RS20050974A - Heterociklično supstituisani pentanol-derivati,postupak za njihovo dobijanje i njihova primena kao supresora zapaljenja - Google Patents

Heterociklično supstituisani pentanol-derivati,postupak za njihovo dobijanje i njihova primena kao supresora zapaljenja

Info

Publication number
RS20050974A
RS20050974A YUP-2005/0974A YUP20050974A RS20050974A RS 20050974 A RS20050974 A RS 20050974A YU P20050974 A YUP20050974 A YU P20050974A RS 20050974 A RS20050974 A RS 20050974A
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
methyl
group
alkyl
trifluoromethyl
hydroxy
Prior art date
Application number
YUP-2005/0974A
Other languages
English (en)
Inventor
Markus Berger
Stefan Baurle
Hartmut Rehwinkel
Norbert Schmees
Heike Schacke
Manfred Lehmann
Konrad Krolikiewicz
Arndt Schottelius
Duy Nguyen
Anne Mengel
Stefan Jaroch
Original Assignee
Schering Aktiengesellschaft,
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE2003130358 external-priority patent/DE10330358A1/de
Priority claimed from DE2003146939 external-priority patent/DE10346939A1/de
Application filed by Schering Aktiengesellschaft, filed Critical Schering Aktiengesellschaft,
Publication of RS20050974A publication Critical patent/RS20050974A/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/46—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with an oxygen atom in position 1
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/32—Oxygen atoms
    • C07D209/34—Oxygen atoms in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/26—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D237/28—Cinnolines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/26—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D237/30—Phthalazines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/74—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached to ring carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
    • C07D241/40—Benzopyrazines
    • C07D241/42—Benzopyrazines with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/64—Benzothiazoles with only hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Abstract

Pronalazak se odnosi na derivate pentanola supsitutisane hinazolinom, hinoksalinom, kinolinom, indazolom, ftalazinom, naftiridinom, benzotiazolom, dihidroindolonom, dihidroizoindolonom, benzimidazolom, ili indolom opšte formule I, postupak za njihovo dobijanje i njihovu primenu kao supresora zapaljenja.

Description

Heterocikličnosupstituisani Pentanol-derivati, postupak za njihovo dobijanje i njihova primena kao supresora zapaljenja
Pronalazak se odnosi na heterociklično supstituisane pentanol-derivate, naročito pentanol-derivate supstituisane hinazolinom, hinoksalinom, indazolom, fltalazinom, naftiridinom, benzotiazolom, dihidroindolonom, dihidroizoindolonom, benzimidazolom ili indolom, postupak za njihovo dobijanje i njihova primena kao supresora zapaljenja.
Iz stanja tehnike WO 00/32584, DE 100 38 639 Al i WO 02/10143 poznati su supresori zapaljenja opšte formule I
gde aril-ostatak obuhvata ftalide, tioftalide, benzoksazinone ili ftalazinone. Ova jedinjenja su pokazala u eksperimentu disocijaciju delovanja izmedju antiinflamatornih i neželjenih metaboličkih dejstava i bolja su od do sada opisanih nesteroidnih glukokortikoida ili imaju u namanju ruku isto tako dobro dejstvo.
Iz WO 03/059899 su dalje poznata jedinjenja, u kojima Q predstavlja jedan aromatični karbociklični ostatak.
Selektivnosti jedinjenja stanja tehnike prema drugim receptorima steroida je medjutim još uvek potrebno poboljšanje.
Stoga je zadatak predloženog pronalaska, da stavi na raspolaganje jedinjenja, čija je selektivnost u odnosu na druge receptore steroida poboljšana.
Ovaj zadatak se rešava jedinjenjima prema patentnim zahtevima. Predloženi pronalazak se zato odnosi na jedinjenja opšte formule I
u kojoj
A stoji za jednu aril-, jednu benzil- ili fenetilgrupu, pri čemu aril-, benzil- ili fenetilgrupa u datom slučaju mogu da budu supstituisane jednim ili više ostataka iz grupe Ci-C5-alkil, Ci-C5-alkoksi, Ci-C5-alkiltio, Ci-C5-perfluoralkil,
halogen, hidroksi, cijano, nitro, -0-(CH 2VO-, -0-(CH2n
-0-CH2-,-0-CH=CH-,-(CH2)n+2-,pričemujen= 1 ili 2 a krajnje stojeći atomi kiseonika i/ili atomi ugljenika su povezani sa direktno susednim atomima ugljenika iz prstena, ili NR<4>R<5>
pri čemu R<4>i R<5>medjusobno nezavisno mogu da budu vodonik, CrC5-alkil, ili (CO)-Ci-C5-alkil
R 1 i R 2 su medjusobno nezavisno vodonik, jedna metil-ili etilgrupa ili zajedno sa atomom ugljenika lanca jedan C3-C6-Cikloal
kilprsten,
R jedna u datom slučaju nezavisno jedna od druge, jednom ih više grupa, izabranih od halogena, hidroksi ili Ci-C3-alkok si, supstituisana CrCg-alkilgrupa, ili neka u datom slučaju delimično ili potpuno fluorovana Ci-C3-alkilgrupa, jedna u datom slučaju supstituisana grupa izabrana od C2-C6-alkenil, C2-C6-alkinil, C3-C8-cikloalkil, C3-C7-heterociklil, aril, heteroaril, (CrC8-alkil)C3-C8-cikloalkil, (CrC8-alk
il)aril, ili (Ci-C8-alkil)heteroaril,
B za jednu u datom slučaju metil- ili etil-grupom supstituisanu
metilensku grupu ili jednu karbonilnu grupu i
Q znači neku, preko proizvoljne pozicije vezanu, hinazolinil-,
hinoksalinil-, kinolinil-, indazolil-, ftalazinil-, naftiridinil-, benzotiazolil-, dihidroindolonil-, dihidrpoizoindolonil-, benzimidazol- ili indolilgrupu, koja može u datom slučaju da bude supstituisana sa jednim ili više ostataka iz grupe CrC5-alkil, d-Cs-alkoksi, CrC5-alkiltio, CrC5-periluor-alkil, halogen, hidroksi, cijano, nitro ili NR<4>R<5>, pri čemu R<4>i R<5>medjusobno nezavisno mogu da budu vodonik, Cp C5-alkil, ili (CO)-CrC5-alkil,
pri čemu su ftalazinoni izuzeti,
kao i njihovi racemati ili odvojeno egzistirajući stereoizomeri, i u datom slučaju njihove fiziološki podnošljive soli.
Ftalazinoni se izuzimaju što se tiče stanja tehnike WO 98/54159 i WO 00/32584. Oni proizilaze iz definicije u zahtevu 1 za Q = ftalazin u kombinaciji sa mogućim supstituentom hidroksi, pošto hidroksi ftalazini stoje u tautomernoj ravnoteži sa ftalazinonima.
Jedan vid pronalaska su jedinjenja opšte formule I u kojoj
A stji za jednu aril-, jednu benzil- ili jednu fenetil-grupu
pri čemu aril-, benzil- ili fenetil-grupe mogu u datom slučaju da budu supstituisane jednim ili više ostataka iz grupe C-Cs-alkil, Ci-C5-alkoksi, CrC5-alkiltio, Ci-C5-perfluoralkil, halogen, hidroksi, cijano, nitro,
-0-(CH2)n-0-, -0-(CH2)„-0-CH2-,
-O-CHNCH-, -(CH2)n+2-, pri čemu je n = 1 ili 2 a krajnje stojeći atomi kiseonika i/ili atomi ugljenika su povezani sa direktno susednim atomima ugljenika iz prstena,
ili NR4R5
pri čemu R<4>i R<5>medjusobno nezavisno mogu da budu
vodonik, CrC5-alkil, ili (CO)-CrC5-alkil,
R i R su medjusobno nezavisno vodonik, jedna metil-ili etil-grupa ili zajedno sa atomom ugljenika lanca jedan C3-C6-cikloal
kilprsten,
R 3 j• edna Ci-C3-alki• l-grupa i• li j•edna u datom slučaju delimično
ili potpuno fluorisana Ci-C3-alkil-grupa,
B za jednu u datom slučaju metil- ili etil-grupom supstituisanu
metilensku grupu ili jednu karbonilnu grupu i
Q znači neku, preko proizvoljne pozicije vezanu, hinazolinil-,
hinoksalinil-, hinolinil-, indazolil-, ftalazinil-, naftiridinil-, ili benzotiazolil-grupu, koja može u datom slučaju da bude supstituisana sa jednim ili više ostataka iz grupe CrC5-alkil, Ci-C5-alkoksi, CrC5-alkiltio, CrC5-perfluor-alkil, halogen, hidroksi, cijano, nitro ili NR<4>R<5>, pri čemu
R<4>i R<5>medjusobno nezavisno mogu da budu vodonik, Cr Cs-alkil, ili (CO)-CrC5-alkil,
pri čemu su ftalazinoni izuzeti,
kao i njihovi racemati ili odvojeno egzistirajući stereoizomeri, i u datom slučaju njihove fiziološki podnošljive soli.
Predmet pronalaska su jedinjenja opšte formule I
u kojoj
A stji za jednu aril-, jednu benzil- ili jednu fenetilgrupu
pri čemu aril-, benzil- ili fenetil-grupa može u datom slučaju da budu supstituisana jednim ili više ostataka iz grupe CrC5-alkil, Ci-C5-alkoksi, Ci-C5-alkiltio, CrC5-perfluoralkil, halogen, hidroksi, cijano, nitro,
-0-(CH2)n-0-, -0-(CH2)„-0-CH2-,
-0-CH=CH-, -(CH2)n+2-, pri čemu je n = 1 ili 2 a krajnje stojeći atomi kiseonika i/ili atomi ugljenika su povezani sa direktno susednim atomima ugljenika iz prstena,
ili NR<4>R<5>
pri čemu R<4>i R<5>medjusobno nezavisno mogu da budu vodonik, Ci-C5-alkil, ili (CO)-C,-C5-alkil,
R<1>i R<2>su medjusobno nezavisno vodonik, jedna metil-ili etil-grupa ili zajedno sa atomom ugljenika lanca jedan C3-C6-cikloal
kilprsten,
R jedna Ci-C3-alkilgrupa ili jedna u datom slučaju delimično
ili potpuno fluorisana Ci-C3-alkilgrupa,
B za jednu u datom slučaju metil- ili etilg-rupom supstituisanu
Metilensku grupu ili jednu karbonilnu grupu i
Q znači neku, preko proizvoljne pozicije vezanu, hinazolinil-, hinoksalinil-, hinolinil-, indazolil-, ftalazinil-, naftiridinil-, benzotiazolil-grupu, koja može u datom slučaju da bude supstituisana sa jednim ili više ostataka iz grupe CrC5-alkil, Ci-C5-alkoksi, CrC5-alkiltio, CrC5-perfluor-alkil, halogen, hidroksi, cijano, nitro ili NR<4>R<5>, pri čemu R<4>i R<5>medjusobno nezavisno mogu da budu vodonik, Q-C5-alkil, ili (CO)-C,-C5-alkil,
pri čemu su ftalazinoni izuzeti,
kao i njihovi racemati ili odvojeno egzistirajući stereoizomeri, i u datom slučaju njihove fiziološki podnošljive soli.
Predmet pronalaska su jedinjenja opšte formule I, u kojoj R<3>predstavlja jednu u datom slučaju nezavisno jednu od druge, jednom ili više grupa, izabranih od halogena, hidroksi ili Ci-C3-alkoksi, supstituisanu Ci-C8-alkilgrupu, ili neka u datom slučaju delimično ili potpuno fluorovanu Cp C3-alkilgrupu.
Naročiti predmet pronalaska su jedinjenja opšte formule I u kojima je R<3>jedna CrC3-alkil-grupa ili neka u datom slučaju delimično ili potpuno fluorovana Ci-C3-alkil-grupa. Favorizovane su CF3-grupe i C2F5-grupe.
C1-C5- ili Ci-Cg-alkil-grupe mogu da budu ravnolančaste ili račvaste i da stoje za jednu metil-, etil-, n-propil-, izo-propil-, n-butil-, izo-butil-, tert,-butil- ili n-pentil-, 2,2-dimetilpropil-, 2-metilbutil- ili 3-metilbutilgrupu. metil- ili etil-grupa imaju prednost.
Za delimično ili potpuno fluorisane Ci-C3-alkilgrupe u obzir dolaze na primer delimično ili potpuno fluorisane ravnolančaste ili račvaste sledeće grupe: fluormetil, difluormetil, trifluormetil, fluoretil, 1,1-difluoretil, 1,2-difluoretil, 1,1,1 -trilfuoretil, tetrafluoretil, pentafluoretil. Od ovih prednost imaju trifluormetil- ili tetafluoretil grupe.
Pod nekom Ci-C5-perfluoralkil-grupom podrazumeva se potpuno fluorisana ravnolančasta ili račvasta alkilgrupa kao na primer, CF3, C2F5, C3F7, C4<F>9, C5<F>11.
Alkilostaci R<1>i R<2>mogu zajedno sa atomom ugljenika iz lanca da grade jedan 3 do 6-točlani prsten. Prednost za R i R imaju metil ili etilgrupe.
Kao alkilostatci R<4>i R<5>prednost imaju Ci-C3-alkili, pri čemu C1-C3-alkilgrupe mogu da budu ravnolančaste ili račvaste.
Ci-C5-alkoksigrupe u A i Q mogu da budu ravnolančaste ili račvaste i da stoje za metoksi-, etoksi-, n-propoksi-, izo-propoksi-, n-butoksi, izo-butoksi-, tert.-butoksi- ili n-pentoksi-, 2,2-dimetilpropoksi-, 2-metilbutoksi- ili 3-metilbutoksi-grupe. Prvenstvo ima metoksi- ili etoksi-grupa.
Ci-C5-alkiltiogrupe u A i Q mogu da budu ravnolančaste ili račvaste i da stoje za metiltio-, etiltio-, n-propiltio-, izo-propiltio-, n-butiltio-, izo-butiltio-, tert.-butiltio- ili n-pentiltio-, 2,2-dimetilpropiltio-, 2-metilbutiltio- ili 3-metilbutiltiogrupe. Prednost imaju metiltio- ili etiltio-grupe.
Oznaka halogenatom ili halogen značifluor-, hlor-, brom- ili jodatom. Prednost imaju fluor-, hlor- ili bromatom.
NR4R<5>-grupa može na primer da znači NH2, N(H)CH3, N(CH3)2, N(H)(CO)CH3, N(CH3)(CO)CH3, N[(CO)CH3]2, N(H)C02CH3, N(CH3)C02CH3, N(C02CH3)2.
Kao Acilostatci R<4>i R<5>prednost imaju (CO)-Ci-C3-alkili, pri čemu Cr C3-alkilostatak može da bude ravnolančast ili račvast.
C2-C6- ili C2-C5-alkenilgrupa je ravnolančasta ili račvasta, u obzir dolaze na primer vinil, propenil, izopropenil, butenil, izobutenil.
C2-C6- ili C2-C5-alkinilgrupa je ravnolančasta ili račvasta, u obzir dolaze na primer C=C, propinil, izopropinil, butinil, izobutinil.
Za cikloalkilgrupe u obzir dolazee na primer ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, ciklooktil.
Ci-C8-alkil(C3-C8)cikloalkilgrupa može na primer da bude ciklobutilmetil, ciklopentilmetil, cikloheksilmetil, cikloheptilmetil. Veza sa nizom sledi preko alkil-grupe.
Heterociklil-grupa nije aromatična i može na primer da bude pirolidin, imidazolidin, pirazolidin, piperidin.
Za aril-grupu u obzir dolaze fenil i naftil, a za (CrC8)- alkilaril, benzil i homobenzil. Kada za A stoji aril-grupa, fenil-grupa ima prednost.
Heteroaril obuhvata na primer furanil, tienil, tiazolil, oksazolil, imidazolil, triazolil, piridil i pirimidinil.
(Ci-C8-alkil)heteroaril obuhvata sve kombinacije od gore navedenih definicija od alkila sa monocikličnim aromatičnim heterociklom, naročito po imenu navedenih heterocikla. Povezivanje sa lancem sledi preko alkil-grupe, koja je sa svoje strane povezana na proizvoljno hemijski moguću poziciju heterocikla.
Supstituenti grupe R<3>mogu da budu CrC6-alkil, C2-C6-alkenil, C2-C6-alkinil, Ci-C6-alkoksi, halogen, hidroksi, NR<4>R<5.>
Supstituisane aril, bezil- ili fenetilgrupe nose na prstenu 1 —4 ili 1 — 3 supstituenta, prvenstveno 2 supstituenta.
Supstituenti za A mogu nezavisno medjusobno da budu izabrani iz grupe sastavljene od CpCs-alkil, CpCs-alkoksi, Ci-C5-alkiltio,C\-C5-perfluoralkil, halogen, hidroksi, cijano, nitro, -(0)-(CH2)-0-, - 0-(CH2)-CH2-, -0-CH=CH-, -(CH2)n+2- (pri čemu n = 1 ili 2 a krajnje stojeći kiseonikovi atomi i/ili atomi ugljenika su povezani sa direktno susednim uglenikovim atomima prstena), ili NR<4>R<5>(pri čemu su R<4>i R<5>medjusobno nezavisno vodonik, CpCs-alkil, ili
(CO)- d-Cs-alkil)
Prednost imaju Ci-C5-alkil, CrC5-alkoksi, Ci-C5-alkiltio, CrC5-perfluoralkil, halogen, hidroksi, -(0)-(CH2)n-0-, -0-(CH2)n-CH2-, -O-CH=CH-, -(CH2)n+2-.
Naročito su povoljni Ci-C5-alkil, Ci-C5-alkoksi, Ci-Cs-alkiltio, CrC5-perfluoralkil, halogen, hidroksi, -(0)-(CH2)n-0- i -0-(CH2)n-CH2-. Poseban predmet pronalaska su jedinjeja, čiji su supstituenti od A izabrani iz grupe CrC5-alkil, C]-C5-alkoksi, CrC5-alkiltio, Ci-C5-perfluoralkil, halogen i hidroksi.
Dalji predmet pronalaska su jedinjeja, čiji su supstituenti od A izabrani iz grupe -(0)-(CH2)n-0-, -0-(CH2)n-CH2-, -0-CH=CH- i -(CH2)n+2-prvenstveno -(0)-(CH2)n-0- i -0-(CH2)n-CH2-.
Dalji predmet pronalaska su jedinjeja formule 1, u kojima A zači fenil-ostatak, čiji supstituenti su izabrani iz grupe hidroksi, CrC5-alkoksi i halogen.
Sledeća definicija i oblik supstitucije na prstenu A su poseban predmet pronalaska: 2,5-disupstituisani fenil-derivati i 2,4-disupstituisani fenil-derivati.
Za ostatak B prednost imaju nesupstituisane metilen-grupe i karbonilne grupe.
Poseban predmet pronalaska su jedinjenja formule 1, prema zahtevu 1, u kojima B stoji za jednu u datom slučaju metil- ili etil-grupom supstituisannu metilensku grupu.
Predmet pronalaska su jedinjenja prema zahtevi 1, u kojima Q znači neku preko proizvoljne pozicije povezanu benzotiazol-, hinazolinil-, hinoksalinil-, hinolinil-, indazolil-, ftalazinil- ili neku 1,7-ili 1,8-naftiridil-grupu.
Ostatci Q koji imaju prednost su hinazolin, benzotiazol, naftidrin, indazol, indolon, benzimidazol i izoindolon. Naročito pogodni su hinazolin, indazol i benzimidazol.
Ostatak Q može da bude povezan preko svakog proizvoljnog atoma ugljenika u prstenu sa (NH)-grupom niza. Pogodne pozicije za hinazolinski prsten, prsten hinoksalina, hinolin- i prsten ftalazina su 5- i 8-pozicija, za prsten naftiridina pozicija 3 i 5 a za prstenove dihidroizoidolona, benzimidazola, indazola, indolai benzotiazola pozicije 7 i 4.
Izraz da Q „može da bude povezano preko proizvoljnog atoma ugljenika prstena ili svake proizvoljne pozicije " znači u smislu pronalaska svaku hemijski moguću vezu izmedju nekog atoma ugljenika heterocikla Q i NH-grupe jedinjenja formule I.
Q može da bude supstituisano jednim ili više ostataka iz grupe Ci-C5-alkil, CpCs-alkoksi, CpCs-alkiltio, Ci-Cs-perfluoralkil, halogen, hidroksi, cijano, nitro, NR<4>R<5>pri čemu su R<4>i R<5>medjusobno nezavisno vodonik, CrC5-alkil, ili (CO)- CrC5-alkil.
Povolje su Ci-C3-alkil-grupe, Ci-C5-alkoksi-grupe, hidroksilna grupa, Cr C5-perfluoralkl-grupa i atomi halogena. Naročito povoljne su d-C3-alkil-grupe, hidroksilne grupe i atomi halogena.
Dalji predmet predloženog pronalaska proističe iz u primerima objavljenim značenjima za A, R<1>, R2, R3, R<4>, R<5>, B i Q i svih iz toga mogućih kombiacija.
Jedinjenja prema pronalasku opšte formule I mogu da postoje zbog prisustva asimetričnih centara kao različiti stereoizomeri. Kako racemati tako i odvojeno postojeći stereoizomeri pripadaju predmetu predloženog pronalaska.
Naročiti predmet predložeog pronalaska u smislu njihove jačine dejstva su odvojeno postojeći stereoizomeri, što znači (+)- enantiomeri i (-)-enantiomeri.
U slučaju da jedinjeja opšte formule I postoje kao soli, to može da bude na primer u obliku hidrohlorida, sulfata, nitrata, fosfata, pivalata, maleata, tartarata, bezoata, mezilata, citrata ili sukcinata, koji se mogu dobiti a za stručnjaka poznat način.
Postupci za dobijanje jedinjenja iz WO 98/54159, WO 00/32584 i WO 02/10143 mogu da se primene i za dobijanje jedinjenja prema pronalasku. Za vezivanje onih, za jedinjenja prema pronalasku, karakterističnih benzotiazol-, hinazolin-, hinoksalin-, hinolin-, indazol, ftalazin-, 1,7- i 1,8-naftiridin-, dihidroindolon-, dihidroizoindolon-, bezimidazol- ili idol-grupa mogu da se izvedu sledeći koraci postupka:
Al)
za B = CO
A1)
fur B = CO
Neka oketo-kiselina opšte formule (II), u kojoj A, R 1 i R 0 imaju ona za firmuli (I) navedena značenja, se prevodi u n-ketoamid (III) sa nekim derivatim aminobenzotriazola, aminohinazolina, aminohinoksalina, amiohinolina ili aminoftalazina (Q-NH2) na za stručnjaku poznati način. Na primer, uz primenu dehidratacionih reagenasa za kuplovanje, kao što je iz peptidne hernije poznato, na primer dicikloheksilkarbodiimida ili 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimida, ili prethodnim prevodjenjem kiseline u hlorid kiseline, na primer tionilhloridom ili POCI3i zatim reakcijom sa Q-NH2dobija se o-ketoamid (III). Jedinjenje (III) prevodi se ili sa nekim alkil-metil-jedinjejem R<3->M, u kome R ima gore navedeno značenje a M stoji za alkalni metal (litijum, atrijum ili kalijum) ili MgX ili ZnX sa X = halogen (hlor, brom, jod), ili reakcijom sa jedinjenjem (IV)
pri čemu R<3>ima gore navedeno značenje a R<6>označava neku CrC5-alkilgrupu i tri R<6->grupacije ne moraju da budu iste, u prisustvu nekog katalizatora, na primer soli fluorida ili baza, kao što su alkalni karbonati,( J. Am. Chem. Soc. 1989, 111, 393)ujedinjenje iz naslova (I).
A2)
ZA B = CO
□-Keto-kiseline (II) mogu alternativno da se esterifikuju ujedinjenje (V) u kojoj su A, R 1 i R * y definisani kako je gore navedeno a R 7 je Ci-C7-alkil, prema uobičajenim metodama, na primer sa tionilhloridom u metanolu ili etanolu ili sa metiljodidom i alkalnim karbonatima i u analogiji sa reakcionim tokom Al) od (III) u (I) sa alkilmetil-jedinjenjima formule R -M, u kojima R ima gore navedeno značenje a M stoji za alkalni metal (litijum, natrijum ili kalijum) ili MgX ili ZnX sa X = halogen (hlor, brom jod), ili sa (R )Si-R prevede ujedinjenje (VI)
Estar (IV) se saponifikuje u kiselinu, pod standardnim uslovima, kao vodeni rastvor alkalnog hidroksida (Via; R = H).
Kiselina (Via) se prevodi u jedinjenje iz naslova (I) kuplovanjem sa nekim aminohinazolinom, aminohinoksalinom, aminohinolinom, aminoindazolom, aminoftalazinom, aminonaftiridinom, aminobenzo-tiazolom, aminodihidroindolonom amonodihidroizoindolonom, amino-benzimidazolom ili aminoindolom uz primenu nekog uobičajenog aktivacionog reagensa, na primer tionilhlorida, u datom slučaju u prisustvu katalizatora, kao dimetilaminopiridina.
B)
Za B = neka u datom slučaju metilom ili etilom supstituisana metilenska
grupa
a)
Jedinjenje opšte formule (VII) ili (VIII),
u kojima A, B i R , R i R imaju ono, gore navedeno značenje , a LG znači proizvoljnu odlazeću grupu kao halogenid ili sulfonat, reaguje sa nekim jedinjenj em opšte formule (IX) ili (X)
u kojima R<9>znači vodonik, neku Ci-C5-acil-grupu ili alkoksi ili alkoksi-karbonilnu grupu a Q ima ono gore navedeno značenje, pri čemu se ostatak R<9>odcepi ili neki intermedijerno dobijeni oksazolidinon (uporedi na primer S. J. Brickner, D. K. Hutchinson, M.R. Barbachvn, P.R. Manninen, D. A. Ulanowicz, S. A. Garmon, K.C.Grega, S. K. Hendges,
D, S. Toops, C.W. Ford, G. E. zurenkoJ. Med. Chem.1996,39,673) bude sa vodenim hidroksidima alkalija ocepljen, da bi se dospelo do jedinjenja iz naslova (I).
b)
Jedan drugi put se sastoji u tome, da jedinjenja opšte formule (VII) ili
(VIII) reaguju sa nukleofilima azota, na primer solima azida ili amonijaka, pri čemu se u prvom slučaju priključuje redukcija na za stručnjaka poznati način, na primer sa kompleksnim hidrid-reagensima, kao litijumaluminijumhidrid, ili preko neke hidrogenolize katalizovane prelaznim metalima, da bi se dospelo do jedinjenja formule (XI).
ostatci• ma R 1 -R 3 , A iB pripada i* sto značenj•e kako je gore navedeno,
c)
Jedinjenje (XI) može da se prevede u jedinjenje iz naslova (I) pod
baznom katalizom, na primer u prisustvu tercijarnih aminobaza ili alkalnih karbonata ili hidroksida, ili uz katalizu prelaznih metala, na primer katalize paladijumom (J.P Wolfe, S. Wagw, J. F. Marcouks, S. L. Buchwald,Acc. Chem. Res.1998,31.805; J. F. HartwigAcc. Chem. Res.1998,31.852), sa nekim halogenovanim hinazolinom, hinoksalinom, hinolinom, idazolom, ftalazinom, naftidrinom, benzotiazolom, dihidroindolonom, dihidroizoidolonom, benzimidazolom ili indolom.
d)
Konačno, jedinjenje iz naslova (I) može da se sintetizuje i reduktivnim
aminovajem nekog jedinjenja formule (XII), koje se može dobiti na po stručnjaku poznatim metodama iz jedinjenja (VI) redukcijom ili alkilovanjem, sa Q-NH2, pri čemu u obzir dolaze na primer, natrijumcijanoborhidrid, natrijumtriacetoksiborhidrid ili vodonik uz katalizu paladijuma kao redukcionog sredstva.
R 8 znači vodonik, meti• l i• li eti• l prema, za meti•lgrupu u B definisanim supstituentima.
U slučaju da jedinjenja opšte formule I postoje kao soli, to onda može da bude u obliku hidrohlorida, sulfata, nitrata, fosfata, pivalata, maleata, tartarata, benzoata, mezilata, citrata ili sukcinata.
Kada jedinjenja prema pronalasku egzistiraju kao racemske smeše, ona se mogu razdvojiti na čiste, optički aktivne oblike, prema metodama koje su za stručnjaka uobičajene. Na primer racemske smeše se mogu razdvojiti u čiste izomere hromatografijom na nekom nosećem materijalu (CHIRALPAK AD<®>) koji je i sam optički aktivan. Takodje je moguće esterifikovati slobode hidroksilne grupe u nekom racemskom jedijenju opšte formule I sa nekom optički aktivnom kiselinom. Tako dobijeni diastereomerni estri mogu da se razdvoje frakcionom kristalizacijom ili hromatografski. Razdvojeni estri se potom saponifikuju svaki u optički čiste izomere. Kao optički aktine kiseline mogu na primer da se upotrbe bademova kiselina, kamferna kiselina ili vinska kiselina.
Vezivanje supstanci na glukokortikoidni receptor (GR) i dalje receptore steroidnih hormona (mineralkortikoidni receptor (MR), receptor progesterona (PR) i receptor androgena (AR) ispituje se uz pomoć rekombinantno dobijenih receptora. Citozolne preparacije od Sf9- ćelija, koje su inficirane rekombinantnim baculo-virusima, koji kodiraju za Gr koriste se za ispitivaje vezivanja. U poredjenju sa referentnom supstancom [ H]-deksametazonom supstance pokazuju visoki do vrlo visoki afinitet prema GR.
Osim toga ovde opisana jedinjenja formule (I) supstituisana hinazolinom, hinoksalinom, hinolinom, indazolom, ftalazinom, naftidrinom, bezotiazolom, dihidroindolonom, dihidroizoidolonom, benzimidazolom i indolom imaju jednu visoku selektivnost za receptor glukokortikoida. Tako na primer, primer 2 pokazuje sledeći profil: IC50(GR) = 1,8 nM; IC50(MR),
IC50(PR), IC50(AR) > ln M a jedinjenja iz primera 2 IC50(GR) = 10 nM; IC50(MR), IC50(PR), IC50(AR) > ln M.
Kao bitan, molekulski mehanizam za antiinflamatorno delovanje glukokortikoida, smatra se Gr-posredovano suzbijanje transkripcije citokinih, adhezionih molekula, enzima i drugih proinflamatorih faktora. Ovo suzbijanje se izaziva interakcijom GR sa drugim transkripsionim faktorima, na primer AP-1 i NF-kapa-B.( za pregled vidi Cato, ACB ad Wade E, BioEssavs 18, 371 -378 1996)
Jedinjenja prema pronalasku opšte formule I suzbijaju lipopolisaharidima izazvanu sekreciju citokina IL-8 u ljkudskoj ćelijskoj liniji monocita THP-1. Koncentracija citokina se odredjuje u sloju iznad uz pomoć komercijalno dobavljivih ELISA-kitova.
Atiinflamatorno delovanje jedinjenja opšte formule I testirano je u životinjskom eksperimentu kroton-uljem indukovanog zapaljenja kod pacova i miševa (J. Exp. Med. (1995),182,99 - 108). Za ovo je kroton-ulje u etanolnom rastvoru životinjama bilo topično aplikovano na uši. Test-supstance su bile istovremeno ili dva sata pre kroton-ulja takodje aplikovane topično ili sistemično. Posle 16-24 sata merena je težina ušiju kao mera za zapaljivi edem, aktivitet peroksidaze kao mera za penetraciju granulocita, a aktivitet elastaze kao mera za penetraciju neutrofilnih granulocita. Jedinjenja opšte formule I suzbijaju u ovome testu kako posle topične, tako i posle sistemične aplikacije ona gore tri navedena parametra zapaljenja.
Jedno od najčešćih neželjenih dejstava terapije glukokortikoidima je takozvani steroidni dijabetis [uporedi Hatz, HJ, Glucocorticoide: Immunologische Grundlagen, Pharmakologie und Therapierichtlinien, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbh, Stuttgart, 1998]. Povod ovome je stimulacija glukoneogeneze u jetri indukcijom za ovo odgovornih enzima i zbog slobodnih aminokiselina, koje nastaju razgradnjom proteina (katabolično delovaje glukokortikoida). Ključni enzim katabolične izmene materija u jetri je tirozinaminotransferaza (TAT). Aktivnost ovoga enzima može da se odredi fotometrijski iz homogenata jetre i predstavlja dobru meru za neželjeno metaboličko delovanje glukokortikoida. Radi merenja TAT-indukcije životinje se 8 sati nakon davanja test-supstaci umrtve, jetra izvadi i meri TAT-aktivitet u homogenatu jetre. Jedinjenja opšte formule I ne indukuju ili samo u maloj meri u ovom testu, u dozama u kojima su antiinflamatorno delotvorna, tirozinaminotransferazu.
Na osnivu svog antiinflamatornog- i dodatno anntialergijskog, imuno-supresivnog i atiproliferativnog dejstva jedinjenja prema pronalasku opšte formule I mogu da se upotrebe za lečenje ili profilaksu sledećih bolesnih stanja kod sisara i ljudi: pri tome pojam „OBOLJENJE" stoji za sledeće indikacije: (i) Plućna oboljenja, koja idu zajedno sa zapaljivim, alergijskim i/ili proliferativnim procesima: -hronična opstruktivna plućna oboljenja svakojake geneze, pre svega asthma bronchiale -svi oblici restriktivnih plućnih oboljenja, pre svega alergijski alveolitis, -svi oblici plućnog edema, pre svega toksični edem pluća,
sarkoidoza i granulomatoza, naročito Morbus Boeck,
(ii) reumatična oboljenja / autoimuna oboljenja / oboljenja zglobova, koja idu zajedno sa zapaljivim, alergijskim i/ili proliferativnim procesima: -svi oblici reumatičnih oboljenja, naročito reumatični artritis, akutna reumatična temperatura, Polymyalgia rheumatica,
-reaktivni artritis
-zapaljiva oboljenja mekog tkiva ostale geneze -artritični simtomi kod degeerativnih oboljenja zglobova (artroze)
-traunmatični artritidi
-kolagenoze svakojake geneze, na primer, sistemični Lupus erythe-matodes, sklerodermia, polimiozitis, dermatomiozitis-Sjogren-sind
rom, Still-sindrom, Felty-sindrom
(iii) Alergije koja idu zajedno sa zapaljivim, alergijskim i/ili proliferativnim procesima: -Svi oblici alergijskih reakcija, na primer Quinicke edem, kijavica od sena, ubod insekta, alergijske reakcije na lekove, derivati krvi kontrastna sredstva etc, anafilaktički šok, urtikaria, kontaktni
dermatitis
(iv) Zapaljenje sudova (vaskulitidi)
-Panarteriitis nodosa, arteriitis temporaliserthema odosum
(v) Dermatološka oboljenja koja idu zajedno sa zapaljivim,
alergijskim i/ili proliferativnim procesima:
-atopični dermatitis (pre svega kod dece)
-psorijaza
-Pitvriasis rubra pilaris
-Eritematozna oboljenja, izazvana različitim noksima, na primer zračenjem, hemikalijama, opekotinama etc.
-buloze dermatoze
-oboljenja lihenoidnog kružnog pblika
-pruritis ( naprimer alergijske geneze)
-seboroični ekcem
-Rosacea
-Pemfigus vulgaris
-Ervthema exsudativum multi forma
-balanitis
-vulvitis
-opadanje kose kao Alopecia areata
-kutani T-ćelijski limfomi
(vi) Bubrežna oboljenja koja idu zajedno sa zapaljivim, alergijskim i/ili proliferativnim procesima:
-nefrotični sindrom
-sve nefritide
(vii) Bubrežna oboljenja koja idu zajedno sa zapaljivim, alergijskim i/ili proliferativnim procesima:
-akutno raspadanje jetre
-akutni hepatitis različite geneze, na primer indukovan viralno, toksično, lekovima
-hronični agresivni i/ili hronično intermitirajući hepatitis
(viii) Gastrointestialna oboljenja koja idu zajedno sa zapaljivim, alergijskim i/ili proliferativnim procesima:
-regionalni enteritis (Morbus Crohn)
-Colitis Ulcerosa
-gastritis
-refluksoezofagitis
-gastroenteritigi drugih geneza, na primer domaće sprue
(ix) Proktološka oboljenja koja idu zajedno sa zapaljivim,
alergijskim i/ili proliferativnim procesima:
-analni ekcem
-fizure
-hemeroidi
-idiopatski proktitis
(x) očna oboljenja koja idu zajedno sa zapaljivim,alergijskim i/ili proliferativnim procesima:
-alergijski keratitis, uveitis, iritis
-konjuktivitis
-blefaritis
-Neuritis nevi optici
-horioditis
-ophtalmia svmpathica
(xi) Oboljenja područja grlo-nos-uši koja idu zajedno sa zapaljivim,
alergijskim i/ili proliferativnim procesima:
-alergijski rinitis, kijavica od sena
-otitis externa, na primer uslovljena kontaktnim ekcemom, infekcijom etc.
-Otitis media
(xii) Neurološka oboljenja koja idu zajedno sa zapaljivim,
alergijskim i/ili proliferativnim procesima:
-Moždani edem, pre svega tumorom uslovljeni edem mozga
-multipla skleroza
-akutni encefalomielitis
-menengitis
-različiti oblici napada grčeva, na primer BNS-grčevi
(xiii) Oboljenja krvi koja idu zajedno sa zapaljivim, alergijskim i/ili proliferativnim procesima:
-stečena hemolitička anemija
-idopatična trombocitopenija
(xiv) Tumorska oboljenja koja idu zajedno sa zapaljivim, alergijskim i/ili proliferativnim procesima:
-akutna limfatična leukemija
-maligni limfomi
-limfogranulomatoze
-limfosarkomi
-rasprostranjena metastaziranja, pre svega kod mama-, bronhialnog
karcinoma prostate
(xv) Endokrina oboljenja koja idu zajedno sa zapaljivim, alergijskim i/ili proliferativnim procesima:
-edokrina orbitopatija
-tireotoksična kriza
-Thvreoiditis de Quervain
-Hashimoto Thyreoiditis
-Morbus Basedow
(xvi) Transplantacije organa i tkiva, Graft-versus-host-disease (xvii) Teška stanja šoka, na primer anafilaktički šok, systemic
inflamatory response sydrome (SIRS)
(xviii) Terapije supstitucije kod:
-urodjene primarne insufucijencije nadbubrežne žlezde, na primer
postinfektivno, tumori etc.
(xix) Emesis, koja ide zajedno sa zapaljivim, alergijskim i/ili proliferativnim procesima: na primer u kombinaciji sa nekim 5-HT3-antagonistom kod
povraćanja izazvanog citostaticima.
(xx) Bolova kod zapaljenske geneze, na primer lumbago.
Osim toga jedinjenja prema pronalaskuopšte formule I mogu da se upotrebeu lečenju i profilaksi daljih stanja bolesti koja gore nisu navedena, za koja se danas koriste sintetički glukokortikoidi (Hatz, HJ, Glucocorticoide: Immunologische Grundlagen, Pharmakologie und Therapierichtlinien, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbh, Stuttgart, 1998)
Sve prethodno navedene indikacije (i) di (xx) su opširno opisane u Hatz, HJ, Glucocorticoide: Immunologische Grundlagen, Pharmakologie und Therapierichtlinien, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbh, Stuttgart, 1998.
Za terapeutsko dejstvo kod gore navedenih stanja bolesti pogodna doza je različita i zavisi od na primer jačine dejstva jedinjenja opšte formule I, domaćina, vrste davanja i vrste i težine stanja koje se leči , kao i primene kao profilaktika ili terapeutika.
Pronalazak dalje daje
(i) primenu nekog od jedinjenja prema pronalasku prema formuli I ili njene smeše za dobijanje nekog medikamenta za lečenje nekog od
OBOLJENJA;
(ii) postupak za lečenje nekog od OBOLJENJA, čiji postupak obuhvata davanje nekog jedinjenja prema pronalasku, pri čemu količina suzbija oboljenje, i pri čemu se daje količina jedinjenja
pacijentu, kome je takav lek potreban; (iii) neki farmaceutski sastav za lečenje nekog od OBOLJENJA čije lečenje obuhvata neko od jedinjenja prema pronalasku ili njegovu smešu i najmanje jednu farmaceutsku pomoćnu i/ili noseću materiju.
U opšte kod životinja treba očekivati zadovoljavajuće rezultate, ako dnevna doza obuhvata područje od lug do 100.000 ug jedinjenja prema pronalasku po kg telesne težine. Kod većih sisara, na primer kod ljudi, preporučena dnevna doza leži u području lug do 100.000 ug telesne težine. Pogodna je doza od 10 ug do 30.000 ug telesne težine još povoljnija je doza od 10 ug do 10.000 ug telesne težine. Na primer ova doza se zbog svrsushodnosti daje više puta dnevno. Za lečenje akutnog šoka (na primer anafilaktičkog šoka) mogu da se daju pojedinačne doze koje leže značajno iznad onih navedenih gore.
Formulacija farmaceutskih preparata na bazi novih jedinjenja sledi na po sebi poznat način, tako što se aktivna materija obradi sa u galenici uobičajenim nosećim supstancama, puniocima, materijama koje utiču na razlaganje, vezivnim sredstvima, sredstvima koja zadržavaju vlagu, kliznim sredstvima, sredstvima za apsorpciju, sredstvima za razblaživanje, korektorima ukusa, sredstvima za bojenje i tako dalje i prevede u željeni oblik za aplikaciju. Pri tome se upućuje na Remigton's Pharmaceutical Science, 15th ed. MackPublishing Companv, East Pennsvlvania 1980.
Za oralnu aplikaciju u obzir dolaze naročito tablete, dražee, kapsule, pilule, praško vi, granulati, pastile, suspenzije,emulzije ili rastvori.
Za parenteralnu aplikaciju moguće su injekcione i infuzione pripreme
Za intraartikularne injekcije mogu da se primene odgovarajuće pripremljene suspenzije kristala.
Za intramuskularne injekcije mogu da se primene vodeni i uljani injekcioni rastvori ili suspenzije i odgovarajuće depo-preparacije.
Za rektalnu aplikaciju nova jedinjenja mogu da se koriste u obliku supozitorija, kapsula, rastvora, (na primer u obliku klizmi) i salbi kako za sistemičnu tako i za lokalnu terapiju.
Za pulmonalnu aplikaciju ovih jedinjeja, ova mogu da se koriste u obliku aerosola i inhalata.
za lokalnu primenu na očima, spoljnom usnom prolazu, srednjem uvu, nosnoj šupljini i sinusnim šupljinama nova jedijenja mogu da se koriste kao kapi, salbe i tinkture u odgovarajućim farmaceutskim pripremama.
Za topično nanošenje mogiće su formulacije u gelovima, salbama, masnim salbama, kremama, pastama, puderima, mleku i tinkturama. Doziranje jedijenja opšte formule I treba u ovim pripremama da iznosi 0,01 % - 20 %, da bi se ostvartilo zadovoljavajuće farmakološko dejstvo.
Pronalazak obuhvata takodje jedinjenja prema pronalasku opšte formule I kao terapeutski aktivu materiju.
Dalje u pronalazak pripadaju i jedinjenja opšte formule I kao terapeutski aktivna materija zajedno sa farmaceutski podnošljivim i prihvatljivim pomoćnim aktivnim materijama i nosećim materijama. Pronalazak obuhvata takodje neki farmaceutski sastav koji sadrži jedno ili više farmaceutski aktivnih, jedinjenja prema pronalasku ili njihovih smeša ili njihovih farmacutski podnošljivih soli ili farmaceutski podošljivih pomoćnih materila ili nosećih materija.
Primeri koji slede služe za bliže objašnjenje pronalaska bez pretenzija da ga na nih ograniče. Siteza važnih prethodnih stepena, koji u okviru eksperimentalnog dela nisu objavljeni, već su stanje tehnike, i mogu da se preuzmu na primer iz WO 98/54159, (WO 00/32584) ili WO 02/10143.
Eksperimentalni deo
Primer 1
4 - ( 5 - Fluor - 2 - metoksifenil )- 4 - metil - l -( ftalazin - 5 - ilam ino )- 2 -
( trifluormetil )- pentan - 2 - ol
4-(5-Fluor-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluormetil-pentanal 0,81 ml (8,67 mmol) oksalilhlorida ohladi se u 15 ml dihlormetana na - 60°C i pomeša sa 1,6 ml (22,6 mmol) dimetilsulfoksida u 10 ml dihlormetana. Posle 15 minuta doda se 1,0 g (3,22 mmol) 4-(5-Fluor-2-metoksi-fenil)-4-metil-2-trifluormetil-pentan-2 diola (WO 00/32548) u 10 ml dihlormetana pa se smeša meša jedan sat na -60°C. Zatim se doda 4,1 ml (29 mmol) trietilamina pa se smeša ostavi da se zagreje na sobnu temperaturu u toku 30 minuta. Izliva se u 50 ml vode i ekstrahuje sa CH2CI2. Sjedinjeni organski ekstrakti ispiraju se zasićenim rastvorom NaCl, suše (Na2S04) i upare u vakuumu. Posle hromatografije na silikagelu sa heksan-etilacetatom (0-30 %) dobija se 600 mg proizvoda.
'H-NMR (CDCI3); 5 = 1,38 (s, 3H), 1,47 (s,3H), 2,23 (d, IH), 3,36 (d, IH), 3,86 (s, 3H), 6,77 (dd, IH), 6,91 (ddd, IH). 9,05 (s, IH).
U 70 mg (0,48 mmol) 5-Aminoftalazina (I.A. Shaikh, F. Johnson, A. P. Grollman J. Med. Chem. 1986, 26, 1329 - 1340) u 2 ml sirćetne kiseline doda se 200 mg (0,65 mmol) 4-(5-Fluor-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluormetil-pentanala u 5 ml toluola. Reakcioni rastvor se zagreva 6 sati na povratnom hladnjaku uz izdvajanje vode pa se oda daljih 4 sata refluktuje preko molekulskog sita (4A). Rastvarač se odstrani u vakuumu a ostaci sirćetne kiseline odstrane se kodestilacijom sa toluenom. Posle hromatografije na silikagelu sa heksan-etilacetatom (0 - 70 %) dobija se 40 mg 4-(5-Fluor-2-metoksifenil)-4-metil-l-(ftalazin-5-ilimino)-2-(trifluormetil)-pentan-2-ola. U 10 mg imina u 10 ml etilacetata i 1 ml trietilamina doda se 20 mg paladijuma na uglju pa se mućka 2 sata u atmosferi azota na normalnom pritisku. Rastvor se filtriranjem oslobodi katalizatora i upari. Posle hromatogragije na silikagelu sa heksan-etilacetat (0 -70%) dobija se 4 mg željenog proizvoda.
'H-NMR (CDC13); 5 = 1,44 (s, 3H), 1,66 (s,3H), 2,07 (d, IH), 3,07 (d, IH), 3,16 (d, 3H), 3,24 (d, IH), 3,85 (s, 3H). 6,42 (d, IH), 6,76 (m, 2H), 7,11 (dd, IH), 7,30 (d, IH), 7,66 (dd, IH), 9,38 (s, IH), 9,48 (s, lH).s
Primer 2
4- (5-Fluor-2-metoksifenil)-4-metil-l-(2-methinazolin-5-ilimino)-2-(trifluormetil)-pentan-2-ol
5- Amino- 2- metilhinazolin
12.7 g (mmol) 2-Metil-5-nitro-3H-hinazolin-4-ona (M. T. Bogert, V. J. ChambersJ. Org Chem.1905, 649 - 658) i 37,5 g fosforpentahlorida zagreva se u toku 20 sati uz refluks. Posle hladjenja izliva se na zasićeni rastvor NaHC03i ekstrahuje etila-cetatom. Organska faza se suši a rastvarač upari. Dobija se 14 g 4-hlor-2-metil-5-nitrohinazolina od čega se 4,5 g (20,2 mmol) rastvori u 225 ml etilacetata i 22,5 ml trietilamina. Tome se doda 2 g paladijuma na uglju i meša uz hladjenje ledom 4 sata pod atmosferom vodonika na normalom pritisku. Rastvor se filtriranjem
preko celita oslobadja od katalizatora, pri čemu se ispira sa 200 ml etanola, i upari. Posle hromatografije na silikagelu sa heksan-etanolom (0
- 10 %) dobija se 530 mg proizvoda.
'H-NMR (CDC13); 5 = 2,87 (s, 3H), 4,52 (br., 2H), 6,77 (d, IH), 7,33 (d, IH), 7,65 (t, IH), 9,40 (s, IH)
180 mg 4-(5-fluor-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluormetil-pentanala i 50 mg 5-Amino-2-metilhinazolina u 20 ml dihloretana i 2 ml sirćetne kiseline se uz kontinualno lagano uklanjanje rastvarača skoncetruje u toku 5 sati na 5 ml. Preostali rastvarač se ukloni u vakuumu a ostatak sirćetne kiseline se ukloni azeotropnom kodestilacijom sa toluenom. Posle hromatografije na silikagelu sa heksan-etilacetatom(0 - 70 %) dobija se 58 mg 4-(5-Fluor-2-metoksifenil)-4-metil-l-(2-metilhinazolin-5-ilimino)-2-(trifluormetil)-pentan-2-ola. Iminu u 10 ml etilacetata i 1 ml trietilamina doda se 20 mg paladijuma na uglju i mućka 2 h pod atmosferom vodonika na normalnom pritisku. Ratvor se filtrovanjem oslobodi katalizatora i upari. Podigne se u 5 ml hloroforma i doda 200 mg aktiviranog mangandioksida pa mesa 30 min. Filtrira se preko celita i upari u vakuumu. Posle hromatografije na silikagelu sa heksan-etilacetatom (0 - 70 %) dobija se 22 mg proizvoda.
'H-NMR (CDCI3); 5 = 1,47 (s, 3H), 1,56 (s, 3H), 2,38 (d, IH), 2,77 (d, IH), 2,83 (s, 3H), 3,16 (dd, IH), 3,33 (dd, IH). 3,85 (s, 3H), 4,70 (br, IH), 6,05 (d, IH), 6,77 (dd, IH), 6,88 (ddd, IH), 7,09 (dd, IH), 7,24 (d, IH), 7,56 (t, IH), 9,16 (s, IH).
Primer 3
4-( 5- Fluor- 2- hidroksifenil)- 4- metil- l-( 2- m
( trifluormetil)- pentan- 2- ol
103 g (0,23 mmo) 4<5-Fluor-2-metoksifenil)-4-metil-l-(2-metilhinazolin-5-ilimino)-2-(trifluormetil)-pentan-2-ola u 10 ml CH2CI2pomeša se na 0°C sa 5 ml IM rastvora bortribromid-CH2Cl2. Posle 10 sati doda se daljih 5 ml IM rastvora bortribromid-CH2Cl2pa se sadržaj posle 72 sata na sobnoj temperaturi izlije u zasićeni rastvor NaHC03mesa 20 minuta i ekstrahuje sa CH2Cl2. Spojeni organski ekstrakti ispiraju se vodom, suše (Na2SC>4) i upare u vakuumu. Hromatograflja sa heksan- 2-propanolom 0
- 20 %) daje 80 mg proizvoda.
'H-NMR (CDCI3); 5 = 1,51 (s, 3H), 1,58 (s, 3H), 2,37 (d, IH), 2,81 (s, 3H), 2,91 (d, IH), 3,25 (dd, IH), 3,43 (dd, IH). 5,05 (br, IH), 6,20 (d, IH), 6,54 (dd, IH), 6,69 (m, IH), 7,05 (dd, IH), 7,23 (d, IH), 7,59 (d, IH), 7,58 (d, IH), 8,32 (d, IH), 8,68 (d, IH).
Primer 4
4-(2,5-Difluorfenil)-4-metil-l-(2-metilhinazolin-5-ilimino)-2-(trifluormetil)-pentan-2-ol
4-( 2, 5- Difluorfenil)- 2- hidroksi- 4metil- 2- trifluormetil- pentanal
5,4 g (15,5 mmol) etilestra 4-(2,5-Difluorfenil)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluormetil valerijanske kiseline (WO 02/1043) se na 0°C rastvori u dietiletru i u toku 20 min pomeša sa 1,76 g (46,5 mmol) litijumaluminijumhidrida. Ostavi se da se meša 4 sata na sobnoj temperaturi, oprezno tome doda onoliko zasićenog rastvora NaHC03, dok ne prestane uočavanje razvoja gasa. Smeša se razblaži etilacetatom, meša još 15
minuta a tada stvoreni talog odfiltruje. Upari se i hromatografiše na silikagelu sa heksan/etilacetat (50%). Dobija se 2,45 g 4-(2,5-diflfluorfenil)-4-metil-2-trifluormetil-pentan-l,2-diola kao slabo žućkasto klristališuće ulje. 800 mg (2,8 mmol) 4-(2,5-Difluorfenil)-4-metil-2-trifluormetil-pentan-1,2-diola stavi se u 20 ml dihlormetana i tome na 0°C doda 9,5 ml DMSO i 1,95 ml trietilamina. Rastvor se lagano pomeša sa 1,34 g (8,4 mmol) S03-piridin-kompleksa i meša 2 h na 0°C. Smeša se podeli izmedju zasićenog rastvora amonijumhlorida i MTBE, faze odvoje i vodena faza ekstrahuje sa MBTE. Spojene organske faze ispiraju se vodom i zasićenim rastvorom natrijumjidrogenkarbonata i suše sa natrijumsulfatom. Upari se i hromatografiše na silikagelu sa heksan /etilacetat (30%). Dobija se 710 mg željenog proizvoda.
'H-NMR (CDC13); 5 = 1,41 (s, 3H), 1,48 (s,3H), 2,39 (d, 2H), 3,02 (d, IH), 3,61 (s, IH), 6,84-7,18 (m, 3H), 9,23 (s, IH).
(0,84 mmol) 4-(2,5-Difluorfenil)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluormetil-pentanala i 200 mg (1,26 mmol) 5-Amino-2-metil-hinazolina prvo reaguje analogno primeru 2. Posle hromatografije na silikagelu sa heksan/etilacetat (0 - 70%) dobija se 80 mg 4-(2,5-Difluorfenil)-4-metil-1 -(2-metilhinazolin-5-ilimino)-2-(trifluormetil)-pentan-2-ola koji se ponovo podigne u etilacetat/etanol 1:1 i hidrira sa 10 mg paladijum-katalizatora (10% na aktivnom uglju) u atmosferi vodonika (latm). Posle 5 sati na sobnoj temperaturi katalizator se odfiltruje, a filtrat upari. Ostatak se ponovo podigne u hloroform i stavi u reakciju anlogno primeru 2 sa mangandioksidom. Posle hromatografskog prečišćavanja dobija se
15 mg željenog proizvoda kao crveno-braon film.
MS (ESI): 440 (M + H); 'H-NMR (CDC13); 5 = 1,48 (s, 3H), 1,62 (s, 3H), 2,29 (d, IH), 2,61 (d, IH), 2,79 (s, 3H), 3,19-3,35 (m, 2H), 3,61 (s, IH).
4,69-4,73 (m, IH), 6,00 (d, IH), 6,83-691 (m, 2H), 7,08-7,14 (m, IH), 7,23 (d, IH), 7,52 (dd, IH), 9,14 (d, IH).
Primer 5
4-( 5 - Fluor- 2- metoksifenil V4- metil- 1 -( 2- metilbenzotiazol- 7- ilamino)- 2-
ftrifluormetilVpentan- 2- ol
200 mg (0,65 mmol) 4-(5-Fluor-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluormetil-pentanala i 126 mg (0,77 mmol) 7-Amino-2-metilbenzo-tiazola (Libeer et al.Buli. Soc. Chim.Belg.;1971;80;43 - 47) zagreva se u toku 5 sati u 8 ml sirćetne kiseline na 125 °C. Posle hladjenja na sobnu temperaturu pomeša se sa 214 mg (1,01 mmol) natrijumtriacetoksiborhidrida i ostavi 16 sati da se meša. Posle dodatka daljih 100 mg (0,47 mmol) natrijumtriacetoksiborhidrida i dva sata mešanja tome se doda toluol i upari u vakuumu. Ostatak se podigne u etilacetat, organska faza ispere zasićenim rastvorom natrij umhidrogenkarbonata i zasićenim rastvorom natrij umhlorida i suši preko natrijumsulfata. Posle hromatografije na silikagelu sa heksan-etilacetatom (0 - 50 %) dobija se 221 mg proizvoda.
'H-NMPv (CDC13); 5-1,45 (s, 3H), 1,58 (s, 3H), 2,25 (d, IH), 2,78 (d, IH), 2,82 (s, 3H), 3,14 (s, IH), 3,16 (dd, IH). 3,28 (dd, IH), 3,48 (dd, IH), 3,84 (s, 3H), 4,23 (d, IH), 5,97 (d, IH), 6,82 (dd, IH), 6,96 (ddd, 1H),7,15 (dd, IH), 7,21 (t, IH), 7,42 (d, IH).
Primer 6
4-( 5- Fluor- 2- hidroksifenil)- 4- metil- l-( 2- metilbenzotiazol- 7- ilamino)- 2-( trifluormetil)- pentan- 2- ol
Analogno primeru 3 reaguje 150 mg (0,13 mmol) 4-(5-Fluor-2-metoksifenil)-4-metil-l-(2-metilbenzotiazol-7-ilamino)-2-(trifluormetil)-pentan-2-ola u 15 ml CH2CH2sa 6,18 ml IM rastvora bortribromid-CH2CH2. Posle hromatografije na silikagelu sa heksan/etilacetat (0 - 70%) dobija se 102 mg proizvoda.
<!>H-NMR (CDCI3); 5 = 1,50 (s, 3H), 1,59 (s, 3H), 2,31 (d, IH), 2,78 (d, IH), 2,79 (d, IH), 2.80 (s, 3H), 3,27 (m, 2H). 3,40 (dd, IH), 3,54 (dd, IH), 6.02 (d, IH), 6.11 (br, IH), 6,65 (dd, IH), 6,82 (ddd, IH), 7,12 (dd, IH), 7,18 (t, IH), 7,40 (d, IH).
Primer7
l-(Hinoksalin-5-ilamino)-4-(5-fluor-2-metoksifenil)-4-metil-2-(trifluormetil)-pentan-2-ol
U 80 ml (0.55 mmol) 5-Aminohinoksalina (J. Salon, V. Mlata, N. Pronavova, J. laskoMonatch. Chem.2000,131, 293- 299) u 2 ml sirćetne kiseline doda se 140 mg (0,46 mmol) 4-(5-Fluor-2-metolsfenil)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluormetil-pentanala, rastvorenog u 5 ml dihloretana. Reakcioni rastvor se refluktuje 5 sati iznad molekulskog sita (4A). Smeša se rasporedi izmedju vode i dihlormetana i ekstrahuje (CH2C12). Spojene organske faze se isperu (zasićeni rastvor natrijumhlorida), suši (Na2SC>4) i upari. Posle hromatografskog prečišćavanja na silikagelu sa heksan - etilacetatom (0 - 50%) dobija se 82 mg 1 -(Hinoklsalin-5-ilamino)-4-(5-fluor-2-metoksifenil)-4-metil-2-(trifluormetil)-pentan-2-ola, koji se podignu u 3 ml metanola i pomešaju sa 100 ul sirćetne kiseline i 10 mg (0.26 mmol) NaBLL,. Smeša se meša dva dana na sobnoj temperaturi, pri čemu joj se dodaje po dva puta daljih 10 mg NaBFJ.4 . Smeša se rasporedi izmedju vode i dihlormetana i ekstrahuje (CH2C12). Spojene organske faze se isperu (zasićeni rastvor natrijumhlorida), suši (Na2S04) i upari.
Sirovi proizvod se prečišćava hromatografijom na silikagelu sa heksan/etilacetat (10 - 50%). Dobija se 40 mg željenog proizvoda, koji može da se prekristališe iz heksan/dietiletar.
MS (ESI): 438 (M+H): 'H-NMR (CDC13):6 = 1,46 (s, 3H), 1,61 (s, 3H), 2,26 (d, IH), 2,80 (d, IH), 2,99 (s, IH), 3,22-3,49 (m, 3H), 3,85 (s, 3H), 6,07 (d, IH), 6,81 (dd, IH), 6,91-6,99 (m, IH), 7,19 (dd, IH), 7,36 (dd, IH), 7,46 (d, IH), 8,61 (d, IH), 8,80 (d,lH).
Primer 8
l-( Hinoklsalin- 5- ilamino)- 4-( 5- fluor- 2- hidroksifenin- 4- metil- 2-( trifluormetil)- pentan- 2- ol
Analogno primeru 3 reaguje 30 mg (68 mmol) l-(Hinoklsalin-5-ilamino)-4-(5-fluor-2-metoksifenil)-4-metil-2-(trifluormetil)-pentan-2-ola rastvorenih u 3 ml dihlormetana sa 3 ml rastvora bortribromida (IM u CH2CI2) i meša 24 sata na sobnoj temperaturi. Smeša se raspodeli izmedju etilacetata i zasićenog rastvore natrijumhidrogenkarbonat i ekstrahuje etilacetatom. Spojeni organski ekstrakti se ispiraju zasićenim rastvorom natrijumhlorida, suše natrijumsulfataom i upare. Sirovi proizvod se prečišćava hromatografijom na silikagelu sa heksan/etilacetat (20%). Dobija se 15 mg željenog proizvoda.
MS (ESI): 424 (M+H): 'H-NMR (CDC13):8 = 1,46 (s, 3H), 1,53 (s, 3H), 2,28 (d, IH), 2,58 (d, IH), 2,97 (br, IH), 3,30-3,56 (m, 4H), 6,18 (d, 3H), 6,56 (dd, IH), 6,76-6,83 (m, IH), 7,15 (dd, IH), 7,36 (d, IH), 7,46 (d, IH), 8,65 (d, IH), 8,83 (d, IH).
Primer 9
l-( 2- Hlor- 5- fl uorfen il)- D- h idroks i- U-( trifluormetil) ciklobutanpropanal
3,01 g (8,7 mmol) etilestra l-(2-Hlor-5-fluorfenil)-D-hidroksi-D-(trifluormetil)ciklobutanpropionske kiseline (WO 02/10143) reaguje analogno primeru 4 sa 990 mg (26,1 mmol) litijumaluminijumhidrida. Dobija se 1,80 g l-(2-Hlor-5-fluorfenil)-D-hidroksi-n-(trifluormetil) ciklobutan-propanola kao slabo žućkasto ulje.
U 20 ml dihlormetana stavi se 493 ul (2,56 mmol) oksalilhlorida. Na - 75°C ukapa se 802 ui (11,3 mmol) DMSO i posle 15 min mešanja rastvor od 800 mg (2,56 mmol) l-[(Hlor-5-fluorfenil)-D-(hidroksi)-D-(trifluormetil)ciklobutanpropanol u 10 ml dihlormetana. Posle daljih 15 min. ukapa se 2,20 ml (15,8 mmol) trietilamina i meša daljih 30 min na - 60°C i 30 min. na 0°C . Reakcija se dodavanjem vode prekine, faze razdvoje i ekstrahuju dihlormetanom. Spojene organske faze ispiraju se vodom i zasićenim rastvorom natrijumhlorida i suše natrijumsulfatom. Upari se i hromatografiše na silikagelu sa heksan/etilacetat (30%), Dobija se 810 mg željenog proizvoda.
MS (ESI): 342 (M+NH4):<!>H-NMR (CDC13):5 = 1,74-192 (m, IH), 2,00-2,70 (m, 5H), 2,86 (d, IH), 3,19 (d, IH), 3,52 (s, IH), 6,79-6,93 (m, IH), 7,10-7,24 (m, 2H), 8,94 (s, IH).
U 325 mg (0,96 mmol) 5-Aminohinoksalina (J. Salon, V. Mlata, N. Pronavova, J. LaskoMonatsh. Chem.2000,131, 293-299) u 3 ml sirćetne kiseline doda se 200 mg (0,64 mmol) l-(2-Hlor-5-fluorfenil)-D-hidroksi-□-(trifluormetil)ciklobutanpropanal u 2 ml toluola i meša 24 h na sobnoj temperaturi. Rastvor se podeli izmedju vode i toluola, vodena faza ekstrahuje toluolom, spojene organske faze isperu zasićenim rastvorom natrijumhlorida, suše natrijumsulfatom pa rastvarač upari. Sirovi □-[Hinokslin-5-ilamino)metil]-l-(2-hlor-5-fluorfenil)-D-(trifluor-metil)-ciklobutanetanol podigne se u metanol/etilacetat 1 : 1 i pomeša sa 100 mg (2,26 mmol) NaBH4. Posle 6 sati mešanja na sobnoj temperaturi reakcija se prekida dodavanjem zasićenog rastvora amonijumhlorida a smeša se razblaži dihlormetanom. Posle ekstrakcije dihlormetanom spojene organske faze se ispiraju zasićenim rastvorom natrijumhlorida, suše natrijumsulfatom pa se rastvarač odstrani. Dopbija se 280 mg proizvoda kao tamnocrvena smola, koja može da kristališe iz heksan/dietiletar.
MS (ESI): 454 (M+H).
Primer10
4- f5- Fluor- 2- metoksifenil)- 4- metil- 12-( 2- metil- l, 8- natfiridin- 5- ilamino)-2-( trifluormetil)- pentan- 2- ol
l- Amino- 4-( 5- fluor- 2- metoksifenil)- 4- metil- 2-( trifluorm
1,0 g (3,4 mmol) 2-[2-(5-Fluor-2-metoksifenil-2-metilpropil]-2-trifluormetil)oksirana (WO 00/32584) u 68 ml THF se zagreva uz povratni haladnjak 6 h sa 1,1 g natrijumazida i 180 mg amonijumhlorida u 14 ml vode i 26 ml etanola. Sadržaj se upari, razblaži etrom, ispere sa vodom, suši preko natrijumsulfata i upari. Hromatografija na silikagelu sa heksan-etilacetat (0 - 15%) daje 950 mg l-Azido-4-(5-fluor-2-metoksifenil)-4-metil-2-(trifluormetil)propan-2-ol. Ovaj se rastvori u 29 ml THF i u porcijama pomeša sa 270 mg litijumaluminijumhidrida. Posle 1 sata sadržaj se tretira sa etilacetatom i vodom i filtrira preko celita. Etilacetatna faza se suši (Na2S04) i upari u vakuumu.Dobija se 920 mg amina.
'H-NMR (CDCi3): 5-1.4 (s, 3H), 1.5 (s, 3H), 2.15 (d, IH), 2.45 (d, IH), 2.55 (d, IH), 2.75 (d, IH), 2.80 (m), 3.8 (s, 3H), 6.8 (dd, IH), 6.9 (td, IH), 7.05 (dd, IH).
202 mg (1,13 mmol) 5-Chlor-2-metil-l,8-naphtiridina (E.V. Brown,J. Org Chem1965, 1607-1609) stavi se u 350 g (1,13 mmol) l-Amino-4-(5-fluor-2-methoksifenil)-4-metil-2-(trifluormetil)-pentan-2-ola und 128 mg (1,13 mmol) DABCO. Zagreva se 1,5 sati na 150°C. Posle hromatografije ohladjene rastopine na silikagelu sa dihlormetan/methanol (0-10%) dobija se 385 mg željenog proizvoda. 'H-NMR (CDC13); 5 = 1.46 (s, 3H), 1.58 (s, 3H), 2.45 (d, IH), 2.68 (s, 3H), 2.72 (d, IH), 3.20 (d, IH), 3.38 (d, IH), 3.83 (s, 3H), 5.86 (d, IH), 6.77 (dd, IH), 6.92 (ddd, IH), 7.08 (dd, IH), 7.11 (d, IH), 7.71 (d, IH), 8.50 (d, IH).
Primer 11
4-( 5- Fluor- 2- hidroksifenil)- 4- metil- l-( 2- metil- l, 8- natfiridin- 5- ilamino)-2-( trifluormetil)- pentan- 2- ol
Analogno primeru 3 reaguje mg (0.13 mmol) 4-(5-Fluor-2-methoksifenil)-4-metil-1 -(2-metil-1,8-naftiridin-5-ilamino)-2-(trifluormetil)-pentan-2-ola u 15 ml CH2C12sa ml IM rastvora bortribromid-CH2Cl2. Posle hromatografije na silikagelu sa heksan-etilacetat (0-70 %) dobija se 102 mg proizvoda.<1>H-NMR (CDC13); 5 = 1.50 (s, 3H), 1.59 (s, 3H), 2.31 (dlH), 2.79 (d, IH), 2.80 (s, 3H), 3.27 (m, 2H), 3.40 (dd, IH), 3.54 (dd, IH), 6.02 (d, IH), 6.11 (br, IH), 6.65 (dd, IH), 6.82 (ddd, IH), 7.12 (dd, IH), 7.18 (t, lH),7.(d,lH). Primer 12
l-( Hinolin- 5- ilamino)- 4-( 5- fluor- 2- hidroksifenil)- 4- metil- 2-( trifluormetilVpentan- 2- ol
240 mg (0.78 mmol) 4-(5-Fluor-2-methoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometil-pentanala i 170 mg (1.17 mmol) 5-Aminokinolina (J.R. Elkins, E.V. BrownJ. Heterocycl. Chem.1968, 639-646) rastvori se u 10 ml dihloretana. Tome se doda 1 ml sirćetne kiseline i 30 mg sprašeog molekulskog sita (4 A), i refluktuje 6 h preko molekulskog sita (4 A). Reakciona smeša se podeli izmedju dilormetana i vode, faze se odvoje
i vodena faza se ekstrahuje sa CH2CI2, spojeni organski ekstrakti isperu sa zasićenim rastvorom natrij umhidrogenkarbonata i zasićenog rastvora natrijumhlorida i suše preko natrijumsulfata. Upari se i hromatografiše na silikagelu sa heksan/etilacetat (20 do 50%). Dobija se 70 mg l-(hinolin-5-ilimino)-4-(5-fluor-2-hidroksifenil)-4-metil-2-(trifluormetil)-pentan-2-ola, od čega se 30 mg podigne u THF i pomeša sa 10 mg (0.16 mmol) natriumcijanoborhidrida i 100 ml sirćetne kiseline. Posle 6 h mešanja na sobnoj temperaturi podeli se izmedju vode i CH2C12pa se faze odvoje. Vodena faza se ekstrahuje sa CH2CI2, spojene orgaske faze izperu sa zasićenim rastvorom natrijumhlorida i suše preko natrijum sulfata. Upari se, ostatak ponovo podige u hloroform, tome doda na vrh špatule aktivirani mangandioksid i meša na sobnoj temperaturi 2 h. Potom se mangandioksid odfiltruje a filtrat upari. Sirovi proizvod se hromatografiše
na silikagelu sa heksan/etilacetat (20 bis 50%). Dobija se 3.3 mg željenog proizvoda kao crveni film.
MS (ESI): 438 (M+H); 'H-NMR (CDCI3): 5 = 1.48 (s, 3H), 1.53 (s, 3H), 2.59 (dd, 2H), 3.13 (s, IH), 3.24(dd, IH), 3.37 (dd, IH), 3.89 (s, 3H), 4.80-4.84 (m, IH), 6.47 (d, IH), 6.83 (dd, IH), 6.91-6.99 (m, IH), 7.05 (dd, IH), 7.76-7.87 (m, 2H), 8.11 (d, IH), 9.08 (d, IH).
Primer 13
4- ( 5- Fluor- 2- metoksifenil- 4- metil- l-( 8- fluor- 2- metilhinazolin- 5- ilamino)-2-( trifluormetil)- pentan- 2- ol
5- Amino- 8- fluor- 2- metilhinazolin
Rastvoru od 3.35 g (20.25 mmol) hloralhidrata i 21.27 g (149.7 mmol) natriumsulfata u 72 ml vode doda se 50 °C topao rastvor od 2.4 g (18.6 mmol) 2,5-Difluoranilina u 11 ml vode i 1.6 ml conc. sone kiselie (37%) koja je na ovoj temperaturi bila prethodno mešana. Meša se daljih 30 min na sobnoj temperaturi i zagreva posle dodatka 4.09 g (58.9 mmol) hvdroksilammonijumhlorida u 19 ml vode u toku 45 min na 125 °C pa se ova temperature održava 5 min. Posle hladjenja i nakon sledećeg sata, istaloženi svetlobraon talog se odfiltruje ispere sa vodm i suši. Dobija se t 3.0 g (15.0 mmol) hidroksilimina kao medjuproizvođa, koji se u porcijama rastvori u 15 ml konz. sumporne kiselinena 60 °C. Posle potpuog daodataka zagreva se 2 sata na 80 °C und 4 h na 90 °C. Ostavi se da se ohladi, pa se rastvor izlije na 100 g leda. Ekstrahuje se etilacetatom, organska faza ispere vodom, suši preko natrijumsulfata i upari. Posle hromatografije na silikagelu sa heksan-etilacetat (0-45 %) dobija se 1,2 g (7.1 mmol) 4,7-difluorizatina. Izatinu u 30 ml jednog 1 molarnog natrijmhidroksida ukapa se u toku 10 min 1.8 ml jednog 30% tnog rastvora vodonikperoksida. Posle 2 sata mešanja na sobnoj temperaturi ohladi se na 0 °C i doda 5 ml jedne 4 molarne sone kiseline i razblaži sa 50 ml vode. Ekstrahuje se ethilacetatom, suši preko natrijumsulfata, upari i tako dobije kvantitativno 1.27 g 3,6-difluorantranilne kiseline, koja se koristi bez daljeg prečišćavanja.
3,6-difluorantranilna kiselina zagreva u 8 ml anhidrida sirćetne kiseline 45 min na 100 °C. Posle hladjenja nastala sirćetna kiselina i anhidrid sirćetne kiseline u višku se odstrane azeotropnom destilacijomsa sa toluolom u vakuumu. Ostatak se uz hladjenje ledom pomeša sa 40 ml 25% -tnog rastvora amonijaka i meša 72 sata. Razblaži se sa vodomi zakiseli sa sirćetnom kiselinom. Ekstrahuje se etilacetataom, organska faza ispere vodom, suši preko natrijumsulfata i upari. Tako dobijenih 1,03 g (5.25 mmol) 5,8-difluor-2-metil-3H-hinazolin-4-ona und 6 g fosforpenta-hlorida se zagreva u 20 ml fosforilhlorida u toku 12 h na 125°C. Posle hladjenja izliva se u zasićeni rastvor natrijumhidrogenkarbonata i ekstrahuje etilacetatom. Organska faza se suši a ratvarač ukloni. Dobija se kvantitativno 1.7 g 4-hlor-5,8-difluor-2-metilhinazolin, koji se rastvara u 60 ml ethilacetata i 5 ml trietilamina. Tome se doda 600 mg paladijuma na uglju i mućka 2 h (480 ml uzimanja vodonika) pod atmosferom vodonika na normalnom pritisku. Rastvor se oslobadja filtracijom preko celita od katalizatora, pri čemu se ispira sa 100 ml etanola, i upari. Posle hromatografije na silikagelu sa heksan-etilacetat-etanol (0-40%) dobijeno je 550 mg 5,8-Difluor-2-metilhinazolina. U 240 mg (1.3 mmol) 5,8-Difluor-2-metilhinazolina, 300 mg (1.13 mmol) 18-Krone-6 in 10 ml DMF stavi se 890 mg (13.7 mmol) natriumazida i smeša zagreva u toku 8 h na 125°C. Rastvarač se odstrani
u vakuumu pa se hromatografiše na silikagelu sa etilaceatom i dobija 52 mg proizvoda. 1 H-NMR (CDCI3); 5 = 2.92 (s, 3H), 4.31 (br, 2H), 6.67 (dd, IH), 7.38 (dd, IH), 9.37 (s, IH). U 200 mg (0.48 mmol) 4-(5-Fluor-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-(trifluormetil)pentanala i 40 mg (0.23 mmol) 5-Amino-8-fluor-2-metilhinazolina doda se u dihloretanu 50 mg natriumacetata, 0,05 ml trifluorsirćetne kiseline i 0,1 ml sirćetne kiseline. Zagreva se uz povratni hladnjak, pa se nakon 4 sata rastvarač ukloni u vakuumu uz dodatak toluola. Posle hromatografije na silikagelu sa heksan-etilacetat (0-70 %) dobija se 58 mg 4-(5-Fluor-2-metoksifenil)-4-metil-l-(8-fluor-2-metilhinazolin-5-ilimino)-2-(trifluormetil)-pentan-2-ola. Iminu u 10 ml etilacetata und 1 ml trietilamin doda se 20 mg paladiuma na uglju i mućka 1 h pod atmosferom vodonika pri normalnom pritisku. Rastvor se filtriranjem oslobodi katalizatora i upari. Podigne se u 5 ml hloroforma i u to doda 200 mg aktiviranog mangandioksida i meša 30 min. Filtrira se preko celita i upari u vakuumu. Posle hromatografije na silikagelu sa heksan-etilacetat (0-70 %) dobija se 12 mg proizvoda.
<J>H-NMR (CDCI3); 8 = 1.46 (s, 3H), 1.55 (s, 3H), 2.37 (d, IH), 2.76 (d, IH), 2,90 (s, 3H), 3.13 (dd, IH), 3.27 (dd, IH), 3.85 (s, 3H), 4.50 (br, IH), 5.94 (dd, IH), 6.77 (dd, IH), 6.91 (ddd, IH), 7.08 (dd, IH), 7.30 (dd,lH),9.16(s,lH).
Primer 14
4- f5- Fluor- 2- hidroksioksifenil)- 4- metil- l-( 8- fluor- 2- metilhinazolm- 5-
ilamino)- 2- ftrifluormetil)- pentan- 2- ol
Analogno prema primeru 3 reaguje 20 mg (43 umol) 4-(5-Fluor-2-metoksifenil)-4-metil-l-(8-fluor-2-metilhinazolin-5-ilamino)-2-(trifluormetil)-pentan-2-ola u 4 ml CH2CI2sa 2 ml IM rastvora bortribromid-CH2CI2. Posle hromatografije na silikagelu sa heksan/2-propanol (10 %) dobija se 17 mg proizvoda.
'H-NMR (CDCI3); 8 = 1.50 (s, 3H), 1.57 (s, 3H), 2.35 (d, IH), 2.86 (s, 3H), 2,90 (d, IH), 3.21 (dd, IH), 3.36 (dd, IH), 4.72 (br, IH), 6.08 (dd, IH), 6.54 (dd, IH), 6.68 (ddd, IH), 7.03 (dd, IH), 7.33 (dd, IH), 9.19 (s,
IH).
Primer 15
N-( 2- Metilhinazolin- 5- il)- 4-( 5- fluor- 2- metoksifenil)- 2- hidroksi- 4- metil-2-( trifluormetil) amid petanove kiselie
104 mg (0.41 mmol) 4-(5-fluor-2-metoksifenil)-4-metil-2-oksopentanove kiseline (WO 00/32584) i 100 mg (0.63 mmol) 5-Amino-2-metilhinazolina in 2 ml DMF pomeša se na soboj temperaturi pod argonom sa 102 mg(4.49 mmol) dicikloheksilkarbodiimida. Ostavi se da se a sobnoj temperaturio meša 3 sata, reakciona smeša izlije u vodu, ekstrahuje sa etilacetatom, organska faza i suši preko natrijumsulfata. Posle hromatografije na silikagelu sa heksan-etilacetat (0-70%) dobija se 64.9 mg amida N-(2-Metilhinazolin-5-il)-4-(5-fluor-2-metoksifenil)-4-metil-2-oksopentanove kiselie, koji se rastvori u 2.2 ml DMF i ohladi na 0°C. Rastvor se pomeša sa 0.18 ml (Trifluormetil)trimetilsilana i 243 mg cezijumkarbonata i meša 6 sati na soboj temperaturi. Tome se doda voda,
ekstrahuje etilacetatom, organska faza ispere vodom i suši preko natrijumsulfata. Uparenni medjuproizvod podigne se u 2 ml THF pa se tome doda 100 ul 1 M rastvora tetrabutilammonijumfluorida. Meša se 30 minuta, u to doda voda, ekstrahuje sa etilacetatom, organska faza ispere sa vodomi suši preko natrijumsulfata. Posle hromatografije na silikagelu saheksan-etilacetat (0-65%) dobija se 14.7 mg proizvoda.
'H-NMR (CDCI3); 5 = 1.44 (s, 3H), 1.46 (s, 3H), 2.85 (d, IH), 2.91 (s, IH), 3.04 (d, IH), 3.89 (s, 3H), 4.18 (s, IH), 6.77 (m, 2H), 6.94 (dd, IH), 7.79 (d, IH), 7.86 (t, IH), 8.05 (d, IH), 9.08 (s, IH), 9.12 (s, IH).
Primer 16
4-( 5- Fluor- 2- metoksifeniD- 1 - f 1 H- indazol- 4- ilamino)- 4- metil- 2-( trifluormetil) pentan- 2- ol
154 mg 4-(5-fluor-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-(trifluormetil)-pentanala i 80 mg lH-lndazol-4-ilamina (v. AuwersChem. Ber.,
1920,53,1213) rastvori se u 10 ml toluola i 1,5 ml sirćetne kiseline i meša 16 sati na sobnoj temperaturi. Pomeša se sa etilacetatom i rastvorom natrijumhidrogenkarbonata, etilacetatna faza ispere dva puta sa rastvoron matrijumhidrogenkarbonata, suši preko natrijumsulfata i upari. Posle hromatografije na silikagelu sa heksan/etilacetat (1.5+1) dobija se 172 mg 4-(5-fluor-2-metoksifenil)-l-(lH-indazol-4-ilimino)-4-metil-2-(trifluormetil)pentan-2-ola.
MS(EI<+>): 423/424.
148 mg imina rastvori se u 5 ml metanola i 0.5 ml sirćetne kiseline, spoji sa 60 mg natrijumcijanoborhidrida, i meša 2 sata na 0°C i 6 sati na
sobnoj temperaturi. Pomeša se sa etilacetatom i rastvorom natrijumhidrogenkarbonata, etilacetatna faza ispere dva puta rastvorom natrij umhidrogenkarbonata, suši i upari. Posle hromatografije na silikagelu sa heksan/etilacetat (1.5+1) dobija se 130 mg 4-(5-Fluor-2-metoksifenil)-l-(lH-indazol-4-ilamino)-4-metil-2-(trifluormetil)- pentan-2-ola.
MS(EI<+>): 425/426, 'H-NMR (CDCI3); 5 = 1.45 (s, 3H), 1.58 (s, 3H), 2.27 (d, IH), 2.78 (d, IH), 3.18 (d, IH), 3.35 (d, IH),), 3,85 (s, 3H), 5.67 (d, IH), 6.83 (dd, IH), 6.85 (d, IH), 6.95 (ddd, IH), 7.12 (dd, IH), 7.15 (dd, IH), 7.86(br, IH).
Primer 17
4-( 5- Fluor- 2- hidroksifenil)- 1 -( li/- indazol- 4- ilamino)- 4- metil- 2-( trifluormetil) pentan- 2- ol
Analognoprema primeru 3 reaguje 127 mg 4-(5-Fluor-2-metoksifenil)-l-(lH-indazol-4-ilamino)-4-metil-2-(trifluormetil)pentan-2-ola sa 10 ml IM rastvora bortribromid-CH2Cl2. Posle hromatografije na silikagelu sa heksan/etilacetat (40%) dobija se 60 mg 4-(5-Fluor-2-hidroksifenil)-l-(1 H-indazol-4-ilamino)-4-metil-2-(trifluormetil)<p>entan-2-ola.
Fp.: 164-165°C,
MS(EI<+>): 411/412 'H-NMR (D6-DMSO); 5 = 1.37 (s, 3H), 1.55 (s, 3H), 1.92 (d, IH), 2.92 (dd, IH), 3.03-3.18 (2H), 5.16 (t(br), IH), 5.58 (d, IH), 5.82 (s, IH), 6.65 (d, IH), 6.81 (dd, IH), 6.85 (ddd, IH), 6.95 (dd, IH), 7.00 (dd, IH), 7.97 (s, IH), 9.75 (s, IH), 12.7 (s, IH)
Primer 18
4-( 5- Fluor- 2- metoksifenil)- 4- metil- 1 -( 1 - metil- 1 H- indazol- 4- ilamino)- 2-( trifluormetil) pentan- 2- ol
154 mg 4-(5-Fluor-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-(trifluormetil)pentanala i 91 mg 1-metil-lH-indazol-4-ilamina (SureauChimia,1961,15,195) reaguju kako je u primeru 15 opisano u 4-(5-Fluor-2-methoksifenil)-4-metil-l-(l-metil-l//-indazol-4-ilimino)-2-(trifluormetil)pentan-2-ol. MS(EI<+>): 437/438 i dalje se sa natrijumcijanoborhidridom redukuje u 4-(5-Fluor-2-methoksifenil)-4-metil-l-(l-metill//-indazol-4-ilamino)-2-(trifluormetil)pentan-2-ol.
MS(EI<+>): 439/440, 'H-NMR (CDC13); 6 = 1.46 (s, 3H), 1.59 (s, 3H), 2.27 (d, IH), 2.77 (d, IH), 3.05-3.20 (3H), 3.38 (d, IH), 3.82 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 5.60 (d, IH), 6.75 (d, IH), 6.84 (dd, IH), 6.95 (ddd, IH), 7.12 (dd, IH), 7.16 (dd, IH), 7.75 (s, IH).
Primer 19
4-( 5 - Fluor- 2- hidroksifenil)- 4- metil- 1 -( 1 - metil- 1 //- indazol- 4- ilamino)- 2-( trifluormetiOpentan- 2- ol
Analogo prema primeru 3 dobija se iz 84 mg 4-(5-fluor-2-methoksifenil)-4-metil-1 -(1 -metil- l//-indazol-4-ilamino)-2-(trifluormetil)peritan-2-ola, 22 mg 4-(5-fluor-2-hidroksifenil)-4-metil-1 -(1 -metil- l#-indazol-4-ilamino)-2-(trifluormetil)pentan-2-ola.
Fp.: 193-194°C.
MS(E1<+>): 425/426, 'H-NMR (D6-DMS0); 5= 1.40 (s, 3H), 1.53 (s, 3H), 1.91 (d, IH), 2.95 (dd, IH), 3.09-3.20 (2H), 3.90 (s, 3H), 5.26 (t(br), IH),), 5.62 (d, IH), 5.83 (s, IH), 6.73 (d, IH), 6.80 (dd, IH), 6.85 (ddd, IH), 6.99-7.05 (2H), 7.93 (s, IH), 9.75 (s, IH)
Primer 20
4-( 5- Fluor- 2- metoksifenil)- 4- metil- l-( 2- metil- 2/ f- indazol- 4- ilamino)- 2-( trifluormetil) pentan- 2- ol
154 mg 4-(5-Fluor-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-(trifluormetil)pentanala i 91 mg 2-Metil-2/f-indazol-4-ilamin (SureauChimia,1961, 75,195) reaguje kako je u primeru 15 opisano u 4-(5-Fluor-2-methoksifenil)-4-metil-l-(2-metil-2//-indazol-4-ilimino)-4-metil-2-(trifluormetil)pentan-2-ol [ Fp.: 92-94°C, MS(EI<+>): 437/438] i dalje sa natrijumcijanoborhidridom redukuje u 4-(5-Fluor-2-methoksifenil)-4-metil-1 -(2-metil-2//-indazol-4-ilamino)-2-(trifluorme- til)pentan-2-ol.
MS(EI<+>): 439/440, 1H-NMR (CDC13); 5 = 1.47 (s, 3H), 1.56 (s, 3H), 2.30 (d, IH), 2.75 (d, IH), 3.14 (d, IH), 3.29 (d(br), IH), 3.33 (s(br), IH), 3.75 (s(br), IH), 3.85 (s, 3H), 4.15 (s, 3H), 5.55 (d, IH), 6.86 (d, IH), 6.95-7.07 (2H), 7.10 (dd, IH), 7.15 (dd, IH), 7.66 (s, IH)
Primer 21
4-( 5- Fluor- 2- hidroksifenil)- 4- metil- l-( 2- metil- 27Y- indazol- 4- ilamino)- 2-( trifluormetil) pentan- 2- ol
Analogo primeru 3 se iz 132 mg 4-(5-Fluor-2-metoksifenil)-4-metil-l-(2-metil-2//-indazol-4-ilamino)-2-(trifluormetil)pentan-2-ola dobija 100 mg 4-(5-Fluor-2-hidroksifenil)-4-metil-1 -(2-metil-2/f-indazol-4-ilamino)-2-(trifluormetil)pentan-2-ola.
Fp.: 182°C.
MS(EI<+>): 425/426,<1>H-NMR (D6-DMSO); 5 = 1.40 (s, 3H), 1.55 (s, 3H), 1.93 (d, IH), 2.89 (dd, IH), 3.05-3.17 (2H), 4.07 (s, 3H), 5.00 (t(br), IH), 5.38 (d, IH), 5.85 (s, IH), 6.72-6.90 (4H), 6.99 (dd, IH), 8.16 (s, IH), 9.73 (s, IH)
Primer 22
4-( 2. 5- DifluorfenilVl-( l/ f- indazol- 4- ilamino)- 4- metil- 2-( trifluormetil) pentan- 2- ol
Analogno primeru 3 reaguje 207 mg (0.73 mmol) 4-(2,5-Difluorfenil)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluormetil-pentanala sa 150 mg (1.10 mmol) 1 H-lndazol-4-ilamina (uporedi AuwersChem. Ber., 1920, 53,1213). Dobija se 110 mg 4-(2,5-Difluorfenil)-l-(l//-indazol-4-ilimino)-4-metil-2-(trifluormetil)pentan-2-ol. 50 mg (0.12 mmol) od toga se redukuje . analogo primeru 7 sa 27 mg (0.72 mmol) NaBFL,. Posle hromatografije na silikagelu sa heksan/etilacetat (20-30%) dobija se 18 mg željenog proizvoda.
'H-NMR(300 MHz, CDC13): □ = 1.48 (s, 3H), 1.62 (s, 3H), 2.27 (d, IH), 2.52 (d, IH), 3.23-3.38 (m, 2H), 5.67 (d, IH), 6.83-7.01 (m, 3H), 7.08-7.18 (m, 2H), 7.89 (s, IH)
Primer 23
4-(' 4- Brom- 2- metoksifenil)- 2- hidroksi- N-( l//- indazol- 4- il)- 4- metil- 2-( trifluormetil) amid pentanove kiseline
122 mg 4-dimethilaminopiridina rastvori se na toploti u 3 ml Sulfolan®, ohladi na sobnu temperaturu i spoji sa 0.0525 ml tionilhlorida. Posle 45 minuta na sobnoj temperaturi pomeša se sa 192 mg 4-(4-Brom-2-methoksifenil)-2-hdroksi-4-metil-2-(trifluormetil)pentanove kiseline (WO 98/54159) i ponovo meša 45 minuta na sobnoj temperaturi. Pomeša se sa 90 mg l/f-lndazol-4-ilamina (v. AuwersChem. Ber., 1920, 53,1213), zagreva 1 sat na 80°C i spoji sa rastvorom natrijumhidrogenkarbonata i etilacetata. Etilacetatna faza se četiri puta ispira sa vodom suši i upari. Posle hromatografije na silikagelu sa heksan/etilacetat (50%) dobija se 150 mg 4-(4-Brom-2-metoksifenil)-2-hidroksi-N-(l/7-indazol-4-il)- 4-metil-2-(trifluormetil)amida pentanove kiseline.
MS(EI<+>): 499/501 'H-NMR (D6-DMSO); 5 = 1.38 (s, 3H), 1.50 (s, 3H), 2.17 (d, IH), 3.10 (d, IH), 3.83 (s, 3H), 6.65 (dd, IH), 6.97 (d, IH), 7.03 (d, IH), 7.08 (s, IH), 7.10 (d, IH), 7.27 (dd, IH), 7.31 (d, IH), 7.92 (s, IH), 9.45 (s, IH), 13.1 (s, IH)
Primer 24
4-( 4- Brom- 2- hidroksifhenin- 2- hidroksi- N-(' li/- indazol- 4- in- 4- metil- 2-( trifluor- metil) amid pentanove kiseline
Analogo primeru 3 dobija se iz 100 mg 4-(4-brom-2-metoksifenil)-2-hdroksi-N-(l//-indazol-4-il)-4-metil-2-(trifluormetl)amida pentanove kiseline 55 mg 4-(4-brom-2-hidroksifhenil)-2-hdroksi-N-(l//-indazol-4-il)-4-metil -2-(trifluormetil)amida pentanove kiseline.
MS(EI<+>): 485/487,<1>H-NMR(D6-DMSO); 5 = 1.42 (s, 3H), 1.48 (s, 3H), 2.23 (d, IH), 3.15 (d, IH), 6.54 (dd, IH), 6.83 (d, IH), 6.95 (d, IH), 7.00 (s, IH), 7.10 (d, IH), 7.25 (dd, IH), 7.30 (d, IH), 7.95 (s, IH), 9.61 (s, IH), 9.95 (s, IH), 13.12 (s, IH).
Primer 25
4- ( 5- Fluor- 2- metoksioksifenil)- 4- metil- l-( 7- fluor- 2- metilhinazolin- 5-
ilamino)- 2-( trifluormetil)- pentan- 2- ol
5- Amino- 7- fluoro- 2- metilhinazolin
17 g (70,5 mmol) 3,6-Difluor-2-N-pivaloilaminobenzaldehida (L. Florvall, I Fagervall, L.-G- Larsson, S.B. Ross,Eur. J. Med. Chem. 34
(1999)137- 151),9, 2 g Acetamidin hidrohlorida, 13,4g kalijumkarbonata i 10,4 g molekulskog sita (4A) stavi se zajedno u 70 ml butironitrila. Zagreva se uz intezivno mešanje 17 sati na 145°C pa se rastvarač odstrani u vakuumu. Posle hromatografije ostatka na silikagelu sa heksan/etilacetat (0-70%) dobija se 4,5 g 7-Fluoro-5-N-pivaloilamino-2-metilhinazolina. lg (3,82 mmol) 7-Fluoro-5-N-pivaloilamino-2-metilhinazolina rastvori se u 74 ml toluena i ohladi na -70 °C. U toku 30 min ukapa se 9,5 ml (11,4 mmol) rastvora 1,2 M dizobutilaluminijumhidrida u toluolu. Reakciona smeša se pusti da se zagreje na -40°C pa se meša 4 sata na -40 °C. Lagano se dodaje voda i 30 minuta meša na sobnoj temperaturi dok se ne stvori talog, koji se uklanja filtriranjem kroz celit. Faze se odvoje, ispira zasićenim rasztvorom natrijumhlorida i suši preko natrijumsulfata. Posle hromatografije na silikagelu sa heksan-etilacetat (0-100%) dobija se 64 mg proizvoda. 'H-NMR (CDCI3); 5 = 2.83 (s, 3H), 4.67 (br, 2H), 6.50 (dd, IH), 6.93 (dd, IH), 9.23 (s, IH). U 22 mg (0.07 mmol) 4-(5-Fluor-2-methoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-(trifluormetil)-pentanala i 11 mg (0.06 mmol) 5-Amino-7-fluor-2-metilhinazolina u 4 ml toluena doda se 0.1 ml titantetraetilata pa se mešavina zagreva u toku 2,5 sata na 100 °C . Posle hladjenja izlije se u vodu i snažno meša. Suspenzija se filtrira kroz celit, pri čemu se temeljno ispira etilacetatom. Faze filtrata se odvoje pa se još jednom ekstrahuje etilacetatom. Suši se preko natrijumsulfata a rastvarač upari u vakuumu. Tako sirovo dobijeni 4-(5-fluor-2-metoksifenil)-l-(7-fluor-2-metilhinazolin-5-ilimino)-4-metil-2-(trifluormetil)-pentan-2-ol u 8 ml etilacetata, se stavi u 5 ml etilacetata i 0.5 ml trietilamina sa 20 mg paladijuma na uglju pa se mućka 1 h pod atmosferom vodonika pri normalom pritisku. Rastvor se filtrovanjem oslobodi od katalizatora i upari. Podigne se u 5 ml hloroforma, doda 50 mg aktiviranog magan-dioksida i meša 20 min. Filtrira se preko celita i upari u vakuumu. Posle hromatografije na silikagelu sa heksan-etilacetat (0-70 %) dobija se 18 mg proizvoda. 1 H-NMR (CDCI3); 8 = 1.47 (s, 3H), 1.54 (s, 3H), 2.44 (d, IH), 2.70 (d, IH), 2.81 (s, 3H), 3.15 (dd, IH), 3.30 (dd, IH), 3.86 (s, 3H), 4.97 (br, IH), 5.83 (dd, IH), 6.79 (dd, IH), 6.85 (dd, IH), 6.92 (ddd, IH), 7.06 (dd, IH), 8.98 (s,lH).
Primer 26
4-( 5- Fluor- 2- methoksifenil)- 1 -( 6- metil- l//- indazol- 4- ilamino)- 4- metil- 2-( trifluormetil) pentan- 2- ol
Analogno primeru 16 dobija se iz 4-(5-Fluor-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-(trifluormetil)pentanala i 6-Metil-l//-indazol-4-ilamina (uporedi. AuwersChem. Ber., 1920, 53,1213) željei proizvod.<J>H-NMR (CD3OD); 5 = 1.45 (s, 3H), 1.64 (s, 3H), 2.01 (d, IH), 2.23 (s, 3H), 2.78 (d, IH), 3.01 (d, IH), 3.21 (d, IH), 3.86 (s, 3H), 5.96 (s, IH), 6.93 (m, 2H), 7.14 (dd, IH), 7.21 (s, IH), 7.73 (s, IH).
Primer 27
4-( 3- Fluor- 2- metoksifenil)- l-( 2- metilhinazolin- 5- ilamino)- 4- metil- 2-( trifluormetil) pentan- 2- ol
2, 6- Difluoranizol
20 g (153,74 mmol) 2,6-Difluorfenol rastvori se u 200 ml acetona i pod azotom pomeša sa 42,5 g (307,48 mmol) kalijumkarbonata. Posle dodavanja 19,1 ml metiljodida (2 ekvivalenta) kuva se tri ipo sata na povratom hladnjaku. Posle hladjenja reakciona smeša se filtrira, ostatak posle filtracije ispere acetonom a filtrat upari do suva na rotacionom uparivaču.
Ostatak se hromatografiše a silikagelu (eluent etilacetat/heksan). Dobija se 17,27 g (77,9 %) željenog proizvoda.Treba obratiti pažnju
da je proizvod lako isparljiv. Tempersatura kupatila ne treba da predje 30°C a vakuum rotacionog uparivača treba da se prilagodi.
2-( 3- Fluor- 2- metoksifenil)- 2- metilpropannitril\ Q
g (69,39 mol) 2,6-Difluoranizola rastvori se u 200 ml toluola i na sobnoj temperaturi pomeša sa 5,75 g (83,27 mmol) nitrila izobuterne kiseline. U toku 35 minuta ukapa se 166,5 ml 0,5 molarnog rastvora kalij umheksametildisilazida u toluolu. Pri tome sledi lagani porast temperature na 27,5 °C. Nakon 16 sati mešanja na sobnoj temperaturi reakciona smeša se pomeša sa 200 ml vode i 400 ml etilacetata i zakiseli sa 10%-tnom sumporom kiseliom do pH 4. Organska faza se odvoji a vodena faza izmućka jedanput sa etilacetatomt (200 ml). Spojeni organski ekstrakti izmućkaju se jedanput sa vodom i solom. Posle sušenja, filtriranja i uparavanja rastvarača na rotacionom uparivaču, ostatak se hromatografiše na silikagelu (eluent etilacetat/heksan). Izoluje se 7,66 g (57,1 %) željenog proizvoda.
2-( 3- Fluor- 2- metoksifenil)- 2- metilpropanal
7,66 g (39,64 mmol) gore navedenog nitrila rastvori se u 158 ml toluola Na -65 do -60°C se u toku 40 minuta ukapa 49,5 ml jednog 1,2 molarnog rastvora DIB AH u touluolu. Nakon jednočasovnog mešanja na ovoj temperaturi, počinje se sa ukapavanjem 493 ml jednog 10%-tog rastvora L-(+)-vinske kiseline. Posle 100 mililitara temperatura se popela na -10°C. Ostatak vinske kiseline se brzo doda pa se sadržaj snažno meša na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se izmućka dva puta sa po 400 ml dietiletra. Spojeni organski ekstrakti izmućkaju se sa vodom i solom,
suše a rastvarač se upari na rotacioom uparivaču. Dobijeni ostatak (7,8 g = 102 %) se koristi sirov u sledećem stupnju.
Etilestar- ( E/ Z)- 4-( 3- Fluor- 2- metoks ifenil)- 4- metilpent- 2- enkiseline
U rastvor od 9,87 g (39,75 mmol) trietilestra 2-Etoksi-fosfonosirćetne kiseline u 40 ml apsolutnog THF-a se na 0 °C ukapa 21,3 ml jednog 2 molarnog LDA-rastvora u THF-u. Posle 30 minutnog mešanja na 0°C kontinuirano se ukapa 7,8 g (39,75 mmol) 2-(3-Fluor-2-metoksifenil)-2-metlpropanala, rastvorenog u 26 ml THF-a. Hladno kupatilo se ukloni a sadržaj meša 16 sati na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se izlije na vodu i ekstrahuje dva puta sa etilacetatom. Spojeni organski ekstrakti isperu se sa vodom i solom, suše a rastvarač posle filtriranja sredstva za sušenje odstrani na rotacionom uparivaču. Ostatak se hromatografiše na silikagelu (eluent etilacetat/heksan). Izoluje se 8,39 g (68,2 %) željenog proizvoda.
( E/ Z)- 4-( 3- Fluor- 2- metoksifenil)- 4- metilpent- 2- enkiselina
8,39 g (27,03 mmol) etilestra (E/Z)-4-(3-Fluor-2-metksifenil)-4-metilpent-2-en kiseline se pomeša sa 270 ml jednog 1 N NaOH u etanol/voda (2:1) i dva dana meša na sobnoj temperaturi. Etanol se odstrani na rotacionom uparivaču a ostatak ekstrahuje dva puta sa 150 ml dietiletra. Spojeni organski ekstrakti se isperu sa vodom i posle TH-kontrole odbace. Vodene faze se zakisele sa conc. sonom kiselinom do pH 3 i dva puta ekstrahuju sa po 300 ml dietiletra. Etarski ekstrakti se isperu sa vodom i solom, suše, rastvarač odstrani na rotacionom uparivaču a ostatak (5,89 g = 77,2 %) koristi sirov u sledećem stupnju.
4-( 3- Fluor- 2- metoksifenil)- 4- metil- 2- okso- pentanova kiselina
5,89 g (20,86 mmol) (E/Z)-4-(3-Fluor-2-metoksifenil)-4-metilpent-2-enkiselina se na sobnoj temperaturi pomeša sa 126 ml jedne 1 molarne sumporne kiseline i nakon dodatka od 21 ml ledene sirćetne kiseline meša 15 sati na 90°C temperature kupatila. Reakcioa smeša se oprezno pomeša (jako peni) sa čvrstim kalijumkarbonatom do pH 9. Dva puta se ekstrahuje sa dietileterom. Spojeni organski ekstrakti se osperu vodom i posle TH odbace. Spojene vodene faze se sa conc. sonom kiselinom zakisele na pH 4 i ekstrahuju dva puta sa dietiletrom. Etarski ekstrakti se isperu sa vodom i solom, suše a rastvarač ukloni na rotacionom uparivaču. Pošto ostatak sadrži još sirćetnu kiselinu, on se upari dva puta sa po 100 ml toluola na rotacionom uparivaču. Ostatak (4,14 g = 78,1%) se sirov koristi u sledećem stupnju.
Etilestar 4-( 3- Fluor- 2- metoksifenil)- 4- metil- 2- okso- pentanove kiseline
4,14 g (16,28 mmol) 4-(3-Fluor-2-metoksifenil)-4-metil-2-okso-pentan ove kiseline rastvori se u 97 ml etanola, pomeša sa 1,79 ml sumporne kiseline i kuva četiri sata na povratnom hladnjaku. Etanol se odstrani na rotacionom uparivaču a ostatak pomeša oprezno sa zasićenim rastvorom natrijmhidrogenkarbonata do pH 9. Ekstrahuje se dva puta sa po 100 ml etilacetatapa se spojeni organski ekstrakti isperu sa vodom a potom i sa solom. Posle sušenja, odvajanja matrijala za sušenje filtriranjem i odstranjivanja rastvarača na rotacionom uparivaču, ostatak se hromatografiše na silikagelu (eluent etilacetat/heksan). Izoluje se 4,16 g (90,6 %) željenog proizvoda.
Etilestar 4-( 3- F! uor- 2- metoksifenil)- 4- metil- 2- trifluormeitil- 2- trime-
tillsililoksipentanove kiseline
4,16 g (14,74 mmol) etilestra 4-(3-Fluor-2-metoksifenil)-4-metil-2-okso-pentanove kiseline rastvori se u 24 ml THF-a i na 0°C pomeša sa 2,51 g
(17,68 mmol) (Trifluormetil)-trimetilsilanom i 36,1 mg Tetrabutilammonijumfluorida. Posle dva ipo sata mešanja izmedju 0 i 5° C sadržaj se izlije na 50 ml ledene vode. Ekstrahuje se dva puta sa po 150 ml dietiletra a spojeni organski ekstrakti obrade kako je uobičajeno. Posle hromatografije na silikagelu (eluent etilacetat/heksan) dobija se 24 g (83,8 %) željenog proizvoda.
4-( 3- Fluor- 2- metoksifenil)- 4- metil- 2- trifluormetil- 2- trim
pentan- l- ol
5,24 g (12,34 mmol) etilestra 4-(3-Fluor-2-metoksifenil)-4-metil-2-trifluormetil-2-trimetilsililoksi-pentanove kiseline rastvori se u 45 ml dietiletra i na 0 bis 5 °C u porcijama pomeša sa 936,9 mg (24,69 mmol) LiAlFL; . Posle četvoroiposatnog mešanja na sobnoj temperturi, reakciona smeša se uz hladjenje ledenim kupatilom pomeša oprezno sa zasićenim rastvorom natrijumhidrogenkarbonata i meša jedan sat na hladno i preko noći na sobnoj temperaturi. Posle uobičajene obrade dobija se 4,11 g (87,1 %) smeše iz željenog jedinjenja i jedinjenja kod koga je sililetar premešten. Smeša se koristi sirova u sledećem koraku.
4-( 3-Fluor- 2- metoksifenil)- 4- metil- 2- trifluormetil-<pe>nt^^
4,11 g (10,75mmol) 4-(3-Fluor-2-metoksifenil)-4-metil-2-trifluormetil-2-trimetilsililoksi-pentan-1-ola rastvori se u 61 ml THF-a, pomeša sa 3,39 g (10,746 mmol) Bu4NF trihidrata i meša jedan sat na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se izlije na vodu i dva puta ekstrahuje dietiletrom. Organskefaze se kao što je uobičajeno ispiraju vodom i solom. Posle sušenja, odvajanja sredstva za sušenje filtriranjem i uparavanjem rastvarača na rotacionom uparivaču, preostali deo se hromatografiše na
silikagelu (eluent ethlacetat/heksan). Izolovano je 2,71 g (81,4 %) željenog proizvoda.
4-( 3- Fluor- 2- metoksifenil)- 2- hidroksi- 4- meitil- 2- trifluo^
Ujedan odgrejani balon stavi se 765 mg (6,03 mmol) oksalilhlorida u 13 ml dihlormetana. Na -78 °C ukapa se 0,855 ml DMSO, rastvorenih u n 2,5 ml dihlormetana, pa se sadržaj meša daljih pet minuta, nakon toga ukapa se l,7g (5,48 mmol) 4-(3-fluor-2-metoksifenil)-4-metil-2-trifluormetil-pentan-1,2-diola, rastvorenih u 5 ml dihlormetana. Nakon petnestominutnog mešanja sadržaj se oprezno pomeša sa 3,79 ml (27,40 mmol) trietilamina, meša pet minuta na -78 °C a potom pusti da lagano dodje do sobne temperature. Doda se 20 ml vode pa se sadržaj jedan dalji sat meša na sobnoj temperaturi. Posle odvajanja faza, vodena faza se jednom izmućka sa dihlormetanom. Spojeni organski ekstrakti se isperu sa 1%-tnom sumpornom kiselinom, 5%-tnim rastvorom natrijumhidrogenkarbonata i solom. Prema uobičajenoj proceduri dobijeno je 1,617 g (96,2 %) aldehda, koji se sirov koristi u sledećem koraku. Analogno primeru 25 se iz 4-(3-Fluor-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-(trifluormetil)pentanala i 5-Amino-2-metilhinazolina dobija željeni proizvod.
'H-NMR (300 MHz, CDCI3): □ = 1.45 (3H), 1.57 (3H), 2.35 (IH), 2.75 (IH), 2.82 ( 3H), 3.00-3.40 (3H), 4.00 (3H), 4,75 (IH), 6.10 (IH), 6.90-7.02 (2H), 7.05-7.18 (IH), 7.25 (IH), 7.55 (IH), 9.10 (IH).
Primer 28
4-( 3- Fluor- 2- metoksifemlH- U
metil) pentan- 2- ol
Analogno primeru 16 dobija se iz 4-(3-Fluor-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-(trifluormetil)pentanala i lH-lndazol-4-ilamina željeni proizvod. 1 H-NMR (300 MHz, CDC13): □ =1.49 (3H), 1.60 (3H), 2.30 (IH), 2.71 (IH), 3.18 (IH), 3.30 (IH), 4.05 (3H), 5,75 (IH), 6.85 (IH), 6.90-7.20 (4H), 7.80 (IH).
Primer 29
4-( 3- Fluor- 2- hidroksifhil)- l- n//- indazol- 4- ilamino)- 4- metil- 2-( trifluormetiOpentan- 2- ol
Analogno primeru 3 dobija se iz 4-(3-Fluor-2-metoksifenil)-l-(l//- indazol-4-ilamino)-4-metil-2-(trifluormetil)pentan-2-ola željeni proizvod.<!>H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): □ =1.42 (3H), 1.59 (3H), 1.95 (IH), 2.85-2.95 (IH), 3.03-3.18 (2H), 5.15 (IH), 5.55 (IH), 5.80 (IH), 6,65 (IH), 6.70-6.80 (IH), 6.90 (IH), 6.90-7.13 (2H), 7.95 (IH), 9.80 (IH), 12.70 (IH).
Primer 30
2- IY5- Hlor- 1 H- indazol- 4- ilamino)- metill- 1. 1, 1 - trifluor- 4-( 3- fluor- 2-
metoksifenil)- 4- metilpentan- 2- ol
5- Hlor- 4- nitro- l H- indazol
U 100 ml_sirćetne kiseline rastvori se 2.24 g (12 mmol) 4-Hlor-2-metil-3- nitrofenilamina, dobijenog prema literaturi (Mori et al, Chem. Pharm. Buli. 1986, 34, 4859ff. sowie Brand und Zoller, Chem. Ber. 1907, 3324ff.). Na 10 °C ukapa se 6.0 ml jednog 2 molarnog vodenog rastvora natriumnitrita. Potom se suspenzija dodaje u toku 15 minuta u ključali ratvor sirćetne kidseline (150 ml ) pa se reakciona smeša ostavi da refluktuje 4 sata. Posle uklanjanja sirćetne kiseline u vakuumu ostatak se podigne u etilacetat i zasićeni rastvor natrij umhidrogenkarbonata. Organska faza se ispere zasićenim rastvorom natrijumhidrogenkarbonata i suši preko natriumsulfata. Posle uklanjanja rastvarača u vakuumu sirovi proizvod (1.81 g, 76%) se koristi dalje.
<1>H-NMR(300 MHz, DMSO-d6): 8 = 7.65 (d, IH), 7.97 (d, IH), 8.32 (s, IH), 13.97(s, IH).
5- Hlor- lH- indazol- 4- ilamin
Rastvor od 5-Hlor-4-nitro-lH-indazola (872 mg, 4.41 mmol) pomeša se sa 150 mg paladijuma na uglju (10%-tni) i meša pod atmosferom vodonika na sobnoj temperaturi. Posle 45 minuta katalizator se odfiltruje preko frite i pomoću metanola ispere. Filtrat se upari a ostatak podigne u 200 ml etilacetata i zagreva. Posle ponovnog filtriranja i uparavanja filtrata sledi prečišćavanje na silikagelu sa heksan/etilacetat (100-33% heksan). Dobija se 296 mg (40% od teorije) proizvoda.
<1>H-NMR(300 MHz, DMSO-d6): § = 5.97 (s, 2H), 6.66 (d, IH), 7.05 (d, lH),8.19(s, IH), 12.83 (s, IH).
2-[( 5- Hlor- lH- indazol- 4- ilimino)- metil]- l, 1, l- trifluor- 4-( 3- fluor- 2-
metoksaifenil)- 4- metil- pentan- 2- ol
Rastvor od 4-(3 -Fluor-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluor-metilpentanala (278 mg, 0.9 mmol) i 5-Hlor-l H-indazol-4-ilamina (121 mg, 0.72 mmol) u 20 ml ksilola pomeša se sa titan(IV)etilatom (0.42 ml, 2.0 mmol) i kuva 10 sati uz refluks. Posle hladjenja na sobnu temperaturu ksilol se oddestiluje a ostatak prečišćava na silikagelu sa heksan/etilacetat (30-100% etilacetat). Dobija se 123 mg (37% od teorije) proizvoda.
<1>H-NMR(400 MHz, CDC13): 5 = 1.43 (s, 3H), 1.57 (s, 3H), 2.38 (d, IH), 3.22 (d, IH), 3.94 (d, 3H), 4.91 (s, IH), 6.41-6.52 (m, 2H), 6.90 (d, IH), 7.28 (d, IH), 7.38 (d, IH), 7.56 (s, IH), 7.72 (s, IH), 10.26 (br, IH).
2-[( 5- Hlor- lH- indazol- 4- ilamino)- metil]- l, 1, l- thfluor- 4-( 3- fluor- 2-methoksifnil)- 4- metilpentan- 2- ol
Rastvor od 2-[(5-Hlor- lH-indazol-4-ilimino)-metil]-1,1,1 -trifluor-4-(3-fluor-2-metoksifenil)-4-metilpentan-2-ola (49 mg, 0.11 mmol) u 5.0 ml metanola pomeša se sa 15 mg natrij umborhidrida i meša na sobnoj temperaturi. Zatim se u toku četiri dana u porcijama dodaje ukupno 300 mg natrijumborhidrida. Reakciona smeša se neutrališe sa 10%-tnom sirćetnom kiselinom. Posle uklanjanja rastvarača ostatak se podigne u zasićeni rastvor natrijumhidrogenkarbonata i etilacetata. Ekstrahuje se etilacetatom, organske faze isperu sa zasićenim rastvorom natrijumhlorida i suše preko natrijumsulfata. Posle odstranjivanja rastvarača u vakuumu kao i prečišćavanja ostatka pomoću preparativne tankoslojne hromatografije na silikagelu sa heksan/etilacetat (50% etilacetat) dobija se 24 mg (47%) proizvoda.
'H-NMR(300 MHz, CDC13): 5-1.48 (s, 3H), 1.59 (s, 3H), 2.39 (d, IH), 2.72 (d, IH), 3.55-3.59 (m, 2H), 4.01 (d, 3H), 4.80-4.84 (m, IH), 6.80 (d, IH), 6.86-6.98 (m, 2H), 7.11 (d, IH), 7.22 (d, IH), 7.70 (s, IH).
Primer 31
1. 1, 1 - Trilfuor- 4-( 3- fluor- 2- metoksifenil)- 4- metil- 2-[( 5- metil- L¥- indazol-4- ilamino)- metil1- pentan- 2- ol
5- Metil- lH- indazol- 4- ilamin
Rstvor od 2,4-dimetilanilina (12.4 ml, 100 mmol) u 80 ml koncentrovane sumporne kiseline se na 0 °C pomeša sa 5.0 ml pušljive azotne kiseline i meša 20 minuta na 4 °C, zatim 30 minuta na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se izlije na 600 ml ledene vode, sa 5N natrijumhidroksidom postavi pH 10. Talog se odstrani filtriranjem, ispere vodom i suši. Dobija se 15.72 g (95% od teorije) 2,4-dimetilnitrofenilamina kao smeša regioizomera. U analogiji sa dobijanjem 5-hlor-4-nitro-l//-indazola dobijeno je reakcijom 2,4-dimetilnitrofenilamina (2.0 g, 12 mmol) sa 6.0 ml jednog 2 molarnog vodenog rastvora natrijumnitrita u sirćetnoj kiselini (250 ml), 1.14 g (57% od teorije) proizvoda kao smeše oba regioizomera.
MS (ES+, acetonitril/voda 1:1 + 0.01% mravlčja kiselina): m/z(%) 178 (M+l, 100).
U analogiji sa dobijanjem 5-hlor-l//-indazol-4-ilamina smeša regioizomera prethodne reakcije (1.0 g, 5.64 mmol) reaguje sa 100 mg paladijuma na uglju u metanolu pod atmosferom vodonika 16 sati na sobnoj temperaturi. Posle prečišćavanja na silikagelu sa heksan /etilacetat (33% heksan, onda 100% etilacetat) dobijeno je 53 mg (6% od teorije) 5-Metil-l//-indazol-4-ilamina.
<1>H-NMR(300 MHz, DMSO-d6): 5 = 2.12 (s, 3H), 5.41 (s, 2H), 6.57 (d, IH), 6.90 (d,lH),8.10(s, IH), 12.5 (s, IH).
4-(3-Fluor-2-metoksifnil)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluor-metilpentanal (308 mg, 1.0 mmol) i 5-metil-l//-indazol-4-ilamin (148 mg, 1.0 mmol) stave se u 15.0 ml ksilola i pomešaju sa titan(IV)ethilatom (0.42 ml, 2.0 mmol). Posle 3 sata uz refluks reakciona smeša se ostavi da se ohladi na sobnu temperaturu. Posle dodatka etilacetata i zasićenog rastvora natrijumhlorida meša se intenzivno 30 minuta na sobnoj temperaturi. Talog se odfiltruje, vodena faza odvoji pa se organska faza suši preko natrijumsulfata. Prečišćavanje sledi pomoću hromatografije na silikagelu sa heksan/etilacetat (30-40% etilacetat). Dobija se 345 mg (79% od teorije) 1,1,1 -trifluor-4-(3-fluor-2-metoksifenil)-4-metil-2-[(5-metil-1H-indazol-4-ilimino)methyl]-pentan-2-ola. Rastvor od l,l,l-Trifluor-4-(3-fluor-2-metoksifenil)-4-metil-2-[(5-metil-l//-indazol-4-ilimino)-metil]-pentan-2-ola (151 mg, 0.34 mmol) rastvorenog u 20 ml metanola , pomeša se sa 30 mg paladijuma na uglju (10%-tni) i meša na sobnoj temperaturi pod atmosferom vodonika. Posle 20 sati tome se doda 30 mg paladijuma na uglju i reakcina smeša ostavi da se meša daljih 28 sati na sobnoj temperaturi. Katalizator se odfiltruje preko celita i ispere metanolom. Posle uparavanja filtrata kao i prečišćavanja ostatka pomoću preparativne tankoslojne hromatografije na silikagelu sa heksan/etilacetat (50% etilacetat) Dobija se 28 mg proizvoda (19% od teorije).
'H-NMRC400 MHz, CDC13): 5 = 1.47 (s, 3H), 1.60 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.37 (d, IH), 2.70 (d, IH), 3.48 (s, 2H), 4.00 (d, 3H), 6.88-6.97 (m, 3H), 7.07 (d, IH), 7.11 (d, IH), 7.67 (s, IH).
Primer 32
4-( Benzn[ 1. 31dioksol- 4- il)- 4- metIl- 1 -( 2- metilhinazolin- 5- ilamino)- 2-( trifluormetiO- pentan- 2- ol
l-( Benz[ 1, 3] dioskol- 4- il)- l- metiletanol
25,5 g 4-acetilbenzo[l,3]dioksola pomeša se sa 57,2 ml metilmagnezijumhlorida, (rastvor 3M u THF) u 375 ml THF-a na sobnoj temperaturi pod argonom. Meša se 16 h a sobnoj temperaturii stavi na led/2N sona kiselima. Ekstrahuje se etilacetatom a organske faze isperu sa vodom i solom pa se suše sa natrujumsulfatom. Dobija se 27,89 g 1-[benz(l,3)dioksol-4-yl]-l-metiletanolakao braon ulje.
'H-NMR (CDCI3), D (ppm) = 1.6 (s, 6H), 5.95 (s, 2H), 6.76 (dd, IH), 6.82 (t, IH), 6.91(dd, IH).
Etilestar 4-( Benz[ 1, 3] diokdsol- 4- il)- 4- metil- 2- okso- pentanove kiseline
5.0 g l-(Benz[l,3]dioksol-4-il)-l-metiletanola i 7,8 g etilestra 2-trimetilsililoksi-akrilne kiseline pomeša se u 100 ml dihlormetana na -70 °C sa 2.4 ml kalaj(IV)hlorida. Posle 5 minuta rastvor se stavi na rastvor kalijumkarbonata i sažno meša. Filtrira se preko infuzorilske zemlje, faze razdvoje pa se vodena faza ekstrhuje dihlormetanom. Organska faza se ispira vodom i solom, suši preko natrijumsulfata i upari. Posle
hromatografije na silikagelu (heksan/etilacetat 0 -> 10%) dobija se 3.4 g jedinjenja iz naslova kao bezbojo ulje.
'H-NMR (CDC13), □ (ppm) = 1.25 (t, 3H), 1.44 (s, 6H), 3.31 (s, 2H), 4.12 (q, 2H), 5.92(s,2H), 6.7 -6.82 (m, 3H)
Etilestar 4-( Benz[ l, 3] dioksol- 4- il)- 2- hidroksi- 4- metil- 2- trifluormetil-
pentanove kiseline
4.42 g etilestra 4-(benz[l,3]dioksol-4-il)-4-metil-2-okso-pentanove kiseline i 6.9 ml trifluormetil-trimetilsilana u 95 ml THF-a pomeša se lagano na -70 °C sa 3.2 ml rastvora TBAF (IH in THF). Meša se 1 h na - 70 °C i 2 h na sobnoj temperaturi pa se doda na vrh špatule čvrstog tetrabutilammonijumfluorida (TBAF). Posle 1 h mešanja izlije se na 0.1 N sonu kiselinu i ekstrahuje etilacetatom. Organske faze se isperu sa vodom i solom, suše preko natrijimsulfata i upare. Posle hromatotografije na silikagelu (heksan / etilacetat 0 -> 10%) dobija se 4,55 g jedinjenja iz naslova kao žuto ulje. 1 H-NMR (CDCI3), □ (ppm) = 1.19 (t, 3H), 1.39 (s, 3H), 1.46 (s, 3H), 2.29 (d, IH), 2.74 (d, IH), 3.59 (dq, IH), 4.05 (dq, IH), 5.92 (s, IH), 5.98 (s, IH), 6.68 - 6.85 (m, 3H).
4-( Benz[ 1, 3] dioksol- 4- il)- 2- hidroksi- 4- metil- 2- trifluormetil- pentanol 2.92
g etilestra 4-(benz[l,3]dioksol-4-il)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluormetil-pentanove kiselie u 100 ml dietiletra pomeša se u porcijama na 0 °C sa 478 mg litijumaluminijumhidrida. Posle mešanja od 10 sati stavi se na zasićeni bikarbonatni rastvor i filtrira kroz infuzorijsku zrmlju. Faze se odvoje a vodena faza ekstrahuje etilacetatom. Organska faza se ispere vodom i solom, suši natrijumsulfatom i upari. Posle hromatografije na silikagelu (heksan / etilacetat 0 -> 10%) dobija se 2.44 g jedinjenja iz naslova kao žuto ulje.
'H-NMR (CDCI3), □ (ppm) = 1.42 (s, 3H), 1.51 (s, 3H), 2.22 (d, IH), 2.36 (d, IH), 2.9 (bs, IH), 3.41 (d, IH), 3.51 (d, IH), 5.92 (s, IH), 5.95 (s, IH), 6.69 -6.85 (m, 3H)
4-( Benz[ 1, 3] dioksol- 4- il)- 2- hidrohi- 4- metil- 2- trifluormetil- pentanal
0,650 ml oksalilhlorida u 16.0 ml dihlormetana pomeša se na -78 °C sa 1.2 ml DMSO in 3.0 ml dihlormetana. Posle 5 min. ukapa se 2 g 4-(benz[l,3]dioksol-4-il)-2-hdroksi-4-metil-2-trifluormetil-pentanola u 7.0 ml dihlormetana na -78 °C. Posle 15 min. pomeša se sa 4.6 ml trietilamina i lagano zagreje na sobnu temperaturu. Ispere se sa vodom i solom, suši natrijumsulfatom i upari u vakuumu. Posle hromatografije na silikagelu (heksan / etilacetat 0 -> 5%) dobija se 1,64 g jedinjenja iz naslova kao žuto ulje.
'H-NMR (CDCI3), □ (ppm) = 1.40 (s, 3H), 1.44 (s, 3H), 2.24 (d, IH), 3.1 (d, IH), 3.64 (bs, IH), 5.94 (s, IH), 5.99 (s, IH), 6.67 - 6.9 (m, 3H), 9.05
(s, IH)
Analogno prema dobijanju iz primera 2 dobija se iz 125 mg 5-amino-2-metilhinazolina i 237 mg 4-(benz[l,3]dioksol-4-il)-2-hidroksi-4-methil-2-trifluormetil-pentanala odgovarajući imin pa se sa paladijumom na aktivnom uglju redukuje. Reoksidacija se postiže zagrevanjem proizvoda u ksilolu u prisustu paladijuma na aktivnom uglju na vazduhu. Dobija se 61 mg j edinj ej a iz naslova.
<1>H-NMR (CDCI3), □ (ppm) = 1.48 (s, 3H), 1.56 (s, 3H), 2.35 (d, IH), 2.53 (d, IH), 2.85 (s, 3H), 3.23 (dd, IH), 3.41 (dd, IH), 4.74 (bt, IH), 5.90 (s, IH), 5.93 (s, IH), 6.17 (d, IH), 6.78 (dd, IH), 6.84-6.93 (m, 2H), 7.28 (d, IH), 7.58 (t, IH), 9.21 (s, IH)
Primer 33
4-( Benz[ 31 ] dioksol- 4- il)- 4- metil- 1 -( 8- fluor- 2- metilhinazolin- 5- ilamino)-2-( trifluormetil)- pentan- 2- ol
Analogno primeru 25 reaguje 90 mg 4-(benz[l,3]dioksol-4-il)-2-hidroksi-4-metil-2-(trifluormeitil)pentanala i 50 mg 5-amino-8-fluor-2-metilhinazolina u 10 ml toluena. Posle hromatografije na silikagelu sa heksan-etilacetat (0-70 %) dobija se 58 mg 4-(benz[l,3]dioksol-4-il)-4-metil-1 -(2-metilhinazolin-5-ilimino)-2-(trifluormetil)-pentan-2-ola. Iminu u 10 ml etilacetata i 1 ml trietilamina doda se 20 mg paladijuma na uglju pa se mućka 2 h pod atmosferom vodonika pri normalnom pritisku. Rastvor se pomoću filtracije oslobodi katalizatora i upari. Podigne se u 5 ml hloroforma i u to doda 200 mg aktiviranog mangan-dioksida, pa se meša 10 min. Filtrira se preko celita i upari u vakuumu. Posle hromatografije na silikagelu (heksan / etilacetat 0 - 70%) dobija se 15 mg proizvoda.
'H-NMR (CDC13); 6 = 1.26 (s, 3H), 1.48 (s, 3H), 2.34 (d, IH), 2.54 (d, IH), 2.91 (s, 3H), 3.19 (dd, IH), 3.34 (dd, IH), 4.58 (br., IH), 5.89 (d, IH), 5.94 (d, IH), 6.05 (dd, IH), 6.71-6.85 (m, 3H), 7.32 (dd, IH), 9.27 (s, IH).
Primer 34
4- rBenznri31dioksol- 4- il)- 4- metil- l- n//- indazol- 4- ilarnino)- 2-( trifluormetil)- pentan- 2- ol
Po analogiji za dobijanje primera 30 dobija se odgovarajući imin iz 168 mg 4-amino-177-indazola i 383 mg 4-(benz[l,3]dioksol-4-il)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluormetil-pentanala i dalje se redukuje sa 488 mg natrijumcijanoborhidrida u 240 mg jedinjeja iz naslova.
<!>H-NMR (CDC13), □ (ppm) = 1.44 (s, 3H), 1.58 (s, 3H), 2.27 (d, IH), 2.54 (d, IH), 3.22 (dd, IH), 3.41 (dd, IH), 4.01-4.17 (m, IH), 5.81 (d, IH), 5.92 (s, 2H), 6.73-6.99 (m, 4H), 7.12 (t, IH), 7.88 (s, IH)
Primer35 i 36
(- V4-( Benzn, 31dioksol- 4- in- 4- metil- l-(' l//- indazol- 4- ilamino)- 2-( trifluormetil)- pentan- 2- ol i
(+)- 4-( Benz[ l, 31dioksol- 4- il)- 4- metil- l-(' l//- indazol- 4- ilamino)- 2-( trifluormetiD- pentan- 2- ol
Odvajanje (+/-)-4-(benz[ 1,3]dioksol-4-il)-4-metil-1 -(l//-indazol-4-ilamino)-2-(trifluormetil)-pentan-2-ola: Smeša enantiomera se razdvaja hromatografijom na hiralnom nosećem materijalu (CHIRALPAK AD<®>, Fa DAICEL) sa heksan / etanol (90 : 10,vw). Tako se dobija
(-)-Enantiomer: MS (esi): M<+>+j= 422, [n]p -50.9° °(c = 1.0, CHC13) i (+)-Enantiomer: MS (esi): M<+>+l = 422, [rj]D +54.3° °(c = 1.0, CHC13)
Primer37
4-( Benzf 1. 31dioksol- 4- iP- 1 -( 6- metil- l//- indazol- 4- ilaminoV4- metil- 2-( trifluormetil) pentan- 2- ol
Analogno primeru 16 dobija se iz 4-(benz[l,3]dioksol-4-il)-2-hidroksi-4-metil-2-(trifluormetil)pentanala i 6-betil-lH-lndazol-4-ilamina (uporedi.
Auvvers Chem. Ber., 1920, 53,1213) željeni proizvod.
' 'H-NMR (CD3OD); 5 = 1.44 (s, 3H), 1.65 (s, 3H), 2.06 (d, IH), 2.23 (s,
3H), 2.8 (d, 2H), 3.09 (d, IH), 5.89 (s, IH), 5.91 (s, IH), 6.05 (s, IH), 6.75 (dd, IH), 6.86 (t, IH), 6.94 (dd, IH), 7.22 (s, IH), 7.73(s,lH).
Primer 38
4- fBenzr 1, 31dioksol- 4- iD- 4- metil- 1 -( 2- metil- benzotiazol- 7- ilamino)- 2-( trifluormetil)- pentan- 2- ol
Po analogiji za dobijanje iz primera 30 odgovarajući imin se dobija iz 100 mg 7-Amino-2-metilbenzotiazola (Libeer et al.Bull. Soc. Chim. Belg. ;
1971;80;43-47) i 154 mg 4-(benz[l,3]dioksol-4-il)-2-hidroksi-4-metil-2-
trifmormetil-pentanala pa se dalje redukuje sa 63 mg natriumcijanoborhidrida u 8 mg jedinjenja iz naslova.
'H-NMR (CDCI3), □ (ppm) = 1.42 (s, 3H), 1.53 (s, 3H), 2.01 (d, IH), 2.10 (d, IH), 2.78 (s, 3H), 5.29 (d, IH), 5.67 (d, IH), 6.00 (s, 2H), 6.13 (s, IH), 6.63-6.82 (m, 3H), 7.18-7.30 (m, 2H)
Primer 39
4- fBenz[ l, 31dioksol- 4- il)- 4- metil- l-( 2- metil- l, 8- na. ftiridin- 5- ilamino)- 2-( trifluormetilVpentan- 2- ol
Analogno primerulO reaguje l-Amino-4-(benz[l,3]dioksol-4-il)-4-metil-2-(trifluormetil)propan-2-ol sa 5-Hlor-2-metil-l,8-naftiridinom u željeni proizvod.
'NMR (CDCI3) □ (ppm) = 1.49 (s, 3H), 1.57 (s, 3H), 2.41 (d, IH), 2.49 (d, IH), 2.74 (s, 3H), 3.32 (d, IH), 3.50 (d, IH), 5.89 (s, IH), 5.93 (s, IH), 6.06 (d, IH), 6.76-6.92 (m, 3H), 7.23 (d, IH), 8.05 (d, IH), 8.61 (d,
IH).
Primer 40
4-( 2, 3 - DihidrobenzofuranilV 4- metil- 1 -( 1 //- indazol- 4- ilamino)- 2-( trifluormetil)- pentan- 2- ol
4-( 2, S- Dihidrobenzofuranil)- 2- hidroksi- 4- m
Po analogiji prema opisanom načinu siteze za 4-(Benz[l,3]dioksol-4-il)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluormetil-pentanol (Primer 32) dobija se polazeći od 513 mg 4-(2,3-dihidrobenzofuranil)-4-metil-2-okso-pentanove kiseline( WO 00/ 32584)142 mg 4-(2,3-dmidrobenzofuranil)-2-hidroksi-4-metil-2-(trifluormetil)pentanola kao frakcija 2 i 84 mg jeinjenja iz naslova kao frakcija 1, kao bezbojo ulje.
Frakcija 1: 'H-NMR (CDC13), □ (ppm) =1.39 (s, 3H), 1.45 (s, 3H), 2.18 (d, 1H),3.19 (t, 2H), 3.34 (d, IH), 3.62 (bs, IH), 4.51 -4.63 (m, 2H), 6.8 (t, IH), 6.91 (d ,1H), 7.11 (d, IH), 8.96 (s, IH)
Frakcija 2: 'H-NMR (CDC13), □ (ppm) = 1.41 (s, 3H), 1.48 (s, 3H), 2.25 (d, IH), 2.48 (d, IH), 3.2 (t, 2H), 3.42 (bs, IH), 4.56 (t, 2H), 6.85 (t, IH), 7.06-7.15 (m, 2H).
Po analogiji za dobijanje primera 30 dobija se odgovarajući imin iz 32 mg 4-Amino-l//-indazola i 75 mg 4-(2,3-Dihidrobenzofuranil)-2-hidroksi-4-metil-2-(trifluormetil)pentanala i dalje redukuje sa 134 mg natrijumcijanoborhidrida u 64 mg jedinjenja iz naslova.
'H-NMR (CDC13), □ (ppm) = 1.45 (s, 3H), 1.57 (s, 3H), 2.31 (d, IH), 2.64 (d, IH), 3.05-3.19 (m, 2H), 3.21 (d, IH), 3.39 (d, IH), 4.48-4.63 (m, 2H), 5.76 (d, IH), 6.85 (d, IH), 6.92 (t, IH), 7.05-7.23 (m, 3H), 7.85 (s,
IH)
Primer 41
4-( 3- Hlor- 2- metoksifenin- l- n//- indazol- 4- ilamino)- 4- metil- 2-( trifl
metil) pentan- 2- ol
3- Hlor- 2- metoksibenzilcijanid
U 31,6 g (201,7mmol) 3-Hlor-2-metoksitoluena in 500 ml CCI4stavi se 39,4 g (221,3 mmol) NBS i 100 mg benzoilperoksida. Zagreva se u toku 16 sati uz refluks, ostavi da se ohladi i filtrira. Filtrat se oslobodi rastvarača i rastvori u 214 ml dimetilformamida i 142 ml vode. U to se doda na 0 °C 20,9 g (322,1 mmol) kalijumcijanida i meša u toku 16 sati. Reakciona smeša se razblaži vodom i više puta ekstrahuje terc.-butil-metiletrom. Organska faza se ispere više puta zasićenim rastvorom natrijumhlorida i suši preko natrijumsulfata. Rastvarač se odstrani u vakuumu i posle hromatografskog prečišćavanja na silikagelu (heksan / etilacetat 20%) dobija se 29,7g proizvoda.
'H-NMR (CDCI3): 5 = 3.76 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 7.08 (t, IH), 7.31 (d, IH), 7.37 (d, IH)
4- ( 3- Hlor- 2- metoksi- fenil)- 4- metil- 2- trifluormeil- pentan- l, 2- diol
29,7 g (163,7 mmol) 4-hlor-2-metoksibenzilcijanida i 46.5 g (327,4 mmol) metiljodida u 260 ml DMF pomeša se u porcijama na 0 °C sa 13.2 g (327.4 mmol) natrijumhidrida (60%ig u ulju). Preko noći se meša pa se pomeša sa vodom i etilacetatom. Faze se odvoje a vodena faza ekstrahuje više puta etilacetatom. Ispira se više puta vodom i zasićenim rastvorom natrijumhlorida, suši natrijumsulfatom i upari u vakuumu. Posle hromatografije na silikagelu(heksan /etilacetat 95:5) dobija se 2.4 g 2-(hhlor-2-metoksi-fenil)-2-metilpropionitrila kao bezbojno ulje. 7 g (33.4 mmol) nitrila pomeša se polako u toluolu na - 78 °C sa 41.6 ml (50.1 mmol) rastvora diizobutilaluminijumhidrida (20% u toluolu) i posle 3 h na -78 °C ukapa se 5.55 ml izopropanola. Ostavi se da se zagreje na -5<C>C i tome doda 380 ml 10%-tog rastvora vinske kiseline. Posle razblaživanja
sa etrom se snažno meša, organska faza se odvoji, a vodena faza više puta ekstrahuje sa etrom. Ispere se solom, suši natrijumsulfatom i upari u vakuumu. Posle hromatografije na silikagelu (heksan / etilacetat 95:5) dobija se 7.1 g 2-(4-hlor-metoksi-fenil)-2-metilpropanala kao bezbojno ulje. Rastvor od 8.95 g (33.4mmol) etilestra 2-dietilfosfono-2-etoksisirćetne kiseline u 30 ml tetrahidrofurana pomeša se uz hladjenje ledom u toku 20 minuta sa 19 ml (38 mmol) jednog 2 M rastvora litijumdiizopropilamida u tetrahidrofuran-hptan-tluolu i meša na 0 °C. U toku 30 minuta ukapa se rastvor od 7,1 g (33.4 mmol) 2-(hlor-2-metoksifenil)-2-methilpropanala u 27 ml tetrahidrofurana na 0°C. Posle 20 sati na soboj temperaturi doda se voda i ekstrahuje više puta sa etrom i etilacetatom. Ispere se zasićenim rastvorom amonijumhlorida, suši preko natrijumsulfata i upari. Sirovi proizvod, se prečišćava stubnom hromatografijom na silikgelu (heksan / etilacetat 10%) pa se dobija 8.5 g etilestra 4-(3-hlor-2-metoksi-fenil)-4-metil-3-etoksi-2-en-valerijanske kiseline. Medjuproizvod se saponifikuje sa 80 ml 3 M natrijumhidroksida /160 ml etanol. Dobija se 5.3 g kiseline, koja se meša sa 80 ml 2 N sumporne kiseline na 90°C u toku 16 sati. Posle hladjenja sredina se postavi bazno sa kalijumkarbonatom, ispere etrom i zakiseli sa hlorovodoničnom kiselinom. Posle ekstrakcije sa etilacetatom ispiranja sa zasićenim rastvorom natrijumhlorida i odstranjivanjem rastvarača dobija se 4.0 g 4-(3-hlor-2-metoksifenil)-4-metil-2-okso-valerijanska kiselina. 6.6 g (24.3 mmol) 4-(3-hlor-2-metoksi-fenil)-4-metil-2-okso-valerijanske kiseline i 2.74 ml (51.4 mmol) sumporne kiseline (96%-tna) zagreva se u 150 ml etanola 5 sati uz povratno hladjenje. Sadržaj se upari u vakuumu, a ostatak podigne u zasićeni rastvor natrijumhidrogenkarbonata. Više puta se ekstrahuje etilacetatom, ispere zasićenim rastvorin natrijumhidrogenkarbonata, suši (Natrijumsulfat) i upari u vakuumu. Posle hromatografskog prečišćavanja na silikagelu (heksan / etilacetat 10%) dobija se 5.9 g etilestra 4-(hlor-2-metoksi-fenil)-4-metil-2-okso-valerijanske kiseline. Ovaj estar i 3.4 g (23.8 mmol) (trifluormetil)-trimetilsilana u 34 ml THF-a pomeša se sa 49 mg tetrabutilamonijumfluorida na 0°C. Meša se 16 h na sobnoj temperaturi a zatim se reakciona smeša izlije na vodu. Ekstrahuje se više puta sa etilacetatom, ispere zasićenim rastvorom natrijumhlorida suši preko natrijumsulfata i upari u vakuumu. Dobija se 2.96 g etilestra 4-(3-hlor-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluormetil-valerijanske kiselin kao žuto ulje. Ovo ulje u 24 ml dietiletra se pomeša sa 510 mg litijumaluminijumhidrida na 0°C i meša još 4 sata na sobnoj temperaturi. Sadržaju se na 0°C oprezno doda 20 ml zasićenog rastvora natrijumhidrogenkarbonata pa se još jedan sat snažno meša. Eksrahuje se više puta sa tec.-butil-metiletrom, ispere vodom i zasićenim rastvorom natrijumhlorida, suši sa natrijumsulfatom i upari u vakuumu. Sirovi proizvod se u 33 ml THF-a pomeša sa 1,83 (5.79 mmol) tetrabutilamonijumfluorid-trihidrata i meša 16 sati. Izlije se na ledenu vodu, ekstrahuje više puta sa tert.-butilmetiletrom, ispere sa zasićenim rastvorom natrijumhlorida, suši natrijumsulfatom i upari u vakuumu. Nakon prečišćavanja hromatografijom na silikagelu (heksan / etilacetat 25%) dobija se 1.8lg 4-(3-Hlor-2-metoksi-fenil)-4-metil-2-trifluormetil-pentan-l,2-diola.
'H-NMR (CDC13), □ (ppm) = 1.47 (s, 3H), 1.56 (s, 3H), 2.21 (d, IH), 2.54 (d, IH), 2.91 (s, IH), 3.31 (dd, IH), 3.42 (d, IH), 4.01(s, 3H), 7.00 (t, IH), 7.20-7.35 (m, 2H)
4-( 3- Hlor- 2- metoksifenil)- 2- hidrotei- 4- metil- 2- trifluorom
U 1.2 g (3.7 mmol) diola in 24 ml dihlormetana i 6.4 ml DMSO stavi se 1.87g (18.5 mmol) triethilamina i u porcijama u toku 10 min 1.17 g (7.4 mmol) 6.92 piridin-S03kompleksa. Meša se u toku 5 sati i tome doda 30 ml zasićenog rastvora amonijumhlorida. Smeša se meša daljih 15 min, faze odvoje pa se ekstrahuje sa tert.-butiletiletrom. Ispere se sa vodom i suši preko natrijumsulfata. Rastvrač se odstrani u vakuumu i nakon hromatografskog prečišćavanja na silikgelu (heksan/ etilacetat, 0-50%) dobija se 0.98 g proizvoda. 1 H-NMR (CDC13): 5 =1.44 (s, 3H), 1.50 (s, 3H), 2.29 (d, 2H), 3.28 (d, IH), 3.55 (s, IH), 4.01 (s, 3H) 6.95 (t, IH), 7.07 (dd, IH), 7.30 (dd, IH), 8.90 (s, IH).
Analogno primeru 16 dobija se iz 4-(3-hlor-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-(trifluormetil)pentanala i 1 H-lndazol-4-ilamina željeni proizvod. 1 H-NMR (300 MHz, CD3OD): □ = 1.49 (3H), 1.68 (3H), 2.03 (IH), 3.00 (IH), 3.25 (IH), 3.35 (IH), 3.95 (3H), 5.60 (IH), 6.73-6.83 (2H), 7.03 (IH), 7.18 (IH), 7.30 (IH), 7.95 (IH).Primer 42
4-( 3- Hlor- 2- hidroksifenil)- l-(' l//- indazol- 4- ilamino")- 4- metil- 2-(' trifluor-
metilpentan- 2- ol
Analogno primeru 3 dobija se iz 4-(3-hlor-2-metoksifenil)-l-(l//-indazol-4-ilamino)-4-metil-2-(trifluormetil)pentan-2-ola željeni proiz- vod.<!>H-NMR (300 MHz, CD3OD): □ = 1.50 (3H), 1.70 (3H), 2.03 (IH), 3.00 (IH), 3.25(1H), 3.35 (IH), 5.60 (IH), 6.73-6.83 (2H), 7.03 (IH), 7.18 (IH), 7.30 (IH), 7.95 (IH).
Primer 43
4-( 4- Fluor- 2- metoksifenil)- 4- metil- l-( l//- indazol- 4- ilamino)- 2-( trifluormetil)- pentan- 2- ol
4-( 4- Fluor- 2- metoksifenil)- 2- hidroksi- 4- metil- 2-( trifluoi
4-( 2- Fluor- 4- metoksifenil)- 2- hdroksi- 4- metil- 2-( trifluormetil) pe
Oba proizvoda se dobijaju analogno prema načinu sinteze za 4-(4-hlor-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-(trifluormetil)pentanol i 4-(2-hlor-4-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-(trifluormetil)pentanol (Primer 45) iz 3- fluoranizola i etilestra 2-hidroksi-4-metilen-2-(trifluormetil)-valerijanske kiseline a potom reakcijom sa litijumaluminijumidridom. Odvajanje sledi hromatografijom na silikagelu. 1. Frakcija: 'H-NMR (CDC13), □ (ppm) = 1.40 (s, 3H), 1.52 (s, 3H), 2.25 (d, IH), 2.50 (d, IH), 2.83 (bs, IH), 3.36 (d, IH), 3.46 (d, IH), 3.85 (s, 3H), 6.54-6.69 (m, 2H), 7.19-7.30 (m, IH) 2. Frakcija: 'H-NMR (CDCI3), □ (ppm) = 1.41 (s, 3H), 1.53 (s, 3H), 2.17 (d, IH), 2.3 (d, IH), 2.89 (bs, IH), 3.34 (bd, IH), 3.53 (d, IH), 3.78 (s, 3H), 6.58 (dd, IH), 6.63 (dd, lH),7.22(t, IH)
4- ( 4- Fluor- 2- metoks ifenil) - 2- hidroksi- 4- metil- 2-( trilfuormetil) pentanal
Analogno sintezi 4-(4-hlor-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-(trifluormetil)pentanala dobija se polazeći od 3 g 4-(4-Fluor-2-methoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-(trifluormetl)pentanola, 1.81'g jedinjenja iz naslova kao mutno ulje.
'H-NMR (CDCI3), □ (ppm) = 1.38 (s, 3H), 1.46 (s, 3H), 2.19 (d, IH), 3.37 (d, IH), 3.58 (s, IH), 3.87 (s, 3H), 6.55-6.64 (m, 2H), 7.06 (dd, IH), 8.97 (s, IH).
U analogiji prema dobijanju primera 30 dobija se odgovarajući imin iz 64 mg 4-amino-lH-indazola i 150 mg 4-(4-fluor-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-(trifluormetil)pentanala koji se dalje redukuje sa 141 mg natrijumcijanoborhidrida u 53 mg jedinjenja iz naslova.
'H-NMR (CDC13), □ (ppm) = 1.44 (s, 3H), 1.59 (s, 3H), 2.29 (d, IH), 2.70 (d, IH), 3.18 (d, IH), 3.33 (d, IH), 3.84 (s, 3H), 5.64 (d, IH), 6.65 (dd, IH), 6.71 (dt, IH), 6.88 (d, IH), 7.12 (t, IH), 7.37 (dd, IH), 7.90 (s,
IH)
Primer 44
4-( 4- Fluor- 2- hidroksifenil)- 4- metil- l-( l//- indazol- 4- ilamino)- 2-( trifluormetil) pentan- 2- ol
Po analogiji za dobijanje primera 3 dobija se iz reakcije od 45 mg 4-(4-fluor-2-metoksifenil)-4-metil-l-(l//-indazol-4-ilamino)-2-(trifluormetil)-pentan-2-ola i 1.65 ml bortribromida (IM u dihlormetanu) 4 mg jedinjenja iz naslova.
'H-NMR (CDCI3), □ (ppm) = 1.48 (s, 3H), 1.52 (s, 3H), 2.26 (d, IH), 2.84 (d, IH), 3.25 (d, IH), 3.41 (d, IH), 4.23 (bs, IH), 5.72 (d, IH), 6.44 (dd, IH), 6.64 (dt, IH), 6.83 (d, IH), 7.12 (t, IH), 7.33 (dd, IH), 7.96 (s,
IH)
Primer 45
4-( 4- Hlor- 2- metoksifenil)- 4- metil- l-( 17^- indazol- 4- ilamino)- 2-( trifluormetil)- pentan- 2- ol
4-( 4- Hlor- 2- metoteifenil)- 2- hidrotei- 4- metil- 2-( trifluo i
4-( 2- Hlor- 4- metoksifenil)- 2- hidroksi- 4- metil- 2-( thfluormetil)^
Rastvor od 3 g etilestra 2-hidroksi-4-metilen-2-(trifluormetil)-valerijanske kiseline u 22 ml 3-hloranizola pomeša se u porcijama na sobnoj temperaturi sa aluminijumtrihloridom. Meša se 48 h a onda pomeša sa 2 N sonom kiselinom i heksanom i meša 1 sat. Onda se ispere sa 2 N sonom kiselinom i vodom a višak 3-Hloranizola oddestiluje u vakuumu. Ostatak se prečišćava hromatografijom na silikagelu (heksan / etilacetat 0-10%). Dobija se 2.85 g smeše od etilestra 4-(4-hlor-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-meti-2-(trifluormetil)valerijanske kiseline i etilestar 4-(2-hlor-4-metoksifenil)-2-hidroksi-4-meti-2-(trifluormetil) valerijanske kiseline kao žuto ulje. Ova smeša supstanci u 90 ml etra pomeša se na 0°C sa 445 mg litijumaluminijumhidrida i meša 12 h. Sadržaj se stavi na zaićeni rastvor natrijumhidrogenkarbonata, filtrira kroz infuzorijsku zemlju, faze odvoje, pa vodena faza ekstrahuje etilacetatom. Ispira se vodom i solom, suši natrijumsulfatom i upari u vakuumu. Posle hromatografije na sailikagelu (heksan / etilacetat 95:5) dobijaju se kao 1. frakcija 1.87 mg 4-(4-hlor-2-metoksimil)-2-hidroksi-4-metil-2-(trifluormetil)pentan-l-ol i kao 2. frakcija 160 mg 4-(2-hlor-4-metoksifenl)-2-hidroksi-4-metil-2-(trifluormetil)pentan-1 -ol kao bezbojna ulja. 1. Frakcija: 1 H-NMR (CDC13), □ (ppm) = 1.41 (s, 3H), 1.51 (s, 3H), 2.24 (d, IH), 2.51 (d, IH), 2.84 (bs, IH), 3.36 (d, IH), 3.48 (d, IH), 3.85 (s, 3H), 6.88 (d, IH), 2. Frakcija:1 H-NMR (CDC13), □ (ppm) = 1.52 (s, 3H), 1.62 (s, 3H), 2.18 (d, IH), 2.76 (d, IH), 2.93 (bs, IH), 3.33 (d, IH), 3.55 (d, IH), 3.80 (s, 3H), 6.78 (dd, IH), 6.90 (d, IH), 7.38 (d, IH)
4-( 4- Hlor- 2- metoksifenil)- 2- hidroksi- 4- metil- 2-( tri^
0,425 ml oksalilhlorida u 10 ml dihlormetana pomeša se na -78°C sa 0.77 ml DMSO u 2.0 ml dihlormetana. Posle 5 min. ukapa se 1,38 g 4-(4-hlor-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-(trifluormetil)pentan-l-ola u 6.0 ml dihlormetana na -78 °C. Posle 15 min pomeša se sa 2.9 ml trietilamina i lagano zagreje na sobnu temperaturu. Ispira se solom i vodom, suši natrijumsulfatom i u vakuumu upari. Posle hromatografije na silikagelu (heksan / etilacetat 98:2) dobija se 1.16 g 4-(4-Hlor-2-metoksifnil)-2-hidroksi-4-metil-2-(trifluormetil)-pentanala kao bezbojno ulje.
'H-NMR (CDCI3), □ (ppm) =1.38 (s, 3H), 1.44 (s, 3H), 2.21 (d, IH), 3.34 (d, IH), 3.57 (bs, IH), 3.89 (s, 3H), 6.84 (d, IH), 6.87 (d, IH), 7.04 (d, IH), 9.02 (s, IH).
Po analogiji za dobijanje 4-(5-fluor-2-metoksifhil)-4-metil-l-(2-metilftalazin-1 -on-5-ilamino)-2-(trifluormetil)-pentan-2-ola (Primer 27) odgovarajući imin se dobija iz 168 mg 4-amino-l//-indazola i 410 mg 4-(4-Hlor-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-(trifluormetil)pentanala i dalje redukcijom sa 580 mg natrijumcijanoborhidrida u 303 mg jedinjenja iz naslova.
'H-NMR (CDCI3), □ (ppm) = 1.44 (s, 3H), 1.59 (s, 3H), 2.26 (d, IH), 2.70 (d, IH), 3.17 (dd, IH), 3.31 (dd, IH), 3.85 (s, 3H), 4.08 (bs, IH), 5.53 (d, IH), 6.86 (d, IH), 6.89 (d, IH), 6.99 (dd, IH), 7.14 (t, IH), 7.34 (d, IH), 7.86 (s, IH)
Primer 46 i 47
(-)- 4- f 4- Hlor- 2- metoksifenl)- 4- metil- 1 -( l/ 7- indazol- 4- ilamino)- 2-( trifluormetil)- pentan- 2- ol i
(+)- 4-(' 4- Hlor- 2- metolsifenin- 4- metil- l- n/ 7- indazol- 4- ilaminoV2-( trifluormetil)- pentan- 2- ol
Odvajanje (+/-)-4-(4-Hlor-2-metoksifenil)-4-metil-l-(li7-indazol-4-ilamino)-2-(trifluormetil)-pentan-2-ola: Enantiomerna smeša se odvaja hromatografijom na hiralnopm nosećem materijalu (CHIRALPAK AD®, Fa DAICEL) sa heksan / etanol (80 : 20, vw). Tako se dobija
(-)-Enantiomer: MS (esi): IVT+l = 442/444, [D]D-60.8° °(c = 1.0, CHC13) i
(+)-Enantiomer: MS (esi): M<+>+l = 442/444, [D]D+43.0° °(c = 1.0, CHC13).
Primer 48 i 49
(-)- 4-( 4- Hlor- 2- hidroksifeniD- 4- metil- 1 -( l//- indazol- 4- ilamino)- 2-( trifluormetin- pentan- 2- ol
Po analogiji dobijanja primera 3 dobija se iz reakcije od 100 mg (-)-4-(4-Hlor-2-metoksifnil)-4-metil-l-(17<:>/-indazol-4-ilamino)-2-(trifluormetil)-pentan-2-ola i 3.6 ml bortribromida (IM u dihlormetanu) 11 mg jedinjenja iz naslova.
'H-NMR (CDC13), □ (ppm) - 1.49 (s, 3H), 1.62 (s, 3H), 2.25 (d, IH), 2.82 (d, IH), 3.25 (d, IH), 3.40 (d, IH), 5.63 (d, IH), 6.72 (d, IH), 6.84 (d, IH), 6.93 (d, IH), 7.14 (t, IH), 7.31 (d, IH), 7.95 (s, IH)
(+)- 4-( 4- Hlor- 2- hidroksifenil)- 4- metil- l- n//- indazol- 4- ilamino)- 2-( trifluormetiiypentan- 2- ol
Po analogiji za dobijanje primera 3 dobija se iz reakcije od 5.3 g (+)-4-(4-hlor-2-metoksifnl)-4-metil-l-(l//-indazol-4-ilamino)-2-(trifluormetil)-pentan-2-ola i 190 ml bortribromida (IM u dihlormetanu) 2.17 g jedinjenja iz naslova.
'H-NMR (CDCI3), □ (ppm) = 1.49 (s, 3H), 1.62 (s, 3H), 2.25 (d, IH), 2.82 (d, IH), 3.25 (d, IH), 3.40 (d, IH), 5.63 (d, IH), 6.72 (d, IH), 6.84 (d, IH), 6.93 (d, IH), 7.14 (t, IH), 7.31 (d, IH), 7.95 (s, IH)
Primer 50
4-( 4- Hlor- 2- metoksifhil)- 4- metil- l- f2- metihinazolin- 5- ilamino)- 2-( trifluormetilVpentan- 2- ol
Po analogiji za dobijanje primera 2 dobija se iz 395 mg 5-amino-2-metilhinazolina i 299 mg 4-(4-hlor-2-metoksifenl)-2-hidroksi-4-metil-2-
(trifluormetil)pentanala odgovarajući imin pa se sa paladijumom na aktivnom uglju redukuje. Reoksidacija se postiže zagrevanjem proizvoda u ksilolu u prisustvu paladijuma na aktivnom ugju i na vazduhu. Dobija se 11 mg jedinjenja iz naslova
'H-NMR (CDCI3), □ (ppm) = 1.50 (s, 3H), 1.59 (s, 3H), 2.45 (d, IH), 2.68 (d, IH), 2.86 (s, 3H), 3.18 (dd; IH), 3.36 (dd, IH), 3.89 (s, 3H), 6.08 (d, IH), 6.92 (d, IH), 6.98 (t, IH), 7.36 (d, IH), 7.54 (d, IH), 9.11 (s, IH)
Primer 51
4-( 4- Hlor- 2- metoksifenil)- l-( 8- fluor- 2- metilhinazolin- 5- ilamino)- 4- metil-2-( trifluormetil)- pentan- 2- ol
1.72 g (5.30 mmol) 4-(4-hlor-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluormetil-pentanala i 0.85 g (4.80 mmol) 5-amino-8-fluor-2-metil-hinazolina prvo, analogno primeru2, reaguju u 64 ml dihloretana i 13 ml sirćetne kiseline. Dobija se 600 mg prečišćenog medjuproizvoda. 200 mg (0.42 mmol) ovog imina rastvori se u 7 ml THF-a i na 0 °C doda 60 mg (0.84 mmol) natrijumcijanoborhidrida. Posle 1 h doda se nekoliko kapi metanol /sirćetna kiselina (1:1) kao i daljih 15 mg (0.21 mmol) natrijumcijanoborhidrida i meša daljih 2 h. Reakcija se prekida dodatkom zaićenog rastvora amonijumhlorida i obradi analogno primeru 26. Sirovi proizvod se hromatografiše na silikagelu (eluent heksan/etilacetat 20%). Ovaj proizvod se podigne u malo hloroforma, pomeša sa mangandioksidom sa vrha špatule i meša 1 sat. Mangandioksid se
odfiltruje, filtrat se upari i hromatografiše preko malo silikagela sa heksan/etilacetat 20-50%. Dobija se 5 mg željenog proizvoda
'H-NMR (CDCI3), □ (ppm) = 1.49 (s, 3H), 1.56 (s, 3H), 2.45 (d, IH), 2.68 (d, IH), 2.88 (s, 3H), 3.16 (dd, IH), 3.30 (dd, IH), 3.89 (s, 3H), 5.92 (dd, IH), 6.85 (d, IH), 6.92 (dd, IH), 7.30 (dd, IH), 7.36 (d, IH), 9.19 (s, IH); MS (Cl): 486/488 (M+H).
Primer 52
4- f4- Hlor- 2- metoksifenil)- 4- metil- l-( 2- metil- l, 8- naftiridin- 5- ilamino)- 2-( trifluormetil) pentan- 2- ol
Analogno primeru 10 reaguje l-Amino-4-(4-hlor-2-metoksifenil)-4-metil-2-(trifluormetil)propan-2-ol sa 5-Hlor-2-metil-l,8-naftiridinom u željeni proizvod.<1>H-NMR (CDCI3); 8 = 1.46 (s, 3H), 1.56 (s, 3H), 2.46 (d, IH), 2.62 (d, IH), 2.70 (s, 3H), 3.22 (d, IH), 3.38 (dd, IH), 3.84 (s, 3H), 5.89 (d, IH), 6.87 (d, IH), 6.94 (dd, IH), 7.14 (d, IH), 7.27 (d, IH), 7.82 (d, IH), 8.58 (s, IH).
Primer 53
4-(4-Hlor-2-hidroksifenil)-4-metil-1 -(2-metil-1,8-naftiridin-5-ilamino)-2-(trifluormetil)-pentan-2-ol
Analogno primeru 3 prevodi se 4-(4-Hlor-2-metoksifenil)-4-metil-1-(2-metil-1,8-naftiridin-5-ilamino)-2-(trifluormetil)pentan-2-ol u željeni proizvod
'H-NMR (CD3OD); 5 = 1.47 (s, 3H), 1.66 (s, 3H), 2.02 (d, IH), 2.18 (d, IH), 2.72 (s, 3H), 3.14 (d, IH), 3.24 (dd, IH), 5.94 (d, IH), 6.65 (d, IH), 6.76 (dd, IH), 7.31 (d, IH), 7.40 (d, IH), 8.26 (d, IH), 8.35 (s, IH).
Primer 54
4-( 2- Fluor- 4- metoksifeil)- 4- metil- 1 -( li/- indazol- 4- ilamino)- 2-( trifluormetil)- pentan- 2- ol
4-( 2- Fluor- 4- metohifenil)- 2- hidrohi- 4- metil- 2-( tri/ Iuorme
Analogo sintezi 4-(4-Hlor-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-(trifluor metil)pentanala (primer 45) dobija se polazeći od 3 g 4-(2-Fluor-4-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-(trifluormetil)pentanola (primer 47) 1.73 g jdinjenja iz naslova kao bezbojo ulje.
'H-NMR (CDCI3), □ (ppm) = 1.39 (s, 3H), 1.46 (s, 3H), 2.26 (d, IH), 3.09 (d, IH), 3.63 (s, IH), 3.78 (s, 3H), 6.52-6.65 (m, 2H), 7.03 (t, IH), 9.04 (s, IH)
Po analogiji dobijanja primera 30 dobija se odgovarajući imin iz 82 mg 4-amino-lH-indazola i 192 mg 4-(2-fluor-4-metoksifeil)-2-hidroksi-4-metil-2-(trifluormetil)pentanala pa se dalje redukuje sa 281 mg narijumcijanoborhidrida u 152 mg jedijenja iz naslova.
'H-NMR (CDCI3), □ (ppm) = 1.47 (s, 3H), 1.61 (s, 3H), 2.23 (d, IH), 2.50 (d, IH), 3.24 (dd, IH), 3.37 (dd, IH), 3.78 (s, 3H), 4.00-4.11 (m, IH), 5.70 (d, IH), 6.61 (dd, IH), 6.72 (dd, IH), 6.87 (d, IH), 7.08 (t, lH),7.33(t,lH),7.90(s,lH)
Primer 55
4-( 2- Fluor- 4- hidroksifenil)- 4- metil- l-( l//- indazol- 4- ilamino)- 2-( trifluormetil)- pentan- 2- ol
U analogiji dobijanja primera 3 dobija se iz reakcije 80 mg 4-(2-fluor-4-metoksifenil)-4-metil-1 -(l/y-indazol-4-ilamino)-2-(trifluormetil)-pentan-2-ola i 3 ml bortribromida (IM in dihlormetanu) 76 mg jedinjenja iz naslova.
1 H-NMR (CDCI3), □ (ppm) = 1.44 (s, 3H), 1.60 (s, 3H), 2.22 (d, IH), 2.49 (d, IH), 3.28 (d, IH), 3.37 (d, IH), 5.83 (d, IH), 6.58 (dd, IH), 6.66 (dd, IH), 6.85 (d, IH), 7.16 (t, IH), 7.27 (d, IH), 7.88 (s, IH)
Primer 56
4-( 2- Hlor- 4- metoksifenil)- 4- metil- 1 -( l//- indazol- 4- ilamino)- 2-( trifluormetil)- pentan- 2- ol
4-( 2- Hlor- 4- metofaifenil)- 2- hidroksi- 4- metil- 2-( trifluorm
Analogno prema sintezi 4-(4-hlor-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-(trifluormetil)pentanala (primer45) dobija se polazeći od 150 mg 4-(2-hlor-4-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-(trifluormetil)pentanola 101 mg jedinjenja iz naslova kao žito ulje.
'H-NMR (CDC13), □ (ppm) = 1.52 (s, 3H), 1.54 (s, 3H), 2.24 (d, IH), 3.60 (d, IH), 3.65 (s, IH), 3.79 (s, 3H), 6.72 (dd, IH), 6.88 (d, lH),7.19(d, IH), 9.11 (s, IH)
U analogiji za dobijanje primera 30 dobija se odgovarajući imin iz 36 mg 4-amino-l//-indazola i 90 mg 4-(2-hlor-4-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-(trifluormetil)pentanala pa se dalje redukuje sa 114 mg natrijumcijanoborhidrida u 54 mg jedinjenja iz nasalova.
'H-NMR (CDCI3), □ (ppm) - 1.56 (s, IH), 1.71 (s, 3H), 2.19 (d, IH), 3.01 (d, IH), 3.28 (d, IH), 3.37 (d, IH), 3.79 (s, 3H), 5.56 (d, IH), 6.83 (dd, IH), 6.86 (d, IH), 7.06 (t, lH),7.49(d, lH),7.90(s, IH)
Primer 57
4-( 2- Hlor- 4- hidroksifenil)- 4- metil- l-( l/ 7- indazol- 4- ilamino)- 2-( trifluormetil)- pentan- 2- ol
Po analogiji dobijanja primer za 3 dobija se iz reakcije 27 mg 4-(2-hlor-4-metoksifenil)-4-metil-1 -(1 H-indazol-4-ilamino)-2-(trifluormetil)-pentan-2-ola i 0.93 ml bortribromida (IM u dihlormetanu) 11 mg jedinjenja iz naslova.
1 H-NMR (CDC13), □ (ppm) = 1.54 (s, 3H), 1.69 (s, 3H), 2.19 (d, IH), 3.00 (d, IH), 3.25-3.46 (m, 2H), 4.01 (bs, IH), 5.75 (d, IH), 6.77 (dd, IH), 6.82 (d, IH), 6.92 (d, IH), 7.11 (t, IH), 7.41 (d, IH), 7.86 (s, IH) Primer 58
4-( 4- Brom- 2- metoksifenil)- 4- metil- 1 -( l/ f- indazol- 4- ilamino)- 2-( trifluormetil)- pentan- 2- ol
4-( 4- Brom- 2- metoksifenil)- 4- metil- 2-( trifluorm
2,55 g (6,17 mmol) etilestra 4-(4-Brom-2-metoksifeil)-2-hidroksi-4-metil-2-(trifluormetl)-pentanove kiselie (sintetisaog u dva koraka polazeći od 4-(4-Brom-2-metoksifenil)-2-oksopentanove kiseline (WO 98/54159) rastvori se u 102 ml dietiletra, pomeša na 0 do -5°C u porcijama sa 351,3 mg (9,256 mmol) litijumaluminijumhidrida i meša tri ipo sata na soboj temperaturi. Reakciona smeša se uz hladjenje na ledeom kupatilu pomeša ukapavanjem sa zasićenium rastvorom natrijumhidrogenkarbonata, meša 15 minuta na 5°C a zatim jedan sat na sobnoj temperaturi. Talog se odfiltruje, ispere dietiletrom a filtrat upari na rotacionom uparivaču. Ostatak se hromatografiše na silikagelu (eluent ethilacetat/heksan). Pored 308 mg aldehida (vidi sledeći korak) dobija se 2,025 g (88,4%) diola.
4-( 4- Brom- 2- metoksifenil)- 2- hidroksi- 4- metil- 2-( trifluorm
2,03 g (5,442 mmol) 4-(4-Brom-2-metoksifenil)-4-metil-2-(trifluormetil)-pentan-l,2-diola se prema Swem-u kao kako je u primeru 49 opisao oksiduje u aldehid. Izolovano je 1,839 g (91,4%) željenog proizvoda.
'H-NMR (300 MHz, CDCI3): □ = 1.39 (3H), 1.45 (3H), 2.23 (IH), 3.35 (IH), 3.58 (IH), 3.90 (3H), 6.93-7.09 (3H) 9.03 (IH).
U analogiji dobijanja primera 30 dobija se odgovarajući imin iz 181 mg 4-Amino-l//-indazola i 500 mg 4-(4-Brom-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-(trifluormetil)pentanala pa se redukuje sa 334 mg natrij ume ijanoborhidrida u 190 mg jedinjenja iz naslova.
'H-NMR (CDCI3), □ (ppm) = 1.44 (s, 3H), 1.59 (s, 3H), 2.24 (d, IH), 2.71 (d, IH), 3.17 (dd, IH), 3.31 (dd, IH), 3.87 (s, 3H), 4.01-4.10 (m, IH), 5.52 (d, IH), 6.68 (d, IH), 7.05 (d, IH), 7.15 (dd, IH), 7.15 (t, IH), 7.27 (d, IH), 7.88 (s, IH)
Primer 59
4-( 4- Brom- 2- hidroksifenil)- 4- metil- l-( l//- indazol- 4- ilamino)- 2-( trifluormetil)- pentan- 2- ol
U analogiji dobijanja primera 3 dobija se iz reakcije od 90 mg 4-(4-Brom-2-metoksifeil)-4-metil-1 -(1 H-indazol-4-ilamino)-2-(trifluormetil)-pentan-2-ola i 3,8 ml bortribromida (IM u dihlormetanu) 14 mg jedinjenja iz naslova.
1 H-NMR (CDCI3), □ (ppm) = 1.48 (s, 3H), 1.60 (s, 3H), 2.22 (d, IH), 2.86 (d, IH), 3.23 (d, IH), 3.39 (d, IH), 4.22 (bs, IH), 5.65 (d, IH), 6.83 (d, IH), 6.85 (d, IH), 7.04 (dd, IH), 7.15 (t, IH), 7.23 (d, IH), 7.95 (s,lH)
Primer 60
4-( 5- Hlor- 2- metoksifenil)- l-( l^
metil) pentan- 2- ol
4-( 5- Hlor- 2- metoksifenil)- 2- hidroksi- 4- metil- 2-( trifluorm
2 g (6,12 mmol) 4-(5-hlor-2-metoksifenil)-4-metil-2-trifluormetil-pentan-1,2-diola oksiduje se sa 854,6 mg (6,733 mmol) oksalilhlori-
da i 1,05 ml (14,812 mmol) DMSO kako je prema Swern-u u primeru 49 opisano. Posle obrade dobija se 1,95 g (98,4%) željenog aldehida, koji se koristi sirov u sledećoj etapi.
'H-NMR (300 MHz, CDC13): □ = 1.39 (3H), 1.49 (3H), 2.27 (IH), 3.32 (IH), 3.59 (IH), 3.88 (3H), 6.78 (IH), 7.10 (IH), 7.20 (IH), 9.09 (IH).
Analogno primeru 16 dobija se iz 4-(5-hlor-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-methil-2-(trifluormetil)pentanala i l//-lndazol-4-ilamina željeni proizvod.
'H-NMR (300 MHz, CDC13): □ = 1.45 (3H), 1.60 (3H), 2.25 (IH), 2.78 (IH), 3.13 (IH), 3.35 (IH), 3.83 (3H), 5,60 (IH), 6.82 (IH), 6.87 (2H), 7.15 (IH), 7.25 (IH), 7.40 (IH), 7.86 (1 H).
Primer 61
4-( 6- Fluor- 2- metoksioksifenin- 4- metil- l-( 7- fluor- 2- metilhinazolin- 5-
ilamino)- 2-( trifluormetil)- pentan- 2- ol
Analogno primeru 25 prevodi se 4-(6-fluor-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluoromteil-pentanal sa 5-Amino-7-fluor-2-metilhinazolinom u željeni proizvod.
'H-NMR (CDCI3); 5 = 1.59 (d, 3H), 1.69 (d, 3H), 2.35 (d, IH), 2.65 (d, IH), 2.80 (s, 3H), 3.21 (dd, IH), 3.41 (dd, IH), 3.86 (s, 3H), 5.02 (br, IH), 5.89 (dd, IH), 6.62 (dd, IH), 6.67 (d, IH), 6.83 (dd, IH), 7.14 (ddd, IH), 8.98 (s, IH).
Primer 62
4-( 6- Fluor- 2- hidroksioksifenil)- l-( 7- fluor- 2- metilhinazolin- 5- ilamino)- 4
metil- 2-( trifluormetil) pentan- 2- ol
Analogno primeru 3 prevodi se 4-(6-Fluor-2-metoksifenil)-4-metil-1-(8-fluor-2-metilhinazolin-5-ilamino)-2-(trifluormetil)-pentan-2-ol u željeno jedijeje.
'H-NMR (CDC13); 5 = 1.64 (d, 3H), 1.73 (d, 3H), 2.40 (d, IH), 2.73 (d, IH), 2.78 (s, 3H), 3.32 (dd, IH), 3.49 (dd, IH), 3.84 (s, IH), 5.13 (br., IH), 5.98 (dd, IH), 6.48 (d, IH), 6.54 (dd, IH), 6.80 (dd, IH), 6.93 (ddd, IH), 8.97 (s,lH).
Primer 63
4-( 6- Fluor- 2- metoksifenil)- 4- metil- l-( 8- fluor- 2- metilhinazolin- 5-
ilamino)- 2-( trifluormetil)- pentan- 2- ol
Analogno primeru 25 prevodi se 4-(6-Fluor-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometil-pentanal sa 5-Amino-8-fluor-2-metilhina- zolinom u željeni proizvod.
'H-NMR (CDCI3); 5 = 1.58 (d, 3H), 1.68 (d, 3H), 2.35 (d, IH), 2.69 (d, IH), 2.90 (s, 3H), 3.04 (s, IH), 3.23 (dd, IH), 3.40 (dd, IH), 3.85 (s, 3H), 4.56 (br, IH), 6.05 (dd, IH), 6.58-6.68 (m, 2H), 7.14 (ddd, IH), 7.30 (dd, IH), 9.17 (s, IH).
Primer 64
4-( 6- Fluor- 2- hidroksifenil)- 4- metil- l-( 8- fluor- 2- metilhinazolin- 5-
ilamino)- 2-( trifluormetil)- pentan- 2- ol
Analogo primeru 3 prevodi se 4-(6-Fluor-2-metoksifenil)-4-metil-l-(8-fluor-2-metilhinazolin-5-ilamino)-2-(trifluormetil)-pentan-2-ol u željenni proizvod.
'H-NMR (CDCI3); 5 = 1.62 (d, 3H), 1.74 (d, 3H), 2.26 (d, IH), 2.85 (d, IH), 2.63 (s, HH), 2.89 (s, 3H), 3.32 (dd, IH), 3.44 (dd, IH), 4.64 (br, IH), 6.10 (dd, IH), 6.46-6.58 (m, 2H), 6.93 (ddd, IH), 7.31 (dd, IH), 9.22 (s,lH).
Primer 65
4-( 3, 5- Difluor- 2- metoksifenin- 4- metil- l-( l.//- ndazol- 4- iamino)- 2-( trifluormeti)- pentan- 2- ol
4- ( 3, 5- Difluor- 2- metoks ifen il) - 2- hidroks i- 4- metil- 2-( triflul uormetil) -
pentanal
U analogiji sa opisanim načinom sinteze 4-(Benz[l,3]dioksol-4-il)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluormetii-pentanala dobija se 90 mg jedinjenja iz naslova kao bezbojo ulje.
<*>H-NMR (CDCI3), □ (ppm) = 1.39 (s, 3H), 1.45 (s, 3H), 2.33 (d, IH), 3.18 (d, IH), 3.59 (s, IH), 3.98 (d, 3H), 6.15 (dm, IH), 6.72 -6.82(m, IH), 9.24 (s, IH)
U analogiji dobijanja primera 30, dobija se odgovarajući imin iz 35 mg 4-Amino-l//-indazola i 85 mg 4-(3,5-Difluor-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-(trifluormetil)pentanala, pa se dalje redukuje sa 99 mg natrijumcijanoborhidrida u 43 mg jedinjenja iz naslova.
'H-NMR (CDCI3), D (ppm) = 1.45 (s, IH), 159 (s, 3H), 2.26 (d, IH), 2.71 (d, IH), 3.22 (d, IH), 3.34 (d, IH), 4.0<1>(d, 3H), 5.81 (d, IH), 6.78 (ddd, IH), 6.88 (d, IH), 6.93 (ddd, IH), 7.15 (t,lH), 7.90 (s, IH)
Primer 66
4-( 3, 5- Difluor- 2- hidroksifenin- 4- metil- l-( l//- indazol- 4- ilamino)- 2-( trifluormetil)- pentan- 2- ol
U analogiji dobijanja primera 3, dobija se iz reakcije 37 mg 4-(3,5-Difluor-2-metoksifenil)-4-metil-l-(l//-indazol-4-ilamino)-2-(trifluormetil)-pentan-2-ola i 1,3 ml bortribromida (IM u dihlormetanu) 14 mg jedinjenja iz naslova.
'H-NMR (CDCI3), □ (ppm) = 1.50 (s, 3H), 1.62 (s, 3H), 2.30 (d, IH), 2.81 (d, IH), 3.27 (d, IH), 3.39 (d, IH), 5.73 (d, IH), 6.78 (dt, IH), 6.87 (d, IH), 6.94 (dt, IH), 7.12 (t, IH), 7.89 (s, IH)
Primer 67
4-( 2, 3- Dihidrobenzomranil)- 4- metil- l- 0/ 7- indazol- 4- ilamino)- 2-( trifluormetil)- pentan- 2- ol
U analogiji dobijanja primera 30 dobija se odgovarajući imin iz 32 mg 4-Amino-1//-indazol a i 75 mg 4-(2,3-Dihidrobenzofuranil)-2-hidroksi-4-metil-2-(trifluormetil)pentanala, pa se dalje redukuje sa 134 mg natrijumcijanoborhidrida u 64 mg jedinjenja iz naslova.
'H-NMR (CDC13), □ (ppm) = 1.45 (s, 3H), 1.57 (s, 3H), 2.31 (d, IH), 2.64 (d, IH), 3.05-3.19 (m, 2H), 3.21 (d, IH), 3.39 (d, IH), 4.48-4.63 (m, 2H), 5.76 (d, IH), 6.85 (d, IH), 6.92 (t, IH), 7.05-7.23 (m, 3H), 7.85 (s,
IH)
Primer 68
4-( 4, 5- Difluor- 2- metoksifenilV4- metil- l-( l//- indazol- 4- ilamino)- 2-( trifluormetil)- pentan- 2- ol
4-( 4, 5- Difluor- 2- metoksifenil)- 2- hidroksi- 4- metil- 2-( trifluormetil) pentanal
U analogiji sa opisanim načinom sinteze 4-(Benz[l,3]dioksol-4-il)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluormetil-pentanala dobija se 695 mg jedinjenja iz našlovakao bezbojno ulje.
'H-NMR (CDCI3), □ (ppm) = 1.38 (s, 3H), 1.44 (s, 3H), 2.23 (d, IH), 3.29 (d, IH), 3.56 (s, IH), 3.83 (s, 3H), 6.76 (dd, IH), 6.96 (dd, lH),9.08(s, IH)
U analogiji sa dobijanjem primera 30, dobija se odgovarajući imin iz 82 mg 4-Amino-l//-indazola i 200 mg 4-(4,5-Difluor-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-(trifluormetil)pentanala, pa se dalje redukuje sa 319 mg natrijumcijanoborhidrida u 155 mg jedinjenja iz naslova.
'H-NMR (CDCI3), □ (ppm) = 1.44 (s, 3H), 1.58 (s, 3H), 2.24 (d, IH), 2.71 (d, IH), 3.19 (d, IH), 3.32 (bd, IH), 3.82 (s, 3H), 5.63 (d, IH), 6.70 (dd, IH), 6.87 (d, IH), 7.13 (t, IH), 7.24 (dd, IH), 7.87 (s, IH).
Primer 69
4-(' 4- Hlor- 5- fluor- 2- metoksifenil)- 4- metil- l-( l//- indazol- 4- ilamino)- 2-( trifluormetil)- pentan- 2- ol
4-( 4- Hlor- 5- fluor- 2- metoksifenil)- 2- hidroksi- 4- metil- 2-( trifluormetil) pentanal
U analogiji sa opisanim načinom sinteze 4-(Benz[l,3]dioksol-4-il)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluormetil-pentanola dobija se 1.55 g 4-(4-Hlor-5-fluor-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-(trifluormetil)pentanala kao frakcija 1 i 1.32 g 4-(4-Hlor-5-fluor-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-(trifluormetil)pentanola kao frakcija 2.
Frakcija 1:'H-NMR (CDC13), □ (ppm) = 1.36 (s, 3H), 1.43 (s, 3H), 2.28 (d, IH), 3.27 (d, IH), 3.57 (s, IH), 3.85 (s, 3H), 6.84 (d, IH), 6.93 (d, IH), 9.11 (s, IH).
Frakcija 2:<!>H-NMR (CDC13), D (ppm) - 1.4 (s, 3H), 1.48 (s, 3H), 2.23 (d, IH), 2.47 (d, IH), 2.91 (s, IH), 3.35 (dd, IH), 3.5 dd, IH), 3.83 (s, 3H), 6.87 (d, IH), 7.1 (d, IH)
U analogiji sa dobijanjem primera 30, dobija se odgovarajući imin iz 72 mg 4-Amino-l/7-indazola i 200 mg 4-(4,5-Difluor-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-(trifluormetil)pentanala, pa se dalje redukuje sa 280 mg natrijumcijanoborhidrida u 116 mg jedinjenja iz naslova. 1 H-NMR (CDC13), □ (ppm) = 1.43 (s, 3H), 1.58 (s, 3H), 2.23 (d, IH), 2.71 (d, IH), 3.19 (d, IH), 3.31 (bd, IH), 3.83 (s, 3H), 5.55 (d, IH), 6.85 (s, IH), 6.87 (d, IH), 7.14 (t, 1H),7.21 (d, IH), 7.88 (s, IH).Primer 70
4- f4- Hlor- 5- fluor- 2- hidroksifenil)- 4- metil- l-( l//- indazol- 4- ilamino)- 2-( trifluormethi)- pentan- 2- ol
Po analogiji dobijanja primera 3, dobija se iz reakcije 100 mg 4-(4-Hlor-5- fluor-2-metoksifenil)-4-metil-l-(17;/-indazol-4-ilamino)-2-(trifluormetil)-pentan-2-ola i 3.3 ml bortribromida (IM u dihlormetanu) 30 mg jedinjenja iz naslova. T.Klj. = 171 - 173°C
Primer 71
4- ( 4- Hlor- 5- fluor- 2- metoksioksifenil)- 4- metl- l- f8- fluor- 2- metilhinazolin-5- ilammoV2-( trifluormetil)- pentan- 2- ol
Analogno primeru 25 prevodi se 4-(4-hlor-5-fluor-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometil-pentanal sa 5-amino-8-fluor-2-metilhinazolinom u željeni proizvod. 1 H-NMR (CDCI3); 5 = 1.45 (s, 3H), 1.56 (s, 3H), 2.30 (d, IH), 2.73 (d, IH), 2.90 (s, 3H), 2.99 (s, IH), 3.14 (dd, IH), 3.22 (dd, IH), 3.83 (s, 3H), 4.48 (br, IH), 5.88 (dd, IH), 6.79 (d, IH), 7.17 (d, IH), 7.31 (dd, 1H),9.20(s,1H).
Primer 72
4- Metil- 1 -( 2- metilhinazolin- 5- ilamino)- 4- fenil- 2- rtrifluormetil)- pentan- 2- ol
2- Hidroksi- 4- metil- 4- fenil- 2- trifluorometil- pentanal
10.4 g 4-Metil-2-okso-4-fenilpentanove kiseline (W098/54159) u 250 ml dimetilformamida pomeša se na -5°C sa 4.1 ml tionilhlorida i posle 15 min sa 4 ml metanola. Posle 15 h na sobnoj temperaturi sadržaj se razblaži vodom i ekstrahuje etilacetatom. Organski ekstrakti se isperu vodom, suše preko natrijunsulfata i upare, pri čemu se dobija 9.3 g metilestra 4-Metil-2-okso-4-fenilpentanove kiseline. Ova se pomeša u 558 ml DMF-a na -5°C sa 15.5 ml (104.63 mmol) (Trifluormetil)-trimetilsilana i 20.5 g (63.28 mmol) Cezijumkarbonata i meša 16 h na sobnoj temperaturi. Tome se doda voda, ekstrahuje sa etilacetatom, organska faza ispere sa vodom i suši preko natrijumsulfata. Upareni medjuproizvod podigne se u 200 ml THF-a pa se dodaje 50 ml jednog 1
M rastvora tetrabutilamonijumfluorida u THF-u. Meša se dva sata, u to doda voda, ekstrahuje etilacetatom, organska faza ispere sa vodom i suši oreko natrijumsulfata. Posle hromatografije na silikagelu sa heksan-etilacetat (0-30%) dobijeno je 8.35 g metilestra 2-Hidroksi-4-metil-4-fenil-2-(trifluormetil)pentanove kiseline. Estar (8.3 g, 28.59 mmol) rastvori se 180 ml THF-a, pa se u malim porcijama dodaje u toku 2,5 časova 1.52 g (36.20 mmol) litijumalumijniumhidrida. Posle potpune reakcije ukapa se 5 ml etilacetata a nakon daljih 10 min oprezno se doda 10 ml vode. Odfiltrira se od stvorenog taloga i pažljivo ispere sa etilacetatom. Posle hromatografije na silikagelu sa heksan-etilacetat (0-35%) dobija se 5.40 g 4-Metil-4-fenil-2-(trifluormetil)pentan-l,2-diola. U 2.5g (9.53 mmol) diola u 75 ml dihlormetana i 28 ml DMSO dodaje se 5.7 ml (40.3 mmol) trietilamina i u porcijama u toku 20 min 5 g piridin-S03-kompleksa. Meša se tokom dva sata pa se tome doda 40 ml zasićenog rastvora amonijumhlorida. Smeša se meša daljih 15 min, faze odvoje i ekstrahuje dihlormetanom. Ispere se vodom i suši preko natrijumsulfata. Rastvarač se odstrani u vakuumu pa se dobije 3 g proizvoda.
'H-NMR (CDCI3): 5 = 1.34 (s, 3H), 1.44 (s, 3H), 2.34 (d, 2H), 2.66 (d, IH), 3.64 (s, IH), 7.03-7.41 (m, 4H), 8.90 (s, IH).
Analogno primeru 25 prevodi se 2-Hidroksi-4-metil-4-fenil-2-trifluorometil-pentanal sa 5-Amino-2-metilhinazolinom u željeni proizvod.
'H-NMR (CDCI3); 5 = 1.46 (s, 3H), 1.59 (s, 3H), 2.30 (d, IH), 2.37 (d, IH), 2,84 (s, 3H), 3.10 (dd, IH), 3.27 (dd, IH), 4.70 (br, IH), 6.12 (d, ? IH), 7.26 (d, IH), 7.28 (t, IH), 7.39 (t, 2H), 7.48 (d, 2H), 7.58 (t, IH), 9.22 (s, IH).
Primer 73
4-( 2, 5- Difluorfenil)- 4- metil- l-( 2- metil- benzotiazol- 7- ilamino)- 2-( trifluormetil)- pentan- 2- ol
110 mg (0.66 mmol) 2-Metil-benzotiazol-7-ilamina u 1 ml sirćete kiseline pomeša se sa 150 mg (0.53 mmol) 4-(2,5-Difluor-fenil)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluormetil-pentanala, rastvorenog u 10 ml dihloretana, refluktuje 4 h preko molekulskog sita (4 A) i daljih 16 h meša na sobnoj temperaturi. Smeša se podeli izmedju vode i dihlormetana, sa dihlormetanom ekstrahuje a spojene organske faze isperu zasićenim rastvorom natrijumhlorida, suše preko natrijumsulfata i upare. Posle hromatografije na silikagelu sa heksan/etilacetat (20%), dobijeni medjuproizvod (97 mg) podigne se u sirćetnoj kiselini, pomeša sa 10 mg NaBH4, pa se smeša meša 4 h na soboj temperaturi. Podeli se izmedju vode i dihlormetana, ekstrahuje, organska faza ispere zasićenim rastvorom natrijumhlorida, suši preko natrijumsulfata i upari. Dobija se 90 mg proizvoda, koji može da se kristališe iz heksan/dietiletra.
MS (Cl): 445 (M+H);<J>H-NMR (CDC13): 5 = 1.61 (s, br, 6H), 2.26 (d, IH), 2.50 (d, IH), 2.83 (s, 3H), 3.15 (s, IH), 3.27 (d, br, 2H), 3.49 (m, IH), 6.02 (d, IH), 6.82-7.02 (m, 2H), 7.10-7.25 (m, 2H), 7.45 (dd, IH).
Primer 74
4-( 2- Hlorfenil)- 4- metil- l-( 2- metil- benzotiazol- 7- ilamino)- 2-( trifluormetin- pentan- 2- ol
U analogiji sa primerom 5 dobija se iz 7-Amino-2-metilbenzotiazola (Libeer et al.BullSoc . Chim . BeI« . ;1971;80;43-47) i 4-(2-Hlorfenil)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluormeitl-pentanala željei proizvod.
'H-NMR (300 MHz, CDC13): □ = 1.60 (3H), 1.73 (3H), 2.20 (IH), 2.80 (3H), 3.09 (IH), 3.18 (IH), 3.23 (4H), 5,78 (IH), 7.13 (IH), 7.20-7.35 (2H), 7.37-7.45 (2H), 7.60 (IH).
Primer 75
4-( 2- Metoksifenil)- 4- metil- 1 -( l//- indazol- 4- ilamino)- 2- ftri£luormetil)-pentan- 2- ol
4-( 2- MetoksifenU)- 2- hidroksi- 4- metil- 2-( trifluormetil) pentanal
U analogiji sa opisanim načinom sinteze 4-(Benz[l,3]dioksol-4-il)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluormetil-pentanala (Primer 32) dobija se polazeći od 28.6 g etilestra 4-(2-Metoksifenil)-4-metil-2-okso-pentanove kiseline( WO 98/ 54159)7.9 mg jedinjeja iz naslova kao bezbojno ulje.
'H-NMR (CDCI3), □ (ppm) = 1.40 (s, 3H), 1.47 (s, 3H), 2.2 (d, IH), 3.46 (d, IH), 3.60 (s, IH), 3.88 (s, 3H), 6.83 - 6.94 (m, 2H), 7.13 (dd, IH), 7.24 (dt, IH), 8.94 (s, IH).
Po analogiji dobijanja primera 30 dobija se odgovarajući imin iz 139 mg 4-Amino-l//-indazola i 300 mg 4-(2-metoksifenil)-2-hdroksi-4-meti-2-(trifluormetil)pentanala pa se dalje redukuje sa 627 mg natrijumcijanoborhidrida u 310 mg jedinjenja iz naslova.
'H-NMR (CDC13), □ (ppm) = 1.48 (s, 3H), 1.60 (s, 3H), 2.33 (d, IH), 2.77 (d, IH), 3.17 (dd, IH), 3.36 (dd, IH), 3.88 (s, 3H), 3.98-4.08 (m, IH), 5.66 (d, IH), 6.83 (d, IH), 6.94 (dd, IH), 7.04 (dt, IH), 7.09 (t, IH), 7.32 (dt, IH), 7.43 (dd, IH), 7.86(s, IH)
Primer76
4-( 2- Hidroksifenil)- 4- metil- l-( l//- indazol- 4- ilamino)- 2-( trifluormetin-
pentan- 2- ol
Po analogiji dobijanja primera 3 dobija se iz reakcije os 20 mg 4-(2-Metoksifenil)-4-metil-l-(l//-indazol-4-ilamino)-2-(trifluormetil)-pentan-2-ola i 0.75 ml bortribromida (IM u dihlormetanu) 15 mg jedinjenja iz naslova.
'H-NMR (CDCI3), □ (ppm) = 1.52 (s, 3H), 1.62 (s, 3H), 2.32 (d, IH), 2.90 (d, IH), 3.23 (d, IH), 3.43 (dd, IH), 4.22 (bs, IH), 5.75 (d, IH), 6.72 (d, IH), 6.79 (d, IH), 6.97 (t, IH), 7.04-7.16 (m, 2H), 7.39 (d, IH), 7.93
(s, IH)
Primer 77 i 78
(-)- 4-( 2- Hidroksifenil)- 4- metil- l-( li/- indazol- 4- ilamino)- 2-( trifluormetil)- pentan- 2- ol i
(+)- 4-( 2- Hidroksifenil)- 4- metil- 1 -( l/ 7- indazol- 4- ilamino V2-( trifluormetil)- pentan- 2- ol
Odvajanje (+/-)-4-(2-Hidroksifenil)-4-metil-l-(l//-indazol-4-ilamino)-2-(trifluormetil)-pentan-2-ola
Smeša enantiomera se razdvaja hromatografijom na hiralnom nosećem materijalu (CHIRALPAK AD®, Fa DAICEL) sa hexan / etanol (70 : 30, vvv). Tako se dobija enantiomer A: MS (ei) M<+>= 392 i
enantiomer B: MS (ei) M<+>= 392
Primer 79
4- f4- Hlorfenil)- 4- metil- l-( l/ 7- indazol- 4- ilamino)- 2-(' trifluormetin-
pentan- 2-ol
2-( 4- Hlorfenil)- 2- metilpropanal
10 g 4-Hlorbenzilcijanida i 14.3 ml metiljodida u 140 ml DMF-a pomeša se u porcijama na 0°C sa natrijurnhidridom (60%-ti u ulju). Meša se preko noći a oda pomeša sa vodom i etilacetatom. Faze se odvoje a vodena faza ekstrahuje sa etilacetatom. Temeljno se ekstrahuje vodom, ispira solom, suši preko natrijumsulfata i upari u vakuumu. Posle hromatografije na silikagelu (heksan / etilacetat 95:5) dobija se 73 g 2-(4-Hlorfenil)-2-metilpropionitrila kao bezbojno ulje. Ovo se u toluolu na - 78°C lagano pomeša sa 55.4 ml rastvora diizo-butilaluminijumhidrida (20% u toluolu) i nakon 4 h na -78°C ukapa se 50 ml etilacetata. Meša se uz zagrevanje na sobnoj temperaturi pa se doda voda. Posle filtriranja kroz diatomejsku zemlju faze se odvoje, a vodena faza ekstrahuje sa etilacetatom. Ispira se vodom i solom, suši natrijumsulfatom i upari u vakuumu. Posle hromatografije na silikagelu (hexan / etilacetat 95:5) 10.2 g 2-(4-Hlorfenil)-2-metilpropanalakao bezbojno ulje.
'H-NMR (CDCI3), □ (ppm) = 1.46 (s, 6H), 7.20 (d, IH), 7.29-7.43 (m, 3H), 9.48 (s, IH)
4-( 4- Hlorfenil)- 4- metil- 2- okso- valerianska kiselina
Rastvor od 15.04 g etilestra 2-Dietilfosfono-2-etoksisirćetne kiseline u 50 ml tetrahidrofurana pomeša se uz hladjenje ledom u toku 20 minuta sa 30 ml jedog 2 M rastvora litijumdiisopropilamida u tetrahidrofuran-heptan-toluolu i meša 15 minuta na 0°C. U toku 30 minuta ukapa se u to rastvor od 10.2 g 2-(4-Hlorfenil)-2-metilpropanala u 50 ml tetrahidrofurana na 0°C. Posle 20 sati na sobnoj temperaturi doda se 2 N sumporna kiselina, ekstrahuje etilacetatom, suši preko natrijumsulfata i upari. Sirovi proizvod se saponifikuje sa 200 ml 2 M natrijumhidroksida / 400 ml etanola. Dobija se 13.8 g kiseline, koja se zagreva 3 sata sa 300 ml 2 N sumporne kiseline i 100 ml ledene sirćetne kiselie uz snažno mešanje.pod refluksom. Posle ekstrakcije sa etilacetatom i ispiranja sa vodom dobija se 10.9 g 4-(4-Hlorfenil)-4-metil-2-okso-valerijanske kiseline kao crveno ulje.
'H-NMR (CDCI3), □ (ppm) = 1.47 (s, 6H), 3.28 (s, 2H), 7.28 (m, 4H), 7.73 (bs, IH)
4-( 4- Hlorfenil)- 2- hidroksi- 4- metil- 2-( trifluormetil)- pentan- l- al
Po analogiji siteze 4-(3-Hlor-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metl-2-trifluorometil-pentanala (Primer 45) dobija se esterifikacijom 10.9 g 4-(4-Hlorfenil)-4-metil-2-okso-valerianske kiselie u etanol / sumporna kiselina, pa reakcijom proizvoda sa (Trifluormetil)trimetisilanom i tetrabutilamonijumfluoridom i redukcijom stvorenog hidroksiestra sa litijumaluminijumhidridom, 4.22 g 4-(4-Hlorfenil)-2-hidroksi-4-metil-2-(trifluormetil)pentan-l-ola kao bezbojno ulje.
'H-NMR (CDCI3), □ (ppm) = 1.39 (s, 3H), 1.49 (s, 3H), 2.07 (d, IH), 2.19 (d, IH), 2.83 (bs, IH), 3.27 (d, IH), 3.41 (d, IH), 7.26-7.38 (m, 4H). U 2 g (6.7 mmol) diola u 50 ml dihlormetana i 22 ml DMSO doda se 6.8 ml (33.3 mmol) trietilamina i u porcijama u toku 20 min 1.5 g piridin-SO3Kompleksa. Meša se tokom 5 sati, pa se u to doda 40 ml zasićenog rastvora amonijumhlorida. Smeša se meša daljih 15 min, faze se razdvoje, pa se ekstrahuje dihlormetanom. Ispere se vodom i suši preko natrijumsulfata. Rastvarač se u vakuumu odstrani pa se dobija posle hromatografije na silikagelu (heksan / etilacetat 0-30%) 1.27 g proizvoda.
'H-NMR (CDCI3): 5 = 1.34 (s, 3H), 1.44 (s, 3H), 2.34 (d, 2H), 2.66 (d, IH), 3.64 (s, IH), 7.23-7.31 (m, 4H), 8.90 (s, IH).
U analogiji za dobijanje primera 30 dobija se odgovarajući imin iz 158 mg 4-Amino-l//-indazola i 350 mg 4-(4-Hlorfenil)-2-hiroksi-4-metil-2-(trifluormetil)pentanala, a onda se 100 mg imina dalje redukuje sa 216 mg natrijumcijanoborhidrida u 68 mg jedijenja iz naslova.
'H-NMR (CDCI3), □ (ppm) = 1.42 (s, 3H), 1.59 (s, 3H), 2.19 (d, IH), 2.31 (d, IH), 3.11 (d, IH), 3.22 (d, IH), 5.67 (d, IH), 6.90 (d, IH), 7.18 (t, IH), 7.35 (d, 2H), 7.42 (d, 2H), 7.89 (s, IH).
Primer 80
4-(, 4- HlorfenilV4- metil- l-( 8- fluor- 2- metilhinazolin- 5- ilamino)- 2-
( trifluormetilVpentan- 2- ol
Analogno primeru 25 prevodi se 4-Hlorfenil)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometil-pentanal sa 5-Amino-8-fluor-2-metilhinazolinom u željeni proizvod. 1 H-NMR (CDCI3); 5 = 1.45 (s, 3H), 1.58 (s, 3H), 2.29 (d, IH), 2.36 (d, IH), 2.79 (br, IH), 2,90 (s, 3H), 3.05 (dd, IH), 3.20 (dd, IH), 4.37 (br, IH), 5.98 (dd, IH), 7.29 (dd, IH), 7.38 (t, 2H), 7.49 (d, 2H), 9.21 (s, IH).
Primer 81
4- ([ 4-( 5- Fluor- 2- metoksifenin- 2- hidroksi- 4- metil- 2-( trifluormetil) pentillamino|- 1. 3- dihidroindol- 2- ori
Dimetil- 2-( 2, 6- dinitrofenil)- malonat
42,95 g (311,03 mmol) dimetilmalonata rastvori se u 300 ml N,N-Dimetilformamida i u porcijama pomeša sa 35,15 g (296,22 mmol) kalijum-tert.-butilata. Pošto je nastali tert-butanol oddestilovan, reakciona smeša se ohladi na 20°C. U smešu se bez prekidanja, u porcijama doda 30 g (148,11 mmol) 2,6-Dihlorbenzola. Posle tročasovnog mešanja na 90°C meša se preko noći na soboj temperaturi. Reakciona smeša se izlije na 800 ml 1%-tog rastvora NaOH (hladjenog ledom) i tri puta ekstrahuje metil-tert.-butiletrom. Spojene etarske faze se nakon tankoslojne kontrole odbace. Vodena faza se oprezno zakiseli uz hladjenje na ledenom kupatilu sa conc. azotnom kiselinom (w = 65 %). Šest puta se ekstrahuje sa metil-tert- butiletrom, uobičajena obrada spojenih organskih ekstrakta (voda, sola, sušenje filtracija i uparavanje rastvarača na rotacionom uparivaču) daje ostatak, koji se hromatografiše na silikagelu (eluent ethlacetat/heksan). Izoluje se 12,09 g (27,09 %) željenog proizvoda.
Metil- ( 2, 6- Din itrofen il)- acetat
10,08 g (33,8 mmol) Dimeil-2-(2,6-dinitrofenil)-malonata pomeša se u 54 ml ledene sirćetne kiseline sa 2,7 ml perhlorne kiselie i zagreva na 125°C uz povrati hladnjak. Pri tome se nastali etilacetat oddestiluje. Posle 90 minuta reakcija se prekida, pošto prema tankoslojnoj kotroli nema više polaznog materijala. Reakcioa smeša se izlije na ledenu vodu i tri puta ekstrahuje etilacetatom. Spojeni organski ekstrakti izmućkaju se sa 5%-tnim rastvorom natrijumhidrogenkarbonata, sa vodom i solom. Posle sušenja organske faze, odvajanja sredstva za sušenje filtriranjem i uparavanjem rastvarača na rotacionom uparivaču zaostaje ostatak koji se hromatografiše na silikagelu (eluent ethilacetat/heksan). Izolovano je 4,69 g (2,6-Dinitrofenil)-sirćetne kiseline, koja se potom esterifikuje sa metanolom (16 ml) i conc.sumpornom kiselinom (0,4 ml). Zbog toga se reagensi i kiselina kuvaju sedam sati uz povratni hladnjak. Metanol se ukloni na rotacionom uparivaču, a ostatak obradi na uobičajeni način. Posle hromatografije na silikagelu (eluent ethlacetat/heksan) dobija se 4,43 g (89 %) željenog estra.
4- Amino- l, 3- dihidroindol- 2- on
4,43 g (18,45 mmol) Metil-(2,6-Dinitrofenil)-acetata se doda u 38,8 ml ledene sirćete kiseline i 11 ml vode i pomeša sa 3,75 g gvoždja u prahu pa se meša četiri sata. Pri tome nastaje zagrevanje na 40 bis 60°C. Reakciona smeša se izlije na ledenu vodu, pomeša sa etilacetatom i sažno meša deset minuta. Smeša se filtrira preko filtera sa staklenim vlaknima, orgaska faza odvoji a vodena faza još dva puta ekstrahuje etilacetatom. Spojeni organski ekstrakti isperu se solom, suše a rastvarač posle filtracije sredstva za sušenje upari na rotacionom upareivaču. Ostatak se hromatografiše na silikagelu (eluet metanol/dihlormetan). Izolovano je 2,38 g 4-Nitro-indol-2-ona. Nitrojedinjenje se u ledena sirćetna kiselina/voda ponovo pomeša sa 2,7 g gvoždja u prahu pa se gore opisani ciklus izvede još jedanput. Sada se izoluje 1,63 g željenog amina.
Analogo primeru 27 prevodi se 4-(5-Fluor-2-metoksifenil)-2-hidroksi-2-trifluormeil-pentanal sa 4-Amino-l,3-dihidroindol-l-onom u željeni proizvod.
1 H-NMR (CDCI3): 6 = 1.44 (s, 3H), 1.58 (s, 3H), 2.23 (d, IH), 2.70 (d, IH), 3.04 (s, IH), 3.09 (d, IH), 3.19 (s, 2H), 3.21 (d, IH), 3.85 (s, 3H), 5.71 (d, IH), 6.32 (d, IH), 6.84 (dd, IH), 6.92-7.01 (m, 2H), 7.14 (dd, IH), 7.78 (s, br, IH)
Primer 82
4- (\ 4 -( 5- Hlor- 2- metoksifenil)- 2- hidroksi- 4- metil- 2-( trifluormetil) pentinamino|- l, 3- dihidro- 6- lfuorindol- 2- on
180 mg (0.60 mmol) 4-(4-Hlor-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluormetil-pentanala i 100 mg (0.60 mmol) 4-Amino-6-fluorindol-2-ona stave se u 15 ml dihloretana i 3 ml sirćetne kiseline, doda ca. 100 mg sprašenog molekulskog sita (4 A) i smeša zagreva 6 h uz povrati hladjak. Posle hladjenja se profiltrira, filtrat podeli izmedju dihlormetana i zasićenog rastvora natrijumhidrogenkarbonata pa se faze odvoje. Vodena faza se više puta ekstrahuje dihlormetanomt, spojene orgaske faze ispiraju vodom i zasićenim rastvorom natrijumhlorida i suše natrijumsulfatom. Rastvarači se uklone a sirovi proizvod hromatografiše na silikagelu: (eluent heksan/etilacetat 20-100%). Dobija se 40 mg imina, koji se podige u 5 ml metanola, pomeša sa nekoliko kapi sirćetne kiseline i ca. 20 mg natrijumcijanoboridida i meša 2 h na sobnoj temperaturi. Smeša se prekine dodatkom zasićeog rastvora natrijumhidrogenkarbonata.. Ekstrahuje se
dihlormetanom, ispira zasićenim rastvorom natrijumhlorida i suši natrijumsulfatom. Hromatografsko prečišćavanje sirovog proizvoda (silikagel,neluent heksan/etilacetat 20-100%) daje 4 mg željenog proizvoda. MS (ESI): 475/477 (M+H); 'H-NMR (CDC13): 5 = 1.46 (s, 3H), 1.57 (s, 3H), 2.29 (d, IH), 2.60 (d, IH), 2.78 (s, IH), 2.99-3.21 (m, 4H), 3.47 (t, br, IH), 3.88 (s, 3H), 5.52 (dd, IH), 6.08 (dd, IH), 6.89 (d, IH), 7.00 (dd, IH), 7.32 (dd, IH), 7.68 (s, br, IH).
Primeri 83 - 92
Opšti propis rada za dobijanje N-Metilbenzimidazol-derivata:
0.70 mmol supstituisanih pentanala i 1.05 mmol aminkomponente (4-Metil-l//-benzimidazol-4-ilamina, (uporedi na primer V. Milata, D. Ilavsky, J. Saloo,Buli. Soc. Chim. Belg.1997,106,731-732; 3-MethyI-3H-benzimidazol-4-ylamin, vgl. z.B. M. Kamel, M.l. Ali, M.M. Kamel,Tetrahedron1966,22,3351-3354 ) stavi se sa ca. 80 mg molekulskog sita (4 A, sprašeno) u 10 ml dihloretana i 1 ml sirćetne kiseline i zagreva ca. 7 h uz povratni hladnjak. Posle hladjenja smeša se pomeša sa rastvorom fosfatnog pufera (1 M, pH 7) i dihlormetanom, odfiltruje a faze razdvoje. Vodena faza se više puta ekstrahuje sa dihlormetanom, spojene organske faze se ispiraju vodom zasićenim rastvorom natrijuhlorida i suše preko natrijumsulfata. Rastvarač se odstrani na rotacionom uparivaču a medjuproizvod prečišćava hromatografijom na silikagelu (eluent heksan/etilacetat). Dobijeni imin se ponovo podigne u malo metanola, i u to doda nekoliko kapi sirćetne kiseline i NaCNBH3(2-3 ekvivalenta). Rastvor se meša 3 h na sobnoj temperaturi, reakcija okonča dodavanjem rastvorafosfatog pufera (1 M, pH 7) i ekstrahuje dihlormetanom. Spojene organske faze se isperu vodom i zasićenim rastvorom natrijumhlorida i suše preko natrijumsulfata. Sirovi proizvod se hromatografiše preko silikagela sa heksan/etilacetatom.
Opšti propis rada za metiletarsko cepanje kod derivata metilbenzimidazola: Ca. 0.1 mmol metiletra se stavi u ca. 3 ml dihlormetana pa se tome doda ca. 1 ml rastvora BBr3 (1 M u dihlormetanu). Meša se 2 h na sobnoj temperaturi, razblaži sa etilacetatom, rastvor izlije u zasićeni rastvor natrijurnhidrogenkarbonata, odvoje faze i ekstrahuje sa etilacetatom. Spojene organske faze isperu se vodom i zasićenim rastvorom natrijumhlorida i suše preko natrijumsulfata. Sirovi proizvod se kristališe iz dietiletar/heksan. Dobijaju se prinosi od ca. 50% Primer 93
4- ([ 4-( 5- Fluor- 2- metoksifeiiy2- hidroksi- 4- metil- 2^
( trifluormetinpentil]
Metilestar 2- Metil- S- nitrobenzoeve kiseline
30 g (165,6 mmol) 2-Metil-3-nitrobenzoeve kiseline stavi se u 150 ml metanola i posle dodatka 2,9 ml kocetrovane sumporne kiseline kuva dva dana na povratnom hladnjaku. Posle hladjenja kristalizat se odfiltruje (25,55 g = 79 %) i takav koristi u sledećem stupnju.
Metilestar 2-( Brommetil)- 3- nitrobenzoeve kiseline
25,55 g (130,9 mmol) metilestra 2-Metil-3-nitrobenzoeve kiseline se stavi u 300 ml ugljentetrahlorida i pomeša sa 25,6 grama (141,7 mmol) N-Bromsukcinimida i 62,8 mg benzoilperoksida. Posle sedam dana kuvanja na povratnom hladnjaku sukciimid se posle hladjenja odfiltruje a filterat potom do suva upari na rotacionom uparivaču. Zaostaje željeno jedinjenje , koje se koristi sirovo u sledećem stepenu.
Metilestar 2-( Azidometil)- 3- nitrobenzoeve kiseline
10 g (36,5 mmol) metilestra 2-(Brommetil)-3-nitrobenzoeve kiseline pomeša se sa 36 ml N,N-Dimetilformamida i 24 ml vode. Nakon dodatka 3,54 g natrijumazida sadržaj se meša preko noći. Reakciona smeša se razblaži sa metil-tert.-butiletrom, i ispere dva puta sa vodom i jedanput sa solom. Posle sušenja preko natrijumsulfata, filtrira se a rastvarač odstrani na rotacionom uparivaču. Željeni azid se dobija u prinosu od 89,6 % (7,72
g) i koristi dalje sirov.
4- Am ino- 2, 3- dih idro izo indol- 1- on
1 g (4,2 mmol) metilestra 2-(Azidometil)-3-nitrobenzoeve kiseline se stavi u 10 ml etanola i 2 ml ledene sirćetne kiseline i pomeša sa 148,5 mg Pd/C. Posle mešanja preko noći na sobnoj temperaturi pod atmosferom vodonika, katalizator se odfiltruje opreko filtera sa staklenim valaknima, pa se upari do suva. Ostatak se hromatografiše na silikagelu (etilacetat). Izoluje se 391,5 mg (62,4 %) željenog jedinjenja.
Analogno primeru 30 prevodi se 4-(5-Fluor-2-metolksifenil)-2-hdroksi-2-trifluormetil-pentanal sa 4-Amino-2,3-dihdroizoindol-l-onom u željei proizvod.
'H-NMR (DMSOD6):5= 1.37 (s, 3H), 1.54 (s, 3H), 2.03 (d, IH), 2.81 (d, IH), 2.81 (d, IH), 2.90 (dd, IH), 3.02 (dd, IH), 3.33 (s, IH), 3.81 (s, 3H), 4.01-4.14 (m, 2H), 4.77 (br, IH), 5.76 (s, IH), 6.17 (d, IH), 6.88 (d, IH), 7.01-7.16 (m,4H), 8.35 (s, IH).
Primer 94
4-( 5- Fluor- 2- hidroksioksifenil)- 1 -( l//- indol- 4- ilamino)- 4- metil- 2-( trifluormetiOpentan- 2- ol
Analogno primeru 3 prevodi se 4-(5-Fluor-2-metoksifenil)-4-metil-l-(l//- indol-5-ilamino)-2-(trifluormetil)-pentan-2-ol u željeni proizvod.
'H-NMR (CDCI3); 5 = 1.49 (s, 3H), 1.61 (s, 3H), 2.31 (d, IH), 2.75 (d, IH), 3.26 (d, IH), 3.43 (d, IH), 3.60 (s, IH), 5.67 (d, IH), 6.33 (m, IH), 6.63 (dd, IH), 6.86-6.97 (m, 3H), 7.10 (dd, IH), 7.15 (dd, IH), 8.14 (br,
IH)
Primer 95
1, 1, 1 - Tritluor- 2-[( 8- fluor- 2- metil- hinazolin- 5- ilamino)- metill- 4-( 3-methoksifenil)- 4- metil- pentan- 2- ol
Jedijenje je sintetisano, polazeći od odgovarajućeg predstepena, analogno kao što je opisano u 13 .Izolovano je u poslednjem koraku 26,9 mg (17,8%) željenog jedinjenja.
'H-NMR (300 MHz, CD3OD): □ = 1,49 (3H), 1,69 (3H), 2,19 (IH), 2,56 (IH), 2,85 (3H), 2,93 (IH), 3,12 (IH), 3,64 (3H), 5,90 (IH), 6,58 (IH), 7,00 (IH), 7,03-7,20 (2H), 7,38(1 H), 9,38(1 H).
Primer 96
3-( 4, 4, 4- Trifluor- 3- r( 8- fluor- 2- metil- hinazolm- 5- ilammo)- metil- 3-
hdroksi- 1, 1 - dimetil- butil) - fenol
Jedinjenje je dobijeno, polazeći od etra, opisanog u primeru 95, etarskim cepanjem sa BBr3. Izolovano je u poslednjem koraku 6 mg 29,5%) želj enog j edinj enj a.
'H-NMR (300 MHz, CD3OD): □ = 1,49 (3H), 1,65 (3H), 2,15 (IH), 2,50 (IH), 2,82 (3H), 2,95 (IH), 3,17 (IH), 6,02 (IH), 6,53 (IH), 6,90-7,13 (3H), 7,39 (IH), 9,38 (IH).
Primer 97
(+)- 1, 1, 1 - Trifluor- 2-[( 8- lfuor- 2- metil- kinazolin- 5- ilaminoVmetil- 4-( 3-methoksifenil)- 4- metil- pentan- 2- ol
Ono prema primeru 95 dobijeno jedinjenje razdvaja se na hiralnoj koloni (Chiralpak AD 20D, eluent heksan/izopropanol) na svoje enantiomere.
(+)-Enantiomer: Primer 97;
(-)-Enantiomer: Beispier 98.
Primer 98
(-)- 1, 1, 1 - Trifluor- 2- r(' 8- fluor- 2- metil- kinazolin- 5- ilamino)- metin- 4- r3-
metoksifenolV4- metil- pentan- 2- ol
Uslove za razdvajanje racemata videti u primeru 97.
Primer 99
3- ri-( 3- Hlor- 2- metoksifenilVc^
metil- hinazolin- 5- ilamino)- metil1- propan- 2- ol
Jedinjenje je sintetisano, polazeći od odgovarajuih predstepena, analogno kako je opisano u gornjim primerima. Izolovano je u poslednjem koraku 32 mg (31,9%) željenog jedinjenja.
<!>H-NMR (CDCI3); 5 = 1,00-2,50 (12H), 2,60-3,30 (6H), 3,79 (3H), 4,15-4,55 (IH), 5,60-5,85 (IH), 6,82 (IH), 6,95 (IH), 7,10-7,50 (2H), 9,10
(IH).
Primer 100
f-)- 4-[ 4-( 4- Hlor- 2- metoksifenil)- 2- hidroksi- 4- metil- 2- trifluormetil-
pentilaminol- l, 3- dihidro- indol- 2- on
Jedinjenje je sintetisano, polazeći od odgovarajuih predstepena, analogno kako je opisano u gornjim primerima. Izolovano je u poslednjem koraku 117,1 mg (97,7 %) željenog jedinjenja kao racemata.
'H-NMR (300 MHz, CDCI3): □ = 1,44 (3H), 1,58 (3H), 2,09 (IH), 2,20 (IH), 2,65 (IH), 2,95-3,27 (3H), 3,88 (3H), 5,99 (IH), 6,34 (IH), 6,85-7,08 (3H), 7,32 (IH), 7,99(1 H).
Zatim je izvedeno razdvajanje racemata. Posle hromatografije na hiralnoj koloni (Chiralpak AD 20 □, eluent heksan/etanol) dobijena su oba enantiomera. (-)-Enantiomer: Beispiel 100;
(+)-Enantiomer: Beispiel 101.
Primer 101
(+ V4- r4-( 4- Hlor- 2- metoksfenilV2- hidroksi- 4- methil- 2- trifluormetil-
pentilamino]- l, 3- dihidro- indol- 2- on
Uslove za razdvajanje racemata videti u primeru 101.
Primer 102
C- V4-(' 4-(' 4- Hlor- 2- hidroksifenilV2- hidroksi- 4- methil- 2- trifluormetil-
pentilaminol- 1. 3- dihidro- indol- 2- on
Jedijenje je sintetisano etarskim cepanjem u primeru 100 opisanog jedinjenja.
'H-NMR (300 MHz, CD3OD): □ = 1,32 (3H), 1,49 (3H), 2,43 (IH), 2,59 (IH), 3,10 (IH), 3,21-3,40 (3H), 5,87 (IH), 6,24 (IH), 6,58 (IH), 6,69 (IH), 6,95 (IH), 7,18 (IH).
Primer 103
(+)- 444-( 4- Hlor- 2- hidroksifenin- 2- hidroksi- 4- metil- 2- trifluorm^
pentilamino]- 1, 3- dihidro- indol- 2- on
Jedijenje je sintetisano etarskim cepanjem u primeru 101 opisanog jedinjenja. Za<!>NMR podatke pogledati primer 102.
Primer 104
6- Fluor- 4-|" 4-( 2- lfuor- 6- metoksifenil)- 2- hidroksi- 4- metil- 2- trifluormetil-
pentilamino~ l- 2, 3- dihidro- izoindol- l- on
Jedijenje je sintetisano, polazeći od odgovarajućih predstepena, analogno onome, opisanom u gornjim primerima. U poslednjem koraku je izolovano 62,5 mg (77,8%) željenog jedinjenja.
'H-NMR (300 MHz, CD3OD): □ = 1,53 (3H), 1,79 (3H), 1,98 (IH), 2,95-3,12 (2H), 3,25 (IH), 3,90 (3H), 4,09-4,28 (2H), 6,00 (IH), 6,62 (IH), 6,71 (IH), 6,83 (1H),7,19(1H).
Primer 105
6- Fluor- 4-[ 4-( 2- fluor- 6- hidroksifenil- 2- hidroks^
pentilamino]- 2. 3- dihidro- izoindol- l- on
Jedinjenje je dobijeno etarskimcepanjem onog, u prethodnom primeru opisanog jedinjenja sa BJ3r3. Izolovano je 37,5 mg (69,7%) željenog jedijenja.
'H-NMR (300 MHz, CD3OD): □ = 1,54 (3H), 1,82 (3H), 1,89 (IH), 3,05 (IH), 3,20-3,40 (2H), 4,10-4,28 (2H), 6,05 (IH), 6,47 (IH), 6,58 (IH), 6,70 (IH), 6,98 (IH).
Primer 106
1,1,1 -Trifluor-4-(2-fluor-6-metoksifeil)-2-[( l/Y-indazol-4-ilamino)-metil]-4-metil-pentan-2-ol
Jedijenje je sintetisano, polazeći od odgovarajućih predstepena, analogno onome, opisanom u gornjim primerima. U poslednjem koraku je izolovano 51,2 mg (72,8%) željenog jedinjenja.
'H-NMR (300 MHz, CD30D): □ = 1,54 (3H), 1,80 (3H), 2,03 (IH), 3,00-3,19
(2H), 3,35 (IH), 3,85 (3H), 5,65 (IH), 6,63 (IH), 6,70-6,84 (2H), 7,08 (IH), 7,18
(IH), 7,93(1 H).
Beispiel107
1, 1, 1 - Trifluor- 4-( 2- fluor- 6- hidroksifenil)- 2- r( lH- indazol- 4- ilamino)-metill- 4- metil- pentan- 2- ol
Jedinjenje je dobijeno etarskim cepajem onog u primeru 106 opisanog jedinjenja sa BBr3. Izolovano je 20,8 mg (54,2%) željenog jedinjenja.
'H-NMR (300 MHz, CD3OD): □ = 1,57 (3H), 1,80 (3H), 1,92 (IH), 3,15 (lH),3,20-3,50 (2H), 5,70 (IH), 6,40-6,60 (2H), 6,75 (IH), 6,88-7,10 (2H), 7,90 (IH).

Claims (13)

1. Jedijennja opšte formule I u kojima znače A stoji za jednu aril-, jednu benzil- ili fenetilgrupu, pri čemu aril-, benzil- ili fenetilgrupe u datom slučaju mogu da budu supstituisane jednim ili više ostataka iz grupe Ci-C5-alkil, Ci-C5-alkoksi, Ci-C5-alkiltio, CrC5-perfluoralkil, halogen, hidroksi, cijano, nitro, -0-(CH2)n-0-, -0-(CH2n-O-CH2-,-0-CH=CH-,-(CH2)n+2-, pri čemujen= 1 ili 2 a krajnje stojeći atomi kiseonika i/ili atomi ugljenika su povezani sa direktno susednim atomima ugljenika iz prstena, ili NR4R5 pri čemu R<4>i R<5>medjusobno nezavisno mogu da budu vodonik, CrC5-Alkil, ili (CO)-CrC5-Alkil 12 • R iR su medjusobno nezavisno vodonik, jedna metil-ili etil- grupa ili zajedno sa atomom ugljenika lanca jedan C3-C6-cikloalkilprsten, R jedna u datom slučaju nezavisno jedna od druge, jednom ili više grupa, izabranih od halogena, hidroksi ili CrC3-aIkok si, supstituisana CpCg-alkilgrupa, ili neka u datom slučaju delimično ili potpuno fluorovana Ci-C3-alkilgrupa, jedna u datom slučaju supstituisana grupa izabrana od C2-C6-alkenil, C2-C6-Alkinil, C3-C8-cikloalkil, C3-C7-heterociklil, aril, heteroaril, (Ci-C8-alkil)C3-C8-cikloalkil, (CrC8-alk il)aril, ili (Ci-C8-alkil)heteroaril, B za jednu u datom slučaju metil- ili etil-grupom supstituisanu metilensku grupu ili jednu karbonilnu grupu i Q znači neku, preko proizvoljne pozicije vezanu, hinazolinil-, hinoksalinil-, kinolinil-, indazolil-, ftalazinil-, naftiridinil-, benzotiazolil-, dihidroindolonil-, dihidrpoizoindolonil-, benzimidazol- ili indolilgrupu, koja može u datom slučaju da bude supstituisana sa jednim ili više ostataka iz grupe Ci-C5-alkil, Ci-C5-alkoksi, Ci-C5-alkiltio, CrC5-perfluor-alkil, halogen, hidroksi, cijano, nitro ili NR<4>R<5>, pri čemu R<4>i R<5>medjusobno nezavisno mogu da budu vodonik, Cr C5-alkil, ili (CO)-CrC5-alkil, pri čemu su Ftalazinoni izuzeti, kao i njihove racemate ili odvojeno egzistirajuće stereoizomere, i u datom slučaju njihove fiziološki podnošljive soli.
2. Jedinjenja opšte formule I prema zahtevu 1 u kojima znače A stji za jednu aril-, jednu benzil- ili jednu fenetilgrupu pri čemu aril-, benzil- ili benetil-grupe mogu u datom slučaju da budu supstituisane jednim ili više ostataka iz grupe Ci-Cs-alkil, CrC5-alkoksi, CrC5-alkiltio, CrC5-perfluoralkil, halogen, hidroksi, cijano, nitro, -0-(CH2)n-0-, -0-(CH2)n-0-CH2-, -0-CH=CH-, -(CH2)n+2-, pri čemu je n = 1 ili 2 a krajnje stojeći atomi kiseonika i/ili atomi ugljenika su povezani sa direktno susednim atomima ugljenika iz prstena, ili NR4R5 pri čemu R<4>i R<5>medjusobno nezavisno mogu da budu vodonik, CrC5-alkil, ili (CO)-C,-C5-alkil, R<1>i R<2>su medjusobno nezavisno vodonik, jedna metil-ili etil- grupa ili zajedno sa atomom ugljenika lanca jedan C3-C6-cikloalkil-prsten, R<3>jedna, u datom slučaju medjusobno nezavisajedno jednom ili više grupama izabranih od halogena, hidroksi ili Cr C3-alkoksi supstituisana Ci-Cg-alkilgrupa ili jedna u datom slučaju delimično ili potpuno fluorisana C1-C3-alkilgrupa, B za jednu u datom slučaju metil- ili etil-grupom supstituisanu Metilensku grupu ili jednu karbonilnu grupu i Q znači neku, preko proizvoljne pozicije vezanu, hinazolinil-, hinoksalinil-, hinolinil-, indazolil-, ftalazinil-, naftiridinil-, benzotiazolil-, dihidroindolonil-, dihidrpoizoindolonil-, Benzimidazol- ili indolil-grupu, koja može u datom slučaju da bude supstituisana sa jednim ili više ostataka iz grupe Ci-C5-alkil, Ci-C5-alkoksi, C^Cs-alkiltio, Ci-C5-perfluor-alkil, halogen, hidroksi, cijano, nitro ili NR<4>R<5>, pri čemu R<4>i R<5>medjusobno nezavisno mogu da budu vodonik, CrC5-alkil, ili (CO)-C,-C5-alkil, pri čemu su ftalazinoni izuzeti, kao i njihove racemate ili odvojeno egzistirajuće stereoizomere, i u datom slučaju njihove fiziološki podnošljive soli.
3. Jedinjenja opšte formule I prema zahtevu 1, u kojima znače A stji za jednu aril-, jednu benzil- ili jednu fenetil-grupu pri čemu aril-,benzil- ili fenetil-grupe mogu u datom slučaju da budu supstituisane jednim ili više ostataka iz gru pe CrC5-alkil, CrC5-alkoksi, CrC5-alkiltio, CrC5-perfluoralkil, halogen, hidroksi, cijano, nitro, -0-(CH2)n-0-,-0-(CH2)n-0-CH2-, -0-CH=CH-, -(CH2)n+2-, pri čemu je n = 1 ili 2 a krajnje stojeći atomi kiseonika i/ili atomi ugljenika su povezani sa direktno susednim atomima ugljenika iz prstena, ili NR<4>R<5> pri čemu R<4>i R<5>medjusobno nezavisno mogu da budu vodonik, d-C5-alkil, ili (CO)-CrC5-alkil, R i R su medjusobno nezavisno vodonik, jedna metil-ili etil- grupa ili zajedno sa atomom ugljenika lanca jedan C3-C6-cikloalkil-prsten, R<3>jedna Ci-C3-alkilgrupa ili jedna u datom slučaju delimično ili potpuno fluorisana Ci-C3-alkilgrupa, B za jednu u datom slučaju metil- ili etil-grupom supstituisanu metilensku grupu ili jednu karbonilnu grupu i Q znači neku, preko proizvoljne pozicije vezanu, hinazolinil-, hinoksalinil-, kinolinil-, indazolil-, ftalazinil-, naftiridinil-, ili benzotiazolil-,grupu koja može u datom slučaju da bude supstituisana sa jednim ili više ostataka iz grupe CrC5-alkil, CrC5-alkoksi, CrC5-Alkiltio, Ci-C5-perfluor-alkil, halogen, hidroksi, cijano, nitro ili NR<4>R<5>, pri čemu R<4>i R<5>medjusobno nezavisno mogu da budu vodonik, Cr C5-alkil, ili (CO)-CrC5-alkil, pri čemu su ftalazinoni izuzeti, kao i njihove racemate ili odvojeno egzistirajuće stereoizomere, i u datom slučaju njihove fiziološki podnošljive soli.
4. Jedinjenja prema jednom od prethodnih zahteva, nazačeni time, što A zači u datom slušaju supstituisanu feil-grupu.
5. Jedinjenja prema prethodnim zahtevima, naznačena time, što je A jedom hidroksilnom grupom ili jednom metoksi-grupom i jednim atomom halogena, supstituisan fenil-ostatak.
6. Jedinjenja, prema jednom od prethodnih zahteva, nazačena time, što Q znači preko proizvoljne pozicije vezanu, benzotiazolil- hinazolinil-hinoksalinil-, kinolinil-, indazolil-, ftalazinil- ili 1,7- ili 1,8-naftiridinilgrupu.
7. Jedinjenja, prema jednom od prethodnih zahteva, nazačena time, što Q znači preko proizvoljne pozicije vezanu, benzotiazolil-Hhinazolinil- hinoksalinil-, kinolinil-, ftalazinil-, 1,7- ili 1,8-naftiridinil-, indazolil-, dihidroindolonil-, dihidroizoindolonil-, benzimidazol- ili indolilgrupu.
8. Jedinjenja prema prethodim zahtevima, naznačena time, što se radi o (+) enantiomerima.
9. Jedinjenja prema prethodim zahtevima, naznačena time, što se radi o (-) enantiomerima.
10. Postupak za dobijanje jedinjenja opšte formule I, naznačen time što za slušaj dajeB = CO A je n-ketokiselina formule (II) 12 * u kojoj A, R und R medjusobno nezavisno znače vodonik, jednu metil- ili etilgrupu ili zajedno sa atomom ugljenika iz lanca jedan C3-C6-cikloalki-prsten, koja se sa nekim amiom formule Q<1->NH2 u kojoj Q<l>znači benzotiazol, hinazolin, hinoksalin, kinolin ili ftalazin prevodi u n-ketoamid (III) u datom slučaju u prisustvu dehidratizujućih reagenasa kuplovanja ili posle aktiviranja kiselinske funksije na način koji je stručjaku poznat, zatim reaguje ili sa alkilmetal-jedinjenjem opšte formule (IVa) u kojoj M stoji za alkalni metal MgX ili ZnX, X za halogen a R 3 za j• ednu u datom slučaj•u nezavisno medju sobom jednom ili više grupama izabranih od halogen, hidroksi ili CrC3-alkoksi supstituisanu Ci-C8-akilgrupu, ili neku u datom slušaju delimično ili potpuno fluorovanu C1-C-3-alkilgrupu, jednu u datom slučaju supstituisanu grupu izabranu od C2-C6-alkenil, C2-C6-alkinil, C3-C8-Cikloalkil, C3-C7-heterocklil,aril, heteroaril, (CrC8-alkil), C3-C8-cikloalkil, (CrC8-alkil)aril, ili (Ci-C8-alkil)heteroarilgrupu, ili sa nekim jedinjenjem silicijuma formule (IV) u kojoj R6 znači jednu Ci-C5-alkilgrupu a R ima gore navedeno značenje, ili B jedna n-ketokiselina (II) se esterifikuje na za stručnjaka poznat način, oketoestar (V) tada reaguje kako je u A opisanosa nekim alkilmetal-jedinjenjem (IVa) ili ekim jedinjenjem silicijuma formule (IV), u datom slušaju estar se čepa po za stručnjaka poznatoj metodi, pa se dobija jedinjenje formule (VI) u kojoj R<7>znači CpCs-alkil ili vodoik, a ovo onda reaguje sa nekim aminom formule u kojoj Q znači hinazolinil, hinoksalinil, kinolinil, indazolil, ftalazinil, naftiridinil, benzotiazolil, dihidroindolonil, dihidroizoindolonil, benzimidazolil ili indolil, u datom slučaju posle aktiviranja kiseonične funkcije i/ili u datom slučaju u prisustvu nekog katalizatora ili za slučaj da B znači metil- ili etil-grupom supstituisanu metilen-grupu, ili eko jedinjenje formula (VII) ili (VIII) 12 3 u kojima A, B, R , R i R imaju gore navedena značenja, a LG znači proizvoljnu odlazeću grupu, reaguje sa nekim jedinjenjem formula (IX) ili (X) u kojima R<9>zači atom vodonika, jednu Ci-C5-acilgrupu ili neku Ci-C5-alkoksigrupu ili neku ariloksikarbonilnu grupu a Q znači hinazolinil-, hinoksalinil-, kinolinil-, indazolil-, ftalazinil-, naftiridinil-, benzotiazolil-, dihidroindolonil-, dihidroizoindolonil-, benzimidazol- ili indolil-grupu a jedan u datom lučaju intermedijerno dobijeni oksazolidinon se odcepi vodenim alkalnim hidroksidima, ili jedinjenja formula (VII) ili (VIII) reaguju sa solima azida ili amonijaka, pa se u datom slučaju redukuje sa reagensima poznatim stručnnjaku ili se izvede hidrogenovanje katalizovano prelaznim metalima da bi se dobilo jedinjenje formule (XI) koje onda u datom slučaju uz baznu katalizu ili katalizu prelaznih mertala reaguje sa nekim, stručnjaku poznatim metodama halogenovanim derivatima heterocikla hinazolina, hinoksalina, kinolina, indazola, fthalazina, Naphthvridin, benzothiazol, dihidroindolona, dihidroizoindolona, benzimidazola ili indola ili tako što, za stručnjaka poznatim metodama, iz jednjenja (VI) pomoću redukcije ili alkilovanja dobijeno jedinjenje formule (XII) u kojoj R o znači vodonik, meti m l oder eti tl, pod uslovima reduktivnog aminovanja reaguje sa jedinjenjima formule u kojoj Q ima gore navedeno značenje.
11. Farmaceutske preparate, koji sadrže najmanje jedno jedinjenje prema nekom od prethodnih zahteva, ili njihove smeše kao i farmaceutski podnošljive nnosače.
12. Primenu jedinjenja prema zahtevu 1 za dobijanje nekog leka.
13. Primenu jedinjenja prema zahtevu 1, za dobijanje leka za lečenje zapaljenskih oboljenja.
YUP-2005/0974A 2003-07-01 2004-06-22 Heterociklično supstituisani pentanol-derivati,postupak za njihovo dobijanje i njihova primena kao supresora zapaljenja RS20050974A (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE2003130358 DE10330358A1 (de) 2003-07-01 2003-07-01 Heterozyklisch substituierte Pentanol-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Entzündungshemmer
DE2003146939 DE10346939A1 (de) 2003-10-06 2003-10-06 Heterocyclisch substituierte Pentanole, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Entzündungshemmer
PCT/EP2004/006765 WO2005003098A1 (de) 2003-07-01 2004-06-22 Heterozyklisch substituierte pentanol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als entzündungshemmer

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS20050974A true RS20050974A (sr) 2007-09-21

Family

ID=33566017

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
YUP-2005/0974A RS20050974A (sr) 2003-07-01 2004-06-22 Heterociklično supstituisani pentanol-derivati,postupak za njihovo dobijanje i njihova primena kao supresora zapaljenja

Country Status (13)

Country Link
EP (1) EP1638945A1 (sr)
JP (1) JP2008529963A (sr)
KR (1) KR20060027376A (sr)
AU (1) AU2004254205A1 (sr)
BR (1) BRPI0412231A (sr)
CA (1) CA2531060A1 (sr)
EA (1) EA200600148A1 (sr)
EC (1) ECSP066329A (sr)
IL (1) IL172899A0 (sr)
MX (1) MXPA06000169A (sr)
NO (1) NO20060534L (sr)
RS (1) RS20050974A (sr)
WO (1) WO2005003098A1 (sr)

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7662821B2 (en) 2003-10-08 2010-02-16 Bayer Schering Pharma Ag Tetrahydronaphthalene derivatives, process for their production and their use as anti-inflammatory agents
US7638515B2 (en) 2003-10-08 2009-12-29 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Tetrahydronaphthalene derivatives, process for their production and their use as anti-inflammatory agents
PT1670458E (pt) 2003-10-08 2007-03-30 Schering Ag Derivados de tetra-hidronaftaleno, processo para a sua preparação e utilização como inibidor de inflamação
US20080153859A1 (en) 2004-04-05 2008-06-26 Hartmut Rehwinkel Multiply-substituted tetrahydronaphthalene derivatives, process for their production and their use as anti-inflammatory agents
GB0418045D0 (en) 2004-08-12 2004-09-15 Glaxo Group Ltd Compounds
JP2008535884A (ja) * 2005-04-14 2008-09-04 グラクソ グループ リミテッド グルココルチコイド受容体リガンドとしてのインダゾール
DE102005030293A1 (de) * 2005-06-24 2007-01-04 Schering Ag Verwendung von nichtsteroidale Progesteronrezeptor-Modulatoren
DE102005030292A1 (de) * 2005-06-24 2007-01-11 Schering Ag Nichtsteroidale Progesteronrezeptor-Modulatoren
GB0522880D0 (en) * 2005-11-09 2005-12-21 Glaxo Group Ltd Novel compounds
EP1834948A1 (de) 2006-03-15 2007-09-19 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Tetrahydronaphthalinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Entzündungshemmer
MX2008013411A (es) 2006-04-20 2008-11-04 Glaxo Group Ltd Nuevos compuestos.
EP1878717A1 (en) * 2006-07-14 2008-01-16 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Benzyl amines, a process for their production and their use as anti-inflammatory agents
GB0620406D0 (en) * 2006-10-13 2006-11-22 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0620385D0 (en) 2006-10-13 2006-11-22 Glaxo Group Ltd Novel compounds
WO2008057862A2 (en) 2006-11-01 2008-05-15 Bristol-Myers Squibb Company MODULATORS OF GLUCOCORTICOID RECEPTOR, AP-1, AND/OR NF-&kappav;B ACTIVITY AND USE THEREOF
EP1921068A1 (en) * 2006-11-08 2008-05-14 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Indazole and indole derivatives as anti-inflammatory agents
WO2008055709A1 (en) * 2006-11-08 2008-05-15 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Indazole and indole derivatives as anti -inflammatory agents
EP1921067A1 (en) * 2006-11-08 2008-05-14 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Indole and indazole derivatives as anti-inflammatory agents
KR20090077946A (ko) * 2006-11-09 2009-07-16 보오슈 앤드 롬 인코포레이팃드 특정 치환된 알코올의 선택된 입체이성질체의 합성
UY30805A1 (es) * 2006-12-21 2008-07-31 Bayer Schering Pharma Ag Moduladores no esteroides de receptores de progesterona
GB0720549D0 (en) * 2007-10-19 2007-11-28 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0720544D0 (en) * 2007-10-19 2007-11-28 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0720556D0 (en) * 2007-10-19 2007-11-28 Glaxo Group Ltd Novel compounds
EP2062880A1 (en) 2007-11-22 2009-05-27 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 5-[(3,3,3-Trifluoro-2-hydroxy-1-arylpropyl)amino]-1H-quinolin-2-ones, a process for their production and their use as anti-inflammatory agents
WO2009069736A1 (ja) * 2007-11-28 2009-06-04 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. 含窒素化合物
US8236786B2 (en) 2008-08-07 2012-08-07 Pulmagen Therapeutics (Inflammation) Limited Respiratory disease treatment
MX2011007036A (es) 2008-12-30 2011-07-20 Pulmagen Therapeutics Inflammation Ltd Compuestos de sulfonamida para el tratamiento de trastornos respiratorios.
WO2010150014A1 (en) 2009-06-24 2010-12-29 Pulmagen Therapeutics (Inflammation) Limited 5r- 5 -deuterated glitazones for respiratory disease treatment
WO2011098746A1 (en) 2010-02-09 2011-08-18 Pulmagen Therapeutics (Inflammation) Limited Crystalline acid addition salts of ( 5r) -enanti0mer of pioglitazone
GB201002224D0 (en) 2010-02-10 2010-03-31 Argenta Therapeutics Ltd Respiratory disease treatment
GB201002243D0 (en) 2010-02-10 2010-03-31 Argenta Therapeutics Ltd Respiratory disease treatment

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19723722A1 (de) * 1997-05-30 1998-12-10 Schering Ag Nichtsteroidale Gestagene
DE19856475A1 (de) * 1998-11-27 2000-05-31 Schering Ag Nichtsteroidale Entzündungshemmer
DE10038639A1 (de) * 2000-07-28 2002-02-21 Schering Ag Nichtsteroidale Entzündungshemmer
AU2003202216A1 (en) * 2002-01-14 2003-07-30 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical formulations containing them and uses thereof
DE10215316C1 (de) * 2002-04-02 2003-12-18 Schering Ag Chinolin- und Isochinolin-Derivate, ein pharmazeutisches Mittel und ihre Verwendung als Entzündungshemmer

Also Published As

Publication number Publication date
WO2005003098B1 (de) 2005-03-03
ECSP066329A (es) 2006-07-28
BRPI0412231A (pt) 2006-08-22
CA2531060A1 (en) 2005-01-13
NO20060534L (no) 2006-04-03
EA200600148A1 (ru) 2006-08-25
EP1638945A1 (de) 2006-03-29
AU2004254205A1 (en) 2005-01-13
MXPA06000169A (es) 2006-04-27
WO2005003098A1 (de) 2005-01-13
JP2008529963A (ja) 2008-08-07
IL172899A0 (en) 2006-06-11
KR20060027376A (ko) 2006-03-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS20050974A (sr) Heterociklično supstituisani pentanol-derivati,postupak za njihovo dobijanje i njihova primena kao supresora zapaljenja
CA2481012C (en) Quinoline and isoquinoline derivatives, a process for their production and their use as inflammation inhibitors
US20040116694A1 (en) Quinoline and isoquinoline derivatives, a process for their production and their use as inflammation inhibitors
US7442794B2 (en) Rearranged pentanols, a process for their production and their use as anti-inflammatory agents
PT1670458E (pt) Derivados de tetra-hidronaftaleno, processo para a sua preparação e utilização como inibidor de inflamação
US20050090559A1 (en) Heterocyclically-substituted pentanol derivatives, process for their production and their use as anti-inflammatory agents
US8097627B2 (en) Multiply-substituted tetrahydronaphthalene derivatives, process for their production and their use as anti-inflammatory agents
US7662821B2 (en) Tetrahydronaphthalene derivatives, process for their production and their use as anti-inflammatory agents
US20070129359A1 (en) Tetrahydronaphthalene derivatives, processes for their preparation and their use as antiinflammatory agents
US7638515B2 (en) Tetrahydronaphthalene derivatives, process for their production and their use as anti-inflammatory agents
ES2301056T3 (es) Derivados de alquiliden-tetrahidronaftaleno, procedimiento para su preparacion y su uso como agentes antiinflamatorios.
US20050222154A1 (en) Multiply-substituted tetrahydronaphthalene derivatives, process for their production and their use as anti-inflammatory agents
US20060084652A1 (en) Alkylidene-tetrahydronaphthalene derivatives, process for their production and their use as anti-inflammatory agents
DE10346939A1 (de) Heterocyclisch substituierte Pentanole, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Entzündungshemmer
EP1958934A1 (en) Tetrahydronaphthalenylamides, a process for their production and their use as anti-inflammatory agents
US20050267202A1 (en) Chromanol derivatives, a process for their production and their use as anti-inflammatory agents
DE10347386B4 (de) Tetrahydronaphthalinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Entzündungshemmer
CA2598208A1 (en) Tetrahydronaphthalene derivatives, processes for their preparation and their use as antiinflammatory agents
US20070129358A1 (en) Sbstituted chroman derivatives, processes for their preparation and their use as antiinflammatory agents
DE10347383A1 (de) Tetrahydronaphthalinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Entzündungshemmer