RS20050824A - Novi intermedijer za dobijanje terapeutskih aktivnih imidazopiridina - Google Patents

Abstract

Pronalazak se odnosi na adicionu so jedinjenja formule 1 sa 1,5-naftalen disulfokiselinom. Jedinjenje prema pronalasku je dragoceni intermedijer za dobijanje terapeutskih aktivnih jedinjenja.

Description

Novi intermedijer za dobijanje terapeutskij* aktivnih imidazopiridina

Oblast tehnike

Pronalazak se odnosi na nova jedinjenja koja se primenjuju u farmaceutskoj industriji kao dragoceni intermedijeri za dobijanje aktivnih jedinjenja.

Stanje tehnike

Međunarodne patentne prijave WO 98/42707, WO 00/17200, WO 00/26217, WO 00/63211 WO 01/72756, WO 01/72754, WO 01/72757, WO 02/34749, WO 03/016310, WO 03/014120 i WO 03/014123 opisuju triciklične imidazopiridin derivate koji imaju veoma specifični supstitucioni model, koji bi trebalo da bude pogodan za lečenje stomačnih i crevnih poremećaja, i izvesne postupke za njihovo dobijanje.

Opis pronalaska

Pronalazak se odnosi na novi postupak za proizvodnju tricikličnih imidazopiridin derivata navedenih gore, i na dragocene intermedijere primenjene u navedenim postupcima.

Pronalazak se prema tome odnosi, u prvom aspektu, na adicionu so jedinjenja formule 1 sa 1,5-naftalen disulfokiselinom

Stručnjaku iz te oblasti je poznato, da jedinjenje prema pronalasku, ako je izolovano, na primer, u kristalnom obliku, može da sadrži različite količine rastvarača. Stoga, pronalazak takođe obuhvata sve rastvarače, a naročito sve hidrate adicione soli jedinjenja formule 1 sa 1,5-naftalen disulfokiselinom.

Adiciona so jedinjenja formule 1 sa 1,5-naftalen disulfokiselinom prema pronalasku se može dobiti od jedinjenja formule 2

kao stoje prikazano šemom 1 u reakciji sa 1,5-naftalen disulfokiselinom formule 3 i sa 2-metoksi-etanolom formule 4. Reakcija cis/trans diol smeše ili bilo cis ili trans diol jedinjenja formule 2 dovodi isključivo do taloženja željene adicione soli jedinjenja formule 1 sa 1,5-naftalen disulfokiselinom. Pod uslovima kiselinske reakcije hiralni centar diola formule 2 u poziciji 7 i epimeri jedinjenja formule 1 i ravnoteža između cis i trans jedinjenja je postignuta. Adiciona so jedinjenja formule 1 sa 1,5-naftalen disulfokiselinom je jedino jedinjenje koje se taloži iz ovih reakcionih smeša.

1,5-naftalen disulfokiselina i jedinjenje formule 1 formiraju prema pronalasku adicione soli sa kiselinom sa različitim molarnim odnosom 1,5-naftalen disulfokiseline i jedinjenja formule 1.

Poželjne adicione soli sa kiselinom prema pronalasku su one, u kojima je molarni odnos 1,5-naftalen disulfokiseline i jedinjenja formule 1 između 1 : 1 i 2 : 1.

Posebno poželjne adicione soli sa kiselinom prema pronalasku su one, u kojima je molarni odnos 1,5-naftalen disulfokiseline i jedinjenja formule 1 između 1 : 1 i 1.2 : 1.

Reakcija koja je prikazana šemom 1 je vršena ili bez rastvarača ili u pogodnom rastvaracu ili u pogodnoj smeši rastvarača. Reakcija je prvenstveno vršena u pogodnom rastvaracu.

Reakcija je prvenstveno vršena uz odsustvo vode.

Poželjni rastvarači za reakciju koja je prikazana šemom 1 su ketoni kao što su, na primer, aceton, metiletilketon ili izobutilmetilketon ili etri kao što su, na primer, dietil etar, diizopropil etar ili metiltercbutil etar.

Posebno poželjan rastvarač za reakciju koja je prikazana šemom 1 je izobutilmetilketon.

Pronalazak se dalje odnosi na primenu adicione soli jedinjenja formule 1 sa 1,5-naftalen disulfokiselinom za dobijanje jedinjenja formule 1

koje je poznato iz međunarodne patentne prijave WO 00/17200, i njegove soli.

Pogodne soli jedinjenja formule 1 u pogledu na ovo, su posebno sve adicione soli sa kiselinom. Posebna napomena se može napraviti u vezi sa farmakološki tolerantnim solima neorganskih i organskih kiselina koje se primenjuju u farmaciji. Te povoljne soli su rastvorne i nerastvorne u vodi adicione soli sa kiselinama kao što su hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, fosforna kiselina, azotna kiselina, sumporna kiselina, sirćetna kiselina, limunska kiselina, D-glukonska kiselina, benzojeva kiselina, 2-(4-hidroksibenzoil)-benzojeva kiselina, buterna kiselina, sulfosalicilna kiselina, maleinska kiselina, laurinska kiselina, jabučna kiselina, fumarna kiselina, sukcinska kiselina, oksalna kiselina, tartarna kiselina, embonična kiselina, stearinska kiselina, toluensulfonska kiselina, metansulfonska kiselina ili 3-hidroksi-2-naftoična kiselina, koje se upotrebljavaju u dobijanju soli - zavisno od toga da lije mono- ili polubazna kiselina i zavisno od toga koja se so želi dobiti - u ekvimolarnom kvantitativnom odnosu ili nekom različitom od njega.

Ove soli jedinjenja formule 1 su navedene u patentnoj prijavi WO 00/17200 i nisu pogodne za postupak prema predmetnom pronalasku kao što je prikazano u šemi 1.

Postupak primene adicione soli jedinjenja formule 1 sa 1,5-naftalen disulfokiselinom prema pronalasku, za dobijanje jedinjenja formule 1 je vršen, kao šo je prikazano u šemi 2, tako da adiciona so sa 1,5-naftalen disulfokiselinom reaguje sa bazom, pa je tek onda podvrgavana daljim reakcijama.

Polazni dioli jedinjenja formule 2 za dobijanje adicione soli jedinjenja formule 1 sa 1,5-naftalen disulfokiselinom prema pronalasku su poznata (vidi WO 00/17200).

U patentnoj prijavi WO 00/17200 trans diol jedinjenje formule 2a se primenjuje za dobijanje jedinjenja formule 1 reakciom jedinjenja formule 2a sa 2-metoksi-etanolom i sulfokiselinom. Reakcija opisana u WO 00/17200 u kojoj se primenjuje sulfokiselina dovodi do formiranja neželjenog jedinjenja formule lb u količini koja je jednaka ili čak veća od količine željenog jedinjenja formule 1. Nepovoljnost formiranja neželjenog jedinjenja formule lb u polaznoj reakciji jedinjenja formule 2 opisanoj u WO 00/17200 se može prevazići predmetnim pronalaskom. Primena adicione soli sa 1,5-naftalen disulfokiselinom umesto sulfonske kiseline u reakciji jedinjenja formule 2 sa 2-metoksi-etanolom dovodi, u vidu visokog prinosa, do isključivog formiranja adicione soli jedinjenja formule 1 sa 1,5-naftalen disulfokiselinom, koja se može konvertovati, u sledećem koraku, ujedinjenje formule 1.

Sledeći primeri služe da ilustruju pronalazak bez da ga ograničavaju. Skraćenica za min označava minut(e), h označava sat(e) i t.t. označava tačku topljenja.

Primeri

1, 5 naftalen disulfokiselinska so [( 7R, 8R, 9R)- 2, 3- dimetil- 8- hidroksi- 7-( 2- metoksietoksi)- 9-

fenil- 7, 8, 9, 10- tetrahidro- imidazo-[ l, 2- hUl, 71- naftiridinal

U 100 ml 2-metoksi-etanolu je rastvoreno 18.8 g (52.2 mol) tetrahidrata 1,5-naftalen disulfokiseline. 70 ml 2-metoksi-etanola je destilovano u vakuumu (50 mbar) kako bi se uklonila kristalizovana voda. Rastvor od 5.00 g (16.2 mol) smeše (7R,8R,9R)-7,8-dihidroksi-2,3-dimetil-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidro-imidazo[ 1,2-h][ 1,7]-nafthiridina i (7S,8R,9R)-7,8-dihidroksi-2,3-dimetil-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidro-imidazo[l,2-h][l,7]-naftiridina u 20 ml 2-metoksi-etanola je dodat. Smeša je razblažena sa 60 ml izobutilmetilketonom, a potom mešana oko 30 h na sobnoj temperaturi. Rezultujuća suspenzija je ohlađena do 0°C, mešana oko 2 h na toj temperature, a potom filtrirana. Ostatak je ispran sa 50 ml izobutilmetilketonom, a potom osušen u vakuumu kako bi se dobilo 8.9 g (13.6 mol, prinos: 84 %) naslovnog jedinjenja.

1.1.: 147°C (sinterovanje), 180°C (dekompozicija)

'H-NMR (200 MHz, DMSO): 5 = 2,40 (s, 3H); 2,43 (s, 3H); 3,27 (s, 3H); 3,46 (m, 2H); 3,86 (m, 2H); 3,96 (m, IH); 4,53 (d, IH); 4,66 (d, IH); 7,35-7,49 (m, 8H); 7,90-7,98 (m, 3H); 8,86

(d, 2H)

Frimena 1, 5 naftalen disulfokiselinske soli jedinjenja formule 1 prema pronalasku za

dobijanje jedinjenja formule 1

8.9 g (13.6 mol) 1,5 naftalen disulfokiselinske soli [(7R,8R,9R)-2,3-dimetil-8-hidroksi-7-(2-metoksietoksi)-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidro-imidazo-[ 1,2-h] [ 1,7]-naftiridina] je dodat razblaženom , vodenom rastvoru natrijum hidroksida (40.4 mmol). Potom je slobodna baza ekstrahovana sa dihlorometanom, a organska faza je koncentrovana u vakuumu. Ostatak je tretiran sa etil acetatom kako bi se dobilo 3.4 g (9.3 mol,prinos: 68%) [(7R,8R,9R)-2,3-dimetil-8-hidroksi-7-(2-metoksietoksi)-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidro-imidazo-[l,2-h][l,7]-naftiridin].

Komercionalna primenljivost

Adiciona so jedinjenja formule 1 sa 1,5-naftalen disulfokiselinom je dragoceni intermedijer za dobijanje aktivnog jedinjenja formule 1 i njegove soli, koja su opisana u međunarodnoj patentnoj prijavi WO 00/17200.

Claims (8)

1. Adiciona so jedinjenja formule 1 sa 1,5-naftalen disulfokiselinom

2. Adiciona so jedinjenja formule 1 sa 1,5-naftalen disulfokiselinom, prema zahtevu l,u kojoj je molarni odnos 1,5-nafatlen disulfokiseline i jedinjenja formule 1 između 1 : 1 i 2

3. Adiciona so jedinjenja formule 1 sa 1,5-naftalen disulfokiselinom, prema zahtevu 1, u kojoj je molarni odnos 1,5-naftalen disulfokiseline i jedinjenja formule 1 između 1 : 1 i 1.2 : 1.

4. Primena adicione soli jedinjenja formule 1 sa 1,5-naftalen disulfokiselinom, prema zahtevu 1, za dobijanje jedinjenja formule 1 i njegovih soli.

5. Postupak za dobijanje adicione soli sa 1,5-naftalen disulfokiselinom, prema zahtevu 1, koji obuhvata reakciju jedinjenja formule 2 sa 1,5-naftalen disulfokiselinom formule 3 i sa alkoholom formule 4 i potom na dalju obradu.

6. Postupak, prema zahtevu 5, koji je vršen u pogodnom rastvaracu.

7. Postupak, prema zahtevu 5, koji je vršen u ketonu izabranog iz grupe acetona, metiletilketona ili izobutilmetilketona, ili bilo u izabranoj grupi dietil etra, didizopropil etra ili metiltercbutil etra kao rastvarača.

8. Postupak, prema zahtevu 5, koji je vršen u izobutilmetilketonu kao rastvaraču.