RS20060049A - Novi n-supstituisani amidi indolil-3-glioksilne kiseline, njihova upotreba kao leka i postupak za njihovo dobijanje - Google Patents
Novi n-supstituisani amidi indolil-3-glioksilne kiseline, njihova upotreba kao leka i postupak za njihovo dobijanjeInfo
- Publication number
- RS20060049A RS20060049A YUP-2006/0049A YUP20060049A RS20060049A RS 20060049 A RS20060049 A RS 20060049A YU P20060049 A YUP20060049 A YU P20060049A RS 20060049 A RS20060049 A RS 20060049A
- Authority
- RS
- Serbia
- Prior art keywords
- substituted
- unsubstituted
- alkyl
- general formula
- aryl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Pronalazak se odnosi na nove N-supstituisane amide indolil-3-glioksilne kiseline opšte formule I, njihovo dobijanje i upotrebu kao lekova naročito za lečenje tumora.
Description
NOVI N-SUPSTITUISANI AMIDI INDOLIL-3-GLIOKSILNE KISELINE,
NJIHOVA UPOTREBA KAO LEKA I POSTUPAK ZA NJIHOVO
DOBIJANJE
OPIS PRONALASKA
U narednih nekoliko godina, može se očekivati dramatično povećanje smrtnosti kod obolelih od onkoza i tumora. U 2001.godini, širom sveta približno 10 miliona ljudi je patilo od raka i preko 6 miliona ljudi je umrlo od ovog oboljenja. Razvoj tumora je fundamentalno oboljenje kod viših organizama u okviru flore i faune. Generalno prihvaćeni model lečenja karcinogeneze u više faza/koraka podrazumeva da se, usled nagomilavanja velikog broja mutacija u pojedinačnim ćelijama, njihovo ponašanje u smislu širenja i diferencijacije, modifikuje na takav način da se benigne medjufaze na kraju pretvaraju u maligno stanje metastaze. Pod pojmom raka ili tumora, krije se klinička slika koja obuhvata više od 200 različitih individualnih oboljenja. Onkoza može da se razvije u benigni ili maligni oblik tumora. Najznačajniji tumori su tumori pluća, dojke, stomaka, kanala (vrata) uterusa, prostate, glave i jezika, debelog i tankog creva, jetre i krvi (hematopoeznog sistema). Postoje velike razlike u pogledu toka, prognoze razvoja i terapije pomenutog oboljenja. Više od 90% od prepoznatih slučajeva odnosi se na soldine tumore, koji se obično nalaze u uznapredovaloj fazi ili u fazi metastaze i mogu se lečiti uz velike poteškoće ili se uopšte ne mogu izlečiti. Tri stuba kontrole raka još uvek predstavljaju hirurško uklanjanje tumora, tretman zračenjem i hemoterapija. Uprkos velikom napretku, još uvek nije moguće da se razviju lekovi koji bi doveli do produžavanja vremena preživljavanja ili čak do potpunog izlečenja od solidnih tumora.
Stoga ima razloga da se izmisle novi lekovi za kontrolu razvoja raka. Pre svega, treba izbeći situaciju u kojoj se otpornost formira na neželjeni način, kao što se dešava prilikom primene mnogih agenasa protiv tumora.
Indolil-3-glioksilamidi se često koriste kao farmakološki aktivna jedinjenja i kao komponente sinteze u farmaceutskoj herniji.
U WO03/022280, opisani su indoli N-supstituisanih alkil- i aril- 3-glioksilamida koji imaju antitumorsko dejstvo. Primeri izvodjenja supstitucije na atomu azota u glioksilamidu medjutim nisu prikazani.
U dokumentima W099/51224 Al I WO01/22954, opisani su N-supstituisani derivati indol-3-il koji imaju antitumorsko dejstvo. Primeri izvodjenja supstitucije medjutim nisu prikazani.
U W099/55696 Al, supstituisani hidroksiindoli su opisani kao inhibitori fosfodiesteraze 4. Antitumorska aktivnost jedinjenja prema pronalasku niti je opisana niti je sugerisana.
U WO 02/08225 Al, opisani su derivati 2-(lH-indol-3-il)-2-oksoacetamida koji poseduju antitumorsko dejstvo prema solidnim tumorima. Primeri izvodjenja supstitucije na atomu azota u glioksilamidu medjutim nisu prikazani.
U patentnoj prijavi WO 00/67802, opisani su pomoću visokih lanaca masnih kiselina indol-3-glioksilamidi koji predstavljaju potencijalna antitumorska sredstva. Primeri izvodjenja medjutim nisu dati niti su potvrdjeni sa biološkim rezultatima.
U objavi prijave od W.-T. Li i dr. (J. Med. Chem. 2003, 46, 1706 kako sledi), N-heterociklični indolilglioksilamidi su opisani kao aktivna jedinjenja koja poseduju antitumorsku aktivnost.
U WO 02/10152 A2 koja pripada prijaviocu već je opisana naredna klasa derivata indola za lečenje tumora. Pored toga, testirana je antiproliferativna aktivnost aktivnog j edinj enja, N-(2-metil-6-hinolil)- [ 1 -(4-hlorobenzil)-indol-3-il] glioksilamida na različitim ćelijskim linijama tumora.
Dati pronalazak odnosi se na nove N-supstituisane indolil-3-glioksilamide, njihovo dobijanje i upotrebu kao lekova za lečenje benignih i malignih tumora kod sisara, uključujujuči i ljude.
U datoj prijavi, opisani su N-supstituisani indolil-3-glioksilamidi opšte formule I
u kojoj
-predstavljaju vodonik,
-nesupstituisani ili supstituisani alkil,
-nesupstituisani ili supstituisani cikloalkil.
-nesupstituisani ili supstituisani aril,
-nesupstituisani ili supstituisani heteroaril,
-nesupstituisani ili supstituisani alkilaril,
-nesupstituisani ili supstituisani alkilheteroaril,
-amino, monoalkilamino, dialkilamino,
-halogen,
-alkil supstituisan sa jednim ili više atoma fluora, po mogućstvu trifluorometilnom grupom,
-cijano, ravnočlani ili razgranati cijanoalkil,
-alkilkarbonil,
-karboksil. alkoksikarbonil, karboksialkil, ili alkoksikarbonilalkil,
-alkoksi,
-arilalkoksi. po mogućstvu benziloksi.
-alkoskikarbonilamino, alkoksikarbonilaminoalkil,
R2: - predstavlja nesupstituisani ili susptituisani alkil,
-nesupstituisani ili supstituisani alkilaril,
-nesupstituisani ili supstituisani alkilheteroaril,
R7: - sulfon formule -S02-X1, gde je XI N(alk)2, hidroksil, nesupstituisani ili suspstituisani alkil, nesupstituisani ili supstituisani cikloalkil, nesupstituisani ili supstituisani aril, nesupstituisani ili supstituisani heteroaril, nesupstituisani ili supstituisani alkilcikloalkil, nesupstituisani ili supstituisani alkilheterociklil, nesupstituisani ili supstituisani alkilaril, nesupstituisani ili supstituisani alkilheteroaril;
-C(0)-X2, gde je X2 nesupstituisani ili supstituisani aril, nesupstituisani ili supstituisani heteroaril, nesupstituisani ili supstituisani alkilaril I nesupstituisani ili supstituisani alkilheteroaril; -C(0)0-X3, gde je X3 nesupstituisani ili supstituisani cikloalkil, nesupstituisani ili supstituisani heterociklil, nesupstituisani ili supstituisani aril, nesupstituisani ili supstituisani heteroaril, nesupstituisani ili supstituisani alkilcikloalkil, nesupstituisani ili supstituisani alkilheterociklil, i nesupstituisani ili supstituisani alkilheteroaril, -C(0)NX4X5, gde X4 i X5 svaki za sebe predstavljaju vodonik, nesupstituisani ili supstituisani alkil, nesupstituisani ili supstituisani cikloalkil, nesupstituisani ili supstituisani heterociklil, nesupstituisani ili supstituisani aril, nesupstituisani ili supstituisani heteroaril, nesupstituisani ili supstituisani alkilcikloalkil, nesupstituisani ili supstituisani alkilheterociklil, nesupstituisani ili supstituisani alkilaril,
nesupstituisani ili supstituisani alkilheteroaril,
ili X4 i X5 zajedno mogu biti cikloalkil ili cikloheteroalkil,
-C(S)NX6X7, gde X6 I X7 svaki za sebe predstavljaju vodonik, nesupstituisani ili supstituisani alkil, nesupstituisani ili supstituisani cikloalkil, nesupstituisani ili
supstituisani heterociklil, nesupstituisani ili supstituisani aril, nesupstituisani ili supstituisani heteroaril, nesupstituisani ili supstituisani alkilcikloalkil, nesupstituisani ili supstituisani alkilheterociklil, nesupstituisani ili supstituisani alkilaril,
nesupstituisani ili supstituisani alkilheteroaril,
ili X6 i X7 zajedno mogu biti cikloalkil ili cikloheteroaril,
X: predstavlja O, S, ili geminalno vezani vodonik i hidroksil,
Y: predstavlja 0 ili S
I
HET: predstavlja zasićeni, nezasićeni ili aromatični (C2-C14)-heterocikl koji obuhvata jedan ili više heteroatoma odabranih iz grupe koju čine N, O i S, koji može da bude direktno vezan za amidni azot ili preko (Cl-C6)-alkil mosta i gde alkil radikal može da bude supstituisan ili nesupstituisan i gde po slobodnom izboru jedna ili dve aril ili cikloalkil grupe mogu da budu spojene za heterocikl, i
gde heterociklil, aril ili cikloaril grupe mogu da budu nesupstituisane ili supstituisane i gde alkil radikal može u svim slučajevima da bude račvast ili prav i zasićen ili nezasićen,
i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Heterociklični supstituent naročito može da bude pirol, furan, tiofen, pirazol, tiazol, indol, oksazol, imidazol, izotiazol, izoksazol, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, 1,2,4-oksadiazol, 1,3,4-oksadiazol, 1,2,5-tiadiazol, 1,3,4-tiadiazol, tetrazol, piridin, piridmidin, piridazin, pirazin, benzofuran, indazol, karbazol, benzoksazol, benzimidazol, benzotiazol, benzotriazol, hinolin, izohinolin,cinolin,hinoksalin, hinazolin, ftalazin, piridopirazin, 1,2,3-triazin, 1,2,4-triazin, 1,3,5-triazin, purin, pteridin, akridin i fenantridin.
U okviru značenja datog pronalaska, izraz " alkil " obuhvata aciklične zasićene ili nezasićene ugljovodonike sa 1 do 20 atoma ugljenika, koji mogu da budu razgranati ili nerazgranati lanci i nesupstituisani ili mono- ili polisupstituisanih lanci.
U okviru značenja datog pronalaska, izraz " cikloalkil " označava ciklične ugljovodonike sa 3-12 ugljenika, koji mogu da budu zasićeni ili nezasićeni, nesupstituisani ili mono- ili polisupstituisani.
Izraz " aril " označava aromatične ugljovodonike, koji imaju od 6 do 14 atoma ugljenika, koji mogu da budu nesupstituisani ili mono- ili polisupstituisani, gde arilni supstituenti mogu da budu isti ili različiti i mogu da budu prisutni u bilo kojem željenom i mogućem položaju aril grupe.
Izraz " heteroaril " označava 5-, 6- ili 7-očlani ciklični aromatični radikal koji obuhvata najmanje 1, kada je moguće takodje i 2, 3, 4, ili 5 heteroatoma, gde heteroatomi mogu da budu isti ili različiti i heterocikl može da bude nesupstituisan ili mono- ili polisupstituisan. U slučaju supstitucije na heteroarilnoj grupi, heteroarilni supstituenti mogu da budu isti ili različiti i mogu da budu prisutni u bilo kojem željenom i mogućem položaju heteroarila. Poželjni heteroatomi su azot, kiseonik i sumpor.
Izraz " heterociklil " odnosi se na 3-, 4-, 5-, 6-, 7- ili 8-člani ciklični organski radikal koji obuhvata barem 1, kada je pogodno 2, 3, 4 ili 5, heteroatoma, i ti heteroatomi mogu da budu isti ili različiti i ciklični radikal može da bude zasićen ili nezasićen, ali ne i aromatičan i može da bude nesupstituisan ili mono- ili polisupstituisan. Poželjni heteroatomi su azot, kiseonik i sumpor.
Za potrebe ovoga pronalaska, izrazi " alkilcikloalkil " , " alkilheterociklil " , " alkilaril " ili " alkil-heteroaril " označavaju da alkil i cikloalkil, heterociklil, aril i heteroaril imaju ranije definisana značenja, i da se cikloalkil, heterociklil, aril ili heteroarilni radikal vezuju preko Ci.g-alkil grupe za jedinjenja opšte formule I.
U vezi sa pojmom " alkil " , pojam supstituisan treba da se posmatra u okviru značenja ovog pronalaska kao oznaka za supstituciju vodoničnog radikala sa F, Cl, Br, J, CN, NH2, NH-alkil, NH-cikloalkil, NH-aril, NH-heteroaril, NH-alkilaril, NH-alkilheteroaril, NH-heterociklil, NH-alkil-OH, N(alkil)2, N(alkilaril)2, , N(alkilheteroaril)2, N(heterociklil)2,N(alkil-OH)2NO, N02, SH, S-alkil, S-cikloalkil, S-aril, S-heteroaril, S-alkilaril, S-alkilheteroaril, S-heterociklil, S-alkil-OH, S-alkil-SH, S-alkil, S-S-heterociklil, S-S-OH, S-S-SH, S-S-C(0)-NH-heterociklil, OH, O-alkil, O-cikloalkil, O-aril, O-heteroaril, O-alkilaril, O-alkilheteroaril, O-heterociklil, O-alkil-OH, CHO, C(0)-alkil, C(S)-alkil, C(0)-aril, C(S)-aril, C(0)-alkilaril, C(S)-alkilaril, C(0)-heterociklil, C(0)-heteroaril, C(0)-alkilheteroaril, C(0)-heterociklil, C02H, C02-alkil, C02-ciklil, C02-heterociklil, C02-aril, C02-heteroaril, C02-alkilaril, C(0)-NH2, C(0)-NH-alkil, C(0)NH-aril, C(0)NH-heterociklil, C(0)NH-alkilheterociklil, C(0)N(alkil)2, C(0)N(alkilaril)2, C(0)N(alkilheteroaril)2, C(0)N(heterociklil)2, SO-alkil, S02-alkil, S02NH2, S03H, alkil, cikloalkil, aril, heteroaril, ili heterociklil, gde polisupstituisani radikali mogu da budu ili polisupstituisani, na primer, di- ili trisupstituisani, na različitim ili na istim atomima, na primer mogu da budu trisupstituisani na istom atomu ugljenika u slučaju CF3, - CH2CF3 ili u različitim položajima kao i u slučaju -CH(0H)-CH-CH=CH-|CHC12. Polisupstitucija može da se vrši na istim ili na različitim supstituentima.
Vezano za aril, heterociklil, heteroaril, alkilaril i cikloalkil, mono- ili polisupstituisano u okviru značenja ovog pronalaska mogu da označavaju mono- ili polisupstituciju, na primer, di-, tri- ili tetrasupstituciju, na jednom ili više atoma vodonika iz prstena pomoću F, Cl, Br, J, CN, NH2, NH-alkil, NH-cikloalkil, NH-aril, NH-heteroaril, NH-alkilaril, NH-alkilheteroaril, NH-heterociklil, NH-alkil-OH, N(alkil)2, NC(0)alkil, N(alkilaril)2, N(alkilheteroaril)2, N(heterociklil)2,N(alkil-OH)2NO, N02, SH, S-alkil, S-cikloalkil, S-aril, S-heteroaril, S-alkilaril, S-alkilheteroaril, S-heterociklil, S-alkil-OH, S-alkil-SH, OH, O-alkil, O-aril, O-heteroaril, O-alkilaril, O-alkilheteroaril, O-heterociklil, O-alkil-OH, 0-C(0)-alkil, CHO, C(0)-alkil, C(S)-alkil, C(0)-aril, C(S)-aril, C(0)-alkilaril, C(S)-alkilaril, C(0)-heterociklil, C(OS)-heterociklil, C02H, C02-alkil, C02-alkilaril, C(0)-NH2, C(0)-NH-alkil, C(0)NH-aril, C(0)NH-heterociklil, C(0)N(alkil)2, C(0)N(alkilaril)2, C(0)N(alkilheteroaril)2, C(0)N(heterociklil)2, SO-alkil, S02-alkil, , SO-aril, S02-aril, S02-heteroaril, S02NH2, S03H, CF3, CHO, CHS, alkil, cikloalkil, aril, heteroaril, i/ili heterociklil, na jednom ili na različitim atomima (gde jedan supstituent može po slobodnom izboru da bude delom supstituisan). Polisupstitucija može da se vrši na istim ili na različitim supstituentima.
Ukoliko jedinjenja iz pronalaska opšte formule I imaju barem jedan asimetrični centar, mogu da budu prisutni u obliku njihovih racemata, u obliku čistih enantiomera i/ili diastereoizomera ili u obliku smeša ovih enantiomera i/ili diasteroiazomera, i u obliku supstanci i u obliku farmaceutski prihvatljivih soli ovih jedinjenja. Smeše mogu da budu prisutne u bilo kojem odnosu mešanja za stereoizomere.
Ukoliko je moguće jedinjenja prema pronalasku mogu da budu prisutna u obliku tautomera.
Jedinjenja opšte formule I prema pronalasku, kao što je na primer, primarni, sekundarni ili tercijalni amin, ukoliko imaju dovoljno baznu grupu mogu da se prevedu, u soli sa neorganskim ili organskim kiselinama. Farmaceutski aktivne soli jedinjenja iz pronalaska opšte formule I, po mogućstvu mogu da se formiraju sa hlorovodoničnom kiselinom, bromovodoničnom kiselinom, sumpornom kiselinom, fosfornom kiselinom, metansulfonskom kiselinom, p-toluensulfonskom kiselinom, ugljenom kiselinom, mravljom kiselinom, sirćetnom kiselinom, trifluorosirćetnom kiselinom, oksalnom kiselinom, malonskom kiselinom, maleinskom kiselinom, ćilibarnom kiselinom, vinskom kiselinom, racemskom kiselinom, jabučnom kiselinom, embonskom kiselinom, mandelinskom kiselinom, fumarnom kiselinom, mlečnom kiselinom, limunskom kiselinom, glutaminskom kiselinom ili asparaginskom kiselinom. Soli koje se formiraju su izmedju ostalog, hidrohloridi, hidrobromidi, sulfati, fosfati, metansulfonati, sulfoacetati, tozilati, karbonati, hidrogenkarbonati, formati, acetati, triflati, oksalati, malonati, maleati, sukcinati, tartarati, malati (soli jabučne kiseline), embonati, mandelati, fumarati, laktati, citrati i glutamati. Stehiometrija (stehimetrijski odnos) soli koja se formiraju od jedinjenja iz pronalaska može da bude celi ili neceli umnožak jedinice.
Ukoliko sadrže dovoljno kiselu grupu kao što je karboksilna grupa, jedinjenja iz pronalaska opšte formule I mogu da se prevedu sa neorganskim ili organskim bazama u njihove fiziološki prihvatljive soli. Primeri odgovarajućih neorganskih baza su natrij um hidroksid, kalij um hidroksid, kalcij um hidroksid, a organskih baza,
etanolamin, dietanolamin, trietanolamin, cikloheksilamin, dibenziletilendiamin i lizin.
Stehimetrija soli koje se formiraju od jedinjenja iz pronalaska može da bude celi ili neceli umnožak jedinice.
Prednost je takodje data solvatima i posebno hidratima jedinjenja iz pronalaska koji mogu da se dobiju kristalizacijom iz rastvarača ili iz vodenog rastvora. U ovim slučajevima je moguće da se jedan, dva, tri ili bilo koji broj solvata ili molekula vode kombinuju sa jedinjenjima iz pronalaska da bi se dobili solvati i hidrati
Najpoželjnija su jedinjenja opšte formule I, koja su obuhvaćena sledećim izborom :
N- {2- [ 1 -(4-hlorobenzil)-1 H-indol-3 -il] -2-oksoacetil} -N-hinolin-6-ilbenzamid (1)
N- {2- [ 1 -(4-hlorobenzil)-1 H-indol-3 -il] -2-oksoacetil} -2-fenil-N-hinolin-6-il-acetamid
(2)
Fenil {2-[ 1 -(4-hlorobenzil)-1 H-indol-3-il]-2-oksoacetil} -hinolin-6-ilkarbamat (3)
(1R, 2S, 5R)-2-izopropil-5-metilcikloheksil {2-[l-(4-hlorobenzil)-lH-indol-3-il]-2-oksoacetil} -hinolin-6-ilkarbamat (4)
N- {2- [ 1 -(4-hlorobenzil)-1 H-indol-3 -il] -2-oksoacetil} -4-metil-N-hinolin-6-il-benzensulfonamid (5)
Jedinjenja, Indolil-3-glioksilamidi opšte formule I iz pronalaska korisna su za lečenje sisara, uključujući ljude. Sisari koji nisu ljudi mogu da budu domaće životinje poput konja, krava, pasa, mačaka, zečeva, ovaca i slično.
Dalji aspekt pronalaska obezbedjuje postupak za lečenje tumora kod sisara, uključujući ljude, koji obuhvata davanje najmanje jednog indolil-3-glioksilamida opšte formule I sisarima, u dozi koja je efikasna za lečenje tumora.
Terapeutski efikasna doza odredjenog indolil-3-glioksilamida iz pronalaska koja se daje u svrhu lečenja, izmedju ostalog zavisi od prirode i stanja oboljenja tumora, uzrasta i pola pacijenata, načina primene i trajanja lečenja. Lekovi prema pronalasku mogu da budu primenjeni u obliku tečnih, polučvrstih i čvrstih farmaceutskih formi, u obliku aerosolova, prahova, epipastika, tableta, tableta za omotačem, emulzija, pena, rastvora, suspenzija, gelova, krema, pasti, pilula, pastila, kapsula ili supozitorija (čepića).
Farmaceutski oblik prema pronalasku, izmedju ostalog obuhvata najmanje jedan sastojak, u zavisnosti od upotrebljenog farmaceutskog oblika, gde su odgovarajući ekscipijenti izmedju ostalog rastvarači, aktivatori rastvora, rastvarači, emulgatori, ovlaživači, sredstva protiv penušanja, sredstva za želatiniranje, sredstva za zgušnjavanje, sredstva za formiranje filma, vezivna sredstva, puferi, sredstva za formiranje soli, sredstva za sušenje, regulatori protoka, punioci, sredstva za konzerviranje (stabilizatori disperzije), antioksidansi, sredstva za bojenje, sredstva za lakše vadjenje iz kalupa, lubrikanti (sredstva za podmazivanje), dezintegranti, sredstva za maskiranje ukusa i mirisa. Izbor ekscipijenata, kao i količina koja se primenjuje, zavisi od odabrane farmaceutske forme i bazira se na formulacijama koje su poznate stručnjacima.
Lekovi prema pronalasku mogu biti primenjeni u odgovarajućem obliku koji je pogodan za primenu na kožu , epikutano kao rastvor , suspenzija , emulzija , pena , mast, pasta , ili melem ; putem sluznice jezika i usne duplje , bukalno , lingvalno ili sublingvalno u vidu tableta , pastila, film tableta, tableta za sisanje ili tečnosti za ispiranje usta; putem želudačne i crevne sluznice, enteralno u vidu tableta, film tableta , kapsula, rastvora , suspenzije ili emulzije ; putem sluznice rektuma , rektalno u vidu supozitorija , rektalnih kapsula ili masti ; putem nazalne sluznice , nazalno u vidu kapi, masti ili spreja , putem bronhijalne i alveolarnog epitela , putem pluća ili inhalacijom u vidu aerosola ili inhalanta ; putem konjuktive, konjuktivalno u vidu kapi za oči , očne masti , tableta za oči , ljuspica ili losiona za oči ; putem genitalne sluznice, intravaginalno u vidu vaginaleta, masti ili sredstva za ispiranje; intrauterinalno u vidu uterinog pesara; putem različitog uretra, intrauretralno u vidu tečnosti za ispiranje, masti ili putem sonde; u arteriju , intraarterijalno u vidu injekcije ; u venu, intravenozno u vidu injekcije ili infuzije; u kožu , intrakutanozno u vidu injekcije ili implatanta ; pod kožu, subkutano u vidu injekcije ili implatanta ; u mišić , intramuskularno u vidu injekcije ili implatanta ; u trbušnu šupljinu , intraperitonealno u vidu injekcije ili infuzije.
Terapeutski efekat jedinjenja iz pronalaska opšte formule I može da se produžava odgovarajućim merama u pogledu praktičnih terapeutskih zahteva. Ovaj cilj može da se postigne hemijskim i/ili farmaceutskim sredstvima. Primeri postizanja produžavanja efekta, predstavlja upotrebu implanta i lipozoma, oblika sa odloženim oslobadjanjem aktivne supstance, suspenzije nanočestica i " ciljnih lekova" jedinjenja prema pronalasku, formiranje soli i kompleksa niske rastvorljivosti, ili upotreba kristalnih suspenzija.
Jedinjenja prema pronalasku mogu da se upotrebljavaju kao pojedinačne supstance ili u kombinaciji sa ostalim citotoksičnim supstancama kao što su na primer, cisplantin, karboplatin, doksorubicin, ifosfamid, ciklofosfamid, 5-FU, metotreksat i naročito u kombinaciji sa inhibitorima signalne transdukcije, kao što su na primer, Herceptin, Glivec ili Iressa.
Naročita pažnja data je lekovima koji obuhvataju najmanje jedno jedinjenje iz sledeće grupe derivata indolil-3-glioksila:
N- {2- [ 1 -(4-hlorobenzil)-1 H-indol-3 -il] -2-oksoacetil} -N-hinolin-6-ilbenzamid (1)
N- { 2- [ 1 -(4-hlorobenzil)-1 H-indol-3 -il] -2-oksoacetil} -2-fenil-N-hinolin-6-il-acetamid
(2)
Fenil {2-[l-(4-hlorobenzil)-lH-indol-3-il]-2-oksoacetil}-hinolin-6-ilkarbamat (3)
(1R, 2S, 5R)-2-izopropil-5-metilcikloheksil {2-[l-(4-hlorobenzil)-lH-indol-3-il]-2-oksoacetil}-hinolin-6-ilkarbamat (4)
N- {2- [ 1 -(4-hlorobenzil)-1 H-indol-3 -il] -2-oksoacetil} -4-metil-N-hinolin-6-il-benzensulfonamid (5)
Ova jedinjenja mogu da budu prisutna ne samo u obliku slobodnih baza već i u obliku fiziološki prihvatljivih kiselina.
Osim toga pronalazak obuhvata i postupak za đobijanje jedinjenja struktruen formule I prema pronalasku.
Jedinjenja (I) prema pronalasku mogu da se sintetišu prema niže prikazanoj šemi:
Prema opštem postupku za faze 1 i 2. na kojoj se sintentička šema 1 bazira, sintetizuju se sledeća jedinjenja koja slede iz liste pregleda odgovarajućih hemijskih naziva u daljem tekstu. Analatička karakterizacija jedinjenja prema pronalasku izvršena je na osnovu vrednosti tački topljenja ili na osnovu 1H-NMR spektroskopije i masene spektrometrije.
Hemikalije i rastvarači koji se koriste, kupljene su od uobičajenih snabdevača (Acros,
Avocado, Aldrich, Fluka, Lancaster, Mavbridge, Merck, Sigma, TCI, itd.) ili se sintetizuju.
Pronalazak će detaljno biti objašnjen pomoću sledećih primera ali neće biti ograničen na njih.
Predstavljena jedinjenja iz pronalaska od 1-5 sintetizuju se na osnovu opšteg propisa koji sledi:
Opšti propis
U smešu 1.2 mmol natrijum hidrida (60% -tne suspenzije mineralnog ulja) u 50 ml dimetilformamida ili THF-a dodaje se 1.2 mmol 2-[l-(4-hlorobenzil)-lH-indol-3-il]-2-okso-N-hinolin-6-ilacetamida uz hladjenje sa ledom. Nakon 25 minuta mešanja na sobnoj temperaturi, dodaje se 1.3 mmol odgovarajućeg acil hlorida i uklanja se led. Posle 3h, reakcioni rastvor se sipa u smešu leda i vode i svo vreme se ekstrahuje tri puta sa 100 ml etil acetata. Kombinovane organske faze se nakon toga suše na matrijum sulfatu i koncentruju do suva. Tako dobijeni sirovi proizvod se nakon toga prečišćava rekristalizacijom ili hromatografijom na koloni.
Primer 1:
N-{2-[l-(4-hlorobenzil)-lH-indol-3-il]-2-oksoacetil}-N-hinolin-6-il-benzamid (1)
1H-NMR (DMS0-Ć6) d = 8.94-8.95 (m, 2H), 8.70 (s, 1H); 8.35 (d, IH), 8.08-8.09 (m. 2H), 8.03 (d, IH), 7.85 (dd, IH), 7.73 (d, 2H), 7.62 (d, IH), 7.55-7.58 (m, IH). 7.41-7.46 (m, 3H), 7.27-7.36 (m, 6H), 5.60 (s, 2H) ppm.
Primer 2 : N.r2.[i-(4-hlorobenzil)-lH-indol-3-il]-2-oksoacetil}-2-fenil-N-hinolin-6-il-acetamid (2)
MS : m/e = 558.0 (M+H+)
Primer 3 :
Fenil {2-[ 1 -(4-hlorobenzil)-1 H-indol-3-il]-2-oksoacetil}hinolin-6-il-karbamat (3)
MS : m/e = 560.0 (M+H+)
Primer 4 :
(1R, 2S, 5R)-2-Izopropil-5-metilcikloheksil {2-[l-(4-hlorobenzil)-lH-indol-3-il]-2-oksoacetil}-hinolin-6-ilkarbamat (4)
MS : m/e -622.0 (M+H+)
Primer 5 : N- {2-[ 1 -(4-hlorobenzil)-1 H-indol-3-il]-2-oksoacetil} -4-metil-N-hinolin-6-il-benzensulfonamid (5)
MS : m/e = 594 (M+H+)
Biološki podaci:
Inhibicija izabranih ćelijskih linija tumora
Ispitivana je antiproliferativna aktivnost supstance 1 u testu za odredjivanje proliferacije korišćenjem utvrdjenih ćelija tumora (D.A. Scuderio i dr., Cancer Res. 1988, 48, 4827-4833). Pomenutim testom se odredjuje aktivnost ćelijske dehidrogenaze i postiže se odredjivanje vitalnosti ćelije i indirektno, broja ćelija. Ćelijske linije koje se koriste su KB/HeLa (ATCC CCL17) ćelijske linije humanog cervikalnog karcinoma, SKOV-3 (ATCC HTB77) ćelijske linije adeno karcinoma, SF-268 (NCL 503138) ćelijske linije humaog glioblastoma i NCL-H460 (NCL 503473) ćelijske linije karcinoma pluća.
Tabela 1: Inhibicija proliferacije kod supstanci iz pronalaska u XTT testu citotoksičnosti na humanim ćelijskim linijama tumora
Primer 7:
Antiproliferativno dejstvo na MDR ćelijskim linijama tumora:
Susptanca 1 se nadalje karakteriše testiranjem u pogledu ćelijskih linija koje su otporne na multilekove poredjenjem sa nerezistentnim divljim tipom ćelijskih linija.
Ćelijske linije koje se testiraju su ćelijske linije miša L1210, ćelijska linija LT 12 od osoba koje boluju od akutne mijeloidne leukemije i L1210/mdr I LT12/mdr rezistentne linije. Drugi sistemi za testiranje koji se ovde koriste su P388 ćelijska linija miša (limfoidni neoplazam izazvan metilholantrenom) i ćeljska linija P388 otporna na doksorubicin.
Sakupljeni rezultati prikazani su u tabeli 2:
Tabela 2: Efekat inhibicije kod supstance (1) u XTT testu proliferacije na humanim ćelijskim linijama tumora
Claims (10)
1. N-supstituisani indolil-3-glioksilamid opšte formule I
u kojoj: R1.R3-R6: -predstavljaju vodonik, -nesupstituisani ili supstituisani alkil, -nesupstituisani ili supstituisani cikloalkil, -nesupstituisani ili supstituisani aril, -nesupstituisani ili supstituisani heteroaril, -nesupstituisani ili supstituisani alkilaril, -nesupstituisani ili supstituisani alkilheteroaril, -amino, monoalkilamino, dialkilamino, -halogen, -alkil supstituisan sa jednim ili više atoma fluora, po mogućstvu trifluorometilnom grupom. -cijano, ravnočlani ili razgranati cijanoalkil, -alkilkarbonil, -karboksil, alkoksikarbonil, karboksialkil. ili alkoksikarbonilalkil, -alkoksi, -arilalkoksi, po mogućstvu benziloksi, -alkoskikarbonilamino, alkoksikarbonilaminoalkil, R2: - predstavlja nesupstituisani ili susptituisani alkil, -nesupstituisani ili supstituisani alkilaril, -nesupstituisani ili supstituisani alkilheteroaril, R7 prestavlja sulfon formule -S02-X1, gde je XI N(alk)2, hidroksil, nesupstituisani ili suspstituisani alkil, nesupstituisani ili supstituisani cikloalkil, nesupstituisani ili supstituisani aril, nesupstituisani ili supstituisani heteroaril, nesupstituisani ili supstituisani alkilcikloalkil, nesupstituisani ili supstituisani alkilheterociklil, nesupstituisani ili supstituisani alkilaril, nesupstituisani ili supstituisani alkilheteroaril; -C(0)-X2, gde je X2 nesupstituisani ili supstituisani aril, nesupstituisani ili supstituisani heteroaril, nesupstituisani ili supstituisani alkilaril I nesupstituisani ili supstituisani alkilheteroaril, -C(0)0-X3, gde je X3 nesupstituisani ili supstituisani cikloalkil, nesupstituisani ili supstituisani heterociklil, nesupstituisani ili supstituisani aril, nesupstituisani ili supstituisani heteroaril, nesupstituisani ili supstituisani alkilcikloalkil, nesupstituisani ili supstituisani alkilheterociklil, i nesupstituisani ili supstituisani alkilheteroaril, -C(0)NX4X5, gde X4 i X5 svaki za sebe predstavljaju vodonik, nesupstituisani ili supstituisani alkil, nesupstituisani ili supstituisani cikloalkil, nesupstituisani ili supstituisani heterociklil, nesupstituisani ili supstituisani aril, nesupstituisani ili supstituisani heteroaril, nesupstituisani ili supstituisani alkilcikloalkil, nesupstituisani ili supstituisani alkilheterociklil, nesupstituisani ili supstituisani alkilaril, nesupstituisani ili supstituisani alkilheteroaril, ili X4 I X5 zajedno mogu da budu cikloalkil ili cikloheteroalkil, -C(S)NX6X7, gde X6 i X7 svaki za sebe predstavljaju vodonik, nesupstituisani ili supstituisani alkil, nesupstituisani ili supstituisani cikloalkil, nesupstituisani ili supstituisani heterociklil, nesupstituisani ili supstituisani aril, nesupstituisani ili supstituisani heteroaril, nesupstituisani ili supstituisani alkilcikloalkil, nesupstituisani ili supstituisani alkilheterociklil, nesupstituisani ili supstituisani alkilaril, nesupstituisani ili supstituisani alkilheteroaril, ili X6 i X7 zajedno mogu da budu cikloalkil ili cikloheteroaril, X: predstavlja 0, S, ili geminalno vezani vodonik i hidroksil, Y: predstavlja O ili S i HET: jedan ili više heteroatoma odabranih iz grupe koju čine, zasićeni, nezasićeni ili aromatični (C2-C14)-heterocikl koji obuhvata N, O i S, koji može da bude direktno vezan za amidni azot ili preko (Cl-C6)-alkil mosta i gde alkil radikal može da bude supstituisan ili nesupstituisan i gde po slobodnom izboru jedna ili dve aril ili cikloalkil grupe mogu da budu spojene za heterocikl, i gde alkil radikal u svim slučajevima može da bude razgranat ili nerazgranat i zasićen ili nezasićen, i gde gde heterociklil, aril ili cikloaril grupe mogu da budu nesupstituisane ili supstituisane ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
2. N-supstituisani indolil-3-glioksilamid opšte formule I prema patentnom zahtevu 1, naznačen time, što HET može da bude pirol, furan, tiofen,
, pirazol, tiazol, indol, oksazol, imidazol, izotiazol, izoksazol, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, 1,2,4-oksadiazol, 1,3,4-oksadiazol, 1,2,5-tiadiazol, 1,3,4-tiadiazol, tetrazol, piridin, piridmidin, piridazin, pirazin, benzofuran, indazol, karbazol, benzoksazol, benzimidazol, benzotiazol, benzotriazol, hinolin, izohinolin, cinolin, hinoksalin, hinazolin, ftalazin, piridopirazin, 1,2,3-triazin, 1,2,4-triazin, 1,3,5-triazin, purin, pteridin, akridin i fenantridin.
3. N-supstituisani indolil-3-glioksilamid opšte formule I kao u patentnim zahtevima 1-2, karakteriše se neutralizacijom njegovih baznih jedinjenja sa neorganskim ili organskim kiselinama ili neutralizacijom njegovih kiselih jedinjenja sa neorganskim ili organskim bazama.
4. N-supstituisani indolil-3-glioksilamid opšte formule I prema patentnim zahtevima 1-3, naznačen time, što ima najmanje jedan asimetričan atom ugljenika u obliku racemata, u obliku čistih enantiomera i/ili diastereoizomera ili u obliku smeša ovih enantiomera i/ili dijastereoizomera, u obliku tautomera. solvata i hidrata.
5. N-supstituisani indolil-3-glioksilamid opšte formule I prema patentnim
zahtevima 1-4, naročito jedno od ovih jedinjenja
N-{2-[l-(4-hlorobenzil)-lH-indol-3-il]-2-oksoacetil}-N-hinolin-6-il-benzamid (1) N-{2-[l-(4-hlorobenzil)-lH-indol-3-il]-2-oksoacetil}-2-fenil-N-hinolin-6-il-acetamid (2)
Fenil {2-[l-(4-hlorobenzil)-lH-indol-3-il]-2-oksoacetil}-hinolin-6-ilkarbamat (3) (1R, 2S, 5R)-2-izopropil-5-metilcikloheksil {2-[l -(4-hlorobenzil)-1 H-indol-3-il]-2-oksoacetil}-hinolin-6-ilkarbamat (4) N-{2-[l-(4-hlorobenzil)-lH-indol-3-il]-2-oksoacetil}-4-metil-N-hinolin-6-il-benzensulfonamid (5)
6. N-supstituisani indolil-3-glioksilamid opšte formule I prema patentnim zahtevima 1-5, naznačen time, što se koristi kao aktivno jedinjenje u leku.
7. Upotreba N-supstituisanog indolil-3-glioksilamida opšte formule I prema patentnim zahtevima 1-5 za proizvodnju leka za lečenje tumora kod sisara, uključujući ljude.
8. Postupak za dobijanje N-supstituisanih indolil-3-glioksilamida opšte formule I prema patentnim zahtevima 1-5, naznačen time, što se reakcija odvija prema sledećoj šemi:
9. Lek koji je okarakterisan time, što kao aktivni konstituent sadrži barem jedan N-supstituisani indolil-3-glioksilamid opšte formule I prema patentnim zahtevima 1-5, ukoliko je moguće sa uobičajenim farmaceutski prihvatljivim ekscipijentima, aditivima i pomoćnim sredstvima.
10. Postupak za lečenje benignih i malignih tumora kod sisara, uključujući i ljude, naznačen time, što obuhvata davanje najmanje jednog N-supstituisanog indolil-3-glioksilamida opšte formule I prema patentnim zahtevima 1-5 sisarima u dozi koja je efikasna za lečenje tumora.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10334040A DE10334040A1 (de) | 2003-07-25 | 2003-07-25 | Neue N-substituierte Indolyl-3-glyoxylsäureamide, deren Verwendung als Arzneimittel und Verfahren zu deren Herstellung |
| PCT/EP2004/007573 WO2005014542A2 (de) | 2003-07-25 | 2004-07-09 | Neue n-substituierte indolyl-3-glyoxylsäureamide, deren verwendung als arzneimittel gegen krebs und verfahren zu deren herstellung |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RS20060049A true RS20060049A (sr) | 2008-08-07 |
Family
ID=34129467
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| YUP-2006/0049A RS20060049A (sr) | 2003-07-25 | 2004-07-09 | Novi n-supstituisani amidi indolil-3-glioksilne kiseline, njihova upotreba kao leka i postupak za njihovo dobijanje |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1651600A2 (sr) |
| JP (1) | JP2007503376A (sr) |
| KR (1) | KR20060037398A (sr) |
| CN (1) | CN1839129A (sr) |
| AR (1) | AR045928A1 (sr) |
| AU (1) | AU2004263238A1 (sr) |
| BR (1) | BRPI0412898A (sr) |
| CA (1) | CA2533433A1 (sr) |
| DE (1) | DE10334040A1 (sr) |
| IL (1) | IL173335A0 (sr) |
| MX (1) | MXPA06000995A (sr) |
| NO (1) | NO20060697L (sr) |
| RS (1) | RS20060049A (sr) |
| RU (1) | RU2317293C9 (sr) |
| TW (1) | TW200524863A (sr) |
| UA (1) | UA83498C2 (sr) |
| WO (1) | WO2005014542A2 (sr) |
| ZA (1) | ZA200601300B (sr) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8884020B2 (en) | 2006-08-07 | 2014-11-11 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Indole compounds |
| AR084433A1 (es) | 2010-12-22 | 2013-05-15 | Ironwood Pharmaceuticals Inc | Inhibidores de la faah y composiciones farmaceuticas que los contienen |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19636150A1 (de) * | 1996-09-06 | 1998-03-12 | Asta Medica Ag | N-substituierte Indol-3-glyoxylamide mit antiasthmatischer, antiallergischer und immunsuppressiver/immunmodulierender Wirkung |
| US6942342B2 (en) * | 2001-08-01 | 2005-09-13 | The Ohio State University | Clinical refractive instruments |
| AU2002323474B2 (en) * | 2001-09-13 | 2006-10-05 | Synta Pharmaceuticals Corp | 3-glyoxlylamideindoles for treating cancer |
-
2003
- 2003-07-25 DE DE10334040A patent/DE10334040A1/de not_active Withdrawn
-
2004
- 2004-07-09 KR KR1020067001636A patent/KR20060037398A/ko not_active Ceased
- 2004-07-09 AU AU2004263238A patent/AU2004263238A1/en not_active Abandoned
- 2004-07-09 BR BRPI0412898-2A patent/BRPI0412898A/pt not_active IP Right Cessation
- 2004-07-09 CA CA002533433A patent/CA2533433A1/en not_active Abandoned
- 2004-07-09 JP JP2006521430A patent/JP2007503376A/ja not_active Withdrawn
- 2004-07-09 RU RU2006105708/04A patent/RU2317293C9/ru not_active IP Right Cessation
- 2004-07-09 EP EP04740854A patent/EP1651600A2/de not_active Withdrawn
- 2004-07-09 CN CNA2004800240832A patent/CN1839129A/zh active Pending
- 2004-07-09 WO PCT/EP2004/007573 patent/WO2005014542A2/de not_active Ceased
- 2004-07-09 RS YUP-2006/0049A patent/RS20060049A/sr unknown
- 2004-07-09 MX MXPA06000995A patent/MXPA06000995A/es unknown
- 2004-07-19 TW TW093121509A patent/TW200524863A/zh unknown
- 2004-07-23 AR ARP040102632A patent/AR045928A1/es not_active Application Discontinuation
- 2004-09-07 UA UAA200601216A patent/UA83498C2/uk unknown
-
2006
- 2006-01-24 IL IL173335A patent/IL173335A0/en unknown
- 2006-02-13 ZA ZA200601300A patent/ZA200601300B/xx unknown
- 2006-02-14 NO NO20060697A patent/NO20060697L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AR045928A1 (es) | 2005-11-16 |
| BRPI0412898A (pt) | 2006-10-03 |
| EP1651600A2 (de) | 2006-05-03 |
| TW200524863A (en) | 2005-08-01 |
| JP2007503376A (ja) | 2007-02-22 |
| WO2005014542A2 (de) | 2005-02-17 |
| RU2317293C2 (ru) | 2008-02-20 |
| AU2004263238A1 (en) | 2005-02-17 |
| NO20060697L (no) | 2006-02-14 |
| DE10334040A1 (de) | 2005-03-10 |
| CN1839129A (zh) | 2006-09-27 |
| WO2005014542A3 (de) | 2006-10-19 |
| ZA200601300B (en) | 2007-03-28 |
| MXPA06000995A (es) | 2006-04-11 |
| KR20060037398A (ko) | 2006-05-03 |
| IL173335A0 (en) | 2006-06-11 |
| RU2006105708A (ru) | 2006-06-27 |
| UA83498C2 (uk) | 2008-07-25 |
| RU2317293C9 (ru) | 2008-05-10 |
| CA2533433A1 (en) | 2005-02-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN103124730A (zh) | 杂环炔苯类化合物及其药用组合物和应用 | |
| JP2016504387A (ja) | Ｗｎｔシグナル伝達経路の３−（ベンゾイミダゾール−２−イル）−インダゾール阻害剤およびそれらの治療的使用 | |
| RS20050876A (sr) | Novi piridopirazini i njihova upotreba kao modulatora kinaza | |
| WO2004104003A1 (de) | Neue pyridopyrazine und deren verwendung als modulatoren von kinasen | |
| CN110461836B (zh) | 一种选择性抑制激酶化合物及其用途 | |
| MX2011010329A (es) | Derivados de quinoxalina y su uso para el tratamiento de trastornos de tumores benignos y malignos. | |
| US7816368B2 (en) | Pyridoindolone derivatives substituted in the 3-position by a heterocyclic group, their preparation and their application in therapeutics | |
| ES2450067T3 (es) | Derivados de pirido[2,3-d]pirimidina, proceso para su preparación y su uso terapéutico | |
| CN103664734B (zh) | 杂环羟肟酸类化合物及其药用组合物和应用 | |
| US7211588B2 (en) | N-substituted indolyl-3-glyoxylamides, their use as medicaments and process for their preparation | |
| CN107162982A (zh) | 一类具有抗癌活性的咪唑类化合物及其衍生物 | |
| RS20060049A (sr) | Novi n-supstituisani amidi indolil-3-glioksilne kiseline, njihova upotreba kao leka i postupak za njihovo dobijanje | |
| ES2263033T3 (es) | Derivados de pirodoindolona sustituidos en posicion 3 con un grupo heterociclico, su preparacion y su aplicacion en terapeutica. | |
| CN100569776C (zh) | 拓扑异构酶抑制剂、其制备方法及其应用 | |
| JP2003506376A (ja) | １，２−ジヒドロ−１−オキソ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール誘導体 | |
| CN108341837A (zh) | 一种抑制激酶化合物及其在医学上的用途 | |
| JP2019522674A (ja) | 抗腫瘍活性を有するベンゾ−ｎ−ヒドロキシアミド化合物 | |
| CN121517430A (zh) | Cdk2降解剂及其制备方法和应用 | |
| CN121914120A (zh) | 一种4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪衍生物及其应用 | |
| HK1092142A (en) | Novel n-substituted indolyl-3-glyoxylic acid amides, use thereof as a medicament, and method for the production thereof | |
| DE102004022383A1 (de) | Neue Pyridopyrazine und deren Verwendung als Modulatoren von Kinasen | |
| HK1163102A (en) | Derivatives of pyrido[2,3-d]pyrimidine, the preparation thereof, and the therapeutic application of the same |