RS20060332A - Kompozicije i postupci za kontrolisanje gubitka i oslobađanja leka u transdermalnim sistemima oslobađanja leka - Google Patents

Abstract

Sistem transdermainog oslobađanja je dat za topičnu aplikaciju jednog ili više aktivnih sastojaka koji su smešteni u jednom ili više polimernih i/ili adhezivnih slojeva nosača, najbliže polimeru koji ne sadrži lek i/ili adhezivnom omotaču koji se nanosi ili na osnovu ili na liniju oslobađanja transdermalnog sistema. Sredstvo za transdermalno oslobađanje se proizvodi da optimizira punjenje leka, a obezbeđuje željenu adheziju na koži ili mukozi, kao i što obezbeđuje modulaciju oslobađanja leka i profil.

Description

KOMPOZICIJE I POSTUPCI ZA KONTROLISANJE GUBITKA I

OSLOBAĐANJA LEKA U TRANSDERMALNIM SISTEMIMA

OSLOBAĐANJA LEKA

POLJE TEHNIKE

Ovaj pronalazak se generalno odnosi na transdermalne sisteme za oslobađanje leka, a još preciznije, na kompozicije farmaceutski prihvatljivog adhezivnog matriksa. Pronalazak se dodatno odnosi na transdermalne sisteme za oslobađanje leka gde permeacija leka, brzina oslobađanja i profili mogu selektivno da se moduliraju unutar transdermalnog sistema za oslobađanje leka.

Ovaj pronalazak se odnosi na transdermalne sisteme za oslobađanje, na postupak za njihovu izradu i na postupak za njihovu upotrebu. Posebno, ovaj pronalazak se odnosi na transdermalni sistem za oslobađanje leka pri topičnoj aplikaciji jednog ili više aktivnih sredstva koja su sadržana u jednom ili više polimera i/ili slojeva adhezivnog nosača, neposredno uz polimer koji ne sadrži lek i/ili adhezivni omotač koji se nanosi ili na podlogu transdermalnog sistema ili na liniju oslobađanja. Osnova ili linija oslobađanja obložena adhezivom se izrađuju ili proizvode zasebno od polimernih i/ili adhezivnih slojeva nosača leka kako bi se sprečio ili sveo na minimum gubitak leka ili drugih komponenti sistema i kombinuju se pre topične aplikacije. Brzina i profil oslobađanja leka dalje mogu da se kontrolišu podešavanjem izvesnih karakteristika polimera i/ili samih adheziva ili prilagođavanjem postupka za izradu sistema prema osobinama aktivnih sredstava u ovom transdermalnom sistemu.

POREKLO PRONALASKA

Upotreba transdermalnih sistema za oslobađanje leka kao sredstava za primenu terapeutski efektivnih količina aktivnog sredstva je dobro poznata u tehnici. Transdermalna sredstva ili sistemi mogu da se kategorizuju na mnogo različitih načina, osim onih koji se obično nazivaju transdermalni flasteri, sadrže aktivno sredstvo inkorporirano u nosač, obično polimerni i/ili formulaciju adheziva osetljivu na pritisak.

Mnogi faktori utiču na dizajn i performanse ovih sredstava za oslobađanje leka, kao što su sami pojedinačni lekovi, fizičko-hemijske karakteristike samih komponenti sistema i njihove performanse/karakteristike u odnosu na druge komponente sistema nakon kombinovanja, eksterni/ambijentalni uslovi u toku proizvodnje i naknadnog čuvanja, osobine mesta topične aplikacije, željenog početka i brzine oslobađanja leka, profila oslobađanja leka i planiranog trajanja oslobađanja. Cena, izgled, dimenzija i jednostavna proizvodnja su takođe važni elementi. Cilj je da se omogući oslobađanje terapeutski efektivne količine leka u skladu sa određenom terapijom ili tretmanom.

Najjednostavniji dizajn je onaj u kome je lek inkorporiran u sloj adhezivnog nosača osetljivog na pritisak, kome je svaka površina fiksirana za polimerni film/sloj od kojih jedan služi kao podloga (da se učvrsti sloj nosača i kontroliše kretanje delovanja spoljašnje sredine ka i komponenti sistema iz u toku upotrebe) i drugi koji služi kao pomerljiv sloj (da zaštiti sloj nosača pre upotrebe ali se uklanja nakon topične primene sloja nosača). Međutim, kada se uzmu u obzir svi faktori dizajna i performansi i namere da se postigne cilj, ovaj sistem sam po sebi ne može uvek da obezbedi najbolji postupak.

U tom smislu, na brzinu oslobađanja leka utiču stepen zasićenosti i rastvorljivosti leka u kompoziciji nosača. U zavisnosti od samog aktivnog sredstva ili potrebne doze za terapeutsku efikasnost, količina leka koja je potrebna da se inkorporira u pojedinačni adhezivni nosač ili kompoziciju matriksa (na primer, punjenje leka) može negativno da utiče na takav nosač ili matriks, ili sam nosač ili matriks može negativno da utiče na lek.

Kompozicije nosača leka obično zahtevaju jedan ili više procesnih rastvarača, obično organskih rastvarača, u kojima je inkorporiranje aktivnog sredstva mnogo lakše i/ili rastvarači omogućavaju da se polimer/adhezivni nosač mnogo lakše oblože na podlogu ili na liniju oslobađanja. Uklanjanje ovih rastvarača je neophodno da bi se izbegli problemi u vezi sa količinom zaostalog rastvarača kao što je iritacija na mestu topične aplikacije, degradacija leka, nestabilnost leka, gubitak adhezivnih ili kohezivnih osobina koje utiču na učvršćivanje sistema na mestu aplikacije i gubitak željene brzine ili količine oslobađanja. Uklanjanje rastvarača zahteva da se na kompoziciju nosača primeni povišena temperatura kako bi isparili rastvarači. Ali u isto vreme, uklanjanje rastvarača pomoću povišenih temperatura može isto tako da ukloni ili upari druge željene komponente, kao što su aktivno sredstvo i pojačivači permeacije leka. Do njihovog gubitka može da dođe čak i na temperaturama koje su niže od temperatura na kojima inače ove komponente mogu da ispare zbog njihove međusobne interakcije i interakcije sa drugim komponentama nosača (relativna isparljivost ili reaktivnost).

Ovo je posebno problematično za lekove koji potpadaju pod kontrolisane supstance (za koje Komitet za Hranu i Lekove zahteva striktnu kontrolu količine u toku procesa proizvodnje) i/ili lekove koji imaju relativno niske temperature ključanja ili topljenja, kao što su lekovi male molekulske težine i lekovi u obliku svojih slobodnih baza.

Još jedan problem sa kojim se često susrećemo kod lekova sa malom molekulskom težinom, naročito sa onima koji su u tečnom obliku na ili blizu sobne temperature, je efekat plastifikacije koji se javlja kod takvih lekova na polimernim nosačima u transdermalnom sistemu za oslobađanje leka. Naime, kompozicija postaje "rastegljiva ili gumasta", što dovodi do znatnog gubitka adhezivnih i/ili kohezivnih osobina nepogodnih za lepljenje na kožu ili mukozu korisnika. Dok upotreba niskih koncentracija leka može da umanji štetne uticaje na adhezivne ili kohezivne osobine nosača, niska koncentracija može da rezultuje teškoćama u postizanju prihvatljive brzine oslobađanja, a lek može i da se izgubi u toku procesa izrade. Slično tome, povećanje koncentracije polimera povećanjem debljine ili površine kompozicije nosača daje malu fleksibilnost u efikasnosti kontrole brzine oslobađanja različitih lekova. Stoga bi bilo vredno pažnje da se obezbedi transdermalni sistem za oslobađanje koji dozvoljava da se adhezivne karakteristike održavaju u sloju koji sadrži lek, dok istovremeno obezbeđuje željenu kontrolu brzine oslobađanja i profila sistema.

Izrada formulacija sa lekovima male molekulske težine koji su tečni na ili blizu sobne temperature je dalje posebno teška u kompozicijama sa slojem adhezivnog nosača zato što takvi lekovi mnogo brže ili lakše prolaze kroz kožu ili mukozu. Ovakvi sistemi često ne mogu da budu adekvatno optimizirani za kontrolu početka oslobađanja (na primer, usporeno ili zadržano) i/ili održavanje oslobađanja za produženo vreme oslobađanja bez uključivanja drugih faktora i razmatranja drugih faktora dizajna i performansi.

U odnosu na d-amfetamin u obliku slobodne baze, posebno preferiranog leka male molekulske težine koji je tečan na ili blizu sobne temperature, pojavljuje se veliki broj zahteva kada se proizvodi sa procesnim rastvaračima. Lek je isparljiv na sobnoj temperaturi. Lek se degradira u prisustvu nekih rastvarača, posebno etil acetata. Lek degradira u oblik karbonata u prisustvu karbon dioksida koji se obično nalazi u atmosferskom vazduhu. U skladu sa tim, proizvodnja transdermalnog sistema uz upotrebu procesnog rastvarača i efikasno oslobađanje takvog leka je čak mnogo problematični]a.

Dodatno, kompozicije transdermalnog nosača na bazi adhezivnih polimera osetljivih na pritisak su često poželjnije zbog svoje sposobnosti da inkorporiraju ili solubiliziraju veliki broj lekova. Da bi se obezbedile kompozicije sa adekvatnim osobinama i sa oslobađanjem leka, obično se adhezivi na bazi akrila koji su osetljivi na pritisak polimerizuju sa funkcionalnim monomerima da se obezbede funkcionalne grupe na adhezivu na bazi akrila. Problem u vezi sa upotrebom ovakvih polimera na bazi akrila sa funkcionalnim grupama je u tome što zbog generalno velike rastvorljivosti leka u kompoziciju mora da bude inkorporirana generalno velika količina leka kako bi se zasitila i kako bi se obezbedilo adekvatno oslobađanje leka u kožu korisnika. Pri korišćenju lekova male molekulske težine ili kontrolisanih supstanci, gubitak leka u procesu proizvodnje ponovo postaje značajan problem.

Činjeni su pokušaji da se iskoriste membrane sa kontrolisanom brzinom i/ili višestruki slojevi i da se izvesni lekovi rastvore ili suspenduju u kompozicijama nosača termoplastičnog tipa bez upotrebe rastvarača. Ovi uređaji za oslobađanje leka generalno ne dozvoljavaju veliku količinu fleksibilnosti u efikasnoj kontroli brzine oslobađanja različitih lekova, što, s druge strane, takođe ozbiljno ograničava njihovu terapeutsku primenu i skupi su ili teški za proizvodnju. Osim toga, višestruki slojevi adheziva često zahtevaju međusobno fiksiranje drugih slojeva ili membrana i/ili zahteva se fiksiranje na mestu topične aplikacije.

Prema tome, poželjno je da se obezbedi sistem za upotrebu sa različitim tipovima lekova u kome brzina i profil permeacije mogu lako da se podese uz obezbeđenje da se kompozicija nosača koji sadrži sredstvo jednostavno formuliše uz male troškove proizvodnje. Dodatna prednost bi bila izbegavanje gubitka leka do koga dolazi u postupcima proizvodnje koji zahtevaju zagrevanje na visokoj temperaturi ili sušenje nakon dodavanja leka u kompoziciju nosača.

KRATAK SADRŽAJ PRONALASKA

Na osnovu prethodno iznetog, cilj ovog pronalaska je da prevaziđe ograničenja prethodnih transdermalnih sistema i da obezbedi transdermalni sistem za oslobađanje leka koji dozvoljava selektivnu modulaciju permeacije leka i brzine i profila oslobađanja.

Naredni cilj je da se obezbedi transdermalni sistem koji je jednostavan i nije skup za proizvodnju, dok istovremeno sprečava ili svodi na minimum gubitak leka i/ili drugih isparljivih komponenti u kompoziciji. Ovaj pronalazak obezbeđuje transdermalni sistem za oslobađanje leka za topičnu aplikaciju jednog ili više aktivnih sastojaka koji se nalaze u jednom ili više polimernih i/ili adhezivnih slojeva nosača, pored polimera koji ne sadrže lek i/ili adhezivnog omotača koji se nanosi ili na osnovu transdermalnog sistema ili na sloj za oslobađanje, proizveden tako da nađe najbolje rešenje za punjenje leka, dok istovremeno obezbeđuje željenu adheziju na koži ili mukozi, kao i da obezbedi modulaciju oslobađanja i profila leka.

Pronalazak se dalje odnosi na transdermalni sistem za oslobađanje koji uključuje osnovnu smešu koja sadrži polimer koji ne sadrži lek i/ili adhezivni

omotač, sistem koji može da sadrži komponente sa niskom temperaturom ključanja ili isparavanja, kao što su pojačivači permeacije, koji su pričvršćeni ili naneti na sloj koji je nepropustljiv za lek. Sloj nosača aktivnog sredstva se sastoji od kompozicije adheziva osetljivog na pritisak i leka inkorporiranog u taj sloj i pričvršćen je za smešu osnove sistema. Namena polimernog omotača je da obezbedi kontrolu brzine, početak permeacije i profil permeacije aktivnog sredstva iz sistema. Kompozicija nosača aktivnog sredstva može da se sastoji od jednog ili više slojeva. Kompozicija nosača sredstva može da uključi najmanje jedan sloj formiran mešanjem najmanje jednog polimera na bazi akrila i najmanje jednog polimera na bazi silikona, sa zadatkom da služe kao kompozicija adheziva osetljivog na pritisak za primenu sistema na kožu ili sloj čini mešavina polimera na bazi akrila. Omotači na bazi akrila koji ne sadrže lek ili drugi polimerni omotači imaju ulogu da budu u interakciji sa slojevima kompozicije koja sadrži lek.

Pronalazak se takođe odnosi na kompozicije i postupke proizvodnje transdermalnog sistema za oslobađanje izrađenog kontrolom (a) količine procenata čvrstih adheziva, (b) količine rastvarača potrebnih u toku procesa i (c) količne i tipova pojačivača koji se koriste u transdermalnim sistemima za inkorporiranje relativno isparljivih ili reaktivnih lekova ili hidrofilnih lekova kada se koriste sa isparljivim ili reaktivnim pojačivačima.

Pronalazak se takođe odnosi na kompozicije i postupke za kontrolu brzine oslobađanja, početka oslobađanja i profila leka sa najmanje jednim aktivnim sredstvom u transdermalnom sistemu za oslobađanje, uključujući upotrebu polimera na bazi akrila koji ne sadrži lek i/ili adhezivnog omotača jedne površine koji je nanet ili na osnovu transdermalnog sistema ili na liniju oslobađanja, a druga površina je pričvršćena za sloj kompozicije nosača koji sadrži lek, pri čemu brzina oslobađanja, početak oslobađanja (vreme zaostajanja) i profil oslobađanja leka mogu da budu selektivno modulirani jednim ili više od (a) povećanjem ili smanjenjem debljine ili težine omotača polimera na bazi akrila i/ili adhezivnog omotača po cm<2>koji je nanet na osnovni sloj ili na liniju oslobađanja sistema, (b) promenom radikala ili funkcionalnih grupa polimera na bazi akrila i/ili adhezivnog omotača i (c) manipulacijom kompozicije monomera i/ili odnosa polimera na bazi akrila i/ili adhezivnog omotača. Ili omotač koji ne sadrži lek ili nosač kompozicije moraju takođe da budu adhezivi osetljivi na pritisak kada se koriste kao deo koji se pričvršćuje na kožu ili mukozu korisnika. Kompozicija nosača leka može da sadrži (a) jedan ili više polimera na bazi akrila koji imaju jednu ili više funkcionalnih grupa ili (b) jedan ili više polimera na bazi silikona koji imaju jedan ili više sadržaja silanola (naslage) i/ili odnose smole i polimera, same ili u kombinaciji, a prisutni su u proporcijama koje obezbeđuju željenu rastvorljivost leka. Dalja manipulacija oslobađanja, početka i profila leka može da se postigne promenama koncentracije leka u nosaču koji se puni lekom.

Za bolje razumevanje ovog pronalaska, zajedno sa drugim i narednim ciljevima, pozivamo se na naredni opis, koji se uzima u konjukciji sa pratećim šemama, a njegov okvir je istaknut u dodatnim patentnim zahtevima.

KRATAK OPIS ŠEMA

SLIKA 1 pokazuje šematski poprečni presek uređaja za transdermalno oslobađanje pre upotrebe, u skladu sa aspektom pronalaska.

SLIKA 2 pokazuje šematski poprečni presek konstrukcije nosača sredstva i konstrukciju osnove, u skladu sa aspektom ovog pronalaska kako je pokazano na Slici 1, pre spajanja.

SLIKA 3 je grafički prikaz delovanja na oslobađanje leka, početak i profil d-amfetamina, uz različite odnose ne-funkcionalnih adheziva na bazi akrila u polimernom omotaču.

SLIKA 4 je grafički prikaz delovanja na oslobađanje leka, početak i profil d-amfetamina, uz promenljive koncentracije monomera sa karboksilnim funkcionalnim grupama u adhezivima na bazi akrila u polimernom omotaču. SLIKA 5 je grafički prikaz delovanja na oslobađanje leka, početak i profil d-amfetamina, uz promenljive težine omotača adheziva na bazi akrila.

DETALJAN OPIS PREFERIRANIH ASPEKATA

U narednom opisu, navedeni su aspekti pronalaska, a nazivi su korišćeni u opisu tih aspekata, pri čemu: Naziv "topičan" ili "topično" se ovde koristi u svom uobičajenom značenju u vezi sa direktnim kontaktom sa anatomskim mestom ili određenom površinom tela kod sisara, uključujući kožu, zube, nokte i mukozu.

Naziv "mukoza", kako se ovde koristi, označava bilo koju vlažnu anatomsku membranu ili površinu na telu sisara, kao što su oralne, bukalne, vaginalne, rektalne, nazalne ili oftalmičke površine. Slično tome, "koža" obuhvata i mukozu, što dalje obuhvata oralnu, bukalnu, nazalnu, rektalnu ili vaginalnu mukozu.

Naziv "transdermalno" se odnosi na oslobađanje, primenu ili aplikaciju leka sredstvima direktnog kontakta sa tkivom, kao što su koža ili mukoza. Ovakvo oslobađanje, primena ili aplikacija su takođe poznati kao perkutano, dermalno, transmukozalno i bukalno.

Kako se ovde koriste, nazivi "mešavina" i "smeša" označavaju da nema, ili uglavnom nema, hemijske reakcije ili unakrsnog vezivanja (za razliku od jednostavnog H-vezivanja) između različitih polimera u polimernom matriksu. Međutim, smatra se daje unakrsno vezivanje između komponenti pojedinačnog polimera obuhvaćeno okvirom ovog pronalaska.

Naziv "adheziv" označava supstancu, neorgansku ili organsku, prirodnu ili sintetičku, koja je sposobna da se sama pričvrsti za površinu na željenom mestu topične aplikacije ili koja deluje kao adheziv u mešavini sa smolama za učvršćivanje, plastifikatorima, sredstvima za unakrsno vezivanje ili drugim aditivima. U najpoželjnijem aspektu, nosač iz ovog pronalaska je "adheziv osetljiv na pritisak" što se odnosi na viskozno-elastični materijal koji je trenutno adherentan za najveći broj supstrata sa primenom veoma malog pritiska i ostaje permanentno lepljiv. Polimer ili dermalna kompozicija je adheziv osetljiv na pritisak u okviru značenja naziva koji se ovde koristi, u koliko poseduje adhezivne osobine adheziva osetljivog na pritisak sam po sebi ili funkcioniše kao adheziv osetljiv na pritisak mešanjem sa lepljivim smolama, plastifikatorima, sredstvima za uporedno vezivanje ili drugim aditivima.

Kako se ovde koristi, "polimerna kompozicija dva ili više polimera" se definiše kao fizička mešavina najmanje dva polimera, a može da uključi tri ili više polimera. Dva ili više polimera mogu da uključe polimere na bazi akrila, koji su ovde opisani, a opciono može da uključi druge polimere koji su mnogo potpunije diskutovani u daljem tekstu.

Naziv polimer "na bazi akrila" se definiše kao bilo koji poliakrilat, poliakrilni, akrilat i akrilatni polimer. Polimeri na bazi akrila mogu da budu bilo koji homopolimeri, kopolimeri, terpolimeri i slično, različitih akrilnih kiselina ili estara. Polimeri na bazi akrila koji su korisni u svrhu ovog pronalaska su polimeri jednog ili više monomera akrilatnih kiselina i drugih kopolimerizalnih monomera. U polimere na bazi akrila takođe spadaju kopolimeri alkil akrilata i/ili metaakrilata i/ili kopolimerizabilni sekundarni monomeri. Polimeri na bazi akrila sa funkcionalnim grupama, kako je mnogo potpunije opisano u daljem tekstu, su kopolimerizovani sa funkcionalnim monomerima.

Kako se ovde koristi, "funkcionalnost" je široko definisana kao mera tipa i količine funkcionalnih grupa koje poseduje određeni polimer na bazi akrila. Ova definicija takođe obuhvata polimere na bazi akrila koji nemaju ili uglavnom nemaju funkcionalne grupe.

Kako se ovde koristi, "funkcionalni monomeri ili grupe" su monomerne jedinice u polimerima na bazi akrila koje imaju reaktivne hemijske grupe koje direktno modifikuju polimere na bazi akrila ili stvaraju mesta za naknadne reakcije. Primeri funkcionalnih grupa obuhvataju karboksilne, epoksi i hidroksi grupe.

Kako se ovde koristi, "polimer na bazi akrila bez funkcionalnih grupa" se definiše kao polimer na bazi akrila koji nema ili uglavnom nema funkcionalne reaktivne radikale koji se nalaze u akrilu. Ovde generalno spadaju akrilni estri koji mogu da se kopolimerizuju sa drugim monomerima koji nemaju funkcionalne grupe, kao što je vinil acetat.

Naziv "nosač", kako se ovde koristi, odnosi se na bilo koji bezvodni materijal koji je poznat u tehnici a koji je pogodan za primenu u transdermalnom oslobađanju leka i obuhvata bilo koji polimerni materijal u kome aktivno sredstvo može da se solubilizuje u kombinaciji ili mešanjem sa drugim sastojcima kompozicije. Polimerni materijali preferirano uključuju adhezive, a posebno adhezive osetljive na pritisak. Materijal nosača se obično koristi u količini od približno 40% do približno 90%, a preferirano od približno 50% do približno 80% težine na bazi suve težine ukupne kompozicije nosača.

Naziv "kompozicija nosača" može takođe da se odnosi na pojačivače, rastvarače, ko-rastvarače i druge tipove dodataka koji su korisni za omogućavanje transdermalnog oslobađanja leka.

Kompozicije nosača iz ovog pronalaska mogu takođe da sadrže jedan ili više bezvodnih rastvarača i/ili ko-rastvarača. Ovi rastvarači i/ili ko-rastvarači su oni koji su poznati u tehnici i to su ne-toksične, farmaceutski prihvatljive supstance, preferirano bezvodne tečnosti koje uglavnom ne deluju negativno na adhezivne osobine ili rastvorljivost aktivnih sredstava pod uslovima u kojima se koriste. Rastvarač i/ili ko-rastvarač može da bude za aktivno sredstvo ili za materijale nosača ili za oba.

Pogodni rastvarači obuhvataju isparljive procesne tečnosti, kao što su alkoholi (na primer, metil, etil, izopropil alkoholi i metilen hlorid); ketoni (na primer, aceton); aromatični hidrokarbonati, kao što su derivati benzena (na primer, ksileni i tolueni); alkani i cikloalkani manje molekulske težine (na primer, heksani, heptani i cikloheksani); i estri alkanoatne kiseline (na primer, etil acetat, n-propil acetat, izobutil acetat, n-butil acetat izobutil izobutirat, heksil acetat, 2-etilheksil acetat ili butil acetat); i njihove kombinacije i mešavine. Drugi pogodni ko-rastvarači obuhvataju polihidrične alkohole u koje spadaju glikoli, trioli i polioli, kao što su etilen glikol, dietilen glikol, propilen glikol, dipropilen glikol, trimetilen glikol, butilen glikol, polietilen glikol, heksilen glikol, polioksetilen, glicerin, trimetilpropan, sorbitol, polivinilpirolidon i slično. Alternativno, ko-rastvarači mogu da obuhvate glikolne etre, kao što su etilen glikol monoetil etar, glikolne estre, glikolne etre estre, kao što su etilen glikol monoetil etar acetat i etilen glikol diacetat; zasićene i nezasićene masne kiseline, mineralo ulje, tečne silikone, lecitin, derivate retinola i slično i etre, estre i alkohole masnih kiselina. Kao što će u daljem tekstu biti mnogo detaljnije opisano, rastvarači i ko-rastvarači koji se koriste u skladu sa pronalaskom su poželjni, lako isparljivi rastvarači koji ne zahtevaju povišene temperature za isparavanje.

Naziv "solubiliziran" treba da označi da u kompoziciji nosača postoji bitna disperzija ili rastvorljivost aktivnog sredstva na nivou kristala, molekula ili jona, tako da kristali aktivnog sredstva ne mogu da se detektuju pomoću mikroskopa koji ima uvećanje 25x. Stoga se smatra daje aktivno sredstvo u "ne-kristalnom" obliku kada se nalazi u kompozicijama ovog pronalaska.

Kako se ovde koristi, "fluks" se definiše kao perkutana apsorpcija leka kroz kožu i opisana je prvim Fikovim zakonom difuzije:

J=-D (dCm/dx).

gde je J fluks u g/cm 9 /sec, D je koeficijent difuzije leka kroz kožu u cm 9/sec, a dCm/dx je gradijent koncentracije aktivnog sredstva kroz kožu ili mukozu.

Kako se ovde koristi, "terapeutski efektivan" označava količinu aktivnog sredstva koja je dovoljna da postigne željeni lokalni ili sistemski efekat ili rezultat, kao što je da spreči, leči, dijagnosticira, ublaži ili tretira bolest ili stanje kada je aplicirana topično u toku trajanja nameravane upotrebe. Potrebne količine su poznate u literaturi ili mogu da se odrede postupcima koji su poznati u tehnici ali su obično u rasponu od približno 0.1 mg do približno 20.000 mg, preferirano od približno 0.1 mg do približno 1.000 mg, a najpoželjnije od približno 0.1 do približno 500 mg za odraslog čoveka ili sisara od približno 75 kg telesne težine, u toku 24 sata.

Naziv "približno" i korišćenje uopštenih raspona koji su ili nisu kvalifikovani nazivom približno, označava da naznačeni broj nije ograničen tačnim brojem koji je tu naveden i treba da se odnosi uglavnom na raspone unutar datog raspona, bez odstupanja iz okvira pronalaska.

Naziv "korisnik" ili "subjekt" treba da obuhvati sve toplokrvne sisare, posebno ljude.

U koliko nije drugačije definisano, svi tehnički i naučni nazivi koji su ovde korišćeni imaju isto značenje koje je opšte poznato stručnjaku sa uobičajenim iskustvom u tehnici na koju se pronalazak odnosi. Mada bilo koji postupci ili materijali koji su slični ili ekvivalentni sa ovde opisanim mogu da se koriste u praksi za ispitivanje ovog pronalaska, preferirani materijali i postupci su ovde opisani.

Prema SLICI 1, najpoželjniji aspekt pronalaska, transdermalni sistem za oslobađanje leka 10 uključuje sloj kompozicije nosača 12 u kome je inkorporirano aktivno sredstvo. Površina 14 adhezivnog sloja nosača 12 je spojena sa linijom oslobađanja 15 da se zaštiti sloj nosača pre upotrebe ali koji se uklanja nakon topične aplikacije sloja nosača na kožu ili mukozu korisnika. Polimerni omotač koji ne sadrži lek i/ili adhezivni omotač 18 je pričvršćen za osnovu 20 na jednoj površini, dok je druga površina pričvršćena za sloj nosača 12. Smeša osnove 16 uključuje omotač 18 pričvršćen za osnovu 20, koji je, kako je kasnije opisano, izrađen ili napravljen odvojeno od sloja nosača 12 i spojen sa slojem oslobađanja 15.

Kompozicija sloja nosača 12 može da uključi bilo koji polimer ili adheziv koji je opšte poznat u tehnici za formulaciju kompozicije nosača leka i obuhvata sve netoksične prirodne i sintetičke polimere koji su poznati ili koji su pogodni za upotrebu u transdermalnim sistemima, uključujući adhezive na bazi rastvarača, adhezive koji se tope zagrevanjem i nakalemljene adhezive i mogu da se koriste sami ili u kombinacijama, smešama ili mešavinama. Primeri obuhvataju polimere na bazi akrila, polimere na bazi silikona, kaučuk, gume, poliizobutilene, poliviniletre, poliuretane, kopolimere sa stiren blokom, stiren/butadien polimere, amidne kopolimere sa polietarskim blokom, etilen/vinil acetatne kopolimere i adhezive na bazi vinil acetata i bioadhezive koji su dati u US Patentu broj 6,562,363 koji su u celini inkorporirani u reference.

Naziv polimer "na bazi silikona" može da se zameni sa nazivima siloksan, polisiloksan i silikoni, kako se ovde koristi i kako je poznato u tehnici. Polimer na bazi silikona može takođe da bude adheziv osetljiv na pritisak, sa polisiloksan adhezivom izrađenim unakrsnim vezivanjem elastomera, obično polidiorganosiloksana velike molekulske težine, sa smolom da se dobije trodimenzionalna struktura siloksana preko reakcije kondenzacije u odgovarajućem organskom rastvaraču. Odnos smole u elastomeru je kritičan faktor koji može da se podesi kako bi se modifikovale fizičke osobine polioksan adheziva. Sobieski i saradnici, "Silicone Pressure Sensitive Adhesivies", Handbook of Pressure-Sensitive Adhesive Technologv, drugo izdanje, strane 508-517 (D.Satas, ed.), Van Nostrand Reinbold, New York (1989.). Dalji detalji i primeri silikonskih adheziva osetljivih na pritisak koji su korisni u praksi ovog pronalaska su opisani u sledećim US patentima brojevi: 4,591,622; 4,584,355; 4,585,836; i 4,655,767, koji su svi u celini ovde inkorporirani u referencama. Pogodni silikonski adhezivi osetljivi na pritisak su raspoloživi na tržištu i obuhvataju silikonske adhezive koji se prodaju pod zaštićenim nazivima BIO-PSA® od Dow Corning Corporation, Medical Products, Midland, Michigan (kao što je -2685, -3027, -3122, -4101, -4102, -4203, -4301, -4302, -4303, -4401, -4403, -4501, -4503, -4602, -4603 i -4919). Preferirani su zatvoreni silikoni sa visokim sadržajem smole.

U praksi preferiranih aspekata pronalaska, polimer na bazi akrila može da bude bilo koji od homo polimera, kopolimera, terpolimera i slično, različitih akrilnih kiselina. U tim preferiranim aspektima, polimer na bazi akrila čini od približno 2% do približno 95% ukupne težine suve kompozicije nosača, a preferirano od približno 2% do približno 90%, a još poželjnije od približno 2% do približno 85%, pri čemu količina polimera na bazi akrila zavisi od količine i tipa upotrebljenog leka.

Polimeri na bazi akrila koji mogu da se koriste u pronalasku su polimeri jednog ili više monomera akrilnih kiselina i drugih kopolimerizabilnih monomera. Akrilatni polimeri takođe obuhvataju kopolimere alkil akrilata i/ili metakrilata i/ili kopolimerizalnih sekundarnih monomera ili monomera sa funkcionalnim grupama. Promenom količine svakog tipa monomera koji se doda, kohezivne osobine nastalog akrilatnog polimera mogu da se menjaju kao što je poznato u tehnici. Generalno, akrilatni polimer se sastoji od najmanje 50 težinskih % akrilatnog ili alkil akrilatnog monomera, od 0 do 20% funkcionalnog monomera koji je kopolimerizabilan sa akrilatom i od 0 do 40% drugih monomera.

Akrilatni monomeri koji mogu da se koriste obuhvataju akrilnu kiselinu, metakrilnu kiselinu, butil akrilat, butil metakrilat, heksil akrilat, heksil metakrilat, 2-etilbutil akrilat, 2-etilbutil metakrilat, izooktil akrilat, izooktil metakrilat, 2-etilheksil akrilat, 2-etilheksil metakrilat, decil akrilat, decil metakrilat, dodecil akrilat, dodecil metakrilat, tridecil akrilat i tridecil metakrilat.

Funkcionalni monomeri, kopolimerizabilni sa prethodno navednim alkil akrilatima ili metakrilatima, a koji mogu da se koriste, uključuju akrilnu kiselinu, metakrilnu kiseliinu, maleatnu kiseliinu, maleat anhidrid, hidroksietil akrilat, hidroksipropil akrilat, akrilamid, dimetilakrilamid, akrilonitril, dimetilaminoetil akrilat, dimetilaminoetil metakrilat, terc-butilaminoetil akrilat, terc-butilaminoetil metakrilat, metoksietil akrilat i metoksietil metakrilat.

Pogodni polimeri na bazi akrilata mogu takođe da budu adhezivi osetljivi na pritisak koji su raspoloživi na tržištu i obuhvataju adhezive na bazi akrila koji se prodaju pod zaštićenim nazivima Duro-Tak® od National Starch and Chemical Corporation, Bridgevvater, NJ. (kao što je 87-2287, -4098, -2852, -2196, -2296, -2194, -2516, -2070, -2353, -2154, -2510, -9085 i -9088). Drugi pogodni adhezivi na bazi akrila obuhvataju HRJ 4483, 10127 i 11588, koje prodaje Schenectadv International, Inc., Schenectadv, N.Y., i one koje prodaje Monsanto, St. Louis, Mo., pod zaštićenim nazivom Gelva® Multipolvmer Solution (kao što je 2480, 788, 737, 263, 1430, 1753, 1151,2450, 2495,3067, 3071, 3087 i 3235).

Kompozicija nosača može da sadrži mešavinu polimera na bazi akrila, polimera na bazi silikona i kaučuka na bazi njihovih različitih parametara rastvorljivosti, same ili u kombinaciji sa drugim polimerima, na primer, polivinil pirolidonom, kako je mnogo potpunije opisano u US Patentima brojevi: 5,474,783; 5,656,286; 5,958,446; 6,024,976; 6,221,383; i 6,235,306, koji su u celini ovde inkorporirani u referencama. Količina svakog polimera je odabrana tako da podesi koncentraciju zasićenja leka u višestrukom sistemu polimera i da dovede do željene brzine oslobađanja leka iz sistema i kroz kožu ili mukozu.

Takođe se imaju u vidu kombinacije polimera na bazi akrila na osnovu njihovih funkcionalnih grupa. Polimeri na bazi akrila koji imaju funkcionalne grupe su kopolimeri ili terpolimeri koji kao dodatak na monomernu jedinicu bez funkcionalnig grupa sadrže druge monomerne jedinice koje imaju slobodne funkcionalne grupe. Monomeri mogu da budu monofunkcionalni ili polifunkcionalni. U ove funkcionalne grupe spadaju karboksilne grupe, hidroksi grupe, amino grupe, amido grupe, epoksi grupe itd. Preferirane funkcionalne grupe su karboksilne grupe i hidroksi grupe. U preferirane karboksilne funkcionalne monomere spadaju akrilna kiselina, metakrilna kiselina, itakonska kiselina, maleatna kiselina i krotonska kiselina. U preferirane monomere sa hidroksi funkcionalnom grupom spadaju 2-hidroksietil metakrilat, 2-hidroksietil akrilat, hidroksimetil akrilat, hidroksimetil metakrilat, hidroksietil akrilat, hidroksietil metakrilat, hidroksipropil akrilat, hidroksipropil metakrilat, hidroksibutil akrilat, hidroksibutil metakrilat, hidroksiamil akrilat, hidroksiamil metakrilat, hidroksiheksil akrilat, hidroksiheksil metakrilat. Polimeri na bazi akrila bez funkcionalnih grupa mogu da obuhvate bilo koji polimer na bazi akrila koji uopšte nema ili skoro da nema slobodne funkcionalne grupe. Polimer na bazi akrila može da obuhvati homopolimere, kopolimere i terpolimere. Monomeri koji se koriste za produkciju polimera mogu da obuhvate alkil akrilne ili metakrilne estre, kao što su metil akrilat, etil akrilat, propil akrilat, amil akrilat, butil akrilat, 2-etilbutil akrilat, heksil akrilat, heptil akrilat, oktil akrilat, nonil akrilat, 2-etilheksil akrilat, decil akrilat, dodecil akrilat, tridecil akrilat, glicidil akrilat i odgovarajuće metakrilne estre.

I polimer na bazi akrila koji skoro da nema funkcionalne grupe i polimeri na bazi akrila koji imaju funkcionalne grupe mogu opciono dalje da obuhvate modifikovane monomere. Ovi modifikovani monomeri mogu da uključe bilo koji moguć monomer koji je sposoban da se podvrgne vinil polimerizaciji. Na primer, inkorporiranje stiren monomera može da se koristi za povećanje tranzicije temperature stakla i ponekad se koriste za poboljšanje kohezivne sile. Kopolimerizacija monomera vinil acetata sa akrilnim estrima se takođe koristi za formiranje polimera na bazi akrila. Etilen takođe može da se kopolimerizuje sa akrilnim estrima i vinil acetatom da se dobiju pogodni polimeri na bazi akrila.

Na primer, kompozicija će zahtevati manji broj funkcionalnih grupa u akrilu koji sadrži 20% težine funkcionalne grupe u odnosu na akril koji sadrži 0.5% težine funkcionalne grupe kako bi se postigao isti efekat koji se traži za rastvorljivost i fluks. U najširem smislu, količina funkcionalnih grupa akrila je generalno u okviru raspona od približno 1 do 99 težinskih %, još poželjnije 5 do 95 težinskih %, još poželjnije 20 do 75 težinskih %, a čak još poželjnije 30 do 65 težinskih %, na osnovu ukupnog sadržaja polimera u transdermalnoj kompoziciji. Količina akrila bez funkcionalnih grupa ili akrila sa funkcionalnim grupama koji nemaju tako veliki afinitet za lek je u okviru raspona od približno 99 do 1 težinskih %, preferirano 95 do 5 težinskih %, još poželjnije 75 do 20 težinskih %, a čak još poželjnije 30 do 65 težinskih %, na osnovu ukupnog sadržaja polimera u kompoziciji.

Dalji detalji i primeri adheziva na bazi akrila, monomera sa funkcionalnim grupama i polimera koji nemaju funkcionalne grupe, a koji su pogodni za izradu ovog pronalaska, opisani su u Satas, "Acrvlic Adhesives", Handbook of Pressure-Sensitive Adhesive Technologv, drugo izdanje, strane 396-456 (D. Sates, ed.), Van Nostrand Reinhold, N.Y. (1989.); "Acrvlic and Methacrvlic Ester Polvmers", Poh/mer Science and Engineering, tom 1, drugo izdanje, strane 234-268, John Wiley & Sons, (1984.); U.S. Patent broj 4,390,520; i U.S. Patent broj 4,994,267, koji su svi ovde u celini inkorporirani u referencama.

Traženi odnosi polimera na bazi akrila i drugih polimera koji se koriste generalno zavise od specifičnog leka, željene brzine njegovog oslobađanja i željenog trajanja oslobađanja leka. Generalno, odnosi polimera na bazi akrila takođe zavise od sadržaja funkcionalnih monomernih jedinica u funkcionalnim akrilima. Kada kompozicija nosača treba da deluje kao sloj lica, to jest, sloj koji dolazi u kontakt sa mestom topične aplikacije, kako je opisano na Slici 1, poželjno je da kompozicija nosača uključi adheziv osetljiv na pritisak ili bioadheziv.

U transdermalnim sistemima u skladu sa pronalaskom, kompozicija nosača leka je konstruisana tako da svede na minimum ili spreči gubitak leka i/ili drugih željenih isparljivih komponenti, kao što su pojačivači hidrofilne permeacije, u kompozicijama koje sadrže procesne rastvarače, kao i da obezbedi selektivnu modulaciju brzine oslobađanja, početka ili profila leka kada se koristi u kombinaciji sa polimerom koji ne sadrži lek i/ili adhezivnim omotačem koji se nanosi ili na osnovu transdermalnog sistema ili na liniju oslobađanja.

Minimiziranje ili prevencija gubitka leka je posebno poželjna kada se pokušava sa oslobađanjem kontrolisanih supstanci. Sa lekovima koji imaju relativno niske temperature ključanja ili topljenja, kao što su lekovi koji su tečni na ili blizu sobne temperature, ili koji su lako isparljivi i/ili koji se razgrađuju u toku proizvodnje sistema za transdermalno oslobađanje, može da se desi da dođe do gubitka leka u toku izrade. Ovo je posebno relevantno za kontrolisane supstance za koje agencije za kontrolu (kao što je FDA), zahtevaju izveštaj za bilo koji gubitak kontrolisane supstance. Određeni lekovi koji mogu da se koriste u ovom pronalasku spadaju u lekove sa malom molekulskom težinom. Bilo koji lek koji je tečan na ili blizu sobne temperature može da se koristi u skladu sa ovim pronalaskom. Kako se ovde koristi, naziv "mala molekulska težina" je definisan tako da obuhvata bilo koji lek i njegove ekvivalentne oblike koji imaju temperaturu topljenja takvu da egzistiraju u tečnom obliku na ili blizu sobne temperature. Ovaj naziv obuhvata lekove sa malom molekulskom težinom koji imaju molekulsku težinu manju od približno 300 daltona. Lek koji ima malu molekulsku težinu i nalazi se u tečnom obliku na ili blizu sobne temperature je generalno u obliku svoje slobodne baze ili slobodne kiseline i kao takav je obuhvaćen ovim nazivom. Lekovi koji mogu da se koriste u izradi ovog pronalaska obuhvataju amfetamin, d-amfetamin, metafetam, prilokain, benzokain, butakain, butamben, butanilkain, kortikain, lidokain, memantin, pilokarpin, ciklobenzaprin, paroksetin, fluoksetin, duloksetin, imipramin, decipramin, dokseprin, nortriptilen, protriptilen, bupropion, azelastin, hlorfenamin, vizoprolol, feniramin, alprazolam, kaptopril, klonidin, klonazepam, enalapril, ramipril, hloroperidol, ketoprofen, loratadin, metimazol (anti-hipertiroid), metilfenidat, metil testosteron, nikotin, nitroglicerin, pramipeksol, ropinirol, hidromorfon, selegilin (deprenil i L-deprenil), skopolamin, testosteron, metamfetamin i fentamin. Za željeni terapeutski efekat, može da bude poželjno da se izvesni lekovi, kao što su metilfenidat, d-amfetamin, metamfetamin i fentermin koriste u obliku svojih baza. Transdermalno oslobađanje d-amfetamin baze se preferirano koristi za lečenje nedostatka koncentracije i hiperaktivnih oboljenja i za supresiju apetita. Transdermalno oslobađanje kombinacije d-amfetamin baze i 1-amfetamin baze se preferirano koristi za lečenje nedostatka koncentracije i hiperaktivnih oboljenja i sa supresiju apetita. Transdermalno oslobađanje kombinacije d-amfetamin baze i 1-amfetamin baze se preferirano koristi za lečenje nedostatka koncentracije i hiperaktivnih oboljenja i za supresiju apetita, pri čemu je odnos d i 1 amfetamin baze između približno 1 : 1 do približno 4:1. Transdermalno oslobađanje kombinacije d-amfetamin baze i 1-amfetamin baze se preferirano koristi za lečenje nedostatka koncentracije i hiperaktivnih oboljenja i za supresiju apetita, pri čemu je odnos d i 1 amfetamin baze između približno 3 : 1 do približno 4:1.

U ovom pronalasku može da se koristi lek bilo koje molekulske težine i njegovi ekvivalentni oblici sve dok takvi lekovi u velikoj meri ne postanu nestabilni ili isparljivi ili su istisnuti na temperaturama koje su opšte poznate ili koje se koriste u tehnici za uklanjanje rastvarača u toku procesa proizvodnje, obično u rasponu od 160°F do 250 °F, zbog svojih sopstvenih osobina ili zbog svoje relativne isparljivosti ili reaktivnosti sa drugim komponentama nosača. U nekim drugim aspektima, preferirani lek je onaj koji je hidrofilan i nije relativno isparljiv ili reaktivan sa drugim komponentama nosača, sve dok inkorporiranjem u kompoziciju nosača sa nekim ko-rastvaračima ili pojačivačima koji su preferirani za upotrebu sa tim lekovima zbog svojih sopstvenih osobina ili zbog svoje relativne isparljivosti ili reaktivnosti sa drugim komponentama nosača, ne postanu u velikoj meri nestabilni ili znatno isparljivi ili potisnuti na temperaturama koje su generalno poznate ili se koriste u tehnici za uklanjanje rastvarača u toku procesa proizvodnje.

Lekovi i njihove mešavine mogu da se nalaze u kompoziciji u različitim oblicima, u zavisnosti koji oblik daje optimum karakteristika oslobađanja. Prema tome, lek može da bude u obliku svoje slobodne baze ili u obliku soli, estara ili bilo kojih drugih farmakološki prihvatljivih derivata, ili kao prolek, komponenta molekularnih kompleksa ili kao kombinacije istih.

Bilo koji lek pogodan za transdermalnu primenu postupcima koji su ranije poznati u tehnici i postupcima iz ovog pronalaska može da se koristi u ovom pronalasku, a dalje su uključena takva aktivna sredstva koja mogu kasnije da se odrede kao lekovi, a koja su pogodna za oslobađanje postupkom iz ovog pronalaska. Ovi lekovi obuhvataju, ali nisu ograničeni na, one kategorije i grupe lekova koji su navedeni na stranama 1 do 28 Merck Index-a, 12-to izdanje Merck and Co. Rahway, NJ. (1999.). Ova referenca je u celini ovde inkorporirana u referencama. Primeri lekova koji mogu da se primene novim sistemom za dermalno oslobađanje leka obuhvataju, ali bez ograničenja na: 1. stimulanse centralnog nervnog sistema i sredstva kao što su Dekstroamfetamin, Amfetamin, Metamfetamin, D-Amfetamin, L-Amfetamin Fentermin, Metilfenidat, Nikotin i njihove kombinacije. 2. analgetike i/ili sredstva protiv migrene, kao što su Acetaminofen, Acetilsalicilna kiselina, Buprenorfin, Kodein, Fentanil, Lizurid, derivati Salicilne kiseline i Sumatriptan. 3. androgena sredstva, kao što su Fluoksimesteron, Metil Testosteron,

Oksimesteron, Oksimetolon, Testosteron i derivati Testosterona.

4. anestetična sredstva, kao što su Benzokain, Bupivikain, Kokain, Dibukain,

Diklonin, Etidokain, Lidokain, Mepivakain, Prilokain, Prokain i Tetrakain.

5. anoretična sredstva, kao što su Fenfluramin, Mazindol i Fentermin.

6. anti-bakterijska (antibiotička) sredstva, uključujući Aminoglikozide, [3-Laktame, Cefamicine, Makrolide, Peniciline, Polipeptide i Tetracikline. 7. anti-kancerogena sredstva, kao što su Aminolevulonska kiselina i

Tamoksifen.

8. anti-holinergična sredstva, kao što su Atropin, Eukatropin i Skopolamin.

9. anti-dijabetična sredstva, kao što su Glipizid, Gliburid, Glipinamid i Insulini. 10. anti-fungalna sredstva, kao što su Klortrimazol, Ketokonazol, Mikonazol,

Nistatin i Triacetin.

11. anti-inflamatorna i/ili kortikoidna sredstva, kao što su Beklometazon, Betametazon, Betametazon Diproprionat, Betametazon Valerat, Kortikosteron, Kortizon, Deoksikortikosteron i Deoksikortikosteron Acetat, Diklofenak, Fenoprofen, Flucinolon, Fludrokortizon, Fluocinonid, Fluradrenolid, Flurbiprofen, Halcinonid, Hidrokortizon, Ibuprofen, Ibuproksam, Indoprofen, Ketoprofen, Ketorolak, Naproksen, Oksametacin, Oksifenobutazon, Piroksikam, Prednizolon, Prednizon, Suprofen i Triamcinolon Acetonid.

12. anti-malarična sredstva, kao što je Pirimetamin.

13. anti-Parkinsonova i/ili anti-Alchajmerova sredstva, kao što su Bromokriptin, 1-hidroksi-Takrin, Levodopa, Lizarid Pergolid, Pramipeksol, Ropinirol, Fizostigmin, Selegilin (Deprenil i L-Deprenil), Takrin hidrohlorid i Terurid. 14. anti-psihotična i/ili anti-anksiotična sredstva, kao što su Acetofenazin, Azapironi, Bromperidol, Hlorproetazin, Hlorpromazin, Fluoksetin, Flufenazin, Haloperidol, Loksapin, Mezoridazin, Molindon, Ondansetron, Perfenazin, Piperacetazin, Tiopropazat, Tioridazin, Tiotiksen, Trifuoperazin i Triflupromazin.

15. anti-ulcerativna sredstva, kao što su Emprostil i Mizoprostol.

16. anti-virusna sredstva, kao što su Aciklovir, Rimantadin i Vidarabin. 17. anksiolitična sredstva, kao što su Buspiron, Benzodiazepini, kao što su Alprazolam, Hlorodiazepoksid, Klonazepam, Klorazepat, Diazepam, Flurazepam, Halazepam, Lorazepam, Oksazepam, Oksazolam, Prazepam i Triazolam. 18. sredstva koja deluju kao (3-adrenergični agonisti, kao što su Albuterol, Karbuterol, Fenoterol, Metaproterenol, Rimiterol, Kvinterenol, Salmefamol, Soterenol, Tratokvinol, Terbutalin i Terbuterol. 19. Bronhodilatatori, kao što su derivati Efedrina, uključujući Epinefrin i

Izoproterenol i Teofilin.

20. Kardioaktivna sredstva, kao što su Atenolon, Benzidroflumetazid, Bendroflumetiazid, Kalcitonin, Kaptopril, Hlorotiazid, Klonidin, Dobutamin, Dopamin, Diltiazem, Enalapril, Enalaprilat, Galopamir, Indometacin, Izosorbid Dinitrat i Mononitrat, Nikardipin, Nifedipin, Nitroglicerin, Papaverin, Prazosin, Prokainamid, Propranolol, Prostaglandin El, Kvinidin Sulfat, Timolol i Verapamil. 21. Sredstva koja deluju kao a-adrenergični agonisti, kao što je

Fenilpropanolamin.

22. Holinergična sredstva, kao što su Acetilholin, Arekolin, Betanehol,

Karbahol, Holin, Metakolin, Muskarin i Pilokarpin.

23. Estrogene, kao što su Konjugovani Estrogenični Hormoni, Ekvilenin, Ekvilin, Esterifikovani Estrogeni, 17p-Estradiol, Estradiol Benzoat, 17p-Estradiol Valerat, Estradiol 17p-Cipionat, Estriol, Estron, Estropipat, 17P-Etinil Estradiol i Mestranol.

24. Relaksanse mišića, kao što je Baklofen.

25. Sredstva koja deluju kao antagonisti narkotika, kao što su Nalmfen i

Nalokson.

26. Progestaciona sredstva, kao što su Hlormadinon i Hlormadinon Acetat, Demegeston, Dezogestrel, Dimetisteron, Didrogesteron, Etinilestrenol, Etisteron, Etinodiol i Etinodiol Diacetat, Gestoden, 17a-Hidroksiprogesteron, Hidroksigesteron Kaprolat, Medroksiprogesteron i Medroksiprogesteron Acetat, Megestrol Acetat, Melengestrol, Noretindron i Noretindron Acetat, Noretinodrel, Norgestron, Norgestrel, 19-Norprogesteron, Progesteron, Promegeston i njihovi estri. Oblici slobodne baze lekova koji imaju veći afinitet za kiselu (karboksilnu) funkcionalnu grupu u polimeru na bazi akrila sa karboksilnom funkcionalnom grupom su preferirani u nekim aplikacijama.

Za najveći broj lekova prolazak kroz kožu ili mukozu je ograničavajuća faza u brzini oslobađanja. Prema tome, količina leka i brzina oslobađanja se obično

određuju tako da obezbede oslobađanje koje se karakteriše zavisnošću od određenog pseudo-nula vremena u produženom vremenskom periodu. Minimalna količina leka u sistemu je izabrana na osnovu količne leka koja prolazi kroz kožu ili mukozu u vremenskom rasponu za koje uređaj obezbeđuje terapeutski efektivnu količinu. Generalno, količna leka u transdermalnom sistemu može da varira od

približno 0.1 do 40% težine, preferirano 0.5 do 30% težine, a optimalno 1-20 težinskih procenata, na bazi ukupne težine suve kompozicije koja sadrži sredstvo.

U preferiranim aspektima pronalaska, pronalazači su utvrdili da razdvojena izrada i priprema kompozicije nosača leka i polimernog omotača daje veću fleksibilnost kada proizvodnja transdermalnog sredstva uključuje procesne rastvarače ili adhezive na bazi rastvarača. Ovi rastvarači su obično isparljive, bezvodne tečnosti i koriste se za solubilizaciju ili rastvaranje aktivnog sredstva i polimera zajedno u kompoziciji kako bi se lakše uveli u transdermalni sistem, na primer, oblaganjem ili nanošenjem. Uobičajene tečnosti su isparljive polarne i nepolarne organske tečnosti, kao što su alkanoli male molekulske težine (na primer, izopropanol i etanol), aromatična jedinjenj a, kao što su derivati benzena (na primer, ksilen i toluen), alkani i cikloalkani male molekulske težine (na primer, heksan, heptan i cikloheksan) i estri alkanoalne kiseline, kao što su etil ili butil acetat. Ovi rastvarači se nekada dodaju u kompoziciju nosača (takođe se označavaju i kao ko-rastvarači) i obično se nalaze u komercijalno raspoloživim adhezivima koji su poznati u tehnici za izradu transdermalnih sistema. Kompozicija nosača leka treba da bude skoro bez ostataka rastvarača nakon proizvodnje, preferirano da sadrži manje od 0. 5%, a još poželjnije manje od 0.2% ili manje zaostalog rastvarača.

Da bi se, u skladu sa ovim pronalaskom, gubitak željenih komponenti u toku izrade transdermalnog sistema sveo na minimum, količina procesnih rastvarača koja je obično potrebna za solubilizaciju leka ili polimera u željenu kompoziciju (i da se postignu drugi dizajn i karakteristične performanse za transdermalni sistem), se svodi na minimum ili znatno redukuje. U tom smislu, kompozicija nosača leka može da se izradi sa većom količinom čvrstih komponenti u odnosu na rastvarače, a proizvodnja je i dalje jednostavna i uz male troškove izrade. Sa povećavanjem sadržaja čvrstih čestica može da se koristi relativno mala količina isparljivog rastvarača, kao što je etil acetat. Ovim se znatno smanjuje vreme sušenja i potreba da se za dobijanje kompozicije nosača koristi povišena temperatura, a time se svodi na minimum mogućnost da dođe do gubitka poželjnih isparljivih komponenti kao što je lek. Ovo kao rezultat daje kompoziciju nosača u kojoj količina leka potrebna da se postigne željena brzina permeacije i profil može da bude značajno smanjena od količne koja je obično potrebna, ili ne može adekvatno da se inkorporira, jer je gubitak ovakvog leka sveden na minimum.

U vezi sa akrilima i silikonima, ovo se odnosi na sadržaj njihovih monomera ili smole/polimer, tim redom. Uobičajene kompozicije nosača ograničavaju svoj ukupan sadržaj čvrstih komponenti na približno 40% do 50%, kako je poželjno ili potrebno da se obezbedi dovoljno rastvarača za solubilizaciju dovoljne količine aktivnog sredstva i/ili čvrstih komponenti u njoj a da se i dalje sačuvaju dovoljne adhezivne i kohezivne osobine kako bi se formirao transdermalni sistem za oslobađanje. Međutim, ovakve kompozicije zahtevaju uklanjanje značajne količine rastvarača. Nosač sredstva u skladu sa ovim pronalaskom se stoga izrađuje sa sadržajem čvrstih komponenti od približno 50% do 98% ukupne težine kompozicije nosača, ili još poželjnije, u rasponu od približno 65% do približno 85%.

U preferiranim aspektima upotrebe i akrilnih i silikonskih adheziva, sadržaj čvrstih komponenti i količina adheziva na bazi silikona može da raste do približno 70% do približno 80% i 60% do približno 80% težinskih procenata, tim redom, dok količina akrilnog adheziva može da se smanji do približno 1% do približno 15% težinskih procenata na bazi ukupne težine suve kompozicije nosača. Preferirana je upotreba akrilnog adheziva kao dela kompozicije nosača, posebno sa silikonskim adhezivima, zbog njegove sposobnosti da solubilizira i da se zadrži na leku a da i dalje zadrži adhezivne osobine za pričvršćivanje na druge transdermalne filmove/slojeve i kožu ili mukozu. Procenat sadržaja čvrstih komponenti ovih akrilnih adheziva ne treba da pređe više od približno 40% kada se koriste u manjim odnosima, koji su opisani, za zadržavanje njihovog željenog efekta. Kada se koriste sami ili u mešavinama, procenat čvrstih komponenti ovih akrilnih adheziva treba da bude značajno povećan.

Količina leka koja se obično izgubi u toku procesa uklanjanja rastvarača iz kompozicije nosača može da iznosi čak i 20%, pa i 40% ili više, u zavisnosti od funkcionalnosti ili zatvaranja adheziva ili zbog relativne isparljivosti ili reaktivnosti leka u kontaktu sa drugim komponentama nosača. Zbog relativno velike težine omotača kompozicije nosača koji je potreban da se obezbedi potrebna količina leka i adhezivne/kohezivne osobine kako bi se, nakon sušenja, dobio željeni finalni produkt, proces proizvodnje zahteva relativnu produženo izlaganje povišenim temperaturama da bi se skoro u potpunosti uklonili rastvarači. Naredna prednost pronalaska je sposobnost da poveća brzine procesa u toku proizvodnje, dok težina omotača kompozicije nosača i/ili koncentracija leka može da se smanji. Na primer, tipične kompozicije nosača, koje su izrađene od polimera na bazi akrila ili mešavine polimera za sredstva za transdermalno oslobađanje, zahtevaju težinu omotača od približno 10 mg/cm kako bi se postiglo željeno punjenje leka i adhezivne karakteristike. U ovom pronalasku, težina omotača kompozicije nosača za oslobađanje najmanje jednog leka pri sličnom fluksu može da se redukuje na približno 5 mg/cm<2>ili na približno jednu polovinu težine omotača prethodnih sistema.

Sredstvo-kompozicija nosača u skladu sa pronalaskom, koja ima znatno veći sadržaj čvrstih komponenti a manje rastvarača i koja može da se obloži po osnovi ili liniji oslobađanja sa omotačem manje težine, može da se izradi brže ili uz smanjeno izlaganje povišenim temperaturama, kako bi se sveo na minimum ili sprečio gubitak leka ili drugih poželjnih komponenti, kao što su hidrofilni pojačivači, ali i dalje ne može da postigne druge potrebne osobine i karakteristične performanse da bi bio sredstvo za transdermalno oslobađanje. Povećanjem procenta čvrstih komponenti povećava se "krutost" nosača, što može negativno da utiče na adhezivne i kohezivne osobine koje se zahtevaju za adheziv osetljiv na pritisak kod topične aplikacije. Dodatno, povećanje procenta čvrstih komponenti može da dovede do smanjenja sposobnosti nosača da adekvatno solubilizira i da se drži na leku, što dalje negativno utiče na osobine osetljivosti na pritisak, kao i na kontrolisanu brzinu oslobađanja ili profil.

U skladu sa tim, kompozicija nosača iz ovog pronalaska ne može adekvatno da obezbedi kontrolisano oslobađanje, početak oslobađanja ili profil leka, ili potrebne adhezivne i kohezivne osobine, da bi se kao takva koristila kao transdermalno sredstvo dok se ne kombinuje sa polimernim i/ili adhezivnim omotačem koji ne sadrži lek, a koji se nanosi ili na osnovu ili na liniju oslobađanja.

Polimerni omotač 18 može da uključi jedan ili više polimera ili adheziva koji su opisani u vezi sa kompozicijom nosača leka, generalno sa većim procentom čvrstih komponenti, ali ne sadrži aktivno sredstvo u toku izlaganja povišenim temperaturama zbog uklanjanja rastvarača pre nego što se pričvrsti za kompoziciju nosača leka. Preferirani su ne-funkcionalni adhezivi na bazi akrila. Polimerni omotač se raspoređuje ili na osnovu ili na liniju oslobađanja i generalno ima debljinu u rasponu od približno 2.5 mg/cm 2 do približno 15mg/cm 2.

Kada je jednom pričvršćen na kompoziciju nosača, ovaj omotač služi da apsorbuje ili privuče i zadrži količine leka iz kompozicije nosača leka, a odmah zatim oslobodi lek nakon topične aplikacije transdermalnog sistema. Proces dalje dozvoljava potencijalno veće punjenje leka u kompoziciji nosača, kada je to poželjno ili potrebno, na primer, za oslobađanje terapeutski efektivnih količina u toku dužeg perioda oslobađanja, dok se višak leka apsorbuje sa strane i na taj način se dozvoljava kompoziciji nosača da zadrži svoje željene adhezivne osobine a istovremeno se obezbeđuje postizanje željene brzine permeacije i željeni profil.

Polimerni omotač može dalje da se izradi kako bi se selektivno kontrolisala željena brzina oslobađanja, početak oslobađanja i profil leka promenama nekih drugih fizičkih karakteristika. Kako je pokazano u primerima koji uključuju adhezivni omotač na bazi akrila, brzina oslobađanja, početak oslobađanja (vreme zadržavanja) i profil oslobađanja amfetamin baze iz transdermalnog sistema mogu selektivno da se moduliraju jednim ili više od (a) povećanjem ili smanjivanjem debljine ili težine omotača po cm<2>(ako je nanet na osnovu ili na liniju oslobađanja sistema), (b) manipulacijom radikala ili funkcionalnih grupa i (c) manipulacijom kompozicijom i/ili odnosima monomera u omotaču na bazi akrila bez punjenja lekom.

Dok su jedan ili više adheziva na bazi akrila preferirani za upotrebu kao omotači bez punjenja leka, drugi polimeri, sami ili u kombinaciji, mogu da se koriste pod uslovom da ti polimeri imaju sposobnost da (a) inkorporiraju i zadrže lek iz kompozicije nosača sa punjenjem lekom nakon proizvodnje, (b) održavaju kontakt/adheziju za obe kompozicije nosača i za film/sloj na osnovi ili na liniji oslobađanja, preferirano bez upotrebe dodatnih adheziva, (c) ne degradiraju ili ne utiču na stabilnost leka i (d) oslobađaju ili otpuštaju lek na koži ili mukozi nakon topične aplikacije transdermalnog sistema.

U najpoželjnijem aspektu u skladu sa pronalaskom, kako je opisano na Slici 1, približno 10% do približno 30%, a još poželjnije od približno 10% do približno 20% leka, a još preciznije amfetamina ili njegovog enantiomera, preferirano d-amfetamina, ili u racematnoj mešavini 3 : 1 preferirano d- prema 1-je inkorporirano u kompoziciju adhezivnog nosača osetljivog na pritisak koji uključuje mešavinu (a) akrilnog adheziva na bazi rastvarača koji ima koncentraciju čvrstih komponenti od približno 30% do 50%, preferirano polimerizovanih sa ne-funkcionalnim monomerima, u količini od približno 60% do 80%, a još poželjnije od približno 70% do približno 80% i (b) adheziva na bazi silikona koji ima procentnu koncentraciju čvrstih komponenti od približno 60% do približno 90%, a još poželjnije od približno 60% do približno 80%, koja je pričvršćena za akrilni omotač bez leka koji je adheziv i ima procentnu koncentraciju čvrstih komponenti od približno 30% do približno 50%, preferirano polimerizovan sa ne-funkcionalnim i/ili karboksi funkcionalnim monomerima, u količini od približno 3% do približno 15%, a još poželjnije od približno 3% do približno 10%, pri čemu su opisane količine date na bazi težine suve ukupne kompozicije nosača. Željena brzina izdvajanja leka iz ovakvog sistema je približno 0.1 mg/cm<2>do približno 10 mg/cm<2>, a još poželjnije 0.1 mg/cm<2>do približno 0.6 mg/cm<2>, za izdvajanje od približno 2 do približno 50 mg u toku 24 sata.

U izvesnim aspektima pronalaska pojačivač može da bude inkorporiran ili u kompoziciju nosača ili u polimerni omotač ili u oba. Naziv "pojačivači", kako se ovde koristi, odnosi se na supstance koje se koriste za povećanje permeabilnosti i/ili ubrzanje oslobađanja aktivnog sredstva kroz kožu ili mukozu i uključuje monohidratne alkohole, kao što su etil, izopropil, butil i benzil alkoholi; ili dihidratne alkohole, kao što su etilen glikol, dietilen glikol ili propilen glikol, dipropilen glikol i trimetilen glikol; ili polihidrične alkohole, kao što su glicerin, sorbitol i polietilen glikol, koji pojačavaju rastvorljivost leka; polietilen glikol etre alifatičnih alkohola (kao što su cetil, lauril, oleil i stearil), uključujući polioksietilen (4) lauril etar, polioksietilen (2) oleil etar i polioksietilen (10) oleil etar, koji su komercijalno raspoloživi pod zaštićenim nazivom BRIJ® 30, 93 i 97 od ICI Americas, Inc., i BRIJ® 35, 52, 56, 58, 72, 76, 78, 92, 96, 700 i 721; biljne, životinjske i riblje masti i ulja, kao što su ulje semena pamuka, ulje kukuruza, suncokreta, masline i ricinusa, skvalen i lanolin; estre masnih kiselina, kao što su propil oleat, decil oleat, izopropil palmitat, glikol palmitat, glikol laurat, dodecil miristat, izopropil miristat i glikol stearat, koji pojačavaju difuzibilnost leka; alkohole masnih kiselina, kao što su oleil alkohol i njegovi derivati; amide masnih kiselina, kao što su oleamid i njegovi derivati; ureu i derivate uree, kao što je alantoin, koji utiče na sposobnost keratina da zadrži vlažnost; polarne rastvarače, kao što su dimetildecilfosfoksid, metiloktilsulfoksid, dimetillaurilamid, dodecilpirolidon, izosorbitol, dimetilacetonid, dimetilsulfoksid, decilmetilsulfoksid i dimetilformamid, koji utiču na permeabilnost keratina; salicilnu kiselinu koja omekšava keratin; amino kiseline koje potpomažu penetraciju; benzil nikotinat koji otvara folikule dlake; i alifatične surfaktante velike molekulske težine, kao što su soli lauril sulfata, koji menjaju status površine kože i primenjenih lekova i estre sorbitola i anhidrida sorbitola, kao što je polisorbat 20, koji je komercijalno raspoloživ pod zaštićenim nazivom Tween® 20 od ICI Americas, Inc., kao i druge polisorbate, kao što su 21, 40, 60, 61, 65, 80, 81 i 85. U druge pogodne pojačivače spadaju oleinska ili linoleinska kiselina, triacetin, askorbinska kiselina, pantenol, butilirani hidroksitoluen, tokoferol, tokoferol acetat i tokoferil linoleat. U koliko su pojačivači inkorporirani u transdermalni sistem, količina je obično u rasponu do približno 30%, a preferirano od približno 0.1% do približno 15% težine na bazi težine suve ukupne kompozicije nosača.

Preferirani pojačivači za upotrebu u kompoziciji nosača leka i polimernom omotaču se razlikuju po svojim različitim uslovima dobijanja. Pojačivači pogodni za upotrebu sa polimernim omotačem su oni koji imaju dovoljno visoke temperature ključanja ili nisku isparljivu reaktivnost u okviru omotača da podnesu produženo izlaganje povišenim temperaturama u toku procesa, koje su potrebne zbog otklanjanja rastvarača i obuhvataju monovalentne, zasićene i nezasićene alifatične i cikloalifatične alkohole koji imaju 6 do 12 atoma ugljenika, kao što su cikloheksanol, lauril alkohol i slično; alifatične i cikloalifatične ugljovodonike, kao što su mineralna ulja; cikloalifatične i aromatične aldehide i ketone, kao što je cikloheksanon; N,N-di (niži alkil) acetamide, kao što su N,N-dietil acetamid, N,N-dimetil acetamid, N-(2-hidroksietil) acetamid i slično; alifatične i cikloalifatične estre, kao što su izopropil miristat i lauricidin; N,N-di (niži alkil) sulfokside, kao što je decilmetil sulfoksid; esencijalna ulja; nitrirane alifatične i cikloalifatične ugljovodonike, kao što su N-metil-2-pirolidon, Azon; salicilate, polialkilen glikol salicilate; alifatične kiseline, kao što su oleinska kiselina i lauratna kiselina, terpene, kao što je cineol, surfaktante, kao što je natrijum lauril sulfat, siloksane, kao što je heksametil siloksan; polietilen glikole, polipropilen glikole i polietar poliole, epoksidna ulja semena lana, proste tečne estre i slično, same ili u kombinaciji.

S druge strane, pojačivači koji su pogodni za upotrebu u kompoziciji nosača leka su oni koji imaju niske temperature ključanja ili visoku relativnu isparljivost ili reaktivnost unutar kompozicije nosača, postoje izlaganje povišenim procesnim temperaturama smanjeno i stoga je smanjen njihov gubitak, slično kao i gubitak leka. Ovi pojačivači su dobro poznati u tehnici i primeri obuhvataju alkohole, propilen glikol, dipropilen glikol, butilen glikol, m-pirol, oleate i laurate, s tim što je preferiran propilen glikol.

Kao dodatak pojačivačima takođe mogu da se inkorporiraju različiti farmaceutski prihvatljivi aditivi i ekscipijenti, koji su raspoloživi stručnjacima sa iskustvom u tehnici. Ovi aditivi obuhvataju sredstva za učvršćivanje, kao što su alifatični ugljovodonici, mešavina alifatičnih i aromatičnih ugljovodonika, aromatični ugljovodonici, supstituisani aromatični ugljovodonici, hidrogenizovani estri, politerpeni, tečni silikoni, mineralna ulja i hidrogenizovane smole drveta. Dodatno, aditivi uključuju vezivna sredstva, kao što je lecitin, koji "vezuje" druge sastojke, ili reološka sredstva (učvršćivače) koji sadrže silikone kao što su pušljivi silicijum, pesak kvaliteta reagensa, precipitirani silicijum, amorfni silicijum, koloidni silicijum dioksid, spojeni silicijum, silika gel, kvare i partikule silikonskih materijala komercijalno raspoloživih kao Svloid®, Cabosil®, Aerosil® i Whitelite® u svrhu pojačavanja uniformne konzistencije ili kontinuiranosti faze kompozicije ili omotača. Drugi aditivi i ekscipijenti obuhvataju razblaživače, punioce, gline, sredstva za puferovanje, biocide, humektanse, anti-iritantna sredstva, antioksidanse, konzervanse, plastifikatore, sredstva za unakrsno vezivanje, sredstva za korigovanje ukusa, sredstva za bojenje, pigmente i slično. Ove supstance mogu da budu prisutne u bilo kojoj količini dovoljnoj da omogući željene osobine kompoziciji ili omotaču. Ovi aditivi ili ekscipijenti se obično koriste u količinama do 25%, a preferirano od približno 0.1% do približno 10% težine, na bazi težine suve ukupne kompozicije nosača.

Transdermalni sistem 10 dalje uključuje linije oslobađanja ili slojeve koji mogu da se uklone/oljušte i osnove za zaštitu i/ili učvršćivanje sistema ili njegovih komponenti u toku proizvodnje, kako je ovde opisano, ili nakon toga i da omoguće čuvanje i transport.

Linija oslobađanja je obično nepropustljiva i okluzivna i mora da bude kompatibilna sa određenim polimerima i aktivnim sredstvima tako da ne ometa finalnu aplikaciju i terapeutski efekat kompozicije. Neki pogodni materijali koji mogu da se koriste, pojedinačno, u kombinaciji, kao laminati, filmovi ili kao koistiskivači, za formiranje linija oslobađanja su dobro poznati u tehnici. Kada je linija oslobađanja sastavljena od materijala koji obično ne otpuštaju lako (to jest, ne uklanjaju se lako ili ne razdvajaju se lako od omotača ili kompozicije za koju su učvršćeni), na primer, papir, na površinu može da se nanese pogodan materijal, kao što su silikon, Teflon® ili slično, pomoću bilo kojih uobičajenih sredstava. Preferirane linije oslobađanja su filmovi komercijalno raspoloživi od DuPont, Wilmington, Del., zaštićenim nazivom Mylar® i filmovi obloženi fluoropolimerom (silikonom) komercijalno raspoloživi od strane Rexam Release, Oak Brook, 111., pod zaštićenim nazivom FL2000® i MRL2000®, i od 3M Croporation, St. Paul, Minn. koji se prodaju pod zaštićenim nazivima ScotchPak®, kao što je 1022.

Osnova je obično vlažna, nepropustljiva i fleksibilna, ali treba da bude kompatibilna sa određenim polimerima ili aktivnim sredstvima koja su korišćena tako da ne ometa finalnu aplikaciju i terapeutski efekat kompozicije. Neki pogodni materijali koji mogu da sc koriste sami ili u kombinaciji, kao što su laminati, filmovi ili kao koistiskivači za formiranje osnovnog sloja 20, takođe su dobro poznati u tehnici i obuhvataju filmove ili trake polietilena, poliestera, polipropilena, poliuretana, poliolefina, polivinil alkohola, polivinil hlorida, polivinil idena, poliamida, vinil acetatne smole, BAREX®, kopolimere etilen/vinil acetata, kopolimere etilen/etil akrilata, filmove sa nanetim parama metala ili njihove trake, trake ili filmove kaučuka, trake ili filmove velikog broja sintetičkih smola, netkana vlakna, vlakna, prepletena vlakna, tkanine, folije i papire. Osnovni sloj 20 generalno može da ima debljinu u rasponu od 2 do 1000 mikrometara. Osnovni sloj 20 može da bude pigmentiran, na primer, da bude isti ili obrnuto, da se lako raspoznaje na mestu aplikacije, i/ili da sadrži štampana, obeležena i druga sredstva identifikacije i/ili da sadrži obeležavanja transdermalne jedinice ili samog sistema. Osnovni sloj 20 dalje može da bude neproziran ili skoro potpuno neproziran (to jest, da sprečava penetraciju ili prolazak svetlosti ili toplote određenih talasnih dužina), što se postiže metalizacijom, puniocima, mastilom, bojama i slično, u svrhu zaštite fotosenzitivnih aktivnih sastojaka od degradacije i/ili prevencije fotoalergijskih reakcija ili iritacije na subjektu.

U proizvodnji transdermalnog sistema (10) u skladu sa ovim pronalaskom, kompozicija nosača leka 12 i polimer koji ne sadrži lek i/ili adhezivni omotač 18 se izrađuju odvojeno, a nakon toga kombinuju. Nosač leka i polimerni omotač u skladu sa ovim pronalaskom mogu da se izrade na bilo koji način koji je poznat u tehnici.

Primer opšteg postupka za izradu transdermalnog sistema 10 je kako sledi:

1. Odgovarajuća količina polimera, adheziva, rastvarača, ko-rastvarača, pojačivača, aditiva i/ili ekscipijenata se kombinuje i potpuno i ujednačeno izmeša u posudi za formiranje polimernog omotača koji ne sadrži lek. 2. Polimerni omotač se nakon toga prenese u fazu oblaganja gde se izliva na osnovni film/sloj uz kontrolu određene debljine i izlaže se povišenim temperaturama, na primer u sušioniku, da se uklone isparljivi procesni rastvarači. 3. Polimerni omotač se zatim oblaže na liniju oslobađanja koja je naneta na površinu sa druge strane osnove/sloja i umotava u rolne. 4. Odgovarajuće količine leka, polimera, adheziva, rastvarača, ko-rastvarača, pojačivača, aditiva i/ili ekscipijenata se kombinuju i potpuno u ujednačeno izmešaju u posudi za formiranje kompozicije nosača aktivnog sredstva. 5. Kompozicija se nakon toga podvrgne operaciji oblaganja, pri čemu se ona izliva na sloju za oslobađanje uz kontrolu određene debljine i izlaže povišenim temperaturama, na primer u sušioniku, da se uklone isparljivi procesni rastvarači. 6. Kako je opisano u Slici 2, sloj za oslobađanje 22 koji je prilepljen za polimerni omotač 18 da formira osnovnu smešu 16 se nakon toga ukloni i pričvrsti za izloženu povšinu kompozicije nosača leka 12, i složeni slojevi se uviju u rolne. 7. Nakon toga se iz rolni laminata, u određenim kalupima seku željene veličine i oblici sistema za oslobađanje 10, a nakon toga pakuju.

Alternativno, sloj za oslobađanje 22 ne mora da bude potreban u koliko se i kompozicija nosača sredstva 12 i osnovna smeša 16 produkuju istovremeno, pri čemu međusobna spajanja mogu da se izvrše nakon izrade svakog pojedinačno, kao što je in-line procesu, čime se preskače prethodno navedena faza 3. Kako je prethodno opisano, ili kompozicija nosača leka 12 ili polimerni omotač 18 mogu da budu adheziv ili adheziv osetljiv na pritisak, omogućavajući međusobni slojeviti pritisak svojim adhezivnim kvalitetima. Međutim, kada se u fazi proizvodnje uključi sloj za oslobađanje 22, poželjnije je da se on pričvrsti za polimerni omotač a ne za kompoziciju nosača leka, da bi se sprečio bilo kakav dalji gubitak leka do koga može da dođe namotavanjem u rolne a zatim uklanjanjem ovog sloja za oslobađanje, ili nemogućnost sloja za oslobađanje 22 da se veže za kompoziciju nosačaleka.

Dodatno i alternativno, odvojeni adhezivi mogu da se koriste za (a) pričvršćivanje osnovne mase 16 za kompoziciju nosača leka 12 na površinu nasuprot liniji oslobađanja 15 i/ili (b) pričvršćivanje polimernog omotača ili kompozicije nosača leka, u zavisnosti gde će biti mesto topične aplikacije na koži ili mukozi, ili na filmu/sloju osnove ili na liniji oslobađanja.

U nekim drugim preferiranim aspektima, netkan permeabilni film/sloj leka, kao što je poliesterski film, može da bude olakšavajući element, kao što je slojevitost pritiska, za strukturalnu podršku ili lakšu proizvodnju (na primer, ne utiče na kontrolu permeacije ili oslobađanja leka) između omotača koji ne sadrži lek i kompozicije nosača koja sadrži lek.

Kada se proizvodi transdermalni sistem za oslobađanje određenih lekova, kao stoje amfetamin baza, koji su isparljivi na ili blizu sobne temperature i/ili se razgrađuju izlaganjem atmosferskom vazduhu, ili kada se koriste isparljivi pojačivači, posebna pažnja treba da se usmeri ka izbegavanju produženog vremena izrade ili izlaganja vazduhu. U vezi sa tim, kontrola sredine u kojoj se vrši proizvodnja, na primer, uvođenje nižih temperatura ili pritiska, modifikacija prisustva atmosferskih gasova (kao što je redukcija vrednosti ugljen dioksida ili upotreba azota umesto vazduha) ili modifikovanjem protoka vazduha ili gasa (kao u toku sušenja u sušioniku kako bi se uklonili rastvarači) u različitim fazama u toku procesa, može takođe da bude neophodna.

Redosled faza procesa, količina sastojaka i količina i vreme agitacije ili mešanja mogu da budu važne promenljive vrednosti u procesu, koje zavise od specifičnih polimera, aktivnih sastojaka, rastvarača i ko-rastvarača, pojačivača i aditiva i ekscipijenata koji se koriste u transdermalnom sistemu. Ove faktore može da podesi stručnjak sa iskustvom u tehnici, imajući pri tom u vidu cilj da se postigne interakcija između kompozicije nosača leka i omotača koji ne sadrži lek. Veruje se da brojni drugi postupci, na primer, drugi postupci nanošenja omotača koji su dobro poznati u tehnici, kao što je Majerov štap, gravira, valjak sa noževima, ekstruzija, livenje, kalendarenje i kalupljenje, ili izmena redosleda nekih faza, mogu da se vrše i takođe daju željene rezultate.

PRIMERI

U Primerima, kako je pokazano u vezi sa Slikama 3-5, određenje efekat promena u omotaču koji ne sadrži lek, koji ukazuje na efikasnu kontrolu brzine permeacije, početka i samim tim profila. U vezi sa najpoželjnijim aspektom koji je opisan na Slici 1, dok se Primeri odnose na formulacije u kojima se koristi d-amfetamin baza koja predstavlja lek male molekulske težine i koristi se adhezivni omotač na bazi akrila, jasno je da slična modulacija leka može da se postigne sa drugim aktivnim sredstvima i uz upotrebu drugih polimera i drugih konfiguracija sistema kako je diskutovano.

Sve studije su izvedene u odnosu na kontrolni transdermalni sistem za oslobađanje koji je transdermalni sistem za oslobađanje metilfenidat baze (MethvPatch® koji proizvodi zastupnik ovog pronalaska, Noven Pharmaceuticals, Inc.), koji ima poznatu brzinu, početak i profil permeacije.

Sve kompozicije nosača sa lekom koje sadrže d-amfetamin se izrađuju korišćenjem mešavine ne-funkcionalnog adheziva na bazi akrila osetljivog na pritisak koji ima 75% čvrstih komponenti u etil acetatu i silikonskog adheziva osetljivog na pritisak (BIO-PSA 7-4302). Kompozicija se oblaže na liniji oslobađanja od fluoro polimera i suši u sušioniku na 76°C da se dobije kompozicija nosača adheziva osetljivog na pritisak koju, na bazi težine suve materije, čine 5% akrilni adheziv, 75% silikonski adheziv i 20% lek, na omotaču čija je težina približno 5 mg/cm<2>.

Svi adhezivni omotači na bazi akrila koji ne sadrže lek se izrađuju sa istim akrilnim adhezivom koji se koristi u izradi kompozicije nosača sa lekom, koji je obložen na poliestarskoj osnovi i suši do težine omotača, za primere 1 i 2, do približno 7.5 mg/cm<2>(Primer 3 se odnosi na promenljive težine omotača, kako je niže navedeno) pre nego što je pritisak laminiran u kompoziciji nosača leka.

Određivanje fluksa leka u opisanim formulacijama se izvodi na modifikovanoj Franz Diffusion ćeliji/disk stratum korneum, dobijeno od kože humanog kadavera. Formulacije transdermalnog sistema se iseku na kalupu, probiju, postave na disk i prenesu na ćeliju u kojoj se nalazi izotonični rastvor soli. Ćelije se drže na 32 °C u toku trajanja svake studije fluksa, a rastvor se meša konstantnom brzinom od aproksimativno 300 opm. Uzorci (n = 5) rastvora se uzimaju u različitim vremenskim intervalima u toku trajanja studije (9 sati), a koncentracije leka se određuju tečnom hromatografijom pod visokim pritiskom.

PRIMER 1

U Primeru 1 dva adhezivna omotača na bazi akrila se izrade tako da svaki sadrži dva različita ne-funkcionalna monomera ali u različitim odnosima, 1 : 1 i 8 : 2. Ne bi trebalo da se uoči bilo kakav efekat na bazi ne-reaktivnih osobina ne-funkcionalnih akrilnih adheziva sa lekom. Kako se vidi na Slici 3, efekat promene odnosa monomera značajno utiče i na brzinu oslobađanja i na profil oslobađanja, jedno je tip prvog reda (brzi početak i brzo pražnjenje celokupne količine), a drugi je skoro tip nultog reda ("zadržano").

PRIMER 2

U Primeru 2, izrađena su tri adhezivna omotača na bazi akrila koja imaju različite funkcionalne grupe, jedan je bez funkcionalnih grupa, a druga dva imaju karboksilne funkcionalne grupe ali sa različitim koncentracijama (4% i 8%) monomera akrilne kiseline sa karboksilnim funkcionalnim grupama. Kako je navedeno na Slici 4, ne-funkcionalni akrilni omotači daju brži početak oslobađanja leka i veće pražnjenje leka nego drugi omotači sa karboksilnim funkcionalnim grupama. Osim toga, upotreba monomera sa karboksilnim funkcionalnim grupama smanjuje početak oslobađanja leka i obezbeđuje profil oslobađanja skoro tip nula. U skladu sa tim, dodavanje funkcionalnih radikala u akrilni omotač, u ovom slučaju kiselih funkcionalnih grupa, sve više smanjuje i fluks leka i početak, sa povećanjem koncentracije karboksilnih grupa, ali može da obezbedi profil brzine oslobađanja skoro tip nula.

PRIMER 3

U Primeru 3, izrađena su tri adhezivna omotača na bazi akrila, pri čemu se za svaki koristi akrilni adhezivni omotač koji je opisan u Primeru 2, a koji sadrži 8% karboksilnih funkcionalnih grupa, ali se na osnovu nanosi u tri različite debljine, pribli• žno 2.5 mg/cm 2 , približno 5 mg/cm 2 i približno 7.5 mg/cm 2. Kako je naznačeno na Slici 5, brzina fluksa raste kako se smanjuje debljina akrilnog adhezivnog omotača, dok se profil oslobađanja približava skoro tipu nula kako raste debljina akrilnog adhezivnog omotača.

Drugi aspekti pronalaska će biti jasni stručnjaku sa iskustvom u tehnici iz razmatranja specifikacije i praktičnog dela pronalaska koji je ovde otkriven.

Ovim se traži prioritet privremene prijave 60/515,306, podnete 28. oktobra 2003. Celokupni sadržaji ove privremene prijave su ovde uključeni u referencama.

Namera je da se specifikacija uzme u obzir samo kao primer, a pravi okvir i duh pronalaska je dat u patentnim zahtevima koji slede.

Claims (43)

1. Traži se patentna zaštita za 1. Kompoziciju za transdermalno oslobađanje leka, ta kompozicija uključuje osnovni sloj; najmanje jedan sloj adhezivnog omotača, prva površina navedenog najmanje jednog sloja adhezivnog omotača je pričvršćena za jednu površinu navedenog osnovnog sloja; najmanje jedan sloj kompozicije nosača, prva površina navedenog najmanje jednog sloja kompozicije nosača je pričvršćena za drugu površinu navedenog najmanje jednog sloja adhezivnog omotača; i sloj za oslobađanje koji može da se ukloni, a koji je pričvršćen za drugu površinu navedenog najmanje jednog sloja kompozicije nosača, pri čemu navedeni najmanje jedan sloj kompozicije nosača uključuje terapeutski efektivnu količinu jednog ili više lekova inkorporiranih u najmanje jedan sloj kompozicije nosača.
2. 2. Kompoziciju za transdermalno oslobađanje leka u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačenu time što navedeni sloj adhezivnog nosača uključuje najmanje jedan polimer na bazi akrila.
3. 3. Kompoziciju za transdermalno oslobađanje leka u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačenu time što navedeni sloj kompozicije nosača uključuje najmanje jedan polimer na bazi akrila.
4. 4. Kompoziciju za transdermalno oslobađanje leka u skladu sa patentnim zahtevom 3, naznačenu time što je navedena kompozicija nosača mešavina najmanje jednog polimera na bazi akrila i najmanje jednog nekog drugog polimera izabranog iz grupe koja sadrži polimere na bazi silikona, kaučuk, gume, poliizobutilene, polivinil etre, poliuretane, blok kopolimere stirena, polimere stirena/butadiena, blok amidne kopolimere polietra, kopolimere etilen/vinil acetata, adhezive na bazi vinil acetata i bioadhezive.
5. 5. Kompoziciju za transdermalno oslobađanje leka u skladu sa patentnim zahtevom 4, naznačenu time što navedeni najmanje jedan neki drugi polimer obuhvata polimer na bazi silikona.
6. 6. Kompoziciju za transdermalno oslobađanje leka u skladu sa patentnim zahtevom 4, naznačenu time što je polimer na bazi akrila prisutan u količini od približno 2% do približno 95% ukupne težine suve kompozicije nosača.
7. 7. Kompoziciju za transdermalno oslobađanje leka u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačenu time što navedeni sloj kompozicije nosača obuhvata polimer na bazi akrila koji se nalazi u količini od približno 2% do približno 95% ukupne težine suve kompozicije nosača.
8. 8. Kompoziciju za transdermalno oslobađanje leka u skladu sa patentnim zahtevom 7, naznačenu time što se navedeni polimer na bazi akrila nalazi u količini od približno 2% do približno 85% ukupne težine suvog sloja kompozicije nosača.
9. 9. Kompoziciju za transdermalno oslobađanje leka u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačenu time što navedeni sloj kompozicije nosača uključuje: (i) prvi polimer na bazi akrila koji ima prvu funkcionalnost i prvi parametar rastvorljivosti; i (ii) drugi polimer na bazi akrila koji ima drugu funkcionalnost i parametar rastvorljivosti, pri čemu se prva i druga funkcionalnost razlikuje u količini i tipu funkcionalnih grupa, da se obezbedi kombinacija polimera na bazi akrila koja ima čistu funkcionalnost proporcionalnu sa odnosom prvog i drugog polimera na bazi akrila koji su korišćeni i koji su prisutni u odnosima koji obezbeđuju neto parametar rastvorljivosti.
10. 10. Kompoziciju za transdermalno oslobađanje leka u skladu sa patentnim zahtevom 9, naznačenu time što je prvi polimer na bazi akrila prisutan u količini koja obezbeđuje fluks jednog ili više lekova u dermalnoj kompoziciji za oslobađanje lekova veći od kompozicije na bazi isključivo drugog polimera na bazi akrila.
11. 11. Kompoziciju za transdermalno oslobađanje leka u skladu sa patentnim zahtevom 10, naznačenu time što je količina drugog polimera na bazi akrila u rasponu od 5-95 težinskih % a količina prvog polimera na bazi akrila je u rasponu od 95 do 5 težinskih %, sve na bazi ukupne težine suvog polimera.
12. 12. Kompoziciju za transdermalno oslobađanje leka u skladu sa patentnim zahtevom 11, naznačenu time što je količina drugog polimera na bazi akrila u rasponu od 20-75 težinskih % a količina prvog polimera na bazi akrila je u rasponu od 75 do 20 težinskih %, sve na bazi ukupne težine suvog polimera.
13. 13. Kompoziciju za transdermalno oslobađanje leka u skladu sa patentnim zahtevom 9, naznačenu time što polimer na bazi akrila uglavnom nema funkcionalnih grupa, a drugi polimer na bazi akrila ima prethodno određene funkcionalne grupe.
14. 14. Kompoziciju za transdermalno oslobađanje leka u skladu sa patentnim zahtevom 13, naznačenu time što drugi polimer na bazi akrila ima karboksilne i/ili hidroksi funkcionalne grupe.
15. 15. Kompoziciju za transdermalno oslobađanje leka u skladu sa patentnim zahtevom 13, naznačenu time što se drugi polimer na bazi akrila nalazi u količini koja obezbeđuje povećanje koncentracije zasićenja u kompoziciji za dermalno oslobađanje leka koja je veća od kompozicije zasnovane isključivo na prvom polimeru na bazi akrila.
16. 16. Kompoziciju za transdermalno oslobađanje leka u skladu sa patentnim zahtevom 9, naznačenu time što su funkcionalne grupe obezbeđene pomoću jedinica monomera koje sadrže funkcionalne grupe i koje su inkorporirane u drugi polimer na bazi akrila u količini od 0.1 do 20 težinskih% na bazi težine suvog drugog polimera na bazi akrila.
17. 17. Kompoziciju za transdermalno oslobađanje leka u skladu sa patentnim zahtevom 16, naznačenu time što su funkcionalni monomeri inkorporirani u drugi polimer na bazi akrila u količini od 0.1 do 8 težinskih % na bazi težine suvog drugog polimera na bazi akrila.
18. 18. Kompoziciju za transdermalno oslobađanje leka u skladu sa patentnim zahtevom 9, naznačenu time što najmanje dva polimera od polimera sadrže uglavnom samo prvi i drugi polimer na bazi akrila.
19. 19. Kompoziciju za transdermalno oslobađanje leka u skladu sa patentnim zahtevom 9, naznačenu time što drugi polimer na bazi akrila uključuje karboksilne funkcionalne grupe.
20. 20. Kompoziciju za transdermalno oslobađanje leka u skladu sa patentnim zahtevom 19, naznačenu time što karboksilne funkcionalne grupe polimera na bazi akrila čine 0.1 do 10 težinskih % karboksilnih funkcionalnih monomernih jedinica.
21. 21. Kompoziciju za transdermalno oslobađanje leka u skladu sa patentnim zahtevom 20, naznačenu time što je karboksilno funkcionalni polimer na bazi akrila unakrsno vezani vinil acetatni polimer na bazi akrila.
22. 22. Kompoziciju za transdermalno oslobađanje leka u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačenu time što sloj adhezivnog omotača obuhvata: (i) prvi polimer na bazi akrila koji ima prvu funkcionalnost; i (ii) drugi polimer na bazi akrila koji ima drugu funkcionalnost koja se razlikuje u količini i tipu funkcionalnih grupa, da se obezbedi kombinacija polimera na bazi akrila koja ima čistu funkcionalnost proporcionalnu sa odnosom prvog i drugog polimera na bazi akrila koji se koristi.
23. 23. Kompoziciju za transdermalno oslobađanje leka u skladu sa patentnim zahtevom 22, naznačenu time što je količina drugog polimera na bazi akrila u rasponu od 5-95 težinskih %, a količina prvog polimera na bazi akrila je u rasponu od 95 do 5 težinskih %, sve na bazi ukupne težine suvog polimera.
24. 24. Kompoziciju za transdermalno oslobađanje leka u skladu sa patentnim zahtevom 22, naznačenu time što je količna drugog polimera na bazi akrila u rasponu od 20-75 težinskih %, a količina prvog polimera na bazi akrila je u rasponu 75 do 20 težinskih %, sve na bazi ukupne težine suvog polimera.
25. 25. Kompoziciju za transdermalno oslobađanje leka u skladu sa patentnim zahtevom 22, naznačenu time što polimer na bazi akrila uglavnom nema funkcionalnih grupa, a drugi polimer na bazi akrila ima prethodno određene funkcionalne grupe.
26. 26. Kompoziciju za transdermalno oslobađanje leka u skladu sa patentnim zahtevom 25, naznačenu time što drugi polimer na bazi akrila ima karboksilne i/ili hidroksi funkcionalne grupe.
27. 27. Kompoziciju za transdermalno oslobađanje leka u skladu sa patentnim zahtevom 22, naznačenu time što su funkcionalne grupe obezbeđene pomoću jedinica jediničnih monomera koji sadrže funkcionalne grupe i koji su inkorporirani u drugi polimer na bazi akrila u količini od 0.1 do 20 težinskih % na bazi težine suvog drugog polimera na bazi akrila.
28. 28. Kompoziciju za transdermalno oslobađanje leka u skladu sa patentnim zahtevom 27, naznačenu time što su funkcionalni monomeri inkorporirani u drugi polimer na bazi akrila u količini od 0.1 do 8 težinskih % na bazi težine suvog drugog polimera na bazi akrila.
29. 29. Kompoziciju za transdermalno oslobađanje leka u skladu sa patentnim zahtevom 22, naznačenu time što najmanje dva polimera od polimera sadrže uglavnom samo prvi i drugi polimer na bazi akrila.
30. 30. Kompoziciju za transdermalno oslobađanje leka u skladu sa patentnim zahtevom 22, naznačenu time što drugi polimer na bazi akrila uključuje karboksilne funkcionalne grupe.
31. 31. Kompoziciju za transdermalno oslobađanje leka u skladu sa patentnim zahtevom 30, naznačenu time što karboksilne funkcionalne grupe polimera na bazi akrila čine 0.1 do 10 težinskih % karboksilnih funkcionalnih monomernih jedinica.
32. 32. Kompoziciju za transdermalno oslobađanje leka u skladu sa patentnim zahtevom 31, naznačenu time što je karboksilno funkcionalni polimer na bazi akrila unakrsno vezani vinil acetatni polimer na bazi akrila.
33. 33. Kompoziciju za transdermalno oslobađanje leka u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačenu time što sloj adhezivnog omotača obuhvata mešavinu: (i) polimera na bazi akrila; i (ii) najmanje jednog drugog polimera izabranog iz grupe koja sadrži polimere na bazi silikona, kaučuk, gume, poliizobutilene, polivinil etre, poliuretane, blok kopolimere stirena, polimere stirena/butadiena, blok amidne kopolimere polietra, kopolimere etilen/vinil acetata, adhezive na bazi vinil acetata i bioadhezive.
34. 34. Kompoziciju za transdermalno oslobađanje leka u skladu sa patentnim zahtevom 33, naznačenu time što navedeni drugi polimer obuhvata polimer na bazi silikona.
35. 35. Kompoziciju za transdermalno oslobađanje leka u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačenu time što sloj adhezivnog omotača ima težinu omotača od približno 2.5 do približno 15 mg/cm<2>.
36. 36. Kompoziciju za transdermalno oslobađanje leka u skladu sa patentnim zahtevom 35, naznačenu time što sloj adhezivnog omotača ima težinu omotača od približno 2.5 do približno 7.5 mg/cm<2>.
37. 37. Kompoziciju za transdermalno oslobađanje leka u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačenu time što navedeni sloj adhezivnog omotača ima težinu omotača od približno 5 mg/cm<2>.
38. 38. Kompoziciju za transdermalno oslobađanje leka u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačenu time što navedeni adhezivni omotač uključuje najmanje jedan polimer na bazi akrila, a pri čemu je navedeni polimer na bazi akrila sastavljen od najmanje 50 težinskih % akrilata ili monomera alkil akrilata, od 0 do 20 težinskih % funkcionalnog monomera koji može da se kopolimerizuje sa akrilatom i od 0 do 40 težinskih % drugih monomera.
39. 39. Kompoziciju za transdermalno oslobađanje leka u skladu sa patentnim zahtevom 38, naznačenu time što navedeni akrilat ili monomer alkil akrilata obuhvata akrilnu kiselinu, metakrilnu kiselinu, butil akrilat, butil metakrilat, heksil akrilat, heksil metakrilat, 2-etilbutil akrilat, 2-etilbutil metakrilat, izooktil akrilat, izooktil metakrilat, 2-etilheksil akrilat, 2-etilheksil metakrilat, decil akrilat, decil metakrilat, dodecil akrilat, dodecil metakrilat, tridecil akrilat i tridecil metakrilat.
40. 40. Sredstvo za transdermalno oslobađanje leka u skladu sa patentnim zahtevom 39, naznačeno time što je navedeni funkcionalni monomer monomer izabran iz grupe koja sadrži metakrilnu kiselinu, maleatnu kiselinu, maleat anhidrid, hidroksietil akrilat, hidroksipropil akrilat, akrilamid, dimetilakrilamid, akrilonitril, dimetilaminoetil akrilat, dimetilaminoetil metakrilat, terc-butilaminoetil akrilat, terc-butilaminoetil metakrilat, metoksietil akrilat i metoksietil metakrilat.
41. 41. Postupak za izradu kompozicije za transdermalno oslobađanje leka u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačen time što uključuje faze: potpuno i ujednačeno mešanje odgovarajućih količina polimera, adheziva, rastvarača, ko-rastvarača, pojačivača, aditiva i/ili ekscipijenata u posudi da se formira navedeni adhezivni sloj omotača; izlivanje navedenog sloja adhezivnog omotača na osnovni film i izlaganje navedenog izlivenog adhezivnog sloja povišenim temperaturama da se uklone isparljivi propcesni rastvarači; laminiranje navedenog adhezivnog omotača na prvu liniju oslobađanja koja je naneta na površinu nasuprot osnovnog filma; potpuno i ujednačeno mešanje odgovarajućih količina leka, polimera, adheziva, rastvarača, ko-rastvarača, pojačivača, aditiva i/ili ekscipijenata u posudi da se formira sloj kompozicije nosača; izlivanje navedene kompozicije nosača na drugu liniju oslobađanja; uklanjanje navedene prve linije oslobađanja i pričvršćivanje navedenog sloja adhezivnog omotača na navedeni sloj kompozicije nosača.
42. 42. Postupak u skladu sa patentnim zahtevom 41, naznačen time što se navedena kompozicija nosača, nakon što se izlije na navedenu drugu liniju oslobađanja, izlaže povišenim temperaturama da se uklone isparljivi procesni rastvarači.
43. 43. Postupak kontrole fluksa leka iz kompozicije za dermalno oslobađanje leka, naznačen time što uključuje: (a) obezbedivanje kompozicije koja uključuje: (i) osnovni sloj; (ii) najmanje jedan sloj adhezivnog omotača, prva površina navedenog bar jednog sloja adhezivnog omotača je pričvršćena za jednu površinu navedenog osnovnog sloja; (iii) najmanje jedan sloj kompozicije nosača, prva površina navedenog bar jednog sloja kompozicije nosača je pričvršćena za drugu površinu navedenog bar jednog sloja adhezivnog omotača; i (iv) liniju oslobađanja koja je pričvršćena za drugu površinu navedenog bar jednog sloja kompozicije nosača, pri čemu navedeni bar jedan sloj kompozicije nosača obuhvata terapeutski efektivnu količinu jednog ili više lekova inkorporiranih u najmanje jedan sloj kompozicije nosača; (b) selektivno krojenje navedenog sloja adhezivnog omotača modifikovanjem težine omotača, podešavanjem monomera ili podešavanjem funkcionalnosti navedenog sloja adhezivnog omotača.