RS20050858A - Kompozicija koja sadrži pde4 inhibitor i pde5 inhibitor - Google Patents

Kompozicija koja sadrži pde4 inhibitor i pde5 inhibitor

Info

Publication number
RS20050858A
RS20050858A YUP-2005/0858A YUP85805A RS20050858A RS 20050858 A RS20050858 A RS 20050858A YU P85805 A YUP85805 A YU P85805A RS 20050858 A RS20050858 A RS 20050858A
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
tetrahydro
phthalazin
piperidin
dimethoxyphenyl
oxo
Prior art date
Application number
YUP-2005/0858A
Other languages
English (en)
Inventor
Thorsten Dunkern
Armin Hatzelmann
Christian Schudt
Friedrich Grimminger
Hossein Ardeschir Ghofrani
Original Assignee
Altana Pharma Ag.,
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Altana Pharma Ag., filed Critical Altana Pharma Ag.,
Publication of RS20050858A publication Critical patent/RS20050858A/sr
Publication of RS52730B publication Critical patent/RS52730B/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/205—Amine addition salts of organic acids; Inner quaternary ammonium salts, e.g. betaine, carnitine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A61K31/522—Purines, e.g. adenine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. hypoxanthine, guanine, acyclovir
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Pronalazak se odnosi na kombinovanu primenu PDE4 inhibitora i PDE5 inhibitora za tretman oboljenja u kojima je aktivnost fosfodiestaraze 4 (PDE4) i/ili fosfodiestaraze (PDE5) štetna.

Description

Kompozicija koja sadrži PDE4 inhibitor i PDE5 inhibitor
Oblast tehnike
Pronalazak se odnosi na kombinaciju nekih poznatih aktivnih jedinjenja za terapeutske svrhe. Supstance koje se koriste u kombinaciji na osnovu pronalaska, poznata su aktivna jedinjenja iz klase inhibitora fosfodiesteraze 4 (PDE4) i poznata aktivna jedinjenja iz klase inhibitora fosfodiesteraze 5 (PDE5). Njihova kombinovana primena na način prema pronalasku, za terapeutske svrhe, još nije bila opisana u stanju tehnike.
Stanje tehnike
U zdravim plućima ljudi, i pri mirovanju a pri kretanju, uvek postoje oblasti, jednovremeno jedna pored druge, sa dobrom i sa slabom ventilacijom (razmena gasova u plućima), ili apsolutno bez ventilacije (ventilaciona nehomogenost). Neki još nepoznati mehanizam obezbeđuje daje tu slaba perfuzija, ili daje nema, kroz kapilare bliske alveolama, sa malom ventilacijom, ili bez nje, to se događa radi minimiziranja neefikasne perfuzije u oblastima pluća koje nisu obuhvaćene (ne učestvuju) u gasnoj razmeni. Za vreme kretanja tela, distribucija ventilacije se menja (uključivanjem novih alveola) pa dolazi do povećane perfuzije odgovarajuće kapilarne oblasti. Na suprot tome, kada postoji slaba ventilacija, usled fizioloških ili patoloških procesa (opstrukcija disajnog puta), proticanje kroz kapilare je smanjeno usled vazokonstrikcije. Proces se definiše kao "hipoksična vazokonstrikcija" (Euler-Lijestrand mehanizam). Kada je taj adaptacioni mehanizam pogoršan ("mismatch" - neusklađen), tada, i pored adekvatene ventilacije i normalne perfuzije u plućima, može doći do manje ili više ispoljenog kolapsa u funkciji gasne razmene, koji može biti kompenzovan samo neadekvatno uprkos daljem povećavanju ventilacije ili perfuzije. Pod ovim uslovima postoje delovi u kojima nema ventilacije, ali je dobra perfuzija (perfuzija sporednim tokom) i oni u kojima je je ventilacija dobra ali nema perfuzije (ventilaciono mrtav prostor). Posledice ove neusklađene ventilacije/perfuzije, jesu hipoksemija (pogoršanje razmene gasova praćeno smanjenjem zasićenja arterija kiseonikom), beskorisna perfuzija (neekonimična perfuzija delova bez ventilacije) i beskorisana ventilacija (neekonomična ventilacija delova sa slabom perfuzijom).
Kod pacijenata sa inflamatornim i degenerativnim poremećajima pluća, kao što su, na primer, hronično opstruktivno oboljenje pluća (COPD), bronhitis, bronhijalna astma, plućna fibroza, emfizem, intersticijalni plućni poremećaji i pneumonije, smatra se da su ona parcijalna ili globalna respiratorna dekompenzacija. Razlog je neadekvatna adaptacije uslova intrapulmonarne perfuzije prema nehomogenom obrascu ventilacione distribucije. Neusklađivanje potiče usled dejstva vazoaktivnih (inflamatornih) medijatora koji nadjačavaju mehanizam fizičke adaptacije a delimično usled strukturnih promena plućnih kapilara koje se razvijaju tokom progresije oboljenja. Efekat je naročito očigledan tokom kretanja i kada raste potreba za kiseonikom, a manifestuje se kao dispnea (hipoksija) i ograničavanje radne sposobnosti.
Hronično opstrukivno oboljenje pluća (Chronic Obstructive Pulmonarv Disease = COPD) je značajan društveni zdravstveni problem, za koji se predviđa da će 2020. biti peto oboljenje, rasprostranjeno širom sveta, na osnovu studije koju su objavili Svetska banka/Svetska zdravstvena organizacija (World Bank/World Health Organization [Murrav CJL, Lopez AD. Evidence-based health policv - lessons from the global burden of disease study. Science 1996; 274:740-3]). COPD je stanje bolesti za koje je karakteristično ograničenje protoka vazduha, koje nije potpuno reverzibilno, čak ni posle tretmana sa bronhodilatatorima. Ograničenje protoka vazduha jeste, i progresivno a i povezano sa abnormalnim inflamatornim odgovorom pluća, na škodljive čestice ili gasove (npr. dim cigarete). Za COPD je karakteristična hronična inflamacija kroz sve puteve vazduha, parenhim i plućnu vaskulaturu. Takva inflamacija se po mehanizmu jasno razlikuje od one kod astme, što može da objasni ograničenu korist od tretmana kortikosteroidom pri stalnoj primeni kod takvih pacijenata. Osim toga, smatra se da su i drugi procesi važni u patogenezi COPD-a, tj. strukturne promene/remodelovanje vazdušnih puteva, kao i plućnih kapilara, što dovodi do smanjene perfuzije krvi i endotelne disfunkcije. Do sada, nema terapije za izlečenje od COPD-a. Upotrebljavaju se anti-holinergički lekovi (ipratropijum bromid, tiotropijum bromid i oksitropijum bromid) i agonisti p-adrenoreceptora, sa kratkim i dugim dejstvom (salmeterol, terbutalin-sulfat). Tretman sa p2-agonistima može da bude povezan sa mnogim pratećim efektima, kao što su, tahikardija, uznemirenost, poremećaj sna i tremor. Zapaženi prateći efekti tretmana sa tiotropijum bromidom i ipratropijum bromidom, jesu pojava suvih usta, tremor, tahikardija i opstipacija. Treba voditi računa da kortikosteroidi, koji deluju anti-inflamatorno, nisu u potpunosti prihvaćeni za tretman COPD-a, pošto su njihovi efekti vrlo mali, pri svakodnevnom tretmanu stabilne COPD, daju samo simptomatično olakšanje, ne poboljšavaju život i ne umanjuju prateće efekte (npr. izazivanje sor-ezofagitisa).
Bronhijalna astma je široko rasprostranjeno hlonično inflamatorno oboljenje od kojeg, širom sveta, boluje 5% odraslih i 5-15% dece. U SAD, 14 miliona ljudi pati od astme od kojih se svake godine 500,000 hospitalizuje, a više od 5,000 umire od astme, kao kliničkog završetka. Inflamacija kod astme dovodi do ograničavanja protoka vazduha u plućima, usled akutne bronhokonstrikcije, otoka zidova duž puta vazduha, stvaranja hroničnih čepova sluzi i remodelovanja zidova duž puta vazduha. Strukturno široki i mali putevi vazduha napunjeni čepovima koje sačinjavaju, smeša sluzi, serumski proteini, inflamatorne ćelije i ostaci ćelija. Osim infiltracije eozinofilnih granulocita i limfocita, može da dođe, do hipertrofije epitelnih ćelija zalistaka i ćelija glatkih mišića, do mikrovaskularnog isticanja, epitelnog cepanja i zadebljavanja bazne membrane. Dok traje status asthmaticus dolazi do snažno izražene, neusklađenosti ventilacije/perfuzije. U terapiji se koriste p2-agonisti, kratkog i produženog delovanja. Međutim, javljaju se neželjeni prateći efekti, uključujući tahikardiju, uznemirenost, poremećaji sna i tremor. Kod dece se za tretman često koristi hromoglikat (DNCG). Najčešći prateći efekti kod primene DNCG jesu bronhospazmi, kašalj, gastrointestinalni prateći efekti i dermatitis. Zavisno od astmatičnog pacijenta, kortikosteroidi se koriste inhalativno, oralno i intravenski (za vreme status asthmaticus-a). Zavisno od načina primene, mogu se javiti prateći efekti, kao osteomalacija, pojava Cushing-sindroma, depresija, adipoza, izazivanje dijabetes melitusa i povećana osetljivost prema infekcijama.
Reumatoidni artritje (RA) je najčešće reumatično oboljenje od kojeg oboljeva, 0,5% populacije u Nemačkoj i oko 2.1 milion ljudi u SAD. Simpotomi RA su, bilateralno meki, topli, otečeni zglobovi, inflamacija zglobova, zamor, eventualno groznica, jutarnji dugotrajan bol i ukočenost. Kod RA imunski sistem napada ćelije u kapsuli zgloba dovodeći do autoimunsle inflamacije zvanom sinovitis. Pored lokalne inflamacije zglobova, kod reumatoidnih pacijenata se javlja povećana učestalost kardiovaskularnih oboljenja izazvanih pratećim vaskulitizom [Bacon, P.A. et al. The role of endothelial cell dvsfunction in the cardiovascular mortalitv of RA. Int. Rev. Immunol. 2002, 21(1): 1-17]. Endotelna disfunkcija izaziva promene u endotelno zavisnoj vazodilataciji [Hurlimann, D. et al. Anti-tumor necrosje factor-alpha treatment improves endothelial function in patients with rheumatoid arthritje Circulation 2002; 106(17): 2184-2187]. Obično upotrebljeni medikamenti za tretman RA pružaju olakšanje od bolova i inflamacije. Smanjenje bola, otoka i inflamacije postiže se tretmanom sa analgeticima (npr. acetaminofenon) i sa nesteroidnim anti-inflamatornim lekovima (NSAID-ima, npr. ibuprofen, celokoksib i rofekoksib). Radi promene toka bolesti koriste se (DMARD-i), antireumatski lekovi koji modifikuju oboljenje (npr. zlato (miohrizin), antimalarici (plakenil), penicilamin (depen). Takođe se koriste i kortikosteroidi, kao prednizon i metilprednizolon, zbog svojih anti-inflamatornih i imuno-supresivnih efekata.
3',5'-ciklične nukleotidne fosfodiesteraze (PDE-i) obuhvataju veliku klasu enzima podeljenu u najmanje jedanaest različitih familija, koje se međusobno, jedna od druge, razlikuju, strukturno, biohemijski i farmakološki.
PDE4-i se odlikuju selektivnom, visoko afinitetnom hidrolitičkom degradacijom od drugog informativnog cikličnog nukleotida, adenozin 3',5'-cikličnog monofosfata (cAMP). Izvesan broj selektivnih i snažnih inhibotora PDE4-a otkrivenje poslednjih godina , za tretiranje COPD-a i astme.
Poznati PDE4 inhibitori su prikazani u člancima Dal Piaz-a et al. [Dal Piaz V et al. (2000) European Journal of Medicinal Chemistrv 35: 463] i Wolda [Wolda SL. PDE4 Inhibitors i chronic obstructive pulmnonarv disease. Emerging Drugs, Ashlev Publications, London, GB, Vol. 5, No. 3, 2000, pages 309-319].
Compton et al. (Compton CH et al. (2001) Lancet 358; 265) prikazuju efikasnost održavanja tretmana, kod pacijenata obolelih od COPD, sa PDE4 inhibitorom, cilomilastom.
PDE5-i se odlikuju selektivnom, visoko afinitetnom hidrolitičkom degradacijom od drugog informativnog cikličnog nukleotida, gvanozin 3',5'-cikličnog monofosfata (cGMP). Čitava serija PDE5 inhibirajućih supstanci poznata je na osnovu stanja tehnike i opisani su kao snažne i efikasne supstance za tretman erekcione disfunkcije i plućne hipertenzije.
Ghofrani et al. (Ghofrani HA et al. (202) Lancet 360; 895) prikazuju efekte terapije sa sildenafilom kod pacijenata sa plućnom fibrozom u plućnom hipertenzijom. Ghofrani et al. prikazuju da sildenafil deluje selektivno u dobro ventiliranim oblastima pluća poboljšavajući gasnu razmenu.
McPhershon et al. (McPhershon et al. (1999) FEBS Letters 464; 48) prikazuju da PDE5-inhibitor otklanja nedostatak izoproterenola izazvan sekrecijom sluzi u ćelijama, koji liči na fenotip ćelija koje učestvuju u cističnoj fibrozi.
Torphv et al. (Torphv TJ et al. (2000) Trends in Pharmacological Sciences 21; 157) prikazuju u izveštaju na stručnom sastanku da do dejstva PDE4-inhibitora, kod COPD i RA, dolazi usled njihove dobro poznate supresije oslobađanja inflamatornih medijatora, kao TNF i IL-12, iz različitih inflamatornih ćelija (neutrofili, makrofage). U istom prikazu, Torphv et al. oipsuju upotrebu PDE5-inhibitora za tretman erekcione disfunkcije.
Kratak prikaz pronalaska
Pronalazak se odnosi na farmaceutske kompozicije koje sadrže PDE4 inhibitor, u kombinaciji sa PDE5 inhibitorom, i postupke za prevenciju ili smanjenje, na početku, simptoma bolesti u kojoj je štetna aktivnost fosfodiesteraze 4 (PDE4) i/ili fosfodieste-raze 5 (PDE5), i postupke za tretiranje ili umanjivanje jačine oboljenja, u kojima je štetna aktivnost fosfodiesteraze 4 (PDE4) i/ili fosfodiesteraze 5 (PDE5).
Posebno, on se odnosi na kompozicije i postupke za tretiranje oboljenja, usled dejstva fosfodiesteraze 4 PDE4) i/ili fosfodiesteraze 5 (PDE5), putem davanja PDE4 inhibitora u kombinaciji sa PDE5 inhibitorom.
U vezi sa tim, predmet ovog pronalaska je da da neki lek koji ispunjava sledeće uslove:
naglašeno anti-inflamatorno dejstvo i
efekat obnavljanja i/ili efekat anti-remodelovanja.
Prema ovom pronalasku, izrazu "efekat obnavljanja" se odnosi na mogućnost da se kombinovanom upotrebom PDE4 inhibitora i PDE5 inhibitora dilatiraju krvni sudovi plućne cirkulacije, a u isto vreme, preraspodeli tok kretanja krvi u plućima, na stranu delova pluća sa dobrom ventilacijom. Time je umanjeno oboljenje povezano sa preusmerenom perfuzijom u plućima. Obnavljanje dovodi do poboljšavanja procesa gasne razmene, kako u mirovanju tako i u toku fizičke aktivnosti, pa usled toga do poboljšanja arterijskog zasićenja kiseonikom.
Prema ovom pronalasku, izraz "efekat anti-remodelovanja" odnosi se na mogućnost da se kombinovanom upotrebom PDE4 inhibitora i PDE5 inhibitora obnovi poremećena ravnoteža između proliferacije (nastajanja) i umiranja ćelija, ćelija glatkih mišića, fibroblasta i epitelnih ćelija i/ili smanji preterana produkcija ekstra-ćelijskih matrica u vaskulaturi pluća.
Sada je utvrđeno da kombinovana upotreba PDE4 inhibotora i PDE5 inhibitora ispunjava prethodno navedene uslove.
Prema tome, pronalazak se, prema prvom aspektu, odnosi na kombinovanu upotrebu PDE4 inhibitora i PDE5 inhibitora, za prevenciju ili smanjenje početnih simptoma oboljenja, ili tretiranje ili smanjenje težine oboljenja, kod pacijenata kojima je to potrebno, u oboljenju u kojem je aktivnost fosfodiesteraze 4 (PDE4) i/ili fosfodiesteraze 5 (PDE 5) štetna.
Prema jednom daljem aspektu ovog pronalaska, predviđena je upotreba kombinacije PDE4 inhibitora i PDE5 inhibitora, za pripremanje leka za prevenciju ili smanjenje početnih simptoma oboljenja, ili tretiranje ili smanjenje težine oboljenja, kod pacijenata kojima je to potrebno, u oboljenju u kojem je aktivnost fosfodiesteraze 4 (PDE4) i/ili fosfodiesteraze 5 (PDE 5) štetna.
Prema jednom daljem aspektu ovog pronalaska, predviđen je postupak za prevenciju ili smanjenje početnih simptoma oboljenja, u kojem je aktivnost fosfodiesteraze 4 (PDE4) i/ili fosfodiesteraze 5 (PDE 5) štetna, ili za tretiranje ili smanjenje težine oboljenja, u kojem je aktivnost fosfodiesteraze 4 (PDE4) i/ili fosfodiesteraze 5 (PDE 5) štetna, putem davanja pacijentu kojem je to potrebno, fiksne kombinacije neke efikasne količine PDE4 inhibitora i PDE5 inhibitora, a u datom slučaju, i farmaceutski prihvatljivog nosača.
Prema jednom daljem aspektu ovog pronalaska, predviđen je postupak za prevenciju ili smanjenje početnih simptoma oboljenja, u kojem je aktivnost fosfodiesteraze 4 (PDE4) i/ili fosfodiesteraze 5 (PDE 5) štetna, ili za tretiranje ili smanjenje težine oboljenja, u kojem je aktivnost fosfodiesteraze 4 (PDE4) i/ili fosfodiesteraze 5 (PDE 5) štetna, putem davanja pacijentu kojem je to potrebno, proizvoljne kombinacije neke efikasne količine PDE4 inhibitora i PDE5 inhibitora, a u datom slučaju, i farmaceutski prihvatljivog nosača.
Prema jednom daljem aspektu ovog pronalaska, predviđen je postupak za prevenciju ili smanjenje početnih simptoma oboljenja, u kojem je aktivnost fosfodiesteraze 4 (PDE4) i/ili fosfodiesteraze 5 (PDE 5) štetna, ili za tretiranje ili smanjenje težine oboljenja, u kojem je aktivnost fosfodiesteraze 4 (PDE4) i/ili fosfodiesteraze 5 (PDE 5) štetna, putem davanja pacijentu kojem je to potrebno, jednovremeno, neke efikasne količine (1) PDE4 inhibitora i (2) PDE5 inhibitora.
Prema jednom daljem aspektu pronalazak se odnosi na postupak za prevenciju ili smanjenje početnih simptoma oboljenja, u kojem je aktivnost fosfodiesteraze 4 (PDE4) i/ili fosfodiesteraze 5 (PDE 5) štetna, ili za tretiranje ili smanjenje težine oboljenja, u kojem je aktivnost fosfodiesteraze 4 (PDE4) i/ili fosfodiesteraze 5 (PDE 5) štetna, putem davanja pacijentu kojem je to potrebno, u određeno ili različito vreme, bilo kojim redom, neke efikasne količine (1) PDE4 inhibitora i (2) PDE5 inhibitora.
Prema jednom daljem aspektu pronalazak se odnosi na postupak za prevenciju ili smanjenje početnih simptoma oboljenja, u kojem je aktivnost fosfodiesteraze 4 (PDE4) i/ili fosfodiesteraze 5 (PDE 5) štetna, ili za tretiranje ili smanjenje težine oboljenja, u kojem je aktivnost fosfodiesteraze 4 (PDE4) i/ili fosfodiesteraze 5 (PDE 5) štetna, a postupak se sastoji u mešanju neke efikasne količine PDE4 inhibitora i PDE5 inhibitora sa farmaceutski prihvatljivim nosačem.
Prema jednom daljem aspektu pronalazak se odnosi na farmaceutsku kompoziciju koja sadrži fiksnu kombinaciju neke efikasne količine PDE4 inhibitora i neke efikasne količine PDE5 inhibitora, u datom slučaju, i nekog farmaceutski prihvatljivog nosača.
Prema jednom daljem aspektu pronalazak se odnosi na farmaceutsku kompoziciju koja sadrži oralnu, fiksnu kombinaciju neke efikasne količine PDE4 inhibitora i neke efikasne količine PDE5 inhibitora, u datom slučaju, i nekog farmaceutski prihvatljivog nosača.
Prema jednom daljem aspektu pronalazak se odnosi na farmaceutsku kompoziciju koja sadrži proizvoljnu kombinaciju, (a) efikasne količine PDE4 inhibitora, u datom slučaju, i farmaceutski prihvatljivog nosača, i (b) efikasne količine PDE5 inhibitora, u datom slučaju, i farmaceutski prihvatljivog nosača.
Prema jednom daljem aspektu pronalazak omogućuje upotrebu farmaceutske kompozicije koja sadrži, fiksnu kombinaciju neke efikasne količine PDE4 inhibitora i efikasne količine PDE5 inhibitora, u datom slučaju, i farmaceutski prihvatljivog nosača, za tretiranje COPD-a, bronhijalne astme, alergijskog bronhitisa, hronične insuficijencije srca, nefritisa, reumatoidnog artritisa ili emfizema.
Prema jednom daljem aspektu pronalazak se odnosi na upotrebu farmaceutske kompozicije koja sadrži proizvoljnu kombinaciju, (a) efikasne količine PDE4 inhibitora, u datom slučaju, i farmaceutski prihvatljivog nosača, i (b) efikasne količine PDE5 inhibitora, u datom slučaju, i farmaceutski prihvatljivog nosača, za tretiranje COPD-a, bronhijalne astme, alergijskog bronhitisa, hronične insuficijencije srca, nefritisa, reumatoidnog artritisa ili emfizema.
Detaljan opis pronalaska
Kombinaciona terapija, koja je predmet ovog pronalaska, sastoji se u davanju PDE4 inhibitora, sa PDE5 inhibitorom, radi prevencije početka oboljenja u kojem je aktivnost fosfodiesteraze 4 (PDE4) i/ili fosfodiesteraze 5 (PDE5) štetna.
Prema tome, pronalazak se odnosi na upotrebu PDE4 inhibitora i PDE5 inhibitora u prevenciji simptoma, ili tretiranja oboljenja, u kojem je aktivnost fosfodiesteraze 4 (PDE4) i/ili fosfodiesteraze 5 (PDE5) štetna.
PDE4 inhibitor, koristan prema ovom pronalasku, može biti jedinjenje koje je poznato da inhibira PDE4 enzim, ili za koje je pronađeno da deluje kao PDE4 inhibitor, i koje je samo, ili uglavnom samo, PDE4 inhibitor, a ne jedinjenja koja inhibiraju u izvesnoj meri, ispoljavajući terapeutski efekat drugih članova PDE familije, kao i PDE4.
Jedna grupa PDE4 inhibitora koja može korisno da se upotrebi, prema ovom pronalasku [u daljem prikazana kao "ODABRANI PDE4 INHIBITOR!] uključuje jedinjenje formule (1)
u kojoj
Rl i R2, oba jesu vodonik ili zajedno obrazuju adicionu vezu,
R3 označava derivat benzena, formule (a) ili (b)
u kojoj
R4 je C,.4-alkoksi ili CM-alkoksi, koji je potpuno ili pretežno supstituisan sa fluorom,
R5 je Ci.g-alkoksi , C3.7-cikloalkoksi , C3.7-cikloalkilmetoksi, ili Ci.4-alkoksi, koji je potpuno ili pretežno supstituisan sa fluorom,
R6 je C,.4-alkoksi, C3.5-cikloalkoksi, C3.5-cikloalkilmetoksi, ili C].4-alkoksi, koji je potpuno ili pretežno supstituisan sa fluorom,
R7 je Ci.4-alkil, a
R8 je vodonik ili CM-alkil,
ili kada
R7 i R8 zajedno i uključujući dva atoma ugljenika, za koje su vezani, obrazuju spiro-vezani 5-, 6-ili 7-člani ugljovodonični prsten, u datom slučaju prekinut atomom kiseonika ili sumpora,
R9 je CM-alkil, -S(O)2-R10, -S(0)2-(CH2)„-R11, -(CH2)m-S(0)2-R12, -C(0)R13, -C(0)-(CH2)„-R14,
-(CH2)m-C(0)-R15, Hetaril, Aril ili Aril2-(C,.4)-alkil,
RIO je C 1-4-alkil, 5-dimetilaminonaftalin-l-il, -N(R16)R17, fenil ili fenil supstituisan sa R18 i/ili R19, Rll je -N(R16)R17,
R12 je -N(R16)R17,
R13 je CM-alkil, hidroksikarbonil-CM-alkil, fenil, piridil, 4-etil-piperazin-2,3-dion-l-il ili -N(R16)R17, R14 je -N(R16)R17,
R15 je -N(R16)R17, fenil, fenil supstituisan sa Rl 8 i/ili Rl9 i/ili R20,
R16 i R17, nezavisno jedan od drugoga, jesu, ili vodonik, C).7-alkil, C3-7-cikloalkil, C3.-7-cikloalkilmet.il,
fenil ili fenil, supstituisan sa R18 i/ili R19 i/ili R20, ili R16 i R17, zajedno i uključujući atom azota za koji su vezani obrazuju 4-morfolinil-, 1-pirolidinil-, 1-piperidinil-, 1-heksahidroazepino-ili 1-piperazinil-prsten formule (c)
u kojoj
R21 je pirid-4-il, pirid-4-ilmetil, Ci„4-alkil-dimetilamino, dimetilaminokarbo-nilmetil, N-metil-piperidin-4-il, 4-morfolino-etil ili tetrahidrofuran-2-ilmetil,
R18 je halogen, nitro, cijano, karboksil, C,.4-alkil, trifluorometil, C^^alkoksi, Ci.4-alkoksikarbonil,
amino, mono- ili di-Ci.4-alkilamino, aminokarbonil, Ci.4-alkil-karbonilamino ili mono- ili di-CM-alkilaminokarbonil,
R19 je halogen, amino, nitro, C|.4-alkil ili Ci.4-alkoksi,
R20 je halogen,
Hetaril je pirimidin-2-il, tieno-[2,3-d]pirimidin-4-il, l-metil-lH-pirazolo-[3,4-d]-pirimidin-4-il, tiazolil,
imidazolil ili furanil,
Arill je piridil, fenil ili fenil supstituisan sa R18 i/ili R19,
Aril2 je piridil, fenil, fenil, supstitutisan sa Rl 8 i/ili R19, 2-okso-2H-hromen-7-il ili 4-(l,2,3-tiadiazol-4-il)fenil,
n je ceo broj od 1 do 4,
m je ceo broj od 1 do 4,
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, ili njegov N-oksid, ili farmaceutski prihvatljivu so ovog poslednjeg jedinjenja.
Ci.4-alkil je alkil radikal, sa pravim ili razgranatim nizom, koji sadrži 1 do 4 atoma ugljenika. Primeri su butil, izobutil, sec-butil, tert-butil, propil, izopropil, etil i metil radikali.
Ci.4-alkoksi je radikal koji, pored atoma kiseonika sadrži alkil radikal, sa pravim ili razgranatim nizom, koji sadrži 1 do 4 atoma ugljenika. Alkoksi radikali koji imaju 1 do 4 atoma ugljenika, koji mogu biti navedeni u kontekstu, jesu, na primer, butoksi, izobutoksi, sec-butoksi, tert-butoksi, propoksi, izopropoksi, etoksi i metoksi radikali.
Ci_8-alkoksi je radikal koji, pored atoma kiseonika, sadrži alkil radikal, sa pravim ili razgranatim nizom, koji sadrži 1 do 8 atoma ugljenika. Alkoksi radikali koji sadrže 1 do 8 atoma ugljenika, koji mogu da se navedu u ovom kontekstu, jesu, na primer, oktiloksi, heptiloksi, izoheptiloksi (5-metilheksiloksi), heksiloksi, izoheksiloksi (4-metilpentilok-si), neoheksiloksi (3,3-dimetilbutoksi), pentiloksi, izopentiloksi (3-metilbutoksi), neopentiloksi (2,2-dimetilpropoksi), butoksi, izobutoksi, sec-butoksi, tert-butoksi, propoksi, izopropoksi, etoksi i metoksi radikali.
Cm-alkoksi, koji je potpuno ili pretežno supstituisan sa fluorom, jeste, na primer, 2,2,3,3,3-pentafluoropropoksi, perfluoroetosi, 1,2,2-trifluoroetoksi, a naročito 1,1,2,-2-tetrafluoroetoksi, 2,2,2-trifluoroetosi, trifluorometoksi i difluorometosi radikal, od kojih prednost ima difluorometoksi radikal. "Pretežno", u vezi sa ovim, znači da je više od polovine atoma vodonika Ci.4-alkoksi grupe zamenjeno atomima fluora.
C3.7-cikloalkoksi označava, ciklopropiloksi, ciklobutiloksi, ciklopentiloksi, cikloheksiloksi ili ciklo-heptiloksi, od kojih prednost imaju, ciklopropiloksi, ciklobutiloksi i ciklopentiloksi radikali.
C3_7-cikloalkilmetoksi označava, ciklopropilmetoksi, ciklobutilmetoksi, ciklopentilmetoksi, ciklo-heksilmetoksi ili cikloheptilmetoksi, od kojih prednost imaju, ciklopropilmetoksi, ciklobutilmetoksi i ciklopentilmetoksi radikali.
C3.5-cikloalkoksi označava, ciklopropiloksi, ciklobutiloksi i ciklopentiloksi radikale.
C3.5-cikloalkilmetoksi označava, ciklopropilmetoksi, ciklobutilmetoksi i ciklopentilme-toksi radikale.
U ovom pronalasku, halogen označava brom, hlor ili fluor.
Kao spiro-vezani 5-, 6- ili 7-člani ugljovodonični prstenovi, u datom slučaju, prekinuti sa atomom kiseonika ili sumpora, mogu biti navedeni ciklopentanski, cikloheksanski, cikloheptanski, tetrahidrofuranski, tetrahidropiranski i tetrahidrotiofenski prsten. CM-alkoksikarbonil je karbonil grupa za koju je vezan neki od prethodno navedenih CM-alkoksi radikala. Primeri su, metoksikarbonil [CH30-C(0)-] i etoksikarbonil [CH3CH20-C(0)-] radikal.
C|.4-alkilkarbonilamino radikal je, na primer, propionilamino [C3H7C(0)NH-] i acetilamino radikal [CH3C(0)NH-].
Mono- ili di-C|.4-alkilamino radikali pored atoma azota, sadrže jedan ili dva, prethodno navedena C1.4-alkil radikala. Prednost imaju di-Ci_4-alkilamino radikali, naročito dimetilamino, dietilamino i diizopropilamino radikal.
Mono- ili di-C,.4-alkilaminokarbonil radikali pored karbonil grupe sadrže, neki od prethodno navedenih mono- ili di-CM-alkilamino radikala. Primeri koji mogu biti navedeni jesu, N-metil-, N,N-dimetil-, N-etil-, N-propil-, N,N-dietil- i N-izopropilaminokarbonil radikal.
Soli koje su obuhvaćene izrazom "farmaceutski prihvatljive soli" jesu netoksične soli, jedinjenja koja se obično pripremaju reakcijom slobodne baze sa pogodnom organskom ili neorganskom kiselinom, ili reakcijom kiseline sa pogodnom organskom ili neorganskom bazom. Posebno mogu da se navedu farmaceutski prihvatljive neorganske i organske kiseline, uobičajeno korišćene u farmaciji. Kao naročito pogodne, jesu vodorastvorne i vodonerastvorne adicione soli sa kiselinom, na primer, kao što je hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, fosforna kiselina, azotna kiselina, sumporna kiselina, sirćetna kiselina, limunska kiselina, D-glukonska kiselina, benzoeva kiselina, 2-(4-hidroksibenzoil)-benzoeva kiselina, buterna kiselina, sulfosalicilna kiselina, maleinska kiselina, laurinska kiselina, jabučna kiselina, fumarna kiselina, ćilibarna kiselina, oksalna kiselina, vinska kiselina, embonska kiselina, stearinska kiselina, toluensulfonska kiselina, metansulfonska kiselina ili l-hidroksi-2-naftionska kiselina, kiseline koje se koriste za pripremanje soli - zavisno od toga da lije so mono- ili polibazna i zavisno od toga koja se so želi - uzimaju se u kvantitativnom molskom odnosu ili nekom koji je različit od toga. Kao primeri soli sa bazama navode se soli litijuma, natrijuma, kalijuma, kalcijuma, aluminijuma, magnezijuma, titana, amonium, meglumin ili gvanidinijum soli, a ovde, takođe, baze za pripremanje soli uzimaju se u kvantitativnom ekvimolskom odnosu, ili u nekom različitom od njega.
Razume se, da aktivna jedinjenja i njihove navedene farmaceutski prihvatljive soli, mogu takođe biti, na primer, u obliku svojih farmaceutski prihvatljivih solvata, naročito u obliku svojih hidrata.
ODABRANI PDE4 INHIBITORI, koje treba istaći, uključuju jedinjenja formule (1), u kojoj
Rl i R2, zajedno, obrazuju dodatnu vezu,,
R3 označava derivat benzena formule (a) ili (b)
R4je C].4-alkoksi,
R5je Ci.4-alkoksi,
R6je Ci 2-alkoksi,
R7 je metil a
R8je vodonik,
R9 je CM-alkil, -S(O)2-R10, -C(0)R13, -C(0)-(CH2)n-R14, -(CH2)m-C(0)-Rl 5, Hetaril, Arill ili
Aril2-(Ci.2-)alkil,
RIO je Ci_4-alkil, 5-dimetilaminonaftalin-l-il, fenil ili fenil supstituisan saR18,
R13 je Ci.4-alkil, hidroksikarbonil-Ci.4-alkil, piridil, 4-etil-piperazin-2,3-dion-l-il ili -N(R16)R17, R14 je -N(R16)R17,
R15 je -N(R16)R17, fenil ili fenil supstituisan sa Rl 8 i/ili Rl 9 i/ili R20,
R16 i R17 su, nezavisno jedan od drugoga, vodonik, CM-alkil, fenil ili fenil supstituisan sa R18 i/ili R19
i/ili R20, ili R16 i R17, zajedno, uključujući atom azota, za koji su vezani, obrazuju 4-morfolinil prsten ili 1-piperazinil prsten, formule (c)
gde
R21je dimetilamino-C[.4-alkil,
R18 je halogen, nitro, Cm-alkil ili Ci.4-alkoksikarbonil,
R19 je amino,
R20 je halogen,
Hetaril je pirimidin-2-il, tieno-[2,3-d]pirimidin-4-il ili l-metil-lH-pirazolo-[3,4-d]-pirimidin-4-il,
Arill je fenil ili fenil supstituisan sa R18,
Aril2 je piridil, fenil, 2-okso-2H-hromen-7-il ili 4-(l,2,3-tiadiazol-4-il)fenil,
n je 1 ili 2,
m je 1 ili 2,
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, ili njegov N-oksid, ili farmaceutski prihvatljivu so ovog poslednjeg jedinjenja.
ODABRANI PDE4 rNHIBITORI, koji imaju prednost, obuhvataju jedinjenje odabrano iz grupe koju čine (4aS,8aR)-4-(3,4-dietoksifenil)-241-(toluen^ 1-on,
(4aS,8aR)-4-(3,4-dietoksifenil)-2-(l-metansulfonil-piperidin-4-il)-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-l-on, (4aS,8aR)-2-(l-acetil-piperidin-4-il)-4-(3,4-dietoksifenil)-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftala-zin-l-on, 5-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dietoksifenil)-l-okso-4a,5,8,8a-tetrahidro-lH-ftalazin-2-il]-piperidin-l-il}-5-
okso-pentan kiselina,
(4aS,8aR)-4-(3,4-dietoksifenil)-2-[l-(l-piridin-4-il-m^ ftalazin-l-on,
4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dietoksifenil)-l-okso-4a,5,8,8a^ kiseline terc-butilamid,
4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dietoksifenil)4-okso-4a,5,8,^ kiseline fenilamid,
4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoksifenil)-l-okso-4a,5,8,8a-tetrahidro-lH-ftalazin-2-il]-pipe-ridin-l-karboksilne kiseline terc-butilamid,
(cis)-4-[4-(7-metoksi-2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-4-il)-l-okso-4a,5,8,8a-tetra-hidro-lH-ftaIazin-2-il]-piperidin-1 -karboksilne kiseline terc-butilamid,
(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoksifenil)-2-[l-(5-dimetilamino-naftalin-l-sulfonil)-piperidin-4-il]-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-tfalazin-1 -on,
(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoksifenil)-2-[l-(4-nitro-fenil)-piperidin-4-il]-4a,5,8,8a-tetrahi-dro-2H-ftalazin-l-on,
(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoksifenil)-2-(l-piridin-4-ilmetil-piperidin-4-il)-4a,5,8,8a-tetra-hidro-2H-ftalazin-1-on,
(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoksifenil)-2-[l-(morfolin-4-karbonil)-piperidin-4-il]-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1-on,
(4aS,8aR)-2-{l-[2-(4-amino-3,5-dihloro-fenil)-2-okso-etil]-piperidin-4-il}-4-(3,4-dime-toksi-fenil)-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-l-on,
4-(3,4-dimetoksifenil)-2-[l-(l-metil-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-piperidin-4-il]-4a,5,8,8a-te-trahidro-2H-naftalen-l-on,
(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoksifenil)-2-(l-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il-piperidin-4-il)-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-l-on,
(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoksifenil)-2-(l-pirimidin-2-il-piperidin-4-il)-4a,5,8,8a-tetrahi-dro-2H-ftalazin-l-on,
(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoksifenil)-2-[l-(2-okso-2H-hromen-7-ilmetil)-piperidin-4-il]-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-l-on,
(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoksifenil)-2-[l-(2-morfoIin-4-il-2-okso-etil)-piperidin-4-il]-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-l-on,
(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoksifenil)-2-(l-fenetil-piperidin-4-il)-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-l-on, (4aS,8aR)-4-(3,4-dietoksifenil)-2-[l-(morfolin-4-karbonil)-piperidin-4-il]-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-l-on,
(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoksifenil)-2-(l-piridin-3-ilmetil-piperidin-4-il)-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-l-on,
(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoksifenil)-2-(l-piridin-2-ilmetil-piperidin-4-il)-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-l-
on,
(4aS,8aR)-4-(3,4-dietoksifenil)-2-[l-(2-morfolin-4-il-etanoiI)-piperidin4-il]-4a,5,8,8a4etrahi ftalazin-l-on,
(4aS,8aR)-4-(3,4-dietoksifenil)-2-(l-{2-[4-(2-dimetilamino-etil)-piperazin-l-il]-etan-oil}-piperidin-4-il)-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-l-on,
2-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoksifenil)-l-ok^ izopropil-acetamid,
(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoksifenil)-2-[l-(4-l,2,3-tiadiazol-4-il-benzil)-piperidin-4-iI]-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-l-on, l.(l-{4.[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoksifenil)-l-okso-4a,5,8,8a-tetrahidro-lH-ftalazin-2-il]-piperidin-l-il}-metanoil)-4-etil-piperazin-2,3-dion,
4_(2-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoksifenil)-l-okso-4a,5,8,8a-tetrahidro-lH-ftalazin-2-il]-piperidin-l-il}-etanoilamino)-benzoeve kiseline etil estar,
2-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoksifenil)-l-okso-4a,5,8,8a-tetrahidro-lH-ftalazin-2-il]-piperidin-l-il}-acetamid,
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili njegov N-oksid, ili farmaceutski prihvatljiva so ovog poslednjeg jedinjenja.
ODABRANI PDE4 INHIBITORI, koji imaju posebnu prednost uključuju jedinjenje odabrano iz grupe koju čine
(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoksifenil)-2-(l-pirimidin-2-il-piperidin-4-il)-4a,5,8,8a-tetrahi-dro-2H-ftalazin-l-on,
(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoksifenil)-2-(l-piridin-2-ilmetil-piperidin-4-il)-4a,5,8,8a-tetra-hidro-2H-ftalazin-1 -on,
2-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoksifenil)-l-okso-4a,5,8,8a-tetrahidro-lH-ftalazin-2-il]-piperidin-l-il}-acetamid,
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili njegov N-oksid, ili farmaceutski prihvatljiva so ovog poslednjeg jedinjenja.
Pripemanje ODABRANIH PDE4 INHIBITORA, kao i njihova upotreba kao inhibitora fosfodiesteraze 4 (PDE4) opisani su u VVO02/064584.
Druga grupa PDE4 inhibitora koja korisno može da se upotrebi u prema ovom pronalasku uključuje jedinjenja odabrana iz grupe koju čine • N-(3,5-dihloropirid-4-il)-3-ciklopentiloksi-4-metoksibenzamid [INN: PICLAMIL-AST] i njegove soli; pripremanje togjedinjenja i njegovih farmaceutski prihvatljivih soli, kao i njihova upotreba, kao
• PDE4 inhibitora, prikazana je u internacionalnoj patentnoj prijavi W092/12961
• 3-[3-(ciklopentiloksi)-4-metoksibenzil]-6-(etilamino)-8-izopropil -3H-purin [Research Code: V-l 1294A]; pripremanje tog jedinjenja i njegovih farmaceutski prihvatljivih soli, kao i njihova
upotreba, kao PDE4 inhibitora, prikazana je u internacionalnoj patentnoj prijavi WO95/00516
• N-[9-metil-4-okso-l-fenil-3,4,6,7-tetrahidropirolo[3,2,l-jk][l,4]benzo-diazepin-3(R)-il]piridin-4-karboksamid [Research Code: CI-1018]; pripremanje tog jedinjenja i njegovih farmaceutski prihvatljivih soli, kao i njihova upotreba, kao PDE4 inhibitora, prikazana je u internacionalnoj
patentnoj prijavi WO96/11690.
• 3,7-dihidro-3-(4-hlorofenil)-l-propil-lH-purin-2,6-dion [INN AROFILLIN]; pripre-manje tog jedinjenja i njegovih farmaceutski prihvatljivih soli, kao i njihova upotreba, kao PDE4 inhibitora,
prikazana je u evropskoj patentnoj prijavi EP0435811.
• N-(3,5-dihloro-4-piridinil)-2-[l-(4-fluorobenzil)-5-hidroksi-lH-indol-3-il]-2-oksoacetamid [Research Code: AWD-12-281]; pripremanje tog jedinjenja i njegovih farmaceutski prihvatljivih soli, kao i
njihova upotreba, kao PDE4 inhibitora, prikazana je u internacionalnoj patentnoj prijavi WO98/09946
• N-(3,5-dihloropiridin-4-il)-2-[5-fluoro-l-(4-fluorobenzil)-lH-indol-3-il]-2-oksoacet-amid [Research Code: AWD-12-343]; pripremanje tog jedinjenja i njegovih farmaceutski prihvatljivih soli, kao i njihova upotreba, kao PDE4 inhibitora, prikazana je u internacionalnoj patentnoj prijavi
WO98/09946. • Tetrahidro-5-[4-metoksi-3-[(lS,2S,4R)-2-norborniloksi]fenil]-2(lH)-pirimidon [PNN: ATIZORAM];
pripremanje tog jedinjenja i njegovih farmaceutski prihvatljivih soli, kao i njihova upotreba, kao
PDE4 inhibitora, prikazana je u evropskoj patentnoj prijavi EP0389282.
• B-[3-(ciklopentiloksi)-4-metoksifenil]-l,3-dihidro-l,3-diokso-2H-izoindol-2-prop-anamid [Research Code: CDC-801]; pripremanje tog jedinjenja i njegovih farmaceutski prihvatljivih soli, kao i njihova
upotreba, kao PDE4 inhibitora, prikazana je u internacionalnoj patentnoj prijavi W097/23457.
• metansulfonske kiseline 2-(2,4-dihlorofenilkarbonil)-3-ureidobenzo-furan-6-il estar [INN: LIRIMILAST]; pripremanje tog jedinjenja i njegovih farmaceutski prihvatljivih soli, kao i njihova
upotreba, kao PDE4 inhibitora, prikazana je u evropskoj patentnoj prijavi EP0731099.
• 3,5-dihloro-4-[8-metoksi-2-(trifluorometil)hinolin-5-ilkarboks-amido]piridin-l-oksid [Research Code: SCH-351591]; pripremanje tog jedinjenja i njegovih farmaceutski prihvatljivih soli, kao i njihova upotreba, kao PDE4 inhibitora, prikazana je u internacionalnoj patentnoj prijavi
WO00/26208;
• cis-4-cijano-4-[3-ciklopentiloksi-4-metoksifenil]cikloheksan-l-karboksilna kiselina [INN: Cilomilast] pripremanje tog jedinjenja i njegovih farmaceutski prihvatljivih soli, kao i njihova upotreba, kao
PDE4 inhibitora, prikazana je u internacionalnoj patentnoj prijavi W093/19749
• 3-ciklopropilmetoksi-4-difluorometoksi-N-(3,5-dihloropirid-4-il)-benzamid [INN: ROFLUMILAST] kao i njegov N-oksid [3-ciklopropilmetoksi-4-difluorometoksi-N-(3,5-dihloro-l-oksipirid-4-il)-benzamid, pripremanje tog jedinjenja i njegovih farmaceutski prihvatljivih soli, kao i njihova upotreba, kao PDE4 inhibitora, prikazana je u internacionalnoj patentnoj prijavi WO95/01338
• jedinjenja sa istraživačkim kodovima CDC-998, IC-485, CC-1088 i KW4490
i farmaceutski prihvatljive soli prethodno navedenih jedinjenja. U ovoj drugoj grupi PDE4 inhibitora, naročitu prednost imaju, roflumilast, roflumilast-N-oksid, cilomilast i AWD-12-281.
PDE5 inhibitor upotrebljiv prema ovom pronalasku može biti bilo koje jedinjenje koje je poznato da inhibira PDE5 enzim, ili koje je otkriveno da deluje kao PDE5 unhibitor, a koje je, samo ili uglavnom samo, PDE5 inhibitor, a ne jedinjenja koja inhibiraju, u izvesnoj meri, ispoljavajući terapeutski efekat drugih članova PDE familije, kao i PDE5.
Grupa PDE5 inhibitora koji korisno mogu da se upotrebe, prema ovom pronalasku, obuhvata jedinjenja odabrana iz grupe koju čine
• SY-39: 4-metil-5-(4-piridinil)tiazol-2-karboksamid, a pripremanje tog jedinjenja i njegovih farmaceutski prihvatljivih soli, kao i njihova upotreba, kao PDE5 inhibitora, prikazana je u patentnoj prijavi EP0199968; • DIPIRIDAMOL: 2,2',2",2"'-[(4,8-dipiperidinopirimido[5,4-d]pirimidin-2,6-diil)-dinitrilo]-tetraetanol, a pripremanje tog jedinjenja i njegovih farmaceutski prihvatljivih soli, kao i njihova upotreba, kao PDE5 inhibitora, prikazana je u patentnoj prijavi DE1116676; • SKF-96231: 2-(2-propoksifenil)purin-6(lH)-on-2-(2-propoksifenil)-l,7-dihidro-5H-purin-6-on, a pripremanje tog jedinjenja i njegovih farmaceutski prihvatljivih soli, kao i njihova upotreba, kao PDE5 inhibitora, prikazana je u patentnoj prijavi EP0293063; • ER-21355: l-[6-hloro-4-(3,4-metilendioksibenzilamino)hinazolin-2-il]-piperid-in-4-karboksilna kiselina, a pripremanje tog jedinjenja i njegovih farmaceutski prihvatljivih soli, kao i njihova upotreba, kao PDE5 inhibitora, prikazana je u patentnoj prijavi WO9307124; • SCH-51866: (+)-cis-5-metil-2-[4-(trifluorometil)benzil]-3,4,5,6a,7,8,9-oktahid-rociklopent[4,5]imidazo[2,l-b]purin-4-on, a pripremanje tog jedinjenja i njegovih farmaceutski prihvatljivih soli, kao i njihova upotreba, kao PDE5 inhibitora, prikazana je u patentnoj prijavi W09419351; • A-02131-1: 5-[6-fluoro-l-(fenilmetil)-lH-indazol-3-il]-2-furan-metanol, a prip-remanje tog jedinjenja i njegovih farmaceutski prihvatljivih soli, kao i njihova upotreba, kao PDE5 inhibitora, prikazanaje u patentnoj prijavi EP0667345; • SCH-59498: cis-2-heksil-5-metil-3,4,5,6a,7,8,9,9a-oktahidrociklopent[4,5]imi-dazo-[2,l-b]purin-4-on, a pripremanje tog jedinjenja i njegovih farmaceutski prihvatljivih soli, kao i njihova upotreba, kao PDE5 inhibitora, prikazanaje u patentnoj prijavi W09119717; • E-4010: 4-(3-hloro-4-metoksibenzilamino)-l-(4-hidroksipiperidin-l-il)-ftalazin-6-karbonitril, a pripremanje tog jedinjenja i njegovih farmaceutski prihvatljivih soli, kao i njihova upotreba, kao PDE5 inhibitora, prikazanaje u patentnoj prijavi WO9605176; • TADALAFIL: (6RJ2aR)-2,3,6J,12,12a-heksahidro-2-rnetil-6-(3,4-metilendi-oksi-fenil)-pirazino[2',r:6,l]pirido[3,4-b]indol-l,4-dion, a pripremanje tog jedinjenja i njegovih farmaceutski prihvatljivih soli, kao i njihova upotreba, kao PDE5 inhibitora, prikazanaje u patentnoj prijavi W09519978; • VARDENAFIL: 2-[2-etoksi-5-(4-etilpiperazin-l-ilsulfonil)fenil]-5-metil-7-pro-pilimidazo[5,l-fJ[l,2,4]triazin-4(3H)-on, a pripremanje tog jedinjenja i njegovih farmaceutski prihvatljivih soli, kao i njihova upotreba, kao PDE5 inhibitora, prikazanaje u patentnoj prijavi W09924433; • UK-343664: 1 -etil-4-[[3-[3-etil-4,7-dihidro-7-okso-2-(2-piridinilmetil)-2H-pira-zolo[4,3-d]pirimidin-5-il]-4-propoksifenil]sulfonil]-piperazin, a pripremanje tog jedinjenja i njegovih farmaceutski prihvatljivih soli, kao i njihova upotreba, kao PDE5 inhibitora, prikazanaje u patentnoj prijavi VV09849166; • T-0156:2-(2-metilpiridin-4-ilmetil)-l-okso-8-(2-pirimidinilmetoksi)-4-(3,4,5-trimetoksifenil)-l,2-dihidro[2,7]naftiridin-3-karboksilne kiseline metil estar, a pripremanje tog jedinjenja i njegovih farmaceutski prihvatljivih soli, kao i njihova upotreba, kao PDE5 inhibitora, prikazana je u patentnoj prijavi WO0012503; • DA-8159:3-(l-metil-7-okso-3-propil-6,7-dihidro-lH-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)-N-[2-(l-metilpirolidin-2-il)etil]-4-propoksibenzensulfonamid, a priprema-nje tog jedinjenja i njegovih farmaceutski prihvatljivih soli, kao i njihova upotreba, kao PDE5 inhibitora, prikazanaje u patentnoj prijavi WO0027848; • FR-181074: l-(2-hlorobenzil)-3-izobutiril-2-propilindol-6-karboksamid, a pri-premanje tog jedinjenja i njegovih farmaceutski prihvatljivih soli, kao i njihova upotreba, kao PDE5 inhibitora, prikazanaje u patentnoj prijavi VV09632379; • FR-226807: N-(3,4-dimetoksibenzil)-2-[2-hidroksi-l(R)-metiletilamino]-5-nitro-benzamid, a pripremanje tog jedinjenja i njegovih farmaceutski prihvatljivih soli, kao i njihova upotreba, kao PDE5 inhibitora, prikazanaje u patentnoj prijavi W09954284; • S1LDENAF1L: 5-[2-etoksi-5-(4-metil-l-piperazinilsulfonil)fenil]-l-metil-3-n-propil-l,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on, a pripremanje tog jedi-njenja i njegovih farmaceutski prihvatljivih soli, kao i njihova upotreba, kao PDE5 inhibitora, prikazanaje u patentnoj prijavi EP0463756; • KF-31327:3-etil-8-[2-[4-(hidroksimetil)piperidin-l-il]benzilamino]-2,3-dihidro-lH-imidazo[4,5-g]hinazolin-2-tion, a pripremanje tog jedinjenja i njegovih farmaceutski prihvatljivih soli, kao i njihova upotreba, kao PDE5 inhibitora, prikazanaje u patentnoj prijavi WO9808848; • T-1032:2-(4-aminofenil)-l-okso-7-(2-piridinilmetoksi)-4-(3,4,5-trimetoksife-nil)-l,2-dihidroizohinolin-3-karboksilne kiseline metil estar, a pripremanje tog jedinjenja i njegovih farmaceutski prihvatljivih soli, kao i njihova upotreba, kao PDE5 inhibitora, prikazanaje u patentnoj prijavi W09838168; • FR-229934: pentan-l-sulfonske kiseline [l-[3-(3,4-dihloro-benzil)-2-metil-3H-benzoimidazol-5-il]-metanoil}-amid, a pripremanje tog jedinjenja i njegovih farmaceutski prihvatljivih soli, kao i njihova upotreba, kao PDE5 inhibitora, prikazanaje u patentnoj prijavi WO9900373; • BMS-263504: l-[[3-(7,8-dihidro-8-okso-lH-imidazo[4,5-g]hinazolin-6-il)-4-propoksifenil]sulfonil]-4-metilpiperazin, a pripremanje tog jedinjenja i njegovih farmaceutski prihvatljivih soli, kao i njihova upotreba, kao PDE5 inhibitora, prikazanaje u patentnoj prijavi WO9964004; • WIN-65579: l-ciklopentil-6-(3-etoksi-4-piridinil)-3-etil-l,7-dihidro-4H-pirazo-lo[3,4-djpirimidin-4-on, a pripremanje tog jedinjenja i njegovih farmaceutski prihvatljivih soli, kao i njihova upotreba, kao PDE5 inhibitora, prikazanaje u patentnoj prijavi US5294612; • UK-371800: 3-etil-5-[5-(4-etilpiperazin-l-ilsulfonil)-2-[2-metoksi-l(R)-metil-etoksi]piridin-3-il]-2-metil-6,7-dihidro-2H-pirazolo[4,3-d]-pirimidin-7-on, a pri-premanje tog jedinjenja i njegovih farmaceutski prihvatljivih soli, kao i njihova upotreba, kao PDE5 inhibitora, prikazana je u patentnoj prijavi W09954333; • BF/GP-385: 2-(lH-imidazol-l-il)-6-metoksi-4-(2-metoksietilamino)-hinazolin, a pripremanje tog jedinjenja i njegovih farmaceutski prihvatljivih soli, kao i njihova upotreba, kao PDE5 inhibitora, prikazanaje u patentnoj prijavi EP0579496; • CP-248: (lZ)-N-benzil-2-[6-fluoro-2-metil-3-(3,4,5-trimetoksibenziliden)-3H-inden-l-il]-acetamid, a pripremanje tog jedinjenja i njegovih farmaceutski prihvatljivih soli, kao i njihova upotreba, kao PDE5 inhibitora, prikazanaje u patentnoj prijavi WO9747303; • ZAPR1NAST: 3,6-dihidro-5-(o-propoksifenil)-7H-s-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-on, a pripremanje tog jedinjenja i njegovih farmaceutski prihvatljivih soli, kao i njihova upotreba, kao PDE5 inhibitora, prikazanaje u patentnoj prijavi DE2162096; i • VESNARINON: 3,4-dihidro-6-[4-(3,4-dimetoksibenzoil)-l-piperazinil]-2(lH)-hinolinon, a pripremanje tog jedinjenja i njegovih farmaceutski prihvatljivih soli, kao i njihova upotreba, kao PDE5 inhibitora, prikazanaje u patentnoj prijavi DE3142982.
Jedna grupa PDE5 inhibitora koja ima posebnu prednost, prema ovom pronalasku [ovde navedena kao "ODABRANI PDE5 FNHIBITORI"] uključuje TADALAFIL, SILDENAFIL, VARDENAFIL, UK357903, E8010 i TA-1790, i farmaceutski prihvatljive soli ovih jedinjenja.
"Oboljenja u kojima je aktivnost fosfodiesteraze 4 (PDE4) i/ili fosfodiesterate 5 (PDE5) štetna", koja mogu biti navedena, jesu posebno, akutni i hronični poremećaji različitog porekla sa inflamatornom komponentom, neusklađenom komponentom i/ili remodelujućom komponentom. Oboljenja koja mogu biti navedena kao primeri jesu, COPD, bronhijalna astma, alergijski bronhitis, hronični bronhitis, hronična insufici-jencija srca, nefritis, reumatoidni artritis i emfizem.
Fraza "neka neusklađena komponenta" odnosi se na komponentu oboljenja koju karakteriše
1. više ili manje izraženi kolaps alveolne funkcije u razmeni gasa, koji dovodi, do hipoksemije (popuštanja u razmeni gasa, uz porast sadržaja kiseonika u krvi pacijenata), rasipničke perfuzije (neekonomične perfuzije u oblastima koje su bez ventilacije) i rasipničke ventilacije (neekonomične ventilacije oblastima sa slabom perfuzijom) i/ili 2. više ili manje izraženi kolps u perfuziji skeletnih mišića koji dovodi do beskorisne perfuzije mlitavih mišićnih grupa, a do štetne perfuzije napetih mišićnih grupa.
U skladu sa ovim pronalaskom, neusklađena komponenta oboljenja dovodi do ograničavanja radne sposobnosti pacijenata zbog nedovoljnog snabdevanja mišića kiseonikom, u kombinaciji sa "rasipanjem" kardiorespiratornih rezervi što dovodi do ograničavanja mišićne radne sposobnosti. Klinički simptomi su, ograničavanje radne sposobnosti i dispnea, zavisna od fizičke aktivnosi ili permanentna.
U skladu sa ovim pronalaskom, regulisanje "perfuzije/potrebnog usklađivanja" u skeletnim mišićima odigrava se po analogiji sa plućima, putem lokalnog otpuštanja endogenih vazodilatatora (naročito NO/cGMP). Perfuzija zasnovana na potrebi odigrava se u korist napetih mišićnih grupa (mišićna selektivnost), a u okviru mišićnih grupa u korist specifično napetih tipova vlakna (intramuskularna selektivnost). Vrsta napetosti, trajanje napetosti i nivo napetosti, tako određuju pod fiziološkim uslovima specifične perfuzione profile, u svakom slučaju. Različiti inflamatorni poremećaji (npr. COPD) mogu dovesti do neusklađene perfuzije/potrebe. Posledica rasipničke perfuzije atoničnih mišićnih grupa je da šteti perfuziji napetih mišićnih grupa, što dovodi do ograničavanja mišićne radne sposobnosti.
Izraz "remodelujuća komponenta" odnosi se na strukturne promene u morfologiji puteva vazduha, zasnovane na faktoru rasta indukovane proliferacije ćelija glatkih mišića i fibroblasta, na epitelijumu vazdušnog puta i/ili vaskulature, što dovodi do hiperplazije.
Izraz "kombinovana primena" (ili "kombinacija") obuhvata upotebu PDE4 inhibitora i PDE5 inhibitora kao dela specifičnog režima tretiranja, sa intencijom da pruži delotvoran efekat na osnovu ko-dejstva tih terapeutskih sredstava. Davanje tih terapeutskih sredstava u kombinaciji, obično se izvodi u toku određenog vremenskog perioda (obično minuta, sati, dana ili nedelja, u zavisnosti od odabrane kombinacije. "Kombinovana primena" obično nema za cilj da obuvati davanje dva od tih terapeutskih sredstava, kao dela separatnih monotcrapijskih režima, koji se slučajno i proizvoljno javljaju u kombinacijama, prema ovom pronalasku.
"Kombinovana primena" ili "kombinacija" u okviru značenja prema ovom pronalasku, treba da se shvati da znači, da pojedinačne komponente mogu da se daju jednovremeno (u obliku kombinovanog medikamenta - "fiksna kombinacija") ili, više ili manje jednovemeno, ili eventualno sukcesivno (iz
odvojenih jediničnih pakovanja - "slobodna kombinacija"; direktno jedno za drugim ili još alternativno
u relativno većem vremenskom intervalu). Na primer, jedno terapeutsko sredstvo bi moglo da se daje ujutro a jedno kasnije, tokom dana. Ili prema prema drugoj shemi, jedno terapeutsko sredstvo bi moglo da se daje jednom dnevno, a drgo dvaput nedeljno. Razume se, da ako se pojedinačne komponente daju direktno jedna posle druge, razmak u davanju druge komponente ne bi trebalo da bude takav da se izgubi povoljno dejstvo terapeutskog efekta kombinacije.
Treba da se shvati da ovaj pronalazak pokriva sve kombinacije, na osnovu aspekata pronalaska, pojedinih ili onih koji imaju prednost, koji su ovde opisani. Prema tome, ovaj pronalazak se jasno odnosi na sva jedinjenja koja su ovde pomenuta kao primeri, za PDE4 inhibitor i PDE5 inhibitor, i na sve moguće kombinacije koje iz njega proističu. Naročito, kombinacije koje mogu biti navedene kao primeri koji imaju prednost, za kombinaciju PDE4 inhibitora i PDE5 inhibitora, jesu
• kombinacija sildenafila i roflumilasta,
• kombinacija sildenafila i cilomilasta,
• kombinacija tadalafila i roflumilasta,
• kombinacija tadalafila i cilomilasta,
• kombinacija vardenafila i roflumilasta, i
• kombinacija vardenafila i ciklomasta,
Jednovremeno davanje može da se izvede na bilo koji način, a prvenstveno se vrši, na primer, davanjem terapeutskih sredstava subjektu kojem je to potrebno, oralnim putem, intravenskim putem, ili intramuskularnim putem, ili subkutanom injekcijom, pri čemu je način davanja sa fiksnim odnosom svakog terapeutskog sredstva.
Više ili manje jednovremeno davanje, ili sukcesivno davanje, svakog od terapeutskih sredstava može da se izvede bilo kojim pogodnim načinom, uključujući, ali bez ograničavanja na, oralne puteve, intravenske puteve, intramuskularne puteve, i direktnom apsorpcijom kroz tkiva mukoznih membrana. Terapeutska sredstva mogu da se daju na isti način ili na različite načine. Na primer, oba terapeutska sredstva u kombinaciji mogu da se daju oralno. U drugom slučaju, prvo terapeutsko sredstvo iz odabrane kombinacije, može da se daje intravenskom ili subkutanom injekcijom, dok drugo terapeutsko sredstvo iz kombinacije može da se daje oralno. Razmak sa kojim se daju terapeutska sredstva vremenski nije kritičan.
Najpodesniji način davanja PDE4 inhibitora je oralni put. Prema drugom pogodnom načinu, PDE4 inhibitor se daje intravenskom infuzijom ili injekcijom. Prema jednom daljem načinu, PDE4 inhibitor se daje intramuskularnom ili subkutanom injekcijom. I drugi načini davanja takođe su uzeti u obzir, uključujući intranazalne i transdermalne puteve, kao i inhalaciju.
Najpodesniji način davanja PDE5 inhibitora je oralni put. Prema drugom pogodnom načinu, PDE5 inhibitor se daje intravenskom infuzijom ili injekcijom. Prema jednom daljem načinu, PDE5 inhibitor se daje intramuskularnom ili subkutanom injekcijom. I drugi načini davanja takođe su razmatrani, uključujući intranazalne i transdermalne puteve, kao i inhalacijom.
Terapeutsko(a) sredstvo(a), prema ovom pronalasku, može(gu) da se daje(u) putem različitih postupaka, poznatih stručnjaku, mada za većinu terapeutskih aplikacija, način davanja koji ima prednost, za fiksnu kombunaciju PDE4 inhibitora i PDE5 inhibitora, na osnovu pronalaska, jeste oralni put. Za davanje slobodne (proizvoljne) kombinacije PDE4 inhibitora i PDE5 inhibitora, prema ovom pronalasku, prednost ima davanje oralnim putem.
Kada se radi o farmaceutskim kompozicijama, koje se daju oralnim putem, terapeut- sko(a) sredstvo(a) se formuliše(u) tako da daje(u) medikamente, putem postupaka koji su kao takvi poznati i bliski stručnjaku. Terapeutska sredstva se koriste kao medikamenti, prvenstveno u kombinaciji sa pogodnim farmaceutskim nosačem, u obliku tableta, obloženih tableta, kapsula, kapleta, emulzija, suspenzija, sirupa ili rastvora, a sadržaj terapeutskog sredstva prvenstveno je između 0.1 i 95 mas.%, a pogodnim izborom nosača moguće je postići farmaceutski oblik davanja precizno određen prema terapeutskom(im) sredstvu(ima) i/ili prema željenom početnom dejstvu (npr. oblik sa usporenim oslobađanjem ili enterički oblik).
Na bazi svojeg ekspertskog znanja stručnjaku je poznato koji su nosači ili ekscipijenti pogodni za željene farmaceutske formulacije. Pored rastvarača, sredstava za želiranje, tabletnih ekscipijenata i drugih nosača za aktivna jedinjenja, moguće je upotrebiti, na primer, antioksidanse, disperzante, emulgatore, antipenušače, sredstva za korekciju ukusa, konzervanse, sredstva koja olakšavaju rastvaranje, boje ili promotore permeacije i sredstva koja grade komplekse (npr. ciklodekstrini).
Povoljni oralni dozirni oblici roflumilasta opisani su u internacionalnoj patentnoj prijavi WO 03/070279.
Terapeutsko(a) sredstvo(a) se doziraju u redu veličine uobičajene za individualnu dozu. Verovatnije je da pojedinačna dejstva terapeutskih sredstava mogu pozitivno da utiču jedno na drugo uz međusobno pojačavanje dejstva, tako da odgovarajuće doze, pri kombinovanom davanju terapeutskog(ih) sredstva(ava), mogu biti smanjene u poređenju sa normom.
Kada se PDE4 inhibitor daje, oralno, intravenski ili subkutano, dnevna doza bi verovatno bila u opsegu od 0.001 do 3 mg/kg telesne mase, subjekta koji je pod tretmanom, prvenstveno uz davanje jedanput dnevno.
Kada se oralno daju ODABRANI PDE4 INHIBITORI, (4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoksife-nil)-2-(l-pirimidin-2-il-piperidin-4-il)-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-l-on, (4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoksifenil)-2-(l-piridin-2-ilmetil-piperidin-4-il)-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-l-on ili 2-{4-[(4aS, 8aR)-4-(3,4-dimetoksifenil)-l-okso-4a,5,8,8a-tetrahidro-lH-ftalazin-2-il]-piperidin-l-il}-acetamid, dnevna doza za odraslog je između 0.1 i 10 mg, prvenstveno između 0.5 i 2 mg.
Kada se oralno daje 3-ciklopropilmetoksi-4-difluorometoksi-N-(3,5-dihloropirid-4-il)benzamid (ROFLUMILAST), dnevna doza za odraslog je u opsegu između 50-1000 |<_i>g, prvenstveno u opsegu između 250-500 u.g, uz davanje prvenstveno jedanput dnevno.
Kada se oralno, intravenski ili subkutano daje PDE5 inhibitor, pogodna dnevna doza će biti u opsegu od 0.001 do 3 mg/kg telesne mase, subjekta koji je pod tretmanom, uz davanje prvenstveno jedanput dnevno.
Tabletne formulacije sildenafila, tadalafila i vardenafil. komercijalno se mogu nabaviti pod zaštićenim nazivima Viagra®, Cialis®, odnosno Levitra®.
Komercijalno dostupne tabletne formulacije sildenafila sadrže 25, 50 ili 100 mg sildenafila. Na osnovu Kratkog prikaza karakteristika proizvoda (Summarv of Product Characteristics), PDE5 inhibitor sildenafil, u monoterapiji se odraslima obično daje oralno, sa dnevnom dozom od 25, 50 ili 100 mg.
Komercijalno dostupne tabletne formulacije vardenafila sadrže 5, 10 ili 20 mg vardenafila. Na osnovu Kratkog prikaza karakteristika proizvoda (Summarv of Product Characteristics), PDE5 inhibitor vardenafil, u monoterapiji se odraslima obično daje oralno, sa dnevnom dozom od 5, 10 ili 20 mg.
Komercijalno dostupne tabletne formulacije tadalafila sadrže 10 ili 20 mg tadalafila. Na osnovu Kratkog prikaza karakteristika proizvoda (Summarv of Product Characteristics), PDE5 inhibitor tadalafil, u monoterapiji se odraslima obično daje oralno, sa dnevnom dozom od 10 ili 20 mg.
Primeri
Davanje kombinacije
Primer 1
Pacijentima koji boluju od COPD-a, na osnovu uputstva "Globalna inicijativa za hronično opstruktivno oboljenje pluća" (Pauvvels R.A., et al., Global strategv for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonarv disease. NHLBIAVHO Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) Workshop summarv. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2001; 163: 1256-1276), daje se oralno jedna tableta roflumilasta (sadrži 500 u.g roflumilasta), na dan, i jedanput dnevno tableta viagre (sadrži 50 mg sildenafila).
Primer 2
Pacijentima koji boluju od COPD-a, na osnovu uputstva "Globalna inicijativa za hronično opstruktivno oboljenje pluća" (Pauvvels R.A., et al., Global strategv for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonarv disease. NHLBIAVHO Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) Workshop summarv. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2001; 163: 1256-1276), daje se oralno jedna tableta roflumilasta (sadrži 500 (ag roflumilasta), na dan, a svakog drugog dana tableta cialisa (sadrži 10 mg tadalafila).
Primer 3
Pacijentima koji boluju od COPD-a, na osnovu uputstva "Globalna inicijativa za hronično opstruktivno oboljenje pluća" (Pauwels R.A., et al., Global strategv for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonarv disease. NHLBIAVHO Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) Workshop summarv. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2001; 163: 1256-1276), daje se oralno jedna tableta roflumilasta (sadrži 500 p.g roflumilasta), na dan, i jedanput dnevno tableta levitre (sadrži 50 mg vardenafila).
Korist(tretmana)
Zbog svojih PDE4- i PDE5-inhibitorskih svojstava, njihove kombinacije, na osnovu ovog pronalaska, mogu da se primene u humanoj i veterinarskoj medicini, pri čemu su, kao primer, kombinacije korisne za prevenciju ili redukciju početnih simptoma oboljenja, ili tretiranje ili smanjenje težine oboljenja, kod pacijenta kojima je to potrebno, u oboljenju u kojem je aktivnost fosfodiesteraze 4 (PDE4) i/ili fosfodiesteraze 5 (PDE5) štetna. Takva oboljenja su različitog porekla i karakterišu ih, inflamatorna komponenta, komponenta neusklađenosti, i strukturne promene u morfologiji vazdušnih puteva (komponenta remodelovanja). Prema tome, kombinovana primena PDE4 inhibitora i PDE5 inhibitora, na osnovu ovog pronalaska, primenljiva je za prevenciju ili smanjenje, početne inflamacije, ili tretiranje ili smanjenje težine inflamacije, nepodesne usklađenosti i remodelovanja
Neočekivano je utvrđeno, da je kombinovana primena PDE4- i PDE5-inhibitora, u tretmanu COPD-a, bronhijalne astme, alergijskog bronhitisa, hroničnog bronhitisa, hronične insuficijencije srca, nefritisa, reumatoidnog artritisa ili emfizema, superiornija od tretmana, ili sa PDE4-inhibitorom, ili sa PDE5-inhibitorom, pošto kombinovana primena PDE4- i PDE5-inhibitora ima sinergetsko dejstvo. Ovaj sinergetski efekat upućuje na intenzivan mehanički neočekivan signal u komunikacionim kanalima, između patomehanizama na koje utiču, kako PDE4-inhibitori tako i PDE5-inhibitori. Na primer, imunske ćelije uključene u COPD, čija aktivnost može da bude onemogućena putem tretmana sa PDE4-inhibitorima, mogu da oslobađaju citokine i faktore rasta, što izaziva i utiče na procese strukturnog remodelovanja vaskulature. Ovi procesi remodelovanja su dakle pod kontrolom PDE5-inhibitora, za koje je poznato da utiču na proliferaciju. Zato je, kombinovana primena PDE4- i PDE5-inhibitora za tretman COPD-a, bronhijalne astme, alergijskog bronhitisa, hroničnog bronhitisa, hronične insuficijencije srca, nefritisa, reumatoidnog artritisa ili emfizema, efikasnija nego tretman sa pojedinačnim inhibitorima. Osim toga, tretman COPD-a, bronhijalne astme, alergijskog bronhitisa, hroničnog bronhitisa, hronične insuficijencije srca, nefritisa, reumatoidnog artritisa ili emfizema, primenom kompozicije koja se sastoji od PDE4- i PDE5-inhibitora dozvoljava adaptaciju sheme doziranja oba inhibitora, kako bi se postigao koristan odnos koncentracija PDE4- i PDE5-inhibitora u plazmi, vodeći računa o različitom farmakokinetičkom ponašanju tih lekova.
Farmaceutske kompozicije, na osnovu ovog pronalaska, mogu da budu prepisane pacij-entu u "pacijentskom pakovanju" koje sadrži celu kuru tretmana u jednom pakovanju. Pacijentska pakovanja imaju prednost u odnosu na tradicionalna prepisivanja (leka), gde apotekar razdeljuje pacijentu propisanu količinu leka, iz ukupno propisane količine, gde pacijent uvek ima pristup sadržini prisutnoj u pacijentovom pakovanju, što normalno nije slučaj kod tradicionalnog prepisivanja (leka). Uvođenje pakovane sadržine, pokazalo je da se pacient bolje povinuje instrukcijama lekara, pa zbog toga obično dolazi do uspešnijeg tretmana. Razume se da davanjem kombinacije, prema ovom pro-nalasku, u jednom pacijentskom pakovanju, ili u pacijentskim pakovanjima svakog od jedinjenja iz komponente, sa priloženim uputstvom, pacijent će ispravno da koristi pronalazak, što je željena dodatna karakteristika pronalaska. Prema tome, upotreba farmaceutske kompozicije, prema pronalasku, može da pomogne pacijentu (1) da spreči ili umanji početne simptome oboljenja, u kojem je aktivnost fofodiesteraze 4 (PDE4) i/ili fosfodiesteraze 5 (PDE5) štetna, ili da leči ili umanji težinu oboljenja, u kojem je aktivnost fofodiesteraze 4 (PDE4) i/ili fosfodiesteraze 5 (PDE5) štetna, upotrebom jedne kombinacije, i (2) da poveća svoje povinovanje uputstvu za lečenje, zbog korišćenja "pacijentskog pakovanja".

Claims (46)

1. Kombinovana primena PDE4 inhibitora i PDE5 inhibitora za prevenciju ili smanjenje početnih simptoma bolesti, ili lečenje i smanjenje težine bolesti, kod pacijenta kojem je to potrebno, kod oboljenja u kojem je aktivnost fosfodiestaraze 4 (PDE4) i/ili fosfodiestaraze 5 (PDE5) štetna.
2. Primena kombinacije PDE4 inhibitora i PDE5 inhibitora za pripremanje leka za prevenciju ili smanjenje početnih simptoma bolesti, ili lečenje i smanjenje težine bolesti, kod pacijenta kojem je to potrebno, kod oboljenja u kojem je aktivnost fosfodiestaraze 4 (PDE4) i/ili fosfodiestaraze 5 (PDE5) štetna.
3. Postupak za prevenciju ili smanjenje početnih simptoma bolesti, u kojoj je aktivnost fosfodiestaraze 4 (PDE4) i/ili fosfodiestaraze 5 (PDE5) štetna, ili lečenje i smanjenje težine bolesti, u kojoj je aktivnost fosfodiestaraze 4 (PDE4) i/ili fosfodiestaraze 5 (PDE5) štetna, jednovremenim davanjem pacijentu, kojem je to potrebno, efikasne količine (1) PDE4 inhibotora i (2) PDE5 inhibitora.
4. Postupak za prevenciju ili smanjenje početnih simptoma bolesti, u kojoj je aktivnost fosfodiestaraze 4 (PDE4) i/ili fosfodiestaraze 5 (PDE5) štetna, ili lečenje i smanjenje težine bolesti, u kojoj je aktivnost fosfodiestaraze 4 (PDE4) i/ili fosfodi-estaraze 5 (PDE5) štetna, davanjem pacijentu, kojem je to potrebno, jedno za drugim, u tačno određeno vreme, ili u proizvoljno vreme, bilo kojim redom, pacijentu kojem je to potrebno, efikasne količine (1) PDE4 inhibotora i (2) PDE5 inhibitora.
5. Postupak za pripremanje farmaceutske kompozicije koja je efikasna za prevenciju ili smanjenje početnih simptoma bolesti, u kojoj je aktivnost fosfodiestaraze 4 (PDE4) i/ili fosfodiestaraze 5 (PDE5) štetna, ili lečenje i smanjenje težine bolesti, u kojoj je aktivnost fosfodiestaraze 4 (PDE4) i/ili fosfodiestaraze 5 (PDE5) štetna, a postupak se sastoji u mešanju efikasne količine PDE4 inhibotora i PDE5 inhibitora, sa farmaceutski prihvatljivim nosačem.
6. Primena ili postupak, prema nekom od zahteva 1 do 5, pri čemu PDE4 inhibitor jeste ODABRANI PDE4 INHIBITOR.
7. Primena ili postupak, prema nekom od zahteva 1 do 5, pri čemu je ODABRANI PDE4 INHIBITOR izabran iz grupe koju čine (4aS,8aR)-4-(3,4-dietoksifenil)-2-[l-(toluen-4-^ 1-on, (4aS,8aR)-4-(3,4-dietoksifenil)-2-^ (4aS,8aR)-2-(l-acetil-piperidin-4-il)-4-(3,^ 5-{44(4aS,8aR)-4-(3,4-dietoksifenil)-l-okso-4a,5,8,8a-tetrahidro-lH-ftalazin-2-il]-pipe okso-pentan kiselina, (4aS,8aR)-4-(3,4-dietoksifenil)-2-[l-(l-piridin-4-il-metanoil)-piperidin-4-il]-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-l-on, 4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dietoksifenil)-l-okso-4a,5,8,8a-tetrahidro-lH-ftalazin-2-il]-piperidin-l-karboksilne kiseline terc-butilamid, 4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dietoksifenil)-l-okso-4a,5,8,8a-tetrahidro-lH-ftalazin-2-il]-piperidin-l-karboksilne kiseline fenilamid, 4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoksifenil)-l-okso-4a,5,8,8a-tetrahidro-lH-ftalazin-2-il]-piperidin-l-karboksilne kiseline terc-butilamid, (cis)-4-[4-(7-metoksi-2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-4-il)-l-okso-4a,5,8,8a-tetrahidro-lH-ftalazin-2-il]-piperidin-l-karboksilne kiseline terc-butilamid, (4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoksifenil)-2-[l-(5-dimetilamino-naftalin-l-sulfonil)-piperidin-4-il]-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-tfalazin-l -on, (4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoksifenil)-2-[l-(4-nitro-fenil)-piperidin-4-il]-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-l^on, (4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoksifenil)-2-(l-piridin-4-ilmetil-piperidin-4-il)-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-l-on, (4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoksifenil)-2-[l-(morfolin-4-karbonil)-piperidin-4-il]-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-l-on, (4aS,8aR)-2-{l-[2-(4-amino-3,5-dihloro-fenil)-2-okso-etil]-piperidin-4-il}-4-(3,4-dimetoksifenil)-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-l-on, 4-(3,4-dimetoksifenil)-2-[l-(l-metil-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-piperidin-4-il]-4a,5,8,8a-tetra-hidro-2H-naftalen-1 -on, (4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoksifenil)-2-(l-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il-piperidin-4-iI)-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-l-on, (4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoksifenil)-2-(l-pirimidin-2-il-piperidin-4-il)-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-l-on, (4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoksifenil)-2-[l-(2-okso-2H-hromen-7-ilmetil)-piperidin-4-il]-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-l-on, (4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoksifenil)-2-[l-(2-morfolin-4-il-2-okso-etil)-piperidin-4-il]-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-l-on, (4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoksifenil)-2-(l-fenetil-piperidin-4-il)-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-l-on, (4aS,8aR)-4-(3,4-dietoksifenil)-2-[l-(morfolin-4-karbonil)-piperiđin-4-il]-4a,5,8,8a ftalazin-l-on, (4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoksifenil)-2-(l-piridin-3-ilmetil-piperidin-4-il)-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-l-on, (4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoksifenil)-2-(l-piridin-2-ilmetil-piperidin-4-il)-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-l-on, (4aS,8aR)-4-(3,4-dietoksifcnil)-2-[l-(2-morfolin-4-il-etanoil)-piperidin-4-il]-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-l-on, (4aS,8aR)-4-(3,4-dietoksifenil)-2-(l-{2-[4-(2-dimetilamino-etil)-piperazin-l-il]-etanoil}-piperidin-4-il)-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-l-on, 2-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoksifenil)-l-okso-4a,5,8,8a-tetrahidro-lH-ftalazin-2-il]-piperidin-l-il}-N-izopropil-acetamid, (4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoksifenil)-2-[l-(4-l,2,3-tiadiazol-4-il-benzil)-piperidin-4-il]-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-l-on,
1- (l-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoksifenil)-l-okso-4a,5,8,8a-tetrahidro-lH-ftalazin-2-il]-piperidin-l-il}-metanoil)-4-etil-piperazin-2,3-dion,
4- (2-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoksifenil)-l-okso-4a,5,8,8a-tetrahidro-lH-ftalazin-2-il]-piperidin-l-il}-etanoilamino)-benzoeve kiseline etil estar,
2- {4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoksifenil)-l-okso-4a,5,8,8a-tetrahidro-lH-ftalazin-2-il]-piperidin-l-il}-acetamid,
3- ciklopropilmetoksi-4-difluorometoksi-N-(3,5-dihloropirid-4-il)-benzamid, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili njegov N-oksid, ili farmaceutski prihvatljiva so ovog poslednjeg jedinjenja.
8. Primena ili postupak, prema nekom od zahteva 1 do 5, pri čemu je ODABRANI PDE4 INHIBITOR izabran iz grupe koju čine (4aS,8aR)-4-(3,4-dietoksifenil)-2-[l-(toluen-4-sulfonil)-piperidin-4-il]-4a,5,8,8a-tetrahi-dro-2H-ftalazin-1-on, (4aS,8aR)-4-(3,4-dietoksifenil)-2-(l-metansulfonil-piperidin-4-il)-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-tfalazin-l-on, (4aS,8aR)-2-(l-acetil-piperidin-4-il)-4-(3,4-dietoksifenil)-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-tfaIazin-l-on,
5- {4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dietoksifenil)-l-okso-4a,5,8,8a-tetrahidro-lH-ftalazin-2-il]-piperidin-l-il}-5-okso-pentan kiselina, (4aS,8aR)-4-(3,4-dietoksifenil)-2-[l-(l-piridin-4-il-metanoil)-piperidin-4-il]-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-l-on,
4- [(4aS,8aR)-4-(3,4-dietoksifenil)-l-okso-4a,5,8,8a-tetrahidro-lH-ftalazin-2-il]-piperidin-l-karboksiIne kiseline terc-butilamid, 4-[(4aS,8aR)4-(3,4-dietoksifenilH kiseline fenilamid, 4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoksifenil)-l-okso-4a,5,8,^ kiseline terc-butilamid, (cis).4.[4.(7.metoksi-2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-4-il)-]-okso-4a,5,8,8a-tetrahidro-lH-ftalazin-2-il]-piperidin-l-karboksilne kiseline terc-butilamid, (4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoksifenil)-2-[l-(5-dimetilamino-naftalin-l-sulfonil)-piperidin-4-il]-4a,5,8,8a-tetrahidro-2I I-ftalazin-1 -on, (4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoksifenil)-2-[l-(4-nitro-fenil)-piperidin-4-il]-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-l-on, (4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoksifenil)-2-(l-piridin-4-ilmetil-piperidin-4-il)-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-l-on, (4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoksifenil)-2-[l-(morfolin-4-karbonil)-piperidin-4-il]-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-l-on, (4aS,8aR)-2-{l-[2-(4-amino-3,5-dihloro-fenil)-2-okso-etil]-piperidin-4-il}-4-(3,4-dimetoksifenil> 4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-l-on, 4-(3,4-dimetoksifenil)-2-[l-(l-metil-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-piperidin-4-il]-4a,5,8,8a-tetra-hidro-2H-naftalen-l -on, (4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoksifenil)-2-(l-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il-piperidin-4-il)-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-l-on, (4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoksifenil)-2-(l-pirimidin-2-il-piperidin-4-il)-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-tfalazin-l-on, (4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoksifenil)-2-[l-(2-okso-2H-hromen-7-ilmetil)-piperidin-4-il]-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-l-on, (4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoksifenil)-2-[l-(2-morfolin-4-il-2-okso-etil)-piperidin-4-il]-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-l-on, (4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoksifenil)-2-(l-fenetil-piperidin-4-il)-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-tfalazin-l-on, (4aS,8aR)-4-(3,4-dietoksifenil)-2-[l-(morfolin-4-karbonil)-piperidin-4-il]-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-l-on, (4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoksifenil)-2-(l-piridin-3-ilmetil-piperidin-4-il)-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-l-on, (4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoksifenil)-2-(l-piridin-2-ilmetil-piperidin-4-il)-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-l-on, (4aS,8aR)-4-(3,4-dietoksifenil)-2-[l-(2-morfolin-4-il-etanoil)-piperidin-4-il]-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-l-on, (4aS,8aR)-4-(3,4-dietoksifenil)-2-(l-{2-[4-(2-dimetilamino-etil)-piperazin-l-il]-etanoil}-piperidin-4-il)-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-l-on, 2-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoksifenil)-l-okso-4a,5,8,8a-tetrahidro-lH-ftalazin izopropil-acetamid, (4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoksifenil)-2-[l-(4-^ 2H-ftalazin-l-on,
1- (l-{4.[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoksifenil)-l-okso-4a,5,8,8a-tetrahidro-lH-ftalazin-2-il^ metanoil)-4-etil-piperazin-2,3-dion, 4-(2-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoksifenil)-l-okso-4a,5,8,8a-tetrahidro-lH-ftalazin-2-il]-p etanoilamino)-benzoeve kiseline etil estar,
2- {4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoksifenil)-l-okso^ acetamid, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili njegov N-oksid, ili farmaceutski prihvatljiva so ovog poslednjeg jedinjenja.
9. Upotreba ili postupak, prema zahtevu 8, pri čemu ODABRANI PDE4 INHIBI-TOR jeste (4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoksifenil)-2-(l-pirimidin-2-il-piperidin-4-il)-4a,5,8,8a-tetrahi-dro-2H-ftalazin-l-on, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili njegov N-oksid, ili farmaceutski prihvatljiva so ovog poslednjeg jedinjenja.
10. Upotreba ili postupak, prema zahtevu 8, pri čemu ODABRANI PDE4 INHIBI-TOR jeste (4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoksifenil)-2-(l-piridin-2-ilmetil-piperidin-4-il)-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-l-on, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili njegov N-oksid, ili farmaceutski prihvatljiva so ovog poslednjeg jedinjenja.
11. Upotreba ili postupak, prema zahtevu 8, pri čemu ODABRANI PDE4 INHIBI-TOR jeste 2- {4-[(4aS, 8aR)-4-(3,4-dimetoksifenil)-l-okso-4a,5,8,8a-tetrahidro-lH-ftalazin-2-il]-piperidin-l-il}-acetamid, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili njegov N-oksid, ili farmaceutski prihvatljiva so ovog poslednjeg jedinjenja.
12. Upotreba ili postupak, prema nekom od zahteva 1 do 5, pri čemu PDE4 inhibitor jeste roflumilast ili cilomilast.
13. Upotreba ili postupak, prema nekom od zahteva 1 do 5, pri čemu PDE4 inhibitor jeste 3- ciklopropilmetoksi-4-difluorometoksi-N-(3,5-dihloropirid-4-il)benzamid (roflu-milast) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
14. Upotreba ili postupak, prema nekom od zahteva 1 do 5, pri čemu PDE4 inhibitor jeste 3- ciklopropilmetoksi-4-difluorometoksi-N-(3,5-dihloro-l-oksi-pirid-4-il)benzamid (roflumilast-N-oksid) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
15. Upotreba ili postupak, prema nekom od zahteva 1 do 5, pri čemu PDE4 inhibitor jeste cilomilast ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
16. Upotreba ili postupak, prema nekom od zahteva 1 do 5, pri čemu PDE4 inhibitor jeste AWD-12-281 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
17. Upotreba ili postupak, prema nekom od zahteva 1 do 5, pri čemu je PDE5 inhibitor izabran iz grupe koju čine
4- metil-5-(4-piridinil)tiazol-2-karboksamid; 2,2',2",2"'-[(4,8-dipiperidinopirimido[5,4-d]pirimidin-2,6-diil)-dinitrilo]-tetraetanol; 2-(2-propoksifenil)purin-6(lH)-on-2-(2-propoksifenil)-l,7-dihidro-5H-purin-6-on;
1- [6-hloro-4-(3,4-metilenedioksibenzilamino)hinazolin-2-il]-piperidin-4-karboksilna kiselina; (+)-cis-5-metil-2-[4-(trifluorometil)benzil]-3,4,5,6a,7,8,9-o ktahidrociklopent[4,5]-imidazo[2,l-b]purin-4-on;
5- [6-fluoro-l-(fenilmetil)-lH-indazol-3-il]-2-furan-metanol; cis-2-heksil-5-metil-3,4,5,6a,7,8,9,9a-oktahidrociklopent[4,5]imidazo-[2,l-b]purin-4-on;
4- (3-hloro-4-metoksibenzilamino)-l-(4-hidroksipiperidin-l-il)-ftalazin-6-karbonitril; (6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-heksahidro-2-metil-6-(3,4-metilenedioksi-fenil)-pirazino-[2', 1 ':6,1 ]pirido[3,4-b]indol-l,4-dion;
2- [2-etoksi-5-(4-etilpiperazin-l-ilsulfonil)fenil]-5-metil-7-propilimidazo[5,l-fJ[l,2,4]-triazin-4(3H)-on;
1- etil-4-[[3-[3-etiI-4,7-dihidro-7-okso-2-(2-piridinilmetil)-2H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il]-4-propoksifeniljsulfonilj-piperazin;
2- (2-metilpiridin-4-ilmetil)-l-okso-8-(2-pirimidinilmetoksi)-4-(3,4,5-trimetoksifenil)-l,2-dihidro [2,7]naftiridin-3-karboksilne kiseline metil estar;
3- (l-metil-7-okso-3-propil-6,7-dihidro-lH-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)-N-[2-(l-metil-pirolidin-2-il) etil]-4-propoksibenzensulfonamid;
1- (2-hlorobenzil)-3-izobutiril-2-propilindol-6-karboksamid; N-(3,4-dimetoksibenzil)-2-[2-hidroksi-l(R)-metiletilamino]-5-nitrobenzamid;
5- [2-etoksi-5-(4-metil-l-piperazinilsulfonil)fenil]-l-metil-3-n-propil-l,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d] pirimidin-7-on; 3-etil-8-[2-[4-(hidroksimetil)piperidin-l-il]benzilamino]-2,3-dihidro-lH-imidazo-[4,5-g]hinazolin-2-tion;
2- (4-aminofenil)-l-okso-7-(2-piridinilmetoksi)-4-(3,4,5-trimetoksifenil)-l,2-dihidroizo- hinolin-3-karboksilne kiseline metil estar; pentan-l-sulfonske kiseline [l-[3-(3,4-dihloro-benzil)-2-metil-3H-benzoimidazol-5-il]-metanoil}-amid; l-[[3-(7,8-dihidro-8-okso-lH-imidazo[4,5-g]M 1- ciklopentil-6-(3-etoksi-4-piridinil)-3-etil-l,7-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on;
3- etil-5-[5-(4-etiIpiperazin-l-ilsulfonil)-2^ 2H-pirazoIo[4,3-d]-pirimidin-7-on;
2- (lH-imidazol-l-il)-6-metoksi-4-(2-metoksietilamino)-hinazolin; (lZ)-N-benzil-2-[6-fluoro-2-metil-3-(3,4,5-trimetoksibenziliden)-3H-inden-l-il]-acetamid; 3,6-dihidro-5-(o-propoksifenil)-7H-s-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-on; i 3,4-dihidro-6-[4-(3,4-dimetoksibenzoil)-l-piperazinil]-2(lH)-hinolinon, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili njegov N-oksid, ili farmaceutski prihvatljiva so ovog poslednjeg jedinjenja.
18. Upotreba ili postupak, prema nekom od zahteva 1 do 17, pri čemu je PDE5 inhibitor izabran iz grupe koju čine
4- metil-5-(4-piridinil)tiazol-2-karboksamid; 2,2',2",2"'-[(4,8-dipiperidinopirimido[5,4-d]pirimidin-2,6-diil)-dinitrilo]-tetraetanol; 2-(2-propoksifenil)purin-6(lH)-on-2-(2-propoksifenil)-l,7-dihidro-5H-purin-6-on;
1- [6-hloro-4-(3,4-metilenedioksibenzilamino)hinazolin-2-il]-piperidin-4-karboksilna kiselina; (+)-cis-5-metil-2-[4-(trifluorometiI)benzil]-3,4,5,6a,7,8,9-oktahidrociklopent[4,5]-imidazo[2,l-b]purin-4-on;
5- [6-fluoro-l-(fenilmetil)-lH-indazol-3-il]-2-furan-metanol; cis-2-heksil-5-metil-3,4,5,6a,7,8,9,9a-oktahidrociklopent[4,5]imidazo-[2,l-b]purin-4-on;
4- (3-hloro-4-metoksibenzilamino)-l-(4-hidroksipiperidin-l-il)-tfalazin-6-karbonitril; (6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-heksahidro-2-metil-6-(3,4-metilenedioksi-fenil)-pirazino-[2', l':6,1 ]pirido[3,4-b]indol-l,4-dion;
2- [2-etoksi-5-(4-etilpiperazin-l-ilsulfonil)fenil]-5-metil-7-propilimidazo[5,l-f][l,2,4]-triazin-4(3H)-on;
1- etil-4-[[3-[3-etil-4,7-dihidro-7-okso-2-(2-piridinilmetil)-2H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il]-4-propoksifeniljsulfonilj-piperazin;
2- (2-metilpiridin-4-ilmetil)-l-okso-8-(2-pirimidinilmetoksi)-4-(3,4,5-trimetoksifenil)-l ,2-dihidro [2,7]naftiridin-3-karboksilne kiseline metil estar;
3- (l-metil-7-okso-3-propil-6,7-dihidro-lH-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)-N-[2-(l-metil-pirolidin-2-il) etil]-4-propoksibenzensulfonamid; l-(2-hlorobenzil)-3-izobutiril-2-propilindol-6-karboksamid; N-(3,4-dimetoksibenzil)-2-[2-hidroksi-l(R)-metiletilamino]-5-nitrobenzamid;
5- [2-etoksi-5-(4-metil-l-piperazinilsulfonil)fenil]-l-metil-3-n-propil-l,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d] pirimidin-7-on; 3-etil-8-[2-[4-(hidroksimetil)piperidin-l-il]benzilamino]-2,3-dihidro-lH-imidazo-[4,5-g]hinazolin-2-tion;
2- (4-aminofenil)-l-okso-7-(2-piridinilmetoksi)-4-(3,4,54rimetoksifenil)-l,2-dih hinolin-3-karboksilne kiseline metil estar; pentan-l-sulfonske kisline [l-[3-(3,4-dihloro-benzil)-2-metil-3H-benzoimidazol-5-il]-metanoil}-amid; l-[[3-(7,8-dihidro-8-okso-lH-imidazo[4,5-g]hinazolin-6-il)-4-propoksifenil]sulfonil]-4-metilpiperazin;
1- ciklopentil-6-(3-etoksi-4-piridinil)-3-etil-l,7-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on;
3- etil-5-[5-(4-etilpiperazin-l-ilsulfonil)-2-[2-metoksi-l(R)-metil-etoksi]piridin-3-il]-2-metil-6,7-dihidro-2H-pirazolo[4,3-d]-pirimidin-7-on;
2- (lII-imidazol-l -il)-6-metoksi-4-(2-metoksietilamino)-hinazolin; (lZ)-N-benzil-2-[6-fluoro-2-metil-3-(3,4,5-trimetoksibenziliden)-3H-inden-l-il]-acetamid; 3,6-dihidro-5-(o-propoksifenil)-7H-s-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-on; i 3,4-dihidro-6-[4-(3,4-dimetoksibenzoil)-l-piperazinil]-2(lH)-hinolinon, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili njegov N-oksid, ili farmaceutski prihvatljiva so ovog poslednjeg jedinjenja.
19. Upotreba ili postupak, prema nekom od zahteva 1 do 5, gde PDE5 inhibitor jeste ODABRANI PDE5 INHIBITOR.
20. Upotreba ili postupak, prema nekom od zahteva 1 do 5, gde je PDE5 inhibitor izabran iz grupe koju čine SILDENAFIL, VARDENAFIL i TADALAFIL.
21. Upotreba ili postupak, prema nekom od zahteva 1 do 20, gde PDE5 inhibitor jeste SILDENAFIL.
22. Upotreba ili postupak, prema nekom od zahteva 1 do 20, gde PDE5 inhibitor jeste VARDENAFIL.
23. Upotreba ili postupak, prema nekom od zahteva 1 do 20, gde PDE5 inhibitor jeste TADALAFIL.
24. Upotreba ili postupak, prema zahtevima 1 do 23, pri čemu je bolest, u kojoj je aktivnost fosfodiesteraze 4 (PDE4) i/ili fosfodiesteraze 5 (PDE5) štetna, odabrana iz grupe koju čine COPD, bronhijalna astma, alergijski bronhitis, hronični bronhitis, hronična insuficijencija srca, nefritis, reumatoidni artritis i emfizem.
25. Farmaceutska kompozicija koja je povoljna za upotrebu, prema zahtevu 1 i 2, koju sačinjava fiksna kombinacija (a) efikasne količine PDE4 inhibitora i (b) efikasna količina PDE5 inhibitora, i u datom slučaju, (c) farmaceutski prihvatljivi nosač.
26. Farmaceutska kompozicija, prema zahtevu 25, koja je fiksna oralna kompozicija.
27. Farmaceutska kompozicija koja je povoljna za upotrebu, prema zahtevu 1 i 2, koju sačinjava slobodna kombinacija (a) efikasne količine PDE4 inhibitora i, u datom slučaju, farmaceutski prihvatljivog nosača, i (b) efikasna količina PDE5 inhibitora, i u datom slučaju, farmaceutski prihvatljivog nosača.
28. Farmaceutska kompozicija, prema nekom od zahteva 25 do 27, pri čemu PDE4 inhibitor jeste ODABRANI PDE4 INHIBITOR.
29. Farmaceutska kompozicija, prema nekom od zahteva 25 do 27, pri čemu je ODABRANI PDE4 INHIBITOR izabran iz grupe koju čine (4aS,8aR)-4-(3,4-dietoksifenil)-2-[l-(toluen-4-sulfonil)-piperidin-4-il]-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalaz 1- on, (4aS,8aR)-4-(3,4-dietoksifenil)-2-(l-metanesulfonil-piperid^ (4aS,8aR)-2-(l-acetil-piperidin-4-il)-4-(3,4-dietok 5-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dietoksifenil)-l-okso^ okso-pentan kiselina, (4aS,8aR)-4-(3,4-dietoksifenil)-2-[l-(l-piridin-4-il-metanoil)-piperidin-4-il]-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H^ftalazin-l-on, 4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dietoksifenil)-l-okso-4a,5,8,8a-tetrahidro-lH-ftalazin-2-il]-piperi-din-l-karboksilne kiseline terc-butilamid, 4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dietoksifenil)-l-okso-4a,5,8,8a-tetrahidro-lH-ftalazin-2-il]-piperi-din-l-karboksilne kiseline fenilamid, 4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoksifenil)-l-okso-4a,5,8,8a-tetrahidro-lH-ftalazin-2-il]-pipe-ridin-l-karboksilne kiseline terc-butilamid, (cis)-4-[4-(7-metoksi-2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-4-il)-l-okso-4a,5,8,8a-tetra-hidro-lH-ftalazin-2- il]-piperidin-l-karboksilne kiseline terc-butilamid, (4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoksifenil)-2-[l-(5-dimetilamino-naftalin-l-sulfonil)-piperidin-4-il]-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-tfalazin-l -on, (4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoksifenil)-2-[l-(4-nitro-fenil)-piperidin-4-il]-4a,5,8,8a-tetrahi-dro-2H-ftalazin-l-on, (4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoksifenil)-2-(l-piridin-4-ilmetil-piperidin-4-il)-4a,5,8,8a-tetrahi-dro-2H-ftalazin-1-on, (4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoksifenil)-2-[l-(morfolin-4-karbonil)-piperidin-4-il]-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-l-on, (4aS,8aR)-2-{l-[2-(4-amino-3,5-dihloro-fenil)-2-okso-etil]-piperidin-4-il}-4-(3,4-dimetoksifenil)-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-l-on, 4-(3,4-dimetoksifenil)-2-[l-(l -metil-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-piperidin-4-il]-4a,5,8,8a-tetra-hidro-2H-naftalen-l -on, (4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoksifenil)-2-(l-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il-piperidin-4-il)-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-l-on, (4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoksifenil)-2-(l-pirimidin-2-il-piperidin-4-il)-4a,5,8,8a-tetrahi-dro-2H-ftalazin-l^on, (4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoksifenil)-2-[l-(2-okso-2H-hromen-7-ilmetil)-piperidin-4-il]-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-l-on, (4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoksifenil)-2-[l-(2-morfolin-4-il-2-okso-etil)-piperidin-4-il]-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-l-on, (4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoksifenil)-2-(l-fenetil-piperidin-4-il)-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-l-on, (4aS,8aR)-4-(3,4-dietoksifenil)-2-[l-(morfolin-4-karbonil)-piperidin-4-il]-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-l-on, (4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoksifenil)-2-(l-piridin-3-ilmetil-piperidin-4-il)-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-l-on, (4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoksifenil)-2-(l-piridin-2-ilmetil-piperidin-4-il)-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-l-on, (4aS,8aR)-4-(3,4-dietoksifenil)-2-[l-(2-morfolin-4-il-etanoil)-piperidin-4-il]-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-l-on, (4aS,8aR)-4-(3,4-dietoksifenil)-2-(l-{2-[4-(2-dimetilamino-etil)-piperazin-l-il]-etano-il}-piperidin-4-il)-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-l-on, 2-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoksifenil)-l-okso-4a,5,8,8a-tetrahidro-lH-ftalazin-2-il]-piperidin-l-il}-N-izopropil-acetamid, (4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoksifenil)-2-[l-(4-l,2,3-tiadiazol-4-il-benzil)-piperidin-4-il]-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-l-on,
1- (l-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoksifenil)-l-okso-4a,5,8,8a-tetrahidro-lH-ftalazin-2-il]-piperidin-l-il}-metanoil)-4-etil-piperazin-2,3-dion, 4-(2-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoksifenil)-l-okso-4a,5,8,8a-tetrahidro-lH-ftalazin-2-il]-piperidin-l-il}-etanoilamino)-benzoeve kiseline etil estar,
2- {4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoksifenil)-l-okso-4a,5,8,8a-tetrahidro-lH-ftalazin-2-il]-piperidin-l-il}-acetamid,
3- ciklopropilmetoksi-4-difluorometoksi-N-(3,5-dihloropirid-4-il)-benzamid, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili njegov N-oksid, ili farmaceutski prihvatljiva so ovog poslednjeg jedinjenja.
30. Farmaceutska kompozicija, prema nekom od zahteva 25 do 27, u kojoj je ODABRANI PDE4 INHIBITOR odabran iz grupe koju čine (4aS,8aR)-4-(3,4-dietoksifenil)-241-(toluen-4-sutf 1- on, (4aS,8aR)-4-(3,4-dietoksifenil)-2-(l-metanesulfonil-piperidin-4-il)-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-tfalazin-l-on, (4aS,8aR)-2-(l-acetil-piperidin-4-il)-4-(3,4-dietoksifenil)-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-l-on, 5-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dietoksifenil)-l-okso-4a,5,8,8a-tetrahidro-lH-ftalazin-2-iI]-piperidin-l-il}-5-okso-pentan kiselina, (4aS,8aR)-4-(3,4-dietoksifenil)-2-[l-(l-piridin-4-il-metanoil)-piperidin-4-il]-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-l-on, 4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dietoksifenil)-l-okso-4a,5,8,8a-tetrahidro-lH-ftalazin-2-il]-piperi-din-l-karboksilne kiseline terc-butilamid, 4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dietoksifenil)-l-okso-4a,5,8,8a-tetrahidro-lH-ftalazin-2-il]-piperi-din-l-karboksilne kiseline fenilamid, 4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoksifenil)-l-okso-4a,5,8,8a-tetrahidro-lH-ftalazin-2-il]-pipe-ridin-l-karboksilne kiseline terc-butilamid, (cis)-4-[4-(7-metoksi-2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-4-il)-l-okso-4a,5,8,8a-tetrahi-dro-lH-ftalazin-2- il]-piperidin-l -karboksilne kiseline terc-butilamid, (4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoksifenil)-2-[l-(5-dimetilamino-naftalin-l-suIfonil)-piperidin-4-il]-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-tfalazin-l-on, (4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoksifenil)-2-[l-(4-nitro-fenil)-piperidin-4-il]-4a,5,8,8a-tetrahi-dro-2H-ftalazin-l-on, (4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoksifenil)-2-(l-piridin-4-ilmetil-piperidin-4-il)-4a,5,8,8a-tetra-hidro-2H-ftalazin-1 -on, (4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoksifenil)-2-[l-(morfolin-4-karbonil)-piperidin-4-il]-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-l-on, (4aS,8aR)-2-{l-[2-(4-amino-3,5-dihloro-fenil)-2-okso-etil]-piperidin-4-il}-4-(3,4-dime-toksifenil)-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-l-on, 4-(3,4-dimetoksifenil)-2-[l-(l-metil-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-piperidin-4-il]-4a,5,8,8a-tetra-hidro-2H-naftalen-l -on, (4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoksifenil)-2-(l-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il-piperidin-4-il)-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-l-on, (4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoksifenil)-2-(l-pirimidin-2-il-piperidin-4-il)-4a,5,8,8a-tetrahi-dro-2H-ftalazin-l-on, (4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoksifenil)-2-[l-(2-okso-2H-hromen-7-ilmetil)-piperidin-4-il]-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-l-on, (4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoksifenil)-2-[l-(2-morfolin-4-il-2-okso-etil)-piperidin-4^ 2H-ftalazin-l-on, (4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoksifenil)-2-(1-fenetil-piperidin-4-il)-4a,5,8,8a4etrahidro-2H-ftalazi (4aS,8aR)-4-(3,4-dietoksifenil)-2-[l-(morfolin-4-karbonil)-piperidin-4-il]-4a,5,8,8a4etrah ftalazin-l-on, (4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoksifenil)-2-(l-piridin-3-ilmetil-piperidin-4-il)-4a,5,8,8a-tetra-hidro-2H-ftalazin-1- on, (4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoksifenil)-2-(l-piridin-2-ilmetif^^ 1 -on, (4aS,8aR)-4-(3,4-dietoksifenil)-2-[l-(2-morfolin-4-il-etanoil)-piperidin-4-il]-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1 -on, (4aS,8aR)-4-(3,4-dietoksifenil)-2-(l-{2-[4-(2-dimetilamino-etiI)-piperazin-l-il]-etano-il}-piperidin-4-il)-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-l-on,
2- {4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoksifenil)-l-okso-4a,5,8,8a^ izopropil-acetamid, (4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoksifenil)-2-[l-(4-l,2,3-tiadiazol-4-il-benzil)-piperidin-4-il]-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-l-on,
1- (l-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoksifenil)-l-okso-4a,5,8,8a-tetrahidro-lH-ftalazin-2-il]-piperidin-l-il}-metanoil)-4-etil-piperazin-2,3-dion, 4-(2-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoksifenil)-l-okso-4a,5,8,8a-tetrahidro-lH-ftalazin-2-il]-piperidin-l-il}-etanoilamino)-benzoeve kiseline etil estar,
2- {4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoksifenil)-l-okso-4a,5,8,8a-tetrahidro-lH-ftalazin-2-il]-piperidin-l-il}-acetamid, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili njegov N-oksid, ili farmaceutski prihvatljiva so ovog poslednjeg jedinjenja.
31. Farmaceutska kompozicija, prema zahtevu 30, u kojoj ODABRANI PDE4 INHIBITOR jeste (4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoksifenil)-2-(l-pirimidin-2-il-piperidin-4-il)-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-tfalazin-l-on, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili njegov N-oksid, ili farmaceutski prihvatljiva so ovog poslednjeg jedinjenja.
32. Farmaceutska kompozicija, prema zahtevu 30, u kojoj ODABRANI PDE4 INHIBITOR jeste (4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoksifenil)-2-(l-piridin-2-ilmetil-piperidin-4-il)-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-l-on, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili njegov N-oksid, ili farmaceutski prihvatljiva so ovog poslednjeg jedinjenja.
33. Farmaceutska kompozicija, prema zahtevu 30, u kojoj ODABRANI PDE4 INHIBITOR jeste 2-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoksifenil)-l-okso-4a,5,^^ acetamid, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili njegov N-oksid, ili farmaceutski prihvatljiva so ovog poslednjeg jedinjenja.
34. Farmaceutska kompozicija, prema nekom od zahteva 25 do 27, u kojoj PDE4 inhibitor jeste roflu-milast ili cilomilast.
35. Farmaceutska kompozicija, prema nekom od zahteva 25 do 27, u kojoj PDE4 inhibitor jeste 3-ciklopropilmetoksi-4-difluorometoksi-N-(3,5-dihloropirid-4-il)benza-mid (roflumilast), ili njegova farmaceustki prihvatljiva so.
36. Farmaceutska kompozicija, prema nekom od zahteva 25 do 27, u kojoj PDE4 inhibitor jeste 3- ciklopropilmetoksi-4-difluorometoksi-N-(3,5-dihloro-l-oksi-pirid-4-il)benzamid (roflumilast-N-oksid), ili njegova farmaceustki prihvatljiva so.
37. Farmaceutska kompozicija, prema nekom od zahteva 25 do 27, u kojoj PDE4 inhibitor jeste cilomilast, ili njegova farmaceustki prihvatljiva so.
38. Farmaceutska kompozicija, prema nekom od zahteva 25 do 27, u kojoj PDE4 inhibitor jeste AWD-12-281, ili njegova farmaceustki prihvatljiva so.
39. Farmaceutska kompozicija, prema nekom od zahteva 25 do 27, u kojoj je PDE4 inhibitor odabran iz grupe koju čine
4- metiI-5-(4-piridinil)tiazol-2-karboksamid; 2,2',2",2'"-[(4,8-dipiperidinopirimido[5,4-d]pirimidin-2,6-diil)-dinitrilo]-tetraetanol; 2-(2-propoksifenil)purin-6(lH)-on-2-(2-propoksifenil)-l,7-dihidro-5H-purin-6-on;
1- [6-hloro-4-(3,4-metilenedioksibenzilamino)hinazolin-2-il]-piperidin-4-karboksilna kiselina; (+)-cis-5-metil-2-[4-(trifluorometil)benzil]-3,4,5,6a,7,8,9-oktahidrociklopent[4,5]-imidazo[2,l-b]purin-4-on;
5- [6-fluoro-l-(fenilmetil)-lH-indazol-3-il]-2-furan-metanol; cis-2-heksil-5-metil-3,4,5,6a,7,8,9,9a-oktahidrociklopent[4,5]imidazo-[2,l-b]purin-4-on; 4-(3-hloro-4-metoksibenzilamino)-l-(4-hidroksipiperidin-l-il)-tfalazin-6-karbonitril; (6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-heksahidro-2-metil-6-(3,4-metilenedioksi-fenil)-pirazino-[2',l ':6,1 ]pirido[3,4-b] indol-l,4-dion;
2- [2-etoksi-5-(4-etilpiperazin-l -ilsulfonil)fenil]-5-metil-7-propilimidazo[5,1 -f][ 1,2,4]-triazin-4(3H)-on;
1- etil-4-[[3-[3-etil-4,7-dihidro-7-okso-2-(2-piridim propoksifenil]sulfonil]-piperazin;
2- (2-metilpiridin-4-ilmetil)-l-okso-8-(2-pirimidinilmet^^ dihidro[2,7]naftiridin-3-karboksilne kiseline metil estar;
3- (l-metil-7-okso-3-propil-6,7-dihidro-lH-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)-N-[2-(l-metil-pirolidin-2-il) etil]-4-propoksibenzensulfonamid;
1- (2-hlorobenzil)-3-izobutiril-2-propilindol-6-karboksamid; N-(3,4-dimetoksibenzil)-2-[2-hidroksi-l(R)-metiletilamino]-5-nitrobenzamid; 5-[2-etoksi-5-(4-metil-l-piperazinilsulfonil)fenil]-l-metil-3-n-propil-l,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on;
3- etil-8-[2-[4-(hidroksimetil)piperidin-l-il]benzilamino]-2,3-dihidro-lH-imidazo-[4,5-g]hinazoIin-2-tion;
2- (4-aminofenil)-l-okso-7-(2-piridinilmetoksi)-4-(3,4,5-trimetoksifenil)-l,2-dihidroizo-hinolin-3-karboksilne kiseline metil estar; pentan-l-sulfonske kiseline [l-[3-(3,4-dihloro-benzil)-2-metil-3H-benzoimidazol-5-il]-metanoil}-amid; l-[[3-(7,8-dihidro-8-okso-lH-imidazo[4,5-g]hinazolin-6-il)-4-propoksifenil]sulfonil]-4-metilpiperazin;
1- ciklopentil-6-(3-etoksi-4-piridinil)-3-etil-l,7-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on;
3- etil-5-[5-(4-etilpiperazin-l-ilsulfonil)-2-[2-metoksi-l(R)-metiI-etoksi]piridin-3-il]-2-metil-6,7-dihidro-2H-pirazolo[4,3-d]-pirimidin-7-on;
2- (lH-imidazol-l-il)-6-metoksi-4-(2-metoksietiIamino)-hinazolin; (lZ)-N-benzil-2-[6-fluoro-2-metil-3-(3,4,5-trimetoksibenziliden)-3H-inden-l-il]-acetamid; 3,6-dihidro-5-(o-propoksifenil)-7H-s-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-on; i 3,4-dihidro-6-[4-(3,4-dimetoksibenzoil)-l-piperazinil]-2(lH)-hinolinon, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili njegov N-oksid, ili farmaceutski prihvatljiva so ovog poslednjeg jedinjenja.
40. Farmaceutska kompozicija, prema nekom od zahteva 25 do 39, u kojoj je PDE5 inhibitor izabran iz grupe koju čine
4- metil-5-(4-piridinil)tiazol-2-karboksamid; 2,2',2",2"'-[(4,8-dipiperidinopirimido[5,4-d]pirimidin-2,6-diil)-dinitrilo]-tetraetanol; 2-(2-propoksifenil)purin-6(lH)-on-2-(2-propoksifenil)-l,7-dihidro-5H-purin-6-on; l-[6-hloro-4-(3,4-metilenedioksibenzilamino)hinazolin-2-il]-piperidin-4-karboksilna kiselina; (+)-cis-5-metil-2-[4-(trifluorometil)benzil]-3,4,5,6a,7,8,9-oktahidrociklopent[4,5]-imidazo[2,l-b]purin-4-on;
5- [6-fluoro-l-(fenilmetil)-lFI-indazol-3-il]-2-furan-metanol; cis-2-heksil-5-metil-3,4,5,6a,7,8,9,9a-oktahidrociklopent[4,5]imidazo-[2,l-b]purin-4-on;
4- (3-hloro-4-metoksibenzilamino)-l-(4-hidroksipiperidin-l-il)-ftalazin-6-karbonitriI; (6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-heksahidro-2-metil-6-(3,4-metilenedioksi-fenil)-pirazino-[2', 1 ':6,1 ]pirido[3,4-b]indol-l,4-dion; 2-[2-etoksi-5-(4-etilpiperazin-l-ilsulfonil)fenil]-5-metil-7-propilimidazo[5,l-fJ[ l,2,4]-triazin-4(3H)-on;
1- etil-4-[[3-[3-etil-4J-dihidro-7-okso-2-(2-piridinilmetil)-2H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-iI]-^ propoksifenil]sulfonil]-piperazin;
2- (2-metilpiridin-4-ilmetil)-l-okso-8-(2-pirimidinilmetoksi^ dihidro[2,7]naftiridin-3-karboksilne kiseline metil estar;
3- (l-metil-7-okso-3-propil-6,7-dihidro-lH-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)-N-[2-(l-metil-pirolidin-2-il)etil]-4-propoksibenzensulfonamid;
1- (2-hlorobenzil)-3-izo butiril-2-propilindol-6-karboksamid; N-(3,4-dimetoksibenzil)-2-[2-hidroksi-l(R)-metiletilamino]-5-nitrobenzamid; 5-[2-etoksi-5-(4-metil-1 -piperazinilsulfonil)fenil]-1 -metil-3-n-propil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on; 3-etil-8-[2-[4-(hidroksimetil)piperidin-l-il]benzilamino]-2,3-dihidro-lH-imidazo-[4,5-g]hinazolin-2-tion;
2- (4-aminofenil)-l-okso-7-(2-piridinilmetoksi)-4-(3,4,5-trimetoksifenil)-l,2-dihidroizo-hinolin-3-karboksilne kiseline metil estar; pentan-l-sulfonske kiseline [l-[3-(3,4-dihloro-benzil)-2-metil-3H-benzoimidazol-5-il]-metanoil}-amid; l-[[3-(7,8-dihidro-8-okso-lH-imidazo[4,5-g]hinazolin-6-il)-4-propoksifenil]sulfonil]-4-metilpiperazin;
1- ciklopentil-6-(3-etoksi-4-piridinil)-3-etil-l,7-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on;
3- etil-5-[5-(4-etil<p>i<p>erazin-l-ilsulfonil)-2-[2-metoksi-l(R)-metil-etoksi]<p>iridin-3-il]-2-metil-6,7-dihidro 2H-pirazolo[4,3-d]-pirimidin-7-on;
2- (lH-imidazol-l-il)-6-metoksi-4-(2-metoksietilamino)-hinazolin; (lZ)-N-benzil-2-[6-fluoro-2-metil-3-(3,4,5-trimetoksibenziliden)-3H-inden-l-il]-acetamid; 3,6-dihidro-5-(o-propoksifenil)-7H-s-triazolof4,5-d]pirimidin-7-on; i 3,4-dihidro-6-[4-(3,4-dimetoksibenzoil)-l-piperazinil]-2(lH)-hinolinon, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili njegov N-oksid, ili farmaceutski prihvatljiva so ovog poslednjeg jedinjenja.
41. Farmaceutska kompozicija, prema nekom od zahteva 25 do 27, u kojoj PDE5 inhibitor jeste ODABRANI PDE5 INHIBITOR.
42. Farmaceutska kompozicija, prema nekom od zahteva 25 do 27, u kojoj je PDE5 inhibitor izabran iz grupe koju čine SILDENAFIL, VARDENAFIL I TADALAFIL.
43. Farmaceutska kompozicija, prema nekom od zahteva 25 do 42, u kojoj PDE5 inhibitor jeste SILDENAFIL.
44. Farmaceutska kompozicija, prema nekom od zahteva 24 do 42, u kojoj PDE5 inhibitor jeste VARDENAFIL.
45. Farmaceutska kompozicija, prema nekom od zahteva 25 do 42, u kojoj PDE5 inhibitor jeste TADALAFIL.
46. Upotreba farmaceutske kompozicije prema zahtevima 25 do 45, za tretman COPD-a, bronhijalne astme, alergijskog bronhitisa, hroničnog bronhitisa, hronične insuficijencije srca, nefritisa, reumatoidnog artritisa i emfizema.
YU20050858A 2003-05-22 2004-05-19 Kompozicija koja sadrži pde4 inhibitor i pde5 inhibitor RS52730B (sr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP03011609 2003-05-22
PCT/EP2004/050869 WO2004103407A2 (en) 2003-05-22 2004-05-19 Composition comprising a pde4 inhibitor and a pde5 inhibitor

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RS20050858A true RS20050858A (sr) 2007-12-31
RS52730B RS52730B (sr) 2013-08-30

Family

ID=33462087

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
YU20050858A RS52730B (sr) 2003-05-22 2004-05-19 Kompozicija koja sadrži pde4 inhibitor i pde5 inhibitor

Country Status (23)

Country Link
US (3) US20060094723A1 (sr)
EP (1) EP1628682B1 (sr)
JP (1) JP2006528229A (sr)
KR (1) KR20060012004A (sr)
CN (1) CN1791429A (sr)
AU (1) AU2004241749B2 (sr)
BR (1) BRPI0410326A (sr)
CA (1) CA2525946C (sr)
CO (1) CO5660275A2 (sr)
EA (1) EA012279B1 (sr)
EC (1) ECSP056173A (sr)
GE (1) GEP20084342B (sr)
IL (1) IL171306A (sr)
IS (1) IS8181A (sr)
MA (1) MA27855A1 (sr)
MX (1) MXPA05012302A (sr)
NO (1) NO333501B1 (sr)
NZ (1) NZ544040A (sr)
RS (1) RS52730B (sr)
TN (1) TNSN05265A1 (sr)
UA (1) UA83041C2 (sr)
WO (1) WO2004103407A2 (sr)
ZA (1) ZA200508116B (sr)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MY140561A (en) 2002-02-20 2009-12-31 Nycomed Gmbh Dosage form containing pde 4 inhibitor as active ingredient
EA009985B1 (ru) 2003-03-10 2008-04-28 Никомед Гмбх Новый способ получения рофлумиласта
WO2005023253A1 (en) 2003-09-05 2005-03-17 Altana Pharma Ag Use of pde4 inhibitors for the treatment of diabetes mellitus
JP2007536350A (ja) * 2004-05-10 2007-12-13 ニコメッド ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 肺気腫の予防又は治療のためのロフルミラストの使用
CN102600144A (zh) * 2005-03-08 2012-07-25 奈科明有限责任公司 治疗糖尿病的罗氟司特
WO2006094942A1 (en) * 2005-03-08 2006-09-14 Nycomed Gmbh Roflumilast for the treatment of diabetes mellitus
ES2421916T3 (es) 2005-03-16 2013-09-06 Nycomed Gmbh Forma farmacéutica de sabor enmascarado que contiene roflumilast
DE102005016345A1 (de) * 2005-04-09 2006-10-12 Bayer Healthcare Ag Neue Verwendung von 2-Phenyl-substituierten Imidazotriazinon-Derivaten
AU2006237300B2 (en) * 2005-04-19 2011-10-13 Takeda Gmbh Roflumilast for the treatment of pulmonary hypertension
NL2000291C2 (nl) 2005-11-10 2009-02-17 Pfizer Prod Inc 1-(1-(2-ethoxyethyl)-3-ethyl-7-(4-methylpyridin-2-ylamino)-1H- pyrazool(4,3-d)pyrimidine-5-yl)piperidine-4-carbonzuur en zouten daarvan.
PT2359826E (pt) * 2006-07-05 2014-01-20 Takeda Gmbh Combinação de um inibidor da hmg-coa redutase rosuvastatina e um inibidor da fosfodiesterase 4, tais como roflumilaste, óxido de n-roflumilaste, para o tratamento de doenças pulmonares inflamatórias
CA2663436A1 (en) * 2006-10-04 2008-04-10 Pfizer Products Inc. Pyrido[4,3-d]pyrimidin-4(3h)-one derivatives as calcium receptor antagonists
WO2010013925A2 (en) * 2008-07-31 2010-02-04 Dong-A Pharmaceutical. Co., Ltd. Pharmacological composition for prevention and treatment of respiratory disease containing pyrazolopyrimidinone compound or pharmaceutically acceptable salts thereof
CN103826638B (zh) * 2011-09-09 2015-11-25 Sk化学公司 含有pde5 抑制剂的减少皮肤皱纹的组合物
CN107007597A (zh) * 2012-05-31 2017-08-04 菲尼克斯药品股份公司 作为孤儿核受体RORγ调节物的经甲酰胺或磺酰胺取代的噻唑及相关衍生物的制药用途
WO2015089105A1 (en) 2013-12-09 2015-06-18 Respira Therapeutics, Inc. Pde5 inhibitor powder formulations and methods relating thereto
EP3165224A1 (en) 2015-11-09 2017-05-10 Albert-Ludwigs-Universität Freiburg Use of pde4 inhibitors for the prophylaxis and/or therapy of dyslipoproteinaemia and related disorders
US10058545B2 (en) * 2016-08-09 2018-08-28 Cipla Limited Method of treating pulmonary arterial hypertension
CN107648224A (zh) * 2017-10-31 2018-02-02 泰州中国医药城中医药研究院 一种治疗和预防心力衰竭药物及其在制药中的应用
WO2019147824A1 (en) 2018-01-26 2019-08-01 Progenity, Inc. Treatment of a disease of the gastrointestinal tract with a pde4 inhibitor
CN108976107B (zh) * 2018-08-23 2021-03-23 南方医科大学 3-芳基-4-烷氧基苄胺衍生物及其制备方法和应用
CN113348011B (zh) 2018-11-19 2023-04-18 比奥拉治疗股份有限公司 用生物治疗剂治疗疾病的方法和装置
CN121197633A (zh) 2019-12-13 2025-12-26 比特比德科有限责任公司 用于将治疗剂递送至胃肠道的可摄取装置
US20230124467A1 (en) * 2020-03-03 2023-04-20 Mios Pharmaceuticals Limited Compounds and methods for treating diseases and/or conditions caused by coronavirus

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9013750D0 (en) 1990-06-20 1990-08-08 Pfizer Ltd Therapeutic agents
CZ290266B6 (cs) 1993-07-02 2002-06-12 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Substituované benzamidy, způsob jejich výroby a farmaceutické prostředky s jejich obsahem
GB9401090D0 (en) * 1994-01-21 1994-03-16 Glaxo Lab Sa Chemical compounds
WO1996006843A1 (en) * 1994-08-29 1996-03-07 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Novel naphthyridine derivative and medicinal composition thereof
US6127363A (en) * 1997-10-28 2000-10-03 Vivus, Inc. Local administration of Type IV phosphodiesterase inhibitors for the treatment of erectile dysfunction
HU227841B1 (en) 1997-11-12 2012-05-02 Bayer Pharma AG 2-phenyl substituted imidazotriazinones, process for their preparation and pharmaceutical compositions thereof
US6417190B1 (en) * 1998-12-17 2002-07-09 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Tricyclic nitrogen heterocycles as PDE IV inhibitors
TW200400821A (en) * 1999-11-02 2004-01-16 Pfizer Pharmaceutical composition (II) useful for treating or preventing pulmonary hypertension in a patient
NZ527424A (en) * 2001-02-15 2005-02-25 Altana Pharma Ag Phthalayinone-piperidino-derivatives as PDE4 inhibitors
WO2002096423A2 (en) * 2001-05-25 2002-12-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Combination of a pde4 inhibitor and tiotropium or derivate thereof for treating obstructive airways
US20030114469A1 (en) * 2001-09-27 2003-06-19 Cohen David Saul Combinations
GB0202254D0 (en) * 2002-01-31 2002-03-20 Pfizer Ltd Prevention of scarring
US20030216407A1 (en) * 2002-01-31 2003-11-20 Pfizer Inc. Use of PDE5 inhibitors in the treatment of scarring
MY140561A (en) 2002-02-20 2009-12-31 Nycomed Gmbh Dosage form containing pde 4 inhibitor as active ingredient

Also Published As

Publication number Publication date
US20060094723A1 (en) 2006-05-04
IS8181A (is) 2005-12-14
CA2525946C (en) 2013-01-29
IL171306A (en) 2013-08-29
CO5660275A2 (es) 2006-07-31
EP1628682B1 (en) 2013-09-25
MXPA05012302A (es) 2006-01-30
EA200501690A1 (ru) 2006-06-30
ECSP056173A (es) 2006-04-19
EA012279B1 (ru) 2009-08-28
CA2525946A1 (en) 2004-12-02
EP1628682A2 (en) 2006-03-01
KR20060012004A (ko) 2006-02-06
WO2004103407A2 (en) 2004-12-02
ZA200508116B (en) 2007-01-31
GEP20084342B (en) 2008-03-25
NZ544040A (en) 2009-03-31
UA83041C2 (ru) 2008-06-10
WO2004103407A3 (en) 2005-02-17
NO333501B1 (no) 2013-06-24
US20120196867A1 (en) 2012-08-02
AU2004241749B2 (en) 2010-03-25
US20100234382A1 (en) 2010-09-16
CN1791429A (zh) 2006-06-21
NO20055941L (no) 2005-12-14
MA27855A1 (fr) 2006-04-03
TNSN05265A1 (en) 2007-07-10
BRPI0410326A (pt) 2006-05-23
AU2004241749A1 (en) 2004-12-02
RS52730B (sr) 2013-08-30
JP2006528229A (ja) 2006-12-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20100234382A1 (en) Composition comprising a pde4 inhibitor and a pde5 inhibitor
US8592420B2 (en) Method of treating an anxiety disorder
AU2011212521B2 (en) sGC stimulators or sGC activators alone and in combination with PDE5 inhbitors for the treatment of Cystic Fibrosis
JP4838792B2 (ja) Ｐｄｅ５阻害剤のための新規の使用
US20060083714A1 (en) Combination of a pde iv inhibitor and a tnf-alpha antagonist
EP1638567B1 (en) Composition comprising a pulmonary surfactant and sildenafil for the treatment of lung diseases
JP2008517974A (ja) 抗血栓薬と併用しての血栓塞栓性疾患の治療および予防のためのジピリダモールの使用
JP2002543133A (ja) ロフルミラストおよびｐｄｅ−３インヒビターを含有する共力薬の組合せ物
JP2005531627A (ja) 新規混合医薬
CA2460442A1 (en) Combination of a pde inhibitor and a leukotriene receptor antagonist
Raja Cardioprotection with sildenafil: implications for clinical practice
EP4601742A2 (en) Gaba receptor modulators and uses thereof
MX2008001971A (es) Combinacion de compuestos organicos.
HK1092050A (en) Composition comprising a pde4 inhibitor and a pde5 inhibitor
JP2008540358A (ja) 好酸球増加症候群のためのピリミジルアミノベンズアミド誘導体