RS20060113A

RS20060113A - Stabilni kristalni oblik bifeprunoks mezilata (7-/4-(1,1'- bifenil/-3-il-metil)-1-piperazinil/-2(3h)-benzoksazolon monometansulfonat)

Info

Publication number: RS20060113A
Application number: YUP-2006/0113A
Authority: RS
Inventors: Klaas Zwier; Gerrit Klein; Irene Eijgendaal; Amstel Maria Ter Horst-Van
Original assignee: Solvay Pharmaceuticals B.V.,
Priority date: 2003-08-18
Filing date: 2004-08-18
Publication date: 2008-09-29
Also published as: PT1656358E; ES2361508T3; TWI336695B; DK1656358T3; MXPA06001881A; AU2004265104B2; DE602004031534D1; JP2007502802A; PL1656358T3; EA008182B1; ATE499348T1; CA2536149C; MEP37108A; WO2005016898A3; SI1656358T1; BRPI0413617A; EA200600442A1; CN1835935A; WO2005016898B1; NZ545415A

Abstract

Pronalazak se odnosi na stabilni polimorfni oblik jedinjenja 7-[4-([1,1'-bifenil]-3-ilmetil)-1-piperazinil]-2(3H)-benzoksazolon monometansulfonata (INNM bifeprunoks mezilat), postupak za pripremanje navedenog polimorfnog oblika i njegovu upotrebu u farmaceutskim proizvodima, posebno u farmaceutskim proizvodima za lečenje psihotičnih poremećaja i Parkinsonove bolesti.

Description

STABILNI KRISTALNI OBLIK BIFEPRUNOKS MEZILATA (7-[4-([1,1

BIFENIL]-3-ILMETIL)-1 -PIPERAZINIL]-2(3H)-BENZOKSAZOLON

MONOMETANSULFOANAT)

Sadašnji pronalazak se odnosi na stabilni polimorfni oblik jedinjenja 7-[4-([1,1 '-bifenil]-3-ilmetil)-1 -piperazinil]-2(3H)-benzoksazolon monometansulfonat, postupak za pripremanje navedenog polimorfnog oblika i njegovu upotrebu u farmaceutskim proizvodima, posebno u farmaceutskim proizvodima za lečenje psihotičkih poremećaja i Parkinson-ove bolesti.

STANJE TEHNIKE

Mezilat jedinjenja 7-[4-([1,1 '-bifenil]-3-ilmetil)-1 -piperazinil]-2(3H)-benzoksazolon monometansulfonat (INNM bifeprunoks mezilat) ima formulu

So hlorovodonične kiseline jedinjenja 7-[4-([1,1 '-bifenil]-3-ilmetil)-1 - piperazinil]-2(3H)-benzoksazolon (bifeprunoks) je opisana i zatražena je zaštita u VV097/36893 a monometansulfonat soje opisana i zatražena je zaštita u VVO02/066449. U drugoj patentnoj publikaciji otkriveno je direktno formiranje monometansulfonat soli reakcijom između mezilat estra N,N,N-bis(2-etanol)-m-fenilbenzil amina i 7-amino-2(3H)-benzoksazolona.

Pronalazači su sada pronašli da se putem postupka opisanog u VVO02/066449 bifeprunoks mezilat normalno dobija kao sirovi proizvod (raspon topljenja je naznačen u VVO02/066449 kao 263 - 273 °C) u polimorfnom obliku dalje naznačenom u ovoj prijavi kao polimorfni oblik 5 (delta). Nakon daljeg prečišćavanja proizvod se dobija u dve različite kristalne modifikacije ili u smeši ove dve modifikacije. Prva od navedene dve modifikacije je već pomenuti polimorfni oblik 5 (delta) i ima tačku topljenja u čistom obliku 265 °C. Druga modifikacija se dalje naznačava kao y (gama). Kada se predominantno dobija y polimorfni oblik, on se u gotovo svim slučajevima dobija u smeši navedenog polimorfnog oblika sa polimorfnim oblikom 8, smeši koja ima tačku topljenja od oko 273 °C.

Tokom daljih istraživanja pojavilo se da su polimorfni oblici y i 8 metastabilni, i prema tome mogu imati ozbiljne nedostatke kada se upotrebljavaju u farmaceutskoj formulaciji. Nepredvidljivo formiranje jednog od dva polimorfna oblika y i 5 ili njihove smeše je takođe nepoželjno. Stoga je predmet sadašnjeg pronalaska da se obezbedi stabilni kristalni oblik 7-[4-([1,1 '-bifenil]-3-ilmetil)-1 -piperazinil]-2(3H)-benzoksazolon monometansulfonata za farmaceutsku upotrebu koji može biti proizveden na način koji se može reprodukovati.

OPIS PRONALASKA

Sada je na iznenađujući način pronađeno da 7-[4-([1,1'-bifenil]-3-ilmetil)-1-piperazinil]-2(3H)-benzoksazolon monometansulfonat takođe ima još jedan kristalni polimorfni oblik (na koji se u donjem tekstu upućuje kao na polimorf a (alfa)) koji nema nedostatke ranije pomenutih polimorfnih oblika. Ovaj kristalni oblik bifeprunoks mezilata je termodinamički stabilniji. Polimorfni oblik a ne prolazi konverziju, čak ni pri visokoj atmosferskoj vlažnosti ili višim temperaturama. Šta više ovaj kristalni oblik kristališe u obliku velikih kristala koji se lako mogu filtrirati i imati veliku čistoću. Prema tome polimorfni oblik a je posebno pogodan za formulaciju bifeprunoks mezilata u čvrstom obliku, ukoliko se to želi nakon redukcije veličine čestice.

Kristalno polimorfni oblik bifeprunoks mezilata prema sadašnjem pronalasku je definisan sledećim fizičko-hemijskim parametrima Uzorcima difrakcije X-zraka (Tabela 1 i Slika 1);

Tačka topljenja polimorfnog oblika a je 277 °C (DSC brzina zagrevanja 10 K/min) (videti DSC termogram, Slika 2);

IR spektar (Tabela 2 i Slika 3); Najvažniji pojasevi IR absorbcije oblika a bifeprunoks mezilata koji se mogu upotrebiti da se razlikuje ovaj oblik od oblika y i 5 su dati u Tebeli 2a;

<13>C-NMR spektar čvrstog stanja (Tabela 3 i Slika 4); Najvažnija 13C-NMR pomeranja oblika a bifeprunoks mezilata koja se mogu upotrebidi da se razlikuje ovaj oblik od oblika y i 5 su data u Tabeli 3a;

Jedna kristalna difrakcija X-zraka (Tabele 4 i 5 i Slika 5).

Za sve ovde date podatke se podrazumera da su aproksimativni i podložni normalnoj grešci u merenju u zavisnosti od, n.pr., aparature koja se upotrebljava i drugih parametara koji utiču na pozicije sa najvišim vrednostima i intenzitete sa nijvišim vrednostima.

Polimorfni oblik a se značajno razlikuje od oblika y i 5 u svojim fizičko-hemijskim parametrima: DSC ponašanje topljenja, obrazac difrakcije X-zraka, IR spektar i spektar čvrstog stanja 13C-NMR. Fizičko-hemijski parametar oblika y i 5 su dati u Tabelama 1-4, 6 i 7 i Slikama 6-15.

Sadašnji pronalazak se takođe odnosi na bifeprunoks mezilat u kome bar oko 50 težinskih procenata (tež. %) bifeprunoks mezilata, pretpostavljeno njegovih bar oko 60 tež. %, poželjnije njegovih bar oko 80 tež. %, korisnije njegovih bar oko 90 tež. %, još poželjnije bar oko 95 tež. % bifeprunoks mezilata u polimorfnom obliku a i suštinski je oslobođen bilo kog od njegovih y i 5 polimorfnih oblika. Pod suštinski oslobođenim se misli na količinu manju od 10%, pretpostavljeno manju od 5% w/w. Još poželjnije je da je bar oko 99 tež. % bifeprunoks mezilata u polimorfnom a obliku. Pripremanje polimorfnog oblika a prema pronalasku se obavlja rekristalizacijom iz organskog rastvarača ili smeše organskog rastvarača sa vodom, pretpostavljeno smeše (CrC6)alkohola i vode ili smeše acetonitrila i vode. Poželjnije su smeša 2-propanola i vode ili smeša acetonitrila i vode. Najpoželjniji rastvaračje smeša acetonitrila i vode. Polimorfni oblik y može se pripremiti pravljenjem slobodne baze bifeprunoksa direktno praćeno dodavanjem metan sulfokiseline i kristalizacijom iz metiletilketona.

Polimorfni oblik a i y prema pronalasku može biti formulisan u oblik doze u kome je kristalna aktivna supstanca prisutna u čvrstom obliku postupcima koji su poznati u nauci. Primeri navedenih oblika doze su (opsiono obložene) tablete, kapsule, grnularni aerosoli, supozitorije i suspenzije, koji mogu biti pripremljeni mešanjem polimorfnog oblika a ili y aktivne supstance sa inertnim farmaceutski prihvatljivim puniocima i nosačima. Najpoželjniji oblici doze su tablete i kapsule.

U pretpostavljenoj formulaciji polimorfnih oblika a i y prema pronalasku sastav sadrži, oslim samlevene ili prosejane aktivne supstanc, laktoza monohidrat, mikrokristalnu celulozu, natrijum škrob glikolat tip A, natrijum stearil fumarat i opciono koloidnu anhidrovanu siliku. Količina laktoze je između 20 i 90 tež. % od ukupne težine jezgra tablete, pretpostavljeno između 70 i 90 tež. % i najpoželjnije između 75 i 85 tež. %. Količina mikrokristalne celuloze je između 5 i 90 tež. % od ukupne težine jezgra tablete, pretpostavljeno između 10 i 15 tež. % i najpoželjnije između 11 i 12 tež. %. Količina natrijum škrob glikolata tip A je između 0,1% i 2,5 tež.% od ukupne težine jezgra tablete, pretpostavljeno između 0,3 i 0,7 tež. % i najpoželjnije oko 0,5 tež. %. Količina natrijum stearil fumarata je između 0,1% i 1,5 tež.% od ukupne težine jezgra tablete, pretpostavljeno između 0,6 i 1,3 tež. % i najpoželjnije oko 1,0 tež. %. Koloidna anhidrovana silika se opciono dodaje formulaciji da se poboljšaju osobine protoka pudera. Kada se dodaje pretpostavljeno se dodaje u količini između 0,05% i 0,6 tež. % od ukupne težine jezgra tablete, pretpostavljeno oko 0,4 tež. %. Količina obloge je između 2,0% i 5,0 tež. % od težine jezgra tablete, pretpostavljeno između 3,0 i 4,0 tež. % i najpoželjnije oko 3,5%.

U daljem aspektu pronalazak se odnosi na postupak proizvodnje formulacije kako je gore opisana, pri čemu se aktivna supstanca koja ima polimorfni oblik a ili y prema pronalasku melje i potom smeša sa odgovarajućim mikserom (n.pr., mikser sa orbitalnim šrafom (Nauta mikser) ili kombinacija difuzionog miksera (blender u obliku sanduka) sa rotacionim pokretnim mlinom (kvadro ko-mlin)) sa laktoza monohidratom, mikrokristalnom celulozom, natrijum škrob glikolatom tip A, natrijum stearil fumaratom i opciono sa koloidnom anhidrovanom silikom i presuje u tablete željene snage. Tokom spravljanja tableta pritisak je između 200 i 400 Mpa, pretpostavljeno između 250 i 350 i najpoželjnije oko 300 Mpa. Proizvod se oblaže sa oblogom koja daje boju i ukus nanošenjem sprejom suspenzije za oblaganje na jezgro tablete u odgovarajućem aparatu sa oblaganje (n.pr., perforirani posuda za oblaganje ili oblagač fluidizovanog sloja).

Polimorfni oblik a i y prema pronalasku može biti upotrebljen davanjem živom biću. Bifeprunoks mezilat je posebno koristan za lečenje ljudi koji pate od psihotičkih poremećaja ili Parkinson-ove bolesti.

Sledeći primeri imaju samo nameru da dalje ilustruju pronalazak, detaljnije, pa prema tome ovi primeri ne treba da se smatraju kao restriktivni za obim pronalaska na bilo koji način.

Primer 1. Pripremanje bifeprunoks mezilata

Primer 1a. Pripremanje N-(5-hloro-2-hidroksifenil)acetamida

143,6 g (1 mol) 2-amino-4-hlorofenila se suspenduje u 550 ml_ metil f-butil etra pod blagim pročišćavanjem azotom. Smeša se zagreva do refluksa sve dok se materijal ne rastvori. Za 40 minuta doda se 112,3 g anhidrida sirćetne kiseline. Nakon dodavanja smeša se ohladi do 20-25°C za jedan sat. Nakon mešanja još jedan sat smeša se ohladi do 0-5°C pod mešanjem i održava na ovoj temperaturi dodatnih sat vremena. Proizvod se izvlači filtriranjem, opere sa 20 mL metil f-butil etra dva puta i osuši na 50°C i 100 mbar pod blagom strujom azota sve dok se ne osuši. Prinos oko 92%.

Primer 1b. Pripremanje N-(5-hloro-2-hidroksi-3-nitrofenil)acetamida.

224,5 g sumporne kiseline (50 tež. %) se rastvori u 300 mL vode i ohladi do 25°C tokom mešanja pod blagim pročišćavanjem azotom. 185,1 g (1 mol) N-(5-hloro-2-hidroksifenil)acetamida pripremljenog prema Primeru 1a se dodaje razblaženoj sumpornoj kiselini i meša se intenzivno. Dodaje se 4 mL azotne kiseline65 tež. % peni koja se formira na vrhu reakcione

smeše pri maloj brzini mešanja. Povećava se brzina mešanja i dodaje se

75 mL azotne kiseline 65 tež. % za 45 minuta, dok se održava temperatura između 23 i 26°C. Smeša se meša energično dodatnih 1 sat na 23-26°C. Onda se smeša ohladi do 0-5°C i energično meša na ovoj temperaturi 1 sat. Čvrsti oblik se brzo vadi filtiranjem, opere tri puta sa 300 mL hladne vode, sisa bar 30 minuta i osuši na 50°C i 100 mbar pod blagom strujom azota sve dok se ne osuši.

Sirovi proizvod se suspenduje u 2000 mL 96% etanola, zagreje do refluksa i refluksuje se pod mešanjem oko 15 minuta sve dok se ne dobije bistri rastvor. Rastvor se ohladi do 25-30°C za oko 1 sat, dok se sporo obavlja mešanje, dalje se hladi do 0-5°C i meša na ovoj temperaturi narednih sat vremena. Čvrsti oblik se vadi filtiranjem, opere dva puta sa 250 mL hladnog 96% etanola, i osuši na 50°C i 100 mbar pod blagom strujom azota sve dok se ne osuši. Prinos oko 78%.

Primer1c.Pripremanje 6-amino-4-hloro-2-nitrofenola.

230,6 g (1 mol) N-(5-hloro-2-hidroksi-3-nitrofenil)acetamida pripremljenih prema Primeru 1b se suspenduje u smeši 950 mL vode i 100 mL 2-propanola pod blagim prečišćavanjem azotom. Dodaje se 345 mL 36 tež. % hlorovodonične kiseline praćeno sa 25 mL vode. Smeša se zagreva do refluksa na oko 30°C, dok se energično meša i refluksuje tokom 2 sata. Smeša se ohladi do 0-5°C za oko jedan sat i meša se naredni sat na 0-5°C. Čvrsti oblik se odvaja filtriranjem, opere dva puta sa 250 mL vode, i osuši na 50°C i 100 mbar pod blagom strujom azota sve dok se ne osuši. Prinos oko 91%.

Primer 1d. Pripremanje 5-hloro-7-nitro-2(3H)-benzoksazolona.

188,6 g (1 mol) 6-amino-4-hloro-2-nitrofenola pripremljenih prema Primeru 1c se suspenduje u 1000 mL etilacetata pod blagim prečišćavanjem azotom i opciono prisutna voda se uklanja azeotropnom destilacijom 250 mL rastvarača. Smeša se ohladi do 20-25°C i dodaje se 224 g karbonildiimidazola kao talog u 650 mL etilacetata. Dodaje se dodatnih 100 mL etilacetata i smeša se energično meša tokom dva sata, bez primenjivanja hlađenja. Dodaje se 1000 mL vode i smeša se meša 15 minuta. Odvaja se destilacijom 1450-1500 mL etilacetata na oko 200 mBar i oko 50°C. Smeša se ohladi do 0-5°C, dodaje se 225 mL 36% HCI i smeša se ponovo ohladi do 0-5°C i meša na ovoj temperaturi 15 minuta. Čvrsti oblik se odvaja filtriranjem, opere sa 400 mL 1N HCI, opere dva puta sa 500 mL hladne vode i jedan put sa 500 mL hladna voda/etanol (4/1), i osuši se na 50°C i 100 mbar pod blagom strujom azota sve dok se ne osuši. Prinos oko 99%.

Primer 1e. Pripremanje 7-amino-2(3H)-benzoksazolona.

107,5 g (1 mol) 5-hloro-7-nitro-2(3H)-benzoksazolona pripremljenog prema Primeru 1d se suspenduje u 1000 mL etanola. Dodaje se 9,25 g Pd/C 5% i 50 mL etanola i smeša se hidrogenuje na 4 bar pritiska vodonika tokom 4 do 6 sati na 60-65°C dok se energično meša. Kada se hidrogenovanje

obavi, smeša se ohladi do 45°C i filtrira preko Hyflo®. Hvflo® se opere dva puta sa 175 mL metanola. 500 mL rastvarača se odvaja destilacijom pod redukovanim pritiskom na 50 °C, praćeno dodavanjem 250 mL vode i uklanjanjem 300 mL rastvarača destilacijom pod redukovanim pritiskom na 50 °C. Poslednja procedura se ponovi dva puta i konačno se dodaje 250

mL vode i 400 mL rastvarača se odvaja destilacijom. Rezultirajuća smeša se ohladi do 0-5 °C za oko jedan sat. Čvrsti oblik se odvaja filtriranjem, opere tri puta sa 125 mL hladne vode, i osuši na 50 °C i 100 mbar pod blagom strujom azota. Prinos oko 94%.

Primer1f.Pripremanje 3-[[bis(2-hidroksietil)amino]metil]-1,1'-bifenila

Smeša se priprema od 123,4 g dietanolamina, 100 mL vode i 100 mL metiletilketona (MEK) i 500 mL metil f-butil etra dok se meša pod blagim prečišćavanjem azotom. 124,75 g 3-(bromometil)-1,1'-bifenila se dodaje zajedno sa 750 mL metil f-butil etra. Smeša se zagreva do refluksa i refluksuje 18 sati, praćeno hlađenjem sve dok se ne postigne sobna temperatura. Nakon toga se smeša opre jednom sa 375 mL 2N NaOH i četiri puta sa 375 mL vode. Kombinovani slojevi 2N NaOH i vode se ekstrakuju sa 750 mL metil f-butil etra. Kombinovani slijevi metil f-butil etra se operu sa 250 mL vode praćeno odvajanjem destilacijom što je više moguće metil f-butil etra od organskog sloja. Dodaje se 1350 mL metiletilketona i 600 mL rastvarača se odvaja destilacijom na atmosferskom pritisku. Rastvor se ohladi do sobne temperature i skladišti za upotrebu u sledećem koraku. Prinos zasnovan na kvantitativnom ogledu 97%.

Primer1g.Pripremanje bifeprunoks mezilata (sirovi)

Rastvor 128,9 g 3-[[bis(2-hidroksietil)amino]metil]-1,1 '-bifenila u otprilike 750 mL metiletilketona pripremljenih prema Primeru 1f se meša pod blagim prečišćavanjem azotom. U odvojenom sudu 202 g metansulfoanhidrida se rastvori u 600 mL metiletilketona na 10-20°C. Rastvoru 3-[[bis(2-hidroksietil)amino]metil]-1,1'-bifenila u metiletilketonu se dodaje 212,8 g trietilamina i 60 mL metiletilketona. Rastvor metansulfoanhidrida se dodaje za oko 45-60 minuta rastvoru 3-[[bis(2-hidroksietil)amino]metil]-1,1'-bifenil/trietilamin, dok se održava temperatura ispod 10°C. Dodaje se 60 mL metiletilketona i smeša se meša narednih 15 minuta, prećeno dodavanjem kapljično 109,7 g metan sulfokiseline i dodavanjem 60 mL metiletilketona da bi se isprao dodatni sud.

71,3 g 7-amino-2(3H)-benzoksazolona, pripremljenih prema Primeru 1e se suspenduju u 100 mL metiletilketona i dodaju se reakcionoj smeši praćeno sa 60 mL metiletilketona. Reakciona smeša se zagreje do refluksa i refluksuje tokom 20-24 sata. Nakon 20-24 sati refluksa dodaje se 48 mL vode i smeša se refluksuje ponovo 1 sat. Dodaje se 420 mL metiletilketona i 490 mL metiletilketon/voda se odvaja destilacijom. Poslednji korak se ponovi tri puta. Dodaje se 46,1 g metan sulfokiseline, smeša se refluksuje dodatnih sat vremena i ohladi do sobne temperature za 1 sat. Smeša se dalje ohladi do 0-5°C i meša na ovoj temperaturi sledećih sat vremena. Čvrsti oblik se odvaja filtriranjem i opere dva puta sa 75 mL hladnog metiletilketona, i osuši na 50°C i 100 mbar pod blagom strujom azota sve dok se ne osuši. Prinos oko 76%.

Primer 2. Pripremanje polimorfnog oblikaabifeprunoks mezilata u 2-propanolu.

10,06 sirovog bifeprunoks mezilata pripremljenih kao što je opisano u Primeru 1g se suspenduje u smeši 200 mL 2-propanola i 40 mL vode pod blagim prečišćavanjem azotom. Suspenzija se zagreje sve do refluksa i onda ohladi do sobne temperature za 120 minuta pod mešanjem. Formirana suspenzija se dalje ohladi pod mešanjem do 0°C i meša se na

ovoj temperaturi daljih 120 minuta. Kristali se odvajaju filtriranjem i osuše na 50°C i 100 mbar.

Primer 3. Pripremanje polimorfnog oblika a bifeprunoks mezilata u acetonitrilu.

50 g bifeprunoks mezilata pripremljenog sirovo kao što je opisano u

Primeru 1g se suspenduje u smeši 875 mL acetonitrila i 250 mL vode pod prečišćavanjem azotom. Dodaje se 375 mL acetonitrila i reakciona smeša se zagreva do refluksa. 500 mL rastvarača se odvaja destilacijom i dodaje se 500 mL acetonitrila i ova procedura se ponovi i drugi put. Nakon destilacije narednih 500 mL rastvarača smeša se ohladi do sobne temperature i meša 120 minuta. Smeša se dalje ohladi do 5-0°C i meša 120 minuta na ovoj temperaturi. Formirani kristali se odvajaju filtriranjem i operu dva puta sa acetonitrilom. Izolovani kristali se osuše na 50°C i 100 mbar pod blagim prečišćavanjem azotom. Prinos 85,6%.

Primer 4. Pripremanje polimorfnog oblika y bifeprunoks mezilata

Suspenzija 12,50 g bifeprunoks mezilata (sirov) pripremljena kao što je opisano u Primeru 1g u 150 mL metiletilketona (MEK) dodaje se 75 mL 5% NaHC03 rastvora za oko 10-15 minuta. Nakon 5-10 minta mešanja suspenzija se filtrira preko Hvflo® ili Celite® u sledeći sud gde se odvajaju slojevi. Vodeni sloj se ekstrakuje sa 125 i 75 mL metiletilketona. Metiletilketon slojevi se kombinuju i operu sa smešom 50 mL vode i 10 mL 96% etanola.

Metiletilketon sloj se filtrira kroz 1 |am filter u čist sud, nakon čega se filter ispira sa 25 mL metiletilketona. Metiletilketon se odvaja destilacijom sve dok se ne postigne zapremina od oko 130 mL, dodaje se 200 mL metiletilketona i ponovo se odvaja metiletilketon destilacijom da se postigne zapremina od 175 mL.

Onda se dodaje rastvor 3,00 grama metan sulfokiseline u 50 mL metiletilketona za oko 30 min. Nakon hlađenja do 5°C i mešanja 1<1>/2 sat na ovoj temperaturi proizvod se odvaja filtriranjem i opere dva puta sa 50 mL hladnog metiletilketona. Nakon sušenja na 50°C i 100 mbar pod blagim prečišćavanjem azotom gama polimorfni oblik bifeprunoks mezilata daje prinos od oko 80%.

Primer 5. Pripremanje10mg formulacije kapsule polimorfnog oblika

abifeprunoks mezilata.

2,227 kg laktoze se proseje i napuni na mikser sa velikom brzinom smicanja. Proseje se i doda 125 g bifeprunoks mezilata u svom polimorfnom obliku a. Sastav se meša sa mikserom sa velikom brzinom smicanja (n.pr., Collette Gral 10 ili Collete al 75) sve dok ne postane homogen (otprilike 4 minuta). 24 g sredstva za dezintegraciju (n.pr., natrijum škrob glikolat USP-NF kao što je Primojel®) i 24 g maziva (n.pr., natrijum stearil fumarat kao što je PRUV®) se dodaju i sastav se meša ponovo sve dok ne postane homogen (otprilike 1 minut). Puder se napuni u kapsule veličine 0,240 mg po kapsuli sredstvima mašine za punjenje kapsule (n.pr. Zanasi LZ 64 ili Zanasi RM63 punioc sa zapušačem). Dobija se otprilike 10.000 napunjenih kapsula.

Primer 6. Pripremanje formulacije tablete od10mg bifeprunoks

mezilata polimorfni oblika.

Tablete snage 10 mg se pripremaju prema sledećim postupcima (tražene količine su date u Tabeli 8). Trećina date količine laktoza monohidrata se proseje i napuni u mikser sa velikom brzinom smicanja i mešaju se tokom 5 minuta. Tražena količina samlevenog bifeprunoks mezilata u njegovom polimorfnom obliku a se dodaje smeši, zajedno sa 0,100 kg natrijum škrob glikolata, tip A, 2,32 kg mikrokristalne celuloze i ostatkom laktuloza monohidrata. Sastav se meša sa mikserom velike brzine smicanja (n.pr., Collette Gral 10 ili Gollette Gal 75) sve dok ne postane homogena (otprilike 10 minuta). Tražena količina natrijum stearil fumarata (kao što je PRUV®), prosejana kroz sito okaca od 0,42 mm se dodaje i sastav se meša ponovo sve dok ne postane homogen (otprilike 5 minuta). Konačni proizvod se

kompresuje sa 300 Mpa u tablete. Proizvod se obloži upotrebom 15% m/m naznačene Opadrv II HP vodene suspenzije do 3,5% od težine jezgra.

Primer7.Analitički postupci.

XRPD uzorak se meri na difraktometru upotrebom monohromatske CuKa radijacije (voltaža cevi 40 kV, struja u cevi 40 mA) na sobnoj temperaturi. IR spektra se beleži na Fourier-ovom transformišućem IR spektrometru u postignutoj ukupnoj refleksiji (silikon kristal) sa spektralnim razdvajanjem od 2 cm"<1>upotrerbom živa kadmijum telurid detektora.

Tačke topljenja se utvrđuju na DSC aparaturi sa početnim temperaturama endoterma topljenja upotrebom 40uL aluminijumskih sudova za topljenje sa probušenim poklopcem. Program temperature: zagrevanje od 25°C do 300°C sa 10 K min"<1>. N2atmosfera pri protoku od 80 mL min"<1>.

<13>C NMR spektra čvrstog stanja se dobija upotrebom ukrštene-polarizacije okretanja magičnog-ugla (CP/MAS) pomoćnog sredstva za Bruker-ovom AM300 instrumentu (vreme kontakta 4 ms, usporeno vraćanje u ponovnu cirkulaciju 3 s, spektralna širina 30 kHz, 1H 90° puls od 6 jis, obrtna brzina oko 8,5 kHz). Upotrebljava se standardna 4 mm Bruker CP/MAS proba.

Hemijska pomeranja su u odnosu na glicin (5C=176,03 ppm za C=0 rezonancu).

Analize sa alfa i delta kristalne oblike se obavljaju u Bijvoet Centre for Biomolecular Research, Utrecht Universitv. Analiza gama kristalnog oblika se obavlja u Peter Jones-ovoj laboratoriji na Institute of Inorganic and Analvtical Chemistrv, Universitv of Braunsweig.

Kristali alfa oblika se pojavljuju pod mikroskopom kao blok-oblici, gama kristali su pločastog ili štapićastog oblika, dok kristali delta kristalnog oblika Izgledaju kao blok-oblici sa zaobljenim ivicama.

Za svaki kristalni oblik, kristal se prenosi u gladnu struju azota na rotacionoj anodi difraktometra X-zraka. Strukture se rešavaju automatizovanim direktnim postupcima. Atomi voodnika vezani za azot se lociraju na mapi gustine elektrona i njihove koordinate su uključene kao parametri u prečišćavanju. Drugi atomi vodonika se uključuju u prečišćavanje na izračunatim pozicijama nošeni na njihovim atomima nosačima. Svi ne-vodonični atomi se prečišćavaju sa anisotropnim parametrima atomskog premeštanja. Atomi vodonika su dati kao fiksirani faktori premeštanja, u odnosu na one njihovih atoma nosača.

Claims

1. Kristalni polimorfni oblik 7-[4-([1,1'-bifenil]-3-ilmetil)-1-piperazinil]-2(3H)-benzoksazolon monometansulfonata,naznačen time,što prikazuje uzorak difrakcije praška X-zraka koji ima karakteristične najviše vrednosti u stepenima 2 G na otprilike 7,0, 9,3, 10,0, 12,5, 15,4, 16,7, 17,2, 17,4, 17,7, 18,7, 21,3, 22,2, 25,2, 27,2, 28,3, 28,8 i 30,1.

2. Kristalni polimorfni oblik 7-[4-([1,1 '-bifenil]-3-ilmetil)-1 -piperazinil]-2(3H)-benzoksazolon monometansulfonata,naznačen time,što se karakteriše uzorkom difrakcije praška X-zraka (=XRPD) suštinski kao što je prikazano na Slici 1.

3. Kristalni polimorfni oblik 7-[4-([1,1'-bifenil]-3-ilmetil)-1-piperazinil]-2(3H)-benzoksazolon monometansulfonata,naznačen time,što ima tačku topljenja na otprilike 277°C.

4. Kristalni polimorfni oblik 7-[4-([1,1'-bifenil]-3-ilmetil)-1-piperazinil]-2(3H)-benzoksazolon monometansulfonata,naznačen time,što se karakteriše potpunim DSC tragom suštinski kao što je prikazano na Slici 2.

5. Kristalni polimorfni oblik 7-[4-([1,1 '-bifenil]-3-ilmetil)-1 -piperazinil]-2(3H)-benzoksazolon monometansulfonata,naznačen time,što prikazuje postignutu refleksiju infracrvenog spektra koji ima karakteristične pojaseve absorbcije izražene u recipročnim centimetrima na otrpilike 1764, 1217, 795, 746 i 694.

6. Kristalni polimorfni oblik 7-[4-([1,1 '-bifenil]-3-ilmetil)-1 -piperazinil]-2(3H)-benzoksazolon monometansulfonata prema zahtevu 5,naznačen time,što prikazuje postignutu ukupnu refleksiju infracrvenog spektra koji ima karakteristične slojeve absorbcije izražene u recipročnim centimetrima na otprilike 1764, 1636, 1284, 1217, 809, 795, 746, 694, 663 i 509.

7. Kristalni polimorfni oblik 7-[4-([1,1 '-bifenil]-3-ilmetiI)-1 -piperazinil]-2(3H)-benzoksazolon monometansulfonata,naznačen time,što se karakteriše potpunim IR spektrom suštinski kao što je prikazano na Slici 3.

8. Kristalni polimorfni oblik 7-[4-([1,1'-bifenil]-3-ilmetil)-1-piperazinil]-2(3H)-benzoksazolon monometansulfonata,naznačen time,što prikazuje 13C NMR hemijska pomeranja čvrstog stanja izražena u odnosu na glicin (8C=176,03 ppm za C=0 rezonancu) na otprilike 40,4, 48,7, 56,5, 106,8 i 137,7 ppm.

9. Kristalni polimorfni oblik 7-[4-([1,1'-bifenil]-3-ilmetil)-1-piperazinil]-2(3H)-benzoksazolon monometansulfonata prema zahtevu 8,naznačen time,što prikazuje 13C NMR hemijska pomeranja čvrstog stanja izražena u odnosu na glicin (8C=176,03 ppm za C=0 rezonancu) na otprilike 40,4, 48,7, 50,3, 56,5, 106,8, 110,7, 124,9, 126,9, 127,8, 129,2, 130,8, 134,2, 137,7, 141,6 i 153,8 ppm.

10. Kristalni polimorfni oblik 7-[4-([1,1 '-bifenil]-3-ilmetil)-1 -piperazinil]-2(3H)-benzoksazolon monometansulfonata,naznačen time,što se karakteriše potpunim<13>C NMR čvrstog stanja hemijski suštinski kao što je prikazano na Slici 4.

11. Kristalni polimorfni oblik 7-[4-([1,1 '-bifenil]-3-ilmetil)-1 -piperazinil]-2(3H)-benzoksazolon monometansulfonata,naznačen time,što prikazuje analizu kristalne strukture X-zracima jediničnog kristala na 150K sa (a) kristalnim parametrima koji su otprilike jednaki sledećem: • Dimenzije ćelije a = 9,283 A b = 10,737 A c= 12,690 A a = 98,5553 ° P = 93,749 ° y = 116,097 ° • Kristalni sistem triklinički • Distancerska grupa P-1 • Molekuli/jedinična ćelija 2 • Gustina (g/cm3) 1,481 i (b) atomskim pozicijama svih atoma u odnosu na poreklo jedinične ćelije kao što je izneto u Tabeli 5.

12. Kristalni polimorfni oblik 7-[4-([1,1'-bifenil]-3-ilmetil)-1-piperazinil]-2(3H)-benzoksazolon monometansulfonata,naznačen time,što se karakteriše jediničnom difrakcijom X-zraka suštinski kao što je prikazano na Slici 5.

13. 7-[4-([1,1'-bifenil]-3-ilmetil)-1-piperazinil]-2(3H)-benzoksazolon monometansulfonat,naznačen time,što je najmanje oko 50 tež.% jedinjenja u kristalnom polimorfnom obliku prema bilo kom od zahteva 1-12.

14. Sastav prema zahtevu 13,naznačen time,što je bar oko 60 tež.% jedinjenja u kristalnom polimorfnom obliku prema bilo kom od zahteva 1-8.

15. Sastav prema zahtevu 14,naznačen time,što je bar oko 80 tež.% jedinjenja u kristalnom polimorfnom obliku prema bilo kom od zahteva 1-8.

16. Sastav prema zahtevu 15,naznačen time,što je bar oko 90 tež.% jedinjenja u kristalnom polimorfnom obliku prema bilo kom od zahteva 1-8.

17. Sastav prema zahtevu 16,naznačen time,što je bar 95 tež.% jedinjenja u kristalnom polimorfnom obliku prema zahtevima 1-8.

18. Postupak pripremanja kristalnog polimorfnog oblika prema bilo kom od zahteva 1-12,naznačen time,što se sastoji od kristalisanja 7-[4-([1,1 '-bifenil]-3-ilmetil)-1 -piperazinil]-2(3H)-benzoksazolon monometansulfonata iz njegovog rastvora u organskom rastvaraču ili smeši organskog rastvarača sa vodom.

19. Postupak pripremanja kristalnog polimorfnog oblika prema bilo kom od zahteva 1-12,naznačen time,što se sastoji od rekristalisanja y i 5 polimorfnog oblika 7-[4-([1,1 '-bifenil]-3-ilmetil)-1 -piperazinil]-2(3H)-benzoksazolon monometansulfonata ili smeše dva polimorfna oblika iz njegovog rastvora u organskom rastvaraču ili smeši organskog rastvarača sa vodom.

20. Postupak prema zahtevu 18 ili 19,naznačen time,što je navedeni organski rastvarač odabran od grupe koja se sastoji od 2-propanola i acetonitrila i pretpostavljeno je acetonitril.

21. Farmaceutski sastav,naznačen time,što se sastoji od efektivne količine kristalnog polimorfnog oblika prema bilo kom od zahteva 1-12 i bar jednog farmaceutski prihvatljivog inertnog punioca.

22. Farmaceutski sastav,naznačen time,što se sastoji od efektivne količine 7-[4-([1,1 '-bifenil]-3-ilmetil)-1 -piperazinil]-2(3H)-benzoksazolon monometansulfonata i smeše laktoza monohidrata, mikrokristalne laktoze, mikrokristalne celuloze, natrijum škrob glikolata tip A, natrijum stearil fumarata i opciono koloidne anhidrovane silike.

23. Farmaceutski sastav prema zahtevu 22,naznačen time,što se sastoji od efektivne količine kristalnog polimorfnog oblika prema bilo kom od zahteva 1-12 i između 70% i 90 tež. % laktoza monohidrata, između 10% i 15 tež.% mikrokristalne celuloze, između 0,3% i 0,7 tež.% natrijum škrob glikolata tip A, između 0,6% i 1,3 tež.% natrijum stearil fumarata i opciono između 0,05% i 0,5 tež.% koloidne anhidrovane silike.

24. Farmaceutski sastav prema zahtevime 22-23,naznačen time,što se sastoji od efektivne količine kristalnog polimorfnog oblika prema bilo kom od zahteva 1-12.

25. Kristalni polimorfni oblik prema bilo kom od zahteva 1-12,naznačen time,što služi za upotrebu u medicini.

26. Postupak lećenja CNS poremećaja,naznačen time,što se sastoji od davanja efektivne količine kristalnog polimorfnog oblika prema zahtevima 1-12.

27. Postupak prema zahtevu 25,naznačen time,što je navedeni CNS poremećaj psihotički poremećaj ili Parkinson-ova bolest.

28. Postupak prema zahtevu 25,naznačen time,što je navedeni CNS poremećaj šizofrenija.