RS20060605A - Topikalni preparati metadona i postupci za njihovu primenu - Google Patents

Abstract

Opisani su postupci i preparati za administraciju metadona subjektu. Aspekti pronalaska obuhvataju primenu topikalne formulacije metadona, npr., f1aster ili analognu topikalnu administraciju formulacije. Predmetni postupci i preparati nalaze primenu u različitim aplikacijama, npr., u lečenju različitih vrsta bolova.

Description

Topikalnipreparati metadona i postupci za njihovu primenu

Unakrsna referenca sa srodnim prijavama

Saglasno 35 U.S.C. § 119(e), ova prijava zahteva prioritet u odnosu na datum podnošenja Provizione patentne prijave Sjedinjenih Američkih Država Br. 60/566,686, podnete 29 aprila 2004; otkriće koje je ovde dato referencom.

UVOD

Stanje tehnike

Bol je problem koji utiče na veliki segment populacije. Bol, kao što je neuropatski bol i slično, javlja se i povremeno i hronično, a može se javiti kao reakcija na različite nadražaje, uključujući stres, povrede, toksine u okruženju i slično. Bilo daje hroničan ili akutan, bol može da uzme fizički, finansijski i emocionalni danak onim koji osećaju bol, kao i njihovim porodicama i prijateljima.

Razvijeni su različiti terapeutski agensi za primenu u lečenju pacijenata koji pate od bola, međutim ostaje nepouzdan protokol za efikasno lečenje bola. Neki agensi, kao npr. aspirin, acetaminofen, vazokonstriktori i NSAID, npr. ibuprofen i naprozin, su administrirani sistematski konvencionalnim putevima kao što su oralno i intravenozno. Uprkos tome što ovaj oblik lečenja preovlađuje za različite vrste bola, u nekim slučajevim, nije preporučljiva sistemska administracija ovakvim konvencionalnim načinima. Na primer, oralna administracija aspirina kao rezultat može imati stomačne tegobe i izazvati neprijatnosti kod pacijenta. Dalje, agens može da vrši sistemsku toksičnost koja onda može da prevagne u odnosu na terapeutske benefite agensa. Konačno, ne može se svaka vrsta bola efiksano tretirati upotrebom konvencionalnih agenasa kao što je aspirin koji su formulisani za sistemski način distribucije kao što je oralna ili intravenozna administracija.

Tako, postoji stalno interesovanje za identifikaciju topikalnih fomulacija koje su pogodne za primenu u lečenju bola. Od interesa je administracija formulacije koja efikasno leči bol i obezbeđuje brzo prodiranje (penetraciju) efikasne količine aktivnog agensa kroz površinski sloj kože, tj.obezbeđuje brzo ublažavanje bola.

Reference od interesa

Patenti Sjedinjenih Američkih Država od intersa su: 6,787,149; 6,720,001; 6,716,449; 6,713,470; 6,638,981; 6,586,478; 6,576,650; 6,562,363; 6,538,008; 6,383,471; 6,143,278; 5,989,585; 5,948,389; 5,935,975; 5,883,115; 5,703,101; 5,589,480; 5,580,876; 5,486,362; 5,260,066 i 4,822,617. Od interesa su i Fullerton et al., Acta. Pharm. Nord. (1991) 3: 181-182; Gagnon et al., Pain Res. Manag. (2003); Ghosh & Bagherian, Pharm. Dev. & Tech. (1996) 285-291; 8(3):149-54; Hewitt DJ, Clin J Pain. (2000) 16 (2 Suppl): S73-9; i Morley et al., Palliat. Med. (2003); 17(7):576-87.

OPIS PRONALASKA

Dati su postupci i preparati za adminsitriranje metadona subjektu. Aspekti pronalaska uključuju primenu topikalne formulacije metadona, npr. flastera ili analogne formulacije za topikalnu administraciju. Postupci i preparati nalaze primenu u različitim aplikacijama, npr., u lečenju različitih vrsta bola.

KRATAK OPIS CRTEŽA

Ovde prikazane slike nisu obavezno nacrtane u srazmeri, neke komponente i karatkeristike su uveličane da bi bile jasnije.

Slike 1A - 1E pokazuju rezultate stabilnosti (postojanosti) metadona u različitim

rastvaračima u toku određenog vremenskog perioda, pri čemu Slika 1A prikazuje rezultate za vreme 0, Slika 1B prikazuje rezultate posle mesec dana, Slika 1C prikazuje rezultate posle dva meseca, Slika 1D prikazuje rezultate posle trri meseca i Slika 1E prikazuje rezultate posle šest meseci.

Slike 2 A - 2C daju grafičke rezultate različitihin vivoispitivanja, kao stoje dato u Eksperimentalnom delu, u daljem tekstu.

DETALJAN OPIS PRONALASKA

Dati su postupci i preparati za administraciju metadona subjektu. Aspekti postupaka obuhvataju topikalnu primenu topikalne formulacije metadona koja sadrži efikasnu količinu metadona, pri čemu je metadon jedini aktivni agens u formulaciji. Aspekti takođe obuhvataju kontakt kože subjekta sa termoplastičnim elastomernim matriksom koji sadrži efikasnu količinu metadona i održavanje matriksa na površini kože za vremenski period dovoljan da se metadon distribuira na subjekta. U određenim pristupima, matriks može biti matriks stiren-butadien-stiren blok kopolimera ili matriks stiren-izoren-stiren blok kopolimera. Takođe su date topikalne formulacije koje sadrže efikasnu količinu metadona kao jedini aktivni agens i termoplastični elastomerni matriksi koji sadrže metadon. Postupci i preparati nalaze primenu u različitim prijavama, npr., lečenju različitih vrsta bolova.

Pre nego što dalje opišemo predmetni pronalazak, treba napomenuti da predmetni pronalazak nije ograničen na posebno opisane realizacije, budući da mogu da variraju. Takođe treba napomenuti da ovde korišćena terminologija je u svrhu opisivanja samo posebnih realizacija i ni na koji način nije ograničavajuća, budući da će predmet pronalaska biti ograničen samo dodatim zahtevima.

Tamo gde je dat širok opseg vrednosti, treba napomenuti daje pronalaskom obuhvaćena svaka svaka vrednost, do desetine jedinice donje granice, osim ako je drugačije jasno naznačeno, između gornjeg i donjeg limita u ovom opsegu i bilo koja druga navedena ili posredna vrednost u navedenom opsegu. Donji i gornji limiti ovih manjih opsega mogu nezavisno da budu deo manjih opsega i takođe su obuhvaćeni pronalaskom, predmet bilo kojeg posebno uključenog obima u navedenom opsegu. Kada navedeni opseg obuhvata jedan ili dva limita, opsezi koji isključuju jedan ili oba ova limita su takođe obuhvaćeni pronalaskom.

Ovde navedeni postupci se mogu sprovesti prema bilo kojem redosledu navedenih događaja koji su logički mogući, kao i naveden redosled događaja.

Osim ako je drugačije definisano, svi tehnički i naučni izrazi koji su ovde korišćeni imaju isto značenje kao što ih uobičajeno koristi prosečan stručnjak. Mada bilo koji postupci i materijali slični ili ekvivalentni onim opisanim u ovom tekstu se takođe mogu koristiti u praksi ili testiranju predmetnog pronalaska, opisani su preferentni postupci i materijali.

Sve ovde navedene publikacije su inkorporirane referencom radi otkrivanja i opisivanja postupaka i/ili materijala u vezi sa navedenim publikacijama.

Treba napomenuti da kao što je ovde korišćeno i u priloženim zahtevima, oblici koji se odnose na jedninu obuhvataju i oblike za množinu osim ako kontekst jasno upućuje na drugo. Dalje treba napomenuti da zahtevi mogu biti tako napisani da isključuju bilo koji opcioni element. Prema tome, ovaj iskaz ima nameru da služi kao prethodna osnova za primenu ove ekskluzivne terminologije kao "isključivo", "samo" i slično u vezi sa navođenjem elemenata zahteva ili primenu "negativnih" ograničenja.

Publikacije koje su ovde diskutovane date su isključivo zbog svojih otkrića pre datuma podnošenja predmetne prijave. Ovde ništa ne treba razmatrati kao dopištenje da predmetna prijava nema prava da unapred datira ovu publikaciju prema samom prethodnom stanju tehnike. Dalje, datumi objave koji su dati mogu se razlikovati od pravih datuma publikacije koji se moraju nezavisno potvrditi.

Kao što je gore dato, predmet pronalaska obezbeđuje postupke i preparate za administraciju metadona subjektu. U sledećim aspektima pronalaska, aspekti postupaka su prvo ispitani do detalja, pa su zatim ispitani drugi aspekti pronalska, npr., farmaceutski preparati, kompleti i sistemi pronalaska, kao i reprezentativne aplikacije u kojima postupci i preparati nalaze primenu.

Postupci

Kao što je prethodno rečeno, aspekti pronalaska obezbeuđuju postupke za administriranje agensa metadona subjektu. Pod "agensom metadona" podrazumeva se metadon (6-dimetilamino-4,4-difenil-3-hepaton) i analozi ili njihovi derivati. Na primer, derivati metadona koji su agensi metadona su oni opisani u US patentu br. 5,710,256, čije je otkriće ovde dato referencom. U određenim realizacijama, agens metadona može biti normetadon (6-dimetilamino-4,4-difenil-3-heksanon) ili intermedijer metadona kao što je 4-cijano-2-dimeitlamino-4,4-difenilbutan, pri čemu treba napomenuti daje sve razmatrano prema predmetu pronalaska i obuhvaćeno u referenci koja upućuje na metadon, osim ako je drugačije naznačeno.

Pod adminsitriranjem podrazumeva se distribucija količina metadona subjektu, gde karakteristike pronalaska obuhvataju sistematsku administraciju količine metadona subjektu. Pod sistematskim administrirani em podrazumeva se agens koji ne deluje samo lokalno kada je administriran flaster, tj. u tkivima pod kožom u delu koji pokriva flaster, umesto toga distriburan je aktivni lek (metadon) na taj način da cirkulacijom doseže do više različitih delova tela subjekta. Generalno, "subjekt" pronalaska se odnosi na "sisare" ili "sisara", pri čemu su ovi pojmovi korišćeni tako da što šire opišu organizme koji pripadaju klasi sisara. Od interesa je lečenje primata predmetnim postupkom (npr., ljudi, šimpanze i majmuni), pri čemu su postupci posebno pogodni za primenu za lečenje ljudi obolelih od neuropatskog bola, nociceptivnog bola, inflamatornog bola, akutnog bola, hroničnog bola, bola prouzrokovanog kancerom i drugih vrsta bolova, kao što je prethodno opisano.

Karakteristika realizacija pronalaska je daje agens sistematski administriran subjektu na način koji obezbeđuje terapuetski nivo agensa u krvi subjekta za duži vremenski period. Dok "terapeutski nivo" postignut u datoj realizaciji, može da varira u određenim reprezentativnim realizacijama u terapeutskim nivoima analgezije agensa koji se kreću od oko 50 ng/ml do oko 500 ng/ml. Terapeutski nivo analgezije koji je postignut nakon administracije može da traje duži vremenski period, npr. od oko 4 sata do oko 24 sata. U određenim pristupima, administracija prema postupcima rezultuje u profilu nivoa agensa krvi koji je okarakterisan bar prvom fazom koja je okarakterisana inicijalnim povećanjem nivoa u krvi u odnosu na početni vremenski period koji se kreće od oko 0.1 do oko 10 sati, odnosno od oko 0.25 do oko 8 sati, nakon čega sledi druga faza okarakterisana postepenim smanjenjem nivoa u toku dužeg vremenskog perioda, npr. u opsegu od oko 2 sata do oko 24 sata ili duže, pri čemu je druga faza duža nego prva faza bar 2 puta, odnosno bar 5 ili čak 10 puta ili više.

Karakterisitka realizacija pronalaska je daje agens administriran kao što je prethodno opisano primenom topikalne formulacije. Kao što je ispitano do detalja u daljem tekstu, realizacije pronalaska obezbeđuju karakteristike administracije topikalne formulacije u dozi ili količini agensa metadona koja se kreće od oko 0.10% do oko 30.0% (t/t) agensa metadona, npr., od oko 0.5% do oko 15.0% (t/t), npr. od oko 1.0% do oko 5.0% (t/t).

U najširem smislu, može se primeniti bilo koja konvencionalan topikalna formulacija metadona koja obezbeđuje neophodnu penetraciju (prodiranje) metadona kao formulacija kroz površinu kože do ciljnog dela tela subjekta. Topikalna formulacija može biti gel, losion, sprej, pomade, krema, flaster, traka, gips i slično. U određenim realizacijama, metadon je prisutan u matriksu, gde su matriksi od interesa, ali nisu i ograničeni na, makromolekulske matrikse kao što su termoplastični elastomerni matriksi, npr., matriks stiren-butadien-stiren blok kopolimera, matriks stiren-izoren-stiren blok kopolimera i slično.

U određenim realizacijama, topikalne fromulacije metadona su one u kojima je jedini aktivni agens, metadon. Kao takve, ove realizacije su okarakterisane time što ni jedan drugi aktivni agens nije prisutan u topikalnoj formulaciji. Topikalne formulacije metadona koje su korišćene u postupcima su formulacije koje sadrže efikasnu količinu agensa metadona, pri čemu je u brojnim realizacijama, agens jedini aktivni agens u topikalnoj formulaciji. Shodno tome, kao stoje ovde korišćen izraz "topikalna formulacija metadona" i analogni izrazi označavaju formulaciju koja sadrži agens metadona i može administrirati agens metadona subjektu kroz površinu dela tela subjekta.

Dok količina aktivnog agensa u formulacijama varira, u brojim realizacijama količina agensa metadona prisutna u topikalnim formulacijama je količina koja je efikasna za lečenje bola kod subjekta, uključujući količinu koja je efikasna da bar smanji frekventnost (učestanost) i/ili intezitet bola, tj., prisutna je u formulacijama u količini koja smanjuje bol. U određenim pristupima, metadon može biti prisutan u količini koja sprečava bol tako da magnituda ili intenzitet bola nije samo smanjen, već je bol, eliminisan, bar neko vreme, pomoću količine aktivnog agensa prisutnog u formulaciji. U određenim realizacijama, prisutna količina metadona može biti dovoljna da deluje isključivo lokalno, isključivo deluje sistemski ili može biti u količini koja je dovoljna da deluje i lokalno i sistemski za lečenje bola. Kao što je prethodno dato, u mnogim realizacijama, administracija je sistemska. U ovom smislu, metadon može biti prisutan u količini koja je dovoljna da deluje kaofi-opoidni agonist i/ili N-metil - D- aspartat ("NMDA") receptor antagonist, lokalno sitemski ili i lokalno i sistemski. Realizacije mogu da sadrže od oko 0.10% do oko 30.0% (t/t) agensa metadona, npr., od oko 0.5% do oko 15.0% (t/t), npr., od oko 1.0% do oko 5.0% (t/t).

Kao što je prethodno dato, topikalna fromulacija metadona može biti u bilo kojem pogodnom obliku koji omogućava da agens metadona bude topikalno efikasno distribuiran. Pod "topikalno","topikalna administracija" i analognim izrazima kao što su ovde korišćeni u svom konvencionalnom značenju, podrazumeva se direktan kontak površine tela, kao što je to koža, oči, mukoza i usne, koji može biti u ili na bilo kom delu tela, uključujući, ali ne i ograničavajući se na epiderm, druge đerme ili bilo koja druga telesna tkiva. Topikalna administracija ili aplikacija označava da direktan konakt formulacije metadona sa tkivom, kao što je koža ili membranom kao što je kornea ili oralna, vaginalna ili bukalna mukoza. Topikalna administracija takođe obuhvata aplikaciju na tvrda tkiva kao što su zubi i dodaci koži kao što su nokti i kosa. U brojim realizacijama, topikalne formulacije su one koje su formulisane za primenu na nedirnutu (intaktnu), keratiniziranu površinu kože subjekta.

Agens metadona može da bude formulisan u topikalne formulacije (preparate) u čvrstom, polu-čvrstom, tečnim ili gasnim oblicima, kao što je, ali nije ograničeno na gelove, losione, emulzije, kreme, paste, želee, boje, praškove, gipsove, pomade, sprejeve kao što su aerosoli ili mogu biti u obliku "finite" ("konačnog") nosača, tj., nerazmazujuće supstance koja zadržava svoj oblik, kao što je flaster, bioadheziv, zavoj i povez, npr., koja prisutna na površini podloge. Topikalna formulacija može biti vodena ili nevodena i može se formulisati kao rastvor, emulzija ili suspenzija.

Topikalne formulacije mogu da sadrže jedno ili više sredstava za omekšavanje, zgušnjivač, razblaživač, emulgator, pomoćno disperziono sredstvo ili vezivno sredstvo. Na primer, topikalna formulacija metadona se može formulisati sa ili za primenu sa sredstvom za pospešivanje omekšavanja. Pospešivači omekšavanja, koji obuhvataju hemijske pospešivače omekšavanja i fizičke posepešivače omekšavanja, sprovode distribuciju jedinjenja kroz kožu i mogu se nazvati još i "pospešivači permeacije". Fizički pospešivači omekšavanja su, na primer, elektroforezne tehnike kao što je jonoforeza, primena ultrazvuka (ili "fonoforeza") i slično. Hemijski pospešivači omekšavanja su agensi koji su administrirani pre, zajedno sa ili neposredno posle administracije aktivnog agensa, a koji povećavaju permeabilnost kože, posebno stratum corenum, obezbeđujući tako bolju penetraciju aktivnog agensa kroz kožu.

Jedinjenja koja se takođe mogu koristiti za pospešivanje permeabilnosti kože su, ali nisu i ograničeni na, sulfokside, dimetilsulfoksid (DMSO) i decilmetilsulfoksid (CioMSO); etri kao što je dietilen glikol monoetil etar, dekaoksietilen-oleiletar i dietilen glikol monometil etar; površinski aktivna sredstva kao što je natrijum laurat, natrijum lauril sulfat, cetilmetilamonijum bormid, benzakonijum hloid, Poloxame (231, 182, 184), Tvveen (20, 40, 60, 80) i lecitin; 1-supstituisan azacikloheptan-2-oni, posebno 1-n-dodecilciklazacikloheptan-2-on; alkoholi poput etanola, propanola, oktanola, benzilalkohola i slično; vazelini, poput vazelin gela (vazelin), minealnog ulja (tečni vazelin) i sločno; masne kiseline kao što je Cs-C22i druge masne kiseline (npr., izostearinska kiselina, oktanska kiselina, oleinska kiselina, laurinska kiselina, valerinska kiselina); C8-C22masni alkoholi (npr., oleil alkohol, lauril alkohol), niži alkil estri C8-C22masnih kiselina ili drugih masnih kiselina (npr., etil oleat, izopropil miristat, butil stearat, metil laurat, izopropil miristat, izopropil palmitat, metilpropionat, etil oleat); monogliceridi C8-C22masnih kiselina (npr., gliceril monolaurat); tetrahidrofurfuril alkohol polietilen glikol etra; 2-(2-etoksietoksi)etanol; dietilen glikol monometil etar; alkilaril etri polietilen oksida; polietile oksid monometil etri, polietilen oksid dimetil etri, di-niži alkil estri C6-C8dikiselina (npr., diizopropil adipat); etilacetat; estar acetosirćetne kiseline; polioli injihovi estri kao što je propilen glikol, etilen glikol, glicerol, butandiol, polietilen glikol i polietilen glikol monolaurat; amidi i idruga azotna jedinjenja kao što je urea, dimetilacetamid (DMA), dimetilformamid (DMF), 2-pirolidon, N-alkilpirolidon, npr., l-metil-2-pirolidon; etanol amin, dietanol amin i trietanol amin; terpeni; alkanoni i organske kiseline, posebno salicilna kiselina i salicilati; limunska kiselina i ćilibarna kiselina. Dodatni hemijske i fizički pospešivači omekšavanja su opisani na primer, u Transdermal Deliverv of Drugs; A.F.Kydonieus (ED) 1987 CRL Press; Percutaneous Penetration Enhancers, eds. Smith et al. (CRC Press, 1995); Lenneruas et al., J Pharm Pharmavol 2002; 54(4): 499-508; Karande et al., Pharm Res 2002; 19(5): 655-60; Vaddi et al., J Pharm Sci 2002 July; 91(7): 1639-51; Ventura et al., J Drug Target 2001; 9(5): 379-93; Shokri et al., Int J Pharm 2001; 228(1-2): 99-107; Suzuki et al., Biol Pharm Buli 2001; 24(6)-.698-700; Alberti et al., J Control Release 2001; 71(3): 319-27; Goldstein et al., Urology 2001; 57(2): 301-5; Kiijavainen et al., Eur J Pharm Sci 2000; 10(2): 97-102; i Tanjarla et al., Int J Pharm 1999; 192(2): 147-58.

Kad se upotrebi hemijski posepešivač za omekšavanje, omekšivač je odabran prema kompatibilnosti sa metadonom i i prisutan je u dovoljnoj količini da sprovede disrtibuciju metadona kroz kožu subjekta.

Topikalna aplikacija formulacije metadona može se postići različitim metodama, uključujući, ali ne i ograničvajući se na, trljanje, prskanje ili slično, formulacije pronalaska na deo neoštećene (intaktne) kože, nameštanjem matriksa (kao što je makromolekulski matriks, npr., termoplastični elastomerni matriks, i si.) koji sadrži određenu količinu metadona na deo intaktne kože i si. Formulacije metadona koje su pogodne za transdermalnu administraciju mogu se takođe distribuirati jontoforezom i si.

Kao što je prethodno rečeno, realizacije uključuju topikalne formulacije metadona formulisane kao štapićasti aplikatori, rastvori, suspenzije, emulzije, gelovi, losioni, kreme, pomade, paste, želatini, boje, praškovi, sprejevi poput aerosola, emulzija, gipsova i si. U određenim realizacijama, formulacije metadona mogu biti u obliku adhezivne baze kao što je adhezivna baza osetljiva na pritisak, npr., termoplastični elastomerni matriks i si., npr., kao diskretni flaster, bioadheziv ili film ili kao gips ili slično, prilagođen tako da ostane u neposrednom kontaktu sa povšinom dela tela subjekta kao što je epiderm u toku određenog vremenskog perioda. Na primer, ovi matriksi mogu da sadrže osnovnu ili matriks komponentu, npr, makromolekulski matriks kao što je termoplastična elastomerna komponenta, koja sadrži efikasnu količinu metadona. Baza ili sloj matriksa može se operativno povezati sa podlogom ili nosačem. Realizacije obuhvataju makromolekulske matrikse koje sadrže efikasnu količinu metadona. Makromolekulske supstance koje se mogu koristiti u skladu sa predmetom pronalaska mogu biti ili prirodne makromolekulske supstance ili sintetičke makromolekulske supstance. Može biti adhezivna ili neadhezivna, npr., može biti inherentno adhezivna ili inherentno neadhezivna. Ukoliko se koristi neadhezivna supstanca, adhezivna komponenta se može dodati da bi se dodale adhezivne osobine u cilju postizanja odgovarajućeg nivo adhezivnosti. Primeri makromolekulskih supstanci koje se mogu primeniti u pronalasku su, ali nisu i ograničeni na, prirodnu gumu, poliizopren, polibutadien, stiren-izopren-stiren ("SIS") blok kopolimeri, stiren-butadien-stiren ("SBS") blok kopolimeri, poliakrilni estri, polimetakrilni estri, kopolimeri akrilnih i metakrilnih estara, kopolimeri akrilne kiseline akril estra-vinil acetata, vazelinske smole i si. Ove makromolekulske supstance se mogu koristiti same ili u kombinaciji dve ili više, pri čemu se realizacije sa dve ili više makromolekulske supstance mogu koristiti kao matriks. Matriksi se obično lako oslobađaju sa kože bez značajnijeg bola ili iritacije. Realizacije matriksa koje sadrže preparate, a koje su inherentno adhezivne na površini kože, pogodno su kohezivne u dovoljnoj mesri tako da se mogu lako ukloniti sa površine kože.

U brojnim realizacijama termoplastični elastomer je glavna komponenta matriksa. Termoplastični elastomer je generalno blok kopolimer koji se može predstaviti sledećom formulom:

A-B-A ili (A-B-)n<x>

gde je "A" praktično monovinil-supstituisano aromatično jedinjenje polimer blok, "B" je praktično konjugovani diolefin polimer blok,

"n" je broj od oko 3 do oko 7, i

"X" označava ostatak izveden od polifunkcionalnog jedinjenja sa kojim su kombinovani 3-7(n) polimerni lanci (A-B).

Blok kopolimera formule može biti TR blok kopolimera, radialni TR blok kopolimera ili njihova smeša u određenim realizacijama.

Pomenuta monovinil-supstituisana aromatična jedinjenja su, ali ni ograničena na, stiren, o- ili p-viniltoluen, metilstiren i etilstiren. Konjugovani olefini su, ali nisu i ograničeni na, 1,3-butadien, l,3pentadien i izopren. Kombinacija stirena sa 1,3-butadienom i kombinacija stirena sa 1,3-butadienom i kombinacija stirena sa izoprenom su kombinacije koje se mogu primeniti. Realizacije obuhvataju matrikse bloka A koji može biti polimer stirena i bloka B koji je polimer izoprena ili butadiena.

Krajnji blok A u gore navedenom kopolimera može da bude sadržan u količini koja se kreće od oko 10% do oko 80 tež. % blok kopolimera, npr., od oko 14% do oko 22%.

Dalje, opcione komponente matriksa (ili druge topikalne formulacije metadona po potrebi) mogu da budu, ali nisu ograničene na, rastvarače, smole, voskove, npr. tečni parafin i slično, antioksidansi, npr., dibutilhidroksitoluen i slično, itd, kao i druge ovde opisane komponente po potrebi. Na primer, rastvarači koji se mogu primeniti su, ali nisu ograničeni na, mineralno ulje, N-metil-2-pirolidon, diizopropil adipat, DEET, PEG, Di(propilen glikol), dehidratisani alkohol, vodu i slično. U određenim realizacijama, formulacije su DEET, gde je DEET prisutan u količini koja se kreće od oko 1 do oko 30%, odnosno oko 5 do oko 25%, tačnije oko 5 do oko 20%, kao što je od oko 7.5 do oko 15%, npr., 10%. Primeri smola koje se mogu koristiti su, ali nisu ograničene na, alicikličnu zasićenu ugljovodoničnu smolu, hidroksil terminalni polibutadien i slično.

U određenim realizacijama, topikane formulacije metadona korišćene u predmetnom pronalasku mogu se pripremiti od komponenata rastvornih u vodi ili njihove soli, kao što je bazna vodena emulzija. U ovoj realizaciji, formulacije mogu da sadrže dovoljnu količinu farmaceutski prihvatjivih emulgatora kako bi se pospešila emulgacija komponenti. Korisni agensi za emulgaciju su, ali nisu i ograničeni na, fosfatidil holine, lecitin i slično. Formulacije metadona takođe mogu da sadrže druge aditive, kao što su aditivi za podešavanje pH. Na primer, aditivi za podešavanje pH su ali nisu ograničeni na, kiseline, kao što je hlorovodonična kiselina, baze ili puferi, kao što je natrijum laktat, natrijum acetat, natrijum fosfat, natrijum citrat, natrijum borat ili natrijum glukonat. Dalje, takođe se mogu koristiti i mikrobni konzervansi. Mikrobni konzervanski koji se mogu koristiti su, ali nisu ograničeni na, metilparaben, poliparaben i benzil alkohol.

U određenim realizacijama, dati matriks može da bude na osnovnom sloju ili na podlozi. Podloga se generalno pravi od flekisbilnog materijala koji se može prilagoditi pokretanju ljudskog tela i obuhvata, na primer, različite netkane materijale, tkane materijale, spandeks, flanel ili oblaganje ovih materijala polietilenskim filmom, polietilen glikol tereftalatnim filmom, polivinil hloridnim filmom, etilen-vinil acetat kopolimernim filmom, poliuretanskim filmom i slično. Pod "fleksibilnim" podrazumeva se to da se podloga u suštini može savijati ili presavijati bez pucanja, cepanja, deranja, itd.

Podloga može da bude porozna ili neporozna, ali je obično porozna. U određenim realizacijama, osnovni sloj je obično nepropusan za matriks, metadon i tečnosti; npr., bilo koje tečnosti koje se lučen na mestu aplikacije. Ova nepropusnost osnovnog sloja povećava efikasnost preparata matriksa koji sadrži metadon. Na primer, suštinska nepopusnost za metadon služi da pospeši ili poveća penetraciju metadona kroz kožu.

Dužina i širina podloge su obično u proporcionalne sa dužinom i širinom preparata matriksa koji sadrži metadon sa kojim je povezan. Sloj podloge može da ima debljinu u opsegu od oko 10um do oko 1000um ili veću od 1000um u određenim realizacijama.

Pored preparata matriksa koji sadrži metadon i sloja podloge (ukoliko postoji), film za oslobađanje može da se namesti na površinu preparat matriksa koji sadrži metadon na suprot osnovnom sloju koji obezbeđuje zaštitu preparata matriksa koji sadrži metadon, od spoljašnjih uticaja. Film za oslobađanje može da bude bilo koji prigodan materijal, pri čemu su reprezentativni filmovi za oslobađanje poliestri, kao stoje PET ili PP i slično. Sistem transdermalne distribucije leka matriks/osnovni sloj koji sadrži metadon se može dobiti prema odgovarajućim protokolima. Jedan uobičajeni protokol za dobijanje sistema transdermalne distribucije leka matriks/osnovni sloj koji sadrži metadon obuhvata pripremanje smeše u vidu paste uniformnim mešanjem gorepomenutih sastojaka i zatim nanošenjem paste na podlogu, zatim sečenjem dobijenog proizvoda do određene veličine da bi se dobio željeni sistem transdermalne distribucije leka matriks/osnovni sloj koji sadrži metadon. Količina sloja matriksa koji sadrži metadon prisutan na osnvnom sloju može da varira, pri čemu u određenim realizacijama količina može da varira od oko 500 grama /metru<2>do oko 10.000 grama/metru<2>.

Oblik sistema transdermalne distribucije leka matriks/osnovni sloj koji sadrži metadon može da varira, pri čemu su reprezentativni oblici, ali nisu i ograničeni na, kvadrat, pravougaonik, oval, krug, trougao, itd. Veličina sistema transdermalne distribucije leka matriks/osnovni sloj koji sadrži metadon takođe može da varira, pri čemu u mnogim realizacijama, veličina može da se kreće u opsegu od oko 1 do oko lOOOcm<2>ili veća, npr. u određenim realizacijama kreće se od oko 10 do oko 300cm<2>, npr., od oko 20 do oko 200cm<2>, npr., oko 130cm<2>do oko 150cm<2.>U određenim pristupima, površina je dovoljna da pokrije deo tela subjekta. Shodno tome, površina može da se kreće u opsegu od oko lOOOcm<2>do oko 5000cm<2>ili više, pri čemu u određenim realizacijama dimenzije sistema transdermalne distribucije leka matriks/osnovni sloj koji sadrži metadon može biti oko lm sa lm. Za detaljniji opis protokola dobijanja, videti na primer, U.S: Patent Br. 5,827,529, koji je ovde dat referenceom.

Primer postupka dobijanja sistema transdermalne distribucije leka matriks/osnovni sloj koji sadrži metadon, je inkorporiranje metadona u makromolekulski matriks kao što je matriks SIS blok kolpolimera ili slično i nanošenje dobijenog preparata po površini osnovnog sloja dajući tako sloj matrikaa sa metadonom na osnovnom sloju. Oslobađajuća obloga ili prekrivač se mogu primeniti na matriks koji sadrži metadon prisutan u osnovnom sloju. Dobijeni sistem transdermalne distribucije se može šeći na manje delove i/ili u različite oblike, po želji.

Na primer, smeša koja sadrži jedan ili kombinaciju termoplastičnih elastomera ili jednu ili više komponenti kao što su one koje su ovde opisane, mogu se zagrevati radi omekšavanja ili rastapanja smeše. Dobijena smeša se zatim može ohladiti i odgovarajuća količina metadona se može dodati u smešu i mešati određeno vreme radi dispergovanja metadona kroz smešu. Ovako dobijeni matriks koji sadrži metadon se može naneti na ili obložiti podlogu pomoću tzv. rol oblaganja, revereznog rol oblaganja, oblaganjem iz proreza, oblaganjem vazdušnim nožem i slično. Treba napomenuti da su navedeni protokoli za proizvodnju dati ilustrativno. Može se primeniti bilo koji prigodan protokol kojim može da se proizvede sistem transdermalne distribucije leka matriks/osnovni sloji koji sadrži metadon.

S obzirom na oblik topikalne formulacije metadona, prilikom izvođenja postupaka, topikalna formulacija metadona je nanosi na površinu tela subjekta, npr. površinu kože tako da obezbedi penetraciju (prodiranje) efikasne količine metadona kroz kožu. Topikalna formulacija metadona se može direktno naneti na izvor bola ili direktno na površinu kože koja je u vezi sa bolom ili se ne mora naneti direktno na izvor bola. U ovim realizacijama, primenjen je sistem transdermalne distribucije leka matriks/osnovni sloj koji sadrži metadon, sistem je prvo uklonjeni iz pakovanja, zatim se ukloni zaštitni sloj, izlažući na taj način matriks koji sadrži metadon. Tada se sistem transdermalne distribucije leka matriks/osnovni sloj koji sadrži metadon postavi na površinu tela, kao recimo na kožu subjekta. Kao što je prethodno rečeno, u određenim realizacijama sistemi za distribuciju matriksa koji sadrže metaon su samo-prijanjajući, tj., inherentno adhezivni te se tako mogu fiksirati na položaju, tj., uklonjivo vezani za površinu kože, bez primene dodatnih adheziva ili drugih sredstava koji bi držali matriks koji sadrži metadon na mestu preko formulacije. Kao stoje prethodno rečeno, u određenim realizacijama topikalna formulacija može biti u obliku kreme ili slično i kao takva se odmerava iz pakovanja dispenzera i nanosi na površinu tela kao što je koža i zatim po potrebi prekrije matriksom (koji može,a li ne mora da bude prisutan na podlozi) koji ne sadrži metadon uu matriksu, kao što je makromolekulski matriks kao što je prethodno opisano koji ne sadrži metadon (tj. "prazan matriks"). Koji, u određenim realizacijama, sloj matriksa koji sadrži ili ne sadrži metadon,a može se postaviti na kožu tako da se na nju neposredno može naneti topikalna formulacija metadona.

Topikalna formulacija metadona predmetnog pronalaska se može primeniti tako da deluje lokalno (periferno), sistemski, ili lokalno i sistemski, kada je to određeno bar delom primenjenom formulacijom metadona i slično. Shodno tome, u određenim realizacijama postupci obuhvataju topikalno nanošenje efikasne količine metadona na površinu direktno na izvor bola, radi lečenja subjekta isključivim delovanjem lokalno kao lokalni u-opoid agonist i lokalni NMDA receptor agonist. U određenim realizacijama, postupci obuhvataju topikalno nanošenje efikasne količine metadona na površinu kože, ali ne direktno na izvor bola, radi lečenja bola kod subjekta isključivim sistematskim delovanjem (kao rezultat na malu sistemsku aktivnost) kao sistemski u-opoid agonist i sitemski NMDA receptor agonist. U određenim realizacijam, postupci obuhvataju topikalnu administraciju efikasne količine agensa metadona direktno na kožu preko izvora bola, radi lečenja subjekta od bola lokalnim delovanjem kao na primer lokalni mu-opoid agonist, lokalno kao NMDA receptor agonist, sistemski kao lokalni u-opoid agonist i sistemski kao NMDA receptor agonist.

Topikalna formulacija metadona se može primeniti na bilo koju prigodnu površinu. Topikalna mesta od interesa su, ali nisu ograničena na: ramena, noge, zglobove, lice, vrat, torzo, itd. Topikalna formulacija se može naneti na jedan ili više različitih delova u zavisnosti od izvora bola.

Deo površine na koji se nanosi formulacija metadona može da varira u zavisnosti od datog stanja bola koje se tretira, mesta na koje se formulacija nanosi, itd. Površina koja je pokrivena topikalnom formulacijom mora biti dovoljna da obezbedi efektivnu i efikasnu administraciju željene količine metadona i u brojnim realizacijama kreće se od okol do oko lOOOcm<2>ili više, npr., u određenim realizacijama u opsegu od oko 10 do oko 300cm<2>, npr., od oko 20 do oko 200cm<2>, npr., od oko 130cm<2>do oko 150 cm<2>. U određenim realizacijama, površina je dovoljna da prekrije celo telo subjekta. Tako, površina može da se kreće od oko lOOOcm<2>do oko 5000cm<2>ili više, dok u drugim realizacijama površina na koju se topikalna formualcija može primeniti iznosi oko lm sa oko lm. Prilikom uzvođenja postupaka, topikalna formulacija se može naneti jednom ili više puta u toku određenog vremenskog perioda, gde raspored doziranja može biti dnevni, nedeljni, dvonedeljni, mesečni, itd. Na primer, određene topikalne formulacije se mogu nanositi jednom ili više puta na dan, dva ili više puta nedeljno, itd.

Količina nanetog agensa metadona je dovoljna da obezbedi željeno smanjenje bar jednog aspekta bola, npr., učestanost i/ili intenzitet bola. Tačna količina topikalnog metadona koja se nanosi može se odrediti empirijski. Za rastvore, disperzije, gelove, losione, kreme i slično, formulacije metadona se mogu naneti na deo i po potrebi prekriti isti, kao što je prethodno rečeno. Za formulacije metadona u obliku sistema transdermalnih distribucija koji sadrže mastriks kao što je SIS i/ili SBS blok kopolimerni matriks na podlozi, sistem odgovarajuće veličine će se staviti na deo sa mestom za aplikaciju kao što je deo kože. Formulacija je ostavljena na mestu za vremenski period koji je dovoljan da dođe do željenog ublažavanja simpotma, npr., smanjenje bola. Poseban vremenski period tokom kojeg je topikalna formulacija ostavljena na mestu aplikacije zavisi od brojnih faktora, kao što je, ali nije i ograničen na, prirodu bola, subjekat, npr., osetljivost subjekta na metadon, itd., ali generalno formulacija je ostavljena na mestu najmanje 30 minuta, npr., najmanje lhr, npr., najmanje 4 hr pri čemu se formulacija može osatviti od oko 8 hr do oko 12 hr ili duže i u određenim realizacijama vremenski period može da iznosi od oko nekoliko sati do oko nekoliko dana ili više, npr., jedan ili više dana, npr., nedelju dana ili više. Ovi vremenski periodi mogu da predstave ukupno vreme lečenja, tj., ukupno vreme tertiranja kože prema predmetnom postupku ili može biti vremenski period od prvog tretmana i/ili bilo kog sledećeg tretmana na određenom mestu primene, tako da se mogu izvesti dodatni tretmani prema predmetnom postupku nakon prvog tretmana na datom mestu primene, npr., neposredno pre ili posle proteklog vremenskog perioda. Uzastopni tertmani mogu da obuhvate primenu efikasne količine iste topikalne formulacije metadona koja je korištena u prethodnim aplikacijama, efikasna kolilčina različite doze metadona koja je korišćena u prethodnoj aplikaciji, efikasna količina iste formulacija metadona prisutna u različitim oblicima topikalne formulacije (npr., krema umesto trandermalni sistem matriksa), itd.

Shodno tome, u određenim realizacijama neposredno posle ili kad prođe određeni vremenski period, postupci se mogu ponoviti jedan ili više puta tako da se na isto mesto može naneti dodatna topikalna formulacija metadona (koja može biti ista ili različita formulacija metdona koja je prethodno korišćena). Na primer, kada se primenjuje sistem transdermalne distribucije leka matriks/osnovni sloj koji sadrži metadon, posle kog vremena sistem transdermalne distribucije leka matriks/osnovni sloj koji sadrži metadon može da se zameni drugim, na primer u toku dana, kreće se od oko 1 do oko 2 puta,a u određenim realizacijama sistem transdermalne distribucije leka matriks/osnovni sloj koji sadrži metadon se može zameniti više od dva puta u roku dana. Na primer, u određenim realizacijama, sistem se može menjati jednom svaka 24 sata. U određenim realizacijama sistem se može nositi samo kada je subjekat budan i uklanja se tokom spavanja realizacije obuhvataju postepeno smanjenje jačine primenjenog metadona tokom vremena primenom na subjekat sve manjih količina metadona. Na primer, primenom prvog sistema prve količine ili doze metadiona u određenom vremenskom periodu (ili više ovakvih sistema), npr., svaki dan u periodu od oko 1 do oko 4 nedelje, zatim druge ili slabije jačine metadona (ili više ovakvih sistema), nakon čega može da sledi treća ili slabija jačina metadona (ili više ovakvih sistema), itd., pri čemu efikasna količina metadona distribuirana subjektu je postepeno smanjivana tokom određenog vremenskog intervala primenom formulacija metadona sa različitim količinama metadona.

U ovim realizacijama gde je korišćen sistem transdermalne distribucije leka matriks/osnovni sloj koji sadrži metadon, ovaj sistem je uklonjen sa mesta aplikacije onda kada prođe dovolja količina vremena (i zamenjen je drugim sistemom ili drugom formulacijom metadona). Priroda sistema transdermalne distribucije leka matriks/osnovni sloj koji sadrži metadon omogućava se se lako i bez trauma ukloni sa mesta aplikacije jednostavnim odlepljivanjem sistema. Posle uklanjanja, sistem transdermalne distribucije leka matriks/osnovni sloj koji sadrži metadon je netaknut, tj., sistem transdermalne distribucije leka matriks/osnovni sloj koji sadrži metadon ne ostavlja tragove za sobom.

Karakteristika postupaka je da posle primene topikalnog preparata metadona, agens metadon koji prodire kroz površinu tela, kao što je površina kože da bi postigao željene rezultate, npr., leči bol kod subjekta.

Realizacije predmetnog pronalaska sadrže jedan ili više dodatnih stupnjeva, npr., dijagnosticiranje subjekta kao subjekta kojem je potrebna administracija agensa metadona.

U određenim realizacijama, topikalna formulacija koja je primenjena je ona koja je čuvana određeni vremenski period, npr., bar jedan mesec ili duže, bar dva meseca ili duže, bar tri meseca ili duže, bar četiri meseca ili duže, bar 5 meseci ili duže, bar 6 meseci ili duže, bar 9 meseci ili duže, bar 12 meseci ili duže, bar 24 meseca ili duže, itd. pod određenim uslovima skladištenja, npr., kao što je dato u Eksperimentalnom delu u daljem tekstu, ili uslovima koji su razmatrani u analognom prethodnom stanju tehnike. Za reprezentativne uslove, videti Eksperimentalni deo u daljem tekstu (npr., na temperaturi od oko 25°C+/-2°C). Data formulacija se smatra stabilnom za skladištenje ukoliko količina aktivnog agensa nakon određenog vremenskog intervala iznosi najmanje 85%, odnosno najmanje 90%, uključujući najmanje 95%, npr., kao što je određeno HPLC protokolom opisanim u Eksperimentalnom delu u daljem tekstu.

Primena

Primene postupka obuhvataju topikalnu administraciju efikasne količine, tj., terapeutski efikasne količine, metadona subjektu. Pod "efikasnom količinom" i analognim izrazima podrazumeva se doza dovoljna da se postignu željeni rezultati, npr., lečenje bola kod subjekta u toku određenog vremenskog perioda. Efikasna količina variraće od godina i fizičkog stanja subjekta, vrste i jačine bola koji se tretira, dužine trajanja lečenja, prirode bilo kog propratnog lečenja, oblika formulacije metadona, primenjenog farmaceutski prihvatljivog nosača i analognim faktorima unutar znanja i ekspertize stručnjaka. Ove doze se mogu odrediti prema rutinskim farmakološkim procedurama poznatim prosečnom stručnjaku. Učestanost administracije topikalne formulacije metadona subjektu kreće se u opsegu od oko 1 put na dan do više puta na dan, npr., oko 2 puta ili više na dan ili po potrebi za lečenje ili prevenciju, kontrolu ili obuzdavanja bola, npr., bar smanjiti frekventnost i/ili intenzitet bola za određeni vremenski period. Dužina trajanja terapije zavisi od vrste bola koji se tretira, itd., i može se kretati od oko 24 sata (ili manje u određenim realizacijama) do dužine života subjekta.

Gore opisani pronalazak nalazi primenu u različitim aplikacijama, uključujući, ali ne i ograničavajući se na, npr., bolesti zavisnosti, bol, itd., pri čemu u brojnim reprezentativnim realizacijama dati postupci su primenjeni za lečenje bola kod subjekta. Postupci se mogu primeniti za lečenje različitih vrsta bolova, uključujući ali ne ograničavajući se na, neuropatski bol, nociceptivni bol, inflamatorni bol, akutni bol, hronični bol, bol od kancera i druge vrste bolova. Predmetni postupci se takođe mogu koristiti kao bezbedno i efikasno lečenje od bolesti zavisnosti, npr., lečenje subjekta od zavinosti od opoida, kao što je zavisnost od heroina i slično.

Različiti subjekti se mogu lečiti prema predmetni postupcima. Generalno ovi subjekti su "sisar" ili "sisari", pri čemu su ovi izrazi široko korišćeni da opišu organizme koji su u okviru klase sisara. Od interesa je lečenje primata predmetnim postupcima (npr. ljudi, šimpanza i majmuna), pri čemu su predmetni postupci posebno prilagođeni za primenu u lečenju ljudi obolelih od neuropatskog bola, nociceptivnog bola, inflamatornog bola, akutnog bola, hroničnog bola, bola od kancera i drugih vrsta bolova, kao što je opisano.

Kao što je prethodno rečeno, predmetni pronalazak nalazi primenu u lečenju bola. Pod "lečenjem" i analognim izrazima podrazumeva se bar ublažavanje bola u određenom vremenskom intervalu, gde je ublažavanje korišćeno u najširem smislu tako da se odnosi na smanjenje magnitude ili intenziteta i/ili frekvence bola kao što je procenjeno pomoću uređaja za procenu bola poznat kao Pain Releif Score protokol (gde je 0-najgori bol; 1-bez promene; 2-neznatno poboljšanje; 3-umereno poboljšanje; 4-znatno poboljšanje; 5-potpun oporavak). U brojnim realizacijama, magnituda smanjenja intenziteta bola može biti najmanje 10%

(neznatan oporavak), npr., najmanje 25% (neznatan-umeren oporavak), npr. najmanje 50%

(umeren oporavak), pri čemu magnituda smanjenja može biti i oko 75%, oko 80%, 95% ili više (veliko olakšanje), uključujući potpun prestana bola (potpun oporavak). Vremenski period možeda varira, pri čemu u određenim realizacijama vremenski period se kreće od oko 1 sat do oko 24 sata ili duže, npr., period može biti oko 3 sata, npr., najmanje oko 6 sati u određenim realizacijama, npr., najmanje oko 12 sati ili duže, npr., oko 16 sati, oko 24 sata ili duže. Lečenje kao što je ovde korišćeno takođe obuhvata situacije gde je bol potpuno inhibiran, npr.,

sprečen ili zaustavljen, tj., okončan, tako da subjekat više ne boluje od patoloških stanja, bar neki vremenski period. Prema tome, aplikacija i čuvanje topikalne formulacije metadona kao što je prethodno opisano kao rezultat daje bar ublažavanje ili smanjenje magnitude i/ili frekvence bola, uključujući potpuni prestanak ili uklanjanje bola određeni vremenski period, npr., oko 1 sat ili duže, npr., vremenski period koji može da traje oko 3 sata, npr., bar 6 sati u određenim ralizacijama, npr., bar 12 sati ili duže, npr., oko 16 sati, oko 24 sata ili duže.

U brojnim realizacijama, intenzitet pratećeg bola je bar smanjen, pri čemu u određenim realizacijama bol može biti u potpunosti eliminisan ili inhibiran, npr., sprečeno njegovo pojavljivanje ili zaustavljen, npr., okončan, tako da subjekat više ne trpi bol, bar određeni vremenski period koji može da traje od oko 3 sata, npr., bar 6 sati u određenim realizacijama, npr. oko 12 sati ili duže, npr., oko 16 sati, oko 24 sata ili duže.

To<p>ikalna formulacija metadona

Takođe su date topikalne formulacije metadona koje sadrže efikasnu količinu aktivnog agensa metadona, kao što je prethodno opisano, pri čemu su topikalne formulacije metadona prisutne u konfiguraciji koje su podešene za njihovu primenu u lečenju bola prema predmetnim postupcima. Na primer, topikalne formulacije metadona mogu u biti u obliku gela, losiona, spreja, boje, pomade, kreme, flastera, trake, gipsa i slično, kao što je prethodno opisano. U određenim realizacijama, formulacije metadona su prisutne kao makromolekulski matriks, pri čemu su matriksi od interesa, ali nisu i ograničeni na, matrikse termoplastičnih elastomera kao što su matriks stiren-butadien-stiren blok kopolimera, matriks stiren-izoren-stiren blok kopolimera i slično, koji se mogu postaviti na osnovni sloj. U određenim realizacijama, metadon je jedini prisutan aktivni agens u topikalnim preparatima i u drugim relaizacijama može se naći više od jednog aktivnog agensa (metadon ili jedan ili više drugih aktivnih agenasa).

Realizacije obuhvataju sistem transdermalne distribucije leka matriks/osnovni sloj koji sadrži metadon i analogne strukture koje su oblikovane specijalno za ciljnu epidermalnu lokaciju namenjenog načina aplikacije, npr., da prekriju traženu površinu ciljne lokacije kao što je prethodno opisano, npr., kao što je pravougaonik, kvadrat, krug, oval ili drugi oblici podešeni tako da pokriju ciljnu površinu kože na mestu aplikacije na način opisan u ranijem tekstu. Količna aktivnog metadona prisutnog u formulaciji može da varira u zavisnosti od prirode formulacije, ali u brojnim realizacijama može da se kreće u opsegu od oko 0.1% do oko30.0% (t/t), npr., od oko 0.5% do oko 15.0% (t/t), npr., od oko 1.0% do oko 5.0% /t/t).

Kom<p>leti

Takođe su dati kompleti za izvođenje predmetnih postupaka. Kompleti se mogu u mnogome razlikovati prema sadržaju komponenti. Kompleti predmetnog pronalaska sadrže bar topikalnu formulaciju metadona za primenu u izvođenju predmetnih postupaka. Topikalna formulacija može biti uodgovarajućem obliku, npr., kao gel, losion, sprej, pomada, krema, flaster, boja, traka, gips i slično, kao što je prethodno opisano. U određenim realizacijama, komplet može da sadrži formulaciju metadona u obliku makromolekularnog matirksa, ako što je metadon sadržan u matriksu temroplastičnog elastomera, npr., matriksu stiren-butadien-stiren blok kopolimera, matriks stiren-izoren-stiren blok kopolimera, i slično, koji se može postaviti na osnovni sloj, kao što je prethodno opisano. U određenim realizacijama, komplet može da sadrži topikalnu formulaciju metadona i makromolekulski matriks kao što je termoplasični elastomerni matriks i slično, npr., matriks stiren-butadien-stiren blok kopolimera, matriks stiren-izoren-stiren blok kopolimera i slično, tako da matriks uopšte ne sadrži metadon (tj., matriks može da bude "matriks bez metadona").

Količina topikalne formulacije metadona date u kompletu može biti dovoljna za jednu aplikaciju ili za više aplikacija. Na primer, kada je formulacija u obliku kreme ili slično, moguće je količina pogodna za više aplikacija, npr. spakovana u jednu posudu (kontejner), npr., jedna tuba, flaša, ampula i slično ili jedna ili individualno (odvojeno) spakovana u posebne ampule, tube i slično. Kada je formulacija u obliku sistema za transdermalnu distribuciju leka matriks/osnovni sloj koji sadrži metadon, u komplet se može spakovati više ovakvih sistema, svaki odvojeno. U ovim ralizacijama sa više sistema za transdermalnu distribucije leka matriks/osnovni sloj koji sadrži metadon ovi sistemu mogu biti zatopljeni zajedno u jednom pakovanju. Međutim, obično svaki sistem transdermalne distribucije leka matriks/osnovni sloj koji sadrži metadon u kompletu je zatopljen u zasebo pakovanje tako da se jedan sistem za transdermalnu distribuciju leka matriks/osnovni sloj koji sadrži metadon može uzeti iz pakovanja i koristiti dok pakovanja drugih sistem za trandermalnu distribuciju leka matriks/osnovni sloj koji sadrži metadon u kompletu ostaju netaknuta i neotvorena. Kada je dato više sistema (ili drugih oblika topikalne formulacije metadona), doze metadona mogu da variraju, npr., za aplikacije opadajuće količine metadona u toku određenog vremenskog perioda za subjekt.

Neke ili sve komponente kompleta se mogu pakovati u odgovarajuća pakovanja kako bi se održala sterilnost. U brojnim relaizacijama kompleta, komponente kompleta su spakovane u element kompleta da b se dobila jedna jedinica laka za rukovanje, gde element kompleta, npr., kutija ili analogna struktura, može biti, ali i ne mora, hermetički zatvoren kontejner, npr., da dodatno očuva stelnost nekih od ili svih komponenti kompleta. Kompleti mogu da sadrže instrukcije o korišćenju topikalne formulacije metadona kakobi se distribuirao metadon subjektu radi tretiranja bola. Instrukcije se mogu zabeležiti i na pogodnom medijum za snimanje ili supstratu. Na primer, instrukcije se mogu odštampati na supstratu, kao što je papir ili plastika, itd. Tako, instrukcije se mogu ubaciti u komplet kao uputstvo, na nalepnici od kontejnera kompleta ili njegovih komponenti (tj. prateće pakovanje ili sub-pakovanje) itd. U drugim realizacijama, instrukcije se nalaze u elektronskom obliku na odgovarajućem kompjuterski čitljivom medijumu za čuvanje, npr., CD-ROM, disketi, itd. U drugim realizacijama, dato je da instrukcije nisu date u kompletu, već se dobijaju iz udaljenog izvora, npr., preko interneta. Primer ove realiazcije je da komplet sadrži web adresu na kojoj se instrukcije mogu pogledati i/ili adresu sa koje se instrukcije mogu kopirati sa neke lokacije na sopstveni računar. Kao sa instrukcijama, ova sredstva za dodijanje instrukcija su snimljene na odgovarajućem medijumu.

Sledeći primeri su dati ilustrativno i ni na koji način ne ograničavaju predmetni pronalazak.

Eks<p>erimentalni deo

Sledeći primeri su dati za prosečnog stručnjaka koji uz detaljan opis dobijanja i primene predmetnog pronalaska, i ni na koji način ne ograničavaju obim onoga što pronalazači smatraju svojim pronalaskom. Učinjeni su napori kako bi se osigurala tačnost datih brojeva (npr. količine, temperatura, itd) ali treba računati i na neke eksperimetnalne greške i devijacije. Osima ako je drugačije naznačeno, delovi su težinski delovi, molekulska težina je težina prosečen molekulske težine, temperatura je u stepenima Celzijusa i pritisak je atmosferski pritisak ili oko atmosferskog pritiska.

I. Rastvori)ivost i stabilnost metadona u različitim rastvaračima

U ovom eksperimentu određena je rastvorljivost metadona u različitim rastvaračima. Rastavarači su mineralno ulje, N-metil-2-pirolidon, diizopropil adipat, DEET, PEG, Di(propilen glikol), dehidratisani alkohol i voda. Rastvorlj ivost rastvora je određivana na 3 sata, 6 sati, 24 sata i 48 sati. Takođe je određena stabilnost rastvora.

Rezultati

Rastvorlj ivost

Stabilnost ( postojanost)

Slike 1A-1E pokazuju rezulat za sipitivanje stabilnosti metadon/rastvarač u toku određenog vremenskog perioda. Uzorci su čuvani na 40°C/75%RH. Urađena je HPLC analiza.

Zaključak

Gore dati rezultati pokazuju potrebu da metadon bude u rastvoru kako bi prošao kroz kožu. U ovu svrhu korišćen sistem rastvaračnosač mora imati sposobnost da solvatiše dovoljno metadona za postizanje željenog efekta i u isto vreme da obezbedi stabilnu sredinu za lek unutar doznog oblika. Podaci o rastvorlj ivosti i podaci o stabilnosti pokazuju pogodnost određenih rastvrača koji se mogu koristiti u preparatu doznog oblika za metadon.

II. Koncentracija metadona u plazmi pacova - Topikalna administracija vs. Intravenozna injekcija

A. Studija 1

i. Svrha

Svrha ovog studija je da proceni farmakokinetiku rastvora metadona nakon intravenozne i topikalne aplikacije kod pacova

ii. Eskpreimentalni plan

Testirani proizvod:

Testirani proizvod 1: Metadon od Teikoku Pharma USA, Inc.

Testirani proizvod 2: Rastvor Metadon-diizopropil adipat (23.9%) od Teikoku Pharma USA, Inc.

Testirani proizvod 3: Rastvor Metadon - DEET (10%) od Teikoku Pharma USA, Inc.

Priprema uzorka i procedura doziranja:

Za Grupu A, 0.5mg/ml rastvora metadona je pripremljeno rastvaranjem 1.3mg metadona u prahu u 2.6ml 0.9% natrijum hlorid, injekcija, USP. pH rastvora je podešeno na 5 dodatkom 1N HC1 i 1N NaOH radi rastvaranja slobodne baze metadona.

Testirani proizvod je administriran intravenozno (IV) kroz repnu venu životinjama Grupe A. Injektiranje je sprovedeno polako. Uložak od gaze (lxlcm) zasićenje sa 0.2ml odo varaj ućeg proizvoda koji se testira je stavljen na mesto na leđima životinja u Grupama 2 i 3. Uložak od gaze je učvršen trakom. Životinja je uvijena u gazu koja je pričvršćena Zonas poroznom trakom.

Prikupljanje krvi: Krv (0.5ml) je prikupljena u epruvete da natrijum heparinom u odgovarajućim vremenskim tačkama. Uzorci su centrifugirani na približno 2800 rpm na 2-8 stepeni Celzijusa u trajanju od približno 15 minuta. Prikupljena je plazma.

Slika 2 daje grafički prikaz gore datih rezultat.

iv. Zaključak

Ovi rezultati pokazuju daje metadon distribuiran kroz kožu pacova brzinom koja je dovoljna da obezbedi sistemske nivoe metadona za koje se zna da izazivaju analgeziju i u isto vreme, ova ropikalna aplikacije se pokazala kao neiritirajuća za kožu pacova u toku vremena aplikacije.

B. Studija 2

i. Svrha

Svrha ovog studija je da odredi farmakokinetiku rastvora metadona nakon intravenozne i topikalne administracije kod pacova.

ii. Eskpreimentalni plan

Testirani proizvod:

Testirani proizvod 1: Metadon od Teikoku Pharma USA, Inc.

Testirani proizvod 2: Rastvor Metadon-diizopropil adipat (23.9%) od Teikoku Pharma USA, Inc.

Testirani proizvod 3: Rastvor Metadon - DEET (10%) od Teikoku Pharma USA, Inc. Priprema uzorka i procedura doziranja: Za Grupu A, 0.5mg/ml rastvora metadona je pripremljeno rastvaranjem 1.3 mg metadona u prahu u 2.6 ml 0.9% natrijum hlorid, injekcija, USP. pH rastvora je podešeno na 5 dodatkom 1N HC1 i 1N NaOH radi rastvaranja slobodne baze metadona.

Testirani proizvod je administriran intravenozno (IV) kroz repnu venu životinjama Grupe A. Injektiranje je sprovedeno polako. Uložak od gaze (lxlcm) zasićenje sa 0.2ml odo varaj ućeg proizvoda koji se testira je stavljen na mesto na leđima životinja u Grupama 2 i 3. Uložak od gaze je učvršen trakom. Životinja je uvijena u gazu koja je pričvršćena poroznom trakom „Zonas".

Prikupljanje krvi: Krv (0.5ml) je prikupljena u epruvete da natrijum heparinom u odgovarajućim vremenskim tačkama. Uzorci su centrifugirani na približno 2800 rpm na 2-8 stepeni Celzijusa u trajanju od približno 15 minuta. Prikupljena je plazma.

Rezultati su takođe dati na Slikama 2B i 2C.

iv. Zaključak

Gore dati rezultati pokazuju reproduktivnost podataka iz prethdnih eksperimenata (Studija 1) i potvrđuje nedostatak iritacije i distribuciju dovoljne količine metadona da bi se postigao analgetski odgovor.

II. Farmakokinetička studija - Formulacija metadona u ljudkoj plazmi

Studija A

i. Svrha

Svrha ovog studija je da odredi farmakokinetike rastvora metadona nakon topikalne administracije kod čoveka.

ii. Eksperimentalni plan

Testirani proizvod: Metadon - DEET rastvor (10.2%)

Protocol: 50mg metadona u obliku slobodne baze je rastvoreno u 450mg DEET-a dajući uzorak rastvora. 500mg ovog rastvora je natopljeno na KIMWIPE (Kimberley-Clark) dimenzija 7cm x 7 cm. Zatim je KIMWIPE natopljen rastvorom stavljen na nogu čoveka na prednjem delu iznad kolena. Preko KTMVVTPE-a je stavljen sloj alumiomjumske folije. Preko ove aluminijumske folije štavljenje sloj adehziva kako bi sve držao pričvršćeno z anogu muškarca od lOOkg. iii. Rezultati

iv. Zaključak

Rezultati ovog eksperimenta pokazuju daje metadon u osnovi apsorbovan kroz neoštećenu kožu iz 10% rastvora u DEET. Dalje, pokazuje nedostatak iritacije kod čoveka posle jenodevne aplikacije topikalnog preparata metadona na kožu.

Studija B.

IV. Dodatni podaci o stabilnosti

A. Protokol-

Tri uzoraka flastera sa topikalnom formulacijom metadona F6, površine 2x2cm je analizirano HPLC metodom. Analiza svakog uzorka je još jednom ponovljena radi potvrde tačnost.

HPLC uslovi:

Kolona: Dionex Acclaim 120, C18, 3um Analitička Mobilna faza: 40% acetonitril, 60% kaliju fosfatni pufer sa pH = 3.1 Brzina protoka: 1 ml/min

Temperatura kolone: 40°C

Detektor: 210 nm.

C. Rezultati

Stabilnost (postojanost) formulacije na flasteru posle 3 meseca na sobnoj temperaturi ima prosečnu regeneraciju od 96.2% uz pretpostavku daje 100% regeneracija za inicijalni uzorak. Rezultat stabilnosti formulacije posle 6 meseci na sobnoj temperaturi pokazuje sličnu vrednost za regeneraciju. Prosečna regeneracija za period od 6 meseci nađeno je da iznosi 96.4%.

Iz prethodno iznetih rezultata i diskusija evidentno je da predmetni postupci obezbeđuju poboljšan postupak lečenja bola, pri čemu se bol može tertirati direktinim dejstvom na u-receptore na mestu bolu. Prethodno opisan pronalazak obezbeđuje brojne prednosti uključujući i laku primenu i delotvorne i efikasne načine topikalne distribucije metadona na subjekat radi lečenja subjekta. Predmet pronalaska obezbeđuje brzu penetraciju delotvorne količine metadona kroz kožu, obezbeđujući tako brzo ublažavanje bola. Predmetni postupci takođe obezbeđuju nisko dozne alternative sistemskoj administraciji metadona. Prema tome, predmet pronalaska predstavlja značajan doprinos stanju tehnike.

Sve publikacije i patentni navedeni u ovoj specifikaciji su inkorporirani referencom kao daje svaka publikacija ili patent posebno i individualno naznačen kao daje inkoproriran referencom. Navođenje otkrića bilo koje publikacije pre datuma podnošenja ne treba tumačiti kao dopuštenje da predmetni pronalazak nije naslovljen za antediranje ove publikacije po samoj prirodi prethodnog pronalaska.

Mada je navedeni pronalazak opisan do detalja ilustracijama i primerima radi razumevanja, za prosečnog stručnjaka je očigledno da su moguće izvesne izmene i modifikacije bez udaljavanja od obima priloženih zahteva.

Claims (23)

1. Postupak administriranja agensa metadona subjektu, naznačen time, što obuhvata: topikalno nanošenje formulacije koja sadrži agens metadon kao jedini aktivni agens prisutan u datoj formulaciji, na površinu kože subjekta radi administriranja agensa metadona subjektu.

2. Postupak premaz Zahtevu 1, naznačen time, što data formulacija sadrži matriks termoplastičnog elastomera.

3. Postupak prema Zahtevu 2, naznačen time, što je dati matriks, matriks stiren-butadien-stiren blok kopolimera ili matriks stiren-izoren-stiren blok kopolimera.

4. Postupak prema Zahtevu 2, naznačen time, što je matriks, samolepljiv.

5. Postupak prema Zahtevu 2, naznačen time, što je matriks prisutan na osnovnom sloju.

6. Postupak prema Zahtevu 5, naznačen time, što je osnovni sloj u osnovi nepropusan za dato jedinjenje.

7. Postupak prema Zahtevu 1, naznačen time, što formulacija sadrži agens metadon u količini od oko 0.1% do oko 30.0% (t/t).

8. Postupak prema Zahtevu 1, naznačen time, što je to postupak lečenja bola kod subjekta.

9. Postupak prema Zahtevu 1, naznačen time, što je topikalna formulacija krema, gel, pomada ili losion.

10. Postupak administriranja agensa metadona subjektu, naznačen time, što obuhvata: (a) kontaktiranje površine kože subjekta sa termoplastičnim matriksom koji sadrži pomenuti agens metadon; i (b) održavanje matriksa na površini koži određeno vreme koje je dovoljno da se dati agens metadona distribuira u subjekat.

11. Postupak prema Zahtevu 10, naznačen time, što je dati matriks, matriks stiren-butadien-stiren blok kopolimera ili matriks stiren-izoren-stiren blok kopolimera.

12. Postupak prema Zahtevu 10, naznačen time, što je dati matriks, samolepljiv.

13. Postupak prema Zahtevu 12, naznačen time, što se dati matriks nalazi na osnovnom sloju.

14. Postupak prema Zahtevu 13, naznačen time, što je dati osnovni sloj u suštini nepropusan za farmakološki agens.

15. Postupak prema Zahtevu 10, naznačen time, što je agens metadon prisutan u matriksu u količini od oko 0.1% do oko 30.0% (t/t).

16. Postupak prema Zahtevu 10, naznačen time, što je to postupak lečenja bola kod subjekta.

17. Termoplastični elastomerni matriks koji sadrži agens metadon.

18. Matriks prema Zahtev 17, naznačen time, što dati je matriks, matriks stiren-butadien-stiren blok kopolimera ili matriks stiren-izoren-stiren blok kopolimera.

19. Matriks prema Zahteva 17, naznačen time, što je dati matriks, samolepljiv.

20. Matriks prema Zahteva 17, naznačen time, što se dati matriks nalazi na osnovnom sloju.

21. Matriks prema Zahteva 20, naznačen time, što je dati osnovni sloj u osnovi neporpusan zametadon.

22. Matiks prema Zahteva 17, naznačen time, što se dati metadon u matriksu nalazi u količini od oko 0.1% do oko 30.0% (t/t).

23. Komplet, naznačen time, što sadrži: (a) topikalnu formulaciju metadona koja sadrži agens metadon, pri čemu je dati metadon jedini aktivan agens prisutan u formulaciji, i (b) instrukcije za izvođenje postupka prema Zahtevu 1.