 215 mg, 5,4 mmol) u tetrahidrofuranu (5 mL), i meša 1 h. U kapima se dodaje rastvor oksadiazola iz Preparata 6 (500 mg, 1,79 mmol) u tetrahidrofuranu (5 mL), pa se smeša 1 h meša na sobnoj temperaturi. Doda se dihlorometan (50 mL), a rastvor se ekstrahuje vodom (25 mL). Vodeni sloj se opere dihlorometanom (2*20 mL). Sjedinjeni organski slojevi se osuše iznad magnezijum-sulfata i ispare pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na silikagelu, koristeći kao eluent dietiletar, a zatim etilacetat, što daje, posle trituriranja sa dietiletrom, naslovljeno jedinjenje (320 mg) kao belu čvrstu supsancu.
APCI MS m/z 401 [MH]<+>.
<1>H NMR (400 MHz, CDCb): 8 1,92 (m, 2H), 2,10 (m, 2H), 3,24 (m, 3H), 4,60 (s, 2H), 4,68 (s, 2H), 4,75 (m, 2H), 6,57 (m, 1H), 6,63 (d, 1H), 7,08 (m, 2H), 8,37 (d, 2H).
Preparat 24
242- r5-( 1- pirimidin- 2- il- piperidin- 4- in- ri. 3. 41oksadiazol- 2- ilmetoksi1- etil>- fenilamin
Naslovljeno jedinjenje se dobija iz 2-(2-amino-fenil)-etanola i oksadiazola iz Preparata 6, sa 54% prinosom, koristeći porceduru koja je opisana u Preparatu 23.
APCI MSm/ z381 [MH]<+.>
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 5 1,85 (m, 2H), 2,15 (m, 2H), 2,88 (m, 2H), 3,18 (m, 3H), 3,80 (t, 2H), 4,68 (s, 2H), 4,74 (m, 2H), 6,51 (m, 1H), 6,80 (m, 2H), 7,08 (m, 2H), 8,37 (d, 2H).
Preparat 25
4- rN'-( 2- hloro- acetin- hidrazinokarbonin- pipeirdin- 1- karboksilna kiselina
terc- butilestar
Rastvori se 4-hidrazinokarbonil-piperidin-1-karboksilna kiselina terc-butilestar (videti WO 9703986 A1 19970206} (25 g, 103 mmol) u dihlorometanu (300 mL), pa se doda 4-metilmorfolin (12,5 mL, 113 mmol). Smeša se hladi u kupatilu sa ledom, dok se ukapava hloroacetilhlorid (8,2 mL, 103 mmol). Reakcija se zagreje na sobnu temperaturu, pa se meša 4 h. Reakciona smeša se raspodeli sa rastvorom natrijum-hidrogenkarbonata u vodi, osuši iznad magnezijum-sulfata, filtrira i filtrat ispari pod sniženim pritiskom, dajući naslovljeno jedinjenje kao holiracfn r\/rc:f 11 cnnctanni fOQ R r\\
APCIMS m/ z 318 [M-H]+
Nađeno: C, 48.01; H, 6,91; N, 12,85; CisH?zNsO?O.SH?Ozahieva: C, 48,02; H,
7,01; N, 12,92%.
Preparat 26
4-( 5- hlorometil- f 1. 3. 41oksadiazol- 2- il)- piperidin- 1 - karboksilna kiselina
terc- butilestar
Suspenduje se hidrazid iz Preparata 25 (5,0 g, 15,6 mmol) u dihlorometanu (200 mL), pa se doda piridin (6,4 mL, 78 mmol), pre nego što se smeša ohladi na 10°C. Tokom 15 min ukapava se anhidrid trifluorosirćetne kiseline (6,6 mL, 39 mmol), pa se zatim 3 h meša na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se raspodeli sa vodom (50 mL), a organski sloj osuši iznad magnezijum-sulfata. Smeša se filtrira, a filtrat ispari pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na silikagelu, koristeći kao eluent metanol u dihlorometanu (2:98), što daje naslovljeno jedinjenje kao belu čvrstu supstancu (2,95 g).
<1>H NMR (400 MHz, CD3OD):5 1,45 (s, 9H), 1,74 (m, 2H), 2,19 (m, 2H), 3,04 (m, 2H), 3,24 (m, 1H), 4,09 (m, 2H), 4,85 (s, 2H).
Preparat 27
4- f5-( 2- amino- 5- hloro- benziloksimetil)- f1. 3. 41oksadiazol- 2- in- piperidin- 1-
karboksilna kiselina terc- butilestar
U kapima se dodaje rastvor (2-amin-5-hloro-fenil)-metanola (1 g, 6,4 mmol) u tetrahidrofuranu (10 mL) u ledom ohlađenu suspenziju natrijum-hidrida (60% u mineralnom ulju, 215 mg, 5,4 mmol) u tetrahidrofuranu (5 mL), pa se meša 1 h. U kapima se dodaje rastvor oksadiazola iz Preparata 26 (1 g, 5,3 mmol) u tetrahidrofuranu (5 mL), pa se smeša 2 h meša na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se raspodeli između dihlorometana (50 mL) i rastvora natrijum-hidrogenkarbonata (25 mL). Vodeni rastvor se opere dihlorometanom (2x20 mL). Sjedinjeni organski slojevi se osuše iznad magnezijum-sulfata i ispare pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na silikagelu, koristeći kao eluent metanol u dihlorometanu (5:95), što daje naslovljeno jedinjenje (1,3 g) kao žutu čvrstu supstancu.
APCI MSm/ z 423[MH]<+>, 323 [M-Bocf.
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 5 1,47 (s, 9H), 1,81 (m, 2H), 2,07 (m, 2H), 2,96 (m, 2H), 3,08 (m, 1H), 4,12 (m, 2H), 4,23 (s, 2H), 4,58 (s, 2H), 4,68 (s, 2H), 6,62 (d, 1H), 7,07 (s, 1H), 7,12 (d,1H).
Preparat 28
4-( 8- hloro- 4H. 6H- 5- oksa- 2. 3. 10b- triaza- benzofe] azulin- 1 - il)- piperidin- 1 -
karboksilna kiselina terc- butilestar
Doda se toluen-4-sulfonska kiselina (80 mg, 0,46 mmol) rastvoru oksadiazola iz Preparata 27 (1,28 g, 3,0 mmol) u ksilenu, pa se zagreva 18 h na 140°C. Ksilen se ukloni pod sniženim pritiskom. Ostatak se raspodeli između dihlorometana (100 mL) i rastvora natrijum-hidrogenakrbonata (25 mL). Vodeni rastvor se opere dihlorometanom (2x20 mL). Sjedinjeni organski slojevi se osuše iznad magnezijum-sulfata i ispare pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hrmatografijom na silikagelu, koristeći kao eleuent metanol i amonijum-hidroksid u dihlorometanu (5:0,5:95), što daje naslovljeno jedinjenje (730 mg) kao svetložutu penu.
APCI MSm/ z 405[MH]<*>, 305 [M-Boc]<+>.
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 5 1,43 (s, 9H), 1,85 (m, 2H), 1,96 (m, 2H), 2,92 (m, 2H), 3,08 (m, 1H), 4,18 (m, 2H), 4,40 (s, 2H), 4,66 (s, 2H), 7,36 (d, 1H), 7,58 (m, 2H).
Nađeno: C, 57,98; H, 6,17; N, 13,40; C2oH25N403CI O,5H20 zahteva: C, 58,04; H, 6,33; N, 13,54%%.
Preparat 29
8- hloro- 1 - piperidin- 4- il- 4H. 6H- 5- oksa- 2. 3. 1Ob- triaza- benzofelazulin
Rastvori se triazol iz Preparata 28 (700 mg, 1,73 mmol) u 1,4-dioksanu (6 mL), pa se doda hlorovodonična kiselina (4 M u 1,4-dioksanu, 12 mL). Reakciona smeša se 4 h meša na sobnoj temperaturi. Ukloni se 1,4-dioksan pod snženim pritiskom. Ostatak se raspodeli između dihlorometana (100 mL) i rastvora natrijum-hidrogenkarbonata (25 mL). Vodeni sloj se opere dihlorometanom (2x20 mL). Sjedinjeni organski slojevi se osuše iznad magnezijum-sulfata i ispare pod sniženim pritiskom, dajući naslovljeno jedinjenje (410 mg) kao svetložutu penu.
APCI MSm/ z305 [MH]<+>.
<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): 5 1,83 (m, 4H), 2,65 (t, 2H), 3,09 (m, 2H), 3,24 (m, 1H), 4,41 (s, 2H), 4,58 (s, 2H), 7,58 (m, 3H).
Preparat 30
( 2- amino- 5- fluoro- fenil)- metanol
Naslovljeno jedinjenje se dobija iz 2-amino-5-fluoro-benzoeve kiseline, sa 81% prinosom, kao beličasta čvrsta susptanca, kada se sledi procedura iz Preparata 7.
APCIMS m/ z 142 [M+H]+.
<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): 5 4,60 (s, 2H), 6,60 (dd, 1H), 6,77-6,86 (m, 2H).
Preparat 31 4- fluoro- 2- f5-( 3. 4. 5. 6- tetrahidro- 2H- M. 2^
ilmetoksimetill- fenilamin
Naslovljeno jedinjenje se dobija iz alkohola iz Preparata 30 i oksadiazola iz Preparata 5, sa 60% prinosom, koristeći proceduru opisanu u Preparatu 16. APCI MSm/s384[M+H]+.
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 5 1,95 (dq, 2H), 2,18 (d, 2H), 3,06-3,21 (m, 3H), 4,33 (td, 2H), 4,60 (s, 2H), 4,70 (s, 2H), 6,58-6,67 (m, 2H), 6,73 (d, 1H), 6,80-6,90 (m, 2H), 7,52 (t, 1H), 8,19 (d, 1H).
Preparat 32
( 2- amino- 4, 5- difluoro- fenil)- metanol
Naslovljeno jedinjenje se dobija iz 2-amino-4,5-difluoro-benzoeve kiseline, sa 86% prinosom, koristeći proceduru opisanu u Preparatu 7.
APCI MSm/ s142 [M+H-H20]<+>, 160 [M+H]<+>.
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 5 4,58 (s, 2H), 6,48 (dd, 1H), 6,92 (dd, 1H).
Preparat 33
4. 5- difluoro- 2-[ 5-( 3. 4. 5. 6- tetrahidro- 2H- ri. 2, 1bipiirdinil- 4- in- n. 3. 41oksadiazol- 2-
ilmetoksimetin- fenilamin
Naslovljeno jedinjenje se dobija iz alkohola iz Preparata 32 i oksadiazola iz Preparata 5, sa 50% prinosom, koristeći proceduru opisanu u Preparatu 16.
APCI MS m/ s 402 [M+H]+.
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 6 1,94 (dq, 2H), 2,09 (bd, 1H), 3,09 (bt, 2H), 3,18 (m, 1H), 4,20 (bs, 2H), 4,33 (bt, 2H), 4,54 (s, 2H), 4,68 (s, 2H), 6,47 (dd, 1H), 6,64 (t, 1H), 6,72 (d, 1H), 6,92 (dd, 1H), 7,52 (t, 1H), 8,19 (d, 1H).
Preparat 34
2- amino- 5- trifluorometoksi- benzoeva kiselina
Rastvori se 5-trifluorometoksi-1H-indol-2,3-dion (3,48 g, 15,0 mmol) u 2M natrijum-hidroksidu u vodi (90 mL), pa se ohladi na 17°C, pre dodavanja u kapima, tokom 20 min, 30% rastvora vodonik-peroksida u vodi (2,75 mL, 27 mmol). Ova smeša se 1 h meša na sobnoj temperaturi, pre dodavanja koncentrovane hlorovodonične kiseline (7 mL). Dobijeni mrki talog se odvoji filtriranjem i suši pod vakuumom, na 50°C, tokom 66 h, dajući naslovljeno jedinjenje (1,83 g) kao mrku čvrstu supstancu.
APCI MS m/ z 220 [M-H]+.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO): 5 6,80 (d, 1H), 7,24 (dd, 1H), 7,53 (d, 1H).
Preparat 35
( 2- amino- 5- trifluorometoksi- fenil)- metanol
Naslovljeno jedinjenje se dobija iz kiseline iz Preparata 34, sa 60% prinosom, koristeći proceduru opisanu u Preparatu 7.
APCI MSm/ s206 [M+Hf.
<1>H NMR (400 MHz, CDCb): 5 4,85 (s, 2H), 6,67 (d, 1H), 6,92-7,00 (m, 2H).
Preparat 36
2- r5-( 3. 4. 5. 6- tetrahidro- 2H- f1. 2' 1bipiridinil- 4- il)- M. 3. 41oksadiazol- 2-
ilmetoksimetilH- trifluorometoksi- fenilamin
Naslovljeno jedinjenje se dobija iz alkohola iz Preparata 35 i oksadiazola iz Preparata 5, sa 28% prinosom, koristeći proceduru opisanu u Preparatu 16. APCI MSm/ s450 [M+H]<+>.
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 5 1,94 (dq, 2H), 21,6 (bd, 1H), 3,09 (t, 2H), 3,17 (m, 1H), 4,37 (bd, 2H), 4,60 (s, 2H), 4,67 (s, 2H), 6,60-6,66 (m, 2H), 6,70 (d, 1H), 6,95-7,07 (m, 2H), 7,49 (t, 1H), 8,19 (d, 1H).
Preparat 37
4- metil- 2- f5-( 3. 4. 5. 6- tetrahidro- 2H- f1. 2'] bipiridinil- 4- il)- f1. 3. 41oksadiazol- 2-
ilmetoksimetill- fenilamin
Naslovljeno jedinjenje se dobija iz (2-amino-5-metil-fenil)-metanola (videtiArch, Pharm.1929, 583) i oksadiazola iz Preparata 5, sa 38% prinosom, koristeći proceduru opisanu u Preparatu 16.
APCI MSm/ s380 [M+H]<+>.
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 6 1,92 (dq, 2H), 2,16 (bd, 2H), 2,19 (s, 3H), 3,09 (t, 2H), 3,17 (m, 1H), 4,37 (bd, 2H), 4,60 (s, 2H), 4,67 (s, 2H), 6,64 (m, 2H), 6,85 (m, 3H), 7,58 (t, 1H), 8,09 (d,1H).
Preparat 39
N- f2-( 2- acetilamino- etin- fenill- acetamid
Rastvor anhidrida sirćetne kiseline (9,6 mL, 101 mmol) u dihlorometanu (50 mL) u kapima se dodaje rastvoru 2-(2-amino-etil)-fenilamina (videtiJACS,1977, 99, 5716) (8,0 g, 46 mmol) i trietilemina (8,4 mL, 60 mmol) u dihlorometanu (200 mL). Ova smeša se 18 h meša na sobnoj temperaturi, pre nego što se raspodeli sa vodom (100 mL). Organski sloj se opere zasićenim rastvorom soli (50 mL), osuši iznad magnezijum-sulfata i ispari pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na silikagelu, koriseći kao eluent metanol i amonijum-hidroksid u dihlorometanu (5:0,5:95), što daje naslovljeno jedinjenje (4,1 g) kao beličastu čvrstu supstancu.
APCI MS m/ z 221[M+H]<+>.
<1>H NMR (400 MHz, CDCb): 5 2,04 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,81 (t, 2H), 3,28 (m, 2H), 6,19 (bs, 1H), 7,03 (bt, 1H), 7,07 (d, 1H), 7,22 (m, 1H), 8,11 (d, 1H), 8,88 (bs, 1H).
Nađeno: C, 65,18%, H, 7,27%, N, 12,70%; Ci2H16N202 zahteva: C, 65,453%, H, 7,32%, N, 12,72%.
Preparat 31
N- r2-( 2- acetilamino- etin- 4- hloro- fenin- acetamid
Rastvor hlora u glacijalnoj sirćetnoj kiselini (1,22 M, 29 mL) dodaje se u kapima rastvoru acetamida iz Preparata 38 (7,78 g, 35 mmol) u glacijalnoj sirćetnoj kiselini (70 mL), pa se 2 h meša na sobnoj temperaturi. Glacijalna sirćetna kiselina se ukloni pod sniženim pritiskom. Dobijeni čvrst ostatak se triturira smešom etilacetata i propan-2-ola (7:3, 20 mL), dajući, posle filtriranja, naslovljeno jedinjenje (4,83 g) kao svetložutu čvrstu supstancu.
ESI MS m/ z 277 [M+Na]+.
<1>H NMR (400 MHz, CDCb): 5 2,03 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,79 (m, 2H), 3,22 (m, 2H), 6,28 (bs, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,20 (dd, 1H), 8,14 (d, 1H), 9,09 (bs, 1H).
Preparat 40
2-( 2- amino- etil)- 4- hloro- fenilamin dihidrohlorid
Suspenduje se jedinjenje iz Preparata 39 (4,83 g, 19 mmol) u 2 M HCI u vodi (50 mL), pa se 18 h zagreva na 100°C. Isparavanje pod sniženim pritiskom daje crvenu čvrstu supstancu koja se triturira propan-2-olom (15 mL), dajući posle filtriranja naslovljeno jedinjenje kao svetloružičastu čvrstu supstancu (3,5 g).
ESI MSm/ z171 [M+H]<+>.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-đ6): 5 3,00 (t, 2H), 3,12 (m, 2H), 7,38 (dd, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,46 (d, 1H), 8,15 (bs, 3H).
Nađeno: C, 39,29%, H, 5,45%, N, 11,46%; CaHnN^HCI zahteva C, 39,45%, H, 5,38%, N, 11,50%.
Preparat 41
4- hloro- 2-( 2-( r5-( 3. 4. 5. 6- tetrahidro- 2H- ri. 21biPiirdinil- 4- ilH1. 3, 41oksadiazol^
ilmetin- aminoVetin- fenilamin
Rastvor amina iz Preparata 40 (3,5 g, 14,4 mmol) u tetrahidrofuranu (50 mL) doda se rastvoru oksadiazola iz Preparata 5 (4,0 g, 14,4 mmol) i trietilamina (7,0 mL, 50 mmol) u tetrahidrofuranu (50 mL), pa se 4 h zagreva na 50°C. Reakciona smeša se ispari pod sniženim pritiskom, a ostatak prečisti hromatografijom na silikagelu, koristeći kao eluent etilacetat, a zatim metanol i amonijum-hidroksid u dihlorometanu (5:0,5:95), dajući naslovljeno jedinjenje kao mrko ulje (1,35g).
APCI MS m/z 413 [M+H]+.
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 5 1,92 (dq, 2H), 2,15 (bdd, 2H), 2,68 (t, 2H), 2,93 (t, 2H), 3,07 (dt, 2H), 3,14 (m, 1H), 4,01 (s, 2H), 4,31 (btd, 2H), 6,57 (d, 1H), 6,62 (dd, 1H), 6,70 (d, 1H), 6,95-7,02 (m, 2H), 7,27 (t, 1H), 8,19 (d, 1H).
Preparat 42
morfolin- 2. 4- dikarboksilna kiselina 4- fe/ u- butilestar 2- etilestar
Smeša 4-fenilmetil-2-morfolinkarboksilna kiselina etilestra{ J. Med. Chem.1993, 36(6), 683-9) (8,4 g, 32,4 mmol), di-terc-butildikarbonata (8,47 g, 38,9 mmol), 1-metil-1,4-cikloheksadiena (12,37 mL, 110 mmol) i 10% paladijuma na uglju (900 mg) u etanolu (330 mL) zagreva se 22 h na 88°C. Analiza TLC je pokazala da je zaostalo polaznog materijala, pa je reakcija ohlađena i dodato još 1-metil-1,4-cikloheksadiena (2,37 mL, 21 mmol) i 10% paladijuma na uglju (900 mg), a reakciona smeša je zagrevana još 12 h na 88°C. Ohlađena smeša se filtrira kroz Arbocel<®>, a filtrat ispari pod sniženim pritiskom. Zaostalo mrko ulje se prečisti hromatografijom na koloni sa silikagelom, koristeći eluiranje sa gradijentom dihlorometan:metanola (100:0 do 95:5), što daje naslovljeno jedinjenje kao svetložuto ulje, 5,97 g.
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 5 1,30 (t, 3H), 1,43 (s, 9H), 3,10 (m, 2H), 3,50-3,70 (m, 2H),4,01 (m, 1H), 4,25 (q, 2H).
Preparat 43
morfolin- 2. 4- dikarboksilna kiselina 4- te/ u- butilestar
Doda se litijum-hidroksid (28 mL, 1 M rastvor, 28 mL) u rastvor estra iz Preparata 42 (2,85 g, 11 mmol) u tetrahidrofuranu (30 mL), pa se reakcija 19 h meša na sobnoj temperaturi. Smeša se zakiseli do pH 3, koristeći 2M hlorovodoničnu kiselinu, a zatim ekstrahuje dihlorometanom (2x70 mL). Sjedinjeni organski ekstrakti se osuše iznad magnezijum-sulfata i ispare pod sniženim pritiskom, dajući naslovljeno jedinjenje kao žutu čvrstu supstancu, 2,36 g.
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 8 1,47 (s, 9H), 3,03-3,11 (m, 3H), 3,60 (m, 1H), 3,77-3,86 (m, 1H), 4,02 (m, 1H), 4,15-4,23 (m, 1H).
Preparat 44
6- metilen- f1. 41oksazepan- 4- karboksilna kiselina fe/ u- butilestar
U porcijama se dodaje natrijum-hidrid (992,6 mg, 60% u mineralnom ulju, 24,8 mmol) u rastvor (2-hidroksi-etil)-karbaminska kiselina terc-butilestra (2 g, 12,4 mmol) u 1-metil-2-pirolidinonu (20 mL), na -2°C, stim da se temperatura održava ispod 5°C. Smeša se zatim 30 min meša, ohladi na -5°C, pa se ukapava rastvor 3-hloro-2-hlorometil-1-propena (1,44 mL, 12,4 mmol) u 1-metil-2-pirolidinonu (10 mL), ali tako da se temperatura održava ispod 3°C. Po završetku dodavanja, reakciona smeša se ostavi da se zagreje na sobnu temperaturu, pa se još 18 h meša. Reakciona smeša se razblaži vodom, pa ekstrahuje etrom (2x50 mL). Sjedinjeni organski ekstrakti se osuše iznad magnezijum-sulfata, pa ispare pod sniženim pritiskom. Zaostalo ulje se prečisti hromatografijom na koloni sa silikagelom, koristeći etilacetat:pentan (10:90), što daje naslovljeno jedinjenje kao bistro ulje, 713 mg.
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 6 1,46 (s, 9H), 3,51 (d, 2H), 3,72 (d, 2H), 4,00^4,20 (m, 4H), 4,95 (s, 1H), 5,04 (s,1H).
APCIm/ z236 [MNaf.
Preparat 45
6- okso- H . 4loksazepan^ 4- karboksilna kiselina terc- butilestar
H3C"f V—N 0
<nac><f>w
Dodaju se natrijum-perjodat (1,0 g, 4,69 mmol), a zatim osmijum-tetroksid (0,15 mL, 2,5 mas% rastvor u terc-butanolu, 0,014 mmol) suspenziji alkena iz Preparata 44 (500 mg, 2,34 mmol) u dioksanu (10 mL) i vodi (10 mL), pa se reakcija 48 h meša na sobnoj temperaturi. Reakcija se razblaži vodom (50 mL), doda rastvor soli, pa se smeša ekstrahuje etilacetatom. Sjedinjeni organski ekstrakti se suše iznad magnezijum-sulfata i ispare pod sniženim pritiskom, dajući naslovljeno jedinjenje kao mko ulje, 567 mg.
<1>H NMR (400 Mhz, CDCI3): 8 1,47 (s, 9H), 3,68 (m, 2H), 3,91 (br m, 2H), 4,06 (br m, 2H), 4,11 (s, 2H).
APCI MS m/ z 233 [M+NH4]+.
Preparat 46
2-( 2- metilamino- etin- fenilamin
Smeša N-metil-N-(2-(2-nitrofenil)etil)amina (W0 9803473, str. 100) (3 g, 16,65 mmol) i Ranev<®>nikla (500 mg) u etanolu (50 mL) se hidrogenuje 2 h, pod 4,4 bar, na sobnoj temperaturi. Smeša se filtrira kroz Celite<®>, a filtrat ispari pod sniženim pritiskom, dajući naslovljeno jedinjenje kao ulje.
APCI MS m/ z 152 [MHf.
Preparat 47
2 - i 1 - metilamino- etil)- fenilamin
Doda se sirćetna kiselina (10 kapi) rastvoru metilamina (10 g) u dihlorometanu (150 mL), ohlađenom na 5°C, a zatim o-aminoacetofenon (3,5 g, 25,9 mmol), pa se dobijeni rastvor 10 min meša. Doda se natrijum-triacetoksiborohidrid (1,5 g, 38,8 mmol), pa se reakciona smeša 72 h meša na sobnoj temperaturi. Reakcija se razblaži vodom, slojevi razdvoje, a organski rastvor ispari pod sniženim pritiskom, dajući naslovljeno jedinjenje kao žuto ulje.
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 5 1,44 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 4,77-5,08 (br s, 1H), 6,56-6,78 (m, 2H), 7,02 (m, 2H).
Preparat 48
N-( 2- f2-( acetil- metil- amino)- etin- fenil)- acetamid
Dodaju se 4-metilmorfolin (4,45 g, 44 mmol) i anhidrid sirćetne kiseline (4,49 g, 44 mmol) u ledom ohlađeni amin iz Preparata 46 (2,2 g, 14,67 mmol) u dihlorometanu (50 mL). Zatim se doda 4-pirolidinopiridin (100 mg, 0,7 mmol), pa se reakciona smeša 2 h meša na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se zatim opere razblaženom hlorovodoničnom kiselinom (*2), rastvorom natrijum-karbonata (*2) i rastvorom soli (*2). Osuši se iznad magnezijum-sulfata i ispari pod sniženim pritiskom, dajući naslovljeno jedinjenje kao ulje.
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 6 2,16 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,80 (m, 2H), 3,14 (s, 3H), 3,36 (m, 2H), 7,01 (m, 1H), 7,18 (m, 1H), 7,22 (m, 1H), 8,22 (d, 1H), 9,22 (s, 1H).
APCI MS m/ z235 [MH]+.
Preparat 49
N^- fl-^ acetil- metil- aminoVetilj- fenill- acetamid
Naslovljeno jedinjenje se dobija kao ulje, iz amina iz Preparata 47 i anhidrida sirćetne kiseline, kada se sledi procedura opisana u Preparatu 48, izuzev što se ne dodaje 4-pirolidinopiridin.
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 5 1,55 (d, 3H), 2,16 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,78 (s, 3H), 6,02 (q, 1H), 7,09 (m, 2H), 7,36 (m, 2H), 8,25 (d, 1H), 9,40 (brs, 1H). APCI MSa^z257 [MNa]+.
Preparat 50
N4242-( acetil- metil- amino)- etin- 4- hloro- fenilVacetamid
Produvava se hlor (7,3 g) kroz sirćetnu kiselinu (102 g). Deo ovog rastvora (15 g) se doda u ledom ohlađeni rastvor jedinjenja iz Preparata 48 (3,3 g, 14,1 mmol) u sirćetnoj kiselini (50 mL), pa se reakcija 20 h meša na sobnoj temperaturi. Smeša se koncentriše pod sniženim pritiskom, a ostatak rastvori u etilacetatu. Ovaj rastvor se opere zasićenim rastvorom natrijum-karbonata i rastvorom soli. Zatim se osuši iznad magnezijum-sulfata i ispari pod sniženim pritiskom, dajući naslovljeno jedinjenje kao mrku čvrstu supstancu, 2,7 g.
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 5 2,16 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,78 (m, 2H), 3,12 (s, 3H), 3,30 (m, 2H), 7,05 (S, 1H), 7,19 (đ, 1H), 8,20 (d, 1H), 9,38 (s, 1H).
APCI MS m/ z 291 [MNa]+.
Preparat 51
N-( 2- f1-( acetil- metil- amino)- etin- 4- hloro- fenilVacetamid
Produvava se hlor (1,88 g) kroz rastvor jedinjenja iz Preparata 49 (6,4 g, 266, mmol) u sirćetnoj kiselini (30 mL), pa se reakcija 24 h meša na sobnoj temperaturi. Ova smeša se koncentriše pod sniženim pritiskom, a ostatak suspenduje u etilacetatu. Ovaj rastvor se zatim opere rastvorom natrijum-bikarbonata i rastvorom soli, pre sušenja iznad magnezijum-sulfata i isparavanja pod sniženim pritiskom. Proizvod se rekristališe iz izopropiietra i metanola, dajući naslovljeno jedinjenje, 3,5 g.
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 8 1,60 (d, 3H), 2,16 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,79 (s, 3H), 6,00 (q, 1H), 7,24 (m, 1H), 8,25 (d, 1H), 9,39 (s, 1H).
APCI MS m/z 291 [MH]<+>.
Preparat 52
4- hloro- 2-( 2- metilamino- etil)- fenilamin
Rastvor jedinjenja iz Preparata 50 (2,6 g, 9,68 mmol) u 2 M hlorovodoničnoj kiselini (100 mL) meša se 1 h na 80°C, a zatim još 72 h na sobnoj temperaturi. Analiza TLC pokazuje da je proostalo polaznog materijala, tako da se doda još 12 M hlorovodonične kiseline (50 mL), a reakcija se još 3 h meša na 90°C. Ohlađena smeša se učini baznom koristeći 0,88 amonijak u vodi, a zatim ekstrahuje etilacetatom (*3). Sjedinjeni organski ekstrakti se operu rastvorom formaldehida (*3) i rastvorom soli (*2), pre nego što se osuše iznad magenzijum-sulfata i ispare pod sniženim pritiskom, dajući naslovljeno jedinjenje kao ulje, 1,29 g.
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 8 2,42 (s, 3H), 2,65 (t, 2H), 2,83 (t, 2H), 6,59 (d, 1H), 6,99 (m, 2H).
Preparat 53
4- hloro- 2-( 1- metilamino- eti0- fenilamin
Rastvor jedinjenja iz Preparata 49 (3,40 g, 12,65 mmol) u 12 M hlorovodoničnoj kiselini (150 mL) meša se 24 h na 100°C. Ohlađeni rastvor se pažljivo tretira sa rastvorom 0,88 amonijaka u vodi, pa ekstrahuje dihlorometanom (*3). Sjedinjeni organski ekstrakti se osuše iznad magnezijum-sulfata i ispare pod sniženim pritiskom, dajući ulje, 2,24 g.
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 5 1,42 (d, 3H), 2,38 (s, 3H), 3,76 (q, 1H), 6,50 (d, 1H),6,99 (m, 2H).
APCI MS m/ z 185 [MHf.
Preparat 54
2-( 5- hloro- 2- nitrofenokslf- etanol
Doda se natrijum-hidrid (125 mg, 60% disperzija u mineralnom ulju, 3,13 mmol) smeši 4-hloro-2-fluoronitrobenzena (500 mg, 2,85 mmol) i etilenglikola (0,18 mL, 3,13 mmol) u 1-metil-2-pirolidinonu (5 mL), pa se reakcija 18 h meša na 80°C. Analiza TLC pokazuje da je zaostalo polaznog materijala, tako da se doda još natrijum-hidrida (114 mg, 60% disperzija u mineralnom ulju, 2,85 mmol) i etilenglikola (0,82 mL, 14,25 mmol), pa se reakcija meša još 18 h na 110°C. Ohlađena smeša se raspodeli između vode i dihlorometana, pa se razdvoje slojevi. Organska faza se osuši iznad magenzijum-sulfata i ispari pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni sa silikagelom, koristeći kao eluent etilacetat:pentan (50:50), što daje naslovljeno jedinjenje kao čvrstu supstancu, 290 mg.
<1>H NMR (400 MHz, CDCb): 5 4,00 (t, 2H), 4,22 (t, 2H), 7,04 (d, 1H), 7,10 (s, 1H), 7,85 (d, 1H).
Preparat 55
3- f ( 5- hloro- 2- nitro- benzin- amino|- propionska kiselina metilestar
Smeša praha molekulskih sita 4A (16,9 g) i litijum-hidroksid monohidrata (1,80 g, 43 mmol) u N,N-dimetilformamidu (100 mL) meša se 20 min na sobnoj temperaturi. Doda se p-alanin metilestar hidrohlorid (5,0 g, 35,8 mmol), pa se ova smeša još 45 min meša. Doda se 2-(bromometil)-4-hloro-1-nitrobenzen(J. Het. Chem.,1972, 9(1), 119-22) (8,98 g, 35,8 mmol), pa se reakcija 16 h meša na sobnoj temperaturi. Smeša se filtrira, a filtrat razblaži etilacetatom (150 mL), zatim opere rastvorom soli (3*150 mL) i ekstrahuje sa 2 M hlorovodoničnom kiselinom (2*75 mL). Kombinovani kiseli ekstrakti se učine baznim korišćenjem natrijum-karbonata, a zatim ekstrahuju etilacetatom. Sjedinjeni organski ekstrakti se osuše iznad magnezijum-sulfata i ispare pod sniženim pritiskom, dajući naslovljeno jedinjenje, 1,29 g.
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 8 2,56 (t, 2H), 2,90 (t, 2H), 3,69 (s, 3H), 4,05 (s, 2H), 7,38 (dd, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,94 (d, 1H).
APCI MS m/ z 272 [M-H]".
Preparat 56
3- r( 5- hloro- 2- nitro- benzin- metil- amino1- propionska kiselina metilestar
Dodaju se formaldehid (37% rastvor, 1,2 g, 26 mmol), a zatim natrijum-triacetoksiborohidrid (7,7 g, 36,4 mmol) i mravlja kiselina (30% u vodi, 3,1 g, 104 mmol), rastvoru amina iz Preparata 55 (7,1 g, 26 mmol) u dihlorometanu (70 mL), pa se reakcija 18 h meša na sobnoj temperaturi. Ova smeša se koncentriše pod sniženim pritiskom, a ostatak razblaži etilacetatom, pa rastvor opere 1M natrijum-hidroksidom i rastvorom soli. Ovaj rastvor se koncentriše pod sniženim pritiskom, a sirovi proizvod prečisti hromatografijom na koloni sa silikagelom, koristeći kao eluent smešu pentan:etilacetat, sa gradijentom (100:0 do 95:5), što daje naslovljeno jedinjenje, 6 g.
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 6 2,20 (s, 3H), 2,44 (t, 2H), 2,71 (t, 2H), 3,64 (s, 3H), 3,78 (s, 2H), 7,35 (dd, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,80 (d, 1H).
Preparat 57
2-( 2- amino- 5- hloro- fenokstf- etanol
Smeša jedinjenja iz Preparata 56 (280 mg, 1,29 mmol) i platina-oksida (80 mg) u etanolu (25 mL) hidrogenuje se 5 h, pod 4,5 bar, na sobnoj temperaturi. Smeša se filtrira, opere sa još etanola, a filtrat ispari pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod se prečisti hromatografijom na koloni sa silikagelom, koristeći kao eluent dihlorometan:metanol:0,88 amonijak (95:5:0,5), što daje naslovljeno jedinjenje kao beličastu čvrstu supstancu, 195 mg.
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 6 3,98 (t, 2H), 4,16 (t, 2H), 6,75 (d, 1H), 6,82 (m, 2H).
APCI MS m/ z 188 [MH]*.
Preparat 58
3-[( 2- amino- 5- hloro- benzilf- metll- amino]- propionska kiselina metilestar
Smeša jedinjenja iz Preparata 56 (6,01 g, 22,0 mmol) i platina-oksida (500 mg) u etanolu (100 mL) hidrogenuje se 1 h na sobnoj temperaturi, pod 4,5 bar. Smeša se filtrira kroz Celite<®>, a filtrat ispari pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod se prečisti hromatografijom na koloni sa silikagelom, koriseći kao eleuent dihlorometan:metanol:0,88 amonijak (90:10:1), što daje naslovljeno jedinjenje.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 8 2,16 (s, 3H), 2,50 (t, 2H), 2,72 (t, 2H), 3,44 (s, 2H), 3,63 (s, 3H), 4,62 (br s, 2H), 6,56 (d, 1H), 6,98 (s, 1H), 7,01 (dd, 1H).
Preparat 59
3- f( 2- amino- 5- hloro43enzil)- metil- aminol- propionska kiselina dihidrohlorid
Smeša estra iz Preparata 58 (1,1 g, 4,3 mmol) u tetrahidrofuranu (10 mL), vode (1,4 mL) i hlorovodonične kiseline u dioksanu (4 M, 10 mL), meša se 2 h na sobnoj temperaturi, a zatim sledi još 8 h na 90°C. Ohlađeni rastvor se koncentriše pod sniženim pritiskom, a ostatak azeotropira sa etilacetatom i toluenom, dajući naslovljeno jedinjenje.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8 2,62 (s, 3H), 2,81 (t, 2H), 3,30 (t, 2H), 4,22 (s, 2H), 6,78 (m, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,39 (s, 1H)
APCI MS m/ z 243 [MHf.
Preparat 60
metil- rs- O^. S. e- tetrahidro^ H- n^' lbiPiridiniM- in- fl. S^ loksadiazol^-
ilmetilj- amin
Doda se metilamin (2,23 mL, 33% rastvor u etanolu, 17,9 mmol) rastvoru hlorida iz Preparata 5 (1 g, 3,59 mmol) u tetrahidrofuranu (20 mL), pa se rastvor 18 h meša na sobnoj temperaturi. Doda se još metilamina (10 mL, 33% rastvor u etanolu), a reakcija se još 72 h meša. Reakcija se ispari pod sniženim pritiskom, čvrst ostatak triturira etilacetatom, a talog ukloni filtriranjem. Filtrat se koncentriše pod sniženim pritiskom, a ostatak azeotropira sa dihtorometanom, dajući naslovljeno jedinjenje kao kristalnu supstancu.
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 5 1,98 (m, 2H), 2,17 (brd, 2H), 2,48 (s, 3H), 3,18 (t, 2H), 3,35 (m, 1H), 3,95 (s, 2H), 4,58 (brd, 2H), 6,62 (dd, 1H), 6,68 (d, 1H), 7,46 (dd,1H), 8,18 (d,1H).
APCI m/z 274 [MH]+.
Preparat 61
4- hloro- 2- l2- r5-( 3. 4. 5. 6- tetrahidro- 2H- ri. 2' 1bipiirdiniM- il)- f1. 3. 4loksadiazol- 2-
ilmetoksil- etoksiVfenilamin
Doda se natrijum-hidrid (60% disperzija u mineralnom ulju, 45 mg, 1,1 mmol) u ledom ohlađeni rastvor alkohola iz Preparata 57 (190 mg, 1 mmol) u tetrahidrofuranu (10 mL), pa se taj rastvor 30 min meša. Doda se rastvor hlorida iz Preparata 5 (310 mg, 1,1 mmol) u tetrahidrofuranu (6 mL), pa se reakcija 18 h meša na sobnoj temperaturi. Reakcija se tretira dodatkom vode (1 mL), a smeša se zatim raspodeli između dihlorometana i zasićenog rastvora natrijum-bikarbonata u vodi. Slojevi se razdvoje, organska faza osuši iznad magnezijum-sulfata i ispari pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni sa silikagelom, koristeći kao eluent etailacetat.metanol sa gradijentom (96:4, a zatim 95:5), što daje naslovljeno jedinjenje kao oranž ulje, 280 mg.
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 5 1,99 (m, 2H), 2,20 (m, 2H), 3,18 (m, 3H), 2,96 (m, 2H), 4,18 (m, 2H), 4,30 (m, 2H), 4,80 (s, 2H), 6,60-6,80 (m, 5H), 7,55 (m, 1H), 8,20 (m, 1H).
APCI MS m/z 452 [MNa]+.
Preparat 62
2- amino- 5- hloro- N- metil- N- f5-( 3. 4. 5. 6- tetrahidro- 2H- ri . 2' lbipiridiniM- il)-f1. 3. 41oksadiazol- 2- ilmetill- benzamid
Dodaju se 5-hloroantranilna kiselina (314 mg, 1,83 mmol), 1,(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorid (350 mg, 1,83 mmol) i N-metilmorfolin (0,4 mL, 3,64 mmol) u rastvor amina iz Preparata 60 (500 mg, 1,83 mmol) u dihlorometanu (20 mL), pa se reakcija 3 h meša na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se opere rastvorom 10% limunske kiseline, zasićenim rastvorom natrijum-bikarbonata i rastvorom soli, a zatim osuši iznad magnezijum-sulfata i ispari pod sniženim pritiskom. Sjedinjene vodene faze se ekstrahuju dihlorometanom (2*25 mL), a sjedinjeni dihlorometanski ekstrakti se ispare pod sniženim pritiskom. Sjedinjeni sirovi proizvodi se prečiste hromatografijom na koloni sa silikagelom, koristeći kao eluent etilacetat, pa se proizvod azeotropira sa dihlorometanom i etrom, dajući naslovljeno jedinjenje kao belu čvrstu supstancu, 278 mg.
<1>H NMR (400MHz, CDCfe):51,92 (m, 2H), 2,16 (d, 2H), 3,02-3,22 (m, 6H), 4,32 (d, 2H), 4,85 (br s, 2H), 6,63 (m, 2H), 6,70 (d, 1H), 7,14 (m, 2H), 7,50 (dd, 1H), 8,20 (d,1H).
APCI MS m/ z 427 [MHaf.
Preparat 63
4- hloro- 2-/ 2- lmetil- f5-( 1 - pirimidin- 2- il- pipeirdin- 4- ilH1. 3. 41oksadiazol- 2-
ilmetill- amino)- etil)- fenilamin
Smeša amina iz Preparata 52 (1,1 g, 5,96 mmol), hlorida iz Preparata 6 (1,51 g, 5,42 mmol), N-metilmorfolina (0,60 g, 5,96 mmol) i natrijum-jodida (400 mg, 2,66 mmol) u tetrahidrofuranu (50 mL), meša se 18 h na 50°C. Reakcija se koncentriše pod sniženim pritiskom, a ostatak rastvori u etilacetatu. Ovaj rastvor se opere vodom (*3) i rastvorom soli, zatim osuši iznad magnezijum-sulfata i ispari pod sniženim pritiskom, dajući naslovljeno jedinjenje kao žuto ulje, 1,77 g.
APCI MS m/ z 428 [MHf.
Preparat 64
4- hloro- 2-( 1 - ff4-( 4- hloro- fenilV5-( 1 - Dirimidin- 2- il- Diperidin~ 4- ih- 4H- f 1. 2. 41triazol-3- ilmetin- metil- aminoVetil)- fenilamin
Smeša hlorida iz Preparata 6 (1,37 g, 4,92 mmol), amina iz Preparata 53 (1,0 g, 5,41 mmol) i kalijum-karbonata (0,75 g, 5,41 mmol) u tetrahidrofuranu (50 mL) meša se 18 h na sobnoj temperaturi. Doda se natrijum-jodid (40 mg, 2,67 mmol). a reakcija se meša još 24 h. Reakcija se koncentriše pod sniženim pritiskom, ostatak rastvori u etilacetatu i taj rastvor opere rastvorom soli. Ovaj rastvor se osuši iznad magenzijum-sulfata i ispari pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod se prečisti hromatografijom na koloni sa silikagelom, koristći dihlorometan:metanol (99:1), što daje naslovljeno jedinjenje kao ulje, 1,30 g.
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 5 1,45 (d, 3H), 1,86 (m, 2H), 2,18 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 3,20 (m, 3H), 3,78 (m, 2H), 3,88 (d, 1H), 4,74 (m, 2H), 6,50 (dd, 1H), 6,58 (d,1H), 7,00 (m, 2H), 8,32 (s, 2H).
APCI MS m/ z 428 [MH]+.
Preparat 65
3- f8- hloro- 1 -( 3. 4. 5. 6- tetrahidro- 2H- f 1. 2' 1bipiridiniM- in- 4H. 6H- 2, 3. 5, 1Ob- tetraaza-
benzofelazulin- 5- karbonill- Pirolidin- 1 - karboksilna kiselina fe/ g- butilestar
Dodaju se 1-hidroksibenzotriazol hidrat (426 mg, 3,16 mmol), 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorid (658 mg, 3,42 mmol), trietilamin (0,91 mL, 6,58 mmol) i 1-ferc-butil-1,3-pirolidinkarboksilat( J. Med. Chem.,2001,44(1), 94-1004) (900 mg, 3,95 mmol) u suspenziju amina iz Primera 4 (1 g, 2,63 mmol) u dihlorometanu (20 mL), pa se reakcija 3 h meša na sobnoj temperaturi. Analiza TLC pokazuje da je preostalo polaznog materijala, tako da se doda još 1-hidroksibenzotriazol hidrata (506 mg, 2,63 mmol) i 1-fe/c-butil-1,3-pirolidindikarboksilata (600 mg, 2,63 mmol), pa se reakcija meša još 18 h. Smeša se raspodeli između 2 M rastvora natrijum-hidroksida i dihlorometana, a slojevi razdvoje. Organski rastvor se ispari pod sniženim pritiskom, a ostatak prečisti hromatografijom na koloni sa silikagelom, koristeći kao eluent dihlorometan:metanol (95:5), što daje naslovljeno jedinjenje kao beličastu penu, 690 mg.
<*>H NMR (400 MHz, CDCb): 8 1,41 (s, 9H), 1,68-2,30 (m, 6H), 2,81-3,18 (m, 3H), 3,20-3,81 (m, 5H), 3,83-5,36 (m, 6H), 6,60 (dd, 1H), 6,66 (d, 1H), 7,38-7,62 (m,4H), 8,18 (m, 1H).
APCI MS m/z 578 [MHf.
Preparati 66 do 72
Sledeći preparati, opšte formule:
dobijeni su iz amina iz Primera 4 i odgovarajuće kiseline, kada se sledi prcedura slična opisanoj u Preparatu 65.
Preparat 73
3- f8- hloro- 1-( 3. 4. 5. 6- te^
benzo[ e] azilin- 5- il]- azetidin- 1 - karboksilna kiselina te/ c- butiilestar
Dodaju se 3-okso-azetidin-1-karboksilna kiselinaferc-butilestar (JP2002/255932, str. 6) (562 mg, 3,16 mmol) i natrijum-triacetoksiborohidrid (1,12 g, 5,26 mmol) u suspenziju amina iz Primera 4 (1 g, 2,63 mmol) u dihlorometanu (50 mL), pa se reakcija meša 72 h na sobnoj temperaturi. Smeša se raspodeli između 2M natrijum-hidroksida i dihlorometana, razdvoje slojevi, a organska faza ispari pod sniženim pritiskom. Zaostalo žuto ulje se prečisti hromatografijom na koloni sa silikagelom, koristeći kao eluent dihlorometan:metanol:0,88 amonijak (95:5:0,5), što daje naslovljeno jedinjenje kao belu penu.
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 6 1,42 (s, 9H), 1,60-2,46 (m, 4H), 2,90-3,00 (m, 2H), 3,12 (m, 1H), 3,50 (m, 2H), 3,79-3,90 (m, 3H), 3,99-4,60 (m, 6H), 6,60 (m, 1H), 6,60 (d, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,42-7,56 (m, 2H), 7,58 (dd, 1H), 8,18 (m, 1H). APCI MSm/ z558 [MNa]<+>.
Preparat 74
3- r8- hloro- 1-( 3A5. 6- tetrahidro- 2H- f1. 2^^
benzofe] azulin- 5- in- pirolidin- 1 - karboksilna kiselinate/ c- butilestar
Naslovljeno jedinjenje se dobija kao beličasta čvrsta supstanca, sa 58% prinosom, iz amina iz Primera 4 i 3-okso-pirolidin-1-karboksilna kiselinaterc-butilestra, kada se sledi procedura slična opisanoj u Preparatu 73, izuzev što se u reakciji koristi takođe sirćetna kiselina (3 kapi).
<1>H NMR (400 MHz, CDCb): 8 1,44 (s, 9H), 1,50-1,70 (m, 2H), 1,75-2,55 (m, 5H), 2,80-3,90 (m, 11H), 4,20-4,45 (m, 2H), 6,60 (dd, 1H), 6,66 (d, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,41-7,57 (m, 3H), 818 (d, 1H).
APCI MSm/ z572 [MNaf.
Preparat 75
4- r8- hloro- 1- f3. 4. 5. 6- tetrahidro- 2H- n. 2' 1bipiridiniM- ilMH. 6H- 2. 3. 5. 10b- tetraaza-
benzore1azulin- 5- in- pipeirdin- 1 - karboksilna kiselina ferc- butilestar
Dodaju se ferc-butil-4-okso-piperidinkarboksilat (628 mg, 3,16 mmol) i natrijum-triacetoksiborohidrid (1,12 g, 5,26 mmol) u suspenziju amina iz Primera 4 (1 g, 2,63 mmol) u dihlorometanu (50 mL), pa se reakcija meša 72 h na sobnoj temperaturi. Analiza TLC je pokazala da je zaostao polazni materijal, tako da je dodato još terc-butil-4-okso-piperidinkarboksilata (628 mg, 3,16 mmol) i natrijum-triacetoksiborohidrida (1,12 g, 5,26 mmol), pa se reakcija meša još 5 h. Smeša se raspodeli između 2M natrijum-hidroksida (100 mL) i dihlorometana (100 mL), pa se razdvoje slojevi. Organska faza se opere rastvorom soli (100 mL), osuši iznad magnezijum-sulfata i ispari pod sniženim pritiskom, dajući naslovljeno jedinjenje kao bezbojnu gumu.
<1>H NMR (400 MHz, CDCb): 8 1,42 (s, 9H), 1,72-2,20 (m, 8H), 2,40 (m, 2H), 2,61-2,78 (m, 1H), 2,92-3,20 (m, 2H), 3,40-3,60 (m, 1H), 3,70 (m, 2H), 3,82 (m, 2H), 4,04-4,19 (m, 2H), 4,34 (m, 2H), 6,60 (m, 1H), 6,66 (d, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,42-7,56 (m, 3H), 8,18 (m, 1H).
Preparat 76
6- f8- hloro- 1-( 3. 4. 5. 6- tetrahidro- 2H- f1. 2' lbipiridiniM- in- 4H. 6H- 2. 3. 5. 10b- tetraaza-
benzofelazilin- 5- ilH 1. 4] oksazepan- 4- karboksilna kiselina
Doda se rastvor ketona iz Preparata 45 (286 mg, 1,33 mmol) u dihlorometanu (5 mL), a zatim natrijum-triacetoksiborohidrid (281,5 mg, 1,33 mmol), u suspenziju amina iz Primera 4 (500 mg, 1,31 mmol) u dihlorometanu (20 mL), pa se reakcija 18 h meša na sobnoj temperaturi. Analiza TLC pokazuje da je zaostao polazni materijal, tako da se doda još ketona (250 mg, 1,16 mmol), pa se reakcija meša još 70 h. Doda se zasićeni rastvor natrijum-bikarbonata (15 mL), pa se smeša 30 min meša na sobnoj temperaturi. Razdvoje se slojevi, a organska faza opere rastvorom soli, osuši iznad magnezijum-sulfata i ispari pod sniženim pritiskom. Zaostalo mrko ulje se prečisti hromatografijom na koloni sa silikagelom, koristeći kao eluent dihlorometan:metanol (95:5), što daje naslovljeno jedinjenje, 189 mg.
APCI MS m/z 580 [MH]<*>.
Preparat 77
1 - f8- hloro- 1 -( 3. 4. 5. 6- tetrah. dro- 2H- M. 2' 1bipiridiniM- in- 4H. 6H- 2. 3. 5. 1Ob- tetraaza-
benzofetezulin- 5- in- 2- dimetilamino- etanon
Dodaju se 1-hidroksibenzotriazol hidrat (107 mg, 0,79 mmol), 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorid (184 mg, 0,86 mmol), trietilamin (0,23 mL, 1,65 mmol) i N,N-dimetilglicin (71,2 mg, 0,69 mmol) u suspenziju amina iz Primera 4 (250 mg, 0,66 mmol) u dihlorometanu (10 mL), pa se reakcija 18 h meša na sobnoj temperaturi. Reakcija se raspodeli između 2M rastvora natrijum-hidroksida (10 mL) i dihlorometana (10 mL), razdvoje slojevi, a vodena faza ekstrahuje sa još dihlorometana (10 mL). Sjedinjeni organski rastvori se operu rastvorom soli (20 mL), osuše iznad magnezijum-sulfata i ispare pod sniženim pritiskom. Zaostala guma se prečisti hromatografijom na koloni sa silikagelom, koristeći dihlorometan:metanol:0,88 amonijak (95:5:0,5), što daje naslovljeno jedinjenje kao belu penu, 220 mg.
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 6 1,58-1,88 (m, 4H), 2,20-2,40 (2*s, 6H), 2,60-4,60 (m, 9H), 5,28-5,60 (m, 2H), 6,60 (m, 1H), 6,66 (d, 1H), 7,40 (dd, 1H), 7,46 (m, 1H), 7,57 (m, 1H), 7,60 (d, 1H), 8,18 (m, 1H).
APCI MS m/z 466 [MH]+.
Preparat 78
8- hloro- 5- metil- 3. 4. 5. 6- tetrahidro- 1 H- benzorblf 1. 51diazocin- 2- on
Smeša jedinjenja iz Preparata 59 (1,35 g, 4,3 mmol), N-metilmorfolina (2,2 mL, 19,3 mmol) i 0-benzotriazol-1-il-/V-A/-A/',A/-tetrametiluronijum heksafluorofosfata (2,3 g, 6 mmol) u dihlorometanu (100 mL), meša se 18 h na sobnoj temperaturi. Reakcija se opere sa 1 M rastvorom natrijum-hidroksida (*3), vodom i rastvorom soli, zatim osuši iznad magnezijum-sulfata i koncentriše pod sniženim pritiskom. Ostatak se triturira etilacetatom, a dobijena čvrsta supstanca se odvoji filtriranjem i osuši, dajući naslovljeno jedinjenje. Filtrat se koncentriše pod sniženim pritiskom, a ostatak prečisti hromatografijom na koloni sa silikagelom, koristeći dihlorometan:metanol (100:0 do 95:5), što daje još jedinjenja, 550 mg (ukupno), kao belu čvrstu supstancu.
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 5 2,30 (m, 2H), 2,45 (s, 3H), 2,98 (m, 2H), 3,60 (s, 2H), 7,04 (d, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,78 (brs, 1H). APCI MS m/ z 225 [MHf.
Preparat 79
8- hloro- 5- metil- 3. 4. 5. 6- tetrahidro- 1H- benzo[ b1f1. 51diazocin- 2- tion
Doda se natrijum-karbonat (254 mg, 2,4 mmol) rastvoru fosfor-pentasulfida (1,07 g, 2,4 mmol) u tetrahidrofuranu (5,5 mL), na 5°C. Ovaj rastvor se ohladi na 3°C, pa se doda jedinjenje iz Preparata 78 (540 mg, 2,4 mmol). U kapima se dodaje voda (83 pL, 4,6 mmol), a dobijena smeša se 8 h meša na sobnoj temperaturi. Reakcija se razblaži sa 0,88 amonijakom, pa ekstrahuje dihlorometanom (*2). Sjedinjeni organski ekstrakti se operu rastvorom soli, osuše iznad magnezijum-sulfata i ispare pod sniženim pritiskom. Ostatak se adsorbuje na silikagel, pa prečisti hromatorafijom na koloni sa silikagelom, koristeći dihlorometan.metanol: 0,88 amonijak (100:0:0 do 90:10:1), što daje naslovljeno jedinjenje (0,23 g).
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 8 2,42 (s, 3H), 2,78 (m, 2H), 3,12 (m, 2H), 3,60 (s, 2H), 7,10 (d, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,40 (s, 1H), 9,50 (brs, 1H).
APCI MS m/z 241 [MH]<+>.
Preparat 80
8- hloro- 5- metil- 2- metilsulfanil- 3. 4. 5. 6- tetrahidro- benzofb1f1. 51diazocin
Ukapava se kalijum-tecr-butoksid (0,55 mL, 1M u tetrahidrofuranu, 0,55 mmol) u rastvor jedinjenja iz Preparata 79 (131 mg, 0,55 mmol) u tetrahidrofuranu (2 mL), pa se ovaj rastvor 30 min meša. Doda se p-metiltoluensulfonat (102,4 mg, 0,55 mmol), a reakcija se 3 h meša na sobnoj temperaturi. Smeša se koncentriše pod sniženim pritiskom, a ostatak raspodeli između dihlorometana i vode, pa razdvoje slojevi. Organska faza se opere rastvorom soli, osuši iznad magnezijum-sulfata i koncentriše pod sniženim pritiskom, dajući naslovljeno jedinjenje (152 mg).
APCI MS m/z 255 [MH]<*.>
Preparat 81
( 2- amino- 5- hloro- benzilamino)- sirćetna kiselina terc- butilestar
Doda se hloro-sirćetna kiselina terc-butilestar (500 mg, 3,34 mmol) u rastvor amina iz Preparata 10 (1,04 g, 6,65 mmol) u THF (20 mL), pa se reakciona smeša 20 h zagreva na 65°C. Ova smeša se ostavi da se ohladi, pa se filtrira. Filtrat se ispari pod sniženim pritiskom, a dobijeni gumasti ostatak se prečisti hromatografijom na koloni sa silikagelom, koristeći kao eluent etilacetat, što daje naslovljeno jedinjenje (726 mg) kao belu kristalnu supstancu.
<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): 8 1,50 (s, 9H), 3,28 (s, 2H), 3,67 (s, 2H), 6,68 (d, 1H), 7,00 (d, 1H), 7,02 (s, 1H).
APCI MSm/ z271 [MHf, 293 [MNaf.
Preparat 82
7- hloro- 1. 3. 4. 5- tetrahidro- benzofelf 1. 41diazepin- 2- on
U degasirani rastvor estra iz Preparata 81 (49,2 g, 181,7 mmol) u THF (500 mL) doda se kalijum-terc-butoksid (20,38g, 181,6 mmol), pa se ova smeša 2 h meša na sobnoj temperaturi. Obavi se drugo dodavanje kalijum-terc-butoksida (2,04 g, 18,2 mmol), pa se sa mešanjem nastavi još 15 min, pre nego što se doda zasićeni rastvor amonijum-hlorida (150 mL). Dobijena smeša se ekstrahuje etilacetatom (4 L). Organski ekstrakti se osuše (MgS04) i filtriraju. Filtrat se ispari pod sniženim pritiskom, dajući žutu čvrstu supstancu koja se triturira pentanom (150 mL) i filtrira, dajući naslovljeno jedinjenje kao beličastu kristalnu supstancu (31,1 g).
<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): 8 3,54 (s, 2H), 3,92 (s, 2H), 7,02 (d, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,27 (s, 1H).
Preparat 83
7- hloro- 4- metil- 1. 3. 4. 5- tetrahidro- benzore1f1. 41diazepin- 2- on
Doda se formaldehid (37m/V%u vodi, 5 mL, 60 mmol) suspenziji amina iz Preparata 82 (8,4 g, 42,7 mmol) u dihlorometanu (140 mL) i sirćetnoj kiselini (1 mL). Ova smeša se meša na sobnoj temperaturi 15 min, pre dodavanja u porcijama natrijum-triacetoksiborohidrida (14 g, 64,1 mmol), pa se još 30 min meša. Reakciona smeša se raspodeli između 2M hlorovodonične kiseline u vodi (50 mL) i dihlorometana (200 mL). Organski sloj, pre nego što se odbaci, drugi put se ekstrahuje sa 2 M hlorovodoničnom kiselinom u vodi (50 mL). Sjedinjeni kiseli slojevi sa učine baznim sa 2M, što izazove taloženje svetložute čvrste supstance, koja se odvoji filtriranjem. Filtrat se dvaput ekstrahuje dihlorometanom (2*100 mL), pa se doda rastvoru filter kolača, svetložute čvrste supstance, rastvorenog u dihlorometanu (500 mL). Sjedinjeni dihlorometanski slojevi se osuše (MgSO-i), filtriraju i filtrat ispari pod sniženim pritiskom, dajući žutu čvrstu supstancu. Trituriranje dietiletrom daje naslovljeno jedinjenje kao svetložutu čvrstu supstancu (7,1 g).
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 8 2,54 (s, 3H), 3,42 (s, 2H), 3,77 (s, 2H), 6,94 (d, 1H), 7,24 (m, 2H), 8,58 (s, 1H).
APCI MS m/z 211 [MH]<+>, 233 [MNa]<+>.
Preparat 84
7- hloro- 4- metil- 1. 3. 4. 5- tetrahidro- benzofe1diazepin- 2- tion
Doda se natrijum-karbonat (1,06 g, 10 mmol) u suspenziju fosfor-pentasulfida (4,45 g, 10 mmol) u tetrahidrofuranu (25 mL), na 5°C. Ovaj rastvor se ohladi na 3°C, pa se doda jedinjenje iz Preparata 83 (2,11 g, 10 mmol). U kapima se dodaje voda (1 mL), a dobijena smeša 18 h meša na sobnoj temperaturi. Reakcija se razblaži sa 0,88 amonijakom (50 mL), pa ekstrahuje dihlorometanom (2*200mL). Sjedinjeni organski slojevi se operu rastvorom soli, osuše iznad magnezijum-sulfata i ispare pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni sa silikagelom, koristeći kao eluent atilacetat, što daje naslovljeno jedinjenje kao žutu čvrstu supstancu (2,11 g).
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 5 2,62 (s, 3H), 3,61 (s, 2H), 3,67 (s, 2H), 7,00 (d, 1H), 7,34 (m,2H), 10,1 (s, 1H).
APCI MSm/ z227 [MH]<+.>
Preparat 85
( 5- hloro- 2- nitro- benzilsulfanilVsirćetna kiselina
Rastvori se merkapto-sirćetna kiselina (1,39 mL, 20 mmol) u 3,3 M rastvoru natrijum-hidroksida u vodi (12 mL, 40 mmol) i ohladi u kupatilu sa ledom, pre nego što se lagano dodaje rastvor 2-bromometil-4-hloro-1-nitro-benzena (T.J. McCord et al.,J. Het. Chem.,1972, 119-122) (5 g, 20 mmol) u acetonu (50 mL). Dobijeni rastvor se 20 h meša na sobnoj temperaturi, pre nego što se razblaži vodom (50 mL) i ekstrahuje dihlorometanom (25 mL). Vodena faza se zakiseli sirćetnom kiselinom, pa ekstrahuje dihlorometanom (2*25mL). Sjedinjeni organski ekstrakti se operu rastvorom soli, osuše (MgSCu), filtriraju i ispare, dajući naslovljeni proizvod kao beličastu penu (3,65 g).
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 5 3,15 (s, 2H), 4,20 (s, 2H), 7,40 (d, 1H), 7,50 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 11,85 (br s, 1H).
APCI MSm/ z260 [MH]*.
Preparat 86
2- hloro- 5. 9- dihidro- 8- tia- 5- aza- benzociklohepten- 6- on
Rastvoru nitro jedinjenja iz Preparata 85 (2,59 g, 9,9 mmol) u etanolu (100 mL) doda se platina-oksid (1 g). Ova smeša se 1 h hidrogenuje na sobnoj temperaturi, pod pritiskom od 2,8 bar. Reakciona smeša se ostavi da se ohladi, pre filtriranja kroz Arbocel<®>. Filtrat se ispari, a ostatak suspenduje u ksilenu (50 mL), pre nego što se 20 h zagreva na 150°C. Smeša se ostavi da se ohladi, pa se prečisti hromatografijom na koloni sa silikagelom, koristeći kao eluent dihlorometan, a zatim etilacetat, što daje oker čvrstu supstancu, koja se triturira dietiletrom, dajući naslovljeno jedinjenje kao belu čvrstu supstancu (850 mg).
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 8 3,05 (s, 2H), 3,80 (s, 2H), 7,00 (d, 1H), 7,30 (dd, 1H),7,35(s, 1H), 7,90(8, 1H).
APCI MS m/z 212 [MH]+.
Preparat 87
2- hloro- 5. 9- dihidro- 8- tia- 5- aza- benzociklohepten- 6- tion
Doda se natrijum-karbonat (394 mg, 3,7 mmol) u suspenziju fosfor-pentasulfida (1,65 g, 3,7 mmol) u tetrahidrofuranu (20 mL), na 5°C. Ovaj rastvor se ohladi na 3°C, pa se doda jedinjenje iz Preparata 86 (750 mg, 3,5 mmol). Ukapava se voda (4 kapi), a dobijena smeša se 18 h meša na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se razblaži sa 0,88 amonijakom (75 mL) i ekstrahuje dihlorometanom (2><35 mL). Sjedinjeni organski ekstrakti se operu rastvorom soli, osuše iznad magnezijum-sulfata i ispare pod sniženim pritiskom, dajući naslovljeno jedinjenje kao belu čvrstu supstancu (603 mg).
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 5 3,55 (s, 2H), 3,85 (s, 2H), 7,00 (dd, 1H), 7,35 (m, 2H), 9,20 (brs, 1H).
APCI MS m/z 230 [MH]<+>.
Preparat 88
2- amino- 5- hloro-/ V- metilbenzamid
Rastvoru anhidrida 5-hloroizatoinske kiseline (10,0 g, 51 mmol) u tetrahidrofuranu (100 mL), na temperaturi okoline, u kapima se dodaje se 40 mas% rastvor metilamina u vodi (19,80 g, 255 mmol). Ova smeša se 1 h meša na temperaturi okoline. Dodaju se etilacetat (100 mL) i voda (100 mL), pa se razdvoje faze. Vodeni sloj se ponovo ekstrahuje etilacetatom (100 mL), a sjedinjeni organski slojevi se ispare pod sniženim pritiskom, dajući belu čvrstu supstancu, koja se rekristališe iz toluena (60 mL), dajući naslovljeno jedinjenje kao belu čvrstu supstancu (8,15 g).
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 8 2,86 (s, 3H), 6,71-6,73 (d, 1H), 7,11-7,14 (m, 1H), 7,41 (S,1H).
Preparat 89
( 2- amino- 5- hlorobenzil) metilamin
U suspenziju 2-amino-5-hloro-A/-metilbenzilamina (20,08 g, 109 mmol) i natrijum-borohidrida (12,37 g, 327 mmol) u tetrahidrofuranu (200 mL) dodaje se u kapima bor-trifluorid dietileterat, na temperaturi ispod 15°C. Ova smeša se 1 h meša na temperaturi okoline, pre nego što se 6 h zagreva pod refluksom. Reakciona smeša se ohladi u kupatilu sa ledom i vodom, pa se u kapima dodaje rastvor piperazina (75,08 g, 872 mmol) u vodi (530 mL). Ova smeša se zatim 16 h zagreva pod refluksom. Smeša se ohladi na temperaturu okoline, pa se doda etilacetat (100 mL). Razdvoje se faze, a vodeni sloj ponovo ekstrahuje etilacetatom (40 mL). Sjedinjene organske faze se operu vodom (3*80 mL) i ispare pod sniženim pritiskom, dajući oranž ulje (17,58 g, 103 mmol). Ovo ulje se rastvori u etilacetatu (175 mL) i benzensulfonskoj kiselini (16,29 g, 103 mmol), pa se 2 h meša na temperaturi okoline. Beli talog se sakupi filtriranjem, dajući benzesulfonatnu so (24,12 g). Ovaj beli talog se raspodeli između dihlorometana (240 mL) i 2 M natrijum-hidroksida (240 mL), pa se razdvoje faze. Organska faza se ispari pod sniženim pritiskom, dajući naslovljeno jedinjenje kao bezbojno ulje (10,78 g).
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 8 2,42 (s, 3H), 3,72 (s, 2H), 6,55-6,57 (d, 1H), 7,00-7,04 (m, 2H).
Preparat 90
^- amino- S- hlorobenzihmetil- ffS- n- piridin^- ilpiperidin^- ih- I. S^- oksadiazol^-
illmetiltemin
Zagrevaju se 5 h pod refluksom, oksazol iz Preparata 5b (2,77 g, 9,93 mmol) sa aminom iz Preparata 89 (2,53 g, 14,9 mmol) i natrijum-hidrogenkarbonat (0,88 g, 10,43 mmol) u acetonitrilu. Ova smaša se ohladi, pa se dodaju voda (20 mL) i dihlorometan (20 mL). Razdvoje se faze, a organska faza ispari pod sniženim pritiskom, dajući naslovljeno jedinjenje kao ulje (4,8 g).
<1>H NMR (400 MHz, CDCb): 8 1,91-2,01 (m, 2H), 2,16-2,20 (m, 2H), 2,33 (s, 3H), 3,07-3,21 (m, 3H), 3,57 (s, 2H), 3,79 (s, 2H), 4,29^,33 (m, 2H), 6,55-6,57
(d, 1H), 6,62-6,65 (m, 1H), 6,69-6,71 (d, 1H), 6,98 (m, 1H), 7,03-7,05 (m, 1H), 7,47-7,51 (m, 1H), 8,19-8,20 (m, 1H).
Preparat 91
8- hloro- 5- metil- 1-( 3. 4. 5. 6- tetrahidro- 2H- ri. 2Hbipiridinil- 4- il)- 5. 6- dihidro- 4H-2. 3. 5. 10b- tetraaza. benzcTelazulin dibezilat
Suspenziji 8-hloro-5-metil-1 -(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-5,6-dihidro-4H-2,3,5,10b-tetraaza-benzo[e]azulina (25,3 g, 64 mol) u metanolu (250 mL) doda se benzensulfonska kiselina (20,3 g, 128 mmol). Žuti rastvor se zagreva 1 h na 60°C, a zatim ostavi da se ohladi na temperaturu okoline, gde se meša 16 h. Smeša se 1 h hladi u vodi sa ledom, pre filtriranja pod vakuumom, dajući belu zrnastu supstancu, koja kada se 16 h suši pod vakuumom, na 50°C, daje naslovljeno jedinjenje (41,3 g).
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): S 1,62-1,82 (m, 2H), 2,04-2,20 (m, 1H), 2,31-2,43 (m, 1H), 2,98 (s, 3H), 3,08-3,23 (m, 1H), 3,30-3,43 (m, 1H), 3,44-3,54 (m, 1H), 3,84-4,02 (m, 2H), 4,02-4,13 (m, 1H), 4,13-4,27 (m, 1H), 4,27^,40 (m, 1H), 6,81-6,90 (m,1H), 7,17-7,19 (d, 1H), 7,40-7,54 (m, 6H), 7,62-7,73 (m,5H), 7,73-7,82 (m, 3H), 7,82-7,94 (m, 1H);
Nađeno: C, 55,6; H, 5,0; N, 11,8%. C33H35CIN6O6S2 zahteva C, 55,7; H, 5,0; N, 11,8%.
Primer 1
1 -( 3. 4. 5. 6- tetrahidro- 2H- f 1. 2' lbiPiridiniM- ilV5. 6- dihidro^ H-2. 3. 5. 10b- tetraaza- benzofe1azulin
Doda se toluen-4-sulfonska kiselina (100 mg, 0,58 mmol) u rastvor oksadiazola iz Preparata 13 (2,45 g, 6,8 mmol), pa se 18 h zagreva na 150°C. Smeša se ohladi, pa prečisti hromatografijom na silikagelu, koristeći kao eluent metanol i amonijum-hidroksid u dihlorometanu (5:0,5:95), posle čega sledi hromatografija na silikagelu koja kao eluent koristi metanol i amonijum-hidroksid u etilacetatu (10:1:90), a zatim metanol i amonijum-hidroksid u dihlorometanu (7:1:93), dajući, posle triturianja etilacetatom, naslovljeno jedinjenje (770 mg) kao mrku čvrstu supstancu.
APCI MS m/z 347 [MH]<+>.
<1>H NMR (400 MHz, CDCfe): 5 1,80-2,40 (m, 4H), 2,95 (m, 2H), 3,20 (m, 1H), 3,73 (s, 2H), 3,88 (s, 2H), 4,33 (m, 2H), 6,57 (m, 1H), 6,68 (d, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,50 (m, 4H), 8,17 (d, 1H).
Primer 2
5- metil- 1-( 3. 4. 5. 6- tetrahidro- 2H- f1. 2' 1biPiridiniM- in- 5. 6- dihidro^ H-2. 3, 5. 10b- tetraaza- benzofelazulin
Doda se formaldehid (37mA/%u vodi, 1 mL, 81 mmol) rastvoru amina iz Primera 1 (100 mg, 0,28 mmol) u dihlorometanu (20 mL). Smeša se 15 min meša na sobnoj temperaturi, pre dodavanja natrijum-triacetoksiborohidrida (500 mg, 2,4 mmol). Reakciona smeša se još 15 min meša. Dihlorometan se ukloni pod sniženim pritiskom. Ostatak se raspodeli između 2M rastvora natrijum-hidroksida u vodi (50 mL) i etilacetata (50 mL). Organski sloj se opere zasićenim rastvorom soli i osuši iznad magnezijum-sulfata, pre filtriranja i isparavanja filtrata pod sniženim pritiskom, što daje naslovljeno jedinjenje kao svetložutu penu (75 mg).
APCI MS m/z 361 [MH]<+>, 384 [MNa]<+.>
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 5 2,08 (m, 4H), 2,52 (s, 3H), 3,00 (m, 2H), 3,21 (m, 2H), 3,40 (s, 2H), 3,70 (s, 2H), 4,36 (m, 2H), 6,60 (m, 1H), 6,68 (d, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,50 (m, 4H), 8,18 (d, 1H).
Primer 3
l- fl- O^. S. e- tetrahidro^ H- n^' lbipiirdiniM- ilMH. eH^. S. S. IOb- tetraaza-
benzof elazulin- 5- ill- etanon
Doda se acetilhlorid (22 mg, 0,29 mmol) ledom ohlađenom rastvoru amina iz Primera 1 (100 mg, 0,29 mmol) u dihlorometanu (50 mL), pa se 2 h meša na sobnoj temperaturi. Dihlorometan se ukloni pod sniženim pritiskom, a ostatak prečisti hromatografijom na silikagelu, koristeći kao eluent metanol i amonijum-hidroksid u dihlorometanu (5:0,5:95), što daje naslovljeno jedinjenje kao mrku penu (102 mg).
APCI MS m/z 389 [MH]\ 412 [MNa]<+>
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 5 1,50-2,28 (m, 7H, rotameri), 3,02 (brs, 2H), 3,10 (m, 1H), 4,00-5,00 (m, 6H, rotameri), 6,61 (m, 1H), 6,68 (m, 1H), 7,50 (m, 3H), 7,61 (m, 2H), 8,18 (m, 1H).
Primer 4
8- hloro- 1-( 3. 4. 5. 6- tetrahidro- 2H- f1. 2' 1bipiridiniM- il)- 5. 6- dihidro^ 4H-2. 3. 5. 1 Ob- tetraaza- benzof elazulin
Doda se toluen-4-sulfonska kiselina (100 mg, 0,58 mmol) u rastvor oksadiazola iz Preparata 14 (4,65 g, 12 mmol), pa se 18 h zagreva na 140°C. Smeša se ohladi, pa prečisti hromatografijom na silikagelu, koristeći kao eluent metanol i amonijum-hidroksid u dihlorometanu (5:0,5:95), što daje naslovljeno jedinjenje (2,0 g) kao beličastu čvrstu supstancu.
APCI MSm/ z 381[MHf, 403 [MNaf.
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 8 1,80-2,20 (m, 4H), 2,95 (m, 2H), 3,14 (m, 1H), 3,68 (s, 2H), 3,92 (s, 2H), 4,36 (m, 2H), 6,60 (m, 1H), 6,67 (d, 1H), 7,50 (m, 3H), 8,17 (d,1H).
Nađeno: C, 59,90; H, 5,48; N, 20,50: C20H21N6CI0,33CH2CI2zahteva: C, 59,72; H, 5,34; N, 20,55%.
Primer 4b
8- hloro- 1-( 3. 4. 5. 6- tetrahidro- 2H- ri. 2' lbipiirdinil- 4- in- 5. 6- dihidro- 4H-2. 3. 5. 10b- tetraaza- benzore1azulin
Doda se trifluorosirćetna kiselina (2,9 mL, 38 mmol) tetrahidrofuranskom rastvoru oksadiazola iz Peparata 14b (10 g, 25 mmol), pa se 6 h zagreva na 65-67°C. Reakciona smeša se ohladi, podesi pH na 7 sa natrijum-hidroksidom (5 M), pre vakuum-destilacije u etilacetat. Reakcionoj smeši se zatim podesi pH na 10 sa još natrijum-hidroksida (5 M), pa sledi 1 h hlađenja na 10°C. Proizvod se izoluje filtriranjem, a zatim resuspenduje u vodi, pre nego što se filtrira. Proizvod, bela čvrsta supstanca, se osuši pod vakuumom (7,75 g).
APCI MS m/z 381 [MHf, 403 [MNa]<+>
<1>H NMR (400 MHz, CDCfe): 5 1,80-2,20 (m, 4H), 2,95 (, 2H), 3,14 (m, 1H), 3,68 (s, 2H), 3,92 (s, 2H), 4,36 (m, 2H), 6,60 (m, 1H), 6,67 (d, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,50 (m, 3H), 8,17 (d,1H).
Nađeno: C, 59,90; H, 5,48; N, 20,50; C20H2iN6CI0,33CH2CI2zahteva: C, 59,72; H, 5,34; N, 20,55%.
Primer 5
8- hloro- 5- metil- 1^ 3. 4. 5. 6- tetrahidro- 2H- f1. 2' 1bipiridiniM- il)- 5. 6- dihidro- 4H-2. 3. 5. 10b- tetraaza- benzofelazulin trihidrohlorid
Doda se formaldehid (37m/ V%u vodi, 0,1 mL, 1,2 mmol) rastvoru amina iz Primera 4 (200 mg, 0,53 mmol) u dihlorometanu (5 mL). Smeša se 15 min meša na sobnoj temperaturi, pre dodavanja natrijum-triacetoksiborohidrida (500 mg, 2,4 mmol), pa se reakciona smeša još 18 meša. Reakciona smeša se raspodeli između 2 M rastvora natrijum-hidroksida u vodi (10 mL) i dihlorometana (10 mL). Organski sloj se otpari pod sniženim pritiskom, pa prečisti hromatografijom na silikagelu, koristeći kao eluent metanol u dihlorometanu (5.95). Ostatak se rastvori u dihlorometanu (2 mL), pa se doda hlorovodonična kiselina (1 M u dietiletru, 2 mL). Rastvarač se ispari pod sniženim pritiskom, dajući naslovljeno jedinjenje kao mrku penu (96 mg).
APCI MS m/z 395 [MH]<+>, 417 [MNa]<+>
<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): 6 2,00 (m, 2H), 2,27 (m, 1H), 2,58 (m, 1H), 3,11 (s, 3H), 3,36 (m, 1H), 3,62 (m, 2H), 4,21 (m, 4H), 4,40 (m, 1H), 4,55 (m, 1H), 7,00 (t, 1H), 7,44 (d, 1H), 7,88 (m, 2H), 7,92 (m, 2H), 8,06 (t, 1H).
Nađeno: C, 44,30; H, 5,52; N, 14,65. C2iH23N6CI0,33CH2Clr3HCI-2,5H2O zahteva: C, 44,37; H, 5,53; N, 14,53%.
Primer 5b
8- hloro- 5- metil- 1-( 3. 4. 5. 6- tetrahidro- 2H- f1. 2' 1bipiridinil- 4- in- 5. 6- dihidro^ H-2. 3. 5. 10b- tetraaza- benzofelazulin
Rastvoru tioamida iz Preparata 84 (80 mg, 0,35 mmol) u butan-1-olu se doda hidrazid iz Preparata 1 (78 mg, 0,35 mmol), pa se smeša 20 h zagreva na 100°C. Reakciona smeša se ispari pod sniženim pritiskom, a ostatak prečisti hromatografijom na koloni sa silikagelom, koristeći kao eluent dihlorometan: metanol:0,88 amonijak (90:10:1), što daje naslovljeno jedinjenje kao mrku penu (90 mg).
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 5 2,00 (m, 4H), 2,45 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 3,96 (t, 2H), 3,15 (m, 1H), 3,36 (m, 1H), 3,64 (m, 2H), 4,36 (m, 2H), 6,58 (m, 1H), 6,65 (d, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,46 (t, 1H), 7,52 (m, 2H), 8,18 (t, 1H).
APCI MSm/ z395 [MHf, 417 [MNaf.
Primer 5a
e- hloro- S- metil- l- O^. S. e- tetrahidro^ H- n^' lbiPiridiniM- ih- S. e- dihidro^ H-2. 3. 5. 10b- tetraaza- benzofelazulin trihidrohlorid
Doda se sirćetna kiselina (3 mL, 52 mmol) rastvoru amina iz Primera 4b (10 g, 26 mmol) u dihlorometanu (100 mL), pa sledi formaldehid (37m/ V%u vodi, 3,2 mL, 39 mmol). U odvojenom sudu se suspenduje natrijum-triacetoksiborohidrid (6,7 g, 31 mmol) u dihloromeanu i ohladi ispod 10°C. Rastvor imina se zatim u kapima dodaje hladnoj gustoj suspenziji, tokom 15 min. Reakciona smeša se 30 min meša na sobnoj temperaturi, a posle toga reakciona smeša se raspodeli između 2 M rastvora natrijum-hidroksida u vodi i dihlorometana. Zatim se organska faza tri puta opere sa 50% rastvorom natrijum-metabisulfita u vodi, pa sledi konačno pranje vodom. Ovaj dihlorometanski rastvor se destiliše do polovine zapremine, pre dodavanja EtOAc, pa se dalje destiliše da se ukloni preostali dihlorometan. Doda se EtOH, a reakciona smeša se zagreva još 0,5 h, pre nego što se ohladi na 10°C i proizvod izoluje kao bela čvrsta supstanca. Ova supstanca se suši pod vakuumom 1 h na 50°C, dajući naslovljeno jedinjenje (7,48 g).
APCI MSm/ z395 [MH]<*>, 417 [MNaf
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 5 2,0 (m, 2H), 2,27 (m, 1H), 2,58 (m, 1H), 3,11 (s, 3H), 3,36 (m, 1H), 3,62 (m, 2H), 4,21 (m, 4H), 4,40 (m, 1H), 4,55 (m, 1H), 7,00 (t, 1H), 7,44 (d, 1H), 7,88 (m, 2H), 7,92 (m, 2H), 8,06 (t, 1H).
Nađeno: C, 44,30; H, 5,52; N, 14,65; C2iH23N6CI 0,33H2Cl2-3HCI-2,5H2O zahteva: C, 44,37; H, 5,53; N, 14,53%.
Primer 6
8- hloro- 5- izopropil- 1-( 3. 4. 5. 6- tetrahidro- 2H- n . 2' 1bipiridiniMHn- 5. 6- dihidro~ 4H-2. 3. 5. 10b- tetraaza- benzofelazulin trihidrohlorid
Doda se aceton (0,1 mL, 1,36 mmol) rastvoru amina iz Primera 4 (200 mg, 0,53 mmol) u dihlorometanu (5 mL). Ova smeša se 15 min meša na sobnoj temperaturi, pre nego što se doda natrijum-triacetoksiborohidrid (500 mg, 2,4 mmol), pa se reakciona smeša još 18 h meša. Reakciona smeša se raspodeli između 2 M rastvora natrijum-hidroksida u vodi (10 mL) i dihlorometana (10 mL). Organski sloj se ispari pod sniženim pritiskom, pa prečisti hromatografijom na silikagelu, koristeći kao eluent metanol u dihlorometanu (5:95). Ostatak se rastvori u dihlorometanu (2 mL), pa se doda hlorovodonična kiselina (1 Ivi u dietiletru, 2 mL). Rastvarač se ispari pod sniženim pritiskom, dajući naslovljeno jedinjenje kao mrku penu (161 mg).
APCI MSm/ z 423[MH]<+>, 445 [MNa]<+>
<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): 8 1,57 (m, 6H), 2,00 (m, 2H), 2,24 (m, 1H), 2,58 (m, 1H), 3,38 (m, 1H), 3,58 (m, 1H), 3,70 (m, 1H), 3,86 (m, 1H), 4,23 (m, 3H), 4,40 (m, 1H), 4,62 (n, 1H), 5,00 (m, 1H), 7,00 (m, 1H), 7,43 (m, 1H), 7,80-8,06 (m, 5H).
Nađeno: C, 46,51; H, 5,98; N, 13,96%. C23H27N6CI0,28CH2Cl2-3HCI-2,5H2O zahteva: C, 46,51; H, 5,96; N, 13,98%.
Primer 7
8- hloro- 1-( 3. 4. 5. 6- tetrahidro- 2H- f1. 2' 1biPiridinil- 4- in- 5-( tetrahidro- piran- 4- in- 5. 6-
dihidro- 4H- 2. 3. 5. 10b- tetraaza- benzofelazulin
Doda se tetrahidro-piran-4-on (68 mg, 0,68 mmol) rastvoru amina iz Primera 4 (130 mg, 0,34 mmol) u dihlorometanu (5 mL). Ova smeša se 15 min meša na sobnoj temperaturi, pre nego što se doda natrijum-triacetoksiborohidrid (217 mg, 1,0 mmol), pa se reakciona smeša još 18 h meša. Doda se još tetrahidro-piran-4-ona (68 mg, 0,68 mmol) i natrijum-triacetoksiborohidrida, a reakciona smeša se 24 h zagreva na 40° C. Reakciona smeša se raspodeli između 2 M rastvora natrijum-karbonata u vodi (10 mL) i etilacetata (50 mL). Organski sloj se tri puta opere sa 2 M rastvorom natrijum-karbonata u vodi (10 mL), jedanput sa zasićenim rastvorom soli u vodi, zatim osuši iznad magnezijum-sulfata, pre nego što se filtrira i ispari pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na silikagelu, koristeći pri eluiranju gradijent u smeši etilacetata u pentanu (0% do 30%), pa sledi hromatografija na silikagelu, koja kao eluent koristi gradijent u smeši metanola u dihlorometanu (0% do 5%), što daje naslovljeno jedinjenje kao mrku penu (80 mg).
APCI MSm/z 465[MH]\ 487 [MNaf
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 5 1,57-1,75 (m, 4H), 1,75-2,20 (m, 6H), 2,72 (m, 1H), 2,98 (t, 2H), 3,16 (m, 1H), 3,39 (t, 2H), 3,40-3,60 (m, 2H), 3,60-4,10 (m, 2H), 4,02 (d, 2H), 4,34 (d, 2H), 6,61 (dd, 1H), 6,69 (d, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,45-7,59 (m, 3H), 8,17 (d, 1H).
Primer 8
1- r8- hloro- 1-( 3. 4. 5. 6- tetrahidro- 2H- f1. 2' 1bipiridinil- 4- in- 4H. 6H- 2. 3. 5. 10b- tetraaza-
benzofelazulin- 5- in- etanon dihidrohlorid
Doda se acetilhlorid (0,1 mL, 1,4 mmol) u ledom ohlađeni rastvor amina iz primera 4 (200 mg, 0,53 mmol) u dihlorometanu (5 mL), pa se 29 h meša na sobnoj temperaturi. Dihlorometan se otpari pod sniženim pritiskom, a ostatak prečisti hromatografijom na silikagelu, koristeći kao eluent metanol u dihlorometanu (5:95). Ostatak se rastvori u dihlorometanu (2 mL), pa doda hlorovodonična kiselina (1 Mu dietiletru, 2 mL) i rastvarač ispari pod sniženim pritiskom, dajući naslovljeno jedinjenje kao mrku penu (110 mg).
ESI MS m/z 423 [M+Hf
<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): 6 1,95-2,40 (m, 7H, rotameri), 3,40-3,55 (m, 2H), 3,80 (m, 1H), 4,20-4,90 (m, 4H, rotameri), 4,82 (s, 2H), 7,02 (t, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,80 (m, 1H), 7,91 (t, 1H), 7,95-8,00 (m, 2H), 8,07 (t, 1H).
Nađeno: C, 45,94%, H, 5,77%, N, 14,35%.
C22H23CIN6O 2HCI 0,40CH2Cb-3,07H2O zahteva: C, 45,98%, H, 5,50%, N, 14,36%.
Primer 9
r8- hloro- 1-( 3. 4. 5. 6- tetrahidro- 2H- f1. 2' 1biPiridinil- 4- in- 4H. 6H- 2. 3. 5. 10b- tetraaza-
benzorelazulin- 5- in- ciklopropil- metanon dihidrohlorid
Naslovljeno jedinjenje se dobija iz ciklopipankarbonilhlorida i amina iz Primera 4, sa 50% prinosom, koristeći proceduru opisanu u Primeru 8.
ESI MS m/z 449 [M+Hf.
<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): 5 0,83-1,00 (m, 4H), 1,80-2,50 (m, 4H, rotameri), 3,40-3,60 (m, 2H), 3,89 (bt, 1H), 4,20-5,0 (m, 3H, rotameri), 4,86 (s, 2H), 7,04 (t, 1H), 7,26 (d, 1H), 7,82 (bd, 1H), 7,90-8,00 (m, 3H), 8,08 (t, 1H).
Primer 10
1- f8- hloro- 1-( 3. 4. 5. 6- tetrahidro- 2H- ri21bipiridinil- 4- il)- 4H. 6H- 2. 3. 5. 10b- tetraaza-
benzofe1azulin- 5- in- 2. 2- dimetil- propan- 1 - on dihidrohlorid
Naslovljeno jedinjenje se dobija iz 2,2-dimetil-propionilhlorida i amina iz Primera 4, sa 54% prinosom, koristeći proceduru opisanu u Primeru 8. APCI MS m/z 465 [M+H]+.
<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): 8 1,40 (s, 9H), 1,80-2,60 (m, 4H, rotameri), 3,40-3,60 (m, 2H), 3,88 (bt, 1H), 4,10-5,00 (m, 4H, rotameri), 4,85 (s, 2H), 7,04 (t, 1H), 7,47 (d, 1H), 7,80-7,86 (m, 2H), 7,94 (d, 1H), 7,99 (d, 1H), 8,08 (t, 1H).
Primer 11
8- hloro- 5- metansulfonil- 1- f3. 4. 5. 6- tetrahidro- 2H- f1 ^' lbiPiridiniM- in- S. e- dihidro-4H- 2. 3. 5. 10b- tetraaza- benzofelazulin
Doda se metansulfonilhlorid (0,1 mL, 1,29 mmol) u ledom ohlađeni rastvor amina iz Primera 4 (200 mg, 0,53 mmol) u dihlorometanu (5 mL), pa se meša 20 h na sobnoj temperaturi. Ispari se dihlorometan pod sniženim pritiskom, a ostatak prečisti hromatografijom na silikagelu, koristeći kao eluent metanol u dihlorometanu (5:95), što daje naslovljeno jedinjenje kao mrku penu (71 mg).
APCI MSm/ z 459[M+H]<+>, 481 [M+Na]<+>
Nađeno: C, 52,98%, H, 5,05%, N, 17,20%; C^H^CINeO^S-O^CHzCfe zahteva: C, 53,15%, H, 4,93%, N, 17,50%.
Primer 12
8- hloro- 1 -( 1 - pirimidin- 2- il- Piperidin- 4- il)- 5. 6.- dihidro- 4H- 2. 3. 5. 10b- tetraaza-
benzofelazulin
Doda se toluen-4-sulfonska kiselina (5 mg, 0,03 mmol) rastvoru oksadiazola iz Preparata 15 (2,34 g, 5,9 mmol), pa se 18 h zagreva na 140°C. Smeša se ohladi, pa prečisti hromatografijom na silikagelu, koristeći kao eluent metanol i amonijum-hidroksid u dihlorometanu (5:0,5:95), što daje naslovljeno jedinjenje (1,12 g) kao beličastu čvrstu supstancu.
ESI MSm/ z382 [M+H]<+>.
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 5 1,60-2,20 (m, 4H), 2,95 (bt, 2H), 3,10 (m, 1H), 3,63 (s, 2H), 3,70-4,00 (m, 2H), 4,75 (d, 2H), 6,43 (t, 1H), 7,26 (d, 1H), 7,40-7,52 (m, 2H), 8,22 (d, 2H).
Nađeno: C, 57,24%, H, 5,31%, N, 24,10%. Ci9H2oCINr0,25CH2Cl2zahteva; C, 57,36%, H, 5,13%, N, 24,32%.
Primer 13
8- hloro- 5- metil- 1 -( 1 - pirimidin- 2- il- piperidin- 4- il)- 5. 6- dihidro- 4H- 2. 3. 5. 10b-tetraaza- benzofelazulin
Doda se formaldehid (37m/ V%u vodi, 0,1 mL, 1,2 mmol) rastvoru amina iz Primera 12 (100 mg, 0,26 mmol) u dihlorometanu (5 mL). Smeša se meša 15 min na sobnoj temperaturi, pre nego što se doda natrijum-triacetoksiborohidrid (111 mg, 0,53 mmol), pa se reakcija meša još 18 h. Smeša se raspodeli između 2 M rastvora natrijum-hidroksida u vodi (10 mL) i dihlorometana (10 mL). Organski sloj se ispari pod sniženim pritiskom, pa prečisti hromatografijom na silikagelu, koristeći kao eluent metanol u dihlorometanu (5:95), što daje naslovljeno jedinjenje kao mrku penu (66 mg).
ESI MSm/ z382 [M+Na]<+.>
<1>H NMR (400 MHz, CDCb): 5 1,50-2,20 (m, 4H), 2,45 (s, 3H), 2,98 (bt, 2H), 3,10 (bt, 1H), 3,20-3,90 (m, 3H), 4,77 (s, 2H), 6,45 (s, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,46-7,53 (m, 2H), 8,26 (d, 2H).
Nađeno: C, 59,12%, H, 5,50%, N, 24,00%. C20H22CIN7 0,15CH2CI2 zahteva: C, 59,23%, H, 5,56%, N, 23,99%.
Primer 14
e- hloro- S- izopropil- l- n- Diirmidin^- il- piperidin^- in- S. e- dihidro^ H^. S. S. IOa-
tetraaza- benzofelazulin
Naslovljeno jedinjenje se dobija iz acetona iz Primera 12, sa 65% prinosom, koristeći proceduru opisanu u Primeru 13.
ESI MS m/ z 382 [M+H]+.
<1>H NMR (400 MHz, CDCb): 5 1,20 (d, 6H), 1,60-2,10 (m, 4H), 2,90-3,07 (m, 3H), 3,18 (t, 1H), 3,30-3,40 (m, 4H), 4,78 (d, 2H), 6,47 (t, 1H), 7,29 (d, 1H), 7,48-7,58 (m, 2H), 8,30 (d, 2H).
Nađeno: C, 60,55%, H, 6,24%, N, 21,73%. C^HaeCINz 0,22CH2CI2 zahteva: C, 60,17%, H, 6,03%, N, 22,11%.
Primer 15
8- hloro- 5- metansulfonil- 1 -( 1 - Dirimidin- 2- il- Diperidin- 4- in- 5. 6- dihidro- 4H- 2. 3. 5. 10b-tetraaza- benzofelazulin
Naslovljeno jedinjenje se dobija iz amina iz Primera 12, sa 69% prinosom, koristeći proceduru opisanu u Primeru 11.
APCI MSm/ z 460[M+H]<+>, 482 [M+Naf
<1>H NMR (400 MHz, CDCb): 5 1,40-2,40 (m, 6H), 2,95 (s, 3H), 2,90^,20 (m, 5H), 4,40-5,30 (m, 4H), 6,52 (t, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,60-7,70 (m, 2H), 8,32 (d, 2H).
Primer 16
f8- hloro- 1 -(" 1 - piirmidin- 2- il- pipeirdin- 4- ilMH. 6H- 2. 3. 5. 10b- tetraaza-
benzofelazulin- 5- in- ciklopropil- metanon
Naslovljeno jedinjenje se dobija kao beličasta pena, iz cikloprpankarbonilhlorida i amina iz Primera 12, sa 69% prinosom, koristeći proceduru opisanu u Primeru 3. APCI MSm/z472 [M+Naf
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 5 0,86 (m, 2H), 1,04 (m, 2H), 1,40-2,40 (m, 6H), 2,70-3,20 (m, 3H), 4,40-5,80 (m, 5H), 6,61 (t, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,52-7,65 (m, 2H), 8,32 (d, 2H).
Primer 17
1- f8- hloro- 1- n- piirdimidin- 2- il- piperidin- 4- in" 4H. 6H- 2. 3. 5. 10b- tetraaza-
benzore1azulin- 5- in- 2. 2- dimetil- propan- 1- on
Naslovljeno jedinjenje se dobija iz 2,2-dimetil-propionilhlorida i amina iz Primera 12, sa 42% prinosom, koristeći proceduru opisanu u Primeru 3. APCI MS m/z 466 [M+H]+
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 8 1,38 (s, 9H), 1,40-2,40 (m, 7H), 2,90-3,10 (m, 2H), 3,17 (m, 1H), 4,60-5,00 (m, 2H), 5,27 (s, 2H), 6,58 (t, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,54-7,68 (m, 2H), 8,29 (d, 1H).
Primer 18
1- f8- hloro- 1- C1- piirmidin- 2- il- pipeirdin- 4- in- 4H. 6H- 2. 3. 5. 10b- tetraaza-
benzofelazulin- 5- in- etanon
Naslovljeno jedinjenje se dobija iz acetilhlorida i amina iz Primera 12, sa 37% prinosom, koristeći proceduru opisanu u Primeru 3.
APCI MS m/z 424 [M+H]+
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 5 1,40-2,50 (m, 10H), 2,70-3,30 (m, 4H), 4,70-4,90 (m, 2H), 6,52 (t, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,54-7,64 (m, 2H), 8,33 (d, 2H).
Primer 19
8- hloro- 1-( 6'- trifluorometil- 3. 4. 5. 6- tetrahidro- 2H- f1. 2' lbiPiridinil- 4- in- 4H. 6H-5- oksa- 2. 3. 10b- triaza- benzofelazulin
Dodaju se 2-hloro-6-trifluorometil-piridin (55 mg, 0,30 mmol) i kalijum-karbonat (41 mg, 0,30 mmol) rastvoru amina iz Preparata 29 (45 mg, 0,15 mmol) u N,N-dimetilformamidu (2 mL). Smeša se 18 h zagrevana 100°C, pre nego što se ispari pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na silikagelu, koristeći kao eleuent metanol i amonijum-hidroksid u dihlorometanu (5:0,5:95), što daje naslovljeno jedinjenje (30 mg) kao mrku penu.
APCI MS m/z 450 [M+H]<+>, 472 [M+Na]<+>
<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): 8 1,88-2,06 (m, 4H), 3,01 (bt, 2H), 3,40 (m, 1H), 4,44 (bs, 2H), 4,51 (d, 2H), 4,59 (s, 2H), 6,94 (d, 1H), 7,02 (d, 1H), 7,68 (t, 1H), 7,74-7,78 (m, 4H).
Primer 20
4-( 8- hloro~ 4H. 6H- 5- oksa- 2. 3. 1Ob- triaza- benzofelazulin- 1 - ih- 3. 4. 5. 6- tetrahidro- 2H-f 1. 2' 1biPiridinil- 6'- karbonitril
Naslovljeno jedinjenje se dobija iz 6-hloro-piridin-2-karbonitrila i amina iz Preparata 29, sa 61% prinosom, koristeći proceduru opisanu u Primeru 19. APCI MSm/ z407 [M+Hf, 429 [M+Na]<+>
<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): 5 1,86-2,08 (m, 4H), 3,03 (bt, 2H), 3,44 (m, 1H), 4,46 (m, 4), 4,59 (s, 2H), 7,03 (d, 1H), 7,11 (d, 1H), 7,62 (dd, 1H), 7,72-7,78 (, 3H).
Nađeno: C, 61,31%, H, 4,73%, N, 20,38%. C2iH19CIN6O.0,25H2O zahteva: C, 61,31%, H, 4,78%, N, 20,43%.
Primer 21
4-( 8- hlon>4H. 6H- 5- oksa- 2. 3. 10b- triaza- benzofe1azulin- 1 - in- 3. 4. 5. 6- tetrahidro-2H- f1. 2' 1biPiridinil- 6'- karboksilna kiselina amid
Doda se sprašeni kalijum-hidroksid (46 mg, 81 mmol) rastvoru karbonitrila iz Primera 20 (110 mg, 0,27 mmol) u 2-metil-propan-2-olu (6 mL). Ova smeša se 18 h zagreva na 100°C, pre nego što se ispari pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na silikagelu, koristeći kao eluent metanol i amonijum-hidroksid u dihlorometanu (5:0,5:95), što daje naslovljeno jedinjenje (62 mg) kao beličastu čvrstu supstancu.
APCI MSm/ z 425[M+Hf, 447 [M+Na]<+>
<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): 8 1,89-2,07 (m, 4H), 3,01 (bt, 2H), 3,42 (m, 1H), 4,45 (s, 2H), 4,52 (bd, 2H), 4,60 (s, 2H), 7,02 (d, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,67 (dd, 1H), 7,72-7,78 (m, 4H).
Primer 22
IS- hloro- S- rs^. S. e- tetrahidro^ H- ri^' lbiDiirdinil^- in^^. S. S- tetraaza-
triciklor9. 4. 0. 0* 2. 6* 1pentadeka- ini). 3. 5. 12. 14- pentaen
Doda se toluen4-sulfonska kiselina (50 mg, 0,3 mmol) rastvoru oksadiazola iz Preparata 41 (1,35 g, 3,3 mmol), pa se 2 h zagreva na 140°C. Ova smeša se ohladi, pa prečisti hromatografijom na silikagelu, koristeći kao eleuent etilacetat, a zatim metanol i amonijum-hidroksid u dihlorometanu (5:0,5:95), što daje naslovljeno jedinjenje (273 mg) kao beličastu čvrstu supstancu.
APCI MSm/ z398 [M+H]<+>.
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 8 1,42 (bd, 1H), 1,65 (dq, 1H), 2,05 (dt, 1H), 2,16 (bd, 1H), 2,32 (dq, 1H), 2,63-2,77 (m, 2H), 2,79-2,94 (m, 2H), 2,95 (m, 1H), 3,10 (d, 1H), 3,46 (dt, 1H), 4,18 (bd, 1H), 4,38 (bd, 1H), 4,41 (d, 1H), 6,59 (dd, 1H), 6,65 (d, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,38-7,42 (m, 2H), 7,57 (t, 1H), 8,17 (d, 1H).
Nađeno: C, 62,41%, H, 5,98%, N, 20,45%. C2iH23CIN6 0,12CH2CI2 zahteva : C, 62,72%, H, 5,78%, N, 20,75%.
Primer 23
1 - f13- hloro- 3-( 3. 4. 5. 6- tetrahidro- 2H- ri . 2' 1bipiirdinil- 4- ilV2. 4. 5. 8- tetraaza-
triciklor9. 4. 0. 0* 2. 6* lpentadeka- 1( 11V3. 5. 12. 14- pentaen- 9- ill- etanon
Doda se anhidrid sirćetne kiseline (35 pL, 0,37 mmol) rastvoru amina iz Primera 22 (120 mg, 0,30 mmol) i trietilamina u dihlorometanu (5 mL), pa se 2 h meša na sobnoj temperaturi. Dihlorometan se otpari pod sniženim pritiskom, a ostatak prečisti hromatografijom na silikagelu, koristeći kao eluent metanol i amonijum-hidroksid u dihlorometanu (5.0.5.95), što daje naslovljeno jedinjenje kao belu čvrstu supstancu (120 mg)
APCI MSm/ z437 [M+Hf, 459 [M+Naf
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 6 1,44 (bd, 1H), 1,63 (m, 1H), 2,16 (m, 2H), 2,10-2,22 (m, 2H), 2,28 (dt, 1H), 2,44 (s, 3H), 2,63-2,80 (m, 2H), 2,83-3,05 (m, 3H), 3,66 (d, 1H), 4,15 (bd, 1H), 4,41 (bd, 1H), 4,94 (dd, 1H), 6,59 (t, 1H), 6,63 (d, 1H), 7,17 (d, 1H), 7,38-7,50 (m, 3H), 8,14 (d, 1H).
Nađeno: C, 61,92%, H, 5,93%, N, 18,38%. C2iH23CIN6-0,60H2O zahteva: C, 61,70, H, 5,90%, N, 18,77%.
Primer 24
IS- hloro- S- metil- S- O^. S. e- tetrahidro^ H- fl^' lbiPiridiniM- iD^^. S. S- tetraaza-
triciklo f9. 4. 0. 0* 2. 6* 1pentadeka- 1( 1 D. 3. 5. 12. 14- pentaen
Naslovljeno jedinjenje se dobija iz amina iz Primera 22, sa 78% prinosom, koristeći proceduru opisanu u Primeru 2.
APCI MSm/ z 409[M+Hf, 431 [M+Naf
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 6 1,41 (bd, 1H), 1,62 (dq, 1H), 2,14 (bd, 1H), 2,23-2,32 (m, 2H), 2,37 (s, 3H), 2,55 (dd, 1H), 2,66-2,78 (m, 2H), 2,88 (m, 1H), 2,96 (dt, 1H), 3,20 (d, 1H), 3,26 (dd, 1H), 4,15 (d, 2H), 4,35 (bd, 1H), 6,55 (dd, 1H), 6,62 (d, 1H), 7,14 (d, 1H), 7,32-7,39 (m, 2H), 7,41 (t, 1H), 8,12 (d, 1H).
Primer 25
3-( 1 - pirimidin- 2- il- piperidin- 4- in- 8- oksa- 2. 4. 5- triaza-
triciklor9. 4. 0. 0* 2. 6* 1pentadeka- ini). 3. 5. 12. 14- pentaen
Naslovljeno jedinjenje se dobija iz oksadiazola iz Preparata 24, sa 50% prinosom, koristeći proceduru opisanu u Primeru 22.
ESI MSm/ z364 [M+H]<+>
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 5 1,48 (bd, 1H), 1,65 (dq, 1H), 2,20 (bd, 1H), 2,31 (dq, 1H), 2,44 (m, 1H), 2,83-2,95 (m, 2H), 3,01 (m, 1H), 3,11 (dt, 1H), 3,50 (q, 1H), 3,92 (d, 1H), 4,26 (m, 1H), 4,60 (d, 1H), 4,92 (d, 1H), 5,08 (d, 1H), 6,50 (t, 1H), 7,24 (t, 1H), 7,40 (t, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,53 (t, 1H), 8,32 (d, 2H).
Primer 26
8- hloro- 1 A 1 - Pirimidin- 2- il- Piperidin- 4- il)- 4H. 6H- 5- oksa- 2. 3. 10b- triaza-
benzofelazulin
Naslovljeno jedinjenje se dobija iz oksadiazola iz Preparata 23, sa 70% prinosom, koristeći proceduru opisanu u Primeru 22.
ESI MS m/z 383 [M+H]+
<1>H NMR (400 MHz, CDCb): 8 1.92-2.13 (m, 4H), 3.07 (t, 2H), 3.12 (m, 1H), 4.39 (s, 2H),4.66 (s, 2H), 4.82 (m, 2H), 6.53 (t, 1 H), 7.39 (d, 1 H), 7.57-7.63 (m, 2H), 8.33 (d, 2H)
Primer 27
IS- hloro- S- O^. S. e- tetrahidro^ H- fl. ZIbiPiridinil^- ilVS- oksa^^. S- triaza-
triciklof9. 4. 0. 0* 2. 6* 1pentadeka- 1( 11). 3. 5. 12. 14- pentaen
Naslovljeno jedinjenje se dobija iz oksadiazola iz Preparata 22, sa 40% prinosom, koristeći proceduru opisanu u Primeru 22.
APCI MSm/z396 [M+H]<+>
1H NMR (400 MHz, CDCb): 8 1.44 (bd, 1H), 1.66 (dq, 1H), 2.17 (bd, 1H), 2.36 (dq, 1H), 2.43 (m, 1H), 2.72-2.85 (m, 2H), 2.89-3.03 (m, 2H), 3.55 (t, 1H), 3.97 (d, 1H), 4.14-4.26 (m, 2H), 4.40 (bd, 1H), 5.07 (d, 1H), 6.59 (dd, 1H), 6.64 (d, 1H), 7.19(d, 1H), 7.38-7.48 (m, 3H), 8.15 (d, 1H)
Nađeno: C, 62.84%, H, 5.54%, N, 17.34%; C21H22CIN5O O.O8CH2CI2 zahteva: C, 62.88%, H, 5,55%, N, 17,39%.
Primer 28
3-( 3. 4. 5. 6- tetrahidro- 2H- n . 2' 1bipiridinil- 4- in- 8- oksa- 2. 4. 5- triaza-
triciklof9. 4. 0. 0* 2. 6* lpentadeka- 1( 11). 3. 5. 12. 14- pentaen dihidrohlorid
Naslovljeno jedinjenje se dobija iz oksadiazola iz Preparata 21, sa 49% prinosom, koristeći proceduru opisanu u Primeru 8.
APCI MSm/z362 [M+Hf
<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): d 1.67-1.81 (m, 2H), 2.32 (dq, 1H), 2.47-2.57 (m, 2H), 3.11 (dd, 1H), 3.25 (dt 1H), 3.33 (m, 2H), 3.45-3.62 (m, 3H), 4.074.16 (m, 2H), 4.30 (m, 1H), 4.40 (bd, 1H), 5.07 (d, 1H), 7.00 (t, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.60-7.66 (m, 2H), 7.69-7.78 (m, 2H), 7.96 (d, 1H), 8.06 (t, 1H).
Primer 29
S- hloro- l- O^. S. e- tetrahidro^ H- fl^' lbipiridiniM- in^ H. eH- S- oksa-2. 3. 10b- triaza- benzofelazulin
Naslovljeno jedinjenje se dobija iz oksadiazola iz Preparata 20, sa 60% prinosom, koristeći proceduru opisanu u Primeru 22.
APCI MS m/z 382 [M+Hf
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 5 1.97 (bd, 2H), 2.09 (m, 2H), 2.98 (dt, 2H), 3.17 (m, 1H), 4.32-4.40 (m, 4H), 4.64 (s, 2H), 6.59 (dd, 1H), 6.64 (d, 1H), 7.39 (d, 1 H), 7.45 (t 1H), 7.56-7.61 (m, 2H), 8.17 (d, 1H).
Nađeno: C, 60.19%, H, 5.17%, N, 17.31%; C21H22CIN5OO.27CH2CI2zahteva C, 60.14%, H, 5.11 %, N, 17.30%.
Primer 30
7- hloro- 1-( 3. 4. 5. 6- tetrahidro- 2H- ri . 2' 1bipiridinil^ 4- il)- 4H. 6H- 5- oksa- 2. 3. 10b- triaza-
benzofelazulin dihidrohlorid
Naslovljeno jedinjenje se dobija iz oksadiazola iz Preparata 17, sa 21% prinosom, koristeći proceduru opisanu u Primeru 22. Dihidrohloridna so se dobija korišćenjem procedure opisane u Primeru 8.
APCI MS m/z 382 [M+H]<+>
<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): 8 2.10 (m, 2H), 2.30 (m, 2H), 3.50 (bt, 2H), 3.74 (m, 1H), 4.32 (m, 2H), 4.93 (s, 2H), 7.00 (t, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.77-7.95 (m, 3H), 8.00 (dd, 1H), 8.09 (t, 1H).
Primer 31
1-( 3. 4. 5. 6- tetrahidro- 2H- f1. 2' 1biPiridinil- 4- il)- 4H. 6H- 5- oksa- 2. 3. 10b- triaza-
benzofelazulin
Naslovljeno jedinjenje se dobija iz oksadiazola iz Preparata 16, sa 41% prinosom, koristeći proceduru opisanu u Primeru 22.
APCI MSm/z348 [M+H]<+>
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 8 1.98 (bd, 2H), 2.12 (m, 2H), 2.97 (t, 2H), 3.24 (m, 1H), 4.35 (d, 2H), 4.45 (s, 2H), 4.65 (s, 2H), 6.59 (dd, 1H), 6.69 (d, 1H), 7.38-7.49 (m, 2H), 7.53-7.65 (m, 3H), 8.18 (d, 1H)
Nađeno: C, 64.55%, H, 5.84%, N, 17.92%; C20H21N5OO.4OCH2CI2O.O8C8HH) zahteva: C, 64.82%, H, 5.84%, N, 17.96%
Primer 32
8- metoksi-( 3. 4. 5. 6- tetrahidro- 2H- M ^' IbiPiridiniM- ilMH. SH- S- oksa^. S. 1Ob-
triaza- benzofelazulin dihidrohlorid
Naslovljeno jedinjenje se dobija iz oksadiazola iz Preparata 19, sa 68% prinosom, koristeći proceduru opisanu u Primeru 22. Dihidrohloridna so se dobija korišćenjem procedure opisane u Primeru 8.
APCI MS m/ z 379 [M+Hf
<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): 8 2.08 (bq, 2H), 2.30 (bd, 2H), 3.49 (t, 2H), 3.85 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 4.32 (bd, 2H), 4.59 (s, 2H), 4.68 (s, 2H), 7.03 (t, 1H), 7.31-7.35 (m, 2H), 7.45 (d, 1H), 7.80, (d, 1H), 7.97(d, 1H), 8.08 (t, 1H).
Primer 33
8- fluoro- 1 -( 3. 4. 5. 6- tetrahidro- 2H- M . 2' 1bipiridinil- 4- ilMH. 6H- 6- oksa- 2. 3. 10b-triaza- benzofelazulin
Naslovljeno jedinjenje se dobija iz oksadiazola iz Preparata 31, sa 62% prinosom, koristeći proceduru opisanu u Primeru 22.
APCI MSm/ z366 [M+Hf
<1>H NMR (400 MHz, CDCb): 8 1.90-2.16 (m, 4H), 2.97 (dt, 2H), 3.16 (m, 1H), 4.28-4.40 (m,4H), 4.63 (s, 2H), 6.58 (dd, 1H), 6.66 (d, 1H), 7.24-7.35 (m, 2H), 7.40-7.52 (m, 2H), 8.15 20 (d,1H)
Nađeno: C, 64.47%, H, 5.56%, N, 18.50%; C2oH2oFN500.07CH2CI20.07EtOAc zahteva: C, 64.74%, H, 5.53%, N, 18.55%.
Primer 34
8. 9- difluoro- 1- r3. 4. 5. 6- tetrahidro- 2H- f1. 2' 1bioiridiniM- in- 4H. 6H- 5- oksa-2. 3. 1 Ob- triaza- benzof elazulin dihidrohlorid
Naslovljeno jedinjenje se dobija iz oksadiazola iz Preparata 33, sa 44% prinosom, koristeći proceduru opisanu u Primeru 22. Dihidrohloridna so se dobija korišćenjem procedure opisane u Primeru 8.
APCI MSm/ z384 [M+Hf
<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): 5 2.00-2.13 (m, 2H), 2.18-2.37 (m, 2H), 3.52 (dt, 2H), 4.33 (bd, 2H), 4.58 (s, 2H), 4.68 (s, 2H), 7.02 (t, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.81 (dd, 1H), 7.94-8.02 (m, 2H), 8.06 (t 1H)
Nađeno: C, 49.58%, H, 5.01%, N, 14.25%;
C2oHi9F2N5Cy2HCI-0.30CH2Cl2-0.58H2O zahteva C, 49.53%, H, 4.66%, N, 14.23%
Primer 35
9- hloro- 1-( 3. 4. 5. 6- tetrahidro- 2H- ri. 2' 1bipiridiniM- in^ H. 6H- 5- oksa-2. 3. 1 Ob- triaza- benzofelazulin dihidrohlorid
Naslovljeno jedinjenje se dobija iz oksadiazola iz Preparata 18, sa 54% prinosom, koristeći proceduru opisanu u Primeru 22. Dihidrohloridna so se dobija korišćenjem procedure opisane u Primeru 8.
APCI MS m/ z 383 [M+H]+
<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): 5 2,10 (m, 2H), 2,35 (m, 2H), 3,55 (dt, 2H), 4,00 (bd, 1H), 4,35 (m, 2H), 4,65 (s, 2H), 4,80 (s, 2H), 7,02 (m, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,81 (s, 2H), 8,00 (m, 3H).
Primer 36
1-( 3. 4. 5. 6- tetrahidro- 2H-[ 1. 21bipiridinM- ilV8- trifluorometoksMH. 6H- 5- oksa-2. 3. 10b- triaza- benzofelazulin
Naslovljeno jedinjenje se dobija iz oksadiazola iz Preparata 36, sa 44% prinosom, koristeći proceduru opisanu u Primeru 22.
APCI MS m/ z 432 [M+H]+
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 5 1,99 (m, 2H), 2,13 (m, 2H), 3,00 (dt, 2H), 3,17 (m, 1H), 4,37 (d, 2H), 4,42 (s, 2H), 4,66 (s, 2H), 6,60 (dd, 1H), 6,68 (d, 1H), 7,40-7,52 (m, 4H), 8,16 (d, 1H).
Nađeno: C, 58,16%, H, 4,77%, N, 15,84%. C21H20F3N5O2 zahetva: C, 58,47%, H, 4,67%, N, 16,23%.
Primer 37
8- metil- 1-( 3. 4. 5. 6- tetrahidro- 2H- f1. 2' 1bipiridiniM- ilMH. 6H- 5- oksa-2. 3. 10b- triaza- benzofelazulin
Naslovljeno jedinjenje se dobija iz oksadiazola iz Preparata 37, sa 48% prinosom, koristeći proceduru opisanu u Primeru 22.
APCI MS m/ z 362 [M+H]+
<1>H NMR (400 MHz, CDCb): 5 1,99 (m, 4H), 2,43 (m, 3H), 2,96 (dt, 2H), 3,41 (m, 1H), 4,34 (d, 2H), 4,42 (s, 2H), 4,66 (bsmm 2H), 6,62 (dd, 1H), 6,83 (d, 1H), 7,44-7,60 (m, 3H), 7,63 (d, 1H), 8,06 (d, 1H).
Primer 38
1- r8- hloro- 1-( 3. 4. 5. 6- tetrahidro- 2H- f1. 2' 1bipiridiniU- ilMH. 6H- 2. 3. 5. 10b-tetraaza- benzofe1azulin- 5- in- 2- dimetilamino- etanon
Doda se rastvor HBTU (152 mg, 0,38 mmol) u N,N-dimetilacetamidu (1,9 mL) rastvoru amina iz Primera 4 (97 mg, 0,26 mmol), trietilamina (1,5 pL, katal.) i dimetilamino-sirćetne kiseline (36 mg, 0,26 mmol) u N,N-dimetilacetamidu (2,5 mL), pa se 2 h zagreva na 50°C. Smeša se ohladi, a rastvarao ispari od sniženim pritiskom. Ostatak se raspodeli između dihlorometana (10 mL) i 2M rastvora natrijum-hidroksida u vodi (10 mL). Organska faza se osuši iznad magnezijum-sulfata, pre nego što se ispari pod snižeim pritiskom, pa prečisti hromatografijom na silikagelu, koristeći kao eluent metanol i amonijum-hidroksid u dihlorometanu (7:1:93), što daje naslovljeno jedinjenje (70 mg) kao mrku penu.
APCI MS m/z 466 [M+H]<+>
Nađeno: C, 60,14%, H, 5,93%, N, 20,29%. C24H28CIN7O-2HCI0,20CH2CI2zahteva: C, 60,18%, H, 5,93%, N, 20,30%.
Primer 39
2- hloro- 148- hloro- 1-(- 3. 4. 5. 6- teta^^
tetraaza- benzofe] azulin- 5- il]- etanon
Dodaju se trietilamin (1,37 mL, 9,81 mmol) i hloracetilhlorid (0,35 mL, 4,35 mmol) rastvoru amina iz Primera 4 (1,5 g, 3,95 mmol) u dihlorometanu (50 mL), pa se reakcija 2 h meša na sobnoj temperaturi. Analiza TLC pokazuje da je zaostao polazni materijal, tako da se doda još hloroacetilhlorida (0,35 mL, 4,35 mmol), a reakciona smeša se meša još 1,5 h. Smeša se raspodeli između dihlorometana i 2 M rastvora natrijum-hidroksida, pa se slojevi razdvoje. Vodena faza se ekstrahuje sa još dihlorometana, a sjedinjeni organski rastvori se operu rastvorom soli (50 mL), osuše iznad magnezijum-sulfata i ispare pod sniženim pritiskom. Zaostala pena se prečisti hromatografijom na koloni sa silikagelom, koristeći kao eluent dihlorometan:metanol:0,88 amonijak (95:5:0.5), što daje naslovljeno jedinjenje kao penu, 1,12 g.
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 5 1,30-2,60 (m, 4H), 2,84-3,20 (m, 3H), 3,40-4,80 (m, 8H), 6,62 (m, 1H), 6,70 (m, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,61 (m, 2H), 8,18 (m, 1H).
APCI MS m/z 457 [MHf
Mikroanalizom je nađeno: C, 55,12; H, 4,81; N, 17,19. C^H^CbNeO-0,33CH2CI2 zahteva C, 55,26; H, 4,71; N, 17,3%.
Primer 40
2- azetidin- 1 - r8- hloro- 1 -( 3. 4. 5. 6- tetrahidro- 2H- f 1. 2' 1bipiirdiniM- ih- 4H. 6H-2. 3. 5. 10b- tetraaza- benzofe1azulin- 5- in- etanon
Dodaju se kalijum-karbonat (227 mg, 1,65 mmol) i azetidin (0,06 mL, 0,82 mmol) rastvoru hloro-jedinjenja iz Primera 39 (250 mg, 0,55 mmol) u N,N-dimetilformamidu (5 mL), pa se reakciona smeša 18 h meša. Reakcija se koncentriše pod sniženim pritiskom, a ostatak raspodeli između vode (10 mL) i etilacetata (10 mL), pa se razdvoje slojevi. Vodena faza se ekstrahuje etilacetatom (2*10mL). Sjedinjeni organski rastvori su operu vodom (20 mL) i rastvorom soli (10 mL), zatim osuše iznad magnezijum-sulfata i ispare pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod se prečisti hromatografijom na koloni sa silikagelom, koristeći kao eluent dihlorometan:metanol:0,88 amonijak (95:5:05), što daje naslovljeno jedinjenje kao belu penu, 55 mg.
<1>H NMR (400 MHz, CDCb): 5 1,68-2,30 (m, 6H), 2,80-3,90 (m, 1H), 4,10-4,50 (m, 2H), 5,10-5,55 (m, 2H), 6,60 (dd, 1H), 6,66 (d, 1H), 7,40 (dd, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,58 (m, 2H), 8,18 (d, 1H).
APCI MS m/ z 478 [MHf
Mikroanalizom je nađeno: C, 60,26; H, 5,83; N, 19,55. C^H^CINrOO.SSCH^b zahteva: C, 60,12; H, 5,71; N, 19,38%.
Primer 41
1- r8- hloro- 1-( 3. 4. 5. 6- tetrahidro- 2H- n. 2' 1bipiridiniM- in- 4H. 6H- 2. 3. 5. 10b- tetraaza-
benzo[ e] azulin- 5- il1- 2- pirolidin- 1- il- etanon
Naslovljeno jedinjenje se dobija kao svetložuta pena, iz hloro-jedinjenja iz Primera 39 i pirolidina, kada se sledi procedura opisana u Primeru 40.
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 8 1,54-2,01 (m, 8H), 2,05^,00 (m, 11H), 4,20^,45 (m, 2H), 5,10-5,58 (m, 2H), 6,60 (m, 1H), 6,66 (d, 1H), 7,40 (dd, 1H), 7,44 (m, 1H), 7,56-7,74 (m, 2H), 8,18 (d, 1H).
APCI MS m/ z 492 [MHf
Primer 42
r8- hloro- 1-( 3. 4. 5. 6- tetrahidro- 2H- f1. 2' lbiPiridiniM- ilMH. 6H- 2. 3. 5. 10b- tetraaza-
benzofe1azulin- 5- il1- pirolidin- 3- il- metanon trihidrohlorid
Doda se rastvor hlorovodonika u dioksanu (2,98 mL, 4 M) rastvoru zaštićenog amina iz Preparata 65 (690 mg, 1,10 mmol) u dihlorometanu (5 mL), pa se reakciona smeša 1 h meša na sobnoj temperaturi. Smeša se ispari pod sniženim pritiskom, dajući naslovljeno jedinjenje kao belu čvrstu supstancu (744 mg).
<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): 8 2,00-2,22 (m, 3H), 2,56 (m, 1H), 3,38-4,01 (m, 14H), 4,24-4,41 (m, 2H), 7,02 (m, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,80 (m, 1H), 7,90-8,00 (m, 2H), 8,00-8,10 (m, 2H).
APCI MSm/ z478 [MH]<+>.
Primeri 43 do 49
Sledeća jedinjenja, opšte strukture:
dobijaju se kvantitativno iz odgovarajuće zaštićenog amina, kada se sledi procedura opisana u Primeru 42.
Primer 50
8- hloro- 5- pirolidin-( 2S)- 2H^
dihidro- 4H- 2. 3. 5. 10b- tetraaza- benzofelazulin
Doda se boran (1 M rastvor u tetrahidrofuranu, 7,25 mL, 7,25 mmol) u suspenziju amida iz Primera 43 (398 mg, 0,725 mmol) u tetrahidrofuranu (10 mL), pa se ova smeša 2 h zagreva pod refluksom. Dodaje se hlorovodonična kiselina (6 M), sve dok se više ne izdvaja gas, pa se reakciona smeša još 3 h zagreva pod refluksom. Ohlađena smeša se učini baznom, koristeći 2 M rastvor natrijum-hidroksida, pa se zatim ekstrahuje etilacetatom (*2). Sjedinjeni organski ekstrakti se operu rastvorom soli, osuše iznad magnezijum-sulfata i ispare pod sniženim pritiskom. Bezbojna guma se prečisti hromatografijom na koloni sa silikagelom, koristeći kao eluent dihlorometan:metanol:0,88 amonijak (80:20:3), što daje naslovljeno jedinjenje kao belu penu, 98 mg.
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3). 6 1,39 (m, 1H), 1,59-2,18 (m, 7H), 2,58 (m, 2H), 2,80-3,76 (m, 10H), 4,23 (m, 2H), 6,50 (dd, 1H), 6,58 (d, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,36-7,58 (m, 3H), 8,04 (d, 1H).
APCI MSm/z464[MH]+.
Primeri 51 do 54
Sledeća jedinjenja, opšte strukture:
dobijaju se iz odgovarajućih amida, kada se sledi procedura opisana u Primeru 50. Primer 55 5- azetidin- 3- il- 8- hloro- 1-( 3. 4. 5. 6- tetrahidro- 2H- f1. 2' lbipiridiniM- il)- 5. 6- dihidro-4H- 2. 3. 5. 10b- tetraaza- benzofelazulin
Doda se hlorovodonik u dioksanu (5,6 mL, 4 M) rastvoru zaštićenog amina iz Preparata 73 (1,2 g, 2,24 mmol) u dihlorometanu (10 mL), pa se taj rastvor 18 h meša na sobnoj temperaturi. Smeša se raspodeli između 2 M rastvora natrijum-hidroksida i dihlorometana, pa se razdvoje slojevi. Vodena faza se ekstrahuje dihlorometanom (*2), a kombinovani organski rastvori operu rastvorom soli, osuše iznad magnezijum-sulfata i ispare pod sniženim pritiskom. Zaostala žuta supstanca se prečisti hromatografijom na koloni sa silikagelom, koristeći kao eluent dihlorometan:metanol:0,88 amonijak (95:5:0,5 do 93:7:1), što daje naslovljeno jedinjenje kao belu penu (300 mg).
<1>H NMR (400 MHz, CDCfe): 6 1,60-2,20 (m, 4H), 2,82-3,77 (m, 10H), 4,35 (m, 4H), 6,60 (d, 1H), 6,66 (d, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,42-7,59 (m, 3H), 8,18 (m, 1H).
APCI MS m/ z 458 [MNaf
Primer 56
8- hloro- 5- Pirolidin- 3- il- 1-( 3. 4. 5. 6- tetrahidro- 2H- f1. 2' lbiPiridiniM- in- 5. 6- dihidro- 4H-2. 3. 5. 10b- tetraaza- benzofelazulin
Doda se hlorovodonična kiselina u dioksanu (1,5 mL, 4 M) u suspenziju zaštićenog amina iz Preparata 74 (767 mg, 1,39 mmol) u dioksanu (30 mL), pa se reakciona smeša 18 h meša na sobnoj temperaturi. Analiza TLC pokazuje da je zaostao polazni materijal, tako da se doda još hlorovodonične kiseline u dioksanu (1,5 mL, 4M), pa se reakcija još 5 h meša. Smeša se ispari pod sniženim pritiskom, a ostatak prečisti hromatografijom na koloni sa silikagelom, koristeći kao eluent dihlorometan:metanol:0,88 amonijak (90:10:1). Ostatak se azeotropira sa etrom, dajući naslovljeno jedinjenje kao mrku penu, 404,6 mg.
<1>H NMR (400 MHz, CDCfe): 5 1,57-2,39 (m, 9H), 2,78-3,57 (m, 9H), 4,33 (m, 2H), 6,59 (dd, 1H), 6,66 (d, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,44 (m, 1H), 7,52 (m, 2H), 8,18 (d, 1H).
APCI MS m/ z 472 [MNa]+.
Primer 57
8- hloro- 5- piperidin- 4- il- 1-( 3. 4. 5. 6- tetrahidro- 2H- f1. 2' 1bipiridiniM- in- 5. 6- dihidro-4H- 2. 3. 5. 10b- tetraaza- benzofe1azulin trihidrohlorid
Doda se hlorovodonična kiselina u dioksanu (8,44 mL, 4 M) rastvoru zaštićenog amina iz Preparata 75 (1,9 g, 3,37 mmol) u dihlorometanu (50 mL), pa se reakciona smeša 18 h mšea na sobnoj temperaturi. Smeša se ispari pod sniženim pritiskom, dajući naslovljeno jedinjenje kao svetloružičastu čvrstu supstancu.
<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): 5 1,70-2,35 (m, 6H), 2,55-2,65 (m, 2H), 3,03-3,40 (m, 7H), 3,60-3,96 (m, 2H), 4,20-5,08 (m, 4H), 7,01 (dd, 1H), 7,43 (d, 1H), 7,90 (s, 2H), 7,98 (dd, 1H), 8,04 (m, 2H).
APCI MS m/ z 464 [MHf
Primer 58
8- hloro- 5- f 1. 41oksazepan- 6- il- 1 -( 3. 4. 5. 6- tetrahidro- 2H- ri . 2' 1bipiridiniM- in- 5. 6-
dihidro- 4H- 2. 3. 5. 1 Ob- tetraaza- benzofelazulin trihidrohlorid
Doda se hlorovodonična kiselina u dioksanu (1 mL, 4 M) rastvoru zaštićenog amina iz Preparata 76 (180 mg, 0,31 mmol) u dioksanu (5 mL), pa se reakciona smeša 18 h meša na sobnoj temperaturi. Smeša se ispari pod sniženim pritiskom, a ostatak prečisti hromatografijom na koloni sa silikagelom, koristeći kao eluent dihlorometan:metanol:0,88 amonijak (95:5:0,5). Ovaj proizvod se rastvori u dihlorometanu, pa se rastvor tretira hlorovodoničnom kiselinom u etru (1 M). Rastvor se ispari pod sniženim pritiskom, dajući naslovljeno jedinjenje.
<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): 8 2,00-2,60 (m, 4H), 3,36-3,62 (m, 7H), 3,70-4,00 (m, 7H), 4,12-4,40 (m, 4H), 7,01 (dd, 1H), 7,43 (d, 1H), 7,78 (dd, 1H), 7,81 (m, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,98 (d, 1H), 8,05 (m, 1H).
APCI MS m/ z 480 [MH]+
Primer 59
r8- hloro- 1-( 3. 4. 5. 6- tetrahidro- 2H- ri. 2' 1bipiridinil- 4- il)- 4H. 6H- 2. 3. 5. 10b- tetraaza-
benzore1azulin- 5- il1- morfolin- 4- il- metanon
Smeša amina iz Primera 4 (150 mg, 0,42 mmol), morfolinkarbonil hlorida (0,15 mL, 1,26 mmol) i trietilamina (0,18 mL, 1,26 mmol) u dihlorometanu (10 mL) meša se 18 h na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se ispari pod sniženim pritiskom, a ostatak prečisti hromatografijom na koloni sa silikagelom, koristeći kao eluent dihlorometan:metanol:0,88 amonijak (95:5:0.5), što daje naslovljeno jedinjenje kao belu čvrstu supstancu (130 mg).
<1>H NMR (400 MHz, CDCb): 5 1,56-1,85 (m, 4H), 2,85-3,38 (m, 7H), 3,60-3,98 (m, 6H), 4,22-4,54 (m, 3H), 4,78^,97 (m, 1H), 6,61 (dd, 1H), 6,68 (d, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,58 (m, 2H), 8,18 (m, 1H).
APCI MS m/ z 516 [MNaf
Primeri 60 do 63
Sledeća jedinjenja, opšte strukture:
dobijaju se iz amina iz Primera 4 i odgovarajućih hlorida kiseline, kada se sledi procedura opisana u Primeru 59.
<a>) izolovan bez hromatografije na koloni
Primer 64
( 2- f8- hloro- 1 -( 3. 4. 5. 6- tetrahidro- 2H- f 1. 2' lbipiridiniM- ilMH. 6H- 2. 3. 5. 10b- tetraaza-
benzofelazulin- 5- in- etilV- dimetil- amin tirhidrohlorid
Doda se boran (1 M rastvor u tetrahidrofuranu, 4,3 mL, 4,3 mmol) suspenziji amida iz Primera 61 (398 mg, 0,43 mmol) u tetrahidrofuranu (10 mL), pa se ova smeša 2 h zagreva pod refluksom. Dodaje se hlorovodonična kiselina (6 M) sve dok ne prestane izdvajanje gasa, pa se zatim reakcija još 3 h zagreva pod refluksom. Ohlađena smeša se učini baznom sa 2 M rastvorom natrijum-hidroksida, pa ekstrahuje dihlorometanom (3x20 mL) Sjedinjeni organski ekstrakti se operu rastvorom soli (20 mL), osuše iznad magnezijum-sulfata i ispare pod sniženim pritiskom. Bezbojna guma se prečisti hromatografijom na koloni sa silikagelom, koristeći kao eluent dihlorometan:metanol:0,88 amonijak (93:7:1), što daje bezbojnu gumu. Ova guma se tretira hlorovodoničnom kiselinom u etru, dajući naslovljeno jedinjenje (194 mg).
<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): 8 2,00-2,19 (m, 4H), 3,00 (m, 6H), 3,18 (m, 2H), 3,42-4,46 (m, 11H), 7,00 (dd, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,79 (dd, 1H), 7,63 (m, 2H), 7,97 (m, 1H), 8,03 (m, 1H).
APCI MS m/ z 452 [MH]+
Primer 65
8- hloro- 5- f2- pirolidin- 1- il- etilV1- f3. 4. 5. 6- tetrahidro- 2H- f1. 21bipiridin
dihidro- 4H- 2. 3. 5. 1 Ob- tetraaza- benzofelazulin trihidrohlorid
Naslovljeno jedinjenje se dobija sa 15% prinosom iz amida iz Primera 62, kada se sledi procedura slična opisanoj u Primeru 64.
<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): 8 2,03-2,23 (m, 8H), 3,00-3,83 (m, 13H), 4,00-4,80 (m, 4H), 7,00 (m, 1H), 7,43 (d, 1H), 7,80-8,08 (m, 5H)
APCI MS m/ z 478 [MH]+
Primer 66
f8- hloro- 1-( 3. 4. 5. 6- tetrahidro- 2H- f1. 2' lbipiridiniM- il)- 4H. 6H- 2. 3. 5. 10b- tetraaza-
benzofelazulin- 5- ill- sirćetna kiselina metilestar
Smeša amina iz Primera 4 (500 mg, 1,31 mmol), metilbromoacetata (260 mg, 1,70 mmol) i kalijum-karbonata (220 mg, 1,59 mmol) u N,N-dimetilformamidu (15 mL), meša se 72 h na sobnoj temperaturi. Smeša se ispari pod sniženim pritiskom, a ostatak prečisti direktno hromatografijom na koloni sa silikagelom, koristeći kao eluent dihlorometan:metanol (93:7), što daje naslovljeno jedinjenje.
<1>H NMR (400 MHz, CDCb): 8 1,42-2,40 (m, 4H), 3,00-3,22 (m, 3H), 3,39-3,98 (m, 9H), 4,38 (m, 2H), 6,63 (m, 1H), 6,74 (m, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,57 (m, 3H), 8,18 (d, 1H).
APCI MS m/z 453 [MH]+
Primer 67
1- f8- hloro- 1-( 3. 4. 5. 6- tetrahidro^
benzore1azulin- 5- ill- 3- metoksi- propan- 1- on
Dodaju se 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorid (116 mg, 0,6 mmol), zatim 1-hidroksibenzotriazol hidrat (81 mg, 0,6 mmol) i trietilamin (84 pL, 0,6 mmol) u rastvor 3-metoksipropionske kiseline (63 mg, 0,6 mmol) u dihlorometanu (10 mL), pa se rastvor 10 min meša. Doda se amin iz Primera 4 (150 mg, 0,4 mmol), pa se reakcija 5 h meša na sobnoj temperaturi. Reakcija se opere zasićenim rastvorom natrijum-bikarbonata, osuši iznad magnezijum-sulfata i ispari pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni sa silikagelom, koristeći kao eluent dihlorometan:metanol:0,88 amonijak (95:5:05), što daje naslovljeno jedinjenje kao belu čvrstu supstancu, 166 mg.
<1>H NMR (400 MHz, CDCb): 5 1,57-2,38 (m, 4H), 2,63-3,03 (m, 4H), 3,14 (m, 1H), 3,26 (s, 3H), 3,78-3,98 (m, 3H), 4,23-4,43 (m, 3H), 4,75^,92 (m, 1H), 5,44-5,62 (m, 1H), 6,61 (dd, 1H), 6,68 (d, 1H), 7,40 (dd, 1H), 7,46 (m, 1H), 7,58 (m, 2H), 8,18 (d,1H).
APCI MSm/z489 [MNa]<+>
Primer 68 1- f8- hloro- 1-( 3. 4. 5. 6- tetrahidro- 2H- n . 2' 1biPiridinil- 4- ilMH. 6H- 2. 3. 5. 10b- tetraaza-
benzore1azulin- 5- ill- 3- dimetilamino- propan- 1- on
Doda se 0-(1H-benzotirazol-1-il)-N,N,N\N'-tetrametiluronijum heksafluorofosfat (200 mg, 0,52 mmol) rastvoru 3-dimetilaminopropionska kiselina hidrohlorida (80 mg, 0,52 mmol) u dihlorometanu (5 mL), pa se rastvor meša 15 min. Doda se amin iz Primera 4 (100 mg, 0,26 mmol), pa se reakciona smeša 18 h meša na sobnoj temperaturi. Smeša se raspodeli između dihlorometana i rastvora natrijum-bikarbonata u vodi, pa se razdvoje slojevi. Organska faza se osuši iznad magnezijum-sulfata, pa ispari pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod se prečisti hromatografijom na koloni sa silikagelom, koristeći kao eluent dihlorometan:metanol:0,88 amonijak (90:10:1), što daje naslovljeno jedinjenje kao belu čvrstu supstancu (110 mg).
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 6 1,60-2,00 (m, 2H), 2,20 (m, 3H), 2,38, 2,42 (2*s, 6H), 2,62 (m, 1H), 2,75-3,00 (m, 4H), 3,14 (m, 1H), 3,97-4,80 (m, 4H), 5,05-5,66 (m, 2H), 6,60 (dd, 1H), 6,66 (d, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,46 (m, 1H), 7,59 (m, 2H), 8,18 (d, 1H).
APCI MS m/z 480 [MHf
Primer 69
8- hloro- 5- d - metil- pirolidin-( 2S)- 2- ilmetih- 1 -( 3. 4. 5. 6- tetrahidro- 2H- M . 2' lbipiridinil-4- in- 5. 6- dihidro- 4H- 2. 3. 5. 10b- tetraaza- benzofelazulin trihidrohlorid
Dodaju se formaldehid (0,1 mL, 33 mas% rastvor u vodi) i natrijum-triacetoksiborohidrid (64 mg, 0,30 mmol) u suspenziju amina iz Primera 50 (70 mg, 0,15 mmol) u dihlorometanu (5 mL), pa se reakciona smeša 2 h meša na sobnoj temperaturi. Smeša se raspodeli između dihlorometana i 2 M rastvora natrijum-hidroksida, pa se razdvoje faze. Oranski rastvor se ispari pod snižeim pritiskom, a ostatak prečisti hromatografijom na koloni sa silikagelom, koristeći kao eluent dihlorometan:metanol:0,88 amonijak (93:7:1). Proizvod se tretira hlorovodoničnom kiselinom u etru, a rastvor ispari pod sniženim pritiskom, dajući naslovljeno jedinjenje (35 mg).
<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): 5 1,78-2,98 (m, 9H), 2,96-3,38 (m, 8H), 3,40-4,38 (m, 8H), 7,01 (dd, 1H), 7,43 (d, 1H), 7,80 (m, 1H), 7,89 (m, 2H, 7,98 (d, 1H), 8,06 (dd, 1H).
APCI MSm/ z502 [MH]<+>
Primeri 70 do 72
Sledeća jedinjenja, opšte strukture:
dobijaju se iz odgovarajućih amina i formaldehida, kada se sledi procedura slična opisanoj u Primeru 69.
a) Izolovani kao slobodna baza.
Primeri 73 i 74
(+) i (-) 8- hloro- 5-( 4- metil- morfolin- 2- ilmetin- 1-( 3. 4. 5. 6- tetrahidro- 2H-M. 2' 1biPiridinil- 4- in- 5. 6- dihidro- 4H- 2. 3. 5. 10b- tetraaza- benzorelazulin
Dodaju se formaldehid (0,1 mL, 37 mas% rastvor u vodi) i natrijum-triacetoksiborohidrid (55 mg, 0,26 mmol) u suspenziju amina iz Primera 54 (60 mg, 0,12 mmol) u dihlorometanu (5 mL), pa se reakciona smeša 2 h meša na sobnoj temperaturi. Smeša se raspodeli između dihlorometana i 2 M rastvora natrijum-hidroksida, pa se razdvoje faze. Organski rastvor se ispari pod siženim pritiskom, a ostatak prečisti hromatografijom na koloni sa silikagelom, koristeći kao eluent dihlorometan:metanol:0,88 amonijak (93:7:1). Ovaj proizvod se zatim prečisti sa HPLC, koristeći kolonu Chiracel OD 250*20 mm i metanol kao eluent, što daje naslovljeno jedinjenje iz Primera 73.
<1>H NMR (400 MHz, CDCb): 6 1,60-2,30 (m, 9H), 2,55-2,81 (m, 4H), 2,96 (m, 2H), 3,13 (m, 1H), 3,38-3,98 (m, 7H), 4,37 (m, 2H), 6,60 (dd, 1H), 6,66 (d, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,42-7,59 (m, 3H), 8,18 (m, 1H).
APCI MS m/ z 516 [MNaf
[a]D= -1,20 (c = 0,33, metanol)
<1>H NMR (400 MHz, CDCb): 8 1,60-2,20 (m, 6H), 2,30 (s, 3H), 2,50-2,79 (m, 4H), 2,96 (m, 2H), 3,13 (m, 1H), 3,20-3,79 (m, 6H), 3,92 (m, 1H), 4,37 (m, 2H), 6,60 (dd, 1H), 6,65 (d, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,42-7,59 (m, 3H), 8,18 (m, 1H). APCI MS m/z 516 [MNaf
[a]D= +3,43 (c = 0,23, metanol).
Primer 75
f8- hloro- 1-( 3. 4. 5. 6- tetrahidro- 2H- f1. 2' lbiPiridinil- 4- il)- 4H. 6H- 2. 3. 5. 10b- tetraaza-
benzofelazulin- 5- ill-(( 2SV1- metil- pirolidin- 2- il)- metanon
Dodaju se formaldehid (37 mas% u vodi, 0,1 mL), trietilamin (0,5 mL), sirćetna kiselina (0,5 mL) i natrijum-triacetoksiborohidrid (135 mg, 0,63 mmol) u suspenziju amina iz Primera 43 (175 mg, 0,32 mmol) u dihlorometanu (10 mL), pa se reakciona smeša 1 h meša na sobnoj temperaturi. Smeša se raspodeli između dihlorometana (50 mL) i 2 M rastvora natrijum-hidroksida, pa se razdvoje faze. Organski rastvor se ispari pod sniženim pritiskom, a ostatak prečisti hromatografijom na koloni sa silikagelom, koristeći kao eluent dihlorometan: metano:0,88 amonijak (95:5:0,5), što daje naslovljeno jedinjenje kao belu penu (103 mg).
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 8 1,60-2,04 (m, 6H), 2,20-2,52 (m, 5H), 2,84-3,23 (m, 6H), 3,60-4,46 (m, 4H), 5,50-5,85 (m, 2H), 6,60 (dd, 1H), 6,66 (d, 1H), 7,38-7,48 (m, 2H), 7,58-7,63 (m, 2H), 8,18 (m, 1H).
APCI MS m/z 492 [MH]+
Primeri 76 do 81
Sledeca jedinjenja, opšte strukture:
dobijaju se iz odgovarajućih amina i formaldehida, kada se sledi procedura slična opisanoj u Primeru 75.
a) reakcija se 24 h meša na sobnoj temperaturi
b) proizvod je tretiran sa HCI u etru, dajući trihidrohloridnu so
Primer 82
8- hloro- 1-( 3. 4. 5. 6- tetrahidro- 2^
benzofe1azulin- 5- in-(, tetrahidro- piran- 4- il)- metanon
Doda se 0-(1H-benzotirazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiuronijum heksafluoro-fosfat (243 mg, 0,64 mmol) rastvoru tetrahidro-4-pirankarboksilne kiseline( J. Med. Chem.1994, 37(26), 4549) (82 mg, 0,64 mmol) u dihlorometanu (10 mL), pa se rastvor 30 min meša. Doda se amin iz Primera 4 (120 mg, 0,32 mmol), pa se reakciona smeša 18 h meša na sobnoj temperaturi. Analiza TLC pokazuje da je zaostalo polaznog materijala, tako da se doda još 0-(1H-benzotirazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronijum heksafluorofosfata (122 mg, 0,32 mmol) i tetrahidro-4-piranksrboksilne kiseline (41 mg, 0,32 mmol), pa se reakciona smeša još 24 meša. Smeša se raspodeli između dihlorometana i zasićenog rastvora natrijum-bikarbonata u vodi, pa se razdvoje slojevi. Organska faza se osuši iznad magnezijum-sulfata i ispari pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod se prečisti hromatografijom na koloni sa silikagelom, koristeći kao eluent dihlorometan: metanol:0,88 amonijak (85:5:0,5), što daje naslovljeno jedinjenje kao belu čvrstu supstancu (105 mg).
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 5 1,58-2,42 (m, 10H), 2,81 (m, 1H), 2,98-3,22 (m, 4H), 3,50 (m, 2H), 3,97-4,17 (m, 2H), 4,22^,50 (m, 2H), 5,08-5,46 (m, 1H), 6,60-6,78 (m, 2H), 7,40 (d, 1H), 7,50-7,65 (m, 3H), 8,20 (d, 1H).
APCI MS m/z 493 [MH]+
Primer 83
f8- hloro- 1- f3. 4. 5. 6- tetrahidro- 2H- n. 2' 1biDiridinil- 4- in- 4H. 6H- 2. 3. 5. 10b- tetraaza-
benzofe1azulin- 5- ill- n- metil- piperidin- 4- in- metanon
Doda se 0-(1H-benzotriazol-1-il)-N,N,N,N'-tetrametiluronijum heksafluorofosfat (395 mg, 1,04 mmoL) u rastvor 1-metilpiperidin-4-karboksilna kiselina hidrohlorida (210 mg, 1,04 mmol) u dihlorometanu (10 mL), pa se ovaj rastvor 30 min meša. Doda se amin iz Primera 4 (200 mg, 0,52 mmol), pa se reakciona smeša 18 h meša na sobnoj temperaturi. Smeša se opere rastvorom natrijum-karbnata u vodi, a organski rastvor osuši iznad magnezijum-sulfata. Ovaj rastvor se ispari pod sniženim pritiskom, a sirovi proizvod se prečisti hromatografijom na koloni sa silikagelom, koristeći kao eluent etilacetat:metanol:0,88 amonijak (90:10:1), što daje naslovljeno jedinjenje kao belu čvrstu supstancu (195 mg).
APCI MS m/ z 506 [MH]+
Primer 84
8- hlorc~ 5- d - metil- azetidin- 3- in- 1 -( 3 A5. 6- tetrahidro- 2H- M . 2' 1bipiridiniM- in- 5. 6-
dihidro- 4H- 2. 3. 5. 10b- tetraaza- benzofelazulin
Dodaju se formaldehid (37 % u vodi, 0,1 mL), trietilamin (0,5 mL), sirćetna kiselina (0,5 mL) i natrijum-triacetoksiborohidrid (75 mg, 0,36 mmol) u suspenziju amina iz Primera 55 (77 mg, 0,18 mmol) u dihlorometanu (10 mL), pa se reakciona smeša 3 h meša na sobnoj temperaturi. Smeša se raspodeli između dihlorometana i 2 M rastvora natrijum-hidroksida, pa se razdvoje faze. Vodeni sloj se ekstrahuje sa još dihlorometana, a sjedinjeni organski rastvori se ispare pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni sa silikagelom, koristeći kao eluent dihlorometan:metanol:0,88 amonijak (95:5:0,5), što daje naslovljeno jedinjenje kao belu penu (72 mg).
<1>H NMR (400 MHz, CDCb): 8 1,79-2,21 (m, 4H), 2,40 (s, 3H), 2,83-3,78 (m, 12H), 4,34 (m, 2H), 6,69 (dd, 1H), 6,66 (d, 1H), 7,34 (d, 1H), 7,42-7,58 (m, 3H), 8,18 (d, 1H).
APCI MS m/ z 450 [MH]+
Primeri 85 do 88
Sledeća jedinjenja, opšte strukture:
se dobijaju iz odgovarajućih amina i aldehida ili ketona, kada se sledi procedura slična opisanoj u Primeru 84.
Primer 89
8- hloro- 5-( 1 - metil- pirolidin- 3- iM -( 3. 4. 5. 6- tetrahidro- 2H- f1. 2' lbipiridinil- 4- in- 5. 6-
dihidro- 4H- 2. 3. 5. 10b- tetraaza- benzofelazulin
Dodaju se formaldehid (18 pL, 37 mas% rastvor u vodi, 0,22 mmol) i natrijum-triacetoksiborohidrid (47 mg, 0,22 mmol) rastvoru amina iz Primera 56 (100 mg, 0,22 mmol) u dihlorometanu (5 mL), pa se ova reakciona smeša 30 min meša na sobnoj temperaturi. Doda se zasićeni rastvor natrijum-bikarbonata u vodi (10 mL), smeša snažno meša 10 min, pa se razdvoje slojevi. Organski sloj se ispari pod sniženim pritiskom, a ostatak se prečisti hromatografijom na koloni sa silikagelom, koristeći kao eluent dihlorometan:metanol:0,88 amonijak (95:5:0,5). Ovaj proizvod se azeotropira etrom, dajući naslovljeno jedinjenje (60 mg).
<1>H NMR (400 MHz, CDCb): 6 1,74-2,30 (m, 8H), 2,34 (s, 3H), 2,45 (s, 1H), 2,57 (d, 1H), 2,66 (d, 1H), 2,80 (t, 1H), 2,93 (s, 2H), 3,12 (t, 1H), 3,23 (t, 1H), 3,48 (s, 2H), 4,33 (s, 2H), 6,60 (t, 1H), 6,64 (d, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,45 (t, 1H), 7,52 (m, 2H), 8,15 (d,1H).
APCI MSm/ z564 [MH]<+>.
Primer 90
8- hloro- 5- < 1 - izopropil- Dirolidin- 3- ih- 1 -( 3. 4. 5. 6- tetrahidro- 2H- f1. 2' lbipiirdiniM- in-5. 6- dihidro- 4H- 2. 3. 5. 10b- tetraaza- benzofe1azulin trihidrohlorid
Dodaju se aceton (0,1 mL) i natrijum-triacetoksiborohidrid (47 mg, 0,22 mmol) u rastvor amina iz Primera 56 (100 mg, 0,22 mmol) u dihlorometanu (5 mL), pa se reakciona smeša 16 h meša na sobnoj temperaturi. Doda se zasićeni rastvor natrijum-bikarbonata (10 mL), a smeša snažno meša 10 min, pa se razdvoje slojevi. Organski sloj se ispari pod sniženim pritiskom, a ostatak prečisti hromatografijom na koloni sa silikagelom, koristeći kao eluent dihlorometan: metanol:0,88 amonijak (95:5:0,5). Ovaj proizvod se tretira hlorovodoničnom kiselinom u etru, dajući naslovljeno jedinjenje.
<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): 8 1,43 (d, 6H), 1,85-2,70 (m, 4H), 3,35^,85 (m, 17H), 7,02 (t, 1H), 7,47 (d, 1H), 7,80-7,92 (m, 2H), 7,97 (d, 2H), 8,06 (t, 1H). APCIm/ z492 [MH]<+>.
Primer 91
2- f8- hloro- 1-( 1- piirmidin- 2- il- piDeirdin- 4- in- 4H. 6H- 2. 3. 5. 10b- tetraaza-
benzofelazulin- 5- ill- etanol
Dodaju se N,N-diizopropiletilamin (80 pL, 0,62 mmol), a zatim 2-hloroetanol (52 pL, 0,78 mmol), rastvoru amina iz Primera 12 (200 mg, 0,52 mmol) u N,N-dimetilformamidu (6 mL), pa se reakciona smeša 18 h meša na sobnoj temperaturi. Smeša se koncentriše pod sniženim pritiskom, a ostatak prečisti hromatografijom na koloni sa silikagelom, koristeći kao eluent etilacetat:etanol: 0,88 amonijak (90:10:1 ),što daje naslovljeno jedinjenje kao beličastu čvrstu supstancu (120 mg).
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 8 1,62-2,22 (m, 3H), 2,62 (m, 1H), 2,84 (m, 2H), 3,00 (m, 2H), 3,18 (m, 1H), 3,38-3,90 (m, 6H), 4,80 (m, 2H), 6,46 (m, 1H), 7,38 (d, 1H),7,58 (m, 2H), 8,30 (s, 2H).
APCI MS m/z 426 [MH]*.
Primer 92
8- hloro- 5-( 2- metoksi- etil)- 1 A 1 - pirimidin- 2- il- piperidin- 4- ih- 5. 6- dihidro- 4H-2. 3. 5. 10b- tetraaza- benzolelazulin
Dodaju se N,N-diizopropiletilamin (80 pL, 0,62 mmol), a zatim 2-bromometoksietan (0,2 mL, 0,62 mmol) u rastvor amina iz Primera 12 (200 mg, 0,52 mmol) u N,N-dimetilformamidu (6 mL), pa se reakciona smeša 18 h meša na 80°C. Smeša se koncentriše pod sniženim pritiskom, a ostatak prečisti hromatografijom na koloni sa silikagelom, koristeći kao eluent etilacet:metanol: 0,88 amonijak (95:5:0,5), što daje naslovljeno jedinjenje kao gumu (76 mg).
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 5 1,84-2,16 (m, 4H), 2,78-3,20 (m, 5H), 3,20-4,50 (m, 9H), 4,80 (m, 2H), 6,48 (dd, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,58 (m, 2H), 8,30 (d, 2H). APCI MS m/z 462 [MNaf.
Primer 93
S- hloro- S- pirimidin^- il- l- O^. S. e- tetrahidro^ H- n^' lbipiridiniM- in- S. e- dihidro-4H- 2. 3. 5. 10b- tetraaza- benzofelazulin
Smeša amina iz Primera 4 (200 mg, 0,53 mmol), 2-hloropirimidina (66 mg, 0,58 mmol) i kalijum-karbonata (72 mg, 0,53 mmol) u N,N-dimetilformamidu (5 mL) meša se 18 h na sobnoj temperaturi. Analiza TLC pokazuje da je zaostalo polaznog materijala, tako da se doda još 2-hloropirimidina (66 mg, 0,58 mmol), a reakcija se još 72 h meša na 80° C. Ohlađena smeša se ispari pod sniženim pritiskom, a ostatak raspodeli između etilacetata i rastvora soli, opere rastvorom amonijum-hlorida, osuši iznad magnezijum-sulfata i zatim ispari pod sniženim pritiskom. Zaostalo žuto ulje se prečisti hromatografijom na koloni sa silikagelom, koristeći kao eluent dihlorometan:metanol (95:5), što daje naslovljeno jedinjenje kao žuto ulje (117 mg).
<1>H NMR (400 MHz, CDCb): 6 1,61-2,40 (m, 4H), 2,82-3,19 (m, 3H), 3,63-4,48 (m, 4H), 5,60-5,84 (m, 2H), 6,60 (m, 2H), 6,66 (d, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,43 (m, 1H), 7,52 (m, 1H), 7,60 (s, 1H), 8,16 (m, 1H), 8,38 (d, 2H).
APCI m/z 459 [MH]+.
Primer 94
6- hloro- 5- pirimidinA- il- 1-( 3. 4. 5. 6- tetrahid^^
4H- 2. 3. 5. 10b- tetraaza- benzofelazulin
Smeša amina iz Primera 4 (500 mg, 1,3 mmol), kalijum-karbonata (480 mg, 3,5 mmol) i 4-hloropirimidina (300 mg, 2,6 mmol) meša se 18 h na 95°C. Ohlađena reakciona smeša se razblaži etilacetatom, a rastvor opere rastvorom soli (*5), zatim osuši iznad magnezijum-sulfata i koncentriše pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod se prečisti hromatografijom na koloni sa silikagelom, koristeći kao eluent dihlorometan:metanol (100:0 do 95:5), pa se proizvod triturira dietiletrom, dajući naslovljeno jedinjenje (80 mg).
<1>H NMR (400 MHz, CDCb): 5 1,80-2,24 (m, 4H), 2,97 (m, 2H), 3,18 (m, 1H), 3,90-4,43 (m, 4H), 5,20-5,80 (m, 2H), 6,56 (d, 1H), 6,60 (m, 1H), 6,66 (d, 1H), 7,42 (m, 2H), 7,57 (d, 1H), 7,62 (s, 1H), 8,18 (m, 1H), 8,32 (d, 1H), 8,70 (s, 1H).
APCI m/ z 459 [MH]+.
Primer 95
8- hloro- 1 -( 3. 4. 5. 6- tetrahidro- 2H- f 1. 2' 1bipiridinil- 4- ilMH. 6H- 2. 3. 5. 10b- tetraaza-
benzofe] azulin- 5- karbaldehid
Rastvor amina iz Primera 4 (300 mg, 0,79 mmol) u mravljoj kiselini (15 mL) meša se 3 h na 80°C. Ohlađena smeša se koncentriše od sniženim pritiskom, a ostatak raspodeli između etilacetata i rastvora natrijum-bikarbonata. Razdvoje se slojevi, a organska faza ispari pod sniženim pritiskom, dajući naslovljeno jedinjenje.
<1>H NMR (400 MHz, CDCb): 5 1,60-2,42 (m, 4H), 2,98-3,24 (m, 3H), 3,78-4,58 (m, 5H), 5,43 (m, 1H), 6,62 (m, 1H), 6,75 (m, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,60 (d, 1H), 8,18 (m,1H), 8,21 (d, 1H).
APCI MS m/z 409 [MH]+.
Primer 96
8- hloro- 1-( 3. 4. 5. 6- tetrahidro- 2H- n. 2' 1biPiridinil- 4- il)- 4H. 6H- 2. 3. 5. 10b- tetraaza-
benzofeJazulin- 5- sulfonska kiselina dimetilamid
Doda se dimetilsulfamoil hlorid (0,12 mL, 1,08 mmol) u rastvor amina iz Primera 4 (140 mg, 0,36 mmol) i piridina (90 pL, 1,08 mmol) u dihlorometanu (8 mL), pa se reakciona smeša 18 h meša na sobnoj temperaturi. Analiza TLC pokazuje da je zaostao polazni materijal, tako da se doda još dimetilsulfamoil hlorida (0,08 mL, 0,72 mmol), a smeša još 24 h meša. Smeša se opere zasićenim rastvorom natrijum-bikarbonata u vodi, osuši iznad magnezijum-sulfata i ispari pod sniženim pritiskom. Ovaj sirovi proizvod se prečisti hromatografijom na koloni sa silikagelom, koristeći kao eluent dihlorometan:metanol:0,88 amonijak (95:5:0,5), što daje naslovljeno jedinjenje kao svetložutu gumu (120 mg).
<1>H NMR (400 MHz, CDCb): 5 1,58-1,94 (m, 2H), 2,10-2,40 (m, 2H), 2,78-3,02 (m, 8H), 3,15 (m, 1H), 3,62^,00 (m, 2H), 4,21-4,97 (m, 4H), 6,60 (dd, 1H), 6,67 (d, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,47 (dd, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,62 (s, 1H), 8,19 (d, 1H). APCI MS m/z 488 [MH]<+>.
Primer 97
8- hloro- 5- piridin- 2- ilmetil- 1 -( 1 - pirimidin- 2- il- piperidin- 4- il)- 5, 6- dihidro- 4H-2. 3. 5. 10b- tetraaza- benzorelazulin
Doda se natrijum-triacetoksiborohidrid (277 mg, 1,31 mmol) u smešu amina iz Primera 12 (250 mg, 0,65 mmol), 2-piridinkarboksaldehida (105 mg, 0,98 mmol) i sirćetne kiseline (3 kapi) u dihlorometanu (5 mL), pa se ohladi na 5°C, a reakciona smeša se zatim 18 h meša na sobnoj temperaturi. Doda se reakcionoj smeši 0,88 amonijak, razdvoje faze, a organski sloj se osuši iznad magnezijum-sulfata i ispari pod sniženim pritiskom. Ovaj sirovi proizvod se prečisti hromatografijom na koloni sa silikagelom, koristeći kao eluent dihlorometan: metanol (95:5), što daje naslovljeno jedinjenje (167 mg).
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 5 1,78-2,26 (m, 4H), 3,00, 3,18 (2xm, 4H), 3,35-3,60, 3,80-3,98 (2xm, 5H), 4,80 (m, 2H), 6,48 (dd, 1H), 7,22 (m, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,53 (m, 3H), 7,75 (m, 1H), 8,30 (s, 2H), 8,60 (d, 1H).
APCI MSm/ z473 [MH]<+>.
Primeri 98 i 99
Sledeća jedinjenja, opšte strukture:
se dobijaju iz odgovarajućih amina, kada se sledi procedura slična opisanoj u Primeru 97. Primer 100 8- hloro- 1 -( 1 - pirimidin- 2Hi- piperidin- 4- il)- 4H. 6H- 2. 3. 5. 1Ob- tetraaza- benzof elazulin-5- sulfonska kiselina dimetilamid
Dodaju se N,N-diizopropiletilamin (77 pL, 0,44 mmol), a zatim dimetilsulfamoil hlorid (50 pL, 0,44 mmol) u ledom ohlađeni rastvor amina i z Primera 12 (150 mg, 0,4 mmol) u dihlorometanu (10 mL), pa se reakciona smeša 4 h meša na sobnoj temperaturi. Analiza TLC pokazuje da je zaostao polazni materijal, tako da se doda još dimetilsulfamoil hlorida (91 pL, 0,8 mmol) i N,N-diizopropiletilamina (140 pL, 0,8 mmol), pa se reakcija još 18 h meša na sobnoj temperaturi. Smeša se ispari pod sniženim pritiskom, a ostatak raspodeli zmeđu dihlorometana i rastvora natrijum-bikarbonata u vodi, razdvoje slojevi, a organska faza se ispari pod sniženim pritiskom. Ovaj sirovi proizvod se prečisti hromatografijom na koloni sa silikagelom, koristeći kao eluent dihlorometan:metanol:0,88 amonijak (95:5:0,5), što daje naslovljeno jedinjenje kao beličastu čvrstu supstancu (135 mg).
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 8 1,58-1,89 (m, 2H), 2,16-2,35 (m, 2H), 2,83-3,19 (m, 9H), 3,63-3,99 (m, 2H), 4,59^,97 (m, 4H), 6,50 (dd, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,59 (d, 1H),7,63 (s, 1H), 8,30 (d, 2H).
APCI MSm/ z489 [MH]+
Primer 101
8- hloro- 5- metil- 1-( 3, 4. 5. 6- te^
2. 3. 5. 10b- tetraaza- benzof elazulin- 6- on
Doda se sirćetna kiselina (2 kapi) rastvoru amina iz Preparata 62 (250 mg, 0,59 mmol) u toluenu (6 mL), pa se reakciona smeša 3 h meša pod refluksom-Ohlađena smeša se direktno prečisti hromatografijom na koloni sa silikagelom, koristeći kao eluent etilacetatdihlorometan:metanol (100:0:0 do 0:95:5). Ovaj proizvod se azeotropira sa dihlorometanom (2x10 mL) i etrom (4*10 mL), dajući naslovljeno jedinjenje kao belu penu (151 mg).
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 6 1,45 (m, 2H), 1,92 (m, 2H), 2,74 (m, 1H), 2,85-3,35 (m, 5H), 4,10 (m, 1H), 4,32-4,60 (m, 3H), 6,51 (m, 1H), 6,74 (d, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,61-7,84 (m, 3H), 8,00 (s, 1H).
APCIm/ z409 [MH]<+>.
Primer 102
13- hloro- 9- metil- 3-( 3. 4. 5. 6- tetrahidro- 2H- n. 2' 1bipiridinil- 4- in- 2. 4. 5. 9- tetraaza-
triciklor9. 4. 0. 0* 2. 6* 1pentadeka- 1( 11). 3. 5. 12. 14- pentaen
Smeša jedinjenja iz Preparata 80 (140 mg, 0,55 mmol) i hidrazida iz Preparata 1 (121 mg, 0,55 mmol) u etanolu (2 mL) zagreva se 23 h pod refluksom, a zatim se ostavi da se ohladi. Ova smeša se koncnetriše pod sniženim pritiskom, a ostatak prečisti hromatografijom na koloni sa silikagelom, koristeći eluent sa gradijentom dihlorometan:metanol:0,88 amonijak (100:0:0 do 90:10:1). Proizvod se rastvori u dihlorometanu (6 mL), a rastvor tretira izocijanatom vezanim za polimer (0,6 g, 1,5 mmol/g), pa se smeša 1 h meša. Smeša se filtrira, a filtrat ispari pod sniženim pritiskom, dajući naslovljeno jedinjenje (57 mg).
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 8 1,42 (m, 1H), 1,63 (m, 1H), 2,18 (m, 1H), 2,30 (m, 2H), 2,42 (s, 3H), 2,78 (m, 2H), 2,83-3,05 (m, 3H), 3,18 (m, 2H), 3,61 (d, 1H), 4,18 (m, 1H), 4,39 (m, 1H), 6,58 (m, 1H), 6,62 (d, 1H), 7,19 (d, 1H), 7,42 (m, 2H), 7,52 (s, 1H), 8,14 (m, 1H).
APCI MS m/z 409 [MH]+.
Primer 103
13- hloro- 8- metil- 3- n- pirimidin- 2- il- piperidin- 4- il)- 2. 4. 5. 8- tetraaza-
triciklor9. 4. 0. 0* 2. 6* lpentadeka- 1( 11V3. 5. 12. 14- pentaen
Doda se trifluorosirćetna kiselina (1,5 mL) rastvoru jedinjenja iz Preparata 63 (1,60 g, 3,72 mmol) u toluenu (100 mL), pa se ta smeša 24 h meša na 60°C. Ohlađena smeša se koncentriše pod sniženim pritiskom, a ostatak raspodeli između dihlorometana i rastvora natrijum-bikarbonata. Razdvoje se slojevi, organska faza osuši iznad magnezijum-sulfata i ispari od sniženim pritiskom. Zaostalo ulje se prečisti hromatografijom na koloni sa silikagelom, koristeći kao eluent dihlorometan:metanol (95:5). Proizvod se suspenduje u dihlorometanu (100 mL), pa tretira aktivnim ugljem. Smeša se filtrira, filtrat ispari pod sniženim pritiskom, a ostatak se prečisti hromatografijom na koloni sa silikagelom, koristeći kao eluent dihlorometan:metanol (96:4), što daje naslovljeno jedinjenje kao ulje (469 mg).
<1>H NMR (400 MHz, CDCb): 6 1,42 (m, 1H), 1,62 (m, 1H), 2,18 (m, 1H), 2,25 (m, 2H), 2,42 (s, 3H), 2,60 (m, 1H), 2,80 (m, 2H), 2,93-3,01 (m, 2H), 3,28 (m, 2H), 4,20 (d, 1H), 4,60 (m, 1H), 4,86 (m, 1H), 6,45 (dd, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,40 (d, 2H), 8,27 (d, 2H).
APCI MS m/z 410[MH]+.
Primer 104
8- hloro- 5. 6- dimetil- 1 -( 1 - piirdimidin- 2- il- piperidin- 4- il)- 5. 6- dihidro~ 4H-2. 3. 5. 10b- tetraaza- benzofelazulin
Doda se trifluorosirćetna kiselina (0,5 mL) rastvoru jedinjenja iz Preparata 64 (0,9 g, 2,10 mmol) u toluenu (10 mL), pa se reakciona smeša 18 h meša na 100°C. Ohlađena smeša se opere rastvorom natrijum-bikarbonata i rastvorom soli, a zatim ispari pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni sa silikagelom, koristeći kao eluent dihlorometan:metanol (95:5), što daje naslovljeno jedinjenje kao belu penu (530 mg).
<1>H NMR (400 MHz, C2D2CI4na 373K): 5 1,23 (d, 3H), 1,82 (m, 2H), 2,03 (m, 2H), 2,40 (s, 3H), 3,01-3,19 (m, 3H), 3,29 (m, 1H), 3,49 (m, 1H), 3,63 (m, 1H), 4,64 (m, 1H), 4,78 (m, 1H), 6,42 (m, 1H), 7,24 (d, 1H), 7,50 (m, 2H), 8,26 (d, 2H). APCI MS m/z 432 [MNa]+.
Primer 105
1-( 3. 4. 5. 6- tetrahidro- 2H- H. 2M^
2. 3. 1 Ob- triaza- benzofelazulin
Doda se natrijum-hidrid (81 mg, 60% disperzija u mineralnom ulju, 2,03 mmol) u ledom ohlađeni rastvor 2-amino-5-trifluorometil metanola (WO 99/05147, str. 60)
(350 mg, 1,8 mmol) u tetrahidrofuranu (20 mL), pa se taj rastvor 30 min meša na 0°C. U kapima se dodaje rastvor hlorida iz Preparata 5 (560 mg, 2,0 mmol) u tetrahidrofuranu (10 mL), a kada se završi dodavanje, reakciona smeša se 5 h meša na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se tretira vodom (2 mL), a smeša raspodeli između dihlorometana i rastvora natrijum-bikarbonata. Razdvoje se slojevi, a organska faza osuši iznad magnezijum-sulfata i ispari pod sniženim pritiskom. Ovaj sirovi proizvod se prečisti hromatografijom na koloni sa silikagelom, koristeći kao eluent dihlorometan:metanol:0,88 monijak (95:5:0,5), što daje belu čvrstu supstancu (560 mg). Smeša ove supstance u ksilenu (20 mL) i p-toluensulfonskoj kiselini (40 mG) meša se 18 h na 140°C. Ohlađeni rastvor se ispari pod sniženim pritiskom, a ostatak prečisti hromatografijom na koloni sa silikagelom, koristeći kao eluent etilacetat:metanol:0,88 amonijak (97:3:0,3 do 90:10:1), što daje naslovljeno jedinjenje kao svetožutu čvrstu supstancu (210 mg).
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 8 1,98 (m, 4H), 2,98 (m, 2H), 3,41 (m, 1H), 4,37 (m, 2H), 4,57 (s, 2H), 4,61 (s, 2H), 6,64 (m, 1H), 6,63 (d, 1H), 7,58 (m, 1H), 7,98 (d, 1H), 8,03 (m, 3H).
APCI MS m/ z 416 [MHf.
Primer 106 10- hloro- 1-( 3. 4. 5. 6- tetra^^
2. 3. 12b- triaza- benzofa1ciklopentarc1ciklononen
Smeša jedinjenja iz Preparata 61 (250 mg, 0,58 mmol) i p-toluensulfonske kiseline (katal.) u ksilenu (75 mL) meša se 24 h na 140°C. Ohlađena smeša se koncentriše pod sniženim pritiskom, a ostatak prečisti hromatografijom na koloni sa silikagelom, koristeći kao eluent etilacetat:metanol:0,88 amonijak (95:5:0,5 do 90:10:1), što daje naslovljeno jedinjenje kao beličastu penu (42 mg).
<1>H NMR (400 MHz, MeOD): 5 1,30 (m, 2H), 2,04 (m, 2H), 2,74-2,98 (m, 3H), 3,70 (m, 1H), 3,81 (m, 1H), 4,19 (m, 3H), 4,37 (m, 1H), 4,50 (m, 1H), 4,78 (m, 1H), 6,62 (m, 1H), 6,82 (d, 1H), 7,36 (m, 1H), 7,48 (m, 2H), 7,58 (m, 1H), 8,02 (m, 1H).
APCI MS m/z 412 [MH]+.
Primer 107
8- hloro- 1 -( 3. 4. 5. 6- tetrahidro- 2H- n . 2' 1bipiridinil- 4- ilMH. 6H-5- tia- 2. 3. 10b- triaza- benzofelazulin
Rastvoru tioamida iz Preparata 87 (581 mg, 2,53 mmol) u butan-1-olu (20 mL) doda se hidrazid iz Preparata 1 (557 mg, 2,53 mmol), pa se smeša 20 h zagreva na 100"C. Reakciona smeša se otpari pod sniženim pritiskom, a ostatak prečisti hromatografijom na koloni sa silikagelom, koristeći kao eluent dihlorometan: metanol (95:5), što daje naslovljeno jedinjenje kao beličastu penu (825 mg).
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 5 1,60 (m, 1H), 1,65 (m, 1H), 2,20 (m, 1H), 2,40 (m, 1H), 2,80 (m, 1H), 3,00 (m, 2H),3,40 8d, 1H), 3,60 (m, 2H), 4,00 (d, 1H), 4,20 (d, 1H), 4,40 (d, 1H), 6,60 (dd, 1H), 6,65 (d, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,45 (m, 3H), 8,20 (d, 1H).
APCI MSm/ z398 [MHf.
Primer 108
8- hloro- 1 -( 3. 4. 5. 6- tetrahidro- 2H- n . 2' 1biPiridinil- 4- ilMH. 6H-5- tia- 2. 3. 10b- triaza- benzcTelazulin 5- oksid
Rastvoru sulfida iz Primera 107 (150 mg, 0,38 mmol) u 1,1,1,3,3,3-heksafluoro-propan-2-olu (5 mL) doda se 30% rastvor vodonik-peroksida u vodi (0,09 mL). Dobijena reakciona smeša se 1 h meša na sobnoj temperaturi, pre nego što se raspodeli sa natrijum-sulfitom u vodi. Organski sloj se opere rastvorom soli, osuši (MgS04), filtrira i ispari. Dobijeni ostatak se prečisti hromatografijom na koloni sa silikagelom, koristeći kao eluent dihlorometan:metanol:0,88 amonijak (95:5:0,5), što daje naslovljeno jedinjenje kao beličastu penu (64 mg).
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 8 1,55 (m, 1H), 1,75 (m, 1H), 2,20 (m, 1H), 2,30 (m, 1H), 2,82 (m, 1H), 3,03 (m, 2H), 3,18 (d, 1H), 3,28 (d, 1H), 3,90 (d, 1H), 4,22 (m, 1H), 4,42 (m, 1H), 5,02 (d, 1H), 6,60 (dd, 1H), 6,65 (d, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,45 (t, 1H), 7,60 (m, 2H), 8,18 (d, 1H).
APCI MSm/ z436 [MHf.
Primer 109
8- hloro- 1-( 3. 4. 5. 6- tetrahidro- 2H- f1. 2' 1bipiridinil- 4- in- 4H. 6H-5- tia- 2. 3. 10b- triaza- benzofelazulin 5. 5- dioksid
Rastvoru sulfida iz primera 107 (150 mg, 0,38 mmol) u 1,1,1-trifluorosirćetnoj kiselini (5 mL), doda se 30% rastvor vodonik-peroksida u vodi (0,09 mL). Dobijena reakciona smeša se 1 h meša na sobnoj temperauri, pre nego što se razblaži rastvorom natrijum-hidrogenkarbonata i ekstrahuje etilacetatom (2x50mL). Organski sloj se opere rastvorom soli, osuši (MgS04), filtrira i ispari, dajući naslovljeno jedinjenje kao beličastu čvrstu supstancu (108 mg).
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 8 1,80 (m, 1H), 2,20 (m, 1H), 2,30 (m, 1H), 2,82 (m, 1H), 3,03 (m, 2H), 3,95 (d, 1H), 4,10 (m, 2H), 4,25 (m, 1H), 4,40 (m, 1H), 4,80 (dd, 1H), 6,65 (m, 2H), 7,405 (m, 2H), 7,70 (m, 2H), 8,20 (d, 1H).
APCI MS m/z 452 [MH]+.
Primer 110
Primeri specifičnih jedinjenja, koja su ispitana u testu 1,0 (test vezivanja za filter Via), kao što je opisano gore, ilustrovani su u tabeli u nastavku

Claims (30)

1. Jedinjenje formule (I), ili njegov farmaceutski prihvatljiv derivat, naznačeno time, što su V predstavlja -(CH2)d(0)e-, -CO- ili -CH(Ci-ealkil)-; W je -O-, -S(0)a- ili -N(R<1>)-; R<1>predstavlja H, Ci-e alkil, (CH2)bCOR<2>, CO(CH2)bNR<2>R<3>,S02R<2>, (CH2)cOR<2>, (CH2)CNR2R<3>, ili (CH2)bhet<1>"; het<1>predstavlja zasićeni ili nezasićeni heterocikl, sa od 3 do 8 atoma, koji sadrži jedan ili više heteroatoma koji se biraju između 0, N ili S, opciono supstituisan sa Ci-e alkil; X i Y nezavisno, predstavljaju H, Ci-ealkil, halogen, OH, CF3, OCF3, OR<4>; Z predstavlja -(CH2)f(0)a- ili -CH(Ci-e alkil)-; prsten A predstavlja 4-7-člani, zasićeni heterocikl koji sadrži N, opciono supstituisan sa OH, a u kome je opciono, najmanje jedan N u prstenu supstituisan sa 0; prsten B predstavlja fenil ili 4-7-člani nezasićeni heterocikl koji sadrži N, opciono supstituisan sa OH, halogen, CN, CONH2, CF3, OCF3, a u kome je opciono, najmanje jedan N u prstenu supstituisan sa O; R<2>i R<3>nezavisno, predstavljaju H, C1-6alkil [opciono supstituisan sa OH, halogen, N(Ci-e alkil)2ili Ci-ealkiloksi], Ci^alkiloksi, N(C,.6alkil)2ili [C3-8cikloalkil]; ili R<2>i R<3>zajedno sa atomom azota sa kojim su spojeni, nezavisno predstavljaju heterocikl sa 3 do 8 atoma, opciono supstituisanih sa C1-6alkil; R<4>predstavlja ravan ili račvast C1-6alkil; a i c nezavisno, predstavljaju 0,1 ili 2; b, e i g nezavisno, predstavljaju 0 ili 1; i d i f nezavisno, predstavljaju 1 ili 2.
2. Jedinjenje prema Zahtevu 1, naznačeno time, što W predstavlja NR<1>.
3. Jedinjenje prema Zahtevu 1 ili Zahtevu 2, naznačeno time, što R<1>predstavlja H, d-e alkil, -(CH2)bCOR<2>ili S02R<2>.
4. Jedinjenje prema bilo kom od Zahteva 1 do 3, naznačeno time, što R<1>predstavlja metil.
5. Jedinjenje prema Zahtevima 1 ili 2, naznačeno time, što R<2>predstavlja morfolinil ili pirimidinil (opciono supstituisan sa Ci^alkil [opciono supstituisan sa OH, halogen, N(Ci-ealkil)2ili C^alkiloksi] ili NMe2).
6. Jedinjenje prema bilo kome od prethodnih Zahteva, naznačeno time, što X predstavlja H.
7. Jedinjenje prema bilo kome od prethodnih Zahteva, naznačeno time, što je Y u položaju 4 fenilenskog prstena (u skladu sa numeracijom formule (I)), sa kojim je spojen.
8. Jedinjenje prema Zahtevu 7, naznačeno time, što Y predstavlja hloro.
9. Jedinjenje prema bilo kome od prethodnih Zahteva, naznačeno time, što je prsten A povezan sa prstenom B preko atoma azota u prstenu A.
10. Jedinjenje prema bilo kome od prethodnih Zahteva, naznačeno time, što prsten A predstavlja piperidinil (opciono supstituisn sa OH, i opciono bar jednim N supstituisanim sa 0).
11. Jedinjenje prema bilo kome od prethodnih Zahteva, naznačeno time, što prsten B predstavlja piridinil ili pirimidinil (opciono supstituisan sa OH, halogen, CN, CONH2, CF3, OCF3i opciono bar jednnim N u prstenu supstituisanim sa O).
12. Jedinjenje prema Zahtevu 11, naznačeno time, što prsten B predstavlja piridinil.
13. Jedinjenje prema bilo kome od prethodnih Zahteva, naznačeno time, što V prestavlja -CH2-
14. Jedinjenje prema bilo kome od prethodnih Zahteva, naznačeno time, što Z predstavlja -CH2-.
15. Jedinjenje prema bilo kome od Zahteva 1 do 3, naznačeno time, što R<2>i R<3>, zajedno sa azotom za koji su vezani, predstavljaju heterocikl, koji se bira između piperazinil, pirolidinil, piperidinil, pirimidinil, tetrahidropiranil ili morfolinil, opciono supstituisan sa C-i-e alkil.
16. Jedinjenje prema Zahtevu 1, naznačeno time, što se bira između: 8-hloro-5-metil-1-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridiniMH'l)-5,6-dihidro-4H- 2,3,5,10b-tetraaza-benzo[e]azulin trihidrohlorid; 8-hloro-5-izopropil-1-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridiniU-il)-5,6-dihidro- 4H-2,3,5,10b-tetraaza-benzo[e]azulin trihidrohlorid; 1-[8-hloro-1-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-4H,6H- 2,3,5,10b-tetraaza-benzo[e]azulin-5-il]-etanon dihidrohlorid; 8-hloro-5-metansulfonil-1-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-5,6- dihidro-4H-2,3,5,10b-tetraaza-benzo[e]azulin; 8-hloro-5-metil-1-(1-pirimidin-2-il-piperidin-4-il)-5,6-dihidro-4H-2,3,5,10b- tetraaza-benzo[e]azulin; 8-hloro-5-metansulfonil-1-(1-pirimidin-2-il-piperidin-4-il)-5,6-dihidro-4H- 2,3,5,10b-tetraaza-benzo[e]azulin; 13-hloro-8-metil-3-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-2,4,5,8-tetraaza- triciklo[9.4.0.0<*>2,6<*>]pentadeka-1(11),3,5,12,14-pentaen; IS-hloro-S^S^^.e-tetrahidro^H-II^'lbipiridiniM-iO-S-oksa^^^-triaza- triciklo[9.4.0.0*2, 6*]pentadeka-1 (11),3,5,12,14-pentaen;
1 -[8-hloro-1 -(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiirdinil-4-il)-4H,6H-2,3,5,10b- tetraaza-benzo[e]azulin-5-il]-2-dimetilamino-etanon; [8-hloro-1-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-4H,6H-2,3,5,10b- tetraaza-benzo[e]azulin-5-il]-morfolin-4-il-metanon; (+) ili (-) 8-hloro-5-(4-metil-morfolin-2-ilmetil)-1-(3,4,5,6-tetrahidro-2H- [1,2']bipiridinil-4-il)-5,6-dihidro-4H-2,3,5,10b-tetraaza-benzo[e]azulin; 8-hloro-5-pirimidin-2-il-1-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-5,6- dihidro-4H-2,3,5,10b-tetraaza-benzo[e]azulin; 8-hloro-1-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-4H,6H-2,3,5,10b- tetraaza-benzo[e]azulin-5-sulfonska kiselina dimetilamid; 8-hloro-1-(1-piirmidin-2-il-pipeirdin-4-ilHH,6H-2,3,5,10b-tetraaza- benzo[e]azulin-5-sulfonska kiselina dimetilamid; 13-hloro-9-metil-3-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-2,4,5,9-tetraaza- triciklo[9.4.0.0<*>2,6<*>]pentadeka-1(11),3,5,12,14-pentaen; i IS-hloro-S-metil-S^I-pirimidin^-il-piperidin^-iO^^^^-tetraaza- triciklo[9.4.0.0<*>2,6<*>]pentadeka-1 (11 ),3,5,12,14-pentaen; ili njihov farmaceutski prihvatljiv derivat.
17. Upotreba jedinjenja, prema bilo kom od Zahteva 1 do 16, kao medikamenta.
18. Postupak za tretman anksioznosti, kardiovaskularne bolesti (uključujući anginu pektoris, aterosklerozu, hipertenziju, srčanu smetnju, edem, hipematremiju), dismenoreje (primarne ili sekundarne), endometrioze, povraćanja (uključujući morsku bolest), zaostajanja u intrauterino rastu, inflamacije (uključujući reumatoidni artritis), intermenstrualnog bola, preklamsije, prevremene ejakulacije, prevremenog porođaja (pre roka) i Raynaud-ove bolesti, naznačen time, što se sastoji od ordiniranja paciijentu, koji pati od takvog poremećaja, terapeutski efikasne količine jedinjenja prema bilo kom od Zahteva 1 do 16.
19. Postupak pema Zahtevu 18, naznačen time, što poremećaj predstavlja dismenoreja (primarna ili sekundarna).
20. Upotreba jedinjenja prema bilo kom od Zahteva 1 do 16, za proizvodnju medikamenta za tretman anksioznosti, kardiovaskularne bolesti (uključujući anginu pektoris, aterosklerozu, hipertenziju, srčanu smetnju, edem, hipematremiju), dismenoreje (primame ili sekundarne), endometrioze, povraćanja (uključujući morsku bolest), zaostajanja u intrauterino rastu, inflamacije (uključujući reumatoidni artritis), intermenstrualnog bola, preklamsije, prevremene ejakulacije, prevremenog porođaja (pre roka) i Raynaud-ove bolesti
21. Upotreba, prema Zahtevu 20, za tretman dismenoreje (primame ili sekundarne).
22. Farmaceutska formulacija, naznačena time, što sadrži jedinjenje prema bilo kom od Zahteva 1 do 16, zajedno sa farmaceutski prihvatljivim dodatkom, razblaživačem ili nosačem.
23. Intermedijari, naznačeni time, što imaju formule (II), (III), (X) i (XV): gde su W, X, Y, Z, prstenovi A i B i n definisani u Zahtevu 1, a LG predstavlja pogodnu odlazeću grupu.
24. Postupak za dobijanje jedinjenja formule (I) prema Zahtevu 1, ili njegovog farmaceutski prihvatljivog derivata, naznačen time, što se sastoji od: reagovanja jedinjenja formule (II) sa kiselinom kao katalizatorom gde su prstenovi A i B i grupe V, W, X, Y, i n definisani gore.
25. Postupak za dobijanje jedinjenja formule (I), definisanog u Zahtevu 1, ili njegovog farmaceutski prihvatljivog derivata, naznačen time, što se sastoji od: . V n ?- , reagovanja jedinjenja formule (III) sa jedinjenjem formule (IV) gde su prstenovi A i B, i grupe W, X, Y, i n definisani u Zahtevu 1, aZ' predstavlja odlazeću grupu, kao stoje halogen.
26. Postupak za dobijanje jedinjenja formule (I), definisanog u Zahtevu 1, u kome W predstavlja NR<1>, ili njegovog farmaceutski prihvatljivog derivata, naznačen time, što se sastoji od: reagovanja jedinjenja formule (V) sa jedinjenjem formule (VI) gde su prstenovi A i B, i grupe R<1>, X, Y, i n definisani u Zahtevu 1, a Z' predstavlja odlazeću grupu, kao što je halogen.
27. Postupak za dobijanje jedinjenja formule (I), definisanog u Zahtevu 1, u kome W predstavlja NR<1>, ili njegovog farmaceutski prihvatljivog derivata, naznačen time, što se sastoji od: reagovanja jedinjenja formule (V) sa jedinjenjem formule (VII) gde su prstenovi A i B, i grupe R<1>, X, Y, i n definisani u Zahtevu 1.
28. Postupak za dobijanje jedinjenja formule (I), definisanog u Zahtevu 1, ili njegovog farmaceutski prihvatljivog derivata, naznačen time, što se sastoji od: reagovanja jedinjenja formule (XIII) sa jedinjenjem formule (XXIV) gde su prstenovi A i B, i grupe V, W, X, Y i Z definisani u Zahtevu 1.
29. Postupak za dobijanje jedinjenja formule (I), definisanog u Zahtevu 1, ili njegovog farmaceutski prihvatljivog derivata, naznačen time, što se sastoji od: reagovanja jedinjenja formule (XIII) sa jedinjenjem formule (XXV) gde su prstenovi A i B, i grupe V, W, X, Y i Z definisani u Zahtevu 1.
1. Jedinjenje formule (I), ili njegov farmaceutski prihvatljiv derivat, naznačeno time, što su V predstavlja -(CH2)d(0)e-, -CO- ili -CH(d-6 alkil)-; W je-O-, -S(0)a-ili-N(R1)-; R<1>predstavlja H, Ci_6alkil, (CH2)bCOR<2>, CO(CH2)bNR<2>R<3>,S02R<2,>(CH2)cOR<2>, (CH2)CNR2R3 ili (CH2)bhet<1>"; het<1>predstavlja zasićeni ili nezasićeni heterocikl, sa od 3 do 8 atoma, koji sadrži jedan ili više heteroatoma koji se biraju između 0, N ili S, opciono supstituisan sa C1-6alkil; X i Y nezavisno, predstavljaju H, d-ealkil, halogen, OH, CF3, OCF3, OR<4>; Z predstavlja -(CH2)f(0)g- ili -CH(d_6 alkil)-; prsten A predstavlja 4-7-člani, zasićeni heterocikl koji sadrži N, opciono supstituisan sa OH, a u kome je opciono, najmanje jedan N u prstenu supstituisan sa O; prsten B predstavlja fenil ili 4-7-člani nezasićeni heterocikl koji sadrži N, opciono supstituisan sa OH, halogen, CN, CONH2, CF3, OCF3, a u kome je opciono, najmanje jedan N u prstenu supstituisan sa O; R<2>i R<3>nezavisno, predstavljaju H, Ci_6alkil [opciono supstituisan sa OH, halogen, N(Ci_6alkil)2ili Ci_6alkiloksi], Ci_6alkiloksi, N(d-6alkil)2ili [C3.8cikloalkil]; ili R2 i R<3>zajedno sa atomom azota sa kojim su spojeni, nezavisno predstavljaju heterocikl sa 3 do 8 atoma, opciono supstituisanih sa Ci_6alkil; R<4>predstavlja ravan ili račvast Ci_6alkil; a i c nezavisno, predstavljaju 0, 1 ili 2; b, e i g nezavisno, predstavljaju 0 ili 1; i d i f nezavisno, predstavljaju 1 ili 2.
2. Jedinjenje prema Zahtevu 1, naznačeno time, što W predstavlja NR<1>.
3. Jedinjenje prema Zahtevu 1 ili Zahtevu 2, naznačeno time, što R<1>predstavlja H, Ci.6alkil, -(CH2)bCOR<2>ili S02R<2>.
4. Jedinjenje prema bilo kom od Zahteva 1 do 3, naznačeno time, što R<1>predstavlja metil.
5. Jedinjenje prema Zahtevima 1 ili 2, naznačeno time, što R<2>predstavlja morfolinil ili pirimidinil (opciono supstituisan sa Ci_6alkil [opciono supstituisan sa OH, halogen, N(Ci.6alkil)2 ili Ci.8alkiloksi] ili NMe2).
6. Jedinjenje prema bilo kome od prethodnih Zahteva, naznačeno time, što X predstavlja H.
7. Jedinjenje prema bilo kome od prethodnih Zahteva, naznačeno time, što je Y u položaju 4 fenilenskog prstena (u skladu sa numeracijom formule (I)), sa kojim je spojen.
8. Jedinjenje prema Zahtevu 7, naznačeno time, što Y predstavlja hloro.
9. Jedinjenje prema bilo kome od prethodnih Zahteva, naznačeno time, što je prsten A povezan sa prstenom B preko atoma azota u prstenu A.
10. Jedinjenje prema bilo kome od prethodnih Zahteva, naznačeno time, što prsten A predstavlja piperidinil (opciono supstituisn sa OH, i opciono bar jednim N supstituisanim sa O).
11. Jedinjenje prema bilo kome od prethodnih Zahteva, naznačeno time, što prsten B predstavlja piridinil ili pirimidinil (opciono supstituisan sa OH, halogen, CN, CONH2, CF3, OCF3i opciono bar jednnim N u prstenu supstituisanim sa 0).
12. Jedinjenje prema Zahtevu 11, naznačeno time, što prsten B predstavlja piridinil.
13. Jedinjenje prema bilo kome od prethodnih Zahteva, naznačeno time, što V prestavlja -CH2-.
14. Jedinjenje prema bilo kome od prethodnih Zahteva, naznačeno time, što Z predstavlja -CH2-.
15. Jedinjenje prema bilo kome od Zahteva 1 do 3, naznačeno time, što R<2>i R<3>, zajedno sa azotom za koji su vezani, predstavljaju heterocikl, koji se bira između piperazinil, pirolidinil, piperidinil, pirimidinil, tetrahidropiranil ili morfolinil, opciono supstituisan sa C-i_6 alkil.
16. Jedinjenje prema Zahtevu 1, naznačeno time, što se bira između: 8-hloro-5-metil-1-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-5,6-dihidro-4H- 2,3,5,10b-tetraaza-benzo[e]azulin trihidrohlorid; 8-hloro-5-izopropil-1-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-5,6-dihidro- 4H-2,3,5,10b-tetraaza-benzo[e]azulin trihidrohlorid; 1-[8-hloro-1-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-4H,6H- 2,3,5,10b-tetraaza-benzo[e]azulin-5-il]-etanon dihidrohlorid; 8-hloro-5-metansulfonil-1-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-5,6- dihidro-4H-2,3,5,10b-tetraaza-benzo[e]azulin; 8-hloro-5-metil-1-(1-pirimidin-2-i!-piperidin-4-il)-5,6-dihidro-4H-2,3,5,1 Ob- tetraaza-benzo[e]azulin; 8-hloro-5-metansulfonil-1-(1-pirimidin-2-il-piperidin-4-il)-5,6-dihidro-4H-2,3,5,1 Ob-tetraaza-benzo[e]azulin; IS-hloro-S-metil-S^S^.S^-tetrahidro^H-tl^^bipiridinil^-iO-a^.S.S-tetraaza- triciklo[94.0.0*2,6*]pentadeka-1(11),3,5,12,14-pentaen; 13-hloro-3-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-8-oksa-2,4,5-triaza- triciklo[94.0.0*2,6*]pentadeka-1(11),3,5,12,14-pentaen; 1-[8-hloro-1-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-4H,6H-2,3,5,10b- tetraaza-benzo[e]azulin-5-il]-2-dimetilamino-etanon; [8-hloro-1 -(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-4H,6H-2,3,5,1Ob- tetraaza-benzo[e]azulin-5-il]-morfolin-4-il-metanon; (+) ili (-) 8-hloro-5-(4-metil-morfolin-2-ilmetil)-1-(3,4,5,6-tetrahidro-2H- [1,2']bipiridinil-4-il)-5,6-dihidro-4H-2,3,5,1 Ob-tetraaza-benzo[e]azulin; 8-hloro-5-pirimidin-2-il-1-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-5,6- dihidro-4H-2,3,5,10b-tetraaza-benzo[e]azulin; 8-hloro-1-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-4H,6H-2,3,5,10b- tetraaza-benzo[e]azulin-5-sulfonska kiselina dimetilamid; 8-hloro-1-(1-pirimidin-2-il-piperidin-4-il)-4H,6H-2,3,5,10b-tetraaza- benzo[e]azulin-5-sulfonska kiselina dimetilamid; 13-hloro-9-metil-3-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-2,4,5,9-tetraaza- triciklo[94.0.0*2,6*]pentadeka-1(11),3,5,12,14-pentaen; i 13-hloro-8-metil-3-(1-pirimidin-2-il-piperidin-4-il)-2,4,5,8-tetraaza- triciklo[9.4.0.0<*>2,6<*>]pentadeka-1(11),3,5,12,14-pentaen; ili njihov farmaceutski prihvatljiv derivat.
17. Jedinjenje prema Zahtevu 1, naznačeno time, što je jedinjenje, 8-hlor-5-metil-1-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-5, 6-dihidro-4H-2, 3, 5, 10b-tetraaza-benzo[e]azulen.
18. Upotreba jedinjenja, prema bilo kom od Zahteva 1 do 17, kao medikamenta.
19. Postupak za tretman anksioznosti, kardiovaskularne bolesti (uključujući anginu pektoris, aterosklerozu, hipertenziju, srčanu smetnju, edem, hipematremiju), dismenoreje (primarne ili sekundarne), endometrioze, povraćanja (uključujući morsku bolest), zaostajanja u intrauterino rastu, inflamacije (uključujući reumatoidni artritis), intermenstrualnog bola, preklamsije, prevremene ejakulacije, prevremenog porođaja (pre roka) i Raynaud-ove bolesti, naznačen time, što se sastoji od ordiniranja paciijentu, koji pati od takvog poremećaja, terapeutski efikasne količine jedinjenja prema bilo kom od Zahteva 1 do 16.
20. Postupak pema Zahtevu 19, naznačen time, što poremećaj predstavlja dismenoreja (primarna ili sekundarna).
21. Upotreba jedinjenja prema bilo kom od Zahteva 1 do 17, za proizvodnju medikamenta za tretman anksioznosti, kardiovaskularne bolesti (uključujući anginu pektoris, aterosklerozu, hipertenziju, srčanu smetnju, edem, hipematremiju), dismenoreje (primarne ili sekundarne), endometrioze, povraćanja (uključujući morsku bolest), zaostajanja u intrauterino rastu, inflamacije (uključujući reumatoidni artritis), intermenstrualnog bola, preklamsije, prevremene ejakulacije, prevremenog porođaja (pre roka) i Raynaud-ove bolesti
22. Upotreba, prema Zahtevu 21, za tretman dismenoreje (primarne ili sekundarne).
23. Farmaceutska formulacija, naznačena time, što sadrži jedinjenje prema bilo kom od Zahteva 1 do 17, zajedno sa farmaceutski prihvatljivim dodatkom, razblaživačem ili nosačem.
24. Intermedijari, naznačeni time, što imaju formule (II), (III), (X), (XV), (XXIV) i (XXV): gde su W, X, Y, Z, prstenovi A i B i n definisani u Zahtevu 1, a LG predstavlja pogodnu odlazeću grupu.
25. Postupak za dobijanje jedinjenja formule (I) prema Zahtevu 1, ili njegovog farmaceutski prihvatljivog derivata, naznačen time, što se sastoji od: reagovanja jedinjenja formule (II) sa kiselinom kao katalizatorom gde su prstenovi A i B i grupe V, W, X, Y, i n definisani gore.
26. Postupak za dobijanje jedinjenja formule (I), definisanog u Zahtevu 1, ili njegovog farmaceutski prihvatljivog derivata, naznačen time, što se sastoji od: reagovanja jedinjenja formule (III) sa jedinjenjem formule (IV) gde su prstenovi A i B, i grupe W, X, Y, i n definisani u Zahtevu 1, a Z' predstavlja odlazeću grupu, kao što je halogen.
27. Postupak za dobijanje jedinjenja formule (I), definisanog u Zahtevu 1, u kome W predstavlja NR<1>, ili njegovog farmaceutski prihvatljivog derivata, naznačen time, što se sastoji od: reagovanja jedinjenja formule (V) sa jedinjenjem formule (VI) gde su prstenovi A i B, i grupe R<1>, X, Y, i n definisani u Zahtevu 1, a Z' predstavlja odlazeću grupu, kao što je halogen.
28. Postupak za dobijanje jedinjenja formule (I), definisanog u Zahtevu 1, u kome W predstavlja NR<1>, ili njegovog farmaceutski prihvatljivog derivata, naznačen time, što se sastoji od: reagovanja jedinjenja formule (V) sa jedinjenjem formule (VII) gde su prstenovi A i B, i grupe R<1>, X, Y, i n definisani u Zahtevu 1.
29. Postupak za dobijanje jedinjenja formule (I), definisanog u Zahtevu 1, ili njegovog farmaceutski prihvatljivog derivata, naznačen time, što se sastoji od: reagovanja jedinjenja formule (XIII) sa jedinjenjem formule (XXIV) gde su prstenovi A i B, i grupe V, W, X, Y i Z definisani u Zahtevu 1.
30. Postupak za dobijanje jedinjenja formule (I), definisanog u Zahtevu 1, ili njegovog farmaceutski prihvatljivog derivata, naznačen time, što se sastoji od: reagovanja jedinjenja formule (XIII) sa jedinjenjem formule (XXV) gde su prstenovi A i B, i grupe V, W, X, Y i Z definisani u Zahtevu 1.
RSP-2005/0638A 2003-02-19 2004-02-09 Triazolska jedinjenja korisna u terapiji RS20050638A (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0303852.8A GB0303852D0 (en) 2003-02-19 2003-02-19 Triazole compounds useful in therapy
GBGB0317227.7A GB0317227D0 (en) 2003-07-23 2003-07-23 Treatment of male sexual dysfunction
PCT/IB2004/000432 WO2004074291A1 (en) 2003-02-19 2004-02-09 Triazole compounds useful in therapy

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS20050638A true RS20050638A (sr) 2007-12-31

Family

ID=34889119

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RSP-2005/0638A RS20050638A (sr) 2003-02-19 2004-02-09 Triazolska jedinjenja korisna u terapiji

Country Status (25)

Country Link
EP (1) EP1597260B1 (sr)
JP (2) JP4033886B2 (sr)
KR (1) KR100750028B1 (sr)
AP (1) AP2005003376A0 (sr)
AT (1) ATE349449T1 (sr)
AU (1) AU2004213242B2 (sr)
BR (1) BRPI0407676A (sr)
CA (1) CA2516557C (sr)
DE (1) DE602004003914T2 (sr)
DK (1) DK1597260T3 (sr)
EA (1) EA009460B1 (sr)
EC (1) ECSP055973A (sr)
ES (1) ES2277237T3 (sr)
GE (1) GEP20074089B (sr)
HR (1) HRP20050681A2 (sr)
IS (1) IS2450B (sr)
MA (1) MA27712A1 (sr)
MX (1) MXPA05008923A (sr)
NO (1) NO20054053L (sr)
OA (1) OA13029A (sr)
PL (1) PL378747A1 (sr)
PT (1) PT1597260E (sr)
RS (1) RS20050638A (sr)
SI (1) SI1597260T1 (sr)
TN (1) TNSN05200A1 (sr)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW200904403A (en) * 2007-04-25 2009-02-01 Daiichi Sankyo Co Ltd Tricyclic aryl compounds
EP2501685A1 (en) * 2009-11-16 2012-09-26 Mellitech [1,5]-diazocin derivatives
US8420633B2 (en) * 2010-03-31 2013-04-16 Hoffmann-La Roche Inc. Aryl-cyclohexyl-tetraazabenzo[e]azulenes
US8461151B2 (en) * 2010-04-13 2013-06-11 Hoffmann-La Roche Inc. Aryl-/heteroaryl-cyclohexenyl-tetraazabenzo[e]azulenes
US8492376B2 (en) * 2010-04-21 2013-07-23 Hoffmann-La Roche Inc. Heteroaryl-cyclohexyl-tetraazabenzo[e]azulenes
US8481528B2 (en) * 2010-04-26 2013-07-09 Hoffmann-La Roche Inc. Heterobiaryl-cyclohexyl-tetraazabenzo[e]azulenes
US9006450B2 (en) 2010-07-01 2015-04-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds, pharmaceutical compositions and uses thereof
CN105793263B (zh) * 2013-12-05 2019-08-23 豪夫迈·罗氏有限公司 一种苯并[e]薁化合物及其晶型的合成
HU231206B1 (hu) * 2017-12-15 2021-10-28 Richter Gedeon Nyrt. Triazolobenzazepinek

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8823475D0 (en) * 1988-10-06 1988-11-16 Merck Sharp & Dohme Chemical compounds
US5438035A (en) * 1994-06-24 1995-08-01 American Cyanamid Company Methods for controlling undesirable plant species with benzodiazepine compounds
US5753648A (en) * 1995-01-17 1998-05-19 American Cyanamid Company Tricyclic benzazepine vasopressin antagonists
CA2268327C (en) * 1996-11-01 2002-05-21 American Home Products Corporation 3-carboxamide derivatives of 5h-pyrrolo[2,1-c][1,4]-benzodiazepines
ES2207333T7 (es) * 1999-01-19 2009-06-18 Orto-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Benzodiazepinas triciclicas utilizadas como antagonistas del receptor de la vasopresina.
US7109193B2 (en) * 2001-04-12 2006-09-19 Wyeth Tricyclic diazepines tocolytic oxytocin receptor antagonists
GB0224919D0 (en) * 2002-10-25 2002-12-04 Pfizer Ltd Triazole compounds useful in therapy

Also Published As

Publication number Publication date
KR20050106443A (ko) 2005-11-09
JP2007045838A (ja) 2007-02-22
PT1597260E (pt) 2007-01-31
DK1597260T3 (da) 2007-04-02
CA2516557A1 (en) 2004-09-02
JP2006517921A (ja) 2006-08-03
EA009460B1 (ru) 2007-12-28
MXPA05008923A (es) 2006-03-09
AU2004213242B2 (en) 2007-04-19
OA13029A (en) 2006-11-10
EP1597260A1 (en) 2005-11-23
BRPI0407676A (pt) 2006-03-01
DE602004003914D1 (de) 2007-02-08
TNSN05200A1 (fr) 2007-06-11
AP2005003376A0 (en) 2005-09-30
SI1597260T1 (sl) 2007-04-30
CA2516557C (en) 2008-11-18
ECSP055973A (es) 2006-01-16
AU2004213242A1 (en) 2004-09-02
ATE349449T1 (de) 2007-01-15
PL378747A1 (pl) 2006-05-15
GEP20074089B (en) 2007-04-10
NO20054053L (no) 2005-10-31
KR100750028B1 (ko) 2007-08-16
ES2277237T3 (es) 2007-07-01
HRP20050681A2 (en) 2005-12-31
EP1597260B1 (en) 2006-12-27
JP4033886B2 (ja) 2008-01-16
IS2450B (is) 2008-11-15
IS7957A (is) 2005-07-25
NO20054053D0 (no) 2005-08-31
MA27712A1 (fr) 2006-01-02
EA200501136A1 (ru) 2006-06-30
DE602004003914T2 (de) 2007-05-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2004074291A1 (en) Triazole compounds useful in therapy
TW201910328A (zh) 雜環化合物
BR112015009168B1 (pt) Composto de fórmula estrutural xi ou um sal do mesmo, uso de um composto e composição farmacêutica
CN102164604A (zh) 用作激酶调节剂的稠合杂环化合物
MX2013008111A (es) Derivados de oxazina y su uso en el tratamiento de transtornos neurologicos.
AU2012293223A2 (en) Cyclopropaneamine compound
CA2608718A1 (en) 1, 2, 4-triazole derivatives as vasopressin antagonists
CN103228660A (zh) Kat ii 抑制剂
CN104755083B (zh) 氨基烷基哌嗪的脲和酰胺衍生物及其用途
JP2007517857A (ja) 治療に有用な化合物
AU2016354661A1 (en) Substituted tricyclic 1,4-benzodiazepinone derivatives as allosteric modulators of group II metabotropic glutamate receptors
MX2007002248A (es) Triazolobenzodiazepinas y su uso como antagonistas de vasopresina.
US7442795B2 (en) Triazole compounds useful in therapy
CA2516557C (en) Triazole compounds useful in therapy
CA2562251C (en) Pyrazolo&#39;4,3-d pyrimidines
AU2018265615A1 (en) Substituted heterocyclic compounds as allosteric modulators of group II metabotropic glutamate receptors
JP2007518788A (ja) バソプレッシンのアンタゴニスト活性を阻害するトリアゾール誘導体
ZA200505957B (en) Triazole compounds useful in therapy
OA13333A (en) Triazole compounds useful in therapy.
MXPA06007563A (en) Compounds useful in therapy
MXPA06008355A (en) Triazole derivatives which inhibit vasopressin antagonistic activity
MXPA06010554A (en) Pyrazolo`4,3-d! pyrimidines
CA2554090A1 (en) Triazole derivatives which inhibit vasopressin antagonistic activity
NZ621325B2 (en) Cyclopropaneamine compound