RS20060470A - Ciljana piperidil jedinjenja koja se selektivno vežu za integrine - Google Patents

Ciljana piperidil jedinjenja koja se selektivno vežu za integrine

Info

Publication number
RS20060470A
RS20060470A YUP-2006/0470A YUP20060470A RS20060470A RS 20060470 A RS20060470 A RS 20060470A YU P20060470 A YUP20060470 A YU P20060470A RS 20060470 A RS20060470 A RS 20060470A
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
8alkyl
ch2ch20
rch2c
rch2ch2
group
Prior art date
Application number
YUP-2006/0470A
Other languages
English (en)
Inventor
Bruce Maryanoff
Bart De Corte
William Kinney
Liu Li
Livia Brunner
Robert Galemmo
Shyamali Ghosh
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica N.V.,
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica N.V., filed Critical Janssen Pharmaceutica N.V.,
Publication of RS20060470A publication Critical patent/RS20060470A/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/30—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom
    • C07D211/32—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom by oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/041—Heterocyclic compounds
    • A61K51/044—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins
    • A61K51/0455—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/041—Heterocyclic compounds
    • A61K51/044—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins
    • A61K51/0459—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins having six-membered rings with two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, e.g. piperazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/582—Recycling of unreacted starting or intermediate materials

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)

Abstract

Prikazani pronalazak se odnosi na sinteze i biološke primene antagonista integrina piperidinoil karboksilne kiseline, afinitetnih delova formule (I) i formule (II). Ovi afinitetni delovi mogu biti korišćeni sa sredstvima za snimanje ili lipozomima za ciljanje ćelija koje eksprimuju αvβ3, αvβ5 ili αvβ6 receptore integrina. W, R2, Z i q su kao što je opisno u prijavi.

Description

CILJANA PIPERIDINIL JEDINJENJA KOJA SE SELEKTIVNO VEŽU ZA
INTEGRINE
Ova prijava je nastavak patentne prijave sa serijskim br. 10/641,964 podnete 15 avgusta 2003 i kao i na privremenu patentnu prijavu sa serijskim brojem 60/404,239, podnetu 16 avgusta 2003, koje su ove uključene kao reference
Sadašnji pronalazak se odnosi na pripremanje afinitetnog dela ili ciljanih liganada koji mogu biti korišćeni u snimanju ili lečenju bolesti u kojima posreduju integrini. Ciljani ligand prema prikazanom pronalasku je član klase jedinjenja piperidinoil karboksilnih kiselina, koje poseduju visoki afinitet vezivanja za avP3, otvPs, ili «vPćreceptore integrina. Sadašnji pronalazak se takođe odnosi na konjugate ciljnih liganada sa• sredstvom za snimanje ili nosačem za lek kao što je lipozom. Takođe su obezbeđeni ciljani lipozomi kao nosači za dostavljanje leka u ćelije koje se leče i sredstva za snimanje za snimanje ćelija koje su uključene u stanja bolesti u kojima posreduju avP3, civ<p>s, ili av<p>6-
Integrini su familija transmembranskih receptora, od kojih je se svaki sastoji od para heterodimernih, neko valentno vezanih glikoproteina, koji su obeleženi kao a i P lanci. Podjedinica a sadrži težak i laki lanac kao deo njenog ekstracelularnog domena, sa 3-4 divalentna katjonska mesta vezivanja; laki lanac takođe sadrži transmembranske i intracelularne domene. Podjedinica P sadrži velik ekstracelularni domen, kao i transmembranske i intracelularne domene. Integrini su receptori na površini ćelije koji se vezuju za adhezivne proteine ekstracelularnog matriksa kao što su fibrinogen, fibronektin, vitronektin i osteopontin. Ovi transmembranski glikoproteini su klasifikovani prema P podjedinicama. Klasi 03 familije integrina je poklonjeno najviše pažnje u skorijim naporina u pronalaženju leka (W.J. Hoekstra,Current Medicinal Chemistry,1998,5, 195), međutim, klasa P5 je takođe postala centar interesovanja. Neka bolesna stanja koja su u njihovoj etiologiji u vezi sa jakimP3 iP5 komponentama integrina su tromboza (integrin <x2bp3 takođe nazivan GPIIb/IIIa); nestablina angina (GPIIb/IIIa); restenoze (GPIIb/IIIa i integrin av03); artritis, vaskularni poremećaji ili osteoporoza (avP3); angiogeneza tumora, multiple skleroza, neurološki poremećaji, astma, vaskularne povrede ili dijabetičarska retinopatija (avp3 ili avp5) i metastaze tumora (avP3). Vidi S.A. Mousa, et al.,Emerging Therapeutic Targets,2000,4(2) 148-149; i W.H. Miller, et al.,Drug Discovery Today,2000,5(9), 397-40. Antitela i/ii jedinjenja antagonisti avP3, niske molekularne težine su pokazali efikasnost naspram odgovarajućih bolesnih stanja na životinjskim modelima (J. Samanen,Current Pharmaceutical Design,1997,3 545-584) i na taj način su se pokazali kao obećavajuća terapeutska sredstva. Nekoliko patenata opisuju jedinjenja koja mogu da intereaguju sa ovim integrinima. Na primer, US patenti 5,919,792 BI, 6,211,191 BI, i WO 01/96334 i WO 01/23376 opisuju antagoniste receptora ocvp3 i avp5 integrina.
Prikazani pronalazak obezbeđuje novu klasu piperidinil jedinjenja, koja se selektivno vezuju za P3, P5 ili dvojne receptore integrina (na pr. avp3 i avP5) za lečenje širokog spektra stanja bolesti u kojima posreduju integrini.
Prikazani pronalazak opisuje sintezu i upotrebu piperidinoil karboksilnih kiselina afinitetnog dela antagonista integrina koji mogu služiti kao ciljana jedinjenja za sredstva za snimanje ili služe da usmere lipozome koji sadrže teraputsko sredstvo u ćeliju koja ekspimuje avP3, ctvPs, ili otvPć receptore integrina. Lipozom može nositi brojna terapeutska sredstva, uključujući ali bez ograničenja, steroide, imunosupresive, antihistaminike, nesteroidne antiasmatike, nesteroidna antiinflamatorna sredstva, inhibitore ciklooksigenaze-2, citotoksična sredstva, sredstva genske terapije, sredstva radio terapije, sredstva za snimanje.
Prikazani pronalazak se odnosi na piperidinil jedinjenja formule (I): i formule (II)
gde
W je izabran iz grupe koju čine -C0-6alkil(Ri), -Ci.6alkil(Ria), -C0-6alkil-aril(Ri,Rg), -C0-6alkil-heterociklil(Ri,Rg), -C0-6alkoksi(Ri), -C0.6alkoksi-aril(Ri,R8), i
-Co-6alkoksi-heterociklil(Ri,R8),
Rije izabran iz grupe koju čine vodonik, -N(Rt)2, -N(Ri)(R5), -^(R^Rć),
-heterociklil(R8) i -heteroaril(Rg); Ria je izabran iz grupe koju čine -C(R4)(=N-R4), -C(=N-R4)-N(R4)2, -C(=N-R4)-N(R4)(R6), -C(=N-R4)-N(R4)-C(=0)-R4, -C(=N-R4)-N(R4)-C(=0)-N(R4)2, -C(=N-R4)-N(R4)-C02-R4, -C(=N-R4)-N(R4)-S02-C1.8alkil(R7) i -C(=N-R4)-N(R4)-S02-N(R4)2;
R4je izabran iz grupe koju čine vodonik i -Ci.8alkil(R7);
R5 je izabran iz grupe koju čine-C(=0)-R4, -C(=0)-N(R4)2, -C(=0)-cikloalkil(Rs),
-C(=0)-heteiociklil(R«), -C(=0)-aril(R8), -C(=0)-heteroaril(R8), -C(=0)-N(R4)-cikloalkil(R8), -C(=0)-N(R4)-aril(R8), -CCVR,, -C02-cikloalkil(R8), -C02-aril(R8), -C(R4)(=N-R4), -C(=N-R4)-N(R4)2, -C(=N-R4)-N(R4)(R6), -C(=N-R4)-N(R4)-C(=0)-R4, -C(=N-R4)-N(R4)-C(=0)-N(R4)2, -C(=N-R4)-N(R4)-C02-R4, -C(=N-R4)-N(R4)-S02-C1.8alkil(R7), -C(=N-R4)-N(R4)-S02-N(R4)2, -N(R4)-C(R4)(=N-R4), -N(R4)-C(=N-R4)-N(R4)2, -N(T<4)-C(=N-R4)-N(T<4)(R6),-N(R4)-C(=N-R4)-N(R4)-C(=0)-R4, -N(R4)-C(=N-R4)-N(R4)-C(=0)-N(R4)2,-N(R4)-C(=N-R4)-N(R4)-C02-R4, -N(R4)-C(==N-R4)-N(R4)-S02-Ci.8alkil(R7),-N(R4)-C(=N-R4)-N(R4)-S02-N(R4)2, -S02-C1.8alkil(R7), -S02-N(R4)2, -SCb-cikloalkilCRg) i -S02-aril(R8); Rć je izabran iz grupe koju čine -cikloalkilOR«), -heterociklil(Rs), -aril(Rg) i -heteroaril(Rg); R7 je jedan do dva supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koju čine vodonik, -Ci.8alkoksi(R9), -NH2, -NH-Ci.8alkil(R9), -N(CI.8alkil(R9))2, -C(=0)H, -C(=0)-Ci.8alkil(R9), -C(=0)-NH2, -C(=0)-NH-Ci.8alkil(R9), -C(=0)-N(Ci.8alkil(R9))2, -C(=O)-NH-aril(R,0), -C(=O)-cikloalkil(Ri0), -C(=0)-heterociklil(Rio), -C(=O)-aril(Ri0), -C(=O)-heteroaril(R10), -C02H, -C02-Ci.8alkil(R9), -CO2-aril(Ri0), -C(=NH)-NH2, -SH, -S-Ci.8alkil(R9), -S-Ci.galkil-S-Ci.8alkil(R9), -S-Ci.<g>alkil-d.galkoksiCR?), -S-C,.8alkil-NH-Ci.8alkil(R9), -S02-Ci.8alkil(R9), -S02-NH2, -S02-NH-Ci.8alkil(R9), -S02-N(Ci.8alkil(R9))2, -SO2-aril(R10), cijano, (halo)i.3, hidroksi, nitro, okso, -cikloalkil(Rio), -heterociklil(Rio), -aril(Ri0) i -heteroaril(Rio); R8 jedan do četiri supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koju čine vodonik, -Ci_8alkil(R9), -C(=0)H, -C(=0)-C,.8alkiI(R9), -C(=0)-NH2, -C(=0)-NH-C!.8alkil(R9), -C(=0)-N(Ckil(R9))2, -C(=O)-NH-aril(R10), -C(=O)-cikloalkil(RI0), -C(=O)-heterociklil(RI0), -C(=O)-aril(R10), -C(=0)-heteroaril(Rio), -C02H, -C02-Ci.8alkil(R9), -CO2-aril(R10), -C(=NH)-NH2, -S02-Ci.8alkil(R9), -S02-NH2, -S02-NH-Ci.8alkil(R9), -S02-N(Ci.8alkil(R9))2, -S02-aril(Rio), -cikloalkil(Rio) i -aril(Rio) kada je vezan za azotov atom; i, gde je R8 je jedan do četiri supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koju čine vodonik, -Ci.8alkil(R9), -C!.8alkoksi(R9), -O-cikloalkil(Rio), -O-aril(R]0), -C(=0)H, -C(=0)-C!.galkil(R9), -C(=0)-NH2, -C(=0)-NH-Ci.8alkil(R9), -C(=0)-N(Ci.8alkil(R9))2, -C(=O)-NH-aril(Ri0), -C(=O)-cikloalkil(Ri0), -C(=0)-heterociklil(Rio), -C(=O)-aril(Ri0), -C(=O)-heteroaril(R10), -C02H, -C02-Ci.8alkil(R9), -CO2-aril(Ri0), -C(=NH)-NH2, -S02-Ci.8alkil(R9), -S02-NH2, -S02-NH-C!.8alkil(R9), -S02-N(Ci.8alkil(R9))2, -SO2-aril(Ri0), -SH, -S-d.8alkil(R9), -S-C!.8alkil-S-Ci.8alkil(R9), -S-Ci.galkil-Ci.8alkoksi(R9), -S-Ci.8alkil-NH-Ci.8alkil(R9), -NH2, -NH-Ci.8alkil(R9), -N(Ci.8alkil(R9))2, cijano, halo, hidroksi, nitro, okso, -cikloalkil(Rio), -heterociklil(Rio), -aril(Ri0) i -heteroaril(Rio) kada je vezan za ugljenikov atom; R9 je izabran iz grupe koju čine vodonik, -Ci_8alkoksi, -NH2, -NH-Ci_8alkil, -N(C!.8alkil)2, -C(=0)H, -C(=0)-NH2, -C(=0)-NH-Ci.8alkil, -C(=0)-N(Ci.8alkil)2, -C02H, -C02-Ci.8alkil, -S02-Ci.8alkil, -S02-NH2, -S02-NH-Ci.8alkil, -S02-N(Ci.8alkil)2, cijano, (halo)i-3, hidroksi, nitro i okso; Rioje jedan do četiri supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koju čine vodonik, -C,.8alkil, -C(=0)H, -C(=0)-C1.8alkil, -C(=0)-NH2, -C(=0)-NH-Ci.8alkil, -C(=0)-N(Ci.8alkil)2, -C02H, -C02- Ci_4alkil, -S02-Ci.8alkil, -S02-NH2, -S02-NH-Ci.8alkil i -S02-N(Ci.8alkil)2kada je vezan za azotov atom; i gde je Riojedan do četiri supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koju čine vodonik, -C,.8alkil, -Ci.8alkoksi, -C(=0)H, -C(=0)-Ci.8alkil, -C(=0)-NH2, -C(=0)-NH-Ci.8alkil, -C(=0)-N(Ci.8alkil)2, -C02H, -C02- CMalkil, -S02-C,.8alkil, -S02-NH2, -S02-NH-C,.8alkil, -S02-N(C,.8alkil)2, -NH2, -NH-C,.8alkil, -N(Ci_8alkil)2, cijano, halo, hidroksi, nitro i okso kada je vezan za ugljenikov atom;
R2 je izabran iz grupe koju čine vodonik, -Ci_8alkil(R7), -C2.8alkenil(R7)j-C2-8alkinil(R7), -cikloalkil(Rg), -heterociklil(R8), -aril(R8) i -heteroaril(R8);
q je 0, 1,2 ili 3;
Z je izabran iz grupe koju čine hidroksi, -NH2, -NH-Ci.galkil, -N(Ci.8alkil)2, -O-Cj.
8alkil, -0-Ci.8alkil-OH, -O-C^alkilCi.galkoksi, -O-Cj.galkilkarbonilCi-galkil, -O-d-salkil-COiH, -0-C1.galkil-C(0)0-C1.8alkil, -0-Ci.8alkil-0-C(0)Ci.galkil, -O-Ci.8alkil-NH2, -0-Ci.galkil-NH-Ci.8alkil, -O-Cj.salkil-Ntd-galkirh, -O-d-salkilamid, -0-Ci.salkil-C(0)-NH-Ci.8alkil, -0-Ci.8alkil-C(0)-N(Ci.8alkil)2i
-NHC(0)C,.8alkil.
i njihove farmaceutski prihvatljive soli, racemske smeše i enantiomeri.
Prikazani pronalazak se takođe odnosi na postupke za proizvodnju piperidinil jedinjenja i njihovih farmaceutskih kompozicija i lekova.
Prikazani pronalazak se dalje odnosi na postupak lečenja ili ublažavanja poremećaja u kojima posreduje receptor integrina.
U jednom izvođenju prikazani pronalazak se sastoji od ciljanih liganada formule (I): i formule (II):
gde
W je izabran iz grupe koju čine-C0-6alkil(Ri), -Ci.6alkil(R)a), -C0-6alkil-aril(Ri,R8),
-Co-6alkil-heterociklil(Ri,R8), -C0-6alkoksi(Ri), -Co-6alkoksi-aril(Ri,R8), i -Co-6alkoksi-heterociklil(Ri,R8); Rije izabran iz grupe koju čine vodonik, -N(R02, -N(R4)(R5), -N(R4)(R6), -heterociklil(R8) i -heteroaril(R8); Ria je izabran iz grupe koju čine-C(R4)(=N-R4), -C(=N-R4)-N(R4)2, -C(=N-R4)-N(R4)(R6), -C(=N-R4)-N(R4)-C(=0)-R4, -C(=N-R4)-N(R4)-C(=0)-N(R4)2, -C(=N-R4)-N(R4)-C02-R4, -C(=N-R4)-N(R4)-S02-Ci.8alkil(R7) i -C(=N-R4)-N(R4)-S02-N(R4)2; R4 je izabran iz grupe koju čine vodonik i -Ci.8alkil(R7); R5 je izabran iz grupe koju čine -C(=0)-R4, -C(=0)-N(R4)2, -C(=0)-cikloalkil(Rg), -C(=0)-heterociklil(R8), -C(=0)-aril(R8), -C(=0)-heteroaril(R8), -C(=0)-N(R4)-cikloalkil(R8), -C(=0)-N(R4)-aril(Rs), -CO2-R4, -C02-cikloalkil(R8), -C02-aril(R8), -C(R4)(=N-R4), -C(=N-R4)-N(R4)2>-C(=N-R4)-N(R4)(R(i), -C(=N-R4)-N(R4)-C(=0)-R4, -C(=N-R4)-N(R4)-C(=0)-N(R4)2, -C(=N-R4)-N(R4)-C02-R4, -C(=N-R4)-N(R4)-S02-Ci.8alkil(R7), -C(=N-R4)-N(R4)-S02-N(R4)2, -N(R4)-C(R4)(=N-R4), -N(R4)-C(=N-R4)-N(R4)2, -N(R4)-C(=N-R4)-N(R4)(R6), -N(R4)-C(=N-R4)-N(R4)-C(=0)-R4, -N(R4)-C(=N-R4)-N(R4)-C(=0)-N(R4)2, -N(R4)-C(=N-R4)-N(R4)-C02-R4, -N(R4)-C(=N-R4)-N(R4)-S02-C1.8alkil(R7), -N(R4)-C(=N-R4)-N(R4)-S02-N(R4)2, -S02-Ci.8alkil(R7), -S02-N(R4)2, -S02-cikloalkil(R8) i -S02-aril(R8); Rć je izabran iz grupe koju čine -cikloalkil(Rg), -heterociklil(R8), -aril(Rg) i -heteroaril(R8); R7 je jedan do dva supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koju čine vodonik, -Ci.8alkoksi(R9), -NH2, -NH-Ci.8alkil(R9), -N(C,.8alkil(R9))2, -C(=0)H, -C(-0)-Ci.8alkil(R9), -C(=0)-NH2, -C(=0)-NH-Ci.8alkil(R9), -C(=0)-N(C!.8alkil(R9))2, -C(=O)-NH-aril(R10), -C(=O)-cikloalkil(Ri0), -C(=0)-heterociklil(Rio), -C(=O)-aril(Ri0), -C(=O)-heteroaril(Ri0), -C02H, -C02-Ci.8alkil(R9), -C02-aril(Rio), -C(=NH)-NH2, -SH, -S-C,.8alkil(R9), -S-Cgalkil-S-CugalkilCRg), -S-d-garkil-d-8aLkoksi(R9), -S-C,-8alkil-NH-Ci.8alkil(R9), -S02-C,.8alkil(R9), -S02-NH2, -S02-NH-Ci.8alkil(R9), -S02-N(Ci.8alkil(R9))2, -SO2-aril(Ri0), cijano, (halo)i-3, hidroksi, nitro, okso, -cikloalkil(Rio), -heterociklil(Rio), -aril(Rio) i -heteroaril(Rio); R8 je jedan do četiti supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koju čine vodonik, -Ci.8alkil(R9), -C(=0)H, -C(=0)-d-8alkil(R9), -C(=0)-NH2, -C(=0)-NH-Ci.8alkil(R9), -C(=0)-N(C,.8alkil(R9))2, -C(=O)-NH-aril(R10), -C(=0)-cikloalkil(Rio), -C(=O)-heterociklil(R,0), -C(=O)-aril(R10), -C(=O)-heteroaril(R10), -C02H, -C02-d.8alkil(R9), -C02-aril(R,o), -C(=NH)-NH2, -S02-Ci.8alkil(R9), -S02-NH2, -S02-NH-d-galkil(R9), -S02-N(C|.8alkil(R9))2, -S02-aril(Rio), -cikloalkil(Rio) i -aril(Rio) kada je vezan za azotov atom; i gde je Rg jedan do četiri supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koju čine vodonik, -d.galkil(R9), -d.8alkoksi(R9), -O-cikloalkil(Rio), -O-aril(R10), -C(=0)H, -C(=0)-d_8alkil(R9), -NIIC(=0)-C].8alkil(R9), -C(=0)-NH2, -C(=0)-NH-Ci.8alkil(R9), -C(=0)-N(d-8alkil(R9))2, -C(=O)-NH-anl(R10), -NHC(=0)-NH2, -NHC(=0)-NH-C,.8alkil(R9), -NHC(=0)-N(C, .8aIkil(R9))2, -NHC(=O)-NH-aril(R10),-NHC(=O)-O-Ci.8alkil(R9), -NHC(=O)-O-aril(Ri0), -C(=O)-cikloalkil(R,0), -C(=O)-heterociklil(R10), -C(=O)-ariI(R10), -C(=O)-heteroaril(R,0), -NHC(=O)-cikloalkil(R10), -NHC(=O)-heterociklil(Ri0), -NHC(=0)-aril(Rio), -NHC(=O)-heteroaril(R10), -C02H, -C02-C1.8alkil(R9), -CO2-aril(R10), -C(=NH)-NH2, -S02-Ci.8alkil(R9), -S02-NH2, -S02-NH-d-8alkil(R9), -S02-N(C1.8alkil(R9))2, -SO2-aril(R10), -NHS02-C,.8alkil(R9), -NHSO2-aril(Ri0), -SH, -S-d.8alkil(R9), -S-Ci.8alkil-S-Ci.8alkil(R9), -S-Ci.8alkil-Ci.8alkoksi(R9), -S-Ci.8alkil-NH-Ci.8alkil(R9), -NH2, -NH-d.8alkil(R9), -N(d.8alkil(R9))2, cijano, halo, hidroksi, nitro, okso, -cikloalkil(Rio), -heterociklil(Rio), -aril(R10), i -heteroaril(Rio) kada je vezan za ugljenikov atom; R9 je izabran iz grupe koju čine vodonik, -d.8alkoksi, -NH2, -NH-d-8alkil, -N(Ci.8alkil)2, -C(=0)H, -C(=0)-NH2, -C(-0)-NH-C,.8alkil, -C(=0)-N(d.8alkil)2, -C02H, -C02-C1_8alkil, -S02-Ci.8alkil, -S02-NH2, -S02-NH-d.8alkil, -S02-N(Ci_8alkil)2, cijano, (halo)i-3, hidroksi, nitro i okso; Rioje jedan do četiri supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koju čine vodonik, -d.8alkil, -C(=0)H, -C(=0)-d.8alkil, -C(=0)-NH2, -C(=0)-NH-d.8alkil, -C(=0)-N(d.8alkil)2, -C02H, -C02- CMalkil, -S02-d.8alkil, -S02-NH2, -S02-NH-Ci_8alkil i -S02-N(Ci.8alkil)2kada je vezan za azotov atom; i gde je Riojedan do četiri supstituenta izabrana iz grupe koju čine vodonik, -d_8alkil, -d.8alkoksi, -C(=0)H, -C(=0)-C,.8alkil, -C(=0)-NH2, -C(=0)-NH-Ci.8alkil, -C(=0)-N(C,.8alkil)2, -C02H, -C02- CMalkil, -S02-Ci.8alkil, -S02-NH2, -S02-NH-d.8alkil, -S02-N(Ci.8alkil)2, -NH2, -NH-d.8alkil, -N(d.8alkil)2, cijano, halo, hidroksi, nitro i okso kada je vezan za ugljenikov atom; qjeO, 1,2, ili 3; R2aje izabran iz grupe koju čine -d.8alkil(R7)(Rn), -C2.8alkenil(R7)(Rii)i-C2.8alkinil(R7)(Ri1),-cikloalkil(R7)(Ru), -heterociklil(R8)(R12), -aril(R8)(R12) i -heteroaril(R8)(R12);
Ruje izabran iz grupe koju čine-d.8alkil(Ri4),
-0-Ci.8alkil(Ri4), -NH-C,.8alkil(Ri4), -S-C.8alkil(Ri4), -C(=0)C1.8alkil(R14), -0-C(=0)C1.8alkil(RI4),-NH-C(=0)Ci.8alkil(R14), -C(=0)OC,.8alkil(Ri4), -C(=0)NHC LgalkiKRu), -0-C(=0)OC ^alkilCRu), -0-C(=0)NHCi.8alkil(Ri4),-NH-C(=0)OC1.8alkil(R14), -NH-C(-0)NHC,.8alkil(Rl4), -C(=0)C,.8alkilC(=0)(Ri4), -0-C(=0)Ci.8alkilC(=0)(RI4),-NH-C(=0)C1.8alkilC(=0)(R14), -C(=0)OC,.8alkilC(=0)(R14), -0-C(=0)OCi.8alkilC(=0)(R14), -NH-C(=0)OC,.8alkilC(=0)(R14), -C(=0)NHCi.8alkilC(=0)(Ri4), -0-C(=0)NHCi.8alkilC(=0)(R14), -NH-C(=0)NHC,.8alkilC(=0)(R14), -OCH2CH20(CH2CH20)rCH2CH2(Ri4), -NHCH2CH20(CH2CH20)rCH2CH2(Ri4), -SCH2CH20(CH2CH20)rCH2CH2(R14), -OCH2CH20(CH2CH20)rCH2C(=0)(R14), -NHCH2CH20(CH2CH20)rCH2C(<=>0)(Ri4), -SCH2CH20(CH2CH20)rCH2C(<=>0)(R14), -OC(=0)CH20(CH2CH20)rCH2CH2(R14), -OC(<=>0)OCH2CH20(CH2CH20)rCH2CH2(Ri4), -OC(<=>0)NHCH2CH20(CH2CH20)rCH2CH2(Ri4), -NH(C=0)CH20(CH2CH20)rCH2CH2(Ri4), -NHC(-0)OCH2CH20(CH2CH20)rCH2CH2(R14), -NHC(=0)NHCH2CH20(CH2CH20)rCH2CH2(Ri4), -S02CH2CH20(CH2CH20)rCH2CH2(Ri4), -SO2NHCH2CH2O(CH2CH20)rCH2CH2(Ri4), -C(=0)CH20(CH2CH20)rCH2C(<=>0)(Ri4), -OC(=0)CH20(CH2CH20)rCH2C(<=>0)(R14), -OC(<=>0)OCH2CH20(CH2CH20)rCH2C(<=>0)(R14), -OC(=0)NHCH2CH20(CH2CH20)rCH2C(<=>0)(Ri4), -NH(C=0)CH20(CH2CH20)rCH2C(<=>0)(Ri4), -NHC(=0)OCH2CH20(CH2CH20)rCH2C(=0)(R,4), -NHC(=0)NHCH2CH20(CH2CH20)rCH2C(<=>0)(R14), -S02CH2CH20(CH2CH20)rCH2C(=0)(Ri4),i -S02NHCH2CH20(CH2CH20)rCH2C(<=>0)(Ri4); Ri2je izabran iz grupe koju čine-d-8alkil(Ri4), -0-Ci.galkil(Ri4), -NH-CgalkilCRn), -S-Ci.8alkil(Ri4), -CH20-Ci.8alkil(Ri4), -CH2NH-Ci.galkil(Ri4), -CH2S-d-8alkil(Ri4), -C(=0)Ci.8alkil(R,4), -0-C(-0)C,.galkil(R14),-NH-C(=0)C1.8alkil(R14), -CH20-C(=0)CI.galkil(R14),-CH2NH-C(=0)C1.8alkil(Ri4), -C(=0)OCi.8alkil(Ri4), -C(=0)NHCi-8alkil(Ri4), -0-C(=0)OCi.8alkil(Ri4), -0-C(=0)NHC,.8alkil(R,4), -NH-C(=0)OCi.8alkil(Ri4),-NH-C(=0)NHC,.8alkil(Ri4), -CH20-C(=0)OC,.8alkil(Ri4), -CH20-C(=0)NHd-8alkil(R14), -CH2NH-C(-0)OCi.8alkil(Ri4), -CH2NH-C(=0)NHCi.galkil(R,4), -C(=0)Ci.galkilC(=0)(Ri4), -0-C(=0)d.8alkilC(=0)(R14), -NH-C(=0)C1.8alkilC(=0)(Ri4),-CH20-C(=0)Ci.8alkilC(=0)(Ri4), -CH2NH-C(=0)Ci.8alkilC(=0)(Ri4), -C(=0)OC,.8alkilC(-0)(Ri4), -0-C(=0)OCi.8alkilC(=0)(Ri4),-NH-C(=0)OC1.8alkilC(=0)(Ri4), -CH20-C(=0)OCi.8alkilC(=0)(Ri4), -CH2NH-C(=0)OCi.8alkilC(=0)(Ri4), -C(=0)NHd.8alkilC(=0)(Ri4), -0-C(=0)NHCi.8alkilC(=0)(R14), -NH-C(=0)NHd-galkilC(=0)(Ri4), -CH20-C(=0)NHd.8alkilC(=0)(R14), -CH2NH-C(-0)NHCi.8alkilC(=0)(R14), -OCH2CH20(CH2CH20)rCH2CH2(Ri4), -NHCH2CH20(CH2CH20)rCH2CH2(Ri4), -SCH2CH20(CH2CH20)rCH2CH2(R14), -OCH2CH20(CH2CH20)rCH2C(<=>0)(Ri4), -NHCH2CH20(CH2CH20)rCH2C(<=>0)(Ri4), -SCH2CH20(CH2CH20)rCH2C(<=>0)(R14), -OC(=0)CH20(CH2CH20)rCH2CH2(Ri4), -OC(=0)OCH2CH20(CH2CH20)rCH2CH2(Ri4), -OC(=0)NHCH2CH20(CH2CH20)rCH2CH2(RH), -NH(C<=>0)CH20(CH2CH20)rCH2CH2(R,4), -NHC(=0)OCH2CH20(CH2CH20)rCH2CH2(Ri4), -NHC(<=>0)NHCH2CH20(CH2CH20)rCH2CH2(R14), -S02CH2CH20(CH2CH20)rCH2CH2(Ri4), -S02NHCH2CH20(CH2CH20)rCH2CH2(R14), -CH2OCH2CH20(CH2CH20)rCH2CH2(Ri4), -CH2NHCH2CH20(CH2CH20)rCH2CH2(Ri4), -CH2SCH2CH20(CH2CH20)rCH2CH2(Ri4), -CH2OCH2CH20(CH2CH20)rCH2C(=0)(Ri4), -CH2NHCH2CH20(CH2CH20)rCH2C(=0)(Ri4), -CH2SCH2CH20(CH2CH20)rCH2C(-0)(Ri4), -CH2OC(<=>0)CH20(CH2CH20)rCH2CH2(Ri4), -CH2OC(<=>0)OCH2CH20(CH2CH20)rCH2CH2(R14), -CH2OC(<=>0)NHCH2CH20(CH2CH20)rCH2CH2(R14), -CH2NH(C<=>0)CH20(CH2CH20)rCH2CH2(R,4), -CH2NHC(=0)OCH2CH20(CH2CH20)rCH2CH2(Ri4), -CH2NHC(-0)NHCH2CH20(CH2CH20)rCH2CH2(R14), -C(-0)CH20(CH2CH20)rCH2C(<=>0)(Ri4), -OC(=0)CH20(CH2CH20)rCH2C(<=>0)(Ri4), -OC(-0)OCH2CH20(CH2CH20)rCH2C(<=>0)(Ri4), -OC(=0)NHCH2CH20(CH2CH20)rCH2C(=0)(Ri4), -NH(C=0)CH20(CH2CH20)rCH2C(<=>0)(Ri4), -NHC(-0)OCH2CH20(CH2CH20)rCH2C(<=>0)(Ri4), -NHC(<=>0)NHCH2CH20(CH2CH20)rCH2C(<=>0)(Ri4), -S02CH2CH20(CH2CH20)rCH2C(=0)(Ri4), -S02NHCH2CH20(CH2CH20)rCH2C(<=>0)(R14), -CH2OC(=0)CH20(CH2CH20)rCH2C(<=>0)(R14), -CH2OC(=0)OCH2CH20(CH2CH20)rCH2C(<=>0)(Ri4), -CH2OC(<=>0)NHCH2CH20(CH2CH20)rCH2C(<=>0)(RI4), -CH2NH(C=0)CH20(CH2CH20)rCH2C(=0)(Ri4), -CH2NHC(=0)OCH2CH20(CH2CH20)rCH2C(=0)(R,4), id -CH2NHC(<=>0)NHCH2CH20(CH2CH20)rCH2C(<=>0)(R14); Rh , kada se Ri i i R12završavaju sa C(=0), je izabran iz grupe koju čine vodonik, OH,, -OCMalkil i NH2; inače Ri4je izabran iz grupe koju čine -OH, -SH, COOH, i - COOCMalkil;
Z je izabran iz grupe koju čine hidroksi, -NH2, -NH-d-salkil, -N(Ci.galkil)2, -O-Ci.
galkil, -0-Ci.galkil-OH, -0-Ci.8alkilCi.8alkoksi, -0-d.galkilkarbonilC.galkil, -0-C^alkil-C02H, -0-C1.8aLkil-C(0)0-C1.8alkil, -0-C1.8alkil-0-C(0)C1.8alkil, -O-CMalkil-NH2, -0-C1.8alkil-NH-C1.8alkil, -0-Ci.galkil-N(Ci.8alkil)2, -O-C^alkilamid, -0-d-galkil-C(0)-NH-d-galkil, -0-Ci.8alkil-C(0)-N(Ci.8alkil)2i - NHC(0)d.8alkil;
i njihove farmaceutski prihvatljive soli, racemske smeše i enantiomeri.
U jednom izvođenju prikazani pronalazak se odnosi na ciljane konjugate formule (I): i Formule (II):
gde
W je izabran iz grupe koju čine-C0-6alkiI(Ri), -Ci^alkil(Ria), -Co-ćalkil-ari^R^Rg), -C0.6alkil-heterociklil(Ri,R8), -C0-6alkoksi(Ri), -C0-6alkoksi-aril(Ri,R8), i -C0-6alkoksi-heterociklil(Ri,Rg); Rije izabran iz grupe koju čine vodonik, -N(R4)2, -N(R4)(R5), -N(R4)(R6), -heterociklil(Rg) i -heteroaril(Rg); Ria je izabran iz grupe koju čine-C(R4)(=N-R4), -C(=N-R4)-N(R4)2, -C(=N-R4)-N(R4)(R6), -C(=N-R4)-N(R4)-C(=0)-R4, -C(=N-R4)-N(R4)-C(=0)-N(R4)2, -C(=N-R4)-N(R4)-C02-R4, -C(=N-R4)-N(R4)-S02-C1.8alkil(R7) i -C(=N-R4)-N(R4)-S02-N(R4)2; Rt je izabran iz grupe koju čine vodonik i -Ci-8alkil(R7); R5 je izabran iz grupe koju čine-C(=0)-R4, -C(=0)-N(R4)2, -C(=0)-cikloalkil(R8), -C(=0)-heterociklil(R8), -C(=0)-aril(R8), -C(=0)-heteroaril(R8), -C(-0)-N(R4)-cikloalkil(R8), -C(=0)-N(R4)-aril(R8), -CO2-R4, -C02-cikloalkil(R8), -C02-aril(R8), -C(R4)(=N-R4), -C(=N-R4)-N(R4)2, -C(=N-R4)-N(R4)(R«), -C(=N-R4)-N(R4)-C(=0)-R4, -C(=N-R4)-N(R4)-C(=0)-N(R4)2, -C(=N-R4)-N(R4)-C02-R4, -C(=N-R4)-N(R4)-S02-Ci.8alkil(R7), -C(=N-R4)-N(R4)-S02-N(R4)2, -N(R4)-C(R4)(=N-R4), -N(R4)-C(=N-R4)-N(R4)2, -N(R4)-C(-N-R4)-N(R4)(R6),-N(R4)-C(=N-R4)-N(R4)-C(=0)-R4, -N(R4)-C(=N-R4)-N(R4)-C(=0>N(R4)2, -N(R4)-C(=N-R4)-N(R4)-C02-R4, -N(R4)-C(=N-R4)-N(R4)-S02-CMialkil(R7),-N(R4)-C(=N-R4)-N(R4)-S02-N(R4)2, -S02-Ci.8alkil(R7), -S02-N(R4)2, -S02-cikloalkil(R8) i -S02-aril(R8); Rć je izabran iz grupe koju čine-cikloalkil(R8), -heterociklil(R8), -aril(R8) i -heteroaril(R8); R7 je jedan do dva supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koju čine vodonik, -C,.8alkoksi(R9), -NH2, -NH-C,.8alkil(R9), -N(C,.8alkil(R9))2, -C(=0)H, -C(=0)-d-galkil(R9), -C(=0)-NH2, -C(=0)-NH-C,.8alkil(R9), -C(=0)-N(Ci.8alkil(R9))2, -C(=0)-NH-aril(Rio), -C(=O)-cikloalkil(Ri0), -C(=O)-heterociklil(R,0), -C(=O)-aril(R10), -C(=O)-heteroaril(R10), -C02H, -C02-Ci.8alkil(R9), -CO2-aril(R,0), -C(=NH)-NH2, -SH, -S-C,.8alkil(R9), -S-Ci.8alkil-S-Ci.8alkil(R9), -S-d-8alkil-d-8alkoksi(R9), -S-Ci.8alkil-NH-Ci.8alkil(R9), -S02-d-galkil(R9), -S02-NH2, -S02-NH-C,.8alkil(R9), -S02-N(d-8alkil(R9))2, -SO2-aril(R10), cijano, (halo)^, hidroksi, nitro, okso, -cikloalkil(Rio), -heterociklil(Rio), -aril(Ri0) i -heteroaril(Rio); R8 je jedan do četiri supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koju čine vodonik, -C!.8alkil(R9), -C(=0)H, -C(=0)-Ci.8alkil(R9), -C(=0)-NH2, -C(=0)-NH-Ci.8alkil(R9), -C(=0)-N(C,.8alkil(R9))2, -C(=O)-NH-aril(Ri0), -C(=O)-cikloalkil(R10), -C(=O)-heterociklil(Ri0), -C(=O)-aril(Ri0), -C(=0)-heteroaril(Rio), -C02H, -C02-Ci.8alkil(R9), -CO2-aril(R10), -C(=NH)-NH2, -S02-Ci.8alkil(R9), -S02-NH2, -S02-NH-C,.8alkil(R9), -S02-N(d.8alkil(R9))2, -S02-aril(Rio), -cikloalkil(Rio) i -aril(Rio) kada je vezan za azotov atom; i, gde je R8jedan do četiri susptituenta nezavisno izabrana ov vodonika, -Ci.8alkil(R9), -d-galkoksi(R9), -O-cikloalkil(Rio), -O-aril(Rio), -C(=0)H, -C(=0)-Ci.8alkil(R9), - NHC(=0)-Ci.8alkil(R9), -C(=0)-NH2, -C(=0)-NH-d-8alkil(R9), -C(=0)-N(Ci.8alkil(R9))2, -C(=0)-NH-aril(Rio), -NHC(=0)-NH2, -NHC(=0)-NH-Ci.8alkil(R9),-NHC(-0)-N(Ci-8alkil(R9))2, -NHC(=O)-NH-aril(Ri0),-NHC(=O)-O-Ci.8alkil(R9), -NHC(=O)-O-aril(Ri0), -C(=0)-cikloalkil(Rio), -C(=O)-heterociklil(Rl0), -C(=O)-aril(R10), -C(=O)-heteroaril(R,0), -NHC(=O)-cikloalkil(R10), -NHC(=O)-heterociklil(R10), -NHC(=O)-aril(R10), -NHC(=O)-heteroaril(R10), -C02H, -C02-Ci.8alkil(R9), -CO2-aril(RI0), -C(=NH)-NH2, -S02-C,.8alkil(R9), -S02-NH2, -S02-NH-C,.8alkil(R9), -S02-N(C,.8alkil(R9))2, -SO2-aril(R10), -NHS02-C,.8alkil(R9), -NHSO2-ariI(R10), -SH, -S-C,.8alkil(R9), -S-d-8alkil-S-d-8alkil(R9), -S-d-8alkil-d-salkoksi(R9), -S-d_8alkil-NH-C,.8alkil(R9), -NH2, -NH-C,.galkil(R9), -N(C,.8alkil(R9))2, cijano, halo, hidroksi, nitro, okso, -cikloalkil(RI0), -heterociklil(Rio), -aril(Rio), i -heteroaril(Rio) kada je vezan za ugljenikov atom; R9 je izabran iz grupe koju čine vodonik, -Ci-8alkoksi, -NH2, -NH-Ci.galkil, -N(Ci.8alkil)2, -C(=0)H, -C(=0)-NH2, -C(=0)-NH-C1.8alkil, -C(=0)-N(C1.8alkil)2, -C02H, -C02-Ci.8alkil, -S02-Ci.galkil, -S02-NH2, -S02-NH-C,.8alkil, -S02-N(Ci.8alkil)2, cijano, (halo)i_3, hidroksi, nitro i okso; Rio je jedan do četiri supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koju čine vodonik, -CLgalkil, -C(=0)H, -C(=0)-Ci.salkil, -C(=0)-NH2, -C(=0)-NH-C,.8alkil, -C(=0)-N(Ci.8alkil)2, -C02H, -C02- CMalkil, -S02-Ci-8alkil, -S02-NH2, -S02-NH-Ci.8alkil i -S02-N(Ci.8alkil)2kada je vezan za azotova atom; i, gde je Riojedan do četiri supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koju čine vodonik, -Ci.8alkil, -Ci.8alkoksi, -C(=0)H, -C(=0)-Ci.8alkil, -C(=0)-NH2, -C(=0)-NH-Ci.8alkil, -C(=0)-N(Ci.8alkil)2, -C02H, -C02- CMalkil, -S02-Ci.8alkil, -S02-NH2, -SOi-NH-CLgalkil, -S02-N(C,.8alkil)2, -NH2, -NH-Ci.8alkil, -N(Ci.8alkil)2, cijano, halo, hidroksi, nitro i okso kada je vezan za ugljenikov atom; qje 0, 1,2, ili 3; R2a je izabran iz grupe koju čine -Ci_8alkil(R7)(Rn), -C2.8alkenil(R7)(Rn);-C2.8alkinil(R7)(Rn), -cikloalkil(R7)(Rn), -heterociklil(R8)(R,2), -aril(R8)(Ri2) i -heteroaril(R8)(Ri2);
Ruje izabran iz grupe koju čine -Ci_8alkil(Ri3),
-0-C,.8alkil(R13), -NH-Ci.8alkil(R,3), -S-C,.8alkil(R13), -C(=0)C,.8alkil(R13), -0-C(=0)C 1.8alkil(R13), -NH-C(=0)Ci.8alkil(R,3), -C(=0)OCLgalkilCR,3), -C(=0)NHCi.8alkil(Ri3), -0-C(=0)OC,.8alkil(R,3), -0-C(=0)NHCi.8alkil(Ri3), -NH-C(=0)OCi_8aIkil(R,3), -NH-C(=0)NHC,.8alkil(RI3), -C(=0)C,.8alkilC(=0)(R13), -0-C(=0)C,_8alkilC(=0)(R13), -NH-C(=0)Ci.8alkilC(=0)(RI3), -C(=0)OC!.8alkilC(=0)(R13), -0-C(=0)OC!.8alkilC(=0)(Ri3), -NH-C(=0)OCi.8alkilC(-0)(Ri3), -C(=0)NHC1.8alkilC(=0)(R13), -0-C(=0)NHCi.8alkilC(=0)(Ri3),-NH-C(=0)NHC,.8alkilC(=0)(Ri3), -OCH2CH20(CH2CH20)rCH2CH2(Ri3), -NHCH2CH20(CH2CH20)rCH2CH2(Ri3), -SCH2CH20(CH2CH20)rCH2CH2(Ri3), -OCH2CH20(CH2CH20)rCH2C(<=>0)(R13), -NHCH2CH20(CH2CH20)rCH2C(<=>0)(R13), -SCH2CH20(CH2CH20)rCH2C(<=>0)(R,3), -OC(<=>0)CH20(CH2CH20)rCH2CH2(Ri3), -0C(<=>O)OCH2CH20(CH2CH20)rCH2CH2(Ri3), -OC(=0)NHCH2CH20(CH2CH20)rCH2CH2(Ri3), -NH(C=0)CH20(CH2CH20)rCH2CH2(Rl3), -NHC(=0)OCH2CH20(CH2CH20)rCH2CH2(Ri3), -NHC(=0)NHCH2CH20(CH2CH20)rCH2CH2(R13), -S02CH2CH20(CH2CH20)rCH2CH2(R13), -S02NHCH2CH20(CH2CH20)rCH2CH2(Ri3), -C(=0)CH20(CH2CH20)rCH2C(=0)(Ri3), -OC(=0)CH20(CH2CH20)rCH2C(=0)(Ri3), -OC(=0)OCH2CH20(CH2CH20)rCH2C(<=>0)(Ri3), -OC(=0)NHCH2CH20(CH2CH20)rCH2C(<=>0)(R,3), -NH(C<=>0)CH20(CH2CH20)rCH2C(<=>0)(Ri3), -NHC(=0)OCH2CH20(CH2CH20)rCH2C(<=>0)(R13), -NHC(=0)NHCH2CH20(CH2CH20)rCH2C(<=>0)(R13), -S02CH2CH20(CH2CH20)rCH2C(<=>0)(R13),i -S02NHCH2CH20(CH2CH20)rCH2C(<=>0)(Ri3); Ri2je izabran iz grupe koju čine-Ci.8alkil(Ri3), -0-Ci-8alkil(Ri3), -NH-Ci.8alkil(Ri3), -S-C,.8alkil(R13), -CH20-C,.8alkil(R13), -CH2NH-C,.8alkil(Ri3), -CH2S-C,.8alkil(R13), -C(=0)C,.8alkil(RI3), -0-C(=0)C1.8alkil(R13),-NH-C(=0)C1.8alkil(R13), -CH20-C(=0)Ci-8alkil(Ri3), -CH2NH-C(=0)Ci.8alkil(Ri3), -C(=0)OCi_8alkil(Ri3), -C(=0)NHC,.8alkil(R13), -O-CC^OCLgalkilCRu), -0-C(=0)NHCi.8alkil(Ri3), -NH-C(=0)OCi.8alkil(R13),-NH-C(=0)NHCi.8alkil(Ri3), -CH20-C(=0)OCi.8alkil(Ri3), -CH20-C(=0)NHC,.8alkil(RI3), -CH2NH-C(=0)Od.8alkil(Ri3), -CH2NH-C(=0)NHCi.8alkil(R13), -C(=0)C,.8alkilC(-0)(RI3), -0-C(=0)C,.8alkilC(=0)(R13), -NH-C(-0)Ci.8alkilC(=0)(Ri3), -CH20-C(=0)C!.8alkilC(=0)(R13), -CH2NH-C(=0)C,.8alkilC(=0)(Ri3), -C(=0)OCi.8alkilC(=0)(Ri3), -0-C(=0)OCi.8alkilC(-0)(Ri3),-NH-C(=0)OC,.8aIkilC(=0)(Ri3), -CH20-C(=0)OCi.8alkilC(=0)(R,3), -CH2NH-C(=0)OC1.8alkilC(-0)(R13), -C(=0)NHCi.8alkilC(=0)(R13), -0-C(=0)NHCi-8alkilC(=0)(R13), -NH-C(=0)NHCi.8alkilC(=0)(R,3), -CH20-C(=0)NHC,_8alkilC(=0)(R,3), -CH2NH-C(=0)NHC!.8alkilC(=0)(Ri3), -OCH2CH20(CH2CH20)rCH2CH2(Ri3), -NHCH2CH20(CH2CH20)rCH2CH2(Ri3), -SCH2CH20(CH2CH20)rCH2CH2(Ri3), -OCH2CH20(CH2CH20)rCH2C(-0)(R13), -NHCH2CH20(CH2CH20)rCH2C(<=>0)(Ri3), -SCH2CH20(CH2CH20)rCH2C(=0)(RI3), -OC(=0)CH20(CH2CH20)rCH2CH2(R13), -OC(=0)OCH2CH20(CH2CH20)rCH2CH2(Ri3), -OC(=0)NHCH2CH20(CH2CH20)rCH2CH2(Ri3), -NH(C=0)CH20(CH2CH20)rCH2CH2(Ri3), -NHC(=0)OCH2CH20(CH2CH20)rCH2CH2(R13), -NHC(=0)NHCH2CH20(CH2CH20)rCH2CH2(R13), -S02CH2CH20(CH2CH20)rCH2CH2(R13), -S02NHCH2CH20(CH2CH20)rCH2CH2(Ri3), -CH2OCH2CH20(CH2CH20)rCH2CH2(R,3), -CH2NHCH2CH20(CH2CH20)rCH2CH2(R13), -CH2SCH2CH20(CH2CH20)rCH2CH2(Ri3);-CH2OCH2CH20(CH2CH20)rCH2C(<=>0)(R,3), -CH2NHCH2CH20(CH2CH20)rCH2C(=0)(Ri3), -CH2SCH2CH20(CH2CH20)rCH2C(<=>0)(R13), -CH2OC(-0)CH20(CH2CH20)rCH2CH2(Ri3), -CH2OC(<=>0)OCH2CH20(CH2CH20)rCH2CH2(Ri3), -CH2OC(<=>0)NHCH2CH20(CH2CH20)rCH2CH2(Ri3), -CH2NH(C<=>0)CH20(CH2CH20)rCH2CH2(R13), -CH2NHC(-0)OCH2CH20(CH2CH20)rCH2CH2(Ri3), -CH2NHC(<=>0)NHCH2CH20(CH2CH20)rCH2CH2(Ri3), -C(<=>0)CH20(CH2CH20)rCH2C(<=>0)(Ri3), -OC(=0)CH20(CH2CH20)rCH2C(=0)(Ri3), -OC(<=>0)OCH2CH20(CH2CH20)rCH2C(<=>0)(Ri3), -OC(<=>0)NHCH2CH2O(CH2CH2O)rCH2C(<=>O)(R,3), -NH(C<=>0)CH20(CH2CH20)rCH2C(<=>0)(Ri3), -NHC(<=>0)OCH2CH20(CH2CH20)rCH2C(<=>0)(Ri3), -NHC(=0)NHCH2CH20(CH2CH20)rCH2C(<=>0)(Ri3), -S02CH2CH20(CH2CH20)rCH2C(<=>0)(Ri3), -S02NHCH2CH20(CH2CH20)rCH2C(<=>0)(Ri3), -CH2OC(=0)CH20(CH2CH20)rCH2C(=0)(Ri3), -CH2OC(<=>0)OCH2CH20(CH2CH20)rCH2C(<=>0)(Ri3), -CH2OC(<=>0)NHCH2CH20(CH2CH20)rCH2C(<=>0)(Ri3), ■CH2NH(C<=>0)CH20(CH2CH20)rCH2C(<=>0)(R13), -CH2NHC(<=>0)OCH2CH20(CH2CH20)rCH2C(<=>0)(R13),i -CH2NHC(=0)NHCH2CH20(CH2CH20)rCH2C(=0)(R,3); gde kada Rnili R]2se završavaju sa -C(=0)-, Rj3je izabran od i kada Rnili Rn se ne završavaju sa -C(=0)-, R13je izabran iz grupe koju čine gde je jedinica -0-(CH2CH20-)P- ili
u Ri2 i R13 je polimer poletilen
glikol (PEG) molekulske mase u opsegu od 750 do 5000 daltona;
r je celi broj od 0 do 8;
Q i Q' supstituenata Ri2i Rn su isti u datom jedinjenju i izabrani su iz grupe koju čine
Ću zasićeni lanac laurinske kiseline,
C13zasićeni lanac miristinske kiseline,
Ci5 zasićeni lanac palmitinske kiseline,
C17zasićeni lanac stearinske kiseline,
Ci7mono-nenzasićeni lanac oleinske kiseline, i
C]7di-nezasićeni lanac linolne kiseline;
Z je izabran iz grupe koju čine hidroksi, -NH2, -NH-Ci.galkil, -N(Ci.8alkil)2,
-0-Ci.galkil, -O-Ci-galkil-OH, -0-Ci.8alkilCi.8alkoksi, -0-Ci.8alkilkarbonilCi.8alkil, -0-Ci.8alkil-C02H, -0-Ci.8alkil-C(0)0-d.8alkil, -0-Ci.8alkil-0-C(0)Ci.8alkil, -0-Ci.8alkil-NH2, -0-Ci.8alkil-NH-Ci.8alkil, -0-Ci.8alkil-N(C,.8alkil)2) -0-Ci.salkilamid, -0-d-8alkil-C(0)-NH-Ci-8alkil, -O-d-galkil-C^-NCCgalkil^, i -NHC(0)Ci.8alkil;
i njihove farmaceutski prihvatljive soli, racemske smeše i enantiomeri.
Još jedan aspekt prikazanog pronalaska uključuje terapeutske kompozicije lipozoma učinjene osetljivim na ciljne ćelije, koje sadrže lipozome koji imaju zarobljeno terapeutsko sredstvo, lipozomi uključuju jedan ili više ciljanih konjugata. Ciljani konjugati imaju strukture predstavljene formulom (I) ili formulom (II), i sastoje se od (a) lipida koji ima polarnu glavu i hidrofobnog repa, (b) hidrofilnog polimera koji ima proksimalni kraj i distali kraj, gde je polimer vezan svojim proksimalnim krajem za grupu glave lipida i (c) piperidinoil karboksilno kiselinsko jedinjenje vezano za distalni kraj polimera.
KRATAK OPIS SLIKA
Slike 1A-1B su HPLC hromatogrami jedinjenja malemid-poli(etilen glikol)-distearoilfosfatidiletanolamina (Mal-PEG-DSPE) pre konjugacije (SI.. 1A) i posle konjugacije (SI. 1B) sa jedinjenjem 38b (Primer 39) da bi se obrazovao jedinjenje konjugat DSPE-PEG-piperidinoil karboksilne kiseline.
1. Jedinjenja
Još jedan aspekt prikazanog pronalaska uključuje jedinjenja formule (I) i formule (II), gde W je poželjno izabran iz grupe koju čine-Co-4alkil(Ri), -Ci^alkil(Ria), -C0-4alkil-aril(Ri ,R8), -C0^alkil-heterociklil(Ri ,R8), -CcMalkoks^RO,
-Co-4alkoksi-aril(Ri,R8), i -Co^alkoksi-heterociklil(Ri,R8).
Aspekti prikazanog pronalaska uključuju jedinjenja formule (I) i formule (II) u kojima W je poželjno -Co-4alkil(Ri) ili -C0-4alkil-aril(Ri,R8).
Još jedan aspekt prikazanog pronalaska uključuje jedinjenja formule (I) i formule (II) gde W je poželjno -Co-4alkil(Ri) ili -C0-4alkil-fenil(Ri,R8).
Aspekti prikazanog pronalska uključuju jedinjenja formule (I) i formula (II) gde Ri je -N(R4)(R6), -heterociklil(R8) ili -heteroaril(Rg).
Još jedan aspekt prikazanog pronalaska uključuje jedinjenja formule (I) i formule (II), gde R, je -N(R4)(R6), -dihidro-l//-pirolo[2,3-%iridinil(R8), -tetrahidropirimidinil(R8), -tetrahidro-1,8-naftiridinil(R8),
-tetrahidro-l/f-azepino[2,3-6]piridinil(R8) ili -piridinil(Rg).
Još jedan aspekt prikazanog pronalaska uključuje jedinjenja formule (I) i formule (II) gde Rije -N(R4)(R6), -tetrahidropirimidinil(R8) ili
-tetrahidro-1,8-naftiridinil(R8).
Aspekti prikazanog pronalaska uključuju jedinjenja formule (I) i formule (II), gde Rlaje -C(R4)(=N-R4), -C^N-RO-NtR^, -C^N-R^-NtR,)^), -C(=N-R4)-N(R4>C(=0)-R4, -C(=N-R4)-N(R4)-C(=0)-N(R4)2, -C(=N-R4)-N(R4)-C02-R4, -C(=N-R4)-N(R4)-S02-CMalkil(R7) ili
-C(=N-R4)-N(R4)-S02-N(R4)2.
Aspekti prema prikazanom pronalasku uključuju jedinjenja formule (I) i formule (II), gde R4 je vodonik ili -Ci_4alkil(R7).
Još jedan aspekt prema prikazanom pronalasku uključuje jedinjenja formule (I) i formule (II), gde R4je vodonik.
Aspekti prema prikazanom pronalasku uključuju jedinjenja formule (I) i formule (II) gde R5 je -C(=0)-R4, -C(=0)-N(R4)2, -C(=0)-cikloalkil(R8),
-C(=0)-heterociklil(R8), -C(=0)-aril(R8), -C(=0)-heteroaril(R8), -C(=0)-N(R4)-cikloalkil(R8), -C(=0)-N(R4)-aril(R8), -CO2-R4, -C02-cikloalkil(R8), -C02-aril(R8), -C(R4X=N-R4), -C(=N-R4)-N(R4)2, -C(=N-R4)-N(R4)(R6), -C(=N-R4)-N(R4)-C(=0)-R4, -C(=N-R4)-N(R4)-C(=0)-N(R4)2, -C(=N-R4)-N(R4)-C02-R4, -C(=N-R4)-N(R4)-S02-Ci.4alkil(R7), -C(=N-R4)-N(R4)-S02-N(R4)2, -N(R4)-C(R4)(=N-R4), -N(R4)-C(=N-R4)-N(R4)2, -N(R4)-C(=N-R4)-N(R4)(R6),-N(R4)-C(=N-R4)-N(R4)-C(=0)-R4, -N(R4)-C(=N-R4)-N(R4)-C(=0)-N(R4)2,-N(R4)-C(=N-R4)-N(R4)-C02-R4, -N(R4)-C(=N-R4)-N(R4)-S02-Ci.4alkil(R7), -N(R4)-C(-N-R4)-N(R4)-S02-N(R4)2,
-S02-Ci.4alkil(R7), -S02-N(R4)2, -S02-cikloalkil(R8) ili -S02-aril(Rg).
Drugi aspekt prema prikazanom pronalasku uključuje jedinjenja formule (I) i formule (II) gde R5 je -C(=0)-R4, -C(=0)-N(R4)2, -C02-R4, -C(R4)(=N-R4),
-C(=N-R4)-N(R4)2, -C(=N-R4)-N(R4)(R6), -N(R4)-C(R4)(-N-R4), -N(Pm)-C(=N-R4)-N(R4)2, -N(Pm)-C(=N-Pm)-N(R4)(R6), -S02-CMalkil(R7) ili -S02-N(R4)2.
Aspekti prema prikazanom pronalsku uključuju jedinjenja formule (I) i formule (II) gde je Rć-heterociklil(Rg) ili -heteroaril(Rg).
Drugi aspekt prema prikazanom pronalasku uključuje jedinjenja formule (I) i formule (II) gde R$ je -dihidroimidazolil(R8), -tetrahidropiridinil(R8),
-tetrahidropirimidinil(R8) ili -piridinil(Rg).
Aspekti prema prikazanom pronalasku uključuju jedinjenja formule (I) i formule (II), gde R7 je jedan do dva supstituenta nezavisno izabrana od vodonika,,
-CMalkoksi(R9), -NH2, -NH-CMalkil(R9), -N(CMalkil(R9))2, -C(=0)H, -C(=0)-CMalkil(R9), -C(=0)-NH2, -C(=0)-NH-CMalkil(R9), -C(=0)-N(CMalkil(R9))2, -C(=O)-NH-aril(R10), -C(=O)-cikloalkil(R10), -C(=O)-heterociklil(R10), -C(=O)-aril(R10), -C(=O)-heteroaril(R10), -C02H, -C02-Ci.4alkil(R9), -CO2-aril(R10), -C(=NH)-NH2, -SH, -S-CMalkil(R9), -S-CMalkil-S-CMalkil(R9), -S-CMalkil-C1.4alkoksi(R9),-S-CMalkil-NH-CMalkil(R9), -S02-CMalkil(R9), -S02-NH2, -S02-NH-CMalkil(R9), -S02-N(CI.4alkil(R9))2, -SO2-aril(Ri0), cijano, (halo)i-3, hidroksi, nitro, okso, -cikloalkil(Rio), -heterociklil(Rio), -aril(Ri0) ili
-heteroaril(Rio).
Još jedan aspekt prikazanog pronalaska uključuje jedinjenja formule (I) i formule (II) gde R7 je jedan ili dva supstituenta nezavisno izabrana od vodonika, -CMalkoksi(R9), -NH2, -NH-CMalkil(R9), -N(Ci.4alkil(R9))2, (halo)i_3, hidroksi ili okso.
Dalji aspekt prikazanog pronalaska uključuje jedinjenja formule (I) i formule (II) gde je R7vodonik.
Aspekti prikazanog pronalaska uključuju jedinjenja formule (I) i formule (II) gde R8 je jedan do četiri supstituenta nezavisno izabrana od vodonika, -Ci-4alkil(R9), -C(=0)H, -C(=0)-CMalkil(R9), -C(=0)-NH2, -C(=0)-NH-CMalkil(R9), -C(=0)-N(CMalkil(R9))2, -C(=O)-NH-aril(Ri0), -C(=O)-cikloalkil(R10), -C(=0)-heterociklil(Rio), -C(=O)-aril(Ri0), -C(=O)-heteroaril(Ri0), -C02H, -C02-CMalkil(R9), -C02-aril(Rio), -C(=NH)-NH2, -S02-CMalkil(R9), -S02-NH2, -S02-NH-C,.4alkil(R9), -S02-N(C1.4aIkil(R9))2, -SO2-aril(R,0), -cikloalkil(R10) ili -aril(Rio) kada je vezan za azotov atom; i gde je R8jedan do četiri supstituenta nezavisno izabrana od vodonika, -Ci-4alkil(R9), -Ci.4alkoksi(R9), -O-cikloalkil(Rio), -O-aril(Rio), -C(=0)H, -C(=0)-CMalkil(R9), -C(=0)-NH2, -C(=0)-NH-CMalkil(R9), -C(=0)-N(CMalkil-R, ,)2, -C(=O)-NH-aril(R10), -C(=O)-cikloalkil(Rl0), -C(=0)-heteorciklil(Rio), -C(=O)-aril(Rl0), -C(=O)-heteroaril(R10), -C02H, -C02-CMalkil(R9), -CO2-aril(Ri0), -C(=NH)-NH2, -S02-C14alkil(R9), -S02-NH2, -S02-NH-CMalkil(R9), -S02-N(CMalkil(R9))2, -SO2-aril(R10), -SH, -S-C^alkiKRg), -S-CMalkil-S-CMalkil(R9),-S-CMalkil-CMalkoksi(R9), -S-CMalkil-NH-CMalkil(R9), -NH2, -NH-C[^alkil(R9), -N(Ci-4alkil(R9))2, cijano, halo, hidroksi, nitro, okso, -cikloalkil(Rio), -heterociklil(Rio), -aril(Rio) ili -heteroaril(Rio) kada je vezan za ugljenikov atom. Drugi aspekt prema prikazanom pronalasku uključuje jedinjenja formule (I) i formule (II) gde R8 je jedan do četiri supstituenta nezavisno izabrana od vodonika, -CMalkil(R9), -C(=0)H, -C(=0)-NH2, -C(=0)-NH-CMalkil(R9), -C(=0)-N(CMalkil(R9))2, -C02H, -C02-CMalkil(R9) ili -S02-NH2kada je vezan za azotov atom; i gde R8 je jedan do četiri supstituenta nezavisno izabrana od vodonika, -C,.4alkil(R9), -CMalkoksi(R9), -O-aril(Rio), -C(=0)H, -C(=0)-NH2, -C(=0)-NH-C1.4alkil(R9), -C(=0)-N(CMalkil(R9))2, -C02H, -C02-CMalkil(R9), -S02-NH2, -NH2, -NH-CMalkil(R9), -N(C1.4alkil(R9))2, cijano, halo, hidroksi, nitro ili okso kada je vezan za ugljenikov atom.
Drugi aspekt prema prikazanom pronalasku uključuje jedinjenja formule (I) i formule (II), gde R8 je jedan do četiri supstituenta nezavisno izabranih od vodonika ili
-C).4alkil(R9) kada je vezan za azotov atom; i gde R8 je jedan do četiri supstituenta
nezavisno izabranih od vodonika, -Ci^alkiKRp), -CMalkoksi(R9), -O-aril(Rio), -NH2, -NH-Ci-4alkil(R9), -N(Ci-4alkil(R9))2, halo, hidroksi ili okso kada je vezan za ugljenikov atom. Dalji aspekt prikazanog pronalaska uključuje jedinjenja formula (I) i formula (II) gde Rg jejedan do četiri supstituenta nezavisno izabrana od vodonika ili -Ci.4alkil(R9) kada je vezan za azotov atom; i, gde Rg je jedan do četiri supstituenta nezavisno izabrana od vodonika, -Ci^alkil(R9), -Ci_4alkoksi(R9) -O-aril(Rio) ili hidroksi kada je vezan za ugljenikov atom. Aspekti prikazanog pronalaska uključuju jedinjenja formula (I) i formula (II) gde R9 je vodonik, -CMalkoksi, -NH2, -NH-CMalkil, -N(CMalkil)2, -C(=0)H, -C(=0)-NH2, -C(=0)-NH-CMalkil, -C(=0)-N(CMalkil)2, -C02H, -C02-CMalkil, -S02-CMalkil, -S02-NH2, -S02-NH-CMalkil, -S02-N(C1.4alkil)2, cijano, (halo)i.3, hidroksi, nitro ili okso.
Još jedan aspekt prikazanog pronalaska uključuje jedinjenja formule (I) i formule (II) gde R9 je vodonik, -CMalkoksi, -NH2, -NH-CMalkil, -N(Ci-4alkil)2,
-C(=0)H, -C02H, -C(-0)-CMalkoksi, (halo)i_3, hidroksi ili okso.
Dalji aspekt prikazanog pronalaska uključuje jedinjenja formule (I), gde R9 je vodonik, -CMalkoksi, -NH2, -NH-CMalkil, -N(Ci4alkil)2, (halo)i.3ili hidroksi.
Aspekti prema prikazanom pronalasku uključuju jedinjenja formule (I) i formule (II), gde Rio je jedan do četiri supstituenta nezavisno izabrana od vodonika,
-CMalkil, -C(=0)H, -C(=0)-CMalkil, -C(=0)-NH2, -C(=0)-NH-CMalkil, -C(=0)-N(CMalkil)2, -C02H, -C02-C!.4alkil, -S02-CI.4alkil, -S02-NH2, -S02-NH-C galkil ili -S02-N(Ci.4alkil)2kada je vezan za azotov atom; i, gde Rio je jedan do četiri supstituenta nezavisno odarana od vodonika, -Ci_4alkil, -CMalkoksi, -C(=0)H, -C(=0)-CMalkil, -C(=0)-NH2, -C(=0)-NH-C,.4alkil, -C(=0)-N(CMalkil)2, -C02H, -C02-CMalkil, -S02-Ci_4alkil, -S02-NH2, -S02-NH-C,.4alkil, -S02-N(CMalkii)2, -NH2, -NH-CMalkil, -N(C14alkil)2, cijano, halo, hidroksi, nitro ili okso kada je vezan za ugljenikov atom. Drugi aspekt prema prikazanom pronalasku uključuje jedinjenja formule (I) i formule (II), gde(Ri0)i-4 je vodonik, -CMalkil, -CMalkoksi, -C(=0)H, -C(=0)-CMalkil, -C02H, -C02-CMalkil, -NH2, -NH-CMalkil, -N(CMalkil)2, halo, hidroksi, nitro ili okso kada je vezan za ugljenikov atom.
Dalji aspekt prema prikazanom pronalasku uključuje jedinjenja formule (I) i formule (II) gde Rio je vodonik.
Aspekti prema prikazanom pronalasku uključuju jedinjenja formule (I) i formule (II), gde R2 je vodonik, -CMalkil(R7), -C2-4alkenil(R7)>-C2-4alkinil(R7);
-cikloalkil(Rg), -heterociklil(R8), -aril(R8) ili -heteroaril(R8).
Drugi aspekt prema prikazanom pronalasku uključuje jedinjenja formule (I) i formule (II), gde R2 je vodonik, -cikloalkil(Rg), -heterociklil(R8), -aril(R8) ili
-heteroaril(R8).
Drugi aspekt prema prikazanom pronalasku uključuje jedinjenja formule (I) i formule (II), gde R2je vodonik, -cikloalkil(R8), -heterociklil(R8), -fenil(R8),
-naftalenil(R8) ili -heteroaril(Rg).
Drugi aspekt prikazanog pronalaska uključuje jedinjenja formule (I) i formule (II), gde R2 je vodonik, -tetrahidropirimidinil(R8), -l,3-benzodioksolil(R8), -dihidrobenzofuranil(R8), -tetrahidrohinolinil(R8), -fenil(R8), -naftalenil(R8),
-piridinil(R8), -pirimidinil(R8) ili -hinolinil(R8).
Za prethodno opisane ciljane ligande i ciljane konjugate, R2je zamenjen sa R2a, kao što je dole opisano.
Aspekti prikazanog pronalaska uključuju kompoziciju koja se sastoji od jedinjenja formule (I) i formule (II) gde q je 1, 2 ili 3.
Aspekti prema prikazanom pronalasku uključuju kompoziciju koja se sastoji od jedinjenja formule (I) i formule (II) gde Z je izabran iz grupe koju čine hidroksi,
-NH2, -NH-CMalkil, -N(C,.8alkil)2, -0-C,.„alkil, -O-Ci-galkil-OH, -O-Ci.8alkilCMalkoksi, -0-Ci.8alkilkarbonilCMalkil, -0-C,.8alkil-C02H, -0-Ci-8alkil-C(0)0-Ci.6alkil, -0-Ci.8alkil-0-C(0)Ci-8alkil, -O-C^alkil-NHj, -O-CLgalkil-NH-Ci-salkil, -0-Ci.8alkil-N(Ci.8alkil)2, -0-Ci.8alkilamid -O-C,.8alkil-C(0)-NH-Ci.8alkil, -0-C,.8alkil-C(0)-N(Ci.8alkil)2i -NHC(0)Ci.8alkil. Aspekti prema prikazanom pronalasku uključuju kompoziciju koja se sastoji od jedinjenja formule (I) gde jedinjenje je izabrano iz grupe koju čine:
Aspekti prikazanog pronalaska uključuju kompoziciju koja sadrži jedinjenje formule (II)
gde W, Ri, R2, q i Z su kao što je ranije definisano i poželjno su Aspekti prikazanog pronalaska uključuju kompoziciju koja sadrži jedinjenje formule (I), gde jedinjenje je izabrano iz grupe koju čine jedinjenje formule (I), gde W je -CH2-Ph(3-Ri); Ri je -NH-l,4,5,6-tetrahidro-pirimidin-2-il; R2 je H, q je 0 i Z je OH; jedinjenje formule (I), gde W je -(CH2)2-Ph(3-Ri); Ri je -NH-l,4,5,6-tetrahidro-pirimidin-2-il; R2 je H, q je 0 i Z je OH; jedinjenje formule (I), gde W je -CH2-Ph(3-Ri); Ri je -NH-l,4,5,6-tetrahidro-5-OH-pirimidin-2-il; R2 jr -3-hinolinil, q je 0 i Z je OH; jedinjenje formule (I), gde W je -(CH2)3-Ri; Ri je -5,6,7,8-tetrahidro-l,8-naftiridin-2-il; R2 je -3-hinolinil, q je 0 i Z je OH; jedinjenje formule (I), gde W je -(CH2)3-Ri; Ri je -5,6,7,8-tetrahidro-l,8-naftiridin-2-il; R2 je -l,2,3,4-tetrahidro-3-hinolinil, q je 0 iZjeOH jedinjenje formule (I), gde W je -Ph(3-Ri); Ri je -NH-l,4,5,6-tetrahidro-pirimidin-2-il; R2 je -3-piridinil, q je 2 i Z je OH; jedinjenje formule (I), gde W je -Ph(3-Ri); Ri je -NH-l,4,5,6-tetrahidro-5-OH-pirimidin-2-il; R2 je -3-piridinil, q je 2 i Z je OH; jedinjenje formule (I) gde W je -(CH2)2-Rj; Ri je -5,6,7,8-tetrahidro-l,8-naftiridin-2-il; R2 je -3-piridinil, q je 2 i Z je OH; jedinjenje formule (I), gde W je -(CH2)3-Ri; Ri je -NH-piridin-2-il; R2 je -3-piridinil, qje 2, i Z je OH; jedinjenje formule (I), gde W je -Ph(3-Ri); Ri je -NH-l,4,5,6-tetrahidro-5-OH-pirimidin-2-il; R2 je -(6-MeO)piridin-3-il, q je 2 i Zje OH; jedinjenje formule (I), gde W je -(CH2)2-Ri; Ri je -5,6,7,8-tetrahidro-l,8-naftiridin-2-il; R2 je -l,3-benzodioksol-5-il, q je 1 i Zje OH; jedinjenje formule (I), gde W je -Ph(3-Ri); Ri je -NH-l,4,5,6-tetrahidro-pirimidin-2-il; R2 je -3-hinolinil, q je 2 i Zje OH; jedinjenje formule (I), gde W je -(CH2)2-Ri; Ri je -5,6,7,8-tetrahidro-l,8-naftiridin-2-il; R2je -Ph, qje 1 i Zje OH; jedinjenje formule (I), gde W je -(CH2)2-Ri; Ri je -5,6,7,8-tetrahidro-l,8-naftiridin-2-il; R2je -l,3-benzodioksol-5-il, qje 0 i Zje OH; jedinjenje formule (I), gde W je -(CH2)3-Ri; Ri je -5,6,7,8-tetrahidro-l,8-naftiridin-2-il; R2je -l,3-benzodioksol-5-il, qje 0 i Zje OH; jedinjenje formule (I), gde W je -CH2-Ri; Ri je -5,6,7,8-tetrahidro-l,8-naftiridin-2-il; R2 je -l,3-benzodioksol-5-il, qje 0 i Zje OH; jedinjenje formule (I), gde W je -(CH2)3-Ri; R\je -5,6,7,8-tetrahidro-l,8-naftiridin-2-il; R2 je -(6-MeO)piridin-3-il, qje 0 i Zje OH; jedinjenje formule (I), gde W je -(CH2)2-Ri; Ri je -5,6,7,8-tetrahidro-l,8-naftiridin-2-il; R2je -l,4,5,6-tetrahidro-2-Me-pirimidin-5-il, q je 1 i Zje OH; jedinjenje formule (I), gde W je -(CH2)2-Ri; Ri je -5,6,7,8-tetrahidro-l,8-naftiridin-2-il; R2 je -l,2,3,4-tetrahidro-3-hinolinil, qje 1 iZjeOH; jedinjenje formule (I), gde W je -(CH2)2-Ri; Ri je -5,6,7,8-tetrahidro-l,8-namridin-2-il; R2je -l,3-benzodioksol-5-il, q je 2 i Zje OH; jedinjenje formule (I), gde W je -(CH2)2-Ri; Ri je -5,6,7,8-tetrahidro-l,8-naftiridin-2-il; R2je -(6-MeO)piridin-3-il, qje 2 i Zje OH; jedinjenje formule (I), gde Wje -(CH2)3-Ri; Ri je -NH-piridin-2-il; R2 je -3-hinolinil, q je 2 i Zje OH; jedinjenje formule (I), gde W je -(CH2)3-Ri; Rije -NH-piridin-2-il; R2 je -l,3-benzodioksol-5-il, qje 2 i Zje OH; jedinjenje formule (I), gde Wje -(CH2)3-Ri; Rije -NH-piridin-2-il; R2 je -l,3-benzodioksol-5-il, qje 0 i Zje OH; jedinjenje formule (I), gde W je -(CH2)3-Ri; Rije -NH-piridin-2-il; R2 je -(6-MeO)piridin-3-il, q je 2 i Zje OH; jedinjenje formule (I), gde W je -(CH2)3-Ri; Ri je -5,6,7,8-tetrahidro-l,8-naftiridin-2-il; R2je -l,3-benzodioksol-5-il, q je 1 i Zje OH; jedinjenje formule (I), gde W je -Ph(3-Ri); R]je -NH-l,4,5,6-tetrahidro-5-OH-2-pirimidinil; R2 je -l,3-benzodioksol-5-il, qje 1 i Zje OH; jedinjenje formule (I), gde W je -(CH2)2-Ri; Ri je -5,6,7,8-tetrahidro-l,8-naftiridin-2-il; R2 je -(6-MeO)piridin-3-il, q je 1 i Zje OH; jedinjenje formule (I), gde W je -(CH2)3-Ri; Rije -5,6,7,8-tetrahidro-l,8-naftiridin-2-il; R2je -3-hinolinil, qje 1 i Zje OH; jedinjenje formule (I), gde W je -(CH2)2-Ri; Ri je -5,6,7,8-tetrahidro-l,8-naftiridin-2-il; R2 je -(3-F)Ph, q je 1 i Zje OH; jedinjenje formule (I), gde W je -(CH2)3-Rr, Rjje -5,6,7,8-tetrahidro-l,8-naftiridin-2-il; R2 je -(3-F)Ph, q je 1 i Zje OH; jedinjenje formule (I), gde W je -(CH2)2-Ri; Ri je -5,6,7,8-letrahidro-l,8-naftiridin-2-il; R2je -3-hinolinil, q je 1 i Zje OH; jedinjenje formule (I), gde W je -(CH2)2-Ri; Ri je -5,6,7,8-tetrahidro-l,8-naftiridin-2-il; R2je -(4-F)Ph, q je 1 i Zje OH; jedinjenje formule (I) gde W je -(CH2)3-Ri; Ri je -5,6,7,8-tetrahidro-l,8-naffiridin-2-il; R2je -(4-F)Ph, qje 1 i Zje OH; jedinjenje formule (I), gde W je -(CH2)2-Ri; Ri je -5,6,7,8-tetrahidro-l,8-naftiridin-2-il; R2 je -(2-Me)pirimidin-5-il, qje 1 i Zje OH; jedinjenje formule (I), gde W je -(CH2)2-Ri; Ri je -5,6,7,8-tetrahidro-l,8-naftiridin-2-il; R2 je -2,3-dihidro-benzofuran-6-il, q je 1 i ZjeOH; jedinjenje formule (I), gde W je -(CH2)2-Ri; Rj je -5,6,7,8-tetrahidro-l,8-naftiridin-2-il; R2je -(3,5-F2)Ph, qje 1 i Zje OH; jedinjenje formule (I), gde W je -(CH2)3-Ri; Ri je -5,6,7,8-tetrahidro-l,8-naftiridin-2-il; R2je -(3,5-F2)Ph, qje 1 i Zje OH; jedinjenje formule (I), gde W je -(CH2)2-Ri; Ri je -5,6,7,8-tetrahidro-l,8-naftiridin-2-il; R2je -(3-CF3)Ph, qje 1 i Zje OH; jedinjenje formule (I) gde W je -(CH2)2-Ri; Ri je -5,6,7,8-tetrahidro-l,8-naftiridin-2-il; R2 je -(4-OCF3)Ph, qje 1 i Zje OH; jedinjenje formule (I), gde W je -(CH2)2-Ri; R[is -5,6,7,8-tetrahidro-l,8-naftiridin-2-il; R2je -(3-F-4-Ph)Ph, qje 1 i Zje OH; jedinjenje formule (I), gde W je -(CH2)2-Ri; Ri je -5,6,7,8-tetrahidro-l,8-naftiridin-2-il; R2 je -(3-F-4-OMe)Ph, q je 1, i Z je OH; jedinjenje formule (I), gde W je -(CH2)2-Rr, Ri je -5,6,7,8-tetrahidro-l,8-naffiridin-2-il; R2je -(4-OPh)Ph, qje 1 i Zje OH; jedinjenje formule (I), gde W je -(CH2)2-Ri; Ri je -5,6,7,8-tetrahidro-l,8-naftiridin-2-il; R2 je -4-izohinolinil, q je 1, i Zje OH; jedinjenje formule (I) gde W je -(CH2)2-Rr, Ri je -5,6,7,8-tetrahidro-l,8-naftiridin-2-il; R2 je -3-piridinil, qje 1 i Zje OH; jedinjenje formule (I), gde W je -(CH2)2-Ri; Ri je -5,6,7,8-tetrahidro-l,8-naftiridin-2-il; R2 je -5-dihidrobenzofuranil, q je 1 i Zje OH; jedinjenje formule (I), gde W je -(CH2)2-Ri; Ri je -5,6,7,8-tetrahidro-l,8-naftiridin-2-il; R2 je -2,4-(OMe)2-pirimid-5-il, q je 1 i Z jeOH; jedinjenje formule (I), gde W je -(CH2)2-Ri; Ri je -5,6,7,8-tetrahidro-l,8-naftiridin-2-il; R2 je -(2-OMe)pirimidin-5-il, qje 1 i Z is OH; jedinjenje formule (I), gde W je -Ph(3-Ri); Ri je -NH-l,4,5,6-tetrahidro-5-OH-pirimidin-2-il; R2 je -3-hinolinil, qje 2 i Zje OH; jedinjenje formule (I), gde W je -Ph(3-Ri); Ri je -NH-3,4,5,6-tetrahidro-piridin-2-il; R2je -3-hinolinil, qje 2 i Zje OH; jedinjenje formule (I), gde W je -(CH2)2-Ri; Ri je -5,6,7,8-tetrahidro-l,8-naftiridin-2-il; R2 je -3-hinolinil, q je 2 i Zje OH; jedinjenje formule (I), gdeW je-Ph(3-Ri); Ri je -NH-3,4,5,6-tetrahidro-pirimidin-2-il; R2 je -l,3-benzodioksol-5-il, q je 2 i Zje OH; jedinjenje formule (I), gde W je -Ph(3-Ri); Ri je -NH-3,4,5,6-tetrahidro-piridin-2-il; R2 je -l,3-benzodioksol-5-il, q je 2 i Zje OH; jedinjenje formule (I), gde W je -Ph(3-Rj); Rj je -NH-l,4,5,6-tetrahidro-5-OH-pirimidin-2-il; R2 je -l,3-benzodioksol-5-il, q je 2 iZjeOH; jedinjenje formule (I), gde W je -CH2-Ri; Ri je -5,6,7,8-tetrahidro-l,8-naftiridin-2-il; R2je -l,3-benzodioksol-5-il, qje 2 i Zje OH; i, jedinjenje formule (I), gde W je -(CH2)2-Ri; Ri je -5,6,7,8-tetrahidro-l,8-naftiridin-2-il; R2 je -2-naftalenil, q je 1 i Zje OH.
Drugi aspekt prema prikazanom pronalasku uključuje kompoziciju koja sadrži jedinjenje formule (I), gde je jedinjenje izabrano iz grupe koja se sastoji: jedinjenje formule (I), gde W je -(CH2)3-Ri; R\je
-5,6,7,8-tetrahidro-l,8-naftiridin-2-il; R2je -l,2,3,4-tetrahidro-3-hinolinil, q je 0
i Zje OH;
jedinjenje formule (I), gde W je -(CH2)3-Rf, Ri je
-5,6,7,8-tetrahidro-l,8-naftiridin-2-il; R2 je -l,3-benzodioksol-5-il, q je 0 i Zje
OH;
jedinjenje formule (I), gde W je -(CH2)2-Ri; Ri je
-5,6,7,8-tetrahidro-l,8-naftiridin-2-il; R2 je -l,2,3,4-tetrahidro-3-hinolinil, q je 1
i Zje OH;
jedinjenje formule (I), gde W je -(CH2)2-Ri; Ri je
-5,6,7,8-tetrahidro-l,8-naftiridin-2-il; R2 je -(6-MeO)piridin-3-il, q je 1 i Zje
OH;
jedinjenje formule (I), gde W je -(CH2)2-Ri; Ri je
-5,6,7,8-tetrahidro-l,8-naftiridin-2-il; R2 je -(3-F)Ph, q je 1 i Zje OH; jedinjenje formule (I), gde W je -(CH2)2-Ri; Ri je -5,6,7,8-tetrahidro-l,8-naftiirdin-2-il; R2is -3-hinolinil, q je 1 i Zje OH; jedinjenje formule (I), gde W je -(CH2)2-Ri; Ri je -5,6,7,8-tetrahidro-l,8-naftiridin-2-il; R2 je -(2-Me)pirimidin-5-il, qje 1 i Zje OH; jedinjenje formule (I), gde W je -(CH2)2-Ri; Ri je -5,6,7,8-tetrahidro-l,8-naftiridin-2-il; R2 je -2,3-dihidro-benzofuran-6-il, q je 1 i Zje OH; jedinjenje formule (I), gde W je -(CH2;2-Ri; Ri je -5,6,7,8-tetrahidro-l,8-naftiridin-2-il; R2 je -4-izohinolinil, q je 1, i Zje OH; jedinjenje formule (I), gde W je -(CH2)2-Ri; Ri je -5,6,7,8-tetrahidro-l,8-naftiridin-2-il; R2 je -3-piridinil, qje 1 i Zje OH; jedinjenje formule (I), gde W je -(CH2)2-Ri; Ri je -5,6,7,8-tetrahidro-l,8-naftiridin-2-il; R2 je -2,4-(OMe)2-pirimid-5-il, q je 1 i Z
je OH; i,
jedinjenje formule (I), gde W je -(CH2)2-Ri; Ri je
-5,6,7,8-tetrahidro-l,8-naftiridin-2-il; R2 je -(2-OMe)pirimidin-5-il, qje 1 i Zje
OH.
Još jedan aspekt prikazanog pronalasaka uključuje jedinjenje formule (I), gde W je -(CH2)3-Ri; Ri je -5,6,7,8-tetrahidro-l,8-naftiridin-2-il; R2 je
-l,2,3,4-tetrahidro-3-hinolinil, qje 0 i Zje OH.
Još jedan aspekt prikazanog pronalaska uključuje jedinjenje formule (I), gde W je -(CH2)3-Ri; Ri je -5,6,7,8-tetrahidro-l,8-naftiridhi-2-il; R2 je -l,3-benzodioksol-5-il,<q>je0iZjeOH.
Još jedan aspekt prikazanog pronalaska uključuje jedinjenje formule (I), gde W je -(CH2)2-Ri; Rije -5,6,7,8-tetrahidro-l,8-naftiridin-2-il; R2 je
-l,2,3,4-tetrahidro-3-hinolinil, qje 1 i Zje OH;.
Još jedan aspekt prikazanog pronalaska uključuje jedinjenje formule (I), gde W je -(CH2)2-Ri; Rije -5,6,7,8-tetrahidro-l,8-naftiridin-2-il; R2 je -(6-MeO)piridin-3-il, q je 1 iZjeOH.
Još jedan aspekt prikazanog pronalaska uključuje jedinjenje formule (I), gde W je -(CH2)2-Ri; Rije -5,6,7,8-tetrahidro-l,8-naftiridin-2-il; R2 je -(3-F)Ph, q je 1 i Zje
OH.
Još jedan aspekt prikazanog pronalaska uključuje jedinjenje formule (I), gde W je -(CH2)2-Ri; Rije -5,6,7,8-tetrahidro-l,8-naftiridin-2-il; R2 je -3-hinolinil, qje 1 i Zje
OH.
Još jedan aspekt prikazanog pronalaska uključuje jedinjenje formule (I), gde W je -(CH2)2-Ri; Rije -5,6,7,8-tetrahidro-l,8-naftiridin-2-il; R2 je -(2-Me)pirimidin-5-il, q je 1 iZjeOH.
Još jedan aspekt prikazanog pronalaska uključuje jedinjenje formule (I), gde W je -(CH2)2-R!; R, je -5,6,7,8-tetrahidro-l,8-naftiridin-2-il; R2 je
-2,3-dihidro-benzofuran-6-il, q je 1 i Zje OH.
Još jedan aspekt prikazanog pronalaska uključuje jedinjenje formule (I), gde W je -(CfJ.2)2-Ri; Rije -5,6,7,8-tetrahidro-l,8-naftiridin-2-il; R2 je -4-izohinolinil, q je 1 i Zje OH.
Još jedan aspekt prikazanog pronalaska uključuje jedinjenje formule (I), gde W je -(CH2)2-Ri; Rije -5,6,7,8-tetrahidro-l,8-naftiridin-2-il; R2 je -3-piridinil, qje 1 i Zje
OH.
Još jedan aspekt prikazanog pronalaska uključuje jedinjenje formule (I), gde W je -(CH2)2-Ri; Rije -5,6,7,8-tetrahidro-l,8-naftiridin-2-il; R2 je
-2,4-(OMe)2-pirimid-5-il, q je 1 i Zje OH.
Još jedan aspekt prikazanog pronalaska uključuje jedinjenje formule (I), gde W je -(CH2)2-Ri; Ri je -5,6,7,8-tetrahidro-l,8-naftiridin-2-il; R2 je -(2-OMe)pirimidin-5-il, qje 1 i Zje OH.
Aspekti prikazanog pronalaska uključuju jedinjenje formule (I):
gde W, Ri, R2, Rć, Rs, R9, q i Z su kao što je ranije definisano; i, poželjno, gde W je -Co^alkilCRO ili -C04alkil-fenil(R1,R8);
R,je-NH(R6);
R2 je vodonik, -tetrahidropirimidinil(R8), -l,3-benzodioksolil(R8),
-dihidrobenzofuranil(R8), -tetrahidrohinolinil(Rg), -fenil(Rg), -naftalenil(Rg), -piridinil(R8), -pirimidinil(R8) ili-hinolinil(Rg); R^ je -dihidroimidazolil(R8), -tetrahidropiridinil(R8), -tetrahidropirimidinilCRs) ili -piridinil(Rg);
R8je jedan od četiri supstituenta nezavisno izabrana od vodonika ili -Ci-4alkil(Rc>) kada je vezan za azotov atom; i, gde R8 je jedan do četiri supstituenta nezavisno izabranih od vodonika, -Ci4alkil(R9), -Ci4alkoksi(R9), -O-aril(Rio) ili hidroksi kada je vezan za ugljenikov atom;
R9 je vodonik, -Cj^alkoksi, -NH2, -NH-CMalkil, -N(Ci4alkil)2, (halo)i_3ili hidroksi; i,
qje 1,2 ili 3;
Zje izabran iz grupe koju čine hidroksi, -NH2, -NH-Ci.galkil, -N(Ci-8alkil)2, -O-Ci. galkil, -O-Ci-galkil-OH, -0-Ci.8alkilCi.8alkoksi, -0-Ci.8alkilkarbonilCi.8alkil, -0-Ci.8alkil-C02H, -0-Ci.8alkil-C(0)0-Ci.8alkil, -0-C1.8alkil-0-C(0)C1.8alkil, -O-Ci.8alkil-NH2, -0-Ci_8alkil-NH-Ci.8alkil, -0-C1.8alkil-N(Ci.8alkil)2)-O-Ci.8alkilamid, -0-Ci.8alkil-C(0)-NH-Ci.8alkil, -O-Csalkil-C^-NCd.galki^ i - NHC(0)Ci.8alkil;
i njihove farmaceutski prihvatljive soli, racemske smeše i enantiomeri.
Aspekti prema prikazanom pronalasku uključuju jedinjenje formule (I), gde jedinjenje je jedinjenje formule (1.2):
gde W, Rj, Rć, R8, R9, q i Z su kao stoje ranije defmisano; i, poželjno, gde W je -C04alkil(Ri) ili -C0-4alkil-fenil(Ri,R8); Rije -NH(R6), -dihidro-l//-pirolo[2,3-6]pmdinil(R8), -tetrahidropirimidinil(R8), -tetrahidro-1,8-naftiridinil(Rg), -tetrahidro-l//-azepino[2,3-&]piridinil(R8) ili -piridinil(Rg); Rć je -dihidroimidazolil(Rg), -tetrahidropiridinil(Rg), -tetrahidropirimidinil(Rg) ili -piridinil(Rg); Rg je jedan do četiri supstituenta nezavisno izabrana od vodonika ili -CMalkil(R9) kada je vezan za azotov atom; i, gde Rs je jedan do četiri supstituenta nezavisno izabrana od vodonika, -Cualki^Rg), -Ci_4alkoksi(R9), -O-aril(Rio) ili hidroksi kada je vezan za ugljenikov atom; R9 je vodonik, -Ci^alkoksi, -NH2, -NH-CMalkil, -N(Ci_4alkii)2, (halo)i_3ili hidroksi; i, qje 1, 2 ili 3; Zje izabran iz grupe koja se sastoji od hidroksi, -NH2, -NH-Ci.galkil, -N(Ci.galkil^, -0-Ci.galkil, -0-C,.8alkil-OH, -0-Ci.8alkilC,.8alkoksi, -O-CsalkilkarbonilCi.galkil, -0-C,.8alkil-C02H, -0-C,_8alkil-C(0)0-C,.8alkil, -O-C^alkil-O-CCO^.galkil, -O-CLsalkil-NHz, -0-Ci.8alkil-NH-Ci.8alkil, -0-Ci.8alkil-N(CN8alkil)2, -0-C,.8alkilamid, -0-C1.8alkil-C(0)-NH-C,.8alkil, -O-C.galkil-C^-N^Lgalkil^i -
NHC(0)Ci-8alkil;
i njihove farmaceutski prihvatljive soli, racemske smeše i enantiomeri.
Još jedan aspekt prikazanog pronalaska uključuje jedinjenja formule (1.2), gde Rije -NH(R6), -tetrahidropirimidinil(R8) ili -tetrahidro-l,8-naftiridinil(R8); i, sve druge promenjive ranije definisane.
Aspekti prikazanog pronalaska uključuju jedinjenje formule (I), gde jedinjenje je jedinjenje formule (1.3):
gde W, Ri, R2, Rć, R8jR9i Z su kao što je prethodno defmisano; i poželjno, gde W je -C04alkil(R0 ili -C0.4alkil-fenil(Ri,R8); Rije -NH(Rć), -dihidro-l#-pirolo[2,3-Z>]piridinil(Rg), -tetrahidropirimidinil(Rg), -tetrahidro-l,8-naftiridinil(R8), -tetrahidro-l//-azepino[2,3-6]piridinil(R8) ili -piridinil(R8); R2 je vodonik, -tetrahidropirimidinil(R8), -l,3-benzodioksolil(Rg), -dihidrobenzofuranil(R8), -tetrahidrohinolinil(Rg), -fenil(Rg), -naftalenil(Rg), -piridiniKRs), -pirimidinil(R8) ili -hinolinil(R8); Rć je -dihidroimidazolil(Rg), -tetrahidropiridinil(R8), -tetrahidropirimidinil(R8) ili -piridinil(Rg);
Rg je jedan do četiri supstituenta nezavisno izabranih od vodonika ili -Ci4alkil(R9)
kada je vezan za azotov atom; i, gde R8 je jedan do četiri supstituenta nezavisno izabranih od vodonika, -Ci-4alkil(R9), -Ci_4alkoksi(R9), -O-aril(Rio) ili hidroksi kada je vezan za ugljenikov atom; i,
R9 je vodonik, -Ci4alkoksi, -NH2, -NH-CMalkil, -N(Ci4alkil)2, (halo)[.3ili hidroksi;
Zje izabran iz grupe koju čine hidroksi, -NH2, -NH-C].galkil, -N(Ci_8alkil)2, -O-Cj. galkil, -0-C,.galkil-OH, -0-Ci.8alkilC,.8alkoksi, -O-Ci.galkilkarbonilC,.galkil, -0-C,.galkil-C02H, -O-Ci.8alkil-C(0)0-Ci.galkil, -0-Ci.8alkil-0-C(0)Ci.8alkil, -0-C!.8alkil-NH2, -O-C,.»alkil-NH-Ci.galkil, -0-C,.galkil-N(Ci.galkil)2, -O-C,.8alkilamid, -0-Ci-8alkil-C(0)-NH-C1.8alkil, -0-Ci-8alkil-C(0)-N(Ci.8alkil)2i - NHC(0)C!.8alkil;
i njihove farmaceutski prihvatljive soli, racemske smeše i enantiomeri.
Još jedan aspekt prikazanog pronalaska uključuje jedinjenja formule (1.3), gde Rije -NH(R^), -tetrahidropirimidinil(R8) ili -tetrahidro-l,8-naftiridinil(R8); i, sve ostale promenjive su kao što je ranije definisano.
Aspekti prema prikazanom pronalasku uključuju jedinjenje formule (I), gde jedinjenje je jedinjenje formule (1.4):
gde R2i Z su kao što je ranije definisano; i dalje, R2je izabran iz grupe koju čine -2-benzofuranil, -3-benzofuranil, -4-benzofuranil, -5-benzofuranil, -6-benzofuranil, -7-benzofuranil, -benzo[6]tien-2-il, -benzo[6]tien-3-il, -benzo[6]tien-4-il, -benzo[£]tien-5-il, -benzo[Z?]tien-6-il, -benzo[6]tien-7-il, - l/f-indoI-2-il, -lH-indol-3-il, -l//-indol-4-il, -l//-indol-5-il, -l/7-indol-6-il, -l//-indol-7-il, -2-benzoksazolil, -4-benzoksazolil, -5-benzoksazolil, -6-benzoksazolil, -7-benzoksazolil, -2-benzotiazolil, -3-benzotiazolil, -4-benzotiazolil, -5-benzotiazolil, -6-benzotiazolil, -7-benzotiazolil, -l//-benzimidazolil-2-iI, -1 #-benzimidazolil-4-il, -1 #-benzimidazolil-5-il, -1 j7-benzimidazolil-6-il, -l//-benzimidazolil-7-il, -2-hinolinil, -3-hinolinil, -4-hinolinil, -5-hinolinil, -6-hinolinil, -7-hinolinil, -8-hinolinil, -2//-l-benzopiran-2-il, -2/7-l-benzopiran-3-il,- IH-1 -benzopiran-4-il, - 2H-1 -benzopiran-5 -il, - IH-1 -benzopiran-6-il,-2//-l-benzopiran-7-il, -2/f-l-benzopiran-8-il, -4//-l-benzopiran-2-il, - AH-1 -benzopiran-3-il,- AH-1 -benzopiran-4-il, - AH-1 -benzopiran-5-il, - AH-1 -benzopiran-6-il, - AH-1 -benzopiran-7-il, - AH-1 -benzopiran-8-il,-1 //-2-benzopiran-1 -il, -1 i/-2-benzopiran-3-il, -17/-2-benzopiran-3-il, -177-2-benzopiran-5-il, -l#-2-benzopiran-6-il, -l//-2-benzopiran-7-il, -1 #-2-benzopiran-8-il, -1,2,3,4-tetrahidro-1 -natfalenil, -l,2,3,4-tetrahidro-2-naftalenil, -l,2,3,4-tetrahidro-5-natfalenil, -1,2,3,4-tetrahidro-6-naftalenil, -2,3-dihidro-2-benzofuranil, -2,3-dihidro-3-benzofuranil, -2,3-dihidro-4-benzofuranil, -2,3-dihidro-5-benzofuranil, -2,3-dihidro-6-benzofuranil, -2,3-dihidro-7-benzofuranil, -2,3-dihidrobenzo[7j]tien-2-il, -2,3-dihidrobenzo[Z>]tien-3-il, -2,3-dihidrobenzo[6]tien-4-il, -2,3-dihidrobenzo[6]tien-5-il, -2,3-dihidrobenzo[6]tien-6-il, -2,3-dihidrobenzo[fr]tien-7-il, -2,3-dihidro-1 //-indol-2-il, -2,3-dihidro-l//-indol-3-il, -2,3-dihidro-l#-indol-4-il, -2,3-dihidro-l#-indol-5-il, -2,3-dihidro-l//-indol-6-il, -2,3-dihidro-1 #-indol-7-il, -2,3-dihidro-2-benzoksazolil, -2,3-dihidro-4-benzoksazolil, -2,3-dihidro-5-benzoksazolil, -2,3-dihidro-6-benzoksazolil, -2,3-dihidro-7-benzoksazolil, -2,3-dihidro-1 i/-benzimidazol-2-il, -2,3-dihidro-1 #-benzimidazol-4-il, -2,3-dihidro-1 //-benzimidazol-5-il, -2,3-dihidro-1 //-benzimidazol-6-il, -2,3-dihidro-l#-benzimidazol-7-il, -3,4-dihidro-l(2J7)-hinolinil, -1,2,3,4-tetrahidro-2-hinolinil, -1,2,3,4-tetrahidro-3-hinolinil, -1,2,3,4-tetrahidro-4-hinolinil, -1,2,3,4-tetrahidro-5-hinolinil, -1,2,3,4-tetrahidro-6-hinolinil, -1,2,3,4-tetxahidro-7-hinolinil, -1,2,3,4-tetrahidro-8-hinolinil, -3,4-dihidro-2#-1 -benzopiran-2-il, -3,4-dihidro-2//-1 -benzopiran-3 -il, -3,4-dihidro-2//-1 -benzopiran-4-il, -3,4-dihidro-2//-l-benzopiran-5-il, -3,4-dihidro-2/f-l-benzopiran-6-il, -3,4-dihidro-2/f-l-benzopiran-7-il, -3,4-dmidro-2i7-l-benzopiran-8-il, -3,4-dihidro-4//-1 -benzopiran-2-il, -3,4-dihidro-4i/-1 -benzopiran-3 -il, -3,4-dihidro-4//-l-benzopiran-4-iI, -3,4-dihidro-4#-l-benzopiran-5-il, -3,4-dihidro-4//-1 -benzopiran-6-il, -3,4-dihidro-4#-1 -benzopiran-7-il, -3,4-dihidro-4/f-l-benzopiran-8-il, -3,4-dihidro-l//-2-benzopiran-2-il, -3,4-dihidro-17/-2-benzopiran-3-il, -3,4-dihidro-l//-2-benzopiran-4-il, -3,4-dihidro-1 //-2-benzopiran-5 -il, -3,4-dihidro-1 //-2-benzopiran-6-il, -3,4-dihidro-l//-2-benzopiran-7-ii i -3,4-dihidro-l//-2-benzopiran-8-il opciono supstituisanih kada to dopušta valenca sa do 7 supstituenata nezavisno izabranih od metil kada je vezan za azotov atom; i, nezavisno izabranih od metil, metoksi ili fluoro kada je vezan za ugljenikov atom;
Zje izabran iz grupe koju čine hidroksi, -NH2, -NH-Ci.8alkil, -N(d.galkil)2, -0-Ci_8alkil, -0-Ci.8alkil-OH, -0-Ci.8alkilCi.8alkoksi, -0-Ci.8alkilkarbonilCi.galkil, -O-CLgalkil-COaH, -0-Ci.8alkil-C(0)0-Ci.galkil, -O-Ci.8alkil-0-C(0)C,.galkil, -O-C,.8alkil-NH2, -0-Ci.salkil-NH-d.galkil, -0-C,.galkil-N(Ci.8alkil)2, -O-Ci.8alkilamid, -O-C 1 _galkil-C(0)-NH-C 1 .galkil, -0-Ci.8alkil-C(0)-N(C,.8alkil)2i - NHC(0)d.8alkil;
njihove farmaceutki prihvatljive soli, racemske smeše i enantiomeri.
Jedinjenja prema prikazanom pronalasku mogu takođe biti prisutna u obliku farmaceutski prihvatljivih soli. Za upotrebu u medicini, soli jedinjenja prema pronalasku odnose se na netoksične "farmaceutski prihvatljive soli"( Ref. International J. Pharm., 1986, 33, 201-217; J. Pharm. ScL,1977 (Jan),66, 1,1). Međutim, druge soli mogu biti korisne u pripremanju jedinjenja prema ovom pronalasku ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli. Primeri organskih ili neorganskih kiselina uključuju, ali bez ograničenja, hlorovodoničnu, bromovodoničnu, jodovodoničnu, perhlornu, perjodnu, azotnu, fosfornu, sirćetnu, propionsku, glikolnu, mlečnu, ćilibarnu, maleinsku, fumarnu, jabučnu, vinsku, limunsku, benzoevu, bademovu, metansulfonsku, hidroksietansulfonsku, benzensulfonsku, oksalnu, pamsku, 2-naftalensulfonsku, p-toluensulfonsku, cikloheksansulfamino, salicilnu, saharinsku ili trifluorosirćetnu kiselinu. Primeri organskih ili neorganskih baza uključuju, ali bez ograničenja, bazne ili katjonske soli kao što je benzatidin, hloroprokain, holin, dietanolamin, etilendiamin, meglumin, prokain, aluminijum, kalcijum, litijum, magnezijum, kalijum, natrijum i cink.
Prikazani pronalazak uključuje i prolekove jedinjenja prema ovom pronalasku. Generalno, takvi prolekovi će biti funkcionalni derivati jedinjenja koji se lako pretvarajuin vivou potrebno jedinjenje. Prema tome, u postupcima lečenja prema prikazanom pronalasku, izraz ' davanje' treba da obuhvata lečenje različitih opisanih poremećaja sa specifično opisanim jedinjenjem ili sa jedinjenjem koje nije specifično opisano, ali koje se pretvara u specifično jedinjenjein vivoposle davanja subjektu. Konvencionalni postupci za selekciju i pripremanje pogodnih derivata prolekova su opisani, na primer u " Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.
Gde jedinjenja prema pronalasku imaju bar jedan hiralni centar, oni prema tome mogu postojati kao enantiomeri. Gde jedinjenja poseduju dva ili više hiralnih centara, oni mogu dodatno postojati kao diastereoizomeri. Gde postupci za pripremanje jedinjenja prema pronalasku daju smeše steroizomera, ovi izomeri mogu biti odvojeni konvencionalnim tehnikama kao što je preparativna hromatografija. Jedinjenja mogu biti pripremljena u obliku racemata ili kao individualni enantiomeri ili diasteroizomeri ili stereospecifičnom sintezom ili rezolucijom. Jedinjenja mogu biti razdvojena standardnim tehnikama u njihove komponente, enantiomere ili diasteroizomere. Podrazumeva se da su svi njihovi stereoizomeri, smeše racemata, diasteroizomeri i enantiomeri obuhvaćeni obimom prikazanog pronalaska.
U toku bilo kog postupka za dobijanje jedinjenja prema prikazanom pronalasku, može biti neophodno i/ili je poželjno zaštititi osetljive ili reaktivne grupe na bilo kom molekulu koji je od interesa. Ovo se može postići pomoću konvencionalnih zaštitinih grupa, kao što su one opisane u Protective Groups in Organic Chemistrv, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; and T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Svnthesis, John Wiley & Sons, 1991. Zaštitne grupe mogu biti uklonjene pogodnim stupnjem, korišćenjem postupaka poznatih u stanju tehnike.
Pored toga, neki od kristalnih oblika jedinjenja mogu postojati kao polimorfi i namera je da kao takvi budu uključeni u prikazani pronalazak. Dodatno, neka od jedinjenja, mogu obrazovati solvate sa vodom (tj. hidrate) ili uobičajenim organskim rastvaračima i namera je da takvi sol vati obuhvaćeni obimom pronalaska.
Ovde korišćeni, sledeći istaknuti izrazi imaju sledeća značenja:
Izraz" Ca. b"(gdeaibsu celi brojevi koji se odnose na željeni broj ugljenikovih atoma) odnosi se na alkil, alkenil, alkinil, alkoksi ili cikloalkil radikal ili na alkil deo radikala u kome se alkil javlja kao prefiks korena koji sadrži uključujući odadobugljenikovih atoma. Na primer, C1.3označava radikal koji sadrži 1, 2 ili 3 ugljenikova atoma.
Izraz "alkil" odnosi se na opciono supstituisane zasićene ili delimično nezasićene, razgranate, ravnolančane ili ciklične monovalentne ugljovodonične radikale koji nastaju uklanjanjem vodonikovog atoma sa jednog ugljenikovog atoma molekula alkana, na taj način obrazujući mesto vezivanja. Izraz "alkenil" odnosi se na opciono supstituisani delimično nezasićen, razgranat ili ravan lanac monovalentnog ugljovodoničnog radikala koji ima bar jednu ugljenik-ugljenik dvostruku vezu i nastaje uklanjanjem vodonikovog atoma sa jednog atoma ugljenika molekula alkena, na taj način obrazujući mesto vezivanja. Radikal može biti ilicisilitranskonformacije oko dvostruke veze(a). Izraz "alkinil" odnosi se na opciono supstituisani delimično razgranati ili ravnolančani monovalentni ugljovodonični radikal koji ima bar jednu trostruku vezu ugljenik-ugljenik i nastaje uklanjanjem jednog vodonikovog atoma sa jednog atoma ugljenika molekula alkina, na taj način obrazujući mesto vezivanja. Izraz "alkoksi" odnosi se na opciono supstituisani zasićen ili delimično nezasićen, razgranat, ravnolančani monovalentni ugljovodonični radikal koji nastaje uklanjanjem vodonikovog atoma sa jednog kiseonikovog atoma molekula alkana, alkena ili alkina, na taj način obrazujući mesto vezivanja. Alkil alkenil, alkinil ili alkoksi radikal je opciono supstituisan sa radikalom ili na krajnjem ugljenikovom atomu (za lanac) sa brojem supstituenata koji je dozvoljen valencama.
Izraz "-Ci-8alkil(Rx)" (gdex jeceli broj koji se odnosi na označenu grupu supstituenta) odnosi se na R*grupu supstituenta koja može biti grupa supstituisana sa sa alkil lancem, na krajnjem ugljenikovom atomu i može biti slično supstituisana na alkenil, alkinil ili alkoksi radikalu sa označenim brojem supstituenata gde je to dozvoljeno valencom hemijske veze. Izraz "-Co-salkil(Rx)" odnosi se na Rxgrupu supstituenta koja takođe može biti direktno supstituisana na mestu vezivanja bez alkil vezujuće grupe (gde Rxsupstituent dolazi na umesto Cosa direktnom vezom za mesto vezivanja).
Izraz "cikloalkil" odnosi se na na zasićeni ili delimično nezasićeni ciklični monovalentni ugljovodonični radikal koji je konzistentan sa definicijom alkil, alkanil, alkenil i alkinil. Specifično u definiciju cikloalkila su ukjučeni spojeni policiklični sistemi u kojima jedan ili više prstena je aromatično, ijedan ili više prstenaje zasićeno ili delimično nezasićeno (jasno je da se radikal takođe može javiti na aromatičnom prstenu). Na primer, cikloalkil grupe su zasićeni ili delimično nezasićeni monociklični alkil radikali od 3-8 ugljenikovih atoma (koji potiču od molekula kao što je ciklopropan, ciklobutan, ciklopentan, cikloheksan ili cikloheptan); zasićeni ili delimično nezasićeni spojeni benzociklični alkil radikali od 9 do 12 ugljenikovih atoma; ili, zasićeni ili delimično nezasićeni spojeni ili benzo spojeni triciklični ili policiklični radikali od 13 do 20 ugljenikovih atoma.
Izraz "heterociklil" odnosi se na zasićeni ili delimično nezasićeni ciklični alkil radikal u kome jedan ili više ugljenikovih atoma je nezavisno zamenjeno sa istim ili različitim heteroatomom. Specifično uključeno u definiciju heterociklila su policiklični sistemi prstenova u kojima jedan ili više prstenova je aromatično ijedan ili više prstena je zasićeno ili delimično nezasićeno (razume se da radikal može se takođe javiti na aromatičnom prstenu). Tipični heteroatomi koji zamenjuju ugljenikov(e) atom(e), ali bez ograničenja na N, O, S i slično. Na primer, heterociklil grupa je zasićeni ili delimično nezasićeni petočlani monociklični alkil prsten čiji bar jedan član je zamenjen saN, O ili S atomom i koji opciono sadrži jedan dodatni O atom koji zamenjuje jedan dodatni član alkil prstena ili jedan dodatni N atom koji zamenjuje član alkil prstena, zasićeni ili delimično nezasićen šestočlani monociklički alkil prsten u kome jedan, dva, tri člana alkil prstena su zamenjena sa N atomom i opciono jedan član alkil prstena je zamenjen sa 0 ili S atomom ili dva člana alkil prstena su zamenjena sa O ili S atomima; zasićeni ili delimično nezasićeni 5-6-člani heterociklični prsten kao što je ranije definisano je spojen sa heteroarilom kao što je niže definisano; zasićeni, delimično nezasićeni ili benzo spojeni devet ili 10-člani biciklični alkil u kome bar jedan član prstena je zamenjen sa N, 0, ili S atomom i u kome su opciono jedan ili dva dodatna člana bicikličnog alkila zamenjena sa N, O ili S atomima; ili, zasićeni, delimično nezasićeni ili benzo spojeni 11 do 20-člani policiklični alkil od kojih bar jedan član je zamenjen sa N, O ili S atomom i gde opciono jedan, dva ili tri dodatna člana policikličnog alkila su zamenjeni sa N atomima. Primeri zasićenih ili delimično nezasićenih heterociklil radikala uključuju ali bez ograničenja 2-pirolinil, 3-pirolinil, pirolidinil, 1,3-dioksolanil, 2-imidazolinil, imidazolidinil, dihidroimdazolil, 2-pirazolinil, pirazolidinil, piperidinil, morfolinil, tetrahidropirimidinil, piperazinil, dihidro-lH-pirolo[2,3-b]piridinil, tetrahidro-1, 8-naftiridinil, tetrahidro-lH-azepino[2,3-b]piridinil, l,3-benzodioksol-5-il, l,2,3,4-tetrahidro-3-hinolinil ili dihidrobenzofuranil.
Izraz "aril" odnosi se na monovalentni aromatični ugljovodonični radikal koji se dobija uklanjanjem jednog vodonikovog atoma sa jednog ugljenikovog atoma aromatičnog sistema prstena, na taj način obrazujući mesto vezivanja radikala. Na primer, aril grupa potiče od nezasićenog aromatičnog monocikličnog sistema prstena koji sadrži 5 do 6 ugljenikovih atoma (kao što je fenil, koji potiče od benzena); nezasićeni aromatični biciklični sistem prstenova koji sadrži 9 do 10 ugljenikovih atoma (kao što su naftil, koji potiče od naftalena); ili, nezasićeni aromatični triciklični sistem prstenova koji sadrži 13 do 14 ugljovodoničnih atoma (kao što su antracenil, koji potiče od antracena). Izraz "aromatični sistem prstenova" odnosi se na nezasićeni ciklični ili policiklični sistem prstenova koji ima "aromatični" konjugovaninelektronski sistem. Specifično isključenje iz definicije aril spojeni sistem prstenova u kome jedan ili više prstena je zasićeno ili delimično nezasićeno. Tipično aril grupe uključuju, ali bez ograničenja, antracenil, naftalenil, azulenil, benzenil i slično.
Izraz "heteroaril" odnosi se na monovalentni heteroaromatični radikal koji nastaje uklanjanjem jednog vodonikovog atoma sa jednog atoma heteroaromatičnog sistema prstena, na taj način obrazujući mesto vezivanja radikala. Izraz "heteroaromatični sistem prstena" odnosi se na aromatični sistem prstena u kome jedan ili više ugljenikovih atoma su svi nezavisno zamenjeni sa heteroatomom. Tipično heteroatomi koji zamenjuju ugljenikove atome uključuju, ali bez ograničenja N, O, S, i slično. Specifično isključeni iz definicije heteroaromatičnog sistema prstena su spojeni sistemi prstena u kojima jedan ili više prstena je zasićeno ili delimično nezasićeno. Na primer, heteroaril grupa potiče od heteroaromatičnih monocikličnih sistema prstena koji sadrže pet članova od kojih bar jedan član je N, 0 ili S atom i koji opciono sadrže jedan, dva ili tri dodatna N atoma; heteroaromatični monociklični sistem prstenova koji ima šest članova od kojih jedan, dva ili tri člana su N atom; heteroaromatični spojeni biciklični sistem prstenova koji ima devet članova od kojih je bar jedan član N, O ili S atom i koji opciono sadrže jedan, dva ili tri dodatna N atoma; heteroaromatični spojeni biciklični sistem prstena koji ima deset članova od kojih bar jedan, dva ili tri člana su N atomi; heteroaromatični spojeni triciklični sistem prstenova koji sadrži 13 ili 14 članova od kojih bar jedan član je N, O ili S atom i koji opciono sadrže jedan, dva ili tri dodatna N atoma; ili, heteroaromatični spojeni policiklični sistem prstenova koji sadrži 15 do 20 članova od kojih bar jedan član je N, O ili S atom i koji opciono sadrže jedan, dva ili tri dodatna N atoma. Tipični heteroarili uključuju, ali bez ograničenja, cinolinil, furanil, imidazolil, indazolil, indolil, indolinil, indolizinil, izobenzofuranil, izohinolinil, izotiazolil, isoksazolil, naftiridinil, oksazolil, fenantridinil, fenantrolinil, purinil, piranil, pirazinil, pirazolil, piridazinil, piridinil, pirimidinil, pirolil, hinazolinil, hinolinil, hinoksalinil, tetrazol, tiadiazol, tiazol, tiofen, triazol i slično.
Izraz "nezavisno" označava da kada je grupa supstituisana sa više od jednim supstituentom, da supstituent može biti isti ili različiti. Izraz "zavisno" označava da su navedeni supstituenti u određenoj kombinaciji strukturnih promenjivih.
Prema standardnim pravilima nomenkalture korišćenim u ovom opisu, prvo je opisan krajnji deo označenog bočnog lanca, a zatim sledi susedna funkcionalnost ka mestu vezivanja. Prema tome, na primer, "fenilCi-6alkilamidoCi.6alkil" supstituent se odnosi na grupu formule:
Mesto vezivanja supstituenta može takođe biti obeleženo sa isprekidanom crticom da ukazuje na mesto(a) vezivanja, praćenu sa susednom funkcionalnošću i završavanjem sa krajnjom funkcionalnošću, kao stoje na primer, _-(Ci^)alkil-karbonil-NH-(Ci.6)alkil-fenil.
Namera je da definicija bilo kog supstituenta ili promenjive na određenoj lokaciji u molekulu može biti nezavisna od svoje definicije na drugom mestu u molekulu. Razume se da supstituenti i supstitucioni uzorci na jedinjenjima prema ovom pronalasku mogu biti izabrani od strane čoveka iz struke da bi se obezbedila jedinjenja koja su hemijski stabilna i koja mogu biti lako sintetizovana tehnikama poznatim u struci kao i ovde izloženim postupcima.
Integrini su široko rasprostranjena familija kalcijum ili magnezijum zavisnih a ili P heterodimernih receptom na površini ćelije, koj se vezuju za adhezivne proteine ekstracelularnog matriksa kao što je fibrinogen, fibronektin, vitronektin i osteopontin. Receptori integrina su transmembranski glikoproteini (GP's) poznati po njihovim velikim ekstracelularnim domenima i klasifikovani su prema bar 8 poznatih p podjedinica i 14 a podjedinica (S. A. Mousa, et al.,Emerging Theraupeutic Targets, 2000, 4,(2), 143-153).
Na primer, pi podfamilija ima najveći broj integrina u kojima različite a podjedinice su vezane sa različitim p podjedinicama: P3, P5, P6 i P8 (S. A. Mousa, et al.,Emerging Theraupeutic Targets,2000,4,(2), 144-147). Neka od stanja bolesti koja imaju jake komponente avp3, avP5 i allbp3 (na koje se takođe poziva kao na GPIIb/IIIa) integrina u njihovim etiologijama su nestabilna angina, tromboembolički poremećaji ili ateroskleroza (GPIIb/IIIa); tromboza ili restenoze (GPIIb/IIIa ili avP3); restenoza (dvojni avp3/GPIIb/IIIa); reumatoidni artritis, vaskularni poremećaji ili osteoporoza (avp3); angiogeneze tumora, metastaze tumora, rast tumora, multiple skleroza, neurološki poremećaji, astma, vaskularne povrede ili dijabetičarska retinopatija (avp3 ili avP5); i, angiogeneza (dvojni avp3/avP5) (S. A. Mousa, et al.,Emerging Theraupeutic Targets, 2000, 4,(2), 148-149; W. H. Miller, et al.,Drug Discoverj Today2000, 5(9), 397-407; and, S. A. Mousa, et al.,Exp. Opin. Ther. Patents, 1999, 9 (9),1237-1248). Podjedinica p3 je privukla značajnu pažnju u naporima za otkrivanje novih lekova (W. J. Hoekstra,Current Medicina! Chemistry1998,5,195).Efikasnost antitela i/ili jedinjenja antagonista avP3 niske molekulske mase je pokazana na životinjskom modelu (J. Samanen,Current Pharmaceutical Design 1997, 3, 545)i, na taj način, obećava kao medicinsko sredstvo.
Antagonisti integrina su tipično dizajnirani po konformaciji bioaktivnih proteina arginin-glicin-aspartat (RGD) koja potiče od primarnog Uganda vitronektina. Motiv RGD je generalno sekvenca vezivanja ćelije za mnoge proteine ekstracelularnog matriksa, krvi i površine ćelija, polovina od približno 20 poznatih integrina se vezuje za adhezini ligande koji sadrže RGD. Da bi se otkrili RGD peptidi sa selektivnošću integrina, proučavani su i peptidi sa ograničenom konformacijom i alternacijama bočnih ostataka. Naročito, su opisani strukturni zahtevi za interakciju RDG sekvence sa GPIIb/IIIa i inhibitorima potencijalne serije nepeptidnih mimetika zgrušavanja krvnih pločica i interakcija sa ekstracelularnim matriksom (D. Varon, et al.,Thromb.Haemostasis,1993,70( 6),1030-1036). Učestale sinteze cikličnih i alicikličnih peptida i kompijutersko modelovanje je obezbedilo jaka, selektivna sredstva kao platformu za dizajniranje nepeptidnih av (kao avp3) antagonista integrina.
Antagonisti integrina su uključeni kao korisni inhibitori resorpcije kosti (S.B. Rodan and G.A. Rodan, Integrin Function In Osteoclasts,Journal of Endocrinology,1997, 154: S47-S56). Kod kičmenjaka, resorpcija kosti je posredovana dejstvom ćelija poznatih kao osteoklasti, velikim višenuklearnim ćelijama do oko 400 mm u prečniku koji resorbuju mineralizovano tkivo, najviše kalcijum karbonat i kalcijum fosfat. Osteoklasti su aktivno pokretljive ćelije koje migriraju duž površine kosti i mogu se vezati za kost, luče neophodne kiseline i proteaze, na taj način izazivajući aktualnu resorpciju mineralizovanog tkiva iz kosti. Specifičnije, osteoklasti se veruje da postoje u bar dva fiziološka stanja, naime, stanju lučenja i stanje migriranja ili pokretnom stanju. U stanju lučenja, osteoklasti su ravni, vezani za matriks kosti preko zone vezivanja (zone zaptivanja), postaju visoko polarizovani, obrazuju nabranu granicu i luče lizozomalne enzime i protone da resorbuje kost. Adhezija osteoklasta za površinu kosti je važan početni postupak u resorpciji kosti. U migrirajućem ili pokretnom stanju, osteoklasti migriraju duž matriksa kosti i ne učestvuju u resorpciji do ponovnog vezivanja za kost.
Integrini su uključeni u vezivanje osteoklasta, aktivaciju i migraciju. Najobilniji receptor integrina na osteoklastima (npr., na osteoklastima pacova, pileta, miša i čoveka) je avf53 receptor integrina, za koji se smatra da interaguje u kostima sa proteinima matriksa koji sadrže RGD sekvencu. Antitela za avP3 blok resorpcije kostiju in vitro, ukazuje da ovaj integrin igra ključnu ulogu u porocesu resorpcije. Postoji jak dokaz koji sugeriše da avp3 Ugandi mogu biti korišćeni efikasno da inhibiraju resorpciju kosti u kojoj posreduju osteoklasti in vivo kod sisara.
Sadašnje glavne bolesti kostiju od javnog interesa su osteoporoza, hiperkalcemija malignosti, osetopenija usled metastaze kostiju, periodontalna bolest, hiperparatiroidizam, periartikularne erozije kod reumatoidnog artritisa, Paget-ova bolest, osteopenija izazvana imobilizacijom i osteoporoza izazvana glukokortikoidima. Svi od ovih stanja su karakterisani gubitkom u kostima, koji potiče od neuravnoteženosti između resorpcije kostiju, tj. razgradnje i izgradnje kosti, koji se nastavlja u toku života pri odnosu od oko 14% po godini u prošeku. Međutim, odnos obnavljanja kostiju zavisi od mesta do mesta, na primer, viši je u trabekularnoj kosti kod sisara i alveolarnoj kosti u vilici nego kod spoljnjeg sloja dugačkih kostiju. Potencijal za gubitak kostiju je direktno u vezi sa obnavljanjem i može iznositi do oko 5% po godini kod kičmenjaka neposredno posle menopauze, stanja koje vodi povećanom riziku loma kostiju.
U Sjedinjenjim državama, ima sada oko 20 miliona ljudi sa detektovanim frakturama kičme usled osteoporoze. Pored toga, ima oko 250,000 fraktura kuka godišnje usled osteoporoze. Ova klinička situacija je u vezi sa smrtnošću od 12% u toku prve dve godine, dok 30% pacijenata zahteva kućnu negu posle frakture. Pojedinici koji pate od svih gore navedenih stanja će imati koristi od lečenja sa sredstvima koja inhibiraju resorpciju kosti.
Dodatno, nađeno je da su avp3 ligandi korisni u lečenju i/ili inhibiciji restenoza (tj. vraćanju stenoza posle korektivne hirurgije na srčanim zaliscima), ateroskleroze, dijabetičarske retinopatije, makularne degenracije i angiogenze (tj. obrazovanja novih krvnih sudova) i inhibicije virusnih bolesti.
Povrh toga, smatra se da rast tumora zavisi od adekvatnog snabdevanja krvlju, koji opet zavisi od rasta novih krvnih sudova u tumoru; prema tome, inhibičija angiogeneze može izazvati regresiju tumora na životinjskim modelima (Harrison's Principles of Internal Medicine, 1991, 12<th>ed.). Prema tome, avp3 antagonisti, koji inhibiraju angiogenezu mogu biti korisni u lečenju kancera inhibiranjem rasta tumora (Brooks et al.,Cell,1994, 79, 1157-1164). Takođe je nađen dokaz koji sugeriše da angiogenza je centralni faktor u inicijaciji i istrajnosti arterijskih bolesti i da vaskularni avp3 integrin može biti poželjna meta kod inflamatornog artritisa. Prema tome, avp3 antagonisti koji inhibiraju angiogenezu mogu predstavljati novi terapeutski prilaz lečenju arterijskih bolesti, kao što je reumatoidni artritis (CM. Storgard, et al., Decreased Angiogenesis and Arthritic Disease in Rabbits Treated with an avp3 Antagonist,/.Clin. Invesl,1999,103, 47-54).
Inhibicija avP5 receptora integrina takođe može sprečiti neovaskularizaciju. Monoklonalno antitelo za avP5 je pokazano da inhibira VEGF-indukovanu angiogenezu u rožnjači zeca i modelu horioalantoinske membrane pileta (M.C. Friedlander, et al.,Science,1995, 270,1500-1502). Prema tome, ocvp5 antagonisti su korisni za lečenje i sprečavanje makularne degeneracije, dijabetičarske retinopatije, kancera i rasta metastatičkih tumora.
Inhibicija ocv receptora integrina takođe može sprečiti angiogenezu i upalu dejstvom antagonista drugih p podjedinica, kao što su ctvP6 i avp8 (Melpo Christofidou-Solomidou, et al., Expression and Function of Endothelial Cell on Integrin Receptors in Wound-Induced Human Angiogenesis in Human Skin/SCID 25 MiceChimeras, American Journal ofPathology,1997,151, 975-83; and, Xiao-Zhu Huang, et al., Inactivation of the Integrin p6 Subunit Gene Reveals a Role of Epithelial Integrins in Regulating Inflamnation in the Lungs and Skin,Journal of Cell Biology,
1996,133, 921-28).
Antagonist av integrina može delovati da inhibira ili smanji adheziju koja je rezultat ili povrede ili hidruške adhezije. Post-hidruške adhezije se javljaju kao anomalija postupka zarastanja. Ćelijska adhezija i migracija fibroblasta su glavni akteri u ovom postupku. Trauma izazvana povređivanjem, hiruškim postupkom, normalnom manipulacijom tkiva pri operaciji, ili krvarenjem u toku hidruškog postupka može dovesti do poremećaja peritoneuma i izlaganja pomenute strome što dovodi do oslobađanja inflamatomih medijatora i povećanja kapilarne propustljivosti. Infalmatorne ćelije su zatim oslobođene i nastaje obrazovanje grudvica fibrina. Adhezije su obrazovane i intenzivirane jer fibroblasti i inflamatome ćelije nastavljaju da infiltriraju ovaj ekstracelularni matriks bogat fibrinom. Ekstrcelulami matriks je sastavljen od adhezivnih proteina koji deluju kao Ugandi za av integrin. Da bi se sprečio razvoj post-hiruške adhezije, primena av antagonista može biti parenteralna, subkutanozna, intravenska, oralna, lokalna ili transdermalna. Antagonist av integrina može biti davan pre, u toku ili posle hiruškog postupka. Kada je davan u toku hiruškog postupka antagonist može biti davan kao aerosol, kao uložak, gel, film, sunđer, rastvor, suspenzija ili sličnom pogodnom faramceutski prihvatljivi nosaču na području na kom se operacija izvodi.
Aspekt pronalaska je kompozicija ili lek koji sadrži farmaceutski odgovarajući nosač i bilo koje od jedinjenja prema prikazanom pronalasku. Primer prema pronalasku je kompozicija ili lek napravljen mešanjem jedinjenja i odgovarajućeg farmaceutskog nosača. Drugi primer prema pronalasku je postupak pripremanja kompozicije ili leka koji sadrži mešanje bilo kog ovde opisanog jedinjenja i farmaceutski prihvatljivog nosača. Dalje primeri prikazanog pronalaska su kompozicije ili lekovi koji sadrže jedno ili više jedinjenja zajedno sa odgovarajućim farmaceutskim nosačom.
Ovde korišćen izraz "kompozicija" ima nameru da obuhvati proizvod koji sadrži navedene sastojke u navedenim količinama, kao i bilo koji proizvod koji rezultuje, direktno ili indirektno, iz kombinacije navedenih sastojaka u navedenim količinama za lečenje ili ubljažavanje poremećaja u kojima posreduju av integrini ili za upotrebu kao leka.
Jedinjenja prema prikazanom pronalasku su inhibitori av integrina korisni za lečenje ili ublažavanje poremećaja u kojima posreduje av integrin. Aspekt pronalaska uključuje jedinjenja koja su selektivni inhibitori receptora av integrina, ili njihovog podtipa. U drugom aspektu pronalaska, inhibitor je nezavisno selektivan za izabrani avp3 receptor integrina ili avp5 receptor integrina. Aspekt prema pronalasku takođe uključuje jedinjenja koja su inhibitori kombinacije receptora av integrina, ili njegovih podtipova. U još jednom aspektu pronalaska, jedinjenja inhibitori simultano antagoniziraju oba podtipa receptora i avp3 integrina i avp5 integrina.
Aspekt prema prikazanom pronalasku uključuje postupak lečenja ili ublažavanja poremećaja u kojima posreduje av integrin kod subjekta kome je to potrebno i obuhvata davanje subjektu terapeutski efikasne količine jedinjenja formule (I) ili njene kompozicije.
Izraz "terapeutski efikasna količina" ili "efikasna količina," koji je ovde korišćen, označava da količina aktivne komponente ili farmaceutskog sredstva koja izaziva biološki ili medicinski odgovor u sistemu tkiva, životinji ili čoveku, koji je viđen od strane istraživača, veterinara, doktora ili drugog kliničara, koji uključuje ublažavanje simptoma bolesti ili poremećaja koji se leči.
Aspekt prema prikazanom pronalasku uključuje profilaktičke postupke za sprečavanje poremećaja u kojima posreduje av integrin kod subjekta kome je to potrebno i sastoji se od davanja subjektu profilaktički efikasne količine jedinjenja formule (I) ili njene kompozicije.
Još jedan aspekt prikazanog pronalaska uključuje pripremanje leka koji sadrži terapeutski efikasnu količine jedinjenja formule (I) za upotrebu u sprečavanju, lečenju ili ublažavanju poremećaja u kome posreduje av integrin kod subjekta kome je to potrebno.
Izraz "davanje" treba daje interpretiran u skladu da postupcima prikazanog pronalaska, gde pojedinačno jedinjenje prema prikazanom pronalasku ili njegova kompozicija može biti terapeutski davana odvojeno u razna vremena u toku terapije ili konkurentno u izdeljenim ili pojedinačnim kombinovanim oblicima. Profilaktičko davanje se može desiti pre manifestacije simptoma karakterističnih za bolest u kojoj posreduje av integrin ili poremećaj kao što je bolest ili poremećaj koji se sprečava, ili alternativno, usporava njeno napredovanje. Ovaj pronalazak prema tome je jasno da obuhvata sve takve režime simultanog ili alternativnog terapeutskog ili profilaktičkog lečenja.
Izraz "subjekt" koji se ovde koristi, odnosi se na životinje, poželjno sisare, najpoželjnije čoveka, koji je objekat lečenja, posmatranja ili eksprimenta i koji je u opasnosti (ili je podložan) od razvijanja bolesti ili ima bolest ili poremećaj koji je u vezi sa ekspresijom av integrina, ili njegovog podtipa.
Izraz "poremećaj u kome posreduje av integrin" odnosi se na poremećaje i bolesti koje su u vezi sa patološkom neregulisanom ili disregulisanom ćelijskom proliferacijom koja je rezultat ekspresije av integrina, ili njegovog podtipa.
Izraz "neregulisan" odnosi se na prekid u postupku regulacije ćelijske proliferacije, kao kod ćelija tumora. Izraz "disregulisan" odnosi se na neodgovarajući ćelijski rast kao rezulat patogeneze. Izraz "podtip" odnosi se na određene receptore av integrina izabrane od onih receptora koji čini klasu av integrina, kao što je receptor av(33 integrina ili receptor avp5 integrina.
Izraz "poremećaj i bolest u vezi sa neregulisanom ili disregulisanom ćelijskom proliferacijom" odnosi se na poremećaje u kojima ćelijska proliferacija jednog ili više podsetova ćelija u višećelijskom ogranizmu dovodi do štete (kao što je nelagoda ili smanjenje životnog očekivanja) u organizmu. Takvi poremećaji mogu se desiti kod različitih tipova životinja i čoveka i uključuju, ali bez ograničenja samo na njih kancere, patologije koje su u vezi sa kancerom, ateroskleroze, vaskulopatije izazvane transplantacijom, neointimne formacije, papilom, fibroza pluća, pulmonarna fibroza, glomerulonefritis, glomeruloskleroza, kogenitalna multicistična renalna displazija, fibroza bubrega, dijabetičarska retinopatija, makularna degradacija, psorijaza, osteoporoza, resorpcija kostiju, inflamatorni artritis, reumatoidni artritis, restenoze ili adhezija.
Izraz "kanceri" odnosi se na ali bez ograničenja samo na njih, glioma kancere, kancere pluća, kancere grudi, kolorektarne kancere, kancere prostate, kancere želudca, ezofagusne kancere, leukemije, melanome, karcinome bazalnih ćelija i limfome. Izraz "patologije u vezi sa kancerom" odnose se na, ali bez ograničenja samo na neregulisane ili disregulisane ćelijske proliferacije, rast tumora, vaskularizaciju tumora, angiopatiju i angiogenezu. Izraz "angiogeneza" odnosi se na, ali bez ograničenja samo na njih neregulisane ili disregulisane proliferacije novog vaskularnog tkiva uključujući ali bez ograničenja endotelijalne ćelije, vaskularne ćelije glatkih mišića, pericite i fibroblaste. Izraz "osteoporoza" se odnosi na, ali bez ograničenja samo na njih, na obrazovanje ili aktivnost osteoklasta koji dovode do resprpcije kosti. Izraz "restenoze" se odnosi na, i nije ograničen na, 'in-stent' stenoze i restenoze vaskularnog grafita.
Izraz "ekspresija av integrina" odnosi se na ekspresiju av integrina, ili njegovog podtipa, koji vodi do neregulisane ili disregulisane ćelijske proliferacije:
1. ćelija koje normalno ne eksprimuju av integrine, ili njihov podtip,
2. neoplastičnih ćelija,
3. kao odgovor na stimulaciju faktora rasta, hipoksije, neoplazije ili procesa bolesti, 4. kao rezultat mutacija koje vode konstitutivnoj ekspresiji av integrina, ili njegovog podtipa.
Ekspresija av integrina, ili njegovog podtipa uključuje selektivnu ekspresiju av integrina ili njegovog podtipa, selektivnu ekspresiju podtipa avp3 integrina ili avp5 integrina, ekspresiju višestrukih podtipova av integrina ili simultanu ekspresiju podtipa avp3 integrina i avP5 integrina. Detektovanje ekspresije av integrina, ili njegovog podtipa, u neodgovarajućim ili abnormalnim nivoima je određena dobro poznatim postupcima u stanju tehnike.
Još jedan aspekt prikazanog pronalaska uključuje postupak lečenja ili ublažavanja poremećaja u kome posreduje selektivni avp3 integrin kod subjekta kod koga je to potrebno, i sastoji se od davanja subjektu teraputski efikasne količine jedinjenja formule (I) ili njihove kompozicije.
Još jedan aspekt prikazanog pronalaska uključuje postupak lečenja ili ublažavanja poremećaja u kojima posreduje selektivni avp5 integrin kod subjekta kome je potrebno i sastoji se od davanja teraputski efikasne količine jedinjenja formule (I) ili njegove kompozicije.
Još jedan aspekt prikazanog pronalaska uključuje postupak lečenja ili ublažavanja poremećaja koji je simultano posredovan sa avp3 i avP5 integrinom kod subjekta kome je potrebno i obuhvata davanje subjektu teraputski efikasne količine jedinjenja formule (I) ili njegove kompozicije.
Jedan aspekt prema prikazanom pronalasku uključuje postupak inhibicije neoplastične aktivnost u kojoj posreduje av integrin koja obuhvata davanje u neoplazmu ili mikrookolinu oko neoplazme efikasne količine jedinjenja formule (I) ili njihove kompozicije.
Izraz "neoplastična aktivnost" odnosi se na neregulisanu ili disregulisanu ćelijsku proliferaciju i postupak angiogenze ili obrazovanja nove vaskularne podrške neoplazme u endotelijalnoj mikrookolini oko neoplazme.
Izraz "neoplazma" odnosi se na ćelije tumora, i ćelije su koje imaju neregulisanu ili disregulisanu proliferaciju kao rezultat genetičke nestabilnosti ili mutacije i endotelijum, gde endotelijalne ćelije imaju neregulisanu ili disregulisanu proliferaciju kao patogenog stanja. U okviru obima prikazanog pronalaska, sama neoplazma nije potrebna da eksprimuje av integrin, ili njegov podtip, i nije ograničena na primarni tumor nastaka nego i na sekundarne tumore koji se javljaju kao rezultat metastaza primarnog tumora. Izraz 'davanje u neoplazmu' odnosi se na davanje jedinjenja formule (I) ili njegove kompozicije na površinu neoplazme, na površinu neoplastčnih ćelija ili na endotelijalnu mikrookolinu oko neoplazme.
Izraz "inhibiranje neoplastične aktivnosti u kojoj posreduje av integrin" uključuje ublažavanje rasta tumora ograničavanjem njegovog snabdevanja krvlju i dalje sprečavanje obrazovanja novog vaskularnog sistema koji bi ga podržavao sprečavanjem postupka angiogeneze.
Aspekt prema prikazanom pronalasku uključuje postupak za lečenje ili ublažavanje bolesti ćelija koje patološki eksprimuju av integrin, ili njegov podtip.
Izraz "bolest u kojoj posreduju ćelije koje patološki eksprimuju av integrin" odnosi se na, ali bez ograničenja samo na njih, na poremećaj izabran od kancera, patologija koje su u vezi sa kancerom, dijabtičarske retinopatije, makularne degeneracije, osteoporoze, resorpcije kosti, inflamatornog artritisa, reumatoidnog artritisa ili restenoza.
Aspekt prikazanog pronalaska uključuje postupak za podržanu regresiju neoplazme kod subjekta kome je to potrebno i sastoji se od davanja subjektu efikasne količine jedinjenja formule (I) ili njegove kompozicije; gde jedinjenje ili njegova kompozicija su konjugovani sa i dostavljaju teraputsko sredstvo u neoplazmu ili mikrookolinu oko plazme; i, gde terapeutsko sredstvo uključuje apoptozu ili umanjuje neregulisanu ili disregulisanu ćelijsku proliferaciju.
Izrazi "konjugovan sa" i "dostavlja teraputsko sredstvo" odnosi se na jedinjenje formule (I) ili njegovu kompoziciju koja je vezana za terapeutsko sredstvo konjugacijom poznatom ljudima iz struke, gde jedinjenje ili njena kompozicija deluje kao ciljano sredstvo za antagoniziranje receptora av integrina neoplazme ili njene mikrookoline; i, gde konjugacija označava olakšano i selektivno dostavljanje teraputskog sredstva do neoplazme ili njene mikrookoline.
Izraz "teraputsko sredstvo," uključujući ali bez ograničenja Technetium", odnosi se na sredstvo za snimanje poznato ljudima iz struke.
Aspekt prikazanog pronalaska uključuje postupak upotrebe jedinjenja formule (I) ili njene kompozicije koja se daje zajedno u jednoj ili više njenih kompozicija koje se korisno daju zajedno u jednoj ili više antiproliferativnih tumor ili ćelijskih terapija uključujući hemoterapiju, radiacionu terapiju, gensku terapiju ili imunoterapiju za sprečavanje, lečenje ili ublažavanje poremećaja u kojima posreduje av integrin.
Kombinovana terapija može uključiti:
1. zajedničko davanje jedinjenja formule (I) ili njene kompozicije i hemoteraputskog sredstva za sprečavanje, lečenje ili ublažavanje poremećaja u kojima posreduje av
integrin,
2. sekvencionalno davanje jedinjenja formule (I) ili njegove kompozicije i hemoteraputskog sredstva za sprečavanje, lečenje ili ublažavanje poremećaja u
kome posreduje av integrin,
3. davanje kompozicije koja sadrži jedinjenje formule (I) i hemoterapeutskog sredstva za sprečavanje, lečenje ili ublažavanje poremećaja u kome posreduje av integrin,
ili,
4. simultano davanje odvojenih kompozicija koje sadrže jedinjenje formule (I) i odvojene kompozicije koja sadrži hemoterapeutsko sredstvo za sprečavanje, lečenje ili ublažavanje poremećaja u kome posreduje av integrin.
Na primer, jedinjenja prema ovom pronalasku su korisna u kombinovanim terapijama sa bar još jednim hemoteraputskim sredstvom za lečenje brojnih različitih kancera i korisno se javlja da olakšavaju upotrebu smanjene doze hemoterapeutskih sredstava koja su preporučena za određeni kancer ili proliferativni ćelijski poremećaj. Prema tome, smatra se da jedinjenja prema ovom pronalasku mogu biti korisna u režimu lečenja pre davanja određenog hemoterapeutskog sredstva preporučenog za davanje određenog kancera, u toku davanja hemoterapeutskog sredstva ili posle lečenja sa određenim hemoterapeutskim sredstvom.
Izraz "hemoterapeutska sredstva" uključuju, ali bez ograničenja samo na njih, anti-angiogenska sredstva, sredstva protiv tumora, citotoksična sredstva, inhibitore ćelijske proliferacije i slično. Izraz "lečenje ili ublažavanje" uključuje ali bez ograničenja, olakšavanje iskorenjivanja, sprečavanje progresije ili unapređivanje zaustavljanja maligniteta. Na primer, jedinjenje inhibitor prema prikazanom pronalasku koje deluje kao anti-antiogensko sredstvo može biti davano u doznom režimu sa bar još jednim drugim citotoksičnim jedinjenjem, kao što je DNK alkilaciono sredstvo.
Poželjna antitumorna jedinjenja su izabrana iz grupe koju čine kladribin (2-hloro-2'-deoksi-(beta)-D-adenozin), hlorambucil (4-(bis(2-hloretil)amino)benzenbutanska kiselina), DTIC-Dome (5-(3,3-dimetil-l-triazeno)-imidazol-4-karboksamid), platinasti hemoterapeutici i neplatinasti hemoterapeutici. Antitumorna sredstva koja sadrže platinu uključuju, ali bez ograničenja samo na njih, cisplantin (CDDP) (cis-dihlorodiaminplatina). Anti-tumorna sredstva koja ne sadrže platinu uključuju, ali bez ograničenja adriamicin (doksorubicin), aminopterin, bleomicin, camptotekin, karminomicin, kombretastatin(i), ciklofosfamid, citozin arabinozid, daktinomiycin, daunomicin, epirubicin, etopozide (VP-16), 5-fluorouracil (5FU), herceptin aktinomicin-D, metotreksat, mitomicin C, tamoksifen, taksol, taksotere, tiotepa, vinblastin, vinkristin, vinorelbin i derivativi i njihovi prolekovi. Svako sredstvo protiv tumora je davano u teraputski efikasnim količinama, koje variraju u zavisnosti od korićenog sredstva, tipa maligniteta koji se leči ili ublažava i drugih stanja prema postupcima poznatih u tehnici.
Kao što će razumeti ljudi iz struke, odgovarajuće doze hemoterapeutskih sredstava će generalno biti oko onih već korišćenih u kliničkim terapijama gde su hemoterapeutici davani sami ili u kombinaciji sa drugim hemoteraputicima. Samo kao primer, sredstva kao što je cisplatin i druga koja alkiluju DNK su široko korišćena u lečenju kancera. Efikasna doza cisplatina korišćena u kliničkoj primeni je oko 20 mg/m<2>u toku 5 dana svake tri nedelje u ukupno tri navrata. Cisplatin se ne apsorbuje oralno i prema tome mora biti davan pomoću intravenske injekcije, subkutanozno, intratumoralno ili intraperitonealno. Dalja korisna sredstva uključuju jedinjenja koja utiču na DNK replikaciju, mitozu i hromozomalnu segregaciju. Takva hemoterapeutska sredstva uključuju adriamicin (doksorubicin), etopozid, verapamil ili podofilotoksin i slično i široko se koriste u kliničkom načinu lečenja tumora. Ova jedinjenja su davana injekcijom bolusa intravenski u dozama koje su u opsegu od oko 25 do oko 75 mg/m<2>u intervalim od 21 dana (za adriamicin) ili od oko 35 do oko 50 mg/m<2>(za etopozid) intravenski ili u udvostručenim intravenskim dozama oralno. Sredstva koja remete sintezu i tačnost polinukleotidnih prekusora kao što je 5-fluorouracil (5-FU) su poželjno korišćena za ciljne tumore. Mada dosta toksičan, 5-FU je uobičajeno korišćen intravenskim davanjem sa dozama koje su u opsegu od oko 3 do oko 15 mg/kg/day.
Još jedan aspekt prikazanog pronalaska uključuje postupak davanja jedinjenja prema prikazanom pronalasku u kombinaciji sa radiacionom terapijom. Ovde korišćen izraz, "radiaciona terapija" odnosi se na terapiju koja obuhvata izlaganje subjekta kome je to potrebno zračenju. Takva terapija je poznata ljudima iz struke. Odgovarajuća šema radiacione terapije će biti slična onoj korišćenoj u kliničkim lečenjima gde se radiaciona terapija koristi sama ili u kombinaciji sa drugim hemoterapeuticima.
Aspekt prema prikazanom pronalasku uključuje postupak davanja jedinjenja prema prikazanom pronalasku u kombinaciji sa genskom terapijom ili za upotrebu jedinjenja prema ovom pronalasku kao sredstva genske terapije. Izraz "genska terapija" odnosi se na terapijsko ciljanje angiogenskih endotelijalnih ćelija ili tkiva tumora u toku razvoja tumora. Strategija genske terapije uključuje restauraciju kancer defektnih-inhibitornih gena, ćelijsku transdukciju ili transfekciju sa antisens DNK (odgovara genima koji kodiraju faktore rasta i njihove receptore) i upotrebu "gena samoubica". Izraz "sredstvo genske terapije" odnosi se na upotrebu ciljanih vektora koji se sastoje iz kombinacije katjonskih nanopartikula kuplovanih sa av-ciljanim ligandom da bi se uticalo na biologiju krvnih sudova; geni su selektivno davani u angiogenske krvne sudove (kao što je opisano u Hood, J.D., et al, Tumor Regression by Targeted Gene Delivery to the Neovasculature,Science,2002, 28 June, 296, 2404-2407).
Još jedan aspekt prikazanog pronalaska uključuje postupak lečenja ili ublažavanja neoplazmi u kojima posreduje av integrin kod subjekta kome je tako nešto potrebno i sastoji se od davanja subjektu efikasne količine kombinovanog proizvoda genske terpije koji sadrži jedinjenje formule (I) ili njegovu kompoziciju i gensko terapeutsko sredstvo; gde je proizvod davan ili 'zasejavan' direktno u neoplazmu ili mikrookolinu na taj način antagonizirajući receptore av integrina neoplazme ili njene mikrookoline.
Izraz "davan ili 'zasejavan' direktno u neoplazmu" uključuje korišćenje jedinjenja formule (I) ili njegove kompozicije kao sredstva genske terapije gde jedinjenje ili njegova kompozicija funkcionišu kao ciljano sredstvo koje usmereno na Nameravano mesto dejstva konjugata (tj., u neoplastične vaskularne endotelijalne ćelije ili u ćelije tumora). Zbog specifične interakcije inhibitora av integrina kao ciljanog sredstva i njegovog odgovarajućeg receptornog mesta av integrina, jedinjenje prema ovom pronalasku može biti davano u visokoj lokalnoj koncentraciji u ili blizu ciljanog receptora av integrina, ili njegovog podtipa, na taj način lečeći efikasnije poremećaje u kojima posreduje av integrin.
Još jedan aspekt prikazanog pronalaska uključuje postupak davanja jedinjenja prema prikazanom pronalasku u kombinaciji sa imunoterapijom. Ovde korišćen izraz, "imunoterapija" odnosi se na terapiju koja cilja na određeni protein koji je uključen u razvitak tumora preko specifičnih antitela tog proteina. Na primer, monoklonalna antitela protiv vaskularnog endotelijalnog faktora rastaje korišćen u lečenju kancera.
Aspekt prema prikazanom pronalasku uključuje postupak snimanja tumora kod subjekta kome je to potrebno i sastoji se od korisnog zajedničkog davanja subjektu efikasne količine jedinjenja formule (I) ili njene kompozicije; gde jedinjenje ili njena kompozicija je konjugovana sa i dostavlja neinvanzivno sredstvo za snimanje tumora u tumor ili mikrookolinu oko tumora.
Izraz "konjugovana sa" i "dostavlja neinvazivno sredstvo za snimanje tumora" odnosi se na jedinjenje formule (I) ili njegovu kompoziciju vezanu za sredstvo za snimanje, pomoću konjugacije poznate ljudima iz struke; gde jedinjenje ili njena kompozicija deluju kao ciljano sredstvo za antagoniziranje receptora av integrina neoplazme ili njene mikrookoline; i, gde konjugacija olakšava i selektivno dostavlja sredstvo za snimanje u neoplazmu ili njenu mikrookolinu (kao što je opisano u PCT prijavi WO00/35887, WO00/35492, WO00/35488 ili W099/58162). Izraz "sredstvo za snimanje," uključuje ali bez ograničenja Technetium", odnosi se na sredstvo za snimanje poznato ljudima iz struke. Izraz "konjugaciono sredstvo," uključuje ali nije ograničeno na dodavanje jedinjenja na vezujuću grupu, a zatim konjugaciju sa helatnom grupom sredstva za snimanje pomoću postupaka poznatih ljudima iz struke.
S obzirom da, ćelijski adhezioni molekuli ctvfh i otvPs igraju glavnu ulogu u izvesnim poremećajima kao što su angiogeneze i metastaze tumora, i samo su prisutne u veoma niskim nivoima u normalnim neproliferativnim tkivima, antagonisti receptora avfo i ctvPsintegrina su potencijalno korisna oruđa u neinvazivnom snimanju i lečenju. Sposobnost vizualizacije i kvantifikacije ekspresije integrina može obezbediti bolje razumevanje napredovanja bolesti kao što je rast tumora i efikasnost sadašnjih postupaka lečenja.
Antagonisti receptora ctvP3i ocvPsintegrina i poželjnije ciljani ligandi prema prikazanom pronalasku mogu biti obeleženi sa radioaktivnim elementima kao što su 1251,18F,1 *C,<64>Cu, i slično za upotrebu u snimanju kao što je snimanje pozitronske emisione tomografije (PET) ili za radioaktivno lečenje pacijenata. Ovde opisani ciljani ligandi ili afinitetsni ostaci mogu reagovati sa odgovarajućim funkcionalizovanim radioaktivnim reagensima korišćenjem konvencionalne hernije da bi se obezbedio radioobeleženi afinitetni ostatak. Na primer radiofarmaceutski molekuli mogu biti sintetizovani korišćenjem jedinjenja Al, gde R2Asadrži aril prsten supstituisan sa Ri5, i pomenuti R15 je PEG lanac koji sadrži reaktivnu funkcionalnu grupu kao što je amin, alkohol, ili karboksilna kiselina. Jedinjenje Al može biti kuplovano sa različitim aktiviranim radio-obeleženim molekulima ili drugim dijagnostičkim sredstvima koji sadrže reaktivne funkcionalne grupe, kao što su /?-18F-benzoeva kiselina, da bi se dobilo jedinjenje A2.
Slično, jedinjenje Al može biti kuplovano sap-hidroksibenzoevom kiselinom korišćenjem reagenasa, zaštitnih grupa i postupaka poznatih ljudima iz struke, praćenih alkilacijom fenolne hidroksilne grupe sa radioobeleženim elektrofilima kao što je<18>fl<u>oroetiltosilat ili<18>fluoroetilbromid da bi se dobilo jedinjenje BI.
Drugi postupci za inkorporaciju molekula za snimanje uključuju, ali bez ograničenja alkilaciju, acilaciju sa anhidridima i kiselinskim hloridima, reakcije kuplovanja sa različitim karboksilnim kiselinama, reduktivnu aminaciju sa aledhidima i ketonima, i slično.
Čovek iz struke će znati da primeri koji slede i opisuju ugradnju željenih radioobeleživača u jedinjenja formule (I) i (II) nemaju nameru da budu svi uključeni, nego pre imaju nameru da obezbede primere poznate hernije korišćene u sintetskim postupcima.
Aspekt prema prikazanom pronalasku uključuje kompoziciju koja sadrži jedinjenje formule (I), ili njenu farmaceutski prihvatljivu so, zajedno sa farmaceutski prihvatljivim nosačem. Kompozicije razmatrane u okviru ovog pronalaska mogu biti pripremljene prema konvencionalnim farmaceutskim tehnikama. Farmaceutski prihvatljivi nosači mogu takođe (ali nije neophodno) biti korišćeni u kompoziciji prema pronalasku.
Izraz "farmaceutski prihvatljivi" odnosi se na molekulske entitete i kompozicije koje ne proizvode neželjene, alergijske ili druge nepovoljne reakcije kada se daju životinji, ili čoveku kada je potrebno. Veterinarske upotrebe su jednako uključene u ovaj pronalazak i "farmaceutski prihvatljive" formulacije uključuju formulacije i za
kliničku i/ili veterinarsku upotrebu.
Kompozicija može imati različite oblike u zavisnosti od oblika preparata poželjnog za upotrebu uključujući ali bez ograničenja, intravenski (i bolusni i infuzioni), oralni, nazalni, transdermalni, lokalni sa ili bez apsorbovanja, i intraperitonealni, subkutanozni, intramuskularni, intratumoralni ili parenteralni, svi koristeći oblike dobro poznate ljudima iz farmaceutske struke. Kompozicija može sadržati dozne jedinice kao što su tablete, pilule, kapsule, prah, granule, sterilni parenteralni rastvor ili suspenzija, odmereni areosol ili tečni sprej, kapi, ampule, auto-injektivni uređaj ili supozitorija; za oralno davanje, parenteralno, intranazalno, sublingvalno ili rektalno ili insuflacijom. Kompozicije pogodne za oralno davanje uključuju čvrste oblike kao što su pilule, tablete, kaplete, kapsule (od kojih svaka uključuje formulacije sa trenutnim oslobađanjem, vremenskim oslobađanjem i podržanim oslobađanjem), granule i praškove; i, tečne oblike kao što su rastvori, sirupi, eliksiri, emulzije i suspenzije. Oblici korisni za parenteralno davanje uključuju sterilne rastvore, emulzije i suspenzije. Alternativno, kompozicija može biti prikazana u pogodnom obliku za davanje jednom nedeljno ili jednom mesečno; na primer, u obliku nerastvorne soli aktivnog jedinjenja, kao što je dekanoatna so, može biti prilagođena da obezbeđuje depo preparat za intramuskularnu injekciju. U pripremanju kompozicija u oralnom doznom obliku, jedan ili više uobičajenih farmaceutskih nosača može biti korišćeno, uključujući neophodne i inertne farmaceutske ekscipijente, kao što je voda, glikoli, ulja, alkoholi, sredstva za korekciju ukusa, sredstva za održavanje, sredstva za bojenje, sirup i slično; u slučaju oralnih tečnih preparata, mogu biti korišćeni nosači kao što su škrob, šećeri, razblaživači, sredstva za granulaciju, sredstva za klizanje, sredstva za vezivanje, sredstva za raspadanje i slično.
Dozna jedinica (tableta, kapsula, prah, injekcija, supozitorija, odmerena tečna doza i slično) koja sadrži farmaceutsku kompoziciju koja sadržati neophodnu količinu aktivnog sastojka da se da kao što je gore opisano terapeutski efikasna količina. Kompozicija može sadržati od oko 0.001 mg do oko 5000 mg aktivnog jedinjenja ili njegovog proleka i može biti konstituisana u bilo kom obliku pogodnom za odabrani
način davanja subjektu kome je potrebno.
Aspekt prema prikazanom pronalasku razmatra terapeutski efikasnu količinu u opsegu od oko 0.001 mg do 1000 mg/kg telesne težine dnevno. Još jedan aspekt prikazanog pronalaska uključuje opseg od oko 0.001 do oko 500 mg/kg telesne težine dnevno. Dalji aspekt prikazanog pronalaska uključuje opseg od oko 0.001 do oko 300 mg/kg telesne težine dnevno. Jedinjenja mogu biti davana prema doznom režimu od oko 1 do oko 5 puta dnevno i još poželjnije 1, 2 ili 3 puta dnevno.
Za oralno davanje, kompozicije su poželjno obezbeđene u obliku tableta koje sadrže 0.01,0.05, 0.1, 0.5,1.0, 2.5, 5.0,10.0, 15.0,25.0, 50.0,100,150,200,250 i 500 miligrama aktivnog sastojka za simptomatsko prilagođavanje doze za pacijenta koji se leči. Optimalne doze koje se daju mogu biti lako određene od strane ljudi iz struke i variraće u zavisnosti od faktora koji su u vezi sa pacijentom koji se leči (godina, težine, dijete i vremena davanja), ozbiljnost stanja koje se leči, jedinjenja koje se koristi, načina davanja i jačine preparata. Može biti korišćeno ili dnevnog davanje ili post-periodično doziranje.
Za pripremanje čvrstih kompozicija kao što su tablete, glavni aktivni sastojak je pomešan sa farmaceutskim nosačem, na pr. kao što je kukuruzni škrob, laktoza, saharoza, sorbitol, talk, stearinska kiselina, magnezijum stearat, dikalcijum fosfat ili gume i drugi farmaceutski razblaživači, na pr. voda, da bi se obrazovale čvrste preformulacione kompozicije koje sadrže homogene smeše jedinjenja prema prikazanom pronalasku, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli. Kada se poziva na ove preformulacione kompozicije kao homogene, misli se da aktivni sastojak je dispergovan jednako kroz kompoziciju tako da kompozicija može biti lako podeljena u jednake efikasne dozne oblike kao što su tablete, pilule i kapsule. Ova čvrsta preformulaciona kompozicija je zatim podeljena u jedinične dozne oblike tipa koji je gore opisan koje sadrže od 0.001 do oko 5000 mg aktivnog sastojka prema prikazanom pronalasku. Tablete ili pilule kompozicije mogu biti obložene ili na drugi način formulisane da obezbede dozni oblik koji obezbeđuje prednost produženog dejstva. Na primer, tableta ili pilula može sadržati unutrašnju dozu i spoljašnju dozu komponente, a poslednja je u obliku koverte iznad ranije. Dve komponente mogu biti odvojene entero slojem koji služi da spreči dezintegraciju u stomaku i omogući unutrašnjoj komponeti da prođe nedirnuta u duodenum ili da se odloži njeno oslobađanje. Različiti materijali mogu biti korišćeni za takve entero slojeve ili obloge, kao što su materijali koji uključuju brojne polimerne kiseline sa takvim materijalima kao što je šelak, acetil alkohol i celulozni acetat .
Za oralno davanje u obliku tablete ili kapsule, komponenta aktivnog dela može biti opciono kombinovana sa oralnim, netoksičnim farmaceutski prihvatljivim inertnim nosačom kao što je etanol, glicerol, voda i slično. Povrh toga, kada je poželjno ili neophodno, pogodna sredstva za vezivanje; sredstva za klizanje, sredstva za dezintegraciju i sredstva za bojenje takođe mogu biti uključena u smešu. Pogodna sredstva za vezivanje uključuju bez ograničenja škrob, želatin, prirodne šećere kao što je glukoza ili beta laktoza, kukuruzne zaslađivače, prirodne i sintetičke gume kao što je akacija, tragantova guma ili natrijum oleat, natrijum stearat, magnezijum stearat, natrijum benzoat, natrijum acetat, natrijum hlorid i slično. Sredstva za dezintegraciju uključuju, bez ograničenja, škrob, metil celulozu, agar, bentonit, ksantan gumu i slično.
Tečni oblici u kojima jedinjenje formule (I) može biti uključeno za oralno davanje ili injekcijom uključuju tečne rastvore, pogodne aromatizovane sirupe, vodene ili uljane suspenzije i aromatizovane emulzije sa jestivim uljima kao što je ulje pamukovog semena, susamovo ulje, kokosovo ulje ili kikirikijevo ulje, kao i eliksiri i slična farmaceutski prihvatljiva sredstva. Pogodna sredstva za dispergovanje ili suspendovanje za vodene suspenzije, uključujući sintetičke i prirodne gume kao stoje tragantova guma, akacija, alginat, dekstran, natrijum karboksimetilceluloza, metilceluloza, polivinil-pirolidon ili želatin. Tečni oblici u pogodnom aromatizovanom suspendujućem ili dispergujućem sredstvu mogu takođe uključivati sintetičke i prirodne gume na primer, tragantovu gumu, akaciju, metil-celulozu i slično. Za parenteralno davanje poželjne su sterilne suspenzije i rastvori. Korišćeni su izotonični preparati koji generalno sadrže pogodna sredstva za održavanje kada je poželjno intravensko davanje.
Takođe kao što je poznato u tehnici, jedinjenja mogu alternativno biti davana parenteralno injekcijom formulacije koja se sastoji od aktivne materije rastvorene u tečnom nosaču. Injektibilne formulacije mogu uključivati aktivni sastojak pomešan sa odgovarajućim inertnim tečnim nosačom. Prihvatljivi tečni nosači uključuju biljna ulja kao što je kikirikijevo ulje, ulje pamukovog semena, susamovo ulje i slično, kao i organske rastvarače kao što je solketal, glicerol i slično. Kao alternativa, mogu biti korišćene vodene parenteralne formulacije. Na primer, prihvatljivi vodeni rastvarači uključuju vodu, Ringer-ov rastvor kao i izotonični vodeni rastvor soli. Dalje, sterilna neisparljiva ulja mogu uglavnom biti korišćena kao rastvarači ili sredstva za suspendovanje u vodenoj formulaciji. Formulacije su pripremljene rastvaranjem ili suspendovanjem aktivnog sastojka u tečnom nosaču tako da krajnja formulacija sadrži od 0.005 do 10% težinski aktivne materije. Drugi aditivi uključuju sredstva za održavanje, izotonična sredstva, sredstva za povećavanje rastvorljivosti, stabilizatore i adekvatno mogu biti korišćena sredstva koja ublažavaju bolove.
Pogodno jedinjenja formule (I) mogu biti davana u jednoj dnevnoj dozi, ili ukupna dnevna doza može biti davana u izdeljenim dozama dva, tri ili četiri puta dnevno. Pored toga, jedinjenja prema prikazanom pronalasku mogu biti davana u intranazalnom obliku lokalnom upotrebom pogodnih intranazalnih sredstava ili transdermalnim putem, korišćenjem oblika trasdermalnih flastera za kožu, dobro poznatih ljudima iz struke. Davanjem u obliku transdermalnih sistema, davanje doze će naravno biti kontinualno pre nego naizmeničnim doznim režimima.
Zbog njihove lakoće davanja, tablete i kapsule predstavljaju korisni oralni jedinični dozni oblik, u kome su korišćeni čvrsti farmaceutski nosači. Ukoliko je poželjno. Tablete mogu biti obložene standardnim tehnikam šećerom ili entero-oblogom. Za parenteralne preparate, nosač će uglavnom sadržati sterilnu vodu, a ostali sastojci mogu biti uključeni, na primer, radi pomaganja rastvorljivosti ili održavanja. Injektibilne suspenzije mogu takođe biti pripremljene, a tada se koriste odgovarajući tečni nosači, suspendujuća sredstva i slično.
Kompozicije prema prikazanom pronalasku takođe uključuju kompozicije za sporo oslobađanje jedinjenja prema pronalasku. Kompozicija uključuje nosač za sporo oslobađanje (tipično, polimerni nosač) i jedinjenje prema pronalasku. U preparatu za sporo otpuštanje, nosač za sporo otpuštanje, tipično polimerni nosač i jedinjenje prema pronalasku su prvo rastvoreni ili dispergovani u organskom rastvaraču. Dobijeni organski rastvor je zatim dodat u vodeni rastvor da bi se dobila emulzija tipa ulje u vodi. Poželjno, vodeni rastvor uključuje površinski aktivno sredstvo(a). Zatim je organski rastvarač uparen iz emulzije tipa ulje u vodi i dobijena je koloidna suspenzija čestica koje sadrže nosač za polagano oslobađanje i jedinjenje prema pronalasku. Biodegradabilni nosači za lagano ispuštanje su dobro poznati u stanju tehnike. Ovo su materijali koji mogu obrazovati čestice koje imaju u sebi aktivno jedinjenj(a) i polako se raspadaju/rastvaraju pod pogodnim uslovima okoline (na pr. vodenim, kiselim, baznim, itd.) i na taj način raspadaju/rastvaraju u telesnim tečnostima i oslobađaju u njima aktivna jedinjenja. Čestice su poželjno nanočestice (tj., u opsegu od oko 1 do 500 nm u prečniku, poželjno oko 50-200 nm u prečniku i najpoželjnije oko 100 nm u prečniku).
Prikazani pronalazak takođe obezbeđuje postupak za pripremanje farmaceutske kompozicije prema ovom pronalasku. Jedinjenje formule (I) kao aktivni sastojak je blisko pomešan sa farmaceutskim nosačem prema konvencionalnim farmaceutskim tahnikama, a nosač može imati različite oblike u zavisnosti od oblika preparata poželjnog za davanje. U pripremanju kompozicija u oralnom doznom obliku, bilo koji od uobičajenih farmaceutskih medija može biti korišćen. Za čvrste oralne dozne oblike, pogodni nosači i aditivi uključuju škrobove, šećere, razblaživače, granulaciona sredstva, sredstva za klizanje, sredstva za vezivanje, sredstva za dezintegraciju i slično. Za tečne oralne preparate, pogodni nosači i aditivi uključuju vodu, glikole, ulja, alkohole, koregense ukusa, sredstva za održavanje, boje i slično. Dodatno, tečni oblici aktivne komponente leka mogu biti kombinovani u pogodnim aromatizovanim suspendujućim ili dispergujućim sredstvima kao što su sintetičke i prirodne gume, uključujući na primer, tragantovu gumu, akaciju, metil celulozu i slično. Druga sredstva
za dispergovanje koja mogu biti korišćena uključuju glicerin i slično.
Jedinjenja prema prikazanom pronalasku mogu takođe biti davana u obliku lipozomalnog sistema za davanjr, kao što su male jednoslojne vezikule, velike jednoslojne vezikule i višeslojne vezikule. Lipozomi koji sadrže sistem za davanje koji je dobro poznat u tenici su obrazovani od različitih fosfolipida, kao što je holesterol, stearilamin ili fosfatidilholini.
2. Ciljani ligandi i ciljani konjugati
Drugo izvođenje prikazanog pronalaska odnosi se na sintezu i biološku primenu piperidinoil karboksilnih kiselina, ciljanih liganada antagonista integrina. Ovi ciljani ligandi mogu biti korišćeni sa sredstvom za snimanje (radioaktivnim sredstvima za obeležavanje i slično) ili lipozomima za ciljne ćelije koje eksprimuju ctvp3, ocv<p>s, ili avPć integrinske receptore.
Ciljani ligandi i ciljani konjugati prema prikazanom pronalasku će koristiti bilo koji ranije definisani supstituent za W,R\,Rla, R4, R5, Rć, R7, R8, R9, R10, q, i Z u bilo kojoj kombinaciji, sa odgovarajućim supstitucijama R2a, Rh, Rn,Ri2, i R13, za ciljani ligand i ciljani konjugat, respektivno. Poželjna izvođenja za R2aR14, Ri 1, R12, i R13, su dole obezbeđena.
Aspekti prema prikazanom pronalasku uključuju ciljane Ugande i ciljane konjugate formule (I) i formule (II) u kojima su promenjive u formulama kao što je prethodno opisano i R2a je -Ci4alkil(R7)(Rn), -C24alkenil(R7)(R1i),i -C24alkinil(R7)(Rn),; -cikloalkil(R8)(Ri2), -heterociklil(R8)(Ri2), -aril(R8)(Ri2) ili
-heteroaril(R8)(Ri2).
Još jedan aspekt prikazanog pronalaska uključuje ciljane Ugande i ciljane konjugate formule (I) i formule (II) u kojima su promenjive u formulama kao što je prethodno opisano i R2a je -cikloalkil(R8)(R12), -heterociklil(R8)(Ri2), -aril(R8)(Ri2) ili
-heteroaril(R8)(Ri2).
Još jedan aspekt prikazanog pronalaska uključuje ciljne ligande i ciljane konjugate formule (I) i formule (II) gde su promenjive u formulama kao što je prethodno opisano i R2aje -cikloalkil(R8)(Rn), -heterociklil(R8)(Ri2), -fenil(R8)(Ri2),
-naftalenil(R8)(Ri2) ili -heteroaril(Rg)(Ri2).
Još jedan aspekt prikazanog pronalaska uključuje ciljane ligande i ciljane konjugate formule (I) i formule (II) gde su promenjive u formulama kao što je ranije opisano i R2aje -tetrahidropirimidinil(R8)(Ri2), -l,3-benzodioksolil(R8)(Ri2),
-dihidrobenzofuranil(R8)(Ri2), -tetrahidrohinolinil(R8)(Ri2), -fenil(R8)(Ri2), -naftalenil(R8)(Ri2), -piridinil(R8)(Ri2), -pirimidinil(R8)(Ri2) ili -hinolinil(Rg)(Ri2). Dalji aspekt prikazanog pronalaska uključuje ciljne ligande koji su ranije definisani formulom (I) i formulom (II) gde su promenjive kao što je ranije definisano i Ruje izabran iz grupe koju čme-Ci-galkil(Ri4), -0-Ci.galkil(Ri4), -NH-Ci.8alkil(Ri4), -S-CLgalkiKRn), -C^COC^alkiKRu), -O-C^d-galkiKRn), -NH-C(=0)Ci.8alkil(R,4), -C(=0)OC,.8alkil(R y4), -C(=0)NHC,_8alkil(R,4), -0-C(=0)OCMalkil(Ri4), -0-C(=0)NHC,.8alkil(R14), -0-C(=0)C,.8alkilC(=0)(Ri4),-NH-C(=0)Ci.8alkilC(=0)(Ri4), -C(=0)OCi.8alkilC(=0)(Ri4), -0-C(=0)OCi.galkilC(=0)(Ri4), -NH-C(=0)OCi.8alkilC(=0)(Ri4), -C(=0)NHCi.8alkilC(=0)(Ri4), -0-C(=0)NHCi.8alkilC(=0)(R,4), -NH-C(=0)NHC1.8alkilC(=0)(Ri4),
-SCH2CH20(CH2CH20)rCH2CH2(R14),
-NHCH2CH20(CH2CH20)rCH2C(=0)(R14), -S02NHCH2CH20(CH2CH20)rCH2CH2(Ri4), -C(<=>0)CH20(CH2CH20)rCH2C(<=>0)(R,4), -OC(=0)OCH2CH20(CH2CH20)rCH2C(<=>0)(R,4), -OC(=0)NHCH2CH20(CH2CH20)rCH2C(<=>0)(R,4), -NHC(=0)NHCH2CH20(CH2CH20)rCH2C(<=>0)(Ri4),
i-S02NHCH2CH20(CH2CH20)rCH2C(<=>0)(Ri4).
Aspekti prikazanog pronalaska uključuju ciljane ligande formule (I) i formule (II) gde su promenjive kao stoje prethodno definisano i Ruje izabran iz grupe koju čine-Ci.8alkil(R14), -0-Q.8alkil(R|4), -NH-d.8alkil(Ri4), -S-d-8alkil(R14),
-C(=0)d.8alkil(R,4), -0-C(=0)d.8alkil(R14), -NH-C(=0)d-8alkil(R14), -C(=0)OC,.8alkil(R14), -C(=0)NHCi.8alkil(R14), -0-C(=0)OC,.8alkil(Ri4), -0-C(=0)NHd.8alkil(Ri4), -0-C(=0)d_8alkilC(=0)(R14),-NH-C(=0)CN8alkilC(=0)(R14), -C(=0)Od.8alkilC(=0)(R14), -0-C(=0)OCi-8alkilC(=0)(Rl4), -NH-C(=0)OCi.8alkilC(=0)(R,4), -C(-0)NHCi.8alkilC(=0)(RH),
-0-C(-0)NHC,.8alkilC(=0)(R14),i-NH-C(=0)NHC1.8alkilC(=0)(R14).
Aspekti prikazanog pronalaska uključuju ciljane ligande formule (I) i formule (II) gde promenjive su kao što je prethodno definisano i Ri2je izabran iz grupe koju čine-d.6alkil(Ru), -0-Cwalkil(Ri4),
-NH-CMalkil(Ri4), -S-Ci.ćalkil(Ri4), -CH20-C,.6alkil(Ri4), -CH2NH-d.6alkil(Ri4), -CH2S-d.6alkil(R14), -C(=0)Ci.6alkil(Ri4), -0-C(=0)Ci.6alkil(Ri4), -NH-C(=0)d-8alkil(R[4), -CH20-C(=0)d.8alkil(R14), -CH2NH-C(=0)Ci.6alkil(R,4), -C(-0)OCi.6alkil(Ri4), -C(=0)NHd.6alkil(R14), -0-C(=0)OCi.6alkil(Ri4), -0-C(=0)NHCi.6alkil(Ri4), -NH-C(=0)OCi.6alkil(Ri4), -NH-C(=0)NHC,.6alkil(Ri4), -NH-C(=0)C,.6alkilC(=0)(Ri4), -CH20-C(=0)C,.8alkilC(=0)(R14), -NH-C(=0)NHCi.8alkilC(=0)(Ri4), -CH20-C(=0)NHCi.8alkilC(=0)(R14),
-CH2NH-C(=0)NHCi.8alkilC(=0)(Ri4),
-OCH2CH20(CH2CH20)rCH2CH2(R14),
-NHCH2CH20(CH2CH20)rCH2CH2(Ri4),
-SCH2CH20(CH2CH20)rCH2CH2(R14),
-OCH2CH20(CH2CH20)rCH2C(<=>0)(Ri4), -NHCH2CH20(CH2CH20)rCH2C(<=>0)(R14), -OC(<=>0)NHCH2CH20(CH2CH20)rCH2CH2(R14), -NH(C=0)CH20(CH2CH20)rCH2CH2(Ri4), -NHC(=O)OCH2CH20(CH2CH20)rCH2CH2(R14), -NHC(=0)NHCH2CH20(CH2CH20)rCH2CH2(Ri4), -S02CH2CH20(CH2CH20)rCH2CH2(Ri4), -S02NHCH2CH20(CH2CH20)rCH2CH2(R14), -CH2OCH2CH20(CH2CH20)rCH2CH2(Ri4), -CH2NHCH2CH20(CH2CH20)rCH2CH2(Ri4), -CH2SCH2CH20(CH2CH20)rCH2CH2(R14), -CH2OCH2CH20(CH2CH20)rCH2C(-0)(Ri4), -OC(=0)NHCH2CH20(CH2CH20)rCH2C(<=>0)(Ri4), -NH(C=0)CH20(CH2CH20)rCH2C(=0)(R14), -NHC(=O)OCH2CH20(CH2CH20)rCH2C(<=>0)(Ri4), -NHC(=0)NHCH2CH20(CH2CH20)rCH2C(-0)(Ri4), -CH2OC(=0)CH20(CH2CH20)rCH2C(=0)(Ri4), -CH2NH(C<=>0)CH20(CH2CH20)rCH2C(<=>0)(R14), -CH2NHC(=O)OCH2CH20(CH2CH20)rCH2C(<=>0)(Ri4),i
-CH2NHC(=0)NHCH2CH20(CH2CH20)rCH2C(=0)(R14).
U još jedan aspekt prikazanog pronalaska uključeni su ciljani ligandi formule (I) i formule (II) gde su promenjive kao što je ranije definisano i Rj4gde R, i i R)2se završavaju sa C(=0), je izabran iz grupe koju čine vodonik, OH, -OCi^alkil i NH2; u drugom slučaju Ri4je izabran iz grupe koju čine-OH, -SH, COOH, i -COOCi^alkil.
Dalji aspekti prikazanog pronalaska uključuju ciljane konjugate kao što su ranije definisani formulom (I) i formulom (II) gde su promenjive kao što je ranije opisano i Ruje izabran iz grupe koju čine-Ci.8alkil(R13), -0-Ci-8alkil(Ri3),
-NH-C,.galkil(R,3), -S-C,.8alkil(Ri3), -C(=0)Ci.8alkil(R13), -0-C(-0)Ci.8alkil(R13),-NH-C(=0)Ci-8alkil(R13),-C(-0)OC1.8alkil(R13), -C(=0)NHCi.8alkil(R13), -0-C(=0)OCi.8alkil(Ri3), -0-C(=0)NHCi.8alkil(Ri3), -0-C(-0)C1.8alkilC(=0)(R,3), -NH-C(=0)C1.8alkilC(=0)(R13), -C(-0)0C1.8alkilC(=0)(R13), -0-C(=0)OCi.8alkilC(=0)(Ri3), -NH-C(=0)OCMalkilC(=0)(Ri3), -C(=0)NHCi.8alkilC(=0)(R13), -0-C(=0)NHCi.8alkilC(=0)(Ri3), -NH-C(=0)NHCi.8alkilC(=0)(Ri3), -SCH2CH20(CH2CH20)rCH2CH2(R13), -NHCH2CH20(CH2CH20)rCH2C(=0)(R, 3), -S02NHCH2CH20(CH2CH20)rCH2CH2(Rl3), -C(=0)CH20(CH2CH20)rCH2C(=0)(Ri3), -OC(=0)OCH2CH20(CH2CH20)rCH2C(<=>0)(Ri3), -OC(=0)NHCH2CH20(CH2CH20)rCH2C(-0)(R13), -NHC(=0)NHCH2CH20(CH2CH20)rCH2C(<=>0)(Ri3),
i-S02NHCH2CH20(CH2CH20)rCH2C(-0)(R13).
Aspekti prikazanog pronalaska uključuju ciljane konjugate formule (I) i formule (II), gde su promenjive kao što je prethodno definisano i Ruje izabran iz grupe koju čine -d.8alkil(Rl3), -0-Ci.8alkil(Rn), -NH-C^alkil(Ri3),
-S-Ci.8alkil(R13), -C(=0)C,.8alkil(R13), -0-C(=0)d.8alkil(Ri3), -NH-C(=0)d.8alkil(R13), -C(=0)Od.8alkil(R13), -C(=0)NHCi.8alkil(R13), -0-C(=0)OCi.8alkil(R,3), -0-C(=0)NHd-8alkil(Ri3), -0-C(=0)Ci-8alkilC(=0)(Ri3), -NH-C(=0)C^alkilC(=0)(Ri3), -C(=0)OCi.8alkilC(-0)(R13), -0-C(=0)OCi.8alkilC(=0)(Ri3), -NH-C(=0)OCi.8alkilC(=0)(Ri3), -C(=0)NHCi.8alkilC(=0)(Ri3), -0-C(=0)NHC,.8alkilC(=0)(RI3),i-NH-C(=0)NHCi-8alkilC(=0)(R13). Aspekti prema prikazanom pronalasku uključuju ciljane konjugate formule (I) i formule (II) u kojima su promenjive kao što je ranije određeno i R^je izabran iz grupe koju čine -d-6alkil(Ri3), -0-Cwalkil(Ri3), -NH-CMalkil(R,3), -S-d.6alkil(R13), -CH20-Ci.6alkil(R13), -CH2NH-d.6alkil(R13), -CH2S-C,.6alkil(R13), -C(=0)d-6alkil(RI3), -0-C(=0)C,.6alkil(RI3), -NH-C(=0)Ci.8alkil(RI3), -CH20-C(=0)Ci.8alkil(Ri3), -CH2NH-C(=0)d.6alkil(Ri3), -C(=0)Od.6alkil(Ri3), -C(=0)NHd.6alkil(Ri3), -0-C(=0)OCi.6alkil(R,3), -0-C(=0)NHCi.6alkil(R13), -NH-C(=0)OCi^alkil(Ri3), -NH-C(=0)NHC,.6alkil(R13), -NH-C(=0)Ci.6alkilC(=0)(Ri3),-CH20-C(=0)Ci.8alkilC(=0)(R,3), -NH-C(=0)NHC,.8alkilC(=0)(R13), -CH20-C(=0)NHC,.8alkilC(=0)(Ri3), -CH2NH-C(=0)NHC,.8alkilC(=0)(Ri3), -OCH2CH20(CH2CH20)rCH2CH2(R13), -NHCH2CH20(CH2CH20)rCH2CH2(R13), -SCH2CH20(CH2CH20)rCH2CH2(R13), -OCH2CH20(CH2CH20)rCH2C(<=>0)(R13), -NHCH2CH20(CH2CH20)rCH2C(<=>0)(Ri3), -OC(=0)NHCH2CH20(CH2CH20)rCH2CH2(R,3), -NH(C<=>0)CH20(CH2CH20)rCH2CH2(Ri3), -NHC(<=>0)OCH2CH20(CH2CH20)rCH2CH2(R13), -NHC(<=>0)NHCH2CH20(CH2CH20)rCH2CH2(Ri3), -S02CH2CH20(CH2CH20)rCH2CH2(R13), -S02NHCH2CH20(CH2CH20)rCH2CH2(R13), -CH2OCH2CH20(CH2CH20)rCH2CH2(Ri3), -CH2NHCH2CH20(CH2CH20)rCH2CH2(Rl3), -CH2SCH2CH20(CH2CH20)rCH2CH2(Ri3), -CH2OCH2CH20(CH2CH20)rCH2C(<=>0)(Ri3), -OC(-0)NHCH2CH20(CH2CH20)rCH2C(-0)(R13), -NH(C=0)CH20(CH2CH20)rCH2C(=0)(Ri3), -NHC(<=>0)OCH2CH20(CH2CH20)rCH2C(<=>0)(R13), -NHC(=0)NHCH2CH20(CH2CH20)rCH2C(<=>0)(R13), -CH2OC(=0)CH20(CH2CH20)rCH2C(<=>0)(Ri3), -CH2NH(C=0)CH20(CH2CH20)rCH2C(=0)(Ri3), -CH2NHC(-0)OCH2CH20(CH2CH20)rCH2C(<=>0)(R13),i -CH2NHC(=0)NHCH2CH20(CH2CH20)rCH2C(<=>0)(Ri3); gde Rnili Ri2se završavajuju sa -C(=0)-, Ro je izabran iz grupe koju čine i gde Ri i ili Ru se ne završavaju sa -C(=0)-, R13je izabran iz grupe koju čine
Aspekti prema prikazanom pronalasku uključuju jedinjenja formule (I) i formule (II) gde su promenjive kao što je ranije definisano i R12 je izabran iz grupe koju čine
-CH20-Ci^alkil(R13),
-CH2NH-Ci.6alkil(Ri3), -CH2S-Ci.6alkil(Ri3),
-NH-C(=0)Ci.8alkil(Ri3),
-CH2NH-C(=0)C 1.6alkil(R, 3),
-NH-C(=0)NHC1.6alkil(Ri3),
-NH-C(=0)C,.6alkilC(=0)(Ri3), -OCH2CH20(CH2CH20)rCH2CH2(Ri3), -NHCH2CH20(CH2CH20)rCH2CH2(R13), -OCH2CH20(CH2CH20)rCH2C(=0)(Ri3), -NH(C=0)CH20(CH2CH20)rCH2CH2(R, 3), -CH2OCH2CH20(CH2CH20)rCH2CH2(Ri3), -CH2NHCH2CH20(CH2CH20)rCH2CH2(Ri3), -CH2SCH2CH20(CH2CH20)rCH2CH2(Ri3), -NH(C<=>0)CH20(CH2CH20)rCH2C(<=>0)(R13),i -CH2NH(C<=>0)CH20(CH2CH20)rCH2C(<=>0)(R,3). gde kadaR\ \ili Ri2se završavaju sa -C(=0)-, Ri3je izabran iz grupe koju čine i gde Rn ili Ri2se ne završavaju sa -C(=0)-, Ri3je izabran iz grupe koju čine
Aspekti prema prikazanom pronalasku uključuju ciljane konjugate formule (I) i formule (II) gde su promenjive kao što je prethodno definisano i Ri2je izabran iz grupe koju čine
-CH2-0-(CH2)4(Ri3)-,
-CH2-NH-(CH2)4(Ri3)-,
-CH2-S-(CH2)4(R13)-,
-CH2-0-(CH2)6(Ri3)-,
-CH2-NH-(CH2)6(Ri3)-,
-CH2-S-(CH2)6(R13)-,
-NH-C(=0)-(CH2)4(Ri3)-,
-NH-C(=0)-(CH2)7(Ri3)-,
-NH-C(=0)NH-(CH2)3(Ri3)-,
-NH-C(=0)NH-(CH2)6(Ri3)-,
-CH2NH-C(=0)NH-(CH2)2(Ri3)-,
-CH2NH-C(=0)NH-(CH2)5(R13)-,
-NHC(=0)-(CH2)2-C(=0)(R13)-,
-NHC(=0)-(CH2)3-C(=0)(Ri3)-,
-NHC(=0)-(CH2)4-C(=0)(R13)-,
-OCH2CH2OCH2CH2(Ri3)-,
-NHCH2CH2OCH2CH2(R,3)-,
-OCH2CH2OCH2CH2OCH2CH2(Ri3)-,
-NHCH2CH2OCH2CH2OCH2CH2(R,3)-,
-OCH2CH2OCH2C(=0)(R13)-,
-OCH2CH2OCH2CH2OCH2C(=0)(R13)-,
-NHC(-0)CH2OCH2CH2(Ri3)-,
-NHC(=0)CH2OCH2CH2OCH2CH2(R,3)-,
-CH2OCH2CH2OCH2CH2(RI3)-,
-CH2NHCH2CH2OCH2CH2(Rn)-,
-CH2SCH2CH2OCH2CH2(Ri3>,
-CH2OCH2CH2OCH2CH2OCH2CH2(Ri3)-, -CH2NHCH2CH2OCH2CH2OCH2CH2(Ri3)-,
-CH2SCH2CH2OCH2CH2OCH2CH2(R13)-,
-CH2NHC(=0)CH2OCH2C(-0)(R,3)-, i
-NHC(=0)CH2OCH2C(=0)(Ri3)-; gde kada Ri i ili Ri2se završavaju sa -C(=0)-, Rn je izabran iz grupe koju čine i kada Rjiili Ri2se ne završavaju sa-C(=0)-, R13je izabran iz grupe koju čine Aspekti prema prikazanom pronalasku uključuju kompoziciju koja sadrži jedinjenje formule (I) i formule (II) gde pomenuti -0-(CH2CH20-)p- ili
R12i Ruje polietilen glikolni (PEG) polimer koji ima molekulske težinu u opsegu od 750 do 5000 daltona.
Aspekti prikazanog pronalaska uključuju kompoziciju koja se sastoji od
jedinjenja formule (I) i formule (II) gde pomenuti -0-(CH2CH20-)p- ili
R12 i R13 je poletilen glikolni (PEG) polimer koji ima molekulsku težinu u opsegu od 2000 do 5000 daltona.
Aspekti prema prikazanom pronalasku uključuju kompoziciju koja se sastoji od
jedinjenja formule (I) i formule (II) gde pomenuti -0-(CH2CH20-)p- ili
R12i Ruje polietilen glikolni (PEG) polimer izabran od 2000 (PEG 2000), 3400 (PEG 3400), ili 5000 (PEG 5000) daltona.
Aspekti prikazanog pronalaska uključuju komoziciju koja se sastoji od jedinjenja formule (I) i formule (II) gde r je celi broj od 0 do 8.
Aspekti prikazanog pronalaska uključuju kompoziciju koja se sastoji od jedinjenja formule (I) i formule (II), gde Q i Q<*>supstituenti R12 i R13su isti u okviru datog jedinjenja i izabrani su iz grupe koju čine
Ci 1 zasićeni lanac laurinske kiseline,
C15 zasićeni lanac palmitinske kiseline,
C17zasićeni lanac stearinske kiseline,
C17mono-nezasićeni lanac oleinske kiseline, i
Cn di-nezasićeni lanac linolne kiseline.
Aspekti prema prikazanom pronalasku uključuju kompoziciju koja se sastoji iz jedinjenja formule (I) i formule (II), gde Q i Q' supstituenti R12i R13su isti za dato jedinjenje i izabrani su iz grupe koju čine
C15zasićeni lanac palmitinske kiseline,
Cn zasićeni lanac stearinske kiseline, i
C17mono-nezasićeni lanac oleinske kiseline.
Aspekti prema prikazanom pronalasku uključuju kompoziciju koja sadrži jedinjenje formule (I) i formule (II), gde Q iQ<l>supstituenti R12i R13su za dato jedinjenje C17zasićeni lanac stearinske kiseline.
Još jedan aspekt prikazanog pronalaska uključuje jedinjenja formule (I) i formule (II) gde
W je poželjno izabran iz grupe koju čine-Co4alkil(Ri), -Ci4alkil(Ria),
-Co^alkil-ariltRuRg), -C04alkil-heterociklil(Ri,R8), -Co^alkoksKRO, -Co4alkoksi-aril(Ri,Rg), i -Co-4alkoksi-heterociklil(Ri,R8); Ri je -N(R4)(R6), -heterociklil(R8) ili -heteroaril(Rg); Ria je -C(R4)(=N-R4), -C(=N-R4)-N(R4)2, -C^N-RO-NfR,)^), -C(=N-R4)-N(R4)-C(=0)-R4, -C(=N-R4)-N(R4)-C(=0)-N(R4)2, -C(=N-R4)-N(R4)-C02-R4, -C(=N-R4)-N(R4)-S02-CMalkil(R7) ili -C(=N-R4)-N(R4)-S02-N(R4)2; Pm je vodonik ili -CMalkil(R7); R5 je -C(=0)-R4, -C(=0)-N(R4)2, -C(=0)-cikloalkil(Rg), -C(=0)-heterociklil(R8), -C(=0)-aril(R8), -C(=0)-heteroaril(R8), -C(=0)-N(R4)-cikloalkil(R8), -C(=0>N(R4)-aril(R8), -CO2-R4, -C02-cikloalkil(R8), -C02-aril(R8), -C(R4)(=N-R4)) -C(=N-R4)-N(R4)2, -C^N-RO-NCRiKRa), -C(=N-R4)-N(R4)-C(=0)-R4, -C(=N-R4)-N(R4)-C(=0)-N(R4)2, -C(=N-R4)-N(R4)-C02-R4, -C(=N-R4)-N(R4)-S02-CMalkil(R7), -C(=N-R4)-N(R4)-S02-N(R4)2, -N(R4)-C(R4)(=N-R4), -N(R4)-C(=N-R4)-N(R4)2, -N(R4)-C(=N-R4)-N(R4)(R6),-N(R4)-C(=N-R4)-N(R4)-C(=0)-R4, -N(R4)-C(-N-R4)-N(R4)-C(=0)-N(R4)2,-N(R4)-C(=N-R4)-N(R4)-C02-R4, -N(R4)-C(=N-R4)-N(R4)-S02-Ci.4alkil(R7),-N(R4)-C(=N-R4)-N(R4)-S02-N(R4)2, -S02-Ci.4alkil(R7), -S02-N(R4)2, -S02-cikloalkil(R8) ili -S02-aril(R8); Rć je -heterociklil(R8) ili -heteroaril(R8); R7je jedan ili dva supstituenta nezavisno izabrana od vodonika, -Ci4alkoksi(R9), -NH2, -NH-Ci.4alkil(R9), -N(CMalkil(R9))2, -C(=0)H, -C(=0)-CMalkil(R9), -C(=0)-NH2, -C(=0)-NH-CMalkil(R9), -C(=0)-N(CMalkil(R9))2, -C(=0)-NH-aril(Rio), -C(=O)-cikloalkil(Ri0), -C(=O)-heterociklil(Ri0), -C(=0)-aril(Rio), -C(=O)-heteroaril(R,0), -C02H, -C02-CMalkil(R9), -CO2-aril(R10), -C(=NH)-NH2, -SH, -S-CMalkil(R9), -S-C,.4alkil-S-C14alkil(R9), -S-Ci.4alkil-CMalkoksi(R9), -S-Ci4alkil-NH-CMalkil(R9), -S02-CMalkil(R9), -S02-NH2, -S02-NH-CMalkil(R9), -S02-N(Ci.4alkil(R9))2, -SO2-aril(Ri0), cijano, (halo)i-3, hidroksi, nitro, okso, -cikloalkil(Rio), -heterociklil(Rio), -aril(Rio) ili -heteroaril(Rio); R8 je jedan do četiri supstituenta nezavisno izabrana od vodonika, -C[4alkil(R9), -C(=0)H, -C(=0)-NH2, -C(=0)-NH-Ci.4alkil(R9), -C(=0)-N(CMalkil(R9))2, -C02H, -C02-CMalkil(R9) ili -S02-NH2kada su vezani za azotov atom; i gde R8je
jedan do četiri supstituenta nezavisno izabranih od vodonika, -Ci4alkil(R9), -CMalkoksi(R9), -O-aril(R10), -C(=0)H, -C(=0)-NH2, -C(=0)-NH-Ci4alkil(R9), -C(=0)-N(C,4alkil(R9))2, -C02H, -C02-C14alkil(R9), -S02-NH2, -NH2, -NH-Ci4alkil(R9), -N(Ci-4alkil(R9))2, cijano, halo, hidroksi, nitro ili okso kada su vezani za ugljenikov atom; R9 je vodonik, -Cl4alkoksi, -NH2, -NH-Ci.4alkil, -N(Ci.4alkil)2, -C(=0)H, -C(=0)-NH2, -C(=0)-NH-C,4alkil, -C(=0)-N(Ci.4alkil)2, -C02H, -C02-Ci4alkil, -S02-CMalkil, -S02-NH2, -S02-NH-Ci4alkil, -S02-N(C[4alkil)2, cijano, (halo)i.3, hidroksi, nitro ili okso; Rio je jedan do četiri supstituenta nezavisno izabrana od vodonika, -Ci4alkil, -C(=0)H, -C(=0)-C14alkil, -C(=0)-NH2, -C(=0)-NH-CMalkil, -C(=0)-N(C14alkil)2, -C02H, -C02-C,4alkil, -S02-C14alkil, -S02-NH2, -S02-NH-CMalkil ili -S02-N(Ci4alkil)2 kada je vezan za ugljenikov atom; i gde Rio je jedan do četiri supstitenta nezavisno izabranih od vodonika, -Ci4alkil, -CMalkoksi, -C(=0)H, -C(=0)-Ci4alkil, -C(=0)-NH2, -C(=0)-NH-C,4alkil, -C(=0)-N(C14alkil)2, -C02H, -C02-Ci4alkil, -S02-C14alkil, -S02-NH2, -S02-NH-C14alkil, -S02-N(C14alkil)2, -NH2, -NH-C[4alkil, -N(Ci4alkil)2, cijano, halo, hidroksi, nitro ili okso kada je vezan za ugljenikov atom;
R2aje -cikloalkil(R8)(Rn), -heterociklil(R8)(Ri2), -aril(R8)(Ri2) ili -heteroaril(R8)(Ri2);
qje 1, 2 ili 3.
Ruje izabran iz grupe koju čine-Ci.8alkil(Ri3),
-0-Ci.8alkil(Ri3),-NH-C1-8alkil(R,3), -S-C i.galkil(Ri3), -C(=0)C1.8alkil(R13), -0-C(-0)C,.8alkil(R13), -NH-C(=0)C1.8alkil(R13), -C(=0)OC,.8alkil(R13), -C(=0)NHC1.8alkil(R13), -0-C(=0)OC1.8alkil(R13), -0-C(=0)NHCi.galkil(Ri3), -0-C(-0)Ci.8alkilC(=0)(Rl3), -NH-C(=0)Ci.galkilC(=0)(R13), -C(=0)OC,.8alkilC(=0)(R,3), -0-C(=0)OCi.8alkilC(=0)(Ri3), -NH-C(=0)OC,.8alkilC(=0)(R,3), -C(=0)NHC1.8alkilC(=0)(R13), -0-C(=0)NHC1.8alkilC(-0)(Ri3),-NH-C(=0)NHCi-8alkilC(=0)(Ri3), -SCH2CH20(CH2CH20)rCH2CH2(Ri3), -NHCH2CH20(CH2CH20)rCH2C(<=>0)(Ri3), -S02NHCH2CH20(CH2CH20)rCH2CH2(Ri3), -C(=0)CH20(CH2CH20)rCH2C(<=>0)(R13), -OC(=0)OCH2CH20(CH2CH20)rCH2C(<=>0)(R13), -OC(=0)NHCH2CH20(CH2CH20)rCH2C(<=>0)(Ri3), -NHC(=0)NHCH2CH20(CH2CH20)rCH2C(<=>0)(Ri3), i-S02NHCH2CH20(CH2CH20)rCH2C(<=>0)(Rl3);
R12 je izabran iz grupe koju čine
-Ci-6alkil(Ri3), -0-C,.6alkil(Ri3),
-NH-CMalkil(R,3), -S-Ci.6alkil(R13), -CH20-Ci.6alkil(R13), -CH2NH-Ci.6alkil(Ri3), -CH2S-C1.6alkil(Ri3), -C(=0)Ci^alkil(Ri3), -0-C(=0)C,.6alkil(R13),-NH-C(=0)C1.8alkil(R13), -CH20-C(=0)Ci.8alkil(Ri3), -CH2NH-C(=0)Ci^alkil(Ri3), -C(=0)OCi.6alkil(Ri3), -C(=0)NHCi.6alkil(Ri3), -0-C(=0)OCi.6alkil(Ri3), -0-C(=0)NHCi.6alkil(Ri3), -NH-C(=0)OCi.6alkil(R13), -NH-C(=0)NHCwalkil(Ri3), -NH-C(=0)Ci.6alkilC(=0)(R13), -CH20-C(=0)Ci.8alkilC(-0)(R13), -NH-C(=0)NHCi.8alkilC(=0)(Ri3), -CH20-C(=0)NHC1_8alkilC(=0)(Ri3), -CH2NH-C(=0)NHC1.8alkilC(=0)(Ri3), -OCH2CH20(CH2CH20)rCH2CH2(Ri3), -NHCH2CH20(CH2CH20)rCH2CH2(R13), -SCH2CH20(CH2CH20)rCH2CH2(Ri3), -OCH2CH20(CH2CH20)rCH2C(<=>0)(Ri3), -NHCH2CH20(CH2CH20)rCH2C(<=>0)(Ri3), -OC(-0)NHCH2CH20(CH2CH20)rCH2CH2(Ri3), -NH(C<=>0)CH20(CH2CH20)rCH2CH2(Ri3), -NHC(=0)OCH2CH20(CH2CH20)rCH2CH2(R13), -NHC(-0)NHCH2CH20(CH2CH20)rCH2CH2(Ri3), -S02CH2CH20(CH2CH20)rCH2CH2(Ri3), -S02NHCH2CH20(CH2CH20)rCH2CH2(R13), -CH2OCH2CH20(CH2CH20)rCH2CH2(R,3), -CH2NHCH2CH20(CH2CH20)rCH2CH2(R13), -CH2SCH2CH20(CH2CH20)rCH2CH2(Ri3), -CH2OCH2CH20(CH2CH20)rCH2C(<=>0)(Ri3), -OC(=0)NHCH2CH20(CH2CH20)rCH2C(<=>0)(R13), -NH(C=0)CH20(CH2CH20)rCH2C(<=>0)(Rl3), -NHC(=0)OCH2CH20(CH2CH20)rCH2C(<=>0)(Ri3), -NHC(=0)NHCH2CH20(CH2CH20)rCH2C(<=>0)(R13), -CH2OC(<=>0)CH20(CH2CH20)rCH2C(<=>0)(R13), -CH2NH(C<=>0)CH20(CH2CH20)rCH2C(<=>0)(R,3), -CH2NHC(=0)0CH2CH20(CH2CH20)rCH2C(<=>O)(Ri3),i -CH2NHC(=0)NHCH2CH20(CH2CH20)rCH2C(<=>0)(Ri3); gde kada Ri i ili R12se završavaju sa -C(=0)-, Ri3je izabran iz grupe koju čine i gde Rnili Ri2se ne završavaju sa-C(=0)-, Ri3je izabran iz grupe koju čine 1A1 pomenuti -0-(CH2CH20-)p- ili
R12i Ruje polietilen glikolni (PEG)
polimer molekulske mase koja je u opsegu 750 do 5000 daltona;
r je celi broj od 0 do 8.
Q i Q' supstituenti Rj2i Rn su isti za dato jedinjenje i izabrani su iz grupe koja se sastoji od
Ci i zasićenog lanca laurinske kiseline,
C15zasićenog lanca palmitinske kiseline,
C17zasićenog lancaa stearinske kiseline,
Cn mono-nezasićenog lanca oleinske kiseline, i
C17di-nezasićenog lanca linolne kiseline;
Zje izabran iz grupe koju čine hidroksi, -NH2, -NH-Cj.galkil, -N(Ci.galkil)2, -O-Cj.
galkil, -0-Ci.galkil-OH, -0-Ci.8alkilCMalkoksi, -0-C[.8alkilkarboiulCMalkil, -0-Ci.8alkil-C02H, -0-Ci.8alkil-C(0)0-Ci.6alkil, -O-C i .galkil-0-C(0)C i .galkil, -O-C,.8alkil-NH2, -0-Ci.8alkil-NH-Ci.galkil, -0-Ci.galkil-N(C,.8alkil)2, -O-Cgalkilamid -0-Ci.8alkil-C(0)-NH-Ci.8alkil, -0-Ci.8alkil-C(0)-N(Ci.8alkil)2i
-NHC(0)C,.8alkil.
Aspekti prikazanog pronalaska uključuju jedinjenja formule (I) i formule (II) gde: W je poželjno -Co4alkil(Ri) ili -C04alkil-aril(Ri,R8); Rije -N(R4)(R6), -dihidro-l#-pirolo[2,3-&]piridinil(R8), -tetrahidropirimidinil(Rg), -tetrahidro-1,8-naftiridinil(R8), -tetrahidro-l#-azepino[2,3-&]piridinil(R8) ili -piridinil(Rg); RIa je -C(R4)(<=>N-R4), -C(<=>N-R4)-N(R4)2, -C(=N-R4)-N(R4)(R6), -C(=N-R4)-N(R4)-C(=0)-R4, -C(=N-R4)-N(R4)-C(=0)-N(R4)2, -C(=N-R4)-N(R4)-C02-R4, -C(=N-R4)-N(R4)-S02-CMalkil(R7) ili -C(=N-R4)-N(R4)-S02-N(R4)2; R4 je vodonik ili -Ci_4alkil(R7); R5 je -C(=0)-R4, -C(=0)-N(R4)2, -C(=0)-cikloalkil(R8), -C(=0)-heterociklil(R8), -C(=0)-aril(Rg), -C(=0)-heteroaril(R8), -C(=0)-N(R4)-cikloalkil(R8), -C(=0)-N(R4)-aril(R8), -C02-R4, -C02-cikloalkil(R8), -C02-aril(R8), -C(R4)(=N-R4), -C(=N-R4)-N(R4)2, -C(-N-R4)-N(R4)(R6))-C(=N-R4)-N(R4)-C(=0)-R4, -C(=N-R4)-N(R4)-C(=0)-N(R4)2, -C(=N-R4)-N(R4)-C02-R4, -C(=N-R4)-N(R4)-S02-CMalkil(R7), -C(=N-R4)-N(R4)-S02-N(R4)2, -N(R4)-C(R4)(=N-R4), -N(R4)-C(=N-R4)-N(R4)2, -N(R4)-C(=N-R4)-N(R4)(R6), -N(R4>-C(=N-R4)-N(R4)-C(=0)-R4, -N(R4)-C(=N-R4)-N(R4)-C(=0)-N(R4)2,-N(R4)-C(=N-R4)-N(R4)-C02-R4, -N(R4)-C(=N-R4)-N(R4)-S02-CMalkil(R7),-N(R4)-C(=N-R4)-N(R4)-S02-N(R4)2,
-S02-CMalkil(R7), -S02-N(R4)2, -S02-cikloalkil(R8) ili -S02-aril(R8).
Rć je -heterociklil(Rg) ili -heteroaril(R8);
R.7je jedan do dva supstituenta nezavisno izabrana od vodonika, -Ci_4alkoksi(R9),
-NH2, -NH-Ci.4alkil(R9), -N(Ci-4alkil(R9))2, (halo)^, hidroksi ili okso; Rg je jedan do četiri supstituenta nezavisno izabranih od vodonika ili -Ci4alkil(R9) kada je vezan za azotov atom; i, gde Rg je jedan do četiri supstituenta nezavisno izabrana od vodonika, -Ci.4alkil(R9), -CMalkoksi(R9), -O-aril(Rio), -NH2, -NH-C!_4alkil(R9), -N(Ci_4alkil(R9))2, halo, hidroksi ili okso kada je vezan za ugljenikov atom; R9 je vodonik, -Ci.4alkoksi, -NH2, -NH-CMalkil, -N(CMalkil)2, -C(=0)H, -C02H, -C(=0)-Ci4alkoksi, (halo)i_3, hidroksi ili okso; (Rio)m je vodonik, -CMalkil, -CMalkoksi, -C(=0)H, -C(=0)-CMalkil, -C02H, -C02-Ci.4alkil, -NH2, -NH-CMalkil, -N(CMalkil)2, halo, hidroksi, nitro ili okso kada je vezan za ugljenikov atom; R2aje -cikloalkil(R7)(Rn), -heterociklil(Rg)(R,2), -fenil(Rg)(Ri2), -naftalenil(R8)(Ri2) ili -heteroaril(R8)(Ri2); q je 1, 2 ili 3; Ruje izabran iz grupe koju čine-Ci-salkil(Ri3), -O-C,-galkil(R13), -NH-C i.8alkil(R13), -S-C,.8alkil(R,3), -C(=0)C,.8alkil(R13), -0-C(=0)C1.8alkil(R13), -NH-C(=0)Ci.8alkil(R13), -C(=0)0C!.8alkil(R13), -C(=0)NHCN8alkil(R13), -0-C(-0)OC,.8alkil(RI3), -0-C(=0)NHCi.8alkil(Ri3), -0-C(=0)C,.8alkilC(=0)(Ri3), -NH-C(=0)Ci.8alkilC(=0)(Ri3), -C^OPCgalkilCC^KRn), -O-C^OCualkilC^OKRn), -NH-C(=0)OCi.8alkilC(=0)(RI3), -C(=0)NHC,.8alkilC(=0)(Ri3),
-0-C(=0)NHCi.8alkilC(=0)(Ri3),i-NH-C(=0)NHCi.8alkilC(=0)(Ri3).
R12 je izabran iz grupe koju čine
-CH20-C1.6alkil(Ri3), -CH2NH-Ci.6alkil(R13), -CH2S-Ci.6alkil(Ri3), -NH-C(=0)C!.8alkil(Ri3), -CH2NH-C(=0)Ci.6alkil(Ri3),
-NH-C(=0)NHCi.6alkil(Ri3),
-NH-C(=0)C LealkilCC^CRn), -OCH2CH20(CH2CH20)rCH2CH2(Ri3), -NHCH2CH20(CH2CH20)rCH2CH2(Ri3), -OCH2CH20(CH2CH20)rCH2C(<=>0)(R,3), -NH(C-0)CH20(CH2CH20)rCH2CH2(Ri3), -CH20CH2CH20(CH2CH20)rCH2CH2(Ri3), -CH2NHCH2CH20(CH2CH20)rCH2CH2(Ri3), -CH2SCH2CH20(CH2CH20)rCH2CH2(Ri3), -NH(C=0)CH20(CH2CH20)rCH2C(<=>0)(Ri3),i -CH2NH(C<=>0)CH20(CH2CH20)rCH2C(<=>0)(R13); gde kada Rnili R)2se završavaju sa-C(=0)-, Rn je izabran iz grupe koju čine i gde Rnili Ri2se ne završavaju sa-C(=0)-, Ri3je izabran iz grupe koju čine gde pomenuti -0-(CH2CH20-)p- ili
R12i Rn je poletilen glikolni (PEG)
polimer molekulske težine u opsegu od 2000 do 5000 daltona.
r je celi broj od 0 do 8.
Q i Q<*>supstituenti Ri2i Ro su isti u okviru datog jedinjenja i izabrani su iz grupe koju čine
C15 zasićeni lanac palmitinske kiseline,
C17zasićeni lanac stearinske kiseline i
Ci7mono-nezasićeni lanac oleinske kiseline.
Zje izabran iz grupe koju čine hidroksi, -NH2, -NH-Ci-galkil, -N(Ci.8alkil)2, -O-Ci-salkil, -0-Ci-8alkil-OH, -0-CN8alkilCMalkoksi, -0-Ci.8alkilkarbonilCi4alkil, -O-C,.8alkil-C02H, -0-Ci.8alkil-C(0)0-C,.6alkil, -O-C i.8alkil-0-C(0)Ci.galkil, -O-C,.8alkil-NH2, -0-Ci.galkil-NH-Ci.galkil, -0-Ci.8alkil-N(Ci.8alkil)2, -O-C,.8alkilamid -O-C 1.8alkil-C(0)-NH-C1.galkil, -0-Ci.8alkil-C(0)-N(Ci.8alkil)2i
-NHC(0)C,.8alkil.
Još jedan aspekt prikazanog pronalaska uključuje jedinjenja formule (I) i formule (II) gde: W je poželjno -Co-4alkil(Ri) ili -C04alkil-fenil(Ri,Rg); Ri je -N(R4)(R6), -tetrahidropirimidinil(R8) ili -tetrahidro-l,8-naftiridinil(R8); R,a je -C(R4)(=N-R4), -C(=N-R4)-N(R4)2, -C(=N-R4)-N(R4)(R6), -C(=N-R4)-N(R4)-C(=0)-R4, -C(=N-R4)-N(R4)-C(=0)-N(R4)2, -C(=N-R4)-N(R4)-C02-R4, -C(=N-R4)-N(R4)-S02-CMalkil(R7) ili -C(=N-R4)-N(R4)-S02-N(R4)2; R4 je vodonik; R5 je -C(=0)-R4, -C(=0)-N(R4)2, -C02-R4, -C(R4)(=N-R4), -C(=N-R4)-N(R4)2, -C(=N-R4)-N(R4)(R6), -N(R4)-C(R4)(=N-R4), -N(R4)-C(=N-R4)-N(R4)2, -N(R4)-C(=N-R4)-N(R4)(R6), -S02-C Malkil(R7) ili -S02-N(R4)2; Rć je -dihidroimidazolil(Rg), -tetrahidropiridinil(Rg), -tetrahidropirimidinil(Rg) ili -piridinil(Rg); R7je vodonik; Rg je jedan do četiri supstituenta nezavisno izabrana od vodonika ili -Ci4alkil(R9) kada su vezani za azotov atom; i, gde R8je jedan do četiri supstituenta nezavisno izabrana od vodonika, -Ci4alkil(R9), -Ci4alkoksi(R9) -O-aril(Rio) ili hidroksi kada je vezan za ugljenikov atom; R9 je vodonik, -CMalkoksi, -NH2, -NH-CMalkil, -N(Ci4alkil)2, (halo) 1.3 ili hidroksi; Rio je vodonik; R2a je -tetrahidropirimidinil(Rg)(Ri2), -l,3-benzodioksolil(Rg)(Ri2), -dihidrobenzofuranil(Rg)(Ri2), -tetrahidrohinolinil(R8)(Ri2), -fenil(R8)(Ri2), -naftalenil(R8)(Ri2), -piridinil(R8)(Ri2), -pirimidinil(R8)(Ri2) ili -hinolinil(R8)(R|2); q je 1 ili 2; Ri2 je izabran iz grupe koju čine -CH2-0-(CH2)4(Ri3)-, -CH2-NH-(CH2)4(R13)-, -CH2-S-(CH2)4(Rn)-, -CH2-0-(CH2)6(Ri3)-, -CH2-NH-(CH2)6(Ri3)-, -CH2-S-(CH2)6(Ri3)-, -NH-C(=0)-(CH2)4(Ri3)-, -NH-C(=0)-(CH2)7(Ri3)-, -NH-C(=0)NH-(CH2)3(R,3)-, -NH-C(=0)NH-(CH2)ć(R13)-, -CH2NH-C(=0)NH-(CH2)2(Ri3)-, -CH2NH-C(=0)NH-(CH2)5(Ri3)-, -NHC(=0)-(CH2)2-C(=0)(Ri3)-, -NHC(=0)-(CH2)3-C(=0)(Ri3)-, -NHC(=0)-(CH2)4-C(=0)(R,3)-, -OCH2CH2OCH2CH2(Ri3)-, -NHCH2CH2OCH2CH2(R13)-, -OCH2CH2OCH2CH2OCH2CH2(R,3)-, -NHCH2CH2OCH2CH2OCH2CH2(R13)-, -OCH2CH2OCH2C(=0)(Ri3)-, -OCH2CH2OCH2CH2OCH2C(=0)(R,3)-, -NHC(=0)CH2OCH2CH2(Ri3)-, -NHC(-0)CH2OCH2CH2OCH2CH2(Ri3)-, -CH2OCH2CH2OCH2CH2(Ri3)-, -CH2NHCH2CH2OCH2CH2(R13)-, -CH2SCH2CH2OCH2CH2(Ri3)-, -CH2OCH2CH2OCH2CH2OCH2CH2(Ri3)-, -CH2NHCH2CH2OCH2CH2OCH2CH2(R13)-, -CH2SCH2CH2OCH2CH2OCH2CH2(R13)-, -CH2NHC(=0)CH2OCH2C(=0)(Ri3>, i -NHC(=0)CH2OCH2C(=0)(R,3)-; gde kada Rn ili R)2se završavaju sa -C(=0)-, R[3je izabran iz grupe koju čine i gde Rn ili R12se ne završavaju sa -C(=0)-, Ri3je izabran iz grupe koju čine gde pomenuti -0-(CH2CH20-)p- ili
R12i R13 je poletilen glikolni (PEG)
polimer koji je izabran od 2000 (PEG 2000), 3400 (PEG 3400), ili 5000 (PEG 5000) Daltona;
rjeceli broj od Odo 8;
Q i Q' supstituenati Ri2 i Ru su isti u datom jedinjenju i zasićeni Cn su lanac stearinske
kiseline;
Zje izabran iz grupe koju čine hidroksi, -NH2, -NH-C|.galkil, -N(Ci.galkil)2, -O-Ci.
galkil, -0-Ci.galkil-OH, -0-Ci.galkilCMalkoksi, -0-C,.8alkilkarbonilCMalkil, -O-d-galkil-COaH, -0-C1-8alkil-C(0)0-C,.6alkil, -O-C,.galkil-0-C(0)C1.galkil, -O-d-galkil-NHa, -O-CLgalkil-NH-CLgalkil, -0-Ci.galkil-N(Ci.8alkil)2, -O-Ci.8alkilamid -0-C!.8alkil-C(0)-NH-Ci.8alkil, -0-C,.galkil-C(0)-N(Ci.galkil)2i
-NHC(0)C,.8alkil.
3.Lipozomi
U daljem aspektu prikazanog pronalaska obezbeđeni su ciljani lipozomi.
Još jedan aspekt prikazanog pronalaska uključuje terapeutsku lipozomalnu kompoziciju učinjenu osetljivom za ciljne ćelije, koja obuhvata (i) lipozomalnu kompoziciju koja se sastoji od predhodno obrazovanih lipozoma koji imaju zarobljeno terapeutskom sredstvo; i
(ii) više konjugata, a svaki konjugat se sastoji od
(a) lipida koji ima polarnu grupu glave i hidrofobni rep, (b) hidrofilni polimer koji ima proksimalni kraj i distalni kraj, gde je polimer vezan za svoj proksimalni kraj za grupu lipida glave, i (c) ciljani ligand vezan za distalni kraj polimera. Terapeutska, lipozomalna kompozicija načinjena osetljivom za ciljne ćelije je obrazovana kombinovanjem lipozomalne kompozicije sa konjugatom izabranim od više konjugata.
Ciljani lipozomi, kada se daju sistemski, su korisni za davanje teraputskih sredstava u ciljne ćelije. Korist od ciljanih lipozoma je da oni mogu biti usmereni u specifični region bolesnih ćelija dok se izbegava izlaganje normalnih tkiva hemoterapeutskom sredstvu. Naročito, stabilni dugocirkulišujući lipozomi (LCLs - long circulating liposomes) su formulisani sa prevlakom fleksibilnih, vodorastvomih polimernih lanaca koji sprečavaju preuzimanje lipozoma od mononuklearnog fagocitnog sistema, naročito jetre i slezine. Cesto produženo vreme života je neophodno za lipozome da dođu od mesta injekcije do njihov željenog ciljanog regiona ili ćelije.
Do danas, primene ciljnanih lipozoma uključuju sledeće: dugocirkulišuće, imunolipozome kalemljene polietilen glikolom (Allen, T.M. et al. Journal of Controlled Release, 91, (2003) 115-122); RGD-peptide kuplovane za distalni kraj poli(etilen glikol)-obloženih dugocirkulišujućih lipozoma (Storm, et al. Journal of Controlled Release, 39,
(1996) 153-161).
Napori su fokusirani na načine postizanja specifičnog davanja dugocirkulišujućih lipozoma. U jednom prilazu, ovde opisani ciljani ligandi, su vezani za površinu lipozoma. Ovaj prilaz, gde je ciljani ligand vezan za ostatke polarne grupe glave lipozomalne lipidne komponete, dovodi do ometanja nakalemljenih polimernih lanaca na površini, inhibirajući interakciju između liganada za vezivanje i njegove nameravane mete (Klibanov, A. L., et al., Biochim. Biophvs. Acta., 1062:142-148 (1991); Hansen, C. B., et al., Biochim. Biophvs. Acta, 1239:133-144 (1995)).
U još jednom prilazu, ciljani ligand je vezan za slobodan kraj polimernih lanaca obrazujući površinski omotač na lipozomima (Allen. T. M., et al., Biochim. Biophvs. Acta, 1237:99-108 (1995); Blume, G. et al., Biochim. Biophvs. Acta, 1149:180-184
(1993)). Opisana su dva prilaza za prirpemanje lipozoma koji ima ciljajući ligand vezan za njegov distalni kraj površine polimernih lanaca. Jedan prilaz uključuje pripremanje lipidnih vezikula koje bi uključivalo kraj funkcionalizovan derivatom lipidnog polimera; to jest, lipidno-polimerni konjugat gde slobodni polimerni kraj je reaktivan ili 'aktiviran'. Takav aktiviran konjugat je uključen u lipozomalnu kompoziciju i aktivirani polimerni krajevi reaguju sa ciljanim ligandom posle lipozomalnog obrazovanja. Nedostatak ovog prilaza je teškoća u reagovanju svih aktiviranih krajeva sa ligandom. Prilaz takođe zahteva sledeći stupanj za odvajanje neizreagovanog liganda iz lipozomalne kompozicije
U još jednom prilazu, konjugat lipid-polimer-ligand je uključen u lipidnu kompoziciju u vreme lipozomalnog obrazovanja. Ovaj prilaz ima nedostatak da neki vredni ligandi su okrenuti u unutrašnji vodeni deo lipozoma i nisu dostupni za interakciju sa nameravanim cilj om.
3.Definicije lipozoma i nomeklatura
Ukoliko nije drugačije zabeleženo, izraz"inkubiranje"odnosi se na uslove vremena, temperature i lipozomalne lipidne kompozicije koja dozvoljava prodiranje i ulazak odabranih komponenti, kao što je lipid ili lipidni konjugat, u lipidni dvosloj lipozoma.
Ukoliko nije drugačije zabeleženo, izraz"prethodno obrazovani lipozomi"odnosi se na netaknute, prethodno obrazovane jednoslojne ili višeslojne lipidne vezikule.
Ukoliko nije drugačije zabeleženo, izraz"učinjen osetljivim za ćeliju"ili"učinjen osetljivim za ciljnu ćeliju"odnosi se na lipozom koji obuhvataju ligand ili afinitetni ostatak kovalentno vezan za lipozom koji ima afinitet vezivanja za receptor koji eksprimuje određena ćelija.
Ukoliko nije drugačije zabeleženo, izraz"terapeutska kompozicija lipozoma"odnosi se na lipozome koji uključuju terapeutsko sredstvo zarobljeno u vodenom prostoru lipozoma ili u lipidnom dvosloju lipozoma.
Ukoliko nije drugačije zabeleženo, izraz"lipid koji obrazuje vezikule"odnosi se na bilo koi lipid sposoban da obrazuje deo stabilne micele ili kompozicije lipozoma i tipično uključuje jedan ili više hidrofobnih, ugljovodoničnih lanaca ili steroidnih grupa i mogu sadržati hemijski reaktivne grupe, kao što je amin, kiselina, estar, aldehid ili alkohol, na polarnoj grupi glave.
3.B Ciljani lipozomi
Lipozomi su sferne vezikule koje sadrže koncentrično orijentisani lipidni dvosloj koji inkapsulira vodenu fazu. Lipozomi služe kao sredstva za davanje terapeutskih sredstava koja se nalaze u vodenoj fazi ili u lipidnom dvosloju. Davanje lekova u obliku zarobljenom u lipozomu može obezbediti mnoštvo prednosti, uključujući, na primer, smanjenu toksičnost leka, promenjenu farmakokinetiku, ili poboljšanu rastvorljivost leka. Lipozomi kada se formulišu uključuju površinsku oblogu hidrofilnih polimernih lanaca, takozvani Stealth<®>ili lipozomi koji dugo cirkulišu, imaju dalju prednost dugog vremena cirkulisanja u krvi, usled delom smanjenog uklanjanja lipozoma od strane mononuklearnog fagocitnog sistema. Često produženo vreme života je neophodno za
lipozome da od mesta injekcije dođu do zelenog ciljnog regiona ili ćelije.
Ciljani lipozomi, na koje se takođe poziva kao na imunolipozome, imaju ciljane ligande ili afinitetne ostatke vezane za površinu lipozoma. Kada su davani sitemski ciljani lipozomi daju zarobljeno terapeutsko sredstvo u ciljno tkivo, region ili ćeliju. Zbog toga što su lipozomi usmereni na specifični region ili ćeliju, zdravo tkivo nije izloženo terapeutskom sredstvu. Takvi ciljani ligandi mogu biti vezani direktno za površine lipozoma kovalentnim kuplovanjem ciljanih liganda sa ostatkom polarne grupe glave lipozomalnih lipidnih komponenti (videti, na primer, U.S. Patent No. 5,013,556). Ovaj prilaz, međutim, je primarno pogodan za lipozome kojima nedostaju polimerni lanci vezani na površini, jer polimerni lanci ometaju interakciju između ciljanog liganda i njegovog nameravanog cilja (Klibanov, A. L., et al., Biochim. Biophvs. Acta., 1062:142-148 (1991); Hansen, C. B., et al., Biochim. Biophvs. Acta, 1239:133-144 (1995)).
Alternativno, ciljani ligandi mogu biti vezani za slobodne krajeve lanaca polimera obrazujući površinku oblogu na lipozomima (Allen. T. M., et al., Biochim. Biophvs. Acta, 1237:99-108 (1995); Blume, G. et al., Biochim. Biophvs. Acta, 1149:180-184 (1993)). U ovom pristupu, ciljani ligand je izložen i lako dostupan za interakciju sa nameravanim
cilj om.
Prema tome, u drugom aspektu, pronalazak uključuje kompoziciju lipozoma koja uključuje jedinjenje piperidinoil karboksilnu kiselinu kao ciljanog liganda. Jedinjenje piperidinoil karboksilne kiseline je uključeno u lipozome u obliku konjugata lipid-polimer-jedinjenje, na koje se takođe poziva ovde kao na lipid-polimer-ligand konjugat. Kao što je gore zabeleženo, jedinjenja piperidinoil karboksilnih kiselina deluju kao antagonisti receptora otvP3, ctvPs, i/ili avPćintegrina i usmeravaju lipozome u ćelije koje eksprimuju jedan ili više ovih receptora. Sledeća sekcija opisuje komponente lipozoma, uključujući lipide lipozoma i terapeutska sredstva, preparate lipozoma koji nose ciljani ligand i postupke korišćenja lipozomalnih kompozicija za lečenje poremećaja karakterisanih ćelijskom ekspresijom receptora avP3, avPs, i/ili ctvPć integrina.
3.C. Lipidne komponentelipozoma
Lipozomi pogodni za upotrebu u kompoziciji prema prikazanom pronalasku uključuju one sastavljene primarno od lipida koji obrazuju vezikule. Takvi lipidi koji obrazuju vezikule su oni koji mogu obrazovati spontano dvoslojne vezikule u vodi, kao primer su fosfolipidi, sa njihovim hidrofobnim ostatkom, u kontaktu sa unutrašnjošću, hidrofobni region dvoslojene memrane i ostatak grupe glave orijentisan ka spolja, polarne površine membrana. Lipidi sposobni da se stabilno inkorporiraju u lipidni dvosloj, kao što je holesterol i njihove različite analoge, mogu takođe biti korišćeni kao lipozomi.
Lipidi koji obrazuju vezikule su poželjno lipidi koji imaju dva ugljovodonična lanca, tipično acil lanca i grupu glave, ili polarnu ili nepolarnu. Postoje različiti sintetički lipidi koji obrazuju vezikule i prirodni lipidi koji obrazuju vezikule, uključujući fosfolipide, kao što su fosfatidilholin, fosfatidiletanolamin, fosfatidna kiselina, fosfatidilinozitol i sfingomijelin, gde dva ugljovodonična lanca su tipično između oko 14-22 ugljenikovih atoma i imaju različite stepene nezasićenja. Komercijalno mogu biti dobijem gore opisani lipidi i fosfolipidi čiji acil lanac ima različite stepene nezasićenosti ili pripremljeni prema objavljenim postupcima. Drugi pogodni lipidi uključuju glikolipide, cerebrozide i sterole, kao što je holesterol.
Katjonski lipidi su takođe pogodni za upotrebu u lipozomima prema pronalasku, gde katjonski lipid može biti uključen kao manja komponenta lipidne kompozicije ili kao glavna ili jedina komponenta. Takvi katjonski lipidi tipično imaju liofilni ostatak, kao što je sterol, acil ili diacil lanac i gde lipidi imaju celokupno pozitivno naelektirsanje. Poželjno, grupa glave lipida nosi pozitivno naelektrisanje. Primeri katjonskih lipida uključuju l,2-dioleiloksi-3-(trimetilamino) propan (DOTAP); N-[l-(2,3,-ditetradeciloksi)propil]-N,N-dimetil-N-hidroksietilamonijum bromid (DMRIE); N-[l-(2,3,-dioleiloksi)propil]-N,N-dimetil-N-hidroksi etilamonijum bromid (DORIE); N-[l-(2,3-dioleiloksi) propil]-N,N,N-trimetilamonijum hlorid (DOTMA); 3 [N-(N',N'-dimetilaminoetane) karbamoli] holesterol (DC-Chol); i dimetildioktadecilamonijum (DDAB). Katjonske lipidi koji obrazuju vezikule mogu takođe biti neutralni lipidi, kao što je dioleoilfosfatidil etanolamin (DOPE) ili anfifilni lipid, kao što je fosfolipid, derivatizovan sa katjonskim lipidom, kao što je polistiren ili drugi poliaminski lipidi. Na primer, neutralni lipid (DOPE) može biti derivatizovan sa polilizinom da bi se obrazovao katjonski lipid.
Lipid koji obrazuje vezikule može biti izabran da se postigne specifičan stepen fluidnosti ili rigidnosti, da se kontroliše stabilnost lipozoma u serumu, da se kontrolišu stanja efikasna za umetanje ciljanog konjugata, kao što će biti opisano, i/ili da se kontroliše brzina oslobađanja zarobljenog sredstva u lipozomu. Lipozomi imaju rigidniji lipidni dvosloj ili tečni kristalni bisloj su dobijeni ugradnjom realtivno krutog lipida, na pr. lipida koji ima relativno visoku fazu tranzicione temperature, na pr. do 60°C. Kruti, tj. zasićeni lipidi doprinose većoj rigidnosti memrane u lipidnom dvosloju. Druge lipidne komponente, kao što je holesterol je takođe poznato da doprinose rigidnosti membrane u lipidnim dvosloj nim strukturama.
Sa druge strane, lipidna fluidnost je postignuta ugradnjom relativno fluidnih lipida, tipično jednog koji ima lipidnu fazu sa relativno niskom fazom tečnost prema tečnost-kristal tranzicionom temperaturom, na pr. na ili ispod sobne temperature.
Lipozomi takođe uključuju lipide koji obrazuju vezikule derivatizovane sa hidrofilnim polimerom. Kao što je ranije opisano, na primer u U.S. Pat. No. 5,013,556, uključuje takav derivatizovani lipid u kompoziciji lipozoma obrazuje površinsku oblogu lanaca hidrofilnih polimera oko lipozoma. Površinska obloga hidrofilnog polimernog lanca je efikasna da poveća vreme života cirkulacije u krvi lipozoma kada se porede sa lipozmima kojima nedostaje takva obloga
Lipidi koji obrazuju vezikule pogodni za derivatizaciju sa hidrofilnim polimerima uključuju bilo koji od gore navedenih lipida, i naročito fosfolipida, kao što su distearoil fosfatidiletanolamin (DSPE).
Hidrofilni polimeri pogodni za derivatizaciju sa lipidima koji obrazuju vezikule uključuju polivinilpirolidone, polivinilmetiletar, polimetiloksazolin, polietiloksazolin, polihidroksipropiloksazolin, polihidroksipropilmetakirlamid, polimetakrilamid, polidimetilakrilamid, polihidroksipropilmetakrilat, polihidroksietilakrilat, hidroksimetilceluloza, hidroksietilceluloza, polietileneglikol, poliaspartamid i hidrofilne peptidne sekvence. Mogu biti korišćeni polimeri kao polimeri ili kao blok ili nasumični kopolimeri.
Poželjni hidrofilni polimerni lanac je polietilenglikol (PEG), poželjno kao PEG lanac koji ima molekulsku težinu između 500-10,000 daltona, poželjnije između 750-10,000 daltona, još poželjnije između 750-5000 daltona. Analozi PEG koji se zabršavaju sa metoksi ili etoksi su takođe poželjni hidrofilni polimeri, komercijalno dostupni u različitim veličinama polimera, na pr., 120-20,000 daltona.
Opisano je dobijanje lipida koji obrazuju vezikule sa hidrofilnim polimerima, na primer u U.S. patentu br. 5,395,619. Takođe je opisano dobijanje lipozoma uključujući tako derivatizovane lipide, gde tipično između 1-20 molskih procenata takvih derivatizovanih lipida je uključeno u lipozomsku formulaciju (vidi na primer, U.S. patent br. 5,013,556).
3.D. Dobijanje lipozoma
Opisani su različiti prilazi za pripremanje lipozoma koji imaju ciljane ligande vezane za distalni kraj polimernih lanaca koji su vezani za lipozome. Jedan prilaz uključuje pripremanje lipidnih vezikula koje uključuju funkcionalizovani kraj lipid polimernog derivata; to jest, konjugat lipid-polimer gde je slobodni polimerni kraj reaktivan ili 'aktiviran' (videti, na primer, U.S. patent br. 6,326,353 i 6,132,763). Tako aktivirani konjugat je uključen u lipozomalnu kompoziciju i aktiviram polimerni krajevi reaguju sa ciljanim ligandima posle obrazovanja lipozoma. U drugom prilazu, konjugati lipid-polimer-ligand je uključen u lipidnu kompoziciju u vreme obrazovanja lipozoma
(videti, na primer, U.S. patent br. 6,224,903, 5,620,689). U još jednom prilazu, micelarni rastvor konjugata lipid-polimer-ligand je inkubiran sa suspenzijom lipozoma i konjugata lipid-polimer-ligand je umetnut u prethodno obrazovane lipozome (videti, na primer, U.S.
patenti brojevi 6,056,973, 6,316,024).
Lipozomi nose zarobljeno sredstvo i imaju ciljane ligande vezane na površini tj., ciljani, teraputski lipozomi, su pripremljeni bilo kojim ovim pristupom. Poželjni postupak pripremanja je postupak umetanja, gde prethodno obrazovani lipozomi su inkubirani sa ciljanim konjugatom da bi se postiglo umetanje ciljanog konjugata u lipozomalni dvosloj. U ovom prilazu, lipozomi su pripremljeni različitim tehnikama, kao što su one opisane kkod Szoka, F., Jr.,et al, Ann. Rev. Biophys. Bioeng.,9:467 (1980), i dole će biti opisani specifični primeri pripremljenih lipozoma kao osnova za prikazani pronalazak. Tipično, lipozomi su višeslojne vezikule (MLVs - multilamellar vesicles), koje mogu biti obrazovane jednostavnim tehnikama lipid-film hidratacije. U ovom postupku, smeša lipida koji obrazuju lipozome gore navedenih tipova rastvorena u pogodnom organskom rastvaraču je uparena u sudu da bi se obrazovao tanak film, koji je zatim pokriven sa vodenim medijumom. Hidrati lipidnog filma da bi obrazovali MLVs, tipično su veličine od 0.1 do 10 mikrona.
Lipozomi mogu uključivati lipid koji obrazuje vezikule derivatizovan sa hidrofilnim polimerom da bi obrazovao površinsku oblogu lanaca hidrofilnih polimera na površini lipozoma. Dodavanje lipid-polimemog konjugata je opciono, s obzirom da posle dole opisanog stupnja umetanja, lipozimi će uključivati lipid-polimer-ciljani ligand. Dodatni polimerni lanci dodati u lipidnu smešu u vreme obrazovanja lipozoma i u obliku konjugata lipid-polimer dovodi da se polimerni lanci nastavljaju na obe površine i unutrašnju i spoljašnju, lipozomalnog lipidnog dvosloja. Dodavanje lipidno-polimemog konjugata u vreme obrazovanja je tipično postignuto uključujući između 1-20 molskih procenata polimemo derivatizovanih lipida, na pr. lipida koji obrazuju vezikule. Postupci kao primer za pripremanje polimerno derivatizovanih lipida koji obrazuju lipozome obložene polimerima su opisani u U.S. Pat. Br. 5,013,556, 5,631,018 i 5,395,619, koji su uključeni ovde kao referenca. Razume se da hidrofilni polimeri mogu biti stabilno kuplovani za lipid ili kuplovani preko nestabilne veze, koja omogućava obloženim lipozomima da skinu oblogu od polimernih lanaca kada cirkulišu u krvotoku ili kao odgovor na stimulans.
Lipozomi takođe uključuju terapeutsko ili dijagnostičko sredstvo, i dole su data sredstva kao primer. Izabrana sredstva su ugrađena u lipozome standardnim postupcima uključujući (i) pasivno zarobljavanje vodo-rastvornih jedinjenja hidratacijom lipidnog filma sa vodenim rastvorom sredstva, (ii) pasivno zarobljavanje liofilnog jedinjenja hidratacijom lipidnog filma koji sadrži sredstvo, i (iii) punjenje jonizabilnog leka naspram i unutar/spoljapH gradijenta lipozoma. Takođe su pogodni drugi postupci, kao što je uparavanje sa reverznom fazom.
Posle obrazovanja lipozoma, lipozomi mogu biti sintetizovani da se dobije
populacija lipozoma koja ima suštinski homogeni opseg veličine, tipično između oko 0.01 do 0.5 mikrona, poželjnije između 0.03-0.40 mikrona. Jedan efikasan postupak selekcije po veličini REVs i MLVs uključuje ekstrudiranje vodene suspenzije lipozoma kroz seriju polikarbonatnih membrana koje imaju odabranu jednoobraznu veličinu pora u opsegu od 0.03 do 0.2 mikrona, tipično 0.05, 0.08,0.1, ili 0.2 mikrona. Veličina otvora membrane grubo odgovara najvećoj veličini lipozoma dobijenog ekstruzijom kroz tu membranu, naročito kada je preparat ekstrudiran dva ili više puta kroz istu membranu. Postupci homogenizacije su takođe korisni za smanjene veličine lipozoma do 100 nm ili manje
(Martin, F. J.,USPECIALIZED DRUG DELIVERY SYSTEMS - MANUFACTURING AND
production technology, P. Tile, Ed., Marcel Dekker, New York, pp. 267-316 (1990)).
Posle obrazovanja lipozoma, ugrađen je ciljani ligand da bi se postigla osetljivost za ciljnu ćeliju, terapeutskog lizozoma. Ciljani ligand je ugrađen inkubiranjem sa prethodno obrazovanim lipozomima sa konjugatom lipid-polimer-ligand, pripremljenim kao što je gore opisano. Prethodno obrazovani lipozomi i konjugati su inkubirani pod uslovima efikasnim da bi se postiglo umetanje konjugata u dvostruki sloj lipozoma. Određenije, dve komponente su zajedno inkubirane pod uslovima za postizanje umetanja konjugata na takav način daje ciljani ligand orijentisan spolja od površine lipozoma i prema tome je dostupan za interakciju sa srodnim receptorom konjugata. Zna se da su efikasni uslovi za postizanje umetanja ciljanog konjugata u lipozom određeni na osnovu nekoliko promenjivih uključujući, željenu brzinu umetanja, gde viša inkubaciona temperatura može postići veću brzinu umetanja, temperatura do koje ligand može biti sigurno zagrejan bez uticaja na njegovu aktivnost i u manjem stepenu temperatura prelaza faza lipida i lipoidne kompozicije. Takođe se predpostavlja da umetanje može varirati od prisustva rastvarača, kao što su amfipatični rastvarači uključujući polietilenglikol i etanol ili deterdžente.
Ciljani konjugat, u obliku lipid-polimer-ligand konjugata, će tipično obrazovati rastvor micela kada je konjugat pomešan sa vodenim rastvaračem. Micelarni rastvor konjugata je pomešan sa suspenzijom prethodno obrazovanih lipozoma za umetanje konjugata u lipozomalne lipidne dvosloje. Pronalazak uključuje, u drugom aspektu, mnoštvo ciljanih konjugata, kao što je micelarni rastvor ciljanih konjugata, za upotrebu u pripremanju ciljane, terapeutske lipozomalne kompozicije. Svaki konjugat je sačinjen od (i) lipida koji ima polarnu grupu glave i hidrofobni kraj, (ii) hidrofilni polimer koji ima proksimalni kraj i distalni kraj, gde je polimer vezan za njegov proksimalni kraj za grupu glave lipida i (iii) ciljani ligand vezan za distalni kraj polimera.
Pronalazak takoće obuhvata postupak obrazovanja terapeutske kompozicije lipozoma koja je osetljiva na ciljne ćelije. Postupak uključuje stupnjeve (i) obezbeđivanje formulacije lipozoma sastavljene iz prethodno obrazovanih lipozoma koji imaju zarobljeno terapeutsko sredstvo; (ii) obezbeđivanje ciljanog konjugata koji se sastoji od (a) lipida koji ima polarnu grupu glave i hidrofobni kraj, (b) hidrofilnog polimera koji ima proksimalni kraj i distalni kraj, gde je polimer vezan za njegov proksimalni kraj grupe glave lipida i (c) jedinjenje piperidinoil karboksilne kiseline kao ciljani ligand vezan za distalni kraj polimera; (iii) kombinovanje formulacije lipozoma i ciljanog konjugata da bi se obrazovala ciljana, lipozomalna kompozicija učinjena osetljivom za ciljne ćelije. U jednom izvođenju, kombinovanje uključuje inkubiranje pod uslovima efikasnim u postizanju umetanja izabranih ciljanih konjugata u lipozomima odabrane formulacije lipozoma.
3.E. Terapeutske upotrebe i sredstva
Lipozomi uključuju terapeutsko ili dijagnostičko sredstvo u zarobljenom obliku. Zarobljavanje ima nameru da uključi inkapsulaciju sredstva u vodenom jezgru i vodenom prostoru lipozoma kao i zarobljavanje sredstva u lipidnom dvosloju lipozoma. Sredstva razmatrana za upotrebu u kompoziciji prema pronalasku široko variraju i dole su dati primeri pogodnih sredstava za teraputske i dijagnostičke primene.
Ciljani ligandi uključeni u lipozome služe da usmere lipozome u region, tkivo ili ćelije koje imaju receptore avP3, avPs, i/ili avPćintegrina. Ciljanjem lipozoma u takav region postiže se specifično dostavljanje na specifično mesto zarobljenog sredstva. Stanja bolesti koja imaju jake otvP3, avPs, i allbp3 (na koje se takođe poziva kao na GPIIb/IIIa) komponente integrina u njihovoj etiologiji uključuju, ali bez ograničenja samo na njih, nestabilnu anginu, tromboembolične poremećaje ili ateroskleroze (GPIIb/IIIa); tromboze ili restenoze (GPIIb/IIIa ili avPs); restenoze (dvojni avPs/GPIIb/IIIa); reumatoidni artritis, vaskularni poremećaji ili osteoporoza (avp3); angiogeneza tumora, metastaze tumora, rast tumora, multiple skleroza, neurološki poremećaji, astma, vaskularne povrede ili dijabetičarska retinopatija (otvP3 ili avPs); i angiogeneza (dvojni avPs/avPs).
Dodatno, avP3ligandi je nađeno da su korisni u ciljanju i/ili inhibiranju restenoza (tj. vraćanju stenoza posle korektivne operacije na srčanim zaliscima i.e.), ateroskleroze, dijabetičarske retinopatije, makularne degeneracije i angiogeneze (tj. obrazovanja novih krvnih sudova) i inhibiranje virusne bolesti. Prema tome davanje odgovarajućeg terapeutskog sredstva bi se očekivalo da poboljšava efekat.
Povrh toga, rast tumora zavisi od adekvatnog snabdevanja krvlju, koji zauzvrat zavisi od rasta novih krvnih sudova u tumoru; prema tome, inhibicija angiogeneze može izazavati regresiju tumora na životinjskom modelu (Harrison's Principles of Internal Medicine, 1991, 12<th>ed.). Prema tome, avP3ciljani lipozomi koji sadrže teraputsko sredstvo, koje inhibira angiogenezu mogu biti korisni u lečenju kancera inhibiranjem rasta tumora (Brooks et al.,Cell,79:1157-1164 (1994)). Takođe su prikazani dokazi koji sugerišu daje angiogeneza centralni faktor u inicijaciji i održavanju bolesti artritisa i da vaskularni integrin av^3može biti poželjna meta artritisne upale. Prema tome, avp3ciljani lipozomi koji dostavljaju anti-angiogenetsko ili odgovarajuće terapeutsko sredstvo za lečenje artritisa mogu prestavljati novi terapeutski prilaz lečenju bolesti artritisa, kao stoje reumatoidni artritis (CM. Storgard,etal., J. Clin. Invest,103:47-54(1999)).
Inhibicija receptora avPs integrina takođe može sprečiti neovaskularizaciju. Monoklonalno antitelo za avPstakođe je pokazano da inhibira VEGF-izazvanu angiogenezu kod rožnjače zeca i na modelu horioalantoinske membrane pileta (M.C. Friedlander, et al.,Science,270:1500-1502 (1995)). Prema tome, avPsciljani lipozomi koji sadrže odgovarajuće terapeutsko sredstvo bi bili korisni u ciljanju i sprečavanju makularne degeneracije, dijabetičarske retinopatije, kancera i rasta metastačkih tumora.
Inhibicija receptora av integrina može takođe sprečiti angiogenezu i upalu dejstvom antagonista drugih p subjedinica, kao što su avp6 i avp8 (Melpo Christofidou-Solomidou, et al.,American Journal of Pathology,151:975-83 (1997); Xiao-Zhu Huang, et al.,Journal of Cell Biology,133:921-28 (1996)), ponovo sugerišući stanja bolesti gde angiogeneza ili upala treba da se lece , gde avp6 ciljani lipozom koji sadrži odgovarajuće terapeutsko sredstvo bi obezbeđivao novu terapiju.
Antagonist av integrina može reagovati da inhibira ili minimizira adheziju koja je rezultat ili povreda ili hiruške adhezije. Post-hiruška adhezija dovodi do anomalije postupka lečenja rana. Celijska adhezija i migracija fibroblasta su glavni činioci ovog procesa. Trauma izazvana povrđivanjem, hiruškim postupkom, normalnom manipulacijom tkiva u hirurgiji ili krvarenjem u toku hiruškog postupka može delovati da poremeti peritoneum i izloži istaknutu stromu koja vodi oslobađanju inflamatornih medijatora u povećanju kapilarne propustljivosti. Inflamatorne ćelije su zatim oslobođenje i obezbedilo je obrazovanje zgrušanog fibrina. Adhezije su obrazovane i intenzivirane kao fibroblasti i inflamatorne ćelije nastavljaju da se infiltriraju u ekstracelularni matriks koji je bogat fibrinom. Eskstracelularni matriks se sastoji od adhezivnih proteina koji deluju kao ligandi za av integrin. Ciljani av integrinski lipozom koji sadrži odgovarajuće teraputsko sredstvo može biti davan ranije, u toku ili posle hiruškog postupka.
Teraputska sredstva uključujući prirodna i sintetička jedinjenja koja imaju sledeće terapeutske aktivnosti uključuju ali bez ograničenja steroide, imunosupresive, antihistaminike, nesteroidne antiasmatike, nesteroidna antiinflamtorna sredstva, inibitore ciklooksigenaze-2, citotoskična sredstva, sredstva za gensku terapiju, sredstva za radioterapiju, i sredstva za snimanje mogu biti korišćeni u ciljanim lipozomima.
Primeri ovih jedinjenja uključuju (a) stereoide kao što su beklometaton, metilprednizolon, betametazone, prednizone, deksametazon i hidrokortizon; (b) imunosupresivi kao što su FK-506 tip imunosupresivi; (c) antihistaminici (antagonisti Hl-histamina) kao što su bromofeniramin, hlorfeniramin, deksUorfeniramin, triprolidin, klemastin, difenhidramin, difenilpiralin, tripelenamin, hidroksizin, metdilazin, prometazin, trimeprazin, azatadin, ciproheptadin, antazolin, feniramin pirilamin, astemizol, terfenadin, loratadin, cetirizin, feksofenadin, deskarboetoksiloratadin, i slično; (d) nesteroidni anti-asmatici kao što su b2-agonisti (terbutalin, metaproterenol, fenoterol, izoetarin, albuterol, bitolterol, salmeterol i pirbuterol), teofilin, natrijum kromolin, atropin, ipratropijum bromid, antagonisti leukotriena (zafirlukast, montelukast, pranlukast, iralukast, pobilukast, SKB-106,203), inhibitori biosinteze leukotriena (zileuton, BAY-1005); (e) nesteroidna antiinflamtorna sredstva (NSAIDs) kao što su derivati propionske kiseline (alminoprofen, benoksaprofen, bukloksi kiselina, karprofen, fenbufen, fenoprofen, fluprofen, flurbiprofen, ibuprofen, indoprofen, ketoprofen, miroprofen, naproksen, oksaprozin, pirprofen, pranoprofen, suprofen, tiaprofenska kiselina, i tioksaprofen), derivati sirćetne kiseline (indometacin, acemetacin, alklofenak, klidanak, diklofenak, fenklofenak, fenkloziska kiselina, fentiazak, furofenak, ibufenak, izoksepak, okspinak, sulindak, tiopinak, tolmetin, zidometacin, i zomepirak), derivati fenaminske kiseline (flufenaminska kiselina, meklofenaminska kiselina, mefenaminska kiselina, nifluminska kiselina i tolfenaminska kiselina), derivati bifenilkarboksilne kiseline (diflunizal i flufenizal), oksikami (izoksikam, piroksikam, sudoksikam i tenoksikan), salicilati (acetil salicilne kiseline, sulfasalazin) i pirazoloni (apazon, bezpiperilon, feprazon, mofebutazon, oksifenbutazon, fenilbutazon); (f) inhibitori ciklooksigenaze-2 (COX-2) kao što je celekoksib, rofekoksib, i parekoksib; (g) sredstva koja snižavaju holesterol kao što su inhibitori HMG-CoA reduktaze (lovastatin, simvastatin, pravastatin, fluvastatin, atorvastatin, i drugi statini), sekvestranti (holestiramin i kolestipol), nikotinska kiselina, derivati fenofibrinske kiseline (gemfibrozil, klofibrat, fenofibrat i benzafibrat), i probukol; (h) anti-diabetička sredstva kao što je insulin, sulfoniluree, biguanidi (metformin), inhibitori a-glukozidaze (akarboza) i glitazoni (troglitazon, pioglitazon, englitazon, MCC-555, BRL49653 i slično); (1) sredstva koja reaguju sa TNF kao antitela za TNF (REMICADE® ) ili rastvorljivi TNF receptori (na pr. ENBREL®); (h) antiholinergična sredstva kao što su antagonisti muskarina (ipratropijum nad tiatropijum); (i) antimetaboliti kao što su such as azatioprin i 6-merkaptopurin, i hemoterapeutska sredstva za citotoksični kancer.
Zarobljeno terapeutsko sredstvo je u jednom izvođenju, citotoksični lek. Lek može biti antraciklin antitelo, uključujući ali bez ograničenja doksorubicin, daunorubicin, epirubicin, i idarubicin, uključujući soli i njihove analoge. Citotoksično sredstvo može biti takođe jedinjenje platine, kao što je cisplatin, karboplatin, ormaplatin, oksaliplatin, zeniplatin, enloplatin, lobaplatin, spiroplatin, ((-)-(R)-2-aminometilpirolidin (1,1-ciklobutan dikarboksilato)platina), (SP-4-3(R)-1,1 -ciklobutan-dikarboksilato(2-)-(2-metil-1,4-butandiamin-N ,N')platina), nedaplatin i (bis-acetato-amin-dihloro-cikloheksilamin-platina(rV)). Citotoksično sredstvo takođe može biti inhibitor topoizomeraze 1, uključujući ali bez ograničenja topotekan, irinotekan, (7-(4-metilpiperazino-metilen)-10,11 -etilenedioksi-20(S)-kamptotekin), 7-(2-(N-izopropilamino)etil)-(20S)-camptotekin, 9-aminokamptotekin i 9-nitrokamptotekin. Citotoksična sredstva takođe mogu biti vinka alkaloidi kao što su vinkristin, vinblastin, vinleurozin, vinrodizin, vinorelbin, i vindezin. Zarobljeno terapeutsko sredstvo takođe može biti inhibitor angiogeneze, kao što je
angiostatin, endostatin i TNFa.
Nukleinske kiseline su takođe razmatrane za upotrebu kao terapeutskog sredstva. Nukleinske kiseline na bazi DNK i RNK, uključujući fragmente i analoge, mogu biti korišćeni za tretiranje različitih stanja i sekvence kodiranja specifičnih gena od interesa mogu ponovo dobiti iz baze podataka DNK kao što je GenBank ili EMBL. Na primer, opisani su polinukleotidi za lečenje virusne, maligne i inflamatorne bolesti i stanja, kao što su cistična fibroza, deficijencija adenozin deaminaze i AIDS. Lečenje kancera davanjem supresivnih gena za tumor, kao što su APC, DPC4, NF-1, NF-2, MTS1, RB, p53, WT1, BRCA1, BRCA2 i VHL, su razmatrani. Davanje sledećih nukleinskih kiselina za lečenje indikovanih stanja je takođe razmatrano: HLA-B7, tumori, kolorektalni karcinom, melanom; IL-2, kanceri, naročito kancer grudi, kancer pluća i tumori; IL-4, kancer; TNF, kancer; IGF-1 antisens, tumor mozga; IFN, neuroblastom; GM-CSF, karcinom renalnih ćelija; MDR-1, kancer, naročito uznapredovani kancer, kanceri grudi i jajnika; i HSV timidin kinaza, tumori mozga, glave i vrata, mezoteliom, kancer jajnika.
Polinukleotidi mogu biti antisens DNK oligonukleotidi koji se sastoje od sekvence komplementarne sa njenim cilj om, uglavnom informacionom RNA (mRNK) ili prekursorom mRNA. mRNA sadrži genetske informacije u funkcionalnom, ili smislenoj orijentaciji i vezivanju antisens oligonukleotida koji inaktiviraju nameravanu mRNA i sprečavaju njenu translaciju u protein. Takvi antisens molekuli su određeni na osnovu biohemijskih eksperimenata koji pokazuju da proteini koji nastaju translacijom od specifinih RNKs i jednom kada je sekvenca RNK poznata, može biti određen antisens molekul koji će se vezati za njega preko komplementarnog Watson-Crick para baza. Takvi antisens molekuli tipično sadrže između 10-30 parova baza, poželjnije nizmeđu 10-25, i najpoželjnije između 15-20. Antisens oligonukleotidi mogu biti modifikovani na poboljšanu otpornost na hidrolizu nukleaza i takvi analozi uključuju fosfortiolat, metilfosfonat, fosfodiestar i p-etoksi oligonukleotide (WO 97/07784). Zarobljena sredstva mogu takođe biti ribozom ili katalitička RNK.
3.F. Primeri kompozicija lipozoma
Lipozomi su pripremljeni prema pronalasku kao što je opisano u Primeru 40. Lipozomi uključuju konjugat lipid-polimer-ligand koji ima strukturu Formule l(a):
Zna se da postoje dva enantiomera ciljanog liganda ili ciljanog konjugata, mada apsolutna konfiguracija enantiomera nije poznata. Zna se da jedan od enantiomera je značajo aktivniji od drugog. Enantiomeri mogu biti razdvojeni korišćenjem konvencionalnih tehnika hiralnog odvajanja i najaktivniji enantiomer će poželjno biti korišćen u praksi prema ovom pronalasku. gde Q i Ql odgovaraju C17 stearinske kiseline,
ostatak odgovara
poli(etilen glikolu) molekulske mase od 3400 daltona.
Kao stoje opisano u Primeru 40, prethodno-opisani lipozomi su pripremljeni iz lipida HSPC, holesterola i mPEG-DSPE. Terapeutsko sredstvo doksorubicin je napunjeno u lipozome daljinskim punjenjem naspram gradijenta amonijum jona. Formula (la) ciljanog konjugata je umetnuta u prethodno obrazovan lipozom inkubacijom konjugata pri različitim koncentracijama sa određenom količinom lipozoma. Tri formulacije lipozoma su prirpemljene, razlikuju se samo u broju ciljanih liganada umetnutih u krajnji lipidni dvosloj prethodno obrazovanih lipozoma. Kao što je opisano u Primeru 40, pripremljeni su lipozomi koji imaju 18,31 i 63 liganada po lipozomu.
Jedinjenja koja imaju strukturu predstavljenu Formulom (lb) su takođe pogodna za upotrebu kao lipozomalni ciljani konjugati i za transfer umetanjem u prethodno obrazovane lipozome:
gde Rg, ostatak, Q, i Q' mogu biti:
Jedinjenja koja imaju strukturu predstavljenu formulom (lc) su takođe pogodni za upotrebu kao lipozomalni ciljani konjugati i za njihov transfer umetanjem u perthodno obrazovane lipozome:
gde ostatak, Q, i Q' mogu biti:
Jedinjenja koja imaju strukturu predstavljenu formulom (ld) su takođe pogodni za upotrebu kao lipozomalni ciljani konjugati i za transfer umetanjem u prethodno obrazovane lipozome:
gde ostatak, Q, i Oj1 mogu biti:
Jedinjenja koja imaju strukturu predstavljenu formulom (le) su takođe pogodna za upotrebu kao lipozomalni ciljani konjugati i za transfer umetanjem u prethodno obrazovane lipozome:
gde ostatak, Q, i O<1>mogu biti:
Jedinjenja koja imaju strukturu predstavljenu Formulom (lf) su takođe pogodna za upotrebu kao lipozomalni ciljani konjugati i za transfer umetanjem u prethodno obrazovane lipozome:
gde ostatak, Q, i Q' može biti:
Jedinjenja koja imaju strukturu predstavljenu formulom (lg) su takođe pogodna za upotrebu kao lipozomalni ciljani konjugati i za transfer umetanjem u prethodno obrazovane lipozome:
gde ostatak, Q, i O<1>može biti: . Jedinjenja koja imaju strukture predstavljene formulama (la)-(lg) mogu biti umetnute u prethodno obrazovane lipozome postupcim opisanim u primeru 40.
Pronalazak takođe razmatra, u drugom aspektu, kompoziciju koja se sastoji od jedinjenja izabranog od jedinjenja predstavljenih formulom (la)-(lg) i rastvaračem, da bi se obrazovao micelarni rastvor jedinjenja. Takav micelarni rastvor može biti korišćen u toku pripremanja terapeutskih lipozoma učinjenih osetljivim za ciljne ćelije od strane proizvođača, kliničara, farmaceuta ili pacijenta.
Kao što je gore opisano terapeutski lipozomi koji su učinjeni osetljivim mogu biti davani pacijentima koji pate od poremećaja koji imaju av(33, avp5, i/ili allb(33 (na koje se takođe poziva kao na GPIIb/IIIa) integrin komponentu u svojoj etiologiji. Ciljani ligandi, tj. jedinjenja piperidinoil karboksilne kiseline usmeravaju, lipozome napunjene sa lekom do ćelija koje eksprimuju jedan ili više receptora integrina. Biološki primer 5 opisuje davanje lipozoma, ciljanih sa jed. 39 (Primer 39) i napunjenih sa doksorubicinom mišu.
Korišćene skraćenice u ovoj prijavi, naročito u šemama i primerima su kao što sledi:
Boe terc-butoksikarbonil
BSA albumin goveđeg seruma
Cod Ciklooctadien
d/h/min/st dan(i)/sat(i)/minut (i)/sobna temperatura DBC 2,6-dihlorobenzoilhlorid
DCM Dihlorometan
DIEA Diizopropiletilamin
DMA Dimetilacetamid
DMAP Dimetilaminopiridin
DMFN,N-Dimetilformamid
DMSO Dimetil sulfoksid
EDC N-etil-A^-dimetilaminopropilkarbodiimid hidrohlorid Et20 Dietil etar
EtOAc Etil acetat
EtOH Etanol
HATU 0-(7-azabenzotriazol-1 -il)-1,1,3,3 -tetrametiluronijum Heksafluorofosfat HBTUO-Benzotriazol-1 - i\- N, N, N', N '-tetrametiluronijumHeksafluorofosfat HC1 hlorovodonična kiselina
HOBt 1-Hidroksibenzotriazol
HPLC Visoko efikasna tečna hromatografija LDA litijum diizopropilamid
LiHMDS litijum heksametildisililamid
Me Metil
MeOH Metanol
MeCN Acetonitril
NaHMDS natrijum heksametildisililamid
NaOH natrijum hidroksid ND nije dostupno
NMM iV-Metilmorfolin
PBS rastvor fosfatnog pufera
Ph Fenil
RP-HPLC Visoko efikasna tečna hromatografija sa reverznom fazom rt sobna temperatura SDS natrijum dodekasulfat
TEA Trietilamin
TFA Trifluorosirćetna kiselina
THF Tetrahidrofuran
Thi Tienil
TMS Tetrametilsilan
TFA Trifluorosirćetna kiselina
Tol Toluen
Opšti sintetski postupci
Reprezentativna jedinjenja prema prikazanom pronalasku mogu biti sintetizovana prema dole opisanim opštim sintetskim postupcima još određenije prikazanim u šemama koje slede. S obzirom da su šeme ilustracije u kojima intermedijeri i ciljana jedinjenja prema prikazanom pronalasku mogu biti pripremljeni, pronalazak ne bi trebao biti konstruisan tako daje ograničen hemijskim reakcijama i određenim uslovima. Dodatna reprezentativna jedinjenja i steroizomeri, smeše racemata, diasteroizomeri i njihovi enantiomeri mogu biti sintetizovani korišćenjem intermedijera pripremljenih u skladu sa šemama i drugim materijalima, jedinjenjima i reagensima poznatim ljudima iz struke. Sva takva jedinjenja, steroizomeri, smeše racemata, diasteroizomeri i njihovi enantiomeri imaju nameru da budu obuhvaćeni obimom prikazanog pronalaska. Dobijanja iz različitih polaznih materijala su korišćena u dobro poznatim šemama osobi iz struke..
Šema A
Šema A opisuje postupak pripremanja ciljanog jedinjenja formule (I) (gde Rii W su kao što je prethodno definisano u okviru pronalaska. Uklanjanje Boc-zaštitnih grupa sa Rasupstituisanih (gde Ra je CMalkil) jedinjenja Al je postignuto pod kiselim uslovima (korišćenjem kiseline kao kisele smeše TFA i DCM ili neorganske kiseline u odgovarajućem rastvaraču kao što je dioksan) i dovodi do obrazovanja piperidinskog jedinjenja A2. Kuplovanjem piperidinskog jedinjenja A2 sa karboksilnom kiselinom, jedinjenjem A3 pod standardnim uslovima kuplovanja (korišćenjem smeše sredstava za kuplovanje kao što su HOBt/EDC, HOBT/HBTU ili izobutil hloroformijat u prisustvu pogodne baze kao stoje NMM ili DIEA) dobijen je estar, jedinjenje A4. Hidrolizom estra, jedinjenja A4 pod kiselim ili baznim uslovima dobijeno je ciljano jedinjenje Formula (I). Pojedinačni izomeri Formule (I) mogu se dobiti hiralnim odvajanjem inetrmedijera Al - A4, i razrađivanjem hiralnih intermedijera ujedinjenja prema formuli (I).
Šema B
Šema B opisuje alternativni postupak pripremanja ciljanog jedinjenja formule (I) (gde Rije -NH(R6) i W je -(CH2)o4alkil-). Kondenzacijom jedinjenja A2 sa jedinjenjem BI (gde RJe H) koje poseduje pogodnu odlazeću grupu kao što je halogen ili mezilat ili tozilat pod standardnim uslovima kuplovanja (korišćenjem smeše sredstava za kuplovanje kao što su HOBt/EDC, HOBT/HBTU ili izobutil hloroformijata u prisutvu pogodne baze kao što je NMM ili DIEA) dovodi do obrazovanja jedinjenja B2. Reakcija jedinjenja B2 sa supstituisanim aminom jedinjenjem B3 u prisustvu odgovarajuće baze kao što je LiHMDS, NaHMDS ili LDA dovodi do obrazovanja jedinjenja B4. Tretiranjem jedinjenja B4 sa vodenom hlorovodoničnom kiselinom dovodi do hidrolize estra da bi se dobilo ciljano jedinjenje formule (I).
Šema C
Šema C opisuje alternativni postupak u kome može biti pripremljeno jedinjenje Al. Karboksilna kiselina jedinjenje Cl je pretvoreno u amid jedinjenje, C2 korišćenjemjV-metil-O-metilhidroksilamina u prisustvu odgovarajućeg aktivacionog sredstva kao što su HOBt, HBTU, HATU, izobutil hloroformijat i slično. Reakcija amida, jedinjenja C2 sain situpripremljenim aril litijum vrstama, Grignard-ovim reagensom ili slično dovodi do obrazovanja ketona, jedinjenja C3. Keton, jedinjenje C3 je pretvoreno u smešucisitransizomera a,(3-nezasićenog estra, jedinjenja C5 posle reakcija sa približno supstituisanim fosforanom ili fosfonatom, jedinjenjem C4 u prisustvu baze kao što je LiHMDS, NaHMDS, LDA ili slično. Pretvaranje jedinjenja C5 ujedinjenje Al je postignuto pod uslovima hidrogenolize (gde je korišćen nadpritisak vodonika od oko 10 do oko 50 psi) u prisutvu odgovarajućeg katalizatora kao stoje 5 ili 10% paladijum na ugljeniku.
Šema D
Šema D opisuje alternativni postupak sinteze jedinjenja Al u kome (CH2)q je (CH2)2-3. Reakcijom amida, jedinjenja C2 sa odgovarajućim sredstvom za redukciju kao što je litijum aluminijum hlorid ili slično dovodi do obrazovanja aldehida, jedinjenja Dl. Kondenzacijomin situstvorenog acetilidnog jedinjenja D2 sa aldehidom, jedinjenjem Dl pri niskoj temperaturi dovodi do obrazovanja propagil alkohola, jedinjenja D3. Alkin, jedinjenje D3 je selektivno redukovano do cz's-olefina, jedinjenja D4 pod uslovima hidrogenolize korišćenjem Lindlar-ovog katalizatora u piridinu. Kondenzacijom alilnog alkohola, jedinjenja D4 sa Rasupstituisanim 3-hloro-3-oksopropionatom, jedinjenjem D5 u prisustvu baze kao što je TE A, DIEA ili slično dovodi do obrazovanja mešovitog estra, jedinjenja D6. Tretiranjem jedinjenja D6 sa hlorometilsilanom u prisustvu pogodne baze kao što je natrijum hidrid, kalijum hidrid,
LDA ili slično dovodi do intermedijera silil keten acetala koji posle zagrevanja u odgovarajućem rastvaraču kao što je THF ili Et20 dolazi do premeštanja u meštoviti estar, jedinjenje D7. Dekarboksilacijom estra, jedinjenja D7 da bi se obrazovalo jedinjenje D8 je postignuto zagrevanjem jedinjenja D7 pod vakumom. Redukcijom dvostruke veze ujedinjenju D8 je postignuto pod standardnim uslovima hidrogenizacije, primenjujući vodonik pod nadpritiskom (od oko 10 do oko 50 psi) u prisustvu odgovarajućeg katalizatora kao što je 5 ili 10% paladijum na ugljeniku što dovodi do obrazovanja ciljanog jedinjenja, jedinjenja Al u kome (CH2)q je (CH2)2-3.
Šema E
Šema E opisuje alternativni postupak sinteze ciljanih jedinjenja formule (1.2) (gde R2u jedinjenju formule (I) je vodonik, Rii W su kao što je prethodno definisano. Kondenzacija aldehidnog jedinjenja El korišćenjem odgovarajućeg karbalkoksimetilen trifenilfosforana (Wittig-ova reakcija) ili trialkil fosfonoacetata (Horner-Emmons-ova reakcija) dovela je do nastanka a,p-nezasićenog estra, jedinjenja E2. Tretiranjem jedinjenja E2 pod kiselim uslovima (korišćenjem kiseline kao što je smeša 1:1 TFA u DCM, 4N HC1 u dioksanu ili slično) dovelo je do uklanjanja Boc-zaštitne grupe, dovodeći do nastanka supstituisanog piperidina, jedinjenja E3. Kuplovanjem piperidina, jedinjenja E3 sa karboksilnom kiselinom, jedinjenjem A3, pod standardnim uslovima kuplovanja (korišćenjem smeše sredstava za kuplovanje kao što su HOBt/EDC, HOBT/HBTU ili izobutil hloroformijat u prisustvu pogodne baze kao što je NMM ili DIEA) dovelo je do estra, jedinjenja E4. Hidrolizom estra, jedinjenja E4 pod kiselim ili baznim uslovima dovelo je do a,p-nezasićene kiseline, jedinjenja E5. Redukcija dvostruke veze ujedinjenju E5 je postignuta pod standardnim uslovima hidrogenizacije, primenjujući vodonik pod pritiskom (od oko 10 do oko 50 psi) u prisustvu odgovarajućeg katalizatora kao što je 5 ili 10% paladijum na ugljeniku i dovelo je do obrazovanja ciljanog jedinjenja formule (1.2).
Šema F
Šema F opisuje alternativni postupak u kome može biti pripremljeno ciljano jedinjenje Al. Racemat E/Z-smeša a,P-nezasićenog estra, jedinjenja E2 je reagovala sa R2
supstituisanom boronskom kiselinom, jedinjenjem Fl u prisustvu odgovarajućeg katalizatora prelaznog metala kao što je rodijum ili indijum i dobijeno je ciljano jedinjenje Al.
Šema G
Šema G opisuje alternativni postupak sinteze ciljanog jedinej nj a f ormule (1.3) (gde (CH2)q za jedinjenje formule (I) je -(CH2)2-3-, Ri je kao što je prethodno definisano i W je -(CH2)o-4alkil-). Boc-zaštitna grupa na jedinjenju D8 je uklonjena pod kiselim uslovima (korišćenjem kiseline kao što je smeša 1:1 TFA u DCM, 4N HC1 u dioksanu ili slično) da bi se dobio supstituisani piperidin jedinjenje Gl. Kuplovanjem
piperidina, jedinjenja Gl sa karboksilnom kiselinom, jedinjenjem A3 pod standardnim uslovima kuplovanja (korišćenjem smeše sredstva za kuplovanje kao što je HOBt/EDC, HOBT/HBTU ili izobutil hloroformijata u prisustvu pogodne baze kao što je NMM ili DIEA) dovelo je do nastanka estra, jedinjenja G2. Estar, jedinjenje G2 je pretvoreno u jedinjenje G3 posle izlaganja jakim kiselim ili baznim vodenim uslovima (u prisustvu jake kiseline ili baze kao što je koncentrovana HC1 ili NaOH). Dvostruka veza u jedinjenju G3 je redukovana korišćenjem standardnih uslova hidrogenizacije, primenjujući nadpritisak vodonika (od oko 10 do oko 50 psi) u prisustvu odgovarajućeg katalizatora kao stoje 5 ili 10% paladijum na ugljeniku što dovodi do obrazovanja ciljanog jedinjenja formule (1.3).
Šema H
Šema H opisuje postupak za sintezu ciljanog jedinjenja formule (I.3a) (gde Riza jedinjenje formule (1.3) je -NH(Rs), W je -(CH2)o-4alkil- i R5heteroaril supstituent je redukovan do dvostruke veze ujedinjenju G3a (gde Rije ujedinjenju G3 je -NH(Rj)) korišćenjem standardnih uslova hidrogenizacije, primenjujući nadpritisak vodonika (od oko 10 do oko 50 psi) u prisutvu odgovarajućeg katalizatora kao što je 5 ili 10% paladijuma na ugljeniku, zajedno sa standardnom redukcijom R5da bi se dobilo ciljano jedinjenje Formule (I.3a).
Šema I
Šema I opisuje alternativan postupak sinteze ciljanih jedinjenjaB4a(gde (CH2)q za jedinjenjeB4nije ograničen na -(CH2)2-3-, R-6 je kao što je prethodno definisano, Rije H, i W je -(CH2)o-4alkil-). Kondenzacijom jedinjenja A2 pod standardnim uslovima kuplovanja (korišćenjem smeše sredstava za kuplovanje kao što su HOBt/EDC, HOBT/HBTU ili izobutil hloroformijat u prisustvu pogodne baze kao što su NMM ili DIEA) sa zaštićenom amino kiselinom, jedinjenjem II koje nastaje obrazovanjem ciljanog jedinjenja B4a.
Šema J
Šema J opisuje postupak za sintezu ciljanog jedinjenjaAla(gde R2ujedinjenjuAlje heteroarilni supstituent koji je redukovan do delimično ili potpuno nezasićenog heterocikličnog supstituenta). Dvostruka veza u jedinjenjuC5a(gde R2ujedinjenju
C5 je nezasićeni heteroarilni supstuent) je redukovana pod standardnim uslovima hidrogenizacije, primenjujući nadpritisak vodonika (od oko 10 do oko 50 psi) u prisustvu odgovarajućeg katalizatora kao što je 5 ili 10% paladijum na ugljeniku, zajedno sa standardnom redukcijom R2da bi se dobilo ciljano jedinjenje Ala. Jedinjenje Ala može biti razdvojeno u svoje pojedinačne optičke izomere hiralnom hromatografijom u ovom stupnju. Pored toga, jedinjenje Ala može biti alkilovano na R2heteroatomu korišćenjem odgovarajućeg alkilacionog sredstva kao što je jodometan i odgovarajuća baza kao što je 2,6-di-tert-butilpiridin da bi se dobio Alb.
šema K
Šema K opisuje postupak za pripremanje ciljanog jedinjenja formule 14. Tretiranjem jedinjenja formule I sa odgovarajućim alkoholom u prisustvu sredstva za kuplovanje kao što je 1,3-dicikloheksilikarbodiimid i aktivirajućeg sredstva kao što je dimetilaminopiridin ili slično što je dovelo do obrazovanja ciljanog jedinjenja formule (14). Alternativno, jedinjenje formule I može biti tretirano sa alkil halogenidom u prisustvu pogodne baze kao što je NMM ili DIEA da se dobije ciljano jedinjenje formule 14.
Šema L
Šema L opisuje postupak sinteze ciljanog jedinjenja formuleAlb(gde R2ujedinjenjuAlb jehidroksiaril, aminoaril, ili tiofenil supstituent sa koga je skinuta zaštita). Dvostruka veza ujedinjenju C5b (gde R2 je jedinjenjeC5je (3-zaštićeni hidroksiaril, iV-zaštićeni anilino, ili S-zaštićeni tioarilni supstituent) je redukovana pod standardnim uslovima hidrogenizacije , primenjujući nadpritisak vodonika (od oko 10 do oko 50 psi) u prisustvu odgovarajućeg katalizatora kao što je 5% ili 10% paladijum na ugljeniku, zajedno sa uklanjanjem zaštitne grupe i dobijeno je hidroksiarilno ili anilino jedinjenje Alb. Alternativno, zaštitna grupa može biti uklonjena baznom ili kiselom hidrolizom u sledećem stupnju.
Šema M
Šema M opisuje postupak za pripremanje ciljanog jedinjenja formule (15) (gde RI i W su kao što je prethodno definisano). Keton, jedinjenje C3 je pretvoreno u smešucisitransizomera ct,P-nezasićenih nitrila, jedinjenja M2 posle reakcije sa odgovarajuće
supstituisanim fosforanima ili fosfonatima, jedinjenjem Ml u prisustvu baze kao što su n LiHMDS, NaHMDS, LDA ili slično. Pretvaranjem jedinjenja M2 ujedinjenje M3 je postignuto uslovima hidrogenolize (gde je korišćen nadpritisak vodonika od oko 5 psi) u prisustvu odgovarajućeg katalizatora kao što je 5 ili 10% paladijum na ugljeniku. Uklanjanjem Boc-zaštitne grupe iz jedinjenja M3 je postignuto pod kiselim uslovima (korišćenjem kiseline kao što je kisela smeša TFA i DCM ili neorganske kiseline u odgovarajućem rastvaraču kao što je dioksan) i dovelo je do nastanka piperidina, jedinjenja M4. Kuplovanjem piperidina jedinjenja M4 sa karboksilnom kiselinom, jedinjenjem A3 prema standardnim uslovima kuplovanja (korišćenjem smeša sredstava za kuplovanje kao što su HOBt/EDC, HOBT/HBTU ili izobutil hloroformijat u prisustvu pogodne baze kao što je NMM ili DIEA) dobijen je nitril, jedinjenje M5. Hidrolizom nitrila, jedinjenja M5 pod kiselim uslovima dobijeno je ciljano jedinjenje formule (15).
Šema N
Šema N opisuje postupak sinteze ciljanog jedinjenja formule (II) (gde W je dafh^an kao Ci4alkil(Ri)). Karboksilna kiselina, jedinjenje A3 je transfrmisano u alkohoi.
jedinjenje NI korišćenjem odrgovarajućeg redukcionog sredstva kao što je litijum aluminijum hidrid ili slično. Alkohol, jedinjenje NI je transformisano u aldehid, jedinjenje N2, korišćenjem odgovarajućeg oksidacionog sredstva kao što je piridinijum hlorohromat ili slično. Kuplovanjem aldehida, jedinjenja N2 sa piperidinom, jedinjenjem A2 pod standardnim uslovima reduktivne aminacije korišćenjem redukcionog sredstva kao što je natrijum triacetoksiborohidrid ili slično dobijen je estar, jedinjenje N3. Hidrolizom estra, jedinjenja N3 pod kiselim ili baznim uslovima dobijeno je ciljano jedinjenje formule (II).
Ciljana jedinjenja
Sledeće šeme opisuju opšte sintetske postupke kojima mogu biti pripremljeni intermedijeri i ciljana jedinjenja prema prikazanom pronalasku. Dodatna reprezentativna jedinjenja i steroizomeri, smeše racemata, dijasteroizomera i njihovih enantiomera mogu biti sintetizovane korišćenjem intermedijera pripremljenih prema opštim šemama i drugim materijalima, jedinjenjima i reagensima poznatih ljudima iz struke. Imera je da sva takva jedinejnja, steroizomeri, smeše racemata, dijasteroizomeri i njihovi enantiomeri budu obuhvaćeni obimom prikazanog pronalaska.
Ljudi iz struke će znati da konstruisanje jedinjenja prema prikazanom pronalasku može zahtevati rukovanje ovde prikazanim reakcionim sekvencama tako da bi se prilagodile osetljive ili reaktivne grupe. Isto tako, u toku bilo kog postupka za dobijanje ovde opisanih jedinjenja, može biti neophodno i/ili poželjno zaštititi osetljive ili reaktivne grupe na bilo kom molekulu od interesa. Ovo se može postići pomoću konvencionalnih zaštitnih grupa, kao što su one opisane u Protective Groups in Organic Chemistrv, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; and T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Svnthesis, John Wiley & Sons, 1991. Zaštitne grupe mogu biti uklonjene u pogodnom stupnju koji sledi korišćenjem postupaka poznatih u tehnici.
Šema O
Šema O opisuje opšti postupak za sintezu jedinjenja prema prikazanom pronalasku. Jedinjenje 01 je jedinjenje u kome R.2aje reaktivni oblik R?, što znači da je snabdeven sa reaktivnim funkcionalnim grupama kao što su hidroksi ili slično. Slično, T koji je ovde korišćen je aktivirani prekusor Rnili R12koji poseduje reaktivne funkcionalne grupe najednom ili oba njena kraja. Kao što je pokazano na Šemi 0, hidroksi funkcionalna grupa jedinjenja 02 može reagovati sa jedinjenjem 03, gde LG je odlazeća grupa kao što su hlorid, bromid, jodid ili sulfonatni estar kao što je metan sulfonat, para-toluen sulfonat ili benzen sulfonat. Takva jedinjenja su komercijalno dostupna ili mogu biti pripermljena korišćenjem reagenasa i postupaka poznatih ljudima iz struke. Alkilacijom jedinjenja 02 pod anhidrovanim baznim uslovima dobijeno je jedinjenje 04 koje je zatim pretvoreno u azid, jedinjenje 05 zamenom odlazeće grupe (LG) azidnim anjonom u polarnom aprotičnom rastvaraču. Sa jedinjenja 05 može biti skinuta zaštita pod pogodnim kiselim uslovima i dobijen je slobodni amin, jedinjenje 06. Zatim sledi acilacija sa jedinjenjem 07 (gde Wa je aktivirani prekusor W prema prikazanom pronalasku) korišćenjem prethodno opisane hernije dobijeno je jedinjenje 08. Azidna funkcionalnost jedinjenja 08 može biti redukovana u njen odgovarajući primarni amin korišćenjem katalitičke hidrogenizacije u alkoholnom rastvaraču u prisustvu katalizatora paladijuma i pod pritiskom vodonika u opsegu od atmosferskog pritiska do 65 psi. Saporufikacijom estra pod baznim ili kiselim uslovima, ili korišćenjem druge hernije skidanja zaštitnih estara poznate u struci, dobijeno je jedinjenje 09.
Jedinjenje 09 može da reaguje sa različitim aktiviranim prekusorima R13, kao što su jedinjenje 010, da bi se obezbedila jedinjenja formula Formule (I). Aktivirani prekusori R13su ili komercijalno dostupni od dobavljača (Avanti Polar Lipids, Inc., Alabaster AL; Nektar Therapeutics AL, Huntsville AL) ili mogu biti sintetizovani (Zalipskv, S. etal, J. Control Release, 1996,39,153-161).
Specifičnije, Šema O pokazuje acilaciju primarnih amina 09 sa hidroksiimidno-aktiviranim estrom, jedinjenjem O10, da bi se dobilo jedinjenje Oll. Amidna veza se može takođe postići korišćenjem standardne reakcije kuplovanja sa odgvoarajuće aktiviranim R43prekusorima. Ljudi iz struke će znati da intermedijerno jedinjenje 09 može biti acilovano sa drugim različitim R13prekusorima aktiviranim sa funkcionalnim grupama kao što su kiselini hloridi, formil hloridi, anhidridi, a-halo-karbonili, cc/<p->nezasićeni karbonili, isocijanati, i slično.
ŠemaP
Jedinjenja prema prikazanom pronalasku mogu vezati Rn ili R12do Rn preko sumor etarske veze. Jedan postupak za pripremanje ove klase jedinjenja je prikazan na Šemi P koja je modifikacija Šeme 0. Prvi stupanj Šeme P uključuje skidanje zaštite jedinjenja Ol da bi se dobilo jedinjenje Pl, uz sledeće kuplovanje sa slobodnog amina sa jedinjenjem 07 da bi se dobilo jedinjenje P2. Posle uklanjanja zaštitne grupe, jedinjenje P2 može biti alkilovano sa jedinjenjem 03 kao što je ovde opisano, a zatim tretiranjem sa natrijumovom ili kalijumovom soli tiosirćetne kiseline u alkoholnom ili polarnom aprotičnom rastvaraču (DMF ili DMSO) da bi se dobilo jedinjenje P3. Saponifikacijom estara jedinjenja P3 dobijen je slobodni tiol, jedinjenje P4.
Ljudi iz struke će znati da tiol jedinjenja P4 može reagovati sa brojnim aktiviranim prekusorima Rn da bi se dobila jedinjenja prema prikazanom pronalasku. Primeri funkcionalnih grupa na Rn kraju koje će biti reaktivne sa tiolom su maleimido supstituenti, a-halo-karbonili, a/p-nezasićeni karbonili, disulfidi, i slično.
Šema Q
Šema Q pokazuje način pripremanja jedinjenja prema prikazanom pronalasku u kome je R2avezan za Ri i ili R]2prekusor, T, preko estarske veze. Hidroksilna grupa jedinjenja 02 može reagovati sa prekusorima Ru ili R12aktiviranim sa acil funkcionalnom grupom kao što je acil hlorid, aktivirani estar ili slično da bi se dobilo jedinjenje Q2, koje zatim može biti pretvoren u azid, jeidnjenje Q3 korišćenjem gore
diskutovanog hemizma. Jedinjenje Q3 može biti dalje razrađeno korišćenjem hemizma opisanog za pripremanje jedinjenja formule (I).
Prema tome, jedinjenje Q2 može biti tretirano sa solima natrijuma ili kalijuma tiosirćetne kiseline i dalje je razmatrano korišćenje konvencionalni reagenasa i postupaka poznatih ljudima iz struke da bi se dobio terminalni tiol. Rezultujući tiol može ragovati sa aktiviranim prekusorom R13kao što je ovde diskutovano da bi se dobila jedinjenja prema prikazanom pronalasku.
Šema R
Kao što je prikazano na Šemi R, jedinjenja prema prikazanom pronalasku mogu biti napravljena preko intermedijera u kome R2a je aktivirano sa terminalnim aldehidom. Hidroksi supstituent jedinjenja RI može biti oksidovan korišćenjem konvencionalne oksidacione hernije, kao što je Swern-ova oksidacija i dobijeno je aldehidno jedinjenje R2. Jedinjenje R2 može biti dalje razrađeno preko reduktivne aminacije preko pogodnih amina u prisustvu hidridnog izvora da bi se došlo do jedinjenja u kome R2ai T su vezani preko alkilamino veze. Krajna amino grupa može da reaguje sa acil hloridima, formil hloridima, karbamatima i slično da bi se dobile amidne, karbamatne ili urea veze između R2ai T. Dodatno, jedinjenje R2 može podleći Wittig-ovom hemizmu i dati novu vezu sa ugljenikom .
Pored toga, hidroksilni supstituent jedinjenja RI može biti oksidovan do njegove odgovarajuće karboksilne kiseline korišćenjem jakog oksidacionog sredstva, kao što je Jones-ov reagens ili PCC u DMF ili slično. Rezultujuća karboksilna kiselina može imati ulogu u različitim poznatim hemijskim transformacijama kao što su Curtius-ovo premeštanje praćeno ili hidrolizom ili tretiranjem sa benzil alkoholom i hidrogenizacijom, što dovodi do jedinjenja u kojima R2a je aktiviran sa terminalnom amino grupom za dalje razrađivanje kao što je gore opisano.
Šema S
Šema S opisuje dobijanje jedinjenja prema prikazanom pronalasku. Aldehid R2 može biti tretiran sa jedinjenjem SI i organometalnom bazom kao što je n-butillitijum da bi se dobilo intermedijerao jedinjenje S2. Zatim tretiranjem jedinjenja S2 sa natrijum merkuri amalgamom ili Raney niklom u vodenom alkoholnom rastvaraču dovelo je do uklanjanja fenil sulfon funkcionalne grupe. Oksidacijom jedinjenja S3 korišćenjem standardne oksidacione hernije dobijen je keton, jedinjenje S4. Posle
uklanjanja zaštitne grupe, hidroksi grupa može reagovati sa brojnim aktiviranim prekusorima Rn koji poseduju funkcionalne grupe kao što su formil hloridi da bi se napravili karbonati, izocijanati da bi se dobili karbamati, aktivirani estri i slično.
Terminalna hidroksi grupa na T može biti oksidovana korižćenjem Swern-vog ili Moffat-ovog hemizma da bi se dobio T funkcionalizovan sa aldehidom. Aldehid može biti reduktivno amino van sa prekusorima R13aktiviranim sa aminima da bi se obrazovao sekundarni amin, ili sa prekusorima R13aktiviranim sa acil hidrazinima da bi se obrazovali acil hidrazoni.
Pored toga, krajnja hidroksilna grupa na T može biti oksidovana korišćenjem konvencionalnog hemizma da bi se dobio T sa krajnjom karboksi grupom. Krajnja karboksi grupa može biti kuplovana sa prekusorima R!3koji poseduje hidroksilnu funkcionalnu grupu da bi se obrazovala estarska veza korišćenjem standardnog peptidnog kuplovanja ili esterifikacionog postupka, kao što je tretiranje sa DCC i katalitičkom količinom DMAP u DMF (Zlatkov, A. et al.,Arch. Pharm(Weinheim), 1998,331 (10), 313-318).
Slično, krajnja karboksilna grupa na T može biti kuplovana sa prekusorima R13koji poseduju amino funkcionalnu grupu da bi obrazovao amidnu vezu. Tipični reagensi korišćeni za takvu reakciju kuplovanja su PvBroP u DMP sa katalitičkom količinom DMAP. Alternativan postupak koristi BOP sa trialkilaminskom bazom u DMP (Scherer, M. et al.Chem Commun,1998, (1), 85-86; Bendavid, A. et al.J. Org. Chem.2001, 66 (11), 3709-3718).
Jednom kada je grupa Rn postavljena na jedinjenje prema prikazanom pronalasku, pogodno je funkcionalizovana za ugradnju u pegilovani lipozom. Razvijeno je nekoliko postupaka da bi se postigla ova transformacija. Najmanje složeni postupak uključuje inkubiranje jedinjenja fomule (I) sa potpuno obrazovanim pegilovanim lipozomom. Ovim postupkom, jedinjenja formule (I) obrazuju micelarnu suspenziju u vodi koja, posle dodavanja prethodno obrazovanih pegilovanih lipozoma napunjenih sa odgovarajućim terapeutskim sredstvom, postižu organizovano umetanje jedinjenja formule (I) u lipidni dvosloj lipozoma (Zalipskv, S et al., Bioconjugate Chem. 1997, (8) 111-118). U postupku umetanja, fosfolipidni deo R13deluje kao sidro u lipidnom dvosloju pegilovanog lipozoma. Oligomemi PEG deo Rj3se proteže ka spolja od lipozoma i služi da pokaže ostatak jedinjenja formule (I) na međusklopu pegilovanog regiona lipozoma i rastvarača. Kontrolisanjem koncentracije, ova kompozicija može se sastojati od deset do nekoliko hiljada molekula jedinjenja formule (I) umetnutih u dvosloj pegilovanog lipozoma i pokazan na međusklopu lipozom:rastvarač. Ova inkubacija se izvodi na temperaturama u opsegu od okolne do 37 °C do 48 h.
Drugi način za inkorporaciju jedinjenja formule (I) u lipozomalnu formulaciju uključuju mešanje jedinjenja formule (I) sa odgovarajućim lipidnim komponentama i obrazovanje jednoslojnih lipozoma iz ove smeše. Postupak je izveden rastvaranjem definisanih delova fosfolipida, kao što je dipalmitoilfosfatidilholin, holesterol, pegilovani fosfolipid, kao što je PEG-2000 disteroilfosfatidiletanolamin u hloroform:metanol, i prethodno merenom jedinjenju formule (I). Lipidni film je pripemljen, zatim hidriran, dodato je terapeutsko sredstvo i na kraju ekstrudovan nekoliko puta kroz polikarbonatne membrane dok lipozomi oblik ekstruzije je bio željene veličine (Lee, R. J.; Low, P. S., Biochim. Biophys. Acta, 1995 (1233) 134-144.
Treći postupak uključuje obrazovanje lipozoma drugim ovde diskutovanim postupkom, zamenjujući molekul koji potiče iz prekusora Rn. Lipozom dekorisan sa ovim reaktivnim grupama glave na fosfolipidu je zatim sposoban da reaguje sa prekusorima formule (I), gde T je aktiviran sa komplementarnom funkcionalnom grupom i lipozom sa reaktivnom fosfolipidnom grupom glave reaguje sa onim inermedijerima na isti način kao što je opisano za Šeme O do S (Lee, R. J., Low, P. S., J. Biol. Chem., 1994,269 (5), 3198-3204; Gyongyossy-Issa, M.I.C. et al., Arch. Biochem. Biophys., 1998, 353 (1), 101-108).
Specifični postupci sinteze
Specifična jedinjenja koja su reprezentativna za ovaj pronalazak su pripremljena prema sledećim primerima i reakcionim sekvencama; primeri i dijagrami prikazuju reakcionu sekvencu koja je ponuđena kao ilustracija, da bi pomogla razumevanje pronalaska i nije konstruisana da ograniči na bilo koji način izneti pronalazak u patentnim zahtevima koji slede. Ova jedinjenja prema pronalasku mogu takođe biti korišćena kao intermedijeri u sledećim primerima da bi se dobila dodatna jedinjenja prema prikazanom pronalasku. Nisu učenjeni napori da se optimiziraju prinosi u bilo kojoj od reakcija. Ljudi iz struke će znati kako da povećaju takve prinose preko rutinskih varijacija reakcionih vremena, temperatura, rastvarača i/ili reagenasa.
Reagensi su nabavljeni iz komercijalnih izvora. Mikroanalize su izvedene u Robertson Microlit Laboratories, Inc., Madison, New Jersey i izražene u težinskim procentima svakog elementa u odnosu na ukupnu molekulsku težinu. Spektri nuklearne magnetne rezonance (NMR) za atome vodonika su mereni u navedenom rastvaraču sa (TMS) kao unutrašnjim standardom na Bruker Avance (300 MHz) spektrometru. Vrednosti su izražene u delovima po milionu niz polje od TMS. Maseni spektri (MS) su određeni na Micromass Platform LC spektrometrima kao (ESI)m/ z(M+H<+>) korišćenjem tehnike u elektrospreju. Stereoizomerna jedinjenja mogu biti karakterisana kao racemske smeše korišćenjem kristalografije sa X-zracima i drugih postupaka poznatim čoveku u struci. Ukoliko nije drugačije zabeleženo, materijali korišćeni u primerima su dobijeni od lako dostupnih komercijalnih dobavljača ili sintetizovane standardnim postupcima poznatim ljudima koji se bave hemijskom sintezom. Grupe supstituenata, koje varijaju između primera, je vodonik ukoliko nije drugačije zabeleženo.
Primer 1
l-[[3-[(l,4,5,6-Tetrarhdro-2-pirimidinil)amino]fenil]acetil]-4-piperidinpropanska kiselina (Jed. 1)
Metil jodid (3.21 mL, 51.6 mmol) je dodat u rastvor 3,4,5,6-tetrahidro-2-pirimidintiola jedinjenja la (6.00 g, 51.6 mmol) u apsolutnom etanolu (45 mL). Smeša je refluktovana u toku 3 h, koncentrovana i osušenain vacuoi dobijeno je jedinjenje lb kao bezbojno ulje. MS (ES+) m/z 172 (M+41).<*>H NMR (DMSO-cfc, 300 MHz) 5 1.89 (m, 2H), 2.61 (s, 3H), 3.61 (m, 4H), 9.56 (s, IH).
Dodat je B0C2O (11.33 g, 51.91 mmol) u rastvor jedinjenja lb (13.4 g, 51.9 mmol) i TEA (7.23 mL, 51.9 mmol) u DCM (70 mL) na 0 °C i smeša je mešana na st u toku 2 d. Organski sloj je ispran sa vodom (2x75 mL), osušen (Na2S04) i koncentrovan da bi se dobilo jedinjenje lc. MS (ES+) m/z 231 (M+H<+>).
Rastvor jedinjenja lc (0.91 g, 3.95 mmol) i 3-aminofenilsirćetne kiseline, jedinjenja ld (0.59 g, 3.95 mmol) u DMA (5 mL) je zagrevan do 80-85 °C u toku 4 d. Smeša je ohlađena na st i razblažena sa MeCN. Čvrsta supstanca je proceđena i isprana sa MeCN i Et20, a zatim osušenain vacuo.Dodata je voda i pH je prilagođena na pH 1-2 dodavanjem konc. HC1 u kapima. Rezultujući rastvor je liofilizovan i dobijeno je
jedinjenje le kao svetio žuta čvrsta supstanca. MS (ES+) m/z 234 (M+H<+>).
Dodati su B0C2O (19 g, 87 mmol) i TEA (13 mL, 96 mmol) u rastvor 4-piperidinmetanola, jedinjenja lf (10 g, 87 mmol), DMAP (katalitička količina), dioksana (90 mL) i vode (45 mL) na 5 °C. Reakciona smeša je mešana u toku noći na st i razblažena sa DCM (100 mL). Organski sloj je ispran sa zasićenim NH4CI, osušen (Na2S04) i koncentrovan i dobijeno je jedinjenje lg. MS (ES+) m/z 216 (M+H<+>).
Dodat je DMSO (4.28 mL, 60.38 mmol) u toku perioda od 15 min u rastvor oksalil hlorida (2.63 mL, 30.19 mmol) u DCM (110 mL) na -78 °C. Posle mešanja na -78 °C u toku 30 min, rastvor jedinjenja lg (5.0 g, 23.2 mmol) u DCM (10 mL) je dodat u kapima. Rezultujuća smeša je mešana na -78 °C u toku 2 h. Dodat je TEA (19.42 mL, 139.3 mmol) u kapima i smeša je zagrejana na st i zaustavljena sa vodom. Organski sloj je odvojen, ispran sekvencijalno sa zasićenim NH4C1 (75 mL), vodom (75 mL), zasićenim NaHC03(75 mL) i zasićenim rastvorom soli (75 mL), zatim osušen (Na2S04) i koncentrovan i dobijeno je jedinjenje lh. MS (ES+) m/z 214 (M+H*).<*>H NMR (DMSO-<4, 300 MHz) 5 1.4 (s, 9H), 1.89 (m, 4H), 2.58 (m, IH), 3.85 (m, 4H), 9.65 (s, IH).
Rastvor jedinjenja lh (2.29 g, 10.7 mmol) u DCM (15 mL) dodat je u kapima u rastvor karbetoksimetilen trifenilfosforana (4.11 g, 10.7 mmol) u DCM (20 mL) na 0 °C. Rezultujuća smeša je koncentrovana i ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (silika gel, 15-30% etil acetat/heksan) i dobijeno je jedinjenje li. MS (ES+) m/z 284 (M+H<+>).
'H NMR (DMSO-45, 300 MHz) 8 1.2 (t,J=7 Hz, 3H), 1.39 (s, 9H), 1.69 (m, 2H), 2.36 (m, IH), 2.74 (m, 2H), 3.94 (m, 2H), 4.11 (q,J=7 Hz, 2H), 5.86 (d, J= 15 Hz, 2H), 6.82 (dd,J=15, 7 Hz, 2H).
Smeša jedinjenja li (1.6 g, 5.6 mmol), TFA (10 mL) i anizola (1 drop) u DCM (10 mL) je mešana na st u toku 1.5 h. Smeša je koncentrovana i osušenain vacuoi dobijeno je jedinjenje lj kao TFA so. MS (ES+) m/z 184 (M+H<*>).
Sekvencijalno su dodati NMM (0.22 mL, 2.07 mmol), jedinjenje le (0.29 g, 1.04 mmol), NMM (0.114 mL, 1.04 mmol), HOBT (0.07g, 0.51 mmol) i HBTU (0.46 g, 1.24 mmol) u rastvor jedinjenja lj (0.308 g, 1.04 mmol) u MeCN (20 mL) i DMF (2 mL). Smeša je mešana na 0 °C u toku 1 h, zatim na st u toku noći, zaustavljena sa zasićenim NH4CI, koncentrovana i ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj je osušen (Na2S04), proceđen i koncentrovanin vacuo.Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom (silika gel, 10%EtOH/1.5%NH4OH/DCM tol6% EtOH/1.5% NH4OH/DCM) i dobijeno je jedinjenje lk kao bezbojno ulje. MS (ES+) m/z 399
(M+H<+>).
Jedinjenje lk (0.27 g) je rastvoreno u ledeno hladnoj 6M HC1 (20 mL) na 0 °C i mešano na st u toku 2 d. Smeša je koncentrovana i korišćen je MeCN (3x20 mL) kao azeotrop. Dobijena čvrsta supstanca je triturisana sa ET2O i DCM i prečišćena sa RP-HPLC (10-90% MeCN/voda, 0.1% TFA) i dobijeno je jedinjenje 11 kao TFA so. MS
(ES+) m/z 371 (M+H^.<l>H NMR( ĐMSO- d6,300 MHz) 6 1.07 (m, 2H), 1.65 (m, 4H), 1.7 (m, 2H), 2.41 (m, IH), 3.05 (m, 2H), 3.72 (s, 2H), 3.91 (m, 2H), 4.37 (m, 2H), 5.74 (d,J=16 Hz, IH), 6.75 (m, IH), 7.15 (m, 3H), 7.42 (m, IH), 8.15 (šir. s, IH), 9.76 (s, IH). Anal. Izrač. za C20H26N4O3-I.57CF3COOH-O.38H2O: C, 49.96; H, 5.14; N, 10.08; F, 16.09; H20, 1.24. Nađeno: C, 49.62; H, 5.00; N, 9.97; F, 15.98; H20, 1.25.
Dodat je 10% paladijum na ugljeniku (85 mg) u rastvor jedinjenja 11 (0.05 g) u vrelom EtOH (10 mL) pod argonom i smeša je hidrogenizovana (40 psi) u Parr-ovoj aparaturi. Smeša je proceđena kroz celit i koncentrovana na sniženom pritisku i dobijeno je jedinjenje 1 kao lepljiva čvrsta supstanca. MS (ES+) m/z 373 (M+H<+>).
Primer 2
1 -[ 1 -Okso-3-[3-[(l ,4,5,6-tetram^ro-2-pirimidinil)amino]fenil]propil]-4-piperidinpropanska kiselina (Jed. 2)
Jedinjenje lc (0.84 g, 3.65 mmol) je dodato u rastvor 3-(3-aminofenil)propionske kiseline, jedinjenja 2a (0.60 g, 3.65 mmol) u DMA (5 mL). Reakciona smeša je mešana na 80-85 °C u toku 3 d, ohlađena na st, razblažena sa MeCN (30 mL) i proceđena. Dodata je voda u filtrat i pH je prilagođen do 1-2 dodavanjem konc. HC1 u kapima. Rezultujući rastvor je liofilizovan da bi se dobilo jedinjenje 2b. MS (ES+) m/z 248 (M+H<+>).
Dodat je u kapima rastvor 4N HC1 u dioksanu (8 mL) u rastvor jedinjenja 2c (1.0 g, 3.9 mmol) u MeOH (20 mL) na 0 °C. Rezultujuća smeša je mešana u toku noći na st i koncentrovana korišćenjem MeCN (3x20 mL) kao azeotropa. Čvrsta supstanca je triturisana sa Et20 i heksanom, rastvorena u vodi i liofilizovana da bi se dobilo jedinjenje 2d kao bezbojna čvrsta supstanca. MS (ES+) m/z 172 (M+H<+>).
Dodat je NMM (0.23 mL, 2.11 mmol) u rastvor jedinjenja 2d (0.20 g, 0.70 mmol) u MeCN (25 mL) i DMF (2 mL). Jedinjenje 2b (0.15 g, 0.70 mmol), NMM (0.15 mL, 1.40 mmol), HOBT (0.05 g, 0.35 mmol) i HBTU (0.32 g, 0.84 mmol) je zatim dodato i smeša je mešana u toku 1 h na 0 °C, i u toku noći na st. Dodat je zasićeni NH4CI i reakciona smeša je koncentrovana i ekstrahovana sa EtOAc (25 mL). Osušen je organski sloj (Na2S04), proceđen i koncentrovanin vacuo.Sirova smeša je prečišćena sa RP-HPLC (10-90% MeCN/voda, 0.1% TFA) i dobijeno je jedinjenje 2e. MS (ES+) m/z 401 (M+H+).
Jedinjenje 2e (0.21 g) je rastvoreno u 4M HC1 (20 mL) na 0 °C i smeša je mešana u toku noći na st. Smeša je koncentrovana korišćenjem MeCN (3 x 25 mL) kao azeotrop i triturisana je sa Et20 da bi se dobilo jedinjenje 2 kao HC1 so. MS (ES+) m/z 387 (M+H<+>).<]>H NMR (DMSO-4, 300 MHz) 5 0.93 (m, 4H), 1.46 (m, 4H), 1.67 (s, IH), 1.88 (m, 2H), 2.25 (m, 2H), 2.66 (m, 2H), 2.82 (m, 4H), 3.39 (m, 2H), 3.82 (d,J=13 Hz, IH), 4.39(d, J= 13Hz, IH), 7.15 (m, 3H), 7.39 (m, IH), 7.97 (šir. s, IH), 9.45 (šir. s, IH). Anal. Izrač. za C21H30N4O3-I.85 HC1-1.15 H20: C, 53.14; H, 7.26; N, 11.82; H20, 4.37. Nađeno: C, 53.19; H, 7.14; N, 11.91; H20,4.62.
Primer 3
P - [ l-[ [3 - [(1,4,5,6-Tetrahidro-5-hidxoksi-2-pirimidiml)arnino]feml]acetil]-4-piperidinil]-3-hinolinpropanska kiselina (Jed. 3)
iV,(9-Dimetilhidroksilamin hidrohlorid (98%, 2.55 g, 26.17 mmol), NMM (14.39 mL, 130.8 mmol), HOBT (1.47 g, 10.90 mmol) i HBTU (9.83 g, 26.16 mmol) su dodati u rastvor jedinjenja 3a (5.00 g, 21.80 mmol) u MeCN (75 mL). Smeša je mešana u toku 1 h na 0 °C i u toku noći na st, zaustavljena sa zasićenim NH4CI, koncentrovana i ekstrahvoana sa EtOAc (3x75 mL). Organski sloj je osušen (Na2S04) i koncentrovanin vacuo.Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom (silika gelom, 30-60% etil acetat/heksan sa nekoliko kapi TEA) i dobijeno je jedinjenje 3b kao tečnost. MS (ES+) m/z 273 (M+H<+>).
Dodat je u kapima «-BuLi (2.5M u heksanu, 7.34 mL, 18.35 mmol) u rastvor koji se meša 3-bromohinolina (3.81 g, 18.35 mmol) u anhidorvanom Et20 (65 mL) na -78 °C u toku perioda od 30 min. Smeša je mešana na -78 °C u toku 30 min i rastvor jedinjenja 3b (1.0 g, 3.67 mmol) u Et20 (20 mL) je dodat u kapima u toku perioda od 10 min.
Rezultujuća smeša je mešana u toku 30 min na -78 °C i omogućeno je da se zagreje na st. Posle mešanja u toku 2 h na st, smeša je zaustavljensa zasićenim NH4CI rastvorom i razblažena sa EtOAc. Organski sloj je ispran sa rastvorom soli, osušen (Na2S04) i koncentrovanin vacuo.Ostatak je prečišćen hromatografijom (silika gel, 15-25% etil acetate/heksan) i dobijeno je jedinjenje 3c kao tečnost. MS (ES+) m/z 341 (M+H<+>).
Rastvor NaHMDS (IM, 3.17 mL, 3.17 mmol) u THF je dodat u periodu od 15 min u rastvor koji se mešatrimetil fosfonoacetata (0.51 mL, 3.17 mmol) u THF (15 mL) na 0 °C pod argonom. Pošto je rezultujuća smeša mešana u toku 20 min, rastvor jedinjenja 3c (0.27 g, 0.79 mmol) u THF (3 mL) je dodat u periodu od 15 min. Smeša je mešana na 0 °C u toku 30 min, refluktovana u toku 2.5 h, ohlađena na st, razblažena sa Et20 (30 mL) i isprana sa zasićenim NaHC03rastvorom (2x25 mL) i rastvorom soli (2x25 mL). Vodeni sloj je ekstrahovan sa Et20 i spojeni organski slojevi su osušeni (Na2S04) i koncentrovaniin vacuo.Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni (silika gel, 10-30% etil acetate/heksan) da bi se dobilo jedinjenje 3d kao smešaE-i Z-izomera. MS (ES+) m/z 397 (M+H<+>).
SmešaE-i Z-izomera jedinjenja 3d (0.25 g, 0.63 mmol) i 10% PdVC (0.12 g) u MeOH (15 mL) je mućkana u toku noći pod pritiskom vodonika (5 psi) u Parr-ovoj aparaturi. Ostatak je preoceđen kroz celit i koncentrovan pod vakumom. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom (70% etil acetat u heksanu) i dobijeno je jedinjenje 3e kao ulje. MS (ES+) m/z 399 (M+H<+>). 'H NMR(DMSO-^,300 MHz) 5 1.38 (m, 4H), 1.41 (s, 9H), 1.80 (m, IH), 2.53 (m, 2H), 3.18 (m, 2H), 3.51 (s, 3H), 3.71 (m, IH), 4.13 (m, 2H), 7.54 (t,J=8 Hz, IH), 7.69 (t,J=8 Hz, IH), 7.80 (d,J=8 Hz, IH), 7.89 (s, IH), 8.09 (d,J=8 Hz, IH), 8.75 (s, IH).
Jedinjenje 3e (0.11 g) je rastvoreno u dioksanu (3 mL), dodata je jedna kap anizola i 4M HC1 u dioksanu (3 mL) je dodata u kapima. Smeša je mešana na st u toku 2 h i koncentrovana korišćenjem MeCN kao azeotropa. Rezultujuća čvrsta supstanca je triturisana sa Et20 i heksanom i osušena da bi se dobilo jedinjenje 3f kao lepljiva
čvrsta susptanca. MS (ES+) m/z 299 (M+H<+>).<l>HNMR( DMSO- d6,300 MHz) 8 1.34 (m, 4H), 1.94 (m, IH), 2.67 (m, 2H), 3.01 (m, 2H), 3.24 (m, 2H), 3.43 (s, 3H), 3.68 (m, IH), 7.79 (t,J=8 Hz, IH), 7.94 (t,J =8 Hz, IH), 8.13 (d,J=8 Hz, IH), 8.23 (d,J=8 Hz, IH), 8.48 (m, IH), 8.70 (m, IH). Anal. Izrač. za Ci8H22N202-2.2 TFA-0.4H2O: C, 48.36; H, 4.53; N, 5.04; F, 22.54. Nađeno: C, 48.24; H, 4.42; N, 4.99; F, 22.56.
1,3-Diamino-2-hidroksipropan, jedinjenje 3i (10.0 g, 111 mmol) je rastvoreno u etanolu (30 mL) i dejonizovanoj vodi (30 mL). U kapima je dodavan ugljen disulfid (6.67 mL, 110.95 mmol) preko kapalice u periodu od 35 min dok je temperatura održavana na 25-33 °C da bi se dobila mlečno bela smeša. Rezultujuća smeša je refluktovana u toku 2 h i dobijen je žut rastvor. Posle hlađenja smeše u ledeno hladnoj vodi, dodata je u
kapima koncentrovana HC1 (7 mL) uz održavanje temperature smeše na 25-26 °C. Temperatura smeše je zatim podignuta na 79 °C. Posle mešanja u toku 21 h, smeša je ohlađena na 2 °C i proceđena pomoću vakum ceđenjem. Sakupljena je bela čvrsta supstanca, isprana tri puta sa 1:1 smešom hladnog etanola i vode i osušenain vacuona 40 °C da bi se dobilo jedinjenje 3j. MS (ES+) m/z 174 (M+MeCN).<1>HNMR(DMSO-d6,300 MHz) 8 2.96 (d,J=15 Hz, 2H), 3.15 (d,J=13 Hz, 2H), 3.33 (m, IH), 3.89 (m,
IH).
Dodat je metil jodid (2.9 mL, 46 mmol) u rastvor koji se meša jedinjenja 3j (6.1 g, 46 mmol) u apsolutnom etanolu (35 mL) i smeša je refluktovana u toku 1 h i ohlađena do st. Posle koncentrovanja, ostatak je triturisan sa Et^O i osušenin vacuoda bi se dobilo jedinjenje 3k kao bela čvrsta supstanca. MS (ES<+>) m/z 188 (M+MeCN).<*>H NMR( DMSO- d6,300 MHz) 8 2.59 (s, 3H), 3.23 (d,J=13 Hz, 2H), 3.43(d, J=13 Hz, 2H), 4.16 (m, IH).
Dodat je TEA (6.91 mL, 49.61 mmol) u rastvor jedinjenja 3k (13.06 g, 49.61 mmol) u DCM (50 mL) i DMA (5 mL). Smeša je ohlađena na ledeno hladnom kupatilu i dodat je Boc20 (10.82 g, 49.61 mmol) na 4 °C. Smeša je zagrejana na 41-43 °Cutoku 18 h
Primer 4
p-[ 1 -[ 1 -Okso-4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butil]-4-pipeirdinil]-3-hinolinpropanska kiselina (Jed. 4)
Jedinjenje 4a je pripremljeno kao što je opisano u WO 99/31061. Korišćenjem postupka opisanog u Primeru 2 za pretvaranje jedinjenja 2d ujedinjenje 2e, jedinjenje 4a je pretvoreno i prečišćeno RP-HPLC (10-70% acetonitril/voda, 0.1% TFA) da bi se dobilo jedinjenje 4b. MS (ES+) m/z 501 (M+H<+>).<l>H NMR(DMS0-<4300 MHz) 5 1.02 (m, 4H), 1.33 (m, IH), 2.86 (m, 4H), 2.29 (m, 2H), 2.61 (m, 2H) 2.72 (m, 2H), 2.86 (m, 2H), 2.98 (m, 2H), 3.17 (m, IH), 3.44 (s, 3H), 3.78 (m, 2H), 4.35 (m, 2H), 6.52 (d,J=7 Hz, IH), 7.56 (d,J=7 Hz, IH), 7.78 (m, 2H), 7.99 (m, 2H), 8.41 (s, IH), 8.91 (s, IH).
Korišćenjem postupka opisanog u Primeru 2 za pretvaranje jedinjenja 2e ujedinjenje 2, jedinjenje 4b je pretvoreno da bi se obezbedilo jedinjenje 4 kao lepljivu čvrstu supstancu. MS (ES+) m/z 487 (M+H<+>). 'H NMR(DMSO-^,300 MHz) 5 0.99 (m, 4H), 1.49 (m, IH), 2.86 (m, 4H), 2.30 (m, 2H), 2.69 (m, 2H), 2.81 (m, IH), 2.92 (m, 2H), 3.13 (m, 2H), 3.33 (m, IH), 3.79 (m, 2H), 4.41 (m, 2H), 6.55 (d,J=7 Hz, IH), 7.56( d, J=7 Hz, IH), 7.86 (m, IH), 7.98 (m, 2H), 8.72 (m, 2H), 8.83 (s, IH), 9.15 (s, IH). Anal. Izrač. za C29H34N4O3-3.5 HC1-H20: C, 55.09; H, 6.30; N, 8.86; H20, 3.24. Nađeno: C, 54.83; H, 6.53; N, 9.08; H20, 3.24.
Korišćenjem postupka iz primera 4 i odgovarajućih reagenasa i polaznog materijala poznatog ljudima iz struke, druga jedinjenja prema prikazanom pronalasku mogu biti pripremljena uključujući, ali bez ograničenja:
i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Primer 5
l,2,3,4-Tetrahidro-P-[l-[l-okso-4-(5,6,7,8-tetrahidro-l,8-naftiridin-2-il)butil]-4-piperidinil]-3-hinolinpropanska kiselina (Jed. 5)
Jedinjenje 3d (0.49 g) je sakupljeno sa 10% Pd/C (0.6 g) u metanolu (40 mL) i vodi (1.5 mL), i hidrogenizovano na 50 psi H2u toku 3 d. Posle ceđenja katalizatora, upareni materijal je prečišćen fleš hromatografijom (gradijent 20-30% etil acetat u heptanu sa nekoliko kapi trietilamina) da bi se dobilo jedinjenje 5a (0.23 g, 47%) i 5b (0.16 g, 32%). Jed. 5a: MS (ES+) m/z 403 (M+H<4>).<*>H NMR (CDCI3, 300 MHz) 5 1.2-1.7 (m, 4H), 1.45 (s, 9H), 1.9-2.4 (m, 4H), 2.5-3.1 (m, 5H), 3.27 (m, IH), 3.68 (s, 3H), 3.84 (m, IH), 4.13 (m, 2H), 6.48(d, J=8 Hz, IH), 6.61-6.69 (m, IH), 6.92-6.99 (m,2H). Jed. 5b: MS (ES+) m/z 403.5 (M+H<+>). !H NMR (DMSO-ćfc, 300 MHz) 5 0.8-1.3 (m, 4H), 1.35 (s, 9H), 1.6-1.8 (m, 4H), 2.6-2.8 (m, 10H), 3.45 (s, 3H), 3.8-4.0 (m, 2H), 7.27 (m, IH), 8.08 (m, IH).
Korišćenjem postupka opisanog u primeru 3 za pretvaranje jedinjenja 3e ujedinjenje 3f, jedinjenje 5a je pretvoreno da bi se dobilo jedinjenje 5c kao čvrsta supstanca. MS (ES+) m/z 303 (M+H<+>). 'H NMR (DMSO-^, 300 MHz) 6 1.61 (m, 4H), 1.82 (m, IH), 2.32 (m, IH), 2.44 (m, 2H), 2.78 (m, 2H), 3.25 (m, 2H), 3.35 (m, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.78 (m, 3H), 7.16 (m, 2H), 8.76 (m, 2H).
Korišćenjem postupka opisanog u primeru 2 za pretvaranje jedinjenja 2d ujedinjenje 2e, jedinjenje 4a je reagovalo sa jedinjenjem 5c i prečišćeno sa RP-HPLC (10-70% acetonitirl/voda, 0.1% TFA) da bi se dobilo jedinjenje 5d. MS (ES+) m/z 505 (M+H<+>).
'H NMR (DMSO-£/tf, 300 MHz) 5 1.11 (m, 4H), 1.56 (m, IH), 1.79 (m, 6H), 2.32 (m, 4H), 2.66 (m, 2H), 2.77 (m, 2H), 2.91 (m, 2H), 3.16 (m, 2H), 3.5 (m, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.82 (m, 2H), 4.43 (m, 2H), 6.58 (m, 3H), 7.63 (d,J=7 Hz, IH), 7.93 (m, 2H).
Korišćenjem postupaka opisanih u Primeru 2 za pretvaranje jedinjenja 2e ujedinjenje 2, jedinjenje 5d je pretvoreno da obezbedi jedinjenje 5 kao HC1 so. MS (ES+) m/z 491 (M+H<+>). 'HNMR(DMSO-Jđ,300 MHz) 5 1.13 (m, 4H), 1.54 (m, 2H), 1.77 (m, 4H), 2.21 (m, 4H), 2.37 (m, IH), 2.64 (m, 2H), 2.71 (m, 2H), 2.96 (m, 2H), 3.23 (m, 2H), 3.45 (s, 2H), 3.84 (m, 2H), 4.45 (m, 2H), 6.54 (m, 3H), 6.98 (m, 2H), 7.61 (d,J=8 Hz, IH), 8.01 (šir. s, IH).
Korišćenjem postupka iz primera 5 i odgovarajućih reagenasa i polaznog materijala poznatog ljudima iz struke, druga jedinjenja prema prikazanom pronalasku mogu biti pripremljena uključujući, ali bez ograničenja samo na njih:
i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Primer 6
P- [2- [ 1 - [3 - [(1,4,5,6-Tetrahidro-2-pirimidinil)amino]benzoil] -4-piperidinil] etil]-3 -
piridinpropanska kiselina (Jed. 6)
Korišćenjem postupka opisanih u primeru 3 za pretvaranje jedinjenja 3a ujedinjenje 3b,7V-Boc-piperidin-4-propionska kiselina jedinjenja 2c je pretvorena u jedinjenje 6a (bezbojna tečnost; prečišćena fleš hromatografijom (na silika gelu, eluiran sa 30-50% etil acetat/heksan sa nekoliko kapi TEA). MS (ES+) m/z 301 (M+H<+>).<!>H NMR (DMSO-cfe, 300 MHz) 5 1.14 (m, 4H), 1.45 (s, 9H), 1.62 (m, IH), 1.68 (m, 2H), 2.44 (t,J=7.5 Hz, 2H), 2.63 (m, 2H), 3.18 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 4.08 (m, 2H).
Korišćenjem postupka opisanog u primeru 3 za pretvaranje jedinjenja 3b ujedinjenje 3c, jedinjenje 6aje pretvoreno ujedinjenje 6b (prečišćeno fleš hromatografijom na silika gelu, eluirano sa 30-50% etil acetat/heksan sa nekoliko kapi TEA). MS (ES+) m/z319(M+H<+>).
Korišćenjem postupka opisanog u primeru 3 za pretvaranje jedinjenja 3c u jedinjenje 3d, jedinjenje 6b je pretvoreno ujedinjenje 6c (prečišćeno fleš hromatografijom na silika gelu, eluirano sa 30-50% etil acetat/heksan sa nekoliko kapi TEA). MS (ES+) m/z 375 (M+H<+>).
Korišćenjem postupka opisanog u primeru 3 za pretvaranje jedinjenja 3d ujedinjenje 3e, jedinjenje 6c je pretvoreno ujedinjenje 6d (prečišćeno fleš hromatografijom na silika gelu, eluirano sa 15-35% etil acetat/heksan sa nekoliko kapi TEA). MS (ES+) m/z 377 (M+H<+>). 'H NMR (DMSO-^j, 300 MHz) 8 0.91 (m, 4H), 1.12 (m, 2H), 1.29 (m, IH), 1.41 (s, 9H), 1.53 (m, 3H), 2.63 (m, 2H), 3.98 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.48 (m, IH), 3.88 (m, 2H), 7.34 (m, IH), 7.68 (m, IH), 8.43 (m, 2H).
Korišćenje postupka opisanog u primeru 3 za pretvaranje jedinjenja 3e ujedinjenje 3f, jedinjenje 6d je pretvoreno ujedinjenje 6e (bela čvrsta supstanca). MS (ES+) m/z 277 (M+H<+>). 'H NMR (DMS0-<4 300 MHz) 8 0.91 (m, 2H), 1.19 (m, 4H), 1.44 (m, IH), 1.71 (m, 2H), 2.71 (m, 2H), 2.82 (m, 2H), 3.08 (m, 2H), 3.21 (m, IH), 3.49 (s, 3H), 7.51 (m, IH), 7.94 (m, IH), 8.53 (m, 2H).
Korišćenjem postupka opisanog u Primeru 1 za pretvaranje jedinjenja lc ujedinjenje le, jedinjenje lc je reagovalo sa 3-aminobenzoevom kiselinom, jedinjenjem 6f da bi se dobilo jedinjenje 6g kao bela amorfna čvrsta supstanca. MS (ES+) m/z 220 (M+H^.
'H NMR (DMSO-^6, 300 MHz) 8 4.13 (m, 2H), 5.42 (t,J =5 Hz, 4H), 6.81 (m, 4H).
Korišćenjem postupka opisanog u primeru 1 za pretvaranje jedinjenja lj ujedinjenje lk, jedinjenje 6g je reagovalo sa jedinjenjem 6e da bi se dobilo jedinjenje 6h (prečišćeno preko RP-HPLC: 5-50% acetonitril/voda, 0.1% TFA). MS (ES+) m/z 478
(M+H<+>).
Korišćenjem postupka opisanog u primeru 2 za pretvaranje jedinjenja 2e ujedinjenje 2, jedinjenje 6h je pretvoreno ujedinjenje 6 (prečišćeno preko RP-HPLC: 5-50% acetonitril/voda, 0.1% TFA). MS (ES+) m/z 464 (M+H*). 'H NMR (DMSO-^, 300 MHz) 8 1.11 (m, 2H), 1.19 (m, 2H), 1.49 (m, 4H), 1.68 (m, IH), 1.72 (m, 4H), 2.72 (m, 4H), 3.15 (m, IH), 3.65 (m, 2H), 4.38 (m, 2H), 7.12-7.51 (m, 4H), 7.73 (m, IH), 8.21 (m, IH), 8.65 (m, 2H).
Primer 7
(3- [2- [ 1 - [3 - [(1,4,5,6-Tetrahidro-5-hidroksi-2-pirimidinil)amino]benzoil] -4-piperidinil]etil]-3-piridinpropanska kiselina (Jed. 7)
Korišćenjem postupka opisanog u primeru 3 za pretvaranje jedinjenja 31 ujedinjenje 3m, jedinjenje 31 je reagovalo sa 3-aminobenzoevom kiselinom, jedinjenjem 6f da bi se dobilo jedinjenje 7a kao bela amorfna čvrsta supstanca. MS (ES+) m/z 235 (M+H<+>).
'H NMR (DMSO-<fc, 300 MHz) 5 3.18 (d,J=12 Hz, 2H), 3.35(d, J = 12Hz, 2H), 4.09 (m, IH), 7.55 (m, 2H), 7.84 (m, 2H).
Korišćenjem postupka opisanog u primeru 3 za pretvaranje jedinjenja 3m ujedinjenje 3n, jedinjenje 7a je reagovalo sa jedinjenjem 6e da bi se dobilo jedinjenje 7b (bela čvrsta supstanca; prečišćena sa RP-HPLC: 2-30% acetonitril/voda, 0.1% TFA). MS (ES+) m/z 494 (M+H<+>).
Korišćenjem postupka dobijenog u primeru 3 za pretvaranje jedinjenja 3n ujedinjenje 3, jedinjenje 7b je pretvoreno da bi se obezbedilo jedinjenje 7 kao bela čvrsta supstanca. MS (ES+) m/z 480 (M+H<+>).<*>H NMR (DMS(Wtf, 300 MHz) 8 1.03 (m, 2H), 2.22 (m, 4H), 1.49 (m, IH), 1.66 (m, 2H), 2.65 (m, 2H), 2.76 (m, 2H), 3.06 (m, 2H), 3.18 (m, 4H), 3.34 (m, IH), 4.13 (s, IH), 7.12-8.78 (m, 8H), 9.91 (s, IH).
Primer 8
P-[241-[l-Okso-3-(5,6J,8-tetrahidro-l,8-naftiirdin-2-il)propil]-4-piperid piridinpropanska kiselina (Jed. 8)
Kiselina, jedinjenje 8a koja je potekla iz odgovarajućeg etil estra kao stoje opisano u WO99/31061, čija sinteza je opisana u WO 00/72801.
Korišćenjem postupka opisanog u primeru 5 za pretvaranje jedinjenja 4a ujedinjenje 5c, jedinjenje 8a je reagovalo sa jedinjenjem 6e da bi se dobilo jedinjenje 8b (prečišćeno RP-HPLC: 10-90% acetonitril/voda, 0.1% TFA). MS (ES+) m/z 465
(M+H^.
Korišćenjem postupka opisanog u Primeru 5 za pretvaranje jedinjenja 5c ujedinjenje 5, jedinjenje 8b je pretvoreno da bi se dobilo jedinjenje 8 kao HC1 so. MS (ES+) m/z 451 (M+H<+>). 'H NMR (DMSO-J6, 300 MHz) 5 1.03 (m, 2H), 1.19 (m, 2H), 1.49 (m, 4H), 1.68 (m, IH), 1.72 (m, 4H), 2.72 (m, 2H), 2.98 (m, 2H), 3.18 (m, IH), 3.65 (m, 2H), 4.33 (m, 2H), 7.25 (m, 2H), 7.51 (m, IH), 7.73 (m, IH), 8.21 (m, IH), 8.31 (s, IH), 8.65 (m, 2H).
Korišćenjem postupka iz primera 8 i odgovarajućih reagenasa i polaznih materijala poznatih ljudima iz struke, druga jedinjenja prema prikazanom pronalasku mogu biti pripremljena uključujući, ali bez ograničenja samo na njih:
i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Primer 9
P- [2 -[1 -[1 -Okso-4-(2 -piridinilamino)butil] -4-piperidinil] etil] -3 -piridinpropanske kiseline (Jed. 9)
Smeša jedinjenja 6e (0.14 g, 0.44 mmol) u DCM (10 mL) i NMM (0.09 mL, 0.89 mmol) je mešana u toku 0.5 h na st i zatim ohlađena na ledenom kupatilu. Dodati su 4-bromobutirilhlorid jedinjenje 9a (0.06 mL, 0.58 mmol) i NMM (0.09 mL, 0.89 mmol) i reakciona smeša je mešana u toku 6 h na 0 °C i u toku noći na st. Reakciona smeša je isprana sa zasićenim NH4C1 rastvorom (5 mL), vodom (5 mL) i IM HC1 (3 x 10 mL). Organski sloj je osušen (Na2S04) i koncentrovanin vacuoda bi se dobilo jedinjenje 9b kao viskozno ulje. MS (ES+) m/z 345 (M-Br).
Dodat je DIEA (0.73 mL, 4.23 mmol) u rastvor koji se meša jedinjenja 9b (0.60 g, 1.41 mmol) i 2-aminopiridin jedinjenja 9c (0.39 g, 4.23 mmol) u toluenu (10 mL). Smeša je refluktovana u toku noći i koncentrovanain vacuo.Ostatak je prečišćen sa RP-HPLC (2-30% acetonitril/voda, 0.1% TFA) i dobijeno je jedinjenje 9d kao ulje. MS (ES+) m/z 439 (M+H<+>).
Korišćenjem postupka opisanog u primeru 6 za pretvaranje jedinjenja 6h u jedinjenje 6, jedinjenje 9d je pretvoreno ujedinjenje 9 (prečišćeno sa RP-HPLC: 2-30% acetonitril/voda, 0.1% TFA). MS (ES+) m/z 425 (M+H<+>). 'H NMR (DMSO-</đ, 300 MHz) 5 1.01 (m, 2H), 1.11 (m, 4H), 1.36 (m, IH), 1.69 (m, 4H), 2.16 (m, 2H), 2.39 (m, 2H), 3.21 (m, 2H), 3.76 (m, 2H), 4.26 (m, 2H), 4.61 (m, IH), 7.31-8.72 (m, 8H).
Korišćenjem postupka iz primera 9 i odgovarajućih reagenasa i polaznog materijala poznatih ljudima iz struke, druga jedinjenja prema pronalasku mogu biti pripremljena, ali bez ograničenja samo na njih:
i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Primer 10
6-Metoksi-(3-[2-[l-[3-[( 1,4,5,6-tetrahidro-5-hidroksi-2-pirimidinil)amino]benzoil]-4-piperidinil]etil]-3-piridinpropanska kiselina (Jed. 10)
Korišćenjem postupka opisanog u Primeru 6 za pretvaranje jedinjenja 6c ujedinjenje 6d, jedinjenje10a jepretvoreno ujedinjenje10b(bezbojno ulje; prečišćeno fleš hromatografijom na silika gelu, 10-15% etil acetat/heksan sa nekoliko kapi TEA). MS (ES+) m/z 407 (M+H4") kao smeša racemata koja je enantiomerno odvojena korišćenjem kolone sa chiralcel OJ, eluiranjem sa heksan/etanol (75:25). 1H-NMR (DMSO-4j, 300 MHz) 8 1.04 (m, 4H), 1.19 (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.61 (m, IH), 1.73 (m, 2H), 2.66 (m, 4H), 3.02 (m, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 4.01 (m, IH), 6.81(d, J= 7 Hz, IH), 7.38 (d,J=7 Hz, IH), 8.05 (s, IH).
Korišćenjem postupka koji je opisan u primeru 6 za pretvaranje jedinjenja 6d u jedinjenje 6e, jedinjenje10bje pretvoreno da bi se dobilo jedinjenje10ckao HC1 so. MS (ES+) m/z 307 (M+H<+>).<*>H NMR (DMSO-^, 300 MHz) 8 0.98 (m, 2H), 1.18 (m, IH), 1.53 (m, 4H), 1.81 (m, 2H), 2.62 (m, 2H), 2.81 (m, 4H), 3.22 (m, IH), 3.53 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 6.76 (d,J=9 Hz, IH), 7.63 (m, IH), 8.04 (m, IH). Anal. Izrač. za Ci7H26N203-1.63 CF3COOH-O.2 H20: C, 49.08; H, 5.70; N, 5.65; H20, 0.73. Nađeno: C, 49.10; H, 5.66; N, 5.65; H20, 0.93.
Korišćenjem postupka opisanog u primeru 7 za pretvaranje jedinjenja 7a ujedinjenje 7b, jedin jenje 7a je reagovalo sa jedinjenjem 10c da bi se dobilo jedinjenje lOd. Korišćenjem postupka opisanog u primeru 3 za pretvaranje jedinjenja 3n ujedinjenje 3, jedinjenje lOd je pretvoreno da bi se dobilo jedinjenje 10 kao HC1 so (prečišćeno sa RP-HPLC: 5-50% acetonitril/voda, 0.1% TFA). MS (ES+) m/z 510 (M+H<+>). 'H NMR (DMSCM, 300 MHz) 8 0.99 (m, 2H), 1.14 (m, IH), 1.53 (m, 6H), 1.67 (m, 2H), 2.58 (m, 2H), 2.94 (m, IH), 3.15 (d,J=11 Hz, 2H), 3.33 (d,J=12 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.86 (m, 2H), 4.09 (m, IH), 6.75 (d,J=9 Hz, IH), 7.12-7.29 (m, 4H), 7.63 (m, IH), 8.03 (m, IH).
Primer 11
Korišćenjem postupka opisanih u primerima 6 i 8 za pripremanje jedinjenja 8,
enantiomeri jedinjenja21su dobijeni za enantiomere10b.
Dva čisto hiralna intermedijera10b-l(izomer 1: brzo eluirajući) i10b-2(izomer 2: sporo eluirajući) su dobijeni hiralnom HPLC hromatografijom (stacionarna faza: 500 g Chiralcel OJ; eluent: heksan/etanol 75/25; talasna dužina: 220 nm). Jedinjenja10b-li10b-2su pretvorena pojedinačno u21ai21b,respektivno, istim postupcima korišćenim za pretvaranje 6d u 8 u primerima 6 i 8.
Korišćenjem postupka iz primera 11 i odgovarajućih rastvarača, kolona, reagenasa i polaznog materijala poznatih ljudima iz struke, druga jedinjenja prema prikazanom pronalasku mogu biti pripremljena uključujući, ali bez ograničenja samo na njih:
Primer 12
p-(l,3-Benzodioksol-5-il)-l-[l-okso-3-(5,6,7,8-tetraMdro-l,8-naftiridin-2-il)propU
piperidinbutanska kiselina (Jed.11)
U rastvor jedinjenja12a(5 g, 20.55 mmol) i NMM (4.96 mL, 45.11 mmol) u anhidrovanom THF (50 mL) na -20 °C pod azotom, dodat je izobutil hloroformijat (2.67 mL, 20.58 mmol) pomoću šprica. Smeša je mešana u toku 30 min i dodat jeN, O-dimetilhidroksilamin(2 g, 20.5 mmol) u jednoj porciji. Smeša je polako zagrejana na st i mešana u toku 2 d. Posle koncentrovannjain vacuo,ostatak je razdeljen između EtOAc i IM HC1. Odvojena je organska faza, isprana sa H20 i zasićenim NaHC03, osušena (Na2S04) i koncentrovanain vacuoda bi se dobilo jedinjenje12bkao ulje. Jedinjenje12b jekorišćeno u sledećoj reakciji bez daljeg prečišćavanja. Dodat je butillitijum (2.5M u heksanu, 4.19 mL, 10.48 mmol) u kapima u rastvor 4-bromo-l,2-
(metilendioksi)benzena jedinjenja 12c (1.26 mL, 10.48 mmol) u THF (40 mL) na -78 °C. Smeša je mešana na -78 °C u toku 30 min i dodat je rastvor jedinjenja 12b (2 g, 6.98 mmol) u THF (10 mL) u kapima. Pošto je smeša mešana na -78 °C u toku 30 min, uklonjeno je kupatilo za hlađenje. Smeša je mešana dodatna 2 h na st i zaustavljena sa zasićenim rastvorom NH4CI. Organska faza je odvojena, isprana sa rastvorom soli, osušena (Na2S04) i koncentrovana. Ostatak je prečišćen pomoću RP-HPLC i dobijeno je jedinjenje 12d kao ulje.
Dodat je natrijum heksametildisilazid (1.0M u THF, 2.07 mL, 2.07 mmol) u kapima u rastvor trimetil fosfonoacetata (0.33 mL, 2.07 mmol) u THF (10 mL) na 0 °C. Smeša je mešana na 0 °C u toku 30 min i dodat je rastvor jedinjenja 12d (0.18 g, 0.52 mmol) u THF (5 mL) u kapima. Smeša je zagrejana do refluksa u toku 16 h zatim mešana na st u toku dodatnih 24 h, ohlađena, razblažena sa Et20 (30 mL) i isprana sa zas. NaHC03i rastvrom soli. Organski sloj je osušen (Na2S04) i koncentrovan. Ostatak je prečišćen sa RP-HPLC da bi se dobilo jedinjenje 12e. Rastvor jedinjenja 12e (0.5 g, 1.24 mmol) u MeOH (20 mL) je hidrogenizovan na 40 psi H2u prisustvu 10% paladijuma na ugljeniku (0.2 g) u toku 16 h. Katalizator je uklonjen ceđenjem na celitu. Filtrat jekoncentrovan in vacuo i dobijeno je jedinjenje 12f kao ulje.Jedinjenje 12f je korišćeno u sledećoj reakciji bez daljeg prečišćavanja. Dodat je TFA (5 mL) u rastvor jedinjenja 12f (0.37 g, 0.91 mmol) u DCM (20 mL). Smeša je mešana na st u toku 30 min, koncentrovanain vacuoi ostatak je prečišćen sa RP-HPLC i dobijeno je jedinjenje 12g kao ulje.
U rastvor jedinjenja 8a (0.28 g, 1.15 mmol) u DMF (40 mL), dodati su 1-HOBt (0.135 g, 1.0 mmol), EDC (0.192 g, 1.0 mmol) i DIEA (0.35 mL, 2 mmol) pod argonom na st. Smeša je mešana na st u toku 45 min. Rastvor jedinjenja 12g (0.28 g, 0.067 mmol) i DIEA (0.35 mL, 2 mmol) u DMF (10 mL) je dodat u smešu koja sadrži jedinjenje 8a. Rezultujuća smeša je mešana u toku noći na st. Dodata je voda (2 mL), a zatim DCM (20 mL). Organski sloj je odvojen, osušen (Na2S04) i koncentrovan. Rezultujuće sirovo jedinjenje12h jekorišćeno kao takvo u sledećoj reakciji. Sirovo jedinjenje 12h je rastvoreno u MeOH (20 mL) i dodat je 3M vodenom NaOH (6 mL). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 5 h i neutralizovana sa 2M HC1. Pošto je rastvarač uparen, ostatak je prečišćen pomoću RP-HPLC da bi se dobilo jedinjenje 11. MS (ES+) m/z 480 (M+H<+>). 1H-NMR Jedinjenje 11: 'HNMR (CDCL3, 300 MHz) 8 1.09 (m, 2H,), 1-30 (m, IH), 1.4-1.7 (m, 3H), 1.86 (m, IH), 1.94 (m, 2H), 2.47 (m, IH), 2.58(d,J=7.5 Hz, 2H), 2.7-3.1 (m, 7H), 3. 15 (m, IH), 3.51 (brs, 2H),3.99( dd, J =5.3 Hz, 14.3 Hz, 2H), 4.49 (dd,J=5.3 Hz, 14.3 Hz, 2H), 5.97 (s, 2H), 6.45 (d,J=7.5 Hz, IH), 6.66(d, J=7.8Hz,IH), 6.69, (s, IH), 6.75 (d, J=7.8Hz, IH), 7.33(d, J=7.5 Hz, IH), 9.82 (s, 2H), 15.0 (s, IH).
Korišćenjem postupka iz primera 12 i odgovarajućih reagenasa i polaznog materijala poznatog ljudima iz struke, druga jedinjenja prema prikazanom pronalasku mogu biti pripremljena uključujući, ali bez ograničenja:
Primer 13
p-[2-[l-[3-[( 1,4,5,6-Tetrahidro hinolinpropanska kiselina (Jed. 12)
Suspenzija litijum aluminijum hidrida (3.11 g, 0.082 mol) u Et20 (250 mL) je ohlađena na -55 °C pod argonom. Dodat je rastvor jedinjenja3b(18.5 g, 0.068 mol) u Et20 (75 mL) u kapima u toku perioda od 15 min tako da temperatura ne prelazi -50 °C. Uklonjeno je kupatilo za hlađenje i smeša je zagrejana do 5 °C, ponovo ohlađena na -35 °C i dodat je celit (50 g). Smeša je zaustavljena polako sa rastvorom bisulfata (15.30 g u 43 mL H2O) dok je temperatura održavana na -30 °C. Rezultujuća smeša je zagrejana na 0 °C, proceđena iznad celita i čvrsti ostatak na filteru je ispran sa EtOAc (750 mL) i H20 (500 mL). Organski sloj je odvojen, ispran sa 0.5M HC1 (100 mL), zasićenim NaHC03(100 mL) i rastvorom soli (100 mL). Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (500 mL) i spojeni organski slojevi su osušeni, proceđeni i upareni. Rezultujući ostatak je prečišćen sa Kugelrohr-ovom destilacijom (120-140 °C at 1.5-2 mm Hg) i dobijeno je jedinjenje13akao bezbojno ulje.
Smeša 3-bromohinolina (10.40 g, 0.05 mol), trimetilsililacetilena (8.48 mL, 0.06 mol), kupro jodida (0.5 g) i ^ra«5-dihloro6/5(trifenilfosfin)paladijuma(l g) i TEA (15 mL) je zagrejana na 70 °C u zatopljenoj epruveti u toku 1 h. Dodata je H2O (150 mL), a zatim Et20 (300 mL). Odvojen je organski sloj i vodeni sloj je ekstrahovan sa Et20 (200 mL). Spojeni organski slojevi su osušeni (Na2S04) i ekstrahovani. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (eluent: 100% DCM) i dobijen je 3-(trimetilsililetinil) hinolin kao braon ulje. 3-(Trimetilsililetinil) hinolin je rastvoren u anhidrovanom MeOH (100 mL) i dodat je K2CO3(0.69 g, 5 mmol). Smeša je mešana na st u toku 1 h i dodat je DCM (250 mL). Smeša je proceđena iznad celita. Filtrat je uparen i ostatak je prečišćen fleš hromatografijom i dobijeno je jedinjenje13bkao beličasta čvrsta supstanca.
Dodat je butillitijum (2.5M u heksanu, 9.44 mL, 23.6 mmol) u kapima u rastvor jedinjenja13b(3.62 g, 23.6 mmol) u THF (150 mL) pod argonom, tako da temperatura ne prelazi -60 °C, zatim je smeša ohlađena na -70 °C. Smeša je mešana na -70 °C u toku 15 min i rastvor jedinjenja13au THF (40 mL) je dodat u kapima dok je temperatura održavana između -60 i -70 °C. Posle mešanja na -70 °C u toku 30 min, smeša je zagrejana na 0 °C u toku perioda od 20 min i dodata je H20 (1 mL). Rezultujuća smeša je osušena iznad K2CO3, proceđena i uparena. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni (eluent gradijent: DCM/MeOH: 100:0 do 95:5) da bi se dobilo jedinjenje 13c kao ulje. Smeša jedinjenja 13c (6.05 g) u piridinu (100 mL) je hidrogenizovana u prisustvu Lindlar-ovog katalizatora (1 g) na 1 psi vodonika u toku 7 h. Katalizator je uklonjen ceđenjem iznad celita i rastvarač je uparen. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni (eluent gradijent: heksan/EtOAc: 9:1 do 1:1) da bi se dobilo jedinjenje13dkao čvrsta supstanca.
Rastvor metil 3-hloro-3-oksopropionata (1.24 mL, 11.53 mmol) u DCM (20 mL) je dodat u kapima u toku perioda od 30 min u rastvor jedinjenja13d(4.25 g, 11.53 mmol) i TEA (1.81 mL, 13 mmol) u DCM (80 mL) na 0 °C pod argonom. Smeša je mešana u toku noći na st. Dodati su vodeni rastvor NH4CI (50 mL) i DCM (150 mL). Odvojen je organski sloj i ispran sa zasić. NaHC03(100 mL) i rastvorom soli (100 mL), osušen (Na2S04), proceđen i uparen. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni (eluent gradijent: heksan/EtOAc: 4:1 do 1:1) i dobijeno je jedinjenje 13e kao ulje.
Rastvor jedinjenja 13e (4.45 g, 9.5 mmol) u THF (20 mL) je dodat u kapima u balon
koji sadrži natrijum hidrid (60% u mineralnom ulju, 0.57 g, 14.25 mmol, tri puta ispran sa heksanom (3 x 25 mL)) na 60 °C pod argonom. Smeša je zagrejana na 60 °C u toku 15 min. Dodat je hlorotrimetilsilan (2.41 g, 19 mmol) preko šprica i smeša je zagrejana u toku 4 h na 60 °C. Dodata je H2O (0.5 mL) i smeša je mešana u toku noći na st. Reakciona smeša je uparena, dodat je DCM (250 mL) i smeša je osušena (Na2S04). Posle ceđenja i uparavanja, ostatak je zagrejan na 130 °C u toku 2 h pod vakumom. Prečišćavanjem fleš hromatografijom na koloni (eluent: 1% MeOH u DCM) dobijeno je jedinjenje 13f kao žuto ulje.
Rastvor jedinjenja 13f (0.375 g, 0.88 mmol) u MeOH (50 mL) je hidrogenizovan u prisustvu 10% paladijuma na ugljeniku (120 mg) na 1 psi vodonika u toku 2 h. Katalizator je uklonjen ceđenjem iznad celita i rastvarač je uparen da bi se dobilo sirovo jedinjenje 13g, koje je korišćeno kao takvo za sledeću reakciju. Dodat je TFA (10 mL) u rastvor jedinjenja 13g (0.35 g, 0.82 mmol) u DCM (10 mL). Smeša je mešana na st u toku 1 h i koncentrovana pod vakumom da bi se dobilo sirovo jedinjenje13h,koje je korišćeno kao takvo u sledećoj reakciji.
Dodat je izobutil hloroformijat (0.118 mL, 0.90 mmol) u rastvor jedinjenja 6g (230 mg, 0.90 mmol) i NMM (0.385 mL, 3.5 mmol) u DMF (8 mL) pod argonom na 0 °C. Smeša je mešana na 0 °C u toku 5 min i dodat je rastvor jedinjenja13h(0.455 g, 0.82 mmol) u DMF (7 mL) u kapima. Pošto je dodavanje završeno, uklonjeno je kupatilo za hlađenje. Smeša je mešana na st u toku noći. Dodata je H2O (0.5 mL) i smeša je koncentrovana pod visokim vakumom na 80 °C. Ostatak je prečišćen sa RP-HPLC da bi se dobilo jedinjenje 13i kao beli prah.
Dodat je IM vodeni NaOH (10 mL) u rastvor jedinjenja 13i (0.15 g, 0.2 mmol) u 1,4-dioksan (10 mL). Reakciona smeša je mešana u toku 20 h na st i neutralizovana sa IM HC1 (10 mL). Prečišćavanjem sa RP-HPLC dobijeno je jedinjenje 12 kao beli prah posle liofilizacije. MS (ES+) m/z 514 (M+H<+>). 1H-NMR Jedinjenja 12: 'HNMR (DMSO-<4, 300 MHz) 5 0.97-1.86 (m, 18H), 2.66 (m, 2H), 2.90 (m, IH), 3.55 (m, IH), 7.14 (s, IH), 7. 18(d, 7=8.5Hz, IH), 7. 24(d,J=8.5Hz,IH), 7.44(t, J=7.6 Hz, IH), 7.65 (t,J= 7. 6Hz, IH), 7.78 (t,J= 7. 6Hz, IH), 8.01 (t,J=8.5 Hz, 2H), 8.19 (s, IH), 8.35 (s, IH), 8.91 (s, IH).
Korišćenjem postupka iz primera 13 i odgovarajućih reagenasa i polaznih materijala poznatih ljudima iz struke, druga jedinejnja prema prikazanom pronalasku mogu biti pripremljena uključujući, ali bez ograničenja:
Primer 14
l-[l-okso-3-(5,6,7,8-tetrahidro-l,8-naftiridm^
kiselina (Jed. 13)
Dodat je di-terobutil dikarbonat (41.25g, 189 mmol) u jednoj porciji u rastvor 4-(2-hidroksietil)piperidina, jedinjenja14a(24.42g, 189 mmol) u DMF (200 mL) na 0 °C. Posle 1 sata, kupatilo za hlađenje je uklonjeno i omogućeno je da se reakciona smeša meša u toku 20 h ns ST. Reakciona smeša je tretirana sa Et20 (200 mL) i H2O (500 mL). Organski sloj je odvojen, ispran sa zasić. NH4CI (200 mL) i rastvorom soli (200 mL) i osušen (MgS04). Posle ceđenje i uparavanja, dobijeno je jedinjenje14bkao prozirno ulje i korišćeno je kao takvo bez daljeg prečišćavanja.
Rastvor DMSO (14g, 179 mmol) u DCM (80 mL) je dodat u kapima u toku perioda od 1.5 h u 2M rastvor oksalil hlorida (62.8mL, 125.6 mmol) u suvom DCM (200 mL) na
-78 °C, takav da temperatura ne prevazilazi -60 °C. Rastvor jedinjenja14au DCM (30 mL) je dodat u kapima na -78°C u toku perioda 50 min. Posle mešanja 30 min na -78 °C, kupatilo za hlađenje je uklonjeno i temperatura reakcione smeše je omogućeno da poraste do -30 °C u toku perioda 30 min. Dodat je TEA (25.41 g, 251 mmol) i reakciona smeša je omogućeno da se meša u toku lh na st. Čvrsti talog koji je
obrazovanje uklonjen ceđenjem i filtrat je ispran sa 0.3M HC1 (2 x 100 mL) i rastvorom soli (200 mL). Organska faza je osušena (Na2S04), uparena i ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni (eluent gradijent: heksan/EtOAc 100/0 do 70/30) i dobijeno je jedinjenje 14c.
IM rastvor LiHMDS (73 mL, 73 mmol) je dodat pomoću šprica u rastvor trimetil fosfonoacetata (13.29g, 73 mmol) u THF (200 mL) na -78°C pod argonom. Reakciona smeša je mešana u toku 20 min na -78°C i dodat je rastvor jedinjenja 14c (8.3g, 36.5 mmol) u THF (50 mL) u toku perioda od 30 min. Posle mešanja u toku 15 min na -78 °C, uklonjeno je kupatilo za hlađenje i reakciona smeša je zagrejana do refluksa u toku 2. Omogućeno je da se ohladi reakciona smeša na sobnu temperaturu i dodat je zasićeni rastvor NH4CI (40 mL). Dodat je Et20 (200 mL), odvojen je organski sloj i ispran sa rastvorom soli (140 mL) i osušen (Na2S04). Posle ceđenja i uparavanja, ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni (eluent gradijent: heksan/EtOAc: 100/0 do 85/15), dajući smešuE-i Z-izomera jedinjenja 14d.
Jedinjenje14d,fenil boronska kiselina (1.55g, 12.32 mmol), [RhCl(Cod)]2 (O.lg, 0.227 mmol) i Cod (0.557g, 5.15 mmol) su spojeni u H2O (15mL) i zagrevani do 100 °C u
toku 3 h u atmosferi azota. Dodata je ponovo fenilboronska kiselina (l.Og, 8.2 mmol) i reakciona smesa je zagrejana do 100 °C u toku 6 h. Reakciona smeša je omogućeno da se ohladi na st, dodat je Et20 (100 mL) i organski sloj je odvojen. Vodeni sloj je ispran sa Et20 (2 x 100 mL) i spojeni organski slojevi su osušeni (Na2S04), proceđeni i
upareni. Ostatak je prečišćen pomoću fleš hromatografije, dajući jedinjenje 14e.
Dodat je TFA (6 mL) u rastvor jedinjenja 14e (1.48 g, 4.09 mmol) in DCM (14 mL). Smeša je mešana na st u toku 20 min, koncentrovana pod vakumom i prečišćena pomoću RP-HPLC da bi se dobilo jedinjenje 14f kao trifluoroacetatna so.
Dodati su HOBt (0.333 g, 2.46 mmol), EDC (0.47 g, 2.46 mmol) i NMM (0.68 g, 5.28 mmol) u rastvor jedinjenja 8a (0.64 g, 2.64 mmol) u DMF (30 mL) pod argonom. Smeša je mešana na st u toku 1 h, zatim je dodat rastvor jedinjenja14f(0.66 g, 1.76 mmol) i NMM (0.68 g, 5.28 mmol) u DMF (10 mL). Rezultujuća smeša je mešana u toku noći na st. Dodata je voda (2 mL), a zatim DCM (20 mL). Organski sloj je odvojen, osušen (Na2S04) i koncentrovan. Rezultujuće sirovo jedinjenje 14gje korišćeno kao takvo u sledećoj reakciji. U rastvoru jedinjenja14gu dioksanu (2 mL) i H2O (1 mL) dodat je NaOH (0.78g, 19.5 mmol). Smeša je mešana na st u toku 5 h i neutralizovana sa 2M HC1. Pošto je rastvarači uparen, ostatak je prečišćem sa RP-HPLC i dobijeno je jedinjenje 13 posle liofilizacije.
Korišćenjem postupka iz primera 14 i odgovarajućih reagenasa i polaznih materijala poznatih ljudima iz struke, druga jedinjenja prema prikazanom pronalasku mogu biti pripremljena uključujući ali bez ograničenja:
i njene farmaceutski prihvatljive soli.
Primer 15
Izomeri 1, 2, 3, i 4 l,2,3,4-tetrahidro-p-[[141-okso-3-(5,6,7,8-tetrahidro-l,8-natfiridin-2-il)propil]-4-piperidinil]metil]-3-hinolinpropanske kiseline
(Jed. 19-1,19-2,19-3,19-4)
U rastvor koji se meša Weinreb-ovog amida12b(3.00 g, 10.48 mmol) i 3-bromohinolin jedinjenja15a(10.9 g, 52.38 mmol) u THF (120 mL) u kapima su dodati n-BuLi (2.5 M rastvor u heksanu; 21.0 mL, 52.38 mmol) u toku perioda od 20 min na - 78°C. Reakciona smeša je održavana ispod-74 °C u toku dodavanja. Posle dodavanja, smeša je mešana u toku 30 min na -78 °C, i kupatilo za hlađenje je odvojeno. Reakciona smeša je omogućeno da se zagreje do st u toku perioda od 1 h. Reakciona smeša je zaustavljena dodavanjem zasićenog NH4CI u vodi (50 mL), i ekstrahovana je sa EtOAc (100 mL). Organski sloj je ispran sa rastvorom soli (10 mL), i osušen iznad MgS04, proceđen i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (30% EtOAc/heksan) i dobijen je keton jedinjenje15bkao ćilibarna pena. MS (ES+) m/z 355.4 (M+H<+>). 'H-NMR (CDC13, 300 MHz) 8 1.26 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.78 (m, 2H), 2.22 (m, IH), 2.77 (m, 2H), 3.02 (d,J=7 Hz, 2H), 4.08-4.18 (m, 2H), 7.64 (t,J=7 Hz, IH), 7.85 (t,J=8 Hz, IH), 7.96 (d,J=8 Hz, IH), 8.17 (d,J=8 Hz, IH), 8.70 (šir. s, IH), 9.42 (šir. s, IH).
U rastvor THF (166 mL) trimetil fosfonoacetata (11.65 mL, 80.58 mmol) dodat je u kapima NaHMDS (LOM u THF; 67.2 mL, 67.15 mmol) u toku perioda od 10 min na - 78 °C. Rezultujuća delimično očvrsla smeša je mešana na -50°C u toku 20 min. U rezultujuću gustu smešu koja očvršćava dodat je rastvor ketona jedinjenja15b(4.76 g, 13.43 mmol) u THF (119 mL) na -50 °C u toku perioda od 5 min. Posle dodavanja, kupatilo koje se hladi je zamenjeno sa vodenim kupatilom i mešano u toku 15 min. Reakciona smeša je refluktovana u toku 2.5 h. Reakcija je praćena sa HPLC. Posle hlađenja na st, smeša je razblažena sa EtOAc (400 mL) i isprana je sa zasićenim NaHC03(50 mL><2), i rastvrom soli (50 mL). Organski sloj je osušen iznad MgS04, proceđen i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni (100 g, 6.5x5 cm, 20% do 30% EtOAc/heksan) i dobijen je olefin, jedinjenje15ckao ćilibarno-crveni sirup, smeša E,Z-izomera. MS (ES+) m/z 411.3 (M+H+).
Rastvor MeOH (150 mL) olefina jedinjenja15c(2.76 g, 6.72 mmol) je dodat u 10% Pd/C (5.52 g koji je, 50% vlažan od vode). Rastvor je degasiran vakum/N2a zatim doveden do pritiska od 60 psi H2. Reakcija je mešana na st u toku 22 h. Reakciona smeša je proceđena i filtrati su koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni (70 g, 3x25 cm kolona, eluiranje sa 30% EtOAc/heksan) i dobijen je hidrohiolin jedinjenje15dkao svetio žuta guma) i jedinjenje15ekao manji proizvod.
Alternativno, toluen može biti korišćen kao rastvarač. Rastvor jedinjenja15c(17.14 g, mmol), je spojen sa 10% Pd/C (8.6 g) u toluenu (210 mL) sa TEA (2.1 mL). Reakciona smeša je mućkana na Parr-ovoj aparaturi na 50 °C i 50 psi u toku oko 28 h. Zaustavljen je kada je usporilo preuzimanje vodonika. Posle hromatografije jedinjenje15d jeizolovano. MS (ES+) m/z 417.1 (M+H<+>). 'HNMR (CDC13, 300 MHz) 5 1.0-1.6 (m, 6H), 1.45 (s, 9H), 2.0-2.7 (m, 8H), 3.00 (m, IH), 3.26 (m, IH), 3.67 (s, 3H), 3.83 (m, IH), 4.11 (m, 2H), 6.49 (d,J=8Hz, IH), 6.62 (t,J=7Hz, IH), 6.97 (m, 2H).
Individualni enantiomeri jedinjenja19su pripremljeni odvajanjem izomera15di dovodeći ih do krajnjih jedinjenja19-1,19-2,19-3,i19-4,istim postupkom kojim je jedinjenje 5a pretvoreno ujedinjenje 5 u primeru 5, ali korišćenjem tetrahidronafitiridina jedinjenja 8a umesto 4a.
Četiri izomera jedinjenja15dsu odvojena sekvencionalnom hiralnom hromatografijom. UV izazvivani preparativni HPLC je upotpunjen korišćenjem kolone Dynamic Axial Compression tipa Prochrom LC50, koja je bila napunjena sa 500 grama stacionarne faze. Korišćeni su pumpa za mešanje sa niskim pritiskom kvaterarnog gradijenta Prep LC 4000 (Waters), a K-2500 UV detektor (KNAUER), 233 XL auto injektor (Gilson), 402 Svringe pumpa (Gilson), 202 frakcioni kolektor (Gilson), ventil rh.7030L frakcionog kolektora (Gilson), i Unipoint control sofovare (Gilson). Izomeri (sa brojevima koji se zasnivaju na eluacionom redosledu: izomer 1 prvi eluira)15d-li15d-2su odvojeni od izomera15d-3i15d-4korišćenjem Chiralpak® OD kolone: Cellulose tris-(3,5-dimetilfenilkarbamat) obložen na silika gelu od 20 um, 5 cm ID; 41 cm dužine ; korišćenjem metanola kao eluenta: 100 zap.% na 80 mL/min. i talasne dužine 220 nM. Ovo je dovelo do15d-li15d-2kao smeše i15d-3i15d-4kao smeše. Izomeri15d-li15d-2su odvojeni na hiralnoj koloni: Chiralpak® AD: amiloza tris-(3,5-dimetilfenilkarbamat) obložen na silika gelu od 20 um, 5 cm ID, 41 cm dužina; korišćenjem etanola kao eluenta: 100 zap% na 80 mL/min.; talasne dužine 220 nM. Ovo je dovelo do dva čista izomera15d-l i 15d-2,koji su pojedinačno pretvoreni u19-1 i19-2,respektivno, postupcima opisanim u primeru 5 sa odgovarajućim reagensima i polaznim materijalima.
Izomeri15d-3i15d-4su odvojeni na hiralnoj koloni: Chiralpak® AD, amiloza tris-(3,5-dimetilfenilkarbamat) obložen na silika gelu od 20 um, 500 gr; 5 cm ID; 41 cm dužine i kao eluent je korišćen etanol: 100 zap% na 80 mL/min.; talasna dužina 220 nM. Ovo je dovelo do dva čista izomera15d-3i15d-4,koji su pojedinačno pretvoreni u19-3i19-4,respektivno, postupcima opisanim u primeru 5 sa odgovarajućim reagensima i polaznim materijalima.
Jed.s 19-1,19-2,19-3,19-4:<*>H-NMR (DMSO-ćfc, 300 MHz) 8 0.86-2.95 (m, 24H), 3.22 (šir. d, IH), 3.41 (šir. s, 2H), 3.82 (šir. d, IH), 4.37 (šir. d, IH), 6.65 (m, 3H), 6.95 (m, 2H), 7.61 (d,J=7 Hz, IH), 7.95 (šir. s, IH).
Korišćenjem postupka iz Primera 19 i odgovarajućih rastvarača i polaznih materijala poznatih ljudima iz struke, drugi pojedinačni izomeri jedinjenja prema prikazanom pronalasku mogu biti pripremljeni uključujući ali bez ograničenja samo na njih:
i njegove farmaceutski prihvatljive soli.
Primer 16
#-Metil-l,2,3,4-tetraMd^
il)propil]-4-piperidinil]metil]-3-hinolinpropanska kiselina (Jed. 67)
Jedinjenje 67 je pripremljeno istim postupkom korišćenim za pretvaranje jedinjenja 15d ujedinjenje 19 kao što je opisano u primeru 15, osim što u ovom slučaju intermedijer jedinjenja 15d je alkilovan pre stupnja skidanja Boe zaštite. Alkilacioni proizvod jedinjenja 16a je pretvoren ujedinjenje 67 i na isti način jedinjenje 15d je pretvoreno ujedinjenje 19. Jedinjenje 15d (280 mg, 0.67 mmol) je rastvoreno u anhidrovanom DMF (10 mL) i tretirano sa 2,6-di-terc-butilpiridinom (0.181 mL, 0.81 mmol) i jodometanom (0.050 mL, 0.81 mmol) i ostavljeno na st u toku 20 h. Sirova reakciona smeša je uparena i zatim prečišćena fleš hromatografijom (20% EtOAc u heksanu, sa nekoliko kapi trietil amina) i dobijen je 16a (90 mg, 31%) kao staklasta čvrsta supstanca. MS (ES+) m/z 431 (M+H<+>).<*>H NMR (DMSO-^, 300 MHz) 8 1.0-1.7 (m, 7H), 1.45 (s, 9H), 2.0-2.7 (m, 8H), 2.88 (s, 3H), 3.01 (m, IH), 3.09 (m, IH), 3.67 (s, 3H), 4.01 (m, 2H), 6.4-6.6 (m, 2H), 6.96 (d,J=7 Hz, IH), 7.08 (t,J=8 Hz,
IH).
Primer 17
terc-butil estar 4-[l-(3-5,6J,8-tetrahiajo-[l,8]naftiridin-2-il-propionil)-pipeirdin-4-il]-buterne kiseline (Jed. 70)
Korišćenjem postupka opisanog u primeru 3 za pretvaranje jedinjenja 3d ujedinjenje 3e, jedinjenje 14d je pretvoreno ujedinjenje 17a. MS (ES+) m/z 286 (M+H<+>).
Korišćenjem postupka opisanog u primeru 3 za pretvaranje jedinjenja 3e do jedinjenja 3f,jedinjenje 17aje pretvoreno ujedinjenje 17b. MS (ES+) m/z 186 (M+H<+>).
Korišćenjem postupka opisanog u primeru 14 za pretvaranje jedinjenja 14f u jedinjenje 14g, jedinjenje 17b je reagovalo sa jedinjenjem 8a da bi se dobilo jedinjenje 17c. MS (ES+) m/z 374.2 (M+H<+>).
Dodat je 3M NaOH (3.21 mL, 9.63 mmol) u rastvor jedinjenja 17c (1.8g, 4.82 mmol) u MeOH (9 mL). Rezultujuća smeša je mešana u toku 4.5 h na st. Dodat je 2M HC1 (4.82 mL, 9.64 mmol) i smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Dodat je DCM ostatku i čvrsta supstanca je uklonjena ceđenjem. Filtrat je uparen i dobijeno je jedinjenje17d.MS (ES+) m/z 360.3 (M+H<+>).
f-Butanol (0.476 mL, 4.98 mmol), 1,3-dicikloheksilikarbodiimid (IM u DCM; 1 mL, 1 mmol), i DMAP (IM in DCM; 0.11 mL, 0.11 mmol) su dodati u rastvor jedinjenja17d( 0.3g, 0.83 mmol) u DCM (2 mL). Rezultujuća smeša je mešana na st. Smeša je proceđena i koncentrovana na sniženom pritisku i ostatak je prečišćen sa RP-HPLC
(10-90% MeCN/voda, 0.1% TFA) i dobijeno je C jedinjenje 70. MS (ES+) m/z 388.4 (M+H<+>). 'H NMR (CDC13, 300 MHz) 5 0.98-1.86 (m, 9H), 1.42 (s, 9H), 1.93 (m, 2H), 2.20 (t,J=7.5 Hz, 2H), 2.58 (t, J= 7.5 Hz, IH), 2.68-3.10 (m, 7H), 3.50 (t,J=5.4 Hz, 2H), 4.05 (d,J=12.3 Hz, IH), 4.54 (d,J=12.3 Hz, IH), 6.49 (d, J= 6.9 Hz, IH), 7.33 (d,J=6.9 Hz, IH).
Korišćenjem postupka iz primera 17 i odgovarajućih reagenasa i polaznih materijala poznatih ljudima iz struke, druga jedinjenja prema prikazanom pronalasku mogu biti pripremljena uključujući, ali bez ograničenja:
Primer 18
2,2-dimetil-propioniloksimetil estar 4-[l-(3-5,6,7,8-teo-ahidro-[l,8]naftiridin-2-il-propionil)-piperidin-4-il]-buterne kiseline (Jed. 74)
Dodat je 3M NaOH (3.21 mL, 9.63 mmol) u rastvor jedinjenja17c(1.8g, 4.82 mmol) u MeOH (10 mL). Rezultujuća smeša je mešana u toku 4 h na st i koncentrovana na sniženom pritisku i dobijen je 18a. MS (ES+) m/z 360.3 (M+H*).
Hlorometil pivalat (0.21 mL, 1.46 mmol) i 25% vodeni Nal (0.13 mL) su dodati u suspenziju jedinjenja18a(0.5g, 1.3 mmol) u acetonu (10 mL) i rezultujuća smeša je zagrejana do refluksa u toku 5 h. Rastvarač je uklonjen na sniženom pritisku i ostatak je prečišćen sa RP-HPLC (10-90% MeCN/voda, 0.1% TFA) i dobijeno je jedinjenje 74. MS (ES+) m/z 474.3 (M+H<+>).<!>H NMR (CDC13, 300 MHz) 5 1.05 (m, 2H), 1.20 (s, 9H), 1.27 (m, 2H), 1.50 (m, IH), 1.67 (m, 2H), 1.77 (m, 2H), 1. 95 (m, 2H), 2.37 (t, ./= 7.8 Hz, 2H), 2.57 (t,J=13.2 Hz, IH), 2.75 (t,J=7.5 Hz, 2H), 2.82 (m, 2H), 2.95-3.10 (m,3H),3.51 (t,J=6Hz,2H), 4.05(d,J=13.2 Hz, IH), 4.56 (d,J=13.2 Hz, IH), 5.76 (s, 2H), 6.50 (d,J=7.5 Hz, IH), 7.33 (d,J=7.5 Hz, IH).
Primer 19
3-(2,3-Dihidro-benzofuran-6-il)-4-[l-(3-5,6,7,8-tetrahidro-[ 1,8]naftiridin-2-il-propionil)-piperidin-4-il]-buterna kiselina (Jed.36a)
Korišćenjem postupka opisanog u primeru 12 za pretvaranje jedinjenja12bujedinjenje12d, jedinjenje 12b jepretvoreno ujedinjenje19bposle reakcije sa «-BuLi i 6-bromo-2,3-dihidrobenzofuranom19a(Jedinjenje19a jedobijeno u tri stupnja iz 1,4-dibromo-2-fluorobenzena kao što je opisano u Organic Letters (2001), 3(21), 3357-3360). MS (ES+) m/z 368.4 (M+Na<+>).
Korišćenjem postupka opisanog u primeru 12 za pretvaranje jedinjenja12dujedinjenje12e,Jedinjenje19b jepretvoreno ujedinjenje19c.MS (ES+) m/z 424.4 (M+Na<+>).
Korišćenjem postupka opisanog u primeru 12 za pretvaranje jedinjenja12eu jedinjenje12f, jedinjenje19c je pretvoreno ujedinjenje 19d. MS (ES+) m/z 426.5 (M+Na<+>).
Racemat jedinjenja 19d je odvojen u dva enantiomerno čista jedinjenja 19e i 19f na hiralnoj koloni korišćenjem metanola kao eluenta (stacionarne faze: Chiralpak AD 20 um (Daicel); eluent: metanol; prečnik kolone: 50 mm; detektor: 0.5 mm Knauer superpreparativna ćelija; talasna dužina: 225 nm). Jedinjenje 19f (drugi eluirani izomer): [a]<20>o -24.3( c0.717, MeOH). Jedinjenje 19e (prvi eluirani izomer): [cc]<2>°d+24.8( c0.775, MeOH).
Korišćenjem postupka opisanog u primeru 12 za pretvaranje jedinjenja 12f u jedinjenje 12g, jedinjenje 9f je pretvoreno ujedinjenje 19g. MS (ES+) m/z 304.4 (M+H<+>).
Korišćenjem postupka opisanog u primeru 12 za pretvaranje jedinjenja 12g ujedinjenje 12h, jedinjenje 19gje pretvoreno ujedinjenje 19h. MS (ES+) m/z 492 (M+H<+>).
Sirovo jedinjenje 19h je rastvoreno u MeOH (20 mL) i dodat je 3M vodeni NaOH (6 mL). Smeša je mešana na st u toku 5 h i neutralizovana sa 2M HC1. Pošto je rastvarač uparen, ostatak je prečišćen sa RP-HPLC i dobijeno je jedinjenje 36a. MS (ES+) m/z 478.8 (M+H<+>). 'HNMR (CDC13, 300 MHz) 5 1.09 (1.07 (m, 2H), 1.27 (m, IH), 1.40-1.86 (m, 3H), 1.73-2.0 (m, 3H), 2.42 (t,J= 12.5Hz,J=4.4 Hz, IH), 2.55 (d,J=7.3 Hz, 2H), 2.67-3.24 (m, 10H), 3.5 (šir. s, 2H), 3.93( dd, J=*19.8 Hz,J = 16.2 Hz, IH), 4.43 (dd,J=16.2 Hz,J=14.7 Hz, 1H)„ 4.57 (t,J=7.5 Hz, IH), 6.62 (s, IH), 6.67 (d,J=8.1 Hz, IH), 7.10(d,<y>=8.1 Hz, IH), 7.33(d, J=7.5 Hz, IH), 8.41 (šir. s, IH). Anal. Izrač. za C28H35N3O4-I.O5 HC1-0.6 H20: C, 63.86; H, 7.13; N, 7.98; Cl, 7.07; H2O,2.06. Nađeno: C, 63.67; H, 7.32; N, 8.12; Cl, 6.94; H20,1.91. [a]<20>D-31.1( c0.675, MeOH).
Enantiomer 36b je dobijen od enantiomera koji se brzo kreće jedinjenja 19e korišćenjem postupaka opisanih za pretvaranje 19f ujedinjenje 36a.
Primer 20
3-(4-Hidroksi-3-metoksi-fenil)-4-^
piperidin-4-il]-buterna kiselina (Jed. 76)
U rastvor bromo-metoksifenola jedinjenja 20a (lOg, 49.2 mmol) iN, N- dietil- N-diizopropilamina (0.7g, 54.2 mmol) u suvom DCM (100 mL) dodat je 2-(trimetilsilil)etoksimetil hlorid (9.03g, 54.2 mmol). Rezultujuća smeša je mešana u toku 2 h na st, i dodati su voda i rastvor soli. Organski sloj je odvojen i osušen iznad Na2S04. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišćen pomoću fleš hromatografije na koloni (silika gel; eluent:heksan:EtOAc; 9:1) i dobijeno je jedinjenje 20b. MS (ES+) m/z 396/398 (M+H<*>).
Korišćenjem postupka opisanog u primeru 12 za pretvaranje jedinjenja 12b ujedinjenje 12d, jedinjenje 12b je pretvoreno ujedinjenje 20c. MS (ES+) m/z 502.2 (M+Na<+>).
Korišćenjem postupka opisanog u primeru 12 za pretvaranje jedinjenja 12d ujedinjenje 12e, jedinjenje 20c je pretvoreno ujedinjenje 20d. MS (ES+) m/z 558.2 (M+Na<+>).
Korišćenjem postupka opisanog u primeru 12 za pretvaranje jedinjenja 12e ujedinjenje 12f, jedinjenje 20d je pretvoreno ujedinjenje 20e. MS (ES+) m/z 408.3 (M+rT).
Korišćenjem postupka opisanog u primeru 12 za pretvaranje jedinjenja 12f u jedinjenje 12gJedinjenje 20e je pretvoreno ujedinjenje 20f. MS (ES+) m/z 308.1 (M+H<+>).
Korišćenjem postupka opisanog u primeru 12 za pretvaranje jedinjenja 12g ujedinjenje 12hJedinjenje 20f je pretvoreno ujedinjenje 20g. MS (ES+) m/z 496.8 (M+H*).
Korišćenjem postupka opisanog u primeru 12 za pretvaranje jedinjenja 12h u jedinjenje 11 Jedinjenje 20g je pretvoreno ujedinjenje 76. MS (ES+) m/z 482.4 (M+H<+>). 'HNMR (DMSO-flfc, 300 MHz) 8 0.93 (m, 2H), 1.25 (m, IH), 1.5 (m, 3H), 1.8 (m, 3H), 2.47 (m, 6H), 2.72 (m, 3H), 2.83 (d,J=7.3 Hz, 2H), 2.99 (m, IH), 3.40
(br s, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.77 (dd,J=14.7 Hz,J=14.3 Hz, IH), 4.28 (dd,J=14.7 Hz,J= 14.3Hz, IH), 6.60 (d,J=8.1 Hz, IH), 6.63 (d,J= 7. 2Hz, IH), 6.66 d,J=8.1 Hz, IH), 6. 77 (šir. s, IH), 7.59 (d,J=7.2 Hz, IH), 8.04 (šir. s, IH).
Derivati u kojima hidroksil supstituent jedinjenja 76 je alkilovan ili acilovan mogu biti napravljeni korišćenjem opštih postupaka, polaznih materijala i reagenasa poznatih ljudima iz struke.
Primer 21
3-(3-Metilamino-fenil)-4-[ 1-(^
piperidin-4-il]-buterna kiselina (Jed. 79)
Rastvor 3-bromoanilina jedinjenja 21a (2 mL, 18.4 mmol), di-terc-butil dikarbonata
(4.05g, 18.6 mmol) u THF (20 mL) je zagrevan do refluksa u toku 30 h pod N2. Smeša je uparena pod sniženim pritiskom i ostatak je rastvoren u EtOAc. Rastvor je ispran sa zasićenim rastvorom NaHC03i rastvorom soli. Organski sloj je osušen iznad MgS04, proceđen i uparen i dobijeno je jedinjenje 21b. MS (ES+) m/z 256.8/258.8 (M-CH3).
Dodat je natrijum hidrid (60% u ulju; 0.78g, 19.5 mmol) u malim porcijama u rastvor
jedinjenja 21b (4.18g, 15.4 mmol) i metil jodida (1.21 mL, 19.5 mmol) u DMF (50 mL) na 0 °C. Rezultujuća smeša je omogućeno da se zagreje na st i meša u toku 1 h. Smeša je sipana na led-vodu i ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj je odvojen, osušen iznad MgS04, proceđen i uparen pod sniženim pritiskom i dobijeno je jedinjenje 21c. MS (ES+) m/z 270.9/272.9 (M-CH3).
Korišćenjem postupka opisanog u primeru 12 za pretvaranje jedinjenja 12b ujedinjenje 12d, jedinjenje 21c je pretvoreno ujedinjenje 21d. MS (ES+) m/z 455.0 (M+Na*).
Korišćenjem postupka opisanog u primeru 12 za pretvaranje jedinjenja 12d ujedinjenje 12e, jedinjenje 21d je pretvoreno ujedinjenje 21e. MS (ES+) m/z 510.9 (M+Na*).
Korišćenjem postupka opisanog u primeru 12 za pretvaranje jedinjenja 12e ujedinjenje 12f, jedinjenje 21eje pretvoreno ujedinjenje 21f. MS (ES+) m/z 512.8 (M+Na*).
Korišćenjem postupka opisanog u primeru 12 za pretvaranje jedinjenja 12f ujedinjenje 12g, jedinjenje 21f je pretvoreno ujedinjenje 21g. MS (ES+) m/z 291.0 (M+H<+>). Korišćenjem postupka opisanog u primeru 12 za pretvaranje jedinjenja 12g u jedinjenje 12h, jedinjenje 21gje pretvoreno ujedinjenje 21h. MS (ES+) m/z 479.0 (M+H<+>).
Korišćenjem postupka opisanog u primeru 12 za pretvaranje jedinjenja12hujedinjenje 11, jedinjenje 21h je pretvoreno ujedinjenje 79. MS (ES+) m/z 465.0 (M+H<+>).
'HNMR (DMSO-cfc, 300 MHz) 8 0.99 (m, 2H), 1.21 (m, IH), 1.4-1.65 (m, 3H), 1.72 (m, IH), 1.86 (m, 2H), 2.3-3.0 (m, 13H), 3.17 (m, IH), 3.42 (m, 2H), 3.87(dd, J=17.7Hz,7=15.2 Hz, IH), 4.40 (dd,J=15.2Hz, J=11.6 Hz, IH), 6.41(d, 7=7.5Hz, IH), 7.1-7.4 (m, 5H).
Korišćenjem postupka iz primera 21 i odgovarajućih reagenasa i polaznih materijala poznatih ljudima iz struke, druga jedinjenja prema prikazanom pronalasku mogu biti pripremljena uključujući, ali bez ograničenja samo na njih:
Primer 22
3-Naftalen-2-il-4-[l-(3-5,6,7,8-tetrahidro-[l,8]naftiridin-2-il-propionil)-piperidin4-i^
buterna kiselina (Jed. 56a)
Korišćenjem postupka opisanog u primeru 19 za pretvaranje jedinjenja 12b ujedinjenje 19b, jedinjenje 12b je pretvoreno ujedinjenje 22a posle reakcije sa 2-bromonaftalenom. MS (ES+) m/z 376 (M+Na<+>).
Korišćenjem postupka opisanog u primeru 19 za pretvaranje jedinjenja 19b ujedinjenje 19c, jedinjenje 22a je pretvoreno ujedinjenje 22b. MS (ES+) m/z 432.1 (M+Na*).
Korišćenjem postupka opisanog u primeru 19 za pretvaranje jedinjenja 19c ujedinjenje 19d, jedinjenje 22b je pretvoreno ujedinjenje 22c. MS (ES+) m/z 434.1 (M+Na<+>).
Racemat jedinjenja 22c je odvojen u dva enantiomerno čista jedinjenja 22d i 22e na hiralnoj koloni korišćenjem etanola kao eluenta (stacionarna faza: Chiralpak AD 20 um
(Daicel); prečnik kolone: 50 mm; detektor: 0.5 mm Knauer superpreparativna ćelija; talasna dužina: 225 nm).22d(izomer koji prvi eluira): [oc]<20>D+0.177 (c 0.75, MeOH).22e(izomer koji drugi eluira): [a]<20>D-0.167(c0.683, MeOH).
Korišćenjem postupka opisanog u primeru 19 za pretvaranje jedinjenja19f ujedinjenje 19g, jedinjenje 22e jepretvoreno ujedinjenje22f.MS (ES+) m/z 312.0 (M+H<+>).
Korišćenjem postupka opisanog u primeru 19 za pretvaranje jedinjenja19gu jedinjenje19h, jedinjenje 22f jereagovalo sa jedinjenjem 8a da bi se dobilo jedinjenje 22g. MS (ES+) m/z 500.0 (M+H<+>).
Korišćenjem postupka opisanog u primeru 19 za pretvaranje jedinjenja19hujedinjenje 36a, jedinjenje 22gje pretvoreno ujedinjenje56a. MS (ES+) m/z 486.0(M+H<+>).
'HNMR (CDC13, 300 MHz) 5 0.95-1.35 (m, 3H), 1.44-2.0 (m, 6H), 2.35 (t,J=12.7 Hz, IH), 2.55-3.1 (m, 9H), 3.40 (m, 3H), 3.89 (m, IH), 4.42 (m, IH), 6.45 (d,J=7.4 Hz, IH), 7.24 (d,J=7.4 Hz, IH), 7.35 (d,J=8.1 Hz, IH), 7.45 (m, 2H), 7.65 (s, IH), 6.45 (d,J=7.4 Hz, IH), 7.7-7.85 (m, 3H). Anal. Izrač. za C30H35N3O3-I.I HC1-0.75 H20: C, 66.83; H, 7.03; N, 7.80; Cl, 7.24; H20, 2.51. Nađeno: C, 66.53; H, 7.26; N, 8.15; Cl, 7.27; H20, 2.39. [a]<20>D-0.193 (c 0.717, MeOH).
Enantiomer56bdobijen iz enantiomera22d,koji se brzo kreće, korišćenjem postupaka opisanih za pretvaranje22eujedinjenje 56a.
Primer 23
3-(3-Fluoro-fenil)-4-[l-(3-5,6J,8-tetrahidro-[l,8]naftiridin-2-il-propiom il]-butiramid (Jed. 64)
Korišćenjem postupka opisanog u primeru 12 za pretvaranje jedinjenja 12b ujedinjenje 12d, jedinjenje 12b je pretvoreno ujedinjenje 23a posle reakcije sa l-bromo-3-fluorobenzenom. MS (ES+) m/z 344 (M+Na<+>).
Korišćenjem postupka opisanog u primeru 12 za pretvaranje jedinjenja 12d ujedinjenje 12e, jedinjenje 23a je pretvoreno ujedinjenje 23b posle reakcije sa dietil cijanometilfosfonatom. MS (ES+) m/z 367.4 (M+Na"^.
Rastvor jedinjenja 23b (2.06g, 5.98 mmol) u EtOH (50 mL) je hidrogenizovan na 5 psi u prisustvu 10% paladijuma na ugljeniku (200 mg) u toku 40 h. Katalizator je uklonjen ceđenjem preko celita. Filtrat je koncentrovanin vacuoi dobijeno je jedinjenje 23c. MS (ES+) m/z 369.5 (M+Na<+>).
Korišćenjem postupka opisanog u primeru 12 za pretvaranje jedinjenja 12f u jedinjenje 12 g, jedinjenje 23c je pretvoreno ujedinjenje 23d. MS (ES+) m/z 247 (M+H<+>).
Korišćenjem postupka opisanog u primeru 12 za pretvaranje jedinjenja 12g ujedinjenje 12h, jedinjenje 23d je reagovalo sa jedinjenjem 8a i dobijeno je jedinjenje 23e. MS (ES+) m/z 435 (M+H<+>).
Smeša jedinjenja 23e (150 mg, 0.345 mmol) i 12M HC1 (10 mL) je zagrejana na 40 °C u toku 3 h. Smeša je uparena do suva i kasnije osušena liofilizacijom i dobijeno je jedinjenje 64. MS (ES+) m/z 453.5 (M+Na<+>). 'HNMR (DMSO-c4, 300 MHz) 5 0.8-1.1 (m, 2H), 1.25 (m, IH), 1.4-1.65 (m, 3H), 1.7-1.9 (m, 4H), 2.25-2.5 (m, 4H), 2.7-2.9 (m, 8H), 3.21 (m, IH), 3.82 (t, J= 13.6 Hz, IH), 4.31 (t, J= 13.6 Hz, IH), 6.66 (d,J=7.3Hz, IH), 6.71 (šir. s, IH), 6.95-7.15 (m, 3H), 7.25 (šir. s, IH), 7.36 (dd,J=15.1 Hz, J= 7.3 Hz, IH), 7.63 (d, 7= 7.3 Hz, IH), 7.98 (šir. s, IH), 13.77 (šir. s, IH).
Primer 24
3-(3-Fluoro-fenil)-4-[l-(3-5,6,7,8-tetrato buterna kiselina (Jed. 81)
Litijum aluminijum hidrid (LOM u THF; 16.5 mL, 16.5 mmol) je polako dodat u suspenziju jedinjenja 8a (2.0g, 8.2 mmol) u suvom THF (60 mL) na 0 °C. Uklonjeno je kupatilo za hlađenje i smeša je mešana u toku 24 h na st. Smeša je zaustavljena sa vodom i dodat je celit. Smeša je ekstrahovana sa Et20 i EtOAc. Organska faza je osušena iznad Na2S04, proceđena, i koncentrovana pod sniženim pritiskom, dajući jedinjenje 24a. MS (ES+) m/z 193.2 (M+H<+>).
Jedinjenje24a(0.5g, 2.6 mmol) je dodato u suspenziju piridinijum hlorohromata (0.67g, 3.12 mmol) u DCM (5 mL). Smeša je mešana u toku noći na st. Dietil etar je dodat i smeša je proceđena. Filtrat je osušen iznad Na2S04. Posle uklanjanja suvog sredstva ceđenjem, rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom, dajući smešu24ai24bkoja je korišćena kao takva u sledećoj reakciji. Jedinjenje24b:MS (ES+) m/z 191.1 (M+H<+>).
Dodat je natrijum triacetoksiborohidrid (25.6 mg, 0.074 mmol) u smešu 24a i 24b (O.Olg, 0.05 mmol) i piperidina jedinjenja 24c (0.015g, 0.05 mmol; dobijenog pomoću postupka opisanog u primeru 12 za pretvaranje jedinjenja 12a ujedinjenje 12g, i gde bromo-3-fluorobenzen je bio zamena za 4-bromo-l,2-(metilendioksi)benzen (jedinjenje 12c) i reagovao je da obrazuje 3-fluorofenil jedinjenje analogno jedinjenju 12f) u DCM (0.2 mL) i smeša je mešana u toku 4 h na st. Dodat je dietil etar, i organski sloj je odvojen i osušen iznad NaiSCv Sredstvo za sušenje je uklonjeno ceđenjem, a rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (eluent gradijent: DCM:MeOH:NH40H; 100:0:0 do 90:9:1) da bi se dobilo jedinjenje 24d. MS (ES+) m/z 454.4 (M+H<+>).
Korišćenjem postupka opisanog u primeru 12 za pretvaranje jedinjenja 12h ujedinjenje 11, jedinjenje 24d je pretvoreno ujedinjenje 81. MS (ES+) m/z 440.5 (M+H<+>).
Primer 25
p-(3-fluorofenil)-1-[ 1-okso-3-(5,6 J
piperidinbutanska kiselina (Jed.30ai30b)
Jedinjenje30je sintetizovano sledeći postupak iznet u primeru 12 gde bromo-3-fluorobenzen je zamena za 4-bromo-l,2-(metilendioksi)benzen (jedinjenje12c)i reagovao je da obrazuje 3-fluorofenil jedinjenje analog jedinjenju12f.
Dodatno jedinjenje30je razdvojeno u dva izomera (Jed.30ai Jed.30b)generalno prateći postupak iznet u primeru 19, gde je stacionarna faza bila Chiralcel OD; eluent: heksan/EtOH: 95/5; talasna dužina: 220 nm. Izomer od najvećeg interesa je izomer koji se drugi eluira. Odvojeni izomeri su pretvoreni ujedinjenja30ai30bdovršavanjem sinteze iz jedinjenja12f kaošto je izneto u primeru 12 da bi se dobila jedinjenja30ai30b.
Potencijalni Primer 26
3-(2,3-Dihidro-benzofuran-6-i^
piperidin-4-il]-propanska kiselina (Jed. 80)
Korišćenjem postupka opisanog u primeru 3 za pretvaranje jedinjenja 3b ujedinjenje 3c, jedinjenje 3b može biti pretvoreno da se obezbedi jedinjenje 26a kada reaguje sa 6-bromo-2,3-dihidrobenzofuranom.
Korišćenjem postupka opisanog u primeru 3 za pretvaranje jedinjenja 3c ujedinjenje 3d, jedinjenje 26a može biti pretvoreno da se obezbedi jedinjenje 26b.
Korišćenjem postupka opisanog u primeru 3 za pretvaranje jedinjenja 3d ujedinjenje 3e, jedinjenje 26b može biti pretvoreno da se obezbedi jedinjenje 26c.
Korišćenjem postupka opisanog u primeru 3 za pretvaranje jedinjenja 3e ujedinjenje 3f, jedinjenje 26c može biti pretvoreno da se obezbedi jedinjenje 26d.
Korišćenjem postupka opisanog u primeru 3 za pretvaranje jedinjenja 3f ujedinjenje 3g, jedinjenje 26d može biti pretvoreno da se obezbedi jedinjenje 26e.
Korišćenjem postupka opisanog u primeru 4 za pretvaranje jedinjenja 4a ujedinjenje 4b, jedinjenje 26e može biti pretvoreno da se obezbedi jedinjenje 26f.
Korišćenjem postupka opisanog u primeru 4 za pretvaranje jedinjenja 4b ujedinjenje 4, jedinjenje 26f može biti pretvoreno da se obezbedi jedinjenje 80.
Primer 27
Uzorak jedinjenja 27a (78.2 g, 385 mmol) i diizopropiletilamina (DIEA) (54.8 g, 424 mmol, 73.8 mL) su rastvoreni u suvom CFLCh (700 mL) i dodato je jedinjenje27b(70.7 g, 424 mmol, 75 mL) u kapima. Posle 16 h uz mešanje na temperaturi okoline, dodat je rastvor soli (500 mL). Faze su odvojene i vodena faza je ekstrahovana sa CH2CI2(300 mL). Organske faze su spojene i osušene iznad natrijum sulfata. Smeša je koncentrovana i ostatak, narandžasta polu čvrsta supstanca, je naneta na fleš kolonu (silika gel, 6 x 20 cm). Ostatak je eluiran sa heptanom (500 mL), a zatim sa 10% EtOAc/ heptanom (2 L) u frakcijama od 500 mL. Frakcije 1 i 2 dale su čisto jedinjenje 27c. Bilo je potrebno drugo prečišćavanje frakcija 3 i 4 korišćenjem gore opisanih hromatografskih uslova. Sakupljeno je 112 g jedinjenja 27c:<*>H NMR (CDCI3) 5: 7.1-7.0 (m, 3H), 3.9 (s, 3H), 3.8 (t, 2H) 0.9 (t, 2H) i 0.0 ppm (s, 9H).
Primer 28
Jedinjenje 27c (112.2 g, 330.7 mmol) je rastvoreno u suvom THF (1.3 L). Bezbojni rastvor je ohlađen na -75 °C i dodat je 2.5M «-butillitijum (120.3 mL, 300.6 mmol) u heksanu preko kapalice. Posle 15 min mešanja na -75°C, dodat je rastvor jedinjenja28a(86.09 g, 300.6 mmol) u suvom THF (500 mL) u kapima u toku 2 h pomoću kapalice na-75 °C. U toku dodavanja, bezbojni rastvor je postao svetio zelen i zatim je postao žut. HPLC analiza je pokazala da reakcija je završena 20 min posle dodavanja jedinjenja 28a. Reakcija je zaustavljena sa zasićenim amonijum hloridom (100 mL), zatim je omogućeno da dođe do temperature okoline u toku noći. Organska faza je izolovana, isprana sa rastvorom soli (250 mL), i vodena faza je ekstrahovana sa dietil etrom (2 x 150 mL). Spojene organske faze su osušene iznad natrijum sulfata i zatim koncentrovane. Rezultujući svetio žuti ostatak je izdeljen u dve partije i odvojeno nanet na kolonu za fleš hromatografiju (silika gel, 10 cm za prvu partiju/ 8 cm za drugi; sinterovani levak širine 6 cm) sa primenjenim vakumom. Prva partija jedinjenja28bje eluirana sa heptanom (2 L), praćena sa gradijentom heptan/ EtOAc: 95/5 (2L), 90/10 (4L), 80/20 (4L), i 70/30 (4L). Druga partija je eluirana sa heptanom (IL), a zatim sa heptan/ EtOAc 9/1 (2L), 85/15 (2L), i 80/20 (2L). Frakcije su spojene i uparene i dobijeno je 109 g jedinjenja 28b:<l>HNMR (CDC13) 5: 7.5 (m, 2H), 7.2 (d, IH), 4.2-4.0 (široki m, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.8 (t, 2H), 2.85 (d, 2H), 2.8-2.7 (široki t, 2H), 2.15 (široki m, IH), 1.7 (široksi d, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.3-1.1 (široki m, 2H), 0.9 (t, 2H) i 0.0 ppm (s, 9H).
Primer 29
Jedinjenje29a(trimetil fosfonoacetat) (124.12 g, 681.6 mmol, 112.5 mL) u 50 mL suvog THF je ohlađeno na 0 °C i dodat je NaHMDS u THF (1.0 M, 681.6 mL) na 0 °C u tri jednake porcije uz mehaničko mešanje. Posle dodavanja prve porcije, rastvor je postao gusto bež suspenzija i konzistencija je ostala nepromenjena u toku dodavanja. Suspenzija je mešana na 0 °C u toku 1 h posle čega je dodato jedinjenje28b(109.0 g, 227.2 mmol) u jednoj porciji kao suspenzija u suvom THF (250 mL). Reakciona smeša je zatim zagrevana do refluksa u toku 96 h. U to vreme reakcija je ohlađena na temepraturu okoline i dodat je zasićeni amonijum hlorid (400 mL). Faze su odvojene i vodena faza je isprana sa etrom (2 x 300 mL). Spojene organske faze su osušene iznad natrijum sulfata, proceđene i rastvarač je uparen. Rezultujući ostatak je sipan na levak od sinterovanog stakla koji sadrži sloj fleš silika gela (prečnik: 15 cm, visina: 8 cm). Jedinjenje je izolovano prvim eluiranjem sa čistim heptanom (2L), a zatim sa gradijentom heptan / EtOAc: 90/10 (2 L), 80/20 (4 L), i 70/30 (4 L), sakupljanim u frakcijama od 1.8 L. Izolovano je jedinjenje29bkao smešaE/ Zizomera, koja je onečišćena sa neizreagovanim jedinjenjem28b(33% sa HPLC, 120 g ukupne smeše). Smeša je preneta u sledeći stupanj bez daljeg prečišćavanja.
Primer 30
Smeša Jed. 29biJed. 28b(ukupno 120 g), kao što je pripremljeno u primeru 29, je rastvorena u MeOH (1 L) i u struji argona Argon, dodat je 10% Pd-C katalizator (3.0 g). Smeša je mućkana u Parr<®->ovoj aparaturi u atmosferi gasovitog H2(35 psi) u toku 18 h na temperaturi okoline. U ovo vreme, LC/ MS analiza reakcije je pokazala daje jedinjenje29bpretvoreno ujedinjenje 30a. Posle uvođenja mehuirća argona, reakciona smeša je proceđena kroz sloj celita i rastvarač je uklonjen u vakumu. Rezultujući ostatak je nanet na fleš kolonu (silika gel, 15 cm x 8 cm) u levku od sinterovanog stakla i eliran sa gradijentom čistog heptana (2L) praćenim sa smešama heptan/ EtOAc: 90/10 (2L), 80/20 (4L), 70/30 (4L), sakupljanim u frakcijama 1.8 L. Posle uparavanja, jedinjenje 30a je izolovano kao bela pena (47.5 g).<*>H NMR (CDC13) 5: 6.9-6.6 (m, 3H), 5.6 (s, IH), 4.2-4.0 (m, 2H), 3.9 (s, 3H), 3.6 (s, 3H) 3.2-3.1 (m, IH), 2.6-2.5 (m, 4H), 1.8-1.0 (m, 7 H) i 1.4 ppm (s, 9H).
Jedinjenje30a jeodvojeno u svoje čiste enantiomere hiralnom hromatografijom prema ovde opisanim postupcima.
Odvajanje jedinjenja30a jeizvedeno na koloni 5 cm Chiralpak AD pri protoku od 1 mL/min. Praćenje je izvedeno naX=220 nm, i eluent je bio smeša heptan / EtOH/ MeOH (92:4:4). Brži eluirajući enantiomer jedinjenja30a,jedinjenje30a-l(12.96 g) je slabije vezujući ligand za avP3 i ccvPs receptore dok sporo eluirajući enantiomer jedinjenja 4a, jedinjenja30a-2(17.62 g) daje mnogo jače vezujuće ligande (videti donji deo). Prema tome, sporije eluirajući enantiomer jedinjenja30a-2je korišćen za upotrebu u pripremanju sledećih optički aktivnih jedinjenja, ukoliko nije drugačije zabeleženo.
Primer 31
Jedinjenje30a-l(12.96 g) je rastvoreno u 25 mL suvog DCM i dodat je TFA (10.0 mL). Posle mešanja u toku 1 h na temperaturi okoline, reakciona smeša je uparena. Ostatak je ponovo uparen sa hloroformom (3 x) i DCM (2 x) i dobijeno je jedinjenje31akao TFA so (12.56 g).
Primer 32
Smeša jedinjenja32a(3.77g, 15.55 mmol), jedinjenje31a(5.46 g, 12.96 mmol), HOBt (1.93 g, 14.25 mmol), DIEA (8.14 g, 63.0 mmol, 11.0 mL) i EDC (2.73 g, 14.25 mmol) su rastvoreni u suvom DMF (200 mL). Posle 96 h na temepraturi okoline, reakcija je razblažena sa vodom (500 mL) i smeša je ekstrahovana sa EtOAc (4 x 300 mL). Spojene organske faze su isprane sa rastvorom soli (5 x 300 mL) zatim osušene iznad natrijum sulfata i uparene. Ostatak je prečišćen na fleš koloni (silika gel, 6 x 20 cm) eluiranjem sa DCM (IL), a zatim sa gradijentom DCM/ 10% NH4OH u MeOH: 95/5 (2L), 90/10 (2L), 85/15 (2L). Frakcije su sakupljene u sledećim zapreminama: 1 do 3: 500 mL svaka, 4 do 19: 200 mL svaka, i 20: 500 mL.
Jedinjenje32b jeizolovano kao pena.
Jedinjenje32b(325 mg) je rastvoreno u IM NaOH (1.3 mL) i MeOH (2.6 mL). Posle mešanja u toku 18 h na sobnoj temperaturi, rastvor je neutralizovan sa 2M HC1 (0.400 mL). Reakciona smeša je premeštena u epruvetu za testiranje, ispirana sa MeOH, i prečišćena u nekoliko odvojenih krugova sa HPLC (12 min po jednom krugu; 35 mL/ min) eluiranjem sa 15-35% CH3CN: H20/ 0.1 % TFA na koloni C18 za reverznu fazu (100 x 30 mm). Jedinjenje32c jedobijeno kao svetio žut prah (195 mg): LRMS m/z 481.26;<*>H NMR (CDC13) 8: 9.5 (širok s, IH), 7.5-7.3 (m, 5 H), 6.8 (d, IH), 6.7 (s, 2H), 6.45 (d, IH), 4.45 (t, IH), 4.1-3.9 (m, IH), 3.8 (s, 3H), 3.5 (širok s, 2H), 3.1 (širok m, IH), 3.0-2.6 (m, 4H), 2.55 (d, 2H), 2.45 (t, IH), 1.9 (širok s, 3H), 1.7-1.4 (m, 3H), 1.25 (m, IH) i 1.1-0.9 ppm (m, 2H).
Jedinjenje32c jetestirano u testovima vezivanja za av?3i ctvPs opisanim u biološkom primeru 4 sa sledećim rezultatima:
Zasnovan na slabom afinitetu vezivanja jedinjenja32crelativno prema jedinjenju35c(videti dole), jedinjenje32cnije ispitivano dalje na svoj potencijal kao ciljani ligand.
Primer 33
Jedinjenje30a-2(17.6 g, 43.3 mmol), sporo eluirajući enantiomer iz primera 30, je rastvoren u 30 mL suvog DCM i dodat je TFA (15.0 mL). Posle 1.5 h mešanja na sobnoj temepraturi, reakciona smeša je uparena. Ostatak je zajedno uparen sa hloroformom (3 x) i DCM ( 2 x) i čuvanin vacuoda bi se dobilo jedinjenje33akao njegova TFA so kao žuta čvrsta supstanca (16.5 g).
Primer 34
Smeša jedinjenja32a(11.75 g, 48.41 mmol), HOBt (5.99 g, 44.33 mmol), DIEA (13.02 g, 100.8 mmol, 17.55 mL) i EDC (8.49 g, 44.3 mmol) je rastvorena u suvom DMF (200 mL). Ova smeša je mešana na temperaturi okoline u toku 1.5 h zatim je dodat rastvor jedinjenja 33a (17.0 g, 40.3 mmol) i DIEA (13.02 g, 100.75 mmol, 17.55 mL) u DMF (100 mL). Posle 140 h (~ 6 d) mešanja na temperaturi okoline, reakciona smeša je razblažena sa vodom (900 mL). Razblažena reakciona smeša je ekstrahovana sa EtOAc (4x 300 mL). Spojene organske faze su isprane sa rastvorom soli (5 x 300 mL) zatim osušene iznad amonijum sulfata i uparene. Ostatak je prečišćen fleš hromatografiji na koloni (silika gel, 6 x 20 cm), eluiranjem prvo sa DCM (800 mL) i zatim sa gradijentom od DCM/ 10% NH4OH (0.1 %, aq) u MeOH u sledećim proporcijama: 95/5 (2L), 90/10 (2L), 80/20 (2L). Frakcije su sakupljene u zapremini od 300 mL. Frakcije su koncentrovane i dobijeno je 980 mg jedinjenja34bkao crvenog ulja. Nečisti uzorak jedinjenja34b jeregenerisan iz drugih frakcija (6.17
g)<.>
Jedinjenje34b(435 mg) je mešano sa 3M NaOH (0.700 mL) u MeOH (2.0
mL). Posle 15 h mešanja na temperaturi okoline, 2M HC1 je dodat da neutralizuje rastvor (1.0 mL). Crveni rastvor je premešten u epruvetu za testiranje, ispiranjem sa MeOH, i prečišćavanjem nekoliko odvojenih HPLC krugova (12 min po jednom krugu; 35 mL/ min) eluiranjem sa gradijentom 15-35% CH3CN: H2O/ 0.1 % TFA na koloni C18 sa reverznom fazom (100 x 30 mm). Liofilizacijom frakcija dobijeno je jedinjenje34c(378 mg) kao svetio žuti prah: LRMS m/z: 481.26;<*>H NMR (CDCI3) 5: 9.7 (široki s, IH), 7.3 (d, IH), 6.9 (d, IH), 6.7 (d, IH), 6.7 (s, IH), 6.5 (d, IH), 6.4-6.0 (široki s, 3H), 4.5 (t, IH), 4.1-3.9 (m, IH), 3.9 (s, 3H), 3.5 (široki s, 2H), 3.1 (m, IH), 3.0-2.7 (m, 6H), 2.6 (d, 2H), 2.5 (t, IH), 2.0-1.8 (m, 3H), 1.7-1.4 (m, 3H), 1.3 (m, IH) i 1.2-0.9 ppm (m, 2H).
Jedinjenje34c jetestirano u testu vezivanja za avp3i avPs opisanom u biološkom primeru 4 sa sledećim rezultatima:
Na osnovu jakog afiniteta vezivanja za receptor jedinjenja34cprema jedinjenju34c,jedinjenje34cje izabrano za pripremanje ciljanih liganada.
Primer 35
Dodat je dibromoetil etar (2.5 g, 1.35 mL,10.76 mmol) u rastvor jedinjenja34b(0.48 g, 0.97 mmol) i 1.0 M kalijum t-butoksid/ propanol u suvom THF (1.5 mmol, 1.5 mL), i smeša su zagrevani na 70 °C. Reakcija je dostigla približno 50% konverzije u prvih 30 min i mešanje je nastavljeno. Posle 5 h, dodat je dodatni 1.0 M rastvor kalijum t-butoksida (0.95 mmol, 0.95 mL), i reakcija je završena posle 30 min na 70 °C. Reakcija je zaustavljena sa vodom i smeša je ekstrahovana sa dietil etrom (2 x 100 mL) i DCM (2 x 50 mL). Spojeni organski ekstrakti su osušeni iznad natrijum sulfata, upareni i rezultujući ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni (silika gel, 4 x 16 cm) eluiranjem sa gradijentom DCM (500 ml), a zatim sa DCM/ 10% NH4OH (0.1 % aq) u MeOH: 97/3 (IL), zatim 95/5 (IL). Prva sakupljena frakcija je bila zapremine 400 mL, a zatim su sakupljene frakcije 2-15 od 100 mL. Koncentrovanjem frakcija dobijeno je jedinjenje35a(318 mg) kao ulje; LRMS: 645.24 m/z;<!>H NMR (CDC13) □ : 7.1 (d, IH), 6.85 (d, IH), 6.7 (d, IH), 6.7 (s, IH), 6.4 (d, IH), 4.8 (široki s, IH) 4.5 (t, IH), 3.9 (t, 4H), 3.8 (s, 3H), 3.6 (s, 3H), 3.5 (s, 3H), 3.4 (m, 2H), 3.1 (m, IH), 2.9-2.8 (m, 3H), 2.7-2.6 (m, 4H), 2.5 (d, 2H) 2.4 (m, IH), 1.9 (m, 2H), 1.8 (m, 2H), 1.6-1.4 (m, 3H) 1.2-1.1 (m, IH) i 1.0 ppm (m, 2H). Primer 36
Kalijum tioacetat (0.28 g, 2.46 mmol) je dodat u rastvor jedinjenja35a(0.159 g, 0.246 mmol) u suvom DMF (1 mL) i smeša je zagrejana na 60 °C. Posle mešanja u toku 1 h na 60 °C, reakcija je ohlađena na temperaturu okoline, razblažena sa vodom (100 mL), i ekstrahovana sa EtOAc (3 x 50 mL). Organski sloj je osušen iznad natrijum sulfata, uparen i rezultujući ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (silika gel, 4x10 cm). Kolona je prvo eluirana sa EtOAc (3 x 100 mL frakcije) zatim DCM (5 x 100 mL frakcije), i na kraju gradijent DCM/ 10% NH4OH (0.1 % aq) u MeOH: 98/2 (10 x 50 mL), zatim 95/ 5 ( 10 x 50 mL) i dobijeno je jedinjenje36a(80 mg): LRMS: 641.31 m/z.
Jedinjenje36a(približno 80 mg) je rastvoreno u MeOH (0.800 mL) i dodat je 3M NaOH (0.400 mL). Posle mešanja u toku 18 h na temperaturi okoline, smeša je neutralizovana sa 2M HC1. Prečišćavanje je izvedeno korišćenjem nekoliko odvojenih HPLC krugova (12 min po krugu, 35 mL/ min), eluiranjem sa gradijentom 25-45% CH3CN: H20/ 0.1 % TFA na koloni C18 sareverznom fazom (100 x 30 mm). Posle liofilizacije, dobijeno je jedinjenje 36b (60 mg) kao žućkasti prah: LRMS 585.2 m/z;
'H NMR (CDC13) □ 9.6 (širok s, IH), 7.4 (d, IH), 6.9 (d, IH), 6.7 (d, IH), 6.7 (s, IH), 6.5 (d, IH), 5.4 (širok s, 3H), 4.5 (t, IH), 4.2 (m, 2H), 4.1-3.7 (m, 4 H), 3.8 (s, 3H), 3.5 (m, 2H), 3.1 (m, IH), 3.0-2.9 (m, 5 H), 2.8-2.7 (m, 4 H), 2.6-2.4 (m, 3H), 2.0-1.8 (m, 3H), 1.7-1.4 (m, 3 H), 1.3-1.2 (m, IH), i 1.1-1.0 ppm (m, 2H).
Jedinjenje 36b je testirano u testu vezivanja za avp3 i avPs opisanom u biološkom primeru Primer 4 sa sledećim rezultatima: Primer 37
Jedinjenje 37a (7.7 g, 41.2 mmol) je dodato u rastvor jedinjenja 35a (2.0 g, 4.0 mmol) i 1 .OM kalijum t-butoksid/ propanol u suvom THF (13.0 mL, 13 mmol). Smeša je zagrejana na 70 °C u toku 2 h, za koje vreme je reakciona smeša razblažena sa rastvorom soli (100 mL), i zatim ekstrahovana sa dietil etrom (2 x 100 mL) i DCM (2 x 50 mL). Spojeni organski slojevi su osušeni iznad natrijum sulfata, upareni i rezultujući ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni (silika gel, 4 x 16 cm). Kolona je eluirana sa DCM (500 mL), a zatim sa DCM/ 10% NH4OH (0.1 % vod.) u MeOH: 98/2 (0.5L), 95/5 (IL), i 90/10 (IL). Frakcije su koncentrovane i dobijeno je 1.11 g jedinjenja37b: LRMS: 645.32 m/z; 'HNMR(CDC13) □: 7.1 (d, IH), 6.9 (d, IH), 6.7 (d, IH), 6.7 (s, IH), 6.4 (d IH), 4.7 (širok s, IH), 4.55 (t, IH), 4.2 (t, 2H), 3.9
(t, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.8-3.7 (m, 6H), 3.65 (t, 2H), 3.6 (s, 3H) 3.4 (m, 2H), 3.1 (m, IH), 2.85 (q, 2H), 2.7 (m, 3H), 2.5 (d, 2H), 2.4 (m, IH) 1.9 (m, 2H), 1.8 (m, IH), 1.6-1.4 (m, 3H), 1.3 (m, IH) i 1.0 ppm (m, 2H).
Primer 38
Dodat je kalijum tioacetat (1.94 g, 17.0 mmol) u rastvor jedinjenja37b(1.1 g, 1.7 mmol) u suvom DMF (11 mL). Reakcija je završena posle 1.5 h mešanja na 70 °C. Smeša je ohlađena, razblažena sa vodom (300 mL), i smeša je ekstrahovana sa EtOAc (3 x 100 mL). Organska faza je isprana sa rastvorom soli (5 x 100 mL), osušena iznad natrijum sulfata, uparena i rezultujući ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (silika gel, 4 x 20 cm), eluiranjem prvo sa čistim EtOAc (500 mL), zatim čistim DCM (500 mL), zatim sa DCM/ 10% NH4OH (0.1 % aq) u MeOH: 98/ 2 (IL), 95/ 5 (IL) i 90/10 (IL). Posle koncentrovanja frakcija, jedinjenje38a jeizolovano (1.07 g) kao žuto ulje.
Jedinjenje38a(1.0 g, 1.5 mmol) je tretirano sa 3M NaOH (1.46 mL, 4.37 mmol) u MeOH (4.4 mL). Posle 21 h mešanja na temperaturi okoline, dodat je 2M HC1 (pribl. 1.0 mL) da bi se dostigla pH 7. Reakciona smeša je premeštena u epruvete za testiranje, korišćenjem MeOH za ispiranje i prečišćavanjem u nekoliko odvojenih HPLC krugova (12 min po krugu, 35 mL/ min), eluiranjem sa gradijentom od 25-45% CHjCN: H20/ 0.1 % TFA na koloni Cl8 za reverznu fazu (100 x 30 mm). Posle liofilizacije, jedinjenje38bje dobijeno kao beli prah: LRMS: 629.31 m/z; 'H NMR (CDC13) D9.8 (šir. s, IH), 7.3 (d, IH), 6.95 (šir. s, 2H), 6.8 (d, IH), 6.7 (d, IH), 6.7 (s, IH), 6.4 (d, IH), 4.5 (t, IH), 4.0-3.8 (m, 3H), 3.8 (s, 3H), 3.7 (m, 2H), 3.7-3.6 (m, 6H), 3.5 (m, 2H), 3.1 (m, IH), 3.0 (m, 3H), 2.8-2.6 (m, 4H), 2.1 (d, 2H), 2.5 (t, IH), 2.0-1.8 ( m, 3H), 1.6 (t, 2H), 1.5 (m, IH), 1.3 (m, IH), i 1.0 ppm (m, 2H).
Jedinjenje12b jetestirano u testu vezivanja za avP3i ayp5opisanom u biološkom primeru 4 sa sledećim rezultatima:
Primer 39
Jedinjenje 39 je karakterisano tečnom hromatografijom pod visokim pritiskom (HPLC) korišćenjem uslova ukratko datih u tabeli 1. Rezultati su pokazani na slikama 1A-1B, gde si. 1A pokazuje HPLC hromatogram za Mal-PEG-DSPE (PEG molekulske težine 3400 Daltona) pre konjugacije sa Jed. 38b. Mal-PEG-DSPE jedinjenje daje tri signala, jedan na 20.42 minuta, koji predstavlja ukupno 78%, na 23.73 minuta i 23.90 minuta, a oba dva su oko 22% od ukupnog. SI. 1B pokazuje Mal-PEG-DSPE jedinjenje posle reakcije sa Jed.38b,da bi se dobilo Jed. 39. Konjugacija Mal-PEG-DSPE dovodi do pomaka signala na 20.42 minuta do konjugovanih signala 19.02 minuta i 19.82 minuta. Mal-PEG-DPSE sinali na 23.73 minuta i 23.90 minuta pomaknuti su u konjugovane signale na 22.13 minuta i 22.78 minuta. Signali na 23.42 minuta i 23.90 minuta su neizreagovani Mal-PEG-DPSE (oko ukupno 1.85%> procenat). Signal na 19.02 minuta predstavlja oko 5% ukupnog konjugata, i signal na 19.82 minuta predstavlja oko 73% ukupnog konjugata, dok signali na 22.13 minuta i 22.78 minuta predstavljaju oko 20% ukupnog konjugata.
Primer 40
Lipozomi koji su se sastojali od soj inog fosfatidilholina, holesterola i metoksi-poli(etilen glikol)-distearoilfosfatidiletanolamina (HSPE:Chol:mPEG-DSPE, 56.4:38.3:53 molarni odnos, mPEG molekulsa težina 2000 Daltona) i koji su sadržali zarobljeni doksorubicin (Doxil<®>/Caelyx<®>) su pripremljeni kao što je opisano u stanju tehnike (videti, na primer, U.S. Patent No. 5,103,556; 5,213,804).
Micelarni rastvori ciljanih konjugata identifikovanih kao formula (Ia) ili formula (lb) su pripremljeni hidratacijom osušenog lipidnog filma konjugata sa puferom da bi se dobio rastvor liganada konjugata u različitim koncentracijama.
Prenos lipid-polimer-ligand konjugata u prethodno obrazovane Doxil<®>lipozome je iniciran mešanjem sa alikvotom od 60 uL micelarnog rastvora ciljanih konjugata da bi se dobilo 2.756 ug, 5.513ug,i 11.026 ug liganda konjugata sa 1 mL prethodno obrazovanih lipozoma. Smeše su inkubirane na 60 °C u toku 1 sat.
Analize pokazuju da su odnosi ligand/lipozom bili 18,36, i 72 za rastvore ligand konjugat/lipozom koji imaju količine ligand konjugata od 2.756 ug, 5.513 ug, i 11.026 ug, respektivno. Efikasnost umetanja svakog je određena daje 100%, 87.41%), i 87.96% u svakom rastvoru, respektivno.
Biološki eksperimentalni primeri
Kao što je pokazano u dole opisanim biološkim ispitivanjima, i kao što je prikazano na Tabeli I, jedinjenja prema prikazanom pronalasku su antagonisti avp3 i avp5 integrin receptora korisni u lečenju poremećaja u kojima posreduje integrin.
Primer 1
In Vitro test vezivanja za o<y>fi3 prečišćene čvrste faze
Postupci testa vezivanja vitronektin/avP3 koji potiču od Mehta et al.( BiochemJ,. 1998, 330, 861).Humani avP3(Chemicon International Inc., Temecula, CA), pri koncentraciji od 1 |!g/ml rastvoren u Tris puferu (20 mM Tris, 1 mM CaCl2,1 mM MgCl2, 10 uM MnCl2, 150 mM NaCl), je imobilizovan na Immulon pločama sa 96 bunarčića (Dynex Technologies, Chantilly, VA) u toku noći na 4 °C. Ploče su isprane i tretirane sa puferom za blokiranje (3 % BSA u tris puferu) u toku 2 h na 37 °C. Ploče su zatim isprane 2 puta sa puferom za testiranje koji se sastoji od tris pufera. Sintetizovana jedinjenja su dodata u bunarčiće u duplikatu odmah pre dodavanja 2 nM vitronektina (Sigma, St. Louis, MO). Posle inkubacije od 3 sata na 37 °C, ploče su isprane 5 puta u puferu za testiranje. Dodata su anti-humana vitronektin IgG zečija poliklonalna antitela (Calbiochem, San Diego, CA) (1:2000) i ploče su inkubiranje u toku 1 sata na sobnoj temperaturi. Kit reagenasa VectaStain ABC peroksidaze (Vector Laboratories, Burlingame, CA) koji koristi anti-zečiji IgG obeležen sa biotinom, su korišćeni za detekciju vezanih antitela. Ploče su čitane na 490 nm na čitaču za mikroploče Molecular Devices (Sunnvvale, CA). Tabla 1 pokazuje rezultate in vitro testa vezivanja za ccvp3 prečišćene čvrste faze za reprezentativna jedinjenja prema prikazanom pronalasku.
Primer 2
In Vitro test vezivanja za GP Ilb/ IIIa prečišćene čvrste faze
Mikrotitarske ploče Immulon-2 sa 96 bunarčića (Dynatech-Immulon) su obložene sa 50 uL/po bunarčiću RGD-afinitetno prečišćenih GP Ilb/IIIa (efikasan opseg 0.5-10 |ig/mL) u 10 mM HEPES, 150 mMNaCl, 1 mM MgCl2napH 7.4. Ploča je poklopljena i inkubirana u toku noći na 4 °C. Rastvor GP Ilb/IIIa je odbačen i dodato je 150 uL 5% BSA i inkubirano na ST u toku 1-3 h. Ploča je isprana intenzivno sa modifikovanim puferom Tyrodes. Dodat je biotinilovani fibrinogen (25 uLAvell) pri 2 x krajnjoj koncentraciji u bunarčiće koji sadrže testirana jedinjenja (25 uL/vvell). Ploča je pretvorena i inkubirana na ST u toku 2-4 h. Dvadeset minuta pre nego što je završena inkubacija, dodata je jedna kap reagensa A (VectaStain ABC Horseradish Peroxidase kit, Vector Laboratories, Inc.) ijedna kap reagensa B uz mešanje sa 5 mL modifikovanog pufera Tvrodes buffer i ostavljena da stoji. Rastvor liganda je odbačen i ploče su isprane (5 x 200 uL/bunarčić) sa modifikovanim puferom Tyrodes. Reagens Vecta Stain HRP-Biotin-Avidin (50 uL/bunarčiću, kao što je gore pripremljen) je dodat i inkubiran na ST u toku 15 min. Rastvor Vecta Stain rastvora je odbačen i bunarčići su isprani (5 x 200 uLAvell) sa modifikovanim puferom Tvrodes. Dodat je pufer za razvijanje (10 mL 50 mM citrata/fosfatni pufer @ pH 5.3, 6 mg o-fenilendiamin, 6 uL 30% H2O2; 50 uL/bunarčić) i inkubiran na ST u toku 3-5 min i zatim je dodat 2 M H2SO4(50 uL/bunarčić). Apsorbanca je čitana na 490 nM. Tabla 1 pokazuje rezultate in-vitro testa vezivanja GP Ilb/IIIa prečišćene čvrste faze za odgovarajuća jedinjenja prema prikazanom pronalasku.
Primer 3
In Vitro test vezivanja za avB5 prečišćene čvrste faze
Postupak testa vezivanja vitronektin/ctvPsje izveden na isti način kao test vezivanja vitronektin/ccvP3Primera 2, sa razlikom što 1 ug/mL humanani prečišćeni avPs(Chemicon International, Inc.) je imobiliziran na pločama Immulon sa 96 bunarčića (Dynex Technologies) umesto avp3. Svi ostali aspekti testa uključujući pufere, reagense i inkubaciona vremena ostaju nepromenjeni.
Dok prethodni opis daje proincipe prikazanog pronalaska, sa obezbeđenim primerima u svrhu ilustracije, razume se da praksa prema pronalasku obuhvata sve uobičajene varijacije, adaptacije i/ili modifijacije koje ulaze u obim sledećih zahteva i njihovih ekvivalentata.
Primer 4
Test vezivanja ciljanog liganda i ciljanog konjugata
Sposobnost jedinjenja da inhibira vezivanje avP3ili avPsza vitronektin je merena kao što je prethodno opisano kod Luci, D. K.; Santulli, R. J.; Gauthier, D. A.; Ghosh, S.; Kinnev, W. A.; DeCorte, B.; Galemmo, R. A. Jr.; Lewis, J. M.; Proost, J. C; Tounge, B. A.; Dorsch, W. E.; Wagaman, M. W.; Damiano, B. P.; Maryanoff, B. E.Heterocycles2004,62,543-557. Humani ocvp3ili avPs (Chemicon International Inc.) rastvoreni u Tris puferu (20 mM Tris, 1 mM CaCl2,1 mM MgCl2,10 uM MnCl2,150 mM NaCl) su imobilizirani (1 ug/ mL) na Immulon pločama sa 96 bunarčića (Dynex Technologies) u toku noći na 4 °C. Ploče su blokirane sa 3% BSA u tris puferu u toku 2 h na 37 °C. Ploče su isprane 2X u puferu za testiranje (Tris pufer sa 0.3% BSA i 0.2%) Tween-20). Pet minuta pre dodavanja 4 nM vitronektina (Sigma Chemical Co.), dodata su jedinjenja u bunarčiće u duplikatu. Posle 3 h na 37 °C, ploče su isprane 5X u puferu za testiranje. Dodato je anti-humano vitronektin IgG zečije poliklonalno antitelo (Calbiochem Inc.) (1:2000) i ploče su inkubirane u toku 1 h na sobnoj temperaturi. Kit reagenasa VectaStain ABC peroksidaze (Vector Laboratories) koji koristi anti-zečiji IgG obeležen sa biotinom, je korišćen za detekciju vezanih antitela (490 nm).
Adhezija endotelijalnih ćelija za vitronektin je posredovana sa avP3i ctvpV Procenjivana je sposobnost konjugata lipozoma da inhibira adheziju humane mikrovaskularne endotelijalne ćelije (HMVEC) za vitronektin. Adhezione trake za citomatriks ćelije su obložene sa vitronektino, (Chemicon) su rehidrirane sa 200 ul PBS u toku bar 15 minuta na sobnoj temperaturi i zatim aspirirane. HMVECs (Clonetics) su tripsinizirani da se dispeguju ćelije iz kulture iz balona i rastvore u DPBS sa 0.1 % BSA (pufer za testiranje). Ćelije su fluorescentno obeležene sa 5 uM kalkeinom AM (Molekularne Probe) i inkubirane u mraku u toku 30 min @ 37 °C. Posle inkubacije, ćelije su isprane 2X u puferu za testiranje i broj ćelija je podešen na 1 X IO<6>/ mL. Dodato je 50 uL uzorka jedinjenja u svaki bunarčić, a zatim 50 uL ćelijske suspenzije. Ploče su inkubirane u toku 1 h @ 37 °C, 5 % C02. Posle 1 h, ploče su isprane blago sa toplim puferom za testiranje i lepljive ćelije su lizirane u toku 15 min u 100 uL of 1 M Tris pH 8.0 sa 1 % SDS. Intenzitet fluorescencije je određen korišćenjem Cytoflluor 2300 čitača ploča (korišćeni biosistemi) seta pri 485 eksitaciji i 530 emisiji.
Ćelije karcionoma creva HT-29 slepljene za fibronektin preko avPćintegrina kao što je opsiano u Kraft, S.; Diefenbach, B.; Mehta, R.; Jonczvk, A; Luckenbach, G.A.; Goodman, S.L.J. Biol. Chem.1999, 274, 1979-1985. Da bi se odredilo da li lipozom-konjugat može inhibirati ovu interakciju korišćen je sledeći test adhezije. Sposobnost jedinjenja da blokira adheziju HT-29 ćelija je izveden na sličan način kao gore opisani HMVEC/vitronektin test. Jedina razlika u postupku je bila da 1) su korišćene adhezione trake za citomatriks ćelije obložene sa fibronektinom (Chemicon) i 2) HT-29 ćelije (ATCC) su bile ćelije korišćene u svim eksperimentima (iste gustine, istog postupka obeležavanja).
Potencijalni Primer 5
Mlade ženke (4-6 nedelja) ozbiljno kombinovanih imuno deficijentnih miševa
(SCID) su injektirane sa ćelijskom linijom tumora koja eksprimuje ct5f33 integrinski receptor u subkutanoznom tkivu boka ili masnim jastucima mlečnih žlezda. Kada opipljivi tumori postignu veličinu od oko 300 mm.3 (uglavnom 14 dana posle inkubacije), terapeutski, lipozomi koji su učinjeni osetljivim za ciljne ćelije su pripremljeni kao što je opisano u primeru 40 i dodatno uključuju pogodne obeleživače su davani pojedinačnom intravenskom injekcijom u repnu venu, u zapremini od približno 200 uL koja približno sadrži ukupno 1 umol lipida. Životinje su žrtvovane u naznačeno vreme posle injekcije, organi su isprani sa rastvorom soli in situ, i isečci tkiva su analizirani. Biodistribucija lipozoma je određena detekcijom oznake lipozoma ili kvantitativnom lokalizacijom doksorubicina dostavljenog od strane lipozoma.

Claims (3)

1. Ciljani ligand koji ima formulu izabranu iz grupe koju čini formula (I): i formula (II): gde W je izabran iz grupe koju čine-Co-6alkil(Rj), -Ci-6alkil(Ria), -Co-6alkil-aril(Ri,R8), -Co-6alkil-heterociklil(Ri,R8), -Co-6alkoksi(Ri), -C0-6alkoksi-aril(Ri,R8), i -Co-6alkoksi-heterociklil(Ri,Rg); Rije izabran iz grupe koju čine vodonik, -N(R4)2, -N(R4)(R5), -N(R4)(Rć), -heterociklil(Rs) i -heteroaril(Rg); Ria je izabran iz grupe koju čine -C(R4)(=N-R4), -C(=N-R4)-N(R4)2, -C(=N-R4)-N(R4)(R6), -C(=N-R4)-N(R4)-C(=0)-R4, -C(=N-R4)-N(Pm)-C(=0)-N(R4)2, -C(=N-Pm)-N(R4)-C02-R4) -C(=N-R4)-N(R4)-S02-C,.8alkil(R7) i -C(=N-R4)-N(R4)-S02-N(R4)2; R4je izabran iz grupe koju čine vodonik i -Ci.8alkil(R7); R5je izabran iz grupe koju čine -C(=0)-R4, -C(=0)-N(R4)2, -C(=0)-cikloalkil(R8), -C(=0)-heterociklil(R8), -C(=0)-aril(R8), -C(=0)-heteroaril(R8), -C(=0)-N(R4)-cikloalkil(R8), -C(=0)-N(R4)-aril(R8), -C02-R4, -C02-cikloalkil(R8), -C02-aril(R8), -C(R4)(=N-R4), -C(=N-R4)-N(R4)2, -C^N-R^-N^KR«), -C(=N-R4)-N(R4)-C(=0)-R4, -C(=N-R4)-N(R4)-C(=0)-N(R4)2, -C(=N-R4)-N(R4)-C02-R4, -C(=N-R4)-N(R4)-S02-Ci.8alkil(R7), -C(=N-R4)-N(R4)-S02-N(R4)2, -N(R4)-C(R4)(=N-R4), -N(R4)-C(=N-R4>N(R4)2, -N(R4)-C(=N-R4)-N(R4)(R6),-N(R4)-C(=N-R4)-N(R4)-C(=0)-R4, -N(R4)-C(=N-R4)-N(R4)-C(=0)-N(R4)2,-N(R4)-C(=N-R4)-N(R4)-C02-R4, -N(R4)-C(=N-R4)-N(R4)-S02-C1.8alkil(R7),-N(R4)-C(=N-R4)-N(R4)-S02-N(R4)2, -S02-Ci.8alkil(R7), -S02-N(R4)2, -S02-cikloalkil(R8) i -S02-aril(R8); Rć je izabran iz grupe koju čine -cikloalkil(R8), -heterociklil(R8), -aril(R8) i -heteroaril (R8); R7 je jedan do dva supstituenta nezavisno izabranih iz grupe koju čine vodonik, -C,.8alkoksi(R9), -NH2, -NH-Ci.8alkil(R9), -N(Ci.8alkil(R9))2, -C(=0)H, -C(=0)-C1.8alkil(R9), -C(=0)-NH2, -C(=0)-NH-d.8alkil(R9), -C(=0)-N(Ci.8alkil(R9))2, -C(=O)-NH-aril(Ri0), -C(=O)-cikloalkil(Ri0), -C(=O)-heterociklil(R10), -C(=O)-aril(Ri0), -C(=O)-heteroaril(Ri0), -C02H, -C02-Ci.8alkil(R9), -CO2-aril(R10), -C(=NH)-NH2, -SH, -S-Ci.8alkil(R9), -S-Ci.8alkil-S-Ci.8alkil(R9), -S-Ci.8alkil-Ci.8alkoksi(R9), -S-Csalkil-NH-C-galkiKRg), -S02-Ci.8alkil(R9), -S02-NH2, -S02-NH-C1.8alkil(R9), -S02-N(C1.8alkil(R9))2, -SO2-aril(R10), cijano, (halo),.3, hidroksi, nitro, okso, -cikloalkil(Rio), -heterociklil(Rio), -aril(Rio) i -heteroaril(Rio); Rg je jedan do četiri supstituenta nezavisno izabranih iz grupe koju čine vodonik, -Ci.8alkil(R9), -C(=0)H, -C(=0)-C,.8alkil(R9), -C(=0)-NH2, -C(=0)-NH-C,.8alkil(R9), -C(=0)-N(C,.8alkil(R9))2, -C(=O)-NH-aril(R10), -C(=0)-cikloalkil(Rio), -C(=O)-heterociklil(R10), -C(=O)-aril(R,0), -C(=0)-heteroaril(Rio), -C02H, -C02-Ci.8alkil(R9), -CO2-aril(R,0), -C(=NH)-NH2, -S02-Ci.8alkil(R9), -S02-NH2, -S02-NH-Ci.8alkil(R9), -S02-N(Ci.8alkil(R9))2, -S02-aril(Rio), -cikloalkil(Rio) i -aril(Rio) kada je vezan za azotov atom; i, gde R8 je jedan do četiri supstituenta nezavisno odabrana iz grupe koju čine vodonik, -Ci.8alkil(R9), -C,.8alkoksi(R9), -O-cikloalkil(Rio), -O-aril(Rio), -C(=0)H, -C(=0)-C,.8alkil(R9), -NHC(=0)-Ci.8alkil(R9), -C(=0)-NH2, -C(=0)-NH-Ci.8alkil(R9), -C(=0)-N(CN8alkil(R9))2, -C(=O)-NH-aril(Ri0), -NHC(=0)-NH2, -NHC(=0)-NH-C,.8alkil(R9), -NHC(=Oj-N(Ci.8alkil(R9))2, ? -NHC(=O)-NH-arii(Ri0), -NHC(=0)-0-Ci.8alkil(R9),- -NHC(=O)-O-aril(Ri0), -C(=0)-cikloalkil(Rio), -C(=O)-heterociklil(R,0), -C(=O)-airl(Ri0), -C(=O)-heteroaril(R10),-NHC(=O)-cikloalkil(R,0),-NHC(=O)-heterociklil(Ri0), -NHC(=O)-aril(Ri0), -NHC(=O)-heteroaril(Ri0), -C02H, -C02-Ci.8alkil(R9), -C02-aril(Rio), -C(=NH)-NH2, -S02-Ci.8alkil(R9), -S02-NH2, -S02-NH-C,.8alkil(R9), -S02-N(Ci.8alkil(R9))2, -SO2-aril(Ri0), -NHS02-C,.8alkil(R9), -NHSO2-aril(R,0), -SH, -S-Ci_8alkil(R9), -S-Ci.8alkil-S-Ci.8alkil(R9), -S-C!.8alkil-Ci.8alkoksi(R9), -S-Ci.8alkil-NH-Ci.8alkil(R9), -NH2, -NH-Ci.8alkil(R9), -N(C,.8alkil(R9))2, cijano, halo, hidroksi, nitro, okso, -cikloalkil(Rio), -heterociklil(Rio), -aril(Rio), i -heteroaril(Rio) kada je vezan za ugljenikov atom; R9 je izabran iz grupe koju čine vodonik, -Ci-8alkoksi, -NH2, -NH-Ci.8alkil, -N(Ci.8alkil)2, -C(=0)H, -C(=0)-NH2, -C(=0)-NH-C1.galkil, -C(=0)-N(Ci.8alkil)2, -C02H, -C02-Ci.8alkil, -S02-Ci.8alkil, -S02-NH2, -S02-NH-Ci.8alkil, -S02-N(Ci.8alkil)2, cijano, (halo)i.3, hidroksi, nitro i okso; Rio je jedan do četiri supstituenta nezavisno izabranih iz grupe koju čine vodonik, -C,.8alkil, -C(=0)H, -C(=0)-C,.8alkil, -C(=0)-NH2, -C(=0)-NH-C ^alkil, -C(=0)-N(C,.8alkil)2, -C02H, -CO2- CMalkil, -S02-Ci.galkil, -S02-NH2, -S02-NH-Ci-8alkil i -S02-N(Ci.8alkil)2kada je vezan za atom azota; i, gde Rio je jedan do četiri supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koju čine vodonik, -Ci-galkil, -Ci.8alkoksi, -C(=0)H, -C(=0)-Ci.8alkil, -C(=0)-NH2, -C(=0)-NH-Ci.8alkil, -C(=0)-N(Ci.8alkil)2, -C02H, -C02- CMalkil, -S02-Ci.galkil, -SO2-NH2, -S02-NH-Ci.8alkil, -S02-N(d.galkil)2, -NH2, -NH-Ci.8alkil, -N(Ci.8alkil)2, cijano, halo, hidroksi, nitro i okso kada je vezan za atom uljenika; qjeO, 1,2, ili 3; R2aje izabran iz grupe koju<č>ine -Ci.8alkil(R7)(Rn), -C2-galkenil(R7)(Rn)j ,-C2.galkinil(R7)(Rii),-cikloalkil(R7)(Rii), -heterociklil(R8)(R12), -aril(R8)(R12) i -heteroaril(R8)(Ri2); Ruje izabran iz grupe koju čine-Ci.8alkil(Ri4), -0-C,.8alkil(Ri4), -NH-Ci.8alkil(Ri4), -S-C,.galkil(R14), -C(=0)Ci.8alkil(R14), -0-C(=0)Ci.galkil(Ri4),-NH-C(=0)Ci.galkil(R,4), -C(=0)Od-8alkil(Ri4), -C(=0)NHd-8alkil(Ri4), -0-C(=0)Od-8alkil(Ri4), -0-C(=0)NHCi.8alkil(Ri4),-NH-C(=0)OCi.8alkil(Ri4), -NH-C(=0)NHC,.8alkil(Ri4), -C(=0)d-8alkilC(=0)(Ri4), -0-C(=0)Ci.8alkilC(=0)(Ri4),-NH-C(-0)C1.galkilC(=0)(Ri4), -C(=0)OCi.8alkilC(=0)(R14), -0-C(=0)OC,.8alkilC(=0)(Ri4), -NH-C(=0)OCi.8alkilC(=0)(Ri4), -C(=0)NHCi.8alkilC(=0)(R,4), -0-C(=0)NHCi.8alkilC(=0)(Ri4),-NH-C(=0)NHCi.8alkilC(=0)(Ri4), -OCH2CH20(CH2CH20)rCH2CH2(Ri4), -NHCH2CH20(CH2CH20)rCH2CH2(Ri4), -SCH2CH20(CH2CH20)rCH2CH2(R14), -OCH2CH20(CH2CH20)rCH2C(=0)(RH), -NHCH2CH20(CH2CH20)rCH2C(<=>0)(Ri4), -SCH2CH20(CH2CH20)rCH2C(<=>0)(R14), -OC(=0)CH20(CH2CH20)rCH2CH2(R14), -OC(=0)OCH2CH20(CH2CH20)rCH2CH2(Ri4), -OC(=0)NHCH2CH20(CH2CH20)rCH2CH2(R14), -NH(C<=>0)CH20(CH2CH20)rCH2CH2(R14), -NHC(-0)OCH2CH20(CH2CH20)rCH2CH2(Ri4), -NHC(=0)NHCH2CH20(CH2CH20)rCH2CH2(Ri4), -S02CH2CH20(CH2CH20)rCH2CH2(Ri4), -S02NHCH2CH20(CH2CH20)rCH2CH2(R14), -C(=0)CH20(CH2CH20)rCH2C(=0)(R14), -OC(=0)CH20(CH2CH20)rCH2C(=0)(Ri4), -OC(=0)OCH2CH20(CH2CH20)rCH2C(<=>0)(Ri4), -OC(=0)NHCH2CH20(CH2CH20)rCH2C(<=>0)(Ri4), ■ • ''NH(C=0)CH20(CH2CH20)rCH2C(=0)(R14), -NHC(=0)OCH2CH20(CH2CH20)rCH2C(<=>0)(R14), -NHC(=0)NHCH2CH20(CH2CH20)rCH2C(<=>0)(Ri4), -S02CH2CH20(CH2CH20)rCH2C(<=>0)(R,4),i -SO2NHCH2CH2O(CH2CH20)rCH2C(<=>0)(Ri4); Ri2je izabran iz grupe koju čine-Ci-8alkil(Ri4), -0-Ci-8alkil(Ri4), -NH-Ci.8alkil(Ri4), -S-C,.8alkil(Ri4), -CH20-Ci.galkil(R14), -CH2NH-C,.8alkil(R14), -CH2S-Ci.8alkil(Ri4), -C(=0)Ci.galkil(Ri4), -0-C(=0)Ci.8alkil(R14), -NH-C(=0)C,.8alkil(Rl4), -CH20-C(=0)Ci.8alkil(Ri4), -CH2NH-C(=0)Ci.8alkil(Ri4), -C(=0)OCi.8alkil(R,4), -C(=0)NHCi.8alkil(R14), -0-C(=0)OCi.8alkil(Ri4), -0-C(=0)NHC,.8alkil(Ri4), -NH-C(=0)OC,.8alkil(Ri4),-NH-C(=0)NHCi.8alkil(R14), -CH20-C(=0)OCi.8alkil(Ri4), -CH20-C(=0)NHCi.8alkil(Ri4), -CH2NH-C(=0)OCi.8alkil(Ri4), -CH2NH-C(=0)NHCi.8alkil(R14), -C(=0)Ci.8alkilC(=0)(Ri4), -0-C(=0)C,.8alkilC(=0)(R14), -NH-C(=0)Ci.8alkilC(=0)(R14), -CH20-C(=0)Ci.8alkilC(=0)(Ri4), -CH2NH-C(=0)Ci.8alkilC(=0)(Ri4), -C(=0)OCi.8alkilC(=0)(Ri4), -0-C(=0)OCi.8alkilC(=0)(R14),-NH-C(=0)OCi.8alkilC(=0)(Ri4), -CH20-C(=0)OC,.8alkilC(=0)(Ri4), -CH2NH-C(=0)OCi.8alkilC(=0)(R14), -C(=0)NHCi.8alkilC(=0)(R,4), -0-C(=0)NHCi.8alkilC(=0)(Ri4), -NH-C(=0)NHCi.galkilC(=0)(Ri4), -CH20-C(=0)NHCi.8alkilC(=0)(Ri4), -CH2NH-C(=0)NHCi.8alkilC(=0)(Ri4), -OCH2CH20(CH2CH20)rCH2CH2(Ri4), -NHCH2CH20(CH2CH20)rCH2CH2(R14), -SCH2CH20(CH2CH20)rCH2CH2(R14), -OCH2CH20(CH2CH20)rCH2C(<=>0)(R14), -NHCH2CH20(CH2CH20)rCH2C(<=>0)(R14), -SCH2CH20(CH2CH20)rCH2C(<=>0)(Ri4), -OC(<=>0)CH20(CH2CH20)rCH2CH2(R14), -OC(<=>0)OCH2CH20(CH2CH20)rCH2CH2(R14), -OC(<=>0)NHCH2CH20(CH2CH20)rCH2CH2(R14), -NH(C<=>0)CH20(CH2CH20)rCH2CH2(RI4), -NHC(=0)OCH2CH20(CH2CH20)rCH2CH2(Ri4), -NHC(=0)NHCH2CH20(CH2CH20)rCH2CH2(R,4), -S02CH2CH20(CH2CH20)rCH2CH2(RH), -S02NHCH2CH20(CH2CH20)rCH2CH2(Ri4), -CH2OCH2CH20(CH2CH20)rCH2CH2(Ri4), -CH2NHCH2CH20(CH2CH20)rCH2CH2(Ri4), -CH2SCH2CH20(CH2CH20)rCH2CH2(Ri4), -CH2OCH2CH20(CH2CH20)rCH2C(<=>0)(R14), -CH2NHCH2CH20(CH2CH20)rCH2C(<=>0)(R14), -CH2SCH2CH20(CH2CH20)rCH2C(<=>0)(Ri4), -CH2OC(<=>0)CH20(CH2CH20)rCH2CH2(R14), -CH2OC(<=>0)OCH2CH20(CH2CH20)rCH2CH2(R14), -CH2OC(<=>0)NHCH2CH20(CH2CH20)rCH2CH2(R14), -CH2NH(C<=>0)CH20(CH2CH20)rCH2CH2(Ri4), -CH2NHC(<=>0)OCH2CH20(CH2CH20)rCH2CH2(R14), -CH2NHC(=0)NHCH2CH20(CH2CH20)rCH2CH2(R14), -C(=0)CH20(CH2CH20)rCH2C(<=>0)(R14), -OC(=0)CH20(CH2CH20)rCH2C(<=>0)(R14), -OC(<=>0)OCH2CH20(CH2CH20)rCH2C(<=>0)(Ri4), -OC(=0)NHCH2CH20(CH2CH20)rCH2C(<=>0)(Ri4), -NH(C=0)CH20(CH2CH20)rCH2C(=0)(R14), -NHC(=0)OCH2CH20(CH2CH20)rCH2C(<=>0)(Ri4), -NHC(=0)NHCH2CH20(CH2CH20)rCH2C(<=>0)(R,4), -S02CH2CH20(CH2CH20)rCH2C(<=>0)(Ri4), -S02NHCH2CH20(CH2CH20)rCH2C(<=>0)(Ri4), -CH2OC(<=>0)CH20(CH2CH20)rCH2C(<=>0)(Ri4), -CH2OC(=0)OCH2CH20(CH2CH20)rCH2C(<=>0)(Ri4), -CH2OC(=0)NHCH2CH20(CH2CH20)rCH2C(<=>0)(Ri4), -CH2NH(C=0)CH20(CH2CH20)rCH2C(=0)(R14), -CH2NHC(=0)OCH2CH20(CH2CH20)rCH2C(=0)(R14), i -CH2NHC(=0)NHCH2CH20(CH2CH20)rCH2C(<=>0)(Ri4); R[4, kada Rn i Ri2se završavaju sa C(=0), je izabran iz grupe koju čine vodonik, OH,, -OCi^alkil i NH2; inače Ruje izabran iz grupe koju čine-OH, -SH, COOH, i - COOCMalkil; Zje izabran iz grupe koju čine hidroksi, -NH2, -NH-Cj.galkil, -N(Ci.galkil)2, -O-Ci. galkil, -0-Ci.galkil-OH, -0-C1.8alkilCi.8alkoksi, -O-Ci.galkilkarbonilCi.galkil, -0-C,.8alkil-C02H, -0-C,.galkil-C(0)0-Ci.galkil, -0-Ci.8alkil-0-C(0)Ci.8alkil, -0-Ci.8alkil-NH2, -0-Ci^alkil-NH-d.galkil, -0-Ci.8alkil-N(d.8alkil)2, -O-Ci.8alkilamid, -0-Ci.8alkil-C(0)-NH-Ci.8alkil, -0-Ci.8alkil-C(0)-N(Ci.8alkil)2i - NHC(0)Ci.galkil; i njihove farmaceutski prihvatljive soli, racemske smeše i enantiomeri.
2. Ciljani ligand prema zahtevu 1, gde W je izabran iz grupe koju čine-C0-4alkil(Ri) i -CMalkil-airl(Ri,Rg).
3. Ciljani ligand prema zahtevu 1, gde W je -Co4alkil(Ri) ili -C0.4alkil-fenil(Ri,R8).
4. Ciljani ligand prema zahtevu 1, gde Rije izabran iz grupe koju čine-N(R4)(R6), -heterociklil(Rg) i -heteroaril(R8).
5. Ciljani ligand prema zahtevu 1, gde Rije izabran iz grupe koju čine-N(R4)(R6), -dihidro-l#-pirolo[2,3-£]piridinil(R8), -tetrahidropirimidinil(R8), -tetrahidro-1,8-naftiridinil(R8), -tetrahidro-l//-azepino[2,3-£]piridinil(R8) i -piridinil(Rs).
6. Ciljani ligand prema zahtevu 1,- gde Rije izabran iz grupe koju čine-N(R4)(Re), -tetrahidropirimidinil(Rg) i -tetrahidro-1,8-naftiridinil(R8).
7. Ciljani ligand prema zahtevu 1, gde Ruje izabran iz grupe koju čine -C(R4)(=N-R4), -C(=N-R4)-N(R4)2, -C(=N-R4)-N(R4)(R6), -C(=N-R4)-N(R4)-C(=0)-R4, -C(=N-R4)-N(R4)-C(=0)-N(R4)2, -C(=N-R4)-N(R4)-C02-R4, -C(=N-R4)-N(R4)-S02-CMalkil(R7) i -C(=N-R4)-N(R4)-S02-N(R4)2.
8. Ciljani ligand prema zahtevu 1, gde R4je izabran iz grupe koju čine vodonik i -CMalkil(R7).
9. Ciljani ligand prema zahtevu 1, gde R4 je vodonik.
10. Ciljani ligand prema zahtevu 1, gde R5je izabran iz grupe koju čine -C(=0)-R4, -C(=0)-N(R4)2, -C(=0)-cikloalkil(R8), -C(=0)-heterociklil(R8), -C(=0)-aril(R8), -C(=0)-heteroaril(R8), -C(=0)-N(R4)-cikloalkil(R8), -C(=0)-N(R4)-aril(R8), -CO2-R4, -C02-cikloalkil(R8), -C02-aril(R8), -C(R4)(=N-R4), -C(=N-R4)-N(R4)2, -C(=N-R4)-N(R4)(R6), -C(=N-R4)-N(R4)-C(=0)-R4, -C(=N-R4)-N(R4)-C(=0)-N(R4)2, -C(=N-Pm)-N(J^)-C02-R4, -C(=N-R4)-N(R4)-S02-CMalkil(R7), -C(=N-R4)-N(R4)-S02-N(R4)2, -N^-C^^N-Rt), -N(R4)-C(=N-R4)-N(R4)2, -N(R4)-C(=N-R4)-N(R4)(R6),-N(R4)-C(=N-R4)-N(R4)-C(=0)-R4, -N(R4)-C(=N-R4)-N(R4)-C(=0)-N(R4)2,-N(R4)-C(=N-R4)-N(R4)-C02-R4, -N(R4)-C(=N-R4)-N(R4)-S02-CMalkil(R7), -N(R4)-C(=N-R4)-N(R4)-S02-N(R4)2, -S02-Ci.4alkil(R7), -S02-N(R4)2, -S02-cikloalkil(R8) i -S02-aril(Rg).
11. Ciljani ligand prema zahtevu 1, gde R5je izabran iz grupe koju čine -C(=0)-R4, -C(=0)-N(R4)2, -C02-R4, -C(R4)(=N-R4), -C(=N-R4)-N(R4)2, -C(=N-R4>N(R4)(R6), -N(R4)-C(R4)(<=>N-R4), -N(R4)-C(=N-R4)-N(R4)2, -N(R4)-C(=N-R4)-N(R4)(R6), -S02-CMalkil(R7) i -S02-N(R4)2.
12. Ciljani ligand prema zahtevu 1, gde Rćje izabran iz grupe koju čine-heterociklil(Rg) i -heteroaril(Rg).
13. Ciljani ligand prema zahtevu 1, gde Rćje izabran iz grupe koju čine -diWdroimidazolil(Rg), -tetrahidropiridinil(Rg), -tetrahidropirimidinil(Rg) i -piridinil(Rg).
14. Ciljani ligand prema zahtevu 1, gde R7je jedan do dva susptituenta nezavisno izabrana iz grupe koju čine vodonik, -Ci-4alkoksi(R9), -NH2, -NH-Ci-4alkil(R9), -N(CMalkil(R9))2, -C(=0)H, -C(=0)-CMalkil(R9), -C(=0)-NH2, -C(=0)-NH-CMalkil(R9), -C(=0)-N(CMalkil(R9))2, -C(=O)-NH-aril(Ri0), -C(=0)-cikloalkil(Rio), -C(=O)-heterociklil(R,0), -C(=O)-aril(Ri0), -C(=0)-heteroaril(Rio), -C02H, -C02-CMalkil(R9), -CO2-aril(Ri0), -C(=NH)-NH2, -SH, -S-CMalkil(R9), -S-CMalkil-S-CMalkil(R9), -S-CMalkil-CMalkoksi(R9), -S-Cmalkil-NH-CMalkil(R9), -S02-CMalkil(R9), -SO2-NH2, -S02-NH-CMalkil(R9), -S02-N(CMalkil(R9))2, -SO2-aril(R10), cijano, (halo)i.3, hidroksi, nitro, okso, -cikloalkil(Rio), -heterociklil(Rio), -aril(Rio) i -heteroaril(Rio).
15. Ciljani ligand prema zahtevu 1, gde R7je jedan do dva supstituenta nezavisno odabrana iz grupe koju čine vodonik, -Ci^alkoksifRg), -NH2, -NH-Ci_4alkil(R9), -N(Ci-4alkil(R9))2, (halo)i-3, hidroksi i okso.
16. Ciljani ligand prema zahtevu 1, gde R7 je vodonik.
17. Ciljani ligand prema zahtevu 1, gde Rg je jedan do četiri supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koju čine vodonik, -Ci_4alkil(R9), -C(=0)H, -C(=0)-CMalkil(R9), -C(=0)-NH2, -C(=0)-NH-CMalkil(R9), -C(=0)-N(CMalkil(R9))2, -C(=O)-NH-aril(Ri0), -C(=O)-cikloalkil(Rl0), -C(=O)-heterociklil(Ri0), -C(=O)-aril(Ri0), -C(=O)-heteroaril(Ri0), -C02H, -C02-CMalkil(R9), -CO2-aril(R10), -C(=NH)-NH2, -S02-CMalkil(R9), -SO2-NH2, -S02-NH-CMalkil(R9), -S02-N(CMalkil(R9))2, -SO2-aril(R10), -cikloalkil(Rio) i -aril(Rio) kada je vezan za atom azota; i, gde R8 je jedan do četiri susptituenta nezavisno izabrana iz grupe koju čine vodonik, -Ci4alkil(R9), -CMalkoksi(R9), -O-cikloalkil(Rio), -O-aril(Rio), -C(=0)H, -C(=0)-CMalkil(R9), -C(=0)-NH2, -C(=0)-NH-CMalkil(R9), -C(=0)-N(CMalkil-R,i)2, -C(=O)-NH-aril(Ri0), -C(=O)-cikloalkil(Ri0), -C(-O)-heterociklil(Ri0), -C(=O)-aril(R10), -C(=O)-heteroaril(Ri0), -C02H, -C02-CMalkil(R9), -C02-aril(Rio), -C(=NH)-NH2, -S02-CMalkil(R9), -SO2-NH2, -S02-NH-CMalkil(R9), -S02-N(CMalkil(R9))2, -SO2-aril(R10), -SH, -S-CMalkil(R9), -S-CMalkil-S-CMalkil(R9), -S-CMalkil-CMalkoksi(R9), -S-CMalkil-NH-CMalkil(R9), -NH2, -NH-CMalkil(R9), -N(CMalkil(R9))2, cijano, halo, hidroksi, nitro, okso, -cikloalkil(Rio), -heterociklil(Rio), -aril(Rio) i -heteroaril(Rio) kada je vezan za ugljenikov atom.
18. Ciljani ligand prema zahtevu 1, gde Rg je jedan do četiri susptituenta nezavisno izabrana iz grupe koju čine vodonik, -Ci4alkil(R9), -C(=0)H, -C(=0)-NH2, -C(=0)-NH-C14alkil(R9), -C(=0)-N(CMalkil(R9))2)-C02H, -C02-CMalkil(R9) i -SO2-NH2kada je vezan za atom azota; i, gde Rg je jedan do četiri supstuenta nezavisno izabrana iz grupe koju čine vodonik, -C).4alkil(R9), -Ci-4alkoksi(R9), -O-ani(K10), -C(=0)H, -C(=0)-NH2, -C(=0)-NH-CMalkiI(R9), -C(=0)-N(C,.4alkil(R9))2, -C02H, -C02-CMalkil(R9), -S02-NH2, -NH2, -NH-Ci_4alkil(R9), -N(Ci_4alkil(R9))2, cijano, halo, hidroksi, nitro i okso kada je vezan za uglenikov atom.
19. Ciljani ligand prema zahtevu 1, gde Rsje jedan do četiri supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koju čine vodonik i -Cj-4alkil(R9) kada je vezan za atom azota; i gde Rg je jedan do četiri supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koju čine vodonik, -Ci_4alkil(R9), -Ci_4alkoksi(R9), -O-aril(Rio), -NH2, -NH-Ci-4alkil(R9), -N(Ci.4alkil(R9))2, halo, hidroksi i okso kada je vezan za ugljenikov atom.
20. Ciljani ligand prema zahtevu 1, gde Rg je jedan do četiri supstituenta nezavisno odabrana iz grupe koju čine vodonik i -Ci_4alkil(R9) kada je vezan za atom azota; i gde Rg je jedan do četiri supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koju čine vodonik, -Ci-4alkil(R9), -Ci.4alkoksi(R9), -O-aril(Rio) i hidroksi kada je vezan za ugljenikov atom.
21. Ciljani ligand prema zahtevu 1, gde R9 je izabran iz grupe koju čine vodonik, -CMalkoksi, -NH2, -NH-CMalkil, -N(C,.4alkil)2, -C(=0)H, -C(=0)-NH2, -C(=0)-NH-C,.4alkil, -C(=0)-N(CMalkiI)2j-C02H, -C02-CMalkiI, -S02-C,.4alkil, -S02-NH2, -S02-NH-C,.4alkil, -S02-N(CMalkil)2, cijano, (halo)i-3, hidroksi, nitro i okso.
22. Ciljani ligand prema zahtevu 1, gde R9je izabran iz grupe koju čine vodonik, -CMalkoksi, -NH2, -NH-CMalkil, -N(CMalkil)2, -C(=0)H, -C02H, -C(=0)-C|.4alkoksi, (halo) 1.3, hidroksi i okso.
23. Ciljani ligand prema zahtevu 1, gde R9 je izabran iz grupe koju čine vodonik, -C,.4alkoksi, -NH2, -NH-C,.4alkil, -N(CMalkil)2, (halo),.3i hidroksi.
24. Ciljani ligand prema zahtevu 1, gde R10je jedan do četiri supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koju čine vodonik, -CMalkil, -C(=0)H, -C(=0)-Ci_4alkil, -C(=0)-NH2, -C(=0)-NH-CMalkil, -C(=0)-N(CMalkil)2, -C02H, -C02<*->C,.4alkil, -SO2-C1-4alk.il, -SO2-NH2, -S02-NH-C,.4alkil i -S02-N(Ci_4alkil)2kada je vezan za atom azota; i, gde Rio je jedan do četiri supstituenata nezavisno izabrana iz grupe koju čine vodonik, -CMalkil, -C,.4alkoksi, -C(=0)H, -C(=0)-CMalkil, -C(=0)-NH2, -C(=0)-NH-CMalkil, -C(=0)-N(C,.4alkil)2, -C02H, -C02-Ci-4alkil, -S02-C,.4alkil, -S02-NH2, -S02-NH-CMalkil, -S02-N(CMalkil)2, -NH2, -NH-CMalkil, -N(C,.4alkil)2, cijano, halo, hidroksi, nitro i okso kada je vezan za ugljenikov atom.
25. Ciljani ligand prema zahtevu 1, gde (Rio)i-4 je izabran iz grupe koju čine vodonik, -C|.4alkil, -CMalkoksi, -C(=0)H, -C(=0)-Ci_4alkil, -C02H, -CO2-C1-4alk.il, -NH2, -NH-Ci.4alkil, -N(Ci.4alkil)2, halo, hidroksi, nitro i okso kada je vezan za ugljenikov atom.
26. Ciljani ligand prema zahtevu 1, gde Rio jc vodonik.
27. Ciljani ligand prema zahtevu 1 , gde R2a je izabran iz grupe koju cine-C1-4alk.il (R7)(Rn), -C2.4alkenil(R7)(R,,), -C2.4alkinil(R7)(R,,), -cikloalkil(R7)(R,,), -heterociklil(R8)(Ri2), -aril(R8)(R12), i -heteroaril(R8)(Ri2).
28. Ciljani ligand prema zahtevu 1, gde R2a je izabran iz grupe koju čine -cikloalkil(R7)(Rn), -heterociklil(R8)(Ri2), -aril(R8)(Ri2), i -heteroaril(R8)(Rn).
29. Ciljani ligand prema zahtevu 1, gde R2a je izabran iz grupe koju čine -cikloalkil(R7)(Rn), -heterociklil(R8)(R,2), -fenil(R8)(R,2), -naftalenil(R8)(Ri2), i -heteroaril(Rg)(Rn).
30. Ciljani ligand prema zahtevu 1, gde je R2aje izabran iz grupe koju čine -tetrahidropirimidinil(R8)(Ri2), -l,3-benzodioksolil(R8)(Ri2), -dihidrobenzofuranil(R8)(Ri2), -tetrahidrohinolinil(R8)(Ri2), -fenil(R8)(Ri2), -naftalenil(R8)(Ri2), -piridinil(R8)(R|2), -pirimidinil(R8)(Ri2), i -hinolinil(R8)(Ri2).
31. Ciljani ligand prema zahtevu 1, gde Ruje izabran iz grupe koju čine -C,.8alkil(R,4), -0-C,.8alkil(Ri4), -NH-C,.8alkil(R,4), -S-C,.8alkil(Rl4), -C(=0)Ci.8alkil(R,4),-0-C(=0)C|.galkil(Ri4), -NH-C(=0)C,.8alkil(Ri4),-C(=0)OC1.8alkil(R14),-C(=0)NHC,.8alkil(Ri4), -0-C(=0)OCi.8alkil(R,4), -0-C(=0)NHC|.8alkil(R|4), -0-C(=0)C,.8alkilC(=0)(Ri4), -NH-C(=0)C|.8alkilC(=0)(Ri4),-C(=0)OCi.8alkilC(=0)(Ri4), -0-C(=0)OC,.8alkilC(=0)(R14), -NH-C(=0)OC,.8alkilC(=0)(R14), -C(=0)NHCi.8alkilC(=0)(Ri4), -0-C(=0)NHCi.8alkilC(=0)(Ri4), -NH-C(=0)NHCi.galkilC(=0)(Ri4), -SCH2CH20(CH2CH20)rCH2CH2(Ri4), -NHCH2CH20(CH2CH20)rCH2C(<=>0)(Ri4), -S02NHCH2CH20(CH2CH20)rCH2CH2(Ri4), -C(=0)CH20(CH2CH20)rCH2C(<=>0)(Ri4), -OC(=0)OCH2CH20(CH2CII20)rCH2C(=0)(R,4), -OC(=0)NHCH2CH20(CH2CH20)rCH2C(=0)(Ri4), -NHC(=0)NHCH2CH20(CH2CH20)rCH2C(=0)(Rl4), i-S02NHCH2CH20(CH2CI-I20),CH2C(=0)(R14).
32. Ciljani ligand prema zahtevu 1, gde Ri i je izabran iz grupe koju čine -Ci.8alkil(R|4), -0-C].8alkil(R,4), -NH-CLsalkilCR^), -S-Ci.8alkil(Ri4),-C(=0)Ci.8alkil(Ri4),-0-C(=0)Ci.8alkil(Ri4), -NH-C(=0)C,.8alkil(R14), -C(=0)OCl.8alkil(R14), -C(=0)NHC,.8alkil(R14), -0-C(=0)OCi.8alkil(R|4), -0-C(=0)NHCi.8alkil(R,4), -0-C(=0)Ci.8alkilC(=0)(Ri4),-NH-C(=0)Ci.galkilC(=0)(Ri4), -C(=0)OC|.8alkilC(=0)(Ri4), -0-C(=0)OC,.8alkilC(=0)(Ri4), -NH-C(=0)OCi.8alkilC(=0)(RI4),-C(=0)NHC,.8alkilC(=0)(Ri4);-0-C(=0)NHC,.galkilC(=0)(Ri4),i-NH-C(=0)NHC,.8alkilC(=0)(Ri4).
33. Ciljani ligand prema zahtevu 1, gde Ri2je izabran iz grupe koju čine -C|.6alkil(R14),-0-CI.6alkil(R,4), -NH-CMalkil(R,4), -S-Ci.6alkil(R,4), -CH20-C,.6alkil(Ri4), -CH2NH-C,.6alkil(Ri4), -CH2S-Ci.6alkil(R14), -C(=0)Ci-6alkil(R14), -0-C(=0)C,.6alkil(R14), -NH-C(=0)C,.8alkil(R14), -CH20-C(=0)Ci.8alkil(R14), -CH2NH-C(=0)Cl.6alkil(R,4), -C(=0)OC,.6alkil(Ri4), -C(=0)NHCi.6alkil(Ri4), -0-C(=0)OCi.6alkil(R,4), -0-C(=0)NHCi.6alkil(R14), -NH-C(=0)OC,.6alkil(Ri4),-NH-C(=0)NHC,.6alkil(Ri4), -NH-C(=0)C,-6alkilC(=0)(Ri4), -CH20-C(=0)C,.8alkilC(=0)(R|4), -NH-C(=0)NHCi-8alkilC(=0)(R14),-CH20-C(=0)NHCi.8alkilC(=0)(R,4), -CH2NH-C(=0)NHC,.8alkilC(=0)(Ri4), -OCH2CH20(CH2CH20)rCH2CH2(R14), -NHCH2CH20(CH2CH20)rCH2CH2(R,4), -SCH2CH20(CH2CH20)rCH2CH2(R14), -OCH2CH20(CH2CH20)rCH2C(<=>0)(Ri4), -NHCH2CH20(CH2CH20)rCH2C(<=>0)(Ri4), -OC(=0)NHCH2CH20(CH2CH20)rCH2CH2(R|4), -NH(C=0)CH20(CH2CH20)rCH2CH2(RM), -NHC(=0)OCH2CH20(CH2CH20)rCH2CII2(RM), •NHC(=0)NHCH2CH20(CH2CH20)rCH2CH2(Ri4), -S02CH2CH20(CH2CH20)rCH2CH2(Ri4), -S02NHCH2CH20(CH2CH20)rCH2CH2(Ri4), -CH2OCH2CH20(CH2CH20)rCH2CH2(Ri4), -CH2NHCH2CH20(CH2CH20)rCH2CH2(R14), -CH2SCH2C! I20(CI I2CII20)rCI I2CI 12(R,4), -CH2OCH2CH20(CH2CH20)rCH2C(<=>0)(R|4), -OC(=0)NHCH2CH20(CH2CH20)rCH2C(<=>0)(Ri4), -NH(C=0)CH20(CH2CH20)rCH2C(=0)(R14), -NHC(=0)OCH2CH20(CH2CH20)rCH2C(-0)(Ri4), -NHC(=0)NHCH2CH20(CH2CH20)rCH2C(=0)(Ri4), -CH2OC(<=>0)CH20(CH2CH20)rCH2C(<=>0)(R14), -CH2NH(C=0)CIT20(CH2CH20)rCH2C(=0)(Ri4), -CH2NHC(=0)OCH2CH20(CH2CH20)rCH2C(<=>0)(R14),i -CH2NHC(-0)NHCH2CH20(CH2CH20)rCH2C(<=>0)(Ri4).
34. Ciljani ligand prema zahtevu 1, gde je q 1, 2 ili 3.
35. Ciljani ligand prema zahtevu 1, gde Zje izabran iz grupe koju čine hidroksi, -NH2, -NH-C,.galkil, -N(C1.8alkil)2, -0-C|.8alkil, -0-C,.8alkil-OH, -0-Ci.8alkilCi-4alkoksi, -0-Ci-8alkilkarbonilC|.4alkil, -0-Ci.8alkil-C02H, -0-C,.8alkil-C(0)0-Ci.6alkil, Ci.galkil-OC(0)-C,.6alkil, -0-Ci.8alkil-NH2, -0-Ci.8alkil-NH-Ci.8alkil,-0-Ci.8alkil-N(C,.8alkil)2, -0-Ci.8alkilamid, Ci.8alkil— C(0) NII-C,.8alkil,-0-Ci.galkil-C(0)-N(Ci.8alkil)2i -NHC(0)Ci.8alkil.
36. Ciljani ligand prema zahtevu 1, gde ciljani ligand je konjugovan sa radioaktivnim elementom.
37. Ciljani ligand prema zahtevu 1, gde ciljani ligand je konjugovan sa sredstvom za snimanje.
38. Ciljani ligand prema zahtevu 37, gde sredstvo za snimanje je izabrano iz grupe koju čine "Tc,l25I,18F,"C,i64Cu.
39. Ciljani ligand formule (I): gde W je izabran iz grupe koju čine-Co-4alkil(Ri) i -Co-4alkil-fenil(Ri,R8); R,je-NH(R6); R2a je izabran iz grupe koju čine-tetrahidropirimidinil(R8)(Ri2), -l,3-benzodioksolil(Rg)(Ri2), -dihidrobenzofuranil(R8)(Ri2), -tetrahidrohinolinil(Rg)(R|2), -fenil(Rs)(Ri2), -naftalenil(R8)(Ri2), -piridinil(R8)(R,2), -pirimidinil(R8)(Ri2), i -hinolinil(R8)(Ri2)- R6 je izabran iz grupe koju čine-dihidroimidazolil(Rg), -tetrahidropiridinil(Rg), -tetrahidropirimidinil(Rg) i -piridinil(Rg); Rg je jedan do četiri supstituenata nezavisno izabran iz grupe koju čine vodonik i -Ci-4alkil(Rt)) kada je vezan za atom azota; i, gde Rg je jedan do četiri supstituenta nezavisno izabranih iz grupe koju čine vodonik, -Ci_4alkil(R9), -C|.4alkoksi(R9), -O-aril(Rio) i hidroksi kada je vezan za ugljenikov atom; R9 je izabran iz grupe koju čine vodonik, CMalkoksi, -NH2, -NH-Ci_4alkil, -N(Ci_4alkil)2, (halo) 1.3 i hidroksi; Rio je nezavisno izabran iz grupe koju čine vodonik, -CMalkil, -Ci-4alkoksi, -C(=0)H, -C(=0)-CMalkil, -C02H, -C02-Ci.4alkil, -NH2, -NH-CMalkil, -N(CMalkil)2)halo, hidroksi, nitro i okso kada je vezan za ugljenikov atom; q je 1,2 ili 3; Ri2je izabran iz grupe koju čine-Ci_6alkil(Ri4), -0-Ci.6alkil(Ri4), -NH-C].4alkil(RM), -S-Ci.6alkil(RH), -CH20-Ci.6alkil(Ri4), -CH2NH-C,.6alkil(R,4), -CH2S-C,.ćalkil(R,4), -C(=0)C 1 -6alkil(R,4), -0-C(=0)Ci.6alkil(Ri4), -NH-C(=0)C1.galkil(R14), -CH20-C(=0)C,.galkil(R,4), -CH2NH-C(=0)C,.6alkil(R14), -C(=0)OC1.6alkil(R14),-C(=0)NHCi.6alkil(Ri4), -0-C(=0)OCi.6alkil(Ri4),-0-C(=0)NHCi.6alkil(Ri4), -NH-C(=0)OC1.6alkil(R14),-NH-C(=0)NHC|.6alkil(R,4), -NH-C(=0)C,.6alkilC(=0)(R14), -CH20-C(=0)Ci.8alkilC(=0)(Ri4), -NH-C(=0)NHC,.8alkilC(=0)(R,4), -CH20-C(=0)NHC,.8alkilC(=0)(RI4), -CH2NH-C(=0)NHC,.8alkilC(=0)(R|4), -OCH2CH20(CH2CH20)rCH2CH2(Ri4), -NHCH2CH20(CH2CH20)rCH2CH2(Ri4), -SCH2CH20(CH2CH20)rCH2CH2(Ri4), -OCH2CH20(CH2CH20)rCH2C(<=>0)(R,4), -NHCH2CH20(CH2CH20)rCH2C(<=>0)(R|4), -OC(=0)NHCH2CH20(CH2CH20)rCH2CH2(Ru), -NH(C=0)CH20(CH2CH20)rCH2CH2(Ri4), -NHC(=0)OCH2CH20(CH2CH20)rCH2CH2(Ri4), -NHC(=0)NHCH2CH20(CH2CH20)rCH2CH2(Ri4), -S02CH2CH20(CH2CH20)rCH2CH2(Ri4), -S02NHCH2CH20(CH2CH20)rCH2CH2(Ri4), -CH2OCH2CH20(CH2CH20)rCH2CH2(R,4), -CK2NHCK2CII20(CH2CH20)rCH2CH2(Ri4), -CH2SCH2CH20(CH2CH20)rCH2CH2(Ri4), -CH2OCH2CH20(CH2CH20)rCH2C(=0)(Ri4), -OC(=0)NHCH2CH20(CH2CH20)rCH2C(<=>0)(Ri4), -NH(C=0)CH20(CH2CH20)rCH2C(=0)(Ri4), -NHC(<=>0)OCH2CH20(CH2CH20)rCH2C(<=>0)(Ri4), -NHC(<=>0)NHCH2CH20(CH2CH20)rCH2C(<=>0)(R,4), -CH2OC(=0)CH20(CH2CH20)rCH2C(=0)(Ri4), -Cl I2NH(C=0)CI I20(CI I2CI I20)rCH2C(=0)(Ru), -CH2NHC(=0)OCH2CH20(CH2CH20)rCH2C(=0)(Ri4), i -CH2NHC(<=>0)NHCH2CH20(CH2CH20)rCH2C(<=>0)(Ri4); Ri4ikada Ri i i R|2se završavaju sa C(=0)je izabran iz grupe koju čine vodonik. OH, OCi-4alkii i NH2;drugačije Ruje izabran iz grupe koju čine-OH, -SH, COOH, i -COOCi.4alkil; Zje izabran iz grupe koju čine hidroksi, -NH2, -NH-Ci_8alkil, -N(C|.8alkil)2, 0-C| galkil-OH, -O-d-galkilCi-galkoksi, -0-Ci.8alkilkarbonilC,.8alkil, -0-C].8alkil-C02H, -0-C|.8alkil-C(0)0-Ci.8alkil, -0-C,.8alkil-0-C(0)Ci.8alkil, -0-Ci.8alkil-NH2, -0-Ci.8alkil-NH-C].8alkil, -O-Ci.8alkil-N(Ci-8alkil)2, -0-Ci.8alkilamid, -0-C,.8alkil-C(0)-NH-Ci.8alkil, -0-C,.8alkil-C(0)-N(Cl.8alkil)2i -NHC(0)C,.8alkil; i njihove farmaceutski prihvatljive soli, racemske smeše i enantiomeri.
40. Ciljani konjugat ima formulu izabranu iz grupe koju čine Formula (I): i Formula (II): gde W je izabran iz grupe koju čine -Co-6alkil(Ri), -Ci_6alkil(Ria), -Co-6alkil-aril(R|,Rg), -Co-6alkil-heterociklil(Ri,Rg), -Co-r,alkoksi(Ri), -C0-6alkoksi-aril(Ri,R8), i -Co-6alkoksi-heterociklil(Ri,R8); Rije izabran iz grupe koju čine vodonik, -N(Ri)2> -N(R4)(R5), -N(R4)(R6), -heterociklil(Rs) i -heteroaril(R8); Ria je izabran iz grupe koju čine -CCRiK^N-Rt), -C(=N-R4)-N(R4)2, -C(=N-R4)-N(R4)(R6)>-C(=N-R4)-N(R4)-C(=0)-R4, -C(=N-R4)-N(R4)-C(=0)-N(R4)2, -C(=N-R4)-N(R0-CO2-I^, -C(=N-R4)-N(R4)-S02-C,.8alkil(R7) i -C^N-R^-N^-SOrN^h; R4 je izabran iz grupe koju čine vodonik i -C|.8alkil(R7); R5 je izabran iz grupe koju čine -C(=0)-R,, -C(=0)-N(R4)2, -C(=0)-cikloalkil(R8), -C(=0)-heterociklil(R8), -C(=0)-aril(R8), -C(=0)-heteroaril(R8), -C(=0)-N(R4)-cikloalkil(R8), -C(=0)-N(R4)-aril(Rg), -C02-R4, -C02-cikloalkil(R8), -C02-aril(R8), -C(R4)(=N-R4), -C(=N-R4)-N(R4)2, -C(=N-R4)-N(R4)(R6), -C(=N-R4)-N(R4)-C(=0)-R4, -C(=N-R4)-N(R4)-C(=0)-N(R4)2, -C(=N-R4)-N(RJ)-C02-R4,-C(=N-rM')-N(R4)-S02-C1.8alkil(R7), -C(=N-R4)-N(R4)-S02-N(R4)2, -N(R4)-C(R4)(=N-R4), -N(R4)-C(<=>N-R4)-N(R4)2, -N(R4)-C(=N-R4)-N(R4)(R5), -N(R4)-C(=N-R4)-N(R4)-C(=0)-R4, -N(R4)-C(=N-R4)-N(R4)-C(=0)-N(R4)2, -N(R4)-C(=N-R4)-N(R4)-C02-R4, -N(R4)-C(=N-R4)-N(R4)-S02-Ci.8alkil(R7), -N(R4)-C(=N-R4)-N(R4)-S02-N(R4)2, -S02-Ci.8alkil(R7), -S02-N(R,,)2, -S02-cikloalkil(R8) i -S02-aril(R8); R.6 je izabran iz grupe koju čine -cikloalkil(Rg), -heterociklil(R8), -aril(R8) i -heteroaril(R8); R7je jedan do dva supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koju čine vodonik, -C,.8alkoksi(R9), -NH2, -NH-Ci.8alkil(R9), -N(Ci.8alkil(R9))2, -C(=0)H, -C(=0)-C,.8alkil(R9), -C(=0)-NH2, -C(=0)-NH-d.8alkil(R9), -C(=0)-N(C|.8alkiI(R9))2, -C(=O)-NH-aril(R,0), -C(=0)-cikloalkil(R,()), -C(=0)-heterociklil(Rio), -C(=O)-aril(R10), -C(=O)-heteroaril(R,0), -C02H, -C02-C,.8aikil(R9), -CO2-aril(R,0), -C(=NH)-NH2, -SH, -S-C,.8alkil(R9), -S-Ci.8alkil-S-C,.salkil(R9), -S-Ci.8alkil-Ci.8alkoksi(R9), -S-C|.8alkil-NH-Ci.8alkil(R9), -S02-C,.8alkil(R9), -S02-NH2, -S02-NH-Ci.8alkil(R9), -S02-N(C1.8a[kil(R9))2, -SO2-aril(R|0), cijano, (halo) 1.3, hidroksi, nitro, okso, -cikloalkil(Rio), -heterociklil(Rj0), -aril(Rio) i -heteroaril(Rio); R8 je jedan do četiri supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koju čine vodonik, -C,.8alkil(R9), -C(=0)H, -C(=0)-C,.8alkil(R9), -C(=0)-NH2, -C(=0)-NH-Ci.8alkil(R9),-C(=0)-N(C,.8alkil(R9))2, -C(=O)-NH-aril(R10), -C(=O)-cikloalkil(R|0),-C(=O)-heterociklil(R10), -C(=O)-aril(R!0), -C(=0)-heteroaril(Rio), -C02H, -C02-C,.salkil(R9), -CO2-aril(R10), -C(=NH)-NH2, -S02-Q.8aIkil(R9), -S02-NH2, -S02-NH-Ci.8alkiI(R9), -S02-N(C,.8alkil(R9))2>-S02-aril(Rio), -cikloalkil(Rio) i -aril(Rio) kada je vezan za atom azota; i, gde je R8jedan do četiri supstituenta nezavisno odabranih iz grupe koju čine vodonik, -C,.8alkil(R9), -C,.8alkoksi(R9), -O-cikloalkil(R10), -O-aril(R,0), -C(=0)H, -C(=0)-C, ,nlki)(R,). -NHC(=0)-C,.8alkil(R9), -C(=0)-NH2, -C(=0)-NH-C,.8alkil(R9), -C(=0)-N(Ci-8alkil(R9))2, -C(=O)-NH-aril(RI0), -NHC(=0)-NH2, -NHC(=0)-NH-C 1.8alkil(R9), -NHC(=0)-N(C,.8alkil(R9))2, -NHC(=O)-NH-aril(R,0),-NHC(=0)-0-C,.8alkil(R9), -NHC(=O)-O-aril(R,0), -C(=O)-cikloalkil(Ri0), -C(=O)-heterociklil(R10), -C(=O)-airl(R,0), -C(=O)-heteroaril(R,0), -NHC(=O)-cikloalkil(R,0), -NHC(=O)-heterociklil(RI0), -NHC(=O)-aril(R,0), -NHC(=O)-heteroaril(Ri0), -C02H, -C02-Ci.8alkil(R9), -CO2-aril(Ri0), -C(=NH)-NH2, -S02-C|.salkil(R9), -S02-NH2, -S02-NH-Ci.galkil(R9), -S02-N(Ci.8alkil(R9))2, -SO2-aril(Ri0), -NHS02-C,.8alkil(R9), -NHSO2-aril(R,0), -SH, -S-C,.8alkil(R9), -S-Ci-8a!kil-S-C,.8alkil(R9), -S-Ci.8alkil-C,.8alkoksi(R9), -S-Ci.galkil-NH-Ci.8alkil(R9), -NH2, -NH-Ci.8alkil(R9), -N(Ci.8alkil(R9))2, cijano, halo, hidroksi, nitro, okso, -cikloalkil(Rio), -heterociklil(Rio), -aril(Rio), i -hetercar:I(R,o) kada je vezan za ugljenikov atom; R9 je izabran iz grupe koju čine vodonik, -C|.8alkoksi, -NH2, -NH-Ci-8alkil, -N(C,.8alkil)2, -C(=0)H, -C(=0)-NH2, -C(=0)-NH-C1.8alkil, -C(=0)-N(Ci.8alkil)2>-C02H, -C02-C,.8alkil, -S02-C,.8alkil, -S02-NH2,~S02-NH-C,.8alkil, -S02-N(C|.8alkil)2, cijano, (halo)i_3, hidroksi, nitro i okso; Rio je jedan do četiri supstituenta nezavisno odabrana iz grupe koju čine vodonik, -Ci.galkil, -C(=0)H, -C(=0)-Ci.galkil, -C(=0)-NH2, -C(=0)-NH-Cgalkil, -C(=0)-N(Ci-8alkil)2, -C02H, -C02- CMalkil, -S02-Ci-8alkil, -S02-NH2, -S02-NH-Ci_8alkil i -S02-N(Ci.8alkil)2kada su vezani za ugljenikov atom; i, gde Rio je jedan do četiri supsitutuenta nezavisno izabrana iz grupe koju čine vodonik, -C,.8alkil, -Cgalkoksi, -C(=0)H, -C(=0)-C|.8alkil, -C(=0)-NH2, -C(=0)-NH-C,.galkil, -C(=0)-N(C,.8alkil)2>-C02H, -C02- CMalkil, -S02-C|.8alkil, -S02-NH2, -S02-NH-C,.galkil, -S02-N(C,.8alkil)2, -NH2, -NH-C|.8alkil, -N(Ci_8alkil)2, cijano, halo, hidroksi, nitro i okso kada je vezan za ugljenikov atom; qjeO, 1,2, ili 3; R2aje izabran iz grupe koju čine -Ci_8alkil(R7)(Rn), -C2.8alkenil(R7)(RiI)i-C2.8alkinil(R7)(R,,),-cikloalkil(R7)(Rn), -heterociklil(R8)(R,2), -aril(R8)(R]2) i -heteroaril(R8)(Rj2); Ruje izabran iz grupe koju čine -Ci.8alkil(Ri3), -0-C|.8alkil(Ri3), -NH-C,.8alkil(Ri3), -S-C,.8alkil(Ri3), -C(=0)C,.8alkil(Ri3), -0-CX=0)Ci.8alkil(Ri3),-NH-C(=0)Ci.galkil(Ri3),-C(=0)OC,.8alkil(Ri3), -C(=0)NHC,.8alkil(R13), -0-C(=0)OC,.8alkil(R,3), -0-C(=0)NHC,.8alkil(R13), -NH-C(=0)OC,.8alkil(R,3), -NI-I-C(=0)NHC|.8alkil(R,3),-C(=0)C|.8alkilC(=0)(Ri3), -0-C(=0)Ci.8alkilC(=0)(Ri3), -NH-C(=0)Ci.8alkilC(=0)(R13), -C(=0)OCi.8alkilC(=0)(Ri3),-0-C(=0)OC,.8alkilC(=0)(R,3), -NH-C(=0)OC,.8alkilC(=0)(R,3), -C(=0)NHC1.8alkilC(=0)(R13), -0:C(=0)NHC|.8alkilC(=0)(R|3), -NH-C(=0)NHC,.8alkilC(=0)(Ri3), -OCH2CH20(CH2CH20)rCH2CH2(Ri3), -NHCH2CH20(CH2CH20)rCH2CH2(Ri3), -SCH2CH20(CH2CH20)rCH2CH2(Rl3), -OCH2CH20(CH2CH20)rCH2C(=0)(R, 3), -NHCH2CH20(CH2CH20)rCH2C(=0)(Ri3), -SCH2CH20(CH2CH20)rCH2C(<=>0)(R13), -OC(<=>0)CH20(CH2CH20)rCH2CH2(R,3), -OC(=0)OCH2CH20(CH2CH20)rCH2CH2(R,3), -OC(=0)NHCH2CH20(CH2CH20)rCH2CH2(R,3), -NH(C=0)CH20(CH2CH20)rCH2CH2(Ri3), -NHC(=0)OCH2CH20(CH2CH20)rCH2CH2(Ri3), -NHC(=0)NHCH2CH20(CH2CH20)rCH2CH2(Rl3), -S02CH2CH20(CH2CH20)rCH2CH2(Rl3), -S02NHCH2CH20(CH2CH20)rCH2CH2(Ri3), -C(=0)CH20(CH2CH20)rCH2C(=0)(Ri3), -OC(<=>0)CH20(CH2CH20)rCH2C(<=>0)(Ri3), -OC(=0)OCH2CH20(CH2CH20)rCH2C(<=>0)(Ri3), -OC(<=>0)NHCH2CH20(CH2CH20)rCH2C(<=>0)(Ri3), -NH(C=0)CH20(CH2CH20)rCH2C(=0)(Ri3), -NHC(=0)OCH2CH20(CH2CH20)rCH2C(=0)(Ri3), -NHC(=0)NHCH2CH20(CH2CH20)rCH2C(<=>0)(R13), -S02CH2CH20(CH2CH20)rCH2C(<=>0)(Ri3),i -S02NHCH2CH20(CH2CH20)rCH2C(=0)(Ri3); Ri2je izabran iz grupe koju čine -Ci.8alkil(R13), -0-Ci.8alkil(Ri3), -NH-C|.8alkil(R13), -S-C,.8alkil(R,3), -CH20-C,.8alkil(Ri3), -CH2NH-CNjalkil(Ri3),-CH2S-Ci4!alkil(Ri3), -C(=0)Ci.8alkil(R13), -0-C(=0)Ci.8alkil(Ri3),-NH-C(=0)C,.8alkil(Ri3), -CH20-C(=0)Ci-8alkil(Ri3), -CH2NH-C(=0)C,.8alkil(R13), -C(=0)OC|.8alkil(R13), -C(=0)NHCi-8alkil(Ri3), -0-C(=0)OC,.8alkil(Rl3), -0-C(=0)NHC,.8alkil(Rl3), -NH-C(=0)OC].8alkil(Ri3), -NH-C(=0)NHC,.8alkil(R13), -CH20-C(=0)OC,.8alkil(R,3), -CH20-C(=0)NHC,.8alkil(R13), -CH2NH-C(=0)OC|.8alkil(Ri3), -CH2NH-C(=0)NHCi-8alkil(Ri3), -C(=0)C,.8alkilC(=0)(R,3),-0-C(=0)Ci-8alkilC(=0)(R13), -NH-C(=0)Ci.8alkilC(=0)(Ri3),-CH20-C(=0)Ci.8alkilC(=0)(Ri3)s-CH2NH-C(=0)Ci.8alkilC(=0)(R13), -C(=0)OCi-8alkilC(=0)(Ri3), -0-C(=0)OCi.8alkiIC(=0)(R|3), -NH-C(=0)OC,.8alkilC(=0)(R,3), -CH20-C(=0)OC,.8alkilC(=0)(RI3), -CH2NH-C(=0)OC,.8alkilC(=0)(R13), -C(=0)NHC|.8alkilC(=0)(Ri3)s -0-C(=0)NHCi.8alkilC(=0)(R13), -NH-C(=0)NHC,.8alkilC(=0)(R|3), -CH20-C(=0)NHC,.8alkilC(=0)(R13), -CH2NH-C(=0)NHC, .RalkilC(=0)(Rn). -OCH2CH20(CH2CH20)rCH2CH2(R,3), -NHCH2GH20(CH2CH20)rCH2CH2(R13), -SCH2CH20(CH2CH20)rCH2CH2(Ri3), -OCH2CH20(CH2CH20)rCH2C(<=>0)(Ri3), -NHCH2CH20(CH2CH20)rCH2C(<=>0)(R13), -SCH2CH20(CH2CH20)rCH2C(=0)(R13), -OC(<=>0)CH20(CH2CH20)rCH2CH2(Ri3), -OC(=0)OCH2CH20(CH2CH20)rCH2CH2(R13), -OC(=O)NHCH2CH20(CH2CH20)rCH2CH2(Ri3), -NH(C=0)CH20(CH2CH20)rCH2CH2(R13), -NHC(=0)OCH2CH20(CH2CH20)rCH2CH2(Ri3), -NHC(=0)NHCH2CH20(CH2CH20)rCH2CH2(Ri3), -S02CH2CH20(CH2CH20)rCH2CH2(Ri3), -S02NHCH2CH20(CH2CH20)rCH2CH2(R13), -CH2OCH2CH20(CH2CH20)rCH2CH2(Ri3), -CH2NHCH2CH20(CH2CH20)rCH2CH2(Ri3), -CH2SCH2CH20(CH2CH20)rCH2CH2(Ri3), -CH2OCH2CH20(CH2CH20)rCH2C(<=>0)(Ri3)) -CH2NHCH2CH20(CH2CH20)rCH2C(<=>0)(R,3), -CH2SCH2CH20(CH2CH20)rCH2C(<=>0)(R13), -CH2OC(<=>0)CH20(CH2CH20)rCH2CH2(R,3), -CH2OC(-OjOCH2CH20(CH2CH20),CH2CH2(Ri3), -CH20C(<=>0)NHCH2CH20(CH2CH20)rCH2CH2(Ri3), -CH2NH(C<=>0)CH20(CH2CH20)rCH2CH2(R|3), -CH2NHC(<=>0)OCH2CH20(CH2CH20)rCH2CH2(Ri3), -CH2NHC(=0)NHCH2CH20(CH2CH20)rCH2CH2(R13), -C(=0)CH20(CH2CH20)rCH2C(=0)(R,3), -OC(<=>0)CH20(CH2CH20)rCH2C(<=>0)(R,3), -OC(=0)OCH2CH20(CH2CH20)rCH2C(=0)(Ri3), -OC(=0)NHCH2CH20(CH2CH20)rCH2C(=0)(R,3), -NH(C<=>0)CH20(CH2CH20)rCH2C(<=>0)(R13), -NHC(<=>0)OCH2CH20(CH2CH20)rCH2C(<=>0)(R13), -NHC(=0)NHCH2CH20(CH2CH20)rCH2C(=0)(R13), -S02CH2CH20(CH2CH20)rCH2C(<=>0)(R13), -S02NHCI-I2CI-I20(CH2CH20)rCH2C(<=>0)(Ri3), -CH2OC(<=>O)CH20(CH2CH20)rCH2C(<=>0)(R|3), -CH2OC(=0)OCH2CH20(CH2CH20)rCH2C(=0)(R,3), -CH2OC(<=>0)NHCH2CH20(CH2CH20)rCH2C(<=>0)(R13), -CH2NH(C=0)CH20(CH2CH20)rCH2C(<=>0)(Rl3), -CH2NHC(=0)OCH2CH20(CH2CH20)rCH2C(=0)(R,3), i -CH2NHC(=0)NHCH2CH20(CH2CH20)rCH2C(=0)(Ri3); gde kada R[ i ili Ri2se završavaju sa -C(=0)-, Ri3 je izabran od i kada Rnili R12se ne završavaju sa-C(=0)-, Rn je izabran iz grupe koju čine gde jedinica-0-(CH2CH20-)p- ili R12 i Rn je polietilen glikolni (PEG) polimer sa molekulskom težinom u opsegu od 750 do 5000 daltona; r je celi broj od 0 do 8; Q i Q' supstituenata R]2 i Ri3su isti u okviru datog jedinjenja i izabrani su iz grupe koju čine od Ci i zasićeni lanac laurinske kiseline, C13zasićeni lanac miristinske kiseline, Ci5 zasićeni lanac palmitinske kiseline, C17zasićeni lanac stearinske kiseline, C17mono-nezasićeni lanac oleinske kiseline, i C17di-nezasićeni lanac linolne kiseline; Zje izabran iz grupe koju čine hidroksi, -NH2, -NH-Ci.8alkil, -N(Ci-8alkil)2, -0-Ci.8alkil, -0-C,.8alkil-OH, -0-Ci.galkilCi.8alkoksi, -0-C,.8alkilkarbonilCi.8alkiI, -0-C,.8alkil-C02H, -0-Ci.8alkil-C(0)0-Ci.galkil, -0-Ci.8alkil-0-C(0)C).8alkil, -0-Ci.8alkil-NH2, -0-Ci.8alkil-NH-Ci.8alkil, -0-C,.8alkil-N(Ci.8alkil)2j -0-C,.8alkilamid, -0-C,.8alkil-C(0)-NH-C,.8alkil, -0-Ci.8alkil-C(0)-N(C,.8alkil)2, i -NHC(0)Ci.8alkil; i njihove farmaceutski prihvatljive soli, racemske smeše i enantiomeri.
41. Ciljanji konjugat prema zahtevu 40, gde W je izabran iz grupe koju čine-Co-4alkil(R,) i -C0-4alkil-aril(R|,R8).
42. Ciljani konjugat prema zahtevu 40, gde W je -Co-4alkil(Ri) ili -Co-4alkil-fenil(R|,R8).
43. Ciljani konjugat prema zahtevu 40, gde Rije izabran iz grupe koju čine-N(R4)(R6), -heterociklil(Rg) i -heteroaril(R8).
44. Ciljani konjugat prema zahtevu 40, gdeR\je izabran iz grupe koju čine -N(R4)(R6), -dihidro-l//-pirolo[2,3-6]piridinil(R8), -tetrahidropirimidinil(R8), -tetrahidro-1,8-naftiridinil(R8), -tetrahidro-l//-azepino[2,3-6]piridinil(R8) i -piridinil(Rg).
45. Ciljani konjugat prema zahtevu 40, gde Rije izabran iz grupe koju čine -N(R4)(R()), -tetrahidropirimidinil(R8) i -telrahidro-1,8-naftiridinil(R8).
46. Ciljani konjugat prema zahtevu 40, gde R]a je izabran iz grupe koju čine -C(R4)(=N-R4), -C(=N-R4)-N(R4)2, -C(=N-R4)-N(R4)(R6), -C(=N-R4)-N(R4)-C(=0)-R4, -C(=N-R4)-N(R4)-C(=0)-N(R4)2, -C(=N-R4)-N(R4)-C02-R4, -C(=N-R4)-N(R4)-S02-C1.4alkil(R7) i -C(=N-R4)-N(R4)-S02-N(R4)2.
47. Ciljani konjugat prema zahtevu 40, gde R4je izabran iz grupe koju čine vodonik i -Ci.4alkil(R7).
48. Ciljani konjugat prema zahtevu 40, gde R4je vodonik.
49. Ciljani konjugat prema zahtevu 40, gde R5je izabran iz grupe koju čine -C(=0)-R4, -C(=0)-N(R4)2, -C(=0)-cikloalkil(R8), -C(=0)-heterociklil(Rg), -C(=0)-aril(R8),-C(=0)-heteroaril(R8), -C(=0)-N(R4)-cikloalkil(R8), -C(=0)-N(R4)-aril(R8), -C02-R4, -C02-cikloalkil(R8), -C02-aril(R8), -C(R4)(=N-R4), -C(=N-R4)-N(R4)2>-C(=N-R4)-N(R4)(R6), -C(=N-R4)-N(R4)-C(=0)-R4) -C(=N-R4)-N(R4)-C(=0)-N(R4)2, -C(=N-R4)-N(R4)-C02-R4, -C(=N-R4)-N(R4)-S02-C, .4alkil(R7), -C(=N-R4)-N(R4)-S02-N(R4)2, -N(R4)-C(R4)(=N-R4), -N(R4)-C(=N-R4)-N(R4)2, -N(R4)-C(=N-R4)-N(R4)(R6),-N(R4)-C(=N-R4)-N(R4)-C(=0)-R4, -N(R4)-C(=N-R4)-N(R4)-C(=0)-N(R4)2, -N(R4)-C(=N-R4)-N(R4)-C02-R4, -N(R4)-C(=N-R4)-N(R4)-S02-CMalkil(R7), -N(R4)-C(=N-R4)-N(R4)-S02-N(R4),, -S02-C,.4alkil(R7), -SC^-NCR,)* -S02-cikloalkil(R8) i -S02-aril(R8).
50. Ciljani konjugat prema zahtevu 40, gde R5je izabran iz grupe koju čine -C(=0)-R4, -C(=0)-N(R4)2, -C02-R4, -dR^N-R,), -C(=N-R4)-N(R4)2, -C(=N-R4)-N(R,)(R6), -N(R4)-C(R4)(=N-R4), -N(R4)-C(=N-R4)-N(R4)2, -N(R4)-C(=N-R4)-N(R4)(R6), -S02-C1.4alkil(R7) i -S02-N(R4)2.
51. Ciljani konjugat prema zahtevu 40, gde R6je izabran iz grupe koju čine -heterociklil(R8) i -heteroaril(R8).
52. Ciljani konjugat prema zahtevu 40, gde Rćje izabran iz grupe koju čine -dihidroimidazolil(R8), -tetrahidropiridinil(R8), -tetrahidropirimidinil(Rs) i -piridinil(R8).
53. Ciljani konjugat prema zahtevu 40, gde R7je jedan do dva supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koju čine vodonik, -Ci-4alkoksi(R9), -NH2, -NH-CMalkil(R9), -N(CMalkil(R9))2, -C(=0)H, -C(=0)-CMalkil(R9), -C(=0)-NH2, -C(=0)-NH-CMalkil(R9), -C(=0)-N(C,.4alkil(R9))2, -C(=0)-NH-aril(Rio), -C(=O)-cikloalkil(R10), -C(=O)-heterociklil(Ri0), -C(=0)-aril(Rio), -C(=O)-heteroaril(R,0), -C02H, -C02-CMalkil(R9), -CO2-aril(Ri0), -C(=NH)-NH2, -SH, -S-C,-4alkil(R9), -S-Ci-»aikil-S-CMalkil(R9), -S-Ci.4alkil-Ci.4alkoksi(R9), -S-Ci.4alkil-NH-CMalkil(R9), -S02-CMalkil(R9), -S02-NH2, -S02-NH-Ci.4alkil(R9), -S02-N(CMalkil(R9))2, -SO2-aril(RI0), cijano, (halo)i.3, hidroksi, nitro, okso, -cikloalkil(Rio), -heterociklil(Rio), -aril(Rio) i -heteroaril(Rio).
54. Ciljani konjugat prema zahtevu 40, gde R7je jedan do dva supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koju čine vodonik, -Ci_4alkoksi(R9), -NH2, -NH-CMalkil(R9), -N(Ci.4alkil(R9))2, (halo)i.3shidroksi i okso.
55. Ciljani konjugat prema zahtevu 40, gde R7je vodonik.
56. Ciljani konjugat prema zahtevu 40, gde Rg je jedan do četiri supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koju čine vodonik, -Ci_4alkil(R9), -C(=0)H, -C(=0)-CMalkil(R9), -C(=0)-NH2, -C(=0)-NH-CMalkil(R9), -C(=0)-N(CMalkil(R9))2,-C(=O)-NH-aril(R,0), -C(=O)-cikloalkil(R10), -C(=O)-heterociklil(R,0), -C(=O)-aril(Ri0), -C(=O)-heteroaril(Ri0), -C02H, -C02-C|.4alkil(R9), -CO2-aril(Ri0), -C(=NH)-NH2, -S02-CMalkil(R9), -S02-NH2, -S02-NH-C,.4alkil(R9), -S02-N(C,.4alkil(R9))2, -SO2-aril(R,0), -cikloalkil(Rio) i -aril(Rio) kada je vezan za atom azota; i, gde Rg je jedan do četiri supstituenata nezavisno izabrana iz grupe koju čine vodonik, -Ci.4alkil(R9), -CMalkoksi(R9), -O-cikloalkil(R10), -O-aril(Rio), -C(=0)H, -C(=0)-C|.4alkil(R9), -C(=0)-NH2, -C(=0)-NH-CMalkil(R9), -C(=0)-N(CMalkil-R, ,)2, -C(=O)-NH-aril(Ri0), -C(=O)-cikloalkil(Ri0), -C(=O)-heterociklil(R,0), -C(=O)-aril(Ri0), -C(=O)-heteroaril(Ri0), -C02H, -C02-Ci.4aikii(R9), -CO2-aril(Ri0), -C(=NII)-NH2, -S02-CN4alkil(R9), -S02-NH2, -S02-NH-C,.4alkil(R9), -S02-N(Ci.4alkil(R9))2, -SO2-aril(Ri0), -SH, -S-CMalkil(R9),-S-CMalkil-S-Ci^alkil(R9), -S-Ci-4alkil-Ci.4alkoksi(R9), -S-C,.4alkil-NH-C,.4alkil(R9), -NH2, -NH-C,.4alkil(R9), -N(C,.4alkil(R9))2, cijano, halo, hidroksi, nitro, okso, -cikloalkil(Rio), -heterociklil(Rio), -aril(Rio) i -heteroaril(Rio) kada je vezan za ugljenikov atom.
57. Ciljani konjugat prema zahtevu 40, gde Rg je jedan do četiri supstituenata nezavisno izabrana iz grupe koju čine vodonik, -Ci.4alkil(R9), -C(=0)H, -C(=U)-NH2, -C(=0)-NH-CMalkil(R9), -C(=0)-N(Ci.4alkil(R9))2, -C02H, -C02-C|.4alkil(R9) i -S02-NH2kada su vezani za azotov atom; i, gde Rg je jedan do četiri supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koju čine vodonik, -CMalkil(R9), -CMalkoksi(R9), -O-aril(Rio), -C(=0)H, -C(=0)-NH2, -C(=0)-NH-C,.4alkil(R9), -C(=0)-N(CMalkil(R9))2>-C02H, -C02-CMalkil(R9), -S02-NH2, -NH2, -NH-CMalkil(R9), -N(CMalkil(R9))2, cijano, halo, hidroksi, nitro i okso kada se vežu za ugljenikov atom.
58. Ciljani konjugat prema zahtevu 40, gde Rg je jedan do četiri supstituenata nezavisno je izabrana iz grupe koju čine vodonik i -CMalkil(R9) kada je vezan za atom ulljenika; i, gde Rg je jedan do četiri supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koju čine vodonik, -Q.4alkil(R9), -Ci.4alkoksi(R9), -O-aril(Rio), -NH2, -NH-Ci-4alkil(R9), -N(Ci.4alkil(R9))2, halo, hidroksi i okso kada su vezani za ugljenikov atom.
59. Ciljani konjugat prema zahtevu 40, gde Rg je jedan od četiri supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koju čine vodonik i -CMalkil(R9) kada su vezani za atom azota; i gde Rg je jedan do četiri supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koju čini vodonik, -C|.4alkil(R9), -Ci_4alkoksi(R9), -O-aril(Rio) i hidroksi kada je vezan za ugljenikov atom.
60. Ciljani konjugat prema zahtevu 40, gde R9je izabran iz grupe koju čine vodonik, -CMalkoksi, -NH2, -NH-CMalkil, -N(CMalkil)2, -C(=0)H, -C(=0)-NH2, -C(=0)-NH-CMalkil, -C(=0)-N(CMalkil)2, -C02H, -C02-CMalkil, -S02-C,.4alkil, -S02-NH2, -S02-NH-C,.4alkil, -S02-N(Ci.4alkil)2, cijano, (halo)i.3, hidroksi, nitro i okso.
61. Ciljani konjugat prema zahtevu 40, gde R9je izabran iz grupe koju čine vodonik, -C,.„alkoksi, -NH2, -NH-CMalkil, -N(CMalkil)2, -C(=0)H, -C02H, -C(=0)-Ci.4alkoksi, (halo)i-3, hidroksi i okso.
62. Ciljani konjugat prema zahtevu 40, gde R9je izabran iz grupe koju čine vodonik, -Ci_4alkoksi, -NH2, -NH-Ci-4alkil, -N(C].4alkil)2, (halo) 1.3 i hidroksi.
63. Ciljani konjugat prema zahtevu 40, gde R]0 je jedan do četri supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koju čine vodonik, -Ci.4alkil, -C(=0)H, -C(=0)-CMalkil, -C(=0)-NH2, -C(=0)-NH-CMalkils -C(=0)-N(Ci.4alkil)2, -C02H, -C02-Ci.4alkil, -S02-CMalkil,~S02-NH2, -S02-NH-CMalkil i -S02-N(G;-4a!kil)2kada je vezan za atom azota; i, gde R10 je jedan do četiri supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koju čine vodonik, -Ci.4alkil, -C|.4alkoksi, -C(=0)H, -C(=0)-CMalkil, -C(=0)-NH2, -C(=0)-NH-CMalkil, -C(=0)-N(CMalkil)2, -C02H, -C02-CMalkil, -S02-CMalkil, -S02-NH2, -S02-NH-C1_4alkil, -S02-N(C,.4alkil)2, -NH2, -NH-CMalkil, -N(Ci_4alkil)2, cijano, halo, hidroksi, nitro i okso kada je vezan za ugljenikov atom.
64. Ciljani konjugat prema zahtevu 40, gde (Rio)i-4je izabran iz grupe koju čine vodonik, -CMalkil, -C,.4alkoksi, -C(=0)H, -C(=0)-CMalkil, -C02H, -C02-Ci_4alkil, -NH2, -NH-Ci.4alkil, -N(Ci.4alkil)2, halo, hidroksi, nitro i okso kada je vezan za ugljenikov atom.
65. Ciljani konjugat prema zahtevu 40, gde Rioje vodonik.
66. Ciljani konjugat prema zahtevu 40, gde R2a je izabran iz grupe koju čine -C,.4alkil (R7)(R,,), -C2.4alkenil(R7)(R1,), -C2.4alkinil(R7)(R1,), -cikloalkil(R7)(Rn), -heterociklil(R8)(Ri2), -aril(R8)(Ri2), i -heteroaril(R8)(Ri2).
67. Ciljani konjugat prema zahtevu 40, gde R2aje izabran iz grupe koju čine -cikloalkil(R7)(Ri i), -heterociklil(R8)(Ri2), -aril(R8)(Ri2), i -heteroaril(R8)(Rn).
68. Ciljani konjugat prema zahtevu 40, gde R2n je izabran iz grupe koju čine :cikloalkil(R7)(R,,), -heterociklil(R8)(Ri2), -fenil(R8)(Ri2), -naftalenil(R8)(R12), i-heteroaril(R8)(Ru).
69. Ciljani konjugat prema zahtevu 40, gde R2a je izabran iz grupe koju čine -tetrahidropirimidinil(R8)(Ri2), -1,3-benzodioksolil(R8)(Ri2), -dihidrobenzofuranil(R8)(Ri2), -tetrahidrohinolinil(R8)(Ri2), -fenil(R8)(Ri2), -naftalenil(R8)(Ri2), -piridinil(R8)(Ri2), -pirimidinil(R8)(Ri2), i -hinoliniI(R8)(Ri2).
70. Ciljani konjugat prema zahtevu 40, gdeR\\je izabran iz grupe koju čine -C,.8alkil(R13), -0-C,.8alkil(R,3), -NH-C,.8alkil(R13), -S-C1.8alkil(R13), -C(=0)C1.8alkil(Ri3), -0-C(=0)Ci.8alkil(Ri3), -NH-C(=0)C,.8alkil(R,3), -C(=0)OC,.8alkil(Ri3), -C(=0)NHCl.8alkil(R13),-0-C(=0)OC,.8alkil(R,3), -0-C(=0)NHC,.8alkil(Ri3), -0-C(=0)Ci.8alkilC(=0)(Ri3), -NH-C(=0)C|.8alkilC(=0)(R|3), -C(=0)OC,.8alkilC(=0)(R|3), -O-C(=0)OC,.8alkilC(=0)(R,3), -NH-C(=0)OC|.8alkilC(=0)(Ri3), - C(=0)NHCi.8alkilC(=0)(R|3), -0-C(=0)NHC,.8alkilC(=0)(R,3), -NH-C(=0)NHCi.8alkilC(=0)(R|3), -SCH2CH20(CH2CH20)rCH2CH2(R13), -NHCH2CH20(CH2CH20)rCH2C(<=>0)(Ri3), -S02NHCH2CH20(CH2CH20)rCH2CH2(R13), ■C(<=>0)CH20(CH2CH20)rCH2C(<=>0)(RI3), -OC(<=>0)OCH2CH20(CH2CH20)rCH2C(-0)(Ri3), -OC(=0)NHCH2CH20(CH2CH20)rCH2C(=0)(Ri3), -NHC(=0)NHCH2CH20(CH2Cti2U)rCH2C(=0)(R13), i-S02NHCH2CH20(CH2CH20)rCH2C(<=>0)(R,3).
71. Ciljani konjugat prema zahtevu 40, gde Ruje izabran iz grupe koju čine -C,.8alkil(R13), -0-C,.8alkil(R,3), -NH-C,.8alkil(R13), -S-C,.8alkil(R13), -C(=0)C,.8alkil(R13),-0-C(=0)C,.8alkil(R13)s -NH-C(=0)C|.8alkil(R,3), -C(=0)OC,.8alkil(Ri3), -C(=0)NHCi.8alkil(R|3), -Q-C(=0)OC,.8alkil(Ri3),-0-C(=0)NHCi.8alkil(RL3), -0-C(=0)C,-8alkilC(=0)(Ri3), -NH-C(=0)C,.8alkilC(=0)(Ri3), -C(-0)OC,.8alkilC(=0)(Ri3), -0-C(=0)OCi.8alkilC(=0)(R13), -NH-C(=0)OC1.8alkilC(=0)(R,3),-C(=0)NHCi.8alkilC(=0)(R,3), ■0-C(=0)NHCi.8alkilC(=0)(Ri3),i-NH-C(=0)NHCi.8alkilC(=0)(Ri3).
72. Ciljani konjugat prema zahtevu 40, gde Ri2jc izabran iz grupe koju čine -C].6alkil(R13), -0-C,.6alkil(Ri3), -NH-CMalkil(R,3), -S-C,.6alkil(R,3), -CH20-C|.6alkil(R,3), -ClI2Nll-C,.Galkil(R13), -CII2S-C,.6alkil(R13), -C(=0)Ci.6alkiI(Ri3), -0-C(=0)C,.6alkil(RI3), -NH-C(=0)Cj.8alkil(R13), -CH20-C(=0)C|.ga'lkil(Ri3), -CH2NH-C(=0)Ci.6alkil(Ri3), -C(=0)OC1.6alkil(R13),-C(=0)NHCi.6alkil(Ri3), -0-C(=0)OC,.6alkil(Ri3), -0-C(=0)NHCi^alkil(Ri3), -NH-C(=0)OC1.6alkil(R13), -NH-C(=0)NHC,.6alkil(R13), -NH-C(=0)C i .6alkilC(=0)(R13), -CH20-C(=0)C, .8alkilC(=0)(R, 3), -NH-C(=0)NHCi.8alkilC(=0)(Ri3))-CH20-C(=0)NHCi.8alkilC(=0)(Ri3)} -CH2NH-C(=0)NHC,.8alkilC(=0)(Ri3), -OCH2CH20(CH2CH20)rCH2CH2(Ri3), -NHCH2CH20(CH2CH20)rCH2CH2(R13), -SCH2CH20(CH2CH20),CH2CH2(R|3), -OCH2CH20(CH2CH20)rCH2C(<=>0)(Ri3), ■NHCH2CH20(CH2CH20)rCH2C(<=>0)(R|3), -OC(=0)NHCH2CH20(CH2CH20)rCH2CH2(Ri3), ■NH(C<=>0)CH20(CH2CH20)rCH2CH2(R,3), -NHC(=0)OCH2CH20(CH2CH20)rCH2CH2(R13), -NHC(=0)NHCH2CH20(CH2CH20)rCH2CH2(Ri3), -S02CH2CH20(CH2CH20)rCH2CH2(R,3), -S02NHCH2CH20(CH2CH20)rCH2CH2(RI3), -CH2OCH2CH20(CH2CH20)rCH2CH2(R,3), -CH2NHCH2CH20(CH2CH20)rCH2CH2(Ri3), -CH2SCH2CH20(CH2CH20)tCH2CH2(R13), -CH2OCH2CH20(CH2CH20)rCH2C(=0)(Ri3), -OC(=0)NHCH2CH20(CH2CH20)rCH2C(<=>0)(Ri3), -NH(C=0)CH20(CH2CH20)rCH2C(=0)(Ri3), -NHC(=0)OCH2CH20(CH2CH20)rCH2C(<=>0)(Ri3), -NHC(=0)NHCH2CH20(CH2CH20)rCH2C(<=>0)(Ri3), -CH2OC(<=>O)CH20(CH2CH20)rCH2C(<=>0)(Ri3), -CH2NH(C<=>0)CH20(CH2CH20)rCH2C(<=>0)(Ri3), -CH2NHC(=0)OCH2CH20(CH2CH20)rCH2C(=0)(Ri3), i -CH2NHC(<=>0)NHCH2CH20(CH2CH20)rCH2C(<=>0)(Ri3);
gde kada R| i ili R12se završavaju sa-C(=0)-, R13je izabran iz grupe koju čine i kad Ri 1 ili Ri2se ne završavaju sa -C(=0)-, R13je izabran iz grupe koju čine 73. Ciljani konjugat prema zahtevu 40, gde Ri2je izabran iz grupe koju čine-CH20-Ci.6alkil(R,3), -CH2NII-C,_6alkil(R 13), -CH2S-Ci.6alkil(Ri3),-NH-C(=0)C,.8alkil(Ri3), -CH2NH-C(=0)Ci.6alkil(Ri3), -NH-C(=0)NHC,.6alkil(R,3), -NH-C(=0)C,.6alkilC(=0)(R13), -OCH2CI I20(CH2CI I20)rCH2CH2(Ri3), -NHCH2CH20(CH2CH20)rCH2CH2(Rl3), -OCH2CH20(CH2CH20)rCH2C(<=>0)(R13), -NH(C=0)CH20(CH2CH20)rCH2CH2(R13), -CH2OCH2CH20(CH2CH20)rCH2CH2(R,3), -CH2NHCH2CH20(CH2CH20)rCH2CH2(R13), -CH2SCH2CH20(CH2CH20)rCH2CH2(R|3), -NH(C<=>0)CH20(CH2CH20)rCH2C(<=>0)(Ri3),i -CH2NH(C<=>0)CH20(CH2CH20)rCH2C(<=>0)(R,3).
gde kada Rn ili R,2se završava sa -C(=0)-, R)3 je izabran iz grupe koju čine i kada Rj i ili RJ2se ne završava sa-C(=0)-, Ri3je izabran iz grupe koju čine 74. Ciljani konjugat prema zahtevu 40, gde pomenuti -0-(CH2CH20-)p- ili R12 i Ruje polietilen glikolni (PEG) polimer molekulske težine u opsegu od 2000 do 5000 daltona.
75. Ciljani konjugat prema zahtevu 40, gde Q i Q<*>supstituenati R12i Ri3su isti u okviru datog jedinjenja i izabrani su iz grupe koju čine Ci5zasićeni lanac palmitinske kiseline, C\ j zasićeni lanac stearinske kiseline, i C17mono-nezasićeni lanac oleinske kiseline.
76. Ciljani konjugat prema zahtevu 40, gde W je poželjno izabran iz grupe koju čine -Co-4alkil(Ri), -Ci-4alkil(Ria), -C0-4alkil-aril(R|,Rg), -C0-4alkil-heterociklil(Ri,R8), -C0-4alkoksi(R|), -Co-4alkoksi-aril(Ri ,R8), i -Co-4alkoksi-heterociklil(Ri ,R8); Ri je -N(R4)(R6), -heterociklil(R8) ili -heteroaril(R8); R,a je -C(R4)(=N-R4), -C^N-R^-N^),, -C(=N-R4)-N(R4)(R6), -C(=N-R4)-N(R4)-C(=0)-R4, -C(=N-R4)-N(R4)-C(=0)-N(R4)2, -C(=N-R4)-N(R4)-C02-R4, -C(=N-R4)-N(R4)-S02-CMalkil(R7) ili -C(=N-R4)-N(R4)-S02-N(R4)2; R4 je vodonik ili -Ci-4alkil(Rv); R5 je -C(=0)-R4, -C(=O)-N(R02, -C(=0)-cikloalkil(R8), -C(=0)-heterociklil(R8), -C(=0)-aril(Rg), -C(=0)-heteroaril(R8), -C(=0)-N(R4)-cikIoalkil(R8), -C(=0)-N(R4)-aril(R8), -C02-R4, -C02-cikloalkil(R8), -C02-aril(R8), -C(R4)(=N-R4), -C(=N-R4)-N(R4)2, -C(=N-R4)-N(R4)(R6), -C(=N ^R4)-N(I^)-C(=0)-R4, -C(=N-R4)-N(R4)-C(=0)-N(R4)2, -C(=N-R4)-N(R4)-C02-R4, -C(=N-R4)-N(R4)-S02-Ci.4alkil(R7), -C(=N-R4)-N(R4)-S02-N(R4)2, -N(R4)-C(R4)(=N-R4), -N(R4)-C(=N-R4)-N(R4)2,-N(R4)-C(=N-R4)-N(R4)(R6)J -N(R4)-C(=N-R4)-N(R4)-C(=0)-R4,-N(R4)-C(=N-R4)-N(R4)-C(=0)-N(R4)2, -N(R4)-C(=N-R4)-N(R4)-C02-R4,-N(R4)-C(=N-R4)-N(R4)-S02-CMalkil(R7), -N(R4)-C(=N-R4)-N(R4)-S02-N(R4)2, -S02-CMalkil(R7), -S02-N(R4)2;-S02-cikloalkil(R8) ili -S02-aril(R8); Rb jc.-hcterociklil(Rg) ili -heteroaril(Rs); R7 je jedan ili dva supstituenta nezavisno izabrana od vodonik, -Ci-4alkoksi(R9), -NH2, -NH-CMalkil(R9), -N(CMalkil(R9))2, -C(=0)H, -C(=0)-CMalkil(R9), -C(=0)-NH2, -C(=0)-NH-CMalkil(R9), -C(=0)-N(C,.4alkil(R9))2, -C(=O)-NH-aril(R,0), -C(=O)-cikloalkil(R10), -C(=O)-heterociklil(R10), -C(=O)-aril(R|0), -C(=0)-heteroaril(R|„), -C02H, -C02-Ci.4alkil(R9), -C02-aril(Rio), -C(=NH)-NH2, -SH, -S-C[.4alkil(R9), -S-C,.4alkil-S-Ci.4alkil(R9), -S-Ci.4alkil-CMalkoksi(R9), -S-Ci.4alkil-NH-Ci.4alkil(R9), -S02-C|.4alkil(R9), -S02-NH2, -S02-NH-C,-4alkil(R9), -S02-N(C,.4alkil(R9))2, -SO2-aril(Ri0), cijano, (halo),.3>hidroksi, nitro, okso, -cikloalkil(Rio), -heterociklil(Rio), -aril(Rio) ili -heteroaril(Rio); Rg je jedan do četiri supstituenta nezavisno izabrana od vodonik, -Ci_4alkil(R9), -C(=0)H, -C(=0)-NH2>-C(=0)-NH-CMalkiI(R9), -C(=0)-N(CMalkil(R9))2>-CO2H, -C02-Ci.4alkil(R9) ili -SO2-NH2kada su vezani za atom azota; i, gde Rg je jedan do četiri supstituenta nezavisno izabranih od vodonik, -C|.4alkil(R9), -C,.4alkoksi(R9), -O-aril(R10), -C(=0)H, -C(=0)-NH2, -C(=0)-NH-C,.4alkil(R9), -C(=0)-N(C,.4alkil(R9))2)-C02H, -C02-C,.4alkil(R9), -SO2-NH2, -NH2, -NH-CMalkil(R9), -N(CMalkil(R9))2, cijano, halo, hidroksi, nitro ili okso kada je vezan za ugljenikov atom; R9 je vodonik, -C,.4alkoksi, -NH2, -NH-CMalkil, -N(CMalkil)2>-C(=0)H, -C(=0)-NH2, -C(=0)-NH-Cwalkil, -C(=0)-N(C,.4alkil)2, -C02H, -C02-C|.4alkil, -S02-C,.4alkil, -S02-NH2, -S02-NH-Ci.4alkil, -S02-N(C|-4alkil)2, cijano, (halo)i_3, hidroksi, nitro ili okso; Rio je jedan do četiri supstitenta nezvaisno izabrana od vodonik, -Ci_4alkil, -C(=0)H, -C(=0)-CMalkil, -C(=0)-NH2, -C(=0)-NH-CMalkil, -C(--0)-N(CMalkil)2, -C02H, -C02-C,.4alkil, -S02-CMalkil, -S02-NH2, -S02-NH-Ci_4alkil ili -S02-N(Ci.4alkil)2kada je vezan za atom azota; i, gde Rioje jedan do četiri supstituenta nezavisno izabrana od vodonik, -Ci.4alkil, -CMalkuksi, -C(=0)H, -C(=0)-CMalkil, -C(=0)-NH2, -C(=0)-NH-CMalkil, -C(=0)-N(CMalkil)2, -C02H, -C02-Ci.4alkil, -S02-Ci.4alkil, -S02-NH2, -S02-NH-C|.4alkil, -S02-N(CMalkiI)2, -NH2, -NH-C,.4alkil, -N(C,.4alkil)2, cijano, halo, hidroksi, nitro ili okso kada je vezan za ugljenikov atom; R2aje -cikloalkil(R8)(Rn), -heterociklil(R8)(RI2), -aril(R8)(Ri2) ili -heteroaril(R8)(R,2); qje 1,2 ili 3. Ruje izabran iz grupe koju čine-Ci-8alkil(Ri3), -0-Ci.8alkil(Ri3), -NH-Ci.8alkil(R13), -S-C,.8alkil(RI3), -C(=0)C,.8alkil(R,3), -0-C(K))C,.8alkil(R13), -NH-C(=0)C,.8alkil(Ri3),-C(=0)OCi.8alkil(Ri3), -C(=0)NHC,.8alkil(R13), -0-C(=0)OC,.8alkil(R13), -0-C(=0)NHC1.8alkil(R13), -0-C(=0)Ci.8alkilC(=0)(Ri3),-NH-C(=0)Ci-8alkilC(=0)(R13), -C(=0)OCi.8alkilC(=0)(Ri3), -0-C(=0)OCi-8alkilC(=0)(Ri3), -NH-C(=0)OCi.8alkilC(=0)(R13), -C(=0)NHCi.8alkilC(=0)(R13), -0-C(=0)NHC,.8alkilC(=0)(Ri3), -NH-C(=0)NHCi.8alkilC(=0)(Ri3), -SCH2CH20(CH2CH20)rCH2CH2(RI3), -NHCH2CH20(CH2CH20)rCH2C(=0)(R,3), -S02NHCfl2CH20(CH2CH20)rCH2CH2(Ri3), -C(=0)CH20(CH2CH20)rCH2C(=0)(Ri3), -OC(<=>0)OCH2CH20(CH2CH20)rCH2C(<=>0)(R13), -UU(=0)NHCI-l2CH20(CH2CH20)rCH2C(=0)(R13), -NHC(=0)NHCH2CH20(CH2CH20)rCH2C(<=>0)(Ri3), i-S02NHCH2CH20(CH2CH20)rCH2C(<=>0)(R13); Ri2je izabran iz grupe koju čine -C,.6alkil(R13), -0-C,.6alkil(Ri3), -NH-CMalkil(R,3), -S-C,.6alkil(Ri3), -CH20-Ci^alkil(Ri3), -CH2NH-C,.6alkil(R,3),-CH2S-C,.6alkil(RI3),-C(=0)C,.6alkil(RI3), -0-C(=0)C1.6alkil(Ri3), -NH-C(=0)Ci-8alkil(R13), -CH20-C(=0)C,.8alkil(Ri3), -CH2NH-C(=0)C,.6alkil(R|3), -C(=0)OCi.6alkil(RI3), -C(=0)NHCi.6alkil(R,3), -0-C(=0)OCi.6alkil(Ri3), -0-C(=0)NHC,.6alkil(R13), -NH-C(=0)OCi.6alkil(R13),-NH-C(=0)NHC,.6alkil(Ri3), -NH-C(=0)C1.6alkilC(=0)(Ri3), -CH20-C(=0)Ci.8alkilC(=0)(Ri3), -NH-C(=0)NHC,.8alkilC(=0)(Ri3), -CH20-C(=0)NHCi.8alkilC(=0)(R,3), ■CH2NH-C(=0)NHC|.8alkilC(=0)(Ri3), -OCH2CH20(CH2CH20)rCH2CH2(Ri3), -NIICII2CH20(CH2CH20)rCH2CH2(Ri3), -SCH2CH20(CH2CH20)rCH2CH2(Ri3), -OCH2CH20(CH2CH20)rCH2C(=0)(Ri3), -NHCH2CH20(CH2CH20)rCH2C(=0)(Rn), -OC(<=>0)NHCH2CH20(CH2CH20)rCH2CH2(Ri3), -NH(C=0)CH20(CH2CH20)rCH2CH2(Ri3), -NHC(=0)OCH2CH20(CH2CH20)rCH2CH2(Ri3), ■NHC(=0)NHCH2CH20(CH2CH20)rCH2CH2(Ri3), -S02CH2CH20(CH2CH20)rCH2CH2(R,3), -S02NHCH2CH20(CH2CH20)rCH2CH2(R,3), -CH2OCH2CH20(CH2CH20)rCH2CH2(Ri3), -CH2NHCH2CH20(CH2CH20)rCH2CH2(RI3), -CH2SCH2CH20(CH2CH20)rCH2CH2(R,3), -CH2OCH2CH20(CH2CH20)rCH2C(<=>0)(R,3), -OC(=0)NHCH2CH20(CII2CII20)rCH2C(<=>0)(R|3), -NH(C=0)CH20(CH2CH20)rCH2C(=0)(R13), -NHC(=0)OCH2CH20(CH2CH20)rCH2C(=0)(R13), -NHC(=0)NHCH2CH20(CH2CH20)rCH2C(<=>0)(R13), -CH2OC(<=>0)CH20(CH2CH20)rCH2C(<=>0)(Ri3), -CH2NH(C<=>0)CH20(CH2CH20)rCH2C(<=>0)(Ri3), -CH2NHC(=0)OCH2CH20(CH2CH20)rCH2C(=0)(R13),i -CH2NHC(<=>0)NHCH2CH20(CH2CII20)rCH2C(<=>0)(Ri3); gde kada Ri i ili Ri2se završava sa -C(=0)-, Rj3je izabran iz grupe koja se sastoji od i gde Ri i ili Ri2se ne zavrava sa-C(=0)-, Rn je izabran iz grupe koju čine pomenuti -0-(CH2CH20-)p- ili R12 i Ruje polietilen glikolni (PEG) polimer molekulske težine u opsegu od 750 do 5000 daltona; r je celi broj od 0 do 8; Q i Q' supstituenati R|2i Rn su isti u okviru datih jedinjenja i izabrani su iz grupe koju čine Cn zasićeni lanac laurinske kiseline, C15zasićeni lanac palmitinske kiseline, Cnzasićeni lanac stearinske kiseline, Cn mono-nezasićeni lanac oleinske kiseline, i Cn di-nezasićeni lanac linolne kiseline; Zje izabran iz grupe koju čine hidroksi, -NH2, -NH-Ci-galkil, -N(Ci.salkil)2, -0-Ci.galkil, -O-Ci.galkil-OH, -O-Ci.galkilCi.4alkoksi, -0-Ci.8alkilkarbonilCi.4alkil, -0-C,.8alkil-C02H, -0-C,.8alkil-C(0)0-Ci.6alkil, -0-Ci.8alkil-0-C(0)Ci.8alkil, -0-d.8alkil-NH2, -O-C,.8alkil-NH-C,.8alkil, -0-Ci.8alkil-N(C,.8alkil)2, -O-Ci.galkilamid -0-Ci.8alkil-C(0)-NH-Ci.8alkil, -0-Ci.8alkil-C(0)-N(Ci.8alkil)2i -NHC(0)C,.8alkil. Ciljani konjugat prema zahtevu 40, gde W je poželjno -Co-4alkil(Ri) ili -Co-4alkil-fenil(R|,R8); Rije -N(R4)(R6), -tetrahidropirimidinil(R8) ili -tetrahidro-1,8-naftiridinil(R8); Ruje -C(R4)(=N-R4), -C(=N-R4)-N(R4)2, -C(=N-R4)-N(R4)(R6), -C(=N-R4)-N(R4)-C(=0)-R4, -C(=N-R4)-N(R4)-C(=0)-N(R4)2, -C(=N-R4)-N(R4)-C02-R4, -C(=N-R4)-N(R4)-S02-Ci.4alkil(R7) ili -C(=N-R4)-N(R4)-S02-N(R4)2; Pv4 je vodonik; R5 je -C(=0)-R4, -C(=0)-N(R4)2, -C02-R4, -C(Pm)(=N-R4), -C(=N-R4)-N(R4)2, -C(=N-R4)-N(R4)(R6), -N(R4)-C(R4)(=N-R4), -N(R4)-C(=N-R4)-N(R4)2, -N(R4)-C(=N-R4)-N(R4)(R6), -S02-CMalkil(R7) ili -S02-N(R4)2; Rćje -dihidroimidazolil(Rg), -tetrahidropiridinil(Rg), -tetrahidropirimidinil(Rg) ili -piridinil(R8); R7 je vodonik; Rg je jedan do četiri supstituenta nezavisno izabrana od vodonika ili -Ci-4alkil(R9) kada je vezan za atom azota; i, gde Rg je jedan do četiri supstituenta nezavisno izabrana od vodonika, -Ci_4alkil(R9), -Ci-4alkoksi(R9) -O-aril(Rio) ili hidroksi kada je vezan za ugljenikov atom; R9 je vodonik, -CMalkoksi, -NH2, -NH-CMalkil, -N(Ci.4alkil)2, (halo) 1-3 ili hidroksi; Rio je vodonik; R2aje -tetrahidropirimidinil(Rg)(Ri2), -l,3-benzodioksolil(Rg)(Ri2), -dihidrobenzofuranil(Rg)(R|2), -tetrahidrohinolinil(Rg)(Ri2), -fenil(R8)(R|2), -naftalenii(Rs)(Ri2), -piridinil(R8)(Ri2), -pirimidinil(Rs)(Ri2) ili -hinolinil(Rg)(Ri2); q je 1 ili2; Rj2je izabran iz grupe koju čine -CH2-0-(CH2)4(Ri3h -CH2-NH-(CH2)4(Ri3h -CH2-S-(GH2)4(R13)-, -CH2-0-(CH2)6(R,3)-, -CH2-NH-(CH2)6(Ri3)-, -CH2-S-(CH2)6(Ri3)-, -NH-C(=0)-(CH2)4(Ri3)-, -NH-C(=0)-(CH2)7(Ri3)-, -NH-C(=0)NH-(CH2)3(Ri3)-, -NH-C(=0)NH-(CH2)6(Ri3)-, -CH2NH-C(=0)NH-(CH2)2(R13)-, -CH2NH-C(=0)NH-(CH2)5(Ri3)-, -NHC(=0)-(CH2)2-C(=0)(R,3)->-NHCC=0)-(CH2)3-C(<=>0)(R,3)-, -NHC(=0)-(CH2)4-C(=0)(R,3)-, -OCH2CH2OCH2CH2(Rl3)-, -NHCH2CH2OCH2CH2(R,3)-, -OCH2CH2OCH2CH2OCH2CH2(R13)-, -NHCH2CH2OCH2CH2OCH2CH2(Ri3)-, -OCH2CH2OCH2C(=0)(R13)-, -OCH2CH2OCH2CH2OCH2C(=0)(R,3)-, -NHC(=0)CH2OCH2CH2(R, 3)-, -NHC(=0)CH2OCH2CH2OCH2CH2(R,3)-, -CH2OCH2CH2OCH2CH2(R,3)-, -CH2NHCH2CH2OCH2CH2(Ri3)-, -CH2SCH2CH2OCH2CH2(Ri3)-, -CH2OCH2CH2OCH2CH2OCH2CH2(Ri3)-, -CH2NHCH2CH2OCH2CH2OCH2CH2(R,3)-, -CH2SCH2CH2OCH2CH2OCH2CH2(Ri3)-, -CH2NHC(=0)CH2OCH2C(=0)(R13)-, i -NHC(=0)CH2OCH2C(=0)(R,3)s gde kada R\ \ ili R,2se završavaju sa-C(=0)-, R13je izabran iz grupe koju čine i kadaR\\ili R|2se ne završavaju sa -C(=0)-, R13je izabran iz grupe koju čine gde pomenuti -0-(CH2CH20-)p- ili R12i R13 je polietilen glikol (PEG) polimer izabran od 2000 (PEG 2000), 3400 (PEG 3400), ili 5000 (PEG 5000) Daltona; r je celi broj od 0 do 8; Q i Q<*>supstituenti Rj2i Rb su isti među datim jedinjenjem, Cn zasićeni lanac stearinske kiseline; Zje izabran iz grupe koju čine hidroksi, -NH2, -NH-Ci.galkil, -N(C[.galkil)2, -O-Ci-galkil, -0-C,.8alkil-OH, -0-Ci.8alkilCMa!koksi, -0-Ci.8alkilkarbonilCi.4alkil, -0-C,.8alkil-C02H, -0-Ci.8alkil-C(0)0-C,.6alkil, -O-d.galkil-O-C^Ci.gaikil, -0-C,.8alkil-NH2, -0-Ci.8alkil-NH-C,.8alkil, -0-C,.8alkil-N(Ci.8alkil)2,-O-C,.8alkilamid -0-C,.8alkil-C(0)-NH-C,.8alkil, -0-Ci.8alkil-C(0)-N(C,.8alkil)2i -NHC(0)C,.8alkil.
78. Terapeutska kompozicija lipozoma učinjena osetljivom za ciljanu ćeliju, koja se sastoji od (i) lipozomalne kompozicije koju čine prethodno obrazovani lipozomi koji imaju zarobljeno terapeutsko sredstvo; i (ii) mnoštvo ciljanih konjugata, od kojih se svaki sastoji od (a) lipida koji ima polarnu grupu glave i hidrofobni rep, (b) hidrofilnog polimera koji ima proksimalni kraj i distalni kraj, gde je polimer vezan sa svojim proksimalnim krajem za grupu glave lipida, i (c) ciljanog liganda vezanog za distalni kraj polimera.
79. Lipozom prema zahtevu 78, gde ciljani konjugat ima formulu izabranu iz grupe koju čine Formula (I): i Formula (II): gde W je izabran iz grupe koju čine-Co-ćalkil(Ri), -Ci-6alkil(Ria), -Co-6alkil-aril(Ri,Rg), -Co-6alkil-heterociklil(Ri,Rg), -C0-6alkoksi(Ri), -C0-6alkoksi-aril(Ri,Rg), i -Co-6alkoksi-heterociklil(Ri ,Rg); Rije izabran iz grupe koju čine vodonik, -N(R4)2, -N(R4)(Rs), -N(R4)(R6), -heterociklil(R8) i -heteroaril(R8); Ria je izabran iz grupe koju čine-C(R4)(=N-R4), -C(=N-R4)-N(R4)2, -C(=N-R4)-N(R4)(R6), -C(=N-R4)-N(R4)-C(=0)-R4, -C(=N-R4)-N(R4)-C(=0)-N(R4)2, -C(=N-R4)-N(R4)-CC>2-R4, -C(=N-R4)-N(R4)-S02-Ci.8alkil(R7) i -C(=N-R4)-N(R4)-S02-N(R4)2; Rije izabran iz grupe koju čine vodonik i -Ci-8alkil(R7); R5je izabran iz grupe koju čine-C(=0)-R4, -C(=0)-N(R4)2, -C(=0)-cikloalkil(R8), -C(=0)-heterociklil(R8), -C(=0)-aril(R8), -C(=0)-heteroaril(R8), -C(=0)-N(R4)-cikloalkil(R8), -C(=0)-N(R4)-aril(R8), -CO2-R4, -C02-cikloalkil(R8), -C02-aril(R8), -C(R4)(=N-R4), -C(=N-R4)-N(R4)2, -C(=N-R4)-N(R4)(R6), -C(=N-R4)-N(R4)-C(=0)-R4> -C(=N-R4)-N(R4)-C(=0)-N(R4)2> -C(=N-R4>N(K4)-C02-R4,-C(=N-R4)-N(R4)-S02-CMalkil(R7), -C(=N-R4)-N(R4)-S02-N(R4)2, -N(R4)-C(R4)(=N-R4)>-N(R4)-C(=N-R4)-N(R4)2>-N(R4)-C(=N-R4)-N(R4)(R6),-N(R4)-C(=N-R4)-N(R4)-C(=0)-R4J-N(R4)-C(=N-R4)-N(R4)-C(=0)-N(R4)2, -N(R4)-C(=N-R4)-N(R4)-C02-R4, -N(R4)-C(=N-R4)-N(R4)-S02-Ci.8alkil(R7), -N(R4)-C(=N-R4)-N(R4)-S02-N(R4)2) -S02-Ci.8alkil(R7), -S02-N(R4)2, -S02-cikloalkil(R8) i -S02-aril(R8); Re je izabran iz grupe koju čine-cikloalkil(R8), -heterociklil(Rs), -aril(R8) i -heteroaril(R8); R7je jedan do dva supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koju čine vodonik, -C,.8alkoksi(R9), -NH2, -NH-Ci.8alkil(R9), -N(Ci.8alkil(R9))2, -C(=0)H, -C(=0)-C,.8alkil(R9), -C(=0)-NH2, -C(=0)-NH-Ci.8alkil(R9), -C(=0)-N(Ci.8aikil(R9))2, -C(=O)-NH-aril(R,0), -C(=O)-cikloalkil(Ri0), -C(=O)-heterociklil(R10), -C(=O)-aril(R]0), -C(=O)-heteroaril(Ri0), -C02H, -C02-C,.8alkil(R9), -CO2-aril(R10), -C(=NH)-NH2, -SH, -S-Ci-8alkil(R9), -S-Ci.8alkil-S-Ci.8alkil(R9), -S-C,.8alkil-Ci.8alkoksi(R9), -S-Ci.8alkil-NH-Ci.8alkil(R9), -S02-C[.8alkil(R9), -S02-NH2, -S02-NH-C,_8alkil(R9), -S02-N(Ci.8alkil(R9))2, -SO2-aril(R,0), cijano, (halo)i-3, hidroksi, nitro, okso, -cikloalkil(Rio), -heterociklil(Rio), -aril(Rio) i -heteroaril(Rio); R8 je jedan do četiri supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koju čine vodonik, -Ci.8alkil(R9), -C(=0)H, -C(=0)-C,.8alkil(R9), -C(=0)-NH2, -C(=0)-NH-C,.8alkil(R9), -C(=0)-N(C;.8alkil(R9))2, -C(=O)-NH-aril(R,0), -C(=O)-cikloalkil(Ri0), -C(=O)-heterociklil(R10), -C(=O)-aril(Ri0), -C(=O)-heteroaril(R|0), -C02H, -C02-C,.8alkil(R9), -CO2-aril(R10), -C(=NH)-NH2, -S02-C,.8alkil(R9), -S02-NH2, -S02-NH-Ci_8alkil(R9), -S02-N(Ci.8alkil(R9))2, -S02-aril(Rio), -cikloalkil(Rio) i -aril(Rjo) kada je vezan za atom azota; i, gde R8 je jedan do četiri supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koju čine vodonik, -Ci.8alkil(R9), -C1.8alkoksi(R9), -O-cikloalkil(R,0), -O-aril(R,0), -C(=0)H, -C(=0)-Ci.8alkil(R9), -NHC(=0)-C,.8alkil(R9), -C(=0)-NH2, -C(=0)-NH-Ci.8alkil(R9), -C(=0)-N(C,.8alkil(R9))2, -C(=0)-NH-aril(Ri0), -NHC(=_0)-NH2, -NHC(=0)-NH-C|.8aIkiI(R9), -NHC(=0)-N(C,.8alkil(R9))2, -NHC(=O)-NH-aril(Ri0),-NHC(=O)-O-Ci.8alkil(R9), -NHC(=0)-0-aril(R,o), -C(=O)-cikloalkil(R,0),-C(=O)-heterociklil(Ri0), -C(=O)-aril(Ri0), -C(=0)-heteroaril(Rio),-NHC(=0)-cikloalkil(Ri0), -NHC(=O)-hcterocikiii(R10), -NHC(=O)-aril(Ri0), -NHC(=O)-heteroaril(Ri0), -C02H, -C02-Ci.8alkil(R9), -CO2-aril(R10), -C(=NH)-NH2, -S02-C1.8alkil(R9), -S02-NH2, -S02-NH-C,.8alkil(R9), -S02-N(C,.8alkil(R9))2, -SO2-aril(Ri0), -NHS02-C,.8alkil(R9), -NHSO2-aril(R,0), -SH, -S-C,^alkil(R9), -S-C|.8alkil-S-C,.8alkil(R9), -S-C|.8alkil-C,.8alkoksi(R9), -S-Ci.galkil-NH-Ci.8alkil(R9), -NH2, -NH-C,.8alkil(R9), -N(Ci.8aikil(R9))2, cijano, halo, hidroksi, nitro, okso, -cikloalkil(Rio), -heterociklil(Rio), -aril(Rio), i -heteroaril(Rio) kada je vezan za ugljenikov atom; R9 je izabran iz grupe koju čine vodonik, -Ci.8alkoksi, -NH2, -NH-Ci.8alkil, -N(C,.8alkil)2, -C(=0)H, -C(=0)-NH2, -C(=0)-NH-Ci.8alkil, -C(=0)-N(Ci.galkil)2, -C02H, -C02-Ci.8alkil, -S02-Ci.8alkil, -S02-NH2, -S02-NH-Ci.8alkil, -S02-N(C|.8alkil)2, cijano, (halo) 1.3, hidroksi, nitro i okso; Rio je jedan do četiri supstituenta nezavisno izabranih iz grupe koju čine vodonik, -d-galkil, -C(=0)H, -C(=0)-C,.galkil, -C(=0)-NH2, -C(=0)-NH-C,.8alkil, -C(=0)-N(Ci.8alkil)2, -CO2H, -CO2- CMalkil, -S02-Ci.8alkil, -S02-NH2, -S02-NH-C).8alkil i -S02-N(Ci-8alkil)2kada je vezan za atom azota; i, gde Rio je jedan do četiri supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koju čine vodonik, -d-galkil, -C,.8alkoksi, -C(=0)H, -C(=0)-C,.galkil, -C(=0)-NH2, -C(=0)-NH-Ci.8alkil, -C(=0)-N(Ci.8alkil)2, -C02H, -C02- CMalkil, -S02-C,.galkil, -S02-NH2, -S02-NH-C1.8alkil, -S02-N(Ci.8aIkiI)2, -NH2, -NH-Ci.8alkil, -N(C[-8alkil)2, cijano, halo, hidroksi, nitro i okso kada je vezan za ugljenikov atom; qje 0, 1, 2, ili 3; R2a je izabran iz grupe koju čine -C].8alkil(R7)(Rn), -C2.galkenil(R7)(Rn), -C2.8alkinil(R7)(Rn), -cikloalkil(R7)(Rn), -heterociklil(R8)(Ri2), -aril(R8)(R12) i -heteroaril(R8)(Ri2); Ruje izabran iz grupe koju čine -Ci.8alkil(Ri3), -0-C,.8alkil(R13), -NH-C,.8alkil(R13), -S-C,.8alkil(R,3), -C(=0)C,.8alkil(R13), -0-C(=0)C1.8alkil(R13), -NH-C(=0)Ci.8alkil(Ri3),-C(=0)OCi.8alkil(Ri3), -C(=0)NHCi.8alkil(Ri3),-0-C(=0)OCi.galkil(Ri3), -0-C(=0)NHCi.galkil(Ri3), -NH-C(=0)OC1.8alkil(R,3), -NH-C(=0)NHC,.8alkil(R|3), -C(-0)Cj.8alkilC(-0)(Ri3), -0-C(=0)Ci.8alkilC(=0)(Ri3), -NH-C(=0)Cj.8alkilC(=0)(Ri3), -C(=0)OCi.8alkilC(=0)(R,3), -0-C(=0)OC,.8alkilC(=0)(Ri3), -NH-C(=0)OCi.8alkilC(=0)(Ri3), -C(=0)NHCi.8alkilC(=0)(Ri3), -0-C(=0)NHCi.8alkilC(=0)(Ri3), -NH-C(=0)NHC|.8alkilC(=0)(Ri3), -OCH2CH20(CH2CH20)rCH2CH2(Ri3), -NHCH2CH20(CH2CH20)rCH2CH2(Ri3), -SCII,CII20(CKiCH20)rCH2CH2(Ri3), -OCH2CH20(CH2CH20)rCH2C(=0)(R13), -NHCH2CH20(CH2CH20)rCH2C(=0)(R,3), -SCH2CH20(CH2GH20)rCH2C(<=>0)(R13), -OC(=0)CH20(CH2CH20)rCH2CH2(R,3), -OC(<=>0)OCH2CH20(CH2CH20)rCH2CH2(Ri3), -OC(=0)NHCH2CH20(CH2CH20)rCH2CH2(R13), -NH(C<=>0)CH20(CH2CH20)rCH2CH2(R13), -NHC(=0)OCH2CH20(CH2CH20)rCH2CH2(R,3), -NHC(<=>0)NHCH2CH20(CH2CH20)rCH2CH2(R13), -S02CH2CH20(CH2CH20)rCH2CH2(R13), -S02NHCH2CH20(CH2CH20)rCH2CH2(R13), -C(<=>0)CH20(CH2CH20)rCH2C(<=>0)(Ri3), -OC(=0)CH20(CH2CH20)rCH2C(=0)(R13), -OC(=0)OCH2CH20(CH2CH20)rCH2C(=0)(R13), -0C(<=>O)NHCH2CH2O(CH2CH2O)rCH2C(<=>O)(Ri3), -NH(C<=>0)CH20(CH2CH20)rCH2C(<=>0)(R13), -NHC(=0)OCH2CH20(CH2CH20)rCH2C(=0)(R13), -NHC(=0)NHCH2CH20(CH2CH20)rCH2C(=0)(R13), -S02CH2CH20(CH2CH20)rCH2C(=0)(Ri3),i -S02NHCH2CH20(CH2CH20)rCH2C(<=>0)(R13); R.i2je izabran iz grupe koju čine-Ci_galkil(Ri3), -0-Ci_8alkil(Ri3), -NH-d-galkiKRn), -S-Ci.8alkil(R,3), -CH20-C1.8alkil(Ri3), -CH2NH-C,.8alkil(R13),-CH2S-C,.8alkil(Ri3),-C(=0)Ci.8alkil(R,3), -0-C(=0)Ci.8alkil(R13),-NH-C(=0)Ci.8alkil(R13), -CH20-C(=0)C,.8alkil(R13), -CH2NH-C(=0)Ci.8alkil(Ri3), -C(=0)OC,.8alkil(Ri3), -C(=0)NHC,.8alkil(R,3), -0:C(=0)OC,.8alkil(Ri3), -0-C(=0)NHC,.8alkil(R13), -NH-C(=0)OCi.8alkil(Ri3), -NH-C(=0)NHCi.8alkil(R,3), -CH20-C(=OjOC1.8alkil(R13),-CH20-C(=0)NHC1.8alkil(R,3), -CH2NH-C(=0)OC,.8alkil(Ri3), -CH2NH-C(=0)NHCi.8alkil(Ri3), -C(=0)C,.8alkilC(=0)(R13), -0-C(=0)C,.8alkilC(=0)(Ri3), -NII-C(=0)Ci.galkilC(=0)(R,3), -CH20-C(=0)Ci.8alkilC(=0)(Ri3), -CH2NH-C(=0)C1.8alkilC(=0)(R,3), -C(=0)OCi.8alkilC(=0)(Ri3), -0-C(=0)OCi.8alkilC(=0)(Ri3),-NH-C(=0)OCi.8alkilC(=0)(Ri3), -CH20-C(=0)OCi.8alkilC(=0)(Ri3), -CH2NH-C(=0)OCi.8alkilC(=0)(Ri3), -C(=0)NHCi.8alkilC(=0)(Ri3), -0-C(=0)NHC,.8alkilC(=0)(Ri3), -NH-C(=0)NHC,.8alkilC(=0)(R,3), -CH20-C(=0)NHC1_8alkilC(=0)(R13); -CH2NH-C(=0)NHCi.8alkilC(=0)(Ri3), -OCH2CH20(CH2CH20)rCH2CI-I2(Ri3), -NHCH2CH20(CH2CH20)rCH2CH2(Ri3), -SCH2CH20(CH2CH20)rCH2CH2(Ri3), -OCH2CH20(CH2CH20)rCH2C(<=>0)(Ri3), -NHCH2CH20(CH2CH20)rCH2C(=0)(R,3), -SCH2CH20(CH2CH20)rCH2C(<=>0)(R13), -OC(<=>0)CH20(CH2CH20)rCH2CH2(Ri3), -OC(=0)OCH2CH20(CH2CH20)rCH2CH2(R13), -OC(<=>0)NHCH2CH20(CH2CH20)rCH2CH2(Ri3), -NH(C<=>0)CH20(CH2CH20)rCH2CH2(R13), -NHC(=0)OCH2CH20(CH2CH20)rCH2CH2(Ri3), ■NHC(=0)NHCH2CH20(CH2CH20)rCH2CH2(Ri3), -S02CH2CH20(CH2CH20)rCH2CH2(R13), -S02NHCH2CH20(CH2CH20)rCH2CH2(Ri3), -CH2OCH2CH20(CH2CH20)rCH2CH2(R,3), -CH2NHCH2CH20(CH2CH20)rCH2CH2(Ri3), -CH2SCK2CK20(CH2CH20)rCH2CH2(Ri3), -CH2OCH2CH20(CH2CH20)rCH2C(=0)(R,3), -CH2NHCH2CH20(CH2CH20)rCH2C(<=>0)(R|3), -CH2SCH2CH20(CH2CH20)rCH2C(<=>0)(Ri3), -CH2OC(=0)CH20(CH2CH20)rCH2CH2(Ri3), -CH2OC(<=>0)OCH2CH20(CH2CH20)rCH2CH2(Ri3), -CH2OC(=0)NHCH2CH20(CH2CH20)rCH2CH2(R13), -CH2NH(C<=>0)CH20(CH2CH20)rCH2CH2(Ri3), -CH2NHC(<=>0)OCH2CH20(CH2CH20)rCH2CH2(R13), -CH2NHC(=0)NHCH2CH20(CH2CH20)rCH2CH2(R|3), -C(=0)CH20(CH2CH20)rCH2C(<=>0)(R,3), -OC(<=>0)CH20(CH2CH20)rCH2C(<=>0)(Ri3), -OC(<=>0)OCH2CH20(CH2CH20)rCH2C(<=>0)(R13), -OC(=0)NHCH2CH20(CH2CH20)rCH2C(<=>0)(R,3), -NH(C<=>0)CH20(CH2CH20)rCH2C(<=>0)(Ri3), -NHC(=0)OCH2Cri20(CII2CH20)rCH2C(=0)(Ri3), -NHC(<=>0)NHCH2CH20(CH2CH20)rCH2C(<=>0)(Ri3), -S02CH2CH20(CH2CH20)rCH2C(<=>0)(R13), -S02NHCH2CH20(CH2CH20)rCH2C(<=>0)(Ri3), -CH2OC(=0)CH20(CH2CH20)rCH2C(=0)(Ri3), -CH2OC(<=>0)OCH2CH20(CH2CH20)rCH2C(<=>0)(Ri3), -CH2OC(<=>0)NHCH2CH20(CH2CH20)rCH2C(<=>0)(Ri3), -CH2NH(C<=>0)CH20(CH2CH20)rCH2C(<=>0)(Ri3), -CH2NHC(<=>0)OCH2CH20(CH2CH20)rCH2C(<=>0)(R,3), i -CH2NHC(=0)NHCH2CH20(CH2CH20)rCH2C(=0)(R13); gde kada Rnili R]2se završavaju sa -C(=0)-, Ri3je izabran od i kada Ri i ili Rn se ne završava sa-C(=0)-, Rn je izabran iz grupe koju čine gde deo -0-(CH2CH20-)p- ili R12 i R13 je polietilen glikol (PEG) polimer koji je u opsegu molekulske težine od 750 do 5000 daltona; rje celi broj od 0 do 8; Q i Q' supstituciju R]2 i R13su isti u okviru datog jedinjenja i izabrani su iz grupe koju čine Ci i zasićeni lanac laurinske kiseline, C13zasićeni lanac miristinske kiseline, C15 zasićeni lanac palmitinske kiseline, C17zasićeni lanac stearinske kiseline, C17mono-nezasićeni lanac oleinske kiseline, i C17di-nezasićeni lanac linolne kiseline; Zje izabran iz grupe koju čine hidroksi, -NH2, -NH-Ci.galkil, -N(Ci.8alkil)2, -O-Cj.galkil, -0-Ci.galkil-OH, -O-C 1 .galkilC 1 .»alkoksi, -O-CmalkilkarbonilCi-galkil,-0-Ci.8alkil-C02H, -0-Ci.8aIkil-C(0)0-Ci.8alkils■0-Ci.8alkil-0-C(0)Ci.8alkil, -0-C,.8alkil-NH2, -0-Ci.8alkil-NH-Ci.8alkil, -0-Ci_8alkil-N(Ci-8alkil)2, -O-C^alkilamid, -0-Ci.8alkil-C(0)-NH-Cnjalkil, -0-C,.8alkil-C(0)-N(C|.8alkil)2, i -NIIC(0)C,.8alkil; i njihove farmaceutski prihvatljive soli, racemske smeše i enantiomeri.
80. Lipozom prema zahtevu 79, gde Ri2je izabran iz grupe koju čine-Ci.6alkil(Ri3), -0-C,.6alkil(R13), -NH-Ci.4alkil(Ri3), -S-Ci.6alkil(Ri3), -CH20-C|.6alkil(R,3), -CH2NH-C,.6alkil(R13), -CH2S-C,.6alkil(R13), -C(=0)C^alkil(R13), -0-C(=0)C,.6alkil(R,3), -NH-C(=0)C{.8alkil(R,3), -CH20-C(=0)C,.galkil(Ri3),-CH2NH-C(=0)Ci.6alkil(Ri3), -C(=0)OC1.6alkil(R13), -C(=0)NHC,.6alkil(R13), -0-C(=0)OC,.6alkil(R,3), -0-C(=0)NHCi.6alkil(R,3), -NH-C(=0)OCi.6alkil(R,3),-NH-C(=0)NHCi.6alkil(R13), -NH-C(=0)Ci.6alkilC(=0)(Ri3), -CH20-C(=0)Ci.8alkilC(=0)(Ri3), -NH-C(=0)NHC,.8alkilC(=0)(Ri3), -CH20-C(=0)NHCi.8alkilC(=0)(Ri3), -CH2NH-C(=0)NHC, ,8alkilC(=0)(R13), -OCH2CH20(CH2CH20)rCH2CH2(R13), -NHCH2CH20(CH2CH20)rCH2CH2(R,3), -SCH2CH20(CH2CH20)rCH2CH2(Ri3), -OCH2CH20(CH2CH20)rCH2C(<=>0)(R13), -NHCH2CH20(CH2CH20)rCH2C(<=>0)(R13), -OC(=0)NHCH2CH20(CH2CH20)rCH2CH2(R13), -NH(C<=>0)CH20(CH2CH20)rCH2CH2(R13), -NHC(=0)OCH2CH20(CH2CH20)rCH2CH2(Ri3), -NHC(=0)NHCH2CH20(CH2CH20)rCH2CH2(Ri3), -S02CH2CH20(CH2CH20)rCH2CH2(Ri3), -S02NHCH2CH20(CH2CH20)rCH2CH2(Ri3), -CH2OCH2CH20(CH2CH20)rCH2CH2(Ri3), -CH2NHCH2CH20(CH2CH20)rCH2CH2(Ri3), -CH2SCH2CH20(CH2CH20)rCH2CH2(R13), -CH2OCH2CH20(CH2CH20)rCH2C(=0)(Ri3), -OC(=0)NHCH2CH20(CH2CH20)rCH2C(<=>0)(Ri3), -NH(C=0)CH20(CH2CH20)rCH2C(-0)(R13), -NHC(=0)OCH2CH20(CH2CH20)rCH2C(=0)(Ri3), -NHC(=0)NHCH2CH20(CH2CH20)rCH2C(<=>0)(Ri3), -CH2OC(=0)CH20(CH2CH20)rCH2C(=0)(R,3), -CH2NH(C=0)CH20(CH2CH20),CH2C(=0)(Ri3), -CH2NHC(<=>0)OCH2CH20(CH2CH20)rCH2C(<=>0)(Ri3),i -CH2NHC(<=>0)NHCH2CH20(CH2CH20)rCH2C(<=>0)(R13); gde kadaR\iili Ri2se završava sa-C(=0)-, Ri3je izabran iz grupe koju čine i kada Ri i ili Rn se ne završava sa -C(=0)-, Rn je izabran iz grupe koju čine
81. Lipozom prema zahtevu 79, gde Ri2 je izabran iz grupe koju čine -CH20-C,.6alkil(R13), -CH2NH-C|-6alkil(R|3), -CH2S-Ci.6alkil(R13),-NH-C(=0)C,.8alkil(Ri3), -CH2NH-C(=0)Ci.6alkil(R13),-NH-C(=0)NHC,.6alkil(R,3), -NH-C(=0)C,.6a1kilC(=0)(R13), -OCH2CH20(CH2CH20)rCH2CH2(Ri3), -NHCH2CH20(CH2CH20)rCH2CH2(Ri3), -OCH2CH20(CH2CH20)rCH2C(<=>0)(R,3), -NH(C=0)CH20(CH2CH20)rCH2CH2(R,3), -CH2OCH2CH20(CH2CH20),CH2CH2(Ri3), -CH2NHCH2CH20(CH2CH20)rCH2CH2(R,3), -CH2SCH2CH20(CH2CH20)rCH2CH2(R]3), -NH(C=0)CH20(CH2CH20)rCH2C(=0)(Ri3),i -CH2NH(C=0)CH20(CH2CH20)rCH2C(<=>0)(R13). gde kada Ri i ili Ri2se završavaju sa -C(=0)-, Rj3je izabran iz grupe koju čine i kada Ri i ili R12se nezavršavaju sa-C(=0)-, R13je izabran iz grupe koju čine Lipozom prema zahtevu 79, gde pomenuti -0-(CH2CH20-)p- ili R12 i Ruje polietilen glikol (PEG) polimer molekulske mase u opsegu od 2000 do 5000 daltona. Lipozom prema zahtevu 79, gde Q i Q' supstituenti Rj2i R13su isti u datom jedinjenju i izabrani su iz grupe koju čini C15zasićeni lanac palmitinske kiseline, C17zasićeni lanac stearinske kiseline, i C17mono-nezasićeni lanac oleinske kiseline.
84. Lipozom prema zahtevu 79, gde W je poželjno izabran iz grupe koju čine-Co^alkil(Ri), -Ci-4alkil(Ria), -C0.4alkil-aril(Ri,R8), -C0^alkil-heterociklil(Ri,R8), -C0-4alkoksi(Ri), -Co-4alkoksi-aril(Ri,R8), i -C0-4alkoksi-heterociklil(Ri,R8); Ri je -N(R4)(R6), -heterociklil(R8) ili -heteroaril(R8); Rla je -C(R4)(<=>N-R4), -C(=N-R4)-N(R4)2>-C(=N-R4)-N(R4)(R6)J-C(=N-R4)-N(R4)-C(=0)-R4, -C(=N-R4)-N(R4)-C(=0)-N(R4)2, -C(=N-R4)-N(R4)-C02-R4, -C(=N-R4)-N(R4)-S02-CMalkil(R7) ili -C(=N-R4)-N(R4)-S02-N(R4)2; Rije vodonik ili -Ci-4alkil(R7); R5 je -C(=0)-R4, -C(=0)-N(R4)2, -C(=0)-cikloalkil(R8), -C(=0)-heterociklil(R8), -C(=0)-aril(R8), -C(=0)-heteroaril(R8), -C(=0)-N(R4)-cikloalkil(R8), -C(=0)-N(R4)-aril(R8), -C02-R4, -C02-cikloalkil(R8), -C02-aril(R8), -C(R4)(:=N-R4), -C(=N-R4)-N(R4)2, -C(=N-R4)-N(R4)(R6)J -C(=N-R4)-N(R4)-C(=0)-R4, -C(=N-R4)-N(R4)-C(=0)-N(R4)2,--Ct=N-R4)-N(R4)-C02-R4, -C(=N-R4)-N(R4)-S02-C,.4alkil(R7), -C(=N-R4)-N(R4)-S02-N(R4)2, -N(R4)-C(R4)(=N-R4), -N(R4)-C(=N-R4)-N(R4)2, -N(R4)-C(=N-R4)-N(R4)(R6), -N(R4)-C(=N-R4)-N(R4)-C(=0)-R4, -N(R4)-C(=N-R4)-N(R4)-C(=0)-N(R4)2, -N(R4)-C(=N-R4)-N(R4)-C02-R4, -N(R4)-C(=N-R4)-N(R4)-S02-C,.4alkil(R7), -N(R4)-C(=N-R4)-N(R4)-S02-N(R4)2, -S02-CMalkil(R7), -S02-N(R4)2, -S02-cikloalkil(R8) ili -S02-aril(R8); Rć je -heterociklil(R8) ili -heteroaril(R8); R7 je jedan do dva supstituenta nezavisno izabranih od vodonika, -C,.4alkoksi(R9), -NH2, -NH-CMalkil(R9), -N(CMalkil(R9))2, -C(=0)H, -C(=0)-CMalkil(R9), -C(=0)-NH2, -C(=0)-NH-CMalkil(R9), -C(=0)-N(C,.4alkil(R9))2, -C(=O)-NH-aril(R,0), -C(=O)-cikloalkil(R,0), -C(=O)-heterociklil(R)0), -C(=O)-aril(R10), -C(=O)-heteroaril(Ri0), -C02H, -C02-Ci.4alkil(R9), -CO2-aril(R10), -C(=NH)-NH2, -SH, -S-CMalkil(R9), -S-CMalk.il-S-C,.4alkil(R9), -S-C,_4alkil-CMalkoksi(R9), -S-C,.4alkil-NH-CMalkil(R9), -S02-CMalkil(R9), -S02-NH2, -S02-NH-C1.4alkil(R9), -S02-N(CMalkil(R9))2, -SO2-aril(Ri0), cijano, (halo) 1.3, hidroksi, nitro, okso, -cikloalkil(Rio), -heterociklil(Rio), -aril(Rio) ih -heteroaril(Rio); Rg je jedan do četiri supstituneta nezavisno izabranih od vodonik, -Ci„4alkil(R9), -C(=0)H, -C(=0)-NH2, -C(=0)-NH-Ci.4alkil(R9), -C(=0)-N(d.4alkil(R9))2, -C02H, -C02-Ci.4alkil(R9) ili -S02-NH2kada je vezan za atom azota; i, gde Rg je jedan do četiri supstituenta nezavisno izabranih od vodonik, -Ci-4alkil(R9), -CMa!koksi(R9), -O-aril(R,0), -C(=0)H, -C(=0)-NH2, -C(=0)-NH-CMalkil(R9), -C(=0)-N(CMalkil(R9))2, -C02H, -C02-C,.4alkil(R9), -S02-NH2, -NH2, -NH-C,.4alkil(R9), -N(CMalkil(R9))2, cijano, halo, hidroksi, ? nitro iii okso kada je vezan za ugljenikov atom; R9 je vodonik, -CMalkoksi, -NH2, -NH-CMalkil, -N(C,.4alkil)2, -C(=0)H, -C(=0)-NH2, -C(=0)-NH-CMalkil, -C(=0)-N(CMalkil)2, -C02H, -C02-C,.4alkil, -S02-C,.4alkil, -S02-NH2, -S02-NH-C,.4alkil, -S02-N(Ci-4alkil)2, cijano, (halo)i_3, hidroksi, nitro ili okso; Rio je jedan do četiri supstituenta nezavisno izabranih od vodonik, -Ci.4alkil, -C(=0)H, -C(=0)-C,.4alkil, -C(=0)-NH2, -C(=0)-NH-CMalkil, -C(=0)-N(CMalkil)2, -C02H, -C02-C,.4alkil, -S02-CMalkil, -S02-NH2, -S02-NH-Ci.4alkil ili -S02-N(Ci_4alkil)2kada je vezan za atom azota; i, gde Rioje jedan do četiri supstituenta nezavisno izabranih od vodonik, -Ci.4alkil, -C,_4alkoksi, -C(=0)H, -C(=0)-CMalkil, -C(=0)-NH2, -C(=0)-NH-CMalkil, -C(=0)-N(CMalkil)2>-C02H, -C02-Ci-4alkil, -S02-CMalkil, -S02-NH2, -S02-NH-C,.4alkil, -S02-N(CMalkil)2, -NH2, -NH-CMalkil, -N(CMalkil)2, cijano, halo, hidroksi, nitro ili okso kada je vezan za ugljenikov atom; R2aje -cikloalkil(R8)(Rn), -he^rnciklil(R8)(RI2), -aril(R8)(Ri2) ili -heteroaril(R8)(Ri2); q je 1, 2 ili 3. Ruje izabran iz grupe koju čine-Ci.8alkil(R]3), -0-C1.8alkil(R13),-NH-C1.8alkil(R13), -S-C,.8alkil(R)3), -C(=0)C,.8alkil(R13), -0-C(=0)C,.8alkil(R,3), -NH-C(=0)Ci.8alkil(R,3), -C(=0)OC1.8alkil(R13), -C(=0)NHC,.8alkil(Ri3),iO-Ci=0)OCi.8alkil(R13), -0-C(=0)NHCi.galkil(R,3), -0-C(=0)C1.8alkilC(=0)(Ri3),-NH-C(=0)Ci.8alkilC(=0)(Ri3), -C(=0)OC,.8alkilC(=0)(Rl3), -0-C(=0)OC,.8alkilC(=0)(Ri3), -NH-C(=0)OC1.8alkilC(=0)(Ri3), -C(=0)NHCi.8alkilC(=0)(R13), -0-C(=0)NHC,.8alkilC(-0)(R13),-NH-C(=0)NHCi.8alkilC(=0)(R13), -SCH2CH20(CH2CH20)rCH2CH2(R13), -NHCH2CH20(CH2CH20)rCH2C(<=>0)(Ri3), -S02NHCH2CH20(CH2CH20)rCH2CH2(R13), -C(<=>0)CH20(CH2CH20)rCH2C(<=>0)(Ri3), -OC(=0)OCH2CH20(CH2CH20)rCH2C(=0)(R,3), -OC(=0)NHCH2CH20(CH2CH20)rCH2C(=0)(Ri3), -NHC(=0)NHCH2CH20(CH2CH20)rCH2C(=0)(R13), i-S02NHCH2CH20(CH2CH20)rCH2C(<=>0)(R13); Ri2 je izabran iz grupe koju čine -C,.6alkil(R13), -0-C,.6alkil(R13), -NH-CMalkil(R,3), -S-C,.6alkil(Ri3), -CH20-C1.6alkil(R13), -CH2NH-Ci.6alkil(Ri3),-CH2S-Cl.6alkiI(R,3), -C(=0)Ci.6alkil(Ri3), -0-C(=0)C i_6alkil(Ri3), -NH-C(=0)C,_8alkil(R13), -CII20-C(=0)C1.8alkil(Ri3),-CH2NH-C(=0)C1.6alkil(R13)) -C(=0)OC 1 -6alkil(R,3), -C(=0)NHCi.6alkil(Ri3), -0-C(=0)OC1.6alkil(R13), -0-C(=0)NHC,.6alkil(Ri3), -NH-C(=0)OCi.6alkil(R,3), -NH-C(=0)NHC,.6alkil(R,3), -NH-C(=0)Ci^alkilC(=0)(Ri3),-CH20-C(=0)Ci.8alkilC(=0)(Ri3), -NH-C(=0)NKCi.8alkilC(=0)(Ri3), -CH20-C(=0)NHC1.8alkilC(=0)(R13), -CH2NH-C(=0)NHC, .8alkilC(=0)(Ri3), -OCH2CH20(CH2CH20)rCH2CH2(R13), -NHCH2CH20(CH2CH20)rCH2CH2(Ri3), -SCH2CH20(CH2CH20)rCH2CH2(R13), -OCH2CH20(CH2CH20)rCH2C(=0)(R13), -NHCH2CH20(CH2CII20)rCH2C(<=>0)(Ri3), -OC(<=>0)NHCH2CH20(CH2CH20)rCH2CH2(R13), -NH(C=0)CH20(CH2CH20)fCH2CH2(R13), -NHC(=0)OCH2CH20(CH2CH20)rCH2CH2(R,3), -NHC(=0)NHCH2CH20(CH2CH20)rCH2CH2(Ri3), -S02CH2CH20(CH2CH20)rCH2CH2(Ri3), -S02NHCH2CH20(CH2CH20)rCH2CH2(R|3), -CH2OCH2CH20(CH2CH20)rCH2CH2(R,3), -CH2NHCH2CH20(CH2CH20)rCH2CH2(Ri3), -CH2SCH2CH20(CH2CH20)rCH2CH2(Ri3), -CH20CH2CH20(CH2CH20)rCH2C(<=>0)(R13), -OC(=0)NHCH2CH20(CH2CH20)rCH2C(<=>0)(Ri3), -NH(C<=>0)CH20(CH2CH20)rCH2C(<=>0)(R13), -NHC(<=>0)OCH2CH20(CH2CH20)rCH2C(<=>0)(Ri3), -NHC(<=>0)NHCH2CH20(CH2CH20)rCH2C(<=>0)(Ri3), -CH2OC(-0)CH20(CH2CH20)rCH2C(=0)(R,3), — -GH2NII(C=0)CH20(CH2CH20)rCH2C(=0)(Ri3), -CH2NHC(=0)OCH2CH20(CH2CH20)rCH2C(=0)(Ri3);i -CH2NKC(=0)NHCH2CH20(CK,CII20)rCH2C(-0)(R,3); gde kada Ri i ili R12se završavaju sa-C(=0)-, R13je izabran iz grupe koju čine i kada Rn ili Ri2se ne završavaju sa-C(=0)-, R13je izabran iz grupe koju čine pojmenuti -0-(CH2CH20-)p- ili R12 i Ruje polietilen glikol (PEG) polimer koji je u opsegu molekulske težine od 750 do 5000 daltona; r je celi broj od 0 do 8; Q i Q' supstituenti R12i R13su isti u okviru datog jedinjenja i izabrani su iz grupe koju čine Ci 1 zasićeni lanac laurinske kiseline, C15 zasićeni lanac palmitinske kiseline, C17zasićeni lanac stearinske kiseline, C17mono-nezasićeni lanac oleinske kiseline, i C17di-nezasićeni lanac linolne kiseline; Zje izabran iz grupe koju čine hidroksi, -NH2, -NH-Ci.galkil, -N(Ci.galkil)2, -0-C,.galkil, -0-Ci-galkil-OH, -0-Ci.8alkilCMalkoksi, -0-Ct.8alkilkarbonilCi.4alkil, -0-C,.8alkil-C02H, -0-C,.8alkil-C(0)0-Ci.6alkil, -O-Cj.galkil-O-C^d.galkil, -0-Ci.galkil-NH2, -0-Ci.8alkil-NH-Ci.8alkil, -0-Ci.8alkil-N(Ci.galkil)2 , -O-Cgalkilamid -0-Ci.8alkil-C(0)-NH-Ci.8alkil, -O-Ci.galkil-CCOJ-Ntd.galkil^ i -NHC(0)Ci.8alkil.
85. Lipozom prema zahtevu 79, gde W je poželjno -Co^alkil(Ri) ili -Co-4alkil-fenil(Ri,R8); Rije -N(R4)(R6), -tetrahidropirimidinil(Rg) ili -tetrahidro-1,8-naftiridinil(R8); Rlaje -C(R4)(=N-R4), -C(<=>N-R4)-N(R4)2, -C(=N-R4)-N(R4)(R6), -C(=N-R4)-N(R4)-C(=0)-R4, -C(=N-R4)-N(R4)-C(=0)-N(R4)2, -C(=N-R4)-N(R4)-C02-R4, -C(=N-R4)-N(R4)-S02-Ci.4alkil(R7) ili -C(=N-R4)-N(R4)-S02-N(R4)2; Rj je vodonik; R5 je -C(=0)-R,, -C(=0)-N(R4)2, -C02-R4, -C(R4)(=N-R4), -C(-N-R4)-N(R4)2, -C(=N-R4)-N(R4)(R6), -N(R4)-C(R4)(=N-R4), -N(R4)-C(=N-R4)-N(R4)2, -N(R4)-C(=N-R4)-N(R4)(R6), -S02-CMalkil(R7) ili -S02-N(R4)2; R6 je -dihidroimidazolil(R8), -tetrahidropiridinil(Rg), -tetrahidropirimidinil(R8) ili -piridinil(R8); R7 je vodonik; Rg je jedan do četiri supstituenta nezavisno izabrana od vodonika ili -Ci.4alkil(R.9) kada je vezan za atom ugljenika; i, gde Rg je jedan do četiri supstituenta nezavisno izabrana od vodonik, -Ci-4alkil(R9), -Ci-4alkoksi(R9) -O-aril(Rio) ili hidroksi kada je vezan za ugljenikov atom; R9 je vodonik, -CMalkoksi, -NH2, -NH-Ci_4alkil, -N(Ci-4alkil)2, (halo) 1.3 ili hidroksi; Rio je vodonik; R2a je -tetrahidropirimidinil(Rg)(Ri2), -l,3-benzodioksolil(R8)(Ri2), -dihidrobenzofuranil(R8)(Ri2), -tetrahidrohinolinil(R8)(Ri2), -fenil(Rg)(R|2), -naftalenil(R8)(Ri2), -piridinil(Rg)(R[2), -pirimidinil(Rg)(Ri2) ili -hinolinil(R8)(Ri2); qje 1 ili 2; Ri2je izabran iz grupe koju čine -CH2-0-(CH2)4(R13)-, -CH2-NH-(CII2)4(RI3)-, ^ch7s-(ch2)4(r,3)-, -CH2-0-(CH2)6(R13)-, -CH2-NH-(CH2)6(Ri3)-, -CH2-S-(CH2)6(Ri3)-, -NH-C(=0)-(CH2)4(Ri3)-, -NH-C(=0)-(CH2)7(Ri3)-, -NH-C(=0)NH-(CH2)3(R13)-, -NH-C(=0)NH-(CH2)6(Ri3)-, -CH2NH-C(=0)NH-(CH2)2(R13)-, -CH2NH-C(=0)NH-(CH2)5(Ri3)-, -NHC(=0)-(CH2)2-C(=0)(R| 3)-, -NHC(=0)-(CH2)3-C(=0)(R,3)-, -NHCr=O)-(CH2)4-C(=0)(R,3)-, -OCH2CH2OCH2CH2(Ri3)-, -NHCH2CH2OCH2CH2(Ri3)-, -OCH2CH2OCH2CH2OCH2CII2(Ri3)-, -NHCH2CH2OCH2CH2OCH2CH2(Ri3)-, -OCH2CH2OCH2C(=0)(Ri3)-, -OCH2CH2OCH2CH2OCH2C(=0)(R13)-, -NHC(=0)CH2OCH2CH2(Ri3)-, -NHC(=0)CH2OCH2CH2OCH2CH2(R13)-, -CH2OCH2CH2OCH2CH2(Ri3)-, -CH2NHCH2CH2OCH2CH2(R, 3)-, -CH2SCH2CH2OCH2CH2(R13)-, -CH2OCH2CH2OCH2CH2OCH2CH2(Ri3)-, -CH2NHCH2CH2OCH2CH2OCH2CH2(Ri3)-, -CH2SCH2CH2OCH2CH2OCH2CH2(Ri3)-, -CH2NHC(=0)CH2OCH2C(=0)(R,3)-, i -NHC(=0)CH2OCH2C(=0)(R13)-; gde kada R, 1 ili Ri2se završavaju sa-C(=0)-, R13je izabran iz grupe koju čine i kada Rnili R12se ne završvaju sa -C(=0)-, R13je izabran iz grupe koju čine gde pomenuti -0-(CH2CH20-)p- ili R12 i Rn je polietilen glikol (PEG) polimer izabran od 2000 (PEG 2000), 3400 (PEG 3400), ili 5000 (PEG 5000) Daltona; r je celi broj od 0 do 8; Q i Q<!>supstituenti Ri2i R13su isti u okviru datog jedinjenja, C17zasićeni lanac stearinske kiseline; Zje izabran iz grupe koju čine hidroksi, -NH2, -NH-C).galkil, -N(Ci-8alkil)2, -O-d-galkil, -0-Ci_8alkil-OH, -0-Ci.8alkilCi.4alkoksi, -0-Ci.8alkilkarbonilCMalkil, -0-C,.8alkil-C02H, -0-Ci.8alkil-C(0)0-Ci.6alkil, -0-Ci.8alkil-0-C(0)Ci.8alkil, -0-C,.8alkil-NH2, -O-C.galkil-NH-CLgalkil, -O-Ci.galkil-N^Lgalkil^ , -O-C.galkilamid -0-C1.8alkil-C(0)-NH-Ci.8alkil, -0-Ci.8alkil-C(0)-N(C[_8alkil)2i -NHC(0)C,.8alkil. Terapeutska lipozomalna kompozicija prema zahtevu 78, gde terapeutsko sredstvo je izabrano iz grupe koju čine steroidi, imunosupresivi, antihistaminici, ne-steroidni anti-asmatici, nesteroidna antiinflamatorna sredstva, inhibitori ciklooksigenaze-2, citotoksična sredstva, sredstva za gensku terapiju, sredstva za radioterapiju, i sredstva za snimanje.
87. Terapeutska lipozomalna kompozicija prema zahtevu 78, gde terapeutsko sredstvo je citotoksični lek.
88. Terapeutska lipozomalna kompozicija prema zahtevu 87, gde citotoksični lek je izabran iz grupe koju čine antraciklin antibiotici, jedinjenja platine, inhibitori topoizomeraze 1, i vinka alkaloidi.
89. Terapeutska lipozomalna kompozicija prema zahtevu 87, gde the citotoksično sredstvo je izabrano iz grupe keju čine doksorubicin, daunorubicin, epirubicin, idarubicin, cisplatin, karboplatin, ormaplatin, oksaliplatin, zeniplatin, enloplatin, lobaplatin, spiroplatin, ((-)-(R)-2-aminometilpirolidin (1,1-ciklobutan dikarboksilato)platina), (SP-4-3(R)-l,l-ciklobutan-dikarboksilato(2- -(2-metil-l,4-butandiamin-N ,N')platina), nedaplatin, (bis-acetato-amin-dihloro-cikloheksilamin-platina(IV), topotekan, irinotekan, (7-(4-metilpiperazino-metilene)-10,ll-etilendioksi-20(S)-kamptotekin), 7-(2-(N-izopropilamino)etil)-(20S)-kamptotekin, 9-aminokamptotekin, 9-nitrokamptotekin, vinkristin, vinblastin, vinleurozin, vinrodizin, vinorelbin, i vindezin.
90. Terapeutska lipozomalna kompozicija prema zahtevu 87, gde citotoksično sredstvo je izabrano iz grupe koju čine doksorubicin, daunorubicin, epirubicin, idarubicin, cisplatin, uključujući soli .
YUP-2006/0470A 2004-02-18 2004-03-29 Ciljana piperidil jedinjenja koja se selektivno vežu za integrine RS20060470A (sr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US10/782,060 US20040224986A1 (en) 2002-08-16 2004-02-18 Piperidinyl targeting compounds that selectively bind integrins
PCT/US2004/009465 WO2005082889A1 (en) 2004-02-18 2004-03-29 Piperidinyl targeting compounds that selectively bind integrins

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS20060470A true RS20060470A (sr) 2008-11-28

Family

ID=34911385

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
YUP-2006/0470A RS20060470A (sr) 2004-02-18 2004-03-29 Ciljana piperidil jedinjenja koja se selektivno vežu za integrine

Country Status (19)

Country Link
US (3) US20040224986A1 (sr)
EP (1) EP1718635A1 (sr)
JP (1) JP2007523907A (sr)
KR (1) KR20070010125A (sr)
CN (1) CN101023072A (sr)
AU (1) AU2004316476A1 (sr)
BR (1) BRPI0418552A (sr)
CA (1) CA2556768A1 (sr)
EA (1) EA200601517A1 (sr)
EC (1) ECSP066778A (sr)
HR (1) HRP20060298A2 (sr)
IL (1) IL177502A0 (sr)
IS (1) IS8532A (sr)
ME (1) MEP48908A (sr)
MX (1) MXPA06009503A (sr)
NO (1) NO20064212L (sr)
RS (1) RS20060470A (sr)
WO (1) WO2005082889A1 (sr)
ZA (1) ZA200607756B (sr)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040224986A1 (en) 2002-08-16 2004-11-11 Bart De Corte Piperidinyl targeting compounds that selectively bind integrins
US8926945B2 (en) 2005-10-07 2015-01-06 Guerbet Compounds comprising a biological target recognizing part, coupled to a signal part capable of complexing gallium
US8986650B2 (en) 2005-10-07 2015-03-24 Guerbet Complex folate-NOTA-Ga68
JP2011519340A (ja) * 2007-10-30 2011-07-07 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ 置換アルカン酸調製のためのエナンチオ選択的プロセスこの米国特許正規出願は、２００７年１０月３０日に提出された米国特許仮出願第６１／００１，００４号、及び２００８年２月２９日に提出された米国特許仮出願第６１／０６７，８４２号の権利を主張する。
EP3673922A1 (en) 2008-03-14 2020-07-01 VisEn Medical, Inc. Integrin targeting agents and methods of using same
ES2445199T3 (es) 2008-06-05 2014-02-28 Glaxo Group Limited Derivados de benzpirazol como inhibidores de PI3-quinasas
JP5502077B2 (ja) 2008-06-05 2014-05-28 グラクソ グループ リミテッド 新規な化合物
WO2009147189A1 (en) 2008-06-05 2009-12-10 Glaxo Group Limited Novel compounds
US8524751B2 (en) 2009-03-09 2013-09-03 GlaxoSmithKline Intellecutual Property Development 4-oxadiazol-2-YL-indazoles as inhibitors of P13 kinases
CN102459253B (zh) 2009-04-30 2015-03-25 葛兰素集团有限公司 作为pi3-激酶抑制剂的*唑取代的吲唑化合物
GB201018124D0 (en) 2010-10-27 2010-12-08 Glaxo Group Ltd Polymorphs and salts
GB201305668D0 (en) 2013-03-28 2013-05-15 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Avs6 Integrin Antagonists
HUE057203T2 (hu) 2013-09-24 2022-04-28 Fujifilm Corp Új nitrogén-tartalmú vegyület vagy sója, vagy azok fémkomplexe
GB201417002D0 (en) * 2014-09-26 2014-11-12 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel compound
GB201417094D0 (en) * 2014-09-26 2014-11-12 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel compounds
GB201417011D0 (en) 2014-09-26 2014-11-12 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel compounds
GB201417018D0 (en) 2014-09-26 2014-11-12 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel compounds
GB201604680D0 (en) 2016-03-21 2016-05-04 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Chemical Compounds
GB201604681D0 (en) * 2016-03-21 2016-05-04 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Chemical Compounds
US20210093725A1 (en) * 2018-04-27 2021-04-01 Arrowhead Pharmaceuticals, Inc. Integrin targeting ligands and uses thereof
WO2022192545A1 (en) * 2021-03-10 2022-09-15 Dice Molecules Sv, Inc. Alpha v beta 6 and alpha v beta 1 integrin inhibitors and uses thereof
CN120282949A (zh) * 2023-09-28 2025-07-08 云合智药（苏州）生物科技有限公司 靶向整合素的化合物及其在RNAi剂中的应用

Family Cites Families (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IN148482B (sr) * 1977-06-03 1981-03-07 Pfizer
EP0627940B1 (en) * 1992-03-05 2003-05-07 Board of Regents, The University of Texas System Use of immunoconjugates for the diagnosis and/or therapy of vascularized tumors
US5474765A (en) * 1992-03-23 1995-12-12 Ut Sw Medical Ctr At Dallas Preparation and use of steroid-polyanionic polymer-based conjugates targeted to vascular endothelial cells
US5902795A (en) * 1992-06-16 1999-05-11 Trustees Of Tufts College Oligosaccharides reactive with hyaluronan-binding protein and their methods of use
US5340798A (en) * 1992-10-14 1994-08-23 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
US5753659A (en) * 1993-03-29 1998-05-19 Zeneca Limited Heterocyclic compouds
CA2216943C (en) 1995-04-19 2003-06-17 Boston Scientific Limited Drug release coated stent
DE19613933A1 (de) 1996-04-06 1997-10-09 Merck Patent Gmbh Cyclische Adhäsionsinhibitoren
US6056973A (en) * 1996-10-11 2000-05-02 Sequus Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic liposome composition and method of preparation
US5919792A (en) * 1996-10-30 1999-07-06 Merck & Co., Inc. Integrin antagonists
ATE234812T1 (de) 1996-12-09 2003-04-15 Lilly Co Eli Integrin antagonisten
AR015446A1 (es) 1997-09-19 2001-05-02 Smithkline Beecham Corp Antagonistas de receptores de vitronectina, composicion farmaceutica que los contiene, procedimiento para su preparacion, su uso para la elaboracion de unmedicamento y compuestos intermediarios
US6211191B1 (en) * 1997-12-17 2001-04-03 Merck & Co., Inc. Integrin receptor antagonists
BR9813769A (pt) 1997-12-17 2000-10-10 Merck & Co Inc Composto, composição farmacêutica, e, processos para fabricar a mesma, para evocar um efeito antagonizante do receptor da integrina em um mamìfero em necessidade deste, para tratar ou prevenir uma condição mediada pelo antagonismo de um receptor da integrina em um mamìfero em necessidade deste, para inibir a reabsorção óssea em um mamìfero em necessidade deste, e para tratar o desenvolvimento tumoral em um mamìfero em necessidade deste.
EA200001007A1 (ru) 1998-03-31 2001-04-23 Дюпон Фармасьютикалз Компани Фармацевтические препараты для визуализации ангиогенных расстройств
UA71586C2 (en) 1998-12-04 2004-12-15 Smithkline Beecham Corp A vitronectin receptor antagonist
CA2727746A1 (en) 1998-12-18 2000-06-22 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Quinolone vitronectin receptor antagonist pharmaceuticals
ATE362772T1 (de) 1998-12-18 2007-06-15 Bristol Myers Squibb Pharma Co Vitronektin rezeptor antagonist arzneimitteln oder diagnostika
WO2000035887A2 (en) 1998-12-18 2000-06-22 Du Pont Pharm Co Vitronectin receptor antagonist pharmaceuticals
JP2002537260A (ja) 1999-02-17 2002-11-05 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド αＶインテグリン受容体拮抗薬としてのジベンゾ−アゼピン誘導体
ES2223705T3 (es) * 1999-04-28 2005-03-01 Board Of Regents, The University Of Texas System Composiciones y metodos para el tratamiento de cancer mediante inhibi cion selectiva del vegf.
DZ3263A1 (fr) 1999-06-02 2000-12-07 Merck & Co Inc Antagonistes du recepteur de l'alpha v integrine
AU7711000A (en) 1999-09-29 2001-04-30 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Isonipecotamides for the treatment of integrin-mediated disorders
US6784291B2 (en) * 2000-05-04 2004-08-31 Avi Biopharma, Inc. Splice-region antisense composition and method
US6776796B2 (en) * 2000-05-12 2004-08-17 Cordis Corportation Antiinflammatory drug and delivery device
US7119098B2 (en) 2000-06-15 2006-10-10 Pharmacia Corporation Heteroarylakanoic acids as intergrin receptor antagonists
US20040009465A1 (en) 2002-07-12 2004-01-15 Voraphat Luckanatinvong Shelf life indicator components for fresh cut fruits and vegetables responding to carbondioxide
JP4554364B2 (ja) * 2002-08-16 2010-09-29 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ インテグリンと選択的に結合するピペリジニル化合物
US20040224986A1 (en) 2002-08-16 2004-11-11 Bart De Corte Piperidinyl targeting compounds that selectively bind integrins

Also Published As

Publication number Publication date
AU2004316476A1 (en) 2005-09-09
ZA200607756B (en) 2008-06-25
CN101023072A (zh) 2007-08-22
MXPA06009503A (es) 2007-04-19
NO20064212L (no) 2006-11-15
WO2005082889A1 (en) 2005-09-09
US7879881B2 (en) 2011-02-01
IS8532A (is) 2006-09-15
HRP20060298A2 (hr) 2007-03-31
US20080058359A1 (en) 2008-03-06
US8110683B2 (en) 2012-02-07
ECSP066778A (es) 2006-11-16
KR20070010125A (ko) 2007-01-22
EA200601517A1 (ru) 2007-06-29
US20040224986A1 (en) 2004-11-11
MEP48908A (en) 2011-02-10
JP2007523907A (ja) 2007-08-23
CA2556768A1 (en) 2005-09-09
BRPI0418552A (pt) 2007-05-22
IL177502A0 (en) 2006-12-10
US20110092528A1 (en) 2011-04-21
EP1718635A1 (en) 2006-11-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS20060470A (sr) Ciljana piperidil jedinjenja koja se selektivno vežu za integrine
AU2010236002B2 (en) Piperidinyl compounds that selectively bind integrins
JP2002508374A (ja) インテグリン受容体拮抗薬
EP1546121A1 (en) Substituted triazine kinase inhibitors
TW201716392A (zh) Ｔｒｋ抑制化合物
JP2021105002A (ja) イミダゾピリダジン化合物
CN102414210A (zh) 作为β-分泌酶抑制剂的取代的咪唑并[1，2-a]吡啶衍生物、药物组合物和使用方法
OA11341A (en) Vitronectin receptor antagonists.
AU2011223895A1 (en) Fluorouracil derivatives
ES2268584T3 (es) Derivados del acido 3-(4-piridin-2-ilamino)-butiril)-2,3,4, 4a, 9, 9a-hexahidro-1h-3-aza-fluoren-9-il) acetico e indanilos triciclicos relacionados como inhibidores alfav beta3 y alfav y beta5 integrina para el tratamiento del cancer y de la angina inestable.
CA3004007C (en) 3-(5-fluoroindolyl)-4-arylmaleimide compounds and their use in tumor treatment
US20250177340A1 (en) Tartaric Acid Analogs and Uses Thereof
TW200536844A (en) Piperidinoyl integrin antagonists