RS20070077A - Novi derivati sulfonamida kao modulatori glukokortikoidnog receptora za lečenje zapaljenskih bolesti - Google Patents

Novi derivati sulfonamida kao modulatori glukokortikoidnog receptora za lečenje zapaljenskih bolesti

Info

Publication number
RS20070077A
RS20070077A RSP-2007/0077A RSP20070077A RS20070077A RS 20070077 A RS20070077 A RS 20070077A RS P20070077 A RSP20070077 A RS P20070077A RS 20070077 A RS20070077 A RS 20070077A
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
alkyl
optionally substituted
compound
fluoroalkyl
phenyl
Prior art date
Application number
RSP-2007/0077A
Other languages
English (en)
Inventor
Hakan Bladh
Krister Henriksson
Vijaykumar Hulikal
Matti Lepisto
Original Assignee
Astrazenica Ab.,
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astrazenica Ab., filed Critical Astrazenica Ab.,
Publication of RS20070077A publication Critical patent/RS20070077A/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/42—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having hetero atoms attached to the substituent nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/34—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

Jedinjenje formule (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so; kompozicije koje ih sadrže, postupci za njihovo pripremanje i njihova primena u medicinskoj terapiji (na primer modulacija glukokortikoidnog receptora kod toplokrvne životinje).

Description

NOVI DERIVATI SULFONAMIDA KAO MODULATORI
GLUKOKORTIKOIDNOG RECEPTORA ZA LEČENJE ZAPALJENSKIH BOLESTI
HEMIJSKA JEDINJENJA
Predstavljeni pronalazak se odnosi na derivate sulfonamida, na farmaceutske kompozicije koje ih sadrže, na postupke za njihovo pripremanje i na njihovu primenu kao lekova (na primer u lečenju stanja zapaljenske bolesti).
Derivati sulfonamida su opisani kao dezinfikujuća sredstva u WO 2004/018414. Sulfonamidi su takođe opisani u WO 99/38845.
Poznato je da određena nesteroidna jedinjenja interaguju sa glukokortikoidnim receptorom (GR) i, kao rezultat te interakcije, proizvode supresiju zapaljenja (videti, na primer, US6323199). Takva jedinjenja mogu da pokažu jasnu razdvojenost između anti-zapaljenskog i metaboličkog delovanja što ih čini superiornim u odnosu na ranije objavljene steroidne i nesteroidne glukokortikoide. Predstavljeni pronalazak daje dodatna nesteroidna jedinjenja kao modulatore (na primer agoniste, antagoniste, delimične agoniste ili delimične antagoniste) glukokortikoidnog receptora kod kojih je moguća radvojenost između njihovog anti-zapaljenskog i metaboličkog delovanja.
Predstavljeni pronalazak daje jedinjenje formule (I):
gde:
R je fenil izborno supstituisan sa U, X, Y i Z; ili tienil, furil ili pirazolil svi izborno supstituisani sa X, Y i Z;
L3 je veza ili CH2;
U, X, Y i Z su, nezavisno, vodonik, halo, Ci.6alkil, Ci.6alkoksi, Cm alkiltio, Cm fluoroalkil, Cm fluoroalkoksi, fenil (izborno supstituisan sa halo, Cm alkil, Cm fluoroalkil, Cm alkoksi ili Cm fluoroalkoksi), piridil (izborno supstituisan sa halo, Cm alkil, Cm fluoroalkil, Cm alkoksi ili Cm fluoroalkoksi), pirazolil (izborno supstituisan sa halo, Ci.4alkil, Cmfluoroalkil, Cm alkoksi ili Cm fluoroalkoksi), benziloksi (izborno supstituisan sa halo, Ci_4alkil, Ci_4fluoroalkil, Cmalkoksi ili CM fluoroalkoksi), fenoksi (izborno supstituisan sa halo, Cm alkil, Ci-4fluoroalkil, Cm alkoksi ili Cm fluoroalkoksi), piridiloksi (izborno supstituisan sa halo, Cm alkil, Cm fluoroalkil, Cmalkoksi ili Cm fluoroalkoksi), nitro, cijano, S(0)2NH2, C(0)(CM alkil), C(0)NH2, NHC(0)(CMalkil) ili NR<4>R<5>; ili X i Y se spajaju tako da formiraju fuzionisani benzolov ili piridin prsten;
R<4>i R<5>su, nezavisno vodonik, Cm alkil ili C3.7cikloalkil;
R<1>je vodonik ili Cm alkil;
W je fenil, izoksazolil ili pirazolil, cikloheksil prsten ili acenaften sistem prstena; W je izborno supstituisan sa halo ili Cm alkil;
L1 je veza ili CH2;
L2 je veza, O, NH, (CH2)nili CH2NH;
nje 1 ili 2;
R<2>je cikloheksil, fenil, metilendioksifenil, tienil, pirazolil, tiazolil, izoksazolil, piridinil, pirimidinil, piridazinil, pirazinil, 1,3,5-triazinil, 1,2,3-triazinil, 1,2,4-triazinil, benzofuranil, benztienil, indolil, indolinil, dihidroindolinil, indazolil, benzimidazolil, benzoksazolil, benztiazolil, hinolinil, tetrahidrohinolinil, izohinolinil, hinoksalinil, hinazolinil, cinolinil, ftalazinil, [l,8]-naftiridinil, [l,6]-naftiridinil, hinolin-2(l/f)-onil, izohinolin-l(2/f)-onil, ftalazin-l(2/f)-onil, 1//-indazolil, l,3-dihidro-2//-indol-2-onil, izoindolin-l-onil, 3,4-dihidro-l//-izohromen-l-onil, l//-izohromen-l-onil, ili acenaften sistem prstena;
R je izborno supstituisan sa halo, C1-6alkil, C1-6alkoksi, Cm alkiltio, Cm fluoroalkil, Cmfluoroalkoksi, nitro, cijano, OH, C(0)2H, C(0)2(CMalkil), S(0)2(C14 alkil), S(0)2NH2, S(0)2NH(Cm alkil), S(0)2N(CM alkil)2, benziloksi, imidazolil, C(0)(C,.4alkil), C(0)NH2, C(0)NH(CM alkil), C(0)N(CM alkil)2, NHC(0)(CM alkil) ili NR6R7;
R<6>i R7 su, nezavisno, vodonik, Cm alkil ili C3.7 cikloalkil;
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
Jedinjenja formule (I) mogu da postoje u različitim izomernim oblicima (kao što su enantiomeri, diastereomeri, geometrijski izomeri ili tautomeri). Predstavljeni pronalazak pokriva sve takve izomere i njihove smeše u svim proporcijama. Pogodne soli obuhvataju kisele adicione soli kao što su hidrohlorid, hidrobromid, fosfat, acetat, fumarat, maleat, tartarat, citrat, oksalat, metansulfonat,/»-toluensulfonat, sukcinat, glutarat ili malonat.
Jedinjenja formule (I) mogu da postoje kao solvati (kao što su hidrati) i predstavljeni pronalazak pokriva sve takve solvate.
Alkil grupe i ostaci su pravog ili granatog lanca i to su, na primer, metil, etil, n-propil, izo-propil, n-butil, sek-butil ili terc-butil.
Fluoroalkil sadrži, na primer, 1 do 6, kao što je 1, 2, 3, 4 ili 5 atoma fluora. To je, na primer, CHF2, CF3, CH2CF3ili C2F5.
Fluoroalkoksi sadrži, na primer, 1 do 6, kao što je 1, 2, 3, 4 ili 5 atoma fluora. To je, na primer, OCHF2, OCF3, OCH2CF3ili OC2F5.
Cikloalkil je na primer, ciklopropil, ciklopentil ili cikloheksil.
U jednom posebnom aspektu predstavljeni pronalazak daje jedinjenje formule (I) gde: R<3>je fenil izborno supstituisan sa U, X, Y i Z;
L3 je veza;
U, X, Y i Z su, nezavisno, vodonik, halo, Ci_6alkil, Ci_6alkoksi, Cm alkiltio, CF3, OCF3, fenil (izborno supstituisan sa halo ili Cm alkil), benziloksi, fenoksi (izborno supstituisan sa halo ili Cm alkil), nitro, cijano, S(0)2NH2, C(0)(Cm alkil), C(0)NH2, NHC(0)(Ci_4alkil) ili NR<4>R<5>; ili X i Y se spajaju tako da formiraju fuzionisani benzolov ili piridin prsten;
R<4>i R<5>su, nezavisno vodonik, Cm alkil ili C3.7cikloalkil;
R<1>je vodonik ili Cm alkil;
W je fenil, izoksazolil ili pirazolil, ciklooheksil prsten, ili acenaften sistem prstena; W je izborno supstituisan sa halo ili Cmalkil;
L<1>je veza ili CH2;
L2 je veza, O, NH, (CH2)n ili CH2NH;
nje 1 ili 2;
R je fenil, piridil ili pirazolil prsten, pri čemu je pomenuti prsten izborno supstituisan sa halo, Cmalkil, Cm alkoksi, Cm alkiltio, CF3, OCF3, benziloksi, nitro, cijano, S(0)2NH2, C(0)(Ci.4alkil), C(0)NH2, NHC(0)(CM alkil) ili NR8R9;
R<8>i R<9>su, nezavisno vodonik, Cmalkil ili C3.7cikloalkil;
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so; za primenu kao leka.
U sledećem aspektu predstavljeni pronalazak daje jedinjenje formule (I) gde:
R<3>je fenil izborno supstituisan sa U, X, Y i Z; ili tienil, furil ili pirazolil svi izborno supstituisani sa X, Y i Z;
L je veza ili CH2;
U, X, Y i Z su, nezavisno, vodonik, halo, Ci_6alkil, C]_6alkoksi, Cm alkiltio, Cm fluoroalkil, Cm fluoroalkoksi, fenil (izborno supstituisan sa halo, Cm alkil, Cm fluoroalkil, Cm alkoksi ili Cm fluoroalkoksi), piridil (izborno supstituisan sa halo, Cm alkil, Cm fluoroalkil, Cm alkoksi ili Cmfluoroalkoksi), pirazolil (izborno supstituisan sa halo. Cm alkil, Cm fluoroalkil. Cm alkoksi ili Cm fluoroalkoksi), benziloksi (izborno supstituisan sa halo, Cm alkil, Cm fluoroalkil, Cmalkoksi ili Cm fluoroalkoksi), fenoksi (izborno supstituisan sa halo, Cmalkil, C1.4fluoroalkil, Cmalkoksi ili Cm fluoroalkoksi), piridiloksi (izborno supstituisan sa halo, Cm alkil, Cm fluoroalkil, Cm alkoksi ili Cm fluoroalkoksi), nitro, cijano, S(0)2NH2, C(0)(C,.4alkil), C(0)NH2, NHC(0)(CM alkil) ili NR<4>R<5>; ili X i Y se spajaju tako da formiraju fuzionisani benzolov ili piridin prsten;
R<4>i R<5>su, nezavisno vodonik, Cm alkil ili C3.7cikloalkil;
R<1>je vodonik ili Cm alkil;
W je cikloheksil, fenil, metilendioksifenil, tienil, pirazolil, tiazolil, izoksazolil, piridinil, pirimidinil, piridazinil, pirazinil, 1,3,5-triazinil, 1,2,3-triazinil, 1,2,4-triazinil, benzofuranil, benztienil, indolil, indolinil, dihidroindolinil, indazolil, benzimidazolil, benzoksazolil, benztiazolil, hinolinil, tetrahidrohinolinil, izohinolinil, hinoksalinil, hinazolinil, cinolinil, ftalazinil, [l,8]-naftiridinil, [l,6]-naftiridinil, hinolin-2(l/7)-onil, izohinolin-1(277)-onil, ftalazin-l(2//)-onil, 1//-indazolil, l,3-dihidro-2//-indol-2-onil, izoindolin-l-onil, 3,4-dihidro-l//-izohromcn-l-onil, l//-izohromen-l-onil, ili acenaften sistem prstena;
W je izborno supstituisan sa halo, C1-6alkil, C1-6alkoksi, Cm alkiltio, Cm fluoroalkil, CM fluoroalkoksi, nitro, cijano, OH, C(0)2H, C(0)2(C,.4alkil), S(0)2(CMalkil), S(0)2NH2, S(0)2NH(CMalkil), S(0)2N(CH alkil)2, benziloksi, imidazolil, C(0)(CM alkil), C(0)NH2, C(0)NH(CM alkil), C(0)N(CM alkil)2, NHC(0)(CMalkil) ili NR<6>R<7>;
R<6>i R<7>su, nezavisno, vodonik, Cm alkil ili C3.7cikloalkil;
L<1>je veza ili CH2;
L2 je veza, O, NH, (CH2)nili CH2NH;
nje 1 ili 2;
R<2>je fenil, piridil ili pirazolil prsten, pri čemu je pomenuti prsten izborno supstituisan sa halo, Cm alkil, Cm alkoksi, Cm alkiltio, CF3, OCF3, benziloksi, nitro, cijano, S(0)2NH2, C(0)(CMalkil), C(0)NH2, NHC(0)(CM alkil) ili NR<8>R<9>;
R<8>i R<9>su, nezavisno vodonik, Cm alkil ili C3-7cikloalkil;
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; uz uslov da kada su L<1>i L<3>istovremeno veza, tada W nije izborno supstituisani fenil; i da kada su L 1i L 3 istovremeno veza, L 2je (CH2)2, W je nesupstituisani * 2-piridin-6-i• l i R 2 je nesupstituisani fenil, tada R 3 nije 4-NHC(0)CH3-fenil niti je -NH2-fenil.
U sledećem aspektu predstavljeni pronalazak daje jedinjenje formule (I) gde: R<3>je fenil izborno supstituisan sa U, X, Y i Z; L je veza; U, X, Y i Z su, nezavisno, vodonik, halo (kao što su fluoro ili hloro), Ci.6alkil, Ci.6alkoksi, fenil (izborno supstituisan sa halo) ili fenoksi (izborno supstituisan sa Ci_4alkil); ili X i Y se spajaju tako da formiraju fuzionisani benzolov prsten; R<1>je vodonik ili Cm alkil; W je fenil, izoksazolil ili pirazolil, cikloheksil prsten, ili acenaften sistem prstena; W je izborno supstituisan sa Cm alkil; L<1>je veza ili CH2; L<2>je veza, O, NH, (CH2)nili CH2NH; n je 1 ili 2; R<2>je fenil, piridil ili pirazolil prsten, pri čemu je pomenuti prsten izborno supstituisan sa halo (kao što je hloro ili bromo), Cm alkil, Cm alkoksi ili Cmalkiltio; ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; za primenu kao leka.
U sledećem aspektu predstavljeni pronalazak daje jedinjenje formule (I) gde R<3>je fenil izborno supstituisan sa U, X, Y i Z; L je veza; U, X, Y i Z su, nezavisno, vodonik, halo, C1-6alkil, Ci-6alkoksi, Cm alkiltio, CF3, OCF3, fenil (izborno supstituisan sa halo ili Cm alkil), benziloksi, fenoksi (izborno supstituisan sa halo ili Cm alkil), nitro, cijano, S(0)2NH2, C(0)(Cmalkil), C(0)NH2, NHC(0)(CM alkil) ili NR<4>R<5>; ili X i Y se spajaju tako da formiraju fuzionisani benzolov ili piridin prsten; R<4>i R<5>su, nezavisno vodonik, Cm alkil ili C3.7cikloalkil; R<1>je vodonik ili Cm alkil; W je fenil, izoksazolil ili pirazolil, cikloheksil prsten, ili acenaften sistem prstena; W je izborno supstituisan sa halo ili Cm alkil; L<1>je veza ili CH2; L<2>je veza, O, NH, (CH2)nili CH2NH; n je 1 ili 2; R<2>je fenil, piridil ili pirazolil prsten, pri čemu je pomenuti prsten izborno supstituisan sa halo, Cm alkil, Cmalkoksi, Cmalkiltio, CF3, OCF3, benziloksi, nitro, cijano, S(0)2NH2, C(0)(CM alkil), C(0)NH2, NHC(0)(Cm alkil) ili NR<8>R<9>; R<8>i R<9>su, nezavisno vodonik, CM alkil ili C3.7cikloalkil; ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
U sledećem aspektu predstavljeni pronalazak daje jedinjenje formule (I) gde: R<3>je fenil izborno supstituisan sa U, X, Y i Z; L<3>je veza; U, X, Y i Z su, nezavisno, vodonik, halo, Ci-6alkil, C]_6alkoksi, Cm alkiltio, CF3, OCF3, fenil (izborno supstituisan sa halo ili Cm alkil), benziloksi, fenoksi (izborno supstituisan sa halo ili Cmalkil), nitro, cijano, S(0)2NH2, C(0)(CM alkil), C(0)NH2, NHC(0)(CM alkil) ili NR<4>R<5>; ili X i Y se spajaju tako da formiraju fuzionisani benzolov ili piridin prsten; R<4>i R<5>su, nezavisno vodonik, Cmalkil ili C3.7cikloalkil; R<1>je vodonik ili Cm alkil; W je fenil ili izoksazolil, cikloheksil prsten, ili acenaften sistem prstena; W je izborno supstituisan sa halo ili Cm alkil; L<1>je veza ili CH2; L<2>je veza, O, NH ili (CH2)„; n je 1 ili 2; R<2>je fenil, piridil ili pirazolil prsten, pri čemu je pomenuti prsten izborno supstituisan sa halo, Cm alkil, Cm alkoksi, Cm alkiltio, CF3, OCF3, benziloksi, nitro, cijano, S(0)2NH2, C(0)(C,.4alkil), C(0)NH2, NHC(0)(CMalkil) ili NR<8>R<9>; R 8 1 R 9 su, nezavisno vodonik, Cmalkil ili C3.7cikloalkil; ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
U sledećem aspektu predstavljeni pronalazak daje jedinjenje formule (I) gde L<1>je CH2.
U sledećem aspektu predstavljeni pronalazak daje jedinjenje formule (I) gde L<3>je veza.
U sledećem aspektu predstavljeni pronalazak daje jedinjenje formule (I) gde L<2>je CH2CH2.
U sledećem aspektu predstavljeni pronalazak daje jedinjenje formule (I) gde W je fenil (na primer nesupstituisani fenil).
U sledećem aspektu predstavljeni pronalazak daje jedinjenje formule (I) gde R<3>je fenil (izborno supstituisan sa halogenom, C1.4alkil, Ci_4haloalkil, C1.4alkoksi ili Cm haloalkoksi), piridil (izborno supstituisan sa halogenom, Cm alkil, Cm haloalkil, Cm alkoksi ili Cm haloalkoksi) ili pirazolil (izborno supstituisan sa Cm alkil, Cm haloalkil ili fenil (koji je sam izborno supstituisan sa halogenom, Cm alkil, Cmhaloalkil, Cm alkoksi ili Cm haloalkoksi)).
U sledećem aspektu predstavljeni pronalazak daje jedinjenje formule (I) gde R<3>je fenil izborno supstituisan sa halo, Ci_6alkil, Cj_6alkoksi, Cm alkiltio, CF3, OCF3, fenoksi (izborno supstituisan sa halo ili Cmalkil), fenil (izborno supstituisan sa halo ili Cm alkil), nitro, cijano, S(0)2NH2, C(0)(CMalkil), C(0)NH2, NHC(0)(Cm alkil) ili NR4R5;R<4>i R<5>su, nezavisno, vodonik, Cm alkil ili C3.7cikloalkil.
U sledećem aspektu predstavljeni pronalazak daje jedinjenje formule (I) gde R<3>je fenil izborno supstituisan sa halo, Ci-6alkil, C\.(, alkoksi, Cmalkiltio, CF3, OCF3, nitro, cijano, S(0)2NH2, C(0)(CM alkil), C(0)NH2, NHC(0)(CM alkil) ili NR<4>R<5>; R<4>i R<5>su, nezavisno, vodonik, Cm alkil ili C3.7cikloalkil.
U sledećem aspektu predstavljeni pronalazak daje jedinjenje formule (I) gde R<2>je fenil, metilendioksifenil, piridinil, benzofuranil, benztienil, indolil, indolinil, dihidroindolinil, benzimidazolil, benzoksazolil, benztiazolil, hinolinil, indazolil, tetrahidrohinolinil, izohinolinil, hinoksalinil, hinazolinil, cinolinil, ftalazinil, [l,8]-naftiridinil ili [l,6]-naftiridinil, izborno supstituisani kao što je određeno u prethodnom tekstu.
U sledećem aspektu predstavljeni pronalazak daje jedinjenje formule (I) gde R<2>je fenil, piridil, indolil (na primer indol-4-il, indol-5-il, indol-6-il ili indol-7-il), indazolil (na primer indazol-4-il, indazol-5-il, indazol-6-il ili indazol-7-il), hinolinil (na primer hinolin-5-il) ili izohinolinil (na primer izohinolin-5-il).
U sledećem aspektu predstavljeni pronalazak daje jedinjenje formule (I) gde R<2>je izborno supstituisan sa halogenom, Cm alkil, CF3, Cmalkoksi, OCF3, fenil (koji je sam izborno supstituisan sa halogenom, Cm alkil, CF3, Cm alkoksi ili OCF3) ili C(0)NH2.
U sledećem aspektu predstavljeni pronalazak daje jedinjenje formule (I) gde R<2>je fenil, piridil ili pirazolil prsten, pri čemu je pomenuti prsten izborno supstituisan sa halo, Cmalkil, C1.4alkoksi, Cm alkiltio, CF3, OCF3, benziloksi, nitro, cijano, S(0)2NH2, C(0)(CM alkil), C(0)NH2, NHC(0)(CM alkil) ili NR<8>R<9>; i R<8>i R<9>su, nezavisno vodonik, CMalkil ili C3.7cikloalkil.
U sledećem aspektu predstavljeni pronalazak daje jedinjenje formule (I) gde R<1>je vodonik.
Jedinjenja prema pronalasku su ilustrovana Primerima.
Jedinjenja formule (I) mogu se pripremiti primenom ili prilagođavanjem postupaka opisanih u tehnici, ili primenom ili prilagođavanjem postupka koji je opisan u Primerima u daljem tekstu. Početni materijali za preparativne postupke su ili komercijalno dostupni ili se mogu pripremiti pomoću postupaka iz literature, prilagođavanjem postupaka iz literature. Na primer, jedinjenja prema pronalasku mogu se pripremiti spajanjem jedinjenja formule (II): gde je L odlazeća grupa (na primer hlor), sa jedinjenjem formule (III):
u pogodnom rastvaraču (kao što je tetrahidrofuran ili N,N-dimetilformamid) na temperaturi u opsegu -10°C do50°C.
Pronalazak dalje daje postupke za pripremanje ovih jedinjenja formule (I).
Zbog svoje sposobnosti da se vežu za glukokortikoidni receptor, jedinjenja formule (I) su korisna kao anti-zapaljenska sredstva, a takođe mogu da ispolje antialergijsko, imunosupresivno i anti-proliferativno dejstvo. Tako, jedinjenja formule (I) mogu se koristiti kao lekovi za lečenje ili prevenciju sledećeih patoloških stanja kod sisara (kao što su ljudi): (i) Bolesti pluća, koje se poklapaju sa zapaljenskim, alergijskim i/ili proliferativnim procesima:
• hronične opstruktivne bolesti pluća bilo kog porekla, uglavnom bronhijalna astma
• bronhitis različitog porekla
• svi oblici restruktivne bolesti pluća, uglavnom alergijski alveolitis
• svi oblici plućnog edema, uglavnom toksični plućni edem
• sarkoidoze i granulomatoze, kao stoje Boeck-ovabolest
(ii) Reumatske bolesti/auto-imune bolesti /degenerativne bolesti zglobova, koje se poklapaju sa zapaljenskim, alergijskim i/ili proliferativnim procesima: • svi oblici reumatskih bolesti, posebno reumatoidni artritis, akutna reumatska groznica, polimialgija reumatika, kolagenoze
• reaktivni artritis
• zapaljenske bolesti mekog tkiva drugog porekla
• artritički simptomi u degenerativnim bolestima zglobova (artroze)
• traumatski artritisi
• kolagenske bolesti drugog porekla, na primer, sistemski lupus eritematodes, skleroderma, polimiozitis, dermatomiozitis, poliarteritis nodoza, temporalni arteritis
• Sjogren-ov sindrom, Still sindrom, Felty-ev sindrom
(iii) Alergije, koje se poklapaju sa zapaljenskim, alergijskim i/ili proliferativnim procesima: • Svi oblici alergijskih reakcija, na primer, Quincke-ov edem, polenska groznica, ujedi insekata, alergijske reakcije na farmaceutska sredstva, derivate krvi, kontrastne medijume, itd., anafilaktički šok, urtikaria, kontaktni dermatitis (iv) Dermatološke bolesti, koje se poklapaju sa zapaljenskim, alergijskim i/ili proliferativnim procesima:
• atopijski dermatitis (uglavnom kod dece)
• psorijaza
• eritematozne bolesti, aktivirane različitim štetnim agensima, na primer, zračenjem, hemikalijama, opekotinama, itd.
• opekotine kiselinama
• bulozne dermatoze
• bolesti lihenoidne grupe
• svrab (na primer alergijskog porekla)
• seborejski ekcem
• rozacea
• pemfigus vulgaris
• ervthema exudativum multiforme
• ervthema nodosum
• balanitis
• vulvitis
• zapaljenski gubitak kose, kao što je alopecia areata
• kožni T-ćelijski limfom
(v) Nefropatije, koje se poklapaju sa zapaljenskim, alergijskim i/ili proliferativnim procesima:
• nefrotički sindrom
• svi nefritisi
(vi) Bolesti jetre, koje se poklapaju sa zapaljenskim, alergijskim i/ili proliferativnim procesima:
• akutno raspadanje ćelija jetre
• akutni hepatitis različitog porekla, na primer, indukovan virusnim, toksičnim ili farmaceutskim agensom
• hronični agresivni i/ili hronični periodični hepatitis
(vii) Gastrointestinalne bolesti, koje se poklapaju sa zapaljenskim, alergijskim i/ili proliferativnim procesima:
• regionalni enteritis (Crohn-ova bolest)
• ulcerozni kolitis
• gastroenteritis drugog porekla, na primer, urođeni sprue
(viii) Proktološke bolesti, koje se poklapaju sa zapaljenskim, alergijskim i/ili proliferativnim procesima:
• analni ekcem
• fisure
• hemoroidi
• idiopatski proktitis
(ix) Bolesti očiju, koje se poklapaju sa zapaljenskim, alergijskim i/ili proliferativnim procesima:
• alergijski keratitis, uvenitis iritis
• konjuktivitis
• blefaritis
• optički neuritis
• horioiditis
• simpatička oftalmija
(x) Bolesti uha-nosa-grla, koje se poklapaju sa zapaljenskim, alergijskim i/ili proliferativnim procesima:
• alergijski rinitis, polenska groznica
• zapaljenje spoljašnjeg uha, na primer, izazvano kontaktnim dermatitisom, infekcijom, itd.
• zapaljenje srednjeg uha
(xi) Neurološke bolesti, koje se poklapaju sa zapaljenskim, alergijskim i/ili proliferativnim procesima:
• moždani edem, uglavnom tumorom-indukovani moždani edem
• multipla skleroza
• akutni encefalomijelitis
• različiti oblici konvulzija, na primer, konvulzije kod dece
(xii) Bolesti krvi, koje se poklapaju sa zapaljenskim, alergijskim i/ili proliferativnim procesima:
• stečena hemolitička anemija
• idiopatskatrombocitopenija
(xiii) Tumorske bolesti, koje se poklapaju sa zapaljenskim, alergijskim i/ili proliferativnim procesima:
• akutna limfatička leukemija
• maligni limfom
• limfogranulomatoze
• limfosarkom
• raširene metastaze, uglavnom u dojci i kanceri prostate
(xiv) Endokrine bolesti, koje se poklapaju sa zapaljenskim, alergijskim i/ili proliferativnim procesima:
• endokrina orbitopatija
• tirotoksična kriza
• de Quervain-ov tiroiditis
• Hashimoto-ov tiroiditis
• hipertireoza
(xv) Transplantanti, koji se poklapaju sa zapaljenskim, alergijskim i/ili proliferativnim procesima;
(xvi) Teška stanja šoka, koja se poklapaju sa zapaljenskim, alergijskim i/ili proliferativnim procesima, na primer, anafilaktički šok
(xvii) Zamenska terapija, koja se poklapa sa zapaljenskim, alergijskim i/ili proliferativnim procesima, sa:
• urođenom primarnom suprarenalnom insuficijencijom, na primer, kongenitalni adrenogenitalni sindrom • stečena primarna suprarenalna insuficijencija, na primer, Addison-ova bolest, autoimuni adrenalitis, meta-infektivne bolesti, tumori, metastaze, itd. • urođena sekundarna suprarenalna insuficijencija, na primer, kongenitalni hipopituitarizam • stečena sekundarna suprarenalna insuficijencija, na primer, meta-infektivne bolesti, tumori, itd. (xviii) Povraćanje, koje se poklapa sa zapaljenskim, alergijskim i/ili proliferativnim procesima: • na primer u kombinaciji sa 5-HT3-antagonistom kod povraćanja koje je izazvano citostatikom.
Pored prethodno navedenog, jedinjenja formule (I) takođe se mogu koristiti za lečenje poremećaja kao što su: Conies sindrom, primarni i sekundarni hiperaldosteronizam, povećano zadržavanje natrijuma, povećana ekskrecija magnezijuma i kalijuma (diureza), povećano zadržavanje vode, hipertenzija (izolovana sistolska i kombinovana sistolna/diastolna), aritmije, miokardijalna fibroza, infarkt miokarda, Bartter-ov sindrom, poremećaji povezani sa povišenim nivoima kateholamina, diastolna i sistolna kongestivna srčana insuficijencija (CHF), periferna vaskularna bolest, diabetska nefropatija, ciroza sa edemom i ascitom, varikozitet jednjaka, Addison-ova bolest, mišićna slabost, povećana melaninska pigmentacija kože, gubitak telesnc težine, hipotenzija, hipoglikemija, Cushing-ov sindrom, gojaznost, hipertenzija, intolerancija na glukozu, hiperglikemija, diabetes mellitus, osteoporoza, poliurija, polidipsija, zapaljenje, autoimuni poremećaji, odbacivanje tkiva povezano sa transplantacijom organa, maligniteti kao što su leukemije i limfomi, akutna insuficijencija nadbubrežne žlezde, kongenitalna hiperplazija nadbubrežne žlezde, reumatska groznica, polvarteritis nodosa, granulomatozni poliarteritis, inhibicija mijeloidnih ćelijskih linija, imuna proliferacija/apoptoza, supresija i regulacija HPA ose (hipotalamus-hipofiza-nadbubrežna žlezda), hiperkortizolemija, modulacija ravnoteže Thl/Th2 citokina, hronična bolest bubrega, šlog i povreda kičmene moždine, hiperkalcemija, hiperglikemija, akutna insuficijencija nadbubrežne žlezde, hronična primarna insuficijencija nadbubrežne žlezde, sekundarna insuficijencija nadbubrežne žlezde, kongenitalna hiperplazija nadbubrežne žlezde, moždani edem, trombocitopenija, i Little-ov sindrom, sistemsko zapaljenje, zapaljenska bolest creva, sistemski lupus eritematodes, diskoidni lupus eritematodes, polvartitis nodosa, Wegener-ova granulomatoza, artritis džinovskih ćelija, reumatoidni artritis, osteoartritis, polenska groznica, alergijski rinitis, kontaktni dermatitis, atopijski dermatitis, eksfolijativni dermatitis, urtikarija, angionervni edem, hronična opstruktivna bolest pluća, astma, tendonitis, burzitis, Crohn-ova bolest, ulcerozni kolitis, autoimuni hronični aktivni hepatitis, hepatitis, ciroza, zapaljenska alopecia, panikulitis, psorijaza, upaljene ciste, pioderma gangrenozum, pemfigus vulgaris, bulozni pemfigoid, dermatomiozitis, eozinofilni fasciitis, povratni polihondritis, zapaljenski vaskulitis, sarkoidoza, Sweet-ova bolest, tip 1 reaktivna leproza, kapilarni hemangiomi, lichen planus, ervthema nodosum acne, hirzutizam, toksična epidermalna nekroliza, ervthema multiform, kožni T-ćelijski limfom, psihoze, kognitivni poremećaji (kao što su poremećaji pamćenja), poremećaji raspoloženja (kao što su depresija i bipolarni poremećaj), poremećaji anksioznosti i poremećaji ličnosti.
Kao što je ovde korišćen, termin "kongestivna srčana insuficijencija" (CHF) ili "kongestivna bolest srca" označava stanje bolesti kardiovaskularnog sistema u kome je srce nesposobno da efikasno pumpa odgovarajuću zapreminu krvi kako bi se zadovoljile potrebe telesnih tkiva i organskih sistema. Obično, CHF karakteriše insuficijencija leve komore (sistolna disfunkcija) i nakupljanje tečnosti u plućima, pri čemu se osnovni uzrok pripisuje jednom ili više stanja kardiovaskularnih bolesti ili bolesti srca uključujući koronarnu arterijsku bolest, infarkt miokarda, hipertenzija, dijabetes, valvularna bolest srca i kardiomiopatija. Termin "diastolna kongestivna srčana insuficijencija" označava stanje CHF koje karakteriše smanjenje sposobnosti srca da se pravilno relaksira i puni krvlju. Obratno, termin "sistolna kongestivna srčana insuficijencija" označava stanje CHF koje karakteriše smanjenje sposobnosti srca da se pravilno kontrahuje i ispumpava krv.
Kao što će biti jasno tehnički kvalifikovanoj osobi, fiziološki poremećaji mogu biti prisutni kao kao "hronično" stanje ili "akutna" epizoda. Termin "hroničan", kao što je ovde korišćen, označava stanje sporog napredovanja i dugog trajanja. Kao takvo, hronično stanje se leči kada je dijagnostifikovano i lečenje se nastavlja tokom trajanja bolesti. Obratno, termin "akutni" označava slučaj pogoršanja ili napad, koji je kratkotrajan, nakon koga sledi period remisije. Tako, lečenje fizioloških poremećaja obuhvata kako akutne događaje tako i hronična stanja. Kod akutnog događaja, jedinjenje se primenjuje na početku pojave simptoma i primena se prekida kada simptomi nestanu.
U sledećem aspektu predstavljeni pronalazak daje jedinjenje formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, u proizvodnji leka za primenu u lečenju (kao što je lečenje opisano u prethodnom tekstu).
Predstavljeni pronalazak dalje daje postupak za lečenje stanja bolesti koje je posredovano glukokortikoidnim receptorom kod sisara (kao što je čovek), koji obuhvata primenu na sisara kod koga postoji potreba za takvim tretmanom efikasne količine jedinjenja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
U sledećem aspektu pronalaska jedinjenje formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva soje upotrebljeno za lečenje zapaljenskog (kao što je artritis) stanja.
U sledećem aspektu pronalaska jedinjenje formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, je upotrebljeno za lečenje astmatičnog ili dermatološkog stanja.
U cilju primene jedinjenja formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, za terapeutski tretman sisara, pomenuti aktivni sastojak je normalno formulisan u skladu sa standardnom farmaceutskom praksom kao farmaceutska kompozicija.
Prema tome, u sledećem aspektu predstavljeni pronalazak daje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje formule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so (aktivni sastojak), kao i farmaceutski prihvatljiv adjuvant, razblaživač ili nosač. U sledećem aspektu predstavljeni pronalazak daje postupak za pripremu pomenute kompozicije koji obuhvata mešanje aktivnog sastojka sa farmaceutski prihvatljivim adjuvantom, razblaživačem ili nosačem. U zavisnosti od načina primene, farmaceutska kompozicija može da sadrži od 0.05 do 99 mas.% (masenih procenata), na primer od 0.05 do 80 mas.%, kao što je od 0.10 do 70 mas.% (na primer od 0.10 do 50 mas.%), aktivnog sastojka, svi maseni procenti su zasnovani na ukupnoj kompoziciji.
Farmaceutska kompozicija predstavljenog pronalaska može se primenjivati na standardni način za stanje bolesti koje se poželjno leči, na primer, topikalnom (kao što je na pluća i/ili disajne puteve ili na kožu), oralnom, rektalnom ili parenteralnom primenom. Tako, jedinjenje formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, može biti formulisano u obliku, na primer, aerosola, praška (na primer, suvi ili raspršljiv), tablete, kapsule, sirupa, granule, vodenog ili uljanog rastvora ili suspenzije, (lipidne) emulzije, supozitorije, masti, kreme, kapi ili, sterilnog injektibilnog vodenog ili uljanog rastvora ili suspenzije.
Pogodna farmaceutska kompozicija ovog pronalaska je ona koja je pogodna za oralnu primenu u obliku jedinične doze, na primer tablete ili kapsule koja sadrži između 0.1 mg i 1 g aktivnog sastojka.
U sledećem aspektu farmaceutska kompozicija prema pronalasku je ona koja je pogodna za intravenoznu, subkutanu ili intramuskularnu injekciju.
Puferi, farmaceutski prihvatljivi korastvarači kao što su polietilen glikol, polipropilen glikol, glicerol ili etanol ili kompleksirajuća sredstva kao stoje hidroksi-propil (3-ciklodekstrin mogu se dodati da bi pomogli formulaciju.
Prethodno navedene formulacije mogu se dobiti konvencionalnim postupcima koji su dobro poznati u farmaceutskoj tehnici. Tablete mogu biti gastrorezistentno obložene na uobičajene načine, na primer, kako bi se obezbedio omotač od celuloza acetat ftalata.
Pronalazak se dalje odnosi na kombinovane terapije ili kompozicije gde se jedinjenje formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje formule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, primenjuje istovremeno (moguće u istoj kompoziciji) ili uzastopno sa sredstvom za lečenje bilo kog od prethodno navedenih stanja bolesti.
A naročito, za lečenje zapaljenskih bolesti (na primer, reumatoidnog artritisa, COPD, astme ili alergijskog rinitisa) jedinjenje prema pronalasku može se kombinovati sa inhibitorom TNF-ct (kao što je anti-TNF monoklonalno antitelo (kao što je Remicade, CDP-870 i D.sub2.E.sub7.), ili TNF receptorni imunoglobulinski molekul (kao što je Enbrel.reg.)), neselektivnim inhibitorom COX-l / COX-2 (kao što je piroksikam ili diklofenak; propionska kiselina kao što je naproksen, flubiprofen, fenoprofen, ketoprofen ili ibuprofen; fenamat kao što je mefenamska kiselina, indometacin, sulindak ili apazon; pirazolon kao što je fenilbutazon; ili salicilat kao što je aspirin), inhibitorom COX-2 (kao što je meloksikam, celekoksib, rofekoksib, valdekoksib ili etorikoksib) niska doza metotreksata, lefunomid; ciklesonid; hidroksihlorohin, d-penicilamin ili auranofin, ili parenteralno ili oralno zlato.
Predstavljeni pronalazak se dalje odnosi na kombinaciju jedinjenja prema pronalasku zajedno sa sledećim: • inhibitor biosinteze leukotriena, inhibitor 5-lipoksigenaze (5-LO) ili antagonist aktivirajućeg proteina 5-lipoksigenaze (FLAP), kao što su zileuton, ABT-761, fenleuton, tepoksalin, Abbott-79175, Abbott-85761, N-(5-supstituisani)-tiofen-2-alkilsulfonamid, 2,6-di-terc-butilfenol hidrazoni, metoksitetrahidropiran kao što je Zeneca ZD-2138, SB-210661, piridinil-supstituisano 2-cijanonaftalin jedinjenje kao što je L-739,010; 2-cijanohinolin jedinjenje kao što je L-746,530; indol ili hinolin jedinjenje kao što je MK-591, MK-886 ili BAYx 1005; • receptorni antagonist za leukotrien LTB.sub4., LTC.sub4., LTD.sub4. ili LTE.sub4. izabran iz grupe koju čine fenotiazin-3-on kao što je L-651,392; amidino jedinjenje kao što je CGS-25019c; benzoksalamin kao što je ontazolast; benzolkarboksimidamid kao što je BIIL 284/260; ili jedinjenje kao što je zafirlukast, ablukast, montelukast, pranlukast, verlukast (MK-679), RG-12525, Ro-245913, iralukast (CGP 45715A) ili BAY x 7195; • inhibitor PDE4 uključujući inhibitor izoforme PDE4D; • antagonist antihistaminskog H.subl. receptora kao što je cetirizin, loratadin, desloratadin, feksofenadin, astemizol, azelastin ili hlorfeniramin; • antagonist gastroprotektivnog H.sub2. receptora; • agonist a.subl.- i a.sub2.-adrenoceptora vazokonstriktorno simpatomimetičko sredstvo, kao što je propilheksedrin, fenilefrin, fenilpropanolamin, pseudoefedrin, nafazolin hidrohlorid, oksimetazolin hidrohlorid, tetrahidrozolin hidrohlorid, ksilometazolin hidrohlorid ili etilnorepinefrin hidrohlorid; • antiholinergičko sredstvo kao što je ipratropium bromid, tiotropium bromid, oksitropium bromid, pirenzepin ili telenzepin; • agonist p.subl.- do p\sub4.-adrenoceptora (kao stoje agonist P2 adrenoceptora) kao što je metaproterenol, izoproterenol, izoprenalin, albuterol, salbutamol, formoterol, salmeterol, terbutalin, orciprenalin, bitolterol mezilat ili pirbuterol, ili metilksantanin uključujući teofilin i aminofilin; natrijum kromoglikat; ili antagonist muskarinskog receptora (Ml,M2iM3); • mimetik faktora rasta tip I koji je sličan insulinu (IGF-I); • inhalirani glukokortiokoid sa sniženim sistemskim sporednim efektima, kao što je prednizon, prednizolon, flunizolid, triamcinolon acetonid, beklometazon dipropionat, budezonid, flutikazon propionat ili mometazon furoat; • inhibitor matriksne metaloproteinaze (MMP), kao što je stromelisin, koleginaza ili želatinaza ili agrekanaza; kao što je kolagenaza-1 (MMP-1), kolagenaza-2 (MMP-8), kolagenaza-3 (MMP-13), stromelisin-1 (MMP-3), stromelisin-2 (MMP-10) i stromelisin-3 (MMP-11) ili MMP-12; • modulator funkcije receptora za hemokin kao što je CCR1, CCR2, CCR2A, CCR2B, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CCR10 i CCR11 (za C-C familiju); CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4 i CXCR5 (za C-X-C familiju) i CX3CR1 za C-X3-C familiju; • sredstva za tretman osteoporoze kao što je raloksifen, droloksifen, lasofoksifen ili fosomaks; • imunosupresant kao stoje FK-506, rapamicin, ciklosporin, azatioprin ili metotreksat; • jedinjenje korisno u lečenju SIDA-e i/ili HIV infekcije, na primer,: sredstvo koje sprečava ili inhibira ulazak virusnog proteina gpl20 u ćeliju domaćina CD4 {kao što je rastvorljiva CD4 (rekombinantna); anti-CD4 antitelo (ili modifikovano / rekombinantno antitelo) na primer PR0542; anti-grupal20 antitelo (ili modifikovano / rekombinantno antitelo); ili drugo sredstvo koje utiče na vezivanje grupe 120 za CD4, na primer BMS 806}; sredstvo koje sprečava vezivanje za hemokinski receptor, osim CCR5, koji koristi HIV virus {kao što je agonist ili antagonist CXCR4 ili anti-CXCR4 antitelo}; jedinjenje koje utiče na fuziju između omotača HIV virusa i ćelijske membrane {kao što je anti-grupa 41 antitelo; enfuvirtid (T-20) ili T-1249}; inhibitor DC-SIGN (takođe poznat kao CD209) {kao što je anti-DC-SIGN antitelo ili inhibitor DC-SIGN vezivanja}; nukleozidni/nukleotidni analog inhibitor reverzne transkriptaze {na primer zidovudin (AZT), nevirapin, didanosin (ddl), zalcitabin (ddC), stavudin (d4T), lamivudin (3TC), abacavir, adefovir ili tenofovir (na primer, kao slobodna baza ili kao dizoproksil fumarat)}; nenukleozidni inhibitor reverzne transkriptaze {na primer, nevirapin, delavirdin ili efavirenc}; inhibitor proteaze {na primer, ritonavir, indinavir, sakvinavir (na primer kao slobodna baza ili kao mezilatna so), nelfinavir (na primer kao slobodna baza ili kao mezilatna so), amprenavir, lopinavir ili atazanavir (na primer kao slobodna baza ili kao sulfatna so)}; inhibitor ribonukleotidne reduktaze {na primer hidroksiurea}; ili antiretrovirusno sredstvo {na primer emtricitabin}; ili • postojeće lekovito sredstvo za lečenje osteoartritisa, na primer ne-steroidno anti-zapaljensko sredstvo (u daljem tekstu NSAID) kao što je piroksikam ili diklofenak, propionska kiselina kao što je naproksen, flubiprofen, fenoprofen, ketoprofen ili ibuprofen, fenamat kao što je mefenamska kiselina, indometacin, sulindak ili apazon, pirazolon kao što je fenilbutazon, salicilat kao što je aspirin, inhibitor COX-2 kao što je celekoksib, valdekoksib, rofekoksib ili etorikoksib, analgetik ili intra-artikularna terapija kao što je kortikostcroid ili hijaluronska kiselina kao što je hijalgan ili sinvisk, ili antagonist P2X7 receptora. Predstavljeni pronalazak se dalje odnosi na kombinaciju jedinjenja prema pronalasku zajedno sa: (i) inhibitorom triptaze; (ii) antagonistom faktora aktivacije trombocita (PAF); (iii) inhibitorom enzima koji vrši konverziju interleukina (ICE); (iv) inhibitorom IMPDH; (v) inhibitorom adhezionog molekula uključujući antagonist VLA-4; (vi) katepsinom; (vii) inhibitorom MAP kinaze; (viii) inhibitorom glukoza-6 fosfat dehidrogenaze; (ix) antagonistom kinin-B.subl. i B.sub2.-receptora; (x) sredstvom protiv gihta, npr., kolhicinom; (xi) inhibitorom ksantin oksidaze, npr., alopurinolom; (xii) urikolitičkim sredstvom, npr., probenecid, sulfinpirazon ili benzbromaron; (xiii) supstancama koje indukuju sekreciju faktora rasta; (xiv) transformišućim faktorom rasta (TGF|3); (xv) faktorom rasta izvedenim iz trombocita (PDGF); (xvi) faktorom rasta fibroblasta, npr., baznim faktorom rasta fibroblasta (bFGF); (xvii) faktorom stimulacije kolonija granulocita / makrofaga (GM-CSF); (xviii) kapsaicin kremom; (xix) antagonistom Tachvkinin NK.subl. i NK.sub3. receptora koji je izabran iz grupe koju čine NKP-608C; SB-233412 (talnetant); i D-4418; (xx) inhibitorima elastaze izabranim iz grupe koju čine UT-77 i ZD-0892; (xxi) inhibitorom enzima koji vrši konverziju TNFa (TACE); (xxii) inhibitorom indukovane azot-oksid sintaze (iNOS); ili (xxiii) molekulom koji je homologan hemotaktičkom receptom i eksprimiran na TH2 ćelijama (antagonist CRTH2).
Sledeća jedinjenja ilustruju jedinjenja formule (I)
Sledeći Primeri ilustruju pripremanje jedinjenja formule (I). U Primerima su korišćene sledeće skraćenice:
THF tetrahidrofuran
TFA trifluorosirćetna kiselina
rt sobna temperatura
Opšti postupci
'H NMR spektri su beleženi na Varian Unity INO VA 400MHz instrumentu. Centralne maksimalne vrednostiDMSO-Jđ(8h2.50 ppm) su korišćene kao interni standardi. Maseni spektri niske rezolucije i tačno određivanje mase beleženi su na Hevvlett-Packard 1100 LCMS (tečna hromatografija-masena spektrometrija) sistemu opremljenim sa APCI (hemijska jonizacija pri atmosferskom pritisku) jonizacionom komorom. Osim ukoliko nije drugačije naznačeno, početni materijali su komercijalno dostupni. Svi rastvarači i komercijalni reagensi su prema laboratorijskim standardima i korišćeni su kakvi su dobijeni.
Sledeći postupak je korišćen za LC/MS analizu: Instrument Agilent 1100; Kolona Cig Waters Symmetry 2.1 x 30 mm 3.5um; Stopa protoka 0.7 ml/min; masena APCI; UV-apsorpcija je merena na 254 nm; Rastvarač A: voda + 0.1% TFA; Rastvarač B: acetonitril + 0.1% TFA; Gradijent 5-95%/B 8 min, 95% B 2 min.
PRIMER 1
4- Metoksi- 2. 3. 6- trimetil- N-( 5- metil- 3- fenil- izoksazol- 4- ilmetil)- benzolsulfonamid
(Jedinjenje 11)
4-Metoksi-2,3,6-trimetil-benzolsulfonil hlorid (120 uL 0.3M /THF) je pomešan sa [(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)metil]aminom (100 uL 0.3M/piridin) i mešan preko noći na temperaturi sredine pre nego što je isparavan do sušenja pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen na HPLC-Ci8čime je dobijeno 2.3 mg (20%)
APCI-MS m/z: 401.2 [MH+].
LC rt = 5.8 min. UV 254 nm.
Primeri 2-37 su sintetisani pomoću postupka koji je analogan postupku opisanom u Primeru 1 primenom odgovarajućih početnih materijala.
PRIMER 2
( 5- Metil- 3- fenil- izoksazol- 4- ilmetil)- amid 4'- fluoro- bifenil- 4- sulfonske kiseline
(Jedinjenje 12)
APCI-MS m/z: 423.2 [MH+].
LCrt = 6.1 min. UV 254 nm.
PRIMER 3
4-( l, l- Dimetil- propil)- N-( 5- metil- 3- fenil- izoksazol- 4- ilmetil)- benzolsulfonamid
(Jedinienie 131
APCI-MS m/z: 399.2 [MH+].
LC rt = 6.7 min. UV 254 nm.
PRIMER 4
( 5 - Metil- 3 - fenil- izoksazol- 4- ilmetil) amid naftalin- 2- sulfonske kiseline
(Jedinjenje 14)
APCI-MS m/z: 379.1 [MH+].
LC rt = 5.6 min. UV 254 nm.
PRIMER 5
( 5- Metil- 3- fenil- izoksazol- 4- ilmetil) amid bifenil- 4- sulfonske kiseline
(Jedinjenje 15)
APCI-MS m/z: 405.2 [MH+].
LC rt = 6.0 min. UV 254 nm.
PRIMER 6
4- n- Butoksi- N-( 5- metil- 3- fenil- izoksazol- 4- ilmetil)- benzolsulfonamid
(Jedinjenje 16)
APCI-MS m/z: 401.2 [MH+].
LC rt = 6.2 min. UV 254 nm.
PRIMER 7
2, 4, 6- Trimetil- N-( 5- metil- 3- fenil- izoksazol- 4- ilmetil)- benzolsulfonamid
(Jedinjenje 17)
APCI-MS m/z: 371.2 [MH+].
LC rt = 5.9 min. UV 254 nm.
PRIMER 8
N-( 5- Metil- 3- fenil- izoksazol- 4- ilmetil)- 3- p- toliloksi- benzolsulfonamid
(Jedinjenje 18)
'H NMR (399.99 MHz, DMSO) 5 8.50 (t, J= 6.1 Hz, IH), 7.91 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.56 (dd, J= 8.2, 6.2 Hz, 4H), 7.44 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 7.28 (d, J= 3.6 Hz, IH), 6.89 (d, J= 3.5 Hz, IH), 4.25 (d, J= 5.6 Hz, 2H)
LC rt = 6.9 min. UV 254 nm.
PRIMER 10
N-{[ 5-( 4- Hlorofenil)- 2- tienil1metil}- 4-( trilfuorometil) benzolsulfonamid
(Jedinjenje 20)
LC rt = 6 .8 min. UV 254 nm.
PRIMER 11
2, 4, 6- Trimetil- N-[ 3-( 2- piridin- 2- iletil) fenil] benzolsulfonamid
(Jedinjenje 21)
APCI-MS m/z: 381.2 [MH+].
LC rt 4.2 min. UV 254 nm.
PRIMER 12
4- Bromo- N-([ 5-( 4- hlorofenil)- 2- tienil1metil} benzolsulfonamid
(Jedinjenje 22)
LC rt 6.7 min. UV 254 nm.
PRIMER 13
N- { F5-( 4- hlorofeniP)- 2- tienil] metil} - 4- propilbenzolsulfonamid
(Jedinjenje 23)
LCH7.1 min. UV 254 nm.
PRIMER 14
4- Hloro- N- {[ 5-( 4- hlorofenil)- 2- tienil~| metil I benzolsulfonamid
(Jedinjenje 24)
LC rt 6.6 min. UV 254 nm.
PRIMER 15
5- Bromo- N-{[ 5-( 4- hlorofenil)- 2- tienil] metil} tiofen- 2- sulfonamid
(Jedinjenje 25)
LC rt 6.7 min. UV 254 nm.
PRIMER 16
2. 5- Dihloro- N-[ 3-( 2- piridin- 2- iletil) fenil1tiofen- 3- sulfonamid
(Jedinjenje 26)
APCI-MS m/z: 413.0, 415.0 [MH+].
LCrt4.1 min. UV 254 nm.
PRIMER 17
N- {|" 5-( 4- Hlorofenil)- 2- tienil] metil} - 3 -( trilfuorometil) benzolsulfonamid
(Jedinjenje 27)
LC rt 6.7min. UV 254 nm.
PRIMER 18
4- Bromo- N- {[ 5-( 4- hlorofenil)- 2- tienil] metil} - 2- metilbenzolsulfonamid
(Jedinjenje 28)
LC rt 7.0 min. UV 254 nm.
PRIMER 19
N-{[ 5-( 4- Hlorofenil)- 2- tienil1metiU- 2, 4, 6- trimetilbenzolsulfonamid
(Jedinjenje 29)
LCrt7.1 min. UV 254 nm.
PRIMER 20
N- {[ 5 -( 4- Hlorofenil)- 2- tienil"| metil} - 4- nitrobenzolsulfonamid
(Jedinjenje 30)
LC rt 6.2 min. UV 254 nm.
PRIMER 21
N-{[ 5-( 4- Hlorofenil)- 24ienillmetil}- 4- fluorobenzolsulfonamid
(Jedinjenje 31)
LC rt 6.3 min. UV 254 nm.
PRIMER 22
5- Metil- l- fenil- N-[ 3-( 2- piridin- 2- iletil) fenil1- lH- pirazol- 4- sulfonamid
(Jedinjenje 32)
APCI-MS m/z: 419.2 [MH+].
LC rt 3.8 min. UV 254 nm
PRIMER 23
5 - 11 - Metil- 5 -( trifluorometil)- 1 H- pirazol- 3 - ili - N- \ 3 -( 2- piridin- 2- iletil) fenil1- tiofen- 2-sulfonamid
(Jedinjenje 33)
APCI-MS m/z: 493.1, 415.0 [MH+].
LC rt 4.6 min. UV 254 nm
PRIMER 24
2- Bromo- N- U5-( 4- hlorofenil)- 2- tienillmetil| benzolsulfonamid
(Jedinjenje 34)
LC rt 6.5 min. UV 254 nm
PRIMER 25
N- {[ 5-( 4- Hlorofenil)- 2- tienil~| metil| - 4-( piridin- 2- iloksi) benzolsulfonamid
(Jedinjenje 35)
APCI-MS m/z: 457.1 [MH+].
LC rt 6.4 min. UV 254 nm
PRIMER 26
N-{[ 5-( 4- Hlorofenil)- 24ienillmetil)- 4- metoksibenzolsulfonamid
(Jedinjenje 36)
LC rt 6.2 min. UV 254 nm
PRIMER 27
5- Piridin- 2- il- N-[ 3-( 2- piridin- 2- iletil) fenil1tiofen- 2- sulfonamid
(Jedinjenje 37)
APCI-MS m/z 422.2 [MH+].
LC rt 3.8 min. UV 254 nm
PRIMER 28
2, 5- dimetil- N-[ 3-( 2- piridin- 2- iletil) fenil] tiofen- 3- sulfonamid
(Jedinjenje 38)
APCI-MS m/z: 373.1 [MH+].
LC rt 3.9 min. UV 254 nm
PRIMER 29
3. 5- Dimetil- N-[ 3-( 2- piridin- 2- iletil) fenil] benzolsulfonamid
(Jedinjenje 39)
APCI-MS m/z: 367.1 [MH+].
LC rt 4.0 min. UV 254 nm
PRIMER 30
N- { r5-( 4- Hlorofenil)- 2- tienil1metil} - 3 - metoksibenzolsulfonamid
(Jedinjenje 40)
LC rt 6.3min. UV 254 nm
PRIMER 31
N-{[ 5-( 4- Hlorofenil)- 2- tienil] metil}- 4- metoksi- 2, 3, 6- trimetilbenzolsulfonamid
(Jedinjenje 41)
LC rt 7.0 min. UV 254 nm
PRIMER 32
N- {[ 5 -( 4- Hlorofenil)- 2- tienil"| metil} - 3 -( 4- metilfenoksi) benzolsulfonamid
(Jedinjenje 42)
LC rt 7.3 min. UV 254 nm
PRIMER 33
5- Hloro- N-[ 3-( 2- piridin- 2- iletil) fenilltiofen- 2- sulfonamid
(Jedinjenje 43)
APCI-MS m/z 379.0 [MH+].
LC rt 3.9 min. UV 254 nm
PRIMER 34
1 -( 4- Hlorofenil)- N- {[ 5 -( 4- hlorofenil)- 2- tienil1metil I metansulfonamid
(Jedinjenje 44)
LC rt 6.6 min. UV 254 nm
PRIMER 35
2, 5 - Dimetil- N- [ 3 -( 2- piridin- 2- iletil) fenil] furan- 3 - sulfonamid
(Jedinjenje 45)
APCI-MS m/z: 357.1 [MH+].
LC rt 3.7 min. UV 254 nm
PRIMER 36
l-( Difluorometil)- 3, 5- dimetil- N-[ 3-( 2- piridin- 2- iletil) fenill- lH- pirazol- 4- sulfonamid
(Jedinjenje 46)
APCI-MS m/z: 407.2[MH+].
LC rt 3.6 min. UV 254 nm
PRIMER 37
N-{[ 5-( 4- Hlorofenil)- 2- tienil] metil}- 3- cijanobenzolsulfonamid
(Jedinjenje 47)
LCrt6.1 min. UV 254 nm
PRIMER 38
2, 4- Dimetil- N- 13-( 2- piridin- 2- iletil) fenillbenzolsulfonamid
(Jedinjenje 48)
Korak 1: 2,4-Dimetilbenzolsulfonil hlorid
2,4-dimetilbenzolsulfonska kiselina (10 mmol, 1.86 g), DIEA (10 mmol, 1.7 mL) i hlorid cijanomokraćne kiseline (10 mmol, 1.84 g) rastvoreni su u acetonu (40 mL) i reakciona smeša je refluksovana preko noći. Posle hlađenja do sobne temperature smeša je filtrirana kroz čep od celita. Rastvarač je uklonjen isparavanjem pod sniženim pritiskom. Proizvod je upotrebljen u sledećem koraku bez bilo kakvog dodatnog prečišćavanja.
Korak 2: 2,4-Dimetil-N- [3 -(2-piridin-2-iletil)fenil]benzolsulfonamid
Ovo jedinjenje je sintetisano pomoću postupka koji je analogan postupku opisanom u Primeru 1 primenom odgovarajućih početnih materijala.
APCI-MS m/z: 367.1 [MH+].
LC rt 4.0 min. UV 254 nm
Primeri 39-40 su sintetisani pomoću postupka koji je analogan postupku opisanom u Primeru 38 primenom odgovarajućih početnih materijala.
PRIMER 39
2. 5- Dimetil- N-[ 3-( 2- piridin- 2- iletil) fenillbenzolsulfonamid
(Jedinjenje 49)
APCI-MS m/z: 367.1 [MH+].
LC rt 4.0 min. UV 254 nm
PRIMER 40
3. 4- Dimetil- N-[ 3-( 2- piridin- 2- iletil) fenillbenzolsulfonamid
(Jedinjenje 50)
APCI-MS m/z: 367.1 [MH+].
LC rt 4.0 min. UV 254 nm
PRIMER 41
Test humanog glukokortikoidnog receptora ( GK)
Test je zasnovan na komercijalnom kompletu iz Panvera/Invitrogen (Part broj P2893). Tehnologija testa je fluorescentna polarizacija. Komplet koristi rekombinantni humani GR (Panvera, Part broj P2812), Fluoromone™ obeleženi indikator (GS Red, Panvera, Part broj P2894) i stabilizujući peptid 10X (Panvera, Part broj P2815). Reagensi GR i stabilizujući peptid su čuvani na -70°C, dok je GS Red čuvan na -20°C. U komplet su takođe uključeni IM DTT (Panvera, Part broj P2325, čuvan na -20°C) i pufer za frakcionisanje GR 10X (Panvera, Part broj P2814, koji je na početku čuvan na -70°C, a pošto je rastopljen čuvanje na sobnoj temperaturi). Izbegavati višestruko zamrzavanje/rastopljavanje za sve reagense. Pufer za frakcionisanje GR 10X sadrži 100 mM kalijumfosfat, 200 mM natrij um molibdat, 1 mM EDTA i 20% DMSO.
Test jedinjenja (1 uL) i kontrole (1 uL) u 100% DMSO dodati su u crne polistirenske 384-komorne ploče (Greiner, male zapremine, crne, sa ravnim dnom, part broj 784076). 0% kontrola je bila 100%) DMSO i 100% kontrola je bila 10 uM deksametazon. Osnovni rastvor (8 uL; test pufer 10X, stabilizujući peptid, DTT i ledeno hladna MQ voda) je dodat u osnovne komorice. Rastvor GS Red (7uL; test pufer 10X, stabilizujući peptid, DTT, GS Red i ledeno hladna voda) dodat je u sve komorice osim osnovnih komorica. Rastvor GR (7uL; test pufer 10X, stabilizujući peptid, DTT, GR i ledeno hladna voda) dodat je u sve komorice. Ploča je zatvorena i inkubirana u mraku na sobnoj temperaturi 2 časa. Ploča je očitavana u Analvst čitaču ploče (LJL Biosvstems/Molecular Devices Corporation) ili u drugom sličnom čitaču ploče koji može da beleži fluorescentnu polarizaciju (talasna dužina ekscitacije 530 nm, talasna dužina emisije 590 nM i dihroično ogledalo na 561 nm). Vrednosti IC50 su izračunavane primenom XLfit modela 205.

Claims (14)

1. Jedinjenje formule (I): gde: R<3>je fenil izborno supstituisan sa U, X, Y i Z; ili tienil, furil ili pirazolil svi izborno supstituisani sa X, Y i Z; L3 je veza ili CH2; U, X, Y i Z su, nezavisno, vodonik, halo, C].6alkil, Ci-6alkoksi, Cm alkiltio, Cm fluoroalkil, Cm fluoroalkoksi, fenil (izborno supstituisan sa halo, Cm alkil, Cm fluoroalkil, Cm alkoksi ili Cmfluoroalkoksi), piridil (izborno supstituisan sa halo, Cm alkil, Cmfluoroalkil, Cmalkoksi ili Cmfluoroalkoksi), pirazolil (izborno supstituisan sa halo, Cmalkil, Cm fluoroalkil, Cm alkoksi ili Cm fluoroalkoksi), benziloksi (izborno supstituisan sa halo, Cm alkil, Cm fluoroalkil, Cm alkoksi ili Cm fluoroalkoksi), fenoksi (izborno supstituisan sa halo, CMalkil, Cm fluoroalkil, Cm alkoksi ili Cm fluoroalkoksi), piridiloksi (izborno supstituisan sa halo, Cmalkil, Cm fluoroalkil, Cmalkoksi ili Cmfluoroalkoksi), nitro, cijano, S(0)2NH2, C(0)(CM alkil), C(0)NH2, NHC(0)(CM alkil) ili NR4R5;ili X i Y se spajaju tako da formiraju fuzionisani benzolov ili piridin prsten;R<4>i R<5>su,nezavisno vodonik, Cm alkil ili C3.7cikloalkil; R<1>je vodonik ili Cmalkil; W je fenil, izoksazolil ili pirazolil, ciklooheksil prsten, ili acenaften sistem prstena; W je izborno supstituisan sa halo ili Cm alkil; L1 je veza ili CH2; L2 je veza, O, NH, (CH2)n ili CH2NH; nje 1 ili 2; R<2>je cikloheksil, fenil, metilendioksifenil, tienil, pirazolil, tiazolil, izoksazolil, piridinil, pirimidinil, piridazinil, pirazinil, 1,3,5-triazinil, 1,2,3-triazinil, 1,2,4-triazinil, benzofuranil, benztienil, indolil, indolinil, dihidroindolinil, indazolil, benzimidazolil, benzoksazolil, benztiazolil, hinolinil, tetrahidrohinolinil, izohinolinil, hinoksalinil, hinazolinil, cinolinil, ftalazinil, [l,8]-natfiridinil, [l,6]-natfiridinil, hinolin-2(l//)-onil,izohinolin-1 ( 2H)-onil, ftalazin-l(2//)-onil, 1//-indazolil, l,3-dihidro-2//-indol-2-onil, izoindolin-l-onil, 3,4-dihidro-l//-izohromen-l-onil, l//-izohromen-l-onil, ili acenaften sistem prstena; R2 je izborno supstituisan sa halo, Ci-6alkil, Ci.6alkoksi, Cm alkiltio, Cm fluoroalkil, Cm fluoroalkoksi, nitro, cijano, OH, C(0)2H, C(0)2(CM alkil), S(0)2(CM alkil), S(0)2NH2, S(0)2NH(C,.4alkil), S(0)2N(d.4alkil)2, benziloksi, imidazolil, C(0)(CM alkil), C(0)NH2, C(0)NH(CM alkil), C(0)N(Ci.4alkil)2, NHC(0)(Cm alkil) ili NR<6>R<7>; R<6>i R<7>su, nezavisno, vodonik, Cm alkil ili C3.7cikloalkil; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
2. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, gde je R<1>vodonik.
3. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 ili 2, gde L<1>je CH2.
4. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, 2 ili 3, gde L je veza.
5. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, 2, 3 ili 4, gde L2 je CH2CH2.
6. Jedinjenje prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, gde W je fenil.
7. Jedinjenje prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, gde R je fenil (izborno supstituisan sa halogenom, Cm alkil, Cmhaloalkil, Cmalkoksi ili Cm haloalkoksi), piridil (izborno supstituisan sa halogenom, Cm alkil, Cm haloalkil, Cm alkoksi ili Cm haloalkoksi) ili pirazolil (izborno supstituisan sa Ci.4alkil, Cm haloalkil ili fenil (koji je sam izborno supstituisan sa halogenom, Cm alkil, Cm haloalkil, Cmalkoksi ili Cm haloalkoksi)).
8. Jedinjenje prema bilo kom od prehodnih patentnih zahteva, gde R je fenil, metilendioksifenil, piridinil, benzofuranil, benztienil, indolil, indolinil, dihidroindolinil, benzimidazolil, benzoksazolil, benzthiazolil hinolinil, indazolil, tetrahidrohinolinil, izohinolinil, hinoksalinil, hinazolinil, cinolinil, ftalazinil, [l,8]-naftiridinil ili [l,6]-naftiridinil, izborno supstituisani kao stoje određeno u patentnom zahtevu 1.
9. Jedinjenje prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, gde R<2>je izborno supstituisan sa halogenom, Cm alkil, CF3, Cm alkoksi, OCF3, fenil (koji je sam izborno supstituisan sa halogenom, Cm alkil, CF3, Cm alkoksi ili OCF3) ili C(0)NH2.
10. Postupak za pripremanje jedinjenja formule (I) prema patentnom zahtevu 1, koji obuhvata spajanje jedinjenja formule (II): gde je L odlazeća grupa, sajedinjenjem formule (III): u pogodnom rastvaraču, na temperaturi u opsegu -10°C do 50°C.
11. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje formule (I) prema patentnom zahtevu 1, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, kao i farmaceutski prihvatljiv adjuvant, razblaživač ili nosač.
12. Jedinjenje formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, prema patentnom zahtevu 1, za primenu u lečenju.
13. Primena jedinjenja formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, prema patentnom zahtevu 1, u proizvodnji leka za primenu u lečenju.
14. Postupak za lečenje stanja bolesti posredovanog glukokortikoidnim receptorom kod sisara, koji obuhvata primenu na sisara kod koga postoji potreba za ovakvim tretmanom efikasne količine jedinjenja formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
RSP-2007/0077A 2004-10-29 2005-10-26 Novi derivati sulfonamida kao modulatori glukokortikoidnog receptora za lečenje zapaljenskih bolesti RS20070077A (sr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE0402635A SE0402635D0 (sv) 2004-10-29 2004-10-29 Chemical compounds
PCT/SE2005/001608 WO2006046914A1 (en) 2004-10-29 2005-10-26 Novel sulphonamide derivatives as glucocorticoid receptor modulators for the treatment of inflammatory diseases

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS20070077A true RS20070077A (sr) 2008-09-29

Family

ID=33448752

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RSP-2007/0077A RS20070077A (sr) 2004-10-29 2005-10-26 Novi derivati sulfonamida kao modulatori glukokortikoidnog receptora za lečenje zapaljenskih bolesti

Country Status (21)

Country Link
US (1) US20110130426A1 (sr)
EP (1) EP1807405A1 (sr)
KR (1) KR20070072550A (sr)
CN (1) CN101052627A (sr)
AR (1) AR051471A1 (sr)
AU (1) AU2005300148A1 (sr)
BR (1) BRPI0517259A (sr)
CA (1) CA2584409A1 (sr)
EC (1) ECSP077323A (sr)
GT (1) GT200500306A (sr)
IL (1) IL182424A0 (sr)
MX (1) MX2007004861A (sr)
PA (1) PA8651101A1 (sr)
PE (1) PE20060931A1 (sr)
RS (1) RS20070077A (sr)
RU (1) RU2007115548A (sr)
SE (1) SE0402635D0 (sr)
TW (1) TW200630352A (sr)
UY (1) UY29181A1 (sr)
WO (1) WO2006046914A1 (sr)
ZA (1) ZA200703389B (sr)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW200800150A (en) 2005-12-21 2008-01-01 Organon Nv Compounds with medicinal effects due to interaction with the glucocorticoid receptor
TW200829578A (en) 2006-11-23 2008-07-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds 537
JO2754B1 (en) 2006-12-21 2014-03-15 استرازينكا ايه بي Amylendazoleil derivatives for the treatment of glucocorticoid-mediated disorders
MX2010011258A (es) 2008-04-14 2011-06-20 Univ Texas Inhibidores de molecula pequeña del dominio de homologia de pleckstrin y metodos para usar los mismos.
TWI445705B (zh) 2008-05-20 2014-07-21 Astrazeneca Ab 經苯基及苯并二基取代之吲唑衍生物
AR072297A1 (es) 2008-06-27 2010-08-18 Novartis Ag Derivados de indol-2-il-piridin-3-ilo, composicion farmaceutica que los comprende y su uso en medicamentos para el tratamiento de enfermedades mediadas por la sintasa aldosterona.
ES2816060T3 (es) 2012-02-29 2021-03-31 Chemocentryx Inc Aza-aril 1H-pirazol-1-il-bencenosulfonamidas como antagonistas de CCR(9)
EP2931280B1 (en) 2012-12-14 2018-02-14 Phusis Therapeutics Inc. Methods and compositions for inhibiting cnksr1
MA40592A (fr) 2014-10-06 2016-04-14 Chemocentryx Inc Compositions et méthodes pour le traitement d'une maladie inflammatoire de l'intestin à l'aide d'une polythérapie à base d'inhibiteurs à petites molécules de récepteur 9 de chimiokine c-c (ccr9) et d'anticorps bloquants anti-intégrine alpha4beta7
AU2016224930A1 (en) 2015-02-25 2017-09-07 Lupin Limited Process for the preparation of Vortioxetine
WO2016172191A1 (en) 2015-04-20 2016-10-27 Phusis Therapeutics, Inc. Compounds, compositions and methods for inhibiting cnksr1
UA127357C2 (uk) 2018-04-18 2023-07-26 Констеллатіон Фармацеутікалс, Інк. Модулятори метилмодифікуючих ферментів, композиції та їх використання
EP3797108B1 (en) 2018-05-21 2022-07-20 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Modulators of methyl modifying enzymes, compositions and uses thereof
MD4003532T2 (ro) 2019-07-24 2025-01-31 Constellation Pharmaceuticals Inc Forme cristaline de 7-clor-2-(4-(3-metoxiazetidin-1-il)ciclohexil)-2,4-dimetil-N-((6-metil-4-(metiltio)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)metil)benzo[d][1,3]dioxol-5-carboxamidă
US10792360B1 (en) 2019-11-21 2020-10-06 Chemocentryx, Inc. Compositions and methods for treating inflammatory bowel disease using CCR9 inhibitor and anti-TNF-alpha blocking antibodies

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US444347A (en) * 1891-01-06 James
US3992441A (en) * 1972-12-26 1976-11-16 Pfizer Inc. Sulfamylbenzoic acids
DE3535167A1 (de) * 1985-10-02 1987-04-09 Boehringer Mannheim Gmbh Neue sulfonyl-phenyl(alkyl)amine, verfahren zu ihrer herstellung sowie arzneimittel
DE3632329A1 (de) * 1986-09-24 1988-03-31 Bayer Ag Substituierte phenylsulfonamide
GB9504854D0 (en) * 1994-03-31 1995-04-26 Zeneca Ltd Nitrogen derivatives
US5545669A (en) * 1994-06-02 1996-08-13 Adams; Jerry L. Anti-inflammatory compounds
WO1996036595A1 (en) * 1995-05-19 1996-11-21 Chiroscience Limited 3,4-disubstituted-phenylsulphonamides and their therapeutic use
TW523506B (en) * 1996-12-18 2003-03-11 Ono Pharmaceutical Co Sulfonamide or carbamide derivatives and drugs containing the same as active ingredients
EP1053227B1 (en) * 1998-01-29 2008-11-05 Amgen Inc. Ppar-gamma modulators
US6569885B1 (en) * 1999-12-23 2003-05-27 Icos Corporation Cyclic AMP-specific phosphodiesterase inhibitors
US7544690B2 (en) * 2001-10-01 2009-06-09 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. MCH receptor antagonists
EP1507756B1 (en) * 2002-05-24 2015-07-22 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Ccr9 inhibitors and methods of use thereof
EP2415760A3 (en) * 2003-02-20 2012-02-22 Encysive Pharmaceuticals, Inc. CCR-9 antagonists
EP1643960A2 (en) * 2003-07-02 2006-04-12 Merck & Co., Inc. Arylsulfonamide derivatives
AU2005221140A1 (en) * 2004-03-08 2005-09-22 Amgen Inc. Therapeutic modulation of PPAR (gamma) activity

Also Published As

Publication number Publication date
GT200500306A (es) 2006-06-06
WO2006046914A1 (en) 2006-05-04
US20110130426A1 (en) 2011-06-02
AU2005300148A1 (en) 2006-05-04
CA2584409A1 (en) 2006-05-04
BRPI0517259A (pt) 2008-10-07
MX2007004861A (es) 2007-05-09
AR051471A1 (es) 2007-01-17
PE20060931A1 (es) 2006-10-13
EP1807405A1 (en) 2007-07-18
CN101052627A (zh) 2007-10-10
ZA200703389B (en) 2009-12-30
TW200630352A (en) 2006-09-01
IL182424A0 (en) 2007-07-24
RU2007115548A (ru) 2008-12-10
SE0402635D0 (sv) 2004-10-29
KR20070072550A (ko) 2007-07-04
ECSP077323A (es) 2007-04-26
UY29181A1 (es) 2006-05-31
PA8651101A1 (es) 2006-06-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20090093485A1 (en) Novel Sulphonamide Derivatives as Glucocorticoid Receptor Modulators for the Treatment of Inflammatory Diseases
RU2463301C2 (ru) Производные гидантоина, используемые в качестве ингибиторов ммр
RS20070077A (sr) Novi derivati sulfonamida kao modulatori glukokortikoidnog receptora za lečenje zapaljenskih bolesti
US8030340B2 (en) Indazolyl sulphonamide derivatives useful as glucocorticoid modulators
TWI461198B (zh) 新穎化合物
US8232290B2 (en) P2X7R antagonists and their use
US20090170898A1 (en) Sulphonamide Derivatives as Modulators of the Glucocorticoid Receptor
JP2008515866A (ja) プロスタグランジンＤ２が介在する疾患を処置するためのＣＲＴｈ２受容体のモジュレーター
MXPA05002297A (es) Derivados-3(sulfoamidoetil)-indol para uso como compuestos mimeticos de glucocorticoides en el tratamiento de enfermedades inflamatorias, alergicas y proliferativas.
CN101605770A (zh) 盐668
CN102558021A (zh) 联芳基或芳基-杂芳基取代的吲哚类化合物
JP2007501782A (ja) Ｐ２ｘ７受容体アンタゴニストとしての２−アダマンチル誘導体
WO2008079073A1 (en) Indazolyl sulphonamide derivatives for the treatment of glucocorticoid receptor mediated disorders
AU2006237365B2 (en) 2,3 substituted pyrazine sulfonamides as inhibitors of CRTH2
CN101506159B (zh) 具有crth2拮抗剂活性的化合物
US20090036484A1 (en) Use of Unsaturated Quionoline or Naphtalene Derivatives as Medicaments
CN101094832A (zh) 作为糖皮质激素受体调节剂用于治疗炎性疾病的新磺酰胺衍生物
AU2004251104B2 (en) N-{&#39;4-substituted piperazine-1-sulfonylmethyl!alkyl}-N-hydroxyfomamide compounds as metalloproteinase inhibitors
US20120065173A1 (en) Chemical compounds
CN101052401A (zh) 不饱和喹啉或萘衍生物作为药物的用途
TW200300083A (en) Benzamide, heteroarylamide and reverse amides