RS20050810A

RS20050810A - 5,7-diaminopirazolo(4,3-d)pirimidini korisni za lečenje hipertenzije

Info

Publication number: RS20050810A
Application number: YUP-2005/0810A
Authority: RS
Inventors: Andrew Simon Bell; David Graham Brown; David Nathan Abraham Fox; Ian Roger Marsh; Andrew Ian Morrell; Michael John Palmer; Carol Ann Winslow
Original assignee: Pfizer Inc.,
Priority date: 2003-04-29
Filing date: 2004-04-22
Publication date: 2007-08-03
Also published as: NO333850B1; KR100824193B1; NO20054404L; MA27771A1; NL1026074C2; WO2004096810A1; US20050043325A1; BRPI0409903A; EA200501333A1; ECSP056130A; NL1026074A1; PA8601701A1; CR8051A; ES2326119T3; HK1087108A1; DK1620437T3; MXPA05011643A; CO5640118A2; AU2004234158A1; CA2523831C

Abstract

Predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenja formule (I).

Description

5,7-DIAMINOPIRAZOLO[4,3-d]PIRIMIDINI KORISNI ZA LEČENJE HIPERTENZIJE

Predmetni pronalazak se odnosi na seriju novih 5,7-diaminopirazolo[4,3-d] pirimidina koji su ciklični guanilat monofosfat (cGMP)-specifični inhibitori fosfhodiesteraze tipa 5 (u daljem tekstu označeni kao PDE-5 inhibitori) koji su korisni u lečenju hipertenzije i drugih poremećaja, na postupke za njihovo dobijanje, intermedijere koji se koriste za njihovo dobijanje, preparate koji ih sadrže i primenu pomenutih jedinjenja i preparata.

i) Hipertenzija

Krvni pritisak (BP) je definisan brojem hemodinamičnih parametara uzeti izlovovano ili u kombinaciji. Sistolni krvni pritisak (SBP) je maksimumalni arterijski pritisak nastao prilikom kontrakcije srca. Diastolni krvni pritisak je minimalni arteriski pritisak nastao prilikom relaksacije srca. Razlika između SBP i DBP je definisana kao pulni pritisak (PP).

Hipertenzjia ili povišeni BP, je definisan kao SBP od namanjel40 mmHg i/ili DBP od barem 90 mmHg. Prema ovoj definiciji, u razvijenim zemljama oko 20% populacije odraslih ima hipertenziju, vredsnot dostiže čak 60-70% kod starihij od 60 godina, mada značajan deo hipertenzivnih subjekata ima normalan BP kod merenja u nekliničkim uslovima. Oko 60% starije hipertenzivne populacije ima izolovanusistolnu hipertenziju (ISH), tj. Imaju povišen SBP i nomralan DBP. Hipertenzija je povezana sa povećanim rizikom od pojave sloga, infarkta miokarda, atrijalne fibrilacije, srčanog zastoja (aresta), perifernog vaskulamog oboljenja i renalnog oštećenja (Fagard, RH; Am. J. Geriatric Cardiologv 11(1), 23-28, 2002; Brown, MJ i Havcock, S; Drugs 59(Suppl 2), 1-12, 2000).

Patofiziologija hipertenzije je predmet stalnih debata. Mada generalno postoji saglasnost da hipertenzija nastaje kao rezultat neravnoteže između srčanog autputa i periferne vaskularne rezistencije, i da je najhipertenzivniji subjekti imaju nenormalan (abnormalan) srčani autput i povećnu perifernu rezistenciju, ipak postoj sumnja koji se parametar prvo menja (Beevers, G et al.; BMJ 322, 912-916,2001).

Uprkos postojanju velikog broja lekova u različitim farmakološkim kategorijama, uključujući diuretike, alfa-adrenergične antagoniste, beta-adrenergične antagoniste, blokatore kalcijumovog kanala, inhibitora angiotenzin konvertujućeg enzima (ACE) i angiotenzin receptor agonista, potreba za efikasnim lečenje hipertenzije još uvek nije zadovoljavajuća.

ii) PDE-5 inhibitori

Vaskularne endotelne ćelije luče azot oksid (NO). On deluje na vaskularne ćelije glatkih mišića i dovode do aktivacije guanilat ciklaze i akumulacije cikličnog guanozin monofosfata (cGMP). Akumulacija cGMP izaziva relaksaciju mišića i širenje krvnih sudova. Ovo širnje smanjuje vaskularnu rezistenciju i tako dovodi do smanjenja krvnog pritiska.

cGMP je inaktiviran hidrolizom guanozin 5'-monofosfata (GMP) cGMP-specifičnom fosfodiestarazom. Jedna od važnijih fosfodiestaraza je identifikovana kao Fosfodiestaraza tipa 5 (PDE-5). Inhibitori PDE-5 smanjuju brzinu hidrolize cGMP-a i tako pojačavaju dejstvo azot oksida.

Inhibitori PDE-5 su navedeni u nekoliko hemijskih klasa, uključujući: pirazolo[4,3-ć/|pirimidin-7-one (e.g. objavljene međunarodne patentne prijave WO 93/06104, WO 98/49166, WO 99/54333, WO 00/24745, WO 01/27112 i WO 01/27113); pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-one (e.g. objavljena međunarodna patentna prijava WO 93/07149); pirazolo[4,3-c/]pirimidins (e.g. objavljena međunarodna patentna prijava WO 01/18004); hinazolin-4-one (e.g. objavljena 30 međunarodna patentna prijava WO 93/12095); pirido[3,2-d]pirimidin-4-one (e.g. objavljena međunarodna patentna prijava WO 94/05661); purin-6-one (e.g. objavljena međunarodna patentna prijava WO 94/00453); heksahidro-pirazino[2',r:6,l]pirido[3,4-d]indol-l,4-dione (e.g. objavljena međunarodna prijava WO 95/19978) i imidazo[5,l-/][l ,2,4]triazin-one (e.g. objavljena međunarodna prijava WO 99/24433).

Mada su predloženi kao reagensi za lečenje srodnih oboljenja kao što je angina, PDE-5 inhibiotori još uvek nisu prihvaćeni kao agensi za lečenje hipertenzije. Poznata je primena PDE-5 inhibitora za lečenje erektilnih disfunkcija, npr. sidenafil, tadafil i vardenafil. Postoji potreba za novim PDE-5 inhibotirma, saposbno poboljšanim farmakokinetičkim i farmakodinamičkim osobinama.

W0 02/00660 i WO 01/18004 opisuju pirazolo[4,3-d]pirimidin sa PDE-5 inhibirajućim efektom, koji se može koristiti za lečenje pormećaja kardiovaskularnog sistema.

Prema prvom aspektu, predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenja formule (I):

gde:

R<1>je ciklična grupa odabrana od R<A>, R, R<c>i R<D>, od kojih je svaka po potrebi supstituisana jednom ili više R<7>grupa;

R2 je vodonik ili C-i-C2alkil;

R<3>i R<4>su svaki nezavisno Ci-Csalkil, C2-Csalkenil, C2-C«alkinil ili C3-C10cikloalkil, od kojih je svaki po potrebi supstituisan jednom ili više R 8 grupa, ili • R E, koji je po potrebi supstituisan jednom ili više R<9>grupa, ili vodonik ;

ili -NR<3>R<4>formira R<F>, koji je po potrebi supstituisan jendom ili više R<10>grupa;

R5 je C,-C6alkil, C,-C6haloalkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil ili C3-C7cikloalkil, gde je svaki po potrebi supstituisan jednom ili više grupa odabranim od hidroksi, Ci-C6alkoksi, Ci-C6haloalkoksi, C3-C7cikloalkil i C3-C7cikloalkoksi, ili vodonik ;

R<6>, koji se može vezati za N<1>ili N2, je R<6A>ili vodonik ;

R6A je Ci-Cf,alkil, C\- Ce haloalkil, C2-C6alkenil ili C2-C6alkinil, gde je svaki po potrebi supstituisan sa Ci-C6alkoksi, (C3-Cecikloalkil) Ci-C6alkoksi, Ci-Cćhaloalkoksi ili ciklična grupa odabrana od R<J>, R<K>, R<L>i R<M>, ili R6A je R<N>, C3-C7cikloalkil ili C3-C7halocikloalkil, gde je svaki po potrebi supstituisan sa Ci-C6alkoksi ili Ci-Cćhaloalkoksi;

R7 je halo, CrC6alkil, Ci-C6haloalkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C3-Ci0cikloalkil, C3-Ciohalocikloalkil, okso, fenil, OR<12>, OC(0)R<12>, N02, NR<12>R<13>, NR<12>C(0)R<13>, NR<12>C02R<14>, C(0)R<12>, C02R<12>, CONR<12>R<13>ili CN;

R8 je halo, fenil, C,-C6alkoksifenil, OR<12>, OC(0)R<12>, N02, NR<12>R<13>,NR<l2>C(0)R<13>, NR<12>C02R<14>, C(0)R<12>, C02R<12>, CONR<12>R<13>, CN, C3-C6cikloalkil, R<G>ili R<H>, od kojih su barem dva po potrebi supstituisani jednom ili više R9 grupa;

R9 je Ci-Csalkil, CrCshaloalkil ili C02R<12>;

R<10>je halo, C3-C10cikloalkil, C3-Ci0halocikloalkil, fenil, OR<12>, OC(0)R<12>, N02, NR<12>R<13>, NR12C(0)R13, NR12C02R14, C(0)R12, C02R13, CONR12R13, CN, okso, Ci-C6alkil ili C,-C6haloalkil, od kojih su barem dvapo potrebi supstituisana sa R<11>;

R" je OH, fenil, NR<I2>R<13>ili NR<12>C02R<14>;

R<12>i R<13>ssvaki nezavisno vodonik, Ci-Cćalkil ili Ci-Cćhaloalkil;

R14 je C)-C6 alkil ili Ci-C6haloalkil;

R<A>i R<J>su each nezavisno C3-Qo cikloalkil ili C3-Ciocikloalkenil grupa, od kojih svaka može biti ili monociklična ili, kada postoji odgovarajući broj atoma u prstenu, policiklična i koja se može kondenzovati ili sa (a) Monocikličnim aromatičnim prstenom odabranim od benzenovog prstena i 5- ili 6-članim heteroaromatičnim prstenom koji sadrži do tri heteroatoma odabrana od azota, okiseonika i sumpora, ili (b) 5-, 6- ili 7-članim heteroalicikličnim prstenom koji sadrži do tri heteroatoma odabrana od azota, kiseonika i sumpora;

Ri R<K>su svaki nezavisno fenil ili naftil grupa, od kojih svaka može biti kondenzovana sa

(a) C5-C7cikloalkil ili C5-C7cikloalkenil prstenom,

(b) 5-, 6- ili 7-člani heteroalicikličnim prstenom koji sadrži do tri heteroatoma odabrana

od azota, kiseonika i sumpora, ili

(c) 5- ili 6-članim heteroaromatičnim prstenom koji sadrži do tri heteroatoma odabrana od azota, kiseonika i sumpora; R<c>, R<L>i R<N>su svaki nezavisno monociklični ili, kada postoji odgovarajući broj atoma u prstenu, policikličan zasićen ili delimično nezasićen prstenasti sistem sa 3 do 10 atoma u prstenu, od kojih je bar jedan heteroatom odabran od azota, kiseonika i sumpora, gde prsten može biti kondenzovan sa Cs-Cvcikloalkil ili C5-C7cikloalkenil grupom ili monocikličnim aromatičnim prstenom odabranim od benzenovog prstena i 5- ili 6-članog heteroaromatičnog prstena koji sadrži do tri heteroatoma odabrana od azota, kiseonika i sumpora; R<D>iR<M>susvaki nezavisno 5- ili 6-člani heteroaromatični prsten koji sadrži do tri heteroatoma nezavisno odabrana od azota, kiseonika i sumpora, gde se prsten može dalje kondenzovati sa (a) sa drugim 5- ili 6-članim heteroaromatičnim prstenom koji sadrži do tri heteroatoma odabrana od azota, kiseonika i sumpora; (b) C5-C7cikloalkil ili C5-C7cikloalkenil prstenom; (c) 5-, 6- ili 7-člani heteroalicikličnim prstenom koji sadrži do tri heteroatoma odabrana od azota, kiseonika i sumpora; ili (d) benzenovim prstenom;

R<E>, R<F>i RG su svaki nezavisno monociklični ili, kada postoji odgovarajući broj atoma u prstenu, policiklični zasićen prstenasti sistem sa od 3 do 10 atoma u prstenu, od kojih je bar jedan heteroatom odabran od azota, kiseonika i sumpora;

i

R<H>je 5- ili 6-člani heteroaromatični prsten koji sadrži do tri heteroatoma nezavisno odabrana od azota, kiseonika i sumpora;

njegov tautomer ili farmaceutski prihvatljiva so, solvat ili polimorf datog jedinjenja ili tautomera.

Osim ako je drugačije naznačeno, alkil ili alkoksi grupa mogu imati prav ili razgranat niz i mogu da sadrže 1 to 8 atoma ugljenika, preferentno ldo 6 , posbno 1 do 4 atoma ugljenika. Primeri alkila su metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, izobutil, sec-butil, pentil i heksil. Primeri alkoksi su metoksi, etoksi, izopropoksi i n-butoksi.

Osim ako je drugačije naznačeno, alkenil ili alkinil grupa mogu imati prav ili razgranat niz i mogu da sadrže 2 to 8 atoma ugljenika, preferentno 2 do 6, posebno 2 do 4 atoma ugljenika i mogu da sadrže do 3 dvostruke ili trostruke veze koje mogu biti konjugovane. Primeri alkenil i alkinil su vinil, alil, butadienil i propargil.

Osim ako je drugačije naznačeno, cikloalkil ili cikloalkoksi grupe mogu da sadrže 3 do 10 atoma u prstenu, mobu biti ili monociklične , kada postoji odgovarajući broj atoma u prstenu, policiklične . Primeri cikloalkil grupa su ciklopropil, ciklopentil, cikloheksil i adamantil.

Osim ako je drugačije naznačeno, cikloalkenil grupa može da sadrži 3 do 10 atoma u prstenu, moež biti ili monociklična ili, kada postoji odgovarajući broj atoma u prstenu, policiklična i može da ima do 3 dvostruke veze. Primeri cikloalkenil grupa su ciklopentenil i cikloheksenil.

Aril obuhvata fenil, naftil, antracenil i fenantrenil.

Osim ako je drugačije naznačeno, heteroaliciklil grupa sadrži 3 do 10 atoma u prstenu , od kojih do 4 mogu biti heteroatomi poput azota, kiseonika i sumpora, i moež biti zasićena ili delimično nezasićena. Primeri heteroaliciklil grupa su oksiranil, azetidinil, fetrahidrofuranil, tiolanil, pirolidinil, pirolinil, imidazolidinil, imidazolinil, sulfolanil, dioksolanil, dihidropiranil, tetrahidropiranil, piperidinil, pirazolinil, pirazolidinil, dioksanil, morfolinil, ditianil, tiomorfolinil, piperazinil, azepinil, oksazepinil, tiazepinil, tiazolinil i diazapanil.

Osim ako je drugačije naznačeno, heteroaril grupa sadrži 3 do 10 atoma u prstnu, od kojih do 4 mogu biti heteroatoma poput azota, kiseonika i sumpora. Primeri heteroaril grupa su furil, thienil, pirolil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, pirazolil, izoksazolil, izotiazolil, oksadiazolil, triazolil, tiadiazolil, piridil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil, tetrazolil, triazinil. Dalje, izraz heteroaril obuhvata kondenzovanu heteroaril grupu, na primer benzimidazolil, benzoksazolil, imidazopiridinil, benzoksazinil, benzotiazinil, oksazolopiridinil, benzofuranil, hinolinil, hinazolinil, hinoksalinil, benzotiazolil, ftalimido, benzofuranil, benzodiazepinil, indolil i izoindolil.

Da bi se izbegle nedoumice, okso-supstituisan heteroaromatični sistemi kao na primer, piridinonil, piranonil, imidazolonil i slični se takođe smatraju heteroaril grupama.

Halo se odnosi fluoro, hloro, bromo ili jodo.

Haloalkil se odnosi na monohaloalkil, polihaloalkil i perhaloalkil, kao stoje 2-bromoetil, 2,2,2-trifluoroetil, hlorodifluorometil i trihlorometil. Haloalkoksi obuhvata monohaloalkoksi, polihaloalkoksi i perhaloalkoksi, kao recimo 2-bromoetoksi, 2,2,2-trifluoroetoksi, hlorodifluorometoksi i trihlorometoksi. Halocikloalkil obuhvata monohalocikloalkil, polihalocikloalkil i perhalocikloalkil.

Osim ako je drugačije naznačeno, izraz supstituisan se odnosi na supstituisan jednom ili više definisanih grupa. U slučaju kada grupe mogu biti odabrane od više alternativnih grupa, odabrana grupa može biti ista ili različita.

Osim ako je drugačije naznačeno, R<1>je R<A>, koji je po potrebi supstituisan jednom ili više R<7>grupa; i R<A>je C3-C10cikloalkil grupa, koja može biti ili monociklična ili, kada postoji odgovarajući broj atoma u prstenu, policiklična, koja može biti kondenzovana ili u (a) monociklični aromatični prsten odabran od benzenovog prstena i 5- ili 6-člani heteroaromatični prsten koji sadrži do tri heteroatoma odabrana od azota, kiseonika i sumpora, ili (b) 5-, 6- ili 7-člani heteroaliciklični prsten koji sadrži do tri heteroatoma odabrana od azota, kiseonika i sumpora.

Preferentno, RA je monociklična C3-C8cikloalkil group.

Preferentriije, RA je monociklična C5-C7cikloalkil group.

Najpreferentnije, RA je ciklopentil ili cikloheksil.

U sledećoj preferentnoj realizaciji, R<1>je R, koji je po potrebi supstituisan jendom ili više R<7>grupa.

Preferentno, RB je fenil.

U drugoj preferentnoj realizaciji, R je R<c>, koji je po potrebi supstituisan jendom ili više R<7>grupa

Preferentno, Rc je monocikličan zasićen ili delimično nezasićen prstenasti sistem koji sadrži od 3 do 8 atoma u prstenu, od kojih je bar jedan heteroatom odabran od azota, kiseonika i sumpora.

Preferentnije, R° je monocikličan zasićen ili delimično nezasićen prstenasti sistem koji sadrži od 5 do 7 atoma u prstenu, od kojih je bar jedan heteroatom odabran od azota, kiseonika i sumpora.

Još preferentnije, Rc je monocikličan zasićen prstenasti sistem koji sadržii od 5 do 7 atoma u prstenu, od kojih je bar jedan heteroatom odabran od azota, kiseonika i sumpora.

Najpreferentnije, Rc je piperidinil.

U sledećoj preferentnoj realizaciji, R<1>je R<D>, koji je po potrebi supstituisan jednom ili više R<7>grupa.

Preferentno, RD je 5- ili 6-člani heteroaromatični prsten koji sadrži do tri heteroatoma nezavisno odabrana od azota, kiseonika i sumpora.

Još preferentnije, RD je 5-člani heteroaromatični prsten koji sadrži heteroatom odabran od azota, kiseonika i sumpora i po potrebi još do dva atoma azota u prstenu, ili 6-člani heteroaromatični prsten sa 1, 2 ili 3 atoma azota.

Preferentnije, RD je furanil, thienil, pirolil, pirazolil, imidazolil, izoksazolil, 5 oksazolil, izotiazolil, tiazolil, oksadiazolil, piridil, piridazinil, pirimidil ili pirazinil.

Još preferentnije, RD je pirazolil, imidazolil, izoksazolil, oksazolil, oksadiazolil, piridil, piridazinil, pirimidil ili pirazinil.

Preferentno, R7 je halo, CrC6alkil, Ci-C6haloalkil, okso, OR<12>ili CONR<12>R13.

Još preferentnije, R7 je halo, Ci-Cćalkil, Ci-C6-haloalkil, okso, C1-C3alkoksi, hidroksi ili CONH(C,-C3 alkil).

Najpreferentnije, R7 je fluoro, metil, etil, hidroksi, metoksi, propoksi, trifluorometil, okso ili CONHMe.

Preferentno, R je vodonik ili metil.

More preferentno, R<2>je vodonik.

Preferentno, R3 je vodonik , Ci-Cćalkil, koji je po potrebi supstituisan jednim ili više R<8>grupa, ili R E , koji je po potrebi supstituisan jednom i■ li * više R 9 grupa; i gde jeR E monocikličaili, kada postoji odgovarajući broj atoma u prstenu policikličan zasićen prstenasti sistem sa od 3 do 7 atoma u prstenu, od kojih jebar jedan heteroatom odabran od azota, kiseonika i sumpora.

Još preferentnije, R<3>je vodonik , C1-C4alkil, koji je po potrebi supstituisan jednom ili više R<8>grupa, ili R<E>, koja je po potrebi supstituisana jednom ili više R9 grupa; i gdeje R<E>monocikličan zasićen prstenati sistem koji sadrži od 3 do 7 atoma prstena, od kojih je bar jedan heteroatom odabran od azota, kiseonika i sumpora.

U preferentnom pristupu, R<3>je R<E>, kojije po potrebi supstituisan jednom 5 ili više R<9>grupa i gdeje R<E>monocikličan zasićen prstenasti sistem koji sadrži 3 do 7 atoma u prstenu sa jednim atomom azota.

Još preferentnije, RE je azetidinil, pirolidinil ili piperidinil.

U narednom preferentnom pristupu, R je C1-C4alkil, koji je po potrebi supstituisan jednom ili više R<8>grupa i gdeje R<8>, halo, fenil, Cj-C6alkoksifenil,OR<12>,NR<12>R<13>,NR<12>CC>2R<14>,CO2R<12>, CONR12R13,R<G>ili R<H>, od kojih su poslednje dve, po potrebi supstituisane jednom ili više R<9>grupa.

Još preferentnije, R8 je hidroksi, metoksi, metoksifenil, NH2, NHMe, NMe2, NHC02<4>Bu, NMeC02<t>Bu, C02H, CONHMe, R<G>ili R<H>, od kojih su poslednje dve po potrebi supstituisana jednom ili više R<9>grupa.

U sledećem preferentnom pristupu, R8 je R<G>, koji je po potrebi supstituisan jednom ili više R<9>grupa i gdeje RG , monocikličan zasićen prstenasti sistem koji sadrži od 3 do 7 atom u prstenu, od kojih je bar jedan, heteroatom odabran od azota, kiseonika i sumpora.

Još preferentnije, RG je monocikličan zasićen prstenasti sistem koji sadrži od 3 do 7 atoma u prstenu koji ima jedan atom azota i po potrebi one atom kiseonika.

Najpreferentnije, RG je pirolidinil, piperidinil ili morfolinil.

U narednom preferentnom pristupu, R8 je R<H>, koji je po potrebi supstituisan jednom ili više R<9>grupa ,a gdeje R<H>5- ili 6-člani heteroaromatični prsten koji sadrži do dva atoma azota.

Još preferentnije, RH je pirazolil.

Preferentno, R9 je metil ili CCVBu.

U sledećem preferentnom pristupu, R<3>je vodonik ili Ci -C4 alkil, koji je po potrebi supstituisan jednom ili više R<8>grupa, ili R3 je azetidinil, pirolidinil ili piperidinil, od kojih je svaki po potrebi supstituisan jednom ili više R<9>grupa,

gde:

R8 je hidroksi, metoksi, metoksifenil, NH2) NHMe, NMe2, NHCCCfe'Bu, NmeC02<t>Bu, C02H, CONHMe, pirolidinil, piperidinil, morfolinil ili pirazolil, gde su poslednja četiri po potrebi supstituisani jednom ili više R<9>grupa i gdeje R<9>, metil ili C02<l>Bu.

U jednom preferentnom pristupu, R<4>je vodonik, Ci-Cg alkil, Ci-C6haloalkil, C2-C6alkenil ili C2-C6alkinil.

još preferentnije, R4 je vodonik, C\- Ce alkil ili C\- C<$ haloalkil.

Najpreferentnije, R4 je vodonik , metil ili etil.

U sledećem preferentnom pristupu, -NR 3 R 4 obrazuje R F , koji • j*e po potrebi supstituisan jednom ili više R<10>grupa i gdeje R<F>, monocikličan ili, kada postoji odgovarajući broj atoma u prstenu, policikličan zasićen prstenasi sistem koji sadrži od 3 do 10 atoma u prstenu koji sadrži barem jedan atom azotai po potrebi još jedan atom odabran od kiseonika i sumpora.

Još preferentnije, RF je monocikličan, kada postoji odgovarajući broj atoma u prstenu, policikličan zasićen prstenasti sistem koji sadrži od 3doi 10 atoma u prstenu sa jednim ili dva atoma azota i po potrebi još jednim atomom odabranim od kiseonika i sumpora.

Najpreferentnije, RF je odabran od azetidinila, pirolidinila, piperidinila, piperazinila, morfolinila, 3-azabiciklo[3.1.0]heks-3-il, homopiperazinila, 2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-ila, 2,5-diazabiciklo[2.2.2]okt-2-il, 2,5-diazabiciklo[4.3.0]non-2-ila, 3,8-diazabiciklo[3.2.1 ]okt-3-il, 3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-8-ila, l,4-diazabiciklo[4.3.0]non-4-ilai l,4-diazabiciklo[3.2.2]non-4-ila.

Preferentno je R10, halo, OR<12>, NRI2R13, NRI2CC>2R14, CO2R<13>, okso, C, -C6 alkil ili C, -C6 haloalkil, gde su poslednja dva, po potrebi supstituisan sa R<11>.

Još preferentnije, R10 je halo, metil, etil, izopropil, hidroksi, metoksi, NH2, NHMe, NMe2, NHC02'Bu, C02H, COBU, OKSO, benzil, -CH2OH, -CH2NH2)-CH2NHMe, -CH2NMe2ili - CH2NMeC02'Bu.

U posebno preferentnom pristupu, -NR<3>R<4>obrazuje piperazinski prsten koji je po potrebi supstituisan jednom ili two metil grupe, i/ili je premošćen sa -CH2- ili -CH2CH2-grupom. Odgovarajući premošćeni piperazini su 2,5-diazabiciklo[2.2.1 ]hept-2-il, 2,5-diazabiciklo[2.2.2]okt-2-il, 3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-3-il i 3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-8-il prstenasti sistemi.

U narednom preferentnom pristupu, R3 je Ci-Cćalkil, koji je supstituisan jednom R<8>grupom, ili R<E>, koji je supstituisan jednom R<9>grupom; ili -NR<3>R<4>obrazuje cikličnu grupu R<F>, koja je supstituisana jednom R<10>grupom, i R<8>, R<9>i R<10>su svi CO2H.

Preferentno, R5 je C1-C4alkil ili C1-C4haloalkil, od kojih je svaki po potrebi supstituisan sa hidroksi, C1-C4alkoksi ili C1-C4haloalkoksi.

U preferentnijem pristupu, R<5>je C1-C4alkil, hidroksimetil ili C1-C4alkoksimetil.

Još prefenrenijem pruistupu, R<5>je metil, etil ili propil, od kojih je svaki je po potrebi supstituisan sa hidroksi, metoksi ili etoksi.

Najpreferentnije, R5 je metil, etil, n-propil, izopropil, hidroksimetil, metoksimetil ili etoksimetil.

Preferentno, R6 je R6A.

Kada je R<6>, vodonik Jedinjenja formule (I) gdeje R<6>vezan na t N<1>i na N<2>, su tautomeri. Ovi tautomeri pokazuju tendeciju da koegzistiraju i u čvrstom stanju i u rastvoru, i nije ih lako razdvojiti. Količine svakog tautomera prisutnih u ravnotežnoj smeši će se odrediti relativnom termodinamičkom stabilnošću dva oblika. U većini slučajeva, lH-tautomer pokazuje tendenciju da bude obik koji dominira.

Kada je R<6>, R<6A>, mo<g>u se razlikovati dva regioizomera jedinejnja formule (I). Ujednom, preferentnom, pristupu pronalaska, R<6A>se nalazi na N<1>dajući jedinjenja formule (I<A>):

U alternativnom pristupu, R<6A>se nalazi naN<2>dajući jedinjenja formule (I):

Preferentno, R<6A>je Ci-Cć alkil ili Ci-C6 haloalkil, od kojih jesvaki po potrebi supstituisan sa Ci-C6 alkoksi, Ci-C6haloalkoksi, (C3-C6cikloalkil) Ci-C6 alkoksi ili ciklična grupa odabrana od R<J>,R<L>iR<M>,iHR<6A>jeR<N>;

R<J>je C3-C7monociklična cikloalkil grupa;

RLiRNje svaki nezavisno monocikličan, zasićen ili delimično nezasićen prstenasti sistem koji sadrži od 4 do 7 atoma u prstenu, od kojih je bar jedan heteroatom odabran od azota, kiseonika i sumpora; i

RM je 5- ili 6-člani heteroaromatični prsten koji sadrži do tri heteroatoma nezavisno odabrana od azota, kiseonika i sumpora.

Još preferentnije, R6A je C1-C4alkil ili C1-C4haloalkil, gdeje svaki po potrebi supstituisan sa Q-C4alkoksi, CrC4 haloalkoksi, (C3-C6 cikloalkil) Ci-C6alkoksi ili ciklična grupa odabrana od R<J>, R<L>i RM, iliR6AjeRN;

RJ je ciklopropil ili ciklobutil;

R<L>iR<N>jesvaki nezavisno zasićen monociklični prstenati sistem koji sadrži ili 5 ili 6 atoma u prstenu, od kojih je bar jedan, heteroatom odabrana od azota, kiseonika i sumpora; i R<M>je 5- ili 6-člani heteroaromatični prsten sa heteroatomom odabranim od azota, kiseonika i sumpora.

Još preferentnije, R6Aje C1-C4alkil ili C1-C4haloalkil, gdeje svaki po potrebi supstituisan saCi-C4alkoksi, C1-C4haloalkoksi, (C3-C6cikloalkil)metoksi ili ciklična grupa odabrana od R<J>, R<L>i R<M>, ili R6Aje RN;

RJ je ciklopropil ili ciklobutil:

R<L>i R<N>su svki nezavisno zasićen monocikličan prstenasti sistem koji sadrži ili 5 ili 6 atoma u prstenu koji sadrži jedan heteroatom odabran od azota, kiseonika i sumpora; i RM je 5- ili 6-člani heteroaromatični prsten containing one azota atom.

Još preferentnije, R6A je C1-C4alkil ili C1-C4haloalkil, svaki po potrebi supstituisan sa Ci-C4alkoksi, Ci-C4haloalkoksi, (C3-C6cikloalkil)metoksi, ciklopropil, ciklobutil, tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil ili piridinil, ili R6A je tetrahidropiranil.

Najpreferentnije, R6A je metil, etil, izopropil, izobutil, metoksietil, metoksi propil, etoksietil, etoksi propil, n-propoksietil, izopropoksietil, 2,2,2-trifluoroetil, 2.2,2-trifluoroetoksietil, tetrahidrofuranilmetil, tetrahidropiranilmetil, tetrahidropiranil ili piridinilmetil.

Posebno preferentan pristup je jedinjenje formule (I) gdeje R<5>, R<6A>vezan na N'-položaj,iR6Aje 2-(2,2,2-trifluoroetoksi)etil.

Preferentni pristupi jedinjenja formule (I) su ona koja obuhvataju dve ili više od navedenih preferenci.

Posebno preferentan pristup je jedinjenje formule (I) gdeje R<1>, ciklična grupa odabrana od R<A>, R, R<c>i R<D>, od kojih je svaki po potrebi supstituisan jednom ili više R<7>grupa;

R je vodonik ili C1-C2alkil;

R3 je vodonik, C1-C4 alkil, koji je po potrebi supstituisan jednom ili više R8 grupa, ili R<E>, koji je po potrebi supstituisan jednom ili više R<9>grupa;

R4 je vodonik, Ci-Cćalkil ili C1-C6haloalkil;

ili -NR<3>R<4>obrazuje R<F>, koji je po potrebi supstituisan jednom ili više R<10>grupa;

R5 je C1-C6alkil, Ci-Cćhaloalkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil ili C3-C7 cikloalkil, svaki je po potrebi supstituisan jednom ili više grupa odabranih od hidroksi, Cj-Cćalkoksi, C1-C6haloalkoksi, C3-Cvcikloalkil i C3-C7cikloalkoksi, ili vodonik;

R6jeR6A ili vodonik;

R6A je C1-C4 alkil ili C1-C4haloalkil, gdeje svaki po potrebi supstituisan sa Ci-C4alkoksi, C1-C4 haloalkoksi ili ciklična grupa odabrana od R<J>, R<L>i R<M>, ili R6A je RN;

R7 je halo, C,-C6 alkil, Ci-C6haloalkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C3-C,0 cikloalkil, C3-C10halocikloalkil, fenil, okso, OR<12>, OC(0)R<12>, N02, NR<12>R<13>, NR<12>C(0)R<13>, NR<12>C02R<14>, C(0)R<12>, C02R<12>, CONR<12>R<13>ili CN;

R8 je halo, fenil, Ci-C6alkoksifenil, OR<12>, OC(0)R<12>, N02, NR<12>R<13>, NR<l2>C(0)R<13>, NR<l2>C02R<14>, C(0)R<12>, C02R<12>, CONR<12>R13, CN, R<G>ili R<H>, gde su poslednja dva po potrebi supstituisana jednom ili više R<9>grupa;

R9 je C,-C6alkil, C,-C6haloalkil ili C02R<12>;

R10 je halo, C3-Ci0cikloalkil, C3-C10halocikloalkil, fenil, OR<12>, OC(0)R<12>, N02,NR<12>R<13>, NR12C(0)R13,NR12C02R14, C(0)R12, C02R13, CONR12R13, CN, okso, C,-C6 alkil ili d-Cćhaloalkil, gde su poslednja dva po potrebi supstituisana sa R11;

R11 je OH, fenil, NR<12>R<13>ili NR<12>C02R<14>;

R12i R<13>su svaki nezavisno vodonik, Ci-Cg alkil ili C Ci-Cćhaloalkii;

R<14>je Ci-Cć alkil ili Ci-Cćhaloalkil; RA je monociklična C3-C8cikloalkil grupa;

RB je fenil;

R je monocikličan zasićen ili delimično nezasićen prstenasti sistem koji sadrži od 3 do 8 atoma u prstenu, od kojih je bar jedan heteroatom odabran od azota, kiseonika i sumpora;

RD je 5- ili 6-člani heteroaromatični prsten koji sadrži do tri heteroatoma nezavisno odabrana od azota, kiseonika i sumpora;

RE je zasićen monocikličan prstenasti sistem koji sadrži od 3 do 7 atoma u prstenu, od kojih je bar jedan heteroatom odabran od azota, kiseonika i sumpora;

R<F>i R<G>su svaki nezavisno monocikličan ili, kada postoji odgovarajući broj atoma u prstenu, policikličan zasićen prstenasti sistem koji sadrži od 3 do 10 atoma u prstenu, od kojih je bar jedan, heteroatom odabran od azota, kiseonika i sumpora;

RH je 5- ili 6-člani heteroaromatični prsten koji sadrži do tri heteroatoma nezavisno odabrana od azota, kiseonika i sumpora;

RJ je ciklopropil ili ciklobutil;

R<L>i R<N>su svaki nezavisno monocikličan zasićen prstenasti sistem koji sadrži ili 5 ili 6 atoma u prstenu, od kojih je bar jedan heteroatom odabran od azota, kiseonika i sumpora;

i

RM je 5- ili 6-člani heteroaromatični prsten sa heteroatomom odabranim od azota, kiseonika i sumpora.

Preferentnije, R<1>je ciklična grupa odabrana od R<A>, R, R<c>i R<D>, svaki je po potrebi supstituisan jednom ili više R<7>grupa;

R2 je vodonik ili C1-C2alkil;

R<3>je vodonik, C1-C4alkil, koji je po potrebi supstituisan jednom ili više R<8>grupa, ili R<E>, koji je po potrebi supstituisan jednom ili više R<9>grupa;

R4 je vodonik, Cj-C6alkil ili Ci-Cćhaloalkil;

R5 je C1-C4 alkil ili Ci-C4haloalkil, svaki je po potrebi supstituisan sa hidroksi, Ci-C4alkoksi ili C1-C4 haloalkoksi;

R6jeR6A ili vodonik;

R6A je Ci-C4alkil ili Ci-C4haloalkil, svaki je po potrebi supstituisan sa Ci-C4alkoksi, Q-C4haloalkoksi ili ciklična grupa odabrana od R<J>, R<L>i R<M>, ili R6AjeR<N>;

R7 je halo, Ci-C6alkil, C,-C6haloalkil, okso, OR<12>ili CONR<12>R<13>;

R8 je halo, fenil, C,-C6alkoksi fenil,OR1<2>, NR<12>R<13>, NR<l2>C02R<14>, C02R<12>, CONR<12>R13,RGili R H , od kojih su poslednja dva po potrebi supstituisana jednom ili više R 9 grupa;

R9 je CrC6 alkil, CrC6haloalkil ili C02R<12>;

R10 je halo, C3-C10cikloalkil, C3-C10halocikloalkil, fenil, OR<12>, OC(0)R<12>, N02, NR<I2>R<13>, NR<l2>C(0)R<13>, NR<12>C02R<14>, C(0)R<12>, C02R<13>, CONR<12>R<13>, CN, okso, C,-C6alkil ili d-Cćhaloalkil, od kojih su poslednja dva po potrebi supstituisana sa R<1>';

R11 je OH, fenil, NR12R13 ili NRI2C02R14;

R12i R<13>su svaki nezavisno vodonik, Cj-Cćalkil ili Ci-Cehaloalkil;

R14 je C,-C6alkil ili C,-C6 haloalkil;

R<A>je monociklična C5-C7cikloalkil grupa;

RB je fenil;

Rc je monocikličan zasićen prstenasti sistem koji sadrži od 5 do 7 atoma u prstenu, od kojih je bar jedan heteroatom odabran od azota, kiseonika i sumpora;

RD je 5-člani heteroaromatični prsten koji sadrži heteroatom odabran od azota, kiseonika i sumpora i po potrebi još do dva atoma azota u prstenu, ili 6-člani heteroaromatični prsten sa 1,2 ili 3 atoma azota;

RE je monocikličan zasićen prstenasti sistem koji sadrži od 3 do 7 atoma u prstenu sa jednim atomom azota;

RF je monocikličan ili, kada postoji odgovarajući broj atoma u prstenu, policikličan zasićen prstenasti sistem koji sadrži od 3 do 10 atoma u prstenu, sa barem jednim atomom azota i po potrebi još jednim atomom odabranim od kiseonika i sumpora;

R<G>je monocikličan zasićen prstenasti sistem koji sadrži od 3 do 7 atoma u prstenu, od kojih je barem jedan heteroatom odabran od azota, kiseonika i sumpora;

R<1>'je 5- ili 6-člani heteroaromatični prsten koji sadrži do dva atoma azota;

R<L>i R<N>su svaki nezavisno monocikličan zasićen prstenasti sistem koji sadrži ili 5 ili 6 prsten atoma u prstenu, od kojih je bar jedan heteroatom odabran od azota, kiseonika i sumpora;

R<M>je 5- ili 6-člani heteroaromatični prsten koji sadrži heteroatom odabran od azota, kiseonika i sumpora.

Najpreferentnija jedinjenja su:

1 -(2-etoksi etil)-3-metil-5-[(3R)-3-metilpiperazin-l -il]-N-pirimidin-4-il-l //-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-amin, 1 -(2-etoksi etil)-3-etil-5-[(3R)-3-metilpiperazin-l -il]-N-pirimidin-4-il-l //-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-amin, 1 -(2-etoksi etil)-3-etil-N5-metil-N5-( 1 -metilpiperidin-4-il)-N7-pirimidin-4-il-1 H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5,7-diamin, 3-metil-5-[(3R)-3-metilpiperazin-l-il]-l-(2-n-propoksietil)-N-pirimidin-4-il-lH-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-amin, 5-[(2R,5S)-2,5-dimetilpiperazin-l-il]-l-(2-etoksietil)-3-metil-N-pirimidin-4- il-1 H-pirazolo[4,3-d|pirimidin-7-amin, 5-[(2R,5S)-2,5-dimetilpiperazin-l-il]-l-(2-etoksietil)-3-etil-N-pirimidin-4-il-lH-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-amin, 1 -(2-etoksietil)-N<5>,3-dimetil-N<7->(4-metilpiridin-2-il)-A/<5->[(3S)-1 -metilpirolidin-3-il]-1 H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5,7-diamin:1 -(2-etoksietil)-3-etil-N5-metil-N7-(4-metilpiridin-2-il)-N5-[(3S)-l -metilpirolidin-3-il]-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5,7-diamin, l-(2-etoksietil)-3-(metoksimetil)-54Q^ pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-amin, 1 -(2-etoksietil)-3 -(metoksi metil)-N5,N5-dimetil-N /-(4-metilpiridin-2-il)-1 /H-pirazolo [4,3 -djpirimidin-5,7-diamin; {1 -(2-etoksi etil)-5 - [N-etil-N-metilamino] -7- [(4-metilpiridin-2-il)amino] -1 H-pirazolo [4,3 - d]pirimidin-3 -il} metanol, 1 -(2-izopropoksietil)-3 -metil-5 - [(3 R)-3 -metilpiperazin-1 -il] -N-pirimidin-4-il-1 H-pirazo lo [4,3 - d]pirimidin-7-amin, 1 -(2-etoksietil)-N5,3-dimetil-N5-[(3S)-l -metilpkolidm-3-il]-N7-pirimidin-4-il-lH-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5,7-diamin, l-(2-etoksietil)-3-etil-N5-metil-N7-(5-metilpm^m-2-il)-N5-[(3S)-l-met pirazolo[4,3-d]-pirimidin-5,7-diamin, 1 -metil-5-[(3R)-3-metilpiperazin-l -il]-3-propil-N-pMnridiri-4-il-lH-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-amin,

N-[5-((lR, 4H)-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il)-l-(2-etoksi etil)-3-etil-lH-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-il]-4-metilpiridin-2-ilamin,

N-[5-((lS, 4S)-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il)-l-(2-etoksi etil)-3-etil-lH-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-il]-4-metilpiridin-2-ilamin,

N-{1 -(2-etoksietil)-3-metoksimetil-5-[(3R)-3-metilpiperazin-l-il]-lH-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-il} -6-metilpiridin-2-ilamin,

N-{3-metil-5-[(3R)-3-metilpiperazin-l -il]-l -[2-(2,2,2-trifluoroetoksi )etil]-l H-pirazolo[4,3-d |pirimidin-7-il} pirimidin-4-ilamin, N-{5-(3,8-diazabiciklo[32^ d]pirimidin-7-il}-6-metilpiridm-2-ilamin,

N-{3-etil-5-[(3R)-3-metilpiperazin-l -il]-1 -[2-(2,2,2-trifluoroetoksi )etil]-lH-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-il]pirimidin-4-ilamin,

N- {3-metil-5-(piperazin-1 -il)-1 -[2-(2,2,2-trifluoroetoksi)etil]-1 H-pirazolo[4,3- d]pirimidin-7-il} -6-metilpiridin-2-ilamin, 1 -{3-metil-7-(6-metilpirimidin-4-ilamino)-l -[2-(2,2,2-trifluoroetoksi )etil]-l H-pirazolo[4,3-d] pirirnidin-5-il}piperidin-4-karboksilna kiselina,

N-{3-etil-5-[(3R)-3-metilpiperazin-I -il]-l -[2-(2,2,2-trifluoroetoksi )etil]-lH-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-il}piridazin-4-ilamin,

N-{3-etil-5-[(3R)-3-metilpiperazin-l -il]-l -[2-(2,2,2-trifluoroetoksi)etil]-lH-pirazolo[4,3-d]pirirnidin-7-il} -2-metilpirirni din-4-ilamin,

3-etil-N5-metil-N5-( 1 -metilpiperidin-4-il)-N/7-(6-metilpirimidin-4-il)-1 -[2-(2,2,2-trifluoroetoksi)etil]-lH-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5,7-diamin,

N-{3-metoksi metil-5-[(3R)-3-metilpiperazin-l-il]-l-[2-(2,2,2-trifluoroetoksi)- etil]-lH-pirazolo [4,3 -d] pirimidin-7-il} -6 -metilpiridin-2-ilamin,

N-{3-etoksimetil-5-[(3R)-3-metilpip9razin-l-il]-l-[2-(2,2,2-trifluoroetoksi )-etil]-lH-pirazolo[4,3-c(|pirimidin-7-il}-6-metilpiridin-2-ilamin,

N-{3-metoksi metil-5-[(3R)-3-metilpiperazin-l -il]-l -[2-(2,2,2-trifluoroetoksi )-etil]-lH-pirazolo [4,3 -d]pirimidin-7-il} -4-m9thilpiridin-2-ilamin, 1 -{3-metil-7-(4-metilpiridin-2-ilamino)-l -[2-(2,2,2-tirfluoroetoksi )9thil]-lH-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il}piperidin-44iarboksilna kiselina,

N-{3-etoksi metil-5-[(3R)-3-metilpiperazin-l-il]-l-[2-(2,2,2-trifluoroetoksi )-etil]-lH-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-il}-4-metilpiridin-2-ilamin,

1 -{3-etil-7-(6-metilpirimidin-4-ilamino)-l -[2-(2,2, 2-trifluoroetoksi )etil]-l//-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il}piperidin-4-karboksilna kiselina, i

3,N<5->dimetil-N<5->(l-metilpiperidin-4-il)-N<7->(6-metilpirimidin-4-il)-l-[2-(2!2,2-trifluoroetoksi)etil]-1 H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5,7-diamin

i njihovi tautomeri i farmaceutski prihvatljive soli, solvati i polimorfi ovih jedinjenja ili tautomeri.

Farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja formule (I) su njihove adicione soli kiselina i baza (uključujući disoli).

Odgovarajuće adicione soli kiselina se dobijaju od kiselina koje obrazuju netoksične soli. Kao na primer soli acetat, aspartat, benzoat, bezilat, bikarbonat/karbonat, bisulfat, kamzilat, citrat, edizilat, ezilat, fumarat, gluceptat, glukonat, glukuronat, hibenzat, hidrohlorid/hloride, hidrobromid/bromid, hidrojodid/jodid, kiseli fosfat, izetionat, D-i L-laktat, malat, maleat, malonat, mezilat, metilsulfat, 2-napsilat, nikotinat, nitrat, orotat, pamoat, fosfat, saharat, stearat, sukcinat, sulfat, D- i L-tartrat, i tozilat.

Pregled odgovarajućih soli pogeldati u: Stahl i Wermuth, Handbook of Pharmaceutical Sos: Properties, Selection, i Use, Wiley-VCH, Weinheim, Germany (2002).

Farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja formule (I) se mogu lako pripremiti mešanjem rastvora jedinjenja formule (I) i željene kiseline ili baze. Soli mogu precipitirati iz rastvora i talog odvojiti filtracijom ili se može regenerisati uparavanjem rastvarača.

Farmaceutski prihvatljivi solvati u skladu sa ovim pronalaskom su hidrati i solvati, pri čemu se rastvor za kristalizaciju može supstituisan izotopima, npr. D20, aceton-dć, DMSO-d6.

Takođe u okviru pronalaska su i klatrati, "lek-domaćin" inkluzioni kompleksi, gde, na suprot prethodno pomenutim solvatima, «lek i domaćin» su prisutni u nestehiometrijskim koli;inama. Pregled ovakvih kompleksa dat je u: J Pharm Sci, 64 (8), 1269-1288 by Haleblian (August 1975).

U daljemn tekstu sve reference koje upućuju na jedinjenja formule (I) uključuju i reference na njihove soli i solvate i klatarate jedinjenja formule (I) i njihove soli.

Pronalazak uključuje sve polimorfe jedinejnja formule (I) kao što je definisano u daljem tekstu.

Takođe, pronalaskom su obuhvaćeni i tzv. "prolekovi" jedinjenja formule (I). Tako određeni derivati jedinjenja formule (I) koji sami pokazuju malu farmakološku aktvnost ili pak nemaju farmakološku aktivnost, mogu posle administracije u ili na telo, da se metabolišu i pri tome dovedu do toga da jedinjenja formule (I) imaju želejnu aktivnost. Ovakvi derivati su označeni kao "prolekovi".

Moguće je dobiti prolekove u skladu sa predmetnim pronalakom, na primer, zamenom odgovarajuće funkcionalne grupe prisutne ujedinjenjima formule (I), odgovarajućim grupama poznatim prosečnom tručnjaku kao "pro-grupe", kao što je opisano , na primer, u "Design of Prodrugs" by H Bundgaard (Elsevier, 1985).

Konačno, određena jedinjenja formule (I) mogu sami po sebi delovati kao prolekovi drugih jedinjenja formule (I).

Jedinjenja formule (I) koja sadrže jedan ili više asimetričnih atoma ugljenika mogu da postoje kao dva ili više optička izomera. Kada jedinjenje formule (I) sadrži alkenil ili alkenilen grupu, mogući su geometrijskicis/ transili (Z/E) izomeri,a kada jedinjenje sadrži, na primer, keto ili oksim grupu, može doći do tautomerne izomerije ("izomerizma"). Sledi da se jedno jedinjenje može javiti u više od jedne vrste izomerizma.

Predmetnim pronalaskom su obuhvaženi svi optički izomeri, geometrijski izomeri i tautomerni oblici jedinjenja formule (I), uključujući jedinjenja kod kojih se javlja više od jedne vrste izomerizma i smeše jednog ili više izomera.

Cis/ transizomeri se mogu odvojiti konvencionalnim tehnikama poznatim prosečnom stručnjaku, na primer, frakcionom kristalizacijom i hromatografijom.

Konvencionalne tehnike za dobijanje/izolovanje individulanih steroizomera obuhvataju konverziju odgovarajućeg optički čistog prekursora, razdvajanje racemata (ili racemata soli ili derivata) pomoću , na primer, hiralne HPLC, ili frakcione kristalizacije dijastereoizomernih soli dobijenih reakcijom racemata sa odgovarajućom optički aktivnom kiselinom ili bazom, na primer, vinskom kiselinom.

Predmetni pronalazak takođe obuhvata sve farmaceutski prihvatljive izotopske varijacije jedinjenja formule (I). Izotopska varijacija je definisana kao ona gdeje bar jedan atom zamenjen atomom koji ima isti atomski broj, ali atomske mase koja se razlikuje od atomske mase koja se obično nalazi u prirodi.

Primeri izotopa koji su pogodni za inkluziju jedinjenja pronalaska su izotopi vodonika, kao štosu2Hi<3>H, ugljenik, kao što su 13C i 14C, azot, kao što je 15N, kiseonik, kao što su 170 i 1 O II v to 'l/Z

0, fosfor, kao što je P, sumpor, kao što je S, fluor, kao što j<e>F, i hlor,kao što je Cl.

Supstitucija jedinjenja pronalaska, izotopima kao što je deuterijum, tj.<2>H, može dovesti do određenih terapeutskih prednosti koje nastaju kao rezultat veće metaboličke stabilnosti, na primer, povećan uvivopolu-život ili smanjen dozni režim, te tako mogu biti preferentni.

Određene izoopske varijacije jedinjenja formule (I), na primer, one kod kojih su inkorporirani radioaktivni izotopi, su korisni za ispitivanja distribucije leka i/ili supstrata u tkivima. Radioaktivni izotopi tricijum, tj..<3>H, i ugljenik-14,i. e.<14>C, su posebno korisni u ove svrhe, zbog lakše inkorporacije i jednostavnih načina detekcije.

Izotopske varijacije jedinjenja formule (I) se generalno moraju prirpemiti konvencionalnim tehnikama poznatim prosečnom stručnjaku ili procesima analognim onim opisanim u pratećim Primerima i Dobijanjima, primenom odgovarajuće izotopske varijacije pogodnog reagensa.

Jedinjenja formule (I) se mogu osušiti smrzavanjem, osušiti raspršivanjem ili osušiti uparavanjem, dajući čvrsti presovan materijal, prah ili film kristalnog ili amorfnog materijala. Sušenje mikrotalasima ili radio frekvencom se takođe može koristiti.

Jedinjenja formule (I) su inhibitori PDE-5. Shodno tome, u sledećem aspektu predmetnog proanalska, data je primena jedinjenja formule (I) ili njegovog tautomera, soli ili solvata, kao lek, posebno kao lek za oboljenja ili stanja kod kojih je poznato ili se može pokazati da inhibicija PDE-5 ima koristan efekat.

Izraz "lečenje" obuhvata paliativno, kurativno i profilaktičko lečenje.

Oboljenja i stanja pogodna za lečenje jedinjenjima pronalaska su hipertenzija (uključujući esencijalnu hipertenziju, pulmonarnu hipertenziju, sekundarnu hipertenziju, izolovanu sistolnu hipertenziju, hipertenziju povezanu sa dijabetesom, hipertenziju povezanu sa aterosklerozom i renovaskularnu hipertenziju), kongestivno srčano oboljenje, angina (uključujući stabilnu, nestabilnu i varijantnu (Prinzmetal) anginu), slog, koronarno odoljenje arterija, kongestivno oboljenje srca, stanja smanjene rasprostranjenosti krvnih sudova (žila) (kao stoje pos-perkutalna koronarna angioplastija), periferno vaskularno oboljenje, ateroskleroza, nitrat-indukovana tolerancija, toleranicija na nitrate, dijabetes, smanjena tolerancija glukoze, metabolički sindrom, gojaznost, seksualna disfunkcija (uključujući erektilni poremećaj kod muškaraca, impotenciju, poremećaj seksualnog pobuđivanja kod žena, klitoralna disfunkcija, hipoaktivni poremećaj smanjene sekusalne želje kod žena, poremećaj spolnog bola kod žena, disfunkcija seksualnog orgazma kod žena i seksulna disfunkcija usled oštećenja kičmene moždine), prevremeni porođaj, pre-eklampsija, dismenoreja, sindrom policističnih jajnika, benigna huiperplazija prostate, opstrukcija mokraćnog mehura, inkontijencija, hronična opstruktivna bolest pluća, akutni respiratorni arest, bronhitis, hronična astma, alergijska astma, alergijski rinitis, poremećaj mobilnosti creva (uključujući sindrom nadraženih creva), Kawasaki-jev sindrom, multipla skelroza, Alzheimer-ova bolest, psorijaza, nekroza kože, stvaranje ožiljaka, fobroza, bol (posebno neuropatski bol), rak (kancer), metastaze, ćelavost, spazak ezofagusa (jednjaka), analna fisura i hemoroidi.

U sledećem aspektu,, predmetni pronalazak se odnosi na primenu jedinjenja formule (I) ili njegovih tautomera, soli ili solvata, za proizvodnju leka za lečenje oboljenja ili stanja u kojima je poznato ili se može pokazati da da inhibicija PDE-5 inhibitora daje korisne efekte, posebno kod onih bolesti i stanja navedenih u perthodnom paragrafu.

U preferentnom pristupu, oboljenje ili stanje je hipertenzija. Preferentnije, esencijalna hipertenzija, pulmonarna hipertenzija, sekundarna hipertenzija, izolovana sistolna hipertenzija, hipertenzija povezana sa dijabetesom, hipertenzija povezana sa aterosklerozom ili renovaskularna hipertenzija.

U sledećem preferentnom pristupu, oboljenje ili stanje je dijabetes.

U anrednom aspektu predmetnog pronalaska dat je postupak lečenja oboljenja ili stanja u kojima je poznato ili se može pokazati da da inhibicija PDE-5 inhibitora daje korisne efekte, kod sisara, pri čemu postupak obuhvata administriranje sisaru terapeutski efikasnu količinu jedinjenja formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, solvat ili polimorf.

U sledećem preferentom pristupu, oboljenje ili stanje je dijabetes.

Jedinjenja predmetnog pronalaska se mogu koristiti sama ili u kombinaciji sa drugim terapeutskim agensima. Kada se koriste u kombinaciji sa drugim terapeutskim agensom, administracija dva agensa može biti simultana ili sekvencijalna. Simultana administracija obuhvata administraciju jednog doznog oblika koji sadrži oba agensa i administraciju dva agensa u odvojenim doznim oblicima, istovremeno. Sekvencijalna administracija buhvata adminsitraciju dva agensa u različito vreme, pod uslovom da postoji preklapanje perioda tokom lečenja.. Odgovarajući agensi sa kojima se jedinjenja formule (I) mogu ko-administrirati su aspirin, angiotenzin II receptor antagonisti (kao što je lozardan, kandesartan, telmisartan, vlalsartan, irbesartan i eprosartan), blokatori kalcijumvog kanala (kao što je amlodipin), beta-blokeri (tj.beta-adrenergični receptor antagonisti kao stoje sotalol, propranolol, timolol, atenolol, karvetiol i metoprolol), CI 1027, CCR5 receptor antagonisti, imidazolidini, rastvorljivi aktivatori guanilat ciklaze, diuretici (kao što je hidrohlortiazid, torsemid, hlortiazid, hlorthalidon i amilorid), alfa adrenergične antagoniste (kao što je doksazosin), ACE (angiotenzin konvertujući enzim) inhibitor (kao na primer, hinapril, enalapril, ramipril i lisinopril), aldosteron receptor antagonist (kao na primer eplerenon i spironolakton), inhibitori neutralne endopeptidaze, antidiabetički agensi (kao što je insulin, sulfoniluree (kao na primer gliburid, glipizid i glimepirid), glitazoni (kao na primer rosiglitazon i pioglitazone i metformin), agensi za sniženje nivoa holesterola (kao na primer atorvastatin, pravastatin, lovastatin, simvastatin, klofibrat i rosuvastatin), i alfa-2-delta ligandi (kao na primer gabapentin, pregabalin, [(1R,5R, 6S)-6-(aminometil)biciklo[3.2.0]hept-6-il]sirćetna kiselina, 3-(l-(aminometil)cikloheksilmetil)-4H-[ 1,2,4]oksadiazol-5-on, C-[l-(l H-tetrazol-5-ilmetil)cikloheptil]metilamin, (3S,45)-(l-aminometil-3,4-dimetil-ciklopentil)sirćetna kiselina, (la,3a,5a)-(3-(aminometil)-biciklo[3.2.0]hept-3-il)sirćetna kiselina, (3S,5R)-3-aminometil-5-metiloktanska kiselina, (3S, 5R)-3-amino-5- metilheptanska kiselina, (3S,5R)-3-amino-5-metilnonanska kiselina i( 3S,5 j^-J-amino-5-metiloktanska kiselina).

U sledećem aspektu, predmetni pronalazak se odnosi na farmaceutske preparate koji sadrže jedinjenje formule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, solvat ili polimorf, i drugi farmaceutski aktivan agens odabran od onih navedenih u prethodnom paragrafu.

Jedinjenja pronalaska se mogu administrirati sama ili u kombinaciji sa drugim lekovima i generalno će se adminsitrirati kao formulacija zajendo sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih pomoćnih sredstava (eksipijenata). Izraz "eksipijent" je ovde korišćen da bi se opisao bilo koji sastojak, pored jedinjenja pronalaska. Izbor eksipijenta će u mnogome zavisiti od datog načina administracije.

Jedinjenja pronalaska se mogu administrirati oralno. Oralna administracija može da obuhvati gutanje, tako da jedinjenje ulazi u gastrointestinalni trakt ili se može primeniti bukalna ili sublingvalna administracija, kojom jedinjenje ulazi u krv direktno iz usta.

Formulacija pogodna za oralnu administraciju, obuhvata čvrste formulacije, kao što su

tablete, kapsule koje su punjenje čestice, tečnost ili praškove, lozengete (uključujući ona ispunjene tečnošću), tablete za žvakanje, multi- i nano-partikulati, gelovi, filmovi (uključujući muko-adhzive), ovule, sprejeve i tečne formulacije.

Tečne formulacije obuhvataju suspenzije, rastvore, sirupe i elksire. Ove formulacije se mogu primeniti kao punjenja za meke i tvrde kapsule i obično sadrže nosač, na primer, vodu, etanol, propilen glikol, metilcelulozu ili odgovarajuće ulje, ijedno ili više emulgatora i/ili agens za suspendovanje. Tečne formulacije se takođe mogu pripremiti rekonstitucijom čvrste materije, na primer, iz vrećice.

Jedinjenja pronalaska se takođe mogu koristiti u brzo-rastvorljivim, brzo-dezintegrirajućim doznim oblicima, kao što su oni opisani u u Expert Opinion u Therapeutic

Patents, H (6), 981-986 by Liang i Chen (2001).

Sastav tipične tabete u skaldu sa ovim pronalaskom može da bude:

Tipična tablet se može pripremiti prema standardnim postupcima poznatim hemičaru, na primer, direktnom kompresijom, granulacijom (suvom, vlažnom ili topljenjem), mržnjenjem ili ektruzijom Formulacija tablete može da sadrži jedan ili više slojeva i može biti obložena ili neobložena.

Primeri eksipijenta koji su pogodni za oralnu administraciju su nosači, na primer, celuloza, kalcijum karbonat, dvobazni kalcijum fosfat, manitol i natrijum citrat, granulaciona vezivna sredstva, naprimer, polivinilpirolidin, hidroksipropilceluloza, hidroksipropilmetilceluloza i želatin, dezintegranti, na priemr, škrobni natrijum glikolat i silikati, sredstva za klizenje, na primer, magnezijum stearat i stearinska kiselina, okvašivači, na primer, natrijum lauril sulfat, konzervansi, anti-oksidanti, aromati i boje.

Čvrste formulacije za oralnu administraciju, mogu se formulisati za trenutno i/ili modifikovano oslobađanje. Modifikovano oslobađanje može biti odloženo-, kontinuirano-, pulcirajuće-, kontrolisano dvostruko-, ciljno i programirano oslobađanje. Detalji tehnologija odgovarajućeg modifikovanog oslobađanja kao što su disperzije visoke energije, osmotske i obložene čestice, mogu se naći u Vermaet al,Pharmaceutical Technologv On-line, 25(2), 1 -14

(2001). Druge formulacije sa modifikovanim oslobađanjem opisane su u US Patent No. 6,106,864.

Jedinjenja pronalaska se takođe mogu administrirati direktno u krv, u mišić ili u unutrašnji organ. Pogodni načini za aprenteralnu adminsitraciju su intravenozno, intraarterijski, intraperitonealno, intratekalno, intravertikularno, intrauretalno, intrasternalno, intrakranialno, intramuskularno i subkutalno. Odgovarajući instrumenti za parenteralnu adminsitraciju su injektori sa iglom (uključujući i mikron-igle), injektori bez igle i infuzione tehnike.

Parenteralne formulacije su obično vodeni rastvori koji mogu da sadrže eksipijente oput soli, ugljenih hidrata i pufera (održavaju preferentno pH na 3 do 9), ali neke aplikacije, mogu biti formulsane kao ne-vodcni rastvori ili mogu biti u osušenom obliku koji se kombinuje sa odgovarajućim nosačem, kao što je sterilna voda bez pirogena.

Pripremanje parenteralne formulacije pod sterilnim uslovima, na primer, liofilizacijom, može se lako izvesti standardnim farmaceutskim tehnikama poznatim prosečnom stručnjaku.

Rastvorljivost jedinjenja formule (I) koja su korišćena za pripremanje aprenteralnih rastvora, može se povećati odgovarajućim procesiranjem, na primer, primenom visoko-energetske disperzija osušene raspršivanjem (vidi WO 01/47495) i/ili primenom odgovarajućih tehnika za formulaciju, kao stoje primena agensa koji pospešuje rastvorljivost.

Formulacije za parenteralnu administraciju se mogu formulisati za trenutno i/ili modifikovano oslobađanje. Modifikovano oslobađanje podrazumeva odloženo-, kontinuirano-, pusirajuće-, kontrolisano dvostruko-, ciljno i programirano oslobađanje.

Jedinjenja pronalaska se takođe mogu administrirati topikalno na kožu ili mukozu, ili dermalno ili transdermalno. Tipična formulacija u ovu svrhu obuhvata gelove, hidrogelove, losione, rastvore, kreme, masti za mazanje, prahova, zavoja, pena, filmova, flastera, vafera, implantata, suđera, vlakana, hanzaplasta i mikroemulzija. Lipozomi se takođe mogu koristiti. Tipični nosači su alkohol, voda, mineralno ulje, tečnii vazelin, beli vazelin, glicerin i propilen glikol. Pojačivači prodiranja se takođe mogu dodati-vidi na primer, Finnin i Morgan, J Pharm Sci, 88 (10), 955-958 (October 1999).

Ostali načini topikalne administracije obuhvataju distribuciju jontoforezom, elektroportacijom, fonoforezom, sonoforezom i injekcijom mikron-iglom ili injekcijom bez igle.

Formulacije za topikalnu administraciju se mogu formulisati tako da budu sa trenutnim i/ili modifikovanim otpuštanjem. Formulacije sa modifikovanim otpuštanjem su formulacije sa odloženim-, kontinuiranim-, pusirajućim-, kontrolisanim dvostrukim-, ciljnim- i programiranim solobađanjem. Tako jedinjenja pronalaska mogu biti formulisana u čvršći oblik za administraciju kao impantirani depo koji obezbeđuje dugoročno oslobađanje aktivnog jedinjenja.

Jedinjenja pronalaska se takođe mogu administrirati intranazalno ili inhalacijom, obično u vidu suvog praha (koji može biti ili sam, ili u smeši, na primer,sa laktozom u suvoj smeši ili kao pomešane čestice komponenti, na primer, pomešan sa fosfolipidima), formirajući suvi oprah za inhalaciju ili kao aerosolni sprej iz komore pod pritisakom, pumpe, spreja, raspršivača (preferentno raspršivač koji elektrodinamički proizvodi finu izmaglicu) ili nebulizator, koja se koristi sa ili bez odgovarajućeg propelanta, kao stoje dihlorfluormetan.

Komora (kontejener) pod pritiskom, pumpa, sprej, raspršivač ili nebulizator sadrži rastvor ili suspenziju aktivnog jedinjenja sa, na primer, etanolom (po potrebi vodenim rastvorom etanola) ili odgvoarajućim alternativnim agensom za dispergovanje, rastvaranje i produžavanje oslobađanja aktivne komponente, propelantom kao rastvaračem i odgovarajućim površinski aktivnim sredstvima, kao što je sorbitan trioleat ili oligomlečna kiselina.

Pre korišćenja formulacije u vidu suvog praha ili suspenzije, lek je mikronzovan do veličine koja je pogodna iz distribuciju inhaliranjem (obično manje od 5 mikrona). Ovo se može postići odgovarajućim tehnikama sitnjenja, kao stoje mlevenje u spiralnom mlazu, mlevenje u fluidizovanom mlaznom sloju, procesiranje superkritične tečnosti da bi se dobile nanopartikule, homogenizacija pod visokim pritiskom ili sušenje raspršivanjem.

Odgovarajuće formulacije rastvora za primenu u atomizatoru pomoću elektrohidrodinamike da bi se dobila fina izmaglica koja sadrži od lug do lOug; jedinjenja pronalaska po aktiviziranju, zapremini aktiviziranja može da varira od lul do lOOul. Tipična formulacija može da sdrži jedinjenje formule (I), propilen glikol, sterilnu vodu, etanol i natrijum hlorid. Alternativni rastvarači koji se mogu koristiti umesto propilen glikola su glicerol i polietilen glikol.

Kapsule, blisteri i kartridži (napravljeni, na primer, od želatina ili HPMC) za primenu u inhalatoru ili insuflatoru, mogu se formulisati tako da sadrže praškastu smešu jedinjenja pronalaska, odgovarajuće sprašene osnove kao što je laktoza ili škrob i modifikatore poputl-leucina, manitola ili magenzijum stearata.

U slučaju inhalatora za suvi prah i aerosola, doznu jedinicu određuje ventil koji isporučuje odmerenu količinu. Jedinice u skladu sa pronalaskom su obično nameštene tako da odmerena doza ili "puf sadrži od lug do lOmg jedinjenja formule (I). Ukupna dnevna doza se obično kreće od lug do 80mg, koja se može administrirati u jednoj dozi ili, češće, u više odvojenih doza administrarinh tokom dana.

Formulacije za inhaliranu/intranazalnu administraciju mogu se ofmrulisati tako da budu sa trenutnim i/ili modifikovanim oslobađanjem. Formulacije sa modifikovanim oslobađanjem su formulacije sa odloženim-, kontinuiranim-, pulsirajućim-, kontrolisanim dvostrukim-, ciljnim- i programiranim oslobađanjem.

Jedinjenja pronalaska se mogu administrirati rektalno ili vaginalno, na primer u vidu supozitorija, pesara ili klisitra. Kakaovo ulje je tradicionalno korišćena osnova za supozitorije, ali po potrebi se mogu koristiti različite alternative.

Formulacije za rektalnu/vaginalnu administraciju se mogu formulisati tako da budu sa trenutnim i/ili modifikovanim oslobađanjem.. Formulacije sa modifikovanim oslobađanjem su formulacije sa odloženim-, kontinuiranim-, pulsirajućim-, kontrolisanim dvostrukim-, ciljnim- i programiranim oslobađanjem.

Jedinjenja pronalaska se takođe mogu administrirati direktno u oko ili uvo, obično u vidu kapi ili mikronizovane suspenzije ili izotoničnom, pH-podešenom, sterilnom rastvoru soli. Druge formulacije pogodne za okularnu i andijalnu administraciju su masti, implantati koji su podložni biodegradaciji (npr. sunđeri od apsorbirajućeg gela, kolagen) i implantati koji nisu podloni biodegradaciji (npr. silikon), varefi, sočiva i partikularni ili vezikularni sistemi, kao što su niozomi ili lipozomi. Polimer, kao što je umrežena poliakrilna kiselina, polivinil alkohol, hijaluronska kiselina, celulozni polimer, hidroksipropilmetilceluloza, hidroksietilceluloza ili metil celuloza ili heteropolisaharidni polimer, na primer, gelan guma, može se dodati zajedno sa konzervansom, kao što je benzalkonijum hlorid. Ove formulacije se takođe mogu distribuirati ionoforezom.

Formulacije za okularnu /andijalnu administraciju se mogu formulisati tako da budu sa trenutnim i/ili modifikovanim oslobađanjem.. Formulacije sa modifikovanim oslobađanjem su formulacije sa odloženim-, kontinuiranim-, pulsirajućim-, kontrolisanim dvostrukim-, ciljnim- i programiranim oslobađanjem.

Jedinjenja pronalaska se mogu kombinovati sa odgovarajućim makromolekulsim jedinicama kao što su polimeri sa ciklodekstrinom ili polietilen glikolom radi povećanja rastvorljivosti, brzine rastvaranja, maskiranja neprijatnog ukusa, bioraspoloživosti i/ili stabilnosti.

Nađeno je da su kompleksi lek-ciklodekstrin, na primer, generalno korisni za najveći broj doznih oblika i načina administracije. Mogu se koristiti i inkluzioni i neinkluzioni kompleksi. Kao alternativa direktnom kompleksiranju sa lekom, ciklodekstrin se može koristiti kao pomoćni aditiv, tj. kao nosač, razblaživač ili rastvarač.U ove svrhe najčešće se koriste alfa-, beta- i gama-ciklodekstrini, čiji primeri se mogu naći u međunarodnim patentnim priajvama br. WO 91/11172, WO 94/02518 i WO 98/55148.

Za administraciju humanim pacijentima, ukupna dnevna doza jedinejnja pronalaska se obično kreće u opsegu od 0.1 mg do 500mg u zavinosti od načina administracije. Na primer, oralna administracija može da uslovi da dnevna doza bude od 0. lmg do 500mg, dok intravenozna amdministracija može da uslovi od 0.0lmg do 50mg. Ukupna dnevna doza se može adminsitrirati kao jedna ili više podeljenih doza.

Ove doze su zasnovane na prosečnom čoveku telesne težine od 65 do 70kg. Doktor će lako odrediti doze za pacijente čija telesna težina ne pripada ovom opsegu, kao što su deca i stariji.

Jedinjenja pronalaska se mogu pripremiti na različite načine, poznatim tehnikama. U sledećim reakcionim shemama i u daljem tekstu, osim ako nije drugačije naznačeno, R<1>do R6 su kao što je definisano u prvom aspektu. Ovi procesi daju druge aspekte pronalaska.

L Na Shemi 1 sumarno je dat sintetički put koji se može primeniti za sintezu jedinjenja formul (I), posebno za ona jedinjenja formule (I) gdeje R5, vodonik ili nesupstituisan alkil ili cikloalkil. Polazni materijali su pirazolkarboksilne kiseline formule (II). Neka jedinjenja formule (II) su komercijalno dostupna, dok su druga poznata iz literature. Kada nisu poznata, mogu se dobiti prema jednom ili više metoda poznatih u tehnici, kao oni opisani u delu 2, u daljem tekstu.

Karboksilna kiselina formule (II) je konvertovana u odgovarajući amid formule (III) ili direktno ili, preferentno, preko intermedijera hlorida kiseline. Direktna konverzija se može izvesti rakcijom rastvora kiseline sa amonijakom u višku u prisustvu regensa za kuplovanje kao recimo, karbodiimida (e.g dicikloheksilkarbodiimid ili l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid) i po potrebi hidroksitriazola kao na primer, HOBT ili HOAT. Odgovarajući rastvarači su dihlorometan i etil acetat. Indirektna konverzija se može izvestistvaranjem hlorda kiseline reakcijom sa sa oksalil hloridom i N,N-dimetilformamidom u odgovarajućem rastvaraču kao što je na primer, dihlorometan, ili sa tionil hloridom. Rastvor hlorida kiselina u odgovarajućem rastvarač kao na primer, dihlorometanu, tetrahidrofuranu ili dioksanu je zatim tretiran gasnim amonijakom ili vodenim rastvorom amonijaka dajući amid formule (III).

Preferentno, rastvor kiseline formule (II) u dihlorometanu je na sobnoj temperaturi tretiran oksalil hloridom i katalitičkom količinom A^A<f->dimetilformamida, 2 sata. Smeša je zatim ohlađena na -20°C, dodat je amonijak u višku, i smeša je mešana 2 sata na temperaturi od -20°C do sobne temperature.

Step (b)

Kada je R<6>, R<6A>, ova grupa se može uvesti u kloraku N-alkilacije. Jedinjenje formule (III) može reagovati sa bazom kao na primer, karbonatom alkalnog metala ili bikarbonatom, na primer kalij um karbonatom ili cezijum karbonatom, ili tercijernim aminom, na primer, trietilaminom, N-etil-diizopropilaminom ili piridinom, i odgovarajućim hloridom (R<6A->CI), bromidom (R6A-Br), jodidom (R<6A->I), mezilatom (R<6A->OS02CH3) ortosilatom (R<6A->OS02Tol) u odgovarajućem rastvaraču na temperatuti od -20°C do 100°C. Odgovarajući rastvarači su etri kao na primer, tetrahidrofuran i dioksan, niži alkoholi kao na primer, metanol, etanol i butanol, ketoni kao na primer, aceton i 2-butanon, jV-metilpirolidinon, N,N-dimetilformamid i acetonitril.

Alternativno, kao baza može se koristiti hidroksid alkalnog metala kao na primer, natrijum hidroksid ili kalij um hidroksid. Odgovarajući rastvarači su i voda i smeše vode i organskih rastvarača koji se mešaju sa vodom.

Alternativno, kao baza se može koristiti (CpC^alkoksid alkalnog metala, kao na primer, natrijum metoksid ili kalijum terc-butoksid. Odgovarajući rastvarači su odgovarajući niži alkoholi (i.e. metanol za natrijum metoksid), etri kao na primer, tetrahidrofuran i dioksan, N-metilpirolidinon, A^A^-dimetilformamid i acetonitril.

Jače baze, kao na primer, natrijum hidrid i natrijum ili kalijum heksamctildisilazid takođe se mogu koristiti. Odgovarajući rastvarači su etri kao na primer, tetrahidrofuran i dioksan, N-metilpirolidinon, i A^-dimetilforrnamid.

Reakcija se takođemože izvestipod uslovima transfera faze korišćenjem vodenog natrijum ili kalijum hidroksida kao baze, dihlorometana ili hloroforma kao oraganskog rastvarača, i tetraalkilamonijum hlorid ili hidroksid kao katalizator transfera faze.

Alternativno, transformacija se može izvesti Mitsunobu reakcijom (Organski Reactions 1992, 42), u kojoj rastvor jedinjenja formule (III) i odgovarajući alkohol R<6A->OH u pogodnom rastvaraču je tretiran trifenilfosfinom i dialkil azodikarboksilatom kao na primer, dietilazodikarboksilatom ili diizopropil azodikarboksilatom. Odgovarajući rastvarači su tetrahidrofuran i dioksan. Reakcija ee preferentno izvodi na temperature od -10°C do sobne temperature.

Preferentno, jedinjenja formule (III) reaguju sa 1 ekvivalentom R<6A->Br i 1 i ekvivalentom kalijum karbonata u N,N-dimetilformamidu na sobnoj temperaturi, 18 hours, ili sa 1.2 ekvivalenata R<6A->OH, 1.4 ekvivalenata diizopropil azodikarboksilata i 1.4 ekvivalenata trifenilfosfina u tetrahidrofuranu na temperaturi od 0°C do 25°C, u trajanju od 2 sata.

U zavisnosti od tačnog izbora regenasa i odabranih uslova, mogu se dobitiN'- iliN-alkilovani proizvodi ili smeša ova dva. Kada je dobijena smeša, onda se individualne komponente mogu razdvojiti primenom konvencionalnih metoda kao na primer, hromatografije ili frakcione kristalizacije.

Step(c)

Redukcija nitro grupe jedinjenja formule (IV) da bi se dobili amini formule (V) može se izvesti, na primer, transfer ili katalitičkom hidrogenizacijom, ili redukcijom metala.

Za transfer hidrogenizaciju, nitro jedinjenje reaguje sa odgovarajućim donorom vodonika, kao na primer, amonijum formatom ili cikloheksenom, u polarnom rastvaraču, kao na primer, tetrahidrofuranu, metanolu ili etanolu, u prisustvu katalizatora prelaznog metala ili soli prelaznog metala, kao na primer, paladijum ili paladijum(II) hidroksid, po potrebi na povišenoj temperaturi i pritisku.

Kod katalitičke hidrogenizacije, rastvor nitro jedinjenja u polarnom rastvaraču, kao na primer, tetrahidrofuranu, metanolu ili etanolu, je mešan u atmosferi vodonika u prisustvu katalizatora prelaznog metal ili soli prelaznog metala, kao na primer, paladijum ili Raney® nikl, po potrebi na poveišenom pritisku. Katalizator može biti u rastvoru (homogenea kataliza) ili u suspenziji (heterogena kataliza).

Kod metalne redukcije, nitro jedinjenje u etanolu je tretirano odgovarajućim reaktivnim metalom, kao na primer, cinkom ili kalajem, u prisustvu kiseline kao na primer, sirćetne kiseline ili hlorovodonične kiseline. Drugi redukujući agensi, kao na primer, kalaj (II) hlorid, se takođe mogu koristiti.

Preferentno, rastvor jedinjenja formule (IV) u metanolu ili etanolu je tretiran 10%

(težinskih %) 10% Pd(OH)2-na-ugljeniku i 5 ekvivalenata amonijum formata, i smeša je zagrevana uz refluks od 2 do 18 sati.

Step (d)

Rastvor pirazolkarboksamida (V) i fozgena ili njhovih ekvivalenata, kao na primer, l,l'-karbonildiimidazol, trihlorometil hloroformat ili bis(trihlorometil) karbonat, u odgovarajućem rastvaraču je mešan na temperaturi od sobne temperature do tačke ključanja rastvarača, po potrebi na povišenom pritisku, u trajanju od 2 do 18 sati, dajući odgovarajući pirazolopirimidindion formule (VI). Odgovarajući rastvarači su acetonitril, dihlorometan i N,N-dimetilformamid. Preferentno, rastvor diona i 1 to 2 ekvivalenata karbonil diimidazola u acetonitrilu,N, N-dimetilformamidu ili dihlorometanu je zagrevan na temperaturi od 50°C do 80°C u trajanju od 18 sati.

Step (e)

Dion formula (VI) je tretrian velikim viškom odgovarajućeg reagens za hlorovanje kao na primer, fosfor oksihlorid (POCI3) ili fenilfosfonil dihlorid (PhP(0)Cl2) u prisustvu tercijemog amina na primer, N-etildiizopropilamina, N-metilmorfolina, trietilamina ili N,N-dimetilanilina na povišenoj temperaturi u trajanju od 8-48 sata dajući odgovarajući dihloropirazolopirimidin formule (VII). N,N-dimetilformamid se po potrebimože dodati kao katalizator. Alternativno, dion je tretiran POCI3ili PhP(0)Cl2u odgovarajućem rastvaraču u prisustvu tetraalkilamonijum hlorida, kao na primer, tetraetilamonijum hlorida, na povišenoj temperaturi. Odgovarajući rastvarači su acetonitril i propionitril.

Preferentno, dion je tretiran sa 10-30 ekvivalenata POCl3i 3-5 ekvivalenata tetraetilamonijum hlorida u propionitrilu na refluksu, u trajanju od 4-18 sati.

Step (f)

Rastvor dihlorida formule (VII), amin HNR R i višak tercijemog amina kao na primer, N-etildiizopropilamina, N-metilmorfolina ili trietilamina u odgovarajućem rastvaraču je mešan na sobnoj ili povišenoj temperaturi od 1 do 24 sata, dajući odgovarajuće jedinjenje formule (V1M). Odgovarajući rastvarači su dihlorometan, dimetilsulfoksid, jV,A<f->dimetilformamid, tetrahidrofuran i N-metilpirolidinon.

Alternativno, rastvor amina HNR R u pogodnom rastvaraču je tretiran butil-litijumom ili natrijum heksametildisilazidom na niskoj temperaturi, i dihlorid je dodat u odbijeni rastvor . Odgovarajući rastvarači su tetrahidrofuran, dioksan i N-metilpirolidinon.

Preferentno, ili dihlorid je tretiran sa 3-5 ekvivalenata amina HNR 1 R 2 i po potrebi 3-5 ekvivalenata N-etildiizopropilamina u dihlorometanu, dimetilsulfoksidu ili smeši dimetilsulfoksida i iV-metilpirolidinona na 20-90°C u trajanju od 1 do 18 sati, ili rastvor 2-4 ekvivalenata HNR R tetrahidrofuranu je tretiran ekvimolarnom količinom butil-litijuma ili natrijum heksametildisilazida, dodat je 1 ekvivalent dihlorida, i smeša je mešana na temperaturi od 0°C do sobne temperature u trajanju od 2 do 3 sata.

Treba napomenuti da bilo koje funkctionalne grupe koje su supstituenti na R<1>, posebno primarne ili sekundarne amino grupe, se mogu zaštiti da bi se reakcija odvijala neometano. Odgovarajuće zaštitne grupe su dobro poznate u tehnici, i opisane su na priemr u, "Protective Groups u Organski Sinthesis", Greene, T. W. i Wutts, P. G. M., 3<rd>edition, John Wilei & Sons, Ltd, Chichester, 1999. Primeri zaštitnih grupa za primarne i sekundarne amin su terc-butiloksikarbonil (BOC), benziloksikarbonil (CBZ ili Z) i 9-fluorenilmetiloksikarbonil (Fmoc) grupe. Karboksilne kiseline se mogu zaštiti kao njihovi metil, etil, benzil ili terc-butil estri. Alkoholi se mogu zaštiti kao derivativi estara ili etara.

Step(g)

Rastvor monohlorida (VIM) i amina HNR<3>R<4>u odgovarajućem dipolarnom aprotičnom rastvaraču je mešan na povišenoj temperaturiod 1 do 24 sata, dajući odgovarajuće jedinjenje formule (I). Odgovarajući rastvarači su dimetilsulfoksid, N,N-dimetilformamid i N-metilpirolidinon. Višak tercijemog amina kao na primer, N-etildiizopropilamin, N-metilmorfolin ili trietilamin i/ili izvor fluorid kao na primer, cezijum fluorid ili tetraetilamonijum fluorid se po potrebi takođe mogu dodati. Nekad je neophodno reakciju izvesti na poveišenom pritisku u zatvorenom sudu, posebno kada je amin HNR<3>R<4>ili rastvarač je ispraljiv.

Alternativno, reakcija se može izvestimikrotalasnom iradijacijom.

Preferenrni uslovi su:

Monohlorid je tertiran sa 3-5 ekvivalenara amina HNR<3>R<4>i po potrebi sa 3-5 ekvivalenata N-etildiizopropilamina u dimetilsulfoksidu ili N-metilpirolidinonu, po potrebi u zatopljenom sudu, na 80-125°C u trajanju od 12-18 sati; ili

monohlorid je tretiran sa 3-5 ekvivalenata amina HNR<J>R<4>i 1 ekvivalentom cezijum fluorida u dimetilsulfoksidu ili N -metilpirolidinonu, po potrebi u zatopljenom sudu, na 100-120°C; ili

monohlorid je tretiran sa 3-5 ekvivalenata amina HNR<3>R<4>i po potrebi sa 3-5 ekvivalenata N-etildiizopropilamina i/ili po potrebi u prisustvu cezijum fluorida ili tetraetilamonijum fluorida u N-metil-pirolidinonu, u sulovima mikrotalasne iradijacije u trajanju od 40 minutes.

Treba napomenuti, za prethodno navedeni korak (f), da funkcionalne grupe u

-NR<3>R<4>, pposebno bilo koje primarne ili sekundarne amino grupe, možda moraju biti zaštićene da bi se reakcija odvijala neometano.

U nekim slučaj vima, moguće je izvesti korake (f) i (g) ka "one-pot" reakcije (reakcije koje se odvijaju u jednom sudu), tj. bez izolovanja monohlorida formule (VIII). Jedinjenje formule (VII) je tretirano aminom HNR'R<2>, kao što je opisano u koraku (I), zatim je u smešu dodat amin HNR<3>R<4>i reakcija je dalje tekla kao što je opisano u koraku (g).

Kda su tokom sinteze korišćene jedna ili više zaštitinih grupa, mora postojati krajnji protokol uklanjanja zaštite, da bi se demaskirale funkctionalne grupe željenog jedinjenja . vaj protokol se može odigrati u jednom koraku ili u nekoliko koraka. Takođe se može kombinovati sa prethodnim postupkom sinteze.

Uklanjanje zaštite je dobro poznato u tehnici, kao što je opisano u "Protective Groups u Organski Sinthesis", Greene, T. W. i Wutts, P. G. M, 3<rd>edition, John Wilei & Sons, Ltd, Chichester, 1999. Na primer, moguće je ukloniti zaštitu sa terc-butiloksikarbonil-zaštićenih amina i terc-butil estrikarboksilnih kiselina reakcijom sa kiselinama, kao na primer, trifluorsirćetnom kiselinom ili anhidrovanim hlorovodonikom u odgovarajućem rastvaraču, zaštita se može ukloniti sa benziloksikarbonil-zaštićenih amina i benzil estar karboksilnih kiselina, katalitičkom hidrogenolizom, zaštita se može ukloniti sa 9-fluorenilmetiloksikarbonil-zaštićenih amina, reakcijom sa piperidinom, i može se ukloniti zaštita sa metil i etil estara karboksilnih kiselina reakcijom sa hidroksidom alkalnog metala.

Preferentno, terc-butiloksikarbonil i trct-butil zaštitne grupese mogu ukloniti reakcijom sa trifluorsirćetnom kiselinom u dihlorometanu na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 do 18 sati, ili za terc-butiloksikarbonil zaštitne grupe, reakcijom sa viškom hjlorovodnika u dioksanu na sobnoj temperaturi u trajanju od 18 sati. Benzil zaštitne grupe se preferentno uklonjene hidrogenizacijom nat 60psi u prisustvu Pd(OH)2u etanolilnom hlorovodoniku na sobnoj temperaturi, u trajanju od 18 sati.

2. U Shemi 2 sumarno su date dve metode, Knorr i Pechmann-ove sinteze, za sintezu pirazolkarboksilne kiseline formule (II). Takođe se mogu koristiti i druge metode poznate u tehnici.

Korak (h)

1,3-diketoni formule (X) koji su polazni materijali za Knorr-vu sitezu pirazola mogu se dobiti od odgovarajućih metil ketona formule (IX) pomoću unakrsne Claisen-ove condenzacije. Metil keton formule (IX) reaguje sa dimetil oksalatom u pogodnom rastvaraču u prisustvu odgovarajuće baze. Pogodni rastvarači su etri, kao na primer, tetrahidrofuran. Odgovarajuće baze

su natrijum hidrid, kalijum terc-butoksid i litijum diizopropilamid. Alternativno, natrijum metoksid se može koristiti kao baza i metanol kao rastvarač.

Korak (i)

1,3-diketon formula (X) može reagovati sa hidrazinom dajući pirazol formule (XI) prema dobro poznatj metodologiji Knorr-ve sinteze pirazola.

Treba napomenuti da supstituisani hidrazini R<6A>NHNH2se takođe mogu koristiti u Knorr-ovoj sintezi pirazola dajući analogna jedinjenja formule (XI) koji su N-alkilovani. Obično se dobija smešaN<1->iN<2->alkilovanih proizvoda, individualne komponente se mogu razdvoiti prema konvencionalnim metodama kao što je hromatografija ili frakciona kristalizacija. Hidroliza i nitrovanje u skladu sa metodama opisanim za Korake (I) i (m) u daljem tekstu, nakon čega sledi obrazovanje amida prema metodi opisanoj u u delu 1, korak (a), u prethodnom tekstu, zatim daje jedinjenja formule (IV) bez potrebe za reakcijom alkilovanja dela 1, korak (b).

Korak (j)

U ovoj varijanti Pechmann-ove sinteze pirazola, diazo jedinjenje formule (XII)is reaguje sa metil propiolatom dajući pirazol formule (XI). Diazo jedinjenja formule (XII) se može pripremiti prema poznatim metodama kao na primer od odgovarajućeg primarnog amina R<5>CH2NH2via N-arilsulfonil-N-nitrozo derivat.

Korak (k)

U alternativnoj varijanti Pechmann-ove sinteze pirazola, acetilen formule (XIII) reaguje sa metil diazoacetatom dajući pirazol formule (XI).

Korak (I)

Hidrolizom estra jedinjenja formule (XI) dobijaju se jedinjenja formule (XIV). Konverzija se jednostavno može izvesti reakcijom jedinjenja formule (XI) sa hidroksidom alkalnog metala kao što je litijum hidroksid, natrijum hidroksid ili kalijum hidroksid u odgvoarajućem rastvaraču na temperaturi od oko 10°C do tačke ključanja rastvarača. Odgovarajući rastvarači su voda, metanol, etanol i smeše vode i metanola, etanola, tetrahidrofurana i dioksana.

Korak (m)

Nitrovanje pirazola je dobro poznato. Jedinjenja formule (XIV) su tretirana reagensom za nitrovanje kao što je azotna kiselina ili smeša azotne kiseline i sumporne kiseline dajući jedinjenja formule (II).

3. Na Shemi 3 data je varijacija sintetičkog puta datog na Shemi 1 koji se može primeniti za sintezu jedinjenja formulr (I) gdeje R<6>, R<6A>, gdeje ova grupa uvedena u poslenjem koraku.

Korak(n)

Jedinjenja formula (l<c>), tj. jedinjenja formule (I) gdeje R<6>vodonik, mogu se konvertovati u N-alkilovana jedinjenja formule (I<A>) i (I) prema metodama opisanim u delu 1, korak (b), dat u ranijem tekstu. Kad se reakcijom dobija smeša dva proizvoda (I<A>) i (I), oni se mogu razdvojiti prema standardnim tehnikama. Primerna reactivnog regensa za alkilovanje pokazuje tendenciju ka favorizovanju obrazovanja N 2 -substui* tui* sanih jedinj* enj* a formule (I B). 4. Metodologija data Shemama 1 i 2 se generalno može primeniti za sinteze jedinjenja formule (I) gdeje R<5>, vodonik ili nesupstituisan alkil ili cikloalkil. Takođe se može primeniti i za sinteze drugih jedinjenja formule (I) pod uslovom da su funkcionalne grupe u R<5>kompatibilne sa primenjenim hemijskim postupcima. Na primer, polifluoroalkil i perfluoroalkil grupe su kompatibilne, kao i etarske funkcionalne grupe, posebno ako su udaljene od pirazolopirimidinovog jezgra. U nekim slučajevim, međutim, poželjno je ili čak neophodno uvesti ili obraditi R<5>na nivou intermedijera u ukupnopj sintezi. Reprezantativne metode su opisane u daljem tekstu u Shemama 4 do 11. Treba napomenuti da se mnoge transformacije mogu izvesti i na drugim tačkama sinteze osim ovde opisanih.

Shema 4 sumarno daje dintetički put sinteze jedinjenja formule (I) gdeje grupa R<5>uvedena u poslenjem koraku reakcijom unakrsnog kuplovanja. Postupak je posebno pogodan ya slu;ajeve kada je R<5>ragranat ili nezasićen mestu vezivanja za pirazolopirimidinovo jezgro. Zasićen alkil i cikloalkil groupe se takođe mogu dobiti prema ovoj metodi njihovim uvođenjem u vidu alkenil i cikloaikenil analoga i zatim redukovanjem neželjene dvostruke veze u katalitičkoj hidrogenizaciji koja sledi.

Korak(o)

Komerdijalno dostupna 4-nitro-(2H)-pirazol-3-karboksilna kiselina je konvertovana u 4-nitro-(2H)-pirazol-3-karboksamid prema metodama opisanim u delu 1, Korak (a), dat u ranije tekstu.

Korak (p)

Jedinjenja formule (IV<A>), tj. jedinjenja formule (IV) gdeje R<5>,vodonik ,dobijena su prema metodama opisanim u delu 1, Korak (b), dat u ranijem tekstu.

Korak(q)

Jedinjenja formule (VI<A>), tj. jedinjenja formule (VI) gdeje R<5>vodonik, su dobij a u dva koraka prema metodama opisanim u delu 1, Koraci (c) i (d), u ranijem tekstu.

Korak(r)

Jedinjenja formule (VI<A>) se mogu bromovati dajući provide odgovarajuća jedinjenja formule (XV) reakcijom sa N-bromsukcinimidom u N,N-dimetilformamidu na povišenoj temperaturi, ili sa bromom i viškom natrijum acetata u sirćetnoj kiselini pri refluksu. Preferentno jedinjenje formule(VI<A>) reaguje sa N-bromsukcinimidom uN, V-dimetilformamiduna 50°C , u trajanju od 18 sati.

Korak(s)

Jedinjenja formule (XVI) su dobijena prema metodama opisanim u delu 1, koraci (e), (f) i (g), u ranijem tekstu.

Korak (t)

Jedinjenja formule (XVI) se mogu kuplovati sa odgvoarajući reagensima R^-M, gdeje M, metal, derivat metala ili derivat bora kao na primer: litijum (M = Li); halomagnezijum, posebno hloromagnezijum, bromomagnezijum i jodomagnezijum (M = CIMg, BrMg i IMg); halocink, particularlv hlorcink, bromocink i jodocink (M = CIZn, BrZn i IZn); trialkilkalaj, na primer tri-n-butiltin (M = n-Bu3Sn); dialkilboron, na primer, dietilbor (M = Et2B); i dialkoksibor, na primer dimetoksibor (M = (H3CCO2B). Reakcija se generalno izvodi u prisustvu katalizaotra prelaznih metala kao što je paladijum ili nikl, ili njihovi derivati, mogu se korititi i baze kao što je kalijum karbonat, cesium fluorid ili trietilamin. Reprezentativne metode kuplovanja su "Suzuki" i "Stifle" protokoli, koji su detaljno opisani u "Metal-Catalysed Cross-Coupling Reactions", F. Diederich (ed.), Wiley-VCH, 1998 (i tamo navedene reference).

5. U Shemi 5 sumarno su dati sintetički putevi koji su posebno korisni za dobijanje jedinjenja formule (I) gdeje R<5>, hidroksimetil, alkoksimetil, haloalkoksimetil ili cikloalkoksimetil. U Shemi 5, X predstavlja odlazeću grupu kao što je atoma hlora, broma ili

joda ili alkil, aril ili perfluoroalkilsulfonatna grupa (na primer metansulfonat, toluenesulfonat ili trifluormetansulfonatna grupa), i R<a>predstavlja alkil, cikloalkil ili haloalkil grupu.

Korak(u)

Redukcija estara formule (XVII) da bi se dobio primarni alkoholi formule (XVIII) može se izvesti primenom metal hidridnog reagensa kao na primer litijum aluminij umhidrid, litijum borohidrid, litijum trietilborohidrid ili diizobutilaluminijum hidrid (DIBAL) u odgovarajućem rastvaraču na temperaturi nižoj od 0°C. Odgovarajuć rastvarači su ugljovodonici kao na primer pentan, heksan i toluen, etri kao na primer tetrahidrofuran, i njihove smeše. Alternativno, estar se može redukovati hidrogenizacijom iznad katalizatora bakar hromita na povišenoj temperaturi i pritisku. Preferentno , estar je tretiran sa 8-10 ekvivalenata DIBAL u tetrahidrofuranu na temperaturi između -78°C i -5°C u trajanju od 15 minutea do 1 sata.

Estri formule (XVII) se mogu dobiti prema metodama opisanim u delu 6, u daljem tekstu.

Korak(v)

Jedinjenja formule (I<D>), tj. jedinjenja formule (I) gdeje R<5>, hidroksi metil, mogu se dobiti od alkohola formule (XVIII) prema metodama iz dela 1, korak (g).

Korak(w)

Jedinjenja formule (XIX) gdeje X, Br mogu se prepared od alkohola formule (XVIII) reakcijom sa bromovodonikom ili smešom trifenilfosfina i broma, tetrabromometan ili N-bromosukcinimida, po potrebi u prisustvu piridina, u odgovarajućem rastvaraču kao na primer dietil etru, dihlormetanu ili propionitrilu. Preferentno alkohol raguje sa trifenilfosfinom i tetrabromometanom u dihlormetanu na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 sata.

Jedinjenja formule (XIX) gdeje X, Cl mogu se dobiti od alkohola formule (XVIII) reakcijom sa tionil hloridom, fosfor trihloridom ili smešom trifenilfosfina i N-hlorsukcinimida u odgovarajućem rastvaraču kao na primer dihlormetanu. Preferentno alkohol je tertiran tionil hloridom u višku u dihlormetanom u trajanju od 2-18 sati.

Jedinjenja formule (XIX) gde je X , I mogu se dobiti od odgovarajućeg bromida ili hlorida reakcijom sa natrijum jodidom.

Jedinjenja formula (XIX) gdeje X, alkilsulfonat, arilsulfonat ili perfluoroalkilsulfonat mogu se dobiti alkoholi formule (XVIII) reakcijom sa sulfonil hloridom ili anhidridom, kao na primer metansulfonil hloridom (mezil hlorid), toluenesulfonil hlorid om (tozil hlorid) ili anhidrid tritluorometansulfonske kiseline, u prisustvu tercijemog amina kao na primer trietilamina, N-etildiizopropilamina ili N-metilmorfolina, u odgovarajućem rastvaraču, na primer,dihlormetanu. Alternativno, piridine se može koristiti rastvarač, u tom slučaju ne postoji potreba za korišćenjem tercijemog amina.

Korak(x)

Jedinjenja formule (XX) mogu se dobiti reakcijom odgovarajućih jedinjenja formule (XIX) i natrijum ili kalijum alkoksida, NaOR<a>ili KOR<a>. Alternativno, jedinjenja formule (XIX) mogu reagovati sa alkoholom R<a>OH u višku uz dodatak katalizatora kao na primer srebro tetrafluoroborata (AgBF4). Odgovarajući rastvarači su acetonitril, N-metilpirolidinon iN, N-dimetilformamid. Alternativno, kao rastvarač se može koristiti i alkohol R<a>OH pod uslovom sa se može lako ukloniti posle reakcije, na primer, uparavanjem.

Preferentno , jedinjenje formule (XIX) gdeje X , Cl ili Br je tretirano saNaOR<8>u višku, u N,N-dimetilformamidu ili R<a>OH na sobnoj temperature u trajanju od 30 minuta do 72 sata.

Korak(y)

Jedinjenja formule (XX) se takođe mogu dobiti od primarnih alkohola formule (XVIII) reakcijom sa reagensom za alkilovanje R<a->X, prema metodama analognim onim opisanim u delu (y) u ranijem tekstu. Tako, rastvor alkohola formule (XVIII) u odgovarajućem rastvaraču, na primer, N,N-dimetilformamidu ili acetonitrilu, može se tretirati jakom bazom kao na primer natrijum hidri dom dajući natrijum alkoksid, i zatim agensom za alkilovanje R<a->X.

Treba napomenuti da se ova transformacija može izvesti pomoću primarnih alkohola formule (I<D>) kao plaznim materijalima, čijom transformacijom se dobijaju jedinjenja formule (I<E>).

Korak(z)

Jedinjenja formule (I<E>), tj. jedinjenja formule (I) gde je R<5>je R<a>OCH2-, mogu se dobiti od alkohola formulr (XX) prema metodama datim u delu 1, korak (g).

6. Estri formule (XVII<A>), tj. jedinjenja formule (XVII) gdeje R<6>vezan na N'-položaju, i formule (XVII<8>), tj. jedinjenja formule (XVII) gdeje R6 je vezan naN<2->položaju, može se dobiti prema metodama sumarno datim u Shemi 6.

Korak(aa)

Dimetil 4-rittropirazol-3,5-dikarboksilat, koji se lako dobija prema metodi opisanoj u objavljenoj međunarodnoj patentnoj prijavi WOOO/24745 (vidi dobijanje 2, strana 48), može se N-alkilovati prema metodama opisanim u delu 1, korak (b), u ranijem tekstu. Treba napomenuti da osetljivost estarskih grupa na hidrolizu i trans-esterifikaciju označava da se kao baze ne mogu koristiti hidroksid alkalnih metala i alkoksidi (osim metoksida), voda i alkoholi (osim metanola)se ne mogu koristiti kao rastvarači ili ko-rastvarači

Pošto su dva atom azota pirazola, evivalentna, dobijen je jedan proizvod alkilacije.

Korak (bb)

Selektivna hidroliza diestara formule (XXI) sa jednim eviivalentom hidroksia alkalmog metala prema metodi Chambersetal.(J. Org. Chem. 50, 4736-4738, 1985) sepa estar pored supstituisanom azota dajući monokiseline formule (XXII).

Preferentno , diestar je tretiran sa 1 ekvivalentom kalijum hidroksida u metanolu na sobnoj temperature u trajanju od 18 sati.

Korak (cc)

Jedinjenja formule (XVII<A>), tj. jedinjenja formule(XVII) gdeje R<6>vezano naN'-položaju pirazolopirimidina, mogu se dobiti od jedinjenja formule (XXII) prema metodama datim u delu 1, koraci (b) do (f).

Uvođenje -NR'R<2>grupe se preferentno izvodi reakcijom odgvoarajućeg dihlorida sa 3-5 ekvivalenata HNR'R<2>u dimetilsulfoksidu na 30°C u trajanju odi sata.

Korak (dd)

Jedinjenja formule (XXIII) može se dobiti tretiranjem monokiselina formule (XXII) sa terc-butil acetatom ili izobutenom u prisustvu mineralne kiseline.

Korak (ee)

Hidroliza metil estra jedinjenja formule (XXIII) prema metodama opisanim u delu 2, korak (I), u ranijem tekstu, posle čega sledi obrada dobijene monokiseline prema metodama datim u delu 1, koraci (a) do (d), u ranijem tekstu, dajući N<2->supstituisane pirazolopirimidin-5,7-dione formule (XXIV).

Korak (ff)

Terc-butil estar jedinjenja formule (XXIV) je cepan tretiranjem kiselinom kao na primer trifluorsirćetnom kiselinom ili rastvorom hlorovodnika u odgovarajućem rastvaraču kao na primer dioksanu. Dobij ena karboksilna kiselina je convertovana uo metil estar prema jednoj od metada poznatih u tehnici, kao na primer obrazovanjem hloranhidrida pomoću oksalil hlorida ili tionil hlorida i reakcijom sa metanolom, ili reakcijom sa metanolom i karbodiimidom. Metil estar je zatim tretiran dalje kao što je opisano u delu 1, koraci ((e) i (f) u ranijem tekstu, dajući jedinjenja formule (XVII8).

7. sintetički put prikazan u Shemi 6 može dati mali prinos u u slučajevima kada je amin HNR'R<2>slabo nukleofilan, kao na primer kada je R<1>, pirimidinski ili pirazinski prsten. U ovim slučajevima, neophodno je redukovati estarsku grupu pre uvođenja -NR'R<2>grupe, kao što je ilustrovano u Shemi 7.

Korak(gg)

Jedinjenja formule (XXV) mogu se dobiti od jedinjenja formule (XXII) prema metodama u dela 1, koraci (b) do (e), u ranijem tesktu.

Korak (hh)

Jedinjenja formule(XXVI) mogu se dobiti od jedinjenja formule (XXV) prema emtodama dela 5, korak (v), u ranijem tekstu.

Korak(ii)

Primarni alkohol je zatim zaštećen dajući jedinjenja formule (XXVII), gdeje PG , alkohol zaštitna grupa. Preferentna zaštitna grupa je trialkilsilil grupa, posebno terc-butildimetilsilil grupa. Preferentno , alkohol je tretiran 1.1 ekvivalenatom terc-butildimetilsilil hlorida i 1.1 ekvivalenta imidazola u dihlormetanu na sobnoj temperature u trajanju od 18 sati.

Korak (jj)

Jedinjenja formule (XXVIII) mogu se dobiti od jedinjenja formule (XXVII) prema metodama datim u delu 1, korak (f), u ranijem tekstu.

Korak (kk)

Uklonjena je zaštita sa jedinjenja formule (XXVIII) dajući primarne alkohole formule (XVIII) pod odgovarajućim uslovima. Kada je PG , trialkilsilil grupa može se ukloniti reakcijom sa fiuoridnom soli, kao na primer tetrabutilamonijum fluoridom, ili sa hlorovodonikom u u metanolu. Preferentno , kad aje PG , terc-butildimetilsilil grupa uklonjena je reakcijom sa 2 ekvivalenata tetrabutilamonijum fluorida u tetrahidrofuranu na sobnoj temperaturi u trajanju od 18 sati, ili sa hlorovodonikom u metanolu na sobnoj temperaturi u trajanju od 18 sati.

8. Alkoholi formule (XVIII) i (I<D>) se mogu oksidovatiu odgovarajuće aldehide formule (XXIX), koji su posebno raznovrsni intermedijeri za dobij anje jedinjenja formule (I). Neke reperezentativne transformacije su date u Shemi 8. Osim ako je drugačije naglašeno, u Shmeama 8 do 11 Y je ili Cl ili -NR<3>R<4>, i preferentno može biti Cl.

Korak(II)

Oskidacija alkohola formule (XIX) može se izvesti dodatkom hrom (VI) reagensa kao na primer piridin hlorhromat, aktiviranog dimetilsulfoksidnog reagensa u protokolu Svvern-ove oksiradicije, hipervalentan jodni reagens, kao na primer Dess-Martin perjodinan, ili kombinacija tetra-n-propilamonijum perutenata i N-metilmorfolin-N-oksida u odgovarajućem rastvaraču na temperaturi od 0°C do sobne temperature. Odgovarajući rastvarač je dihlormetan.

Preferentan reagens je Dess-Martin perjodinan.

U principu,, aldehidi formule (XXIX) se takođe mogu pripremiti od odgovarajući estara redukcijom sa DIBAL-on na niskoj temperaturi, ali u preksi je veoma teško zaustaviti redukciju ustadijumu aldehida, generalno glavni proizvod je primarni alkohol.

Korak(mm)

Reakcija aldehida formule (XXIX) sa Grignard -ovim reagensom R b MgHal, gdeje R b, alkil ili cikloalkil grupa i Hal je Cl, Br ili I, ili sa organolitijumovim reagensomRLi, dajući sekundarne alkohole formule (XXX).

Jedinjenja formule (XXX) gdeje Y, NR<3>R<4>su sama po sebi jedinjenja formule (I) gdeje R<5>, alkil supstituisan hidroksil grupom.

Korak(nn)

Jedinjenja formule (XXX) mogu dalje reagovati kao što je opisano u delu 5, u ranijem tekstu za analoge primarnog alkohola. Na primer, mogu se alkilovati dajući jedinjenja formule (XXXI) prema metodama opisanim u delu 5, koraci (x) i (y), ili delu 5, korak (z), u ranijem tekstu.

Sledeća mogućnost,koja nije data u Shemi 8, je da se oksiduje sekondarni alkohol prema metodama u koraku (II) dajući keton, koji se može dalje tertirati na način analogan onom opisanom za aldehide formule (XXIX).

Korak(oo)

Prema metodologiji Wittig-ove reakcije, aldehidi formule (XXIX) mogu se tretirati fosforanskim reagensom Pli3P:C(R<c>)R<d>, gde suR<c>i R<d>are hidrogen, alkil ili cikloalkil, dajući jedinjenja formule (XXXII), u kojima je dvostruka veza susedna pirazolopirimidinskom jezgru.

Analogna jedinjenja se takođe mogu dobiti od alkohola formule (XXX) gdeje R<a>, CH(R<c>)R<d>dehidratatacijom katalizovanom kiselinom, ili bazno-katalizovanom eliminacijom od odgovarajućeg hlorida ili mezilata.

Korak (pp)

Ukoliko nije potrebna u finalnom proizvodu, dvostruka veza ujedinjenjima formule (XXXII) se može redukovati katalitičkom hidrogenizacijom.

Korak (qq)

Primena (metoksi metilen)trifenilfosforana u Wittig -ovoj rekaciji, korak (oo) daje enol etre formule (XXXIV).

Korak (rr)

Enol etri formule (XXXIV) mogu se hidrolizovati u kiselom rastvoru dajući aldehide formule (XXXV). Oni se zatim mogu obraditi na isti način kao stoje ranije opisano za aldehide formule (XXIX).

9. Aldehidi formule (XXIX) se mogu podvrgnuti reakciji homologacije dajući estre , kao što je ilustrovano u Shemi 9. Ovako dobijeni estrise mogu obraditi tako da daju jedinjenja formule (I) prema metodama datim u delovima 5 i 8 u ranijem tekstu.

Korak(ss)

Aldehidi formule (XXIX) su tretirani metil metilmerkaptometil-sulfoksidom (CH3SCH2S(0)CH3) i triton B u tetrahidrofuranu dajući intermedijere formule (XXXVI).

Korak (tt)

Intermedijeri formule (XXXVI) su tretirani metanolom i acetil hloridom dajući estar formule (XXXVII).

Korak(uu)

Aldehidi formule (XXIX) se mogu konvertovati u akrilatni estar formule (XXXVIII) reakcijom sa fosfornim reagensom prema protokolu Wittig, Horner ili Wadsworth-Horner-Emmons reakacija. Eeagens je pripremljen reakcijom trifenilfosfonijum soli Ph3P<+>CH2C02CH3.X" (Wittig), fosfin oksida Ph2P(0)CH2C02CH3(Horner), ili fosfonata (EtO)2P(0)CH2C02CH3(Wadsworth-Horner-Emmons), sa bazom kao na primer butillitijum, litijum dialkilamid ili alkokside alkalnog metala, u odgovarajućem rastvaraču kao na primer, tetrahidrofuranu.

Metod nije ograničen na dobijanje a-nesupstituisanih acrilatnih estara . Primena alkil-supstituisanog fosfornog reagensa, kao na primer Ph3P<+>CH(R)C02CH3.X' ili ekvivalentnim odsidom fosfina ili fosfonata, gdeje R, alkil, daje pristup odgovarajućim derivatima a-alkil akrilata.

Konverzija aldehida formule (XXIX) do akrilata estara formule (XXXVIII) može se izvesti reakcijom sa derivatima malonata prema metodi Knoevenagel kondenzacije.

Korak(vv)

Redukcija ugljenik-ugljenik dvostruke veze (XXXVIII) da bi se dobila jedinjenja formule (XXXIX) može se izvesti katlitičkom hidrogenizacijom pomoću molekulskog vodonika u prisustvu prelaznog materijala kao katalizatora kao na primer paladijuma, platine ili nikla.

Akrilati formule (XXXVIII) takođe se mogu tretirati reagensima alkilbakra dajući analoge jedinjenja formule (XXXIX) u kojima je alkil supstituent uveden na atom ugljenika koji je susedan pirazolopirimidin prstenastom sistemu, ili sulphonium-ilidom ili ekvivalentom karbena dajući derivat 2-(pirazolpirimidinil)-ciklopropan-l -karboksila.

10. Homologovani estri formule (XXXVII) takođe se mogu pripremiti prema metodama opisanim u Shemi 10.

Korak(ww)

Metil estri formula (XVII) i (XXXX) mogu se hidrolizovati dajući kiseline formule (XXXXI) prema metodama u delu 2, korak (n), u ranijem tekstu. (Estri formule (XXXX) mogu se dobiti od estara formule (XVII) prema metodama iz dela 1, korak (g) u ranijem tekstu.)

Korak(xx)

Kiseline formule (XXXXI) mogu se podvgnuti reakciji homologacije prema metodama Arndt-Eistert -ove reakcije. Karboksilna kiselina je konvertovana do reaktivnog intermedijera kao na primer hloranhidrida (reakcijom sa oksalil hloridom) ili smeše anhidrida (reakcijom sa izobutil hlorformatom). Iintermedijer reaguje sa diazometanom dajući a-diazoketon. Ovaj je tretiran srebro oksidom u prisustvu metanola dajući homologovan estar formule (XXXVII).

11. Homologati estara formule (XXXIX) se takođe mogu dobiti prema metodi datoj na Shemi 11.

Korak(yy)

Hloridi formula (XXIX) i (XXXXII) reaguju sa dialkil malonatom (CH302C)2CH2i bazom u odgovarajućem rastvaraču. Obično je baza, alkoksid alkalnog metala kao stoje natrijum etoksid ili kalijum terc-butoksid, i rastvarač je alkohol kao što je metanol ili etanol, ili etar kao što je tetrahidrofuran. Preferentno, baza i rastvarač su odabrani tako da minimiziraju transesterifikaciju sa malonatnim reagensom i intermedijerom (XXXXIII).

Metod se može odnositi i na supstituisane malonate (CHaC^C^CHR, gde ke R 5 alkil grupa. Ovim se oslobađa pristup jedinjenjima analognim (XXXIX) gdeje grupa R, supstituisana na atomu ugljenika koji je susedan R<A>02C grupi. Ova jedinjenja se takođe mogu pripremiti alkilovanjem intermedijera (XXXXIII) sa R-Br ili R-I u prisusutvu baze alkoksida alkalinog metala.

Korak(zz)

Intermedijer (XXXXIII) je zatim dekarboksilovan dajući proizvod (XXXIX). Ovo se može izvesti selektivnom hidrolizom pomoću jednog ekvivalenta hidroksida alkalnog metala, kao stoje natrijum hidroksid, zatim kiselina ifikacijom, ili prema jednom od poznatih mtoda u tehnici.

Sledeća jedinjenja čine dalje aspekte predmetnog pronalaska.

Jedinienje formule (VII)

gde su R<5>i R<6>kao što je prethodno definisano. Preerentno je jedinjenje formule (VII<A>) gde su R<5>i R<6>kao što je prethodno definisano. Jedinjenje formule (VIII)

gde su R<1>, R<2>, R<5>i R<6>kao što jerethodno definisano.

Preferetno je jedinjenje formule (VIII<A>)

gde suR<1>,R<2>,R<5>i R<6>kao stoje prethodno definisano.

Pronalazak je dalje ilustovan prilerima koji ni na koji način ne ograničavaju pronalazak. Tačke topljenja su određene Gallenkamp aparatu za merenje tačke topljenja u staklenoj kapilari i vrednosti nisu korigovane. Osim ako nije drugačije naglašeno, reakcije su izvedene u struji azota, korišćenjem komercijalno dostupnih anhidrovanih rastvarača. Reakcije su izvedene mikrotalasnim ozračivanjem u Emrys Creator aparatu (Personal Chemistrv Ltd.) izlezne snage od 15 do 300W na 2.45GHz. '0.88 Amonijak' odnosi se na komercijalno dostupan vodeni rastvor amonijaka od oko 0.88 specifične težine od. Tankoslojna hromatografija je izvedena na staklenim, prethodno obloženim Merck silika gel (60 F254) pločama, i hromatografija na koloni od silika gela je izveden na 40-63um silika gelu (Merck silica gel 60). Jono-izmenjivačka hromatografija je izvedena na jono-izmenjivačkoj smoli koja je prethodno oprana dejonizovanom vodom. Proton NMR spektar je izmeren na Varian Inova 300, Varian Inova 400, ili Varian Mercurv 400 spektrometru u naznačenim rastvaračima. U NMR spektru, dati su samo neizmenjeni protoni koji se koji se razlikuju od pikova (maksimuma) rastvarača. Maseni spektri male rezolucije su snimljeni ili na Fisons Trio 1000, pomoću termopsrej pozitivne jonizecije, ili na Finnigan Navigator, pomoću elektrospej pozitivne ili negativne jonizeije. Maseni spektar visoke rezolucije je snimljen na Bruker Apex II FT-MS opmoću elektrosprej pozitivne jonizacije. Organska elementarna analiza sagorevanjem je izvedena na Exeter Analvtical UK. Ltd., Uxbridge, Middlesex. Optičke rotacije su oderđene na 25°C korišćenjem Perkin Elmer 341 polarimetra, u naznačenim rastvaračima i koncentracijama. Primeri jedinjenja označeni kao (+) ili (-) optički izomeri određeni na osnovu znaka optičke rotacije određene u odgovarajućem rastvaraču.

Abbreviations i Definitions

Arbocel™ Filter-agens, od J. Rettenmaier & Sohne, Germanv (Nemačka)

Amberlyst® Jono-izmenjivačka smola, nabavljena od Aldrich Chemical Company

APCI Hemijska Ionizacija pod atmosferskim pritiskom

atm Pritisak u atmosferama (1 atm = 760 Tor = 101.3 kPa)

Biotage™ Hromatografija izvedena na kartridži Flash 75 od silika gela, proizvođač

Biotage , UK (Velika Britanija)

BOC Terc-butiloksikarbonil grupa

br Šitrok

cKoncentracija za merenja optičke rotacije u g u 100 ml (1 mg/ml jec 0.10)

cat Katalizator

d Dublet

dd Dublet ili dubleti

Degussa® 101 10 tež.% paladijum na aktivnom ugljeniku, Degussa tip E101 .od Aldrich

Chemical Company

Dev<elo>sil Nabavljena od Phenomenex-a, proizvođač Nomura Chemical Co. Sastoji se<C>ombi-RP C30 ocj sfemih partikula od silicijum dioksida (veličine 3 um ili 5 um) koja ima HPLC kolona površinu od C30 za hemijsko vezivanje. Ove čestice su pakovane u kolone od

nerđajućeg čelika, dimenzija 2 cm unutrašnji prečnik i 25 cm dužine.

Dowex®Jono-izmenjivačka smola, Aldrich Chemical Company

ee Enantiomerni višak

HRMS Masena spektroskopija visoke rezolucije (pozitivan sken elektrosprej

jonizacija)

Hyflo™ Hyflo supercel®, od Aldrich Chemical Company

liq tečno st

LRMS Masena spektroskopija niske rezolucije (pozitivan sken elektrosprej ili

termosprej jonizacije)

LRMS (ES~) Low Rerastvor Mass Spectroscopy (negativni sken elektrosprej ionizacija)

m multiplet

m/z Pik (maksimum) masenog spektra

MCF<M>gel Visoko prozni polimer, CHP20P 75-150 um, od Mitsubishi

Phenomenex Nabavljao Phenomenex. Sastoji se od sfernih čestica od silicijum dioksida LunaC18 /veličine 5um ili lOum) koji imaju hemijski vezan Cl8 lanac. Ove čestice su hplc coiumn pakovane u kolonu od nerđajućeg čelijka dimenzija 2.1 cm unutrašnjg

prečnika i 25 sm dužine,

psi Funta po kvadratnom inču (lpsi = 6.9 kPa)

q kvartet

Rt Retencini faktom na TLC-u

s singlet

Sep-Pak® Erverezno fazni C18 silika gel kartridž, Voda s Corporation

t triplet

TLC Tankoslojna hromatografija

8 Hemijsko pomeranje

Osim u slučaju daje drugačije naznačeno, važe sledeće skraćenice:

PyBOP® označava Benzotriazol-l-il oksitris(pirolidino)fosfonijum heksafluorofosfat; PyBrOP® označava bromo-tris-pirolidino-fosfonijum heksafluorofosfat;

GDI označava N,N'-karbonil diimidazol;

WSCDI označava l-(3-dimetil aminopropil )-3-etil karbodiimid hidrohlorid;

Mukaivama's reagent označava 2-hloro-l-metil piridinium jodid;

DCC označava N,N'-diciklohexil karbodiimid;

HOAT označava l-hidroksi-7-azabenzotriazol;

HOBT označava 1 -hidroksibenzotriazol hidrat;

Hiinig's-ova baza označava N-etil diizopropil amin; Et3N označava trietil amin;

NMM označava N-metil morfolin;

NMP označava 1 -metil -2-pirolidinon;

DMAP označava 4-dimetil aminopiridin;

NMO označava 4-metil morfolin N-okside;

KHMDS označava kalijum bis(trimetil silil )amid;

NaHMDS označava natrijum bis(trimetil silil )amid;

DIAD označava diizopropil azodikarboksilat;

DEAD označava dietil azodikarboksilat;

DIBAL označava diizobutil aluminium hidrid;

Dess-Martin perjodinan označava l,l,l-triacetoksi-l,l-dihidro-l,2-benziodoksol-3(l H)-on; TBDMS-CI označava terc-butil dimetil hlorosilan;

TMS-CI označava hlorotrimetil silane;

BOC označava terc-butoksikarbonil;

CBz označava benziloksikarbonil;

MeOH označava metanol, EtOH označava etanol, i EtOAc označava etil acetat;

THF označava tetrahidrofuran, DMSO označava dimetilsulfoksid, i DCM označava dihlorometan; DMF označava N,N-dimetilformamid; AcOH označava sirćetnu kiselinu, TFA označava trifluorsirćetnu kiselinu.

Sledeći primeri ilustuju dobij anje jedinjenja formule(I):

Primeri 1-28

Rastvor potrebnog monohlorida (vidi dobijanja 68, 70-82, 85, 86 i 90) (lekv), potrebnog HNR<3>R<4>amina (5ekv) i N-etildiizpropilamina (5ekv) u dimetilsulfoksidu (3-4 mL.mmor<1>) je zagrevan u zatopljenom sudu na 120°C u trjanju od 18 sati. Reakciona smeša je razblažena vodomi proizvod je ekstrahovan etil acetatom (x3). Organske frakcije su kombinovane,isprane vodom, osušene iznad magnezijum sulfata i koncentrovane uvakuumu.Sirov proizvod je prečišćen na hromatografijom na koloni od silika gela eluiranjem rastvaračima dihlorometametil acetat, dihlorometammetanol ili pentametil acetat.

Sledeća jedinjenja su dobijena prema ranije opisanim metodama.

Zapažanja za Primere 1- 28

Primer 3: terc-butil azetidin-3-ilkarbamat je korišćen kao HNR<3>R<4>amin. Proizvod je tretiran sa 5 ekv trifluorsirćetne kiseline u dovoljnoj količini dihlormetana za dobijanjerastvora koji je mešan 18 sati. Reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu dajući so trifluorsirćetne kiseline datog jedinjenja.

Primeri 13 i 17: (2R)-2-izopropilpiperazin (WO 01/32646, str. 19, opis 54) ka korišćen kao HNR<3>R<4>amin.

Primeri 14 i 18: (2S)-2-izopropilpiperazin (US 6432957, str.29, dobijanje 65) je korišćen kao HNR<3>R<4>amin.

Primer 19: (2R)-2-etilpiperazin (dobijanje 124) je korišćen HNR<3>R<4>amin.

Primeri 29- 90

Rastvor traženog monohlorida (vidi dobijanja 60, 66, 67, 69, 83, 84, 86-89) (lekv.), i N-etildiizopropilamina (5ekv) u dimetilsulfoksidu (3.5-4mL.mmor') je dodat u rastvor odovarajućeg amina (HNR<3>R<4>) ili BOC-zaštićenog amina (2-4ekv), uz ispiranje dimetilsulfoksidom, po potrebi. Reakcioni su je zatopljen i zagrevana na 120°C ,18 sati i ohlađena smeša je koncentrovana uvakuumu.Sirov proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni od silika gela uz eluiranje gradijentom diclorometan:acetonitril:metanol, ili pomoću HPLC na Develosil Combi-RP C30koloni, uz eliranje smešom metanol:voda:dietilamin , dajući traženo jedinjenje.

Kad je potrebno ukloniti zaštitu sa amina sirovi proizvodi se tretiraju rastvorom trifluorsirćetne kiseline:dihlorometana (20:80 dto 50:50 odnos zapremina) i smeša je mešana 6 sati ili rastvorena u dihlorometanu i tretirana rastvorom HC1 u etru , na sobnoj temperaturi u trajanju od 18 sati. Rastvori su zatim upareni u uvakuumu iprečišćeni ili hromato grafijom na koloni od silka gela eluiranjem smešom dihlorometan:metanol:0.88 amonijak ili HPLC -om na Phenomenex Luna C18 2 x 15cm 5um koloni, eluiranjem gradijentom 0.1% vodenog rastvora trifluorsirćetne kiseline: acetonitrila dajući trifluoroacetatnu so traženog jedinjenja

(B).

Zapažanja vezana za Primere 29- 90

Primer 30: terc-Butil 3-metilpiperazin-l-karboksilat je korišćen kao HNR<3>R<4>amin.

Primer 33: terc-Butil 3,5-dimetilpiperazin-l-karboksilat (WO 93/01181, pg. 10 30, prep. 76) je korišćen kao HNR<3>R<4>amin

Primeri 34, 79, 83, 86, 87 i 88: terc-Butil piperazin-l-karboksilat korišćen kao HNR<3>R<4>arnin. Primer 37: terc-Butil 3-aminoazetidin-l-karboksilat (WO 01/47901, pg. 136, dobijanje 78) je korišćen kao HNR<3>R<4>amin.

Primer 38: terc-Butil 3-(metilamino)azetidin-l-karboksilat je korišćen kao HNR<3>R<4>amin, vidi dobijanje 6.

Primer 39: (2S)-2-Metilpiperazin je korišćen kao HNR R amin.

Primer 45: terc-Butil (piperidin-4-il)karbamat je korišćen kao HNR<3>R<4>amin.

Primer 46: terc-Butil [l,4]diazepan-l-karboksilat je korišćen kao HNR<3>R<4>amin.

Primer 48: terc-Butil 4-aminopiperidie-1-karboksilat je korišćen kao HNR<J>R<4>amin.

Primer 49:tert- Buty\(piperidin-3-ilmetil)karbamat je korišćen kao HNR<3>R<4>amin.

Primer 50: terc-Butil /V-(2-aminoetil)-N-metilkarbamat je korišćen kao HNR<3>R<4>amin.

Primer 53: 3-(Aminometil)-l-metilpiperidin (J. Am. Chem. Soc, 94 (26), 1972,9151-9158) je korišćen kao HNR<3>R<4>amin.

Primer 54: l-Metil-3-(metilaminometil)piperidin je korišćen kao HNR<3>R<4>amin, vidi dobijanje 5.

Primer 62

terc-Butil N-metil-/V-(2-(metilamino)etil)karbamat (EP 0296811 pr. 1, step A) je korišćen kao HNPvV amin.

Primer 64: terc-Butil (3fl)-3-aminopirolidin-l-karboksilat je korišćen kao FINR3R4amin. Primer 65: terc-Butil (3S)-3-(aminometil)pirolidin-l-karboksilat je korišćen kao F1NR3R4 amin. Primer 66: 8-Metil-3,8-diazabiciklo[3.2.1 joktan (US 3951980, str. 3, pr. 1) je korišćen kao<HNR3>R<4>amin.

Primer 67: terc-Butil 4-(metilamino)piperidin-l-karboksilat je korišćen kao HNR3R4amin Primer 68: terc-Butil (3-azabiciklo[3.1.0]heks-6-il)karbamat (J. Chem. Soc Perkin 1, 2000,1615) je korišćen kao HNR<3>R<4>amin.

Primer 70: terc-Butil (pirolidin-3-il)karbamat je korišćen kao HNR<3>R<4>amin.

Primer 73: 6-Metil-3,6-diazabiciklo[3.2.2]nonan (EP 0297858, str. 8, pr. 4) je korišćen kao HNR3R4amin.

Primer 74: terc-Butil 4-(aminometil)piperidin-l-karboksilat je korišćen kao HNR3R4 amin. Primer 75: terc-Butil (3S)-3-metilpiperazin-l-karboksilat je korišćen kao HNR<3>R<4>amin. Primer 76: terc-Butil N-metil-N-(piperidin-4-ilmetil)karbamat (US 5442044, str. 37, pr. 108) je korišćen kao HNR<3>R<4>amin.

Primer 91

N- H - Metil- 5-(( 3R)- 3- metilpiperazin- l - il)- 3- propil- 1 H- pirazolo[ 4. 3- c/ lpiriiTiidin- 7- illpirimidin- 4-

ilamin

N-Etildiiyopropilamin (625uL, 4.5mmol) i (2R)-2-metilpiperazin (450mg, 4.5mmol) su dodati u rastvor monohlor jedinjenja iz dobijanja 69 (270mg, 0.89mmol) u dimetilsulfoksidu (8mL) i reakciona smesa je yagrevana 18 sati na 120°C u struji azota. Reakciona smeša je razblažena etil acetatom, isprana vodom (2x30ml) i zatim rastvorom soli (30mL). Organski rastvor je osušen iznad magnezijum sulfata i koncentrovan uvaukumu.Sirov proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni od silika gela, eluiranjem smešom dihlormetan :metanol:amonijak 100:0:0 to 95:5:0.5 dajući traženo jedinjenje, 142mg.

'HNMR(CD3OD, 400MHz) 5: 0.97 (t, 3H), 1.17 (d, 3H), 1.78 (m, 2H), 2.62- 3.20 (m, 7H), 4.15 (s, 3H), 4.51 (m, 2H), 7.99 (br s, IH), 8.54 (d, IH), 8.79 (s, IH). LRMS:m/z ES+ 368, [MH]<+>

Primeri 92- 122

Rastvor odgovarjućeg HNR 1 R 2 amina (50umol) u l-metil-2-pirolidinonu (lOOuL) je dodat u rastvor odgovarajućeg dihloro jedinjenja (vidi dobijanja 52, 55, 56 i 59) (50ul) u 1 -metil-2-pirolidinonu (100uL), zatim je dodat N-etildiizopropilamin (50ul). Reaekciona smeša je zagrevana na 90°C u struji azota 36 sati. Zatim je reakciona smeša ohlađena i dodat je rastvor odgovarajućeg HNR<3>R<4>amina (150umol) u dimetilsulfoksidu (125uL),pa zatim još N-etildiizopropilamina (50ul). Reakciona smeša je zagrevana 72 sata na zatim ostavljena da se ohladi. Sirov proizvod je prečišćen HPLC -omo na Phenomenex Luna Cl 8 koloni, 5um, 30x 4.6 mm id na40°C, eluiranjem smešom acetonitril:0.05%amonijum acetat(aq.) kao gradiejntom: 90:10 do 5:95 u toku 2.20 minuta sa protokom od 3mL/min.

Sledeća jedinjenja su dobijena prema prethodno opisanom postupku:

Napomene za Primere 92- 122

Primer 95: (3S)-3-Metoksipirolidin korišćen kao HNR<3>R<4>amin, vidi dobijanje 7. Primer 101: terc-Butil 3-aminopropionat korišćen kao HNR<3>R<4>.

Primer 107: 3-Amino-N-metilpropionamid korišćen kao HNR<3>R<4>amin, vidi dobijanje 8. Primer 111: 2-Amino-5-propoksipiridin (J.Med.Chem., 1981, 24 (12), 1518-1521) korišćen

kao HNR1 R2 amin.

Primer 114: (S)-(+)-2-Amino-l -propanol je korišćen kao HNR<3>R<4>amin.

Primer 115: 2-(Pirazol-l-il)etilamin (WO 02/066481, pg. 60, metod 44) korišćen kao HNR<3>R<4>amin.

Primer 116: terc-Butil piperazin-1 -karboksilat korišćen kao HNR<3>R<4>amin.

Primer 117: terc-Butil (1 S,4S)-2,5-diazabiciklo[2.2. l]heptan-2-karboksilat korišćen kao

HNR3R4 amin.

Primer 118: L-Prolin terc-butil estar korišćen kao HNR<3>R<4>amin.

Primer 119: terc-Butil N-(2-aminoetil)-N-metilkarbamat korišćen kao HNR<3>R<4>amin. Primer 120: (3S)-3-(terc-Butiloksikarbonilamino)pirolidin je korišćen kao HNR<3>R<4>amin.

Primeri 123- 130

Rastvor dihlorid iz Dobijanja 52 (lekv) u dimetilsulfoksidu (1 mL.mmor1) je dodat u rastvor odgovarajućeg amina HNR R (2ekv) u dimetilsulfoksidu (0.75mL.mmor ). Dodat je N-Etildiizopropilamin (lekv) i reakcioni sud je zatiopljen muškan na 140rpm na 80°C u trajanju od 12 sati. Reakciona smeša je zatim ostavljena da se ohladi. Zatim je dodat rastvor terc-butil piperazin karboksilata ili 33% metilamina u etanolu (5ekv) u dimetilsulfoksidu (O^ćmL.mmof1), pa je zatim u reakcionu smešu dodat N-etildiizopropilamin (3ekv) i reakcioni sud je zatopljen, zagrejan do 120°C i ostavljen na toj temperaturi 18 sati. Reakciona smeša je uparena do suva. Kada je potrebno ukloniti zaštitu (pr 123 do 129), dodat je dihlorometan (2.5mL.mmor') i trifluorsirćetna kiselina (2.5mL.mmor') i reakciona smeša je zatopljenan i mešana 24 sata. Reakciona smeša je koncentrovana uvakuumu.Ostatak je prečišćen Phenomenex Luna C18 2xl5cm 5um kolonim, eluiranjem smešom acetonitrila:dietilamina dajući tražena jedinjenja.

Napomene za Primere 123- 130

Primer 123-129: terc-Butil piperazin- l-karboksilatkaoHNR3R4 amin. Primer 123: 2-Amino-5-etilpiridin korišćen kao HNR 1 R 2 amin, vidi dobijanje 10.

Primer 131

N-[ T -( 2- Metoksietil)- 5-( piperazin- l - il)- 3- propil- 1 H- pirazolo[ 4, 3- d] pirimidin- 7- ir|- 4-

metil piridin- 2- ilamin dihidrohlorid

4-Metilpiridin-2-ilamin (112mg, 1.037mmol) je dodat u rastvor dihlorida iy dobijanja 65 (lOOmg, 0.346mmol) u dimetilsulfoksidu (lml) i rakciona smeša je mešana 18 sati na 70°C. Dodati sutercbutil estar piperazin-1-karboksilne kiseline (322mg, 1.73mmol) i N-etildiizopropilamin (lmL) i reakciona smeša je mešana 8 sati na 120°C. Ohlađena reakciona smeša je razblažena etanolom i etil acetatom, organski sloj je ispran vodom(2xl5ml, osušen iznad magnezijum sulfata i koncentrovanu vakuumu.Ostatak je rastvoren u dihlormetanu (lmL) i dodata je trifluorsirćetna kiselina (lml) u struji azora na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je mešana 2 sata na sobnoj temperaturi o zatim koncentrovanau vakuumu.Ostatak je rastvoren u dihlorometanu (15mL) i dodavanje 2M natrijumhidrogenkarbonat dok vodena vazaa ne postane bazna. Oragnska faza je isprana vodom (lOmL), osušena iznad magnezijum sulfata i koncentrovanau vakuumu.Sirov proizvod je prečišćen hromatografijomna koloni od silika gela eluiranjem smešom etil acetat:metanol:dietilamin u

odnosu 98:1:1 dajući ostatak u vidu gume koja je rastvorena u dihlorometanu (2mL). Dodat je 2M hlorovodonik u etru (1 ml) i smeša je osušen i koncentrovanau vakuumudajući žuti čvrsti ostatak, 50mg. 'H NMR (DMSO-d6, 400MHz) 5: 0.87 (t, 3H), 1.67 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.72 (t, 2H), 3.20 (m, 4H), 3.24 (s, 3H), 3.71 (m, 2H), 3.89 (m, 4H), 4.65 (m, 2H), 7.05 (m,lH),

7.81 (s, IH), 8.13 (m, IH). LRMS:m/z ES+ : 411, [MH]+

Primer 132

N-[ l -( 2- Metoksietil- 5-( piperazin- 1 - il)- 3- propil- 1 H- pirazolor4. 3- d1 Pirimidin- 7- ill-( 5- metilpiridin- 2-

il) amin dihodrohlorid

Dobijen prema postupku opisanom za primer 131 koristeći 2-amino-5-metilpiridin kao polazni materijal.

'HNMR (DMSO-dg, 400MHz) 5: 0.87 (t, 3H), 1.66 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.73 (t, 211), 3.16 (m, 4H), 3.26 (s,3H), 3.71 (m, 2H), 3.84 (m, 4H), 4.63 (m, 2H), 7.78 (m, IH), 7.91 (m, lH),8.12(s, IH). LRMSESm/z411 [MH]<+>

Primeri 133- 150

Rastvor odgovarajućeg homohiralnog amina (0.5mmol) (terc-butil( 2R,5S)-2,5-dimetilpiperazin-1-karboksilata (WO 02/42292 dobijanje 51) ili zaštićen piperazin iz dobijanja 3) (za rezoluciju videti WO 02/42292) u dimetilsulfoksidu (0.75mL) je dodat u odgovarajući monohlorid (Dobijanja 72, 74, 117-123) (0.2mmol). Dodat je N-Etildiizopropilamin (lmmol), reakcioni sud zatopljen i zagrevan 18 sati na 130°C. Reakciona smeša je koncentrovanau vakuumui ostatak je tretiran rastvorom trifluorsirćetne kiseline u diclorometanu (0.5mL/l .5ml), i rastvor je mešan na sobnoj temperaturi 18 sati. Smeša je uparenau vakuumu.Ostatak je prečišćen na Phenomenex Luna Cl8 2x15cm 5um koloni, eluiranjem acetonitril.-dietilamin smešom dajući tražena jedinjenja.

Primeri 151 i 152

Sledeća jedinjenja su dobijena prema postupku opisanom za primer 131 koristeći dihlorid iz dobijanja 56, terc-butil piperazin-1-karboksilat i odgovarajući NR'R<2>amin kao polazne materijale, s tom razlikom što su proizvodi izolovani kao slobodne baze.

Primer 153

3- etil- l-( 2- metoksietilVN7-( 4- me^

d] pirimidin- 5, 7- diamin

2-Amino-4-metilpiridin (118mg, 1.09mmol) je dodat u rastvor dihlorida iz dobijanja 56 (lOmg, 0.36mmol) u dimetilsulfoksidu (lmL) i reakciona smeša je mešana 18 sati na 70°C. Dodati su zatim 2-(Pirazol-l-il)etilamin (WO 02/066481, str. 60, metod 44) (202mg,

1.82mmol) i N-etildiizopropilamin (632uL, 3.64mmol) i reakciona smeša je mešana 18 sati na 120°C. Reakciona smeša je raspoređena između etil aceta i vode, organski sloj je odvojen, ispran vodom i rastvorom soli, osušen iznad magnezijum sulfata i koncentrovanu vakuumudajući traženo jedinjenje. 'H NMR (CD3OD , 400MHz) 8: 1.34 (t, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.85 (q, 2H), 3.46 (s, 3H), 3.84 (m, 4H), 4.40 (t, 2H), 4.63 (br S, 2H), 6.23 (s, IH), 6.90 (d, IH), 7.47 (s, IH), 7.53 (s, IH), 8.12 (d, IH), 8.23 (s, IH). LRMS:m/z APCI+422, [MH]<+>

Primer 154

( 2S)- 2- [ 3- etil- 1 -( 2- metoksietil)- 7-( 4- metilpiridin- 2- ilamino)- 1 H- pirazolo [ 4, 3 -

d1pirimidin- 5- ilamino"| propan- l- ol

Dobijen prema postupku opisanom za primer 153 polazeći od (S)-2-aminopropanola .

'H NMR (CD3OD , 400MHz) 8: 1.32 (m, 6H), 2.49 (s, 3H), 2.82 (q, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.65 (dd, IH), 3.73 (dd, IH), 3.87 (t, 2H), 4.16 (m, IH), 4.86 (t, 2H), 7.10 (d, IH), 7.75 (brs, lH),8.12(d, IH). LRMS:m/z APCI+386, [MH]<+>.

Primeri 155 do 162

Sledeća jedinejnja opšte formule date u daljem tekstu su dobijena prema postupku iz Primeral

-28 korišćenjem odgovarajućih monohlorida kao polaznih materijala (Dobijanja 72, 74, 117,120, 122 i 123) iHNR<3>R<4>amina (Dobijana 114 i 115), ali su prvoo prečišćeni pomoću Phenomenec Cis5um kolone, uz eluiranje smešom acetonitril.•vodar:trifluorsirćetna kiselina (5:95:0.95 do 95:5:0.05), pa zatim na Phenomenex Cis5um koloni uz lcuiranje gradijentom acetonitril:5OmM amonijum acetat (5:95 do 95:5 ) dajući tražena jedinjenja.

Primeri 155 do 160 su dobijeni od pirolidina iz dobijanja 114 kao HNR<3>R<4>amina. Primeri 161 i 162 su odbijeni od pirolidina iz dobijanja 115 kao HNR<3>R<4>amina.

Primer 163

N-[ 3- Metil- 5-( piperazin- l — il— 1 - ftetrahidropiran- 2- ilmetil)- l H- pirazolo[ 4. 3- dlpirimidin- 7- il]- 5-

metilpiridin- 2- ilamin dihidrohlorid

Kalijum karbonat (57mg, O.33mmol) i 2-(bromometil)tetrahidro-2H-piran (50uL, 0.39mmol) su dodati u rastvor zasićenog piperazina iy dobijanja 94 (150mg, O.35mmol) u N,N-dimetilformamidu (lOmL) i reakciona smeša je mešana na 90°C, 18 sati. Reakcioan smeša je raspoređena između etil acetata (50ml) i vode(50ml),organski sloj je odvojen, osušen iznad magnezijum sulfata i koncentrovanu vakuumu.Sirov proizviod je prečišćen hromatografijom na koloni od silika gela, eluiranjem smešom pentametil acetat 100:0 do 40:60. Proizvod je rastvoren u dihlorometanu (lOmL), i hloro vodonik je produvavan kroz rastvor do zasićenja, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 3 sata. Rastvor je koncentrovan u vakuumu, prizvod sprašen dodatkom etra, etar odekatnovan i proizvod osušen u vakuumu.

'HNMR (D20, 400MHz) 5: 1.20-1.90 (m, 6H), 2.31 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 3.49 (m, 4H), 3.50 (m, IH), 3.76 (m, IH), 4.00 (m, 4H), 4.18 (m, IH), 4.50 (m, 2H), 7.62 (d, IH), 8.04 (d, IH), 8.13 (s, IH). LRMS:m/z APCI+ 423, [MII]<+>

Primeri 164- 177

Kalijum karbonat (59mg, 0.42mmol) i odgovarajući R<6>bromid (0.35mmol) su dodati u rastvor zaštićenog piperazina iz dobijanja 97 (150mg, 0.35mmol) u N,N-dimetilformamidu (3ml) i reakciona smeša je muškana na 550rpm na 100°C u trajanju od 36 sati. Reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu. Proizvodu je dodat dihlormetan (2ml), pa yatim i trifluorsirćetna kiselina (2mL). Reakciona smeša je mućkana 2 sata i koncentrovana u vakuumu. Ostatak je prečišćen na Phenomenex Luna Cl8 2x15 cm 5 umi koloni eluiranjem sa acetonitrikdietilamin smešom dajući traženo jedinjenje.

Napomene za Primere 164 do 177

Primer 167 i 176: 2-(Bromometil)piridin (US 6465486, str. 12, pr. 5) je korišćen kao R6 bromid.

Primer 169: 3-(Bromometil)tetrahidromran (WO 99/45006, str. 117, dobijanje 9) je korišćen kao R<6>bromid.

Primer 175: 3-Bromotetrahidropiran (Dobijanje 125) je korišćen kao R6 bromid.

Primer 178

N-[ 3- izopropil- l -( 2- metoksietil)- 5-( piperazin- l - il)- lH- pirazolof4, 3- d] pirimidin- 7- il]- 4- metilpiridin-2- ilamin bisftrifluoroacetaf)

Rastvor BOC zaštićenog jedinjenja iz dobijanja 92 (150mg, 0.3mmol) u dihlormetanu (5mL) i trifluorsirćetnoj kiselini (5mL) je mešan na sobnoj temperaturi 2 sata. Reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu i ostatak je azeotropiran sa toulenom. Proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni od silika gela eluiranjem smešom dihloimetammetanol (100:0 do 95:5) dajući traženo jedinjenje kao gumu, 30mg.

*H NMR (DMSO-dfi, 400MHz) 5:1.34 (d, 6H), 2.31 (s, 3H), 2.86 (m, 4H), 3.18 (m, IH), 3.35 (s, 3H), 3.62 (m, 4H), 3.74 (m, 2H), 4.58 (m, 2H), 6.90 (s, IH), 7.99 (s, IH), 8.17 (d, IH).

LRMS:m/z APCI+411, [MH]<+>

Primer 179

N- r3- izopropil- l -( 2- metoksietil)- 5-( piperazin- l - il)- lH- pirazolo[" 4, 3- d] pirimidin- 7- ilJ- 5-

metilpiridin- 2- ilamin

Rastvor BOC zaštićenog jedinjenja iz dobijanja 93 (150mg, 0.3mmol) u dihlormetanu (5mL) i trifluorsir'etna kiselina (5mL) je mešan na sobnoj temperaturi, 2 sata. Reakciona smeša je koncentrovana uvakuumu/ostatak je azeotropiran sa toluenom. Proizvod je prečišće hromatografijom na koloni od silika fela, eluiranjem sa etil acetat:metanol:dietilamin (100:0:0 do 96:2:2) dajući traženo jedinjenje, 14.5mg.

'H NMR (DMSO-de, 400MHz) 8:1.34 (d, 6H), 2.26 (s, 3H), 2.95 (s, 4H), 3.18 (m, IH), 3.35 (s, 3H), 3.71 (m, 4H), 3.76 (t, 2H), 4.60 (t, 2H), 7.63 (d, III), 7.97 (d, IH), 8.16 (s, IH).

LRMS:m/z APCI+ 411, [MH]<+>

Primer 180

N- P3- Etil- 1 -( 2- metoksietil)- 5-( piperazin- l - iD- l H- pirazolof4, 3- d] pirimidin- 7- il1- 5- metil- 2H- pirazol- 3-

ilamin

Rastvor BOC zaštićenog jedinjenja iz dobijanja 95 je mešan sa rastvorom hlorovodonika u etru (8ml, 2M), 30 minuta. Dobij an guma je isprana etrom, rastvorena u natrijum hidroksidu (IM) i ekstrahovanaetil acetatom (2x lOmL). Organske frakcije su kombinovanc, osušene iznad magnezijum sulfata i koncentrovane uvakuumudajući traženi proizvod.

'HNMR (DMSO-dg, 400MHz) 8: 1.25 (t, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.72 (m, 6H), 3.30 (s, 3H), 3.60 (m, 4H), 3.72 (t, 2H), 4.56 (m, 2H), 6.36 (s, IH), 9.42 (s, IH). 5 LRMS:m/zES+ : 386, [MH]<+>,

Primer 181

[ l-( 2- EtoksietilV5-( N- eul- N- metilaim^

3- ilmetanol

N-Etildiiyopropilamin (1.3mL, 7.5mmol) i N-etilmetilamin (642uL, 7.5mmol) je dodat u rastvor monohlorida iy dobijanja 106 (544mg, 1.5mmol) u dimetilsulfoksidu (4ml) i reakciona smeša je mešana 18 sati na 120°C. Reakciona smeša je ohlađena i raspoređena između dihlormetana (200mL) i vode (50ml). Organski sloj je ispran vodom (2x50mL), osušen iznad magnezijum sulfata i koncentrovan uvakuumu.Sirov proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni od silika gela eluranjem sa dihlormetammetanol 100:0 do 94:6 dajući traženo jedinjenje, 525mg.

'HNMR (CD3OD, 400MHz) 5:1.10 (t, 3H), 1.22 (t, 3H), 2.39 (s, 3H), 3.21 (s, 3H), 3.60 (q, 2H), 3.78 (q, 2H), 3.89 (m, 2H), 4.76 (t, 2H), 4.80 (s, 2H), 6.92 (d, IH), 8.15 (d, IH), 8.19 (s, IH). LRMS APCI+ m/z 386 [MHf

Primer 182

[ 5- Dimetilamino- 1 -( 2- etoksictil- 7-( 4- metilpiridin- 2- ilamino)- 1 H- pirazolo[ 4, 3- d1pirimidin-3- ilmetanol

Traženo jedinjenje je dobijeno prema mpostupku opisanom za primer 181 polazeći

od dimetilamina kao polaznog materijala.

<T>TNMR (CD3OD, 400MHz) 5: 1.10 (t, 3H), 2.38 (s, 3H), 3.23 (s, 6H), 3.58 (q, 2H), 3.87 (t, 2H), 4.66 (m, 2H),4.81 (m, 2H), 6.93 (d, IH), 8.15 (d, IH), 8.41 (s, IH) 10

Primer 183

N-|" l-( 2- Etoksietil)- 3- metoksimetil- 5-( piperazin- l - il)- l H- pirazolo[ 4. 3- d11pirimidin- 7- il]- 4-

metilpiirdin- 2- ilamin dihidrohlorid

Jedinjenje iz dobijanja 111 (150mg, 0.35mmol) je dodato u rastvor 25% natrijum metoksida u metanolu (350ul, 1.4mmol) u l-metil-2-pirolidinonu (3.5mL) i reakciona smeša je ostavljena na sobnoj temperaturi 15 minuta. Reakcionoj smeši je dodata sirćetna kiselina (60ul), zatim N-etildiizopropilamin (174uL) i rastvor razblažen do zapremine od 9mL dodatkom 1-metil-2-pirolidinona. Ovaj rastvor (3mL) je tretiranterc- butilpiperazin-1-karboksilatom (93mg, 0.5mmol) i reakciona smeša je zatopljena i zagrevana 12 sati na 110°C. Reakciona smeša je koncentrovanau vakuumu isirov proizvod jeparticionisan između dihlorometana (lOml) i vode (lOmL). Slojevi su razdvojeni i organska fazaje osušena iznad magnezijum sulfata i uparenau vakuumu.Proizvod je rastvoren u smeši dihlorometana (2ml) i trifluorsirćetne kiseline (2ml) i ostavljen lsat. Reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu i dodat je rastvo dihlorometana i natrijum bikarbonata. Organski sloj je odvojen i koncentrovanu vakuumu.Sirov proizvod je prečišćen na ghromatografijom na koloni od silika gela eluiranjem etil acetat:metanol:dihlorometanom 96:2:2. Proizvod je rastvoren u etru , tretiran 2M etarskim rastvorom HCI, i rastvor uparenu vakuumudajući traženi proizvod 53mg.

'HNMR (D20, 400MHz) S: 0.95 (t, 3H), 2.45 (s, 3H), 3.30 (m, 4H), 3.35 (s, 3H), 3.48 (q, 2H), 3.84 (t, 2H), 3.95 (m, 4H), 4.72 (s, 2H), 4.75 (m, 211), 7.21 (d, IH), 7.55 (s, IH), 8.10 (d, IH). LRMS:m/z APCI+427, [MH]<+>.

Primer 184

N-[ l -( 2- Etoksietil)- 3- metoksimetil- 5-(( 3R)-( 3- metilpiperazin- l - il))- l/ f- pirazolo[ 4, 3- d| pirimidin- 7-

in- 4- metilpiirdin- 2- ilamin dihidrohlorid

Ovo jedinjenje je dobijeno prema postupku iz primera 183 polazeći od (R)-2-metil-piperazina.

'HNMR (D20,400MHz) 8: 0.92 (t, 3H), 1.32 (d, 3H), 2.45 (s, 3H), 3.17 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.40-3.50 (m, 5H), 3.87 (m, 2H), 4.46 (m, 2H), 4.68 (s, 2H), 4.73 (m, 2H), 7.21 (d, IH), 7.57 (s, IH), 8.10 (d, IH). LRMS:m/zAPCI+ 441, [MH]+.

Primer 185

l-( 2- etoksietil)- 3- metoksimetil- N3. N5- dimetil- N7-(' 4- metilpiridin- 2- il)- lH- pirazolo[ 4, 3-

dlpirimidin- 5, 7- diamin

Ovo jedinjenje je dobijeno prema postupku opisanom za primer 183 polazeći od N,N-dimetilamina. Posle zagrevanja, reakciona smeša je koncentrovana uu vakuumui sirov proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni od silika gela eluiranjem dihlormetammetanolom 98:2 do dajući traženi proizvod . 'H NMR (CD3OD, 400MHz) 5: 1.11 (t, 3H), 2.39 (s, 3H), 3.24 (s, 6H), 3.44 (s, 3H), 3.60 (q, 2H), 3.90 (t, 2H), 4.70 (m, 4H), 6.93 (d, IH), 8.15 (d, IH), 8.41 (s, IH).

LRMS:m/z APCI+ 386, [MH]<+>

Primer 186

N-[ T -( 2- Etoksietil)- 3- etoksimetil- 5-( piperazin- l - vl)- lH- pirazolo[ 4. 3- d] pirimidin- 7- il]- 4- metilpiridin-2- ilamin dihidrohlorid

Ovo jedinjenje je dobijeno prema postupku iz primera 183 polazeći od 21% natriujm etoksida u etanolu. Sirov proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni od silika gela eluiranjem dihlormetammetanolom 100:0 do 94:6. Odgovarajuće kombinovane frakcije su koncetrovaneu vakuumu,rastvorene u etru i tretirane 2M hlorovodonikom u etru. Reakciona smeša je koncentrovana uvakuumudajući traženi proizvod .

'HNMR (D20,400MHz) 8: 0.88 (t, 3H), 1.08 (t, 3H), 2.39 (s, 3H), 3.26 (m, 4H), 3.42 (q, 2H), 3.58 (q, 2H), 3.83 (t, 2H), 3.90 (m, 4H), 4.70 (m, 4H), 7.14 (d, IH), 7.50 (s, IH), 8.04 (d, IH).

LRMS:m/z APCI+441, [MH]<+>

Primer 187

N- M -( 2- Etoksietil)- 3- etoksimetil- 5-(( 3R)-( 3- metilpiperazin- l - il))- l //- pirazolof4. 3- d1pirimidin- 7- il]-4- metilpiridin- 2- ilamindihidrohlorid

Ovo jedinjenje je dobijeno prema postupku opisanom za primer 183 polazeći od 21% natrijum etoksida u etanolu i (R)-2-metilpiperazina.

'HNMR (D20,400MHz) 8: 0.88 (t, 3H), 1.06 (t, 3H), 1.28 (d, 3H), 2.40 (s, 3H), 3.12 (m, 2H), 3.30-3.50 (m, 5H), 3.55 (q, 2H), 3.82 (t, 2H), 4.42 (m, 2H), 4.73 (m, 4H), 7.14(d, IH), 7.50 (s, IH), 8.05 (d, IH). LRMS:m/z APCI+455, [MH]<+>15 Primer 188

l-( 2- Etolaietil- 3- etol^ imetil- N6, N5- dimetil- N7-( 4- metilpiridin- 2- il)- lH-pirazolor4,3-

cd]pirimidin-5,7-diamin

Ovo jedinjenje je dobijeno prema postupku opisanom za primer 183 polazeći od 21% natrijum etoksida u etanolu i dimetilaminu.

'H NMR (CD3OD, 400MHz) 8:1.09 (t, 3H), 1.22 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 3.22 (s, 6H), 3.57 (q, 2H), 3.64 (q, 2H), 3.87 (t, 2H), 4.68 (t, 2H), 4.72 (s, 2H), 6.93 (d, IH), 8.15 (d, IH), 8.41 (s, IH).

LRMS:m/z APCI+400, [MH]<+>

Primer 189

N- [ 1 -( 2- Etoksietil)- 3 - metoksimetil- 5 -(( 3R)- 3 - metilpiperazin- 1 - il]- 1 //- pirazolo f4, 3 - dlpirimidin- 7-

il] pirimidin- 4- ilamin dihidrohlorid

Ovo jedinjenje je dobijeno prema postupku opisanom za primer 183 polazeći od( R)- 2-metilpiperazina i monohlor jedinjenja iz dobijanja 112 kao polaznih materijala.

'HNMR (CD3OD, 400MHz) 8: 1.22 (m, 6H), 2.64-3.17 (br m, 4H), 3.44 (s, 3H), 3.67 (q, 2H), 3.78, 4.35 (2d, IH), 3.91 (t, 2H), 4.60 (d, 2H), 4.78 (m, 4H), 8.21 (d, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.83 (s, IH). LRMS APCI+ m/z 428 [MH]<+>.

Primer 190

N-| T -( 2- Etoksietil)- 3- metoksimetil- 5-( piperazin- l - il)- l H- pirazolo[ 4, 3- d] pirimidin- 7- il] pirimidin- 4-

ilamindihidrohlorid

Ovo jedinjenje je dobijeno prema postupku opisanom za primer 183 polazeći od terc-butil piperazin-1-karboksilata i monohlor jedinjenja iz dobijanja 112 kao polaznih materijala.

'HNMR (CD3OD, 400MHz) 8: 1.21 (t, 3H), 2.97 (m, 4H), 3.43 (s, 3H), 3.66 (q, 2H), 3.81 (m, 4H), 3.94 (t, 2H), 4.83 (m, 4H), 8.20 (d, IH), 8.59 (d, IH), 8.80 (s, IH). LRMSAPCI+m/z414[MH]<+>

Primer 191

l-( 2- Etoksietil)- N5- dimetil^ H-irazolof4J -

d] pirimidin- 5. 7- diamin

Monohlorid iz dobijanja 72 (115mg, 0.35mmol) je kombinovan sa aminom iz dobijanja 115 (197mg, 1.73mmol) i N-etildiizopropilaminom (0.3mL, 1.73mmol) u dimetilsulfoksidu (4mL) i reakciona smeša je mešana 16 sati na 120°C. Ohlađena reakicona smeša je razblažena etil acetatom (lOml) i vodom (lOmL). Organski sloj je odvojen, vodeni ekstrahovan etil acetatom (3xl0mL).Kombinovani organski rastvori su isprani vodom (3x15mL), osušeni iznad magnezijum sulfata i koncentrovani u vakuumu. Sirov proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni od silika gela, eluiranjem sa dihlormetammetanol99:1 do 85:15 dajući jedinjenje u vidu gume, 21 mg.

'H NMR (CD3OD, 400MHz) 8: 1.20 (t, 3H), 2.01-2.28 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.76 (m, 2H), 2.95 (m, 2H), 3.16 (s, 3H), 3.64 (q, 2H), 3.87 (t, 2H), 4.63 (t, 2H), 5.32 (m, IH), 8.31 (d, IH), 8.59 (d, IH), 8.79 (s, IH). LRMS:m/zES+ : 412, [MH]<+>

Primer 192

1 -( 2- Etoksietil- 3- etil- N5- metil- N7-( 5- metilpiridin- 2- il)- N5-[( 3 SV1 - metilpirolidin- 3- ill- 1H-pirazolo[ 4. 3- d] pirmidin- 5, 7- diamin

Traženo jedinjenje je dobijeno od dihlor jedinjenja iz dobijanja 54, amina iz dobijanja 115, i 2-amino-5-metilpiridina, prema postupku iz primera 131.

'HNMR(CDCI3, 400MHz) 8: 1.20 (t, 3H), 1.39 (t, 3H), 2.1-2.3 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 2.91 (m, 2H), 2.80-3.25 (m, 4H), 3.20 (s, 3H), 3.61 (m, 2H), 3.95 (m, 2H), 4.63 (m, 2H), 5.50 (m, IH), 7.53 (d, IH), 8.14 (s, IH), 8.28 (d, IH) 9.65 (brs. IH). HRMS:m/z ES+ : 439.29,

[MH]<+>

Primer 193

l-( 2- Etoksietil- 3- etil- N3- metil- N5-[( 3S)- l- metilpkolidin- 3- il1- N7- pirimidin- 4- vl- lH- pirazolo- r4. 3-d 1pirimidin- 5. 7- diamin

Traženo jedinjenje je dobijeno od dihlor jedinjenja iz dobijanja 54, amina iz dobijanja 115 i 4-aminopirimidina, prema postupku datom u primeru 131.

'H NMR (CDC13,400MHz) 8:1.26 (t, 3H), 1.39 (t, 3H), 2.20-2.40 (m, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.90 (q, 2H), 3.11 (s, 3H), 3.05-3.40 (m, 4H), 3.67 (q, 2H), 3.92 (m, 2H), 4.64 (m, 2H), 5.46 (m, IH), 8.28 (d, IH), 8.60 (d, IH), 8.88 (s, IH). HRMS:m/z ES+ : 426.27, [MH]<+>

Primeri 194- 215

Odgovarajuće jedinjenje hlora (dobijanja 72, 120,134, 137,139,142,143, 144,159 i 161)

(lekv), odgovarajući HNR<3>R<4>amin (3-5ekv) i A^-etildiizopropilamin (3-5ekv) su rastvoreni u dimetilsulfoksidu (3.5-6.9mL.mmor') i reakciona smešaje mešana 18 sati na 120°C u zatpljenom sudu. Reakcionoj smeši su dodati voda i dihlormetan, organski slojevi su odvojeni i vodeni sloj je ispran dihlormetanom (x2). Organske faze su kombinovane, dosušene iznad magnezijum sulfata i koncentrovane u vakuumu, ostatak je prečišćen prečišćen hromatografijom na koloni od silika gela, eluiranjem sa dihlormetan:metanol:0.880 amonijakom 98:2:0 do 90:10:1 dajući traženi proizvod

Primeri 216- 228

Odgovarajuće monohlorno jedinjenje (dobijanja 72, 110,135, 136, 138, 140, 159 i 162 (lekv) i odgovarajući HNR<3>R<4>amin (5-6ekv) su rastvoreni u dimetilsulfoksidu (5-10 mL.mmor1) i reakciona smeša je azgravana 18 sati na 110-120°C u zatiopljenom sudu. Reakciona smeša je razblažena etil acetatom, isprana vodom (x2) i organska faza je osušena iznad magnzijum sulfatae i koncentrovana u vakuumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni od silika gela, eluiranjem sa dihlormetan:metanol:0.880 amonijak 99:1:0.125 do 95:5:0.5, zatim sprašen dodatkom etar/pentana dajući željeni proizvod.

Primer 229

N-[ 5-(( T S, 4S)- 2. 5- Diazabiciklo[ 2. 2. 11hept- 2- il)- l-( 2- etoksietil)- 3- etil- l //-pirazolor4.3- d]|pirimidin-7-il]-4-metilpiridin-2-ilamin hidrohlorid

Hlorno jedinjenje iz dobijanja 122 (2.3g, 6.37mmol),tercbutil (1 S,4S)-(-)-2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptan-2-karboksilat (3.8g, 19.1 lmmol) i cezijum fluorid (967mg, 6.37mmol) su rastvoreni u dimetilsulfoksidu (15ml) i reakciona smeša je zagrevana 18 sati na 110°C. Ohlađena reakciona smeša je particionisana između 10% rastvora limunske kiseline i etil acetata (400ml) i slojevi su razdvojeni. Vodeni sloj je ekstrahovan etil acetatom (200mL) i kombinovani organski rastvori su isprani vodom (200mL), rastvorom soli (200mL) zatim osušeni oznaud magnezijum sulfata i koncentrovani uvakuumu.Ostatak je rastvoren u dihlormetanu (40mL) i trifluorsirćetnoj kiselini (lOmL) i rastvor je mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 sata. Reakciona smeša je koncentrovana uvakuumu iostatak je particionisan između dihlormetana (lOOml) i rastvora natrijum karbonata (lOOmL). Organski rastvor je osušen iznad magnezijum sulfata i uparen uvakuumu.Sirov proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni od silika gela, eluiranjem, sa dihlormetan:metanol:0.880 amonijak (97.5:2.5:0.25 do 95:5:0.5). Proizvod je zatim rastvoren u metanol, i dodat je 2N rastvor hlorovodonične kiseline (1 ekv.) i rastvor uparen uvakuumu.Čvrsti ostatak je rekristalisan iz izopropil acetata/etra dajući traženo jedinjenje kao bledo žutu čvrstu supstancu, 1.15g. 'H NMR (CD3OD, 400MHz) 5: 1.10 (t, 3H), 1.34 (t, 3H), 2.17 (m, IH), 2.35 (m,lH), 2.53 (s, 3H), 2.91 (q, 2H), 3.52 (m, 2H), 3.59 (m, 2H), 3.90 (t, 2H), 3.98 (m, 2H),4.64 (m, IH), 4.86 (m, 2H),5.20 (m, IH), 7.15 (d,lH), 7.97 (s, IH), 8.22 (m, IH).

Mikroanalizom nađeno: C, 54.53; H, 7.05; N, 22.82. C22H3oN80;HCI;1.5H20 podrazumeva C, 54.37; H, 7.05; N, 23.06%.

Primer 230

N- r5-(( lS, 4SV2. 5- Diazabiciklor2. 2. 11hept- 2- ill- 3- metoksimetil- l-(' 2- propoksietilVlH-

pirazolo[ 4. 3- d] Pirimidin- 7- il]- 4- metilpiridin- 2- ilamin

Traženo jedinjenjeje dobijeno od jedinjenja hlora iz dobijanja 160, i terc-butil (1 S,4S)-(-)-2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptan-2-karboksilata prema postupku opisanom u Primeru 229, sa izuzetkom što je jedinjenje izolovano kao slobodna baza.

'H NMR (CD3OD, 400MHz) 8: 0.71 (t, 3H), 1.53 (m, 2H), 1.92 (m, IH), 2.10 (m, IH), 2.42 (s, 3H), 3.17 (q, 2H), 3.43 (s, 3H), 3.50 (m, 2H), 3.66 (m, IH), 3.68 (m, IH), 3.89 (m, 2H), 4.02 (s, IH), 4.69 (m, 2H), 4.74 (m, 2H), 4.95 (s, IH), 6.94 (d, IH), 8.14 (d, IH), 8.33 (m, IH).

LRMS:m/z ES+453 [MH]<+>

Primer 231

N-{ 5- fqS, 4S)- 2. 5- Diazabicildor2. 2. 11fe^

lH- Pirazolo[ 4, 3- dlpirimidin- 7- il}- 4- metilpiridin- 2- ilamin

Traženi proizvod je dobijen prema metodi sličnoj onoj opisanoj za Primer 230 polazeći od monohlor jedinjenja iz dobijanja 141 i terc-butil (1S, 4S)-(-)-2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptan-2-karboksilat.

'HNMR (CD3OD, 400MHz) 5: 1.84 (m, IH), 1.97 (m, IH), 2.40 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 3.06 (q, 2H), 3.58 (m, IH), 3.70 (m, IH), 3.82 (s, IH), 4.00 (q, 2H), 4.06 (t, 2H), 4.72 (m, 2H), 4.84 (m, IH), 6.92 (d, IH), 8.13 (d, IH), 8.25 (m, IH) LRMS:m/z ES+ 463 [MH]<+>

Primer 232

N- r5-( 3. 8- Diazabicildo[ 3. 2. 11okt- 3- il- H^^

metilpiridin- 2- ilamin

Traženo jedinjenje je dbijeno u vidu žute pene od jedinjenja hlora iz dobijanja 120 i terc-butil 3,8-diazabiciklo[3.2.1]oktan-8-karboksilata (Tet. Lett. 43 (2002), 899-902) prema proceduri opisanoj za Primer 231.

'HNMR (CD3OD,400MHz) 5: 1.12 (t, 3H), 1.89 (m, 4H), 2.41 (2xs, 6H), 3.19 (m, 2H), 3.60 (q, 2H), 3.75 (m, 2H), 3.86 (t, 2H), 4.36 (m, 2H), 4.65 (t, 2H), 6.92 (d, IH), 7.39 (d, IH), 8.20 (br s, IH). LRMS:m/z ES+ 423 [MH]<+>

Primeri 233- 238

Odgovarajući monohlorni prekursor (dobijanja 120, 134, 139, 140 i 143) (1 ekv), odgovarjući HNR<3>R<4>amin (3ekv) i N-etildiizopropilamin (3ekv) su rastvoreni u dimetilsulfoksidu (3.80mL.mmor') i reakciona smeša je stavljena u ReactiVial™ i zagrevana 18 sati na 120°C. Reakciona smeša je razblažena vodom i smeša je ekstrahovana etil acetatom. Organska faza je soušena izunad magnezijum sulfata i koncentrovana uvakuumu.Ostatku je dodat dihlormetan (20-50mL.mmor'), zatim trifluorsirćetna kiselina (4-20mL.mmor<1>) i smeša mešana na sobnoj temperaturi 5 sati. Smeša je zatim koncentrovana uvakuumu iostatku dodat etil acetat i smeša isprana 10% rastvorom natrijum bikarbonata . Organska faza je osušena iznad magnezijum sulfata i koncentrovana u vakuumu Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni od silika gela, eluiranjem sa dihlormetammetanol 99:1 do 98:2 dajući željeni proizvod.

Primer 239 N-[ 5-( 318- Diazabiciklo[ 3. 2. 11okt- 3- il)- 3- metil- l-( 2- propoksieti)- lH- pirazolor4J- dl pirimidin-7- il1- 6- metilpiridin- 2- ilamin

Smeša jedinjenja hlora iz dobijanja 171 (150mg, 0.42mmol), terc-butil 3,8-diazabiciklo[3.2.1]oktan-8-karboksilata (Tet. Lett. 43 (2002), 899-902) (446mg, 2.1mmol), i cezijum fluorida (63.8mg, 0.42mmol) u dimetilsulfoksidu (3mL) je zagevana 18 sati na 110°C u zatopljenom sudu. Reakciona smeša je sipana u vodu, i dobijeni talog je profiltriran. Ovaj čvrsti ostatak je rastvoren u dihlormetanu, i rastvor uparen uvakuumu.Čvrsti ostatak je ponovo rastvoren u dihlormetanu (6mL), dodata je trifluorsirćetna kiselina (2mL), i rastvor mešan na sobnoj temperaturi 3 sata. Smeša je koncentrovana uvakuumu iostatku dodati dihlormetan i 2N hlorovodonična kiselina i slojevi su razdvojeni.Vodenom rastvoru je povećana baznost dodatkom čvrstog natrijum kaarbonata i zatim ekstrahovan dihlormetanom (3x). Ovi organski ekstrakti su osušeni iznad magnezijum sulfata i upareni uvakuumu.Sirov proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni od silika fela eluiranjem gradijentom dihlormetan:metanol:0.88 amonijak (100:0:0 do 98:2:0.25) dajući traženo jedinjenje kao žutu čvrstu supstanvu, 65mg.

'HNMR(CD3OD, 400MHz) 8: 0.73 (t, 3H), 1.57 (m, 2H), 1.75-1.86 (m, 4H), 2.40 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 3.11 (m, 2H), 3.48 (t, 2H), 3.60 (m, 2H), 3.84 (t, 2H), 4.27 (m, 2H), 4.65 (t, 2H), 6.90 (d, IH), 7.66 (m, IH), 8.10 (brd, IH). LRMS:m/z APCI+437 [MH]+

Primeri 240- 243

Odgovarajući zaštićen amin (1 ekv.) i trifluorsirćetna kiselina (7.5-12.5ml.mmor<1>) su dodati u dihlormetan (15-42mL.mmor') i rekaciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 18 sati

. Reakciona smeša je koncentrovana uvakuumu, a ostatku je dodat dihlormetan i rastvor natrijum bikarbonata, slojevi su razdvojeni i vodeni sloj je ispran dihlormetanom. Organski sloj je osušen iznad magnezijum sulfata i koncentrovan uvakuumu.Ostatak je prečišćen hormatografijom na koloni od silika gela, eluiranjem dihlormetan:metanol:0.880 amonijak 100:0:0 do 90:10:1 dajući traženi proizvod.

Primer 244

N- r5-( dR, 4R)- 2, S- Diazabiciklor2. 2. nhept- 2- m- l -( 2- etoksietil- 3- metil- l //- pirazolR, 3-

cd] pirimidin- 7- il]- 4- metilpiridin- 2- ilamin

Zaštićen proizvod iz dobijanja 168 (62mg, 0.12mmol) je rastvoren u etanolu (5ml) i rastvoru dodat paladijum hidroksid (lOmg) i 2M hlorovodonična kiselina (124pl, 0.25mmol). Reakciona smeša je podvrgnuta pritisku od 60psi u trajanju od 18 sat i zatim je dodato još katalizatora (20mg) i ponovo podvrgnuta pritisku od 60psi u trajanju od 18 sati. Reakciona smeša je profiltrirana kroz Arbocel® i nitrat je koncentrovan uvakuumu.Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni od silija gela eluiranjem sa dihlormetan:metanol:0.880amonijak 95:5:0.5 do 90:10:1 dajući traženi proizvod, 16mg.

'HNMR(CD3OD, 400MHz) 5: 1.11 (t, 3H), 1.92 (m, IH), 2.11 (m, 1H),2.41 (2xs, 6H), 3.21 (m, 2H), 3.58 (m, 2H), 3.70 (q, 2H), 3.84 (m, 2H), 4.09 (s, IH), 4.65 (m, 2H), 4.95 (s, IH), 6.95 (m, IH), 8.16 (d, IH), 8.36 (m, IH). LRMS:m/z. APCI+409 [MH]<+>

Primeri 245 do 257

Odgovarajuće jedinjenje hlora (dobijanja 191 do 202) (lekv.), i odgovarajući HNR<3>R<4>amin (3-5ekv.) su ratvoreni u dimetilsulfoksidu (2.7-13.6 mL.mmor1) i reakciona smeša je mešana 18 sati na 120°C u zatopljenom sudu. Reakciona smeša je particionisana između vode i etil acetata, i slojevi su razdvojeni. Organski sloj je osušen iznad magnezijum sulfata i ckoncentrovan uvakuumu.Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni od silika gela eluiranjem sa dihlormetan:metanol:0.88 amonijak dajući traženi proizvod.

A- korišćena je hidrohloridna so amina iz dobijanja 115, i u reakciju je dodata ekvimolarna količina N-etildiizoproplamina

B-Reakcija nije izvedena u zatopljenom sudu.

C-proizvod je tretiran etarskim rastvorom HCI dajući hidrohloridnu so.

D-u reakcionu msešu je dodat lekv. cezijum fluorida.

Primer 258

N-{ 3- Metil- 5- piperazin- l — il— 1 - r2-( 2, 2, 2- trifluoroetoksi) etil" j- l H- pirazolo[ 4, 3- dlpirimidin- 7- il}- 6-

metilpiridin- 2- ilamin

Smeša hlorida iz dobijanja 140 (200mg, 0.5mmol), terc-butil 1-piperazinkarboksilata (165mg, 0.89mmol), cezijum fluorida (76mg, 0.5mmol), i N-etildiizopropilamina (0.88mL, 5.0mmol) u dimetilsulfoksidu (2ml_) mešana je 18 sati na 110°C. Ohlađenoj smeši su odadati etil acetat (25ml) i voda (25mL), slojevi su odvojeni, i organski sloj je ispran rastvorom soli, osušen iznad magnezijum sulfata i uparen uvakuumu.Proizvod je rastvoren u dihlorometanu (9ml), dodata je trifluorsićetna kiselina (3ml) i reakicona smeša mešana 1.5 sati. Rastvor je uparen uvakuumu iostatku dodati etil acetat i vodeni rastvor natrijum bikarbonata. Slojevi su razdvojeni, Organski sloj je osušen iznad magnezijum sulfata i uparen uvakuumu.Ostatak je sprašen dodatko etar/pentana dajući traženo jedinjenje kao beličast čvrsti ostatak, 117mg.

'H NMR (CD3OD, 400MHz) 5: 2.40 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.93 (m, 4H), 3.75 (m, 4H), 4.05 (m, 4H), 4.73 (t, 2H), 6.94 (d, IH), 7.68 (dd, IH), 8.05 (m, IH). LRMS:m/z APCI+451 [MH]<+>

Primer 259

N-{ 5-( 3, 8- Diazabiciklor32. 11okt- 3- il)- 3- metoksimetil4r2-( 2, 2, 24rilfuoroetoksi) etill- lH-

pirazolo[ 4, 3- d] pirimidin- 7- il)- 4- metilpiridin- 2- ilamin

Smeša jedinjenja hlora iz dobijanja 193 (150mg, 0.35mmol), terc-butil 3,8-diazabiciklo[3.2.1]oktan-8-karboksilata (J. Med. Chem. 1998, 41, 674) (160mg, 0.72mmol) i N-etildiizopropilamina (244uL, 1.4mmol) u dimetilsulfoksidu (3mL) je azgrevana 18 sati na 120°C u Reactivial®. Smeša je sipana u vodu, i ekstrahovana dihlorometanom (2x). Kombinovane organske frakcije su isprane vodom, osušene iznad magnezijum sulfata i uparene uvakuumu.Reidualno ulje je rastvorenmo u dihlorometanu (6ml), dodata je trifluorsirćetna kiselina (2mL), i rastvor mešan na sobnoj temperaturi 3 sata. Rastvor je koncentrovan uvakuumu,ostatku je dodat dihlorometan i 2N hlovodonična kiselina i slojevi su razdvojeni. Vodeni sloj je ispran dihlorometanom, zatim mu je povećana baznost dodatkom čvrstog natrijum bikarbonata. Ovaj rastvor je kestrahovan dihlorometanom (3x). Ovi kombinovani organski ekstrakti su osušeni iznad magnezijum sulfata i upareni uvakuumu.Sirov proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni od silika fela eluiranjem gradijentom dihlorometan:metanol:0.88 amonijak (98:2:0.25 do 96:4:0.5) dajući traženo jedinjenje u vidu žute pene, 80mg.

'HNMR (CD3OD, 400MHz) 5: 1.76-1.84 (m, 4H), 2.39 (s, 3H), 3.15 (m, 2H), 3.42 (s, 3H), 3.59 (m, 2H), 4.02 (q, 2H), 4.10 (t, 2H), 4.28 (m, 2H), 4.68 (s, 2H), 4.77 (t, 2H), 6.92 (m, IH), 8.13 (m, 2H). LRMS:m/z APCI+ 507 [MH]<+>

Primer 260

N-( 5-( lS, 4S)- 2, 5- Diazabiciklo[ 2. 2. 11hept- 2- ill- l - f2- etoksietil)- 3- metoksimetil- lH- pirazolor4, 3-

dlpirimidin- 7- il]- metilpiridin- 2- ilamin

Traženo jedinjenje je dobijeno u vidu žute čvrste supstance od hlorida iz dobijanja 159 i terc-butil (lS,4S)-(-)-2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptana-2-karboksilata, prema proceduri sličnoj onoj opisanoj za primer 259, sa izuzetkom što proizvod nije prečišćen hromatografijom na koloni.

'H NMR (CD3OD, 400MHz) 8: 1.11 (t, 3H), 2.01 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 3.32 (m, 2H), 3.43 (s, 3H), 3.60 (q, 2H), 3.82 (m, 2H), 3.90 (t, 2H), 4.37 (m, IH), 4.70 (s, 2H), 4.74 (m, 2H), 5.06 (m, IH), 6.97 (d, IH), 8.17 (d, IH), 8.32 (s, IH). LRMS:m/z APCI+439 [MH]<+>

Primer 261

1 -{ 3- Metil- 7-( 4- metilpiridin- 2- ilamino)- l -[ 2-( 2, 2, 2- trifluoroetoksi) etil]- l //- pirazolo[ 4. 3-d| pirimidin- 5- vl } piperidin- 4- karboksilna kiselina

Natrijum hidroksidni rastvor (760uLiIM, 0.76mmol) je dodat u rastvor jedinjenja iz dobijanja 203 (200mg, 0.38mmol) u dioksanu (5ml), i rakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 18 sati. Smeši je dodat etil acetat (20mL) i voda(20mL) i slojevi su razdvojeni. Vodenom sloju je povećana kiselost dodatkom IM rastvora limunske kiseline, a zatim je ekstrahovan dihlorometanom (2x50mL). Ovi kombinovani organski ekstrakti su osušeni iznad magnezijum sulfata i upareni uvakuumu.Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni od silika gela, eluiranjem gradijentom voda:metanol (100:0 do 20:80), i odgovarajuće frakcije su koncentrovane uvakuumu.Ostatak je rastvoren u dihlorometanu (lOmL), rastvor osušen iznad magnezijum sulfata i uparen uvakuumudajući traženo jedinjenje , 30mg.

'H NMR (DMSO-dg, 400MHz) 5:1.52 (m, 2H), 1.84 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.50 (m, 4H), 3.00 (m, 2H), 3.95 (t, 2H), 4.06 (q, 2H), 4.47 (m, 2H), 4.64 (m, 2H), 6.78

(d, IH), 7.94 (m, IH), 8.14 (d, IH). LRMS:m/z ES- 492 [M-Hf

Primer 262

1 -{ 3- Metil- 7-( 6- metilpirirddin4- ilamino)- l - r2-( 2, 2, 2- trilfuoroetoksi) etil- l r7- pirazolo|" 4. 3-d1Pirimidin- 5- vl} piperidin- 4- karboksilna kiselina

Smeša jedinjenje hlora iz dobijanja 197 (150mg, 0.37mmol), i etil izonipekotata (188pl, 1.22mmol) u dimetilsulfoksidu (2ml) je 3 sata zagrevana na 120°C. Ohlađenoj smeši su dodati dihlorometan (50ml) i voda (50ml) i slojevi razdvojeni. Organski sloj je ispran vodom (2x25ml), osušen iznad magnezijum sulfata i uparen uvakuumu.Ostatak je rastvoren u dioksanu (2mL), dodat je natrijum hidroksid (2.0mL, IM, 2.0mmol), i rastvor mešan na sobnoj temperaturi 18 sati. Reakciona smeša je uparena uvakuumu,ostatku dodati dihlorometan (20ml) i voda (20ml), slojevi razdvojeni, i vodeni sloj zakišeljen dodatkom IM rastvora limunske kiseline. Ovaj rastvor je ekstrahovan u dihlorometan (2x50ml) i kombinovani organski ekstrakti su osušeni iznad magnezijum sulfata i upareni uvakuumu.Sirov proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni od silika gela eluiranjem gradijentom dihlorometan:metanol:sirćetna kiselina (100:0:0 do 94:6:0.6) dajući traženo jedinjenje kao čvrstu supstancu žute boje, 87mg.

'H NMR (CD3OD, 400MHz) 5: 1.73 (m, 2H), 2.02 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.64 (m, IH), 3.18 (m, 2H), 4.00-4.06 (m, 4H), 4.64 (m, 2H), 4.72 (t, 2H), 8.17 (m, IH), 8.64 (s, IH).

LRMS:m/zAPCI+495 [MH]<+>

Primer 263

1 - ( 3 - Etil- 7-( 6- metilpirirnidin- 4- ilamino)- 1 -[ 2-( 2, 2, 2- trilfuoroetoksi) etill- 1 //- pirazo [ 4, 3 -

dl pirimidin- 5- iUpiperidin- 4- karboksilna kiselina

Smeša jedinjenja hlora iz dobijanja 200 (150mg, 0.36mmol), i etil izonipekotata (277uL, 1.80mmol) u dimetilsulfoksidu (1.5mL) je 18 sati zagrevana u Reactivial® na 120°C. Ohlađenoj smeši su dodati etil acetat (50ml) i voda (50mL) i slojevi su odvojeni. Organski sloj je ispran vodom (50mL), osušen iznad magnezijum sulfata i uparen uvakuumu.Ostatak je rastvoren u dioksanu (3mL), dodat je natrijum hidroksid (2.5mL, IM, 2.5mmol), i rastvor mešan na sobnoj temperaturi 72 sata. Reakciona smeša je uparena uvakuumu,ostatak rastvoren u vodi (2mL) i rastvor zakišeljen dodatkom 10% rastvora limunske kiseline. Dobijeni talog je profiltriran, ispran vodom i osušenuvakuumuna 45°C dajući traženo jedinjenje kao čvrstu supstancu žute boje, 106mg.

<*>H NMR (CD3OD, 400MHz) 8: 1.35 (t, 3H), 1.73 (m, 2H), 1.99 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.62 (m, IH), 2.89 (q, 2H), 3.15 (m, 2H), 3.96-4.09 (m, 4H), 4.60 (m, 2H), 4.70 (m, 2H), 8.17 (m, IH), 8.66 (s, IH). LRMS:m/z APCI+ 509 [MH]<+>

Sledeća dobijanja opisuju pripremanja određenih intermedijera korišćenih u prethodnim primerima.

Pobijanje 1

5 - izopropil- 4- nitro- 2H- pirazol- 3 - karboksamid

Rastvor 5-izopropil-4-nitro-2H-pirazol-3-karboksilne kiseline ( Farmaco, 46, 11, 1991, 1337- 1350)(6g, 0.03mol) u N,N-dimetilformamidu (69ul) i dihlorometan (67mL) je ohlađen na -5°C u smeši led/aceton. U toku 30 minuta dodat je oksalil hlorid (11.48g, 0.09mol) i reakciona smeša mešana 1 sat, reakciona smeša je zatim ostavljena da se ugreje do sobne temperature u toku 2 sata. Reakciona smeša je koncentrovana uvakuumui preostali rastvarač je azeotropiran sa dihlorometanom. Dobijeni čvrsti ostatak je suspendovan u tetrahidrofuranu (70ml), ohlađen na 0°C i dodat je 0.880 amonijak (25ml). Reakciona smeša je mešana 30 minuta i zatim koncentrovana uvakuumu.Dobijeni čvrsti ostatak je suspendovan u vodi, profiltriran i osušen na 70°C u vakuumu dajući proizvod.

<*>H NMR (DMSO-d6,400MHz) 8: 1.28 (d, 6H), 3.55 (m, IH), 7.59 (s, IH), 7.89 (s, IH), 13.72 (brs, IH). LRMS:m/z ES+ 199 [MH]<+>

Dobijanje 2

4- Nitro- 2H- pirazol- 3karboksamid

4-Nitro-2H-pirazol-3-karboksilna kiselina (2.72g, 17.4mmol)je dodata u rastvor oksalil hlorida (2.42mL, 27.7mmol) i N,N-dimetilformamida (80ul) u dihlorometanu (45ml) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperature 2 sata. Reakciona smeša je koncentrovana uvakuumu iazeotropirana iz dihlorometana (3xl00ml). Sirov proizvod je rastvoren u tetrahidrofiiranu,ohlađen u ledenom kupatilu, i tretiran rastvorom 0.880 amonijaka (20mL). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 18 sati, zatim koncentrovana uvakuumui ostatku su dodati dihlorometan (300mL) i voda (lOpmL). Organski sloje je odvojen, osušen iznad over magnezijum sulfata i concentrovan uvakuumudajući traženi proizvod.

LRMS ES+m/z 157 [MH]<+>

Pobijanje 3

ferc- Butil / rara-- 2. 5- dimetilpiperazin- l - karboksilat

Trans-2,5-Pimetilpiperazin (lOg, 0.087mol) je rastvoren u smeši dioksana (18ml) i vode (8ml) iohlađen u ledenom kupatilu . Podat je di-terc-butil dikarbonat (19.29g, 0.089mol) i reakciona smeša ostavljena da se ugreje do sobne temperature. Podato je još dioksana (9mL) i vode (4mL) i smeša je mešana 18 sati. Pioksan je uparen uvakuumu ismeši povećana baznost na pH 9, ekstrahovana etil acetatom, osušena iznad magnezijum sulfata i koncentrovana. Smeša je prečišćena hromatografijom na koloni od silika gela eluiranjem sa metanokdihlorometan 20:80. Sirov proizvod je rastvoren u etru i dodata hlorovodonična kiselini (0.5ekv.) dajući HCI so traženog jedinjenja, (2.73g).

'H NMR (PMSO-d6400MHz) 5: 1.21 (2xd, 6H), 1.40 (s 9H), 2.90 (dd, IH), 3.21 (dd IH), 3.52 (m 2H), 3.62 (dd IH), 4.25 (m IH), 9.2 (br m 2H). LRMS: ES+ m/z 215[MH]<+>

Dobijanje 4

terc- Butil ( 3S)- 3- metilpiperazin- l - karboksilat

Rastvor (2S)-2-metilpiperazina (3.8g, 38mmol) iN-(7erc-

butiloksikarboniloksi)ftalimida (lOg, 38mmol) u dihlorometanu (lOOml) je mešan na sobnoj temperaturi 3 sata. Smeša je isprana 2N rastvorom natrijum hidroksida, organski rastvor je osušen iznad magnezijum sulfata, i koncentrovan uvakuumudajući traženo jedinjenje kao bistro ulje, 4.31 g.

'H NMR (CDC13 400MHz) 5:1.12 (m,3H), 1.45 (s, 9H), 2.74-2.90 (br m, 3H), 3.00 (d, 2H), 3.78 (m, IH), 3.88-3.98 (br m, 2H). LRMS ES+ m/z 201 [MH]<+>

Pobijanje 5

3-( Metilaminometil)- l- metilpiperidin

Rastvor 3-(hlormetil)-l-metilpiperidin (9.2g, 50mmol) (US 6184338, primer 5) i 33% metilamin u etanolu (60mL) u etanolu (30mL) je zagrevan 17 sati u zatopljenom sudu na 100°C. Reakciona smeša je koncentrovana uvakuumui razblažena vodom pre nego stoje ekstrahovana dihlormetanom i osušena iznad magnezijum sulfata. Reakciona smeša je profiltrirana i koncentrovana uvakuumudajućitraženi proizvod, 8.2g.

Mikroanaliza: Primećeno C, 44.80%, H, 9.37, N, 13.21%.

CgHigNz; IzračunatoC, 44.65%, H, 9.37%, N, 13.02%.

Pobijanie 6

terc- Butil 3-( metilamino) azetidin- l - karboksilat

Terc-Butil 3-jodoazetidin-1-karboksilat (EP 1176142, str. 23, pr.. 2 (i)) (2.0g, 7.07 mmol) je dodat u 33% metilamin u etanolu (45ml) i reakciona smeša je zagrevana u zatopljenom sudu na 100°C u trajanju od 24 sata. Reakciona smeša je koncentrovana uvakuumui ostatku je dodat etil acetat i IM vodeni rastor natrijum hidroksid. organski sloj je odvojen i ispran rastvorom soli, osušen iznad magnezijum sulfata i koncentrovan uvakuumu.Sirov proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni od silika gela eluiranjem dihlormetan:metanol:0.880 amonijak 96:3.5:0.5 dajući traženi proizvod.

'H NMR (CPC13, 400MHz) 5: 1.43 (s, 9H), 1.94 (m, IH), 2.41 (s, 3H), 3.49 (m, IH), 3.67 (m, 2H), 4.06 (m, 2H). LRMS APCI+ m/z 187 [MH]<+>15

Pobijanje 7

( 3R)- 3- Metoksipirolidintrifluoroacetat

Terc-Butil (3R)-3-hidroksipirolidin-l-karboksilat (25g, 133.4mmol) je rastvoren u tetrahidrofuran (668ml) i reakaciona smeša je ohlađena na 0°C u ledenom kupatilu. Reakciona smeša je tretirana natrijum hidridom (4.40g, 80% disperzija u mineralnom ulju, 146.6mmol) i mešana dok nije postigla sobnu temperaturu. Reakciona smeša je zatim tretirana metil jodidom (29.Og, 200.0mmol) i mešana na sobnoj temperaturi 18 sati. Reakciona smeša je razblažena vodom (200mL) i concentrovana uvakuumudok nije preostao samo kao vodeni rastvor . Reakciona smeša je tretirana etil acetatom (1500mL), organski sloj je odvojen, osušen iznad magnezijum sulfata i koncentrovan uvakuumudajući traženi proizvod kao braon ulje.

Ovo ulje (24.75g, 123.0mmol) je rastvoreno u dietil etru (615mL) i kroz rastvor je 1 sat produvavan hlorovodonik na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je koncentrovana uvakuumu iponovo rastvorena u etru i mešana još 2 sata. Etar je odekantovan i reakciona smeša je koncentrovana uvakuumu.Sirov proizvod je rastvoren u etanolu i tretiran trifluorsirćetnom kiselinom (200ml) i smeša mešana na sobnoj temperaturi 2 sata. Reakciona smeša je koncentrovana uvakuumudajući traženi proizvod .

IH NMR (CD3OD, 400MHz) 8: 1.96 (m, IH), 2.09 (m, IH), 3.08-3.37 (m, 4H), 4.06 (m, lH),4.80(s,3H).

Pobijanje 8

3- Amino- N- metilpropionamid hidrohlorid

Benzil (2-(metilkarbamoil)etil)karbamat (7.92g, 33.52mmol) i 5% Pd/C (800mg) su rastvoreni u etanolu (300ml) i reakicona smeša je mešana 4sata na sobnoj temperaturi pod pritiskom vodonika od 50psi. Reakciona smeša je profiltriran kroz Arbocel®, ispiranjem etanolom, i u filtrat je dodat IM rastvor hlorovodonične kiseline (37mL). Reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu i sirov proizvod je azeotropiran sa dihlormetanom (x3) i osušen u vakuumu dajući traženi proizvod , 4.66g.

'H NMR (CPCI3, 400MHz) 5: 2.48 (m, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.97 (m, 2H), 7.89-8.11 (brm, 3H)

Pobijanje 9

5- Vinilpiridin- 2- amin

Viniltributiltin (13ml, 44.6mmol), paladijum(ll) acetat (0.45g, 2.1 mmol), trietilamin (12.4ml, 89.1 mmol) i tri-(o-tolil)fosfin (3.69g, 12.15mmol) su dodati u rastvor 5-bromopiridin-2-amina (7.0g, 40.5mmol) u acetonitrilu (70mL) i reakciona smeša je refluksovana 18sati. Reakciona smeša je isprana 2M rastvorom natrijum karbonata (80mL), organski sloj odvojen, osušen iznad magnezijum sulfata, profilteiran i koncentrovan uvakuumu.Sirov proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni od silika gela, eluiranjem metanol: dihlormetanom 3:97 dajući 3.6g proizvoda . Ovaj ostatak je rastvoren u dihlormetanu i ispran vodenim rastvorima kalijum fluorida i zatim natrijum bikarbonata. Organski rastvor je osušen iznad magnezijum sulfata, profiltriran i koncentrovan uvakuumudajući 1.9g konačnog proizvod.

'H NMR (400MHz, CDC13) 5:4.52 (br s, 2H), 5.13 (d, IH), 5.58 (d, IH), 6.48 (d, IH), 6.57 (m, IH), 7.54 (d, IH), 8.05 (s, IH). LRMS APCI+ m/z 121 [MH]<+>

Pobijanje 10

5- Etilpiridin- 2- amin

10% Paladijum na ugljeniku (300mg) je dodat u rastvor amina iz dobijanja 9 (1.7g, 14.1 mmol) u etanolu (80ml) i reakciona smeša je mešana 18 sati pod pritiskom vodonika od 15psi. Reakciona smeša je profiltrirana kroz Arbocel® i filtrat je koncentrovan uvakuumu.Pobijeno ulje je rastvorenno u dihlormetanu i isprano rastvorom kalijum fluorida (2x1 OmL), organski sloj je osušen iznad magnezijum sulfata, profiltriran i koncentrovan uvakuumudajući 650mg proizvoda.

"HNMR (400MHz, CPC13) 5: 1.16 (t, 3H), 2.48 (q, 2H), 4.35 (br s, 2H), 6.46 (d, IH), 7.26 (m, lH),7.89(m, IH)

Starting Materials

Sledeći pirazoli su korićeni kao oplazni materijali: 5-Metil-4-nitro-2H-pirazol-3-karboksamid (US 4,282,361, pr. 7)

5-Etil-4-nitro-2H-pirazol-3-karboksamid (WO 02/10171, str. 17, dob. 1, sinteza j.) 4- Nitro-5-propil-2H-pirazol-3-karboksamid (WO 02/10171, str. 17, dob. 1,sinteza k.) 5- izopropil-4-nitro-2H-pirazol-3-karboksamid - vidi Pobijanje 1

4-Nitro-2H-pirazol-3-karboksamid - vidi Pobijanje 2

Pobijanja 11 do 23

Kalijum karbonat (lekv) i odgovarajući R<6>Br (lekv) su dodati u rastvor odgovarajućeg pirazola (videti ranije date polazne materijale) (lekv) u A^A<f->dimetilformamidu (2-3mL.mmol" ') i reakaciona smeša je mešana u struji azota na sobnoj temperaturi u trajanju od 18 sati.

Reakciona smeša je koncentrovana uvakuumui partitioned betvveen etil acetate i vvater, organski phase osušen over magnezijum sulfata i concentrated uvakuumu.Sirov proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni od silika gela eluiranjem etil acetatom:pentan 50:50 do 100:0 dajući željene proizvode.

Dobijanje 18- od l-(2-bromoetoksi)propana (EP 1072595)

Dobijanje 19- od l-etoksi-3-jodopropana (EP 319479 pg. 21 pr. 23)

Dobijanje 20 - od 2-(2-bromoetoksi)propana (FR 2638745 str.7, pr. 4.1)

Pobijanja 24 to 37

Amonijum format (5ekv.) je u porcijama dodat u suspenziju 10% paladijum(II) hidroksida na ugljeniku (10% t/t) i odgovarajućeg 4-nitro pirazola (lekv.) u etanolu (4-5mL.mmor') i reakciona smeša je refluksovana u struji azota 2 sata. Reakciona smeša je profiltrirana kroz Arbocel® i isprana etanolom i filtrati su koncentrovaniin vakuumu.Ukoliko je prisutan, preostali etanol je azeotropiran sa toluenom, dajući željeni proizvod.

Dobijanje 38 do 51

Smeša odgovarajućeg 4-aminopirazol-5-karboksamida (vidi dobijanja 24-37) (lekv.) i karbonil diimidazol (lekv) u N,N-dimetilformamidu (3.8mL.mmol"1) je mešana u struji azota , na sobnoj temperaturi 1 sat. Smeša je zatim zagrevana 18 sati na 80°C. Reakciona smeša je zatim koncentrovana u vakuumu, a ostatku je dodat aceton. Dobijeni ;vrsti ostatak je profiltriran i osušen dajući željeni proizvod.

Pobijanja 52 do 65

Metod A ( Pobijanja 52, 55, 56, 58 i 65): N-etildiizopropilamin (2-2.5ekv) je dodat u rastvor odgovarajućeg diona (vidi dobijanja 38, 41, 42, 44 i 50) (lekv.) u fosfor oksihloridu PmL.mmor1) i dobijeni rastvor je zagrevan 18 sati uz refluksovanje. Ohlađena smeša je koncentrovana u vakuumu, ostatak je rastvoren u etil acetatu (S.SmL.mmor<1>) i pažljivo ispran vodom (3.5mL.mmor'). Organski rastvor je uparen u vakuumu i sirov proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni od silika gela, eluiranjem etil acetat:penlanom (20:80 do 60:40) dajući traženo jedinjenje.

Metod B ( Pobijanja 53, 54, 57, 59, 60, 61. 62 i 63): Tetraetilamonijum hlorid (3ekv) i fosfor oksihlorid (15 ekv.) su dodati u rastvor adekvatnog diona (vidi dobijanja 39, 40, 43, 45-48 i 51) (lekv.) u acetonitrilu (5-lOmL.mmor<1>) i dobijeni rastvor je 18 sat zagrevan uz refluksovanje. Ohlađena smeša je koncentrovana u vakuumu, ostatak je rastvoren u etil acetatu (3.5ml.mmor') i pažljivo ispran vodom (3.5mL.mmor'). Organski rastvorje uparen u vakuumu i sirov proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni od silika gela, eluiranjem etil acetate:pentanom (20:80 do 60:40) dajući traženo jedinjenje .

Dobijanje 66 N-( 5- hloi' o- l- metil- 3- propil- lH- pirazolor4, 3- d1pirimidinil- 7- il)- 4- methilpiridin- 2- ilamin

Rastvor dihlorida iy dobijanja 52 (8g, 32.6mmol) 2-amino-4-metilpiridina (10.6g, 97.9mmol) u dimetilsulfoksidu (60mL) je 18 sati mešan na 70 °C . Smeša je razblažena etil acetatom (200mL), i isprana vodom (3xl00ml) i rastvorom soli (70mL). Organskirastvor je osušen iznad magnezijum sulfata i koncentrovan u vakuumu. Sirov proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni od silika gela eluiranjem dihlorometan:acetonitril 100:0 do 90:10, dajući traženo jedinjenje kao čvrstu supstancu žute boje, 5g.

'H-NMR (CDC13, 400MHz) 5: 1.00 (t, 3H), 1.83 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.91 (t, 2H), 4.41 (s, 3H), 6.77 (br s, IH), 7.89 (br m, 2H). LRMS : m/z ES+ 317 [MH]<+>

Pobijanje 67

N-( 5- hloro- 1 - metil- 3- propil- 1 H- pirazolor4, 3<llpiriniidm- 7- il)- 5- metilpm' dm- 2- ilamin

Ovo jedinjenje je dobijeno prema metodi datoj za dobijanje 66 polazeći od dihlorida iz dobijanja 52 i 2-amino-5-metilpiridina kao pomaznih materijala,a kao rastvarač je korišćen 50:50 l-metil-2-pirolidinon:dimetilsulfoksid. Sirov proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni od silika gela eluiranjem pentametil acetatom 100:0 do 60:40.

'H NMR (DMSO-ds, 400MHz) 5: 0.90 (t, 3H), 1.72 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.75 (t, 2H), 4.20 (s, 3H), 7.70 (d, IH), 7.85 (d, IH), 8.18 (s, IH). LRMS : ES+m/z339 [MNa]<+>

Pobijanje 68

N- r5- hloro- 3- etil- l-( 2- metoksitil- lH- pirazolor4. 3- dlpirimidin- 7411- 4- metilpiridin- 2- ilamin

Ovo jedinjenje je dobijeno prema metodi datoj za dobijanje 66 polazeći od dihlorida iz dobijanja 56 i 2-amino-4-metilpiridina kao polaznih materijala. Sirov proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni od silika gela eluiranjem dihlorometammetanolom 98:2.

'H NMR (CDCI3, 400MHz) 5: 1.38 (t, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.98 (q, 2H), 3.52 (s, 3H), 3.92 (t,2H), 4.73 (t, 2H), 7.58 (d, IH), 8.17 (s, IH), 8.36 (d, IH), 10.11 (brs, IH). LRMS ES" m/z 345 [M-H]"

Pobijanje 69

5- hloro- 1 - metil- 3 - propil- N-( 4- pirimidinil)- 1 H- pirazolo r4, 3- dlPirimidin- 7- amin

n-Butilitijum (6.53mL, 2.5M u heksanu, 16.32mmol) je dodat u rastvor 4-aminopirimidina (1.55g 16.32mmol) u tetrahidrofuranu (25mL) i me[an 10 minuta na sobnoj temperaturi. U ovaj rastvor je dodat rastvor dihlorida iy dobijanja 52 (lg, 4.08mmol) u tetrahidrofuranu (25mL). Reakciona smeše je mešana 2 sata. Smeša je zatim ohlađena u ledu i dodat je vodeni rastvor amonijum horida pa je smeša ekstrahovana etil acetatom. Komb ino vani organski rastvori su osušeni iznad magnezijum sulfata prečišćeni hromatografijom na koloni od silika gela eluiranjem dihlorometammetanol 99:1 dajući traženo jedinjenje, 500mg.<*>H NMR (DMSO-cL,, 400MHz) 5: 0.93 (t, 3H), 1.74 (m, 2H), 2.81 (t, 2H), 4.19 (s, 3H), 7.99 (d, IH), 8.63 (d, IH), 8.86 (s, IH). LRMS:m/z ESI': 302, [M-H]".. Pobijanja 70 do 77

Sledeća jedinjenja , opšte formule date u daljem tekstu, su dobijena na način opisan u dobijanju 69 od odgovarajućeg dihloridnog polaznog materijala (dobijanja 53, 54, 57-60 i 64)

Pobijanje 78

N- r5- hloro- 3- izopropil- l-( 2- metoksietil) 4H- pirazolo[ 4, 3- dlpirimidin- 7- il1- 4- metilpiridin- 2-

ilamin

Ovo jedinjenje je pripremljeno prema metodi datoj u dobijanju 69 koristeći kao polazne materijale dihlorid iz dobijanja 61 i 2-amino-4-metilpiridin. Sirov proizvod je prečišćenhromatografijom na koloni od silika gela eluiranjem smešom metanol:dihlormetan 0:100 do 5:95.

'H NMR (PMSO-cL, 400MHz) 5: 1.36 (d, 6H), 2.36 (s, 3H), 3.25 (s, 3H), 3.34 (m, IH), 3.78 (t, 2H), 4.74, (m, 2H), 7.65 (m, IH), 8.21 (m, IH), 8.38 (m, IH), LRMS:m/z APCI+ 361, [MH]<+>

Pobijanje 79

Ar- r5- Hloro- 3- metil- l//- pirazolor4, 3- dlpirimidin- 7- il1- 4- metilpiridin- 2- ilamin

Ovo jedinjenje je dobijeno postupkom iz dobijanja 69 koristeći dihlorid iz dobijanja 64 i 2-amino-4-metilpiridin kao početne materijale. Sirovi proizvod je mrvljen sa etil acetatom, filtriran i koncentroban u vakumu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova.

'H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 5: 2.35 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 7.00 (d, IH), 7.84 (s, IH), 8.30 (d, IH). LRMS: m/z ES+ 273. [MH]<+>

Pobijanje 80

A^-[ 5- Hloro- 3- metil- l-( 2- propoksietil)- l//- pirazoIo[ 43- dlpirimidin- 7- ill- 4- metilpiridin- 2-

ilamin

Ovo jedinjenje je dobijeno postupkom iz dobijanja 69 koristeći dihlorid iz dobijanja 62 i 2-amino-4-metilpiridin kao početne materijale. Sirovi proizvod je. je prečišćen hromatografijom na koloni od silika gela eluiranjem sa smešom metanohdihlorometan 0:100 do 5:95.

'HNMR (CDC13, 400 MHz) 5:0.71 (t, 3H), 1.56 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 3.51 (t, H), 3.91 (t, 2H), 4.79 (t, 2H), 6.91 (br s, IH), 8.17 (br s, IH), 8.42 (s, IH). LRMS: m/z ES+361, [MH]+

Pobijanje 81

7V- 15- Hloro- 3- izopropil- l-( 2- metoksietil)- l//- pirazolor4, 3- d1pirimidin- 7- ill- 5- metilpiridin- 2-

ilamin

Ovo jedinjenje je dobijeno postupkom iz dobijanja 69 koristeći dihlorid iz dobijanja 61 i 2-amino-5-metilpiridin kao početne materijale. Sirovi proizvod je. je prečišćen hromatografijom na koloni od silika gela eluiranjem sa smešom metanol:dihlorometan 0:100 do 5:95.

'li NMR (PMSO-d6, 400 MHz) 5: 1.36 (d, 6H), 2.27 (s, 3H), 3.25 (m, IH), 3.35 (s, 3H), 3.77 (t, 2H), 4.72 (br s, 2H), 7.72 (br d, IH), 8.05 (br d, IH), 8.20 (s, IH). LRMS: m/'z APCI+361, [MH]+

Pobijanje 82

A^ 4/ 5- Hloro- 3- metil- l-( 2- propoksietil)- l/ f- pirazolo[ 4, 3- d1pirirmdin- 7- ill- 5- metilpiridin- 2-

ilamin

Ovo jeedinjenje je dobijeno postupkom iz dobijanja 69 koristeći dihlorid iz dobijanja 62 i 2-amino-5-metilpiridin kao početne materijale. Sirovi proizvod je. je prečišćen hromatografijom na koloni od silika gela eluiranjem sa smešom metanol:dihlorometan 0:100 do 5:95.

'H NMR (CDC13, 400 MHz) 5:0.74 (t, 3H), 1.60 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 3.53 (t, 2H), 3.92 (t, 2H), 4.72 (t, 2H), 7.58 (d, IH), 8.15 (s, IH), 8.38 (d, IH). LRMS: m/z APCI + 361, [MH]<+>

Pobijanje 83

N - f5 - Hloro- 1 - metil- 3 - propil- 1 //- pirazolo [ 4, 3 - dlpirimidin- 7 - inpirazin- 2- ilamin

Ovo jedinjenje je dobijeno postupkom iz dobijanja 69 koristeći dihlorid iz dobijanja 52 i 2-amino-l,4-pirazin kao početne materijale.

'H NMR (CP3OP, 400 MHz) 5: 0.99 (t, 3H), 1.80 (m, 2H), 2.89 (t, 2H), 4,23 (s, 3H), 8.33 (d, IH), 8.42 (d, IH), 9.48 (s, IH). LRMS: m/z ES+ 326 [MNa]<+>

Dobijanje 84

A^-[ 5- Hloro- l- metil- 3- propil- li/- pirazolo[ 4, 3- dlpirirddin- 7- il1pirimidin- 2- ilamin

Ovo jedinjenje je dobijeno postupkom iz dobijanja 69 koristeći dihlorid iz dobijanja 52 i 2-aminopirimidin kao početne materijale.

'H NMR (CDCI3, 400 MHz) 8: 0.94 (t, 3H), 1.77 (m, 2H), 2.81 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 7.16 (m, IH), 8.59 (m, 2H). LRMS APCI+ m/z 304 [MH]<+>

Pobijanje 85

N45- Hloro- l-( 2- etoksietil)- 3- metil- l/^^

ilamin

Ovo jedinjenje je dobijeno postupkom iz dobijanja 69 koristeći dihlorid iz dobijanja 57 i 4-amino-6-metilpirimidin kao početne materijale. Sirovi proizvod je. je prečišćen hromatografijom na koloni od silika gela eluiranjem sa smešom pentametil acetat 66:34.

'H NMR (PMSO-d6, 400 MHz) 5: 1.40 (t, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 3.51 (q, 2H), 3.80 (t, 2H), 4.73 (t, 2H), 8.03 (s, IH), 8.76 (s, IH). LRMS APCI+ m/z 348 [MH]<+>

Pobijanje 86

A^-[ 5- Hloro- l- metil- 3- propil- l//- pirazolo[ 4, 3- d1pirimidin- 7- il1piradazin- 3- ilamin

Ovo jedinjenje je dobijeno postupkom iz dobijanja 69 koristeći dihlorid iz dobijanja 52 i 3-aminopiridazin kao početne materijale.

<!>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 5: 0.90 (t, 3H), 1.72 (m, 2H), 2.79 (m, 2H), 4.27 (s, 2H), 8.22 (m, IH). LRMS APCI+ m/z 304 [MH]<+>

Pobijanje 87

A^- r5- Hloro- l- metil- 3- propil- l//- pirazolo[ 4, 3- dlpirirmdin- 7- il1- 5- metil- rL2, 41oksadiazol- 3-

ilamin

Ovo jedinjenje je dobijeno postupkom iz dobijanja 69 koristeći dihlorid iz dobijanja 52 i 3-amino-5-metil-[l,2,4]oksadiazol (Heterocvcles, EN; 57; 2002; 811) kao početne materijale.

'H NMR (PMSO-d6, 400 MHz) 6: 0.94 (t, 3H), 1.77 (m, 2H), 2.14 (s, 3H), 2.83 (m, 2H), 4.24 (s, 3H), 11.20 (br s, IH). LRMS ES+ m/z 330 [MNaf

Pobijanje 88

A^- r5- Hloro- l- metil- 3- propil- l//- pirazolof43- dlpirimidin- 7- in- l//- irnidazol- 2- ilamin

Ovo jedinjenje je dobijeno postupkom iz dobijanja 69 koristeći dihlorid iz dobijanja 52 i 2-amino-l//-imidazol kao početne materijale.

'HNMR (CD3OD, 400 MHz) 8:1.01 (t, 3H), 1.72 (m, 2H), 2.81 (m, 2H), 4.33 (s, 3H), 6.95 (s, 2H). LRMS ES- m/z 290 [M-H]"

Pobijanje 89

5- Hloro- A^-( 6- metoksi- 4- pirimidinil)- l- metil- 3- propil- l//- pirazolo[ 4. 3- d] pirimidin-7- amin

Ovo jedinjenje je dobijeno postupkom iz dobijanja 69 koristeći dihlorid iz dobijanja 52 i 4-amino-6-metoksipirimidin kao početne materijale. Sirovi proizvod je. je prečišćen hromatografijom na koloni od silika gela eluiranjem sa smešom etil acetatpentan 50:50 do 70:30..

'HNMR (DMSO-d6, 400 MHz) 5: 0.92 (t, 3H), 1.74 (m, 2H), 2.81 (t, 2H), 3.93 (s, 3H), 4.21 (s, 3H), 7.40 (s, IH), 8.57 (s, IH). LRMS APCI+ m/z 356 [MNa]<+>

Pobijanje 90

A^-[ 5- Hloro- l- izopropil- 3- metil- l//- pirazolo[ 4, 3- d] pirimidin- 7- il]- 5-

metilpiridin- 2- ilamin

Ovo jedinjenje je dobijeno postupkom iz dobijanja 69 koristeći dihlorid iz dobijanja 53 i 2-amino-5-metilpiridin kao početne materijale.

'H NMR (CDCI3, 400 MHz) 5:1.58 (d, 6H), 2.55 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 5.41 (m, IH), 7.61 (m, IH), 8.14 (m, IH), 8.41 (m, IH).

Pobijanje 91

A^ 45- Hloro- l- f2- etoksietil)- 3- etil- li/- pirazolor4, 3- d1pirirnidin- 7- il1- A^-

metilpirimidin- 4- ilamin

Ovo jedinjenje je dobijeno postupkom iz dobijanja 69 koristeći dihlorid iz dobijanja 54 i 7V-metilpirimidin-4-ilamin kao početne materijale.

'HNMR(CPC13, 400 MHz) 5:1.25 (t, 3H), 1.41 (t, 3H), 3.02 (q,2H), 3.71 (q, 2H), 3.97 (t, 2H), 4.05 (s, 3H), 4.75 (t, 2H), 8.49 (d, IH), 8.67 (d, IH), 8.93 (s, IH).

Pobijanja 92 do 98

/V-etildiizopropilamin (3 ekv.) i odgovarajući HNR'R<2>amin (3 ekv.) su dodani rastvoru odgovarajućeg dihlorida (vidi dobijanja 56, 61 i 64) (1 ekv.) u dimetilsulfoksidu (2-3 ml/mmol) i mešani na 70 °C preko noći.terc- Butilpiperazin-1-karboksilat (5 ekv.) i dodatak N-etildiizopropilamin (10 ekv.) je dodano ohlađenoj smeši i reakcija mešana na 120 °C preko noći. Ohlađena smeša je razdeljena između etra i vode (3:1 po zapremini) i organske faze sušene iznad magnezijum sulfata i koncentrovane u vakumu da bi se dobio proizvod.

Pobijanje 99

Pimetil l-( 2- etoksietil)- 4- nitro- l//- pirazol- 3, 5- dikarboksilat

Pimetil estar 4-nitro-l//-pirazol-3,5-dikarboksilne kiseline (2.0 g, 8.83 mmola) je dodan rastvoru 2-etoksietil bromida (1.18 ml, 10.45 mmola) i kalijum karbonata (1.32 g, 9.56 mmola) u Af-dimetilformamidu (35 ml) i reakciona smeša mešana tokom 48 sati na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je koncentrovana u vakumu i razdeljena između etil acetata (200 ml) i vode (100 ml). Organski slojevi su razdvojeni, sušeni iznad magnezijum sulfata i koncentrovani u vakumu. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni od silika gela eluiranjem sa smešom pentametil acetat 100:0 do 70:30 da bise dobio proizvod iz naslova, 1.63 g.

'H NMR (CDC13, 400 MHz) 5: 1.07 (t, 3H), 3.41 (q, 2H), 3.73 (t, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 4.76 (t, 2H). LRMS : m/z APCI+ 302 [MH]<+>

Pobijanje 100

3- Metil estar l- f2- etoksietil)- 4- nitro- l//- pirazol- 3, 5- dikarboksilne kiseline

Pi-estar iz dobijanja 99 (1.63 g, 5.4 mmola) je dodan rastvoru kalijum hidroksida (330 mg, 5.9 mmola) u metanolu (20 ml) i reakciona smeša na sobnoj temperaturi tokom 18 sati. Reakciona smeša je koncentrovana u vakumu i sirovi proizvod rastvoren u vodi i ispran u etru. Vodena faza je zakišeljena sa 2M hlorovodoničnom kiselinom i ekstrahovana u dihlorometanu

(3 x 100 ml). Organske faze su sakupljene, sušene iznad magnezijum sulfata i koncentrvane u vakumu da bi se dobio proizvod iz naslova, 1.34 g.

'H NMR (CDC13, 400 MHz) 5: 1.07 (t, 3H), 3.47 (q, 2H), 3.80 (t, 2H), 3.88 (s, 3H), 4.77 (t, 2H). LRMS : m/z APCI+ 288, [MH]<+>

Pobijanje 101

Metil 5- karbamoil- l-( 2- etoksietil)- 4- nitro- l//- pirazol- 3- karboksilat

Oksalil hlorid (1.2 ml, 13.76 mmola ) i 7V,A^-dimetilformamid (39 ul) dodani su rastvoru karboksilne kiseline iz dobijanja 100 (1.33 g, 4.63 mmola) u dihlorometanu (20 ml) i reakciona smeša mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Reakciona smeša je koncntrovana u vakumu i azrotropisana iz dihlorometana (3 x 50 ml). Reakciona smeša je rastvorena u tetrahidrofuranu (50 ml), hlađena u ledenom kupatilu i tretirana sa 0.880 rastvorom amonijaka (10 ml). Reakciona smeša je mešana tokom 18 sati na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je koncentrovana u vakumu i rastvor koji je ostao razdeljen između dihlorometana (200 ml) i vode (50 ml). Organske faze su sakupljene, sušene iznad magnezijum sulfata i koncentrovane u vakumu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova, 0.98 g.

'H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 5: 1.03 (t, 3H), 3.38 (q, 2H), 3.70 (t, 2H), 3.86 (s, 3H), 4.36 (t, 2H), 8.30 (br s, IH), 8.46 (br s, IH). LRMS APCI+ m/z 287 [MH]<+>

Pobijanje 102

Metil 4- amino- 5- karbamoil- l-( 2- etoksietil)- l//- pirazol- 3- karboksilat

Pd(OH)2(100 mg) je dodanrastvoru nitro jedinjenja iz dobijanja 101 (970 mg, 3.39 mmola) u metanolu (20 ml) i reakciona smeša zagrevana do refluksa. Podan je amonijum format (1.07 g, 16.97 mmola) i teakciona smeša mešana na refluksu tokom 2 sata. Katalizator je uklonjen filtriranjem i reakciona smeša koncentrovana u vakumu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova, 870 mg.

'H NMR (PMSO-d6, 400 MHz) 5: 1.04 (t, 3H), 3.32 (q, 2H), 3.66 (t, 2H), 3.78 (s, 3H), 4.39 (t, 2H), 5.12 (br s, 2H), 7.50 (br s, 2H).. LRMS APCI+ m/z 257 [MH]<+>

Pobijanje 103

Metil l-( 2- etoksietil)- 5J- diokso- 4, 5, 6, 7- tetrahidro- l//- pirazolor4, 3-

dlpirimidin- 3- karboksilat

Rastvor amina iz dobijanja 102 (570 mg, 3.38 mmola) u 7V,/^-dimetilformamidu (30 ml) je tretiran sa karbonil diimidazolom (658 mg, 4.06 mmola) i reakciona smeša mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata i zatim na 90 °C tokom 18 sati. Reakciona smeša je koncentrovana u vakumu i sirovi proizvod suspendovan u acetonu i soniciran tokom 30 minuta. Čvrsti proizvod je otfiltriran i sušen u vakumu.

'H NMR (PMSO-d6, 400 MHz) 5: 1.03 (t, 3H), 3.40 (q, 2H), 3.87 (t, 2H), 4.06 (s, 3H), 4.98 (t, 2H). LRMS ES - m/z 281 [M-H]"

Pobijanje 104

Metil 5. 7 - dihloro- 1 -( 2- etoksietil)- 1 //- pirazolo[ 4, 3- <j] piriirudin- 3- karboksilat

Fosfor oksihlorid (934 ul, 10.0 mmola) i tetraetilamonijum hloorid (195 mg, 1.50 mmola) dodani su rastvoru diona iz dobijanja 103 (140 mg, 0.50 mmola) u propionitrilu ( 5 ml) i reakciona smeša refluksovana tokom 18 sati. Reakciona smeša je koncentrovana u vakumu i sirovi proizvod razdvojen između etil acetata (50 ml) i vode (50 ml). Organski slojevi su sušeni iznad magnezijums sulfata i koncentrovani u vakumu. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni od silika gela eluiranjem sa smešom pentametil acetat 100:0 do 75:25 da bise dobilo jedinjenje iz naslova.

'H NMR (CPC13, 400 MHz) 5: 1.03 (t, 3H), 3.40 (q, 2H), 3.87 (t, 2H), 4.06 (s, 3H), 4.98 (t, 2H). LRMS APCI+ m/z 319 [MH]<+>

Pobijanje 105

Metil 5- hloro- l-( 2- etoksietil)- 7-( 4- metilpiridin- 2- ilamino)- l//- pirazolo[ 4, 3-(/ lpirimidin- 3-

karboksilat

Dihloro jedinjenje iz dobijanja 104 (1.98 g, 6.20 mmola) je rastvoreno u dimetilsulfoksidu (10 ml) i reakciona smeša tretitirana sa 2-amino-4-metilpridinom (1.34 g, 12.4 mmola). Reakciona smeša je mešana na 75 °C tokom 5 sati. Reakciona smeša je razdvojena između dihlorometana (300 ml) i vode (500 ml) i dihlorometanski sloj izdvojen. Organski slojevi su isprani vodom, (3 x 100 ml), sušeni iznad magnezijum sulfata i koncentrovani u vakumu. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni od silika gela eluiranjem smešom dihlorometan:acetonitril 100:0 do 98:2. Sirovi proizvod je mrvljen u prisustvu etra (50 ml), filtriran i koncentrovan u vakumu da bise dobio proizvod iz naslova, 1.2 g.

'H NMR (CDC13, 400 MHz) 5: 1.06 (t, 3H), 2.49 (s, 3H), 3.62 (q, 2H), 4.00 (t, 2H), 4.06 (s, 3H), 5.05 (br, 2H), 6.98 (br s, IH), 8.16 (br s, IH), 8.50 (br s, IH). LRMS APCI+ m/z 391 [MH]<+>

Pobijanje 106

r5- hloro- l-( 2- etoksietil)- 7-( 4- metilpiridin- 2- ilamino)- li/- pirazolor4, 3-

<flpirimidin- 3- il1metanol

Napravljena je suspenzija hloro jedinjenja iz dobijanja 105 (1.89 g, 4.84 mmola) u tetrahidrofuranu (450 mla) i reakciona smeša ohlađena na -78 °C. Dodan je DIBAL (39 ml, IM rastvore u toluenu 39 mmola) I reakciona smeša ostavljena da se zagreje do -5 °c. Reakciona smeša je mešana na -5 °C tokom 15 minuta pre nego što je ponovo ohlađena na -78 °C i reakcija umirena dodatkom vodenog rastvora amonijum hlorida (10 ml). Ostavljeno je da se reakciona smeša zagreje do sobne temperature i razdvojena između dihlorometana (20o ml) i vode (200 ml). Smeša je filtritana kroz Arbocel® i organski sloj izdvojen, sušen iznad magnezijum sulfata i koncentrovan u vakumu. Sirovi proizvod je mrvljen u prisustvu etra (50 ml), i čvrsta supstanca filtrirana da bise dobio proizvod iz naslova.

'H NMR (CDCI3,400 MHz) 6: 1.11 (t, 3H), 2.46 (s, 3H), 3.61 (m, 2H), 3.94 (m, 2H), 4.86 (m, 2H), 5.07 (m, 2H), 6.96 (m, IH), 8.19 (m, IH), 8.48 (m, IH). LRMS APCI+ m/z 363

[MH]<+>

Pobijanje 107

T5. 7 - DiMoro- l-( 2- etoksietil)- l/^- pirazolor4, 3- ćnpirimidin- 3- illmetanol

DIBAL (62.5 ml, IM u tetrahidrofuranu, 63.5 mmola) j dodan u kapima hlađenom (-78 °C) rastvoru estra iz dobijanja 104 (4 g, 12.5 mmola) u tetrahidrofuranu (100 ml), i kad je dodavanje završeno, reakcija je mešana 10 minuta. Smeša je tada ostavljena da se zagreje do -10 °C tokom 1 sata, a zatim ponovo ohlađena na -78 °C. Pažljivo je dodan zasićeni rastvor amonijum hlorida (45 ml), smeša zagrejana do sobne temperature i razdvojena između vode (175 ml) i dihlorometana (350 ml). Smeša je filtrirana kroz Arbocel®, isprana dihlorometanom (3 x 100 ml), sakupljeni organski rastvori sušeni iznad natrijum sulfata i ispareni u vakumu. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni od silika gela korišćenjem smeše metanohdihlorometan (1:99) kao eluenta da bi se dobilo jedinjenje iz naslova, 2.56 g.

'H NMR (CDCI3, 400 MHz) 5: 1.07 (t, 3H), 3.44 (q, 2H), 3.84 (m, 2H), 4.86 (t, 2H), 5.09 (s, 2H).

Dobijanje 108

3-( terc- Butildimetilsilaniloksimetil)- 5, 7 - dihloro- 1 -( 2- etoksietil)- l/ Z- pirazolo f4, 3-

ć/ lpirimidin

Imidazol (637 mg, 9.35 mmola) i terobutildimetisilil hlorid (1.41 g, 9.35 mmola) su dodani rastvoru alkohola iz dobijanja 107 (2.47 g, 8.5 mmola) u dihlorometanu (50 ml), i reakciona smeša mešana na sobnoj temperaturi tokom 18 sati. Smeša je razblažena dihlorometanom (250 ml), i isprana 10% vodenim rastvorom kalijum karbonata (175 ml). Organski rastvor je sušen iznad natrijum sulfata i isparen u vakumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni od silika gela korišćenjem smeše metanohdihlorometan (1:99) kao eluenta da bi se dobilo jedinjenje iz naslova, 2.9 g.

'H NMR (CDCI3, 400 MHz) 5: 0.00 (s, 6H), 0.78 (s, 9H), 0.93 (t, 3H), 3.29 (q, 2H), 3.71 (m, 2H), 4.72 (m, 2H), 4.94 (s, 2H). LRMS : m/z APCI+ 405 [MH]<+>

Dobijanje 109

N- r3-( terc- Butildimetilsilaniloksimetil)- 5- hloro- l-( 2- etoksietil)- l//- pirazolor4, 3-

^ pirirmdm- 7- ill- pirimidin- 4- ilamin

Natrijum bis(trimetilsilil)amid (1.12 g, 6.12 mmola) dodan je rastvoru 4-arninomrnidina (580 mg, 6.12 mmola) u tetrahidrofuranu (17 ml) i rastvor mešan na sobnoj temperaturi tokom 20 minuta. Dodan je hlorid iz dobijanja 108 (825 mg, 2.04 mmola) u tetrahidrofuranu (8 ml) i reakcija mešana na sobnoj temperaturi tokom 90 minuta. Reakcija je razblažena zasićenim vodenim rastvorom amonijum hlorida (50 ml) i ekstrahovana dihlorometanom (100 ml). Organski ekstrakti su sušeni iznad natrijum sulfata i ispareni u vakumu. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni od silika gela korišćenjem smeše metanohdihlorometan (3:97) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova, 812 mg.

'H NMR (CDC13, 400 MHz) 5: 0.00 (s, 6H), 0.78 (s, 9H), 1.08 (t, 3H), 3.54 (q, 2H), 3.82 (m, 2H), 4.63 (m, 2H), 4.91 (s, 2H), 8.29 (d, IH), 8.53 (d, IH), 8.76 (s, IH).

Pobijanje 110

f5 - Hloro- 1 -( 2- etoksietil)- 7-( pirimidin- 4- ilamino)- 1 //- pirazolo \ 4 , 3-^ piirmidin- 3 -

illmetanol

Tetrabutilamonijum fluorid (3.1 ml, IM u tetrahidrofuranu, 3.1 mmol) je dodan rastvoru

jedinjenja iz dobijanja 109 (715 mg, 1.54 mmola) u tetrahidrofuranu (15 ml) i reakcija mešana na sobnoj temperaturi tokom 18 sati. Reakcija je razblažena vodom (40 ml) i smeša ekstrahovana etil acetatom (70 ml). Organski rastvor je sušen iznad natrijum sulfata i isparen u vakumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni od silika gela korišćenjem smeše metanol:dihlorometan (5:95) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova, 450 mg.

'H NMR (CPCI3, 400 MHz) §: 1.22 (t, 3H), 3.69 (m, 2H), 3.98 (m, 2H), 4.77 (m, 2H), 5.08 (s, 2H), 8.58 (m, IH), 8.64 (m, IH), 8.97 (m, IH). LRMS APCI+ m/z 350 [MH]<+>

Dobij anje 111

N- \ 3 - Bromometil) - 5- hloro- 1 -( 2- etoksietil)- 1 //- pirazolor4, 3- t/ 1pirimidin- 7- ill- 4-

metilpiridin- 2- ilarnin

Tetrabromometan (912 mg, 2.75 mmola) i mfenilfosfin (720 mg, 2.75 mmola) su dodani rastvoru alkohola iz dobijanja 106 (830 mg, 2.29 mmola) u dihlorometanu (35 ml) i reakciona smeša mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Reakciona smeša je direktno prečišćena hromatografijom na koloni od silika gela eluiranjem smešom dihlorometammetanol 100:0 do 99:1 da bi se dobio proizvod iz naslova.

'H NMR (CDC13,400 MHz) 5:0.92 (m, 3H), 2.63 (s, 3H), 3.58 (m, 2H), 3.91 (m, 2H), 4.81 (s, 2H), 5.20 (m, 2H), 7.14 (m, IH), 8.16 (m, IH), 8.97 (m, IH). LRMS APCI+ m/z 427 [MHf

Pobijanje 112

N-[ 3- Bromometil) - 5- hloro- l-( 2- etoksietil)- l//- pirazolor4, 3- J1pirirmdm- 7- ill- piiriTddin- 4-

ilamin

Jedinjenje je dobijeno postupkom iz dobijanja 111 korisreći alkohol iz dobijanja 110 kao početni materijal.

'H NMR (CDCI3, 400 MHz) 6: 1.24 (t, 3H), 3.74 (m, 2H), 3.99 (m, 2H), 4.84 (m, 2H), 8.61 (m, IH), 8.69 (m, IH), 9.02 (m, IH)

Pobijanje 113

terc- Butil ( 3o^- 3-( terc- butiloksikarbomlamino) pirolidin- 1 - karboksilat

(35)-3-(te/"c-Butilkarbonilamino)pirolidin (1 g, 5.37 mmola) i trietilamin (1.38 ml, 10.0 mmola) su rasvoreni u dihlorometanu (15 ml) i reakciona smeša mešana 10 minuta. Reakcilna smeša je zatim tretirana sa di-terc-butil dikarbonatom (1.75 g, 8.00 mmola) i mešana na sobnoj temperaturi tokom 18 sati. Reakciona smeša je koncentrovana u vakumu i ostatak prečišćen

hromatografijom na koloni od silika gela eluiranjem smešom pentametil acetat 80:20 da bi se dobio proizvod iz naslova kao bela čvrsta supstanca, 1.25 g.

'HNMR(CPC13, 400MHz)5: 1.39 (s, 18H), 1.81 (m, IH), 2.15 (m, IH), 3.13 (m, IH), 3.40 (m, 2H), 3.58 (m, IH), 4.17 (m, 2H), 4.62 (m, IH). LRMS APCI+ m/z 308 [MNa]<+>

Pobijanje 114

terc- Butil ( 3i?)- 3-( terc- butiloksikarbonilamino) pirolidin- 1 - karboksilat

Ovo jedinjenje je dobijeno postupkom iz dobijanja 113 koristeći( 3R)- 3-( terc-butilkarbonilaminojpirolidin.

'HNMR(CDC13, 400 MHz)5: 1.37 (s, 18H), 1.79 (m, IH), 2.15 (m, IH), 3.13 (m, IH), 3.40 (m, 2H), 3.58 (m, IH), 4.16 (m, 2H), 4.62 (m, IH). LRMS APCI+ m/z 309 [MNa]<+>

Pobijanje 115

( 3S )- 1 - Metil- 3-( metilamino) pirolidin

Rastvor litijum aluminijum hidrida (17 ml, IM u tetraludrofuranu, 17 mmola) je dodan u kapima mešanom rastvoru pirolidina iz dobijanja 113 (600 mg, 2.09 mmola) u tetrahidrofuranu (10 ml) na 0 C. Reakciona smeša je ostavljena da se zagreje do sobne temeprature i zatim zagrevana da refluksuje tokom 5 sati. Reakciona smeša je ohlađena do 0 C ledenim kupatilom i zatim reakcija umirena dodatkom rastvora natrijum sulfata. Reakciona smeša je razblažena etil acetatom (100 ml), etil acetat dekantiran i dodatni etil acetat upotrebljen za ispiranje ostatka. Sakupljene organske materije su sušene iznad magnezijum sulfata i koncentrovane u vakumu da bi se dobio proizvod iz naslova, 60 mg.

'H NMR (CPC13, 400 MHz) 5: 2.25 - 2.46(m, 6H), 2.75 (s, 3H), 3.02 (s, 3H), 3.73 - 4.08 (m, 3H), LRMS APCI+ m/z 115 [MH]<+>

Pobijanje 116

( 3 R )- 1 - Metil- 3 -( metilamino) pirolidin

Ovo jedinjenje je dobijeno postupkom iz dobijanja 115 koristeći pirolidin iz dobijanja 114.

'H NMR (CPCI3, 400 MHz) 5: 2.23 - 2.47(m, 6H), 2.75 (s, 3H), 2.99 (s, 3H), 3.74 - 4.06 (m, 3H). LRMS APCI+ m/z 115 [MH]<+>

Pobijanje 117- 123

Odgovarajući HNR'R<2>amin (6.20 mmola) je rastvoren u tetrahidrofuranu (30 ml) i reakciona smeša tretirana sa natrijum heksametildisilazidom (1.36 g, 7.2 mmola) u atmosferi azota. Reakciona smeša je mešana 20 minuta na sobnoj temperaturi pre nego što je tretirana odgovarajućim dihloro jedinjenjem (3.1 mmola) iz dobijanja 54, 55, ili 57, i mešana tokom 3 sata. Reakciona smeša je umirena dodatkom metanola (10 ml) i koncentrovana u vakumu Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni od silika gela eluiranjem smešom dihlorometan:metanol 100:0 do 95:5 da bi se dobio željeni proizvod.

Pobijanje 124 ( 2i?)- 2- Etilpiperazin dihidrohlorid (2i?)-2-Aminobutanska kiselina (1.57 g, 15.22 mmola) je rastvorena u etanolu (40ml) i rastvor tretiran sa tionil hloridom (5 ml, 63.8 mmola). Reakciona smeša je zagrevana na refluksu tokom 70 sali. Reakciona smeša je ohlađena i koncentrovana u vakumu. Ostatak je azeotropisan sa toluenom (50 ml) da bi se dobilo bistro ulje. Ulje (2.78 g, 16.58 mmola) je rastvoreno u dihlorometanu (50 ml) i rastvor tretiran sa karbobenziloksiglicinom (3.47 g, 16.58 mmola), 1-hidroksibenzotriazolhidratom(2.55 g, 16.65 mmola), l-(3-dimetilarninopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohloridom (3.18 g, 16.59 mmola) i trietilaminom (6.8 ml, 49.5 mmola). Reakciona smeša je mešana tokom 18 sati na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je isprana vodom, limunskom kiselinom, zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i rastvorom natrijum hidrogenkarbonata i zatim sušena iznad magnezijum sulfata i koncentrovana u vakumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni od silika gela eluiranjem smešom etil acetat:pentan 50:50. Sirovi proizvod (4.22 g, 13.08 mmola) je rastvoren u metanolu (100 ml) i rastvor tretiran sa 10% Pd/C (450 mg) i mešan pod pritiskom od 60 psi vodonika na sobnoj temperaturi tokom 18 sati. Reakciona smeša je filtrirana kroz Arbocel® i filtrat koncentrovan u vakumu. Ostatak (1.6 g, 11.25 mmola) je rastvoren u 1,2-dimetoksietanu (25 ml) i rastvor tretiran sa IM rastvorom borana u tetrahidrofuranu (45 ml, 45 mmola). Reakciona smeša je zagrevana da refluksuje tokom 18 sati, zatim je reakcija umirena dodatkom metanola i mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta. Reakciona smeša je koncentrovana u vakumu i ostatak rastvoren u metanolu (50 ml) i tretiran rastvorom hlorovodonika u dioksanu (15 ml). Ostatak je refluksovan 2 sata, zatim koncentrovan u vakumu i ostatak rastvoren u etm (50 ml). Rastvor je koncentrovan u vakumu da bi se dobio proizvod iz naslova kao žuto ulje koje je očvrslo pri stajanju. 'HNMR(PMSO-d6,400 MHz) 5: 0.84 (t, 3H), 1.30 (m, IH), 1.70 (m, IH), 3.00-4.10 (br m, 7H). Pobijanje 125 3 - Bromotetrahidropiran

Tetrafiidropiran-3-ol (J. Org. Chem., 1985, 50, 1582) (4.66 ml, 49 mmola) je rastvoren u dihlorometanu (137 ml) i rastvor tretiran sa tetrabromometanom (19.48 g, 58 mmola). Reakciona smeša je ohlađena na 0 °C i zatim tretirann u kapima rastvorom trifenilfosfina (17.98 g, 69 mmola) u dihlorometanu. Ostavkjeno je da se reakciona smeša vrati na sobnu temperaturu pa je zatim mešana 4 sata. Reakciona smeša je koncentrovana u vakumu i ostatak prečišćen hromatografijom na koloni od silika gela eluiranjem smešom dihlorometammetanol 98:2 da bi se dobio željeni proizvod kao žuto ulje, 6.3 g.

'H NMR (CPC13, 400 MHz) 5: 2.02 (m, 2H), 2.18 (m, 2H), 3.54 (t, 2H), 3.96 (m, 2H), 4.31 (m, IH).

Pobijanje 126

2-( 2, 2, 2- Trifluooetoksi) etanol

Trifluoroetanol (36 ml, 494 mmola), etilen karbonat (66.0 g, 741 mmola), trietilamin (70 ml, 494 mmola) i tetrabutilamonijum bromud (3.20 g, 9.90 mmola) su kombinovani i reakciona smeša zagrevana da refluksuje tokom 24 sata. Reakciona smeša je destilovana na atmosferskom pritisku, dajući jedinjenje iz naslova u opsegu od 132 °C do 142 °C.

'H NMR (CPCI3, 400 MHz) 5: 3.69-3.77 (m, 4H), 3.88 (m, 2H).

Pobijanje 127

5- Metil- 4- ru^ o- 2-[ 7-( 2, 2, 2- trilfuooetoksfl

5-Metil-4-nitro-2//-pirazol-3-karboksamid (US 4282361, eks 7) (2.0 g, 11.80 mmola), alkohol iz dobijanja 126 (2.03 g, 14.16 mmola) i trifenilfosfin (4.29 g, 16.52 mmola) su rastvoreni u tetrahidrofuranu (30 ml) i smeša hlađena u ledenom kupatilu. Podan je u kapima rastvor diizopropil azodikarboksilata (3.20 ml, 16.52 mmola) u tetrahidrofuranu (5 ml) i reakciona smeša mešana tokom 2 sata na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je koncentrovana u vakumu i ostatak mrvljen u smeši dihlorometametar 80:20 da bi se dobila bela čvrtsa supstanca, 884 mg. Matični rastvor je koncentrovan u vakumu i ostatak opet mrvljen u dihlorometanu i čvrsta faza filtrirana da bi se dobio drugi deo bele čvrtse materije, 584 mg. Rastvor dihlorometana je prečišćen hromatografijom na koloni od silika gela eluiranjem smešom dihlorometan:etar 70:30 da bi se dobio dodatni proizvod, 1.49 g. 'H NMR (CPC13, 400 MHz) 8:2.46 (s, 3H), 3.91 (q, 2H), 4.02 (t, 2H), 4.35 (t, 2H). Pobijanje 128 4- Amdno- 5- metil- 2- r2-( 2, 2, 2- trifluooetoksi) etill- 2//- pirazol- 3- karboksamid

Smeša pirazola iz dobijanja 127 (1.46 g, 4.93 mmola), i paladijum hidroksida (150 mg) u metanolu (50 ml) je zagrevana da refluksuje, i dodan je, u delovima, amonijum format (1.55 g, 24.6 mmola). Postoje dodavanje završeno, reakciona smeša je zagrevana još jedan sat pod refluksom. Ohlađena smeša je filtrirana kroz Arbocel®, i filtrat isparen u vakumu da bi dao jedinjenje iz naslova kao narandžastu čvrstu supstancu, 1.30 g.

'H NMR (CD3OD, 400 MHz) 5: 2.16 (s, 3H), 3.84 (q, 2H), 3.91 (t, 2H), 4.53 (t, 2H).

LRMS m/z ES+ m/z 284 [MNa]<+>.

Pobijanje 129

3 - Metil- 1 - r2-( 2, 2, 2- tirfluooetoksi) etill - 1, 4- dihidropirazolor4, 3-( f1pirimidin- 5, 7- dion

Rastvor l,l'-karbonil diimidazola (1.2g, 7.4 mmola) u acetonitrilu (15 ml) je zagrevan da refluksuje, i rastvor pirazola iz dobijanja 128 (1.3 g, 4.93 mmola) u acetonitrilu dodan je u kapima tokom 25 minuta. Reakcija je zagrevana pod refluksom još 1.5 sat, pa je dodan dodatni 1,1'-karbonil diimidazol (400 mg, 2.5 mmola), i reakcija zagrevana pod refluksom daljih 18 sati. Ohlađena smeša je isparena u vakumu i ostatak je mrvljen u etru, dobijena čvrsta supstanca je otfiltrirana i sušena da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca, 864 mg.

'H NMR (DMSO-đfo 400 MHz) 5: 2.20 (s, 3H), 3.92 (t, 2H), 4.00 (q, 2H), 4.51 (t, 2H), 11.08 (s, 2H).

Pobijanje 130

5, 7- Pihloro- 3- metil- l-[ 2-( 2, 2, 2- trifluooeto

Smeša jedinjenja iz dobijanja 129 (2.1 g, 7.18 mmola), fosfor oksihlodrida (10.02 ml) i tetraetilamonijum hlorida (3.57 g, 21.6 mmola) u propionitrilu (30 ml) je zagrjana na 100 °C i mešana tokom 18 sati. Ohlađena smeša je isparena u vakumu i ostatak azeotropisan sa toluenom. Ostatak je razdeljen između etil acetata i vode i slojevi odvojeni. Organska faza je sušena iznad magnezijum sulfata, koncentrovana u vakumu i sirovi proizvod prečišćen hromatografijom na koloni od silika gela eluiranjem smešom dihlorometan:etil acetat (50:50) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao guma, 776 mg.

'H NMR (CDC13, 400 MHz) 5: 2.62 (s, 3H), 3.72 (q, 2H), 4.03 (t, 2H), 4.89 (t, 2H).

Pobijanje 131

5- Amino- 1 - metil- 17f- piridin- 2- on

Trifluorosirćetna kiselina (10 ml) je dodana u kapima u hlađen ledom rastvorterc- butil(1-metil-6-okso-l,6-diMdropiridin-3-il)karbamata(Heterocycles 1995; 40; 2; 831-836) (2.87 g, 12.8 mmola) u dihlorometanu (80 ml), i reakcija zatim mešana na sobnoj temperaturi tokom 18 sati. Smeša je koncentrovana u vakumu i ostatak prečišćen hromatografijom na koloni od silika gela eluiranjem smešom dihlorometan:metanol:0.88 amonijak (90:10:1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao crveno/braon čvrsta supstanca, 1.90 mg.

'H NMR (CP3OP, 400 MHz) 5: 3.50 (s, 3H), 6.47 (d, IH), 7.04 (d, 2H), 7.26 (dd, IH).

Pobijanje 132

5- Amino- 2, 3- dimetilpiridin hidrohlorid

Hladan 0.88 amonijak (344 ml, 6.2 mola) dodan je 5-bromo-2,3-dimetilpiridinu (Zeitschrift fur Chemie 28; 2; 1988; 59-60) (35.1 g, 188.6 mmola) i bakar oksidu (330 mg, 2.3 mmola) i smeša snažno mešana pa zatim prebačena u zatvoreni sud i ostavljena da stoji na 100 °C tokom 18 sati. Smešaje ohlađena na 10 °C, pH podešen na 10, korišćenjem 2M sumporne kiseline, i smeša ekstrahovana etil acetatom. Sakupljeni organski ekstrakti su isprani zasićenim vodenim rastvorom natrujum hlorida, sušeni iznad natrijum sulfata i koncentrovani u vakumu. Proizvod je rastvoren u etru, rastvor ohlađen na 0 °C i u kapima dodana IM hlorovodonična kiselina. Dobijena smeša je mešana tokom 30 minuta, talog otfiltriran, ispran etrom i sušen u vakumu da bi se dobilo jedinjenjeiz naslova, 32.9 g.

'H NMR (DMSO-de, 400 MHz) 5: 2.23 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 7.10-7.80 (m, 5H). LRMS m/zES+123.6 [MH]+.

Pobijanje 133

4- Ammo- 6- metilpirimidin

Smeša 4-hlro-6-metilpirimidina (Reci. Trav. Chim. Pays-Bas. 84; 1965, 1101-1106) (1 g, 7.81 mmola) i 0.88 amonijaka (25 ml) je zagrevana u zatvorenom sudu na 100 °C tokom 18 sati. Ohlađena smeša je koncentrovana u vakumu i ostatak prečišćen hromatografijom na koloni od silika gela eluiranjem smešom dihlorometan:metanol:0.88 amonijak (95:5:0.5) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova, 560 mg.

'li NMR (CD3OD, 400 MHz) 5:2.30 (s, 3H), 6.40 (s, IH), 8.23 (s, IH).

Pobijanje 134

r5- Hloro- l-( 2- etoksietil)- 3- metil- li/- pirazoto^

Natrijum bis(trimetilsilil)amid (1.99 g, 10.85 mmola) je dodan u delovima hlađenom rastvoru 2-amino-6-metilpiridina (1.17 g, 10.85 mmola) u tetrahidrofuranu (10 ml), tako daje temperatura održavana ispod 25 °C. Kad je dodoavanje završeno, rastvor je mešan još 20 minuta, i zatim je u kapima dodan rastvor hloro jedinjenja iz dobijanja 57 (1 g, 3.63 mmola) u tetrahidrofuranu (15 ml), tako da se tempratura održava ispod 25 C. Reakcija je tada mešana još 2 sata, i razdvojena između etil acetata (100 ml) i 10% rastvora limunske kiseline (100 ml). Organske faze su odvojene, sušene iznad magnezijum sulfata i isparene u vakumu. Ostatak je mrvljen sa etrom, čvrsta supstanca otfiltrirana i sušena da bi se dobilo jedinjenje iz naslova, 595 mg.

'H NMR (CD3OD, 400 MHz) 5: 0.93 (t, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 3.61 (q, 2H), 3.92 (t, 2H), 4.88 (t, 2H), 6.98 (d, IH), 7.71 (dd, IH), 8.21 (br s, IH). LRMS m/z ES+ m/z 369 [MNaf

Pobijanja 135 do 141

Sledeća jedinjenja su dobijena koristeći slični postupak onome koji je opisan u dobijanju 134.

A- jedinjenje je prečišćeno hromatografijom na koloni od silika gela koristeći smešu metanol:dihlorometan kao eluent, pa zatim rekristalisano iz etil acetata.

B- jedinjenje je prečišćeno hromatografijom koristeći smešu etil acetatpentan kao eluent

(50:50 do 100:0).

C- jedinjenje je prečišćeno hromatografijom koristeći smešu etil acetatdihlorometan kao

eluent.

Dobij. 135: 2-arnino-44rilfuorometilpiirdinjepropremljenkaouJ.Med. Chem. 41 (1); 1998;

96-101.

Dobij. 136: 4-amino-2-metilpirimidin je pripremljen kao što je opisano u J. Het. Chem. 14;

1413; 1977.

Dobij. 137: korišćen je amin iz dobijanja 133.

Pobijanje 142

5 -[ 5 - Hloro- 1 -( 2- etoksietil)- 3 - metil- li7- pirazolo f4, 3 - <ilpirimidin- 7- ilarnino1 - 1 - metil- 1 H -

piridin- 2- on

Smeša hloro jedinjenja iz dobijanja 57 (100 mg, 0.36 mmola), i amin iz dobijanja 131 (230 mg, 1.85 mmola) u dimetilsulfoksidu (3 ml) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 4 sata. Smeša je podeljena između etil acetata (100 ml) i vode (200 ml) i faze razdvojene. Vodeni sloj je ekstrahovan etil acetatom (2 x) i sakupljeni organski rastvori sušeni iznad magnezijum sulfata i ispareni u vakumu. Ostatak je mrvljen sa etrom, čvrsta materija otfiltrirana i sušena da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao siva čvrsta supstanca, 80 mg.

'H NMR (CD3OD, 400 MHz) 5: 1.08 (t, 3H), 2.46 (s, 3H), 3.54 (q, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.87 (t, 2H), 4.76 (t, 2H), 6.63 (d, IH), 7.69 (dd, IH), 8.24 (d, IH). LRMS: m/z APCI+ 363 [MH]<+>

Pobijanje 143

[ 5 - Hloro- 1 -( 2- etoksietil)- 3 - metil- l/ Z- pirazolo[" 4, 3 - c/] piirmidin- 7- ill - 5, 6- dimetilpiridin- 3 -

ilamin

Smeša hloro jedinjenja iz dobijanja 57 (230 mg, 0.84 mmola), 7V-etildiizopropilamina (437 ul, 2.52 mmola), i amina iz dobijanja 132 (398 mg, 2.52 mmola) u dimetilsilfoksidu (3 ml) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Smeša je razblažena vodom i ekstrahovana etil acetatom. Sakupljeni organski ekstrakti su sušeni iznad magnezijum sulfata, koncentrovani u vakumu i ostatak prečišćen hromatografijom na koloni od silika gela eluiranjem smešom dihlorometan:metanol (100:0 do 98:2) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova, 160 mg.

'H NMR (CP3OP, 400 MHz) 5: 1.09 (t, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 3.59 (q, 2H), 3.91 (t, 2H), 4.79 (t, 2H), 8.01 (d, IH), 8.67 (d, IH). LRMS: m/z APCI+ 361 [MH]<+>

Pobijanje 144

[ 5- Hloro- 1 -( 2- etoksietil)- 3- metil- l/ f- pirazolo[ 4, 3-^| pmrmdm- 7- ill- 6- metoksipiridin- 3-

ilamin

Rastvor 5-amino-2-metoksipiridina (1.13 g, 9.1 mmola) u dihlorometanu (2 ml) je dodan u kapima rastvoru hloro jedinjenja iz dobijanja 57 (500 mg, 1.82 mmola) u dihlorometanu (8 ml) i reakcija mešana na sobnoj temperaturi tokom 18 sati. Smeša je razblažena dihlorometanom, isprana sa 10% rastvorom limunske kiseline (3x10 ml), sušena iznad magnezijum sulfata i isparena pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao svetio ružičasta čvrstu supstancu.

'H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 5: 0.95 (t, 3H), 2.38 (s, 3H), 3.40 (q, 2H), 3.72 (t, 2H), 3.86 (s, 3H), 4.80 (t, 2H), 6.91 (m, IH), 7.92 (m, 1H), 8.38 (m, 1H), 9.13 (s, IH). LRMS: m/z APCI+ 363 [MHf

Pobijanje 145

Pimetil 4- nitro- 1 -( 2- propoksietil)- l//- pirazol- 3, 5- dikarboksilat

Piizopropil azodikarboksilat (14.2 ml, 70 mmola) je dodan ledom hlađenom rastvoru dimetil estra 4-nitro-l//-pirazol-3,5-dikarboksilne kiseline (EP 1241170, pripr. 10) (15 g, 60 mmola), 2-propoksietanola (8.2 ml, 70 mmola) i trifenilfosfina (18.9 g, 70 mmola) u tetrahidrofuranu (150 ml), i reakcija mešana na 0 °C tokom 2.5 sata, zatim ostavljena da se meša na sobnoj temperaturi daljih 18 sati. Reakcija je koncentrovana u vakumu i ostatak prečišćen hromatografijom na koloni od silika gela eluiranjem smešom etil acetat:pentan, pa zatim ponovo propušten kroz kolonu koristeći dihlorometan kao eluent, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao čvrsta supstanca, 14 g.

'H NMR (CP3OP, 400 MHz) 5: 0.82 (t, 3H), 1.47 (m, 2H), 3.34 (t, 2H), 3.78 (t, 2H), 3.91 (s, 6H), 4.76 (t, 2H). LRMS: m/z APCI+ 361 [MH]<+>

Pobijanje 146

3-( Metoksikarboml)- 4- nitro- l-( 2- propoksietil)- l//- pirazol- 5- karboksilna kiselina

Smeša diestra iz dobijanja 145 (14 g, 44 mmola) i kalijum hidroksida (2.74 g, 48 mmola) u metanolu (200 ml) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 18 sati. Reakciona smeša je koncentrovana u vakumu i od ostatka napravljena suspenzija u vodi. Vodeni rastvor je ispran etrom (3 x), zakišeljen hlorovodoničnom kiselinom do pH 2-3, i rastvor ekstrahovan dihlorometanom (9 x). Ovi sakupljeni organski ekstrakti su sušeni iznad magnezijum sulfata i ispareni u vakumu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca, 13.2 g.

'H NMR (CP3OP, 400 MHz) 8: 0.83 (t, 3H), 1.49 (m, 2H), 3.36 (t, 2H), 3.80 (t, 2H), 3.90 (s, 3H), 4.78 (t, 2H). LRMS: m/z APCI+ 302 [MH]<+>

Pobijanje 147

Metil 5- karbamoil- 4- nitro- l-( 2- propoksietil)- l//- pirazol- 3- karboksilat

Oksalil hlorid (11.48 ml, 132 mmola) je dodan u kapima tokom 30 minuta hlađenom (-5 °C) rastvoru kiseline iz dobijanja 146 (13.2 g, 44 mmola) i A^A^-dimetilformamida (150 ul) u dihlorometanu (140 ml), i rastvor mešan jedan sat, zatim ostavljen da se polako zagreje do dobne temperature, i mešan još 1.5 sat. Rastvor je isparen u vakumu i ostatak azeotropisan sa dihlorometanom. Proizvod je rastvoren u tetrahidrofuranu (150 ml), rastvor hlađen u ledenom kupatilu, i dodan 0.88 amonijak u kapima tokom 10 minuta. Reakcija je pstavljena da sezagreje do sobne temperature tokom jednog sata, zatim isparena u vakumu. Ostatak je mrvljen sa vodom, dobijena črsta supstanca je otfiltrirana i sušena na 70 °C da bi se dobilo jedinjenje iz naslova, 10.22 g.

'H NMR (CD^OD, 400 MHz) 5: 0.81 (t, 3H), 1.45 (m, 2H), 3.32 (t, 2H), 3.74 (t, 2H), 3.96 (s, 3H), 4.40 (t, 2H), 8.33 (br s, IH), 8.48 (br s, IH). LRMS: m/z APCI+ 301 [MH]<+>

Pobijanje 148

Metil 4- amino- 5 - karbamoil- 1 -( 2- propoksietil)- 1 //- pirazol- 3 - karboksilat

Rastvor nitro jedinjenja iz dobijanja 147 (10 g, 33 mmola) i paladijum hidroksida na ugljeniku (933 mg) u etanolu (180 ml) je zagrevan do 75 °C, zatim je dodan amonijum format (2.1 g, 33.3 mmola), i reakciona smeša mešana dalja 3 sata. Smeša je filtrirana kroz Arbocel®, isprana etanolom i sakupljeni ekstrakti ispareni u vakumu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao ružičasta čvrsta supstanca, 9.1 g.

'H NMR (CD3OD, 400 MHz) 5: 0.84 (t, 3H), 1.51 (m, 2H), 3.40 (t, 2H), 3.83 (t, 2H), 3.89 (s, 311), 4.56 (t, 2H). LRMS: m/z APCI+ 271 [MH]<+>

Dobijanje 149

Metil 5. 7- diokso- l-( 2- propoksietil)- 4, 5, 6, 7- tetraMdro- l//- pirazolor4, 3- d1pMrmdin- 3-

karboksilat

Smeša jedinjenja iz dobijanja 148 (9 g, 33 mmola), l,r-karbonil diimidazola (5.4 g, 33 mmola) i A^A^dimetilformarnida (400 ml) je mešana 30 minuta na sobnoj temperaturi pa zatim zagrevana na 75 °C tokom 18 sati. Tlc analiza je pokazala prisusrvo ostataka početnog materijala, tako daje dodano još l,l'-karbonil diimidazola (400 mg, 2.5 mmola) i smeša mešana daljih 1.5 sata. Smeša je koncentrovana u vakumu, ostatak suspendovan u vodi i mešan 30 minuta. Dobijeni talog je otfiltriran i sušen da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bledo ružičasta čvrsta supstanca, 6.05 g.

'H NMR (DMSO-de, 400 MHz) 5: 0.72 (t, 3H), 1.37 (m, 2H), 3.28 (m, 2H), 3.76 (t, 2H), 3.82 (s, 3H), 4.64 (t, 2H), 10.77 (s, IH), 11.37 (s, IH)..

Pobijanje 150

Metil 5, 7- dMoro- l-( 2- propoksietil)- l//- pirazolo[ 4, 3- dlpirirnidin- 3- karboksilat

Smeša jedinjenja iz dobijanja 149, (3 g, 10 mmola), fosfor oksihlorida (14.2 ml, 152 mmola) i tetraetilamonijum hlorida (3.95 g, 30 mmola) u propionitrilu (80 ml) je zagrevana na 115 °C tokom 18 sati. Smeša je isparena u vakumu, i ostatak ponovo suspendovan u fosfor oksihloridu (15 ml, 160 mmola) i propionitrilu (80 ml), i reakcija mešana na 115 °C daljih 18 sati. Smeša je koncentrovana u vakumu i azeotropisana sa toluenom. Ostatak je pažljivo razdvojen između vode i etil acetata, slojevi odvojeni, i vodena faza ekstrahovana sa još etil acetata. Sakupljeni organski rastvori su isprani zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, sušeni iznad magnezijum sulfata i ispareni u vakumu. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni od silika gela eluiranjem smešom pentametil acetat (75:25), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova, 3.1 g.

'H NMR (DMSO-dć, 400 MHz) 5: 0.65 (t, 3H), 1.33 (m, 2H), 3.26 (t, 2H), 3.82 (t, 2H), 3.93 (s, 3H), 4.94 (t, 2H).

Pobijanje 151

Metil 5- Moro- 7-( 4- metilpiridin- 2- ilamino)- l-( 2- propoksietil)- l//pirazolo[ 4, 3- d1pirimidin- 3- karboksilat

Smeša hloro j edinj enj a iz dobij anj a 150 (1 g, 3 mmola) i 2-amino-4-metilpiridina (389 mg, 3.6 mmola) u dimetilsulfoksidu (4.1 ml) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 4 sata. Smeša je razdvojena između etil acetata i vode i slojevi odvojeni. Vodena faza je ekstrahovana etil acetatom (3 x) i sakupljeni organski rastvori isprani vodom (3 x) i zasićenim rastvorom natrijum hlorida, zatim sušeni iznad magnezijum sulfata i ispareni u vakumu. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni od silika gela koristeći kao eluent gradijent etil acetatpentan (20:80 do 50:50), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova 452 mg.

'H NMR (CPC13, 400 MHz) 5: 0.72 (m, 3H), 1.25 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 3.52 (t, 2H), 3.99 (m, 2H), 4.07 (s, 3H), 4.98 (m, 2H), 6.90 (s, IH), 7.23 (s, IH), 8.18 (s, IH).

Pobijanje 152

Af- r5- hloro- 3- Mobroksimetil- l-( 2- pro

metilpiridin- 2- ilamin

PiizobutilaluiTiinijum hidrid (4.95 ml, IM u tetrdiidrofuranu, 4.95 mmola) je dodan tokom 10 minuta u hlađeni (-78 °C) rastvor jedinjenja iz dobijanja 151 (250 mg, 0.62 mmola) u tatrehaidrofuranu (6.5 ml) i kad je dodavanje završeno, reakcija je ostavljena da se zagreje do -10 °C i mešana 10 minuta. Rastvor je ponovo ohlađen na -78 °C, dodano je još diizobutilaluminijum hidrida (2 ml, IM u tetraMdrofuranu, 2 mmola) i smeša zagrejana na -5 °C i mešana 30 minuta. Rekacija je ponovo ohlađena na -78 °C i umirena rastvorom amonijum hlorida (5 ml). Smeša je razdvojena između vode (50 ml) i dihlorometana (50 ml) i filtrirana kroz Arbocel®, isprana pažljivo dihlorometanom. Filtrat je odvojen, organska faza sušena iznad magnezijum sulfata i isparena u vakumu. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni od silika gela eluiranjem smešom metanol:dihlorometan (1:99), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao čvrsta supstanca, 112 mg.

'H NMR (CP3OP, 400 MHz) 5: 0.70 (t, 3H), 1.50 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 3.50 (m, 2H), 3.95 (t, 2H), 4.82 (m, 4H), 7.00 (s, IH), 8.19 (s, IH), 8.38 (s, IH). LRMS: m/z APCI+ 377 [MH]<+>

Pobijanje 153

A^- r3-( terc- Butildimetilsilaniloksimetil)- 5- hloro- l-( 2- etoksietil)- l//- pirazolor4, 3-

dlpirimidin- 7- il]- 6- metilpiridin- 2- ilamin

Natrijum bis(trimetilsilil)amid (677.1 mg, 3.7 mmola) je dodan u delovima hlađenom rastvoru 2-amtno-6-metilpiridina (400 mg, 3.7 mmola) u tetrahidrofuranu (5 ml) tako da se temperatura odražava na 25 °C, i postoje dodavanje završeno, rastvor je mešan 20 minuta. Rastvor hloro jedinjenja iz dobijanja 108 (500 mg, 1.23 mmola) je dodan u kapima i reakcija potom mešana 1 sat na sobnoj temperaturi. Rekacija je umirena dodatkom rastvora amonijum hlorida, i smeša je razdvojena između vode i dihlorometana. Slojevi su odvojeni i organska faza isprana vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, zatim sušena iznad magnezijum sulfata i isparena u vakumu. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni od silika gela eluiranjem smešom dihlorometan:metanol (100:0 do 90:10), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuta čvrsta supstanca, 450 mg.

'HNMR (CD3OD, 400 MHz) 5: 0.12 (s, 6H), 0.90 (s, 9H), 1.13 (t, 3H), 2.49 (s, 3H), 3.61 (q, 2H), 3.93 (t, 2H), 4.84 (t, 2H), 4.98 (s, 2H), 6.98 (m, IH), 7.73 (t, IH), 8.25 (m, IH). LRMS: m/z APCI+ 477 [MH]"

Pobijanje 154

f54iloro- l-( 2- etoksietil)- 7-( 6- metilpiridin- 2ilamino) 4/ 7- pirazolor4, 3- d1pirimidin- 3-

illmetanol

Smeša zaštićenog alkohola iz dobijanja 153 (450 mg, 0.94 mmola) i tetrabutilamonijum fluorida (1.89 ml, IM u tetrahidrofuranu, 1.89 mmola) u tetrahidrofuranu (5 ml) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 18 sati. Smeša je koncentrovana u vakumu i ostatak zadvojen između dihlorometana i vode. Faze su odvojene, organski sloj ispran vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, zatim sušen iznad magnezijum sulfata i isparen u vakumu. Proizvod je mrvljen sa etrom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bledo žuta čvrsta supstanca, 260 mg.

'H NMR (CD3OD, 400 MHz) 8: 0.92 (t, 3H), 2.43 (s, 3H), 3.56 (q, 2H), 3.83 (t, 2H), 4.67 (d, 2H), 4.77 (t, 2H), 7.01 (d, IH), 7.78 (m, IH), 8.03 (d, IH), 10.08 (s, IH). LRMS: m/z APCI+ 363

[MH]<+>

Pobijanje 155

N -\ 5- hloro- 3 - hlorometil- 1 -( 2- etoksietil)- 1 //- pirazolo r4, 3 - dlpirimidin- 7- ill - 4- metilpiridin-2- ilamin

Alkohol iz dobijanja 106 (1.90 g, 5.00 mmola) je rastvoren u dihlorometanu (15 ml) i rastvor tretiran tionil hloridom (1.50 ml), 17 mmola). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 18 sati i koncentrovana u vakumu. Ostatak je azeortopisan sa toluenom i zatim sušen u vakumu. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni od silika gela eluiranjem smešom dihlorometammetanol (100:0 do 95:5), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova, 980 mg.

'H NMR (CDCh, 400 MHz) 5: 0.92 (t, 3H), 2.63 (s, 3H), 3.58 (m, 2H), 3.91 (m, 2H), 4.81 (s, 2H), 5.20 (m, 2H), 7.14 (m, IH), 8.16 (m, IH), 8.97 (m, IH). LRMS: m/z APCI+ 381 [MHf

Pobijanje 156

A^ 5- hloro- 3- Morometil- l-( 2- propoksietiD^

ilamin

Tionil hlorid (170 mola) je dodan rastvoru hidroksi jedinjenja iz dobijanja 152 (220 mg, 0.58 mmola) u dihlorometanu (2 ml) i rastvor mešan na sobnoj temperaturi tokom 2.5 sata. Reakciona smeša je isparena u vakumu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bledo žuta pena.

'H NMR (CPCI3, 400 MHz) 5: 0.60 (t, 3H), 1.30 (m, 2H), 2.69 (s, 3H), 3.41 (t, 2H), 3.91 (m, 2H), 4.96 (s, 2H), 5.24 (m, 2H), 7.23 (m, IH), 8.16 (d, IH), 9.06 (s, IH). LRMS:: m/z APCI+ 395 [MHf

Pobijanje 157

7V- r5- Hloro- 3- Morometil- l-( 2- etoksietil)- li/- pirazolor4, 3- d1piirrmdm- 7- il1- pirimid^

ilamin

Jedinjenje iz naslova je dobijeno kao žuta čvrsta supstanca od alkohola iz dobijanja 110, sledeći proceduru sličnu onoj koja je opisana u dobijanju 156.

'H NMR (CDCI3, 400 MHz) 5: 1.20 (t, 3H), 3.68 (q, 2H), 3.96 (t, 2H), 4.75 (t, 2H), 4.88 (s, 2H), 8.62 (d, IH), 8.69 (d, IH), 9.00 (s, IH). LRMS: m/z APCI+ 368 [MH]<+>

Pobijanje 158

A^ 5- Hloro- 34ilorometil- l-( 2- etoksietil)- l

2- ilamin

Jedinjenje iz naslova je dobijeno kao bela pena od alkohola iz dobijanja 154, sledeći proceduru sličnu onoj koja je opisana u dobijanju 156.

'H NMR (CP3OP, 400 MHz) 8: 0.87 (t, 3H), 2.90 (s, 3H), 3.47 (q, 2H), 3.89 (t, 2H), 4.96 (s, 2H), 5.30 (t, 2H), 7.19 (d, IH), 8.19 (t, IH), 9.04 (d, IH). LRMS: m/z APCI+ 381 [MH]<+>

Pobijanje 159

Af- 15- Hloro- l-( 2- etoksietil)- 3- metoksimetil- l//- pirazolo[ 4, 3- dlpMrnidin- 7- il1- 4-

metilpiridin- 2- ilamin

Natrijum metoksid (25% u metanolu, 8.4 ml, 39.5 mmola) je dodan rastvoru hloro jedinjenja iz dobijanja 155 (3 g, 7.9 mmola) u metanolu (30 ml), i reakcija mešana na sobnoj temperaturi tokom 72 sata. Smeša je isparena u vakumu, ostatak podeljen između dihlorometana i vode. Slojevi su razdvojeni, organska faza isprana vodom, i isparena u vakumu. Proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni od silika gela eluiranjem etil acetatom, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuta čvrsta supstanca..

'H NMR (CD3OD, 400 MHz) 5: 1.10 (t, 3H), 2.44 (s, 3H), 3.35 (m, 2H), 3.45 (s, 3H), 3.60 (q, 2H), 3.93 (t, 2H), 4.72 (s, 2H), 6.99 (s, IH), 8.19 (s, IH), 8.33 (s, IH).

Pobijanje 160

A^- r5- Hloro- 3- metoksimetil- l-( 2- propoksietil)- l/ f- pirazolor4, 3- dlpirimidin- 7- il1- 4-

metilpiridin- 2- ilamin

Jedinjenje iz naslova je dobijeno kao žuta čvrsta supstanca u prinosu od 80% od hloro jedinjenja iz dobijanja 156, sledeći proceduru koja je opisana u dobijanju 159

'H NMR (CD3OD+TFA-d, 400 MHz) 5: 0.61 (t, 3H), 1.40 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 3.30 (s, 3H), 3.36 (t, 2H), 3.80 (t, 2H), 4.61 (s, 2H), 4.84 (t, 2H), 7.06 (d, IH), 7.92 (s, IH), 8.25 (d, IH).

Dobijanje 161

7V- r5- Hloro- l-( 2- etoksietil)- 3- metoksimetil- l//- pirazolor4, 3- d1pirirnidin- 7- ill- 6-

metilpiridin- 2- ilamin

Smeša hloro jedinjenja iz dobijanja 158 (280 mg, 0.73 mmola) i natrijum metoksida (198 mg, 3.67 mmola) u metanolu (4 ml) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 18 sati. Tlc analiza je pokazala prisustvoostataka početnog materijala, tako daje dodato još natrijum metoksida (79.2 mg, 1.46 mmola) i reakcija mešana još jedan sat. Reakcija je umirena dodatkom 10% rastvora limunske kiseline i smeša isparena u vakumu. Ostatak je podeljen između dihlorometana i vode, i slojevi odvojeni. Organska faza je isprana 10% rasvorom limunske kiseline i vodom, zatim sušena iznad magnezijum sulfata i isparena u vakumu. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni od silika gela, koristeći gradijent eluenta ddihlorometammetanol (199:9 do 98:2) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuta čvrsta supstanca, 190 mg.

'H NMR (CDC13,400 MHz) 5: 1.22 (t, 3H), 2.46 (s, 3H), 3.50 (s, 3H), 3.65 (q, 2H), 3.94 (t, 2H), 4.78 (m, 4H), 6.87 (d, IH), 7.63 (t, IH), 8.22 (d, IH), 10.05 (br s, IH). LRMS: m/z APCI+ 377 [MH]+

Pobijanje 162

7V- r5- Hloro- l-( 2- etoksietil)- 3- metoksimetil- l//- pirazolor4, 3- dlpirimidm- 7- ill- pmmidin- 4-

il- amin

Jedinjenje iz naslova je dobijeno kao bledo žuta čvrsta supstanca od hloro jedinjenja iz dobijanja 157, sledeći proceduru koja je opisana u dobijanju 161.

'H NMR (CP3OP, 400 MHz) 5: 1.19 (t, 3H), 3.44 (s, 3H), 3.67 (q, 2H), 3.96 (t, 2H), 4.75 (s, 2H), 4.85 (t, 2H), 8.44 (d, IH), 8.67 (d, IH), 8.87 (s, IH). LRMS: m/z APCH 364 [MH]<+>

Pobijanje 163

iV-[ 5- Hloro- l-( 2- etoksietil)- 3- etoksimetil- l//- pirazolor4, 3- dlpirimidin- 7- il1- 4-

metilpiridin- 2- il- amin

Jedinjenje iz naslova je dobijeno kao beličasta čvrsta supstanca u prinosu od 70%, od hloro jedinjenja iz dobijanja 155 i natrijum etoksida u etanolu, sledeći proceduru koja je opisana u dobijanju 159, osim što je eluant kolone bio etil acetafcpentan.

'HNMR(CP3OP,400MHz)5: 1.10 (t, 3H), 1.21 (t, 3H), 2.34 (s, 3H), 3.55-3.68 (m, 4H), 3.92 (t, 2H), 4.76 (s, 2H), 4.84 (t, 2H), 6.99 (s, IH), 8.19 (s, IH), 8.34 (s, IH). LRMS: m/z APCI+ 391 [MH]<+>

Pobijanje 164

terc- Butil 3- fl-( 2- etoksietil)- 3- metoksimetil- 7-( 4- metilpMdm- 2- ilarriino)- li/pirazolor4, 3- d1piirrnidin- 5- ill- 3, 8- diazadiciklor3. 2. 11oktan- 8- karboksilat

Monohloro jedinjenje iz dobijanja 159 (100 mg, 0.27 mmola), terc-butil 3,8-diazadiciklo[3.2.1]oktan-8-karboksilat (Tet. Lett. 43 (2002), 899-902) (229 mg, 1.08 mmola) iN-etildiizoproilamin (232 ul, 1.33 mmola) su rastvoreni u dimetilsulfokidu (3 ml) i reakciona smeša zagrevana na 120 °C tokom 18 sati u zatvorenom sudu. Reakciona smeša je razblažena dihlorometanom i isprana vodom (x 2), 10% vodenim rastvorom limunske kiseline i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida. Organske faze su sušene iznad magnezijum sulfata i koncentrovane u vakumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni od silika gela eluiranjem smešom dihlorometan:metanol (100:0 do 95:5), da bi se dobio proizvod iz naslova.

'HNMRtCD^OD, 400 MHz) 5: 1.11 (t, 3H), 1.50 (s, 9H), 1.79 (m, 2H), 1.92 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 3.14 (m, 2H), 3.43 (s, 3H), 3.58 (q, 2H), 3.87 (t, 2H), 4.33 (m, 2H), 4.39 (m, 2H), 4.67 (m, 4H), 6.91 (d, IH), 8.13 (d, IH), 8.18 (s, IH). LRMS: m/z APCI+ 553 [MH]<+>

Pobijanje 165

terc- Butil(! £4, Sr)- 5-| T-( 2- etoksietil)- 3- metil- 7-( 5- metibiridin- 2- ilamino)- l//pirazolor4, 3- dlpirirnidin- 5- il1- 2, 5- diazadiciklor2. 2. 11heptan- 2- karboksilat

Jedinjenje iz naslova je dobijeno postupkom sličnim onome koji je opisan za dobijanje 164 koristeći monohloro jedinjenje iz dobijanja 121 i terc-butil(\ S,45)-2,5-diazadiciklo[2.2.1]heptan-2-karboksilat.

'H NMR (CD3OD, 400 MHz) 6: 1.11 (t, 3H), 1.39-1.46 (s, 9H), 2.00 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 3.43 (m, 2H), 3.54-3.67 (m, 4H), 3.85 (t, 2H), 4.55 (m, IH), 4.62 (t, 2H), 4.92 (m, IH), 7.60 (d, IH), 8.08 (s, IH), 8.26(m, IH). LRMS: m/z APCI+ 509 [MH]<+>

Pobijanje 166

terc- Butil ( 16', 4o>5-[ l-( 2- etoksietil)- 3- metil- 7-( pirimidm- 4- ilamino)- l//- pirazolor4, 3-d1pirimidin- 5- ill- 2, 5- diazadiciklor2. 2. 11heptan- 2- karboksilat

Jedinjenje iz naslova je dobijeno postupkom sličnim onome koji je opisan za dobijanje 164 koristeći monohloro jedinjenje iz dobijanja 72 i terc-butil (1S, 4S)-2,5-diazadiciklo[2.2.1]heptan-2-karboksilat.

'H NMR (CD3OD, 400 MHz) 5: 1.22 (t, 3H), 1.33 (2xs, 9H), 2.01 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 3.47 (m, 3H), 3.65 (m, 4H), 3.91 (m, 2H), 4.63 (t, 2H), 5.01 (m, IH), 8.35 (br s, IH), 8.60 (d, IH), 8.80(s, IH). LRMS: m/z APCI+ 496 [MH]<+>

Pobijanje 167

terc- Butil ( 15, 45V5- ri-( 2- etoksietil)- 3- etoksimetil- 7-( pirimidin- 4- ilamino)- li:/-

pu- azolor4, 3- dlpiirrmdin- 5- ill- 2, 5- diazadiciklor2. 2. 11heptan- 2- karboksilat

Smeša hloro jedinjenja iz dobijanja 163 (100 mg, 0.26 mmola), terc-butil (1S, 4S)-2,5-diazadiciklo[2.2.1]heptan-2-karboksilata (202.3 mg, 1.02 mmola) i N-etildiizoproilamina (226 ul, 1.3 mmola) u dimetilsulfoksidu (3 ml) zagrevana je na 120 °C tokom 18 sati u zatvorenom sudu. Ohlađena reakcija je razdeljena između ddihlorometana i vode, slojevi odvojeni, i organska faza isprana vodom, zatim zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, i sušena iznad magnezijum sulfata i isparena u vakumu. Proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni od silika gela eluiranjem etil acetatom, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao narandžasto ulje..

'HNMR(CD30D, 400 MHz)5: 1.10 (t, 3H), 1.19 (t, 3H), 1.40-1.48 (2xs, 9H), 2.00 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 3.49 (m, 2H), 3.56-3.71 (m, 6H), 3.89 (t, 2H), 4.57 (m, IH), 4.69-4.75 (m, 4H), 4.95 (s, IH), 6.92 (d, IH), 8.14 (d, IH), 8.34 (s, IH). LRMS: m/zES+ 553 [MH]<+>

Pobijanje 168

A^- r5-( tli?. 4i?)- 5- Benzil- 2. 5- diazadiciklor2. 2. 11hept- 2- il)- l-( 2- etoksietil)- 3- metil- l/ 7-

pkazolor4, 3- dlpirimidm- 7- ill- 4- metilpirdin- 2 - ilamin

Monohloro jedinjenje iz dobijanja 120 (180 mg, 0.52 mmola),(\ R,4/?)-2-benzil-2,5-diazadiciklo[2.2.1]heptan dihidrobromid (EP 400661, eks 8) (545 mg, 2.90 mmola) i N-etildiizopropilamin (732 ul, 4.16 mmola) su rastvoreni u dimetilsulfoksidu (3 ml) i reakciona smeša zagrevana na 120 °C tokom 18 sati u zatvorenom sudu. Reakciona smeša je razdeljena između i vode (50 ml) i etil acetata (50 ml) i vodeni sloj odvojen i ispran etil acetatom (50 ml).Organski slojevi su sakupljeni, sušeni iznad magnezijum sulfata i koncentrovani u vakumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni od silika gela eluiranjem smešom etil acetatmetanol (100:0 do 95:5), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova, 62 mg.

'H NMR (CD3OD, 400 MHz) 5: 0.12 (t, 3H), 1.96 (m, IH), 2.09 (m, IH), 2.38 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.88 (m, IH), 3.08 (m, IH), 3.59 (m, 3H), 3.80-3.95 (m, 7H), 4.62 (m, 2H), 6.92 (d, IH), 7.35 (m, 5H), 8.12 (d, IH), 8.35 (m, IH). LRMS: m/z APCI+ 499 [MH]<+>

Pobijanje 169

ferc- Butil 3- dimetilammoazetidin- l- karboksilat

Smeša terc-butil 3-jodoazetidin-l-karboksilata (EP 1176147, pripr. 18) (5 g, 17.6 mmola) i dimetilarnina (27 ml, 33% u etanolu, 176 mmola) je zagrvana na 80 °C tokom 28 sati u zatvorenom sudu. Ohlađena smeša je isparena u vakumu i ostatak adsorbovana na silika gelu. Ovo je zatim prečišćeno hromatografijom na koloni od silika gela eluiranjem smešom etil acetat:heksan (50:50), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuto ulje, 1.07 g.

'H NMR (CD3OD, 400 MHz) 8: 1.38 (s, 9H), 2.08 (m, IH), 2.94 (m, IH), 3.70 (m, 2H), 3.84 (m, 2H).

Pobijanje 170

3- Pimetilaminoazetidin bis( trifluoroacetaf)

Smeša jedinjenja iz dobijanja 169 (760 mg, 3.79 mmola) i trifluorosirćetne kiseline (4 ml) u dihlorometanu (12 ml) je mešana na sobnoj temperaturi 1 sat. Rastvor je koncentrovan u vakumu i azeotropisan sa toluenom i dihlorometanom. Proizvod je mrvljen u etil acetatu i dobijena čvrsta supstanca otfiltrirana i sušena da bi se dobilo jedinjenje iz naslova, 600 mg.

'H NMR (CP3OP, 400 MHz) 5: 2.80 (s, 6H), 4.23 (m, IH), 4.34 (m, 2H), 4.45 (m, 2H).

Pobijanje 171

A^ 5- Hloro- 3- metil- l- f2- propo^

ilamin

Natrijum bis(trimetilsilil)amid (1.43 g, 7.8 mmola) je dodan u delovima rastvoru 2-amino-6-metilpiridina (421.7 mg, 3.9 mmola) u tetrahidrofuranu (7 ml), i rastvor zatim mešan 10 minuta. Rastvor hloro jedinjenja iz dobijanja 62 (750 mg, 2.6 mmola) u tetrahidrofuranu (7 ml) je u kapima dodan i reakcija mešana na sobnoj tmpraturi tokom 2 sata. Zasićeni vodeni rastvor amonijum hlorida je dodan u kapima i smeša zatim ekstrhovana dihlorometanom. Organski rastvor je ispran vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrium hlorida, zatim sušen iznad magnezijum sulfata i isparen u vakumu. Proizvod je rekristalisan iz izopropil acetata da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao beličata čvrsta supstanca.

'H NMR (CDC13, 400 MHz) 5: 0.97 (t, 3H), 1.69 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 3.56 (t, 2H), 3.93 (t, 2H), 4.72 (t, 2H), 6.88 (d, IH), 7.64 (m, IH), 8.23 (d, IH), 9.94 (s, IH). LRMS: m/z APCI+ 361 [MH]"

Pobijanje 172

A^ 45- Hloro- 3- metil4- r2-( 2. 22- Mfluoroetoksi) etill- l//- pirazolor43- dlpiirmidin- 7-

illpirimidin- 4- ilamin

Natrijumbis(trimetilsilil)amid (1.46 g, 7.99 mmola) je dodan u delovima rastvoru 4-arninopiridina (864 mg, 8.0 mmola) u tetrahidrofuranu (10 ml), i rastvor zatim mešan 15 minuta. Rastvor hloro jedinjenja iz dobijanja 130 (1.17 g, 4.0 mmola) u tetrahidrofuranu (10 ml) je dodan u kapima i reakcija mešana na sobnoj tempraturi tokom 2 sata. Smeša je razdeljena između i etil acetata (50 ml) i vode (50 ml) i slojevi odvojeni. Vodeni sloj je ekstrahovan etil acetatom (100 ml) i sakupljeni organski slojevi su sušeni iznad magnezijum sulfata i ispareni u vakumu. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni od silika gela eluiranjem etil acetatom, i dobijena čvrsta supstanca mrvljena u etru da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuta čvrsta supstanca, 1.02 g.

Pobijanje 173

3-( Metoksikarbonil)- 4- nitro- l- r2-( 2, 2, 2- trilfuoroetoksi) etill- l//- pirazol- 5- karboksilna

kiselina

Rastvor diizopropil azodikarboksilata (719 ml, 366 mmola) u tehaWdrofuranu (80 ml) dodan je u kapima rastvoru dimetil-4-nitropirazol-3,5-dikarboksilata (60 g, 260 mmol) i trifenilfosfina (96.15 g, 366 mmola) u tetrahidrofuranu (650 ml) uz mešanje u atmosferi azota, održavajući temperaturu reakcije između 0 °C i 10 °C hlađenjem u ledenom kupatilu. Postoje dodavanje završeno, ostavljeno je da se smeša zagreje do sobne temperature i mešana tokom 2 dana. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i ostatak rastvoren u metanolu (800 ml) i ohlađen na 0 °C. Dodan je rastvor kalijum hidroksida (16.6 g, 288 mmola) u metanolu (200 ml) na 0 °C i reakcija ostavljena da se zagreje do sobne temperature i mešana 16 sati. Rastvarač je uklonjen u vakumu i ostatak razdeljen između vode (600 ml) i etil acetata (600 ml). Vodeni slij je ispran etil etrom (2 x 200 ml) i vodena faza zakišeljena hlorovodoničnom kiselinom do pH 1. Vodeni sloj je ekstrahovan etil acetatom (3 x 400 ml), i ovi kombinovand ekstrakti sušeni iznad natrijum sulfata i koncentrovani u vakumu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bezbojna čvrsta supstanca, 52.86 g, 59%.

'H NMR (CDC13, 400 MHz) §: 3.70 (q, 2H), 3.93 (s, 3H), 4.00 (t, 2H), 4.84 (t, 2H).

Pobijanje 174

3- Etil- 4- nitro- 14/ 2-( 2, 2, 2- trifluoroetoksi) etill- etilpkazol- 5- karboksamid

Rastvor diizopropil azodikarboksilata (53.74 g, 266 mmola) u tetrahidrofuranu (50 ml) dodan je u kapima rastvoru 3-etil-4-nitropirazol-5-karboksamida (EP 1176142 pg 18) (35.0 g, 190 mmol) i trifenilfosfina (69.79 g, 266 mmola) u tetrahidrofuranu (450 ml) uz mešanje u atmosferi azota, održavajući temperaturu reakcije između 0 °C i 10 °C hlađenjem u ledenom kupatilu. Pošto je dodavanje završeno, ostavljeno je da se smeša meša tokom 2 sata, a zatim zagrejena do sobne temperature. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i ostatak rekristalisan dva puta iz vrućeg izopropanola da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bezbojna čvrsta supstanca, 49.06 g.

'H NMR (CDCI3, 400 MHz) 8: 1.25 (t, 3H), 2.92 (q, 2H), 3.78 (q, 2H), 3.98 (t, 2H), 4.56 (t, 2H), 5.95 (brs, IH), 7.11 (br s, IH).

Pobijanje 175

Metil- 5-( karbamoil)- 4- iutro- l- f2-( 2, 2, 2- ri^

Kiselina iz dobijanja 173 (70.0 g, 204 mmola) je rastorena u smeši dihlorometana (1000 ml) i 7V,A^-dimetilformamida (1 ml) u atmosferi azota na 20 °C. Podan je oksalil hlorid (25 ml, 366 mmola), u kapima, uz mešanje. Smeša je mešana tokom 16 sati i zatim koncentrovana u vakumu, i ostatak azeotropisan sa dihlorometanom (3 x 200 ml). Ostatak je rastvoren u tetrahidrofuranu (1000 ml), ohlađen na -78 °C i u kapima dodan 0.88 amonijak (70 ml) držeći smešu na -78 °C. Pošto je dodavan je završeno, smeša je mešana 1 sat, i zatim dodan višak hlorovodonične kiseline na -78 °C (da bi se dobio pH 1). Smeša je ostavljena da se zagreje do sobne temperature i rastvarač uklonjen u vakumu. Pobijena čvrsta supstanca krem boje je sakupljena fdtriranjcm i isprana vodom (3 x 100 ml). Čvrsta supstanca je mrvljena sa dietil etrom i metanolom (20:1, 20 ml/g), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bezbojna čvrsta supstanca, 40.0 g.

'H NMR (CPC13, 400 MHz) 8: 3.78 (q, 2H), 3.95 (s, 2H), 3.98 (t, 2H), 4.76 (t, 2H), 5.91 (brs, IH), 7.03 (brs, IH).

Pobijanje 176

4- Ammo- 3- etil- l- r2-( 2, 2, 2- tirfluoroetoksi) etill- etilpirazol- 5- karboksamid

Rastvor jedinjenja iz dobijanja 174 (23.34 g, 75 mmola) u metanolu (400 ml) je hudrogenizovan preko 10% paladijuma na uglju (6.0 g) na 300 kPa i 50 °C tokom 2 sata. Dodano je još 2.0 g katalizatora i hidrogenovanje nastavljeno sledećih 14 sati. Vrući rastvor je filtriran kroz Arbocel® i talog ispran metanolom (4 x 100 ml). Filtrat je koncentrovan u vakumu i ostatak azeotropisan sa toluenom (100 ml) da bi dao jedinjenje iz naslova kao crvena ulje, 19.06 g.

'H NMR (CDC13, 400 MHz) 8: 1.21 (t, 3H), 2.55 (q, 2H), 3.16 (br s, 2H), 3.79 (q, 2H), 3.99 (t, 2H), 4.61 (t, 2H).

Pobijanje 177

Metil 4- amino- 5- karbamoil- 1 -[ 2-( 2, 2, 2- trifluoroetoksi) etif|- l/ f- pirazol- 3- karboksilat

Rastvor jedinjenja iz dobijanja 175 (40 0 g, 118 mmola) u metanolu (640 ml) je hidrogenizovan preko 10% paladijuma na uglju (10.0 g) na 300 kPa i 50 °C tokom 3 sata. Vrući rastvor je filtriran kroz Arbocel® i talog ispran dihlorometanom. Filtrat je koncentrovan u vakumu da bi dao jedinjenje iz naslova kao beličastu čvrstu supstancu, 34.2 g.

'H NMR (CDCI3, 400 MHz) 5: 3.80 (q, 2H), 3.91 (s, 3H), 4.07 (t, 2H), 4.63 (t, 2H), 6.29 (br s, 2H).

Pobijanje 178

3 - Etil- 1 - r2-( 2, 2, 2- trifluoroetoksi) etif| - 1, 4- dihidropirazolo [ 4, 3 - dlpirimidin-5, 7- dion

Rastvor jedinjenja iz dobijanja 176 (19.06 g, 68.0 mmola) u acetonitrilu (150 ml) je dodan u kapima tokom 2 sata mešanom rastvoru N,N-karbonil diimidazola (16.55 g, 100 mmola) u refluksujućem acetonitrilu (850 ml) u atmosferi azota. Smeša je zagrevana na refluksu tokom 2 sata, ohlađena i rastvarač uklonjen u vakumu. Ostatak je mrvljen sa vodom (150 ml), dobijena bezbojna čvrsta supstanca filtrirana i isprana vodom (100 ml), i sušena u vakumu na 80 °C, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova, 17.53 g.

'H NMR (CPC13, 400 MHz) 5:1.26 (t, 3H), 2.67 (q, 2H), 3.78 (q, 2H), 4.00 (t, 2H), 4.63 (t, 2H), 7.94 (br s, IH), 8.43 (br s, IH). LRMS: m/z ES- 305 [M-H]"

Pobijanje 179

Metil 5, 7- diokso- l- r2-( 2, 2, 2- trilfuoroetoksi) etill- 4, 5, 6. 7- tetrahidro- l//- pirazolor4. 3-

dlpirimidin- 3- karboksilat

Rastvor jedinjenja iz dobijanja 177 (21.7 g, 70.0 mmola) u acetonitrilu (150 ml) je dodan u kapima tokom 2 sata mešanom rastvoru N,N-karbonil diimidazola (17.02 g, 105 mmola) u refluksujućem acetonitrilu (850 ml) u atmosferi azota. Smeša je zagrevana na refluksu tokom 2 sata, ohlađena i rastvarač uklonjen u vakumu. Ostatak je mrvljen sa vodom (150 ml), dobijena sveto siva čvrsta supstanca filtrirana, isprana vodom (3 x 100 ml), i sušena u vakumu na 80 °C, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova, 21.26 g.

'H NMR (CDC13, 400 MHz) 5: 3.79 (q, 2H), 3.98 (s, 3H), 4.07 (t, 2H), 4.77 (t, 2H), 7.87 (br s, IH), 8.41 (br s, IH). LRMS: m/z ES- 335 [M-H]".

Pobijanje 180

5, 7- DiMoro- 3- etil- l-[ 2-( 2, 2, 2- trifluoroetoksi) etil1- l/ 7- phazolor4, 3- dlpirimidin

Fosfor oksihlorid (22.8 ml, 0.24 mola) dodanje suspenziji diona iz dobijanja 178 (5g, 16 mmola) i tetraetilamonijum hlorida (8.11 g, 48 mmola) u propionitrilu (75 ml), i smeša mešana na 106 °C tokom 18 sati. Ohlađena smeša je koncentrovana u vakumu i ostatak azeotropisan sa toluenom (2 x 50 ml). Ulje koje je ostalo je rastvoreno u etil acetatu (50 ml), isprano vodom (200 ml), sušeno iznad magnezijum sulfata i ispareno u vakumu, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova, 4.68 g.

'H NMR (CDCI3, 400 MHz) 5: 1.40 (t, 3H), 3.05 (q, 2H), 3.70 (q, 2H), 4.05 (t, 2H), 4.90 (t, 2H).

Pobijanje 181

Metil5J- a^ oro442- f2, 22- trifluoroetoksi) etill- m- pirazolo[ 4, 3-

dlpirimidin- 3 - karboksilat

Fosfor oksihlorid (56 ml, 0.60 mola) dodan je suspenziji diona iz dobijanja 179 (13.5g, 40 mmola) i tetraetilamonijum hlorida (20.0 g, 120 mmola) u propionitrilu (150 ml), i smeša mešana na reflursu tokom 18 sati. Ohlađena smeša je koncentrovana u vakumu i ostatak azeotropisan sa toluenom (2 x 50 ml). Ostatak je razdeljen između dihlorometana (500 ml) i vode (500 ml), slojevi odvojeni, i vodeni sloj ekstahovan sa još dihlorometana (500 ml). Sakupljeni organski slojevi su isprani vodom (200 ml), zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida (100 ml), sušeni iznad magnezijum sulfata i ispareni u vakumu. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni od silika gela eluiranjem gradientom smeše etil acetatpentan (34:66 do 50:50) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca 9.4 g.

'H NMR (CPC13,400 MHz) 5:3.75 (q, 2H), 4.10 (m, 5H), 5.05 (t, 2H).

Pobijanje 182

{ 5, 7- dihloro- l-[ 2-( 2, 2, 2- trifluoroetoksi) etill- lif- pirazolor4, 3- dlpirimidin- 3- il| metanol

Diizobutilalvarmnijum hidrid (33.2 ml, IM u tetraMorofuranu, 33.2 mmola) je dodan u kapima u hlađeni (-78 °C) rastvor jedinjenja iz dobijanja 181 (3.1 g, 8.31 mmola) u tatrehadrofuranu (50 ml), tako da se temperatura održava ispod -70 °C. Kad je dodavanje završeno, reakcija je ostavljena da se zagreje do -10 °C i mešana 1 sat. Tlc analiza je pokazala prisustvo početnog materijala, pa je rastvor je ponovo ohlađen na -78 °C, dodano je još diizobutilaluminijum hidrida (8.3 ml, IM u tetrahidrofuranu, 8.3 mmola), smeša zagrejana ponovo na -10 °C i mešana još 20 minuta. Reakcija je ponovo ohlađena na -78 °C , dodana je hlorovodična kiselina (2M, 30 ml) i smeša ostavljena da se zagreje do sobne temperature i mešana 18 sati.. Smeša je razblažena vodom i ekstrahovana dihlorometanom (2 x). Sakupljeni organski rastvori su isprani vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, sušeni iznad magnezijum sulfata i upareni u vakumu. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni od silika gela koristeći gradijent eluenta dihlorometammetanol (100:0 do 97:3), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao narandžasto ulje, 2.22 g.

'H NMR (CDC13, 400 MHz) 5:2.69 (s, IH), 3.75 (q, 2H), 4.08 (t, 2H), 4.91 (t, 2H), 5.09 (s, 2H). LRMS: m/z APCI+ 345 [MH]<+>.

Pobijanje 183

5-{ 5- Hloro- 3- mdroksimetil- l- r2-( 2, 2, 2^

ilamino} - 1 - metil- 1 H- piridin- 2- on

Smeša dihloro jedinjenja iz dobijanja 182 (500 mg, 1.45 mmola), amina iz dobijanja 131 (198 mg, 1.6 mmola) i TV-etildiizopropilamina (530 ul, 3.0 mmola) u dimetilsulfoksidu (5 ml) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 sata. Reakcija je sipana u vodu i smeša zakišeljena dodatkom hlorovodonične kiseline. Smeša je ekstrahovana dihlorometanom (2 x), sakupljeni organski ekstrakti isprani vodom (2 x), sušeni iznad magnezijum sulfata i upareni u vakumu. Dobijena siva čvrsta supstanca je adsorbovana na silika gelu, i zatim je prečišćena hromatografijom na koloni od silika gela koristeći gradijent eluenta dihlorometammetanol (98:2 do 90:10:3), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao krem-bela čvrsta supstanca 160 mg.

'H NMR (DMSO-ds, 400 MHz) 5: 3.45 (s, 3H), 3.92 (t, 2H), 4.01 (q, 2H), 4.13 (d, 2H), 4.87 (t, 2H), 5.24 (m, IH), 6.46 (d, IH), 7.51 (m, IH), 7.81 (d, IH), 8.81 (s, IH). LRMS: m/z APCI+ 433 [MH]<+>

Pobijanje 184

Metil 54iloro- 7-( 6- metilpiridin- 241amino)- l- r2-( 2, 2, 2- trifluoroetoksi) etill-1 //- pirazolo[ 4, 3- dlpirimidin- 3 - karboksilat

Smeša dihloro jedinjenja iz dobijanja 181 (2 g, 5.36 mmola) i 2-amino-6-metilpiridina (1.75 g, 16.1 mmola) u acetonitrilu (15 ml) je zagrevana pod refluksom tokom 5 sati. Smeša je ohlađena u ledenom kupatilu, i razblažena 10% rastvorom limunske kiseline (12 ml) i ova smeša mešana 15 minuta. Dobijeni talog je profiltriran, ispran rastvorom acetonitrikvoda (50:50, 10 ml) i sušen da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bledo ružičasta čvrsta supstanca 1.8 g.

'H NMR (DMSO-d6+ TFA-d, 400 MHz) 8: 2.59 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 4.10 (m, 4H), 5.15 (t, 2H), 7.05 (d, IH), 7.90 (m, IH), 8.02 (d, IH).

Pobijanje 185

Metil 5- hloro- 7-( 4- metilpiridin- 2- ilamino)- 1 -[ 2-( 2, 2, 2- trilfuoroetoksi) etin-

liJ- pirazolor4, 3- dlpiirmidin- 3- karboksilat

Jedinjenje iz naslova dobijeno je kao bledo žuta čvrsta supstanca od dihloro jedinjenja iz dobijanja 181, prateći postupak koji je opisan u dobijanju 184.

'H NMR (DMSO-ds + TFA-d, 400 MHz) 5: 2.50 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 4-00-4.10 (m, 4H), 5.05 (t, 2H), 7.08 (d, IH), 7.79 (s, IH), 8.25 (d, IH). LRMS: m/z APCI+ 445 [MH]<+>.

Dobijanje 186

{ 5- Hloro- 7-( 6- metilpiridin- 2- u^

dlpirimidin- 3 - il I metanol

Diizobutilaluminijum hidrid (7 ml, IM u tetrahidrofuranu, 7 mmola) je dodan u hlađeni (-10 °C) rastvor estra iz dobijanja 184 (1.2 g, 2.7 mmola) u tatrehadrofuranu (25 ml), i reakcija je mešana na -10 °C 1 sat, pa zatim 1 sat na 0 °C. Tlc analiza je pokazala prisustvo ostataka početnog materijala, pa je dodano još diizobutilaluminijum hidrida (5.4 ml, IM u tetrahidrofuranu, 5.4 mmola), i reakcija mešana na 10 °C tokom 10 minuta. Reakcija je ohlađena na -5 °C , dodana je hlorovodična kiselina (1N, 50 ml) i smeša sipana u dodatak hlorovodonične kiseline (2N, 50 ml). Smeša je mešana 30 minuta, pa zatim ekstrahovana dihlorometanom (ukupno 300 ml) i smešom dihlorometan:metanol (95:5 po zapremini, 3 x 200 ml) i sakupljeni organski rastvori su sušeni iznad magnezijum sulfata i upareni u vakumu. Proizvod je mrvljen i soniciran sa etrom i dobijena čvrsta supstanca sušena u vakumu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuti prah, 760 mg.

'H NMR (CD3OD, 400 MHz) 5:2.70 (s, 3H), 3.95 (q, 2H), 4.10 (t, 2H), 4.85 (s, 211), 5.05 (t, 2H), 7.40 (d, IH), 7.98 (s, IH), 8.30 (m, IH).

Pobijanje 187

{ 5- Hloro- 7-( 4- metilpiridin- 2- ilarnm

dlpirimidin- 3- ill metanol

Jedinjenje iz naslova dobijeno je u prinosu od 92% kao ružičasta čvrsta supstanca od jedinjenja iz dobijanja 185, prateći postupak sličan onome koji je opisan u dobijanju 186.

'H NMR (CP3OP, 400 MHz) 5: 2.52 (s, 3H), 3.98 (q, 2H), 4.10 (t, 2H), 4.85 (s, 2H), 5.00 (t, 2H), 7.19 (d, IH), 7.82 (s, IH), 8.21 (d, IH).

Pobijanje 188

N - { 5 - Hloro- 3 - hlorometil- 1 - \ 2 -( 2 , 2 , 2- trifluoroetoksi) etil] - 1 i/- pirazolor4, 3 - dlpirimidin- 7-

ill - 6- metilpiridin- 2 - ilamin

Tionil hlorid (0.3 ml, 3.84 mmola) dodan je suspenziji alkohola iz dobijanja 186 (400 mg, 0.96 mmola) u dihlorometanu (6 ml), i reakcija mešana tokom 10 minuta. Reakciona smeša je koncentrovana u vakumu i ostatak azeotropisan sa dihlorometanom (3x10 ml) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova.

LRMS: m/z APCI+ 435 [MH]<+.>

Pobijanje 189

N -{ 5- Hloro- 3- Morometil- l - r2-( 212, 2- trifluoroetoksi) etill- li/- pirazolo[ 4. 3- d1pirimidin- 7-

il} - 4- metilpiirdin- 2- ilamin

Jedinjenje iz naslova je dobijeno od alkohola iz dobijanja 187, prateći postupak koji je opisan u dobijanju 188

LRMS: m/z APCI+ 435 [MH]<+.>

Pobijanje 190

5 - { 5 - Hloro- 3 - hlorometil- 1 -\ 2 -( 2 , 2, 2- trifluoroetoksi) etil1 - 1 / f- pirazolo f4, 3 - dlpirimidin- 7-

ilamino 1 - 1 - metil- 1 //- piridin- 2- on

Jedinjenje iz naslova je dobijeno kao beličasta čvrsta supstanca, od alkohola iz dobijanja 183, prateći postupak koji je opisan u dobijanju 188

LRMS: m/z APCI+ 451 [MH]<+>.

Pobijanje 191

N - 15 - Hloro- 3 - metoksimetil- 1 - r2-( 2, 2, 2- trifluoroetoksi) etin- 1 //- pirazolo \ 43 - dlpirimidin- 7-

il} - 6- metilpiridin- 2- ilamin

Smeša hlorida iz dobijanja 188 (100 mg, 0.23 mmola), natrijum metoksida (25-30% rastvor u metanolu, 0.2 ml, 0.91 mmola) i natrijum jodida (10 mg) u telramdrofuranu (1 ml) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta. Smeša je razblažena sa 10%> rastvorom limunske kiseline, i ekstrahovana dihlorometanom (3 x 100 ml). Sakupljeni organski ekstrakti su sušeni iznad magnezijum sulfata i upareni u vakumu. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni od silika gela koristeći kao eluent dihlorometan:metanol (99:1), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova.

LRMS: m/zAPCI+ 431 [MH]<+>.

Dobiianial92dol95

Sledeća jedinjenja su dobijena od odgovarajućih dihloro jedinjenja iz dobijanja 188 - 190, prateći postupak koji je opisan u dobijanju 191.

a-proizod je izolovan mrvljenjem/soniciranjem sa etrom, i nije prečišćen hromatografijom na koloni. b-reakcijaje izvedena sa metanolom kao rastvaračem, tokom 18 sati u odsustvu katalitičkog Nal. Pobijanje 196 ALr5- Hloro- l-( 2- etoafietil)- 3- etoksimetil- l//- pirazolor4, 3- dlpirimidin- 7- il1-6- metilpmdin- 2- ilamin

Natrijum etoksid (1.15 ml, 21% tež/zapr u etanolu, 5.25 mmola) je dodan rastvoru jedinjenja iz dobijanja 158 (500 mg, 1.31 mmol) u etanolu (50 ml), i reakcija mešana na sobnoj temperaturi tokom 18 sati. Podan je zasićeni rastvor amonijum hlorida (50 ml) i etanol uklonjen u vakumu. Vodeni ostatak je razblažen vodom (10 ml) i ekstrahovan etil acetatom (70 ml). Organski rastvor je sušen iznad magnezijum sulfata i koncentrovan u vakumu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova, 420 mg.

"H NMR (CPC13, 400 MHz) 5: 1.16 (t, 3H), 1.22 (t, 3H), 2.49 (s, 3H), 3.65 (q, 4H), 3.95 (t, 2H), 4.78 (s, 2H), 4.85 (m, 2H), 7.02 (d, IH), 7.75 (m, IH), 8.29 (d, IH). LRMS: m/z APCI+ 391

[MH]<+>

Dobijanje 197

AW5- Hloro- 3- metil- l- r2-( 2, 2. 2- mTm^^

metilpMdrniin- 4- ilaniin

Natrijum bis(trimetilsilil)amid (917 mg, 15 mmola) je dodan suspenziji amina iz dobijanja 133 (300 mg, 2.25 mmola) u tetrahidrofuranu (30 ml), uz hlađenje ledom. Smeša je mešana 10 minuta, zatim je dodano jedinjenje iz dobijanja 130 (822 mg, 2.5 mmola) i reakcija mešana jedan sat na 0 °C. Dodan je 10% rastvor limunske kiseline (5 ml) i smeša koncentrovana u vakumu. Ostatak je razdeljen između etil acetata (150 ml) i vode (100 ml), slojevi odvojeni, organska faza sušena iznad magnezijum sulfata i isparena u vakumu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bledo žuta čvrsta supstanca, 968 mg.

'HNMR (DMSO-d«5 + TFA-d, 400 MHz) 5: 2.48 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 3.84-3.94(m,4H), 4.73 (t, 2H), 7.85 (s, IH), 9.08 (s, IH).

LRMS: m/z APCI+ 402 [MH]<+>.

Pobijanje 198

N -{ 5- Hloro- 3 - metil- 1 - \ 2 -{ 2, 22- Mlfuoroetoksi) etill4//- pirazolo[ 4, 3- d1pMrrddin- 7- il i - 2-

metilpMrmdin- 4- ilamin

Jedinjenje iz naslova je dobijeno u prinosu od 98% kao beličasta čvrsta supstanca, od jedinjenja iz dobijanja 130 i 4-amino-2-metilpirimidina (J. Het. Chem. 14; 1413; 197), prateći postupak koji je opisan u dobijanju 197.

'H NMR (DMSO-dć+ TFA-d, 400 MHz) 5: 2.50 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 3.85-3.90 (m, 4H), 4.78 (t, 2H), 7.90 (d, IH), 8.78 (d, IH). LRMS: m/z APCI+ 402 [MH]<+>.

Pobijanje 199

Af-| 5- Hloro- 3- etil- l- f2-( 2. 2, 2- trifluoroetoksi) etill- l//- pkazolof4, 3- dlpirimidin- 74

metilpirimidin- 4- ilamin

Rastvor natrijum bis(trimetilsilil)amida (740 mg, 4.06 mmola) u tetrahidrofuranu (10 ml) dodan je u kapima suspenziji 4-amino-2-metilpirimidina (J. Het. Chem. 14; 1413; 197), (445 mg, 4.06 mmola) u tetrahidrofuranu (10 ml), uz hlađenje ledom. Smešaje mešana 15 minuta, zatim je dodano rastvor jedinjenja iz dobijanja 180 (700 mg, 2.04 mmola) u tetrahidrofuranu (10 ml) i

reakcija mešana jedan sat na sobnoj temperaturi. Smešaje razdeljena između 10% rastvora

limunske kiseline (100 ml) i etil acetata (100 ml) i slojevi odvojeni. Organska faza je isprana vodom, (100 ml) i zasićenim codenim rastvorom natrium hlorida (100 ml), zatim sušena iznad magnezijum sulfata i isparena u vakumu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuta čvrsta supstanca, 880 mg.

'H NMR (CD3OD, 400 MHz) 5: 1.37 (t, 3H), 2.60 (s, 3H), 2.96 (q, 2H), 4,06 (q, 2H), 4.13 (t 2H), 4.86 (m, 2H), 8.20 (m, IH), 8.55 (m, IH). LRMS: m/z APCI- 414 [M-H]".

Pobijanje 200

AM5- Hloro- 3- etil- l- r2-( 2, 2, 2- trm^^

metilpMmidin- 4- ilarnin

Jedinjenje iz naslova je dobijeno kao bledo žuta čvrsta supstanca, od jedinjenja iz dobijanja 133 i 180, prateći postupak koji je opisan u dobijanju 199.

'H NMR (CP3OP, 400 MHz) 5: 1.27 (t, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.85 (q, 2H), 3.94 (q, 2H), 4.01 (t, 2H), 4.86 (m, 2H), 8.18 (m, IH), 8.61 (m, IH). LRMS: m/z APCI- 414 [M-H]".

Pobijanje 201

Ar-{ 5- Hloro- 3- etil- l- r2- f2, 2, 2- tirfluoroeto

il I piridazm- 441amin

Jedinjenje iz naslova je dobijeno u prinosu od 64% od jedinjenja iz dobijanja 180 i 4-aminopiradizina (J. Het. Chem. 19; 1285; 1982), prateći postupak koji je sličan onome opisanom u dobijanju 199, sem što je jedinjenje prečišćeno hromatografijom na koloni od silika gela koristeći kao eluent dihlorometan:metanol (90:10).

'H NMR (CD3OD, 400 MHz) 5: 1.37 (t, 3H), 2.96 (q, 2H), 3.96 (q, 2H), 4.06 (t, 2H), 4.95 (m, 2H), 8.31 (m, IH), 9.01 (m, IH), 9.42 (m, IH). LRMS: m/z APCI+403 [MH]<+>.

Pobijanje 202

Ar-| 5- Hloro- 3- etil- l- r2-( 2, 2, 2- trifluoroetoksi) etil1- ljy- pirazolor4, 3- djpirirm

iUpirimidin- 4- ilamin

Rastvor natrijum bis(trimetilsilil)amid (1.07 g, 5.82 mmola) u tetrahidrofuranu (10 ml) je dodan rastvoru 4-aminopirimidina (550 mg, 5.82 mmola) u tetrahidrofuranu (10 ml), uz hlađenje ledom. Smešaje mešana 15 minuta, zatimje dodan rastvor jedinjenja iz dobijanja 180 (1 g, 2.91 mmola) u tetrahidrofuranu (10 ml) i reakcija mešana na sobnoj temperaturi tokom 18 sati. Reakcija je razblažena etil acetatom (100 ml) i isprana vodom. Vodeni rastvor je ekstrahovan etil acetatom (100 ml) i sakupljeni organski rastvori sušeni iznad magnezijum sulfata i ispareni u vakumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni od silika gela koristeći etil acetat kao eluent da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuta čvrsta supstanca, 770 mg.

<l>U NMR (CDCI3, 400 MHz) 5: 1.40 (t, 3H), 3.00 (q, 2H), 4.05 (q, 2H), 4.20 (t, 2H), 4.80 (t, 2H), 8.40 (m, IH), 8.70 (dd, IH), 8.90 (s, IH), 9.55 (br s, IH). LRMS: m/z APCI+ 403 [MH]<+>.

Pobijanje 203

Etil 1 - { 3- metil- 7-( 4- metilpMdin- 2- ilamino)- 1 42-( 2, 2, 2- trifluoroetoksi) etil1 - 1 H -

pirazolor4, 3- dlpirimidin- 5- illpiperidin- 4- karboksilat

2-Arnino-4-metilpiridin (162 mg, 1.5 mmola) je dodan rastvoru dihloro jedinjenje iz dobijanja 130 (165 mg, 0.5 mmola) u dimetilsulfoksidu (2 ml) i reakcija mešana na 80 °C tokom 5 sati. Dodan je izonipekotat (308 ul, 2 mmola) i reakciona smeša mešana daljih 8 sati na 120 °C. Ohlađena smešaje razdeljena između dihlorometana (100 ml) i 0.5 M rastvora limunske kiseline (100 ml), i slojevi odvojeni. Organski sloj je ispran vodom (100 ml), sušen iznad magnezijum sulfata i ispareni u vakumu. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni od silika gela koristeći gradient smeše dihlorometammetanol (100:0 do 98:2) kao eluent da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuta guma, 200 mg.

'H NMR (CD3OD, 400 MHz) 5: 1.25 (t, 3H), 1.70 (m, 2H), 1.95 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.62 (m, IH), 3.10 (m, 2H), 4.00 (q, 2H), 4.06 (t, 2H), 4.12 (q, 2H), 4.60 (m, 2H), 4.71 (m, 2H), 6.93 (d, IH), 8.14 (d, IH), 8.20 (m, IH). LRMS: m/z APCI+ 522 [MH]<+>.

Analiza

Jedinjenja pronalaska su inhibitori ciklični gvanilat monofosfat (cGMP)- specifične fosforodiesteraze tipa 5 (PDE-5 inhibitori). Preferentna jedinjenja koja su pogodna za upotrebu u saglasnosti sa ovim pronalaskom su potentni i selektivni PDE-5 inhibitori.In vitroPDE inhibitorne aktivnosti protiv cikličnih gvanozin 3',5'-monofosfat (cGMP) i cikličnih adenozin 3',5'-monofosfat (cAMP) fosfodieseraza mogu biti određene merenjem njihovih IC50vrednosti (koncentracija jedinjenja koja je potrebna za 50 % inhibiciju aktivnosti enzima).

Potrebni PDE enzimi mogu biti izolovani iz različitih izvora, ulkjučujući humani corpus cavernosum, humane i zečje krvne pločice, humanu srčanu komoru, humane mišiće prčvršćene za skelet i goveđu mrežnjaču, u suštini modifikacijom postupka Thompson-a WJet ai;Biochemistv 18(23), 5228-5237, 1979, kao što je opisao Ballard SA et al.; Urology 159(6), 2162-2171, 1998.. Posebno, cGMP-specifični PDE-5 i cGMP-inhibirani cAMP PDE-3 mogu biti dobijeni iz tkiva humanog corpus cavernosum , humanih krvnih pločica ili zečjih krvnih pločica; cGMP-stimulisani PDE-2 je dobijen iz humanog corpus cavernosum; kalicium/kalmodulm(Ca/CAM)-zavisni PDE-1 iz humane srčane komore; cAMP-specifični PDE-4 iz humanih mišića prčvršćenih za skelet; i fotoreceptor PDE-6 iz goveđe mrežnjače. Fosfodiesteraze 7-11 mogu biti generisane iz humanih rekombinantnih klonova pune dužine transfektovanih u SF9 ćelije

Analize mogu biti izvedene kotušćenjem modifikacije "serijske" metode (postupka) Thompsona WJ i Appleman MM; Biochemistra 10(2), 311-316, 1971, u suštini kao što je opisao Baalard SAetal.; Urology 159(6), 2162-2171, 1998, ili korišćenjem analize scintilacione bliskosti (SPA) za direktnu detekciju [<3>H]-označenog AMP/GMP koristeći modifikaciju protokola koji je opisao Amersham plc pod kodom proizvoda TRKO7090/7100. Ukratko, za analize scintilacione bliskosti (SPA) efekat inhibitora PDE je ispitivan analizom fiksne količine enzima u prisustvu različitih koncentracija inhibitora i malo supstrata, (cGMP ili cAMP u odnosu 3:1 neoznačeni prema [<3>H]-označeni pri koncentraciji od približno 1/3K,„ili manje) tako daje IC5o=Kj.Krajnja zapremina analize je načinjena do 100 ul sa puferom analize [200 mM Tris-HCl pH 7.4, 5 mM MgCE;, 1 mg/ml albumina goveđeg seruma]. Reakcije su inicirane enzimom, inkubiranim tokom 30-60 min na 30 °C da bi dali < 30% prometa supstrata i završene sa 50 ul itrijum silikatnih SPA perli (koje sadrže 3 mM odgovarajućih neobeleženih cikličnih nukleotida za PDE 9 i 11). Ploče su ponovo zatopljene i mućkane 20 minuta, nakon čega su perle ostavljene da stoje 30 minuta u mraku i zatim očitane pomoću TopCount plate reader (Packard, Meriden, CT). Jedinice radioaktivnosti su konvertovane u grafik % aktivnosti neinhibirane kontrole (100%), u odnosu na koncentraciju inhibitora, a vrednosti za IC5osu dobijene pomoću 'fitovanja krive' ('Fit Curve' Microsoft Excel).

Sva jedinjenja pronalaska pokazuju aktivnost na PDE-5 manju od 10,000nM. Vrednosti za IC50za preferentna jedinjenja su data u sledećoj Tablici.

Claims

1. Jedinj enj e formule (I) gde: R<1>je ciklična grupa odabrana od R<A>, R, R<c>iR<D>,od kojih je svaka po potrebi supstituisana jednom ili više R<7>grupa; R2 je vodonik ili C-i-C2alkil; R<3>i R4 je svaki nezavisno Ci-Cg alkil, C2-C8alkenil, C2-C8alkinil ili C3-C10cikloalkil, od kojih je svaki po potrebi supstituisan jednom ili više R 8 grupa, ili R E, koji je po potrebi supstituisan jednom ili više R<9>grupa, ili vodonik; ili -NR<3>R<4>formira R<F>, koji je po potrebi supstituisan jednom ili više R<10>grupa; R5 je C,-C6alkil, C,-C6haloalkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil ili C3-C7cikloalkil, gdeje svaki po potrebi supstituisan jednom ili više grupa odabranim od hidroksi, Ci-C6alkoksi, Ci-Cg haloalkoksi, C3-C7cikloalkil i C3-C7cikloalkoksi, ili vodonik ; R<6>, koji se može vezati zaN<1>ili N<2>, je R<6A>; R6A je Ci-Cćalkil, Ci-Cćhaloalkil, C2-C6alkenil ili C2-C6alkinil, gdeje svaki po potrebi supstituisan sa Cj-Cealkoksi, (C3-C6cikloalkil) Ci-Cćalkoksi, Ci-Cehaloalkoksi ili ciklična grupa odabrana od R<J>, R<K>, R<L>i R<M>, ili R6A jeRN, C3-C7cikloalkil ili C3-C7halocikloalkil, gde je svaki po potrebi supstituisan sa Ci-Cćalkoksi ili Ci-Cehaloalkoksi; R7 je halo, d-C6alkil, Ci-C6haloalkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C3-Ci0cikloalkil, C3-dohalocikloalkil, okso, fenil, OR<12>, OC(0)R<12>, N02, NR<12>R<13>, NR<12>C(0)R<13>, NR<12>C02R<14>, C(0)R<12>, C02R<12>, CONR<12>R<13>ili CN; R8 je halo, fenil, Ci-C6alkoksifenil, OR<12>, OC(0)R<12>, N02, NR<12>R<13>,NR<12>C(0)R<13>, NR<12>C02R<14>, C(0)R<12>, C02R<12>, CONR<12>R<13>, CN, C3-C6cikloalkil, R<G>iliRH, od kojih su barem dva po potrebi supstituisani jednom ili više R9 grupa; R9 je Ci-Csalkil, C,CShaloalkil ili C02R<12>; R10 je halo, C3-C,0cikloalkil, C3-Cio halocikloalkil, fenil, OR<12>, OC(0)R<12>, N02, NR<12>R13, NR12C(0)R13,NR12C02R14, C(0)R12, C02R13, CONR,2R13,CN, okso, Ci-C6alkil ili C,-C6haloalkil, od kojih su barem dvapo potrebi supstituisana sa R<n>; R<11>je OH, fenil, NR12R13 ili NR<12>COzR<14>; R<12>i R<13>su svaki nezavisno vodonik, C1-C6alkil ili Ci-Cćhaloalkil; R14 je C,-C6alkil ih Ci-C6haloalkil; R<A>i R<J>su each nezavisno C3-C10cikloalkil ili C3-C10cikloalkenil grupa, od kojih svaka može biti ili monociklična ili, kada postoji odgovarajući broj atoma u prstenu, policiklična i koja se može kondenzovati ili sa (a) monocikličnim aromatičnim prstenom odabranim od benzenovog prstena i 5- ili 6-članog heteroaromatičnog prstenom koji sadrži do tri heteroatoma odabrana od azota, okiseonika i sumpora, ili (b) 5-, 6- ili 7-članim heteroalicikličnim prstenom koji sadrži do tri heteroatoma odabrana od azota, kiseonika i sumpora; Ri R<K>su svaki nezavisno fenil ili naftil grupa, od kojih svaka može biti kondenzovana sa (a) C5-C7cikloalkil ili C5-C7cikloalkenil prstenom, (b) 5-, 6- ili 7-člani heteroalicikličnim prstenom koji sadrži do tri heteroatoma odabrana od azota, kiseonika i sumpora, ili (c) 5- ili 6-članim heteroaromatičnim prstenom koji sadrži do tri heteroatoma odabrana od azota, kiseonika i sumpora; Rc , R<L>i R<N>su svaki nezavisno monociklični ili, kada postoji odgovarajući broj atoma u prstenu, policikličan zasićen ili delimično nezasićen prstenasti sistem sa 3 do 10 atoma u prstenu, od kojih je bar jedan heteroatom odabran od azota, kiseonika i sumpora, gde prsten može biti kondenzovan sa Cs-Cvcikloalkil ih C5-C7 cikloalkenil grupom ili monocildičnim aromatičnim prstenom odabranim od benzenovog prstena i 5- ili 6-članog heteroaromatičnog prstena koji sadrži do tri heteroatoma odabrana od azota, kiseonika i sumpora; R<D>i R<M>su svaki nezavisno 5- ili 6-člani heteroaromatični prsten koji sadrži do tri heteroatoma nezavisno odabrana od azota, kiseonika i sumpora, gde se prsten može dalje kondenzovati sa: (a) drugim 5- ili 6-članim heteroaromatičnim prstenom koji sadrži do tri heteroatoma odabrana od azota, kiseonika i sumpora; (b) C5-C7cikloalkil ili C5-C7cikloalkenil prstenom; (c) 5-, 6- ili 7-člani heteroalicikličnim prstenom koji sadrži do tri heteroatoma odabrana od azota, kiseonika i sumpora; ili (d) benzenovim prstenom; R<E>, R<F>i R<G>su svaki nezavisno monociklični ili, kada postoji odgovarajući broj atoma u prstenu, policiklični zasićen prstenasti sistem sa od 3 do 10 atoma u prstenu, od kojih je bar jedan heteroatom odabran od azota, kiseonika i sumpora; i R<H>je 5- ili 6-člani heteroaromatični prsten koji sadrži do tri heteroatoma nezavisno odabrana od azota, kiseonika i sumpora; njegov tautomer ili farmaceutski prihvatljiva so, solvat ili polimorf datog jedinjenja ili tautomera.

2. Jedinjenje prema zahtevu 1, naznačeno time, stoje R<6A>, Ci-C4alkil ili Ci-C4haloalkil, od koji je svaki po potrebi supstituisan sa Ci-C4alkoksi, Ci-C4haloalkoksi, (C3-C6cikloalkil)metoksi, ciklopropil, ciklobutil, tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil ili pirdinil, ili R<6A>je tetrahidropiranil.

3. Jedinjenje prema zahtevu 1 ili zahtevu 2, naznačeno time, što je R<1>, R<D>, koji je po potrebi supstituisan jednom ili više R n grupa.

4. Jedinjenje prema zahtevu 3, naznačen time, što je R<D>, 5-člani heteroaromatični prsten koji sadrži heteroatom odabran od azota, kiseonika i sumpora i po potrebi sa do dva atoma azota u prstenu ili 6-člani heteroaromatični prsten uključujući 1, 2 ili 3 atoma azota, pri čemu je R<D>po potrebi supstituisan jednom ili više R<7>grupa.

5. Jedinjenje prema zahtevu 4, naznačeno time, što je RD, pirazolil, imidazolil, izoksazolil, oksazolil, oksadiazolil, piridil, piridazinil, pirimidinil ili pirazinil, pri čemu je R<D>po potrebi supstituisan jednom ili više R<7>grupa.

6. Jedinjenje prema jednom od zahteva 1 do 5, naznačeno time, što je R<7>, fluoro, metil, etil, hidroksi, metoksi, propoksi, trifluormetil, okso ili -C(0)NHCH3.

7. Jedinjenje prema jednom od zahteva 1 do 6, naznačeno time, što je R<2>, vodonik.

8. Jedinjenje prema jednom od zahteva 1 do 7, naznačeno time, što je R<3>, vodonik, Ci-Cćalkil, koji je po potrebi supostituisan sa jednom ih više R grupa, ili RE, koji je po potrebi supstituisan sa jednom ili više R<9>grupa; i kada je RE, monocikličan ili, kada postoji odgovarajući broj atom u prstenu, policikličan zasićem prstenasti sistem koji sadržo od 3 do 7 atom u prstenu, od kojih je bar jedan heteroatom odabran od azota, kiseonika i sumpora.

9. Jedinjenje prema jednom od zahteva 1 do 8, naznačeno time, što je R<4>, vodonik, metil ili etil.

10. Jedinjenje prema jednom od zahteva 1 do 7, naznačeno time, što -NR<3>R<4>obarazuje R<F>, koji je po potrebi supstituisan jednom ili više R10 grupa i R<F>je monocikličan ili kada postoji odgovarajući broj atom u prstenu, policikličan zasićem prstenasti sistem koji sadržo od 3 do 10 atom u prstenu, koji sadrži jedan ili dva atoma azota i po potrebi jedan atom odabran od kiseonika i sumpora.

11. Jedinjenje prema jednom od zahteva 1 do 10, naznačeno time, stoje R<5>, metil, etil ili propil, od kojih je svaki po potrebi supstituisan sa hidroksi, metoksi ili etoksi.

12. Jedinjenje prema jednom od zahteva 1 do 11, naznačeno time, što je R<6>vezan za N<1>, pirazol[4,3-d]pirimidin prstenastog sistema.

13. Jedinjenje prema jednom od zahteva 1 do 12, naznačeno time, što je R<6A>, metil, etil, izopropil, izobutil, metoksietil, metoksipropil, etoksietil, etoksipropil, n-propoksietil, izopropoksietil, 2,2,2-trifluoretil, 2,2,2-trifluoretoksietil, tetrahidrofuranilmetil, tetrahidropiranilmetil, tetrahidropiranil ili piridinilmetil.

14. Jedinjenje prema zahtevu 1, naznačeno time, što je odabrano od: 1 -(2-etoksietil)-3-metil-5-[(3R)-3-metilpiperazin-l -il]-N-pirimidin-4-il-lH-pirazolo[4,3-J]pirimidin-7-amin, 1 -(2-etoksietil)-3-etil-5-[(3R)-3-metilpiperazin-l -il]-N-pirimidin-4-il-lH- pirazolo[4,3-d]pirimiđin-7-amin, 1 -(2-etoksietil)-3-etil-N<5->metil-N<5->(l -metilpiperidin-4-il)-N<7->pirimidin-4-il-lH-pirazolo[4,3-t/|pirimidin-5,7-diamin, 3-metil-5-[(3R)-3-metilpiperazin-l -il]-1 -(2-n-propoksietil)-N-pirimidin-4-il-l H-pirazolo [4,3 -c?]pirimidin-7-amin, 5-[(2R,5S)-2,5-dimetilpiperazin-l -il]-1 -(2-etoksietil)-3-metil-N-pirimidin-4-il-l H-pirazolo[4,3-^piirmidin-7-arnin, 5-[(2R,5S)-2,5-dimetilpiperazin-l -il]-l -(2-etoksietil)-3-etil-N-pirimidin-4-il-l H-pirazolo [4,3 -tfJpirimidin-7-amin, 1 -(2-etoksietil)-N5,3-dimetil-N7-(4-metilpiridin-2-il)-N5-[(3S)-1 -metilpirolidin-3-il]-lH-pirazolo [4,3 - J]piirmidin-5,7-diamin, 1-(2-etoksietil)-3-etil-N5-metil^ pirazolo[4,3-d]piiimidin-5,7-diamin, l-(2-etoksietil)-3-(metoksimetil)-5-[(3R)-3-metilpiperazin-l-il]-N-(4-metilpiridin^ pirazolo[4,3-tr|pirimidin-7-amin, 1 -(2-etoksietil)-3-(metoksimetil)-N^N5-dimetil-N7-(4-metilpiridin-2-il)-1 H-pirazolo[4,3-<i]pirimidin-5,7-diamin, {1-(2-etoksietil)-5-[N-etil-N-me c?]pirimidin-3-il}metanol, 1 -(2-izopropoksietil)-3-metil-5-[(3R)-3-metilpiperazin-l -il]-N-pirimidin-4-il-l H-pirazolo[4,3-(i]pirimidin-7-amin, 1 -(2-etoksietil)-N<5>,3-dimetil-N<5->[(3S)-l -metilpirolidin-3-il]-N<7->pirimidin-4-il-l H-pirazolo[4,3-(i]pirimidin-7-amin, l-(2-etoksietil)-3-etil-N5-metil-N7-(5-metilpiridin-2-il)-N5-[(3S)-l-m pirazolo[4,3-d]-pirimidin-5,7-diamin, 1 -metil-5-[(3R)-3-metilpiperazin-l -il]-3-propil-N-pirimidin-4-il-lH-pirazolo[4,3-<i]pirimidin-7-arnin, N-[5-((l R, 4R)-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il)-l-(2-etoksietil)-3-etil-lH-pirazolo[4,3-^pirimidin-7-il]-4-metilpiridin-2-ilamin, N-[5-((l S, 4S)-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il)-l-(2-etoksietil)-3-etil-l H-pirazolo[4,3-<i]pirimidin-7-il]-4-rrietilpiridin-2-ilarriin, N-{1 -(2-etoksietil)-3-metoksimetil-5-[(3R)-3-metilpiperazin-l -il]-1 H-pirazolo[4,3-c/]pirimidin-7-il}-6-metilpiridin-2-ilamin, N-{3-metil-5-[(3R)-3-metilpiperazin-l -il]-1 -[2-(2,2,2-trifluoroetoksi)etil]-l H-pirazolo[4,3-<i]pirimidin-7-il} pirimidin-4-ilamin, N-{5-(3,8-diazabiciklo[32.1]okt-3-il)-3-metil-l-[2-(2,2,2-trifluoroetoksi)etil]-lH-pirazolo[4,3-(i]pirimidin-7-il}-6-metilpiridin-2-ilarriin, N-{3-etil-5-[(3R)-3-metilpiperazin-l -il]-l -[2-(2,2,2-trifluoroetoksi)etil]-l H-pirazolo[4,3-^pirirnidin-7-il}pirimidin-4-ilamin, N- {3 -metil-5 -(piperazin-1 -il)-1 -[2-(2,2,2-trifluoroetoksi)etil] -1 H-pirazolo[4,3-<f|pirimidin-7-il} -6-metilpiridin-2-ilamin, 1 -{3-metil-7-(6-metilpirimidin-4-ilamino)-l -[2-(2,2,2-trifluoroetoksi)etil]-lH-pirazolo [4,3-<i]-pirimidin-5-il}piperidine-karboksilna kiselina, N-{3-etil-5-[(3R)-3-metilpiperazin-l -il]-l -[2-(2,2,2-trifluoroetoksi)etil]-l H-pirazolo-tf|pirimidin-7il}-piridazin-4-ilamin, N-{3-etil-5-[(3R)-3-metilpiperazin-l -il]-1 -[2-(2,2,2-trifluoroetoksi)etil]-l H-pirazolo[4,3-J]pirimidin-7-il}-2-metilpirimidin-4-ilamin, 3-etil-N<5->metil-N<5->(l-metiIpiperidin-4-il)-N<7->(6-metilpirimidin-4-il)-l-[2-(2,2,2-trifluoroetoksi)etil]-lH-pirazolo[4,3-<f|pirimidin-5,7-diamin, N-{3-metoksimetil-5-[(3R)-3-metilpiperazin-l-il]-l-[2-(2,2,2-trilfuoroetoksi)etil]-lH-pirazolo[4,3-fr]pirimidin-7-il}-6-metilpiridin-2-ilamin, N-{3-etoksimetil-5-[(3R)-3-metilpiperazin-l -il]-l -[2-(2;2,2-trifluoroetoksi)etil]-l H-pirazolo[4,3-J]pirimidin-7-il}-6-metilpiridin-2-ilamin, N-{3-metoksimetil-5-[(3R)-3-metilpiperazin-l-il]-l-[2-(2,2,2-trifluoroetoksi)etil]-lH-pirazolo[4,3-<f|pirimidin-7-il}-4-metilpiridin-2-ilamin, 1 -{3-metil-7-(4-metilpiridin-2-ilamino)-l -[2-(2,2,2-trifluoroetoksi)etil]-l H-pirazolo [4,3-<jT|pirimidin-5-il]piperidin-4-karboksilna kiselina, N-{3-etoksimetil-5-[(3R)-3-metilpiperazin-l -il]-l -[2-(2,2,2-trifluoroetoksi)etil]-l H-pirazolo[4,3-(i]lpirimidin-7-il}-4-metilpiridin-2-ilamin, 1 -{3-etil-7-(6-metilpirimidin-4-ilamino)-l -[2-(2,2,2-trifluoroetoksi)etil]-l H-pirazolo[4,3-(f]pirimidin-5-il}piperidine-4-karboksilna kuiselina, i 3,N5-dimetil-N5-(l-metilpiperidin-4^ trifluoroetoksi)etil]-lH-pirazolo[43-^pirimidin-5,7-diamin i njihovi tautomeri i farmaceutski prihvatljive soli, solvati i polimorfi datih jedinjenja ili tautomera.

15. Farmaceutski preparat, naznačen time, što sadrži jedinjenje formule (I) prema jednom od zahteva 1 do 14 ili njihovih farmaceutski prihavtljivih soli, solvatia ili polimorfa i farmaceutski prihvatljiv razblaživač ili nosač.

16. Jedinjenje formule (I) prema jednom od zahteva 1 do 14 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat ili polimorf, za primenu kao lek.

17. Postupak lečenja poremećaja ili stanja kod kojih je poznato ili se može pokazati da inhibicija PDE-5 ima koristan efekat, kod sisara, a koji obuhvata administriranje datom sisaru terapeutski efikasnu količinu jedinjenja formule (I) prema jednom od zahteva 1 do 14 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvata ili polimorfa.

18. Primena jedinjenja formule (I) prema jednom od zahteva 1 do 14 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvata ili polimorfa za dobijanje leka za lečenje oboljenja ili stanja kod kojih je poznato ili se može pokazati da inhibicija PDE-5 ima koristan efekat.

19. Farmaceutski praprat koji sadrži jedinjenje formule (I) prema jednom od zahteva 1 do 14 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvate ili polimorfe i drugi farmaceutski aktivan reagens odabran od aspirina, angiotenzin II receptor antagonista (kao što je losartan, kandesartan, telmisartan, valsartan, irbesartan i eprosartan), blokatori kalcijumovih kanala (kao što je amlodipin), beta-blokeri (tj.beta-adrenergični receptor antagonisti kao stoje sotalol, propranolol, timolol, atenolol, karvetiol i metoprolol), CI1027, CCR5 receptor antagonisti, imidazolidini, rastvorljivi aktivatori guanilat ciklaze, diuretici (kao stoje hidrohlortiazid, torsemid, hlortiazid, hlorthalidon i amilorid), alfa adrenergične antagoniste (kao što je doksazosin), ACE (angiotenzin konvertujući enzim) inhibitor (kao na primer, hinapril, enalapril, ramipril i lisinopril), aldosteron receptor antagonist (kao na primer eplerenon i spironolakton), inhibitori neutralne endopeptidaze, antidiabetički agensi (kao što je insulin, sulfoniluree (kao na primer gliburid, glipizid i glimepirid), glitazoni (kao na primer rosiglitazon i pioglitazone i metformin), agensi za sniženje nivoa holesterola (kao na primer atorvastatin, pravastatin, lovastatin, simvastatin, klofibrat i rosuvastatin), i alfa-2-delta ligandi (kao na primer gabapentin, pregabalin, [(1R,5R, 6S)-6-(aminometil)biciklo[3.2.0]hept-6-il]sirćetna kiselina, 3-(l-(aminometil)cikloheksilmetil)-4H-[l,2,4]oksadiazol-5-on, C-[l-(l H-tetrazol-5-ilmetil)cikloheptil]metilamin, (3S,45)-(1 -aminometil-3,4-dimetil-ciklopentil)sirćetna kiselina, (la,3a,5a)-(3-(aminometil)-biciklo[3.2.0]hept-3-il)sirćetna kiselina, (3S,5R)-3-aminometil-5-metiloktanska kiselina, (3S, 5R)-3-amino-5- metilheptanska kiselina, (3S,5R)-3-amino-5-metilnonanska kiselina i( 3S,5i?J-5-amino-5-metiloktanska kiselina).

20. Primena jedinjenja formule (I) prema jednom od zahteva 1 do 14 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvata ili polimorfa za dobijanje leka koji je kombinovan sa drugim farmaceutski aktivnim regensom odabranim od aspirina, angiotenzin II receptor antagonista (kao što je losartan, kandesartan, telmisartan, valsartan, irbesartan i eprosartan), blokatora kalcij urno vih kanala (kao stoje amlodipin), beta-blokera (tj.beta-adrenergični receptor antagonisti kao stoje sotalol, propranolol, timolol, atenolol, karvetiol i metoprolol), CI 1027, CCR5 receptor antagonista, imidazolidina, rastvorljivih aktivatora guanilat ciklaze, diuretika(kao što je hidrohlortiazid, torsemid, hlortiazid, hlorthalidon i amilorid), alfa adrenergičnih antagonista (kao što je doksazosin), ACE (angiotenzin konvertujući enzim) inhibitora (kao na primer, hinapril, enalapril, ramipril i lisinopril), aldosteron receptor antagonista (kao na primer eplerenon i spironolakton), inhibitora neutralne endopeptidaze, antidiabetičkih agenasa (kao stoje insulin, sulfoniluree (kao na primer gliburid, glipizid i glimepirid), glitazona (kao na primer rosiglitazon i pioglitazone i metformin), agenasa za sniženje nivoa holesterola (kao na primer atorvastatin, pravastatin, lovastatin, simvastatin, klofibrat i rosuvastatin), i alfa-2-delta liganada (kao na primer gabapentin, pregabalin, [(1R,5R, 6S)-6-(aminometil)biciklo[3.2.0]hept-6-il]sirćetna kiselina, 3-(l-(aminometil)cikloheksilmetil)-4H-[ 1,2,4]oksadiazol-5-on, C-[ 1 -(1 H-tetrazol-5-ilmetil)cikloheptil]metilamin, (3S,45)-(1 -aminometil-3,4-dimetil-ciklopentil)sirćetna kiselina, (la,3a,5a)-(3-(aminometil)-biciklo[3.2.0]hept-3-il)sirćetna kiselina, (3S,5R)-3-aminometil-5-metiloktanska kiselina, (3S, 5R)-3-amino-5-metilheptanska kiselina, (3S,5R)-3-amino-5-metilnonanska kiselina i( 3S,5i?J-5-amino-5-metiloktanska kiselina) za lečenje oboljenja ili stanja kod kojih je poznato ili se može pokazati da inhibicija PDE-5 ima koristan efekat.

21. Jedinj enj e formule (VII) gde su R<5>i R<6>kao što je definisano u zahtevu 1.

22. Jedinjenje formule (VIII) gde su R , R , R i R kao što je definisano u zahtevu 1.

23. Postupak za dobijanje jedinjenja formule (I) kao što je definisano u zahtevu 1, naznačen time, što obuhvata korak tretiranja jedinjenja formule (VII) kao što je definisano u zahtevu 22 sa jedinj enj em EINR3R4, gde su R<3>i R<4>kao što je definisano u zahtevu 1.

24. Jedinjenje prema zahtevu 1, naznačeno time, što je: R<1>, ciklična grupa odabra od R<A>, R, R<c>i R<D>, od kojih je svaki po potrebi supstituisan jdnom ili više R<7>grupa; R2 je vodonik ih C]-C2alkil; R<3>je vodinik, Ci-C4alkil koji je po potrebi supstituisan jednom ili više R<8>grupa, ili R<E>koji je po potrebi supstituisan jednom ili više R<9>grupa; R4 je vodonik, Ci-Cćalkil ili Ci-Cćhaloalkil; ili -NR<3>R<4>formiraR<F>, koji je po potrebi supstituisan jednom ili više R<10>grupa; R<5>je Cj-Cćalkil, Ci-Cćhaloalkil, d-Cealkenil, C2-C6alkinil ili C3-C7cikloalkil, svaki po potrebi supstituisan jednom ili više grupa odabranim od hidroksi, Ci-Cćalkoksi, CV Cf,haloalkoksi, C3-Cvcikloalkoksi ili vodonik; R6 j e R6A ; R<6A>je Ci-C4alkil ili Ci-C4haloalkil, svaki po potrebi supstituisan sa Ci-C4alkoksi, d-C4haloalkoksi ili cikličnom grupom odabranom od R<J>, R<L>i R<M>ili R6A jeR<N>;R7 je halo, CrC6alkil, C,-C6haloalkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C3-Ci0 cikloalkil, C3-C,0halocikloalkil, fenil, okso, OR<12>, OC(0)R<12>, N02, NR12R1<3>, NR<12>C(0)R<13>, NR<12>C02R<14>, C(0)R<12>, C02R<12>, CONR<12>R<13>ili CN; R8 je halo, fenil, d-C6alkoksifenil, OR<12>, OC(0)R<12>, N02, NR<12>R<13>, NR<12>C(0)R<13>, NR<12>C02R<14>, C(0)R<12>, C02R<12>, CONR<12>R<13>, CN R<G>ili R<H>, od kojih su poslednja dva po potrebi supstituisani jednom ili više R<9>grupa; R9 je C,-C6alkil; Ci-C6haloalkil ili C02R<12>, R10 je halo, C3-C!0 cikloalkil, C3-C,0halocikloalkil, fenil, OR<12>, OC(0)R<12>,N02, NR<12>R<13>, NR<12>C(0)R<13>, NR<12>C02R<14>, C(0)R<12>, C02R<12>, CONR<12>R<13>, CN, okso, d-C6alkil ili CrC6 haloalkil, pri čemu su poslednja dva po potrebi supstituisani sa R<11>; R<11>je hidroksil, fenil, NR<12>R<13>ili N<R12>C02R<14>; R<12>iR<13>su svaki nezavisno, vodonik, Ci-Cćalkil ili Ci-Cćhaloalkil; R14 je Ci-C6alkil ili Ci-C6haloalkil; R<A>je monociklična C3-Cgcikloalkil grupa; Rje fenil; Rc je monocikličan zasićen ili delimično nezasićen prstenasti sistem koji sadrži od 3 do 8 toma u prstenu, od kojih je barem jedan, heteroatom odabran od azota, kiseonika ili sumpora; RD je 5- ili 6-člani heteroaromatični prsten koji sadrži do tri heteroatoma nezavisno odabrana od azota, kiseonika i sumpora; R je monocikličan zasićen prstenasti sistem koji sadrži između 3 i 7 atoma u prstenu, od kojih je barem jedan , heteroatom odabran od azota, kisenika ili sumpora; R<F>i RG su svaki nezavisno monosikličan ili, kada postoji odgovarajući broj atom u prstenu, polisikličan zasićen prstenasti sistem koji sadrži između 3 i 10 atoma u prstenu, od kojih je bar jedan heteroatom odabran d azota, kiseonika i sumpora; R<H>je 5- ili 6- člani heteroaromatični prsten koji sadrži do tri heteroatoma nezavisno odabrana od azota, kiseonika ili sumpora; R<1>je ciklopropil ili ciklobutil; R<L>i R<N>su svaki nezavisno monocikličan zasićen prstenasti sistem koji sadrži ili 5 ili 6 atoma u prstenu od kojih je bar jedan heteroatom odabran od azota, kiseonika ili sumpora; i R<M>je 5- ili 6- člani heteroaromatični prsten koji sadrži heteroatom odabran od azota, kiseonika ili sumpora; njegov tautomer ili farmaceutski prihvatljive soli datog jedinjenja ili tautomera.

25. Jedinjenje prema zahtevu 1, naznačeno time, što je: R<1>, ciklična grupa odabrana od R<A>; R; R<c>i R<D>, svaka po potrebi supstituisana jednom ili više R<7>grupa; R<2>je vodonik ili Ci-C2alkil; R<3>je vodonik, Ci-C4alkil, koji je po potrebi supstituisan jednom ili više R<8>grupa, ili R<E>, koji je po potrebi supstituisan jednom ili više R<9>grupa; R4 je vodonik, Ci-Cćalkil ili Ci-Cćhaloalkil; ili -NR<3>R<4>formira R<F>, koji je po potrebi supstituisan jednom ili više R<10>grupa; R<5>je Ci-C4alkil ili Ci-C4haloalkil, od kojih je svaki po potrebi supstituisan sa hidroksi, C)-C4alkoksi ili Ci-C4haloalkil; R<fi>jeR<6A>; R6A je Ci-^alkil ili C)-C4haloalkil, od kojih je svaki po potrebi supstituisan sa Ci-C4alkoksi, Ci-C4haloalkoksi ili cikličnom grupom odabranom od R<J>, R<L>i R<M>ili je R<6A>, R<N>; R7 je halo, C,-C6alkil, Ci-C6haloalkil, okso, OR<12>ili CONR<12>R13;R8 je halo, fenil, C,-C6alkilfenil, OR<12>, NR<1>2R13,NR12C02R<14>, C02R<12>, CONR<12>R<13>, R<G>ili R<H,>gde su poslednja dva po potrebi supstituisana jednom ili više R<9>grupa; R9 je Cj-C6alkil; Cj-C6haloalkil ili C02R<12>; R10 je halo, C3-C,0 cikloalkil, C3-C10halocikloalkil, fenil, OR<12>, OC(0)R<12>, N02, NR<12>R<13>, NR<12>C(0)R<13>, NR<12>C02R<14>, C(0)R<12>, C02R<13>, CONR<12>R<13>, CN, okso, d-C6alkil ili C,-Cćhaloalkil, od kojih su poslednja dva po potrebi supstituisana sa R<11>; R<11>je OH, fenil, NR<12>R<13>ili NR<12>C02R<14>;R12iR<13>su svaki nezavisno vodonik, Ci-Cgalkil ili Ci-C6haloalkil; R14 je C,-C6alkil ili C,-C6haloalkil; R<A>je monociklična C5-C7cikloalkil grupa; RB je fenil; R je monocikličan zasićen prstenasti sistem sa 5 do 7 atoma u prstenu, od kojih je barem jedan heteroatom odabran od azota, kiseonika i sumpora; RD je 5-člani heteroaromatični prsten koji sadrži heteroatom odabran od azota, kiseonika i sumpora i po potrebi još do dva atoma azota u prstenu ili 6-člani heteroaromatični prsten sa 1, 2 ili 3 atoma azota u prstenu; R<E>je monocikličan zasićen prstenasti sistem sa 3 do 7 atoma u prstenu koji sadrži jedan atom azota; RF je monociklični ili, u slučaju kada postoji odgovarajući broj atoma u prstenu, policikličan zasićen prstenasti sistem koi sadrži između 3 i 10 atom u prstenu koji čine bar jedan atom azota i po potrebi još jedan drugi atom odabran od kiseonika i sumpora. R<G>je monocikličan zasićen prstenasti sistem koji sadži između 3 i 7 atom u prstenu, od kojih je barem jedan heteroatom odabran od azota, kiseonika i sumpora; RH je 5- ili 6- člani heteroaromatičan prsten koji sadrži do dva atoma azota; R<L>i R<N>su svaki nezavisno monocikličan zasićeni prstenasti sistem sa 5 očo 6 atoma u prstenu od kojih je bar jedan heteroatom odabran od azota, kiseonika i sumpora; i R<M>je 5-ili 6- člani heteroaromatični prsten koji sadrži heteroatom odabran o azota, kiseonika i sumpora; njegov tautomer ili farmaceutski prihvatljiva so datog jedinjenja ili tautomera.

26. Jedinjenje prema zahtevu 25, naznačeno time, što je R<2>, vodonik ili metil.

27. Jedinjenje prema zahtevu 25, naznačeno time, što je R<2>, vodonik.

28. Jedinjenje prema zahtevu 27, naznačeno time, što je R<5>, C1-C4alkil, hidroksimetil ili C1-C4alkoksimetil.

29. Jedinjenje prema zahtevu 27, naznačeno time, što je R<5>, metil, etil ili propil, svaki po potrebi supstituisan sa hidroksi, metoksi ili etoksi.

30. Jedinjenje prema zahtevu 27, naznačeno time, što je R<5>, metil, etil, n-propil, izopropil, hidroksimetil, metoksimetil ili etoksimetil.

31. Jedinjenje prema zahtevu 30, naznačeno time, što je R<6>vezan za N<1>u pirazolo[4,3-ćfjpirimidinskom prstenastom sistemu.

32. Jedinjenje prema zahtevu 31, naznačeno time, što je R<6A>, C1-C4alkil ili C1-C4haloalkil, od kojih je svaki po potrebi supstituisan sa C1-C4alkoksi, C1-C4haloalkoksi, (C3-C6cikloalkil)metoksi, ciklopropil, ciklobutil, tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil ili piridinil ili R6A je tetrahidropiranil.

33. Jedinjenje prema zahtevu 31, naznačeno time, što je R<6A>, metil, etil, izopropil, izobutil, metoksietil, metoksipropil, etoksietil, etoksipropil, n-propoksietil, izopropoksietil, 2,2,2-trifluoretil, 2,2,2-trifluoretoksietil, tetrahidrofuranilmetil, tetrahidropiranilmetil, tetrahidropiranil ili piridinilmetil.

34. Jedinjenje prema zahtevu 31, naznačeno time, što je R<6A>, 2-(2,2,2,trifluorteoksietil).

35. Jedinj enj e prema zahtevu 3 3, naznačeno time, što: NR<3>R<4>formira R<F>, koji je po potrebi supstituisan jednom ili više R10grupa; RF je odabran od azetidinila, pirolidinila, piperidinila, piperazinila, morfolinila, 3-azabiciklo[3.1.0]heks-3-ila, homopiperazinila, 2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-ila, 2,5-diazabiciklo[2.2.2]okt-2-ila, 2,5-diazabiciklo[4.3.0]non-2-ila, 3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-3-ila, 3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-8-ila, l,4-diazabiciklo[4.3.0]non-4-ila i l,4-diazabiciklo[3.2.2]non-4-ila.

36. Jedinjenje prema zahtevu 33, naznačeno time, što je R<10>, halo, -OR<12>, -NR12R13, - NR<l2>C02R<14>, -C02R<13>, okso, Ci-C6alkil ili Ci-C6haloalkil, gde su poslednja dva po potrebi supstituisana sa R<1>'.

37. Jedinjenje prema zahtevu 33, naznačeno time, što je R<10>, halo, metil, etil, izopropil, hidroksi, metoksi, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NHC02(terc-butil), -COzH, -C02(terc-butil), okso, benzil, -CH2OH, -CH2NH2, -CH2NHCH3, -CH2N(CH3)2ili -CH2NMeC02(terc-butil).

38. Jedinjenje prema zahtevu 33, naznačeno time, što -NR<3>R<4>formira piperazinski prsten koji je po potrebi supstituisan jednom ili dve metil grupe ili premošten sa -CH2- ili -CH2CH2-grupom.

39. Jedinjenje prema zahtevu 34, naznačeno time, što -NR<3>R<4>formira piperazinski prsten po potrebi supstituisan jednom ili dve metil grupe.

40. Jedinjenje prema zahtevu 34, naznačeno time, što -NR<3>R<4>formira 2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il, 2,5-diazabiciklo[2.2.2]okt-2-il, 3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-3-il i 3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-8-il prstenasti sistem.

41. Jedinjenje prema zahtevu 33, naznačeno time, što je R<3>, Ci-Cćalkil, koji je supstituisan jednom R<8>grupom ili R<E>, koji je supstituisan jednom R<9>grupom; ili -NR<3>R<4>formira cikličnu grupu R<F>, koja je supstituisan jednom R<10>grupom i R<8>, R<9>i R10su sve -CO2H.

42. Jedinjenje prema zahtevu 33, naznačeno time, što -NR<3>R<4>formira cikličnu grupu R<F>, koja je supstituisana jednom R<10>grupom i R10 je -CO2H.

43. Jedinjenje prema zahtevu 35, naznačeno time, što je R<D>, furanil, tienil, pirolil, pirazolil, imidazolil, izoksazolil, oksazolil, izotiazolil, izotiazolil, tiazolil, oksadiazolil, piridil, piridazinil, pirimidinil ili pirazinil koji je po potrebi supstitusan jednom ili više R7grupa.

44. Jedinjenje prema zahtevu 35, naznačeno time, što je R<D>, pirazolil, imidazolil izoksazolil, oksazolil, oksadiazolil, piridil, piridazinil, pirimidil ili pirazinil, koji je po potrebi supstituisan jednom ili više R<7>grupa.

45. Jedinjenje prema zahtevu 44, naznačeno time, što je R<7>, halo, C1-C3alkil, C1-C3haloalkil, okso, C,-C3alkoksi, hidroksi ili -CONH(Ci-C3alkil).

46. Jedinjenje prema zahtevu 44, naznačeno time, što je R<7>, fluoro, metil, etil, hidroksi, metoksi, propoksi, trifluormetil, okso ili -CONHCH3.

47. Jedinjenje prema zahtevu 46, naznačeno time, što je R<D>, pirimidil koji je po potrebi supstituisan jednom ili više R7 grupa.

48. Jedinjenje prema zahtevu 46, naznačeno time, što je R<D>, piridil koji je po potrebi supstituisan jednom ili više R<7>grupa.

49. Jedinjenje prema zahtevu 1, naznačeno time, što je l-(2-etoksietil)-3-etil-N<5->metil-N<5->(l-metilpiperidin-4-il)-N<7->pirimidin-4-il-lH-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5,7-diamin; njegov tautomer ili farmaceutski prihvatljiva so datog jedinjenja ili tautomera.

50. Jedinjenje prema zahtevu 1, naznačeno time, što je 1 -(2-etoksietil)-5-metil-5-[(3R)-3-metilpiperazin-l-il]-N-pirimidin-4-il-lH-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-amin; njegov tautomer ili farmaceutski prihvatljiva so datog jedinjenja ili tautomera.

51. Jedinjenje prema zahtevu 1, naznačeno time, što je l-metil-N5-(l-metilpiperidin-4-il)-N7-(4-metilpiridin-2-il)-3-propil-lH-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5,7-diamin; njegov tautomer ili farmaceutski prihvatljiva so datog jedinjenja ili tautomera.

52. Jedinjenje prema zahtevu 1, naznačeno time, stoje N-[5-((lS,4S)-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il)-l-(2-metoksietil)-3-metil-lH-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-il]-4-metilpiridin-2-ilamin; njegov tautomer ili farmaceutski prihvatljiva so datog jedinjenja ili tautomera.

53. Jedinjenje prema zahtevu 1, naznačeno time, što je 5-[(2R,5S)-2,5-dimetilpiperazin-l-il]-l-(2-etoksietil)-3-metil-N-pirimidin-4-il-lH-pirazolo[4,3-d]pirmidin-7-amin; njegov tautomer ili farmaceutski prihvatljiva so datog jedinjenja ili tautomera.

54. Jedinjenje prema zahtevu 1, naznačeno time, stoje 3, N5-dimetil-N5-(l -metilpiperidin-4-il)-N7-(6-metilpirimidin-4-il)-l-[2,2,24rifluoretoksi)etil]-lH-pirazolo[4,3-d]pirimidin-^ diamin; njegov tautomer ili farmaceutski prihvatljiva so datog jedinjenja ili tautomera.

55. Jedinjenje prema zahtevu 1, naznačeno time, stoje N-{3-etil-5-[(3R)-3-metilpiperazin-1 -il] -1 - [2,2,2-trifluoretoksi)etil] -1 H-pirazolo[4,3 -d]pirimidin-7-il} pirimidin-4-ilamin; njegov tautomer ili farmaceutski prihvatljiva so datog jedinjenja ili tautomera.

56. Jedinjenje prema zahtevu 1, naznačeno time, što je N- {3-metoksimetil-5-[(3R)-3-metilpiperazin-l-il]-l-[2-(2,2,24rifluoretoksi)etil]-lH-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-il}-4-metilpiridin-2-ilamin; njegov tautomer ili farmaceutski prihvatljiva so datog jedinjenja ili tautomera.

57. Jedinjenje formule: gdeje: Ri, R<D>koji je po potrebi supstituisan jednom ili više R<7>grupa; R<3>, vodonik, Ci-C4alkil, koji je po potrebi supstituisan jednom ili više R<8>grupa, ili R<E>koji je po potrebi supstituisan jednom ili više R<8>grupa; R4 je vodonik, Ci-C6alkil ili Ci-Cćhaloalkil ili -NR<3>R<4>formira R<F>, koji je po potrebi supstituisan jednom ili više R<10>grupa; R7 je halo, 0-C6alkil, C,-C6haloalkil, okso, OR<12>ili CONR<12>R<13>; R8 je halo, fenil, C,-C6alkoksifenil, OR<12>, NR<I2>R1<3>, NR<12>C02R<14>, C02Ri2, CONR<12>R13,RGili R<H>, gde su dva tu po potrebi supstituisana jednom ili više R<9>grupa; R9 je C,-C6alkil, Ci-C6haloalkil ili C02R<12>; R10 je halo, C3-C0cikloalkil, fenil,OR<12>, OC(0)R<12>, N02, NR<12>R13,NR12C(0)R<13>, NR<12>C02R<14>, C(0)R<12>, C02R<13>, CONR<12>R<13>, CN, okso, C,-C6alkil ili C,-C6haloalkil, gde su poslednja dva po potrebi supstituisana sa R<n>; R<11>je OH, fenil, NR<12>R<13>ili<N>R<12>C02R<14>,R12i R<13>ssvaki nezavisno vodonik, Ci-Cgalkil ili Ci-Cćhaloalkil; R14 je Ci-C6alkil ili Ci-C6haloalkil; RD je 5-člani heteroaromatični prsten koji sadrži heteroatom odabran od azota, kiseonika, sumpora i po potrebi do dva dodatna atoma azota u prstenu, ili 6-člani heteroaromatični prsten sa 1, 2 ili 3 atoma azota u prstenu; R<E>je monocikličan zasićen prstenasti sistem sa 3 do 7 atom u prstenu koji sadrži jedan atom azota; RF je monocikličan ili, kada postoji odgovarajući broj atoma u prstenu, policikličan zasićen prstenasti sistem koji sadrži između 3 i 10 atoma u prstenu sa barem jednim atomom azota i po potrebi drugim atomom odabranim od kiseonika i sumpora. RF je monocikličan zasićen prstenasti sistem koji sadrži od 3 do 7 atoma u prstenu, od kojih je barem jedan heteroatom odabran od azota, kiseonika i sumpora; R<H>je 5- iili 6-člani heteroaromatičan prsten koji sadrži do dva atoma azota; njegov tautomer ili farmaceutski prihvatljiva so datog jedinjenja ili tautomera.

58. Jedinjenje prema zahtevu 57, naznačeno time, što —NR<3>R<4>formira R<F>, koji je po potrebi supstituisan jednom ili više R10grupa.

59. Jedinjenje prema zahtevu 57, naznačeno time, što -NR<3>R<4>formira R<F>koji je po potrebi supstituisan jednom ili više R<10>grupa, gdeje R<F>odabrano od azetidinila, pirolidinila, piperidinila, piperazinila, morfolinila, 3-azabiciklo[3.1.0]heks-3-ila, homopiperazinil, 2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-ila, 2,5-diazabiciklo[2.2.2]okt-2-ila, 2,5-diazabiciklo[4.3.0]non-2-ila, 3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-3-ila, 3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-8-ila, 1,4-diazabiciklo[4.3.0]non-4-ilai l,4-diazabiciklo[3.2.2]non-4-ila.

60. Jedinjenje prema zahtevu 57, naznačeno time, što -NR<3>R<4>formira piperavinski prsten koji je po potrebi supstituisan jednom ili dve metil grupe.

61. Jedinjenje prema zahtevu 57, naznačeno time, što -NR<3>R<4>formira piperavinski prsten po potrebi supstituisan jednom metil grupom.

62. Jedinjenje prema jednom od zahteva 57 do 61, naznačeno time, što je R<D>, pirazolil, imidazolil, izoksazolil, oksazolil oksadiazolil piridil, piridazinil, pirimidil ili pirazinil, koji je po potrebi supstituisan jednom ili više R grupa.

63. Jedinjenje prema zahtevu 62, naznačeno time, što je R<7>, fluoro, metil, etil, hidroksi, metoksi, propoksi, trifluormetil, okso ili -CONHCH3.

64. Jedinjenje prema zahtevu 62, naznačeno time, što je R<D>, 6-člani heteroaromatični prsten koji sadrži dva atoma azota u prstenu, gdeje R<D>po potrebi supstituisan jednom ili više R<7>grupa.

65. Jedinjenje prema zahtevu 64, naznačeno time, što je R<D>, pirimidil koji je po potrebi suspstituisan jednom ili više R<7>grupa.

66. Jedinjenje prema zahtevu 64, naznačeno time, što je R<D>, nesupstituisan pirimidil.

67. Jedinjenje prema zahtevu 64, naznačeno time, što je RD , supstituisan pirimidil i R<7>je metil.

68. Jedinjenje prema zahtevu 64, naznačeno time, što je R<D>, piridazinil, koji je po potrebi supstituisan jednom ili više R7 grupa.

69. Farmaceutski preparat koji sadrži jedinjenje formule (I) prema jednom od zahteva 24 do 68 ili njegov tautomer ili farmaceutski prihvatljiva so datog jedinjenja ili tautomera.

70. Primena jedinjenja formule (I), prema jednom od zahteva 24 do 68 ili njegovog tautomera ili farmaceutski prihvatljive soli datog jedinjenja ili tautomera, kao leka.

71. Primena jedinjenja formule (I) prema jednom od zahteva 24 do 68 ili njegovog tautomera ili farmaceutski prihvatljive soli datog jedinjenja ili tautomera, za dobijanje leka za lečenje poremećaja ili stanja gdeje poznato, ili se može pokazati, da inhibicija PDE-5 proizvodi blagotvoran efekat.

72. Primena jedinjenja formule (I) prema jednom od zahteva 24 do 68 ili njegovog tautomera ili farmaceutski prihvatljive soli datog jedinjenja ili tautomera za dobijanje leka za lečenje hipertenzije.

73. Primena jedinjenja formule (I) prema jednom od zahteva 24 do 68, njegovog tautomera ili farmaceutski prihvatljive soli datog jedinjenja ili tautomera za dobijanje leka za lečenje erektilne disfunkcije kod muškarca.