RS20070461A

RS20070461A - Injektibilne kompozicije i postupak za njihovo dobijanje

Info

Publication number: RS20070461A
Application number: RSP-2007/0461A
Authority: RS
Inventors: Rajesh JAIN; Kour Chand JINDAL; Sukhjeet Singh; Sanjay Boldhane
Original assignee: Panacea Biotec Ltd.,
Priority date: 2005-05-27
Filing date: 2006-05-25
Publication date: 2008-11-28
Also published as: TNSN07482A1; KR20080016689A; EA200702646A1; MX2007014862A; EP1895983A2; ZA200711068B; WO2006126214A2; AU2006250765A1; JP2008542260A; NO20076468L; CN101217939A; WO2006126214A3; CA2609242A1; BRPI0611170A2; CR9616A

Abstract

Obezbeđene su nove i visoko stabilne injektibilne farmaceutske kompozicije koje sadrže bar jedan inhibitor enzima ciklooksigenaza-II (COX)-II ili ne-steroidni antiinflamatorni lek (NSAID) ili COX/LOX inhibitor, njihove tautomerne oblike, analoge, izomere, polimorfe, solvate, prolekove ili njihove soli kao aktivni sastojak pogodne za parenteralno davanje pogodno intramuskularnim (IM) ili intravenskim (IV) putem; postupak za dobijanje takvih kompozicija i terapeutske metode za upotrebu takvih kompozicija. Analgetske i anti-inflamatorne injektibilne kompozicije ovog pronalaska su vrlo korisne za lečenje sisara, naročito ljudi od akutnih bolnih stanja kao što su jedna ili više post-operativnih trauma, bol povezan sa kancerom, sportske povrede, migrenske glavobolje, neurološki bol i bol povezan sa išijasom ili spondilitisom, i slični, i/ili od hroničnih bolnih stanja, i/ili različitih bolnih i inflamatornih stanja kao što su postoperativni bol, primarna dismenoreja i bolni osteoartritis, i/ili drugi povezani poremećaji kao što su upale, groznica, alergija, ili slična.

Description

NOVE INJEKTIBILNE KOMPOZICIJE I POSTUPAK ZA NJIHOVO

DOBIJ AN JE

OBLAST PRONALASKA

Ovaj pronalazak se odnosi na nove i visoko stabilne injektibilne kompozicije koje sadrže bar jedan inhibitor enzima ciklooksigenaze-II (COX-II) ili ne-steroidni anti-inflamatorni lek (NSAID) ili inhibitor COX/LOX, ili njihove tautomerne oblike, analoge, izomere, polimorfe, solvate, prolekove ili njihove soli kao aktivan sastojak pogodan za parenteralno davanje, poželjno intramuskularnim (EVI) ili intravenskim (IV) putem; postupak za dobijanje takvih kompozicija i terapeutske metode za upotrebu takvih kompozicija.

Analgetske i anti-inflamatorne injektibilne kompozicije ovog pronalaska su vrlo korisne za upotrebu kod sisara, naročito kod ljudi, za tretiranje akutnih bolnih stanja kao što su jedna ili više post-operativnih trauma, bol povezan sa karcinomom, sportske povrede, migrenske glavobolje, neurološki bol i bol povezan sa išijasom i spondilitisom, i slični, i/ili hronična bolna stanja, i/ili drugi pridruženi poremećaji kao što su upale, groznica, alergija i slično.

POZADINA PRONALASKA

Ne-steroidni anti-inflamatorni lekovi (NSAID-i) i inhibitori enzima ciklooksigenaze-II (COX-II) su generalno veoma hidrofobna jedinjenja i lako se talože čak i u prisustvu minimalnih količina vode. Otuda je vrlo teško formulisati takva jedinjenja u injektibilne kompozicije za intramuskularnu ili intravenoznu upotrebu.

NSAID-i kao što su nimezulid, ketorolak, diklofenak, ibuprofen i naproksen, i COX-II inhibitori u parenteralnom obliku sposobni za trenutno terapeutsko dejstvo su izuzetno poželjni. U cilju pripremanja parenteralnih formulacija ovih klasa jedinjenja, potreban je siguran i netoksičan nosač u kome su ovi lekovi rastvorljivi. Zbog fizičko-hemijskih osobina ovih grupa jedinjenja, NSAID-i ili COX-II inhibitori su slabo rastvorljivi u vodi, što predstavlja teškoću pri formulisanju ovih lekova u parenteralni oblik. Pokušaji da se dobiju NSAID-i i COX-II inhibitori kao lekovi ili njihovi analozi u parenteralnom obliku korišćenjem raznih rastvarača kao što su alkoholi, dimetilsulfoksid,, propilen glikol i glicerin su se pokazali neuspešnim, bilo zbog problema rastvorljivosti, bilo zbog toga što kada se ovi lekovi rastvore u rastvaračima kao što je kisela izopropanolska smeša, dimetil sulfoksid i propilen glikol, opseg koncentracija poželjan za terapeutsko davanje navedenih lekova, naročito intramuskularnim putem, ne dopušta upotrebu navedenih rastvarača zbog toksičnosti. Zbog takvih problema, bilo je izuzetno teško razviti stabilnu injektibilnu formulaciju takvih lekova.

U prošlosti je izvedeno nekoliko pokušaja dobijanja injektibilnih kompozicija koje sadrže NSAID-e kao što je nimezulid. Injektibilna formulacija nimezulida je navedena u PCT

Patentu br. WO 95/34533 koji opisuje upotrebu nimezulida u obliku soli sa L-lizinom, i koji se, opet dalje kompleksuje sa ciklodekstrinima koji mogu da se rastvore u vodi da bi se dobila injektibilna preparacija. Maksimum rastvorljivosti koji je postignut sa ovom injektibilnom kompozicijom je navedeno da je 2.4 mg/ml, što nije dovoljno za intramuskularno davanje, s obzirom da bi bile potrebne velike zapremine da bi se postigle terapeutske doze. Štaviše, pripremanje nimezulida u obliku soli i zatim sjedinjavanje sa ciklodekstrinima ne samo da čine postupak teškim, već takođe povećavaju cenu formulacija. Druga referenca (Daffonehio, L. et al., Inflammatorv Research, 45, 259-264, 1995), gde je nimezulid rastvoren u slanom rastvoru za intravenozno davanje u eksperimentalnim studijama sa životinjama, takođe opisuje vrlo razblažene rastvore koji ne mogu da isporuče terapeutske doze nimezulida kod ljudi.

Nimezulid je snažan ne-steroidni anti-inflamatorni (NSAID) lek, koji se danas koristi pri lečenju bolnih inflamatornih stanja izazvanih reumatoidnim artritisom, i koji takođe ima antipiretičko dejstvo. U poređenju sa drugim NSAID lekovima, nimezulid ima bolji terapeutski opseg, nisku gastrotoksičnost i generalno dobru podnošljivost. Nimezulid je jako hidrofobna supstanca koja je praktično nerastvorljiva u vodi (rastvorljivost u vodi na sobnoj temperaturi je 0.01 mg/ml). S obzirom da je nimezulid nerastvorljiv u vodi i u velikom broju netoksičnih rastvarača, posebno onih koji su odobreni za parenteralnu upotrebu, postalo je vrlo teško formulisati ga u rastvore pogodne za parenteralno davanje intramuskularnim ili intravenskim putem. Drugi NSAID lekovi kao diklofenak, ibuprofen, indometacin i naproksen takođe stvaraju dosta teškoća pri prevođenju u injektibilne kompozicije uz korišćenje odobrenih ekscipijenata i u dopuštenim koncentracijama u kojima su odobreni za parenteralnu upotrebu. Parenteralne kompozicije, naročito one koje sadrže inhibitore ciklooksigenaze-II kao što je rofekoksib ili valdekoksib, vrlo su nestabilne pri skladištenju zbog tendencije takvih lekova da se istalože, i otuda je teško dobiti homogen rastvor za parenteralno davanje tokom perioda roka upotrebe takvih proizvoda. Poznato je i opšte prihvaćeno daje parenteralno davanje lekova za lečenje bolnih inflamatornih stanja efikasnije od drugih načina davanja, jer lek direktno ulazi u cirkulaciju i odmah manifestuje terapeutske efekte.

Seedher, Neelam i dr. (Indian Journal of Pharmaceutical Sciences, 65(1), 58-61, 2003) opisali su rastvorljivost nimezulida u različitim rastvaračima i smešama rastvarača-korastvarača u pogledu razvijanja parenteralnih formulacija. U pomenutoj publikaciji je pokazano da se rastvorljivost nimezulida povećava u semi-polarnim rastvaračima kao što su polietilen glikoli (PEG) i ne-jonski surfaktanti kao što su Tween® i Brij® 30. Međutim, koncentracija PEG-a upotrebi)ena da bi se postigla željena rastvorljivost je suviše visoka, tj. 90%, što se ne preporučuje za parenteralnu upotrebu specifično namenjenu za IV (intravenozno) davanje. Američki patenti br. 4,056,635 i 4,452,817 opisuju kompozicije koje sadrže propofol pogodne za parenteralno davanje za anesteziranje toplokrvnih životinja kao smeše propofola sa surfaktantima kao što su Cremophor® RH40, Cremophor® EL i Tween® 80 u vodenoj sredini, a koje takođe mogu da sadrže etanol ili druge farmaceutski prihvatljive sastojke. Američki patent br. 4,794,117 traži zaštitu za postupak za rastvaranje indometacina u vodi koji se u suštini sastoji od rastvaranja anti-inflamatorne količine indometacina u rastvarajućoj količini bar jednog poli etilen glikola molekulske mase od 300 do 700 i rastvaranja dobij enog rastvora u rastvarajućoj količini vodene sredine puferovane na pH opseg od 4,5 do 8, namenjenog posebno za spoljašnju upotrebu. Američki patent br. 4,798,846 opisuje sterilne kompozicije propofola koje sadrže 1% do 2% propofola samog ili rastvorenog u ulju kao što je ulje kikirikija ili etil oleat. Ove formulacije su stabilisane surfaktantima. Američki patent br. 5,858,999 opisuje sterilnu vodenu farmaceutsku kompoziciju za parenteralno davanje koja sadrži oko 0.9 do 90 mg/ml lazaroida ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, oko 0.002 do oko 2.0M citrata, do oko 80% ko-rastvarača izabranog iz grupe koja sadrži propilen glikol, polietilen glikol, glicerol, etanol, dimetilsulfoksid, dimetilacetamid, dimetil izosorbid, N-metil-2-pirolidon i vodu pri pH od oko 2.4 do oko 3.5. U ovim kompozicijama se koriste vrlo visoke koncentracije ko-rastvarača.

Američki patent br. 5,688,829 prijavioca ovog pronalaska opisuje terapeutsku injektibilnu analgetsku farmaceutsku kompoziciju za intramuskularno davanje koja sadrži kao glavni sastojak nimezulid u osnovi koja pojačava parenteralnu apsorpciju i koja sadrži dimetiacetamid, benzil benzoat i etil oleat. Pomenuta kompozicija koristi lipofilne rastvarače koji su po prirodi uljasti da bi se rastvorio nimezulid, što ne dopušta injektibilno davanje intravenskim putem. Drugi američki patent br. 6,451,302 istog prijavioca opisuje injektibilnu sa vodom mešljivu kompoziciju koja sadrži nimezulid; benzil alkohol; supstancu izabranu iz grupe koja sadrži dimetiacetamid, dimetilformamid, dimetilsulfoksid i N-metil pirolidon; i glikol izabran iz grupe koja sadrži polietilen glikol (PEG 200 do 600), propilen glikol, heksilen glikol, butilen glikol i polietilen glikol 660 hidroksi stearat. U ovom patentu neophodno je korišćenje alkil amida/alkil sulfoksida ili pirolidona radi rastvaranja nimezulida.

Američki patent br. 6,589,973 odnosi se na bistar, stanilan nov farmaceutski preparat koji sadrži selektivne inhibitore COX-II u parenteralnom obliku za tretman bola i inflamatornih stanja koji nastaju zbog aktivnosti ciklogenaze-II. Posebno, farmaceutski preparat sa inhibitorima COX-II sadrže selektivne inhibitore COX-II kao što su celekoksib (celecoxib), rofekoksib (rofecoxib) i njihove analoge rastvorene u selektivnom rastvaraču tipa izosorbida. EP Patent br. 1228757 se odnosi na stabilne farmaceutske rastvore pogodne za parenteralno davanje nimezulida koji se sastoje od 80% glicerol formala, 15% etanola i 5% vode i/ili 75% glicerol formala, 10% etanola, 10% propilen glikola i 5% vode. Međutim, rastvarači i koncentracije u kojima su upotrebljeni nisu odobreni za parenteralno davanje. PCT Publikacija br. WO 2000072884 opisuje novu farmaceutsku kompoziciju nimezulida i 2,5-di-0-metil-l,4-3,6-dianhidro-D-glucitola sa ili bez vode, koja opciono sadrži jedan ili više razblaživača koji mogu da se upotrebe za I V/IM davanje ili za formulacije za oralnu ili lokalnu primenu. Američka Publikacija br. 20030078266 posebno se odnosi na farmaceutsku kompoziciju koja sadrži u praškastom obliku bar jedno u vodi rastvorljivo farmaceutsko sredstvo izabrano od selektivno COX-2 inhibitornih lekova i prolekova i njihovih soli, u terapeutski efikasnoj količini koja iznosi oko 30 do oko 90% po masi, parenteralno prihvatljivo pufersko sredstvo u količini od oko 5% do oko 60% po masi, i druge parenteralno prihvatljive sastojke kao vezivna sredstva u ukupnoj količini od 0 do oko 10% po masi kompozicije; pri čemu pomenuta kompozicija može da se rekonstituiše u parenteralno prihvatljivom tečnom rastvaraču da bi se dobio injektibilni rastvor.

Rastvarači koji se koriste za formulisanje kompozicija namenjenih za parenteralnu upotrebu bi trebalo da budu netoksični i pogodno je da budu prisutni u niskim koncentracijama. Najveći broj referenci patenata i literature opisuje parenteralne kompozicije, koje sadrže vrlo visoke koncentracije rastvarača koji prvenstveno nisu odobreni za parenteralnu upotrebu i takođe su nestabilni u toku skladištenja.

Otuda, još uvek postoji nezadovoljena potreba za razvijanjem efikasnih netoksičnih parenteralnih kompozicija koje sadrže inhibitore C0X-1I ili NSAID-e kod kojih su poslednji suštinski rastvorljivi i kod kojih su izbegnuti ranije pomenuti problemi i koje bi bile stabilne tokom roka upotrebe.

Pronalazači ovog pronalaska su sproveli opsežna istraživanja i izveli nekoliko eksperimenata uz korišćenje različitih netoksičnih rastvarača i otkrili da njihova kombinacija u različitim koncentracijama zajedno sa pogodnim puferima i sredstvima za alkalizaciju daje visoko rastvorljiv sistem pogodan za parenteralno davanje u kome su inhibitori COX-II i/ili NSAID-i rastvorljivi i koji je takođe stabilan tokom skladištenja proizvoda, čime je postignut značajan značajan napredak u odnosu na stanje tehnike.

SUŠTINA PRONALASKA

Predmet ovog pronalaska je da obezbedi nove injektibilne farmaceutske kompozicije koje sadrže bar jedan COX-II inhibitor ili NSAID ili COX/LOX inhibitor, ili njihove tautomerne oblike, analoge, izomere, polimorfe, solvate, prolekove ili njihove soli kao aktivni sastojak i rastvarački sistem koji sadrži smesu glikola; opciono sa drugim farmaceutski prihvatljivim ekscipijentima.

Predmet ovog pronalaska je da obezbedi nove injektibilne farmaceutske kompozicije koje sadrže bar jedan COX-II inhibitor ili NSAID ili COX/LOX inhibitor, ili njihove tautomerne oblike, analoge, izomere, polimorfe, solvate, prolekove ili njihove soli kao aktivni sastojak i rastvarački sistem koji sadrže smesu glikola; bar jedno alkalizirajuće sredstvo; opciono sa drugim farmaceutski prihvatljivim ekscipijentima.

Predmet ovog pronalaska je da obezbedi nove injektibilne farmaceutske kompozicije koje sadrže bar jedan COX-II inhibitor ili NSAID ili COX/LOX inhibitor, ili njihove tautomerne oblike, analoge, izomere, polimorfe, solvate, prolekove ili njihove soli kao aktivni sastojak; rastvarački sistem koji sadrži smesu glikola; bar jedno alkalizirajuće sredstvo; bar jedno sredstvo za puferovanje; opciono sa drugim farmaceutski prihvatljivim ekscipijentima.

Takođe je predmet ovog pronalaska da obezbedi nove injektibilne farmaceutske kompozicije koje sadrže NSAID, pogodno nimezulid kao aktivni sastojak, rastvarački sistem koji sadrži smesu glikola, bar jedno alkalizirajuće sredstvo; bar jedno sredstvo za puferovanje; opciono sa drugim farmaceutski prihvatljivim ekscipijentima.

Drugi cilj ovog pronalaska je da obezbedi nove injektibilne farmaceutske kompozicije koje sadrže bar jedan COX-II inhibitor ili NSAID ili COX/LOX inhibitor, ili njihove tautomerne oblike, analoge, izomere, polimorfe, solvate, prolekove ili njihove soli kao aktivni sastojak i rastvarački sistem koji sadrži smesu glikola; opciono sa drugim farmaceutski prihvatljivim ekscipijentima, a koje dodatno sadrže još jedan ili više farmaceutski prihvatljiv(-ih) aktivnih sastojak(-a).

Drugi cilj ovog pronalaska je da obezbedi visoko stabilne injektibilne farmaceutske kompozicije pogodne za intramuskularno (IM) ili intravenozno (IV) davanje.

Još jedan drugi cilj ovog pronalaska je da obezbedi postupak za dobijanje takvih novih injektibilnih kompozicija.

Još jedan drugi cilj ovog pronalaska je da obezbedi postupak za dobij anje novih injektibilnih farmaceutskih kompozicija koje sadrže bar jedan COX-II inhibitor ili NSAID ili COX/LOX inhibitor, ili njihove tautomerne oblike, analoge, izomere, polimorfe, solvate, prolekove ili njihove soli kao aktivni sastojak i rastvarački sistem koji sadrži smesu glikola; opciono sa drugim farmaceutski prihvatljivim ekscipijentima, a koji obuhvata sledeće faze:

i) dodavanje aktivnog(-ih) sastojka(-aka) smesi glikola, posle čega sledi mešanje,

ii) opciono dodavanje drugih farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata i mešanje da bi

se dobila injektibilna kompozicija.

Još jedan drugi cilj ovog pronalaska je da obezbedi postupak za dobij anje novih injektibilnih farmaceutskih kompozicija koje sadrže bar jedan COX-II inhibitor ili NSAID ili COX/LOX inhibitor, ili njihove tautomerne oblike, analoge, izomere, polimorfe, solvate, prolekove ili njihove soli kao aktivni sastojak i rastvarački sistem koji sadrži smesu glikola; opciono sa drugim farmaceutski prihvatljivim ekscipijentima, koji dodatno sadrži jedno ili više sredstava za puferovanje i/ili alkalizirajuće sredstvo, a koji obuhvata sledeće faze: i. dodavanje jednog ili više sredstava za puferovanje smesi glikola i mešanje da be se dobila homogena smesa,

ii. dodavanje aktivnog(-ih) sastojka(-aka) smesi, posle čega sledi mešanje,

iii. dodavanje alkalizujućeg sredstva(-ava), posle čega sledi mešanje,

iv. dodavanje sredstva(-ava) za puferovanje uz mešanje da bi se dobila injektibilna kompozicija, v. opciono podešavanje pH smese do alkalnog pH dodavanjem alkalizirajućeg sredstva(-ava) da bi se dobila injektibilna kompozicija.

Još jedan drugi cilj ovog pronalaska je da se obezbedi metod za korišćenje takve kompozicije koji obuhvata davanje pacijentu prema potrebi efikasne količine kompozicije.

Kompozicije ovog pronalaska su naročito korisne za lečenje jednog ili više akutnih bolnih stanja kao što je post-operativna trauma, bol povezan sa kancerom, sportske povrede, migrenske glavobolje, neurološki bol i bol povezan sa išijasom i spondilitisom, ili hroničnih bolnih stanja i/ili drugih povezanih poremećaja.

DETALJAN OPIS PRONALASKA

Ovaj pronalazak opisuje nove injektibilne farmaceutske kompozicije koje sadrže bar jedan COX-II inhibitor ili NSAID ili COX/LOX inhibitor, njihove tautomerne oblike, analoge, izomere, polimorfe, solvate, prolekove ili njihove soli kao aktivni sastojak. Pogodno, aktivni sastojak je NSAID, još pogodnije nimezulid. Kompozicije ovog pronalaska dodatno obuhvataju rastvarački sistem koji sadrži smesu glikola; opciono sa drugim farmaceutski prihvatljivim ekscipijentima.

U ostvarenju, nove injektibilne farmaceutske kompozicije ovog pronalaska obuhvataju dodatno bar jedno alkalizirajuće sredstvo i/ili bar jedno sredstvo za puferovanje.

U ostvarenju, nove injektibilne farmaceutske kompozicije sadrže bar jedan COX-II inhibitor ili NSAID ili COX/LOX inhibitor, ili njihove tautomerne oblike, analoge, izomere, polimorfe, solvate, prolekove ili njihove soli kao aktivni sastojak u količini od oko 0.1% do oko 80% m/v kompozicije i rastvarački sistem koji sadrži smesu glikola od oko 1% do oko 80% v/v kompozicije; opciono sa drugim farmaceutski prihvatljivim ekscipijentima. U drugom ostvarenju, kompozicija prema ovom pronalasku dodatno sadrži bar jedno alkalizirajuće sredstvo u količini od oko 0.2% do oko 60% v/v kompozicije i/ili bar jedno sredstvo za puferovanje u količini od oko 2% do oko 80% v/v kompozicije.

U ostvarenju, sadašnji pronalazak obezbeđuje nove injektibilne farmaceutske kompozicije koje sadrže nimezulid kao aktivni sastojak, rastvarački sistem koji sadrži smesu glikola, bar jedno alkalizirajuće sredstvo, bar jedno sredstvo za puferovanje, opciono sa drugim farmaceutski prihvatljivim ekscipijentima.

Prema ostvarenju ovog pronalaska, injektibilne kompozicije koje sadrže COX-II inhibitor ili NSAID ili COX/LOX inhibitor mogu da se pripreme korišćenjem smese različitih ne-toksičnih rastvarača u raznim koncentracijama zajedno sa pogodnim puferima i alkalizirajućim sredstvima. Ove kompozicije su bistre, bez mirisa, visoko stabilne, netoksične i homogene i otuda su pogodne za parenteralno davanje. U ostvarenju ovog pronalaska, injektibilne kompozicije su pogodne naročito za davanje intravenskim (IV) ili intramuskularnim (IM) putem.

U ovom pronalasku, tehnike rastvaranja upotrebljene da bi se rastvorili slabo rastvorljivi inhibitori COX-II ili NSAID-i ili inhibitor COX/LOX zasnovane su na tehnikama ko-solvatacije i/ili modifikacije pH. Naročito, kompozicije ovog pronalaska su visoko stabilne, pogodno u opsegu pH od oko 7.5 do 11.5, još pogodnije u opsegu pH od oko 9.0 do 11.0.

Kao aktivan sastojak upotrebljen u ovom pronalasku je pogodno NSAID izabran iz grupe, ali ne ograničen na nju, koja sadrži nimezulid, nabumeton, tapoksalin, diklofenak, flozulid ibuprofen, indometacin, naproksen, i slično, njihove tautomerne oblike, analoge, izomere, polimorfe, solvate, prolekove, ili njihove soli ili COX-II inhibitore izabrane iz grupe, ali ne ograničene na nju, koja sadrži celekoksib, rofekoksib, valdekoksib, etorikoksib, parekoksib, itakoksib, derakoksib i slično ili njihove tautomerne oblike, analoge, izomere, polimorfe, solvate, prolekove, ili njihove soli. U jednom ostvarenju, aktivni sastojak ovog pronalaska pripada kategoriji COX/LOX (ciklooksigenaza/lipooksigenaza) inhibitora kao što je likofelon. U jednom ostvarenju ovog pronalaska, aktivni sastojak je prisutan u mikronizovanom obliku.

U ostvarenju ovog pronalaska, nove injektibilne farmaceutske kompozicije koje sadrže bar jedan COX-Il inhibitor ili NSAID ili COX/LOX inhibitor, ili njihove tautomerne oblike, analoge, izomere, polimorfe, solvate, prolekove ili njihove soli kao aktivni sastojak i rastvarački sistem koji sadrži smesu glikola; opciono sa drugim farmaceutski prihvatljivim ekscipijentima, dodatno sadrže jedan ili više drugih farmaceutski prihvatljivih aktivnih sastojaka. Drugi farmaceutski prihvatljivi sastojci korisni u ovom pronalasku su bilo koje aktivno sredstvo koje može da se kombinuje sa COX-II inhibitorom ili NSAID-om ili COX/LOX inhibitorom, poznato u stanju tehnike, kao što su acetaminofen, seratiopeptidaza, antibakterijska sredstva, CNS sredstva, CVS sredstva, i slično.

U ostvarenju ovog pronalaska, smesa glikola korišćena da bi se dobio rastvarački sistem sadrži polietilen glikol (PEG) izabran iz grupe, ali ne ograničen na nju, koja sadrži PEG 200, PEG 300, PEG 400, PEG 600 i PEG 700, ili njihove smese; i propilen glikol. U pogodnom ostvarenju, rastvarački sistem sadrži smesu PEG 400 i propilen glikola.

U ostvarenju ovog pronalaska, korišćeno sredstvo za alkalizaciju je neorganska baza ili organska baza ili kombinacija obe.U ostvarenju ovog pronalaska, upotrebljeno sredstvo za alkalizaciju je izabrano iz grupe, ali nije ograničeno na nju, koja sadrži neorganske baze kao što je natrijum hidroksid, kalijum hidroksid, kalcijum hidroksid, magnezijum hidroksid, kalcijum karbonat, magnezijum karbonat, magnezijum oksid, i slično; ili njihove smese; i/ili organske baze kao što su meglumin, trietanolamin, dimetanolamin i slično, ili njihove smese. U pogodnom ostvarenju, sredstvo za alkalizaciju je neorganska baza kao što je natrijum hidroksid ili kalijum hidroksid. Sredstvo za alkalizaciju se pogodno koristi u vodenom rastvoru, pripremljenom rastvaranjem pomenutog sredstva u vodi. Količina pomenutog sredstva i zapremina vode u kojoj je sredstvo rastvoreno koristi se tako da se dobije željena koncentracija sredstva.

Sredstvo za puferovanje upotrebljeno u ovom pronalasku je pogodno alkalno sredstvo za puferovanje izabrano iz grupe, ali ne ograničeno na nju, koja sadrži glicinski pufer, lizinski pufer, fosfatni pufer, acetatni pufer, i slične, ili njihove smeše; pogodno koji imaju pH opseg od oko 7.2 do oko 12.5. U pogodnom ostvarenju, glicinski pufer je upotrebljen kao sredstvo za puferovanje u kompoziciji ovog pronalaska. U drugom pogodnom ostvarenju, glicinski pufer koji ima pH od oko 8.3 do oko 11.3 je upotrebljen kao sredstvo za puferovanje. Sredstvo za puferovanje se pogodno koristi kao vodeni rastvor, pripremljen rastvaranjem željenog(-ih) jedinjenja u vodi. Količina željenih jedinjenja i zapremina vode u kojoj je željeno jedinjenje rastvoreno upotrebljena je tako da se dobije željena koncentracija i pH sredstva.

Farmaceutski prihvatljivi ekscipijenti upotrebljeni u kompoziciji ovog pronalaska su izabrani iz grupe ekscipijenata, ali ne ograničeni na nju, opšte poznatih stručnjacima, kao što su na pr. nosači, punioci, stabilizatori, zaštitna sredstva, surfaktanti, hidrofilni polimeri, sredstva za povećanje rastvorljivosti kao što su glicerin, razne vrste polietilen oksida, beta-ciklodekstrini kao što je sulfobutiletar-beta-ciklodekstrin, transkutol i glikofurol, sredstva za podešavanje tonusa, lokalni anestetici, sredstva za podešavanje pH, antioksidanti, osmotska sredstva, helatna sredstva, sredstva za podešavanje viskoziteta, ovlaživači, sredstva za emulzifikaciju, kiseline, šećerni alkohol, redukcioni šećeri, ne-redukcioni šećeri i slično, ili njihove smese. U ostvarenju, farmaceutski prihvatljiv(-i) ekscipijent(-i) su korišćeni u količini od oko 0.1% do oko 70% m/v ili v/v kompozicije.

Pogodni nosači korisni za ovaj pronalazak mogu da budu izabrani iz grupe, ali ne ograničeni na nju, koja sadrži dimetilacetamid, dimetilformamid, dimetilsufoksid, N-metil pirolidon, benzil benzoat, benzil alkohol, etil oleat, polioksietilen glikolovano ricinusovo ulje (Cremophor® EL), polietilen glikole kao što su oni koji imaju molekulsku masu od oko 200 do 6000, propilen glikol, heksilen glikole, butilen glikole i derivati glikola kao što je polietilen glikol 660 hidroksi stearat (Solutrol® HS15) i slično, ili njihove smeše.

U drugom ostvarenju ovog pronalaska, kompozicije dodatno sadrže antimikrobna zaštitna sredstva kao što je benzil alkohol, pogodno u koncentraciji od oko 0.001% do oko 5.0% m/m kompozicije.

U još jednom drugom ostvarenju ovog pronalaska, kompozicije dodatno sadrže uobičajene poznate antioksidante izabrane iz grupe, ali ne ograničene na nju, koja sadrži askorbil palmitat, butil hidroksi anizol, butil hidroksi toluol, propil galat, a-tokoferol i slične, ili njihove smese.

Kompozicije ovog pronalaska su visoko stabilne. U ostvarenju, nove kompozicije ovog pronalaska mogu da se razblaže sa pogodnim tečnostima poznatim u nauci da bi se dobili rastvori ili disperzije ili infuzije pre primene. Nove kompozicije ovog pronalaska su visoko stabilne i kompatibilne sa raznim tečnostima za razblažavanje kao što su demineralizovana (DM) voda, dektroza 5% m/v, natrijum hlorid 0.9% m/v ili njihove smese. Ove tečnosti mogu da se koriste u toku proizvodnje kompozicije ili mogu da se upotrebe za razblaživanje kompozicije pre primene. Na primer, kompozicija je stabilna 5 sati pri razblaženju do 1:150 i 48 sati pri razblaženju do 1:5 sa DM vodom; 2 sata sa razblaženjem do 1:150 i 4 sata sa razblaženjem do 1:3 sa 5%-nim rastvorom dekstroze; i 24 sata sa razblaženjem do 1:150 i 48 sati sa razblaženjem do 1:100 sa 0.9%-nim rastvorom NaCl, naročito na sobnoj temperaturi.

Kompozicije ovog pronalaska se pogodno koriste u ampulama. Kompatibilne studije sa injekcijama nimezulida (sadržaj jedne ampule) sa različitim infuzionim rastvorima izvedene su da bi se proučila fizička stabilnost (u toku intravenske infuzije) injekcije posle razblaživanja sa infuzionim rastvorima. Većina infuzionih rastvora ima pH u kiselom opsegu (na pr. Normalni slani rastvor, oko 6.2; Ringer laktat rastvor, oko 6.5 i Dekstroza 5% m/v, oko 5.5). Mešanje sa infuzionim rastvorima za poznate injekcije koje sadrže COX-II inhibitor ili NSAID ili COX/LOX inhibitor rezultiralo je u zasićenju i otuda kristalizaciji. To nije poželjno za rastvor ako je takvo razblaženje spremljeno za parenteralno davanje. Otuda, pogotovo u slučaju nimezulida kao aktivnog sastojka, potrebno je održavati pH krajnjeg rastvora alkalnim, radi stabilizacije nimezulida u infuzionom rastvoru. Stoga, kompatibilne studije su izvedene sa nimezulidom u infuzionim rastvorima već puferovanim sa natrijum bikarbonatom da bi se uticalo na alkalitet krajnjeg rastvora i tako sprečila rekristalizacija. Studije su pokazale da je injektibilna kompozicija bila visoko stabilna i kompatibilna sa različitim infuzionim rastvorima.

U daljem ostvarenju, etanol i/ili dimetilacetamid (DMA) mogu takođe da se dodaju kompozicijama ovog pronalaska da bi se dalje povećala rastvorljivost aktivnih sastojaka.

Studija stabilnosti je izvedena na kompoziciji navedenoj u Primeru 1 ovde navedenom. Studije stabilnosti dugog trajanja (pri kontrolisanoj sobnoj temperaturi na 25°C), srednjeg (na 30°C i 70% RH), ubrzane (na 40°C i 75% RH) i stresne (na 60°C) su izvedene na porizvodu i uzorci su analizirani uključujući kontrolne uzorke držane na hladnom (na 2-8°C). Ustanovljeno je da je proizvod stabilan više od šest meseci pri svakom od gore navedenih uslova i da nije pokazao nikakve promene u vezi stabilnosti koje se odnose na fizičke promene koje se tiču čestica, kristalizacije i promene boje ili hemijske promene kao što je promena u jačini ili prisustvo bilo kog produkta degradacije. Dalje, radi procene stabilnosti proizvoda, takođe je izvedena studija «ciklus rashladivanje-tačka rose) i ustanovljeno je daje proizvod ostao fizički i hemijski stabilan čak i posle četiri takva ciklusa (na pr. držanje proizvoda u frižideru, a zatim na 40°C i 75% RH naizmenično po jedan dan).

U ovom pronalasku, injekcija nimezulida je formulisana pogodno kao vodena injekcija predviđena za razblaživanje sa infuzionim rastvorima, naročito u slučaju IV primene. Nimezulid ima rastvorljivost zavisnu od pH, tj. nimezulid je rastvorljiv pri alkalnom pH i praktično nerastvorljiv u kiselom pH. Tako, pogodno je za pripremanje stabilne formulacije u ovom pronalasku usvojen rastvarački sistem koji sadrži smesu rastvarača (naročito glikole) opciono sa sistemom za podešavanje pH.

Farmakološke studije

Studije akutne toksičnosti IV injekcije nimezulida su izvedene na ženkama kućnih miševa (mus musculus) mase između 20-25 g (n = 6 po grupi). Uzorci korišćeni za studiju su bili IV injekcija Nimezulida (deklaracija na etiketi: svaka 3 ml sadrže 100 mg nimezulida) i Placebo injekcija. 0.1 ml injekcije ekvivalentan dozama od 41.6, 50, 54.17, 58.3 i 83.3 mg nimezulida po kg mase tela su davani IV putem 14 dana. Miševi kojima je dat 0.1 ml injekcije ekvivalentan dozama od 50.0 mg/kg, 54.17 mg/kg i 83.3 mg/kg pokazivali su simptome toksikacije u smislu smanjene lokomotorne aktivnosti, ošamućenosti i tremora. Miševi kojima su date injekcije sa dozama od 41.6 mg/kg i 5 ml/kg placeba nisu pokazivali nikakve simptome toksikacije. Stepen smrtnosti od 16.6%, 50% i 100% je registrovan pri nivoima doza od 54.17 mg/kg, 58.3 mg/kg i 83.3 mg/kg respektivno. Nađeno je daje LD50za (IV) nimezulid injekcije 57.54 mg/kg.

Studija akutne toksičnosti IM injekcija nimezulida je izvedena na ženkama iste vrste miševa mase između 20-25 g (n = 5 po grupi). Uzorci upotrebljeni za studiju su bile EVI injekcije nimezulida (deklaracija na etiketi: svaka 3 ml sadrže 100 mg nimezulida) i Placebo injekcije. Date doze su iznosile 1.25, 2.5, 5, 6.25 i 7.5 ml/kg IM injekcija Nimezulida ekvivalentnih 41.6, 166.67, 208.33 i 250 mg nimezulida po kg mase tela respektivno IM putem 14 dana. Simptomi toksikacije nisu primećeni sa doznim nivoima od 41.6 mg/kg injekcija nimezulida i sa 2.5 ml/kg placebo injekcija kod miševa. Miševi kojima su injektovane doze od 83.3, 166.67, 208.33 ili 250 mg/kg pokazivali su simptome toksikacije. Stepeni smrtnosti od 40%, 80% i 100%) su uočeni pri doznim nivoima od 166.67 mg/kg, 208.33 mg/kg i 250 mg/kg respektivno. Nađeno je daje LD50za intramuskularno date injekcije nimezulida 173.78 mg/kg.

Studija je izvedena da bi se izvršilo poređenje hemolitičkog potencijala IV injekcija Nimezulida od 100 mg/ml ovog pronalaska sa komercijalno dostupnim IV/IM injekcijama na ćelijama celih krvnih zrnaca (citratisanim) pacova i na koncentrovanim krvnim ćelijama crvenih krvnih zrnaca (citratisanim) pacova. Komercijalno dostupne IV/IM injekcije upotrebljene u studiji su bile injekcija Diazepama 5 mg/ml (CALMPOSE®), injekcija Diklofenak natrijuma 25 mg/ml (VOVERAN®), injekcija Frumezida 10 mg/ml (LASIX®), injekcija Nimezulida 10% m/v (NIMOVET®) i injekcija Pentazocin laktata 30 mg/ml (FORTWTN®). Studija je pokazala da je IV injekcija Nimezulida ovog pronalaska testirana (pri odnosu krvnog uzorka prema probnom uzorku od 1:10) na koncentrovanim ćelijama crvenih krvnih zrnaca (citratisanim) pacova pokazala komparativne frakcije zdravih ćelija u poređenju sa CALMPOSE®, FORTWIN®, NIMOVET® i VOVERAN®. IV injekcija Nimezulida je pri testiranju (pri odnosu krvnog uzorka prema probnom od 13:1) pokazala komparativne frakcije vdravih ćelija u poređenju sa CALMPOSE®, FORTWIN®, i LASIX®.

Perivenska tolerancija posle jednog intravenskog davanja IV injekcije Nimezulida od 100 mg/3 ml iz ovog pronalaska u odnosu na placebo kompoziciju proučavana je na zečevima. Studija je pokazala da se kod životinja kojima je intravenski data IV injekcija Nimezulida iz ovog pronalaska ili placebo nije pokazao nikakav znak lokalne iritacije na mestu na kome ie data iniekciia u desno uvo.

Farmakokinetička studija IV injekcija Nimezulida ovog pronalaska je izvedena na zečevima. Albino zečevi (1.9-2.1 kg) oba pola (n=4 zeca) su izabrani za proučavanje. Upotrebljene su IV injekcije Nimezulida, pri čemu je svaka ampula od 2 ml sadržala 75 mg nimezulida. Doze od 3.75 mg/kg mase tela zečeva, što je ekvivalentno dozi od 75 mg/60 kg za ljude, davane su IV putem preko marginalne vene zečjeg uva i uzimanje uzoraka krvi je obavljeno u intervalima od 0, 0.25, 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 4, 6, 8, 10, 12 i 24 sata i plazma je analizirana na sadržaj nimezulida pomoću LC-MS/MS. Farmakokinetički profil injekcije Nimezulida kod zečeva predstavljen je niže:

U daljem ostvarenju ovog pronalaska, obezbeđen je postupak za dobij anje takvih novih injektibilnih kompozicija.

U ostvarenju, postupak za dobijanje novih injektibilnih farmaceutskih kompozicija koje sadrže bar jedan COX-II inhibitor ili NSAID ili COX/LOX inhibitor, ili njihove tautomerne oblike, analoge, izomere, polimorfe, solvate, prolekove ili njihove soli kao aktivni sastojak i rastvarački sistem koji sadrži smesu glikola; opciono sa drugim farmaceutski prihvatljivim ekscipijentima, obuhvata sledeće faze:

i. dodavanje aktivnog(-ih) sastojka(-aka) smesi glikola, posle čega sledi mešanje,

ii. opciono dodavanje drugih farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata i mešanje da bi

se dobila injektibilna kompozicija.

U drugom ostvarenju, postupak za dobijanje novih injektibilnih farmaceutskih kompozicija koje sadrže bar jedan COX-II inhibitor i/ili NSAID ili COX/LOX inhibitor, ili njihove tautomerne oblike, analoge, izomere, polimorfe, solvate, prolekove ili njihove soli kao aktivni sastojak i rastvarački sistem koji sadrži smesu glikola; opciono sa drugim farmaceutski prihvatljivim ekscipijentima, koji dodatno sadrži jedno ili više sredstava za puferovanje i/ili alkalizirajuće sredstvo, obuhvata sledeće faze: i. dodavanje jednog ili više sredstava za puferovanje smesi glikola i mešanje da be se dobila homogena smesa,

ii. dodavanje aktivnog(-ih) sastojka(-aka) smesi, posle čega sledi mešanje,

iii. dodavanje alkalizujućeg sredstva(-ava), posle čega sledi mešanje,

iv. dodavanje sredstava za puferovanje uz mešanje da bi se dobila homogena smesa, v. opciono podešavanje pH smese do alkalnog pH dodavanjem alkalizirajućeg

sredstva(-ava) da bi se dobila injektibilna kompozicija.

U drugom ostvarenju, postupak kao što je ovde opisan sadrži bar jedan aktivni sastojak izabran iz grupe koja sadrži bar jedan COX-II inhibitor ili NSAID ili COX/LOX inhibitor, ili njihove tautomerne oblike, analoge, izomere, polimorfe, solvate, prolekove ili njihove soli, opciono sa jednim ili više dodatnih aktivnih sastojaka koji mogu da se kombinuju sa COX.-II inhibitorom ili NSAID poznatim u nauci. Pogodno, NSAID je nimezulid ili njegovi tautomerni oblici, analozi, izomeri, polimorfi, solvati, prolekovi ili njihove soli.

U jednom drugom ostvarenju ovog pronalaska, date su terapeutske metode upotrebe takvih kompozicija. Analgetske i anti-inflamatorne injektibilne kompozicije ovog pronalaska su korisne za lečenje akutnih bolnih stanja kao što su post-operativne traume, bol povezan sa kancerom, sportske povrede, migrenske glavobolje, neurološki bol i bol povezan sa išijasom i spondilitisom, i slični, kod sisara, naročito kod ljudi i životinja, još više kod ljudi.

U daljem ostvarenju, ovaj pronalazak obezbeđuje metod za upotrebu novih injektibilnih farmaceutskih smesa, koji obuhvata davanje pacijentu prema potrebi efikasne količine kompozicije.

U daljem ostvarenju, ovaj pronalazak obezbeđuje metod za upotrebu injektibilne farmaceutske kompozicije pogodno za lečenje akutnih i/ili hroničnih bolnih stanja kod sisara, naročito kod njih, uključujući različita bolna i inflamatorna stanja kao što je postoperativni bol, primarna dismenoreja i bolni osteoartritis i/ili drugi povezani poremećaji kao što su upale, groznica, alergija, i slično.

U daljem ostvarenju, ovaj pronalazak obezbeđuje metod za upotrebu injektibilne farmaceutske kompozicije, naročito za lečenje akutnih bolnih stanja, pri čemu su takva stanja jedna ili više post-operativnih trauma, bol povezan sa kancerom, sportske povrede, migrenske glavobolje, neurološki bol i bol povezan sa išijasom i spondilitisom.

U daljem ostvarenju obezbeđena je upotreba kompozicija ovog pronalaska za dobijanje medikamenta za lečenje akutnih bolnih stanja, pri čemu su takva stanja jedna ili više post-operativnih trauma, bol povezan sa kancerom, sportske povrede, migrenske glavobolje, neurološki bol i bol povezan sa išijasom i spondilitisom, i/ili hroničnih bolnih stanja, i/ili bolnih i inflamatornih stanja kao što su postoperativni bol, primarna dismenoreja i bolni osteoartritis i/ili drugi povezani poremećaji kao što su upale, groznica, alergije i slično.

Neki tipični primeri koji ilustruju ostvarenja ovog pronalaska su dalje navedeni. Međutim, trebalo bi naglasiti da su pojedine kompozicije, postupci i metode koji ilustruju ovaj pronalazak dati samo u svojstvu primera i ne bi ih trebalo smatrati ograničenjima pronalaska.

PRIMERI

Primer1:Injekcija Nimezulida (100mg/3ml)

Postupak:

i. Sipati određenu količinu (30.00 ml) PEG-400 u posudu.

ii. Dodati Propilen glikol (20.00 ml) fazi (i) uz kontinualno mešanje korišćenjem mehaničke mešalice. iii. Dodati oko 30.0 ml Glicinskog pufera pH 11.3 fazi (ii) uz kontinualno mešanje da bi se dobila homogena smeša. iv. Dodati odmerenu količinu Nimezulida (3.34 gm) propuštenog kroz sito od #60 meša fazu (iii) uz kontinualno mešanje. v. Dodati određenu količinu (11.20 ml) 4%-nog rastvora NaOH fazi (iv) uz kontinualno mešanje da bi se dobio homogen rastvor.

vi. Mešati rastvor oko 30 minuta uz kontinualno mešanje.

vii. Dodati preostalu količinu Glicinskog Pufera pH 11.3 da bi se dopunila zapremina do 100 ml.

viii. Mešati rastvor oko 10 minuta uz kontinualno mućkanje.

ix. Podesiti krajnji pH do 10.0 dodavanjem 4.0%-nog m/v rastvora NaOH.

x. Mešati rastvor oko 10 minuta uz kontinualno mućkanje.

Primer 2: Injekcija Diklofenaka(75 mg/3ml)

Postupak:

i. Sipati određenu količinu (30.00 ml) PEG-300 u posudu.

ii. Dodati Propilen glikol (20.00 ml) fazi (i) uz kontinualno mešanje.

iii. Dodati oko 25.0 ml Glicinskog Pufera pH 12.0 fazi (ii) uz kontinualno mešanje da bi se dobila homogena smeša. iv. Dodati odmerenu količinu Diklofenaka propuštenog kroz sito od #60 meša fazi

(iii).

v. Dodati određenu količinu (10.00 ml) 4%-nog rastvora NaOH fazi (iv) uz kontinualno mešanje da bi se dobio homogen rastvor.

vi. Mešati rastvor oko 30 minuta uz kontinualno mešanje.

vii. Dodati preostalu količinu Glicinskog Pufera fazi (vi).

viii. Mešati rastvor oko 10 minuta uz kontinualno mućkanje.

ix. Podesiti krajnji pH do 7.5 dodavanjem 4.0%-nog m/v rastvora NaOH.

x. Mešati rastvor oko 10 minuta uz kontinualno mućkanje.

Primer 3: Injekcija Indometacina(25 mg/3ml)

Postupak:

i. Sipati određenu količinu (30.00 ml) PEG-400 u posudu.

ii. Dodati Propilen glikol (20.00 ml) fazi (i) uz kontinualno mešanje.

iii. Dodati oko 36.0 ml Lizinskog Pufera fazi (ii) uz kontinualno mešanje.

iv. Dodati odmerenu količinu Indometacina propuštenog kroz sito od #60 meša fazi

(iii)<.>

v. Dodati određenu količinu (11.20 ml) 4%-nog rastvora NaOH fazi (iv) uz kontinualno mešanje da bi se dobio homogen rastvor.

vi. Mešati rastvor oko 30 minuta uz kontinualno mućkanje.

vii. Dodati preostalu količinu Lizinskog Pufera fazi (vi).

viii. Mešati rastvor oko 10 minuta uz kontinualno mućkanje.

ix. Podesiti krajnji pH do 11.5 dodavanjem 4.0%-nog m/v rastvora NaOH.

x. Mešati rastvor oko 10 minuta uz kontinualno mućkanje.

Primer 4: Injekcija Rofekoksiba (25 mg/3 ml)

Postupak:

i. Sipati određenu količinu (20.00 ml) PEG-400 u posudu.

ii. Dodati Propilen glikol (20.00 ml) fazi (i) uz kontinualno mešanje uz korišćenje mehaničke mešalice. Dodati 10.00 ml Dimetilacetamida i promešati.

iii. Dodati oko 30.0 ml Glicinskog Pufera pH 11.3 fazi (ii).

iv. Dodati odmerenu količinu Rofekoksiba propuštenog kroz sito od #60 meša fazi

(iii).

v. Dodati određenu količinu (12.00 ml) 4%-nog rastvora NaOH fazi (iv) uz kontinualno mešanje da bi se dobio homogen rastvor.

vi. Mešati rastvor oko 30 minuta uz kontinualno mućkanje.

viii. Mešati rastvor oko 10 minuta uz kontinualno mućkanje.

ix. Podesiti krajnji pH do 11.0 dodavanjem 4.0%-nog m/v rastvora NaOH.

x. Mešati rastvor oko 10 minuta uz kontinualno mućkanje.

Primer 5: Injekcija Likofelona (100 mg/3 ml)

Postupak:

i. Sipati određenu količinu (30.00 ml) PEG-400 u posudu.

ii. Dodati Propilen glikol (20.00 ml) fazi (i) uz kontinualno mešanje.

iii. Dodati oko 30.0 ml Glicinskog Pufera pH 11.3 fazi (ii) uz kontinualno mešanje da bi se dobila homogena smeša. iv. Dodati odmerenu količinu Likofelona propuštenog kroz sito od #60 meša fazi

(iii).

v. Dodati određenu količinu (14.40 ml) 3.0%-nog rastvora NaOH fazi (iv) uz kontinualno mešanje da bi se dobio homogen rastvor.

vi. Mešati rastvor oko 30 minuta uz kontinualno mućkanje.

viii. Mešati rastvor oko 10 minuta uz kontinualno mućkanje.

ix. Podesiti krajnji pH do 10.0 dodavanjem 3.0%-nog m/v rastvora NaOH.

x. Mešati rastvor oko 10 minuta uz kontinualno mućkanje.

Primer 6: Injekcija Nimezulida (100mg/3ml)

Postupak:

i. Sipati određenu količinu (30.00 ml) PEG-400 u posudu.

ii. Dodati Propilen glikol (20.00 ml) fazi (i) uz kontinualno mešanje.

iii. Dodati oko 30.0 ml Glicinskog Pufera pH 11.3 fazi (ii) uz kontinualno mešanje da bi se dobila homogena smeša. iv. Dodati odmerenu količinu mikronozovanog Nimezulida propuštenog kroz sito od #60 meša fazi (iii) uz kontinualno mešanje. v. Dodati određenu količinu (11.00 ml) 5.0%-nog rastvora NaOH fazi (iv) uz kontinualno mešanje da bi se dobio homogen rastvor.

vi. Mešati rastvor oko 30 minuta uz kontinualno mućkanje.

viii. Mešati rastvor oko 10 minuta uz kontinualno mućkanje.

ix. Podesiti krajnji pH do 10.0 dodavanjem 5.0%-nog m/v rastvora NaOH.

x. Mešati rastvor oko 10 minuta uz kontinualno mućkanje.

Primer 7: Injekcija Nimezulida (100 mg/3 ml)

Postupak:

i. Sipati određenu količinu (30.00 ml) PEG-400 u posudu.

ii. Dodati Propilen glikol (20.00 ml) fazi (i) uz kontinualno mešanje.

iii. Dodati oko 30.0 ml Glicinskog Pufera pH 11.3 fazi (ii) uz kontinualno mešanje da bi se dobila homogena smeša. iv. Dodati odmerenu količinu Nimezulida (3.34 gm) propuštenog kroz sito od #60 meša fazi (iii) uz kontinualno mešanje. v. Dodati određenu količinu (11.00 ml) 5.6%-nog rastvora KOH fazi (iv) uz kontinualno mešanje da bi se dobio homogen rastvor.

vi. Mešati rastvor oko 30 minuta uz kontinualno mućkanje.

viii. Mešati rastvor oko 10 minuta uz kontinualno mućkanje.

ix. Podesiti krajnji pH do 11.0 dodavanjem 5.6%-nog m/v rastvora KOH.

x. Mešati rastvor oko 10 minuta uz kontinualno mućkanje.

Primer 8: Injekcija Nimezulida (100 mg/3 ml)

Postupak:

i. Sipati određenu količinu (30.00 ml) PEG-400 u posudu.

ii. Dodati Propilen glikol (10.00 ml) fazi (i) uz kontinualno mešanje.

iii. Dodati oko 40.0 ml Glicinskog Pufera pH 11.3 fazi (ii) uz kontinualno mešanje da bi se dobila homogena smeša. iv. Dodati odmerenu količinu Nimezulida (3.34 gm) propuštenog kroz sito od #60 meša fazi (iii) uz kontinualno mešanje. v. Dodati određenu količinu (13.80 ml) 4.0%-nog rastvora KOH fazi (iv) uz kontinualno mešanje da bi se dobio homogen rastvor.

vi. Mešati rastvor oko 30 minuta uz kontinualno mućkanje.

vii. Dodati preostalu količinu Glicin Pufera pH 11.3 da bi se dopunila zapremina do 100 ml.

viii. Mešati rastvor oko 10 minuta uz kontinualno mućkanje.

ix. Podesiti krajnji pH do 11.0 dodavanjem 4.0%-nog m/v rastvora KOH.

x. Mešati rastvor oko 10 minuta uz kontinualno mućkanje.

Primer 9: Injekcija Nimezulida (100mg/3ml)

Postupak:

i. Sipati određenu količinu (20.00 ml) PEG-600 u posudu.

ii. Dodati Propilen glikol (10.00 ml) fazi (i) uz kontinualno mešanje.

iii. Dodati oko 50.0 ml Fosfatnog Pufera pH 7.2 fazi (ii) uz kontinualno mešanje da bi se dobila homogena smeša. iv. Dodati odmerenu količinu Nimezulida (3.34 gm) propuštenog kroz sito od #60 meša fazi (iii) uz kontinualno mešanje. v. Dodati određenu količinu (11.20 ml) 5.6%-nog rastvora KOH fazi (iv) uz kontinualno mešanje da bi se dobio homogen rastvor.

vi. Mešati rastvor oko 30 minuta uz kontinualno mućkanje.

vii. Dodati preostalu količinu Fosfatnog Pufera pH 7.2 da bi se dopunila zapremina do 100 ml.

viii. Mešati rastvor oko 10 minuta uz kontinualno mućkanje.

ix. Podesiti krajnji pH do 11.0 dodavanjem 5.6%-nog m/v rastvora KOH.

x. Mešati rastvor oko 10 minuta uz kontinualno mućkanje.

Primer 10: Injekcija Nimezulida (100mg/3 ml)

Postupak:

i. Sipati određenu količinu (30.00 ml) PEG-300 u posudu.

ii. Dodati oko 40.0 ml Glicinskog Pufera pH 11.3 fazi (i) uz kontinualno mešanje da bi se dobila homogena smeša. iii. Dodati odmerenu količinu mikronizovanog Nimezulida propuštenog kroz sito od #60 meša fazi (ii) uz kontinualno mešanje. iv. Dodati određenu količinu (9.50 ml) 6.5%-nog rastvora KOH fazi (iii) uz kontinualno mešanje da bi se dobio homogen rastvor.

v. Mešati rastvor oko 30 minuta uz kontinualno mućkanje.

vi. Dodati preostalu količinu Glicinskog Pufera pH 11.3 da bi se dopunila zapremina do 100 ml.

vii. Mešati rastvor oko 10 minuta uz kontinualno mućkanje.

viii. Podesiti krajnji pH do 9.5 dodavanjem 6.5%-nog m/v rastvora KOH.

ix. Mešati rastvor oko 10 minuta uz kontinualno mućkanje.

Primer 11: Injekcija Nimezulida (100 mg/3 ml)

Postupak:

i. Sipati određenu količinu (30.00 ml) PEG-400 u posudu.

ii. Dodati propilen glikol (20.00 ml) fazi (i) uz kontinualno mešanje.

iii. Dodati oko 30.0 ml Glicinskog Pufera pH 11.3 fazi (ii) uz kontinualno mešanje da bi se dobila homogena smeša. iv. Dodati odmerenu količinu mikronizovanog Nimezulida (3.75 g) propuštenog kroz sito od #60 meša fazi (iii) uz kontinualno mešanje. v. Dodati određenu količinu (13.00 ml) 4.0%-nog rastvora KOH fazi (iv) uz kontinualno mešanje da bi se dobio homogen rastvor.

vi. Mešati rastvor oko 30 minuta uz kontinualno mućkanje.

viii. Mešati rastvor oko 10 minuta uz kontinualno mućkanje.

ix. Podesiti krajnji pH do 10.0 dodavanjem 4.0%-nog m/v rastvora NaOH.

x. Mešati rastvor oko 10 minuta uz kontinualno mućkanje.

Primer 12: Injekcija Likofelona (100 mg/3 ml)

Postupak:

i. Sipati određenu količinu (30.00 ml) PEG-400 u posudu. ii. Dodati propilen glikol (20.00 ml) fazi (i) uz kontinualno mešanje uz korišćenje mehaničke mešalice. iii. Dodati oko 28.00 ml Glicinskog Pufera pH 11.3 fazi (ii) uz kontinualno mešanje da bi se dobila homogena smeša. iv. Dodati odmerenu količinu Likofelona (3.34 g) propuštenog kroz sito od #60 meša fazi (iii) uz kontinualno mešanje. v. Dodati određenu količinu (15.00 ml) 4.0%-nog rastvora NaOH fazi (iv) uz kontinualno mešanje da bi se dobio homogen rastvor.

vi. Mešati rastvor oko 30 minuta uz kontinualno mućkanje.

viii. Mešati rastvor oko 10 minuta uz kontinualno mućkanje.

ix. Podesiti krajnji pH do 10.0 dodavanjem 4.0%-nog m/v rastvora NaOH.

x. Mešati rastvor oko 10 minuta uz kontinualno mućkanje.

Primer 13: Injekcija Parekoksiba (50 mg/2 ml)

Postupak:

i. Sipati određenu količinu (30.00 ml) PEG-400 u posudu.

ii. Dodati Propilen glikol (20.00 ml) fazi (i) uz kontinualno mešanje uz korišćenje mehaničke mešalice. iii. Dodati oko 30.00 ml Glicinskog Pufera pH 11.3 fazi (ii) uz kontinualno mešanje da bi se dobila homogena smeša. iv. Dodati odmerenu količinu Parekoksiba (2.50 g) propuštenog kroz sito od #60 meša fazi (iii) uz kontinualno mešanje. v. Dodati određenu količinu (14.00 ml) 4.0%-nog rastvora NaOH fazi (iv) uz kontinualno mešanje da bi se dobio homogen rastvor.

vi. Mešati rastvor oko 30 minuta uz kontinualno mućkanje.

viii. Mešati rastvor oko 10 minuta uz kontinualno mućkanje.

ix. Podesiti krajnji pH do 10.0 dodavanjem 4.0%-nog m/v rastvora NaOH.

x. Mešati rastvor oko 10 minuta uz kontinualno mućkanje.

Primer 14: Injekcija Natrijum Diklofenaka(75 mg/2ml)

Postupak:

i. Sipati određenu količinu (30.00 ml) PEG-400 u posudu.

ii. Dodati Propilen glikol (20.00 ml) fazi (i) uz kontinualno mešanje uz korišćenje mehaničke mešalice. iii. Dodati oko 30.00 ml Glicinskog Pufera pH 11.3 fazi (ii) uz kontinualno mešanje da bi se dobila homogena smeša. iv. Dodati odmerenu količinu Diklofenak Natrij uma (3.77 g) propuštenog kroz sito od #60 meša fazi (iii) uz kontinualno mešanje. v. Dodati određenu količinu (13.00 ml) 4.0%-nog rastvora NaOH fazi (iv) uz kontinualno mešanje da bi se dobio homogen rastvor.

vi. Mešati rastvor oko 30 minuta uz kontinualno mućkanje.

viii. Mešati rastvor oko 10 minuta uz kontinualno mućkanje.

ix. Podesiti krajnji pH do 10.0 dodavanjem 4.0%-nog m/v rastvora NaOH.

x. Mešati rastvor oko 10 minuta uz kontinualno mućkanje.

Primer 15: Injekcija Ibuprofena (200 mg/2 ml)

Postupak:

i. Sipati određenu količinu (30.00 ml) PEG-400 u posudu.

ii. Dodati Propilen glikol (20.00 ml) fazi (i) uz kontinualno mešanje.

iii. Dodati oko 22.00 ml Glicinskog Pufera pH 11.3 fazi (ii) uz kontinualno mešanje da bi se dobila homogena smeša. iv. Dodati odmerenu količinu Ibuprofena (10.00 g) propuštenog kroz sito od #60

meša fazi (iii) uz kontinualno mešanje.

v. Dodati određenu količinu (18.00 ml) 4.0%-nog rastvora NaOH fazi (iv) uz kontinualno mešanje da bi se dobio homogen rastvor.

vi. Mešati rastvor oko 30 minuta uz kontinualno mućkanje.

viii. Mešati rastvor oko 10 minuta uz kontinualno mućkanje.

ix. Podesiti krajnji pH do 10.0 dodavanjem 4.0%-nog m/v rastvora NaOH.

x. Mešati rastvor oko 10 minuta uz kontinualno mućkanje.

Claims

1. Nova injektibilna farmaceutska kompozicija, naznačena time, što sadrži bar jedan inhibitor COX-II ili NSAID ili COX/LOX inhibitor ili njihove tautomerne oblike, analoge, izomere, polimorfe, solvate, prolekove, ili njihove soli kao aktivne sastojke u količini od 0.1% do 80% m/v i rastvarački sistem koji sadrži smesu glikola od 1% do 80% v/v; opciono sa drugim farmaceutski prihvatljivim ekscipijenitima.

2. Kompozicija prema zahtevu 1,naznačena time, što dodatno sadrži bar jedno sredstvo za alkalizaciju u količini od 0.2% do 60% v/v.

3. Kompozicija prema zahtevu 1,naznačena time, što sadrži bar jedno sredstvo za puferovanje u količini od 2% do 80% v/v.

4. Kompozicija prema zahtevima 1 do 3, n a z n a č e n a t i m e, što se inhibitor COX-II bira iz grupe koja sadrži celekoksib, rofekoksib, valdekoksib, etorikoksib, parekoksib, itakoksib, derakoksib ili njihove tautomerne oblike, analoge, izomere, polimorfe, solvate, prolekove ili njihove soli.

5. Kompozicija prema zahtevima 1 do 3, n a z n a č e n a t i m e, što se NSAID bira iz grupe koja sadrži nimezulid, nabumeton, tapoksalin, diklofenak, flozulid, ibuprofen, indometacin, naproksen ili njihove tautomerne oblike, analoge, izomere, polimorfe, solvate, prolekove ili njihove soli.

6. Kompozicija prema zahtevu 5, n a z n a č e n a t i m e, što je NSAID Nimezulid ili njegovi tautomerni oblici, analozi, izomeri, polimorfi, solvati, prolekovi ili njihove soli.

7. Kompozicija prema zahtevu 1,naznačen time, što je COX/LOX inhibitor likofelon.

8. Kompozicija prema zahtevima 1 do 7, naznačena time, što je aktivan sastojak u mikronizovanom obliku.

9. Kompozicija prema zahtevu 1,naznačena time, što rastvarački sistem sadrži smesu polietilen glikola i propilen glikola.

10. Kompozicija prema zahtevu 9, n a z n a č e n t i m e, što je polietilen glikol (PEG) izabran iz grupe koja sadrži PEG 200, PEG 300, PEG 400, PEG 600 i PEG 700, ili njihove smese.

11. Kompozicija prema zahtevu 10, n a z n a č e n a t i m e, što rastvarački sistem sadrži smesu PEG 400 i propilen glikola.

12. Kompozicija prema zahtevu 2, naznačena time, što je sredstvo za alkalizaciju izabrano iz grupe koja sadrži neorganske baze i/ili organske baze.

13. Kompozicija prema zahtevu 12, n a z n a č e n a t i m e, što je neorganska baza izabrana iz grupe koja sadrži natrijum hidroksid, kalijum hidroksid, magnezijum hidroksid, kalcijum karbonat, magnezijum karbonat i magnezijum oksid, ili njihove smeše.

14. Kompozicija prema zahtevu 12, naznačen a time, što je organska baza izabrana iz grupe koja sadrži meglumin, trietanolamin i dietanolamin, ili njihove smese.

15. Kompozicija prema zahtevu 3, n a z n a č e n a t i m e, što je sredstvo za puferovanje alkalno sredstvo za puferovanje.

16. Kompozicija prema zahtevu 15, n a z n a č e n a t i m e, što je alkalno sredstvo za puferovanje izabrano iz grupe koja sadrži glicinski pufer, lizinski pufer, fosfatni pufer i acetatni pufer, ili njihove smese, sa pH od oko 7.2 do oko 12.5.

17. Kompozicija prema zahtevu 16, n a z n a č e n a t i m e, što je sredstvo za puferovanje glicinSKI pufer koji ima pH od oko 8.3 do oko 11.3.

18. Kompozicija prema zahtevu 1,naznačen a time, što su farmaceutski ekscipijenti izabrani iz grupe koja sadrži nosače, sredstva za zgušnjavanje, stabilizatore, zaštitna sredstva, surfaktante, hidrofilne polimere, sredstva za povećanje rastvorljivosti, sredstva za podešavanje tonusa, lokalne anestetike, sredstva za podešavanje pH, antioksidante, osmotska sredstva, helatna sredstva, sredstva za podešavanje viskoziteta, sredstva za ovlaživanje, sredstva za emulzifikovanje, kiseline, šećerni alkohol, redukujuće šećere i ne-redukujuće šećere, bilo same ili u međusobnoj kombinaciji, upotrebljene u količini od oko 0.1% do oko 70% m/v ili v/v kompozicije.

19. Kompozicija prema zahtevu 18, n a z n a č e n a t i m e, što je sredstvo za povećanje rastvorljivosti izabrano iz grupe koja sadrži glicerin, različite vrste polietilen oksida, beta-ciklodekstrine, transkutol i glikofurol, ili njihove smese.

20. Kompozicija prema zahtevu 18, n a z n a č e n a t i m e, što je nosač izabran iz grupe koja sadrži dimetilacetamid, dimetilformamid, dimetilsulfoksid, N-metilpirolidon, benzil benzoat, benzil alkohol, etil oleat, polioksietilen glikolovana ricinusova ulja, polietilen glikol, propilen glikol, heksilen glikole, butilen glikole i derivate glikola, ili njihove smeše.

21. Kompozicija prema zahtevima 1 do 20, n a z n a č e n a t i m e, što dodatno sadrži antimikrobno zaštitno sredstvo.

22. Kompozicija prema zahtevima 1 do 21,naznačen a time, što dodatno sadrži antioksidant.

23. Kompozicija prema zahtevu 22, n a z n a č e n a t i m e, što je antioksidant izabran iz grupe koja sadrži askorbil palmirat, butil hidroksi anizol, butil hidroksi toluol, propil galat i a-tokoferol, ili njihove smese.

24. Kompozicija prema zahtevima 1 do 23,naznačen a time, što je etanol i/ili dimetilacetamid dodat da bi se dodatno povećala rastvorljivost aktivnog sastojka.

25. Kompozicija prema zahtevima 1 do 24, n a z n a č e n a t i m e, što su injektibilne kompozicije pogodne za parenteralno davanje intravenskim ili intramuskularnim putem.

26. Postupak za dobijanje novih injektibilnih farmaceutskih kompozicija koje sadrže bar jedan inhibitor COX-II ili NSAID ili COX/LOX inhibitor, ili njihove tautomerne oblike, analoge, izomere, polimorfe, solvate, prolekove, ili njihove soli kao aktivne sastojke u količini od 0.1% do 80% m/v i rastvarački sistem koji sadrži smesu glikola; opciono sa drugim farmaceutski prihvatljivim ekscipijenitima, naznačen time, što sadrži sledeće faze: i. dodavanje aktivnog(-ih) sastojaka smesi glikola, posle čega sledi mešanje, ii. opciono dodavanje drugih farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata i mešanje da bi se dobila injektibilna kompozicija.

27. Postupak za dobijanje novih injektibilnih farmaceutskih kompozicija koje sadrže bar jedan inhibitor COX-II ili NSAID ili COX/LOX inhibitor, ili njihove tautomerne oblike, analoge, izomere, polimorfe, solvate, prolekove, ili njihove soli kao aktivni sastojak i rastvarački sistem koji sadrži smesu glikola; opciono sa drugim farmaceutski prihvatljivim ekscipijenitima, koje dodatno sadrže jedno ili više sredstava za puferovanje i/ili sredstva za alkalizaciju, naznačen time, što sadrži sledeće faze: i. dodavanje jednog ili više sredstava za puferovanje smesi glikola i mešanje da bi se dobila homogena smesa, ii. dodavanje aktivnog(-ih) sastojka(-aka) smesi, posle čega sledi mešanje, iii. dodavanje alkalizujućeg sredstva(-ava), posle čega sledi mešanje, iv. dodavanje sredstava za puferovanje uz mešanje da bi se dobila homogena smesa, v. opciono podešavanje pH smese do alkalnog pH dodavanjem alkalizirajućeg sredstva(-ava) da bi se dobila injektibilna kompozicija.

28. Postupak prema zahtevima 26 ili 27, n a z n a č e n t i m e, što je aktivni sastojak izabran iz grupe koja sadrži bar jedan inhibitor COX-II ili NSAID ili COX/LOX inhibitor, ili njihove tautomerne oblike, analoge, izomere, polimorfe, solvate, prolekove, ili njihove soli.

29. Postupak prema zahtevu 28, n a z n a č e n t i m e, što je NSAID nimezulid ili njegovi tautomerni oblici, analozi, izomeri, polimorfi, solvati, prolekovi ili njihove soli.

30. Metoda za upotrebu injektibilne farmaceutske kompozicije prema zahtevu 1, n a z n a č e n a time, što obuhvata davanje pacijentu po potrebi efikasne količine kompozicije.

31. Metoda za upotrebu injektibilne farmaceutske kompozicije prema zahtevu 30, za lečenje akutnih bolnih stanja naznačen t i m e, što je takvo stanje jedna ili više post-operativnih trauma, bol povezan sa kancerom, sportske povrede, migrenske glavobolje, neurološki bol i bol povezan sa išijasom i spondilitisom, postoperativni bol, primarna dismenoreja, bolni osteoartritis, i/ili drugi povezani poremećaji kao što su upale, groznica, ili alergija.

32. Upotreba kompozicije prema zahtevu 1 za dobijanje medikamenta za lečenje akutnih bolnih stanja, naznačena time, što je takvo stanje jedna ili više post-operativnih trauma, bol povezan sa kancerom, sportske povrede, migrenske glavobolje, neurološki bol i bol povezan sa išijasom i spondilitisom, postoperativni bol, primarna dismenoreja, bolni osteoartritis, i/ili drugi povezani poremećaji kao što su upale, groznica, ili alergija.

33. Farmaceutske kompozicije kao što su ovde opisane i ilustrovane primerima.

34. Postupak za dobijanje farmaceutske kompozicije suštinski kao što je ovde opisano i ilustrovano primerima.