RS20050769A - Derivati 2-acilamino-4- feniltiazola,postupak za njihovu pripremu i primena istih u lečenju - Google Patents

Derivati 2-acilamino-4- feniltiazola,postupak za njihovu pripremu i primena istih u lečenju

Info

Publication number
RS20050769A
RS20050769A YUP-2005/0769A YUP20050769A RS20050769A RS 20050769 A RS20050769 A RS 20050769A YU P20050769 A YUP20050769 A YU P20050769A RS 20050769 A RS20050769 A RS 20050769A
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
group
alk
compound
alkyl
formula
Prior art date
Application number
YUP-2005/0769A
Other languages
English (en)
Inventor
Pierre Carayon
Pierre Casellas
Daniel Floutard
Pierre Fraisse
Samir Jegham
Bernard Labeeuw
Original Assignee
Sanofi-Aventis,
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi-Aventis, filed Critical Sanofi-Aventis,
Publication of RS20050769A publication Critical patent/RS20050769A/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06—Antimalarials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
    • C07D277/46—Acylated amino or imino radicals by carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)

Abstract

Pronalazak se odnosi na derivate 2-acilamino-4-feniltiazola koji imaju opštu formule (I). Pronalazak se takođe odnosi na postupak za njihovo pripremanje i na primenu istih u lečenju.

Description

DERIVATI 2-AC1LAMINO-4-FENILTIAZOLA, POSTUPAK ZA NJIHOVU
PRIPREMU I PRIMENA ISTIH U LEČENJU
Ovaj pronalazak se odnosi na derivate 2-acilamino-4-feniltiazola, njihovu pripremu i njihovu terapeutsku primenu.
Ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja koja odgovaraju formuli (I):
naznačena time da:
-Ripredstavlja atom vodonika ili halogena, ili (Ci-C4)alkil, trifluoroetil, hidroksil, (Ci-C4)alkoksi, trifluorometoksi, trifluoroetoksi, (C3-C8)cikloalkiloksi, aliloksi, ciklopropilmetoksi ili (Ci-C4)alkiltio grupu; -R2predstavlja atom vodonika ili halogena, ili (C(-C8)alkil, trifluoroetil, perfluoro(Cr C4)alkil, (C3-Cio)cikloalkil, fenil, (Ci-Cg)alkoksi, trifluorometoksi, trifluoroetoksi, aliloksi, (C3-C8)cikloalkilmetoksi, (C3-C8)cikloalkiloksi ili (C3-C8)cikloalkiImetil grupu;
-R3predstavlja grupu izabranu od:
a) al) -0-(C2-C4)alk-A; a2) -O- (Ci-C4)alk-B; a3) -O-E; b) -(C,-C4)alk-A; c) -B; d) dl) -(Ci-C4)alk-NR4-(C2-C3)alk-A; d2) -(Ci-C4)alk-NR4-(C1-C3)alk-B; e) el)-CONR4-(C2-C4)alk-A; e2) -CONR4-(C,-C4)alk-B; e3)-CONR4-E; -f) fl)-CO-D-(CrC2)alk-A; f2) -CO-G-A; -R4predstavlja atom vodonika ili (Ci-GOalkil grupu; -A predstavlja grupu NR5R6; -B predstavlja grupu -D predstavlja grupu -E predstavlja grupu -G predstavlja grupu -svako R5i Rćpredstavljaju, međusobno nezavisno, atom vodonika ili grupu (Ci-C6)alkil, alil, (C2-C4)alk-0-(Ci-C4)alkil, (C2-C4)alk-OH, (Ci-C3)alk-CON(R4)2, (C2-C3)alk-NHCO-(CrC4)alkil, (C3-C7)cikloalkil, (C3-C7)cikloalkilmetil, -CO-(Ci-C4)alkil ili pirolidinil, koja je prema potrebi supstituisana sa grupom -CO-(C]-C4)alkil, benzil, tetrahidropiranil, tetrahidropiranilmetil, dimetiltetrahidropiranil, tetrahidrofuril ili tetrahidrofurilmetil; -ili R5i Rćzajedno sa atomom azota za koji su vezani, grade heterociklični radikal izabran iz grupe koju čine: aziridinil, azetidinil, pirolidinil, piperidinil, perhidroazepinil, morfolinil, piperazinil, tropanil, hinuklidinil, 2-azabiciklo[2,2,l]heptanil, 2-azabiciklo[2,2,2]oktanil, gde su pomenuti heterociklični radikali nesupstituisani ili supstituisani sa fenil, halofenil, trifluorometilfenil, trifluorometil, hidroksi, metoksi, hidroksimetil, metoksimetil, formamido ili trifluoroacetilamino grupom, grupom -NR4R7, tetrahidropiran-4-ilamino, -CON(R4)2, -CONR^U, -CH2CON(R4)2, (Ci-C4)alkil-CONR4-, (C3-C8)cikloalkil-CONR4-, (Ci-C4)alkil-OCONR4-, (C3-C8)cikloalkil-OCONR4-, ((Cr C4)alkil-OCO)2N- ili (Ci-C4)alkil-COO-; ili supstituisani sa jednom ili više metil grupa; -R'4predstvalja grupu (CH2)skoja je vezana za ugljenikov atom koji nosi grupu - CONR4R4; -R7predstavlja atom vodonika, (Ci-C4)alkil ili -S02CH3grupu, ili R4i R7, zajedno sa atomom azota za koji su vezani, grade pirolidinil ili piperidinil radikal; -p predstavlja 1, 2, 3, 4 ili 5; -q predstavlja 0, 1 ili 2; -r predstavlja 1 ili 2; -s predstavlja 2 ili 3; -p + qje manje ili jednako 5; -p + r je manje ili jednako 5; -alk predstavlja alkilen;
uz uslov da Rii R2nisu istovremeno atom vodonika.
Jedinjenja formule (I) mogu da sadrže jedan ili više asimetričnih atoma ugljenika. Ta jedinjenja dakle mogu da postoje u obliku enantiomera ili diastereoizomera. Ovi enantiomeri i diastereoizomeri, kao i njihove smeše, uključujući racemske smeše, čine deo pronalaska. Slično, aksijalni i ekvatorijalni, endo i egzo stereoizomeri, a takođe i njhove smeše, čine deo pronalaska.
Jedinjenja formule (I) mogu da postoje u obliku baza ili kiselih adicionih soli. Takve adicione soli čine deo pronalaska.
Ove soli su pogodno pripremljene sa farmaceutski prihvatljivim kiselinama, ali takođe deo pronalaska čine i soli drugih kiselina koje su korisne, na primer, za prečišćavanje ili izolaciju jedinjenja formule (I).
Jedinjenja formule (I) mogu takođe da postoje u obliku hidrata ili solvata, tj., u obliku asocijacija ili kombinacija sa jednim ili više molekula vode ili sa rastvaračem. Takvi hidrati i solvati takođe čine deo pronalaska.
U kontekstu ovog pronalaska, sledeći termini imaju značenja data u daljem tekstu: -atom halogena: fluor, hlor, brom ili jod; -alkil grupa: linearna ili granata monovalentna zasićena alifatična grupa koja sadrži 1 do 4 atoma ugljenika ili, gde je pogodno, 1 do 8 atoma ugljenika. Primeri koji se mogu pomenuti obuhvataju sledeće grupe: metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, terc-butil, pentil, neopentil, terc-pentil itd.; -cikloalkil grupa: ciklična alkil grupa koja sadrži 3 do 8 atoma ugljenika ili, gde je pogodno 3 do 10 atoma ugljenika, koja je prema potrebi premošćena. Primeri koji se mogu pomenuti obuhvataju sledeće grupe: ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, ciklooktil i adamantil; -alkoksi grupa: radikal -O-alkil, u kome je alkil grupa kao što je definisana u prethodnom tekstu; -alkilen grupa: linearna ili granata dvovalentna zasićena alifatična grupa koja sadrži 1 do 3 atoma ugljenika ili, gde je pogodno, 2 do 3 ili 2 do 4 atoma ugljenika.
Među jedinjenjima formule (I) koja su predmet pronalaska, može se pomenuti prva pod-grupa jedinjenja koja odgovaraju opštoj formuli (F):
gde:
-Ripredstavlja atom vodonika ili halogena ili (Ci-GOalkil, trifluoroetil, hidroksil, (Ci-C4)alkoksi, trifluorometoksi, trifluoroetoksi, (C3-C8)cikloalkiloksi, aliloksi, ciklopropilmetoksi ili (Ci-C4)alkiltio grupu; -R.2predstavlja atom vodonika ili halogena, ili (Ci-Cg)alkil, trifluoroetil, perfluoro(Ci-C4)alkil, (C3-Cio)cikloalkil, fenil, (Ci-Cg)alkoksi, trifluorometoksi, trifluoroetoksi, aliloksi, (C3-Cg)cikloalkilmetoksi, (C3-Cg)cikloalkiloksi ili (C3-C8)cikloalkilmetil grupu;
R3predstavlja grupu izabranu od:
a) al)-0-(C2-C4)alk-A; a2) -0-(C,-C4)alk-B; a3) -O-E; b) -(CrC4)alk-A; c) -B; d) dl) -(Ci-C4)alk-NR4-(C2-C3)alk-A; d2)-(C i -C4)alk-NR4-(C, -C3)alk-B; e) el)-CONR4-(C2-C4)alk-A; e2) -CONR4-(Ci-C4)alk-B; e3)-CONR4-E; f) fl) -CO-D-(Ci-C2)alk-A; f2) -CO-G-A; -R4predstavlja atom vodonika ili (CrC4)alkil grupu; -A predstavlja grupu NR5R6; -B predstavlja grupu -D predstavlja grupu -E predstavlja grupu -G predstavlja grupu Svako R5i Rćpredstavljaju, međusobno nezavisno, atom vodonika ili (Ci-C6)alkil, alil, (C2-C4)alk-0-(Ci-C4)alkil, (C2-C4)alk-OH, (Ci-C3)alk-CON(R4)2, (C2-C3)alk-NHCO-(Ci-C4)alkil, (C3-Cv)cikloalkil, (C3-C7)cikloalkilmetil, benzil, tetrahidropiranil, tetrahidropiranilmetil, dimetiltetrahidropiranil, tetrahidrofuril ili tetrahidrofurilmetil grupu; ili, R5i R5, zajedno sa atomom azota za koji su vezani, grade heterociklični radikal izabran od: aziridinil, azetidinil, pirolidinil, piperidinil, perhidroazepinil, morfolinil, piperazinil, tropanil, hinuklidinil, 2-azabiciklo[2,2,1 ]heptanil, 2-azabiciklo[2,2,2]oktanil, gde su heterociklični radikali nesupstiuisani ili supstiuisani sa fenil, halofenil, trifluorometilfenil, trifluorometil, hidroksi, metoksi, hidroksimetil, metoksimetil, formamido ili trifluoroacetilamino grupom, grupom -NR4R7, tetrahidropiran-4-ilamino, -CON(R4)2,-CONR4R4, -CH2CON(R4)2, (C,-C4)alkil-CONR4-, (Ci-C4)alkil-OCONR4- ili (CrC4)alkil-COO-; ili supstituisani sa jednom ili više metil grupa; -R'4predstavlja grupu (CH2)skoja je vezana za atom ugljenika koji nosi -CONRjRV; -R7predstavlja atom vodonika ili (Ci-C4)alkil, ili R4i R7zajedno sa atomom azota za koji su vezani grade pirolidinil ili piperidinil radikal; -p predstavlja 1, 2, 3, 4 ili 5; -q predstavlja 0, 1 ili 2; -r predstavlja 1 ili 2; -s predstavlja 2 ili 3; -p + q je manje ili jednako 5; -p + r je manje ili jednako 5; - alk predstavlja alkilen;
uz uslov da Rii R2nisu istovremeno atom vodonika.
Među jedinjenjima formule (I) koja su predmet pronalaska, može se pomenuti druga pod-grupa jedinjenja, koja su definisana na sledeći način:
Rije na položaju -2 fenila i/ili R2je na položaju -5 i/ili R3je na položaju -4 drugog fenila; posebno se mogu pomenuti jedinjenja sledeće formule:
gde su Ri, R2i R3kao što je određeno za (I).
Među ovim jedinjenjima, sledeća pod-grupa jedinjenja formule (Ia) su ona jedinjenja u kojima: -Ripredstavlja atom halogena ili (Ci-C-Oalkii, hidroksil, (Ci-C4)alkoksi, (C3-C8)cikloalkiloksi, aliloksi, ciklopropilmetoksi ili (Ci-C4)alkiltio grupu; i/ili -R2predstavlja atom halogena, (Ci-Cg)alkil, trifluorometil, (C3-C10) cikloalkil, fenil, (Ci-Cg)alkoksi, aliloksi, (C3-Cg)cikloalkilmetoksi, (C3-Cg)cikloalkiloksi ili (C3-Cg)cikloalkilmetil grupu; i/ili -R3predstavlja grupu izabranu od grupa a), b), c), d), e) i f), kao što je definisano za
(I)-
A posebno, među ovim jedinjenjima, mogu se pomenuti jedinjenja u kojima:
- Ripredstavlja (Ci-C4)alkoksi, ciklopropilmetoksi ili (Ci-C4)alkiltio grupu; i/ili
-R2predstavlja atom halogena, (Ci-Cg)alkil, trifluorometil, (C3-Cio)cikloalkil ili (d-C8)alkoksi; i/ili
-R3predstavlja grupu f2 ili e2.
Među jedinjenjima formule (I) prema ovom pronalasku, posebno se mogu pomenuti sledećajedinjenja: -4-((4-[3-(R)-(acetilamino)pirolidin-l-il]piperidin-l-il)karbonil)-N-[4-(5-butil-2-metoksifenil)-l,3-tiazol-2-il]benzamid; -etil (l-(l(4-(4-(5-butil-2-metoksi-fenil)-tiazol-2-ilkarbamoil)-piperidin-4-il)-pirolidin-3-il)karbamat; -N-(4-(5-butil-2-metoksi-fenil)-tiazol-2-il)-4-(4-(3-(R)-acetilamino-pirolidiri-l-il)-piperidin-1 -karbonil)-benzamid; -N-(4-(5-butil-2-metoksi-fenil)-tiazol-2-il)-4-(4-(te1rahidro-piran-4-ilamino)-piperidin 1 -karbonil)-benzamid; -N-(4-(5-cikloheksil-2-metoksi-fenil)4iazol-2-il)-4-(2-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-etoksi)-benzamid; -N-(4-(5-etil-2-metoksi-fenil)-tiazol-2-il)-4-(3-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-propil)-benzamid; -N-(4-(5-cikloheksil-2-etoksi-fenil)-tiazol-2-il)-4-(4-(pirolidin-l-il)-piperidin-l-karbonil)-benzamid; -N-(4-(5-cikloheksil-2-metoksi-fenil)-tiazol-2-il)-N'-pirolidin-2-ilmetil-tereftalamid; -N-(4-(5-butil-2-metoksi-fenil)-tiazol-2-il)-4-(4-(3-(R)-(ciklopropankarbonil-amino)-pirolidin-1 -il)-piperidin-1 -karbonil)-benzamid; -N-(4-(5-butil-2-metoksi-fenil)-tiazol-2-il)-4-(4-(3-(R)-izobutirilamino-pirolidiri-l-il)-piperidin-1 -karbonil)-benzamid; -N-(4-(5-cikloheksil-2-metoksi-fenil)-tiazol-2-il)-4-(4-(pirolidin-1 -il)-piperidin-1 - karbonil)-benzamid; -N-(4-(5-butil-2-metoksi-fenil)-tiazol-2-il)-4-(4-(3-(R)-hidroksi-pirolidin-l-il)-piperidin-1 -karbonil)-benzamid; -N-(4-(5-butil-2-metoksi-fenil)-tiazol-2-il)-N'-((S)-(l-etil-pirolidin-2-il)-metil)-tereftalamid; -N-(4-(5-butil-2-metoksi-fenil)-tiazol-2-il)-4-(4-(3 -hidroksi-azetidin-1 -il)-piperidin-1 - karbonil)-benzamid; -N-(4-(5-butil-2-metoksi-fenil)-tiazol-2-il)-4-(4-(3-(S)-acetilamino-pirolidin-l-il)-piperidin-1 -karbonil)-benzamid; -N-(4-(5-eti]-2-etoksi-fenil)-tiazol-2-il)-N'-piperidm-3-il-tereftalarnid; -N-(4-(5-etil-2-etoksi-fenil)4iazol-2-il)-4-(4-(3-(R)-hidroksi-pirolidin-l-i])-piperidin-1 -karbonil)-benzamid; -N-(4-(5-etil-2-etoksi-fenil)-tiazol-2-il)-N'-((S)-(l-etil-pirolidin-2-il)-metil)-tereftalamid; -N-(4-(5-cikloheksil-2-etoksi-fenil)4iazol-2-il)-N'-((S)-(l-etil-pirolidin-2-il)-meti tereftalamid; -N-(4-(5-cikloheksil-2-metoks^^ tereftalamid; -N-(4-(5-ciklopentil-2-metoksi-fenil)-tiazol-2-il)-4-(4-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-piperidin-1 -karbonil)-benzamid; -N-(4-(5-heksil-2-metoksi-fenil)-tiazol-2-il)-4-(4-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-piperidin-1 -karbonil)-benzamid; -N-(4-(5-cikloheksil-2-metoksi-fenil)-tiazol-2-il)-4-(4-(3-(R)-acetilamino-pirolidin-l-il)-piperidin-1 -karbonil)-benzamid; -N-(4-(5-butil-2-metoksi-fenil)4iazol-2-il)-4-(4-(3-(R)-fomilamino-pirolidin-l-il)-piperidin-1-karbonil)-benzamid; -N-(4-(5-cikloheksil-2-metoksi-fenil)4iazol-2-il)-4-(4-(3-(S)-hidroksimetil-pirolidin-1 -il)-piperidin-1 -karbonil)-benzamid; -N-(4-(5-propil-2-metoksi-fenil)-riazol-2-il)-4-(3-(R)-acetilamino-pirolidin-l-il)-piperidin-1-karbonil)-benzamid; -N-(4-(5-ciklopentil-2-metoksi-fenil)4iazol-2-il)-4-(4-(3-(R)-acetilamino-pirolidiri-l-il)-pipeirdin-1 -karbonil)-benzamid; -etil 1 -(1 -(4-(4-(5-butil-2-metoksi-fenil)-tiazol-2-ilkarbamoil)-benzoil)-pipeirdin-4-il)-pirolidin-3 -(R)-ilpropionat; -N-(4-(5-cikloheksil-2-metoksi-fenil)-tiazol-2-il)-4-(4-(3-(R)-propionilamino-pirolidin-1 -il)-piperidin-1 -karbonil)-benzamid; -N-(4-(5-cikloheksil-2-metoksi-fenil)-tiazol-2-il)-4-(4-(3 -(R)-butirilamino-pirolidin-1 - il)-pipeirdin-1 -karbonil)-benzamid; -N-(4-(5-cikloheksil-2-etoksi-fenil)-tiazol-2-il)-4-(4-(3-(R)-acetilamino-pirolidin-l-il)-piperidin-1 -karbonil)-benzamid; -N-(4-(5-etil-2-etoksi-fenil)-tiazol-2-il)-4-(4-(pirolidin-l-il)-piperidin-l-karbonil)-benzamid; -N-(4-(5-etil-2-etoksi-fenil)-tiazol-2-il)-N'-((R)-(l-etil-pirolidin-2-il)-metil)-tereftalamid; -metil 1 -(1 -(4-(4-(5-butil-2-metoksi-fenil)-tiazol-2-ilkarbamoil)-piperidin-4-il)-pirolidin-3 -il)-karbamat; -N-(4-(5-ciklopentil-2-metoksi-fenil)-tiazol-2-il)-4-(4-(3-(R)-propionilamino-pirolidin-1 -il)-piperidin-1 -karbonil)-benzamid; -N-(4-(5-butil-2-etoksi-fenil)-tiazol-2-il)-4-(4-(3-(R)-propionilamino-pirolidin-l-il)-piperidin-1 -karbonil)-benzamid; -N-(4-(5-ciklopentil-2-etoksi-fenil)-tiazol-2-il)-4-(4-(3-(R)-propionilamino-pirolidin-1 -il)-piperidin-1 -karbonil)-benzamid; -etil l-(l-(4-(4-(5-ciklopentil-2-etoksi-fenil)-tiazol-2-ilkarbamoil)-piperidin-4-il)-pirolidin-3 -il)-karbamat.
Neka od jedinjenja formule (I) mogu takođe da služe kao intermedijeri za pripremu drugih jedinjenja formule (I), kao što će se videti u primerima koji su navedeni u daljem tekstu.
U ovom tekstu, termin „zaštitna grupa Pg" označava grupu koja omogućava zaštitu reaktivne funkcionalne grupe kao što je hidroksil ili amin u toku sinteze, a drugo omogućava obnavljanje cele reaktivne funkcionalne grupe na kraju sinteze. Primeri zaštitnih grupa i postupaka zaštite i deprotekcije dati su u „Protective Groups in Organic Svnthesis", Green et al., 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc., New York).
U ovde navedenom tekstu, termin „odlazeća grupa" označava grupu koja se može lako odvojiti od molekula razgradnjom heterolitičke veze, sa gubitkom elektronskog para. Ova grupa može tako biti lako zamenjena sa drugom grupom, na primer, u toku reakcije supstitucije. Takve odlazeće grupe su, na primer, halogeni ili aktivirana hidroksil grupa kao što je mezil, tozil, triflat, acetil itd. Primeri odlazećih grupa i opis njihove pripreme dati su u „Advanced Organic Chemistrv", J. March, 3rd Edition, Wiley Interscience, pp. 310-316.
U saglasnosti sa pronalaskom, jedinjenja opšte formule (I) mogu biti pripremljena primenom sledećeg postupka.
Ovaj postupak karakteriše sledeće:
funkcionalni derivat kiseline formule:
gde R'3predstavlja R3, kao što je definisano u prethodnom tekstu za (I), ili prekursor R3, tretiranje sa derivatom 2-aminotiazola sledeće formule: gde Rii R'2predstvaljaju, redom, Rii R2ili prekursoreR\i R2, kao što je definisano za (I); a zatim, gde je pogodno, tako dobijeno jedinjenje sledeće formule:
gde su R'i, R'2i R'3, redom, Ri, R2ili R3, ili prekursori Ri, R2i R3, konvertovano je u jedinjenje formule (I).
Izraz „prekursor Ri, R2ili R3' označava supstituent koji može da se konvertuje u Ri, R2ili R3preko jedne ili više hemijskih reakcija.
Izraz „funkcionalni derivat kiseline formule (II)" označava kiseli hlorid, pomešan ili simetrični anhidrid, ili kiselinu koja je pogodno aktivirana, na primer, sa benzotriazol-1-iloksi-tris(dimetilamino)fosfonijum heksafluoro fosfatom (BOP), O-benzotriazol-l-il-N,N,N',N'-tetrametiluronijum heksafluorofosfatom (HBTU) ili 0-benzotriazol-l-il-N,N,N',N'-tetrametiluronijum tetrafluoroboratom (TBTU).
Prvi korak je izveden u aprotonskom rastvaraču kao što je dihlormetan, acetonitril, TUF ili DMF, u baznom medijumu.
Jedinjenja formule (II) pripremljena su primenom poznatih postupaka koji sc razlikuju u zavisnosti od vrednosti supstituenta R3ili R'3jedinjenja formule (II).
U sledećim šemama, uzeto je u obzir da grupe R'ii R2, koje predstavljaju Ri i R2ili prekursore Rii R2, redom, mogu da se konvertuju u narednom koraku primenom reakcija koje su poznate kvalifikovanim stručnjacima.
Kada jedan ili više supstituenata R'i, R'2i/ili R'3predstavljaju grupu koja sadrži amin ili hidroksil funckionalnu grupu, ove funkcionalne grupe mogu intermedijerno da se zaštite: funkcionalna grupa amina može biti zaštićena sa alkanoil, benzil, terc-butoksikarbonil (Boe), benziloksikarbonil ili 9-fluorenilmetoksikarbonil (Fmoc) grupom, na primer; hidroksil funkcionalna grupa može biti zaštićena u etarskom ili estarskom obliku.
Za pripremu jedinjenja formule (I), gde R3predstavlja grupu a), kao što je defnisana za (I), moguće je pripremiti jedinjenje formule (II) u kome R3predstavlja grupu a) i to izvođenjem reakcione Šeme koja je data u daljem tekstu, ilustrovana za al), a zatim primenom postupka prema pronalasku.
Y = odlazeća grupa
R = (Ci-C4)alkil.
Ovaj postupak se takođe može izvesti prema Šemi 1, ali zamenom u jedinjenju formule (V) odlazeće grupe Y sa hidroksil grupom, prema Mitsunobu, Buli. Chem. Soc. Japan, 1967,40, 2380.
Alternativno, za pripremu jedinjenja formule (I) u kome R3predstavlja grupu a), moguće je pripremiti jedinjenje formule (IV) koje sadrži grupu R'3koja je prekursor grupe R3, a zatim se može konvertovati u sledećem koraku u grupu R3na osnovu sledeće reakcione Šeme:
Y: odlazeća grupa.
Pg: zaštitna grupa za kiseonik, kao što je, na primer,ferc-butil,benzoil ili arilsulfonil.
Zamenom jedinjenja formule (V) jedinjenjem formule Y-E, u kome je E kao što je opisano u prethodnom tekstu, gde je supstituent R5prema potrebi zamenjen sa zaštitnom grupom za azot, dobijeno je jedinjenje formule (I) u kome je R3= a3).
Jedinjenje formule (I) u kome R3predstavlja a) takođe može biti pripremljeno počevši od jedinjenja koje sadrži grupu R'3, koja je prekursor grupe R3, na osnovu reakcione Šeme iz daljeg teksta:
U poslednjem koraku, dodavanje amina izvedeno je prema Synth. Commun., 1998, 28 (10), 1897-1905, J. Org. Chem., 1992, 57 (11), 3218-3225, J. Org. Chem, 1996, 61, 3849-3862, Tetrahedron Lett., 1990, 31, 5595-5598.
Drugi način pripreme jedinjenja formule (I) u kome R3predstavlja grupu a), od jedinjenja formule (IV) koje sadrži R'3, koji je prekursor R3, prikazan je u reakcionoj Šemi koja je data u daljem tekstu:
R - metil ili tolil
THP = tetrahidropiran-2-il.
Konverzija jedinjenja formule (XVIII) oksidacijom, može se izvesti, na primer, preko Swern-ove oksidacije.
Primer pripreme jedinjenja formule (II) u kome je R'3= al) opisan je u daljem tekstu:
Počevši od tako dobijenog jedinjenja (XX), zatim je moguće pripremiti različita jedinjenja (II) pogodnom supstitucijom primarnog amina.
Za pripremu jedinjenja formule (I), u kome je R3grupa a2) ili a3), postupak se takođe može izvesti preko delovanja jedinjenja formule (II), u kome je R3= a2) ili a3), na jedinjenje formule (III); pri čemu je jedinjenje formule (II) pripremljeno prema sledećoj reakcionoj Šemi koja je ilustrovana za a2):
Kiseline formule:
omogućavaju pripremu jedinjenja formule (IV), u kome je R'3= c), preko delovanja na aminotiazol formule (III).
Za pripremu jedinjenja formule (I), u kome je R3grupa b), moguće je izvesti postupak delovanj em jedinjenja formule (II), u kome je R3= b), na jedinjenje formule (III); pri čemu je jedinjenje (II) ili njegov estar pripremljeno prema sledećoj reakcionoj Šemi:
Jedinjenje formule (I), u kome je R3grupa b), takođe se može pripremiti izvođenjem postupka prema sledećoj reakcionoj Šemi, gde se ponavljaju koraci Šeme 3, uz njihovo prilagođavanje za dati slučaj:
U određenom slučaju gde je pripremljeno jedinjenje formule (I), gde R3predstavlja grupu b), sa (C1-C4) alk = (CHi)3, jedinjenje formule (IV), gde je R'3prekursor grupe b), može se konvertovati ujedinjenje formule (I) prema sledećoj reakcionoj Šemi:
Jedinjenje formule (XXVII) takođe se može dobiti tretiranjem jedinjenja formule (III) jodobenzoevom kiselinom, a zatim tretiranjem tako dobijenog jedinjenja formule (XXVIIa) sa 2-propen-1 -olom:
Jedinjenje formule (I), gde je R3grupa b), takođe se može pripremiti prema sledećoj reakcionoj Šemi:
AH
(XXIX) , (I) sa R3 = b)
Hal: atom halogena, poželjno hlor.
Na sličan način, jedinjenje formule (I), gde je R3= b), takođe se može pripremiti od jedinjenja formule (II) na osnovu sledeće reakcione Šeme:
Jedinjenja formule (II), gde je R3= c), može se pripremiti na osnovu Syn. Lett, 1998, 4, 379-380.
Postupak za pripremanje jedinjenja formule (I), gde je R3grupa d), izveden je na sličan način postupku opisanom za pripremu jedinjenja (I) gde je R3= b).
Za pripremu jedinjenja formule (I) gde je R3supstituisana grupa amida (grupe e) i f)), moguće je izvesti postupak prema bilo kojoj od Šema 11 i 12 koje su date u daljem tekstu, koje ilustruju slučaj gde je R3= el):
Na osnovu ovog postupka, primenom jedinjenja formule (XXXIIIa), kao početnog materijala, koje je stupilo u reakciju sa diaminom formule NHR4-(C2-C4)alk-A, direktno je dobij eno jedinjenje formule (I) sa R3= el).
U posebnom slučaju, gde je R3grupa £2) i G predstavlja piperidin grupu, postupak se može izvesti prema sledećoj Šemi:
Tako dobijena jedinjenja zatim se mogu konvertovati u jedinjenja gde je NR5R6kao što je definisano u opštoj formuli (I) i to deprotekcijom i funkcionalizacijom amina NR'sR'ć, prema postupcima koji su poznati kvalifikovanim stručnjacima.
Jedinjenja formule (XXXVIII) takođe se mogu pripremiti od jedinjenja formule (XXXIIIa) prema sledećoj Šemi:
Za pripremu jedinjenja formule (I) gde je R3grupa f2) i G predstavlja piperidinil radikal, postupak se takođe može izvesti na osnovu sledeće Šeme:
Počevši od tako dobijenog jedinjenja (XXXXI), moguće je pripremiti različita jedinjenja formule (I) gde je R3= £2) i to pogodnom supstitucijom funkcionalne grupe primarnog amina.
Na primer, tretiranjem tetrahidropiran-4-onom dobij eno je jedinjenje formule (I) gde je R3grupa:
Za pripremu jedinjenja formule (I) gde je R3= e) ili f), moguće je izvesti postupak na osnovu šeme koja je data u daljem tekstu koja ilustruje slučaj gde je R3= £2) i G predstavlja piperidin:
ili promenom redosleda prvih koraka, postupak je izveden prema sledećoj šemi: ili, prema sledećoj alternativnoj šemi:
Ph = fenil.
THP = tetrahidropiran-4-il.
U postupcima koji su prikazani u Šemama 14, 15 i 16, zaštitna grupa za azot koja se može koristiti je Boe, kao što je pokazano, ili bilo koja druga pogodna zaštitna grupa Gp, na primer, alkanoil grupa kao što je formil ili acetil, benzil grupa, 9-fluorenilmetoksikarbonil (Fmoc) grupa, benziloksikarbonil iliterc-butoksikarbonil(Boe) grupa.
Aminotiazoli formule (III) pripremljeni primenom poznatih postupaka kao što su oni opisani u dokumentima EP 518 731, EP 611 766 i WO 99/15525.
Uopšteno, izvedena je reakcija tiouree sa halo ketonom formule 4 na osnovu sledeće reakcione šeme:
Supstituenti R'ii R'2imaju vrednosti naznačene u prethodnom tekstu, tj., R'ii R'2predstavljaju redom Rii R2, kao što je određeno za (I) ili prekursorske grupe Rii R2; Hal predstavlja atom halogena, poželjno brom, hlor ili jod.
Halo ketoni formule 4 mogu se pripremiti primenom postupka koji je popznat kvalifikovanim stručnjacima. Na primer, bromo ketoni se mogu dobiti tretiranjem bromom, bakarbromidom ili feniltrimetilamonijum tribromidom (PTT) derivata acetofenona formule:
gde R'ii R'2imaju vrednosti naznačene u prethodnom tekstu, u organskom rastvaraču kao što je etilacetat, hlorirani rastvarač ili njihova smeša, ili alternativno alkohol.
Kada derivat acetofenona formule 5 nije komercijalno dostupan, on se može pripremiti primenom različitih postupaka: - Fridel-Kratsova reakcija sa benzolom koji je supstituisan sa R'ii R'2, koji je reagovao sa acetilhloridom ili anhidridom sirćetne kiseline, u prisustvu Luisove kiseline, na primer AICI3ili TiCl4; - tretman benzola acetilhloridom u prisustvu paladijuma, gde je benzol supstituisan sa R'ii R'2posle njegove deprotonacije, na primer, tretmanom sa butillitijumom, nakon čega sledi dodavanje cinkhlorida ili manganjodida. Ovaj postupak se može izvesti za pripremu derivata acetofenona formule 5 gde R'2= R2= (Ci-C4)perfluoroalkil; - Frisovo pregrupisavanje: počevši od derivata acetoksi-benzola sledeće formule: delovanjem Luisove kiseline, dobijen je derivat hidroksiacetofenona sledeće formule:
Hidroksil funkcionalna grupa odgovara grupi R'ikoja se može konvertovati u narednom koraku u grupu -O-Z, kao što je (Ci-Cg)alkoksi, trifluorometoksi, trifluoroetoksi, aliloksi, (C3-Cg)cikloalkilmetoksi ili (C3-Cg)cikloalkiloksi.
Konverzija R'iu Ri može se izvesti bilo na aminotiazolu formule (III) ili na jedinjenju formule (I).
Derivati benzola supstituisani sa R'ii R'2komercijalno su dostupni ili se mogu pripremiti primenom postupaka koji su poznati kvalifikovanim stručnjacima.
Na primer, za pripremu jedinjenja u kome je Rigrupa -O-Z, kao što je definisano u prethodnom tekstu, izveden je sledeći postupak:
Derivat halobenzola takođe se može supstituisati na osnovu šeme koja je data u daljem tekstu:
U određenom slučaju gde R2predstavlja (Ci-C^perfluoroalkil, takođe je moguće izvesti postupak prema reakcionoj šemi koja je data u daljem tekstu:
Kiseline formule (II), gde R3' predstavlja R3, koja je etarska grupa kao što je određeno za (I) sa a), posebno su opisane u Arch. Pharm., 1962, 295, 292-304; Eur. J. Med. Chem., 1994, 26 (9), 675-686; J. Med. Chem., 2002, 45 (16), 3406-3417; kao i u dokumentima: WO-02/53534; WO-01/00206; WO-96/21656; WO-00/39087; EP-A-62504; EP-A-393607; EP-A-997465.
Kiseline formule (II), gde R3' predstavlja R3koja je grupa b) ili c), kao što je određeno za (I) su generalno nove. 4-(( 1-metilpiperidin-4-il)metilbenzoeva kiselina i estri 4-((l-etilpiperidin-4-il)metilbenzoeve kiseline opisani su u Pesticide Sciences, 1995, 44 (1), 96-102.
Prema tome, predmet ovog pronalaska su takođe jedinjenja sledeće formule:
gde R'3predstavlja R3izabran od:
grupe b): (CrC4)alk-A
ili c): B
gde su grupe A i B kao stoje određeno za (I), uz uslov da kada (Ci-C4)alk predstavlja metilen, tada se B razlikuje od piperidinil grupe; ili R'3predstavlja prekursor R3, posebno grupa u kojoj su funkcionalne grupe amina i/ili hidroksil funkcionalne grupe koje mogu biti prisutne zaštićene.
Estri, posebno (C1-C4) alifatični estri ili benzil estri koji su nesupstituisani ili supstituisani na fenilu sa metoksi grupom, od kiselina formule (Ilb), takođe su novi i čine deo pronalaska.
Kiseline formule (II), gde R3'predstavlja R3koja je grupa e) ili f) kao što je određeno za (I), generalno su nove. Jedinjenja formule (II), gde R3predstavlja grupu el), opisana su u dokumentima WO-98/56760 i US 5 411 984.
Prema tome, predmet ovog pronalaska su takođe jedinjenja sledeće formule:
gde R'3predstavlja R3izabran od grupe e2), e3), fl), f2), f3), f4), f5) i f6), kao što su definisane za (I); ili R'3predstavlja grupu koja je prekursor R3, posebno grupu u kojoj su prisutne funkcionalne grupe amina i/ili hidroksil funkcionalne grupe zaštićene.
Estri, posebno (C1-C4) alifatični estri ili benzilestri koji su nesupstituisani ili supstituisani na fenil grupi sa metoksi grupom, od kiselina formule (Ile), takođe su novi i čine deo pronalaska.
A posebno, kiseline sledeće formule:
gde G'p predstavlja vodonik ili zaštitnu grupu za azot, kao što je: Boe, Fmoc, benziloksikarbonil benzil ili (Ci-C^alkanoil,
a takođe, (Ci-GOalkil estri ovih kiselina formule (XXXXIV) ili njihovi benzilestri koji su nesupstituisani ili supstituisani na fenil grupi sa metoksi grupom, jesu novi i čine specifičan predmet ovog pronalaska.
Intermedijerna jedinjenja formule (XXXXVI), (XXXXVH) i (XXXXVIII), koja su korisna za pripremu jedinjenja formule (XXXXV) takođe su nova.
Prema tome, predmet ovog pronalaska je takođe jedinjenje sledeće formule:
gde su funkcionalne grupe amina slobodne ili zaštićene zaštitnom grupom, na primer Fmoc, benzil, ierc-butoksikarbonil, benziloksikarbonil ili (Ci-C4)alkanoil grupom.
2-aminotiazoli formule (III) su opšte poznati, posebno iz sledećih dokumenata: EP-A-819681, EP-A-44442 il,i Indian J. Chem, section B, 1987, 26B (3), 287-289.
Intermedijerna jedinjenja formule (IV), tj, jedinjenja formula X, XIII, XIV, XVII,
XVIII, XIX, XXVI, XXVII, XXVII a, XXIX, XXXIII, XXXIIIa, XXXIV, XXXIVa,
XXXVTII, XXXX i XXXXIX jesu nova i predstavljaju sledeći predmet ovog pronalaska.
Osim toga, intermedijerna jedinjenja formule (IV) u kojima grupa R'3sadrži zaštićenu funkcionalnu grupu amina, tj., grupu -NGp umesto grupe -NR5, takođe su nova.
Predmet pronalaska su takođe jedinjenja sledeće formule:
gde:
- R'ii R'2predstavljaju redom Riili R2, ili prekursore Rii R2, kao stoje određeno za jedinjenja formule (I); a posebno, R'ii R2 predstavljaju redom Rii R2;
- R'3predstavlja grupu koja je izabrana od:
•-OPg, gde je Pg zaštitna grupa kao što je ferc-butil, benzoil ili arilsulfonil (fenilsulfonil, tolilsulfonil ili naftilsulfonil); •-0-(Ci-C3)alk-Q, gde je Q dimetoksimetil, dietoksimetil ili formil grupa; •-0-(C2-C4)alk-OX, gde X predstavlja atom vodonika, tetrahidropiranil grupu ili grupu SO2R', gde je R' metil ili tolil grupa; •-(C,-C3)alk-Q; •-(Ci-C4)alk-Hal, gde Hal predstavlja atom halogena;<->i; •-COOH; gde -COOR sa R predstavlja atom vodonika, (Ci-C4)alkil ili benzil koji je nesupstituisan ili supstituisan na fenil grupi sa metoksi grupom; •-CONH-(Ci-C3)alk-Q; gde Gp predstavlja zaštitnu grupu za azot, kao što je Fmoc, (Ci-C4)alkanoil, benzil, benziloksikarbonil ili ćerc-butoksikarbonil; • • a) al) -0-(C2-C4) alk-A'; a2) -0-(C,-C4)alk-B'; a3) -O-E'; • b) -(Ci-C4)alk-A'; • c) -B'; • d) dl) -(Ci-C4)alk-NR4-(C2-C3)alk-A'; d2) -(Ci-C4)alk-NR4-(Ci-C3)alk-B'; • e) el) -CONR4-(C2-C4)alk-A'; e2) -CONR4-(Ci-C4)alk-B'; e3) -C0NR4-E'; • f) fl) -CO-D-(Ci-C2)alk-A'; f2) -CO-G-A';
gde:
- A', B' i E' predstavljaju redom grupe A, B i E, kao što su definisane za (I), gde je R5zamenjen sa Gp; - Gp predstavlja zaštitnu grupu za azot, kao što je: Boe, Fmoc, (Ci-C4)alkanoil, benziloksikarbonil ili benzil.
Posebno, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja formule (IV) gde:
-R'ije na položaju -2 fenil grupe i isti je kao Ridefinisan za (I); - R'2 je na položaju -5 fenil grupe i isti je kao R2definisan za (I); - R'3je na položaju -4 druge fenil grupe i isti je kao što je definisano u prethodnom tekstu.
Pripreme i primeri koji su dati u sledećem tekstu ilustruju pripremu određenih jedinjenja u skladu sa pronalaskom. Ovi primeri nisu ograničavajući, oni samo ilustruju ovaj pronalazak. Brojevi ilustrovanih jedinjenja odnose se na brojeve date u tabelama u daljem tekstu. U opisu su korišćene sledeće skraćenice:
RT: sobna temperatura
dec: razlaganje
DCM: dihlormetan
DMF: dimetilformamid
Et3N: trietilamin
BOP: benzotriazol-1 -il-oksitris(dimetilamino)fosfonijum heksafluorofosfat
Boe: terc-butiloksikarbonil
MTBE: metil terc-butiletar
Me: metil
Et: etil
Pr: propil
Bu: butil
Pn: pentil
Hex: heksil
DIPEA: Diizopropiletilamin
THP: tetrahidropiran-4-il.
Za jedinjenja su karakteristične sledeće osobine:
Spektri protonske magnetne rezonance ('H NMPv) beleženi su na 200 MHz u DMSO-d6, primenom DMSO-dć najveće vrednosti kao referentne vrednosti. Hemijske zamene 5 izražene su u delovima na milion (ppm). Zabeleženi signali označeni su na sledeći način: s: singlet; bs: široki singlet; d: dublet; dd: dupli dublet; t: triplet; dt: dupli triplet; q: kvartet; m: masiv (nema jasan vrh); mt: multiplet.
Za sva jedinjenja sintetisana u Pripremi i Primerima, koji su dati u daljem tekstu, vršena je provera da li su NMR spektri u saglasnosti sa očekivanom strukturom.
Jedinjenja prema pronalasku su analizirana primenom LC/UV/MS (tečna hromatografija/UV detekcija/masena spektrometrija). Mereni su molekulski pik (MH<+>) i vreme zadržavanja (t).
Korišćen je uređaj koji se prodaje u Waters i kolona 2,1 x 50 mm, sa česticama veličine 3,5 pm, na sobnoj temperaturi, sa stopom protoka od 0,4 mL/minuti.
Eluent je pripremljen na sledeći način:
- rastvarač A: 0,005 % trifluorosirćetna kiselina (TFA) u vodi
- rastvarač B: 0,005 % TFA u acetonitrilu.
UV detekcija je izvedena na 210 ± 8 i masena detekcija je izvedena posle elektronske jonizacije (elektrosprej jonizacija ili ESI) na pozitivnom režimu.
Priprema intermedijera formule ( III)
Priprema 1.1
4-(2-metoksi-5-propoksifenil)-1,3 -tiazol-2-amin.
A) 1 -(2-hidroksi-5-propoksifenil)etanon.
10 g 2,5-dihidroksiacetofenona suspendovanog u 100 mL acetona dodato je u posudu sa okruglim dnom od 500 mL, a zatim je dodato 9.14 g anhidrovanog K2CO3, a nakon toga dodato je i 12.4 g propiljodida. Reakcioni medijum je refluksovan 30 časova. Posle hlađenja do sobne temperature, medijum je filtriran kroz Celite<®>i zatom koncentrovan. Dobij eno ulje braon boje je postavljeno u EtOAc, filtrirano, isprano vodom, zatim sa 2M rastvorom HC1 i na kraju sa zasićenim rastvorom NaCl. Organska faza je ispravana da bi se dobila crna pasta. Pasta je postavljena u hloroform i filtrirana. Medijum je koncentrovan da bi se dobilo 11.4 g crne čvrste supstance. Ova čvrsta supstanca je postavljena u aposlutni etanol. Rastvor je postavljen u friz na 10 minuta; čvrsta supstanca se istaložila i sakupljena je filtracijom. Filtrat je koncentrovan, postavljen u etanol, hlađen u frizu i zatim ponovo filtriran. Ovaj postupak je ponovljen još četiri puta da bi se dobilo 8.35 g očekivanog jedinjenja u obliku praška.
B) 1 -(2-metoksi-5-propoksifenil)etanon.
49.8 g K2CO3dodato je u rastvor 35 g čvrste supstance iz prethodnog teksta u 350 mL DMF, a zatim je dodato 22.4 mL metiljodida. Reakcioni medijum je zagrevan 12 časova na 60°C. Posle hlađenja do sobne temperature, medijum je filtriran kroz Celit<®>, razblažen sa estrom i ispran sa 2M rastvorom HC1. Vodena faza je ekstrahovana dva puta sa etrom. Spojene organske faze isprane su sa razblaženim rastvorom natrijumhidroksida, a zatim dva puta isprane sa vodom i sa zasićenim rastvorom NaCl. Organska faza je sušena nad MgS04i zatim isparavana da bi se dobilo 35.55 g braon ulja. Ulje je destilovano pod sniženim pritiskom na 115°C, da bi se dobilo 32.8 g očekivanog jedinjenja u obliku ulja.
C) 2-bromo-1 -(2-metoksi-5 -propoksifenil)etanon.
4.8 ml broma ukapavano je u rastvor 16.4 g ulja koje je dobijeno u prethodnom koraku u 100 mL metanola. Medijum je mešan 30 minuta na sobnoj temperaturi, a zatim isparavan. Dobijeno ulje je postavljeno u dihlormetan, isprano tri puta sa vodom, zatim sušeno nad MgS04i isparavano, da bi se dobilo 24.5 g braon ulja.
D) 4-(2-metoksi-5-propoksifenil)-l ,3-tiazol-2-amin.
24.5 g tiouree dodato je u rastvor 42 g brommetiletileketona, koji je pripremljen u prethodnom koraku, u 200 mL etanola. Medijum je refluksovan 1 čas i 30 minuta. Medijum je zatim postavljen u frižider i u njemu čuvan 12 časova, a zatim je filtriran. Tako sakupljena čvrsta supstanca je isprana sa malom količinom hladnog etanola i zatim sa etrom. Dobijeno je 25 g bromhidrata.
Čvrsta supstanca je suspendovana u smeši vode/dihlormetana i baza je obnovljena dodavanjem natrijumhidroksida. Vodena faza je ekstrahovana 2 puta sa dihlormetanom. Spojene organske faze su sušene nad MgSC^, a zatim isparavane. Dobijeno ulje je podvrgnuto hromatografiji na silika gelu da bi se dobilo 12 g očekivanog proizvoda u obliku praška, m.p.
= 76°C
Priprema 1.2
4-(5-butil-2-metoksifenil)-l,3-tiazol-2-amin
A) 4-butilfenilacetat.
Rastvor 10 g 4-n-butilfenola, 10 mL AC2O i 8 mL piridina mešan je na refluksu u 10 mL dihlormetana. Posle 2 časa, medijum je hlađen do sobne temperature, razblažen sa dihlormetanom, ispran sa vodom, ispran sa IM rastvorom HC1, ispran sa zasićenim rastvorom CUSO4, ispran vodom i sušen nad MgSCU. Posle isparavanja, dobijeno je 10.8 g očekivanog jedinjenja u obliku ulja.
B) 1 -(5-butil-2-hidroksifenil)etanon
3.22 g AICI3u delovima je dodavano u 5 g ulja koje je dobijeno u prethodnom koraku u posudi sa okruglim dnom od 100 ml. Medijum je zagrevan na 130°C, 1 čas. Posle hlađenja do sobne temperature, rastvor ledeno-hladne vode acidifkovane sa 35% HC1 sipanje u sirovi reakcioni proizvod. Medijum je postavljen u ultrazvučno kupatilo. Dodat je EtOAc da bi se, posle 15 minuta, medijum rastvorio. Vodena faza je ekstrahovana 3 puta sa EtOAc, organske faze su isprane sa vodom i zatim sa zasićenim rastvorom NaCl. Posle sušenja nad MgSCUi isparavanja, dobijeno je 4.5 g žutog ulja.
C) 1 -(5-butil-2-metoksifenil)etanon
U rastvor 1 g ulja iz prethodnog koraka u 10 ml DMF dodato je 1.44 g K2CO3, a zatim i 0.648 mL metiljodida. Medijum je zagrevan na 60°C preko noći. Posle hlađenja do sobne temperature, medijum je filtriran kroz Celit<®>, razblažen sa etrom i ispran sa 2M rastvorom HC1. Vodena faza je ekstrahovana 2 puta sa etrom. Spojene organske faze su isprane sa razblaženim rastvorom natrijumhidroksida i sa zasićenim rastvorom NaCl. Organska faza je sušena nad MgS04, a zatim je isparavana da bi se dobilo 1.27 g braon ulja. Ulje je prečišćeno hromatografijom da bi se dobilo 0.66 g očekivanog jedinjenja.
D) 4-(5-butil-2-metoksifenil)-l,3-tiazol-2-amin.
U rastvor 0.66 g proizvoda iz prethodnog koraka u 10 ml metanola dodato je 0.19 mL broma. Medijum je mešan 10 minuta, a zatim isparavan i postavljen u dihlormetan. Organska faza je isprana 3 puta vodom i zatim sušena nad MgS04. Posle isparavanja dobijeno je 0.79 g očekivanog proizvoda. Ovo jedinjenje je rastvoreno u 5 mL etanola u prisustvu 0.46 g tiouree i medijum je refluksovan 2 časa i 30 minuta. Čvrsta supstanca se istaložila u toku hlađenja do sobne temperature. Tako sakupljena čvrsta supstanca isprana je sa malom količinom hladnog etanola i zatim sa etrom. Tako je dobijeno 0.6 g bromhidrata.
Čvrsta supstanca je suspendovana u smeši vode/dihlormetana i baza je obnovljena dodavanjem natrijumhidroksida. Vodena faza je ekstrahovana 2 puta sa dihlormetanom. Spojene organske faze su sušene nad MgS04, a zatim isparavane da bi se dobilo 0.34 g žutog ulja, koje sporo kristališe. Ishodne tečnosti su isparavane i zatim mešane u smeši vode/dihlormetana i baza je obnovljena dodavanjem natrijumhidroksida. Vodena faza je ekstrahovana 2 puta sa dihlormetanom. Spojene organske faze su sušene nad MgS04i zatim isparavane. Dobijeno ulje je podvrgnuto hromatografiji na silika gelu da bi se dobilo 0.18 g očekivanog jedinjenja. m.p. = 48°C.
Priprema 1.3
4-(5-cikloheksil-2-metoksifenil)-l,3-tiazol-2-amino-cikloheksil-4-metoksibenzol.
A) U rastvor 5 g 4-cikloheksilfenola u 60 mL DMF dodato je 7,84 g K2CO3, a zatim i 3.53 mL metiljodida. Medijum je zagrevan na 60°C preko noći. Posle hlađenja do sobne temperature, medijum je filtriran kroz Celit<®>, a zatim razblažen sa etrom i hidrolizovan sa vodom. Vodena faza je acidifikovana i zatim ekstrahovana 3 puta sa 50 mL etra. Spojene organske faze su isprane sa razblaženim rastvorom natrijumhidroksida, a zatim isprane dva puta sa vodom i sa zasićenim rastvorom NaCl. Organska faza je sušena nad MgS04i zatim isparavana da bi se dobilo 4.31 g očekivanog jedinjenja u obliku čvrste supstance. m.p. = 67°C.
B) 1 -(5-cikloheksil-2-metoksifenil)etanon.
Suspenzija 5.6 g AICI3u 40 mL dihlormetana hlađena je na -10°C. Dodato je 3 mL AcCl i 4 g jedinjenja iz prethodnog koraka. Medijum je mešan 1 čas na -10°C i zatim sipan u menzuru koja sadrži led pomešan sa 35% HC1. Posle dekantacije, spojene organske faze su sušene nad MgSCUi zatim isparavane da bi se dobilo 4.54 g očekivanog proizvoda.
C) 4-(5-cikloheksil-2-metoksifenil)-l,3-tiazol-2-amin.
U rastvor 4.5 g proizvoda iz prethodnog koraka u 25 mL metanola ukapavano je 1.16 mL broma. Medijum je mešan 30 minuta na sobnoj temperaturi, nakon čega postaje veoma viskozan. Dodato je još 5 mL metanola, a zatim je dodato i 3.23 g tiouree. Medijum je zagrevan na refluksu 2 časa. Posle hlađenja do sobne temperature, čvrsta supstanca se istaložila. Čvrsta supstanca je sakupljena i zatim ispirana sa malom količinom hladnog metanola. Čvrsta supstanca je suspendovana u smeši vode/dihlormetana i baza je dobijena dodavanjem natrijumhidroksida. Vodena faza je ekstrahovana 2 puta sa dihlormetanom. Spojene organske faze su sušene nad MgSC>4 i zatim isparavane da bi se dobilo 3.33 g očekivanog jedinjenja u obliku čvrste supstance. m.p. = 113°C.
Priprema 1.24
4-(5-pentafluoroetil-2-metoksi-fenil)-tiazol-2-ilamin
A) 1 -metoksi-4-pentafluoroetil-benzol
U posudu od 500 ml koja ima tri grlića koja je povezana sa Dean-Stark uređajem i kondenzatorom uneto je 8.3 g kalijumpentafluoropropionata i 9.8 g Cul, pod inertnom atmosferom. Dodato je 90 ml DMF i 110 ml toluena. Medijum je zagrevan do 140°C pod atmosferom azota i 80 ml toluena je otdestilovano. Medijum je zatim hlađen do sobne temperature i zatim podvrgnut dezoksigenaciji prskanjem sa azotom. Nakon toga je dodato 6 g jodanizola, nakon čega je sprovedeno zagrevanje na 155°C u trajanju 20 časova. Posle hlađenja do sobne temperature, medijum je razblažen sa 200 ml smeše vode/etiletra. Medijum je zatim filtriran kroz Celit<®>. Organska faza je isprana 3 puta sa vodom, sušena nad MgS04i zatim isparavana da bi se dobilo 4.3 g braon ulja.
B) 1 -(2-metoksi-5-pentafluoroetil-fenil)-etanon
U rastvor 3,5 g l-metoksi-4-pentafluoroetil-benzola u 50 ml anhidrovanog THF, na - 70°, dodato je 7.4 ml 2.5 M rastvora BuLi u heksanu. Medijum je mešan 30 minuta na -70°C i zatim 45 minuta na 0°C. Nakon toga, dodato je 15.5 ml IM rastvora cinkhlorida u etru. Posle mešanja od 10 minuta na 0°C, dodato je 1.33 ml acetilhlorida. Medijum je zatim dezoksigenovan sa azotom i dodato je 332 mg benzil(hloro)-bis(trifenilfosfin)paladijuma u 5 ml anhidrovanog THF. Medijum je mešan 2 časa i 30 minuta na 0°C, a zatim 72 časa na sobnoj temperaturi. Medijum je sipan u 2.5M rastvor HC1 i zatim ekstrahovan sa etrom. Organska faza je isprana sa 5% NaHC03u vodi, sa vodom i zatim sa zasićenim rastvorom NaCl. Posle sušenja nad MgS04i isparavanja, sirovi proizvod je prečišćen primenom „flash" hromatografije na silika gelu da bi se dobilo 2,25 g bele čvrste supstance.
m.p. = 47°C.
C) 4-(2-metoksi-5-pentafluoroetil-fenil)-tiazol-2-ilamin
U rastvor 2.25 g proizvoda koji je dobijen u prethodnom koraku u 10 ml metanola, dodato je 0.5 ml broma rastvorenog u 8 ml metanola. Medijum je mešan 10 minuta, a zatim isparavan i postavljen u dihlormetan. Organska faza je isprana 3 puta sa vodom i zatim sušena nad MgS04. Posle isparavanja dobijeno je 2.63 g bromovanog proizvoda. Ovo jedinjenje je rastvoreno u 15 ml metanola u prisustvu 1.25 g tiouree i medijum je refluksovan 2 časa. U toku hlađenja do sobne temperature istaložila se čvrsta supstanca. Tako sakupljena čvrsta supstanca je isprana sa etiletrom. Čvrsta supstanca je suspendovana u smeši vode/dihlormetana i baza je dobijena dodavanjem natrijumhidroksida. Vodena faza je ekstrahovana 2 puta sa dihlormetanom. Spojene organske faze su sušene nad MgS04i zatim isparavane da bi se dobilo 1.63 g žute čvrste supstance.
m.p. = 125°C
Primenom postupaka koji su opisani u prethodnom tekstu, pripremljena su jedinjenja formule (III) koja su opisana u donjoj tabeli.
Priprema 2.1
N-(Boc)-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-amin
A) l-benzil-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-amin (XXXXVI).
19 g 4-amino-l-benzilpiperidina dodato je u 50 mL 1,2-dihloretana, pod suvim azotom, a zatim je dodato 10 g tetrahidropiran-4-ona u 20 mL 1,2-dihloretana; posle mešanja od 10 minuta, dodato je 29.6 g NaBH(OAc)3i smeša je zatim mešana jedan dan. U reakcioni medijum dodat je 10% rastvor Na2CC>3i EtOAc i zatim su faze razdvojene odlivanjem. Organska faza je isprana sa 10% rastvorom Na2C03, zatim sa zasićenim rastvorom NaCl, a nakon toga je sušena nad MgS04i isparavana pod vakuumom. Dobijeno je 23.4 g očekivanog jedinjenja. m.p. = 60°C.
B) l-benzil-N-Boc,-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-amin
14.92 g jedinjenja koje je dobijeno u prethodnom koraku dodato je u 100 mL EtOAc, rastvor je zatim hlađen u ledenom kupatilu i dodato je 12.46 g (Boc^O u 30 mL EtOAc. Ova smeša je zagrevana na 50°C u trjanju od 4 dana i zatim mešana 2 dana na sobnoj temperaturi.
Reakcioni medijum je ispran sa vodom (3 puta), sušen nad MgSC>4 i zatim isparavan. Dobijeno ulje kristališe, a čvrsta supstanca je pretvorena u prašak iz pentana, otfiltrirana i sušena na 60°C nad P2O5. Dobijeno je 15.9 g očekivanog jedinjenja. m.p. = 104°C.
C) N-(Boc),N- (tetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-amin.
15.8 g jedinjenja iz prethodnog koraka dodato je u 100 mL MeOH sa 1 g 10% paladijuma na uglju i smeša je hidrogenovana pod atmosferskim pritiskom na 30°C jedan dan. Medijum je filtriran kroz Celit<®>i zatim je ispran sa MeOH. Posle isparavanja filtrata, dobijeno je 11.15 g očekivanog jedinjenja, koje kristalizuje. m.p. = 125°C.
Priprema intermedijera formule ( II)
Priprema 3.1
4-(2,2-dietoksietoksi)benzoeva kiselina
(II): R3' = 4-OCH2CH(OEt)2
A) metil 4-(2,2-dietoksietoksi)benzoat
Smeša koja sadrži 10 g metil 4-hidroksibenzoata i 22.71 g K2C03u 100 mL THF, zagrevana je na 100°C u trajanju od 5 minuta, a zatim hlađena do sobne temperature. Dodato je 15.54 g 2-brom-l,l-dietoksietana, nakon toga smeša je mešana 2 časa na sobnoj temperaturi, a zatim 32 časa na 100°C, zatim je ponovo hlađena do sobne temperature. Neorganski materijal je otfiltriran i zatim ispran sa DMF. Filtrat je isparavan, zatim postavljen u DCM, ispran sa vodom (3 puta), a nakon toga i sa rastvorom NaCl, sušen nad MgS04i isparavan. Dobijeno je 16.68 g očekivanog jedinjenja (više od teorijske mase).
B) 4-(2,2-dietoksietoksi)benzoeva kiselina.
8.08 g estra koji je dobijen u prethodnom koraku dodato je u 50 mL metanola sa 16 mL 5N NaOH i smeša je mešana 6 časova. Posle isparavanja rastvarača, ostatak je postavljen u vodu i zatim je dodavan 1.2M HC1 do pH = 3; ova smeša je filtrirana i isprana vodom da bi se dobio talog koji je sušen pod vakuumom. Filtrat je ekstrahovan dva puta sa DCM i zatim sušen nad MgS04. Dobijeno je ukupno 7.29 g očekivanog jedinjenja.
Priprema 3.2
4-((4-(N-Boc)tetrahidro-2H-pirari-4-il)amino)piperidiri-l-il)karbonil)benzoeva kiselina, trietilamin so.
A) metil 4-((4-N-Bocamino)piperidin-l-ilkarbonil)benzoat.
Smeša koja sadrži 5.39 g monometilestra tereftalne kiseline, 40 ml CH3CN, 6 mL Et3N, 14.8 g BOP i 5 g 4-(N-Bocamino)piperidina mešana je na sobnoj temperaturi 4 dana. Reakcioni medijum je razblažen sa EtOAc, zatim ispran 4 puta sa 10% rastvorom Na2C03i nakon toga 4 puta sa vodom. Dobijeni rastvor je sušen nad MgS04, zatim koncentrovan do sušenja i onda je postavljen u smešu Et20/cikloheksana. Dobijeni rastvor je filtriran i zatim sušen da bi se dobilo 6.66 g očekivanog jedinjenja. m.p. = 128-130°C.
B) metil 4-((4-aminopiperidin-l-il)karbonil)benzoat hidrohlorid.
17.66 g jedinjenja iz prethodnog koraka dodato je u 120 mL 4M rastvora HC1 u dioksanu, uz mešanje na sobnoj temperaturi 2 časa. Dodat je etar i mešanje je nastavljeno još 1 čas. Smeša je filtrirana, isprana sa etrom i zatim sušena da bi se dobilo 15 g očekivanog jedinjenja. m.p. = 236-238°C.
C) metil 4-((4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)pipeirdin-1 -il)karbonil)benzoat.
Smeša koja sadrži 15 g jedinjenja iz prethodnog koraka u 50 mL DMF, 5 g tetrahidro-4H-piran-4-ona i 4 mL Et3N, mešana je preko noći Dodato je 1.36 mL AcOH, 12.7 g NaBH(OAc)3i 50 mL DMF i mešanje je nastavljeno 3 časa. Reakcioni medijum je koncentrovan do sušenja i zatim postavljen u DCM i ispran sa 10% rastvorom Na2C03. Faze su razdvojene dekantovanjem i organska faza je zatim isprana vodom (3 puta), sušena nad MgS04i koncentrovana do sušenja. Dobijeno je 9.5 g očekivanog jedinjenja u obliku čvrste supstance. m.p. =129°C. D) metil 4-((4-((N-Boc)tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)piperidin-1 -il)karbonil)benzoat.
Smeša koja sadrži 3.16 g jedinjenja iz prethodnog koraka u 12 mL DCM refluksovana je 10 časova u prisustvu 4.5 g B0C2O i 1.65 mL E1-3N. Posle hlađenja reakcionog medijuma, on je ispran sa puferskim rastvorom na pH = 2 (3 puta) i zatim sa vodom (3 puta). Organska faza je sušena nad MgSC>4 i zatim koncentrovana do sušenja da bi se dobilo 4,63 g očekivanog jedinjenja.
E) 4-((4-(N-Boc)tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)piperidin-1 -il)karbonil)benzoeva kiselina, Et3N so 4 g jedinjenja iz prethodnog koraka mešano je 48 časova u 100 mL 5N NaOH u metanolu. MeOH je uklonjen isparavanjem, sirovi proizvod je postavljen u vodu i vodena faza je isprana sa DCM i nakon toga acidifikovana sa HC1 do pH = 3. Dobijena faza je filtrirana i isprana sa etrom, a dobijena čvrsta supstanca je postavljena u DCM/vodu/Et3N. Vodena faza je ekstrahovana sa DCM, zatim sušena nad MgS04i koncentrovana do sušenja da bi se dobilo 700 mg očekivanog jedinjenja u obliku čvrste supstance. MH<+>= 433.3; t = 6.71.
Pripremljena je odgovarajuća slobodna kiselina: m.p. = 190°C, MH<+>= 433.3; t = 6.70.
Priprema 3.3
4-(4-((R)-3 -(N-Boc)-pirolidin-1 -il)piperidin-1 -karbonil)benzoeva kiselina
A)terc-butil(1 -(-benzil-piperidin-4-il)-pirolidin-3-il)karbamat
U rastvor 4.6 g (3R)-(3-terc-butoksikarbonilamino)pirolidina u 5 ml dihloretana dodato je 4.66 g l-benzil-4-piperidona u 6 ml dihloretana. Posle 20 minuta na sobnoj temperaturi, dodato je 7.31 g NaBH(OAc)3, uz istovremeno održavanje medijuma na temperaturi ispod 20°C, zatim je dodato 20 ml dihloretana da bi se medijum rastvorio, koji zatim prelazi u čvrsto stanje. Medijum je mešan na sobnoj temperaturi 24 časa, hidrolizovan dodavanjem vodenog 10% rastvora Na2C03i razblažen sa etilacetatom. Posle razdvajanja faza dekantovanjem, organska faza je isprana sa vodenim 10% rastvorom Na2C03, zatim sa zasićenim rastvorom NaCl, a nakon toga sušena nad MgS04i isparavana. Sirovi proizvod je pretvoren u prašak sa etrom, filtriran, ispran sa etrom i zatim sušen da bi se dobilo 7.38 g bele čvrste supstance.
m.p. = 118°C
B) (terc-butil ester d'acide l-piperidin-4-il-pirolidin-3-il)-karbamat
Rastvor 7.37 g jedinjenja opisanog u prethodnom tekstu u 50 ml metanola je hidrogenovan na atmosferskom pritisku i na sobnoj temperaturi u prisustvu 1 g 10% Pd/C u trajanju od 12 časova. Medijum je filtriran kroz Celit<®>i čvrsta supstanca je isprana sa metanolom. Posle isparavanja filtrata, dobijeno je 5.2 g ulja koje prelazi u čvrsto stanje posle pretvaranja u prašak, koji je upotrebljen u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja.
C) metil 4-(4-((R)-3-(N-Boc)pirolidin-l-il)piperidin-l-karbonil)benzoat
U rastvor 4.75 g jedinjenja koje je dobijeno u prethodnom koraku u 35 ml acetonitrila, dodato je 3.8 g monometilestra tetreftalne kiseline, a zatim je dodato 9.4 g BOP i 2.2 g trietilamina. Medijum je mešan na sobnoj temperaturi 24 časa i zatim koncentrovan. Sirovi proizvod je postavljen u etilacetat, ispran dva puta sa vodom i zatim dva puta sa vodenim 10% rastvorom Na2CC>3, nakon toga sa zasićenim rastvorom NaCl. Posle sušenja organske faze nad MgS04i isparavanja, dobijeno je 8.62 g sirovog proizvoda koji je pretvoren u prašak sa smešom etra/etilacetata. Posle filtracije, sakupljeno je 5.28 g očekivanog proizvoda.
D) 4-(4-((R)-3-(N-Boc)-pirolidin-1 -il)piperidin- l-karbonil)benzoeva kiselina
1.17 g natrijumhidroksida dodato je u rastvor 5.05 g estra dobijenog u prethodnom koraku u 20 ml metanola. Medijum je mešan na sobnoj temperaturi 12 časova, a zatim je isparavan i postavljen u vodu. Vodena faza je isprana sa etrom, zatim acidifikovana do pH = 5 i ekstrahovana dva puta sa etilacetatom. Organska faza je sušena nad MgS04i zatim koncentrovana. Vodena faza je isparavana i zatim sušena azeotropnom destilacijom sa etanolom. Ostatak je postavljen u etanol i filtriran kroz Celit<®>, a filtrat je isparavan. Dva sirova proizvoda su spojena da bi se dobilo 3.65 g očekivane kiseline.
MH<+>= 418 na t = 4.7 minuta
Priprema intermedijera formule ( IV")
Priprema 4.1.1.
N-(4-(5-butil-2-metoksifenil)-1,3 -tiazol-2-il)-4-((4-oksopiperidin-1 - il)karbonil)benzamid.
Suspenzija koja sadrži 0.86 g aminotiazola iz Pripreme 1.2, 1 g 4-((4-oksopiperidin-l-il)karbonil)benzoeve kiseline i 0.6 mL Et3N u 8 mL acetonitrila mešana je na sobnoj temperaturi 3 dana i dodato je 1.9 g BOP. Formirani talog je otfiltriran i zatim ispran sa 0.3 ml CH3CN, a nakon toga sa 1 mL etra, da bi se dobilo 0.85 g očekivanog jedinjenja.
m.p. = 184°C
Jedinjenje (XXXVIII) takođe se može pripremiti prema sledećem postupku.
4.7 g 4-piperidonhidrohlorid monohidrata dodato je u rastvor 10.4 g kiseline koja je pripremljena primenom postupka opisanom u 4.2.1 u 50 ml acetonitrila, zatim je dodato 15.7 g BOP. Na 0°C, dodato je 13.3 ml DIPEA i medijum je zagrevan do sobne temeperature. Posle mešanja od 24 časa na sobnoj temperaturi, reakcioni medijum je filtriran, čvrsta supstanca je isprana sa acetonitrilom, filtrat je zatim koncentrovan i postavljen u dihlormetan. Organska faza je isprana sa 10% Na2C03, zatim sa 0.5M HC1 i nakon toga sa zasićenim rastvorom NaCl. Posle sušenja organske faze nad MgS04, dobijeno je 11.33 g očekivanog proizvoda.
Primenom sličnog postupka, pripremljena su jedinjenja opisana u sledećoj tabeli.
Priprema 4.2. 1.
4-(((4-(5-butil-2-metoksifenil)-l,3-tiazol-2-il)amino)karbonil)benzoeva kiselina (XXXIIIa): Ri= 2-OMe; R2= 5-nBu; R'3= 4-COOH
Pomešano je 5 g aminotiazola iz Pripreme 1.2, 4.12 g metil 4-karboksibenzoata, a zatim 1.85 mL Et3N, 25 mL CH3CN i 10.13 g BOP i mešani su 4 dana na sobnoj temperaturi. Formirani talog je otfiltriran i zatim ispran sa acetonitrilom. Talog je zatim postavljen u smešu EtOAc i zasićenog rastvora Na2C03. Posle razdvajanja faza dekantovanjem, vodena faza je ekstrahovana sa DCM. Spojene organske faze su sušene nad MgS04i koncentrovane. Dobijeno je 3.18 g očekivanog jedinjenja u obliku metilestra. Ovaj estar je suspendovan u 34 mL MeOH, a zatim je dodato 5.3 mL 5N natrijumhidroksida. Posle mešanja od pet dana na sobnoj temperaturi, reakcioni medijum je koncentrovan do sušenja. Dobijena čvrsta supstanca je rastvorena u 5 ml vode i zatim isprana dva puta sa 50 ml EtOAc. Vodena faza je acidifikovana sa IM HC1 do pH = 2, a formirani talog je otfiltriran i zatim ispran sa etrom. Posle sušenja dobijeno je 2.78 g očekivanog jedinjenja u obliku gume. m.p. = 160°C.
Primenom postupka koji je sličan prethodnom, pripremljena su intermedijerna jedinjenja opisana u sledećoj tabeli.
NMR: Priprema 4.2.8.: 1,2 ppm: t: 3H; 1,6 ppm: t: 3H; 1,7 ppm: s: 9H; 2,7 ppm: m: 2H; 4,2 ppm: q: 2H; 7,0-7,2 ppm: m: 2H; 7,8 ppm: s: IH; 8,0-8,3 ppm: m: 5H; 12,9 ppm: bs.:
IH.
NMR: Priprema 4.2.13.: 1,2 ppm: t: 3H; 2,6 ppm: q: 2H; 3,9 ppm: s: 6H; 7,0-7,2 ppm: m: 2H; 7,7 ppm: s: IH; 8,0-8,4 ppm: m: 5H; 12,8 ppm: bs.: IH.
NMR: Priprema 4.2.14.: 1,2 ppm: t: 3H; 2,7 ppm: q: 2H; 3,9 ppm: s: 3H; 7,0-7,2 ppm: m: 2H; 7,7 ppm: s: IH; 8,0-8,4 ppm: m: 5H; 12,6-13 ppm: bs.: IH; 13,2-13,5 ppm: bs.: IH.
Priprema 4.3.1
N-(4-(5-butil-2-metoksifenil)-l,3-tiazol-2-il)-4-(2-hloretil)benzamid.
(XXIX): R]= 2-OMe; R2= 5-nBu; R'3= 4-(CH2)2Cl
Pripremljena je smeša koja sadrži 3 g aminotiazola iz Pripreme 1.2, 10 mL CH3CN, 2.54 g 4-(2-hloretil)benzoeve kiseline, 1.11 mL Et3N i 6.1 g BOP i mešana je 48 časova. Reakcioni medijum je razblažen sa EtOAc, zatim ispran sa zasićenim rastvorom Na2C03(2 puta) i sa zasićenim rastvorom NaCl, a nakon toga sušen nad MgS04i koncentrovan do sušenja. Posle pretvaranja u prašak sa EtOH, formirani nerastvorljivi materijal je uklonjen filtracijom i filtrat je zatim koncentrovan do sušenja da bi se dobilo 7.7 g očekivanog jedinjenja. To jedinjenje je prečišćeno hromatografijom na silika gelu eluiranjem sa gradijentom toluena/cikloheksana (9/1; zapr./zapr.) do čistog toluena.
Primenom postupka koji je opisan u prethodnom tekstu, pripremljena su jedinjenja formule (XXIX) koja su opisana u sledećoj tabeli.
NMR: Priprema 4.3.1.: 0,85 ppm: t: 3H; 1,05-1,6 ppm: m: 4H; 2,5-2,6 ppm: m: 2H; 3,0 ppm: m: 2H; 3,8-4,0 ppm: m: 5H; 7,0 ppm: m: 2H; 7,4-7,6 ppm: d: 2H; 7,7 ppm: s: IH; 8,0 ppm: m: 3H; 12,6 ppm: bs.: IH.
NMR: Priprema 4.3.2.: 1,2 ppm: t: 3H; 2,7 ppm: q: 2H; 3,2 ppm: t: 2H;- 4,0 ppm: m: 5H; 7,0-7,2 ppm: m: 2H; 7,6 ppm: d: 2H; 7,8 ppm: s: IH; 8,0-8,3 ppm: m: 3H; 12,7 ppm: bs.:
IH.
Priprema 4.4.1
N-(4-(5-butil-2-metoksifenil)-l,3-tiazol-2-il)-4-(3-oksopropil)benzamid.
Ri= 2-OMe; R2= 5-nBu; R'3= 4-(CH2)2CH0
A) N-(-4-(5-butil-2-metoksifenil)-l,3-tiazol-2-il)-4-jodbenzamid.
Smeša koja sadrži 6.62 g aminotiazola iz Pripreme 1.2, 75 mL CH3CN, 7.53 g 4-jodbenzoeve kiseline, 4.2 mL Et3N i 13.45 g BOP, mešana je na sobnoj temperaturi 8 časova. Dobijeni proizvod je otfiltriran i zatim ispran sa CH3CN. Talog je rastvoren u DCM, ispran sa 7% rastvorom NaOH (2 puta), a zatim sušen nad MgS04i isparavan. Slično tome, filtrat CH3CN je isparavan, postavljen u DCM, a zatim ispran 4 puta sa 7% rastvorom NaOH i sušen nad MgS04. Tako je dobijeno ukupno 16.81 g očekivanog jedinjenja. MFf1" = 492; t = 12.01 minuta.
B) N-(4-(5-butil-2-metoksifenil)-l,3-tiazol-2-il)-4-(3-oksopropil)benzamid.
2 g jedinjenja iz prethodnog koraka dodato je u 15 mL DMF sa 0.79 g 4 A molekulskog sita, 0.42 mL alilalkohola, 1.31 g suvog tetra-(n-butil)amonijumbromida i 0.85 g suvog NaHC03. Posle mešanja od 2 časa na sobnoj temperaturi, dodato je 50 mg Pd(OAc)2i mešanje je nastavljeno na sobnoj temperaturi 20 časova, pod suvim azotom. Dobijena smeša je filtrirana kroz Celit<®>, isprana sa DMF, a zatim su dodati voda i etar. Posle razdvajanja faza dekantacijom, vodena faza je ekstrahovana još tri puta sa etrom. Spojene organske faze su sušene nad MgS04i isparavane pod vakuumom. Dobijeno je 2 g očekivanog jedinjenja.
Primenom postupka koji je opisan u prethodnom tekstu, pripremljena su jedinjenja formule (XXVII) i njihovi jodo prekursori kao što je opisano u koraku A prethodno navedene Pripreme.
Priprema 4.5
N-(4-(2-metoksi-5-propoksifenil)-l,3-itazol-2-il)-N'-(2-oksoetil)tereftalamid hidrohlorid
(XXXIVa), HC1: R, =2-0Me; R2= 5-0nPr; R'3=4-CONHCH2CHO A) N-(2,2-dimetoksietil)-N'-(4-(2-metoksi-5-propoksifenil)-l,3-tiazol-2-il)tereftalamid.
Smeša koja sadrži 2,6 g jedinjenja iz Pripreme 4.2.3, 30 mL CH3CN, 1.61 mL Et3N, 0.53 mL aminoacetaldehid dimetilacetala i 2.56 g BOP mešana je na sobnoj temperaturi tri i po časa. Posle filtracije, ostatak sa filtra je ispran sa CH3CN i zatim sa DCM. Filtrat je isparavan, a ostatak je pretvoren u prašak sa CH3CN i filtriran da bi se dobilo 2 g očekivanog jedinjenja. B) N-(4-(2-metoksi-5-propoksifenil)-l ,3-tiazol-2-il)-N'-(2-oksoetil)tereftalamid hidrohlorid.
0.2 g jedinjenja dobijenog u prethodnom koraku dodato je u 2 mL dioksana pod suvim azotom, smeša je zagrevana do refluksa da bi se olašalo rastvaranje, a zatim je hlađena do sobne temperature, nakon čega je dodato 3 ml 4M HC1 u dioksanu i posle toga smeša je mešana 7 časova. Formirani talog je otfiltriran pod azotom da bi se dobilo 0.15 g očekivanog jedinjenja.
Priprema 4.6
4-(2-hidroksietoksi)-N-(4-(2-metoksi-5-propoksifenil)-l,3-tiazol-2-il)benzamid.
(XVIII): Ri= 2-OMe; R2= 5-OnPr; R'3=4-0(CH2)2OH.
A) metil 4-(2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloksi)etoksi)benzoat.
Smeša koja sadrži 40 g metil 4-hidroksibenzoata i 90.84 g K2C03u 400 mL DMF zagrevana je do 100°C i lagano je dodavano 71.47 g 2-(2-brometoksi)tetrahidro-2H-pirana, uz neprekidno zagrevanje 8 časova. Neorganski materijal je otfiltriran i ispran sa DMF. Filtrat je isparavan pod vakuumom i zatim postavljen u DCM, ispran 3 puta sa vodom, sušen nad MgS04i onda isparavan. Dobijeno je 77.66 g očekivanog jedinjenja.
B) 4-(2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloksi)etoksi)benzoeva kiselina.
Smeša koja sadrži 77.66 g proizvoda iz prethodnog koraka u 400 mL MeOH i 135 mL 5M NaOH mešana je na sobnoj temperaturi, pod suvim azotom, jedan dan. Reakcioni medijum je isparavan, a zatim postavljen u vodu i acidifikovan do pH = 5 dodavanjem HC1. Dobijena smeša je filtrirana i zatim isprana sa vodom. Filtrat je dva puta ekstrahovan sa DCM, zatim sušen nad MgS04i isparavan. Dobijeno je 72 g očekivanog jedinjenja. C) N-(4-(2-metoksi-5-propoksifenil)-l,3-tiazol-2-il)-4-(tetrahidro-2H-piran-2-iloksi)etoksi)benzamid.
(XVII): R'3= 4-0(CH2)2-OTHP.
Smeša koja sadrži 3.83 g jedinjenja iz Pripreme 1.1, 30 mL CH3CN, 4.63 g kiseline koja je dobijena u prethodnom koraku, 7.69 g BOP i 2.4 mL NEt3mešana je na sobnoj temperaturi 4 dana. Formirani talog je otfiltriran, ispran sa CH3CN i sušen nad P2Osna 60°C. Dobijeno je 5.5 g očekivanog jedinjenja, m.p. = 114°C.
D) 4-(2-hidroksietoksi)-N-(4-(2-metoksi-5-propoksifenil)-1,3-tiazol-2-il)benzamid.
5.41 g jedinjenja iz prethodnog koraka dodato je u 25 mL 4M HC1 u dioksanu i smeša je mešana 30 minuta. Formirani talog je otfiltriran i zatim ispran sa dioksanom i sa etrom, a zatim je sušen nad P2O5na 60°C. Dobijeno je 4.6 g očekivanog jedinjenja.
Priprema 4.7
N-(4-(2-metoksi-5-propoksifenil)-l,3-tiazol-2-il)-4-(2-oksoetoksi)benzamid.
(XIV): R, = OMe; R2= OnPr; R'3= 4-OCH2CHO.
A) 4-(2,2-dietoksietoksi)-N-(4-(2-metoksi-5-propoksifenil)-1,3-tiazol-2-il)benzamid.
Smeša koja sadrži 4.56 g jedinjenja iz Pripreme 1.1 i 5.26 g derivata benzoeve kiseline iz Pripreme 3.1 u 40 mL CH3CN mešana je 3 dana sa 9,16 g BOP i 2,9 mL Et3N. Posle isparavanja, ostatak je dodat u DCM, zatim ispran 3 puta sa vodom, sušen nad MgS04i isparavan. Dobijeni proizvod je podvrgnut hromatografiji na silika gelu eluiranjem sa smešom toluena/EtOAc (95/5; zapr./zapr.). Proizvod je dodat u etar, otfiltriran, ispran i zatim sušen na 60°C nad P205da bi se dobilo 6.12 g očekivanog jedinjenja. m.p. = 107°C
B) N-(4-(2-metoksi-5-propoksifenil)-l,3-tiazol-2-il)-4-(2-oksoetoksi)benzamid.
1.52 g jedinjenja iz prethodnog koraka dodato je u 3.8 mL mravlje kiseline i izvedeno je zagrevanje na 50°C u trajanju od 3 časa. Posle hlađenja do sobne temperature, dodata je voda i izvršeno je sušenje na 60°C nad P2O5. Dobijeno je 1.25 g očekivanog jedinjenja.
Priprema 4.7a
N-(4-(2-metoksi-5-propoksifenil)-l,3-tiazol-2-il)-4-(2-oksoetoksi)benzamid.
Smeša koja sadrži 0.4 g jedinjenja iz Pripreme 4.6 u 0.36 mL DMSO i 5 mL DCM hlađena je do -60°C pod suvim azotom i mešana 2 časa. Dodato je 0.83 mL Et3N i smeša je ostavljena da se ohladi do sobne temperature. Neorganski materijal je otfiltriran i zatim ispran sa DCM. Filtrat je ispran sa vodom, 10% rastvorom Na2C03i zatim 2 puta sa zasićenim rastvorom NaCl. Zatim je sušen nad MgSC>4 i isparavan. Dobijeno je 0.39 g očekivanog jedinjenja.
Priprema 4.8
2-(4-(((4-(2-metoksi-5-propoksifenil)-l,3-tiazol-2-il)amino)karbonil)fenoksi)etil metansulfonat.
Pripremljena je smeša koja sadrži 0.4 g jedinjenja iz Pripreme 4.6 u 5 mL DCM, 0.28 mL Et3N i 120 ul CH3S02C1. Smeša je mešana jedan i po čas, uz istovremeno hlađenje u ledenom kupatilu. Nerastvorljivi materijal je otfiltriran i ispran sa DCM. Filtrat je ispran 3 puta sa vodom. Organska faza je sušena nad MgS04, filtrirana, isprana sa DCM i isparavana da bi se dobilo 0.38 g očekivanog jedinjenja.
PRIMER 1 Jedinjenje: 65
N-[4-(5-butil-2-metoksifenil)-l,3-tiazol-2-il]-4-((4-[2-(S)-(hidroksimetil)pirolidin-l-iljpiperidin-1 -il)karbonil)benzamid
Rastvor koji sadrži 82 mg jedinjenja iz Pripreme 4.1.1 i 45 mg (S)-prolinola u 2 mL DCM i 5 kapi CH3C02H mešanje 30 minuta, a zatim je dodato 100 mg NaBH(OAc)3i smeša je mešana 12 časova. Medijum je razblažen sa 200 mL EtOAc, zatim ispran 2 puta sa Na2C03, sušen nad MgSC>4 i isparavan. Dobijeni proizvod je mešan ultrazvukom u prisustvu 5 mL etra i zatim filtriran da bi se dobilo 70 mg očekivanog jedinjenja. m.p. = 199°C.
Spektar NMR: 0,85 ppm: t: 3H; 1,1-2 ppm: m: 12H; 2,2-4,6 ppm: m: 15H; 6,8-7,2 ppm: dd: 2H; 7,45 ppm: d: 2H; 7,65 ppm: s: IH; 7,95 ppm: s: IH; 8,1 ppm: d: 2H; 12,6 ppm: bs: IH.
PRIMER 2: Jedinjenje 120
4-((4-[3-(R)-(acetilamino)pirolidin-l-il]piperidin-l-il)karbonil)-N-[4-(5-butil-2-metoksifenil)-1,3-tiazol-2-il]benzamid.
Smeša koja sadrži 0.25 g jedinjenja iz Pripreme 4.1.1, 0.13 g (3R)-3-acetamidopirolidina i 2 mL DCM postavljena je pod suvi azot i mešana 15 minuta, a zatim je dodato 0.22 g NaBH(OAc)3i 8 kapi AcOH i mešanje je nastavljeno na sobnoj temperaturi 3 časa i 50 minuta. Dodat je 10% rastvor Na2CC>3 i EtOAc. Posle razdvajanja faza dekantacijom, organska faza je isprana sa 10% Na2C03, a zatim sušena nad MgS04i isparavana. Ostatak je pretvoren u prašak sa etrom, zatim je filtriran, ispran sa etrom i sušen na 60°C nad P2O5. Dobijeno je 0.25 g očekivanog jedinjenja. m.p. > 200°C dec.
Spektar NMR: 0,85 ppm: t: 3H; 1-2,1 ppm: m: 13H; 2,1-4,5 ppm: m: 15H; 6,8-7,2 ppm: dd: IH; 7,45 ppm: d: 2H; 7,65 ppm: s: IH; 7,85 ppm: d: IH; 8,15 ppm: d: 2H; 12,65 ppm: bs: IH.
PRIMER 3: Jedinjenje 107
N- [4-(5 -butil-2-metoksifenil)-1,3 -tiazol-2-il] -4-((4-pirolidin-1 -ilpiperidin-1 - il)karbonil)benzamid dihidrohlorid
Smeša koja sadrži 0.6 g jedinjenja iz Pripreme 4.2.1, 6 mL CH3CN, 0.31 mL etildiizopropilamina, 0.27 g 4-(pirolidin-l-il) piperidina u 2 mL CH3CN i 0.78 g BOP mešana je na sobnoj temperaturi 9 dana. Posle isparavanja rastvarača, medijum je dodat u EtOAc, zatim ispran sa 10% vodenim rastvorom Na2C03(3 puta), nakon toga sa zasićenim rastvorom NaCl, sušen nad MgS04i isparavan pod vakuumom. Ostatak je podvrgnut hromatografiji na silika gelu eluiranjem sa DCM/MeOH (100/3; zapr./zapr.) da bi se dobilo 0.43 g baze, m.p. = 128°C, MFf" = 547,4; t = 6,83.
Dobijena baza je dodata u DCM, zatim je dodat hidrohlorni etar. Posle filtracije i sušenja dobijeno je 0.44 g očekivanog jedinjenja.
Spektar NMR: 0,85 ppm: t: 3H; 1,05-2 ppm: m: 12H; 2,25 ppm: m: IH; 2,5 ppm: t: 2H; 2,8-4,40 ppm: m: 12H; 6,95 ppm: d: IH; 7,05 ppm: dd: IH; 7,5 ppm: d: 2H; 7,65 ppm: s: IH; 7,95 ppm: d: IH; 8,15 ppm: d: IH; 12,55 ppm: bs: IH.
PRIMER 4: Jedinjenje 68
N-[4-(5-butil-2-metoksifenil)-l,3-tiazol-2-il]-4-((4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)piperidin-1 -il)karbonil)benzamid dihidrohlorid
A)
0.3 g jedinjenja iz Pripreme 4.2.1 dodato je u 3 mL CH3CN i dodato je 153 ul etildiizopropilamina, 0.25 g amina iz Pripreme 2.1 i 0.39 g BOP. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći i zatim je fdtrirana, isprana sa etrom i sušena nad P2O5na 60°C. Dobijeno je 0.36 g očekivanog jedinjenja.
m.p. = 152°C.
B) 0.35 g jedinjenja iz prethodnog koraka dodato je u 3 mL 4M HC1 u dioksanu i smeša je mešana 35 minuta na sobnoj temperaturi. Dodat je etar i smeša je filtrirana, isprana sa etrom i zatim sušena nad P2O5na 60°C. Dobijeno je 0.32 g očekivanog jedinjenja. m.p. = 181°C.
Spektar NMR: 0,85 ppm: t: 3H; 1,25 ppm: sekst: 2H; 1,15-1,90 ppm: m: 10 H; 2,5 ppm: t: 2H; 2,65-4,70 ppm: m: 15H; 6,95 ppm: d: IH; 7,05 ppm: dd: IH; 7,45 ppm: d: 2H; 7,65 ppm: s: IH; 7,95 ppm: d: IH; 8,1 ppm: d: 2H; 9,3 ppm: bs: IH; 12,65 ppm: bs: IH.
Za pripremanje jedinjenja formule (I) prema pronalasku izveden je postupak prema Primeru 4, korak B, Počevši od intermedijernih jedinjenja koja su opisana u donjoj tabeli, tretiranjem u kiselom medijumu.
PRIMER 4 a: Jedinjenje 68 N-[4-(5-butil-2-metoksifenil)-l,3-tiazol-2-il]-4-((4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)piperidin-1 -il)karbonil)benzamid dihidrohlorid A) Smeša koja sadrži 370 mg jedinjenja iz Pripreme 1.2, 3 mL CH3CN, 378 mg BOP i 151 mg jedinjenja iz Pripreme 3.2 mešana je na sobnoj temperaturi 48 časova. Reakcioni medijum je razblažen sa EtOAc, zatim ispran 3 puta sa 10% vodenim rastvorom Na2C03, zatim 3 puta sa vodenim rastvorom NaCl. Organska faza je sušena nad MgS04i zatim koncentrovana do sušenja. Ostatak je dodat u izopropiletar, a zatim filtriran i sušen da bi se dobilo 325 mg očekivanog jedinjenja. m.p. = 152°C. B) 320 mg jedinjenja iz prethodnog koraka u 3 mL 4M HC1 u dioksanu mešano je jedan čas. Dodat je etar, smeša je filtrirana, a čvrsta supstanca je zatim isprana sa etrom i sušena da bi se dobilo 259 mg očekivanog jedinjenja. m.p. = 181°C. PRIMER 5: Jedinjenje 161 4-[3-(3-(acetilamino)pirolidin-l-il)propanoil]-N-[4-(5-butil-2-metoksifenil)-l,3-tiazol-2-il]benzamid.
Smeša koja sadrži 0.3 g jedinjenja iz Pripreme 4.3.1, 0.12 g Kl, 0.06 g NaHC03u 3 mL DMF i 897.3 mg pirolidin-3-acetamida mešana je na 50°C 2 dana. Medijum je koncentrovan do sušenja i zatim dodat u DCM. Organska faza je isprana 2 puta sa zasićenim rastvorom NaCl, zatim sušena nad MgS04i koncentrovana do sušenja. Proizvod kristališe u prisustvu MTBE. Posle filtracije i sušenja, dobijeno je 0.02 g očekivanog jedinjenja. m.p. = 112°C.
PRIMER 6: Jedinjenje 185
N-[4-(5-etil-2-metoksifenil)-l,3-tiazol-2-il]-4-[N-((l-etilpirolidin-2-il)metil)glicil]benzamid trihidrohlorid
Smeša koja sadrži 0.25 g jedinjenja iz Pripreme 4.3.5 u 3 mL CH3CN i 0.21 g 2-aminometil-l-etilpirolidina u 1 mL CH3CN refluksovana je pet i po časova. Posle mešanja preko noći na sobnoj temperaturi, smeša je isparavana i ostatak je dodat u DCM, a zatim je ispran 3 puta sa vodom, sušen nad MgSC"4 i isparavan. Dobijeni proizvod je podvrgnut hromatografiji na silika gelu eluiranjem sa DCM/MeOH (100/5; zapr./zapr.).
Dobijeno jedinjenje je dodato u DCM, dodat je hidrohlorni etar, a formirani talog je zatim otfiltriran i ispran sa etrom. Sušen je nad P2O5na 60°C da bi se dobilo 0.17 g očekivanog jedinjenja. m.p. = 163°C (dec).
PRIMER 7: Jedinjenje 182
N-[4-(5-butil-2-metoksifenil)-l,3-tiazol-2-il]-4-[3-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)propil]benzamid
Smeša koja sadrži 0.38 g jedinjenja iz Pripreme 4.4.1 u 3 mL DCM i 0.15 g 4-aminotetrahidropirana u 1 mL DCM postavljena je pod azot. Posle mešanja od 15 minuta, dodato je 0.31 g NaBH(OAc)3i mešanje je nastavljeno 6 časova. Dodat je 10% rastvor Na2C03i EtOAc, faze su se zatim razdvojile dekantacijom i organska faza je isprana sa 10% rastvorom Na2C03, a zatim sušena nad Na2S04i isparavana. Dobijeni proizvod je podvrgnut hromatografiji na silika gelu eluiranjem sa DCM/MeOH (100/4; zapr./zapr.). Dobijeno je 0.11 g očekivanog jedinjenja.
PRIMER 8: Jedinjenje 95
N-[4-(5-etill-2-metoksifenil)-l,34iazol-2-il]-N-(2-pirolidin-l-iletil)tereftalamid
Smeša koja sadrži 0.3 g jedinjenja iz Pripreme 4.2.14, 3 mL CH3CN, 0.25 mL etildiizopropilamina, 98 mg l-(2-aminoetil)pirolidina u 2 mL CH3CN, 0.38 g BOP i 1 mL
DMF mešana je na sobnoj temperaturi 2 dana. Proizvod je otfiltriran, ispran sa CH3CN i zatim sušen na 60°C nad P2O5. Dobijeno je 0.22 g očekivanog jedinjenja. m.p. = 170°C.
PRIMER 9: Jedinjenje 9
4-[2-(2-(S)-(hidroksimetil)pirolidin-l-il)etoksi]-N-[4-(2-metoksi-5-propoksifenil)-l,3-tiazol-2-il]benzamid.
Smeša koja sadrži 0.2 g jedinjenja iz Pripreme 4.7, 3 mL DCM, 112 ul (S)-(+)-2-pirolidinmetanola, 0.2 g NaBH(OAc)3i 5 kapi CH3CO2H mešana je 18 časova. Reakcionom medij umu je dodat zasićeni rastvor Na2C03, voda i DCM, a nakon toga faze su razdvojene dekantacijom. Organska faza je isprana vodom, zatim sušena nad MgS04i isparavana. Izvršena je hromatografija na silika gelu eluiranjem sa smešom DCM/MeOH (100/2, zapr./zapr.). Dobijeno je 100 mg očekivanog jedinjenja.
MH<+>= 511; t = 5.72 minuta [a]D<20>= -11.2° (c = 0.848, DMSO)
PRIMER 10: Jedinjenje 183
N-[4-(5-butil-2-metoksifenil)-l,3-tiazol-2-il]-4-[(4-tetrahidro-2H-piran-4-ilamino) piperidin-1 -il)metil]benzamid. A)
Smeša koja sadrži 0.25 g jedinjenja iz Pripreme 4.3.4 i 0.34 g jedinjenja iz Pripreme 2.1 u 1 mL CH3CN refluksovana je jedan čas. Proizvod je otfiltriran, ispran sa CH3CN, zatim ispran sa etrom i sušen na 60°C nad P2O5. Dobijeno je 0.35 g očekivanog jedinjenja. B) 0.34 g jedinjenja koje je dobijeno u prethodnom koraku dodato je u 3 mL 4M HCl/dioksana i smeša je mešana 5 časova na sobnoj temperaturi. Dodata je voda, proizvod je filtriran, a zatim ispran sa etrom i sušen nad P2O5na 60°C. Dobijena čvrsta supstanca dodata je u smešu EtOAc/10% Na2C03. Posle razdvajanja faza dekantacijom, organska faza je isprana sa 10% Na2C03i zatim sa vodom, sušena nad MgS04i isparavana. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu eluiranjem sa DCM/MeOH (90/3; zapr./zapr.). Dobijeno je 93 mg očekivanog jedinjenja.
MH<+>= 562, t = 5.8 minuta.
PRIMER 11: Jedinjenje 17
N42-(2<S)-(hidroksimetil)pirolidin-l-il)etil]-N'-[4-(2-metoksi-5-propoksifenil)-l,3-tiazol-2-il]tereftalamid.
0.13 g jedinjenja iz Pripreme 4.5 u 2 mL DCM mešano je sa 54 mg (S)-(+)-2-pirolidinmetanola, pod suvim azotom. Posle mešanja od 15 minuta, dodato je 107 mg NaBH(OAc)3i 5 kapi AcOH i mešanje je nastavljeno 4 časa. U reakcioni medijum je dodat zasićeni rastvor Na2C03, voda i DCM, a faze su zatim razdvojene dekantacijom. Vodena faza je ponovo ekstrahovana sa DCM i ekstrakti su isprani dva puta sa zasićenim rastvorom NaCl. Organske faze su spojene i sušene nad MgS04. Posle delimičnog isparavanja, dodati su CH3CN i etar, a formirani talog je otfiltriran i sušen na 45°C nad P2O5. Dobijeno je 57 mg očekivanog jedinjenja u obliku čvrste supstance. m.p. = 168°C (dec).
PRIMER 12: Jedinjenje 14 a
N-(4-(2-metoksi-5-propoksifenil)-l,3-tiazol-2-il)-4-(2-piperidin-l-iletoksi)benzamid dihidrohlorid.
Smeša koja sadrži 0.19 g jedinjenja iz Pripreme 4.8, 62 mg K2CO3i 38 mg piperidina u 3 mL DMF zagrevana je na 80°C 2 časa i 40 minuta. Smeša je ostavljena da se hladi do sobne temperature i zatim su dodati voda i DCM. Reakcioni medijum je ispran sa vodom i zatim sa razblaženim rastvorom NaOH. Nakon toga je sušen nad MgSCMi isparavan. Ostatak je podvrgnut hromatografiji na silika gelu eluiranjem sa DCM/MeOH (100/2; zapr./zapr.). Smeša je dodata u DCM, a zatim je dodat hidrohlorni etar, nakon čega je izvršena filtracija i ispiranje sa etrom. Posle sušenja nad P2O5na 60°C, dobijeno je 54 mg očekivanog jedinjenja.
Spektar NMR: Jedinjenje 14 a: 0,97 ppm: t: 3H; 1,2-2,0 ppm: m: 8H; 2,9-3,1 ppm: m: 2H; 3,4-3,6 ppm: m: 4H; 3,8-4,0 ppm: m: 5H; 4,49 ppm: t: 2H; 6,88 ppm: dd: IH; 7,02 ppm: d: IH; 7,13 ppm: d: 2H; 7,74 ppm: s: IH; 7,77 ppm: d: 1. H; 8, 17 ppm: d: 2H; 10, 4 ppm: bs: IH; 12,5 ppm: bs: IH.
PRIMER 13: Jedinjenje 186
etil (l-(4-(4-(5-butil-2-metoksi-fenil)-tiazol-2-ilkarbamoil)-piperidin-4-il)-pirolidin-3-il)-karbamat
A)terc- butil(1 -(1 -(4-(4-(5-butil-2-metoksi-fenil)-tiazol-2-ilkarbamoil)-piperidin-4-il)-pirolidin-3 -il)-karbamat
0.3 g (3R)-3-(terc-butoksikarbonilamino)pirolidona dodato je u rastvor 0.4 g jedinjenja iz Pripreme 4.1.1 u 3 ml dihloretana, zatim je dodato 0.35 g NaIIB(OAc)3. U reakcioni medijum dodate su 3 kapi sirćetne kiseline, a zatim je reakcioni medijum mešan na sobnoj temperaturi 2 časa. Medijum je hidrolizovan dodavanjem vode, a zatim razblažen sa dihlormetanom i ispran 3 puta sa IM natrijumhidroksidom. Organska faza je isprana sa zasićenim rastvorom NaCl, sušena nad MgS04i zatim isparavana da bi se dobilo 0.37 g očekivanog jedinjenja. Tako dobijeni sirovi proizvod može se koristiti u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja.
m.p. = 104°C za frakciju sirovog proizvoda koji je prečišćen „flash" hromatografijom.
B) 4-(4-(3-amino-pirolidin-l-il)-^ il)-benzamid. 3 ml trifluorosirćetne kiseline je dodato, na 0°C, u rastvor 2.7 g jedinjenja 151 rastvorenog u 9 ml dihlormetana. Smeša je ostavljena da se zagreje do sobne temperature. Posle 2 časa na sobnoj temperaturi, medijum je isparavan, a zatim dodat u dihlormetan i isparavan. Dobijeno ulje je dodato u dihlormetan i zatim tretirano sa 10% rastvorom Na2C03. Organska faza je isprana sa 10% rastvorom Na2C03, zatim sa zasićenim rastvorom NaCl, nakon toga je sušena nad MgS04i isparavana da bi se dobilo 2.18 g čvrste supstance bež boje. Slobodna baza je prečišćena pretvaranjem u prašak iz smeše dihlormetana/metanola da bi se dobilo 1,9 g očekivanog proizvoda. Hidrohlorid je dobijen laganim dodavanjem 2M rastvora hlorovodonika u etru u rastvor slobodne baze u smeši hloroforma/metanola. Suspenzija je isparavana i zatim sušena pod vakuumom da bi se dobilo 2 g hidrohlorida.
m.p. = 188°C.
C) etil (1 -(1 -(4-(4-(5 -butil-2-metoksi-fenil)-tiazol-2-ilkarbamoil)-piperidin-4-il)-pirolidin-3 - il)-katrbamat.
0.46 g etilhlorfrmijata dodato je u rastvor 2 g jedinjenja 152 u njegovom baznom obliku u 7 ml dihlormetana. Medijum je hlađen do 0°C. Zatim je ukapavano 0.7 g diizopropiletilamina. Medijum je mešan sve dok se nije zagrejao do sobne temperature. Medijum je hidrolizovan dodavanjem vode i zatim razblažen sa dihlormetanom. Organska faza je isprana sa molarnim rastvorom natrijumhidroksida, zatim sa vodom, a nakon toga i sa zasićenim rastvorom NaCl. Organska faza je sušena nad MgS04i zatim isparavana. Sirovi proizvod je prečišćen „flash" hromatografijom da bi se dobilo 1.7 g očekivanog proizvoda.
m.p. = 126°C.
Dobijena čvrsta supstanca je rastvorena u dihlormetanu i zatim je stvarana so laganim dodavanjem 2M rastvora natrijumhlorida u etru. Posle isparavanja sakupljeno je 1.72 g hidrohlorida.
m.p. = 178°C
PRIMER 14: Jedinjenje 187
N-(4-(5-butil-2-metoksi-fenil)-tiazol-2-il)-4-(4-(3-metansulfonilamino-pirolidin-l-il)-piperidin-14tarbonil)-benzamid. 57 mg metansulfonilhlorida i 0.14 ml trietilamina dodato je u rastvor 0.14 g jedinjenja 152 u njegovom baznom obliku u 2 ml 1/1 smeše etilacetata i DMF. Posle 24 časa na sobnoj temperaturi, medijum je filtriran, zatim isparavan i dodat u etilacetat. Organska faza je isprana dva puta sa zasićenim rastvorom NaCl, sušena nad MgS04i isparavana. Sirovi proizvod je prečišćen „flash" hromatografijom da bi se dobilo 65 mg čvrste supstance bele boje.
m.p. = 125°C.
PRIMER 15: Jedinjenje 153
N-(4-(5-butil-2-metoksi-fenil)-tiazol-2-il)-4-(4-(3-propionilamino-pirolidin-l-il)-piperidin-1 -karbonil)-benzamid.
0.04 g anhidrida propionske kiseline i 0.05 ml trietilamina dodato je u rastvor 0.1 g jedinjenja 152 u njegovom baznom obliku u 0.5 ml etilacetata. Posle 2 časa na sobnoj temperaturi, medijum je razblažen u dihlormetanu. Organska faza je isprana sa vodom, sa zasićenim rastvorom NaCl, sušena nad MgS04i isparavana. Sirovi proizvod je prečišćen „flash" hromatografijom da bi se dobilo 67 mg čvrste supstance bele boje.
m.p. = 128°C
PRIMER 16: Jedinjenje 188
l-(l-(4-(4-(5-butil-2-metoksi-fenil)-tiazol-2-ilkarbamoil)-benzoil)-pipeirdin-4-il)-pirolidin-3 -ilacetat. 73 mg anhidrida sirćetne kiseline dodato je u rastvor 0.2 g jedinjenja 66 rastvorenog u 1 ml dihlorometana. Posle 2 časa na sobnoj temperaturi, dodato je još 73 mg anhidrida sirćetne kiseline i smeša je mešana 12 časova na sobnoj temperaturi. Medijum je razblažen u dihlormetanu. Organska faza je isprana 3 puta sa 10% rastvorom Na2C03, zatim sa vodom i nakon toga sa zasićenim rastvorom NaCl, onda je sušena nad MgS04i isparavana da bi se dobilo 194 mg čvrste supstance bele boje.
m.p. = 99°C.
PRIMER 17: Jedinjenje 189
4-(4-(l-acetil-pirolidin-3-ilamino)-piperidin-l-karbonil)-N-4-(5-butil-2-metoksi-fenil)-tiazol-2-il)-benzamid.
A)ferc-butil3-(l-(4-(4-(5-butil-2-metoksi-fenil)-tiazol-2-ilkarbamoil)-benzoil)-piperidin-4-ilamino)-pirolidin-14tarboksilat
Rastvor 0.23 g (S)-3-amino-l-N-Boc-pirolidina i 0.5 g jedinjenja iz Pripreme 4.1.1 u 2 ml dihlormetana mešanje 30 min na sobnoj temperaturi. U reakcionu smešuje dodato 0.43 g NaHB(OAc)3i 8 kapi sirćetne kiseline. Reakcioni medijum je zatim mešan na sobnoj temperaturi 4 časa. Medijum je hidrolizovan dodavanjem vode, a zatim razblažen sa dihlormetanom i ispran 3 puta sa molarnim natrijumhidroksidom. Organska faza je isprana sa zasićenim rastvorom NaCl, sušena nad MgS04, a zatim isparavana da bi se dobilo 0.65 g očekivanog jedinjenja. Tako dobijeni sirovi proizvod može se koristiti u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja.
MH<+>= 662 na t = 7.3 minuta.
B) N-4-(5-butil-2-metoksi-fenil)-tiazol-2-il)-4-(4-(pirolidin-3-ilamino)-piperidin-l-karbonil)-benzamid 2 ml hidrohlornog etra dodato je u rastvor 0.61 g jedinjenja koje je dobijeno u prethodnom koraku u 2 ml dihlormetana. Posle 4 časa i 30 minuta na sobnoj temperaturi, medijum je isparavan. Sirovi proizvod je pretvoren u prašak sa etrom, otfiltriran, ispran sa etrom i sušen da bi se dobilo 0.51 g očekivanog jedinjenja.
MH<+>= 562 na t = 5.83 minuta.
C) 4-(4-( 1 -acetil-pirolidin-3-ilamino)-piperidin-1 -karbonil)-N-4-(5 -butil-2-metoksi-fenil)-tiazol-2-il)-benzamid
Suspenzija 0.5 g jedinjenja koje je dobijeno u prethodnom koraku u smeši dihlormetana/etilacetata tretirana je sa 10% rastvorom Na2C03. Posle razdvajanja faza dekantacijom, vodena faza je ekstrahovana sa etilacetatom i zatim sa dihlormetanom. Spojene organske faze su sušene nad MgSC>4 i zatim isparavane.
Tako je dobijeno 0.37 g slobone baze, koja je rastvorena u 2 ml dihlormetana. Dodato je 0.062 ml anhidrida sirćetne kiseline i smeša je mešana 3 časa i 30 minuta na sobnoj temperaturi. Medijum je isparavan i zatim podvrgnut hromatografiji na silika gelu da bi se dobilo 0.3 g očekivanog proizvoda.
MH<+>= 604 na 6.68 minuta.
Sledeće tabele ilustruju hemijske strukture i fizičke osobine nekoliko primera jedinjenja prema pronalasku. U ovim tabelama: - u koloni "so", "-" predstavlja jedinjenje u obliku slobodne baze, dok "HC1" predstavlja jedinjenje u obliku hidrohlorida; - Me, Et, nPr, iPr, nBu, iBu, tBu i nHex predstavljaju redom metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil; izo-butil, terc-butil i n-heksil grupe;
- Ph i Bn predstavljaju redom fenil i benzil grupu.
- THP predstavlja tetrahidropiran-4-il.
Jedinjenja su opisana bilo njihovim spektrom nuklearne magnetne rezonance (NMR), koji je postavljen na kraju tabele, ili njihovih tačkama topljenja (m.p.), ili njihovim masenim spektrom: MH<+>i vremenom zadržavanja (t), izraženo u minutima.
Spektar NMR: Jedinjenje 1: 0,98 ppm: t: 3H; 1,24 ppm: t: 6H; 1,72 ppm: sekst: 2H; 3,1-3,3 ppm: m: 4H; 3,4-3,6 ppm: m: 2H; 3,8-4,0 ppm: m: 5H; 4,50 ppm: t: 2H; 6,87 ppm: d.d: IH; 7,04 ppm: d: IH; 7,16 ppm: d: 2H; 7,7-7,8 ppm: m: 2H; 8,16 ppm: d: 2H; 10,6 ppm: bs: IH; 12,5 ppm: bs: IH.
Spektar NMR: Jedinjenje 33: 1,00 ppm: t: 3H; 1,26 ppm: t: 6H; 1,74 ppm: sekst: 2H; 2,9-3,5 ppm: m: 8H; 3,8-4,0 ppm: m: 5H; 6,88 ppm: dd: IH; 7,04 ppm: d: IH; 7,5 ppm: d: 2H; 7,7-7,8 ppm: m: 2H; 8, 14 ppm: d: 2H.
Spektar NMR: Jedinjenje 67: 0,80 ppm: t: 3H; 0,95-1,95 ppm: m: 12H; 2,45 ppm: t: 2H; 2,55-4,4 ppm: m: 13H; 6,95 ppm: d: IH; 7,05 ppm: dd: IH; 7,45ppm: d: 2H; 7,65ppm: s: IH; 7,90 ppm: s: IH; 8, 1 ppm: d: 2H.
Spektar NMR: Jedinjenje 69: 1,1 ppm: t: 3H; 1,15-1,90 ppm: m: 4H; 2,20-4,50 ppm: m: 17H; 6,95 ppm: d: IH; 7,05 ppm: dd: IH; 7,45 ppm: d: 2H; 7,60 ppm: s: IH; 7,95 ppm: s: IH; 8,1 ppm: d: 2H; 12,65 ppm: bs: IH.
Spektar NMR: Jedinjenje 70: 0,85-1,95 ppm: m: 11H; 2,30-4,4 ppm: m: 15H; 6,95 ppm: d: IH; 7,05 ppm: dd: IH; 7,40 ppm: d: 2H; 7,60 ppm: s: IH; 7,90 ppm: s: IH; 8,1 ppm: d: 2H.
Jedinjenja prema pronalasku su podvrgavana farmakološkim testovima da bi se odredio njihovo modulatorni dejstvo na aktivnost receptora za hemokin.
Hemokini su proteini male molekulske mase koji pripadaju familiji pro-zapaljenskih citokina i uključeni su u hemotaksu leukocita i endotelijalnih ćelija. Hemokini regulišu mnoge biološke procese i povezani su sa zapaljenskim poremećajima koji se javljaju u toku stanja stresa, u toku povrede ili infekcije; modulacija dejstava hemokina omogućava prevenciju ili lečenje patoloških stanja, kao što su astma, artritis, alergije, autoimune bolesti, atroskleroza ili angiogeneza (C. D. Paavola et al., J. Biol. Chem, 1998, 273, (50), 33157-33165).
Među hemokinima moguće je razlikovati hMCP-1 (humani monocitni hemotaktički protein), koji pripadaju grupi CC hemokina i čija aktivnost je posredovana preko CCR2b receptora.
Merena je inhibitorna aktivnost jedinjenja prema pronalasku na ćelije koje ekspirmiraju humani CCR2b receptor. Koncentracija prirodnog agonista hMCP-1 koja inhibira 50% (IC50) aktivnosti CCR2b receptora je 0.57 nM. Jedinjenja prema pronalasku imaju IC50vrednost u opštem slučaju manje od 0.1 uM..
Na primer, jedinjenje 12 ima IC50vrednost od 0.081 uM;
jedinjenje 244 ima IC50vrednost od 0.088 uM;
jedinjenje 203 ima IC50vrednost od 0.093 uM.
Inhibicija hemotakse takođe je merena na humanim THP-1 monocitima (prodaju se u DSMZ - Nemačka) primenom tehnike koja je prilagođena polazeći od tehnike koju su opisali A. Albini et al, Cancer Res, 1987, 47, 3239-3245. Pod ovim uslovima, hMCP-1 ima IC50vrednost od 6 nM. Jedinjenja prema pronalasku imaju IC50vrednost u opštem slučaju manje od 1 uM.
Inhibicija hemotakse jedinjenjima prema pronalasku je znak njihovog antagonističkog delovanj a na receptore hemokina, a posebno na CCR2b.
Prema tome, nađeno je da su jedinjenja prema pronalasku antagonisti delovanj a hemokina, posebno hMCP-1.
Takođe je merena inhibitorna aktivnost jedinjenja prema pronalasku na PBMC (mononuklearne ćelije periferne krvi) koje su inficirane sa HIV-1 Bal virusom i to prema tehnici koja je prilagođena polazeći od tehnike koju su opisali V. Dolle et col, J. Med. Chem, 2000, 43,3949, 3962. Prema ovoj tehnici, PBMC su inficirane sa HIV-1 Bal i test jedinjenja su zatim dodavana u podlogu sa kulturom u trajanju od 5 dana. Na kraju ovog izlaganja, meren je sadržaj reverzne transkriptaze u supernatantu, koji je u korelaciji sa nivoom virusne replikacije u ćelijama.
Pod ovim uslovima, AZT, referenti molekul koji inhibira virusnu replikaciju, ima IC50vrednost manje od 0.1 uM. Jedinjenja prema pronalasku takođe imaju IC50vrednost u opštem slučaju manju od 0.1 uM. Na primer, jedinjenje 104 pokazalo je IC50vrednost od 0.063 uM.
Jedinjenja prema pronalasku mogu se tako primenjivati za pripremanje medicinskih proizvoda, posebno medicinskih proizvoda koji su antagonisti delovanja hemokina.
Prema tome, prema sledećem aspektu pronalaska, predmet ovog pronalaska su medicinski proizvodi koji sadrže jedinjenje formule (I) ili njegovu adicionu so sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom ili, alternativno hidrat ili solvat.
Ovi medicinski proizvodi nalaze svoju terapeutsku primenu posebno u prevenciji i lečenju različitih patologija kao što su: - akutne i hronične imunozapaljenske bolesti i sindromi, kao što su ateroskleroza, restenoza, hronične plućne bolesti, posebno COPD (hronična opstruktivna bolest pluća); respiratorni distres sindrom; bronhijalna hiperaktivnost; kolitis; silikosis; fibrozne patologije, plućna fibroza i cistična fibroza; virusne ili bakterijske infekcije, SIDA, meningitis, malarija, lepra, tuberkuloza, herpes i infekcije citomegalovirusom; septički šok, sepsa i endotoksični šok; odbacivanje transplantanta; patologije kostiju, kao što su osteoporoza i osteoartritis; konjuktivitis; atipični ili kontaktni dermatitis; ekcem, glomerulonefritis; pankreatitis; ulcerozni kolitis, autoimune bolesti, na primer reumatoidni artritis, multipla skleroza, amiotropna lateralna skleroza, Kronova bolest, lupus eritematodes, skleroderma i psorijaza; Parkinsonova bolest; Alchajmerova bolest; dijabetes; kaheksija; gojaznost; - lečenje bola, posebno neuropatskog i zapaljenskog bola; - alergijske bolesti, na primer alergijske respiratirne bolesti, astma, rinitis, plućna hiperosetljivost i odložena hiperosetljivost; - bolesti i poremećaji kod kojih su uključeni angiogeni procesi, na primer kanceri (unutartumorska angiogeneza) i bolesti mrežnjače (makularna degeneracija povezana sa starošću: ARMD); - kardijačne patologije: hemodinamički šok; kardijačna ishemija; post-ishemični reinfuzioni napad; infarkt miokarda, koronarna tromboza, kardijačna insuficijencija i angina pektoris.
Prema seledećem aspektu, ovaj pronalazak se odnosi na farmaceutske kompozicije koje sadrže, kao aktivni sastojak, jedinjenje prema pronalasku. Ove farmaceutske kompozicije sadrže efikasnu dozu najmanje jednog jedinjenja prema pronalasku, ili farmaceutski prihvatljivu so, hidrat ili solvat pomenutog jedinjenja, kao i takođe najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv inertni punilac.
Pomenuti inertni punioci su izabrani na osnovu farmaceutskog oblika i željenog načina primene od uobičajenih inertnih punilaca koji su poznati kvalifikovanim stručnjacima.
U farmaceutskim kompozicijama ovog pronalaska za oralnu, sublingvalnu, subkutanu, intramuskularnu, intravenoznu, topikalnu, lokalnu, intratrahealnu, intranazalnu, transdermalnu ili rektalnu primenu, aktivni sastojak formule (I) prikazan u prethodnom tekstu, ili njegova moguća so, solvat ili hidrat, mogu se primeniti u jediničnom obliku za primenu, kao smeša sa standardnim farmaceutskim inertnim puniocima, na čoveka i životinje za prevenciju ili lečenje prethodno pomenutih poremećaja ili bolesti.
Odgovarajući jedinični oblici za primenu sadrže oblike za oralnu primenu kao što su
tablete, mekane ili tvrde želatinozne kapsule, praškove, granule i oralne rastvore ili suspenzije, oblike za sublingvalnu, bukalnu, intratrahealnu, intraokularnu i intranazalanu primenu, oblike za inhlacionu, topikalnu, transdermalnu, subkutanu, intramuskularnu ili intravenoznu primenu, oblike za rektalnu primenu i implante. Za topikalnu primenu, jedinjenja prema pronalasku mogu se koristiti kao kreme, gelovi, masti ili losioni.
Na primer, jedinični oblik za primenu jedinjenja prema pronalasku u obliku tablete može da sadrži sledeće komponente:
Oralnim načinom primene, doza aktivnog sastojka koja se primenjuje dnevno može biti 0.1 do 1000 mg/kg, u jednoj ili podeljeno u više doza.
Mogu postojati posebni slučajevi u kojima su više ili niže doze pogodne; takve doze se ne udaljavaju od obima pronalaska. U uobičajenoj praksi, dozu koja je odgovarajuća za svakog pacijenta određuje lekar prema načinu primene, telesnoj težini i odgovoru pomenutog pacijenta na tretman.
Prema sledećem aspektu, ovaj pronalazak se takođe odnosi na postupak za lečenje patologija navedenih u prethodnom tekstu, koji obuhvata primenu na pacijenta efikasne doze jedinjenja prema pronalasku ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, hidrata ili solvata.

Claims (17)

1. Jedinjenja koja odgovaraju formuli (I): naznačena time da: -Ripredstavlja atom vodonika ili halogena, ili (Ci-C4)alkil, trifluoroetil, hidroksil, (C|-C4)alkoksi, trifluorometoksi, trifluoroetoksi, (C3-C8)cikloalkiloksi, aliloksi, ciklopropilmetoksi ili (C|-C4)alkiltio grupu; -R2predstavlja atom vodonika ili halogena, ili (Ci-Cg)alkil, trifluoroetil, perfluoro(d-C4)alkil, (C3-C10) cikloalkil, fenil, (Ci-C8)alkoksi, trifluorometoksi,trifluoroetoksi, aliloksi, (C3-Cg)cikloalkilmetoksi, (C3-Cs)cikloalkiloksi ili (C3-C8)cikloalkilmetil grupu; -R3predstavlja grupu izabranu od: a) al)-0-(C2-C4)alk-A; a2) -O- (C,-C4)alk-B; a3) -O-E; b) -(d-C4)alk-A; c) -B; d) dl) -(Ci-C4)alk-NR4-(C2-C3)alk-A; d2) -(Ci-C4)alk-NR4-(C,-C3)alk-B; e) el)-CONR4-(C2-C4)alk-A; e2) -CONR4-(CrC4)alk-B; e3)-CONR4-E; f) fl)-CO-D-(C,-C2)alk-A; f2) -CO-G-A; -R4predstavlja atom vodonika ili (Ci-C4)alkil grupu; -A predstavlja grupu NR5R6; -B predstavlja grupu -D predstavlja grupu -E predstavlja grupu -G predstavlja grupu -svako R5i R6predstavlja, međusobno nezavisno, atom vodonika ili grupu (Cr C6)alkil, alil, (C2-C4)alk-0-(C,-C4)alkil, (C2-C4)alk-OH, (C,-C3)alk-CON(R4)2, (C2-C3)alk-NHCO-(Ci-C4)alkil, (C3-C7)cikloalkil, (C3-C7)cikloalkilmetil, -CO-(C,-C4)alkil, pirolidinil koja je prema potrebi supstituisana sa -CO-(Ci-C4)alkil, benzil, tetrahidropiranil, tetrahidropiranilmetil, dimetiltetrahidropiranil, tetrahidrofuril ili tetrahidrofurilmetil grupom; -ili R5i Re zajedno sa atomom azota za koji su vezani, grade heterocikličan radikal izabran iz grupe koju čine: aziridinil, azetidinil, pirolidinil, piperidinil, perhidroazepinil, morfolinil, piperazinil, tropanil, hinuklidinil, 2-azabiciklo[2,2,l]heptanil, 2-azabiciklo[2,2,2]oktanil, gde su pomenuti heterociklični radikali nesupstituisani ili supstituisani sa fenil, halofenil, trifluorometilfenil, trifluorometil, hidroksi, metoksi, hidroksimetil, metoksimetil, formamido ili trifluoroacetilamino grupom, grupom -NR4R7, tetrahidropiran-4-ilamino, -CON(R4)2, -CONR4R4, -CH2CON(R4)2, (Ci-C4)alkil-CONR4-, (C3-C8)cikloalkil-CONR4-, (Ci-C4)alkil-OCONR4-, (C3-C8)cikloalkil-OCONR4-, ((d-C4)alkil-OCO)2N- ili (d-d)alkil-COO-; ili supstituisani sa jednom ili više metil grupa; -R'4predstavlja grupu (CH2)skoja je vezana za ugljenikov atom koji nosi grupu - CONR4R'4; -R7predstavlja atom vodonika, (Ci-C4)alkil ili -S02CH3grupu, ili R4i R7, zajedno sa atomom azota za koji su vezani, grade pirolidinil ili piperidinil radikal; -p predstavlja 1, 2, 3, 4 ili 5; -q predstavlja 0, 1 ili 2; -r predstavlja 1 ili 2; -s predstavlja 2 ili 3; -p + q je manje ili jednako 5; -p + r je manje ili jednako 5; -alk predstavlja alkilen; uz uslov da Rii R2nisu istovremeno atom vodonika, u obliku baze ili u obliku kisele adicione soli, a takođe i u obliku hidrata ili solvata.
2. Jedinjenja prema patentnom zahtevu 1, koja odgovaraju formuli (I'): naznačena time da: -Ripredstavlja atom vodonika ili halogena ili (C]-C4)alkil, trifluoroetil, hidroksil, (Ci-C4) alkoksi, trifluorometoksi, trifluoroetoksi, (C3-C8)cikloalkiloksi, aliloksi, ciklopropilmetoksi ili (Ci-C4)alkiltio grupu; -R2predstavlja atom vodonika ili halogena, ili (Ci-Cs)alkil, trifluoroetil, perfluoro(Cr C4)alkil, (C3-Cio)cikloalkil, fenil, (Ci-C8)alkoksi, trifluorometoksi, trifluoroetoksi, aliloksi, (C3-C8)cikloalkilmetoksi, (C3-Cg)cikloalkiloksi ili (C3-C8)cikloalkilmetil grupu; R3predstavlja grupu izabranu od: a) al)-0-(C2-C4)alk-A; a2) -0-(C,-C4)alk-B; a3) -O-E; b) -(C,-C4)alk-A; c) -B; d) dl) -(C1-C4)alk-NR4-(C2-C3)alk-A; d2)-(C 1 -C4)alk-NR4-(C, -C3)alk-B; e) el)-CONR4-(C2-C4)alk-A; e2) -CONR4-(C,-C4)alk-B; e3)-CONR4-E; f) fl)-CO-D-(C,-C2)alk-A; £2) -CO-G-A; -R4predstavlja atom vodonika ili (Cj-C4)alkil grupu; -A predstavlja grupu NR5R6; -B predstavlja grupu -D predstavlja grupu -E predstavlja grupu -G predstavlja grupu - alk predstavlja alkilen; uz uslov da Rii R2nisu istovremeno atom vodonika, u obliku baze ili u obliku kisele adicione soli, kao takođe i u obliku hidrata ili solvata.
3. Jedinjenja prema patentnom zahtevu 1 ili 2, sledeće formule: naznačena time da su R|, R2i R3kao stoje definisano za (I), u obliku baze ili u obliku kisele adicione soli, kao takođe i u obliku hidrata ili solvata.
4. Jedinjenja prema patentnom zahtevu 3, formule (Ia), naznačena time da: -Ripredstavlja atom halogena ili (C|-C4)alkil, hidroksil, (Ci-C4)alkoksi, (C3-Cg)cikloalkiloksi, aliloksi, ciklopropilmetoksi ili (Ci-C4)alkiltio grupu; i/ili -R2predstavlja atom halogena, (Ci-Cg)alkil, trifluorometil, (C3-C10) cikloalkil, fenil, (Ci-Cs)alkoksi, aliloksi, (C3-Cg)cikloalkilmetoksi, (C3-Cg)cikloalkiloksi ili (C3-Cg)cikloalkilmetil grupu; i/ili -R3predstavlja grupu izabranu od grupa a), b), c), d), e) i f), kao što je definisano za (I) u patentnom zahtevu 1.
5. Jedinjenja prema patentnom zahtevu 4, formule (Ia) naznačena time da: - R]predstavlja (Ci-C4)alkoksi, ciklopropilmetoksi ili (Ci-C4)alkiltio grupu; i/ili -R2predstavlja atom halogena, (Ci-Cg)alkil, trifluorometil, (C3-C1 o)cikloalkil ili (C|-Cg)alkoksi grupu; i/ili -R3predstavlja grupu f2 ili e2, u obliku baze ili u obliku kisele adicione soli, kao takođe i u obliku hidrata ili solvata.
6. Postupak za pripremanje jedinjenja formule (I) prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 5, naznačen time da: funkcionalni derivat kiseline sledeće formule: gde R'3predstavlja R3kao što je definisano u prethodnom tekstu za (I) ili prekursor R3. tretiranje sa derivatom 2-aminotiazola sledeće formule: gde Rii R'2predstavljaju, redom, Ri i R2ili prekursoreR\i R2, kao što je definisano za (I) u patentnom zahtevu 1; a zatim, gde je pogodno, tako dobijeno jedinjenje sledeće formule: gde su R'i, R'2i R'3, redom, R|, R2ili R3, ili prekursori R,, R2i R3, konvertovano je u jedinjenje formule (I).
7. Jedinjenja sledeće formule: naznačena time da, R'3predstavlja R3izabran od: grupe b): (G-C4)alk-A ili c): B gde su grupe A i B kao što je određeno za (I), uz uslov da kada (G-C4)alk predstavlja metilen, tada se B razlikuje od piperidinil grupe; ili R'3predstavlja prekursor R3, posebno grupa u kojoj su prisutne funkcionalne grupe amina i/ili hidroksil funkcionalne grupe zaštićene; i takođe njihovi (C1-C4) alifatični estri ili njihovi benzilestri koji su nesupstituisani ili supstituisani na fenil grupi sa metoksi grupom.
8. Jedinjenja sledeće formule: naznačena time da. R'3predstavlja R3izabran od grupe e2), e3), fl). f2), f3), f4), f5) i f6) kao što je određeno za (I); ili R'3predstavlja grupu koja je prekursor R3, posebno grupu u kojoj su prisutne funkcionalne grupe amina i/ili hidroksil funkcionalne grupe zaštićene; i takođe njihovi (C1-C4) alifatični estri ili njihovi benzilestri koji su nesupstituisani ili supstituisani na fenil grupi sa metoksi grupom.
9. Kiseline sledeće formule: naznačene time da, G'p predstavlja vodonik ili zaštitnu grupu za azot koja je izabrana od: Boe, Fmoc, benziloksikarbonil benzil ili (Ci-C4)alkanoil, i takođe njihovi (G-C4)alkil estri formule (XXXXIV) ili njihovi benzilestri koji su nesupstituisani ili supstituisani na fenil grupi sa metoksi grupom.
10. Jedinjenje sledeće formule: naznačeno time da su njegove funkcionalne grupe amina slobodne ili zaštićene zaštitnom grupom, na primer Fmoc, benzil, terc-butoksikarbonil, benziloksikarbonil ili (Ci-C4)alkanoil grupom.
11. Jedinjenja formule: naznačena time da: - R'ii R'2predstavljaju redom R) ili R2, ili prekursore Ri i R2, kao stoje određeno za jedinjenja formule (I); - R'3predstavlja grupu kojaje izabrana od: •-OPg, gde je Pg zaštitna grupa kao što jeferc-butil,benzoil ili arilsulfonil (fenilsulfonil, tolilsulfonil ili naftilsulfonil); •-0-(Ci-C3)alk-Q, gde je Q dimetoksimetil, dietoksimetil ili formil grupa; •-0-(C2-C4)alk-OX, gde X predstavlja atom vodonika, tetrahidropiranil grupu ili grupu S02R', gde je R' metil ili tolil grupa; •-(C,-C3)alk-Q; •-(C,-C4)alk-Hal, gde Hal predstavlja atom halogena; •-I; •-COOH; gde -COOR sa R predstavlja atom vodonika, (Ci-C4)alkil ili benzil koji je nesupstituisan ili supstituisan na fenil grupi sa metoksi grupom; •-CONH-(C,-C3)alk-Q; • a) al) -0-(C2-C4) alk-A'; a2) -0-(C,-C4)alk-B'; a3) -O-E'; • b) -(C,-C4)alk-A'; • c) -B'; • d) dl) -(C|-C4)alk-NR4-(C2-C3)alk-A'; d2) -(Ci -C4)alk-NR4-(C,-C3)alk-B'; • e) el)-CONR4-(C2-C4)alk-A'; e2) -CONR4-(C,-C4)alk-B'; e3) -CONR4-E'; • f) fl)-CO-D-(Ci-C2)alk-A'; f2) -CO-G-A'; gde: - A', B' i E' predstavljaju redom grupe A, B i E, kao stoje definisano za (I), gde je R5zamenjen sa Gp; - Gp predstavlja zaštitnu grupu za azot kao što je: Boe, Fmoc, (Ci-C4)alkanoil, benziloksikarbonil ili benzil.
12. Jedinjenja prema patentnom zahtevu 11 formule (IV), naznačena time da: -R'i je na položaju -2 fenil grupe i isti je kao Ridefinisan za (I); - R'2 je na položaju -5 fenil grupe i isti je kao R2definisan za (I); - R'3je na položaju -4 druge fenil grupe i isti je kao što je definisano u patentnom zahtevu 11.
13. Medicinski proizvod, naznačen time da sadrži jedinjenje formule (I) prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 5, ili adicionu so ovog jedinjenja sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom, ili alternativno hidrat ili solvat jedinjenja formule (I).
14. Farmaceutska kompozicija, naznačena time da sadrži jedinjenje formule (I) prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 5, ili farmaceutski prihvatljivu so, hidrat ili solvat ovog jedinjenja, kao takođe i najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv inertni punilac.
15. Primena jedinjenja formule (I) prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 5, za pripremanje medicinskog proizvoda za lečenje i prevenciju bilo koje bolesti u koju su uključeni hemokini.
16. Primena prema patentnom zahtevu 15, za prevenciju i lečenje akutnih ili hroničnih imunozapaljenskih bolesti i sindroma, kao što su ateroskleroza, alergijske bolesti i bolesti u koje su uključeni angiogeni procesi.
17. Primena prema patentnom zahtevu 15, za prevenciju i lečenje virusnih i bakterijskih bolesti, kardijačnih patologija i gojaznosti.
YUP-2005/0769A 2003-04-25 2004-04-22 Derivati 2-acilamino-4- feniltiazola,postupak za njihovu pripremu i primena istih u lečenju RS20050769A (sr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0305213A FR2854158B1 (fr) 2003-04-25 2003-04-25 Derives de 2-acylamino-4-phenylethiazole, leur preparation et leur application en therapeutique
PCT/FR2004/000981 WO2004096798A2 (fr) 2003-04-25 2004-04-22 Derives de 2-acylamino-4-phenylthiazole, leur preparation et leur application en therapeutique

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS20050769A true RS20050769A (sr) 2007-11-15

Family

ID=33104460

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
YUP-2005/0769A RS20050769A (sr) 2003-04-25 2004-04-22 Derivati 2-acilamino-4- feniltiazola,postupak za njihovu pripremu i primena istih u lečenju

Country Status (24)

Country Link
US (2) US7504511B2 (sr)
EP (1) EP1656373B1 (sr)
JP (2) JP4839208B2 (sr)
KR (1) KR20060006935A (sr)
CN (1) CN1826339A (sr)
AR (1) AR044070A1 (sr)
AT (1) ATE541843T1 (sr)
AU (1) AU2004234101A1 (sr)
BR (1) BRPI0409716A (sr)
CA (1) CA2521158A1 (sr)
CO (1) CO5640106A2 (sr)
CR (1) CR8037A (sr)
EC (1) ECSP056111A (sr)
FR (1) FR2854158B1 (sr)
MA (1) MA27769A1 (sr)
MX (1) MXPA05011522A (sr)
NO (1) NO20054905L (sr)
OA (1) OA13049A (sr)
RS (1) RS20050769A (sr)
RU (1) RU2348630C2 (sr)
TN (1) TNSN05254A1 (sr)
TW (1) TW200510325A (sr)
WO (1) WO2004096798A2 (sr)
ZA (1) ZA200508608B (sr)

Families Citing this family (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JO2527B1 (en) * 2004-04-06 2010-03-17 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Derivatives of second-aza-Spiro- (5,5) -andecan and their use as antihistamines
JO2676B1 (en) * 2004-04-06 2012-06-17 جانسين فارماسوتيكا ان. في Derivatives of second-aza-spiro- (5,4) -dikan and their use as antihistamines
FR2872813B1 (fr) 2004-07-09 2007-01-19 Sanofi Synthelabo Derives de 2-carbamide-4-phenylthiazole, leur preparation et leur application en therapeutique
GB0421908D0 (en) * 2004-10-01 2004-11-03 Angeletti P Ist Richerche Bio New uses
FR2876692B1 (fr) * 2004-10-19 2007-02-23 Sanofi Aventis Sa Derives de 2-amido-4-phenylthiazole, leur preparation et leur application en therapeutique
WO2006074262A1 (en) * 2005-01-05 2006-07-13 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Ubiquitin ligase inhibitors
NZ556628A (en) 2005-03-08 2009-09-25 Janssen Pharmaceutica Nv Diaza-spiro-[4.4]-nonane derivatives as neurokinin (NK1) antagonists
UA92746C2 (en) * 2005-05-09 2010-12-10 Акилайон Фармасьютикалз, Инк. Thiazole compounds and methods of use
US8067457B2 (en) 2005-11-01 2011-11-29 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Compounds useful as antagonists of CCR2
WO2007053499A2 (en) 2005-11-01 2007-05-10 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Compounds useful as antagonists of ccr2
WO2007053495A2 (en) * 2005-11-01 2007-05-10 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Compounds useful as antagonists of ccr2
FR2895989B1 (fr) * 2006-01-06 2010-04-30 Sanofi Aventis Derives de 2-carbamide-4-phenylthiazole, leur preparation et leur application en therapeutique
EP2059515A2 (en) * 2006-04-12 2009-05-20 Pfizer Limited Pyrrolidine derivatives as modulators of chemokine ccr5 receptors
RU2303597C1 (ru) * 2006-05-12 2007-07-27 Иващенко Андрей Александрович Фармацевтическая композиция, способы ее получения и применения
CN101096363B (zh) * 2006-06-27 2011-05-11 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 2,4,5-三取代噻唑类化合物、其制备方法、药物组合物及其制药用途
US20080076120A1 (en) * 2006-09-14 2008-03-27 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Methods for the identification, evaluation and treatment of patients having CC-Chemokine receptor 2 (CCR-2) mediated disorders
CN101534824A (zh) 2006-11-17 2009-09-16 艾博特公司 作为化学活素受体拮抗剂的氨基吡咯烷
US8153792B2 (en) * 2007-02-13 2012-04-10 Ab Science Process for the synthesis of 2-aminothiazole compounds as kinase inhibitors
WO2008124000A2 (en) * 2007-04-02 2008-10-16 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Thiazole derivatives as androgen receptor modulator compounds
JP5603770B2 (ja) 2007-05-31 2014-10-08 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｃｃｒ２受容体拮抗薬およびその使用
EP2184279B1 (en) * 2007-07-31 2014-11-12 Shionogi&Co., Ltd. Pharmaceutical composition containing optically active compound having thrombopoietin receptor agonist activity and intermediate thereof
CN102256963B (zh) 2008-12-19 2014-06-11 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 作为ccr2受体拮抗剂用于治疗炎症、哮喘和copd的环状嘧啶-4-甲酰胺
ES2674275T3 (es) 2009-12-17 2018-06-28 Centrexion Therapeutics Corporation Antagonistas del receptor CCR2 y usos de los mismos
KR101609856B1 (ko) * 2010-03-17 2016-04-07 타이벡스 세라피틱스 코포레이션 Ｈｅｃ１ 활성의 조절인자 및 이의 방법
WO2011141474A1 (en) 2010-05-12 2011-11-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Novel ccr2 receptor antagonists, method for producing the same, and use thereof as medicaments
JP5646736B2 (ja) 2010-05-12 2014-12-24 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 新規ｃｃｒ２受容体アンタゴニスト、これらの製造方法、及び薬物としてのこれらの使用
WO2011144501A1 (en) * 2010-05-17 2011-11-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Ccr2 antagonists and uses thereof
WO2011147772A1 (en) 2010-05-25 2011-12-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh Ccr2 receptor antagonists
US8962656B2 (en) 2010-06-01 2015-02-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh CCR2 antagonists
EP2731941B1 (en) 2011-07-15 2019-05-08 Boehringer Ingelheim International GmbH Novel and selective ccr2 antagonists
CN103086859B (zh) * 2011-11-08 2015-11-11 清华大学 2,4-二羟基-5,6-取代-1-卤代苯衍生物、其合成方法及其应用
US11071736B2 (en) 2011-11-21 2021-07-27 Taivex Therapeutics Corporation Modulators of HEC1 activity and methods therefor
PT3317270T (pt) 2015-07-02 2020-08-24 Centrexion Therapeutics Corp (4-((3r,4r)-3-metoxitetrahidro-pirano-4-ilamino)piperidina-1-il)(5-metil-6-(((2r,6s)-6-(p-tolil)tetrahidro-2h-pirano-2-il)metilamino)pirimidina-4-il)citrato de metanona
WO2017019772A1 (en) * 2015-07-27 2017-02-02 Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute Modulators of myocyte lipid accumulation and insulin resistance and methods of use thereof
WO2019222393A1 (en) * 2018-05-15 2019-11-21 The Board Of Supervisors Of Louisiana State University And Agricultural And Mechanical College Neuroprotective compositions and methods of using the same
US20210380546A1 (en) * 2018-10-22 2021-12-09 The Regents Of The University Of California Vaccine adjuvant
WO2020142865A1 (zh) * 2019-01-07 2020-07-16 江苏凯迪恩医药科技有限公司 一种苯甲酰胺类化合物、中间体、制备方法及应用
US12479816B2 (en) 2019-02-08 2025-11-25 University of Pittsburgh—of the Commonwealth System of Higher Education 20-HETE formation inhibitors

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE55034C (de) * H. KRÜGER in Berlin N., Artilleriestrafse 23 Zapfenverschlufs für chirurgische Instrumente
DD55034A (sr) *
US3458526A (en) * 1966-09-26 1969-07-29 Upjohn Co Certain 2-amino-4,5-bis(p-methoxyphenyl)thiazoles
FR2296497A1 (fr) * 1974-12-31 1976-07-30 Asselin Robert Perfectionnement apporte aux fixations de verres optiques sur supports en vue de leur usinage
DE2706269C3 (de) * 1977-02-15 1979-08-02 Th. Goldschmidt Ag, 4300 Essen Verwendung von Aminderivaten zur Beeinflussung der Theologischen Eigenschaften von Bitumen und bituminösen Massen
FR2406634A1 (fr) 1977-10-19 1979-05-18 Fabre Sa Pierre Immunostimulants derives d'amino thiazoles
JPH0717589B2 (ja) * 1990-01-22 1995-03-01 ファイザー製薬株式会社 新規１，３―ジカルボニル化合物およびその組成物
FR2677356B1 (fr) 1991-06-05 1995-03-17 Sanofi Sa Derives heterocycliques d'acylamino-2 thiazoles-5 substitues, leur preparation et compositions pharmaceutiques en contenant.
WO1993000342A1 (en) 1991-06-21 1993-01-07 Boehringer Mannheim Italia S.P.A. 2-amino-4-aryl-thiazoles with antiasthmatic and anti-inflammatory activities on the respiratory tract
GB9816837D0 (en) * 1998-08-04 1998-09-30 Zeneca Ltd Amide derivatives
US5656642A (en) * 1993-04-07 1997-08-12 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Peripheral vasodilating agent containing piperidine derivative as active ingredient
DE4326344A1 (de) * 1993-08-05 1995-02-09 Thomae Gmbh Dr K Carbonamide, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
US6331545B1 (en) * 1998-12-18 2001-12-18 Soo S. Ko Heterocycyclic piperidines as modulators of chemokine receptor activity
AU2001280187A1 (en) * 2000-08-28 2002-03-13 Toray Industries, Inc. Cyclic amine derivatives
US7132546B2 (en) 2000-12-22 2006-11-07 Ishihara Sangyo Kaisha, Ltd. Aniline derivatives or salts thereof and cytokine production inhibitors containing the same
JP4083422B2 (ja) * 2000-12-22 2008-04-30 石原産業株式会社 アニリン誘導体またはその塩ならびにそれらを含有するサイトカイン産生抑制剤
GB0104050D0 (en) * 2001-02-19 2001-04-04 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0108876D0 (en) * 2001-04-09 2001-05-30 Novartis Ag Organic Compounds
US20030055263A1 (en) * 2001-07-11 2003-03-20 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Carboxylic acid derivatives, medicaments comprising these compounds, their use and processes for their production
WO2003015778A1 (en) 2001-08-17 2003-02-27 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
TW200403058A (en) 2002-04-19 2004-03-01 Bristol Myers Squibb Co Heterocyclo inhibitors of potassium channel function
JP2004256429A (ja) * 2003-02-26 2004-09-16 Sankyo Co Ltd イソキノリン誘導体
FR2872813B1 (fr) 2004-07-09 2007-01-19 Sanofi Synthelabo Derives de 2-carbamide-4-phenylthiazole, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2876692B1 (fr) 2004-10-19 2007-02-23 Sanofi Aventis Sa Derives de 2-amido-4-phenylthiazole, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2895989B1 (fr) * 2006-01-06 2010-04-30 Sanofi Aventis Derives de 2-carbamide-4-phenylthiazole, leur preparation et leur application en therapeutique

Also Published As

Publication number Publication date
US20090156574A1 (en) 2009-06-18
US7777041B2 (en) 2010-08-17
ATE541843T1 (de) 2012-02-15
JP4839208B2 (ja) 2011-12-21
EP1656373B1 (fr) 2012-01-18
EP1656373A2 (fr) 2006-05-17
FR2854158B1 (fr) 2006-11-17
AR044070A1 (es) 2005-08-24
RU2005136663A (ru) 2006-03-20
US20060135575A1 (en) 2006-06-22
OA13049A (fr) 2006-11-10
BRPI0409716A (pt) 2006-05-02
MA27769A1 (fr) 2006-02-01
MXPA05011522A (es) 2006-01-23
CR8037A (es) 2008-07-29
CA2521158A1 (fr) 2004-11-11
JP2011126891A (ja) 2011-06-30
CO5640106A2 (es) 2006-05-31
CN1826339A (zh) 2006-08-30
JP2006524669A (ja) 2006-11-02
NO20054905L (no) 2006-01-25
TNSN05254A1 (en) 2007-07-10
ECSP056111A (es) 2006-03-01
AU2004234101A1 (en) 2004-11-11
NO20054905D0 (no) 2005-10-24
WO2004096798A3 (fr) 2006-01-26
WO2004096798A2 (fr) 2004-11-11
TW200510325A (en) 2005-03-16
RU2348630C2 (ru) 2009-03-10
KR20060006935A (ko) 2006-01-20
FR2854158A1 (fr) 2004-10-29
US7504511B2 (en) 2009-03-17
ZA200508608B (en) 2007-01-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS20050769A (sr) Derivati 2-acilamino-4- feniltiazola,postupak za njihovu pripremu i primena istih u lečenju
ES2304719T3 (es) Derivados de 2-carbamida-4-fenil-tiazol, su preparacion y su aplicacion en terapeutica.
AU2006259525B2 (en) Pyrimidine compounds
ES2416304T3 (es) Derivado de 2-acilaminotiazol o sal del mismo
EP2262784B1 (en) Inhibitors of the chemokine receptor cxcr3
KR20190066604A (ko) Ido 및 tdo 조정을 위한 화합물 및 방법, 및 그에 대한 적응증
US20070259847A1 (en) 2-Amido-4-phenylthiazole Derivatives, The Preparation And The Therapeutic Use Thereof
TWI746525B (zh) 磷脂酸肌醇３－激酶γ的新穎抑制劑
BRPI0410037B1 (pt) Inibidores de fosfatidilinositol 3-cinase, sua composição farmacêutica, e seu uso
HUE029264T2 (en) Pyrazolo-triazine derivatives are selective cyclin-dependent kinase inhibitors
CZ300709B6 (cs) 5-Pyridyl-1,3-azolové slouceniny, zpusob výroby a použití
AU2010306927A1 (en) Amino - pyrimidine compounds as inhibitors of TBKL and/or IKK epsilon
JP2004509855A (ja) ＴＮＦαインヒビターとして有用なクマリン誘導体
EA038796B1 (ru) Индолиноновые соединения и их применение в лечении фиброзных заболеваний
EP3986879A1 (en) Fused 1,2 thiazoles and 1,2 thiazines which act as nl3p3 modulators
EA038773B1 (ru) Индольные производные и их применение в качестве ингибиторов протеинкиназы
US20100240670A1 (en) 4-[(arylmethyl)aminomethyl]piperidine derivatives, their preparation and their therapeutic application
US7825112B2 (en) 2-carbamide-4-phenylthiazole derivatives, preparation thereof and therapeutic use thereof
JPH10101658A (ja) アミジン誘導体
CN111333637A (zh) 苯基吡咯烷类衍生物及其制备方法
US20110046106A1 (en) Aryl sulfonamides as effective analgesics
KR20100134687A (ko) 5-원 고리 화합물
KR20100134688A (ko) 신규한 5-원 고리 화합물