RS20070511A - Farmaceutske kompozicije sa modifikovanim otpuštanjem i postupci za njihovo dobijanje - Google Patents

Farmaceutske kompozicije sa modifikovanim otpuštanjem i postupci za njihovo dobijanje

Info

Publication number
RS20070511A
RS20070511A RSP-2007/0511A RSP20070511A RS20070511A RS 20070511 A RS20070511 A RS 20070511A RS P20070511 A RSP20070511 A RS P20070511A RS 20070511 A RS20070511 A RS 20070511A
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
composition according
sieve
active agent
pharmaceutically acceptable
composition
Prior art date
Application number
RSP-2007/0511A
Other languages
English (en)
Inventor
Rajesh JAIN
Sukhjeet Singh
Sanjay Boldhane
Kour Chand JINDAL
Original Assignee
Panacea Biotec Ltd.,
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Panacea Biotec Ltd., filed Critical Panacea Biotec Ltd.,
Publication of RS20070511A publication Critical patent/RS20070511A/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/365—Lactones
    • A61K31/366—Lactones having six-membered rings, e.g. delta-lactones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
    • A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2095—Tabletting processes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/10—Anthelmintics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)

Abstract

Obezbeđena je nova farmaceutska kompozicija sa modifikovanim otpuštanjem koja sadrži bar jedno aktivno sredstvo(a); polimerni sistem u količini manjoj od oko 80% m/m kompozicije koji sadrži bar dva pH nezavisna polimera koja mogu da bubre, od kojih je bar jedan hidrofilni; opciono druge farmaceutski prihvatljive ekscipijente. Takođe su obezbeđeni postupak za dobijanje takvih kompozicija i metode za njihovu upotrebu. Kompozicije su formulisane u pogodne dozne oblike koje obezbeđuju terapeutske koncentracije aktivnog sredstva u toku produženih vremenskih perioda.

Description

FARMACEUTSKEKOMPOZICIJE SA MODIFIKOVANIM OTPUŠTANJEM I
POSTUPCI ZA NJIHOVO DOBIJANJE
Oblast pronalaska
Ovaj pronalazak se odnosi na nove farmaceutske kompozicije sa modifikovanim otpuštanjem koje sadrže bar jedno aktivno sredstvo(a) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, estre, prolekove, solvate, hidrate, ili derivate; polimerni sistem u količini manjoj od oko 80% m/m od kompozicije koji sadrži bar dva pH nezavisna polimera koja imaju sposobnost bubrenja pri čemu je bar jedan hidrofilni; opciono druge farmaceutski prihvatljive ekscipijente; pri čemu kompozicija obezbeđuje terapeutske koncentracije aktivnog(-ih) sredst(a)va u produženim vremenskim periodima. Ovaj pronalazak takođe opisuje postupak za dobij anje takvih kompozicija i metod za upotrebu takvih kompozicija. Kompozicija sa kontrolisanim otpuštanjem je korisna u obezbeđivanju terapeutski efikasnih količina pomenutog aktivnog sredst(a)va u produženim vremenskim periodima.
Pozadina pronalaska
Nivoi leka mogu da se održavaju iznad donjeg nivoa terapeutske koncentracije u plazmi u toku dužih vremenskih perioda davanjem većih doza uobičajeno formulisanih doznih oblika, ali ovakav pristup može da dovede do toksičnih efekata zbog visokih koncentracija leka u plazmi. Alternativno, drugi pristup je da se lek daje u izvesnim vremenskim intervalima, što dovodi do oscilacija u nivoima leka, takozvanim efektima pikova i dolina. Ovaj pristup je obično povezan sa nekoliko potencijalnih problema, kao što su veliki pik (toksični efekat) i efekat doline (nivo neaktivnosti leka), i nedostatak saradnje pacijenta što dovodi do neefikasnosti ili neuspeha terapije. Da bi se prevazišli ovi nedostaci, treba da se formulišu kompozicije sa sa modifikovanim otpuštanjem sa ciljem da se lek otpušta sa zadržavanjem ili na kontrolisan način u dužem vremenskom periodu.
Veći broj lekova koji su poznati kao statini poznato je da smanjuju nivoe LDL holesterola u serumu. Pokazalo se da visoki nivoi LDL holesterola predstavljaju bitan faktor rizika za razvoj arterioskleroze i ishemično oboljenje srca. Nađeno je da statini snižavaju nivo LDL holesterola na način zavisan od doze. Pored toga, ovi lekovi snižavaju nivoe triglicerida u serumu, koji su drugi faktor rizika za srčana oboljenja. Statini snižavaju nivoe LDL holesterola u serumu kompetitivnim inhibiranjem 3-hidroksil-3-metilglutaril-Koenzima A reduktaze (HMG CoA reduktaze), enzima uključenog u biosintezi holesterola. Čvrstim vezivanjem za aktivno mesto enzima, statini blokiraju redukciju HMG CoA, fazu neophodnu u biosintezi holesterola. Tako inhibiranje biosinteze holesterola pomoću statina dovodi do smanjenja u produkciji i lučenju LDL holesterola. Pored toga bolja regulacija LDL receptora, naročito u jetri, vodi ka uklanjanju LDL iz seruma. Tako, smanjenjem produkcije LDL holesterola i uklanjanjem LDL holesterola iz seruma, statini efikasno smanjuju nivoe LDL holesterola u ukupnom serumu. Atorvastatin i Simvastatin su sredstva za snižavanje holesterola. Atorvastatin je selektivni, kompetitivni inhibitor HMG-CoA reduktaze, enzima koji ograničava brzinu i koji konvertuje 3-hidroksi-3-metilglutaril-koenzim A u mevalonat, prekursor sterola, uključujući holesterol. Simvastatin je pro-lek derivat lovastatina. Posle apsorpcije, on podleže brzoj enzimskoj hidrolizi laktonskog prstena pri čemu se stvara glavni metabolit, simvastatin-(3-hidroksikiselina. Ovaj metabolit deluje kao moćan, reverzibilan, kompetitivni inhibitor HMG CoA reduktaze koja katalizira konverziju hidroksimetil glutarata u mevalonat. Ova konverzija je rana i brzinsko-ograničavajuća faza u biosintezi holesterola. Simvastatin inhibira proizvodnju holesterola od strane jetre i snižava ukupan holesterol u krvi, kao i nivoe LDL holesterola u krvi. Takrolimus je makrolid imunosupresant koga proizvodiStreptomyces isukubaensis.On inhibira aktivaciju T-limfocita, mada tačan mehanizam dejstva nije poznat. Kvetiapin je psihotropno sredstvo koje pripada hemijskoj klasi derivata dibenzotiazepina. On je antagonist na više neurotransmiterskih receptora u mozgu: serotonina 5HTiAi 5HT2, dopamina Dii D2, histamina Hii adrenergičkih receptora oti i a2. Okskarbazepin je antiepileptički lek, koji ispoljava farmakološku aktivnost prvenstveno preko 10-monohidroksi metabolita (MHD) okskarbazepina. Levetiracetam je antiepileptički lek indikovan za dodatnu terapiju pri tretiranju parcijalnih naglih napada kod odraslih i dece od 4 godine i starije sa epilepsijom. Tolterodin je kompetitivni antagonist muskarinskih (holinergičnih) receptora i indikovan je za tretiranje prekomerno aktivne bešike sa simptomima naglašene urinarne inkontinencije, hitnosti i frekvencije. Famciklovir je prolek antiviralnog sredstva penciklovira, koji se daje oralno. On podleže brzoj biotransformaciji u aktivno antivirusno jedinjenje penciklovir, koji ima inhibitorno dejstvo protiv herpes simplex virusa tipa 1 (HSV-1) i 2 (HSV-2) i virusa varicella zoster (VZV).
U prošlosti, učinjeno je nekoliko pokušaja da bi se razvile formulacije sa modifikovanim/kontrolisanim otpuštanjem koje sadrže različite lekove. Takve kompozicije sa modifikovanim/kontrolisanim otpuštanjem obezbeđuju bolju saradnju pacijenta u poređenju sa uobičajenim kompozicijama, s obzirom da je potrebno da se uzimaju obično samo jednom dnevno u poređenju sa b.i.d. ili t.i.d. doznim oblicima.
?
Američki patent br. 4,444,784 opisuje antihiperholesterolemično sredstvo koje je poznato kao simvastatin, koje je efikasan inhibitor HMG-CoA reduktaze. Simvastatin se komercijalno prodaje u SAD i dr. pod imenom ZOCOR® od strane Merck & Companv, Inc. Američki patent br. 5,916,595 opisuje formulaciju sa kontrolisanim otpuštanjem koja sadrži jezgro komprimovane tablete koje sadrži alkil estar hidroksi supstituisanog jedinjenja naftalena, farmaceutski prihvatljiv, u vodi bubreći polimer i osmotsko sredstvo; i spoljni prevlačeći sloj koji potpuno pokriva osmotsko jezgro i sadrži pH osetljivo sredstvo za prevlačenje, sredstvo za kanalisanje i u vodi nerastvoran celulozni polimer koji se koristi u masenom odnosu od 0.1:1 do 0.75:1 i sa objedinjenom prevlakom mase 0.5-5% po masi.
Američki patent br. 5,000,790, američki patent br. 5,582,837 i američki patent br. 5,972,389 opisuju dozne oblike sa zadržanim otpuštanjem za oralnu primenu, dizajnirane da isporučuju farmakološki aktivno sredstvo u stomak i gastrointestinalni trakt u produženom vremenskom periodu. Dozni oblici opisani u prethodno pomenutim patentima se sastoje od čestica hidrofilnog, u vodi bubrećeg polimera sa lekom dispergovanim u njima. Polimerne čestice u kojima je lek dispergovan apsorbuju vodu, što dovodi do bubrenja čestica, što opet izaziva njihovo zadržavanje u stomaku i takođe omogućava leku sadržanom u česticama da se rastvori i zatim difunduje iz čestica. Polimerne čestice takođe oslobađaju lek usled fizičke erozije ili degradacije.
PCT publikacija br. WO03035041 i WO03035029 prvenstveno opisuju oralne dozne oblike sa kontrolisanim otpuštanjem za kontinualnu primenu sa zadržavanjem farmakološki aktivnog sredstva, gde kompozicija sadrži matricu biokompatibilnog, hidrofilnog, erodibilnog polimera sa inkorporiranim aktivnim sredstvom, pri čemu je polimer takav da i bubri u prisustvu vode i postepeno erodira u toku perioda od više sati, a bubrenje i erozija počinju po kontaktu sa gastričnim fluidima.
PCT publikacija koja nosi br. WO200421972 opisuje formulaciju koja sadrži jezgro koje sadrži bar jedan u vodi slabo rastvorljiv statin i bar jedno površinski aktivno sredstvo; i polimernu membranom kontrolisanu prevlaku koja sadrži manje od 50% po masi bar jednog u vodi rastvorljivog ili vodo-propusnog polimera i više od 50% po masi bar jednog u vodi nerastvorljivog ili vodo-nepropusnog polimera i metode upotrebe takvih kompozicija u lečenju, sprečavanju, i/ili tretiranju jednog ili više kardiovaskularnih oboljenja.
Druga PCT publikacija br. WO2004002445 obezbeđuje nov gastro-retentivni sistem za isporučivanie sa kontrolisanim otpuštanjem aktivnog sredstva u stomak ili gornji deo gastrointestinalnog trakta u obliku dvoslojnog doznog oblika kod je jedan sloj (Sloj A) odgovoran za zadržavanje doznog oblika u stomaku ili gornjem delu gastro-intestinalnog trakta (prostorna kontrola) u produženom periodu i sastavljen je od farmaceutskih ekscipijenata niske gustine kao što su derivati celuloze bilo prirodni, polu-sintetički ili sintetički, etil celuloza, naročito polietilen oksid, masne kiseline, hidrogenovana ulja, voskovi, šelak, i slično, ili pojedinačno, ili u kombinaciji zajedno sa drugim opcionim farmaceutskim ekscipijentima. Drugi sloj (Sloj B) je odgovoran za produženo ili kontrolisano isporučivanje leka (vremenska kontrola^ i sadrži matricu polimera sa kontrolisanim otpuštanjem kao što su sintetički ili polusintetički derivati celuloze kao što je hidroksipropil metilceluloza, etilceluloza i slično i/ili prirodni polimeri ili gume kao što je ksantan guma, želatin, derivati akrilne kiseline, polivinil acetat i slično, zajedno sa drugim opcionim farmaceutskim ekscipijentima.
Ranije je opisano nekoliko pokušaja da se obezbede dozni oblici za isporučivanje aktivnog sredstva koje ostaje u stomaku produženi vremenski period. Međutim, još uvek postoji potreba za razvijanjem kompozicija doznog oblika sa modifikovanim otpuštanjem koje mogu da obezbede zadržano isporučivanje aktivnog sredstva, a koje su lakše za proizvodnju i uključuju nižu cenu formulacije. Ovaj pronalazak obezbeđuje takvu novu kompoziciju sa modifikovanim otpuštanjem.
Suština pronalaska
Cilj ovog pronalaska je da obezbedi novu farmaceutsku kompoziciju sa modifikovanim otpuštanjem koja sadrži bar jedno aktivno sredstvo(-a) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, estre, prolekove, sol vate, hidrate, ili derivate; polimerni sistem u količini manjoj od oko 80% m/m kompozicije koji sadrži najmanje dva pH nezavisna polimera koja mogu da bubre, od kojih je bar jedan hidrofilni; opciono druge farmaceutski prihvatljive ekscipijente; pri čemu kompozicija obezbeđuje terapeutske koncentracije aktivnog sredst(a)va u produženim vremenskim periodima.
Cilj ovog pronalaska je da obezbedi novu farmaceutsku kompoziciju sa modifikovanim otpuštanjem koja sadrži bar jedno aktivno sredstvo(-a) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, estre, prolekove, solvate, hidrate, ili derivate; polimerni sistem u količini manjoj od oko 80% m/m kompozicije koji sadrži najmanje dva pH nezavisna polimera koja mogu da bubre u odnosu 1:20 do 20:1 od kojih je bar jedan hidrofilni; opciono druge farmaceutski prihvatljive ekscipijente; pri čemu kompozicija obezbeđuje terapeutske koncentracije aktivnog sredst(a)va u produženim vremenskim periodima.
Cilj ovog pronalaska je da obezbedi novu farmaceutski kompoziciju sa modifikovanim otpuštanjem koja sadrži bar jedno aktivno sredstvo(-a) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, estre, prolekove, solvate, hidrate, ili derivate; bar jedan razblaživač u količini većoj od 5% m/m kompozicije; polimerni sistem u količini manjoj od oko 80% m/m kompozicije koji sadrži najmanje dva pH nezavisna polimera koji mogu da bubre u odnosu 1:20 do 20:1 od kojih je bar jedan hidrofilni; opciono druge farmaceutski prihvatljive ekscipijente; pri čemu kompozicija obezbeđuje terapeutske koncentracije aktivnog sredst(a)va u produženim vremenskim periodima.
Cilj ovog pronalaska je da obezbedi novu farmaceutsku kompoziciju sa modifikovanim otpuštanjem koja sadrži bar jedno aktivno sredstvo(-a) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, estre, prolekove, solvate, hidrate, ili derivate; polimerni sistem u količini manjoj od oko 80% m/m kompozicije koji sadrži najmanje dva pH nezavisna polimera koji mogu da bubre u odnosu 1:20 do 20:1 od kojih je bar jedan hidrofilni; i dodatno, bar jedan pH zavisan hidrofilni polimer koji kontroliše otpuštanje; opciono druge farmaceutski prihvatljive ekscipijente; pri čemu kompozicija obezbeđuje terapeutske koncentracije aktivnog sredst(a)va u produženim vremenskim periodima.
Cilj ovog pronalaska je da obezbedi novu farmaceutsku kompoziciju sa modifikovanim otpuštanjem koja sadrži bar jedno aktivno sredstvo(-a) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, estre, prolekove, solvate, hidrate, ili derivate; bar jedan razblaživač u količini većoj od 5% m/m kompozicije; polimerni sistem u količini manjoj od oko 80% m/m kompozicije koji sadrži najmanje dva pH nezavisna polimera koja mogu da bubre u odnosu 1:20 do 20:1 od kojih je bar jedan hidrofilni; bar jedno sredstvo za podmazivanje (lubrikant) u količini manjoj od 6% m/m kompozicije; i opciono druge farmaceutski prihvatljive ekscipijente; pri čemu kompozicija obezbeđuje terapeutske koncentracije aktivnog sredst(a)va u produženim vremenskim periodima.
Takođe je cilj ovog pronalaska je da obezbedi novu farmaceutsku kompoziciju sa modifikovanim otpuštanjem koja sadrži bar jedno aktivno sredstvo(-a) izabrano iz grupe koja sadrži inhibitor HMG CoA reduktaze kao što su statini i slični, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, hidrate, polimorfe, estre i derivate.
Takođe je cilj ovog pronalaska da obezbedi novu farmaceutsku kompoziciju sa modifikovanim otpuštanjem koja sadrži bar jedno aktivno sredstvo(-a) izabrano iz grupe koja sadrži takrolimus, okskarbazepin, levetiracetam, kvetiapin, tolterodin, famciklovir, i slično, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, hidrate, polimorfe, estre, i derivate.
Takođe je cilj ovog pronalaska je da obezbedi novu farmaceutsku kompoziciju sa modifikovanim otpuštanjem koja sadrži bar jedan inhibitor HMG CoA reduktaze, pogodno statin, još pogodnije atorvastatin ili simvastatin, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, hidrate, polimorfe, estre i derivate kao aktivno sredstvo(a); polimerni sistem u količini manjoj od oko 80% m/m kompozicije koji sadrži najmanje dva pH nezavisna polimera koja mogu da bubre u odnosu 1:20 do 20:1 od kojih je bar jedan hidrofilni; i opciono druge farmaceutski prihvatljive ekscipijente; pri čemu kompozicija obezbeđuje terapeutske koncentracije aktivnog sredst(a)va u produženim vremenskim periodima.
Drugi cilj ovog pronalaska je da obezbedi postupak za dobij anje takvih novih kompozicija, koji sadrži sledeće faze:
i. mešanje aktivnog sredst(a)va i komponenti polimernog sistema,
ii. opciono dodavanje jednog ili više drugih farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata, i
iii. formulisanje smese u pogodan dozni oblik.
Još jedan cilj ovog pronalaska je da obezbedi metod upotrebe takve kompozicije koji obuhvata davanje pacijentu prema potrebi efikasne količine kompozicije.
*
Detaljan opis pronalaska
Ovaj pronalazak se odnosi na novu farmaceutsku kompoziciju sa modifikovanim otpuštanjem koja sadrži bar jedno aktivno sredstvo(-a) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, estre, prolekove, solvate, hidrate, ili derivate; polimerni sistem u količini manjoj od oko 80% m/m kompozicije koji sadrži najmanje dva pH nezavisna polimera koja mogu da bubre, od kojih je bar jedan hidrofilni; opciono druge farmaceutski prihvatljive ekscipijente; pri čemu kompozicija obezbeđuje terapeutske koncentracije aktivnog sredst(a)va u produženim vremenskim periodima. U jednom ostvarenju, pogodno su dva pH nezavisna polimera koja mogu da bubre prisutna u odnosu 1:20 do 20:1. U drugom ostvarenju, polimerni sistem je pogodno prisutan u količini manjoj od oko 70% m/m kompozicije.
U jednom ostvarenju, kompozicije dodatno sadrže bar jedan razblaživač u količini većoj od oko 2.5% m/m kompozicije i bar jedan lubrikant u količini manjoj od oko 8% m/m kompozicije.
U jednom ostvarenju, sadašnji pronalazak obezbeđuje novu farmaceutsku kompoziciju sa modifikovanim otpuštanjem koja sadrži bar jedno aktivno sredstvo(-a) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, estre, prolekove, solvate, hidrate, ili njihove derivate; polimerni sistem u količini manjoj od oko 80% m/m kompozicije koji sadrži najmanje dva pH nezavisna polimera koja mogu da bubre, od kojih je bar jedan hidrofilni i dodatno, bar jedan pH zavisan hidrofilni polimer koji kontroliše otpuštanje; opciono druge farmaceutski prihvatljive ekscipijente; pri čemu kompozicija obezbeđuje terapeutske koncentracije aktivnog sredst(a)va u produženim vremenskim periodima.
Aktivno sredstvo koje se koristi u ovom pronalasku može da bude izabrano iz grupe koja sadrži, ali nije ograničena na njih, aktivna sredstva kao što su anti-hipertenzivna; imunosupresanti, anti-inflamatorna, diuretici, antiepileptici; antifungalna; lekove za snižavanje holesterola; hormonska; hipoglikemična; antivirusni lekovi; nazalni dekongenstanti; antimikrobna; antiartritička; analgetici; lekovi protiv karcinoma; anti-parazitska; proteini; peptidi; CNS stimulanti CNS depresanti; 5HT inhibitori; inhibitori HMG CoA reduktaze; anti-šizofrenici; lekovi protiv Alzheimer-ove bolesti; anti-psorijatici; steroidi; oligonukleotidi; anti-ulcerni lekovi; inhibitori protonske pumpe; anti-astmatična; imunomodulatori; trombolitici i vitamini, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, hidrate, polimorfe, estre i derivate; ili njihove smese. U jednom ostvarenju, aktivno sredstvo ovog pronalaska je izabrano iz grupe, ali nije ograničeno na nju, koja sadrži takrolimus, okskarbazepin, levetiracetam, kvetiapin, tolterodin, famciklovir, i slično, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, hidrate, polimorfe, estre i derivate.
U pogodnom ostvarenju, aktivno sredstvo(-a) ovog pronalaska je inhibitor HMG CoA reduktaze, pogodno statin, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, hidrati, polimorfi, estri i njihovi derivati. Statin je izabran iz grupe, ali nije ograničen na nju, koja sadrži simvastatin, atorvastatin, pravastatin, lovastatin, cerivastatin, rozuvastatin, i fluvastatin, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, hidrate, polimorfe, estre i njihove derivate, upotrebljene ili pojedinačno ili u međusobnim kombinacijama. U drugom pogodnom ostvarenju, aktivno sredstvo ovog pronalaska je imunomodelator kao što je takrolimus ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, hidrati, polimorfi, estri i njihovi derivati.
Kompozicije su formulisane u pogodne dozne oblike i obezbeđuju terapeutske koncentracije aktivnog sredst(a)va tokom produženih vremenskih perioda. Nove kompozicije ovog pronalaska otpuštaju aktivno sredstvo tokom perioda od oko 10-24 sata, pogodno od oko 15-24 sata. U ostvarenju, pomenute kompozicije obezbeđuju inicijalnu vremensku zadršku za otpuštanje aktivnog sredstva iz doznog oblika bilo u studiji in vitro rastvaran)a posle ulaska u telo ili obezbeđuju vremensku zadršku za apsorbovanje aktivnog sredstva in vivo. U jednom ostvarenju, pomenute kompozicije obezbeđuju inicijalnu vremensku zadršku gde se otpušta samo oko 5-15% aktivnog sredstva ili manje, posle čega sledi zadržano otpuštanje aktivnog sredstva, naročito u slučaju slabo rastvorljivih aktivnih sredstava. Otpuštanje je erozija tako kontrolisana da aktivno sredstvo izlazi u okolinu koja ga okružuje onoliko dugo koliko polimerna smesa koja sadrži aktivno sredstvo erodira iz formulacije na kontrolisan način. Polimerni sistem upotrebljen u ovom pronalasku je jedinstven i deluje tako da proizvede željeni profil otpuštanja aktivnog sredstva. U jednom ostvarenju, kompozicija je preparacija sa modifikovanim otpuštanjem sa više od dva polimera koja kontrolišu otpuštanje različitim brzinama delujući sinergično ili gde jedan polimer potencira aktivnost drugog kada su zajedno inkorporirani; tako se zahteva manja količina polimera u poređenju sa slučajem kada je inkorporiran jedan ili nijedan polimer.Takođe vremenska zadrška kod profila otpuštanja aktivnog sredstva može da se postigne sa polimernim sistemom ovog pronalaska bez potrebe za funkcionalnim prevlačenjem ili bilo kojim drugim mehanizmom kao što je osmotski pritisak itd. Štaviše, tehnika direktne kompresije ili tehnika sabijanja granulacije koje se pogodno koriste za formulisanje kompozicija ovog pronalaska su jednostavne i tako omogućavaju nisku cenu proizvodnje. U jednom ostvarenju, kompozicije ovog pronalaska su posebno korisne za aktivna sredstva za koja su stomak i/ili gornji deo gastrointestinalnog trakta pogodna mesta apsorpcije. U drugom ostvarenju, kompozicije ovog pronalaska su formulisane kao gastroretentivni dozni oblici, gde se pomenuti dozni oblik zadržava u produženom trajanju u gastrointestinalnom traktu tako obezbeđujući zadržano ili kontrolisano otpuštanje aktivnog sredst(a)va.
U jednom ostvarenju ovog pronalaska gde je statin upotrebljen kao aktivno sredstvo, kompozicije pogodno otpuštaju aktivno sredstvo posle vremenske zadrška od najmanje oko 0.5 sati, pogodno posle vremenske zadrške od 1 sat, još pogodnije posle vremenske zadrške od 2-3 sata. U daljem ostvarenju, takve kompozicije koje sadrže statin kao aktivno sredstvo se pogodno daju pred spavanje i još pogodnije jednom dnevno. Veruje se da ljudsko telo sintetizuje velike količine holesterola tokom spavanja i zbog toga je pogodno da se obezbede terapeutski nivoi inhibitora HMG CoA reduktaze tokom tog perioda. Otuda, u jednom ostvarenju, kompozicije ovog pronalaska koje sadrže statin kao aktivno sredstvo su dizajnirane tako da se tokom inicijalne vremenske zadrške, odn. tokom dana otpuštaju manje količine aktivnog sredstva i sledstveno tome zadržana količina leka se otpušta tokom perioda spavanja u cilju<*>željenog povećanog terapeutskog efekta aktivnog sredstva. U daljem ostvarenju, kompozicije ovog pronalaska koje sadrže statin kao aktivno sredstvo su naročito efikasne u inhibiranju biosinteze holesterola u jetri inhibiranjem HMG CoA reduktaze, jer su formulisane na takav način da isporučuju maksimum količine aktivnog sredstva u tkivo jetre i minimalne količine u periferna tkiva, tako da se minimiziraju bilo kakvi negativni efekti vezani za prisustvo veće količine aktivnog sredstva u njima.
U jednom ostvarenju ovog pronalaska, razblaživač je izabran iz grupe, ali nije ograničen na nju, koja sadrži laktozu, celulozu, mikrokristalnu celulozu, manitol, dikalcijum fosfat, preželatinizirani škrob, i slično, upotrebljene ili pojedinačno, ili u međusobnim kombinacijama. Pogodno, razblaživač(i) ovog pronalaska su prisutni u količini većoj od oko 20% m/m kompozicije, najpogodnije u količini većoj od oko 70% m/m kompozicije. U drugom ostvarenju, razblaživač(i) upotrebljeni u kompozicijama ovog pronalaska mogu takođe da deluju kao sredstva za formiranje kanala, pogodno kada se koriste u nižim koncentracijama kao u količini manjoj od oko 50% m/m kompozicije. Kompozicija ovog pronalaska sadrži polimerni sistem u količini manjoj od oko 80% m/m kompozicije koji sadrži bar dva pH nezavisna polimera koja mogu da bubre, od kojih je bar jedan hidrofilni. Opciono, polimerni sistem sadrži dodatno bar jedan pH zavisan hidrofilni polimer koji kontroliše otpuštanje.
Pogodni polimeri za upotrebu u kompozicijama ovog pronalaska mogu da budu linearni, razgranati, dendrimerni, ili zvezdasti, i obuhvataju sintetičke hidrofilne polimere kao i polu-sintetičke i prirodno nastale hidrofilne polimere. Polimeri mogu da budu homopolimeri ili kopolimeri, ako si kopolimeri, ili nasumice obrazovani, blok kopolimeri ili graft kopolimeri. Sintetički hidrofilni polimeri ovde upotrebljeni uključuju, ali nisu ograničeni na njih, polialkilen okside, naročito poli(etilen okside), i poli(etilen oksid)-poli (propilen oksid) kopolimere; polimere akrilne kiseline i metakrilne kiseline, kopolimere i njihove estre, pogodno nastale od akrilne kiseline, metakrilne kiseline, metil akrilata, etil akrilata, metil metakrilata, etil metakrilata, i njihovih kopolimera; polisaharidne gume; i slično, upotrebljene pojedinačno ili u smesama.
U daljem ostvarenju ovog pronalaska, pH nezavisan polimer polimernog sistema koji može da bubri je posebno polialkilen oksid, pogodno poli (etilen oksid), koji je linearni polimer nesupstituisanog etilen oksida. Pogodni poli (etilen oksidi) su oni dostupni u familiji Polyox® žigova, na pr., Polyox® 303, Polyox® Coag, Polyox® 301, Polyox® WSR N-60K, Polyox® WSR 1105 i Polyox® WSR N-80 (Union Carbide Chemicals and Plastics Company Inc. iz Danbury, Conn., USA) upotrebljeni pojedinačno ili u njihovim kombinacijama.
U daljem ostvarenju, hidrofilni pH nezavisni polimer koji može da bubri upotrebljen u polimernom sistemu ovog pronalaska izabran je iz grupe, ali nije ograničen na nju, koja sadrži polisaharidne gume prirodne ili modifikovane (polu-sintetičke) ili sintetičke ili njihove kombinacije, koje uključuju, ali nisu ograničene na, ksantan gumu, vee gumu, agar, guar gumu, gumu iz semena rogačevog drveta, arabika gumu, okra gumu, bentonit, arabinoglaktin, pektin, tragakant, skleroglukan, dekstrjfti, amilozu, amilopektin, dekstrin, i slično, ili njihove smese. Pogodno je u ovom pronalasku upotrebljena ksantan guma.
U još jednom sledećem ostvarenju, bar jedan dodatan pH zavisan hidrofilni polimer koji kontroliše otpuštanje upotrebljen u ovom pronalasku je izabran iz grupe koja sadrži alginsku kiselinu ili druge alginate kao što su derivati alginske kiseline na pr. natrijum alginat HVCR (natrijum alginat visokog viskoziteta sa kontrolisanim otpuštanjem) i propilen glikol alginat, ili poliakrilne kiseline sa unakrsnim vezama, pogodno one sa viskozitetom opsega od 4,000 do oko 40,000 centipoaza za 1%-ni vodeni rastvor na 25°C. Primeri uključuju, ali nisu ograničeni na, Carbopol® 971P, 974P i 934P i 71G; natrijum poliakrilat kao što je Water Lock ® A180, A220 i slične koji su skrob/akrilat/akrilamid kopolimeri. U daljem ostvarenju ovog pronalaska, polimerni sistem dodatno obuhvata gliceril behenat kao što je Compritol® 888.
U jednom drugom ostvarenju, kompozicije ovog pronalaska dodatno sadrže sredstvo za rastvaranje. Poznato je da je izazov postavljen posebno pred aktivna sredstva slabo rastvorljiva u vodi da povećaju unutrašnju rastvorljivost, time povećavajući oralnu bioraspoloživost. U ovom pronalasku se dodatno upotrebljava bar jedno rastvarajuće sredstvo(a), pogodnije surfaktant, opciono zajedno sa jednim ili više sredstava za rastvaranje. Od surfaktanata, koji su uopšteno hidrofilni po prirodi, naročito su pogodni surfaktanti etilen oksid-propilen oksid kopolimeri (koji se ponekad nazivaju 'poloksameri'). Klasa surfaktanata koji se na tržištu nalaze pod trgovačkim nazivom Pluronic® i prodaju pod nazivima Lutrol® i Monolan® su takođe korisni. Iz klase Pluronic® surfaktanata, naročito je pogodan Pluronic® F68. Druga sredstva za rastvaranje obuhvataju polialkilen glikol i njegove derivate, na primer Gelucire® kao što je Gelucire® 50/13 (Gattefosse), koji je polietilen glikol-32 gliceril palmitostearat estar (HLB 13); gliceril palmitostearat; polioksietilen alkil etre kao što je polioksietilen stearil etar, polioksietilen oleil etar i polioksietilen cetil etar koji su dostupni pod trgovačkim nazivima serija Brij® i Cetomacrogol®; polivinilpirolidon (kao što je PVP K30, PVPK90, Kollidon® VA 64, i slični); polarni rastvarači kao što su alkohol, aceton, alkilen glikol, polialkilen glikol i slični; upotrebljeni ili pojedinačno ili u međusobnoj kombinaciji. U pogodnom ostvarenju, polarni rastvarač kao što je ovde opisan je pogodno polialkilen glikol, uključujući na pr. polietilen glikole (PEG) kao što su oni koji imaju prosečnu molekulsku masu u opsegu od oko 1,000 do oko 15,000, i još pogodnije od oko 1,500 do oko 12,000, na pr. PEG 3350.
U pogodnom ostvarenju ovog pronalaska, polimerni sistem sadrži polietilen oksid i ksantan gumu, kao i dva pH nezavisna polimera koja mogu da bubre i Carbopol® 71G kao pH zavisan hidrofilni polimer koji kontroliše otpuštanje. U jednom ostvarenju, odnos dva pH nezavisna polimera koja mogu da bubre, u polimernom sistemu ovog pronalaska je 1:20 do 20:1, pogodno 1:10 do 10:1 po masi kompozicije.
U sadašnjem pronalasku, lubrikant koji se koristi je izabran iz grupe, ali nije ograničen na nju, koja sadrži magnezijum stearat, kalcijum stearat, natrijum stearat, stearinsku kiselinu, natrijum stearat fumarat, hidrogenovano ulje semena pamuka (sterotex), talk, i voskove, uključujuću, ali ne ograničavajući se na, pčelinji vosak, karnauba vosak, cetil alkohol, gliceril stearat, gliceril palmitat, gliceril behenat, hidrogenovana biljna ulja, stearil alkohol i slično, upotrebljena ili pojedinačno, ili u međusobnim kombinacijama.
Farmaceutski prihvatljivi ekscipijenti ovog pronalaska su izabrani iz grupe, ali se ne ograničavaju na nju, koja sadrži razblaživače, dezintegrante, veziva, punioce, sredstva za zgušnjavanje, anti-adherente, anti-oksidante, sredstva za puferovanje, kolorante, aromate, sredstva za prevlačenje, plastifikatore, organske rastvarače, stabilizatore, zaštitna sredstva, lubrikante, sredstva za kliženje, helatna sredstva, i slična poznata u nauci i koja se koriste ili pojedinačno ili u međusobnoj kombinaciji.
U drugom ostvarenju, dozni oblik sa modifikovanim otpuštanjem ovog pronalaska je u obliku sa kontrolisanim otpuštanjem, u obliku sa zadržanim otpuštanjem u obliku sa pulsirajućim otpuštanjem ili u obliku sa odloženim otpuštanjem, ili u obliko sa kombinacijom trenutnog i kontrolisanog otpuštanja. U jednom ostvarenju, kompozicije sa modifikovanim otpuštanjem mogu da se formulišu sa ciljem ili da se lek otpušta na način sa zadržavanjem ili kontrolisan u produženom vremenskom periodu, ili da se deo leka otpušta trenutno, posle čega sledi zadržano ili kontrolisano otpuštanje leka. Bilo bi poželjno da izvesni ekscipijenti koji se koriste u sadašnjem pronalasku mogu da služe za više od jedne namene.
U drugom ostvarenju sadašnjeg pronalaska obezbeđen je postupak za dobijanje takvih novih kompozicija. U jednom ostvarenju, postupak za dobijanje sadrži sledeće faze:
i. mešanje aktivnog sredst(a)va i komponenata polimernog sistema,
ii. opciono dodavanje lubrikan(a)ta i/ili jednog ili više drugih farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata, i
iii. formulisanje smese u pogodan dozni oblik.
U drugom ostvarenju sadašnjeg pronalaska obezbeđen je postupak za dobijanje takvih novih kompozicija koji obuhvata sledeće faze: i. mešanje aktivnog sredst(a)va sa sredstvom za rastvaranje, opciono sa razblaživačem(-ima) ii. topljenje materijala iz faze (i) da bi se dobila tečna masa posle čega sledi hlađenje do dobijanja polučvrste mase, iii. dodavanje komponenti polimernog sistema opciono sa razblaživačem(-ima) materijalu iz faze (ii) posle čega sledi mešanje,
iv. dodavanje lubrikanta materijalu iz faze (iii) uz mešanje,
v. opciono dodavanje jednog ili više drugih farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata, i
vi. formulisanje smese u pogodan dozni oblik.
U jednom ostvarenju, kompozicije ovog pronalaska su pogodno pripremljene kao oralni dozni oblici, još pogodnije u obliku komprimovanih tableta, ukalupljenih tableta, višeslojnih tableta kao što su dvoslojne tablete, mini-tableta, kapsula, pilula, granula i proizvoda dobijenih ekstruzijom ili tehnikom livenog filma, i sličnih. Tablete mogu opciono da budu prevučene sa nefunkcionalnom prevlakom da bi se dobio nefunkcionalni sloj. Tabletama/minitabletama mogu opciono da se ptme kapsule. Tablete mogu da se pripreme ili direktnom kompresijom, suvom kompresijom (nabijanjem), ili granulacijom. U pogodnom ostvarenju ovog pronalaska, oralna kompozicija je pripremljena direktnom kompresijom ili zbijenom granulacijom. Tehnika granulacije je ili vodena ili ne-vodena. Ne-vodeni rastvarač koji je korišćen je izabran iz grupe koja sadrži etanol, izopropil alkohol ili metilen hlorid.
U jednom drugom ostvarenju, namera je bila da nove farmaceutske kompozicije ovog pronalaska sa kontrolisanim otpuštanjem smanje negativne ili sporedne efekte aktivnog sredst(a)va kontrolisanjem pika koncentracije u plazmi (Cmax) tako da je koncentracija aktivnog sredst(a)va u suštini ispod nivoa toksičnosti u bilo kojoj tački vremena. Takođe, stanje ujednačenih koncentracija aktivnog sredst(a)va ne pokazuju značajnija odstupanja. Smanjena učestalost sporednih efekata je tako namenjena da poboljša prihvatanje terapije od strane pacijenta.
U jednom daljem ostvarenju sadašnjeg pronalaska obezbeđen je metod upotrebe takvih novih kompozicija sa modifikovanim otpuštanjem. Metod tretiranja ili upotrebe kompozicija prema ovom pronalasku obuhvata davanje pacijentu prema potrebi efikasne količine kompozicije. Kompozicije prema ovom pronalasku su korisne za tretiranje specifičnih oboljenja ili poremećaja za koje je specifično aktivno sredstvo upotrebljeno u proizvodnji kompozicije indikovano kao poznato u nauci. Na primer, kompozicije koje sadrže statin kao aktivno sredstvo su korisne za snižavanje nivoa holesterola i tretiranje hiperlipidemije. U ostvarenju, kompozicija ovog pronalaska koja sadrži takrolimus je korisna naročito za profilaksu odbacivanja organa kod pacijenata kojima su transplantirani alogeneična jetra ili bubrezi, ili za bilo koji poremećaj(e) za koji je indikovan imunomodulator.
PRIMERI
Primer 1
Postupak:
1. Prosejati Simvastatin i anhidrovanu Laktozu kroz sito od 40#.
2. Pomešati materijal iz faze (1) u poligonalnom mikseru da bi se dobila uniformna smesa.
3. Prosejati ksantan gumu kroz sito od 60# i pomešati sa materijalom iz faze (2).
4. Podmazati granule iz faze (3) sa magnezijum stearatom prosejanim kroz sito od 60#.
5. Sabiti granule iz faze (4) i propustiti kroz sito od 30#.
6. Prosejati Polietilen oksid i Carbopol® 71G kroz sito od 30#.
7. Pomešati granule iz faze (6) sa granulama iz faze (5) u poligonalnom mikseru.
8. Podmazati granule iz faze (7) sa Magnezijum stearatom propuštenim kroz sito od 60#. 9. Komprimovati materijal iz faze (8) u tablete korišćenjem mašine za komprimovanje tableta.
Primer 2
Postupak:
1) Istopiti određenu količinu PEG 32 Gliceril stearata na oko 60°C.
2) Prosejati Takrolimus kroz sito od 60# i dodati materijal iz faze (1).
3) Ostaviti Takrolimus da se rastvori u rastopljenom PEG 32 Gliceril stearatu.
4) Prosejati određenu količinu (oko 60%) anhidrovane Laktoze kroz sito od 40# i pomešati sa materijalom iz faze (3). 5) Pomešati materijal iz faze (4) i ohladiti da bi se dobila uniformna kompaktna slobodno tečljiva mešavina. 6) Podeliti mešavinu iz faze (5) u dva dela u odnosu 1:3 i dodati anhidrovanu Laktozu (oko 20%) manjem delu i komprimovati u minitablete sa trenutnim
otpuštanjem (IR minitablete).
7) Dodati preostalu količinu anhidrovane Laktoze (oko 20%) i gume iz semena rogačevog drveta (prosejane kroz sito od 60#) većem delu mešavine iz faze (6) i
promešati.
8) Prosejati Polietilen oksid i Carbopol-71G kroz sito od 30# o pomešati sa granulama iz faze (7). 9) Podmazati granule iz faze (8) sa Magnezijum stearatom propuštenim kroz sito od 60 # i komprimovati u minitablete sa zadržanim otpuštanjem (SR minitablete). 10) Napuniti minitabletama (sa jednom IR i tri SR minitablete) čvrste želatinske kapsule.
Primer 3
Postupak:
1. Prosejati Simvastatin i Manitol kroz sito od 40#.
2. Pomešati materijal iz faze (1) da bi se dobila uniformna smesa.
3. Prosejati Amilozu kroz sito od 60# i pomešati sa materijalom iz faze (2).
4. Podmazati granule iz faze (3) sa magnezijum stearatom prosejanim kroz sito od 60#.
5. Sabiti granule iz faze (4) i propustiti kompletno kroz sito od 30#.
6. Prosejati Polietilen oksid kroz sito od 30#.
7. Pomešati granule iz faze (6) sa granulama iz faze (5) u poligonalnom mikseru.
8. Podmazati granule iz faze (7) sa Magnezijum stearatom propuštenim kroz sito od 60#. 9. Komprimovati granulaciju iz faze (8) u tablete korišćenjem mašine za komprimovanje tableta.
Primer 4
Postupak:
1) Prosejati Fluvastatin Natrijum i Anhidrovanu Laktozu kroz sito od 40#.
2) Promešati materijal iz faze (1) u poligonalnom mikseru da bi se dobila uniformna smesa. 3) Prosejati Polietilen oksid, Ksantan gumu i Poliakrilne kiseline sa unakrsnim vezama kroz sito od 30# i pomešati sa materijalom iz faze (2).
4) Granulirati materijal iz faze (3) sa Prečišćenom vodom.
5) Prosejati materijal iz faze (4) kroz sito od 24# i osušiti granule.
6) Prosejati osušene granule kroz sito od 30#.
7) Podmazati granule iz faze (6) sa Magnezijum stearatom prosejanim kroz sito od 60#. 8) Komprimovati granulaciju iz faze (7) u. tablete korišćenjem mašine za komprimovanje tableta.*
Primer 5
Postupak:
1) Prosejati Pravastatin natrijum i Mikrokristalnu celulozu kroz sito od 40#.
2) Promešati materijal iz faze (1) da bi se dobila uniformna smesa.
3) Prosejati gumu iz semena rogačevog drveta kroz sito od 60# i pomešati sa materijalom iz faze (2).
4) Prosejati Poli(etilen oksid)-poli(propilen oksid) kopolimer kroz sito od 30#.
5) Pomešati materijal iz faze (3) sa materijalom iz faze (4).
6) Podmazati materijal iz faze (5) sa magnezijum stearatom propuštenim kroz sito od 60#.
7) Materijalom iz faze 6 napuniti čvrste želatinske kapsule.
Primer 6
Postupak:
1) Prosejati Lovastatin i Maltodekstrin kroz sito od 40#.
2) Promešati materijal iz faze (1) da bi se dobila uniformna smesa.
3) Prosejati Natrijum alginat HVCR i Amilopektin kroz sito od 60# i pomešati sa materijalom iz faze (2).
4) Prosejati Polietilen oksid kroz sito od 30#.
5) Pomešati materijal iz faze (3) sa materijalom iz faze (4).
6) Rastvoriti Poloksamer u prečišćenoj vodi i granulisati materijal iz faze (5) sa tako dobij enim rastvorom.«
7) Osušiti granule it faze (6) i propustiti kroz sito od 30#.
8) Podmazati materijal iz faze (7) sa Stearinskom kiselinom propuštenom kroz sito od 60#. 9) Komprimovati granulaciju iz faze (8) u tablete korišćenjem mašine za komprimovanje tableta.
Primer 7
Postupak:
1) Prosejati Atorvastatin, Laktozu i Mikrokristalnu celulozu kroz sito od 40#.
2) Promešati materijal iz faze (1) da bi se dobila uniformna smesa.
3) Prosejati ksantan gumu kroz sito od 60# i pomešati sa materijalom iz faze (2).
4) Prosejati Polietilen oksid i Poliakrilne kiseline sa unakrsnim vezama kroz sito od 30#.
5) Mešati materijal iz faze (3) sa materijalom iz faze (4) u poligonalnom blenderu.
6) Podmazati materijal iz faze (5) sa Gliceril stearatom propuštenim kroz sito od 60#. 7) Komprimovati materijal iz faze (6) u tablete korišćenjem mašine za komprimovanje tableta.
Primer 8
Postupak:#
1) Prosejati Takrolimus kroz sito od 40# i pomešati sa Polietilen glikol-32 gliceril palmotistearatom.
2) Rastopiti materijal iz faze (1) da bi se dobila tečna masa.
3) Prosejati anhidrovan Dikalcijum fosfat kroz sito od 40# i pomešati ga sa materijalom iz faze (2) da bi se dobila polučvrsta masa.
4) Prosejati ksantan gumu kroz sito od 60# i pomešati sa materijalom iz faze (3).
5) Prosejati anhidrovanu Laktozu kroz sito od 60# i pomešati sa materijalom iz faze (4). 6) Prosejati Polietilen oksid i Poliakrilne kiseline sa unakrsnim vezama kroz sito od 30# i pomešati sa granulama iz faze (5). 7) Podmazati materijal iz faze (6) sa Magnezijum stearatom propuštenim kroz sito od 60 #.
8) Komprimovati granulaciju iz faze (7) da bi se dobile tablete.
Primer 9
Postupak:
1) Prosejati Rozuvastatin kroz sito od 40# i pomešati sa Gliceril behenatom.
2) Rastopiti materijal iz faze (1) da bi se dobila tečna masa.
3) Ohladiti materijal iz faze (3) da bi se dobila polučvrsta masa.
4) Prosejati Ksantan gumu kroz sito od 60# i pomešati sa materijalom iz faze (3).
5) Prosejati anhidrovanu Laktozu kroz sito od 60# i pomešati sa materijalom iz faze (4). 6) Prosejati Polietilen oksid i Poliakrilne kiseline sa unakrsnim vezama kroz sito od 30# i pomešati sa materijalom iz faze (5). 7) Podmazati materijal iz faze (6) sa Magnezijum stearatom prosejanim kroz sito od 60#.
8) Napuniti tvrde želatinske kapsule granulacijom iz faze (7).
Primer10
Postupak:
1) Prosejati Levetiracetam, Mikrokristalnu celulozu, Ksantan gumu i Poliakrilne kiseline sa unakrsnim vezama kroz sito od 40#.
2) Promešati materijal iz faze (1) da bi se dobila uniformna smesa.
3) Sabiti smesu iz faze (2) i propustiti sabijen materijal kroz sito od 22#.
4) Prosejati Polietilen oksid kroz sito od 30# i pomešati sa materijalom iz faze (3). 5) Prosejati Hidroksipropil metilcelulozu kroz sito od 60# i pomešati sa materijalom iz faze (4). 6) Podmazati granule iz faze (5) sa Magnezijum stearatom propuštenim kroz sito od 60#. 7) Komprimovati granulaciju iz faze (6) u tablete korišćenjem mašine za komprimovanje tableta.
Primer 11
Postupak:
1) Prosejati Famciklovir, Laktozu i Poliakrilne kiseline sa unakrsnim vezama kroz sito od 40#.
2) Promešati materijal iz faze (1) da bi se dobila uniformna smesa.
3) Sabiti granule iz faze (2).
4) Propustiti kompletno sabijen materijal kroz sito od 20#.
5) Prosejati Polietilen oksid kroz sito od 30# i pomešati sa materijalom iz faze (4).
6) Prosejati Ksantan gumu kroz sito od 60# i pomešati sa materijalom iz faze (5).
7) Podmazati granule iz faze (6) sa Gliceril behenatom propuštenim kroz sito od 60#. 8) Komprimovati granulaciju iz faze (7) u tablete korišćenjem mašine za komprimovanje tableta.
Primer 12
Postupak:
1) Prosejati Kvetiapin i Laktozu monohidrat kroz sito od 40#.
2) Promešati materijal iz faze (1) da bi se dobila uniformna smesa.
3) Prosejati Ksantan gumu kroz sito od 60# i pomešati sa materijalom iz faze (2). 4) Prosejati Poliakrilne kiseline sa unakrsnim vezama kroz sito od 30# i pomešati sa materijalom iz faze (3). 5) Podmazati granule iz faze (4) sa Natrijum stearil fumaratom propuštenim kroz sito od 60#.
6) Sabiti granule iz faze (5).
7) Propustiti sabijen materijal kompletno kroz sito od 20#.
8) Prosejati Polietilen oksid kroz sito od 30# i pomešati sa materijalom iz faze (7).
9) Prosejati Hidroksipropil metilcelulozu kroz sito od 40# i pomešati sa granulama iz faze (8). 10) Podmazati granule iz faze (9) sa Natrijum stearil fumaratom propuštenim kroz sito od 60#. 11) Komprimovati granulaciju iz faze (10) u tablete korišćenjem mašine za komprimovanje tableta.
Primer 13
Postupak:
1) Rastopiti Gliceril Palmitostearat na temperaturi od oko 55-60°C.
2) Prosejati Tolterodin tartarat kroz sito od 40#_i dodati ga materijalu iz faze (1) i promešati da bi se dobila uniformna disperzija. * 3) Prosejati anhidrovan Dikalcijum fosfat kroz sito od 40# i pomešati sa materijalom iz faze (2) da bi se dobile suve granule. 4) Prosejati silicificiranu mikrokristalnu celulozu kroz sito od 40# i pomešati sa materijalom iz faze (3).
5) Propustiti materijal iz faze (4) kroz sito od 40#.
6) Prosejati Ksantan gumu kroz sito od 40# i promešati sa materijalom iz faze (5).
7) Prosejati Polietilen oksid kroz sito od 30# i promešati sa materijalom iz faze (6). 8) Prosejati Poliakrilne kiseline sa unakrsnim vezama kroz sito od 30# i promešati sa materijalom iz faze (7). 9) Prosejati Natrijum stearil fumarat kroz sito od 40# i promešati sa materijalom iz faze (8).
10) Komprimovati granule iz faze (9) da bi se dobile minitablete.
11) Napuniti minitabletama tvrde želatinske kapsule odgovarajuće veličine.
Primer 14
A) Kompozicije za sloj sa trenutnim otpuštanjem (IR):
Postupak:
1) Prosejati Okskarbazepin i Anhidrovanu Laktozu kroz sito od 40#.
2) Mešati materijal iz faze (1) 10 minuta u poligonalnom blenderu.
3) Prosejati Hidroksietil celulozu kroz sito od 40# i pomešati sa materijalom iz faze (2). 4) Prosejati polovinu količine Magnezijum stearata kroz sito od 60# i pomešati sa materijalom iz faze (3).
5) Sabiti materijal iz faze (4) u kompaktoru sa valjcima.
6) Propustiti kompletno sabijen materijal kroz sito od 20#.
7) Prosejati Krospovidon kroz sito od 40# i pomešati sa materijalom iz faze (6).
8) Prosejati Mikrokristalnu celulozu kroz sito od 40# i pomešati sa granulama iz faze (7). 9) Prosejati preostalu količinu Magnezijum stearata kroz sito od 60# i pomešati sa materijalom iz faze (8).
B) Kompozicije za sloj sa zadržanim otpuštanjem (SR):
Postupak:
1) Prosejati Okskarbazepin i Anhidrovanu Laktozu kroz sito od 40#.
2) Promešati materijal iz faze (1) u poligonalnom blenderu.
3) Prosejati Ksantan gumu kroz sito od 60# i pomešati sa materijalom iz faze (2).
4) Prosejati polovinu količine Magnezijum stearata kroz sito od 60# i pomešati sa materijalom iz faze (3).
5) Sabiti mešavinu iz faze (4) u kompaktoru sa valjcima.
6) Propustiti kompletno sabijen materijal kroz sito od 20#.
7) Prosejati Poliakrilne kiseline sa unakrsnim vezama kroz sito od 30# i pomešati sa materijalom iz faze (6). 8) Prosejati Polietilen oksid kroz sito od 30# i pomešati sa materijalom iz faze (7). 9) Podmazati granule iz faze (8) sa preostalom količinom Magnezijum stearata propuštenim kroz sito od 60#.
C) Dobijanje dvoslojnih tableta
Dvoslojne tablete su proizvedene na Rotirajućoj presi za višeslojne tablete stupnjevitim punjenjem matrica sa sadržajem dva sloja (granule A i B iz faze 9) uz subsekventnu kompresiju u tablete. Pošto se matrica napuni sadržajem jednog sloja, pritiskači tableta komprimuju lagano sloj praha malo pre nego što se matrica dodatno napuni sadržajem sledećeg sloja i finalna kompresija dovede do dvoslojne tablete.

Claims (25)

1. Nova farmaceutska kompozicija sa modifikovanim otpuštanjem, naznačena t i m e, što sadrži bar jedno aktivno sredstvo(-a) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, estre, prolekove, solvate, hidrate, ili derivate; polimerni sistem u količini manjoj od oko 80% m/m kompozicije koji sadrži najmanje dva pH nezavisna polimera koja mogu da bubre od kojih je bar jedan hidrofilni; opciono druge farmaceutski prihvatljive ekscipijente; pri čemu kompozicija obezbeđuje terapeutske koncentracije aktivnog sredst(a)va u produženim vremenskim periodima.
2. Kompozicija prema zahtevu 1,naznačena time, što polimerni sistem sadrži bar dva pH nezavisna polimera koja mogu da bubre u odnosu od 1:20 do 20:1.
3. Kompozicija prema zahtevu 1, n a z n a č e n a t i m e, što se aktivno sredstvo bira iz grupe koja sadrži inhibitore HMG CoA reduktaze, imunomodulatore, okskarbazepin, levetiracetam, kvetiapin, tolterodin, famciklovir, i slične, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, hidrate, polimorfe, estre, i derivate.
4. Kompozicija prema zahtevu 3, n a z n a č e n a t i m e, što je aktivno sredstvo inhibitor CoA reduktaze.
5. Kompozicija prema zahtevu 4, naznačena time, što je inhibitor HMG CoA reduktaze statin izabran iz grupe koja sadrži simvastatin, atorvastatin, pravastatin, lovastatin, cerivastatin, rozuvastatin, i fluvastatin, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, hidrate, polimorfe, estre i njihove derivate.
6. Kompozicija prema zahtevu 3, naznačena t i m e, što je aktivno sredstvo imunomodulator. *
7. Kompozicija prema zahtevu 6, naznačena time, što je imunomodulator takrolimus ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, hidrati, polimorfi, estri, i njihovi derivati.
8. Kompozicija prema zahtevu 3,naznačena time, što je aktivno sredstvo kvetiapin ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, hidrati, polimorfi, estri, i njihovi derivati.
9. Kompozicija prema zahtevu 1,naznačena time, što se razblaživač bira iz grupe koja sadrži laktozu, celulozu, mikrokristalnu celulozu, manitol, dikalcijum fosfat, preželatinizirani škrob, upotrebljene ili pojedinačno, ili u međusobnim kombinacijama.
10. Kompozicija prema zahtevu 1, naznačena time, što su bar dva pH nezavisna polimera polimernog sistema koja mogu da bubre izabrana iz grupe koja sadrži polialkilen oksid i hidrofilni polimer.
11. Kompozicija prema zahtevu 10, n a z n a č e n a t i m e, što je hidrofilni polimer izabran iz grupe koja sadrži polisaharidne gume i prirodne i modifikovane, alginsku kiselinu, derivate alginske kiseline, arabinoglaktin, pektin, tragakant, skleroglukan, dekstran, amilozu, amilopektin, dekstrin, ili njihove smese.
12. Kompozicija prema zahtevu 11, n a z n a č e n a t i m e, što je polisaharidna guma izabrana iz grupe koja sadrži ksantan gumu, vee gumu, agar, guar gumu, gumu iz semena rogačevog drveta, arabika gumu, okra gumu, i slične, ili njihove smese.
13. Kompozicija prema zahtevu 11,naznačena time, što polimerni sistem sadrži polialkilen oksid i polisaharidnu gumu.
14. Kompozicija prema zahtevima 1 do 13, n a z n a č e n a t i m e, što polimerni sistem sadrži dodatni pH zavisan hidrofilni polimer koji kontroliše otpuštanje.
15. Kompozicija prema zahtevu 14, n a z n a č e n a t i m e, što je pH zavisan hidrofilni polimer koji kontroliše otpuštanje izabran iz grupe koja sadrži poliakrilne kiseline sa unakrsnim vezama ili poliakrilate, i alginsku kiselinu ili njihove derivate.
16. Kompozicija prema zahtevima 1 do 15, n a z n a č e n a t i m e, što kompozicija dodatno sadrži sredstvo za rastvaranje.
17. Kompozicija prema zahtevu 16, n a z n a č e n a t i m e, što je sredstvo za rastvaranje izabrano iz grupe koja sadrži surfaktante etilen oksid-propilen oksid kopolimera, polialkilen glikol i njihove derivate, polioksietilen alkil etre, polivinilpirolidon, i polarne rastvarače, upotrebljene ili pojedinačno ili u međusobnim kombinacijama.
18. Kompozicija prema zahtevima 1 do 17, n a z n a č e n a t i m e, što dodatno sadrži lubrikant u količini manjoj od 8% m/m kompozicije.
19. Kompozicija prema zahtevu 18, naznačena time, što je lubrikant izabran iz grupe koja sadrži magnezijum stearat, kalcijum stearat, natrijum stearat, stearinsku kiselinu, natrijum stearil fumarat, hidrogenovano ulje semena pamuka, talk, i voskove, upotrebljene ili pojedinačno ili u međusobnim kombinacijama.
20. Kompozicija prema zahtevu 1, n a z n a č e n a t i m e, što su farmaceutski prihvatljivi ekscipijenti izabrani iz grupe koja sadrži razblaživače, dezintegrante, veziva, punioce, sredstva za zgušnjavanje, anti-adherente, anti-oksidante, sredstva za puferovanje, kolorante, aromate, sredstva za prevlačenje, plastifikatore, organske rastvarače, stabilizatore, zaštitna sredstva, lubrikante, sredstva za kliženje, i helatna sredstva upotrebljene ili pojedinačno ili u međusobnoj kombinaciji.
21. Postupak za dobijanje kompozicije prema zahtevu 1,naznačen time, što obuhvata sledeće faze: i. mešanje aktivnog sredst(a)va i komponenata polimernog sistema, ii. opciono dodavanje lubrikan(a)ta i/ili jednog ili više drugih farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata, i iii. formulisanje smese u pogodan dozni oblik.
22. Postupak za dobijanje kompozicije prema zahtevu 1,naznačen time, što obuhvata sledeće faze: i. mešanje aktivnog sredst(a)va sa sredstvom za rastvaranje, opciono sa razblaživačem(-ima) ii. topljenje materijala iz faze (i) da bi se dobila tečna masa posle čega sledi hlađenje do dobijanja polučvrste mase, iii. dodavanje komponenti polimernog sistema opciono sa razblaživačem(-ima) materijalu iz faze (ii) posle čega sledi mešanje, iv. dodavanje lubrikanta materijalu iz faze (iii) uz mešanje, v. opciono dodavanje jednog ili više drugih farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata, i vi. formulisanje smese u pogodan dozni oblik.
23. Metod za upotrebu kompozicije prema zahtevu 1, n a z n a č e n t i m e, što obuhvata davanje pacijentu prema potrebi efikasne količine kompozicije.
24. Farmaceutska kompozicija suštinski kao što je ovde opisana i ilustrovana primerima.
25. Postupak za dobijanje farmaceutske kompozicije suštinski kao što je ovde opisan i ilustrovan primerima.
RSP-2007/0511A 2005-06-29 2006-06-29 Farmaceutske kompozicije sa modifikovanim otpuštanjem i postupci za njihovo dobijanje RS20070511A (sr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IN1681DE2005 2005-06-29
PCT/IN2006/000224 WO2007000778A2 (en) 2005-06-29 2006-06-29 Modified release pharmaceutical compositions on the basis of two polymers and processes thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS20070511A true RS20070511A (sr) 2009-01-22

Family

ID=37487532

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RSP-2007/0511A RS20070511A (sr) 2005-06-29 2006-06-29 Farmaceutske kompozicije sa modifikovanim otpuštanjem i postupci za njihovo dobijanje

Country Status (14)

Country Link
US (1) US20090099151A1 (sr)
EP (1) EP1906932A2 (sr)
JP (1) JP2009500317A (sr)
CN (1) CN101212958A (sr)
AR (1) AR057422A1 (sr)
AU (1) AU2006263337A1 (sr)
BR (1) BRPI0612594A2 (sr)
CA (1) CA2613403A1 (sr)
CR (1) CR9704A (sr)
EA (1) EA200800161A1 (sr)
MX (1) MX2008000099A (sr)
NO (1) NO20080357L (sr)
RS (1) RS20070511A (sr)
WO (1) WO2007000778A2 (sr)

Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2009527577A (ja) * 2006-02-24 2009-07-30 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド フルバスタチンナトリウム医薬組成物
US8821928B2 (en) 2007-06-04 2014-09-02 Egalet Ltd. Controlled release pharmaceutical compositions for prolonged effect
WO2008152598A1 (en) * 2007-06-11 2008-12-18 Ranbaxy Laboratories Limited Stabilized pharmaceutical compositions comprising atorvastatin
US8871275B2 (en) 2007-08-08 2014-10-28 Inventia Healthcare Private Limited Extended release compositions comprising tolterodine
EP2268283A2 (en) * 2008-03-12 2011-01-05 Dexcel Ltd. Oral modified-release formulations containing thiazepines
ZA200903854B (en) * 2008-06-19 2011-02-23 Univ Of The Witwatesrand Johannesburg A gastroretentive pharmaceutical dosage form
AU2009265099A1 (en) * 2008-07-01 2010-01-07 Lupin Limited Sustained release pharmaceutical compositions comprising Quetiapine
BRPI0914080A2 (pt) 2008-10-08 2015-10-27 Bioplus Life Sciences Pvt Ltda "sistema de liberação de dosagem controlada, método de administração e processo de preparação do mesmo"
US8815971B2 (en) 2008-12-22 2014-08-26 ATRP Solutions, Inc. Control over controlled radical polymerization processes
US8822610B2 (en) 2008-12-22 2014-09-02 ATRP Solutions, Inc. Control over controlled radical polymerization processes
WO2010089259A2 (en) 2009-02-04 2010-08-12 Woerwag R&D Gmbh Sustained release composition containing quetiapine
NZ594207A (en) 2009-02-06 2013-03-28 Egalet Ltd Immediate release composition resistant to abuse by intake of alcohol
WO2010123574A1 (en) 2009-04-23 2010-10-28 Atrp Solutions Inc Star macromolecules for personal and home care
US9783628B2 (en) 2009-04-23 2017-10-10 ATRP Solutions, Inc. Dual-mechanism thickening agents for hydraulic fracturing fluids
US8173750B2 (en) 2009-04-23 2012-05-08 ATRP Solutions, Inc. Star macromolecules for personal and home care
AU2010265213B2 (en) 2009-06-24 2012-08-23 Egalet Ltd. Controlled release formulations
JP5714562B2 (ja) * 2010-02-22 2015-05-07 第一三共株式会社 経口用徐放性固形製剤
EP2540318B1 (en) 2010-02-22 2018-10-24 Daiichi Sankyo Company, Limited Sustained-release solid preparation for oral use
WO2011103718A1 (zh) * 2010-02-26 2011-09-01 上海沪美医药科技有限公司 一种含有喹硫平的控（缓）释制剂及其制备方法和用途
DE102010033527A1 (de) 2010-08-05 2012-02-09 Acino Pharma Ag Quetiapin-Tabletten
AU2010363329A1 (en) * 2010-11-07 2013-05-09 Targegen, Inc. Compositions and methods for treating myelofibrosis
KR20120055313A (ko) * 2010-11-23 2012-05-31 주식회사 바이오파마티스 레베티라세탐 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 용출 안정성이 개선된 서방형 약학 조성물 및 이의 제조방법
US9587064B2 (en) 2010-12-08 2017-03-07 ATRP Solutions, Inc. Salt-tolerant star macromolecules
DE102011115690A1 (de) 2011-10-11 2013-04-11 Acino Pharma Ag Quetiapin enthaltende Formulierungen
EP2890760A4 (en) 2012-08-30 2016-10-12 Atrp Solutions Inc DOUBLE MECHANISM THICKENERS FOR HYDRAULIC FRACKING FLUIDS
RU2665372C2 (ru) 2012-09-03 2018-08-29 Дайити Санкио Компани, Лимитед Пероральная фармацевтическая композиция замедленного высвобождения, содержащая гидрохлорид гидроморфона
EP2951220B1 (en) 2013-02-04 2020-11-25 Pilot Polymer Technologies, Inc. Salt-tolerant star macromolecules
CN103705933A (zh) * 2013-12-18 2014-04-09 北京科源创欣科技有限公司 奥卡西平药物组合物及制备方法
MX385886B (es) 2014-07-03 2025-03-18 Pilot Polymer Tech Inc Macromoleculas estrellas compatibles con tensoactivos.
KR102329377B1 (ko) * 2017-02-03 2021-11-19 가부시키가이샤 도요 신야쿠 고형 제제
ES2924236T3 (es) * 2017-05-02 2022-10-05 Lubrizol Advanced Mat Inc Composiciones farmacéuticas altamente cargadas de liberación prolongada mejoradas
JP7499021B2 (ja) * 2019-12-23 2024-06-13 小林製薬株式会社 経口組成物
JP7486311B2 (ja) * 2019-12-23 2024-05-17 小林製薬株式会社 血中コレステロール低下用組成物

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5472711A (en) * 1992-07-30 1995-12-05 Edward Mendell Co., Inc. Agglomerated hydrophilic complexes with multi-phasic release characteristics
JP3148256B2 (ja) * 1996-07-08 2001-03-19 エドワード メンデル カンパニー．，インコーポレーテッド 高用量難溶性薬物用持続放出マトリックス
US5972389A (en) * 1996-09-19 1999-10-26 Depomed, Inc. Gastric-retentive, oral drug dosage forms for the controlled-release of sparingly soluble drugs and insoluble matter
US6056977A (en) * 1997-10-15 2000-05-02 Edward Mendell Co., Inc. Once-a-day controlled release sulfonylurea formulation
US5916595A (en) * 1997-12-12 1999-06-29 Andrx Pharmaceutials, Inc. HMG co-reductase inhibitor
US6150410A (en) * 1999-02-04 2000-11-21 Abbott Laboratories pH independent extended release pharmaceutical formulation
AU2001227030A1 (en) * 2000-11-22 2002-06-03 Lupin Laboratories Limited Pharmaceutical composition for controlled release of an active ingredient
AU2003230805A1 (en) * 2002-04-05 2003-10-27 Penwest Pharmaceuticals Co. Sustained release metoprolol formulations

Also Published As

Publication number Publication date
MX2008000099A (es) 2008-03-19
WO2007000778A3 (en) 2007-03-29
JP2009500317A (ja) 2009-01-08
CR9704A (es) 2008-07-18
AU2006263337A2 (en) 2008-06-05
AU2006263337A1 (en) 2007-01-04
AR057422A1 (es) 2007-12-05
WO2007000778A2 (en) 2007-01-04
US20090099151A1 (en) 2009-04-16
CN101212958A (zh) 2008-07-02
NO20080357L (no) 2008-03-31
CA2613403A1 (en) 2007-01-04
EP1906932A2 (en) 2008-04-09
EA200800161A1 (ru) 2008-06-30
BRPI0612594A2 (pt) 2010-11-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20090099151A1 (en) Modified Release Pharmaceutical Compositions and Processes Thereof
KR101573889B1 (ko) 속효성과 지속성을 동시에 갖는 약제학적 조성물
US7741374B1 (en) Methods of use of fenofibric acid
US20110008426A1 (en) Modified release pharmaceutical compositions comprising mycophenolate and processes thereof
WO2008068217A2 (en) Pharmaceutical composition comprising a coated hmg-coa reductase inhibitor and an inhibitor of the renin-angiotensin system
JP2009502987A (ja) カルビドパとレボドパを含有する延長放出型固形医薬組成物
KR101050015B1 (ko) 위체류약물전달시스템을 이용한 애엽 추출물의 약학조성물및 이를 이용한 서방성 경구용 제제
WO2010127205A2 (en) Fixed dose drug combination formulations
WO2009022355A1 (en) Extended release compositions comprising mycophenolate sodium and processes thereof
US8475840B2 (en) Sustained release formulation for oral administration of HMG-CoA reductase inhibitor and method for the preparation thereof
HUE026681T2 (en) Aceclofenac slow-release preparation providing an optimum pharmacological clinical effect when administered once a day
WO2008075320A2 (en) Antilipidemic pharmaceutical compositions and process for preparation thereof
KR100857411B1 (ko) 리파아제 저해제의 경구 투여용 방출조절 약학 제제 및이의 제조 방법
WO2006123243A2 (en) Pharmaceutical dosage forms comprising escitalopram in form of granules
CA2671001A1 (en) Pharmaceutical composition of memantine
KR102081095B1 (ko) 페노피브릭산 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 장용성 코팅 정제
KR102216579B1 (ko) 페노피브릭산 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 장용성 코팅 정제
HK1119566A (en) Modified release pharmaceutical compositions on the basis of two polymers and processes thereof
RU2404767C1 (ru) Твердая лекарственная форма, обладающая гиполипидемической и гипохолестеринемической активностью, и способ ее получения
WO2010015911A1 (en) Sustained release pharmaceutical compositions of ropinirole and process for preparation thereof
WO2015150948A1 (en) Modified release solid oral pharmaceutical compositions of cyclobenzaprine or a salt thereof