RS20060208A - Aerosolna formulacija za inhaliranje koja sadrži antiholinergik - Google Patents
Aerosolna formulacija za inhaliranje koja sadrži antiholinergikInfo
- Publication number
- RS20060208A RS20060208A YUP-2006/0208A YUP20060208A RS20060208A RS 20060208 A RS20060208 A RS 20060208A YU P20060208 A YUP20060208 A YU P20060208A RS 20060208 A RS20060208 A RS 20060208A
- Authority
- RS
- Serbia
- Prior art keywords
- preparation
- drug
- ethanol
- medicine
- mixture
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/0078—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a nebulizer such as a jet nebulizer, ultrasonic nebulizer, e.g. in the form of aqueous drug solutions or dispersions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/46—8-Azabicyclo [3.2.1] octane; Derivatives thereof, e.g. atropine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Pronalazak se odnosi na preparat sa lekom za inhaliranje, koji sadrži, kao jedinu delotvornu supstancu, jedinjenje formule (I), pri čemu X- označava anjon koji je prvenstveno odabran iz grupe koju sačinjavaju, hlorid, bromid, jodid, sulfat, fosfat, metansulfonat, nitrat, maleat, acetat, citrat, fumarat, tartarat, oksalat, sukcinat, benzoat i p-toluolsulfo-nat, a kao rastvarač etanol ili smešu etanola i vode, bar jednu farmakološki podnošljivu kiselinu, kao i, u datom slučaju, druga farmakološki podnošljiva pomoćna sredstva i/ili sredstvo koja stvara kompleks.
Description
AEROSOLNA FORMULACIJA ZA INHALIRANJE
KOJA SADRŽI ANTIHOLINERGIK
Ovaj pronalazaka se odnosi na preparate, sa lekom, za inhaliranje, koji sadrže, kao jedinu delotvornu (aktivnu) supstancu, jedinjenje formule X
u kojem
X" označava anjon, prvenstveno odabran iz grupe koju čine, hlorid, bromid, jodid,
sulfat, fosfat, metansulfonat, nitrat, maleat, acetat, citrat, fumarat, tartarat,
oksalat, sukcinat, benzoat i p-toluolsulfonat,
a kao rastvarač, etanol ili smešu etanola i vode, najmanje jednu farmakološki podnošljivu kiselinu, kao i, u datom slučaju, druga farmkološki podnošljiva pomoćna sredstva i/ili supstancu koja stvara kompleks.
Jedinjenja formule 1, poznata su na osnovu WO 02/32899. Ona imaju dragocena farmakološka svojstva i mogu da se upotrebe kao veoma delotvorni antiholinergici u terapiji oboljenja disajnih puteva, naročito u terapiji zapaljenjskih i/ili opstruktivnih oboljenja disajnih puteva, a naročito su od terapeutske koristi u terapiji astme ili COPD (chronic obstructive pulmonarv disease = hronično opstruktivno oboljenje pluća).
Ovaj pronalazak se odnosi na tečne delotvorne formulacije ovog jedinjenja, koje se mogu inhalativno primeniti, pri čemu tečne formulacije, na osnovu pronalaska, moraju da zadovoljavaju visoke standarde kvaliteta. Formulacije, na osnovu ovog pronalaska, mogu pritom da se inhaliraju peroralno ili pernazalno. Da bi se u plućima dobila optim-alna raspodela delotvornih supstanci, omogućava se primena tečne formulacije, koja ne sadrži potisni gas, pomoću inhalatora pogodnih za to. Inhalativna primena neke takve formulacije može da se vrši, kako oralnim tako i nazalnim putem. Naročito su pogodni takvi inhalatori koji malu količinu tečne formulacije, sa terapeutski potrebnom dozom, za vreme kraće od nekoliko sekundi, mogu da prevedu u terapeutski-inhalativnu maglu pogodnog aerosola. U okviru ovog pronalaska, prednost imaju takvi atomizeri kod kojih se, prvenstveno već sa jednim ili sa dva poteza, količina manja od 100 mikro-litara, prvenstveno manja od 50 mikrolitara, a naročito je povoljno manja od 20 mikro-litara, rastvora delotvorne supstance, može prevesti u aerosol, sa prosečnom veličinom čestica manjom od 20 mikrometara, prvenstveno manjom od 10 mikrometara, tako da udeo aerosola koji može da se inhalira već odgovara terapeutski delotvornoj količini.
Jedan uređaj takve vrste, za dobijanje, bez potisnog gasa, dozirane količine tečnog leka za inhalativnu primenu, podrobno je opisan, na primer, u internacionalnoj patentnoj prijavi WO 91/14468, "Atomizing Device and Methods", kao i u publikaciji WO 97/12687, u njoj sa slikama 6a i 6b i uz za to odgovarajući opis. U jednom takvom atomizeru, rastvor leka se atomizira pomoću visokog pritiska, i do 600 bara, i prevodi u aerosol koji raspršen dospeva u pluća. U okviru opisa ovog pronalaska, navedene reference su izričito u celini uzete u obzir. U takvim inhalatorima formulacije rastvora smeštene su u jedan rezervoar. Pritom je potrebno da su upotrebljene formulacije delotvorne supstance dovoljno stabilne pri skladištenju, a da su jednovremeno tako pripremljene da se, za medicinsku svrhu, ako je moguće, bez dalje manipulacije mogu direktno upotrebiti. Pored toga one ne smeju da sadrže bilo kakve sastojke, koji sa inhalatorom mogu međusobno da reaguju, tako da bi inhalator ili farmaceutski kvalitet rastvora, odnosno proizvedeni aerosol, mogli da pretrpe oštećenje.
Za prevođenje rastvora u stanje magle koristi se specijalna mlaznica, kao što je npr. opisana u WO 94/07607 ili WO 94/16530. Ovim se obe publikacije izričito uzimaju u obzir.
Zadatak ovog pronalaska je pripremanje formulacije, jedinjenja formule 1, koja zadovoljava visoke standarde, koji su neophodni, da bi neki rastvor mogao optimalno da se prevede u stanje magle, pomoću prethodno pomenutiih inhalatora. Pritom, formulacije delotvorne supstance, na osnovu pronalaska, moraju takođe da ispunjavaju i dovoljan farmaceutski kvalitet, tj. one bi trebalo da su farmaceutski stabilne tokom perioda skladištenja od nekoliko godina, prvenstveno bar jedne godine, a povoljnije je u toku dve godine.
Zatim, ove formulacije rastvora bez potisnog gasa mora da mogu da se prevedu u stanje magle pomoću inhalatora pod pritiskom, pri čemu se prisutna masa, u proizvedenom aerosolu, može reprodukovati u okviru definisanog opsega.
U okviru ovog pronalaska, za primenu prvenstveno zadovoljavaju ona jedinjenja formule 1, u kojima je X" odabran iz grupe koju čine hlorid, bromid, jodid, sulfat, fosfat, metansulfonat, nitrat, maleat, acetat, citrat, fumarat, tartarat, oksalat, sukcinat, benzoat i p-toluolsulfonat.
Za primenu, prvenstveno zadovoljavaju soli formule1_>u kojoj je X" anjon odabran iz grupe, hlorid, bromid, 4-toluolsulfonat i metansulfonat.
Na osnovu pronalaska, naročito su povoljne one formulacije, u okviru ovog pronalaska, koje sadrže jedinjenje formule 1, u kojoj X" označava bromid.
Pozivanja na jedinjenje formule 1, u okviru ovog pronalaska obuhvataju uvek sve moguće amorfne i kristalne modifikacije tog jedinjenja. Pozivanja na jedinjenje formule 1, u okviru ovog pronalaska obuhvataju uvek još i sve moguće solvate i hidrate, koji se od tog jedinjenja mogu izgraditi.
U datom slučaju, u okviru ovog pronalaska, pozivanje na jedinjenjeV_,treba smatrati kao pozivanje na soli1,koje sadrže farmakološki aktivan katjon, sledeće formule,
U formulaciji, na osnovu pronalaska, jedinjenje 1 je rastvoreno u etanolu ili smeši etanola i vode.
Na osnovu pronalaska, formulacija prvenstveno sadrži samo jednu jedinu so formule 1. Razume se da formulacija može da sadrži takođe i smešu različitih soli formule 1. Formulacije koje sadrže druge delotvorne supstance, osim onih formule 1, nisu predmet pronalaska.
Koncentracija jedinjenja formule 1, u odnosu na udeo farmakološki delotvornog katjona r, u preparatu sa lekom, na osnovu pronalaska, nalazi se prema pronalasku, na oko 4 do 2000 mg u 100 ml, prvenstveno na oko 8 do 1600 mg u 100 ml. Naročito je povoljno da 100 ml formulacije, na osnovu pronalaska, sadrži oko 80 do oko 1360 mgV_.
Ako se kao jedinjenje formule 1, upotrebi neko jedinjenje koje je, na osnovu pronalaska, naročito povoljno, u kojem X" označava bromid, udeo 1, na osnovu pronalaska iznosi oko 5 do 2500 ml u 100 ml, prvenstveno oko 10 do 2000 mg u 100 ml, preparata sa lekom. Naročito je povoljno da 100 ml formulacije, na osnovu pronalaska, sadrži oko 100 do 1700 mg jedinjenja 1.
Formulacije na osnovu pronalaska sadrže kao rastvarač, čist etanol ili smešu etanola i vode. Ako se koriste smeše etanol-voda, onda je procentualni maseni udeo etanola u ovim smešama, prvenstveno u opsegu između 5 i 99% etanola, a povoljnije je u opsegu od 10 do 96% etanola. Naročito je povoljno, prema suštini pronalaska, da kao rastvarač, na osnovu pronalaska, upotrebljene smeše, etanol-voda, sadrže između 50 i 92%, a posebno je povoljno između 69 i 91% etanola.
U datom slučaju, pored etanola i vode mogu da se upotrebe i drugi ko-rastvarači. Ustvari, na osnovu pronalaska, prednost nema dodavanje drugog rastvarača.
Formlacije, na osnovu pronalaska, sadrže farmakološki podnošljive neorganske ili organske kiseline, radi podešavanja pH-vrednosti. Na osnovu pronalaska, pH-vrednost formulacije, prema pronalasku, prvenstveno se nalazi u opsegu od 2,5 do 6,5, povoljno je između 3,0 i 5,0, a naročito je povoljno između oko 3,5 i 4,5.
Primeri, za neorganske kiseline, koje imaju prednost, odabrani su iz grupe koju čine, sona kiselina, bromovodonična kiselina, azotna kiselina, sumporna kiselina i fosforna kiselina.
Primeri, za naročito povoljne organske kiseline, odabrani su iz grupe koju čine, askorbinska kiselina, limunska kiselina, jabučna kiselina, vinska kiselina, maleinska kiselina, ćilibarna kiselina, fumarna kiselina, sirćetna kiselina, mravlja kiselina i propionska kiselina. Prvenstveno, neorganske kiseline su, sona kiselina i sumporna kiselina, pri čemu, na osnovu pronalaska, sona kiselina ima poseban značaj. Od organskih kiselina prednost imaju, askorbinska kiselina, fumarna kiselina i limunska kiselina, pri čemu je, na osnovu pronalaska, naročito povoljna limunska kiselina. U datom slučaju, mogu takođe da se upotrebe i smeše navedenih kiselina, naročito u slučajevima kiselina koje pored svojih kiselinskih svojstava imaju i druga svojstva, npr. kao sredstva koja daju ukus ili kao antioksidansi, kao na primer, limunska kiselina ili askorbinska kiselina.
U datom slučaju, za tačno podešavanje pH-vrednosti mogu se takođe upotrebiti i farmakološki podnošljive baze. Kao baze, pogodni su, na primer, alkalni hidroksidi i alkalni karbonati. Najpovoljniji alkalni jon je natrijumov jon. Ako se takve baze koriste, treba voditi računa o tome da soli, koje pritom od njih nastaju, koje su tada prisutne u gotovoj formulaciji leka, budu farmakološki prihvatljive sa gore navedenim kiselinama.
Formulacije, na osnovu pronalaska, mogu kao dalje sastojke da sadrže supstancu koja gradi kompleks. Pod graditeljem kompleksa, u okvirima ovog pronalaska, podrazumevaju se molekuli, koji su u stanju da daju kompleksnu vezu. Prvenstveno, sa takvim jedinjenjima, treba da budu kompleksirani katjoni, naročito je povoljno katjoni metala. Formulacije, na osnovu pronalaska, kao stvaraoc kompleksa sadrže prvenstveno editinsku kiselinu (EDTA) ili neku njenu poznatu so, npr. natrij um-EDTA, odn. dinatrijum-EDTA. Prvenstveno se upotrebljava natrijum-edetat, u datom slučaju, u obliku svojeg hidrata, a naročito je povoljno u obliku svojeg dihidrata.
Ako se, u okviru formulacija, na osnovu pronalaska, koristi supstanca koja stvara kompleks, povoljno je da se njen sadržaj kreće, u opsegu od 1 do 100 mg, u 100 ml, naročito je povoljno u opsegu od 5 do 50 mg u 100 ml, formulacije na osnovu pronalaska. Prvenstveno, formulacije na osnovu pronalaska, sadrže sredstvo koje gradi kompleks, u količini od oko 6 do 30 mg u 100 ml, a naročito je povoljno od oko 7 mg do 20 mg, u 100 ml formulacije na osnovu pronalaska.
Slično, kao što je već navedeno za natrijum-edetat, važi i za druge moguće uporedive dodatke, koji imaju svojstvo da sa EDTA ili njenim solima stvaraju kompleks, i koji se mogu upotrebiti umesto njih, kao na primer, nitrilotrisirćetna kiselina i njene soli.
U formulaciju na osnovu pronalaska, mogu da se dodaju i druga farmakološki podnošljiva pomoćna sredstva. Pod nazivom pomoćna i dodatna sredstva, podrazumevaju se sva farmakološki podnošljiva i terapeutski korisna sredstva koja nisu delotvorna supstanca, ali koja se zajedno sa delotvornom supstancom mogu formulisati u farmakološki pogodnom rastvaraču, radi poboljšanja kvalitetnih svojstava formulacije sa delotvornom supstancom. Prvenstveno, takve supstance nemaju neželjeno farmako-loško dejstvo, ili u skladu sa terapijom koja je potrebna to je dejstvo beznačajno ili bar ne postoji. U pomoćna i dodatna sredstva ubrajaju se, npr. stabilizatori, antioksidansi i/ili konzervansi, koji produžavaju rok upotrebljivosti (trajanja) gotove formulacije leka, kao i supstance koje daju ukus, vitamini i/ili uobičajeni, na osnovu stanja tehnike, poznati dodaci. U dodatke se ubrajaju i farmakološku neškodljive soli, kao na primer natrij um-hlorid.
U povoljna pomoćna sredstva ubrajaju se antioksidansi, kao na primer, askorbinska kiselina, ukoliko već nije upotrebljena za podešavanje pH-vrednosti, vitamin A, vitamin E, tokoferoli i slični, vitamini i provitamini, koji se nalaze u ljudskom organizmu.
Konzervansi mogu da se upotrebe radi zaštite formulacije od kontaminacije patogenim klicama. Kao konzervansi pogodna su, na osnovu stanja tehnike poznata sredstva, naročito benzalkonijumhlorid ili benzoeva kiselina, odn. benzoati, kao natrij um-benzoat, u koncentraciji poznatoj na osnovu stanja tehnike. Prvenstveno se formulaciji na osnovu pronalaska, dodaje benzalkonijumhlorid. Pritom, količina benzalkonijum-hlo-rida iznosi između 1 mg i 50 mg u 100 ml formulacije, povoljno je oko 7 do 15 mg u 100 ml formulacije, a naročito je povoljno oko 9 do 12 mg u 100 ml formulacije, na osnovu pronalaska. Na osnovu pronalaska, posebnu prednost ipak imaju formulacije koje ne sadrže konzervanse.
Formulacije koje imaju prednost, osim etanola ili smeše etanol-voda, kao rastvarača i jedinjenja formule 1, sadrže samo još benzalkonijumhlorid, natrijum-edetat i kiselinu potrebnu za podešavanje pH-vrednosti.
Formulacije leka, na osnovu pronalaska, sa jedinjenjem formule 1, upotrebljavaju se prvenstveno pomoću inhalatora prethodno opisane vrste, da bi se od njih pripremili aerosolovi bez potisnog gasa, na osnovu pronalaska. Zbog toga se na ovom mestu još jednom izričito ukazuje na prethodno opisane patentne dokumente, koji se ovim u celini uzimaju u obzir.
Kao što je na početku opisano, jedno usavršenije rešenje inhalatora, koji ima prednost, prikazano je u WO 97/12687 (u njemu pogledati, naročito slike 6a i 6b i opis koji je u vezi sa tim). Ovaj atomizer (Respimat<®>) se prvenstveno može primeniti za stvaranje aerosola, prema pronalasku, koji se može inhalirati. Zbog svog cilindričnog oblika i veličine koja odgovara ruci, pacijent ovaj uređaj može stalno nositi sa sobom. Atomizer raspršuje definisanu zapreminu leka kroz male mlaznice primenom visokog pritiska, tako da nastaje aerosol koji se može inhalirati.
U suštini, za raspršivač koji ima prednost, a koji se sastoji od, gornjeg dela kućišta, kućišta pumpe, mlaznice, ustavljačko-zateznog mehanizma, kućišta opruge i rezervoara, karakteristično je da sadrži
kućište pumpe, koje je pričvršćeno u gornjem delu kućišta, i koje na jednom
svom kraju nosi telo mlaznica sa diznom, odn. sklop dizni,
šupalj klip sa telom ventila,
pogonsku prirubnicu, u kojoj je učvršćen šuplji klip, a koja se nalazi u gornjem
delu kućišta,
ustavljačko-zatezni mehanizam, koji se nalazi u gornjem delu kućišta,
kućište opruge, sa oprugom koja se nalazi u njemu, koje je postavljeno na
gornjem delu kućišta, tako da pomoću obrtnog ležišta može da se okreće,
donji deo kućišta, koje je postavljeno na kućište opruge u aksijalnom smeru.
Šuplji klip sa telom ventila odgovara uređaju koji je opisan u WO 97/12687. On se delimično pruža u cilindar kućišta pumpe i u cilindru je postavljen tako da može aksija-lno da se pomera. Posebno se uzimaju u obzir, iz gorenavedene internacionalne patentne prijave, slike 1-4, a naročito slika 3, i deo opisa pronalaska koji se odnosi na njih. Šuplji klip sa telom ventila, na svojoj strani visokog pritiska, u trenutku oslobađanja opruge, vrši pritisak od 5 do 60 MPa (oko 50 do 600 bar), a prvenstveno od 10 do 60 MPa (oko 100 do 600 bar) na fluid, pri ispuštanju odmerene delotvorne supstance. Pritom, pri (jednom) hodu klipa, zapremine iznose prvenstveno od 10 do 50 mikrolitara, naročito su povoljne zapremine od 10 do 20 mikrolitara, a izuzetno je povoljna zapremina od 10 do 15 mikrolitara.
Telo ventila je prvenstveno postavljeno na kraju šupljeg ventila koji je okrenut prema telu dizni.
Dizna, u telu sa diznama, prvenstveno je mikrostruturirana, tj. napravljena mikroteh-ničkim putem. Mikrostrukturirana tela dizni su prikazana, na primer u WO 99/16530; sadržina tog spisa se ovim u celini uzima u obzir, naročito u njemu objavljena slika 1 i njen opis.
Telo sa diznama se sastoji, npr. od dve međusobno čvrsto povezane ploče od stakla i/ili silicijuma, od kojih bar jedna ploča ima, jedan ili više mikrostruturiranih kanala, koji povezuju ulaznu stranu dizni sa izlaznom stranom dizni. Na izlaznoj strani dizni nalazi se najmanje jedan otvor, koji je okrugao ili nije okrugao, dubine od 2 do 10 mikrometara i širine 5 do 15 mikrometara, pri čemu dubina iznosi prvenstveno 4,5 do 6,5 mikrometara, a dužina 7 do 9 mikrometara.
U slučaju da postoji više otvora dizni, a prvenstveno su dva, pravci mlazeva dizni, u telu sa diznama, mogu da budu međusobno paralelni, ili su u pravcu otvora dizni jedan prema drugom nagnuti. Kod tela sa diznama sa najmanje dva otvora dizni, na izlaznoj strani, pravci mlazeva mogu da budu jedan prema drugom pod nagibom, sa uglom od 20 stepeni do 160 stepeni, prvenstveno, ugao je od 60 do 150 stepeni, a naročito je povoljno 80 do 100°.
Prvenstveno, otvori dizni se nalaze na rastojanju od 10 do 200 mikrometara, povoljnije je na rastojanju od 10 do 100 mikrometara, a naročito je povoljno 30 do 70 mikrometara. Najpovoljnije je da su na 50 mikrometara.
Prema tome, pravci mlazeva se susreću u okolini otvora dizni.
Tečni preparat sa lekom udara na telo sa diznama, kao što je već pomenuto, sa ulaznim pritiskom do 600 bara, prvenstveno 200 do 300 bara, pa se preko otvora dizni atomizira u aerosol koji može da se inhalira. Povoljne veličine, čestica, odn. kapljica aerosola, iznose do 20 mikrometara, prvenstveno 3 do 10 mikrometara.
Ustavljačko-natezni mehanizam sadrži jednu oprugu, a prvenstveno cilindričnu zavojnu oprugu, kao akumulator mehaničke energije. Opruga deluje na pogonsku prirubnicu kao opružni element, čije pomeranje je određeno položajem jednog ustavljačkog elementa. Putanja pogonske prirubnice je precizno ograničena pomoću jednog gornjeg i jednog donjeg graničnika. Opruga je prvenstveno napregnuta pomoću elementa za prenos snage, npr. prenosnika sa vijkom i navrtkom, a pod dejstvom spoljašnjeg obrtnog momenta koji se stvara pri obrtanju gornjeg dela kućišta u odnosu na kućište opruge postavljeno u donjem delu kućišta. U ovom slučaju gornji deo kućišta i pogonska prirubnica imaju jednostepeni ili višestepeni mehanizam sa klinom.
Ustavljački mehanizam sa umetnutom ustavljačkom prirubnicom ima prstenast oblik da bi se mogao postaviti oko pogonske prirubnice. On se sastoji npr. od jednog radijalnog, elastično deformabilnog prstena izrađenog od plastike ili metala. Prstenje postavljen u jednoj ravni upravnoj na osu raspršivanja. Posle naprezanja opruge ustavljačka prirubnica se potiskuje na putanju pogonske prirubnice i time sprečava otpuštanje opruge. Ustavljački element se oslobađa pomoću jednog dugmeta. Dugme za oslobađanje je povezano sa ustavljačkim elementom ili je izvedeno integralno sa njim. Radi oslobađanja ustavljačko-nateznog mehanizma dugme za oslobađanje se pomera paralelno ravni prstena i prvenstveno upravo u raspršivač; pri tome se deformabilni prsten deformiše u ravni prstena. Detalji konstrukcije ustavljačko-nateznog mehanizma su opisani u WO 97/20590.
Donji deo kućišta se pomera u aksijalnom smeru pomoću kućišta opruge i pokriva ležaj, prenosnik navojnog vretena i rezervoar za fluid.
Pri aktiviranju atomizera gornji deo kućišta se obrće u odnosu na donji deo kućišta, pri čemu donji deo kućišta povlači sa sobom kućište opruge. Pri tome se opruga pomoću prenosnika sa vijkom i navrtkom sabija i napreže, a ustavljački mehanizam se automatski ustavlja. Ugao obrtanja je prvenstveno celobrojni razlomak od 360 stepeni, npr. 180 stepeni. Istovremeno sa naprezanjem opruge se pogonski deo u gornjem delu kućišta pomera po zadatoj putanji, dok se šuplji klip povlači nazad u unutrašnjost cilindra u kućištu pumpe, čime se deo količine fluida usisava iz rezervoara u komoru visokog pritiska, a ispred mlaznice.
U raspršivaču može, u datom slučaju, da bude postavljeno, jedan iznad drugog, i korišćeno, više izmenljivih rezervoara koji sadrže fluid. Rezervoar sadrži preparat za aerosol, prema pronalasku.
Proces raspršivanja počinje lakim pritiskom na dugme za oslobađanje. Pri tome ustav-ljački mehanizam oslobađa put pogonskom delu. Napregnuta opruga gura klip u cilindar kućišta pumpe. Fluid izlazi iz mlaznice raspršivača u atomiziranom obliku.
Dalji detalji konstrukcije su opisani u PCT - prijavama WO 97/12683 i WO 97/20590, koje su ovim u celini uključene kao reference.
Sastavni delovi atomizera izrađeni su od podesnog materijala koji odgovara njihovoj funkciji. Kućište raspršivača, a - ukoliko to dozvolja-va njihova funkcija - takođe i drugi delovi, prvenstveno su izrađeni od plastične mase, npr. postupkom livenja brizganjem. Zbog medicinskih razloga primenjuju sc fiziološki neškodljivi materijali.
Na slikama 6 a/b iz WO 97/12687, prikazanje atomizer (Respimat<®>), pomo-ću kojega se vodeni preparat za aerosol, prema pronalasku, može povoljno inhalirati.
Na slici 6a prikazan je uzdužni presek atomizera sa napregnutom oprugom, dok je na slici 6b prikazan uzdužni presek atomizera sa otpuštenom oprugom.
Gornji deo (51) kućišta sadrži kućište (52) pumpe, na čijem kraju je postavljen držač (53) mlaznice za raspršivanje. U držaču se nalazi telo (54) mlaznica i filter (55). Šuplji klip (57), koji je pričvršćen u pogonskoj prirubnici (56) ustavljačko-nateznog mehanizma, pruža se delimično u cilindar kućišta pumpe. Na svom kraju šuplji klip nosi telo (58) ventila. Šuplji klip je zaptiven pomoću zaptivke (59). Unutar gornjeg dela kućišta nalazi se graničnik (60) na koji naleže pogonska prirubnica kada je opruga otpuštena. Na pogonskoj prirubnici se nalazi graničnik (61) na koji naleže pogonska prirubnica kada je opruga napregnuta. Posle naprezanja opruge ustavljački element (62) se potiskuje između graničnika (61) i oslonca (63) u gornjem delu kućišta. Dugme (64) za oslobađanje je povezano sa ustavljačkim elementom. Gornji deo kućišta se završava delom (65) za stavljanje u usta i zatvara se sa zaštitnim poklopcem (66) koji se može nataći na njega.
Kućište (67) opruge sa pritisnom oprugom (68) postavljeno je na gornjem delu kućišta tako da pomoću uskočnog ispusta (69) i obrtnog ležišta može da se okreće. Pomoću kućišta opruge potiskuje se donji deo (70) kućišta. Unutar kućišta opruge nalazi se zamenljiv rezervoar (71) za fluid (72) koji se raspršuje. Rezervoar je zatvoren sa čepom (73) kroz koji se šuplji klip pruža u rezervoar i svojim krajem je uronjen u fluid (zalihu rastvora delotvorne supstance).
U omotaču kućišta opruge postavljeno je navojno vreteno (74) mehaničkog brojača. Na kraju navojnog vretena, koji je okrenut prema gornjem delu kućišta, nalazi se pogonski točkić (75). Na navojnom vretenu nalazi se zaustavljač (76).
Gore opisani atomizer je podesan za raspršivanje aerosolnih preparata, prema pronalasku, u aerosol koji je podesan za inhalaciju.
Prema jednom tehničkom rešenju, za primenu formulacije sa lekom, na osnovu pronalaska, odgovara prethodno opisani atomizer, u kojem se koristi posuda, sa osnovnom zalihom, koja se zamenjuje, koja formulaciju sa lekom, na osnovu pronalaska, sadrži u posudi u kojoj su sabijeni gas i tečnost, kao što je ona opisana u WO 99/43571. U daljem će biti bliže opisani konstruktivni detalji ove posude, pri čemu oznake, koje se navode u sledećem opisu, odgovaraju onim koje su date u WO 99/43571. Sledećim opisom se dakle u celini uzima u obzir prikaz iz WO 99/43571. Prema tome, za primenu formulacija, na osnovu pronalaska, naročito je pogodno korišćenje posude, u obliku zamenljive patrone, za medicinsku tečnost u atomizeru bez potisnog gasa, u kojem su zatvoreni gas i tečnost, koji, kao što je prikazano u WO 99/43571, sadrži ispušni priključak u obliku šupljeg klipa, pri čemu posudu sačinjavaju kesa od folije (11, 21, 31), koja je sa obe strane zatvorena, pri čemu je bar jedan kraj zatvoren zavarenim spojem (13, 23, 32), za koji je bitno da se proteže popreko u odnosu na osu kese, a kesa od folije se može deformisati pod dejstvom spoljašnjeg pritiska, pri razlici pritisaka, između unutrašnjeg dela kese i spoljne okoline, ispod 300 hPa (300 mbar),
prirubnica (15, 25, 34), stabilnog oblika, koja je dobro pričvršćena na kesi od folije, a koja je izrađena kao vezni element, koji može da se odvaja, radi povezivanja posude na ispušni priključak (67),
kanal koji služi kao vodica (42, 54), u prirubnici,
pri čemu u kanalu koji služi kao vodica postoji mesto zaptivanja (56, 64, 74)
i/ili pritiskajući element (55, 66, 77), koji obuhvataju ispušne priključke,
i ispušno mesto za tečnost, u oblasti kanala koji služi kao vodica, u koje prilik-om upotrebe šuplji klip prodire, tako da on biva uronjen u medicinsku tečnost.
Ako se formulacija, na osnovu pronalaska, atomizira pomoću prethodno opisanog uređaja (Respimat<®>), trebalo bi da ispuštena masa odgovara, pri najmanje 97%, povoljno je najmanje 98%, svih delovanja inhalatora (pritiskom ili pritiscima), nekoj definisanoj količini, sa opsegom tolerancije od maksimalno 25%, povoljno je 20% te količine. Povoljno je da se jednim pritiskom, kao definisana masa, ispusti između 5 i 30 mg formulacije, a naročito je povoljno između 5 i 20 mg.
Formulacija, na osnovu pronalaska, može takođe da se atomizira i pomoću drugih inhalatora, osim prethodno opisanih, na primer, pomoću jet-stream-inhalatora, ili ultra-zvučnih atomizera.
Ovaj pronalazak se dalje odnosi na inhalacioni kit, koji se sastoji od nekog od prethodno opisanih preparata sa lekom, na osnovu pronalaska, i inhalatora pogodnog za atomiziranje tog preparata sa lekom. Ovaj pronalazak se prvenstveno odnosi na inhalacioni kit, koji se sastoji od nekog od prethodno opisanih preparata sa lekom, na osnovu pronalaska, i prethodno opisanog inhalatora Respimat .
Sledeće navedeni primeri formulacija služe za detaljnije objašnjenje, a njima se predmet ovog pronalaska ne ograničava na sastave koji su prikazani kao primeri.
I. Primeri formulacija
U 100 ml preparata sa lekom nalazi se:
Pripremanje formulacija, prema pronalasku, vrši se analogno postupcima poznatim na osnovu stanja tehnike, na primer, rastvaranjem pojedinačnih sastojaka formulacije u rastvaraču, etanol, odn. etanol/voda.
Claims (16)
1) Preparat sa lekom za inhaliranje, koji kao jedinu delotvornu supstancu sadrži
jedinjenje formule 1
u kojoj
X" označava anjon odabran iz grupe koju čine, hlorid, bromid, jodid, sulfat,
fosfat, metansulfonat, nitrat, maleat, acetat, citrat, fumarat, tartarat, oksalat, sukcinat, benzoat i p-toluolsulfonat,
a kao rastvarač, etanol ili smešu etanola i vode, najmanje jednu farmakološki podnošljivu kiselinu, kao i, u datom slučaju, druge farmakološki podnošljive pomoćne supstance i/ili sredstvo koje stvara kompleks.
2) Preparat sa lekom, prema zahtevu 1, koji sadrži najmanje jedno jedinjenje formule 1, u kojoj je X" odabrano iz grupe koju čine, hlorid, bromid, 4-toluolsulfonat i metansulfonat.
3) Preparat sa lekom, prema zahtevu 1 ili 2, koji kao rastvarač sadrži smešu etanola i vode, pri čemu je maseni udeo etanola u ovoj smeši u opsegu od 5 do 99%.
4) Preparat sa lekom, prema nekom od zahteva 1 do 3, koji kao rastvarač sadrži smešu etanola i vode, pri čemu je maseni udeo etanola u ovoj smeši u opsegu od 10 do 96%.
5) Preparat sa lekom, prema nekom od zahteva 1 do 4, u kojem je farmakološki podnošljiva kiselina odabrana od neorganskih kiselina, sone, bromovodonične, azotne, sumporne i fosforne, ili od organskih kiselina, askorbinske, limunske, jabučne, vinske, maleinske, ćilibarne, fumarne, sirćetne, mravlje i propionske.
6) Preparat sa lekom, prema nekom od zahteva 1 do 5, naznačen time, što ima pH-vrednost od 2,5 do 6,5.
7) Preparat sa lekom, prema nekom od zahteva 1 do 6, naznačen time, što sadržaj supstanceY_iznosi oko 4 do 2000 mg, u 100 ml rastvora.
8) Preparat sa lekom, prema nekom od zahteva 1 do 7, naznačen time, što kao dalji sastojak sadrži neko sredstvo koje gradi kompleks.
9) Preparat sa lekom, prema nekom od zahteva 1 do 8, naznačen time, što sadržaj sredstva koje gradi kompleks iznosi 1 do 100 mg, u 100 ml rastvora.
10) Preparat sa lekom, prema nekom od zahteva 1 do 9, naznačen time, što kao pomoćnu supstancu sadrži benzalkonijumhlorid.
11) Preparat sa lekom, prema zahtevu 10, naznačen time, što sadržaj benzalkonijum-hlorida iznosi 1 do 50 mg u 100 ml rastvora.
12) Upotreba preparata sa lekom, prema nekom od zahteva 1 do 11, za pripremanje leka za tretiranje oboljenja disajnih puteva.
13) Postupak za inhalativnu primenu preparata sa lekom, prema nekom od zahteva 1 do 12, oralnim ili nazalnim putem.
14) Upotreba preparata sa lekom, prema nekom od zahteva 1 do 13, za atomiziranje u nekom inhalatoru, prema WO 91/14468, ili u inhalatoru kao što je onaj opisan na slikama 6a i 6b, u WO 97/12687.
15) Inhalacioni kit koji se sastoji od preparata sa lekom, prema nekom od zahteva 1 do 14, i od inhalatora pogodnog za atomiziranje tog preparata sa lekom.
16) Inhalacioni kit, prema zahtevu 15, u kojem inhalator jeste Respimat<®.>
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10345065A DE10345065A1 (de) | 2003-09-26 | 2003-09-26 | Aerosolformulierung für die Inhalation enthaltend ein Anticholinergikum |
| PCT/EP2004/010564 WO2005030211A1 (de) | 2003-09-26 | 2004-09-21 | Aerosolformulierung für die inhalation enthaltend ein anticholinergikum |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RS20060208A true RS20060208A (sr) | 2008-06-05 |
Family
ID=34306135
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| YUP-2006/0208A RS20060208A (sr) | 2003-09-26 | 2004-09-21 | Aerosolna formulacija za inhaliranje koja sadrži antiholinergik |
| RS20060208A RS51585B (sr) | 2003-09-26 | 2004-09-21 | Aerosolna formulacija za inhaliranje koja sadrži antiholinergik |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RS20060208A RS51585B (sr) | 2003-09-26 | 2004-09-21 | Aerosolna formulacija za inhaliranje koja sadrži antiholinergik |
Country Status (34)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7579358B2 (sr) |
| EP (2) | EP1670472B8 (sr) |
| JP (1) | JP5314243B2 (sr) |
| KR (1) | KR101228405B1 (sr) |
| CN (1) | CN1856306A (sr) |
| AR (1) | AR046533A1 (sr) |
| AT (1) | ATE389407T1 (sr) |
| AU (1) | AU2004275490B2 (sr) |
| BR (1) | BRPI0414815A (sr) |
| CA (1) | CA2540174C (sr) |
| CO (1) | CO5680401A2 (sr) |
| CY (1) | CY1108135T1 (sr) |
| DE (2) | DE10345065A1 (sr) |
| DK (1) | DK1670472T3 (sr) |
| EA (1) | EA010629B1 (sr) |
| EC (1) | ECSP066460A (sr) |
| ES (1) | ES2303952T3 (sr) |
| HR (1) | HRP20080140T3 (sr) |
| IL (1) | IL174496A (sr) |
| ME (1) | MEP51008A (sr) |
| MX (1) | MXPA06003411A (sr) |
| MY (1) | MY139361A (sr) |
| NO (1) | NO20061833L (sr) |
| NZ (1) | NZ546667A (sr) |
| PE (1) | PE20050472A1 (sr) |
| PL (1) | PL1670472T3 (sr) |
| PT (1) | PT1670472E (sr) |
| RS (2) | RS20060208A (sr) |
| SI (1) | SI1670472T1 (sr) |
| TW (1) | TW200516078A (sr) |
| UA (1) | UA83506C2 (sr) |
| UY (1) | UY28527A1 (sr) |
| WO (1) | WO2005030211A1 (sr) |
| ZA (1) | ZA200601045B (sr) |
Families Citing this family (36)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7417051B2 (en) * | 2002-04-12 | 2008-08-26 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Medicaments comprising betamimetics and a novel anticholinergic |
| DE10216427A1 (de) * | 2002-04-12 | 2003-10-23 | Boehringer Ingelheim Pharma | Arzneimittelkompositionen enthaltend heterocyclische Verbindungen und ein neues Anticholinergikum |
| US7084153B2 (en) | 2002-04-12 | 2006-08-01 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Medicaments comprising steroids and a novel anticholinergic |
| US20040048886A1 (en) * | 2002-07-09 | 2004-03-11 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Pharmaceutical compositions based on new anticholinergics and NK1 receptor antagonists |
| US20040044020A1 (en) * | 2002-07-09 | 2004-03-04 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Pharmaceutical compositions based on novel anticholinergics and p38 kinase inhibitors |
| US20040048887A1 (en) * | 2002-07-09 | 2004-03-11 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and EGFR kinase inhibitors |
| US20040058950A1 (en) * | 2002-07-09 | 2004-03-25 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and PDE-IV inhibitors |
| US20040166065A1 (en) * | 2002-08-14 | 2004-08-26 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Aerosol formulation for inhalation comprising an anticholinergic |
| US7244742B2 (en) * | 2002-08-17 | 2007-07-17 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co Kg | Pharmaceutical compositions for inhalation containing an anticholinergic, corticosteroid and betamimetic |
| US7056916B2 (en) * | 2002-11-15 | 2006-06-06 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Medicaments for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease |
| US7332175B2 (en) * | 2003-05-27 | 2008-02-19 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Long-acting drug combinations for the treatment of respiratory complaints |
| US20050272726A1 (en) * | 2004-04-22 | 2005-12-08 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Novel medicaments for the treatment of respiratory diseases |
| US20050255050A1 (en) * | 2004-05-14 | 2005-11-17 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Powder formulations for inhalation, comprising enantiomerically pure beta agonists |
| US7220742B2 (en) * | 2004-05-14 | 2007-05-22 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Enantiomerically pure beta agonists, process for the manufacture thereof and use thereof as medicaments |
| US20050256115A1 (en) * | 2004-05-14 | 2005-11-17 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Aerosol formulation for the inhalation of beta-agonists |
| ES2530991T3 (es) * | 2005-08-15 | 2015-03-09 | Boehringer Ingelheim Int | Procedimiento para la obtención de betamiméticos |
| DE102005055963A1 (de) * | 2005-11-24 | 2007-07-19 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Aerosolformulierung für die Inhalation enthaltend ein Anticholinergikum |
| DE102005055961A1 (de) * | 2005-11-24 | 2007-05-31 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Aerosolformulierung für die Inhalation enthaltend ein Anticholinergikum |
| DE102005055957A1 (de) * | 2005-11-24 | 2007-07-12 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Aerosolformulierung für die Inhalation enthaltend ein Anticholinergikum |
| DE102005055958A1 (de) * | 2005-11-24 | 2007-07-19 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Aerosolformulierung für die Inhalation enthaltend ein Anticholinergikum |
| DE102005055960A1 (de) * | 2005-11-24 | 2007-07-19 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Aerosolformulierung für die Inhalation enthaltend ein Anticholinergikum |
| EP2077132A1 (en) | 2008-01-02 | 2009-07-08 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG | Dispensing device, storage device and method for dispensing a formulation |
| EP2414560B1 (de) | 2009-03-31 | 2013-10-23 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Verfahren zur beschichtung einer oberfläche eines bauteils |
| US9265910B2 (en) | 2009-05-18 | 2016-02-23 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Adapter, inhalation device, and nebulizer |
| EP2504051B1 (en) | 2009-11-25 | 2019-09-04 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Nebulizer |
| US10016568B2 (en) | 2009-11-25 | 2018-07-10 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Nebulizer |
| CA2781792C (en) | 2009-11-25 | 2019-04-02 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Nebulizer |
| EP2585151B1 (en) | 2010-06-24 | 2018-04-04 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Nebulizer |
| EP2694220B1 (de) | 2011-04-01 | 2020-05-06 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Medizinisches gerät mit behälter |
| US9827384B2 (en) | 2011-05-23 | 2017-11-28 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Nebulizer |
| WO2013152894A1 (de) | 2012-04-13 | 2013-10-17 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Zerstäuber mit kodiermitteln |
| ES2836977T3 (es) | 2013-08-09 | 2021-06-28 | Boehringer Ingelheim Int | Nebulizador |
| JP6643231B2 (ja) | 2013-08-09 | 2020-02-12 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | ネブライザ |
| WO2015169430A1 (en) | 2014-05-07 | 2015-11-12 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Nebulizer |
| SG11201608891RA (en) | 2014-05-07 | 2016-11-29 | Boehringer Ingelheim Int | Nebulizer, indicator device and container |
| BR112016023983B1 (pt) | 2014-05-07 | 2022-10-18 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Contentor para um nebulizador, nebulizador para um fluido e método para conectar um contentor a um dispositivo indicador |
Family Cites Families (94)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2540633A1 (de) | 1975-09-12 | 1977-04-28 | Boehringer Sohn Ingelheim | Neue quartaere n-beta-substituierte benzilsaeure-n-alkyl-nortropinester und verfahren zu deren herstellung |
| DE3211185A1 (de) | 1982-03-26 | 1983-09-29 | Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim | Neue quartaere 6,11-dihydro-dibenzo-(b,e)-thiepin-11-n-alkyl- norscopinether und verfahren zu deren herstellung |
| DE3215493A1 (de) | 1982-04-26 | 1983-11-03 | Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim | Neue zwischenprodukte, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
| US5610163A (en) | 1989-09-16 | 1997-03-11 | Boehringer Ingelheim Gmbh | Esters of thienyl carboxylic acids and amino alcohols and their quaternization products |
| DE4108393A1 (de) | 1991-03-15 | 1992-09-17 | Boehringer Ingelheim Kg | Neue ester bi- und tricyclischer aminoalkohole, ihre herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln |
| US5770738A (en) | 1992-03-05 | 1998-06-23 | Boehringer Ingelheim Kg | Esters of bi- and tricyclic amino alcohols, their preparation and their use in pharmaceutical compositions |
| US5636346A (en) | 1994-05-09 | 1997-06-03 | The Electronic Address, Inc. | Method and system for selectively targeting advertisements and programming |
| US5724521A (en) | 1994-11-03 | 1998-03-03 | Intel Corporation | Method and apparatus for providing electronic advertisements to end users in a consumer best-fit pricing manner |
| US5845265A (en) | 1995-04-26 | 1998-12-01 | Mercexchange, L.L.C. | Consignment nodes |
| DE19515625C2 (de) | 1995-04-28 | 1998-02-19 | Boehringer Ingelheim Kg | Verfahren zur Herstellung von enantiomerenreinen Tropasäureestern |
| IL122752A (en) | 1995-06-27 | 2001-07-24 | Boehringer Ingelheim Kg | Stable preparations for creating propellant-free sprays |
| US6026368A (en) | 1995-07-17 | 2000-02-15 | 24/7 Media, Inc. | On-line interactive system and method for providing content and advertising information to a targeted set of viewers |
| US5920854A (en) | 1996-08-14 | 1999-07-06 | Infoseek Corporation | Real-time document collection search engine with phrase indexing |
| US5931901A (en) | 1996-12-09 | 1999-08-03 | Robert L. Wolfe | Programmed music on demand from the internet |
| US6285987B1 (en) | 1997-01-22 | 2001-09-04 | Engage, Inc. | Internet advertising system |
| WO1998037473A2 (en) | 1997-02-07 | 1998-08-27 | General Internet, Inc. | Collaborative internet data mining system |
| US6247009B1 (en) | 1997-03-10 | 2001-06-12 | Canon Kabushiki Kaisha | Image processing with searching of image data |
| US6223163B1 (en) | 1997-03-21 | 2001-04-24 | Walker Digital, Llc | Method and apparatus for controlling offers that are provided at a point-of-sale terminal |
| US5974398A (en) | 1997-04-11 | 1999-10-26 | At&T Corp. | Method and apparatus enabling valuation of user access of advertising carried by interactive information and entertainment services |
| US6061659A (en) | 1997-06-03 | 2000-05-09 | Digital Marketing Communications, Inc. | System and method for integrating a message into a graphical environment |
| US6253189B1 (en) | 1997-09-15 | 2001-06-26 | At&T Corp. | System and method for completing advertising time slot transactions |
| US6067570A (en) | 1997-10-20 | 2000-05-23 | The Delfin Project, Inc. | Method and system for displaying and interacting with an informational message based on an information processing system event |
| US6421675B1 (en) | 1998-03-16 | 2002-07-16 | S. L. I. Systems, Inc. | Search engine |
| US6044375A (en) | 1998-04-30 | 2000-03-28 | Hewlett-Packard Company | Automatic extraction of metadata using a neural network |
| US6230170B1 (en) | 1998-06-17 | 2001-05-08 | Xerox Corporation | Spatial morphing of text to accommodate annotations |
| US6078866A (en) | 1998-09-14 | 2000-06-20 | Searchup, Inc. | Internet site searching and listing service based on monetary ranking of site listings |
| DE19847969A1 (de) * | 1998-10-17 | 2000-04-20 | Boehringer Ingelheim Pharma | Lagerfähig flüssige Formulierung mit Formoterol |
| DZ2947A1 (fr) * | 1998-11-25 | 2004-03-15 | Chiesi Farma Spa | Inhalateur à compteur de dose sous pression. |
| US6324519B1 (en) | 1999-03-12 | 2001-11-27 | Expanse Networks, Inc. | Advertisement auction system |
| US6298348B1 (en) | 1998-12-03 | 2001-10-02 | Expanse Networks, Inc. | Consumer profiling system |
| AU2358000A (en) | 1998-12-18 | 2000-07-12 | Flycast Communications Corp. | Optimized internet advertising using history to select sites |
| US11109114B2 (en) | 2001-04-18 | 2021-08-31 | Grass Valley Canada | Advertisement management method, system, and computer program product |
| US6985882B1 (en) | 1999-02-05 | 2006-01-10 | Directrep, Llc | Method and system for selling and purchasing media advertising over a distributed communication network |
| DE19921693A1 (de) | 1999-05-12 | 2000-11-16 | Boehringer Ingelheim Pharma | Neuartige Arzneimittelkompositionen auf der Basis von anticholinergisch wirksamen Verbindungen und ß-Mimetika |
| US6269361B1 (en) | 1999-05-28 | 2001-07-31 | Goto.Com | System and method for influencing a position on a search result list generated by a computer network search engine |
| US8813123B2 (en) | 2000-01-19 | 2014-08-19 | Interad Technologies, Llc | Content with customized advertisement |
| US6434747B1 (en) | 2000-01-19 | 2002-08-13 | Individual Network, Inc. | Method and system for providing a customized media list |
| US20010047297A1 (en) | 2000-02-16 | 2001-11-29 | Albert Wen | Advertisement brokering with remote ad generation system and method in a distributed computer network |
| US20020026359A1 (en) | 2000-02-22 | 2002-02-28 | Long Kenneth W. | Targeted advertising method and system |
| US20010051911A1 (en) | 2000-05-09 | 2001-12-13 | Marks Michael B. | Bidding method for internet/wireless advertising and priority ranking in search results |
| US20020046104A1 (en) | 2000-05-09 | 2002-04-18 | Geomicro, Inc. | Method and apparatus for generating targeted impressions to internet clients |
| EP1286288A4 (en) | 2000-05-31 | 2005-08-31 | Ntt Docomo Inc | METHOD AND SYSTEM FOR DISTRIBUTING ADVERTISEMENTS ON A NETWORK |
| US20020002509A1 (en) | 2000-06-30 | 2002-01-03 | Wagorn Paul E. | Custom advertising and trade facilitation system for internet or e-mail implementation |
| JP2002015217A (ja) | 2000-06-30 | 2002-01-18 | Fujitsu Ltd | オークションを用いたデジタルコンテンツ広告表示システム |
| US7599851B2 (en) | 2000-09-05 | 2009-10-06 | Renee Frengut | Method for providing customized user interface and targeted marketing forum |
| WO2002025538A1 (en) | 2000-09-18 | 2002-03-28 | Icon One, Inc. | Method and system for forming a list-based value discovery network |
| US7461024B2 (en) | 2000-09-27 | 2008-12-02 | Montgomery Rob R | Bidder-side auction dynamic pricing agent, system, method and computer program product |
| US20020099605A1 (en) | 2000-10-06 | 2002-07-25 | Searchcactus, Llc | Search engine with demographic-based advertising |
| DE10050994A1 (de) | 2000-10-14 | 2002-04-18 | Boehringer Ingelheim Pharma | Neue als Arneimittel einsetzbare Anticholinergika sowie Verfahren zu deren Herstellung |
| US6706726B2 (en) | 2000-10-14 | 2004-03-16 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Anticholinergics which may be used as medicaments as well as processes for preparing them |
| AU2002251680A1 (en) | 2000-11-01 | 2002-08-19 | Real Media, Inc. | System and method for delivering plural advertisement information on a data network |
| DE10056104A1 (de) * | 2000-11-13 | 2002-05-23 | Boehringer Ingelheim Pharma | Neue Arzneimittelkompositionen auf der Basis von Tiotropiumsalzen und Salzen des Salmeterols |
| US20020077891A1 (en) | 2000-12-15 | 2002-06-20 | Castle Daniel C. | Method and apparatus to maximize advertising revenue |
| DE10064816A1 (de) | 2000-12-22 | 2002-06-27 | Boehringer Ingelheim Pharma | Verfahren zur Herstellung eines Anticholinergikums |
| JP2002216017A (ja) | 2001-01-22 | 2002-08-02 | Sony Corp | 広告枠のオークション方法および装置、ならびに、記録媒体 |
| US6506900B1 (en) | 2001-01-31 | 2003-01-14 | Boehringer Ingelheim Pharma Ag | Process for preparing a scopine ester intermediate |
| US8001118B2 (en) | 2001-03-02 | 2011-08-16 | Google Inc. | Methods and apparatus for employing usage statistics in document retrieval |
| US20020194062A1 (en) | 2001-04-19 | 2002-12-19 | Leif Linde | Method and system for simulating the distribution of targeted advertising |
| US6507228B2 (en) * | 2001-05-03 | 2003-01-14 | International Business Machines Corporation | Method and apparatus for latching a clocked data signal |
| JP2002358455A (ja) | 2001-05-31 | 2002-12-13 | Matsushita Electric Ind Co Ltd | 広告情報配信装置及び課金装置 |
| KR100911270B1 (ko) | 2001-06-06 | 2009-08-11 | 소니 가부시끼 가이샤 | 광고 선택 장치 및 광고 선택 방법과 기억 매체 |
| US20040054589A1 (en) | 2001-06-14 | 2004-03-18 | Nicholas Frank C. | Method and system for providing network based target advertising and encapsulation |
| JP2003006085A (ja) | 2001-06-20 | 2003-01-10 | Nec Corp | コンテンツ配信システムとそのコンテンツ配信方法、及びコンテンツ配信プログラム |
| DE10130371A1 (de) * | 2001-06-23 | 2003-01-02 | Boehringer Ingelheim Pharma | Neue Arzneimittelkompositionen auf der Basis von Anticholinergika, Corticosteroiden und Betamimetika |
| US20030083937A1 (en) | 2001-11-01 | 2003-05-01 | Masayuki Hasegawa | Advertisement delivery systems, advertising content and advertisement delivery apparatus, and advertisement delivery methods |
| GB0129273D0 (en) * | 2001-12-06 | 2002-01-23 | Pfizer Ltd | Crystalline drug form |
| AU2002364148A1 (en) | 2001-12-07 | 2003-06-23 | Sofcast, Inc. | Delivering content and advertisement |
| US20030149618A1 (en) | 2002-02-01 | 2003-08-07 | Microsoft Corporation | Flexible dynamic advertising |
| KR20040080931A (ko) | 2002-02-04 | 2004-09-20 | 마츠시타 덴끼 산교 가부시키가이샤 | 광고 프로그램 제공 시스템 |
| US9235849B2 (en) | 2003-12-31 | 2016-01-12 | Google Inc. | Generating user information for use in targeted advertising |
| US7136875B2 (en) | 2002-09-24 | 2006-11-14 | Google, Inc. | Serving advertisements based on content |
| US7716161B2 (en) | 2002-09-24 | 2010-05-11 | Google, Inc, | Methods and apparatus for serving relevant advertisements |
| US7417051B2 (en) * | 2002-04-12 | 2008-08-26 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Medicaments comprising betamimetics and a novel anticholinergic |
| US7084153B2 (en) * | 2002-04-12 | 2006-08-01 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Medicaments comprising steroids and a novel anticholinergic |
| DE10216427A1 (de) * | 2002-04-12 | 2003-10-23 | Boehringer Ingelheim Pharma | Arzneimittelkompositionen enthaltend heterocyclische Verbindungen und ein neues Anticholinergikum |
| JP4007060B2 (ja) | 2002-05-20 | 2007-11-14 | 日産自動車株式会社 | 広告配信処理システム、広告配信処理装置及び方法、通信端末及び広告提示方法 |
| US7752072B2 (en) | 2002-07-16 | 2010-07-06 | Google Inc. | Method and system for providing advertising through content specific nodes over the internet |
| US8050970B2 (en) | 2002-07-25 | 2011-11-01 | Google Inc. | Method and system for providing filtered and/or masked advertisements over the internet |
| US20040166065A1 (en) | 2002-08-14 | 2004-08-26 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Aerosol formulation for inhalation comprising an anticholinergic |
| US20040044571A1 (en) | 2002-08-27 | 2004-03-04 | Bronnimann Eric Robert | Method and system for providing advertising listing variance in distribution feeds over the internet to maximize revenue to the advertising distributor |
| US20040059712A1 (en) | 2002-09-24 | 2004-03-25 | Dean Jeffrey A. | Serving advertisements using information associated with e-mail |
| US8086559B2 (en) | 2002-09-24 | 2011-12-27 | Google, Inc. | Serving content-relevant advertisements with client-side device support |
| US8311890B2 (en) | 2002-11-01 | 2012-11-13 | Google Inc. | Method and system for dynamic textual ad distribution via email |
| US20040119740A1 (en) | 2002-12-24 | 2004-06-24 | Google, Inc., A Corporation Of The State Of California | Methods and apparatus for displaying and replying to electronic messages |
| US8438154B2 (en) | 2003-06-30 | 2013-05-07 | Google Inc. | Generating information for online advertisements from internet data and traditional media data |
| US8041601B2 (en) | 2003-09-30 | 2011-10-18 | Google, Inc. | System and method for automatically targeting web-based advertisements |
| US20050222989A1 (en) | 2003-09-30 | 2005-10-06 | Taher Haveliwala | Results based personalization of advertisements in a search engine |
| US7930206B2 (en) | 2003-11-03 | 2011-04-19 | Google Inc. | System and method for enabling an advertisement to follow the user to additional web pages |
| US7873536B2 (en) | 2003-12-11 | 2011-01-18 | Google Inc. | Systems and methods for providing advertisements in a communications network |
| US20050144069A1 (en) | 2003-12-23 | 2005-06-30 | Wiseman Leora R. | Method and system for providing targeted graphical advertisements |
| US20050216335A1 (en) | 2004-03-24 | 2005-09-29 | Andrew Fikes | System and method for providing on-line user-assisted Web-based advertising |
| US20050222900A1 (en) | 2004-03-30 | 2005-10-06 | Prashant Fuloria | Selectively delivering advertisements based at least in part on trademark issues |
| US7533090B2 (en) | 2004-03-30 | 2009-05-12 | Google Inc. | System and method for rating electronic documents |
| US20050222903A1 (en) | 2004-03-31 | 2005-10-06 | Paul Buchheit | Rendering content-targeted ads with e-mail |
-
2003
- 2003-09-26 DE DE10345065A patent/DE10345065A1/de not_active Withdrawn
-
2004
- 2004-09-07 US US10/935,502 patent/US7579358B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2004-09-21 HR HR20080140T patent/HRP20080140T3/xx unknown
- 2004-09-21 BR BRPI0414815-0A patent/BRPI0414815A/pt not_active IP Right Cessation
- 2004-09-21 NZ NZ546667A patent/NZ546667A/en not_active IP Right Cessation
- 2004-09-21 CA CA2540174A patent/CA2540174C/en not_active Expired - Lifetime
- 2004-09-21 PL PL04765441T patent/PL1670472T3/pl unknown
- 2004-09-21 PT PT04765441T patent/PT1670472E/pt unknown
- 2004-09-21 CN CNA2004800276904A patent/CN1856306A/zh active Pending
- 2004-09-21 AT AT04765441T patent/ATE389407T1/de active
- 2004-09-21 DE DE502004006606T patent/DE502004006606D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2004-09-21 RS YUP-2006/0208A patent/RS20060208A/sr unknown
- 2004-09-21 EA EA200600497A patent/EA010629B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2004-09-21 SI SI200430651T patent/SI1670472T1/sl unknown
- 2004-09-21 UY UY28527A patent/UY28527A1/es not_active Application Discontinuation
- 2004-09-21 EP EP04765441A patent/EP1670472B8/de not_active Expired - Lifetime
- 2004-09-21 AU AU2004275490A patent/AU2004275490B2/en not_active Expired
- 2004-09-21 EP EP07117238A patent/EP1870101A1/de not_active Withdrawn
- 2004-09-21 ES ES04765441T patent/ES2303952T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2004-09-21 MX MXPA06003411A patent/MXPA06003411A/es active IP Right Grant
- 2004-09-21 UA UAA200604363A patent/UA83506C2/uk unknown
- 2004-09-21 RS RS20060208A patent/RS51585B/sr unknown
- 2004-09-21 WO PCT/EP2004/010564 patent/WO2005030211A1/de not_active Ceased
- 2004-09-21 JP JP2006527333A patent/JP5314243B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2004-09-21 KR KR1020067008090A patent/KR101228405B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2004-09-21 ME MEP-510/08A patent/MEP51008A/xx unknown
- 2004-09-21 DK DK04765441T patent/DK1670472T3/da active
- 2004-09-23 MY MYPI20043896A patent/MY139361A/en unknown
- 2004-09-24 AR ARP040103453A patent/AR046533A1/es unknown
- 2004-09-24 PE PE2004000930A patent/PE20050472A1/es not_active Application Discontinuation
- 2004-09-24 TW TW093129064A patent/TW200516078A/zh unknown
-
2006
- 2006-02-06 ZA ZA200601045A patent/ZA200601045B/en unknown
- 2006-03-23 CO CO06029032A patent/CO5680401A2/es not_active Application Discontinuation
- 2006-03-23 IL IL174496A patent/IL174496A/en not_active IP Right Cessation
- 2006-03-27 EC EC2006006460A patent/ECSP066460A/es unknown
- 2006-04-25 NO NO20061833A patent/NO20061833L/no not_active Application Discontinuation
-
2008
- 2008-06-11 CY CY20081100624T patent/CY1108135T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RS20060208A (sr) | Aerosolna formulacija za inhaliranje koja sadrži antiholinergik | |
| RS20050074A (sr) | AEROSOLNA FORMULACIJA ZA INHALIRANjE KOJA SADRŽI ANTIHOLINERGIK | |
| US20060034775A1 (en) | Aerosol formulation for inhalation containing an anticholinergic | |
| CA2629074A1 (en) | Aerosol formulation for inhalation containing an anticholinergic agent | |
| CA2628947A1 (en) | Aerosol formulation for inhalation containing an anticholinergic agent | |
| CA2629070A1 (en) | Aerosol formulation for inhalation containing an anticholinergic agent | |
| CA2629073A1 (en) | Aerosol formulation for inhalation containing an anticholinergic agent | |
| HRP20040943A2 (en) | Medicaments containing steroids and a novel anticholinesterase drug | |
| ME00359B (me) | Aerosolna formulacija za inhaliranje koja sadrži so tiotropijuma | |
| ME00244B (me) | Formulacija rastvora za inhalaciju sa soli tiotropijma | |
| US20060153777A1 (en) | Aerosol formulation for inhalation containing an anticholinergic | |
| WO2021178232A1 (en) | Inhalable formulation of a solution containing glycopyrronium bromide | |
| HK1081461A (en) | Aerosol formulation for inhalation containing an anticholinergic agent | |
| HK1095745A (en) | Aerosol formulation for inhalation, containing an anticholinergic agent |