RS20060237A - Arilindenopiridini i arilindenopirimidini i njihova upotreba kao antagonista adenozin a2a receptora - Google Patents

Arilindenopiridini i arilindenopirimidini i njihova upotreba kao antagonista adenozin a2a receptora

Info

Publication number
RS20060237A
RS20060237A YUP-2006/0237A YUP20060237A RS20060237A RS 20060237 A RS20060237 A RS 20060237A YU P20060237 A YUP20060237 A YU P20060237A RS 20060237 A RS20060237 A RS 20060237A
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
alkyl
heteroaryl
aryl
amino
compound according
Prior art date
Application number
YUP-2006/0237A
Other languages
English (en)
Inventor
Geoffrey Heintzelman
James Bullington
Kenneth Rupert
Original Assignee
Ortho-Mcneil Pharmaceutical Inc.,
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ortho-Mcneil Pharmaceutical Inc., filed Critical Ortho-Mcneil Pharmaceutical Inc.,
Publication of RS20060237A publication Critical patent/RS20060237A/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
    • C07D221/06—Ring systems of three rings
    • C07D221/16—Ring systems of three rings containing carbocyclic rings other than six-membered
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Ovaj pronalazak određuje nove arilidenopiridine i ariledenpirimidine formule:gde R1 R2,R3 R i X su kao što je gore definisano i farmaceutske kompozicije koje sadrže iste, korisne za lečenje poremećaja koje ublažava antagoniziranje adenozin A2a receptora. Ovaj pronalazak obezbeđuje terapeutske i profilaktičke postupke u kojima se upotrebljavaju ova jedinjenja i farmaceutske kompozicije.

Description

ARILIDENOPIRIDINIIARILIDENOPIRIMIDINII NJfflOVA
UPOTREBA KAO ANTAGONISTA ADENOZIN A2A RECEPTORA
Ova prijava je nastavak tekuće prijave serijskog br. 10/259,139 podnete 27 septembra 2002 koja je nastavak tekuće prijave serijskog br. 10/123,389 podnete 16 aprila 2002, koje su obe uključene ovde kao referenca.
Ovaj pronalzak se odnosi na arilidenopiridine i arilidenopirimidine i njihovu upotrebu u lečenju i profilaksi. Lečeni i/ili sprečavani poremećaji korišćenjem ovih jedinjenja uključuju neurodegenerativne poremećaje i poremećaje kretanja ublažene antagoniziranjem adenozin A2a receptora.
Adenozin A2a receptori
Adenozin je purinski nukleotid proizveden od svih metabolički aktivnih ćelija u telu. Adenozin vrši svoje dejstvo preko podtipova receptora na ćelijskoj površini (Al, A2a, A2b i A3) koji pripada G proteinu koji je kuplovan sa superfamilijom receptora (Stiles, G.L. Journal of Biological Chemistrv, 1992, 267, 6451). Al i A3 kupluju se za inhibitorni G protein, dok A2a i A2b su kuplovani za stimulatorni G protein. A2a receptori se uglavnom nalaze u mozgu, i u neuronskim i u glijalnim ćelijama (viši nivo u striatum i nucleus accumbens, umereni do viši nivo u tuberculum olfactorium, hipotalamusu i hipokampusu itd. regionima) (Rosin, D.L.; Robeva, A.; Woodard, R.L.; Guvenet, P.G: Liden, J. Journal of Comperative Neurologv, 1998, 401,163).
U perifernim tkivima, A2a receptori su nađeni u krvnim pločicama, neutrofilima, vaskularnim glatkim mišićima i endotelijumu (Gessi, S; Varani, K.: Merighi, S.; Onigini, E; Borea, P.A. British Journal of Pharmacologv, 200, 129, 2). Striatum je glavni region mozga za regulaciju motorne aktivnosti, naročito preko njegove inervacije od dopaminergičnih neurona koji potiču iz substantia nigra. Striatum je glavna meta za degradaciju dopaminergičnih neurona kod pacijenata sa Parkinsonovom bolesti (PD). U striatumu, A2a receptori su ko-lokalizovani sa receptorima D2 dopamina, sugerišući važno mesto za integraciju adenozinskog i dopaminskog signaliziran)a u mozgu (Fink, J.S; Weaver, D.R.; Rivkees, S.A.; Peterfreund, R.A; Pollack, A. E.; Adler, E.M.; Reppert, S. M. Brain Research Molecular Brain Research, 1992, 14, 186).
Neurohemijska ispitivanja su pokazala da aktivacija A2a receptora smanjuje afinitet vezivanja D2 agonista za njihove receptore. Ova D2R i A2aR receptor-receptor interakcija je pokazana na preparatima striatalnih membrana kod pacova (Ferre, S., von Euler, G; Johansson, B.; Fredholm, B.B; Fuxe, K. Proceedings of the National Academv of Sciences of United States of America, 1991, 88, 7238) kao i linija ćelija fibroblasta posle transfektovanja sa A2aR i D2R cDNK (Šalim, H; Ferre, S., Dalal A.; Peterfreund, R.A.; Fuxe, K.; Vincent, J. D; Lledo, P.M. Journal of Neurochemistrv, 2000, 74, 432). In vivo, farmakološke blokade A2a receptora koje koriste antagoniste A2a receptora dovode do korisnih efekata u indukovanom PD sa dopaminergičnim neurotoksinima MPTP (l-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridin) kod različitih vrsta, uključujući miševe, pacove i majmune (Ikeda, K.; Kurokawa, M.; Aoyama, S; Kuwana, Y. Journal of Neurochemistrv, 2002, 80, 262). Pored toga, A2a inaktivirani miševi sa genetičkom blokadom A2a funkcije su nađeni da su manje osetljivi na motorne ili neurohemijske promene kada su izloženi neurotoksinima MPTP (Chen, J.F.; Xu, K.; Petzer, J. P.; Staal, Ru; Xu, Y.H.; Beilstein, M.; Sonsalla, P.K.; Castagnoli, K; Castagnoli, N., Jr.; Schwarzschild, MA. A Journal of neuroscience, 2001, 21, PC 143).
Kod ljudi, antagonisti adenozin receptora antagonista teofilina je nađeno da proizvode korisne efekte na PD pacijente (Mally, J.; Stone, T.W. Journal of the Neurological Sciences, 1995, 132, 129). Konzistentno, skore epidemiloške studije su pokazale da visoko konzumiranje kofena kod ljudi čini manje verovatnim da se razvije PD (Ascherio, A; Zhang, S.M.; Hernan, M.A.; Kavvachi, I; Colditz, G.A., Speizer, F. E.; Willett, W.C. Annals of Neurology, 2001, 50, 56). Ukratko, blokatori adenozin A2a receptora mogu obezbediti nove klase sredstva protiv Parkinsonove bolesti (Impagnatiello, F.; Bastia, E; Ongini, E; Monopoli, A. Emerging Therapeutic Targets, 2000, 4, 635).
Ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenja koja imaju strukturu formule I ili II
ili njegovu farmaceutski prihvaltjivu so, gde
(a) Rije izabran iz grupe koju čine
(i) -COR5, gde R5je izabran od H, opciono supstituisanog Ci.8pravog ili razgranatog alkil lanca, opciono supstituisanog arila i opciono supstituisanog arilalkila; gde supstituenti su na alkil, aril i arilalkil grupama izabrani od Ci_8alkoksi, fenilacetiloksi, hidroksi, halogen, p-toziloksi, meziloksi, amino, cijano, karboalkoksi ili NR7R8, gde R7i R8su nezavisno izabrani iz grupe koju čine vodonik, Ci_8pravi ili razgranati alkil lanac, C3.7cikloalkil, benzil, aril ili heteroaril ili NR7Rsuzeti zajedno sa heterociklom ili heteroarilom; (ii) COOR5, gde R5je kao što je gore definisano; (iii) cijano; (iv) -CONR9R10, gde R9i Ri0su nezavisno izabrani od H, Ci_8pravog ili razgranatog alkil lanca, C3.7cikloalkil, trifluorometil, hidroksi, alkoksi, acil, alkilkarbonil, karbonil, arilalkil, aril, heteroaril i heterociklil; gde alkil, cikloalkil, alkoksi, acil, alkilkarbonil, karboksil, arilalkil, aril, heteroaril i heterociklil grupe mogu biti supstituisane sa karboksil, alkil, aril supstituisanim aril, heterociklil, supstituisanim heterociklil, heteroaril, supstituisanim heteroaril, hidroksamskom kiselinom, sulfonamidom, sulfonil, hidroksi, tiol, amino, alkoksi ili arilalkil, ili R9i Ri0uzeti zajdno sa azotom za koji su vezani obrazuju heterociklil ili heteroaril grupu; (v) opciono supstituisani C|.8prav ili razgranati lanac alkila; gde supstituenti na alkilu, su grupe izabrane od Ci_8alkoksi, fenilacetiloksi, hidroksi, halogen, p-toziloksi, meziloksi, amino, cijano, karboalkoksi, karboksil, aril, heterociklil, heteroaril, sulfonil, tiol, alkiltio ili NR7R8gde R7i R8su kao što je gore definisano; (b) R2je izabran iz grupe koju čine grupe koje sadrže opciono supstituisani alkil, opciono supstituisani aril, opciono supstituisani heteroaril, opciono supstituisani heterociklil i opciono supstituisani C3.7cikloalkil, Ci_8alkoksi, ariloksi, C^alkilsulfonil, arilsulfonil, ariltio, Ci.8alkiltio ili -NR24R25 gde R24i R25su nezavisno izabrani od H, Ci-8pravog ili razgranatog lanca alkila, arilalkila, C3.7cikloalkil, karboksialkil, aril, heteroaril i heterociklil ili R24i R25uzeti zajedno sa azotom za koji su vezani obrazuju heteroaril ili heterociklil grupu, (c) R3je jedna do četiri grupe nezavisno izabrane iz grupe koju čine: vodonik, halo, Ci_8prav ili razgranati lanac alkila, arilalkil, C3.7cikloalkil, Q.8 alkoksi, cijano, Cmkarboalkoksi, trifluorometil, Ci.8alkilsulfonilamino, halogen, nitro, hidroksi, trifluorometoksi, Ci_8karboksilat, aril, heteroaril i heterociklil, -NR11R12,
gde Rn i R12su nezavisno izabrani od H, Ci_8prav ili razgranati lanac alkila, arilalkil, C3.7cikloalkil, karboksialkil, aril, heteroaril i heterociklil ili Rioi Rnuzeti zajedno sa azotom obrazuju heteroaril ili heterocikli grupu,
-<NR,>3<COR>i4,
gde Ri3je izabran od vodonika ili alkila i Ri4je izabran od vodonika, alkila, supstituisanog alkila, Ci-3alkoksi, karboksialkila, arila, arilalkila, heteroarila, heterociklila, R,5R16N (CH2)P- ili Ri5R16NCO(CH2)p-,
gde R15i Ri6su nezavisno izabrani od H, OH, alkil i alkoksi i p je celi broj od 1-6, gde alkil grupa može biti supstituisana sa karboksil, alkil, aril, supstituisani aril, heterociklil, supstituisani heterociklil, heteroaril, supstituisani heteroaril, hidroksamska kiselina, sulfonamid, sulfonil, hidroksi, tiol, alkoksi ili arilalkil ili R!3i R14uzeti zajedno sa karbonilom obrazuju karbonil koji
sadrži heterocikličnu grupu,
(d) R4je izabran iz grupe koju čini vodonik, C\. e prav ili razgranati lanac alkila, benzila
gde alkil i benzil grupe su opciono supstituisane sa jednom ili više grupa izabranih od C3_7cikloalkil, Ci.8alkoksi, cijano, Ci.4karboalkoksi, trifluorometil, C).8alkilsulfonil, halogen, nitro,
hidroksi,trifluorometoksi, Ci_8karboksilat, amino, NR17R]8, aril i heteroaril,
-OR,7 i -NR17R18,
gde Rj7i Ri8su nezavisno izabrani od vodonika i opciono supstituisani Ci_6alkil ili aril;
i
(e) X je izabran od C=S, C=0; CH2, CHOH, COR19ili CHNR20R2isu R19, R2oi R2i su izabrani od opciono supstituisanog Ci_8pravog ili razgranatog lanca alkila, u kome supstituenti su alkil grupa je izabrana od Ci.8alkoksi, hidroksi, halogen, amino, cijano ili NR22R23gde su R22i R23nezavisno izabrani iz grupe koju čine vodonik, Ci.8prav ili razgranati lanac alkila, C3_7cikloalkil, benzil, aril, heteroaril ili NR22R23uzetih zajedno od heterocikla ili heteroarila;
sa ograničenjem da kada je u jedinjenje formule II , Rjcijano, onda R2nije fenil.
Ovaj pronalazak takođe obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži ovo jedinjenje i farmaceutski prihvatljiv nosač.
Ovaj pronalazak dalje obezbeđuje postupak lečenja subjekta sa stanjem koje se ublažava antagoniziranjem adenozin A2a receptora, koje obuhvata davanje subjektu terapeutski efikasne doze ove farmaceutske kompozicije.
Ovaj pronalazak dalje obezbeđuje postupak prevencije poremećaja koje ublažava antagoniziranje receptora adenozina A2a kod subjekta, koji se sastoji od davanja subjektu profilaktički efikasne doze jedinjenja prema zahtevu 1 ili pre ili posle slučaja koji predviđaju da izazovu poremećaj koji se ublažava antagoniziranjem receptora Adenozin A2a receptora kod subjekta.
Jedinjenja formule I su jaki mali molekuli, antagonisti receptora adenozina A2a receptora koji su pokazali aktivnost za antagoniziranje receptora A2a, Al i A3 adenozina.
Poželjna izvođenja za Risu COOR5igde R5je opciono supstituisan sa Ci.8pravim ili razgranatim lancem alkila. Poželno alkil lanac je supstituisan sa dialkilamino grupom.
Poželjna izvođenja za R2su opciono supstituisani heteroaril i opciono supstituisani aril. Poželjno, R2 je opciono supstituisan furan.
Poželjni supstituenti za R3uključuju vodonik, halo, hidroksi, amino, trifluorometil, alkoksi, hidroksialkil lance i aminoalkil lance.
Poželjni susptituenti za R4uključuju NH2i alkilamino.
U poželjnom izvođenju, jedinjenje je izabrano iz grupe jedinjenja pokazanih u niže pomenutim Tabelama 1 i 2.
Poželjnije, jedinjenje je izabrano od sledećih jedinjenja:
Jedinjenje prema zahtevu 1, formula I, gde R4 je amino. 2-amino-4-furan-2-il-indeno[l,2-d]pirimidin-5-on 2-amino-4-fenil-indeno[l,2-d]piirmidin-5-on 2-amino-4-tiofen-2-il-indeno[ 1,2-d]pirimidin-5-on 2-amino-4-(5-metil-furan-2-il)-indeno[ 1,2-d]pirimidin-5-on 2,6-diamino-4-furan-2-il-indeno[l,2-d]pirimidin-5-on 9#-indeno[2,l-c]piridin-4-karbonitril, 3-amino-l-furan-2-il-9-okso- 2-dimetilamino-etil estar 9//-indeno[2,l-c]piridin-4-karboksilne kiseline, 3- amino-1 -furan-2-il-9-okso- 2-dimetilamino-etil estar 9/f-indeno[2,l-c]piridin-4-karboksilne kiseline, 3- amino-1 -fenil-9-okso- (2-dimetilamino-1 -metil-etil)-amid 9i/-indeno[2, 1 -c]piridin-4-karboksilne kiseline, 3-amino-1 -furan-2-il-9-okso- (2-dimetilamino-etil)-metil amid 9//-indeno[2,1 -c]piridin-4-karboksilne kiseline, 3-amino-1 -furan-2-il-9-okso-
Primeri takvih soli uključuju hidrobromide hidrojodid, hidrohlorid, perhlorid, sulfat, maleate, fumarat, malat, tartarat, citrat, benzoat, mandelat, metansulfonate, hidroetansulfonat, benezensulfonat, oksalat, palmoat, 2-naftalensulfonat, p-toluensulfonat, cikloheksansulfam i saharat.
Ovaj pronalazak takođe obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži ovo jedinjenje i farmaceutski prihvatljiv nosač.
Faramceutski prihvatljivi nosači su dobro poznati ljudima iz struke i uključuju, ali bez ograničenja, od oko 0.01 do oko 0.1 M i poželjno 0.05 M fosfatnog pufera ili 0.8% rastvora soli. Takvi farmaceutski prihvatljivi nosači mogu biti vodeni ili nevodeni rastvori, suspenzije i emulzije. Primeri nevodenih rastvarača su propilen glikol, polietilen glikol, biljna ulja kao što je maslinovo ulje i injektibilni organski estri kao što je etil oleat. Vodeni nosači uključuju vodu, etanol, alkoholne/vodene rastvore, glicerol, emulije ili suspenzije, uključujući rastvor soli i puferisan medijum. Oralni nosači mogu biti eliksiri, sirupi, kapsule, tablete i slično. Tipični čvrst nosač je inertna supstanca kao što je laktoza, škrob, glukoza, metil celuloza, magnezijum stearat, dikalcijum fosfat, manitol i slično. Parenteralni nosači uključuju natrijum hloridni rastvor, Ringer-ovu dekstrozu, dekstrozu i natrijum hlorid, Ringer-ov laktat i fiksna ulja. Intravenski nosači uključuju fluide i nutricijentna punioce, elektrolitne punioce kao što su oni zasnovani na Ringer-ovoj dekstrozi i slično. Sredstva za održavanje i drugi adidtivi mogu takođe biti prisutni, kao što je ne primer, antimikrobna sredstva, antioksidansi, sredstva za helatiranje, inertni gasovi i tako dalje. Svi nosači mogu biti pomešani ukoliko je potrebno sa sredstvima za dezintegraciju, razblaživačima, granulacionim sredstvima, sredstvima za klizanje, sredstvima sa vezivanje i slično, korišćenjem konvencionalnih tehnika poznatih u stanju tehnike.
Ovaj pronalazak dalje obezbeđuje postupak lečenja subjekta koji ima stanje koje se ublažava antagoniziranjem receptora Adenozin A2a, koji se sastoji od davanja subjektu terapeutski efikasne doze ove farmaceutske kompozicije.
U jenom izvođenju, poremećaj je neurodegenerativni poremeća ili poremećaj kretanja. Primeri poremećaja koji se leče ovom farmaceutskom kompozicijom uključuju, bez ograničenja, Parkinsonovu bolest, Huntingtonovu bolest, višestruku atrofiju sistema, kortikobazalne degeneracije, Alzheimer-ovu bolest i senilnu demenciju.
U jednom poželjnom izvođenju, poremećaj je Parkinsonova bolest.
Ovde korišćen izraz 'subjekt' uključuje bez ograničenja bilo koju životinju ili veštački modifikovanu životinju koja ima poremećaj koji se ublažava antagoniziranjem adenozin A2a receptora. U poželjnom izvođenju, subjekt je čovek.
Davanjem ove farmaceutske kompozicije može biti efikasno ili izvedeno korišćenjem različitih postupaka poznatih ljudima iz struke. Ova jedinjenja mogu biti davana, na primer, interavenski, intramuskularno, oralno i subkutanozno. U poželjnim izvođenjima, ova farmaceutska kompozicija se daje oralno. Dodatno davanje može sadržati davanje subjektu višestrukih doza u toku pogodnog vremesnkog perioda. Takvi režimi davanja mogu biti određeni prema rutinskim postupcima.
Ovde korišćena 'terapeutski efikasna doza' farmaceutske kompozicije je količina do volja da spreči, preokrene ili smanji napredovanje bolesti. 'Profilaktički efikasna doza' farmaceutske kompozicije je količina dovoljna da spreči poremećaj tj. eliminiše, ublaži i/ili odloži početak poremećaja. Poznati su postupci u tehnici za određivanje terapeutski i profilaktički efikasne doze za ovu farmaceutsku kompoziciju. Efikasna doza za davanje farmaceutske kompozicije ljudima, na primer, može biti određena matematički iz rezultata životinjskih ispitivanja.
U jednom izvođenju, terapeutski i/ili profilaktički efikasna doza je doza dovoljna za davanje od oko 0.001 mg/kg telesne težine do oko 200 mg/kg telesne težine ove farmaceutske kompozicije. U drugom izvođenju, terapeutski i profilaktički efikasna doza je doza dovoljna za davanje od oko 0.05 mg/kg telesne težine do oko 50 mg/kg telesne težine. Određenije, u jednom izvođenju, oralni dozni opseg od oko 0.05 mg/kg do oko 100 mg/kg dnevno. U drugom izvođenju, oralni dozni opseg je od oko 0.05 mg/kg do oko 50 mg/kg dnevno i dalje izvođenje, od oko 0.05 mg/kg do oko 20 mg/kg dnevno. U još jednom izvođenju, infuzione doze su od oko 1.0 |j.g/kg/min do oko 10 mg/kg/min inhibitora, pomešanih sa farmaceutskim nosačem u toku perioda koji je u opsegu od oko nekoliko minuta do oko nekoliko dana. U daljem izvođenju, za lokalno davanje, ovo jedinjenje može biti kombinovano sa farmaceutskim nosačom u odnosu lek/nosač od oko 0.001 do oko 0.1. Osim ukoliko nije drugačije zabaleženo, prema standardnoj nomenklaturi korišćenoj kroz opis terminalni deo označenog bočnog lanca je prvo opisan, a zatim vezana funkcionalnost prema tački vezivanja.
Sledeći ovde korišćeni hemijski izrazi imaju značenja izneta u sledećim pasusima: 'nezavisno' kada se poziva na hemijski supstituent, treba da znači da više od jednog supstituenta postoji, supstituenti mogu biti isti ili različiti.
'Alkil' će označavati prav, cikličan i razgranati alkil lanac. Ako nije drugačije izneto, alkil grupa će sadržati 1-20 ugljenikovih atoma. Ako nije drugačije izneto, alkil grupa može biti opciono supstituisana sa jednom ili više grupa kao što je halogen, OH, CN, merkapto, nitro, amino, Ci-C8-alkil, CrCg-alkoksi, Ci-C8-alkiltio, Ci-C8-alkil-amino, di(CrC8-alkil)amino, (mpno-, di-, tri- i per-) halo-alkil, formil, karboksi, alkosikarbonil, Ci-C8-alkil-CO-O-, CrC8-alkil-CO-NH-, karboksamid, hidroksamska kiselina, sulfonamid, sulfonil, tiol, aril, aril(Ci-C8)alkil, heterociklil i heteroaril.
'Alkoksi' označava -O-alkil i ukoliko nije drugačije izneto, imaće 1-8 ugljenikovih atoma.
Izraz 'bioizoster' je definisan kao 'grupe ili molekuli koji imaju hemijske i fizičke osobine koje izazivaju opsežno slične biološke osobine' (Burger's Medicinal Chemistrv and Drug Discoverv, M.E. Wolff, ed. Fifthe Edition, Vol.l. 1995, pg. 785).
'Halogen' će označavati fluor, hlor, brom ili jod. 'PH' ili 'Ph' će značiti fenil;
'Ac' će značiti acil; 'Bn' će značiti benzil.
Izraz 'acil' koji je ovde korišćen, korišćen kao sam ili kao deo supstituisane grupe, označava orgasnki radikal koji ima 2 do 6 ugljenikovih atoma (pravih ili razgranatih lanaca) koji potiču od organske kiseline uklanjanjem hidroksilne grupe. Izraz Ac' koji je ovde korišćen, korišćen sam ili kao deo supstituisane grupe, označava acetil.
'Aril' ili Ar' korišćen kao sam ili kao deo grupe supstituenta je karbociklični aromatični radikal koji uključuje, ali bez ograničenja, fenil 1- ili 2-naftil i slično. Karbocikličini aromatični radikal može biti supstituisan nezavisnim zamenjivanjem 1 do 5 vodonikovih atoma sa halogen, OH, CN, merkapto, nitro, amino, CrC8 -alkil, Ci-C8 -alkoksi, C,-C8 -alkiltio, CrC8 -alkil-amino,
di(C(-C8)amino, (mono-, di-, tri- i per-), halo-alkil, formil, karboksi, alkoksikarbonil, CrC8 -alkil-CO-O-, CrC8 -alkil-CO-NH- ili karboksamid.Ilustrativni aril radikali uključuju na primer fenil, naftil, bifenil, fluorofenil, difluorofenil, benzil, benziloksifenil, karboetoksifenil, acetilfenil, etoksifenil, fenoksifenil, hidroksifenil, karboksifenil, trifluorometilfenil, metoksietilfenil, acetamidofenil, tolil, ksilil, dimetilkarbamilfenil i slično. Th' ili 'PH* označava fenil.
Korišćen sam ili kao deo grupe supstituentata, 'heteroaril' se odnosi na ciklični, potpuno nezasićeni radikal koji ima od pet do deset atoma u prstenu od kojih je jedan prsten izabran od S, O i N; 0-2 atoma u prstenu su dodatni heteroatomi nezavisno izabrani od S, O i N; preostali atomi u prstenu su ugljenici. Radikal može biti vezan za ostatak molekula preko bilo kog atoma prstena. Primeri heteroarilgrupa uključuju, na primer, piridinil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil, pirolil, pirazolil, imidazolil, tiazolil, oksazolil, izoksazolil, tiadiazolil, triazolil, triazinil, oksadiazolil, tienil, furanil, hinolinil, izohinolinil, indolil, izotiazolil, 2-oksazepinil, azepinil, N-okso-piridil, 1-dioksotienil, benzotiazolil, benzoksazolil, benzotienil, hinolinil-N-oksid, benzimidazolil, benzopiranil, benzoizotiazolil, benzoizoksazolil, benzodiazinil, benzofurazanil, benzotiopiranil, indazolil, indolizinil, benzofuril, hromonil, kumarinil, cinolinil, hinoksalinil, indazolil, pirolopiridinil, fluropiridinil (kao što je furo[2,3-c]piridinil, furo[3,2-bjpiridinil ili furo[2,3-b]piridinil), imidazopiridinil (kao što je imidazo[4,5-b]piridinil ili imidazo[4,5-c]piridinil), naftiridinil, ftalazinil, purinil, piridopiridil, hinazolinil, tienofuril, tienopiridil, tienotienil i furil. Heteroaril grupa može biti supstituisana sa nezavisnom zamenom 1 do 5 vodonikovih atoma sa halogenom, OH, CN, merkapto, nitro, amino, Ci-C8-alkil, Ci-C8alkoksil, CrC8-alkiltio, C^Cgalkil-amino, di(Ci-C8-alkil)amino, (mono-, di-, tri- i per-) halo-alkil, formil, karboksi, alkoksikarbonil, CrC8-alkil-CO-O-CrC8 -alkil-CO-NH- ili karboksamid. Heteroaril može biti supstituisan sa mono-okso da bi se dobio na primer 4-okso-lH-hinolin.
Izraz 'heterocikl', 'heterociklični' i 'heterociklo' odnose se na opciono supstituisanu, potpuno ili delimično zasićenu cikličnu grupu koja je na primer 4- do 7-člana monociklična, 7- do 11-člana biciklična ili 10 do 15-člani triciklični sistem prstenova, koji ima bar jedan heteroatom u prstenu koji sadrži bar jedan ugljenikov atom. Svaki prsten heterociklične grupe koji sadrži heteroatom može imati 1, 2 ili 3 heteroatoma izabranih od atoma azota, atoma kiseonika i atoma sumpora, gde heteroatomi azota i sumpora mogu biti takođe opciono oksidovani. Azotovi atomi mogu biti opciono kvaternizovani. Heterociklična grupa može biti vezana za bilo koji heteroatom ili ugljenikov atom.
Primeri monocikličnih heterocikličnih grupa uključuju pirolidinil; oksetanil; pirazolinil; imidazolinil; imidazolidinil; oksazolil; oksazolidinil; izoksazolinil; tiazolidinil; izotiazolidinil; tetrahidrofuril; piperidinil; piperazinil; 2-oksopiperazinil; 2-oksopiperidinil; 2-oksopirolidinil; 4-piperidonil, tetrahidrofuranil; tetrahidrotiopiranil; tetrahidrotiopiranil sulfon; morfolinil; tiomorfolinil; tiomorfolinil sulfoksid; tiomorfolinil sulfon; 1,3-dioksolan; dioksanil; tietanil; tiiranil i slično. Primeri bicikličnih heterocikličnih grupa uključuju hinuklidinil; tetrahidroizhinolinil; dihidroizoindolil; dihidrohinazolinil (kao što je 3,4-dihidro-4-okso-hinazolinil); dihidrobenzofuril; dihidrobenzotienil; dihidrobenzotiopiranil; dihidrobenzotiopiranil sulfon; dihidrobenzopiranil; indolinil; izohromanil; izoindolinil; piperonil; tetrahidrohinolinil; i slično.
Supstituisani aril, supstituisani heteroaril i supstituisani heterocikl mogu biti takođe supstituisani sa drugim supstituisanim arilom, drugi supstituisani heteroaril ili drugi supstituisani heterocikl daje, na primer 4-pirazol-1 -il-fenil ili 4-piridin-2-il-fenil.
Dodeljeni brojevi ugljenikovih atoma (npr. Ci-Cg) će se odnositi nezavisno na broj ugljenikovih atoma u alkilnom ili cikloalkilnom delu ili alkil delu većeg supstituenta u kome se alkil javlja kao njihov prefiks korena.
Ukoliko nije drugačije navedeno, namera je da definicija bilo kog supstituenta ili promenjive na određenom mestu u molekulu će biti nezavisna od njegove definicije na bilo kom drugom mestu u molekulu. Razume se da supstituenti i supstitucioni uzorci jedinjenja prema ovom pronalasku mogu biti izabrana od ljudi iz struke da bi se obezbedila jedinjenja koja su hemijski stabilna i koja mogu biti lako sintetizovana tehnikama poznatim u stanju tehnike kao ovde iznetim postupcima.
Gde jedinjenja prema ovom pronalasku imaju bar jedan stereogenski centar, mogu prema tome postojati kao enantiomeri. Gde jedinjenja poseduju dva ili više sterogenskih centara, mogu dodatno postojati kao diasteroizomeri. Pored toga, neki kristalni oblici jedinjenja mogu postojati kao polimorfi i kao takvi imaju nameru da su uključeni u prikazani pronalazak. Dodatno, neka jedinjenja mogu biti u obliku solvata sa vodom (tj. hidrata) ili uobičajenih organskih rastvarača, i takvi sol vati takođe su obuhvaćeni sa obimom ovog pronalaska.
Neka od jedinjenja prema prikazanom pronalasku mogu imati trans i cis izomere. Pored toga, gde postupak pripremanja jedinjenja prema pronalasku daje smešu izomera, oni mogu biti odvojeni konvencionalnim tehnikama kao što su preparativna hromatografija. Jedinjenja mogu biti pripremljena kao pojedinačni steroizomeri ili racemski oblici kao smeše nekih mogućih steroizomera. Neracemski oblici mogu biti dobijeni ili sintezom ili razdvajanjem. Jedinjenja mogu, na primer, biti razdvojena u njihove komponente enantiomere standardnim tehnikama, kao što je obrazovanje diasteroizomernih parova obrazovanjem soli. Jedinjenja mogu takođe biti razdvojena kovalentnim vezivanjem pomoćnih hiralnih supstanci, a zatim hromatografskim odvajanjem i/ili kristalografskim odvajanjem i uklanjanjem hiralnih pomoćnih susptanci. Alternativno jedinjenja mogu biti razdvojena korišćenjem hiralne hromatografije.
Ovaj pronalazak će se bolje razumeti pozivanjem na Eksperimentalne podatke koji slede, ali ljudi iz struke će znati da ovi su oni samo kao ilustracija pronalaska koji je opisan potpunije u patentnim zahtevima koji slede. Dodatno, kroz prijavu, citirane su različite objave. Opis ovih objava je ovde uključen pozivanjem na ovu prijavu da bi se potpunije opisalo stanje tehnike na koje se ovaj patent odnosi.
Eksperimentalni podaci
I Opšte sintetske šeme
Reprezentativna jedinjenja prema prikazanom pronalasku mogu biti sintetizovana u saglasnosti sa dole opisanim opštim sintetskim postupcima prikazanim na sledećim opštim šemama. Proizvodi nekih šema mogu biti korišćeni kao intermedijeri da se proizvede više od jednog od ovih jedinjenja. Izbor intermedijera koji se koriste da se dobiju sledeća jedinjenja prema prikazanom pronalasku je stvar odluke u okviru sposobnosti ljudi iz struke.
Postupci opisani na šemama 1 do 7, gde R3a, R3b, R3ci R3dsu nezavisno bilo koja R3grupa i Ri, R2, R3i R4su gore opisani, i mogu biti korišćeni da se pripreme jedinjenja prema pronalasku.
Supstituisani pirimidini 1 mogu biti pripremljen kao što je prikazano na Šemi 1. Indanon ili indandion 2 ili inden estar 3 mogu se kondenzovati sa aldehidom da bi se dobili supstituisani benzilideni 4 (Bullington, J.L; Cameron, J.C.; Daviš, J.E.; Dodd, J.H.; Harris, C.A.; Henry, J.R.; Pellegrino-Gensev, J.L.; Rupert, K.C.; Siekierka, J.J. Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998, 8, 2489; Petrovv, V.; Saper, J; Sturgeon, BJ. Chem. Soc. 1949, 2134). On je zatim kondenzovan sa guanidin karbonatom da bi se obrazovao indenopirimidin 1.
Alternativno, jedinjenja pirimidina mogu biti pripremljena kao što je prikazano na Semi 2. Sulfon 6 može biti pripremljen oksidacijom tiol etra 5 i željenih amini 7 mogu se dobiti tretiranjem sulfona sa aromatičnim aminima. Pirimidini sa supstituentima na spojenom aromatičnom prstenu, takođe mogu biti sintetizovani sledećim postupkom (Sema 3). Sinteza počinje sa alkilacijom furana sa alil bromidom da bi se dobio 2-alilfuran. Diels-Alder-ova reakcija 2-alilfurana sa dimetilacetilen dikarboksilatom, a zatim deoksigenacijom (Xing, Y.D, Huang, N. Z. J. Org. Chem. 1982, 47, 140) dobijen je ftalatni estar 8. Ftalatni estar 8 zatim podleže Claisen-ovoj kondenzaciji sa etil acetatom i dobijen je stiril indandion 9 posle kiselog obrađivanja (Buckle, D.R.; Morgan, N.J.; Ross, J.W.; Smith, H.; Spicer, B.A. J. Med. Chem. 1973, 16, 1334). Indandion 9 je zatim pretvoren u dimetilketen ditioacetal 10 korišćenjem ugljen disulfida u prisustvu KP. Dodavanje Grignard-ovih reagenasa u ditioacetal 10 i zatim reakcijom sa guanidinom dobijeni su pirimidini 11 kao smeša izomera. Dihidroksilacijom i oksidacijom dobijeni su aromatični aldehidi 13 koji mogu biti reduktivno amino vani da se obezbede amini 14. Drugi izomeri mogu biti tretirani na sličan način.
3-Dicijanovinilindan-l-on (15) (Šema 5) su dobijeni korišćenjem objavljenog postupka (Bello, K.A.; Cheng, L; Griffiths, J.J. Chem. Soc, Perkin Trans. II 1987, 815). Reakcija 3-dicijanovinilindan-l-ona sa aldehidrom u prisustvu amonijum hidroksida dobijeni su dihidropiridini 16
(El-Taweel, F.M.A.; Sofan, M.A.; M.A.E-Maati, T.M.A.; Elagamev, A.A. Boli. Chim. Farmac. 2001, 140, 306). Ova jedinjenja su zatim oksidovana da odgovaraju piridinima 17 pomoću hrom trioksida u refluktujućoj sirćetnoj kiselini.
Keton piridini 17 možu biti redukovani da bi se obezbedili benzil alkoholi 18. Alternativno, nitrili mogu biti hidrolizo vani sa natrijum hidroksidom da bi se dobile karboksilne kiseline 19 (SVema 6).
Kiseline mogu biti pretvorene u karboksilne estre 20 ili amide 21 korišćenjem različitih postupaka. Generalno, estri 20 su dobijeni tretiranjem sa srebro karbonatom, a zatim sa alkil hloridom ili kuplovanjem sa dietilfosforil cijanidom (DEPC) i odgovarajućim alkoholom (Okawa, T.; Toda, M; Eguchi, S.; Kakehi, A. Svnthesis 1998, 1467). Amidi 21 su dobijeni kuplovanjem karboksilne kiseline sa odgovarajućim aminom u prisustvu DEPC ili l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorida (EDCI). Estri 20 mogu biti dobijeni prvo reagovanjem karboksilnih kiselina 19 sa dibromoalkanom, a zatim zamenom terminalnog bromida sa aminom (šema 7).
II. Sinteze specifičnih jedinjenja
Specifična jedinjenja koja su reprezentativna za ovaj pronalazak mogu biti pripremljna pomoću sledećih primera. Nisu učinjeni pokušaji da se optimizira prinos dobijen ovim reakcijama. Međutim na osnovu sledećeg, ljudi iz struke će znati kako povećati prinose kroz rutinske varijante u reakcionim vremenima, temepraturama, rastvaračima i/ili reagensima.
Proizvodi izvesnih sinteza mogu biti korišćeni kao intermedijeri da se dobije jedno od ovih jedinjenja. U ovim slučajevima, izbor intermedijera koji se koristi da proizvede jedinjenja prema prikazanom pronalasku je predmet odlučivanja koji je u okviru sposobnosti ljudi iz struke.
PRIMER 1
Sinteza benzilidena 4
( R2=2- furil, R^F, Ru,, R^, RM=PT)
Smeša 3 (3.0 g, 11.69 mmol) i 2-furaldehida (1.17 g, 12.17 mmol) u 75 ml etanola i 3 ml koncentrovanog hlorovodonika omogućeno je da se mesa na refluksu u toku 16 sati. Reakcija je zatim ohlađena na sobnu tempreaturu i rezultujući talog je proceđen, ispran sa etanolom, dietil etrom i osušen na vazduhu i dobijeno je 1.27 g (45%) proizvoda.
PRIMER 2
Sinteza Idenopirimidina 1
( Rr=2- furil, R^ F, Ru, Ry, RM=H)
Smeša 4 (0.5 g, 2.06 mmol), guanidin karbonata (0.93 g, 5.16 mmol) i 20.6 ml, 0.5 M natrijum metoksida u metanolu je mešana na refluksu u toku 16 sati. Reakciona smeša je ohlađena na sobnu temperaturu i razblažena sa vodom. Rezultujući talog je ohlađen, ispran sa vodom, etanolom, dietil etrom i zatim osušen. Sirovi materijal je zatim prečišćen na silka gelu i dobijeno je 0.024 g (4%) proizvoda. MSm/ z282.0 (M+H).
PRIMER 3
Sinteza 2- amino- 4- metansulfonil- indeno[ l, 2- d] pirimidin- 5- on
U suspenziju 5 (Augustion, M.; Groth, C; Kristen, H.; Peseke, K.; Wiechmann, C.J. Prakt. Chem. 1979, 321, 205) (1.97 g, 8.10 mmol) u MeOH (150 ml) dodat je rastvor oksona (14.94 g, 24.3 mmol) u H20 (100 ml). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku noći i zatim je razblažana sa hladnim H20 (500 ml), učinjena baznim sa K2C03i proceđena. Proizvod je ispran sa vodom i etrom i dobijeno je 0.88g (40%) sulfona 6. MSm/ z297.9 (M+Na).
PRIMER 4
Sinteza Aminopirimidina 7
(R2 =NHPh, R^ =H)
Smeša sulfona 6 (0.20 g, 0.73 mmol) i anilina (0.20 g, 2.19 mmol) u N-metilpirolidinonu (3.5 ml) je zragrejana na 100°C u toku 90 minuta. Posle hlađenja na sobnoj temperaturi, smeša je razblažena sa EtOAc (100 ml), isprana sa rastvorom soli (2 x 75 ml) i vodom (2 x 75 ml) i osušena iznad Na2S04. Posle ceđenja i koncentrovanja u vakumu, ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni eluiranjem sa 0-50% EtOAc u heksanu i dobijeno je 0.0883 g (42%) proizvoda 7 (MSm/ z289.0 (M+H).
PRIMER 5
Sinteza ftalatnog estra 8
1.37 M rastvora heksana n-BuLi (53.6 ml, 73.4 mmol) je dodat u hladni, - 78°C, THF rastvor (100 ml) furana (5.3 ml, 73.4 mmol) i reakcija je zatim zagrejana na 0°C. Posle 1.25 h na 0°C alil bromid (7.9 ml, 91.8 mmol) je dodat u jednoj porciji. Posle 1 h na 0°C, zasićeni vodeni NH4CI je dodat i slojevi su odvojeni. Vodena faza je ekstrahovana sa EtOAc i spojeni organski slojevi su isprani sa vodom i rastvorom, osušeni iznad Na2S04i koncentrovali i dobijeno je 4.6 g (58%) 2-alilfurana koji je korišćen bez daljeg prečišćavanja.
Sirovi alil furan (4.6 g, 42.6 mmol) i dimetilacetilen dikarboksilat (5.2 ml, 42.6 mmol) su zagrejani na 90°C u zatopljenoj epruveti bez rastvarača. Posle 6 h na 90°C materijal je ohlađen i prečišćen hromatografijom na koloni eluiranjem sa 25% EtOAc u heksanu i dobijeno je 5.8 g (54%) oksabiciklo kao žutog ulja. MS m/z 251 (M+H).
Tetrahidrofuran (60 ml) je dodat u kapima u TiCl4(16.5 ml, 150.8 mmol) na 0°C. 1.0 M THF rastvor LiAlH4(60.3 ml, 60.3 mmol) je dodat u kapima, menjajući boju suspenzije od žute do tamno zelene ili crne suspenzije. Trietilamin (2.9 ml, 20.9 mmol) je dodat i smeša je refluktovana na 75-80°C. Polse 45 min, rastvor je ohlađen na st i THF rastvor (23 ml) oksabicikla (5.8 g, 23.2 mmol) je dodat u tamni rastvor. Pole 2.5h na st, rastvor je sipan na 20% vod. K2C03rastvora (200 ml) i rezultujuća suspenzija je proceđena. Talog je ispran nekoliko puta sa CH2C12i proceđeni slojevi su odvojeni. Vodene faze su ekstrahovane sa CH2C12i spojeni organski slojevi su isprani sa vodom i rastvorom soli, osušeni iznad Na2S04, koncentrovani i prečišćeni hromatografijom na koloni eluiranjem sa 25% EtOAc u heksanu i dobijeno je 3.5 g (64%) ftalanog estra 8 kao žutog ulja. MS m/z 235 (M+H).
PRIMER 6
Sinteza Indandiona 9
60% disperzija natrijum hidrida u mineralnom ulju (641 mg, 16.0 mmol) je dodata u EtOAc rastvor (3.5 ml) ftalatnog estra 8 (2.5 g, 10.7 mmol) i rezultujuća suspenzija je refluktovana. Posle 1 h rastvor je postao viskozan tako daje dodato dodatnih 7.5 ml EtOAc. Posle 4 h na refluksu suspenzija je ohlađena na st i proceđena i dobijena je žuta čvrsta supstanca. Ova čvrsta supstanca je dodata u porcijama u rastvor HC1 (25 ml i 5 ml konc. HC1) na 80°C. Suspenzija je zagrejana u toku dodatnih 30 min na 80°C, ohlađena na st i proceđena i dobijeno je 1.2 g (60%) indandiona 9 kao žute čvrste supstance. MS m/z 187 (M+H).
PRIMER 7
Sinteza dimetilketen ditioacetala 10
Čvrsti kalijum fluorid (7.5 g, 129.1 mmol) je dodat u 0°C rastvor indandiona 9 (1.2 g, 6.5 mmol) i CS2(0.47 ml, 7.8 mmol) u DMF (10 ml). Hladno kupatilo je uklonjeno i posle 30 min doat je jodometan (1.00 ml, 16.3 mmol). Posle 5 h na st, suspenzija je razblažena sa EtOAc i zatim isprana sa vodom i rastvorom soli. Organski sloj je osušen iznad Na2S04, koncentrovan i prečišćen hromatografijom na koloni eluiranjem sa 20% EtOAc u heksanu i dobijen je 1.4 g (75%) dimetilketen ditioacetala 10 kao žute čvrste supstance. MS m/z 291 (m+H).
PRIMER 8
Sinteza pirimidina 11
(R2 =Ph, R^ =CHCHCH3, RM=H)
2.0 M rastvor PhMgCl u THF (13 ml, 25.7 mmol) je dodat u -78°C rastvor dimetilketena ditioacetala 10 (5.7 g, 19.8 mmol) u 200 ml THF. Posle 3h na -78°C, zasićeni vodeni NH4C1 je dodat i slojevi su odvojeni. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc i spojeni organski ekstrakti su isprani sa vodom i rastvorom soli, osušeni iznad Na2S04, koncentovani i prečišćeni na hromatografskoj koloni eluiranjem sa 20% EtOAc u heksanu i dobijeno je 4.9 g (77) tioenol etra kao žute čvrste supstance. MS m/z 321 (M+H).
Dodat je čvrsti guanidin hidrohlorid (1.5 g, 15.3 mmol) u rastvor tioenol etra (4.9 g, 15.3 mmol) i K2C03(2.6 g, 19.1 mmol) u 30 ml DMF i rastvor je zagrevan na 80°C. Posle 6 h na 80°C, rastvor je razblažen sa EtOAc i ispran sa vodom i rastvorom soli. Organski sloj je osušen iznad Na2S04, koncentrovan i prečišćen hromatografijom na koloni eluiranjem sa 40% EtOAc u heksanu i dobijeno je 4.6 g (96%) pirimidinskog regioizomera 11 kao žute čvrste supstance. MS m/z 314 (M+H).
PRIMER 9
Sinteza aldehida 13
(R2=Ph)
Čvrsti MeS02NH2(277 mg, 2.9 mmol) je dodato u t-BuOH: H20 (1:1) rastvor (30 ml) AD-miks-a (4.0 g). Rezultujući žuti rastvor je dodat u EtOAc rastvor (15 ml) pirimidina (910 mg, 2.9 mmol). Posle 3 dana, dodat je čvrsti natrijum sulfit (4.4 g, 34.9 mmol). Posle mešanja u toku 1.5 h, heterogeni rastvor je razblažen sa EtOAc i slojevi su odvojeni. Vodena faza je ekstrahovana sa EtOAc i spojeni ekstrakti su isprani sa vodom i rastvorom soli, osušeni iznad Na2S04, koncentrovani i prečišćeni eluiranjem sa 100% EtOAc i dobijeno je 710 mg (70%) intermedijera diola 12. MS m/z 348
(M+H).
Čvrsta supstanca HI04-2H20 (933 mg, 4.1 mmol) je dodata u rastor diola 12 (710 mg, 2.1 mmol) u THF na 0°C. Posle 1.5 h na 0°C, rastvor je razblažen sa EtOAc i organska faza je isprana sa zasićenim vodenim NaHC03, vodom i rastvorom soli. Organski sloj je osušen preko Na2S04i koncentrovan da bi se dobilo 603 mg (98%) aldehida 13 kao žute čvrste supstance koja je korišćena bez daljeg prečišćavanja. MS m/z 302 (M+H).
PRIMER 10
Sinteza amina 14 preko reduktivne aminacije
(R^ =N(- CH2CH2OCH2CH2-)
Čvrst NaBH(OAc)3(53 mg, 0.25 mmol) je dodat u rastvor aldehida 13 (50 mg, 0.17 mmol), morfolina (0.0134 ml, 0.36 mmol) i AcOH (0.014 ml, 0.25 mmol) u 1 ml THF. Posle 3 dana rastvor je proceđen i koncentrovan. Rezultujući materijal je rastvoren u CH2CI2i ispran sa zasićenim vodenim NaHCC»3 i rastvorom soli, osušen iznad Na2S04, koncentrovan i prečišćen hromatografijom na koloni eluiranjem sa 0-10% MeOH u CH2CI2i dobijeno je 38 mg (60%) amina 14 kao žute čvrste supstance. MS m/z 373 (M+H). Proizvod je rastvoren u minimalnim količinama CH2C12i tretiran sa 1 .OM HC1 u etru da bi se dobila hidrohloridna so.
PRIMER 11
Ciklizacija da bi se obrazovao dihidropiridin 16
(R2 =2- furil, R, =H)
U rastvor 3-dicijanovinilindan-l-ona (4.06 g, 20.9 mmol) u 200 ml etanola dodat je 2-furaldehid (3.01 g, 31.4 mmol) i 25 ml konc. NH4OH. Rastvor je zarejan do refluksa u toku 2 h i omogućeno je da se ohladi u toku noći. Smeša je koncentrovana u vakumu i uklonjen je etanol. Ostatak je proceđen i ispran sa vodom. Dobijena purpurna čvrsta supstanca je osušena da bi se dobilo 5.92 g (89%). MS m/z 290 (M<+>+l).
PRIMER 12
Oksidacija dihidropiridina 16 do piridina 17
(R2 =2- furil, Ra=H, Rt=NH2, Rs=CR X=Q)
Refluktujući rastvor dihidropridina 16 (5.92 g, 20.4 mmol) u sirćetnoj kiselini (100 ml) dodat je rastvor hrom (VI) oksida (2.05 g, 20.4 mmol) u 12 ml vode. Posle 10 minuta na refluksu, reakcija je bila razblažena sa vodom do početka obrazovanja taloga. Smeša je ohlađena na sobnu temperaturu i proceđena. Ostatak je ispran sa vodom i dobijeno je 4.64 g (79%) braon čvrste supstance. MS m/z 288 (M<+>+l).
PRIMER 13
Redukcija ketona 17 do alkohola 18
(R2 =2- furil, Rr=H, R4=NH2. Rs=CN, X=H, OH)
U rastvor ketona 17 (0.115 g, 0.40 mmol) na 0°C u 12 ml THF dodat je rastvor 1.0 M LiAlFL} (0.40 ml, 0.40 mmol). Reakcija je mešana na 0°C u toku 1 h. Reakcija je razblažena dodavanjem etil acetata (1.5 ml), vode (1.5 ml), 10% vod. NaOH (1.5 ml) i zasićenim vod. NH4CI (3.0 ml). Smeša je ekstrahovana sa etil acetatom (3 x 35 ml), isprana sa rastvorom soli i osušena iznad natrijum sulfata. Preostao rastvor je koncentrovan i dobijeno je 0.083 g ( 12%) žute čvrste supstance. MS m/z 290 (M<+>+l).
PRIMER 14
Hidroliza nitrila 17 do karboksilne kiseline 19
(R2 =2- furil, R^H, R4=NH2, Rs=COOH, X=Q)
U smešu nitrila 17 (0.695 g, 2.42 mmol) i etanola (30 ml) dodato je 5 ml, 35% vodenog natrijum hidroksida. Rezultujuća smeša je zagrevana do refluksa u toku noći. Posle hlađenja na st, rastvor je sipan u vodu i zakišeljen sa IM HC1. Rezultujući talog je izolovan ceđenjem i ispran sa vodom i dobijeno je 0.623 g (84%) braon čvrste supstance. MS m/z 329 (M^+23).
PRIMER 15
Sinteza karboksilnog estra 20 sa srebro karbonatom
( Rr=2- furil, R2=H, R^ NH?, R y=CQ2CH2CH2NMe2, X=Q)
Suspenzija karboksilne kiseline 19 (5.0 g, 16.3 mmol), srebro karbonata (5.8 g, 21.2 mmol) i tetrabutilamonijum jodida (1.5 g, 4.1 mmol) u 80 ml DMF je zagrevana na 90°C. Posle 1 h, smeša je ohlađena na st i 2-(dimetilamino)etilhlorid hidrohlorid (2.4 g, 16.3 mmol) je dodat i smeša je zagrejana na 100°C. Posle 7 h, reakcija je proceđena dok je bila vruća, koncentrovana i prečišćena hromatografijom na koloni eluiranjem sa 0-10% MeOH/CH2Cl2i dobijeno je 0.160 g (3%) žute čvrste supstance. MS m/z 378 (M<+>+l). Proizvod je rastvoren u minimalnoj količini dihlorometana i tretiran sa 1.0 M HC1 u etru i dobijena je hidrohloridna so.
PRIMER 16
Sinteza karboksilnog estra 20 sa DEPC
( R2=2- furil, R2=H, Rt =NHz, R 5= CQ2CH1CH(- CH7CH, CH7( Me) N- >>. X=Q^ 1
U smešu karboksilne kiseline 19 (0.40 g, 1.3 mmol) i (S)-l-metil-2-pirolidinmetanola (0.50 ml, 3.9 mmol) u DMF (30 ml) dodato je 0.20 ml (1.3 mmol) dietilfosforil cijanida i trietilamina (0.20 ml, 1.3 mmol). Reakcija je mešana na 0°C u toku jednog sata i zatim je zagrejana do približno 70°C u toku noći. Reakcija je zatim ohlađena na st i razblažena sa etil acetatom. Organska smeša je isprana sa zasićenim vodenim NaHC03, vodom i rastvorom soli. Posle sušenja sa natrijum sulfatom, rastvor je koncentrovan. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni eluiran sa 10-100% etil acetat u heksanu i zatim je preparativnom TLC eluiran sa 2% MeOH u dihlorometanu i dobijeno je 1.9 mg (0.4 %) žute čvrste supstance. MS m/z 404 (M++l).
PRIMER 17
Sinteza karboksilnog amida 21 sa DEPC
( R2=2- furil, R3=H,R4=NHZ, Rf=COzCH^ CH(- CH2CH2CH2( Me) N-), X=Q)
U smešu karboksilne kiseline 19 (0.25 g, 0.82 mmol) i N,N,N'-trimetiletilendiamin (0.14 ml, 1.08 mmol) u DMF (20 ml) je dodato 0.12 ml (0.82 mmol) dietilfosforil cijanida i trietilamina (0.11 ml, 0.82 mmol). Reakcija je mešana na 0°C u toku jednog sata i zatim je zagrevana do približno 60°C u toku noći. Reakcija je zatim ohlađena na st i razblažena sa etil acetatom. Organska smeša je isprana sa zasićenim vodenim NaHC03, vodom i rastvorom soli. Posle sušenja sa magnezijum sulfatom, rastvor je koncentrovan. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni eluiranjem sa 0-10% metanolom i dihlorometanom i zatim preparativnom TLC eluiranjem sa 1% MeOH u dihlorometanu i dobijeno je 3.3 mg (10%) žute čvrste supstance. MS m/z 391 (M++1). Proizvod je rastvoren u minimumu dietil etra i tretiran sa 1.0 M HC1 u etru da bi se dobila hidrohloridna so.
PRIMER 18
Sinteza karboksilnog amida 21 sa EDCI
( Rz=2- furiL R2=H,Rt =NH2, R f=CON(- CH2CH2N( MeVCH?CH7-\X=Q )
Smeša karboksilne kiseline 19 (0.300 g, 0.979 mmol), N-metilpiperazina (0.295 g, 2.94 mmol), l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorida (0.563 g, 2.94 mmol) 1-hidroksibenzotriazol hidrata (0.397 g, 2.94 mmol), trietilamina (0.298 g, 2.94 mmol) u DMF (8 ml) je mešana na st u toku noći. Smeša je zatim razblažena sa vodom i ekstrahovana nekoliko puta sa etil acetatom. Spojene organske supstance su dva puta isprane i zatim osušene iznad natrijum sulfata. Rastvor je koncentrovan i zatim prečišćen hromatografijom na koloni i dobijeno je 0.092 g (2%) čvrste supstance. MS m/z 389 (M^+l). Proizvod je tretiran sa 1.0 M HC1 u etru i dobijena je hidrohloridna so.
PRIMER 19
Sinteza karboksilnih estara 20 preko dibromoalkana
( R2=Ph, R3=H,R4=NH2, R , =CQ2CH2CH2CH2NMe2, X=Q)
Rastvor karboksilne kiseline 19 (0.100 g, 0.32 mmol) u DMF-u (1.5 ml) je dodato 60% NaH disperzije u mineralnom ulju (0.013 g, 0.32 mmol). Posle 10 min na st, 1,3-dibromopropan (0.035 ml, 0.35 mmol) je dodat i rastvor je mešan na st u toku 17 h. Posle koncentrovan)a, ostatak je prečišćen preko hromatografije na koloni eluiranjem sa 40% etil acetatom u heksanu i dobijeno je 0.014 g (9%) žute čvrste supstance. MS m/z 437 (M'+l).
U rastvor žute čvrste supstance (0.014 mg, 0.03 mmol) u zatopljenoj epruveti dodat je 40% rastvor diemtilamina (0.5 ml, 3.0 mmol). Epruveta je zagrejana na 75°C u toku 2 h pre koncentrovanja. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni eluiranjem sa 0-10% metanola u dihlorometanu i dobijeno jc 0.009 g (70%= žute čvrste supstance. MS m/z 402 (M<+>+l). Proizvod je rastvoren u minimalnoj količini CH2C12i tretiran sa IM HC1 u etru ili da bi se dobila hidrohloridna so.
Prateći gore istaknute opšte sintetske postupke i Primere 1-19, pripremljena su jedinjenja iz donje Tabele 1.
III. Biološki testovi i aktivnost
Test vezivanja liganada za adenozin A2a receptor
Test vezivanja liganada za adenozin A2a recptor je izveden korišćenjem plazmine membrane HEK293 ćelija koje sadrže humani A2a adenozin receptor (PerkinElmer, RB-HA2a) i radioligand[<3>H]CGS21680 (PerkinElmer, NET 1021). Testovi su izvršeni u polipropilenskim pločama sa 96 bunarčića u ukupnoj zapremini od 200 ul sekvencionalnim dodavanjem 20 ul 1:20 razblažene membrane, 130 jul pufera za test (50 mM Tris HC1, pH 7.4 10 mM MgCl2, 1 mM EDTA) koji sadrži [<3>H]CGS21680, 50 ul razblaženog jedinjenja (4x) ili kontrole nosača u puferu za test, Nespecifično vezivanje je određeno sa 80 mM NEC A. Reakcija koja je izvedena na sobnoj temperaturi u toku 2 sata pre ceđenja kroz GF/C filter za ploče sa 96 bunarčića prethodno potpoljena u 50 mM Tris HC1, pH 7.4, koji sadrži 0.3% polietilenimina. Ploče su isprane 5 puta sa hladnim 50 mM Tris HC1, pH 7.4, osušene i zatopljene na dnu. Dodata je mikrosincilaciona tečnost 30 \ il u svaki bunarčić i zatvorena na vrhu. Ploče su brojane na Packard Topcount za [ H]. Podaci su analizirani u Microsoft Excel i GraphPad Prism programima (Varani, K.; Gessi, S.; Dalpiaz, A.; Borea, P.A. British Journal of Pharmacologv, 1996, 117,1693).
Funkcionalni test adenozin A2a receptora
CHO-K1 ćelije koje prekomerno eksprimuju humani adenozin A2a recpetor i sadrže cAMP-induciblni beta-galaktozidazni reporter gen su zasejani u 40-50 K/bunarčiću na ploče za kulture sa 96 bunarčića i kultivisane u toku dva dana. Na dan testiranja, ćelije su isprane dva puta sa 200 ul medij uma za testiranje (F-12 smeša nutricijenta/0.1% BSA). Za testiranje antagonista, adenozin A2a receptor agonist NEC A je zatim dodat i inkubiran u ćeliji na 37°C, 5% C02u toku 5 sati pre zaustavljanja reakcije. U slučaju testiranja antagonista, ćelije su inkubirane sa antagonistima u toku 5 minuta na st., a zatim je dodato 50 nM NECA. Ćelije su zatim inkubirane na 37°C, 5% C02u toku 5 sati pre zaustavljanja eksperimenta ispiranjem ćelija sa PBS dva puta. dodato je 50 ul 1 x pufera za lizu (Promega, 5X rastvor stoka, treba da bude razblažen do lx pre upotrebe) u svaki bunarčić i ploče su zamrznute na -20°C. Za kolorimetrijski test (3-galaktozidaznog enzima, ploče su otopljene na sobnoj temperaturi i dodato je 50 ul 2x pufera za testiranje (Promega) u svaki bunarčić. Omogućeno je da se razvije boja na 37°C u toku 1 h ili dok se ne pojavi umereni signal. Reakcija je zatim zasutavljena sa 150 ul IM natrijum karbonatom. Ploče su brojane na 405 nm na Vmax Machine (Molecualr Devices). Podaci su analizirani u Microsoft Excel i GraphPad Prism programima (Chen, W.B.; Shields, T.S; Cone, R.D. Analvtical Biochemistrv, 1995, 226, 349; Stiles, G. Journal of Biological Chemistrv, 1992, 267, 6451).
Ispitivanje katelepsije izazvane haloperidolom kod C57b/ 6 miševa
Razvijeni miški miševi C57bl/6 (9-12 nedelja stari od ACE) su smešteni po dva po kavezu u sobi za glodare. Sobna temepratura je održavana na 64-79 stepeni i vlažnost od 30-70% sa ciklusom sobnog osvetljenja 12 sati svetio /12 sati mrak. Na dan ispitivanja, miševi su premešteni u sobu za ispitivanje. Miševi su injektovani subkutanozno sa haloperidolom (Sigma Hl512, 1.0 mg/ml napravljen u 0.3% tartarnoj kiselini, zatim razblažen do 0.2 mg/ml sa rastvorom soli) ili sa nosačem do 1.5 mg/kg, 7.5 ml/kg. Miševi su zatim smešteni u njihove kaveze gde borave sa pristupom vodi i hrani. 30 minuta kasnije, miševi su oralno dozirani sa sredstvom (0.3% Tween 80 u rastvoru soli) ili jedinjenja na 10 mg/kg, 10 ml/kg (jedinjenja, 1 mg/ml, napravljenim u 0.3% Tween 80 u rastvoru soli, podvrgnuto ultra zvuku sa se dobije jednoobrazna suspenzija). Miševi su zatim smešteni u njihove kaveze sa pristupom vodi i hrani. 1 sat posle oralnog doziranja, izveden je test katepsije. Vertikalna rešetka od metalne žice (sa kvadratima 1.0 cm) je korišćena za testiranje. Miševi su smešteni na rešetku i dato im je nekoliko sekundi da se smeste i mereno je njihovo vreme nepokretnosti do pomeranja njihove zadnje šape. Miševi su uklonjeni sa rešetke i smešteni nazad na rešetku i njihovo vreme nepokretnosti je ponovo mereno. Merenja su zabcležena tri puta. Srednja vrednost tri merenja je korišćena za analizu podataka.
Jedinjenje 70 pokazuje 87% inhibicije i jedinjenje 3 je pokazalo 90% inhibicije katalepsije indukovane haloperidolom kada se oralno dozira pri 10 mg/kg.

Claims (26)

1. Jedinjenja koja imaju strukturu Formule I ili II ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, gde (a) Rije izabran iz grupe koju čine (i) -COR5, gde R5je izabran od H, opciono supstituisanog Ci.g pravog ili razgranatog alkil lanca, opciono supstituisanog arila i opciono supstituisanog arilalkila; gde supstituenti su na alkil, aril i arilalkil grupama izabrani od Ci.8alkoksi, fenilacetiloksi, hidroksi, halogen, p-toziloksi, meziloksi, amino, cijano, karboalkoksi ili NR7Rg, gde R7i Rg su nezavisno izabrani iz grupe koju čine vodonik, Cj.g pravi ili razgranati alkil lanac, C3-7cikloalkil, benzil, aril ili heteroaril ili NR7R8uzeti zajedno sa heterociklom ili heteroarilom; (ii) COOR5, gde R5je kao što je gore definisano; (iii) cijano; (iv) -CONR9R10, gde R9i Ri0su nezavisno izabrani od H, Ci.8pravog ili razgranatog alkil lanca, C3.7cikloalkil, trifluorometil, hidroksi, alkoksi, acil, alkilkarbonil, karbonil, arilalkil, aril, heteroaril i heterociklil; gde alkil, cikloalkil, alkoksi, acil, alkilkarbonil, karboksil, arilalkil, aril, heteroaril i heterociklil grupe mogu biti supstituisane sa karboksil, alkil, aril, supstituisanim aril, heterociklil, supstituisanim heterociklil, heteroaril, supstituisanim heteroaril, hidroksamskom kiselinom, sulfonamidom, sulfonil, hidroksi, tiol, amino, alkoksi ili arilalkil, ili R9i Riouzeti zajdno sa azotom za koji su vezani obrazuju heterociklil ili heteroaril grupu; (v) opciono supstituisani Ci_8prav ili razgranati lanac alkila; gde supstituenti na alkilu, su grupe izabrane od C).8alkoksi, fenilacetiloksi, hidroksi, halogen, p-toziloksi, meziloksi, amino, cijano, karboalkoksi, karboksil, aril, heterociklil, heteroaril, sulfonil, tiol, alkiltio ili NR7R8gde R7i R8su kao što je gore definisano; (b) R2je izabran iz grupe koju čine grupe koje sadrže opciono supstituisani alkil, opciono supstituisani aril, opciono supstituisani heteroaril, opciono supstituisani heterociklil i opciono supstituisani C3.7cikloalkil, Ci_8alkoksi, ariloksi, Ci.8alkilsulfonil, arilsulfonil, ariltio, Ci.8alkiltio ili -NR24R25 gde R24i R25su nezavisno izabrani od H, C]_8pravog ili razgranatog lanca alkila, arilalkila, C3.7cikloalkil, karboksialkil, aril, heteroaril i heterociklil ili R24i R25uzeti zajedno sa azotom za koji su vezani obrazuju heteroaril ili heterociklil grupu, (c) R3je jedna do četiri grupe nezavisno izabrane iz grupe koju čine: vodonik, halo, Ci.8prav ili razgranati lanac alkila, arilalkil, C3.7cikloalkil, Ci_8alkoksi, cijano, CM karboalkoksi, trifluorometil, Q.8alkilsulfonilamino, halogen, nitro, hidroksi, trifluorometoksi, C^s karboksilat, aril, heteroaril i heterociklil, -NRnR12, gde Rni R12su nezavisno izabrani od H, C].8prav ili razgranati lanac alkila, arilalkil, C3.7cikloalkil, karboksialkil, aril, heteroaril i heterociklil ili R10i Rnuzeti zajedno sa azotom obrazuju heteroaril ili heterocikli grupu, -NR13COR14, gde Rn je izabran od vodonika ili alkila i R14je izabran od vodonika, alkila, supstituisanog alkila, Ci_3alkoksi, karboksialkila, arila, arilalkila, heteroarila, heterociklila, R15R16N (CH2)P- ili R15R16NCO(CH2)p-, gde R15i R!6su nezavisno izabrani od H, OH, alkil i alkoksi i p je celi broj od 1-6, gde alkil grupa može biti supstituisana sa karboksil, alkil, aril, supstituisani aril, heterociklil, supstituisani heterociklil, heteroaril, supstituisani heteroaril, hidroksamska kiselina, sulfonamid, sulfonil, hidroksi, tiol, alkoksi ili arilalkil ili Rn i R14uzeti zajedno sa karbonilom obrazuju karbonil koji sadrži heterocikličnu grupu, (d) R4je izabran iz grupe koju čini vodonik, C].6prav ili razgranati lanac alkila, benzila gde alkil i benzil grupe su opciono supstituisane sa jednom ili više grupa izabranih od C3.7cikloalkil, Ci.8alkoksi, cijano, C{.4karboalkoksi, trifluorometil, Ci_8alkilsulfonil, halogen, nitro, hidroksi, trifluorometoksi, Ci.8karboksilat, amino, NRi7Ri8, aril i heteroaril, -OR,7i -NR17R18, gde Ri7i Ri8su nezavisno izabrani od vodonika i opciono supstituisani Ci_6alkil ili aril; i (e) X je izabran od C=S, C=0; CH2, CHOH, CHOR19ili CHNR20R21su R19, R20i R21su izabrani od opciono supstituisanog Cj.g pravog ili razgranatog lanca alkila, u kome su supstituenti na alkil grupi izabrani od Ci_8alkoksi, hidroksi, halogen, amino, cijano ili NR22R23gde su R22i R23nezavisno izabrani iz grupe koju čine vodonik, Q_g prav ili razgranati lanac alkila, C3_7cikloalkil, benzil, aril, heteroaril ili NR22R23Uzetih zajedno od heterocikla ili heteroarila; sa ograničenjem da kada je u jedinjenju formule II , R]cijano, onda R2nije fenil.
2. Jedinjenje prema zahtevu 1, formule I, gde R4 je amino.
3. Jedinjenje prema zahtevu 1, formule I, gde R2 je aril ili heteroaril.
4. Jedinjenje prema zahtevu 1, formule II, gde R2 je aril ili heteroaril.
5. Jedinjenje prema zahtevu 4, gde R2 je furil ili supstituisani furil.
6. Jedinjenje prema zahtevu 4, gde R, je COOR5gde R5je izabran od opciono supstituisanog Ci.8ravnog ili razgranatog alkil lanca.
7. Jedinjenje prema zahtevu 1, koje je 2-amino-4-furan-2-il-indeno[l,2-d]pirimidin-5-on.
8. Jedinjenje prema zahtevu 1, koje je 2-amino-4-fenil-indeno[l,2-d]pirimidin-5-on.
9. Jedinjenje prema zahtevu 1, koje je 2-amino-4-tiofen-2-il-indeno[l,2-d]pirimidin-5-on.
10. Jedinjenje prema zahtevu 1, koje je 2-amino-4-(5-metil-furan-2-il)- indeno[ 1,2-d]pirimidin-5-on.
Ujedinjenje prema zahtevu 1, koje je 2,6-diamino-4-furan-2-il- indeno[l ,2-d]pirimidin-5-on.
12. Jedinjenja prema zahtevu 1, koje je 9H-indeno[2,l-c]pirimidin-4-karbonitril, 3-amino-1 -furan-2-il-9-okso-.
13. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, koje je 9H-indeno[2,l-c]pirimidin-4-karboksilne kiseline, 3-amino-l-furan-2-il-9-okso-, 2-dimetilamino-etil estar.
14. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, koje je 9H-indeno[2,l-c]pirimidin-4-karboksilne kiseline, 3-amino-l-fenil-9-okso-, 2-dimetilamino-etil estar.
15. Jedinjenje prema zahtevu 1, koje je 9H-indeno[2,l-c]pirimidin-4-karboksilne kiseline, 3-amino-l-furan-2-il-9-okso-, (2-dimetilamino-1 -metil-etil)-amid.
16. Jedinjenje prema zahtevu 1, koje je 9H-indeno[2,l-c]pirimidin-4-karboksilna kiselina, 3-amino-l-furan-2-il-9-okso-, (2-dimetilamino-etil)-metil-amid.
17. Jedinjenje prema zahtevu 1, koje je 9H-indeno[2,l-c]pirimidin-4-karboksilna kiselina, 3-amino-l-furan-2-il-9-okso-, 1-metil-pirolidin-2-ilmetil estar.
18. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje prema zahtevu 1 i farmaceutski prihvatljiv nosač.
19. Postupak lečenja subjekta koji ima poremećaj koji je ublažen antagoniziranjem adenozin A2a receptora u odgovarajućim ćelijama kod subjekta, koji se sastoji od davanja subjektu terapeutski efikasne doze jedinjenja prema zahtevu 1.
20. Postupak sprečavanja poremećaja koji je ublažen antagoniziranjem adenozin A2a receptora u odgovarajućim ćelijama kod subjekta, koji sadrži davanje profilaktički efikasne doze jedinjenja prema zahtevu 1 ili pre ili posle predviđenog slučaja koji izaziva poremećaj koji se ublažava antagoniziranjem adenozin A2a receptora kod odgovarajućih ćelija kod subjekta.
21. Postupak prema zahtevu 19, koji se sastoji od davanja subjektu terapeutski ili profilaktički efikasne doze farmaceutske kompozicije prema zahtevu 18.
22. Postupak prema zahtevu 20, koji se sastoji od davanja subjektu terapeutski ili profilaktički efikasne doze farmaceutske kompozicje prema zahtevu 18.
23. Postupak prema zahtevu 19, što je poremećaj neurodegenerativan poremećaj ili poremećaj kretanja.
24. Postupak prema zahtevu 19, gde je poremećaj izabran iz grupe koju čine Parkinsonova bolest, Huntington-ova bolest, višestruka atrofija sistema, kortikobazalna degeneracija, Alzheimer-ova bolest i senilna demencija.
25. Postupak prema zahtevu 20, gde je poremećaj neurodegenerativan poremećaj ili poremećaj kretanja.
26. Postupak prema zahtevu 20, gde je poremećaj izabran iz grupe koju sadrži Parkinsonova bolest, Huntingtonova bolest, višestruka atrofija sistema, kortikobazalna degeneracija, Alzheimer-ova bolest i senilna demencija.
YUP-2006/0237A 2003-10-03 2003-10-03 Arilindenopiridini i arilindenopirimidini i njihova upotreba kao antagonista adenozin a2a receptora RS20060237A (sr)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/US2003/031471 WO2005042500A1 (en) 2003-10-03 2003-10-03 Arylindenopyridines and arylindenopyridines and their use as adenosine a2a receptor antagonist

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS20060237A true RS20060237A (sr) 2008-11-28

Family

ID=34548801

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
YUP-2006/0237A RS20060237A (sr) 2003-10-03 2003-10-03 Arilindenopiridini i arilindenopirimidini i njihova upotreba kao antagonista adenozin a2a receptora

Country Status (21)

Country Link
EP (1) EP1673354B1 (sr)
JP (1) JP4725963B2 (sr)
CN (1) CN1878761A (sr)
AT (1) ATE429421T1 (sr)
AU (1) AU2003275430A1 (sr)
BR (1) BR0318521A (sr)
CA (1) CA2540686A1 (sr)
CY (1) CY1109808T1 (sr)
DE (1) DE60327375D1 (sr)
DK (1) DK1673354T3 (sr)
EA (1) EA200600688A1 (sr)
EC (1) ECSP066474A (sr)
ES (1) ES2326075T3 (sr)
HR (1) HRP20060127A2 (sr)
IL (1) IL174678A0 (sr)
IS (1) IS8377A (sr)
NO (1) NO20061981L (sr)
PT (1) PT1673354E (sr)
RS (1) RS20060237A (sr)
SI (1) SI1673354T1 (sr)
WO (1) WO2005042500A1 (sr)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2273599B1 (es) 2005-10-14 2008-06-01 Universidad De Barcelona Compuestos para el tratamiento de la fibrilacion auricular.
EP2040549B1 (en) 2006-07-11 2013-10-23 Janssen Pharmaceutica NV Benzofuro-and benzothienopyryimidine modulators of the histamine h4 receptor
US7985745B2 (en) 2006-10-02 2011-07-26 Abbott Laboratories Method for pain treatment
US8735411B2 (en) 2006-10-02 2014-05-27 Abbvie Inc. Macrocyclic benzofused pyrimidine derivatives
US7960400B2 (en) 2007-08-27 2011-06-14 Duquesne University Of The Holy Ghost Tricyclic compounds having cytostatic and/or cytotoxic activity and methods of use thereof
US8017614B2 (en) 2007-10-24 2011-09-13 Janssen Pharmaceutica N.V. Arylindenopyrimidines compound and use as an adenosine A2a receptor antagonists
PA8801401A1 (es) * 2007-10-25 2009-05-15 Janssen Pharmaceutica Nv Arilindenopirimidinas y su uso como adenosina a2a
US20100093763A1 (en) * 2008-10-13 2010-04-15 Barbay J Kent PHENYL SUBSTITUTED THIENO[2,3-d]PYRIMIDINES AND THEIR USE AS ADENOSINE A2a RECEPTOR ANTAGONISTS
US20110105492A1 (en) * 2009-10-29 2011-05-05 Jackson Paul F ARYL SUBSTITUTED ARYLINDENOPYRIMIDINES AND THEIR USE AS HIGHLY SELECTIVE ADENOSINE A2a RECEPTOR ANTAGONISTS
US20110105540A1 (en) * 2009-10-29 2011-05-05 Jackson Paul F 2-AMINO-9-[4-(4-METHOXY-PHENOXY)-PIPERIDIN-1-YL]-4-PHENYL-INDENO[1,2-D]PYRIMIDIN-5-ONE AND ITS USE AS A HIGHLY SELECTIVE ADENOSINE A2a RECEPTOR ANTAGONIST
US20110105494A1 (en) * 2009-10-29 2011-05-05 Jackson Paul F Heteroaryl substituted arylindenopyrimidines and their use as highly selective adenosine a2a receptor antagonists
US20110105493A1 (en) * 2009-10-29 2011-05-05 Jackson Paul F HETEROCYCLYL SUBSTITUTED ARYLINDENOPYRIMIDINES AND THEIR USE AS HIGHLY SELECTIVE ADENOSINE A2a RECEPTOR ANTAGONISTS
US20110105541A1 (en) * 2009-10-29 2011-05-05 Jackson Paul F ALKYL SUBSTITUTED ARYLINDENOPYRIMIDINES AND THEIR USE AS HIGHLY SELECTIVE ADENOSINE A2a RECEPTOR ANTAGONISTS
US10407376B2 (en) 2015-01-16 2019-09-10 Nederlandse Organisatie Voor Toegepast-Natuurwetenschappelijk Onderzoek Tno Method to prepare phenolics from biomass

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1993008167A1 (fr) * 1991-10-24 1993-04-29 Nippon Soda Co., Ltd. Nouveau derive heterocyclique et bactericide agrohorticole le renfermant
ES2126773T3 (es) * 1993-09-15 1999-04-01 Merck Sharp & Dohme Derivados triciclicos heteroaromaticos condensados como ligandos de subtipos de receptores de dopamina.
JP2001139556A (ja) * 1999-03-18 2001-05-22 Nippon Soda Co Ltd インデノピリジンおよびインデノピリミジン化合物並びにその製造法
KR100521735B1 (ko) * 2000-02-25 2005-10-17 에프. 호프만-라 로슈 아게 아데노신 수용체 조절인자
US6958328B2 (en) * 2001-04-18 2005-10-25 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc Arylindenopyridines and related therapeutic and prophylactic methods
EP1385843A1 (en) * 2001-04-18 2004-02-04 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Arylindenopyridines with pde inhibiting activity

Also Published As

Publication number Publication date
ATE429421T1 (de) 2009-05-15
IS8377A (is) 2006-03-27
ES2326075T3 (es) 2009-09-30
HK1091200A1 (en) 2007-01-12
HRP20060127A2 (en) 2006-07-31
DE60327375D1 (de) 2009-06-04
NO20061981L (no) 2006-07-03
EA200600688A1 (ru) 2006-10-27
WO2005042500A1 (en) 2005-05-12
CA2540686A1 (en) 2005-05-12
JP4725963B2 (ja) 2011-07-13
BR0318521A (pt) 2006-09-12
ECSP066474A (es) 2006-10-10
IL174678A0 (en) 2006-08-20
CY1109808T1 (el) 2014-09-10
EP1673354A1 (en) 2006-06-28
EP1673354B1 (en) 2009-04-22
CN1878761A (zh) 2006-12-13
DK1673354T3 (da) 2009-07-27
SI1673354T1 (sl) 2009-10-31
JP2007521243A (ja) 2007-08-02
AU2003275430A1 (en) 2005-05-19
PT1673354E (pt) 2009-07-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7759356B2 (en) Arylindenopyridines and arylindenopyrimidines and related therapeutic and prophylactic methods
US7345052B2 (en) Arylindenopyridines and arylindenopyrimidines and related therapeutic and prophylactic methods
RS20060237A (sr) Arilindenopiridini i arilindenopirimidini i njihova upotreba kao antagonista adenozin a2a receptora
US20100093702A1 (en) METHYLENE AMINES OF THIENO[2,3-d]PYRIMIDINE AND THEIR USE AS ADENOSINE A2a RECEPTOR ANTAGONISTS
US6903109B2 (en) Arylindenopyridines and related therapeutic and prophylactic methods
AU2008317034A1 (en) Arylindenopyrimidines and their use as Adenosine A2a receptor antagonists
US20100093714A1 (en) AMIDES OF THIENO[2,3-d]PYRIMIDINE AND THEIR USE AS ADENOSINE A2a RECEPTOR ANTAGONISTS
AU2008316821A1 (en) Arylindenopyrimidines and their use as adenosine A2a receptor antagonists
CN101006055B (zh) 作为酪蛋白激酶Iε抑制剂的3-取代的-5-和6-氨基烷基吲哚-2-羧酸酰胺以及相关类似物
MXPA06003737A (en) Arylindenopyridines and arylindenopyridines and their use as adenosine a2a receptor antagonist
HK1091200B (en) Arylindenopyridines and arylindenopyrimidines and their use as adenosine a2a receptor antagonists
WO2011053511A1 (en) Heteroaryl substituted arylindenopyrimidines and their use as highly selective adenosine a2a receptor antagonists
US20100093723A1 (en) HETEROCYCLYL AND CYCLOALKYL SUBSTITUTED THIENO[2,3 d]PYRIMIDINE AND THEIR USE AS ADENOSINE A2a RECEPTOR ANTAGONISTS
CN102245613A (zh) 苯基和杂芳基取代的噻吩并[2，3-d]嘧啶及它们作为腺苷A2a受体拮抗剂的用途
KR20060108652A (ko) 아릴린데노피리딘과 아릴린데노피리딘 및 Ａ2ａ 수용체길항제로서 이들의 용도
US20050239782A1 (en) Arylindenopyridines and related therapeutic and prophylactic methods
NZ585152A (en) Arylindenopyridines and arylindenopyrimidines and their use as adenosine A2A receptor antogonist
CA2740413A1 (en) Heteroaryl substituted thieno[2,3-d]pyrimidine and their use as adenosine a2a receptor antagonists