RS20050772A - Farmaceutske smeše koje sadrže ekstrakt biljke euphorbia prostrata - Google Patents

Abstract

Pronalazak se odnosi na nove smeše koje sadrže ekstrakt biljke Euphorbia prostrate, naročito sa farmaceutski prihvatljivim nosačem (-ima/osnovom(-ama), opciono sa dodatinim terapeutskim sredstvom(-ima) korisnim za tretiranje anorektalnih oboljenja i crevnih oboljenja kao što su hemoroidi, fizure, naprsline, fistule, abscesi, inflamatorna crevna oboljenja, i slično. Nove smeše poseduju svojstva da kontrolišu upalu, sprečavaju kapilarna krvarenja i fragilnost kod sisara, naročito kod ljudi. Takođe je obezbeđen postupak za dobijanje takvih novih smeša koje sadrže ekstrakt biljke Euphorbia prostrata, i farmaceutski prihvatljiv nosač(e)/osnovu(-e), korisne za tretiranje anorektalnih oboljenja uključujući hemoroide i crevna oboljenja. Smeša se sastoji od falvonoidalnih i fenolnih sastojaka ekstrahovanih iz biljke Euphorbia prostrata koja poseduje anti-inflamatorna, analgetska, hemostatska i svojstva koja potpomažu zarastanje rana.

Description

FARMACEUTSKE SMEŠE KOJE SADRŽE EKSTRAKT BILJKE

EUPHORBIA PROSTRATA

Oblast pronalaska

Ovaj pronalazak se odnosi na nove smeše i postupak za njihovo dobijanje, pri čemu smeše sadrže ekstrakt biljkeEuphorbia prostratai delotvorne su za tečenje anorektalnih oboljenja kao što su hemoroidi i crevna oboljenja. Nove smeše imaju svojstva da kontrolišu upale, sprečavaju krvarenja i krhkost kapilara kod sisara, a naročito kod ljudi. Takodje je obuhvaćena i upotreba ovih smeša za tečenje anorektalnih oboljenja kao što su hemoroidi i crevna oboljenja.

Pozadina pronalaska

Medju različitim anorektalnim i crevnim oboljenjima, hemoroidi zauzimaju prominentno mesto i bili su predmet mnogobrojnih kliničkih ispitivanja. Oboljenje hemoroida je okarakterisano krvarenjem, bez bolova. Sveže kapi krvi se javljaju odmah po defekaciji. Medjutim, bolovi se javljaju kada su hemoroidi sekundarno inficirani, ili kada se javljaju komplikacije zbog tromboze ili analnih fizura. Hemoroidi mogu da nastanu usled različitih faktora, medju kojima su hormoni, geni, upale, infekcije, konstipacija, vežbanje, vaskularni zastoji, dijete, napor, fizički položaj pri defekaciji, gubitak elastičnosti vezivnog tkiva sa godinama, itd. Simptomi koji se najčešće prepoznaju su krvarenje, bol i prolaps (Hvams i Philpot, 1970; Smith,1987). Oni mogu da budu propraćeni trombozom, svrabom, otokom itd. Hemoroidi mogu da se tretiraju smanjivanjem upale i bola, hemostazom, zarastanjem rana i zaštitom vaskularnih zidova. Tako, efikasan tretman hemoroidalnih napada ne treba samo da obezbedi olakšanje 2-3 dana po početku tečenja, već takođe da spreči ponovno javljanje takvih napada.

Postoji nekoliko postupaka za tečenje hemoroida. Patentna prijava WO8803398 opisuje tretman pomoću hirurške navlake. Neki patenti su priznati za primenu hirurških naprava, kao što je evropski patent br. 0095142. Američki patent br. 4,621,635 je dodeljen za upotrebu lasera za tečenje hemoroida. Tehnike kriofarmakoterapije i elektrohemijske tehnike za tečenje hemoroida su takođe patentirane kao Evropski patent br. 0091405 i Evropski patent br. 0116688. respektivno. Medjutim, glavni nedostatak gore navedenih postupaka je veće angažovanje medicinskih stručnjaka od jednostavnog prepisivanja recepata i verovatna hospitalizacija. Takođe, neki od njih su fizički i/ili fiziološki neprijatni pri primeni tretmana za takva oboljenja.

ZAMENJENI LIST (PRAVILO 26)

Nekoliko patenata (američki patenti br. 4,160,148, 4,508,728, 4,797,392, 4,518,583 i 5,234,914) je priznato za smeše koje sadrže izvesna sredstva za zarastanje rana da bi se obezbedilo simptomatsko olakšanje, ubrzavanjem regeneracije tkiva, ublažavanjem upale i potpomaganjem zarastanja rana. Neke od njih, kao u američkom patentima br. 4,518,583 i 5,234,914 sadrže antimikrobna sredstva. Ove smeše, medjutim, samo olakšavaju simptome vezane za upalu, kao što su osećaj vreline, svrab, crvenilo, bol i otok.

Veliki broj smesa za tretiranje anorektalnih oboljenja (uključujući hemoroide) se bazira na anestetičkim i vazokonstriktivnim svojstvima prisutnih sastojaka, ali one donose samo privremeno simptomatsko olakšanje.

Patenti u Sjedinjenim Američkim Državama (američki patenti br. 4,613,498, 4,626,433, 5,166,132, 5,219,880, 5,234,914 i 4,797,392) i u Evropi (evropski patenti br. 0225832 i 0513442) su dodeljeni za smeše sa različitim sastojcima, za lokalnu primenu u obliku pogodnih i prihvatljivih farmaceutskih nosača, kao što su soli, ulja, itd., sa organskim, neorganskim ili biološki aktivnim sredstvima. Medjutim, ove smeše obezbedjuju samo privremeno olakšanje i ograničeni su na lokalnu primenu i ne mogu da se koriste za sistemsku upotrebu ili oralno davanje.

Lokalno tretiranje hemoroidalnih bolova i spazama sfinktera i mišića smeštenih u gastro-intestinalnom (Gl) traktu opisano je u odobrenom patentu (američki patent br. 5,595,753), koji uključuje amino kiselinu L-arginin u farmaceutski prihvatljivom nosaču. Drugi američki patent br. 5,591,436 je dodeljen za smešu za tretiranje hemoroida koja se primenjuje kao dijetni dodatak. Smeša obuhvata 60% do 95% indijskog berberija po masi; 4,8% do 38% Nagkesara po masi; i 0,2% do 2% lišća Margosa drveta po masi.

Drugi američki patent br. 5,562,906 opisuje upotrebu kore ili bobica vrstaXanthoxylum clava herculis LiXanthoxylum americanumHill, obe iz familije žutog drveta, koje se koriste za tretiranje hemoroida i drugih poremećaja membrana i kapilara kod vena i arterija. Postignuta je poboljšana jačina i fleksibilnost vena, arterija i njihovih sastavnih struktura.

Saopšteno je da flavonoidni sastojci prisutni u ekstraktu biljkeEuphorbia prostrataposeduju anti-inflamatorna svojstva. Za fenolna jedinjenja kao što su elagična i galna kiselina i tanini je objavljeno da poseduju anti-inflamatorna, hemostatska, gastro-protektivna i svojstva koja pomažu zarastanju rana.

Druge biljke koje sadrže flavonoide uključujući apigenin glukozide i luteolin glikozide suhora arborea(Rubiaceae),Bommeria hispida(Pteridaceae),Adenocalymma alliaceum(Bignoniaceae),Thalictrum thunbergii(Ranunculaceae),Perilla frutescens(Labiateae),Chrysenthemum indicum, C. Coronarium i Matricaria chamomilla(Compositae),Thymus membranaceous(Labiteae),Digitalis lanata(Scrophulariaceae),Cuminum cyminumiPetroselinum(Umbelliferae). Nekoliko vrstaEuphorbia-^kaoEuphorbia minuta, Euphorbia microphylla, Euphorbia granulata(Euphorbiaceae) sadrže i apigenin i luteolin. Elagična kiselina i druge fenolne kiseline su navedene da se nalaze u različitim vrstamaEuphorbia- e.

U literaturi je navedena bezbednost pri primeni različitih sastojaka ekstraktaEuphorbia- e.Neki od izveštaja su objavili takodje anti-mutagena/ anti-kancerogena/ anti-genotoksična svojstva sastojaka ekstraktaEuphorbia- e.

Indijski patent br. 186803 i nekoliko drugih patenata (Australija, br. 698407; Kina, br. CN 1102387C; Evropa, br. 868914; Rusija, br. 2174396; Južna Afrika, br. 97/2900; Južna Koreja, br. 281679 i američki patent br. 5,858,371) su odobreni ovom prijaviocu za smešu za tretiranje anorektalnih i crevnih oboljenja, koja obuhvata flavonoid koji sadrži ekstraktEuphorbia prostrata- e.Medjutim, u ekstraktu koji je bio predmet zahteva u ovim patentima nisu bila prisutna fenolna jedinjenja koja su terapeutski korisna za tretiranje anorektalnih i crevnih oboljenja zbog svojih hemostatskih i astringentnih svojstava. Postupak ekstrakcije za koji je tražena zaštita u pomenutom patentu sastojao se iz intermedijarne faze tretiranja koncentrovanog ekstrakta sa vrelom vodom (80-90°C), što je rezultiralo u gubitku naročito fenolnih jedinjenja iz ekstrakta, s obzirom da su se ona spirala sa vodom. Pronalazači ovog pronalaska su iznenadno otkrili da prisustvo fenolnih jedinjenja kao što su elagična kiselina, galna kiselina i tanini koje sadrže ove kiseline, čine navedeni ekstrakt efikasnijim za tretiranje hemoroida i drugih crevnih oboljenja, s obzirom da su fenolna jedinjenja poznata kao muko-protektivna sredstva. Antimikrobna svojstva ovih fenolnih jedinjenja dalje sprečavaju sekundarne infekcije koje su česti pratioci hemoroida, fizura, fistula, itd. Sadašnji pronalazak opisuje poboljšan postupak za dobijanje ekstraktaEuphorbia prostrata- e,čime se dobija poboljšana smeša sa pomenutim ekstraktom. Prethodna glavna faza tretiranja koncentrovanog ekstrakta sa vrelom vodom je izostavljena u ovom pronalasku, pošto je nadjeno da u vodi rastvorljiv deo sadrži značajne količine fenolnih jedinjenja; umesto ispiranja, pomenuti koncentrovan ekstrakt je obradjen direktno sa nepolarnim rastvaračem čime su uklonjeni samo voskovi i pigmenti i pri čemu nema značajnijeg gubitka fenolnih jedinjenja, posle čega je primenjeno pogodnije re-ekstrahovanje ispranog polarnog ekstrakta u srednje polarnom organskom rastvaraču, a zatim destilovanje, dehidratizovanje i na kraju sušenje ekstrakta.

Pronalazači su vršili dalja istraživanja i našli da novi flavonoidi i fenolnajedinjenja koja sadrži ekstraktEuphorbia prostrata- eopisan u ovom pronalasku pokazuju poboljšan farmakološki odgovor u poredjenju sa postojećim smešama koje koriste flavonoiđe bilo izEuphorbia- ebilo iz drugih izvora. Dalje, postupak ekstrakcije ekstraktaEuphorbia prostrata- eopisan u ovom pronalasku je jeftiniji i vremenski kraći u poredjenju sa postupkom primenjenim kod postojećih smeša kod kojih se koriste flavonoidi izolovani izEuphorbia prostrata- e.Komercijalne implikacije poboljšanog i ekonomičnog postupka ekstrakcije navele su pronalazače da ponovo ustanove farmakološku i toksikološku vrednost novog ekstrakta. Rezultati su bili upadljivo bolji nego kod ekvivalentnih doza flavonoida više prečišćenog ekstraktaEuphorbia prostrata- ekao stoje ranije opisano.

Sadašnjim pronalaskom dobijene su farmaceutske smeše za dugotrajno lečenje anorektalnih oboljenja kao što su hemoroidi i crevne bolesti, a koje su bezbedne i bezbolne za primenu i imaju dugotrajni efekat. Smeše ovog pronalaska imaju poboljšanu efikasnost i sigurnost i ekonomične su za proizvodnju.

Suština pronalaska

Predmet ovog pronalaska je dobijanje farmaceutske smeše za tretiranje anorektalnih i crevnih oboljenja kao što su hemoroidi, fizure, naprsline, fistule, abscesi, infiamatorna oboljenja creva i slično, a koja uključuje ekstrakt biljkeEuphorbia prostratakoji sadrži flavonoiđe i fenolna jedinjenja, pri čemu su flavonoidi apigenin-7-glikozid, 1 - 4% po masi; luteolin-7-glikozid, 0,3 - 2% po masi; i apigenin, luteolin i kvercetin, 0,001 - 0,3% po masi; i gde su fenolna jedinjenja elagična kiselina, 1 - 15% po masi; galna kiselina, 1 - 12 % po masi i tanini, 1 - 10% po masi, opciono sa farmaceutski prihvatljivim nosačima/osnovama; opciono sa dodatnim terapeutskim sredstvima; i gde farmaceutska smeša sadrži ekstrakt biljkeEuphorbia prostrataod oko 0,1% do oko 99% po masi.

Takodje je predmet ovog pronalaska da obezbedi postupak za dobijanje ekstrakta biljkeEuphorbia prostrataza tretiranje anorektalnih i crevnih oboljenja kao što su hemoroidi, fizure, naprsline, fistule, abscesi i infiamatorna oboljenja creva.

Dalje je predmet ovog pronalaska da se obezbedi postupak za dobijanje farmaceutske smeše za tretiranje anorektalnih i crevnih oboljenja kao što su hemoroidi, fizure, naprsline, fistule, abscesi i infiamatorna oboljenja creva, a koja uključuje ekstrakt biljkeEuphorbia prostratakoji sadrži flavonoiđe i fenolna jedinjenja, pri čemu su flavonoidi apigenin-7-glikozid, 1 - 4% po masi; luteolin-7-glikozid, 0,3 - 2% po masi; i apigenin, luteolin i kvercetin, 0,001 - 0,3% po masi; i gde su fenolna jedinjenja elagična kiselina, 1 - 15% po masi; galna kiselina, 1 - 12 % po masi i tanini, 1 - 10% po masi, opciono sa farmaceutski prihvatljivim nosačima/osnovama kao što je ovde opisano, opciono sa dodatnim terapeutskim sredstvima kao što je ovde opisano, a koji obuhvata sledeće faze: a) sušenje biljkeEuphorbia prostratapod kontrolisanim uslovima temperature i vlažnosti,

b) pravljenje praha od osušene biljke,

c) ekstrahovanje suvog grubog praha sa polarnim rastvaračem više puta radi dobijanja ekstrakta,

d) destilovanje ekstrakta,

e) ispiranje koncentrovanog ekstrakta sa nepolarnim organskim rastvaračem, i f) sušenje ispranog ekstrakta da bi se dobio farmaceutski prihvatljiv ekstrakt pogodan za upotrebu zajedno sa farmaceutski prihvatljivim nosačem(-ima)/osnovom(-ama).

Drugi predmet ovog pronalaska je da se obezbedi postupak za upotrebu takvih farmaceutskih smeša za tretiranje anorektalnih ili crevnih oboljenja kao što su hemoroidi, fizure, naprsline, fistule, abscesi i infiamatorna oboljenja creva.

Smeše iz ovog pronalaska i postupak za tretiranje anorektalnih oboljenja koja obuhvataju hemoroide i crevna jedinjenja korišćenjem ekstrakta biljkeEuphorbia prostrataobezbedjuju dugotrajnu efikasnost i nizak stepen prolapsa.

Detaljan opis pronalaska

Sadašnji pronalazak obezbedjuje smeše koje mogu da se daju kako oralno, tako i da se uniformno nanose na obolelu regiju. One smanjuju upalu i ublažavaju osećaj svraba i pečenja vezanje za nju. Pronalazak obezbedjuje olakšanje bola vezanog za hemoroide. Pronalazak takodje omogućava značajno smanjenje krvarenja i ubrzava regeneraciju obolelog hemoroidalnog tkiva. Pronalazak je koristan za tretiranje lezija različitih od hemoroida u anorektalnoj regiji i može da bude formulisan u nekoliko tipova doznih oblika. Ne postoje sporedni efekti usled upotrebe kod ljudi. Dalje, tretman nije fizički ili fiziološki neprijatan pri davanju i/ili aplikaciji. BiljkaEuphorbia prostrata(familija: Euphorbiaceae) je identifikovana kao relevantna u studiji anorektalnih i crevnih oboljenja, uključujući hemoroide. BiljkaEuphorbia prostrataje dobro poznata indijskoj tradicionalnoj medicini za tretiranje astme, dizenterije sa krvarenjem i otvorenih rana. Prethodno, pet novih jedinjenja je otkriveno i identifikovano od strane pronalazača uEuphorbia prostrata- i,kao što su luteolin, 6-metoksi-kvercetin-glikozid, kvercetin i glikozidi luteolina i apigenina. Sada su još dva fenolna jedinjenja, elagična kiselina i galna kiselina, identifikovana u ekstraktu dobijenom na različit način, a za koje je utvrdjeno da su od dodatne terapeutske vrednosti za tretiranje hemoroida.

Jedinjenja ovog pronalaska su standardizovana za farmaceutski prihvatljive specifikacije da bi se osigurala reproduktivnost od šarže do šarže. Rezultat je poboljšan ekstraktEuphorbia prostrata- e,koji je naročito aktivan sastojak sadašnje farmaceutske smeše za efikasno lečenje anorektalnih i crevnih oboljenja. Druga jedinstvena osobina ovog ekstraktaEuphorbia prostrata jeda se priprema na takav način da dobijena smeša može lako da disperguje u vodi zbog prisustva velikog broja hidrofilnih jedinjenja pored flavonoida.

Farmaceutska smeša koja sadrži ekstraktEuphorbia prostrata- ekao aktivni sastojak sadrži flavonoiđe i fenolna jedinjenja, ođ kojih apigenin-7-glikozid čini oko 1 - 4% po masi ekstrakta, luteolin-7-glikoziđ oko 0,3 - 2 % po masi ekstrakta, i apigenin, luteolin i kvercetin čine oko 0,001 - 0,3% po masi ekstrakta. Ekstrakt takodje sadrži 1 - 15% po masi elagične kiseline, 1 - 12 % po masi galne kiseline i tanine, 1 - 10% po masi.

U pogodnom ostvarenju ovog pronalaska, dobijena je farmaceutska smeša, gde ekstrakt sadrži pogodno 2,5 - 3,5% po masi apigenin-7-glikozida, 0,5 - 1,5% po masi luteolin-7-glikozida, 0,05 - 0,2% po masi apigenina, luteolina i kvercetina, 4 - 15% po masi elagične kiseline, 4 - 12% po masi galne kiseline i 3 - 8% po masi tanina.

U sledećem ostvarenju, farmaceutska smeša ovog pronalaska dalje sadrži farmaceutski prihvatljiva nosač(e)/osnovu(e) izabrane iz grupe, ali ne ograničene na nju, koja sadrži razblaživače, dezintegrante, veziva, anti-adherentna sredstva, sredstva za kliženje, antioksidante, pufere, sredstva za bojenje, aromatična sredstva, sredstva za prevlačenje, rastvarače, sredstva za viskozitet, voskove, sredstva za ovlaživanje, emulgatore, sredstva za rastvaranje, stabilizatore, pufere i slično.

U ostvarenju ovog pronalaska, nadjeno je da jeEuphorbia prostratališena prisustva bilo kog toksičnog sadržaja diterpena, kao što su estri forbola ili ingenola, za razliku od mnogih drugih vrstaEuphorbia.

Farmaceutska smeša ovog pronalaska može takodje da sadrži dodatna terapeutska sredstva iz drugih biljaka i/i I i iz različitih farmaceutskih grupa kao što su anestetici, vazokonstriktori, protektanti, protiv-iritanti, astrigenti, sredstva za zarastanje rana, antimikrobna sredstva, keratoliti, antiholinergici ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, koji se koriste ili sami ili u medjusobnim kombinacijama. Pogodno bi bilo uključiti druga sredstva za zarastanje rana i antimikrobna sredstva, što bi dovelo do poboljšane efikasnosti smeše.

Anestetici obuhvataju, ali nisu ograničeni na, benzokain, diperodon, pramoksin, kamfor, dibukain, fenol, tetrakain, lignokain i fenakain, koji se koriste ili sami ili u medjusobnim kombinacijama. Količina takvih anestetika može da varira izmedju 0,25 i 25% po masi.

Vazokonstriktori obuhvataju, ali nisu ograničeni na. efedrin i fenilefrin, koji se koriste sami ili u medjusobnim kombinacijama. Količina ovih vazokonstriktora može da varira izmedju 0,005% i 1.5% po masi.

Protektanti obuhvataju, ali nisu ograničeni na, aluminijum hidroksid gel, vodeni silikat cinka, kakao puter, jetreno ulje bakalara ili ajkule, glicerin u vodenom rastvoru, kaolin, lanolin. mineralno ulje, škrob, beli vazelin, cink oksid, biljno ili ricinusovo ulje, polietilen glikol i propilen glikol, koji se koriste ili sam ili u medjusobnim kombinacijama. Količina ovih protektanata može da varira izmedju 5,0% i 88.0% po masi.

Protiv-iritanti obuhvataju, ali nisu ograničeni na, mentol u vodenom rastvoru. Količina takvog protin-iritanta može da varira izmedju 0.25 - 2.5% po masi.

Astrigenti obuhvataju, ali nisu ograničeni na. vodeni silikat cinka, cink oksid, vodu hamamelisa, jedinjenje bizmutrezorcinol, bizmut subgalat, peruanski balsam, aluminijum hlorhidroksi alantoinat, štavnu kiselinu i tanine, koji se koriste ili sami ili u medjusobnim kombinacijama. Količina ovih astrigenata može da varira izmedju 0,2% i 60.0% po masi. Tanini mogu da budu dodatno izvedeni iz biljaka kao što suButea monosperma, Butea parvifloraiButea frondoza(Familija: Leguminosae).

Sredstva za zarastanje rana obuhvataju, ali nisu ograničena na, vitamin A i vitamin D u količini između 0.005% i 0.04% po masi.Takodje može da bude uključen peruanski balsam u količini izmedju 0.5%o i 2.5%> po masi. Takođe jetreno ulje bakalara može da bude uključeno u količini izmedju 1.0% i 6.0%> po masi.

Antimikrobna sredstva obuhvataju, ali nisu ograničena na benzetonijum hlorid, benzalkonijum hlorid, bornu kiselinu, 8-hinolinol benzoat, sekundarne amiltrikrezole, cetilpiridinijum hlorid, fenol, mentol, hlorotimol, kamfor i 8-hidroksihinolin sulfat, koji se koriste ili sami ili u medjusobnim kombinacijama. Količina takvih antimikrobnih sredstava može da varira izmedju 0.02% i 40.0% po masi.

Keratolitična sredstva obuhvataju, ali nisu ograničena na, aluminijum hlorhidroksi alantoinat i rezorcinol, koji se koriste sami ili u medjusobnim kombinacijama. Količina ovih keratolitičnih sredstava može da varira izmedju 0.2%) i 3.5% po masi.

Antiholinergična sredstva obuhvataju, ali nisu ograničena na, atropin ili druge alkaloide solaninoznag tipa, koji se koriste ili sami ili u medjusobnim kombinacijama. Količina ovih antiholinergičnih sredstava može da varira izmedju 0.02% i 0.1%> po masi.

Farmaceutske smeše ovog pronalaska mogu da se dobiju rastvaranjem ili dispergovanjem ekstrakta u odgovarajućim osnovama/nosačima poznatim u nauci. Farmaceutske smeše mogu da se formulišu u različite dozne oblike korišćenjem uobičajenih inertnih punioca i tehnikama poznatim u nauci. Farmaceutski dozni oblici ovog pronalaska mogu da budu kapsule (tvrde ili meke), tablete (presvučene ili nepresvučene), ulja, kremovi, gelovi, pene, rastvori, suspenzije, medicinske obloge, zavoji, prahovi, aerosoli, sprejovi, filmovi, ljuspice, dozni oblici sa modifikovanim otpuštanjem (permamentno otpuštanje, kontrolisano otpuštanje, odloženo otpuštanje, produženo otpuštanje, vremenski odredjeno otpuštanje i slično), podjezični dozni oblici, vaferi, kapleti, parenteralni dozni oblici koji se ubacuju na mesto injektiranja, i slično. Farmaceutske smeše ovog pronalaska sadrže ekstrakt biljkeEuphorbia prostrataod oko 0.1 do oko 99% po masi.

Kapsule sadrže od 25-300 mg ekstraktaEuphorbia prostrata-e, pogodno 50-100 mg zajedno sa fannaceutskim inertnim puniocima. Slično, tablete mogu da se dobiju đispergovanjem 25-300 mg ekstraktaEuphorbia prostrata- e,pogodno 50-100 mg u odgovarajućem nosaču, opciono zajedno sa drugim farmaceutskim inertnim puniocima. Tablete mogu da budu presvučene ili nepresvučene. Krem ili ulje sadrže 0.1 - 10%> m/m, pogodno 0.2 - 5% m/m ekstraktaEuphorbia

prostrata- e.

U ostvarenju ovog pronalaska, kapsule mogu da se uzimaju u količini koja odgovara maksimalno 300 mg ekstrakta dnevno, zajedno sa lokalnom aplikacijom koja obuhvata isti ekstrakt, kako i kada je potrebno. U drugom ostvarenju, granule u lako dispergujućem i penušavom obliku se dobijaju korišćenjem inertnih punioca kao što su saharoza, manitol, natrijum bikarbonat, limunska kiselina i slično.

Krem koji sadrži ekstraktEuphorbia prostrata- e,dobija se emulzifikovanjem vodene faze, sa sadržajem 0.1 - 10%> m/m, pogodno 0.2 - 5%> m/m ekstrakta, zajedno sa pogodnom masnom fazom.

Alternativni preparati mogu da se dobiju formulacijom ekstrakta u 0.1 - 1.0% m/m kao Hidrofilna mast USP sa apsorpcionom osnovom; ili sa u vodi rastvorljivom osnovom kao što je Polietilen glikol mast USNF; ili sa osnovom koja apsorbuje vodu kao što je Hidrofilni vazelin USP, Lanolin USP; ili u ugljovodoničnoj osnovi kao stoje Beli vazelin USP.

Smeše u obliku supozitorija obuhvataju ili hidrofobnu ili hidrofiInu osnovu i uključuje kakao puter, glicerinovani želatin, hidrogenovana biljna ulja, smeše polietilen glikola različitih molekulskih masa, polioksietilen sorbitan estre masnih kiselina i polietilen stearate, polivinil alkohol, polivinil pirolidon, poliakrilamid, hemijski modifikovan škrob ili kombinaciju ovih materija.

Osnove za penu i sprej obuhvataju jedan ili više vodenih ili nevodenih rastvarača, propelante, površinski aktivne materije, sredstva za suspendovanje i stabilizatore.

Medicinske obloge obuhvataju jednu ili više od sledećih materija: vodu, glicerin, propilen glikol, alkohol i Hamamelis vodu.

U ostvarenju ovog pronalaska, obezbedjen je postupak za dobijanje farmaceutske smeše za tretiranje anorektalnih ili crevnih oboljenja kao što su hemoroidi, fizure, naprsline, fistule, abscesi i infiamatorna crevna oboljenja, a koja sadrži ekstrakt biljkeEuphorbia prostratakoji sadrži flavonoiđe i fenolna jedinjenja, gde su flavonoidi apigenin-7-glikozid, 1 - 4% po masi; luteolin-7-glikozid, 0.3 - 2% po masi; i apigenin, luteolin i kvercetin, 0.001 - 0.3% po masi; i gde su fenolna jedinjenja elagična kiselina, 1 - 15% po masi; galna kiselina, 1 - 12% po masi i tanini, 1 - 10% po masi, sa farmaceutski prihvatljivim nosačem(-ima)/osnovom(-ama) kao stoje ovde opisano, opciono sa dodatnim terapeutskim sredstvima, kao što je ovde opisano, a koji obuhvata sledeće faze: a) sušenje biljkeEuphorbia prostratapod kontrolisanim uslovima temperature i vlažnosti,

b) pravljenje praha od osušene biljke,

c) ekstrahovanje suvog grubog praha sa polarnim rastvaračem više puta radi dobijanja ekstrakta,

d) destilovanje ekstrakta,

e) ispiranje koncentrovanog ekstrakta sa nepolarnim organskim rastvaračem, i f) sušenje ispranog ekstrakta da bi se dobio farmaceutski prihvatljiv ekstrakt pogodan za upotrebu zajedno sa farmaceutski prihvatljivim nosačem(-ima)/osnovom(-ama).

Polarni rastvarač upotrebljen u ovom pronalasku je izabran od, ali nije ograničen na, grupe koju čine aceton, metanol, etanol, izopropanol, voda i slični, upotrebljeni sami ili u medjusobnoj kombinaciji.

Nepolarni organski rastvarač upotrebljen u ovom pronalasku se bira od, ali nije ograničen na njih, pentana, heksana, heptana, petroleum etra, hloroforma, dihlormetana, dihloretana, ili njihovih smeša.

U daljem ostvarenju pronalaska je obezbeđen postupak za dobijanje farmaceutske smeše, gde postupak za proizvodnju ekstrakta dalje obuhvata: a) ponovno ekstrahovanje ispranog polarnog ekstrakta organskim rastvaračem srednje polarnosti,

b) destilovanje ekstrakta,

c) dehidratizovanje ekstrakta i

d) sušenje ekstrakta da bi se dobio farmaceutski prihvatljiv ekstrakt pogodan za

upotrebu sa farmaceutski prihvatljivim nosačem(-ima)/osnovom(-ama).

U ovom pronalasku, organski rastvarač srednje polarnosti se bira iz grupe koju čine, ali nije ograničen na, etil acetat, etil metil keton, butanol, ili njihove smeše.

Dehidratacija ekstrakta se pogodno izvodi korišćenjem sredstva za dehidrataciju koje se bira od, ali nije ograničeno na, anhidrovan natrijum sulfat, stopljen kalcijum hlorid, kalijum aluminosilikat (molekularna sita), i slično, upotrebljena ili sama ili u medjusobnim kombinacijama. Dehidratacija može da se sprovede i fizičkim postupcima kao što su gravitaciono ili centrifugalno taloženje, sa ili bez promene temperature ekstrakta.

U ostvarenju ovog pronalaska, obezbedjen je postupak za tretiranje anorektalnih ili crevnih oboljenja kao što su hemoroidi, fizure, naprsline, fistule, abscesi, infiamatorna crevna oboljenja, i slično, koji obuhvata davanje ekstrakta biljkeEuphorbia prostratakoji sadrži flavonoiđe i fenolna jedinjenja, gde su flavonoidi apigenin-7-glikozid, 1 - 4% po masi; luteolin-7-glikozid, 0.3 - 2% po masi; i apigenin, luteolin i kvercetin, 0.001 - 0.3% po masi; i gde su fenolna jedinjenja elagična kiselina, 1 - 15% po masi; galna kiselina, 1 - 12% po masi i tanini, 1 - 10% po masi, sa farmaceutski prihvatljivim nosačem(-ima)/osnovom(-ama); opciono sa dodatnim terapeutskim sredstvima.

U sledećem ostvarenju, farmaceutski prihvatljiv nosač(-i)/osnova(-e) koji se koriste u ovom pronalasku biraju se iz grupe koju čine, ali nisu ograničeni na, manitol, laktoza, mikrokristalna celuloza, dvobazni kalcijum fosfat, maltodekstrin, ciklodekstrin, i slično, koji se koriste ili sami ili u medjusobnoj kombinaciji.

U drugom ostvarenju ovog pronalaska, ukoliko je sadržaj flavonoida i fenola u ekstraktu dobijenom gornjim postupkom veći od ovde navedenog opsega, on se standardizuje mešanjem sa farmaceutski prihvatljivim nosačem(-ima)/osnovom(-ama) do željenog opsega sastava.

U daljem pronalasku, obezbedjena je upotreba ekstrakta biljkeEuphorbia prostrataza dobijanje farmaceutske smeše za tretiranje anorektalnih ili crevnih oboljenja kao što su hemoroidi, fizure, naprsline, fistule, abscesi, infiamatorna crevna oboljenja i slično.

Smeše ovog pronalaska i postupak za tretiranje anorektalnih oboljenja uključujući hemoroide i crevna oboljenja korišćenjem ekstraktaEuphorbia prostrata-e, obezbedjuje dugotrajnu efikasnost i nizak stepen prolapsa. Tretman obuhvata davanje oralnim putem efektivne količine smese koja sadrži farmaceutski prihvatljiv nosač i mešavinu flavonoida i fenolnih jedinjenja ekstrahovanih izEuphorbia prostrata- e.Tretman takodje obuhvata lokalnu aplikaciju na hemoroide i anorektalna tkiva efektivne količine smeše koja sadrži farmaceutski prihvatljiv nosač i mešavinu flavonoida i fenolnih jedinjenja ekstrahovanih izEuphorbia prostrata-e.

Procena farmakološke aktivnosti ekstrakta

Antihemoroidalna aktivnost

Antihemoroidalna aktivnost ekstraktaEuphorbia prostrata- eje procenjena i uporedjena sa referentnim lekom. diosminom . pri čemu je korišćen model odnosa mase anorektum : telo kod pacova ( modifikovan metod Jia et al., 2000). Korišćenje ekstraktaEuphorbia prostrata- e(5, 10, 20 i 40 mg/kg, p.o., 7 dana) dovelo je do značajnog smanjenja odnosa masa anorektum : telo, kao i upale i crvenila na obolelom mestu u poredjenju sa kontrolnom grupom (tretiranom karagenanom). Diosmin (50 mg/kg, p.o., 7 dana) je takodje doveo do značajnog smanjenja odnosa anorektalne mase : masi tela kod pacova (si. 1). Dalje, pojedinačni sastojci ekstraktaEuphorbia prostrata- ekao što su apigenin-7-glikozid (0,478 mg/kg, p.o.), elagična kiselina (1.204 mg/kg, p.o.), i galna kiselina (1.123 mg/kg, p.o.) pri hroničnom davanju (7 dana), takođe su imali efekta (si. 2). Kod histopatološkog ispitivanja anorektuma, kod normalnih životinja kojima se oralno davalo 0.5% CMC samog, pokazalo se daje mukozni sloj netaknut, sa istaknutim mukoznim ćelijama i umerenom migracijom leukocita, dok su životinje tretirane karagenanom imale neravan debeo mukozni sloj sa poremećenim mukoznim ćelijama i ozbiljnom migracijom leukocita, što je ukazivalo na prisustvo značajne upale. Dalje, primena i ekstraktaEuphorbia prostrata- e(10 mg/kg, p.o., 7 dana) i diosmina (50 mg/kg, p.o., 7 dana) rezultirala je u netaknutom mukoznom sloju sa istaknutim mukoznim ćelijama i umerenom migracijom leukocita.

Anti-inlfamatorna aktivnost

Edem šape kod pacova - indukovan karagenanom

Karagenan (1%> m/v) je prouzrokovao edem šape (VVinter et al., 1962) kod kontrolne grupe, ukazujući na infJamatornu reakciju. Doze ekstraktaEuphorbia prostrat -e(5, 10, 20 i 40 mg/kg, p.o.) su značajno smanjile karagenan-indukovano povećanje u zapremini šape u poredjenju sa kontrolnom grupom pacova (ED5015.42 - 15.84 mg/kg, p.o.). Nastanak anti-inflamatornog efekta je bio brz i trajao je do 4 sata posle davanja injekcija karagenana. Anti-inflamatorni efekt ekstraktaEuphorbia prostrata- eu dozama od 20 i 40 mg/kg je bio uporediv sa efektom nimezulida (2 mg/kg, p.o.), najpogodnije ciklooksigenaza - 2 (COX - 2) inhibirajući NSAID (si. 3). Dalje, rastvor ekstraktaEuphorbia prostrata- e(0.5-4.0 % m/v ekvivalent za 1 - 8 mg/kg, primenjen lokalno na šapu) značajno je smanjio karagenan-indukovano povećanje zapremine šape. Lokalni anti-inflamatorni efekt ekstrakta (1%)Euphorbia prostrata- eje bio uporediv sa efektom nimezulida (2%) u toku 60 min (si.4).

Antinociceptivna aktivnost

Grčenje kod miševa-indukovano sirćetnom kiselinom(Koster et al., 1959)

EkstraktEuphorbia prostrata- e(2 mg/kg, p.o.) pokazao je maksimalan antinociceptivni efekat 90 minuta posle davanja u studiji reakcije u zavisnosti od vremena. Ovaj efekat je trajao do 2 sata posle davanja. Nimezulid (2 mg/kg), referentni lek, takodje je povećao prag bola kod miševa. EkstraktEuphorbia prostrata- e(1, 2, 5 i 10 mg/kg, p.o.) je izazvao dozno - zavisni antinociceptivni efekt kod miševa (si. 5). Apigenin-7-glikozid (0.5, 1.0 i 2.0 mg/kg, p.o.) i luteolin-7-glikozid (0.25, 0.5 i 1.0 mg/kg, p.o.) takođe su izazvali dozno-zavisni antinociceptivni efekt kod testova grčenja (si. 6).

Hiperalgezija kod pacova - izazvana karagenanom

Karagenan (1% m/v) je značajno smanjio prag povlačenja šape pri testu pritiska na šapu (Randall i Selitto, 1957). EkstraktEuphorbia prostrata- e(10, 20, i 40 mg/kg, p.o.) značajno je povećao prag povlačenja šape u poređenju sa pacovima tretiranim karagenanom. Nimezulid (2 mg/kg), referentni lek, takođe je povećao vreme do povlačenja šape kod pacova (si. 7).

Pleuritis je izazvan sa karagenanom (2%) korišćenjem postupka koji je objavio Engelhard et al., 1995. Davanje jedne doze ekstraktaEuphorbia prostrata- e(10, 20 i 40 mg/kg, p.o.) prouzrokovalo je značajno inhibiranje stvaranja eksudata i migracije polimorfonukleamih leukocita i monocita kod pleuritisa indukovanog karagenanom. Rezultati su prikazani u tabeli 1.

Hemostatska aktivnost

U modelu sa incizijom jetre, lokalna primena ekstraktaEuphorbia prostrata- e(1%, 2% i 4%-ni rastvor) značajno je smanjilo vreme krvarenja u poredjenju sa kontrolnom grupom (destilovana voda). Dalje, redukcija u vremenu krvarenja registrovana sa 4%-nim rastvorom ekstraktaEuphorbia prostrata- ebila je uporediva sa onom kod upotrebe alginske kiseline (2,5%) (si. 8).

Aktivnost u dejonizaciji radikala peroksida

EkstraktEuphorbia prostrata- epokazao je superiornu aktivnost u dejonizaciji radikala peroksida od 38,7%o u poredjenju sa tokoferolom (25 ug), koji je pokazao sličnu aktivnost od 25.54% (si. 9).

Aktivnost u zarastanju rana

Rane su izazvane postupkom rasecanja kože pacova, kako je opisao Vishnu Rao et al., 1996. Krem ekstraktaEuphorbia prostrata- e(1.75%) je pokazao značajnu aktivnost u zarastanju rana u poredjenju sa placebo kremom 4-og, 8-og i 12-og dana kod modela zasecanja kože kod pacova. Rezltati su prikazani u tabeli-2 i tabeli-3.

Mehanizam antihemoroidalne aktivnosti ekstrakta:

EkstraktEuphorbia prostrata- esadrži uglavnom flavonoiđe (apigenin-7-glukozid, luteolin-7-glukozid), elagičnu kiselinu, galnu kiselinu i tanine. Fenolna jedinjenja su široko rasprostranjena u biljnom svetu. Glavna grupa fenolnih jedinjenja su flavonoidi i fenolne kiseline. Oni spadaju među glavne sastojke nekoliko medicinskih biljaka koje su korišćene u narodnoj medicini širom sveta. Interes je u skorije vreme fokusiran na flavonoiđe i flavanoide zbog njihove široke farmakološke aktivnosti. Za ove flavonoiđe je objavljeno da poseduju analgetičku, anti-inflamatornu, antioksidantnu, antiangiogeničnu, antialergijsku, antiviralnu i antimutagenu aktivnost (Lin et al., 2001; Formica i Regelson, 1995; Fotsis et al., 1997; VVang et al., 1998; Block et al., 1998). Objavljeno je daje apigenin najjači inhibitor transkripcione aktivnosti i COX-2 i iNOS (indukovane sintaze azotmonoksida) enzima kod lipopolisaharidima aktiviranih RAW 264,7 makrofaga. Dalje je sugerisano da suzbijanje transkripcione aktivnosti COX-2 i iNOS-a pomoću apigenina može uglavnom da se ostvari posredstvom inhibicije kB-a. Takav tip modulacije COX-2 i iNOS-a pomoću apigenina može da bude važan u prevenciji karcinogeneze i inflamacije (Liang et al., 1999). Dalje, takodje je sugerisano da antioksiđantno svojstvo apigenin-7-glukozida doprinosi njegovoj anti-inflamatornoj aktivnosti kod raznih modela sa životinjama (Fuchs i Milbradt, 1993). Della Loggia et al., 1986 su takođe objavili da apigenin-7-glukozid i luteolin-7-gaIaktozid pokazuju dozno zavisnu inhibiciju edematoznog odgovora na krotonsko ulje. Kod peroksidacije izazvane sa CC14, apigenin i luteolin su pokazali značajnu antiperoksidativnu aktivnost kod mikrozoma jetre pacova (Cholbi et al., 1991). Xagorari et al, 2001 je objavio da luteolin inhibira protein tirozin fosforilovanje, nuklearni faktor - kB posredovan genski izraz i pro-inflamatornu citokin proizvodnju kod makrofaga murina. Elagična kiselina je jedan od glavnih sastojaka ekstraktaEuphorbia prostrata- eza koju je takođe objavljeno da suzbija oslobađjanje histamina do koga dolazi posredstvom histaminskih liberatora (jeđinjenje 48/80, dekstran i polimiksin B sulfat)in vivo(Bhargava i Westfall, 1969). Štaviše, anti-inflamatorni efekti flavonoida uključuju inhibiciju oslobađanja histamina, modulaciju metabolizma prostanoida i antioksidantna svojstva. Postoje pretpostavke da analgetička, anti-inflamatorna i antioksidantna aktivnost različitih flavonoidnih sastojaka ekstraktaEuphorbia prostrata- e(apigenin-7-glukozida, luteolin-7-glukozida) i elagične i/ili galne kiseline mogu da doprinesu zarastanju inflamatornog oštećenja tkiva kod hemoroidalnih oboljenja.

Za fenolne kiseline je • saopšteno da aktiviraju unutrašnju koagulaciju krvi aktiviranjem Hageman faktora i da dovode do stanja hiperkoaguliteta. Iako hiperkoagulantno stanje traje 4 sata posle i.v. davanja, nisu saopšteni trombotični fenomeni (Girolami i Cliffton, 1967).

Biljni tanini su u vodi rastvorljiva fenolna jedinjenja koja uključuju i hidrolizujuće i kondenzovane tanine koji su prisutni u svakoj biljnoj hrani. Hidrolizujući tanini sadrže ili galotanine ili elagiotanine koji pri hidrolizi daju galnu ili elagičnu kiselinu, respektivno. Objavljeno je da štavna kiselina ima antimikrobna svojstva, što je povezano sa estarskom vezom izmedju galne kiseline i drugih šećernih ili alkoholnih grupa (Chung et al., 1993; 1995).

Na osnovu anti-hemoroidalnih studija izvedenih kod životinja, evidentno je da ekstraktEuphorbia prostrata- eima bolju efikasnost od prečišćenih flavonoida ili drugih sastojaka pojedinačno.

Različita ispitivanja izvedena na ekstraktuEuphorbia prostrata- esu navedeni dole:

Slike 1-9:

Slika 1: Uticaj ekstraktaEuphorbia prostrata- e(E.p. ekstrakt) na karagenanom izazvane hemoroide kod pacova.

Slika 2: Uticaj pojedinačnih sastojaka ekstraktaEuphorbia prostrata- e(E.p. ekstrakt) na karagenanom izazvane hemoroide kod pacova.

Slika 3: Uticaj ekstraktaEuphorbia prostrata- e(E.p. ekstrakt) na karagenanom izazvan edem šape (oralno).

Slika 4: Uticaj ekstraktaEuphorbia prostrata- e(E.p. ekstrakt) na karagenanom izazvan edem šape (lokalno).

Slika 5: Uticaj ekstraktaEuphorbia prostrata- e(E.p. ekstrakt) na sirćetnom kiselinom izazvanu hemonocicepciju kod miševa.

Slika 6: Uticaj glavnih sastojaka ekstraktaEuphorbia prostrata- e(E.p. ekstrakt) na sirćetnom kiselinom izazvanu hemonocicepciju kod miševa.

Slika 7: Uticaj ekstraktaEuphorbia prostrata- e(E.p. ekstrakt) na karagenanom izazvanu hiperalgeziju kod pacova.

Slika 8: Uticaj ekstraktaEuphorbia prostrata- e(E.p. ekstrakt) na vreme krvarenja kod modela incizije jetre.

Slika 9: Aktivnost ekstraktaEuphorbia prostrata- e(E.p. ekstrakt) nain vitrodejonizaciju radikala peroksida.

Studije o bezbednosti

Uticaj na centralni nervni sistem

Uticaj ekstraktaEuphorbia prostrata- ena centralni nervni sistem je procenjen na osnovu akutnih ispitivanja uticaja na izgled i opšte ponašanje pacova i miševa, na sposobnost izvedbe miševa na rotirajućoj šipki, na ponašanje pacova na otvorenom prostoru, na lokomotornu aktivnost kod miševa uz korišćenje aktofotometra, na rektalnu temperaturu kod pacova, ispoljavanje beznadežnosti pri forsiranom plivanju kod miševa, na vreme spavanja izazvanog pentobarbitonom kod miševa. U odnosu na ponašanje, ekstraktEuphorbia prostrata- esu dobro podnosili i miševi i pacovi (do 2000 mg/kg, p.o.) posle pojedinačne oralne primene i posle oralnog davanja više doza (do 130 mg/kg kod miševa 28 dana i do 90 mg/kg kod pacova 28 dana). Kod diazepamom kontrolisanih ispitivanja kod miševa, ekstraktEuphorbia prostrata- enije (a) promenio opšte ponašanje; (b) pogoršao motornu koordinaciju (test sa rotirajućom šipkom): (c) pogoršao motornu aktivnost uz korišćenje aktofotometra posle oralnog davanja doza od 100, 200 i 400 mg/kg. Kod hlorpromazinom kontrolisanog ispitivanja pacova, ekstraktEuphorbia prostrata- enije menjao rektalnu temperaturu pri dozama od 100, 200 i 400 mg/kg. Kod imipraminom kontrolisanog ispitivanja kod miševa, ekstraktEuphorbia prostrata- epri dozama od 100, 200 i 400 mg/kg nije menjao ispoljavanje beznadežnosti pri forsiranom plivanju posle pojedinačnog oralnog davanja. Dalje, ekstraktEuphorbia prostrata- enije uticao na vreme spavanja izazvanog pentobarbitonom pri dozama od 100, 200 i 400 mg/kg kod miševa. Kod diazepamom kontrolisanog ispitivanja pacova, ekstraktEuphorbia prostrata- enije pogoršao ponašanje na otvorenom prostoru (ponašanje pri hodanju i podizanju) pri dozama od 100, 200 i 400 mg/kg.

Uticaj na kardiovaskularni sistem

EkstraktEuphorbia prostrata- enije prouzrokovao bilo kakve promene kod normalnog ECG, krvnog pritiska i brzine otkucaja srca posle pojedinačnog oralnog davanja do 400 mg/kg i posle oralnog davanja više doza (do 90 mg/kg pacovima u toku 28 dana).

Uticaj na respiratorni sistem

Dnevno oralno davanje ekstraktaEuphorbia prostrata- eu dozi od 400 mg/kg u toku 7 dana nije menjalo bazalni insuflacioni pritisak traheja kod zamorčića 7-og dana.

Uticaj na gastrointestinalni sistem

Pojedinačno oralno davanje ekstraktaEuphorbia prostrata- eu količini do 400 mg/kg nije promenilo bazalno lučenje kiseline i gastrointegralni integritet posle pojedinačnog davanja do 400 mg/kg kod pacova. Kod miševa, nije bilo promena u pokretljivosti creva sa do 400 mg/kg, p.o. posle 1 sata od oralnog davanja pojedinačne doze ekstraktaEuphorbia prostrata- e.

Toksikoliška ispitivanja

Toksičnost pojedinačne doze:

EkstraktEuphorbia prostrata- enije izazvao mortalitet kada je davan do 2000 mg/kg, p.o., kod pacova i miševa.

Toksičnost ponovljenih doza:

Miševi:Ponovljeno davanje (32.50 mg/kg, 65.0 mg/kg i 130.0 mg/kg, p.o.) ekstraktaEuphorbia prostrata- emiševima u toku 28 dana nije prouzrokovalo mortalitet (NOEL 130 mg/kg, p.o.).

Pacovi:Ponovljeno davanje (22.50 mg/kg, 45.0 mg/kg i 90.0 mg/kg, p.o.) ekstraktaEuphorbia prostrata- epacovima u toku 28 dana nije prouzrokovalo mortalitet (NOEL 90 mg/kg, p.o.). U drugoj studiji, ponovljeno davanje ekstraktaEuphorbia prostrata- eu količini od 428 mg/kg, p.o., u toku 14 dana, nije proizvelo značajne promene u masi tela, masi organa, biohemijske ni histopatološke promene u poredjenju sa kontrolnim životinjama.

Zamorčići:Ponovljeno davanje ekstraktaEuphorbia prostrata- eu količini do 300 mg/kg, p.o. zamorčićima u toku 14 dana nije proizvelo značajne promene u masi tela, masi organa, biohemijske ni histopatološke promene u poređenju sa kontrolnim životinjama.

Dole prikazani primeri su dati da ilustruju različite aspekte ovog pronalaska. Međutim, oni ne ograničavaju obim ovog pronalaska.

Primeri

Opšti postupak proizvodnje ekstrakta:

Kvalifikovani stručnjaci sakupljali su biljkuEuphorbia prostratau različitim delovima Indije. Biljka je identifikovana i okarakterisana prema uputstvima VVHO (VVHO/TRM/91.4, Program Tradicionalne Medicine Svetske Zdravstvene Organizacije Zeneva, 1991) i osušena pod kontrolisanim uslovima temperature i vlažnosti. Cela biljka je izmrvljena u grub prah. Grub prah je ekstrahovan korišćenjem polarnog rastvarača kao što je alkanol ili aceton sa ili bez vode. Ekstrakt je koncentrovan i ispran sa nepolarnim rastvaračem kao što je ugljovodonik ili hlorovani ugljovodonik. Ispran ekstrakt je je opciono dalje ekstrahovan sa srednje polarnim rastvaračem kao što je etil acetat ili etil metil keton. Krajnji ekstrakt je opciono dehidratisan sa pogodnim dehidratacionim sredstvom i osušen, bilo u sušnici sa policama, bilo u sušnici na raspršivanje, samleven do oblika praha, prosejan do željene veličine čestica i upakovan u pogodan sud da bi se zaštitio od vlage.

Primer 1

Lek u obliku praha (500 kg) je upakovan u S.S. ekstraktor. Ekstrakcija je izvedena perkolacijom sa 3000 lt 80%-nog vodenog metanola na oko 60°C. Postupak je ponovljen 5 puta dok lek nije iscrpljen. Vodeno-metanolski ekstrakti su sjedinjeni i koncentrovani destilacijom.Koncentrovan ekstrakt je ispran sa 5-10 zapremina heksana da bi se uklonili vosak i masne materije. Ispran ekstrakt je osušen potpuno u toku nekoliko sati na 60°C pod vakuumom. Krajnji ekstrakt je samleven do finog praha, prosejan da bi se dobile čestice uniformne veličine i upakovan da bi se zaštitio od vlage.

Primer 2

Lek u obliku praha (700 kg) je upakovan u S.S. ekstraktor. Ekstrakcija je izvedena perkolacijom sa 4500 lt metanola na oko 60°C. Postupak je ponovljen 5 puta dok lek nije iscrpljen. Metanolski ekstrakti su sjedinjeni i koncentrovani destilacijom.Koncentrovan ekstrakt je ispran sa 5-10 zapremina dihtorometana da bi se uklonili vosak i masne materije. Ispran ekstrakt je osušen potpuno u toku nekoliko sati na 60°C pod vakuumom. Krajnji ekstrakt je samleven do finog praha, prosejan da bi se dobile čestice uniformne veličine i upakovan da bi se zaštitio od vlage.

Primer3

Lek u obliku praha (350 kg) je upakovan u S.S. ekstraktor. Ekstrakcija je izvedena perkolacijom sa 3000 lt 80%-nog vodenog acetona na oko 50°C. Postupak je ponovljen 5 puta dok lek nije iscrpljen. Vodeno-acetonski ekstrakti su sjedinjeni i koncentrovani destilacijom.Koncentrovan ekstrakt je ispran sa 5-10 zapremina heksana da bi se uklonili vosak i masne materije. Ispran ekstrakt je osušen potpuno u toku nekoliko sati na 60°C pod vakuumom. Krajnji ekstrakt je samleven do finog praha, prosejan da bi se dobile čestice uniformne veličine i upakovan da bi se zaštitio od vlage.

Primer 4

Lek u obliku praha (500 kg) je upakovan u S.S. ekstraktor. Ekstrakcija je izvedena perkolacijom sa 3000 lt 80%-nog vodenog etanola na oko 60°C. Postupak je ponovljen 5 puta dok lek nije iscrpljen. Vodeno-etanolski ekstrakti su sjedinjeni i koncentrovani destilacijom.Koncentrovan ekstrakt je ispran sa 5-10 zapremina heksana da bi se uklonili vosak i masne materije. Ispran ekstrakt je ponovo ekstrahovan sa etilacetatom. Etilacetatni ekstrakt je dehidratisan sa anhidrovanim natrijum sulfatom i koncentrovan destilacijom. Koncentrovan ekstrakt je osušen potpuno u toku nekoliko sati na 60°C pod vakuumom. Krajnji ekstrakt je samleven do finog praha, prosejan da bi se dobile čestice uniformne veličine i upakovan da bi se zaštitio od vlage.

Primer 5

Lek u obliku praha (500 kg) je stavljen da ključa sa 2500 lt DM vode u toku 4 sata. Vodeni ekstrakt je profiltriran i ostatak je ponovo stavljen da ključa sa 1500 lt DM vode u toku 2 sata i profiltriran. Objedinjeni profiltrirani ekstrakti su koncentrovani korišćenjem uparivača sa padajućim filmom i zatim dalje do potpunosti sušeni na 60°C pod vakuumom. Krajnji prečišćen ekstrakt je samleven do finog praha, prosejan da bi se dobile čestice uniformne veličine i upakovan da bi se zaštitio od vlage.

Postupak procenjivanja ekstrakta

EkstraktEuphorbia prostrata- eiz gore pomenutih primera je okarakterisan pomoću tečne hromatografije pod visokim pritiskom (HPLC). HPLC merenja su izvedena pod sledećim uslovima i uz korišćenje Waters-ovog sistema snabdevenog sa M510 pumpama i kompjuterskom jedinicom sa Millenium softverom.

Mobilna faza: Mobilna faza A (2% sirćetne kiselina u vodi) i mobilna faza B (2% sirćetne kiseline u aeetonitrilu) sa linearnim gradijentom prema sledećoj tabeli:

Kolona: Cj8 (250 X 4.6 mm/5 pm)

Brzina protoka: 1 ml/min

Detektor: UV apsorpcija na 335 nm

HPLC hromatogram sadrži veći broj pikova, od kojih glavni odgovaraju galnoj kiselini, elagičnoj kiselini, luteolin glukozidu i apigenin glukozidu. Dva pika koja odgovaraju flavonoidnim komponentama luteolin glukozidu i apigenin glukozidu upotrebljeni su kao hemijski i farmakološki marker za kvantifikaciju proizvoda. Zbir dva pika je obračunat prema standardu apigenin glukozida i izmerena veličina je izražena kao Ukupni Flavonoidi.

SASTAV KAPSULA

Primer 6

Postupak:

(1) EkstraktEuphorbia prostrata- e,mikrokristalna celuloza i manitol su prosejani i pomešani zajedno. (2) Talk, natrijum škrob glikolat i koloidni sihcijum dioksid su prosejani kroz fina sita pojedinačno i zatim zajedno pomešani.

3) Materijali iz faze 1 i faze 2 su pomešani.

4) Materijal iz faze 3 je sipan u prazne tvrde želatinske kapsule sa prosečnom masom punjenja od 400 mg ± 2%. 5) Napunjene kapsule su spakovane u za vazduh nepropustljiva pakovanja.

Primer7

Postupak:

(1) EkstraktEuphorbia prostrata- e,mikrokristalna celuloza, laktoza i manitol su prosejani i pomešani zajedno. (2) Talk, natrijum škrob glikolat i koloidni silicijum dioksid su prosejani kroz fina sita pojedinačno i zatim zajedno pomešani.

3) Materijali iz faze 1 i faze 2 su pomešani.

4) Materijal iz faze 3 je sipan u prazne tvrde želatinske kapsule sa prosečnom masom punjenja od 400 mg ± 2%. 5) Napunjene kapsule su spakovane u za vazduh nepropustljiva pakovanja.

Primer 8

Postupak:

(1) EkstraktEuphorbia prostrata- e,mikrokristalna celuloza, laktoza i manitol su prosejani i pomešani zajedno. (2) Talk, natrijum škrob glikolat i koloidni silicijum dioksid su prosejani kroz fina sita pojedinačno i zatim zajedno pomešani.

3) Materijali iz faze 1 i faze 2 su pomešani.

4) Materijal iz faze 3 je sipan u prazne tvrde želatinske kapsule sa prosečnom masom punjenja od 400 mg ± 2%. 5) Napunjene kapsule su spakovane u za vazduh nepropustljiva pakovanja.

Primer 9

Postupak:

(1) EkstraktEuphorbia prostrata- e,mikrokristalna celuloza, i manitol su prosejani i pomešani zajedno. (2) Talk, natrijum škrob glikolat i koloidni silicijum dioksid su prosejani kroz fina sita pojedinačno i zatim zajedno pomešani.

3) Materijali iz faze 1 i faze 2 su pomešani.

4) Materijal iz faze 3 je sipan u prazne tvrde želatinske kapsule sa prosečnom masom punjenja od 400 mg ± 2%. 5) Napunjene kapsule su spakovane u za vazduh nepropustljiva pakovanja. Primer 10

Postupak:

(1) EkstraktEuphorbia prostrata- e,mikrokristalna celuloza, škrob i dvobazni kalcijumfosfat su prosejani i pomešani zajedno. (2) Talk, magnezijum stearat, natrijum škrob glikolat i koloidni silicijum dioksid su prosejani kroz fina sita pojedinačno i zatim zajedno pomešani.

3) Materijali iz faze 1 i faze 2 su pomešani.

4) Materijal iz faze 3 je sipan u prazne tvrde želatinske kapsule sa prosečnom masom punjenja od 400 mg ± 2%. 5) Napunjene kapsule su spakovane u za vazduh nepropustljiva pakovanja.

Primer 11

Postupak:

(1) EkstraktEuphorbia prostrata- e,mikrokristalna celuloza, laktoza i škrob i su prosejani i pomešani zajedno. (2) Talk, magnezijum stearat, kroskarmelozni natrijum i koloidni silicijum dioksid su prosejani kroz fina sita pojedinačno i zatim zajedno pomešani.

3) Materijali iz faze 1 i faze 2 su pomešani.

4) Materijal iz faze 3 je sipan u prazne tvrde želatinske kapsule sa prosečnom masom punjenja od 400 mg ± 2%. 5) Napunjene kapsule su spakovane u za vazduh nepropustljiva pakovanja.

Primer 12

Postupak:

(1) EkstraktEuphorbia prostrata- e,manitol i škrob i su prosejani i pomešani zajedno. (2) Talk, kroskarmelozni natrijum, natrijum škrob glikolat i natrijum stearil

fiimarat su prosejani kroz fina sita pojedinačno i zatim zajedno pomešani.

3) Materijali iz faze 1 i faze 2 su pomešani.

4) Materijal iz faze 3 je sipan u prazne tvrde želatinske kapsule sa prosečnom masom punjenja od 400 mg + 2%. 5) Napunjene kapsule su spakovane u za vazduh nepropustljiva pakovanja.

SASTAVI TABLETA

Primer 13 (Neprevučene tablete)

Postupak:

(1) EkstraktEuphorbia prostrata- e,mikrokristalna celuloza, manitol, kroskarmelozni natrijum i laktoza su prosejani i pomešani zajedno.

(2) Materijal iz faze 1 je komprimovan.

3) Komprimovani materijali iz faze 2 su prosejani kroz sita i pomešani.

4) Talk, koloidni silicijum dioksid i kroskarmelozni natrijum su prosejani kroz fina sita i pomešani zajedno.

5) Materijal iz faze 3 je pomešan sa materijalom iz faze 4.

6) Materijal iz faze 5 je komprimovan u tablete sa prosečnom masom od 400 mg ± 2%.

7) Tablete su spakovane u za vazduh nepropustljiva pakovanja.

Primer 14 (Filmom-prevučene tablete)

Sastav filma za prevlačenje

Postupak:

(1) EkstraktEuphorbia prostrata- e,mikrokristalna celuloza, manitol, kroskarmelozni natrijum i laktoza su prosejani i pomešani zajedno.

(2) Materijal iz faze 1 je komprimovan.

3) Komprimovani materijali iz faze 2 su prosejani kroz sita i pomešani.

4) Talk, koloidni silicijum dioksid i kroskarmelozni natrijum su prosejani kroz fina sita i pomešani zajedno.

5) Materijal iz faze 3 je pomešan sa materijalom iz faze 4.

6) Materijal iz faze 5 je komprimovan u tablete sa prosečnom masom od 400 mg ± 2%. 7) Hidroksipropil metilceluloza je dispergovana u smešu izopropil alkohola i dihlorometana sa kontinualnim mešanjem u homogenizatoru.

8) PEG 400 je dodat gornjem rastvoru iz faze 7 i pomešan.

9) Crveni gvožđe oksid, žut gvožđe oksid i titan dioksid su prosejani kroz fino sito i prmešani.

10) Materijal iz faze 9 je dodat materijalu iz faze 8 i mešan 30 minuta.

11) Jezgra tableta su postavljena u sud za prevlačenje i prevučena sa rastvorom za prevlačenje iz faze 10 dok se nije postigao prosečan porast tableta u masi

od 3%.

12) Tablete su osušene i pakovane u za vazduh nepropustljiva pakovanja.

SASTAVI KREMOVA

Primer 15

Postupak:

1) EkstraktEuphorbia prostrata- e,metil paraben i propil paraben rastvoreni su u propilen glikolu; smeša je zagrejana do 55-60°C; dodat je titan dioksid i

sve je dobro promešano.

2) Stearinska kiselina, cetil alkohol, izopropil miristat, sorbitan stearat i kukuruzno ulje su zagrejani do 70-75°C.

3) U drugom sudu, sipani su rastvor sorbitola i Tween 80.

4) Veegum HV je odvojeno hidratisan u vodi.

5) Natrijum karboksimetil celuloza (natrijum CMC) je odvojeno hidratisana u glicerinu. 6) Materijali iz faze 4 i faze 5 su dodati materijalu iz faze 3 i zagrejani do 70 °-75 °C.

7) Materijali iz faze 2 i faze 6 su pomešani i ohlađeni.

8) Kada je materijal iz faze 7 dostigao temperaturu od 50°-55°C, dodat mu je materijal iz faze 1. 9) Smeša je ostavljena da se ohladi do sobne temperature da bi se dobio krem.

Primer 16

Postupak:

1) EkstraktEuphorbia prostrata- e,metil paraben i propil paraben rastvoreni su u propilen glikolu; smeša je zagrejana do 55-60°C; dodat je titan dioksid i

sve je dobro promešano.

2) Čvrst parafin, tečni parafin, izopropil miristat, Span 60 i kukuruzno ulje su zagrejani do 70°-75°C. 3) Veegum HV je hidratisan u prečišćenoj vodi; zatim su mu dodati glicerin,

Tvveen 80 i sorbitol i smeša je zagrejana do 70°-75°C.

4) Materijal iz faze 2 je dodat materijalu iz faze 3 uz mešanje i smeša je ostavljena da se ohladi do 55°-60°C. 5) Materijal iz faze 1 je dodat materijalu iz faze 4, promešan, i ostavljen da se ohladi do sobne temperature da bi se dobio krem.

Primer 17

Postupak:

1) Ekstrakt Euphorbia prostrata-e, metil paraben i propil paraben rastvoreni su u propilen glikolu; dodat je titan dioksid i sve je dobro promešano. 2) Sipani su glicerol monostearat, hidratisan lanolin, kukuruzno ulje, simetikon i Span 60. 3) U hladnoj prečišćenpj vodi rastvorena je hidroksietil celuloza; zatim su dodati sorbitol i Tvveen 80 i smeša je zagrejana do 70-75°C. 4) Odvojeno je natrijum karboksimetil celuloza (natrijum CMC) dispergovana u ghcerinu i dodata materijalu iz faze 3. 5) Materijal iz faze 2 je dodat materijalu iz faze 3 i ostavljen da se ohladi uz mešanje. 6) Kada je postignuta temperatura od 50-55°C, dodat je materijal iz faze 1, promešan i ostavljen da se ohladi do sobne temperature da bi se dobio krem. Primer 18

Postupak:

1) Ekstrakt Euphorbia prostrata-e, metil paraben i propil paraben rastvoreni su u propilen glikolu; dodat je titan dioksid i sve je dobro promešano. 2) Pčelinji vosak, tečni parafin, kukuruzno ulje, stearinska kiselina i cetil alkohol su zagrejani do 70-75 UC. 3) Glicerin, sorbitol i Tvveen 80 su dodati prečišćenoj vodi i zagrejani do 70-75 °C.

4) Materijal iz faze 2 je dodat materijalu iz faze 3 i sve je promešano.

5) Materijal iz faze 1 je dodat materijalu iz faze 4 i ostavljen da se ohladi do sobne temperature da bi se dobio krem.

Primer 19

Postupak:

1) Ekstrakt Euphorbia prostrata-e, metil paraben i propil paraben rastvoreni su u propilen glikolu; dodat je titan dioksid i sve je dobro promešano. 2) Stearinska kiselina, simetikon, gliceril monostearat, cetosteril alkohol, cetil alkohol i sorbitan stearat su zagrejani do 70-75 °C.

3) Glicerol, sorbitol, Tvveen 80 i prečišćena voda su zagrejani do 70-75 °C.

4) Ksantan guma je dispergovana u glicerinu i dodata materijalu iz faze 3.

5) Materijal iz faze 2 je dodat materijalu iz faze 4 i ostavljen da se ohladi.

6) Materijal iz faze 1 je dodat materijalu iz faze 5 i ostavljen da se ohladi do sobne temperature da bi se dobio krem.

SASTAVI SUPOZITORIJA

Primer 20

Postupak:

1) PEG 4000, PEG 1000 i PEG 400 su istopljeni zajedni i dobro pomešani.

2) Ekstrakt Euphorbia prostrata-e je rastvoren u propilen glikolu na 40-45°C uz stalno mešanje.

3) Materijal iz faze 2 je dodat materijalu iz faze 1 i sve je dobro promešano.

4) Materijal iz faze 3 je izliven u kalupe za supozitorije i ohlađen.

5)Tako formirane supozitorije su uklonjene iz kalupa i pogodno pakovane.

Primer 21

Postupak:

1) Emulzifikujući vosak i pčelinji vosak su zajedno istopljeni i pomešani.

2) Span 80 je dodat materijalu iz faze 1 i promešan.

3) Ekstrakt Euphorbia prostrata-e je rastvoren u propilen glikolu na 40-45°C uz stalno mešanje.

4) Materijal iz faze 3 je dodat materijalu iz faze 2 i sve je dobro promešano.

5) Materijal iz faze 4 je izliven u kalupe za supozitorije i ohlađen.

6) Tako formirane supozitorije su uklonjene iz kalupa i pogodno pakovane.

Primer 22

Postupak:

1) Cetil alkohol, pčelinji vosak i Witepsol-45 su zajedno istopljeni.

2) EkstraktEuphorbia prostrata- eje rastvoren u propilen glikolu na 40-45°C uz stalno mešanje. 3) Materijal iz faze 2 je dodat materijalu iz faze 1 i sve je dobro promešano.

4) Materijal iz faze 3 je izliven u kalupe za supozitorije i ohlađen.

5) Tako formirane supozitorije su uklonjene iz kalupa i pogodno pakovane.

PROCENA KLINIČKE EFIKASNOSTI KAPSULA I KREMA

Efikasna doza ekstraktaEuphorbia prostrata- ekod nociceptivnih i inflamatornih modela kod životinja varirala je od 5-20 mg/kg kod miševa i pacova.Staviše, maksimalna tolerisana doza je iznosila više od 2000 mg/kg kod miševa i pacova. Na osnovu odnosa površine tela prema masi tela. očekivana doza ekstraktaEuphorbia prostrata- eza ispitivanja na ljudima bi mogla da bude između 50-200 mg za osobu od 60 kg (Paget i Barnes, 1964; Freireich et al., 1966). Uočeno je da je maksimalna terapeutska doza za čoveka (200 mg za osobu od 60 kg) približno 57 i 112 puta manja od maksimalne doze koja je korišćena kod ispitivanja akutnr toksičnosti kod miševa i pacova, respektivno, računato na odnos površine tela prema masi tela.

Rezultati kliničkih ispitivanja izvedenih u Ram Manohar Lohia bolnici ( RML

Hospital) i Lok Nayak Jay PrakashNarayan bolnici ( LNJP Hospital), Nju Delhi

( Indija)

Optimalna doza, efikasnost, bezbednost i tolerancija pacijenta na formulacije ekstraktaEuphorbia prostrata- eu obliku kapsula od 50 i 100 mg kod hemoroidalnih napada je procenjena u ispitivanju sa dvostrukom šlepom probom, placebo kontrolom, istraživačkom, komparativnom i nasumičnom, izvedenom u RML i LNJP bolnicama u Nju Delhiju, Indija. Ispitivanje je trajalo 8 meseci, a protokolarna terapija 10 dana.

U ispitivanju je učestvovalo ukupno 125 pacijenata, od kojih su 72 pacijenta patila od hemoroida I stepena, a 53 pacijenta od hemoroida II stepena. Pacijenti u svakoj kategoriji su nasumice svrstani u 3 grupe: TDA, TDB i TDC koje su tretirane sa kapsulama od 50 mg, 100 mg i placebo kapsulama. Stanje svih pacijenata je procenjeno 5-og i 10-og dana od početka terapije. Praćenje je nastavljeno 3 meseca.

Klinička ispitivanja su izvedena da bi se evidentirali znaci i simptomi kao što su proktoragija, analna nelagodnost, bol, analno pražnjenje i proktitis 1-og, 5-og i 10-og dana. Takođe je procenjeno poboljšanje individualnih kliničkih parametara 1-og, 5-og i 10-og dana. Takođe je evidentiran broj slučajeva krvarenja usled rada creva i korišćenje analgetika i lokalnih medikamenata kao pomoćne terapije 1-og, 5-og i 10-og dana.

Radi statističkog opisa, svi pacijenti su bili uključeni u analize „Predviđeni za lečenje". Primenjeni su Kruskal VVallis test i Wilcoxan-ov rang-test za kvalitativne promenljive i parni t-test i jednosmerni ANOVA za kvantitativnu analizu.

Ispitivanja su pokazala da su kapsule ekstraktaEuphorbia prostrata- eođ 100 mg (TDB) i kapsule ekstraktaEuphorbia prostrata- eod 50 mg (TDA) bile generalno efikasnije od placebo (TDC) grupe u svim parametrima efikasnosti kod hemoroida.

Sve grupe su lekove podnele dobro uz minimalne sporedne efekte. Svi laboratorijski parametri su bili normalni na početku, kao i na kraju lečenja kod sve tri tretirane grupe.

Prethodna ispitivanja su pokazala efikasnost i bezbednost ekstraktaEuphorbia prostrata- ekod lečenja hemoroida na nekontrolisan način. U ovom ispitivanju, ekstraktEuphorbia prostrata- eu dve doze, od 50 i 100 mg, pokazao je dobru efikasnost kod lečenja hemoroida. Ipak, klinički, TDB grupa (kapsule od 100 mg) je pokazala bolji rezultat pri ukupnoj terapeutskoj proceni.

Kod hemoroida I stepena, izvesni parametri su kod TDA grupe imali bolje rezultate. Na osnovu analiza je nađeno da je od tri tretirane grupe, najveći broj pacijenata u TDB grupi bio podvrgnut 5-dnevnoj terapiji. Moguće je daje produžena 10-dnevna terapija u TDA grupi doprinela boljim rezultatima kod nekih parametara. Ipak, 5-og dana, kod procene nekih parametara kao što su nelagodnost i proktoragija, registrovan je potpun oporavak kod maksimalnog broja pacijenata u TDB grupi.

Kada je urađena procena stepena poboljšanja kod svih znakova i simptoma hemoroidalnih napada, kod najvećeg broja pacijenata u TDB grupi je registrovano značajno poboljšanje na oba dana procenjivanja, tj. 5-og i 10-og dana. Posle 3 meseca posmatranja, evidentirano je da su obe grupe, TDA i TDB, sasvim efektivne u pogledu ne-ponovljenog krvarenja.

Mada je do ponovnog krvarenja došlo u nešto većem broju pacijenata u TDB grupi, kod najvećeg broja pacijenata nije bio potreban nikakav tretman više nego kod TDA grupe. Iz ovoga se može zaključiti da intenzitet krvarenja nije bio tako ozbiljan da bi zahtevao bilo kakav dodatni tretman.

Kod hemoroida II stepena, Od svih tretiranih grupa, kod TDB su zabeleženi bolji rezultati kod analne nelagodnosti i proktitisa na 5. dan. Kod drugih parametara, kao što su proktoragija, analno pražnjenje i bol pri prolapsu, TDA i TDB su bili uporedivi, ali klinički bolji od TDC.

Takođe, 5-og dana, TDB se pokazao kao bolji lek u pogledu ostvarivanja potpunog nestanka znakova i simtoma hemoroidalnih napada. Bolji rezultati evidentirani kod TDB grupe 5-og nego 10-og dana mogu da se pripišu činjenici da je od svih tretiranih grupa, najveći broj pacijenata u TDB grupi bio podvrgnut 5-dnevnoj terapiji i nije zahtevao produženu terapiju od 10 dana. Kod analiza posle 3 meseca, nađeno je daje TDB bolji u svim aspektima.

Upotreba dodatnih medikamenata za olakšanje stanja kod hemoroida stepena I i stepena II je zabeležena u manjem broju kod pacijenata u TDB grupi na kraju terapije, tj. 10-og dana. Uticaj dodatnih medikamenata bi takođe mogao da objasni nešto bolje rezultate dobijene sa manjom dozom od 50 mg (TDA) u poređenju sa većom dozom ođ 100 me

(TDB) kod nekoliko parametara.

Claims (69)

1. Farmaceutska smeša za tretiranje anorektalnih ili crevnih oboljenja kao što su hemoroidi, fizure, naprsline, fistule, abscesi, infiamatorna oboljenja creva i slično, naznačena time, što uključuje ekstrakt biljkeEuphorbia prostratakoji sadrži flavonoiđe i fenolna jedinjenja, pri čemu su flavonoidi apigenin-7-glikozid, 1 - 4% po masi; luteolin-7-ghkoziđ, 0,3 - 2% po masi; i apigenin, luteolin i kvercetin, 0.001 - 0.3% po masi; i gđe su fenolna jedinjenja elagična kiselina, 1 - 15% po masi; galna kiselina, 1-12 % po masi i tanini, 1 - 10% po masi; opciono sa dodatnim terapeutskim sredstvima: i gde farmaceutska smeša sadrži ekstrakt biljkeEuphorbia prostrataod oko 0,1% do oko 99% po masi.

2. Farmaceutska smeša prema zahtevu 1,naznačena t i m e, što ekstrakt sadrži 2.5 - 3.5% po masi apigenin-7-glikozida, 0.5 - 1.5% po masi luteolin-7-glikozida, 0.05 - 0.2% po masi apigenina, luteolina i kvercetina, 4 - 15% po masi elagične kiseline, 4 - 12% po masi galne kiseline i 3 - 8%o po masi tanina.

3. Farmaceutska smeša prema zahtevima 1 i 2, n a z n a č e n a t i m e, što dalje obuhvata farmaceutski prihvatljive nosač(e)/osnovu(e).

4. Farmaceutska smeša prema zahtevima 1 do 3,naznačena time, što sadrži dodatna terapeutska sredstva, izabrana od astringenata, anestetika, vazokonstriktora, protektanata, proti v-iritanata, keratolitika, anti-holinergika, sredstava za zarastanje rana i antimikrobna sredstva, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli; korišćene ili same ili u medjusobnoj kombinaciji.

5. Farmaceutska smeša prema zahtevu 4, naznačena time, što je dodatno terapeutsko sredstvo astringent.

6. Farmaceutska smeša prema zahtevu 5, naznačena t i m e, što je astringent izabran iz grupe koja obuhvata vodeni silikat cinka, cink oksid, hamamelis vodu, jedinjenje bizmut rezorcinola, bizmut subgalat, peruanski balsam, aluminijum hlorhidroksi alantoinat, štavnu kiselinu, i slično; upotrebljene ili pojedinačno ili u medjusobnim kombinacijama.

7. Farmaceutska smeša prema zahtevu 6, naznačena t i m e, što količina astringenta varira između 0.2% i 60% po masi.

8. Farmaceutska smeša prema zahtevu 4, naznačena t i m e, što je dodatno terapeutsko sredstvo anestetik.

9. Farmaceutska smeša prema zahtevu 8, naznačena t i m e, što se anesetetik bira izmedju benzokaina, điperomona, pramoksina. kamfora, dibukaina, fenola, tetrakaina, fenakaina i sličnih; koristi se ili pojedinačno ili u medjusobnim kombinacijama.

10. Farmaceutska smeša prema zahtevu 9, naznačena t i m e, što količina anestetika varira između 0.25% i 25% po masi.

11. Farmaceutska smeša prema zahtevu 4, naznačena time, što je dodatno terapeutsko sredstvo vazokonstriktor.

12. Farmaceutska smeša prema zahtevu 11, n a z n a č e n a t i m e, što je vazokonstriktor izabran između efedrina ili fenilefrina; koristi se ili pojedinačno ili u medjusobnoj kombinaciji.

13. Farmaceutska smeša prema zahtevu 12, naznačena t i m e, što količina vazokonstriktora varira između 0.005%> i 1.5% po masi.

14. Farmaceutska smeša prema zahtevu 4, n a z n a č e n a t i m e, što je terapeutsko sredstvo protiv-iritant.

15. Farmaceutska smeša prema zahtevu 14,naznačena t i m e, što je protiv-iritant mentol i stoje prisutan u količini između 0.25 i 2.5%.

16. Farmaceutska smeša prema zahtevu 4, naznačena t i m e, što je terapeutsko sredstvo protektant.

17. Farmaceutska smeša prema zahtevu 16, n a z n a č e n a t i m e, što se protektant bira između aluminijum hidroksid gela, vodenog silikata cinka, kakao putera, jetrenog ulja bakalara ili ajkule. škroba, belog vazelina, lanolina, cink oksida, biljnog ili ricinusovog ulja, polietilen glikola, propilen glikola i sličnog; koristi se ili pojedinačno, ili u međusobnim kombinacijama.

18. Farmaceutska smeša prema zahtevu 17, naznačena t i m e, što je protektant prisutan u količini između 5.0% i 88.0%o po masi.

19. Farmaceutska smeša prema zahtevu 4, n a z n a č e n a t i m e, što je terapeutsko sredstvo sredstvo za zarastanje rana.

20. Farmaceutska smeša prema zahtevu 19, naznačena t i m e, što se sredstvo za zarastanje rana bira između vitamina A, vitamina D, peruanskog balsama, jetrenog ulja bakalara i sličnog; koristi se ili pojedinačno ili u medjusobnim kombinacijama.

21. Farmaceutska smeša prema zahtevu 20, n a z n a č e n a t i m e, što su vitamin A i/ili vitamin D prisutni u količini između 0.005% do 0.04% po masi.

22. Farmaceutska smeša prema zahtevu 20. naznačena t i m e, što je peruanski balsam prisutan u količini između 0.5% do 2.5%> po masi.

23. Farmaceutska smeša prema zahtevu 20, naznačena t i m e, što je jetreno ulje bakalara prisutno u količini između 1.0% do 6.0% po masi.

24. Farmaceutska smeša prema zahtevu 4, n a z n a č e n a t i m e, što je terapeutsko sredstvo antimikrobno sredstvo.

25. Farmaceutska smeša prema zahtevu 24, n a z n a č e n a time, što se antimikrobno sredstvo bira između benzetonijum hlorida, benzalkonijum hlorida, borne kiseline, 8-hinolinol benzoata, sekundarnih amiltrikrezola, cetilpiridinijum hlorida, fenola, mentola, hlorotimola, kamfora i 8-hidroksihinolin sulfata i sličnog; koriste se ili pojedinačno, ili u međusobnim kombinacijama.

26. Farmaceutska smeša prema zahtevu 25, n a z n a č e n a t i m e, što je antimikrobno sredstvo prisutno u količini između 0.02% i 40% po masi.

27. Farmaceutska smeša prema zahtevu 4, n a z n a č e n a t i m e, što je terapeutsko sredstvo keratolitik.

28. Farmaceutska smeša prema zahtevu 27, n a z n a č e n a t i m e, što se keratolitik bira između aluminijum hlorhidroksi alantoinata i rezorcinola, koji se koriste ili pojedinačno ili u međusobnoj kombinaciji.

29. Farmaceutska smeša prema zahtevu 28, naznačena t i m e, što je keratolitik prisutan u količini između 0.2% i 3.5% po masi.

30. Farmaceutska smeša prema zahtevu 4, n a z n a č e n a t i m e, što je terapeutsko sredstvo anti-holinergik.

31. Farmaceutska smeša prema zahtevu 30, n a z n a č e n a t i m e, što se anti-holinergik bira između atropina ili drugih alkaloida solaninoznog tipa; koriste se ili pojedinačno ili u međusobnim kombinacijama.

32. Farmaceutska smeša prema zahtevu 31, naznačena t i m e, što količina anti-holinergika varira između 0.02% i 0.1% po masi.

33. Farmaceutska smeša prema zahtevu 1, n a z n a č e n a t i m e, što je smeša u obliku krema, masti, rastvora, spreja, pene, supozitorija, medicinskih obloga, zavoja, praha, suspenzija, filma, ljuspica, oralnih čvrstih želatinskih kapsula, mekih želatinskih kapsula, tableta (prevučenih ili neprevučenih), doznih oblika sa modifikovanim otpuštanjem, tečnosti, pastila, bukalnih ili podjezičnih doznih oblika, vafera, kapleta, ili parenteralnih doznih oblika koji se na obolelo mesto ubacuju injektiranjem.

34. Postupak za dobijanje farmaceutske smeše za tretiranje anorektalnih ili crevnih oboljenja kao što su hemoroidi, fizure, naprsline, fistule, abscesi i infiamatorna crevna oboljenja, koja obuhvata ekstrakt biljkeEuphorbia prostratakoja sadrži flavonoiđe i fenolna jedinjenja, gde su flavonoidi apigenin-7-glikozid, 1 - 4% po masi; luteolin-7-glikozid, 0.3 - 2% po masi; i apigenin, luteolin i kvercetin, 0.001 - 0.3% po masi; i gde su fenolna jedinjenja elagična kiselina, 1 - 15% po masi; galna kiselina, 1 - 12% po masi i tanini, 1 - 10% po masi, sa farmaceutski prihvatljivim nosačem(-ima)/osnovom(-ama) kao što je ovde opisano, opciono sa dodatnim terapeutskim sređstvom(-ima) kao što je ovde opisano, naznačen tim e, što obuhvata sledeće faze: a) sušenje biljkeEuphorbia prostratapod kontrolisanim uslovima temperature i vlažnosti, b) pravljenje praha od osušene biljke, c) ekstrahovanje suvog grubog praha sa polarnim rastvaračem više puta radi dobijanja ekstrakta, d) destilovanje ekstrakta, e) ispiranje koncentrovanog ekstrakta sa nepolarnim organskim rastvaračem, i f) sušenje ispranog ekstrakta da bi se dobio farmaceutski prihvatljiv ekstrakt pogodan za upotrebu zajedno sa farmaceutski prihvatljivim nosačem(-ima)/osnovom(-ama).

35. Postupak za dobijanje farmaceutske smeše prema zahtevu 34, naznačen time, što proizvodnja ekstrakta dalje obuhvata: a) ponovno ekstrahovanje ispranog polarnog ekstrakta sa srednje organskim rastvaračem srednje polarnosti, b) destilovanje ekstrakta, c) debidratizovanje ekstrakta i d) sušenje ekstrakta da bi se dobio farmaceutski prihvatljiv ekstrakt pogodan za upotrebu sa farmaceutski prihvatljivim nosačem(-ima)/osnovom(-ama).

36. Postupak za dobijanje farmaceutske smeše prema zahtevima 34 i 35, n a z n a č e n time, što ekstrakt sadrži 2,5 - 3,5% po masi apigenin-7-glikozida, 0,5 - 1,5% po masi luteolin-7-glikozida, 0,05 - 0,2% po masi apigenina, luteolina i kvercetina, 4 - 15% po masi elagične kiseline, 4 - 12% po masi galne kiseline i 3 - 8% po masi tanina.

37. Postupak za dobijanje farmaceutske smeše prema zahtevima 34 do 36, n a z n a č e n t i m e, što farmaceutska smeša sadrži dodatno terapeutsko sredstvo(-a), izabrano od astringenata, anestetika, vazokonstriktora, protektanata, protiv-iritanata, keratolitika, anti-holinergika, sredstava za zarastanje rana i antimikrobnih sredstava, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli; koriste se ili sami ili u medjusobnoj kombinaciji.

38. Postupak za dobijanje farmaceutske smeše prema zahtevu 37, naznačen time, što je dodatno terapeutsko sredstvo astringent.

39. Postupak za dobijanje farmaceutske smeše prema zahtevu 38, naznačen time, što je astringent izabran između vodenog silikata cinka, cink oksida, hamamelis vode, jedinjenja bizmut rezorcinola, bizmut subgalata, peruanskog balsama, aluminijum hlorhidroksi alantoinata, štavne kiseline; korišćenih ili pojedinačno ili u medjusobnim kombinacijama.

40. Postupak za dobijanje farmaceutske smeše prema zahtevu 39. n a z n a č e n time, što količina astringenta varira između 0.2% i 60% po masi.

41. Postupak za dobijanje farmaceutske smeše prema zahtevu 37, naznače n time, što je dodatno terapeutsko sredstvo anestetik.

42. Postupak za dobijanje farmaceutske smeše prema zahtevu 41,naznače n time, što se anestetik bira između benzokaina, diperomona, pramoksina, kamfora, dibukaina, fenola, tetrakaina, fenakaina; koriste se ili pojedinačno ili u medjusobnim kombinacijama.

43. Postupak za dobijanje farmaceutske smeše prema zahtevu 42, naznačen time, što količina anestetika varira između 0.25%> i 25%> po masi.

44. Postupak za dobijanje farmaceutske smeše prema zahtevu 37, naznačen time, što je dodatno terapeutsko sredstvo vazokonstriktor.

45. Postupak za dobijanje farmaceutske smeše prema zahtevu 44, naznačen time, što se vazokonstriktor bira između efedrina ili fenilefrina; koriste se ili pojedinačno ili u medjusobnoj kombinaciji.

46. Postupak za dobijanje farmaceutske smeše prema zahtevu 45, naznačen time, što količina vazokonstriktora varira između 0.005% i 1.5% po masi.

47. Postupak za dobijanje farmaceutske smeše prema zahtevu 37, naznačen time, što je dodatno terapeutsko sredstvo protiv-iritant.

48. Postupak za dobijanje farmaceutske smeše prema zahtevu 47, naznačen time, što je protiv-iritant mentol i što je prisutan u količini između 0.25 i 2.5%.

49. Postupak za dobijanje farmaceutske smeše prema zahtevu 37, naznačen t i m e, što je dodatno terapeutsko sredstvo protektant.

50. Postupak za dobijanje farmaceutske smeše prema zahtevu 49, naznačen time, što se protektant bira između aluminijum hidroksid gela, vodenog silikata cinka, kakao putera, jetrenog ulja bakalara ili ajkule, škroba, belog vazelina, lanolina, cink oksida, biljnog ili ricinusovog ulja, polietilen glikola, propilen glikola; koristi se ili pojedinačno, ili u međusobnim kombinacijama.

51. Postupak za dobijanje farmaceutske smeše prema zahtevu 50, n a z n a č e n time, što je protektant prisutan u količini između 5.0% i 88.0%> po masi.

52. Postupak za dobijanje farmaceutske smeše prema zahtevu 37, naznače n time, što je dodatno terapeutsko sredstvo sredstvo za zarastanje rana.

53. Postupak za dobijanje farmaceutske smeše prema zahtevu 52, naznačen time, što je sredstvo za zarastanje rana izabrano između vitamina A, vitamina D, peruanskog balsama. jetrenog ulja bakalara; koristi se ili pojedinačno ili u medjusobnim kombinacijama.

54. Postupak za dobijanje farmaceutske smeše prema zahtevu 53, n a z n a č e n time. što su vitamin A i/ili vitamin D prisutni u količini između 0.005%) do 0.04% po masi.

55. Postupak za dobijanje farmaceutske smeše prema zahtevu 53, naznačen time. što je peruanski balsam prisutan u količini između 0.5% do 2. 5% po masi.

56. Postupak za dobijanje farmaceutske smeše prema zahtevu 53, n a z n a č e n tim e, što je jetreno ulje bakalara prisutno u količini između 1.0% do 6.0% po masi.

57. Postupak za dobijanje farmaceutske smeše prema zahtevu 37, naznačen time, što je terapeutsko sredstvo antimikrobno sredstvo.

58. Postupak za dobijanje farmaceutske smeše prema zahtevu 57, naznačen time, što se antimikrobno sredstvo bira između benzetonijum hlorida. benzalkonijum hlorida, bome kiseline, 8-hinolinol benzoata, sekundarnih amiltrikrezola, cetilpiridinijum hlorida, fenola, mentola, hlorotimola, kamfora i 8-hidroksihinolin sulfata; koristi se ili pojedinačno, ili u međusobnim kombinacijama.

59. Postupak za dobijanje farmaceutske smeše prema zahtevu 58, naznačen time, što je antimikrobno sredstvo prisutno u količini između 0. 02% 40% po masi.

60. Postupak za dobijanje farmaceutske smeše prema zahtevu 37, naznačen time, što je terapeutsko sredstvo keratolitik.

61. Postupak za dobijanje farmaceutske smeše prema zahtevu 60. n a z n a č e n time, što se keratolitik bira između aluminijum hlorhidroksi alantoinata i rczorcinola, koji se koriste ili pojedinačno ili u međusobnoj kombinaciji.

62. Postupak za dobijanje farmaceutske smeše prema zahtevu 61, naznačen time, što je keratolitik prisutan u količini između 0.2% do 3.5% po masi.

63. Postupak za dobijanje farmaceutske smeše prema zahtevu 37, naznačen time, što je terapeutsko sredstvo antiholinergik.

64. Postupak za dobijanje farmaceutske smeše prema zahtevu 63, naznačen time, što se antiholinergik bira između atropina ili drugih alkaloida solaninoznog tipa; koristi se ili pojedinačno ili u međusobnim kombinacijama.

65. Postupak za dobijanje farmaceutske smeše prema zahtevu 64. naznačen time, što količina anti-holinergika varira između 0.02% i 0.1% po masi.

66. Postupak za tretiranje anorektalnih ili crevnih oboljenja kao što su hemoroidi, fizure, naprsline, fistule, abscesi i infiamatorna crevna oboljenja, i slično, naznačen t i m e, što obuhvata davanje ekstrakta biljkeEuphorbia prostratakoji sadrži flavonoiđe i fenolna jedinjenja, gde su flavonoidi apigenin-7-glikozid, 1 - 4% po masi; luteolin-7-glikozid, 0.3 - 2% po masi; i apigenin, luteolin i kvercetin, 0.001 - 0.3% po masi; i gde su fenolna jedinjenja elagična kiselina, 1 - 15% po masi; galna kiselina, 1 - 12% po masi i tanini, 1 - 10% po masi, sa farmaceutski prihvatljivim nosačem(-ima)/osnovom(-ama); opciono sa dodatnim terapeutskim sredstvom(-ima).

67. Upotreba ekstrakta biljkeEuphorbia prostrataza dobijanje farmaceutske smeše za tretiranje anorektalnih ili crevnih oboljenja kao što su hemoroidi, fizure, naprsline, fistule, abscesi, infiamatorna crevna oboljenja, i slično.

68. Farmaceutska smeša za tretiranje anorektalnih ili crevnih oboljenja suštinski kao što je ovde opisana i ilustrovana primerima.

69. Postupak za dobijanje farmaceutske smeše za tretiranje anorektalnih ili crevnih oboljenja suštinski kao što je ovde opisan i ilustrovan primerima.