RS20060436A - Farmaceutski sastavi koji sadrže više primarne alifatične alkohole i inhibitor hmg coa reduktaze i postupak za njihovo dobijanje - Google Patents

Abstract

Obezbeđen je nov farmaceutski sastav koji sadrži smešu viših primarnih alifatičnih alkohola od (24) do (39) atoma ugljenika; bar još jednu različitu organsku komponentu izabranu od smola i pigmenata, ugljovodonika, estara, ketona i aldehida, i fenolnih jedinjenja i inhibitor HMG CoA reduktaze, njegove soli, analoge ili njihove derivate pogodno statine, opciono sa farmaceutski prihvatljivim inertnim puniocima, i postupak za dobijanje takvog sastava. Takođe je obezbeđen metod za tretiranje i upotreba takvog sastava za snižavanje abnormalnih lipidnih parametara vezanih za hiperlipidemiju.

Description

FARMACEUTSKI SASTAVI KOJI SADRŽE VIŠE PRIMARNE ALIFATIČNE ALKOHOLE I INHIBITOR HMG COA REDUKTAZE I POSTUPAK ZA NJIHOVO DOBIJANJE

Oblast pronalaska

Ovaj pronalazak se odnosi na nove farmaceutske sastave koji sadrže smešu primarnih alifatičnih alkohola sa od 24 do 39 atoma ugljenika; bar još jednu drugu organsku komponentu izabranu od smola i pigmenata, ugljovodonika, estara, ketona i aldehida, i fenolnih jedinjenja, i inhibitor HMG CoA reduktaze, njegove soli, analoge ili njihove derivate, opciono sa farmaceutski prihvatljivim inertnim puniocima, i postupak za dobijanje takvih sastava. Takođe je opisan metod za tretman takvim sastavom i njegova upotreba za smanjivanje nenormalnih lipidnih parametara vezanih za hiperlipidemiju. Naročito, ovaj pronalazak se odnosi na sastave i postupak za snižavanje nivoa ukupnog holesterola i triglicerida (TGs) ili podizanje nivoa lipoprotein holesterola velike gustine (HDL-C) u krvi sisara.

POZADINA PRONALASKA

Na povišene nivoe holesterola u serumu (>200 mg/dl) se ukazivalo kao na glavni faktor rizika za nastajanje srčanih oboljenja, koja su vodeći uzrok smrti u svetu. Aterosklerotična vaskularna oboljenja, a naročito koronarno srčano oboljenje (CHD), glavni su uzrok morbiditeta i mortaliteta u svetu kod ljudi srednjeg doba i starijih (Pvorala et al., 1994; Sans et al., 1997). Otuda, primarna i sekundarna prevencija morbiditeta i smrti od CHD-a predstavlja značajan problem u zdravstvu.

Međutim, upotreba trenutno dostupnih inhibitora 3-hidroksi-3-metilglutaril ko-enzima A (HMG CoA) reduktaze kao što su statini i fibrati bi trebalo da se sprovodi pažljivo kod posebne populacije pacijenata sa povećanom osetljivošću na negativne efekte vezane za lek i učestalu istovremenu upotrebu nekoliko medikamenata, kao što su stariji, pacijenti sa akutnim oboljenjima jetre, itd. Dalje, ovi lekovi za snižavanje lipida su povezani sa negativnim efektima kao što su gastrointestinalni poremećaji, povećanje transaminaza i kreatinin kinaze u serumu, miopatije, glavobolja, holelitijaza, smanjenje fertiliteta, i umanjeni libido. Zbog činjenice da lekovi za snižavanje holesterola moraju da se daju u dužem vremenskom periodu, još uvek postoji potreba za novim efikasnim hipoholesterolemičnim sredstvima koja se dobro podnose.

Regulacija homeostaze holesterola u ćelom telu kod ljudi i životinja obuhvata regulaciju holesterola u ishrani i modulaciju biosinteze holesterola, biosinteze žučne kiseline i katabolizma lipoproteina u plazmi koji sadrže holesterol. Jetra je glavni organ odgovoran za biosintezu i katabolizam holesterola, i iz tog razloga je primarni determinant nivoa holesterola u plazmi. Jetra je mesto sinteze i izlučivanja lipoproteina vrlo niske gustine (VLDL) koji zatim metabolišu u lipoproteine niske gustine (LDL) u cirkulaciji. LDL su prvenstveno lipoproteini koji nose holesterol u plazmi i povećanje njihove koncentracije je vezano za povećanu aterosklerozu.

Za alifatične alkohole dugog niza nastale iz biljaka takođe je navedeno da smanjuju nivoe holesterola u eksperimentalnim modelima i kod pacijenata sa hiperholesterolemijom tipa II. U nekoliko prethodnih godina, smeša viših primarnih alifatičnih alkohola je mnogo obećavala, kao što je saopšteno u brojnim publikovanim kliničkim ispitivanjima na ljudima. Mehanizam dejstva takvih smeša nije poznat, ali različite studije su otkrile da takve smeše inhibiraju biosintezu holesterola, povećavaju broj LDL-C receptora (Menendez et al., 1994), i tako snižavaju nivoe TC, LDL-C i povećavaju nivo HDL u serumu.

Američki patent 5,856,316 opisuje postupak za dobijanje smeše viših primarnih alifatičnih alkohola iz voska šećerne trske i njihovu upotrebu u tretiranju hiperholesterolemije. Takva smeša iz voska šećerne trske sadrži smešu alifatičnih alkohola od 24 do 34 atoma ugljenika i bila je efikasno hipoholesterolemično sredstvo koje je davano u dnevnim dozama od 1 do 100 mg.

Američka publikacija br. 20030232796 se odnosi na sastave sa česticama nano-veličine koji sadrže čestice bar jedne smeše koncentrovanih n-alkil alkohola ili njihovih soli, pri čemu čestice imaju efektivnu prosečnu veličinu manju od 2000 nm; i bar jedan površinski stabilizator izabran iz grupe koja sadrži anjonski površinski stabilizator, katjonski površinski stabilizator, cviter-jonski površinski stabilizator i jonski površinski stabilizator. Opisani sastavi dodatno sadrže jedno ili više aktivnih sredstava koji potiču iz grupe koja sadrži sredstva za snižavanje holesterola kao što su statini; mada nisu dati primeri za dobijanje takvih sastava. Međutim, takvi sastavi sa nano-česticama su teški za formulisanje i veličina čestica aktivnog sredstva postaje vrlo kritična za pogodnu bioraspoloživost i prvenstveno postaje limitirajući faktor.

PCT Publikacija br. WO 0390547 odnosi se na sastave koji sadrže komponentu voskaste kiseline koja obuhvata bar voskastu kiselinu sa 23 do 50 atoma ugljenika i/ili njene derivate i 0 do 99.99% po masi bar jedne komponente sa osobinama da utiče na nivo holesterola u serumu i 0 do 20% po masi bar jednog farmaceutski prihvatljivog sredstva za ispomoć formulisanju.

Mehanizam dejstva smeše viših primarnih alifatičnih alkohola nije poznat, aliin vitrostudije su otkrile da takve smeše viših primarnih alifatičnih alkohola inhibiraju biosintezu holesterola u fazi između potrošnje acetata i proizvodnje mevalonata. Dalje, studijein vitrosu takođe pokazale da smeša viših primarnih alifatičnih alkohola povećava broj LDL-C receptora (Menendez et al., 1994). One navode sposobnost takve smeše ne samo da snizi ukupni holesterol, već takođe da smanji nivoe LDL u serumu i poveća nivoe HDL. Studijein vivou korelaciji sa studijamain vitropokazale su da takva smeša inhibira TC i LDL-C indukovane aterogenom ishranom, sugerišući moguću inhibiciju biosinteze holesterola (Menendez et al., 1996). Pored toga, davanje takve smeše pacijentima obolelim od dijabetesa, značajno je smanjilo nivoe TC i LDL-C u krvi (Omavda Torres et al., 1995).

Inhibitori HMG CoA reduktaze, obično poznati kao statini, su konkurentni inhibitori HMG CoA reduktaze, koji kataliziraju ranu fazu koja ograničava brzinu biosinteze holesterola u jetri. Oni takođe mogu da smanje TGs nivoe prouzrokovane visokim VLDL-C nivoima. Oni takođe povećavaju osetljivost LDL receptorskog gena, povećavajući prenos, i na kraju povećavajući sintezu LDL receptora, i smanjuju razlaganje LDL receptora na površini hepatocita, što rezultuje u povećanom uklanjanju LDL iz krvi. Pored toga, oni takođe smanjuju nivo LDL-a uklanjanjem LDL prekursora i smanjenjem sinteze holesterola, tražene komponente VLDL-a i TGs-a time smanjujući TGs i hepatičku proizvodnju VLDL. Međutim, upotreba statina je često vezana za rabdomiolizu i hepatotoksičnost (Durringtin i Illingworth, 1998).

Može se uočiti iz naučne literature da još uvek postoji potreba za razvijanjem novih lekova ili kombinacija postojećih antihiperlipidemičnih sredstava sa mogućim dodatnim, pojačanim, ili sinergističkim dejstvom i postupkom za davanje koji bi obezbedio ravnotežno održavanje lipida, tj. smanjenje TC, LDL-C, TGs, i lipoproteina (Lp(a)) i povećanje HDL-C, sa prihvatljivim sigurnosnim profilom, naročito u pogledu toksičnosti jetre i uticaja na metabolizam glukoze i nivoe mokraćne kiseline kod hiperlipidemičnih pacijenata; i koji su efektivnih troškova i laki za formulisanje, a pri tome su blagotvorni.

Suština pronalaska

Predmet ovog pronalaska je da obezbedi nove farmaceutske sastave koji sadrže smešu viših primarnih alifatičnih alkohola sa 24 do 39 atoma ugljenika u količini od 2 do 99.9% po masi sastava; bar još jednu različitu organsku komponentu izabranu od smola i pigmenata, ugljovodonika, estara, ketona i aldehida, i fenolnih jedinjenja od 0.1 do 70% po masi sastava, i inhibitor HMG CoA reduktaze, njegove soli, analoge ili njihove derivate u suštini oslobođene od bilo koje voskaste kiseline, opciono sa farmaceutski prihvatljivim inertnim puniocima od 0 do 99. 9% po masi sastava.

Predmet ovog pronalaska je da obezbedi nove farmaceutske sastave koji sadrže smešu viših primarnih alifatičnih alkohola sa 24 do 39 atoma ugljenika u količini od 2 do 99.9% po masi sastava; bar još jednu različitu organsku komponentu izabranu od smola i pigmenata, ugljovodonika, estara, ketona i aldehida, i fenolnih jedinjenja od 0.1 do 70% po masi sastava, i inhibitor HMG CoA reduktaze, njegove soli, analoge ili njihove derivate, pogodno statine, u suštini oslobođene od bilo koje voskaste kiseline, opciono sa farmaceutski prihvatljivim inertnim puniocima od 0 do 99.9% po masi sastava.

Cilj ovog pronalaska je da obezbedi postupak za dobijanje takvih sastava, koji obuhvata sledeće faze:

i) izolovanje voska,

ii) podvrgavanje voska ekstrakciji sa tečnim organskim ekstraktantom u kome su

rastvorljivi primarni alifatični alkoholi i druge organske komponente,

iii) regeneraciju pomenute rastvorljive smeše iz pomenutog ekstraktanta,

iv) prečišćavanje ekstrakta ponovljenim ispiranjem i kristalizacijom,

v) sušenje ekstrakta i obrađivanje u praškast oblik,

vi) dodavanje inhibitora HMG CoA reduktaze, njegovih soli, analoga ili derivata,

vii) opciono dodavanje farmaceutski prihvatljivih inertnih punioca i oblikovanje u pogodan dozni oblik.

Drugi cilj ovog pronalaska je da se obezbedi postupak za smanjivanje nivoa holesterola u serumu, i tretiranje hiperlipidemije, koji obuhvata davanje sastava koji sadrži smešu viših primarnih alifatičnih alkohola sa 24 do 39 atoma ugljenika u količini od 2 do 99.9% po masi sastava; bar još jednu različitu organsku komponentu izabranu od smola i pigmenata, ugljovodonika, estara, ketona i aldehida, i fenolnih jedinjenja od 0.1 do 70% po masi sastava, i inhibitor HMG CoA reduktaze, njegove soli, analoge ili njihove derivate, suštinski oslobođene od bilo koje voskaste kiseline, opciono sa farmaceutski prihvatljivim inertnim puniocima od 0 do 99.9% po masi sastava.

Sastavi ovog pronalaska imaju pogodno sinergistički efekat kod smanjivanja nivoa holesterola u serumu kod sisara.

Detaljan opis pronalaska

Ovaj pronalazak se odnosi na nove farmaceutske sastave koji sadrže smešu viših primarnih alifatičnih alkohola sa 24 do 39 atoma ugljenika u količini od 2 do 99.9% po masi sastava; bar još jednu različitu organsku komponentu izabranu od smola i pigmenata, ugljovodonika, estara, ketona i aldehida, i fenolnih jedinjenja od 0.1 do 70% po masi sastava, i inhibitor HMG CoA reduktaze, njegove soli, analoge ili njihove derivate, pogodno statine.

Sastavi ovog pronalaska su suštinski oslobođeni bilo koje količine voskaste kiseline, opciono sa farmaceutski prihvatljivim inertnim puniocima u količini od 0 do 99% po masi sastava.

Smeša viših primarnih alkohola u ovom pronalasku je izabrana iz grupe, ali nije ograničena na nju, koja sadrži 1-tetrakozanol, 1-heksakozanol, 1-heptakozanol, 1-oktakozanol, 1 -nonakozanol, 1-tetratriakontanol, 1-triakontanol, 1 -heksakontanol, ejkozanol, 1-heksakozanol, 1-tetrakozanol, 1-dotriakontanol, 1-tetrakontanol, i slično. Pogodno, smeša viših primarnih alifatičnih alkohola sadrži 1-tetrakozanol, 1-heksakozanol, 1-heptakozanol, 1-oktakozanol i 1-triakontanol.

U daljem ostvarenju, sadašnji pronalazak obezbeđuje sastav kod koga je smeša viših primarnih alifatičnih alkohola sa 24 do 39 atoma ugljenika koja sadrži 1-tetrakozanol, 1-heksakozanol, 1-heptakozanol, 1-oktakozanol i 1-triakontanol prisutna u količini od najmanje 40% po masi sastava.

U sledećem ostvarenju, sadašnji pronalazak obezbeđuje sastav kod koga je odnos smeše viših primarnih alifatičnih alkohola i inhibitora HMG CoA reduktaze, njegovih soli, analoga ili njihovih derivata od 20:1 do 1:20.

U drugom ostvarenju sadašnjeg pronalaska, smeša viših primarnih alifatičnih alkohola sa 24 do 39 atoma ugljenika i druge(-ih) organske(-ih) komponente(-i) izabranih od smola i pigmenata, ugljovodonika, estara, ketona i aldehida, i fenolnih jedinjenja, sastoji se od sledećeg:

U daljem ostvarenju ovog pronalaska, smeša viših primarnih alifatičnih alkohola sa 24 do 39 atoma ugljenika i druge organske komponente izabrane od smola i pigmenata, ugljovodonika, estara, ketona i aldehida, fitosterola i fenolnih jedinjenja, sadrže sledeće:

Smeša alifatičnih alkohola velike molekulske mase ovog pronalaska javlja se u prirodi u obliku voska i okarakterisana je nizovima masnih alkohola sa od 20 do 39 atoma ugljenika u nizu. Glavni sastojci takve smeše su alifatični alkoholi 1-oktakozanol i 1-triakontanol, i sastojci obuhvataju 1-tetrakozanol, 1-heksakozanol, 1-heptakozanol, 1-oktakozanol, 1-nonakozanol, 1-tetratriakontanol, 1-triakontanol, 1-heksakontanol, ejkozanol, 1-heksakozanol, 1-tetrakozanol, 1-dotriakontanol, 1-tetrakontanol, i slično; i drugi organski sastojci kao što su smole i pigmenti, ugljovodonici, estri, ketoni i aldehidi, fitosteroli, fenolna jedinjenja, i slično. Takva smeša alifatičnih alkohola velike molekulske mase i drugih organskih sastojaka ovog pronalaska je pogodno izolovana iz velikog broja različitih izvora, uključujući vosak šećerne trske, pčelinji vosak, i vosak od pirinčanih mekinja, pogodnije vosak šećerne trske. Trebalo bi, međutim, da se razume, da pronalazak nije ograničen u ovom pogledu i da može da se koristi takva smeša alifatičnih alkohola velike molekulske mase uobičajeno dostupna iz drugih prirodnih i sintetičkih izvora.

Većina inhibitora HMG CoA reduktaze je proizvedena fermentacijom korišćenjem mikroorganizama različitih vrsta identifikovanih kao vrste koje pripadaju rodu Aspergillus, Monascus, Nocardia, Amvcolatopsis, Mucor ili Penicillinum, neki su dobijeni tretiranjem produkata fermentacije korišćenjem metoda hemijske sinteze ili su potpuno produkti hemijske sinteze. Ovaj pronalazak se odnosi na nove sastave koji sadrže smešu alifatičnih alkohola velike molekulske mase i inhibitor HMG CoA reduktaze, pri čemu jedinjenja mogu da budu iz prirodnog izvora, a takođe mogu da budu analozi ili soli dobijene posle biotehnološke modifikacije polusintetičkog ili sintetičkog dobijanja inhibitora HMG CoA reduktaze.

U jednom ostvarenju, u ovom pronalasku se koristi statin ili jedinjenje koje nije samo statin, ali se u telu metaboliše u statin, tako proizvodeći isti efekat kao što je ovde opisan. Druga jedinjenja obuhvataju sredstva za snižavanje holesterola, pogodno inhibitore HMG CoA reduktaze, koja se biraju od, ali nisu ograničeni na sledeće: pravastatin, simvastatin, atorvastatin, fluvastatin, rosuvastatin, pitavastatin, i slično, ili njihove soli, analozi ili njihovi derivati. Svako od ovih jedinjenja će se ovde pominjati zajedničkim nazivom „statin".

Smeša viših primarnih alifatičnih alkohola i statina snižava nivoe holesterola u serumu pomoću dva nezavisna i nepovezana mehanizma. Zanimljivo, kada su smeša viših primarnih alifatičnih alkohola i statin sjedinjeni u sastavu, uočava se značajan sinergistički efekat. Smeša viših primarnih alifatičnih alkohola inhibira fazu koja je locirana između utroška acetata i proizvodnje mevalonata, dok statini inhibiraju HMG CoA reduktazu, glavni enzim u biosintezi holesterola, respektivno, u jetri, i oba agensa povećavaju broj LDL-C receptora u jetri. Pored toga, statini deluju višestrukim mehanizmima na metabolizam lipida u jetri time smanjujući TGs, VLDL, apoB, i povećavajući HDL-C. Otuda, kombinacija oba ova agensa u jednom sastavu obezbeđuje efikasniji tretman za povećane nivoe holesterola u serumu nego što bi se očekivalo od zbirnog efekta oba jedinjenja davana odvojeno.

U ostvarenju, ovaj pronalazak obezbeđuje farmaceutske sastave pogodne za snižavanje nivoa LDL-C i TGs ili podizanje nivoa HDL-C u krvi sisara ili oba, uvođenjem kombinacije smeše alifatičnih alkohola velike molekulske mase, i bar jedne druge organske komponente izabrane od smola i pigmenata, ugljovodonika, estara, ketona i aldehida i fenolnih jedinjenja; sa inhibitorom HMG CoA reduktaze, njegovim solima, analozima ili njihovim derivatima u neke pogodne farmaceutske oblike kao što su tablete ili kapsule, ili oba oblika, koja takođe mogu da sadrže farmaceutski prihvatljive inertne punioce kao što su sredstva za bojenje, antioksidanti, veziva, stabilizatori, i slično.

Ovaj pronalazak obezbeđuje postupak za dobijanje fiksne dozne kombinacije koja sadrži smešu alifatičnih alkohola velike molekulske mase, i bar jednu drugu organsku komponentu izabranu od smola i pigmenata, ugljovodonika, estara, ketona i aldehida i fenolnih jedinjenja; sa inhibitorom HMG CoA reduktaze, njegovim solima, analozima ili njihovim derivatima, opciono sa farmaceutski prihvatljivim inertnim puniocima, koja može da se formuliše u oralne dozne oblike kao što su tablete, pilule, kapsule, gelovi, fini prahovi, disperzije, suspenzije, rastvori, emulzije, itd.; pulmonarne i nazalne dozne oblike kao što su sprejovi, aerosoli itd.; lokalne dozne oblike kao što su gelovi, masti, kremovi, itd; parenteralne dozne oblike; formulacije sa kontrolisanim otpuštanjem; brzo otapajuće formulacije, liofilizirane formulacije, formulacije sa odloženim otpuštanjem, zadržanim otpuštanjem, formulacije sa produženim otpuštanjem, formulacije sa pulsirajućim otpuštanjem, i formulacije sa pomešanim trenutnim i kontrolisanim otpuštanjem. Sastavi ovog pronalaska mogu da se formulišu za davanje na način izabran iz grupe koja se sastoji od oralnog, pulmonarnog, rektalnog, crevnog, parenteralnog, lokalnog, bukalnog, nazalnog i lokalnog.

U ostvarenju ovog pronalaska, sastavi mogu pogodno da se inkorporiraju u sastave u obliku kapsula. Ove kapsule mogu takođe da sadrže farmaceutski prihvatljive inertne punioce kao što su razblaživači, antioksidanti, sredstva za bojenje, stabilizatori, i slično. Sastavi mogu takođe da budu u obliku tableta koje sadrže kombinaciju smeše alifatičnih alkohola velike molekulske mase, i bar još jedne druge organske komponente izabrane od smola i pigmenata, ugljovodonika, estara, ketona i aldehida, i fenolnih jedinjenja sa ezetimibom, njegovim solima ili njihovim derivatima, ili njihovim smešama, i koje takođe mogu da sadrže inertne punioce kao što su razblaživači, sredstva za bojenje, antioksidanti, veziva, stabilizatori, i slično.

U ostvarenju ovog pronalaska, sastavi u obliku tableta/kapsula ili bilo kog drugog farmaceutskog oblika su namenjeni za snižavanje LDL-C nivoa ili povećavanje HDL-C nivoa kod sisara.

U ostvarenju ovog pronalaska, odnos smeše viših primarnih alifatičnih alkohola ili njihovih estara i inhibitora HMG CoA reduktaze, njegovih soli, analoga ili njihovih derivata je od 20:1 do 1:20.

U sledećom ostvarenju, sastav koji sadrži kombinaciju smeše viših primarnih alifatičnih alkohola od 24 do 39 atoma ugljenika koja sadrži 1-tetrakozanol, 1-heksakozanol, 1-heptakozanol, 1-oktakozanol i 1-triakontanol; fitosterole; smole i pigmente; ugljovodonike; estre; ketone i aldehide; i fenolna jedinjenja sa inhibitorom HMG CoA reduktaze, njegovim solima ili njihovim derivatima, opciono sadrži farmaceutski prihvatljive inertne punioce.

U daljem ostvarenju, farmaceutski prihvatljivi inertni punioci su izabrani iz grupe, ali nisu ograničeni na nju, koja sadrži razblaživače, dezintegrante, punioce, sredstva za punjenje, nosače, sredstva za podešavanje pH, stabilizatore, anti-oksidante, veziva, pufere, lubrikante, antiadherente, sredstva za prevlačenje, zaštitna sredstva, emulzifikatore, sredstva za suspendovanje, sredstva za kontrolu otpuštanja, polimere, sredstva za bojenje, sredstva za aromu, plastifikatore, rastvarače, zaštitna sredstva, sredstva za kliženje, helatna sredstva i slično; koriste se ili pojedinačno ili u njihovim međusobnim kombinacijama.

U sadašnjem pronalasku, razblaživač je izabran iz grupe, ali nije ograničen na nju, koja sadrži laktozu, celulozu, mikrokristalnu celulozu, manitol, dikalcijum fosfat, preželatizirani škrob, i slično, korišćene ili pojedinačno ili u njihovim međusobnim kombinacijama.

U sadašnjem pronalasku, vezivo je izabrano iz grupe, ali nije ograničeno na nju, koja sadrži polivinilpirolidon, derivate celuloze kao što je hidroksipropil metilceluloza, polimere metakrilne kiseline, polimere akrilne kiseline i slično.

Sredstva za kontrolu otpuštanja i/ili polimeri sadašnjeg pronalaska koji sadrže bar jedan polimer za kontrolu otpuštanja su izabrani iz grupe, ali nisu ograničeni na nju, koja sadrži polivinilpirolidon/polivinilacetat kopolimer (Kollidon® SR), polimere metakrilne kiseline, polimere akrilne kiseline, derivate celuloze, i slično. Polimer metakrilne kiseline je izabran iz grupe, ali nije ograničen na nju, koja sadrži Eudragit®

(Degussa) kao što je Amonijak Metakrilat Kopolimer tipa A USP (Eudragit® RL), Amonijum Metakrilat Kopolimer tipa B USP (Eudragit® RS), Eudragit® RSPO, Eudragit® RLPO, i Eudragit® RS30D.

U ostvarenju, lubrikant(i) korišćeni u sadašnjem pronalasku su izabrani iz grupe, ali nisu ograničeni na nju, koja sadrži stearinsku kiselinu, magnezijum stearat, cink stearat, gliceril behenat, cetostearil alkohol, hidrogenovano biljno ulje, i slično, korišćene ili pojedinačno ili u međusobnim kombinacijama.

U daljem ostvarenju, farmaceutski prihvatljivi inertni punioci su prisutni u količini od oko 0.5-80.0% po masi sastava.

U daljem ostvarenju, ovaj pronalazak obezbeđuje postupak za dobijanje sastava prema zahtevu 1, koji obuhvata sledeće faze:

i) izolovanje voska,

ii) podvrgavanje voska ekstrakciji sa tečnim organskim ekstraktantom u kome su

rastvorljivi primarni alifatični alkoholi i druge organske komponente,

iii) regeneraciju pomenute rastvorljive smeše iz pomenutog ekstraktanta,

iv) prečišćavanje ekstrakta ponovljenim ispiranjem i kristalizacijom,

v) sušenje ekstrakta pogodno na temperaturi ispod 70°C i obrađivanje u praškast

oblik,

vi) dodavanje inhibitora HMG CoA reduktaze, njegovih soli, analoga ili derivata, vii) opciono dodavanje farmaceutski prihvatljivih inertnih punioca i oblikovanje u

pogodan dozni oblik.

Vosak je pogodno izolovan iz brojnih različitih izvora, uključujući šećernu trsku, pčelinji vosak i pirinčane mekinje, pogodnije šećernu trsku.

Tečni organski ekstraktant ovog pronalaska je izabran iz grupe, ali nije ograničen na nju, koja sadrži heksan, heptan, petrol etar, hlorovane ugljovodonike, metanol, etanol, izopropil alkohol, etil acetat, aceton, etil metil keton, i slično, ili njihove smeše.

U pomenutom postupku, rastvorljiva smeša je regenerisana iz pomenutog ekstraktanta destilacijom, sa ili bez primene vakuuma.

Ekstrakt je prečišćen pogodno ponovljenim ispiranjem i kristalizacijom. Rastvarači upotrebljeni za ispiranje su izabrani od heksana, heptana, petrol etra, metanola, etanola, izopropil alkohola, etil acetata, acetona, etil metil ketona, i sličnog, ili njihovih smeša, ali nisu ograničeni na njih, a rastvarači za kristalizaciju su izabrani od heksana, heptana, petrol etra, hlorovanih ugljovodonika, metanola, etanola, izopropil alkohola, etil acetata, acetona, etil metil ketona, toluola i sličnog, ili njihovih smeša, ali nisu ograničeni na njih.

Ekstrakt je sušen u peći sa vrelim vazduhom, ili u sušnici sa fluidnim slojem, pogodno na temperaturi ispod 70 °C.

Ovaj pronalazak takođe obezbeđuje postupak za smanjivanje nivoa holesterola u serumu, i tretiranje hiperlipidemije, koji obuhvata davanje sastava koji sadrži smešu viših primarnih alifatičnih alkohola od 24 do 39 atoma ugljenika u količini od 2 do 99,9% po masi sastava; bar još jednu drugu organsku komponentu izabranu od smola i pigmenata, ugljovodonika, estara, ketona i aldehida, i fenolnih jedinjenja u iznosu od 0.1 do 70% po masi sastava, i inhibitor HMG CoA reduktaze, njegove soli, analoge ili njihove derivate, suštinski oslobođene od bilo kojih voskastih kiselina, opciono sa inertnim puniocima u iznosu od 0 do 99,9% po masi sastava. Sastavi ovog pronalaska imaju pogodno sinergistički efekat na smanjenje nivoa holesterola u serumu i tretiranje hiperlipidemije, naročito kod sisara.

Sposobnost smeše viših primarnih alifatičnih alkohola da inhibiraju sintezu holesterola i sposobnost inhibitora HMG CoA reduktaze, njegovih soli, analoga ili njihovih derivata da smanje ukupan holesterol (TC), lipoprotein holesterol male gustine (LDL-C), TGs, i lipoprotein (a) (Lp(a)), uz povećanje HDL-C; kada se kombinuju u ovom pronalasku, rezultuju u pogodnom sinergističkom efektu na sniženje holesterola u serumu.

U ostvarenju, sastavi za snižavanje nivoa LDL-C ili povećanje HDL-C nivoa u krvi sisara, ili oba, sadrže smešu viših primarnih alifatičnih alkohola, i bar još jednu drugu organsku komponentu izabranu od smola i pigmenata, ugljovodonika, estara, ketona i aldehida, i fenolnih jedinjenja; sa inhibitorom HMG CoA reduktaze, njegovim solima, analozima ili njihovim derivatima, i postupak za snižavanje LDL-C i/ili TGs nivoa ili povećanje HDL-C nivoa u krvi sisara, ili oba, obuhvata oralno davanje sisarima takvih sastava.

U jednom aspektu ovog pronalaska, sastavi za snižavanje lipida koji sadrže smešu viših primarnih alifatičnih alkohola, i bar još jednu drugu organsku komponentu izabranu od smola i pigmenata, ugljovodonika, estara, ketona i aldehida, i fenolnih jedinjenja; i inhibitor HMG CoA reduktaze, njegove soli, analoge ili njihove derivate, su povezani sa smanjenjem doze inhibitora HMG CoA reduktaze, njegovih soli ili njihovih derivata, i poboljšanom saradnjom pacijenata.

U sadašnjem pronalasku, smeša viših primarnih alifatičnih alkohola sa 24 do 39 atoma ugljenika; i drugih organskih komponenti kao što su smole i pigmenti, ugljovodonici, estri, ketoni i aldehidi, i fenolna jedinjenja; je označena kao "Ekstrakt-A".

Određivanje biološke aktivnosti

Hiperholesterolemija kod zečeva izazvana kazein- skrobom

Kod testa izvedenih na zečevima uočen je neočekivan sinergistički efekat na snižavanje lipida pri primeni kombinacije Ekstrakta-A i atorvastatina. Zečevi jednog ili drugog pola su nabavljeni iz postrojenja "Centralna kuća životinja" (Central Animal House); Panacea Biotec Ltd., India. Upotrebljene su životinje mase 1.5-2.0 kg u vreme testiranja. Svim životinjama redom je davana oralnim putem doza Ekstrakta-A i/ili atorvastatina suspendovanih u 0.5% karboksimetil celuloze (CMC). Za svaku pojedinačnu suspenziju je korišćena dozna zapremina od 2 ml/kg.

Lipidni profil u serumu (TC, TGs, LDL-C, HDL-C) na prazan stomak je procenjen pre početka eksperimenta. Trajanje ukupnog ispitivanja je trajalo 90 dana. Hiperholesterolemija je izazvana davanjem zečevima pšenične kazein-skrob hrane (g/kg) koja je sadržala pšenično brašno 333, celulozu 300, kazein 270, vodu 20, kukuruzno ulje 10, i smešu minerala (Kroon et al., 1982) u toku 60 dana. Potrošnja hrane je ograničena na 100 g/danu po životinji. Nivo holesterola je procenjivan svakih 15 dana. Posle 60 dana životinje sa ukupnim nivoom holesterola > 150 mg/dl su nasumice raspoređene za tretman (n=6/grupi). Zatim su im davane različite doze Ekstrakta-A i/ili atorvastatina sledećih 60 dana za koje vreme su životinje hranjene kazein-skrobnom hranom. Uzorci krvi su uzimani zečevima na prazan stomak i analizirani na bilo kakvu promenu profila lipida u serumu posle 60 dana davanja testiranih jedinjenja.

Svi podaci su izraženi kao prošek ± S.E.M. (Standardna greška prošeka). Studentski t-test je korišćen za poređenje lipidnih parametara između životinja hranjenih standardnom i hiperholesterolemičnom hranom. Razlika između grupa tretiranih različitim lekovima je analizirana pomoću ANOVA-e,a zatim Dunnett' -ovim testom. Statistički značajnom je smatrana vrednost od P <0.05.

Kod zečeva hranjenih hiperholesterolemičnom ishranom u toku 60 dana došlo je do povećanja nivoa ukupnog holesterola i LDL-C na način koji je ukazivao na zavisnost od vremena. Ekstrakt-A (100 i 200 mg/kg, p.o.) i atorvastatin (2.5 i 5 mg/kg, p.o.) preokrenuli su TC i LDL-C u poređenju sa hiperholesterolemičnim kontrolnim zečevima. Niže doze Ekstrakta-A (100 i 200 mg/kg) i atorvastatina (2.5 i 5 mg/kg) date u kombinaciji, rezultirale su u sinergističkom sniženju nivoa TC i LDL-C (Slika 1 i 2; Tabela 1 i 2). Nije došlo do značajnije promene u masi tela pri kazein-skrobnom režimu ishrane u odnosu na početnu masu tela.

Podaci studije su dati u Tabelama 1 i 2, i prikazani dijagramima na slikama 1 i 2.

Opis slika:

Slika 1: Uticaj Ekstrakta-A i/ili atorvastatina primenjenih pojedinačno ili u kombinaciji na nivo ukupnog holesterola u serumu zečeva

Slika 2: Uticaj Ekstrakta-A i/ili atorvastatina primenjenih pojedinačno ili u kombinaciji na nivo LDL-C kod zečeva

Primeri dati dole služe za ilustrovanje ostvarenja ovog pronalaska. Međutim, nije namera da se njima ograniči obim ovog pronalaska.

PRIMERI

Dobijanje ekstrakta

Primer 1

4 kg vazduhom osušenog kolača filter-prese (ili presovanog mulja) Šećernog mlina, dobijenog kao sporednog proizvoda u toku proizvodnje šećera iz šećerne trske, je pulverizovano i ekstrahovano 4 puta ključanjem sa 20 L dihloretana svaki put. Ekstrakt dihloretana je filtriran i rastvarač je otdestilovan da bi se dobio tamnozeleni ostatak (400 g). Ostatak je ekstrahovan sa 4 L ključalog metanola 3 puta i ekstrakt je filtriran da bi se uklonila smola dok je još topla (temperatura iznad 50°C). Filtrirani ekstrakt je destilovan da bi se uklonio metanol, dok nije dobijen zelen ostatak (200 g). Ostatak je rastvoren u 2 L ključalog etil metil ketona i ostavljen sa strane da kristališe. Posle kompletne kristalizacije rastvarač je filtriran, koncentrovan do polovine svoje zapremine destilovanjem i ostavljen sa strane radi kristalizacije drugog prinosa. Oba prinosa su objedinjena i isprana sa hladnim heksanom. Postupci kristalizacije i ispiranja su još jednom ponovljeni. Na kraju isprani kristali su osušeni pod strujom vazduha na temperaturi koja ne prelazi 70°C. Dobijeno kremasto žuto grumenje je pulverizovano do finog praha (50 g).

Primer 2

Pčelinji vosak dobijen posle ekstrakcije meda iz saća osušen je i pulverizovan i ekstrahovan četiri puta ključanjem sa etil alkoholom svaki put. Alkoholni ekstrakt je filtriran i rastvarač je otdestilovan da bi se dobio ostatak. Ostatak je ekstrahovan sa ključalim metanolom 3 puta i ekstrakt je filtriran da bi se uklonila smola dok je još topla (temperatura iznad 50°C). Filtriran ekstrakt je destilovan da bi se uklonio metanol dok nije dobijen zeleni ostatak. Ostatak je rastvoren u ključalom etil acetatu i ostavljen sa strane da kristalizuje. Posle potpune kristalizacije rastvarač je filtriran, koncentrovan do polovine svoje zapremine destilovanjem i ostavljen sa strane radi kristalizacije drugog prinosa. Oba prinosa su objedinjena i isprana sa hladnim heksanom. Postupci kristalizacije i ispiranja su još jednom ponovljeni. Na kraju isprani kristali su osušeni pod strujom vazduha na temperaturi koja ne prelazi 70°C. Dobijeno kremasto žuto grumenje je pulverizovano do finog praha.

Primer 3

4 kg vazduhom osušenog kolača filter-prese (ili presovanog mulja) Šećernog mlina je pulverizovano i ekstrahovano 4 puta ključanjem sa 20 L heksana svaki put. Ekstrakt heksana je filtriran i rastvarač je otdestilovan da bi se dobio tamnozelen ostatak (350 g). Ostatak je ekstrahovan sa 3.5 L ključalog metanola 3 puta i ekstrakt je filtriran da bi se uklonila smola dok je još topla (temperatura iznad 50°C). Filtrirani ekstrakt je destilovan da bi se uklonio metanol, dok nije dobijen zelen ostatak (200 g). Ostatak je rastvoren u 2 L ključalog acetona i ostavljen sa strane da kristališe. Posle potpune kristalizacije rastvarač je filtriran, koncentrovan do polovine svoje zapremine i ostavljen sa strane radi kristalizacije drugog prinosa. Oba prinosa su objedinjena i isprana sa hladnim heksanom. Postupci kristalizacije i ispiranja su još jednom ponovljeni. Na kraju isprani kristali su osušeni pod strujom vazduha na temperaturi koja ne prelazi 70°C. Dobijeno kremasto žuto grumenje je pulverizovano do finog praha (45 g).

Primer 4

10 kg vazduhom osušenog kolača filter-prese (ili presovanog mulja) Šećernog mlina je pulverizovano i ekstrahovano 4 puta ključanjem sa 50 L metanola svaki put. Ekstrakt metanola je filtriran i rastvarač je otdestilovan da bi se dobio tamnozeleni ostatak (650

g). Ostatak je ekstrahovan sa 6.5 L ključalog metanola 3 puta i ekstrakt je filtriran da bi se uklonila smola dok je još topla (temperatura iznad 50°C). Filtrirani ekstrakt je

destilovan da bi se uklonio metanol, dok nije dobijen zelen ostatak (500 g). Ostatak je rastvoren u 2 L ključalog etil acetata i ostavljen sa strane da kristališe. Posle potpune kristalizacije rastvarač je filtriran, koncentrovan do polovine svoje zapremine destilacijom i ostavljen sa strane radi kristalizacije drugog prinosa. Oba prinosa su objedinjena i isprana sa hladnim heksanom. Postupci kristalizacije i ispiranja su još jednom ponovljeni. Na kraju isprani kristali su osušeni pod strujom vazduha na temperaturi koja ne prelazi 70°C. Dobijeno kremasto žuto grumenje je pulverizovano do finog praha (102 g).

Priprema sastava

Primer5 (Kapsule)

Postupak:

1) Ekstrakt-A, atorvastatin, mikrokristalna celuloza i manitol su prosejani i pomešani zajedno. 2) Talk, natrijum škrob glikolat i koloidni silicijum dioksid su prosejani kroz fina sita pojedinačno i zatim pomešani.

3) Materijali iz faze 1 i 2 su pomešani i sipani u prazne želatinozne kapsule.

Primer 6 (Neprevučene tablete)

Postupak:

1) Ekstrakt-A, simvastatin, mikrokristalna celuloza, manitol, kroskarmelozni natrijum i laktoza su prosejani i pomešani zajedno.

2) Materijal iz faze 1 je sabijen.

3) Sabijeni materijali iz faze 2 su propušteni kroz sito i pomešani

4) Talk, koloidni silicijum dioksid i kroskarmelozni natrijum su propušteni kroz fino sito i zajedno pomešani.

5) Materijal iz faze 3 je pomešan sa materijalom iz faze 4.

6) Materijal iz faze 5 je komprimovan u tablete.

Primer 7 (Filmom-prevučene tablete)

Sastav filma za prevlačenje

Postupak:

1) Ekstrakt-A, atorvastatin, mikrokristalna celuloza, manitol, kroskarmelozni natrijum i laktoza su prosejani i pomešani zajedno.

2) Materijal iz faze 1 je sabijen.

3) Sabijeni materijali iz faze 2 su propušteni kroz sito i pomešani

4) Talk, koloidni silicijum dioksid i kroskarmelozni natrijum su propušteni kroz fino sito i zajedno pomešani.

5) Materijal iz faze 3 je pomešan sa materijalom iz faze 4.

6) Materijal iz faze 5 je komprimovan u tablete.

7) Hidroksipropil metilceluloza je dispergovana u smešu izopropil alkohola i dihlormetana uz kontinualno mešanje u homogenizatoru.

8) PEG 400 je dodat gornjem rastvoru iz faze 7 i pomešan.

9) Crveno gvožđe oksid, žuto gvožđe oksid i titanijum dioksid su propušteni kroz fino sito i pomešani.

10) Materijal iz faze 9 je dodat materijalu iz faze 8 i mešan 30 minuta.

11) Jezgra tableta su stavljena u posudu za prevlačenje i prevučena su sa rastvorom za prevlačenje iz faze 10 dok nije postignut prosečan porast mase tableta od - 2-3%.

Primer 8 (Filmom prevučene tablete)

Sastav filma za prevlačenje

Postupak:

1) Ekstrakt-A, simvastatin, mikrokristalna celuloza, manitol, kroskarmelozni natrijum i laktoza su prosejani i pomešani zajedno.

2) Materijal iz faze 1 je sabijen.

3) Sabijeni materijali iz faze 2 su propušteni kroz sito i pomešani

4) Talk, koloidni silicijum dioksid i kroskarmelozni natrijum su propušteni kroz fino sito i zajedno pomešani.

5) Materijal iz faze 3 je pomešan sa materijalom iz faze 4.

6) Materijal iz faze 5 je komprimovan u tablete.

7) Hidroksipropil metilceluloza je dispergovana u smešu izopropil alkohola i dihlormetana uz kontinualno mešanje u homogenizatoru.

8) PEG 400 je dodat gornjem rastvoru iz faze 7 i pomešan.

9) Crveno gvožđe oksid, žuto gvožđe oksid i titan dioksid su propušteni kroz fino sito i pomešani.

10) Materijal iz faze 9 je dodat materijalu iz faze 8 i mešani su 30 minuta.

11) Jezgra tableta su postavljena u sud za prevlačenje i prevučena rastvorom za prevlačenje iz faze 10 dok nije postignut prosečan porast mase tableta od~2-3%.

Claims (18)

1. Nov farmaceutski sastav, naznačen time, što sadrži smešu viših primarnih alifatičnih alkohola od 24 do 39 atoma ugljenika u količini od 2 do 99.9% po masi sastava, bar još jednu različitu organsku komponentu izabranu od smola i pigmenata, ugljovodonika, estara, ketona i aldehida, i fenolnih jedinjenja od 0.1 do 70% po masi sastava, i inhibitor HMG CoA reduktaze, njegove soli, analoge ili njihove derivate, suštinski oslobođene od bilo koje voskaste kiseline, opciono sa farmaceutski prihvatljivim inertnim puniocima od 0 do 99.9% po masi sastava.

2. Sastav prema zahtevu 1, naznačen time, što smeša viših primarnih alifatičnih alkohola sadrži 1-tetrakozanol, 1-heksakozanol, 1-heptakozanol, 1-oktakozanol i 1-triakontanol.

3. Sastav prema zahtevima 1 i 2, n a z n a č e n t i m e, što je smeša viših primarnih alifatičnih alkohola sa 24 do 39 atoma ugljenika koja sadrži 1-tetrakozanol, 1-heksakozanol, 1-heptakozanol, 1-oktakozanol i 1-triakontanol prisutna u količini od bar 40%> po masi sastava.

4. Sastav prema zahtevima 1-3, naznačen t i m e, što je odnos smeše viših primarnih alifatičnih alkohola i inhibitora HMG CoA reduktaze, njegovih soli, analoga ili njihovih derivata od 20:1 do 1:20.

5. Sastav prema zahtevima 1-4, n a z n a č e n t i m e, što je inhibitor HMG CoA reduktaze statin, njegove soli, analozi, ili njihovi derivati.

6. Sastav prema zahtevu 5,naznačen time, što je statin izabran iz grupe koja sadrži lovastatin, pravastatin, simvastatin, atorvastatin, fluvastatin, rozuvastatin, pitavastatin, ili njihove soli, analoge ili njihove derivate.

7. Sastav prema zahtevima 1-6, n a z n a č e n t i m e, što su farmaceutski prihvatljivi inertni punioci izabrani iz grupe koja sadrži razblaživače, dezintegrante, punioce, sredstva za punjenje, nosače, sredstva za podešavanje pH, stabilizatore, anti-oksidante, veziva, pufere, lubrikante, antiadherente, sredstva za prevlačenje, zaštitna sredstva, emulzifikatore, sredstva za suspendovanje, sredstva za kontrolu otpuštanja, polimere, sredstva za bojenje, sredstva za aromu, plastifikatore, rastvarače, zaštitna sredstva, sredstva za kliženje, helatna sredstva i slično; korišćene ili pojedinačno ili u njihovim međusobnim kombinacijama.

8. Sastav prema zahtevima 1-7, naznačen t i m e, što je formulisan u oralne dozne oblike kao što su tablete, pilule, kapsule, gelovi, fini prahovi, disperzije, suspenzije, rastvori, emulzije, itd.; pulmonarne i nazalne dozne oblike kao što su sprejovi, aerosoli,itd.; lokalne dozne oblike kao što su gelovi, masti, kremovi, itd; parenteralne dozne oblike; formulacije sa kontrolisanim otpuštanjem; brzo otapajuće formulacije, liofilizirane formulacije, formulacije sa odloženim otpuštanjem, zadržanim otpuštanjem, formulacije sa produženim otpuštanjem, formulacije sa pulsirajućim otpuštanjem, i formulacije sa pomešanim trenutnim i kontrolisanim otpuštanjem.

9. Postupak za dobijanje sastava prema zahtevu 1,naznačen time, što obuhvata sledeće faze: i) izolovanje voska, ii) podvrgavanje voska ekstrakciji sa tečnim organskim ekstraktantom u kome su rastvorljivi primarni alifatični alkoholi i druge organske komponente, iii) regenerisanje pomenute rastvorljive smeše iz pomenutog ekstraktanta, iv) prečišćavanje ekstrakta ponovljenim ispiranjem i kristalizacijom, v) sušenje ekstrakta na temperaturi ispod 70°C i obrađivanje u praškast oblik, vi) dodavanje inhibitora HMG CoA reduktaze, njegovih soli, analoga ili derivata, vii) opciono dodavanje farmaceutski prihvatljivih inertnih punioca i oblikovanje u pogodan dozni oblik.

10. Postupak prema zahtevu 9, n a z n a č e n t i m e, što smeša viših primarnih alifatičnih alkohola sadrži 1-tetrakozanol, 1-heksakozanol, 1-heptakozanol, 1-oktakozanol i 1-triakontanol.

11. Postupak prema zahtevima 9 i 10, n a z n a č e n t i m e, što je smeša viših primarnih alifatičnih alkohola sa 24 do 39 atoma ugljenika koja sadrži 1-tetrakozanol, 1-heksakozanol, 1-heptakozanol, 1-oktakozanol i 1-triakontanol, prisutna u količini od bar 40% po masi sastava.

12. Postupak prema zahtevima 9-11, naznačen t i m e, što je odnos smeše viših primarnih alifatičnih alkohola i inhibitora HMG CoA reduktaze, njegovih soli ili njihovih derivata od 20:1 do 1:20.

13. Postupak prema zahtevima 9-12, n a z n a č e n t i m e, što je inhibitor HMG CoA reduktaze statin, njegove soli, analozi ili njihovi derivati.

14. Postupak prema zahtevu 13,naznačen time, što je statin izabran iz grupe koja sadrži lovastatin, pravastatin, simvastatin, atorvastatin, fluvastatin, rozuvastatin, pitavastatin, ili njihove soli, analoge ili njihove derivate.

15. Metod za snižavanje nivoa holesterola u serumu i tretiranje hiperlipidemije, n a z n a č e n t i m e, što obuhvata davanje sastava koji sadrži smešu viših primarnih alifatičnih alkohola sa 24 do 39 atoma ugljenika u količini od 2 do 99.9% po masi sastava; bar još jednu različitu organsku komponentu izabranu od smola i pigmenata, ugljovodonika, estara, ketona i aldehida, i fenolnih jedinjenja od 0.1 do 70% po masi sastava, i inhibitor HMG CoA reduktaze, njegove soli, analoge ili njihove derivate, suštinski oslobođene od bilo koje voskaste kiseline, opciono sa farmaceutski prihvatljivim inertnim puniocima od 0 do 99.9% po masi sastava.

16. Upotreba smeše viših primarnih alifatičnih alkohola sa 24 do 39 atoma ugljenika u količini od 2 do 99.9% po masi sastava, bar još jedne različite organske komponente izabrane od smola i pigmenata, ugljovodonika, estara, ketona i aldehida, i fenolnih jedinjenja od 0.1 do 70% po masi sastava, i inhibitora HMG CoA reduktaze, njegovih soli, analoga, ili njihovih derivata, suštinski oslobođenih bilo kakve voskaste kiseline, za dobijanje sastava za snižavanje nivoa holesterola u serumu i tretiranje hiperlipidemije.

17. Sastav koji sadrži smešu viših primarnih alifatičnih alkohola sa 24 do 39 atoma ugljenika u količini od 2 do 99.9% po masi sastava, bar još jednu različitu organsku komponentu izabranu od smola i pigmenata, ugljovodonika, estara, ketona i aldehida, i fenolnih jedinjenja od 0.1 do 70% po masi sastava, i inhibitor HMG CoA reduktaze, njegove soli, analoge ili njihove derivate, suštinski oslobođene od bilo koje voskaste kiseline, kao što je ovde opisano i ilustrovano primerima.

18. Postupak za dobijanje sastava koji sadrži smešu viših primarnih alifatičnih alkohola sa 24 do 39 atoma ugljenika u količini od 2 do 99.9% po masi sastava, bar još jednu različitu organsku komponentu izabranu od smola i pigmenata, ugljovodonika, estara, ketona i aldehida, i fenolnih jedinjenja od 0.1 do 70% po masi sastava, i inhibitor HMG CoA reduktaze, njegove soli, analoge ili njihove derivate, suštinski oslobođene od bilo koje voskaste kiseline, kao što je ovde opisano i ilustrovano primerima.