RS20060116A - Ciklični derivati kao modulatori aktivnosti receptora za hemokin - Google Patents

Ciklični derivati kao modulatori aktivnosti receptora za hemokin

Info

Publication number
RS20060116A
RS20060116A YUP-2006/0116A YUP20060116A RS20060116A RS 20060116 A RS20060116 A RS 20060116A YU P20060116 A YUP20060116 A YU P20060116A RS 20060116 A RS20060116 A RS 20060116A
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
substituted
group
crr
butyl
propyl
Prior art date
Application number
YUP-2006/0116A
Other languages
English (en)
Inventor
Percy Carter
Robert Cherney
Douglas Batt
John Duncia
Daniel Gardner
Soo Ko
Anurag Srivastava
Michael Yang
Original Assignee
Bristol-Myers Squibb Company,
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=34228609&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS20060116(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Bristol-Myers Squibb Company, filed Critical Bristol-Myers Squibb Company,
Publication of RS20060116A publication Critical patent/RS20060116A/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C04—CEMENTS; CONCRETE; ARTIFICIAL STONE; CERAMICS; REFRACTORIES
    • C04B—LIME, MAGNESIA; SLAG; CEMENTS; COMPOSITIONS THEREOF, e.g. MORTARS, CONCRETE OR LIKE BUILDING MATERIALS; ARTIFICIAL STONE; CERAMICS; REFRACTORIES; TREATMENT OF NATURAL STONE
    • C04B35/00—Shaped ceramic products characterised by their composition; Ceramics compositions; Processing powders of inorganic compounds preparatory to the manufacturing of ceramic products
    • C04B35/622—Forming processes; Processing powders of inorganic compounds preparatory to the manufacturing of ceramic products
    • C04B35/626—Preparing or treating the powders individually or as batches ; preparing or treating macroscopic reinforcing agents for ceramic products, e.g. fibres; mechanical aspects section B
    • C04B35/63—Preparing or treating the powders individually or as batches ; preparing or treating macroscopic reinforcing agents for ceramic products, e.g. fibres; mechanical aspects section B using additives specially adapted for forming the products, e.g.. binder binders
    • C04B35/632—Organic additives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/86—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Ceramic Engineering (AREA)
  • Manufacturing & Machinery (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Structural Engineering (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)

Abstract

Predstavljena prijava opisuje modulatore MCP-l formule (I) ili njihove farmaceutski prihvatljive oblike soli, koji su korisni za lečenje reumatoidnog artritisa, multiple skleroze, ateroskleroze i astme.

Description

CIKLIČNI DERIVATI KAO MODULATORI AKTIVNOSTI
RECEPTORA ZA HEMOKIN
OBLAST PRONALASKA
Uopšteno, ovde predstavljeni pronalazak odnosi se na modulatore aktivnosti receptora za hemokin, farmaceutske kompozicije koje ih sadrže, kao i na postupke za primenu istih kao sredstava za lečenje i prevenciju zapaljenskih bolesti, alergijskih i auto imunih bolesti, a posebno astme, reumatoidnog artritisa, ateroskleroze i multiple skleroze.
OSNOVA PRONALASKA
Hemokini su hemotaktični citokini, molekulske mase 6-15 kDa, koji se oslobađaju iz različitih ćelija i koji privlače i aktiviraju, među drugim tipovima ćelija, makrofage, T i B limfocite, eozinofile, bazofile i neutrofile (prikaz u:Luster, New Eng. J. Med. 1998, 338, 436-445 i Rollins,Blood1997,90,909-928). Postoje dve glavne klase hemokina, CXC i CC, u zavisnosti od toga da li su prva dva cisteina u aminokiselinskoj sekvenci razdvojeni jednom aminokiselinom (CXC) ili su jedan do drugog (CC). CXC hemokini, kao što su interleukin-8 (IL-8), protein-2 koji vrši aktivaciju neutrofila (NAP-2) i protein za stimulaciju rasta melanoma (MGSA) su hemotaktični primarno za neutrofile i T limfocite, pri čemu su CC hemokini, kao što su RANTES, MlP-la, MIP-ip, monocitni hemotaktični proteini (MCP-1, MCP-2, MCP-3, MCP-4 i MCP-5) i eotaksini (-1 i -2) hemotaktični za, među drugim tipovima ćelija, makrofage, T limfocite, eozinofile, dendritske ćelije i bazofile. Hemokini su takođe i limfotaktin-1, limfotaktin-2 (oba C hemokini) i fraktalkin (CX3C hemokin) koji ne pripadaju nijednoj od glavnih podfamilija hemokina.
Hemokini se vezuju za specifične receptore na ćelijskoj površini koji pripadaju familiji proteina sa sedam-transmembranskim-domenom povezani sa G proteinom (prikaz u: Horuk,Trends Pharm. Sci. 1994, 15, 159-165)koji označeni terminom "receptori za hemokin". Posle vezivanja srodnih liganada za receptore za hemokin, receptori za hemokin prenose unutarćelijski signal preko povezanih trimernih G proteina, što ima za rezultat, među drugim odgovorima, brzo povećanje unutarćelijske koncentracije kalcij uma, promene ćelijskog oblika, povećanu ekspresiju ćelijskih adhezionih molekula, degranulaciju i stimulaciju ćelijske migracije. Postoji najmanje deset humanih receptora za hemokin koji vezuju ili reaguju na CC hemokine sa sledećim karakterističnim obrascima (prikaz u Zlotnik and OshieImmunity 2000, 12, 121):CCR-1 (ili "CKR-1" ili "CC-CKR-1") [MlP-la, MCP-3, MCP-4, RANTES] (Ben-Barruch, et al.,Cell 1993, 72,415-425, i Luster,New Eng. J. Med.1998,338,436-445); CCR-2A i CCR-2B (ili "CKR-2A7"CKR-2B" ili "CC-CKR-2A7"CC-CKR-2B") [MCP-1, MCP-2, MCP-3, MCP-4, MCP-5] (Charo, et al.,Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1994, 91, 2752-2756,i Luster,New Eng. J. Med. 1998, 338, 436-445);CCR-3 (ili "CKR-3" ili "CC-CKR-3") [eotaksin-1, eotaksin-2, RANTES, MCP-3, MCP-4] (Combadiere, et al.,J. Biol. Chem. 1995, 270,16491-16494, i Luster,New Eng. J. Med. 1998, 338, 436-445);CCR-4 (ili "CKR-4" ili "CC-CKR-4") [TARC, MDC] (Povver, et al.,J. Biol. Chem.1995,270,19495-19500, i Luster,New Eng. J. Med. 1998, 338, 436-445);CCR-5 (ili "CKR-5" ili "CC-CKR-5") [MlP-la, RANTES, MIP-lp] (Sanson, et al.,Biochemistry1996,35,3362-3367); CCR-6 (ili "CKR-6" ili "CC-CKR-6") [LARC] (Baba, et al.,J. Biol. Chem. 1997, 272,14893-14898); CCR-7 (ili "CKR-7" ili "CC-CKR-7") [ELC] (Yoshie et al.,J. Leukoc. Biol. 1997, 62,634-644); CCR-8 (ili "CKR-8" ili "CC-CKR-8") [1-309] (Napolitano et al,J. Immunol,1996,157, 2759-2763);CCR-10 (ili "CKR-10" ili "CC-CKR-10") [MCP-1, MCP-3] (Bonini, et al.,DNA and Cell Biol.1997,16,1249-1256); i CCR-11 [MCP-1, MCP-2 i MCP-4]
(Schvveickert, et al.,J. Biol. Chem.2000,275,90550).
Pokazano je da pored sisarskih receptora za hemokin, sisarski citomegalovirusi, herpesvirusi i poksvirusi u inficiranim ćelijama takođe eksprimiraju proteine koji poseduju vezujuće osobine receptora za hemokin (prikaz u: Wells and Schvvartz,Curr. Opin. Biotech.1997,8,741-748). Humani CC hemokini, kao što su RANTES i MCP-3, mogu da izazovu brzu mobilizaciju kalcijuma preko ovih receptora koji su kodirani virusima. Ekspresija receptora može potencirati odgovor na infekciju preko imunog odgovora. Osim toga, humani receptori za hemokin, kao što su CXCR4, CCR2, CCR3, CCR5 i CCR8, mogu da funkcionišu kao ko-receptori za infekciju sisarskih ćelija mikrobima kao, na primer, virusima humane imunodeficijencije (HIV).
Hemokini i njihovi srodni receptori smatraju se značajnim posrednicima zapaljenskih, infektivnih i imunoregulatornih poremećaja i bolesti, uključujući astmu i alergijske bolesti, kao i autoimune patologije kao što su reumatoidni artritis i ateroskleroza (prikaz u: P. H. Čarter,Current Opinion in Chemical Biology2002,6,510; Trivedi, et al,Ann. Reports Med. Chem.2000,35, 191; Saunders and Tarby,Drug Disc. Today1999,4,80; Premack and Schall,Nature Medicine1996,2, 1174). Na primer, hemokin monocitni hemoatraktant-1
(MCP-1) i njegov receptor - receptor 2 za CC hemokin (CCR-2) ima osnovnu ulogu u privlačenju leukocita na mesta zapaljenja i zatim u aktivaciji ovih ćelija. Kada se hemokin MCP-1 veže za CCR-2, on indukuje brzo povećanje unutarćelijske koncentracije kalcijuma, povećanu ekspresiju ćelijskih adhezionih molekula, ćelijsku degranulaciju i stimulaciju migracije leukocita. Značaj interkacije MCP-l/CCR-2 prikazanje pomoću eksperimenata sa genetski modifikovanim miševima. MCP-1-/- miševi imali su normalan broj leukocita i makrofaga, ali kod njih nije došlo do privlačenja monocita na mesta zapaljenja posle nekoliko različitih tipova imunizacije (Bao Lu, et al.,J. Exp. Med.1998,187, 601).Takođe, kod CCR-2- 1-miševa nije došlo do privlačenja monocita ili proizvodnje interferona-y kada su imunizovani različitim egzogenim sredstvima; osim toga, leukociti CCR-2-/- miševa nisu migrirali kao odgovor na MCP-1 (Landin Boring, et al.,J. Clin. Invest.1997,100,2552), čime je dokazana specifičnost interakcije MCP-l/CCR-2. Dve druge grupe nezavisno su objavile iste rezultate sa različitim sojevima CCR-2-/- miševa(William A. Kuziel, et al.,Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1997, 94, 12053,i Takao Kurihara, et al.,J. Exp. Med. 1997, 186, 1757).Zapažena je vijabilnost i generalno normalno zdravlje MCP-1-/- i CCR-2-/- životinja, pri čemu prekid interakcije MCP-l/CCR-2 ne izaziva fiziološku krizu. Uzeti zajedno, ovi rezultati dovode do zaključka da će molekuli koji blokiraju aktivnosti MCP-1 biti korisni za lečenje određenog broja zapaljenskih i autoimunih poremećaja. Ova predpostavka je sada potvrđena u određenom broju različitih modela životinjskih bolesti, kao što je opisano u daljem tekstu.
Poznato je daje MCP-1 ushodno regulisan kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom (Alisa Koch, et al.,J. Clin. Invest.1992,90,772-779). Osim toga, u nekoliko istraživanja pokazana je potencijalna terapeutska korist antagonizma MCP-1/CCR2 interakcije u lečenju reumatoidnog artritisa. Nedavno je pokazano da DNK vakcina koja kodira MCP-1 poboljšava hronični poliadjuvantom-indukovani artritis kod pacova (Sawsan Youssef, et al.,J. Clin. Invest.2000,106,361). Takođe, simptomi zapaljenske bolesti mogu se kontrolisati preko direktne primene antitela za MCP-1 na pacove sa kolagen-indukovanim artritisom (Hiroomi Ogata et al.,J. Pathol.1997,182,106), ili artritisom indukovanim ćelijskim zidom streptokoka (Ralph C. Schimmer, et al.,J. Immunol. 1998, 160,1466). Možda i najznačajnije, pokazano je da peptidni antagonist MCP-1, MCP-1 (9-76), sprečava početak bolesti i redukuje simptome bolesti (u zavisnosti od vremena primene) u MRL-lpr mišjem modelu artritisa (Jiang-Hong Gong, et al.,J. Exp. Med. 1997, 186,131).
Poznato je daje MCP-1 ushodno regulisan u aterosklerotičnim lezijama, a pokazano je da nivoi MCP-1 u cirkulaciji koji su sniženi tretmanom terapeutskim sredstvima, imaju ulogu u napredovanju bolesti (Abdolreza Rezaie-Majd, et al,Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol.2002,22, 1194-1199). Četiri glavne studije su pokazale potencijalnu terapeutsku korist antagonizma MCP-1/CCR2 interkacije u tečenju ateroskleroze. Na primer, kada su MCP-1-/- miševi ukrštani sa miševima sa manjkom LDL receptora, tada je zapaženo 83% smanjenje taloženja masti u aorti (Long Gu, et al.,Mol. Cell 1998,2, 275). Slično tome, kada je MCP-1 genetički odstranjen iz miševa koji su već prekomerno eksprimirali humani apolipoprotein B, dobijeni miševi su bili zaštićeni od formiranja aterosklerotičnih lezija u odnosu na MCP-1 +/+ apoB kontrolne miševe (Jennifa Gosling, et al.,J. Clin. Invest. 1999, 103,773). Takođe, kada su CCR-2-/- miševi ukrštani sa apolipoprotein E-/- miševima, zapaženo je značajno smanjenje pojave aterosklerotičnih lezija (Landin Boring, et al,Nature1998,394,894). Konačno, kada su apolipoprotein E-/- miševi primili gen koji kodira peptidni antagonist CCR2, tada je veličina lezija smanjena i stabilnost plaka povećana (W. Ni, et al.Circulation2001,103,2096-2101).
Poznato je daje MCP-1 ushodno regulisan kod humane multiple skleroze, a pokazano je da efikasna terapija interferonom b-lb smanjuje ekspresiju MCP-1 u mononuklearnim ćelijama periferne krvi, što sugeriše da MCP-1 ima ulogu u napredovanju bolesti (Carla Iarlori, et al.,J. Neuroimmunol.2002,123,170-179). Druga ispitivanja su pokazala potencijalnu terapeutsku korist antagonizma MCP-l/CCR-2 interakcije u lečenju multiple skleroze; sve ove studije pokazane su u eksperimentalnom autoimunom encefalomijelitisu (EAE), koji predstavlja uobičajeni životinjski model za multiplu sklerozu. Primena antitela za MCP-1 na životinje sa EAE značajno je smanjila vraćanje bolesti (K. J. Kennedv, et al.,J. Neuroimmunol. 1998, 92, 98).Pored toga, dva novija rada pokazala su da su CCR-2-/- miševi otporni na EAE (Brian T. Fife, et al.,J. Exp. Med.2000,192,899; Leonid Izikson, et al.,J.
Exp. Med. 2000, 192, 1075).
Poznato je da je MCP-1 ushodno regulisan kod pacijenata kod kojih se razvija bronhiolitis obliterans sindrom posle transplantacije pluća (Martine Revnaud-Gaubert, et al.,J. of Heart and Lung Transplant.,2002,21, 721-730;John Belperio, et al.,J. Clin. Invest.2001,108,547-556). U mišjem modelu bronhiolitis obliterans sindroma, primena antitela za MCP-1 vodi ka slabljenju obliteracije disajnih puteva; takođe, CCR2-/- miševi bili su otporni na obliteraciju disajnih puteva u ovom istom modelu (John Belperio, et al.,J. Clin. Invest.2001,108,547-556). Ovi rezultati sugerišu da antagonizam MCP-1/CCR2 može biti koristan u lečenju odbacivanja organa posle transplantacije.
Druga ispitivanja pokazala su potencijalnu terapeutsku korist antagonizma MCP-1/CCR2 interakcije u lečenju astme. Vezivanje MCP-1 za neutralizujuće antitelo u miševima koji su imunizovani ovalbuminom imala je za rezultat izraženo smanjenje prekomernog odgovora bronhija i zapaljenja (Jose-Angel Gonzalo, et al.,J. Exp. Med.1998,188,157). Dokazano je daje moguće redukovati alerijsko zapaljenje disajnih puteva kod miševa koji su imunizovani jajetomSchistosoma mansonii to primenom antitela za MCP-1 (Nicholas W. Lukacs, et al.,J. Immunol.1997,158,4398). U skladu sa tim, MCP-1-/- miševi pokazali su smanjeni odgovor na imunizaciju jajetomSchistosoma mansoni(Bao Lu, et al.,J. Exp. Med.
1998, 187, 601).
Druge studije su pokazale potencijalnu terapeutsku korist antagonizma MCP-1/CCR2 interakcije u lečenju bolesti bubrega. Primena antitela za MCP-1 u mišjem modelu glomerulonefritisa imala je za rezultat izraženu redukciju formiranja glomerularnih polumesečastih struktura i nakupljanja kolagena tipa I (Clare M. Lloyd, et al.,J. Exp. Med.1997,185,1371). Pored toga, MCP-1-/- miševi sa indukovanim nefrotoksičnim serum nefritisom pokazali su značajno manje tubularnog oštećenja od njihovih MCP-1 +/+ parova (Gregorv H. Tesch, et al.,J. Clin. Invest. 1999, 103, 73).
Jedna studija je pokazala potencijalnu terapeutsku korist antagonizma MCP-1/CCR2 interakcije u lečenju sistemskog lupus eritematodesa. Ukrštanjem MCP-1-/- miševa sa MRL-FAS<1Pr>miševima, pri čemu ovi drugi imaju fatalnu autoimunu bolest koja je analogna humanom sistemskom lupus eritematodesu, dobijaju se miševi koji su u manjem stepenu oboleli i duže preživljavanje od divljeg tipa MRL-FAS1Pr miševa (Gregorv H. Tesch, et al.,J.
Exp. Med. 1999, 190, 1813).
Jedna studija je pokazala potencijalnu terapeutsku korist antagonizma MCP-1/CCR2 interakcije u lečenju kolitisa. CCR-2-/- miševi bili su zaštićeni od efekata kolitisa koji je indukovan dekstran natrijum sulfatom (Pietro G. Andres, et al,J. Immunol. 2000, 164, 6303).
Jedna studija je pokazala potencijalnu terapeutsku korist antagonizma MCP-1/CCR2 interakcije u lečenju alveolitisa. Kada su pacovi sa povredom pluća indukovanom IgA imunim kompleksom tretirani intravenozno antitelima za pacovski MCP-1 (JE), simptomi alveolitisa su bili delimično ublaženi (Michael L. Jones, et al.,J. Immunol. 1992, 149, 2147).
Jedna studija je pokazala potencijalnu terapeutsku korist antagonizma MCP-1/CCR2 interakcije u lečenju kancera. Kada su imunodeifcijentni miševi koji nose humane ćelije karcinoma dojke tretirani anti-MCP-1 antitelom, tada je zapažena inhibicija plućnih mikrometastaza i povećanje preživljavanja (Rosalba Salcedo, et al.,Blood 2000, 96,34-40).
Jedna studija je pokazala potencijalnu terapeutsku korist antagonizma MCP-1/CCR2 interakcije u lečenju restenoze. Miševi sa manjkom CCR2 pokazali su smanjenje površine intime i odnosa intima/medija (u odnosu na divlji tip) posle povrede femoralne arterije (Merce Roque, et al.Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol.2002,22,554-559).
Druge studije dale su dokaz da je MCP-1 prekomerno eksprimiran kod različitih bolesti koje nisu pomenute u prethodnom tekstu. Ovi radovi obezbeđuju uporedne dokaze da bi antagonisti MCP-1 mogli biti korisna terapeutska sredstva za takve bolesti. Dva rada opisuju prekomernu ekspresiju MCP-1 u crevnim epitelijalnim ćelijama i sluzokoži creva kod pacijenata sa zapaljenskom bolešću creva (H. C. Reinecker, et al.,Gastroenterology1995,108,40, i Michael C. Grimm, et al,J. Leukoc. Biol.1996,59,804). Dva rada opisuju prekomernu ekspresiju MCP-1 kod pacova sa indukovanom povredom mozga (J. S. King, et al.,J. Neuroimmunol.1994,56,127 i Joan W. Berman, et al.,J. Immunol.1996,156,3017). Sledeća studija pokazala je prekomernu ekspresiju MCP-1 u pacovskim srčanim alotransplatatima, sugerišući ulogu MCP-1 u patogenezi arterioskleroze transplatata (Mary E. Russell, et al.Proc. Natl. Acad. Sci. USA1993,90,6086). Prekomerna ekspresija MCP-1 zapažena je u endotelijalnim ćelijama pluća kod pacijenata sa idiopatskom plućnom fibrozom (Harry N. Antoniades, et al.,Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1992, 89,5371). Slično, prekomerna ekspresija MCP-1 zapažena je u koži pacijenata sa psorijazom (M. Deleuran, et al.,J. Dermatol. Sci.1996,13,228 i R. Gillitzer, et al.,J. Invest. Dermatol.1993,101, 127).Konačno, nedavni rad pokazao je da je MCP-1 prekomerno eksprimiran u mozgu i cerebrospinalnoj tečnosti pacijanata sa demencijom koja je vezana za HIV-1 (Alfredo Garzino-Demo, WO 99/46991).
Potrebno je takođe istaći da se CCR-2 navodi kao koreceptor za neke sojeve HlV-a (B. J. Doranz, et al.,Cell1996,85,1149). Takođe je određeno da primena CCR-2 kao ko-receptora za HIV može biti u korelaciji sa napredovanjem bolesti (Ruth I. Connor, et al.,J. Exp. Med.1997,185, 621).Ovaj rezultat je u saglasnosti sa nedavno dobijenim nalazom daje prisustvo CCR-2 mutanta, CCR2-64I, u pozitivnoj korelaciji sa odloženim početkom bolesti uzrokovanom HlV-om u humanoj populaciji (Michael W. Smith, et al.,Science1997,277,959). Iako MCP-1 nije uključen u ove procese, antagonisti MCP-1 koji funckionišu preko vezivanja za CCR-2 mogu imati korisna terapeustke dejstva u usporavanju napredovanja bolesti u SIDA-u kod pacijenata inficiranih HlV-om.
Potrebno je istaći daje CCR-2 takođe receptor za hemokine MCP-2, MCP-3, MCP-4 i MCP-5 (Luster, New Eng.J. Med.1998,338,436-445). S obzirom da nova jedinjenja formule (I) koja su ovde opisana antagonizuju MCP-1 vezivanjem za CCR-2 receptor, može biti da su ova jedinjenja formule (I) takođe efikasni antagonisti aktivnosti MCP-2, MCP-3, MCP-4 i MCP-5 koji su posredovani preko CCR-2. Prema tome, kada ovde navodimo "antagonizam MCP-1" trebalo bi predpostaviti daje taj izraz jednak izrazu "antagonizam stimulacije CCR-2 hemokinom".
REZIME PRONALASKA
Prema tome, predstavljeni pronalazak daje nove antagoniste ili delimične agoniste/antagoniste aktivnosti receptora za MCP-1 ili njihove farmaceutski prihvatljive soli ili prolekove.
Predstavljeni pronalazak daje farmaceutske kompozicije koje sadrže farmaceutski prihvatljiv nosač i terapeutski efikasnu količinu najmanje jednog od jedinjenja prema predstavljenom pronalasku ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili proleka.
Predstavljeni pronalazak daje postupak za lečenje reumatoidnog artritisa, multiple skleroze i ateroksleroze, koji obuhvata primenu na domaćina kod koga postoji potreba za takvim tretmanom terapeutski efikasne količine najmanje jednog od jedinjenja prema predstavljenom pronalasku ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili proleka.
Predstavljeni pronalazak daje postupak za lečenje zapaljenskih bolesti, koji obuhvata primenu na domaćina kod koga postoji potreba za takvim tretmanom terapeutski efikasne količine najmanje jednog od jedinjenja prema predstavljenom pronalasku ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili proleka.
Predstavljeni pronalazak daje nove ciklične derivate za primenu u terapiji.
Predstavljeni pronalazak daje primenu novih cikličnih derivata za proizvodnju leka za lečenje zapaljenskih bolesti.
Ove i druge karakteristike pronalaska, koje će biti jasne posle razmatranja sledećeg detaljnog opisa, postignute su okrićem pronalazača da su jedinjenja formule (I):
ili njihovi stereoizomeri ili farmaceutski prihvatljive soli, pri čemu su B, X, Z, m, n, s, ugljenik b, veza (a), R<1>, R<2>, R10, R11, R<12>i R1<3>definisani u daljem tekstu, efikasni modulatori aktivnosti MCP-1 i hemokina.
DETALJAN OPIS VARIJANTI PREDSTAVLJENOG PRONALSKA
U jednoj varijanti, predstavljeni pronalazak se odnosi najedinjenje formule (I)
ili njegov stereoizomer ili farmaceutski prihvatljivu so, gde:
prsten Bje cikloalkil grupa od 3 do 8 atoma ugljenika, pri čemu je cikloalkil grupa zasićena ili delimično nezasićena; i supstituisana sa 1-2 R<5>; ili heterociklična grupa sa 3 do 7 atoma, pri čemu je heterociklična grupa zasićena ili delimično nezasićena, heterociklična grupa sadrži heteroatom izabran od -O-, -S-, -S(=0)-, - S(=0)2- i -N(R<4>)-, heterociklična grupa izborno može da sadrži -C(O)- i supstituisana je sa 0-2R<5>; X je izabran od O ili S; Z je izabran iz grupe koju čine veza, -NR<8>C(0)-, -NR<8>C(S)-, -NR<8>C(0)NH-, - NR<8>C(S)NH-, -NR<8>S02-, -NR<8>S02NH-, -C(0)NR<8->, -OC(0)NR<8->, -NR<8>C(0)0-, - CR<14>=CR<14->, -CR<15>R<15->, -CR<15>R<15>C(0)-, -C(0)CR<15>R<15->, CR<15>R<15>C(=N-OR<16>)-, -0-CR<14>R<14->, -CR<14>R<14->0-, -0-, -NR<9->, -NR<9->CR<14>R<14->, -CR<14>R1<4-N>R<9->, -S(0)p-, -S(0)p-CR<l4>R<14->, - CR<14>R<14->S(0)p- i -S(0)p-NR<9->;
pri čemu ni Z ni R 13 nisu povezani za atom ugljenika obeležen sa (b);
veza (a) je jednoguba ili dvoguba veza;
alternativno, kada je n jednako 2, tada dva atoma obeležena sa (b) mogu biti spojena dvogubom vezom;
R<1>je izabran iz grupe koju čine H, R<6>, Ci-6alkil supstituisan sa 0-3 R<6>, C2-6alkenil supstituisan sa 0-3 R<6>, C2-6alkinil supstituisan sa 0-3 R<6>, Cć-ioaril grupa supstituisana sa 0-5 R<6>i 5-10 člani heteroaril sistem koji sadrži 1-4 heteroatoma izabrana od N, O i S, supstituisan sa 0-3 R<6>;
uz uslov ako je R<1>= H, tada važi jedno od sledećeg
a)<R5>je(CRR)rNR<5a>R<5a>, ili
b) prsten Bje heterocikličan sistem koji sadrži najmanje jedan N(R<4>);
i sa dodatnim uslovom da ako je R' = H, tada važi jedno od sledećeg
a)R<1>nije H, ili
b) prsten B je heterocikličan sistem koji sadrži najmanje jedan N(R<4>);
uz uslov da R<1>nije -CH2S(0)p-R<la>, -CH2S(0)2-R<la>, -NHC(0)-R<la>, -NHC(0)NH-R<la>, -
NHCH2-R<la>, -NHS02-R<la>, -NHS02NH-R<la>, kada je R<la>jednako C6.,0aril grupi ili 5-10-članom heteroaril sistemu koji sadrži 1-4 heteroatoma izabrana od N, O i S;
R 2 je izabran od C6-10aril grupe suspstituisane sa 0-5 R 7 i 5-10-članog heteroaril sistema koji sadrži 1-4 heteroatoma izabrana od N, O i S, supstituisanog sa 0-3 R<7>;
R<4>je izabran iz grupe koju čine H, Ci.6alkil, C3-8alkenil, C3-g alkinil, (CRR)tOH, (CRR),SH, (CRR)tOR<4d>, (CHR)tS<R4d>, (CRR),NR<4a>R<4a>, (CRR)qC(0)<O>H, (CRR)rC(0)R<4b>, (CRR)rC(0)NR<4>aR4<a>, (CRR)t<O>C(0)NR<4a>R<4a>, (CRR)tNR<4a>C(0)OR<4d>, (CRR)tNR<4a>C(0)R<4b>, (CRR)rC(0)OR<4d>, (CRR)tOC(0)R<4b>, (CRR)rS(0)pR<4b>, (CRR)rS(0)2NR<4>aR4a, (CRR)tNR<4a>S(0)2R<4b>, Će haloalkil, (CRR)r-C3-iokarbociklični ostatak supstituisan sa 0-3 R<4e>i (CRR)r-4-10-člani heterociklični sistem koji sadrži 1-4 heteroatoma izabrana od N, O i S, supstituisan sa 0-2 R4e;
R<4a>, u svakom slučaju, nezavisno je izabran iz grupe koju čine H, metil supstituisan sa 0-1 R<4c>, C2.6alkil supstituisan sa 0-3 R<4e>, C3.8alkenil supstituisan sa 0-3 R<4e>, C3.8alkinil supstituisan sa 0-3 R<4e>, (CH2)r-C3_io karbocikličan ostatak supstituisan sa 0-4 R<4e>i (CHR)r-<4->10-člani heterocikličan sistem koji sadrži 1-4 heteroatoma izabrana od N, O i S, supstituisan sa 0-2 R4e;
R<4b>, u svakom slučaju, izabran je iz grupe koju čine H, C].6alkil supstituisan sa 0-3 R<4e>, C3-8alkenil supstituisan sa 0-3 R<4e>, C3.8alkinil supstituisan sa 0-3 R<4e>, (CH2)r-C3.6karbocikličan ostatak supstituisan sa 0-2 R<4e>i (CHR)r-4-10-člani heterocikličan sistem koji sadrži 1-4 heteroatoma izabrana od N, O i S, supstituisan sa 0-2 R<4e>;
R<4c>je nezavisno izabran iz grupe koju čine -C(0)R<4b>, -C(0)OR<4d>, -C(0)NR<4f>R<4f>, C(0)OH, (CH2)rC(0)NHS02-R<4h>, NHS02R<4h>, (CH2)rtetrazolil i (CH2)rfenil;
R<4d>, u svakom slučaju, izabran je iz grupe koju čine metil, CF3, C2-6alkil supstituisan sa 0-3 R<4e>, C3.8alkenil supstituisan sa 0-3 R<4e>, C3.8alkinil supstituisan sa 0-3 R<4e>i C3.10karbocikličan ostatak supstituisan sa 0-3 R<4e>;
R<4e>, u svakom slučaju, izabran je iz grupe koju čine C]_6alkil, C2.g alkenil, C2-8alkinil, (CH2)rC3-6cikloalkil, Cl, F, Br, I, CN, N02, (CF2)rCF3, (CH2)rOCM alkil, OH, SH, (CH2)rS C,.5alkil, (CH2)rNR<4fR4f,>-C(0)R<4i>, -C(0)OR<4j>, -C(0)NR<4h>R<4h>, -OC(0)NR<4h>R<4h>, - NR<4h>C(0)NR<4h>R<4h>, NR<4h>C(0)OR<4j>, C(0)OH, (CH2)rC(0)NHS02-R<4k>, NHS02R<4k>, (CH2)rtetrazolil i (CH2)rfenil;
R<4f>, u svakom slučaju, izabran je iz grupe koju čine H, Ci.6alkil, C3.6cikloalkil i fenil;
R<4h>, u svakom slučaju, nezavisno je izabran iz grupe koju čine H, Cj.6alkil, C3.8alkenil, C3-g alkinil i (CH2)r-C3-iokarbociklična grupa;
R<4>', u svakom slučaju, izabran je iz grupe koju čine H, Cj.6alkil, C3.<g>alkenil, C3.8alkinil i (CH2)r-C3-6karbocikličan ostatak;
R<4J>, u svakom slučaju, izabran je iz grupe koju čine CF3, Ci_6alkil, C3.8alkenil, C3.8alkinil i C3.10karbocikličan ostatak;
R<4k>, u svakom slučaju, izabran je iz grupe koju čine C1.5alkil, C1.5haloalkil i C3.6cikloalkil i fenil;
R<5>, u svakom slučaju, nezavisno je izabran iz grupe koju čine H, =0, Ci_6alkil C2-8alkenil, C2.8alkinil, F, Cl, Br, I, (CRR)rOH, (CRR)rSH, (CRR)rOR<5d>, (CRR)rSR<5d>, (CRR)rNR<5a>R<5a>, (CRR)rN (0)R<5a>R5a,(CRR)r<C>(O) OH, (CRR)rC(0)R<5b>, (CRR)rC(0)NR<5a>R<5a>, (CRR)rNR<5a>C(0)R<5b>, (CRR)r<O>C(0)NR<5a>R<5a>, (CRR)rNR<5a>C(0)OR<5d>,
(CRR)rNR<5a>C(0)NR<5a>R<5a>, (CRR)r<NR5a>C(0)H, (CRR)rC(0)OR<5d>, (CRR)rOC(0)R<5b>, (CRR)rS(0)pR<5b>, (CRR)rS(0)2NR<5a>R5a,(CRR)r<N>R<5a>S(0)2R<5b>, (CRR)rNR<5a>S(0)2NR<5a>R5a,C,.6haloalkil, (CRR)r-C3.iokarbocikličan ostatak supstituisan sa 0-3 R<5c>i (CRR)r-5-10-člani heterocikličan sistem koji sadrži 1-4 heteroatoma izabrana od N, O i S, supstituisan sa 0-3R5c;
R<5a>, u svakom slučaju, nezavisno je izabran iz grupe koju čine H, metil supstituisan sa 0-1 R<5g>, C2.6alkil supstituisan sa 0-3 R<3e>, C3.8alkenil supstituisan sa 0-2 R<5e>, C3.8alkinil supstituisan sa 0-2 R<5e>, (CH2)r-C3_io karbocikličan ostatak supstituisan sa 0-5 R<5e>i (CH2)r-<5->10-člani heterocikličan sistem koji sadrži 1-4 heteroatoma izabrana od N, O i S, supstituisan sa 0-3 R<5e>;
pri čemu, kada je R<5>jednako (CRR)rN(0)R<5a>R<5a>, nijedan od R<5a>nij<e>H;
R<5b>, u svakom slučaju, izabran je iz grupe koju čine C1-6alkil supstituisan sa 0-3 R<5e>, C1.6haloalkil, C3.8alkenil supstituisan sa 0-2 R<5e>, C3.8alkinil supstituisan sa 0-2 R<5e>, (CH2)r-C3-6karbocikličan ostatak supstituisan sa 0-2 R<5e>i (CH2)r-5-6-člani heterocikličan sistem koji sadrži 1-4 heteroatoma izabrana od N, O i S, supstituisan sa 0-3 R<5e>;
R<5c>, u svakom slučaju, izabran je od C1.6alkil, C2.8alkenil, C2_8alkinil, (CH2)rC3-6cikloalkil, Cl, Br, I, (CF2)rCF3, N02, CN, (CH2)rNR<5f>R<5f>, (CH2)rOH, (CH^OCm alkil, (CH2)rSCM alkil, (CH2)rC(0)OH, (CH2)rC(0)R5b, (CH2)rC(0)NR<5f>R<5f>, (CH2)rOC(0)NR<5f>R<5f>, (CH2)rNR<5f>C(0)R<5b>, (CH2)r<C>(0)OC].4 alkil, (CH2)rNR5fC(0)OC,.4 alkil, (CH2)rOC(0)R<5b>, (CH2)rC(<=>NR<5f>)NR<5f>R<5f>, (CH2)r<S>(0)pR<5b>, (CH2)rNHC(<=>NR<5f>)NR<5f>R<5f>, (CH2)rS(0)2NR<5f>R<5f>, (CH2)rNR<5f>S(0)2R<5b>, C(0)OH, (CH2)rC(0)NHS02-R<5h>, NHS02R<5h>, (CH2)rtetrazolil i (CH2)rfenil supstituisan sa 0-3 R<5e>;
R5d, u svakom slučaju, izabran je iz grupe koju čine metil, CF3, C2.6alkil supstituisan sa 0-2 R<5e>, C3.8alkenil supstituisan sa 0-2 R<5e>, C3.8alkinil supstituisan sa 0-2 R<3e>i C3_io karbocikličan ostatak supstituisan sa 0-3 R<5e>;
R<5e>, u svakom slučaju, izabran je iz grupe koju čine C1-6alkil, C2.g alkenil, C2.g alkinil, C3-6cikloalkil, Cl, F, Br, 1, CN, N02, (CF2)rCF3, (CH2)rOC,.5alkil, OH, SH, (CH2)rSC,.5alkil, (CH2)rNR<5f>R<5f>, (CH2)rC(0)NHR<5h>, (CH2)rOC(0)NHR<5h>, (CH2)rOH, (CH2)rC(0)OH, (CH2)rC(0)NHS02-R<5h>, NHS02R<5h>, (CH2)r-5-6-člani heterocikličan sistem koji sadrži 1-4 heteroatoma izabrana od N, O i S, kao i (CH2)rfenil;
R 5f, u svakom slučaju, izabran je iz grupe koju čine H, Ci_6alkil i C3-6cikloalkil;
R<5g>nezavisno je izabran iz grupe koju čine -CN, -C(0)R<5b>, -C(0)OR<5d>, -C(0)NR<5f>R<5f,>-C(0)OH, (CH2)rC(0)NHS02-R<5b>i (CH2)rfenil;
R5<h>, u svakom slučaju, izabran je iz grupe koju čine C1.5alkil, C1.5haloalkil, C3.6cikloalkil i fenil;
R, u svakom slučaju, izabran je iz grupe koju čine H, C1-6alkil supstituisan sa 0-3 R<5e>, C2-8alkenil, C2-8alkinil, (CH2)rC3.6cikloalkil i (CH2)rfenil supstituisan sa 0-3 R<5e>;
R<6>, u svakom slučaju, izabran je iz grupe koju čine C1-8alkil, C2-8alkenil, C2_8alkinil,
(CH2)rC3.6 cikloalkil, Cl, Br, I, F, N02, CN, (CR'R')rNR6aR6a , (CR'R')rOH, (CR'R')rO(CR'R')rR<6d>, (CR'R')rS<H>, (CR'R')rC(0)H, (CR'R')rS(CR'R')rR<6d>, (CR'R,)rSC(0)(CR'R,)rR<6b>, (CR'R')rC(0)OH, (CR'R,)rC(0)(CR,R')rR<6b>, (CR'R')rC(0)NR<6>aR6a,
(CR'R')rNR<6f>C (0)R<6b>', (CR'R')rC(<0>)0(CR'R')rR<6d>, (CR'R')rO<C>(0)(CR'R')rR<6b>,
(CR'R')rOC(0)NR6a(CR'R')rR6d, (CR'R')rNR6aC(0)NR6a'R6d', (CR'R')rNR6aC(S)NR6a(CR'R')rR6d, (CR'R')rNR6fC(0)0(CR'R')rR6b, (CR'R')rC(=NR6f)NR6aR6a, (CR'R')rNHC(=NR6f)NR6fR6f, (CR'R')rS(0)pR6b, (CR'R')rS(0)2NR6aR6a, (CR'R')rNR6fS(0)2NR6aR6a, (CR'R,)rNR6fS(0)2(CR'R')rR6b, (CR'R')rC(0)NHS02R<6b>, C].6haloalkil, C2.8alkenil supstituisan sa 0-3 R', C2.8alkinil supstituisan sa 0-3 R', (CR'R')rfenil supstituisan sa 0-3 R<6e>i (CH2)r-5-10-člani heterocikličan sistem koji sadrži 1-4 heteroatoma izabrana od N, O i S, supstituisan sa 0-2 R<6e>;
alternativno, dva R<6>na susednim atomima na R<1>mogu da se spoje tako da formiraju ciklični acetal;
R6a, u svakom slučaju, izabran je iz grupe koju čine H, metil supstituisan sa 0-1 R<6g>, C2.6alkil supstituisan sa 0-2 R<6e>, C3.8alkenil supstituisan sa 0-2 R<6e>, C3.8alkinil supstituisan sa 0-2 R<6e>, (CH2)r-C3-io karbocikličan ostatak supstituisan sa 0-5 R<6e>i (CH2)r-5-10-člani heterocikličan sistem koji sadrži 1-4 heteroatoma izabrana od N, O i S, supstituisan sa 0-2R6e;
R<6a>, u svakom slučaju, izabran je iz grupe koju čine H, C1.6alkil i C3_6cikloalkil;
R6<b>, u svakom slučaju, izabran je iz grupe koju čine H, Cj_6alkil supstituisan sa 0-3 R<6e>, Ci_6haloalkil, C3-Salkenil supstituisan sa 0-2 R<6e>, C3.8alkinil supstituisan sa 0-2 R<6e>, (CH2)rC3.6karbocikličan ostatak supstituisan sa 0-3 R<6e>i (CH2)r-5-6 člani heterocikličan sistem koji sadrži 1-4 heteroatoma izabrana od N, O i S, supstituisan sa 0-2 R<6e>;
R<6b>, u svakom slučaju, izabran je iz grupe koju čine H, C1-6alkil i C3_6cikloalkil;
R<6d>, u svakom slučaju, izabran je iz grupe koju čine C3.8alkenil supstituisan sa 0-2 R<6e>, C3-8alkinil supstituisan sa 0-2 R<6e>, metil, CF3, C2.6alkil supstituisan sa 0-3 R6e,C24haloalkil, (CH2)r-C3_iokarbocikličan ostatak supstituisan sa 0-3 R<6e>i (CH2)r-5-6-člani heterocikličan sistem koji sadrži 1-4 heteroatoma izabrana od N, O i S, supstituisan sa 0-3R6e;
R<6d>, u svakom slučaju, izabran je iz grupe koju čine H, CF3, C1-6alkil i C3.6cikloalkil;
R<6e>, u svakom slučaju, izabran je iz grupe koju čine C1.6alkil, C2-8alkenil, C2-8alkinil, (CH2)rC3-6cikloalkil, Cl, F, Br, I, CN, N02, (CF2)rCF3, (CH2)rOCi.5alkil, OH, SH, (CH2)rS C1-5alkil, (CH2)rNR<6f>R<6f>, C(0)NHR<6h>, C(0)OCi-5alkil, (CH2)rOH, C(0)OH, (CH2)rC(0)NHS02-R<6h>, NHS02R6<h>, (CH2)rtetrazolil, (CH2)rfenil i (CH2)r-5-6-člani heterocikličan sistem koji sadrži 1-4 heteroatoma izabrana od N, O i S;
R<6f>, u svakom slučaju, izabran je iz grupe koju čine H, C1.5alkil, C3.6cikloalkil i fenil;
R<6g>nezavisno je izabran iz grupe koju čine -C(0)R<6b>, -C(0)OR<6d>, -C(0)NR<6f>R<6f>, (CH2)rOH, C(0)OH, (CH2)rC(0)NHS02-R<6h>, NHS02R<6h>, (CH2)rtetrazolil i (CH2)rfenil;
R<6h>, u svakom slučaju, izabran je iz grupe koju čine Ci_salkil, C1-5haloalkil, C3.6cikloalkil i fenil;
R<7>, u svakom slučaju, izabran je iz grupe koju čine Cj-8alkil, C2-8alkenil, C2-8alkinil, (CH2)rC3-6cikloalkil, Cl, Br, I, F, N02, CN, (CR'R')rNR<7a>R<7a>, (CR'R')r<OH,>(CR'R')rO(CR'R')rR<7d>, (CR'R')rSH, (CR'R')rC(0)H, (CR'R')rS(CR'R')rR<7d>, (CR'R')rC(<0>)OH, (CR'R')rC(0)(CR'R')rR<7b>, (CR'R')rC(0)NR7aR<7a>, (CR'R')rNR<7f>C(0)(CR'R')rR<7b>, (CR'R')rC(0)0(CR'R')rR<7d>, (CR'R')rOC(0)(CR'R')rR<7b>, (CR'R')rOC(0)NR<7a>(CR'R')r<R7a,>(CR'R')rNR<7a>C(0)NR<7a>(CR'R')rR<7a>, (CR'R')rNR<7f>C(0)0(CR'R')rR<7d>, (CR'R')rC(=NR<7f>)NR<7a>R<7a>, (CR'R')r<NHC>(<=>NR<7f>)NR<7f>R<7f>, (CR,R')rS(0)p(<C>R'R')rR<7b>, (CR'R')rS(0)2NR<7a>R<7a>, (CR'R')rN<R7a>S(0)2NR<7a>R<7a>, (CR'R')r<NR7f>S(0)2(CR'R')rR<7b>, (CR'R')rC(0)NHS02R<7b>, C].6haloalkil, C2.8alkenil supstituisan sa 0-3 R', C2-g alkinil supstituisan sa 0-3 R', (CR'R')rC3.iokarbociklična grupa supstituisana sa 0-3 R<7e>, (CR'R')rfenil supstituisan sa 0-3 R<7e>i (CH2)r-5-6-člani heterocikličan sistem koji sadrži 1-4 heteroatoma izabrana od N, O i S, supstituisan sa 0-3 R<7e>;
7**2
alternativno, dva R na susednim atomima na R mogu da se spoje tako da formiraju ciklični acetal;
R7a, u svakom slučaju, nezavisno je izabran iz grupe koju čine H, metil supstituisan sa 0-1 R<7g>, C2_6alkil supstituisan sa 0-2 R<7e>, C3.8alkenil supstituisan sa 0-2 R<7c>, C3.8alkinil supstituisan sa 0-2 R<7e>, (CH2)r-C3-iokarbocikličan ostatak supstituisan sa 0-5 R<7e>i (CH2)r-5-10- člani heterocikličan sistem koji sadrži 1-4 heteroatoma izabrana od N, O i S, supstituisan sa 0-2 R<7e>;
R7b, u svakom slučaju, izabran je iz grupe koju čine C1-6alkil supstituisan sa 0-2 R<7e>, Ci_6haloalkil, C3.8alkenil supstituisan sa 0-2 R<7e>, C3_8alkinil supstituisan sa 0-2 R<7e>, (CH2)rC3-6karbocikličan ostatak supstituisan sa 0-3 R<7e>i (CH2)r-5-6-člani heterocikličan sistem koji sadrži 1-4 heteroatoma izabrana od N, O i S, supstituisan sa 0-2 R<7e>;
R7<d>, u svakom slučaju, izabran je iz grupe koju čine C3.8alkenil supstituisan sa 0-2 R<7e>, C3.8alkinil supstituisan sa 0-2 R<7e>, metil, CF3, C2-4haloalkil, C2-6alkil supstituisan sa 0-3R7e, (C<H>2)r-C3.io karbocikličan ostatak supstituisan sa 0-3 R<7e>i (CH2)r-5-6-člani heterocikličan sistem koji sadrži 1-4 heteroatoma izabrana od N, O i S, supstituisan sa 0-3R7e;
R<7e>, u svakom slučaju, izabran je iz grupe koju čine Ci-6alkil, C2-8alkenil, C2.8alkinil, (CH2)rC3-6cikloalkil, Cl, F, Br, I, CN, N02, (CF2)rCF3, (CH2)rOC1.5alkil, (CH2)rOH, OH, SH, C(0)OH, C(0)NHR<7h>, C(0)OC,.5alkil, (CH2),SCi.5alkil, (CH2)rNR<7f>R<7f>, (CH2)rC(0)NHS02-R<7h>,NHS02R<7h>, (CH2)rfenil i (CH2)rtetrazolil;
R 7f, u svakom slučaju, izabran je iz grupe koju čine H, Ci_5alkil, C3_6cikloalkil i fenil;
R<7g>nezavisno je izabran iz grupe koju čine -C(0)R<7b>, -C(0)OR<7d>, -C(0)NR<7f>R<7f>i (CH2)r<f>enil;
R<7h>, u svakom slučaju, izabran je iz grupe koju čine C1.5alkil, C1.5haloalkil, C3.6cikloalkil i fenil;
R', u svakom slučaju, izabran je iz grupe koju čine H, Ci_6alkil supstituisan sa 0-3 R<6e>, C2.<g>alkenil, C2.8alkinil, (CH2)rC3-6cikloalkil i (CH2)rfenil supstituisan sa 0-3 R<6e>;
R je izabran iz grupe koju čine H, C1-4alkil i C3-4cikloalkil;
R9 je izabran iz grupe koju čine H, Cm alkil, C3.4cikloalkil, -C(0)H i -C(0)-Ci.4alkil;
R<10>nezavisno je izabran iz grupe koju čine H i Cm alkil supstituisan sa 0-1 R<10b>;
R<10b>u svakom slučaju, nezavisno je izabran iz grupe koju čine -OH, -SH, -NR10cR10c, - C(O)NR<1>0cR10ci-NHC(O)<R10c>;
RIOc je izabran iz grupe koju čine H, Cm alkil i C3.6cikloalkil;
Rn je izabran iz grupe koju čine H, CM alkil, (CHR)qOH, (CHR)qSH, (CHR)qOR<lld>, (CHR)qS(0)pR<lld>, (CHR)rC(0)R<]lb>, (CHR),NR<lla>R<lla>, (CHR)rC(0)NR<lla>R<lla>, (CHR)rC(0)NR,la0R1 ld, (CFIR)qNR' laC(0)R1 lb, (CHR)qNR' laC(0)OR'ld, (CHR)qOC(0)NR<1>,aRlla,(CHR)rC(0)OR<lld>, (CHR)r-C3.6karbocikličan ostatak supstituisan sa 0-5 R<lle>i (CHR)r-5-10-člani heterocikličan sistem koji sadrži 1-4 heteroatoma izabrana od N, O i S, supstituisan sa 0-3 R<lle>;
R<1>,<a>u svakom slučaju, nezavisno je izabran iz grupe koju čine H, Cmalkil, C3.4alkenil, C3-4alkinil, (CH2)rC3_6cikloalkil i (CH2)r-5-6-člani nearomatičan heterocikličan sistem koji sadrži 1-4 heteroatoma izabrana od N, O i S, supstituisan sa 0-3 R<Ile>;
Rllb, u svakom slučaju, nezavisno je izabran iz grupe koju čine Cm alkil, C2.4alkenil, C2_4alkinil, (CH2)r-C3.6cikloalkil supstituisan sa 0-2 R<lle>i (CH2)r-5-<6-č>lani nearomatičan heterocikličan sistem koji sadrži 1-4 heteroatoma izabrana od N, O i S, supstituisan sa 0-3 R,<le>;
R<lld>, u svakom slučaju, nezavisno je izabran iz grupe koju čine H, metil, -CF3, C2-4alkil, C3-6alkenil, C3.6alkinil, C3-6cikloalkil supstituisan sa 0-3 R<Ile>i (CH2)r-5-6-člani nearomatičan heterocikličan sistem koji sadrži 1-4 heteroatoma izabrana od N, O i S, supstituisan sa 0-3 Rlle;
R1,e, u svakom slučaju, izabran je iz grupe koju čine C].6alkil, C2-8alkenil, C2-8alkinil, C3.6cikloalkil, Cl, F, Br, I, CN, N02, (CF2)rCF3, (CH2)rOC1.5alkil, OH, -0-C,.6alkil, SH, (CH2)rSCi.5alkil, (CH2)rNRllfRllf i (CH2)r<fe>nil;
R<llf>, u svakom slučaju, izabran je iz grupe koju čine H, C1-6alkil i C3.6cikloalkil;
R 1 7 izabran je iz grupe koju čine H, C1-4alkil i (CHR)r-C3_6karbocikličan ostatak supstituisan sa 0-5 R12e;
R<13>, u svakom slučaju, nezavisno je izabran iz grupe koju čine H i Ci^alkil supstituisan sa 0-1 R<13b>, -OH, -NH2, F, Cl, Br, I, -OR<13a>, -N(R<1>3a)2i CM alkil supstituisan sa 0-3 R,<3b>;
R13a je izabran iz grupe koju čine H, C1.4alkil i C3.6cikloalkil;
R13<b>, u svakom slučaju, nezavisno je izabran iz grupe koju čine -OH, -SH, -NR<1>3cR1<3c>,
-C(0)NR<13c>R<13c>i -NHC(0)R<13c>; R13c je izabran iz grupe koju čine H, Cmalkil i C3.6cikloalkil; R<14>, u svakom slučaju, nezavisno je izabran iz grupe koju čine H i Cm alkil; alternativno, dva R<14>, zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani, spajaju se tako da formiraju C3.6karbocikličan prsten; R<15>, u svakom slučaju, nezavisno je izabran iz grupe koju čine H, Cm alkil, OH, NH2, -0-C.4alkil, NR<15a>R<15a>, C(0)NR<15a>R<15a>, NR<15a>C(0)R<15b>, NR<15a>C(0)OR<15d>, OC(0)NR<15a>R<15a>i (CHR)rC(0)OR<15d>; alternativno, dva R<15>, zajedno sa ugljenikovim atomom ili atomima za koje su vezani, spajaju se tako da formiraju C3.6karbocikličajn prsten; R<15a>, u svakom slučaju, nezavisno je izabran iz grupe koju čine H i Cm alkil; R<15b>, u svakom slučaju, nezavisno je izabran iz grupe koju čine Cm alkil, C3.6alkenil i C3_6alkinil; R<15d>, u svakom slučaju, nezavisno je izabran iz grupe koju čine Cm alkil, C3.6alkenil i C3.6alkinil; R16 je izabran od Cm alkila; 1 je izabran od 1, 2 i 3;
nje izabran od 0, 1, 2 i 3;
m je izabran od 0 i 1;
p, u svakom slučaju, nezavisno je izabran iz grupe koju čine 0, 1 i 2;
q, u svakom slučaju, nezavisno je izabran iz grupe koju čine 1, 2, 3 i 4;
r, u svakom slučaju, nezavisno je izabran iz grupe koju čine 0, 1, 2, 3 i 4;
t, u svakom slučaju, nezavisno je izabran iz grupe koju čine 2, 3 i 4;
s je izabran od 0 i 1.
U sledećoj varijanti, predstavljeni pronalazak daje nova jedinjenja formule(I):
ili njihove stereoizomere ili farmaceutski prihvatljive soli, gde:
prsten Bje cikloalkil grupa od 3 do 8 atoma ugljenika, gde je cikloalkil grupa zasićena ili delimično nezasićena; ili heterociklična grupa od 3 do 7 atoma, pri čemu je heterociklična grupa zasićena ili delimično nezasićena, pri čemu heterociklična grupa sadrži heteroatom izabran od -O-, -S-, -S(=0)-, -S(=0)2- i -N(R<4>)-, heterociklična grupa može izborno da sadrži -C(O)-; prsten B je supstituisan sa 1-2 R5; ili prsten B je supstituisan sa 0-2 R<5>;
X je izabran od O ili S;
Z je izabran iz grupe koju čine veza , -NR<x>C(0)-, -NR<8>C(S)-, -NR<8>C(0)NH-, - NR<8>C(S)NH-, -NR<8>S02-, -NR<8>S02NH-, -C(0)NR<8->, -OC(0)NR<8->, -NR<8>C(0)0-, -(CR<15>R<15>),-,
-CR<14>=CR<14->, -CR<15>R<15>C(0)-, -C(0)CR<15>R<15->, CR<15>R<15>C(=N-OR<16>)-, -0-CR<14>R<14->, -CR<14>R14-
O-, -O-, -NR<9->, -NR<9->CR<14>R14-,-CR<I4>R<14->NR<9->, -S(0)p-, -S(0)pCR<14>R<14>, -CR<14>R,<4->S(0)p- i - S(0)p-NR<9->,
pri čemu, ni Z niti R<13>nisu povezani za ugljenikov atom obeležen sa (b);
veza (a) je jednoguba ili dvoguba veza;
alternativno, kada je n jednako 2, tada dva atoma obeležena sa (b) mogu da se spoje preko dvogube veze;
R<1>je izabran iz grupe koju čine H, R<6>, Ci_6alkil supstituisan sa 0-3 R<6>, C2.6alkenil supstituisan sa 0-3 R<6>, C2_6alkinil supstituisan sa 0-3 R6, Cć-ioaril grupa supstituisana sa 0-5 R<6>i 5-10 člani heteroaril sistem koji sadrži 1-4 heteroatoma izabrana od N, O i S, supstituisan sa 0-3 R<6>;
uz slov da R<1>nije -CH2S(0)p-R<la>, -CH2S(0)2-R<la>, -NHC(0)-R<la>, -NHC(0)NH-R<la>, - NHCH2-R<la>, -S02NH-R<la>, -NHS02NH-R<la>, kada je Rla jednako aril ili heteroaril; (uz uslov da jedinjenja prema predstavljenom pronalasku nisu ona jedinjenja određena u US prijavi patenta 10/027,644, podnetoj 20.12.2001. (broj advokatskog izvoda PH7269), US prijavi patenta 10/383,391, podnetoj 07.03.2003. (broj advokatskog izvoda PH7369), US privremenoj prijavi patenta 60/446,850, podnetoj 12.02.2003., US prijavi patenta 10/776,828, podnetoj 11.02.2004. (broj advokatskog izvoda PH7442), US privremenoj prijavi patenta 60/467,003, podnetoj 01.05.2003. i US prijavi patenta 10/837,179, podnetoj 29.04.2004. (broj advokatskog izvoda PH7470);
R<2>je izabran iz grupe koju čine Cć-ioaril grupa supstituisana sa 0-5 R<7>i 5-10-člani heteroaril sistem koji sadrži 1-4 heteroatoma izabrana od N, O i S, supstituisan sa 0-3 R<7>;
R<4>je izabran iz grupe koju čine H, Ci.6 alkil, C3.8alkenil, C3-8alkinil, (CRR)tOH, (CRR),SH, (CRR)tOR<4d>, (CHR)tSR<4d>, (CRR)tNR4aR<4a>, (CRR)qC(0)OH, (CRR)rC(0)R<4b>, (CRR)rC(0)NR<4a>R<4a>, (CRR)tOC(0)NR<4a>R<4a>, (CRR)tN<R4a>C(0)OR<4d>, (CRR)tNR<4a>C(0)R<4b>, (CRR)rC(0)OR<4d>, (CRR)tOC(0)R<4b>, (CRR)rS(0)pR<4b>, (CRR)rS(0)2NR<4a>R<4a>, (CRR)tNR<4a>S(0)2R<4b>, Ci.6haloalkil, (CRR)r-C3-iokarbocikličan ostatak supstituisan sa 0-3 R<4c>i (CHR)r-4-10-člani heterocikličan sistem koji sadrži 1-4 heteroatoma izabrana od N, O i S, supstituisan sa 0-2 R<4e>;
R<4a>, u svakom slučaju, nezavisno je izabran iz grupe koju čine H, metil supstituisan sa 0-1 R<4c>, C2_6alkil supstituisan sa 0-3 R<4e>, C3.8alkenil supstituisan sa 0-3 R<4e>, C3.g alkinil supstituisan sa 0-3 R<4e>, (CH2)r-C3_i0karbocikličan ostatak supstituisan sa 0-4 R<4e>i (CHR)r-4-10-člani heterocikličan sistem koji sadrži 1-4 heteroatoma izabrana od N, O i S, supstituisan saO-2R<4e>;
R<4b>, u svakom slučaju, izabran je iz grupe koju čine H, C].6alkil supstituisan sa 0-3 R<4e>, C3_8alkenil supstituisan sa 0-3 R<4e>, C3.g alkinil supstituisan sa 0-3 R<4e>, (CH2)r-C3.6karbocikličan ostatak supstituisan sa 0-2 R<4e>i (CHR)r-4-10-člani heterocikličan sistem koji sadrži 1-4 heteroatoma izabarana od N, O i S, supstituisan sa 0-2 R<4e>;
R<4>cne<z>avisno je izabran iz grupe koju čine -C(0)R<4b>, -C(0)OR<4d>, -C(0)NR<4f>R<4f>i (CH2)rfenil;
R<4d>, u svakom slučaju, izabran je iz grupe koju čine metil, CF3, C2.6alkil supstituisan sa 0-3 R<4e>, C3.g alkenil supstituisan sa 0-3 R<4e>, C3.g alkinil supstituisan sa 0-3 R<4e>i C3.10karbocikličan ostatak supstituisan sa 0-3 R<4e>;
R<4e>, u svakom slučaju, izabran je iz grupe koju čine C1-6alkil, C2.g alkenil, C2-8alkinil, (CH2)rC3.6cikloalkil, Cl, F, Br, I, CN, N02, (CF2)rCF3, (CH^OCj.s alkil, OH, SH, (CH2)rSCi.5alkil, (CH2)rNR<4f>R<4f>, -C(0)R<41>, -C(0)OR<4j>, -C(0)NR<4h>R<4h>, -OC(0)NR<4h>R<4h>, - NR<4h>C(0)NR<4h>R<4h>, -NR4hC(0)OR<4j>i (CH2)rfenil;
R<4f>, u svakom slučaju, izabran je iz grupe koju čine H, Ci_6alkil, C3.6cikloalkil i fenil;
R<4h>, u svakom slučaju, nezavisno je izabran iz grupe koju čine H, C].6alkil, C3.g alkenil, C3_8alkinil i (CH2)r-C3_i0karbociklična grupa;
R<4>', u svakom slučaju, izabran je iz grupe koju čine H, Ci-ealkil, C3-8alkenil, C3.8alkinil i (CH2)r-C3_6karbocikličan ostatak;
R?, u svakom slučaju, izabran je iz grupe koju čine CF3, C1-6alkil, C3.8alkenil, C3_8alkinil i C3.10karbocikličan ostatak;
R<5>, u svakom slučaju, nezavisno je izabran iz grupe koju čine H, =0, Ci-6alkil, C2.8alkenil, C2.8alkinil, (CRR)rOH, (CRR)rSH, (CRR)rOR<5d>, (CRR)rSR<5d>, (CRR)rNR<5a>R<5a>, (CRR)rN(0)R<5a>R<5a>, (CRR)rC(0)OH, (CRR)rC(0)R<5b>, (CRR)rC(0)NR<5a>R<5a>, (CRR)rNR<5a>C(0)R<5b>, (CRR)rOC(0)NR<5a>R<5a>, (CRR)r<NR5a>C(0)0R<5d>, (CRR)rNR<5a>C(0)NR5aR<5a>, (CRR)rN<R5a>C(0)H, (CRR)rC(0)OR<5d>, (CRR)rOC(0)R<5b>, (CRR)rS(0)pR<5b>, (CRR)rS(<0>)2NR<5a>R<5a>, (CRR)rNR<5a>S(0)2R<5b>, (CRR)rNR<5a>S(0)2NR<5a>R5a,d.6haloalkil, (CRR)r-C3.tokarbocikličan ostatak supstituisan sa 0-3 R<5c>i (CRR)r-5-10-člani heterocikličan sistem koji sadrži 1-4 heteroatoma izabrana od N, O i S, supstituisan sa 0-2R5c;
R5<a>, u svakom slučaju, nezavisno je izabran iz grupe koju čine H, metil supstituisan sa 0-1 R<5g>, 2-6 alkil supstituisan sa 0-2 R<5e>, C3.8alkenil supstituisan sa 0-2 R<5e>, C3.8alkinil supstituisan sa 0-2 R<5e>, (C<H>2)r-C3-iokarbocikličan ostatak supstituisan sa 0-5 R<5e>i (CH2)r-5-10-člani heterocikličan sistem koji sadrži 1-4 heteroatoma izabrana od N, O i S, supstituisan sa 0-3 R<5e>;
pri čemu, kada je R<5>jednako (CRR)rN(0)R<5a>R<5a>, nijedan od R<5a>nije H;
R<5b>, u svakom slučaju, izabran je iz grupe koju čine Ci_6alkil supstituisan sa 0-3 R<5e>, C3.g alkenil supstituisan sa 0-2 R<5e>, C3.8alkinil supstituisan sa 0-2 R<5e>, (CH2)r-C3-6karbocikličan ostatak supstituisan sa 0-2 R<5e>i (CH2)r-5-6-člani heterocikličan sistem koji sadrži 1-4 heteroatoma izabrana od N, O i S, supstituisan sa 0-3 R<5e>;
R<5c>, u svakom slučaju, izabran je iz grupe koju čine Ci.6alkil, C2-8alkenil, C2-8alkinil, (CH2)rC3.6cikloalkil, Cl, Br, I, F, (CF2)rCF3, N02, CN, (CH2)rNR<5f>R<5f>, (CH2)rOH, (CH2)rO C1.4alkil, (CH2)rSCMalkil, (CH2)rC(0)OH, (CH2)rC(0)R<5b>, (CH2)rC(0)NR<5f>R<5f>, (CH2)rOC(0)NR<5f>R<5f>, (CH2)rNR<5f>C(0)R<5b>, (CH2)rC(0)OC,.4alkil, (CH2)rNR<5f>C(0)OCi.4alkil, (CH2)rOC(0)R<5b>, (CH2)rC(=NR<5f>)NR<5f>R<5f>, (CH2)rS(0)pR<5b>, (CH2)r<N>HC(=NR<5f>)NR<5f>R<5f>, (CH2)rS(0)2NR<5f>R<5f>, (CH2)rNR<5f>S(0)2R<5b>i (CH2)rfenil supstituisan sa 0-3 R<5e>;
R5<d>, u svakom slučaju, izabran je iz grupe koju čine metil, CF3, C2.6alkil supstituisan sa 0-2 R<5e>, C3.8alkenil supstituisan sa 0-2 R<5e>, C3.8alkinil supstituisan sa 0-2 R<5c>i C3.10karbocikličan ostatak supstituisan sa 0-3 R<5e>;
R5<e>, u svakom slučaju, izabran je iz grupe koju čine C1.6alkil, C2.s alkenil, C2_8alkinil, C3.6cikloalkil, Cl, F, Br, I, CN, N02, (CF2)rCF3, (CH2)rOCi.5alkil, OH, SH, (CH2)rSC,.5alkil, (CH2)rNR5fR5f i (CH2)rfenil;
R 5f , u svakom slučaju, i*zabran je iz grupe koju čine H, Ci_6alkil i C3.6cikloalkil;
R<5g>nezavisno je izabran iz grupe koju čine -C(0)R<5b>, -C(0)OR<5d>, -C(0)NR<5f>R<5f>i (CH2)rfenil;
R, u svakom slučaju, izabran je iz grupe koju čine H, Ci.6 alkil supstituisan sa R5e,C2.8alkenil, C2.8alkinil, (CH2)rC3_6cikloalkil i (CH2)rfenil supstituisan sa R<5e>;
R<6>, u svakom slučaju, izabran je iz grupe koju čine Ci-g alkil, C2-8alkenil, C2.g alkinil, (CH2)rC3.6cikloalkil, Cl, Br, I, F, N02, CN, (CR'R')rNR6aR<6a>, (CR'R')rOH, (CR'R')rO(CR'R')rR<fid>, (CR'R')rSH, (CR'R')rC(0)H, (CR'R')rS(CR'R')rR<6d>, (CR'R')rSC(0)(CR'R')rR<6b>, (CR'R')rC(0)OH, (CR'R')rC(0)(CR'R')rR<6b>, (CR'R')rNR<6a>R<6a>, (CR'<R>')rC(0)NR<6a>R<6a>, (CR'R')r<N>R<6f>C(0)(CR'R')rR<6b>, (CR'R')rC(0)0(CR'R')rR<6d>, (CR'R')rOC(0)(CR'R')rR<6b>, (CR'R')rOC(0)NR<6a>(CR'R')rR<6d>, (CR'R')rNR<6a>C(0)NR<6a>(CR'R')rR<6d>, (CR'R')rNR<6a>C(S)NR<6a>(CR'R')rR<6d>, (CR'R')rNR<6f>C(0)0(CR'R,)rR<6b>, (CR'R')rC(=NR<6f>)NR<6a>R<6a>, (CR'R')r<N>HC(=NR<6f>)NR<6f>R<6f>, (CR'R')rS(0)p(CR'R')rR<6b>, (CR'R')rS(0)2NR<6a>R<6a>, (CR'R')rNR<6f>S(0)2NR<6a>R<6a>, (CR'R')rNR<6f>S(0)2(CR'R')rR<6b>, C,.6haloalkil, C2-8alkenil supstituisan sa 0-3 R', C2.8alkinil supstituisan sa 0-3 R', (CR'R')rfenil supstituisan sa 0-3 R<6e>i (CH2)r-5-6-člani heterocikličan sistem koji sadrži 1-2 heteroatoma izabrana od N, O i S, supstituisan sa 0-2 R<6e>;
alternativno, dva R<6>na susednim atomima na R<1>mogu da se spoje tako da formiraju ciklični acetal;
R<6a>, u svakom slučaju, izabran je iz grupe koju čine H, metil supstituisan sa 0-1 R<6g>, C2-6alkil supstituisan sa 0-2 R<6e>, C3-8alkenil supstituisan sa 0-2 R<6e>, C3.8alkinil supstituisan sa 0-2R<6e>, (CH2)r-C3-io karbocikličan ostatak supstituisan sa 0-5 R<6e>i (CH2)r-5-10-člani heterocikličan sistem koji sadrži 1-4 heteroatoma izabrana od N, O i S, supstituisan sa 0-2R6e;
R6<b>, u svakom slučaju, izabran je iz grupe koju čine H, C1-6alkil supstituisan sa 0-2 R<6e>, C3-8alkenil supstituisan sa 0-2 R<6e>, C3.8alkinil supstituisan sa 0-2 R<6e>, (CH2)rC3_6karbocikličan ostatak supstituisan sa 0-3 R<6e>i (CH2)r-5-6-člani heterocikličan sistem koji sadrži 1-4 heteroatoma izabrana od N, O i S, supstituisan sa 0-2 R<6e>;
R6d, u svakom slučaju, izabran je iz grupe koju čine C3.8alkenil supstituisan sa 0-2 R<6e>, C3.8alkinil supstituisan sa 0-2 R<6c>, metil, CF3, 2-6 alkil supstituisan sa 0-3 R<6e>, C2-4haloalkil, (CH2)r-C3-iokarbocikličan ostatak supstituisan sa 0-3 R<6e>i (CH2)r-5-6-člani heterocikličan sistem koji sadrži 1-4 heteroatoma izabrana od N, O i S, supstituisan sa 0-3R6e;
R<6e>, u svakom slučaju, izabran je iz grupe koju čine Ci_6alkil, C2-8alkenil, C2-8alkinil, (CH2)rC3-6cikloalkil, Cl, F, Br, I, CN, N02, (CF2)rCF3, (CH2)rOCi.5alkil, OH, SH, (CH2)rS C1.5alkil, (CH2)rNR6fR6f i (CH2)rfenil;
R , u svakom slučaju, izabran je iz grupe koju čine H, C1.5alkil, C3.6cikloalkil i fenil;
R<6g>nezavisno je izabran iz grupe koju čine -C(0)R<6b>, -C(0)O<R6d>, -C(0)NR<6f>R<6f>i (CH2)rfenil;
R , u svakom slučaju, izabran je iz grupe koju čine Ci_g alkil, C2_salkenil, C2.8alkinil, (CH2)rC3-6cikloalkil, Cl, Br, I, F, N02, CN, (CR'R')rNR<7a>R<7a>, (CR'R')r<OH,>(CR'R^rOCCR'R'VR711, (CR'R')rSH, (CR'R')rC(0)H, (CR'R')rS(CR'R')rR<7d>, (CR'R')rC(<0>)OH, (CR'R')rC(0)(CR'R')rR<7b>, (CR'R')rC(0)NR7aR<7a>, (CR'R')rNR<7f>C(0)(CR'R')rR<7b>, (CR'R')rC(0)0(CR'R,)rR<7d>, (CR'R')rOC(0)(CR'R')rR<7b>, (CR'R')rOC(0)NR<7a>(CR'R')r<R7a,>(CR'R')rNR<7a>C(0)NR<7a>(CR'R')rR<7a.>(CR'R')rNR<7f>C(0)0(CR'R')rR<7d>, (CR'R')r<C=>(<NR7f>)NR<7a>R<7a>, (CR'R')r<N>HC(=NR<7f>)NR<7f>R<7f>, (CR,R')rS(0)p(CR'R')rR<7b>, (CR'R')rS(0)2NR<7a>R<7a>, (CR'R')rNR<7a>S(0)2NR<7a>R7a,(CR,R')rNR<7f>S(0)2(CR'R')rR<7b>, C,.6haloalkil, C2-8alkenil supstituisan sa 0-3 R', C2_8alkinil supstituisan sa 0-3 R' i (CR'R')rfenil supstituisan sa 0-3 R<7e>;
alternativno, dva R 7 na susednim atomima na R 2 mogu da se spoje tako da formiraju ciklični acetal;
R<7a>, u svakom slučaju, nezavisno je izabran iz grupe koju čine H, metil supstituisan sa 0-1 R<7g>, C2-6alkil supstituisan sa 0-2 R<7e>, C3.8alkenil supstituisan sa 0-2 R<7e>, C3.8alkinil supstituisan sa 0-2 R<7e>, (CH2)r-C3-iokarbocikličan ostatak supstituisan sa 0-5 R<7e>i (CH2)r-5-10-člani heterocikličan sistem koji sadrži 1-4 heteroatoma izabrana od N, O i S, supstituisan sa 0-2 R<7e>;
R<7b>, u svakom slučaju, izabran je iz grupe koju čine Ci_6alkil supstituisan sa 0-2 R<7e>, C3-8alkenil supstituisan sa 0-2 R<7e>, C3.8alkinil supstituisan sa 0-2 R<7e>, (CH2)rC3_6karbocikličan ostatak supstituisan sa 0-3 R<7e>i (CH2)r-5-6-člani heterocikličan sistem koji sadrži 1-4 heteroatoma izabrana od N, O i S, supstituisan sa 0-2 R<7e>;
R<7d>, u svakom slučaju, izabran je iz grupe koju čine C3.8alkenil supstituisan sa 0-2 R<7e>, C3-8alkinil supstituisan sa 0-2 R<7e>, metil, CF3, C2-4haloalkil, C2-6alkil supstituisan sa 0-3R7e, (CH2)r-C3-io karbocikličan ostatak supstituisan sa 0-3R<7e>i (CH2)r-5-6-člani heterocikličan sistem koji sadrži 1-4 heteroatoma izabrana od N, O i S, supstituisan sa 0-3R7e;
R<7e>, u svakom slučaju, izabran je iz grupe koju čine C1-6alkil, C2-8alkenil, C2.8alkinil, (CH2)rC3-6cikloalkil, Cl, F, Br, I, CN, N02, (CF2)rCF3, ( C^ Ods alkil, OH, SH, C(0)OC].5alkil, (CH2)rSCi_5alkil, (CH2)rNR7fR7f i (CH2)rfenil;
R , u svakom slučaju, izabran je iz grupe koju čine H, C].5alkil, C3-6cikloalkil i fenil;
R<7g>nezavisno je izabran iz grupe koju čine -C(0)R<7b>, -C(0)OR<7d>, -C(0)NR<7f>R<7f>i (CH2)rfenil;
R', u svakom slučaju, izabran je iz grupe koju čine H, Ci_6alkil supstituisan sa R<6e>, C2.8alkenil, C2-8alkinil, (CH2)rC3.6cikloalkil i (CH2)rfenil supstituisan sa R<6e>; R o je izabran iz grupe koju čine H, C14 alkil i C34cikloalkil; R9 je izabran iz grupe koju čine H, C1.4alkil, C3-4cikloalkil, -C(0)H i -C(0)-Cm alkil; R<10>nezavisno je izabran iz grupe koju čine H i Ci_4alkil supstituisan sa 0-1 R10b;R1<0b>, u svakom slučaju, nezavisno je izabran iz grupe koju čine -OH, -SH, -NR<10c>R<10c>, -C(O)NR<1>0cR10ci-NHC(O)<R10c>;
R10c je izabran iz grupe koju čine H, C1.4alkil i C3.6cikloalkil;
R<n>je izabran iz grupe koju čine H, CM alkil, (CHR)qOH, (CHR)qSH, (CHR)qOR<lld>, (CHR)qS(0)pR<Ud>, (CHR)rC(0)R<nb>, (CHR)rNR,<la>R<lla>, (CHR)rC(0)NR<lla>R<lla>, (CHR)rC(0)NR1 laOR'ld, (CHR)qNR' laC(0)R1 lb, (CHR)qNR] IaC(0)ORlld, (CHR)qOC(0)NR<lla>R<lla>, (CHR)rC(0)OR<lld>, (CHR)r-C3.6karbocikličan ostatak supstituisan sa 0-5 R<lle>i (CHR)r-5-10-člani heterocikličan sistem koji sadrži 1-4 heteroatoma izabrana od N, O i S, supstituisan sa 0-3 R<lle>;
R<Ua>, u svakom slučaju, nezavisno je izabran iz grupe koju čine H, Cm alkil, C3-4alkenil, C3.4alkinil, (CH2)rC3_6cikloalkil, (CH2)r-C3_6karbocikličan ostatak supstituisan sa 0-5Rll<e>i (<C>H2)r-5-6-člani heterocikličan sistem koji sadrži 1-4 heteroatoma izabrana od N, 0 i S, supstituisan sa 0-3 R<lle>;
Rllb, u svakom slučaju, nezavisno je izabran iz grupe koju čine Cm alkil, C2-4alkenil, C2-4alkinil, (CH2)r-C3_6karbocikličan ostatak supstituisan sa 0-2 R<lle>i (CH2)r-<5->6-člani heterocikličan sistem koji sadrži 1-4 heteroatoma izabrana od N, O i S, supstituisan sa 0-3 R,,<e>;
R<lld>, u svakom slučaju, nezavisno je izabran iz grupe koju čine H, metil, -CF3, C2-4alkil, C3-6alkenil, C3_6alkinil, C3.6karbocikličan ostatak supstituisan sa 0-3 Rlle i (CH2)r-5-6-člani heterocikličan sistem koji sadrži 1-4 heteroatoma izabrana od N, O i S, supstituisan sa 0-3Rlle;
R<lle>, u svakom slučaju, izabran je iz grupe koju čine Ci_6alkil, C2-salkenil, C2-8alkinil, C3.6cikloalkil, Cl, F, Br, I, CN, N02, (CF2)rCF3, (CH2)rOC1.5alkil, OH, -0-Ci.6alkil, SH, (CH2)rSCi-5alkil, (CH2)rNRllfRllf i(CH2)r<fe>nil;
R<llf>, u svakom slučaju, izabran je iz grupe koju čine H, C1-6alkil i C3.6cikloalkil;
R<12>je izabran iz grupe koju čine H, CM alkil, (CHR)qOH, (CHR)qSH, (CHR)OR<12d>, (CHR)qS(0)pR<12d>, (CHR)rC(0)R<12b>, (CHR)rNR<12>aR12<a>, (CHR)rC(<0>)NR<12a>R<12a>, (CHR)rC(0)NR<12a>OR<12d>, (CHR)qNR<12a>C(0)R<12b>, (CHR)qNR<12a>C(0)OR<12d>, (CHR)qOC(0)NR<12a>R,<2a>, (CHR)rC(0)OR<12d>, (CHR)r-C3.6karbocikličan ostatak supstituisan sa 0-5 R<12e>i (CHR)r-5-10-člani heterocikličan sistem koji sadrži 1-4 heteroatoma izabrana od N, O i S, supstituisan sa 0-3 R<12e>;
R12<a>, u svakom slučaju, nezavisno je izabran iz grupe koju čine H, Cm alkil, C34alkenil, C3.4alkinil, (CH2)rC3.6cikloalkil, (CH2)r-C3_6karbocikličan ostatak supstituisan sa 0-5R1<2e>i (CH2)r-5-6 člani heterocikličan sistem koji sadrži 1-4 heteroatoma izabrana od N, O i S, supstituisan sa 0-3 R<12e>;
R<12b>, u svakom slučaju, nezavisno je izabran iz grupe koju čine Cm alkil, C2- 4 alkenil, C2-4alkinil, (CH2)r-C3_6karbocikličan ostatak supstituisan sa 0-2 R<12e>i (CH2)r-5-6-člani heterocikličan sistem koji sadrži 1-4 heteroatoma izabrana od N, O i S, supstituisan sa 0-3R12e;
R12<d>, u svakom slučaju, nezavisno je izabran iz grupe koju čine H, metil, -CF3, C2_4alkil, C3-6alkenil, C3.6alkinil, C3.6karbocikličan ostatak supstituisan sa 0-3 R<12e>i (CH2)r-5-6 člani heterocikličan sistem koji sadrži 1-4 heteroatoma izabrana od N, O i S, supstituisan sa 0-3R<l2e>;
R<12e>, u svakom slučaju, izabran je iz grupe koju čine Ci-6alkil, C2-8alkenil, C2_g alkinil, C3.6cikloalkil, Cl, F, Br, I, CN, N02, (CF2)rCF3, (CH2)rOd.5alkil, OH, -0-C,.6alkil, SH, (CH2)rSC].5alkil, (CH2)rNR12fR12f i (CH2)r<fe>nil;
R<12f>, u svakom slučaju, izabran je iz grupe koju čine H, Cm alkil i C3_6cikloalkil;
R<13>, u svakom slučaju, nezavisno je izabran iz grupe koju čine H i Ci-4alkil supstituisan sa 0-1 R<13b>, -OH, -NH2,<F,>Cl, Br, I, -OR<13a>, -N(R<1>3a)2i C,.4alkil supstituisan sa 0-3 R<13b>;
R13a je izabran iz grupe koju čine H, Cm alkil i C3_6cikloalkil;
R<13b>, u svakom slučaju, nezavisno je izabran iz grupe koju čine -OH, -SH, -NR<13c>R,<3c>,
-C(0)NR<13c>R<13c>i -NHC(0)R<13c>; R13c je izabran iz grupe koju čine H, C1.4alkil i C3.6cikloalkil; R<14>, u svakom slučaju, nezavisno je izabran iz grupe koju čine H i Ci.4alkil; alternativno, dva R<14>, zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani, spajaju se tako da formiraju C3_6karbocikličan prsten; R<15>, u svakom slučaju, nezavisno je izabran iz grupe koju čine H, Ci^alkil, OH, NH2, - 0-CM alkil, NR<15a>R,<5a>, C(0)NR,<5a>R<15a>, NR<15a>C(0)R<15b>, NR<l5a>C(0)OR<15d>, OC(0)NR<15a>R<!5a>i (CHR)rC(0)OR<15d>; alternativno, dva R<15>, zajedno sa ugljenikovim atomom ili atomima za koje su vezani, spajaju se tako da formiraju C3_6karbocikličan prsten; R<15a>, u svakom slučaju, nezavisno je izabran iz grupe koju čine H i Cm alkil; R<15b>, u svakom slučaju, nezavisno je izabran iz grupe koju čine Cm alkil, C3_6alkenil i C3.6alkinil; R<15d>, u svakom slučaju, nezavisno je izabran iz grupe koju čine Cm alkil, C3_6alkenil i C3_6alkinil; R16 je izabran od Cmalkila; 1 je izabran od 1, 2 i 3;
nje izabran od 0, 1, 2 i 3;
m je izabran od 0 i 1;
p, u svakom slučaju, nezavisno je izabran iz grupe koju čine 0,1 i 2;
q, u svakom slučaju, nezavisno je izabran od 1, 2, 3 i 4;
r, u svakom slučaju, nezavisno je izabran od 0,1, 2, 3 i 4;
t, u svakom slučaju, nezavisno je izabran od 2, 3 i 4;
s je izabran od 0 i 1.
Prema tome, u sledećoj varijanti, predstavljeni pronalazak daje nova jedinjenja formule (I):
gdeje mjednako 0.
U sledećoj varijanti, predstavljeni pronalazak daje nova jedinjenja formule (I), gde:
prsten Bje izabran od
pri čemu prsten B može biti izborno supstituisan sa 0-1 R<5>; i
Rn iR12suH.
U sledećoj varijanti, predstavljeni pronalazak daje nova jedinjenja formule (I), gde:
prsten Bje izabran od
pri čemu je svaki od njih supstituisan sa 1 -2 R<5>, i
pri čemu je svaki od njih supstituisan sa 0-1 R<5>; i
R11 i R12 su H.
U sledećoj varijanti, predstavljeni pronalazak daje nova jedinjenja formule (I), gde: R<5>, u svakom slučaju, nezavisno je izabran iz grupe koju čine H, C].6alkil, C2.8alkenil, C2.8alkinil, (CRR)rOH, (CRR)rSH, (CRR)rOR<5d>, (CRR)rSR<5d>, (CRR)rNR<5a>R<5a>, (CRR)rC(0)OH, (CRR)rC(0)R<5b>, (CR<R>)r<C>(0)NR<5a>R<5a>, (CRR)rNR<5a>C(0)R<5b>, (CRR)rNR<5a>C(0)OR<5d>, (CRR)rOC(0)NR<5a>R<5a>, (CHR)rNR<5a>C(0)NR<5a>R5a, CRR(CRR)rNR<5a>C(0)H, (CRR)rC(0)OR<5b>, (CRR)rOC(0)R<5b>, (CRR)rS(0)pR<5b>, (CRR)rS(0)2NR<5a>R5a,(CRR)rNR<5a>S(0)2R<5b>i Ci.6haloalkil;
R<5a>, u svakom slučaju, nezavisno je izabran iz grupe koju čine H, metil, C1-6alkil supstituisan sa 0-2 R<5e>gde je alkil izabran od etil, propil, i-propil, butil, i-butil, pentil, heksil, C3alkenil supstituisan sa 0-1 R<5e>, gde je alkenil izabran od alil, C3alkinil supstituisan sa 0-1 R<5e>, gde je alkinil izabran od propinil, kao i (CH2)r-C3-4karbocikličan ostatak supstituisan sa 0-5 R<5e>, gde je karbocikličan ostatak izabran od ciklopropil i ciklobutil;
R<5b>, u svakom slučaju, izabran je iz grupe koju čine C1.6alkil supstituisan sa 0-2 R<5e>, gde je alkil izabran od metil, etil, propil, i-propil, butil, i-butil, pentil i heksil, (CH2)r-C3.4karbocikličan ostatak supstituisan sa 0-2 R<3e>, gde je karbocikličan ostatak izabran od ciklopropil i ciklobutil; i
R<5d>, u svakom slučaju, izabran je iz grupe koju čine metil, CF3, C2-6alkil supstituisan sa 0-2 R<5e>, gde je alkil izabran od metil, etil, propil, i-propil, butil, i-butil, pentil i heksil, C3.8alkenil, C3_8alkinil i C3-10karbocikličan ostatak supstituisan sa 0-3 R<5e>.
U sledećoj varijanti, predstavljnei pronalazak daje nova jedinjenja formule (I), gde: R<4>je izabran iz grupe koju čine H, Ci-6alkil, C3.8alkenil, C3.8alkinil, (CRR)tOH, (CRR),SH, (CRR)tOR<4d>, (CRR)tSR<4d>, (CRR)tNR<4a>R<4a>, (CRR)qC(0)<O>H, (CRR)rC(0)R<4b>, (CR<R>)rC(0)NR4aR<4a>, (CRR)t<N>R<4a>C(0)R<4b>, (CRR)tOC(0)NR<4>aR4a,(CRR)tNR<4a>C(0)OR<4d>, (CRR)tNR<4a>C(0)R<4b>, (CRR)rC(0)OR<4b>, (CRR)tOC(0)R<4b>, (CRR)rS(0)pR<4b>, (CRR)rS(0)2NR4aR4a, (CRR)rNR4aS(0)2R4b;
R, u svakom slučaju, nezavisno je izabran iz grupe koju čine H, metil, etil, propil, alil, propinil, (CH2)rC3_6cikloalkil i (CH2)r<f>enil supstituisan sa R<5e>;
R<5>, u svakom slučaju, nezavisno je izabran iz grupe koju čine H, metil, etil, propil, i-propil, butil, i-butil, alil, propinil, F, Cl, Br, I, (CH2)rOH, (CH2)rCR<5d>, (C<H>2)rNR<5a>R<5a>, (CH2)rC(0)OH, (CH2)rC(0)R<5b>, (C<H>2)r<C>(0)NR5aR<5a>, (CH2)rNR<5a>C(0)R<5b>, (CH2)rOC(0)NR<5a>R<5a>, (CH2)rNR<5a>C(0)OR<5d>, (CH2)rNR<5a>C(0)R<5b>, (CH2)rC(0)OR<5b>, (CH2)rOC(0)R<5b>, (CH2)rNR<5a>S(0)2R<5b>, Cu6 haloalkil, (CH2)rfenil supstituisan sa 0-2 R<5e>i (CRR)r-5-10-člani heterocikličan sistem koji sadrži 1-4 heteroatoma izabrana od N, O i S, supstituisan sa 0-2 R<5c>, pri čemu je heterocikličan sistem izabran od sledećih grupa pirolidinil, piperidinil i morfolinil;
R<5a>, u svakom slučaju, nezavisno je izabran iz grupe koju čine H, metil, etil, propil, i-propil, butil, i-butil, pentil, heksil, ciklopropil i ciklobutil; i
r, u svakom slučaju, izabran je od 0, 1 i 2.
U sledećoj varijanti, predstavljeni pronalazak daje nova jedinjenja formule (I), gde:
R<1>je izabran iz grupe koju čine H, R<6>, Ci.6alkil supstituisan sa 0-3 R<6>, C2.6alkenil supstituisan sa 0-3 R<6>, C2_6alkinil supstituisan sa 0-3 R<6>, C6-10aril grupa supstituisana sa 0-5 R<6>, pri čemu je aril grupa izabrana od fenil i naftil grupe, kao i 5-10-člani heteroaril sistem koji sadrži 1-4 heteroatoma izabrana od N, O i S, supstituisan sa 0-3 R<6>, pri čemu je heteroaril izabran iz grupe koju čine indolil, benzimidazolil, benzofuranil, benzotiofuranil, benzoksazolil, benztiazolil, benztriazolil, benztetrazolil, benzizoksazolil, benzizotiazolil, benzimidazalonil, cinolinil, furanil, imidazolil, indazolil, indolil, izonikotinil, izohinolinil izotiazolil, izoksazolinil, izoksazolil, oksazolil, ftalazinil, pikolinil, pirazinil, pirazolil, piridazinil, piridil, piridinil, pirimidinil, pirolil, hinazolinil, hinolinil, tiazolil, tienil, triazinil i tetrazolil;
R 2 je izabran od fenil grupe supstituisane sa 0-2 R 7 i 5-10-članog heteroaril sistema koji sadrži 1-4 heteroatoma izabrana od N, O i S, supstituisan sa 0-3 R<7>, pri čemu je heteroaril izabran iz grupe koju čine indolil, benzimidazolil, benzofuranil, benzotiofuranil, benzoksazolil, benztiazolil, benztriazolil, benztetrazolil, benzizoksazolil, benzizotiazolil, benzimidazalonil, cinolinil, furanil, imidazolil, indazolil, indolil, izohinolinil izotiazolil, izoksazolil, oksazolil, ftalazinil, pirazinil, pirazolil, piridazinil, piridil, piridinil, pirimidinil, pirolil, pirolotrizinil, hinazolinil, hinolinil, tiazolil, tienil i tetrazolil;
R<4>je izabran iz grupe koju čine H, metil, etil, propil, i-propil, butil, i-butil, alil, propinil, (CRR)tOH, (CRR)tSH, (CRR)tOR<4d>, (CRR)tSR<4d>, (CRR),NR<4a>R<4a>, (CRR)qC(<0>)OH, (CRR)rC(0)R<4b>, (CRR)rC(0)NR<4a>R<4a>, (CRR)t<N>R<4a>C(0)R<4b>, (CRR)tOC(0)NR<4a>R4a, (CRR),NR<4a>C(0)OR<4d>, (CRR)tNR<4a>C(0)R<4b>, (CRR)rC(0)OR<4b>, (CRR)tOC(0)R<4b>, (CRR)rS(0)p<R4b>, (<CRR>)rS(0)2NR4aR<4a>, (CRR)rNR<4a>S(0)2R<4b>;
R<4a>, u svakom slučaju, nezavisno je izabran iz grupe koju čine H, metil supstituisan sa 0-1 R<4c>, C2.6alkil supstituisan sa 0-3 R<4e>, pri čemu je C2.6alkil izabran od etil, propil, i-propil, butil, i- butil, t-butil, pentil i heksil grupe, kao i (CH2)r-C3_6karbocikličan ostatak supstituisan sa 0-4 R<4e>, pri čemu je karbocikličan ostatak izabran od ciklopropil, cikloheksil i fenil grupe;
R<4b>je izabran iz grupe koju čine H, metil, etil, propil, i-propil, butil, i-butil, t-butil, pentil i ciklopropil;
R<4d>je izabran iz grupe koju čine metil, etil, propil, i-propil, butil, i-butil, t-butil, pentil i ciklopropil; i
R<8>je izabran iz grupe koju čine H, metil, etil, propil, i-propil i ciklopropil.
U sledećoj varijanti, predstavljeni pronalazak daje nova jedinjenja formule (I), gde: R<6>, u svakom slučaju, izabran je iz grupe koju čine C].8alkil, C2.8alkenil, C2.8alkinil, (CH2)rC3.6cikloalkil, Cl, Br, I, F, N02, CN, (CH2)rNR<6a>R<6a>, (CH2)rOH, (CH2)rO(CH2)rR<6d>, (CH2)rSH, (CH2)rC(0)H, (CH2)rS(CH2)rR<6d>, (CH2)rC(0)OH, (CH2)rC(0)(CH2)rR<6b>, (C<H>2)rC(0)NR<6a>R6a,(CH2)r<N>R<6f>C(0)R<6b>', (CH2)rC(0)0(CH2)rR<6d>, (CH2)rNR<6a>C(0)NR<6a>'R<6d>', (CH2)rNR<6a>C(S)NR<6a>R6a,(CH2)rOC(0)(CH2)rR<6b>, (CH2)rS(0)p(CH2)rR<6b>, (CH2)rS(0)2NR<6a>R<6a>, (CH2)rNR<6f>S(0)2(CH2)rR<5b>, (CH2)rNR<6f>S(0)2NR<6a>R<6a>', d.6haloalkil, (CH2)rfenil supstituisan sa 0-3 R<6e>i (CH2)r-5-6-člani heterocikličan sistem koji sadrži 1-2 heteroatoma izabarana od N, O i S, supstituisan sa 0-2 R<6e>, pri čemu je heterocikličan sistem izabran iz grupe koju čine aziridinil, azetidinil, pirolil, piperidinil i morfolinil;
R<6>a, u svakom slučaju, nezavisno je izabran iz grupe koju čine H, metil, etil, propil, i-propil, butil, i-butil, t-butil, pentil, heksil, ciklopropil i fenil;
R6b, u svakom slučaju, izabran je iz grupe koju čine H, metil, etil, propil, i-propil, butil, i-butil, t-butil, pentil, heksil, ciklopropil i fenil;
R<6d>, u svakom slučaju, izabran je iz grupe koju čine metil, CF3, etil. propil, i-propil, butil, i-butil, t-butil, pentil, heksil, ciklopropil i fenil;
R<6e>, u svakom slučaju, izabran je iz grupe koju čine Ci_6alkil, C2-8alkenil, C2-8alkinil, (CH2)rC3.6cikloalkil, Cl, F, Br, I, CN, N02, (CF2)rCF3, (CH2)rOd.5 alkil, OH, SH, (CH2)rS C,.5alkil, (CH2)rNR6fR6f, C(0)NHR<6h>, C(0)OCi.5 alkil, (CH2)rOH, C(0)OH, (CH2)rC(0)NHS02-R<6h>, NHS02R<6h>, (CH2)rtetrazolil, (CH2)rfenil i (CH2)r5-6-člani heterocikličan sistem koji sadrži 1-4 heteroatoma izabrana od N, O i S;
R<6f>, u svakom slučaju, izabran je iz grupe koju čine H, metil, etil, propil, i-propil, butil, i-butil, t-butil, pentil, heksil, ciklopropil i fenil;
R7 je izabran iz grupe koju čine metil, etil, propil, i-propil, butil, i-butil, s-butil, t-butil, pentil, heksil, (CH2)rC3.6cikloalkil, Cl, Br, I, F, N02, CN, (CH2)rNR<7a>R<7a>, (CH2)rOH, (CH2)rO(CH2)rR<7d>, (CH2)rSH, (CH2)rC(0)H, (CH2)rS(CH2)rR<7d>, (CH2)rC(0)OH, (CH2)rC(0)(CH2)rR<7b>, (C<H>2)rC(0)NR7aR<7a>, (CH2)r<N>R<7f>C(0)(CH2)rR<7b>, (CH2)rC(0)0(CH2)rR<7d>, (CH2)rOC(0)(CH2)rR<7b>, (CH2)rOC(0)NR<7a>R<7a>, (CH2)rNR<7a>C(0)NR7aR<7a>, (CH2)rNR<7a>C(0)0(CH2)rR<7d>, (CH2)rS(0)p(CH2)rR<7b>, (CH2)rS(<0>)2NR7aR<7a>, (CH2)rNR<7f>S(0)2(CH2)rR<7b>, CU6haloalkil, adamantil, (CH2)rfenil supstituisan sa 0-3 R<7c>i (CH2)r-5-6-člani heterocikličan sistem koji sadrži 1-4 heteroatoma izabrana od N, O i S, supstituisan sa 0-3 R<7e>, pri čemu je heterocikličan sistem izabran od sledećih grupa tienil, piridinil, benzotiazolil i tetrazolil;
R<7a>, u svakom slučaju, izabran je iz grupe koju čine H, metil, etil, propil, i-propil, butil, i-butil, t-butil, pentil, heksil, prop-2-enil, 2-metil-2-propenil, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, CH2ciklopropil i benzil;
R<7b>, u svakom slučaju, izabran je iz grupe koju čine metil, etil, propil, i-propil, butil, i-butil, t-butil, pentil, heksil, ciklopropil, ciklopentil, CH2-ciklopentil, cikloheksil, CH2-cikloheksil, CF3, pirolidinil, morfolinil, piperizenil supstituisan sa 0-1 R<7e>i azetidinil;
R<7d>, u svakom slučaju, izabran je iz grupe koju čine metil, CF3, CF2CF3, CHF2, CH2F, etil, propil, i-propil, butil, i-butil, t-butil, pentil, heksil i ciklopropil;
R7<e>, u svakom slučaju, izabran je iz grupe koju čine Ci.6alkil, C2.8alkenil, C2.8alkinil, (CH2)rC3.6cikloalkil, Cl, F, Br, I, CN, N02, (CF2)rCF3, (CH2)rOC,.5alkil, (CH2)rOH, OH, SH, C(0)OH, C(0)NHR<7b>, C(0)OC,.5alkil, (CH^Sdo alkil, (CH2)rNR<7f>R<7f>, (CH2)rC(0)NHS02-R<7h>, NHS02R<7b>, (CH2)rfenil i (CH2)rtetrazolil;
R , u svakom slučaju, izabran je od H, metil, etil, propil, i-propil, butil, i-butil, t-butil, pentil, heksil, ciklopropil i fenil; i
r je 0 ili 1.
U sledećoj varijanti, predstavljeni pronalazak daje nova jedinjenja formule (I), gde:
R<6>, u svakom slučaju, izabran je iz grupe koju čine Ci-salkil, C2.8alkenil, C2-8alkinil, (CH2)rC3.6cikloalkil, Cl, Br, I, F, N02, CN, (CH2)rNR<6a>R<6a>, (CH2)r<OH>, (<CH>2)r<OR6d,>(CH2)rSH, (CH2)rC(0)H, (CH2)rSR<6d>, (CH2)rC(0)OH, (CH2)r<C>(0)R<6b>, (<C>H2)rC(<0>)<NR6>aR6a, (CH2)rNR<6f>C(0)R<6b>, (CH2)rC(0)OR<6d>, (CH2)rNR<6a>C(0)NR<6a>R<6a>, (CH2)r<N>R<6a>C(S)NR<6>aR6a, (CH2)rOC(0)R<6b>, (CH2)rS(0)pR<6b>, (CH2)rS(0)2NR<6a>R<6a>, (CH2)rNR<6f>S(0)2<R6b>. (CH2)rNR<6f>S(0)2NR<6a>R<6a>, Cj.6haloalkil i (CHR')rfenil supstituisan sa 0-3 R<6e>; R<7>je izabran iz grupe koju čine metil, etil, propil, i-propil, butil, i-butil, s-butil, pentil, heksil, Cl, Br, I, F, CN, N02, NR<7a>R7a, NHC(0)NHR<7a>, NR<7a>C(0)R<7b>, NR<7a>C(0)OR<7d>, CF3, CF2CF3, CHF2, CH2F, OCF3, C(0)R<7b>, C(0)OR<7d>, NR<7f>C(0)NR7aR<7a>, NHS(0)2<R7b>,
U sledećoj varijanti, predstavljeni pronalazak daje nova jedinjenja formule (I), gde:
prsten Bje izabran od , pri čemu je svaki od njih supstituisan sa 1-2 R<5>, i
pri čemu je svaki od njih supstituisan sa 0-1 R<5>;
Z je izabran iz grupe koju čine veza, -NR<8>C(0)-, -NR<8->, -C(0)NR<8->i -NHC(0)NH-;
R<1>je izabran iz grupe koju čine H, C\.(, alkil supstituisan sa 0-3 R<6>, pri čemu je alkil izabran od metil, etil, propil, i-propil, butil, pentil i heksil grupe, C2-6alkenil supstituisan sa 0-3 R<6>, C2.6alkinil supstituisan sa 0-3 R<6>;
R2 je fenil supstituisan sa 0-2 R<7>;
R<4>je izabran iz grupe koju čine H, metil, etil, propil, i-propil, butil, i-butil, t-butil, pentil, heksil i (CH2)rC(0)R<4b>;
R6 je izabran iz grupe koju čine metil, etil, propil, i-propil, butil, F. Cl, Br, I, NO2, CN, (CH2)rO(CH2)rR<6d>, C(0)R<6d>, SR<6d>, NR<6a>R6a,C(0)NR<6a>R<6a>, NC(0)R<6b>, OC(0)R<6b>, S(0)pR<6b>, (CHR')rS(0)2NR<6a>R<6a>i CF3;
R6a je H, metil, etil, propil, i-propil, butil i fenil;
alternativno, dva R<6a>, zajedno sa N za koji su vezani, spajaju se tako da formiraju 3-8-članu heterocikličnu grupu koja sadrži 0-1 dodatnih heteroatoma izabranih od N, O i S, pri čemu je heterociklična grupa izabrana od aziridinil, azetidinil, pirolil, piperidinil i morfolinil grupe;
R6b je H, metil, etil, propil, i-propil ili butil;
R6d je metil, fenil, CF3i (CH2)-fenil; i
rjeOili 1.
U sledećoj varijanti, predstavljeni pronalazak daje nova jedinjenja formule (I), gde: R<7>, u svakom slučaju, izabran je iz grupe koju čine metil, etil, propil, i-propil, butil, i-butil, s-butil, t-butil, pentil, heksil, (CH2)rC3.6cikloalkil, Cl, Br, I, F, N02, CN, (CH2)rNR<7a>R<7a>, (CH2)rOH, (CH2)rOR<7d>, (CH2)rSH, (CH2)rC(0)H, (CH2)rSR<7d>, (CH2)rC(0)OH, (CH2)rC(0)<R7b,>(CH2)rC(0)NR<7a>R<7a>, (CH2)rNR<7f>C(0)R<7b>, (CH2)rC(0)OR<7d>, (CH2)rOC(0)R<7b>, (C<H>2)rOC(0)NR<7a>R<7a>, (CH2)rNR<7a>C(0)NR<7a>R<7a>, (CH2)r<N>R<7f>C(0)OR<7d>, (CH2)rS(0)pR<7b>, (CH2)rS(0)2NR<7a>R<7a>, (CH2)rNR<7a>S(0)2NR<7a>R<7a>, (CH2)rNR<7f>S(0)2R<7b>, C,.2haloalkil, (CH2)radamantil, (CH2)rfenil supstituisan sa 0-3 Ryei (CH2)r-5-6 člani heterocikličan sistem koji sadrži 1-4 heteroatoma izabarana od N, O i S, supstituisan sa 0-3 R<7c>, pri čemu je heterociklični prsten izabran od tiofenil, piridinil, benzotiazolil i tetrazolil grupe.
U sledećoj varijanti, predstavljeni pronalazak daje nova jedinjenja formule (Ia), gde:
U sledećoj varijanti, predstavljeni pronalazak daje nova jedinjenja formule (la):
gde
Z je izabran iz grupe koju čine -NHC(O)-, -NHC(0)NH-, -NH-,
R<1>je izabran iz grupe koju čine Ci_6alkil supstituisan sa 0-1 R<6>, -C(0)0-Ci_6alkil;
R 2 j* e i* zabran i■ z grupe koju čine fenil supstituisan sa 0-2 R 7 i 5-10 člani heteroaril sistem koji sadrži 1-4 heteroatoma izabrana od N, O i S, supstituisan sa 0-3 R<7>, pri čemu je heteroaril sistem izabran od sledećih grupa hinazolinil, triazinil, pirimidinil, pikolinil, izonikotinil, furanil, indolil, piridinil, pirazolil, pirazinil, tiazolil, tiofenil i izoksazolil;
R<5>, u svakom slučaju, nezavisno je izabran iz grupe koju čine metil, etil, propil, i-propil, butil, i-butil, alil, propinil, F, Cl, Br, I, (CH2)rOH, (CH2)rOR<5d>, (C<H>2)rNR<5a>R<5a>, (CH2)rC(0)OH, (CH2)rC(0)R<5b>, (C<H>2)r<C>(0)NR<5a>R<5a>, (CH2)rNR<5a>C(0)R<5b>, (CH2)rOC(0)NR<5a>R<5a>, (CH2)rNR<5aC>(0)OR<5d>, (CH2)rNR<5a>C(0)R<5b>, (CH2)rC(0)OR<5b>, (CH2)rOC(0)R<5b>, (CH2)rNR<5a>S(0)2R<5b>. C,.6haloalkil i (CRR)r-5-10 člani heterocikličan sistem koji sadrži 1-4 heteroatoma izabrana od N, O i S, supstituisan sa 0-2 R<5c>, pri čemu je heterocikličan sistem izabran od pirolidinil, piperidinil i morfolinil grupe.
U sledećoj varijanti, predstavljeni pronalazak daje nova jedinjenja formule (I), gde:
R<1>je izabran iz grupe koju čine H, Ci_6alkil supstituisan sa 0-1 R<6>, -C(0)0-Ci_6alkil; i
R<5>, u svakom slučaju, nezavisno je izabran iz grupe koju čine F, Cl, Br, I, (CH2)rOH, (CH2)rOR<5d>, (CH2)rNR<5a>R<5a>i (CRR)r-5-10-člani heterocikličan sistem koji sadrži 1-4 heteroatoma izabrana od N, O i S, supstituisan sa 0-2 R<5c>, pri čemu je heterocikličan sistem izabran od pirolidinil, piperidinil i morfolinil grupe.
U sledećoj varijanti, predstavljeni pronalazak daje nova jedinjenja formule (I), gde: R<4>je izabran iz grupe koju čine H, Ci-6alkil, C3_8 alkenil, C3.8alkinil, (CRR)qOH, (CRR)tSH, (CRR),OR<4d>, (CRR)tSR<4d>, (CRR)tNR<4a>R<4a>, (CRR)qC(0)OH, (CRR)rC(0)R<4b>, (CRR)rC(0)NR<4a>R<4a>, (CRR)t<N>R<4a>C(0)R<4b>, (CRR)tOC(0)NR<4a>R<4a>, (CRR)tNR<4a>C(0)OR<4d>, (CRR)tNR<4a>C(0)R<4b>, (CRR)rC(0)OR<4b>, (CRR)tOC(0)R<4b>, (CRR)rS(0)pR<4b>, (CRR)rS(0)2NR4aR4a, (CRR)rNR4aS(0)2R4b;
R, u svakom slučaju, nezavisno je izabran iz grupe koju čine H, metil, etil, propil, alil, propinil, (CH2)rC3.6cikloalkil i (CH2)rfenil supstituisan sa R<6e>;
R<5>, u svakom slučaju, nezavisno je izabran iz grupe koju čine H, metil, etil, propil, i-propil, butil, i-butil, alil, propinil, (CH2)rOH, (CH2)rOR<5d>, (C<H>2)rNR<5a>R5a,(CH2)rC(0)OH, (CH2)rC(0)R<5b>, (CH2)rC(0)NR<5a>R<5a>, (CH2)r<N>R<5a>C(0)R<5b>, (CH2)rOC(0)NR<5>aR5a, (CH2)rNR<5a>C(0)OR<5d>, (CH2)rNR<5a>C(0)R<5b>, (C<H>2)rC(0)OR<5b>, (CH2)rOC(0)R<5b>, (CH2)rNR<5a>S(0)2R<5b>i C].6haloalkil;
R<5a>, u svakom slučaju, nezavisno je izabran iz grupe koju čine H, metil, etil, propil, i-propil, butil, i-butil, pentil, heksil, ciklopropil i ciklobutil; i
r, u svakom slučaju, izabran je od 0, 1 i 2.
U sledećoj varijanti, predstavljeni pronalazak daje nova jedinjenja formule (I), gde:
R<1>je izabran iz grupe koju čine H, R<6>, Ci_6 alkil supstituisan sa 0-3 R<6>, C2-6alkenil supstituisan sa 0-3 R<6>, C2-6alkinil supstituisan sa 0-3 R<6>, Cć-ioaril grupa supstituisana sa 0-5 R<6>, pri čemu je aril grupa izabrana od fenil i naftil grupe, kao i 5-10-člani heteroaril sistem koji sadrži 1-4 heteroatoma izabrana od N, O i S, supstituisan sa 0-3 R<6>, pri čemu je heteroaril izabran od sledećih grupa indolil, benzimidazolil, benzofuranil, benzotiofuranil, benzoksazolil, benztiazolil, benztriazolil, benztetrazolil, benzizoksazolil, benzizotiazolil, benzimidazalonil, cinolinil, furanil, imidazolil, indazolil, indolil, izohinolinil izotiazolil, izoksazolinil, izoksazolil, oksazolil, ftalazinil, pirazinil, pirazolil, piridazinil, piridil, piridinil, pirimidinil, pirolil, hinazolinil, hinolinil, tiazolil, tienil i tetrazolil;
R<2>je izabran od fenil grupe supstituisane sa 0-2 R<7>i 5-10-članog heteroaril sistema koji sadrži 1-4 heteroatoma izabarana od N, O i S, supstitui* sanog sa 0-3 R 7 , pri * čemu j•e heteroaril izabran iz grupe koju čine indolil, benzimidazolil, benzofuranil, benzotiofuranil, benzoksazolil, benztiazolil, benztriazolil, benztetrazolil, benzizoksazolil, benzizotiazolil, benzimidazalonil, cinolinil, furanil, imidazolil, indazolil, indolil, izohinolinil izotiazolil, izoksazolil, oksazolil, ftalazinil, pirazinil, pirazolil, piridazinil, piridil, piridinil, pirimidinil, pirolil, hinazolinil, hinolinil, tiazolil, tienil i tetrazolil;
R<4>je izabran iz grupe koju čine H, metil, etil, propil, i-propil, butil, i-butil, alil, propinil, (CRR)qOH, (CRR)tSH, (CRR),OR<4d>, (CRR)tSR<4d>, (CRR)tNR4aR<4a>, (CRR)qC(0)OH, (CRR)rC(0)R<4b>, (CRR)rC(0)NR<4a>R<4a>, (CRR)tNR<4a>C(0)R<4b>, (CRR)tOC(0)NR<4>aR4a, (CRR)tNR<4a>C(0)OR<4d>, (CRR)tNR<4a>C(0)R<4b>, (CRR)rC(0)OR<4b>, (CRR)tOC(0)R<4b>, (CRR)rS(0)pR<4b>, (CRR)r<S>(0)2NR<4a>R4a,(CRR)rNR<4a>S(0)2R<4b>;
R<4a>, u svakom slučaju, nezavisno je izabran iz grupe koju čine H, metil supstituisan sa 0-1 R<4c>, C2- 6 alkil supstituisan sa 0-3 R<4e>, pri čemu je C2-6izabran od sledećih grupa etil, propil, i-propil, butil, i-butil, t-butil, pentil i heksil, kao i (CH2)r-C3_6karbocikličan ostatak supstituisan sa 0-4 R<4e>, pri čemu je karbocikličan ostatak izabran od ciklopropil, cikloheksil i fenil grupe;
R<4b>je izabran iz grupe koju čine H, metil, etil, propil, i-propil, butil, i-butil, t-butil, pentil i ciklopropil;
R4d je izabran iz grupe koju čine metil, etil, propil, i-propil, butil, i-butil, t-butil, pentil i ciklopropil; i
R je izabran iz grupe koju čine H, metil, etil, propil, i-propil i ciklopropil.
U sledećoj varijanti, predstavljeni pronalazak daje nova jedinjenja formule (I), gde: R<6>, u svakom slučaju, izabran je iz grupe koju čine Ci_8alkil, C2-8alkenil, C2-8alkinil, (CR'R')rC3.6 cikloalkil, Cl, Br, I, F, N02, CN, (CR'R')rNR6aR<6a>, (CRR)rOH, (CR'R')rO(CR'R<*>)rR<6d>, (CR'R')rSH, (CR'R)rC(0)H, (CR'R')rS(CR'R')rR<6d>, (CR'R')rC(<0>)OH, (CR'R')rC(0)(CR,R')rR<6b>, (CR'<R>')rC(0)NR6aR<6a>, (CR'R')rNR<6f>C(0)(CR'R')rR<6b>, (CR'R')rC(0)0(CR'R')rR<6d>, (CR'R')r<NR6a>C(0)NR<6a>R<6a>, (CR'R')rNR<6a>C(S)NR<6a>R<6a>, (CR'R')rOC(0)(CR'R')rR<6b>, (CR'R,)rS(0)p(CR,R,)rR<6b>, (CR'R')rS(0)2NR<6>aR6a, (CR'R')rNR<6f>S(0)2(CR'R')rR<6b>, (CR'R')rNR<6f>S(0)2NR6aR<6a>, Ci.6haloalkil, (CR'R')rfenil supstituisan sa 0-3 R<6e>i (CH2)r-5-6 člani heterocikličan sistem koji sadrži 1-2 heteroatoma izabarana od N, O i S, supstituisan sa 0-2 R<6e>;
R<6a>, u svakom slučaju, nezavisno je izabran iz grupe koju čine H, metil, etil, propil, i-propil, butil, i-butil, t-butil, pentil, heksil, ciklopropil i fenil;
alternativno, dva R<ća>, zajedno sa N za koji su vezani, spajaju se tako da formiraju 3-8-članu heterocikličnu grupu koja sadrži 0-1 dodatnih heteroatoma izabarnih od N, O i S, pri čemu je heterociklična grupa izabrana od aziridinil, azetidinil, pirolil, piperidinil i morfolinil grupe;
R<6b>, u svakom slučaju, izabran je iz grupe koju čine metil, etil, propil, i-propil, butil, i-butil, t-butil, pentil, heksil, ciklopropil i fenil;
R<6d>, u svakom slučaju, izabran je iz grupe koju čine metil, CF3, etil, propil, i-propil, butil, i-butil, t-butil, pentil, heksil, ciklopropil i fenil;
R<6e>, u svakom slučaju, izabran je iz grupe koju čine C1-6alkil, C2-8alkenil, C2-8alkinil, (CH2)rC3.6cikloalkil, Cl, F, Br, I, CN, N02, (CF2)rCF3, (CH2)rOCi.5alkil, OH, SH, (CH2)rSCi.5alkil, (CH2)rNR<6f>R<6f>i (CH2)rfenil;
R<6f>, u svakom slučaju, izabran je iz grupe koju čine H, metil, etil, propil, i-propil, butil, i-butil, t-butil, pentil, heksil, ciklopropil i fenil;
R7 je izabran iz grupe koju čine metil, etil, propil, i-propil, butil, i-butil, s-butil, t-butil, pentil, heksil, (CRR)rC3-6cikloalkil, Cl, Br, I, F, N02, CN, (CRR)rNR7aR<7a>, (CRR)rOH, (CRR)rO(CH)rR<7d>, (CRR)rSH, (CRR)rC(0)H, (CRR)rS(CRR)rR<7d>, (CRR)rC(0)OH, (CRR)rC(0)(CRR)rR<7b>, (CRR)rC(0)NR7aR<7a>, (CRR)rNR<7f>C(0)(CRR)rR<7b>, (CRR)rC(0)0(CRR)rR<7d>, (CRR)rOC(0)(CRR)rR<7b>, (CRR)rNR<7a>C(0)NR<7a>R<7a>, (CRR)rNR<7a>C(0)0(CRR)rR<7d>, (CRR)rS(0)p(CRR)rR<7b>, (CRR)rS(0)2NR<7a>R<7a>, (CRR)rNR<7f>S(0)2(CRR)rR<7b>, C,.6haloalkil i (CRR)rfenil supstituisan sa 0-3 R<7e>;
R<7a>, u svakom slučaju, izabran je iz grupe koju čine H, metil, etil, propil, i-propil, butil, i-butil, t-butil, pentil, heksil, prop-2-enil, 2-metil-2-propenil, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, CH2ciklopropil i benzil;
R<7b>, u svakom slučaju, izabran je od metil, etil, propil, i-propil, butil, i-butil, t-butil, pentil, heksil, ciklopropil, ciklopentil, CH2-ciklopentil, cikloheksil, CH2-cikloheksil, CF3, pirolidinil, morfolinil, piperizenil supstituisan sa 0-1 R<7e>i azetidinil;
R<7d>, u svakom slučaju, izabran je iz grupe koju čine metil, CF3, CF2CF3, CHF2, CH2F, etil, propil, i-propil, butil, i-butil, t-butil, pentil, heksil i ciklopropil;
R<7e>, u svakom slučaju, izabran je iz grupe koju čine Ci-6alkil, C2.aalkenil, C2.8alkinil, (CH2)rC3.6cikloalkil, Cl, F, Br, I, CN, N02, (CF2)rCF3, (CH2)rOCi.5alkil, OH, SH, C(0)OCi.5alkil, (CH2)rSCi.5alkil, (CH2)rNR7fR7f i (CH2)rfenil;
R 7f , u svakom slučaju, izabran je i• z grupe koj• u či•ne H, metil, etil, propil, i-propil, butil, i-butil, t-butil, pentil, heksil, ciklopropil i fenil i
rjeOili 1.
U sledećoj varijanti, predstavljeni pronalazak daje nova jedinjenja formule (I), gde: R<6>, u svakom slučaju, izabran je iz grupe koju čine Ci-8alkil, C2.8alkenil, C2_8alkinil, (CHR')rC3.6cikloalkil, Cl, Br, I, F, N02, CN, (CHR')rNR<6a>R<6a>, (CHR')rOH, (CHR')rOR<6d>, (CHR')rSH, (CHR')rC(0)H, (CHR')rSR<6d>, (CHR')rC(0)OH, (CHR')rC(0)R<6b>, (CH<R>')rC(0)NR<6a>R<6a>, (CHR')r<N>R<6f>C(0)R<6b>, (CHR')rC(0)OR<6d>, (CHR')rNR<6a>C(0)NR<6a>R6a, (CHR')rNR<6a>C(S)NR<6a>R<6a>, (CHR')rOC(0)R<6b>, (CHR')rS(0)pR<6b>, (CHR')rS(0)2NR<6>aR6a, (CHR')rNR<6f>S(0)2R6<b>, (CHR')rNR<6f>S(0)2NR<6a>R6a,Ci.6haloalkil i (CHR<*>)rfenil supstituisan sa 0-3 R<6e>;
R7 je izabran iz grupe koju čine metil, etil, propil, i-propil, butil, i-butil, s-butil, pentil, heksil, Cl, Br, I, F, CN, N02, NR<7a>R<7a>, NHC(0)NHR<7a>, NR<7a>C(0)R<7b>, NR<7a>C(0)OR<7d>, CF3, CF2CF3, CHF2, CH2F, OCF3, C(0)R<7b>, C(0)OR<7d>, NR<7f>C(0)NR<7a>R<7a>, NHS(0)2<R7b>,
U sledećoj varijanti, predstavljeni pronalazak daje nova jedinjenja formule (I), gde:
prsten Bje izabran od
pri čemu prsten B može biti
izborno supstituisan sa 0-1 R<5>;
Z je izabran iz grupe koju čine veza, -NR<8>C(0)-, -NR<8->, -C(0)NR<8->i -NHC(0)NH-;
R<1>je izabran iz grupe koju čine H, Ci_6alkil supstituisan sa 0-3 R<6>, pri čemu je alkil izabran od metil, etil, propil, i-propil, butil, pentil i heksil grupe, C2.6alkenil supstituisan sa 0-3 R<6>, C2-6alkinil supstituisan sa 0-3 R<6>;
R 2 je fenil supstituisan sa 0-2 R 7;
R<4>je izabran iz grupe koju čine H, metil, etil, propil, i-propil, butil, i-butil, t-butil, pentil, heksil i (CH2)rC(0)R<4b>;
R6 je izabran iz grupe koju čine metil, etil, propil, i-propil, butil, F, Cl, Br, I, N02. CN, (CH2)rO(CH2)r<R6d>, C(0)R<6d>, SR6d,NR6aR<6a>, C(0)NR<6a>R<6a>, NC(0)R<6b>, OC(0)R<6b>, S(0)pR<6b>, (CHR')rS(0)2NR6aR<6a>i CF3;
R6a je H, metil, etil, propil, i-propil, butil i fenil;
alternativno, dva R<6a>, zajedno sa N za koji su vezani, spajaju se tako da formiraju 3-8-članu heterocikličnu grupu koja sadrži 0-1 dodatna heteroatoma izabrana od N, O i S, pri čemu je heterociklična grupa izabrana od aziridinil, azetidinil, pirolil, piperidinil i morfolinil grupe;
R6b je H, metil, etil, propil, i-propil ili butil;
R6d je metil, fenil, CF3i (CH2)-fenil; i
rjeOili 1.
U sledećoj varijanti, predstavljeni pronalazak daje nova jedinjenja formule (I), gde:
prsten Bje izabran od
pri čemu je prsten B
supstituisan sa 0-1 R<5>;
R<4>je izabran iz grupe koju čine H, metil, etil, propil, i-propil, butil, i-butil, t-butil, pentil, heksil, alil i (CH2)rC(0)R<4b>;
R<5>je izabran iz grupe koju čine H, OH, OCH3i NR<5a>R<5a>;
R5a je izabran iz grupe koju čine H, metil, etil, propil, i-propil, butil, s-butil, i-butil, t-butil, pentil, heksil, alil, propargil, ciklopropil, ciklopropilmetil, acetil, metilsulfonil, - C(0)CF3, C(=N)NH2, benzil i -C(0)0-t-butil;
R7 je izabran iz grupe koju čine metil, etil, propil, i-propil, butil, i-butil, s-butil, pentil, heksil, Cl, Br, I, F, CN, N02, NR<7a>R<7a>, NHC(0)NHR<7a>, NR<7a>C(0)R<7b>, NR<7a>C(0)OR<7d>, CF3, CF2CF3, CHF2, CH2F, OCF3, OCF2CF3, OCHF2, OCH2F, C(0)OR<7d>, C(0)R<7b>, NR<7f>C(0)NR<7a>R<7a>, NHS(0)2R<7b>,
R<7a>je izabran iz grupe koju čine H, metil, etil, propil, i-propil, butil, i-butil, t-butil, pentil, neo-pentil, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil i cikloheksil;
R7b je izabran iz grupe koju čine cikloheksil i CF3; i
R7d je izabran iz grupe koju čine metil, etil, propil, i-propil, butil, i-butil i t-butil. U sledećoj varijanti, predstavljeni pronalazak daje nova jedinjenja formule (I), gde:
prsten B je izabran od
, pri čemu je prsten B supstituisan sa 0-1 R<5>;
R<5>je izabran iz grupe koju čine H, OH, OCH3i NR<5a>R<5a>;
R5a je izabran iz grupe koju čine H, metil, etil, propil, i-propil, butil, s-butil, i-butil, t-butil, pentil, heksil, alil, propargil, ciklopropil, ciklopropilmetil, acetil, metilsulfonil, - C(0)CF3, C(=N)NH2, benzil i -C(0)0-t-butil;
R<7>je izabran iz grupe koju čine Cl, Br, CN, NR<7a>R<7a>, CF3, CF2CF3, CHF2, CH2F, OCF3, OCF2CF3, OCHF2i OCH2F; i
R<7a>je izabran iz grupe koju čine H, metil, etil, propil, i-propil, butil, i-butil, t-butil, pentil, neo-pentil, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil i cikloheksil.
U sledećoj varijanti, predstavljeni pronalazak daje nova jedinjenja formule (I), gde:
Bje
, pri čemu je prsten B supstituisan sa 1 R<5>.
U sledećoj varijanti, predstavljeni pronalazak daje nova jedinjenja formule (I), gde: R5 je izabran od NR5aR5a;
R5a je izabran iz grupe koju čine H, metil, etil, propil, i-propil, butil, s-butil, i-butil, t-butil, pentil, heksil, propargil, alil, ciklopropilmetil, ciklopropil i fenil.
U sledećoj varijanti, predstavljeni pronalazak daje nova jedinjenja formule (I), gde: Z je izabran iz grupe koju čine veza, -NHC(O)-, -NH-, -C(0)NH- i -NHC(0)NH-. U sledećoj varijanti, predstavljeni pronalazak daje nova jedinjenja formule (I), gde: R<7>je izabrano iz grupe koju čine Cl, Br, NR<7a>R<7a>, NR<7a>C(0)OR<7d>, NHC(0)NHR<7a>, OCF3i CF3; R<7a>je izabran iz grupe koju čine H, metil, etil, propil, i-propil, butil, i-butil, t-butil, pentil, neo-pentil, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil i cikloheksil; R7d je izabran iz grupe koju čine metil, etil, propil, i-propil, butil, i-butil i t-butil. U sledećoj varijanti, predstavljnei pronalazak se odnosi na jedinjenje formule (II)
ili njegov stereoizomer ili farmaceutski prihvatljivu so, gde:
Z je izabran od -NH-, -NHC(O)- i -C(0)NH-.
U sledećoj varijanti, predstavljeni pronalazak se odnosi najedinjenje formule (Il-a)
ili njegov stereoizomer ili farmaceutski prihvatljivu so, gde:
Z je izabran od -NH-, -NHC(O)- i -C(0)NH-.
U sledećoj varijanti, predstavljeni prionalazak se odnosi na jedinjenje formule (Il-b)
ili njegov stereoizomer ili farmaceutski prihvatljivu so, gde:
Z je izabran od -NH-, -NHC(O)- i -C(0)NH-.
U sledećoj varijanti, predstavljeni pronalazak daje nova jedinjenja formule (I), pri čemu je to jedinjenje izabrano od jedinjenja iz tabela i primera.
U sledećoj varijanti, predstavljeni pronalazak se odnosi na farmaceutsku kompoziciju, koja sadrži farmaceutski prihvatljiv nosač i terapeutski efikasnu količinu jedinjenja formule
(I)-
U sledećoj varijanti, predstavljeni pronalazak se odnosi na postupak za modulaciju aktivnosti hemokina ili receptora za hemokin, koji obuhvata primenu na pacijenta kod koga postoji potreba za takvom terapijom, terapeutski efikasne količine jedinjenja formule (I).
U sledećoj varijanti, predstavljeni pronalazak se odnosi na postupak za modulaciju aktivnosti CCR-2 receptora, koji obuhvata primenu na pacijenta kod koga postoji potreba za tim terapeutski efikasne količine jedinjenja formule (I).
U sledećoj varijanti, predstavljeni pronalazak se odnosi na postupak za modulaciju aktivnosti MCP-1, MCP-2, MCP-3, MCP-4 i MCP-5 koja je posredovana CCR2 receptorom, koji obuhvata primenu na pacijenta kome je to potrebno terapeutski efikasne količine jedinjenja formule (I).
U sledećoj varijanti, predstavljeni pronalazak se odnosi na postupak za modulaciju aktivnosti MCP-1, koji obuhvata primenu na pacijenta kome je to potrebno terapeutski efikasne količine jedinjenja formule (I).
U sledećoj varijanti, predstavljeni pronalazak se odnosi na postupak za inhibiciju aktivnosti CCR2 i CCR5, koji obuhvata primenu na pacijenta kome je to potrebno terapeutski efikasne količine jedinjenja formule (I).
U sledećoj varijanti, predstavljeni pronalazak se odnosi na postupak za lečenje poremećaja, koji obuhvata primenu na pacijenta kod koga postoji potreba za tim terapeutski efikasne količine jedinjenja formule (I), pri čemu su pomenuti poremećaji izabrani iz grupe koju čine osteoartritis, aneurizam, groznica, kardiovaskularni efekti, Kronova bolest, kongestivna srčana insuficijencija, autoimune bolesti, HIV infekcija, demencija povezana sa HlV-om, psorijaza, idiopatska plućna fibroza, arterioskleroza transplatata, fizički ili hemijski indukovana povreda mozga, zapaljenska bolest creva, alveolitis, kolitis, sistemski lupus eritematodes, nefrotoksični serum nefritis, glomerulonefritis, astma, multipla skleroza, arteroskleroza, reumatoidni artritis, restenoza, transplantacija organa i kancer.
U sledećoj varijanti, predstavljeni pronalazak se odnosi na postupak za lečenje poremećaja, koji obuhvata primenu na pacijenta kod koga postoji potreba za tim terapeutski efikasne količine jedinjenja formule (I), pri čemu su pomenuti poremećaji izabrani iz grupe koju čine psorijaza, idiopatska plućna fibroza, arterioskleroza transplatata, fizički ili hemijski indukovana povreda mozga, zapaljenska bolest creva, alveolitis, kolitis, sistemski lupus eritematodes, nefrotoksični serum nefritis, glomerulonefritis, astma, multipla skleroza, arteroskleroza, reumatoidni artritis, restenoza, transplantacija organa i kancer.
U sledećoj varijanti, predstavljeni pronalazak se odnosi na postupak za lečenje poremećaja, koji obuhvata primenu na pacijenta kod koga postoji potreba za tim terapeutski efikasne količine jedinjenja formule (I), pri čemu su pomenuti poremećaji izabrani iz grupe koju čine alveolitis, kolitis, sistemski lupus eritematodes, nefrotoksični serum nefritis, glomerulonefritis, astma, multipla skleroza, arteroskleroza, reumatoidni artritis, restenoza, transplantacija organa i kancer.
U sledećoj varijanti, predstavljeni pronalazak se odnosi na postupak za lečenje poremećaja, koji obuhvata primenu na pacijenta kod koga postoji potreba za tim terapeutski efikasne količine jedinjenja formule (I), pri čemu su pomenuti poremećaji izabrani iz grupe koju čine astma, multipla skleroza, arteroskleroza i reumatoidni artritis.
U sledećoj varijanti, predstavljeni pronalazak se odnosi na postupak za lečenje poremećaja, koji obuhvata primenu na pacijenta kod koga postoji potreba za tim terapeutski efikasne količine jedinjenja formule (I), pri čemu su pomenuti poremećaji izabrani iz grupe koju čine restenoza, transplantacija organa i kancer.
U sledećoj varijanti, predstavljeni pronalazak se odnosi na postupak za lečenje reumatoidnog artritisa, koji obuhvata primenu na pacijenta kod koga postoji potreba za tim terapeutski efikasne količine jedinjenja formule (I).
U sledećoj varijanti, predstavljeni pronalazak se odnosi na postupak za lečenje multiple skleroze, koji obuhvata primenu na pacijenta kod koga postoji potreba za tim terapeutski efikasne količine jedinjenja formule (I).
U sledećoj varijanti, predstavljeni pronalazak se odnosi na postupak za lečenje ateroskleroze, koji obuhvata primenu na pacijenta kod koga postoji potreba za tim terapeutski efikasne količine jedinjenja formule (I).
U sledećoj varijanti, predstavljeni pronalazak se odnosi na postupak za lečenje astme, koji obuhvata primenu na pacijenta kod koga postoji potreba za tim terapeutski efikasne količine jedinjenja formule (I).
U sledećoj varijanti, predstavljeni pronalazak se odnosi na postupak za lečenje restenoze, koji obuhvata primenu na pacijenta kod koga postoji potreba za tim terapeutski efikasne količine jedinjenja formule (I).
U sledećoj varijanti, predstavljeni pronalazak se odnosi na postupak za lečenje transplantacije organa, koji obuhvata primenu na pacijenta kod koga postoji potreba za tim terapeutski efikasne količine jedinjenja formule (I).
U sledećoj varijanti, predstavljeni pronalazak se odnosi na postupak za lečenje kancera, koji obuhvata primenu na pacijenta kod koga postoji potreba za tim terapeutski efikasne količine jedinjenja formule (I).
U sledećoj varijanti, predstavljeni pronalazak se odnosi na postupak za lečenje zapaljenskih bolesti, koji obuhvata primenu na pacijenta kod koga postoji potreba za tim terapeutski efikasne količine jedinjenja formule (I).
U sledećoj varijanti, predstavljeni pronalazak se odnosi na postupak za lečenje zapaljenskih bolesti koje su najmanje delimično posredovane sa CCR-2, koji obuhvata primenu na pacijenta kod koga postoji potreba za tim terapeutski efikasne količine jedinjenja formule (I).
U sledećoj varijanti, predstavljeni pronalazak se odnosi na postupak za modulaciju aktivnosti CCR2, koji obuhvata primenu na pacijenta kod koga postoji potreba za tim terapeutski efikasne količine jedinjenja formule (I).
U sledećoj varijanti, predstavljeni pronalazak se odnosi na postupak za modulaciju aktivnosti MIP-ip i RANTES koja je posredovana CCR5 receptorom, koji obuhvata primenu na pacijenta kod koga postoji potreba za tim terapeutski efikasne količine jedinjenja formule
(I)-
U sledećoj varijanti, predstavljeni pronalazak se odnosi na primenu jedinjenja formule (I) u pripremi leka za lečenje osteoartritisa, aneurizme, groznice, kardiovaskularnih efekata, Kronove bolesti, kongestivne srčane insuficijencije, autoimunih bolesti, HlV-infekcije, demencije povezane sa HlV-om, psorijaze, idiopatske plućne fibroze, arterioskleroze transplatata, fizički i hemijski indukovane povrede mozga, zapaljenske bolesti creva, alveolitisa, kolitisa, sistemskog lupus eritematodes, nefrotoksičnog serum nefritisa, glomerulonefritisa, astme, multiple skleroze, arteroskleroze i reumatoidnog artritisa.
U sledećoj varijanti, predstavljeni pronalazak se odnosi na jedinjenje formule (I) za primenu u terapiji.
U sledećoj varijanti, prsten Bje izabran od
pri čemu prsten B može biti izborno supstituisan sa 0-1 R<5>.
U sledećoj varijanti, prsten Bje izabran od
U sledećoj varijanti, prsten Bje izabran od
pri čemu je prsten B supstituisan sa 0-1 R<5>;
U sledećoj varijanti, prsten B jeR<5>.
pri čemu je prsten B supstituisan sa 1-2 U sledećoj varijanti, prsten Bje U sledećoj varijanti, prsten B je izabran od pri čemu je svaki od njih supstituisan sa 1-2 R<5>i pri čemu je svaki od njih supstituisan sa 0-1 R<5>. U sledećoj varijanti, prsten B je izabran od pri čemu je svaki od njih supstituisan sa 1-2 R<5>i
pri čemu je svaki od njih supstituisan sa 0-1 R<5>.
U sledećoj varijanti, Z je izabran iz grupe koju čine veza, -NR<8>C(0)-, -NR8C(0)NH-, - C(0)NR<8>-,-(CR15R<15>),-, -CR<15>R,<5>C(0)-, -C(0)CR<15>R<15->, -0-CR<14>R<14->, -CR<14>R<14->0-, -O-, - NR<9->, -NR<9->CR<14>R<14->, -CR<14>R14-NR<9-,>-S(0)p-, -S(0)p-CR<14>R<14->i -S(0)p-NR<9->.
U sledećoj varijanti, Z je izabran iz grupe koju čine veza, -NR<8>C(0)-, -NR8C(0)NH-, - NR<9->i -C(0)NR<8->.
U sledećoj varijanti, Z je izabran iz grupe koju čine veza, -NR<8>C(0)-, -C(0)NH- i - NR<9->.
U sledećoj varijanti, Z je -C(0)NR<8->.
U sledećoj varijanti, Z je -NR<8>C(0)-.
U sledećoj varijanti, Z je -NR<9->.
U sledećoj varijanti, Z je izabran od veze i -NHC(O)-;
U sledećoj varijanti, Z je veza; i R<2>je 5-10-člani heteroaril sistem koji sadrži 1-4 heteroatoma izabrana od N, O i S, supstituisan sa 0-3 R<7>, pri čemu je heteroaril izabran iz grupe koju čine indolil, benzimidazolil, benzofuranil, benzotiofuranil, benzoksazolil, benztiazolil, benztriazolil, benztetrazolil, benizoksazolil, benzizotiazolil, benzimidazalonil, cinolinil, furanil, imidazolil, indazolil, indolil, izohinolinil izotiazolil, izoksazolil, oksazolil, ftalazinil, pirazinil, pirazolil, piridazinil, piridil, piridinil, pirimidinil, pirolil, hinazolinil, hinolinil, tiazolil, tienil i tetrazolil.
U sledećoj varijanti, Z je -NR9 -; i R 2je 5-10-člani heteroaril sistem koji sadrži 1-4 heteroatoma izabrana od N, O i S, supstituisan sa 0-3 R<7>, pri čemu je heteroaril izabran iz grupe koju čine indolil, benzimidazolil, benzofuranil, benzotiofuranil, benzoksazolil, benztiazolil, benztriazolil, benztetrazolil, benzizoksazolil, benzizotiazolil, benzimidazalonil, cinolinil, furanil, imidazolil, indazolil, indolil, izohinolinil izotiazolil, izoksazolil, oksazolil, ftalazinil, pirazinil, pirazolil, piridazinil, piridil, piridinil, pirimidinil, pirolil, hinazolinil, hinolinil, tiazolil, tienil, tetrazolil, triazinil, pikolinil i izonikotinil.
U sledećoj varijanti, R<4>je izabran iz grupe koju čine H, Ci.6alkil, C3.8alkenil, C3.8alkinil, (CRR)qOH, (CHR)SH, (CRR)tOR<4d>, (CHR),SR<4d>, (CHR)NR<4a>R<4a>, (CHR)qC(<0>)OH, (CHR)rC(0)R<4b>, (CH<R>)rC(0)NR<4a>R<4a>, (CHR)tNR<4a>C(0)R<4b>, (CHR)(OC(0)NR<4>aR4a, (CHR)tNR<4a>C(0)OR<4d>, (CHR)tNR<4a>C(0)R<4b>, (CHR)rC(0)OR<4b>, (CHR)tOC(0)R<4b>, (CHR)rS(0)pR<4b>, (CHR)rS(0)2NR<4a>R<4a>, (CHR)rNR<4a>S(0)2R<4b>; i
R, u svakom slučaju, nezavisno je izabran iz grupe koju čine H, metil, etil, propil, alil, propinil, (CH2)rC3_6cikloalkil i (CH2)rfenil supstituisan sa R<6e>.
U sledećoj varijanti, R<4>je izabran iz grupe koju čine H, metil, etil, propil, i-propil, butil, i-butil, alil, propinil, (CRR)qOH, (CRR)tSH, (CRR)tOR<4d>, (CRR)tSR<4d>, (CRR)tNR<4a>R<4a>, (CRR)qC(0)OH, (CRR)rC(0)R<4b>, (CR<R>)rC(0)NR<4a>R<4a>, (CRR)(N<R4a>C(0)R<4b>, (CRR)tOC(0)NR<4a>R<4a>, (CRR)tNR<4a>C(0)OR<4d>, (CRR)tNR<4a>C(0)R<4b>, (CRR)rC(0)OR<4b>, (CRR)tOC(0)R<4b>, (CRR)rS(0)pR<4b>, (<C>RR)rS(0)2NR<4a>R<4a>, (CRR)rNR<4a>S(0)2R<4b>.
R<4b>je izabran iz grupe koju čine H, metil, etil, propil, i-propil, butil, i-butil, t-butil, pentil i ciklopropil; i
R4d je izabran iz gupe koju čine metil, etil, propil, i-propil, butil, i-butil, t-butil, pentil i ciklopropil.
U sledećoj varijanti, R<4>je izabran iz grupe koju čine H, metil, etil, propil, i-propil, butil, i-butil, alil, propinil, (CH2)rC(0)R<4b>.
U sledećoj varijanti, R<4>je izabran iz grupe koju čine H, C].6alkil, C3.8alkenil, C3.8alkinil, (CRR)tOH, (CRR)tSH, (CRR),OR<4d>, (CRR)tSR<4d>, (CRR)tNR4aR<4a>, (CRR)qC(0)OH, (CRR)rC(0)R<4b>, (CRR)rC(0)NR<4>aR4a,(CRR)tNR<4a>C(0)R<4b>, (CRR)tOC(0)NR<4>aR4a, (CRR)tNR<4a>C(0)OR<4d>, (CRR)tNR<4a>C(0)R<4b>, (CRR)rC(0)OR<4b>, (CRR),OC(0)R<4b>, (CRR)rS(0)pR<4b>, (CRR)rS(0)2NR<4a>R<4a>, (CRR)rNR<4a>S(0)2R<4b>.
U sledećoj varijanti, R<4>je izabran iz grupe koju čine H, metil, etil, propil, i-propil, butil, i-butil, alil, propinil, (CRR)tOH, (CRR)tSH, (CRR)tOR<4d>, (CRR)tSR<4d>, (CRR)tNR<4a>R<4a>, (CRR)qC(0)OH, (CRR)rC(0)R<4b>, (CRR)rC(<0>)NR<4a>R<4a>, (CRR)t<N>R<4a>C(0)R<4b>, (CRR)tOC(0)NR<4a>R<4a>, (CRR)tNR<4a>C(0)OR<4d>, (CRR)tNR<4a>C(0)R<4b>, (CRR)rC(0)OR<4b>, (CRR)tOC(0)R<4b>, (CRR)rS(0)pR<4b>, (CRR)rS(0)2NR<4a>R<4a>, (CRR)rNR<4a>S(0)2R<4b>;
R<4a>, u svakom slučaju, nezavisno je izabran iz grupe koju čine H, metil supstituisan sa 0-1 R<4c>, C2_6alkil supstituisan sa 0-3 R<4e>, pri čemu je C2_6alkil izabran od etil, propil, i-propil, butil, i- butil, t-butil, pentil i heksil grupe, kao i (CH2)r-C3_6karbocikličan ostatak supstituisan sa 0-4 R<4e>, pri čemu je karbocikličan ostatak izabran od ciklopropil, cikloheksil i fenil grupe;
R<4b>je izabran iz grupe koju čine H, metil, etil, propil, i-propil, butil, i-butil, t-butil, pentil i ciklopropil;
R4d je izabran iz grupe koju čine metil, etil, propil, i-propil, butil, i-butil, t-butil, pentil i ciklopropil.
U sledećoj varijanti, R<4e>, u svakom slučaju, izabran je iz grupe koju čine C]_6alkil, C2.8alkenil, C2.8alkinil, (CH2)rC3-6cikloalkil, Cl, F, Br, I, CN, N02, (CF2)rCF3, (CH2)rOCi.5alkil, OH, SH, (CH2)rSC,.5alkil, (CH2)rNR<4f>R<4f>, -C(0)R<41>, -C(0)OR<4j>, -C(0)NR<4h>R<4h>, - OC(0)NR<4h>R<4h>, -NR4hC(0)NR<4h>R<4h>, -NR<4h>C(0)OR<4j>, C(0)OH, (CH2)rC(0)NHS02-R<4k>, NHS02R<4k>, (CH2)rtetrazolil i (CH2)rfenil.
U sledećoj varijanti, R<5>, u svakom slučaju, nezavisno je izabran iz grupe koju čine H, metil, etil, propil, i-propil, butil, i-butil, alil, propinil, (CH2)rOH, (CH2)rOR<5d>, (C<H>2)rNR<5a>R<5a>, (CH2)rC(0)OH, (CH2)rC(0)R<5b>, (CII2)rC(0)NR<5a>R<5a>, (CH2)r<N>R<5a>C(0)R<5b>, (C<H>2)rOC(0)NR5aR<5a>, (CH2)rNR<5a>C(0)0R<5d>, (CH2)rNR<5a>C(0)R<5b>, (CH2)rC(0)OR<5b>, (CH2)rOC(0)R<5b>, (CH2)rNR<5a>S(0)2R<5b>i C,.6haloalkil; i
R<5a>, u svakom slučaju, nezavisno je izabran iz grupe koju čine H, metil, etil, propil, i-propil, butil, i-butil, pentil, heksil, ciklopropil i ciklobutil.
U sledećoj varijanti, R\ u svakom slučaju, nezavisno je izabran iz grupe koju čine H, OH,<OR5d>, (CH2)rNR<5a>R<5a>, (CH2)r<N>R<5a>C(0)R<5b>i (CH2)rNR<5a>C(0)OR<5d>.
U sledećoj varijanti, R5 je NR5aR5<a>.
U sledećoj varijanti, R<5>, u svakom slučaju, nezavisno je izabran iz grupe koju čine H, metil, etil, propil, i-propil, butil, i-butil, alil, propinil, F, Cl, Br, I, (CH2)rOH, (CH2)rOR<5d>, (CH2)rNR<5a>R<5a>, (CH2)rC(0)OH, (CH2)rC(0)R<5b>. (CH2)rC(0)NR<5a>R<5a>, (CH2)r<N>R<5a>C(0)R<5b>, (CH2)rOC(0)NR<5a>R<5a>, (CH2)rNR<5a>C(0)OR<5d>, (CH2)rNR<5a>C(0)R<5b>, (CH2)r<C>(0)OR<5b>, (CH2)rOC(0)R<5b>, (CH2)rNR<5a>S(0)2R<5b>, Ci_6haloalkil, (CH2)rfenil supstituisan sa 0-2 R<5e>i (CRR)r-5-10-člani heterocikličan sistem koji sadrži 1-4 heteroatoma izabrana od N, O i S, supstituisan sa 0-2 R<5c>, pri čemu je heterocikličan sistem izabran od pirolidinil, piperidinili morfolinil grupe; i
R<5a>, u svakom slučaju, nezavisno je izabran iz grupe koju čine H, metil, etil, propil, i-propil, butil, i-butil, pentil, heksil, ciklopropil i ciklobutil.
U sledećoj varijanti, R<5>, u svakom slučaju, nezavisno je izabran iz grupe koju čine metil, etil, propil, i-propil, butil, i-butil, alil, propinil, F, Cl, Br, I, (CH2)rOH, (CH2)rOR<5d>, (CH2)rNR<5a>R<5a>, (CH2)rC(0)OH, (CH2)rC(0)R<5b>, (CH2)rC(0)NR<5a>R<5a>, (CH2)rNR<5a>C(0)R<5b>, (CH2)rOC(0)NR<5a>R<5a>, (CH2)rNR<5aC>(0)OR<5d>, (CH2)rNR<5a>C(0)R<5b>, (CH2)rC(0)OR<5b>, (CH2)rOC(0)R<5b>, (CH2)rNR<5a>S(0)2R<5b>, Ci_6haloalkil i (CRR)r-5-10-člani heterocikličan sistem koji sadrži 1-4 heteroatoma izabrana od N, O i S, supstituisan sa 0-2 R<5c>, pri čemu je heterocikličan sistem izabran od pirolidinil, piperidinil i morfolinil grupe.
U sledećoj varijanti, R<5>, u svakom slučaju, nezavisno je izabran iz grupe koju čine F, Cl, Br, I, (CH2)rOH, (CH2)rOR<5d>, (CH2)rNR<5a>R<5a>i (CRR)r-5-10-člani heterocikličan sistem koji sadrži 1-4 heteroatoma izabrana od N, O i S, supstituisan sa 0-2 R<5c>, pri čemu je heterocikličan sistem izabran od pirolidinil, piperidinil i morfolinil grupe.
U sledećoj varijanti, R<5e>, u svakom slučaju, izabran je iz grupe koju čine Ci_6alkil, C2.8alkenil, C2.8alkinil, C3.6cikloalkil, Cl, F, Br, I, CN, N02, (CF2)rCF3, (CH2)rOCi.5alkil, OH, SH, (CH2)rSC].5 alkil, (CH2)rNR<5f>R<5f>, (CH2)rC(0)NHR<5h>, (CH2)rOC(0)NHR<5h>, (CH2)rOH, (CH2)rC(0)OH, (CH2)rC(0)NHS02-R<5h>, NHS02R<5h>, (CH2)r-5-6-člani heterocikličan sistem koji sadrži 1-4 heteroatoma izabrana od N, O i S, kao i (CH2)rfenil.
U sledećoj varijanti, R<1>je izabran iz grupe koju čine H, R<6>, Ci_6alkil supstituisan sa 0-3 R<6>, C2.6alkenil supstituisan sa 0-3 R<6>, C2_6alkinil supstituisan sa 0-3 R<6>, C6_ioaril grupa supstituisana sa 0-5 R<6>, pri čemu je aril grupa izabrana od fenil i naftil grupe, kao i 5-10-člani heteroaril sistem koji sadrži 1-4 heteroatoma izabrana od N, O i S, supstituisan sa 0-3 R<6>, pri čemu je heteroaril izabran od sledećih grupa indolil, benzimidazolil, benzofuranil, bentoztiofuranil, benzoksazolil, benztiazolil, benztriazolil, benztetrazolil, benzizoksazolil, benzizotiazolil, benzimidazalonil, cinolinil, furanil, imidazolil, indazolil, indolil, izohinolinil, izotiazolil, izoksazolinil, izoksazolil, oksazolil, ftalazinil, pirazinil, pirazolil, piridazinil, piridil, piridinil, pirimidinil, pirolil, hinazolinil, hinolinil, tiazolil, tienil i tetrazolil.
U sledećoj varijanti, R<1>je izabran iz grupe koju čine H, R<6>, Ci_6alkil supstituisan sa 0-3 R<6>, pri čemu je alkil izabran od sledećih grupa metil, etil, propil, i-propil, butil, pentil i heksil, C2-6alkenil supstituisan sa 0-3 R<6>, C2-6alkinil supstituisan sa 0-3 R<6>.
U sledećoj varijanti, R<1>je izabran iz grupe koju čine H, R<6>, Ci.6alkil supstituisan sa 0-3 R<6>, C2-6alkenil supstituisan sa 0-3 R<6>, C2-6alkinil supstituisan sa 0-3 R<6>, C6-ioaril grupa supstituisana sa 0-5 R<6>i 5-10-člani heteroaril sistem koji sadrži 1-4 heteroatoma izabrana od N, O i S, supstituisan sa 0-3 R<6>;
uz uslov daR<1>nije -CH2S(0)2-R<la>, -CH2S(0)2-R,<a>, -NHC(0)-R<la>, -NHC(0)NH-R<la>, - NHCH2-R<la>, -S02NH-R<Ia>, -NHS02NH-R<la>, kada je R<la>jednak aril ili heteroaril grupi; (uz uslov da jedinjenja prema predstavljenom pronalasku nisu ona jedinjenja definisana u US prijavi patenta 10/027,644, podnetoj 20.12.2001. (broj izvoda PH7268), US prijava patenta 10/383,391, podnetoj 07.03.2003. (PH7369), US privremenoj prijavi patenta 60/446,850, podnetoj 12.02.2002. (PH7442) i US privremenoj prijavi patenta 60/467,003, podnetoj 01.05.2003. (PH7470); i
R<5>jeNR<5a>R<5a>.
U sledećoj varijanti, R<1>je izabran iz grupe koju čone H, Ci_6alkil supstituisan sa 0-1R<6>, -C(0)0-Ci-6alkil.
U sledećoj varijanti, R<1>je izabran iz grupe koju čine H, Ci_6alkil supstituisan sa 0-3 R<6>, pri čemu je alkil izabran od metil, etil, propil, i-propil, butil, pentil i heksil grupe, C2.6alkenil supstituisan sa 0-3 R<6>, C2.6alkinil supstituisan sa 0-3 R<6>;
U sledećoj varijanti, R<2>je izabran iz grupe koju čine fenil supstituisan sa 0-2 R<7>i 5-10-člani heteroaril sistem koji sadrži 1-4 heteroatoma izabrana od N, O i S, supstituisan sa 0-3 R<7>, pri čemu je heteroaril izabran od sledećih grupa benzimidazolil, benzofuranil, benzotiofuranil, benzoksazolil, benztiazolil, benztriazolil, benztetrazolil, benzizoksazolil, benzizotiazolil, benzimidazalonil, cinolinil, furanil, imidazolil, indazolil, indolil, izohinolinil izotiazolil, izoksazolil, oksazolil, pirazinil, pirazolil, piridazinil, piridil, piridinil, pirimidinil, pirolil, hinazolinil, hinolinil, tiazolil, tienil i tetrazolil.
U sledećoj varijanti, R 2 je izabran od fenila supstituisanog sa 0-2 R 7.
U sledećoj varijanti, R<2>je izabran od fenila supstituisanog sa 0-2 R<7>i 5-10-članog heteroaril sistema koji sadrži 1-4 heteroatoma izabrana od N, O i S, koji je supstituisan sa 0-3 R , pri čemu je heteroaril izabran od sledećih grupa indolil, naftalinil, ftalazinil, cinolinil, hinolinil, izohinolinil, indazolil, hinazolinil, benzimidazolil, benzofuranil, benzotiofuranil, benzoksazolil, benztiazolil, benzizoksazolil i benzizotiazolil.
U sledećoj varijanti, Z je veza i R je izabran od 5-10-članog heteroaril sistema koji sadrži 1-4 heteroatoma izabrana od N, O i S, supstituisanog sa 0-3 R<7>, pri čemu je heteroaril izabran od sledećih grupa indolil, naftalinil, ftalazinil, cinolinil, hinolinil, izohinolinil, indazolil, hinazolinil, benzimidazolil, benzofuranil, benzotiofuranil, benzoksazolil, benztiazolil, benzizoksazolil i benzizotiazolil.
U sledećoj varijanti, R 2 je i' zabran od fenil grupe supstituisane sa 0-2 R 7 i 5-10-članog heteroaril sistema koji sadrži 1-4 heteroatoma izabrana od N, O i S, supstituisanog sa 0-3 R<7>, pri čemu je heteroaril sistem izabran od sledećih grupa hinazolinil, triazinil, pirimidinil, pikolinil, izonikotinil, furanil, indolil, piridinil, pirazolil, pirazinil, tiazolil, tienil, tiofenil i izoksazolil.
U sledećoj varijanti, R<6>, u svakom slučaju, izabran je iz grupe koju čine Ci-8alkil, C2-8alkenil, C2.8alkinil, (CR'R')rC3.6cikloalkil, Cl, Br, I, F, N02, CN, (CR'R')rNR<6a>R<6a>, (CRR)rOH, (CR'R')rO(CR'R')rR<6d>, (CR'R')rSH, (CR'R')rC(0)H, (CR'R')rS(CR'R')rR<6d>, (CR'R')rC(0)OH, (CR'R')rC(0)(CR'R)rR<6b>, (CR'R')rC(0)NR<6a>R<6a>, (CR'R')rNR<6f>C(0)(CR'R')rR<6b>, (CR'R')rC(0)0(CR'R')rR<6d>, (CR'R')rNR<6a>C(0)NR<6a>R<6a>, (CR'R')rNR<6a>C(S)NR<6a>R<6a>, (CR'R')r<O>C(0)(CR'R,)rR<6b>, (CR'R')rS(0)p(CR'R')rR<6b>, (CR'R<*>)rS(<0>)2NR<6a>R<6a>, (CR'R')r<NR>S(0)2(CR'R')rR<6b>, (CR'R')rNR<6f>S(0)2NR<6a>R<6a>, Ci.6haloalkil, (CR'R')rfenil supstituisan sa 0-3 R<6e>i (CH2)r-5-6 člani heterocikličan sistem koji sadrži 1-2 heteroatoma izabrana od N, O i S, supstituisan sa 0-2 R<6e>;
R<6a>, u svakom slučaju, nezavisno je izabran iz grupe koju čine H, metil, etil, propil, i-propil, butil, i-butil, t-butil, pentil, heksil, ciklopropil i fenil;
alternativno, dva R<6a>, zajedno sa N za koji su vezani, spajaju se tako da formiraju 3-8-člani heterocikličan sitem koji sadrži 0-1 dodatna heteroatoma izabrana od N, O i S, pri čemu je heterocikličan sistem izabran od sledećih aziridinil, azetidinil, pirolil, piperidinil i morfolinil;
R<6b>, u svakom slučaju, izabran je iz grupe koju čine metil, etil, propil, i-propil, butil, i-butil, t-butil, pentil, heksil, ciklopropil i fenil;
R<6d>, u svakom slučaju, izabran je iz grupe koju čine metil, CF3, etil, propil, i-propil, butil, i-butil, t-butil, pentil, heksil, ciklopropil i fenil;
R<6e>, u svakom slučaju, izabran je iz grupe koju čine C]_6alkil, C2.8alkenil, C2.8alkinil, (CH2)rC3.6cikloalkil, Cl, F, Br, I, CN, N02, (CF2)rCF3, (CH2)rOC,.5alkil, OH, SH, (CH2)rSC,.5alkil, (CH2)rNR6fR6f i (CH2)rfenil;
R<6f>, u svakom slučaju, izabran je iz grupe koju čine H, metil, etil, propil, i-propil, butil, i-butil, t-butil, pentil, heksil, ciklopropil i fenil.
U sledećoj varijanti, R<6>, u svakom slučaju, izabran je iz grupe koju čine Cj.g alkil, C2-8alkenil, C2.g alkinil, (CHR')rC3.6cikloalkil, Cl, Br, I, F, N02, CN, (CHR')rNR<6a>R6a, (CHR')rOH, (CHR')rOR<6d>, (CHR')rSH, (CHR')rC(0)H, (CHR')rSR<6d>, (CHR')rC(0)OH, (CHR')rC(0)R<6b>, (CHR')rC(0)NR<6a>R<6a>, (CHR')r<N>R<6f>C(0)R<6b>, (CHR')rC(0)OR<6d>, (CHR')rNR<6a>C(0)NR<6a>R6a,(CHR')r<NR6a>C(S)NR<6a>R<6a>, (CHR')rOC(0)R<6b>, (CHR')rS(0)pR<6b>, (CHR')rS(0)2NR<6a>R<6a>, (CHR')rNR<6f>S(0)2R<6b>, (CHR')rN<R6fS>(<0>)2NR6aR<6a>, Ci.6haloalkil i (CHR')rfenil supstituisan sa 0-3 R<6e>.
U sledećoj varijanti, R<6>je izabran iz grupe koju čine metil, etil, propil, i-propil, butil, F, Cl, Br, I, N02, CN, (CH2)rO(CH2)r<R6d>, C(0)R6d,SR6<d>, NR<6a>R<6a>, C(0)NR<6a>R<6a>, NC(0)<R6b,>OC(0)R<6b>, S(0)pR<6b>, (CHR')rS(0)2NR<6a>R<6a>i CF3;
R6a je H, metil, etil, propil, i-propil, butil i fenil;
alternativno, dva R<6a>, zajdno sa N za koji su vezani, spajaju se tako da formiraju 3-8-člani heterocikličan sistem koji sadrži 0-1 dodatna heteroatoma izabrana od N, O i S, pri čemu je heterocikličan sistem izabran od sledećih aziridinil, azetidinil, pirolil, piperidinil i morfolinil;
R6b je H, metil, etil, propil, i-propil ili butil;
R6d je metil, fenil, CF3i (CH2)-fenil.
U sledećoj varijanti, R<6>, u svakom slučaju, izabran je iz grupe koju čine Ci.8alkil, C2.8alkenil, C2.8alkinil, (CH2)rC3.6cikloalkil, Cl, Br, I, F, N02, CN, (C<H>2)rNR<6a>R6a,(CH2)rOH, (CH2)rOR<6d>, (CH2)rSH, (CH2)rC(0)H, (CH2)rSR<6d>, (CH2)rC(0)OH, (CH2)rC(0)R<6b>, (C<H>2)rC(0)NR<6a>R<6a>, (CH2)r<N>R<6f>C(0)R<6b>, (CH2)rC(0)OR<6d>, (CH2)rNR<6a>C(0)NR<6a>R6a, (CH2)rNR<6a>C(S)NR<6a>R<ća>, (CH2)rOC(0)R<6b>, (CH2)rS(0)pR<6b>, (CH2)rS(0)2NR<6a>R<6a>, (CH2)rNR<6f>S(0)2R<6b>, (CH2)rNR<6f>S(0)2NR<6a>R<6a>, Ci.6haloalkil i (CHR')rfenil supstituisan sa 0-3R<6e>.
U sledećoj varijanti, R<6>, u svakom slučaju, izabran je iz grupe koju čine C1-8alkil, C2.g alkenil, C2.8alkinil, (CH2)rC3.6cikloalkil, Cl, Br, I, F, N02, CN, (C<H>2)rNR<6a>R<6a>, (CH2)rOH, (CH2)rO(CH2)rR<6d>, (CH2)rSH, (CH2)r<C>(0)H, (CH2)rS(CH2)rR<6d>, (CH2)rC(0)OH, (CH2)rC(0)(CH2)rR<6b>, (C<H>2)rC(0)NR6aR<6a>, (CH2)r<N>R<6f>C(0)(CH2)rR<6b>, (CH2)rC(0)0(CH2)rR<6d>, (CH2)rNR<6a>C(0)NR<6a>R<6a>, (CH2)r<NR6a>C(S)NR<6>aR6a, (CH2)rOC(0)(CH2)rR<6b>, (CH2)rS(0)p(CH2)rR<6b>, (CCH2)rS(0)2NR<6a>R6a, (CH2)rNR<6f>S(0)2(CH2)rR<6b>, (CH2)rNR<6f>S(0)2NR6aR<6a>, C,.6haloalkil, (CH2)rfenil supstituisan sa 0-3 R<6e>i (CH2)r-5-6 člani heterocikličan sistem koji sadrži 1-2 heteroatoma izabrana od N, O i S, supstituisan sa 0-2 R<6c>, pri čemu je heterocikličan sistem izabran od aziridinil, azetidinil, pirolil, piperidinil i morfolinil grupe;
R<6a>, u svakom slučaju, nezavisno je izabran iz grupe koju čine H, metil, etil, propil, i-propil, butil, i-butil, t-butil, pentil, heksil, ciklopropil i fenil;
R<6b>, u svakom slučaju, izabran je iz grupe koju čine H, metil, etil, propil, i-propil, butil, i-butil, t-butil, pentil, heksil, ciklopropil i fenil;
R<6d>, u svakom slučaju, izabran je iz grupe koju čine metil, CF3, etil, propil, i-propil, butil, i-butil, t-butil, pentil, heksil, ciklopropil i fenil;
R<6e>, u svakom slučaju, izabran je iz grupe koju čine Ci.6alkil, C2-8alkenil, C2-8alkinil, (CH2)rC3-6cikloalkil, Cl, F, Br, I, CN, N02, (CF2)rCF3, (CH2)rOCi.5alkil, OH, SH, (CH2)rSCi.5alkil, (CH2)rNR6fR6f i (CH2)rfenil;
R<6f>, u svakom slučaju, izabran je iz grupe koju čine H, metil, etil, propil, i-propil, butil, i-butil, t-butil, pentil, heksil, ciklopropil i fenil.
U sledećoj varijanti, R<6e>, u svakom slučaju, izabran je iz grupe koju čine C1.6alkil, C2-8alkenil, C2.8alkinil, (CH2)rC3.6cikloalkil, Cl, F, Br, I, CN, N02, (CF2)rCF3, (CH2)rOCi.5alkil, OH, SH, (CH2)rSCM alkil, (CH2)rNR<6f>R<6f>, C(0)NHR<ćh>, C(0)OCi.5alkil, (CH2)rOH, C(0)OH, (CH2)rC(0)NHS02-R<6h>, NHS02R<6h>, (CH2)rtetrazolil, (CH2)rfenil i (CH2)r-5-6 člani heterocikličan sistem koji sadrži 1-4 heteroatoma izabrana od N, O i S.
U sledećoj varijanti, R<7>je izabran iz grupe koju čine metil, etil, propil, i-propil, butil, i-butil, s-butil, t-butil, pentil, heksil, (CH2)rC3-6cikloalkil, Cl, Br, I, F, N02, CN, (CH2)rNR<7a>R<7a>, (CH2)rOH, (CH2)r<O>(CH)rR<7d>, (CH2)rSH, (CH2)r<C>(0)H, (CH2)rS(CH2)rR<7d>, (CH2)rC(0)OH, (CH2)rC(0)(CH2)rR<7b>, (CH2)rC(0)NR<7a>R<7a>, (CH2)rNR<7f>C(0)(CH2)rR<7b>, (CH2)rC(0)0(CH2)rR<7d>, (CH2)rOC(0)(CH2)rR<7b>, (CH2)r<N>R<7a>C(0)NR<7a>R<7a>, (CH2)rNR<7a>C(0)0(CH2)rR<7d>, (CH2)rS(0)p(CH2)rR<7b>, (CH2)rS(0)2NR<7aR7a>, (CH2)rNR<7f>S(0)2(CH2)rR<7b>, C].6haloalkil i (CH2)rfenil supstituisan sa 0-3 R<7e>;
R<7a>, u svakom slučaju, izabran je iz grupe koju čine H, metil, etil, propil, i-propil, butil, i-butil, t-butil, pentil, heksil i ciklopropil;
R7<b>, u svakom slučaju, izabran je iz grupe koju čine metil, etil, propil, i-propil, butil, i-butil, t-butil, pentil, heksil i ciklopropil;
R7<d>, u svakom slučaju, izabran je iz grupe koju čine metil, CF3, etil, propil, i-propil, butil, i-butil, t-butil, pentil, heksil i ciklopropil;
R<7e>, u svakom slučaju, izabran je iz grupe koju čine C]_6alkil, C2_g alkenil, C2_8alkinil, (CH2)rC3_6cikloalkil, Cl, F, Br, I, CN, N02, (CF2)rCF3, (CH2)rOCi.5alkil, OH, SH, (CH2)rSC,.
5alkil, (CH2)rNR7fR7f i (CH2)rfenil; i
R<7f>, u svakom slučaju, izabran je iz grupe koju čine H, metil, etil, propil, i-propil, butil, i-butil, t-butil, pentil, heksil, ciklopropil i fenil.
U sledećoj varijanti, R<7>je izabran iz grupe koju čine metil, etil, propil, i-propil, butil, i-butil, s-butil, pentil, heksil, Cl, Br, I, F, N02, NR7aR7a, NHC(0)NHR<7a>, NR7aC(0)R<7b>, NR<7a>C(0)OR<7d>, CF3, OCF3, C(0)R<7b>, NR<7f>C(0)NHR<7a>i NHS(0)2R<7b.>
U sledećoj varijanti, R<7>je izabran iz grupe koju čine metil, etil, propil, i-propil, butil, i-butil, s-butil, pentil, heksil, Cl, Br, I, F, N02, NR<7a>R<7a>, NHC(0)<N>HR<7a>, NR<7>aC(0)R<7b>, NR<7a>C(0)OR<7d>, CF3, OCF3, C(0)OR<7d>, C(0)R<7b>, NR<7f>C(0)NR<7>aR7a,NHS(0)2<R7b,>
U sledećoj varijanti, R<7a>je izabran iz grupe koju čine H, metil, etil, propil, i-propil, butil, i-butil, t-butil, pentil, neo-pentil, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil i cikloheksil;
R<7b>je izabran od cikloheksil i CF3grupe; i
R7d je izabran iz grupe koju čine metil, etil, propil, i-propil, butil, i-butil i t-butil.
U sledećoj varijanti, R7 je izabran iz grupe koju čine metil, etil, propil, i-propil, butil, i-butil, s-butil, t-butil, pentil, heksil, (CH2)rC3-6cikloalkil, Cl, Br, I, F, N02, CN, (CH2)rNR<7>aR7a,(CH2)rOH, (CH2)rO(CH2)rR<7d>, (CH2)rSH, (CH2)r<C>(0)H, (CH2)rS(CH2)rR<7d>, (CH2)rC(0)OH, (CH2)rC(0)(CH2)rR<7b>, (CH2)rC(0)NR7aR<7a>, (CH2)rNR<7f>C(0)(CH2)rR<7b>, (CH2)rC(0)0(CH2)rR<7d>, (CH2)rOC(0)(CH2)rR<7b>, (CH2)rOC(0)NR<7>aR7a, (CH2)rNR<7a>C(0)NR7aR<7a>, (CH2)rNR7aC(0)0(CH2)rR7d, (CH2)rS(0)p(CH2)rR<7b>, (CH2)rS(<0>)2NR<7a>R<7a>, (CH2)r<N>R<7f>S(0)2(CH2)rR<7b>, C,.6haloalkil, adamantil, (CH2)rfenil supstituisan sa 0-3 R<7e>i (CH2)r-5-6-člani heterocikličan sistem koji sadrži 1-4 heteroatoma izabrana od N, O i S, supstituisan sa 0-3 R<7e>, pri čemu je heterocikličan sistem izabran od tienil, piridinil, benzotiazolil i tetrazolil grupe;
R<7a>, u svakom slučaju, izabran je iz grupe koju čine H, metil, etil, propil, i-propil, butil, i-butil, t-butil, pentil, heksil, prop-2-enil, 2-metil-2-propenil, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, CH2ciklopropil i benzil;
R<7b>, u svakom slučaju, izabran je iz grupe koju čine metil, etil, propil, i-propil, butil, i-butil, t-butil, pentil, heksil, ciklopropil, ciklopentil, CH2-ciklopentil, cikloheksil, CH2-cikloheksil, CF3, pirolidinil, morfolinil, piperizenil supstituisan sa 0-1 R<7e>i azetidinil;
R<7d>, u svakom slučaju, izabran je iz grupe koju čine metil, CF3, CF2CF3, CHF2, CH2F, etil, propil, i-propil, butil, i-butil, t-butil, pentil, heksil i ciklopropil;
R<7e>, u svakom slučaju, izabran je iz grupe koju čine Ci.6alkil, C2.g alkenil, C2.g alkinil, (CH2)rC3-6cikloalkil, Cl, F, Br, I, CN, N02, (CF2)rCF3, (CH2)rOCi.5alkil, (CH2)rOH, OH, SH, C(0)OH, C(0)NHR<7h>, C(0)OC].5alkil, (CH2)rSC,.5alkil, (CH2)rNR<7f>R<7f>, (CH2)rC(0)NHS02-R<7h>, NHS02R<7h>, (CH2)rfenil i (CH2)rtetrazolil;
R , u svakom slučaju, izabran je iz grupe koju čine H, metil, etil, propil, i-propil, butil, i-butil, t-butil, pentil, heksil, ciklopropil i fenil.
U sledećoj varijanti, R<7>, u svakom slučaju, izabran je iz grupe koju čine metil, etil, propil, i-propil, butil, i-butil, s-butil, t-butil, pentil, heksil, (CH2)rC3-6cikloalkil, Cl, Br, I, F, N02, CN, (CH2)rNR<7>aR7a,(CH2)rOH, (CH2)roR<7d>, (CH2)rSH, (CH2)rC(0)H, (CH2)rSR<7d>, (CH2)rC(0)OH, (CH2)rC(0)<R7b,>(CH2)rC(0)NR<7a>R<7a>, (CH2)rNR<7f>C(0)R<7b>, (CH2)rC(0)OR<7d>, (CH2)rOC(0)R<7b>, (CH2)rOC(0)NR7aR<7a>, (CH2)r<NR7a>C(0)NR<7>aR7<a>, (CH2)r<N>R<7f>C(0)OR<7d>, (C<H>2)rS(0)pR<7b>, (CH2)rS(0)2NR<7a>R<7a>, (CH2)rNR<7aS>(0)2NR<7>aR7a,(CH2)rN<R7f>S(0)2R<7b>,CU2haloalkil, (CH2)radamantil, (CH2)rfenil supstituisan sa 0-3 R<7e>i (CH2)r-5-6-člani heterocikličan sistem koji sadrži 1-4 heteroatoma izabrana od N, O i S, supstituisan sa 0-3 R<7e>, pri čemu je heterocikličan prsten izabran od tiofenil, piridinil, benzotiazolil i tetrazolil grupe.
U sledećoj varijanti, R oje H.
U sledećoj varijanti, R11 i R<12>su H.
U sledećoj varijanti, prsten Bje supstituisan sa najmanje jednim R<5>koji je -NR<5a>R<5a>.
Pronalazak može biti uobličen u druge specifične oblike bez udaljavanja od smisla ili njegove suštine. Ovaj pronalazak takođe obuhvata sve kombinacije alternativnih aspekata pronalaska koji su ovde navedeni. Jasno je da se bilo koja, kao i sve varijante predstavljenog pronalaska mogu uzeti zajedno sa bilo kojom drugom varijantom radi opisivanja dodatnih varijanti predstavljenog pronalaska. Osim toga, namera je bila da se svi elementi varijante kombinuju sa bilo kojim i svim elementima iz bilo koje od varijanti radi opisivanja dodatnih varijanti.
DEFINICIJE
Ovde opisana jedinjenja mogu imati centre asimetrije. Jedinjenja prema predstavljenom pronalasku koja sadrže asimetrično supstituisani atom mogu biti izolovana u optički aktivnim ili racemskim oblicima. U tehnici je dobro poznat postupak za pripremanje optički aktivnih oblika, kao što je putem razdvajanja racemskih oblika ili sintezom iz optički aktivnih početnih materijala. Mnogi geometrijski izomeri olefina, C=N dvogube veze i slično takođe mogu biti prisutni u ovde opisanim jedinjenjima, a svi takvi stabilni izomeri razmatrani su u predstavljenom pronalasku. Cis i trans geometrijski izomeri jedinjenja prema predstavljenom pronalasku su opisani i mogu biti izolovani kao smeša izomera ili kao razdvojeni izomerni oblici. Svi hiralni, diastereomerni, racemski oblici i svi geometrijski izomerni oblici strukture su obuhvaćeni, osim u slučaju da je naznačen specifičan stereohemijski ili izomerni oblik.
Jedan enantiomer jedinjenja formule I može imati jaču aktivnost u poređenju sa drugim. Prema tome, svi stereohemijski oblici smatraju se delom predstavljenog pronalaska. Kada je potrebno, razdvajanje racemskog materijala može se postići pomoću HPLC primenom hiralne kolone ili razdvajanjem primenom sredstva za razdvajanje kao što je hlorid kamfonske kiseline kao u Steven D. Young, et al,Antimicrobial Agents and Chemotheraphy,1995, 2602-2605.
Termin"supstituisan", kao što je ovde korišćen, označava da je bilo koji ili više vodonikovih atoma na označenom atomu ili prstenu zamenjeno izabranim članom iz naznačene grupe, uz uslov da valentnost označenog atoma ili atoma u prstenu nije prekoračena, kao i da se supstitucijom dobija stabilno jedinjenje. Kada je supstituent keto (tj., =0), tada su 2 vodonika na atomu zamenjena.
Kada se bilo koja promenljiva (npr., R<10>) javlja više od jednog puta u bilo kom sastojku ili formuli jedinjenja, njegova definicija u svakom od slučajeva ne zavisi od njegove definicije u svakom drugom slučaju. Prema tome, na primer, ako je pokazano da je grupa supstituisana sa 0-2 R10, tada pomenuta grupa može izborno biti supstituisana sa do dve R<10>grupe i R10 u svakom slučaju nezavisno je izabran iz definicije za R<10>. Takođe, kombinacije supstituenata i/ili promenljivih su dozvoljene samo ako takve kombinacije daju stabilna jedinjenja.
Kada je veza kojom je vezan supstituent prikazana kao unakrsna veza koja povezuje dva atoma u prstenu, tada takav supstituent može biti vezan za bilo koji atom na prstenu. Kada je supstituent naveden u spisku bez označavanja atoma preko koga je takav supstituent vezan za ostatak jedinjenja date formule, tada takav supstituent može biti vezan preko bilo kog atoma u takvom supstituentu. Kombinacije supstituenata i/ili promenljivih dozvoljene su samo ako takve kombinacije daju stabilna jedinjenja.
Kao što je ovde korišćen, termin "Ci.g alkil" obuhvata i granate i pravolančane zasićene alifatične ugljovodonične grupe koje imaju naznačeni broj ugljenikovih atoma, a primeri za njih obuhvataju, ali nisu ograničeni na metil, etil, n-propil, i-propil, n-butil, i-butil, sek-butil, t-butil, pentil i heksil. Ci.g alkil obuhvata Ci, C2, C3, C4, C5, C6, C7i Csalkil grupe.
"Alkenil" obuhvata ugljovodonične lance bilo prave ili granate konfiguracije i sa jednom ili više nezasićenih ugljenik-ugljenik veza koje se mogu nalaziti na bilo kojoj stabilnoj tački duž lanca, kao što je etenil, propenil i slično. "Alkinil" obuhvata ugljovodonične lance bilo prave ili granate konfiguracije i sa jednom ili više nezasićenih trogubih veza ugljenik-ugljenik koje se mogu nalaziti na bilo kojoj stabilnoj tački duž lanca, kao što su etinil, propinil i slično."C3.6cikloalkil" obuhvata zasićene grupe u obliku prstena koje imaju naznačeni broj ugljenikovih atoma u prstenu, uključujući jedno-, dvo- ili više-ciklične sisteme prstena, kao što su ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil i cikloheptil u slučaju C cikloalkil. C3-6cikloalkil obuhvata C3, C4, C5iC(,cikloalkil grupe.
"Halo" ili "halogen", kao što su ovde korišćeni, odnose se na fluoro, hloro, bromo i jodo; i "haloalkil" obuhvata i granate i pravolančane zasićene alifatične ugljovodonične grupe, na primer CF3, koje imaju naznačeni broj ugljenikovih atoma, a koje su supstituisane sa 1 ili više halogena (na primer -CVFWgde v = ldo3iw=ldo (2v+l)).
Kao što je ovde korišćen, termin "5-6-člani ciklični ketal" označava 2,2-disupstituisani 1,3-dioksolan ili 2,2-disupstituisani 1,3-dioksan, kao i njihove derivate.
Kao što je ovde korišćen,"karbocikličan" ili "karbocikličan ostatak" označava bilo koju stabilnu 3, 4, 5, 6 ili 7-članu jednocikličnu ili dvocikličnu ili 7, 8, 9, 10, 11, 12 ili 13-članu dvocikličnu ili tricikličnu grupu, gde bilo koja od njih može biti zasićena, delimično nezasićena ili aromatična. Primeri takvih karbocikličnih grupa obuhvataju, ali nisu samo na njih ograničeni, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, adamantil, ciklooktil, [3.3.0]biciklooktan, [4.3.0]biciklononan, [4.4.0]biciklodekan (dekalin), [2.2.2]biciklooktan, fluorenil, fenil, naftil, indanil, adamantil ili tetrahidronaftil (tetralin).
Kao što je ovde korišćen, termin "heterociklična grupa" ili "heterocikličan sistem" označava stabilan 5, 6 ili 7-člani jednocikličan ili dvocikličan ili 7, 8, 9 ili 10-člani dvocikličan heterocikličan prsten koji je zasićen, delimično nezasićen ili nezasićen (aromatičan), a koji se sastoji od atoma ugljenika i 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma nezavisno izabrana iz grupe koju čine N, NH, O i S i uključujući bilo koju dvocikličnu grupu u kojoj je bilo koji od prethodno definisanih heterocikličnih prstenova fuzionisan za benzolov prsten. Heteroatomi azot i sumpor izborno mogu biti oskidovani. Heterocikličan prsten izborno može da obuhvata (sadrži) -C(O)-, karbonil. Heterocikličan prsten može biti vezan za svoju bočnu grupu na bilo kom heteroatomu ili atomu ugljenika čime se dobija stabilna struktura. Heterociklični prstenovi koji su ovde opisani mogu biti supstituisani na ugljenikovom ili azotovom atomu ako je jedinjenje koje se tako dobija stabilno. Ako je posebno naglašeno, azot u heterocikličnoj grupi izborno može biti kvaternizovan. Poželjno je da kada ukupan broj S i O atoma u heterocikličnoj grupi premašuje 1, tada se ovi heteroatomi ne nalaze jedan pored drugog. Kao što je ovde korišćen, termin "aromatičan heterocikličan sistem" ili "heteroaril" označava stabilan 5-do 7-člani jednocikličan ili dvocikličan ili 7- do 10-člani dvocikličan heterocikličan aromatičan prsten koji se sastoji od ugljenikovih atoma i od 1 do 4 heteroatoma nezavisno izabarana iz grupe koju čine N, O i S i koji je po prirodi aromatičan.
Primeri heterocikličnih grupa obuhvataju, ali nisu na njih ograničeni, lH-indazol, 2-pirolidonil, 2H,6H-l,5,2-ditiazinil, 2H-pirolil, lH-indolil, 4-piperidonil, 4aH-karbazol, 4H-hinolizinil, 6H-l,2,5-tiadiazinil, akridinil, azocinil, benzimidazolil, benzofuranil, benzotiofuranil, benzotiofenil, benzoksazolil, benztiazolil, benztriazolil, benztetrazolil, benzizoksazolil, benzizotiazolil, benzimidazalonil, karbazolil, 4ai/-karbazolil, P-karbolinil, hromanil, hromenil, cinolinil, dekahidrohinolinil, 2H,6H-l,5,2-ditiazinil, dihidrofuro[2,3-&]tetrahidrofuran, furanil, furazanil, imidazolidinil, imidazolinil, imidazolil, indazolil, indolenil, indolinil, indolizinil, indolil, izobenzofuranil, izohromanil, izoindazolil, izoindolinil, izoindolil, izohinolinil (benzimidazolil), izotiazolil, izoksazolil, morfolinil, naftiridinil, oktahidroizohinolinil, oksadiazolil, 1,2,3-oksadiazolil, 1,2,4-oksadiazolil, 1,2,5-oksadiazolil, 1,3,4-oksadiazolil, oksazolidinil, oksazolil, oksazolidinilperimidinil, fenantridinil, fenantrolinil, fenarsazinil, fenazinil, fenotiazinil, fenoksatiinil, fenoksazinil, ftalazinil, piperazinil, piperidinil, pteridinil, piperidonil, 4-piperidonil, pteridinil, purinil, piranil, pirazinil, pirazolidinil, pirazolinil, pirazolil, piridazinil, piridooksazol, piridoimidazol, piridotiazol, piridinil, piridil, pirimidinil, pirolidinil, pirolinil, pirolil, hinazolinil, hinolinil, 4H-hinolizinil, hinoksalinil, hinuklidinil, karbolinil, tetrahidrofuranil, tetrahidroizohinolinil, tetrahidrohinolinil, 6H-l,2,5-tiadiazinil, 1,2,3-tiadiazolil. 1,2,4-tiadiazolil, 1,2,5-tiadiazolil, 1,3,4-tiadiazolil, tiantrenil, tiazolil, tienil, tienotiazolil, tienooksazolil, tienoimidazolil, tiofenil, triazinil, 1,2,3-triazolil, 1,2,4-triazolil, 1,2,5-triazolil, 1,3,4-triazolil, tetrazolil i ksantenil. U sledećem aspektu pronalaska, heterociklične grupe obuhvataju, ali nisu na njih ograničene, piridinil, tiofenil, furanil, indazolil, benzotiazolil, benzimidazolil, benzotiafenil, benzofuranil, benzoksazolil, benzizoksazolil, hinolinil, izohinolinil, imidazolil, indolil, izoidolil, piperidinil, piperidonil, 4-piperidonil, piperonil, pirazolil, 1,2,4-triazolil, 1,2,3-triazolil, tetrazolil, tiazolil, oksazolil, pirazinil i pirimidinil. Takođe su obuhvaćeni i fuzionisani prsten i spiro jedinjenja koji sadrže, na primer, prethodno navedene heterociklične grupe.
Primeri heteroaril grupa su lH-indazol, 2H,6H-l,5,2-ditiazinil, indolil, 4aH-karbazol, 4H-hinolizinil, 6H-l,2,5-tiadiazinil, akridinil, azocinil, benzimidazolil, benzofuranil, benzotiofuranil, benzotiofenil, benzoksazolil, benztiazolil, benztriazolil, benztetrazolil, benzizoksazolil, benzizotiazolil, benzimidazalonil, karbazolil, 4aH-karbazolil, P-karbolinil, hromanil, hromenil, cinolinil, dekahidrohinolinil, 2H,6H-l,5,2-ditiazinil, dihidrofuro[2,3-bjtetrahidrofuran, furanil, furazanil, imidazolidinil, imidazolinil, imidazolil, indazolil, indolenil, indolinil, indolizinil, indolil, izobenzofuranil, izohromanil, izoindazolil, izoindolinil, izoindolil, izohinolinil (benzimidazolil), izotiazolil, izoksazolil, morfolinil, naftiridinil, oktahidroizohinolinil, oksadiazolil, 1,2,3-oksadiazolil, 1,2,4-oksadiazolil, 1,2,5-oksadiazolil, 1,3,4-oksadiazolil, oksazolidinil, oksazolil, oksazolidinilperimidinil, fenantridinil, fenantrolinil, fenarsazinil, fenazinil, fenotiazinil, fenoksatiinil, fenoksazinil, ftalazinil, piperazinil, piperidinil, pteridinil, piperidonil, 4-piperidonil, pteridinil, purinil, piranil, pirazinil, pirazolidinil, pirazolinil, pirazolil, piridazinil, piridooksazol, piridoimidazol, piridotiazol, piridinil, piridil, pirimidinil, pirolidinil, pirolinil, pirolil, hinazolinil, hinolinil, 4H-hinolizinil, hinoksalinil, hinuklidinil, karbolinil, tetrahidrofuranil, tetrahidroizohinolinil, tetrahidrohinolinil, 6H-l,2,5-tiadiazinil, 1,2,3-tiadiazolil, 1,2,4-tiadiazolil, 1,2,5-tiadiazolil, 1,3,4-tiadiazolil, tiantrenil, tiazolil, tienil, tienotiazolil, tienooksazolil, tienoimidazolil, tiofenil, triazinil, 1,2,3-triazolil, 1,2,4-triazolil, 1,2,5-triazolil, 1,3,4-triazolil, tetrazolil i ksantenil. U sledećem aspektu pronalaska, primeri heteroaril grupa su indolil, benzimidazolil, benzofuranil, benzotiofuranil, benzoksazolil, benztiazolil, benztriazolil, benztetrazolil, benzizoksazolil, benzizotiazolil, benzimidazalonil, cinolinil, furanil, imidazolil, indazolil, indolil, izohinolinil, izotiazolil, izoksazolil, oksazolil, pirazinil, pirazolil, piridazinil, piridil, piridinil, pirimidinil, pirolil, hinazolinil, hinolinil, tiazolil, tienil i tetrazolil.
Kao što je ovde korišćen, termin "ciklični acetal" ili izraz kada se dve promenljive "spajaju tako da formiraju ciklični acetal" označava supstituent -O-CH2-O-.
Izraz "farmaceutski prihvatljiv" označava ona jedinjenja, materijale, kompozicije i/ili dozirane oblike koji su, u okviru medicinskog rasuđivanja, pogodni za primenu u dodiru sa tkivima ljudi i životinja bez prekomerne toksičnosti, iritacije, alergijskog odgovora ili drugog problema ili komplikacije, proporcionalno prihvatljivom odnosu koristi/rizika.
Kao što je ovde korišćen, izraz "farmaceutski prihvatljive soli" označava derivate opisanih jedinjenja, pri čemu je ishodno jedinjenje modifikovano stvaranjem njegovih kiselih ili baznih soli. Primeri farmaceutski prihvatljivih soli obuhvataju, ali nisu na njih ograničeni, soli mineralnih ili organskih kiselina i baznih ostataka kao što su amini; alkalne ili organske soli kiselih ostataka kao što su karbonske kiseline; i slično. Farmaceutski prihvatljive soli obuhvataju konvencionalne ne-toksične soli ili kvaternarne amonijum soli ishodnog jedinjenja formirane, na primer, od ne-toksičnih neorganskih ili organskih kiselina. Na primer, takve konvencionalne ne-toksične soli obuhvataju soli dobijene od neorganskih kiselina kao što su hlorovodonična, bromovodonična, sumporna, sulfaminska, fosforna, azotna i slično; i soli pripremljene od organskih kiselina kao što su sirćetna, propionska, ćilibarna, glikolna, stearinska, mlečna, jabučna, vinska, limunska, askorbinska, pamoeva, maleinska, oksimaleinska, fenilsirćetna, glutaminska, benzoeva, salicilna, sulfanilna, 2-acetoksibenzoeva, fumarna, toluensulfonska, metansulfonska, etan disulfonska, oksalna, izetionska i slično.
Farmaceutski prihvatljive soli predstavljenog pronalaska mogu biti sintetisane od ishodnog jedinjenja koje sadrži baznu ili kiselu grupu i to pomoću konvencionalnih hemijskih postupaka. Uopšteno, takve soli se mogu pripremiti reakcijom slobodnih kiselih ili baznih oblika ovih jedinjenja sa stehiometrijskom količinom odgovarajuće baze ili kiseline u vodi ili u organskom rastvaraču, ili u smeši ova dva; uopšteno, poželjan je nevodeni medijum kao što su etar, etilacetat, etanol, izoporpanol ili acetonitril. Spiskovi pogodnih soli mogu se naći uRemington' s Pharmaceutical Sciences,17th ed., Mack Publishing Companv, Easton, PA, 1985, p. 1418, na koji smo se ovde pozivali.
S obzirom da je poznato da prolekovi pojačavaju brojne poželjne kvalitete farmaceutika (npr., rastvorljivost, biodostupnost, proizvodnja, itd.), jedinjenja prema predstavljenom pronalasku mogu se primenjivati u obliku proleka. Prema tome, predstavljeni pronalazak obuhvata prolekove jedinjenja za koje se ovde traži zaštita, postupke primene istih i kompozicije koje ih sadrže. "Prolekovi" obuhvataju sve kovalentno vezane nosače koji oslobađaju aktivni ishodni lek predstavljenog pronalaskain vivokada se takav prolek primeni na sisarskog subjekta. Prolekovi predstavljenog pronalaska pripremljeni su modifikacijom funkcionalnih grupa prisutnih u jedinjenju na takav način da se modifikacije cepaju, bilo rutinskom manipulacijom iliin vivo,sa ishodnog jedinjenja. Prolekovi obuhvataju jedinjenja predstavljenog pronalaska u kojima jc hidroksi, amino ili sulfhidril grupa vezana za bilo koju grupu koja se, kada se prolek prema predstavljenom pronalasku primeni na sisarskog subjekta, čepa tako da formira slobodnu hidroksil, slobodnu amino ili slobodnu sulfhidril grupu, redom. Primeri prolekova obuhvataju, ali nisu ograničeni na njih, acetatne, formijatne i benzoatne derivate alkoholnih i funkcionalnih grupa amina u jedinjenjima prema predstavljenom pronalasku.
"Stabilno jedinjenje" i "stabilna struktura" označavaju jedinjenje koje je dovoljno otporno da preživi izolaciju iz reakcione smeše do korisnog stepena čistoće i formulaciju u efikasno terapeutsko sredstvo. Predstavljeni pronalazak obuhvata stabilna jedinjenja.
"Terapeutski efikasna količina" obuhvata količinu samog jedinjenja prema predstavljenom pronalasku ili količinu kombinacije jedinjenja za koje je tražena zaštita ili količinu jedinjenja prema predstavljenom pronalasku u kombinaciji sa drugim aktivnim sastojcima koji su efikasni u inhibiciji MCP-1 ili efikasni za lečenje ili prevenciju zapaljenskih poremećaja.
Kao stoje ovde korišćen, termin "lečenje" ili "tretman" obuhvata lečenje stanja bolesti kod sisara, posebno čoveka, a obuhvata: (a) sprečavanje pojave stanja bolesti kod sisara, posebno, kada takav sisar ima predispoziciju za pojavu stanja bolesti, ali kod koga još uvek nije postavljena dijagnoza; (b) inhibiciju stanja bolesti, tj., zaustavljanje njegovog razvoja; i/ili (c) ublažavanje stanja bolesti, tj., što dovodi do povlačenja stanja bolesti.
SINTEZA
Jedinjenja prema predstavljenom pronalasku mogu se pripremiti na određen broj načina koji su dobro poznati stručnjaku kvalifikovanom u oblasti organske sinteze. Jedinjenja prema predstavljenom pronalasku mogu se sintetisati primenom postupaka koji su opisani u daljem tekstu, zajedno sa sintetičkim postupcima koji su poznati u tehnici sintetičke organske hernije, ili primenom njihovih varijacija kao što je jasno kvalifikovanim stručnjacima.
Poželjni postupci obuhvataju, ali nisu na njih ograničeni, postupke opisane u daljem tekstu. Za svu literaturu koju smo ovde citirali navodimo cele reference.
Nova jedinjenja ovog pronalaska mogu se pripremiti primenom reakcija i tehnika koje su opisane u ovom delu. Reakcije su izvedene u rastvaračima koji su odgovarajući za korišćene reagense i materijale i pogodne su za transformacije koje se postižu.
Takođe, u opisu sintetičkih postupaka opisanih u daljem tekstu, potrebno je razumeti da su svi predloženi reakcioni uslovi, uključujući izbor rastvarača, reakcionu atmosferu, reakcionu temperaturu, trajanje eksperimenta i postupke obrade, izabrani tako da predstavljaju uslove koji su standardni za tu reakciju, a što lako može prepoznati kvalifikovani stručnjak. Stručnjak kvalifikovan u oblasti organske sinteze razumeće da funkcionalne grupe prisutne na različitim delovima molekula moraju biti kompatibilne sa predloženim reagensima i reakcijama. Takva ograničenja na supstituente koji su kompatibilni sa reakcionim uslovima biće jasna kvalifikovanim stručnjacima i tada se moraju koristiti alternativni postupci. Ovo će nekada zahtevati modifikaciju redosleda sintetičkih koraka ili izbor jedne posebne šeme postupka pre nego neke druge u cilju dobijanja željenog jedinjenja pronalaska. Takođe će biti jasno da se planiranje bilo koje sinteze u ovoj oblasti zasniva na zaštitnoj grupi koja je upotrebljena za zaštitu reaktivnih funkcionalnih grupa prisutnih u jedinjenjima koja su opisana u ovom pronalasku. Opis mnogih alternativa može se naći u Greene and Wuts( Protective Groups In Organic Synthesis,Wiley and Sons, 1999).
Antagonisti hemokina mogu se izvesti od jedinjenja formule1.1,kao što je prikazano u Šemama 1-6; sinteza jedinjenja formule1.1opisana je u Semi 7 i u pratećem tekstu. Jedinjenja formule1.5,koja sadrže četvoro-člani laktam, izvedena su od jedinjenja formule1.1,kao što je prikazano na Šemi 1. Uklanjanjem zaštite, spajanjem peptida sa poznatim derivatom1.2serina i ciklizacijom pod uslovima Mitsonobu-a (pogledati GM Salituro and CA TovvnsendJ. Am. Chem. Soc. 1990, 112,760-770) dobija se beta-laktam1.4od karbamata1.1.Uklanjanjem Ox zaštitne grupe (pogledati GM Salituro and CA TovvnsendJ. Am. Chem. Soc.1990,112,760-770) dobija se primarni amin, koji može biti konjugovan na različite načine koji su dobro poznati u tehnici (pogledati takođe Šemu 4 i prateći tekst).
Jedinjenja formule 2.4, koja sadrže peto-člani laktam, sintetisana su kao što je prikazano na Šemi 2. Kiselinom-posredovanim uklanjanjem Boe, spajanjem peptida sa poznatim derivatom2.1metionina, alkilacijom sumpora i unutarmolekulskom alkilacijom amida pod baznim uslovima (NaH se takođe može upotrebiti, pogledati Freidinger et al.,J. Org. Chem. 1982, 47,104) dobija se gama-laktam 2.3 od karbamata 1.1. Uklanjanjem zaštitne grupe dobija se primarni amin, koji može biti konjugovan na različite načine koji su dobro poznati u tehnici (pogledati takođe Šemu 4 i prateći tekst).
Jedinjenja formule 3.4, koja sadrže šesto-člani laktam, sintetisana su kao što je prikazano na Semi 3. Kiselinom-posredovanim uklanjanjem Boe, reduktivnom aminacijom sa poznatim derivatom 3.1 glutaminske kiseline (X. Zhang, W. Han, WO PCT 0164678, 2001), hidrolizom estra i unutarmolekulskim formiranjem amida dobija se delta-laktam 3.3 od karmbamata 1.1. uklanjanjem zaštitne grupe dobija se primarni amin, koji može biti konjugovan na različite načine koji su poznati u tehnici (pogledati takođe Šemu 4 i prateći tekst).
Laktami formule 4.1 mogu se pripremiti od jedinjenja kao što su 1.4, 2.3 i 3.3 (uklanjanje zaštite i izborna reduktivna aminacija za ugrađivanje R<8>). Varijante 4.1 sa R<10>supstituentima mogu se pripremiti sintezom koja je analogna sintezi prikazanoj na Šemi 1-3 jednostavno preko supstitucije odgovarajućih R10-supstituisanih početnih materijala. Dobijanje amina formule 4.1 može se postići pomoću određenog broja konvencionalnih postupaka za formiranje antagonista receptora za hemokin; neki od ovih postupaka ilustrovani su na Šemi 4. Prema tome, formiranjem amidne veze dobijaju se jedinjenja 4.2, reduktivnom aminacijom dobijaju se jedinjenja 4.3, a reakcijom sa izocijanatom dobijaju se jedinjenja 4.4. Alternativno, amin 4.1 može biti arilovan (pogledati D. Zim & S. L. Buchvvald,Organic Letters2003, 5, 2413 i T. Wang, D. R. Magnia, & L. G. Hamann,ibid,897, kao i ovde citirane reference) da bi se dobilo jedinjenje 4.5. Alternativno, amin 4.1 može biti arilovan sa iminoil hlorodom da bi se dobilo jedinjenje 4.6.
Kombinacijom hemijskih supstanci ilustrovanih na Šemama 1-4 moguće je proizvesti veliki broj antagonista receptora za hemokin. Slični antagonisti mogu se proizvesti primenom postupka prikazanog na Šemi 5. Prema tome, uklanjanjem zaštite iz1.1i reduktivnom aminacijom sa aldehidom5.1(izveden iz dimetil malonata alkilacijom i ozonolizom) dobija se jedinjenje 5.2, koje može biti ciklizovano do jedinjenja 5.3 uz primenu baze. Hidrolizom metilestra dobija se kiselina koja može biti spojena sa aminima tako da se dobijaju jedinjenja koja nas zanimaju formule 5.4. Ako je R odgovarajuće funkcionalizovan, jedinjenja formule 5.4 mogu se ciklizovati tako da daju heterociklična jedinjenja formule 5.5 (K. Takeuchi et al.Bioorg. Med. Chem. Lett.2000,2347; G. Nawwar et al.Collect. Czech. Chem. Commun.1995, 2200;T. Hisano et al.Chem. Pharm. Buli.1982, 2996).Druga heterociklična jedinjenja (pogledati formulu 5.6) mogu se dobiti od jedinjenja formule 5.4 primenom postupaka koji su dobro poznati u tehnici (pogledati T. L. Gilchrist,Heterocyclic Chemistry,Longman Scientific & Technical, 1985).
Drugim postupcima moguće je proizvesti slične antagoniste hemokina. Na primer, kao što je prikazano na Šemi 6, iz jedinjenja formule 1.1 lako se uklanja zaštita i lako se konjuguju sa jedinjenjima formule 6.1 u metanolu preko 1,4-dodavanja. Dobijeni keton 6.2 može biti podvrgnut homologizaciji do jedinjenja 6.3 (izomeri su razdvojeni hromatografijom), iz koga je zatim uklonjena zaštita i koje je ciklizovano da bi se dobila jedinjenja koja nas zanimaju formule 6.4.
Pored prethodno opisanih postupaka iz Šema 1-6, preostaje jedino još opisati sintezu jedinjenja formule 1.1. Jedinjenja formule 1.1 mogu nekada biti izvedena na običan način manipulacijom komercijalno dostupnih cikličnih amina (napomena: iako su amini formule 1.1 prikazani sa Cbz zaštitom, oni se mogu sintetisati sa alternativnim zaštitnim grupama ili u nezaštićenom obliku; u tom slučaju potrebne su samo manja podešavanja postupaka iz Šema 1 i 2). U drugim slučajevima, oni se lako dobijaju od komercijalno dostupnih ketona opšte formule 7.1, kao što je prikazano na Šemi 7. Ovi ketoni mogu biti alfa-funkcionalizovani (kao što je prikazano u sintetičkoj literaturi; dostupne su enantioselektivne varijante ove alkilacije) da bi se dobila jedinjenja formule 7.2. U nekim slučajevima (El = halogenid, hidroksil ili azid), ova jedinjenja mogu se dalje obraditi (preko nukleofilne ili elektrofilne zamene, stvarajući mesto za zaštitne grupe gde je potrebno) da bi se dobila jedinjenja formule 7.3, koja mogu biti transformisana preko reduktivne aminacije i zaštite (pogledati iz prethodnog teksta napomenu) da bi se dobila jedinjenja formule 7.4 (varijanta 1.1). Ako je vezujući R<1>vezan za ugljenik, prikladan postupak za sintezu jedinjenja prikazan je u enantioselektivnoj transformaciji jedinjenja 7.2 (El - C02R) do jedinjenja 7.6 preko enamina 7.5 (C. Cimarelli, et al,J. Org. Chem.1996,61,5557 i Y. Havashi, et al.,J. Am. Chem. Soc.1996,118,5502). Obrada do jedinjenja 7.4 (derivat formule 1.1) može se izvesti direktno od 7.6 ili preko početne epimerizacije do jedinjenja 7.7.
Poznati su i drugi postupci za sintezu 1,2-diaminokarbo- i heterocikličnih jedinjenja (pogledati R. Chernev WO-PCT 02/060859) i sintezu 2-aminocikloalkankarbonskih kiselina (prikaz u Ference Fulop,Chem. Rev.2001,101,2181; pogledati takođe J. Duan, et al. WO-01/70673 i Soo S. Ko, et al. WO-02/02525). Posebno, 2-aminocikloalkankarbonske kiseline (i njihove heterociklične varijante) su višestruki prekursori jedinjenja formule 1.1, zbog toga što se karbonska kiselina može derivatizovati u niz različitih R<1>grupa preko reakcija dodavanja, formiranja amida, Wittig produženja, redukcije i alkoholne derivatizacije, redukcije i zatim reduktivne aminacije, Curtius preuređenja i tako dalje.
U slučajevima gde cikloalkil grupa sadrži bočni olefin, karbonska kiselina takođe može da služi za prenos stereohemijske informacije i omogućava dodatnu funkcionalizaciju prstena, tako da se obezbeđuje stereoselektivno ugrađivanje R<5>. Ovaj postupak uopšteno je opisan u literaturi (Ference Fulop,Chem. Rev.2001,101,2181); posebni primeri ovog pristupa opisani su u delu sa Primerima (u daljem tekstu). Kada se ovi postupci razmatraju zajedno sa onim podvučenim u Šemi 7, jasno je daje moguće sintetisati veliki broj jedinjenja formule 1.1.
Jedan diastereomer jedinjenja formule I može pokazivati veću aktivnost u poređenju sa drugima. Prema tome, bez ograničavanja pronalaska, sledeći stereohemijski oblici su primeri koji se smatraju delom pronalaska.
Dodatni stereoizomeri su predviđeni na osnovu šematskog prikaza koji je dat u daljem tekstu. Ovde ilustrovani primeri ograničeni su na prsten B koji je cikloheksil prsten. Dodatni sistemi prstena su mogući i prema tome obuhvaćeni su i dodatni stereoizomeri. Jedinjenja prema predstavljenom pronalasku mogu takođe da budu u obliku dodatnih stereoizomera koji ovde nisu prikazani.
Kada je potrebno, razdvajanje racemskog materijala može se postići pomoću HPLC primenom hiralne kolone ili razdvajanjem uz upotrebu sredstva za razdvajanje kao što je hlorid kamfonske kiseline, kao što je prikazano u Wilen, S. H.Tabelas of Resohing Agents and Optical Resolutions1972,308 pp ili primenom enantiomerno čistih kiselina i baza. Hiralno jedinjenje Formule I može takođe biti direktno sintetisano primenom hiralnog katalizatora ili hiralnog liganda, npr., .Tacobsen, E.Acc. Chem. Res.2000,33,421-431 ili primenom drugih enantio- i diastereo-selektivnih reakcija i reagenasa koji su poznati u tehnici asimetrične sinteze. Druge karakteristike pronalaska biće jasne posle opisa primera varijanti koji su dati radi ilustracije pronalaska i nije bila namera da ograniče pronalazak.
PRIMERI
Osim ukoliko nije drugačije naznačeno, može se pretpostaviti da su reakcije izvođene na inertnoj atmosferi (N2ili Ar gas). Skraćenice koje su korišćene u Primerima određene su na sledeći način:" 1 x" za jednom,"2 x" za dva puta,"3 x" za tri puta,"°C" za stepene Celzijusa, "eq" za ekvivalent ili ekvivalente, "g" za gram ili grame, "mg" za miligram ili miligrame, "mL" za mililitar ili mililitre, "IH" za proton, "h" za čas ili časove, "M" za molarnost, "min" za minut ili minute, "MHz" za megaherc, "MS" za masenu spektroskopiju, "NMR" za nuklearnu magnetnu rezonantnu spektroskopiju, "rt" za sobnu temperaturu, "tlc" za tankoslojnu hromatografiju, "v/v" za odnos zapremina/zapremina. "a", "P", "R" i "S" su stereohemijske oznake poznate u tehnici. "RP-HPLC" označava reverzno-faznu tečnu hromatografiju visokog učinka. Hromatografski postupci obično nisu naznačeni, pri čemu će mnogi različiti postupci biti podjednako uspešni; obično se koristi eluiranje sa gradijentom primenom MeOH/vode sa dodatkom kiseline ili acetonitrila/vode sa dodatkom kiseline. Proizvodi su često dobijani kao kisele soli posle RP-HPLC; ako je potrebno, njihova ishodna slobodna baza može se dobiti rastvaranjem u vodenom rastvoru baze i ekstrakcijom sa organskim rastvaračima, kao što će biti očigledno kvalifikovanim osobama. Hemijski nazivi izvedeni su primenom ChemDravv Ultra, verzije 8.0.8 (maj 2004). U slučajevima gde ovaj program nije uspeo da obezbedi naziv za dotičnu tačnu strukturu, odgovarajući naziv je dobijen primenom iste metodologije koju koristi i program.
Priprema ne- standardnih reagenasa i sintetičkih intermedijera koji su korišćeniu
PRIMERIMA
Priprema Al: Sinteza terc-butilestra benziloksikarbonilamino-7-okso-6-aza-biciklo[3.2.1 ]oktan-6-karbonske kiseline
Priprema Al, Korak 1: (15',2i?)-cis-2-metoksikarbonil-cikloheks-4-en-1 -karbonska kiselina (66.0 g, pogledati Bolm et al.J. Org. Chem.2000,65,6984-6991) rastvorena je u suvom acetonu (815 mL), a zatim je dodat trietilamin (43.4 g). Ovaj rastvor je hlađen do 0°C i dodat je etil hlorformijat (46.7 g). Dobijeni rastvor je mešan 1 čas, a zatim je dodat NaN3(35.0 g). Kupatilo za hlađenje je uklonjeno, a reakcija je zatim zagrevana do sobne temperature preko noći. Sav čvrsti materijal je uklonjen filtracijom i rastvor je delimično koncentrovan. Voda je lagano dodavana i izdvojen je organski sloj. Vodeni sloj je ekstrahovan etrom. Spojeni organski slojevi su ispirani vodom i fiziološkim rastvorom, a zatim sušeni, filtrirani i koncentrovani. Dobijeno ulje (66.1 g) je rastvoreno u benzolu (800 mL) i zagrevano do blagog refluksa. Posle 4 časa, rastvor je hlađen do sobne temperature. Dodat je benzilalkohol (37.5 g) i p-TsOH (1.5 g), a rastvor je zatim zagrevan ponovo do blagog refluksa preko noći. Posle hlađenja do sobne temperature, reakcija je ispirana sa NaHC03i fiziološkim rastvorom, sušena, filtrirana i koncentrovana da bi se dobio metilestar (lR,6S)-6-benziloksikarbonilamino-cikloheks-3-enkarbonske kiseline (97.7 g). MS utvrđeno: (M + H)<+>= 290.2.
Priprema Al, Korak 2: Uzorak metilestra (lR,6S)-6-benziloksikarbonilamino-cikloheks-3-enkarbonske kiseline (91.4 g) rastvoren je u MeOH (500 mL), a zatim je ukapavan NaOH (25.3 g) u vodi (95 mL). Posle 3 časa, rastvor je delimično koncentrovan i dodata je smeša Et20/vode. Vodeni sloj je izdvojen i zakišeljen (pH~2) primenom koncentrovane HC1. Dobijena smeša je ekstrahovana sa EtOAc. Spojeni organski slojevi su isprani vodom i fiziološkim rastvorom, a zatim sušeni, filtrirani i koncentrovani da bi se dobila (lR,6S)-6-benziloksikarbonilamino-cikloheks-3-enkarbonska kiselina (72.7 g). MS utvrđeno: (M + H)<+>= 276.2.
Priprema Al, Korak 3: Uzorak (lR,6S)-6-benziloksikarbonilamino-cikloheks-3-enkarbonske kiseline (72 g) rastvoren je u CH2CI2(750 mL), a zatim je dodat CDI (50.9 g). Posle 2.5 časa dodata je voda i rastvor je ekstrahovan sa CH2CI2. Spojeni organski slojevi su sušeni, filtrirani i koncentrovani. Dobijeni materijal je rastvoren u CH7O2 i gasoviti amonijak propuštan je kroz rastvor 1.5 čas. Posle mešanja preko noći, veći deo rastvarača je bio uklonjen i dodat je Et20. Proizvod se istaložio kao bela čvrsta supstanca i sakupljen je da bi se dobio benzilestar (lR,6S)-6-karbamoil-cikloheks-3-enil)-karbaminske kiseline (61.5 g). MS utvrđeno: (M+H)<+>= 275.3.
Priprema Al, Korak 4: Uzorak benzilestra (lR,6S)-6-karbamoil-cikloheks-3-enil)-karbaminske kiseline (30.7 g) rastvoren je u THF (1100 mL) i NMP (220 mL). Na -78°C, ukapavan je 2.3 M77-BuLi (96.3 mL). Posle 2 časa, ukapavan je rastvor B0C2O (24.4 g) u THF (40 mL). Ovaj rastvor je mešan 1.2 časa, a zatim je ugašen sa zasićenim rastvorom NH4CI. Dodata je voda i Et20. Organski sloj je filtriran, a zatim ispran vodom, fiziološkim rastvorom, sušen, filtriran i koncentrovan. „Flash" hromatografija dobijenog ostatka dala je benzilestar (lR,6S)-(6-terc-butoksikarbonilaminokarbonil-cikloheks-3-enil)-karbaminske kiseline (29.2 g). MS utvrđeno: (M + Na)<+>= 397.4.
Priprema AL Korak 5: Uzorak benzilestra (lR,6S)-(6-terc-butoksikarbonil-aminokarbonil-cikloheks-3-enil)-karbaminske kiseline (29.0 g) rastvoren je u THF (1290 mL). Ovaj rastvor je zatim hlađen u kupatilu sa ledom/fiziološkim rastvorom, a nakon toga je dodat rc-BuLi (1.5 mL, 2.4M). Posle 30 min, dodat je jod (59.0 g) u jednom delu. Kupatilo je uklonjeno i reakcija je zagrevana do sobne temperature preko noći. Dobijeni rastvor je ugašen zasićenim rastvorom tiosulfata. Dodata je voda i EtOAc. Organski sloj je ispran vodom, fiziološkim rastvorom, sušen, filtriran i koncentrovan. Dobijena suspenzija razblažena je sa Et20 i vakuumskom filtracijom je sakupljen terc-butilestar (lR,2S,4S,5R)-2-benziloksikarbonilamino-4-jodo-7-okso-6-aza-biciklo [3.2.1]oktan-6-karbonske kiseline (22.8
g) MS utvrđeno: (M - C5H802+ H)<+>= 401.1.
Priprema Al, Korak 6: Uzorak terc-butilestra (lR,2S,4S,5R)-2-benziloksikarbonilamino-4-jodo-7-okso-6-aza-biciklo[3.2.1]oktan-6-karbonske kiseline (43.3 g) rastvoren je u benzolu (580 mL), a zatim je dodat Bu3SnH (27.8 g) i AIBN (0.7 g). Dobijena smeša je zagrevana do blagog refluksa 3 časa. Posle hlađenja, rastvarač je uklonjen i dodat je heksan. Dobijena bela čvrsta supstanca sakupljena je vakuumskom filtracijom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova, terc-butilestar (lR,2S,5R)-2-benziloksikarbonilamino-7-okso-6-aza-biciklo[3.2.1]oktan-6-karbonske kiseline (29.5 g). MS utvrđeno: (M + Na)<+>= 397.4.
Priprema A2: Sinteza benzilestra 7-okso-6-oksa-bicikIo[3.2.1]okt-2-il)-karbaminske kiseline
Jedinjenje iz naslova je pripremljeno primenom postupka koji je dao Suga (H. Suga etal, J. Am. Chem. Soc.1994,116,11197-98) od poznate lS,2R-cis-2-metoksikarbonil-cikloheks-4-en-l-karbonske kiseline (pogledati: Bolm et al.,J. Org. Chem.2000,65,6984-6991).
Priprema A3: Sinteza (lR,2S,5R)-terc-butil-2-((S)-3-(benziloksikarbonilamino)-2-oksopirolidin-l-iI)-7-okso-6-aza-biciklo[3.2.1]oktan-6-karboksilata
Priprema A3, Korak 1: U (lR,2S,5R)-terc-butil-2-benziloksikarbonilamino-7-okso-6-aza-biciklo[3.2.1]oktan-6-karboksilat (4.0 g) u MeOH (30 mL) dodat je 10% Pd/C, Degussa (600 mg). Reakciona posuda je ispražnjena i zatim ponovo napunjena vodonikom; ovo je ponavljeno još tri puta. Reakcija je mešana pod 1 atmosferom H2u trajanju od 3 časa, a zatim filtrirana i koncentrovana da bi se dobio (lR,2S,5R)-terc-butil-2-amino-7-okso-6-aza-biciklo[3.2.1]oktan-6-karboksilat (2.5 g). MS (ES+) = 241.1 (M + H)<+>.
Priprema A3, Korak 2: Rastvor (lR,2S,5R)-terc-butil-2-amino-7-okso-6-aza-biciklo[3.2.1]oktan-6-karboksilata (2.5 g) rastvoren je u DMF (34 mL) i hlađen do 0°C, a nakon toga dodati su N-Cbz metionin (5.3 g), 4-metil morfolin (3.7 g) i BOP (8.3 g). Reakcija je mešana 12 časova na sobnoj temperaturi i zatim podeljena između EtOAc i IN rastvora HC1. Organske faze su spojene, isprane zasićenim NaHC03i fiziološkim rastvorom, sušene (MgS04), filtrirane i koncentrovanein vacuo.Ostatak je prečišćen „flash" hromatografijom da bi se dobio (lR,2S,5R)-terc-butil-2-((S)-2-(benziloksikarbonilamino)-4-(metiltio)butanamido)-7-okso-6-aza-biciklo[3.2.1]oktan-6-karboksilat (5.1 g). MS utvrđeno: (M + H)<+>= 506.2.
Priprema A3. Korak 3: (lR,2S,5R)-terc-butil-2-((S)-2-(benziloksikarbonilamino)-4-(metiltio)butanamido)-7-okso-6-aza-biciklo[3.2.1]oktan-6-karboksilat (5.1 g) rastvoren je u jodometanu (40 mL). Dobijeni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi 12 časova, a zatim je koncentrovanin vacuo.Ostatak je rastvoren u metilenhloridu, a dobijeni rastvor je koncentrovan; ovaj postupak je ponavljan da bi se dobila so. Ovaj materijal je rastvoren u DMF (30 mL) i rastvoru je dodat CS2CO3(6.6 g). Posle 12 časova, reakcija je podeljena između EtOAc i fiziološkog rastvora. Organska faza je sušena (MgS04), filtrirana i koncentrovana. Dobijeni ostatak je prečišćen „flash" hromatografijom da bi se dobio (lR,2S,5R)-terc-butil-2-((S)-3-(benziloksikarbonilamino)-2-oksopirolidin-l-il)-7-okso-6-aza-biciklo[3.2.1]oktan-6-karboksilat (2.0 g). MS utvrđeno: (M + H)<+>= 458.6.
Priprema BI: Sinteza 2-(3-etilureido)-5-(trifluorometil)benzoeve kiseline
Priprema BI, Korak 1: N-Boc 2-amino-5-(trifluorometil)benzoeva kiselina (S. Takagishi, et al.,Synlett1992,360; 5.1 g, 17 mmol) rastvorena je u DMF (42 mL) i rastvoru je dodat alilbromid (3.8 mL, 44 mmol) i kalijumkarbonat (3.4 g, 25 mmol). Suspenzija je mešana 14 časova na sobnoj temperaturi, razblažena sa EtOAc, a zatim ispirana redom fiziološkim rastvorom, vodom i fiziološkim rastvorom. Organska faza je sušena (Na2S04), filtrirana i koncentrovanain vacuoda bi se dobio alilestar u obliku bele čvrste supstance. Ovaj materijal je rastvoren u metilenhloridu (30 mL) i TFA (15 mL), zatim mešan na sobnoj temperaturi 2 časa, a nakon toga koncentrovanin vacuo.Ostatak je rastvoren u metilenhloridu i rastvor je koncentrovanin vacuo;ovaj postupak je ponavljen dva puta da bi se dobila pretpostavljena TFA so alil 2-amino-5-(trifluorometil)benzoata. MS utvrđeno: (slobodan M + H)<+>= 246.29. Priprema BI, Korak 2: alil 2-amino-5-(trifluorometil)benzoat iz koraka 1 (oko 15.7 mmol) rastvoren je u THF (60 mL) i ukapavan je fozgen (24.9 mL, 47 mmol) na 0°C. Reakcija je mešana 15 minuta na 0°C. Trietilamin (13.1 mL, 94 mmol) je lagano dodavan i mešanje je nastavljeno 2 časa. Reakcija je koncentrovanain vacuoda bi se dobila žuta čvrsta supstanca. Deo (2.4 g, oko 7.7 mmol) žute čvrste supstance je rastvoren u THF (40 mL) i rastvoru je dodat etilamin (20 mL 2.0 M rastvora THF). Reakcija je mešana 14 časova na sobnoj temperaturi i zatim razblažena sa EtOAc. Organska faza je ispirana redom sa IN HC1 (2 x) i fiziološkim rastvorom (1 x), a nakon toga sušena (Na2SOzO, filtrirana i koncentrovanain vacuoda bi se dobio alil 2-(3-etilureido)-5-(trifluorometil)benzoat u obliku bele čvrste supstance (1.8 g). MS utvrđeno: (M + Na)<+>= 339.29.
Priprema BI, Korak 3: alil 2-(3-etilureido)-5-(trifluorometil)benzoat (1.8 g, oko 5.7 mmol) rastvoren je u acetonitrilu (50 mL) Rastvoru je dodat pirolidin (1.0 mL, 12 mmol) i Ph(PPli3)4(140 mg, 0.17 mmol), zatim je mešan 2 časa na sobnoj temperaturi, nakon čega je koncentrovanin vacuo.Ostatak je razblažen sa EtOAc i dobijeni materijal je ispiran redom sa IN HC1 (2 x) i fiziološkim rastvorom (1 x), nakon čega je sušen (Na2S04), filtriran i koncentrovanin vacuo.Ostatak je triturisan metilenhloridom da bi se dobila čista 2-(3-etilureido)-5-(trifluorometil)benzoeva kiselina (0.89 g).
'H-NMR (300 MHz, d4-MeOH): 8 8.59 (d, 1 H,J=9.6 Hz), 8.26 (d, 1 H,J=1.5 Hz), 7.72 (dd, 1 H,J=9.2, 1.8 Hz), 3.23 (q, 2 H,J=7.3 Hz), 1.17 (t, 3 H,J=7.2 Hz).
Priprema B2: Sinteza 2-(izopropilureido)-5-(trifluorometil)benzoeve kiseline
Korišćen je kompletan postupak od tri koraka opisan u Pripremi BI, uz supstituciju izopropilamina za etilamin u Koraku 2 da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. MS utvrđeno: (M-H)' = 289.
Priprema B3: Sinteza 2-(azetidin-l-karboksamido)-5-(trifluorometil)benzoeve kiseline
Korišćen je kompletan postupak iz tri koraka opisan u Pripremi BI, uz supstituciju azetidina za etilamin u Koraku 2 da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. MS utvrđeno: (M-H)" = 287.
Priprema B4: Sinteza 2-(ciklopropilureido)-5-(trifluorometil)benzoeve kiseline
Korišćen je kompletan postupak od tri koraka opisan u Pripremi BI, uz supstituciju ciklopropilamina za etilamin u Koraku 2 da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. ]H NMR (300 MHz, CD3OD) 8 8.56 (d,J=9.8 Hz, IH), 8.32 (s, IH), 7.59 (d,J=9.8 Hz, IH), 2.62-2.61 (m, IH), 0.83 (s, 2H), 0.58 (s, 2H);<19>F NMR (282 MHz, CD3OD) 8 -61.7.
Priprema B5: Sinteza 2-(metiIsulfonamido)-5-(trifluorometil)benzoeve kiseline
Priprema B5, Korak 1: U rastvor 4-(trifluorometil)benzolamina (10.0 g, 0.0617 mol) u suvom metanolu (200 ml) lagano je dodavan jodmonohlorid (10.49 g, 0.148 mol) u suvom MDC (40 ml) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša je koncentrovana, dodata je voda i izvršena je ekstrakcija sa etilacetatom (2 x 100 ml). Organski sloj je ispran vodom, fiziološkim rastvorom (2 x 50ml), sušen preko Na2S04i koncentrovan. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni primenom 6% etilacetata u petrol-etru, da bi se dobio 2-jodo-4-(trifluorometil)benzenamin (12.5 g, 70%) kao bledo žuta tečnost.<]>H NMR (400 MHz, CDC13) 8 4.42 (bs, 2H), 6.75 (d, IH), 7.38 (d, IH), 7.87 (s, IH).
Priprema B5, Korak 2: Smeša 2-jodo-4-(trifluorometil)benzenamina (11.0 g, 0.0382 mol), piridina (40 ml), metansulfonilhlorida (5.3 g, 0.046 mol) i DMAP (0.46 g, 0.0038 mol) u posudi sa okruglim dnom od 100 ml lagano je zagrevana do 105°C i održavana na toj istoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša je koncentrovana da bi se uklonio piridin. Dobijeni sirovi proizvod prečišćen je htromatografijom na koloni primenom 10% etilacetata u petro-etru kao eluentu da bi se dobio N-(2-jodo-4-(trifluorometil)fenil)metanesulfonamid (4.5 g, 32 %) u obliku bele čvrste supstance.<*>H NMR (400 MHz, CDC13) 8 3.08 (s, 3H), 6.88 (bs, IH), 7.65 (d, IH), 7.75 (d, IH), 8.07 (s, IH).
Priprema B5, Korak 3: U smešu N-(2-jodo-4-(trifluorometil)fenil)metansulfonamida (3.5g, 9.589 mmol), suvog metanola (30 ml) i DMF (30 ml) dodat je paladijum(II)acetat (0.07 g, 0.35 mmol), l,l-bis(difenilfosfen)ferocen (0.32 g, 0.577 mmol) i TEA (1.96 g, 19.4 mmol) na sobnoj temperaturi. Ova reakciona smeša prečišćena je ugljenmonoksidom u trajanju od 30 min na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je lagano zagrevana do 60°C i održavana na toj istoj temperaturi preko noći pod atmosferom ugljenmonoksida. Dodata je voda i reakciona smeša je ekstrahovana etilacetatom (3 x 50 ml). Organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, sušen (Na2S04) i koncentrovan. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni sa 15% etilacetatom u petrol-etru kao eluentom da bi se dobio metil 2-(metilsulfonamido)-5-(trifluorometil)benzoat (2.0 g, 70%) u obliku bele čvrste supstance.<*>H NMR (400 MHz, CDC13) 8 3.14 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 7.78 (d, IH), 7.87 (d, IH), 8.34 (s, IH), 10.75 (bs, IH).
Priprema B5, Korak 4: U smešu metil 2-(metilsulfonamido)-5-(trifluorometil)benzoata (l.Og, 3.367 mmol) u THF (20 ml) i vode (20 ml) dodat je litijumhidroksid (0.4242 g, 10.10 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 6 časova. Reakciona smeša je zakišeljena sa 1.5 N HC1 i ekstrahovana sa etilacetatom (3 x 50 ml). Organski sloj je ispran vodom, fiziološkim rastvorom, sušen (Na2S04) i koncentrovan. Čvrsta supstanca je filtrirana i sušena pod vakuumom da bi se dobila 2-(metilsulfonamido)-5-(trifluorometil)benzoeva kiselina (0.7 g, 73%) u obliku bele čvrste supstance. 'NMR (400 MHz, CDC13) 8 3.31 (s, 3H), 7.78 (d, IH), 7.97 (d, IH), 8.24 (s, IH), 11.13 (bs, IH); ,3C NMR (100 MHz, CDC13) 8 40.74, 116.5, 118.3, 122.8 (m), 128.8, 131.6, 144.3, 169.1. MS utvrđeno: (M-H)" = 282.
Priprema B6: Sinteza 5-(trifluorometiI)-2-(trifluorometilsulfonamido)benzoeve kiseline
Priprema B6, Korak 1: U rastvor 4-trifluorometilanilina (5 g, 0.031 mol) u 50 ml suvog benzola dodat je trietilamin (6.26 g, 8.63 ml, 0.06 mol) na 0°C. Lagano je dodavan pivaloilhlorid (4.5 g, 0.04 mol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša je ugašena vodom i ekstrahovana etilacetatom. Organski sloj je ispran vodom, fiziološkim rastvorom i koncentrovan. Rastvor je triturisan sa petrol-etrom i filtriran da bi se dobio N-(4-(trifluorometil)fenil)-pivalamid (6.7 g) u obliku bele čvrste supstance.
Priprema B6, Korak 2: U rastvor N-(4-(trifluorometil)fenil)pivalamida (1 g, 4.08 mmol) u 20 ml suvog THF pod azotom dodat je n-butil-litijum (0.65 g, 4.1 ml) na 0°C. Reakciona smeša je održavana na 0°C 3 časa, dodata na suvi led, a zatim mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša je koncentrovana i dobijeni čvrsti proizvod je rastvoren u 25 ml suvog metanola i prečišćen gasovitim HC1 30 min na 0°C. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 časa i zagrevana na 55°C preko noći. Reakciona smeša je koncentrovana, bazifikovana rastvorom natrijumbikarbonata i ekstrahovana etilacetatom. Organski sloj je ispran vodom, fiziološkim rastvorom i koncentrovan. Sirovi proizvod je prečišćen „flash" hromatografijom da bi se dobio metil 2-amino-5-(trifluorometil)benzoat (0.55 g) u obliku bele čvrste supstance. Priprema B6, Korak 3: U rastvor metil 2-amino-5-(trifluorometil)benzoata (0.25 g, 1.141 mmol) i trietilamina (0.115 g, 0.16 ml, 1.14 mmol) u 3 ml suvog dihlorometana dodat je anhidrid trifluorometansulfonske kiseline (0.64 g, 2.28 mmol) na -78°C. Smeša je održavana ispod -40°C 3 časa i mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Dodata je voda i izvršena je ekstrakcija dihlorometanom. Organski sloj je sušen i koncentrovan. Proizvod je prečišćen „flash" hromatografijom da bi se dobilo 0.3 g (75%) metil 5-(trifluorometil)-2-(trifluorometilsulfonamido)benzoata u obliku bele čvrste supstance. MS utvrđeno: (M + H)<+>= 352.
Priprema B6, Korak 4: U rastvor metil 5-(trifluorometil)-2-(trifluorometilsulfonamido) benzoata (2.7 g, 7.7 mmol) u 55 ml THF dodat je litijumhidroksid (0.97 g, 23.1 mmol) u 55 ml vode i smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša je zakišeljena sa 1.5 N HC1 i ekstrahovana etilacetatom. Organski sloj je ispran vodom, fiziološkim rastvorom i koncentrovan da bi se dobila 5-(trifluorometil)-2-(trifluorometilsulfonamido) benzoeva kiselina (2 g) u obliku bele čvrste supstance.<!>H NMR (DMSO-d6,400 MHz) 8 7.77 (m, 2H), 8.18 (s, IH). MS utvrđeno: (M-H)- = 336.
PripremaB7:Sinteza 5-izopropil-2-(trifluorometilsulfonamido)benzoeve kiseline
Korišćen je kompletan postupak od četiri koraka koji je opisan u Pripremi B6, zamenom 4-izopropilanilina za 4-trifluorometilanilin u Koraku 1, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. 'H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 8 1.19 (d, 6H), 2.92 (m, IH), 7.37 (d, IH), 7.47 (d, IH), 7.77 (s, IH). MS utvrđeno: (M-H)" = 310.
Priprema Cl: Sinteza 2-terc-butilpirimidin-4-karbonske kiseline
Priprema Cl. Korak 1: 22% rastvor natrijum-etoksida u etanolu (53 mL, 165 mmol) ukapavan je u magnetno mešanu suspenziju terc-butilkarbamidin hidrohlorida (20.0 g, 146 mmol) u etanolu (100 mL). Kada je dodavanje završeno, žuta suspenzija je zagrevana do 50°C, uklonjen je uređaj za zagrevanje, a zatim je ukapavan rastvor mukobromne kiseline (15.7 g, 61 mmol) u etanolu (50 mL) i to brzinom pri kojoj temperatura nije prelazila 55°C. Kada je ovo dodavanje završeno, ukapavan je 22% rastvor natrijumetoksida u etanolu (32 mL, 98 mmol), zatim je smeša ostavljena da se hladi do sobne temperature. Suspenzija je filtrirana, čvrsta supstanca je isprana etanolom (2 x 20 mL), a spojeni filtrati su koncentrovaniin vacuo.Tako dobijeni ostatak je mešan u 2N vodenom rastvoru HC1 (30 mL). Dobijene čvrste supstance sakupljene su filtracijom, isprane ledeno hladnom vodom (2 x 20 mL) i sušene na vazduhu da bi se dobilo 12.1 g 5-bromo-2-terc-butil-pirimidin-4-karbonske kiseline u obliku praška bež boje. MS (ES+) = 259,261 (M + H)<+>.
Priprema Cl, Korak 2: Smeša 5-bromo-2-terc-butil-pirimidin-4-karbonske kiseline (1.65 g, 6.37 mmol) i vodenog rastvora natrijumhidroksida (1.0 N, 19.1 mL, 19.1 mmol) u metanolu (100 ml) tretirana je katalitičkom količinom 10% paladijuma na ugljeniku. Smeša je degazirana pod vakuumom/azotom, zatim hidrogenisana na 50 psi 2 časa. Katalizator je uklonjen filtracijom, metanol je uklonjen pod vakuumom, a vodeni deo je zakišeljen dodavanjem 1.0 N vodenog rastvora hlorovodonične kiseline (40 mL). Dobijena suspenzija je ekstrahovana etilacetatom (4 x 50 mL), spojene organske faze su isprane fiziološkim rastvorom, sušene preko natrijumsulfata i koncentrovanein vacuoda bi se dobilo 1.06 g 2-terc-butilpirimidin-4-karbonske kiseline u obliku belog praška. MS (ES+) =181 (M+H+).
Priprema C2: Sinteza 3-terc-butil-benzoeve kiseline
Priprema C2, Korak 1: Smeša komercijalno dostupnog metil 3-bromo-5-terc-butilbenzoata (700 mg, 2.58 mMol), vodenog rastvora NaOH (1 N, 7.75 mL, 7.75 mMol) i Pearlman-ovog katalizatora (100 mg) u metanolu (20 mL) hidrogenisana je na 50 psi 22 časa. Katalizator je uklonjen filtracijom i izvršeno je ispiranje malom količinom metanola. Filtrat je koncentrovanin vacuoda bi se uklonio metanol, a vodena smeša je zakišeljena sa 1 N HC1 (10 mL), zatim ekstrahovana etilacetatom (3 x 20 mL). Spojene organske faze su sušene preko natrijumsulfata, zatim koncentrovanein vacuo.Analiza dobijenog materijala pomoću LC/MS pokazala je daje estar hidrolizovan do karbonske kiseline, ali daje bromid još uvek prisutan. Materijal je rastvoren u metanolu (20 mL) i hidrogenisan preko noći na 50 psi u prisustvu 1 N vodenog rastvora NaOH (5.2 mL, 5.2 mMol) i 10% paladijuma na aktivnom ugljeniku (50 mg). Analiza sirove reakcione smeše pomoću LC/MS pokazala je da je brom još uvek prisutan, tako da je dodat Pearlman-ov katalizator (200 mg), a hidrogenacija na 50 psi nastavljena je 23 časa. MS je pokazala da je reakcija sada završena, tako da je reakcija izvedena kao što je prethodno opisano u ovom primeru da bi se dobilo 376 mg. (81% prinos) belog praška kao proizvoda. MS (AP-) = 177 (M-H)
Priprema C3: Sinteza HC1 soli 6-terc-butilpikolinske kiseline
Priprema C3, Korak 1: 2-terc-butilpiridin (2.00 g, 14.8 mmol, 1 ekv.) rastvoren je u HOAc (10 mL) i 30% vodonikperoksidu (1.68 mL, 14.8 mmol, 1 ekv.) na sobnoj temperaturi, a zatim je reakcija refluksovana 20 časova. Reakcija je oslobođena lakih frakcija da bi se dobilo ćilibarno ulje koje je rastvoreno u metilenhloridu (10 mL), koje je zatim sušeno preko natrijumsulfata i oslobođeno lakih frakcija da bi se dobio 2-terc-butilpiridin-N-oksid (1.60 g) kao ćilibarno ulje. Prinos = 71.5%>. Pomoću LCMS utvrđeno je (M+H)<+>= 152.09.
Priprema C3, Korak 2: 2-terc-butilpiridin-N-oksid (1.60 g, 10.6 mmol, 1 ekv.) rastvoren je u metilenhloridu (25 mL) na sobnoj temperaturi pod azotom, zatim je dodat trimetilsilil cijanid (1.79 mL, 13.4 mmol, 1.27 ekv.), a nakon toga ukapavan je dimetilkarbamil hlorid (1.24 mL, 13.4 mmol, 1.27 ekv.) u toku 3 minuta. Smeša je mešana 20 časova. Dodat je 10% kalijumkarbonat (vodeni rastvor) (25 mL). Pojavila se pena. Smeša je mešana 10 minuta, a zatim ekstrahovana 3 puta metilenhloridom (25 mL). Organski slojevi su spojeni, sušeni preko natrijumsulfata, a zatim oslobođeni lakih frakcija da bi se dobilo ćilibarno ulje. Prečišćavanje je izvedeno preko silika gela u 3:1 heksanima/etilacetatu. Dobijen je 6-terc-butilpikolinonitril (1.08 g) kao ćilibarno ulje. Prinos = 59%. Pomoću LCMS utvrđeno je (M+H)+= 161.14.
Priprema C3, Korak 3: 6-terc-butilpikolinonitril (1.05 g) je rastvoren u 6N HC1 (vodeni rastvor) na sobnoj temperaturi, a zatim je refluksovan 20 časova. Rastvor je desorbovan 3 puta iz acetonitrila. Dobijene su čvrste supstance. Čvrste supstance su refluksovane u 10 mL acetonitrila. Čvrste supstance koje se nisu rastvorile su otfiltrirane. Filtrat je desorbovan da bi se dobila HC1 so 6-terc-butilpikolinske kiseline (680 mg) kao bezbojno ulje. Prinos = 48%. Pomoću LCMS utvrđeno je (M+H)<+>= 180.16.
Priprema C4: Sinteza 6-(trifluorometil)pikolinske kiseline
Priprema C4, Korak 1: 2-bromo-6-(trifluorometil)-piridin (100 mg, 0.44 mmol, 1 ekv.) je rastvoren u dietiletru na sobnoj temperaturi pod azotom, a zatim je hlađen do -70°C. Preko levka za dodavanje ukapavan je 1.6 M n-butil-litijum u heksanima (0.28 mL, 0.44 mmol, 1 ekv.). Izvršeno je mešanje na -40°C u trajanju od 15 minuta, a zatim hlađenje do -70°C i propuštanje CO2gasa u trajanju od 10 minuta. Smeša je ostavljena da se zagreva do sobne temperature. Dodata je voda i smeša je ispirana 3 puta dietiletrom. pH vrednost vodenog sloja je podešena do pH 3 primenom koncentrovane HC1. Kiseli vodeni sloj se ekstrahovan 3 puta etilacetatom. Etilacetatni slojevi su spojeni, sušeni preko natrijumsulfata i desorbovani da bi se dobila 6-(trifluorometil)pikolinska kiselina (30 mg) kao bela čvrsta supstanca. Prinos = 35%. Pomoću LCMS utvrđeno je (M+H)<+>= 192.06.
PripremaC5:Sinteza 3-(adamant-l-iI)-pirol-5-karbonske kiseline
Priprema C5, Korak 1: Etil pirol-2-karboksilat (2.09 g, 15 mmol, 1 ekv.) dodat je u smešu galijum (III) hlorida (2.90 g, 16.5 mmol, 1.1 ekv.) u ugljenik disulfidu (40 mL) i sadržaj je zagrevan na 40°C 30 minuta. Nakon toga, dodat je 1-hloradamantan (2.82 g, 16.5 mmol, 1.1 ekv.) i sadržaj je zagrevan još 40 minuta. Reakcija je sipana u smešu leda i 1.0 N HC1, a zatim ekstrahovana hloroformom. Ekstrakti su isprani zasićenim natrijum bikarbonatom, sušeni (MgS04) i rastvarač je desorbovan da bi se dobila sirova čvrsta supstanca. Rekristalizacijom iz EtOAc dobijene su 2 kapi etil 3-(adamant-l-il)-pirol-5-karboksilata. 1. prinos mas. = 0.67 grama. 2. prinos mas. = 1.10 grama. MS utvrđeno: (M+H) = 274.44 i 274.45, redom.
Priprema C5, Korak 2: Etil 3-(adamant-l-il)-pirol-5-karboksilat (0.29 g, 1.1 mmol, 1 ekv.), 1.000 N NaOH (2.20 mL, 2.2 mmol, 2 ekv.) i MeOH (15 mL) pomešani su i mešani preko noći. Posle samo delimične reakcije, dodata je nova količina 1.000 N NaOH (21 mL) zajedno sa novom količinom MeOH koji će se rastvoriti i sadržaj je refluksovan 4 časa. Sadržaj je zakišeljen do pH=l pomoću 1.0 N HC1. MeOH je deosorbovan da bi se dobile čvrste supstance i vodeni sloj. Smeša je ekstrahovana sa EtOAc, EtOAc slojevi su spojeni, isprani fiziološkim rastvorom, sušeni (MgS04) i desorbovani da bi se dobilo 250 mg 3-(adamant-l-il)-pirol-5-karbonske kiseline u obliku belog praška. MS utvrđeno: (M+H)<+>= 246.44
PripremaC6:Sinteza 3-(adamant-l-iI)-l-metilpiroI-5-karbonske kiseline
Priprema C6, Korak 1. Etil 3-(adamant-l-il)-pirol-5-karboksilat (0.20 g, 0.7 mmol, 1 ekv.) je rastvoren u THF (20 mL). Dodat je kalijum bis(trimetilsilil)amid (0.5 M u Tol, 1.62 mL, 0.81 mmol, 1.1 ekv.), a zatim i jodmetan (0.102 mL, 1.6 mmol, 2.2 ekv.). Narednog dana, ponovo su dodate iste količine kalijum bis(trimetilsilil)amida i jodometana da bi se reakcija završila. Reakcija je završena za 4 časa. Dodat je etilacetat (100 mL) i organski sloj je ispran vodom (2x), fiziološkim rastvorom, sušen (MgS04) i desorbovan da bi se dobilo 60.0 mg etil 3-
(adamant-l-il)-l-metilpirol-5-karboksilata, koji je upotrebljen kao u sledećem koraku. MS utvrđeno: (M+H)<+>= 288.16.
Priprema C6, Korak 2: Saponifikacijom etil 3-(adamant-l-il)-l-metilpirol-5-karboksilata (sav sadržaj iz Koraka 1) pomoću postupka iz Pripreme C5, korak 2, dobijeno je 160 mg 3-(adamant-l-il)-l-metilpirol-5-karbonske kiseline. MS utvrđeno: (M-H)<+>= 258.10.
Priprema C7: Sinteza6-terc-butil-4-hIoro-piroIo[2,l-fl[l,2,4]triazina
Priprema Cl , Korak 1: Etil pirol-2-karboksilat (7.24 g, 52 mmol, 1 ekv.), 2-hloro-2-metilpropan (6.18 mL, 57 mmol, 1.1 ekv.), galijum trihlorid (10.0 g, 57 mMol, 1.1 ekv.) i ugljen-disulfid (200 mL) pomešani su i refluksovani 45 minuta. Reakcija je sipana u smešu leda i 1.0 N HC1. Vodena smeša je ekstrahovana hloroformom, hloroformski sloj je ispran zasićenim natrij umbikarbonatom, sušen preko magnezij um sulfata i desorbovan da bi se dobilo 9.78 g zlatnog ulja, koje na kraju kristališe. „Flash" hromatografijom preko silika gela u 9:1 heksanu/etilacetatu dobijeno je 3.62 g etil 4-terc-butil-lH-pirol-2-karboksilata. MS utvrđeno: (M-H)<+>= 196.28.
Priprema C7. Korak 2: Priprema monohloramina pomoću postupka koji su dali John Hynes, Jr. et al.,J. Org. Chem.,2004,69,1368: NH4C1 (3 g, 56 mmol, pomešano je u etru (110 mL) i hlađeno do -5°C. Dodat je koncentrovani NH4OH (4.7 mL), a zatim je ukapavan izbeljivač
(Chlorox, 72 mL) u toku 15 minuta. Smeša je mešana 15 minuta, slojevi su se razdvojili i organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom. Organski sloj je sušen preko CaCb u prahu u zamrzivaču 1 čas i odmah je upotrebljen za sledeći korak. Etil 4-terc-butil-lH-pirol-2-karboksilat (1.67 g, 8.6 mmol, 1 ekv.) je rastvoren u DMF. Zatim je pažljivo dodat natrijumhidrid (60% suspenzija u ulju) (0.41 g, 10 mmol, 1.2 ekv.) i izvršeno je mešanje u trajanju od 45 minuta na sobnoj temperaturi pod azotom. Nakon toga je dodat monohloramin (0.15 M u etru, 68.4 mL, 10 mmol, 1.2 ekv.). Sledećeg jutra, reakcija je ugašena zasićenim vodenim rastvorom Na2Si03, razblažena vodom i ekstrahovana u etar. Etarski sloj je sušen, filtriran i desorbovan da bi se dobilo 3.19 g etil 3-terc-butil-l-aminopirol-5-karboksilata u obliku žutog ulja koje na kraju kristališe u obliku dugačkih igala. MS utvrđeno: (M+H)<+>= 211.34.
Priprema C7, Korak 3: Etil 3-terc-butil-l-aminopirol-5-karboksilat (1.00 g, 4.76 mmol, 1 ekv.), formamidin acetat (1.46 g, 14.3 mmol, 3 ekv.) i 2-etoksietanol (10 mL) su pomešani i refluksovani 3 časa. Rastvarač je desorbovan i zatim apsorbovan iz hloroforma (3X) da bi se dobila čvrsta supstanca. Ova čvrsta supstanca je mešana u 5 mL MeOH, filtrirana i sakupljena čvrsta supstanca je isprana sa EtiO i sušena da bi se dobilo 233 mg 6-terc-butil-pirolo[2,l-f][l,2,4]triazin-4-ola u obliku bele čvrste supstance. LCMS utvrđeno: (M+H)+ =191.
Priprema C7, Korak 4: 6-terc-butil-pirolo[2,l-fJ[l,2,4]triazin-4-ol (0.43 mg, 2. 26 mmol, 1 ekv.) i POCI3(4.21 mL, 45.2 mmol, 20 ekv.) su pomešani i refluksovani 4 časa. Smeša je desorbovana i zatim aposrobovana 3X iz metilenhlorida i nakon toga rastvorena u metilenhloridu i isprana 3X zasićenim NaHCO^, IX fiziološkim rastvorom. Organski slojevi su sakupljeni, sušeni i desorbovaniin vacuoda bi se dobilo 490 mg 6-terc-butil-4-hloro-pirolo[2,l-f][l,2,4]triazina u obliku ćilibarnog ulja. Pomoću LCMS utvrđeno je (M+H)<+>= 210.
Priprema C8: Sinteza 3-(terc-butil)-pirol-5-karbonske kiseline
Priprema C8, Korak 1: Etil 4-terc-butil-lH-pirol-2-karboksilat (iz C7, Korak 1) (38 mg, 1.95 mmol, 1 ekv.), 1.000 N NaOH (39 mL, 39 mmol, 20 ekv.) i MeOH (50 mL) su pomešani i refluksovani 1 čas. Smeša je zakišeljena sa 1.0 N HC1, (1.0 N), uklonjen je MeOH, a preostali vodeni sloj je ekstrahovan etilacetatom (2x). Organski slojevi su spojeni, sušeni (MgS04) i desorbovani da bi se dobilo 290 mg čvrste supstance bež boje. NMR (CDC13 + 2 kapi DMSO-D6) 5 6.50 (s, IH); 6.46 (s, IH); 0.95 (s, 9H).
Priprema C9: Sinteza 3-(terc-butiI)-l-metilpiroI-5-karbonske kiseline
Priprema C9, Korak 1: Etil 4-terc-butil-lH-pirol-2-karboksilat je prvo metilovan promenom postupka iz C6, Korak 1 i zatim saponifikovan primenom postupka iz C8, Korak 1 (refluks u trajanju od 4 časa) čime je dobijena 3-(terc-butil)-l-metilpirol-5-karbonska kiselina. MS utvrđeno: (M+H)+ = 182.10.
PripremaCIO:Sinteza litijum 2-terc-butil-l-okso-pirimidin-4-karboksilata
Jedinjenje iz naslova je pripremljeno od 2-terc-butilpirimidin-4-karbonske kiseline primenom postupaka koji su korišćeni za sintezu litijum 2-fenilizonikotinata, N-oksida (Priprema Hl). Sintezom je dobijena 3:1 smeša željenog proizvoda, litijum 2-terc-butil-l-okso-pirimidin-4-karboksilata i des-okso derivata, litijum 2-terc-butilpirimidin-4-karboksilata. Ova smeša je upotrebljena u svom izvornom stanju. MS utvrđeno: (M + H)<+>= 197.24.
Priprema Dl: Sinteza 6-hlorhinazolin-4-ola
Priprema Dl, Korak 1: 2-Amino-5-hlorobenzoeva kiselina (1.00 g, 5.86 mmol, 1 ekv.) i mravlja kiselina (3.94 mL, 104 mmol, 17.8 ekv.) pomešane su na sobnoj temperaturi i zatim refluksovane 2.5 časa. Smeša je hlađena do sobne temperature, a zatim je dodato 15 mL vode. Čvrsta supstanca se istaložila. Čvrsta supstanca je mešana 10 minuta. Čvrsta supstanca je filtrirana, isprana 2 puta vodom (5 mL). Čvrsta supstanca je filtrirana i zatim mešana u etilacetatu (10 mL) 5 minuta. Čvrsta supstanca je filtrirana da bi se dobio 6-hlorohinazolin-4-ol (800 mg) u obliku čvrste supstance žutomrke boje. Prinos = 75%. Masenom spektrometrijom (ESI) utvrđeno je (M+H)<+>= 180.8.
Priprema Dl. Korak 2: 6-hlorohinazolin-4-ol (400 mg, 2.21 mmol, 1 ekv.), fosfor-oksihlorid (1.99 mL, 21.4 mmol, 9.64 ekv.) i trietilamin (0.99 mL, 7.11 mmol, 3.21 ekv.) mešani su na sobnoj temperaturi pod azotom i zatim refluksovani 2.5 časa. Reakcija je desorbovana, zatim je ostatak ekstrahovan 2 puta iz toluena da bi se dobila braon čvrsta supstanca. Dodat je metilen hlorid (25 mL) da bi se čvrsta supstanca rastvorila. Organska smeša je zatim isprana 2 puta zasićenim amonijum-hloridom (25 mL). Organski sloj je sušen (natrijumsulfat) i desorbovan da bi se dobila braon čvrsta supstanca. Čvrsta supstanca je prečišćena preko silika gela u 9:1 do 3:1 heksanima/etilacetatu. Dobijen je 4,6-dihlorohinazolin (300 mg) kao čvrsta supstanca bež boje. Prinos = 68%.<]>H NMR (400 MHz) (DMSO-D6) 8 9.16 (s, IH), 8.33 (s, IH), 8.17 (vidljiv t, 2H, J = 7 Hz).
Priprema D2: Sinteza 6-fluorohinazolin-4-ola
Priprema D2, Korak 1: 2-Amino-5-fluorobenzoeva kiselina (2.00 g, 13.0 mmol, 1 ekv.) i mravlja kiselina (8.72 mL, 231 mmol, 17.8 ekv.) mešane su na sobnoj temperaturi i zatim refluksovane 2.5 časa. Smeša je hlađena do sobne temperature i zatim je dodato 25 mL vode. Čvrsta supstanca se istaložila. Čvrsta supstanca je mešana 1 čas. Čvrsta supstanca je filtrirana i zatim mešana sa heksanima (20 mL). Čvrsta supstanca je filtrirana i sušena na 110°C pod vakuumom 4 časa da bi se dobio 6-fluorohinazolin-4-ol (1.66 g) kao bela čvrsta supstanca.<]>H NMR (400 MHz) (CD3OD) 8 8.07 (s, IH); 7.85 (D, lh); 7.74 (T, lh); 7.62 (M, lh).
Priprema D2, Korak 2: 6-fluorohinazolin-4-ol (1.00 g, 6.09 mmol, 1 ekv.), fosfor oksihlorid (3.41 mL, 36.6 mmol, 6 ekv.) i trietilamin (5.09 mL, 36.6 mmol, 6 ekv.) mešani su na sobnoj temperaturi i zatim refluksovani 2 časa. Izvršena je desorpcija 3 puta iz metilenhlorida. Ostatak je rastvoren u metilenhloridu (25 mL) i ispran 3 puta zasićenim natrijumbikarbonatom (25 mL) i IX fiziološkim rastvorom (25 mL). Organski sloj je sušen (natrijumsulfat) i desorbovan da bi se dobilo sirovo ulje. Prečišćavanje je izvedeno na silika gelu u 9:1 do 3:1 heksanima/etilacetatu. Dobijen je 4-hloro-6-fluorohinazolin (0.96 g) kao žutomrka čvrsta supstanca. Prinos = 86%. Pomoću LCMS utvrđeno je (M+H)<+>= 183.16.
Priprema D3: Sinteza 4-hloro-6-(trifluorometil)hinazolina
Priprema D3, Korak 1: Suspenzija 2-(terc-butoksikarbonilamino)-5-(trifluorometil)benzoeve kiseline (56.34 g, 185 mmol, pogledati: S. Takagishi, et al.,Synlett1992)u dioksanu (100 mL) tretirana je ukapavanjem 4 N rastvora hlorovodonične kiseline u dioksanu (250 mL, 1.0 mol) i smeša je mešana 4 časa. Analiza pomoću LC/MS pokazala je da reakcija nije završena, tako daje dodata nova količina 4 N rastvora hlorovodonične kiseline u dioksanu (250 mL, 1.0 mol) i smeša je mešana preko noći. Analiza pomoću LC/MS pokazala je da reakcija još uvek sadrži 5% početnog materijala, tako daje dodata nova količina 4 N rastvora hlorovodonične kiseline u dioksanu (100 mL, 0.4 mol) i smeša je mešana 4 časa. Analiza pomoću LC/MS pokazala je da je reakcija sada završena. Smeša je koncentrovanain vacuo,a ostatak je desorbovan 2 x iz metilenhlorida da bi se uklonila sva preostala količina HC1. Tako dobijeni hidrohlorid 2-amino-5-(trifluorometil)benzoeve kiseline odmah je upotrebljen u sledećem koraku. MS (ES+) = 206 (M+H+).
Priprema D3, Korak 2: Suspenzija hidrohlorida 2-amino-5-(trifluorometil)benzoeve kiseline (44.7 g, 185 mmol) i formamidinacetata (38.52 g, 370 mmol) u 2-etoksietanolu (200 mL) zagrevana je na refluksu preko noći, nakon čega je zapažen bistar rastvor. Smeša je hlađena do sobne temperature, a dobijena čvrsta supstanca sakupljena je filtracijom, isprana malom količinom 2-etoksietanola i zatim dietiletrom, a nakon toga sušena pod vakuumom da bi se dobilo 9.7 g bež čvrste supstance, za koju je pomoću NMR utvrđeno da to nije željeni proizvod. Spojeni filtrati su koncentrovaniin vacuo,a ostatak je kristalizovan iz metanola da bi se dobilo 31.07 g 6-(trifluorometil)hinazolin-4-ola u obliku ploča bež boje i to u dva prinosa.<!>H NMR (400 MHz, DMSO) 8 ppm 12.60 (s, 1 H), 8.35 (s, 1 H), 8.24 (d,J=4.83 Hz, 1 H), 8.13-8.09 (m, 1 H), 7.85 (dd,J= 8.35, 4.39 Hz, 1 H). MS (ES+) = 215 (M+H+).
Priprema D3, Korak 3: Suspenzija 6-(trifluorometil)hinazolin-4-ola (10.41 g, 48.4 mmol) u fosforoksihloridu (100 mL) zagrevana je na refluksu 3 časa, nakon čega je primećena pojava bistrog, ćilibarnog rastvora. Rastvor je hlađen do sobne temperature, koncentrovanin vacuoi desorbovan 3 x iz 150 mL metilenhlorida da bi se uklonila sva preostala količina fosforoksihlorida. Ostatak je podeljen između EtOAc i zasićenog natrijumbikarbonata (1:1,300 mL) i smeša je mešana sve dok nije prestalo oslobađanje gasa. Slojevi su razdvojeni, organska faza je ispirana redom zasićenim natrijumbikarbonatom i fiziološkim rastvorom, spojene vodene faze su ekstrahovane sa EtOAc (50 mL), a spojene organske faze su sušene preko natrijumsulfata i zatim koncentrovanein vacuo.Ostatak je prečišćen preko silika gela, eluiranjem sa 25% EtOAc/heptanom, da bi se dobilo 8.14 g 4-hloro-6-(trifluorometil) hinazolina u obliku bele čvrste supstance. MS (ES+) = 233,235 (M+H+).
Priprema D4: Sinteza 4-hloro-6-trifluorometoksihinazolina
Priprema D4, Korak 1: ( Sinteza terc- butilestra ( 4- trifluorometoksi- fenil)- karbaminske
kiseline) : Rastvor 4-(trifluorometoksi)fenil izocijanata (9.75 g, 48.0 mMol) u THF (100 mL) hlađenje do 0°C i zatim je ukapavan 1.0 M THF rastvor kalijum terc-butoksida (53 mL, 53 mMol). Smeša je ostavljena da se zagreva do sobne temperature, a zatim je mešana 7 časova. Rastvor je sipan u smešu zasićenog rastvora amonijum-hlorida (200 mL) i dietiletra (200 mL). Dodata je ona količina vode koja je dovoljna za rastvaranje amonijum-hlorida koji se nije rastvorio prethodno, smeša je mućkana u levku za odvajanje i slojevi su se razdvojili. Organska faza je isprana zasićenim amonijum-hloridom (100 mL), vodom (100 mL), fiziološkim rastvorom (100 mL), sušena preko natrijumsulfata i koncentrovanain vacuo.Ostatak je prečišćen preko silika gela, eluiranjem sa 10%-20% etilacetatom/heptanom da bi se dobilo 11.7 g bele čvrste supstance kao proizvoda. NMR (500 MHz, DMSO) 8 9.54 (s, 1 H), 7.54 (d, 2H,J=7 Hz), 7.23 (d, 2H,J=8 Hz), 1.45 (s, 9H). Prinos = 88%.
Priprema D4, Korak 2 ( Sinteza 24erc- butoksikarbonilamino- 5- trifluorometoksi- benzoeve
kiseline) : Rastvor terc-butilestra (4-trifluorometoksi-fenil)-karbaminske kiseline (2.31 g, 8.33 mMol) u anhidrovanom THF (50 mL) na -78°C tretiran je sa 1.4 M rastvorom sek-butillitijuma u cikloheksanu (13 mL, 18.33 mMol), brzinom na kojoj nije bilo moguće da unutrašnja temperatura pređe -60°C. Rastvor je mešan na -78°C 15 minuta, zatim je ostavljen da se zagreva do -40°C i mešan 2.5 časa. Reakcija je tretirana gasovitim CO2, mešana 30 minuta uz istovremeno zagrevanje do -20°C, zatim ugašena zasićenim amonijum-hloridom. Smeša je zagrevana do sobne temperature i zatim ekstrahovana etilacetatom (3 x 50 mL). Spojene organske faze su isprane vodom (50 mL), fiziološkim rastvorom (50 mL), sušene preko natrijumsulfata i koncentrovanein vacuo.Ostatak je triturisan sa vrelim heptanom da bi se dobilo 1.9 g belog praška kao proizvoda. NMR (500 MHz, DMSO) 5 12.89 (s, IH), 8.24 (d, 1 H,J=9 Hz), 7.84 (s, IH), 7.21 (d, IH,J=7 Hz), 1.51 (s, 9 Hz). Prinos = 72%.
Priprema D4, Korak 3 ( Sinteza HC1 soli 2- amino- 5- trifluorometoksi- benzoeve kiseline) : 2-terc-butoksikarbonilamino-5-trifluorometoksi-benzoeva kiselina (1.9 g, 5.91 mMol) rastvorena je u 4 N rastvoru HC1 u dioksanu (15 mL) i dobijena suspenzija je mešana na sobnoj temperaturi 6 časova. Analiza pomoću LC/MS pokazala je da reakcija nije završena, tako da je dodata koncentrovana HC1 (1 mL), a zatim i metilenhlorid (20 mL) da bi se rastvorila čvrsta supstanca i reakcija je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Smeša je koncentrovanain vacuo,zatim desorbovana iz metanola (3 x 50 mL) da bi se uklonio sav višak HC1. Dobijena čvrsta supstanca je upotrebljena u izvornom obliku u sledećem koraku. MS (ES+) = 222 (M + H)<+>.
Priprema D4. Korak 4 ( Sinteza 6- trifluororrtetoksi- hinazolin- 4- ola) : Smeša HC1 soli 2-amino-5-trifluorometoksi-benzoeve kiseline (1.52 g, 5.91 mMol) i formamidin-acetata (1.84 g, 17.73 mMol) u 2-etoksietanolu (20 mL) zagrevana je na refluksu 2 časa. Analiza pomoću LC/MS pokazala je da je reakcija završena, tako da je smeša koncentrovanain vacuo,a ostatak je prečišćen preko silika gela, eluiranjem sa 50% etilacetatom/heptanom do 100% etilacetata, da bi se dobilo 1.1 g bele čvrste supstance kao proizvoda. MS (ES+) = 231 (M + H)<+>. Prinos = 82%.
Priprema D4, Korak 5: Suspenzija 6-(trifluorometoksi)hinazolin-4-ola (515 mg, 2.23 mmol) u fosforoksihloridu (1.9 mL) tretirana je trietilaminom (3 mL, 21.1 mmol) i smeša je zagrevana na refluksu 2 časa. Dobijeni rastvor je hlađen do sobne temperature i desorbovan 3 x iz metilenhlorida da bi se uklonio preostali fosforoksihlorid. Ostatak je rastvoren u 100 mL metilenhlorida, pažljivo je dodato 100 mL zasićenog natrijumbikarbonata, što dovodi do snažnog oslobađanja gasa, a smeša je zatim mešana 10 minuta, sve dok nije prestalo oslobađanje gasa. Slojevi su se razdvojili, a organska faza je isprana zasićenim natrij umbikarbonatom (2 x 30 mL), zatim fiziološkim rastvorom, sušena preko natrijumsulfata i koncentrovanain vacuo.Ostatak je prečišćen preko silika gela, eluiranjem sa 40% EtOAc/heptanom, da bi se dobilo 377 mg 4-hloro-6-(trifluorometoksi)hinazolina u obliku bezbojnog ulja.<*>H NMR (400 MHz, CDC13) 8 ppm 9.10 (s, 1 H), 8.16 (d,J=9.23 Hz, 1 H), 8.10 (s, 1 H), 7.83 (dd,J=9.23, 2.20 Hz, 1 H). MS (ES+) = 249 (M + H)<+>.
Priprema D5: Sinteza 2-terc-butil-8-hloro-pirimido[5,4-d]pirimidina
Priprema D5, Korak 1 ( Sinteza metilestra 5- bromo- 2- terc- butil- pirimidin- 4- karbonske
kiseline) : 2.0 M heksanski rastvor trimetilsilildiazometana (11.8 mL, 23.62 mMol) ukapavan je u mešajući rastvor 5-bromo-2-terc-butil-pirimidin-4-karbonske kiseline (6.12 g, 23.62 mMol) u 9:1 benzolu/metanolu (100 mL) i reakcija je mešana 2 dana. TLC analiza je pokazala da je reakcija završena, tako da je smeša koncentrovanain vacuo.Ostatak je rastvoren u etilacetatu (100 mL), ispran vodom (3 x 20 mL), sušen preko natrijumsulfata, zatim koncentrovanin vacuo.Prečišćavanje je izvedeno preko silika gela, eluiranjem sa 10% etilacetatom/heksanima, da bi se dobilo 5.2 g bezbojnog ulja kao proizvoda. MS (ES+) = 273, 275 (M + H)+. Prinos = 81%.
Priprema D5, Korak 2 ( Sinteza metilestra 5- terc- butoksikarbonilamino- 2- terc- butil- pirimidin-4- karbonske kiseline) : Na plamenu sušena reakciona epruveta napunjena terc-butilkarbamatom (140 mg, 1.2 mMol), cezijumkarbonatom (456 mg, 1.4 mMol), 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilksantanom (18 mg, 0.03 mMol) i tris(dibenzilidinaceton) dipaladijumom(O) (19 mg, 0.02 mMol) ispražnjena je pod vakuumom, zatim ponovo napunjena argonom. Dodati su dioksan (2 mL) i metilestar 5-bromo-2-terc-butil-pirimidin-4-karbonske kiseline (273 mg, 1.0 mMol) i smeša je degazirana pod vakuumom. Epruveta je zatim ponovo napunjena argonom, zatvorena i zagrevana na 100°C 2 časa. Analiza pomoću LC/MS pokazala je da je početni bromid potpuno iskorišćen. Smeša je razblažena metilenhloridom (20 mL), filtrirana da bi se uklonile čvrste supstance i koncentrovanain vacuo.Ostatak je prečišćen preko silika gela, eluiranjem sa 10% ctilacetatom/hcptanom, da bi se dobilo 152 mg bele čvrste supstance kao proizvoda. MS (ES+) = 310 (M + H)<+>. Prinos = 50%.
Priprema D5. Korak 3 ( Sinteza HC1 soli metilestra 5- amino- 2- terc- butil- pirimidin- 4-
karbonske kiseline) : metilestar 5-terc-butoksikarbonilamino-2-terc-butil-pirimidin-4-karbonske kiseline (2.4 g, 7.75 mMol) rastvoren je u 4 M rastvoru HC1 u dioksanu (30 mL). Posle mešanja od 10 minuta, istaložila se gusta bela čvrsta supstanca. Reakcija je ostavljena da se meša preko noći, za koje vreme je smeša postala homogeni ćilibarni rastvor. Taj rastvor je koncentrovanin vacuo,a ostatak je desorbovan iz toluena (2 x 50 mL), a zatim iz metilenhlorida (3 x 50 mL) da bi se uklonio višak HC1. Dobijenih 1.85 g žute čvrste supstance upotrebljeno je bez dodatnog prečišćavanja u sledećem koraku. MS (ES+) = 210 (M + H)<+>.
Priprema D5. Korak 4 ( Sinteza 6- terc- butil- pirimido[ 5, 4- d1pirimidin- 4- ola) : Smeša HC1 soli metilestra 5-amino-2-terc-butil-pirimidin-4-karbonske kiseline (1.1 g, 4.48 mMol) i formamidin-acetata (1.86 g, 17.90 mMol) u 2-etoksietanolu (20 mL) zagrevana je na refluksu 5 časova. LC/MS analiza pokazala je da je reakcija uglavnom završena, tako da je smeša hlađena do sobne temperature, a zatim koncentrovanain vacuo.Ostatak je prečišćen preko silika gela, eluiranjem etilacetatom, 1% metanolom/etilacetatom, zatim sa 2% metanolom/etilacetatom da bi se dobilo 1.06 g bež čvrste supstance kao proizvoda. MS (ES+) = 205 (M + H)<+>. Prinos = 94%.
Priprema D5, Korak 5 ( Sinteza 2- terc- butil- 8- hloro- pirimido[ 5, 4- dlpirimidina) : 6-terc-butil-pirimido[5,4-d]pirimidin-4-ol (210 mg, 1.03 mMol) rastvoren je u fosforoksihloridu (10 mL) i smeša je zagrevana na refluksu 4 časa. Rastvor je koncentrovanin vacuo,zatim desorbovan iz metilenhlorida (3 x 50 mL) da bi se uklonio višak fosforoksihlorida. Ostatak je mešan 10 minuta u zasićenom natrijumbikarbonatu (50 mL), zatim ekstrahovan etilacetatom (3 x 30 mL). Spojene organske faze su isprane vodom (30 mL), zatim fiziološkim rastvorom (30 mL), sušene preko natrijumsulfata, nakon toga koncentrovanein vacuo.Ostatak je prečišćen preko silika gela, eluiranjem sa 50% etilacetatom/heptanom, da bi se dobilo 150 mg bele čvrste supstance kao proizvoda. NMR (500 MHz, CDC13) 8 9.61 (s, IH), 9.15 (S, IH), 1.52 (s, 9H).
Priprema D6: Sinteza 4-hloro-6-(2-metoksifenil)hinazolina
Priprema D6, Korak 1: Suspenzija 2-amino-5-bromobenzoeve kiseline (2.00 g, 9.26 mmol) i formamidin-acetata (3.86 g, 37.0 mmol) u 2-etoksietanolu (20 mL) zagrevana je na refluksu 2 časa, nakon čega se pojavio bistar rastvor. Reakcija je ostavljena da se hladi do sobne temperature, nakon čega se istaložila čvrsta supstanca. Talog je sakupljen filtracijom i ispran dietiletrom, da bi se dobio materijal koji je sadržao željeni proizvod, ali koji je pomoću NMR određen kao nečist. Čvrsta supstanca je podeljena između etilacetata i vode, mala količina materijala koja se nije rastvorila uklonjena je filtracijom i slojevi su se razdvojili. Organska faza je ispirana dva puta vodom, sušena preko natrijumsulfata i koncentrovanain vacuoda bi se dobilo 690 mg 6-bromohinazolin-4-ola kao žutomrka čvrsta supstanca. Početni organski filtrat je koncentrovan da bi se dobila čvrsta supstanca koja je mešana u dietiletru, sakupljena filtracijom i sušena na vazduhu da bi se dobilo 430 mg 6-bromohinazolin-4-ola kao žutomrka čvrsta supstanca. MS (ES+) = 225/227 (M+H+).
Priprema D6, Korak 2: Smeša 6-bromohinazolin-4-ola (227 mg, 1.01 mmol), 2-metoksifenilboronske kiseline (307 mg, 2.02 mmol), 2.0 M kalijumfosfata (vodeni rastvor)
(1.5 mL, 3.0 mmol) i DMF (3 mL) u epruveti od 5 mL za mikrotalasnu pećnicu degazirana je pod vakuumom/Ar. U epruvetu je dodata katalitička količina tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma (0), smeša je ponovo degazirana, epruveta je zatvorena i reakcija je zagrevana na 150°C u mikrotalasnoj pećnici 30 minuta. Dobijena crna smeša je filtrirana, zatim koncentrovanain vacuo.Ostatak je postavljen u 9:1 etilacetat/heptan (50 mL), ispran vodom (3 x 20 mL), zatim fiziološkim rastvorom, nakon toga sušen preko natrijumsulfata i koncentrovanin vacuo.Ostatak je prečišćen preko silika gela, eluiranjem sa 1:1 etilacetatom/heptanom, 100% etilacetatom, zatim 9:1 etilacetatom/metanolom, da bi se dobilo 250 mg 6-(2-metoksifenil)hinazolin-4-ola u obliku belog praška. MS (ES+) = 253 (M+H+).
Priprema D6, Korak 3: Suspenzija 6-(2-metoksifenil)hinazolin-4-ola (250 mg, 0.99 mmol) u POCI3(10 mL) zagrevana je na refluksu 1 čas, nakon čega se pojavio bistar rastvor. Smeša je hlađena do sobne temperature, koncentrovanain vacuo,zatim koncentrovana iz metilenhlorida (3 X 100 mL) da bi se uklonila sva preostala količina POCI3. Ostatak je podeljen između etilacetata (25 mL) i zasićenog NaHC03(30 mL) i smeša je mešana sve dok nije prestalo oslobađanje gasa (10 min). Slojevi su se razdvojili, organska faza je isprana zasićenim NaHC03, vodom i fiziološkim rastvorom, sušena preko natrijumsulfata i koncentrovanain vacuo.Ostatak je prečišćen preko silika gela, eluiranjem sa 1:3 etilacetatom/heptanom, da bi se dobilo 217 mg 4-hloro-6-(2-metoksifenil)hinazolina u obliku bele čvrste supstance. 'H NMR (500 MHz, CDC13) 5 ppm 9.03 (s, 1 H), 8.36 (s, 1 H), 8.19 (d,J=7.15 Hz, 1 H), 8.10 (d,J=8.80 Hz, 1 H), 7.42 (m, 2 H), 7.10 (t,J=7.42 Hz, 1 H), 7.04 (d,J=8.25 Hz, 1 H), 3.86 (m, 3 H).
Priprema D7: Sinteza 3-(4-hlorohinazolin-6-il)benzonitrila
Korišćen je postupak opisan u Pripremi D6, zamenom 3-cijanobenzolboronske kiseline za 2-metoksifenilboronsku kiselinu iz Pripreme D6, korak 2. MS (ES+) = 266/268 (M+H+).
Priprema El: 4-terc-butiltiazol-2-karbonske kiselina
Rastvor etil-tiooksamata (0.75 g, 5.6 mol) i 1-bromopinakolona (1.0 g, 5.6 mol) u etanolu je zagrevan do refluksa 2 časa. Rastvarač je uklonjenin vacuoi ostatak je rastvoren u CH2CI2i ispran vodom i fiziološkim rastvorom, koncentrovan i ostatak je podvrgnut hromatografiji na silika gelu (10% etilacetat/heksan) da bi se dobilo 0.8 g etil 4-terc-butiltiazol-2-karboksilata u obliku ulja. Estar je rastvoren u metanolu (5 ml) i tretiran IN NaOH (30 ml), zatim mešan preko noći na sobnoj temperaturi. Rastvor je zakišeljen sa IN HC1 i ekstrahovan u CH2C12, zatim ispran vodom. Rastvarač je uklonjen pod vakuumom da bi dobilo 0.55 g 4-terc-butiltiazol-2-karbonske kiseline u obliku bež čvrste supstance. MS utvrđeno: (M + H)<+>= 186.24
Priprema E2: 4-(perfluoroetil)tiazol-2-karbonska kiselina
Ovo jedinjenje je sintetisano primenom postupka koji je opisan za Pripremu El. MS utvrđeno: (M + H)<+>= 248
Priprema E3: 4-(3-(trifluorometiI)fenil)tiazol-2-karbonska kiselina
Ovo jedinjenje je sintetisano primenom postupka koji je opisan za Pripremu El. MS utvrđeno: (M + H)<+>= 274.3
Priprema E4: 4-feniltiazol-2-karbonska kiselina
Ovo jedinjenje je sintetisano primenom postupka koji je opisan za Pripremu El. MS utvrđeno: (M + H)+ = 206.17
Priprema E5: 4-(4-hlorofenil)tiazol-2-karbonska kiselina
Ovo jedinjenje je sintetisano primenom postupka koji je opisan za Pripremu El. MS utvrđeno: (M + H)+ = 240.14
Priprema E6: 4-(benzo[d]tiazol-2-il)tiazol-2-karbonska kiselina
Ovo jedinjenje je sintetisano primenom postupka koji je opisan za Pripremu El. MS utvrđeno: (M + H)+ = 263.13
Priprema E7: 4-(l-adamantil)tiazol-2-karbonska kiselina
Ovo jedinjenje je sintetisano primenom postupka koji je opisan za Pripremu El. MS utvrđeno: (M-H)" = 262.25
Priprema E8: 4-(piridin-2-il)tiazol-2-karbonska kiselina
Ovo jedinjenje je sintetisano primenom postupka koji je opisan za Pripremu El. MS utvrđeno: (M + H)<+>= 207.22
Priprema E9: 4-(tiofen-2-il)tiazol-2-karbonska kiselina
Ovo jedinjenje je sintetisano primenom postupka koji je opisan za Pripremu El. MS utvrđeno: (M + H)+ = 212.05
Priprema E10: 4-(tiofen-3-il)tiazol-2-karbonska kiselina
Ovo jedinjenje je sintetisano primenom postupka koji je opisan za Pripremu El. MS utvrđeno: (M + H)+ = 212.05
Priprema Fl: 4-fenilfuran-2-karbonska kiselina
Priprema Fl, Korak 1: Sinteza 4- bromofuran- 2- karbonske kiseline: Komercijalno dostupna 4,5-dibromofuran-2-karbonska kiselina (6.1 g, 22.6 mol) suspendovana je u 100 ml amonijum-hidroksida i tretirana cinkom u prahu (1.48 g, 22.6 mol) u delovima, zatim mešana na sobnoj temperaturi nekoliko minuta. Reakcija je filtrirana i filtrat je zakišeljen sa 5N HC1 i esktrahovan nekoliko puta metilenhloridom. Ekstrakt je ispran fiziološkim rastvorom i koncentrovan da bi se dobilo 2.93 g bele čvrste supstance koja se uglavnom sastoji od 4-bromofuran-2-karbonske kiseline. MS (ES") nađeno: (M-H)" = 190.95 i 188.95. NMR (500 MHz, DMSO-D6) 8 13.3 (bs, 1 H), 8.14 (s, 1 H), 7.36 (s, 1 H). Proizvod je bio zagađen sporednim proizvodom 25% furan-2-karbonskom kiselinom. NMR (500 MHz, DMSO-D6) 8 13.3 (bs, 1 H), 7.90 (m, 1 H), 7.19 (m, 1 H), 6.64 (m, 1 H).
Priprema Fl, Korak 2: Sinteza 4- fenilfuran- 2- karbonske kiseline: Rastvor 4-bromofuran-2-karbonske kiseline (380 mg, 2 mmol) i fenilboronske kiseline(488 mg, 4 mmol) u DMF (3 ml) postavljenje u mikrotalasnu reakcionu epruvetu i tretiran sa 2 M K3PO4(vodeni rastvor)
(2 ml, 4 mmol). Rastvor je prečišćavan azotom 10 minuta, a zatim je dodat Pd(PPli3)4 (1.5 mg) katalizator. Smeša je ponovo prečišćavana azotom 5 minuta, a zatim je reakciona epruveta zatvorena. Smeša je zagrevana u mikrotalasnoj pećnici na 150°C 30 minuta. Reakciona smeša je filtrirana i filtrat je sipan u IN HC1 (100 ml) uz istovremeno mešanje. Talog je filtriran i sušen na vazduhu da bi se dobilo 190 mg 4-fenilfuran-2-karbonske kiseline. MS (ES") nađeno: (M-H)" = 187.07.
Priprema F2: 4-(4-metoksifenil)furan-2-karbonska kiselina
Ovo jedinjenje je sintetisano primenom postupka koji je opisan za Pripremu Fl. MS (ES") nađeno: (M-H)" = 217.12
Priprema F3: 4-(4-(trifluorometil)fenil)furan-2-karbonska kiselina
Ovo jedinjenje je sintetisano primenom postupka koji je opisan za Pripremu Fl. MS (ES") nađeno: (M-H)" = 255.14
Priprema Gl: Sinteza 5-fenilfuran-2-karbonska kiselina
Rastvor 5-bromofuran-2-karbonske kiseline (381 mg, 2 mmol), fenilboronske kiseline (488 mg, 4 mmol) u DMF (3 ml) postavljen je u mikrotalasnu reakcionu epruvetu i tretiran 2 M K3PO4(vodeni rastvor) (2 ml, 4 mmol). Rastvor je prečišćavan azotom 10 minuta, a zatim je dodat Pd(PPh3)4(1.5 mg) katalizator. Smeša je ponovo prečišćavana azotom 5 minuta, a zatim je reakciona epruveta zatvorena. Smeša je zagrevana u mikrotalasnoj pećnici na 150°C 30 minuta. Reakciona smeša je filtrirana i filtrat je sipan u IN HC1 (100 ml) uz istovremeno mešanje. Talog je filtriran i sušen na vazduhu da bi se dobilo 209 mg 5-fenilfuran-2-karbonske kiseline. MS (ES") nađeno: (M-H)' = 187.13.
Priprema G2: Sinteza 5-(4-(trifluorometil)-fenil)furan-2-karbonske kiseline
Ovo jedinjenje je sintetisano primenom postupka koji je opisan za Pripremu Gl. MS (ES") nađeno: (M-H)" = 255.11
Priprema G3: Sinteza 5-(4-fluorofeniI)furan-2-karbonske kiseline
Ovo jedinjenje je sintetisano primenom postupka koji je opisan za Pripremu Gl. MS (ES") nađeno: (M-H)"= 205.10
Priprema G4: Sinteza 5-(3-fluorofenil)furan-2-karbonske kiseline
Ovo jedinjenje je sintetisano primenom postupka koji je opisan za Pripremu Gl. MS (ES") nađeno: (M-H)" = 205.10
Priprema G5: Sinteza 5-(3,4-dilfuorofenil)furan-2-karbonske kiseline
Ovo jedinjenje je sintetisano primenom postupka koji je opisan za Pripremu Gl. MS (ES") nađeno: (M-H)" = 223.09
Priprema G6: Sinteza 5-(4-izopropilfeniI)furan-2-karbonske kiseline
Ovo jedinjenje je sintetisano primenom postupka koji je opisan za Pripremu Gl. MS (ES") nađeno: (M-H)" = 229.15
PripremaG7:Sinteza 5-(3-metoksifenil)furan-2-karbonske kiseline
Ovo jedinjenje je sintetisano primenom postupka koji je opisan za Pripremu Gl. MS (ES ) nađeno: (M-H)" = 217.13
Priprema G8: Sinteza 5-(3-cijanofenil)furan-2-karbonske kiseline
Ovo jedinjenje je sintetisano primenom postupka koji je opisan za Pripremu Gl. MS (ES") nađeno: (M-H)" = 212.12
Priprema G9: Sinteza 5-(4-cijanofenil)furan-2-karbonske kiseline
Ovo jedinjenje je sintetisano primenom postupka koji je opisan za Pripremu Gl. MS (ES") nađeno: (M-H)" = 212.12
Priprema Hl: Sinteza N-oksida litijum 2-fenilizonikotinata
Priprema Hl, Korak 1: Smeša 2-bromo-4-piridinkarbonske kiseline (1.1 g, 5.45 mmol), fenilboronske kiseline (1.3 g, 10.9 mmol), 2.0 M kalijum fosfata (vodeni rastvor) (8. 2 mL, 16.34 mmol) i DMF (10 mL) u epruveti od 20 mL za mikrotalasnu pećnicu degazirana je pod vakuumom/Ar. U epruvetu je dodata katalitička količina tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma (0), smeša je ponovo degazirana, epruveta je zatvorena i reakcija je zagrevana na 150°C u mokrotalasnoj pećnici 30 minuta. Reakciona smeša je filtrirana, filtrat je koncentrovanin vacuo,a ostatak je rastvoren u vodi (10 mL). Smeša je zakišeljena do pH vrednosti = 6 dodavanjem 1.0 N HC1, a dobijeni talog je sakupljen filtracijom, ispran sa dva dela ledeno hladne vode i sušen na vazduhu da bi se dobilo 575 mg 2-fenilizonikotinske kiseline kao bež čvrste supstance. MS (ES+) = 200 (M+H+).
Priprema Hl, Korak 2: Rastvor 2-fenilizonikotinske kiseline (459 mg, 2.30 mmol) u 9:1 benzolu/metanolu (20 mL) hlađen je do 0°C, a zatim tretiran ukapavanjem 2.0 M rastvora (trimetilsilil)diazometana (1.15 mL, 2.30 mmol) u heksanu. Smeša je ostavljena da dostigne sobnu temperaturu i zatim je mešana 6 časova. Analiza pomoću TLC pokazala je da reakcija nije završena, tako daje smeša tretirana novom količinom rastvora (trimetilsilil)diazometana (230 pL, 0.23 mmol), a zatim je reakcija mešana još 2 časa. TLC smeše ostao je nepromenjen. Rastvarač je uklonjen, a ostatak je podeljen između etileacetata i zasićenog natrijum bikarbonata. Slojevi su se razdvojili, organska faza je isprana 2X zasićenim natrijum bikarbonatom, spojene vodene faze su ekstrahovane etilacetatom, a spojene organske faze su isprane fiziološkim rastvorom, sušene preko natrijumsulfata i koncentrovanein vacuo.Ostatak je prečišćen preko silika gela, eluiranjem sa 20% etilacetatom/heptanom, da bi se dobilo 372 mg metil 2-fenilizonikotinata u obliku bezbojnog ulja. 'H NMR (400 MHz, CDC13) 5 ppm 8.83 (d, ./= 5.27 Hz, 1 H), 8.29 (s, 1 H), 8.04 (d,J=7.03 Hz, 2 H), 7.77(d, J =3.52 Hz, 1 H), 7.51-7.42 (m, 3 H), 3.98 (s, 3 H).
Priprema Hl, Korak 3: N-oksid metil 2-fenilizonikotinata pripremljen je pomoću postupka koji su dali Sharpless, et. al., (J.Org. Chem.1998,63,1740.). Rastvor metil 2-fenilizonikotinata (370 mg, 1.73 mmol) i metiltrioksorenijuma (VII) (3 mg, 0.01 mmol) u metilenhloridu (2 mL) tretiranje sa 30 % vodenim rastvorom vodonikperoksida (347 uL, 3.47 mmol), što dovodi do toga da bezbojni rastvor postane žut, a smeša je zatim mešana preko noći. Analiza pomoću LCMS pokazala je 8:2 smešu željenog proizvoda i početnog materijala, tako da je dodata nova količina metiltrioksorenijuma (VII) (30 mg, 0.1 mmol) i smeša je ostavljena da se meša 6 časova. Dodata je katalitička količina mangan dioksida i smeša je mešana sve dok nije prestalo oslobađanje gasa (30 min). Smeša je razblažena metilenhloridom (20 mL), slojevi su se razdvojili, vodeni sloj je ekstrahovan metilenhloridom (5 mL), a spojene organske faze su sušene preko natrijumsulfata, a zatim koncentrovanein vacuoda bi se dobilo 397 mg bezbojnog stakla. Analiza pomoću LCMS pokazala je odnos 95:5 metil 2-fenilizonikotinata i N-oksida/metil 2-fenilizonikotinata. Ovaj materijal je upotrebljen u svom izvornom obliku u sledećem koraku. MS (ES+) = 230 (M+II+).
Priprema Hl, Korak 4: Rastvor N-oksida metil 2-fenilizonikotinata (397 mg, 1.73 mmol) u THF (6 mL) tretiranje sa 0.5 N vodenim rastvorom litijumhidroksida (3.65 mL, 1.81 mmol) i smeša je mešana preko noći. THF je uklonjen, a vodeni rastvor je osušen zamrzavanjem da bi se dobio N-oksid litijum 2-fenilizonikotinata u obliku bezbojnog stakla, koji je kao takav upotrebljen u sledećem koraku.
Priprema H2: Sinteza 5-fenilnikotinske kiseline
Priprema H2. Korak 1: 5-bromonikotinska kiselina (500 mg, 2.48 mmol, 1 ekv.), fenilboronska kiselina (454 mg, 3.71 mmol, 1.5 ekv.), tetrakis(trifenilfosfin)paladijum (0)
(143 mg, 0.124 mmol, 0.05 ekv.) i natrijumkarbonat (787 mg, 7.43 mmol, 3 ekv.) pomešani su u etanolu (5 mL), toluenu (25 mL) i vodi (5 mL) na sobnoj temperaturi pod azotom. Reakcija je zatim refluksovana 20 časova. Dodata je voda, a zatim je uklonjen etanol. Vodeni sloj je ispran 2 puta dietiletrom. pH vrednost vodenog sloja je podešena do pH 3 primenom koncentrovane HC1. Kiseli vodeni sloj je ekstrahovan 3 puta etilacetatom i sa malo THF. Etilacetatni/THF slojevi su spojeni, sušeni preko natrijumsulfata i desorbovani da bi se dobila 5-fenilnikotinska kiselina (332 mg) u obliku bele čvrste supstance. Prinos = 67%. Pomoću LCMS utvrđeno je (M+H)<+>= 198.1.
Priprema H3: Sinteza 3'-trifluorometilsulfonamido-[l,l'-bifenil]-3-karbonske kiseline
Priprema H3, Korak 1: Etil 3-jodobenzoat (0.92 g, 3.34 mmol, 1 ekv.), fenilboronska kiselina (0.87 g, 5.02 mmol, 1.5 ekv.), paladijum (II) acetat (37 mg, 0.167 mmol, 0.05 ekv.) i natrijumkarbonat (706 mg, 6.66 mmol, 2 ekv.) rastvoreni su u DMF (20 mL) na sobnoj temperaturi pod azotom. Reakcija je zatim zagrevana na 80°C 1.5 čas. Zatim je dodat etilacetat i nakon toga je vršeno ispiranje 4 puta vodom. Organski sloj je sušen preko natrijumsulfata i desorbovan da bi se dobilo tamno ulje. Prečišćavanje je izvedeno na silika gelu u 9:1 do 1:1 heksanima/etilacetatu da bi se dobio etilestar 3'-amino-[l,l'-bifenil]-3-karbonske kiseline (420 mg) u obliku ulja. Prinos = 55%. Pomoću LCMS utvrđeno je (M+H)<+>= 242.41.
Priprema H3, Korak 2: Etil-3-(3-aminofenil)benzoat (100 mg, 0.44 mmol, 1 ekv.) rastvoren je u metilenhloridu (10 mL) na sobnoj temperaturi i zatim je dodat kalijumkarbonat (91 mg, 0.66 mmol, 1.5 ekv.). Smeša je hlađena do -70°C, a nakon toga je preko levka za dodavanje ukapavan anhidrid trifluorometansulfonske kiseline (74 uL, 0.44 mmol, 1 ekv.). Posle 1 časa, dodato je po još 0.2 ekv. od svakog od prethodnih reagenasa. Posle 1 časa, reakcija je desorbovana da bi se dobio etilestar 3'-trifluorometilsulfonamido-[l,r-bifenil]-34iarbonske kiseline (150 mg) u obliku ulja. Prinos = 91%. Pomoću masene spektr. (ESI) utvrđeno je (M+H)+ = 372.1.
Priprema H3, Korak 3: Etilestar 3'-trifluorometilsulfonamido-[l, 1 '-bifenil]-3-karbonske kiseline (150 mg, 0.40 mmol, 1 ekv.) i 1.000 N NaOH (0.80 mL, 0.80 mmol, 2 ekv.) rastvoreni su u THF (5 mL) na sobnoj temperaturi i mešani 20 časova. Javila se slaba reakcija. Dodato je 100 mg NaOH i smeša je zagrevana na 50°C 20 časova. Dodata je voda, a zatim je smeša ispirana 2 puta dietiletrom. pH vrednost vodenog sloja je podešena do pH 3 primenom IN HC1. Kiseli vodeni sloj je ekstrahovan 3 puta etilacetatom. Etilacetatni slojevi su spojeni, sušeni preko natrijumsulfata i desorbovani da bi se dobila 3'-trifluorometilsulfonamido-[l,l'-bifenil]-3-karbonska kiselina (90 mg) u obliku ćilibarne čvrste supstance. Prinos = 65%. Pomoću masene spektr. (ESI) utvrđeno je (M+H)<+>= 344.0.
Priprema H4: Sinteza 3-fenil-4-hidroksibenzoeva kiselina
Priprema H4, Korak 1: 3-bromo-4-hidroksibenzoeva kiselina (500 mg, 2.30 mmol, 1 ekv.), fenilboronska kiselina (281 mg, 2.30 mmol, 1 ekv.), paladijum (II) acetat (16 mg, 0.069 mmol, 0.03 ekv.) i 1.5 M cezijumkarbonat (vodeni rastvor) (4. 61 mL) rastvoreni su u DMF (10 mL) na sobnoj temperaturi pod azotom, a zatim zagrevani na 45°C 20 časova. Dodata je voda (10 mL), a zatim je pH vrednost podešena do pH 3 primenom IN HC1. Kiseli vodeni sloj je ekstrahovan 3 puta etilacetatom. Etilacetatni slojevi su spojeni i ispirani 3 puta vodom (10 mL). Etilacetatni sloj je zatim sušen preko natrijumsulfata i desorbovani do ulja. Ulje je prečišćeno preko silika gela u 1:1 heksanima/etilacetatu. Dobijena je 3-fenil-4-hidroksibenzoeva kiselina (330 mg) u obliku ulja koje na kraju prelazi u čvrsto stanje. Prinos = 67%. Pomoću LCMS utvrđeno je (M+H)<+>= 257.23.
Priprema H5: Sinteza 2-fenilpirazin-6-karbonske kiseline
Priprema H5, Korak 1: 2-fenilpirazin-6-karbonska kiselina sintetisana je pomoću postupka koji su dali E. Felder, D. Pitre, S. Boveri and E. B. Grabitz,Chem. Ber.100 (1967) 555-559. Pomoću LCMS utvrđeno je (M+H)<+>= 201.29.
Priprema H6: Sinteza 3-terc-butil-5-(2H-tetrazol-5-iI)benzoeve kiseline
Priprema H6. Korak 1: U rastvor dimetil 5-terc-butilizoftalata (2.5 g, 10 mmol) u 20 mL THF koji je ohlađen do 0°C ukapavan je rastvor litijumhidroksid monohidrata (168 mg, 7 mmol) u 5.0 mL vode. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 3 časa. THF je uklonjen pod sniženim pritiskom da bi se dobilo žuto ulje koje je razblaženo sa 10 mL 1 N HC1. Vodena faza je ekstrahovana sa EtOAc (2 x 25 mL) i ekstrakti su spojeni, sušeni preko Na2S04i koncentrovani da bi se dobilo 700 mg 3-terc-butil-5-(metoksikarbonil)benzoeve kiseline. MS utvrđeno: (M + H)+ = 237.
Priprema H6, Korak 2: U rastvor 3-terc-butil-5-(metoksikarbonil)benzoeve kiseline (700 mg) u DMF (15 mL) na sobnoj temperaturi dodat je HATU (1.2 ekv.), 3-aminopropan-nitril (1.2 ekv.) i iPr2NEt (1.2 ekv.). smeša je mešana na sobnoj temperaturi 16 časova, a zatim su dodati voda i EtOAc. Organski sloj je razdvojen i ispran dva puta, a nakon toga sakupljen, sušen preko Na2S04i koncentrovan da bi se dobio metil 3-terc-butil-5-((2-cijanoetil)karbamoil)benzoat kao staklasta čvrsta supstanca (520 mg). MS utvrđeno: (M + H)<+>= 289.
Priprema H6, Korak 3: U rastvor 3-terc-butil-5-((2-cijanoetil)karbamoil)benzoata (520 mg, 1.8 mmol) u MeCN (15 mL) na 0°C dodat je NaN3(117 mg, 1.8 mmol) i Tf20 (0.3 mL, 1.8 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 16 časova, a zatim su dodati vodeni rastvor NaHC03i EtOAc. Organski sloj je razdvojen i dva puta ispran, a zatim je sakupljen, sušen preko Na2S04i koncentrovan do metil 3-terc-butil-5-(2-(2-cijanoetil)-2H-tetrazol-5-il)benzoata u obliku ulja (450 mg, 80% prinos). MS utvrđeno: (M + H)<+>= 314.
Priprema H6, Korak 4: U rastvor metil 3-terc-butil-5-(2-(2-cijanoetil)-2H-tetrazol-5-il)benzoata (500 mg) u 20 mL THF koji je ohlađen do 0°C ukapavan je rastvor litijumhidroksid monohidrata (76 mg) u 5.0 mL vode. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 16 časova. THF je uklonjen pod sniženim pritiskom da bi se dobilo žuto ulje koje je razblaženo sa 10 mL 1 N HC1. Vodena faza je ekstrahovana sa EtOAc (2 x 25 mL), a ekstrakti su spojeni, sušeni preko Na2S04i koncentrovani da bi se dobila 3-terc-butil-5-(2H-tetrazol-5-il)benzoeva kiselina. MS utvrđeno: (M + H)<+>= 247.
Priprema H7: Sinteza 3-(lH-tetrazol-5-il)benzoeve kiseline
Priprema H7, Korak 1: U rastvor 3-(metoksikarbonil)benzoeve kiseline (800 mg, 4.4 mmol) u DMF (15 mL) na sobnoj temperaturi dodat je HATU (2g, 5.3 mmol), 3-aminopropan-nitril (0.33 mL, 4.4 mmol) i iPr2NEt (0.92 mL, 5.3 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 16 časova, a zatim su dodati voda i EtOAc. Organski sloj je razdvojen i dva puta ispran, a zatim sakupljen, sušen preko Na2SC>4 i koncentrovan da bi se dobio metil 3-((2-cijanoetil)karbamoil)benzoat u obliku staklaste čvrste supstance (900 mg). MS utvrđeno: (M + H)+ = 233.
Priprema H7, Korak 2: U rastvor metil 3-((2-cijanoetil)karbamoil)benzoata (400 mg, 1.7 mmol) u MeCN (15 mL) na 0°C dodat je NaN3(111 mg, 1.7 mmol) i Tf20 (0.3 mL, 1.7 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 16 časova, a zatim su dodati vodeni rastvor NaHC03i EtOAc. Organski sloj je izdvojen i dva puta ispran, a zatim sakupljen, sušen preko Na2S04i koncentrovan do metil 3-(l-(2-cijanoetil)-lH-tetrazol-5-il)benzoata u obliku ulja (180 mg, 41% prinos). MS utvrđeno: (M + H)<+>= 258.
Priprema H7, Korak 3: U rastvor metil 3-(l-(2-cijanoetil)-lH-tetrazol-5-il)benzoata (180 mg, 0.7 mmol) u 20 mL THF koji je ohlađen do 0°C ukapavan je rastvor litijumhidroksid monohidrata (50 mg, 2.1 mmol) u 5.0 mL vode. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 16 časova. THF je uklonjen pod sniženim pritiskom da bi se dobilo žuto ulje koje je razblaženo sa 10 mL 1 N HC1. Vodena faza je ekstrahovana sa EtOAc (2 x 25 mL), a ekstrakti su zatim spojeni, sušeni preko Na2S04i koncentrovani da bi se dobilo 100 mg (58% prinos) 3-(lH-tetrazol-5-il)benzoeve kiseline. MS utvrđeno: (M + H)<+>=191.
Priprema H8: Sinteza 3-(4-metiltiazol-2-iI)benzoeve kiseline
Jedinjenje iz naslova je sintetisano prema postupcima iz literature koji su opisani uBioorg. Med. Chem. 1999, 8, 7,1559-1566.MS utvrđeno: (M + H)<+>= 220.
PripremaH9: Sinteza 6-fenilpikolinske kiseline
Priprema H9. Korak 1: 6-bromopikolinska kiselina (1.0 g) rastvorena je u 1,2-dimetoksietanu (15 mL), a zatim je dodat paladijum tetrakistrifenilfosfin (572 mg), 2M Na2C03(5 mL) i fenil boronska kiselina (905 mg). Dobijeni rastvor je zagrevan na refluksu 48 časova. Posle hlađenja, dodata je IN HC1 da bi se pH vrednost podesila do pH < 4. Formiranje beli talog koji je uklonjen filtracijom. Mali deo filtrata prečišćen je reverzno-faznom HPLC (eluiranjem sa gradijentom, voda/acetonitril/TFA) da bi se dobila 6-fenilpikolinska kiselina (25 mg). MS utvrđeno: (M + H)<+>= 200.1.
Priprema H10: Sinteza N-oksida 5-fenilnikotinske kiseline
Priprema H10, Korak 1: 5-fenilnikotinska kiselina (50 mg) rastvorena je u dihloretanu (2 ml), a zatim je dodat 77% mCPBA (250 mg). Reakcija je mešana 15 časova i zatim je koncentrovana, filtrirana i prečišćena pomoću reverzno-fazne HPLC (eluiranje sa gradijentom, voda/acetonitril/TFA) da bi se dobio N-oksid 5-fenilnikotinske kiseline (20 mg). MS utvrđeno: (M + H)<+>= 216.1.
Priprema Hll: Sinteza 3-(tiazol-2-il)benzoeve kiseline
Priprema Hl 1, Korak 1: 10 g (0. 068 mol) 3-cijano benzoeve kiseline postavljeno je u 150 ml suvog dihlormetana i smeša je hlađena do 0°C. Ukapavano je 50 ml oksalilhlorida, a zatim je dodato i 5 kapi suvog DMF. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Dihlormetan je uklonjen i dodat je suvi metanol (50 ml), zatim je smeša mešana na sobnoj temperaturi 2 časa. Višak metanola je uklonjen i ostatak je rastvoren u etilacetatu. Etilacetatni sloj je ispran 10% natrijumbikarbonatom, fiziološkim rastvorom i koncentrovan da bi se dobio metil 3-cijanobenzoat (7 g) u obliku bele čvrste supstance.
Priprema Hll, Korak 2: U rastvor 2 g (0.01 mol) metil-3-cijanobenzoata u 32 ml THF i 8 ml vode dodato je 2.3 g (0.012 mol) dietil ditiofosfata i smeša je zagrevana na 80°C 24 časa. THF je uklonjen i ostatak je postavljen u etilacetat. Ekstrakt je ispran vodom i koncentrovan da bi se dobio metil 3-karbamotioilbenzoat (2.0 g) u obliku bledo žute čvrste supstance.
Priprema Hll. Korak 3: U rastvor 0.6 g (0.003 mol) metil 3-karbamotioilbenzoata u 6 ml sirćetne kiseline dodato je 1.15 g (0.009 mol) hloracetaldehid dimetil acetala i katalitička količina PTSA. Reakciona smeša je zagrevana do 100°C preko noći. Sirćetna kiselina je uklonjena pod vakuumom i sirovi proizvod je prečišćen pomoću 60-120 silika gel kolone primenom 5% etilacetata u petrol-etru kao eluenta, da bi se dobio metil 3-(tiazol-2-il)benzoat (0.5 g) kao bela čvrsta supstanca.
Priprema Hll, Korak 4: U rastvor 0.6 g (0.0027 mol) metil 3-(tiazol-2-il)benzoata u 6 ml THF i 1.2 ml vode dodato je 0.11 g (0.0046 mol) litijumhidroksida. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. THF je uklonjen i vodeni sloj je ispran etrom i zatim zakišeljen sa 1.5 N HC1. Čvrsti proizvod je ekstrahovan etilacetatom. Organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom i koncentrovan da bi se dobila 3-(tiazol-2-il)benzoeva kiselina (0.4 g) u obliku bež čvrste supstance. 'H NMR (400 MHz, CdCl3): 7.45 (d, IH), 7.63 (m, IH), 8.0 (d, IH), 8.22 (d, IH), 8.30 (d, IH), 8.79 (s, IH). MS utvrđeno: (M-H)" = 204.
Primerila- lj
Primer la: Sintezacis-i/,ra«s-(3S)-l-(4-(terc-butiIamino)cikloheksiI)-3-(6-(trifluorometil)hinazolin-4-iIamino)pirolidin-2-ona
Primer la, Korak 1: 1,4-cikloheksandion etilen ketal (5. 00 g, 32.0 mmol, 1 ekv.), natrijum triacetoksiborohidrid (8.14 g, 38.4 mmol, 1.2 ekv.) i benzilamin (3.50 mL, 32.0 mmol, 1 ekv.) pomešani su u metilenhloridu (100 mL) na sobnoj temperaturi. Smeša je mešana 20 časova. Dodato je 50 mL 1.0 N NaOH. Smeša je mešana 10 minuta. Ekstrahovana je 3 puta metilenhloridom (50 mL). Organski slojevi su spojeni, sušeni preko natrijumsulfata i desorbovani da bi se kao proizvod dobio N-(fenilmetil)-l,4-dioksaspiro[4.5]dekan-8-amin (7.91 g) u obliku ulja svetio ćilibarne boje. Prinos = 100%. Pomoću LCMS utvrđeno je (M+H)<+>= 248.26.
Primer la, Korak 2: 20% Paladijum hidroksid (1.00 g) pažljivo je pod azotom nakvašen metanolom (50 mL), a zatim je dodat N-(fenilmetil)-l,4-dioksaspiro[4.5]dekan-8-amin (7.91
g) u metanolu (50 mL). Smeša je hidrogenisana na Parr-ovoj mućkalici 20 časova. Katalizator je otfiltriran pod azotom kroz filter papir od staklenih vlakana. Filtrat je desorbovan da bi se
dobio l,4-dioksaspiro[4.5]dekan-8-amin (6.40 g) kao uljasta čvrsta supstanca. Prinos = 100%. Pomoću LCMS utvrđeno je (M+H)<+>158.1.
Primer la. Korak 3: 1, 4-Dioksaspiro[4.5]dekan-8-amin (5.03 g, 32.0 mmol, 1 ekv.), CBZ-L-metionin (10.90, 38.4 mmol, 1.2 ekv.), 1-hidroksibenzotriazol hidrat (HOBT) (5.19 g, 38.4 mmol, 1.2 ekv.), l-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilkarbodiimid HC1 (EDCI) (7.36 g, 38.4 mmol, 1.2 ekv.), trietilamin (8.92 mL, 64.0 mmol, 2 ekv.) i metilenhlorid (150 mL) mešani su na sobnoj temperaturi pod azotom 72 časa. Smeša je 3 puta isprana zasićenim natrijumbikarbonatom (50 mL). Organski sloj je sušen preko natrijumsulfata i desorbovan da bi se dobilo ćilibarno ulje koje prelazi u čvrsto stanje. Čvrsta supstanca je triturisana sa dietiletrom (100 mL) i mešana preko noći. Čvrsta supstanca je filtrirana da bi se dobio 8-((2S)-2-(benziloksikarbonilamino)-4-(metiltio)butanamido)-l,4-dioksaspiro[4.5]dekan (8.75 g) kao bela čvrsta supstanca. Prinos = 64%. Pomoću masene spektr. (ESI) utvrđeno je (M+H)+ = 423.22.
Primer la. Korak 4a: 8-((2S)-2-(benziloksikarbonilamino)-4-(metiltio)butanamido)-1,4-dioksaspiro[4.5]dekan (8.75 g, 20. 7 mmol, 1 ekv.) mešan je u jodometanu (38.76 mL, 621.0 mmol, 30 ekv.) na sobnoj temperaturi pod azotom 20 časova. Reakcija je desorbovana 4 puta iz metilenhlorida (50 mL), a zatim 2 puta iz hloroforma (50 mL). Dobijena je odgovarajuća sulfonijum so (12.0 g) kao žutorka amrofna čvrsta supstanca. Pomoću LCMS utvrđeno je (M+)<+>= 437.06. Ova sulfonijum so (11.7 g, 20.7 mmol, 1 ekv.) i cezijumkarbonat (33.7 g, 103.5 mmol, 5 ekv.) mešani su u DMF (75 mL) na sobnoj temperaturi pod azotom 20 časova. Dodat je etilacetat (100 mL) i organski sloj je ispran 4 puta fiziološkim rastvorom (50 mL). Organski sloj je sušen preko natrijumsulfata i desorbovan da bi se dobilo ulje. Prečišćavanje je izvedeno na silika gelu u 3:1 do 1:1 heksanima/etilacetatu do 100% etilacetata. Dobijen je 8-((3S)-3-(benziloksikarbonilamino)-2-oksopirolidin-l-il)-l,4-dioksaspiro[4.5]dekan (2.70 g) kao žutomrko staklo. Prinos = 35%. Pomoću LCMS utvrđeno je (M+)<+>= 375.14.
Primer la, Korak 4b: Sulfonijum so iz la, Korak 4a, (1.00 g, 1.77 mmol, 1 ekv.) rastvorena je u THF na sobnoj temperaturi pod azotom, a zatim je dodavan 60% natrijumhidrid (370 mg, 9.30 mmol, 5 ekv.) u 5 delova. Smeša je mešana 20 časova. Dodat je zasićeni amonijum-hlorid (20 mL), a zatim je izvršena ekstrakcija 3 puta etilacetatom. Organski ekstrakt je spojen, sušen preko natrijumsulfata i desorbovan da bi se dobilo ulje. Prečišćavanje je izvedeno na silika gelu u 3:1 do 1:1 heksanima/etilacetatu do 100 % etilacetata. Kao proizvod dobij en je 8-((3 S)-3 -(benziloksikarbonilamino)-2-oksopirolidin-1 -il)-1,4-dioksaspiro [4.5]dekan (460 mg) kao skoro bezbojno ulje. Prinos = 69%. Pomoću LCMS utvrđeno je (M+)+ = 375.14.
Primer la, Korak 5: 8-((3 S)-3-(benziloksikarbonilamino)-2-oksopirolidin-1 -il)-1,4-dioksaspiro [4.5] dekan (2. 70 g, 7.21 mmol, 1 ekv.) i p-toluensulfonska kiselina (0.14 g, 0.721 mmol, 0.1 ekv.) rastvoreni su u acetonu (20 mL) na sobnoj temperaturi. Zatim su refluksovani 4 časa. Pomoću TLC utvrđeno je da reakcija nije završena. Dodata je 1 N HC1 (10 mL). Smeša je refluksovana 10 minuta. Uklonjen je aceton. Dodat je zasićeni natrijumbikarbonat (25 mL). Ekstrakcija je izvršena 3 puta metilenhloridom (25 mL). Organski slojevi su spojeni, sušeni preko natrijumsulfata i desorbovani da bi se dobio benzil (3S)-2-okso-l-(4-oksocikloheksil)-pirolidin-3-ilkarbamat (2.40 g) kao ćilibarno staklo. Prinos = 95%. Pomoću LCMS utvrđeno je (M+)<+>= 375.14.
Primer la. Korak 6: Benzil (3S)-2-okso-l-(4-oksocikloheksil)-pirolidin-3-ilkarbamat (2.40 g, 7.26 mmol, 1 ekv.), terc-butilamin (0.84 mL, 7.99 mmol, 1.1 ekv.) i titanijum izopropoksid (4.68 mL, 16.0 mmol, 2.2 ekv.) pomešani su i mešani na sobnoj temperaturi pod azotom 20 časova. Dodat je metanol (50 mL) i smeša je mešana 1 čas, a zatim je dodat natrijumborohidrid (u kuglicama) (0.27 g, 7. 26 mmol, 1 ekv.). Posle 1 časa, dodato je 50 mL 1.0 N NaOH i smeša je mešana. Posle 20 minuta, ekstrakcija je izvedena 3 puta metilenhloridom (50 mL). Organski slojevi su spojeni, sušeni preko natrijumsulfata i desorbovani da bi se dobilo ćilibarno ulje. Prečišćavanje je izvedeno na silika gelu u 100% etilacetatu do 4:1 metilenhlorida/metanola. Dobijena je smešacisiJnms-izomerabenzil (3S)-l-(4-(terc-butilamino)cikloheksil)-2-oksopirolidin-3-ilkarbamata (700 mg) kao ćilibarno ulje. Prinos = 25%. Pomoću LCMS utvrđeno je (M+H)+ = 388.2.
Primer la. Korak 7: 20% Paladijumhidroksid (150 mg) pažljivo je pod azotom ovlažen metanolom (10 mL), zatim je dodata smešacisitrans- izomerabenzil (3S)-l-(4-(terc-butilamino)cikloheksil)-2-oksopirolidin-3-ilkarbamata (700 mg) rastvorenih u metanolu. Smeša je hidrogenisana na Parr-ovoj mućkalici 20 časova. Katalizator je otfiltriran pod azotom kroz filter papir od staklenih vlakana. Filtrat je desorbovan da bi se dobilicis-itrans-(3S)-3-amino-l-(4-(terc-butilamino)-cikloheksil)pirolidin-2-on (450 mg) u obliku ulja. Prinos = 98%. Pomoću LCMS utvrđeno je (M+H)<+>= 254.26.
Primer la i lb. Korak 8: Smešacisi^rara-izomera(3S)-3-amino-l-(4-(terc-butilamino)cikloheksil)pirolidin-2-ona (60 mg, 0.237 mmol, 1 ekv.), 4-hloro-6-(trifluorometil)hinazolina (72 mg, 0.308 mmol, 1.3 ekv.) i trietilamina (0.13 mL, 0.947 mmol, 4 ekv.) rastvorena je u etanolu na sobnoj temperaturi, a zatim postavljena u mikrotalasnu pećnicu na 100°C 1 čas. Prečišćavanje je izvedeno pomoću HPLC. Izolovane su dve frakcije: prva frakcija dala je 1:1 smešu TFA solicisUrans(3S)-l-(4-(terc-butilamino)cikloheksil)-3-(6-(trifluorometil)hinazolin-4-ilamino)pirolidin-2-ona (25 mg) kao belu čvrstu supstancu. Pomoću LCMS utvrđeno je (M+H)<+>= 450.17. Druga frakcija je dala TFA so 100%frara-(3S)-l-(4-(terc-butilamino)cikloheksil)-3-(6-(trifluorometil)hinazolin-4-ilamino)pirolidin-2-ona (27 mg) kao belu čvrstu suptancu. Pomoću LCMS utvrđeno je (M+H)<+>450.17.
Primeri le i lf: Sintezacis-ifran.s-(3S)-3-terc-butil-N-(l-(4-(terc-butilamino)
cikloheksil)-2-oksopiroIidin-3-il)-4-hidroksibenzamida
Primeri le i lf, Korak 1: Smešacisitrans- izomera.(3S)-3-amino-l-(4-(terc-butilamino)-cikloheksil)pirolidin-2-ona (60 mg, 0.237 mmol, 1 ekv.), terc-butil-4-hidroksibenzoeve kiseline (55mg, 0.284 mmol, 1.2 ekv.), 1-hidroksibenzotriazol hidrata (HOBT) (38 mg, 0.284 mmol, 1.2 ekv.), l-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilkarbodiimid HC1 (EDCI) (54 mg, 0.284 mmol, 1.2 ekv.), trietilamina (66 uL, 0.474 mmol, 2 ekv.) i metilenhlorida (5 mL) mešana je na sobnoj temperaturi pod azotom preko noći. Prečišćavanje je izvedeno pomoću HPLC. Izolovane su dve frakcije. Prva frakcija je dala 3:1 smešu TFA solicis-i/raw-(3S)-3-terc-butil-N-(l-(4-(terc-butilamino)-cikloheksil)-2-oksopirolidin-3-il)-4-hidroksibenzamida (10 mg) kao belu čvrstu supstancu. Pomoću LCMS utvrđeno je (M+H)<+>= 430.23. Druga frakcija je dala TFA so 100%?mra-(3S)-3-terc-butil-N-(l-(4-(terc-butilamino)-cikloheksil)-2-oksopirolidin-3-il)-4-hidroksibenzamida (20 mg) kao bela čvrsta supstanca. Pomoću LCMS utvrđeno je (M+H)<+>= 430.23.
Tabela 1- A
Jedinjenja iz sledeće tabele pripremljena su primenom postupaka koji su navedeni u prethodnom tekstu. Supstituenti navedeni u svakoj tabeli pridružuju se strukturi koja se nalazi u zaglavlju tabele. U sintezi određenih jedinjenja koja su data kao primeri, zamene glavnih reagenasa izvedene su da bi se dobilo različito jedinjenje, a razlika (razlike) je (su) naznačena u koloni "Promenjen korak". Neke od ovih promena zahtevaju reagense koji nisu komercijalno dostupni i sinteza takvih specijalizovanih reagenasa opisana je u prethodnom tekstu u delu pod naslovom "Priprema ne-standardnih reagenasa i sintetičkih intermedijera koji su korišćeni u PRIMERIMA". Priroda svake date promene biće očigledna kvalifikovanim stručnjacima, uz opširna objašnjenja koja su data u PRIMERIMA pre i posle ove Tabele. Oznaka "n/a" u koloni Promenjen Korak označava "neprimenljivo", s obzirom daje postupak izveden kao što je navedeno bez promene. Podaci u koloni "MS" predstavljaju vrednosti dobijene za (M + H)<+>jone u eksperimentima elektrosprej masene spektroskopije.
Primeri 2a- 2bc
Primer 2a: Sinteza N-{(3S)-l-[(lS,2R,4R)-4-(izopropil-metil-amino)-2-propil-cikloheksil]-2-okso-pirolidin-3-il}-2-(3-izopropil-ureido)-5-trifluorometil-benzamida
Primer 2a. Korak 1: U ohlađeni (0°C) rastvor terc-butilestra (lR,2S,5R)-2-benziloksikarbonilamino-7-okso-6-aza-biciklo[3.2.1]oktan-6-karbonske kiseline (4.6 g, 12.3 mmol) u CH2C12(100 mL) dodat je DIBAL-H (37 mL 1.0 M rastvora u THF). Smeša je mešana 105 minuta na 0°C. Reakcija je ugašena sa IN HC1 i ekstrahovana sa EtOAc (2 x). Organski ekstrakti su spojeni, isprani fiziološkim rastvorom, sušeni (Na2S04), filtrirani i koncentrovaniin vacuoda bi se dobio terc-butil (lR,2S,5R,7R/S)-2-(benziloksi karbonilamino)-7-hidroksi-6-aza-biciklo[3.2.1]oktan-6-karboksilat kao smeša diastereomera. MS utvrđeno: (M-H20+H)<+>= 359.2. Ovaj materijal je rastvoren u THF (20 mL) i pomoću kanile (6 mL THF ispiranje) dodat je u prethodno pomešani (15 min), prethodno ohlađeni (0°C) rastvor etiltrifenilfosfonijum-jodida (6.4 g, 14.8 mmol) i KHMDS (31 mL 0.5 M rastvora u toluenu). Reakcija je mešana 25 minuta na 0°C, a zatim je ugašena dodavanjem zasićenog NH4C1. Ova dvofazna smeša je ekstrahovana sa EtOAc (2 x). Organski ekstrakti su spojeni, isprani fiziološkim rastvorom, sušeni (Na2S04), filtrirani i koncentrovaniin vacuo.Prečišćavanjem ostatka pomoću „flash" hromatografije dobijen je željeni terc-butilestar [(lR,3R,4S)-(4-benziloksikarbonil-amino-3-propenil-cikloheksil)-karbaminske kiseline kao bezbojno ulje (3.44 g, 72% prinos). MS utvrđeno: (M + H)<+>= 389.3.
Primer 2a, Korak 2: U rastvor terc-butilestra [(lR,3R,4S)-(4-benziloksikarbonil-amino-3-propenil-cikloheksil)-karbaminske kiseline (3.44 g) u MeOH (50 mL) dodat je 5% Pd/C, Degussa (1 g). Reakciona posuda je ispražnjena i zatim ponovo napunjena vodonikom; ovo je ponovljeno još tri puta. Reakcija je mešana pod 1 atmosferom H24 časa, a zatim filtrirana i koncentrovanain vacuoda bi se dobio terc-butilestar (lR,3R,4S)-(4-amino-3-propil-cikloheksil)-karbaminske kiseline (kvantitativano). MS utvrđeno: (M + H)<+>= 257.3.
Primer 2a, Korak 3: Uzorak terc-butilestra (lR,3R,4S)-(4-amino-3-propil-cikloheksil)-karbaminske kiseline (1.9 mmol) rastvoren je u 1:1 CH2CI2/DMF (40 mL), a u dobijeni rastvor dodat je N-Cbz metionin (591 mg, 2.1 mmol), N,N-dietilizopropilamin (1 mL, 5.7 mmol) i BOP (1.0 g, 2.3 mmol). Reakcija je mešana 12 časova na sobnoj temperaturi i zatim podeljena između EtOAc i zasićenog NaHCOs; vodena faza je zatim ponovo ekstrahovana sa EtOAc (1 x). Organske faze su spojene, isprane fiziološkim rastvorom, sušene (Na2S04), filtrirane i koncentrovanein vacuo.Ostatak je prečišćen „flash" hromatografijom da bi se dobio terc-butilestar (lR,3R,4S)-[4-((2S)-2-benziloksikarbonilamino-4-metilsulfanil-butirilamino)-3-propil-cikloheksil]-karbaminske kiseline (375 mg). MS utvrđeno: (M + H)<+>= 522.3.
Primer 2a, Korak 4: Jedinjenje terc-butilestar (lR,3R,4S)-[4-((2S)-2-benziloksikarbonilamino-4-metilsulfanil-butirilamino)-3-propil-cikloheksil]-karbaminske
kiseline (375 mg) je "ovlaženo" sa EtOAc, a zatim je veći deo EtOAc uklonjen pod strujom azota. Ostatak je rastvoren u jodometanu (6 mL), a dobijeni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi 48 časova, nakon čega je koncentrovanin vacuo.Ostatak je rastvoren u metilenhloridu i dobijeni rastvor je koncentrovan; ovo je ponavljano da bi se dobila so. MS utvrđeno: (M + H)+ = 536.3. Ovaj materijal je rastvoren u DMF (12 mL) i u rastvor je dodat
CS2CO3(470 mg, 1.4 mmol) i zatim je mešan 12 časova na sobnoj temperaturi, nakon čega je podeljen između EtOAc i fiziološkog rastvora. Organska faza je sušena (Na2S04), filtrirana i koncentrovanain vacuo.Ostatak je prečišćen „flash" hromatografijom da bi se dobio benzilestar {(3S)-l-[(lS,2R,4R)-4-terc-butoksikarbonilamino-2-propil-cikloheksil]-2-okso-pirolidin-3-il}-karbaminske kiseline (185 mg). MS utvrđeno: (M + H)<+>= 474.3.
Primer 2a, Korak 5: U rastvor benzilestra {(3S)-l-[(lS,2R,4R)-4-terc-butoksikarbonilamino-2-propil-cikloheksil]-2-okso-pirolidin-3-il}-karbaminske kiseline (185 mg, 0.54 mmol) u MeOH (8 mL) dodat je 5% Pd/C, Degussa (180 mg). Reakciona posuda je ispražnjena i zatim ponovo napunjena vodonikom; ovo je ponovljeno još tri puta. Reakcija je mešana pod 1 atmosferom H212 časova, a zatim je filtrirana i koncentrovana da bi se dobio terc-butilestar (1 R,3R,4S)- {4- [(3 S)-3 -amino-2-okso-pirolidin-1 -il] -3 -propil-cikloheksil} -karbaminske
kiseline. MS utvrđeno: (M + H)<+>= 340.3.
Primer 2a, Korak 6: U rastvor terc-butilestra (lR,3R,4S)-{4-[(3S)-3-amino-2-okso-pirolidin-1-il]-3-propil-cikloheksil}-karbaminske kiseline (0.27 mmol pretpostavljeno) u DMF (4 mL) dodati su 2-(3-izopropil-ureido)-5-trifluorometil-benzoeva kiselina (82 mg, 0.3 mmol), N,N-dietilizopropilamin (0.19 mL, 1.1 mmol) i BOP (142 mg, 0.32 mmol). Reakcija je mešana 48 časova na sobnoj temperaturi i zatim podeljena između EtOAc i zasićenog NaHC03; vodena faza je ponovo ekstrahovana sa EtOAc (1 x). Organske faze su spojene, isprane fiziološkim rastvorom, sušene (Na2S04), filtrirane i koncentrovanein vacuoda bi se dobio terc-butilestar (1 R,3R,4S)-(4- {(3 S)-3 - [2-(3 -izopropil-ureido)-5 -trifluorometil-benzoilamino]-2-okso-pirolidin-l-il}-3-propil-cikloheksil)-karbaminske kiseline. MS utvrđeno: (M + H)<+>= 612.3.
Primer 2a, Korak 7: Rastvor terc-butilestra (lR,3R,45)-(4-{(3S)-3-[2-(3-izopropil-ureido)-5-trifluorometil-benzoilamino] -2-okso-pirolidin-1 -il} -3 -propil-cikloheksil)-karbaminske kiseline u CH2CI2(6 mL) tretiran je trifluorosirćetnom kiselinom (4 mL) i mešan. Posle 1 časa, reakcija je koncentrovanain vacuo,a dobijeni ostatak je ponovo rastvoren u CH2CI2(6 mL) i ponovo je dodata trifluorosirćetna kiselina (4 mL). Posle 1 časa, reakcija je koncentrovanain vacuo,a dobijeni ostatak je podeljen između EtOAc i zasićenog NaHC03. Organska faza je isprana fiziološkim rastvorom, sušena (Na2S04), filtrirana i koncentrovanain vacuoda bi se dobio amin. MS utvrđeno: (M + H)<+>= 512.3. Amin je rastvoren u MeOH (6 mL) i dodat je aceton (-0.75 mL); smeša je mešana 5 minuta, a zatim je u nju dodat NaCNBH3(-100 mg). Reakcija je mešana 4 časa na sobnoj temperaturi i zatim je u nju dodat formaldehid (-0.3 mL 30% vodenog rastvora). Smeša je mešana 1.5 čas, ugašena zasićenim NaHCC>3 i ekstrahovana sa EtOAc (2 x). Organski ekstrakti su spojeni, isprani fiziološkim rastvorom, sušeni (Na2S04), filtrirani i koncentrovaniin vacuo.Ostatak je prečišćen pomoću reverzno-fazne HPLC da bi se posle liofilizacije dobila TFA so jedinjenja iz naslova, N-{ (3 S)-1 - [(1 S,2R,4R)-4-(izopropil-metil-amino)-2-propil-cikloheksil] -2-okso-pirolidin-3 -il} -2-(3-izopropil-ureido)-5-trifluorometil-benzamida (takođe poznat i kao l-{2-[((S)-l-((lS,2R,4R)-4-(izopropil (metil)amino)-2-propilcikloheksil)-2-oksopirolidin-3-il)karbamoil]-4-(trifluorometil)fenil}-3-etilurea), u obliku belog praha (9 mg). MS utvrđeno: (slobodni M + H)+ = 568.3.
Primer 2c: Sinteza l-{2-[((S)-l-((lS,2R,4R)-4-(izopropil(metil)amino)-2-propil cikloheksiI)-2-oksopirolidin-3-il)karbamoil]-4-(trifluorometil)fenil}-3-etiluree
Primer 2c, Korak 1: U rastvor benzilestra {(3S)-l-[(lS,2R,4R)-4-terc-butoksikarbonilamino-2-propil-cikloheksil]-2-okso-pirolidin-3-il}-karbaminske kiseline (3.88 g, 8.2 mmol) u CH2CI2(90 mL) dodat je TFA (45 mL) na sobnoj temperaturi. Reakcija je mešana 5 časova i koncentrovanain vacuo.Ostatak je podeljen između IN NaOH (100 mL) i EtOAc (150 mL). Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (2 x 50 mL) i organske faze su spojene, isprane fiziološkim rastvorom (25 mL), sušene (Na2S04), filtrirane i koncentrovanein vacuoda bi se dobio benzil (S)-l-[(1 S,2R,4R)-4-amino-2-propilcikloheksil]-2-oksopirolidin-3-ilkarbamat. MS utvrđeno: (M + H)<+>= 374.3.
Primer 2c, Korak 2: Sva količina benzil (S)-l-[(lS,2R,4R)-4-amino-2-propilcikloheksil]-2-oksopirolidin-3-ilkarbamata koja je pripremljena u Koraku 1 (pretostavlja se 8.2 mmol) rastvorena je u metanolu (40 mL). U dobijeni rastvor dodat je aceton (6 mL, 82 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 10 minuta, a zatim je dodat natrijum-cijanoborohidrid (2.6 g, 41 mmol) u jednom delu. Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 10 časova i zatim su postepeno dodavani formaldehid (3.0 mL 37 mas% vodenog rastvora, 41 mmol) i natrijum cijanoborohidrid (0. 52 g, 8.2 mmol). Reakcija je mešana još 9 časova na sobnoj temperaturi i zatim ugašena zasićenim NaHC03(150 mL). Vodena smeša je ekstrahovana sa EtOAc (200 mL, zatim 2 x 75 mL). Organski ekstrakti su spojeni, isprani fiziološkim rastvorom (30 mL), sušeni (MgS04), filtrirani i koncentrovaniin vacuo.Pošto je dobijeno ulje neko vreme odstajalo, neki proizvodi vezani za paraformaldehid prešli su u čvrsto stanje; oni su uklonjeni rastvaranjem smeše u minimalnoj zapremini EtOAc i filtriranjem. Nakon toga je izvršeno koncentrovanje kojim je dobijen benzil (S)-l-[(lS,2R,4R)-4-(izopropil(metil)amino)-2-propilcikloheksil]-2-oksopirolidin-3-ilkarbamat. MS utvrđeno: (M + H)<+>= 430.5.
Primer 2c. Korak 3: Sva količina benzil (S)-l-[(lS,2R,4R)-4-(izopropil(metil)amino)-2-propilcikloheksil]-2-oksopirolidin-3-ilkarbamata pripremljena u Koraku 2 (pretpostavlja se 8.2 mmol) ovlažena je sa 3 mL EtOAc i zatim je u nju dodat 30% HBr/AcOH (30 mL). Reakciona posuda se zagreva i javlja se snažno oslobađanje gasa. Smeša je mešana 25 minuta na sobnoj temperaturi i zatim je posuda postavljena u vodeno kupatilo sa hladnom vodom, a nakon togaje dodato 150 mL 1:1 Et20/H20. Ova smeša je mešana i razdvojena, a vodena faza je ekstrahovana jednom sa Et20. Vodena faza je bazifikovana do pH vrednosti 14 dodavanjem čvrstog NaOH (temperatura ovog egzotermnog procesa kontrolisana je povremenom upotrebom spoljašnjeg ledenog kupatila) i dobijena smeša je ekstrahovana sa EtOAc (75 mL, zatim 2 x 35 mL). Organski ekstrakti su spojeni, isprani fiziološkim rastvorom (30 mL), sušeni (Na2S04), filtrirani i koncentrovaniin vacuoda bi se dobilo narandžasto ulje, koje je zagađeno sa nešto bele čvrste supstance u prahu (pretpostavlja se da je ta supstanca vezana za formaldehid). Smeša je rastvorena u minimalnoj zapremini EtOAc, filtrirana i koncentrovana da bi se dobio (S)-3-amino-l-[(lS,2R,4R)-4-(izopropil(metil)amino)-2-propilcikloheksil] pirolidin-2-on (2.31 g; 'H-NMR pokazuje -30% EtOAc, što ukazuje na procenjenih 7.0 mmol proizvoda iz Koraka 1-3). MS utvrđeno: (M + H)<+>= 296.6.
Primer 2c, Korak 4: U rastvor (S)-3-amino-l-[(lS,2R,4R)-4-(izopropil(metil)amino)-2-propilcikloheksil]pirolidin-2-ona (77 mg, 0.26 mmol) u DMF (2 mL) dodati su N,N-diizopropiletilamin (0.32 mL), 2-(3-etilureido)-5-(trifluorometil)benzoeva kiselina (80 mg) i HATU (129 mg). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 14 časova, razblažena vodom, filtrirana i prečišćena pomoću RP-HPLC da bi se dobila l-{2-[((S)-l-((lS,2R,4R)-4-(izopropil(metil)amino)-2-propilcikloheksil)-2-oksopirolidin-3-il)karbamoil]-4-(trifluorometil)fenil}-3-etilurea. MS utvrđeno: (M + H)<+>= 554.4. [Napomena: za pripreme većih količina, reakcija je često izvođena sa CH2Ci2kao korastvaračem, zatim sledi postupak sa vodom, a nakon toga je izvšeno prečišćavanje pomoću RP-HPLC. Isparljive materije su uklonjene i ostatak je rastvoren u EtOAc. Organska faza je isprana zasićenim NaHC03, vodom, IN HC1, zasićenim NaCl, a zatim sušena (MgS04), filtrirana i koncentrovanain
vacuo.]
Primer 2i: Sinteza 6-terc-butil-N-((3S)-l-((lS,2R,4R)-4-(izopropil(metil)amino)-2-propilcikloheksil)-2-oksopirolidin-3-il)pikolinamida
Primer 2i, Korak 1: (3S)-3-amino-l -((1 S,2R,4R)-4-(izopropil(metil)amino)-2-propil cikloheksil)pirolidin-2-on (41.7 mg, 0.14 mmol, 1 ekv.), HC1 so 6-terc-butilpikolinske kiseline (37 mg, 0.168 mmol, 1.2 ekv.), 1-hidroksibenzotriazol hidrat (HOBT) (19 mg, 0.168 mmol, 1.2 ekv.), l-[3-(dimetilamino)propilJ-3-etilkarbodiimid HC1 (EDCI) (28 mg, 0.168 mmol, 1.2 ekv.), trietilamin (24 uL, 0. 282 mmol, 2 ekv.) i THF (5 mL) mešani su na sobnoj temperaturi pod azotom preko noći. Prečišćavanje je izvedeno pomoću reverzno fazne HPLC. Posle liofilizacije dobijeno je 41 mg TFA soli 6-terc-butil-N-((3S)-l-((lS,2R,4R)-4-(izopropil(metil)amino)-2-propilcikloheksil)-2-oksopirolidin-3-il)pikolinamida, bis TFA so kao bela čvrsta supstanca. MS utvrđeno: (M+H)<+>= 457.4.
Primer 2k: Sinteza (S)-l-[(lS,2R,4R)-4-(izopropil(metil)amino)-2-propilcikloheksiI]-3-(6-(trifluorometil)hinazolin-4-ilamino)pirolidin-2-ona
Primer 2k, Korak 1: U rastvor (S)-3-amino-l-[(lS,2R,4R)-4-(izopropil(metil)amino)-2-propilcikloheksil]pirolidin-2-ona (7.0 mmol) u EtOH (23 mL) dodat je trietilamin (2.5 mL, 17.5 mol) i 4-hloro-6-(trifluorometil)hinazolin (2.03 g, 8.75 mmol). Smeša je zagrevana na 75°C 14 časova i zatim koncentrovanain vacuo.[Napomena: za reakcije koje se izvode za dobijanje malih količina, ovaj ostatak se može razblažiti u vodi/acetonitrilu, filtrirati i prečistiti direktno pomoću reverzno fazne HPLC] Ostatak je rastvoren u 60 mL 2:1 H2O/ACOH i ekstrahovan sa EtiO dva puta. Vodena faza je bazifikovana do pH vrednosti 14 sa čvrstim NaOH (temperatura ovog egzotermnog procesa kontrolisana je preko povremene upotrebe spoljašnjeg ledenog kupatila) i zatim ekstrahovana sa EtOAc tri puta. Organski ekstrakti su spojeni, isprani fiziološkim rastvorom, sušeni (Na2S04), filtrirani i koncentrovaniin vacuoda bi se dobila čvrsta supstanca. Materijal je rekristalizovan iz EtOAc dva puta da bi se dobilo jedinjenje iz naslova, (S)-l-[(lS,2R,4R)-4-(izopropil(metil)amino)-2-propil cikloheksil]-3-(6-(trifluorometil)hinazolin-4-ilamino)pirolidin-2-on, kao bela mikrokristalna čvrsta supstanca (1.83 g, 52% prinos). MS utvrđeno: (M + H)<+>= 492.4. [Napomena: Prečišćavanjem ishodnih tečnosti primenom reverzno fazne HPLC dobijena je veća količina jedinjenja iz naslova u obliku njegove bis-TFA soli.]
Primer2p: Sinteza (3S)-l-((lS,2R,4R)-4-(izopropil(metil)amino)-2-propilcikloheksil)-3-(6-(2-metoksifeniI)hinazolin-4-ilamino)pirolidin-2-ona
Primer 2<p>, Korak 1: Rastvor (3S)-3-amino-l-((lS,2R,4R)-4-(izopropil(metil)amino)-2-propilcikloheksil)pirolidin-2-ona (38 mg, 0.13 mmol), 4-hloro-6-(2-metoksifenil)hinazolina (42 mg, 0.15 mmol) i trietilamina (0.054 mL, 0.39 mmol) u etanolu (2 mL) u zatvorenoj epruveti od 5 mL za mikrotalasnu pećnicu zagrevan je u mikrotalasnoj pećnici na 100°C 60 minuta. Reakcija je hlađena do sobne temperature, koncentrovanain vacuo,a ostatak je prečišćen pomoću reverzno fazne HPLC da bi se posle liofilizacije dobila TFA so jedinjenja iz naslova u obliku belog praha (38 mg). MS utvrđeno: (M + H)<+>= 530.
Primeri 2r i 2s: Sinteza (S)-3-(6-hlorohmazolin-4-ilamino)-l-((lS,2R,4R)-4-(izopropilamino)-2-propilcikloheksil)pirolidin-2-ona i (S)-3-(6-hlorohinazolin-4-ilamino)-l-((lS,2R,4R)-4-(etil(izopropil)amino)-2-propilcikloheksil)pirolidin-2-ona
Primeri 2r i 2s, Korak 1: U rastvor terc-butilestra (lR,3R,4S)-{4-[(3S)-3-amino-2-okso-pirolidin-l-il]-3-propil-cikloheksil}-karbaminske kiseline (0.66 mmol) u EtOH (8 mL) dodat je trietilamin (0.5 mL, 3.3 mmol) i 4,6-dihlorohinazolin (200 mg, 1.0 mmol), a zatim je smeša zagrevana na 80°C 12 časova. Reakciona smeša je hlađena i prečišćavana „flash" hromatografijom da bi se dobio terc-butil (lR,3R,4S)-4-((S)-3-(6-hlorohinazolin-4-ilamino)-2-oksopirolidin-l-il)-3-propilcikloheksilkarbamat. MS utvrđeno: (M + H)<+>= 502.2.
Primers 2r i 2s. Korak 2: Deo terc-butil (lR,3R,4S)-4-((S)-3-(6-hlorohinazolin-4-ilamino)-2-oksopirolidin-l-il)-3-propilcikloheksilkarbamata podvrgnut je postupku koji je naveden u Primeru 2a, Korak 7, zamenom acetaldehida za formaldehid. Prečišćavanjem pomoću reverzno fazne HPLC dobijena su dva proizvoda: TFA so (S)-3-(6-hlorohinazolin-4-ilamino)-l-((lS,2R,4R)-4-(izopropilamino)-2-propilcikloheksil)pirolidin-2-ona [MS utvrđeno: (M + H)<+>= 444] i TFA so (S)-3-(6-hlorohinazolin-4-ilamino)-l-((lS,2R,4R)-4-(etil(izopropil) amino)-2-propilcikloheksil)pirolidin-2-ona [MS utvrđeno: (M + H)<+>= 472].
Primeri 2t i 2u: Sinteza (S)-l-((lS,2R,4R)-4-(terc-butilamino)-2-propilcikloheksil)-3-(6-(trifluorometil)hinazolin-4-Hamino)pirolidin-2-ona i (S)-l-((l S,2R,4S)-4-(terc-butilamino)-2-propiIcikloheksil)-3-(6-(trifluorometil)hinazolin-4-iIamino)pirolidin-2-ona Primeri 2t i 2u, Korak 1: Rastvor benzilestra 7-okso-6-oksa-biciklo[3.2.1]okt-2-il)-karbaminske kiseline (2.2 g, 8.2 mmol) u toluenu (80 mL) hlađen je do -78°C i tretiran sa DIBAL-H (15 mL 1.5 M rastvora u toluenu). Reakcija je mešana 4 časa na -78°C i ugašena sa 1 N rastvorom HC1. Smeša je zagrevana do sobne temperature i ekstrahovana sa EtOAc. Organski ekstrakti su spojeni, isprani fiziološkim rastvorom, sušeni, filtrirani i koncentrovaniin vacuo.Ostatak je rastvoren u THF (20 mL) i dodat u prethodno pomešani (30 min), prethodno ohlađeni (0°C) rastvor etiltrifenilfosfonijum-jodida (3.6 g, 9.8 mmol) i KHMDS (20.6 mL 0.5 M rastvora u toluenu). Reakcija je mešana na 0°C 20 min, a zatim je ugašena zasićenim amonijum-hloridom. Organski sloj je razdvojen, a vodena smeša je ekstrahovana etilacetatom. Spojene organske faze su isprane fiziološkim rastvorom, sušene, filtrirane i koncentrovanein vacuo.Ostatak je prečišćen „flash" hromatografijom da bi se dobio benzil (lS,2S,4R)-4-hidroksi-2-((Z)-prop-l-enil)cikloheksilkarbamat, zagađen sa malom količinom svog (E)-izomera (1.2 g). MS utvrđeno: (M + H)<+>= 290.
Primeri 2t i 2u, Korak 2: Rastvor benzil (lS,2S,4R)-4-hidroksi-2-((Z)-prop-l-enil)cikloheksilkarbamata (6.0 g, 20.7 mmol) u metilenhloridu (60 mL) tretiranje imidazolom (2.1 g) i hlađn do 0°C. U dobijeni rastvor dodat je terc-butilhlorodimetilsilan (3.4 g, 22.8 mmol) i zatim je smeša mešana 18 časova na 30°C, a nakon toga ugašena vodom. Organska faza je razdvojena, a vodena faza je ekstrahovana metilenhloridom. Spojene organske faze isprane su fiziološkim rastvorom, sušene, filtrirane i koncentrovanein vacuo.Ostatak je prečišćen „flash" hromatografijom da bi se dobio benzil (lS,2S,4R)-4-(terc-butildimetilsililoksi)-2-((Z)-prop-l-enil)cikloheksilkarbamat (6.0 g). MS utvrđeno: (M + H)<+>= 404.
Primeri 2t i 2u. Korak 3: U rastvor benzil (1 S,2S,4R)-4-(terc-butildimetilsililoksi)-2-((Z)-prop-l-enil)cikloheksilkarbamata (0.3 g, 0.74 mmol) u 10 mL 7:3 EtOH:EtOAc dodat je paladijumhidroksid i rastvor je mešan pod atmosferom vodonika 22 časa. Paladijum je uklonjen filtracijom i u rastvor je dodat svež paladijumhidroksid, a nakon toga rastvor je ponovo postavljen pod atmosferu vodonika (5 kg pritisak). Posle 3 časa, smeša je filtrirana kroz celit ispiranjem sa EtOAc i koncentrovanain vacuo.Ostatak je rastvoren u DMF (3 mL) i dobijeni rastvor je hlađen do 0°C, a zatim su u njega postepeno dodavani (S)-Cbz metionin (0.31 g, 1.1 mmol), N-metil morfolin (0.24 mL, 2.2 mmol) i BOP reagens (0.48 g, 1.1 mmol). Reakcija je lagano zagrevana do 30°C i zatim mešana 12 časova, nakon čega je ugašena vodom. Smeša je ekstrahovana sa EtOAc, a spojene organske faze su isprane fiziološkim rastvorom, sušene, filtrirane i koncentrovanein vacuo.Ostatak je prečišćen „flash" hromatografijom da bi se dobio benzil (S)-l-((lS,2R,4R)-4-(terc-butildimetilsililoksi)-2-propilcikloheksilamino)-4-(metiltio)-l-oksobutan-2-ilkarbamat (0.25 g). MS utvrđeno: (M + H)<+>= 537.
Primeri 2t i 2u, Korak 4: Uzorak benzil (S)-l-((lS,2R,4R)-4-(terc-butildimetilsililoksi)-2-propilcikloheksilamino)-4-(metiltio)-l-oksobutan-2-ilkarbamata (4.0 g, 7.45 mmol) rastvoren je u jodometanu (8 mL) i rastvor je mešan na 30°C 3 dana. Rastvor je koncentrovanin vacuo.Ostatak je rastvoren u metilenhloridu i dobijeni rastvor ponovo je koncentrovanin vacuo;ovaj postupak je ponovljen dva puta, a zatim je ostatak postavljen pod visoki vakuum 4 časa. Dobijena bledo žuta penasta čvrsta supstanca rastvorena je u THF (40 mL) i dobijeni rastvor je hlađen do 0°C, a zatim tretiran natrijumhidridom (0.9 g, 37 mmol) u jednom delu. Smeša je lagano zagrevana do 30°C i mešana 12 časova, a zatim ugašena zasićenim amonijum-hloridom. Organski sloj je razdvojen i vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc. Spojene organske faze su isprane fiziološkim rastvorom, sušene, filtrirane i koncentrovanein vacuo.Ostatak je prečišćen "flash" hromatografijom da bi se dobio benzil (S)-l-((lS,2R,4R)-4-(terc-butildimetilsililoksi)-2-propilcikloheksil)-2-oksopirolidin-3-ilkarbamat (0.9 g). MS utvrđeno: (M + H)<+>= 489.2.
Primeri 2t i 2u, Korak 5: Uzorak benzil (S)-l-((lS,2R,4R)-4-(terc-butildimetilsililoksi)-2-propilcikloheksil)-2-oksopirolidin-3-ilkarbamata (0.4 g, 0.82 mmol) rastvoren je u 36 mL 4:1:1 HOAc/THF/vodi i mešan na sobnoj temperaturi 5 dana. Isparljive materije su uklonjenein vacuoi ostatak je rastvoren u EtOAc. Organska faza je isprana zasićenim NaHCOs, sušena (MgSO/i), filtrirana i koncentrovanain vacuo.Ostatak je rastvoren u metilenhloridu (4 mL) i dobijeni rastvor je hlađen do 0°C i u njega je dodat Dess-Martin-ov perjodinan (0.54 g, 1.27 mmol). Posle mešanja od 2 časa na sobnoj temperaturi, rastvor je ponovo hlađen do 0°C i u njega je dodat Dess-Martin-ov perjodinan (0.27 g). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 14 časova i tretirana sa Et20. Dobijena suspenzija je isprana sa 1 N NaOH, zasićenim Na2S203i zasićenim NaHC03. Organska faza je sušena (MgS04), filtrirana i koncentrovanain vacuoda bi se dobio benzil (S)-2-okso-l-((lS,2R)-4-okso-2-propilcikloheksil)pirolidin-3-ilkarbamat (114 mg). MS utvrđeno: (M + Na)<+>= 395.4.
Primeri 2t i 2u, Korak 6: Uzorak benzil (S)-2-okso-l-((lS,2R)-4-okso-2-propilcikloheksil) pirolidin-3-ilkarbamata (114 mg) rastvoren je u Ti(OiPr)4(1.5 mL, 5.0 mmol) i terc-butilaminu (0.14 mL, 1.8 mmol). Dobijeni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi 3 časa, a zatim je hlađen do 0°C i u njega su postepeno dodavani MeOH (2 mL) i NaBH4(22.8 mg, 0.6 mmol). Smeša je mešana 90 minuta uz istovremeno lagano zagrevanje rastvora do sobne temperature. Rastvor je razblažen metilenhloridom (10 mL) i dodat je 0.5 N NaOH. Dobijena suspenzija je filtrirana kroz čep od celita ispiranjem sa EtOAc i filtrat je sušen, filtriran i koncentrovanin vacuoda bi se dobio benzil (S)-l-((lS,2R,4R/S)-4-(terc-butilamino)-2-propilcikloheksil)-2-oksopirolidin-3-ilkarbamat kao nerazdvojiva smeša diastereomera. MS utvrđeno: (M + H)<+>= 430.5.
Primeri 2t i 2u, Korak 7: Uzorak (S)-l-((l S,2R,4R/S)-4-(terc-butilamino)-2-propilcikloheksil) -2-oksopirolidin-3-ilkarbamata (110 mg) rastvoren je u MeOH i u dobijeni rastvor dodat je 10% Pd/C, Degussa (22 mg), a zatim je reakciona posuda ispražnjena i napunjena vodonikom. Smeša je mešana 14 časova pod 1 atmosferom vodonika, a zatim je filtrirana kroz celit ispiranjem sa EtOAc. Filtrat je koncentrovanin vacuoda bi se dobio ostatak (41 mg), koji je rastvoren u EtOH. U dobijeni rastvor dodat je trietilamin (0.15 mL) i 4-hloro-6-trifluorometilhinazolin, a zatim je zagrevan na 80°C 14 časova. Reakcija je hlađena do sobne temperature i koncentrovanain vacuo.Ostatak je rastvoren u EtOAc i ispran zasićenim NaHC03, vodom i zasićenim NaCl. Organska faza je sušena (MgS04), filtrirana i koncentrovanain vacuo.Ostatak je prečišćen reverzno faznom HPLC da bi se posle liofilizacije dobila TFA so (S)-l-((lS,2R,4R)-4-(terc-butilamino)-2-propilcikloheksil)-3-(6-(trifluorometil)hinazolin-4-ilamino)pirolidin-2-ona u obliku belog praha. MS utvrđeno: (M + H)<+>= 492.4. Diastereomer ovog proizvoda, (S)-l-((lS,2R,4S)-4-(terc-butilamino)-2-propilcikloheksil)-3-(6-(trifluorometil)hinazolin-4-ilamino)pirolidin-2-on, takođe je izolovan iz reverzno fazne HPLC. MS utvrđeno: (M + H)<+>= 492.4.
Primeri 2ai: Sinteza l-((S)-l-((lS,2R,4R)-4-(izopropil(metil)amino)-2-propilcikloheksiI)-2-oksopirolidin-3-il)-3-(3-(trifluorometil)fenil)uree
Primer 2ai, Korak 1: Rastvor (S)-3-amino-l-[(1 S,2R,4R)-4-(izopropil(metil)amino)-2-propilcikloheksil]pirolidin-2-ona (33 mg, 0.11 mmol) u acetonitrilu (1 mL) tretiranje N,N-diizopropiletilaminom (0.12 mL, 0.66 mmol) i l-izocijanato-3-(trifluorometil)benzolom (0.05 mL, 0.33 mmol). Reakcija je mešana 14 časova na sobnoj temperaturi, razblažena vodom i filtrirana. Dobijeni rastvor je prečišćen direktno pomoću reverzno fazne HPLC da bi se posle liofilizacije dobila TFA so jedinjenja iz naslova u obliku belog praška (12.3 mg). MS utvrđeno: (M + H)<+>= 483.4.
Primeri2aj:Sinteza l-((S)-l-((lS,2R,4R)-4-(izopropil(metiI)amino)-2-propilcikloheksil)-2-oksopirolidin-3-il)-3-(3-(trifluorometil)fenil)uree
Primer 2aj, Korak 1: Rastvor (S)-3 -amino-1 - [(1S ,2R,4R)-4-(izopropil(metil)amino)-2-propilcikloheksil]pirolidin-2-ona (90 mg, 0.3 mmol) u MeOH (4 mL) tretiran je 3-trifluorometilbenzaldehidom (0.061 mL, 0.46 mmol) i mešan 10 minuta na sobnoj temperaturi, a zatim je dodat natrijum-cijanoborohidrid (60 mg, 0.92 mmol). Reakcija je mešana 14 časova na sobnoj temperaturi i ugašena zasićenim NaHC03. Ova smeša je ekstrahovana sa EtOAc tri puta i organski ekstrakti su spojeni, isprani fiziološkim rastvorom, sušeni (MgS04), filtrirani i koncentrovaniin vacuo.Prečišćavanjem ostatka pomoću reverzno fazne HPLC i posle liofilizacije dobijena je TFA so jedinjenja iz naslova u obliku belog praška (45 mg). MS utvrđeno: (M + H)<+>= 454.3.
Primeri 2al i 2am: Sinteza (S)-l-((lS,2R,4R)-4-(izopropil(metil)amino)-2-propilcikloheksil)-3-(6-(trifluorometil)hinoIin-4-ilamino)pirolidin-2-ona i (R)-l-((lS,2R,4R)-4-(izopropil(metiI)amino)-2-propilcikloheksil)-3-(6-(trifluorometil)hinolin-4-ilamino)pirolidin-2-ona
Primeri 2al i 2am, Korak 1: U rastvor (S)-3-amino-l-((lS,2R,4R)-4-(izopropil(metil)amino)-2-propilcikloheksil)pirolidin-2-ona (100 mg) u toluenu (2 mL) dodat je natrijum terc-butoksid (42 mg), acetato(2'-di-t-butilfosfino-l.r-difenil-2-il)paladijum (II) (7.8 mg) i 4-hloro-6-(trifluorometil)hinolin (102.3 mg). Smeša je zagrevana na 80°C 14 časova, a zatim je filtrirana i koncentrovanain vacuo.Ostatak je prečišćen hiralnom hromatografijom (OD kolona, 80/20/0.1 heksan/iPrOH/Et2NH kao pokretna faza) da bi se dobili (R)-1-((1S,2R,4R)-4-(izopropil(metil)amino)-2-propilcikloheksil)-3-(6-(trifluorometil)hinolin-4-ilamino) pirolidin-2-on [8 mg; MS utvrđeno: (M + H)<+>= 491.3] i (S)-l-((lS,2R,4R)-4-(izopropil(metil)amino)-2-propilcikloheksil)-3-(6-(trifluorometil)hinolin-4-ilamino)pirolidin-2-on [18 mg; MS utvrđeno: (M + H)<+>= 491.3].
Primer 2bb: Sinteza 3-(((S)-l-((lS,2R,4R)-4-(izopropil(metil)amino)-2-propilcikloheksil)-2-oksopirolidin-3-il)karbamoil)-5-terc-butilbenzoeve kiseline
Prateći postupak opisan u Primeru 2c, Korak 4, (S)-3-amino-l-[(lS,2R,4R)-4-(izopropil(metil)amino)-2-propilcikloheksil]pirolidin-2-on (223 mg) spojen je sa 3-terc-butil-5-(metoksikarbonil)benzoevom kiselinom (165 mg, pogledati Pripremu H6, Korak 1) u 8 mL DMF. Posle 14 časova, 2 mL ove reakcione smeše je uklonjeno i prečišćeno da bi se dobilo jedinjenje iz naslova iz Primera 2ba. U preostali deo reakcione smeše postepeno su dodavani vodeni rastvor LiOH (48 mg u 2 mL vode) i MeOH (1 mL), a zatim je smeša mešana na sobnoj temperaturi 14 časova. Smeša je razblažena sa 2.0% TFA/vodom, filtrirana i prečišćena direktno pomoću reverzno fazne HPLC da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. MS utvrđeno: (M + H)<+>= 500.4.
Primeri 3a- 3e
Primer 3a: Sinteza (S)-l-((lS,2S,4R)-2-izopropil-4-(izopropil(metil)amino)cikloheksil)-3-(6-(trifluorometil)hinazolin-4-ilamino)pirolidin-2-ona i njegovog diastereomera, (S)-l-((lS,2S,4S)-2-izopropil-4-(izopropiI(metiI)amino)cikloheksil)-3-(6-(trilfuorometil)
hinazolin-4-ilamino)pirolidin-2-ona
Primer 3a, Korak 1: N,0-Dimetilhidroksilamin hidrohlorid (5.7 g) suspendovan je u CH2CI2(80 mL) i hlađen do 0°C, a zatim je dodat 2.0 M AlMe3(29.1 mL) u heksanu. Smeša je zagrevana do sobne temperature 1 čas, a zatim je hlađena do 0°C, nakon toga dodat je benzil (lR,2S,5R)-7-okso-6-oksa-biciklo[3.2.1]oktan-2-ilkarbamat (8.0 g) u CH2C12(80 mL). Posle 5 časova na 0°C, reakcija je ugašena sa 10% rastvorom kalijum-natrijum-tartarata i ekstrahovana sa EtOAc (2 x). Organski ekstrakti su spojeni, isprani fiziološkim rastvorom, sušeni (MgS04), filtrirani i koncentrovani. Dobijeni ostatak je rastvoren u DMF (100 mL), a zatim je dodat imidazol (1.97 g) i TBSC1 (4.4 g). Reakcija je mešana 12 časova na sobnoj temperaturi i zatim podeljena između EtOAc i zasićenog fiziološkog rastvora. Organske faze su spojene, sušene (MgS04), filtrirane i koncentrovanein vacuo.Ostatak je prečišćen "flash" hromatografijom da bi se dobio benzil (lS,2R,4R)-4-(terc-butildimetilsililoksi)-2-(metoksi(metil)karbamoil)cikloheksilkarbamat (11.2 g). MS utvrđeno: (M + H)<+>= 451.3.
Primer 3 a, Korak 2: Benzil (lS,2R,4R)-4-(terc-butildimetilsililoksi)-2-(metoksi (metil)karbamoil)cikloheksilkarbamat (4.0 g) rastvoren je u THF (40 mL) i hlađen do -22°C, a zatim je dodat 1.6 M MeLi (14.5 mL) u Et20. Posle 40 minuta na -22°C, reakcija je ugašena sa 0.5 N rastvorom HC1 i ekstrahovana sa EtOAc (2 x). Organski ekstrakti su spojeni, isprani fiziološkim rastvorom, sušeni (MgS04), filtrirani i koncentrovani. Dobijeni ostatak je prečišćen „flash" hromatografijom da bi se dobio benzil (lS,2R,4R)-2-acetil-4-(terc-butildimetilsililoksi)cikloheksilkarbamat (5.7 g). MS utvrđeno: (M + H)<+>= 406.3.
Primer 3a, Korak 3: Metiltrifenilfosfonijum bromid (1.2 g) suspendovan je u toluenu (16 mL), a zatim je dodat 0.5M kalijum bis(trimetilsilil)amid (5.8 mL) u toluenu. Posle 1 časa, ovaj rastvor je hlađen do 0°C, a zatim jc dodat benzil (lS,2R,4R)-2-acetil-4-(terc-butildimetilsililoksi)cikloheksilkarbamat (660 mg) u toluenu (5.4 mL). Posle 20 minuta na 0°C, reakcija je ugašena zasićenim rastvorom NH4C1 i ekstrahovana sa EtOAc (2 x). Organski ekstrakti su spojeni, isprani fiziološkim rastvorom, sušeni (MgS04), filtrirani i koncentrovani. Dobijeni ostatak je prečišćen „flash" hromatografijom da bi se dobio benzil (lS,2S,4R)-4-(terc-butildimetilsililoksi)-2-(prop-l-en-2-il)cikloheksilkarbamat (380 mg). MS utvrđeno: (M + H)+ = 404.2.
Primer 3a, Korak 4: U benzil (lS,2S,4R)-4-(terc-butildimetilsililoksi)-2-(prop-l-en-2-il)cikloheksilkarbamat (4.8 g) u MeOH (40 mL) dodat je 10% Pd/C, Degussa (600 mg). Reakciona posuda je ispražnjena i zatim ponovo napunjena vodonikom; ovo je ponovljeno još tri puta. Reakcija je mešana pod 1 atmosferom H24 časa i zatim filtrirana i koncentrovana da bi se dobio (lS,2S,4R)-4-(terc-butildimetilsililoksi)-2-izopropilcikloheksanamin (2.9 g). MS (ES+) = 272.3 (M + H)<+>.
Primer 3a, Korak 5: (1 S,2S,4R)-4-(terc-butildimetilsililoksi)-2-izopropilcikloheksanamin (2.9
g) rastvoren je u DMF (36 mL) i hlađen do 0°C, a zatim su dodati N-Cbz metionin (5.5 g), 4-metil morfolin (3.8 g) i BOP (8.7 g). Reakcija je mešana 12 časova na sobnoj temperaturi i
zatim podeljena između EtOAc i IN rastvora HC1. Organske faze su spojene, isprane zasićenim NaHCOsi fiziološkim rastvorom, sušene (MgS04), filtrirane i koncentrovanein vacuo.Ostatak je prečišćen "flash" hromatografijom da bi se dobio benzil (S)-1-((1S,2S,4R)-4-(terc-butildimetilsililoksi)-2-izopropilcikloheksilamino)-4-(metiltio)-l-oksobutan-2-ilkarbamat (5.3 g). MS utvrđeno: (M + H)<+>= 537.3.
Primer 3a, Korak 6: Benzil (S)-l-((lS,2S,4R)-4-(terc-butildimetilsililoksi)-2-izopropilcikloheksilamino)-4-(metiltio)-l-oksobutan-2-ilkarbamat (5.3 g) rastvoren je u jodometanu (90 mL), a dobijeni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi 72 časa, nakon čega je koncentrovanin vacuo.Ostatak je rastvoren u metilenhloridu i dobijeni rastvor je koncentrovan; ovo je ponavljano da bi se dobila so. MS utvrđeno: (M + II)<+>= 586.5. Ovaj materijal je rastvoren u DMSO (30 mL) i rastvoru je dodat CS2CO3(12.7 g). Posle 6 časova, reakcija je podeljena između EtOAc i fiziološkog rastvora. Organska faza je sušena (MgS04), filtrirana i koncentrovanain vacuo.Ostatak je prečišćen "flash" hromatografijom da bi se dobio benzil (S)-l-((lS,2S,4R)-4-hidroksi-2-izopropilcikloheksil)-2-oksopirolidin-3-ilkarbamat [580 mg; MS utvrđeno: (M + H)<+>= 375.3] i benzil (S)-l-((lS,2S,4R)-4-(terc-butildimetilsililoksi)-2-izopropilcikloheksil)-2-oksopirolidin-3-ilkarbamat [1.0 g; MS utvrđeno: (M + H)<+>= 489.4].
Primer 3a, Korak 7: Benzil (S)-l-((lS,2S,4R)-4-(terc-butildimetilsililoksi)-2-izopropilcikloheksil)-2-oksopirolidin-3-ilkarbamat (1.0 g) rastvoren je u 4/1/1 smeši ACOH/THF/H2O (60 mL). Posle 72 časa, dodata je nova količina 4/1/1 smeše AcOH/THF/LLiO (30 mL). Ovaj rastvor je mešan još 24 časa, a zatim je koncentrovan. Ostatak je rastvoren u EtOAc i ispran zasićenim NaHC03, sušen (MgS04), filtriran i koncentrovanin vacuoda bi se dobio benzil (S)-l-((lS,2S,4R)-4-hidroksi-2-izopropilcikloheksil)-2-oksopirolidin-3-ilkarbamat (750 mg). MS utvrđeno: (M + H)<+>= 375.3.
Primer 3a, Korak 8: Benzil (S)-l-((lS,2S,4R)-4-hidroksi-2-izopropilcikloheksil)-2-oksopirolidin-3-ilkarbamat (333 mg) rastvoren je u CH2CI2(5 mL) i hlađen do 0°C, a zatim je dodat Dess-Martin-ov reagens (678.9 mg). Ovaj rastvor je zagrevan do sobne temperature 1 čas, a zatim je hlađen do 0°C, nakon čega je dodata nova količina Dess-Martin-ovog reagensa (260 mg). Posle 1 časa na sobnoj temperaturi, reakcija je ugašena sa Et20 i IN NaOH. Organski ekstrakti su spojeni, isprani zasićenim Na2S203i NaHC03rastvorima, sušeni (MgS04), filtrirani i koncentrovani da bi se dobio benzil (S)-l-((lS,2S)-2-izopropil-4-oksocikloheksil)-2-oksopirolidin-3-ilkarbamat (350 mg). MS utvrđeno: (M + H)<+>= 373.4.
Primer 3a, Korak 9: Benzil (S)-l-((1 S,2S)-2-izopropil-4-oksocikloheksil)-2-oksopirolidin-3-ilkarbamat (350 mg) rastvoren je u Ti(Oi-Pr)4(2 mL), a zatim je dodat iPr(Me)NH (642 mg). Posle 3 časa, ovaj rastvor je hlađen do 0°C, a zatim je dodat MeOH (3 mL) i NaBH4(66.8 mg). Posle 1 časa na sobnoj temperaturi, reakcija je ugašena sa 0.5N rastvorom NaOH i ekstrahovana sa CH2CI2(2 x). Organski ekstrakti su spojeni, sušeni (MgS04), filtrirani i koncentrovani do smeše diastereomera benzil (S)-l-((lS,2S,4R/S)-2-izopropil-4-(izopropil(metil)amino)cikloheksil)-2-oksopirolidin-3-ilkarbamata (162.4 mg). MS utvrđeno: (M + H)+ = 430.5.
Primer 3a, Korak 10: Benzil (S)-l -((1 S,2S,4R/S)-2-izopropil-4-(izopropil(metil)amino) cikloheksil)-2-oksopirolidin-3-ilkarbamat (160 mg) rastvoren je u MeOH (6 mL), a zatim je dodat 20% Pd(OH)2(50 mg) u Parr-ovoj posudi. Posuda je ispražnjena i zatim ponovo napunjena vodonikom; ovo je ponovljeno još tri puta. Reakcija je mešana pod 60 psi H25 časova i zatim filtrirana i koncentrovana. Dobijeni ostatak je rastvoren u MeOH (6 mL), a zatim je dodat 20% Pd(OH)2(75 mg) u Parr-ovu posudu. Posuda je ispražnjena i ponovo napunjena vodonikom; ovo je ponovljeno još tri puta. Reakcija je mešana pod 50 psi H224 časa i zatim filtrirana i koncentrovana da bi se dobio (S)-3-amino-l-((lS,2S,4R/S)-2-izopropil-4-(izopropil(metil)amino)cikloheksil)pirolidin-2-on (101 mg). MS (ES+) = 296.3
(M + H)<+>.
Primer 3a, Korak 11: U rastvor (S)-3-amino-l-((lS,2S,4R/S)-2-izopropil-4-(izopropil(metil)amino)pirolidin-2-ona (85 mg) u EtOH (2.5 mL) dodat je trietilamin (0.2 mL) i 4-hloro-6-(trifluorometil)hinazolin (100.1 mg). Smeša je zagrevana na 80°C 14 časova, a zatim je filtrirana i koncentrovanain vacuo.Ostatak je prečišćen hiralnom hromatografijom (AD kolona, EtOH kao pokretna faza) da bi se dobio (S)-l-((lS,2S,4R)-2-izopropil-4-(izopropil(metil)amino)cikloheksil)-3-(6-(trifluorometil)hinazolin-4-ilamino)pirolidin-2-on
[52 mg; MS utvrđeno: (M + H)<+>= 492.4] i (S)-l-((lS,2S,4S)-2-izopropil-4-(izopropil (metil)amino)cikloheksil)-3-(6-(trifluorometil)hinazolin-4-ilamino)pirolidin-2-on [8 mg; MS utvrđeno: (M + H)<+>= 492.4].
Primeri 4a- 4d
Primer 4a: Sinteza N-((S)-l-((lS,2R,4R)-4-(izopropil(metil)amino)-2-metiIcikloheksiI)-2-
oksopirolidin-3-iI)-3-(trifluorometiI)benzamida
Primer 4a, Korak 1: (lR,2S,5R)-terc-butil 2-((S)-3-(benziloksikarbonilamino)-2-oksopirolidin-l-il)-7-okso-6-aza-biciklo[3.2.1]oktan-6-karboksilat (2.0 g) rastvoren je u THF (50 mL) i vodi (15 mL), zatim je dodat NaBH4(827 mg). Posle 5 časova, reakcija je ugašena zasićenim rastvorom NaHCC*3 i ekstrahovana sa EtOAc (2 x). Organski ekstrakti su spojeni, sušeni (MgS04), filtrirani i koncentrovaniin vacuoda bi se dobio terc-butil (lR,3R,4S)-4-((S)-3 -benziloksikarbonilamino-2-oksopirolidin-1 -il)-3-(hidroksimetil)cikloheksilkarbamat
(2.1 g). MS (ES+) = 462.5 (M + H)<+>.
Primer 4a, Korak 2: terc-butil (lR,3R,4S)-4-((S)-3-benziloksikarbonilamino-2-oksopirolidin-l-il)-3-(hidroksimetil)cikloheksilkarbamat (2.0 g) rastvoren je u THF (50 mL), a zatim je dodat fenildisulfid (190 mg) i n-Bu3P (0.16 mL). Reakcija je zagrevana na refluksu 12 časova. Posle hlađenja do sobne temperature, reakcija je koncentrovana. Dobijeni ostatak prečišćen je „flash" hromatografijom da bi se dobio terc-butil (lR,3R,4S)-4-((S)-3-benziloksi karbonilamino-2-oksopirolidin-l-il)-3-(feniltiometil)cikloheksilkarbamat (200 mg). MS utvrđeno: (M + H)+= 554.4.
Primer 4a, Korak 3: terc-butil (lR,3R,4S)-4-((S)-3-benziloksikarbonilamino-2-oksopirolidin-l-il)-3-(feniltiometil)cikloheksilkarbamat (150 mg) rastvoren je u EtOH (2 mL), a zatim je dodat Reni 2800 nikl (100 mg) u vodi. Reakcija je zagrevana na refluksu 12 časova. Posle hlađenja do sobne temperature, reakcija je koncentrovana. Dobijeni ostatak je prečišćen "flash" hromatografijom da bi se dobio terc-butil (lR,3R,4S)-4-((S)-3-benziloksi karbonilamino-2-oksopirolidin-l-il)-3-metilcikloheksilkarbamat (64 mg). MS utvrđeno: (M + H)<+>= 446.4.
Primer 4a, Korak 4: terc-butil (lR,3R,4S)-4-((S)-3-benziloksikarbonilamino-2-oksopirolidin-l-il)-3-metilcikloheksilkarbamat (91 mg) rastvoren je u CH2CI2(3 mL), a zatim je dodata trifluorosirćetna kiselina (2 mL). Posle 1 časa, reakcija je koncentrovanain vacuo.Dobijeni ostatak je rastvoren u MeOH (3 mL) i dodat je aceton (0.15 mL). Smeša je mešana 5 minuta, a zatim je dodat NaCNBH3(68 mg). Reakcija je mešana 4 časa i zatim je dodat formaldehid (0.5 mL 37% vodenog rastvora). Smeša je mešana 1.5 čas, ugašena zasićenim NaHC03i ekstrahovana sa EtOAc (2 x). Organski ekstrakti su spojeni, sušeni (MgS04), filtrirani i koncentrovani. Ostatak je prečišćen pomoću reverzno fazne HPLC (eluiranje sa gradijentom, voda/acetonitril/TFA) da bi se dobila TFA so (S)-3-benziloksikarbonilamino-l-((lS,2R,4R)-4-(izopropil(metil)amino)-2-metilcikloheksil)pirolidin-2-ona (81 mg). MS utvrđeno: (M + H)<+>= 388.3.
Primer 4a, Korak 5: U (S)-3-benziloksikarbonilamino-l-((lS,2R,4R)-4-(izopropil (metil)amino)-2-metilcikloheksil)pirolidin-2-on (47 mg) u MeOH (5 mL) dodat je 20% Pd(OH)2(70 mg). Reakciona posuda je ispražnjena i zatim ponovo napunjena vodonikom; ovo je ponovljeno još tri puta. Reakcija je mešana pod 1 atmosferom Ht 4 časa i zatim filtrirana i koncentrovana da bi se dobio (S)-3-amino-l-((lS,2R,4R)-4-(izopropil (metil)amino)-2-metilcikloheksil)pirolidin-2-on (30 mg). MS (ES+) = 268.3 (M + H)<+>.
Primer 4a. Korak 6: (S)-3-amino-l -((1 S,2R,4R)-4-(izopropil(metil)amino)-2-metil cikloheksil)pirolidin-2-on (28 mg) rastvoren je u DMF (1 mL), a zatim je dodata 3-(trifluorometil)benzoeva kiselina (37 mg), 4-metil morfolin (0.07 mL) i BOP (86 mg). Reakcija je mešana 1 čas, a zatim je direktno prečišćena pomoću reverzno fazne HPLC (eluiranje sa gradijentom, voda/acetonitril/TFA) da bi se dobila TFA so N-((S)-1-((1 S,2R,4R)-4-(izopropil(metil)amino)-2-metilcikloheksil)-2-oksopirolidin-3 -il)-3-(trilluorometil)benzamida (6 mg). MS utvrđeno: (M + H)<+>440.4.
Primer 4d: Sinteza (S)-l-((lS,2R,4R)-2-etil-4-(izopropil(metil)amino)-cikloheksil)-3-(6-(trifluorometil)hinazoIin-4-ilamino)pirolidin-2-ona
Primer 4d, Korak 1: Prateći postupke koji su opisani u Primeru 2a, Koraci 1-4 i zamenom metil trifenilfosfonijum jodida u Koraku 1, terc-butilestar (lR,2S,5R)-2-benziloksi karbonilamino-7-okso-6-aza-biciklo[3.2.1]oktan-6-karbonske kiseline preveden je u benzilestar {(3 S)-1 - [(1S ,2R,4R)-4-terc-butoksikarbonilamino-2-etil-cikloheksil] -2-okso-pirolidin-3-il}-karbaminske kiseline. Deo ovog materijala (995 mg, 2.2 mmol) rastvoren je u 20 mL 4:1 CH2CI2/TFA. Dobijeni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi 3 časa i koncentrovanin vacuo.Ostatak je rastvoren u metilenhloridu i koncentrovanin vacuo;ovaj postupak je ponovljen još dva puta da bi se dobio benzil (S)-l-((lS,2R,4R)-4-amino-2-etilcikloheksil)-2-oksopirolidin-3-ilkarbamat. MS utvrđeno: (M + H)<+>= 360.2.
Primer 4d, Korak 2: Benzil (S)-l-((lS,2R,4R)-4-amino-2-etilcikloheksil)-2-oksopirolidin-3-ilkarbamat (pretpostavlja se 2.2 mmol) rastvoren je u 1,2-dihloretanu (27 mL) i u dobijeni rastvor redom su dodavani sirćetna kiselina (0.27 mL), aceton i NaHB(OAc)3(1.15 g), a zatim je smeša zagrevana do 50°C 18 časova. Reakcija je koncentrovanain vacuoi ostatak je rastvoren u acetonitrilu. U dobijeni rastvor redom su dodavani formaldehid i natrijum-cijanoborohidrid. Reakcija je koncentrovanain vacuoi oprečišćena „flash" hromatografijom da bi se dobio benzil (S)-l-((lS,2R,4R)-2-etil-4-(izopropil(metil)amino)cikloheksil)-2-oksopirolidin-3-ilkarbamat (607 mg). MS utvrđeno: (M + H)<+>= 416.3.
Primer 4d, Korak 3: Uzorak (S)-1 -((1 S,2R,4R)-2-etil-4-(izopropil(metil)amino)cikloheksil)-2-oksopirolidin-3-ilkarbamata (100 mg) rastvoren je u 2.5 mL 33% HBr/AcOH i mešan 25 minuta, zatim je tretiran sa Et20. Pojavio se čvrsti materijal. Etar je odliven i preostala čvrsta supstanca je sušena pod vakuumom da bi se dobio (S)-3-amino-l-((lS,2R,4R)-2-etil-4-(izopropil(metil)amino)cikloheksil)pirolidin-2-on, bis-HBr so, kao bela čvrsta supstanca (43 mg). MS utvrđeno: (M + H)<+>= 283.2.
Primer 4d, Korak 4: Uzorak bis-HBr soli (S)-3-amino-l-((lS,2R,4R)-2-etil-4-(izopropil(metil)amino)cikloheksil)pirolidin-2-ona (147 mg) rastvoren je u EtOH (5 mL) i u dobijeni rastvor je dodat trietilamin (0.55 mL) i 4-hloro-6-trifluorometilhinazolin (183 mg), a nakon toga je zagrevan na 80°C 14 časova. Reakcija je ohlađena i koncentrovana pod sniženim pritiskom, a ostatak je podeljen između dietiletra i vode. Organska faza je ekstrahovana dva puta vodom. Spojeni vodeni ekstrakti su liofilizovani i dobijeni prašak je prečišćen pomoću reverzno fazne HPLC da bi se dobio (S)-l-((lS,2R,4R)-2-etil-4-(izopropil(metil)amino)-cikloheksil)-3-(6-(trifluorometil)hinazolin-4-ilamino)pirolidin-2-on. MS utvrđeno: (M + H)<+>= 478.4.
Primeri 5a- 5I
Primer 5a: Sinteza N-((S)-l-((lS,2R,4R)-4-(izopropil(metiI)amino)-2-(metoksimetil)cikloheksil)-2-oksopirolidin-3-il)-3-(trifluorometil)benzamida
Primer 5a, Korak 1: Rastvor terc-butilestra (lR,2S,5R)-2-benziloksikarbonil-amino-7-okso-6-aza-biciklo[3.2.1]oktan-6-karbonske kiseline (2.0 g) u tetrahidrofuranu (40 mL) tretiran je vodom (8 mL) i zatim natrijum-borohidridom (1.01 g). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 5 časova, zatim je tretirana vodenim rastvorom natrijumhidroksida (1.0 M, 100 mL) i mešana 60 minuta. Smeša je ekstrahovana četiri puta etilacetatom. Spojeni ekstrakti su isprani zasićenim vodenim rastvorom natrijumhlorida, sušeni preko natrijumsulfata i koncentrovani pod vakuumom. Ostatak je rekristalizovan iz etilacetata-heksana da bi se dobio terc-butilestar (lR,3R,4S)-(4-benziloksi-karbonilamino-3-hidroksimetil-cikloheksil)-karbaminske kiseline kao bela čvrsta supstanca (1.44 g). MS utvrđeno: (M + H)<+>= 379.28.
Primer 5a, Korak 2: terc-butilestar (1 R,3R,4S)-(4-benziloksikarbonilamino-3-hidroksimetil-cikloheksil)karbaminske kiseline (1.8 g) rastvoren je u N,N-dimetilformamidu (15 mL). Dodat je jodometan (50 mL), a zatim i srebro-oksid (5.52 g) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Smeša je filtrirana kroz celit i čvrsta supstanca je isprana etilacetatom. Filtrat je redom ispiran vodom i fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijumsulfata i koncentrovan. Ostatak je prečišćen „flash" hromatografijom da bi se dobio terc-butilestar (lR,3R,4S)-(4-benziloksikarbonilamino-3-metoksimetilcikloheksil)karbaminske kiseline kao bezbojna guma (1.78 g). MS utvrđeno: (M + H)<+>= 393.
Primer 5a, Korak 3: Rastvor terc-butilestra (lR,3R,4S)-(4-benziloksikarbonilamino-3-metoksimetilcikloheksil)karbaminske kiseline (1. 24 g) rastvoren je u MeOH (20 mL) i u dobijeni rastvor dodat je 20 mas% Pd(OH)2/C (300 mg), a zatim je reakciona posuda ispražnjena i prečišćena vodonikom. Reakcija je mešana pod 1 atmosferom H23 časa i zatim filtrirana kroz celit ispiranjem sa EtOAc. Filtrat je koncentrovanin vacuoda bi se dobio terc-butilestar (lR,3R,4S)-(4-amino-3-metoksimetil-cikloheksil)-karbaminske kiseline (815 mg). MS utvrđeno: (M + H)<+>= 259.2.
Primer 5a, Korak 4: U rastvor terc-butilestra (lR,3R,4S)-(4-amino-3-metoksimetil-cikloheksil)-karbaminske kiseline (1.6 g, 6.2 mmol) u MeCN (30 mL) redom su dodavani N,N-diizopropiletilamin (2.2 mL, 12.4 mmol), N-Cbz metionin (1.75 g, 6.2 mmol) i HATU (2.59 g, 6.82 mmol). Reakcija je mešana preko noći i koncentrovanain vacuo.Ostatak je rastvoren u EtOAc i ispran sa 1 N HC1, zasićenim NaHC03, vodom i fiziološkim rastvorom. Organska faza je sušena (Na2S04), filtrirana i koncentrovanain vacuo.Ostatak je podvrgnut hromatografiji da bi se dobio terc-butilestar (lR,3R,4S)-[4-(2S)-(2-benziloksi-karbonilamino-4-metilsulfanilbutirilamino)-3-metoksi-metilcikloheksil]karbaminsk^kiseline (1.74 g) u obliku bele pene. MS utvrđeno: (M + H)<+>= 524.6.
Primer 5a, Korak 5: Uzorak terc-butilestra (lR,3R,4S)-[4-(2S)-(2-benziloksikarbonilamino-4-metilsulfanilbutirilamino)-3-metoksimetilcikloheksil]karbaminske kiseline (0.95 g, 1.82 mmol) rastvoren je u jodometanu (50 mL) uz snažno mehaničko mešanje i dobijeni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi oko 20 časova, a zatim je koncentrovanin vacuo.Ostatak je rastvoren u metilenhloridu i dobijeni rastvor je koncentrovan; ovaj postupak je ponovljen još dva puta i materijal je zatim postavljen pod visoki vakuum 12 časova. Čvrsti proizvod je rastvoren u THF (50 mL), dobijeni rastvor je hlađen do 0°C i dodat je natrijumhidrid (218 mg, 9.1 mmol) u jednom delu. Reakcija je ostavljena da se odigrava 2.5 časa, a zatim je ugašena zasićenim NH4CI i ekstrahovana sa EtOAc. Organski ekstrakti su spojeni, sušeni, filtrirani i koncentrovaniin vacuo.Ostatak je prečišćen hromatografijom da bi se dobio benzilestar (3S)-[l-(2S,2R,4R)-(4-terc-butoksi-karbonilamino-2-metoksimetilcikloheksil)-2-oksopirolidin-3-iljkarbaminske kiseline (570 mg). MS utvrđeno: (M + H)<+>= 476.3.
Primer 5a, Korak 6: Uzorak benzilestra (3S)-[l-(lS,2R,4R)-(4-terc-butoksi-karbonilamino-2-metoksimetilcikloheksil)-2-oksopirolidin-3-il]karbaminske kiseline (0.57 g) podvrgnut je postupcima koji su opisani u Primeru 2c, Koraci 1 i 2, da bi se dobio sirovi proizvod. On je prečišćen pomoću reverzno fazne HPLC da bi se dobila TFA so benzil (S)-l-((lS,2R,4R)-4-(izopropil(metil)amino)-2-(metoksimetil)cikloheksil)-2-oksopirolidin-3 -ilkarbamata u obliku belog praška (415 mg). MS utvrđeno: (M + H)<+>= 432.4.
Primer 5a, Korak 7: Uzorak TFA soli benzil (S)-l-((lS,2R,4R)-4-(izopropil(metil)amino)-2-(metoksimetil)cikloheksil)-2-oksopirolidin-3-ilkarbamata (75 mg) preveden je u (S)-3-amino-1-((1 S,2R,4R)-4-(izopropil(metil)amino)-2-(metoksimetil)cikloheksil)pirolidin-2-on (57 mg) primenom postupka koji je naveden u Primeru 5a, Korak 3 (zamenom EtOH za MeOH koji je korišćen kao rastvarač). MS utvrđeno: (M + H)<+>= 298.3.
Primer 5a, Korak 8: Prateći postupak koji je naveden u 2c, Korak 4, uzorak (S)-3-amino-l-((1 S,2R,4R)-4-(izopropil(metil)amino)-2-(metoksimetil)cikloheksil)pirolidin-2-ona preveden je ujedinjenje iz naslova. Prečišćavanjem pomoću reverzno fazne HPLC dobijena je TFA so N-((S)-1 -((1 S,2R,4R)-4-(izopropil(metil)amino)-2-(metoksimetil)cikloheksil)-2-oksopirolidin-3-il)-3-(trifluorometil)benzamida u obliku belog praška. MS utvrđeno: (M + H)+ = 470.3.
Primer 5j: Sinteza N-((S)-l-((lS,2S,4R)-4-(izopropil(metil)amino)-2-(2-metoksietiI)
cikloheksil)-2-oksopirolidin-3-il)-3-(trifluorometil)benzamida
Primer 5j, Korak 1: Prateći postupak opisan u prethodnom tekstu u Primeru 2a, Korak 1, 1.3 g terc-butil (lR,2S,5R,7R/S)-2-(benziloksikarbonilamino)-7-hidroksi-6-aza-biciklo[3.2.1]oktan-6-karboksilata spojeno je sa rastvorom ilida formiranog od 1.7 g metil trifenil fosfonijum jodida i 8.5 mL 0.5 M KHMDS da bi se dobio benzilestar [(lS,2R,4R)-[4-terc-butoksikarbonilamino-2-(vinil)-cikloheksil]-karbaminske kiseline posle hromatografije na silika gelu (0.50 g). MS utvrđeno: (M + H)<+>= 375.2.
Primer 5j. Korak 2: Jedinjenje benzilestar [(lS,2R,4R)-[4-terc-butoksikarbonilamino-2-(vinil)-cikloheksil]-karbaminske kiseline (0.82 g, 2.2 mmol) rastvoreno je u THF (15 mL). Dobijeni rastvor je hlađen do 0°C i dodat je 9-BBN (11 mL 0.5 M rastvora u THF). Smeša je mešana 20 časova na sobnoj temperaturi i zatim ugašena postepenim dodavanjem vodenog rastvora natrijumacetata (0.6 g u 1.5 mL vode) i 30% vodonikperoksida (1.5 mL). Ova smeša je mešana na sobnoj temperaturi 14 časova i podeljena između EtOAc i zasićenog NaHC03. Vodena faza je ekstrahovana sa EtOAc, a spojeni organski ekstrakti su isprani fiziološkim rastvorom, sušeni (Na2S04), filtrirani i koncentrovaniin vacuo.Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu da bi se dobio benzilestar [(lS,2R,4R)-[4-terc-butoksikarbonilamino-2-(hidroksietil)-cikloheksil]-karbaminske kiseline (0.42 g) u obliku bele pene. MS utvrđeno: (M + H)<+>= 393.
Primer 5j, Korak 3: U rastvor benzilestra [(lS,2R,4R)-[4-terc-butoksikarbonilamino-2-(hidroksietil)-cikloheksil]-karbaminske kiseline (0.42 g, 1.07 mmol) u DMF (4 mL) dodat je jodometan (20 mL) i Ag20 (1.24 g, 5.35 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 14 časova. Smeša je filtrirana i filtrat je razblažen zasićenim NaHC03i minimalnom količinom EtOAc. Smeša je razdvojena (organski sloj na dnu). Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc, a spojeni organski ekstrakti su isprani fiziološkim rastvorom, sušeni (Na2S04), filtrirani i koncentrovaniin vacuo.Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu da bi se dobio benzilestar [(1 S,2R,4R)-[4-terc-butoksikarbonilamino-2-(metoksietil)-cikloheksil]-karbaminske kiseline (0.255 g). MS utvrđeno: (M + Hf = 429.2.
Primer 5j, Korak 4: Uzorak benzilestra [(lS,2R,4R)-[4-terc-butoksikarbonilamino-2-(metoksietil)-cikloheksil]-karbaminske kiseline podvrgnut je postupcima koji su detaljno opisani u primeru 5, Koraci 3-8, da bi se posle prečišćavanja reverzno faznom HPLC i posle liofilizacije dobilo jedinjenje iz naslova, N-((S)-l-((lS,2S,4R)-4-(izopropil(metil)amino)-2-(2-metoksietil)cikloheksil)-2-oksopirolidin-3-il)-3-(trifluorometil)benzamid, kao beli prašak. MS utvrđeno: (M + H)<+>= 484.4.
Primeri 6a- 6k
Primer 6a: Sinteza l-((lS,2R,4R)-2-(l-hidroksipropil)-4-(izopropil(metil)amino)
cikloheksil)-3-(6-(trifluorometil)hinazolin-4-ilamino)pirolidin-2-ona
Primer 6a, Korak 1: U mešani rastvor (lR,2S,5R)-terc-butil 2-((S)-3-(benziloksikarbonilamino)-2-oksopirolidin-l-il)-7-okso-6-aza-biciklo[3.2.1]oktan-6-karboksilata (520 mg, 1.14 mmol) u THF (16 mL) na 0°C dodat je 2.0 M etil magnezijumhlorid u THF (1. 7 mL, 3.4 mmol). Smeša je mešana 20 minuta na 0°C i 30 minuta na sobnoj temperaturi. Posle hlađenja do 0°C reakcija je ugašena zasićenim NH4CI i ekstrahovana sa EtOAc (2 x). Organski ekstrakti su spojeni, isprani fiziološkim rastvorom, sušeni (Na2S04), filtrirani i koncentrovaniin vacuoda bi se dobio hemi-aminal u obliku ulja. MS utvrđeno: (M+H)<+>= 488.1.
Primer 6a, Korak 2: U rastvor hemi-aminala (1.27 mmol) iz Koraka 1 u THF (12 mL) i vodi (6 mL) dodat je NaBH4(85 mg, 2.25 mmol) na 0°C i smeša je mešana 20 minuta na 0°C i 40 minuta na sobnoj temperaturi. Reakcija je ugašena zasićenim NH4C1, a smeša je ekstrahovana sa EtOAc (2 x). Organski ekstrakti su spojeni, isprani fiziološkim rastvorom, sušeni (Na2S04), filtrirani i koncentrovaniin vacuo.Prečišćavanjem ostatka „flash" hromatografijom na silika gelu eluiranjem sa 6:4,7:3, zatim sa 8:2 EtOAc i heksanom dobijena su dva diastereomera (-1:5 brzi i spori izomer) željenog terc-butilestra ((lR,3R,4S)-4-((S)-3-(benziloksikarbonil)amino-2-oksopirolidin-1 -il)-3 -(1 -hidroksipropil)cikloheksil)karbaminske kiseline u obliku ulja. MS utvrđeno: (M+H)<+>= 490.3.
Primer 6a. Korak 3: U rastvor sporog izomera hidroksipropil jedinjenja (419 mg, 0.86 mmol) iz Koraka 2 u CH2CI2(4 mL) dodata je trifluorosirćetna kiselina (0.66 mL, 8.6 mmol) i smeša je mešana 75 minuta. Kiselina i rastvarač su ispareni, a ostatak je rastvoren u CT-LCL. Rastvor je ispran zasićenim Na2C03, sušen (Na2S04), filtriran i koncentrovanin vacuoda bi se dobio željeni benzil (S)-l-((lS,2R,4R)-4-amino-2-(l-hidroksipropil)cikloheksil)-2-oksopirolidin-3-ilkarbamat u obliku ulja. MS utvrđeno: (M+H)<+>= 390.2.
Primer 6a, Korak 4: U rastvor benzil (S)-l-((lS,2R,4R)-4-amino-2-(l-hidroksipropil) cikloheksil)-2-oksopirolidin-3-ilkarbamata (0.86 mmol) u MeOH (5 mL) dodat je aceton (0.6 mL) i smeša je mešana 10 minuta. Zatim je dodat natrijum-triacetoksiborohidrid (544 mg, 2.58 mmol) i smeša je mešana 4 časa na sobnoj temperaturi. Na kraju mešanja dodat je 37% vodeni rastvor HCHO (0.4 mL) i smeša je mešana 30 minuta na sobnoj temperaturi. Konačno, dodata je nova količina natrijum-triacetoksiborohidrida (181 mg, 0.86 mmol) i smeša je mešana 18 časova na sobnoj temperaturi. Reakcija je ugašena dodavanjem zasićenog Na2C03, a proizvod je ekstrahovan sa EtOAc (3x). Spojeni ekstrakti su isprani fiziološkim rastvorom, sušeni (Na2S04), filtrirani i koncentrovaniin vacuo.Prečišćavanjem ostatka „flash" hromatografijom na silika gelu eluiranjem sa 1:9:90 CNH40H-MeOH-CH2Cl2dobijen je željeni benzil (S)-1 -((1S,2R,4R)-2-( 1 -hidroksipropil)-4-(izopropil(metil)amino)cikloheksil)-2-oksopirolidin-3-ilkarbamat (267 mg) u obliku ulja.
Primer 6a, Korak 5: U rastvor benzil (S)-l-((lS,2R,4R)-2-(l-hidroksipropil)-4-(izopropil(metil)amino)cikloheksil)-2-oksopirolidin-3-ilkarbamata (267 mg) u MeOH (15 mL) dodat je 10% Pd/C, Degussa (-100 mg). Reakciona posuda je ispražnjena i zatim ponovo napunjena vodonikom; ovaj postupak je ponovljen još dva puta. Reakcija je mešana pod 60 psi H24 časa i zatim filtrirana i koncentrovanain vacuoda bi se dobio željeni (S)-3-amino-l-((1 S,2R,4R)-2-( 1 -hidroksipropil)-4-(izopropil(metil)amino)cikloheksil)pirolidin-2-on (190 mg) u obliku ulja.
Primer 6a, Korak 6: U rastvor (S)-3-amino-l-((lS,2R,4R)-2-(l-hidroksipropil)-4-(izopropil(metil)amino)cikloheksil)pirolidin-2-ona (47.6 mg, 0.153 mmol) u EtOH (3 mL) dodat je 4-hloro-6-(trifluorometil)hinazolin (46.3. mg, 0.2 mmol) i trietilamin (0.064 mL, 0.46 mmol). Smeša je zagrevana 30 minuta na 100°C u mikrotalasnoj pećnici. Rastvarač je isparen, a ostatak je prečišćen „flash" hromatografijom na silika gelu eluiranjem sa 0.8:7.2:92 cNH4OH-MeOH-CH2Cl2da bi se dobilo jedinjenje iz naslova l-((lS,2R,4R)-2-(l-hidroksipropil)-4-(izopropil(metil)amino)cikloheksil)-3-(6-(trifluorometil)hinazolin-4-ilamino)pirolidin-2-on (47.3 mg) kao čvrsta supstanca. MS utvrđeno: (M+H)<+>= 508.3
Primer6b: Sinteza l-((lS,2R,4R)-2-(l-hidro ksipropil)-4-(izopropil(metil)amino) cikIoheksil)-3-(6-(trifluorometil)hinazolin-4-ilamino)pirolidin-2-ona
Spori izomer hidroksipropil jedinjenja iz Primera 6a, Korak 2, preveden je u jedinjenje iz naslova 1 -((1 S,2R,4R)-2-( 1 -hidroksipropil)-4-(izopropil(metil)amino)cikloheksil)-3 -(6-(trifluorometil)hinazolin-4-ilamino)pirolidin-2-on, koji je izomeran sa jedinjenjem iz Primera 6a na hidroksil grupi propil lanca, primenom postupaka koji su opisani u Primeru 6a, Koraci 3-6. MS utvrđeno: (M+H)<+>= 508.3
Primer 6c: Sinteza N-(l-((lS,2R,4R)-2-(l-hidroksipropil)-4-(izopropil(metil)amino) cikloheksil)-2-oksopirolidin-3-il)-3-(trifluorometil)benzamida
U rastvor (S)-3 -amino-1 -((1S ,2R,4R)-2-( 1 -hidroksipropil)-4-(izopropil(metil)amino) cikloheksil)pirolidin-2-ona (47.6 mg, 0.153 mmol) u CH3CN (2 mL) dodati su trietilamin (0.08 mL, 0.46 mmol), 3-trifluorometilbenzoeva kiselina (38 mg, 0.2 mmol) i TBTU (73.7 mg, 0.23 mmol), a smeša je zatim mešana 8 časova na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je razblažena sa EtOAc i isprana sa IN NaOH i vodom. Organski sloj je sušen (Na2S04), filtriran i koncentrovanin vacuo.Ostatak je prečišćen „flash'<1>hromatografijom na silika gelu eluiranjem sa 0.8:7.2:92 cNH4OH-MeOH-CH2Cl2da bi se dobilo jedinjenje iz naslova N-(l-(4R)-2-((R)-1 -hidroksipropil)-4-(izopropil(metil)amino)cikloheksil)-2-oksopirolidin-3 -il)-3 -
(trifluorometil)benzamid (38.5 mg) kao čvrsta supstanca. MS utvrđeno: (M+H)<+>= 484.3.
Primer 6f: Sinteza l-((lS,2R,4R)-2-(l-hidroksietil)-4-(izopropil(metil)amino) cikloheksil)-3-(6-(trifluorometil)hinazolin-4-ilamino)pirolidin-2-ona
Jedinjenje iz naslova l-((lS,2R,4R)-2-(l-hidroksietil)-4-(izopropil(metil)amino)cikloheksil)-3-(6-(trifluorometil)hinazolin-4-ilamino)pirolidin-2-on pripremljen je primenom postupaka koji su opisani u Primeru 6a, Koraci 1-6, počevši od (lR,2S,5R)-terc-butil 2-((S)-3-(benziloksikarbonilamino)-2-oksopirolidin-1 -il)-7-okso-6-aza-biciklo [3.2.1] oktan-6-karboksilata i primenom metilmagnezijumbromida umesto etilmagnezijumhlorida u Koraku 1. MS utvrđeno: (M+H)<+>= 494.3.
Primer 6g: Sinteza N-(l-((lS,2R,4R)-2-(l-hidroksietil)-4-(izopropiI(metil)amino)
cikloheksil)-2-oksopirolidin-3-il)-3-(trifluorometiI)benzamida
Jedinjenje iz naslova N-(l-((lS,2R,4R)-2-(l-hidroksietil)-4-(izopropil(metil)amino) cikloheksil)-2-oksopirolidin-3-il)-3-(trifluorometil)benzamid pripremljeno je primenom postupaka koji su opisani u Primeru 6c primenom (S)-3-amino-l-((lS,2R,4R)-2-(l-hidroksietil)-4-(izopropil(metil)amino)cikloheksil)pirolidin-2-ona, koji je pripremljen u Koraku 5 Primera 6f. MS utvrđeno: (M+H)<+>= 470.3.
Primer 6h: Sinteza l-((lS,2R,4R)-2-(hidroksimetil)-4-(izopropiI(metil)amino)cikloheksiI)
-3-(6-(trifluorometil)hinazolin-4-ilamino)piroIidin-2-ona
U rastvor ((1 R,2S,5R)-5-(izopropil(metil)amino)-2-(2-okso-3-(6-(trifluorometil)hinazolin-4-ilamino)pirolidin-l-il)cikloheksil)metil izobutirata (Primer 7a, 4 mg) u MeOH (1 mL) dodat je IN NaOH (0.1 mL) i smeša je mešana 9 časova na sobnoj temperaturi. Posle neutralizacije zasićenim NH4C1, smeša je ekstrahovana sa EtOAc (2x). Spojeni ekstrakti su isprani fiziološkim rastvorom, sušeni (Na2S04), filtrirani i koncentrovaniin vacuo.Ostatak je prečišćen „flash" hromatografijom na silika gelu eluiranjem sa 0.8:7.2:92 cNH4OH-MeOH-CH2C12da bi se dobilo jedinjenje iz naslova l-((lS,2R,4R)-2-(hidroksimetil)-4-(izopropil(metil)amino)cikloheksil)-3-(6-(trifluorometil)hinazolin-4-ilamino)pirolidin-2-on.
MS utvrđeno: (M+H)<+>= 480.2.
Primer 6i: Sinteza l-((lS,2R,4R)-2-(2-hidroksipropan-2-il)-4-(izopropil(metil)amino)
cikloheksil)-3-(6-(trifluorometiI)hinazoIin-4-ilamino)pirolidin-2-ona
Primer 6L Korak 1: U 3M-metilmagnezijumbromid u etru (1.1 mL, 3.3 mmol) na 0°C ukapavan je rastvor (lR,2S,5R)-metil 2-((S)-3-(benziloksikarbonil)amino-2-oksopirolidin-l-il)-5-(izopropil(metil)amino)cikloheksankarboksilata (295 mg, 0.66 mmol) u THF, a smeša je zatim mešana 2.5 časa na 0-10°C i 40 minuta na 10-25°C. Reakcija je ugašena dodavanjem zasićenog NH4C1 i proizvod je ekstrahovan sa EtOAc (3x). Spojeni ekstrakti su isprani fiziološkim rastvorom, sušeni (Na2S04), filtrirani i koncentrovaniin vacuo.Ostatak je prečišćen „flash" hromatografijom na silika gelu eluiranjem sa 0.8:7.2:92 cNH4OH-MeOH-CH2C12da bi se dobio željeni proizvod benzil (S)-l-((lS,2R,4R)-2-(2-hidroksipropan-2-il)-4-
(izopropil(metil)amino)cikloheksil)-2-oksopirolidin-3-ilkarbamat (164 mg) i obnovljen početni materijal (119 mg).
Primer 6i. Korak 2: U rastvor benzil (S)-l-((lS,2R,4R)-2-(2-hidroksipropan-2-il)-4-(izopropil(metil)amino)cikloheksil)-2-oksopirolidin-3-ilkarbamata (224 mg) u MeOH (15 mL) dodat je 10% Pd/C, Degussa (-100 mg). Reakciona posuda je ispražnjena i zatim ponovo napunjena vodonikom; ovaj postupak je ponovljen još dva puta. Reakcija je mešana pod 60 psi H27 časova i zatim filtrirana i koncentrovanain vacuoda bi se dobio željeni (S)-3-amino-l-((lS,2R,4R)-2-(2-hidroksipropan-2-il)-4-(izopropil(metil)amino)cikloheksil)pirolidin-2-on u obliku ulja. MS utvrđeno: (M+H)<+>= 312.2.
Primer 6i, Korak 3: Pomoću postupaka koji su opisani u Primeru 6a, Korak 6, (S)-3-amino-l-((lS,2R,4R)-2-(2-hidroksipropan-2-il)-4-(izopropil(metil)amino)cikloheksil)pirolidin-2-on preveden je u željeni l-((lS,2R,4R)-2-(2-hidroksipropan-2-il)-4-(izopropil(metil)amino) cikloheksil)-3-(6-(trifluorometil)hinazolin-4-ilamino)pirolidin-2-on. MS utvrđeno: (M+H)<+>= 508. 3.
Primer 6j: Sinteza N-((S)-l-((lS,2R,4R)-2-(2-hidroksipropan-2-il)-4-(izopropil(metil)
amino)cikloheksil)-2-oksopirolidin-3-il)-3-(trifluorometil)benzamida
Primenom postupaka koji su opisani u Primeru 6c, (S)-3-amino-l-((lS,2R,4R)-2-(2-hidroksipropan-2-il)-4-(izopropil(metil)amino)cikloheksil)pirolidin-2-on preveden je u željeni N-((S)-l-((lS,2R,4R)-2-(2-hidroksipropan-2-il)-4-(izopropil(metil)amino)cikloheksil)-2-oksopirolidin-3-il)-3-(trifluorometil)benzamid. MS utvrđeno: (M+H)<+>= 484.4.
Primeri 7a- 7f
Primer 7a: Sinteza ((lR,2S,5R)-5-(izopropil(metil)amino)-2-(2-okso-3-(6-(trifluorometiI)
hinazolin-4-ilamino)pirolidin-l-il)cikloheksil)metil izobutirata
Primer 7a, Korak 1: U rastvor (lR,2S,5R)-terc-butil 2-((S)-3-(benziloksikarbonilamino)-2-oksopirolidin-l-il)-7-okso-6-aza-biciklo[3.2.1]oktan-6-karboksilata (4.55 g, 9.94 mmol) u THF (50 mL) i vodi (50 mL) dodat je NaBH4i smeša je zatim mešana 5 časova na sobnoj temperaturi. Posle gašenja reakcije zasićenim NaHCC»3, proizvod je ekstrahovan sa EtOAc (2x). Spojeni ekstrakti su isprani fiziološkim rastvorom, sušeni (MgS04), filtrirani i koncentrovaniin vacuoda bi se dobio uljani ostatak, koji kristališe posle trituracije sa 4:6 EtOAc i heksanom da bi se dobio čisti terc-butilestar ((lR,3R,4S)-4-((S)-3-(benziloksikarbonil)amino-2-oksopirolidin-1-il)-3-(hidroksimetil)cikloheksil)karbaminske
kiseline (2.61 g).
Primer 7a, Korak 2: U rastvor hidroksimetil jedinjenja (2.61 g, 5.66 mmol) iz Koraka 1 u CH2CI2(22 mL) dodata je trifluorosirćetna kiselina (4.36 mL, 56.6 mmol) i smeša je zatim mešana 2 časa na sobnoj temperaturi. Kiselina i rastvarač su ispareni, a ostatak je rastvoren u EtOAc. Rastvor je neutralizovan sa zasićenim NaHC03, a EtOAc i voda su ispareniin vacuo.Čvrsti ostatak je tretiran u MeOH i filtriran. Filtrat je isparavan da bi se dobio željeni benzil (S)-l-((lS,2R,4R)-4-amino-2-(hidroksimetil)cikloheksil)-2-oksopirolidin-3-ilkarbamat kao voštana čvrsta supstanca.
Primer 7a, Korak 3: U rastvor sirovog proizvoda iz Koraka 2 u dihloroetanu (52 mL) dodat je aceton (4.5 mL) i smeša je zatim mešana 1 čas na sobnoj temperaturi. Zatim je dodat natrijum-triacetoksiborohidrid (3.9 g, 18.4 mmol) i smeša je mešana 16 časova na sobnoj temperaturi. Velika količina čvrste supstance uklonjena je iz rastvora. Na kraju mešanja dodat je 37% vodeni rastvor HCHO (2.9 mL), a dodat je takođe i MeOH (20 mL) da bi rastvor postao homogen. Posle mešanja od 1 časa, dodata je nova količina natrijum-triacetoksiborohidrida (2 g, 9.4 mmol) i smeša je zatim mešana 2 časa na sobnoj temperaturi. Zatim je dodato još 2 g triacetoksiborohidrida (9.4 mmol) i mešanje je nastavljeno 20 časova. Reakcija je ugašena dodavanjem zasićenog Na2C03, a proizvod je ekstrahovan sa EtOAc (3x). Spojeni ekstrakti su isprani fiziološkim rastvorom, sušeni (Na2S04), filtrirani i koncentrovaniin vacuo.Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa 1:9:90 cNH4OH-MeOH-CH2Cl2da bi se dobilo 0.8 g benzil (S)-1-((1S,2R,4R)-2-(hidroksimetil)-4-(izopropil(metil)amino)cikloheksil)-2-oksopirolidin-3-ilkarbamata, MS utvrđeno: (M + H)<f>= 418.2 i 1.1 g benzil (S)-l-((lS,2R,4R)-4-(dimetilamino)-2-(hidroksimetil)cikloheksil)-2-oksopirolidin-3-ilkarbamata. MS utvrđeno: (M+H)<+>= 390.2, u obliku kristala.
Primer 7a. Korak 4: U mešani rastvor (S)-l-((lS,2R,4R)-2-(hidroksimetil)-4-(izopropil(metil)amino)cikloheksil)-2-oksopirolidin-3-ilkarbamata (300 mg, 0.77 mmol) u piridinu (3 mL) dodat je izobutirilhlorid (0.16 mL, 1.54 mmol) i 4-(dimetilamino)piridin (20 mg) i smeša je mešana 4 časa na sobnoj temperaturi. Reakcija je ugašena dodavanjem MeOH (nekoliko kapi) i mešana 30 minuta. Zatim su isparljive materije isparene i ostatak je podeljen između EtOAc i vode. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (6x), a spojeni ekstrakti su isprani fiziološkim rastvorom, sušeni (Na2S04), filtrirani i koncentrovaniin vacuoda bi se dobio ((lR,2S,5R)-2-((S)-3-(benziloksikarbonil)-2-oksopirolidin-l-il)-5-(izopropil(metil) amino)cikloheksil)metil izobutirat u obliku ulja.
Primer 7a, Korak 5: U rastvor sirovog proizvoda iz Koraka 4 ((lR,2S,5R)-2-((S)-3-(benziloksikarbonil)-2-oksopirolidin-l-il)-5-(izopropil(metil)amino)cikloheksil)metil
izobutirata (0.77 mmol) u MeOH (15 mL) dodat je 10% Pd/C, Degussa (-100 mg). Reakciona posuda je ispražnjena i zatim ponovo napunjena vodonikom; ovaj postupak je ponovljen još dva puta. Reakcija je mešana pod 60 psi H24 časa, a zatim filtrirana i koncentrovanain vacuoda bi se dobio željeni ((lR,2S,5R)-2-((S)-3-amino-2-oksopirolidin-l-il)-5-(izopropil(metil) amino)cikloheksil)metil izobutirat u obliku ulja.
Primer 7a, Korak 6: Primenom postupaka koji su opisani u Primeru 6a, Korak 6, ((1R,2S,5R)-2-((S)-3-amino-2-oksopirolidin-l-il)-5-(izopropil(metil)amino)cikloheksil)metil izobutirat je preveden u željeni ((lR,2S,5R)-5-(izopropil(metil)amino)-2-(2-okso-3-(6-(trifluorometil) hinazolin-4-ilamino)pirolidin-l-il) cikloheksil)metil izobutirat. MS utvrđeno: (M+H)<+>= 550.4.
Primer 7b: Sinteza ((lR,2S,5R)-5-(izopropil(metil)amino)-2-(2-okso-3-(3-(trifluorometil)
benzamido)pirolidin-l-il)cikloheksil)metil izobutirata
Primenom postupaka koji su opisani u Primeru 6c, ((lR,2S,5R)-2-((S)-3-amino-2-oksopirolidin-l-il)-5-(izopropil(metil)amino)cikloheksil)metil izobutirat je preveden u željeni ((lR,2S,5R)-5-(izopropil(metil)amino)-2-(2-okso-3-(3-(trifluorometil)benzamido)pirolidin-l-il)cikloheksil)metil izobutirat. MS utvrđeno: (M+H)<+>= 526.3.
Primer 7d: Sinteza ((lR,2S,5R)-5-(dimetilamino)-2-(2-okso-3-(6-(trifluorometiI)
hinazoIin-4-karboksamido)pirolidin-l-H)cikloheksiI)metil izobutirata
Primenom postupaka koji su opisani u Primeru 7a, Koraci 4-6, (S)-l-((lS,2R,4R)-4-(dimetilamino)-2-(hidroksimetil)cikloheksil)-2-oksopirolidin-3 -ilkarbamat, proizvod iz Primera 7a, Korak 3, preveden je u željeni ((lR,2S,5R)-5-(dimetilamino)-2-(2-okso-3-(6-(trifluorometil)hinazolin-4-karboksamido)pirolidin-1 -il)cikloheksil)metil izobutirat. MS utvrđeno: (M+H)+ = 522.3.
Primer 7e: Sinteza ((lR,2S,5R)-5-(dimetilamino)-2-(2-okso-3-(3-(trifluorometil)
benzamido)pirolidin-l -il)cikloheksil)metil izobutirata
Primenom postupaka koji su opisani u Primeru 6c, (S)-l-((lS,2R,4R)-4-(dimetilamino)-2-(hidroksimetil)cikloheksil)-2-oksopirolidin-3-ilkarbamat, proizvod iz Primera 7a, Korak 3, preveden je u željeni ((lR,2S,5R)-5-(dimetilamino)-2-(2-okso-3-(3-(trifluorometil) benzamido)pirolidin-l-il)cikloheksil)metil izobutirat. MS utvrđeno: (M+H)<+>= 498.3.
Primeri 8a- 8s
Primer 8a: Sinteza N-((S)-l-((lS,2R,4R)-4-(izopropiI(metil)amino)-2-(metiIsulfonilmetil)
cikloheksil)-2-oksopirolidin-3-il)-3-(trifluorometil)benzamida
Primer 8a, Korak 1: terc-butilestar (lR,2S,5R)-2-benziloksikarbonilamino-7-okso-6-aza-biciklo[3.2.1]oktan-6-karbonske kiseline (500 mg, 1.3 mmol) rastvoren je u THF (10 mL) i vodi (2.2 mL), a zatim je dodat NaBH4(252.4 mg). Posle 5 časova, reakcija je ugašena zasićenim rastvorom NaHC03i ekstrahovana sa EtOAc (2 x). Organski ekstrakti su spojeni, sušeni (MgS04), filtrirani i koncentrovaniin vacuoda bi se dobio terc-butil (lR,3R,4S)-4-benziloksikarbonilamino-3-(hidroksimetil)cikloheksilkarbamat (505 mg). MS (ES+) = 375.4
(M + H)<+>.
Primer 8a, Korak 2: Terc-butil (lR,3R,4S)-4-benziloksikarbonilamino-3-(hidroksimetil) cikloheksilkarbamat (500 mg) rastvoren je u CH2CI2(4.5 mL), a zatim je dodat Et3N (186.9 mg). Posle hlađenja do 0°C, ukapavanjem je dodat metansulfonilhlorid (196.7 mg). Rastvor je zagrevan do sobne temperature 1 čas, a zatim je ugašen zasićenim rastvorom NaHC03i ekstrahovan sa CH2Cl2(2 x). Organski ekstrakti su spojeni, sušeni (MgS04), filtrirani i koncentrovaniin vacuoda bi se dobio ((lR,2S,5R)-2-benziloksikarbonilamino-5-(terc-butoksikarbonil)cikloheksil)metil metansulfonat (MS (ES+) = 457.4 (M + H)<+>) u obliku pene. Ovo jedinjenje je odmah rastvoreno u DMF i ukapavanjem je sipano u posudu koja sadrži natrijumtiometoksid (370 mg) u DMF (7 mL) i vodu (0.5 mL) na 10°C. Posle 20 minuta, reakcija je ugašena zasićenim rastvorom NaHC03i ekstrahovana sa EtOAc (2 x). Organski ekstrakti su spojeni, sušeni (MgS04), filtrirani i koncentrovani. Dobijeni ostatak je rastvoren u MeOH (15 mL) i vodi (4 mL). Posle hlađenja do 0°C, dodat je okson (2.1 g). Ovaj materijal je mešan 5 časova, a zatim je filtriran i koncentrovan. Ostatak jc prečišćen „flash" hromatografijom da bi se dobio terc-butil (lR,3R,4S)-4-benziloksikarbonilamino-3-(metilsulfonilmetil)cikloheksilkarbamat (348 mg). MS (ES+) = 441.2 (M + H)<+>.
Primer 8a, Korak 3: U rastvor terc-butil (lR,3R,4S)-4-benziloksikarbonilamino-3-(metilsulfonilmetil)cikloheksilkarbamata (5.5 g) u MeOH (40 mL) dodat je 10% Pd/C, Degussa (800 mg). Reakciona posuda je ispražnjena i zatim ponovo napunjena vodonikom; ovo je ponovljeno još tri puta. Reakcija je mešana pod 1 atmosferom H23 časa i zatim filtrirana i koncentrovana. Dobijeni ostatak je rastvoren u DMF (41 mL) i hlađen do 0°C, a zatim su dodati N-Cbz metionin (6.35 g), 4-metil morfolin (4.4 g) i BOP (9.92 g). Reakcija je mešana 12 časova na sobnoj temperaturi i zatim podeljena između EtOAc i IN rastvora HC1. Organske faze su spojene, isprane zasićenim NaHC03i fiziološkim rastvorom, sušene (MgS04), filtrirane i koncentrovanein vacuo.Ostatak je prečišćen "flash" hromatografijom da bi se dobio terc-butil (lR,3R,4S)-4-((S)-2-benziloksikarbonilamino-4-(metiltio) butanamido)-3-(metilsulfonilmetil)cikloheksilkarbamat (6.9 g). MS utvrđeno: (M + H)<+>= 572.4.
Primer 8a, Korak 4: Terc-butil (lR,3R,4S)-4-((S)-2-benziloksikarbonilamino-4-(metiltio)butanamido)-3-(metilsulfonilmetil)cikloheksilkarbamat (6.9 g) rastvoren je u jodometanu (100 mL) i dobijeni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi 72 časa, a zatim je koncentrovanin vacuo.Ostatak je rastvoren u metilenhloridu i dobijeni rastvor je koncentrovan; ovaj postupak je ponavljan da bi se dobila so. MS utvrđeno: (M + H)<+>- 586.5. Ovaj materijal je rastvoren u DMF (20 mL) i u rastvor je dodat CS2CO3(12.0 g). Posle 12 časova, reakcija je podeljena između EtOAc i fiziološkog rastvora. Organska faza je sušena (MgS04), filtrirana i koncentrovanain vacuo.Ostatak je prečišćen "flash" hromatografijom da bi se dobio terc-butil (lR,3R,4S)-4-((S)-3-benziloksikarbonilamino-2-oksopirolidin-l-il)-3-(metilsulfonilmetil)cikloheksilkarbamat (2.4 g). MS utvrđeno: (M + H)<+>= 524.3.
Primer 8a, Korak 5: U rastvor terc-butil (lR,3R,4S)-4-((S)-3-benziloksikarbonilamino-2-oksopirolidin-l-il)-3-(metilsulfonilmetil)cikloheksilkarbamata (835 mg) u MeOH (5 mL) dodat je 10% Pd/C, Degussa (800 mg). Reakciona posuda je ispražnjena i zatim ponovo napunjena vodonikom; ovo je ponovljeno još tri puta. Reakcija je mešana pod 1 atmosferom H22 časa i zatim filtrirana i koncentrovana da bi se dobio terc-butil (lR,3R,4S)-4-((S)-3-amino-2-oksopirolidin-l-il)-3-(metilsulfonilmetil)cikloheksilkarbamat (566 mg). MS utvrđeno: (M + H)<+>= 390.3.
Primer 8a, Korak 6: 3-(Trifluorometil)benzoeva kiselina (252.4 mg) rastvorena je u DMF (5 mL) i dodat je 4-metil morfolin (0.42 mL), a zatim je dodat BOP (511 mg). Posle 10 minuta, dodat je terc-butil (lR,3R,4S)-4-((S)-3-amino-2-oksopirolidin-l-il)-3-(metilsulfonilmetil) cikloheksilkarbamat (300 mg). Reakcija je mešana 1 čas, a zatim je podeljena između EtOAc i IN rastvora HC1. Organske faze su spojene, isprane zasićenim NaHC03i fiziološkim rastvorom, sušene (MgS04), filtrirane i koncentrovanein vacuo.Ostatak je prečišćen "flash" hromatografijom da bi se dobio terc-butil (lR,3R,4S)-3-(metilsulfonilmetil)-4-((S)-2-okso-3-
(3-(trifluorometil)benzamido)pirolidin-l-il)cikloheksilkarbamat (560 mg). MS utvrđeno: (M + H)+ 562.2.
Primer 8a. Korak 7: Terc-butil (lR,3R,4S)-3-(metilsulfonilmetil)-4-((S)-2-okso-3-(3-(trifluorometil)benzamido)pirolidin-l-il)cikloheksilkarbamat (560 mg) rastvoren je u CH2CI2(5 mL), a zatim je dodata trifluorosirćetna kiselina (5 mL). Posle 1 časa, reakcija je koncentrovanain vacuo.Dobijeni ostatak rastvoren je u MeOH (5 mL) i dodat je aceton (0.6 mL) i NaOAc (316 mg). Smeša je mešana 5 minuta, a zatim je dodat NaCNBH3(261 mg). Reakcija je mešana 4 časa i zatim je dodat formaldehid (-0.3 mL 37% vodenog rastvora). Smeša je mešana 1.5 čas, ugašena zasićenim NaHC03i ekstrahovana sa EtOAc (2 x). Organski ekstrakti su spojeni, sušeni (MgSO.4), filtrirani i koncentrovani. Ostatak je prečišćen pomoću reverzno fazne HPLC (eluiranje sa gradijentom, voda/acetonitril/TFA) da bi se dobila TFA so N-((S)-1 -((1 S,2R,4R)-4-(izopropil(metil)amino)-2-(metilsulfonilmetil)cikloheksil)-2-oksopirolidin-3-il)-3-(trifluorometil)benzamida (347 mg). MS utvrđeno: (M + H)<+>= 504.2.
Primer 8p: Sinteza (S)-l-((lS,2R,4R)-4-(izopropil(metil)amino)-2-(metilsulfonilmetil)
cikloheksil)-3-(6-(trifluorometil)hinazolin-4-ilamino)pirolidin-2-ona
Primer 8p, Korak 1: Terc-butil (lR,3R,4S)-4-((S)-3-benziloksikarbonilamino-2-oksopirolidin-1- il)-3-(metilsulfonilmetil)cikloheksilkarbamat (714 mg) rastvoren je u CH2CI2(15 mL), a zatim je dodata trifluorosirćetna kiselina (7 mL). Posle 1 časa na sobnoj temperaturi, reakcija je koncentrovanain vacuo.Ovaj ostatak je rastvoren u MeOH (15 mL) i dodat je aceton (1.0 mL) i NaOAc (558 mg). Smeša je mešana 5 minuta, a zatim je dodat NaCNBH3(461 mg). Reakcija je mešana 2 časa i zatim je dodat formaldehid (0.5 mL 37% vodenog rastvora) i NaCNBH3(461 mg). Smeša je mešana 1 čas, ugašena zasićenim NaHC03i ekstrahovana sa EtOAc (2 x). Organski ekstrakti su spojeni, sušeni (MgS04), filtrirani i koncentrovani da bi se dobio benzil (S)-l-((lS,2R,4R)-4-(izopropil(metil)amino)-2-(metilsulfonilmetil)cikloheksil)-2- oksopirolidin-3-ilkarbamat (1.5 g). MS utvrđeno: (M + H)+ = 466.4.
Primer 8<p>. Korak 2: Materijal iz prethodnog koraka benzil (S)-l-((lS,2R,4R)-4-(izopropil(metil)amino)-2-(metilsulfonilmetil)cikloheksil)-2-oksopirolidin-3-ilkarbamat (600 mg) rastvoren je u 33% HBr/AcOH (10 mL) na sobnoj temperaturi. Rastvor je mešan 30 minuta, a zatim je dodat Et20. Ovo je imalo za rezultat svaranje taloga koji jc izolovan da bi se dobila bis-vodonik bromidna so (S)-3-amino-l-((lS,2R,4R)-4-(izopropil(metil)amino)-2-(metilsulfonilmetil)cikloheksil)pirolidin-2-ona (525 mg). MS utvrđeno: (M + FT<f>= 346.5.
Primer 8p, Korak 3: U rastvor (S)-3-amino-l-((lS,2R,4R)-4-(izopropil(metil)amino)-2-(metilsulfonilmetil)cikloheksil)pirolidin-2-ona (100 mg) u EtOH (5 mL) dodat je trietilamin (0.14 mL) i 4-hloro-6-(trifluorometil)hinazolin (68.7 mg). Smeša je zagrevana na 80°C 14 časova, a zatim je filtrirana i koncentrovanain vacuo.Ostatak je prečišćen pomoću reverzno fazne HPLC (eluiranje sa gradijentom, voda/acetonitril/TFA) da bi se dobila TFA so (S)-l-((1 S,2R,4R)-4-(izopropil(metil)amino)-2-(metilsulfonilmetil)cikloheksil)-3 -(6-(trifluorometil)hinazolin-4-ilamino)pirolidin-2-ona (30 mg). MS utvrđeno: (M + H)<+>= 542.6.
Primeri 9a- 9m
Primer 9a: Sinteza N-((S)-l-((lS,2R,4R)-2-(terc-butilsulfonilmetiI)-4-(izopropil(metil)
amino)cikloheksil)-2-oksopirolidin-3-il)-4-fluoro-3-(trilfuorometil)benzamida
Primer 9a, Korak 1: ((lR,2S,5R)-2-benziloksikarbonilamino-5-(terc-butoksikarbonil) cikloheksil)metil metansulfonat (12.1 g) rastvoren je u DMF (50 mL) i HMPA (25 mL) na 0°C, a zatim je dodat natrijum 2-metil-2-propantiolat (6.3 g) u DMF (50 mL). Posle zagrevanja do sobne temperature, reakcija je ugašena hladnom vodom i ekstrahovana sa EtOAc (2 x). Organski ekstrakti su spojeni, isprani fiziološkim rastvorom, sušeni (MgSO/j), filtrirani i koncentrovani. Ostatak je prečišćen „flash" hromatografijom da bi se dobio terc-butil (lR,3R,4S)-4-benziloksikarbonilamino-3-(terc-butiltiometil)cikloheksilkarbamat (13.0
g). MS (ES+) = 451.4 (M + H)<+.>
Primer 9a. Korak 2: Terc-butil (lR,3R,4S)-4-benziloksikarbonilamino-3-(terc-butiltiometil)cikloheksilkarbamat (12.1 g) rastvoren je u MeOH (120 mL) i vodi (60 mL). Posle hlađenja do 0°C, dodat je okson (41.0 g). Ovaj materijal je mešan 5 časova, a zatim je filtriran i koncentrovan. Ostatak je prečišćen „flash" hromatografijom da bi se dobio terc-butil (lR,3R,4S)-4-benziloksikarbonilamino-3-(terc-butilsulfonilmetil)cikloheksilkarbamat (7.35
g). MS (ES+) = 483.3 (M + H)~.
Primer 9a. Korak 3: U rastvor terc-butil (lR,3R,4S)-4-benziloksikarbonilamino-3-(terc-butilsulfonilmetil)cikloheksilkarbamata (7.3 g) u MeOH (80 mL) dodat je 10% Pd/C, Degussa (5.0 g). Reakciona posuda je ispražnjena i zatim ponovo napunjena vodonikom; ovo je ponovljeno još tri puta. Reakcija je mešana pod 1 atmosferom H23 časa i zatim filtrirana i koncentrovana da bi se dobio terc-butil (lR,3R,4S)-4-amino-3-(terc-butiltiometil) cikloheksilkarbamat (5.0 g). MS (ES+) = 349.3 (M + H)<+>.
Primer 9a, Korak 4: Rastvor terc-butil (lR,3R,4S)-4-amino-3-(terc-butiltiometil) cikloheksilkarbamat (4.8 g) rastvoren je u DMF (40 mL) i hlađen do 0°C, a zatim su dodati N-Cbz metionin (4.3 g), 4-metil morfolin (7.6 g) i BOP (7.9 g). Reakcija je mešana 12 časova na sobnoj temperaturi i zatim podeljena izmđeu EtOAc i IN rastvora HC1. Organske faze su spojene, isprane zasićenim NaHC03i fiziološkim rastvorom, sušene (MgS04), filtrirane i koncentrovanein vacuo.Ostatak je prečišćen "flash" hromatografijom da bi se dobio terc-butil (lR,3R,4S)-4-((S)-2-benziloksikarbonilamino-4-(metiltio)butanamido)-3-(terc-butilsulfonilmetil)cikloheksilkarbamat (8.4 g). MS utvrđeno: (M + H)<+>= 614.4.
Primer 9a. Korak 5: Terc-butil (lR,3R,4S)-4-((S)-2-benziloksikarbonilamino-4-(metiltio)butanamido)-3-(terc-butilsulfonilmetil)cikloheksilkarbamat (6.2 g) rastvoren je u jodometanu (60 mL) i CH2CI2(15 mL). Dobijeni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi 72 časa, a zatim je koncentrovanin vacuo.Ostatak je rastvoren u metilenhloridu i dobijeni rastvor je koncentrovan; ovaj postupak je ponavljan da bi se dobila so. Ovaj materijal je rastvoren u DMF (60 mL) i u rastvor je dodat CS2CO3(13.2 g). Posle 12 časova, reakcija je podeljena između EtOAc i fiziološkog rastvora. Organska faza je sušena (MgS04), filtrirana i koncentrovana da bi se dobio terc-butil (lR,3R,4S)-4-((S)-3-benziloksikarbonilamino-2-oksopirolidin-l-il)-3-(terc-butilsulfonilmetil)cikloheksilkarbamat (5.5 g). MS utvrđeno: (M + H)+ = 566.5.
Primer 9a. Korak 6: Terc-butil (lR,3R,4S)-4-((S)-3-benziloksikarbonilamino-2-oksopirolidin-l-il)-3-(terc-butilsulfonilmetil)cikloheksilkarbamat (880 mg) rastvoren je u CH2CI2(5 mL) na 0°C, a zatim je dodata trifluorosirćetna kiselina (10 mL). Posle 1 časa na sobnoj temperaturi, reakcija je koncentrovanain vacuo.Dobijeni ostatak je rastvoren u EtOAc i ispran zasićenim rastvorom Na2C03. Organska faza je sušena (MgS04), filtrirana i koncentrovana. Ovaj ostatak je rastvoren u dihloretanu (6 ml) i acetonu (6 mL), a zatim je dodat NaBH(OAc)3(637.6 mg). Posle 2 časa, dodat je formaldehid (6.0 mL 37% vodenog rastvora) i NaBH(OAc)3(310 mg). Smeša je mešana 1 čas, ugašena zasićenim Na2C03i ekstrahovana sa EtOAc (2 x). Organski ekstrakti su spojeni, sušeni (MgS04), filtrirani i koncentrovani da bi se dobio benzil (S)-l-((lS,2R,4R)-2-(terc-butilsulfonilmetil)-4-(izopropil(metil)amino)cikloheksil)-2-oksopirolidin-3-ilkarbamat (1.0 g). MS utvrđeno: (M + H)<+>= 522.5.
Primer 9a. Korak 7: Materijal iz prethodnog koraka benzil (S)-l-((lS,2R,4R)-2-(terc-butilsulfonilmetil)-4-(izopropil(metil)amino)cikloheksil)-2-oksopirolidin-3-ilkarbamat (1.0 g) rastvoren je u 33% HBr/AcOH (5 mL) na sobnoj temperaturi. Rastvor je mešan 30 minuta, a zatim je dodat ET2O. Ovo je imalo za rezultat stvaranje taloga koji je izolovan. Čvrsta supstanca je rastvorena u EtOAc i isprana je zasićenim rastvorom Na2C03. Organska faza je sušena (MgS04), filtrirana i koncentrovana da bi se dobio (S)-3-amino-l-((lS,2R,4R)-2-(terc-butilsulfonilmetil)-4-(izopropil(metil)amino)cikloheksil)pirolidin-2-on (250 mg). MS utvrđeno: (M + H)+= 388.4.
Primer 9a. Korak 8: (S)-3-Amino-l-((lS,2R,4R)-2-(terc-butilsulfonilmetil)-4-(izopropil (metil)amino)cikloheksil)pirolidin-2-on (23 mg) rastvoren je u DMF (1.5 mL) i hlađen do 0°C, a zatim su dodati 4-fluoro-3-(trifluorometil)benzoeva kiselina (23 mg), 4-metil morfolin (0.02 mL) i BOP (49 mg). Reakcija je mešana 12 časova na sobnoj temperaturi i zatim podeljena između EtOAc i zasićenog rastvora Na2C03. Organske faze su spojene, sušene (MgS04), filtrirane i koncentrovanein vacuo.Ostatak je prečišćen pomoću reverzno fazne HPLC (eluiranje sa gradijentom, voda/acetonitril/TFA) da bi se dobila TFA so N-((S)-1-((lS,2R,4R)-2-(terc-butilsulfonilmetil)-4-(izopropil(metil)amino)cikloheksil)-2-oksopirolidin-3-il)-4-fluoro-3-(trifluorometil)benzamida (8 mg). MS utvrđeno: (M + H)<+>= 578.3.
Primer9j: Sinteza (S)-l-((lS,2R,4R)-4-(izopropil(metil)amino)-2-(terc-butilsulfonil metil)cikloheksil)-3-(6-(trifluorometil)hinazolin-4-ilamino)piroIidin-2-ona
Primer 9i, Korak 1: U rastvor (S)-3-amino-l-((lS,2R,4R)-4-(izopropil(metil)amino)-2-(terc-butilsulfonilmetil)cikloheksil)pirolidin-2-on bis-vodonik bromida (100 mg) u EtOH (2 mL) dodat je trietilamin (0.076 mL) i 4-hloro-6-(trifluorometil)hinazolin (63 mg). Smeša je zagrevana na 80°C 6 časova, a zatim filtrirana i koncentrovanain vacuo.Ostatak je prečišćen pomoću reverzno fazne HPLC (eluiranje sa gradijentom, voda/acetonitril/TFA) da bi se dobila TFA so (S)-l-((lS,2R,4R)-4-(izopropil(metil)amino)-2-(terc-butilsulfonilmetil)cikloheksil)-3-(6-(trifluorometil)hinazolin-4-ilamino)pirolidin-2-ona (63 mg). MS utvrđeno: (M + H)<+>= 584.6.
Primeri lOa- lOm
Primer 10a: Sinteza N-((S)-l-((lS,2R,4R)-4-(izopropil(metil)amino)-2-(izopropil
suIfoni]metil)cikloheksil)-2-oksopirolidin-3-iI)-3-(trifluorometil)benzamida
Primer 10a. Korak 1: U rastvor terc-butilestra N-(lS,2R,4R)-4-(benziloksikarbonilamino-3-hidroksimetil-cikloheksil)-karbaminske kiseline (440 mg, 1.16 mmol, Pogledati Primer 5a, Korak 1) u 20 mL CH2C12koji je ohlađen do 0°C dodat je Et3N (0.3 mL, 2 mmol) i MsCl (0.1 mL, 1. 39 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 časa, a zatim je dodata voda. Vodena faza je ekstrahovana sa EtOAc (2 x 25 mL) i koncentrovana do ulja za dalju upotrebu. U posebnoj posudi, propan-2-tiol (0.22 mL, 2.3 mmol) rastvoren je u 10 mL DMF, hlađen do 0°C, a zatim je dodat NaH (93 mg, 2.32 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 časa, a zatim je lagano dodavan rastvor upravo pripremljenog ulja u 10 mL DMF. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 16 časova, a zatim su dodati voda i EtOAc. Organski sloj je odvojen, sušen preko Na2S04i koncentrovan da bi se dobilo ulje koje je prečišćeno hromatografijom na koloni silika gela sa EtOAc:heksanom (30:70) da bi se dobio terc-butilestar N-(lS,2R,4R)-4-benziloksikarbonilamino-3-izopropilsulfanilmetil-cikloheksil)-karbaminske kiseline (160 mg, 33%). MS [M + H]<+>437.
Primer 10a. Korak 2: U rastvor terc-butilestra N-(lS,2R,4R)-4-benziloksikarbonilamino-3-izopropilsulfanilmetil-cikloheksil)-karbaminske kiseline (1 g, 2.3 mmol) u iPrOH (20 mL) na sobnoj temperaturi dodat je okson (2.8 g, 4.6 mmol) u vodi (10 mL). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 16 časova, a zatim su dodati voda i EtOAc. Organski sloj je odvojen, sušen preko Na2S04i koncentrovan da bi se dobio sirovi terc-butilestar N-(lS,2R,4R)-4-benziloksikarbonilamino-3-(propan-2-sulfonilmetil)-cikloheksil]-karbaminske kiseline (900 mg, 90%). MS [M + H]<+>469.
Primer 10a, Korak 3: U rastvor terc-butilestra N-(lS,2R,4R)-4-benziloksikarbonilamino-3-(propan-2-sulfonilmetil)-cikloheksil]-karbaminske kiseline (2 g) u MeOH (50 mL) dodat je 10% Pd/C, Degussa (1.5 g). Reakciona posuda je ispražnjena i zatim ponovo napunjena vodonikom; ovo je ponovljeno još tri puta. Reakcija je mešana pod 1 atmosferom H24 časa i zatim je filtrirana i koncentrovanain vacuoda bi se dobio terc-butil (lR,3R,4S)-4-amino-3-(izopropilsulfonilmetil)cikloheksilkarbamat (lg). MS utvrđeno: (M + H)<+>= 335.
Primer 10a, Korak 4: Uzorak terc-butil (lR,3R,4S)-4-amino-3-(izopropil sulfonilmetil)cikloheksilkarbamata (1 g, 2.9 mmol) rastvoren je u DMF (20 mL) i u dobijeni rastvor dodati su N-Cbz metionin (850 mg, 2.9 mmol), N,N-dietilizopropilamin (0.5 mL, 2.9 mmol) i HATU (1.1 g, 2.9 mmol). Reakcija je mešana 12 časova na sobnoj temperaturi i zatim podeljena između EtOAc i zasićenog NaHC03; vodena faza je ponovo ekstrahovana sa EtOAc (1 x). Organske faze su spojene, isprane fiziološkim rastvorom, sušene (Na2S04), filtrirane i koncentrovanein vacuo.Ostatak je prečišćen "flash" hromatografijom da bi se dobio benziloksikarbonil terc-butil (lR,3R,4S)-4-((S)-2-amino-4-(metiltio)butanamido)-3-(izopropilsulfonilmetil)cikloheksilkarbamat (1.4 g, 82%). MS utvrđeno: (M + H)<+>= 599.
Primer 10a. Korak 5: Jedinjenje benziloksikarbonil terc-butil (lR,3R,4S)-4-((S)-2-amino-4-(metiltio)butanamido)-3-(izopropilsulfonilmetil)cikloheksilkarbamat (1.4 g) "ovlaženo" je sa EtOAc, a zatim je veći deo EtOAc uklonjen pod strujom azota. Ostatak je rastvoren u jodometanu (20 mL), a dobijeni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi 48 časova, a zatim koncentrovanin vacuo.Ostatak je rastvoren u metilenhloridu i dobijeni rastvor je koncentrovan; ovaj postupak je ponavljan da bi se dobila so. MS utvrđeno: (M + H)<+>= 616. Ovaj materijal je rastvoren u DMF (20 mL) i u rastvor je dodat Cs2C03(2.2 g) i zatim je mešan 12 časova na sobnoj temperaturi, a nakon toga je podeljen između EtOAc i fiziološkog rastvora. Organska faza je sušena (Na2S04), filtrirana i koncentrovanain vacuo.Ostatak je prečišćen "flash" hromatografijom da bi se dobio benziloksikarbonil terc-butil (lR,3R,4S)-4-((S)-3-amino-2-oksopirolidin-l-il)-3-(izopropilsulfonilmetil)cikloheksilkarbamat (185 mg). MS utvrđeno: (M + H)<+>= 552.
Primer 10a, Korak 6: U rastvor benziloksikarbonil terc-butil (lR,3R,4S)-4-((S)-3-amino-2-oksopirolidin-l-il)-3-(izopropilsulfonilmetil)cikloheksilkarbamata (1 g) u MeOH (20 mL) dodat je 10% Pd/C, Degussa (250 mg). Reakciona posuda je ispražnjena i zatim ponovo napunjena vodonikom; ovo je ponovljeno još tri puta. Reakcija je mešana pod 1 atmosferom H212 časova, a zatim je filtrirana i koncentrovana da bi se dobio terc-butil (lR,3R,4S)-4-((S)-3-amino-2-oksopirolidin-l-il)-3-(izopropilsulfonilmetil)cikloheksilkarbamat. MS utvrđeno: (M + H)+ = 418.
Primer 10a, Korak 7: U uzorak terc-butil (lR,3R,4S)-4-((S)-3-amino-2-oksopirolidin-l-il)-3-(izopropilsulfonilmetil)cikloheksilkarbamata (200 mg, 0.47 mmol) u DMF (10 mL) dodati su 3-(trifluorometil)benzoeva kiselina (109 mg, 0.57 mmol), N,N-dietilizopropilamin (0.1 mL, 0.57 mmol) i HATU (216 mg, 0.57 mmol). Reakcija je mešana 48 časova na sobnoj temperaturi i zatim podeljena između EtOAc i zasićenog NaHC03; vodena faza je ponovo ekstrahovana sa EtOAc (1 x). Organske faze su spojene, isprane fiziološkim rastvorom, sušene (Na2S04), filtrirane i koncentrovanein vacuoda bi se dobio terc-butil (lR,3R,4S)-3-(izopropilsulfonilmetil)-4-((S)-2-okso-3-(3-(trifluorometil)benzamido)pirolidin-l-il)cikloheksilkarbamat. MS utvrđeno: (M + H)<+>= 590.
Primer 10a. Korak 8: Rastvor terc-butil (lR,3R,4S)-3-(izopropilsulfonilmetil)-4-((S)-2-okso-3-(3-(trifluorometil)benzamido)pirolidin-l-il)cikloheksilkarbamata u CH2C12(10 mL) tretiran je trifluorosirćetnom kiselinom (4 mL). Posle 1 časa, reakcija je koncentrovanain vacuoi dobijeni ostatak je podeljen između EtOAc i zasićenog NaHC03. Organska faza je isprana fiziološkim rastvorom, sušena (Na2S04), filtrirana i koncentrovanain vacuoda bi se dobio amin. MS utvrđeno: (M + H)<+>= 490. Amin (30 mg, 0.06 mmol) je rastvoren u CH2C12(10 mL) i dodat je aceton (~2 mL); smeša je mešana 5 minuta, a zatim je dodat NaCNBH3(50 mg, 0.12 mmol). Reakcija je mešana 4 časa na sobnoj temperaturi i zatim je dodat formaldehid (2 mL 30% vodenog rastvora). Smeša je mešana 1.5 čas, ugašena zasićenim NaHC03i ekstrahovana sa EtOAc (2 x). Organski ekstrakti su spojeni, isprani fiziološkim rastvorom, sušeni (Na2S04), filtrirani i koncentrovaniin vacuo.Ostatak je prečišćen pomoću reverzno fazne HPLC da bi se posle liofilizacije dobila TFA so jedinjenja iz naslova, N-((S)-1 -((1 S,2R,4R)-4-(izopropil(metil)amino)-2-(izopropilsulfonilmetil)cikloheksil)-2-oksopirolidin-3-il)-3-(trifluorometil)benzamida u obliku belog praška (15 mg). MS utvrđeno: (M + H)+ = 546.
Primer 10b: Sinteza (S)-l-((lS,2R,4R)-4-(izopropil(metiI)amino)-2-(izopropil
sulfoniImetil)cikloheksil)-3-(6-(trifluorometil)hinazoIin-4-ilamino)pirolidin-2-ona
Primer 10b, Korak 1: U rastvor benziloksikarbonil terc-butil (lR,3R,4S)-4-((S)-3-amino-2-oksopirolidin-l-il)-3-(izopropilsulfonilmetil)cikloheksilkarbamata (1 g) u CH2CI2(30 mL) dodat je TFA (6 mL) na sobnoj temperaturi. Reakcija je mešana 5 časova i koncentrovanain vacuo.Ostatak je podeljen između IN NaOH (100 mL) i EtOAc (150 mL). Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (2x50 mL) i organske faze su spojene, isprane fiziološkim rastvorom (25 mL), sušene (Na2S04), filtrirane i koncentrovanein vacuoda bi se dobio benzil (S)-l-((lS,2R,4R)-4-amino-2-(izopropilsulfonilmetil)cikloheksil)-2-oksopirolidin-3-ilkarbamat. MS utvrđeno: (M + H)<+>= 452.
Primer 10b, Korak 2: Sav benzil (S)-l-((lS,2R,4R)-4-amino-2-(izopropil sulfonilmetil)cikloheksil)-2-oksopirolidin-3-ilkarbamat koji je pripremljen u Koraku 1 (1 ekv.) rastvoren je u CH2CI2(20 mL). U dobijeni rastvor dodat je aceton (10 ekv.) i zatim je mešan na sobnoj temperaturi 10 minuta, a nakon toga je dodat natrijum-cijanoborohidrid (2 ekv.) u jednom delu. Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 10 časova i zatim su postepeno dodavani formaldehid (10 ekv. u 37 mas% vodenom rastvoru) i natrijum-cijanoborohidrid (2 ekv.). Reakcija je mešana još 9 časova na sobnoj temperaturi i zatim ugašena zasićenim NaHC03. Vodena smeša je ekstrahovana sa EtOAc (200 mL, zatim 2 x 75 mL). Organski ekstrakti su spojeni, isprani fiziološkim rastvorom (30 mL), sušeni (MgS04), filtrirani i koncentrovaniin vacuo.Pošto je dobijeno ulje odstajalo neko vreme, neki proizvodi vezani za paraformaldehid su prešli u čvrsto stanje; oni su uklonjeni rastvaranjem smeše u minimalnoj zapremini EtOAc i filtriranjem. Nakon toga je izvedeno koncentrovan]e kojim je dobijen benzil (S)-l-((lS,2R,4R)-4-(izopropil(metil)amino)-2-(izopropil sulfonilmetil)cikloheksil)-2-oksopirolidin-3-ilkarbamat. MS utvrđeno: (M + H)<+>= 508. Primer 10b, Korak 3: U svu količinu benzil (S)-l-((lS,2R,4R)-4-(izopropil(metil)amino)-2-(izopropilsulfonilmetil)cikloheksil)-2-oksopirolidin-3-ilkarbamata pripremljenu u Koraku 2 (250 mg, 0.5 mmol) dodat je 30% HBr/AcOH (5 mL). Reakciona posuda se zagreva i javlja se snažno oslobađanje gasa. Smeša je mešana 25 minuta na sobnoj temperaturi i zatim je posuda postavljena u vodeno kupatilo sa hladnom vodom, a nakon toga je dodato 20 mL Et20. Dobijena čvrsta supstanca je sakupljena, isprana sa Et20 dva puta i koncentrovanain vacuoda bi se dobio (S)-3-amino-l-((lS,2R,4R)-4-(izopropil(metil)amino)-2-(izopropil sulfonilmetil)cikloheksil)pirolidin-2-on (240 mg, 91% prinos). MS utvrđeno: (M + H)<+>= 374.
Primer 10b, Korak 4: U rastvor (S)-3-amino-l-((lS,2R,4R)-4-(izopropil(metil)amino)-2-(izopropilsulfonilmetil)cikloheksil)pirolidin-2-ona (75 mg, 0.14 mmol) u EtOH (2 mL) dodat je trietilamin (0.12 mL, 0.84 mmol) i 4-hloro-6-(trifluorometil)hinazolin (39 mg, 0.16 mmol). Smeša je zagrevana na 80°C 14 časova i zatim koncentrovanain vacuo.Ostatak je prečišćen pomoću HPLC da bi se dobilo jedinjenje iz naslova, (S)-l-((lS,2R,4R)-4-(izopropil(metil)amino)-2-(izopropilsulfonilmetil)cikloheksil)-3-(6-(trifluorometil)hinazolin-4-ilamino)pirolidin-2-on (35 mg, 44% prinos). MS utvrđeno: (M + H)<+>= 570.
Primer 10c: Sinteza 3-terc-butil-N-((S)-l-((lS,2R,4R)-4-(izopropil(metil)amino)-2-(izopropilsulfonilmetil)cikloheksil)-2-oksopirolidin-3-il)-l-metil-lH-pirazol-5-
karboksamida
Primer 10c, Korak 1: U rastvor (S)-3-amino-l-((lS,2R,4R)-4-(izopropil(metil)amino)-2-(izopropilsulfonilmetil)cikloheksil)pirolidin-2-ona (40 mg, 0.08 mmol) u DMF (2 mL) dodat je diizopropiletilamin (0.1 mL, 0.6 mmol), 3-terc-butil-1 -metil-lH-pirazol-5-karbonska kiselina (18 mg, 0.1 mmol) i HATU (38 mg, 0.1 mmol). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 14 časova, delimično koncentrovana i prečišćena pomoću reverzno fazne HPLC da bi se dobilo 20 mg jedinjenja iz naslova. MS utvrđeno: (M + H)<+>= 538.
Primeri lla- llc
Primer 11a: Sinteza N-((S)-l-((lS,2R,4R)-2-(etiIsulfonilmetil)-4-(izopropil
(metil)amino)cikloheksil)-2-oksopirolidin-3-il)-3-(trifluorometiI)benzamida
Primer 11a, Korak 1: U rastvor benziloksikarbonil terc-butil (lR,3R,4S)-4-amino-3-(hidroksimetil)cikloheksilkarbamata (5.60 g, 14.7 mmol) u CH2C12(32 mL) na 0°C dodat je NEt3(4.73 g, 44.2 mmol) i metansulfonilhlorid (1.71 mL, 22.1 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 časa pod atmosferom azota, a zatim hlađena do 0°C i ugašena zasićenim NH4CI (200 mL). Organski sloj je ispran zasićenim NaHC03(250 mL) i fiziološkim rastvorom (100 mL), sušen (Na2S04) i koncentrovanin vacuoda bi se dobio intermedijer u obliku žute pene koji je bez dodatnog prečišćavanja upotrebljen u sledećem koraku:<]>H NMR (300 MHz, CDC13) 5 7.40-7.31 (m, 5H), 5.25 (s, 2H), 4.85-4.83 (m, 2H), 4.39 (s, IH), 4.17-3.96 (m, 3H), 3.70-3.35 (m, IH), 3.30-3.20 (m, IH), 2.96 (s, 3H), 2.10-0.94 (m, 7H), 1.44 (s, 9H); ESI MSm/ z457 [C21H34N207S + H]<+.>
Rastvor etantiola (908 uL, 12.3 mmol) i anhidrovanog DMF (31 mL) hlađenje do 0°C pod atmosferom azota, a zatim je dodat natrijumhidrid (60% disperzija u mineralnom ulju; 491 mg, 12.3 mmol). U ovu smešu je dodat rastvor intermedijera koji je upravo pripremljen u prethodom koraku (2.80 g, 6.1 mmol) u anhidrovanom DMF (30 mL) na 0°C. Reakciona smeša je zagrevana do sobne temperature, mešana 12 časova, hlađena nazad do 0°C i ugašena zasićenim NH4CI (200 mL). Smeša je ekstrahovana sa EtOAc (500 mL) i organski sloj je ispran sa 5% LiCl (2 x 250 mL), sušen (Na2S04) i koncentrovan da bi se dobio benziloksikarbonil terc-butil (lR,3R,4S)-4-amino-3-(etiltiometil)cikloheksilkarbamat (3.00 g).<!>H NMR (300 MHz, CDC13) 5 7.61-7.20 (m, 5H), 5.10 (s, 2H), 4.45-4.30 (m, IH), 4.12-4.02 (m, 2H), 3.52-3.35 (m, IH) 2.78-2.41 (m, 4H), 2.40-2.25 (m, IH), 2.20-0.72 (m, 9H), 1.44 (s, 9H); ESI MSm/ z423 [C22H34N204S + H]<+.>
Primer 11a. Korak 2: U rastvor benziloksikarbonil terc-butil (lR,3R,4S)-4-amino-3-(etiltiometil)cikloheksilkarbamata (3.00 g, 6.13 mmol) u 2-PrOH (16 mL) na 0°C dodata je suspenzija oksona (23. 0 g, 36.8 mmol) u vodi (30 mL). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 12 časova, zatim razblažena vodom (200 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (3 x 250 mL). Organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom (50 mL), sušen (Na2S04) i koncentrovanin vacuo.Prečišćavanjem ostatka hromatografijom na koloni (silika gel, 50 g, EtOAc) dobijen je benziloksikarbonil terc-butil (lR,3R,4S)-4-amino-3-(etilsulfonilmetil) cikloheksilkarbamat (1.89 g, 68%) u obliku bele čvrste supstance: tačka topljenja 54-58°C;<]>H NMR (300 MHz, CDC13) 8 7.60-7.32 (m, 5H), 5.10 (s, 2H), 4.90-4.87 (m, IH), 4.41-4.30 (m, IH), 4.07-3.98 (m, IH), 3.58-3.35 (m, IH), 3.28-3.10 (m, IH), 3.08-2.88 (m, 2H), 2.72-2.65 (m, IH), 2.50-2.18 (m, 2H), 2.08-0.80 (m, 8H), 1.43 (s, 9H); ESI MSm/ z455 [C22H34N206S + H]+; HPLC 95.7% (površinski procenat), tR= 3.76 min.
Primer 11a, Korak 3: U deo benziloksikarbonil terc-butil (lR,3R,4S)-4-amino-3-(etilsulfonilmetil)cikloheksilkarbamata (1.7 g) u MeOH (30 mL) dodat je 10% Pd/C, Degussa (300 mg). Reakciona posuda je ispražnjena i zatim ponovo napunjena vodonikom; ovo je ponovljeno još tri puta. Reakcija je mešana pod 1 atmosferom H24 časa i zatim filtrirana i koncentrovanain vacuoda bi se dobio terc-butil (lR,3R,4S)-4-amino-3-(etilsulfonilmetil)cikloheksilkarbamat (1.1 g). MS utvrđeno: (M + H)<+=>321.
Primer 11a. Korak 4: Uzorak terc-butil (lR,3R,4S)-4-amino-3-(etilsulfonilmetil) cikloheksilkarbamata (1.1 g, 3.4 mmol) rastvoren je u DMF (20 mL) i u dobijeni rastvor dodati su N-Cbz metionin (1.15 g, 4.08 mmol), N,N-dietilizopropilamin (0.7 mL, 4.08 mmol) i HATU (1.55 g, 4.08 mmol). Reakcija je mešana 12 časova na sobnoj temperaturi i zatim podeljena između EtOAc i zasićenog NaHC03; vodena faza je ponovo ekstrahovana sa EtOAc (1 x). Organske faze su spojene, isprane fiziološkim rastvorom, sušene (Na2S04), filtrirane i koncentrovanein vacuo.Ostatak je prečišćen "flash" hromatografijom da bi se dobio benziloksikarbonil terc-butil (lR,3R,4S)-4-((S)-2-amino-4-(metiltio)butanamido)-3-(etilsulfonilmetil)cikloheksilkarbamat (2.2 g). MS utvrđeno: (M + H)<+>= 586.
Primer 11a, Korak 5: Jedinjenje benziloksikarbonil terc-butil (lR,3R,4S)-4-((S)-2-amino-4-(metiltio)butanamido)-3-(etilsulfonilmetil)cikloheksilkarbamat (3.4 mmol) "ovlaženo" je sa EtOAc, a zatim je veći deo EtOAc uklonjen pod strujom azota. Ostatak je rastvoren u jodometanu (20 mL), a dobijeni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi 48 časova i nakon toga koncentrovanin vacuo.Ostatak je rastvoren u metilenhloridu i dobijeni rastvor je koncentrovan; ovaj postupak je ponavljan da bi se dobila so. MS utvrđeno: (M + H)<+>= 602. Ovaj materijal je rastvoren u DMF (20 mL) i u rastvor je dodat CS2CO3(3.3 g, 10.2 mmol) i smeša je mešana 12 časova na sobnoj temperaturi, a nakon toga podeljena između EtOAc i fiziološkog rastvora. Organska faza je sušena (Na2S04), filtrirana i koncentrovanain vacuo.Ostatak je prečišćen "flash" hromatografijom da bi se dobio benziloksikarbonil terc-butil (lR,3R,4S)-4-((S)-3-amino-2-oksopirolidin-l-il)-3-(etilsulfonilmetil)cikloheksilkarbamat (1
g). MS utvrđeno: (M + H)<+>= 538.
Primer 11a, Korak 6: U rastvor benziloksikarbonil terc-butil (lR,3R,4S)-4-((S)-3-amino-2-oksopirolidin-l-il)-3-(etilsulfonilmetil)cikloheksilkarbamata (1 g) u MeOH (20 mL) dodat je 10% Pd/C, Degussa (250 mg). Reakciona posuda je ispražnjena i zatim ponovo napunjena vodonikom; ovo je ponovljeno još tri puta. Reakcija je mešana pod 1 atmosferom H212 časova, a zatim je filtrirana i koncentrovana da bi se dobio terc-butil (lR,3R,4S)-4-((S)-3-amino-2-oksopirolidin-l-il)-3-(izopropilsulfonilmetil)cikloheksilkarbamat. MS utvrđeno: (M + H)<+>= 404.
Primer 11a, Korak 7: U uzorak terc-butil (lR,3R,4S)-4-((S)-3-amino-2-oksopirolidin-l-il)-3-(etilsulfonilmetil)cikloheksilkarbamata (100 mg, 0.25 mmol) u DMF (10 mL) dodati su 3-(trifluorometil)benzoeva kiselina (57 mg, 0. 29 mmol), N,N-dietilizopropilamin (0.05 mL, 0.29 mmol) i HATU (114 mg, 0.29 mmol). Reakcija je mešana 48 časova na sobnoj temperaturi i zatim podeljena između EtOAc i zasićenog NaHCOs; vodena faza je ponovo ekstrahovana sa EtOAc (1 x). Organske faze su spojene, isprane fiziološkim rastvorom, sušene (Na2S04), filtrirane i koncentrovanein vacuoda bi se dobio terc-butil (lR,3R,4S)-3-(etilsulfonilmetil)-4-((S)-2-okso-3-(3-(trifluorometil)benzamido)pirolidin-l-il)cikloheksilkarbamat. MS utvrđeno: (M + H)<+>= 578.
Primer 11a. Korak 8: Rastvor terc-butil (lR,3R,4S)-3-(etilsulfonilmetil)-4-((S)-2-okso-3-(3-(trifluorometil)benzamido)pirolidin-l-il)cikloheksilkarbamata (0.25 mmol) u CH2C12(10 mL) tretiran je trifluorosirćetnom kiselinom (4 mL). Posle 1 časa, reakcija je koncentrovanainvacuo,a dobijeni ostatak je podeljen između EtOAc i zasićenog NaHC03. Organska faza je isprana fiziološkim rastvorom, sušena (Na2S04), filtrirana i koncentrovanain vacuoda bi se dobio amin. MS utvrđeno: (M + H)<+>= 476. Amin (0.25 mmol) je rastvoren u CH2CI2(10 mL) i dodat je aceton (~2 mL); smeša je mešana 5 minuta, a zatim je dodat NaCNBH3(1 mmol). Reakcija je mešana 4 časa na sobnoj temperaturi i zatim je dodat formaldehid (2 mL 30% vodenog rastvora). Smeša je mešana 1.5 čas, ugašena zasićenim NaHC03i ekstrahovana sa EtOAc (2 x). Organski ekstrakti su spojeni, isprani fiziološkim rastvorom, sušeni (Na2S04), filtrirani i koncentrovaniin vacuo.Ostatak je prečišćen pomoću reverzno fazne HPLC da bi se posle liofilizacije dobila TFA so jedinjenja iz naslova, N-((S)-l-((lS,2R,4R)-4-(izopropil(metil)amino)-2-(etilsulfonilmetil)cikloheksil)-2-oksopirolidin-3-il)-3-(trifluorometil)benzamida, u obliku belog praška (42 mg). MS utvrđeno: (M + H)<+>= 532.
Primer 11b: Sinteza (S)-l-((lS,2R,4R)-4-(izopropil(metil)amino)-2-(etilsulfonilmetil)
cikloheksil)-3-(6-(trifluorometiI)hinazolin-4-ilamino)pirolidin-2-ona
Primer 11b. Korak 1: U rastvor benziloksikarbonil terc-butil (lR,3R,4S)-4-((S)-3-amino-2-oksopirolidin-l-il)-3-(etilsulfonilmetil)cikloheksilkarbamata (1 g) u CH2CI2(30 mL) dodat je TFA (6 mL) na sobnoj temperaturi. Reakcija je mešana 5 časova i koncentrovanain vacuo.Ostatak je podeljen između IN NaOH (100 mL) i EtOAc (150 mL). Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (2 x 50 mL) i organske faze su spojene, isprane fiziološkim rastvorom (25 mL), sušene (Na2S04), filtrirane i koncentrovanein vacuoda bi se dobio benzil (S)-l-((lS,2R,4R)-4-amino-2-(etilsulfonilmetil)cikloheksil)-2-oksopirolidin-3-ilkarbamat. MS utvrđeno: (M + H)+ = 438.
Primer 11b, Korak 2: Sav benzil (S)-l-((lS,2R,4R)-4-amino-2-(etilsulfonilmetil)cikloheksil)-2-oksopirolidin-3-ilkarbamat pripremljen u Koraku 1 (1 ekv.) rastvoren je u CH2C12(20 mL). U dobijeni rastvor dodat je aceton (10 ekv.) i on je mešan na sobnoj temperaturi 10 minuta, a zatim je dodat cijanoborohidrid (2 ekv.) u jednom delu. Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 10 časova i zatim su postepeno dodavani formaldehid (10 ekv. u 37 mas% vodenog rastvora) i natrijum-cijanoborohidrid (2 ekv.). Reakcija je mešana još 9 časova na sobnoj temperaturi i zatim ugašena zasićenim NaHC03. Vodena smeša je ekstrahovana sa EtOAc (200 mL, zatim 2 x 75 mL). Organski ekstrakti su spojeni, isprani fiziološkim rastvorom (30 mL), sušeni (MgS04), filtrirani i koncentrovaniin vacuo.Pošto je dobijeno ulje neko vreme odstajalo, neki proizvodi vezani za paraformaldehid prešli su u čvrsto stanje; oni su uklonjeni rastvaranjem smeše u minimalnoj zapremini EtOAc i filtriranjem. Nakon toga je izvršeno koncentrovan) e kojim je dobijen benzil (S)-l-((lS,2R,4R)-4-(izopropil (metil)amino)-2-(etilsulfonilmetil)cikloheksil)-2-oksopirolidin-3 -ilkarbamat. MS utvrđeno: (M + H)<+>= 494.
Primer 11b, Korak 3: U sav benzil (S)-l-((lS,2R,4R)-4-(izopropil(metil)amino)-2-(etilsulfonilmetil)cikloheksil)-2-oksopirolidin-3-ilkarbamat koji je pripremljen u Koraku 2 (250 mg) dodat je 30% HBr/AcOH (5 mL). Reakciona posuda se zagreva i javlja se snažno oslobađanje gasa. Smeša je mešana 25 minuta na sobnoj temperaturi i zatim je posuda postavljena u vodeno kupatilo sa hladnom vodom, a nakon toga dodato je 20 mL Et20. Dobijena čvrsta supstanca je sakupljena, isprana sa Et?0 dva puta i koncentrovanain vacuoda bi se dobio (S)-3-amino-l-((lS,2R,4R)-4-(izopropil(metil)amino)-2-(etilsulfonilmetil) cikloheksil)pirolidin-2-on (150 mg). MS utvrđeno: (M + H)<+>= 360.
Primer 11b, Korak 4: U rastvor (S)-3-amino-l-((lS,2R,4R)-4-(izopropil(metil)amino)-2-(etilsulfonilmetil)cikloheksil)pirolidin-2-ona (50 mg, 0.1 mmol) u EtOH (2 mL) dodat je trietilamin (0.1 mL, 0.6 mmol) i 4-hloro-6-(trifluorometil)hinazolin (27 mg, 0.11 mmol). Smeša je zagrevana na 80°C 14 časova i zatim koncentrovanain vacuo.Ostatak je prečišćen pomoću HPLC da bi se dobilo jedinjenje iz naslova, (S)-l-((lS,2R,4R)-4-(izopropil(metil)amino)-2-(etilsulfonilmetil)cikloheksil)-3-(6-(trifluorometil)hinazolin-4-ilamino)pirolidin-2-on (35 mg). MS utvrđeno: (M + H)<+>= 556.
Primeri 12a- 12bh
Primer 12a: Sinteza (lR,2S,5R)-metil 5-(izopropil(metiI)amino)-2-((S)-2-okso-3-(3-(trifluorometil)benzamido)pirolidin-l-il)cikloheksankarboksilata
Primer 12a, Korak 1: Rastvor (lR,2S,5R)-terc-butil 2-(benziloksikarbonil-amino)-7-okso-6-aza-biciklo[3.2.1]oktan-6-karboksilata (9.6 g, 0.025 mmol) u metanolu tretiranje sa 2.5 g 10% Pd/C i hidrogenisan na 55 psi H2u Parr-ovoj mućkalici preko noći. Smeša je filtrirana i filtrat je koncentrovanin vacuoda bi se dobilo ulje koje se sastoji od smeše (lR,2S,5R)-metil 2-amino-5-(terc-butoksi-karbonilamino)cikloheksankarboksilata i (lR,2S,5R)-terc-butil 2-amino-7-okso-6-aza-biciklo[3.2.1]oktan-6-karboksilata. Ovaj materijal je upotrebljen bez dodatnog prečišćavanja. Pomoću LCMS nađena dva maksimuma: (M + H)<+>= 273 i (M + H-BOC)+= 141.
Primer 12a, Korak 2: Rastvor sirovog amina iz prethodnog koraka 1 u CH2CI2tretiran je sa CBZ-L-Met (8.49 g, 0.03 mol), EDCI (5.7 g, 0.03 mol), HOBT (4.1 g, 0.03 mol), Et3N (3.0 g 0.03 mol) i dobijeni reakcioni rastvor je mešan preko noći na sobnoj temperaturi. Rastvor je ispran vodom, fiziološkim rastvorom, sušen (MgS04), filtriran i koncentrovanin vacuoi ostatak je podvrgnut hromatografiji na silika gelu (50-70% etilacetat/heksan) da bi se dobilo 5.5 grama (40% prinos) (lR,2S,5R)-metil 2-((R)-2-(benziloksikarbonilamino)-3-(metiltio)propanamido)-5-(terc-butoksikarbonilamino)cikloheksankarboksilata u obliku čvrste supstance. MS utvrđeno: (M + H)<+>= 538.
Primer 12a, Korak 3: Rastvor (lR,2S,5R)-metil 2-((R)-2-(benziloksikarbonilamino)-3-(metiltio)propanamido)-5-(terc-butoksikarbonilamino)-cikloheksankarboksilata u Mel (i minimalnoj količini CH2Cl2) mešan je 24 časa na sobnoj temperaturi, a zatim je koncentrovanin vacuo.Ostatak je triturisan heksanom i dobijena suspenzija je koncentrovana; ovaj postupak je ponovljen nekoliko puta da bi se dobilo 7 g soli u obliku bele čvrste supstance. MS utvrđeno: (M + H)<+>= 552.2. Ovaj materijal je rastvoren u DMF (75 mL) i u rastvor je dodat CS2CO3(6.6 g, 20 mmol) i mešan je na sobnoj temperaturi 20 časova. Reakciona smeša je sipana u smešu leda/l N HC1 uz istovremeno mešanje i zatim je dalje razblažena vodom (ukupna zapremina 1 L). Čvrsta supstanca koja se istaložila je filtrirana i sušena na vazduhu da bi se dobilo 1.6 g (30% prinos) (lR,2S,5R)-metil 2-((S)-3-(benziloksikarbonilamino)-2-oksopirolidin-l-il)-5-(terc-butoksikarbonilamino)-cikloheksankarboksilata koji je upotrebljen bez dodatnog prečišćavanja. MS utvrđeno: (M + H)<+>= 490.3.
Primer 12a, Korak 4: Rastvor (lR,2S,5R)-metil 2-((S)-3-(benziloksikarbonilamino)-2-oksopirolidin-l-il)-5-(terc-butoksikarbonilamino)-cikloheksankarboksilata u CH2CI2(10 mL) tretiran je sa TFA (15 mL) i mešan na sobnoj temperaturi 2 časa. Reakciona smeša je koncentrovanain vacuoi ostatak je rastvoren u CH2C12i ispran sa NaHC03(vodeni rastvor), fiziološkim rastvorom i sušen preko MgS04. Rastvor je filtriran i koncentrovanin vacuoda bi se dobilo 0.75 g (59%) (lR,2S,5R)-metil 5-amino-2-((S)-3-(benziloksikarbonilamino)-2-oksopirolidin-l-il)cikloheksankarboksilata u obliku bele čvrste supstance. MS utvrđeno: (M + H)+ = 390.3.
Primer 12a, Korak 5: Rastvor (lR,2S,5R)-metil 5-amino-2-((S)-3-(benziloksikarbonilamino)-2-oksopirolidin-l-il)cikloheksankarboksilata iz koraka 4 (0.75 g, 1.9 mmol) u CH2C12(10 ml) tretiranje acetonom (1 ml) i NaBII(OAc)3(0.85 g, 4 mmol) i mešan na sobnoj temperaturi 6 časova. Dodat je 37% vodeni rastvor formaldehida (2 ml) i rastvor je mešan na sobnoj temperaturi preko noći. Rastvor je razblažen sa CH2CI2(50 ml) i ispran sa 1 N NaOH, vodom, fiziološkim rastvorom, koncentrovanin vacuoi ostatak je podvrgnut hromatografiji (1:9:90 NH40H:MeOH:CH2Cl2) da bi se dobilo 0.4 g (50%) (lR,2S,5R)-metil 2-((S)-3-(benziloksikarbonilamino)-2-oksopirolidin-l-il)-5-(izopropil(metil)amino)-cikloheksankarboksilata u obliku bele pene. MS utvrđeno: (M + H)<+>= 446.3.
Primer 12a, Korak 6: Rastvor (lR,2S,5R)-metil 2-((S)-3-(benziloksikarbonilamino)-2-oksopirolidin-l-il)-5-(izopropil(metil)amino)-cikloheksankarboksilata (0.6 g, 1.3 mmol) u metanolu tretiranje sa 150 mg 10% Pd/C i hidrogenisan na 55 psi H2u Parr-ovoj mućkalici preko noći. Katalizator je otfiltriran i filtrat je koncentrovanin vacuoda bi se dobilo 0.4 g (lR,2S,5R)-metil 2-((S)-3-amino-2-oksopirolidin-l-il)-5-(izopropil(metil)amino) cikloheksankarboksilata u obliku bele čvrste supstance. Ovo jedinjenje je upotrebljeno bez dodatnog prečišćavanja. MS utvrđeno: (M + H)<+>= 312.3.
Primer 12a, Korak 7: Rastvor (lR,2S,5R)-metil 2-((S)-3-amino-2-oksopirolidin-l-il)-5-(izopropil(metil)amino)-cikloheksankarboksilata (50 mg, 0.16 mmol), 3-(trifluorometil)benzoeve kiseline (38 mg, 0.20 mol), EDCI (38 mg, 0.20 mmol), HOBT (27 mg, 0.20 mmol) i EtaN (20 mg 0.20 mmol) u CH2CI2mešan je preko noći na sobnoj temperaturi. Rastvor je ispran vodom i fiziološkim rastvorom, koncentrovanin vacuoi ostatak je podvrgnut hromatografiji na silika gelu (3%-5%-10% (NH4OH/MeOH)/CH2Cl2) da bi se dobilo 30 mg proizvoda iz naslova u obliku bele čvrste supstance. MS utvrđeno: (M + H)<+>= 484.25
Primer 12b: Sinteza (lR,2S,5R)-metil 5-(terc-butilamino)-2-((S)-2-okso-3-(3-(trifluorometil)benzamido)pirolidin-l-il)cikloheksankarboksilata
Primer 12b, Korak 1: Rastvor benzil (lR,2S,5R)-7-okso-6-oksa-biciklo[3.2.1]oktan-2-ilkarbamata (20 g, 72.6 mmol) u etilacetatu (125 mL) tretiran je sa 1.3 g 10% Pd/C i hidrogenisan preko noći na 55 psi H2u Parr-ovoj mućkalici preko noći. Katalizator je otfiltriran i filtrat je koncentrovanin vacuoda bi se dobilo 10.2 g (100%) (lR,2S,5R)-2-amino-6-oksa-biciklo[3.2.1]oktan-7-ona u obliku ulja. Ovo jedinjenje je upotrebljeno bez dodatnog prečišćavanja. MS utvrđeno: (M + H)<+>— 142.06.
Primer 12b, Korak 2: Rastvor (lR,2S,5R)-2-amino-6-oksa-biciklo-[3.2.1]oktan-7-ona (10.2 g, 72.6 mmol) iz prethodnog koraka 1 u CH2C12tretiran je sa CBZ-L-Met (22.7 g, 80 mmol), EDCI (15.3 g, 80 mmol), HOBT (10.8 g, 80 mmol), Et3N (8.1 g 80 mmol) i dobijeni reakcioni rastvor je mešan preko noći na sobnoj temperaturi. Rastvor je ispran vodom, fiziološkim rastvorom, sušen (MgSCU), filtriran i koncentrovanin vacuoda bi se dobilo 29.5 grama (100% prinos) benzil (R)-3-(metiltio)-l-okso-l-((lR,2S,5R)-7-okso-6-oksa-biciklo[3.2.1] oktan-2-ilamino)propan-2-ilkarbamata u čvrstom stanju. Ovo jedinjenje je upotrebljeno bez dodatnog prečišćavanja. MS utvrđeno: (M + H)<+>= 407.3.
Primer 12b, Korak 3: Rastvor benzil (R)-3-(metiltio)-l-okso-l-((lR,2S,5R)-7-okso-6-oksa-biciklo[3.2.1]oktan-2-ilamino)propan-2-ilkarbamata (29.5 g, 72.6 mmol) u Mel (80 ml i minimalna količina CH2C12) mešan je 24 časa na sobnoj temperaturi, a zatim je razblažen sa CH2C12i nakon toga koncentrovanin vacuo.Ostatak je triturisan heksanom i dobijena suspenzija je koncentrovana; ovaj postupak je ponovljen nekoliko puta da bi se dobilo 40 g soli u obliku bele čvsrte supstance. MS utvrđeno: (M + H)<+>= 421.22. Ovaj materijal je rastvoren u DMF (150 mL) i u rastvor je dodat Cs2C03(47.19 g, 145 mmol) i zatim je rastvor mešan na sobnoj temperaturi 25 časova. Reakciona smeša je sipana u smešu leda/l N HC1 uz istovremeno mešanje i zatim dodatno razblažena vodom (ukupna zapremina 1 L). Čvrsta supstanca koja se istaložila ekstrahovana je u CH2C12i isprana vodom i fiziološkim rastvorom. Rastvarač je uklonjenin vacuoi dobijena čvrsta supstanca jc rckristalizovana iz etilacetata da bi se dobilo 11.3 g (43%) benzil (S)-2-okso-l-((lR,2S,5R)-7-okso-6-oksa-biciklo[3.2.1]oktan-2-il)pirolidin-3-ilkarbamata u obliku svetio žute čvrste supstance. Ishodna tečnost je koncentrovanain vacuoi dobijeni ostatak je podvrgnut hromatografiji da bi se dobilo još 4.5 g (61% ukupni prinos). MS utvrđeno: (M + H)<+>= 359.24
Primer 12b. Korak 4: Rastvor benzil (S)-2-okso-l-((lR,2S,5R)-7-okso-6-oksa-biciklo[3.2.1]oktan-2-il)pirolidin-3-ilkarbamata (11.3 g, 31.5 mol) u metanolu tretiran je čvrstim NaHC03(4.0 g, 47.6 mol) i mešan na sobnoj temperaturi 2 časa. Dodata je voda (100 ml) i smeša je ekstrahovana u CH2C12. Ekstrakt je ispran vodom, fiziološkim rastvorom i koncentrovan da bi se dobilo 12.3 g ravnotežne smeše laktona i željenog alkoholnog estra (u odnosu 40:60). Ova smeša je upotrebljena bez dodatnog prečišćavanja. MS utvrđeno: (M + H)+ = 391.29.
Primer 12b, Korak 5: Rastvor smeše laktona i alkoholnog estra iz prethodnog koraka 4 (12.3 g, 31.5 mol) u acetonu tretiranje Jone-ovim reagensom (35 ml) uz istovremeno mešanje na sobnoj temperaturi. Višak reagensa je ugašen izopropilalkoholom i smeša je neutralizovana zasićenim NaHC03. Dobijena smeša je podeljena između vode i etilacetata i organski sloj je ispran vodom i fiziološkim rastvorom. Rastvarač je uklonjen pod vakuumom i ostatak je rekristalizovan iz etilacetata da bi se dobilo, u dva prinosa, 6.6 g (54 %) (lR,2S)-metil 2-((S)-3-(benziloksikarbonilamino)-2-oksopirolidin-l-il)-5-oksocikloheksankarboksilata. MS: (M + H)<+>= 389.17. Ishodna tečnost se uglavnom sastoji od laktona, benzil (S)-2-okso-l-((lR,2S,5R)-7-okso-6-oksa-biciklo[3.2.1]oktan-2-il)pirolidin-3-ilkarbamata, koji je recikliran u koraku 4.
Primer 12b. Korak 6: Rastvor (lR,2S)-metil 2-((S)-3-(benziloksi-karbonilamino)-2-oksopirolidin-l-il)-5-oksociklo-hcksankarboksilata (3.1 g, 8 mmol) u DMSO (7 ml) tretiranje t-butilaminom (1.75 g, 24 mol) i mešan 10 minuta, a zatim je dodat Ti(i-OPr)4(6.8 g, 24 mol) i dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2.5 časa. Zatim je dodat NaBFL; (0.3 g, 8 mol) i smeša je mešana 1.5 čas, a zatim je lagano razblaživana metanolom (oslobađa se gas) i dobijeni rastvor je mešan još 1 čas. Uz istovremeno snažno mešanje, dodat je zasićeni rastvor NaHC03i dobijena suspenzija je filtrirana kroz celit. Ostatak sa filtra je temeljno ispran sa CH2CI2nekoliko puta i spojeni dobijeni materijal prebačen je u levak za odvajanje. Organski sloj je odvojen i ispran vodom i fiziološkim rastvorom, koncentrovan i ostatak je podvrgnut hromatografiji na silika gelu (5% MeOH/CH2Cl2- 8% NH40H/MeOH/CH2Cl2) da bi se dobilo 3.0 g (80%) (lR,2S,5R)-metil 2-((S)-3-(benziloksikarbonilamino)-2-oksopirolidin-l-il)-5-(terc-butilamino)cikloheksan-karboksilata. MS utvrđeno: (M + H)<+>= 446.30. Takođe je dobijeno i 400 mg izomernog (lR,2S,5S)-metil 2-((S)-3-(benziloksikarbonilamino)-2-oksopirolidin-l-il)-5-(terc-butilamino)cikloheksankarboksilata. MS utvrđeno: (M + H)<+>= 446.3.
Primer 12b, Korak 7: Rastvor (lR,2S,5R)-metil 2-((S)-3-(benziloksikarbonilamino)-2-oksopirolidin-l-il)-5-(terc-butilamino)-cikloheksankarboksilata (2.42 g, 5.43 mmol) u metanolu tretiran je sa 600 mg 10% Pd/C i hidrogenisan na 55 psi H2u Parr-ovoj mućkalici preko noći. Katalizator je otfiltriran i filtrat je kojncentrovanin vacuoda bi se dobilo 1.64 g (lR,2S,5R)-metil 2-((S)-3-amino-2-oksopirolidin-l-il)-5-(terc-butilamino)-cikloheksan karboksilata u obliku bele čvrste supstance. Ovo jedinjenje je upotrebljeno bez dodatnog prečišćavanja. MS utvrđeno: (M + H)<+>= 312.32.
Primer 12b, Korak 8: Rastvor (lR,2S,5R)-metil 2-((S)-3-amino-2-oksopirolidin-l-il)-5-(terc-butilaminoj-cikloheksankarboksilata (56 mg, 0.18 mmol), 3-(trifluorometil)benzoeve kiseline (42 mg, 0.22 mol), EDCI (42 mg, 0.22 mmol), HOBT (30 mg, 0.22 mmol) i Et3N (22 mg 0.20 mmol) u CH2CI2mešan je preko noći na sobnoj temperaturi. Rastvor je ispran vodom i fiziološkim rastvorom, koncentrovanin vacuoi ostatak je podvrgnut hromatografiji na silika gelu (3%-5%-10% (NH4OH/MeOH)/CH2Cl2) da bi se dobilo 34 mg jedinjenja iz naslova, (lR,2S,5R)-metil 5-(terc-butilamino)-2-((S)-2-okso-3-(3-(trifluorometil)-benzamido) pirolidin-l-il)cikloheksankarboksilata, u obliku bele čvrste supstance. MS utvrđeno: (M + H)<+>= 484.24.
Primer 12c: Sinteza (lR,2S,5R)-metil 5-(terc-butil(metil)amino)-2-((S)-2-okso-3-(3-(trifluorometil)-benzamido)pirolidin-l-il)cikloheksankarboksilata
Primer 12c, Korak 1: Rastvor (lR,2S,5R)-metil 2-((S)-3-(benziloksikarbonilamino)-2-oksopirolidin-l-il)-5-(terc-butilamino)cikloheksankarboksilata (460 mg, 1.0 mol) (iz Primera 12b, Korak 6 iz prethodnog teksta) u CH2CI2tretiranje 37% vodenim rastvorom formaldehida (1 ml) i NaBH(OAc)3(436 mg, 2.0 mol) i mešan na sobnoj temperaturi preko noći. Rastvor je razblažen sa CH2Cl2(50 ml) i ispran sa 1 N NaOH, vodom, fiziološkim rastvorom, koncentrovanin vacuoi ostatak je podvrgnut hromatografiji (1:9:90 NH4OH:MeOH:CH2Cl2) da bi se dobilo 330 mg (70%) (lR,2S,5R)-metil 2-((S)-3-(benziloksikarbonilamino)-2-oksopirolidin-l-il)-5-(terc-butil(metil)amino)-cikloheksankarboksilata. MS utvrđeno: (M + H)<+>= 460.49
Primer 12c, Korak 2: Rastvor (lR,2S,5R)-metil 2-((S)-3-(benziloksikarbonilamino)-2-oksopirolidin-l-il)-5-(terc-butil(metil)amino)cikloheksankarboksilata (330 mg, 0.65 mmol) u metanolu tretiran je sa 100 mg 10% Pd/C i hidrogenisan na 55 psi H2u Parr-ovoj mućkalici preko noći. Katalizator je otfiltriran i filtrat je koncentrovanin vacuoda bi se dobilo 200 mg (lR,2S,5R)-metil 2-((S)-3-amino-2-oksopirolidin-l-il)-5-(terc-butil(metil)amino)-cikloheksan karboksilata u boliku bele čvrste supstance. Ovo jedinjenje je upotrebljeno bez dodatnog prečišćavanja. MS utvrđeno: (M + H)<+>= 326.50
Primer 12c, Korak 3: Rastvor (lR,2S,5R)-metil 2-((S)-3-amino-2-oksopirolidin-l-il)-5-(terc-butil(metil)amino)-cikloheksankarboksilata (58 mg, 0.18 mmol), 3-(trifluorometil)benzoeve kiseline (42 mg, 0.22 mol), EDCI (30 mg, 0.21 mmol), HOBT (30 mg, 0.21 mmol) i Et3N (21 mg, 0.21 mmol) u CH2CI2mešan je preko noći na sobnoj temperaturi. Rastvor je ispran vodom i fiziološkim rastvorom, koncentrovanin vacuoi ostatak je podvrgnut hromatografiji na silika gelu (3%-5%-10% (NH4OH/MeOH)/CH2Cl2) da bi se dobilo 34 mg proizvoda iz naslova, (lR,2S,5R)-metil 5-(terc-butil(metil)amino)-2-((S)-2-okso-3-(3-(trifluorometil)-benzamido)pirolidin-l-il)cikloheksankarboksilata, u obliku bele čvrste supstance. MS utvrđeno: (M + H)<+>= 498.40.
Primer 12d: Sinteza (lR,2S,5R)-metil 5-(izopropil(metil)amino)-2-((S)-2-okso-3-(6-(trifluorometil)hinazolin-4-ilamino)pirolidin-l-il)cikloheksankarboksilata
Primer 12d. Korak 1: Rastvor (lR,2S,5R)-metil 2-((S)-3-amino-2-oksopirolidin-l-il)-5-(izopropil(metil)amino)-cikloheksankarboksilata (50 mg, 0.16 mol), 4-hloro-6-(trifluorometil)hinazolina (48 mg, 0.20 mol) i Et3N (100 mg, 1.0 mol) u EtOH (2 ml) sipanje u epruvetu za mikrotalasnu pećnicu, epruveta je zatvorena i zagrevana u mikrotalasnoj pećnici na 100°C 60 minuta. Reakciona smeša je koncentrovanain vacuoi ostatak je podvrgnut hromatografiji na silika gelu (3%-5% (NH4OH/MeOH)/CH2Cl2) da bi se dobilo 25 mg proizvoda iz naslova, (lR,2S,5R)-metil 5-(izopropil(metil)amino)-2-((S)-2-okso-3-(6-(trifluorometil)hinazolin-4-ilamino)pirolidin-l-il)cikloheksankarboksilata, u obliku bele čvrste supstance. MS utvrđeno: (M + H)<+>= 508.24.
Primer 12bh: Sinteza (lR,2S,5S)-metiI 5-(terc-butiIamino)-2-((S)-2-okso-3-(3-(trifluorometil)-benzamido)pirolidin-l-il)cikloheksankarboksilata
Primer 12bh, Korak 1: Rastvor (lR,2S,5S)-metil 2-((S)-3-(benziloksikarbonilamino)-2-oksopirolidin-l-il)-5-(terc-butilamino)cikloheksankarboksilata (200 mg, 0.4 mmol, dobijen u Primeru 12b, Korak 6 iz prethodnog teksta), u metanolu tretiran je sa 60 mg 10% Pd/C i hidrogenisan na 55 psi H2u Parr-ovoj mućkalici preko noći. Katalizator je otfiltriran i filtrat je koncentrovanin vacuoda bi se dobilo 130 mg (lR,2S,5S)-metil 2-((S)-3-amino-2-oksopirolidin-l-il)-5-(terc-butilamino)-cikloheksankarboksilata u obliku bele čvrste supstance. Ovo jedinjenje je upotrebljeno bez dodatnog prečišćavanja. MS utvrđeno: (M + H)+ = 312.3.
Primer 12bh, Korak 2: Uzorak (lR,2S,5S)-metil 2-((S)-3-amino-2-oksopirolidin-l-il)-5-(terc-butilamino)-cikloheksankarboksilata podvrgnut je postupku koji je naveden u Primeru 12b, Korak 8, da bi se posle „flash" hromatografije dobilo jedinjenje iz naslova, (lR,2S,5S)-metil 5-(terc-butilamino)-2-((S)-2-il)cikloheksankarboksilat, u obliku bele čvrste supstance. MS utvrđeno: (M + H)<+>= 484.2.
Primeri 13a- 13f
Primer 13a: Sinteza (lS,2S,5R)-metil 5-(izopropil(metil)amino)-2-((S)-2-okso-3-(3-(trifluorometil)benzamido)pirolidin-l-il)cikloheksankarboksilata
Primer 13a, Korak 1 ( Izomerizacija cis cstra do odgovarajućeg trans estra) : U rastvor (lR,2S,5R)-metil 2-((S)-3-(benziloksikarbonilamino)-2-oksopirolidin-l-il)-5-(terc-butoksi karbonilamino)-cikloheksankarboksilata (281 mg, 0.573 mmol, pogledati Primer 12a, Korak 3) u anhidrovanom DMF dodat je cezijumkarbonat (747 mg, 2.29 mmol) i smeša je mešana 16 časova na sobnoj temperaturi. Na kraju mešanja smeša je sipana u vodu i ekstrahovana sa EtOAc (3x). Spojeni ekstrakti su isprani vodom, sušeni (Na2S04), filtrirani i koncentrovaniin vacuo.Ostatak je prečišćen „flash" hromatografijom na silika gelu eluiranjem sa EtOAc da bi se dobio čisti trans izomer, (lS,2S,5R)-metil 2-((S)-3-(benziloksikarbonil)amino-2-oksopirolidin-l-il)-5-(terc-butoksikarbonil)amino-cikloheksankarboksilat (214 mg) u obliku ulja.
Primer 13a. Korak 2: U rastvor (lS,2S,5R)-metil 2-((S)-3-(benziloksikarbonil)amino-2-oksopirolidin-l-il)-5-(terc-butoksikarbonil)amino-cikloheksankarboksilata (677 mg, 1.383 mmol) u CH2CI2(7 mL) dodata je trifluorosirćetna kiselina (1.07 mL, 13.83 mmol) i smeša je mešana 75 minuta na sobnoj temperaturi. Kiselina i rastvarač su ispareni i ostatak je sušen pod vakuumom da bi se dobila trifluoroacetatna so (lS,2S,5R)-metil 5-amino-2-((S)-3-(benziloksikarbonil)amino-2-oksopirolidin-l-il)cikloheksankarboksilata u obliku ulja.
Primer 13a. Korak 3: Rastvor sirovog proizvoda iz Koraka 2 i aceton (0.96 mL, 13.1 mmol) u MeOH (8 mL) mešani su 20 minuta na sobnoj temperaturi i dodat je natrijum-triacetoksiborohidrid (880 mg, 4.15 mmol). Posle mešanja od 2.5 časa na sobnoj temperaturi dodat je 37% vodeni rastvor HCHO (1 mL) i smeša je mešana 1 čas. Zatim je dodata nova količina natrijum-triacetoksiborohidrida (440 mg, 2.07 mmol) i mešanje smeše je nastavljeno još 3 časa. Reakcija je ugašena zasićenim Na2C03i proizvod je ekstrahovan sa EtOAc (3x). Spojeni ekstrakti su isprani fiziološkim rastvorom, sušeni (Na2S04), filtrirani i koncentrovaniin vacuo.Maseni spektar sirovog proizvoda pokazao je da je proizvod uglavnom smeša (lS,2S,5R)-metil 2-((S)-3-(benziloksikarbonil)amino-2-oksopirolidin-l-il)-5-(izopropilamino) cikloheksankarboksilata i (lS,2S,5R)-metil 2-((S)-3-(benziloksikarbonil)amino-2-oksopirolidin-l-il)-5-(dimetilamino)cikloheksankarboksilata. Proizvod je ponovo rastvoren u CH2CI2(8 mL) i dodat je 37% vodeni rastvor HCHO (1 mL). Smeša je mešana 30 minuta i dodat je natrijum-triacetoksiborohidrid (660 mg, 3.1 mmol). Zatim je mešanje nastavljeno 16 časova i ponovljen je postupak iz prethodnog teksta. Ostatak koji je dobijen posle koncentrovanja prečišćen je „flash" hromatografijom na silika gelu eluiranjem sa 0.5:4.5:95 cNH4OH-MeOH-CH2Cl2, a zatim sa 0.7:6.3:93 cNH4OH-MeOH-CH2Cl2da bi se dobio (lS,2S,5R)-metil 2-((S)-3-(benziloksikarbonil)-2-oksopirolidin-l-il)amino-5-(izopropil(metil) amino)cikloheksankarboksilat (224.4 mg), MS utvrđeno: (M+H)<+>= 446.2 i (lS,2S,5R)-metil 2-((S)-3-(benziloksikarbonil)amino-2-oksopirolidin-l-il)-5-(dimetilamino)cikloheksan karboksilat (238 mg), MS utvrđeno: (M+H)<+>= 418.2.
Primer 13a, Korak 4: Primenom postupaka koji su opisani u Primeru 6a, Korak 5, (1S,2S,5R)-metil 2-((S)-3-(benziloksikarbonil)-2-oksopirolidin-l-il)amino-5-(izopropil(metil)amino) cikloheksankarboksilat (224 mg) preveden je u (lS,2S,5R)-metil 2-((S)-3-amino-2-oksopirolidin-l-il)-5-(izopropil(metil)amino)cikloheksankarboksilat (134 mg).
Primer 13a, Korak 5: Primenom postupaka koji su opisani u Primeru 6c, (lS,2S,5R)-metil 2-((S)-3-amino-2-oksopirolidin-l-il)-5-(izopropil(metil)amino)cikloheksankarboksilat (33.5 mg) preveden je ujedinjenje iz naslova (lS,2S,5R)-metil 5-(izopropil(metil)amino)-2-((S)-2-okso-3-(3-(trifluorometil)benzamido)pirolidin-l-il)cikloheksankarboksilat (19.3 mg). MS utvrđeno: (M+H)<+>= 484.4.
Primer 13d: Sinteza (lS,2S,5R)-etil 2-((S)-3-(2-(4-hlorofenil)furan-5-karboksamido)-2-
oksopiroIidin-l-il)-5-(izopropil(metil)amino)cikloheksankarboksilata
Primer 13d, Korak 1: Rastvor (lR,2S,5R)-terc-butil 2-((S)-3-(benziloksikarbonilamino)-2-oksopirolidin-l-il)-7-okso-6-aza-biciklo[3.2.1]oktan-6-karboksilata (0.80 g, 1.75 mol) u EtOH tretiran je sa NaH (84 mg, 2.1 mol) u delovima, uz istovremeno mešanje na sobnoj temperaturi. Posle 10 minuta mešanja, reakcija je razblažena vodom i ekstrahovana u CH2CI2. Ekstrakti su isprani vodom i fiziološkim rastvorom, koncentrovani i ostatak je podvgnut hromatografiji na silika gelu da bi se dobilo 810 mg izomerizovanog estra (lS,2S,5R)-etil 2-((S)-3-(benziloksikarbonilamino)-2-oksopirolidin-l-il)-5-(terc-butoksikarbonilamino) cikloheksankarboksilata. MS utvrđeno: (M + H)<+>= 504.46; (M + H-BOC)<+>= 404.46.
Primer 13d, Korak 2: Rastvor (lS.2S,5R)-etil 2-((S)-3-(benziloksikarbonilamino)-2-oksopirolidin-l-il)-5-(terc-butoksikarbonilamino)cikloheksankarboksilata (810 mg, 1.61 mol) u CH2CI2(10 mL) tretiran je sa TFA (15 mL) i mešan na sobnoj temperaturi 2 časa. Reakciona smeša je koncentrovanain vacuoi ostatak je rastvoren u CH2Cl2. Rastvor je koncentrovanin vacuoi ovaj postupak je ponovljen nekoliko puta. Krajnji sirovi (1S,2S,5R)-etil 5-amino-2-((S-3-(benziloksikarbonilamino)-2-oksopirolidin-l-il)cikloheksankarboksilat je upotrebljen bez dodatnog prečišćavanja.
Primer 13d, Korak 3: Rastvor (lS,2S,5R)-etil 5-amino-2-((S)-3-(benziloksikarbonilamino)-2-oksopirolidin-l-il)cikloheksankarboksilata iz koraka 2 u CH2CI2(10 ml) tretiranje acetonom (1 ml) i NaBH(OAc)3(1.7 g, 8 mmol) i mešan na sobnoj temperaturi preko noći. Dodat je 37% vodeni rastvor formaldehida (2 ml) i rastvor je mešan na sobnoj temperaturi 1 čas. Rastvor je razblažen sa CH2CI2(50 ml) i ispran sa 1 N NaOH, vodom, fiziološkim rastvorom, koncentrovanin vacuoi ostatak je podvrgnut hromatografiji (4% NH40H:MeOH:CH2Cl2) da bi se dobilo 540 mg (73%) (lS,2S,5R)-etil 2-((S)-3-(benziloksikarbonilamino)-2-oksopirolidin-l-il)-5-(izopropil(metil)amino)-cikloheksankarboksilata u obliku bele pene. MS utvrđeno: (M + H)+= 460.51
Primer 13& Korak 4: Rastvor (lS,2S,5R)-etil 2-((S)-3-(benziloksikarbonilamino)-2-oksopirolidin-l-il)-5-(izopropil(metil)amino)-cikloheksankarboksilata (530 mg, 1.1 mmol) u metanolu tretiranje sa 150 mg 10% Pd/C i hidrogenisan na 55 psi H2u Parr-ovoj mućkalici preko noći. Katalizator je otfiltriran i filtrat je koncentrovanin vacuoda bi se dobilo 360 mg (lS,2S,5R)-etil 2-((S)-3-amino-2-oksopirolidin-l-il)-5-(izopropil(metil)amino)cikloheksan karboksilata. Ovo jedinjenje je upotrebljeno bez dodatnog prečišćavanja. MS utvrđeno: (M + H)<+>= 326.3
Primer 13d, Korak 5: Primenom postupaka koji su navedeni u Primeru 12a, Korak 7, (kao i supstitucijom 5-(4-hlorofenil)furan-2-karbonske kiseline), uzorak (lS,2S,5R)-etil 2-((S)-3-amino-2-oksopirolidin-l-il)-5-(izopropil(metil)amino)cikloheksankarboksilata je preveden u jedinjenje iz naslova, (lS,2S,5R)-etil 2-((S)-3-(2-(4-hlorofenil)furan-5-karboksamido)-2-oksopirolidin-l-il)-5-(izopropil(metil)amino)cikloheksankarboksilat. MS utvrđeno: (M + H)<+>= 530.4.
Primer13e: Sinteza etil 3-((lS,2S,5R)-5-(izopropil(metiI)amino)-2-((S)-2-okso-3-(3-(trifluorometil)benzamido)pirolidin-l-il)cikloheksil)propanoata
Primer 13e, Korak 1: Rastvor oksalilhlorida (2.0 M u dihlorometanu, 370 uL, 735 umol) u dihlorometanu (1.6 mL) mešanje na -78°C. Ukapavanjem je dodavan dimetilsulfoksid (108 uL, 1.51 mmol) u trajanju od oko 2 minuta, a smeša je zatim mešana 35 minuta. Dodat je rastvor terc-butil (1 R,3 R,4S)-4-((S)-3 -benziloksikarbonilamino-2-oksopirolidin-1 -il)-3 -
(hidroksimetil)cikloheksilkarbamata (219 mg, 475 umol, Pogledati Primer 4a, Korak 1) u dihlorometanu (1.5 mL) i rastvor je mešan na -78°C 65 minuta. Dodat je trietilamin (215 uL, 1.54 mmol) i posle 10 minuta smeša je zagrevana do 0°C i mešana 2 časa. Smeša je razblažena dihlorometanom, isprana zasićenim vodenim rastvorom amonijumhlorida, zatim vodom, a nakon toga je sušena preko natrijumsulfata i koncentrovana pod vakuumom da bi se dobio terc-butil (lR,4S)-4-((S)-3-benziloksikarbonilamino-2-oksopirolidin-l -il)-3-formilcikloheksilkarbamat u obliku žutomrke staklaste pene (220 mg). MS utvrđeno: (M+Na)+ = 482.37.
Primer 13e, Korak 2: Natrijumhidrid (60% u mineralnom ulju, 67 mg, 1.66 mmol) suspendovan je u tetrahidrofuranu (1 mL) i tretiran ukapavanjem trietil fosfonoacetata (330 uL, 1.66 mmol). Posle mešanja od 20 minuta, smeša je hlađena do 0°C i tretirana rastvorom terc-butil (lR,4S)-4-((S)-3-benziloksikarbonilamino-2-oksopirolidin-l-il)-3-formilcikloheksil karbamata (220 mg, 475 umol) u tetrahidrofuranu (2 mL). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 21 čas, zatim je ugašena dodavanjem zasićenog vodenog rastvora amonijum-hlorida. Smeša je ekstrahovana tri puta etilacetatom, a spojene organske faze su sušene preko natrijumsulfata i koncentrovane. Ostatak je prečišćen „flash" hromatografijom na koloni silika gela, eluiranjem sa 3:7 heksanom-etilacetatom, da bi se dobila smeša (E)-etil 3-((2S,5R)-2-((S)-3-benziloksikarbonilamino-2-oksopirolidin-l-il)-5-(terc-butoksikarbonil)cikloheksil) akrilata i (lR,2S,5R,7R)-terc-butil 2-((S)-3-(benziloksikarbonil)-2-oksopirolidin-l-il)-7-(2-etoksi-2-oksoetil)-6-aza-biciklo[3.2.1]oktan-6-karboksilata (56 mg) u obliku bele staklaste pene. MS utvrđeno: (M+H)<+>= 530.48.
Primer 13e, Korak 3: Prateći postupak iz Primera 5a, Korak 3, smeša (E)-etil 3-((2S,5R)-2-((S)-3-benziloksikarbonilamino-2-oksopirolidin-l-il)-5-(terc-butoksikarbonil)cikloheksil) akrilata i (lR,2S,5R,7R)-terc-butil 2-((S)-3-(benziloksikarbonil)-2-oksopirolidin-l-il)-7-(2-etoksi-2-oksoetil)-6-aza-biciklo[3.2.1]oktan-6-karboksilata, koja je pripremljena u prethodnom koraku 2, prevedena je u smešu etil 3-((2S,5R)-2-((S)-3-amino-2-oksopirolidin-l-il)-5-(terc-butoksikarbonilamino)cikloheksil)propanoata i (lR,2S,5R,7R)-terc-butil 2-((S)-3-amino-2-oksopirolidin-1 -il)-7-(2-etoksi-2-oksoetil)-6-aza-biciklo[3.2.1 ]oktan-6-karboksilata (48 mg) u obliku čvrste supstance bež boje. MS utvrđeno: (M+H)<+>= 398.36, 396.36.
Primer 13e, Korak 4: Prateći postupke koji su navedeni u Primeru 2a, Koraci 6 i 7, smeša etil 3-((2S,5R)-2-((S)-3-amino-2-oksopirolidin-l-il)-5-(terc-butoksikarbonilamino)cikloheksil) propanoata i (lR,2S,5R,7R)-terc-butil 2-((S)-3-amino-2-oksopirolidin-l-il)-7-(2-etoksi-2-oksoetil)-6-aza-biciklo[3.2.1]oktan-6-karboksilata, koja je pripremljena u prethodnom koraku 3, (48 mg) posle reverzno fazne HPLC i liofilizacije prevedena je u TFA so proizvoda iz naslova, etil 3-((l S,2S,5R)-5-(izopropil(metil)amino)-2-((S)-2-okso-3-(3-(trifluorometil)benzamido)pirolidin-l-il)cikloheksil)propanoata, u obliku belog praška (12 mg). MS utvrđeno: (M+H)<+>= 526.37.
Primer 13f: Sinteza 3-((lR,2S,5R)-5-(izopropil(metil)amino)-2-((S)-2-okso-3-(3-(trifluorometil)benzamido)pirolidin-l-il)cikloheksil)propionske kiseline
Primer 13f, Korak 1: Rastvor etil 3-((2S,5R)-5-(izopropil(metil)amino)-2-((S)-2-okso-3-(3-(trifluorometil)benzamido)pirolidin-l-il)-cikloheksil)propanoata, trifluoroacetatne soli (10 mg, 15 umol) u tetrahidrofuranu (0.5 mL) tretiranje rastvorom litijumhidroksida u vodi (1.0 M, 0.5 mL, 0.5 mmol) i smeša je mešana 18 časova na sobnoj temperaturi. Smeša je tretirana sa 1.0 N HC1 (0.5 mL) i koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je prečišćen pomoću reverzno fazne HPLC da bi se posle liofilizacije dobila TFA so proizvoda iz naslova, 3-((lS,2S,5R)-5-(izopropil(metil)amino)-2-((S)-2-okso-3-(3-(trifluorometil)benzamido)
pirolidin-l-il)cikloheksil)propionske kiseline, u obliku belog praška (7 mg). MS utvrđeno:
(M+H)+ = 498.41.
Primeri 14a- 14g
Primer 14a: Sinteza (S)-l-((lS,2R,4R)-4-izopropoksi-2-(izopropiIsulfonilmetiI) cikloheksiI)-3-(6-(trifluorometiI)hinazolin-4-ilamino)piro!idin-2-ona
Primer 14a. Korak a: Natrijumhidrid (60% disperzija; 45 g, 1.17 mol) ispran je sa 500 ml heksana (2X), suspendovan u 750 mL THF i tretiran sa dietilkarbonatom (112.5 g, 0. 94 mol). Suspenzija je zagrevana do refluksa i tretirana ukapavanjem rastvora 1,4-cikloheksandion mono-etilen ketala (60.0 g, 0.384 mol) u THF (250 mL). Pošto je dodavanje završeno, suspenzija je zagrevana do refluksa još 4 časa. Smeša je hlađena u ledenom kupatilu do 0°C i zatim uz snažno mešanje sipana u smešu leda (1 L), vode (100 mL) i sirćetne kiseline (100 mL). Dobijena smeša je ekstrahovana heksanom (2 L ukupno) i ekstrakti su isprani vodom i fiziološkim rastvorom. Heksanski ekstrakt je sušen preko Na2S04, filtriran i koncentrovan da bi se dobio etilestar 8-okso-l,4-dioksa-spiro[4.5]dekan-7-karbonske kiseline kao bledo žuto ulje. Ovo jedinjenje je upotrebljeno bez dodatnog prečišćavanja.<*>H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 (TMS): 12.25 (s, 1 H), 4.20 (q,J=7 Hz, 2 H), 4.06-3.96 (m, 4 H), 2.53-2.48 (m, 4 H), 1.84 (t,J=6.6 Hz, 2 H), 1.29 (t,J=7 Hz, 3 H).
Primer 14a, Korak b: Rastvor sirovog estra iz Koraka 1 (0.384 mol) u benzolu (375 mL) tretiran je (S)-l-fenil-etilaminom (46.4 g, 0.384 mol) i Yb(OTf)3katalizatorom (0.6 g) i zagrevan do refluksa 2-3 časa uz uklanjanje vode sa Dean-Stark-ovim uređajem za odvajanje. Dobijeni rastvor je koncentrovan na rotacionom isparivaču. Ostatak je propušten kroz čep od silika gela primenom 4:6 EtOAc-heksana, a rastvarač je isparen da bi se dobio uljasti ostatak, koji je kristalizovan iz heksana da bi se dobilo 59 grama kristalnog etilestra 8-(S-l-fenil-etilamino)-l,4-dioksa-spiro[4.5]dek-7-en-7-karbonske kiseline. 'H NMR (300 MHz, CDC13) 8 (TMS): 9.41(d, J=7.4 Hz, 1 H), 7.35-7.20 (m, 5 H), 4.64-4.58 (m, 1 H), 4.14 (q,J=7 Hz, 2 H), 4.02-3.88 (m, 4 H), 2.57-2.49 (m, 3 H), 2.25-2.15 (m, 1 H), 1.72-1.65 (m, 2 H), 1.48 (d,J= 7.4 Hz, 3 H), 1.28 (t,J=7 Hz, 3 H).
Primer 14a, Korak c: Rastvor etilestra 8-(S-l-fenil-etilamino)-l,4-dioksa-spiro[4.5]dek-7-en-7-karbonske kiseline (59 g, 0.178 mol) u 110 mL acetonitrila i 54 mL sirćetne kiseline hlađen je u ledenom kupatilu, tretiran sa NaBH(OAc)3(55.9 g, 0.263 mol) i mešan 30 minuta, zatim je ledeno kupatilo uklonjeno i rastvor je preko noći mešan na sobnoj temperaturi. Rastvor je koncentrovan na rotacionom isparivaču i ostatak je rastvoren u CH2CI2. pH rastvora je podešen do bazne pH vrednosti sa čvrstim NaHC03i rastvor je podeljen između CH2Cl2i vode. Organski sloj je ispran vodom i fiziološkim rastvorom, sušen preko Na2S04, filtriran i koncentrovan na rotacionom isparivaču. Ostatak je filtriran kroz čep od silika gela sa 4:6 EtOAc-heksanom, a rastvarač je ispran da bi se dobilo 28.7 g čistog etilestra (7R,8S)-8-(S-l-fenil-etilamino)-l,4-dioksa-spiro[4.5]dekan-7-karbonske kiseline. 'H NMR (300 MHz,
CDC13) 8 (TMS): 7.34-7.21 (m, 5 H), 4.18 (q,J=7 Hz, 2 H), 3.95-3.88 (m, 4 H), 3.73 (q,J =7 Hz, 1 H), 3.14 (m, 1 H), 2.81 (m, 1 H), 2.08 (m, 1 H), 1.80-1.38 (m, 6 H), 1.32-1.25 (m, 6
H).
Primer 14a, Korak d: Rastvor etilestra (7R,8S)-8-(S-l-fenil-etilamino)-l,4-dioksa-spiro[4.5]dekan-7-karbonske kiseline (28.7 g, 0.086 mol) u THF (400 mL) hlađenje do 0°C u ledenom kupatilu i lagano tretiran sa 1.0 M-LAH u etru (86 mL, 0.086 mol), smeša je zatim mešana 2 časa i nakon toga ugašena dodavanjem Na2SO4-10H2O u delovima. Smeša je filtrirana kroz celit i koncentrovana da bi se dobio bezbojni sirup [(7R,8S)-8-(S-l-fenil-etilamino)-l,4-dioksa-spiro[4.5]dek-7-il]-metanola (kvantitativni prinos). Ovo jedinjenje je upotrebljeno bez dodatnog prečišćavanja.
Primer 14a, Korak e: Rastvor sirovog [(7R,8S)-8-(S-l-fenil-etilamino)-l,4-dioksa-spiro[4.5]dek-7-il]-metanola (0.086 mol) u 250 mL MeOH tretiranje sa 4 g 20% Pd(OH)2/C i hidrogenisan preko noći na 55 psi. Smeša je filtrirana kroz celit i koncentrovana na rotacionom ispraivaču da bi se dobio željeni ((7R,8S)-8-amino-l,4-dioksa-spiro[4.5]dek-7-il)-metanol u obliku sirupa. Ovo jedinjenje je upotrebljeno bez dodatnog prečišćavanja.
Primer 14a, Korak f: Rastvor sirovog ((7R,8S)-8-amino-l,4-dioksa-spiro[4.5]dek-7-il)-metanola (0.086 mol) u 300 mL CH2CI2tretiran je sa 120 mL zasićenog Na2C03i zatim hlađen u ledenom kuaptilu. Smeša je snažno mešana i istovremeno je lagano dodavan benzil-hlorformijat (17.3 mL, 0.108 mol). Pošto je dodavanje završeno, smeša je mešana još 30 minuta. Organski sloj je odvojen i ispran vodom, fiziološkim rastvorom i koncentrovan da bi se dobilo 33 g sirovog proizvoda. Ovaj proizvod je rekristalizovan iz heksana da bi se dobio čisti benzil (lS,2R)-2-(hidroksimetil)-4-(l,3-dioksolan)cikloheksilkarbamat.<]>H NMR (300 MHz, CDC13) 8 (TMS): Primer 14a, Korak 1: benzil (1 S,2R)-2-(hidroksimetil)-4-( 1,3-dioksolan)cikloheksilkarbamat rastvoren je suvom CH2C12, a zatim je dodat trietilamin (9.4 mL). Ovaj rastvor je hlađen do 0°C i dodat je metansulfonilhlorid (3.4 mL). Dobijeni rastvor je mešan 2 časa, a zatim je dodat zasićeni natrijumbikarbonat. Organski sloj je odvojen i vodeni sloj je reektsrahovan sa CH2CI2. Kombinovani organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom i sušen (Na2S04). Zatim je filtriran, koncentrovan i sušenin vacuoda bi se dobio (lR,2S)-2-(benziloksikarbonil)-5-
(l,3-dioksolan)-cikloheksil)metil metansulfonat kao bledo žuto ulje. Ovo jedinjenje je upotrebljeno bez njegovog dodatnog prečišćavanja.
Primer 14a, Korak 2: U rastvor izopropantiola (6.3 ml, 67.72 mMol) u anhidrovanom DMF na 0°C dodavan je natrijumhidrid (2.7 g, 67.72 mMol) u malim delovima pod strujom azota. Pošto su se mehurići slegli, hlađenje je uklonjeno i mešanje je nastavljeno na sobnoj temperaturi 90 minuta, nakon čega je ((lR,2S)-2-(benziloksikarbonil)-5-(l,3-dioksolan)-cikloheksil)metilmetan sulfonat (33.86 mMol) rastvoren u DMF (50 mL) i lagano dodavan u reakciju. Posle 4 časa, u reakciju je dodat zasićeni NH4CI. Smeša je podeljena između etilacetata i vode. Vodeni sloj je reesktrahovan etilacetatom. Kombinovani organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom i sušen (MgS04). Posle filtracije i koncentrovanja, „flash" hromatografijom na koloni dobijen je benzil (lS,2R)-2-(izopropiltiometil)-4-(l,3-dioksolan)cikloheksil karbamat kao mutno ulje (8.16 gm, 63% prinos iz dva koraka).
Primer 14a, Korak 3: Uzorak benzil (lS,2R)-2-(izopropiltiometil)-4-(l,3-dioksolan) cikloheksil karbamata (8.15 g) rastvoren je u acetonitrilu (50 mL), a zatim je dodata IN HC1 (50 mL). Posle 30 časova, pH reakcije je podešen do bazne pH vrednosti dodavanjem zasićenog NaHC03u delovima. Smeša je zatim podeljena između EtOAc i vode. Vodeni sloj je reesktrahovan sa EtOAc. Kombinovani organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom i sušen (MgS04). Zatim je filtriran, koncentrovan i sušenin vacuoda bi se dobio benzil (lS,2R)-2-(izopropiltiometil)-4-oksocikloheksilkarbamat kao bistro ulje (6.57 g, kvantitativni prinos). MS utvrđeno: (M+H)<+>= 336.1.
Primer 14a, Korak 4: Uzorak benzil (lS,2R)-2-(izopropiltiometil)-4-oksociklo heksilkarbamata (8.66 g, 25.81 mMol) rastvoren je u smeši iPrOH (50 mL) i triizopropil ortoformijata (50 mL), a zatim je u delovima dodavana kamforsulfonska kiselina (1.2 g, 5.16 mMol). Posle mešanja na sobnoj temperaturi preko noći, reakcija je ugašena dodavanjem zasićenog natrijumbikarbonata. Zatim je podeljena između EtOAc i vode. Vodeni sloj je reekstrahovan sa EtOAc. Kombinovani organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom i sušen (MgS04). Filtriran, koncentrovan i podvrgnut „flash" hromatografiji da bi se dobio benzil (lS,2R)-4,4-diizopropoksi-2-(izopropiltiometil)cikloheksilkarbamat kao penasta čvrsta supstanca (8.376 g, prinos = 74%)
Primer 14a, Korak 5: Uzorak benzil (lS,2R)-4,4-diizopropoksi-2-(izopropiltiometil) cikloheksilkarbamata (8.376 g, 19.16 mMol) rastvoren je u CH2CI2(75 mL). Ovaj rastvor je hlađen u ledenom kupatilu, a zatim je dodat trietilsilan (4.6 mL, 28.74 mMol), a nakon toga dodat je i BF3-Et20 (4.96 mL, 40.23 mMol). Posle 2 časa, dobijeni rastvor je ugašen zasićenim vodenim rastvorom NaHC03. Zatim je podeljen između vode i CFL-CI2. Vodeni sloj je reekstrahovan sa CH2CI2. Kombinovani organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, sušen (MgS04), filtriran i koncentrovan da bi se dobio benzil (lS,2R)-4-izopropoksi-2-(izopropiltiometil)cikloheksil karbamat kao bistro ulje koje je upotrebljeno bez njegovog dodatnog prečišćavanja.
Primer 14a, Korak 6: Uzorak benzil (lS,2R)-4-izopropoksi-2-(izopropiltiometil) cikloheksilkarbamata (27.59 mMol) rastvoren je u iPrOH (200 mL), a zatim je dodat Oxone®
(33.92 g, 55.18 mMol) kao rastvor u 300 mL vode. Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Zatim je podeljena između EtOAc i vode. Vodeni sloj je reekstrahovan sa EtOAc i kombinovani organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom i sušen (MgS04). Nakon toga je filtriran, koncentrovan i podvrgnut „flash" hromatografiji da bi se dobio benzil (lS,2R)-4-izopropoksi-2-(izopropilsulfonilmetil)cikloheksilkarbamat kao bistro ulje (7.73 g, 68% u koracima 5 i 6). MS utvrđeno: (M + H)<+>= 412.35.
Primer 14a, Korak 7: Uzorak benzil (lS,2R)-4-izopropoksi-2-(izopropilsulfonilmetil) cikloheksilkarbamata (7.73 g, 18.8 mMol) i Pd/C (2 g) dodati su u MeOH (250 mL) i mešani na sobnoj temperaturi pod 50 psi vodonika. Posle 2.5 časa reakcija je filtrirana kroz celit sa EtOAc. Dobijeni rastvor je koncentrovan i sušenin vacuoda bi se dobio (lS,2R)-4-izopropoksi-2-(izopropilsulfonilmetil)cikloheksanamin kao bistro ulje koje je upotrebljeno bez njegovog dodatnog prečišćavanja.
Primer 14a, Korak 8: Uzorak (lS,2R)-4-izopropoksi-2-(izopropilsulfonilmetil) cikloheksanamin (18.8 mMol) rastvoren je u MeCN (60 mL), a zatim su dodavani, redom, diizopropilamin (6.55 mL, 37.6 mMol), N-karbobenziloksi-l-metionin (5.86 g, 20.68 mMol) i TBTU (7.8 g, 24.44 mMol). Dobijeni mutan rastvor je mešan 2 časa. Reakcija je razblažena sa EtOAc i ispirana, redom, sa IN HC1, zasićenim NaHC03 i fiziološkim rastvorom. Zatim je sušena (MgS04), filtrirana, koncentrovana i podvrgnuta „flash" hromatografiji da bi se dobio benzil (S)-l-((lS,2R)-4-izopropoksi-2-(izopropilsulfonilmetil)cikloheksilamino)-4-(metiltio)-l-oksobutan-2-ilkarbamat kao bela čvrsta supstanca (8.76 g, 86%). MS utvrđeno: (M + H)<+>= 543.2.
Primer 14a, Korak 9: Rastvor benzil (S)-l-((lS,2R)-4-izopropoksi-2-(izopropilsulfonil metil)cikloheksilamino)-4-(metiltio)-l-oksobutan-2-ilkarbamata (2.8 g, 5.16 mMol) mešanje na sobnoj temperaturi. Posle 24 časa rastvor je isparavan. Ostatak je rastvoren u CH2CI2i isparavan. Ovaj postupak je ponovljen još četiri puta. Ostatak je sušenin vacuoda bi se dobila žuta penasta čvrsta supstanca. Ova čvrsta supstanca rastvorena je u DMSO i tretirana sa CS2CO3(3.36 g, 10.32 mMol). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi. Posle 4 časa, reakcija je ugašena zasićenim vodenim rastvorom NH4CI. Reakciona smeša je ekstrahovana sa EtOAc tri puta. Kombinovani organski sloj ispran je fiziološkim rastvorom dva puta. Zatim je sušen (MgS04), filtriran, koncentrovan i podvrgnut hromatografiji da bi se dobio benzil (S)-l-((lS,2R,4R)-4-izopropoksi-2-(izopropilsulfonilmetil)cikloheksil)-2-oksopirolidin-3-ilkarbamat A (brži izomer, 0.41 g, ulje) i benzil (S)-l-((lS,2R,4R)-4-izopropoksi-2-(izopropilsulfonilmetil)cikloheksil)-2-oksopirolidin-3-ilkarbamat B (sporiji izomer, 0.62 g, bela čvrsta supstanca).
Primer 14a, Korak 10: Uzorak benzil (S)-l-((lS,2R,4R)-4-izopropoksi-2-(izopropil sulfonilmetil)cikloheksil)-2-oksopirolidin-3-ilkarbamata A (brži izomer, 0.41 g) i Pd/C (0.08
g) dodati su u MeOH (20 mL) i mešani na sobnoj temperaturi pod pritiskom vodonika od 50 psi. Posle mešanja preko noći, reakciona smeša je filtrirana kroz celit primenom EtOAc. Posle
koncentrovanja i sušenjain vacuodobijen je (S)-3-amino-l-((lS,2R,4R)-4-izopropoksi-2-(izopropilsulfonilmetil)cikloheksil)pirolidin-2-on kao bistro viskozno ulje.
Primer 14a, Korak 11: Smeša (S)-3-amino-l-((lS,2R,4R)-4-izopropoksi-2-(izopropil sulfonilmetil)cikloheksil)pirolidin-2-ona (0.04 g, 0.128 mMol), trietilamina (71 uL, 0.512 mMol) i 4-hloro-6-(trifluorometil)hinazolina (0.035 g, 0.192 mMol) sipana je u EtOH i zagrevana u mikrotalasnoj pećnici na 100°C 45 minuta. Reakciona smeša je koncentrovana i podvrgnuta hromatografiji da bi se dobio (S)-l-((lS,2R,4R)-4-izopropoksi-2-(izopropilsulfonil metil)cikloheksil)-3-(6-(trifluoro metil)hinazolin-4-ilamino)pirolidin-2-on kao bela čvrsta supstanca (0.04 g). MS utvrđeno: (M + H)<+>= 557.2
Primer 14b: Sinteza (S)-l-((lS,2R,4R)-4-metoksi-2-(metilsulfoniImetil)cikloheksiI)-3-(6-(trifluorometil)hinazolin-4-iIamino)pirolidin-2-ona
Primer 14b, Korak 1: Uzorak benzil (lR,2S,5R)-7-okso-6-oksa-biciklo[3.2.1]oktan-2-ilkarbamata (2.8 g) rastvoren je anhidrovanom THF, a zatim je dodat LiBH4(0.44 g) u jednom delu. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakcija je ugašena zasićenim NH4CI i ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom i sušen (MgS04). Zatim je filtriran, koncentrovan i podvrgnut hromatografiji da bi se dobio benzil (lS,2R,4R)-4-hidroksi-2-(hidroksimetil)cikloheksilkarbamat kao bela penasta čvrsta supstanca.
Primer 14b, Korak 2: Uzorak benzil (lS,2R,4R)-4-hidroksi-2-(hidroksimetil) cikloheksilkarbamata (8.78 g, 31.42 mMol) rastvoren je anhidrovanom CH2CI2, a zatim je dodat trietilamin (11 mL, 78.55 mMol), a nakon toga dodati su DMAP (0.05 g) i tritilhlorid (10.52 g, 37.7 mMol) u jednom delu. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakcija je podeljena između CH2CI2i vode. Organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom i sušen (MgS04), filtriran, koncentrovan i podvrgnut hromatografiji. Dobijen je benzil (lS,2R,4R)-4-hidroksi-2-(tritiloksimetil) cikloheksilkarbamat kao bela penasta čvrsta supstanca (9.85 g, prinos = 60%).
Primer 14b. Korak 3: Uzorak benzil (lS,2R,4R)-4-hidroksi-2-(tritiloksimetil) cikloheksilkarbamata (6. 9 g, 13.24 mMol) rastvoren je u smeši Mel (12.4 mL, 198.6 mMol) i anhidrovanog DMF (15 mL), a zatim je dodat Ag20 (6.1 g, 26.48 mMol) u jednom delu pod strujom argona. Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi u mraku. Posle mešanja od 30 časova (reakcija nije završena), razblažena je sa CH2CI2i filtrirana kroz celit. Zatim je filtrirana i koncentrovana do žutog ulja koje je podvrgnuto „flash" hromatografiji da bi se dobio benzil (lS,2R,4R)-4-metoksi-2-(tritiloksimetil)cikloheksilkarbamat (3.48 g) kao bela penasta čvrsta supstanca i obnovljenje početni materijal.
Primer 14b, Korak 4: Uzorak benzil (lS,2R,4R)-4-metoksi-2-(tritiloksimetil) cikloheksilkarbamata (0.53 g) rastvoren je u smeši 70% vodenog rastvora sirćetne kiseline (10 mL) i MeCN (10 mL) i mešan na 60°C 2 časa. Reakciona smeša je hlađena i isparavana. Zatim je rastvorena u EtOAc i isprana zasićenim NaHC03, a nakon toga i fiziološkim rastvorom i sušena (MgS04). Zatim je filtrirana, koncentrovana i podvrgnuta liromatografiji da bi se dobio benzil (lS,2R,4R)-2-(hidroksil metil)-4-metoksicikloheksilkarbamat (0.24 g, prinos = 83%) kao bistro ulje. MS utvrđeno: (M + H)<+>= 294.29
Primer 14b, Korak 5: Uzorak benzil (lS,2R,4R)-2-(hidroksimetil)-4-metoksicikloheksil karbamata (0.298 g) upotrebljen je za sintezu ((lR,2S,5R)-2-(benziloksikarbonil)-5-metoksicikloheksil)metilmetan sulfonata primenom istog postupka kao u Primeru 14a, korak 1. Proizvod je dobij en kao žuta penasta čvrsta supstanca koja je upotrebljena bez njenog dodatnog prečišćavanja.
Primer 14b, Korak 6: Uzorak natrijum tiometoksida (0.28 g, 4.04 mMol) dodat je u DMF (4 mL) na 0°C pod azotom i ukapavanjem je dodavana voda sve dok suspenzija nije postala homogena smeša. Uzorak ((lR,2S,5R)-2-(benziloksikarbonil)-5-metoksicikloheksil)metil metansulfonata (1.01 mMol) u DMF (6 mL) lagano je dodavana u tiolatnu smešu. Mešanje je nastavljeno 1 čas na 0°C i zatim je reakcija ugašena zasićenim NaHCC>3. Nakon toga je ekstrahovana sa EtOAc dva puta. Kombinovani organski sloj je ispran vodom dva puta i zatim fiziološkim rastvorom. Nakon toga je sušen (MgSO-O, filtriran i koncentrovan da bi se dobio benzil (lS,2R,4R)-4-metoksi-2-(metiltiometil)cikloheksil karbamat kao bleda čvrsta supstanca. MS utvrđeno: (M + H)<+>= 324.27
Primer 14b, Korak 7: Kao i kod postupka iz Primera 14a, Korak 6; željeni proizvod, benzil (lS,2R,4R)-4-metoksi-2-(metilsulfonilmetil)cikloheksilkarbamat (0.318 g, prinos = 89%) dobijen je kao bela čvrsta supstanca počevši od uzorka benzil (lS,2R,4R)-4-metoksi-2-(metiltiometil)cikloheksilkarbamata (1.01 mMol). MS utvrđeno: (M + H)<+>= 356.1
Primer 14b, Korak 8: Kao i kod postupka iz Primera 14a, Korak 7; željeni proizvod, (lS,2R,4R)-4-metoksi-2-(metilsulfonilmetil)cikloheksan-amin (0.2 g, kvantitativni prinos) dobijen je kao ulje počevši od uzorka benzil (lS,2R,4R)-4-metoksi-2-(metilsulfonil metil)cikloheksilkarbamata(0.318 g). MS utvrđeno: (M + H)<+>= 222.19
Primer 14b, Korak 9: Kao i kod postupka iz Primera 14a, Korak 8; željeni proizvod, benzil (S)-1 -((1 S,2R,4R)-4-metoksi-2-(metilsulfonilmetil)cikloheksilamino)-4-(metiltio)-1 - oksobutan-2-ilkarbamat (1.5 g, prinos - 60.5%) dobijen je kao delimično providno viskozno ulje počevši od uzorka (lS,2R,4R)-4-metoksi-2-(metilsulfonilmetil)cikloheksanamina (5.1 mMol). MS utvrđeno: (M + II)<+>= 487.38
Primer 14b, Korak 10: Kao i kod postupka iz Primera 14a, Korak 9; željeni proizvod, benzil (S)-l-((lS,2R,4R)-4-metoksi-2-(metilsulfonilmetil)cikloheksil)-2-oksopirolidin-3-ilkarbamat (1.15 g, prinos = 80%) dobijen je kao penasta čvrsta supstanca počevši od uzorka benzil (S)-1 -((1 S,2R,4R)-4-metoksi-2-(metilsulfonil metil) cikloheksilamino)-4-(metiltio)-1 -oksobutan-2-ilkarbamata (1.5 g). MS utvrđeno: (M + H)<+>= 439.4
Primer 14b, Korak 11: Kao i kod postupka iz Primera 14a, Korak 10; željeni proizvod, (S)-3-amino-1 -((1 S,2R,4R)-4-metoksi-2-(metilsulfonilmetil)cikloheksil)pirolidin-2-on (0.44g, kvantitativni prinos) dobijen je kao viskozno ulje počevši od uzorka benzil (S)-1-((1S,2R,4R)-4- metoksi-2-(metilsulfonilmetil)cikloheksil)-2-oksopirolidin-3-ilkarbamata (0.65 g).
Primer 14b, Korak 12: Kao i kod postupka iz Primera 14a, Korak 11; željeni proizvod, (S)-l-((lS,2R,4R)-4-metoksi-2-(metilsulfonilmetil)cikloheksil)-3-(6-(trifluorometil)hinazolin-4-ilamino)pirolidin-2-on (0.0462 g, prinos = 77%) dobijen je kao bela čvrsta supstanca počevši od uzorka (S)-3-amino-l-((l S,2R,4R)-4-metoksi-2-(metilsulfonilmetil)cikloheksil)pirolidin-2-ona (0.0364 g). MS utvrđeno: (M + H)<+>501.39
Primer 14c: Sinteza 2-terc-butil-N-((S)-l-((lS,2R,4R)-4-metoksi-2-(metilsulfonilmetil) cikloheksiI)-2-oksopirolidin-3-il)pirimidin-4-karboksamida
Primer 14c, Korak 13: Kao i kod postupka iz Primera 14a, Korak 8; željeni proizvod, 2-terc-butil-N-((S)-l-((lS,2R,4R)-4-metoksi-2-(metilsulfonilmetil)ciklo heksil)-2-oksopirolidin-3-il) pirimidin-4-karboksamid (0.0403 g, prinos = 74%) dobijen je kao bela čvrsta supstanca počevši od uzorka (S)-3-amino-l-((lS,2R,4R)-4-metoksi-2-(metilsulfonilmetil)cikloheksil) pirolidin-2-ona (0.0364 g) i 2-terc-butilpirimidin-4-karbonske kiseline. MS utvrđeno: (M + H)<+>467.42
Primer 14e: Sinteza (S)-l-((lS,2R,4S)-4-izopropoksi-2-(izopropilsulfonilmetil) cikloheksil)-3-(6-(trifluorometil)hinazolin-4-iIamino)pirolidin-2-ona
Primer 14e, Korak 1: Primenom postupka koji je opisan u Primeru 14a, Koraci 10-11, sporiji izomer iz Primera 14a, Korak 9, benzil (S)-l-((lS,2R,4S)-4-izopropoksi-2-(izopropilsulfonilmetil)cikloheksil)-2-oksopirolidin-3-ilkarbamat preveden je u jedinjenje iz naslova (S)-l-((lS,2R,4S)-4-izopropoksi-2-(izopropilsulfonilmetil)cikloheksil)-3-(6-(trifluorometil)hinazolin-4-ilamino)pirolidin-2-on. MS utvrđeno: (M+H)<+>= 557.2.
Primer 14g: Sinteza 5-(3-(((S)-l-((lS,2R,4R)-4-metoksi-2-(metilsulfoniImetiI)
cikloheksil)-2-oksopirolidin-3-il)karbamoil)feniI)fenil-3-karbonske kiseline
U rastvor metil 5-(3-(((S)-l-((lS,2R,4R)-4-metoksi-2-(metilsulfonilmetil)cikloheksil)-2-oksopirolidin-3-il)karbamoil)fenil)fenil-3-karboksilata (27 mg, Primer 14f) u MeOH (3.5 mL) dodat je IN NaOH (1.5 mL) i mešan je na sobnoj temperaturi 3 časa, a zatim je podeljen između EtOAc i vode. Vodena faza je zakišeljena sa 1 N HC1 i ekstrahovana sa EtOAc dva puta. Spojeni organski ekstrakti isprani su fiziološkim rastvorom, sušeni (magnezijumsulfat), filtrirani i koncentrovaniin vacuoda bi se dobila karbonska kiselina iz naslova kao bela čvrsta supstanca. MS utvrđeno: (M + H)<+>= 529.4.
Primeri 15a- 15h
Primer 15a: Sinteza (3S)-l-((3R,4S)-l-izopropil-3-propilpiperidin-4-il)-3-(6-(trifluorometil)hinazolin-4-ilamino)pirolidin-2-ona
Primer 15a, Korak a: U rastvor (3R,4S)-1 -terc-butil 3-metil 4-((S)-l-feniletilamino) piperidin-1,3-dikarboksilata (47 g, 0.13 mol, Pogledati: S. S. Ko, et al, WO PCT 2002002525 za pripremu enantiomera ovog jedinjenja) u anhidrovanom etru (500 mL) na 0°C ukapavanjem je dodat 1M-LAH (100 mL, 0.1 mol) i smeša je mešana na 0-15°C 3 časa. Reakcija je ugašena dodavanjem NaaSCvlOFLiO (u višku) u delovima i mešanjem 1 čas na sobnoj temperaturi. Zatim je filtrirana kroz celit i rastvarač je isparen da bi se dobio (3R,4S)-terc-butil 3-(hidroksimetil)-4-((S)-1 -feniletilamino)piperidin-1 -karboksilat (kvantitativan prinos).
Primer 15a, Korak 1: Smeša (3R,4S)-terc-butil 3-(hidroksimetil)-4-((S)-l-feniletilamino) piperidin-l-karboksilata (38 g, 113.6 mMol) i Pd(OH)2(5 g) mešana je u metanolu (250 mL) na sobnoj temperaturi pod 50 psi vodonika. Posle mešanja preko noći, reakciona smeša je filtrirana kroz celit. Rastvor je koncentrovan da bi se dobio željeni proizvod, (3R,4S)-terc-butil 4-amino-3-(hidroksimetil)piperidin-l-karboksilat kao mutno ulje (kvantitativni prinos).
Primer 15a, Korak 2: Uzorak (3R,4S)-terc-butil 4-amino-3-(hidroksimetil)piperidin-l-karboksilata (113.6 mMol) rastvoren je u CH2CI2, a zatim je dodat zasićeni natrijumkarbonat (180 mL). Ova smeša je hlađena do 0°C i zatim je lagano dodavan benzil-hlorformijat (21.76 mL, 136.32 mMol). Hlađenje je uklonjeno i mešanje je nastavljeno preko noći. Smeša je podeljena između vode i CH2CI2. Vodeni sloj je reesktrahovan sa CH2CL. Kombinovani organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom i sušen (MgS04). Zatim je filtriran, koncentrovan i sušenin vacuoda bi se dobio željeni proizvod, (3R,4S)-terc-butil 4-(benziloksikarbonil)-3-(hidroksimetil)piperidin-l-karboksilat kao žuto ulje.
Primer 15a, Korak 3: U mešajući rastvor anhidrovanog DMSO (1.8 mL, 25.36 mMol) u CH2C12(40 mL) na -78°C lagano je dodavan oksalilhlorid (2 mL, 23.78 mMol). Posle 20 minuta, u reakciju je lagano dodavan uzorak (3R,4S)-terc-butil 4-(benziloksikarbonil)-3-(hidroksimetil)piperidin-l-karboksilata (5.78 g, 15.85 mMol) rastvoren u CH2CI2(30 mL). Mešanje je nastavljeno 1 čas. Ukapavanjem je dodat trietilamin (6.6 mL, 47.55 mMol). Mešanje je nastavljeno uz istovremeno postepeno zagrevanje do 0°C u toku 1 časa. Smeša je podeljena između vode i CH2C12. Vodeni sloj je reesktrahovan sa CH2CI2. Kombinovani organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom i sušen (Na2S04). Zatim je filtriran, koncentrovan i podvrgnut hromatografiji da bi se dobio željeni proizvod, (3R,4S)-terc-butil 4-(benziloksikarbonil)-3-formilpiperidin-l-karboksilat kao mutno ulje (3.8 g, prinos = 67%).
Primer 15a, Korak 4: U mešajuću suspenziju EtPPhsBr (4.7g, 12.59 mMol) u anhidrovanom THF (70 mL) u kupatilu na temperaturi -5°C (približno) lagano je dodavan KHMDS (13.12 mMol). Dobijeni crvenkasti rastvor je mešan 20 minuta. Uz istovremeno održavanje iste niske temperature, u reakcionu smešu je dodat rastvor (3R,4S)-terc-butil 4-(benziloksikarbonil)-3-formilpiperidin-l-karboksilata u anhidrovanom THF (30mL). Pošto je dodavanje završeno, reakcija je mešana 30 minuta. Reakcija je ugašena zasićenim NH4C1. Zatim je podeljena između EtOAc i vode. Organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom i sušen (MgS04). Nakon toga je filtriran, koncentrovan i podvrgnut hromatografiji da bi se dobio željeni proizvod,
(4S,E)-terc-butil 4-(benziloksikarbonil)-3-(prop-l-enil)piperidin-l-karboksilat, smeša diastereomera, kao mutno ulje (3.2 g, prinos = 82%).
Primer 15 a. Korak 5: Smeša (3R,4S,E)-terc-butil 4-(benziloksikarbonil)-3-(prop-l-enil)piperidin-l-karboksilata (2.85 g), Pd/C (0.28 g) u MeOH (75 mL) mešana je na sobnoj temperaturi pod 50 psi vodonika. Posle mešanja preko noći, reakciona smeša je filtrirana kroz celit da bi se dobio željeni proizvod, (4S)-terc-butil 4-amino-3-propilpiperidin-l-karboksilat (1.72 g, prinos = 93%) kao mutno ulje.Ovo ulje je upotrebljeno bez njegovog dodatnog prečišćavanja.
Primer 15a. Korak 6: Kao i kod postupka iz Primera 14a, Korak 8, željeni proizvod je dobijen korišćenjem (4S)-terc-butil 4-amino-3-propilpiperidin-l-karboksilata (1.72 g) kao početnog materijala. Posle „flash" hromatografije na koloni dobijen je željeni proizvod, (4S)-terc-butil 4-((S)-2-(benziloksikarbonil)-4-(metiltio)butanamido)-3-propilpiperidin-l-karboksilat, smeša diastereomera, u obliku bele čvrste supstance (3.174 g, prinos = 88%>).
Primer 15a, Korak 7: Kao i kod postupka iz Primera 14a, korak 9, željeni proizvod je dobijen primenom (4S)-terc-butil 4-((S)-2-(-benziloksikarbonil)-4-(metiltio)butanamido)-3-propilpiperidin-l-karboksilata (3.174 g) kao početnog materijala. Sirovi proizvod - smeša podvrgnuta je hromatografiji. Dobijena su dva proizvoda za koje je utvrđeno da su izomeri. Na osnovu TLC, oni će biti označeni kao: (3R,4S)-terc-butil 4-((S)-3-(benziloksikarbonil)-2-oksopirolidin-l-il)-3-propilpiperidine-l-karboksilat (brži) i (3S,4S)-terc-butil 4-((S)-3-(benziloksikarbonil)-2-oksopirolidin-l-il)-3-propilpiperidin-l-karboksilat (sporiji).
Primer 15a. Korak 8: Uzorak (3R,4S)-terc-butil 4-((S)-3-(benziloksikarbonil)-2-oksopirolidin-l-il)-3-propilpiperidin-l-karboksilat (brži, 0.341 g) rastvoren je u CH2CI2(10 mL), a zatim je dodata trifluorosirćetna kiselina (0.82 mL, 11.14 mMol). Posle 2.5 časa, reakcija je isparavana i rastvorena u CH2CI2. Rastvor je ispran zasićenim NaHC03i zatim fiziološkim rastvorom. Nakon toga je sušen (Na2S04), filtriran, koncentrovan i sušenin vacuoda bi se dobio željeni amin (0.25g, prinos = 94%) kao bistro ulje.
Primer 15a. Korak 9: Uzorak amina iz Koraka 8 (0.25 g) rastvoren je u 1,2-diholoretanu, a zatim je dodat aceton (0.26 mL, 3.475 mMol). Mešanje je nastvaljeno na sobnoj temperaturi 1 čas, a zatim je u reakciju dodat natrijum-triacetoksiborohidrid (0.29 g, 1.39 mMol). Reakcija je mešana 5 časova i zatim ugašena zasićenim NaHC03. Nakon toga je podeljena između CH2CI2i vode. Organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom i sušen (MgSOzt). Zatim je filtriran, koncentrovan i sušenin vacuoda bi se dobio željeni proizvod, benzil (S)-1-((3R,4S)-l-izopropil-3-propilpiperidin-4-il)-2-oksopirolidin-3-il karbamat (brži) (0.262 g, prinos = 94%) kao bistro ulje. MS utvrđeno: (M + H)<+>= 402.2
Primer 15a. Korak 10: Smeša benzil (S)-l-((3R,4S)-l-izopropil-3-propilpiperidin-4-il)-2-oksopirolidin-3-ilkarbamata (brži) (0.262 g) i Pd/C (0. 056g) u MeOH mešana je na sobnoj temperaturi pod 50 psi vodonika. Posle mešanja preko noći, reakcija je filtrirana kroz celit. Zatim je koncentrovana i sušenain vacuoda bi se dobio željeni proizvod, (3S)-3-amino-l-((3R,4S)-l-izopropil-3-propilpiperidin-4-il)pirolidin-2-on (brži) (0.166 g, prinos = 95%) kao bistro ulje.
Primer 15a, Korak 11: Kao i kod postupka iz Primera 14a, Korak 11, željeni proizvod, (3S)-1-((3R,4S)-l-izopropil-3-propilpiperidin-4-il)-3-(6-(trifluorometil)hinazolin-4-ilamino) pirolidin-2-on (brži) dobijen je kao bela čvrsta supstanca (0.045 g, prinos = 65%) primenom (3S)-3-amino-l-((3R,4S)-l-izopropil-3-propilpiperidin-4-il)pirolidin-2-ona (brži) (0.0399 g) kao početnog materijala. MS utvrđeno: (M + H)<+>= 464.2
Primer 15c: Sinteza 5-(4-hlorofenil)-N-((S)-l-((3R,4S)-l-izopropil-3-propilpiperidin-4-
il)-2-oksopirolidin-3-il)furan-2-karboksamida
Primer 15c, Korak 1: Kao i kod postupka iz Primera 14a, Korak 8, željeni proizvod, 5-(4-hlorofenil)-N-((S)-l-((3R,4S)-l-izopropil-3-propilpiperidin-4-il)-2-oksopirolidin-3-il)furan-2-karboksamid) (brži) dobijen je kao bela čvrsta supstanca (0.0401 g, prinos = 63%) primenom (3S)-3-amino-l-((3R,4S)-l-izopropil-3-propilpiperidin-4-il)pirolidin-2-ona (brži) (0.036 g) i 5-(4-hlorofenil)furan-24carbonske kiseline (0.027 g, 0.148 mMol) kao početnih materijala. MS utvrđeno: (M + H)<+>= 472.2
Primer 15e: Sinteza (S)-l-((3S,4S)-l-izopropil-3-propiIpiperidin-4-iI)-3-(6-(trifluorometiI)hinazolin-4-ilamino)pirolidin-2-ona
Primer 15e. Korak 1: Uzorak (3S,4S)-terc-butil 4-((S)-3-(benziloksikarbonil)-2-oksopirolidin-l-il)-3-propilpiperidin-l-karboksilata (sporiji izomer iz Primera 15a, Korak 7) podvrgnut je postupcima koji su navedeni u prethodnom tekstu u Primeru 15a, Koraci 8-11.
Primer 15i: Sinteza (3R,4S)-metil l-izopropil-4-((S)-2-okso-3-(6-(trifluorometil)
hinazolin-4-ilamino)pirolidin-l-il)piperidin-3-karboksilata
Primer 15i. Korak 1: Metil 4-oksopiperidin-3-karboksilat hidrohlorid (10.0 g, 51.6 mmol, 1 ekv.) rastvoren je u vodi (60 mL) na sobnoj temperaturi, a zatim je hlađen do 0°C. Dodat je natrijumkarbonat (6.02 g, 56.8 mmol, 1.05 ekv.), a zatim je ukapavanjem dodat BOC anhidrid (11.84 g, 51.6 mmol, 1 ekv.) u THF (50 mL) preko levka za dodavanje. Smeša je mešana na 0°C 1 čas. Nakon toga je ekstrahovana 3 puta dietiletrom (50 mL). Dietiletarski ekstrakti su spojeni i jednom isprani (50 mL) fiziološkim rastvorom. Dietiletarski sloj je sušen preko natrijumsulfata i desorbovan da bi se dobio 1-terc-butil 3-metil 4-oksopiperidin-l,3-dikarboksilat (13.29 g) kao ćilibarno ulje. Prinos = 100%. 'H NMR (400 MHz) (CDC13) 5 4.02 (s, 2H); 3.77 (s, 3H); 3.59 (s, 2H); 2.37 (s, 2H); 1.47 (s, 9H).
Primer 15i, Korak 2: 1-terc-butil 3-metil 4-oksopiperidin-l,3-dikarboksilat (13.29 g, 51.6 mmol, 1 ekv.), (S)-(-)-a-metilbenzilamin (6.66 mL, 51.6 mmol, 1 ekv.), sirćetna kiselina (5.91 mL, 103.0 mmol, 2 ekv.) i benzol (200 mL) mešani su na sobnoj temperaturi, a zatim refluksovani primenom Dean-Stark-ovog uređaja za odvajanje 4 časa. Smeša je zatim hlađena do 0°C. Dodata je sirćetna kiselina (23.66 mL, 412.8 mmol, 8 ekv.), a zatim je dodat natrijum triacetoksiborohidrid (21.90 g, 103.0 mmol, 2 ekv.). Smeša je mešana 20 minuta na 0°C i zatim je reakcija ostavljena da sc zagreva do sobne temperature i mešana 20 časova. Zatim jc pažljivo (zbog penušanja) dodavan natrijumkarbonat sve dok se nije postigla pH vrednost = 10. Vodeni sloj je ekstrahovan 3 puta etilacetatom. Etilacetatni slojevi su spojeni, isprani jednom fiziološkim rastvorom, zatim sušeni preko natrijumsulfata i desorbovani da bi se dobio (3R,4S)-1-terc-butil 3-metil 4-((lS)-l-feniletilamino)-piperidin-l,3-dikarboksilat (18.7 g) u obliku ulja kao proizvod. Prinos = 100%. Pomoću masene spektr. (ESI) utvrđeno je (M+H)+ = 363.2.
Primer 15i, Korak 3: 20% paladijum hidroksid (1.87 g) pažljivo je ovlažen izopropanolom (50 mL) pod azotom, a zatim je dodat (3R,4S)-1-terc-butil 3-metil 4-((lS)-l-feniletilamino)-piperidin-l,3-dikarboksilat (18.7 g, 51.6 mmol, 1 ekv.) u izopropanolu (50 mL). Smeša je hidrogenisana na Parr-ovoj mućkalici 20 časova. Nakon toga je otfiltriran katalizator kroz filter papir od staklenoih valakana. Filtrat je uklonjen da bi se dobilo ulje koje je prečišćeno preko silika gela u 1:1 heksanima/etilacetatu do 100% etilacetata do 4:1 metilen hlorida/metanola. Dobijen je (3R,4S)-1-terc-butil 3-metil 4-aminopiperidin-l,3-dikarboksilat (11.2 g) kao bezbojno ulje. Prinos = 84%. Pomoću masene spektr. (ESI) utvrđeno je (M+H)<+>= 259.1.
Primer 15i, Korak 4: (3R,4S)-1-terc-butil 3-metil 4-aminopiperidin-l,3-dikarboksilat (10.0 g, 38.7 mmol, 1 ekv.), CBZ-L-metionin (13.16 g, 46.5 mmol, 1.2 ekv.), 1-hidroksibenzotriazol hidrat (HOBT) (6.28 g, 46.5 mmol, 1.2 ekv.), l-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilkarbodiimid HC1 (EDCI) (8.91 g, 46.5 mmol, 1.2 ekv.), trietilamin (10.79 mL, 77.4 mmol, 2 ekv.) i metilenhloriđ (100 mL) mešani su na sobnoj temperaturi pod azotom preko noći. Smeša je zatim ispirana 3 puta vodom. Organski sloj je sušen preko natrijumsulfata i desorbovan da bi se dobilo ulje. Nakon toga je vršeno prečišćavanje preko silika gela u 3:1 do 1:1 heksanima/etilacetatu. Dobijen je (3R,4S)-l-terc-butil 3-metil 4-((2S)-2-(benziloksikarbonilamino)-4-(metiltio)butanamido)-piperidin-l,3-dikarboksilat (19.7 g) kao belo staklo. Prinos = 97%. Pomoću LCMS utvrđeno je (M+Na)<+>= 546.26.
Primer 15i, Korak 5: (3R, 4S)-1-terc-butil 3-metil 4-((2S)-2-(benziloksikarbonilamino)-4-(metiltio)butanamido)-piperidin-l,3-dikarboksilat (19.7 g, 37.6 mmol, 1 ekv.) i jodometan (23.5 mL, 376.0 mmol, 10 ekv.) mešani su u metilenhloridu pod azotom na sobnoj temperaturi 20 časova. Reakcija je desorbovana 5 puta iz hloroforma (50 mL). Dobijeno je 27.1 g sulfonijum soli u obliku stakla bež boje. Prinos = 100%. Pomoću LCMS utvrđeno je (M+H)<+>= 538.38. Sulfonijum so (1.00 g, 1.50 mmol, 1 ekv.) i cezijumkarbonat (1.96 g, 6.01 mmol, 4 ekv.) mešani su u DMF (10 mL) na sobnoj temperaturi pod azotom 20 časova. Dodat je etilacetat (25 mL) i smeša je ispirana 3 puta fiziološkim rastvorom (25 mL). Organski sloj je sušen preko natrijumsulafata i desorbovan da bi se dobilo ćilibarno ulje. Prečišćavanje je izvršeno preko silika gela u 3:1 do 1:1 heksanima/etilacetatu. Dobijen je (3R,4S)-1-terc-butil 3 -metil 4-((3 S)-3 -(benziloksikarbonilamino)-2-oksopirolidin-1 -il)piperidin-1,3-dikarboksilat (450 mg) kao belo staklo. Prinos = 63%. Pomoću LCMS utvrđeno je (M+H)<+>= 476.30. Primer 15i. Korak 6: (3R,4S)-1-terc-butil 3-metil 4-((3S)-3-(benziloksikarbonilamino)-2-oksopirolidin-l-il)piperidin-l,3-dikarboksilat (7.45 g) rastvoren je u metilenhloridu (20 mL) na sobnoj temperaturi pod azotom, zatim je dodat TFA (10 mL). Posle 3 časa, reakcija je 3 puta desorbovana iz metilenhlorida (25 mL). Dobijeno je ulje koje je rastvoreno u etilacetatu (25 mL) i isprano 4 puta sa 1.000 N NaOH (25 mL). Etilacetatni sloj je sušen preko natrijumsulfata i desorbovan da bi se dobio (3R,4S)-metil 4-((3S)-3-(benziloksi karbonilamino)-2-oksopirolidin-l-il)piperidin-3-karboksilat (4.30 g) kao belo staklo. Prinos = 73%. Pomoću LCMS utvrđeno je (M+H)<+>= 376.1.
Primer 151. Korak 7: (3R,4S)-Metil 4-((3S)-3-(benziloksikarbonilamino)-2-oksopirolidin-l - il)piperidin-3-karboksilat (1.00 g, 2.66 mmol, 1 ekv.), natrij um-triacetoksiborohidrid (0.85 g, 4.00 mmol, 1.5 ekv.) i aceton (0.59 mL, 7.99 mmol, 3 ekv.) mešani su u metilenhloridu (15 mL) i mešani 20 časova na sobnoj temperaturi. Dodato je 20 mL 1.000 N NaOH. Zatim je smeša mešana 10 minuta i nakon toga ekstrahovana 3 puta metilenhloridom. Organski slojevi su spojeni, sušeni preko natrijumsulfata i desorbovani da bi se dobio metil 4-((3S)-3-(benziloksikarbonilamino)-2-oksopirolidin-1 -il)-1 -izopropil-piperidin-3 -karboksilat (1.10 g) kao belo staklo. Prinos = 99%. Pomoću LCMS utvrđeno je (M+H)<+>= 418.41.
Primer 15i. Korak 8: 20% paladijum hidroksid (0.30 g) pažljivo je ovlažen izopropanolom (10 mL) pod azotom i zatim je dodat (3R,4S)-metil 4-((3S)-3-(benziloksikarbonilamino)-2-okso-pirolidin-l-il)-l-izopropilpiperidin-3-karboksilat (1.10 g) u izopropanolu (10 mL). Smeša je hidrogenisana na Parr-ovoj mućkalici 20 časova. Zatim je katalizator otfiltriran pod azotom kroz filter papir od staklenih vakana. Filtrat je desorbovan da bi se dobio (3R,4S)-mefil 4-((3S)-3-amino-2-oksopirolidin-l-il)-l-izopropilpiperidin-3-karboksilat (695 mg) kao ulje. Prinos = 93%. Pomoću LCMS utvrđeno je (M+H)<+>= 284.34.
Primer 15 i. Korak 9: (3R,4S)-Mctil 4-((3S)-3-amino-2-oksopirolidin-l-il)-l-izopropil piperidin-3-karboksilat (50 mg, 0.176 mmol, 1 ekv.), 4-hloro-6-(trifluorometil)-hinazolin (45 mg, 0.194 mmol, 1.1 ekv.) i trietilamin (98 uL, 0.706 mmol, 4 ekv.) rastvoreni su u etanolu (3 mL) na sobnoj temperaturi, a zatim zagrevani u mikrotalasnoj pećnici na 100°C 1 čas. Prečišćavanje je izvršeno pomoću HPLC. Dobijen je (3R,4S)-metil l-izopropil-4-(2-okso-(3 S)-3-(6-(trifluorometil)hinazolin-4-ilamino)pirolidin-1 -il)piperidin-3-karboksilat, bis TFA so (88 mg) kao bela čvrsta supstanca. Pomoću LCMS utvrđeno je (M+H)<+>= 480.39.<*>H NMR (400 MHz) (CD3OD) 5 8.82 (s. IH,J=7 Hz); 8.20 (s, IH,J= 7Hz); 8.78 (s, IH,J=7 Hz);
7.91 (d, IH,J=7 Hz); 7.30-7.10 (m, IH); 5.37 (m, IH); 4.3-4.05 (m, IH); 3.80-3.00 (m, 9H); 2.60-2.45 (m, IH); 2.45-2.10 (m, 2H); 2.10-1.80 (m, 2H); 1.27 (m, 6H).
Primer 15j: Sinteza (3S,4S)-metil l-izopropil-4-((S)-2-okso-3-(6-(trilfuorometil)
hinazolin-4-ilamino)pirolidin-l-il)piperidin-3-karboksilata
Primer 15j, Korak 1: Sinteza laktama iz 15i, Korak 5, srazmerno je uvećana 21.5 puta. Normalnim postupkom dobijena je bela čvrsta supstanca umesto ćilibarnog ulja. Ova čvrsta supstanca je mešana u dietiletru (50 mL) i čvrsta supstanca je filtrirana da bi se dobilo 7.00 g bele čvrste supstance. Ovaj proizvod je identičan laktamu (3R,4S)-(1-terc-butil 3-metil 4-((3S)-3-(benziloksikarbonilamino)-2-oksopirolidin-l-il)piperidin-l ,3-dikarboksilatu) koji je prethodno izolovan u 15i, Korak 5. Filtrat je desorbovan i prečišćen preko silika gela u 3:1 do 1:1 heksanima/etilacetatu da bi se dobilo 2.77 g diastereomernog (3S,4S)-l-terc-butil 3-metil 4-((3 S)-3 -(benziloksikarbonilamino)-2-oksopirolidin-1 -il)piperidin-1,3 -dikarboksilata.
Primer 15i, Korak 2: (3S,4S)-1-terc-butil 3-metil 4-((3S)-3-(benziloksikarbonilamino)-2-oksopirolidin-l-il)piperidin-l,3-dikarboksilat podvrgnut je redosledu reakcija opisanom u Primeru 15i, Koraci 6-9, da bi se dobila (3S,4S)-metil l-izopropil-4-(2-okso-(3S)-3-(6-(trifluorometil)hinazolin-4-ilamino)pirolidin-l-il)piperidin-3-karboksilat, bis TFA so. Pomoću LCMS utvrđeno je (M+H)<+>= 480.39.<]>H NMR (400 MHz) (CD3OD) 8 8.79 (s, 2H) 8.27 (d, IH,J =7Hz), 7.96 (d, IH,J =7Hz); 5.50-5.25 (m, IH); 4.30-4.10 (m, IH); 3.74 (s, 3H); 3.70-3.50 (m, 3H); 3.40-3.20 (m, IH); 2.80-2.60 (m, IH); 2.50-2.00 (m, 3H); 1.37 (s, 6H).
Primeri16a- 16c
Primer 16a: Sinteza N-((S)-1-((3R, 4S)-l-izopropil-3-(izopropilsuIfonilmetiI)piperidin-4-il)-2-oksopirolidin-3-il)-3-(trifluorometil)benzamida
Primer 16a, Korak 1: Kao i kod postupka iz Primera 14a, Korak 1, željeni proizvod, (3R,4S)-terc-butil 4-(benziloksi karbonil)-3-((metilsulfoniloksi)metil)piperidin-l karboksilat dobijen je primenom (3R,4S)-terc-butil 4-(benziloksikarbonil)-3-(hidroksimetil)piperidin-l-karboksilata (5.38 g) kao početnog materijala. Željeni proizvod je dobijen kao bledo žuto ulje koje je sušenoin vacuoi upotrebljeno bez dodatnog prečišćavanja.
Primer 16a, Korak 2: Kao i kod postupka iz Primera 14a, Korak 2, željeni proizvod je dobijen primenom (3R,4S)-terc-butil 4-(benziloksikarbonil)-3-((metilsulfoniloksi)metil)piperidin-l-karboksilata (14.76 mMol) kao početnog materijala. Željeni proizvod, (3R,4S)-terc-butil 4-(benziloksikarbonil)-3-(izopropiltiometil)piperidin-l-karboksilat dobijen je kao žuto ulje koje je sušenoin vacuoi upotrebljeno bez dodatnog prečišćavanja.
Primer 16a, Korak 3: Kao i kod postupka iz Primera 14a, Korak 6, željeni proizvod je dobijen primenom (3R,4S)-terc-butil 4-(benziloksikarbonil)-3-(izopropiltiometil)piperidin-l - karboksilata (14.76 mMol) kao početnog materijala. Sirovi proizvod je podvrgnut hromatografiji. Željeni proizvod, (3R,4S)-terc-butil 4-(benziloksikarbonil)-3-(izopropilsulfonilmetil)piperidin-l-karboksilat dobijen je kao bela penasta čvrsta supstanca. Neto prinos iz tri koraka bio je 3.16 g (prinos = 47%).
Primer 16a, Korak 4: Smeša (3R,4S)-terc-butil 4-(benziloksikarbonil)-3-(izopropil sulfonilmetil)piperidin-l-karboksilata (3.15 g) i Pd/C (0.6 g) u 200 mL EtOAc mešana je na sobnoj temperaturi pod 50 psi vodonika. Posle mešanja od 24 časa, reakcija je filtrirana kroz celit i koncentrovana do svetio braon ulja. Uzet je kvantitativan prinos. Željeni proizvod, (3R,4S)-terc-butil 4-amino-3-(izopropilsulfonilmetil)piperidin-l-karboksilat upiotrebljen je bez dodatnog prečišćavanja.
Primer 16a, Korak 5: Kao i kod postupka iz Primera 14a, Korak 8, željeni proizvod, (3R,4S)-terc-butil 4-((S)-2-(benziloksikarbonil)-4-(metiltio)butanamido)-3-(izopropilsulfonilmetil) piperidin-1 -karboksilat dobijen je kao "staklasta" čvrsta supstanca (3.46 g, prinos = 85%) primenom (3R,4S)-terc-butil 4-amino-3-(izopropilsulfonilmetil)piperidin-l-karboksilata kao početnog materijala (6.929 mMol).
Primer 16a, Korak 6: Kao i kod postupka iz Primera 14a, Korak 9, željeni proizvod, (3R,4S)-terc-butil 4-((S)-3 -(benziloksikarbonil)-2-oksopirolidin-1 -il)-3 -(izopropilsulfonilmetil) piperidin-1-karboksilat dobijen je kao bela kristalna čvrsta supstanca (1.92 g, prinos = 60%) primenom (3R,4S)-terc-butil 4-((S)-2-(benziloksikarbonil)-4-(metiltio)butanamido)-3-(izopropilsulfonilmetil)piperidin-l-karboksilata (3.46g, 5.9 mMol).
Primer 16a, Korak 7: Smeša (3R,4S)-terc-butil 4-((S)-3-(benziloksikarbonil)-2-oksopirolidin-l-il)-3-(izopropilsulfonilmetil)piperidin-l-karboksilata (0.7 g), Pd/C (0.14 g) u MeOH (20 mL) mešana je na sobnoj temperaturi pod 50 psi vodonika. Posle 2.5 časa, reakciona smeša je filtrirana kroz celit. Zatim je koncentrovana i sušenain vacuoda bi se dobio željeni proizvod, (3R,4S)-terc-butil 4-((S)-3-amino-2-oksopirolidin-1 -il)-3-(izopropilsulfonil metil)piperidin-1 - karboksilat (uzima se kvantitativni prinos) kao providna "staklasta" čvrsta supstanca. Ovaj materijal je upotrebljen bez dodatnog prečišćavanja.
Primer 16a, Korak 8: Kao i kod postupka iz Primera 14a, Korak 8, željeni proizvod, (3R,4S)-terc-butil 3 -(izopropilsulfonilmetil)-4-((S)-2-okso-3 -(3 -(trifluoro metil)benzamido)pirolidin-l-il)piperidin-l-karboksilat dobijen je kao crvenkasta penasta čvrsta supstanca (0.688 g, prinos = 92%) primenom (3R,4S)-terc-butil 4-((S)-3-amino-2-oksopirolidin-l-il)-3-(izopropilsulfonilmetil)piperidin-l-karboksilata (1.3 mMol) i 3-(trifluorometil)benzoeve kiseline (0.26 g, 1.365 mMol) kao početnih materijala.
Primer 16a, Korak 9: Uzorak (3R,4S)-terc-butil 3-(izopropilsulfonilmetil)-4-((S)-2-okso-3-(3-(trifluorometilbenzamidopirolidin-l-il)piperidin-l-karboksilata (0.688 g) rastvoren je u CH2CI2(10 mL), a zatim je dodata trifluorosirćetna kiselina (0. 92 mL, 11.9 mMol). Posle 4 časa, pH reakcije je podešen do bazne pH vrednosti sa zasićenim NaHC03. Reakcija je zatim ekstrahovana sa CH2CI2. Organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom i sušen (MgS04). Nakon toga je koncentrovan i sušenin vacuoda bi se dobio željeni proizvod, N-((S)-1-((3 R,4S)-3 -(izopropilsulfonilmetil)piperidin-4-il)-2-oksopirolidin-3 -il)-3 -(trifluorometil)
benzamid) (0.482 g, prinos = 85%). MS utvrđeno: (M + H)<+>= 476.31
Primer 16a. Korak 10: Uzorak N-((S)-l-((3R,4S)-3-(izopropilsulfonilmetil)piperidin-4-il)-2-oksopirolidin-3-il)-3-(trifluorometil)benzamida (0.05 g) rastvoren je u 1,2-dihloretanu (3 mL), a zatim je dodat aceton (0.38 mL, 0.525 mMol). Posle mešanja na sobnoj temperaturi 1 čas, u reakciju je dodat natrijum-triacetoksiborohidrid (0.445 g, 0.21 mMol). Mešanje je nastavljeno 2 časa i reakcija je zatim ugašena zasićenim NaHC03. Nakon toga je podeljena između EtOAc i vode. Organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom i sušen (MgS04). Zatim je filtriran, koncentrovan i podvrgnut hromatografiji. Dobijen je željeni proizvod, N-((S)-1-((3 R.4S)-1 -izopropil-3 -(izopropilsulfonilmetil)piperidin-4-il)-2-oksopirolidin-3 -il)-3 -
(trifluorometil) benzamid (0.0086 g, prinos = 16%) u obliku bele čvrste supstance. MS utvrđeno: (M + H)<+>= 518.2
Primeri 17a- 17b
Primer 17a: Sinteza l-((lS,2R,4R)-4-(izopropil(etil)amino)-2-(izopropilsulfoniImetiI)
cikloheksil)-4-(3-(trifluorometiI)feniI)-5,6-dihidropiridin-2(lH)-ona
Primer 17a, Korak 1: Rastvor 3-trifluorometilbenzaldehida (6.7 mL) u tetrahidrofuranu (40 mL) mešanje u ledenom kupatilu i tretiran ukapavanjem rastvora vinilmagnezijumbromida u tetrahidrofuranu (1.0 M, 60 mL) u toku 25 minuta. Smeša je mešana 2 časa i istovremeno lagano zagrevana do sobne temperature, zatim je tretirana zasićenim vodenim rastvorom amonijum-hlorida. Smeša je ekstrahovana etrom, a organski ekstrakti su isprani vodom i fiziološkim rastvorom, zatim sušeni preko natrijumsulfata i koncentrovani pod vakuumom. Prečišćavanjem „flash" hromatografijom na koloni, eluiranjem sa 10% etilacetatom u heksanu, dobijen je l-(3-trifluorometilfenil)prop-2-en-l-ol (2.33 g) kao bezbojno ulje. MS utvrđeno: (M + H-H20)<+>= 185.19.
Primer 17a, Korak 2: Rastvor l-(3-trifluorometilfenil)prop-2-en-l-ola (1.0 g) u acetonu (10 mL) mešanje u ledenom kupatilu i tretiran ukapavanjem Jones-ovog reagensa (1.4 mL). Posle 30 minuta, dodat je izopropanol da bi se izgubila žuto-narandžasta boja, a smeša je filtrirana kroz celit. Filtrat je koncentrovan pod vakuumom i ostatak je prečišćen „flash" hromatografijom na koloni, eluiranjem sa 10% etilacetatom u heksanu, da bi se dobio l-(3-trifiuorometilfenil) propenon (672 mg) kao bezbojna tečnost. 'H-NMR (CDCI3): 5 8.21 (s, IH), 8.15 (d,J=7.6 Hz, IH), 7.86(d, J=7.6 Hz, IH), 7.66 (t,J=7.6 Hz, IH), 7.18(dd, J =17.3, 10.4 Hz, IH), 6.51(dd, J=17.3, 1.5 Hz, IH), 6.04 (dd,J=10.4, 1.5 Hz, IH).
Primer 17a, Korak 3: Rastvor terc-butil (lR,3R,4S)-4-amino-3-(izopropilsulfonilmetil) cikloheksilkarbamata (1.09 g, pogledati postupak 10a, Korak 3) u metanolu (10 mL) mešanje u ledenom kuaptilu i tretiran ukapavanjem rastvora l-(3-trifluorometilfenil)propenona (655 mg) u metanolu (5 mL) u trajanju od 5 minuta. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 4.75 časova, zatim je koncentrovana pod vakuumom. Prečišćavanjem „flash" hromatografijom na koloni eluiranjem sa 75% etilacetatom u heksanu, dobijen je terc-butilestar (lR,3R,4S)-[4-[3-okso-3-(3-trifluorometilfenil)propilamino]-3-(propan-2-sulfonilmetil)cikloheksil]-karbaminske kiseline (1.0 g) kao bela staklasta čvrsta supstanca. MS utvrđeno: (M + H)<+>= 535.3.
Primer 17a, Korak 4: Suspenzija natrijumhidrida (60%, 82 mg) u tetrahidrofuranu (2.5 mL) mešana je u ledenom kuaptilu i tretirana ukapavanjem terc-butil dimetil-fosfonoacetata (0.37 mL) u toku 5 minuta. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 15 minuta, a zatim hlađena na ledu i tretirana rastvorom terc-butilestra (lR,3R,4S)-[4-[3-okso-3-(3-trifluoro-metilfenil)propilamino]-3-(propan-2-sulfonilmetil)-cikloheksil]karbaminske kiseline (500 mg) u tetrahidrofuranu (2.5 mL). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2.5 časa, zatim je tretirana zasićenim vodenim rastvorom amonijum-hlorida. Smeša je ekstrahovana etilacetatom, organska faza je sušena preko natrijumsulfata i koncentrovana pod vakuumom. „Flash" hromatografijom na koloni, eluiranjem sa 50% etilacetatom u heksanu, dobijen je E izomer terc-butilestra 5-[(lR,2R,4S)-4-terc-butoksikarbonilamino-2-(propan-2-sulfonilmetil)-cikloheksilamino]-3-(3-trifluorometilfenil)pent-2-enoeve kiseline (300 mg) kao bela staklasta čvrsta supstanca. MS utvrđeno: (M + H)<+>= 633.37. Dodatnim eluiranjem dobijen je Z izomer istog jedinjenja (232 mg) kao bela staklasta čvrsta supstanca.
Primer 17a, Korak 5: Rastvor E izomera terc-butilestra 5-[(lR,2R,4S)-4-terc-butoksikarbonilamino-2-(propan-2-sulfonilmetil)-cikloheksilamino]-3-(3-trifluorometilfenil)
pent-2-enoeve kiseline (293 mg) u dihlorometanu (6 mL) tretiran je trifluorosirćetnom kiselinom (3 mL) i mešan na sobnoj temperaturi. Posle 2 časa, smeša je koncentrovana pod vakuumom da bi se dobio E izomer soli bis-trifluorosirćetne kiseline i 5-[(lR,2R,4S)-4-
amino-2-(propan-2-sulfonilmetil) cikloheksilamino] -3 -(3 -trifluorometilfenil)pent-2-enoeve kiseline (387 mg) kao beli staklasti prašak. MS utvrđeno: (M + H)<+>= 477.35.
Primer 17a, Korak 6: Rastvor E izomera soli bis-trifluorosirćetne kiseline i 5-[(lR,2R,4S)-4-amino-2-(propan-2-sulfonilmetil)cikloheksilamino] -3 -(3 -trifluorometilfenil)pent-2-enoeve kiseline (387 mg) u dihlorometanu (3 mL) tretiran je redom diizopropiletilaminom (0.323 mL), 4-(N,N-dimetilamino)piridinom (57 mg) i TBTU (164 mg). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 4.75 časova, zatim isprana zasićenim vodenim rastvorom natrijumbikarbonata, vodom i fiziološkim rastvorom, a zatim sušena preko natrijumsulfata. Rastvor je koncentrovan pod vakuumom i ostatak je prečišćen reverzno faznom HPLC da bi se posle liofilizacije dobila trifluoroacetatna so l-[(lR,2R,4S)-4-amino-2-(propan-2-sulfonilmetil) cikloheksil]-4-(3-trifluorometilfenil)-5,6-dihidro-lH-piridin-2-ona (143 mg) kao beli prašak. MS utvrđeno: (M + H)<+>= 459.35.
Primer 17a, Korak 7: Slobodna baza (94 mg) dobijena od trifluoroacetatne soli 1-[(lR,2R,4S)-4-amino-2-(propan-2-sulfonilmetil)cikloheksil]-4-(3-trifluoro-metilfenil)-5,6-dihidro-lH-piridin-2-ona rastvorena je u 1,2-dihloretanu (2 mL) i tretirana redom acetonom (0.045 mL), sirćetnom kiselinom (0.059 mL) i natrijum triacetoksiborohidridom (130 mg). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 4.5 časa, zatim koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je podeljen između etilacetata i zasićenog vodenog rastvora natrij umbikarbonata, a organska faza je sušena preko natrijumsulfata i koncentrovana da bi se dobio 1-[(1R,2R,4S)-4-izopropilamino-2-(propan-2-sulfonilmetil)cikloheksil]-4-(3-trifluorometilfenil)-5,6-dihidro-lH-piridin-2-on (103 mg) kao bela staklasta čvrsta supstanca. MS utvrđeno: (M + H)<+>= 501.37.
Primer 17a. Korak 8: Rastvor 1-[(1 R,2R,4S)-4-izopropilamino-2-(propan-2-sulfonilmetil) cikloheksil]-4-(3-trifluorometil-fenil)-5,6-dihidro-lH-piridin-2-ona (43 mg) u metanolu (1 mL) tretiran je acetaldehidom (0.025 mL) i mešan na sobnoj temperaturi. Posle 35 minuta, dodat je natrijum-cijanoborohidrid (8 mg) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 22.5 časova. Smeša je koncentrovana i podeljena između vode i etilacetata. Vodena faza je ekstrahovana dodatnom količinom etilacetata, a spojene organske faze su sušene preko natrijumsulfata i koncentrovane pod vakuumom da bi se dobio l-((lS,2R,4R)-4-(izopropil (etil)amino)-2-(izopropilsulfonilmetil)cikloheksil)-4-(3-(trifluorometil)fenil)-5,6-dihidropiridin-2(lH)-on (41 mg) kao bela staklasta čvrsta supstanca. MS utvrđeno: (M + H)<+>= 529.39.
Primeri 18a i 18b
Primer 18a: Sinteza (S)-l-((lR,2S,4S)-4-(izopropil(metil)amino)-2-metoksiciklohcksil)-3-(6-(trifluorometil)hinazolin-4-ilamino)pirolidin-2-ona
Primer 18a, Korak 1: Rastvor racemskog 4-cis-(benziloksi)-2-trans-metoksicikloheksanola (3.24 g, pogledatiJ. Org. Chem. 1990, 55, 4265)i trietilamina (5.73 mL) u dihlorometanu (35 mL) mešan je u ledenom kupatilu i tretiran ukapavanjem metansulfonilhlorida u trajanju od oko 1 minut. Smeša je mešana u ledenom kuaptilu 2 časa, zatim je tretirana zasićenim vodenim rastvorom NH4CI. Slojevi su razdvojeni, organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom NaHC03, zatim fiziološkim rastvorom, a nakon toga sušen preko NaiSCvi koncentrovan pod vakuumom da bi se dobio racemski 4-cis-(benziloksi)-2-trans-metoksicikloheksil metansulfonat kao narandžasta guma (4.36 g), koji je upotrebljen bez njegovog dodatnog prečišćavanja. MS utvrđeno: (M + H)<+>= 315.1.
Primer 18a, Korak 2: Rastvor racemskog 4-cis-(benziloksi)-2-trans-metoksicikloheksil metansulfonata (1.0 g) u dimetil sulfoksidu (12 mL) tretiran je natrijumazidom (1.03 g) i zagrevan na 60°C 16 časova, zatim na 80°C 4.5 dana. Smeša je hlađena do sobne temperature, razblažena etilacetatom i isprana pet puta vodom i jednom fiziološkim rastvorom. Rastvor je sušen preko Na2SC"4 i koncentrovan pod vakuumom da bi se dobio racemski l-((4-trans-azido-3-trans-metoksicikloheksiloksi)metil)benzol kao braon ulje (756 mg) koje je upotrebljeno bez dodatnog prečišćavanja. MS utvrđeno: (M + Na)<+>= 284.5.
Primer 18a, Korak 3: Rastvor racemskog l-((4-trans-azido-3-trans-metoksicikloheksiloksi) metil)benzola (750 mg) u etanolu (20 mL) tretiran je Pearlman-ovim katalizatorom (20% Pd(OH)2na drvenom uglju, 150 mg) i mešan pod atmosferom vodonika (koja je održavana balonom napunjenim vodonikom) 2.5 časa. Smeša je filtrirana kroz celit i čvrsta supstanca je isprana etanolom. Spojeni filtrati su koncentrovani pod vakuumom da bi se dobio racemski 4-trans-(benziloksi)-2-cis-metoksicikloheksanamin kao ulje (678 mg), koje je upotrebljeno bez dodatnog prečišćavanja. MS utvrđeno: (M + H)<+>= 236.1.
Primer 18a. Korak 4: Rastvor racemskog 4-trans-(benziloksi)-2-cis-metoksicikloheksanamina (675 mg) i (S)-2-(terc-butoksikarbonil)-4-(metiltio)buterne kiseline (787 mg) u dihlormetanu (15 mL) tretiranje diizopropiletilaminom (1.1 mL) i TBTU (1.01 g). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 3.5 časa, zatim je razblažena dihlormetanom. Smeša je isprana sa 1.0 M vodenim rastvorom HC1, zasićenim vodenim rastvorom NaHC03i vodom, a zatim je sušena preko Na2SC>4 i koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je prečišćen „flash" hromatografijom na koloni silika gela, eluiranjem sa 6:4 zapr./zapr. heksanom-etilacetatom, da bi se dobila smeša terc-butil (S)-1 -((1 S,2R,4S)-4-(benziloksi)-2-mctoksicikloheksilamino)-4-(metiltio)-1 - oksobutan-2-ilkarbamata i terc-butil (S)-l-((lR,2S,4R)-4-(benziloksi)-2-metoksicikloheksil amino)-4-(metiltio)-l-oksobutan-2-ilkarbamata kao lepljiva bela čvrsta supstanca (893 mg). MS utvrđeno: (M + H)<+>= 467.4.
Primer 18a. Korak 5: Rastvor smeše terc-butil (S)-1-((1S, 2R, 4S)-4- (benziloksi)-2-metoksicikloheksilamino)-4-(metiltio)-l-oksobutan-2-ilkarbamata i terc-butil (S)-l- ( (1R, 2S, 4R)-4- (benziloksi)-2-metoksicikloheksilamino)-4- (metiltio)-l-oksobutan-2-ilkarbamata iz Primera 18a, Korak 4 (870 mg) u dihlormetanu (2 mL) tretiranje jodometanom (20 mL) i rastvor je mešan na sobnoj temperaturi 24 časa. Smeša je koncentrovana pod vakuumom, zatim je rastvorena u svežem dihlormetanu i koncentrovana pod vakuumom. Rastvaranje u dihlormetanu i koncentrovanje ponovljeni su još četiri puta da bi se dobila smeša (S)-4-((lS, 2R,4S)-4-(benziloksi)-2-metoksicikloheksilamino)-3-(terc-butoksikarbonilamino)-4-oksobutan-l-dimetilsulfonijum jodida i (S)-4-((lR,2S,4R)-4-(benziloksi)-2-metoksicikloheksilamino)-3-(terc-butoksikarbonilamino)-4-oksobutan-l-dimetilsulfonijum jodida kao bledo žućkasti prašak (1.019 g). MS utvrđeno: (M - Me2S)<+>= 419.4.
Primer 18a. Korak 6: Rastvor smeše (S)-4-((lS,2R,4S)-4-(benziloksi)-2-metoksi cikloheksilamino)-3-(terc-butoksikarbonilamino)-4-oksobutan-1 -dimetilsulfonijum jodida i (S)-4-((lR,2S,4R)-4-(benziloksi)-2-metoksicikloheksilamino)-3-(terc-butoksikarbonilamino)-4-oksobutan-l-dimetilsulfonijum jodida iz Primera 18a, Korak 5, (1.013 g) u tetrahidrofuranu (10 mL) mešanje u ledenom kupatilu i tretiran sa NaH (60% u mineralnom ulju, 266 mg). Posle 30 minuta, kupatilo je uklonjeno i smeša je mešana na sobnoj temperaturi. Posle 22 časa, smeša je razblažena vodom i etilacetatom. Slojevi su razdvojeni i vodeni sloj je ekstrahovan tri puta etilacetatom. Spojeni organski slojevi su sušeni preko Na2S04i koncentrovani pod vakuumom. Ostatak je prečišćen „flash" hromatografijom na koloni silika gela, eluiranjem sa 35:65 zapr./zapr. heksanom-etilacetatom, da bi se dobila smeša terc-butil (S)-1-((1S, 2R, 4S)-4- (benziloksi)-2- metoksicikloheksil)-2-oksopirolidin-3-ilkarbamata i terc-butil (S)-1-((1R, 2S, 4R)-4-(benziloksi)-2- metoksicikloheksil)-2-oksopirolidin-3-ilkarbamata kao bela staklasta pena (386 mg). MS utvrđeno: (M + H)<+>= 419.4.
Primer 18a, Korak 7: Prateći postupak iz Primera 18a, Korak 3, smeša terc-butil (S)-l- ((1S, 2R, 4S) - 4- (benziloksi)-2-metoksicikloheksil)-2-oksopirolidin-3-ilkarbamata i terc-butil (S)-l-((lR,2S,4R)-4-(benziloksi)-2-metoksicikloheksil)-2-oksopirolidin-3-ilkarbamata iz Primera 18a, Korak 6, (374 mg) prevedena jc, iz dve serije, u smešu terc-butil (S)-1-((1S, 2R, 4S)-4-hidroksi-2-metoksicikloheksil)-2- oksopirolidin-3-ilkarbamata i terc-butil (S)-1-((1R, 2S, 4R)-4-hidroksi-2-metoksicikloheksil)-2- oksopirolidin-3-ilkarbamata u obliku bele staklaste pene (293 mg). MS utvrđeno: (M + H)<+>= 329.2.
Primer 18a, Korak 8: Prateći postupak iz Primera 18a, Korak 1, smeša terc-butil (S)-1-((1S, 2R, 4S)- 4-hidroksi-2-metoksicikloheksil)-2-oksopirolidin-3-ilkarbamata i terc-butil (S)-l-((1R, 2S, 4R) -4-hidroksi-2- metoksicikloheksil)-2-oksopirolidin-3-ilkarbamata iz Primera 18a, Korak 7, (165 mg) prevedena je u smešu (lS,3R,4S)-4-((S)-3-(terc-butoksikarbonilamino)-2- oksopirolidin-l-il)-3-metoksicikloheksil metansulfonata i (1R, 3S, 4R)-4-((S)-3-(terc-butoksikarbonilamino)-2-oksopirolidin-l-il)-3-metoksicikloheksil metansulfonata u obliku svetio žutomrko-narandžaste staklaste pene (198 mg). MS utvrđeno: (M + H)+ = 407.1.
Primer 18a, Korak 9: Prateći postupak iz Primera 18a, Korak 2, smeša (1S, 3R, 4S)-4-((S)-3-(terc-butoksikarbonil)-2-oksopirolidin-l-il)-3-metoksicikloheksil metansulfonata i (1R, 3S, 4R)-4-((S)-3 -(terc-butoksikarbonil)-2-oksopirolidin-1 -il)-3-metoksicikloheksil metansulfonata iz Primera 18a, Korak 8, (193 mg) prevedena je u smešu terc-butil (S)-l-((lS,2R,4R)-4- azido-2-metoksicikloheksil)-2-oksopirolidin-3-ilkarbamata i terc-butil (S)-l-((1R, 2S, 4S)-4-azido-2- metoksicikloheksil) -2-oksopirolidin-3-ilkarbamata u obliku čvrste supstance (145 mg). MS utvrđeno: (M + Na)<+>= 376.4.
Primer 18a, Korak 10: Prateći postupak iz Primera 18a, Korak 3, smeša terc-butil (S)-l-((lS,2R,4R)-4-azido-2-metoksicikloheksil)-2-oksopirolidin-3-ilkarbamata i terc-butil (S)-l-((1R, 2S, 4S)-4-azido-2- metoksicikloheksil) -2-oksopirolidin-3-ilkarbamata iz Primera 18a, Korak 9 (145 mg) prevedena je u smešu terc-butil (S)-l-((lS,2R,4R)-4-amino-2-metoksicikloheksil)-2-oksopirolidin-3-ilkarbamata i terc-butil (S)-1-((1R, 2S, 4S)-4-amino-2-metoksicikloheksil)-2-oksopirolidin-3-ilkarbamata u obliku tamno braon stakla (145 mg) koje je upotrebljeno bez dodatnog prečišćavanja. MS utvrđeno: (M + H)<+>= 328.2.
Primer 18a, Korak 11: Rastvor smeše terc-butil (S)-l-((lS,2R,4R)-4-amino-2-metoksicikloheksil)-2- oksopirolidin-3-ilkarbamata i terc-butil (S)-l- ((1R, 2S, 4S)-4-amino-2-metoksicikloheksil)-2-oksopirolidin- 3-ilkarbamata iz Primera 18a, Korak 10, (145 mg) u 1,2-dihloretanu (2 mL) tretiranje redom acetonom (90 uL), sirćetnom kiselinom (117 uL) i natrijum triacetoksiborohidridom (348 mg). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 5 časova, a zatim je tretirana 37% vodenim rastvorom formaldehida (153 uL) i dodatno mešana na sobnoj temperaturi. Posle 17 časova, smeša je tretirana zasićenim vodenim rastvorom NaHCC>3, mešana 10 minuta i ekstrahovana pet puta etilacetatom. Spojeni organski slojevi su sušeni preko Na2S04i koncentrovani. Ostatak je rastvoren u dihlorometanu, filtriran kroz celit i koncentrovan da bi se dobila sirova smeša terc-butil (S)-l-((lS,2R,4R)-4-(izopropil(metil)amino)-2- metoksicikloheksil)-2-oksopirolidin-3-ilkarbamata i terc-butil (S)-1- ((lR,2S,4S)-4-(izopropil(metil)amino)-2-metoksicikloheksil)-2-oksopirolidin-3-ilkarbamata (67 mg), koja je upotrebljena bez dodatnog prečišćavamnja. MS utvrđeno: (M + H)<+>= 384.5.
Primer 18a, Korak 12: Rastvor smeše terc-butil (S)-l-((lS,2R,4R)-4-(izopropil(metil)amino> 2- metoksicikloheksil)-2-oksopirolidin-3-ilkarbamata i terc-butil (S)-1-((1R, 2S, 4S)-4-(izopropil(metil)amino)- 2-metoksicikloheksil)-2-oksopirolidin-3-ilkarbamata iz Primera 18a, Korak 11, (67 mg) u dihlorometanu (2 mL) tretiranje trifluorosirćetnom kiselinom (2 mL). Pošto je smeša odstajala 1 čas na sobnoj temperaturi, koncentrovana je pod vakuumom, postavljena u toluen i ponovo koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je rastvoren u vodi i liofilizovan da bi se dobila smeša bis-trifluoroacetatne soli (S)-3-amino-l-( (lS,2R,4R)-4-(izopropil(metil)amino)-2- metoksicikloheksil) pirolidin-2-ona i bis-trifluoroacetatne soli (S)-3- amino-l-((lR, 2S, 4S)-4- (izopropil(metil)amino) -2-metoksicikloheksil)pirolidin-2-ona u obliku praškastog stakla (94 mg), koje je upotrebljeno bez dodatnog prečišćavanja. MS utvrđeno: (M + H)<+>= 284.3.
Primer 18a, Korak 13: Rastvor smeše bis-trifluoroacetatne soli (S)-3-amino-l-((lS,2R,4R)-4-(izopropil(metil)amino)-2-metoksicikloheksil)pirolidin-2-ona i bis-trifluoroacetatne soli (S)-3-amino-l-((lR, 2S, 4S) -4- (izopropil(metil)amino) -2-metoksicikloheksil) pirolidin- 2-ona iz Primera 18a, Korak 12, (94 mg), 4-hloro-6- trifluorometilhinazolina (81 mg), trietilamina (97 uL) i etanola (1 mL) zagrevan je na refluksu 2.5 časa, a zatim je hlađen do sobne temperature i koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je prečišćen pomoću reverzno fazne HPLC. Materijal je u prvom eluiranju dva maksimuma dva proizvoda izolovan liofilizacijom da bi se dobilo jedinjenje označeno kao bis-trifluoroacetatna so strukture iz naslova, (S)-1-((1R, 2S, 4S)-4-(izopropil(metil)amino)-2-metoksicikloheksil)-3-(6-(trifluorometil)hinazolin-4-ilamino)pirolidin-2-ona, u obliku belog praška (15 mg). MS utvrđeno: (M + H)<+>= 480.4.
Primer 18b: Sinteza (S)-l-((lS,2R,4R)-4-(izopropil(metil)amino)-2-metoksicikloheksil)-3-(6-(trilfuorometil) hinazolin-4-ilamino)piro!idin-2-ona
Prečišćavanjem reverzno faznom HPLC iz Primera 18a, Korak 13 i liofilizacijom izolovan je materijal u drugom eluiranju maksmimuma dva proizvoda da bi se dobilo jedinjenje označeno kao bis-trifluoroacetatna so strukture iz naslova, u obliku belog praška (9 mg). MS utvrđeno:
(M + H)+ = 480.4.
PRIMENA
Primenom postupaka koji su poznati kvalifikovanim stručnjacima pokazano je da su jedinjenja formule I modulatori aktivnosti receptora za hemokin. U ovom delu opisujemo ove analize i navodimo literaturu koja se njima bavi. Prikazivanjem aktivnosti MCP-1 antagonizma u ovim analizama, očekuje se da su jedinjenja formule I korisna za lečenje humanih bolesti koje su povezane sa hemokinima i njihovim receptorima. Definicija aktivnosti u ovim analizama je jedinjenje koje pokazuje IC50od 30 uM ili niže u koncentraciji izmerenoj u određenoj analizi.
Antagonizam vezivanja MCP- 1 za humane PBMC
(Yoshimuraeta\., J. Immunol.1990, 145, 292)
Delovanje jedinjenja prema predstavljenom pronalasku predstavljeno je antagonizmom vezivanja MCP-1 za humane PBMC (humane mononuklearne ćelije periferne krvi).
„Millipore" filter ploče (#MABVN1250) tretirane su sa 100 ul vezujućeg pufera (0.5% goveđi serum albumin, 20 mM HEPES pufer i 5 mM magnezijumhlorid u RPMI 1640 podlozi) trideset minuta na sobnoj temperaturi. Za merenje vezivanja, 50 ul vezujućeg pufera, sa ili bez poznate koncentracije jedinjenja, spojeno je sa 50 ul<I25>"I obeleženog humanog MCP-1 (da bi se dobila krajnja koncentracija od 150 pM radioaktivnog liganda) i 50 ul vezujućeg pufera koji sadrži 5x10<3>ćelija. Ćelije koje se koriste za ovakve analize vezivanja mogu da obuhvataju humane mononuklearne ćelije periferne krvi izolovane Ficoll-Hypaque gradijent centrifugiranjem, humane monocite (Weiner et al.,J. Immunol. Methods. 1980, 36,89) ili THP-1 ćelijsku liniju koja eksprimira endogeni receptor. Smeša jedinjenja, ćelija i radioaktivnog liganda inkubirana je na sobnoj temperaturi trideset minuta. Ploče su postavljene na cevni razvodnik za vakuum, primenjen je vakuum i ploče su isprane tri puta vezujućim puferom koji sadrži 0.5 M NaCl. Plastični poklopac je uklonjen sa ploče, ploča je
ostavljena da se suši na vazduhu, komorice su probušene i vršeno je brojanje. Procenat inhibicije vezivanja izračunavan je korišćenjem ukupnih zbirova dobijenih bez bilo kakvog kompetitivnog jedinjenja i vezivanje za podlogu određeno je dodavanjem 100 nM MCP-1 umesto test jedinjenja.
Antagonizam MCP- 1- indukovanog priliva kalcijuma
(Sullivan, et al.Methods Mol. Biol,114,125-133 (1999)
Jedinjenja prema predstavljenom pronalasku poseduju aktivnost u testu antagonizma MCP-1-indukovanog priliva kalcijuma koji je ovde opisan.
Mobilizacija kalcijuma merena je primenom fluorescentne boje indikatora za Ca<2+>, Fluo-3. Ćelije su inkubirane u 8 x 10<3>ćelija/ml u fosfatno-puferisanom fiziološkom rastvoru koji sadrži 0.1% goveđi serum albumin, 20 mM HEPES pufer, 5 mM glukozu, 1% fetusni goveđi serum, 4 uM Fluo-3 AM i 2.5 mM probenecid, 60 minuta na 37°C. Ćelije korišćene za takve testove kalcijuma mogu da obuhvataju humane monocite koji su izolovani kao što su opisali Weiner et al.,J. Immunol. Methods,36, 89-97 (1980) ili ćelijske linije koje eksprimiraju endogeni CCR2 receptor kao što su THP-1 i MonoMac-6. Ćelije su zatim isprane tri puta u fosfatno-puferisanom fiziološkom rastvoru koji sadrži 0.1% goveđi serum albumin, 20 mM HEPES, 5 mM glukozu i 2.5 mM probenecid. Ćelije su resuspendovane u fosfatno-puferisanom fiziološkom rastvoru koji sadrži 0.5% goveđi serum albumin, 20 mM HEPES i 2.5 mM probenecid u krajnjoj koncentraciji od 2-4 x IO<6>ćelija/ml. Ćelije su postavljene u 96-komorne mikrotitarske ploče za crnim zidovima (100 pl/komorici) i ploče su centrifugirane na 200 x g 5 minuta. U komorice su dodavane različite koncentracije jedinjenja (50 ul/komorici) i posle 5 minuta, dodato je 50 ul/komorici MCP-1 da bi se dobila krajnja koncentracija od 10 nM. Mobilizacija kalcijuma je detektovana primenom uređaja za očitavanje mikrotitarskih ploča sa fluorescentim prikazom. Jedan sloj ćelija je ekscitovan argonskim laserom (488 nM) i fluorescencija vezana za ćelije merena je 3 minuta, (svake sekunde prvih 90 sekundi i svakih 10 sekundi sledećih 90 sekundi). Rezultati su prikazani kao proizvoljne jedinice fluorescencije i promena florescencije za svaku komoricu određivana je kao razlika maksumima i minimuma. Inhibicija zavisna od jedinjenja izračunavana je u odnosu na odgovor samog MCP-1.
Antagonizam MCP- 1- indukovane hemotakse humanih PBMC
(Bacon et al.,Brit. J. Pharmacol. 1988, 95,966)
Jedinjenja prema predstavljenom pronalasku poseduju aktivnost u testu antagonizma MCP-1-indukovane hemotakse humanih PBMC koji je ovde opisan.
Neuroprobe MBA96-96-komorna komora za hemotaksu, Polvfiltronics MPC 96 komorna ploča i Neuroprobe polikarbonatni PFD5 bez polivinlpirolidona 8-mikronski filteri zagrevani su u inkubatoru na 37°C. Humane mononuklerane ćelije periferne krvi (PBMCs)
(Boyum et al.,Scand. J. Clin. Lab Invest. Suppl.1968,97,31), koje su sveže izolovane pomoću standardnog postupka za razdvajanje prema gustini fikola, suspendovane su u DMEM u 1 x IO<7>ćelija/ml i zagrevane na 37°C. 60nM rastvor humanog MCP-1 takođe je zagrevan na 37°C. Razblažena test jedinjenja pripremljena su kao 2x koncentracija potrebna u DMEM. Suspenzija PBMC i 60nm rastvor MCP-1 pomešani su u odnosu 1:1 u polipropilenskim epruvetama sa prethodno zagrejanim DMEM sa ili bez razblaženja test jedinjenja. Ove smeše su zagrevane u grejaču za epruvete na 37°C. Na početku testa, smeša MCP-1/jedinjenja dodaje se u komorice Polvfiltronics MPC 96 komorne ploče koja je postavljenja u donji deo Neuroprobe komore za hemotaksu. U svakoj komorici nalazi se približna zapremina od 400 ul i trebalo bi da posle sipanja u komoricama bude pozitivan meniskus. 8 mikronski filter pažljivo je postavljen preko 96 komorne ploče, gumeni uložak je postavljen na dno gornje komore i komora je montirana. Zapremina od 200 ul smeše ćelijske suspenzije/jedinjenja dodata je u odgovarajuće komorice gornje komore. Gornja komora je pokrivena zatvaračem ploče i montirana jedinica je postavljena u inkubator na 37°C 45 minuta. Posle inkubacije, zatvarač ploče je uklonjen i sva preostala ćelijska suspenzija je usisana. Komora je rastavljena i filter je pažljivo uklonjen. Držanjem filtera pod uglom od 90 stepeni, ćelije koje nisu migrirale isprane su primenom blagog protoka fosfatno puferisanog fiziološkog rastvora i vrh filtera obrisan je vrhom gumenog posušivača. Ovo ispiranje ponovljeno je još dva puta. Filter je sušen na vazduhu i zatim potpuno uronjen u Wright Geimsa boju 45 sekundi. Filter je zatim ispran potapanjem u destilovanu vodu 7 minuta, a zatim je 15 sekundi dodatno ispiran u svežoj destilovanoj vodi. Filter je ponovo sušen na vazduhu. Ćelije na filteru koje su migrirale brojane su pod mikroskopom.
Ciljnim delovanjem na sisarske receptore za hemokin može biti obezbeđeno slabljenje ili stimulacija imune funkcije ćelija kod sisara, kao što je čovek. Jedinjenja koja inhibiraju ili stimulišu funkciju receptora za hemokin posebno su korisna za modulaciju imune funkcije ćelija za terapeutske namene. Prema tome, predstavljeni pronalazak se odnosi na jedinjenja koja su korisna za prevenciju i/ili lečenje velikog broja različitih zapaljenskih, infektivnih i imunoregulatornih poremećaja ili bolesti, uključujući astmu i alergijske bolesti, infekciju patogenim mikrobima (koji, po definiciji, obuhvataju viruse), kao i autoimune patologije kao što su reumatoidni artritis i ateroskleroza.
Na primer, ovde dato jedinjenje koje inhibira jednu ili više funckija sisarskog receptora za hemokin (npr., humani receptor za hemokin) može biti primenjeno u cilju inhibicije (tj., redukcije ili sprečavanja pojave) zapaljenja ili infektivne bolesti. Kao rezultat toga, inhibiran je jedan ili više zapaljenskih procesa, kao što su emigracija leukocita, adhezija, hemotaksa, egocitoza (npr., enzima, histamina) ili oslobađanje posrednika zapaljenja.
Slično, ovde dato jedinjenje koje stimulišc jednu ili više funckija sisarskog receptora za hemokin (npr., humani hemokin) kada je primenjeno u cilju stimulacije (indukcije ili povećanja) imunog ili zapaljenskog odgovora, kao što su emigracija leukocita, adhezija, hemotaksa, egzocitoza (npr., enzima, histamina) ili oslobađanje posrednika zapaljenja, ima za rezultat korisnu stimulaciju zapaljenskih procesa. Na primer, eozinofili mogu biti privučeni za suzbijanje parazitskih infekcija. Osim toga, lečenje prethodno pomenutih zapaljenskih, alergijskih i autoimunih bolesti takođe može biti razmatrano za ovde dato jedinjenje koje stimuliše jednu ili više funkcija sisarskog receptora za hemokin ako se razmatra primena dovoljne količine jedinjenja koja će izazvati gubitak ekspresije receptora na ćelijama indukcijom internalizacije receptora za hemokin ili primenom jedinjenja na način koji ima za rezultat pogrešan smer migracije ćelija.
Pored primata, kao što su ljudi, različiti drugi sisari mogu biti lečeni prema postupku ovog pronalaska. Na primer, mogu se lečiti sisari, uključujući, ali ne ograničavajući se samo na njih, krave, ovce, koze, konje, pse, mačke, zamorčiće, pacove ili druge vrste goveda, ovaca, konja, pasa, mačaka, glodara ili miševa. Međutim, ovaj postupak se takođe može koristiti i za druge vrste, kao što su vrste ptica. Subjekat koji se leči u ovim prethodno navedenim postupcima je sisar, mužjak ili ženka, kod koga je poželjna modulacija aktivnosti receptora za hemokin. "Modulacija", kao što se taj termin ovde koristi, obuhvata antagonizam, agonizam, delimični antagonizam i/ili delimični agonizam.
Testovi vezivanja CCR5 ifunkcionalnitestovi
Pobijanje ćelija i ćelijska kultura: Razvijen je fond HT1080 ćelija koje stabilno eksprimiraju receptor 5 za endogeni CC hemokin (CCR5) primenom postupaka koji navode Harrington, Sherf, and Rundlett (pogledati United States patente US 6,361,972 i US 6,410,266). Klonovi sa najvećom ekspresijom su izolovani primenom ponavljane protočne citometrije, a zatim sub-kloniranjem. Ove ćelije su zatim gajene u kulturi u 6-komornim posudama u 3 x 10<5>ćelija/komorici i transficirane DNK vektorom koji sadrži himerični HA-obeleženi G protein Gqi5 (Molecular Devices; za transfekciju upotrebljeno je 5 mikrograma linearizovane vektorske DNK u 15 mikrolitara Ex-Gen iz Fermentes). Dva dana posle transfekcije, komorice su sastavljene i postavljene u P100 ploče. Sedam dana posle postavljanja u ploče, kolonije su izabrane, razvijene i analizirane na sadržaj Gqi5 pomoću Western blota. Klon (označen kao 3559.1.6) koji poseduje visoku ekspresiju Gqi5 (iz transfekcije) i CCR5 (endogeni) je izabran i upotrebljen za eksperimente opisane u daljem tekstu. HT1080 ćelije (klon 3559.1.6) gajene su u kulturi sa alfa-MEM sa dodatkom 10% dijaliziranog fetusnog goveđeg seruma, 2% penicilina/streptomicina/glutamina i 500 mikrograma/mL higromicina B (krajnja koncentracija) na 37°C sa 5%> CO2u vlažnoj atmosferi.
Preparat membrane: C r elijski talog koji sadrži 1 x 10 O HT1080 ćelija (klon 3559.1.6) resuspendovan je u 5 mL ledeno hladnog pufera za preparat membrane (50 mM HEPES, 5 mM MgCl2, 1 mM CaC^) i homogenizovan visokom brzinom na Polvtron homogenizatoru 20 sekundi na ledu. Homogenat je razblažen sa još 25 mL pufera za preparat membrane i centrifugiran 12 minuta (48,000 x g na 4°C). Ćelijski talog je resuspendovan u 5 mL pufera za preparat membrane, a zatim je ponovo homogenizovan kao što je prethodno opisano. Homogenat je razblažen sa 5 mL pufera za preparat membrane i testiran na koncentraciju CCR5 proteina.
Test vezivanja: Sveže pripremljeni homogenat iz Preparata membrane opisanog u prethodnom tekstu razblažen je vezujućem puferu (50 mM HEPES, 5 mM MgCl2, 1 mM CaCb, 0.1% BSA; pre testa dodata je jedna cela tableta inhibitora proteaze) da bi se postigla krajnja koncentracija od 10 mikrograma/komorici (čvrste bele 96-komorne ploče iz Corning, Inc.). Ovaj preparat membrane mešan je sa WGA-SPA kuglicama (Amerhsam; prethodno potpljene u vezujući pufer) da bi se dobila koncentracija od 200 mikrograma/komorici. Mešavina membrane/SPA kuglice (100 mikrolitara/komorici) zatim je dodata u ploču u koju je prethodno ukpavanjem dodato 2 mikrolitra DMSO koji sadrži različite koncentracije test članova (čist DMSO za negativnu kontrolu; različite koncentracije primera ovog pronalaska za test članove; 500 nM MIP-1 beta kao pozitivna kontrola). Test vezivanja započet je dodavanjem 50 mikrolitara [<l25>I]-MIP-l beta (Perkin Elmer; materijal je razblažen u vezujućem puferu tako da se dodavanjem 50 mikrolitara/komorici dobija krajnja koncentracija od 0.1 nM [<I2:>)I]-MIP-1 beta). Ploča je zatvorena i ostavljena da odstoji na sobnoj temperaturi 4-6 časova, a zatim je vršeno brojanje na Packard TopCount. Procenat vezivanja za test članove izračunavan je korišćenjem negativnih i pozitivnih kontrola radi određivanja okvira za svaki eksperiment.
Funkcionalni test na bazi uređaja za očitavanje mikrotitarske ploče sa fluorescentnim
prikazom ( FLIPR) : HT1080 ćelije (klon 3559.1.6) postavljene su u 10,000 ćelija/komorici (30 mikrolitara) u 384-komorne ploče (sa crnim/bistrim dnom Biocoat PDL, Beckton Dickinson) i dodato je 30 mikrolitara/komorici Fluro-4 AM fluorescentne boje (pripremljena rastvaranjem 1 mg Fluro-4 AM u 440 mikrolitara DMSO i razblaživanjem sa 100 mikrolitara pluronskog rastvora, a zatim dodatnim razblaživanjem sa 10 mL Hanks pufera). Ćelije su inkubirane na 37°C sa 5% CO230 minuta, a zatim isprane tri puta i suspendovane u test puferu (20 mM HEPES, 1.2 mM CaCl2, 5 mM MgCl2, 2.5 mM Probenecid, 0.5% BSA, 1 x Hanks). Napravljena je serija razblaženje test člana i zatim je razblažen 1:10 sa test puferom, nakon čega je dodat ćelijama (10 mikrolitra/komorici). Primenom FLIPR, ploče su očitavane (10-70 sekundi) za indukciju fluksa (tj. agonističku aktivnost). Ćelijama je zatim dodatno dodat rastvor agonista (30 mikrolitra/komorici; pripremljen razblaživanjem 30 mikrolitara 100 mikromolarnog MIP-1 beta u 100 mL test pufera; ovim postupkom dobija se krajnja koncentracija od 5 nM MIP-1 beta u testu) i ploče su očitavane primenom FLIPR jedan minut. Antagonistička aktivnost test člana određivana je u odnosu na 0.4% DMSO/pufer negativnu kontrolu.
Jedinjenja prema predstavljenom pronalasku su inhibitori i CCR2 i CCR5 i mogu se primenjivati za lečenje bolesti povezanih sa svakim hemokinom. Jedinjenja prema predstavljenom pronalasku smatraju se dvostrukim antagonistima.
Bolesti ili stanja ljudi ili drugih vrsta koje se mogu lečiti inhibitorima funkcije receptora za hemokin, obuhvataju, ali nisu ograničene na: zapaljenske ili alergijske bolesti ili stanja, uključujući respiratorne alergijske bolesti kao što su astma, alergijski rinitis, plućne bolesti preosetljivosti, hipersenzitivni pneumonitis, eozinofilni celulitis (npr., Well-ov sindrom), eozinofilne upale pluća (npr., Loeffler-ov sindrom, hronična eozinofilna upala pluća), eozinofilni fasciitis (npr., Shulman-ov sindrom), preosetljivost odloženog tipa, intersticijalne plućne bolesti (ILD) (npr., idiopatska plućna fibroza ili ILD povezana sa reumatoidnim artritisom, sistemskim lupus eritematodesom, ankiloznim spondilitisom, sistemskom sklerozom, Sjogren-ovim sindromom, polimiozitisom ili dermatomiozitisom); sistemska anafilaksa ili odgovori preosetljivosti, alergije na lekove (npr., na penicilin, cefalosporine), sindrom eozinofilije-mijalgije kao posledica unošenja zagađenog triptofana, alergije na ubod insekata; autoimune bolesti, kao što su reumatoidni artritis, psorijatički artritis, multipla skleroza, sistemski lupus eritematodes, mijastenija gravis, rani dijabetes; glomerulonefritis, autoimuni tiroiditis, Behcet-ova bolest; odbacivanje transplatata (npr., u transplantaciji), uključujući odbacivanje alotransplatata ili bolest transpalatata protiv domaćina; zapaljenska bolest creva, kao što su Crohn-ova bolest i ulcerozni kolitis; spondiloartropatije; skleroderma; psorijaza (uključujući psorijazu posredovanu T-ćelijama) i zapaljenske dermatoze kao što su dermatitis, ekcem, atopijski dermatitis, alergijski kontakti dermatitis, urtikarija; vaskulitis (npr., nekrotizujući, kožni i preosetljivi vaskulitis); eozinofilni miozitis, eozinofilni fasciitis; kanceri kože ili organa sa infiltracijom leukocita. Mogu se lečiti i druge bolesti ili stanja kod kojih je potrebna inhibicija neželjenih zapaljenskih odgovora, uključujući, ali ne ograničavajući se na, reperfuzionu povredu, aterosklerozu, određene hematološke malignitete, citokinom-indukovanu toksičnost (npr., septički šok, endotoksični šok), polimiozitis, dermatomiozitis. Infektivne bolesti ili stanja čoveka ili drugih vrsta koje se mogu lečiti inhibitorima funkcije receptora za hemokin, obuhvataju, ali nisu ograničene na,
HIV.
Bolesti ili stanja ljudi ili drugih vrsta koje se mogu lečiti stimulatorima funkcije receptora za hemokin, obuhvataju, ali nisu ograničene na: imunosupresiju, kao što je ona kod individua sa sidromima imunodeficijencije kao što je SIDA ili druge virusne infekcije, osobe koje se podvrgavaju terapiji zračenjem, hemoterapiji, terapiji za autoimunu bolest ili terapiji lekovima (npr., terapija kortikosteroidima) koji izazivaju imunosupresiju; imunosupresija kao posledica kongenitalne deficijencije receptorne funkcije ili drugih uzroka; i infektivne bolesti, kao što su parazitske bolesti, uključujući, ali ne ograničavajući se na infekcije crevnim glistama, kao što su nematode (valjkasti crvi); (Trichuriasis, Enterobiasis, Ascariasis, kukasta glista, Strongvloidiasis, Trichinosis, Filariasis); trematode (metilji) (Schistosomiasis, Clonorchiasis), cestode (trakasti crvi) (Echinococcosis,Taeniasis saginata,Cvsticercosis); visceralne gliste, visceralna larva migrans (e.g., Toxocara), eozinofilni gastroenteritis (npr.,Anisaki sp., Phocanema sp.),kožna larva migrans( Ancylostona braziliense, Ancylostoma caninum).Jedinjenja prema predstavljenom pronalasku su prema tome korisna za prevenciju i lečenje velikog broja različitih zapaljenskih, infektivnih i imunoregulatornih poremećaja i bolesti.
Osim toga, lečenje prethodno pomenutih zapaljenskih, alergijskih i autoimunih bolesti takođe može biti smatrano stimulatorom funkcije receptora za hemokin ako se razmatra primena dovoljne količine jedinjenja koja će izazvati gubitak ekspresije receptora na ćelijama indukcijom internalizacije receptora za hemokin ili primena jedinjenja na način koji ima za rezultat pogrešan smer migracije ćelija.
U sledećem aspektu, predstavljeni pronalazak može biti primenjen za procenu navodnih specifičnih agonista ili antagonista receptora spojenog za G protein. Predstavljeni pronalazak se odnosi na primenu ovih jedinjenja za pripremu i izvođenje izbornih ispitivanja za jedinjenja koja vrše modulaciju aktivnosti receptora za hemokin. Osim toga, jedinjenja ovog pronalaska su korisna za uspostavljanje ili određivanje mesta vezivanja drugih jedinjenja za receptore za hemokin, npr., kompetitivnom inhibicijom ili kao referentna vrednost u testu za poređenje njegove poznate aktivnosti sa jedinjenjem nepoznate aktivnosti. Prilikom razvoja novih testova ili protokola, jedinjenja prema predstavljenom pronalasku mogu biti upotrebljena za testiranje njihove efikasnosti. Posebno, takva jedinjenja mogu biti obezbeđena u komercijalnom kompletu, na primer, za primenu u farmaceutskom ispitivanju koje obuhvata prethodno navedene bolesti. Jedinjenja ovog pronalaska takođe su korisna za procenu navodnih specifičnih modulatora receptora za hemokin. Osim toga, jedinjenja ovog pronalaska se mogu koristiti za ispitivanje specifičnosti receptora vezanih za G protein za koje se smatra da nisu receptori za hemokin, bilo u ulozi primera jedinjenja koja se ne vezuju ili kao strukturne varijante jedinjenja koja su aktivna na ovim receptorima i koja mogu da pomognu u određivanju specifičnih mesta interakcije.
Jedinjenja prema predstavljenom pronalasku koriste se za lečenje ili prevenciju poremećaja izabranih iz sledeće grupe: reumatoidni artritis, osteoartritis, septički šok, ateroskleroza, aneurizma, groznica, kardiovaskularni bolesti, hemodinamični šok, sindrom sepse, post ishemična reperfuziona povreda, malarija, Crohn-ova bolest, zapaljenske bolesti creva, gljivičnobakterijske infekcije, meningitis, psorijaza, kongestivna srčana insuficijencija, fibrozne bolesti, kaheksija, odbacivanje transplatata, autoimune bolesti, zapaljenske bolesti kože, multipla skleroza, oštećenja izazvana zračenjem, hipertoksična alveolarna povreda, HIV, demencija povezana sa HlV-om, diabetes melitus koji nije zavistan od insulina, astma, alergijski rinitis, atopijski dermatitis, idiopatska plućna fibroza, Bulozni pemphigoid, parazitske infekcije crevnim glistama, alergijski kolitis, ekcem, konjuktivitis, transplantacija, porodična eozinofilija, eozinofilni celulitis, eozinofilne upale pluća, eozinofilni fasciitis, eozinofilni gastroenteritis, lekom indukovana eozinofilija, cistična fibroza, Churg-Strauss sindrom, limfom, Hodgkin-ova bolest, karcinom debelog creva, Felty-ev sindrom, sarkoidoza, uveitis, Alzheimer-ova bolest, glomerulonefrtitis i sistemski lupus eritematodes.
U sledećem aspektu, jedinjenja se primenjuju za lečenje ili prevenciju zapaljenskih poremećaja koji su izabrani iz grupe koju čine: reumatoidni artritis, osteoartritis, ateroskleroza, aneurizma, groznica, kardiovaskularni efekti, Crohn-ova bolest, zapaljenske bolesti creva, psorijaza, kongestivna srčana insuficijencija, multipla skleroza, autoimune bolesti i zapaljenske bolesti kože.
U sledećem aspektu, jedinjenja se koriste za lečenje ili prevenciju zapaljenskih poremećaja koji su izabrani iz grupe koju čine reumatoidni artritis, osteoartritis, ateroskleroza, Crohn-ova bolest, zapaljenske bolesti creva i multipla skleroza.
Kombinovana terapija za prevenciju i lečenje zapaljenskih, infektivnih i imunoregulatornih poremećaja i bolesti, uključujući astmu i alergijske bolesti, kao i autoimune patologije kao što su reumatoidni artritis i ateroskleroza, kao i onih patologija koje su navedene u prethodnom tekstu, ilustrovana je kombinacijom jedinjenja ovog pronalaska i drugih jedinjenja koja su poznata za takve primene. Na primer, u lečenju ili prevenciji zapaljenja, ovde data jedinjenja mogu se primenjivati zajedno sa anti-zapaljenskim ili analgetičkim sredstvom kao što je opijatni agonist, inhibitor lipoksigenaze, inhibitor ciklooksigenaze-2, inhibitor interleukina, kao što je inhibitor interleukina-1, inhibitor faktora nekroze tumora, antagonist NMDA, inhibitor ili azot oksid ili inhibitor sinteze azot oksida, ne-steroidno anti-zapaljensko sredstvo, inhibitor fosfodiesteraze ili anti-zapaljensko sredstvo koje supresivno deluje na citokin, na primer sa jedinjenjem kao što su acetaminofen, aspirin, kodein, fentainl, ibuprofen, indometacin, ketorolak, morfin, naproksen, fenacetin, piroksikam, steroidni analgetik, sufentanil, sunlindak, interferon alfa i slično. Slično, ovde data jedinjenja mogu se primenjivati sa sredstvima protiv bolova; stimulator kao što je kafein, H2-antagonist, simetikon, aluminijum ili magnezijumhidroksid; dekongestant kao što je fenilefrin, fenilpropanolamin, pseudofedrin, oksimetazolin, efinefrin, nafazolin, ksilometazolin, propilheksedrin ili levodezoksi-efedrin; i sredstvo protiv kašlja kao što je kodein, hidrokodon, karamifen, karbetapentan ili dekstrametorfan; diuretik; i umirujući ili ne-umirujući antihistamin. Slično, jedinjenja ovog pronalaska mogu se primenjivati u kombinaciji sa drugim lekovima koji se koriste za lečenje/prevencuiju/supresiju ili poboljšanje bolesti ili stanja za koja su jedinjenja ovog pronalaska korisna. Takvi drugi lekovi mogu se primenjivati, na uobičajeni način i u uobičajenoj količini za njih, istovremeno ili uzastopno sa jedinjenjem ovog pronalaska. Kada se jedinjenje ovog pronalaska primenjuje istovremeno sa jednim ili više drugih lekova, tada se može primenjivati farmaceutska kompozicija koja pored jedinjenja ovog pronalaska sadrži takve druge lekove. Prema tome, farmaceutske kompozicije ovog pronalaska obuhvataju i one koje takođe sadrže jedan ili više drugih aktivnih sastojaka, pored jedinjenja ovog pronalaska.
Primeri drugih aktivnih sastojaka koji se mogu kombinovati sa jedinjenjem ovog pronalaska, bilo primenjeni posebno ili u istim farmaceutskim kompozicijama, obuhvataju, ali nisu ograničeni na: (a) antagoniste integrina kao što su oni za selektine, ICAM i VLA-4; (b) steroidi kao što su beklometazon, metilprednizolon, betametazon, prednizon, deksametazon i hidrokortizon; (c) imunosupresanti kao što su ciklosporin, takrolimus, rapamicin i drugi imunosupresanti FK-506 tipa; (d) antihistamini (antagonisti Hl-histamina) kao što su bromofeniramin, hlorfeniramin, dekshlorfeniramin, triprolidin, klemastin, difenhidramin, difenilpiralin, tripelenamin, hidroksizin, metdilazin, prometazin, trimeprazin, azatadin, ciproheptadin, antazolin, feniramin, pirilamin, astemizol, terfenadin, loratadin, cetirizin, feksofenadin, deskarboetoksiloratadin i slično; (e) ne-steroidni anti-astmatici kao što su b2-agonisti (terbutalin, metaproterenol, fenoterol, izoetarin, albuteral, bitolterol i pirbuterol), teofilin, kromolin natrijum, atropin, ipratropium bromid, antagonisti leukotriena (zafirlukast, montelukast, pranlukast, iralukast, pobilukast, SKB-102,203), inhibitori biosinteze leukotriena (zileuton, BAY-1005); (f) ne-steroidna anti-zapaljenska sredstva (NSAIDs) kao što su derivati propionske kiseline (alminoprofen, benksaprofen, 4-(3-hloro-4-cikloheksilfenil)-4-oksobuterna kiselina, karprofen, fenbufen, fenoprofen, fluprofen, flurbiprofen, ibuprofen, indoprofen, ketoprofen, miroprofen, naproksen, oksaprozin, pirprofen, pranoprofen, suprofen, tiaprofenska kiselina i tioksaprofen), derivati sirćetne kiseline (indometacin, acemetacin, alklofenak, klidanak, diklofenak, fenklofenak, fenklozna kiselina, fentiazak, furofenak, ibufenak, izoksepak, okspinak, sulindak, tiopinak, tolmetin, zidometacin i zomepirak), derivati fenamne kiseline (flufenamna kiselina, meklofenamna kiselina, mefenamna kiselina, niflumna kiselina i toflenamna kiselina), derivati bifenilkarbonske kiseline (diflunizal i flufenizal), oksikami (izoksikam, piroksikam, sudoksikam i tenoksikan), salicilati (acetil salicilna kiselina, sulfasalazin) i pirazoloni (apazon, bezpiperilon, feprazon, mofebutazon, oksifenbutazon, fenilbutazon); (g) inhibitori ciklooksigenaze-2 (COX-2); (h) inhibitori fosfodiesteraze tip IV (PDE-IV); (I) drugi antagonisti receptora za hemokin; (j) sredstva za snižavanje nivoa holesterola, kao što su inhibitori HMG-COA reduktaze (lovastatin, simvastatin i pravastatin, fluvastatin, atorvasatatin i drugi statini), sekvestranti (holestiramin i kolestipol), nikotinska kiselina, derivati fenofibrične kiseline (gemfibrozil, klofibrat, fenofibrat i benzafibrat) i probukol; (k) anti-dijabetska sredstva kao što su insulin, sulfoniluree, biguanidi (metformin), inhibitori a-glukozidaze (akarboza) i glitazoni (troglitazon i pioglitazon); (1) preparati od interferona (interferon alfa-2a, interferon-2B, interferon alfa-N3, interferon beta-1 a, interferon beta-lb, interferon gama-lb); (m) antivirusna jedinjenja kao što su efavirenc, nevirapin, indinavir, ganciklovir, lamivudin, famciklovir i zalcitabin; (o) druga jedinjenja kao što je 5-aminosalicilna kiselina i njeni prolekovi, antimetaboliti kao što su azatioprin i 6-merkaptopurin, kao i citotoksična hemoterapeutska sredstva za lečenje kancera. Odnos mase jedinjenja ovog pronalaska prema drugom aktivnom sastojku može da varira i zavisiće od efikasnih doza svakog sastojka.
Uopšteno, koristiće se efikasna doza svakog sastojka. Prema tome, na primer, kada se jedinjenje ovog pronalaska kombinuje sa NSAID, tada je odnos mase jedinjenja ovog pronalaska prema NSAID biti generalno u opsegu od oko 1000:1 do oko 1:1000, ili alternativno, od oko 200:1 do oko 1:200. Kombinacije jedinjenja ovog pronalaska i drugih aktivnih sastojaka generalno će takođe biti unutar prethodno navedenog opsega, ali u svakom slučaju, trebalo bi koristiti efikasnu dozu svakog aktivnog sastojka.
Jedinjenja se primenjuju na sisara u terapeutski efikasnoj količini. Izraz "terapeutski efikasna količina" označava količinu jedinjenja formule I koja, kada se primeni sama ili u kombinaciji sa dodatnim terapeutskim sredstvom na sisara, je efikasna u prevenciji ili poboljšanju stanja tromboembolijske bolesti ili napredovanja bolesti.
Doza i formulacija
Jedinjenja ovog pronalaska mogu se primenjivati u takvim oralnim oblicima za doziranje kao što su tablete, kapsule (od kojih svaka sadrži formulacije sa produženim oslobađanjem ili sa vremenski usklađenim oslobađanjem), pilule, praškove, granule, eliksire, tinkture, suspenzije, sirupe i emulzije. Ova jedinjenja takođe se mogu primenjivati u intravenoznom (bolus ili infuzija), intraperitonelanom, subkutanom ili intramuskularnom obliku, pri čemu su svi korišćeni dozirani oblici dobro poznati farmaceutskim stručnjacima. Ova jedinjenja se mogu primenjivati sama, ali uglavnom primenjivaće se sa farmaceutskim nosačem koji je izabran na osnovu izabranog načina primene i standardne farmaceutske prakse.
Režim doziranja za jedinjenja ovog pronalaska, naravno, variraće u zavisnosti od poznatih faktora, kao što su farmakodinamičke osobine dotičnog sredstva i njegovog načina primene; vrste, starosti, pola, zdravija, medicinskog stanja i telesne težine primaoca; prirode i jačine simptoma; vrste istovremenog tretmana; učestalosti tretmana; načina primene, funkcije bubrega i jetre pacijenta i željenog dejstva. Lekar ili veterinar može da odredi i prepiše efikasnu količinu leka koja je potrebna za prevenciju, suzbijanje ili zaustavljanje napredovanja tromboembolijskog poremećaja.
Kao opšte uputstvo, dnevna oralna doza svakog aktivnog sastojka, kada se primenjuje za naznačeno delovanje, biće u opsegu između oko 0.001 do 1000 mg/kg telesne težine ili između oko 0.01 do 100 mg/kg telesne težine na dan, ili alternativno, između oko 1.0 do 20 mg/kg/dan. Intravenozno, doze će biti u opsegu od oko 1 do oko 10 mg/kg/minuti u toku infuzije sa konstantnom brzinom. Jedinjenja ovog pronalaska mogu se primenjivati u jednoj dnevnoj dozi, ili se ukupna dnevna doza može primenjivati u podeljenim dozama od dva, tri ili četiri puta na dan.
Jedinjenja ovog pronalaska mogu se primenjivati u intranazalnom obliku preko lokalne primene pogodnih intranazalnih nosača, ili transdermalnim putem, primenom transdermalnih kožnih flastera. Kada se primenjuju u obliku transdermalnog sistema, primena doze, naravno, biće pre kontinuirana nego isprekidana u toku režima doziranja.
Jedinjenja se obično primenjuju u smeši sa pogodnim farmaceutskim razblaživačima, inertnim puniocima ili nosačima (ovde označeni zajedno kao farmaceutski nosači) koji su pogodno izabrani u vezi sa nameravanim oblikom primene, koji predstavljaju, oralne tablete, kapsule, eliksire, sirupe i slično, a koji su u saglasnosti sa uobičajenom farmaceutskom praksom.
Na primer, za oralnu primenu u obliku tablete ili kapsule, aktivna komponenta leka može da se kombinuje sa oralnim, ne-toksičnim, farmaceutski prihvatljivim, inertnim nosačem kao što su laktoza, škrob, saharoza, glukoza, metil celuloza, magnezijum stearat, kalcijum fosfat, kalcijum sulfat, manitol, sorbitol i slično; za oralnu primenu u tečnom obliku, komponente oralnog leka mogu da se kombinuju sa bilo kojim oralnim, ne-toksičnim, farmaceutski prihvatljivim inertnim nosačem kao što su etanol, glicerol, voda i slično. Osim toga, kada su poželjni ili neophodni, pogodna vezujuća sredstva, maziva, sredstva za raspadanje i sredstva za bojenje takođe mogu biti ugrađena u smešu. Pogodna vezujuća sredstva obuhvataju škrob, želatin, prirodne šećere kao što je glukoza ili beta-laktoza, kukuruzne zasladivače, prirodne ili sintetičke smole kao što su guma akacija, tragantova guma ili natrijum alginat, karboksimetilceluloza, polietilen glikol, voskovi i slično. Maziva koja se koriste u ovim oblicima za doziranje obuhvataju natrijum oleat, natrijum stearat, magnezijum stearat, natrijum benzoat, natrijumacetat, natrijumhlorid i slično. Sredstva za raspadanje obuhvataju, bez ograničenja, škrob, metil celulozu, agar, bentonit, ksantan gumu i slično.
Jedinjenja ovog pronalaska takođe se mogu primenjivati u obliku lipozomskih sistema za primenu, kao što su male jednolamelarne vezikule, velike jednolamelarne vezikule i višelamelarne vezikule. Lipozomi mogu biti formirani od različitih fosfolipida, kao što je holesterol, stearilamin ili fosfatidilholini.
Jedinjenja ovog pronalaska mogu takođe biti spojena sa rastvorljivim polimerima kao nosačima lekova. Takvi polimeri mogu da obuhvataju polivinilpirolidon, piran kopolimer, polihidroksipropilmetakrilamid-fenol, polihidroksietilaspartamidefenol ili polietilenoksid-polilizin supstituisan sa palmitoil ostacima.
Osim toga, jedinjenja ovog pronalaska mogu biti spojena sa klasom biorazgradljivih polimera koji su korisni za postizanje kontrolisanog oslobađanja leka, na primer, polimeri mlečne kiseline, poliglikolna kiselina, kopolimeri polimlečne i poliglikolne kiseline, poliepsilon kaprolakton, polihidroksi buterna kiselina, poliortoestri, poliacetali, polidihidropirani, policijanoacilati i unakrsno vezani ili amfipatični blok kopolimeri hidrogelova.
Oblici za doziranje (farmaceutske kompozicije) pogodni za primenu mogu da sadrže od oko 1 miligram do oko 100 miligrama aktivnog sastojka po jedinici doze. U ovim farmaceutskim kompozicijama aktivni sastojak obično će biti prisutan u količini od oko 0.5-95%, po masi na osnovu ukupne mase kompozicije.
Zelatinske kapsule mogu da sadrže aktivni sastojak i nosače u prahu, kao što su laktoza, škrob, derivati celuloze, magnezijum stearat, stearinska kiselina i slično. Slični razblaživači mogu se koristiti za pripremu komprimovanih tableta. I tablete i kapsule mogu se proizvesti kao proizvodi sa produženim oslobađanjem da bi se obezbedilo kontinuirano oslobađanje leka u toku određenog broja časova. Komprimovane tablete mogu biti obložene šećerom ili filmom da bi se maksirao neprijatan ukus i da bi se tableta zaštitila od vazduha, ili mogu biti gastrorezistentno obložene za selektivno razlaganje u gastrointestinalnom traktu. Tečni oblici doze za oralnu primenu mogu da sadrže sredstvo za bojenje ili za poboljšavanje ukusa da bi bile prihvatljivije za pacijenta. Uopšteno, pogodni nosači za parenteralne rastvore su voda, pogodno ulje, fiziološki rastvor, vodeni rastvor dekstroze (glukoze) i rastvori srodnih šećera i glikoli kao što je propilen glikol ili polietilen glikoli.
Rastvori za parenteralnu primenu mogu da sadrže u vodi rastvorlj ivu so aktivnog sastojka, pogodna stabilizujuća sredstva i ako je neophodno, puferske supstance. Antioksidujuća sredstva kao što su natrijum bisulfit, natrijum sulfit ili askorbinska kiselina, bilo pojedinačno ili u kombinaciji predstavljaju pogodna stabilizujuća sredstva. Takođe se koriste i limunska kuiselina i njene soli i natrijum EDTA. Osim toga, parenteralni rastvori mogu da sadrže konzervanse, kao što su benzalkonijum hlorid, metil- ili propil-paraben i hlorbutanol.
Pogodni farmaceutski nosači opisani su u Remington' s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Companv, inače standardnoj literaturi u ovoj oblasti. Predstavnici korisnih farmaceutskih oblika za doziranje za primenu jedinjenja ovog pronalaska mogu biti ilustrovani na sledeći način:
Kapsule
Veliki broj jediničnih kapsula može biti pripremljen punjenjem standardnih dvodelnih tvrdih žatinskih kapsula sa po 100 miligrama aktivnog sastojka u prašku, 150 miligrama laktoze, 50 miligrama celuloze i 6 miligrama magnezijum stearata.
Mekane želatinske kapsule
Smeša aktivnog sastojka u jestivom ulju kao što je soj ino ulje, ulje semena pamuka ili maslinovo ulje može biti pripremljena i injektirana pomoću pozitivne klipne pumpe u želatin da bi se formirale mekane želatinske kapsule koje sadrže 100 miligrama aktivnog sastojka. Kapsule bi trebalo isprati i osušiti.
Tablete
Tablete se mogu pripremiti pomoću uobičajenih postupaka tako da je jedinica za doziranje predstavljena sa 100 miligrama aktivnog sastojka, 0.2 miligrama koloidnog silicijum dioksida, 5 miligrama magnezijum stearata, 275 miligrama mikrokristalne celuloze, 11 miligrama škroba i 98.8 miligrama laktoze. Tablete se mogu obložiti odgovarajućim omotačima da bi se olakšalo njihovo gutanje i da bi se odložila apsorpcija.
Injekcije
Parenteralna kompozicija pogodna za primenu injektiranjem može biti pripremljena mešanjem 1.5 mas.% aktivnog sastojka u 10 zapr.% propilen glikola i vode. Rastvor bi trebalo da se napravi izotoničnim primenom natrijumhlorida i da se steriliše.
Suspenzija
Vodena suspenzija može se pripremiti za oralnu primenu tako da svakih 5 mL sadrži 100 mg fino podeljenog aktivnog sastojka, 200 mg natrijum karboksimetil celuloze, 5 mg natrijum benzoata, 1.0 g rastvora sorbitola, U.S.P. i 0.025 mL vanilina.
U slučajevima gde se jedinjenja ovog pronalaska kombinuju sa drugim antikoagulišućim sredstvima, na primer, dnevna doza može biti oko 0.1 do 100 miligrama jedinjenja formule I i oko 1 do 7.5 miligrama drugog antokoagulanta, po kilogramu telesne težine pacijenta. Za dozirani oblik tablete, jedinjenja ovog pronalaska uopšteno mogu biti prisutna u količini od oko 5 do 10 miligrama po jedinici doze, a drugi antikoagulant u količini od oko 1 do 5 miligrama po jedinici doze.
U slučajevima gde se sa jedinjenjem formule I primenjuju dva ili više od prethodno navedenih drugih terapeutskih sredstava, generalno količina svake komponente u tipičnoj dnevnoj dozi i tipičnom obliku doze može biti smanjena u odnosu na uobičajenu dozu sredstva kada se on primenjuje sam, u pogledu aditivnog ili sinergističkog dejstva terapeutskih sredstava kada se ona primenjuju u kombinaciji.
Posebno u slučajevima kada su obezbeđeni kao pojedinačna jedinica doze, postoji potencijal za pojavu hemijske interakcije između kombinovanih aktivnih sastojaka. Zbog toga, kada se jedinjenje formule I i drugo terapeutsko sredstvo kombinuju u jednoj jedinici doze oni su formulisani tako da iako su aktivni sastojci kombinovani u jednoj jedinici doze, fizički kontakt između aktivnih sastojaka je sveden na najmanju moguću meru (to jest, redukovan je). Na primer, jedan aktivni sastojak može biti gastrorezistentno obložen. Gastrorezistentnim oblaganjem jednog od aktivnih sastojaka, moguće je ne samo da se smanji kontakt između kombinovanih aktivnih sastojaka, već takođe moguće je da se kontroliše oslobađanje jednog od ovih komponenti u gastrointestinalnom traktu tako da se jedna od ovih komponenti ne oslobađa u želudcu, već se oslobađa u crevima. Jedan od aktivnih sastojaka takođe može biti obložen materijalom kojim se postiže produženo oslobađanje u gastrointestinalnom traktu i takođe služi da smanji fizički kontakt između kombinovanih aktivnih sastojaka. Osim toga, komponenta sa produženim oslobađanjem može biti dodatno gastrorezistentno obložena tako da se oslobađanje ove komponente javlja samo u crevima. Još jedan pristup obuhvatao bi formulaciju kombinovanog proizvoda u u kojoj je jedna komponenta obložena polimerom za produženo i/ili gastrorezistentno oslobađanje, a druga komponenta je takođe obložena polimerom kao što je hidroksipropil metilceluloza (HPMC) niske viskoznosti ili drugi pogodni materijali kao što su poznati u tehnici, da bi se dodatno razdvojile aktivne komponente. Polimerni omotač služi za formiranje dodatne barijere koja sprečava interakciju sa drugom komponentom.
Ovi, kao i drugi načini za smanjenje kontakta između komponenata kombinovanih proizvoda ovog pronalaska, bilo da se primenjuju u jednom obliku doze ili se primenjuju u posebnim oblicima, ali istovremeno i na isti način, biće jasni kvalifikovanim stručnjacima, posle razmatranja ovog opisa.
Očigledno, moguće su brojne modifikacije i varijacije ovog pronalaska u svetlu prethodnog opisa. Prema tome, trebalo bi razumeti da unutar obima priloženih patentnih zahteva, pronalazak se može izvoditi i na drugi način od onog koji je ovde posebno opisan.

Claims (27)

1. Jedinjenje formule (I): ili njegov stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time da: prsten Bje cikloalkil grupa od 3 do 8 atoma ugljenika, pri čemu je cikloalkil grupa zasićena ili delimično nezasićena; i supstituisana sa 1-2 R<5>; ili heterociklična grupa sa 3 do 7 atoma, pri čemu je heterociklična grupa zasićena ili delimično nezasićena, heterociklična grupa sadrži heteroatom izabran od -O-, -S-, -S(=0)-, - S(=0)2- i -N(R<4>)-, heterociklična grupa izborno može da sadrži -C(O)- i supstituisana je sa 0-2R<5>; X je izabran od O ili S; Z je izabran iz grupe koju čine veza, -NR<8>C(0)-, -NR<8>C(S)-, -NR<8>C(0)NH-, - NR<8>C(S)NH-, -NR<8>S02-, -NR<8>S02NH-, -C(0)NR<8->, -OC(0)NR<8->, -NR<8>C(0)0-, - CR<I4=>CR<14->, -CR<15>R<15->, -CR<15>R<15>C(0)-, -C(0)CR,<5>R<15->, CR15R<15>C(=N-OR<16>)-, -0-CR<14>R<14->, -CR,<4>R<14->0-, -O-, -NR<9->, -NR<9->CR,<4>R<14->, -CR<14>R,<4->NR<9->, -S(0)p-, -S(0)p-CR<14>R<14->, - CR<l4>R<14->S(0)p- i -S(0)p-NR<9->; pri čemu ni Z ni R<13>nisu povezani za atom ugljenika obeležen sa (b); veza (a) je jednoguba ili dvoguba veza; alternativno, kada je n jednako 2, tada dva atoma obeležena sa (b) mogu biti spojena dvogubom vezom; R<1>je izabran iz grupe koju čine H, R<6>, Ci.6alkil supstituisan sa 0-3 R<6>, C2-6alkenil supstituisan sa 0-3 R<6>, C2-6alkinil supstituisan sa 0-3 R<6>, Cć-ioaril grupa supstituisana sa 0-5 R<6>i 5-10-člani heteroaril sistem koji sadrži 1-4 heteroatoma izabrana od N, O i S, supstituisan sa 0-3 R<6>; uz uslov ako je R<1>jednako H, tada važi jedno od sledećeg a) R5je(CRR)rNR5aR5a, ili b) prsten Bje heterorocikličan sistem koji sadrži najmanje jedan N(R<4>); i sa dodatnim uslovom da ako je R5 jednako H, tada važi jedno od sledećeg a) R<1>se razlikuje od H, ili b) prsten B je heterocikličan sistem koji sadrži najmanje jedan N(R<4>); R<2>je izabran od C^- io aril grupe suspstituisane sa 0-5 R<7>i 5-10-članog heteroaril sistema koji sadrži 1-4 heteroatoma izabrana od N, O i S, supstituisanog sa 0-3 R ; R<4>je izabran iz grupe koju čine H, C1-6alkil, C3-8alkenil, C3.8alkinil, (CRR)tOH, (CRR),SH, (CRR),OR<4đ>, (CHR)tSR<4d>, (CRR)tNR<4a>R<4a>, (CRR)qC(0)OH, (CRR)rC(0)R<4b>, (CRR)rC(0)NR<4a>R<4a>, (CRR)t<O>C(0)NR<4a>R<4a>, (CRR)tNR<4a>C(0)OR<4d>, (CRR)tNR<4a>C(0)R<4b>, (CRR)rC(0)OR<4d>, (CRR)tOC(0)R<4b>, (CRR)rS(0)pR<4b>, (CRR)rS(0)2NR<4>aR4a, (CRR)tNR<4a>S(0)2R<4b>, Ci.6haloalkil, (CRR)r-C3-iokarbociklični ostatak supstituisan sa 0-3 R<4e>i (CRR)r-4-10-člani heterociklični sistem koji sadrži 1-4 heteroatoma izabrana od N, O i S, supstituisan sa 0-2 R ; R<4a>, u svakom slučaju, nezavisno je izabran iz grupe koju čine H, metil supstituisan sa 0-1 R<4c>, C2-6alkil supstituisan sa 0-3 R<4e>, C3.8alkenil supstituisan sa 0-3 R<4e>, C3.8alkinil supstituisan sa 0-3 R<4e>, (CH2)r-C3.iokarbocikličan ostatak supstituisan sa 0-4 R<4e>i (CHR)r-4-10-člani heterocikličan sistem koji sadrži 1-4 heteroatoma izabrana od N, O i S, supstituisan sa 0-2 R<4e>; R4<b>, u svakom slučaju, izabran je iz grupe koju čine H, Ci_6alkil supstituisan sa 0-3 R<4e>, C3.8alkenil supstituisan sa 0-3 R<4e>, C3-8alkinil supstituisan sa 0-3 R<4e>, (CH2)r-C3.6karbocikličan ostatak supstituisan sa 0-2 R<4e>i (CHR)r-4-10-člani heterocikličan sistem koji sadrži 1-4 heteroatoma izabrana od N, O i S, supstituisan sa 0-2 R<4e>; R<4c>je nezavisno izabran iz grupe koju čine -C(0)R<4b>, -C(0)OR<4d>, -C(0)NR<4f>R<4f>i (CH2)rfenil; R<4d>, u svakom slučaju, izabran je iz grupe koju čine metil, CF3, C2-6alkil supstituisan sa 0-3 R<4e>, C3.8alkenil supstituisan sa 0-3 R<4e>, C3_8alkinil supstituisan sa 0-3 R<4e>i C3.10karbocikličan ostatak supstituisan sa 0-3 R<4e>; R<4e>, u svakom slučaju, izabran je iz grupe koju čine Ci.6alkil, C2-8alkenil, C2-8alkinil, (CH2)rC3-6cikloalkil, Cl, F, Br, I, CN, N02, (CF2)rCF3, (CH2)rOC,.5alkil, OH, SH, (CH2)rS C1.5alkil, (CH2)rNR<4f>R<4f>, -C(0)R<41>, -C(0)OR<4j>, -C(0)NR<4h>R4h, -OC(0)NR4hR4h, - NR<4h>C(0)NR<4h>R<4h>, NR<4h>C(0)OR<4j>i (CH2)rfenil; R<4f>, u svakom slučaju, izabran je iz grupe koju čine H, C1-6alkil, C3_6cikloalkil i fenil; R<4h>, u svakom slučaju, nezavisno je izabran iz grupe koju čine H, Ci_6alkil, C3.8alkenil, C3.salkinil i (CH2)r-C3_iokarbociklična grupa; R<41>, u svakom slučaju, izabran je iz grupe koju čine H, C1-6alkil, C3.8alkenil, C3_s alkinil i (CH2)r-C3_6karbocikličan ostatak; R?, u svakom slučaju, izabran je iz grupe koju čine CF3,C\.(,alkil, C3_8alkenil, C3_8alkinil i C3_iokarbocikličan ostatak; R<5>, u svakom slučaju, nezavisno je izabran iz grupe koju čine H, =0, C1-6alkil, C2_8alkenil, C2.8alkinil, (CRR)rOH, (CRR)rSH, (CRR)rOR<5d>, (CRR)rSR<5d>, (CRR)rNR<5a>R<5a>, (CRR)rN(0)R<5a>R5a,(CRR)r<C>(0)OH, (CRR)rC(0)R<5b>, (CRR)rC(<0>)NR<5>aR5a, (CRR)rNR<5a>C(0)R<5b>, (CRR)rOC(0)NR<5a>R<5a>, (CRR)rNR<5a>C(0)OR<5d>, (CRR)rNR<5a>C(0)NR<5a>R<5a>, (CRR)rNR<5a>C(0)H, (CRR)rC(0)OR<5d>, (CRR)rOC(0)R<5b>, (CRR)rS(0)pR<5b>, (CRR)rS(0)2NR5aR<5a>, (CRR)rNR<5a>S(0)2R<5b>, (CRR)rNR<5a>S(0)2NR<5a>R5a,C,.6haloalkil, (CRR)r-C3_iokarbocikličan ostatak supstituisan sa 0-3 R<5c>i (CRR)r-5-10-člani heterocikličan sistem koji sadrži 1-4 heteroatoma izabrana od N, O i S, supstituisan sa 0-2R5c; R<5a>, u svakom slučaju, nezavisno je izabran iz grupe koju čine H, metil supstituisan sa 0-1 R<5g>, C2_6alkil supstituisan sa 0-2 R<5e>, C3.8alkenil supstituisan sa 0-2 R<5e>, C3.8alkinil supstituisan sa 0-2 R<5e>, (CH2)r-C3.i0karbocikličan ostatak supstituisan sa 0-5 R<5e>i (CH2)r-<5->10-člani heterocikličan sistem koji sadrži 1-4 heteroatoma izabrana od N, O i S, supstituisan sa 0-3 R<5e>; pri čemu, kada je R5 jednako (CRR)rN(0)R5aR<5a>, nijedan od R<5a>nije H; R<5b>, u svakom slučaju, izabran je iz grupe koju čine Ci_6alkil supstituisan sa 0-3 R<5e>, C3_8alkenil supstituisan sa 0-2 R<5e>, C3.8alkinil supstituisan sa 0-2 R<5e>, (CH2)r-C3.6karbocikličan ostatak supstituisan sa 0-2 R<3e>i (CH2)r-5-6-člani heterocikličan sistem koji sadrži 1-4 heteroatoma izabrana od N, O i S, supstituisan sa 0-3 R<5e>; R<5c>, u svakom slučaju, izabran je od C1-6alkil, C2.8alkenil, C2_8alkinil, (CH2)rC3_6cikloalkil, Cl, Br, I, F, (CF2)rCF3, N02, CN, (CH2)rNR<5f>R<5f>, (CH2)rOH, (CH2)rOCM alkil, (CH2)rSCM alkil, (CH2)rC(0)OH, (CH2)rC(0)R<5b>, (CH2),C(0)NR<5f>R<5f>, (CH2)rOC(0)NR<5f>R<5f>, (CH2)rNR<5f>C(0)R<5b>, (CH2)rC(0)OC,.4alkil, (CH2)rNR<5f>C(0)OCMalkil, (CH2)rOC(0)R<5b>, ' (CH2)rC(<=>NR<5f>)NR<5f>R<5f>, (CH2)rS(0)pR<5b>, (CH2)rNHC(<=>NR<5f>)NR<5f>R<5f>, (CH2)rS(0)2NR<5f>R<5f>, (CH2)rNR<5f>S(0)2R<5b>i (CH2)rfenil supstituisan sa 0-3 R<5e>; R<5d>, u svakom slučaju, izabran je iz grupe koju čine metil, CF3, C2-6alkil supstituisan sa 0-2 R<5e>, C3.8alkenil supstituisan sa 0-2 R<5e>, C3-8alkinil supstituisan sa 0-2 R<5e>i C3.10karbocikličan ostatak supstituisan sa 0-3 R<3e>; R<5e>, u svakom slučaju, izabran je iz grupe koju čine C1-6alkil, C2.g alkenil, C2_8alkinil, C3-6cikloalkil, Cl, F, Br, I, CN, N02, (CF2)rCF3, (CH2)rOCi.5alkil, OH, SH, (CH2)rSCi.5alkil, (CH2)rNR5fR5f i (CH2)rfenil; R , u svakom slučaju, izabran je iz grupe koju čine H, Ci.6alkil i C3.6cikloalkil; R<5g>nezavisno je izabran iz grupe koju čine -C(0)R<5b>, -C(0)OR<5d>, -C(0)NR<5f>R<5f>i (CH2)rfenil; R, u svakom slučaju, izabran je iz grupe koju čine H, C1-6alkil supstituisan saR5e,C2-8alkenil, C2_8alkinil, (CH2)rC3_6cikloalkil i (CH2)rfenil supstituisan sa R<5e>; R<6>, u svakom slučaju, izabran je iz grupe koju čine C1.8alkil, C2_8alkenil, C2-8alkinil, (CH2)rC3-6cikloalkil, Cl, Br, I, F, N02, CN, (CR'R')rNR<6a>R<6a>, (CR'R')r<OH,>(CR'R')rO(CR'R')rR<6d>, (CR'R')rS<H>, (CR'R')rC(0)H, (CR'ROrSCCR'ROrR6", (CR'R')rSC(0)(CR,R')rR<6b>, (CR'R')rC(0)OH, (CR'R')rC(0)(CR'R')rR<6b>, (CR'R')rC(0)NR<6a>R<6a>, (CR'R')rNR<6f>C(0)(CR'R')rR<6b>, (CR'R')rC(0)0(CR'R')rR<6d>, (CR'R)rOC(0)(CR'R')rR<6b>, (CR'R')rOC(0)NR<6a>(CR'R')rR<6d>, (CR'R')rNR<6a>C(0)NR<6a>(CR'R')rR<6d>, (CR,R')rNR<6a>C(S)NR<6a>(CR,R')rR<6d>, (CR'R')rNR<6f>C(0)0(CR'R')rR<6b>, (CR'R')rC(<=>NR<6f>)NR<6a>R<6a>, (CR'R')r<N>HC(=NR<6f>)NR<6f>R<6f>, (CR'R')rS(0)p(CR'R')rR<6b>, (CR'R')rS(0)2NR<6a>R<6a>, (CR'R')rNR<6f>S(0)2NR<6>aR6a,(CR'R')rN<R6f>S(0)2(CR'R')rR<6b>, d.6 haloalkil, C2.8alkenil supstituisan sa 0-3 R', C2_8alkinil supstituisan sa 0-3 R', (CR'R')rfenil supstituisan sa 0-3 R<6e>i (CH2)r-5-10-člani heterocikličan sistem koji sadrži 1-2 heteroatoma izabrana od N, O i S, supstituisan sa 0-2 R<6e>; alternativno, dva R<6>na susednim atomima na R<1>mogu da se spoje tako da formiraju ciklični acetal; R<6a>, u svakom slučaju, izabran je iz grupe koju čine H, metil supstituisan sa 0-1 R<6g>, C2.6alkil supstituisan sa 0-2 R<6e>, C3.8alkenil supstituisan sa 0-2 R<6e>, C3.8alkinil supstituisan sa 0-2 R<6e>, (CH2)r-C3.io karbocikličan ostatak supstituisan sa 0-5 R<6e>i (CH2)r-5-10-člani heterocikličan sistem koji sadrži 1-4 heteroatoma izabrana od N, O i S, supstituisan sa 0-2R6e; R<6b>, u svakom slučaju, izabran je iz grupe koju čine H, C].6alkil supstituisan sa 0-2 R<6e>, C3.8alkenil supstituisan sa 0-2 R<6e>. C3.8alkinil supstituisan sa 0-2 R<6e>, (CH2)rC3.6karbocikličan ostatak supstituisan sa 0-3 R<6e>i (CH2)r-5-6-člani heterocikličan sistem koji sadrži 1-4 heteroatoma izabrana od N, O i S, supstituisan sa 0-2 R<6e>; R6<d>, u svakom slučaju, izabran je iz grupe koju čine C3.8alkenil supstituisan sa 0-2 R<6e>, C3-8alkinil supstituisan sa 0-2 R<6e>, metil, CF3, C2-6alkil supstituisan sa 0-3 R<6e>, C2^ haloalkil, (CH2)r-C3-iokarbocikličan ostatak supstituisan sa 0-3 R<6e>i (CH2)r-5-6-člani heterocikličan sistem koji sadrži 1-4 heteroatoma izabrana od N, O i S, supstituisan sa 0-3R6e; R<6e>, u svakom slučaju, izabran je iz grupe koju čine Ci_6alkil, C2-8alkenil, C2-8alkinil, (CH2)rC3.6cikloalkil, Cl, F, Br, I, CN, N02, (CF2)rCF3, (CH2)rOCi.5alkil, OH, SH, (CH2)rS Ci.5alkil, (CH2)rNR6fR6f i (CH2)rfenil; R , u svakom slučaju, izabran je iz grupe koju čine H, C1.5alkil, C3.6cikloalkil i fenil;R<6g>nezavisno je izabran iz grupe koju čine -C(0)R<6b>, -C(0)OR<6d>, -C(0)NR<6f>R<6f>i (CH2)rfenil; R<7>, u svakom slučaju, izabran je iz grupe koju čine Ci.8alkil, C2.8alkenil, C2-8alkinil, (CH2)rC3.6cikloalkil, Cl, Br, I, F, N02, CN, (CR'R')rNR<7a>R<7a>, (CR'R')r<OH,>(CR'R')rO(CR'R')rR<7d>, (CR'R')rSH, (CR'R')rC(0)H, (CR'R')rS(CR'R')rR<7d>, (CR'R')rC(0)OH, (CR'R')rC(0)(CR'R')rR<7b>, (CR'R<*>)rC(0)NR7aR<7a>, (CR'R')rNR<7f>C(0)(CR'R')rR<7b>, (CR'R')rC(0)0(CR'R')rR<7d>, (CR'R')rOC(0)(CR'R')rR<7b>, (CR'R,)rOC(0)NR<7a>(CR'R')rR<7a,>(CR'R')rNR<7a>C(0)NR<7a>(CR'R')rR<7a>, (CR'R,)rNR<7f>C(0)0(CR,R')rR<7d>, (CR'R')rC(<=NR7f>)NR7aR<7a>, (CR'R')r<N>HC(=NR<7f>)NR<7f>R<7f>, (CR'R')rS(0)p(CR'R')rR<7b>, (CR'R')rS(0)2NR<7a>R<7a>, (CR'R')rNR<7a>S(0)2NR<7a>R<7a>, (CR'R')rNR<7f>S(0)2(CR'R')rR<7b>, CM haloalkil, C2.salkenil supstituisan sa 0-3 R', C2-8alkinil supstituisan sa 0-3 R' i (CR'R')rfenil supstituisan sa 0-3 R<7e>; alternativno, dva R<7>na susednim atomima na R<2>mogu da se spoje tako da formiraju ciklični acetal; R<7a>, u svakom slučaju, nezavisno je izabran iz grupe koju čine H, metil supstituisan sa 0-1 R<7g>, C2-6alkil supstituisan sa 0-2 R<7e>, C3.8alkenil supstituisan sa 0-2 R<7e>, C3.8alkinil supstituisan sa 0-2 R<7e>, (CH2)r-C3.]okarbocikličan ostatak supstituisan sa 0-5 R<7e>i (CH2)r-<5>-10-člani heterocikličan sistem koji sadrži 1-4 heteroatoma izabrana od N, O i S, supstituisan sa 0-2 R<7e>; R<7b>, u svakom slučaju, izabran je iz grupe koju čine Ci_6alkil supstituisan sa 0-2 R<7e>, C3.8alkenil supstituisan sa 0-2 R<7e>, C3.8alkinil supstituisan sa 0-2 R<7e>, (CH2)rC3.6karbocikličan ostatak supstituisan sa 0-3 R<7e>i (CH2)r-5-6-člani heterocikličan sistem koji sadrži 1-4 heteroatoma izabrana od N, O i S, supstituisan sa 0-2 R<7e>; R7d, u svakom slučaju, izabran je iz grupe koju čine C3.8alkenil supstituisan sa 0-2 R<7e>, C3.8alkinil supstituisan sa 0-2 R<7e>, metil, CF3, C2-4haloalkil, C2-6alkil supstituisan sa 0-3 R<7e>, (CH2)r-C3-io karbocikličan ostatak supstituisan sa 0-3 R<7e>i (CH2)r-5-6-člani heterocikličan sistem koji sadrži 1-4 heteroatoma izabrana od N, O i S, supstituisan sa 0-3R7e; R<7e>, u svakom slučaju, izabran je iz grupe koju čine Ci_6alkil, C2-8alkenil, C2-8alkinil, (CH2)rC3-6cikloalkil, Cl, F, Br, I, CN, N02, (CF2)rCF3, (CH2)rOC,.5alkil, OH, SH, C(0)OCi.5alkil, (CH2)rSCi.5 alkil, (CH2)rNR7fR7f i (CH2)rfenil; R , u svakom slučaju, izabran je iz grupe koju čine H, C1.5alkil, C3.6cikloalkil i fenil;R<7g>nezavisno je izabran iz grupe koju čine -C(0)R<7b>, -C(0)OR<7d>, -C(0)NR<7f>R<7f>i (CH2)r<f>enil; R', u svakom slučaju, izabran je iz grupe koju čine H, Ci-6alkil supstituisan sa R<6e>, C2. g alkenil, C2-8alkinil, (CH2)rC3_6cikloalkil i (CH2)rfenil supstituisan sa R<6e>; R8 je izabran iz grupe koju čine H, Cm alkil i C34cikloalkil; R9 je izabran iz grupe koju čine H, Cmalkil, C3.4cikloalkil, -C(0)H i -C(0)-Cm alkil; R<10>nezavisno je izabran iz grupe koju čine H i C1.4alkil supstituisan sa 0-1 R<10b>; R u svakom slučaju, nezavisno je izabran iz grupe koju čine -OH, -SH, -NR<10c>R<10c>, - C(O)NR10cR10ci-NHC(O)<R10c>; R10c je izabran iz grupe koju čine H, Cm alkil i C3.6cikloalkil; R<n>je izabran iz grupe koju čine H, Cmalkil, (CHR)qOH, (CHR)qSH, (CHR)qOR<nd>, (CHR)qS(0)pR<nd>, (CHR)rC(0)R<nb>, (CHR)rNRllaR<lla>, (CHR)r<C>(0)NR<lla>R<1Ia>, (CHR)rC(0)NR11 ^R11 d, (CHR)qNR] 1 aC(0)R] 1 b, (CHR)qNR' laC(0)OR] 1 d, (CHR)qOC(0)NR<!la>R<l>la,(CHR)rC(0)OR<nd>, (CHR)r-C3.6 karbocikličan ostatak supstituisan sa 0-5 R<lle>i (CHR)r-5-10-člani heterocikličan sistem koji sadrži 1-4 heteroatoma izabrana od N, O i S, supstituisan sa 0-3 R<lle>; R<lla>u svakom slučaju, nezavisno je izabran iz grupe koju čine H, Cm alkil, C34alkenil, C3-4alkinil, (CH2)rC3.6cikloalkil i (CH2)r-5-6-člani nearomatičan heterocikličan sistem koji sadrži 1-4 heteroatoma izabrana odN, O i S, supstituisan sa 0-3 R<lle>; Rll<b>, u svakom slučaju, nezavisno je izabran iz grupe koju čine Cm alkil, C2-4alkenil, C2^alkinil, (CH2)r-C3_6cikloalkil supstituisan sa 0-2 R<lle>i (CH2)r-<5->6-člani nearomatičan heterocikličan sistem koji sadrži 1-4 heteroatoma izabrana od N, O i S, supstituisan sa 0-3 R,<le>; Rlld, u svakom slučaju, nezavisno je izabran iz grupe koju čine H, metil, -CF3, C24alkil, C3.6alkenil, C3.6alkinil, C3.6cikloalkil supstituisan sa 0-3 R<lle>i (CH2)r-5-6-člani nearomatičan heterocikličan sistem koji sadrži 1-4 heteroatoma izabrana od N, O i S, supstituisan sa 0-3 R<lle>; Rll<e>, u svakom slučaju, izabran je iz grupe koju čine Ci.6 alkil, C2-8alkenil, C2-8alkinil, C3.6cikloalkil, Cl, F, Br, I, CN, N02, (CF2)rCF3, (CH2)rOCi.5alkil, OH, -0-Ci.6alkil, SH, (CH2)rSC,.5 alkil, (CH2)rNRnfRllf i (CH2)r<fe>nil; R<llf>, u svakom slučaju, izabran je iz grupe koju čine H, C]_6alkil i C3.6cikloalkil; R1<2>i<z>abran je iz grupe koju čine H, Cm alkil i (CHR)r-C3_6karbocikličan ostatak supstituisan sa 0-5 R 12c; R1<3>, u svakom slučaju, nezavisno je izabran iz grupe koju čine H i Ci^alkil supstituisan sa 0-1 R<13b>, -OH, -NH2, F, Cl, Br, I, -OR<13a>, -N(R<13a>)2i CM alkil supstituisan sa0-3R<13b>; R<13a>je izabran iz grupe koju čine H, Cm alkil i C3.6cikloalkil; R<13b>, u svakom slučaju, nezavisno je izabran iz grupe koju čine -OH, -SH, -NR1JCR' , -C(0)NR<13c>R<13c>i -NHC(0)R<13c>; R13c je izabran iz grupe koju čine H, Cmalkil i C3.6cikloalkil; R<14>, u svakom slučaju, nezavisno je izabran iz grupe koju čine H i Cm alkil; alternativno, dva R<14>, zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani, spajaju se tako da formiraju C3.6karbocikličan prsten; R<15>, u svakom slučaju, nezavisno je izabran iz grupe koju čine H, Cm alkil, OH, NH2, -O-Cm alkil, NR,5aR<15a>, C(0)NR<15a>R<15a,>NR<15a>C(0)R<15b>, NR<l5a>C(0)OR<15d>, OC(0)NR<1>5aR<15a>i (CHR)rC(0)OR<15d>; alternativno, dva R<15>, zajedno sa ugljenikovim atomom ili atomima za koje su vezani, spajaju se tako da formiraju C3.6karbocikličan prsten; R15<a>, u svakom slučaju, nezavisno je izabran iz grupe koju čine H i Cm alkil; R15<b>, u svakom slučaju, nezavisno je izabran iz grupe koju čine Cm alkil, C3.6alkenil i C3-6alkinil; R1<5d>, u svakom slučaju, nezavisno je izabran iz grupe koju čine Cm alkil, C3.6alkenil i C3-6alkinil; R16 je izabran od Cmalkila;
1 je izabran od 1, 2 i 3; nje izabran od 0, 1, 2 i 3; m je izabran od 0 i 1; p, u svakom slučaju, nezavisno je izabran iz grupe koju čine 0, 1 i 2; q, u svakom slučaju, nezavisno je izabran iz grupe koju čine 1, 2, 3 i 4; r, u svakom slučaju, nezavisno je izabran iz grupe koju čine 0, 1, 2, 3 i 4; t, u svakom slučaju, nezavisno je izabran iz grupe koju čine 2, 3 i 4; s je izabran od 0 i 1. uz uslov da se R<1>razlikuje od -CH2S(0)p-R<la>, -CH2S(0)2-R<la>, -NHC(0)-R<la>, -NHC(0)NH-R<la>, -NHCH2-R<la>, -NHS02-R<la>, -NHS02NH-R<la>, kada je Rla jednako C6.10aril grupi ili 5-10-članom heteroaril sistemu koji sadrži 1-4 heteroatoma izabrana odN, O i S.
2. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time stoje m jednako 0.
3. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 2, naznačeno time da stoje prsten B izabran od pri čemu je svaki od njih supstituisan sa 1-2 R<5>, i pri čemu je svaki od njih supstituisan sa 0-1 R<5>; i R11 i R12 su H.
4. Jedinjenja prema patentnim zahtevima 1-3, naznačena time da: R<5>, u svakom slučaju, nezavisno je izabran iz grupe koju čine H, Ci_6alkil, C2-8alkenil, C2.8alkinil, (CRR)rOH, (CRR)rSH, (CRR)rOR<5d>, (CRR)rSR<5d>, (CRR)rNR<5a>R<5a>, (CRR)rC(0)OH, (CRR)rC(0)R<5b>, (CRR)rC(0)NR<5a>R<5a>. (CRR)r<NR5a>C(0)R<5b>, (CRR)rNR<5a>C(0)OR<5d>, (CR<R>)rOC(0)NR<5a>R<5a>, (CHR)rNR<5a>C(0)NR<5a>R5a, CRR(CRR)rNR<5a>C(0)H, (CRR)rC(0)OR<5b>, (CRR)rOC(0)R<5b>, (CRR)rS(0)pR<5b>, (CRR)r<S>(<0>)2NR<5a>R5a,(CRR)r<N>R<5a>S(0)2R<5b>i Ci.6haloalkil; R<5a>, u svakom slučaju, nezavisno je izabran iz grupe koju čine H, metil, C2_6alkil supstituisan sa 0-2 R<5e>gde je alkil izabran od etil, propil, i-propil, butil, i-butil, pentil, heksil, C3alkenil supstituisan sa 0-1 R<5e>, gde je alkenil izabran od alil, C3alkinil supstituisan sa 0-1 R<5e>gde je alkinil izabran od propinil i (CH2)r-C3^karbocikličan ostatak supstituisan sa 0-5 R<5e>, gde je karbocikličan ostatak izabran od ciklopropil i ciklobutil; R<5b>, u svakom slučaju, izabran je iz grupe koju čine Ci.6alkil supstituisan sa 0-2 R<5e>, gde je alkil izabran od metil, etil, propil, i-propil, butil, i-butil, pentil i heksil, (CH2)r-C34karbocikličan ostatak supstituisan sa 0-2 R<5e>, gde je karbocikličan ostatak izabran od ciklopropil i ciklobutil; i R<5d>, u svakom slučaju, izabran je iz grupe koju čine metil, CF3, C2.6alkil supstituisan sa 0-2 R<5e>, gde je alkil izabran od metil, etil, propil, i-propil, butil, i-butil, pentil i heksil, C3.8alkenil, C3-8alkinil i C3.10karbocikličan ostatak supstituisan sa 0-3 R<5e>.
5. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time da: R<4>je izabran iz grupe koju čine H, Ci.6alkil, C3.8alkenil, C3.8alkinil, (CRR)tOH, (CRR)tSH, (CRR)tOR<4d>, (CRR)tS<R4d>, (CRR),NR<4a>R<4a>, (CRR)qC(0)<O>H, (CRR)rC(0)R<4b>, (CRR)rC(0)NR<4a>R<4a>, (CRR)tN<R4a>C(0)R<4b>, (CRR)tOC(0)NR<4>aR4a,(CRR)tNR<4a>C(0)OR<4d>, (CRR)tNR<4a>C(0)R<4b>, (CRR)rC(0)OR<4b>, (CRR),OC(0)R<4b>, (CRR)rS(0)pR<4b>, (CRR)rS(0)2NR4aR4a, (CRR)rNR4aS(0)2R4b; R, u svakom slučaju, nezavisno je izabran iz grupe koju čine H, metil, etil, propil, alil, propinil, (CH2)rC3_6cikloalkil i (CH2)rfenil supstituisan sa R<5e>; R<5>, u svakom slučaju, nezavisno je izabran iz grupe koju čine H, metil, etil, propil, i-propil, butil, i-butil, alil, propinil, F, Cl, Br, I, (CH2)rOH, (CH2)rOR<5d>. (C<H>2)rNR<5a>R<5a>, (CH2)rC(0)OH, (CH2)rC(0)R<5b>. (C<H>2)rC(0)NR5aR<5a>, (CH2)rNR<5a>C(0)R<5b>, (C<H>2)rOC(0)NR<5>aR5a,(CH2)rNR<5a>C(0)OR<5d>, (CH2)rNR<5a>C(0)R<5b>, (CH2)rC(0)OR<5b>, (CH2)rOC(0)R<5b>, (CH2)rNR<5a>S(0)2R<5b>, C,.6haloalkil, (CH2)rfenil supstituisan sa 0-2 R<5e>i (CRR)r-5-10-člani heterocikličan sistem koji sadrži 1-4 heteroatoma izabrana od N, O i S, supstituisan sa 0-2 R<5c>, pri čemu je heterocikličan sistem izabran od sledećih grupa pirolidinil, piperidinil i morfolinil; R<5a>, u svakom slučaju, nezavisno je izabran iz grupe koju čine H, metil, etil, propil, i-propil, butil, i-butil, pentil, heksil, ciklopropil i ciklobutil; i r, u svakom slučaju, izabran je od 0, 1 i 2.
6. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 5, naznačeno time da: R<1>je izabran iz grupe koju čine H, R<6>, Ci_6alkil supstituisan sa 0-3 R<6>, C2-6alkenil supstituisan sa 0-3 R<6>, C2-6alkinil supstituisan sa 0-3 R<6>, C^\oaril grupa supstituisana sa 0-5 R<6>, pri čemu je aril grupa izabrana od fenil i naftil grupe, kao i 5-10-člani heteroaril sistem koji sadrži 1-4 heteroatoma izabrana od N, O i S, supstituisan sa 0-3 R<6>, pri čemu je heteroaril izabran iz grupe koju čine indolil, benzimidazolil, benzofuranil, benzotiofuranil, benzoksazolil, benztiazolil, benztriazolil, benztetrazolil, benzizoksazolil, benzizotiazolil, benzimidazalonil, cinolinil, furanil, imidazolil, indazolil, indolil, izonikotinil, izohinolinil izotiazolil, izoksazolinil, izoksazolil, oksazolil, ftalazinil, pikolinil, pirazinil, pirazolil, piridazinil, piridil, piridinil, pirimidinil, pirolil, hinazolinil, hinolinil, tiazolil, tienil, triazinil i tetrazolil; R<2>je izabran od fenil grupe supstituisane sa 0-2 R<7>i 5-10-članog heteroaril sistema koji sadrži 1-4 heteroatoma izabrana od N, O i S, supstituisan sa 0-3 R<7>, pri čemu je heteroaril izabran iz grupe koju čine indolil, benzimidazolil, benzofuranil, benzotiofuranil, benzoksazolil, benztiazolil, benztriazolil, benztetrazolil, benzizoksazolil, benzizotiazolil, benzimidazalonil, cinolinil, furanil, imidazolil, indazolil, indolil, izohinolinil, izotiazolil, izoksazolil, oksazolil, ftalazinil, pirazinil, pirazolil, piridazinil, piridil, piridinil, pirimidinil, pirolil, pirolotrizinil, hinazolinil, hinolinil, tiazolil, tienil i tetrazolil; R<4>je izabran iz grupe koju čine H, metil, etil, propil, i-propil, butil, i-butil, alil, propinil, (CRR),OH, (CRR),SH, (CRR)lOR<4d>, (CRR)tSR<4d>, (CRR)tNR<4a>R<4a>, (CRR)qC(0)OH, (CRR)rC(0)R<4b>, (CRR)rC(0)NR<4a>R<4a>, (CRR)t<N>R<4a>C(0)R<4b>, (CRR)tOC(0)NR<4a>R<4a>, (CRR)tNR<4a>C(0)OR<4d>, (CRR)tNR<4a>C(0)R<4b>, (CRR)rC(0)OR<4b>, (CRR)tO<C>(0)R<4b>, (CRR)rS(0)pR<4b>, (CRR)rS(0)2NR4aR4a,(CRR)rNR<4a>S(0)2R<4b>:R<4>a, u svakom slučaju, nezavisno je izabran iz grupe koju čine H, metil supstituisan sa 0-1 R<4c>, C2-6alkil supstituisan sa 0-3 R<4e>, pri čemu je C2-6alkil izabran od etil, propil, i-propil, butil, i- butil, t-butil, pentil i heksil grupe, kao i (CH2)r-C3_6karbocikličan ostatak supstituisan sa 0-4 R<4e>, pri čemu je karbocikličan ostatak izabran od ciklopropil, cikloheksil i fenil grupe; R<4b>je izabran iz grupe koju čine H, metil, etil, propil, i-propil, butil, i-butil, t-butil, pentil i ciklopropil; R<4d>je izabran iz grupe koju čine metil, etil, propil, i-propil, butil, i-butil, t-butil, pentil i ciklopropil; i R<8>je izabran iz grupe koju čine H, metil, etil, propil, i-propil i ciklopropil.
7. Jedinjenje prema patentnim zahtevima 5-6, naznačeno time da: R<6>, u svakom slučaju, izabran je iz grupe koju čine Ci.g alkil, C2-8alkenil, C2-8alkinil, (CH2)rC3-6cikloalkil, Cl, Br, I, F, N02, CN, (CH2)rNR<6a>R<6a>, (CH2)rOH, (CH2)rO(CH2)rR<6d>, (CH2)rSH, (CH2)rC(0)H, (CH2)rS(CH2)rR<6d>, (CH2)rC(0)OH, (CH2)r<C>(0)(CH2)rR<6b>, (C<H>2)rC(0)NR<6a>R<6a>, (CH2)r<N>R<6f>C(0)R<6b>, (CH2)rC(0)0(CH2)rR<6d>, (CH2)rNR<6a>C(0)NR<6a>R<6d>, (CH2)rNR<6a>C(S)NR<6a>R<6a>, (CH2)rOC(0)(CH2)rR<6b>, (CH2)rS(0)pR<6b>, (CH2)rS(0)2<N>R<6a>R6a, (CH2)rNR<6f>S(0)2(CH2)rR6<b>, (CH2)rNR<6f>S(0)2NR6aR<6a>, C,.6haloalkil i (CH2)rfenil supstituisan sa 0-3 R<6e>i (CH2)r-5-6-člani heterocikličan sistem koji sadrži 1-2 heteroatoma izabarana od N, O i S, supstituisan sa 0-2 R<6c>, pri čemu je heterocikličan sistem izabran iz grupe koju čine pirolil, piperidinil i morfolinil;R<6a>, u svakom slučaju, nezavisno je izabran iz grupe koju čine H, metil, etil, propil, i-propil, butil, i-butil, t-butil, pentil, heksil, ciklopropil i fenil; R<6b>, u svakom slučaju, izabran je iz grupe koju čine H, metil, etil, propil, i-propil, butil, i-butil, t-butil, pentil, heksil, ciklopropil i fenil; R<6d>, u svakom slučaju, izabran je iz grupe koju čine metil, CF3, etil, propil, i-propil, butil, i-butil, t-butil, pentil, heksil, ciklopropil i fenil;R<6e>, u svakom slučaju, izabran je iz grupe koju čine Ci-6alkil, C2-8alkenil, C2-8alkinil, (CH2)rC3-6cikloalkil, Cl, F, Br, I, CN, N02, (CF2)rCF3, (CH2)rOCi.5alkil, OH, SH, (CH2)rS Ci.5alkil, (CH2)rNR6fR6f i (CH2)rfenil; R 6f, u svakom slučaju, izabran je iz grupe koju čine H, metil, etil, propil, i-propil, butil, i-butil, t-butil, pentil, heksil, ciklopropil i fenil; R7 je izabran iz grupe koju čine metil, etil, propil, i-propil, butil, i-butil, s-butil, t-butil, pentil, heksil, (CH2)rC3.6cikloalkil, Cl, Br, I, F, N02, CN, (CH2)rNR7aR<7a>, (CH2)rOH, (CH2)rO(CH2)rR<7d>, (CH2)rSH, (CH2)r<C>(0)H, (CH2)rS(CH2)rR<7d>, (CH2)rC(0)OH, (CH2)rC(0)(CH2)rR<7b>, (C<H>2)rC(0)NR7aR<7a>, (CH2)r<N>R<7t>C(0)(CH2)rR<7b>, (CH2)rC(0)0(CH2)rR<7d>, (CH2)rOC(0)(CH2)rR<7b>, (CH2)rOC(0)NR<7>aR7a, (CH2)rNR<7a>C(0)NR7aR<7a>, (CH2)rNR<7a>C(0)0(CH2)rR<7d>, (CH2)rS(0)p(CH2)rR<7b>, (CH2)rS(0)2NR<7a>R<7a>, (CH2)rNR<7r>S(0)2(CH2)rR<7b>, Ci'.6 haloalkil i (CH2)rfenil supstituisan sa 0-3R<7e>;R<7a>, u svakom slučaju, izabran je iz grupe koju čine H, metil, etil, propil, i-propil, butil, i-butil, t-butil, pentil, heksil, prop-2-enil, 2-metil-2-propenil, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, CH2ciklopropil i benzil; R<7b>, u svakom slučaju, izabran je iz grupe koju čine metil, etil, propil, i-propil, butil, i-butil, t-butil, pentil, heksil, ciklopropil, ciklopentil, CH2-ciklopentil, cikloheksil, CH2-cikloheksil, pirolidinil, morfolinil, piperizenil supstituisan sa 0-1 R<7e>; R<7d>, u svakom slučaju, izabran je iz grupe koju čine metil, CF3, CF2CF3, CHF2, CH2F, etil, propil, i-propil, butil, i-butil, t-butil, pentil, heksil i ciklopropil; R<7e>, u svakom slučaju, izabran je iz grupe koju čine C1-6alkil, C2.8alkenil, C2.g alkinil, (CH2)rC3.6cikloalkil, Cl, F, Br, I, CN, N02, (CF2)rCF3, (CH^OC^ alkil, OH, SH, C(0)OCi.5alkil, (CH2)rSCi.5alkil, (CH2)rNR7fR7f i (CH2)rfenil; R<7f>, u svakom slučaju, izabran je od H, metil, etil, propil, i-propil, butil, i-butil, t-butil, pentil, ciklopropil i fenil; i rjeOili 1.
8. Jedinjenje prema patentnim zahtevima 5-7, naznačeno time da: R<6>, u svakom slučaju, izabran je iz grupe koju čine Ci_8alkil, C2_8alkenil, C2.g alkinil, (CH2)rC3-6cikloalkil, Cl, Br, I, F, N02, CN, (CH2)rNR<6a>R<6a>, (CH2)r<O>H, (CH2)rOR<6d>, (CH2)rSH, (CH2)rC(0)H, (CH2)rSR<6d>, (CH2)rC(0)OH, (CH2)rC(0)R<6b>, (CH2)rC(0)NR<6a>R6a, (CH2)rNR<6f>C(0)R<6b>, (CH2)rC(0)OR<6đ>, (CH2)rNR<6a>C(0)NR6aR<6d>, (CH2)rNR<6a>C(S)NR<6a>R<6a>, (CH2)rOC(0)R<6b>, (CH2)rS(0)pR<6b>, (CH2)rS(0)2NR<6a>R<6a>, (CH2)rNR<6fS>(0)2R<6b>, (CH2)rNR<6f>S(0)2NR<6a>R<6a>, C,.6haloalkil i (CH2)rfenil supstituisan sa 0-3 R<6e>; R<7>je izabran iz grupe koju čine metil, etil, propil, i-propil, butil, i-butil, s-butil, pentil, heksil, Cl, Br, I, F, CN, N02, NR<7a>R7a, NHC(0)NHR<7a>, NR<7f>C(0)R<7b>, NR<7a>C(0)R<7b>, NR<7a>C(0)0R<7d>, CF3, CF2CF3, CHF2, CH2F, OCF3, C(0)R<7b>, C(0)OR<7d>, NR<7a>C(0)NR<7a>R<7a>, NHS(0)2R<7b>,
9. Jedinjenje prema patentnim zahtevima 1-8, naznačeno time da: prsten Bje izabran od . pri čemu je svaki od njih supstituisan sa 1-2 R<5>, i pri čemu je svaki od njih supstituisan sa 0-1 R<5>; Z je izabran iz grupe koju čine veza, -NR<8>C(0)-, -NR<8->, -C(0)NR<8->i -NHC(0)NH-; R<1>je izabran iz grupe koju čine H,C\.(,alkil supstituisan sa 0-3 R<6>, pri čemu je alkil izabran od metil, etil, propil, i-propil, butil, pentil i heksil grupe, C2-6alkenil supstituisan sa 0-3 R<6>, C2-6alkinil supstituisan sa 0-3 R<6>; R<2>je fenil supstituisan sa 0-2 R7; R<4>je izabran iz grupe koju čine H, metil, etil, propil, i-propil, butil, i-butil, t-butil, pentil, heksil i (CH2)rC(0)R<4b>; R6 je izabran iz grupe koju čine metil, etil, propil, i-propil, butil, F, Cl, Br, I, NO2, CN, (CH2)rOR<6d>, C(0)R<6b>, SR<6d>, NR<6a>R6a,C(0)NR<6a>R<6a>, NR<6f>C(0)R<6b>, OC(0)R<6b>, S(0)pR<6b>, (CH<R>2)rS(0)2NR6aR<6a>i CF3; R6a je H, metil, etil, propil, i-propil, butil i fenil; R<6b>je H, metil, etil, propil, i-propil ili butil; R6d je metil, fenil, CF3ili fenil; i rjeOilil.
10. Jedinjenje prema patentnim zahtevima 1 i 5-7, naznačeno time da: R<7>, u svakom slučaju, izabran je iz grupe koju čine metil, etil, propil, i-propil, butil, i-butil, s-butil, t-butil, pentil, heksil, (CH2)rC3-6cikloalkil, Cl, Br, I, F, N02, CN, (CH2)rNR<7a>R<7a>, (CH2)rOH, (CH2)rOR<7d>, (CII2)rSH, (CH2)rC(0)H, (CH2)rSR<7d>, (CH2)rC(0)OH, (CH2)rC(0)R<7b>, (C<H>2)rC(0)NR<7a>R7a,(CH2)rNR<7f>C(0)R<7b>, (CH2)rC(0)OR<7d>, (CH2)rOC(0)R<7b>, (CH2)rOC(0)NR<7a>R<7a>, (CH2)rNR<7a>C(0)NR<7a>R<7a>, (CH2)rNR<7a>C(0)OR<7d>, (CH2)rS(0)pR<7b>, (CH2)rS(0)2NR<7a>R<7a>, (CH2)rNR<7a>S(0)2NR<7a>R<7a>, (CH2)r<N>R<7f>S(0)2R<7b>,Cx. 2haloalkil i (CH2)rfenil supstituisan sa 0-3 Rye.
11. Jedinjenje prema patentnim zahtevima 1-10, naznačeno time daje to jedinjenje formule (la)
12. Jedinjenje prema patentnim zahtevima 1 i 5-7, naznačeno time daje to jedinjenje formule (la) u kome Z je izabran iz grupe koju čine -NHC(O)-, -NHC(0)NH-, -NH-, R<1>je izabran iz grupe koju čine Ci-6alkil supstituisan sa 0-1 R<6>, -C(0)0-Ci_6alkil; R 9 je izabran iz grupe koju čine fenil supstituisan sa 0-2 R 7 i 5-10-člani heteroaril sistem koji sadrži 1-4 heteroatoma izabrana od N, O i S, supstituisan sa 0-3 R<7>, pri čemu je heteroaril sistem izabran od sledećih grupa hinazolinil, triazinil, pirimidinil, pikolinil, izonikotinil, furanil, indolil, piridinil, pirazolil, pirazinil, tiazolil, tiofenil i izoksazolil; R<5>, u svakom slučaju, nezavisno je izabran iz grupe koju čine metil, etil, propil, i-propil, butil, i-butil, alil, propinil, (CH2)rOH, (CH2)rOR<5d>, (<CH>2)rNR<5a>R5a,(CH2)rC(0)OH, (CH2)rC(0)R<5b>, (C<H>2)rC(0)NR5aR5a,(CH2)rNR<5a>C(0)R<5b>, (CH2)rOC(0)NR<5>aR5a, (CH2)rNR<5a>C(0)OR<5d>, (CH2)rNR<5a>C(0)R<5b>, (CH2)rOC(0)R<5b>, (CH2)rNR<5a>S(0)2R<5b>, Ci_6haloalkil i (CRR)r-5-10-člani heterocikličan sistem koji sadrži 1-4 heteroatoma izabrana od N, O i S, supstituisan sa 0-2 R<5c>, pri čemu je heterocikličan sistem izabran od pirolidinil, piperidinil i morfolinil grupe.
13. Jedinjenje prema patentnim zahtevima 1 i 5-7, naznačeno time daje to jedinjenje formule (la) R<1>je izabran iz grupe koju čine H, Ci.6alkil supstituisan sa 0-1 R<6>, -C(0)0-C].6alkil; i R<5>, u svakom slučaju, nezavisno je izabran iz grupe koju čine (CH2)rOH, (CH2)rOR<5d>, (CH2)rNR<5a>R<5a>i (CRR)r-5-10-člani heterocikličan sistem koji sadrži 1-4 heteroatoma izabrana od N, O i S, supstituisan sa 0-2 R30, pri čemu je heterocikličan sistem izabran od pirolidinil, piperidinil i morfolinil grupe.
14. Farmaceutska kompozicija, naznačena time da sadrži farmaceutski prihvatljiv nosač i terapeutski efikasnu količinu jedinjenja prema patentnim zahtevima 1-13.
15. Postupak za modulaciju aktivnosti receptora za hemokin, naznačen time da obuhvata primenu na pacijenta kod koga postoji potreba za tim terapeutski efikasne količine jedinjenja prema patentnim zahtevima 1-13.
16. Postupak za modulaciju aktivnosti MCP-1, MCP-2, MCP-3, MCP-4 i MCP-5 koja je posredovana CCR2 receptorom, naznačen time da obuhvata primenu na pacijenta kod koga postoji potreba za tim terapeutski efikasne količine jedinjenja prema patentnim zahtevima 1-13.
17. Postupak za modulaciju aktivnosti MCP-1, naznačen time da obuhvata primenu na pacijenta kod koga postoji potreba za tim terapeutski efikasne količine jedinjenja prema patentnim zahtevima 1-13.
18. Primena jedinjenja prema patentnim zahtevima 1-13, naznačena time da je namenjena za proizvodnju leka za lečenje poremećaja kod pacijenta, pri čemu su pomenuti poremećaji izabrani iz grupe koju čine osteoartritis, aneurizma, groznica, kardiovaskularni efekti, Crohn-ova bolest, kongestivna srčana insuficijencija, autoimune bolesti, HlV-infekcija, demencija povezana sa HlV-om, psorijaza, idiopatska plućna fibroza, arterioskleroza transplatata, fizički ili hemijski indukovana povreda mozga, zapaljenska bolest creva, alveolitis, kolitis, sistemski lupus eritematodes, nefrotoksični serum nefritis, glomerulonefritis, astma, multipla skleroza, arteroskleroza, reumatoidni artritis, restenoza, transplantacija organa i kancer.
19. Postupak za modulaciju aktivnosti MIP-1 P i RANTES koja je posredovana CCR5 receptorom, naznačen time da obuhvata primenu na pacijenta kod koga postoji potreba za tim terapeutski efikasne količine jedinjenja prema patentnim zahtevima 1-13.
20. Postupak za inhibiciju aktivnosti CCR2 i CCR5, naznačen time da obuhvata primenu na pacijenta kod koga postoji potreba za tim terapeutski efikasne količine jedinjenja prema patentnim zahtevima 1-13.
21. Jedinjenje prema patentnim zahtevima 1-7, naznačeno time što je to jedinjenje formule (la) gde: Zje-NR<9->; R<l>je izabran od H, R^, Ci .g alkil supstituisan sa 0-3 R^ gde je alkil izabran od metil, etil, propil, i-propil, butil, pentil i heksil, C2-6alkenil supstituisan sa 0-3 R^, C2-6alkinil supstituisan sa 0-3 R^; R<2>je 5-10-člani heteroaril sistem koji sadrži 1-4 heteroatoma izabrana od N, 0 i S, supstituisan sa 0-3 R^ gde je heteroaril izabran od indolil, benzimidazolil, benzofuranil, benzotiofuranil, benzoksazolil, benztiazolil, benztriazolil, benztetrazolil, benzizoksazolil, benzizotiazolil, benzimidazalonil, cinolinil, furanil, imidazolil, indazolil, indolil, izohinolinil, izotiazolil, izoksazolil, oksazolil, ftalazinil, pirazinil, pirazolil, piridazinil, piridil, piridinil, pirimidinil, pirolil, hinazolinil, hinolinil, tiazolil, tienil, tetrazolil, triazinil, pikolinil i izonikotinil; i R<5>je NR5aR5a.
22. Jedinjenje prema patentnim zahtevima 1-7 i 21, naznačeno time što je R<6>, u svakom slučaju, izabran od Ci-8alkil, C2-8alkenil, C2-8alkinil, (CH2)rC3_6 cikloalkil, Cl, Br, 1, F, NO2, CN, (CH2)rNR<6a>R6a, (CH2)rOH, (CH2)rOR<6>d, (CH2)rSH, (CH2)rC(0)H, (CH2)rSR<6>d, (CH2)rC(0)OH, (CH2)rC(0)R6b (CH2)rC(0)NR6aR6a, (CH2)rNR<6f>C(0)R<6b>, (CH2)rC(0)OR<6d>, (CH2)rNR<6a>C(0)NR6aR6a, (CH2)rNR6ac(S)NR6aR6a (CH2)rOC(0)R6b(CH2)r<S>(0)pR<6b>, (CH2)rS(0)2NR<6a>R6a, (CH2)rNR<6f>S(0)2R6b,(CH2)rNR<6f>S(0)2 NR6aR.6<a>C{_ 6 haloalkil i (CHR')rfenil supstituisan sa 0-3 R^e R<7>je izabran od metil, etil, propil, i-propil, butil, i-butil, s-butil, pentil, heksil, Cl, Br, I, F, N02, NR7aR7<a>, NHC(0)NHR7a,NR7aC(0)R7b, NR7aC(0)OR7d CF3, OCF3, C(0)OR7d, C(0)R<7b>, NR7fC(0)NR7aR7aNHS(0)2R<7b,>
23. Postupak za lečenje poremećaja, prema patentnim zahtevima 1-13 i 18, naznačen time što su pomenuti poremećaji izabrani iz grupe koju čine alveolitis, kolitis, sistemski lupus eritematodes, nefrotoksičan serum nefritis, glomeluronefritis, astma, multipla skleroza, arteroskleroza, reumatoidni artritis, restenoza, transplantacija organa i kancer.
24. Postupak za lečenje poremećaja, prema patentnim zahtevima 1-13, 18 i 21, naznačen time što su pomenuti poremećaji izabrani iz grupe koju čine astma, multipla skleroza, arteroskleroza i reumatoidni artritis.
25. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što ima sldeću strukturu: ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde: R<5>je/-Pr(Me)N-.
26. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što ima sledeću strukturu: ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde: R<2>je R<5>je/-Pr(Me)N-.
27. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što ima sledeću strukturu: ili njegova farmacutski prihvatljiva so, gde: R<2>je R<5>je/-Pr(Me)N-.
YUP-2006/0116A 2003-08-21 2004-08-20 Ciklični derivati kao modulatori aktivnosti receptora za hemokin RS20060116A (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US49694703P 2003-08-21 2003-08-21
US10/923,619 US7163937B2 (en) 2003-08-21 2004-08-19 Cyclic derivatives as modulators of chemokine receptor activity
PCT/US2004/027196 WO2005021500A1 (en) 2003-08-21 2004-08-20 Cyclic derivatives as modulators of chemokine receptor activity

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS20060116A true RS20060116A (sr) 2008-04-04

Family

ID=34228609

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
YUP-2006/0116A RS20060116A (sr) 2003-08-21 2004-08-20 Ciklični derivati kao modulatori aktivnosti receptora za hemokin

Country Status (21)

Country Link
US (3) US7163937B2 (sr)
EP (1) EP1656345B1 (sr)
JP (1) JP4795238B2 (sr)
KR (1) KR101120338B1 (sr)
AU (1) AU2004268968B2 (sr)
BR (1) BRPI0413713A (sr)
CA (1) CA2536384C (sr)
DK (1) DK1656345T3 (sr)
ES (1) ES2437104T3 (sr)
HR (1) HRP20131048T1 (sr)
IL (2) IL173824A (sr)
IS (1) IS8313A (sr)
MX (1) MXPA06001819A (sr)
NO (1) NO335946B1 (sr)
NZ (1) NZ545317A (sr)
PL (1) PL1656345T3 (sr)
PT (1) PT1656345E (sr)
RS (1) RS20060116A (sr)
RU (1) RU2006108867A (sr)
SI (1) SI1656345T1 (sr)
WO (1) WO2005021500A1 (sr)

Families Citing this family (46)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2005506949A (ja) 2000-12-20 2005-03-10 ブリストル−マイヤーズ・スクイブ・ファーマ・カンパニー ケモカイン受容体の調節剤としてのジアミン
AR035773A1 (es) 2000-12-20 2004-07-14 Bristol Myers Squibb Pharma Co Compuestos diamino ciclico, composicion farmaceutica y su uso en la fabricacion de un medicamento util para modular la actividad de una quimioquina
US7087604B2 (en) * 2002-03-08 2006-08-08 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic derivatives as modulators of chemokine receptor activity
US7291615B2 (en) * 2003-05-01 2007-11-06 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic derivatives as modulators of chemokine receptor activity
US7317019B2 (en) * 2003-08-21 2008-01-08 Bristol Myers Squibb Co. N-alkylated diaminopropane derivatives as modulators of chemokine receptor activity
US7163937B2 (en) * 2003-08-21 2007-01-16 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic derivatives as modulators of chemokine receptor activity
US7825244B2 (en) 2005-06-10 2010-11-02 Janssen Pharmaceutica Nv Intermediates useful in the synthesis of alkylquinoline and alkylquinazoline kinase modulators, and related methods of synthesis
US8071768B2 (en) 2005-06-10 2011-12-06 Janssen Pharmaceutica, N.V. Alkylquinoline and alkylquinazoline kinase modulators
AU2006278592A1 (en) * 2005-08-04 2007-02-15 Apogee Biotechnology Corporation Sphingosine kinase inhibitors and methods of their use
WO2007053499A2 (en) * 2005-11-01 2007-05-10 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Compounds useful as antagonists of ccr2
US20100016289A1 (en) * 2005-11-01 2010-01-21 Kevin Sprott Compounds Useful as Antagonists of CCR2
US8067457B2 (en) * 2005-11-01 2011-11-29 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Compounds useful as antagonists of CCR2
GB0524786D0 (en) * 2005-12-05 2006-01-11 Glaxo Group Ltd Compounds
US7601844B2 (en) 2006-01-27 2009-10-13 Bristol-Myers Squibb Company Piperidinyl derivatives as modulators of chemokine receptor activity
US7671062B2 (en) * 2006-07-28 2010-03-02 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of chemokine receptor activity, crystalline forms and process
US7687508B2 (en) * 2006-07-28 2010-03-30 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic derivatives as modulators of chemokine receptor activity
US7629351B2 (en) * 2006-07-28 2009-12-08 Bristol-Myers Squibb Company N-((1R,2S,5R)-5-(tert-butylamino)-2-((S)-2-oxo-3-(6-(trifluoromethyl)quinazolin-4-ylamino) pyrrolidin-1-yl)cyclohexyl)acetamide and other modulators of chemokine receptor activity, crystalline forms and process
US20080076120A1 (en) * 2006-09-14 2008-03-27 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Methods for the identification, evaluation and treatment of patients having CC-Chemokine receptor 2 (CCR-2) mediated disorders
JP2010519216A (ja) * 2007-02-15 2010-06-03 ファイザー・リミテッド Ｃｃｒ５拮抗薬のための医薬組成物および方法
US20090324596A1 (en) 2008-06-30 2009-12-31 The Trustees Of Princeton University Methods of identifying and treating poor-prognosis cancers
US10745701B2 (en) 2007-06-28 2020-08-18 The Trustees Of Princeton University Methods of identifying and treating poor-prognosis cancers
CN104628654A (zh) 2007-09-17 2015-05-20 艾伯维巴哈马有限公司 抗感染嘧啶及其用途
CN102746239B (zh) 2007-09-17 2016-02-10 艾伯维巴哈马有限公司 治疗丙型肝炎的尿嘧啶或胸腺嘧啶衍生物
CN105693626A (zh) 2007-09-17 2016-06-22 艾伯维巴哈马有限公司 治疗丙型肝炎的尿嘧啶或胸腺嘧啶衍生物
CN101808515A (zh) * 2007-09-25 2010-08-18 雅培制药有限公司 作为趋化因子受体拮抗剂的八氢并环戊二烯化合物
WO2010071885A1 (en) 2008-12-19 2010-06-24 Cephalon, Inc. Pyrrolotriazines as alk and jak2 inhibitors
US8383812B2 (en) * 2009-10-13 2013-02-26 Bristol-Myers Squibb Company N-((1R,2S,5R)-5-(tert-butylamino)-2-((S)-3-(7-tert-butylpyrazolo[1,5-A][1,3,5]triazin-4-ylamino)-2-oxopyrrolidin-1-yl)cyclohexyl)acetamide, a dual modulator of chemokine receptor activity, crystalline forms and processes
US8470820B2 (en) 2010-01-22 2013-06-25 Hoffman-La Roche Inc. Nitrogen-containing heteroaryl derivatives
US9040526B2 (en) 2010-02-09 2015-05-26 Bristol-Myers Squibb Company Benzylpyrrolidinone derivatives as modulators of chemokine receptor activity
US9216952B2 (en) 2010-03-23 2015-12-22 Abbvie Inc. Process for preparing antiviral compound
US8703768B2 (en) 2010-06-09 2014-04-22 Hoffmann-La Roche Inc. Nitrogen containing heteroaryl compounds
EP3056486B1 (en) 2010-07-16 2018-07-11 AbbVie Ireland Unlimited Company Process for preparing intermediates for antiviral compounds
EP3461556A1 (en) 2010-07-16 2019-04-03 AbbVie Ireland Unlimited Company Phosphine ligands for catalytic reactions
US9255074B2 (en) 2010-07-16 2016-02-09 Abbvie Inc. Process for preparing antiviral compounds
US8975443B2 (en) 2010-07-16 2015-03-10 Abbvie Inc. Phosphine ligands for catalytic reactions
ES2579321T3 (es) * 2011-09-19 2016-08-09 Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.P.A. Nuevos tio-derivados que portan lactamas como inhibidores potentes de HDAC y sus usos como medicamentos
WO2013149376A1 (en) 2012-04-02 2013-10-10 Abbott Laboratories Chemokine receptor antagonists
KR102283996B1 (ko) 2013-03-15 2021-07-29 더 스크립스 리서치 인스티튜트 연골형성의 유도를 위한 화합물 및 방법
WO2017004134A1 (en) * 2015-06-29 2017-01-05 Nimbus Iris, Inc. Irak inhibitors and uses thereof
CN109071489B (zh) 2016-04-29 2020-07-10 拜耳医药股份有限公司 吲唑的合成
HUE049331T2 (hu) 2016-04-29 2020-09-28 Bayer Pharma AG Indazolok szintézise
CN111629731A (zh) 2018-01-22 2020-09-04 百时美施贵宝公司 治疗癌症的组合物和方法
AU2019232704B2 (en) 2018-03-05 2024-03-21 Bristol-Myers Squibb Company Phenylpyrrolidinone formyl peptide 2 receptor agonists
EP4192495A1 (en) 2020-08-07 2023-06-14 Bristol-Myers Squibb Company Fgf21 combined with ccr2/5 antagonists for the treatment of fibrosis
CN112778109B (zh) * 2021-01-15 2022-09-06 台州臻挚生物科技有限公司 1-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-2,2,2-三氟乙酮及其衍生物的制备方法
WO2023049796A1 (en) * 2021-09-22 2023-03-30 Drexel University RelA/RSH INHIBITORS FOR THE TREATMENT OR PREVENTION OF MEDICAL BIOFILMS

Family Cites Families (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE812551C (de) * 1949-05-13 1951-09-03 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von Pyrrolidon-Derivaten
JPS6383082A (ja) 1986-09-26 1988-04-13 Takeda Chem Ind Ltd テトラヒドロフランカルボン酸誘導体の製造法
EP0550924A1 (en) 1991-12-16 1993-07-14 Merck & Co. Inc. 2-Pyrrolidinone derivatives as HIV protease inhibitors
GB9515411D0 (en) 1995-07-27 1995-09-27 Pharmacia Spa N-(4-substituted-benzyl)-2-aminolactam derivatives
US5827875A (en) 1996-05-10 1998-10-27 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
UA51716C2 (uk) 1996-07-08 2002-12-16 Авентіс Фармасьютікалз Продактс Інк. Сполуки, що мають гіпотензивну, кардіопротекторну, анти-ішемічну та антиліполітичну властивості, фармацевтична композиція та способи лікування
US6054579A (en) 1997-06-26 2000-04-25 Leukosite, Inc. Synthesis of substituted lactams
GB9716656D0 (en) 1997-08-07 1997-10-15 Zeneca Ltd Chemical compounds
WO1999037304A1 (en) 1998-01-27 1999-07-29 Aventis Pharmaceuticals Products Inc. SUBSTITUTED OXOAZAHETEROCYCLYL FACTOR Xa INHIBITORS
US6492553B1 (en) 1998-01-29 2002-12-10 Aventis Pharamaceuticals Inc. Methods for preparing N-[(aliphatic or aromatic)carbonyl)]-2-aminoaetamide compounds and for cyclizing such compounds
HUP0101329A3 (en) 1998-01-29 2002-07-29 Aventis Pharmaceuticals Inc Co Method for preparing an n-[(aliphatic or aromatic)carbonyl]-2-aminoacetamide compounds and a cyclyzed compounds there from
GB9803228D0 (en) 1998-02-17 1998-04-08 Zeneca Ltd Chemical compounds
CA2371618A1 (en) * 1999-04-28 2000-11-09 Yuji Ishihara Cyclic amide compounds, their production and use
AU7354900A (en) 1999-09-09 2001-04-10 Merck & Co., Inc. Inhibitors of prenyl-protein transferase
MXPA02009729A (es) 2000-04-03 2003-03-27 Bristol Myers Squibb Pharma Co Lactamas ciclicas como inhibidores de la produccion de la proteina a-beta.
AU2001253090A1 (en) 2000-04-03 2001-10-15 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Cyclic lactams as inhibitors of abeta protein production
BR0111878A (pt) 2000-06-30 2005-05-24 Bristol Myers Squibb Co N-ureido-(heterociclo-alquil)-piperidinas como moduladores da atividade de receptores de quimiocinas
US6620823B2 (en) 2000-07-11 2003-09-16 Bristol-Myers Squibb Pharme Company Lactam metalloprotease inhibitors
JP2005506949A (ja) * 2000-12-20 2005-03-10 ブリストル−マイヤーズ・スクイブ・ファーマ・カンパニー ケモカイン受容体の調節剤としてのジアミン
AR035773A1 (es) * 2000-12-20 2004-07-14 Bristol Myers Squibb Pharma Co Compuestos diamino ciclico, composicion farmaceutica y su uso en la fabricacion de un medicamento util para modular la actividad de una quimioquina
EP1373494B1 (en) 2001-03-29 2006-03-01 Topo Target A/S Succinimide and maleimide derivatives and their use as topoisomerase ii catalytic inhibitors
GB0114867D0 (en) 2001-06-18 2001-08-08 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
DE10135043A1 (de) 2001-07-11 2003-01-30 Bayer Cropscience Gmbh Substituierte 3-Heteroaryl(amino- oder oxy)-pyrrolidin-2-one, Verfahren zu deren Herstellung und Verwendung als Herbizide oder als Pflanzenwachstumsregulatoren
US7002616B2 (en) * 2002-01-31 2006-02-21 Sanyo Electric Co., Ltd. Cellular telephone
US7087604B2 (en) * 2002-03-08 2006-08-08 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic derivatives as modulators of chemokine receptor activity
TW200307667A (en) 2002-05-06 2003-12-16 Bristol Myers Squibb Co Sulfonylaminovalerolactams and derivatives thereof as factor Xa inhibitors
WO2004022536A1 (en) 2002-09-04 2004-03-18 Glenmark Pharmaceuticals Limited New heterocyclic amide compounds useful for the treatment of inflammatory and allergic disorders: process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
WO2004071449A2 (en) * 2003-02-12 2004-08-26 Bristol-Myers Squibb Company Lactams as modulators of chemokine receptor activity
TW200508224A (en) 2003-02-12 2005-03-01 Bristol Myers Squibb Co Cyclic derivatives as modulators of chemokine receptor activity
US7230133B2 (en) * 2003-05-01 2007-06-12 Bristol-Myers Squibb Company Malonamides and malonamide derivatives as modulators of chemokine receptor activity
US7291615B2 (en) 2003-05-01 2007-11-06 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic derivatives as modulators of chemokine receptor activity
US20050043392A1 (en) 2003-08-21 2005-02-24 Carter Percy H. Lactams of alkylated acyclic diamine derivatives as modulators of chemokine receptor activity
US7163937B2 (en) * 2003-08-21 2007-01-16 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic derivatives as modulators of chemokine receptor activity
US7317019B2 (en) 2003-08-21 2008-01-08 Bristol Myers Squibb Co. N-alkylated diaminopropane derivatives as modulators of chemokine receptor activity
US7378409B2 (en) 2003-08-21 2008-05-27 Bristol-Myers Squibb Company Substituted cycloalkylamine derivatives as modulators of chemokine receptor activity

Also Published As

Publication number Publication date
US20050054627A1 (en) 2005-03-10
KR20060117903A (ko) 2006-11-17
HK1087712A1 (en) 2006-10-20
US7163937B2 (en) 2007-01-16
US20070032526A1 (en) 2007-02-08
IL228794A0 (en) 2013-12-31
IS8313A (is) 2006-02-20
DK1656345T3 (da) 2014-01-06
AU2004268968A1 (en) 2005-03-10
NO20060717L (no) 2006-05-16
EP1656345A1 (en) 2006-05-17
US7482335B2 (en) 2009-01-27
JP2007502843A (ja) 2007-02-15
BRPI0413713A (pt) 2006-10-17
HRP20131048T1 (hr) 2013-12-06
MXPA06001819A (es) 2006-05-04
WO2005021500A1 (en) 2005-03-10
CA2536384C (en) 2011-01-11
IL173824A (en) 2013-10-31
IL173824A0 (en) 2006-07-05
CA2536384A1 (en) 2005-03-10
RU2006108867A (ru) 2007-09-27
JP4795238B2 (ja) 2011-10-19
SI1656345T1 (sl) 2014-01-31
NO335946B1 (no) 2015-03-30
PT1656345E (pt) 2013-12-27
US7829571B2 (en) 2010-11-09
NZ545317A (en) 2009-03-31
US20090124668A1 (en) 2009-05-14
KR101120338B1 (ko) 2012-04-12
ES2437104T3 (es) 2014-01-08
AU2004268968B2 (en) 2011-11-10
PL1656345T3 (pl) 2014-03-31
EP1656345B1 (en) 2013-10-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS20060116A (sr) Ciklični derivati kao modulatori aktivnosti receptora za hemokin
US7338947B2 (en) Cyclic derivatives as modulators of chemokine receptor activity
KR101348491B1 (ko) 케모킨 수용체 활성의 조절인자로서의 피페리디닐 유도체
JP2007502842A (ja) ケモカインレセプター活性のモジュレータとしての置換シクロアルキルアミン誘導体
WO2002060859A2 (en) Cyclic derivatives as modulators of chemokine receptor activity
US7288563B2 (en) Substituted bicycloalkylamine derivatives as modulators of chemokine receptor activity
US7381738B2 (en) Substituted bicycloalkylamine derivatives as modulators of chemokine receptor activity
CN1871215B (zh) 作为趋化因子受体活性调制子的环状衍生物
HK1087712B (en) Cyclic derivatives as modulators of chemokine receptor activity
AU2002248244A1 (en) Cyclic derivatives as modulators of chemokine receptor activity