RS20080272A

RS20080272A - Derivati pirimidina za tretman neprirodnog rasta ćelija

Info

Publication number: RS20080272A
Application number: RSP-2008/0272A
Authority: RS
Inventors: Joel Thomas Arcari; Samit Kumar Bhattacharya; Arthur Douglas Brosius; Michael Joseph Luzzio; Gonghua Pan; James Alfred Jr. Southers; Donn Gregory Wishka; Jun Xiao; Kendra Louise Nelson
Original assignee: Pfizer Products Inc.,
Priority date: 2005-12-21
Filing date: 2006-12-11
Publication date: 2009-07-15
Also published as: BRPI0620324A2; UY30051A1; AP2008004488A0; CN101346380A; US20080234303A1; ZA200804488B; US7820648B2; CN101346380B; TW200736258A; PE20071138A1; SV2008002969A; NL2000375C2; EP1966207A2; DOP2006000289A; MA30075B1; EA014551B1; TNSN08270A1; ECSP088563A; UA89123C2; NL2000375A1

Abstract

Ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenje formule (I), ili na njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu je Ar grupa formule (III), a R1, R2, R13, A, K, M, L1, L2, X, Y1, Y2, Q, njegova so, gde su R1, R2, R13, A, K, L1, L2, W, X, Z1, Z2, Y1, Y2, Z1, Z2, M, Q, W, X, m, p i q kako je ovde definisano. Ovi novi derivati pirimidina su korisni u tretmanu neprirodnog rasta ćelija, kao što je kancer, kod sisara. Ovaj pronalazak se takođe odnosi na postupak za upotrebu ovih jedinjenja u tretmanu neprirodnog rasta ćelija kod sisara, posebno ljudi, i na farmaceutske kompozicije koje sadrže ta jedinjenja.

Description

DERIVATIPIRIMIDINA ZA TRETMAN NEPRIRODNOG RASTA ĆELIJA

Poreklo pronalaska

Ovaj pronalazak se odnosi na nove derivate pirimidina koji su korisni u tretmanu neprirodnog rasta ćelija, kao što su ćelije kancera, kod sisara. Ovaj pronalazak se takođe odnosi na postupak korišćenja ovih jedinjenja u tretmanu neprirodnog rasta ćelija kod sisara, posebno ljudi i na farmaceutske kompozcije koje sadrže takva jedinjenja.

Poznato je da ćelije mogu da postanu kancerogene tako što se deo njihovih DNA transformiše u onkogene (to jest, u gene koji, aktiviranjem, dovode do formiranja malignih ćelija tumora). Mnogi onkogeni enkodiraju proteine koji su netipične tirozin kinaze sposobne da dovedu do transformacije ćelija. Alternativno, preterano gomilanje normalne proto-onkogenične tirozin kinaze može takođe da dovede do proliferativnih poremećaja, što ponekad ima za rezultat maligni fenotip.

Receptori tirozin kinaze su enzimi koji obuhvataju ćelijsku membranu i poseduju ekstracelularno područje vezivanja za faktore rasta, kao što je epidermalni faktor rasta, oblast transmembrane i intracelularni deo koji funkcioniše kao kinaza za fosforilaciju specifičnih tirozin ostataka u proteinima i na taj način utiču na proliferaciju ćelije. U druge receptore tirozin kinaze spadaju c-erbB-2, c-met, tie-2, PDGFr, FGFr i VEGFR. Poznato je da se ovakve kinaze često netipično pojavljuju u nekim kancerima kod ljudi, kao što su kancer dojke,

gastrointestinalni kancer kao kancer kolona, rektuma ili stomaka, leukemija i kancer ovarijuma, bronhija ili pankreasa. Takođe je pokazano da receptor faktora rasta epiderma (EGFR), koji poseduje aktivnost tirozin kinaze, mutira i/ili se u prevelikom broju gomila u mnogim kancerima kod ljudi, kao što su kanceri mozga, pluća, rožnatih ćelija, bešike, želuca, dojke, glave i vrata, tumori ezofagusa, ginekološki i tiroidni tumori.

U skladu sa tim, razumljivo je da su inhibitori receptora tirozin kinaze korisni kao

selektivni inhibitori rasta ćelija kancera kod sisara. Na primer, erbstatin, inhibitor tirozin kinaze, selektivno umanjuje rast kod miša kome je uklonjen timus, a transplantiran karcinom humane mlečne žlezde gde se pojavljuje receptor tirozin kinaze kao faktor rasta epiderma (EGFR), ali nema efekta na rast drugog karcinoma u kojima se ne pojavljuje receptor EGF. Prema tome,

selektivni inhibitori izvesnih receptora tirozin kinaze su korisni u tretmanu neprirodnog rasta ćelija, posebno ćelija kancera, kod sisara. Kao dodatak receptom tirozin kinaze, selektivni inhibitori izvesnih ne-receptora tirozin kinaze, kao što su FAK (fokalna adhezija kinaze), lck, src, abl ili serin/treonin kinaza (na primer, ciklin zavisna kinaza), su korisni u tretmanu neprirodnog rasta ćelija, posebno rasta ćelija kancera, kod sisara. FAK je takode poznat kao Protein-Tirozin Kinaza 2, PTK2.

Dalji tekst se odnosi na inhibitore FAK:

Ubedljivi dokazi sugerišu da FAK, citoplazmik, ne-receptor tirozin kinaze igra osnovnu ulogu u putevima transdukcije signala ćelija-matriks (Clark i Brugge 1995. Science 268: 233-239) i njegovo poremećeno aktiviranje je povezano sa povećanjem metastatičkih potencijala tumora (Owens i saradnici 1995, Kancer Research 55: 2752-2755). FAK je prvobitno identifikovan kao 125 kDa protein visoko tirozin-fosforilisan u ćelijama koje su transformisane sa v-Src. Zatim je nađeno daje FAK tirozin kinaza, koja je lokalizovana na fokalnim athezijama, koje su mesta kontakta između ćelija u kulturi i njihovog donjeg sloja supstrata i mesta intenzivne fosforilacije tirozina. FAK je fosforilisan i stoga je aktiviran u odgovoru na ekstracelularni matriks (ECM) koji je vezan za integrine. U poslednje vreme su studije pokazale da povećanje FAK mRNA vrednosti prati invazivnu transformaciju tumora, a smanjenje pojavljivanja FAK (upotrebom anti-čulnih oligonukleotida) indukuje apoptoze u ćelijama tumora (Xu i saradnici 1996, Cell Growth i Diff. 7: 413-418). Osim što se pojavljuje u većini tipova tkiva, povećane vrednosti FAK su nađene u većini kancera kod ljudi, posebno u visoko invazivnim metastazama.

Takođe je pokazano da različita jedinjenja, kao što su derivati stirena, poseduju osobine inhibitora tirozin kinaze. Pet evropskih patentnih publikacija, naime, EP 0 566 226 Al (objavljena 20. oktobra 1993.), EP 0 602 851 Al (objavljena 22. juna 1994.), EP 0 635 507 Al (objavljena 25. januara 1995.), EP 0 635 498 Al (objavljena 25. januara 1995.) i EP 0 520 722 Al (objavljena 30. decembra 1992.), se odnose na neke biciklične derivate, posebno na derivate kvinazolina, koji poseduju anti-kancerogene osobine koje su rezultat njihovih osobina da inhibiraju tirozin kinazu.

Takođe, Međunarodna patentna prijava WO 92/20642 (objavljena 26. novembra 1992.), se odnosi na izvesna bis-mono i biciklična aril i heteroaril jedinjenja kao inhibitore tirozin kinaze koja su korisna u inhibiciji neprirodne proliferacije ćelije. Međunarodne patentne prijave WO96/16960 (objavljena 6. junal996.), WO 96/09294 (objavljena 6, marta 1996.), WO 97/30034 (objavljena 21. avgusta 1997.), WO 98/02434 (objavljena 22. januara 1998.), WO 98/02437 (objavljena 22. januara 1998.) i WO 98/02438 (objavljena 22. januara 1998.), se takođe odnose na supstituisane biciklične heteroaromatične derivate kao inhibitore tirozin kinaze koji su korisni u istu svrhu. Dodatno, naredna lista publikacija se odnosi na bis-mono i biciklična aril i heteroaril jedinjenja koja mogu opciono da se koriste kao inhibitori tirozin kinaze: WO 03/030909, WO 03/032997, US Patentna prijava broj 2003/0181474, US Patentna prijava broj 2003/0162802, US Patent broj 5,863,924, WO 03/078404, US Patent broj 4,507146, WO 99/41253, WO 01/72744, WO 02/48133, US Patentna pirjava broj 2002/156087, WO 02/102783 i WO 03/063794.

U.S. Patentna prijava serijski broj 10/734,039, prijavljena 11. decembra 2003.

(Referentni zastupnički broj PC25339A) se odnosi na veliku grupu novih derivata pirimidina koji su inhibitori kinaze, a mnogo preciznije, inhibitori FAK. Osim toga, U.S. Patentna prijava serijski broj 10/733,215, prijavljena 11. decembra 2003., (Referentni zastupnički broj PC25937A) se odnosi na podgrupu derivata pirimidina, to jest, na one koji sadrže 5-aminooksindol, koji su inhibitori tirozin kinaze, mnogo određenije, inhibitori FAK. Takva jedinjenja su korisna u tretmanu neprirodnog rasta ćelija.

Niže dati tekst se odnosi na inhibitore Aurora-2:

Mnoge kinaze su uključene u regulaciju kaskada za ćelije pri čemu njihovi supstrati mogu da uključe druge kinaze čije su aktivnosti regulisane njihovim stanjem fosforilacije. U kranjoj liniji aktivnost nekih opadajućih efektora se modulira fosforilacijom koja je rezultat aktivacije takvog puta.

Familija serin/treonin (S/T) kinaze obuhvata članove koji su nađeni u svim fazama različitih kaskada signalizacije, obuhvatajući one koji su uključeni u kontrolu rasta ćelije, migraciju, diferencijaciju i sekreciju hormona, fosforilaciju faktora transkripcije, što za rezultat ima pojavu izmenjenih gena, kontrakciju mišića, metabolizam glukoze, kontrolu sinteze ćelijskih proteina i regulaciju ćelijskog ciklusa.

Jedna familija mitotičkih serin/treonin kinaza je familija Aurora (AUR) kinaza. Nađeno je daje familija AUR kinaze osnova za stvaranje signala koji iniciraju i podstiču mitoze. Nađeno je da se Aurora kinaza u povećanom broju pojavljuje u ćelijama tumora, uključujući kancer kolona, kancer dojke i leukemiju. Identifikovana su dva primarna izooblika Aurora kinaze i označeni su kao oblik A i B. Aurora A je takođe poznata kao Aurora-2 (AUR2), STK6, ARK1, Aurora/IPLl-povezana kinaza, dok je Aurora B takođe poznata kao Aurora 1 ili AURI. Aurora kinaze su okarakterisane i identifikovane u United States Patentu brojevi. 5,962,312 i 5,972,676 (izdvojeni iz '312 patenta) koji se odnose na Aurora 1 (AUR-1) i Aurora-2 (AUR-2) polipeptide, nukleinske kiseline koje enkodiraju takve polipeptide, ćelije, tkiva i životinje koje sadže takve nukleinske kiseline, antitela takvih polipeptida, ispitivanja koja koriste takve polipeptide i

metode koji su u vezi sa svim prethodno spomenutim.

Preterano gomilanje Aurora kinaze, posebno Aurora-2, u ćelijama tumora obezbeđuje atraktivni cilj za intervenciju lekovima i potencijal za značajnu mogućnost kontrolisanja ćelijske deobe u mnogim tipovima kancera, a posebno kod kancera kolona i kancera dojke. Prijavilac je sada identifikovao nove heteroaromatične inhibitore Aurora kinaze koji su sposobni da moduliraju (smanje) tu aktivnost Aurora kinaze u ćelijama kancera.

U skladu sa tim, postoji potreba za dodatnim selektivnim inhibitorima izvesnih receptora i ne-receptora tirozin kinaze, koji su korisni u tretmanu neprirodnog rasta ćelija, kao što su ćelije kancera, kod sisara. Ovaj pronalazak daje nove derivate pirimidina koji su inhibitori kinaze i inhibitori ne-receptora tirozin kinaze, na primer, FAK, Pyk, HgK, Aurora-1 i Aurora-2 i korisni su u tretmanu neprirodnog rasta ćelija.

Kratak sadržaj pronalaska

Ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenje formule 1:

gde je Ar

ili njegovu farmaceutSKi pnnvatijivu so, pri čemu

KjeC(R')iliN

MjeC(H) ili N;

QjeC(D) iliN;

D je supstituent izabran iz grupe koja sadrži vodonik, halogen, -CF3, -N02, -CN, -(CrC6)alkil,

-(C2-C6)alkenil, -(C2-C6)alkinil, -(C2-C6)perfluorisanu alkil, -(C2-C6)perfluorisanu alkenil, -(C3-

C6)perfluorisanu alkinil, -(C3-C7)cikloalkil, -(C5-Ci0)cikloalkenil, -(C6-Cio)bicikloalkil, -(C6-Cio)bicikloalkenil, -(Ci-C9)heterociklil, -(Ci-Cio)heterocikloalkenil, -(C6-C9)heterobicikloalkil, -(C6-C9)heterobicikloalkenil, -(Cg-Ciojaril, -(Ci-C9)heteroaril, -(C6-Cio)perfluorisanu aril, -(Ci-C9)perfluorisan heteroaril, -NR<3>R<4>, -OR<5>, -C(0)R<5>, -C02R<5>, -CONR<3>R<4>, -SR<6>,-SOR<6>, -S02R<6>, -S02NR<3>R<4>, -NHCOR<5>, -NR<3>CONR<3>R<4>i -NR<3>S02R<6>grupu, gde su navedeni -(Ci-C6)alkil, -(C2-C6)alkenil, -(C2-C6)alkinil, -(C3-C7)cikloalkil, -(C5-C,0)cikloalkenil, -(C6-Ci0)bicikloalkil, -(C6-Cio)bicikloalkenil, -(Ci-C9)heterociklil, -(Ci-Cio)heterocikloalkenil, -(C6-C9)heterobicikloalkil, -(C6-C9)heterobicikloalkenil, -(C6-C,0)aril, -(Ci-C9)heteroaril, -NR<3>R4, -OR<5>, -C(0)R<5>, -C02R<5>, -CONR<3>R<4>, -SR<6>, -SOR<6>, -S02R<6>, -S02NR<3>R<4>, -NHCOR<5>, -NR<3>CONR<3>R<4>i -NR<3>S02R<6>D supstituenti opciono supstituisani sa jedan do tri supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja sadrži vodonik, halogen, -CF3, -N02, -CN, -(Ci-C6)alkil, -(C2-C6)alkenil, -(C2-C6)alkinil, -CR<3>=N-NR<3>R<4>, -CR<3=>N-OR<5>, -CR<3>=N-NR<3>C(0)R<3>, -CR<3>=N-NR<3>C(0)OR<5>, -NR<3>R<4>, -OR<5>, -(C3-C7)cikloalkil, -(C2-C9)heterociklil, -C02R<5>, -CONR<3>R4, -SR<6>, -SOR<6>, -S02R<6>, -S02NR<3>R4, -NHCOR<5>, -NR<3>CONR3R<4>i -NR<3>S02R<6>grupu i gde je svaki od navedenih -(CrC6)alkil, -(C2-C6)alkenil, -(C2-C6)alkinil, -(C3-C7)cikloalkil, -(C5-Ci0)cikloalkenil, -(C6-Ci0)bicikloalkil, -(C6-Cio)bicikloalkenil, -(Ci-C9)heterociklil, -(Ci-Cio)heterocikloalkenil, -(C6-C9)heterobicikloalkil, -(Ci-C9)heterobicikloalkenil, -(C6-Cio)aril i -(Ci-C9)heteroaril supstituenata opciono prekinut sa jednim do tri elemenata nezavisno izabranih iz grupe koja sadrži -C(R<3>)=C(R<3>)-, -C(O)-, -(C=N-R<3>)-, -(C=N-NR<3>R<4>)-, -C=N-N-C(0)-R<5>, -C=N-N-C(0)OR<3>, -(C=CR<3>R<4>)-, -(C=C(R<3>)C(0)-NR<3>R<4>))-, -(C=C(R<3>)C(0)OR<6>)-, -S02-, -S-, -O- i -NR<3->grupe; R 1 i R 2 su isti ili različiti i nezavisno su izabrani iz grupe koja sadrži vodonik, halogen, -CF3, -N02, -CN, -(CrC6)alkil, -(C2-C6)alkenil, -(C2-C6)alkinil, -(C2-C6)perfluorisanu alkil, -(C2-C6)perfluorisanu alkenil, -(C3-C6)perfluorisanu alkinil, -(C3-C7)cikloalkil, -(C5-Cio)cikloalkenil, -(C6-Ci0)bicikloalkil, -(C6-Ci0)bicikloalkenil, -(C2-C9)heterociklil, -(C2-Cio)heterocikloalkenil, -(C6-C9)heterobicikloalkil, -(C6-C9)heterobicikloalkenil, -(C6-Cio)aril, -(Ci-C9)heteroaril, -(C6-Cio)perfluorisanu aril, -(Ci-C9)perfluorisanu heteroaril, -OR<5>, -C(0)R<5>, -C02R<5>, -CONR<3>R<4>, -SR<5>, -SOR<6>, -S02R<6>, -S02NR<3>R<4>, -NHCOR<5>, -NR<3>CONR<3>R<4>grupu, pri čemu navedene -(Ci-C6)alkil, -(C2-C6)alkenil, -(C2-C6)alkinil-, -(C3-C7)cikloalkil, -(C5-Cio)cikloalkenil, -(C6-C10)bicikloalkil, -(C6-Ci0))bicikloalkenil, -(C2-C9)heterociklil, -(C2-Ci0)heterocikloalkenil, -(C6-C9)heterobicikloalkil, -(C6-C9)heterobicikloalkenil, -(C6-Ci0)aril i -(Ci-C9)heteroaril grupe mogu opciono da budu supstituisane sa jednim do tri radikala nezavisno izabrana odR<5>iR<6>i gde je n ceo broj od 0 to 4; RE je supstituent izabran iz grupe koja sadrži vodonik, -(C2-C6)perfluorisanu alkil, -(C2-C6)perfluorisanu alkenil, -(C3-C6)perfluorisanu alkinil, -NR<3>R<4>, -OR<5>, -C(0)R<5>, -C02R<5>, -CONR<3>R<4>, -SR<6>, -SOR<6>, -S02R<6>, -S02NR<3>R<4>, -NHCOR<5>, -NR<3>CONR<3>R<4>, -NR<3>S02R<6>, -(C3-C7)cikloalkil, -(C5-Ci0)cikloalkenil, -(C6-C10)bicikloalkil, -(C6-C,0)bicikloalkenil, -(Cr C^heterociklil, -(C1-C10) heterocikloalkenil, -(C6-C9)heterobicikloalkil, -(C6-Cgjheterobicikloalkenil, -(C6-Cio)aril, -(Ci-C9)heteroaril, -(C6-Cio)perfluorisanu aril, -(d-C9)perfluorisanu heteroaril grupu; pri čemu su navedeni -(Ci-C6)alkil, -(C3-C7)cikloalkil, -(C5-Cio)cikloalkenil, -(C6-Ci0)bicikloalkil, -(C6-Ci0)bicikloalkenil, -(Ci- C9)heterociklil, -(Ci-Cio))heterocikloalkenil, -(C6-C9)heterobicikloalkil, -(C6-C9)heterobicikloalkenil, -(C6-Ci0)aril i -(Ci-C9)heteroaril R<E>supstituenti opciono supstituisani sa jednim do tri radikala nezavisno izabranih iz grupe koja sadrži vodonik, halogen, -(Ci-C6)alkil, -CN, -NR<3>R<4>, -OR<5>, -(C3-C7)cikloalkil, -(C2-C9)heterociklil, -C02R<5>, -S02NR<3>R<4>, -NR<3>S02R<6>, -S02R<6>i -CONR<3>R<4>grupu; svaki R je supstituent nezavisno izabran iz grupe koja sadrži vodonik, -(Ci-C6)alkil, -(C2-C6)perfluorisanu alkil, -(C2-C6)perfluorisanu alkenil, -(C3-C6)perfluorisanu alkinil, -(C3-C7)cikloalkil, -(C5-Ci0)cikloalkenil, -(C6-Ci0)bicikloalkil, -(C6-Ci0)bicikloalkenil, -(C2-C9)heterociklil, -(C2-Ci0)heterocikloalkenil, -(C6-C9)heterobicikloalkil, -(C6-C9)heterobicikloalkenil, -0(Ci-C6)alkil, -0(C3-C7)cikloalkil, -Otd-C^heterociklil, -NR3R4, -SR<6>, -SOR<6>, -S02R<6>, -C02R<5>, -CONR<3>R<4>, -S02NR<3>R<4>, -NHCOR<5>, -NR<3>CONR<3>R<4>i -NR<3>S02R<6>grupu; pri čemu su navedeni -(Ci-C6)alkil, -(C3-C7)cikloalkil, -(C5-C10)cikloalkenil, -(C6-Cio)bicikloalkil, -(C6-C10)bicikloalkcnil, -(C2-C9)heterociklil, -(C2-C]0)heterocikloalkenil, -(C6-C9)heterobicikloalkil, -(C6-C9)heterobicikloalkenil, -0(Ci-C6)alkil, -0(C3-C7)cikloalkil, -0(C2-C9)heterociklil, -NR<3>R<4>, -SR<6>, -SOR<6>, -S02R<6>, -C02R<5>, -CONR<3>R<4>, -S02NR<3>R<4>, -NHCOR<5>, -NR<3>CONR<3>R<4>i -NR<5>S02R<6>R<F>supstituenti opciono supstituisani sa jednim do tri radikala nezavisno izabranih od grupe koja sadrži vodonik, halogen, -CF3, -CN, -(Ci-C6)alkil, -NR<3>R<4>, -OR<5>, -(C3-C7)cikloalkil, -(C2-C9)heterociklil, -C02R<5>i -CONR<3>R4 grupu;

svaki R je supstituent nezavisno izabran iz grupe koja sadrži vodonik, -(Ci-C6)alkil,

C6)perfluorisanu alkinil, -(C3-C7)cikloalkil, -(C5-Ci0)cikloalkenil, -(C6-Ci0)bicikloalkil, -(C6-Cio)bicikloalkenil, -(C2-C9)heterociklil, -(C2-Ci0)heterocikloalkenil, -(C6-C9)heterobicikloalkil, -(C6-C9)heterobicikloalkenil, -C02R<5>i -CONR<3>R<4>grupu; pri čemu su navedeni -(Ci-C6)alkil, -(C2-C6)alkenil, -(C2-C6)alkinil, -(C3-C7)cikloalkil, -(C5-Ci0)cikloalkenil, -(C6-Ci0)bicikloalkil, -(C6-Cio) bicikloalkenil, -(C2-C9)heterociklil, -(C2-Ci0)heterocikloalkenil, -(C6-C9)heterobicikloalkil i -(C6-C9)heterobicikloalkenil R<G>supstituenti opciono supstituisani sa jednim do tri radikala nezavisno izabrnih iz grupe koja sadrži vodonik, halogen, -CF3, -N02, -CN, -(Ci-C6)alkil, -(C2-C6)alkenil, -(C2-C6)alkinil, -CR<3>=N-NR<3>R<4>, -CR<3>=N-OR<5>, -CR<3>=N-NR<3>C(0)R<3>, -CR<3>=N-NR<3>C(0)OR<5>, -NR3R<4>, -OR<5>, -(C3-C7)cikloalkil, -(C2-C9)heterociklil, -C02R<5>, -CONR3R<4>, -SR<6>, -SOR<6>, -S02R<6>, -S02NR<3>R<4>, -NHCOR<5>, -NR<3>CONR<3>R<4>i -NR<3>S02R<6>grupu, pri čemu navedeni -(Ci-C6)alkil, (C2-C6)alkenil i -(C2-C6)alkinil R<G>radikali mogu da budu opciono supstituisani sa jednom do tri R<10>grupe; R<E>iR<H>mogu da budu uzeti zajedno sa atomom(ima) za koji su vezani da formiraju -(C2-C9)heterociklil, -(C2-Cio)heterocikloalkenil, -(C6-C9)heterobicikloalkil, -(CV C9)heterobicikloalkenil grupu, gde su navedene -(C2-C9)heterociklil, -(C2-Cio)heterocikloalkenil, -(C5-Cio)heterobicikloalkil i -(C6-Cio)heterobicikloalkenil grupe opciono prekinute sa jednim do tri elementa nezavisno izabranih iz grupe koja sadrži -C(RJ3 )=C(R>3 , -C(O)-, -(C=N-R>3, -(C=N-NR<3>R<4>)-, -C=N-N-C(0)-R<5>, -C=N-N-C(0)OR<3>, -(C=CR<3>R<4>)-, -(C=C(R<3>)C(0)-NR<3>R<4>))-, -(C=C(R<3>)C(0)OR<6>)-, -S02-, -S-, -O- i -NR<3->grupu i gde je navedena -(C2-C9)heterociklil, -(C2-Cio)heterocikloalkenil, -(C5-Cio)heterobicikloalkil i -(C6-Cio)heterobicikloalkenil grupa opciono supstituisana sa jednim do tri radikala nezavisno izabranih iz grupe koja sadrži vodonik, halogen, -CF3, -N02, -CN, -(Ci-C6)alkil, -(C2-C6)alkenil, -(C2-C6)alkinil, -CR<3>=N-NR<3R4>, -CR<3>=N-OR<5>, -CR<3=>N-NR<3>C(0)R<3>, -CR<3=>N-NR<3>C(0)OR<5>, -NR3R<4>, -OR<5>, -(C3-C7)cikloalkil, -(C2-C9)heterociklil, -C02R<5>, -CONR<3>R4, -SR<6>, -SOR<6>, -S02R<6>, -S02NR<3>R<4>, -NHCOR<5>, -NR<3>CONR<3>R<4>i -NR<3>S02R<6>grupu;

R je supstituent izabran iz grupe koja sadrži:

(a) vodonik; (b) -(C6-Cio)aril ili -(Ci-C9)heteroaril grupu, opciono supstituisanu sa jednim do tri radikala nezavisno izabranih iz grupe koja sadrži halogen, hidroksi, -(Ci-C6)alkil, -(Ci-C6)alkil-P(0)(0(C,-C6)alkil)2, -(C3-C,0)cikloalkil, -(C6-Ci0)aril, -(C2-C9)heterociklil, -(C,-C9)heteroaril, -NR<3>R<4>, -NHS02(C,-C6)alkil, -NHS02(C3-C6)cikloalkil, -N((C,-C6)alkil)(S02-(C1 -C6)alkil), -N((C,-C6)alkil)(S02(C3-C6)cikloalkil), -N((C3-C6)cikloalkil)(S02-(C,-C6)alkil), -N((C3-C6)cikloalkil)(S02(C3-C6)cikloalkil), -0(C,-C6)alkil, -0-S02(C,-C6)alkil, -0-S02(C3-C6)cikloalkil, -C(0)(C!-C6)alkil, -C(0)CF3, -C(O)(C3-Cl0)cikloalkil, -C(O)(C6-C10)aril, -C(0)(C2-C9)heterociklil, -C(0)(Ci-C9)heteroaril, -C(0)0(Ci-C6)alkil, -C(0)0(C3-Cio)cikloalkil, -C(O)O(C6-C,0)aril, -C(0)0(C2-C9)heterociklil, -C(0)0(C,-C9)heteroaril, -C(0)(Ci-C6)alkil-0(C1-C6)alkil, -S02(Ci-C6)alkil, -S02(C3-C6)cikloalkil, -S02CF3, -S02NH2, -S02NH(Ci-C6)alkil, -S02NII(C3-C6)cikloalkil, -S02N((CrC6)alkil)2, -S02N((CrC6)alkil)((C3-C6)cikloalkil), -S02N((C3-C6)cikloalkil)2i -S02NR<3>R<4>grupu, pri čemu je navedena -(C6-Ci0) aril ili -(Ci-C9)heteroaril grupa opciono prekinuta sa jednim do tri elementa izabranih iz grupe koja sadrži -S-, -O-, -N-, -NH- i -NR<11>i pri čemu su navedene -(C6-C10) aril ili -(Ci-C9) heteroaril grupe opciono spojene sa -(C3-Cio)cikloalkil ili -(C2-C9)heterociklil radikalom i pri čemu su navedeni -(C3-Cio)cikloalkil ili -(C2-C9)heterociklil radikali opciono supstituisani sa jednim do tri elementa izabranih iz grupe koja sadrži halogen, hidroksi, -(C[-C6)alkil, -(Ci-C6)alkil-P(0)(0(C,-C6)alkil)2, -(C3-C10)cikloalkil, -(C6-Ci0)aril, -(C2-C9)heterociklil, -(Cr C9)heteroaril, -NR<3>R<4>,-NHS02(Ci-C6)alkil, -NHS02(C3-C6)cikloalkil, -N((Ci-C6)alkil)(S02-(C,-C6)alkil),-N((C[-C6)alkil)(S02(C3-C6)cikloalkil),-N((C3-C6)cikloalkil)(S02-(C,-C6)alkil), -N((C3-C6)cikloalkil)(S02(C3-C6)cikloalkil), -0(C,-C6)alkil,-0-S02(Ci-C6)alkil, -0-S02(C3-C6)cikloalkil, -C(0)(C!-C6)alkil, -C(0)CF3, -C(O)(C3-Ci0)cikloalkil, -C(O)(C6-Ci0)aril, -C(0)(C2-C9)heterociklil, -C(0)(Ci-C9)heteroaril, -C(0)0(Ci-C6)alkil, -C(0)0(C3-C10)cikloalkil, -C(O)O(C6-C,0)aril, -C(0)0(C2-C9)heterociklil, -C(0)0(Ci-C9)heteroaril, -C(0)(Ci-C6)alkil-0(CrC6)alkil, -S02(CrC6)alkil, -S02(C3-C6)cikloalkil, -S02CF3i -S02NH2, -S02NH(Ci-C6)alkil, -S02NH(C3-C6)cikloalkil, -S02N((Ci-C6)alkil)2) -S02N((C]-C6)alkil)((C3-C6)cikloalkil), -S02N((C3-C6)cikloalkil)2i -S02NR<3>R4grupu; (c) -(C3-C7)cikloalkil, -(C5-Ci0)cikloalkenil, -(C6-CI0)bicikloalkil, -(C6-Cio)bicikloalkenil, -(C2-C9)heterociklil, -(C2-Cio)heterocikloalkenil, -(C6-C9)heterobicikloalkil, -(C6-C9)heterobicikloalkenil i -(Ci-C6)alkil-(C2-C9) heterociklil grupu, opciono supstituisanu sa jednim do tri radikala nezavisno izabranih iz grupe koja sadrži halogen, hidroksi, -(Ci-C6)alkil, -(Ci-C6)alkil-P(0)(0(Cl-C6)alkil)2, -(C3-Ci0)cikloalkil, -(C6-C10)aril, -(C2-C9)heterociklil, -(Cr C9)heteroaril, -NR<3>R4, -NS02(C,-C6)alkil, -NHS02(C3-C6)cikloalkil, -N((C,-C6)alkil)(S02-(Ci-C6)alkil), -N((C,-C6)alkil)(S02(C3-C6)cikloalkil), -N(-(C3-C6) cikloalkil)(S02-(CrC6)alkil), -N((C3-C6)cikloalkil)(S02(C3-C6)cikloalkil), -0(C,-C6)alkil, -0-S02(C,-C6)alkili, -0-S02(Ci-C6)alkil, -0-S02(C3-C6)cikloalkil, -C(0)(CrC6)alkil, -C(0)CF3, -C(O)(C3-C,0)cikloalkil, -C(O)(C6-C10)aril, -C(0)(C2-C9)heterociklil, -C(0)(Ci-C9)heteroaril, -C(0)0(C,-C6)alkil, -C(O)O(C3-C10)cikloalkil, -C(O)O(C6-Ci0)aril, -C(0)0(C2-C9)heterociklil, -C(0)0(C,-C9)heteroaril, -C(0)(C1-C6)alkil-0(C,-C6)alkil, -S02(CrC6)alkil, -S02(C3-C6)cikloalkil, -S02CF3, -S02NH2, -S02NH(C,-C6)alkil, -S02NH(C3-C6)cikloalkil, -S02N((C1-C6)alkil)2, -S02N((Ci-C6)alkil)((C3-C6)cikloalkil), -S02N((C3-C6)cikloalkil)2i -S02NR<3>R<4>grupu, pri čemu

su navedene -(C3-C7)cikloalkil, -(C5-Cio)cikloalkenil, -(C6-Cio)bicikloalkil,-( Ce-Ci0)bicikloalkenil, -(C2-C9)heterociklil, -(C2-Ci0)heterocikloalkenil, -(C6-C9)heterobicikloalkil, -(C6-C9)heterobicikloalkenil i -(Ci-C6)alkil-(C2-C9)heterociklil grupe opciono prekinute sa jednim do tri elementa izabranih iz grupe koja sadrži -C(R 3 )=C(R 3 )-,-C(0)-, -(C=N-R 3)-, -(C=N-NR<3>R<4>)-, -C=N-N-C(0)-R<5>, -C=N-N-C(0)OR<3>, -(C=CR<3>R<4>)-, -(OC(R<3>)C(0)-NR<3>R<4>))-, -(C=C(R<3>)C(0)OR<6>)-, -S02-, -S-, -O- i -NR<3->grupu i pri čemu su navedeni -(C3-C7)cikloalkil, -(C5-Cio)cikloalkenil, -(C6-Ci0)bicikloalkil, -(C6-Ci0)bicikloalkenil, -(C2-C9)heterociklil, -(C2-Cio)heterocikloalkenil, -(Cć-C9)heterobicikloalkil, -(C6-C9)heterobicikloalkenil supstituenti opciono spojeni sa -(C6-Cio)aril ili -(Ci-C9)heteroaril grupom, opciono supstituisanom sa jednim do tri radikala nezavisno izabranih iz grupe koja sadrži halogen, hidroksi, -(Ci-C6)alkil, -(Ci-C6)alkil-P(0)(0(Ci-C6)alkil)2, -(C3-Ci0)cikloalkil, -(C6-Ci0)aril, -(C2-C9)heterociklil, -(Cr C9)heteroaril, -NR<3>R<4>, -NHS02(Ci-C6)alkil, -NHS02(C3-C6)cikloalkil, -N((Ci-C6)alkil)(S02-(Ci-C6)alkil),-N((Ci-C6)alkil)(S02(C3-C6)cikloalkil),-N((C3-C6)cikloalkil)(S02-(Ci-C6)alkil), -N((C3-C6)cikloalkil)(S02(C3-C6)cikloalkil), -0(C,-C6)alkil, -0-S02(C,-C6)alkil, -0-S02(C3-C6)cikloalkil, -C(0)(Ci-C6)alkil, -C(0)CF3, -C(O)(C3-Ci0)cikloalkil, -C(O)(C6-C10)aril, -C(0)(C2-C9)heterociklil, -C(0)(Ci-C9)heteroaril, -C(0)0(C,-C6)alkil, -C(0)0(C3-Cio)cikloalkil, -C(O)O(C6-Ci0)aril, -C(0)0(C2-Cg)heterociklil, -C(0)0(Ci-C9)heteroaril, -C(0)(C1-C6)alkil-0(Ci-C6)alkil, -S02(CrC6)alkil, -S02(C3-C6)cikloalkil, -S02CF3, -S02NH2, -S02NH(Ci-C6)alkil, -S02NH(C3-C6)cikloalkil, -S02N((Ci-C6)alkil)2, -S02N((Ci-C6)alkil)((C3-C6)cikloalkil)> -S02N((C3-C6)cikloalkil)2i -S02NR<3>R<4>grupu; (d) -(Ci-Ce)alkil, -(C2-Cć)perfluorisanu alkil, -(C2-C6)perfluorisanu alkenil i -(C3-C6)perfluorisanu alkinil grupu, pri čemu je navedena -(Ci-C6)alkil grupa opciono supstituisana sa jednim do tri radikala izabranih iz grupe koja sadrži halogen, hidroksi, -(C]-C6)alkil, -(C2-C6)alkenil, -(C2-C6)alkinil, -(C1-C6)alkil-P(0)(0(C,-C6)alkil)2, -NR<3>R<4>, -NHS02(C1-C6)alkil, -NHS02(C3-C6)cikloalkil, -N((Ci-C6)alkil)(S02-(C1-C6)alkil), -N((Ci-C6)alkil)(S02(C3-C6)cikloalkil),-N((C3-C6)cikloalkil)(S02-(Ci-C6)alkil), -N((C3-C6)cikloalkil)(S02(C3-C6)cikloalkil), -NHC(0)(Ci-C6)alkil, -NHC(0)(C3-C6)cikloalkil, -NHC(0)(C2-C9)heterociklil, -NHC(O)(C6-C10)aril, -HC(0)(C1-C9)heteroaril, -N((Ci-C6)alkil)C(0)(C,-C6)alkil, -N((C,-C6)alkil)C(0)(C3-C6)cikloalkil,-N((C,-C6)alkil)C(0)(C2-C9)heterociklil, -N((Ci-C6)alkil)C(0)(C6-Cio)aril, -N((Ci-C6)alkil)C(0)(C,-C9)heteroaril, -0(Ci-C6)alkil, -0-S02(Ci-C6)alkil, -0-S02(C3-C6)cikloalkil, -C(0)(C1-C6)alkil, -C(0)CF3, -C(O)(C3-Cl0)cikloalkil, -C(0)(C6-Cio)aril, -C(0)(C2-C9)heterociklil, -C(0)(C,-C9)heteroaril, -C(0)0(C]-C6)alkil, -C(0)0(C3-Cio)cikloalkil, -C(O)O(C6-Ci0)aril, -C(0)0(C2-C9)heterociklil, -C(0)0(Ci-C9)heteroaril, -C(0)(C,-C6)alkil-0(Ci-C6)alkil, -S02(CrC6)alkil, -S02(C3-C6)cikloalkil, -S02CF3, -SO2NH2, -S02NH(Ci-C6)alkil, -S02NH(C3-C6)cikloalkil, -S02N((Ci-C6)alkil)2, -S02N((Ci-C6)alkil)((C3-C6)cikloalkil), -S02N((C3-C6)cikloalkil)2i -S02NR<3>R<4>grupu, pri čemu je navedena -(Ci-C6)alkil grupa opciono prekinuta sa jednim do tri elementa nezavisno izabranih iz grupe koja sadrži -C(O), -SO2, -S-, -O- i -NR<11>grupu; i pri čemu je svaki R<H>(b)-(d) supstituent, radikal ili element opciono supstituisan sa jednim do tri radikala nezavisno izabranih iz grupe koja sadrži vodonik, halogen, hidroksi, -CF3, -N02, -CN, -(C,-C6)alkil, -(C2-C6)alkenil, -(C2-C6)alkinil, -(C3-C7)cikloalkil, -(C5-Cio)cikloalkenil, -(C6-Cio)bicikloalkil, -(C6-Cio)bicikloalkenil, -(C2-C9)heterociklil, -(C2-Cio)heterocikloalkenil, -(C6-C9)heterobicikloalkil, -(C6-C9)heterobicikloalkenil, -(C6-Cio)aril, -(Ci-C9)heteroaril, -0(Ci-C6)alkil, -0(C3-C7)cikloalkil, -0(C2-C9)heterociklil, -CR<3=>N-NR<3>R<4>, -CR<3=>N-OR<5>, -CR<3=>N-NR<3>C(0)R<3>, -CR<3=>N-NR<3>C(0)OR<5>, -NR<3>R<4>, -SR<6>, -SOR<6>, -S02R<6>, -C02R5, -CONR<3>R<4>, - S02NR<3>R<4>, -NHCOR<5>, -NR<3>CONR<3>R<4>i -NR<3>S02R<6>grupu; A je sistem prstenova izabranih iz grupe koja sadrži -(C3-Cio)cikloalkil, -(C5-Cio)cikloalkenil, -(C2-Cio)heterociklil, -(C2-Cio)heterocikloalkenil, -(C6-Cio)aril i -(C2-C9)heteroaril grupu, pri čemu su navedene -(C3-Cio)cikloalkil, -(C5-Cio)cikloalkenil, -(C2-Cio)heterociklil, -(C2-Cio)heterocikloalkenil, -(C6-Ci0)aril i -(C2-C9)heteroaril grupe navedenog A prstena opciono prekinute sa jednim do tri elementa izabranih iz grupe koja sadrži -C(R3)=C(R<3>)-, -C(O)-, -(C=N-R<3>)-, -(C=N-NR3R<4>)-, -C=N-N-C(0)-R<5>, -C=N-N-C(0)OR<3>, -(C=CR<3>R<4>)-, -(C=C(R<3>)C(0)-NR<3>R<4>))-, -(C=C(R<3>)C(0)OR<6>)-, -S02-, -S-, -O- i -NR<3->grupu i pri čemu je navedeni A sistem prstenova opciono supstituisan sa jednim do tri supstituenta nezavisno izabranih iz grupe koja sadrži vodonik, halogen, -CF3, -N02, -CN, -(Ci-C6)alkil, -(C2-C6)alkenil, -(C2-C6)alkinil, -CR<3>=N-NR<3>R4, -CR<3=>N-OR<5>, -CR<3=>N-NR<3>C(0)R<3>, -CR<3=>N-NR<3>C(0)OR<5>, -NR<3>R<4>, -OR<5>, -(C3-C7)cikloalkil, -(C5-Ci0)cikloalkenil, -(C6-C10)bicikloalkil, -(Cć-Cio)bicikloalkenil, -(C2-C9)heterociklil, -(C2-Ci0)heterocikloalkenil, -(C6-C9)heterobicikloalkil, -(C6-C9)heterobicikloalkenil, -(C6-Ci0)aril, -(Ci-C9)heteroaril, -C(0)R<5>, -C02R<5>, -CONR<3>R<4>, -SR<6>, -SOR<6>, -S02R<6>, -S02NR<3>R<4>, -NHCOR<5>, -NR<3>CONR<3>R<4>i -NR<3>S02R<6>grupu; 1*2* 7 Z i Z su isti ili različiti i nezavisno su izabrani iz grupe koja sadrži -C-, -CR - i -N-, pri čemu je svaki R<7>isti ili različit; Y 1 i - Y 2 su isti ili različiti • i nezavisno su izabrani iz grupe koja sadrži -CR 7- i -N-, pri čemu je svaki R7 isti ili različit; L<1>i L<2>su svaki nezavisno vezujuća grupa izabrana iz grupe koja sadrži -CR<8>R<9->, -C(R<3>)=C(R<3>)-, -C(O)-, -(C=N-R<3>)-, -(C=N-NR<3>R<4>)-, -(C=N-NOR<5>)-, -C=CR<3>R<4>)-, -(C=C(R<3>)C(0)-NR<3>R<4>))-, -(C=C(R<3>)C(0)OR<6>)-, -N-C(0)R<8->, -S02, -S-, -O- i -NR<3>, pri čemu

L<1>nije -C(R<8>)=C(R<8>)- ili - C=C- kada je Z<1>ili Y' N, a L<2>nije -C(R<3>)=C(R<3>)- ili -C=C- kada je Z2 ili Y2 N;

q je neki ceo broj od 0 do 3;

L<1>i supstituent na A, ili L<2>i supstituent na A mogu da se uzmu zajedno da formiraju

-(C5-C7)cikloalkil, -(C5-Cio)cikloalkenil, -(C2-C9)heterociklil, -(C2-Cio)heterocikloalkenil, -( C(,-Cio)aril i -(Ci-C9)heteroaril grupu, pri čemu je svaka od navedenih -(C5-C7)cikloalkil, -(C5-Cio)cikloalkenil, -(C2-C9)heterociklil, -(C2-Cio)heterocikloalkenil, -(C6-Cio)aril i -(Ci-C9)heteroaril grupa opciono prekinuta sa jednim do tri elementa nezavisno izabranih iz grupe koja sadrži -C(R<3>)=C(R<3>)-, -C(O)-, -(C=N-R3)-,-(C=N-NR<3>R<4>)-, -(C=N-NOR<5>)-, -(C=CR<3>)-, -(C=C(R<3>)C(0)-NR<3>R<4>))-, -(C=C(R<3>)C(0)OR<6>)-, -S02-, -S-, -O- i -NR<3->grupu i pri čemu je svaka od navedenih -(C3-C7)cikloalkil, -(C3-Cio)cikloalkenil, -(C2-C9)heterociklil i -(C2-Cio)heterocikloalkenil grupa opciono supstituisana sa jednim do tri supstituenta nezavisno izabranih iz grupe koja sadrži halogen, -CF3, -CN, -N02, -(C,-C6)alkil, -OR<16>, -C(0)OR<16,>-OC(0)R<16>,-OC(0)OR<16>, -N(R<I6>)2, -NR<16>C(0)R<16>, -S02R<16>, -S02N(R<16>)2i -NR<16>S02R<16>grupu; X i W su isti ili različiti i svaki je nezavisno izabran iz grupe koja sadrži -CR 8 R 9 -, -NR 12-, -C(O)-, -(C=NR<3>)-, -(C=N-NR<3>R<4>)-, -(C=N-N-OR<5>)-, -(C=CR<3>R<4>)-, -(C=C(R<3>)C(0)-NR<3>R<4>))-, -(C=C(R<3>)C(0)OR<6>)-,-S-, -S(O)-, -S(0)2-, -S(0)(NR3R<4>)- i -O-, pri čemu je jedan ili više susednih atoma ugljenika ili heteroatoma, koji su izabrani od X, Y , Y ili W, opciono spojen u sistem prstenova izabranih iz grupe koja sadrži -(C3-C7)cikloalkil, -(C2-C9)heterociklil, -(C6-Cio)aril i -(Ci-C9)heteroaril grupu, pri čemu je svaka od navedenih -(C3-C7)cikloalkil, -(C2-Cg)heterociklil, -(C6-Cio)aril grupa opciono prekinuta sa jednim do tri elementa nezavisno izabranih iz grupe koja sadrži -C(R<3>)=C(R<3>)-, -C(O)-, -(C=N-R<3>)-, -(C=N-NR<3>R<4>)-, -(C=N-NOR<5>)-, -(C=CR<3>)-, -(C=C(R<3>)C(0)-NR<3>R<4>))-, -(C=C(R<3>)C(0)OR<6>)-, -S02-, -S-, -O- i -NR<3->grupu, a pri čemu je svaki od navedenih -(C3-C7)cikloalkil, -(C2-C9)heterociklil, -(C6-Ci0)aril i -(Ci-C9)heteroaril sistem prstenova opciono supstituisan sa jednim do tri supstituenta izabranih iz grupe koja sadrži vodonik, hidroksil, halogen, -CF3, -CN, -N02, -(C[-C6)alkil, -H(Ci-C6)alkil, -NH(C3-C7)cikloalkil, -NH(C2-C9)heterociklil, -NH(C6-Ci0)aril, -NH(Ci-C9)heteroaril, -N((Ci-C6)alkil)2, -N((C3-C7)cikloalkil)2, -N((C2-C9)heterociklil)2, -N((C6-Ci0)aril)2, -N((C,-C9)heteroaril)2, -0(Ci-C6)alkil, -0(C3-C7)cikloalkil, -0(C2-C9)heterociklil, -O(C6-Ci0)aril, -0(C,-C9)heteroaril, -(C3-C7)cikloalkil, -(C2-C9)heterociklil, -C02H, -C(0)((Ci-C6)alkil), -S02H, -S02((C,-C6)alkil), -S02NH2, -S02NH((C,-C6)alkil), -S02N((C,-C6)alkil)2, -NHS02((C,-C6)alkil) i -N((C,-C6)alkil)S02((Ci-C6)alkil) grupu;

Y zajedno sa W, Y zajedno sa W, Y zajedno sa X, Y zajedno sa X, X zajedno sa W ili L zajedno sa Y mogu da formiraju -(C5-C7)cikloalkil, -(C5-Ci0)cikloalkenil, -(C2-C9)heterociklil i -(C2-Cio)heterocikloalkenil grupu, pri čemu je svaka od navedenih -(C5-C7)cikloalkil, -(C5-Cio)cikloalkenil, -(C2-C9)heterociklil i -(C2-Cio)heterocikloalkenil grupa opciono prekinuta sa jednim do tri elementa nezavisno izabranih iz grupe koja sadrži -C(R>3 C(R>3, -C(O)-, -(C=N-R<3>)-, -(C=N-NR<3>R<4>)-, -C=N-N-C(0)-R<5>, -C=N-N-C(0)OR<3>,-(C=CR<3>R<4>)-, -(C=C(R<3>)C(0)-NR<3>R<4>))-, -(C=C(R<3>)C(0)OR<6>)-, -S02-, -S-, -O- i -NR<3->i pri čemu je svaka od navedenih -(C3-C7)cikloalkil, -(C3-Ci0)cikloalkenil, -(C2-C9)heterociklil i -(C2-Cio)heterocikloalkenil grupa opciono supstituisana sa jednim do tri supstituenta nezavisno izabranih iz grupe koja sadrži halogen, -CF3, -CN, -N02, -(C,-C6)alkil, -OR<16>, -C(0)OR<16>, -OC(0)R<16>, -OC(0)OR<16>, -N(R16)2, -NR<16>C(0)R<16>, -S02R<16>, -S02N(R<16>)2i -NR,<6>S02R<16>grupu; W zajedno sa još jednim W, X zajedno sa još jednim X, L<1>zajedno sa još jednim L1 ili L<2>zajedno sa još jednim L<2>mogu da formiraju -(C3-C7)cikloalkil, -(C5-Cio)cikloalkenil, -(C2-C9)heterociklil, -(C2-Cio)heterocikloalkenil, -(C6-Cio)aril ili -(Ci-C9)heteroaril grupu, pri čemu je svaka od navedenih -(C3-C7)cikloalkil, -(C5-Cio)cikloalkenil, -(C2-C9)heterociklil i -(C2-Cio)heterocikloalkenil grupa opciono prekinuta sa jednim do tri elementa nezavisno izabranih iz grupe koja sadrži -C(R<3>)=C(R<3>)-, -C(O)-, -(C=N-R<3>)-, -(C=N-NR<3>R<4>)-, -C=N-N-C(0)-R<5>, -C=N-N-C(0)OR<3>, -(C=CR<3>R<4>)-, -(C=C(R<3>)C(0)-NR<3>R<4>))-, -(C=C(R<3>)C(0)OR<6>)-, -S02-, -S-, -O- i -NR - grupu i pri čemu je svaka od navedenih -(C3-C7)cikloalkil, -(C3-Cio)cikloalkenil, -(C6-Cio)bicikloalkil, -(C6-Cio)bicikloalkenil, -(C2-C9)heterociklil, -(C2-Cio)heterocikloalkenil, -(C5-Cio)heterobicikloalkil, -(C6-Cio)heterobicikloalkenil, -(C6-Cio)aril i -(C]-C9)heteroaril grupa opciono supstituisana sa jednim do tri supstituenta nezavisno izabranih iz grupe koja sadrži halogen, -CF3, -CN, -N02, -(Ci-C6)alkil, -OR<16>, -C(0)OR<16>, -OC(O)R<16>,-OC(O)0R<16>, -N(R<16>)2, -NR<16>C(0)R<16>, -S02R<16>, -S02N(R<16>)2i -NR<16>S02R<16>grupu; R<3>i R<4>su svaki nezavisno supstituent izabran iz grupe koja sadrži vodonik, -(Ci-C6)alkil, -(C3-C7)cikloalkil, -(C5-Cn)bicikloalkil, -(C2-C9)heterociklil, -(C6-Cio)aril, -(Ci-C9)heteroaril, -C02H, -C(0)((C,-C6)alkil), -C(0)((C2-C9)heterocikloalkil), -C(0)OR<8>, -C(0)NR<8>R<9>i -S02((CrC&)alkil) grupu; pri čemu su navedeni -(Ci-C6)alkil, -(C3-C7)cikloalkil, -(C5-Cn)bicikloalkil, -(C2-C9)heterociklil, -(C6-C]0)aril, -(C,-C9)heteroaril, -C(0)((C!-C6)alkil), -C(0)((C2-C9)heterocikloalkil) i -S02((Ci-C6)alkil) supstituenti opciono supstituisani sa jednim do tri radikala nezavisno izabranih iz grupe koja sadrži amino, vodonik, hidroksil, halogen, -CF3, -CN, -N02, =0, =S, =NR<8>,-C(0)NR<5>R<6>, -(C,-C6)alkil, -NH(Ci-C6)alkil, -NR<8>C(0)R<9>, -NR<8>CONR<8>R<9>-NH(C3-C7)cikloalkil, -NH(C2-C9)heterociklil, -NH(C6-C10)aril, -NH(Ci-C9)heteroaril, -N((C,-C6)alkil)2, -N((C3-C7)cikloalkil)2, -N((C2-C9)heterociklil)2, -N((C6-C10)aril)2, -N((C,-C9)heteroaril)2, -0(d-C6)alkil, -0(C3-C7)cikloalkil, -0(C2-C9)heterociklil, -O(C6-Ci0)aril, -0(CrC9)heteroaril, -(C3-C7)cikloalkil, -(C2-C9)heterociklil, -C02H, -C(0)((Ci-C6)alkil), -S02H, -S02((Ci-C6)alkil), -SO2NH2, -S02NH((Ci-C6)alkil), -S02N((Ci-C6)alkil)2, -NHS02((Ci-C6)alkil), -N((C1-C6)alkil)S02((C,-C6)alkil) i -NHS02NR<8>R<9>grupu, pri čemu R<3>i R<4>, kada su vezani za isti atom azota, mogu da formiraju -(C2-C9)heterociklil grupu opciono supstituisanu sa jednim do tri supstituenta nezavisno izabranih iz grupe koja sadrži vodonik, halogen, -CF3, -NO2, -CN, -(C,-C6)alkil, -(C2-C6)alkenil, -(C2-C6)alkinil, -CR<5=>N-NR5R<6>, -CR<5=>N-OR<10>, -CR<5=>N-NR5C(0)Rlt}, -CR<5=>N-NR<5>C(0)OR<10>, -NR<5>R<6>, -OR<5>, -(C3-C7)cikloalkil, -(C2-C9)heterociklil, -CO2R<5>, -CONR5R<6>, -SR<6>, -SOR<6>, -S02R<6>, -S02NR<5>R<6>, -NHCOR<5>, -NR5CONR5R6 i -NR<5>S02R<6>grupu; R<5>je supstituent izabran iz grupe koja sadrži vodonik, -(Ci-C6)alkil, -(C2-C6)alkenil, -(C3-C7)cikloalkil, -(C5-C7)cikloalkenil, -(C2-C9)heterociklil, -(C6-C,0)aril, -(Ci-C9)heteroaril, -C02H, -C(0)((Ci-C6)alkil) i -P(0)(OR<l6>)2grupu, pri čemu su navedene -(Ci-C6)alkil, -(C3-C7)cikloalkil, -(C2-C9)heterociklil, -(C6-Ci0)aril, -(Ci-C9)heteroaril, -C(0)((Ci-C6)alkil) grupe i supstituenti opciono supstituisani sa jednim do tri radikala nezavisno izabranih iz grupe koja sadrži vodonik, hidroksil, halogen, -CF3, -CN, -N02, -(C!-C6)alkil, -NH(Ci-C6)alkil, -NH(C3-C7)cikloalkil, -NH(C2-C9)heterociklil, -NH(C6-Ci0)aril, -NH(Ci-C9)heteroaril, -N((C,-C6)alkil)2, -N((C3-C7)cikloalkil)2, -N((C2-C9)heterociklil)2, -N((C6-Cio)aril)2, -((Ci-C9)heteroaril)2, -0(C,-C6)alkil, -0(C3-C7)cikloalkil, -0(C2-C9)heterociklil, -O(C6-Ci0)aril, -0(CrC9)heteroaril, -(C3-C7)cikloalkil, -(C2-C9)heterociklil, -C02H, -C(0)((d-C6)alkil), -S02H, -S02((Ci-C6)alkil), -S02NH2, -S02NH((C,-C6)alkil), -S02N((Ci-C6)alkil)2, -NHS02((C1-C6)alkil) i -N((Cr C6)alkil)S02((Ci-C6)alkil) grupu; R6 je supstituent izabran iz grupe koja sadrži vodonik, -(Ci-C6)alkil, -(C3-C7)cikloalkil, -(C2-C9)heterociklil, -(C6-C10)aril, -(CrC9)heteroaril, -C02H, -C(0)((C)-C6)alkil) i -S02((Ci-C6)alkil) grupu, pri čemu su navedeni -(Ci-C6)alkil, -(C3-C7)cikloalkil, -(C2-C9)heterociklil, -(C6-C10)aril, -(Ci-C9)heteroaril, -C(0)((Ci-C6)alkil) i -S02((Ci-C6)alkil) supstituenti opciono supstituisani sa jednim do tri radikala nezavisno izabranih iz grupe koja sadrži vodonik, hidroksil, halogen, -CF3, -CN, -N02, -(Ci-C6)alkil, -NH(C,-C6)alkil, -NH(C3-C7)cikloalkil, -NH(C2-C9)heterociklil, -NH(C6-C,0)aril, -NH(Ci-C9)heteroaril, -N((Ci-C6)alkil)2, -N((C3-C7)cikloalkil)2, -N((C2-C9)heterociklil)2, -N((C6-Ci0)aril)2, -N((C,-C9)heteroaril)2, -0(Ci-C6)alkil, -0(C3-C7)cikloalkil, -0(C2-C9)heterociklil, -O(C6-Ci0)aril, -0(Ci-C9)heteroaril, -(C3-C7)cikloalkil, -(C2-C9)heterociklil, -C02H, -C(0)((Ci-C6)alkil), -S02H, -S02((Ci-C6)alkil), -S02NH2, -S02NH((C,-C6)alkil), -SOsNftd-Ce^lkiOz, -NHS02((C,-C6)alkil) i -N((Ci-C6)alkil)S02((Ci-C6)alkil) grupu; R<7>je supstituent izabran iz grupe koja sadrži vodonik, halogen, -N02, -CF3, -CN, -NR10R10, -C(O)NR10R10, -OR10, -C02R<10>, -C(0)R<10>, -SR<10>, -SOR<10>,-SO2R<10>,-SO2NR<lu>R<10>, -NHCOR<10>, -NR<10>CONR<10>R<10>, -NR<l0>SO2<R10>, -P(0)(OR<16>)2, -(C,-C6)alkil, -(d-C6)alkil, -(C2-C6)alkenil, -(C2-C6)alkinil, -(C2-C6)perfluorisanu alkil, -(C2-C6)perfluorisanu alkienil, -(C3-C6^perfluorisahu alkinil, -(C3-C7)cikloalkil, -(C3-Ci0)cikloalkenil, -(C6-Ci0)bicikloalkil, -(C6-Cio)bicikloalkenil, -(C2-C9)heterociklil, -(C2-Cio)heterocikloalkenil, -(C5-Cio)heterobicikloalkil, -(C6-Cio)heterobicikloalkenil, -(C6-Cio)aril, -(Ci-C9)heteroaril, -(C6-Cio)perfluorisanu aril, -(Cr C9)perfluorisanu heteroaril grupu, pri čemu su navedeni -(Ci-C6)alkil, -(C2-C6)alkenil, -(C2-C6)alkinil, -(C3-C7)cikloalkil, -(C3-C10)cikloalkenil, -(C6-Cl0)bicikloalkil, -(C6-Cio)bicikloalkenil, -(C2-C9)heterociklil, -(C2-Cio)heterocikloalkenil, -(C5-Cio)heterobicikloalkil, -(C6-Cio)heterobicikloalkenil, -(C6-Cio)aril i -(Ci-C9)heteroaril supstituenti opciono supstituisani sa jednim do tri radikala nezavisno izabranih iz grupe koja sadrži vodonik, hidroksil, halogen, - CF3, -CN, -N02, -(CrC6)alkil, -NH(CrC6)alkil, -NH(C3-C7)cikloalkil, -NH(C2-C9)heterociklil, -NH(C6-Cio)aril, -NH(C,-C9)heteroaril, -N((C1-C6)alkil)2, -N((C3-C7)cikloalkil)2, -N((C2-C9)heterociklil)2, -N((C6-Ci0)aril)2, -N((Ci-C9)heteroaril)2, -0(C,-C6)alkil, -0(C3-C7)cikloalkil, -0(C2-C9)heterociklil, -O(C6-Ci0)aril, -0(Ci-C9)heteroaril, -(C3-C7)cikloalkil, -(C2-C9)heterociklil, -C02H, -C(0)((C1-C6)alkil), -S02H, -S02((d-C6)alkil), -S02NH2, -S02NH((C,-C6)alkil), -S02N((CrC6)alkil)2, -NHS02((C,-C6)alkil) i -N((C,-C6)alkil)S02((Ci-C6)alkil) grupu; R 8i *R 9 su svaki nezavisno supstituent izabran iz grupe koja sadrži vodonik, halogen, -(Ci-C6)alkil, -(C2-C6)perfluorisanu alkil, -(C3-C7)cikloalkil, -(C5-Ci0)cikloalkenil, -(Q-Cio)bicikloalkil, -(C6-Cio)bicikloalkenil, -(C2-C9)heterociklil, -(C2-Cio)heterocikloalkenil, -(Cć-C9)heterobicikloalkil, -(C6-C9)heterobicikloalkenil, -(C6-Cio)aril, -(d-C9)heteroaril,-( Ce-Cio)perlfuorisanu aril, -(Ci-C9)perfluorisanu heteroaril, -C02H, -C(0)((Ci-C6)alkil), -OR<10>, -S02((Ci-C6)alkil) i -P(0)(OR<16>)2grupu, pri čemu su navedeni -(Ci-C6)alkil, -(C3-C7)cikloalkil, -(C5-Cio)cikloalkenil, -(C6-Cio)bicikloalkil, -(C6-Ci0)bicikloalkenil, -(C2-C9)heterociklil, -(C2-C10)heterocikloalkenil, -(C6-C9)heterobicikloalkil, -(C6-C9)heterobicikloalkenil, -(C6-Cio)aril, -(Ci-C9)heteroaril, -C(0)((C]-C6)alkil) i -S02((Ci-C6)alkil) supstituenti opciono supstituisani sa jednim do tri radikala nezavisno izabranih iz grupe koja sadrži vodonik, hidroksil, halogen, -CF3, -CN, -N02, -(C,-C6)alkil, -NH(d-C6)alkil, -NH(C3-C7)cikloalkil, -NH(C2-C9)heterociklil, -NH(C6-Cio)aril, -H(Ci-C9)heteroaril, -N((C,-C6)alkil)2, -N((C3-C7)cikloalkil)2, -N((C2-C9)heterociklil)2, -N((C6-C,0)aril)2, -N((C,-C9)heteroaril)2, -0(Ci-C6)alkil, -0(C3-C7)cikloalkil, -0(C2-C9)heterociklil, -O(C6-C10)aril, -0(Ci-C9)heteroaril, -(C3-C7)cikloalkil, -(C2-C9)heterociklil, -COzH, -C(0)((d-C6)alkil), -S02H, -S02((C,-C6)alkil), -S02NH2, -S02NH((Ci-C6)alkil), -S02N((CrC6)alkil)2, -NHS02((C,-C6)alkil) i -N((Ci-C6)alkil)S02((d-C6)alkil) grupu;

R 8 i R 9, kada su vezai za isti atom ugljenika, mogu sa njim da formiraju -(C3-

C7)cikloalkil, -(C5-Ci0)cikloalkenil, -(C6-Ci0)bicikloalkil, -(C6-C,0)bicikloalkenil, -(C2-C9)heterociklil, -(C2-Ci0)heterocikloalkenil, -(C6-C9)heterobicikloalkil,-( Cs-C9)heterobicikloalkenil, -(CVCio)aril ili -(Ci-C9)heteroaril grupu, pri čemu je svaka gore pomenuta -(C3-C7)cikloalkil, -(C5-Ci0)cikloalkenil, -(C6-Ci0)bicikloalkil, -(C6-Ci0)bicikloalkenil, -(C2-C9)heterociklil, -(C2-Ci0)heterocikloalkenil, -(C6-C9)heterobicikloalkil, -(C6-C9)heterobicikloalkenil, -(C6-Cio)aril i -(Ci-C9)heteroaril grupa opciono supstituisana sa jednim do tri supstituenta nezavisno izabranih iz grupe koja sadrži halogen, -CF3, -CN, -N02, -(Ci-C6)alkil, -OR<16>, -C(0)OR<16>, -OC(0)R<16>, -OC(0)OR<16>, -N(R<16>)2, -NR<I6>C(0)R<16>, -S02R16, - S02N(R16)2 i -NR<16>S02R<16>grupu; R<10>i R<11>su svaki nezavisno supstituent izabran iz grupe koja sadrži vodonik, -(Ci-C6)alkil, -(C2-C6)perfluorisanu alkil, -(C3-C7)cikloalkil, -(C5-Cio)cikloalkenil, -(C6-Ci0)bicikloalkil, -(C6-Ci0)bicikloalkenil, -(C2-C9)heterociklil, -(C2-Ci0)heterocikloalkenil, -(C6-C9)heterobicikloalkil, -(C6-C9)heterobicikloalkenil, -(C6-Cio)aril, -(Ci-C9)heteroaril, -(C6-Cio)perfluorisanu aril, -(Ci-C9)perfluorisanu heteroaril, -C02H, -C(0)((Ci-C6)alkil), -S02((Ci-C6)alkil) i -P(0)(OR<16>)2grupu, pri čemu su navedeni -(Ci-C6)alkil, -(C3-C7)cikloalkil, -(C2-C9)hetcrociklil, -(C6-Ci0)aril, -(Ci-C9)heteroaril, -C(0)((C!-C6)alkil) i -S02((C,-C6)alkil) supstituenti opciono supstituisani sa jednim do tri radikala nezavisno izabranih iz grupe koja sadrži vodonik, hidroksil, halogen, -CF3, -CN, -N02, -(C,-C6)alkil, -H(C,-C6)alkil, -NH(C3-C7)cikloalkil, -NH(C2-C9)heterociklil, -NH(C6-Ci0)aril, -NH(C,-C9)heteroaril, -N((C,-C6)alkil)2, -N((C3-C7)cikloalkil)2, -N((C2-C9)heterociklil)2, -N((C6-Ci0)aril)2, -N((Ci-C9)heteroaril)2, -0(Ci-C6)alkil, -0(C3-C7)cikloalkil, -0(C2-C9)heterociklil, -O(C6-Ci0)aril, -0(Ci-C9)heteroaril, -(C3-C7)cikloalkil, -(C2-C9)heterociklil, -C02H, -C(0)((d-C6)alkil), -S02H, -S02((C,-C6)alkil), -S02NH2, -S02NH((CrC6)alkil), -S02N((C,-C6)alkil)2, -NHS02((Ci-C6)alkil) i -N((Ci-C6)alkil)S02((Ci-C6)alkil) grupu; R 12je supstituent izabran iz grupe koja sadrži vodonik, -(Ci-C6)alkil, -(C3-C7)cikloalkil, -(C2-C9)heterociklil, -(C6-C10)aril, -(Ci-C9)heteroaril, -C(0)R<15>, -C(0)OR<15>, -C(0)N(R<15>)2, -C(0)NR<15>C(0)NR<15>i -S02(R<15>)2grupu, pri čemu su navedeni -(CrC6)alkil, -(C3-C7)cikloalkil, -(C2-C9)heterociklil, -(C6-Cio)aril i -(Ci-C9)heteroaril supstituenti opciono supstituisani sa jednim do tri radikala nezavisno izabranih iz grupe koja sadrži halogen, -CF3, -CN, -N02, -(Ci-C6)alkil, -OR<16>, -C(0)OR<16>, -OC(0)R<16>, -OC(0)OR<16>, -N(R<16>)2, -NR<16>C(0)R<16>, -S02R<16>, -S02N(R16)2 i -NR<16>S02R<16>grupu;

R13 je supstituent izabran iz grupe koja sadrži vodonik, -(Ci-C6)alkil, -C(0)H, -C(0)(Ci-C6)alkil), -(Ci-C6)alkil)OR<14>, -(C1-C6)alkil)N(R<16>)2i -P(0)(OR<16>)2grupu;

R14 je supstituent izabran iz grupe koja sadrži vodonik, -(Ci-C6)alkil) i -P(0)(OR<16>)2grupu;

R<15>je supstituent nezavisno izabran iz grupe koja sadrži vodonik, -(Ci-C6)alkil, -(C3-C7)cikloalkil, -(C2-C9)heterociklil, -(C6-Ci0)aril i -(Ci-C9)heteroaril grupu, pri čemu su navedene

-(Ci-C6)alkil, -(C3-C7)cikloalkil, -(C2-C9)heterociklil, -(C6-Ci0)aril i -(Ci-C9)heteroaril grupe opciono supstituisane sa jednim do tri radikala nezavisno izabranih iz grupe koja sadrži halogen, -CF3, -CN, -N02, -(Ci-C6)alkil, -OR<16>, -C(0)(R<16>)2, -C(0)OR<16>, -OC(0)R<16>,-N(R<16>)2, -NR<16>C(0)R<16>, -S02R<16>, -S02N(R<16>)2i -NR<16>S02R<16>grupu; dve R<15>grupe, kada su vezane za isti atom azota, mogu da formiraju -(C2-C9)heterociklil grupu opciono supstituisanu sa jednim do tri supstituenta nezavisno izabranih iz grupe koja sadrži vodonik, halogen, -CF3, -N02, -CN, -(C]-C6)alkil, -(C2-C6)alkenil, -(C2-C6)alkinil, -CR<16=>N-N(R<16>)2, -C<R16=>N-OR<16>, -CR<16=>N-NR<16>C(0)R<16>, -CR<3=>N-NR<16>C(0)OR<16>, -N(R<16>)2, -OR<16>, -(C3-C7)cikloalkil, -(C2-C9)heterociklil, -C02R<16>, -CON(R<16>)2, -SR<16>, -SOR<16>, -S02R<16>, -S02N(R<16>)2, -NHCOR<16>, -NR<16>CON(R<16>)2i -NR<16>S02R<16>grupu;

R16 je supstituent nezavisno izabran iz grupe koja sadrži vodonik, -(Ci-C6)alkil, -(C3-C7)cikloalkil, -(C2-C9)heterociklil, -(C6-Cio)aril i -(Ci-C9)heteroaril grupu;

dve Ri6grupe, kada su vezane za isti atom azota, mogu da formiraju -(C2-C9)heterociklil grupu opciono supstituisanu sa jednim do tri supstituenta nezavisno izabranih iz grupe koja sadrži halogen, -CF3, -N02, -CN, -(CrC6)alkil, -(C3-C7)cikloalkil, -(C2-C9)heterociklil, -(C6-Cio)aril i -(Ci-C9)heteroaril grupu;

m je neki ceo broj od 1 to 4; i

p je neki ceo broj od 1 to 4.

Ovaj pronalazak se takođe odnosi na jednjenje formule II

pri čemu je Ar spojeni biciklični sistem prstenova koji uključuje najmanje jedan premošteni prsten spojen sa najmanje jednim zasićenim, nezasićenim ili aromatičnim prstenom izabranim iz grupe koja sadrži -(C3-C10)cikloalkil, -(C5-Ci0)cikloalkenil, -(C2-Ci0)heterociklil, -(C2-Cio)heterocikloalkcnil, -(C6-Cio)aril i -(C2-Cy)hcteroaril grupu, pri čemu je Ar opciono supstituisan sa jednim do pet supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja sadrži vodonik,

halogen, -CF3, -N02, -CN, -(Ci-C6)alkil, -(C2-C6)alkenil, -(C2-C6)alkinil, -CR<3>=N-NR<3>R<4>, -CR<3=>N-OR<5>,-CR<3=>N-NR<3>C(0)R<3>, -CR<3=>N-NR<3>C(0)OR<5>, -NR<3>R<4>, -OR<5>, -(C3-C7)cikloalkil, -(C2-C9)heterociklil, -C(0)R5, -C02R<5>, -CONR<3>R<4>, -SR<6>, -SOR<6>, -S02R<6>, -S02NR<3>R<4>, -NHCOR<15>, -NR<3>CONR<3>R<4>i -NR<3>S02R<6>grupu; i jedan ili više susednih atoma ugljenika ili heteroatoma navedenog premoštenog prstena ili navedenog zasićenog, nezasićenog ili aromatičnog prstena je opciono spojeno u sistem prstenova izabranog iz grupe koja sadrži (C3-C7)cikloalkil, -(C2-C9)heterociklil, -(C6-Cio)aril i -(Ci-C9)heteroaril grupu, pri čemu su navedeni -(C3-C7)cikloalkil, -(C2-C9)heterociklil, -(C6-Cio)aril i -(Ci-C9)heteroaril sistemi prstenova opciono supstituisani sa jednim do tri supstituenta izabranih iz grupe koja sadrži vodonik, hidroksil, halogen, -CF3, -CN, -N02, -(Ci-Cć)alkil, -NH(Ci-C6)alkil, -NH(C3-C7)cikloalkil, -NH(C2-C9)heterociklil, -NH(C6-C10)aril, -NH(Ci-C9)heteroaril, -N((Ci-C9)alkil)2, -N((C3-C7)cikloalkil)2, -N((C2-C9)heterociklil)2, -N((C6-C10)aril)2, -N((Ci-C9)heteroaril)2, -0(Ci-C6)alkil, -0(C3-C7)cikloalkil, -0(C2-C9)heterociklil, -0(C6-Cio)aril, -0(Ci-C9)heteroaril, -(C3-C7)cikloalkil, -(C2-C9)heterociklil, -C02H, -C(0)((Ci-C6)alkil), -S02H, -S02((C,-C6)alkil), -S02NH2, -SOjNHtfd-Ce^lkil), -S02N((C,-C6)alkil)2,

-NHS02((CrC6)alkil) i -N((C,-C6)alkil)S02((C1-C6)alkil) grupu; i

K, M i Q su kako je prethodno definisano;

<R1>do R<16>su kako je prethodno definisano;

Z<1>i Z<2>su kako je prethodno definisano;

Y<*>i Y<2>su kako je prethodno definisano;

L<1>i L<2>su kako je prethodno definisano;

q je kako je prethodno definisano;

X je kako je prethodno definisano;

W je kako je prethodno definisano;

m je kako je prethodno definisano;

nje kako je prethodno definisano; i

p je kako je prethodno definisano.

Ukoliko nije drugačije navedeno, jedinjenja formula i i II se u daljem tekstu

zajednički podvode pod naziv "jedinjenja iz pronalaska."

U jednom aspektu, M je N.

U još jednom aspektu, Q je C(D).

U još jednom aspektu, najmanje jedan premošteni prstenje izabran iz grupe koja sadrži 2.1.1, 2.2.1, 2.2.2, 3.2.1, 3.2.2 i 3.3.2 sistem prstenova.

U još jednom aspektu, Q je C(D) a D je izabran iz grupe koja sadrži vodonik, halogen,

-OR<5>, -CF3, -NO2, -CN, -(Ci-C6)alkil, -(C2-C6)alkenil, -(C2-C6)alkinil, -(C2-C6)perfluorisanu alkil, -(C2-C6)perfluorisanu alkenil, -(C3-C6)perfluorisanu alkinil grupu, pri čemu su navedeni -(Ci-C6)alkil, -(C2-C6)alkenil, -(C2-C6)alkinil D supstituenti opciono supstituisani sa jednim do tri supstituenta nezavisno izabranih iz grupe koja sadrži vodonik, halogen, -CF3, -N02, -CN, -(Ci-C6)alkil, -(C2-C5)alkenil, -(C2-C6)alkinil, -CR<3>=N-NR<3>R4, -CR<3=>N-OR<5>, -CR<3>=N-NR<3>C(0)R<3>, -CR<3=>N-NR<3>C(0)OR<5>, -NR3R<4>, -OR<5>, -(C3-C7)cikloalkil,-(C2-C9)heterociklil, -C02R<5>, -CONR<3>R<4>, -SR<6>, -SOR<6>, -S02R<6>, -S02NR<3>R<4>, -NHCOR<5>, -NR<3>CONR<3>R<4>i -NR<3>S02R<6>grupu. U još jednom aspektu, Q je C(D) a D je izabran iz grupe koja sadrži -(C3-C7)cikloalkil, -(C5-Cio)cikloalkenil, -(C6-Ci0)bicikloalkil, -(C6-Cio)bicikloalkenil, -(Ci-C9)heterociklil, -(Ci-Cio)heterocikloalkenil, -(C6-C9)heterobicikloalkil, -(C6-C9)heterobicikloalkenil, -(C6-Cio)aril i -(Ci-C9)heteroaril grupu, pri čemu su navedeni -(C3-C7)cikloalkil, -(C5-Cio)cikloalkenil,-( C(,-Cio)bicikloalkil, -(C6-Cio)bicikloalkenil, -(Ci-C9)heterociklil, -(Ci-Cio)heterocikloalkenil,-( C^-C9)heterobicikloalkil, -(C6-C9)heterobicikloalkenil, -(C6-Ci0)aril i -(Ci-C9)heteroaril D supstituenti opciono supstituisani sa jednim do tri supstituenta nezavisno izabranih iz grupe koja sadrži vodonik, halogen, -CF3, -N02, -CN, -(Ci-C6)alkil, -(C2-C6)alkenil, -(C2-C6)alkinil, -CR3=N-NR<3>R<4>, -CR<3=>N-OR<5>, -CR<3=>N-NR<3>C(0)R<3>, -CR<3=>N-NR<3>C(0)OR<5>, -NR<3>R<4>, -OR<5>, -(C3-C7)cikloalkil, -(C2-C9)heterociklil, -C02R<5>, -CONR<3>R<4>, -SR<6>, -SOR<6>, -S02R<6>, -S02NR<3>R<4>,

-NHCOR<5>, -NR<3>CONR<3>R<4>i -NR<3>S02R<6>grupu.

U još jednom aspektu, Q je C(D) a D je izabran iz grupe koja sadrži -NR<3>R<4>, -OR<5>,

-C(0)R<5>, -C02R<5>, -CONR3R<4>, -SR<6>, -SOR<6>, -S02R<6>, -S02NR<3>R<4>, -NHCOR<5>, -NR<3>CONR<3>R<4>i -NR<3>S02R6 grupu, pri čemu su navedeni -NR<3>R<4>, -OR<5>, -C(0)R<5>, -C02R<5>, -CONR<3>R<4>, -SR<6>, -SOR<6>, -S02R<6>, -S02NR<3>R<4>, -NHCOR<5>, -NR<3>CONR<3>R<4>i -NR<3>S02R<6>D supstituenti opciono supstituisani sa jednim do tri supstituenta nezavisno izabranih iz grupe koja sadrži vodonik, halogen, -CF3, -N02, -CN, -(CrC6)alkil, -(C2-Q)alkenil, -(C2-C6)alkinil, -CR<3=>N-NR<3>R<4>, -CR<3>=N-OR<5>, -CR<3=>N-NR<3>C(0)R<3>, -CR<3=>N-NR<3>C(0)OR<5>, -NR<3>R<4>, -OR<5>, -(C3-C7)cikloalkil, -(C2-C9)heterociklil, -C02R<5>, -CONR<3>R<4>, -SR<6>, -SOR<6>, -S02R<6>, -S02NR<3>R<4>, -NHCOR<5>,

-NR<3>CONR<3>R<4>i -NR<3>S02R<6>grupu.

U još jednom aspektu, Q je C(D) a D je izabran iz grupe koja sadrži vodonik, halogen, hidroksi, -CF3, -N02, -CN i -(C!-C6)alkil grupu, pri čemu je navedeni -(Ci-C6)alkil D supstituent opciono supstituisan sa jednim do tri supstituenta nezavisno izabranih iz grupe koja sadrži vodonik, halogen, hidroksi, -CF3, -N02, -CN i -(Ci-C6)alkil grupu.

hidroksi, -CF3, -NO2i -CN grupu.

U još jednom aspektu, Q je C(D) a D je -(C]-C6)alkil grupa opciono supstituisana sa jednim do tri supstituenta nezavisno izabranih iz grupe koja sadrži vodonik, halogen, hidroksi,

-CF3, -N02, -CN i -(Ci-C6)alkil grupu.

U preferiranom aspektu, Q je C(D) a D je izabran iz grupe koja sadrži halogen, -CF3i

-N02grupu.

U još jednom preferiranom aspektu, Q je C(D) a D je -(Ci-C6)alkil grupa opciono supstituisana sa jednim do tri halogen supstituenta.

U još više preferiranom aspektu, Q je C(D) a D je -CF3grupa.

U još jednom aspektu, Kje C(R') grupa.

U još jednom aspektu, Kje C(R') a R<1>je izabran iz grupe koja sadrži vodonik, halogen, -CF3, -N02, -CN, -(Ci-C6)alkil, -(C2-C6)alkenil, -(C2-C6)alkinil, -(C2-C6)perfluorisani alkil, -(C2-C6)perfluorisani alkenil, -(C3-C6)perfluorisani alkinil, -(C3-C7)cikloalkil, -(C2-C9)heterociklil, -(C6-Ci0)aril, -(Ci-C9)heteroaril, -OR<5>, -C(0)R<5>, -C02R<5>, -CONR<3>R<4>, -SR<6>,

-SOR<6>, -S02R<6>, -S02NR<3>R<4>, -NHCOR<5>, -NR<3>CONR<3>R<4>, -NR<3>S02R<6>i

U još jednom aspektu, Kje C(R') a R<1>je izabran iz grupe koja sadrži -(Ci-Cć)alkil, -(C2-C6)alkenil, -(C2-C6)alkinil, -(C2-C6)perfluorisanu alkil, -(C2-C6)perfluorisaniu alkenil, -(C3-C6)perfluorisanu alkinil,-(C3-C7)cikloalkil, -(C2-C9)heterociklil, -(C6-Cio)aril i -(Ci-C9)heteroaril grupu.

U još jednom aspektu, Kje C(R') a R<1>je izabran iz grupe koja sadrži -OR<5>, -C(0)R<5>, -C02R<5>, -CONR<3>R<4>, -SR<6>, -SOR<6>, -S02R<6>, -SOzNR<3>R<4>, -NHCOR<5>, -NR<3>CONR<3>R<4>i

-NR<3>S02R<6>grupu.

U još jednom aspektu, Kje C(R') a R1 je

U još jednom aspektu, Kje C(R') a R<1>je izabran iz grupe koja sadrži vodonik, halogen, hidroksi, -CF3, -NO2i -CN grupu.

U još jednom aspektu, Kje C(R<!>) a R<1>je vodonik.

U još jednom aspektu, M je N, K je C(H) a K je C(H) grupa.

U još jednom aspektu, M je N, Kje C(H), Q je C(CF3) a Kje C(H) grupa.

U još jednom aspektu, R<2>je izabran iz grupe koja sadrži vodonik, halogen, -CF3, -N02, -CN, -(C!-C5)alkil, -(C2-C6)alkenil, -(C2-C6)alkinil, -(C3-C7)cikloalkil, -(C2-C9)heterociklil, -(C6-C,0)aril, -(Ci-C9)heteroaril, -NR<3>R<4>,-OR<5>, -C(0)R<5>, -C02R<5>, -CONR3R<4>, -SR<6>, -SOR<6>,

-S02R<6>, -S02NR<3>R<4>, -NHCOR<5>, -NR<3>CONR<3>R<4>, -NR<3>S02R<6>i

U još jednom aspektu, R je izabran iz grupe koja sadrži -(Ci-C6)alkil, -(C2-C6)alkenil, - (C2-C6)alkinil, -(C3-C7)cikloalkil, -(C2-C9)heterociklil, -(C6-Ci0)aril i -(CpC^heteroaril grupu, pri čemu navedena -(Ci-C6)alkil, -(C2-C6)alkenil, -(C2-C6)alkinil-, -(C3-C7)cikloalkil, -(C5-Cio)cikloalkenil, -(C6-Ci0)aril i -(Ci-C9)heteroaril grupa može opciono da bude supstituisana sa jednim do tri radikala nezavisno izabranih od R<5>i R<6>. U još jednom aspektu, R<2>je izabran iz grupe koja sadrži -NR<3>R<4>, -OR<5>,-C(0)R<5>, -C02R<5>, -CONR<3>R4,-SR<6>, -SOR<6>, -S02R<6>, -S02NR<3>R<4>, -NHCOR<5>, -NR<3>CONR<3>R<4>i -NR<3>S02R<6>grupu.

U još jednom aspektu, R je

U još više preferiranom aspektu, R2 je U još jednom preferiranom aspektu, R 2 je

R je vodonik i n je 0.

U još jednom preferiranom aspektu, R2 je

RE je vodonik, nje 0 i RH je -(C3-Cv)cikloalkil grupa.

U još jednom preferiranom aspektu, R<2>je

RE je vodonik, nje 0 i RH je izabran iz grupe koja sadrži -ciklopropil, -ciklobutil, -ciklopentil i

-cikloheksil grupu.

U još jednom aspektu, A je -(C6-Cio)aril grupa opciono supstituisana sa jednim do tri supstituenta nezavisno izabranih iz grupe koja sadrži vodonik, halogen, -CF3, -N02, -CN, -(Ci-C6)alkil, -(C2-C6)alkenil, -(C2-C6)alkinil, -CR<3=>N-NR<3>R<4>, -CR<3>=N-OR<5>, -CR<3>=N-NR<3>C(0)R<3>, -CR<3=>N-NR<3>C(0)OR<5>, -NR<3>R<4>, -OR<5>, -(C3-C7)cikloalkil, -(C2-C9)heterociklil, -C(0)R<5>, -C02R<5>, -C0NR<3>R<4>, -SR<6>, -SOR<6>, -S02R<6>, -S02NR<3>R<4>, -NHCOR<15>, -NR<3>CONR<3>R<4>i

-NR<3>S02R<6>grupu

U još jednom aspektu, A je -(C3-Cio)cikloalkil grupa opciono supstituisana sa jednim do tri supstituenta nezavisno izabranih iz grupe koja sadrži vodonik, halogen, -CF3, -NO2, -CN, -(Cr^alkil, -(C2-C6)alkenil, -(C2-C6)alkinil, -CR<3>=N-NR<3>R<4>, -CR<3=>N-OR<5>, -CR<3>=N-NR<3>C(0)R<3>, -CR<3->N-NR<3>C(0)OR<5>, -NR<3>R<4>, -OR<5>, -(C3-C7)cikloalkil, -(C2-C9)heterociklil, -C(0)R<5>, -C02R<5>, -CONR<3>R<4>, -SR<6>, -SOR<6>, -S02R<6>, -S02NR<3>R<4>, -NHCOR<15>, -NR<3>CONR<3>R<4>i

-NR<3>S02R<6>grupu.

U još jednom aspektu, A je izabran iz grupe koja sadrži ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, ciklooktil, ciklononil i ciklodecil grupu, opciono supstituisanu sa jednim do tri supstituenta nezavisno izabranih iz grupe koja sadrži vodonik, halogen, -CF3, -N02, -CN, -(d-C6)alkil, -(C2-C6)alkenil, -(C2-C6)alkinil, -CR<3>=N-NR<3>R<4>, -CR<3=>N-OR<5>, -CR<3=>N-NR<3>C(0)R<3>, -CR<3=>N-NR<3>C(0)OR<5>, -NR3R<4>, -OR<5>, -(C3-C7)cikloalkil, -(C2-C9)heterociklil, -C(0)R<5>, -C02R<5>, -CONR<3>R<4>,-SR<6>,-SOR<6>, -S02R<6>, -S02NR3R4,

-NHCOR<15>, -NR<3>CONR<3>R<4>i -NR<3>S02R<6>grupu.

U još jednom aspektu, A je -(C5-Cio)cikloalkenil grupa opciono supstituisana sa jednim do tri supstituenta nezavisno izabranih iz grupe koja sadrži vodonik, halogen, -CF3, -N02, -CN, -(Ci-C6)alkil, (C2-C6)alkenil, -(C2-C6)alkinil, -CR<3>=N-NR<3>R<4>, -CR<3>=N-OR<5>, -CR<3>=N-NR<3>C(0)R<3>, -CR<3>=N-NR<3>C(0)OR<5>, -NR3R<4>, -OR<5>, -(C3-C7)cikloalkil, -(C2-C9)heterociklil, -C(0)R<5>, -C02R<5>, -CONR3R<4>, -SR<6>, -SOR<6>, -S02R<6>, -S02NR<3>R<4>, -NHCOR<15>, -NR<3>CONR<3>R<4>i

-NR<3>S02R<6>grupu.

U još jednom aspektu, A je izabran iz grupe koja sadrži ciklopentenil, cikloheksenil, cikloheptenil, ciklooktenil, ciklononenil i ciklodecenil grupu, opciono supstituisanu sa jednim do tri supstituenta nezavisno izabranih iz grupe koja sadrži vodonik, halogen, -CF3, -N02, -CN, -(Ci-C6)alkil, -(C2-C6)alakenil, -(C2-C6)alkinil, -CR<3>=N-NR<3>R<4>, -CR<3=>N-OR<5>, -CR<3=>N-NR<3>C(0)R<3>,-CR<3=>N-NR<3>C(0)OR<5>, -NR<3>R<4>, -OR<5>, -(C3-C7)cikloalkil, -(C2-C9)heterociklil, -C(0)R<5>, -C02R<5>, -CONR<3>R<4>, -SR<6>, -SOR<6>, -S02R<6>, -S02NR<3>R<4>, -NHCOR<15>, -NR<3>CONR<3>R<4>i

-NR<3>S02R<6>grupu.

U još jednom aspektu, A je -(C2-Cio)heterociklil grupa opciono supstituisana sa jednim do tri supstituenta nezavisno izabranih iz grupe koja sadrži vodonik, halogen, -CF3, -N02, -CN, -(C,-C6)alkil, -(C2-C6)alkenil, -(C2-C6)alkinil, -CR<3>=N-NR<3>R<4>, -CR<3=>N-OR<5>, -CR<3>=N-NR<3>C(0)R<3>, -CR<3=>N-NR<3>C(0)OR<5>, -NR<3>R<4>, -OR<5>, -(C3-C7)cikloalkil, -(C2-C9)heterociklil, -C(0)R<5>, -C02R<5>, -CONR<3>R<4>, -SR<6>, -SOR<6>, -S02R<6>, -S02NR<3>R<4>, -NHCOR<15>, -NR<3>C<O>NR<3>R<4>i

-NR<3>S02R<6>grupu.

U još jednom aspektu, A je -(C2-Cio)heterocikloalkenil grupa opciono supstituisana sa jednim do tri supstituenta nezavisno izabranih iz grupe koja sadrži vodonik, halogen, -CF3, -N02, -CN, -(Ci-C6)alkil, -(C2-C6)alkenil, -(C2-C6)alkinil, -CR<3>=N-NR<3>R<4>, -CR<3=>N-OR<5>, -CR<3=>N-NR<3>C(0)R<3>, -CR<3>=N-NR<3>C(0)OR<5>, -NR<3>R<4>, -OR<5>, -(C3-C7)cikloalkil, -(C2-C9)heterociklil, -C(0)R<5>, -C02R<5>', -CONR<3>R<4>, -SR<6>, -SOR<6>, -S02R<6>, -S02NR<3>R<4>, -NHCOR<15>, -NR<3>CONR<3>R<4>i

-NR<3>S02R<6>grupu.

U još jednom aspektu, A je -(Ci-C9)heteroaril grupa opciono supstituisana sa jednim do tri supstituenta nezavisno izabranih iz grupe koja sadrži vodonik, halogen, -CF3, -N02, -CN, -(d-C6)alkil, -(C2-C6)alkenil, -(C2-C6)alkinil, -CR<3=>N-NR<3>R<4>, -CR<3>=N-OR<5>, -CR<3=>N-NR<3>C(0)R<3>, -CR<3>=N-NR<3>C(0)OR<5>, -NR<3>R<4>, -OR<5>, -(C3-C7)cikloalkil, -(C2-C9)heterociklil, -C(0)R<5>, -C02R<5>, -CONR<3>R<4>, -SR<6>, -SOR<6>, -S02R<6>, -S02NR<3>R<4>, -NHCOR<15>, -NR<3>CONR<3>R<4>i

-NR<3>S02R<6>grupu.

U još jednom aspektu, A je izabran iz grupe koja sadrži oksazol, imidazol, tiazol, furil, tienil, pirolo, piridil, pirazil, pirimidil, kvinolin, izokvinolin, kvinazolin, benzimidazol i piridopirimidin grupu, pri čemu je svaka od navedenih oksazol, imidazol, tiazol, furil, tienil, pirolo, piridil, pirazil, pirimidil, kvinolin, izokvinolin, kvinazolin, benzimidazol i piridopirimidin grupa opciono prekinuta sa jednim do tri elementa nezavisno izabranih iz grupe koja sadrži -C(R<3>)=C(R<3>)-, -C(O)-, -(C=N-R<3>)-, -(C=N-NR<3>R<4>)-, -(C-N-NOR<5>)-, -(C=CR<3>)-,

-(C=C(R<3>)C(0)-NR<3>R<4>))-, -(C=C(R<3>)C(0)OR<6>)-, -S02-, -S-, -O- i -NR<3->grupu.

U preferiranom aspektu, A je izabran iz grupe koja sadrži fenil i naftil grupu opciono supstituisanu sa jednim do tri supstituenta nezavisno izabranih iz grupe koja sadrži vodonik, halogen, -CF3, -N02, -CN, -(CrC6)alkil, -(C2-C6)alkenil, -(C2-C6)alkinil, -CR<3>=N-NR<3>R<4>, -CR<3=>N-OR<5>,-CR<3=>N-NR<3>C(0)R<3>, -CR<3>=N-NR<3>C(0)OR5,-NR<3>R<4>, -OR<5>, -(C3-C7)cikloalkil, -(C2-C9)heterociklil, -C(0)R<5>, -C02R<5>, -CONR<3>R<4>, -SR<6>, -SOR<6>,-S02R<6>, -S02NR<3>R<4>,

-NHCOR<15>, -NR<3>CONR<3>R<4>i -NR<3>S02R<6>grupu.

U još više preferiranom aspektu, A je fenil grupa.

U jednom aspektu, Z1 i Z<2>su -CR7- grupa.

U još jednom aspektu, Y 1 i Y 2 su svaki -CH- grupa.

U još jednom aspektu, L1 i L<2>su svaki nezavisno -CR<8>R<9->grupa.

U preferiranom aspektu, q je 0.

U još jednom preferiranom aspektu, X i W su isti ili različiti i svaki je nezavisno izabran iz grupe koja sadrži -CR R - i -NR - grupu.

U još jednom aspektu, X je izabran iz grupe koja sadrži -S-, -S(O)-, -S(0)2- i S(0)NR<3->grupu.

U još jednom aspektu, X je -CR<8>R<9->grupa.

U još jednom aspektu, X je -C(O)- grupa.

U još jednom aspektu, Xje -C(=NR<3>)- grupa.

U još jednom aspektu, X je -O- grupa.

U preferiranom aspektu, X je-NR -grupa.

U još jednom preferiranom aspektu, X je -NR 12- grupa, a m je 1.

U još jednom aspektu, R<12>je -C(0)R<15>grupa.

U još jednom preferiranom aspektu, X je -NR12, m je 1, R12 je-C(0)R15, aR<15>je -(Ci-C6)alkil grupa opciono supstituisana sa jednim do tri radikala nezavisno izabranih iz grupe koja sadrži halogen, -CF3, -CN, -N02, -(CrC6)alkil, -OR<16>, -C(0)(R<16>)2, -C(0)OR<16>, -OC(0)R<16>, -N(R<16>)2, -NR<16>C(0)R<16>, -S02R<16>, -S02N(R<16>)2i -NR<16>S02R<16>grupu.

U još jednom preferiranom aspektu, X je -NR<12>, m je 1, R12 je -C(0)R<15>, a R<15>je -(Ci-C6)alkil grupa opciono supstituisana sa jednim do tri radikala nezavisno izabranih iz grupe koja sadrži halogen, -CF3, -CN i -N02grupu.

U još jednom preferiranom aspektu, X je -NR<12>, m je 1, R12 je -C(0)R<15>, a R15 je -(Ci-Cć)alkil grupa opciono supstituisana sa jednim do tri radikala nezavisno izabranih iz grupe koja sadrži-OR<16>, -C(0)(R<16>)2, -C(0)OR<16>i -OC(0)R<16>grupu.

U još jednom preferiranom aspektu, X je -NR<12>, m je 1, R12 je -C(0)R<15>, a R15 je -(Ci-Cć)alkil grupa opciono supstituisana sa jednim do tri radikala nezavisno izabranih iz grupe koja sadrži -N(R<16>)2, -NR<16>C(0)R<16>, -S02R<16>, -S02N(R16)2 i -NR<16>S02R<16>grupu.

U još jednom preferiranom aspektu, X je -NR<12>, m je 1, R12 je -C(0)R<15>, a R15 je -(Cr Ce)alkil grupa supstituisana sa -N(R<16>)2grupo<m.>

U još jednom preferiranom aspektu, X je -NR<12>, m je 1, R12 je -C(0)R<15>, a R15 je -(Ci-CćJalkil grupa supstituisana sa -NR<16>C(0)R<16>grupom.

U još jednom preferiranom aspektu, X je -NR<12>, m je 1, R12 je -C(0)R<15>, a R<15>je (Ci-C6)alkil grupa supstituisana sa -S02R<16>grupom.

U još jednom preferiranom aspektu, X je -NR<12>, m je 1, R12 je -C(0)R<15>, a R15 je -(Cr Cćjalkil grupa supstituisana sa -S02N(R<16>)2grupom.

U još jednom preferiranom aspektu, X je -NR , m je l,R<12>je-C(0)R<15>,aR<15>je-(Q-C6)alkil grupa supstituisana sa -NR<16>S02R<16>grupom..

U još jednom aspektu, W je izabran iz grupe koja sadrži -S-, -S(O)-, -S(0)2- i -S(0)NR<3->grupu.

U još jednom aspektu, W je -CR 8 R 9- grupa.

U još jednom aspektu, W je -C(O)- grupa.

U još jednom aspektu, W je -C=NR<3>grupa.

U još jednom aspektu, W je -O- grupa.

U preferiranom aspektu, još jednom aspektu, W je -NR 12- grupa.

U najviše preferiranom aspektu, W je -CR<8>R<9->grupa, a p je 2. U još jednom aspektu, W je-CH2-grupa, a p je 2.

U još jednom preferiranom aspektu, Ar je izabran iz grupe koja sadrži -(C6-Cio)aril i

-(Ci-C9)heteroaril grupu.

U još jednom aspektu, Ar je izabran iz grupe koja sadrži:

12 7

U narednom preferiranom aspektu, Z i Z su svaki -CR - grupa.

U još više preferiranom narednom aspektu, Y 1 i Y<2>su svaki -CR<7->grupa, svaki R7 je isti ili različit i svaki R<7>je nezavisno izabran iz grupe koja sadrži vodonik, halogen, -CF3, -NO2, -CN, -(CrC6)alkil, -(C2-C6)alkenil, -(C2-C6)alkinil, -(C3-C7)cikloalkil, -(C2-C9)heterociklil, -(C6-Ci0)aril, -(Ci-C9)heteroaril, -NR<3>R<4>, -OR<5>, -COR<5>, -COzR<5>, -CONR<3>R4, -SR<6>, -SOR<6>, -S02R<6>,

-S02NR<3>R<4>, -NHCOR<5>, -NR<5>CONR<3>R<4>i -NR<3>S02R<6>grupu.

U jednom aspektu, pronalazak se odnosi na jedinjenje izabrano iz grupe koja sadrži jedinjenja od 1 do 490 kako je opisano u delu Primera ove prijave.

U preferiranom aspektu, jedinjenje je izabrano iz grupe koja sadrži: N-(3- {[2-( 12,12-diokso-12X6-tia-triciklo[6.3.1.02 7]dodeka-2(7),3,5-trien-4-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-metil}-piridin-2-il)-N-metil-metansulfonamid;

N-(3-{[2-(10-Metansulfonil-10-aza-triciklo[6.3.1.02'7]dodeka-2(7),3,5-trien-4-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-metil}-piridin-2-il)-N-metil-

metansulfonamid;

N-Metil-N-(3-{[2-(10-trifluoroacetil-10-aza-triciklo[6.3.1.0<2>'<7>]dodeka-2(7),3,5-trien-4-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-metil}-piridin-2-il)-metansulfonamid;

N-(3-{[2-(10-Aza-triciklo[6.3.1.0<2>'<7>]dodeka-2(7),3,5-tiren-4-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-metil }-piridin-2-il)-N-metil-metansulfonamid;

N-Metil-N-(3-{[2-(9-trifluoroacetil-l,2,3,4-tetrahidro-l,4-epiazano-naftalen-6-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-metil}-piirdin-2-il)-metan

N-Metil-N-(3- {[2-( 1,2,3,4-tetrahidro-1,4-epiazano-naftalen-6-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-metil}-piridin-2-il)-metansulfonam

N-(3- {[2-(9-Metansulfonil-1,2,3,4-tetrahidro-1,4-epiazano-naftalcn-6-ilamino)-5-trifluorometil-piirmidin-4-ilamino]-metil}-piirdin-2-il)-N-metil-metansulfo^

i farmaceutski prihvaljive soli svakog od prethodno navedenih jedinjenja.

U još jednom preferiranom aspektu, jedinjenje iz pronalaska je izabrano iz grupe koja sadrži: N-{(lR,2R)-2-[2-(9-Acetil-(lS,4R)-l,2,3,4-tetrahidro-l,4-epiazano-naftalen-6-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-ciklopentil}-acetamid, izopropilamid (+/-)-6-(4-Ciklobutilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-l,2,3,4-tetrahidro-1,4-epiazano-naftalen-9-karboksilatne kiseline, [(1 S,4R)-6-(4-Ciklobutilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-l,2,3,4-tetrahidro-1,4-epiazano-naftalen-9-il]-ciklopropil-metanon, N- {2-[6-(4-Ciklopropilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-(l S,4R)-1,2,3,4-tetrahidro-l,4-epiazano-naftalen-9-il]-2-okso-etil}-N-metil-acetamid, 1-[6-(4-Metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-( 1 R,4S)-1,2,3,4-tetrahidro- 1,4-epiazano-naftalen-9-il]-etanon, (+/-)-l-[-6-(4-metoksi-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-l,2,3,4-tetrahidro-l,4-epiazano-naftalen-9-il]-etanon, (+/-)-l-[6-(4-Ciklopropilamino-5-tri fluorometil-pirimidin-2-ilamino)-l,2,3,4-tetrahidro-1,4-epiazano-naftalen-9-il]-etanon, (+/-)-N4-Ciklobutil-N2-(9-metansulfonil-1,2,3,4-tetrahidro-1,4-epiazano-naftalen-6-il)-5-trifluorometil-pirimidin-2,4-diamin, (+/-)-1 -[6-(4-Ciklobutilamino-5-trifluoromctil-pirimidin-2-ilamino)-l, 2,3,4-tetrahidro-1,4-epiazano-naftalen-9-il]-2-metilamino-etanon, Ciklopropil-[6-(4-ciklopropilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-(lR,4S)-1,2,3,4-tetrahidro-1,4-epiazano-naftalen-9-il]-metanon, 1 -[6-(4-Ciklopropilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-(l S,4R)-1,2,3,4-tetrahidro- 1,4-epiazano-naftalen-9-il]-2-metoksi-etanon,

(+/-)-N2-(9-etil-l,2,3,4-tetrahidro-l,4-epiazano-naftalen-6-il)-N4-metil-5-trifluorometil-pirimidin-2,4-diamin,

(+/-)-N4-Ciklopropil-N2-(9-etil-1,2,3,4-tetrahidro-1,4-epiazano-naftalen-6-il)-5-trifluorometil-pirimidin-2,4-diamin,

2-[6-(4-ciklobutilamino-54rifluorometil-piirmidin-2-ilamino)-l, 2,3,4-tetrahidro-l,4-epiazano-naftalen-9-il]-2-okso-etil estar (+/-)-acetatne kiseline,

2-Metil-l-[-6-(4-propilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-(lS,4R)-l, 2,3,4-tetrahidro-1,4-cpiazano-naftalen-9-il] -propan-1 -on,

(+/-)-N4-Ciklobutil-N2-1,2,3,4-tetrahidro-1,4-epiazano-naftalen-6-il-5-trifluorometil-pirimidin-2,4-diamin,

izopropilamid 6-(4-Ciklopropilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-(lS,4R)-1,2,3,4-tetrahidro-l ,4-epiazano-naftalen-9-karboksilatne kiseline,

(+/-)-1 -[6-(4-Ciklobutilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-1,2,3,4-tetrahidro- 1,4-epiazano-naftalen-9-il]-etanon,

2-Hidroksi -l-[-6-(4-ciklobutilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-(lS,4R)-1,2,3,4-tetrahidro-1,4-epiazano-naftalen-9-il]-etanon, l-[-6-(4-etilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-(l S,4R)-1,2,3,4-tetrahidro-l ,4-epiazano-naftalen-9-il]-2-metilamino-etanon, l-[-6-(4-Ciklobutilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-(l S,4R)-1,2,3,4-tetrahidro-1,4-epiazano-naftalen-9-il]-2-metilamino-etanon,

1- [6-(4-Ciklopropilamino-5-tirfluorometil-pirimidin-2-ilamino)-(lS,4R)-l,2,3,4-tetrahidro-1,4-epiazano-naftalen-9-il]-2-metilamino-etanon,

(+/-)-2-Amino-1 -[-6-(4-ciklobutilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-1,2,3,4-tetrahidro- 1,4-epiazano-naftalen-9-il]-etanon,

2- fluoro-l-{6-[4-Ciklopropilamino-5-trilfuorometil-pirimidin-2-ilamino]-(lS,4R)-l,2,3,4-tetrahidro-l,4-epiazano-naftalen-9-il}-etanon,

N-{2-[-6-(4-Ciklobutilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-(lS,4R)-l,2,3,4-tetrahidro-l,4-epiazano-naftalen-9-il]-2-okso-etil}-N-metil-acetamid,

2-Hidroksi-l-[-6-(4-ciklobutilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-(lR,4S)-1,2,3,4-tetrahidro-1,4-epiazano-naftalen-9-il]-etanon,

N- {2-[6-(4-etilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-(l S,4R)-1,2,3,4-tetrahidro-l, 4-epiazano-naftalen-9-il]-2-okso-etil}-acetamid,

2-Amino-l-[-6-(4-etilamino-5-trifIuorornetil-pirimidin-2-ilamino)-(lS,4R)-l,2,3,4-tetrahidro-1,4-epiazano-naftalen-9-il]-etanon,

2-Amino-l-[-6-(4-ciklobutilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-(lS,4R)-l,2,3,4-tetrahidro-l,4-epiazano-naftalen-9-il]-etanon,

(+/-)-2-Hidroksi-l-[-6-(4-ciklobutilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-(lS,4R)-l,2,3,4-tetrahidro-l,4-epiazano-naftalen-9-il]-etanon,

2-fluoro-1-[6-(4-etilamino-54rifluorom tetrahidro-1,4-epiazano-naftalen-9-il]-etanon,

izopropilamid 6-[4-(2-metoksi-etilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino]-(l S,4R)-1,2,3,4-tetrahidro-l ,4-epiazano-naftalcn-9-karboksilatne kiseline,

2-fluoro-l - {6-[4-(2-metoksi-etilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino]-( 1 S,4R)-1,2,3,4-tetrahidro-l ,4-epiazano-naftalen-9-il}-etanon,

izopropil amid 6-(4-Ciklopropilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-( 1 R,4S)-l,2,3,4-tetrahidro-l,4-epiazano-naftalen-9-karboksilatne kiseline,

2-Amino-l-[-6-(4-ciklobutilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-(lR,4S)-1,2,3,4-tetrahidro-1,4-epiazano-naftalen-9-il]-etanon,

l-[6-(4-etilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-(l S,4R)-1,2,3,4-tetrazidro-l ,4-epiazano-naftalen-9-il]-2-metoksi-etanon, 1 -[-6-(4-Ciklobutilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-( 1 S,4R)-1,2,3,4-tetrahidro-l,4-epiazano-naftalen-9-il]-2-metoksi-etanon, (+/-)-l-{6-[4-(l,3-Dihidro-pirolo[3,4-c]piirdin-2-il)-5-trifluorometil-pirirnidin-2-ilamino]-1,2,3,4-tetrahidro-1,4-epiazano-naftalen-9-il} -etanon, izopropilamid 6-(4-Metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-(lS,4R)-l,2,3,4-tetrahidro-1,4-epiazano-naftalen-9-karboksilatne kiseline, izopropilamid 6-(4-etilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-(l S,4R)-1,2,3,4-tetrahidro-l ,4-epiazano-naftalen-9-karboksilatne kiseline, (+/-)-l-[6-(4-Ciklopropilamino-5-metil-pirimidin-2-ilamino)-l,2,3,4-tetrahidro-l,4-epiazano-naftalen-9-il] -etanon, 1 - {6-[4-(2-metoksi-etilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino]-(l S,4R)-1,2,3,4-tetrahidro-l ,4-epiazano-naftalen-9-il}-etanon,

1- [6-(4-etilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-(lS,4R)-l,2,3,4-tetrahidro-l,4-epiazano-naftalen-9-il]-etanon,

2- Metil-1 -[6-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-( 1 S,4R)-1,2,3,4-tetrahidro- 1,4-epiazano-naftalen-9-il]-propan-l -on,

metil estar 6-(4-Ciklobutilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-(l S,4R)-1,2,3,4-tetrahidro-l ,4-epiazano-naftalen-9-karboksilatne kiseline,

2-metoksi-l-[6-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-(lS,4R)-l,2,3,4-tetrahidro-l,4-epiazano-naftalen-9-il]-etanon,

2-metoksi-l-{6-[4-(2-metoksi-etilamino)-5-tritluorometil-pirimidin-2-ilamino]-(lS,4R)-l,2,3,4-tetrahidro-l,4-epiazano-naftalen-9-il}-etanon,

i farmaceutski prihvatljive soli svakog od prethodno pomenutih jedinjenja.

U još jednom preferiranom aspektu, jedinjenje iz pronalaska je izabran iz grupe koja sadrži: 1 -[6-(4-Ciklobutilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-( 1 S,4R)-1,2,3,4-tetrahidro- 1,4-epiazano-naftalen-9-il]-2-hidroksi-etanon, 2-Amino-1 -[6-(4-ciklobutilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-( 1 S,4R)-1,2,3,4-tetrahidro-l ,4-epiazano-naftalen-9-il]-etanon, l-[6-(5-Hloro-4-ciklobutilamino-pirimidin-2-ilamino)-(l S,4R)-1,2,3,4-tetrahidro-l ,4-epiazano-naftalen-9-il]-etanon, N-{2-[6-(4-Ciklobutilamino-S-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-(lS,4R)-!,2,3,4-tetrahidro-l,4-epiazano-naftalen-9-il]-2-okso-ctil}-acetamid, etil-amid 6-(4-Ciklobutilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-(lS,2R)-l,2,3,4-tetrahidro-l,4-epiazano-naftalen-9- karboksilatne kiseline, 1-[6-(4-Ciklobutilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-( 1 S,4R)-1,2,3,4-tetrahidro- 1,4-epiazano-naftalen-9-il] -2-metoksi-etanon, [6-(4-Ciklobutilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-( 1 S,4R)-1,2,3,4-tetrahidro- 1,4-epiazano-naftalen-9-il]-ciklopropil-metanon, l-[6-(4-Ciklobutilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-(lS,4R)-l, 2,3,4-tetrahidro- 1,4-epiazano-naftalen-9-il]-etanon, N4-Ciklobutil-N2-[(l S,4R)-1,2,3,4-tetrahidro-l ,4-epiazano-naftalen-6-il)-5-trifluorometil-pirimidin-2,4-diamin, (+/-)-1 -[6-(4-Ciklopropilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-1,2,3,4-tetrahidro- 1,4-epiazano-naftalen-9-il]-etanon, l-[6-(4-Ciklopropilamino-5-metil-pirimidin-2-ilamino)-(lS,4R)-l,2,3,4-tetrahidro-l,4-epiazano-naftalen-9-il]-etanon l-[6-(4-Ciklopropilamino-5-fluoro-pirimidin-2-ilamino)-(lS,4R)-,2,3,4-tetrahidro-l,4-epiazano-naftalen-9-il]-etanon, l-[6-(4-etilamino-5-metil-pirimidin-2-ilamino)-(l S,4R)-1,2,3,4-tetrahidro-l,4-epiazano-naftalen-9-il]-etanon l-[6-(4-etilamino-5-fluoro-pirimidin-2-ilamin)-(l S,4R)-1,2,3,4-tetrazidro-l, 4-epiazano-naftalen-9-il]-etanon 1 -[6-(4-etilamino-5-hloro-pirimidin-2-ilamino)-(l S,4R)-1,2,3,4-tetrahidro-1,4-epiazano-naftalen-9-il]-etanon, l-{6-[5-fluoro-4-((S)-2-metoksimetil-pirolidin-l-il)-pirimidin-2-ilamino]-(lS,4R)-1,2,3,4-tetrahidro-1,4-epiazano-naftalen-9-il}-etanon, N4-Ciklobutil-N2-[(lR,4S)-l,2,3,4-tetrahidro-l,4-epiazano-naftalen-6-il]-5-trifIuorometil-pirimidin-2,4-diamin, 1-[6-(4-Ciklobutilamino-5-metil-pirimidin-2-ilamino)-(l R,4S)-1,2,3,4-tetrahidro-1,4-epiazano-naftalen-9-il]-etanon, l-[6-(4-Ciklobutilamino-5-fluoro-pirimidin-2-ilamino)-(lR,4S)-l,2,3,4-tetrahidro-l,4-epiazano-naftalen-9-il]-etanon, N-{2-[6-(4-Ciklobutilamino-5-tirfiuorometil-pirimidin-2-ilamino)-(lR,4S)-l,2,3,4-tetrahiđro-l,4-epiazano-naftalen-9-il]-2-okso-etil}-acetamid, metil estar [6-(4-Ciklobutilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-(lR,4S)-l,2,3,4-tetrahidro-1,4-epiazano-naftalen-9-il]-acetatne kiseline, 6-(4-Ciklobutilamino-5-trifiuorometil-pirimidin-2-ilamino)-(lR,4S)-l,2,3,4-tetrahidro-l,4-epiazano-naftalen-9-il]-(R)-pirolidin-2-il-metanon, [6-(4-Ciklobutilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-( 1 R,4S)-1,2,3,4-tetrahidro-l,4-epiazano-naftalen-9-il]-ciklopropil-metanon, 1-[6-(4-Ciklobutilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-(l R,4S)-1,2,3,4-tetrahidro- 1,4-epiazano-naftalen-9-il]-2-metoksi-etanon, izopropil-amid 6-(4-Ciklobutilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-( 1 R,4S)-1,2,3,4-tetrahidro-1,4-epiazano-naftalen-9-karboksilatne kiseline, l-[6-(4-Ciklobutilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-(lR,4S)-l,2,3,4-tetrahidro-1,4-epiazano-naftalen-9-il]-2-metilamino-etanon, l-[6-(5-hloro-4-ciklobutilamino-pirimidin-2-ilamino)-(lR,4S)-l,2,3,4-tetrahidro-1,4-epiazano-naftalen-9-il]-etanon, l-[6-(4-Ciklobutilamino-5-fluoro-pirimidin-2-ilamino)-(lR,4S)-l,2,3,4-tetrahidro-l,4-epiazano-naftalen-9-il]-etanon, l-[6-(4-Ciklobutilamino-5-etil-pirimidin-2-ilamino)-(l R,4S)-1,2,3,4-tetrahidro-1,4-epiazano-naftalen-9-il]-etanon, 1 -[6-(4-Ciklobutilamino-5-metil-pirimidin-2-ilamino)-(l R,4S)-1,2,3,4-tetrahidro-1,4-epiazano-naftalen-9-il]-etanon,

N4-Ciklopropil-N2-(lR,4S)-l,2,3,4-tetrahidro-l,4-epiazano-naftalen-6-il-5-trifluorometil-pirimidin-2,4-diamin,

N4-Ciklopropil-N2-[(lR,4S)-9-metansulfonil-l,2,3,4-tetrahidro-l,4-epiazano-naftalen-6-il]-5-trifluorometil-pirimidin-2,4-diamin,

l-[6-(4-Ciklopropilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-(lR,4S)-l,2,3,4-tetrahidro-1,4-epiazano-naftalen-9-il]-2-metoksi-etanon,

(+/.)-1. {644-(2-metoksi-etilamino)-54rifluoro tetrahidro-1,4-epiazano-naftalen-9-il}-etanon,

(+/-)-2-[6-(4-Ciklobutilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-1,2,3,4-tetrahidro- 1,4-epiazano-naftalen-9-il]-N,N-dimetil-acetamid,

i farmaceutski prihvatljive soli svakog od prethodno pomenutih jedinjenja.

Ovaj pronalazak takođe obuhvata izotopno-obeležena jedinjenja koja su identična sa jedinjenjima navedenim u formulama 1 i 2, ali se razlikuju zbog činjenice da je jedan ili više atoma zamenjeno sa nekim atomom koji ima atomsku masu ili maseni broj različit od atomske mase ili masenog broja koji se obično nalazi u prirodi. Primeri izotopa koji mogu da se inkorporiraju ujedinjenja iz pronalaska obuhvataju izotope vodonika,ugljenika,azota, kiseonika, fosfora, fluora i hlora, kao što su, ali bez ograničenja na,<2>H,<3>H,I3C,I4C,15N,<ls>O, nO,31P,<32>P,<35>S,<18>F i<36>CI, tim redom. Jedinjenja iz ovog pronalaska, njihovi prolekovi i farmaceutski prihvatljive soli navedenih jedinjenja ili navedenih prolekova koji sadrže gore pomenute izotope i/ili druge izotope drugih atoma, su obuhvaćeni okvirom ovog pronalaska. Izvesna iztopno-obeležena jedinjenja iz ovog pronalaska, na primer ona u kojima su inkorporirani radioaktivni izotopi, kao što su<3>H i<14>C, su korisni u ispitivanju leka i/ili distribucije supstrata tkiva. Tricijum, to jest, 3H i ugljenik-14, to jest,<14>C izotopi, su posebno preferirani zbog svoje jednostavne izrade i detektabilnosti. Dalje, supstitucija sa težim izotopima, kao što je deuterijum, to jest,<2>H, može da obezbedi izvesne terapeutske prednosti koje su rezultat veće metaboličke stabilnosti, na primer, povećanje polu-životain vivoili smanjenje zahtevane doze i, stoga, mogu da budu preferirani u nekim situacijama. Izotopno-obeležena jedinjenja iz ovog pronalaska i njihovi prolekovi mogu generalno da se izrade sprovođenjem procedura koje su otkrivene u niže datim Šemama i/ili u Primerima i Izradama, supstitucijom ne-izotopno obeleženog reagensa sa lako raspoloživim izotopno-obeleženim reagensom.

Ovaj pronalazak se takođe odnosi na farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja iz ovog pronalaska nastale dodavanjem kiseline. Kiseline koje se koriste za izradu farmaceutski prihvatljivih soli nastalih dodavanjem kiseline u prethodno pomenuta bazna jedinjenja ovog pronalaska su one koje formiraju netoksične soli nastale dodatkom kiseline, to jest, soli koje sadrže farmakološki prihvatljive anjone kao što su, ali bez ograničenja na, hloridni, bromidni, jodidni, nitratni, sulfatni, bisulfatni, fosfatni, kiseli fosfatni, acetatni, laktatni, citratni, kiseli citratni, tartaratni, bitartaratni, sukcinatni, maleatni, fumaratni, glukonatni, saharatni, benzoatni, metansulfonatni, etansulfonatni, benzensulfonatni, p-toluensulfonatni i pamoatni [to jest, 1,1'-metilen-bis-(2-hidroksi -3-naftoatne)]anjoni.

Pronalazak se takođe odnosi na soli nastale dodatkom baze u jedinjenje iz pronalaska. Hemijske baze, koje mogu da se koriste kao reagensi za izradu farmaceutski prihvatljivih baznih soli onih jedinjenja iz pronalaska koje imaju kiselu prirodu, su one koje formiraju netoksične bazne soli sa takvim jedinjenjima. U takve netoksične bazne soli spadaju, ali bez ograničenja na, one koje su nastale od takvih farmakološki prihvatljivih katjona kao što su katjoni alkalnih metala (na primer, kalijum i natrijum) i katjoni zemno-alkalnih metala (na primer, kalcijum i magnezijum), amonijum ili soli nastale dodtakom amina rastvorljivih u vodi, kao što je N-metilglukamin-(meglumin) i niži alkanolamonijum i druge bazne soli farmaceutski prihvatljivih organskih amina.

Izraz "farmaceutski prihvatljiva so(li)", kako se ovde koristi, ukoliko nije drugačije navedeno, obuhvata soli kiselih ili baznih grupa koje mogu da se nalaze u jedinjenjim iz ovog pronalaska. Jedinjenja iz ovog pronalaska koja su po prirodi bazna, mogu da formiraju veliki broj različitih soli sa različitim neorganskim i organskim kiselinama. Kiseline, koje mogu da se koriste za izradu farmaceutski prihvatljivih soli nastalih dodatkom kiseline u takva bazna jedinjenja, su one koje formiraju netoksične soli, to jest, soli koje sadrže farmakološki prihvatljive anjone, kao što su hidrohlorid, hidrobromid, hidrojodid, nitrat, sulfat, bisulfat, fosfat, kiseli fosfat, izonikotinat, acetat, laktat, salicilat, citrat, kiseli citrat, tartarat, pantotenat, bitartarat, askorbat, sukcinat, maleat, gcntisinat, fumarat, glukonat, glukuronat, saharat, format, benzoat, glutamat, metansulfonat, etansulfonat, benzensulfonat, p-toluensulfonat i pamoat [to jest, l,l'-metilen-bis-(2-hidroksi -3-naftoat)]. Jedinjenja iz ovog pronalaska koja uključuju bazni radikal, kao što je amino grupa, mogu da formiraju farmaceutski prihvatljive soli sa različitim amino kiselinama, uz kiseline koje su prethodno pomenute.

Ovaj pronalazak takođe obuhvata farmaceutske kompozicije koje sadrže prolekove jedinjenja iz ovog pronalaska. Jedinjenja iz pronalaska koja imaju slobodne amino, amido, hidroksi ili karboksilatne grupe, mogu da se konvertuju u prolekove. Prolekovi obuhvataju jedinjenja u kojima je ostatak neke amino kiseline ili polipeptidni lanac dva ili više (na primer, dva, tri ili četiri) ostatka amino kiseline, kovalentno vezan preko peptidnih veza za slobodne amino, hidroksi ili kisele karboksilatne grupe jedinjenja iz pronalaska. Ostaci amino kiselina obuhvataju 20 prirodno dobijenih amino kiselina koje se uobičajeno označavaju simbolima od tri slova i takođe obuhvataju 4-hidroksiprolin, hidroksilizin, demozin, izodemozin, 3-metilhistidin, norvalin, beta-alanin, gama-aminobutiratnu kiselinu, citrulin, homocistein, homoserin, ornitin i mctionin sulfon. Prolekovi takođe obuhvataju jedinjenja u kojima su karbonati, karbamati, amidi i alkil estri kovalentno vezani za prethodno navedene supstituente jedinjenja iz pronalaska preko ugljenika karbonilne grupe bočnog lanca proleka.

Ovaj pronalazak takođe obuhvata jedinjenja iz pronalaska koja sadrže zaštitne grupe. Stručnjak sa iskustvom u tehnici će takođe razumeti da jedinjenja iz pronalaska mogu da se izrade sa izvesnim zaštitnim grupama koje su korisne za prečišćavanje ili čuvanje, a mogu da se uklone pre primene na pacijentu. Zaštita i deprotekcija funkcionalnih grupa je opisana u "Protective Groups in Organic Chemistrv", redaktora J.W.F. McOmie, Plenum Press (1973) i "Protective Groups in Organic Svnthesis", treće izdanje, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Wiley-lnterscience (1999).

Jedinjenja iz ovog pronalaska obuhvataju sve stereoizomere (na primer, cis i trans izomere) i sve optičke izomere jedinjenja iz pronalaska (na primer, R i S enantiomere), kao i racematne, diastereomerne i druge mešavine ovih izomera.

Jedinjenja, soli i prolekovi iz ovog pronalaska mogu da egzistiraju u više tautomernih oblika, uključujući enol i imin oblik, i keto i enamin oblik i njihove geometrijske izomere i mešavine. Svi takvi tautomerni oblici su obuhvaćeni okvirom ovog pronalaska. Tautomeri postoje kao mešavine tautomernog seta u rastvoru. U čvrstom oblikuje obično predominantan jedan tautomer. Čak i kada jedan tautomer može da se opiše, ovaj pronalazak obuhvata sve tautomere tog jedinjenja.

Ovaj pronalazak takođe obuhvata atropizomere ovog pronalaska. Atropizomeri se odnose na jedinjenja iz pronalaska koja mogu da se razdvoje u rotaciono ograničene izomere.

Jedinjenja iz ovog pronalaska mogu da sadrže dvostruke veze slične olefinu. Kada su prisutne ovakve veze, jedinjenja iz ovog pronalaska egzistiraju kao cis i trans konfiguracije i kao njihove mešavine.

"Pogodan supstituent" označava hemijski i farmaceutski prihvatljivu funkcionalnu grupu, to jest radikal koji ne utiče negativno na biološku aktivnost jedinjenja iz pronalaska. Ovakve pogodne supstituente, stručnjak sa iskustvom u tehnici može rutinski da izabere. Ilustrativni primeri pogodnih supstituenata obuhvataju, ali bez ograničenja na, halo grupe, perfluoroalkil grupe, alkil grupe, alkenil grupe, alkinil grupe, hidroksi grupe, okso grupe, merkapto grupe, alkiltio grupe, alkoksi grupe, aril ili heteroaril grupe, ariloksi ili heteroariloksi grupe, aralkil ili heteroaralkil grupe, aralkoksi ili heteroaralkoksi grupe, HO-C(O)- grupe, amino grupe, alkil- i dialkilamino grupe, karbamoil grupe, alkilkarbonil grupe, alkoksikarbonil grupe, alkilaminokarbonil grupe, dialkilamino karbonil grupe, arilkarbonil grupe, ariloksikarbonil grupe, alkilsulfonil grupe, arilsulfonil grupe i tome slično. Stručnjak sa iskustvom u tehnici će razumeti da mnogi supstituenti mogu da budu supstituisani sa dodatnim supstituentima. Naredni primeri pogodnih supstituenata obuhvataju one koji su navedeni u definiciji jedinjenja iz pronalaska, uključujući R<1>do R<12>, kako je ovde prethodno definisano.

Naziv "prekinut sa" se odnosi na jedinjenja u kojima je neki element izabran iz grupe koja sadrži -C(R<3>)=C(R<3>)-, -C(O)-, -(C=N-R<3>)-, -(C=N-NR<3>R<4>)-, -ON-N-C(0)-R<5>, -C=N-N-C(0)OR<3>, -(C=CR<3>R<4>)-, -(C=C(R<3>)C(0)-NR<3>R<4>))-, -(C=C(R<3>)C(0)OR<6>)-, -S02-, -S-, -O- i

-NR<3->ubačen u, na primer, neki aciklični sistem ili ciklični sistem. Na primer, u koliko je supstituent heterociklična grupa, kao što je neka azetidin grupa: prsten može da bude prekinut sa, na primer, -C(O)- da se formira pirolidinon grupa:

tako da su dva atoma iz prstena azetidin grupe razdvojena sa -C(O)- grupom. U jedinjenjima iz pronalaska mogu da se nađu do tri ovakve zamene ili prekida.

Kako se ovde koristi, naziv "alkil," kao i alkil radikali drugih grupa na koje se ovo odnosi (na primer, alkoksi), mogu da budu ravne ili račvaste (kao što su metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, izo-butil, sekundarni-butil, tercijerni-butil); opciono supstituisane sa 1 do 3 pogodnih supstituenata, kako je prethodno definisano, kao što su fluoro, hloro, trifluorometil, -(Ci-C6)alkoksi, -(C6-Cio)ariloksi, trifluorometoksi, difluorometoksi ili -(Ci-C6)alkil grupe. Izraz "svaka od navedenih alkil grupa", kako se ovde koristi, odnosi se na bilo koji od prethodnih alkil radikala u okviru grupe kao što su alkoksi, alkenil ili alkilamino. U preferirane alkil grupe spada (Ci-C6)alkil grupa, mnogo više preferirane su (Ci-C4)alkil, a najpoželjnije su metil i etil grupa.

Kako se ovde koristi, naziv "halogen" obuhvata fluor, hlor, brom ili jod, ili fluorid, hlorid, bromid ili jodid.

Kako se ovde koristi, naziv "alkenil" označava ravan ili račvast lanac nezasićenih radikala sa 2 do 6 atoma ugljenika, uključujući, ali bez ograničenja na, etenil, 1-propenil, 2-propenil (alil) izo-propenil, 2-metil- 1-propenil, 1-butenil, 2-butenil i tome slično; opciono supstituisani sa 1 do 3 pogodna supstituenta, kako je prethodno definisano, kao što su fluor, hlor, trifluorometil, -(CrC6)alkoksi, -(C6-Cio)ariloksi, trifluorometoksi, difluorometoksi ili -(C|-C6)alkil grupa.

Kako se ovde koristi, naziv "alkinil" se ovde koristi da označi ravan ili račvast ugljovodonični lanac radikala koji imaju jednu trostruku vezu, uključujući, ali bez ograničenja na, etinil, propinil, butinil i tome slično; opciono supstituisani sa 1 do 3 pogodnih supstituenata, kako je prethodno definisano, kao što su fluor, hlor, trifluorometil, -(Ci-C6)alkoksi,-( Ce-Cio)ariloksi, trifluorometoksi, difluorometoksi ili -(Ci-C6)alkil grupa.

Naziv "perfluorisani" se odnosi na jedinjenje koje sadrži 4 ili više fluoro grupa.

Kako se ovde koristi, naziv "karbonil" ili "C(O)" (kako se koristi u nazivima kao što su alkilkarbonil, alkil-C(O)- ili alkoksikarbonil) se odnosi na spajanje >C=0 radikala za drugi radikal kao što je neka alkil ili amino grupa (to jest neka amido grupa). Alkoksikarbonilamino (to jest alkoksi -C(O)-NH-) se odnosi na neku alkil karbamatnu grupu. Karbonilna grupa se ovde takođe ekvivalentno definiše kao C(O). Alkilkarbonilamino se odnosi na grupe kao što je acetamidna grupa.

Kako se ovde koristi, naziv "cikloalkil" se odnosi na mono-karbociklični prsten (na primer, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, ciklooktil, ciklononil, ciklopentenil, cikloheksenil); opciono supstitusan sa 1 do 3 pogodna supstituenta, kako je prethodno definisano, kao što su fluor, hlor, trifluorometil, -(Ci-C6)alkoksi, -(C6-Ci0)ariloksi, trifluorometoksi, difluorometoksi ili -(Ci-C6)alkil grupa.

Kako se ovde koristi, naziv "cikloalkenil" se odnosi na cikloalkil grupu, kako je prethodno definisano, koja sadrži jednu ili dve dvostruke veze.

Kako se ovde koristi, naziv "bicikloalkil" se odnosi na cikloalkil kako je prethodno definisano koji je premošten za drugi karbociklični prsten, (na primer, biciklo[2.2.1]heptanil, biciklo[3.2.1]oktanil i biciklo[5.2.0]nonanil, itd.).

Kako se ovde koristi, naziv "bicikloalkenil" se odnosi na bicikloalkil kako je prethodno definisano, a dalje sadrži 1 ili 2 dvostruke veze.

Kako se ovde koristi, naziv "aril" označava aromatične radikale, kao što su fenil, naftil, tetrahidronaftil indanil i tome slično; opciono je supstituisan sa 1 do 3 pogodna supstituenta kako je prethodno definisano.

Kako se ovde koristi, naziv "heteroaril" se odnosi na neku aromatičnu heterocikličnu grupu obično sa jednim heteroatomom izabranim od O, S i N u prstenu. Kao dodatak navedenom heteroatomu, aromatična grupa može opciono da ima do četiri N atoma u prstenu. Na primer, heteroaril grupa obuhvata piridil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil, tienil, furil, imidazolil, pirolil, oksazolil (na primer, 1,3-oksazolil, 1,2-oksazolil), tiazolil (na primer, 1,2-tiazolil, 1,3-tiazolil), pirazolil, tetrazolil, triazolil (na primer, 1,2,3-triazolil, 1,2,4-tirazolil), oksadiazolil (na primer, 1,2,3-oksadiazolil), tiadiazolil (na primer, 1,3,4-tiadiazolil), kvinolil, izokvinolil, benzotienil, benzofuril, indolil i tome slično; opciono je supstituisana sa 1 do 3 pogodna supstituenta kako je prethodno definisano, kao što su fluoro, hloro, trifluorometil, -(Ci-C6)alkoksi, -(C6-Cio)ariloksi, trifluorometoksi, difluorometoksi ili -(Ci-C6)alkil grupa.

Kako se ovde koristi, naziv heteroatom se odnosi na atom ili grupu izabranu od N, 0,S(0)nili NR, gde je nje neki ceo broj od 0 do 2 i R je supstituciona grupa.

Naziv "heterociklus", kako se ovde koristi, odnosi se na cikličnu grupu koja sadrži 1-9 atoma ugljenika i 1 do 4 heteroatoma. Primeri ovakvih prstenova obuhvataju azetidinil, tetrahidrofuranil, imidazolidinil, pirolidinil, piperidinil, piperazinil, oksazolidinil, tiazolidinil, pirazolidinil, tiomorfolinil, tetrahidrotiazinil, tetrahidro-tiadiazinil, morfolinil, oksetanil, tetrahidrodiazinil, oksazinil, oksatiazinil indolinil, izoindolinil, kvinuklidinil, hromanil, izohromanil, benzoksazinil i tome slično. Primeri navedenih monocikličnih zasićenih ili delimično zasićenih sistema prstenova su tetrahidrofuran-2-il, tetrahidrofuran-3-il, imidazolidin-1-il, imidazolidin-2-il, imidazolidin-4-il, pirolidin-l-il, pirolidin-2-il, pirolidin-3-il, piperidin-1-il, piperidin-2-il, piperidin-3-il, piperazin-l-il, piperazin-2-il, piperazin-3-il,l,3-oksazolidin-3-il izotiazolidin, l,3-tiazolidin-3-il, 1,2-pirazolidin-2-il, 1,3-pirazolidin-l-il, tiomorfolin-il, 1,2-tetrahidrotiazin-2-il, l,3-tetrahidrotiazin-3-il, tetrahidrotiadiazin-il, morfolin-il, 1,2-tetrahidrodiazin-2-il, 1,3-tetrahidrodiazin-l-il, l,4-oksazin-2-il, l,2,5-oksatiazin-4-il i tome slično; opciono sadrže 1 ili 2 dvostruke veze i opciono su supstituisani sa 1 do 3 pogodna supstituenta, kako je prethodno definisano, kao što su fluoro, hloro, trifluorometil, -(Ci-C6)alkoksi, -(C6-Cio)ariloksi, trifluorometoksi, difluorometoksi ili -(Ci-C6)alkil grupa.

Kako se ovde koristi, naziv "heterobicikloalkil" se odnosi na bicikloalkil grupu kako je prethodno definisano, pri čemu je najmanje jedan atom ugljenika u prstenu zamenjen sa najmanje jednim heteroatomom (na primer tropan).

Kako se ovde koristi, naziv "heterobicikloalkenil" se odnosi na heterobicikloalkil grupu, kako je prethodno definisano, a koja dalje sadrži 1 ili 2 dvostruke veze.

Heteroatomi azota, kako se ovde koriste, se odnosi na N=, >N i -NH; pri čemu se -N= odnosi na azot sa dvostrukom vezom; >N se odnosi na azot koji ima dva mesta vezivanja a -N se odnosi na azot koji ima jednu vezu.

"Aspekt", kako se ovde koristi, se odnosi na specifična grupisanja jedinjenja ili načina primene u posebnim podgrupama. Ovakva podgrupa može da bude prepoznatljiva po jednom određenom supstituentu, kao što je specifična R<1>ili R<3>grupa. Druge podgrupe su prepoznatljive po kombinacijama različitih supstituenata, kao što su sva jedinjenja u kojima je R<2>vodonik, a R<1>je -(Ci-C6)alkil grupa.

Naziv "perfluorisani" ili "perfluoro" se odnosi na jedinjenje koje ima 4 ili više fluoro grupa.

Pronalazak se takođe odnosi na postupke za izradu jedinjenja iz pronalaska.

U jednom aspektu, pronalazak se odnosi na postupak za izradu jedinjenja formule 1 koji uključuje mogućnost jedinjenja formule 1

da reaguje sa jedinjenjem formule

da se dobiju jedinjenja iz pronalaska; pri čemu

R<17>je izabran iz grupe koja sadrži R<12>, kako je definisano i zaštitnu grupu.

U još jednom aspektu, pronalazak se odnosi na postupak za izradu jedinjenja iz pronalaska, uključujući mogućnost jedinjenja formule

da reaguje sa jedinjenjem formule

da se dobiju jedinjenja iz pronalaska, pri čemu je R<17>kako je prethodno definisano.

Kada se izrađuju jedinjenja iz pronalaska u skladu sa pronalaskom, ostavlja se stručnjaku sa iskustvom u tehnici da rutinski izabere međuproizvod koji obezbeđuje najbolju kombinaciju osobina koje se traže. U ove osobine spadaju temperatura topljenja, rastvorljivost, procesabilnost i prinos međuproizvoda i jednostavnost sa kojom se produkt može prečistiti nakon izdvajanja.

Pronalazak se takođe odnosi na postupke za izradu međuproizvoda koji su korisni za izradu jedinjenja iz pronalaska.

Kako je prethodno naznačeno, pronalazak se takođe odnosi na farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja iz pronalaska. Farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja iz pronalaska obuhvataju njihove soli nastale dodavanjem kiseline i baze. Pogodne soli nastale dodatkom kiseline se formiraju od kiselina koje grade netoksične soli. Primeri, ali bez ograničenja, pogodnih soli nastalih dodatkom kiseline obuhvataju acetatne, adipatne, aspartatne, benzoatne, besilatne, bikarbonatne/karbonatne, bisulfatne/sulfatne, boratne, kamsilatne, citratne, ciklamatne, edisilatne, esilatne, formatne, fumaratne, gluceptatne, glukonatne, glukuronatne, heksafluorofosfatne, hibenzatne, hidrohloridne/hloridne, hidrobromidne/bromidne, hidrojodidne/jodidne, izetonatne, laktatne, malatne, maleatne, malonatne, mesilatne, metilsulfatne, naftilatne, 2-napsilatne, nikotinatne, nitratne, orotatne, oksalatne, palmitatne, pamoatne, fosfatne/hidrogen fosfatne/dihidrogen fosfatne, piroglutamatne, saharatne, stearatne, sukcinatne, tanatne, tartaratne, tosilatne, trifluoroacetatne i ksinofoatne soli.

Pogodne soli baza se formiraju od baza koje grade ne-toksične soli. Primeri, ali bez ograničenja na, pogodnih soli baza obuhvataju soli aluminijuma, arginina, benzatina, kalcijuma, holina, dietilamina, diolamina, glicina, lizina, magnezijuma, meglumina, olamina, kalijuma, natrijuma, trometamina i cinka.

Takođe mogu da se formiraju hemisoli kiselina i baza, na primer, hemisulfatne i hemikalcijumove soli.

Za pregled odgovarajućih soli, videti Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use od Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, 2002). Postupci za izradu farmaceutski prihvatljivih soli jedinjenja iz pronalaska su poznati stručnjaku sa iskustvom u tehnici.

Jedinjenja iz pronalaska mogu takode da egzistiraju u nesolvatnim i solvatnim oblicima. U skladu sa tim, pronalazak se takođe odnosi na hidrate i sol vate jedinjenja iz pronalaska.

Naziv"solvat" se ovde koristi da opiše molekularni kompleks koji uključuje jedinjenje iz pronalaska i jednu ili više farmaceutski prihvatljivih molekula rastvarača, na primer, etanola. Naziv 'hidrat' se koristi kada je taj rastvarač voda. Trenutno prihvaćeni sistem klasifikacije za organske hidrate je onaj koji definiše mesto izdvajanja, kanal ili metal-jon koji koordiniše hidrate - videti Polvmorphism in Pharmaceutical Solids od K. R. Morris (Ed.H. G. Brittain, Marcel Dekker, 1995). Izolovana mesta hidrata su ona u kojima su molekule vode izolovane od međusobnog direktnog kontakta ubacivanjem organskih molekula. U hidratnim kanalima, molekule vode leže na rešetkama kanala gde se nalaze uz druge molekule vode. U hidratima koordinisanim metalnim jonom, molekule vode su vezane za jon metala.

Kada je rastvarač ili voda čvrsto vezan, kompleks će imati jasno definisanu stehiometriju nezavisnos od vlažnosti. Međutim, kada su rastvarač ili voda slabo vezani, kao u kanalnim solvatima i higroskopnim jedinjenjima, sadržaj voda/rastvarač će zavisiti od vlage i uslova sušenja. U ovakvim slučajevima, stehiometrija ne može da bude normirana.

Pronalazak se takođe odnosi na prolekove jedinjenja iz pronalaska. Prema tome, izvesni derivati jedinjenja iz pronalaska koji imaju malu ili sami uopšte nemaju farmakološku aktivnost mogu, kada se primene u ili na organizam, da se, na primer, hidrolitičkim cepanjem, konvertuju ujedinjenja iz pronalaska koja imaju željenu aktivnost. Ovakvi derivati su označeni kao"prolekovi". Naknadne informacije o upotrebi prolckova mogu da se nađu u Pro-drugs as Novel Deliverv Svstems, Vol. 14, ACS Svmposium Series (T. Higuchi and W. Stella) i Bioreversible Carriers in Drug Design, Pergamon Press, 1987 (Ed. E. B. Roche, American Pharmaceutical Association).

Prolekovi u skladu sa pronalaskom mogu, na primer, da se produkuju zamenom odgovarajućih funkcionalnih grupa koje se nalaze ujedinjenjima iz pronalaska, sa izvesnim radikalima koji su poznati stručnjacima sa iskustvom u tehnici, kao"pro-radikali", kako je opisano u, na primer, Design of Prodrugs by H. Bundgaard (Elsevier, 1985).

Neki primeri, ali bez ograničenja, prolekova u skladu sa pronalaskom obuhvataju

(i) kada jedinjenje iz pronalaska sadrži kiselu karboksilnu funkcionalnu grupu (-COOH), neki njen estar, na primer, jedinjenje gde je vodonik kisele karboksilne funkcionalne grupe jedinjenja formule i zamenjen sa (Ci-C6)alkil grupom; (ii) kada jedinjenje iz pronalaska sadrži alkoholnu funkcionalnu grupu (-OH), neki njegov etar, na primer, jedinjenje gde je vodonik alkoholne funkcionalne grupe jedinjenja iz pronalaska zamenjen sa (Ci-C6)alkanoiloksimetil grupom; i (iii) kada jedinjenje iz pronalaska sadrži primarnu ili sekundarnu amino funkcionalnu grupu (-NH2ili -NHR gde RžH), neki njegov amid, na primer, jedinjenje gde su, kao što može da bude slučaj, jedan ili oba vodonika amino funkcionalne grupe jedinjenja iz pronalaska zamenjena sa (Ci-C6)alkanoil grupom.

Drugi primeri zamene grupa u skladu sa prethodno pomenutim primerima i primerima drugih tipova prolekova mogu da se nađu u gore pomenutim referencama.

Osim toga, izvesna jedinjenja iz pronalaska mogu sama da deluju kao prolekovei drugih jedinjenja iz pronalaska.

U okviru polja pronalaska su takođe obuhvaćeni metaboliti jedinjenja iz pronalaska, koji predstavljaju jedinjenja koja se formirajuin vivo,nakon primene leka. Neki primeri metabolita u skladu sa pronalaskom obuhvataju: (i) kada jedinjenje iz pronalaska sadrži metil grupu, neki njegov hidroksimetil derivat (na primer, -CH3-> -CH2OH); (ii) kada jedinjenje iz pronalaska sadrži neku alkoksi grupu, njen hidroksi derivat (na primer, -OR<7>-> -OH); (hi) kada jedinjenje iz pronalaska sadrži tercijernu amino grupu, njen sekundarni amino derivat (na primer, -NR<3>R<4>-> -NHR<3>ili -NHR<4>); (iv) kada jedinjenje iz pronalaska sadrži sekundarnu amino grupu, njen primarni derivat (na primer, -NHR<3>-> -NH2); (v) kada jedinjenje iz pronalaska sadrži fenil radikal, njegov fenol derivat (na primer,

-Ph -> -PhOH); i

(vi) kada jedinjenje iz pronalaska sadrži neku amidnu grupu, njen derivat karboksilatne kiseline (na primer, -CONH2-> COOH).

Jedinjenja iz pronalaska koja sadrže jedan ili više asimetričnih atoma ugljenika, mogu da egzistiraju kao dva ili više stereoizomera. Kada jedinjenje iz pronalaska sadrži neku alkenil ili alkenilen grupu, mogući su geometrijski cis/trans (ili Z/E) izomeri. Kada su strukturni izomeri interkonvertibilni preko nisko energetske barijere, može da dođe do tautomernog izomerizma

("tautomerizam"). Ovo može da poprimi oblik proton tautomerizma ujedinjenjima iz pronalaska koji sadrže, na primer, imino, keto ili oksim grupu, ili oblik takozvanog valentnog tautomerizma ujedinjenjima koja sadrže neki aromatični radikal. Iz toga sledi da pojedinačno jedinjenje može da pokazuje više od jednog tipa izomerizma.

Okvirom ovog pronalaska su obuhvaćeni svi stereoizomeri, geometrijski izomeri i tautomerni oblici jedinjenja iz pronalaska, uključujući jedinjenja koja pokazuju više od jednog tipa izomerizma i mešavine jednog ili više njih. Takođe su obuhvaćene soli nastale dodatkom kiseline ili baze gde je suprotno naelektrisani jon optički aktivan, na primer, d-laktat ili 1-lizin ili racemat, na primer, dl-tartarata ili dl-arginina.

Cis/trans izomeri mogu da se razdvoje uobičajenim tehnikama koje su dobro poznate stručnjacima sa iskustvom u tehnici, na primer, hromatografijom i frakcionom kristalizacijom.

Uobičajene tehnike za izradu/izdvajanje pojedinačnih enantiomera obuhvataju asimetrične sinteze iz pogodnog optički čistog prekursora ili rezoluciju racemata (ili racemata soli ili derivata) koristeći, na primer, asimetričnu visoko efikasnu tečnu hromatografiju (HPLC).

Alternativno, racemat (ili prekursor racemata) može da reaguje sa pogodnim optički aktivnim jedinjenjem, na primer, nekim alkoholom, ili u slučaju kada jedinjenje iz pronalaska sadrži neki kiseli ili bazni radikal, sa nekom bazom ili kiselinom, kao što su 1 -feniletilamin ili tartaratna kiselina. Dobijena diastereomerna mešavina može da se razdvoji hromatografijom i/ili frakcionom kristalizacijom, a jedan ili oba diastereomera se konvertuju u odgovarajući čist enantiomer(e) sredstvima koja su dobro poznata stručnjacima sa iskustvom.

Asimetrična jedinjenja iz pronalaska (i njihovi asimetrični prekursorsi) mogu da se dobiju u enantiomerno-obogaćenom obliku koristeći hromatografiju, obično HPLC, na nekoj asimetričnoj smoli, sa mobilnom fazom koja sadrži ugljovodonik, obično heptan ili heksan, koja sadrži od 0 do 50% zapreminski neki alkoholni rastvarač, kao što je izopropanol, obično od 2% do 20% i od 0 do 5% zapremine neki alkilamin, obično 0.1% dietilamin.

Koncentracijom eluata se dobij a obogaćena mešavina.

Kada neki racemat kristališe, mogući su kristali dva različita tipa. Prvi tip je racematno jedinjenje (pravi racemat) kako je prethodno navedeno, pri čemu se dobija jedan homogeni oblik kristala koji sadrži oba enantiomera u ekvimolarnim količinama. Drugi tip je racematna mešavina ili konglomerat, gde su dva oblika kristala dobijena u ekvimolarnim količinama, od kojih svaki uključuje pojedinačni enantiomer.

Iako oba kristalna oblika koja se nalaze u racematnoj mešavini imaju identične fizičke osobine, mogu da imaju različite fizičke osobine u poređenju sa pravim racematom. Racematne mešavine mogu da se razdvoje uobičajenim tehnikama koje su poznate stručnjacima sa iskustvom u tehnici, videti, na primer, Stereochemistrv of Organic Compounds od E. L. Eliel and S. H. Wilen (Wiley, 1994).

Pronalazak se takođe odnosi na metode za tretman neprirodnog rasta ćelije kod sisara. U jednom aspektu, pronalazak se odnosi na metod za tretman neprirodnog rasta ćelija kod sisara koji uključuje primenu na tom sisaru neke količine jedinjenja iz pronalaska koja je efektivna u lečenju neprirodnog rasta ćelija.

U još jednom aspektu, neprirodni rast ćelija je kancer. U još jednom aspektu, kancer je izabran iz grupe koja sadrži kancer pluća, kancer kostiju, kancer pankreasa, kancer kože, kancer glave ili vrata, kožni ili intraokularni melanom, kancer materice, kancer jajnika, kancer rektuma, kancer analnog regiona, kancer stomaka, kancer debelog creva, kancer dojke, kancer materice, karcinom jajovoda, karcinom endometrijuma, karcinom grlića materice, karcinom vagine, karcinom vulve, Hočkinsovu bolest, kancer jednjaka, kancer tankog creva, kancer endokrinog sistema, kancer tiroidne žlezde, kancer paratiroidne žlezde, kancer nadbubrežne žlezde, sarkom mekog tkiva, kancer uretera, kancer penisa, kancer prostate, hroničnu ili akutnu leukemiju, limfocitne limfome, kancer bešike, kancer bubrega ili uretera, karcinom bubrežnih ćelija, karcinom bubrežne karlice, neoplazme centralnog nervnog sistema (CNS), primarnu CNS limfomu, tumore kičmene moždine, gliome matičnih ćelija mozga, adenom hipofize ili kombinaciju jednog ili više prethodno navedenih kancera.

Pronalazak se takođe odnosi na metode za tretman kancera čvrstih tumora kod sisara. U jednom aspektu, pronalazak se odnosi na tretman kancera čvrstog tumora kod sisara koji uključuje primenu na tom sisaru neke količine jedinjenja iz pronalaska koja je efikasna u lečenju navedenog kancera čvrstog tumora.

U još jednom aspektu, kancer čvrstog tumora je dojka, pluća, debelo crevo, mozak, prostata, stomak, pankreas, jajnik, koža (melonoma), endokrine žlezde, materica, testisi ili bešika.

U još jednom aspektu, pronalazak se odnosi na metod za tretman neprirodnog rasta ćelija kod sisara, koji uključuje primenu na tom sisaru neke količine jedinjenja iz pronalaska koja je efikasna u lečenju neprirodnog rasta ćelija u kombinaciji sa nekim anti-tumornim sredstvom izabranog iz grupe koja sadrži inhibitore mitoze, alkilirajuća sredstva, anti-metabolite, ? interkalirajuće antibiotike, inhibitore faktora rasta, zračenje, inhibitore ćelijskog ciklusa, enzime, inhibitore topoizomeraze, modifikatore biološkog odgovora, antitela, citotoksična sredstva, anti-hormone i anti-androgena sredstva.

U još jednom aspektu, pronalazak se odnosi na farmaceutsku kompoziciju koja uključuje neku efektivnu količinu jedinjenja iz pronalaska i farmaceutski prihvatljiv nosač.

U još jednom aspektu, pronalazak se odnosi na farmaceutsku kompoziciju koja je korisna za lečenje neprirodnog rasta ćelija kod sisara, koja uključuje neku efektivnu količinu jedinjenja iz pronalaska i farmaceutski prihvatljiv nosač.

Poseban aspekt ovog pronalaska se odnosi na metode za lečenje ili prevenciju stanja kod koga postoji smanjena koštana masa kod sisara (uključujući ljude) koji uključuje primenu na sisaru kome je potreban takav tretman stanja koje karakteriše smanjena koštana masa količine jedinjenja iz pronalaska koja je terapeutski efikasna ili farmaceutski prihvatljive soli tog jedinjenja iz pronalaska.

Ovaj pronalazak se posebno odnosi na takve metode pri čemu je stanje koje karakteriše smanjena koštana masa osteoporoza, slabost, neka osteoporotična fraktura, defekt kostiju, idiopatični gubitak koštane mase kod dece, alveolaran gubitak kostiju, mandibularan gubitak kostiju, fraktura kostiju, osteotomija, periodontitis ili urastanje proteza.

Poseban aspekt ovog pronalaska se odnosi na metode za lečenje osteoporoze kod sisara (uključujući ljude) koji uključuje primenu na sisaru kome je potreban ovakav tretman količine jedinjenja iz pronalaska koja je efikasna u lečenju osteoporoze ili farmaceutski prihvatljive soli tog jedinjenja.

Naredni aspekt ovog pronalaska se odnosi na metode za lečenje frakture kostiju ili neke osteoporotične frakture kod sisara, koji uključuje primenu na sisaru kome je potreban takav tretman, količne jedinjenja iz pronalaska koja je efikasna za lečenje frakture kostiju ili osteoporotične frakture ili farmaceutski prihvatljive soli tog jedinjenja.

Naziv "osteoporoza" obuhvata primarnu osteoporozu, kao što su senilna, postmenopauzalna ili juvenilna osteoporoza, kao i sekundarnu osteoporozu, kao što je osteoporoza koja nastaje zbog hipertiroidizma ili Kušingovog sindroma (zbog upotrebe kortikosteroida), akromegalija, hipogonadizam, dizosteogeneza i hipofosfatazemija

Detaljan opis pronalaska

Jedinjenja iz pronalaska mogu da se izrade narednim opštim postupcima i postupcima koji su detaljno opisani u eksperimentalnom delu.

Sinteza 2, 4- diamino pirimidina

Dva neograničavajuća postupka za izradu 2,4-diamino pirimidina iz pronalaska su opisani u Šemama 1 i 2. Šema 1 pokazuje postupak za izradu 2,4-diamino pirimidina gde je D grupa različita od trifluorometil grupe. Šema 2 pokazuje postupak za izradu 2,4-diamino-5-trifluorometil pirimidina gde je položaj C-5 pirimidina supstituisan sa trifluorometil grupom.

gde navedeni "R17" može da bude ili neka R12 grupa, kako je prethodno definisano, ili zaštitna

grupa. Ne ograničavajući primeri zaštitnih grupa, kao što su terc-butoksi karbonil-(BOC), benziloksi karbonil- (CBZ), trifluoroacetamido- (TFA) ili benzil (Bn) mogu da se koriste kao zaštitne grupe, kako su opisali Green and Wutts, "Protective Grupe in Organic Svnthesis" Treće izdanje, Wiley Interscience. Zaštitna grupa može da se ukloni u odgovarajućem trenutku u okviru dela sinteze, kao što je onaj u kome otkriveni nezaštićeni atom može dalje da se funkcionalizuje za izradu jedinjenja koja su opisana u Semi 3, gde R može da bude neka R grupa, kako je prethodno definisano, ili druga grupa koja može dalje da se modifikuje da se dobije R<12>.

Jedinjenja opštih formula A, B i C su raspoloživa na tržištu ili mogu da se izrade poznatim postupcima (videti, na primer, WO 2004056786, WO 2004056807; WO 2005023780; Angewandte Chemie, International Edition, 41(22), (2002); Angewandte Chemie international Edition, 43(33), 4364-4366 (2004); Archiv der Pharmazie (Weinheim, Germanv), 314(1), 26-34

(1981); Bulletinof the Chemical Society of Japan, 59(12), 3988-90 (1986); Chemical & Pharmaceutical Bulletin, 33(6), 2313-22 (1985); Chemical Communications, 143 (1966); Journal of Medicinal Chemistrv, 31(2), 433-44 (1988); Journal of Organic Chemistrv, 49(21), 4025-9 (1984); Journal of Organic Chemistrv, 67(23), 8043 (2002); Journal of Organic Chemistrv, 55(2), 405-6 (1990); Journal of Organic Chemistrv, 60(21), 6904-11 (1995); Journal of the American Chemical Societv, 109(18), 5393-403 (1987); Journal of the American Chemical Society, 125(49), 15191-15199 (2003); Journal of the Chemical Societv, Perkin Transactions 1: Organic i Bio-Organic Chemistry (1972-1999), (15), 1647-54 (1976); Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1: Organic i Bio-Organic Chemistry (1972-1999), (8), 2013-16; (1979); Journal of the Chemical Society, Perkins Transactions i, 1981, 1846; March i Smith, Text Book on Organic Chemistry; Monatshefte fuer Chemie, 128(3), 271-280 (1997); New Journal of Chemistry 29(1), 42-56 (2005); Organic & Biomoiecular Chemistry, 1(21), 3787-3798 (2003); Synlett, (1), 58-60 (1998); Synlett, (7), 1103-1105 (1999); Synthesis, (11), 1755-1758 (2004); Synthetic Communications, 20(12), 1877-84 (1990); Tetrahedron, 60 (16), 3611 (2004); U.S. Patent 4,761,413; U.S. Patent 6,605,610; Journal of the American Chemical Society 91(24), 6775-8 (1969); Journal of the American Chemical Societv, 91(5), 1170-5 (1969); Journal of the American Chemical Societv, 88(18), 4289-90 (1966); i reference koje su navedene u okviru gore datih referenci).

Ova jedinjenja koja su opisana u Šemama 1-3 su takođe korisna za izradu drugih sličnih sistema prstenova kao i većih i manjih prstenova za jedinjenja formule C koja su niže opisana:

[2.2.1] Sistemi prstena

kada su i X i A CH2: Triciklo[6.2.2.0<2>'<7>]dodeka-2,4,6,9-tetraen kada je X N-Boc, A je CH2: metil estar 9-Aza-triciklo[6.2.2.02'7]dodeka-2,4,6,l 1-tetraen-9-karboksilatne kiseline

kada je X N, A je C=0: 9-Aza-triciklo[6.2.2.02'7]dodeka-2,4,6,l l-tetraen-10-on

Kako je prethodno naznačeno, jedinjenja opšte formule C mogu da se izrade poznatim postupcima po opštoj proceduri koja je opisana u Semi 4. Na osnovu hernije koja je poznata i na osnovu literature, stručnjak sa iskustvom u tehnici organske hernije može da izradi bilo koje jedinjenje koje ima opštu strukturnu formulu C.

Uzimajući neki međuproizvod iz prethodno date sekvence, sledeća sekvenca reakcije (Šema 5) može da se primeni da se dobiju željeni različito funkcionalizovani amini.

Alternativno, već aril prsten može da se funkcionalizuje i inkorporira u sekvencu cikloadicije za izradu jedinjenja opšte formule C, kako je opisano u Šemi 6.

gde je A, na primer, -CR<8>R9-, -C(O)-, -N(C02-R<5>)- ili -N((C(0)R<12>)- grupa; a X je, na primer, -N(C02-R5)(na primer, -N-Boc), -N((C(0)R<12>)-, -N(TFA)- ili -O- grupa. Jedinjenja formule D i drugi reagensi su raspoloživi na tržištu ili mogu da se izrade poznatim postupcima (videti prethodno navedene reference).

Alternativno, naredne šeme reakcije (Seme 7a i 7b) mogu da se koriste za izradu jedinjenja opšte formule C (videti prethodno navedene reference):

gde se neki "Olefin" definiše kao grupa koja sadrži ili dvostruku vezu ili trostruku vezu, a R 17je kako je prethodno definisano. Broj grupa na olefinu može da varira od 1 do 4 u zavisnosti od dienofda koji se koristi. Ne-ograničavajući primeri korisnih etilcnskih olefina su aciklični ne-funkcionalizovani olefini, ciklični funkcionalizovani olefini, ciklični ne-funkcionalizovani olefini i ciklični funkcionalizovani olefini. Ne-ograničavajući olefini korisnih acetilenskih olefina obuhvataju supstituisane acetilene i ne-supstituisane acetilene.

Jedinjenja opšte formule C mogu takođe da se izrade širenjem prstena počevši sa heterociklusom, poznatim postupcima (videti prethodno navedene reference) kako je opisano u Šemi 8:

gde je X = N-Boc, N-TFA ili kiseonik; "Y" = Na2S ili H2N-benzil grupa; Y = sumpor ili N-R grupa; Lg = odlazeća grupa (kao što je mesilatna, tosilatna); O = kiseonik; DEAD = dietil azodikarboksilat; i TPP = trifenil fosfin.

Alternativno, jedinjenja opšte formule C mogu da se izrade poznatim postupcima (videti prethodno navedene reference), počevši sa heteroalkanom širenjem prstena, u skladu sa poznatim postupcima kako je opisano u Semi 8:

gde je X = N-Boc, N-C02R ili N-TFA grupa; A = CH2, C=0 ili N-C02R grupa; "Y" - Na2S ili H2N-benzil grupa; Y = sumpor ili N-R grupa; Lg = odlazeća grupa (kao što su mesilatna, tosilatna); O = kiseonik; DEAD = dietil azodikarboksilat; i TPP = trifenil fosfin.

Ne-ograničavajući postupci za funkcionalizaciju olefina obuhvataju reakciju 2-3 dipol cikloadicije, aziridinaciju, ciklopropanaciju, reakcije dekarboksilacije, Dieckman-ovu kondenzaciju, Diels-Alderovu reakciju, ene reakciju, epoksidaciju, Favorski reakciju, Friedel Kraft reakciju, halogenaciju, Hek reakciju (da se poveća funkcionalnost ugljenika), hetero-en reakciju, redukcije hidrida (na primer, aldehida, ketona, estara amida), hidroboraciju-oksidaciju olefina (za ubacivanje hidroksilne grupe), Michael-ovu reakciju, metataze olefina, osmilaciju olefina da se uključe cis dioli, oksidaciju uključene hidroksi grupe u keton i reduktivnu aminaciju ketona sa aminima. Opšti postupak za funkcionalizaciju olefinskih grupa je opisan u Semi 10 (gde je FG funkcionalna grupa) i opisani su u, na primer, prethodno navedenim referencama.

Alternativno, jedinjenja iz pronalaska, gde je L<1>- neki vezujući atom a L<2>= je veza, ili je L 1 = veza a L 2 = vezujuć' i • atom, mogu da se izrade formiranjem jedinjenja opšte formule C a nakon toga reakcijom sa odgovarajućim 5-supstituisanim -2,4-diamino pirimidinom, kako je opisano u Šemama 11 ili 12. gde X može da bude -S-, -S02-, -O-, -NR<17->ili -CR<8>R<9->grupa, kako je prethodno defnisano.

gde X može da bude -S-, -SCV, -O-, -N-R<12->ili -CR<8>R<9->grupa, kako je prethodno definisano.

Ispitivanjain vitro i in vivo

Kako je prethodno navedeno, jedinjenja iz pronalaska su korisna kao inhibitori receptora tirozin kinaze, kao što su, na primer, FAK, Aurora-1, Aurora-2, HgK i Pyk. Postupci za određivanjein vitroiin vivoaktivnosti ovih jedinjenja inhibitora receptora tirozin kinaze su opisani u daljem tekstu:

Aktivnost FAKin- vitro:

In vitroaktivnost jedinjenja iz pronalaska može da se odredi sledećom procedurom. Još preciznije, naredno ispitivanje obezbeđuje postupak za određivanje da li jedinjenja iz pronalaska inhibiraju aktivnost katalitički izrađenog FAK(410-689) tirozin kinaze. Ispitivanje je formatirano na bazi ELISA, merenjem inhibicije poli-glu-tir fosforilacije sa FAK(410-689).

Protokol ispitivanja ima tri dela:

I. Prečišćavanje i cepanje His-FAK(410-689)

II. Aktivacija FAK410-689 (a.k.a. FAKcd)

III. ELISA FAKcd Kinaze

Materijali:

-Ni -NTA agarosa (Cjiagen)

-XK-16 kolona (Amersham-Pharmacia)

-300 mM Imidizol

-Superdex 200 HiLoad 16/60 stepen prep. kolona (Amersham Biotech.)

-Antitelo: Anti -fosfotirozin HRP-konjugovani Py20 (Transduction labs)

-FAKcd: prečišćeni i aktivirani u kući

- TMB mikro otvori za Substrat peroksidaze (Oncogene Research Products #CL07)

-BSA: Sigma #A3294

-Tween-20: Sigma #P1379

-DMSO: Sigma #D-5879

-D-PBS:Gibco #14190-037

Reagensi za prečišćavanje:

-Pufer A: 50mM HEPES pH 7.0

500m M NaCI

O.lmMTCEP

Komplet TM koktel tableta inhibitora proteaze (Roche)

-Pufer B: 25mM HEPES pH 7.0

400mM NaCI

O.lmM TCEP

-Pufer C: lOmM HEPES pH 7.5

200mM Amonijum sulfat

0.1 mM TCEP

Reagensi za aktiviranje:

-FAK(410-689): 3 epruvete zamrznutih alikvota po 150ul/epruveta za ukupno 450ul za 1.48 mg/ml (660ug) -His-Src(249-524): -0.74 mg/ml se čuva u lOmM HEPES, 200mM (NH4)2S04

-Src reaktivni pufer (Upstate Biotech):

lOOmMTris-HCIpH 7.2

125mMMgCI2

25 mM MnCI2

2mM EDTA

250 uM Na3V04

2 mM DTT

-Mn<2+>/ATP kokel (Upstate Biotech)

75mM MnCI2

500 uM ATP

20mM MOPS pH 7.2

lmM Na3V04

25mM -gicerol fosfat

5mM EGTA

lmM DTT

-ATP: 15OmM rezerva

-MgCI2: IM rezerva

-DTT: IM rezerva

ReagensizaELISA FAKcd kinaze

-Pufer za fosforilaciju:

50mM HEPES, pH 7.5

125mM NaCI

48mM MgCI2

-Pufer za ispiranje: TBS + 0.1%Tween-20.

-Pufer za blokiranje:

Tris pufer soli

3% BSA

0. 05% Tween-20, profiltriran

-Pufer za oblaganje ploče:

50mg/ml Poli-Glu-Tyr (Sigma #P0275) u fosfatnom puferu soli (DPBS).

-ATP: 0.1 M ATP u H20 ili HEPES, pH7

Napomena: ATP pufer za ispitivanje:

Doterati do 75 uM ATP u PBS, tako daje 80 ul u 120 ul reaktivne zapremine = 50uM

konačne ATP koncentracije.

1. Prečišćavanje His-FAKcd (410-689)

1. Resuspendovati 130 g paste ćelija bakulovirusa koje sadrže nagomilani

His-FAKcd410-689 rekombinantni protein u 3 zapremine (400ml) pufera A. 2. Ćelije se liziraju sa jednim prolaskom kroz mikrofluidizer. 3. Ukloniti ostatke ćelija centrifugiranjem 35 minuta na 4°C na 14,000 opm u

SorvalSLA-1500 rotoru.

4. Preneti supernatant u čiste kivete i dodati 6.0 ml Ni -NTA agarose

(Qiagen).

5. Inkubirati suspenziju pažljivim njihanjem 1 sat na 4°C.

6. centrifugirati suspenziju na 700 x g u rotoru sa vibrirajućom korpicom. 7. Odbaciti supernatant i resuspendovati perlice aragose u 20.0 ml pufera

A.

8. Preneti perlice u neku XK-16 kolonu (Amersham-Pharmacia) koja je

povezana sa FPLCTM.

9. Isprati perlice aragose sa 5 zapremina kolone puferom A i isprati kolonu sa

faznim gradijentom pufera A koji sadrži 300 mM imidazola.

10. Izvršiti promenu pufera ispranih frakcija u Pufer B.

11. Nakon izmene pufera, spojiti frakcije i dodati trombin u odnosu 1:300

(m/m) i inkubirati u toku noći na 13°C da se ukloni N-terminalni His-tag (His-FAK410-698 -» FAK410-689 (a.k.a. FAKcd)).

12. Reaktivnu mešavinu vratiti natrag na Ni -NTA kolonu koja je uravnotežena

sa puferom A i sakupiti ostatak koji je prošao kroz kolonu.

13. Sakupljeni ostatak koncentrovati do zapremine od 1.7 ml i preneti direktno na Superdex 200 HiLoad 16/60 pripremljenih stepeni uravnoteženu sa puferom C. Željeni protein se ispira sa između 85-95 ml. 14. ravnomerno podeliti FAKcd protein i čuvati zamrznutog na -80°C.

II. AktiviranjeFAK

1. U 450ul FAK(410-689) za 1.48 mg/ml (660ug) dodati sledeće:

30ul od 0.037 mg/ml (luM) His-Src(249-524)

30ul od 7.5 mM ATP

12ulod 20mM MgCl2

lOul Mn<2+>/ATP koktel (UpState Biotech.)

4ul od 6.7mM DTT

60ul Src reaktivnog pufera (UpState Biotech.)

2. Inkubirati reakciju u toku najmanje 3 sata na sobnoj temperaturi. U vreme

t0, skoro celokupna količina FAK(410-689) je pojedinačno fosforilisana. Druga fosforilacija je spora. Na ti2o(t = 120 minuta), dodati lOul od 150 mM ATP. T0- (početak) 90% pojedinačno fosforilisanog FAK(410-689) (1 P04)

T43= (43 min) 65% pojedinačno fosforilisano (1 PO4), 35% dvostruke fosforilacije

(2 PO4)

T90= (90 minuta) 45% 1 PO4, 55% 2 P04

T150 = 15% 1 P04, 85% 2 P04

T210=<<>10% 1 P04, >90% 2 PO4uzorak bez soli.

3. Dodati 180 ul alikvota materijala bez soli u NiNTA rotirajuću kolonu i

inkubirati na rotirajućoj koloni.

4. Rotirati na lOk opm (mikrofuga), u toku 5 minuta da se izdvoji i sakupi deo koji prođe kroz kolonu (Aktivirani FAK(410-689)) i ukloni His-Src (zadržan na koloni)III.ELISAFAKcdkinaze 1. Obložiti Nunc MaxiSorp ploče sa 96 otvora sa poly-glu-tyr (pGT) sa po 10 ug/otvor: Pripremiti 10 ug/ml pGT u PBS i podeliti na 100 ul/otvor. Ploče inkubirati na 37°C u toku noći, izvući supernatant, ploče isprati 3 puta sa puferom za ispiranje i istresti do sušenja pre nego što se ostavi na čuvanju na 4°C. 2. Izraditi rastvor jedinjenja za čuvanje koji sadrži 2.5 mM u 100% DMSO. Rezerve rastvora se nakon toga razblaže do 60X finalne koncentracije u 100% DMSO i razblaže u odnosu 1:5 u puferu za fosforilaciju kinaze. 3. Izraditi 75 uM radnog ATP rastvora u puferu za fosforilaciju kinaze. Dodati

80 ul u svaki otvor da se dobije konačna koncentracija ATP od 50 uM.

4. Preneti 10 ul razblaženih jedinjenja (0.51og serijskih razblaženja) u svaki otvor pGT ploče za ispitivanje, analizu svakog jedinjenja uraditi u triplikatima na istoj ploči. 5. Razblažiti na ledu FAKcd protein do odnosa 1:1000 u puferu za fosforilaciju kinaze. U svaki otvor dodati po 30 ul. 6. Naznaka: Linearna i odgovarajuća razblaženja moraju prethodno da se odrede za svaku seriju proteina. Određene koncentracije enzima treba da budu takve da količina signala analize bude aproksimativno 0.8-1.0 na OD450 i u linearnom opsegu brzine reakcije. 7. Izraditi i kontrolni uzorak bez ATP (šum) i kontrolni uzorak bez jedinjenja

(signal):

8. (Šum) U jedan od otvora za šlepu probu se stavi 10 ul 1:5 razblaženog jedinjenja u DMSO, 80ul pufera za fosforilaciju (bez ATP) i 30 ul rastvora FAKcd. 9. (Signal) U kontrolne otvore se stavi 10 ul 1:5 razblaženog DMSO (bez jedinjenja) u puferu za fosforilaciju kinaze, 80 ul od 75 uM ATP i 30 ul od 1:1000 FAKcd enzima. 10. Inkubirati reakciju 15 minuta na sobnoj temperaturi uz blago mućkanje na šejkeru. Završiti reakciju aspiriranjem reaktivne mešavine i ispiranjem 3 puta sa puferom za ispiranje. 11. Razblažiti fosfo-tirozin HRP-konjugovano (pY20HRP) antitelo do 0.250ug/ml (1:1000 iz rezerve) u puferu za blokiranje. Podeliti po 100 ul po otvoru i inkubirati uz mućkanje u toku 30 minuta na sobnoj temperaturi.

13. Izdvojiti supernatant i ploče isprati 3 puta sa puferom za ispiranje.

14. Dodati po 100 ul TMB rastvora po otvoru na sobnoj temperaturi da se inicira razvoj boje. Razvijanje boje se prekida nakon aproksimativno 15-30 sekundi dodavanjem po lOOul 0.09M H2SO4po otvoru. 15. Signal se kvantifikuje merenjem apsorpcije na 450 nm na BioRad čitaču za mikroploče ili čitaču za mikro ploče koji je sposoban da očitava na OD450. 16. Inhibicija aktivnosti tirozin kinaze će imati za rezultat redukciju

apsorpcije signala. Signal je obično 0.8-1.0 OD jedinica. Vrednosti se izražavaju kao ICsos, uM koncentracije.

ELISA na bazi FAK uvedenih ćelija: Finalni protokol

Materijali:

Ploče sa 96 otvora za reakti-vezivanja Goat Anti -Rabbit (Pierce

Product#15135ZZ @115.00 USD)

FAKpY397 rabbit poliklonalno antitelo (Biosource #44624 @315.00 USD) Hromo čist rabbit IgG, cela molekula (Jackson Laboratories #001-000-003 @60/25mgUSD)

UBI aFAK clon monoklonalno antitelo miša (Upstate#05-182 @ 289.00 USD) Peroksidaza-konjugovani Afiničist goat anti-mice IgG (Jackson Labs #115-035-146@95/1.5mlUSD)

SuperBlok TBS (Pierce Product#37535ZZ @99 USD)

Albumin seruma govečeta (Sigma #A-9647 @117.95/100 g USD)

Supstrat TMB peroksidaze (Oncogene Research Products #CL07-100ml @40.00

USD)

Na3V04Natrijum Ortovanadat (Sigma #S6508 @43.95/50g USD)

MTT substrat (Sigma # M-2128 @25.95/500mg USD)

Medijum rasta: DMEM+10%FBS, P/S, Glu, 750 ug/ml Zeocin i 50 ug/ml Higromicin (Zeocin InVitrogen #R250-05 @ 725 USD i Hygromycon InVitrogen #R220-05 @ 150 USD)

Mifepristone InVitrogen # Hl 10-01 @ 125 USD

Pelete inhibitora kompletne TM proteaze bez EDTA Boehringer Mannheim

#1873580

Protokol na bazi FAK ćelija za selektivnost fosfo FAKY397 u zavisnosti od kinaze Procedura: Ispitivanje na ćelija koje mogu da indukuju FAK u ELISA formatu je razvijeno za praćenje hemijskog dela za identifikaciju specifičnih inhibitora tirozin kinaze. Ispitivanje na bazi ćelija koristi mehanizam sistema GeneSwitchTM system (InVitrogen) za egzogenoznu kontrolu ekspresije i fosforilacije FAK i mesta autofosforilacije u zavisnosti od kinaze na ostatku Y397.

Inhibicija autofosforilacije koja zavisi od kinaze na Y397 ima za rezultat smanjenje signala apsorpcije na OD450. Signal je obično 0.9 do 1.5 OD450 jedinica sa šumom koji pripada rasponu od 0.08 do 0.1 OD450 jedinica. Vrednosti su iziražene kao IC50s, uM koncentracija.

Prvog dana, rast A431 »FAKwt u TI75 bocama. Dan pre početka ispitivanja FAK ćelija, ćelije A431*FAKwt se zaseju u medijumu za rast na pločama sa 96 otvora i zaobljenim dnom. Ćelije se ostave na mestu na 37°C, 5% CO2u toku 6 do 8 sati pre indukcije FAK. Prirpremi se Mifepristonelstock rastvor sa zaliha i to 10 uM u 100 % Etanolu. Rastvor iz zaliha se zatim razblaži do 10 X od konačne koncentracije u medijumu za rast. 10 ul ovog razblaženog rastvora (konačna koncentracija 0.1 nm Mifepristone) se prenese u svaki otvor. Ćelije se ostave na mestu na 37°C, 5% C02u toku noći (12 do 16 sati). Takođe se pripreme kontrolni otvori bez Mifepristone indukovane FAK ekspresije i fosforilacije.

Drugog dana, obložiti Goat Anti -Rabbit ploču(e) sa 3.5 ug/ml fosfo specifičnog FAKpY397 poliklonalnog antitela izrađenog u SuperBlock TBS puferu i ploče se ostave da se mućkaju na šejkeru 2 sata na sobnoj temperaturi. Opciono, kontrolni otvori mogu da se oblože sa 3.5 ug/ml kontrolnog Capture antitela (cele IgG molekule zeca) izrađene u SuperBlock TBS. Višak FAKpY397 antitela se ispere 3 puta sa puferom. Obložene ploče Anti -FAKpY397 se blokiraju sa 200 ul po otvoru 3%BSA/0.5% Tween pufera za blokiranje u toku 1 sat na sobnoj temperaturi, na šejkeru za ploče. Dok se ploča(e) blokiraju, pripreme se rezervni rastvori jedinjenja od 5mM u 100% DMSO. Rezervni rastvori se nakon toga serijski razblaže do 100X konačne koncentracije u 100% DMSO. Izradi se razblaženje 1:10 koristeći 100X rastvor u medijumu za rast i 10 ul odgovarajućih razblaženja jedinjenja se prenese u svaki otvor koji sadrži ili indukoovani FAK ili neindukovane kontrolne A431 ćelije, u toku 30 minuta, na 37°C, i 5% C02. Pripremi se RIPA pufer za liziranje (50 mM Tris-HCI, pH 7.4, 1% NP-40, 0.25% Na-deoksiholat, 150 mM NaCI, 1 mM EDTA, 1 mM Na3V04, 1 mM NaF ijedan komplet TM peleta inhibitora proteaze bez EDTA po 50 ml rastvora). Posle 30 minuta tretmana jedinjenja, jedinjenje se 3 puta ispere sa TBS-T puferom za ispiranje. Ćelije se liziraju sa 100 ul/otvor RIPA pufera.

Iz obloženih ploča se ukloni pufer za blokiranje i ispere 3 puta sa TBS-T puferom za ispiranje. Koristeći automatski mikrodispenzer sa 96 otvora, prenesu se 100 ul lizata celih ćelija (iz faze 6) u Goat Anti -Rabbit FAKpY397 obložene ploče da se vežu fosfoFAKY397 proteini. Mućka se 2 sata na sobnoj temperaturi. Nevezani proteini se isperu 3 puta koristeći TBS-T pufer za ispiranje. Pripremi se 0.5 ug/ml (razblaženje 1:2000) UBI aFAK detektovanog antitela u 3%BSA/0.5% Tween puferu za blokiranje. 100 ul UBI aFAK rastvora se unese u svaki otvor i mućka 30 minuta na sobnoj temperaturi. Višak UBI aFAK antitela se ispere 3 puta sa TBS-T puferom za ispiranje. Pripremi se 0.08 ug/ml (razblaženje 1:5000) konjugovanog antitela sekundarne Anti-Mouse peroksidaze (Anti -2MHRP). 100 ul anti-2MHRP rastvora se prenese u svaki otvor i mućka 30 minuta na sobnoj temperaturi. Višak Anti -2MHRP antitela se ispere 3 puta sa TBS-T puferom za ispiranje. U svaki otvor se na sobnoj temperaturi doda po 100 ul rastvora TMB substrata kako bi došlo do razvoja boje. TMB reakcija se zaustavi sa po 100 ul TMB stopirajućeg rastvora (0.09M H2S04) po otvoru i signal se kvantifikuje merenjem apsorpcije na 450 nm na BioRađ čitaču mikroploča.

Dodatna ispitivanja FAK ćelija su ovde inkorporirana referencom Pfizer Referentni zastupnički broj PCI 1699 pod naslovom "INDUCIBLE FOCAL ADHESION KINAZE CELL

ASSAY".

U preferiranom aspektu, jedinjenja iz ovog pronalaska imaju neku aktivnost in vitro kako je određeno ispitivanjem kinaze, na primer, kako je to ovde opisano, manju od 500 nm. Preferirano, jedinjenja imaju IC50manje od 25 nM u ispitivanju kinaze a još poželjnije, manju od 10 nm. U još više preferiranom aspektu, jedinjenja pokazuju IC5ou ispitivanjima baziranim na FAK ćelijama, na primer, kako je ovde opisano, za manje od 1 uM, još poželjnije manje od 100 nM, a najpoželjnije manje od 25 nM.

Aktivnost Aurora-2 in-vitro:

In vitro aktivnost jedinjenja iz pronalaska može da se odredi sledećom procedurom.

Ovim ispitivanjem se meri aktivnost rekombinantne Aurora 2 (AUR2) kinaze, posebno fosforilacija supstrata peptida i potencija inhibitora Aurora 2 kinaze. Produkt (fosforilisani peptid) se meri pomoću ispitivanja proksimatne ksintilacije (SPA). Supstrat peptida se inkubira sa gama 33P-ATP i enzimom i nakon određenog vremena peptid se veže na steptavidin SPA perle, a nivo fosforilacije se meri brojanjem scintilacije. Inhibicija se procenjuje na osnovu sposobnosti inhibitora da smanji fosforilaciju u odnosu na reakciju bez inhibitora.

Aurora-2 kinaza koja se koristi u ispitivanju je humani protein cele dužine u koji je inkorporiran His6deo na N-kraju kako bi se omogućilo prečišćavanje. Gen koji kodira ovaj deo se inkorporira u bakulovirus i virus se koristi da inficira SF9 ćelije insekta u kulturi. Rekombinantni protein se prečisti pomoću hromatografije prema afinitetu nikl-aragoze standardnim postupcima.

Reakcije se izvode u zapremini od 50 uL u kojima se nalazi 25 ng Aurora-2 proteina, 50 mM tris pH 8, 10 mM MgCI2, lmM ditiotreitola, 0.1 mM Na2V04, 0.02% albumina iz seruma govečeta, 10 uM ATP, 0.03 uCi<33>P-ATP i 2 uM biotin- (LRRWSLG)4u otvorima mikro ploče sa 96 otvora nepovezanih površina i providnog dna (Wallac Isoplate Cat 1450-514). Jedinjenja se inicijalno rastvore u DMSO, nakon toga razblaže u 50 mM Tris pH 8, 10 mM MgCI2, 1 mM ditiotreitola, 0.1 mM Na2V04, 0.02% albumina iz seruma govečeta tako da dodavanje 5uL u svaki otvor daje željenu finalnu koncentraciju. Reakcija se izvodi na sobnoj temperaturi u toku 45 minuta, uz blago mućkanje, nakon toga prekine dodavanjem 30 ul pufera za zaustavljanje (0.3 mg streptavidin SPA perlica (Amersham), 1:1 voda:fosfatni pufer soli (0.2 g/L KCI, 0.2 g/L

KH2P04, 8 g/L NaCI, 1.15 g/L Na2HP04), 0.5% Triton-X, 75 mM EDTA, 375 mM ATP). U

svaki otvor se doda cezijum hlorid (100 uL, 7.5M), perlice se ostave da stoje u toku noći i scintilaciono brojanje se izvodi na Wallac Microbeta Trilux brojaču. Dodatna korekcija se vrši za svako brojanje na bazi nultog vremena reakcije. Potencija jedinjenja se određuje kao koncentracija inhibitora koja dovodi do 50% inhibicije u odnosu na kontrolnu reakciju (bez jedinjenja), to jest IC50.

Aktivnost prema HgKin vitro:

In vitro aktivnost jedinjenja iz pronalaska prema HgK može da se odredi po niže datoj proceduri koja kao supstrat koristi prečišćeni rekombinantni GST-HGK (dobijen ekspresijom bakulovirusa u ćelijama insekata) i sa peptidom #1345, KS.T.LRRKS.T.LRRKS.T.LRR dobijenog od Sugen and New England Peptide (bez oznake biotina). Takođe su korišćeni sledeći reagensi:

lOOmMTris

5mM MnCI2

5mM MgCI2

200mM NaCI

0. 8.M CHAPS

lmM DTT

lOmMNaF

10%glicerol

ATP/Peptid izmešan u HGK puferu:

ATP 2uM (1 uM finalne koncentracije za ispitivanje.)

Peptid 1345A 40uM (20uM finalne koncentracije za ispitivanje.)

1. Dodati 1 Oul/otvor u Whatman belu ploču sa 384 otvora (#7701 -3100) koristeći

Titertek Multi -drop.

2. Dodati 0.5ul leka iz HTS komprimovane ploče leka, koristeći Tomtec liquid

punjač.

3. Pripremiti HGK enzim u HGK puferu, 400nM (finalna koncentracija za

analizu. 200nM). Dodati lOul po otvoru koristeći

4. Apricot Soken. (dodati samo pufer kao šlepu probu u kontrolne otvore G i H

13-18)

5. Inkubirati na 37°C u toku 1 sat ili sve dok ispitivanje ima progresiju od 70%, na

sobnoj temperaturi.

Dodati 10 ul Pro-mega

6. Reagens luciferaze koji je razblažen u odnosu 1:3 u 1 OOmM Tris, 5mM

MgCL:puferu, i koji je na sobnoj temperaturi.

7. Očitati luminescenciju u nekom LJL analizatoru (Molecular Devices, Sunnvvale, CA).

In- vitroAktivnost za inhibiciju osteoporoze i/ili gubitka koštane mase:

Dalje, naredna ispitivanja mogu da se koriste za proveru sposobnosti jedinjenja iz ovog pronalaska da inhibiraju osteoporozu i/ili gubitak koštane mase, kako je prethodno opisano.

(1) Efekat test jedinjnja na telesnu težinu, kompoziciju tela i gustinu kostiju kod ostarelih

nediranih i ovariektomiziranih ženki pacova

Ovo ispitivanje može da se koristi za proveru efekata test jedinjenja na modelu starih nediranih ili ovariektomiziranih (OVX) ženki pacova.

Protokol studije

Sprague-Dawley ženke pacova su kvazi-operisane ili OVX u starosti od 18 meseci, dok je grupi pacova izvršena autopsija nultog dana kako bi služili kao osnovna kontrola. Jedan dan nakon operacije, pacovi se tretiraju ili sa vehikulumom ili sa test jedinjenjem. Vehikulum ili test jedinjenje se primenjuje dva puta nedeljno (utorak i petak) subkutanom injekcijom (s.c.) a test jedinjenje se primenjuje u prosečnoj dozi od 10 mg/kg telesne težine po danu (10 mg/kg/dan).

Svim pacovima su date s.c. injekcije 10 mg/kg kalceina (Sigma, St. Louis, MO) zbog fluorescentnog obeležavanja kostiju, 2. i 12. dana pre nego što se vrši autopsija. Na dan autopsije, svi pacovi se pod anestezijom ketaminom/silazinom izmere i podvrgnu dvostruko-energetskom apsorptiometru X-zraka (DXA, QDR-4500/W, Hologic Inc., Waltham, MA) koji je opremljen sa Rat Whole Body Scan softverom za određivanje posne i masne telesne mase. Pacovi se žrtvuju, nakon toga se izvrši autopsija, a krv se dobija punkcijom srca. Distalne fimoralne metafize i fimoralna stabla svakog pacova se analiziraju perifernom kvantitativnom kompjuteirzovanom tomografijom (pQCT) i određuju se ukupna zapremina i sadržaji minerala i gustina trabekularne i kortikalne kosti.

Periferna kvantitativna kompjuterizovana tomografska (pQCT) ispitivanja: Izdvojene fimure se skeniraju X-zracima na pQCT mašini (Stratec XCT Research M, Norland Medical Systems, Fort. Atkinson, Wl.) sa softverom verzije 5.40. Uzme se poprečni deo debljine 1 milimetar metafiza fimure na 5.0 mm (proksimalna fimoralna metafiza, mesto primarne porozne strukture kostiju) i 13 mm (Amoralnog stabla, mesto kortikalne kosti) proksimalno od distalnog i sa elementom zapremine od 0.10 mm. Kortikalna kost se definiše i analizira koristeći šemu model 2 i kortikalni model 4. Spoljašnji ulaz koji je podešen na 340 mg/cm<3>se koristi za razlikovanje kortikalnog omotača od mekog tkiva, a unutrašnji ulaz na 529 mg/cm<3>za razlikovanje koritikalne kosti duž endokortikalne površine. Trabekularna kost se određuje pomoću modela 4 ljuske sa ulazom na 655 mg/cm<3>da se razlikuje (sub)kortikalna od porozne kosti. Dodatna koncentracija od 1 % ljuski definisane porozne kosti se koristi kao potvrda daje (sub)kortikalna kost eliminisana iz analize. Volumetrijski sadržaj, gustina i oblast se određuju i za trabekularnu i za kortikalnu kost (Jamsa T. i saradnici,Bone23:155-161,1998; Ke, H.Z. i saradnici,Journal ofBone i Mineral Research,16:765-773, 2001).

Histologija vagine: tkivo vagine se fiksira i potopi u parafin. Iseku se delovi veličine 5 mikrona i oboje sa Alcian Blue bojama. Vrše se histološka ispitivanja debljine epitelijuma vaginalne šupljine i mukopolisaharidi (izlučene ćelije).

Eksperimentalne grupe za protokol su sledeće:

Grupa 1: osnovne kontrole

Grupa II: placebo + vehikulum

Grupa III: OVX + vehikulum

Grupa IV: OVX + test jedinjenje od 10 mg/kg/dan (u vehikulumu)

( 2 )Analiza zarastanja frakture

( a) Ispitivanje efekta na zarastanje frakture nakon sistemske primene

Tehnika frakture: Sprage-Dawley pacovi stari 3 meseca se anesteziraju sa ketaminom. Na anteromedijalnom delu proksimalnog dela desne tibije ili fimure se napravi rez od 1 cm. U daljem tekstu je opisana hirurške tehnika na tibiji. Zarez se napravi do kosti i izbuši se rupa dubine 1 mm, 4 mm proksimalno od distalnog dela tibijalne tuberoze, 2 mm medijalno od prednjeg ruba. Intramedularno zakucavanje se izvodi sa čeličnom cevi debljine 0.8 mm (maksimalno opterećenje 36.3 N, maksimalna zategnutost 61.8 N/mm, ispitivano pod istim uslovima kao za kosti). Ne vrši se proširivanje medularnog kanala. Standardizovano zatvaranje frakture se izvodi 2 mm iznad tibiofibularnog spoja bandažiranjem na tri mesta koristeći posebno oblikovane prilagodljive forcepse sa tupim vrhovima. Kako bi se minimiziralo oštećenje mekog tkiva, vodi se računa da se fraktura ne pomeri. Koža se ušije sa mononitnim najlonskim koncem. Operacija se izvodi pod sterilnim uslovima. Snimanje svih fraktura se vrši neposredno nakon zakucavanja i odbace se pacovi sa frakturama izvan navedene difizalne oblasti ili sa pomerenim zakivcima. Preostale životinje se podele nasumice u grupe od po 10-12 životinja u svakoj podgrupi po vremenu početka ispitivanja zarastanja frakture. Prva grupa dobija dnevnu količinu vehikuluma (voda : 100% etanol = 95 : 5) u količini od 1 ml/pacov, dok drugi dobijaju dnevnu količinu od 0.01 do 100 mg/kg/dan jedinjenja koje se testira (1 ml/pacov)

u toku 10,20,40 i 80 dana.

Nakon 10, 20, 40 i 80 dana, 10-12 pacova iz svake grupe se anestezira sa ketaminom i žrtvuje ispuštanjem krvi. Obe tibiofibularne kosti se uklone disekcijom i očiste od mekog tkiva. Kosti od 5-6 pacova iz svake grupe se čuvaju u 70% etanolu za histološka ispitivanja, a kosti od drugih 5-6 pacova iz svake grupe se čuvaju u puferovanom Ringerovom rastvoru (+4°C, pH 7.4) za radiografska i biomehanička ispitivanja koja se vrše.

Histološke analize: Postupci za histološke analize slomljene kosti su prethodno objavili Mosekilde and Bak (The Effects of Growth Hormone on Fracture Healing in Rats: A Histological Description. Bone, 14:19-27, 1993). Ukratko, mesto frakture se ušije 8 mm sa svake strane linije frakture, ubace u metilmetakrilat zbog dekalcifikacije i iseče na Reichert-Jung Polvcut microtomu u 8 um debele frontalne delove. Masson-Trichrome obojeni srednje-frontalni delovi (uključujući i tibiju i fibulu) se koriste za vizualizaciju celularnog i tkivnog odgovora na zarastanje frakture sa i bez tretmana. Delovi obojeni sa sirius crvenim se koriste da pokažu karakteristike strukture kalusa i da se napravi razlika između mrežaste kosti i lamelarne kosti na mestu fraktue. Vrše se sledeća merenja: (1) širina frakture - meri se kao najkraće rastojanje između krajeva kortikalne kosti u frakturi, (2) dužina kalusa i dijametar kalusa, (3) ukupna zapremina oblasti kalusa na kosti, (4) koštano tkivo po oblasti tkiva unutar oblasti pod kalusom, (5) fibrozno tkivo u kalusu i (6) deo hrskavice u kalusu.

Biomehanička ispitivanja: Metode biomehaničkih ispitivanja su prethodno objavili Bak i Andreassen (The Effects of Aging on Fracture Healing in Rats. Calcif Tissue Int 45:292-297, 1989). Ukratko, izvršene su radiografije svih fraktura pre biomehaničkog testa. Mehaničke osobine zaraslih fraktura su ispitivane procedurom razaranja tri- ili četiri bandažirane tačke. Određuju se maksumum opterećenja, stezanje, energija pri maksimumu opterećenja, savijanje pri maksimalnom opterećenju i maksimum stresa.

(a) Ispitivanje efekata na zarastanje frakture nakon lokalne primene

Tehnika frakture: u studiji se koriste ženke ili mužjaci kratkonogih pasa starosti približno 2 godine pod anestezijom. Dijagonalne radijalne frakture su produkovane sporim kontinuiranim opterećivanjem na tri bandažirana mesta, kako su opisali Lenehan i saradnici (Lenehan, T. M.; Balligand, M.; Nunamaker, D.M.; Wood, F.E.: Effects of EHDP on Fracture Healing in Dogs. J Orthop Res 3:499-507; 1985). Žica se provuče kroz mesto frakture kako bi se osigurao potpuni anatomski proboj kosti. Nakon toga se na mesto frakture lokalno nanesu agonisti prostaglandina sa sporim oslobađanjem jedinjenja koje se oslobađa iz peleta sa sporim oslobađanjem ili primenom jedinjenja u odgovarajućoj formulaciji, kao što su pasta, gel, rastvor ili suspenzija, u toku 10, 15 ili 20nedelja.

Histološka ispitivanja: Postupke za histološke analize slomljene kosti su prethodno objavili Peter i saradnici (Peter, C.P.; Cook, W.O.; Nunamaker, D.M.; Provost, M. T.; Seedor, J.G.; Rodan, G.A. Effects of alendronate on fracture healing and bone remodeling in dogs. J. Orthop. Res. 14:74-70, 1996) i Mosekilde and Bak (The Effects of Growth Hormone on Fracture Healing in Rats: A Histological Description. Bone, 14:19-27, 1993). Ukratko, nakon žrtvovanja, mesto frakture se ušije 3 cm sa svake strane linije frakture, prenese u metilmetakrilat radi dekalcifikacije i iseče na Reichert-Jung Polvcut microtomu u 8 um debele frontalne delove. Masson-Trichrome obojeni srednje-frontalni delovi (uključujući i tibiju i fibulu) se koriste za vizualizaciju celularnog i tkivnog odgovora na zarastanje frakture sa i bez tretmana. Delovi obojeni sa sirius crvenim se koriste da pokažu karakteristike strukture kalusa i da se napravi razlika između mrežaste kosti i lamelarne kosti na mestu fraktue.

Vrše se sledeća merenja: (1) širina frakture - meri se kao najkraće rastojanje između krajeva kortikalne kosti u frakturi, (2) dužina kalusa i dijametar kalusa, (3) ukupna zapremina oblasti kalusa na kosti, (4) koštano tkivo po oblasti tkiva unutar oblasti pod kalusom, (5) fibrozno tkivo u kalusu i (6) deo hrskavice u kalusu.

Biomehanička ispitivanja: Metode za biomehaničke analize su prethodno objavili Bak i Andreassen (The Effects of Aging on Fracture Healing in Rats. Cal cif Tissue Int 45:292-297, 1989) i Peter i saradnici (Peter, C.P.; Cook, W.O.; Nunamaker, D.M.; Provost, M. T.; Seedor, J.G.; Rodan, G.A. Effects of Alendronate On Fracture Healing i Bone Remodeling U Dogs. J. Orthop. Res. 14:74-70,1996). Ukratko, izvršene su radiografije svih fraktura pre biomehaničkog testa. Mehaničke osobine zaraslih fraktura su ispitivane procedurom razaranja tri- ili četiri bandažirane tačke. Određeni su maksumum opterećenja, stezanje, energija pri maksimumu opterećenja, savijanje pri maksimalnom opterećenju i maksimum stresa.

Postupci za lečenje neprirodnog rasta ćelija kod sisara

Ovaj pronalazaak se takođe odnosi na postupak za lečenje neprirodnog rasta ćelija kod sisara, uključujući ljude, koji uključuje primenu na tom sisaru neke količine jedinjenja iz pronalaska, kako je prethodno definisano, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvata ili proleka, koja je efikasna u lečenju neprirodnog rasta ćelija. U jednom aspektu ovog postupka, neprirodni rast ćelija je kancer, uključujući, ali bez ograničenja na, kancer pluća, kancer kostiju, kancer pankreasa, kancer kože, kancer glave ili vrata, kožni ili intraokularni melanom, kancer materice, kancer jajnika, kancer rektuma, kancer analnog regiona, kancer stomaka, kancer debelog creva, kancer dojke, kancer materice, karcinom jajovoda, karcinom endometrijuma, karcinom grlića materice, karcinom vagine, karcinom vulve, Hočkinsovu bolest, kancer jednjaka, kancer tankog creva, kancer endokrinog sistema, kancer tiroidne žlezde, kancer paratiroidne žlezde, kancer nadbubrežne žlezde, sarkom mekog tkiva, kancer uretera, kancer penisa, kancer prostate, hroničnu ili akutnu leukemiju, limfocitne limfome, kancer bešike, kancer bubrega ili uretera, karcinom bubrežnih ćelija, karcinom bubrežne karlice, neoplazme centralnog nervnog sistema (CNS), primarnu CNS limfomu, tumore kičmene moždine, gliome matičnih ćelija mozga, adenom hipofize ili kombinaciju jednog ili više prethodno navedenih kancera. U jednom aspektu, metod uključuje primenu na sisaru neke količine jedinjenja iz pronalaska koja je efikasna u lečenju tog kancera čvrstog tumora. U jednom preferiranom aspektu, čvrsti tumor je kancer dojke, pluća, debelog creva, mozga, prostate, stomaka, pankreasa, jajnika, kože (melanoma), endokrinih žlezda, materice, testisa i bešike.

U još jednom aspektu navedenog metoda, navedeni neprirodni rast ćelija je benigno proliferativno oboljenje, koje uključuje, ali bez ograničenja na, psorijazu, benignu hipertrofiju prostate ili restenozu.

Ovaj pronalazak se takođe odnosi na metod za tretman neprirodnog rasta ćelija kod sisara, koji uključuje primenu na tom sisaru neke količine jedinjenja iz pronalaska, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvata ili proleka, koja je efikasna u lečenju neprirodnog rasta ćelija, u kombinaciji sa anti-tumornim sredstvom izabranim iz grupe koja sadrži inhibitore mitoze, alkilirajuća sredstva, anti-metabolite, interkalirajuće antibiotike, inhibitore faktora rasta, inhibitore ćelijskog ciklusa, enzime, inhibitore topoizomeraze, modifikatore biološkog odgovora, antitela, citotoksine, anti-hormone i anti-androgena sredstva.

Ovaj pronalazak se takođe odnosi na farmaceutsku kompoziciju za lečenje neprirodnog rasta ćelija kod sisara, uključujući ljude, koja uključuje primenu na tom sisaru neke količine jedinjenja iz pronalaska, kako je prethodno definisano, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvata ili proleka, koja je efikasna u lečenju neprirodnog rasta ćelija, i farmaceutki prihvatljiv nosač. U jednom aspektu ove kompozicije, navedeni neprirodni rast ćelija je kancer, uključujući ali bez ograničenja na, kancer pluća, kancer kostiju, kancer pankreasa, kancer kože, kancer glave ili vrata, kožni ili intraokularni melanom, kancer materice, kancer jajnika, kancer rektuma, kancer analnog regiona, kancer stomaka, kancer debelog creva, kancer dojke, kancer materice, karcinom jajovoda, karcinom endometrijuma, karcinom grlića materice, karcinom vagine, karcinom vulve, Hočkinsovu bolest, kancer jednjaka, kancer tankog creva, kancer endokrinog sistema, kancer tiroidne žlezde, kancer paratiroidne žlezde, kancer nadbubrežne žlezde, sarkom mekog tkiva, kancer uretera, kancer penisa, kancer prostate, hroničnu ili akutnu leukemiju, limfocitne limfome, kancer bešike, kancer bubrega ili uretera, karcinom bubrežnih ćelija, karcinom bubrežne karlice, neoplazme centralnog nervnog sistema (CNS), primarnu CNS limfomu, tumore kičmene moždine, gliome matičnih ćelija mozga, adenom hipofize ili kombinaciju jednog ili više prethodno navedenih kancera. U još jednom aspektu navedene farmaceutske kompozicije, navedeni neprirodni rast ćelija je benigno proliferativno oboljenje, uključujući, ali bez ograničenja na, psorijazu, benignu hipertrofiju prostate ili restenozu.

Ovaj pronalazak se takođe odnosi na metod za tretman neprirodnog rasta ćelija kod sisara, koji uključuju primenu na tom sisaru neke količine jedinjenja iz pronalaska, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvata ili proleka, koja je efikasna u lečenju neprirodnog rasta ćelija, u kombinaciji sa anti-tumornim sredstvom izabranim iz grupe koja sadrži inhibitore mitoze, alkilirajuća sredstva, anti-metabolite, interkalirajuće antibiotike, inhibitore faktora rasta, inhibitore ćelijskog ciklusa, enzime, inhibitore topoizomeraze, modifikatore biološkog odgovora, antitela, citotoksine, anti-hormone i anti-androgena sredstva. Pronalazak takođe obuhvata farmaceutsku kompoziciju za lečenje neprirodnog rasta ćelija, pri čemu kompozicija obuhvata jedinjenje iz pronalaska, kako je prethodno definisano, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, solvat ili prolek, koje je efikasno u lečenju neprirodnog rasta ćelija, u kombinaciji sa anti-tumornim sredstvom izabranim iz grupe koja sadrži inhibitore mitoze, alkilirajuća sredstva, anti-metabolite, interkalirajuće antibiotike, inhibitore faktora rasta, inhibitore ćelijskog ciklusa, enzime, inhibitore topoizomeraze, modifikatore biološkog odgovora, antitela, citotoksine, anti-hormone i anti-androgena sredstva.

Ovaj pronalazak se takođe odnosi na postupak za lečenje poremećaja koji su povezani sa angiogenezom kod sisara, uključujući ljude, što uključuje primenu na tom sisaru neke količine jedinjenja iz pronalaska, kako je prethodno definisano, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvata ili proleka, koja je efikasna u lečenju tog poremećaja, u kombinaciji sa jednim ili više anti-tumornih sredstava koja su prethodno navedena. Ovakvi poremećaji obuhvataju kancerozne tumore, kao što je melanom; okularna oboljenja, kao što je makularna degeneracija povezana sa godinama, pretpostavljeni okularni histoplazmotični sindrom i neovaskularizacija retine od proliferativne dijabetične retinopatije; reumatoidni artritis; poremećaje gubitka koštane mase kao što je osteoporoza, Padžetova bolest, humoralna maligna hiperkalcemija, hiperkalcemija kao posledica metastaze tumora na kostima i osteoporoza indukovana tretmanom glukokortikosteroidima; koronarna restenoza; i izvesne mikrobiološke infekcije, uključujući one koje su povezane sa patomikrobima izabranim od adenovirusa, hantavirusa,Borrelia burgdorferi, Yersinia spp., Bordetella pes. t. ussis i Streptococcusgrupe A.

Ovaj pronalazak se takođe odnosi na postupak (i na farmaceutsku kompoziciju za) lečenje neprirodnog rasta ćelija kod sisara, koji uključuje neku količinu jedinjenja iz pronalaska ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvata ili proleka, u kombinaciji sa nekom količinom jedne ili više supstanci izabranih od anti-angiogeneznih sredstava, inhibitora transdukcije signala i antiproliferativnih sredstava, čije su količine zajedno efikasne u lečenju navedenog neprirodnog rasta ćelija.

Anti-angiogenezna sredstva, kao što su inhibitori MMP-2 (matriks-metaloproteinaze 2), inhibitori MMP-9 (matrix-metaloproteinaze 9) i inhibitori COX-II (ciklooksigenaze II) mogu da se koriste u konjukciji sa jedinjenjem iz pronalaska u postupcima i farmaceutskim kompozicijama koji su ovde opisani. U primere upotrebljivih inhibitora COX-II spadaju CELEBREX™ (celekoksib), Bextra (valdekoksib), parakoksib, Vioxx (rofekoksib) i Arcoxia (etorikoksib). Primeri korisnih inhibitora metaloproteinaze su opisani u WO 96/33172 (objavljen 24, oktobra 1996), WO 96/27583 (objavljen 7. marta 1996), Evropska Patentna prijava broj 97304971.1 (prijavljena 8. jula 1997), Evropska Patentna prijava broj 99308617.2 (prijavljena 29. oktobora 1999), VVO 98/07697 (objavljena 26. februara 1998), WO 98/03516 (objavljena 29. januara 1998), WO 98/34918 (objavljena 13. avgusta 1998), WO 98/34915 (objavljena 13. avgusta 1998), WO 98/33768 (objavljena 6. avgusta 1998), WO 98/30566 (objavljena 16. jula 1998), Evropska Patentna publikacija 606,046 (objavljena 13. jula 1994), Evropska Patentna publikacija 931,788 (objavljena 28. jula 1999), WO 90/05719 (objavljena 31. maja 1990), WO 99/52910 (objavljena 21. oktobra 1999), WO 99/52889 (objavljena 21. oktobra, 1999), WO 99/29667 (objavljena 17. juna 1999), PCT internacionalna prijava broj PCT/IB98/01113 (prijavljena 21. jula 1998), Evropska Patentna prijava broj 99302232.1 (prijavljena 25. marta, 1999), Patentna prijava Velike Britanije broj 9912961.1 (prijavljena 3. juna 1999), United States Provizorna prijava broj 60/148,464 (prijavljena 12. avgusta 1999), United States Patent broj 5,863,949 (izdata 26. januara 1999), United States Patent broj 5,861,510 (izdata 19. januara 1999) i Evropska Patentna publikacija broj 780,386 (objavljena 2. juna,1997), od kojih su sve u celini ovde inkorporirane kao reference. Preferirani inhibitori MMP-2 i MMP-9 su oni koji imaju malu ili uopšte nemaju inhibitornu aktivnost prema MMP-1. Još poželjnije, to su oni koji selektivno inhibiraju MMP-2 i/ili MMP-9 u odnosu na druge matriks-metaloproteinaze (to jest MMP-1, MMP-3, MMP-4, MMP-5, MMP-6, MMP-7, MMP-8, MMP-10, MMP-11, MMP-12 i MMP-13).

Neki specifični primeri inhibitora MMP koji su korisni u kombinaciji sa jedinjenjima iz ovog pronalaska su AG-3340, RO 32-3555, RS 13-0830 i jedinjenja koja su navedena u sledećoj listi: 3-[[4-(4-fluoro-fenoksi)-benzensulfonil]-(l-hidroksikarbamoil-ciklopentil)-amino]-propionatna kiselina;

hidroksiamid 3-ekso-3-[4-(4-fluoro-fenoksi)-benzensulfonilamino]-8-oksa-biciklo[3.2.1]oktan-3-karboksilatne kiseline;

hidroksiamid (2R,3R) l-[4-(2-hloro-4-fluoro-benziloksi)-benzensulfonil]-3-hidroksi -3-metil-piperidin-2-karboksilatne kiseline;

hidroksiamid 4-[4-(4-fluoro-fenoksi)-benzensulfonilamino]-tetrahidro-piran-4-karboksilatne kiseline;

3-[[4-(4-fluoro-fenoksi)-benzensulfonil]-(l-hidroksikarbamoil-ciklobutil)-amino]-propionatna kiselina;

hidroksiamid 4-[4-(4-hloro-fenoksi)-benzensulfonilamino]-tetrahidro-piran-4-karboksilatne kiseline;

hidroksiamid 3-[4-(4-hloro-fenoksi)-benzensulfonilamino]-tetrahidro-piran-3-karboksilatne kiseline;

hidroksiamid (2R, 3R) l-[4-(4-fluoro-2-metil-benziloksi)-benzensulfonil]-3-hidroksi -3-metil-piperidin-2-karboksilatne kiseline;

3-[[4-(4-fluoro-fenoksi)-benzensulfonil]-(l-hidroksikarbamoil-l-metil-etil)-amino]-propionatna kiselina;

3-[[4-(4-fluoro-fenoksi)-benzensulfonil]-(4-hidroksikarbamoil-tetrahidro-piran-4-il)-amino]-propionatna kiselina;

hidroksiamid 3-ekso-3-[4-(4-hloro-fenoksi)-benzensulfonilamino]-8-oksa-biciklo[3.2. l]oktan-3-karboksilatne kiseline;

hidroksiamid 3 -endo-3 [4-(4-fluoro-fenoksi)-benzensulfonilamino]-8-oksa-biciklo[3.2.1]oktan-3-karboksilatne kiseline; i

hidroksiamid 3-[4-(4-fluoro-fenoksi)-benzensulfonilamino]-tetrahidro-furan-3-karboksilatne kiseline;

i farmaceutski prihvatljive soli, solvati i prolekovi tih jedinjenja.

Inhibitori VEGF, na primer, SU-11248, SU-5416 i SU-6668 (Sugen Inc. of South San Francisco, California, USA), mogu takođe da se kombinuju sa jedinjenjem iz pronalaska. Inhibitori VEGF su opisani, na primer, u WO 99/24440 (objavljen 20. maja, 1999.), PCT Internacionalna prijava PCT/IB99/00797 (prijavljena 3. maja 1999.) u WO 95/21613 (objavljen 17. avgustal995.), WO 99/61422 (objavljen 2. decembra, 1999.), United States Patent 5,834,504 (izdat 10. novembra, 1998.), WO 98/50356 (objavljen 12. novembra, 1998.), United States Patent 5,883,113 (izdat 16. marta, 1999.), United States Patent 5,886,020 (izdat 23. marta 1999.), United States Patent 5,792,783 (izdat 11. avgusta 1998.), U.S. Patent broj US 6,653,308 (izdat 25. novembra 2003.), WO 99/10349 (objavljen 4. marta 1999.), WO 97/32856 (objavljen 12. septembra, 1997.), WO 97/22596 (objavljen 26. juna 1997.), WO 98/54093 (objavljen 3. decembra 1998.), WO 98/02438 (objavljen 22. januara 1998.), WO 99/16755 (objavljen 8. aprila 1999.) i W0 98/02437 (objavljen 22. januara 1998.) od kojih su svi ovde uključeni kao reference. Drugi primeri nekih specifičnih inhibitora VEGF su IM862 (Cytran Inc. of Kirkland, Washington, USA); Avastin, neko anti -VEGF monoklonalno antitelo Genentech ine. of South San Francisco, California; i angiozim, sintetički ribozim od Ribozvme (Boulder, Colorado) i Chiron (Emervville, California).

Inhibitori ErbB2 receptora, kao što je GW-282974 (Glaxo Wellcome pic) i monoklonalna antitela AR-209 (Aronex Pharmaceuticals Inc. of The Woodlands, Texas, USA) i 2B-1 (Chiron), mogu da se primene u kombinaciji sa jedinjenjem iz pronalaska. Ovakvi inhibitori erbB2 obuhvataju Herceptin, 2C4 i pertuzumab. Ovakvi inhibitori erbB2 obuhvataju one koji su opisni u WO 98/02434 (objavljen 22. januara 1998.), WO 99/35146 (objavljen 15. jula 1999.), WO 99/35132 (objavljen 15. jula 1999.), WO 98/02437 (objavljen Januarv 22, 1998.), WO 97/13760 (objavljen 17. aprila 1997.), WO 95/19970 (objavljen 27. jula 1995.), United States Patent 5,587,458 (izdat 24. decembra 1996.) i United States Patent 5,877,305 (izdat 2. marta 1999.), od kojih su svi ovde u celini inkorporirani kao reference. Inhibitori ErbB2 receptora koji su korisni u ovom pronalasku, su takođe opisani u United States Provizornoj prijavi broj 60/117,341, prijavljenoj 27. januara, 1999 i u United States provizornoj prijavi broj 60/117,346, prijavljenoj 27. januara 1999., koje su obe ovde u celini inkorporirane kao reference. Drugi inhibitori erbb2 receptora obuhvataju TAK-165 Takeda) i GW-572016 (Glaxo-Wellcome).

Druga različita jedinjenja, kao što su derivati stirena, takođe su pokazala da poseduju osobine inhibicije tirozin kinaze, a neki inhibitori tirozin kinaze su identifikovani kao inhibitori erbB2 receptora. Još skorije, pet Evropskih patentnih publikacija, to jest, EP 0 566 226 Al (objavljena 20. oktobra 1993.), EP 0 602 851 Al (objavljena 22. juna 1994.), EP 0 635 507 Al (objavljena 25. januara 1995.), EP 0 635 498 Al (objavljena 25. januara 1995.) i EP 0 520 722 Al (objavljena 30. decembra 1992.), se odnose na neke biciklične derivate, posebno derivate kvinazolina, koji poseduju anti-kancerogene osobine nastale kao rezultat njihovih osobina da inhibiraju tirozin kinazu. Takođe, Internacionalna patentna prijava WO 92/20642 (objavljena 26. novembra 1992), se odnosi na izvesna bis-mono i biciklična aril i heteroaril jedinjenja kao inhibitore tirozin kinaze koja su upotrebljiva u inhibiciji neprirodne proliferacije ćelija. Internacionalne patentne prijave WO96/16960 (objavljena 6. juna 1996.), WO 96/09294 (objavljena 6. marta 1996.), WO 97/30034 (objavljena 21. avgusta 1997.), WO 98/02434 (objavljena 22. januara 1998.), WO 98/02437 (objavljena 22. januara 1998.) i WO 98/02438 (objavljena 22. januara 1998.), se takođe odnose na supstituisane biciklične heteroaromatične derivate kao inhibitore tirozin kinaze koji mogu da se koriste u istu svrhu. Druge patentne prijave koje se odnose na anti-kancerogena jedinjenja su Internacionalna patentna prijava V/O00/44728 (objavljena 3. avgusta 2000), EP 1029853A1 (objavljena 23. avgusta 2000.) i WO01/98277 (objavljena 12. decemba 2001.), od kojih su sve ovde u celini inkorporirani kao reference.

Druga antiproliferativna sredstva koja mogu da se koriste sa jedinjenjima iz ovog pronalaska obuhvataju inhibitore enzima farnesil protein transferaze i inhibitore receptora tirozin kinaze PDGFr uključujući jedinjenja koja su otkrivena i za koja je tražena zaštita u sledećim United States Patentnim prijavama: 09/221946 (prijavljena 28. decembra 1998.); 09/454058 (prijavljena 2. decembra 1999.); 09/501163 (prijavljena 9. februara 2000.); 09/539930 (prijavljena 31. marta 2000.); 09/202796 (prijavljena 22. maja 1997.); 09/384339 (prijavljena 26. avgusta 1999.); i 09/383755 (prijavljena 26. avgusta 1999.); i jedinjenja koja su otkrivena i za koja je zatražena zaštita u narednim United States provizornim patentnim prijavama: 60/168207 (prijavljena 30. novembral999.); 60/170119 (prijavljena 10. decembra 1999.); 60/177718 (prijavljena 21. januara 2000.); 60/168217 (prijavljena 30. novembra 1999.) i 60/200834 (prijavljena 1. maja 2000.). Svaka od prethodno pomenutih patentnih prijava i provizornih patentnih prijava je ovde u celini inkorporirana kao referenca.

Jedinjenje iz pronalaska može takođe da se koristi sa drugim sredstvima korisnim u lečenju neprirodnog rasta ćelija ili kancera, uključujući, ali bez ograničenja na, sredstva sposobna da pojačajau antitumorni imuni odgovor, kao što su CTLA4 (citotoksični limfocitni antigen 4) antitela i druga sredstva sposobna da blokiraju CTLA4; i anti-proliferativna sredstva kao što su drugi inhibitori farnesil protein transferaze, na primer inhibitori farnesil protein transferaze opisani u referencama navedenim u delu "Poreklo pronalaska",kao gore.Specifična CTLA4 antitela koja mogu da se koriste u ovom pronalasku obuhvataju ona koja su opisana u United States Provizornoj prijavi 60/113,647 (prijavljenoj 23. decembra 1998.) koja je ovde u celini inkorporirana kao referenca.

Jedinjenje iz pronalaska može da se primeni kao samostalna terapija ili može da uključi jednu ili više drugih anti-tumornih supstanci, na primer, one izabrane od mitotičkih inhibitora, na primer, vinblastin; alkilirajućih sredstava, na primer, cis-platin, oksaliplatin, karboplatin i ciklofosfamid; anti-metabolita, na primer, 5-fluorouracil, capecitabin, citozin arabinozid i hidroksiurea, ili, na primer, jednim od preferiranih anti-metabolita otkrivenih u Evropskoj Patentnoj prijavi broj 239362, kao što je N-(5-[N-(3,4-dihidro-2-metil-4-oksokvinazolin-6-ilmetil)-N-metilamino]-2-tenoil)-L-glutamatna kiselina; inhibitora faktora rasta; inhibitora ćelijskog ciklusa; citostatskih antibiotika, na primer, adriamicin i bleomicin; enzima, na primer, interferon; i anti-hormona, na primer, anti-estrogena kao što je nolvadeks (tamoksifen) ili na primer, anti-androgena, kao što je Casodex (4'-cijano-3-(4-fluorofenilsulfonil)-2-hidroksi -2-

metil-3'-(trifluorometil)propionamid).

Jedinjenja iz ovog pronalaska mogu da se koriste sama ili u kombinaciji sa jednim ili više različitih anti-kancerogenih sredstava ili pomoćnih sredstava za negu. Na primer, jedinjenja iz ovog pronalaska mogu da se koriste sa citotoksičnim sredstvima, na primer, jednim ili više izabranih iz grupe koja sadrži camptotecin, irinotekan HCI (Camptosar), edotekarin, SU-11248, epirubicin (Ellence), docetaksel (Taksotere), paklitaksel, rituksimab (Rituksan), bevacizumab (Avastin), imatinib mesilat (Gleevac), Erbitux, gefitinib (Iressa) i njihovim kombinacijama. Pronalazak se takođe odnosi na upotrebu jedinjenja iz ovog pronalaska, zajedno sa hormonalnom terapijom, na primer, eksemestanom (Aromasin), Lupronom, anastrozol (Arimidx), tamoksifen citratom (Nolvadex), Trelstarom i njihovom kombinacijom. Dalje, pronalazak obezbeđuje jedinjenje iz ovog pronalaska samo ili u kombinaciji sa jednim ili više produkata koji potpomažu negu, na primer, produktom izabranim iz grupe koja sadrži Filgrastim (Neupogen), ondansetron (Zofran), Fragmin, Procrit, Aloksi, Emend ili njihovim kombinacijama. Ovakav kombinovani tretman može da se postigne istovremenim, jednim za drugim ili razdvojenim doziranjem pojedinačnih komponenti u tretmanu.

Jedinjenja iz pronalaska mogu da se koriste sa antitumornim sredstvima, alkilirajućim sredstvima, antimetabolitima, antibioticima, antitumornim sredstvima dobijenih iz biljaka, derivatima kamptotecina, inhibitorima tirozin kinaze, antitelima, interferonima i/ili modifikatorima biološkog odgovora. U tom smislu, niže je data ne-limitirajuća lista primera sekundarnih sredstava koja mogu da se koriste sa jedinjenjima iz pronalaska. • Alkilirajuća sredstva obuhvataju, ali bez ograničenja na, N-oksid azota iz slačice, ciklofosfamid, ifosfamid, melfalan, busulfan, mitobronitol, karbokuon, tiotepa, ranimustin, nimustin, temozolomid, AMD-473, altretamin, AP-5280, apazikuon, brostalicin, bendamustin, karmustin, estramustin, fotemustin, glufosfamid, ifosfamid, KW-2170, mafosfamid i mitolaktol; alkilirajuća jedinjenja sa platinom obuhvataju, ali bez ograničenja na, cisplatin, karboplatin, eptaplatin, lobaplatin, nedaplatin, oksaliplatin ili satrplatin; • antimetaboliti obuhvatju, ali bez ograničenja na, metotreksat, 6-merkaptopurin ribozid, merkaptopurin, 5-fluorouracil (5-FU) sam ili u kombinaciji sa leukovorinom, tegafur, UFT, doksifluridin, karmofur, citarabin, citarabin okfosfat, enocitabin, S-l, gemcitabin, fludarabin, 5-azacitidin, kapecitabin, kladribin, klofarabin, decitabin, eflomitin, etinilcitidin, citozin arabinozid, hidroksiurea, TS-1, melfalan, nelarabin, nolatreksed, okfosfat, dinatrijum premetreksed, pentostatin, pelitreksol, raltitreksed, triapin, trimetreksat, vidarabin, vineristin, vinoreibin; ili na primer, jedan od preferiranih anti-metabolita koji je otkriven u Evropskoj Patentnnoj prijavi broj 239362 kao što je N-(5-[N-(3,4-dihidro-2-metil-4-oksokvinazolin-6-ilmetil)-N-metilamino]-tenoil)-L-glutamatna kiselina • Antibiotici obuhvataju, ali bez ograničenja na, aklarubicin, aktinomicin D, amrubicin, anamicin, bleomicin, daunorubicin, doksorubicin, elsamitrucin, epirubicin, galarubicin, idarubicin, mitomicin C, nemorubicin, neokarzinostatin, peplomicin, pirarubicin, rebekamicin, stimalamer, streptozocin, valrubicin ili zinostatin; • Sredstva hormonalne terapije, na primer, egzemestan (Aromasin), Lupron, anastrozol (Arimidx), doksercalciferol, fadrozol, formestan, anti-estrogeni kao što su tamoksifen citrat (Nolvadex) i fulvestrant, Trelstar, toremifen, raloksifen, lasofoksifen letrozol (Femara) ili anti-androgeni kao što su bikalutamid, flutamid, mifepriston, nilutamid, Casodex® (4-cijano-3-(4-fluorofenilsulfonil)-2-hidroksi -2-metil-3'-(trifiuorometil)propionamid) i njihove kombinacije; • Derivati biljaka kao anti-tumorne supstance obuhvataju, na primer, one koji su izabrane od inhibitora mitoze, na primer vinblastin, docetaksel (Taxotere) i paklitaksel; • Sredstva koja inhibiraju citotoksičnu topoizomerazu obuhvataju jedno ili više sredstava izabranih iz grupe koja sadrži aklarubicin, amonafid, belotecan, kamptotecin, 10-hidroksikamptotecin, 9-aminokamptotecin, diflomotecan, irinotekan HCI (Camptosar), edotekarin, epirubicin (Ellence), etopozid, ekszatekan, gimatekan, lurtotekan, mitoksantron, pirarubicin, piksantron, rubitekan, sobuzoksan, SN-38, taflupozid i topotekan i njihove kombinacije; • Imunologici obuhvataju interferone i brojna druga sredstva koja pojačavaju imunitet. Interferoni obuhvataju interferon alfa, interferon alfa-2a, interferon, alfa-2b, interferon beta interferon gama-1 a ili interferon gama-nl. Druga sredstva obuhvataju PF3512676, filgrastim, lentinan, sizofilan, TheraCvs, ubenimeks, WF-10, aldesleukin, alemtuzumab, BAM-002, dakarbazin, daklizumab, denileukin, gemtuzumab, ozogamicin ibritumomab, imikvimod, lenograstim, lentinan, vakcina melanoma (Corixa), molgramostim, OncoVAX-CL, sargramostim, tasonermin, teckleukin, timalazin, tositumomab, Virulizin, Z-100, epratuzumab, mitumomab, oregovomab, pemtumomab, Provenge; • Modifikatori biološkog odgovora su sredstva koja modifikuju mehanizme odbrane živih organizama ili biološke odgovore, kao što su preživljavanje, rast ili diferencijacija ćelija u tkivu da se usmere da imaju anti-tumornu aktivnost. Ovakva sredstva obuhvataju krestin, lentinan, sizofiran, picibanil ili ubenimeks; • Druga antikancerogena sredstva obuhvataju alitretinoin, ampligen, atrasentan

beksaroten, bortezomib, bosentan, kalcitriol, eksisulind, finasterid, fotemustin, ibandronatna kiselina, miltefosin, mitoksantron, 1-asparaginaza, prokarbazin, dakarbazin, hidroksikarbamid, pegaspargaza, pentostatin, tazarotne, TLK-286, Velcade, Tarceva ili tretinoin; • Druga anti-angiogenična jedinjenja obuhvataju acitretin, fenretinid, talidomid, zoledronatnu kiselinu, angiostatin, aplidin, cilengtid, kombretastatin A-4, endostatin, halofuginon, rebimastat, removab, Revlimid, skvalamin, ukrain i Vitaxin; • Jedinjenja sa ugrađenom platinom obuhvataju, ali nisu ograničena na, cisplatin, karboplatin, nedaplatin ili oksaliplatin; • Derivati kaptotecina obuhvataju, ali nisu ograničeni na, kamptotecin, 10-hidroksikamptotecin, 9-aminokamptotecin, irinotekan, SN-38, edotekarin i topotekan; • Inhibitori tirozin kinaze su Iressa ili SU5416; • Antitela obuhvataju Herceptin, Erbitux, Avastin ili Rituximab; • Interferoni obuhvataju interferon alfa, interferon alfa-2a, interferon, alfa-2b, interferon beta, interferon gama-1 a ili interferon gama-nl; • Modifikatori biološkog odgovora su sredstva koja modifikuju mehanizme odbrane živih organizama ili biološke odgovore, kao što su preživljavanje, rast ili diferencijacija ćelija u tkivu da se usmere da imaju anti-tumornu aktivnost. Ovakva sredstva obuhvataju krestin, lentinan, sizofiran, picibanil ili ubenimeks;

Druga antitumorna sredstva obuhvataju mitoksantron, 1-asparaginazu, prokarbazin, dakarbazin, hidroksikarbamid, pentostatin ili tretinoin.

"Neprirodni rast ćelije", kako se ovde koristi, ukoliko nije drugačije navedeno, odnosi se na rast ćelije koji je nezavistan od normalnih regulacionih mehanizama (na primer, gubitak kontaktne inhibicije). Ovo obuhvata neprirodni rast: (1) ćelija tumora (tumori) koje se dele gomilanjem mutirane tirozin kinaze ili povećanom ekspresijom receptora tirozin kinaze; (2)

benigne i maligne ćelije drugih proliferativnih bolesti u kojima dolazi do neprirodne aktivacije tirozin kinaze; (4) bilo koji tumori čije razmnožavanje podstiče receptor tirozin kinaze; (5) bilo koji tumori koji se razmnožavaju neprirodnim aktiviranjem serin/treonin kinaze; i (6) benigne i maligne ćelije drugih proliferativnih bolesti u kojima dolazi do neprirodnog aktiviranja serin/treonin kinaze.

Jedinjenja iz ovog pronalaska su potentni inhibitori FAK, Aurora-1, Aurora-2 i HgK proteina tirozin kinaze i stoga su svi prilagođeni za terapeutsku upotrebu kao antiproliferativna sredstva (na primer, antikancerogena sredstva), antitumorna sredstva (na primer, efikasni protiv čvrstih tumora), antiangiogenetici (zaustavljaju ili sprečavaju proliferaciju krvnih sudova) kod sisara, posebno kod ljudi. Posebno, jedinjenja iz ovog pronalaska su korisna u prevenciji i lečenju različitih hiperproliferativnih poremećaja kod ljudi, kao što su maligni ili benigni tumori jetre, bubrega, mokraćne bešike, dojke, creva, jajnika, debelog creva, prostate, pankreasa, pluća, vulve, tiroidee, hepatični karcinomi, sarkomi, glioblastomi, kanceri glave i vrata i druga hiperplastična stanja, kao što su benignahiperplazija kože (na primer, psorijaza) i benigna hiperplazija prostate (na primer, BPH). Dodatno, očekuje se da jedinjenje iz ovog pronalaska može da poseduje aktivnost prema nekim leukemijama i limfoidnim malignitetima.

U jednom preferiranom aspektu ovog pronalaska, kancer je izabran iz grupe koja sadrži kancer pluća, kancer kostiju, kancer pankreasa, kancer kože, kancer glave ili vrata, kožni ili intraokularni melanom, kancer materice, kancer jajnika, kancer rektuma, kancer analnog regiona, kancer stomaka, kancer debelog creva, kancer dojke, kancer materice, karcinom jajovoda, karcinom endometrijuma, karcinom grlića materice, karcinom vagine, karcinom vulve, Hočkinsovu bolest, kancer jednjaka, kancer tankog creva, kancer endokrinog sistema, kancer tiroidne žlezde, kancer paratiroidne žlezde, kancer nadbubrežne žlezde, sarkom mekog tkiva, kancer uretera, kancer penisa, kancer prostate, hroničnu ili akutnu leukemiju, limfocitne limfome, kancer bešike, kancer bubrega ili uretera, karcinom bubrežnih ćelija, karcinom bubrežne karlice, neoplazme centralnog nervnog sistema (CNS), primarnu CNS limfomu, tumore kičmene moždine, gliome matičnih ćelija mozga, adenom hipofize ili kombinaciju jednog ili više prethodno navedenih kancera.

U još više preferiranom aspektu, kancer je izabran iz grupe čvrstih tumora kao što je, ali bez ograničenja na, kancer dojke, pluća, debelog creva, mozga, prostate, stomaka, pankreasa, jajnika, kože (melanoma), endokrinih žlezda, materice, testisa i bešike.

Jedinjenja iz ovog pronalaska mogu takođe da budu korisna u tretmanu dodatnih oboljenja u kojima dolazi do neprirodnog pojavljivanja interakcija ili aktiviranja ligand/receptor ili pojavljivanja signala ligand/receptor u vezi sa različitim proteinom tirozin kinaze. Ovakvi poremećaji mogu da obuhvate one neuronalne, glialne, astrocitalne, hipotalamične i druge glanduralne, makrofagne, epitelijalne, stromalne i blastokoelične prirode u kojima dolazi do poremećene funkcije, ekspresije, aktiviranja ili signalizacije erB tirozin kinaze. Dodatno, jedinjenja iz ovog pronalaska mogu da imaju terapeutski značaj u inflamatornim angiogeničnim i imunološkim oboljenjima, uključujući i identifikovane i još neidentifikovane tirozin kinaze koje jedinjenja iz ovog pronalaska inhibiraju.

Poseban aspekt ovog pronalaska se odnosi na metode za lečenje ili prevenciju stanja koja karakteriše gubitak koštane mase kod sisara (uključujući ljude) koji uključuje primenu na sisaru kome je potreban takav tretman stanja koje karakteriše gubitak koštane mase, one količine jedinjenja iz pronalaska ili farmaceutski prihvatljive soli tog jedinjenja koja je efikasna u lečenju.

Ovaj pronalazak se posebno odnosi na takve metode u kojima je stanje koje karakteriše gubitak koštane mase osteoporoza, slabost kostiju, osteoporotična fraktura, defekt kostiju, dečiji idiopatski gubitak kostiju, alveolaran gubitak kostiju, mandibularan gubitak kostiju, fraktura kostiju, osteotomija, periodontitis ili urastanje proteze.

Poseban aspekt ovog pronalaska se odnosi na metode za lečenje osteoporoze kod sisara (uključujući ljude) koji obuhvata primenu na sisaru kome je potreban takav tretman osteoporoze, one količine jedinjenja iz pronalaska ili farmaceutski prihvatljive soli tog jedinjenja koja je efikasna u lečenju.

Još jedan aspekt ovog pronalaska se odnosi na metode za lečenje frakture kostiju ili osteoporotične frakture kod sisara, koji uključuje primenu na sisaru kome je potreban takav tretman tečenja frakture kostiju ili lečenja osteoporotične frakture, one količine jedinjenja iz pronalaska ili farmaceutski prihvatljive soli tog jedinjenja koja je efikasna u lečenju.

Naziv "osteoporoza" obuhvata primarnu osteoporozu, kao što je senilna, postmenopauzalna i juvenilna osteoporoza, kao i sekundarnu osteoporozu, kao što je osteoporoza nastala kao posledica hipertiroidizma ili Kušingov sindrom (zbog uzimanja kortikosteroida), akromegalija, hipogonadizam, dizosteogeneza i hipofosfatinemija.

Naziv "lečenje" kako se ovde koristi, ukoliko nije drugačije navedeno, označava povraćaj na prvobitno stanje, popravljanje, inhibiciju progresa ili prevenciju poremećaja ili stanja na koje se ovakav naziv odnosi, ili jedan ili više simptoma takvog poremećaja ili stanja. Naziv "treatman", kako se ovde koristi, ukoliko nije drugačije navedeno, se odnosi na čin lečenja, kao što je "lečenje" upravo prethodno definisano.

Ovaj pronalazak takođe obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja uključuje jedinjenje formule (1), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat, kako je ovde prethodno definisano, zajedno sa farmaceutski prihvatljivim pomoćnim sredstvom, razblaživačem ili nosačem.

Pronalazak dalje obezbeđuje proces za izradu farmaceutske kompozcije iz pronalaska koji uključuje mešanje jedinjenja formule (i), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata, kako je ovde prethodno definisano, sa farmaceutski prihvatljivim pomoćnim sredstvom, razblaživačem ili nosačem.

Za prethodno pomenute terapeutske upotrebe primenjena doza će naravno biti različita u zavisnosti od jedinjenja koje se koristi, načina primene, željenog tretmana i indikovanog oboljenja. Dnevna doza jedinjenja formule (l)/soli/solvata (aktivni sastojak) može da bude u rasponu od 1 mg do 1 g, preferirano 1 mg do 250 mg, najpogodnije 10 mg do 100 mg. Ovaj

pronalazak takođe obuhvata kompozicije sa kontinuiranim oslobađanjem.

Postupci za primenu jedinjenja iz pronalaska

Primena jedinjenja iz ovog pronalaska (u daljem tekstu "aktivno jedinjenje(a)") može da se sprovodi bilo kojim postupkom koji omogućava oslobađanje jedinjenja na mestu delovanja. Ovi postupci obuhvataju oralne puteve, intraduodenalne puteve, parenteralne injekcije (uključujući intravenozne, subkutane, intramuskularne, intravskularne ili infuzije), topičku i rektalnu primenu.

Količina aktivnog jedinjenja koje se primenjuje zavisi od subjekta koji se tretira, ozbiljnosti oboljenja ili stanja, brzine primene, raspoloživosti jedinjenja i odluke ordinirajućeg lekara. Međutim, efektivna doza je u rasponu od približno 0.001 do približno 100 mg po kg telesne težine dnevno, preferirano približno 1 do približno 35 mg/kg/dan, u jednoj ili podeljenim dozama. Za osobu težine 70 kg, ta količina je od približno 0.05 do približno 7 g/dan, preferirano približno 0.2 do približno 2.5 g/dan. U nekim slučajevima, vrednosti doza ispod donjeg limita koji je ovde dat mogu da budu više nego dovoljne, dok u drugim slučajevima čak i veće doze mogu da se primene bez izazivanja bilo kakvog neželjenog sporednog dejstva, pod uslovom da su ovakve veće doze prvo podeljene u više malih doza za primenu u toku dana.

Aktivno jedinjenje može da se primeni kao samostalna terapija ili može da uključi jednu ili više drugih anti-tumornih supstanci, na primer one koje su izabrane od, na primer, inhibitora mitoze, na primer, vinblastin; alkilirajućih sredstava, na primer, cisplatin, karboplatin i ciklofosfamid; anti-metabolita, na primer, 5-fluorouracil, citozin arabinozid i hidroksiurea ili, na primer, jedan preferirani antimetabolit koji je otkriven u Evropskoj patentnoj prijavi broj 239362 kao što je N-(5-[N-(3,4-dihidro-2-metil-4-oksokvinazolin-6-ilmetil)-N-metilamino]-2-tenoil)-L-glutamatna kiselina; inhibitora faktora rasta; inhibitora ćelijskog ciklusa; citostatskih antibiotika, na primer, adriamicin i bleomicin; enzima, na primer, interferon; i anti-hormona, na primer, anti-estrogena kao što je Nolvadex® (tamoksifen) ili, na primer, anti -androgena, kao što je Casodex® (4'-cijano-3-(4-fluorofenilsulfonil)-2-hidroksi -2-metil-3'-(trifluorometil)propionamid). Ovakav kombinovani tretman može da se postigne na način istovremenog, po redu ili razdvojenog doziranja pojedinačnih komponenti tretmana.

Farmaceutska kompozicija može, na primer, da bude u obliku pogodnom za oralnu primenu, kao što su tablete, kapsule, pilule, praškovi, formulacije sa kontinuiranim oslobađanjem, rastvori, suspenzije, za parenteralne injekcije kao što su sterilni rastvori, suspenzije ili emulzije, za topičku primenu kao masti ili kreme, ili za rektalnu primenu kao supozitorije. Farmaceutska kompozicija može da bude u jediničnim doznim oblicima pogodnim za samostalnu primenu tačno određenih doza. Farmaceutska kompozicija uključuje uobičajeni farmaceutski nosač ili podlogu i jedinjenje u skladu sa pronalaskom kao aktivni sastojak. Dodatno, mogu da se uključe i druga medicinska ili farmaceutska sredstva, nosači, pomoćna sredstva, itđ.

Primeri oblika za parenteralnu primenu obuhvataju rastvore ili suspenzije aktivnih jedinjenja u sterilnim vodenim rastvorima, na primer, vodenim rastvorima propilen glikola ili dekstroze. Ovakvi dozni oblici mogu, ukoliko je potrebno, da budu odgovarajuće puferovani.

Pogodni farmaceutski nosači obuvhataju inertne razblaživače ili punioce, vodu i različite organske rastvarače. Farmaceutske kompozicije mogu, ukoliko se želi, da sadrže dodatne sastojke, kao što su sredstva za korigovanje ukusa, vezivna sredstva, podloge i slično. Prema tome, za oralnu primenu tablete koje sadrže različite ekscipijente, kao što je citratna kiselina, mogu da uključe i druga različita sredstva za dezintegaciju, kao što su škrob, alginatna kiselina i izvesni kompleksi silikata i vezivna sredstva, kao što su saharoza, želatin i akacija. Dodatno, sredstva za klizanje, kao što su magnezijum stearat, natrijum lauril sulfat i talk se često koriste u svrhu tabletiranja. Čvrste kompozicije sličnog tipa mogu takođe da se koriste u meko i čvrsto punjenim želatinskim kapsulama. Stoga, preferirani materijali obuhvataju laktozu ili mlečni šećer i polietilen glikole velike molekulske težine. Kada se za oralnu primenu žele vodene suspenzije ili eliksiri, aktivno jedinjenje može da se kombinuje sa različitim zaslađivačima ili sredstvima za korigovanje ukusa, sredstvima za bojenje ili bojama i, ukoliko je potrebno, sredstvima za emulgovanje ili sredstvima za suspendovanje, zajedno sa razblaživačima kao što su voda, etanol, propilen glikol, glicerin, ili njihove kombinacije.

Postupci za izradu različitih farmaceutskih kompozicija sa specifičnom količinom aktivnog jedinjenja su poznati, ili će biti jasni stručnjaku sa iskustvom u tehnici. Za primere videti Remington' s Pharmaceutical Sciences. Mack Publishing Companv, Easter, Pa., 15th Edition (1975).

Primeri i izrade koji su dati u daljem tekstu dalje ilustruju i objašnjavaju jedinjenja iz ovog pronalaska i postupke za izradu tih jedinjenja. Razumljivo je da okvir ovog pronalaska nije ni na jedan način ograničen okvirom ovih primera i izrada. U narednim primerima molekule sa jednim asimetričnim centrom, ukoliko nije drugačije navedeno, egzistiraju kao racematna mešavina. Molekule sa dva ili više asimetrična centra, ukoliko nije drugačije navedeno, egzistriaju kao racematne mešavine diastereomera. Pojedinačni enantiomeri/diastereomeri mogu da se dobiju postupcima koji su poznati stručnjacima sa iskustvom u tehnici.

Primeri

Kada se u niže datim izradama i primerima primenjuje HPLC hromatografija, koriste se sledeći opšti uslovi, ukoliko nije drugačije navedeno. Korišćena kolona je ZORBAX™ RXC18 kolona (proizvodnje Hewlett Packard) dužine 150 mm i unutrašnjeg promera 4.6 mm. Uzorci se stavljaju na Hevvlett Packard-1100 sistem. Koristi se postupak gradijenta rastvarača koji ide od 100 procenata amonijum acetat / pufer acetatne kiseline (0.2 M) do 100 procenata acetonitrila u toku 10 minuta. Sistem se nakon toga podvrgava ciklusu ispiranja sa 100 procentnim acetonitrilom u toku 1.5 minuta, a nakon toga sa 100 procentnim rastvorom pufera u toku 3 minuta. Brzina protoka u ovom periodu je konstantno 3 ml/minut.

Primeri

Opšte metode:

HPLC metode

Kada se u izradama i primerima primenjuje HPLC hromatografija, koriste se sledeći opšti uslovi, ukoliko nije drugačije navedeno. Koristi se kolona ZORBAX™ Eclipse XDB-C8 (proizvodjač Agilent) dužine 150 mm i unutrašnjeg promera 4.6. Uzorci se stavljaju na Agilent 1100 serijski sistem. Koristi se metod gradijenta rastvarača od 100 procentnog amonijum acetata / pufer acetatne kiseline (0.2M) do mešavine 15 procenata amonijum acetata / pufer acetatne kiseline (0.2M) i 85 procenata acetonitrila u toku 8 minuta, a nakon toga do 100 procenata acetonitrila u toku 1 minut. Sistem se nakon toga podvrgne ciklusu ispiranja koji ide od 100 procenata acetonitrila do 100 procenata rastvora pufera u toku 2 minuta. Brzina protoka u toku ovog perioda je konstantno 3 ml/minut.

Drugi specifični postupci slede.

Metod Al

HPLC analize se dobijaju koristeći Reliasil BDX-C18 kolonu (4.6 x 100 mm) sa UV detekcijom na 223 nm (Metod A) ili koristeći Symmetry C18 kolonu (4.6 x 250mm) sa UV detekcijom na 254 nm (Metod B) sa programom standardnog gradijenta rastvarača.

A - voda sa 0.05% v/v trifluoroacetatne kiseline, B = Acetonitril sa 0.05% v/v trifluoroacetatne kiseline.

Metod BI

A = voda sa 0.05% v/v trifluoroacetatne kiseline, B = Acetonitril sa 0.05% v/v trifluoroacetatne kiseline.

Metod A : kolona: Xterra MS C 18 (4.6 X 50 mm, 3.5 um). Gradijent: H20/CH3CN/2% NH4OH u H20 od 85:10:5 u 0 minuta do 0:95:5 u 5 minuta uz 2 ml/min.

Metod B: Kolona: Atlantis dCl8 (4.6 X 50 mm, 5 urn). Gradijent: H20/CH3CN/1 % TFA u H20 od 85/10/5 do 25/70/5 u toku 5 min uz 2 ml/min.

Metod C: Kolona: Xterra MS C8 (4.6 X 50 mm, 3.5 urn). Gradijent: H20/CH3CN/2% NH4OH u H20 od 90/5/5 do 35/60/5 u toku 5 min uz 2 ml/min.

Metod D: Kolona: Waters Symmetry C8 (4.6 X 50 mm, 4.6 um). Gradijent: H20/CH3CN/1 % TFA u H20 od 94:5:1 u 0 minuta do 4:95:1 u 3.5 min, od 4:95:1 ut 3.5 min do 4:95:1 do 4 min uz 2 ml/min.

Metod E: Kada se u izradama i primerima primenjuje HPLC hromatografijakoriste se sledeći opšti uslovi, ukoliko nije drugačije navedeno. Koristi se kolona ZORBAX™ Eclipse XDB-C8 (proizvođač Agilent) dužine 150 mm i unutrašnjeg promera 4.6 mm. Uzorci se stavljaju na Agilent 1100 serijski sistem. Koristi se metod gradijenta rastvarača od 100 procentnog amonijum acetata / pufer acetatne kiseline (0.2M) do mešavine 15 procenata amonijum acetata / pufer acetatne kiseline (0.2M) i 85 procenata acetonitrila u toku 8 minuta, a nakon toga do 100 procenata acetonitrila u toku 1 minut. Sistem se nakon toga podvrgne ciklusu ispiranja koji ide od 100 procenata acetonitrila do 100 procenata rastvora pufera u toku 2 minuta. Brzina protoka u toku ovog perioda je konstantno 3 ml/minut.

Metod F: Kada se u izradama i primerima primenjuje HPLC hromatografija, koriste se sledeći opšti uslovi, ukoliko nije drugačije navedeno. Koristi se Gilson™ 215 manipulator za tečnosti koji je opremljen sa Varian C8 kolonom i Gilson HPLC pumpom. Sistem hromatografije koristi dvostruki sistem rastvarača koji se sastoji od rastvora neke kiseline (sastoji se od 98 procenata vode, 1.99 procenata acetonitrila i 0.01 procenat formiatne kiseline) i rastvora acetonitrila (sastoji se od 99.995 procenata acetonitrila i 0.005 procenata formiatne kiseline). Koristi se metod gradijenta rastvarača i uz propuštanje mešavine 95 procenata rastvora kiseline i 5 procenata rastvora acetonitrila do mešavine 80 procenata rastvora kiseline i 20 procenata rastvora acetonitrila, u toku 1 minut, nastavljajući do mešavine 50 procenata rastvora kiseline i 50 procenata rastvora acetonitrila, u toku perioda od 1.3 minuta, a zatim se nastavlja sa 100

? procenata rastvora acetonitrila u toku 1.2 minuta. Sistem se nakon toga podvrgne ciklusu uravnoteženja koji ide sa 100 procentnim rastvorom acetonitrila do mešavine 95 procenata rastvora kiseline i 5 procenata acetonitrila u toku 0.2 minuta. Brzina protoka u toku ovog perioda je konstantno 1 ml/minut.

Metod G: Reakcije se prečišćavaju na Shimadzu prep HPLC, koristeći vodene SunFire

Cl 8, 5um, 3.0x5.Omm čelične kolone. Mobilna faza, brzina protoka 18.0 ml/min, voda (gradient 95-0 %) i acetonitril (gradient 5 - 100%) koristeći 1 % rastvor trifluoracetatne kiseline u vodi (2.0 mL/min) kao modifikator.

Primer 1

(+/-) N-(3-{[2-(12J2-diokso-m6-dia^ trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-metil} -piridin-2-il)-N-metil-metansulfonamid (1)

Faza 1. (+/-) 4-Nitro-12-dia-triciklo[6.3.1.02'7]dodeka-2(7),3,5-trien 12,12-dioksid (C4): 12-Tia-triciklo[6.3.1.0<2>'<7>]dodeka-2(7),3,5-trien12,12-dioksid (C3) (videti J. Chem. Soc, Perk. Trans.7,1981(7), 1846) (407 mg, 1.96 mmol) se pažljivo rastvori u 6.00 mL hladne H2S04i dobijem rastvor se ohladi na -10° C (NaCI / ledeno kupatil). Dobijeni smeđi rastvor se u porcijama tretira sa KNO3(198 mg, 1.96 mmol) tako da unutrašnja temperatura reakcije nikad ne pređe -8° C. Reaktivna mešavina se meša na približno -10°C u toku narednih 5 minuta i prenese na led. Dobijena mutna ledena mešavina se meša sve dok se ne otopi sav led, a nastala vodena mešavina se ispere sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi se suše preko MgSO"4 i koncentruju pod sniženim pritiskom da se dobije C4 kao bledo žuta čvrsta supstanca (397 mg, 1.56 mmol, 80% prinos). CnH|,N04S. GC/MS s.t. = 5.07 min.; m/z 237, 189 (bp), 174, 161, 141, 128, 115.

<*>H NMR (CDCI3) 8 8.30 (d,J = 8. 3 Hz,IH), 7.25 (s, IH), 7.56 (d,J = 8. 3 Hz,IH), 4.26 (dd,J = 10. 7, 4. 9 Hz,2H), 2.68-2.60 (m, 2H), 2.11-2.03 (m, 2H), 1.57-1.52 (m, IH), 0.87-0.74 (m, IH) ppm.

Faza 2. (+/-) 12,12-diokso-12A,I<6->dia-triciklo[6.3.1.0<2*7>]dodeka-2(7),3,5-trien-4-ilamin (C5): Mešavina C4 (397 mg (1.56 mmol)), EtOH (3.00 mL ) i cikloheksena (790 mL, 7.80 mmol) se pažljivo tretira sa paladijumom na ugljeniku (832 mg, 0.780 mmol) i zagreva na 60° C. Nakon tri sata, reaktivna mešavina se ostavi da se ohladi na 25°C i koncentruje pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečisti preko silika gela (40% EtOAc u heksanima) da se dobije C5 kao bela čvrsta supstanca (78 mg, 0.358 mmol, 23%). C, 1HBNO2S GC/MS s.t. = 2.94 min. m/z 159 (bp), 144, 130;<*>H NMR (CDCI3) 5 6.69-6.67 (m, 2H), 4.06 (d,J- 5. 2 Hz,IH), 4.02 (d,J = 4. 7Hz,IH), 2.56-2.51 (m, 2H), 2.00-1.95 (m, 2H), 1.48-1.44 (m, IH), 1.00-0.93 (m, IH) ppm.

Faza 3. (+/-) (4-Hloro-5-trifluorometil-pirimidin-2-il)-(12,12-diokso-12X<6->dia-triciklo[6.3.1.0<27>]dodeka-2(7),3,5-trien-4-il)-amin (C6): Rastvor 2,4-dihloro-5-trifluorometil pirimidina (78 mg, 0.358 mmol) i 1/1 (vokvol) mešavina t-BuOH i dihloroetana (400 mL) se ohladi na 0°C, tretira sa rastvorom ZnCI2(715 mL, 0.715 mmol, 1.0 molarni rastvor u Et20) i meša 30 minuta na 0° C. Mešavina se tretira sa žitkom masom C5 u 1/1 tBuOH / CH2CI2(800 mL), a nakon toga sa diizopropil etilaminom u kapima (125 mL, 0.715 mmol). Nakon pet minuta, mešavina se zagreje na 50° C. Nakon 4 sata, reaktivna mešavina se ostavi da se ohladi na sobnu temperaturu (25°C) i koncentruje pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se triturira sa MeOH i dobijeni talog se sakupi filtriranjem da se dobije C6 kao bela čvrsta supstanca (52 mg, 0.129 mmol, 36%). C16Hi3CIF3N302S LC/MS (Metod F) m/z 402/404 (MH<+>);<!>H NMR (D6-DMSO) 8 10.8 (s, IH), 8.81 (s, IH), 7.69 (s, IH), 7.68(d, J= 8. 3 Hz,IH), 7.41( d, J = 8. 3Hz,IH), 4.42-4.37 (m, 2H), 2.39-2.24 (m, 2H), 1.94-1.90 (m, 2H), 1.38-1.34 (m, IH), 0.79-0.60 (m, IH) ppm.

Faza 4. Mešavina C6 (51 mg;0.126 mmol) i 1:1 (vol:vol) t-BuOH /dihloroetan (500 uL) se doda u Mešavinu N-(3-Aminometil-piridin-2-il)-N-metil-metansulfonamida (38 mg, 0.139 mmol) i diizopropil etilamina (66 pL, 0.378 mmol). Reaktivna mešavina se zagreje na 85° C u zatvorenoj posudi. Nakon dva sata, topla reaktivna mešavina se prenese direktno na silika gel pod sniženim pritiskom, prečisti hromatografijom (99:1:0.1 CHCI3:CH3OH:NH40H) i koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije 1 kao bela čvrsta supstanca (13 mg, 0.0223 mmol, 18%). LC/MS (Metod F) s.t. = 2.26 min.; m/z 583.2. HPLC s.t. = 6.40 minuta.

Primer 2

N-(3-{[2-(10-Metansulfonil-10-aza-triciklo[6.3.1.0<2>'<7>]dodeka-2(7),3,5-trien-4-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-metil }-piridin-2-il)-N-metil-metansulfonamid (2)

Faza 1. (+/-)10-Metansulfonil-4-nitro-10-aza-triciklo[6.3.1.0<2>'<7>]dodeka-2,4,6-trien (C7): 4-Nitro-10-aza-triciklo[6.3.1.0<2>'<7>]dodeka-2,4,6-trien (150 mg, 0.734 mmol) (videti Internacionalnu publikaciju broj WO01/062736) se kombinuje sa piridinom (3.00 mL) i ohladi na -10°C u NaCI / ledeno kupatilo. Nakon toga se polako doda metan sulfonil hlorid (74 uL, 0.954 mmol) i mešavina ostavi da se uravnoteži na sobnoj temperaturi. (Registruje se promena boje do oranž.). Nakon dva sata, reaktivna mešavina se ohladi na 0°C i pažljivo se doda voda (500 uL). Mešavina se koncentruje pod sniženim pritiskom i dobijeni oranž čvrsti proizvod se kombinuje sa minimalnom količinom 99:1:0.1 CHCi3:CH3OH:NH40H. Dobijena oranž mešavina se filtrira, a čvrsta faza sakupi da sc dobije C7 kao bela kristalna čvrsta supstanca (56 mg, 0.230 mmol, 31 % prinos). Filtrati se prečiste preko silika gela (99:1:0.1 CHCI3:CH3OH:NH4OH) da se dobije dodatna količina C7. C^H^C^S GC/MS s.t. = 5.53 min., m/z 282 (Ml), 128,122 (bp). 'H NMR (D6-DMSO) 8 8.16 (s, IH), 8.10 (d,J = 7. 9 Hz,IH), 7.54( d, J= 7. 9Hz,IH), 3.48-3.38 (m, 5H), 3.24-3.19 (m, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.27-2.21 (m, IH) ppm.

Faza 2. (+/-)10-Metansulfonil-10-aza-triciklo[6.3.1.0<2>'<7>]dodeka-2,4,6-trien-4-ilamin (C8): Mešavina C7 (207 mg, 0.734 mmol) i 5:4:3 (vol:vol) dioksan / EtOH /H20 (5.00 mL) se po redu tretira sa NH4CI (157 mg, 2.94 mmol) i gvožđem u prahu (205 mg, 3.67 mmol). Dobijena mešavina se zagreje na 80<0>C uz blagi protok azota. Nakon tri sata, reaktivna mešavina se ostavi da se ohladi na 25°C, razblaži sa EtOAc i H20 i filtrira kroz diatomejsku zemlju. Dobijena organska faza se sakupi, suši preko MgS04i koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije C8. Ovo jedinjenje se dalje koristi bez dodatnog prečišćavanja. Ci2Hi6N202S LC/MS (Metod F) 253.1 (MH<+>);<*>H NMR (D6-DMSO) 5 6.89 (d,J= 7. 8Hz,IH), 6.50 (s,IH), 6.36 ( d, J= 7. 8Hz,IH), 4.92 (bs, 2H), 3.40-3.31 (m, 2H), 3.18-3.13 (m, 2H), 3.02 (bs,2H), 2.50 (s,3H), 2.10-2.08 (m, IH), 1.72-1.67 (d, J= 10. 9Hz,IH) ppm.

Faza 3: N-{3-[(2-Hloro-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino)-metil]-piridin-2-il}-N-metil-metansulfonamid (247 mg, 0.624 mmol) (videti WO 2005023780) se kombinuje sa dioksanom (1.00 mL), C8 (158 g, 0.624 mmol) i diizopropil etilaminom (255 mL, 1.47 mmol) i zagreva na 110<0>C uz blagi protok azota. Nakon šesnaest sati, mešavina se koncentruje pod sniženim pritiskom i dobijeni ostatak se prečisti preko silika gela (95:5:0.5 CHCI3:CH3OH:NH4OH) da se dobije 2 kao bela pena (61 mg, 0.0997 mmol, 16%). C2SH28F3N704S2LC/MS (Metod F) m/z 612.3 (MH ); 'H NMR (D6-DMSO) 8 8.22 (s, IH) ppm.

Primer3

(+/-) N-Metil-N-(3-{[2-(10-trifluoroacetil-10-aza-triciklo[6.3.1.02,7]dodeka-2(7),3,5-trien-4-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-metil}-piridin-2-il)-metansulfonamid (3)

Mešavina l-(4-Amino-10-aza-triciklo[6.3.1.02'7]dodeka-2,4,6-trien-10-il)-2,2,2-trifluoro-etanona (158 g, 0.624 mmol) (videti Internacionalnu publikaciju brojevi. WO01/076576A2, WO01/062736Al, W099/35131 i Evropski Patent broj EP 1078637), 1,4-dioksana (1.00 mL ), N-{3-[(2-Hloro-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino)-metil]-piridin-2-il}-N-metil-metansulfonamida (247 mg, 0.624 mmol) i DIAE (255 mL, 1.47 mmol) se zagreje na 110° C uz blagi protok azota. Nakon šesnaest sati, mešavina se koncentruje i dobijeni ostatak se prečisti preko silika gela (95:5:0.5 CHCI3:CH3OH:NH4OH) da se dobije (+/-) N-Metil-N-(3-{[2-(10-trifluoroacetil-10-aza-triciklo[6.3.1.0<2,7>]dodeka-2(7),3,5-tricn-4-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-metil}-piridin-2-il)-metansulfonamid (3) kao bela pena (78 mg, 0.124 mmol, 20%). C26H25F6N703S LC/MS (Metod F) 630.3 (MH<+>);<19>F NMR (D6-DMSO) 8 -60.38, - 67.99 (1:1 odnos) ppm.

Primer 4

(+/-)N-(3-{[2-(10-Aza-triciklo[6.3.1.02^ trifluorometil-pirimidin-4-iIarnino] -metil }-piridin-2-il)-N-metil-metansulfonamid (4)

Rastvor 3 i tetrahidrofurana (2.00 mL) se tretira sa tri kristala benzil trietil amonijum hlorida i 40% vodenim rastvorom NaOH (2.00 mL) i dobijena bifazna reaktivna mešavina se zagreje na 70 °C u atmosferi azota. Nakon šesnaest sati, mešavina se ohladi na 25°C. Organska faza se izdvoji, a vodeni sloj se ispere sa EtOAc. Kombinovane organske faze se suše preko MgS04, koncentruju pod sniženim pritiskom i prečiste preko silika gela (92:8:0.8 CHCl3:CH30H:NH.40H) da se dobije 32 g 4 kao žuta pena. Žuta pena se rastvori u minimalnoj količini CH2CI2na °C i pažljivo se doda 15 uL (0.0600 mmol) 4.0 M rastvora HCI u 1,4-dioksanu. Dobijena bela žitka masa se meša 1 sat uz blagi protok azota da se dobije 4 u obliku hidrohloridne soli kao bela čvrsta supstanca (25 mg, 0.0474 mmol, 38%). C24H26F3N702S HPLC s.t. = 5.10 minuta.; LC/MS (Metod F) m/z 534.4 (MH<f>).

Primer 5

N-Metil-N-(3- {[2-(9-trifluoroacetil-1,2,3,4-tetrahidro-l ,4-epiazano-naftalen-6-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-metil} -piridin-2-il)-metansulfonamid (5)

Faza 1. 2,2,2-Trifluoro-l-(l,2,3,4-tetrahidro-l,4-epiazano~naftalen-9-il)-etanon(Cll):Rastvor l,2,3,4-tetrahidro-l,4-epiazano-naftalena (videti JOC, 1966(31), 764) u bezvodnom CH2CI2(40.0 mL) i DIAE (1.92 mL, 11.0 mmol) se ohladi na 0° C i tretira sa anhidridom trifluoroacetatne kiseline (1.55 mL (11.0 mmol). Reaktivna mešavina se ostavi da se polako uravnoteži na 25°C u atmosferi azota. Nakon pet sati, dobijena zelena reaktivna mešavina se ohladi na 0° C i tretira sa 2.00 mL vode da se neutrališe eventualni preostali anhidrid. Doda se vodeni rastvor NaOH (IN) i faze razdvoje. Vodeni sloj se ispere sa CH2CI2, a kombinovani organski slojevi se suše preko MgS04i koncentruju pod sniženim pritiskom. Dobijeno tamno ulje se tretira sa EtOAc, meša sa aktivnim ugljem, filtrira kroz diatomejsku zemlju i koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobijeCllkao smeđe ulje (1.65 g, 6.80 mmol, 68% prinos). GC/MS s.t. = 2.22 min, m/z 241 (Ml), 213 (bp), 116;<19>F NMR (D6-DMSO) 5 -71.50 ppm.

Faza 2. (+/-) 2,2,2-Trifluoro-l-(6-nitro-l,2,3,4-tetrahidro-l,4-epiazano-naftalen-9-il)-etanon(C12):Rastvor trifluorometansulfonatne kiseline (1.20 mL, 13.6 mmol) i dihlorometana (7.00 mL) se ohladi na 0° C i pažljivo tretira sa rastvorom HN03(300mL, 6.80 mmol), za koje vreme se razvija dim i uoči se formiranje čvrstog taloga. Dobijena mešavina se meša dodatnih petnaest minuta na 0° C, ohladi na -78° C i u kapima tretira sa rastvoromCll(1.65 g, 6.80 mmol) u bezvodnom CH2CI2(10.0 mL). Nakon 1 sat mešanja na -78° C, mešavina se zagreje na 0° C i ostavi da stoji 1 sat na 0° C. Reaktivna mešavina se nakon toga pažljivo prenese u snažno izmešanu ledenu vodu, a nakon topljenja leda se doda CH2CI2. Dobijena organska faza se ohladi, a vodeni sloj se ispere sa CH2CI2. Kombinovane organske faze se suše preko MgSC^i koncentruju pod sniženim pritiskom. Dobijeni uljani ostatak se prečisti preko silika gela (20% EtOAc u heksanima) da se dobijeC12kao žuta pena (1.05 g, 3.69 mmol, 54% prinos). C,2HioF3NO APCI m/z 286.1 (M'), l9F NMR (D6-DMSO) 8 -71.55 ppm.

Faza3. (+/-) l-(6-Amino-l,2,3,4-tetrahidro-l,4-epiazano-naftalen-9-il)-2,2,2-trifluoro-etanon (C13): Jedinjenje C13 se izrađuje na sličan način kako je opisano za C8 u Fazi 2 Primera 2, izuzev što se 2,2,2-Trifluoro-l-(6-nitro-l,2,3,4-tetrahidro-l,4-epiazano-naftalen-9-il)-etanon ( 570 mg, 1.99 mmol) koristi umesto C7 da se dobije C13 kao mrko žuta pena (430 mg, 1.67 mmol, 84%). CjHnFjNsO LC/MS (Metod F) m/z 257.1 (MH+). !H NMR (D6-DMSO) 8 6.98 (m (F-udvajanje), IH), 6.57 (s (F-udvajanje), IH), 6.31 (d,J = 7. 9 Hz,IH), 5.15 (bs, 2H) ppm.

Faza 4. Jedinjenje 5 se izrađuje na sličan način kako je opisano za 3 u Primeru 3, izuzev što se l-(6-Amino-l,2,3,4-tetrahidro-l,4-epiazano-naftalen-9-il)-2,2,2- trifluoro-etanon (180 mg, 0.700 mmol) koristi umesto l-(4-Amino-10-aza-triciklo[6.3.1.0<2>'<7>]dodeka-2,4,6-trien-10-il)-2,2,2-trifluoro-etanona da se dobije 5 kao svetio žuta pena (180 mg, 0.700, 53% prinos). C25H23F6N703S HPLC s.t. = 7.31 min., LC/MS (Metod F) m/z 616.3 (MH<+>).

Primer6

(+/-) N-Metil-N-(3- {[2-(l ,2,3,4-tetrahidro-l ,4-epiazano-naftalen-6-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-metil}-piridin-2-il)-metansulfonamid (6)

Jedinjenje 6 se izrađuje na sličan način kako je opisano za 4 u Primeru 4, izuzev što se 5 (8 mg, 0.0153 mmol) koristi umesto 3 da se dobije 6 kao bela čvrsta supstanca (8 mg, 0.0153 mmol, 7% prinos). C23H24F3N702S HPLC s.t. = 4.80 minuta.; LC/MS (Metod F) m/z 520.3(MH<+>).

Primer7

N-(3-{[2-(9-Metansulfonil-l,2,3,4-tetrahidro-l,4-epiazano-naftalen-6-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-metil} -piridin-2-il)-N-metil-metansulfonamid (7)

Faza 1: (+/-) 6-Nitro-l,2,3,4-tetrahidro-l,4-epiazano-naftalen (C14): Jedinjenje

C14se izrađuje na sličan način kako je opisano za 4 u Primeru 4, izuzev što se C12 (480 mg, 1.68 mmol) koristi umesto 3 da se dobije Cl4 kao bela čvrsta supstanca (250 mg, 1.31 mmol, 78% prinos). C,oH10N202LC/MS (Metod F) m/z 191.1 (MH<+>);<*>H NMR (CD3OD) 8 8.08 (d,J = 7. 9Hz,IH), 8.05 (s, IH), 7.43(d, J = 7. 9Hz,IH) ppm.

Faza 2. (+/-) 9-Metansulfonil-6-nitro-l,2,3,4-tetrahidro-l,4-epiazano-naftalen

(C15): Jedinjenje C15 se izrađuje na sličan način kako je opisano za C7 u Fazi 2 Primera 2, izuzev što se C14 (250 mg, 1.31 mmol) koristi umesto 4-Nitro-10-aza-triciklo[6.3.1.0<2>'<7>]dodeka-

2,4,6-triena. Reakcijom se dobijaC15kao bež kristalna čvrsta supstanca (350 mg, 1.30 mmol, 99 % prinos). CnH^NaCUS 'H NMR (CD3OD) 5 8.24 (s, IH), 8.19 (d,J=7. 7Hz,IH), 7.58 (d,J=7. 7Hz,IH), 2.48 (s, 3H) ppm.

Faza 3. (+/-) 9-Metansulfonil-l,2,3,4-tetrahidro-l,4-epiazano-naftalen-6-ilamin(C16):JedinjenjeC16se izrađuje na sličan način kako je opisano za C8 u Fazi 1 Primera 2, izuzev što seC15(350 mg, 1.30 mmol) koristi umesto C7 da se dobijeC16kao mrka čvrsta supstanca (269 mg, 1.12 mmol, 86% prinos). C11H14N2O2S GC/MS s.t. = 4.72 min.; m/z 238 (Ml), 210, 131 (bp);<J>H NMR (D6-DMSO) 8 6.94 (d,J= 7. 9Hz,IH), 6.55 (s, IH), 6.29 (d,J = 7. 9Hz,IH), 5.06 (bs, 2H), 2.18 (s, 3H) ppm.

Faza 3. Jedinjenje 7 se izrađuje na sličan način kako je opisano za 3 u Primeru 3, izuzev što seC16(269 mg, 1.12 mmol) koristi umesto l-(4-Amino-10-aza- triciklo[6.3.1.02 z"7]dodeka-2,4,6-trien-10-il)-2,2,2-trifluoro-etanona da se dobije 7 kao mrka pena (0.570 mmol, 342 mg, 61% prinos). C24H2ĆF3N2O4S2HPLC s.t. = 6.43 min.

Primer 9

N-(3-{[2-(9-Metansulfonil-l,2,3,4-tetrahidro-l,4-epiazano-naftalen-6-ilamino)-5-trifluorometil-piirmidin-4-ilamino]-metil}-piridin-2-il)-N-metil-metansulfonamid (Enantiomer 2) (9)

Jedinjenje 7 (racemat) iz Primera 7 se razdvoji na 10 x 50 cm čiralpak AS preparativnoj HPLC koloni, koristeći 3:2 (vokvol) mešavinu heptan / etanol kao mobilnu fazu, pri brzini protoka 275 mL/min. Eluent koji sadrži sporije-eluirajući enantiomer se koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije 9 kao bela pena. C24H26F3N2O4S2Prep. HPLC s.t. = 12.59 min.; LC/MS (Metod F) m/z 598.2 (MH<+>).

Primer 10

1 -[4-(4-Ciklopropilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-10-aza-triciklo[6.3.1.0<2>'<7>]dodeka-2(7),3,5-trien-10-il]-2-metoksi-etanon (10) (Metod A)

Faza 1. (+/-)-2,2,2-Trifluoro-l-(4-nitro-10-aza-tirciklo[6.3.1.02'7]dodeka-2(7),3,5-trien-10-il)-etanon (C17): Rastvor l-(10-Aza-triciklo[6.3.1.0<2>'<7>]dodeka-2(7),3,5-trien-10-il)-2,2,2-trifluoro-etanona (49.9g, 196 mmol) (4) (videti O'Donnell i saradnici,JOC,2004 (69,7), 5756-59 i Internacionalnu publikaciju brojevi. WO 04/063164 i WO 99/35131) u trifluoroacetatnoj kiselini (TFA) (100 mL) se ohladi u aceton/ledeno kupatilo i u kapima tretira sa pušljivom HN03u toku 10 minuta. Nastala reaktivna mešavina se meša 1 sat dok temperatura ledenog kupatila ne dostigne 0°C, a nakon toga još 1 sat. Ledeno kupatilo se ukloni, višak N02se ukloni pod strujom azota, a TFA se ukloni pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se sipa u 300 ml ledene vode i ekstrahuje sa 3 x 200 ml CH2CI2. Kombinovane organske faze se isperu sa zasićenim NaCI (1 x 100 ml) i zasićenim NaHC03(1 x 100 ml). Organska faza se suši preko MgS04i propusti kroz 200 g ploče silika gela (230-400 meša) uz eluiranje sa CH2CI2(2000 ml). Dobijeni eluent se koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije Cl7 kao bledo žuta čvrsta supstanca (55.4 g, 184 mmol, 94% prinos). IH NMR (400 MHz, DMSO-D6) 5 ppm 2.1 (d,j=11.2 Hz, 1 H) 2.3 (dd, j=10.8, 5.4 Hz, 1 H) 3.2 (dd, j=12.9, 4.6 Hz, 1 H) 3.4 (d, j=4.6 Hz, 2 H) 3.7 (m, 1 H) 3.8 (m, 1 H) 4.1 (d, j=12.9 Hz, 1 H) 7.5 (t, j=8.5 Hz, 1 H) 8.1 (d, j=7.9 Hz, 1 H) 8.2 (dd, j=10.8, 2.1 Hz, 1 H) ppm.

Faza 2. (+/-) 4-Nitro-10-aza-triciklo[6.3.1.0<2>'<7>]dodeka-2(7),3,5-trien (C18):

rastvor C17 (45.4g, 157 mmol) u tetrahidrofuranu (THF) (300 mL) se u kapima u toku 10 minuta tretira sa litijum hidroksid monohidratom (9.4g, 224 mmol) u H2O (75 ml). Mešavina se meša 1 sat na 25°C i koncentruje pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se tretira sa 250 ml 1:1 (vol.vol) voda zasićena sa NaCI: koncentrovani NH4OH i ekstrahuje sa CH2CI2(2 x 200 ml). Kombinovani organski slojevi se suše preko K2C03i koncentruju pod sniženim pritiskom da se dobije C18 kao oranž čvrsta supstanca (32g, 155 mmol, 99% prinos). Cl8 se koristi bez dodatnog prečišćavanja. IH NMR (400 MHz, DMSO-D6) 5 ppm 1.7 (d, j=0.4 Hz, 1 H) 1.9 (d, j=10.4 Hz, 1 H) 2.3 (m, 1 H) 2.6 (dd, j=12.3, 1.9 Hz, 2 H) 2.9 (m, 2 H) 3.0 (d, j=13.7 Hz, 2 H) 7.4 (d,j=7.9Hz, 1 H) 8.0 (s,lH) 8.0 (dd, j=8.1, 2.3 Hz, 1 H)ppm.

Faza 3. terc-butil estar (+/-)4-Nitro-10-aza-triciklo[6.3.1.0<2>'<7>]dodeka-2(7),3,5-trien-10-karboksilatne kiseline (C19): U rastvor C18 (2.00g, 9.78 mmol) u 10 mL acetonitrila se doda di-terc-butil dikarbonat (2.12g, 9.78 mmol) i dobijena mešavina se meša 2 sata na 25°C. Mešavina se koncentruje pod sniženim pritiskom i dobijen ostatak se ponovo rastvori u etil acetatu (50mL) i ispere sa zasićenim natrijum bikarbonatom (2x25mL) i slanim rastvorom (2x25mL). Kombinovane vodene faze se ekstrahuju sa etil acetatom (50 mL), a kombinovane organske faze suše preko natrijum sulfata i koncentruju pod sniženim pritiskom. Dobijeni žuti ostatak se prečisti hromatografijom na silika gelu (25% EtOAc:Heksani) i koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije C19 kao bezbojno ulje (2.7g, 9.3 mmol, 95% prinos). HPLC s.t. 7.085 minuta; LC/MS (Metod F) m/z 305.3 (MH<+>); IH NMR (400 MHz, DMSO-D6) 8 ppm 1.1 (s, 9 H) 1.9 (d, j=10.8 Hz, 1 H) 2.2 (m, 1 H) 3.1 (m, 1 H) 3,2 (d, j=16.2 Hz, 3 H) 3.8 (m, 2 H) 7.5 (dd, j=11.4, 8.1 Hz, 1 H) 8.1 (ddd, j=15.3, 8.1, 7.8 Hz, 2 H) ppm.

Faza 4. terc-butil estar (+/-)4-Amino-l0-aza-triciklo[6.3.1.0<2>'<7>]dodeka-2(7),3,5-trien-10-karboksilatne kiseline (C20): Mešavina C19 (1.34g, 4.27 mmol), etanola (50mL) i 10% Pd/C (134mg) se prenese u Parr šejker posudu za hidrogenaciju i dobijena mešavina se 2 sata mućka pod pritiskom H2od 45psi, na približno 25°C. Dobijena mešavina se filtrira kroz Celite® i koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije C20 kao bistro ulje (1.2g, 3.8 mmol, 89%). HPLC s.t. 5.88; LC/MS (Metod F) m/z 275.3 (MH<+>); IH NMR (400 MHz, DMSO-D6) 8 ppm 1.2 (d, j=4.2 Hz, 9 H) 1.7 (d, j=10.4 Hz, 1 H) 2.0 (m, 1 H) 2.9 (m, 3 H) 3.1 (t, j=l 1.4 Hz, 1 H) 3.6 (m, 2 H) 4.8 (s, 2 H) 6.3 (dd, j=3.9, 2.3 Hz, 1 H) 6.4 (d, j=4.2 Hz, 1 H) 6.8 (t, j=7.5 HZ, 1 H) ppm.

Faza 5. terc-butil estar 4-(4-Hloro-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-10-aza-triciklo[6.3.1.0<2>'<7>] dodeka-2(7),3,5-trien-10-karboksilatne kiseline (C21): Mešavina 5-trifluorometil-2,6-dihloropirimidina (9.6g, 44.4 mmol) i 180 ml t-BuOH/DCE (1:1) se ohladi na 0°C u atmosferi azota, tretira sa ZnCI2(53.3 mL, IM rastvor u Et20) i meša 1 sat na 0°C. Mešavina se u kapima tretira sa rastvorom C20 (11.6g, 42.3 mmol) u 40 ml 1:1 (vol:vol) t-BuOH/DCE i ostavi da se meša dodatnih 45 minuta na 0°C. Dobijena mešavina se nakon toga, na 0°C, u kapima tretira sa rastvorom Et3N (7.4mL, 53.3 mmol) u 10 ml 1:1 (vol:vol) t-BuOH/DCE i i ostavi da se zagreje na 25°C. Mešavina se meša dodatna 2 sata i koncentruje pod sniženim pritiskom. Dobijena zelena pena se rastvori u CH2CI2, prečisti hromatografijom preko 500 g silika gela (230-400 meša) uz eluiranje sa 17% EtOAc/heksan i koncentruje pod sniženim pritiskom. Dobijeno viskozno bledo žuto ulje (17 g) se rastvori u 60 ml heksana i meša 2 sata, za koje vreme dolazi do kristalizacije. Dobijeni čvrsti produkt se sakupi filtriranjem, ispere sa hladnim heksanom i suši da se dobije C21 kao bela čvrsta supstanca (15.3 g, 33.8 mmol, 80% prinos). HPLC s.t. 9.5 minuta; LC/MS (Metod F) m/z 455.3 (MH<+>); IH NMR (400 MHz, DMSO-D6) 8 ppm 1.2 (s, 9H) 1.8 (d,j=10.4Hz, 1 H) 2.1 (m, 1 H) 3.0 (t,j=10.6 Hz, 1 H) 3.1 (s, 1 H)3.1 (d,j=12.5Hz,2H)3.7(m,2H) 7.2 (dd, j=l 1.0, 8.1 Hz, 1 H) 7.4 (m, 1 H) 7.5 (s, 1 H) 8.7 (s, 1 H) 10.6 (s, 1 H)ppm.

Faza 6. (+/-)-(10-Aza-triciklo[6.3.1.0<2>,<7>]dodeka-2(7),3,5-trien-4-il)-(4-hloro-5-trifluorometil-pirimidin-2-il)-aminhidrohlorid (C22): Rastvor C21 (l.Og, 2.2 mmol) u 12mL HCI u 1,4-dioksanu (4N) se meša 30 minuta na približno 25°C, za koje vreme se formira beli precipitat. Dobijeni čvrsti proizvod se sakupi filtriranjem, ispere sa 1,4-Dioksanom (2x25mL) i suši pod sniženim pritiskom da se dobije C22 kao bela čvrsta supstanca (912mg, 2.0 mmol, 91% prinos). HPLC s.t. 5.2 minuta; LC/MS (Metod F) m/z 355.3 (MH<+>);<*>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 1.98 (d, J = 11 Hz, 2 H), 2.0 (m, 2 H), 2.9 (m, 4 H), 3.17 (d, J = 9 Hz, 3 H), 3.2 (m, 4 H), 7.29 (m, 2 H) 7.30 (d, j = 4 Hz, 1 H) 7.57 (m, 2 H) 7.66 (bs, 2 H) 8.1 (s, 1 H) 8.77 (s, 1 H) 9.45 (bs, 2 H) 10.75 (s, 1 H) ppm.

Faza 7. (+/-)-1 -[4-(4-Hloro-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-10-aza-triciklo [6.3.1.0<2>'<7>]dodeka-2(7),3,5-trien-10-il]-2-metoksi-etanon(C23):Mešavina metoksiacetil hlorida (140mg, 1.53 mmol), metoksiacetatne kiseline (120mg, 1.53 mmol), DIEA (1.3mL, 7.65 mmol) i 5mL 1,4-dioksana se meša 10 minuta na 25°C da na licu mesta počne stvaranje metoksiacetat anhidrida. U dobijeni anhidrid se doda C22 (460mg, 1.17 mmol) i mešavina se meša 1 sat na 25°C. Nakon toga se reaktivna mešavina podeli između EtOAc (lOml) i zasićenog NaHCOs(10 mL) i slojevi razdvoje. Nastala organska faza se ispere sa slanim rastvorom (2 x 20mL), suši preko Na2S04i koncentruje pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečisti na silika gelu koristeći gradient 10-30% EtOAc/Heksani da se dobijeC23kao bela čvrsta supstanca (480mg, 1.12 mmol, 96% prinos). HPLC s.t. 6.39 minuta; LC/MS (Metod F) m/z 427.8 (MH<+>).

Faza 8. Jedinjenje C23 (lOOmg, 234 umol) se tretira sa ciklopropil aminom (26 mg, 468 umol) i DIEA (74 uL, 468 pmol) u 2mL 1,4-Dioksana, u posudi pod pritiskom. Sadržaj reaktora se meša 1 sat na 90°C, a dobijeni smeđi rastvor se razblaži sa 5mL EtOAc i ispere sa vodom. Organska faza se sakupi, koncentruje pod sniženim pritiskom i prečisti na silika gelu (50% EtOAc/Heksani) da se dobije 10 kao bela čvrsta supstanca (52.3mg, 0.117 mmol, 50% prinos). HPLC s.t. 6.5 minuta; LC/MS (Metod F) m/z 448.1 (MH<+>).

Primer 11

(+/-)-1 -[4-(4-Ciklopropilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-l 0-aza-tri ciklo [6.3.1.02,7]dodeka-2(7),3,5-trien-10-il]-2,2-difluoro-etanon (11)

Faza 1. (+/-)-l-[4-(4-Hloro-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-10-aza-triciklo [6.3.1.02'7]dodeka-2(7),3,5-trien-10-il]-2,2-difluoro-etanon(C24):RastvorC22(lg, 2.55 mmol) u DMF (5mL) se tretira sa diizopropiletil aminom (880 uL, 5.00 mmol) i difluoroacetatnom kiselinom (200uL, 3.06 mmol) i meša 5 minuta na sobnoj temperaturi. Doda se 0-(7-Azabenzotriazol-l-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronijum heksafluorofosfat (HATU) (970mg, 2.55 mmol) i mešavina se meša 30 minuta na 25°C. Mešavina se sipa u vodu (50 mL), a nastali beli precipitat se sakupi filtriranjem, ispere sa MeOH (20mL) i suši pod sniženim pritiskom da se dobije C24 kao beli prah (920 mg, 1.94 mmol, 76% prinos). HPLC s.t. 6.55 minuta; LC/MS (Metod F) m/z 433.3, 434.6,435.3 (MH<+>).

Faza 2. Jedinjenje 11 se izrađuje na sličan način kako je opisano za 10 u Fazi 8 Primera 10, izuzev što seC24(125 mg, 289 umol) koristi umesto C23 da se dobije 11 kao bela čvrsta supstanca (53 mg, 116 mol, % prinos). HPLC s.t. 6.76; APCI m/z 454.1 (MH<+>)

Primer 12

(+/-)-l-[4-(4-Ciklopropilmetilamino-5-tirfluorometil-pirimidin-2-ilamino)-10-aza-triciklo[6.3.1.0<2>'<7>]dodeka-2(7),3,5-tiren-10-il]-2,2,2-tirfluoro-etanon(12)

Faza 1. (+/-)-1 -[4-(4-Hloro-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-10-aza-triciklo [6.3.1.0<2>,<7>]dodeka-2(7),3,5-trien-10-il]-2,2,2-trifluoro-etanon (C25): Suspenzija C22 (lg, 2.55 mmol) u CHCI3(5mL) se tretira sa DIEA (1.33 mL, 7.65 mmol) i anhidridom trifluoroacetatne kiseline (500 uL, 3.06 mmol) i dobijeni rastvor se meša 1 sat na sobnoj temperaturi. Reaktivna mešavina se razblaži sa EtOAc (5mL), ispere sa zasićenim NaHCOs(2x10 mL) i slanim rastvorom (2x10 mL), suši preko Na2S04i koncentruje pod sniženim pritiskom. Dobijeni smeđi ostatak se prečisti na silika gelu (30% EtOAc/Heksani) da se dobijeC25kao bela čvrsta supstanca (460mg, 102 mmol, 40% prinos). HPLC s.t. 7.7 minuta; APCI m/z 451.2; 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 1.98 (d, J = 11 Hz, 1 H), 2.2 (m, 1 H), 3.17 (d, J = 12 Hz, 2 H), 3.23 (m, 2 H), 3.59 (d, J = 12 Hz, 1 H), 3.65 (s, 1 H), 4.04 (d,J =13 Hz, 1 H), 7.2 (m, 1 H), 7.4 (m, 1 H), 7.6 (bs, 1 H), 8.75 (d, J = 8 Hz, 1 H), 10.6 (s, 1 H) ppm.

Faza 2. Jedinjenje12se izrađuje na sličan način kako je opisano za 10 u Fazi 8 Primera 10, reakcijom C25 (153 mg, 324 umol) sa ciklopropilmetil aminom (46 mg, 648 umol) da se dobije 12 kao bela čvrsta supstanca ( 99 mg, 0.204 mmol, 63%). HPLC s.t. 7.735; APCI m/z 486.4 (MH<+>).

Primer13

(+/-)-N<2->(10-Aza-triciklo[6.3.1.0<2>'<7>]dodeka-2(7),3,5-trien-4-il)-N<4->ciklopropil-5-trifluorometil-pirimidin-2,4-diamin dihidrohloridna so (13)

Jedinjenje 13 se izrađuje na sličan način kako je opisano za 10 u Primeru 10, reakcijomC21(2.0 g, 4.4 mmol) sa ciklopropil aminom (410 uL, 5.9 mmol), a zatim uklanjanjem BOC grupe pod kiselim uslovima, koristeći 3N rastvor MeOH u hidrohloridnoj kiselini, da se dobije 13 kao beličasta čvrsta supstanca (1.89 mg, 4.22 mmol, 96% prinos). LC/MS (Metod F) m/z 376.3 (MH<+>); IH NMR (400 MHz, DMSO-D6) 5 ppm 0.8 (m, 4 H) 2.0 (d, j=l 1.2 Hz, 2 H) 2.2 (d, j=5.0 Hz, 1 H) 3.0 (d, j=10.4 Hz, 4 H) 3.2 (t, j=9.3 Hz, 4 H) 7.3 (d, j=7.9 Hz, 2 H) 7.8 (s, 2 H) 8.5 (s, 1 H) 9.7 (s, 1 H) 11.3 (s, 1 H) ppm.

Primer 14

(+/-)-N<4->Ciklopropil-N2-(10-piridin-2-il-10-aza-triciklo[6.3.1.0<2>'<7>]dodeka-2(7),3,5-trien-4-il)-5-trifluorometil-pirimidin-2,4-diamin (14)

Jedinjenje 13 (290 mg, 645 umol) se rastvori u DMSO (2 mL) u tubi pod pritiskom zapremine 15 mL sa zatvaračem sa navojem i dobijeni rastvor se tretira sa DIEA (431 uL, 2.48 mmol) i 2-fluoropiridom (125mg, 1.29 mmol). Reaktivni sud se zatvori i meša 14 sati na 130°C . Sadržaj reaktora se ohladi na 25°C, sipa u H20 (30 mL) i meša 1 sat da se dobije oranž, gumeni ostatak. H2O se izdvoji dekantovanjem, a ostatak prečisti na silika gelu (40% EtOAc/Heksani) da se dobije 14 kao beličasti prašak (143mg, 49% prinos). HPLC s.t. 6.57 minuta; LC/MS (Metod F) m/z 453.3 (MH+).

Primer15

(+/-)-[4-(4-Ciklopropilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-10-aza-triciWo[6.3.1.027]dodeka-2(7),3,5-tiren-10-il]-piridin-3-il-metanon(15)

Rastvor 13 (200 mg, 446 pmol) i DIEA (124uL, 880 umol) u 1,4-dioksanu (2 mL) se tretira sa nikotinoil hlorid hidrohloridom (80mg, 446 pmol) čija se celokupna količina doda odjedanput. Mešavina se meša na sobnoj temperaturi 4 sata i koncentruje pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečisti na silika gelu (3% CH3OH/CH2CI2) da se dobije 15 kao beličasta čvrsta supstanca (52mg, 20% prinos). HPLC s.t. 5.7 minuta; LC/MS (Metod F) m/z 427.

Primer 16

(+/-)-1 - [4-(4-Ciklopropilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-10-aza-triciklo[6.3.1.02'7]dodeka-2(7),3,5-trien-l 0-il]-2-dimetilamino-etanon (16)

Jedinjenje 16 se izrađuje na sličan način kako je opisano za 15 u Primeru 15, reakcijom 13 (150mg, 337 umol) sa N,N-Dimetilglicin hidrohloridom (127mg, 337 pmol) da se dobije 16 kao bela čvrsta supstanca (62 mg, 0.135 mmol, 40% prinos). LC/MS (Metod F) s.t. 1.4 minuta; LC/MS (Metod F) m/z 461.3 (MH<+>).

Primer 17

etilamid (+/-)-4-(4-Ciklopropilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-10-aza-triciklo[6.3.1.0<2>'<7>]dodeka-2(7),3,5-trien-10-karboksilatne kiseline (17)

Jedinjenje 17 se izrađuje na sličan način kako je opisano za 15 u Primeru 15, izuzev što se etil izocijanat (42uL 337 umol) koristi umesto nikotinoil hlorid hidrohlorida, da se dobije 17 kao bela čvrsta supstanca (120mg, 0.270 mmol, 80% prinos). HPLC s.t. 6.1 minuta; LC/MS (Metod F) m/z 447.3.

Primer 18

(+/-)-1 - {4-[4-(3-Morfolin-4-il-azetidin-1 -il)-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino]-10-aza-triciklo[6.3.1.02'7]dodeka-2(7),3,5-trien-10-il}-etanon (18)

Faza 1. (+/-)-1 -[4-(4-Hloro-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-10-aza-triciklo-

[6.3.1.0<2,7>]dodeka-2(7),3,5-trien-10-il]-etanon (C26): Jedinjenje C26 se izrađuje na sličan način

kako je opisano za 10 u Fazi 7 Primera 10, reakcijom C22 (460mg, 1.17 mmol) sa acetat anhidridom (91 pL, 1.17 mmol) da se dobije C26 kao svetio žuta čvrsta supstanca (309 mg,

0.725 mmol, 62% prinos). HPLC s.t. 6.5 minuta; LC/MS (Metod F) m/z 427.3 (MH<+>);<l>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 1.65 (s, 3 H), 1.84 (d,J= 11 Hz, IH), 2.18 (m, 1 H), 2.86 (d,J =3 Hz, IH), 3.127 (bs, 2H), 3.4 (d,J=6 Hz, IH), 3.57 (d,J=12 Hz, IH), 4.03 (d,J=12 Hz, IH), 7.16(dd, J=8,8 Hz, 1 H), 7.36(d, J=8 Hz, IH), 7.53(d, J=19 Hz, 1 H), 8.75 (s, IH), 10.58 (s, IH) ppm.

Faza 2. l-Azetidin-3-il-morfolin dihidrohloridna so (C27): Zatvorena posuda pod pritiskom se napuni sa terc-butil estrom 3-metansulfoniloksi-azetidin-l-karboksilatne kiseline (5.00 g, 19.9 mmol) (videti Andersoni saradnici,JOC,1972, 37,3953), DMSO (10 mL), morfolinom (5.4g, 59.7 mmol) i DIEA (3.4 mL, 19.9 mmol). Mešavina se zagreje na 103°C. Nakon 12 sati se doda EtOAc (50mL) i dobijena mešavina filtrira. Filtrat se ispere sa 2 x 100 mL vode, 2x100 mL slanog rastvora, suši preko K2CO3i koncentruje. Dobijeni ostatak se prečisti na silika gelu (75% EtOAc/Heksani) i koncentruje da se dobije bistro ulje (2.8 g). Ulje se rastvor u 1.25N rastvoru HCI u MeOH i refluksuje 3 sata. Mešavina se koncentruje pod sniženim pritiskom i dobijeni ostatak triturira sa pentanom (20 ml) da se dobije C27 (2.0 g, 10.05 mmol, 50.5% prinos).<*>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 1.91 (d, J = 41 Hz, 4 H), 2.93 (bs, 2 H), 3.41 (bs, 3 H), 4.04 (m, 3 H), 4.32 (m, 4H) ppm.

Faza 3. Mešavina jedinjenja C26 (200mg, 503 pmol), DIEA (350 ul, 2.0 mmol)

i C27 (154 mg, 503 pmol) u 1,4-dioksanu (2 mL) reaguje 12 sati na 90°C. Mešavina se koncentruje pod sniženim pritiskom i dobijeni ostatak prečisti na silika gelu (2% CH3OH/CH2CI2) da se dobije 18 kao beličasta čvrsta supstanca (120mg, 0.236 mmol, 47% prinos). LC/MS (Metod F) s.t. 1.7 minuta, LC/MS (Metod F) m/z 503.3 (MH<+>).

Primer 19

N4-etil-N2-(l 0-etil-l 0-aza-triciklo[6.3.1.02 7]dodeka-2(7),3,5-trien-4-il)-5-trifluorometil-pirimidin-2,4-diamin( 19)

Faza 1. (+/-)-10-etil-4-nitro-10-aza-triciklo[6.3.1.0<27>]dodeka-2(7),3,5-trien hidrojodidna so (C28): etil jodid (165 ul, 2.43 mmol) se na 25°C u kapima dodaje u izmešani rastvor C18 (500 mg, 2.43 mmol) u acetonitrilu (lOmL). Reaktivna mešavina se ostavi da se meša 12 sati na 25°C, a dobijeni žuti precipitat se sakupi filtriranjem i suši da se dobije C28 (540 mg, 1.38 mmol, 57% prinos). HPLC s.t. 3.11 minuta; LC/MS (Metod F) m/z 231.3 (MH");<*>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 1.04 (t,J= 7 Hz, 3 H), 2.09 (d, J = 11 Hz, 1 H), 2.23 (m, 1 H), 3.04 (m, 2 H), 3.35 (m, 4 H), 3.51 (bs, 2 H), 7.62 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.2 (m, 2 H) ppm.

Faza 2. (+/-)40-etil-10-aza-triciklo[6.3.1.0<2>'<7>]dodeka-2(7),3,5-trien-4-ilamin (C29): Posuda za hidrogenaciju Parr® šejkera se napuni saC28(1.2g, 5.14 mmol), MeOH (15 mL), NaOH u Ijuspicama (200 mg, 5.14 mmol) i 10% Pd/C (120 mg) i sadržaj reaktora se mućka 14 sati na približno 25°C pod pritiskom H2od 50 psi. Reaktivna mešavina se filtrira kroz Celite® i koncentruje da se dobijeC29kao bela čvrsta supstanca. (860mg, 83% prinos). HPLC s.t. 2.12 minuta; LC/MS (Metod F) m/z 202.1; 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 0.77(t, j=7JHz, 3 H) 1.49 (d, j=10.0 Hz, 1 H) 2.01 (m, 1 H) 2.17 (t, j=9.3 Hz, 2 H) 2.23(q,;=7JHz, 2 H) 2.65 (m, 2 H) 2.85 (s, 2 H) 4.7 (s, 2 H) 6.23 (d, j=7.9 Hz, 1 H) 6.34 (s, 1 H) 6.71 (d, j=7.9 Hz, 1 H) ppm.

Faza 3. (+/-)-(4-Hloro-5-trifluorometil-pirimidin-2-il)-(10-etil-10-aza-triciklo [6.3.1.0<2>'<7>]dodeka-2(7),3,5-tricn-4-il)-amin hidrohloridna so(C30):JedinjenjeC30se izrađuje na sličan način kako je opisano u Fazi 5 Primera 10, izuzev što seC29(860 mg, 4.27 mmol) koristi umestoC20da se dobije oblik slobodne baze C30 (600 mg, 1.58 mmol, 37% prinos). Oblik slobodne baze C30 se rastvori u IN rastvoru HCI u MeOH (5 mL), meša 1 sat i koncentruje da se dobijeC30(718 mg, 1.58 mmol, 100 % prinos). LC/MS (Metod F) s.t. 2.4 min; LC/MS (Metod F) m/z 383.2 (MH<+>).

Faza 4. Mešavina C30 (173mg, 412 umol), 1,4-dioksana (2 mL), DIEA (215pL, 1.23 mmol) i 2M rastvora etilamina u THF se meša 12 sati na 90°C i koncentruje. Dobijeni ostatak se prečisti na silika gelu (6-8% CH3OH/CH2CI2) da se dobije 19 kao svetio žuta čvrsta supstanca (30 mg, 18% prinos). HPLC s.t. 5.48 minuta; LC/MS (Metod F) m/z 392.3 (MH<+>).

Primer 20

(-)-2-metoksi-1 - {4-[4-(2-metoksi-etilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino]-(1 R,8S)-10-aza-triciklo[6.3.1.02,7]dodeka-2(7),3,5-trien-10-il}-etanon (20)

Faza 1. (-)-4-Nitro-10-aza-triciklo[6.3.1.0<2>'<7>]dodeka-2(7),3,5-trien (C31): RacematC18(13.68 g, 67 mmol) se ponovo rastvori asimetričnom hromatografijom koristeći rastvor 50/50 etanol/heptan preko ChiralPak AD kolone (10 cm X 50 cm), brzina protoka 450 ml, 6.84 g po punjenju. Optička rotacija svakog izolovanog enantiomera se izračunava pomoću JASCO® polarimetra: Pik 1: s.t. = 14.44 min. [a]D-12.93° (c=.0.0117, CH2CI2), (-)-4-Nitro-10-aza-triciklo[6.3.1.0<2>'<7>]dodeka-2(7),3,5-trien (C31) (6.5g, 32.1 mmol, 96% prinos)

Pik 2: s.t. = 20.56 min. [a]D+12.85° (c=0.0115, CH2CI2), (+)-4-Nitro-10-aza-triciklo[6.3.1.0<2>'<7>]dodeka-2(7),3,5-trien (C32) (6.5g, 32.1 mmol, 96% prinos).

Faza 2. (-)-(4-jodo-fenil)-( 1 R,8S)-(4-nitro-10-aza-triciklo[6.3.1.02'7]dodeka-2(7),3,5-trien-10-il)-metanon (C33): Mešavina C31 (1.3 g, 4.89 mmol) i 4-jodobenzoil hlorida (1.0 g, 4.89 mmol) u MeCN (10 mL) se meša 2 sata na 25°C. Dobijeni precipitat se sakupi filtriranjem, ispere sa hladnim MeCN (10 mL) i suši pod sniženim pritiskom da se dobije C33 kao bela čvrsta supstanca (1.35 g, 2.88 mmol, 59% prinos). Deo od 100 mg C33 se rekristališe iz toplog etanola. Dobijeni ortorombični kristali se ispituju signalom kristala kristalografijom X-zracima i rezultati potvrđuju strukturu koja je opisana za C33. IH NMR (400 MHz, DMSO-D6) 8 ppm 2.0 (t, j=l 1.0 Hz, 1 H) 2.2 (d, j=5.4 Hz, 1 H) 3.1 (dd, j=12.0, 5.0 Hz, 1 H) 3.2 (s, 1 H) 3.4 (d, j=18.3 Hz, 1 H) 4.4 (d, j=12.0 Hz, 1 H) 6.6 (d, j=4.6 Hz, 2 H) 7.4 (d, j=7.9 Hz, 1 H) 7.5 (d, j=7.9 Hz, 1 H) 7.7 (t, j=8.1 Hz, 4 H) 8.0 (s, 1 H) 8.1 (m, 3 H) ppm. HPLC s.t. 6.9 minuta; [a]D<21>-59.4° (c=0.011, CH2CI2); LC/MS (Metod F) m/z 435 (MH<+>).

Faza 3. (-)-2-metoksi-1 -((1 R,8S)-4-nitro-l 0-aza-triciklo[6.3.1,02'7]dodeka-2(7),3,5-trien-10-il)-etanon (C34): Jedinjenje 34 se izrađuje na sličan način kako je opisano za C23 u Fazi 7 Primera 10, izuzev što se C31 (2.00 g, 9.79 mmol) koristi umesto C22 da se dobije C34 kao bela čvrsta supstanca (1.68 g, 62% prinos).<*>H NMR (400 MHz, DMSO-D6) 8 ppm 2.0 (d, j=l 1.2 Hz, 1 H) 2.2 (d, j=5.4 Hz, 1 H) 2.9 (m, 3 H) 3.0 (dd, j=12.7, 3.9 Hz, 2 H) 3.4 (m, 2 H) 3.7 (m, 3 H) 4.1 (d, j=12.5 Hz, 1 H) 7.5 (dd, j=16.6, 7.9 Hz, 1 H) 8.1(m, 2 H)ppm. HPLC s.t. 4.56 minuta; [a]D-12.27° (c=0.010, CH2CI2); LC/MS (Metod F) m/z 277.3 (MH<+>).

Faza 4. (-)-1 -((1 R,8S)-4-Amino-l0-aza-triciklo[6.3.1.02'7]dodeka-2(7),3,5-trien-10-il)-2-metoksi-etanon (C35): Jedinjenje 35 se izrađuje na sličan način kako je opisano za C21 u Fazi 5 Primera 10, izuzev što se C34 (1.68g, 6.07 mmol) koristi umesto C20 da se dobije C35 kao bela čvrsta supstanca (1.5g, 6 mmol, 99%).<*>H NMR (400 MHz, DMSO-D6) 8 ppm 1.8 (d, j=10.4 Hz, 1 H)2.1 (m, 1 H) 2.8 (dd, j=11.4, 6.9 Hz, 1 H) 3.0 (s, 3 H) 3.0 (d, j=5.8 Hz, 2 H) 3.3 (m, 1 H) 3.5 (m, 1 H) 3.7 (m, 2 H) 4.0 (m, 1 H) 4.8 (s, 2 H) 6.3 (m, 1 H) 6.4 (dd, J = 23, 2 Hz, 1 H) 6.8 (dd, j=19.9, 7.9 Hz, 1 H) ppm. HPLC s.t. 3.054 minuta; [a]D-l 1.3° (c=0.009, CH2CI2); LC/MS (Metod F) m/z 248.3 (MH<+>).

Faza 5. (-)-l-[4-(4-Hloro-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-(lR,8S)-10-aza-triciklo[6.3.1.0<2>'<7>]dodeka-2(7),3,5-trien-10-il]-2-metoksi-etanon (C36): Mešavina 5-trifluorometil-2,6-dihloropirimidina (1.3 g, 6.12 mmol) i (1:1) (vohvol) t-BuOH/DCE 22 mL, se ohladi na 0°C u atmosferi azota i tretira sa ZnCI2(12.24 mL, IM rastvor u Et20). Mešavina se meša 1 sat na 0°C, a nakon toga tretira sa C35 (1.5g, 6.12 mmol). Sadržaj reaktora se meša dodatnih 45 minuta na 0°C, a nakon toga tretira sa Et3N (940pL, 6.73 mmol) u kapima. Reaktivna mešavina se ostavi da se zagreje na 25°C, meša 2 sata i koncentruje pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se triturira sa CH3OH, filtrira i filtrat koncentruje do sušenja da se dobije C36 kao bela čvrsta supstanca (1.6g, 3.06 mmol, 50% prinos). HPLC s.t. 6.39 minuta; LC/MS (Metod F) m/z 427.8 (MH<+>); [a]D= -10.2°.

Faza 6. Jedinjenje 20 se izrađuje na sličan način kako je opisano za 10 u Fazi 8 Primera 10, reakcijom C36 (250mg, 585 pmol) sa 2-metoksi-l-etilaminom (104mg, 1.17 mmol) da se dobije 20 kao bela čvrsta supstanca (66 mg, 24% prinos). MS (Metod F) s.t. 1.9 minuta; LC/MS (Metod F) m/z 466.3 (MH<+>).

Primer 21

(+)-2-metoksi-l-{4-[4-(2-metoksi-etilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino]-(lS,8R)-10-aza-triciklo[6.3.1.02'7]dodeka-2(7),3,5-trien-10-il}-etanon (21)

Faza 1: (+)-2-metoksi-l-((lS,8R)-4-nitro-10-aza-triciklo[6.3.1.02'7]dodeka-2(7),3,5-trien-10-il)-etanon (C37): Jedinjenje C37 se izrađuje na sličan način kako je opisano za C34 u Fazi 7 Primera 10, izuzev što se C32 (2.00g, 9.79 mmol) koristi umesto C22 da se dobije C37 kao bledo žuta čvrsta supstanca (1.68 g, 62%). 'H NMR (400 MHz, DMSO-D6) 8 2.0 (d, j=l 1.2 Hz, 1 H) 2.2 (d, j=5.4 Hz, 1 H) 2.9 (m, 3 H) 3.0 (dd, j=12.7, 3.9 Hz, 2 H) 3.4 (m, 2 H) 3.7 (m, 3 H) 4.1 (d, j=12.5 Hz, 1 H) 7.5 (dd, j=16.6, 7.9 Hz, 1 H) 8.1 (m, 2 H) ppm. HPLC s.t. 4.56 minuta; LC/MS (Metod F) m/z 277.3 (MH<+>).

Faza2. (+)-l-((lS,8R)-4-Amino-10-aza-triciklo[6.3.L02'7]dodeka-2(7),3,5-trien40-il)-2-metoksi-etanon (C38): Jedinjenje C38 se izrađuje na sličan način kako je opisano za C21 u Fazi 4 Primera 10, izuzev što se C37 (1.68g, 6.07 mmol) koristi umesto C19 da se dobije C38 kao bela čvrsta supstanca (1.5g, 6.0 mmol, 99% prinos).<*>H NMR (400 MHz, DMSO-D6) 8 ppm 1.8 (d,j=10.4 Hz, 1 H)2.1 (m, 1 H) 2.8 (dd, j=11.4, 6.9 Hz, 1 H) 3.0 (3, 3 H) 3.0 (d, j=5.8 Hz, 2 H) 3.3 (m, 1 H) 3.5 (m, 1 H) 3.7 (m, 2 H) 4.0 (m, 1 H) 4.8 (s, 2 H) 6.3 (m, 1 H) 6.4 (dd, J = 23, 2 Hz, 1 H) 6.8 (dd, j=19.9, 7.9 Hz, 1 H) ppm. HPLC s.t. 3.05 minuta; [a]D+12.05°; LC/MS (Metod F) m/z 248.3 (MH<+>).

Faza 3. (+)-l-[4-(4-Hloro-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)- (lS,8R)-10-aza-triciklo[6.3.1.0<2>'<7>]dodeka-2(7),3,5-trien-10-il]-2-metoksi-etanon(C39): Jedinjenje C39 se izrađuje na sličan način kako je opisano za C21 u Fazi 5 Primera 10, izuzev što se C38 (1.5g, 6.12 mmol) koristi umesto C20 da se dobije C39 kao bela čvrsta supstanca (1.7g, 51% prinos). HPLC s.t. 6.39 minuta; LC/MS (Metod F) m/z 427.8 (MH<+>); [a]D= +12.04°.

Faza 4. Jedinjenje 21 se izrađuje na sličan način kako je opisano za 10 u Fazi 8 Primera 10, reakcijom C39 (250mg, 585 pmol) sa 2-metoksi-l-etilaminom (104mg, 1.17 mmol) da se dobije 21 kao bela čvrsta supstanca (110 mg, 0.234 mmol, 40% prinos). LC/MS (Metod F) s.t. 1.9 minuta; LC/MS (Metod F) m/z 466.3 (MH<+>).

Primer 22

(+/-)-N4-Ciklobutil-N2-(9-metansulfonil-1,2,3,4-tetrahidro-1,4 -epiazano-naftalen-6-il)-5-trifluorometil-pirimidin-2,4-diamin (22)

Faza 1. terc-butil estar (+/-) 6-Nitro-l,2,3,4-tetrahidro-l,4-epiazano-naftalen-9-karboksilatne kiseline (C40): Rastvor LiOH monohidrata (5.4 g, 128.6 mmol) u 50 ml vode se u kapima doda u rastvor (+/-) 6-Nitro-l ,2,3,4-tetrahidro-1,4-epiazano-naftalen-9-trifluoroacetamida (16.65 g, 64.3 mmol) u 200 ml THF. Dobijena mešavina se meša 1 sat na 25°C i tretira sa di-t-butildikarbonatom (21.1 g, 96.5 mmol). Dobijena suspenzija se meša 2 sata na 25°C i koncentruje pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se nakon toga podeli između 100 ml zasićenog NaCI i 3 x 100 ml CHCI3. Kombinovani organski slojevi se suše preko MgS04i koncentruju pod sniženim pritiskom. Dobijena oranž čvrsta supstanca se propusti kroz 250 g ploče silika gela (230-400 meša) uz eluiranje sa 5% EtOAc/heksani dok se ne sakupi 250 ml frakcija. Frakcije koje sadrže C40 se kombinuju i koncentruju da se dobije racemat C40 kao bledo žuta čvrsta supstanca (14.4 g, 50.2 mmol 78%).<*>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 1.18 (m, 2 H), 1.29 (s, 9 H), 2.04 (m, 2 H), 5.20 (m, 2 H), 7.56 (m, 1 H), 8.08 (m, 1 H), 8.18 (m, 1 H)ppm.

Faza 2. Količina od 200 g (0.685 mola) C40 se ponovo rastvori koristeći preparativnu asimetričnu hromatografiju pod sleđećim uslovima: Kolona: ChiralCel OJ 10 x 50 cm; veličina čestica: 20 um; brzina protoka: 400 ml/min; detekcija: UV 300 nm; koncentracija punjenja: 20mg/ml uIP AJHeptan 50/50; zapremina jednog punjenja: 106 ml/ punjenje; mobilna faza: IPA/Heptan 15/85; vreme protoka: 17 min./ punjenje. Punjenja se spoje, a dve frakcije za svako punjenje se izdvoje, jedna za enantiomer 1 (-) izomer, a druga za enantiomer 2 (+) izomer. Razdvajanjem se dobijaju sledeći enantiomeri: 93.5 g terc-butil estra 6-Nitro-(lS,4R)-l,2,3,4-tetrahidro-l,4-epiazano-naftalen-9-karboksilatne kiseline (C41) (enantiomerno čist (-) izomer racematnog jedinjenja C40).<*>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 1.21 (m, 2 H), 1.29 (s, 9 H), 2.04 (m, 2 H), 5.19 (m, 2H), 7.56 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.08 (m, 1 H), 8.18 (d, J = 3 Hz, 1 H) ppm. [a]<D>(CH2CI2) = -14.0°. 93.5 g terc-butil estra 6-Nitro-(lR,4S)-l,2,3,4-tetrahidro-l,4-epiazano-naftalen-9-karboksilatne kiseline (C42)

(enantiomerno čist (+) izomer racemata C40). 'HNMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 1.21 (m, 2 H), 1.30 (s, 9 H), 2.02 (m, 2 H), 5.19 (m, 2 H), 7.56 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.07 (m, 1 H), 8.18 (d, J = 3 Hz, 1 H) ppm. [a]<D>(CH2CI2) = + 12.9°.

Faza 3. terc-butil estar (+/-)-6-Amino-l,2,3,4-tetrahidro-l,4-epiazano-naftalen-9-karboksilatne kiseline (C43): Jedinjenje C43 se izrađuje na sličan način kako je opisano za C20 u Fazi 4 Primera 10, izuzev što se C40 (5.0 g, 17.2 mmol) koristi umesto C19 da se dobije C43 kao siva čvrsta supstanca (4.4 g, 17.0 mmol, 99% prinos).<*>HNMR (400 MHz, DMSO) 8 6.89 (d, J = 7.75 Hz, IH), 6.51 (d, J = 1.56 Hz, IH), 6.27 (dd, J = 7.75 Hz, IH), 4.94 (s, 2H), 4.84 (t, J = 3 Hz, IH), 1.92 (d, J = 7.26 Hz, 2H), 1.33 (s, 9H), 1.13 (d, J = 6.22 Hz, 2H); MS:

261.3(MH+);HPLC s.t.: 5.9 min; HPLC čistoća: 100%.

Faza 4. terc-butil estar (+/-)- 6-(4-Hloro-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-l,2,3,4-tetrahidro-l,4-epiazano-naftalen-9-karboksilatne kiseline (C44):Jedinjenje C44 se izrađuje nasličan način kako je opisano zaC21u Fazi 5 Primera 10, izuzev što seC43(1.5 g, 5.76 mmol) koristi umestoC20da se dobije C44 kao bela čvrsta supstanca (2.14 g, 84%). Regiohemija je potvrđena kristalografijom x-zracima. 'HNMR (400 MHz, DMSO) 5 10.6 (s, IH), 8.75 (s, IH), 7.61 (s, IH), 7.39 (dd, J = 3.95 Hz, IH), 7.25 (d, J = 8.31 Hz, IH), 4.99 (d, J = 8.68 Hz, 2H), 1.97 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 1.29 (s, 9H), 1.16 (d, J =7.0 Hz, 2H). MS: 441.0/443.0 (MH+); HPLC s.t.; 8.50 minuta; HPLC čistoća; 100%.

Faza 5. terc-butil estar (+/-)- 6-(4-Ciklobutilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-l,2,3,4-tetrahidro-l,4-epiazano-naftalen-9-karboksilatne kiseline (C45): JedinjenjeC45se izrađuje na sličan način kako je opisano za 10 u Fazi 8 Primera 10, reakcijomC44(0.4 g, 0.9 mmol) sa ciklobutil aminom (0.16 g, 2.72 mmol) da se dobije C45 kao bela čvrsta supstanca (2.88 g, 89%). 'H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 5 9.6 (s, 1 H), 8.179 (s, 1 H), 7.81 (s, 1 H), 7.38-7.37 (m, 1 H), 8 7.2 (d, J = 8 Hz 1 H); 7.01 (d, J = 6.7 Hz, 1 H), 4.985 (t, J = 4 Hz, 2 H), 4.616 (m, 1 H), 2.28-2.14 (m, 4 H), 2.01 (m, 2 H), 1.71-1.62 (m, 2 H), 1.33 (s, 9 H), 1.20 (m, 2 H); MS: 476.3 (MH+); HPLC s.t: 8.8 min; HPLC čistoća: 100%.

Faza 6. (+/-)-N<4->Ciklobutil-N<2->(l,2,3,4-tetrahidro-l,4-epiazano-naftalen-6-il)-5-trifluorometil-pirimidin-2,4-diamin dihidrohlorid (C46): RastvorC45(2.73 g, 5.74 mmol) i HCI (3 M rastvor u MeOH, 20 mL) se zagreje na 50°C. Nakon 2 sata, mešavina se koncentruje pod sniženim pritiskom, razblaži sa EtOAc i dobijeni čvrsti deo se sakupi filtriranjem da se dobijeC46kao bela čvrsta supstanca (2.4 g, 93%).<*>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 10.9 (br, 1 H), 9.6 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 9.37 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 8.39 (s, 1 H), 8.10 (br, 1 H), 7.77 (d, J = 1 Hz, 1 H), 7.52-7.50 (m, 1 H), 7.42 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 6.6 (br, 1 H), 5.21-5.18 (m, 2 H), 4.58-4.52 (m, 1 H), 2.27-2.14 (m, 6 H), 1.7-1.61 (m, 2 H), 1.37 (d, J = 8.3 Hz, 2 H); MS: 376.1 (MH+); HPLC s.t.: 5.3 min; HPLC čistoća: 100%.

Faza 7. Metansulfonil hlorid (24 mg, 0.21 mmol) se doda u rastvorC46(75 mg, 0.17 mmol) i DIEA (65 mg, 0.5 mmol) u dihlorometanu (4 mL). Nakon 20 minuta, reaktivna mešavina se koncentruje pod sniženim pritiskom i dobijeni ostatak se prečisti gasnom hromatografijom na koloni silika gela (CH2Ci2/MeOH 99:1) da se dobije 22 kao bela čvrsta supstanca (65 mg, 86 %). 'H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 5 9.7 (br, 1 H), 8.19 (s, 1 H), 7.87 (s, 1 H), 7.42 (m, 1 H), 7.2 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.03 (d, J = 6.7 Hz, 1 H), 5.04 (s, 2 H), 4.61 (m, 1 H), 2.3 (s, 3 H), 2.25-2.12 (m, 6 H), 1.7 (m, 2 H), 1.3 (m, 2 H); MS: 454.0 (MH+); HPLC s.t.: 7.11 min; HPLC čistoća: 100%.

Primer23

(V-)-l-[6-(4-Ciklobutilamino-5-tirfluorometil-piirmidin-2-ilamin^ tetrahidro-1,4-epiazano-naftalen-9-il]-etanon (23)

Acetil hlorid (13.1 mg, 0.17 mmol) se doda u rastvor C46 (75 mg, 0.17) i DIEA (65 mg, 0.5 mmol) u CH2CI2(4 mL). Nakon 20 minuta, mešavina se koncentruje pod sniženim pritiskom 1 dobijeni ostatak se prečisti gasnom hromatografijom na koloni silika gela (C^CVMeOH 98:2) da se dobije 23 kao bela čvrsta supstanca (44 mg, 107 mmol, 63 %). 'H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 5 9.6 (br, 1 H), 8.17 (s, 1 H), 7.8 (m, 1 H), 7.4 (m, 1 H), 7.2 (m, 1 H), 7.0 (m, 1 H), 5.3-5.2 (m, 2 H), 4.6 (m, 1 H), 2.26-1.97 (m, 6 H), 1.9 (s, 3 H), 1.72-1.62 (m, 2 H), 1.3-1.16 (m, 2 H); MS: 418.1 (MH+); HPLC s.t.: 6.71 min; HPLC čistoća: 100%.

Primeri 24 do 28

Jedinjenja iz Primera 24 do 28 (Tabela 1) se izrađuju na sličan način kako je opisano za 23 u Primeru 23.

Primer 29

(+/-)- [6-(4-Ciklobutilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-l,2,3,4-tetrahidro-l,4-epiazano-naftalen-9-il]-pirolidin-1 -il-metanon (29)

Faza 1. 4-nitro-fenil estar (+/-)-6-(4-Ciklobutilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-l,2,3,4-tetrahidro-l,4-epiazano-naftalen-9-karboksilatne kiseline (C47): Jedinjenje C47 se izrađuje na sličan način kako je opisano za 24 u Primeru 24, izuzev što se 4-Nitrofenil hloroformat (0.45 g, 2.23 mmol) koristi umesto metil hloroformata da se dobije C47 kao bela čvrsta supstanca (1.0 g, 83%). 'H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 5 9.6 (br, 1 H), 8.26-8.23 (m, 2 H), 8.18 (s, 1 H), 7.88 (br, 1 H), 7.43 (br, 1 H), 7.36 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.29 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.036 (d, J = 6.7 Hz, 1 H), 5.44 (br, 1 H), 5.22 (br, 1 H), 4.6 (m, 1 H), 2.24-2.10 (m, 6 H), 1.64 (br, 2 H), 1.33 (br, 2 H) ppm. MS: 541.4 (MH+); HPLC s.t.: 8.5 min; HPLC čistoća: 100%.

Faza 2. Rastvor C47 (90 mg, 0.17 mmol), pirolidina (18 mg, 0.25 mmol) i DIEA (43 mg, 0.33 mmol) u DMF (2 mL) se zagreje na 50°C . Nakon 2 sata, mešavina se razblaži sa H2O i ekstrahuje sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi se isperu sa vodom, suše preko Na2S04i koncentruju pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečisti na Biotage® flash 12S (CH2CI2/MeOH 98:2) da se dobije 29 kao bela čvrsta supstanca (34 mg, 43 %). 'H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 5 9.5 (br, 1 H), 8.16 (s, 1 H), 7.74 (s, 1 H), 7.34 (m, 1 H), 7.15 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.0 (d, J = 6.7 Hz, 1 H), 4.99 (s, 2 H), 4.6 (br, 1 H), 3.2 (br, 4H), 2.25-2.11 (m, 4 H), 2.04-2.03 (m,2H), 1.74-1.60 (m, 6 H), 1.17-1.15 (m, 2 H) ppm. MS: 473.5 (MH+)

Primer30

ciklopropilamid (+/-)-6-(4-Ciklobutilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-1,2,3,4-tetrahidro-l,4-epiazano-naftalen-9-karboksilatne kiseline (30)

Faza 1. 4-nitro-fenil estar Ciklopropil-karbamatne kiseline (C48): 4-Nitrofenil hloroformat (1.7 g, 8.7 mmol) se doda u rastvor ciklopropilamina (0.5 g, 8.7 mmol) i DIEA (2.2 g, 17.1 mmol) u THF (25 mL). Nakon 20 minuta, reaktivna mešavina se neutrališe sa H2O i slojevi se razdvoje. Vodeni sloj se ekstrahuje sa EtOAc, a kombinovani organski slojevi se suše preko Na2S04i koncentruju pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se kristališe iz heksana/EtOAc da se dobije C48 kao bledo žuta čvrsta supstanca (0.2 g, 0.87 mmol, 10% prinos). 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 8.2 (m, 3 H), 7.3 (m, 2 H), 2.5 (m, 1 H), 0.6 (m, 2 H), 0.4 (m, 2 H) ppm. HPLC s.t.: 5.2 min; HPLC čistoća: 100%.

Faza 2. Rastvor C46 (0.1 g, 0.22 mmol), C48 (75 mg, 0.34 mmol) i DIEA (115 mg, 0.15 mL) u DMF (1 mL) se meša 2 sata na 25°C. Mešavina se podeli između EtOAc i H2O i slojevi razdvoje. Organski sloj se ispere sa vodom, suši preko Na2S04i koncentruje pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečisti na Biotage® flash 12S (C^CLVMeOH 99:1) da se dobije 30 kao bela čvrsta supstanca (73 mg, 71 %). 'H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 8 9.5 (br, 1 H), 8.17

(s, 1 H), 7.74 (s, 1 H), 7.3 (m, 1 H), 7.15 (d, J = 1 Hz, 1 H), 7.0 (1, J = 6.7 Hz, 1 H), 6.8 (d, J = 3.6 Hz, 1 H), 5.08 (s, 2 H), 4.6 (br, 1 H), 2.4 (m, 1 H), 2.28-2.13 (m, 4 H), 1.9 (m, 2 H), 1.7 (m, 2 H), 1.1 (m, 2 H), 0.5 (m, 2 H), 0.3 (m, 2 H) ppm. MS: 459.5 (MH+); HPLC s.t.: 6.63 min; HPLC čistoća: 100%.

Primer 31

(+/-)-1 -[6-(4-Ciklobutilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-1,2,3,4-tetrahidro-l,4-epiazano-naftalen-9-il]-2~morfolin-4-il-etanon (31)

Morfolin (38 mg, 0.22 mmol) se doda u rastvor 28 (50 mg, 0.11 mmol) i DIEA (29 mg, 0.22 mmol) u THF (2 mL) i dobijena mešavina se meša 2 dana na približno 25°C. Mešavina se nakon toga podeli između EtOAc i H2O i slojevi razdvoje. Organski sloj se suši preko Na2S04i koncentruje pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečisti na Biotage® flash 12M

(CH2CI2/CH3OH 98:2) da se dobije 31 kao bela čvrsta supstanca (30 mg, 55 %).<*>H NMR (500 MHz, DMSO-de) 8 9.6 (m, 1 H), 8.18 (s, 1 H), 7.82 (d, J = 23 Hz, 1 H), 7.4 (m, 1 H), 7.2 (m, 1 H), 7.01 (m, 1 H), 5.5 (s, 1 H), 5.34 (s, 1 H), 4.6 (br, 1 H), 3.5 (s, 4 H), 3.1-3.0 (m, 2 H), 2.36-2.11 (m, 9 H), 1.95 (m, 1 H), 1.66 (m, 2 H), 1.25 (m, 2 H) ppm. MS: 503.2 (MH+); HPLC s.t.:

6.3 min; HPLC čistoća: 100%.

Primer 32

(+/-)-N4-Ciklopropil-N2-(l ,2,3,4-tetrahidro-l ,4 -epiazano-naftalen-6-il)-5-

trifluorometil-piirmidin-2,4-diamin dihidrohlorid (32)

Faza 1. terc-butil estar (+/-)- 6-(4-Ciklopropilamino-5-trifluorornetil-pirirnidin-2-ilamino)-l,2,3,4-tetrahidro-l,4-epiazano-naftalen-9-karboksilatne kiseline (C49): Jedinjenje C49 se izrađuje na sličan način kako je opisano za C45 u Fazi 5 Primera 22, reakcijom C44 (0.5 g, 1.13 mmol) sa ciklopropil aminom (77 mg, 1.36 mmol) da se dobije C49 kao bela čvrsta supstanca (0.41 g, 80 %).<l>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 9.6 (br, 1 H), 8.15 (s, 1 H), 7.94 (s, 1 H), 7.52 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.15 (m, 2 H), 4.92 (d, J = 6 Hz, 2 H), 2.8 (m, 1 H), 1.95 (m, 2 H), 1.28 (s, 9 H), 1.14 (d, J = 8 Hz, 2 H), 0.74 (d, J = 7 Hz, 2 H), 0.65 (d, J = 3 Hz, 2 H) ppm. MS: 462.1 (MH+); HPLC s.t.: 8.2 min; HPLC čistoća: 100%.

Faza 2. Jedinjenje 32 se izrađuje na sličan način kako je opisano za C46 u Fazi 6 Primera 22, izuzev što se C49 (0.38 g, 0.83 mmol) koristi umesto C45, da se dobije 32 kao bela čvrsta supstanca (0.36 g, 100 %).<*>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 8 10.8 (br, 1 H), 9.47 (d, J = 8 Hz, 1 H), 9.31 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.4 (s, 1 H), 8.03 (s, 2 H), 7.7 (d, J = 7 Hz, IH), 7.42 (d, J = 8 Hz, 1 H), 5.22 (m, 2 H), 4.8 (br, 1 H), 2.9 (m, 1 H), 2.2 (m, 2 H), 1.4 (m, 2 H), 0.83 (m, 2 H), 0.74 (m, 2H)ppm. MS: 362.1 (MH+).

Primer 33

(+/-)-N<4->Ciklopentil-N<2->(l,2,3,4-tetrahidro-l,4-epiazano-naftalen-6-il)-5-trifluorometil-pirimidin-2,4-diamin dihidrohlorid (33)

Faza 1. terc-butil estar (+/-)-6-(4-Ciklopentilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-l,2,3,4-tetrahidro-l,4-epiazano-naftalen-9-karboksilatnekiseline (C50): Jedinjenje C50 se izrađuje na sličan način kako je opisano za C44 u Fazi 4 Primera 22, reakcijom C44 sa ciklopentil aminom (119 mg, 1.35 mmol) da se dobije C50 kao bela čvrsta supstanca (0.38 g, 70 %).<*>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 9.5 (br, 1 H), 8.14 (s, 1 H), 7.78 (s, 1 H), 7.33 (m, 1 H), 7.15 (m, 1 H), 6.51 (m, 1 H), 4.93 (m, 2 H), 4.4 (m, 1 H), 1.9 (m, 4 H), 1.7 (m, 2 H), 1.54 (m, 4 H), 1.29 (s, 9 H), 1.15 (m, 2 H) ppm. MS: 490.1 (MH+); HPLC s.t.: 9.1 min; HPLC čistoća: 100%.

Faza 2. Jedinjenje 33 se izrađuje na sličan način kako je opisano za C46 u Primeru 22, izuzev što se C50 (341 mg, 0.697 mmol) koristi umesto C45, da se dobije 33 kao bela čvrsta supstanca (0.32 g, 100 %).<!>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 8 10.7 (br, 1 H), 9.54 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 9.4 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 8.38 (s, 1 H), 7.82 (s, 1 H), 7.55 (m, 1 H), 7.42 (m, 1 H), 5.2 (s, 2 H), 4.48 (m, 1 H), 2.27 (m, 2 H), 1.9 (m, 2 H), 1.75-1.62 (m, 4 H), 1.59-1.54 (m, 2 H), 1.39 (m, 2 H) ppm. MS: 390.1 (MH+).

Primer 34

(+/-)-N<4->Metil-N<2->(l,2,3,4-tetrahidro-l,4-epiazano-naftalen-6-il)-5-trilfuorometil-

pirimidin-2,4-diamin dihidrohlorid (34)

Faza 1. terc-butil estar (+/-)-6-(4-Metilamino-5-tirfluorometil-pirimidin-2-ilamino)-1,2,3,4-tetrahidro-l,4-epiazano-naftalen-9-karboksilatne kiseline (C51): Jedinjenje C51 se izrađuje na sličan način kako je opisano za C45 u Fazi 5 Primera 22, reakcijom C44 (1.0 g, 2.27 mmol) sa metilaminom (2.0 M rastvor u THF, 2.2 mL, 4.54 mmol) da se dobije C51 kao bela čvrsta supstanca (0.85 g, 86 %).<l>HNMR (500 MHz, DMSO-d6) 8 9.6 (br, 1 H), 8.16 (s, 1 H), 7.76 (m, 1 H), 7.48 (m, 1 H), 7.12 (m, 1 H), 7.12 (m, 1 H), 4.98 (s, 2 H), 2.92 (m, 3 H), 1.99 (m, 2 H), 1.33 (s, 9 H), 1.19 (m, 2 H); MS: 436.5 (MH+) ppm. HPLC s.t.: 7.7 min; HPLC čistoća: 100%.

Faza 2. Jedinjenje 34 se izrađuje na sličan način kako je opisano za C46 u Fazi 6 Primera 22, izuzev što se C51 (0.85 g, 1.95 mmol) koristi umesto C45 da se dobije 34 kao bela čvrsta supstanca (0.79 g, 99 %). 'H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 5 11.02 (br, 1 H), 9.62 (m, 1 H), 9.37 (m, 1 H), 8.43 (s, 1 H), 8.25 (br, 1 H), 7.82 (m, 1 H), 7.62 (m, 1 H), 7.45 (m, 1 H), 5.22 (m, 2 H), 2.98 (d, J = 4 Hz, 3 H), 2.26 (m, 2 H), 1.40 (m2, H) ppm. MS: 336.5 (MH+).

Primer 35

(+/-)-N<4->(2-metoksi-etil)-N%4&-metil-N<2->(l,2,3,4-tetrahidro-l,4-epiazano-naftalen-6-il)-5-trifluorometil-pirimidin-2,4-diamin dihidrohlorid (35)

Faza 1. terc-butil estar (+/-)-6-{4-[(2-metoksi-etil)-metil-amino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-l,2,3,4-tetrahidro-l,4-epiazano-naftalen-9-karboksilatne kiseline (C52): Jedinjenje C52 se izrađuje na sličan način kako je opisano za C45 u Fazi 5 Primera 22, reakcijom C44 (1.0 g, 2.27 mmol) sa (2-metoksi-etil)-metil-aminom (0.4 g, 4.54 mmol) da se dobije C52 kao bela čvrsta supstanca (1.0 g, 89 %).<*>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 5 9.67 (br, 1 H), 8.35 (s, 1 H), 7.7 (br, 1 H), 7.34 (m, 1 H), 7.19 (m, 1 H), 4.99 (s, 2 H), 3.77 (m, 2 H), 3.58 (m, 2 H), 3.25 (s, 3 H), 3.12 (s, 3 H), 2.00 (m, 2 H), 1.33 (s, 9 H), 1.19 (m, 2 H) ppm. MS: 494.5 (MH+); HPLC s.t.: 8.4 min; HPLC čistoća: 100%.

Faza 2. Jedinjenje 35 se izrađuje na sličan način kako je opisano za C46 u Fazi 6 Primera 22, izuzev što se C52 (0.85 g, 1.95 mmol) koristi umesto C45 da se dobije 35 kao bela čvrsta supstanca (0.95 g, 100 %).<*>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 8 10.6 (br, 1 H), 9.67 (m, 1 H), 9.37 (m, 1 H), 8.53 (s, 1 H), 7.7 (s, 1 H), 7.51 (m, 1 H), 7.41 (m, 1 H), 5.2 (s, 2 5 H), 3.83 (m, 2 H), 3.6 (m, 2 H), 3.25 (s, 3 H), 3.20 (s, 3 H), 2.28 (m, 2 H), 1.49 (m, 2 H) ppm. MS: 394.5 (MH+).

Primer 36

(+/-)-N-etil-N -(1,2,3,4-tetrahidro-l,4 -epiazano-naftalen-6-il)-5-tirfluorometil-pirimidin-2,4-diamin dihidrohlorid (36)

Faza 1. terc-butil estar (+/-)-etilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-l,2,3,4-tetrahidro-l,4-epiazano-naftalen-9-karboksilatne kiseline (C53): Jedinjenje C53 se izrađuje na sličan način kako je opisano za C45 u Fazi 5 Primera 22, reakcijom C44 (1.0 g, 2.27 mmol) sa etilaminom (4.54 mmol, 2.27 mL, 2.0 M rastvor u THF) da se dobije C53 kao bela čvrsta supstanca. (0.86 g, 84%).<f>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 5 9.6 (br, 1 H), 8.16 (s, 1 H), 7.77 (s, 1 H), 7.42 (m, 1 H), 7.17 (m, 2 H), 4.96 (m, 2 H), 3.48 (m, 2 H), 2.0 (m, 2 H), 1.32 (s, 9 H), 1.17 (m, 5 H)ppm. MS: 450.5 (MH+); HPLC s.t.: 8.11 min; HPLC čistoća: 100%.

Faza 2. Jedinjenje 36 se izrađuje na sličan način kako je opisano za C46 u Fazi 6 Primera 22, izuzev što se C53 (0.86 g, 1.9 mmol) koristi umesto C45 da se dobije 36 kao bela čvrsta supstanca (0.8 g, 99 %).<*>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 8 11.0 (br, 1 H), 9.64 (m, IH), 9.38 (m, 1 H), 8.44 (s, 1 H), 8.2 (br, 1 H), 7.8 (m, 1 H), 7.58 (m, 1 H), 7.44 (m, 1 H), 5.23 (m, 2 H), 3.5 (m, 2 H), 2.28 (m, 2 H), 1.39 (m, 2 H), 1.17 (m, 3 H) ppm. MS: 350.5 (MH+).

Primer 37

(+/-)-N<4->(2-metoksi-etil)-N<2->(l,2,3,4-tetrahidro-l,4-epiazano-naftalen-6-il)-5-trifluorometil-pirimidin-2,4-diamin dihidrohlorid (37)

Faza 1. terc-butil estar (+/-)-6-[4-(2-metoksi-etilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino]-l,2,3,4-tetrahidro-l,4-epiazano-naftalen-9-karboksilatnekiseline (C54): Jedinjenje C54 se izrađuje na sličan način kako je opisano za C45 u Fazi 5 Primera 22, reakcijom C44 (1.0 g, 2.27 mmol) sa 2-metoksietilaminom (341 mg, 4.5 mmol) da se dobije C54 kao bela čvrsta supstanca (1.0 g, 93 %). 'H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 8 9.6 (br, 1 H), 8.18 (s, 1 H), 7.8 (br, 1 H), 7.37 (m, 1 H), 7.18 (m, 1 H), 7.07 (m, 1 H), 4.98 (s, 2 H), 3.62 (m, 2 H), 3.55 (m, 2 H), 3.28 (s, 3H), 1.98 (m, 2 H), 1.33 (s, 9 H), 1.19 (m, 2 H) ppm. MS: 480.5 (MH+); HPLC s.t.: 7.8 min; HPLC čistoća: 100%.

Faza 2. Jedinjenje 37 se izrađuje na sličan način kako je opisano za C46 u Fazi 6 Primera 22, izuzev što se C54 (1.0 g, 2.1 mmol) koristi umesto C45 da se dobije 36 kao bela čvrsta supstanca (0.92 g, 98 %).<!>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 8 10.5 (br, 1 H), 9.4 (m, 1 H), 9.3 (m, 1 H), 8.3 (s, 1 H), 7.85 (s, 1 H), 7.56 (m, 1 H), 7.41 (m, 1 H), 5.2 (s, 2 H), 4.3 (br, IH), 3.63 (m,

2 H), 3.52 (m, 2 H), 3.27 (s, 3 H), 2.25 (m, 2 H), 1.40 (m, 2 H) ppm. MS: 380.5 (MH+). Primer 38 (+/-)-N<4->izopropil-N<2->(l,2,3,4-tetrahidro-l,4-epiazano-naftalen-6-il)-5-trifluorometil-pirimidin-2,4-diamin dihidrohlorid (38)

Faza 1. terc-butil estar (+/-)-6-(4-izopropilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilarnino)-l,2,3,4-tetrahidro-l,4-epiazano-naftalen-9-karboksilatne kiseline (C55): Jedinjenje C55 se

izrađuje na sličan način kako je opisano za C45 u Fazi 5 Primera 22, reakcijom C44 (1.0 g, 2.27 mmol) sa izopropilaminom (0.27 g, 4.5 mmol) da se dobije C55 kao bela čvrsta supstanca (0.73 g, 69%). 'H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 6 9.58 (BR, 1 H), 8.17 (S, 1 H), 7.73 (S, 1 H), 7.41 (m, 1 H), 7.19 (m, 1 H), 6.47 (m, 1 H), 4.9 (m, 2 H), 4.4 (m, 1 H), 2.0 (m, 2 H), 1.33 (s, 9 H), 1.23 (m, 6 H), 1.2 (m, 2 H) ppm. MS: 464.5 (MH+); HPLC s.t.: 8.62 min; HPLC čistoća: 100%.

Faza 2. Jedinjenje 38 se izrađuje na sličan način kako je opisano za C46 u Fazi 6 Primera 22, izuzev što se C55 (0.72 g, 1.55 mmol) koristi umesto C45 da se dobije 38 kao bela čvrsta supstanca (0.67 g, 99 %). 'H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 8 11.0 (br, 1 H), 9.7 (m, 1 H), 9.4 (m, 1 H), 8.4 (s, 1 H), 7.6 (m, 2 H), 7.55 (m, 1 H), 7.44 (m, 1 H), 5.25 (m, 2 H), 4.4 (m, 1 H), 2.3 (m,

2 H), 1.4 (m, 2 H), 1.24 (m, 6 H) ppm. MS: 364.5 (MH+).

Primer 39

(+/-)-(4-metoksi-5-trifluorometil-pirimidin-2-il)-(l,2,3,4-tetrahidro-l,4-epiazano-naftalen-6-il)-amin (39)

Jedinjenje 39 se izrađuje na sličan način kako je opisano za 46 u Fazi 6 Primera 22, izuzev što se C44 (1.0 g, 2.23 mmol) koristi umesto C45 da se dobije 39 kao bela čvrsta supstanca (0.9 g, 98 %). 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 10.3 (br, 1 H), 9.58 (m, 1 H), 9.31 (m, 1 H), 8.50 (s, 1 H), 7.86 (m, 1 H), 7.58 (m, 1 H), 7.36 (m, 1 H), 5.18 (m, 2 H), 4.01 (s, 3 H), 2.23 (m, 2 H), 1.35 (m, 2 H); MS: 335.6 (MH-) ppm HPLC s.t.: 4.72 min; HPLC čistoća: 100%.

Primer 40

N<4->Ciklobutil-N<2->(lS,4R)-(l,2,3,4-tetrahidro-l,4-epiazano-naftalen-6-il)-5-trifluorometil-pirimidin-2,4-diamin dihidrohlorid (40)

Faza 1. terc-butil estar 6-Amino-(lS,4R)-l,2,3,4-tetrahidro-l,4-epiazano-naftalen-9-karboksilatne kiseline (C56): Jedinjenje 56 se izrađuje na sličan način kako je opisano za C20 u Fazi 4 Primera 10, izuzev što se C41 (4.5 g, 15.5 mmol) koristi umesto C19 da se dobije C56 kao beličasta čvrsta supstanca (3.95 g, 98%). 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 1.10 (m, 2 H), 1.29 (s, 9 H), 1.89 (m, 2 H), 4.81 (m, 2 H), 4.95 (bs, 2 H), 6.24 (m, 1 H), 6.48 (m, 1 H), 6.86 (m, 1 H) ppm. HPlC s.t. = 5.95, HPLC Čistoća = 100%. [a], C(0.01165) = - 7.02°.

Faza 2. terc-butil estar 6-(4-Hloro-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-( 1 S,4R)-l,2,3,4-tetrahidro-l,4-epiazano-naftalen-9-karboksilatne kiseline (C57): Jedinjenje C57 se izrađuje na sličan način kako je opisano za C21 u Fazi 5 Primera 10, izuzev što se C56 (3.8 g, 14.6 mmol) koristi umesto C20 da se dobije C57 kao bela čvrsta supstanca (4.76 g, 74%). 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 1.17 (m, 2 H), 1.30 (s, 9 H), 1.97 (m, 2 H), 4.99 (m, 2H), 7.24 (m, 1 H), 7.40 (m, 1 H), 7.61 (bs, 1 H), 8.76 (s, 1 H), 10.6 (s, 1 H) ppm. HPLC s.t. =8.49, HPLC Čistoća = 100%. [a], C (0.01035) = - 14.8°.

Faza 3. terc-butil estar 6-(4-Ciklobutilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-(1S,4R)-1,2,3,4-tetrahidro-1,4-epiazano-naftalen-9-karboksilatne kiseline (C58): Jedinjenje 58 se izrađuje na sličan način kako je opisano za 10 u Fazi 8 Primera 12, reakcijom C57 (1.1 g, 2.5 mmol) sa ciklobutilaminom (288 pL, 3.4 mmol) da se dobije C58 kao bela čvrsta supstanca (998 mg, 84%). 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 1.17 (m, 2 H), 1.30 (s, 9 H), 1.66 (m, 2 H), 1.97 (m, 2 H), 2.20 (m, 4 H), 4.50 (m, 1 H), 4.95 (m, 2 H), 6.99 (m, 1 H), 7.17 (m, 1 H), 7.33 (m, 1 H), 7.78 (bs, 1), 8.15 (s<A>1 H), 9.59 (bs, 1 H) ppm. HPLC s.t. = 8.77, HPLC Čistoća = 100%.

Faza 4. Jedinjenje 40 se izrađuje na sličan način kako je opisano za C46 u Fazi 6 Primera 22, izuzev što se C58 (938 mg, 1.98 mmol) koristi umesto C45 da se dobije 40 kao čvrsta

supstanca boje kosti (911 mg, 82 %). 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 1.37 (m, 2 H), 1.67 (m, 2 H), 2.20 (m, 6 H), 4.55 (m, 1 H), 5.18 (m, 2 H), 6.65 (bs, 1 H), 7.40 (m, 1 H), 7.52 (m, 1 H), 7.80 (m, 1 H), 7.89 (bs, 1 H), 8.34 (s, 1 H), 9.31 (m, 1 H), 9.48 (m, 1 H), 10.63 (bs, 1 H) ppm. HPLC s.t. = 5.62, HPLC Čistoća = 100%.

Primer 41

l-[6-(4-Ciklopropilamino-5-trifiuorometil-pirimidin-2-ilamino)-(lS,4R)-l,2,3,4-tetrahidro-1,4-epiazano-naftalen-9-il]-2-metilamino-etanon (41)

Faza 1. (4-Hloro-5-trifluorometil-pirimidin-2-il)-{(lS,4R)-l,2,3,4-tetrahidro-l,4-epiazano-naftalen-6-il}-amin dihidrohlorid (C59): Jedinjenje C59 se izrađuje na sličan način kako je opisano za C22 u Fazi 6 Primera 10, izuzev što se C57 (1.0 g, 2.26 mmol) u 1,4-dioksanu (2 mL) koristi umesto C21 da se dobije C59 kao bela čvrsta supstanca (0.93 g, 100 %).

'H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 8 10.84 (s, 1 H), 9.27 (br, 2 H), 8.8 (s, 1 H), 7.8 (s, IH), 7.6 (m, 1 H), 7.44 (m, 1 H), 5.24 (m, 2 H), 2.23 (m, 2 H), 1.41 (m, 2 H) ppm. MS: 339.4 (MH+); HPLC s.t.: 4.98 min; HPLC čistoća: 100%.

Faza 2. terc-butil estar {2-[6-(4-Hloro-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-

(lS,4R)-l,2,3,4-tetrahidro-l,4-^

(C60): 1,3-diizopropilkarbodiimid (0.14 g, 1.1 mmol) se doda u rastvor N-metil-N-t-Boc-sarkozina (0.41 g, 2.20 mmol) u CH2CI2(5 mL). Nakon 1 sat, doda seC59(0.46 g, 1.10 mmol), a nakon toga se doda DIEA (0.43 g, 3.30 mmol). Nakon 30 minuta, mešavina se koncentruje i dobijeni ostatak se podeli između EtOAc i zasićenog vodenog rastvora natrijum bikarbonata. Slojevi se razdvoje i vodeni sloj se ekstrahuje sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi se suše preko Na2S04i koncentruju pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečisti na Biotage® Flash 40M (heksani/EtOAc = 1:1) da se dobijeC60kao bela čvrsta supstanca (0.55 g, 98 %). 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 10.65 (br, 1 H), 8.7 (s, 1 H), 7.6 (br, 1 H), 7.39 (m, 1 H), 7.26 (m, 1 H), 5.4-5.34 (m, 2 H), 4.02-3.94 (m, 2 H), 2.7-2.67 (m, 3 H), 2.92-1.92 (m, 2 H), 1.34,1.17 (rotameri) (s,s, 9 H), 1.25-1.1 (m, 2 H) ppm. MS: 512.4/412.3 (MH+); HPLC s.t.: 7.4 min; HPLC čistoća: 100%.

Faza 3. RastvorC60(0.1 g, 0.2 mmol), ciklopropilamina (0.23 mg, 0.40 mmol) i DIEA (78 mg, 0.60 mmol) se zagreje na 90°C u zatvorenoj posudi. Nakon 5 sati, mešavina se koncentruje pod sniženim pritiskom, a dobijeni ostatak se podeli između EtOAc i H20. Slojevi se razdvoje i organski sloj se ispere sa vodom. Organski sloj se nakon toga suši preko Na2S04i koncentruje pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečisti na Biotage® Flash 12M (heksani/EtOAc = 1:1) da se dobije bela čvrsta supstanca. Čvrsta supstanca se rastvori u CH2CI2i doda se TFA (0.23 g, 2.0 mmol). Nakon 20 minuta, mešavina se koncentruje pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se rastvori u EtOAc i ispere sa zasićenim vodenim rastvorom NaHC03i H20. Organski sloj se suši preko Na2S04i koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije 41 kao bela čvrsta supstanca (60 mg, 70 %).<!>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 8 9.71 (br, 1 H), 8.18 (s, 1 H), 7.99 (m, 1 H), 7.57 (m, 1 H), 7.19 (m, 2 H), 5.34 (m, 2 H), 3.32-3.12 (m, 3 H), 2.85 (m, 1 H), 2.2 (s, 3 H), 2.06-1.93 (m, 2 H), 1.23 (m, 2 H), 0.80 (m, 2 H), 0.68 (m, 2 H) ppm. MS: 433.0 (MH+); HPLC s.t.: 5.0 minuta; HPLC čistoća: 100%,.

Primer42

N-{2-[6-(4-Ciklopropilamino-5-trifiuorometil-pirimidin-2-ilamino)-(lS,4R)-l,2,3,4-tetrahidro-1,4-epiazano-naftalen-9-il]-2-okso-etil} -N-metil-acetamid(42)

Acetatni anhidrid (12 mg, 0.12 mmol) se doda u rastvor 41 (50 mg, 0.12 mmol) i DIEA (45 mg, 0.35 mmol) u THF (5 mL). Nakon 20 minuta, mešavina se koncentruje pod sniženim pritiskom i dobijeni ostatak se prečisti na Biotage® Flash 12M (CH2CI2/CH30H = 98:2) da se dobije 42 kao bela čvrsta supstanca (38 mg, 69 %).<*>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 6 9.7 (br, 1 H), 8.18 (s, 1 H), 8.01 (m, 1 H), 7.59 (m, 1 H), 7.2 (m, 2 H), 5.36-5.29 (m, 2 H), 4.01 (m, 2 H), 2.89, 2.69 (s,s, 3 H), 2.85 (BR, 1 H), 2.09-1.9 (M, 2 H), 1.98 (S, 3 H), 1.2 (M, 2 H), 0.8 (M, 2

H), 0.68 (M, 2 H) ppm. MS: 475.0 (MH+); HPLC s.t.: 5.54 min; HPLC čistoća: 100%.

Primer 43

1-[6-(4-Ciklobutilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-(lS,4R)-l,2,3,4-tetrahidro-1,4-epiazano-naftalen-9-il]-2-metilamino-etanon (43)

Faza 1. terc-butil estar {2-[6-(4-Ciklobutilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-(1 S,4R)-1,2,3,4-tetrahidro-l ,4-epiazano-naftalen-9-il]-2-okso-etil}-metil-karbamatne kiseline (C61): Jedinjenje C61 se izrađuje na sličan način kako je opisano za C60 u Primeru 41 reakcijom 40 (0.1 mg, 0.223 mmol) i N-metil-N-t-Boc-sarkozina (84 mg g, 0.45 mmol) da se dobije C61 kao bela čvrsta supstanca (0.1 g, 98 %).<*>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 5 9.6 (br, 1 H), 8.2 (s, 1 H), 7.8 (br, 1 H), 7.4 (m, 1 H), 7.2 (m, 1 H), 7.02 (m, 1 H), 5.34 (m, 2 H), 4.6 (br, 1 H), 4.0 (m, 1 H), 3.86 (m, 1 H), 2.6 (m, 3 H), 2.25-1.9 (m, 6 H), 1.7 (m, 2 H), 1.37,1.2 (rotameri)

(m, 9 H), 1.3 (m, 2 H); MS: 547.5/447.4 (MH+); HPLC s.t.: 7.7 min; HPLC čistoća: 100%.

Faza 2. TFA (0.15 g, 1.3 mmol) se doda u rastvor C61 (0.18 g, 0.33 mmol) u CH2CI2(5 mL). Nakon 1 sat, mešavina se koncentruje, dobijeni ostatak se podeli između EtOAc i zasićenog vodenog rastvora NaHC03i slojevi razdvoje. Organski sloj se ispere sa H20, suši preko Na2S04i koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije 43 kao bela čvrsta supstanca (0.12 g, 82 %). 'H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 8 9.61 (br, 1 H), 8.18 (s, 1 H), 7.6 (m, 1 H), 7.3 (m, 1 H), 7.2 (m, 1 H), 7.0 (m, 1 H), 5.3 (m, 2 H), 4.6 (br, 1 H), 3.28 (m, 2 H), 2.25-1.95 (m, 6 H), 2.2 (s, 3 H), 1.6 (m, 2 H), 1.2 (m, 2 H) ppm. MS: 447.4 (MH+); HPLC s.t.: 5.5 min; HPLC čistoća: 100%.

Primer 44

N-{2-[6-(4-Ciklobutilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)- (1S,4R)-1,2,3,4-tetrahidro-1,4-epiazano-naftalen-9-il] -2-okso-etil} -N-metil-acetamid (44)

Jedinjenje 44 se izrađuje na sličan način kako je opisano za 42 u Primeru 42, izuzev što se 40 (70 mg, 0.16 mmol) koristi umesto 41 da se dobije 44 kao beličasta čvrsta supstanca (60 mg, 78 %). 'H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 8 9.6 (br, 1 H), 8.18 (s, 1 H), 7.8 (m, 1 H), 7.4 (m, 1 H), 7.2 (m, 1 H), 7.0 (m, 1 H), 5.36 (m, 2 H), 4.6 (br, 1 H), 4.1 (m, 1 H), 4.0 (m, 1 H), 2.9, 2.7 (rotameri) (s,s, 3 H), 2.2 (m, 6 H), 1.99 (m, 3 H), 1.69 (m, 2 H), 1.2 (m, 2 H); MS: 489.0 (MH+) ppm. HPLC s.t.: 6.0 minuta; HPLC čistoća: 100%.

Primer 45

N-{2-[6-(4-Ciklobutilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-(lS,4R)-l,2,3,4-tetrahidro-1,4-epiazano-naftalen-9-il]-2-okso-etil} -acetamid (45)

Faza 1. N-{2-[6-(4-Hloro-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-(lS,4R)-l,2,3,4-tetrahidro-l,4-epiazano-naftalen-9-il]-2-okso-etil}-acetamid (C62):Metod A.Jedinjenje C62 se izrađuje na sličan način kako je opisano za C60 u Primeru 41, reakcijom C59 (0.92 mg, 2.23 mmol) i N-acetilglicina (0.6 g, 2.25 mmol) da se dobije C62 kao beličasta čvrsta supstanca (0.54 g, 55%).<]>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 8 10.68 (m, 1 H), 8.79 (s, 1 H), 8.03 (br, 1 H), 7.68 (br, 1 H), 7.4 (m, 1 H), 7.3 (m, 1 H), 5.48-5.36 (m, 2 H), 3.93 (m, 1 H), 3.73 (m, 1 H),2.12(m, 1 H), 1.95 (m, 1 H), 1.82 (s, 3 H), 1.28-1.11 (m,2H)ppm. MS: 442.0/439.9 (MH+); HPLC s.t.: 5.6 min; HPLC čistoća: 100%.

Metod B.Kao alternativa, jedinjenje C62 može da se izradi dodavanjem rastvora C41 (37.9g, 0.13mol) u metanolu (38 mL) u rastvor tionil hlorida (47.4 mL, 0.650mol, 5eq) u metanolu (380 mL), u atmosferi azota, na 25°C, meša se 18 sati i koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije 6-Nitro-l,2,3,4-tetrahidro-l,4-epiazano-naftalen HCI (Cl 13) kao čvrsta supstanca (33.lg, 0.145 mol, 112% prinos (višak u prinosu je zbog zaostalog metanola)): Mešavina n-acetil glicina (3.26g, 0.028 mol, leq), 6-Hloro-2,4-dimetiloksi-s-triazina (CDMT) (4.69g, 0.027 mol, 0.97eq) i acetonitrila (50mL) se ohladi na 0°C i tretira u kapima sa N-metil morfolinom (3.03mL, 0.028 mol, leq). Nakon 2 sata, mešavina se tretira sa čvrstim Cl 13 (5.00 g, 0.028 mol) i reaktivna mešavina se ostavi da se zagreje na sobnu temperaturu. Nakon približno 18 sati, mešavina se filtrira, koncentruje do približno polovine zapremine i tretira sa vodom, uz mešanje. Dobijena mešavina se filtrira i koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije N-[2-((lS,4R)-6-Nitro-1,2,3,4-tetrahidro-l,4-epiazano-naftalen-9-il)-2-okso-etil]-acetamid (CAB) (5.30g, 0.018mol, 83% prinos).

Jedinjenje Cl 14 (4.2g, 0.015mol), 10% paladijuma na ugljeniku ovlažen sa 50% vode (400mg) i etanol (40 mL) se prenesu u Parr reaktor i sadržaj reaktora se tretira sa vodonikom pod pritiskom od 50 PSI, na 40°C. Nakon 1 sat, mešavina se filtrira kroz celite na 40°C i koncentruje do sušenja da se dobije N-[2-((lS,4R)-6-Amino 1,2,3,4- tetrahidro-l,4-epiazano-naftalen-9-il)-2-okso-etil]-acetamid (C115) (3.43g, 0.013mol, 91% prinos).

Mešavina Cl 15 (0.44g, 17mmol), cink dibromida (0.43g, 18mmol, 1.1 eq), t-butanola (1.3mL) i dihloroetana (1.32mL) se meša 30 minuta na sobnoj temperaturi. Mešavina se nakon toga tretira sa 2,4-dihloro-5-trifluorometilpirimidinom (0.42g, 18mmol 1.1 eq), a nakon toga sa trietilaminom (0.26mL, 18mmol, 1.1 eq). Nakon 3 sata, mešavina se koncentruje i dobijeni ostatak se triturira sa heksanima u toku noći. Dobijeni čvrsti proizvod se sakupi filtriranjem da se dobije C62 (0.33g, 075 mmol, 44% prinos).

Faza 2. Jedinjenje 45 se izrađuje na sličan način kako je opisano u Fazi 8 Primera 10, reakcijom C62 (0.10 g, 0.23 mmol) sa ciklobutil aminom (32 mg, 0.45 mmol) da se dobije 45 kao bela čvrsta supstanca (39 mg, 62%). 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 9.6 (br, 1 H), 8.15 (s, 1 H), 8.0 (m, 1 H), 7.78 (m, 1 H), 7.37 (m, 1 H), 7.19 (m, 1 H), 7.0 (m, 1 H), 5.39-5.3 (m, 2 H), 4.6 (m, 1 H), 3.9-3.8 (m, 1 H), 3.7-3.6 (m, 1 H), 2.21-2.0 (m, 5 H), 1.9-1.8 (m, 1 H), 1.8 (s, 3 H), 1.67-1.63 (m, 2 H), 1.2-1.1 (m, 2 H)ppm. HPLC s.t.: 8.82 min; HPLC čistoća: 100%.

Primer 46

N<4->izopropil-N<2->{(lS,4R)-l,2,3,4-tetrahidro-l,4-epiazano-naftalen-6-il}-5-trifluorometil-piirmidin-2,4-diamin dihidrohlorid (46)

Faza 1. terc-butil estar 6-(4-izopropilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-(lS,4R)-l,2,3,4-tetrahidro-l,4-epiazano-naftalen-9-karboksilatne kiseline (C63): Jedinjenje C63 se izrađuje na sličan način kako je opisano za C58 u Fazi 3 Primera 40, izuzev što se izopropilamin (0.16 g, 2.27 mmol) koristi umesto ciklobutilamina da se dobije C63 kao beličasta čvrsta supstanca (0.78 g, 74 %). 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 9.5 (br, 1 H), 8.14 (s, IH), 7.69 (s, 1 H), 7.37 (m, 1 H), 7.15 (m, 1 H), 6.44 (m, 1 H), 4.94 (m, 2 H), 4.4 (m, 1 H), 1.9 (m, 2 H), 1.29 (s, 9 H), 1.2 (m, 6 H), 1.1 (m, 2 H); MS: 464.6 (MH+) ppm. HPLC s.t.: 8.6 min; HPLC čistoća: 100%.

Faza 2. Jedinjenje 46 se izrađuje na sličan način kako je opisano za 40 u Fazi 4 Primera 40, izuzev što se C63 (70 mg, 0.16 mmol) koristi umesto C58 da se dobije 46 kao bela čvrsta supstanca (0.73 g, 99 %). 'H NMR (500 MHz, DMSO- d6) 8 10.8 (br, 1 H), 9.62 (m, 1 H), 9.36 (m, 1 H), 8.4 (s, 1 H), 7.7 (s, 1 H), 7.6 (br, 1 H), 7.5 (m, 1 H), 7.43 (m, 1 H), 5.23 (m, 2 H), 4.4 (m, 1 H), 4.4 (br, 1 H), 2.27 (m, 2 H), 1.39 (m, 2 H), 1.24 (m, 6 H) ppm. MS: 364.5 (MH+).

Primer 47

N4-etil-N2- {(1 S,4R)-1,2,3,4-tetrahidro-1,4-epiazano-naftalen-6-il}-5-trifluorometil-pirimidin-2,4-diamin dihidrohlorid (47)

Faza 1. terc-butil estar 6-(4-etilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-(lS,4R)-l,2,3,4-tetrahidro-l,4-epiazano-naftalen-9-karboksilatne kiseline (C64): Jedinjenje C64 se izrađuje na sličan način kako je opisano za C58 u Fazi 3 Primera 40, izuzev što se etilamin (2.0 M rastvor u tetrahidrofuranu, 2.27 mL, 4.5 mmol) koristi umesto ciklobutilamina da se dobije C64 kao bela čvrsta supstanca (1.0 g, 98 %). 'H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 8 9.6 (br, 1 H), 8.16 (s, 1 H), 7.7 (s, 1 H), 7.42 (m, 1 H), 7.18 (m, 2 H), 4.97 (m, 2 H), 3.48 (m, 2 H), 1.99 (m, 2 H), 1.32 (s, 9 H), 1.17 (m, 5 H); MS: 450.5 (MH+) ppm. HPLC s.t.: 8.0 minuta; HPLC čistoća: 100%.

Faza 2. Jedinjenje 47 se izrađuje na sličan način kako je opisano za 40 u Fazi 4 Primera 40, izuzev što se C64 (1.0 g, 2.22 mmol) koristi umesto C58 da se dobije 47 kao bela čvrsta supstanca (0.87 g, 93 %). 'H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 8 10.8 (br, 1 H), 9.55 (m, 1 H), 9.35 (m, 1 H), 8.4 (s, 1 H), 8.21 (br, 1 H), 7.81 (m, 1 H), 7.58 (m, 1 H), 7.43 (m, 1 H), 5.22 (m, 2 H), 3.5 (m, 2 H), 2.26 (m, 2 H), 1.4 (m, 2 H), 1.17 (m, 3 H); MS: 350.5 (MH+).

Primer 48

2-Amino-l-[6-(4-etilamino-5-trilfuorometil-pirimidin-2-ilamino)-( tetrahidro-1,4-epiazano-naftalen-9-il]-etanon (48)

Jedinjenje 48 se izrađuje na sličan način kako je opisano za 43 u Fazi 2 Primera 43, reakcijom 47 (0.15 g, 0.35 mmol) saterc-Butoksikarbonilamino-acetatnom kiselinom (0.12 g, 0.71 mmol) da se dobije 48 kao čvrsta supstanca boje ćilibara (45 mg, 31 %). 'H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 5 9.6 (br, 1 H), 8.16 (s, 1 H), 7.78 (m, 1 H), 7.44 (m, 1 H), 7.2 (m, 2 H), 5.32 (m, 2 H), 3.4 (m, 2 H), 3.32 (m, 2 H), 3.17 (m, 2 H), 2.06-1.94 (m, 2 H), 1.23-1.17 (m, 5 H); MS: 407.0 (MH+) ppm. HPLC s.t.: 4.7 min; HPLC čistoća: 100%.

Primer 49

N<4->Propil-N<2->{(lS,4R)-l,2,3,4-tetrahidro-l,4-epiazano-naftalen-6-il}-5-trifluorometil-pirimidin-2,4-diamin dihidrohlorid (49)

Faza 1. terc-butil estar 6-(4-Propilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-(l S,4R)-l,2,3,4-tetrahidro-l,4-epiazano-naftalen-9-karboksilatne kiseline (C65): Jedinjenje C65 se izrađuje na sličan način kako je opisano za C58 u Fazi 3 Primera 40, izuzev što se propilamin (0.2 g, 3.4 mmol) koristi umesto ciklobutil amina da se dobije C65 kao bela čvrsta supstanca (1.0 g, 2.27 mmol). 'h NMR (500 MHz, DMSO- d6) 8 9.6 (br, 1 H), 8.15 (s, 1 H), 7.78 (s, 1 H), 7.41 (m, 1 H), 7.19 (m, 2 H), 4.97 (m, 2 H), 3.39 (m, 2 H), 1.98 (m, 2 H), 1.6 (m, 2 H), 1.32 (s, 9 H), 1.17 (m, 2 H), 0.91 (m, 3 H); MS: 463.5 (MH+) ppm. HPLC s.t.: 8.35 min; HPLC čistoća: 100%.

Faza 2. Jedinjenje 49 se izrađuje na sličan način kako je opisano za 40 u Fazi 4 Primera 40, izuzev što se C65 (0.96 g, 2.1 mmol) koristi umesto C58 da se dobije 49 kao beličasta čvrsta supstanca (0.88 g, 98 %). 'H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 8 11.0 (br, 1 H), 9.62 (m, 1 H), 9.37 (m, 1 H), 8.43 (s, 1 H), 8.3 (br, 1 H), 7.7 (s, 1 H), 7.61 (m, 1 H), 7.44 (m, 1 H), 5.2 (s, 2 H), 3.42 (m, 2 H), 2.28 (m, 2 H), 1.60 (m, 2 H), 1.4 (m, 2 H), 0.89 (m, 3 H) ppm. MS: 364.5 (MH+).

Primer 50

N<4->(2-metoksi-etil)-N<2->[(l S,4R)-1,2,3,4-tetrahidro-l ,4-epiazano-naftalen-6-il]-5-trifluorometil-pirimidin-2,4-diamin dihidrohlorid (50)

Faza 1. terc-butil estar 6-[4-(2-metoksi-etilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino]-(lS,4R)-1,2,3,4-tetrahidro-l,4-epiazano-naftalen-9-karboksilatne kiseline (C66): Jedinjenje C66 se izrađuje na sličan način kako je opisano za C58 u Fazi 3 Primera 40, izuzev što se 2-metoksietilamin (256 mg, 3.4 mmol) koristi umesto ciklobutilamina da se dobije C66 kao bledi sirup (1.02 g, 94 %). "H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 8 9.6 (br, 1 H), 8.18 (s, 1 H), 7.8

(br, 1 H), 7.37 (m, 1 H), 7.17 (m, 1 H), 7.07 (m, 1 H), 4.98 (s, 2 H), 3.6 (m, 2 H), 3.51 (m, 2 H), 3.28(s, 3H), 1.99 (m, 2 H), 1.33 (s, 9 H), 1.19 (m,2 H); MS: 480.5 (MH+); HPLC s.t.: 7.76 min; HPLC čistoća: 100%.

Faza 2. Jedinjenje 50 se izrađuje na sličan način kako je opisano za 40 u Fazi 4 Primera 40, izuzev što se C66 (1.0 g, 2.08 mmol) koristi umesto C58 da se dobije 50 kao beličasta čvrsta supstanca (0.88 g, 94 %).<*>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 5 10.8 (br, 1 H), 9.57 (m, 1 H), 9.36 (m, 1 H), 8.4 (s, 1 H), 8.07 (br, 1 H), 7.82 (s, 1 H), 7.56 (m, 1 H), 7.41 (m, 1 H), 5.2 (s, 2 H), 3.62 (m, 2 H), 3.52 (m, 2 H), 3.27 (s, 3 H), 2.27 (m, 2 H), 1.4 (m, 2 H) ppm. MS: 380.5 (MH+).

Primer 51

N<4->Ciklobutil-N<2->(lR,4S)-(l,2,3,4-tetrahidro-l,4-epiazano-naftalen-6-il)-5-trifluorometil-piirmidin-2,4-diamin dihidrohloridna so (51)

Faza 1. terc-butil estar 6-Amino-( 1 R,4S)-1,2,3,4-tetrahidro-1,4-epiazano-naftalen-9-karboksilatne kiseline (C67): Jedinjenje C67 se izrađuje na sličan način kako je opisano za C20 u Fazi 4 Primera 10, izuzev što se C42 (4.5 g, 15.5 mmol) koristi umesto C19 da se dobije C67 kao beličasta čvrsta supsanca (3.59 g, 89%). 'H NMR (400 MHz,ĐMSO- d6)5 1.10 (m, 2 H), 1.29 (s, 9 H), 1.89 (m, 2 H), 4.81 (m, 2 H), 4.95 (bs, 2 H), 6.24 (m, 1 H), 6.48 (m, 1 H), 6.86 (m, 1 H) ppm. [a], C(0.01165) = + 5.82°.

Faza 2. terc-butil estar 6-(4-Hloro-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-( 1 R,4S)-l,2,3,4-tetrahidro-l,4-epiazano-naftalen-9-karboksilatne kiseline (C68): Jedinjenje C68 se izrađuje na sličan način kako je opisano za C21 u Fazi 5 Primera 10, izuzev što se C67 (3.4 g, 13.1 mmol) koristi umesto C20 da se dobije C68 kao bela čvrsta supstanca (4.68 g (81%). 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 1.17 (m, 2 H), 1.30 (s, 9 H), 1.97 (m, 2 H), 5.00 (m, 2H), 7.24 (m, 1 H), 7.40 (m, 1 H), 7.61 (bs, 1 H), 8.75 (s, 1 H), 10.6 (s, 1 H) ppm. HPLC s.t. = 8.49, HPLC Čistoća = 100%. [a],C(0.01015) = + 14.1°.

Faza 3. terc-butil estar 6-(4-Ciklobutilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-(lR,4S)-l,2,3,4-tetrahidro-l,4-epiazano-naftalen-9-karboksilatne kiseline (C69): Jedinjenje C69 se izrađuje na sličan način kako je opisano za C45 u Fazi 5 Primera 22, izuzev što se C68 (1.1 g, 2.5 mmol) koristi umesto C44 da se dobije C69 kao bela čvrsta supstanca (1.17 g, 98%).<*>H NMR (400 MHz, DMSO- d6) 5 1.17 (m, 2 H), 1.30 (s, 9 H), 1.66 (m, 2 H), 1.97 (m, 2 H), 2.20 (m, 4 H), 4.50 (m, 1 H), 4.95 (m, 2 H), 6.99 (m, 1 H), 7.17 (m, 1 H), 7.33 (m, 1 H), 7.78 (bs, 1), 8.15 (s, 1 H), 9.59 (bs, 1 H) ppm. HPLC s.t. = 8.78, HPLC Čistoća = 100%.

Faza 4. Jedinjenje 51 se izrađuje na sličan način kako je opisano za C46 u Fazi 6 Primera 22, izuzev što se C69 (938 mg, 1.98 mmol) koristi umesto C45 da se dobije 51 kao čvrsta supstanca boje kosti (1.08 g, >100%). 'H NMR (400 MHz, DMSO- d6) 5 1.38 (m, 2 H), 1.66 (m, 2 H), 2.22 (m, 6 H), 4.58 (m, 1 H), 5.19 (m, 2 H), 7.05 (bs, 1), 7.39 (m, 1 H), 7.52 (m, 1 H), 7.70 (bs, 1 H), 7.81 (s, 1 H), 8.32 (s, 1 H), 9.29 (m, 1 H), 9.42 (m, 1 H), 10.25 (bs, 1 H) ppm.

[a],C(0.0059)CH2CI2= - 8.3°. HPLC s.t. = 5.10, HPLC Čistoća = 100%.

Primer 52

N<4->Ciklopropil-N<2->(lR,4S)-(l,2,3,4-tetrahidro-l,4-epiazano-naftalen-6-il)-5-trifluorometil-pirimidin-2,4-diamin dihidrohlorid (52)

Jedinjenje 52 se izrađuje na sličan način kako je opisano za C45 i C46 u Fazama 5 i 6, tim redom, Primera 22, reakcijom C68 (2.0 g, 4.5 mmol) sa ciklopropilaminom (425 pl, 6.1 mmol), a nakon toga tretmanom sa metanoatnom HCI, da se dobije 52 kao bela čvrsta supstanca (1.95 g, 99%).<*>H NMR (400 MHz, DMSO- d6) 5 0.70 (m, 2 H), 0.79 (m, 2 H), 1.36(m, 2H), 2.23 (m, 2 H), 2.87 (m, 1), 5.18 (m, 2 H), 5.82 (bs, 1 H), 7.38 (m, 1 H), 7.67 (m, 1 H), 7.93 (bs, 1 H), 8.01 (m, 1 H), 8.34 (s, 1 H), 9.26 (m, 1 H), 9.42 (m, 1 H), 10.65 (bs, 1 H) ppm. HPLC s.t. = 4.70, HPLC Čistoća = 100%.

Primeri 53 do 87

Primeri 53 do 87 (Tabela 1) se izrađuju u skladu sa postupcima koji su opisani u Primeru 23 ili 52.

Primer 88

N-(2- {6-[4-(2-metoksi-etilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino]-( 1 R,4S)-1,2,3,4-tetrahidro-l,4-epiazano-naftalen-9-il}-2-okso-etil)-acetamidna so metansulfonatne kiseline (88)

Suspenzija N-acetilglicina (182 mg, 1.56 mmol) u 10 ml CH2CI2se tretira sa diizopropilkarbodiimidom (eDIC) (140pL, 0.9 mmol) u atmosferi azota i mešavina se meša 1 sat na 25°C. Dobijena suspenzija se tretira sa 57 (300 mg, 0.664 mmol), zatim sa DIEA (787 pL, 4.52 mmol) i meša u toku noći na 25°C. Mešavina se koncentruje pod sniženim pritiskom i dobijeni ostatak se podeli između 1 x 25 ml EtOAc i 3 x 20 ml 50% zasićenog NaHC03. Organski sloj se suši preko Na2S04i koncentruje pod sniženim pritiskom. Dobijena čvrsta pasta se rastvori u 3ml izopropanola, tretira sa metansulfonatnom kiselinom (43 pL, 0.664 mmol) i koncentruje. Dobijena bleda pena se suspenduje u 10 ml EtOAc i mešavina se meša 1 sat na 65°C. Dobijena fina bela čvrsta supstanca se sakupi, ispere sa Et20 i suši. Čvrsti proizvod se triturira drugi put sa toplim EtOAc da se ukloni zaostala diizopropil urea i da se dobije 88 kao bela čvrsta supstanca (302 mg, 79%). HPLC s.t. = 4.98, HPLC Čistoća = 100%. MS za C22H25F3N603: [M + H] = 479.2.

Primer 89

N-{2-[6-(4-Ciklobutilamino-5-tirfluorometil-pirimidin-2-ilamino)-(lR,4S)-1,2,3,4-tetrahidro-l,4-epiazano-naftalen-9-il]-2-okso-etil}-acetamidna so metansulfonatne kiseline (89)

Jedinjenje 89 se izrađuje na sličan način kako je opisano za 88 u Primeru 88, reakcijom 51 (500 mg, 1.13 mmol) i N-acetilglicina (311 mg, 2.65 mol), da se dobije 89 kao bela čvrsta supstanca (490 mg, 76%). HPLC s.t. = 5.84, HPLC Čistoća = 100%. MS za C23H25F3N6O2: [M + H] = 475.3.

Primer 90

N-{2-[6-(4-etilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-(lS,4R)-l,2,3,4-tetrahidro-l,4-epiazano-naftalen-9-il]-2-okso-etil}-N-metil-acetamid hidrohloridna so (90)

Faza 1. N-{2-[6-(4-Hloro-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-(lS,4R)-l,2,3,4-tetrahidro-l,4-epiazano-naftalen-9-il]-2-okso-etil}-N-metil-acetamid (C70): Rastvor C60 (0.37 g, 0.73) u HCI (4.0 M rastvor u 1,4-dioksanu, 5 mL) se meša 20 minuta na 25°C i koncentruje. Dobijeni beli čvrsti proizvod se rastvori u CH2CI2(5 mL) i tretira sa acetatnim anhidridom (75 mg, 0.73 mmol) i DIEA (0.28 g, 2.19 mmol). Nakon 20 minuta, reakcija se neutrališe sa vodom, slojevi se razdvoje, a vodeni sloj ekstrahuje sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi se suše preko Na2S04i koncentruju da se dobije C70 kao bela čvrsta supstanca (0.27 g, 82 %). MS: 454.0 (MH+); HPLC s.t.: 5.84 min; HPLC čistoća: 100%.

Faza 2. Jedinjenje C70 (125 mg, 0.276 mmol) se kombinuje sa etilaminom (96 pL, 0.52 mmol) i DIEA (250 uL, 1.44 mmol) u 3 ml dioksana u posudi pod pritiskom zapremine 15 ml sa zatvaračem sa navojem, u atmosferi azota. Mešavina se zagreje na 90°C, meša 4 sata i ohladi na 25°C. Mešavina se razblaži sa 10 ml CHCI3da se rstvore suspendovane čvrste čestice i rastvor se koncentruje pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečisti hromatografijom preko 15 g silika gela (230-400 meša), uz eluiranje sa 4% MeOH/C^CL; dok se ne sakupi 9 ml frakcija. Frakcije koje sadrže 90 se kombinuju i koncentruju. Dobijena bela pena (132 mg) se rastvori u 3 ml EtOAc i tretira sa 0.35 ml IN rastvorom HCI u Et20. Čvrsti proizvod se sakupi i suši da se dobije 90 kao beličasta čvrsta supstanca (110 mg, 80%). HPLC s.t. = 5.46, HPLC Čistoća = 100%. MS C22H25F3N602: [M + H] = 463.3.

Primer 91

metil estar 6-(4-Ciklobutilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-(l S,4R)-l,2,3,4-tetrahidro-l,4-epiazano-naftalen-9-karboksilatne kiseline (91). Jedinjenje 91 se izrađuje na sličan način kako je opisano za 24 u Primeru 24, reakcijom 40 (140 mg, 0.313 mmol) i metil hloroformata (26 pL, 0.340 mmol), da se dobije 91 kao bela čvrsta supstanca (101 mg, 74%). 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 1.18 (m, 2 H), 1.64 (m, 2 H), 2.05 (m, 2 H), 2.21 (m, 4 H), 3.49 (s, 3 H), 4.58 (m, 1 H), 5.05 (s, 2 H), 6.98 (m, 1 H), 7.18 (m, 1 H),

7.35 (m, 1 H), 7.77 (m, 1 H), 8.15 (s, 1 H), 9.57 (s, 1 H) ppm. HPLC s.t. = 7.66, HPLC

Čistoća = 100%.

Primer 92

metil estar 6-(4-Ciklobutilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-(lR,4S)-1,2,3,4-tetrahidro-l,4-epiazano-naftalen-9-karboksilatne kiseline (92)

Jedinjenje 92 se izrađuje na sličan način kako je opisano za 24 u Primeru 24, reakcijom 51 (140 mg, 0.313 mmol) i metil hloroformata (26 pL, 0.340 mmol), da se dobije 92 kao bela čvrsta supstanca (58 mg, 37%). 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 1.18 (m, 2 H), 1.64 (m, 2 H), 2.05 (m, 2 H), 2.21 (m, 4 H), 3.49 (s, 3 H), 4.58 (m, 1 H), 5.05 (s, 2 H), 6.98 (m, 1 H), 7.18 (m, 1 H), 7.35 (m, 1 H), 7.77 (m, 1 H), 8.15 (s, 1 H), 9.57 (s, 1 H) ppm. HPLC s.t. =7.66, HPLC Čistoća = 100%.

Primer93

N4-Ciklobutil-N2-(9-metansulfonil-( 1 S,4R)-1,2,3,4-tetrahidro-1,4-epiazano-naftalen-6-il)-5-trifluorometil-pirimidin-2,4-diamin (93)

Jedinjenje 93 se izrađuje na sličan način kako je opisano za 22 u Primeru 22, reakcijom 40 (140 mg, 0.313 mmol) i metansulfonil hlorida (26 pL, 0.340 mmol), da se dobije 93 kao bela čvrsta supstanca (61 mg, 43%). 'H NMR (400 MHz, DMSO- d6) 5 1.26 (m, 2 H), 1.65 (m, 2 H), 2.22 (m, 6 H), 2.26 (s, 3 H), 4.58 (m, 1 H), 5.01 (S, 2 H), 7.01 (m, 1 H), 7.23 (m, 1 H), 7.38 (m, 1 H), 7.84 (m, 1 H), 8.16 (s, 1 H), 9.64 (bs, 1 H) ppm. HPLC s.t. = 7.11, HPLC Čistoća =100%.

Primer94

N<4->Ciklobutil-N<2->(9-metansulfonil-( 1 R,4S)-1,2,3,4-tetrahidro-1,4-epiazano-naftalen-6-il)-5-trifluorometil-pirimidin-2,4-diamin (94)

Jedinjenje 94 se izrađuje na sličan način kako je opisano za 22 u Primeru 22, reakcijom 51 (140 mg, 0.313 mmol) i metansulfonil hlorida (26 pL, 0.340 mmol), da se dobije 94 kao bela čvrsta supstanca (61 mg, 43%).<]>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 1.26 (m, 2 H),l .65 (m, 2 H), 2.22 (m, 6 H), 2.26 (s, 3 H), 4.58 (m, 1 H), 5.01 (S, 2 H), 7.01 (m, 1 H), 7.23 (m,l H), 7.38 (m, 1 H), 7.84 (m, 1 H), 8.16 (s, 1 H), 9.64 (bs, 1 H) ppm. HPLC s.t. = 7.11, HPLC Čistoća =100%.

Primer 95

(+/-)-1 -[6-(4-izopropilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-1,2,3,4-tetrahidro-1,4-epiazano-naftalen-9-il]-etanon (95)

Faza 1. 6-Nitro-l,2,3,4-tetrahidro-l,4-epiazano-naftalen hidrohlorid (C71): Rastvor C40 (3.67 g, 12.6 mmol) u HCI (1.25 M u MeOH, 10 mL) se zagreje na 50°C u toku 30 minuta i koncentruje da se dobijeC71kao ružičasta čvrsta supstanca (2.84 g, 100%).<*>H NMR (400 MHz, DMSO- d6) 8 9.89-9.71 (br, 2 H), 8.31(d, J =2.07 Hz, 1 H), 8.22(dd,/=2.07, 8.31 Hz, 1 H), 7.71(d, J =8.3 Hz, 1 H), 5.34 (t,J= 3 Hz, 2 H), 2.35-2.24 (m, 2 H), 1.46-1.33 (m, 2 H);<13>C NMR (100 MHz, DMSO-d6) 8 148.0, 147.8, 142.6, 124.8, 123.0, 117.3, 60.7, 23.9 ppm.

Faza 2. (+/-)-l-(6-Nitro-l,2,3,4-tetrahidro-l,4-epiazano-naftalen-9-il)-etanon (C72): Acetatni anhidrid (2.1 g, 20.5 mmol) se doda u rastvor C71 (3.0 g, 15.8 mmol) u EtOAc (30 mL). Nakon 30 minuta se formira beli precipitat. Čvrste čestice se izdvoje filtriranjem da se dobije C72 kao bela čvrsta supstanca (3.3 g, 90%).<!>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 8 8.21 (d,J= 6.5 Hz, 1 H), 8.11 (d,J =1. 1 Hz, 1 H), 7.61-7.58 (m, 1 H), 8 5.54-5.51 (m, 2 H), 2.17-2.12 (m, 1 H), 2.03-1.96 (m, 1 H), 1.93 (s, 3 H), 1.35-1.18 (m, 2 H) ppm. HPLC s.t: 4.58 min; HPLC čistoća: 100%. MS: 232.3 (MH-) ppm.

Faza 3. (+/-)-l -(6-Amino-l,2,3,4-tetrahidro-l,4-epiazano-naftalen-9-il)-etanon (C73): Suspenzija C72 (3.3 g, 14.2 mmol) u EtOH (100 mL) se mućka preko 10 % Pd/C (0.33 g) u atmosferi vodonika pod pritiskom od 45 psi i na približno 25°C. Nakon 2 sata, mešavina se filtrira kroz diatomejsku zemlju i filtrat se koncentruje da se dobije C73 kao bela čvrsta supstanca (2.83 g, 97%). 'H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 8 6.90 (d,J = 1. 1Hz, 1 H), 6.53 (br, 1 H), 6.28(d,J= 7.3 Hz, 1 H), 5.75-5.10 (m, 2 H), 4.97 (br, 2 H), 1.99-1.95 (m, 2 H), 1.87 (s, 3 H), 1.23-1.18 (m, 1 H), 1.13-1.10 (m, 1 H); HPLC s.t: 3.0 minuta; HPLC čistoća: 100%. MS: 203.2 (MH+) ppm.

Faza 4. (+/-)-1 -[6-(4-Hloro-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-1,2,3,4-tetrahidro-1,4-epiazano-naftalen-9-il]-etanon (C74): ZnCh (1.0 M rastvor u EtaO, 30.3 mL, 30.3 mmol) se u kapima doda u rastvor 2,4-dihloro-5-(trifluorometil)pirimidina (5.5g, 25.2 mmol) u t-BuOH/DCE (1:1 (vol:vol), 200 mL), na 0°C. Nakon 1 sat, doda se C73 (1.5 g, 5.76 mmol), a zatim se u kapima doda TEA (27.7 mmol, 3.8 mL). Nakon 2 sata, mešavina se koncentruje pod sniženim pritiskom i dobijeni ostatak se podeli između EtOAc i vode. Slojevi se razdvoje i organski sloj se ispere sa vodom. Organski sloj se nakon toga suši preko Na2S04i koncentruje pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se kristališe iz EtOAc/heksani da se dobije C74 kao bela čvrsta supstanca (6.15 g, 64%). Regiohemija je potvrđena kristalografljom x-zracima.<*>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 8 10.6 (d,J =10.3 Hz, 1 H), 8.78 (s, 1 H), 7.68-7.65 (br, 1 H), 7.44-7.41 (m, 1 H), 7.9(d, J=8.3 Hz, 1 H), 5.37-5.31 (m, 2 H), 2.1-2.05 (m, 1 H), 1.98-1.93 (m, 1 H), 1.9 ( d, j = 3.6 Hz, 3 H), 1.3-1.21 (m, 1 H), 1.20-1.15 (m, 1 H) ppm. HPLC s.t.: 6.4 min; HPLC čistoća: 100%. MS: 383.4 (MH+).

Faza 5. Rastvor C74 (0.15 g, 0.39 mmol), izopropil amina (28 mg, 0.47 mmol) i DIEA (0.1 g, 0.78 mmol) u 1,4-dioksanu (2 mL) se zagreva 1 sat na 90 °C. Reaktivna mešavina se nakon toga koncentruje pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se podeli između EtOAc i H2O i slojevi se razdvoje. Organski sloj se ispere sa H20, suši preko Na2S04i koncentruje pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se kristališe iz EtOAc da se dobije 95 kao bela čvrsta supstanca (90 mg, 56%).<*>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 8 9.58 (br, 1 H), 8.17 (s, 1 H), 7.74 (d,J=6Hz, 1 H), 7.26 (d,J= 8 Hz, 1 H), 7.2 (d,J=8 Hz, 1 H), 6.46 (d,J=8 Hz, 1 H), 5.30-5.26 (m, 2 H), 4.46-4.43 (m, 1 H), 2.08-2.03 (m, 1 H), 1.96-1.92 (m, 1 H), 1.9 (s, 3 H), 1.29-1.14 (m, 8 H) ppm. HPLC s.t: 6.55 min; HPLC čistoća: 100%. MS: 406.3 (MH+).

Primer 96

etilamid (+/-)-6- [4-( 1 -etilkarbamoil-azetidin-3 -ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino] -l,2,3,4-tetrahidro-l,4-epiazano-naftalcn-9-karboksilatne kiseline (96)

Faza 1. terc-butil estar (+/-)-3-[2-(9-Acetil-1,2,3,4-tetrahidro-1,4-epiazano-naftalen-6-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-azetidin-l-karboksilatne kiseline (C88): Rastvor C74 (2.47 g, 6.81 mmol) i 1,4-dioksana (15 mL) se tretira sa DIEA (2.36 mL, 13.62 mmol), a nakon toga se dodaje terc-butil estar 3-Amino-azetidin-1-karboksilatne kiseline (1.4 g, 8.18 mmol). Mešavina se zagreje na 90°C i meša 12 sati. Mešavina se razblaži sa EtOAc (25 mL) i H2O (25 ml) da se formira dvofazna mešavina. Organska faza se izdvoji, suši preko Na2S04i koncentruje pod sniženim pritiskom. Dobijeni žuti ostatak se prečisti preko silika gela (60% EtOAc/Heksani) da se dobije C88 kao bela čvrsta supstanca (3.0g, 85%). IH NMR (400 MHz, DMSO-D6) 8 ppm 1.2 (m, 2 H) 1.3 (s, 9 H) 1.9 (m, 4 H) 2.0 (m, 1 H) 3.9 (m, 2 H) 4.0 (d, j=17.0 Hz, 2 H) 4.7 (d, j=5.8 Hz, 1 H) 5.3 (m, 2 H) 7.2 (d, j=7.5 Hz, 1 H) 7.3 (m, 1 H) 7.4 (d, j=5.4 Hz, 1 H) 7.7 (s, 1 H) 8.2 (s, 1 H) 9.6 (s, 1 H) ppm. HPLC s.t. = 6.55 minuta. LC/MS (Metod F) m/z 519 (MH+).

Faza 2. (+/-)-N4-Azetidin-3-il-N2-(l,2,3,4-tetrahidro-l,4-epiazano-naftalen-6-il)-5-trifluoromctil-pirimidin-2,4-diamin dihidrohlorid (C89): Jedinjenje C88 (2.72 g, 5.25 mmol) i 3N rastvor HCI u MeOH (15 mL) se kombinuju i mešavina refluksuje 12 sati. Mešavina se koncentruje pod sniženim pritiskom i suši pod vakuumom da se dobije C89 kao bela čvrsta supstanca (2.33 g, 99%). HPLC s.t. = 2.92 minuta. LC/MS (Metod F) m/z 377 (MH+).

Faza 3. C89 (125 mg, 254 pMol) i 1,4-dioksan (1 mL) se kombinuju i mešavina se tretira sa etil izocijanatom (36 mg, 508 pMol) i DIEA (176 pL, 1.01 mmol). Mešavina se meša 15 sati na 25°C, razblaži sa EtOAc (4 mL) i podeli sa H20 (3x4 mL). Organska faza se izdvoji, suši preko Na2S04i koncentruje. Dobijeni ostatak se prečisti na silika gelu (5%> CH3OH/CH2CI2) da se dobije 96 kao žuta čvrsta supstanca (35 mg, 26% prinos). HPLC s.t. = 4.92 minuta. LC/MS (Metod F)m/z519(MH+).

Primer 97

izopropil-amid (+/-)-3-[2-(9-Acetil-l,2,3,4-tetrahidro-l,4-epiazano-naftalen-6-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-azetidin-1 -karboksilatne kiseline (97)

Faza 1. l-{6-[4-(Azetidin-3-ilamino)-5-trifluorometil-pirim tetrahidro-l,4-epiazano-naftalen-9-il}-etanon trifluoroacetatna so (C90): Jedinjenje C74 (1.5 g, 2.89 mmol) i 15 mL 20% TFA u CHCI3reaguje 15 sati na približno 25°C i koncentruje da se dobije C90 kao viskozno smeđe ulje (1.5 g, 98% prinos). IH NMR (400 MHz, DMSO-D6) 5 1.2 (m, 2 H) 1.9 (m, 4 H) 2.0 (m, 1 H) 3.9 (m, 2 H) 4.0 (d, j=17.0 Hz, 2 H) 4.7 (d, j=5.8 Hz, 1 H) 5.3 (m, 2 H) 7.2 (d, j=7.5 Hz, 1 H) 7.3 (m, 1 H) 7.4 (d, j=5.4 Hz, 1 H) 7.7 (s, 1 H) 8.2 (s, 1 H) 9.6 (s, 1 H) ppm. HPLC s.t. 3.9 minuta. LC/MS (Metod F) m/z 419

Faza 2. Mešavina C90 (208 mg, 400 pmol), 1,4-dioksana (1 mL), DIEA (140 pL, 800 pmol) i izopropil izocijanata (60mg) se meša 2 sata na 25°C. Mešavina se razblaži sa 4 mL EtOAc i ispere sa zasićenim NaHCOs(2x4mL) i slanim rastvorom (2x4 mL ). Organska faza se izdvoji, suši preko Na2S04i koncentruje da se dobije 97 kao beličasta čvrsta supstanca (50mg, 25% prinos). LC/MS (Metod F) s.t. = 2.0 minuta. LC/MS (Metod F) m/z 504.3 (MH<+>).

Primer 98

etil estar (+/-)-3-[2-(9-Acetil-l,2,3,4-tetrahidro-l,4-epiazano-naftalen-6-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-azetidin-1 -karboksilatne kiseline (98)

Jedinjenje 98 se izrađuje na sličan način kako je opisano za 97 u Fazi 2 Primera 97, reakcijom C90 (208 mg, 400 pmol), 1,4-dioksana (1 mL), DIEA (140 pL, 800 pmol) i etil hloroformata (28 pL, 800 pmol), da se dobije kao 98 kao beličasta čvrsta supstanca (50mg, 25% prinos). HPLC s.t. = 5.78 minuta. LC/MS (Metod F) m/z 491.3 (MH<+>).

Primer 99

(+/-)-1 -[6-(4-Ciklobutiloksi-5-tirfluorometil-pirimidin-2-ilamino)-1,2,3,4-tetrahidro-1,4-epiazano-naftalen-9-il]-etanon (99)

Jedinjenje C74 (125 mg, 326 pmol) se tretira sa DIEA (113 pL, 652 pmol) i ciklobutanolom (47 mg, 652<p>mol) i čista mešavina se zagreva 16 sati na 130°C . Mešavina se ohladi na 25°C, razblaži sa EtOAc (5 mL) i ispere sa H2O (2 x 5mL). Organska faza se suši preko Na2S04i prečisti na silika gelu (30% EtOAc/Heksani) da se dobije 99 kao mrka čvrsta supstanca (38 mg, 28 % prinos). HPLC s.t. 7.1 minuta. LC/MS (Metod F) m/z 419.2 (MH<+>).

Primer 100

(-)-(4-etilsulfanil-5-trifluorometil-pirimidin-2-il)-(l S,4R)-( 1,2,3,4-tetrahidro-1,4-epiazano-naftalen-6-il)-amin hidrohloridna so (100)

Faza 1. terc-butil estar (-)-6-(4-etilsulfanil-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-(1 S,4R)-1,2,3,4-tetrahidro-l,4-epiazano-naftalen-9-karboksilatne kiseline (C91): Zatvorena posuda pod pritiskom se osuši na plamenu i u nju se prenesu 1,4-dioksan (5 mL) i C57 (700 mg, 1.59 mmol). Mešavina se nakon toga tretira sa etantiolom (118 mg, 1.9 mmol), a nakon toga se doda disperzija 60% natrijum hidrida u mineralnom ulju (82 mg, 2.06 mmol). Mešavina se nakon toga meša 1.5 sati na 50°C, razblaži sa EtOAc (10 mL) i ispere sa zasićenim NH4CI (2x10 mL) i slanim rastvorom (2x10 mL). Organska faza se izdvoji, suši preko Na2S04i koncentruje. Dobijeni ostatak se prečisti na silika gelu (20% EtOAc/Heksani) da se dobijeC91kao bela čvrsta supstanca (730 mg, 98% prinos). IH NMR (400 MHz, DMSO-D6) 5 1.2 (m, 3 H) 1.27 (m, 2H) 1.3 (m, 9 H) 2.0 (d, j=7.5 Hz, 2 H) 3.2 (q, j=7.1 Hz, 2 H) 5.0 (s, 2 H) 7.2 (d, j=7.9 Hz, 1 H) 7.3 (d, j=7.5 Hz, 1 H) 7.7 (s, 1 H) 8.4 (s, 1 H) 10.1 (s, 1 H) ppm. HPLC s.t. = 9.0 minuta; LC/MS (Metod F) m/z 467.3 (MH<+>).

Faza 2. MešavinaC91(730 mg, 1.56 mmol) i 4N rastvora HCI u 1,4-dioksanu se meša 1 sat na 25°C, za koje vreme se formira žuti precipitat. Čvrsti deo se izdvoji filtriranjem, ispere sa 1,4-dioksanom i suši pod sniženim pritiskom da se dobije100kao žuta čvrsta supstanca (554 mg, 95%). 'H NMR (400 MHz, DMSO-D6) 5 1.3 (t, j=7.3 Hz, 3 H) 1.4 (d, j=9.6 Hz, 2 H) 2.2 (d, j=9.1 Hz, 2 H) 3.2 (q, j=7.3 Hz, 2 H) 5.2 (d,j=14.1 Hz, 2 H) 7.4 (d, j=7.9 Hz, 1 H) 7.5 (d, j=7.9 Hz, 1 H) 7.8 (s, 1 H) 8.5 (s, 1 H) 9.3 (s, 1 H) 9.4 (s, 1 H) 10.3 (s, 1 H) ppm. HPLC s.t. = 6.6 minuta. LC/MS (Metod F) m/z 367.3 (MH<+>).

Primer 101

(-)-1-[6-(4-etilsulfanil-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-(l S,4R)-1,2,3,4-tetrahidro-1,4-epiazano-naftalen-9-il]-etanon(101)

Suspenzija100(250 mg, 620 pmol) i CH2CI2(5 mL) se tretira sa DIEA (270 pL, 1.55 mmol), a nakon toga se doda acetatni anhidrid (126 pL, 1.24 mmol). Mešavina se meša 1 sat na 25°C i koncentruje pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečisti na silika gelu (20% EtOAc/Heksani) da se dobije101kao bela čvrsta supstanca (110 mg, 43% prinos). HPLC s.t. = 7.0 minuta. LC/MS (Metod F) m/z 409.3 (MH<+>).

Primer 102

N<4->((lR,2R)-2-Dimetilamino-ciklopentil)-N<2->[(lR,4S)l,2,3,4-tetrahidro-l,4-epiazano-naftalen-6-il]-5-trifluorometil-pirimidin-2,4-diamin(102)

Faza 1. terc-butil estar (lR,4S)-6-[4-((lR,2R)-2-Dimetilamino-ciklopentilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino]-l,2,3,4-tetrahidro-l,4-epiazano-naftalen-9-karboksilatne kiseline (C92): Jedinjenje C68 (1.83 g, 4.15 mmol) se doda u suspenziju C93 (918 mg, 4.56 mmol) i Na2C03(2.20 g, 20.74 mmol) u l-Metil-2-pirolidinonu (30 ml, anhidrovani). Mešavina se meša 16 sati na 70°C, ohladi i sipa u ledenu vodu (150 mL). Precipitat se ukloni filtriranjem, ispere sa vodom i suši na vazduhu. Dobijeni beli čvrsti proizvod se prečisti gasnom hromatografijom na koloni (eluiranje sa CHCl3/MeOH/NH40H, 90:9:1) da se dobije C92 kao penasta bela čvrsta supstanca (1.9 g, 86%). LC/MS (Metod F) s.t. 1.8 min, HPLC čistoća (254 nM, >95%) M+H = 533.5

Faza 2. HCI (gas) se u mehurićima propušta kroz EtOAc (10 mL) sve dok se registruje dim. Dobijeni rastvor se doda u rastvor C92 (1.9 g, 3.57 mmol) u EtOH (10 ml, apsolutni) i mešavina meša 14 sati na 25°C. Mešavina se koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije 102 kao beličasta čvrsta supstanca (1.67 g, 3.30 mmol). LC/MS (Metod F) s.t. 1.0 minuta HPLC čistoća (254 nm, 90%). M+H= 433.5.

Primer103

1 - {6-[4-(( 1 R,2R)-2-Dimetilamino-ciklopentilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino]-(lR,4S)-l,2,3,4-tetrahidro-l,4-epiazano-naftalen-9-il}-etanon dihidrohloridna so (103)

Suspenzija jedinjenja 102 (1.67 g, 3.30 mmol) u CH2CI2(30 mL) se tretira sa TEA (2.30 mL, 16.52 mmol) i acetatnim anhidridom i meša 1 sat na 25°C. Mešavina se razblaži sa CH2CI2i ispere sa H2O, NaHCOs(zasićen vodeni rastvor) i slanim rastvorom. Organski sloj se izdvoji, suši preko Na2S04i koncentruje da se dobije pena.<*>H NMR (400 mHz, CD3OD) 5 1.29-1.49, 1.5-1.8, 1.95-2.3, 2.0, 2.25, 2.65-2.9, 4.6-4.7, 5.3-5.35,5.45-5.50, 7.21-7.26, 7.31-7.37, 7.69-7.73, 8.1 LC/MS (Metod F) s.t. 2.2 min HPLC Čistoća (254 nm, >95%) M+H = 475.4. Pena se konvertuje u dihidrohloridnu so postupkom koji je opisan u Fazi 2 Primera 2, da se dobije 103 kao beli prah (1.7 g, 94%). LC/MS (Metod F) s.t. 1.5 min, HPLC čistoća >90%, M+H = 475.3.

Primer 104

N4-(( 1 R,2R)-2-Dimetilamino-ciklopentil)-N2-( 1,2,3,4-tetrahidro-1,4-epiazano-naftalen-6-il)-5-trilfuorometil-pirimidin-2,4-diamin(104)

Faza 1. terc-butil estar 6-[4-((l R,2R)-Dimetilamino-ciklopcntilamino)-S-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino]-l,2,3,4-tetrahidro-l,4-epiazano-naftalen-9-karboksilatne kiseline (C94): Jedinjenje C94 se izrađuje na sličan način kako je opisano za C92 u Fazi 1 Primera 102, reakcijom C44 (200 mg, 0.45 mmol) i (lR,2R)-N,N-Dimetil-ciklopentan-l,2-diamina (63 mg, 0.49 mmol), da se dobije C94 kao mešavina diastereomera u obliku mrke čvrste supstance (193 mg, 80 %). LC/MS (Metod F) s.t. 2.17 min HPLC Čistoća (254 nm, >90%) M+H = 533.3.

Faza 2. Jedinjenje 104 se izrađuje na sličan način kako je opisano za 102 u Fazi 2 Primera 102, izuzev što se C94 (90 mg, 1.69 mmol) koristi umesto C92. Prečišćavanjem preparativnom HPLC se dobija104kao mešavina diastereomera u obliku bele čvrsta supstanca

(55 mg, 75 % prinos). LC/MS (Metod F) s.t. 1.2 min HPLC čistoća (254 nm, >95%). M+H = 433.3.

Primer 105

l-{6-[4-((lR,2R)-2-Dimetilamino-ciklopentilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino]-1,2,3,4-tetrahidro-1,4-epiazano-naftalen-9-il}-etanon(105)

Jedinjenje105se izrađuje na sličan način kako je opisano za103u Primeru 103, izuzev što se104(50 mg, 0.12 mmol) koristi umesto102.Prečišćavanjem gasnom hromatografijom (Biotage), uz eluiranje sa CH2Cl2/MeOH/NH40H se dobija105kao mešavina diastereomera u obliku providnog stakla (25 mg, 44 % prinos).<*>H NMR (400 mHz, CD3OD) 5 1.2-1.5, 1.5-1.8, 2.0-2.2, 2.0, 2.25, 2.8-2.9, 4.6-4.7, 5.3-5.4, 5.4-5.5, 7.2, 7.3-7.4, 7.7, 8.1, LC/MS (Metod F) s.t. 1.1 min HPLC čistoća (254 nm, >95%). M+H = 475.3.

Primer 106

N<4->((lR,2R)-2-Dimetilamino-ciklopentil)-N<2->(9-metansulfonil-1,2,3,4-tetrahidro-l,4-e<p>iazano-naftalen-6-il)-5-tirfluorometil-pirimidin-2,4-diamin(106)

Rastvor104(50 mg, 0.12 mmol) u DMF (1 ml.) se tretira sa TEA (64 ml, 0.14 mmol) i metansulfonil hloridom (11 mL, 0.14 mmol) i meša 3 sata na 25°C. Mešavina se sipa u H2O i ekstrahuje sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi se isperu sa vodom i slanim rastvorom, suše preko Na2S04i koncentruju pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečisti gasnom hromatografijom na koloni (Biotage) da se dobije106kao mešavina diastereomera u obliku providnog stakla (25 mg, 44 %.prinos). LC/MS (Metod F) s.t. 1.6 min HPLC Čistoća (254 nm,

>95%). M+H =511.2.

Primer 107

N<4->((l R,2R)-2-Dimetilamino-ciklopentil)-N<2->(l S,4R)-1,2,3,4-tetrahidro-1,4-epiazano-naftalen-6-il-5-trifluorometil-pirimidin-2,4-diamin (107)

Faza 1. terc-butil estar (1 S,4R)-6-[4-((lR,2R)-2-Dimetilamino-ciklopentilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino]-l,2,3,4-tetrahidro-l,4-epiazano-naftalen-9-karboksilatne kiseline (C95): JedinjenjeC95se izrađuje na sličan način kako je opisano zaC92u Fazi 1 Primera 102, izuzev što se C57 (200 mg, 0.45 mmol) koristi umesto C68, da se dobije C95 kao mešavina diastereomera u obliku mrke čvrste supstance (126 mg, 52.5 %).LC/MS (Metod F) s.t. 1.8 min, HPLC Čistoća (254 nm, >90%). M+H= 533.3.

Faza 2. Jedinjenje 107 se izrađuje na sličan način kako je opisano za102u Fazi 2 Primera 102, izuzev što se C95 (126 mg, 0.236 mmol) koristi umesto C92, da se dobije107kao mešavina diastereomera u obliku bele čvrste supstance (125 mg, >100 %). LC/MS (Metod F) s.t.

< 0.9, M+H=433.3.

Primer 108

1 -;{(1 S,4R)-6-[4-(( 1 R,2R)-2-Dimetilamino-ciklopentilamino)-5-tirfluorometil-pirimidin-2-ilamino]-l ,2,3,4-tetrahidro-l ,4-epiazano-naftalen-9-il}-etanon dihidrohloridna so (108)

Jedinjenje 108 se izrađuje na sličan način kako je opisano za 103 u Primeru 103, izuzev što se 107 (125 mg, 0.288 mmol) koristi umesto 102. Prečišćavanjem gasnom hromatografijom (Biotage), uz eluiranje sa CH2Cl2/MeOH/NH40H se dobija beličasta pena. Pena se konvertuje u dihidrohloridnu so postupkom koji je opisan u Fazi 2 Primera 102, da se dobije 108 kao bela čvrsta supstanca (121 mg, 77 %). ]H NMR (400 mHz, dmso-d6) 1.1-1.3, 1.5-1.8, 1.8-2.2, 2.6-2.8, 3.8-4.0, 4.6-4.8, 5.3-5.4, 7.2-7.4, 7.6, 7.8, 8.3 ppm. LC/MS (Metod F) s.t. 1.5 min, HPLC čistoća (254 nm, >95%). M+H = 475.2.

Primer 109

N-{(lR,2R)-2-[2-(l,2,3,4-Tetrahidro-l,4-epiazano-naftalen-6-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino] -ciklopentil} -acetamid (109)

Faza 1. benzil estar ((lR,2R)-2-Amino-ciklopentil)-karbamatne kiseline (C96): Jedinjenje C96 se izrađuje na sličan način kako je opisano za 103 u Primeru 103, izuzev što se terc-butil estar ((lR,2R)-2-benziloksikarbonilamino-ciklopentil)-karbamatne kiseline (100 mg, 0.299 mmol) koristi umesto 102 da se dobije C96 kao bela čvrsta supstanca (92 mg, 100 %).

Faza 2. benzil estar ((lR,2R)-2-Acetilamino-ciklopentil)-karbamatne kiseline (C97): Jedinjenje C97 se izrađuje na sličan način kako je opisano za 103 u Primeru 103, izuzev što se C96 (92 mg, 0.299 mmol) koristi umesto 102, da se dobije C97 kao bela čvrsta supstanca (82 mg, 100 %). LC/MS (Metod F) s.t. 1.8 min HPLC čistoća (254 nm, >95%). M+H =277.3.

Faza 3. N-((lR,2R)-2-Amino-ciklopentil)-acetamid (C98): Mešavina C97 (82 mg, 0.3 mmol), MeOH i paladijuma na ugljeniku (10%, katalizator) se mućka na Parr ® šejkeru 16 sati u atmosferi H2pod pritiskom od 45 psi, na približno 25°C. Mešavina se filtrira kroz celite i čvrsti deo se ispere sa obilnim količinama MeOH. Kombinovani filtrati se koncentruju pod sniženim pritiskom da se dobije C98 kao beličasta čvrsta supstanca (40 mg, 94 %).

Faza 4. terc-butil estar 6-[4-((lR,2R)-2-Acetilamino-ciklopentilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino]-l,2,3,4-tetrahidro-l,4-epiazano-naftalen-9-karboksilatne kiseline (C99): Jedinjenje C99 se izrađuje na sličan način kako je opisano za 102 u Fazi 2 Primera 102, izuzev što se C44 (144 mg, 0.321 mmol) koristi umesto C92, da se dobije C99 kao mešavina diastereomera u obliku mrke čvrste supstance (55 mg, 36 %). LC/MS (Metod F) s.t. 2.6 min HPLC čistoća (254 nm, >95%) M+H=547.3.

Faza 5. Jedinjenje 109 se izrađuje na sličan način kako je opisano za 102 u Fazi 2 Primera 102 cepanjem C99 (55 mg, 0.100 mmol) sa HCI da se dobije 109 kao mešavina diastereomera u obliku bele čvrste supstance (50 mg, 96 %). LC/MS (Metod F) s.t. 1.0 minuta, HPLC čistoća (254 nm, >95%). M+H = 447.3.

Primer 110

N-{(lR,2R)-2-[2-(9-Acetil-l,2,3,4-tetrahidro-l,4-epiazano-natfalen-6-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino)-ciklopentil}-acetamid (110)

Jedinjenje 110 se izrađuje na sličan način kako je opisano za 103 u Primeru 103, izuzev što se 109 (50 mg, 0.096 mmol) koristi umesto 102 da se dobije 110 kao mešavina diastereomera u obliku bele čvrste supstance (37 mg, 78 %). LC/MS (Metod F) s.t. 1.8 min, HPLC Čistoća (254 nm, >93%). M+H = 489.4.

Primer 111

N- {(lR,2R)-2-[2-(l ,2,3,4-Tetrahidro-l ,4-epiazano-naftalen-6-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino] -cikloheksil} -acetamid (111)

Faza 1. N-((lR,2R)-2-Amino-cikloheksil)-acetamid (C100): Rastvor (1R, 2R)-1,2-Cikloheksandiamina (10.0 g, 87.9 mmol) i etil acetimidata (11.0 g, 88.8 mmol) u EtOH (350 mL) se refluksuje 18 sati u atmosferi bezvodnog azota. Reaktivna mešavina se ohladi na 25°C i koncentruje. Dobijena bela čvrsta supstanca se rastvori u 1:1 (vol:vol) mešavini EtOH/HiO, puferuje do pH=7 i refluksuje 2 dana. Mešavina se ohladi na približno 25°C i doda se 12 N rastvor HCI, uz hlađenje i mešanje. Dobijeno viskozno ulje se ponovo rastvori u 50 mL MeOH i meša 1 sat na približno 25°C. Dobijena mešavina se filtrira i koncentruje. Dobijeni penasti čvrsti proizvod se triturira sa EtaO u toku noći Dobijena čvrsta supstanca se izdvoji filtriranjem, ispere sa Et20 (3 X 50 mL) i suši pod sniženim pritiskom da se dobije C100 kao čvrsta supstanca koji ima čistoću od približno 80%. (17.2 g). Jedinjenje C100 se koristi bez dodatnog prečišćavanja LC/MS (Metod F) s.t. 0.3 min, M+H =157.1, M(calc) 156.13.

Faza 2. terc-butil estar 6-[4-((lR,2R)-Acetilamino-cikloheksilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino]-l,2,3,4-tetrahidro-l,4-epiazano-naftalen-9-karboksilatne kiseline (C101): Jedinjenje C101 se izrađuje na sličan način kako je opisano za C92 u Fazi 1 Primera 102, reakcijom C44 (100 mg, 0.223 mmol) i C100 (49 mg, 0.250 mmol), da se dobije C101 kao mešavina diastereomera u obliku bele čvrste supstance (91 mg, 0.163 %). LC/MS (Metod F) s.t. 2.8 min, HPLC čistoća (254 nm, >85%). M+H = 561.4.

Faza 3. Jedinjenje 111 se izrađuje na sličan način kako je opisano za 102 u Fazi 2 Primera 102, izuzev što se C101 (91 mg, 73 mmol) koristi umesto C92, da se dobije 111 kao mešavina diastereomera u obliku žute čvrste supstance (92 mg, 100 %). LC/MS (Metod F) s.t.

1.2 min, HPLC čistoća (254 nm, >95%), M+H= 461.3.

Primer112

N<4->((lR,2R)-2-Dimetilamino-ciklopentil)-N<2->(9-metil-l,2,3,4-tetrahiđro-l,4-epiazano-naftalen-6-il)-5-trifluorometil-pirimidin-2,4-diamin(112)

Rastvor111(38 mg, 0.08 mmol) i MP-Karbonata (xs) (karbonat pojačan polimerom) u MeOH (2 mL, anhidrovani) se meša 2 sata na 25°C. Dobijena mešavina se filtrira i čvrsta supstanca se ispere sa MeOH. Kombinovani filtrati se dodaju u paraformaldehid (7 mg, 0.08 mmol) i dobijeni rastvor se meša 3 sata na 25°C. Rastvor se tretira sa NaBH4(9 mg, 0.23 mmol), meša 16 sati na približno 25°C i koncentruje pod sniženim pritiskom Dobijeni ostatak se prečisti gasnom hromatografijom (uz eluiranje sa C^CVMeOH/N^OH) da se dobije112kao mešavina diastereomera u obliku bele čvrste supstance (6 mg, 17%). LC/MS (Metod F) s.t. 1.0 minuta, HPLC Čistoća (254 nm, >95%). M+H = 447.4.

Primer 113

N- {(1 R,2R)-2-[2-(9-Metansulfonil-1,2,3,4-tetrahidro-1,4-epiazano-naftal en-6-ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino]-ciklopentil}-acetamid (113)

Jedinjenje113se izrađuje na sličan način kako je opisano za106u Primeru 106, izuzev što se111(30 mg, 0.056 mmol) koristi umesto104da se dobije113kao mešavina diastereomera u obliku bele čvrste susptance (21 mg, 71 %). LC/MS (Metod F) s.t. 2.0 minuta, HPLC čistoća (254 nm, 92%). M+H = 525.3.

Primer 114

terc-butil estar 6-[4-(l ,3-Dihidro-pirolo[3,4-c]piridin-2-il)-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino]-1,2,3,4-tetrahidro-1,4-epiazano-naftalen-9-karboksilatne kiseline(114)

Faza 1. terc-butil estar 6-[4-(l,3-Dihidro-pirolo[3,4-c]piridin-2-il)-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino]-l,2,3,4-tetrahidro-l,4-epiazano-naftalen-9-karboksilatne kiseline (C103): JedinjenjeC103se izrađuje na sličan način kako je opisano zaC92u Fazi 1 Primera 102, reakcijomC44(105 mg, 0.234 mol) i (lR,2R)-N,N-Dimetil-ciklopentan-l,2-diamina(C102)

(videti U.S. Patent broj 5,371,090) (28 g, 0.234) da se dobijeC103kao bela čvrsta supstanca (108 mg, 88 %). LC/MS (Metod F) s.t. 2.8 min, HPLC Čistoća (254 nm, 84%). M+H = 525.4.

Faza 2. Jedinjenje114se izrađuje na sličan način kako je opisano za C92 u Fazi 1 Primera 102, izuzev što se C103 (108 mg, 0.206 mmol) koristi umesto C68 da se dobije114kao bela čvrsta supstanca (105 mg, 96 %). LC/MS (Metod F) s.t. 1.8 min (polarni metod) HPLC Čistoća (254 nm,95%). M+H = 425.3.

Primer 115

l-{6-[4-(l,3-Dihidro-pirolo[3,4-c]piridin-2-il)-5-M 1,2,3,4-tetrahidro-l,4-epiazano-naftalen-9-il}-etanon(115)

Jedinjenje115se izrađuje na sličan način kako je opisano za103u Primeru 103, izuzev što se114(105 mg, 0.196 mmol) koristi umesto102da se dobije115kao bela čvrsta supstanca (65 mg, 71 %). LC/MS (Metod F) s.t. 1.9 min, HPLC čistoća (254 nm, >95%). M+H=467.3.

Primer 116

N4-(( 1 R,2R)-2-Morfolin-4-il-ciklopentil)-N2-( 1,2,3,4-tetrahidro-1,4-epiazano-naftalen-6-il)-5-trifluorometil-pirimidin-2,4-diamin (116)

Faza 1. terc-butil estar 6-[4-((lR,2R)-2-Morfolin-4-il-ciklopentilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino]-l,2,3,4-tetrahidro-l,4-epiazano-naftalen-9-karboksilatne kiseline(C104):JedinjenjeC104se izrađuje na sličan način kako je opisano zaC92u Fazi 1 Primera 102, izuzev što se 2-Morfolin-4-il-ciklopentilamin (38 mg, 0.223 mmol) koristi umesto C68 da reaguje saC44(100 mg, 0.223 mmol) da se dobijeC104kao mešavina diastereomera u obliku bele čvrste susptance (130 mg, 100 %). LC/MS (Metod F) s.t. 1.9 min, HPLC čistoća (254 nm, >95%). M+H = 575.5.

Faza 2. Jedinjenje116se izrađuje na sličan način kako je opisano za102u Fazi 2 Primera 102, izuzev što seC104(130 mg, 0.223 mmol) koristi umestoC92da se dobije116kao mešavina diastereomera u obliku bele čvrste susptance (13 mg, 10 %). LC/MS (Metod F) s.t. 0.8 min, HPLC čistoća (254 nm, >95%). M+H=475.3.

Primer 117

1 -[6-(4-etilamino-5-metil-pirimidin-2-ilamino)-( 1 S,4R)-1,2,3,4-tetrahidro-1,4-epiazano-naftalen-9-il]-etanon(117)

Faza 1. 6-Nitro-(lS,4R)-l,2,3,4-tetrahidro-l,4-epiazano-natfalen hidrohlorid(C105):MešavinaC41(2.50 g, 8.61 mmol) i 4 N rastvora vodonik hlorida u 1,4-dioksanu (100 mL, 400 mmol) se meša 40 minuta na 25°C. Mešavina se koncentruje i dobijeni ostatak suši pod sniženim pritiskom da se dobijeC105kao smeđi sirup (1.99 g, 100%). 'H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 8 9.68 (br s, 2H), 8.36 (d,J=1.5 Hz, IH), 8.26 (dd,J=8.0, 2.0 Hz, IH), 7.76 (d,J=8.5 Hz, IH), 5.38 (s, 2H), 3.36 (s, 2H), 2.32 (m, 2H), 1.45 (m, 2H).

Faza 2. 1 -(6-Nitro-(l S,4R)-1,2,3,4-tetrahidro-l ,4-epiazano-naftalen-9-il)-etanon (C106): Mešavina C105 (1.99 g, 8.61 mmol) i DIEA (2.22 g, 17.2 mmol) u CH2CI2(110 mL) se tretira sa acetil hloridom (1.01 g, 12.9 mmol) i meša u toku noći na 25°C. Reaktivna mešavina se razblaži sa CH2CI2(100 mL) i ispere sa zasisćenim vodenim rastvorom NaHC03(150 mL), a nakon toga sa slanim rastvorom (150 mL). Organski sloj se izdvoji, suši preko Na2S04, filtrira i koncentruje do sušenja da se dobije C106 kao smeđi sirup (1.82 g, 91%).<*>H NMR (500 MHz, CDCI3) 5 8.13 (m, 2H), 7.41 (m, IH), 5.66 (m, IH), 5.21 (m, IH), 2.21 (m, 2H), 2.04 (m, 3H), 1.40 (m, 2H).

Faza3. l-(6-Amino-(lS,4R)-l,2,3,4-tetrahidro-l,4-epiazano-natfalen-9-il)-etanon (C107): Mešavina C106 (1.82 g, 7.84 mmol) i 10% paladijuma na ugljeniku (0.750 g, 50% vode težinski) u MeOH (55 mL) se mućka 1.5 sat u atmosferi vodonika (50 psi), na 25°C. Reaktivna mešavina se nakon toga filtrira kroz diatomejsku zemlju i filtrat koncentruje do sušenja da se dobije C107 kao bela čvrsta supstanca (1.60 g, 100%.). 'H NMR (500 MHz, CDCI3) 5 7.00 (m, IH), 6.62 (dd,J= 14.0, 2.0 Hz, IH), 6.44 (m, IH), 5.44 (m, IH), 4.97 (m, IH), 3.65 (br s, 2H), 2.06 (m, 2H), 1.99 (m, 3H), 1.40 (m, IH), 1.29 (m,lH).

Faza 4. Mešavina C107 (0.196 g, 0.969 mmol), (2-Hloro-5-metil-pirimidin-4-il)-etilamina (0.166 g, 0.969 mmol), tris(dibenzilidinaceton) dipaladijuma(O) (0.088 g, 0.097 mmol) i 2-(dicikloheksilfosfmo) bifenila (0.034 g, 0.097 mmol) u THF (1 mL) se tretira sa 1 M rastvorom litijum bis(trimetilsilil) amida u THF (2.13 mL, 2.13 mmol). Dobijena mešavina se zagreva u mikrotalasnom reaktoru 20 minuta na 140°C. Mešavina se nakon toga ohladi na sobnu temperaturu, razblaži sa MeOH (2 mL) i koncentruje do sušenja. Dobijeni ostatak se prečisti preparativnom HPLC, a nakon toga hromatografijom (silika gel, 1:9 MeOH/EtOAc). Eluenti koji sadrže 117 se kombinuju i koncentruju. Dobijeni ostatak se liofilizira iz mešavine acetonitril/voda da se dobije 117 kao bela čvrsta supstanca (0.134 g, 41%). HPLC (Metod BI) s.t. = 4.21, HPLC Čistoća = 100%. MS za C19H23N5O: [M + H] = 388.

Primeri 118 do 125

Jedinjenja iz Primera 118 do 125 (Tabela 1) se izrađuju na sličan način kao što je opisano za 117 u Fazi 4 Primera 117.

Primer 126

l-[6-(4-etilamino-5-fluoro-pirimidin-2-ilamino)-(lS,4R)-l,2,3,4-tetrahidro-l,4-epiazano-naftalen-9-il]-etanon (126)

Faza 1. (2-Hloro-5-fluoro-piirmidin-4-il)-etilamin (Cl08): Mešavina 2,4-dihloro-5-fluoro-pirimidina (4.95 g, 29.6 mmol), DIEA (7.64 g, 59.2 mmol) i 2.0 M rastvora EtNH2u MeOH (14.8 mL, 29.6 mmol) se meša 20 sati na 50°C u zatvorenoj posudi. Reaktivna mešavina se nakon toga ohladi na 25°C i koncentruje. Dobijeni ostatak se rastvori u EtOAc (200 mL) i ispere sa H2O (150 mL) i slanim rastvorom (150 mL). Organska faza se suši preko Na2S04i koncentruje pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se triturira sa heksanima da se dobije C108 kao beličasta čvrsta supstanca (4.02 g, 77%). MP: 56-58°C. 'H NMR (500 MHz, CDCI3)

8 7.86 (d, 7=3.0 Hz, IH), 5.20 (br s, IH), 3.57 (m, IH), 1.29(t, 7=7.5 Hz, 3H) ppm.

Faza 2. MešavinaC107(0.200g,1.00 mmol), C108 (0.187 g, 1.00 mmol), tris(dibenzilidinaceton) dipaladijuma(O) (0.090 g, 0.100 mmol) i 2-(dicikloheksilfosfino) bifenila (0.035 g, 0.100 mmol) u THF (1 mL) se meša 1 min na 25°C. Doda se 1 M rastvor litijum bis(trimetilsilil) amida u THF (2.20 mL, 2.20 mmol) i mešavina se zagreva u mikrotalasnom reaktoru 20 minuta na 140°C. Dobijena mešavina se nakon toga ohladi na sobnu temperaturu, razblaži sa MeOH (2 mL) i koncentruje do sušenja. Dobijeni ostatak se prečisti hromatografijom (silika gel, 1:1 EtOAc/heksani do EtOAc), nakon toga preparativnom HPLC da se dobije126kao bela čvrsta supstanca (0.112 g, 33%). MP: 201-203°C. 'H NMR (500 MHz, CDCI3) 8 7.66 (m, IH), 7.65 (d,7=1.3 Hz, IH), 7.23 (m, IH), 7.15 (m, IH), 6.80 (d, J = 3.1 Hz, IH), 5.52 (m, IH), 5.04 (m, IH), 4.91 (br s, IH), 3.53 (m, 2H), 2.09 (m, 2H), 2.00 (s, 3H), 1.43 (m, IH), 1.29 (m, 4H) ppm.

Primer127

1 -[6-(5-fluoro-4-izopropilamino-pirimidin-2-ilamino)- (1 S,4R)-1,2,3,4-tetrahidro-1,4-epiazano-naftalen-9-il] -etanon (127)

Faza 1. (2-Hloro-5-lfuoro-pirimidin-4-il)-izopropilamin(C109):Mešavina 2,4-dihloro-5-fluoro-pirimidina (5.01 g, 30.0 mmol), DIEA (7.93 g, 60 mmol) i izopropilamina (1.77 g, 30.0 mmol) u EtOH (15 mL) se meša u zatvorenoj posudi 21 sat na 50°C. Mešavina se nakon toga ohladi na 25°C i koncentruje. Dobijeni ostatak se rastvori u EtOAc (200 mL) i ispere sa H2O (200 mL) i slanim rastvorom (200 mL). Organska faza se suši preko Na2S04i koncentruje pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečisti hromatografijom (silika gel, heksani do 3:1 CH2CI2/heksani) da se dobijeC109kao žuta čvrsta supstanca (4.67 g, 82%). MP: 55-57°C.<*>HNMR (500 MHz, CDCI3) 8 7.85 (d, 7 = 3.0 Hz, IH), 5.31(brs, IH), 3.34 (m,IH), 1.29 (d,7 =6.5 Hz, 6H) ppm..

Faza 2. Jedinjenje 127 sc izrađuje na sličan način kako je opisano za 126 u Fazi 2 Primera 126, izuzev što se C109 (0.199 g, 1.0 mmol) koristi umesto C108 da se dobije 127 kao bela čvrsta supstanca (0.138 g, 39%). HPLC (Metod BI) s.t. = 3.81, HPLC Čistoća = 99%. MS za C19H22FIN5O: [M + H] = 356.

Primer128

1 -[6-(4-Ciklopropilamino-5-fluoro-pirimidin-2-ilamino)-(l S,4R)-1,2,3,4-tetrahidro-l ,4-epiazano-naftalen-9-il]-etanon (128)

Faza 1. (2-Hloro-5-fluoro-pirimidin-4-il)-ciklopropilamin(C110):Mešavina 2,4-dihloro-5-fluoro-pirimidina (4.96 g, 29.7 mmol), DIEA (7.64 g, 59.4 mmol) i ciklopropilamina (1.69 g, 29.7 mmol) u EtOH (15 mL) se meša u zatvorenoj posudi 25 sati na 50°C. Mešavina se ohladi na 25°C i koncentruje. Dobijeni ostatak se rastvori u EtOAc (200 mL) i ispere sa H2O (150 mL) i slanim rastvorom (150 mL). Organska faza se izdvoji, suši preko Na2S04i koncentruje pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se triturira sa heksanima da se dobije C110 kao beličasta čvrsta supstanca (4.97 g, 89%). MP: 83-85°C. 'H NMR (500 MHz, CDCI3) 5 7.89 (m, IH), 5.42 (br s, IH), 2.90 (m, IH), 0.93 (m, 2H), 0.63 (m, 2H) ppm.

Faza 2. Jedinjenje 128 se izrađuje na sličan način kako je opisano za 126 u Fazi 2 Primera 126, izuzev što se C110 (0.197 g, 1.0 mmol) koristi umesto C108 da se dobije 128 kao bela čvrsta supstanca (0.033 g, 8%). HPLC (Metod BI) s.t. = 10.1, HPLC Čistoća = 85%. MS za C19H20FIN5O: [M + H] = 354.

Primer 129

l-[6-(4-Ciklobutilamino-5-fluoro-pirimidin-2-ilamino)-(l S,4R)-1,2,3,4-tetrahidro-l ,4-epiazano-naftalen-9-il]-etanon (129)

Faza 1. (2-Hloro-5-fluoro-pirimidin-4-il)-ciklobutilamin (Clll): Mešavina 2,4-dihloro-5-fluoro-pirimidina (4.89 g, 29.3 mmol), DIEA (7.79 g, 58.6 mmol) i ciklobutilamina (2.08 g, 29.3 mmol) u EtOH (15 mL) se meša 21 sat na 50°C u zatvorenoj posudi. Mešavina se nakon toga ohladi na 25°C i koncentruje. Dobijeni ostatak se rastvori u EtOAc (200 mL) i ispere sa H2O (200 mL) i slanim rastvorom (200 mL). Organska faza se izdvoji, suši preko Na2S04i koncentruje pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečisti hromatografijom (silika gel, heksani do 3:1 C^CLVheksani) da se dobije Clll kao žuta čvrsta supstanca (4.57 g, 82%). MP: 63-65°C. 'H NMR (500 MHz, CDCI3) 5 7.87 (m, IH), 5.33 (br s, IH), 4.61 (m, IH), 2.46 (m, 2H), 1.96 (m, 2H), 1.81 (m, 2H)ppm.

Faza 2. Jedinjenje 129 se izrađuje na sličan način kako je opisano za 126 u Fazi 2 Primera 126, izuzev što se Clll (0.210 g, 1.0 mmol) koristi umesto C108 da se dobije 129 kao beličasta čvrsta supstanca (0.125 g, 38%). HPLC (Metod BI) s.t. = 11.1, HPLC Čistoća = 99%. MS za C20H22FIN5O: [M + H] = 368.

Primeri 130 do 355

Primeri 130 do 355 (Tabela 2) se izrađuju specifičnim postupcima prethodno opisanih primera ili postupcima koji su poznati stručnjacima sa iskustvom u tehnici.

Primer 356

(+/-)-l-[6-(4-Ciklobutilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-l,2,3,4-tetrahidro-1,4-epiazano-naftalen-9-il]-propan-2-on (356)

Rastvor C46 (92 mg, 0.22 mmol) i DIEA (115 mg, 0.89 mmol) u DMF (2 mL) se meša 12 sati na 29°C. Reaktivna mešavina se podeli između EtOAc i H2O i slojevi razdvoje. Organski sloj se izdvoji, ispere sa vodom, suši preko Na2S04i koncentruje pod sniženim pritiskom. Prečišćavanjem dobijenog ostatka na Biotage® Flash 12S (CH2CI2/ CH3OH = 99:1) se dobija 356 kao smeđa čvrsta supstanca (50 mg, 52 %). 'H NMR (500 MHz, DMSO- d6) 5 9.5 (s, 1 H), 8.2 (s, 1 H), 7.7 (s, 1 H), 7.3 (m, 1 H), 7.1 (d,J=8 Hz, 1 H), 7.0 (d,J =7 Hz, 1 H), 4.6 (br, 1 H), 4.17(t, J=4 Hz, 2 H), 2.95 (m, 2 H), 2.2 (m, 2 H), 2.15 (m, 2 H), 2.01 (s, 3 H), 1.90 (m, 2 H), 1.7-1.6 (m, 2 H), 1.09 (m, 2 H) ppm. MS: 432.5 (MH+).

Primer 357

dihidrohlorid (+/-)-[6-(4-Ciklobutilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-l,2,3,4-tetrahidro-l,4-epiazano-naftalen-9-il]-acetatne kiseline (357)

Faza 1. terc-butil estar (+/-)-[6-(4-Ciklobutilamino-5-trilfuorometil-pirimidin-2-ilamino)-l,2,3,4-tetrahidro-l,4-epiazano-naftalen-9-il]-acetatne kiseline (C112): terc-butil estar bromo-acetatne kiseline (0.48 g, 2.45 mmol) se doda u rastvor C46 (1.0 g, 2.23 mmol) i DIEA (0.86 g, 6.7 mmol) u THF (10 mL) i DMF (lOmL). Nakon 2 sata, reaktivna mešavina se podeli između EtOAc i H2O i slojevi razdvoje. Organski sloj se izdvoji, a vodeni sloj se ekstrahuje sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi se isperu sa H20, suše preko Na2S04i koncentruju pod sniženim pritiskom. Prečišćavanjem dobijenog ostatka na Biotage® Flash 40M (CH2CI2/ CH3OH = 97:3) se dobija C112 kao bela čvrsta supstanca (0.93 g, 85 %).<*>H NMR (400 MHz, DMSO- d6) 8 9.54 (br, 1 H), 8.14 (s, 1 H), 7.7 (s, 1 H), 7.3 (m, 1 H), 7.12 (d,J= 8 Hz, 1 H), 6.9 (m, 1 H), 4.5 (br, 1 H), 4.2 (t,J=4 Hz, 2 H), 2.7 (m, 2 H), 2.18-2.12 (m, 4 H), 1.97 (m, 2 H), 1.67-1.58 (m, 2 H),

1.33 (s, 9 H), 1.0 (m, 2 H); MS: 490.3 (MH+).

Faza 2. Rastvor HCI (4N u dioksanu, 10 mL) i C112 (0.19 g, 0.388 mmol) se meša 4 sata na približno 25°C. Mešavina se nakon toga koncentruje da se dobije 357 kao bela čvrsta supstanca (0.19 g, 100 %). 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 1-63 (br, 1 H), 8.3 (s, 1 H), 7.87 (m, 1 H), 7.81 (br, 1 H), 7.6 (m, 1 H), 7.5 (m, 1 H), 5.3 (m, 2 H), 4.5 (m, 1 H), 4.0 (s, 1 H), 3.6 (m, 2 H), 2.4 (m, 2 H), 2.1 (m, 4 H), 1.7 (m, 2 H), 1.47 (m, 2 H) ppm. HPLC s.t.: 4.72 min; HPLC čistoća: 100%. MS: 434.2 (MH+).

Primer 361

(+/-)-2-[6-(4-Ciklobutilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-1,2,3,4-tetrahidro-1,4-epiazano-naftalen-9-il]-N-metil-acetamid (358)

Rastvor 357 (0.19 g, 0.37 mmol) u tionil hloridu (0.22 g, 1.86 mmol) se zagreje na 50 °C. Nakon 2 sata, mešavina se koncentruje, a ostatak rastvori u THF (5 mL). Dobijeni rastvor se tretira sa DIEA (0.15 g, 1.12 mmol) i doda se metilamin (2.0 M rastvor u THF, 0.37 mL, 0.75 mmol) i meša 2 sata na približno 25°C. Reaktivna mešavina se neutrališe sa vodom i ekstrahuje sa EtOAc. Organski sloj se suši preko Na2S04i koncentruje pod sniženim pritiskom. Prečišćavanjem dobijenog ostatka na Biotage® Flash 12S (CH2CI2/ CH3OH = 98:2) se dobija 358 kao smeđa čvrsta supstanca (45 mg, 27 %).<*>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 5 9.6 (br, 1 H), 8.1 (s, 1 H), 7.7 (s, 1 H), 7.6 (br, 1 H), 7.4 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.19 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.05 (d,J=6 Hz, 1 H), 4.6 (br, 1 H), 4.2 (br, 2 H), 2.7 (br, 2 H), 2.6 (d, J = 5 Hz, 3 H), 2.24-2.11 (m, 6 H), 1.64-1.60 (m, 2 H), 1.15 (br, 2H)ppm. HPLC s.t: 5.6 min; HPLC čistoća: 100%. MS: 447.3

(MH+).

Primeri 359 do 362

Primeri 359 do 362 (Tabela 3) se izrađuju na sličan način kako je opisano za 356 u Primeru 356.

Primeri 363- 417

Primeri 363-417 (Tabela 4) se izrađuje opštim postupkom koji je niže opisan: Rastvor odgovarajućeg aril hlorida (0.2 mmol), odgovarajućeg amina (0.3 mmol) i DIEA (0.4 mmol) u 1,4-dioksanu (lmL) se mućka u toku noći na 90°C. Reaktivna mešavina se koncentruje i dobijeni ostatak rastvori u DCE (2 mL). Dobijeni rastvor se tretira sa polistirenskom benzaldehidnom smolom (2 eq.) i mućka u toku noći. Mešavina se filtrira i koncentruje. Dobijeni ostatak se rastvori u DMSO (1 mL), filtrira i koncentruje da se dobiju produkti.

Primer 418

5-Hloro-N<4->ciklobutil-N<2->9-metansulfonil-l,2,3,4-tetrahidro-i,4-epiazano-naftalen-6-il)-pirimidin-2,4-diamin so trifluoroacetatne kiseline (418)

2,4,5-trihloro-pirimidin (0.5 M rastvor u DMSO), ciklobutil amin (0.5 M rastvor u DMSO, 160 pL) i DIEA (čist, 30 pL) se dodaju u rektivnu posudu zapremine 8-ml. Posuda se zatvori, a sadržaj mućka 22h na 25°C. Reaktivna mešavina se koncentruje u Genevac da se dobije 3,3-Ciklobutilamino-2,5-dihloro-pirimidin. Čvrsti produkt se tretira sa C76 (0.5 M rastvor u DMSO, 160 pL), koncentruje u Genevac i dobijeni ostatak tretira sa EtOAc (160 ul). Posuda se zatvori i sadržaj mućka 22.5 sati na 75°C. Reaktivna mešavina se nakon toga koncentruje u Genevac. Dobijeni sirovi produkt se rastvori u DMSO i prečisti sa HPLC da se dobije418(11.9

mg, 35%). APCI LCMS: Vreme retencije: 3.00 minuta (Metod A), Uočena masa: 419.99 [M+H].

Primeri 419- 482

Primeri 419-482 (Tabela 5) se dobijaju na sličan način kako je opisano za 421 u Primeru 421.

Primeri 483- 490

Primeri 483-490 (Tabela 6) se izrađuju po niže opisanoj opštoj proceduri.

Jedinjenje C74 (1 mL, 0.05 M rastvor u NMP, 50 pmol), azetidin-3-karboksilatna kiselina (300 pL, 0.5M rastvor u NMP, 150 pmol) i čist DIEA se dodaju u posudu zapremine 8-mL i sadržaj posude se mućka u toku noći na 80°C. Mešavina se koncentruje u Genevac, a sadržaj posude se tretira sa DCE (3 mL) i zasićenim rastvorom NH4CI (2 mL). Posude se zavrtlože i centrifugiraju i gornji sloj (2 mL) se odbaci kao otpad. Dodatna količina zasićenog rastvora NaHC03(2 mL) se doda u posude. Posude se zavrtlože i centrifugiraju i deo od 2700 uL se izdvoji iz mešavine i prenese u čistu posudu. Sadržaji čistih posuda se koncentruju da se dobije sirovi produkt. LC/MS (Metod F) produkt: s.t. = 1.96s. Egzaktna masa 447.1. Sadržaji posuda se tretiraju sa odgovarajućim aminom (0.5 M rastvor u DMF, 200 pL), HBTU (0.25 M rastvor u DMF, 400 pL) i čistim DIPEA (50 pL) i mućkaju u toku noći na 25°C. Sirovi produkt se rastvori u DCE, ispere sa zasićenim rastvorom NH4CI i zasićenm rastvorom NaHC03i koncentruje. Dobijeni ostatak se nakon toga prečisti sa HPLC da se dobije produkt.

Ovaj pronalazak nije ograničen okvirom specifičnih aspekata koji su ovde opisani. Naprotiv, različite modifikacije pronalaska kao dodatak ovde opisanim će biti razumljive stručnjacima sa iskustvom u tehnici iz prethodno datih opisa i pratećih slika. Ovakve modifikacije treba da budu obuhvaćene okvirom pridodatih patentnih zahteva.

Svi patentni, prijave, publikacije, test metode, literatura i drugi materijali koji su ovde citirani su u celini ovde inkorporirani kao referenca.

Claims

Traži se patentna zaštita za: 1. Ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenje formule 1:

gdeje Ar

ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu

KjeCfR'jUiN

MjeC(H) ili N;

QjeC(D) ili N;

D je supstituent izabran iz grupe koja sadrži vodonik, halogen, -CF3, -NO2, -CN, -(Ci-C6)alkil, -(C2-C6)alkenil, -(C2-C6)alkinil, -(C2-C6)perfluorisanu alkil, -(C2-C6)perfluorisanu alkenil, -(C3-C6)perfIuorisanu alkinil, -(C3-C7)cikloalkil, -(C5-Cio)cikloalkenil, -(C6-Cio)bicikloalkil, -(C6-C1 o)bicikloalkenil, -(C1 -C9)heterociklil, -(C1 -Cio)heterocikloalkenil, -(C6-C9)heterobicikloalkil, -(C6-C9)heterobicikloalkenil, -(C6-C(o)aril, -(Ci-C9)heteroaril, -(C6-Cio)perfluorisanu aril, -(Ci-C9)perfluorisan heteroaril, -NR<3>R<4>, -OR<5>, -C(0)R<5>, -C02R<5>, -CONR<3>R<4>, -SR<6>, -SOR<6>, -S02R<6>, -S02NR<3>R<4>, -NHCOR<5>, -NR<3>CONR<3>R<4>i -NR<3>S02R<6>grupu, gde su navedeni -(Ci-C6)alkil, -(C2-C6)alkenil, -(C2-C6)alkinil, -(C3-C7)cikloalkil, -(C5-Ci0)cikloalkenil, -(C6-Ci0)bicikloalkil, -(C6-Cio)bicikloalkenil, -(Ci-C9)heterociklil, -(Ci-Cio)heterocikloalkenil, -(C6-C9)heterobicikloalkil, -(C6-C9)heterobicikloalkenil, -(C6-C,0)aril, -(d-Cg^eteroaril, -NR<3>R<4>, -OR<5>, -C(0)R<5>, -C02R<5>, -CONR<3>R<4>, -SR<6>, -SOR<6>, -S02R<6>, -S02NR<3>R<4>, -NHCOR<5>, -NR<3>CONR<3>R<4>i -NR<3>S02R<6>D supstituenti opciono supstituisani sa jedan do tri supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja sadrži vodonik, halogen, -CF3, -N02, -CN, -(Ci-C6)alkil, -(C2-C6)alkenil, -(C2-C6)alkinil, -CR<3>=N-NR<3>R<4>, -CR<3=>N-OR<5>, -CR<3=>N-NR<3>C(0)R<3>, -CR<3=>N-NR<3>C(0)0R<5>, -NR<3>R<4>, -OR<5>, -(C3-C7)cikloalkil, -(C2-C9)heterociklil, -C02R<5>, -CONR<3>R<4>, -SR<6>, -SOR<6>, -S02R<6>, -S02NR<3>R<4>, -NHCOR<5>, -NR<3>CONR<3>R<4>i -NR<3>S02R<6>grupu i gde je svaki od navedenih -(CrC6)alkil, -(C2-C6)alkenil, -(C2-C6)alkinil, -(C3-C7)cikloalkil, -(C5-C10)cikloalkenil, -(C6-C10)bicikloalkil, -(C6-Cio)bicikloalkenil, -(Ci-C9)heterociklil, -(Ci-Cio)heterocikloalkenil, -(C6-C9)heterobicikloalkil, -(Ci-C9)heterobicikloalkenil, -(C6-Cio)aril i -(Ci-C9)heteroaril supstituenata opciono prekinut sa jednim do tri elemenata nezavisno izabranih iz grupe koja sadrži -C(R<3>)=C(R<3>)-, -C(O)-, -(C=N-R<3>)-, -(C=N-NR<3>R<4>)-, -C=N-N-C(0)-R<5>,-C=N-N-C(0)OR<3>, -(C=CR<3>R<4>)-, -(C=C(R<3>)C(0)-NR<3>R<4>))-, -(C=C(R<3>)C(0)OR<6>)-, -S02-, -S-, -O- i -NR<3->grupe;

R<1>i R<2>su isti ili različiti i nezavisno su izabrani iz grupe koja sadrži vodonik, halogen, -CF3, -N02, -CN, -(C,-C6)alkil, -(C2-C6)alkenil, -(C2-C6)alkinil, -(C2-C6)perfluorisanu alkil, -(C2-C6)perfiuorisanu alkenil, -(C3-C6)perfluorisanu alkinil, -(C3-C7)cikloalkil, -(C5-Cio)cikloalkenil, -(C6-Cio)bicikloalkil, -(C6-CK))bicikloalkenil, -(C2-C9)heterociklil, -(C2-Cio)heterocikloalkenil, -(C6-C9)heterobicikloalkil, -(C6-C9)heterobicikloalkenil, -(C6-Cio)aril, -(Ci-C9)heteroaril, -(C6-Cio)perfluorisanu aril, -(Ci-C9)perfluorisanu heteroaril, -OR<5>, -C(0)R<5>, -C02R<5>, -CONR<3>R<4>, -SR<6>, -SOR<6>, -S02R<6>, -S02NR<3>R<4>, -NHCOR<5>, -NR<3>CONR<3>R<4>grupu, pri čemu navedene -(d-C6)alkil, -(C2-C6)alkenil, -(C2-C6)alkinil-, -(C3-C7)cikloalkil, -(C5-Cio)cikloalkenil, -(C6-Ci0)bicikloalkil, -(C6-Ci0))bicikloalkenil, -(C2-C9)heterociklil, -(C2-Cio)heterocikloalkenil, -(C6-C9)heterobicikloalkil, -(C6-C9)heterobicikloalkenil, -(C6-Cio)aril i -(Ci-C9)heteroaril grupe mogu opciono da budu supstituisane sa jednim do tri radikala nezavisno

izabrana odR<5>iR<6>i

gde je n ceo broj od 0 to 4;

R<E>je supstituent izabran iz grupe koja sadrži vodonik, -(C2-C6)perfiuorisanu alkil, -(C2-C6)perfluorisanu alkenil, -(C3-C6)perfluorisanu alkinil, -NR<3>R4, -OR<5>, -C(0)R<5>, -C02R<5>, -CONR<3>R<4>, -SR<6>, -SOR<6>, -S02R<6>, -S02NR<3>R<4>, -NHCOR<5>, -NR<3>CONR<3>R<4>, -NR<3>S02R<6>, -(C3-C7)cikloalkil, -(C5-Cio)cikloalkenil, -(C6-Cio)bicikloalkil, -(C6-Cio)bicikloalkenil, -(Ci-C9)heterociklil, -(C1-C10) heterocikloalkenil, -(C6-C9)heterobicikloalkil, -(C6-C9)heterobicikloalkenil, -(C6-Cio)aril, -(Ci-C9)heteroaril, -(C6-Cio)perfluorisanu aril, -(Ci-C9)perfluorisanu heteroaril grupu; pri čemu su navedeni -(C|-C6)alkil, -(C3-C7)cikloalkil, -(C5-Cio)cikloalkenil, -(C6-Cio)bicikloalkil, -(C6-Cio)bicikloalkenil, -(Ci- C9)heterociklil, -(Ci-Cio))heterocikloalkenil, -(C6-C9)heterobicikloalkil, -(C6-C9)heterobicikloalkenil, -(C6-Cio)aril i -(Ci-C9)heteroaril R<E>supstituenti opciono supstituisani sa jednim do tri radikala nezavisno izabranih iz grupe koja sadrži vodonik, halogen, -(Ci-C6)alkil, -CN, -NR<3>R<4>, -OR<5>,-(C3-C7)cikloalkil, -(C2-C9)heterociklil, -C02R<5>, -S02NR<3>R<4>, -NR<3>S02R<6>, -S02R6 i -CONR3R4 grupu;

svaki RF je supstituent nezavisno izabran iz grupe koja sadrži vodonik, -(Ci-C6)alkil, -(C2-C6)perfluorisanu alkil, -(C2-C6)perfluorisanu alkenil, -(C3-C6)pcrfluorisanu alkinil, -(C3-C7)cikloalkil, -(C5-Ci0)cikloalkenil, -(C6-Ci0)bicikloalkil, -(C6-Ci0)bicikloalkenil, -(C2-C9)heterociklil, -(C2-Cio)heterocikloalkenil, -(C6-C9)heterobicikloalkil, -(C6-C9)heterobicikloalkenil, -0(Ci-C6)alkil, -0(C3-C7)cikloalkil, -0(Ci-C9)heterociklil, -NR<3>R<4>, -SR<6>, -SOR<6>, -S02R<6>, -C02R<5>, -CONR<3>R<4>, -S02NR<3>R<4>, -NHCOR<5>, -NR<3>CONR<3>R<4>i -NR<J>S02R<0>grupu; pri čemu su navedeni -(Ci-C6)alkil, -(C3-C7)cikloalkil, -(Cs-Cio)cikloalkenil, -(C6-Cio)bicikloalkil, -(C6-Cio)bicikloalkenil, -(C2-C9)heterociklil, -(C2-Cio)heterocikloalkenil, -(C6-C9)heterobicikloalkil, -(C6-C9)heterobicikloalkenil, -0(Ci-C6)alkil, -0(C3-C7)cikloalkil, -0(C2-C9)heterociklil, -NR<3>R<4>, -SR<6>, -SOR<6>, -S02R<6>, -C02R<5>, -CONR<3>R<4>, -S02NR<3>R<4>, -NHCOR<5>, -NR<3>CONR<3>R<4>i -NR<5>S02R<6>R<F>supstituenti opciono supstituisani sa jednim do tri radikala nezavisno izabranih od grupe koja sadrži vodonik, halogen, -CF3, -CN, -(Ci-C6)alkil, -NR<3>R<4>, -OR<5>, -(C3-C7)cikloalkil, -(C2-C9)heterociklil, -C02R<5>i -CONR<3>R<4>grupu;

svaki RG je supstituent nezavisno izabran iz grupe koja sadrži vodonik, -(Ci-C6)alkil, -(C2-C6)alkenil, -(C2-C6)alkinil, -(C2-C6)perfluorisanu alkil, -(C2-C6)perfluorisanu alkenil, -(C3-C6)perfluorisanu alkinil, -(C3-C7)cikloalkil, -(C5-C10)cikloalkenil, -(C6-Ci0)bicikloalkil, -(C6-Cio)bicikloalkenil, -(C2-C9)heterociklil, -(C2-Cio)heterocikloalkenil, -(C6-C9)heterobicikloalkil, -(C6-C9)heterobicikloalkenil, -C02R<5>i -CONR<3>R<4>grupu; pri čemu su navedeni -(d-C6)alkil, -(C2-C6)alkenil, -(C2-C6)alkinil, -(C3-C7)cikloalkil, -(C5-Ci0)cikloalkenil, -(C6-Ci0)bicikloalkil, -(Cć-Cio) bicikloalkenil, -(C2-C9)heterociklil, -(C2-Cio)heterocikloalkenil,-( C(,-

Cgjheterobicikloalkil i -(C6-C9)heterobicikloalkenil R<G>supstituenti opciono supstituisani sa jednim do tri radikala nezavisno izabrnih iz grupe koja sadrži vodonik, halogen, -GF3, -NO2, -CN, -(C,-C6)alkil, -(C2-C6)alkenil, -(C2-C6)alkinil, -CR<3=>N-NR<3>R<4>, -CR<3>=N-OR<5>, -CR<3>=N-NR<3>C(0)R<3>, -CR<3>=N-NR<3>C(0)OR<5>, -NR<3>R<4>, -OR<5>, -(C3-C7)cikloalkil, -(C2-C9)heterociklil, -C02R<5>, -CONR3R<4>, -SR<6>, -SOR<6>, -S02R<6>, -S02NR<3>R<4>, -NHCOR<5>, -NR<3>CONR<3>R<4>i -NR<3>S02R<6>grupu, pri čemu navedeni -(Ci-C6)alkil, (C2-C6)alkenil i -(C2-C6)alkinil R<G>radikali mogu da budu opciono supstituisani sa jednom do tri R<10>grupe;

R<E>i R<H>mogu da budu uzeti zajedno sa atomom(ima) za koji su vezani da formiraju -(C2-C9)heterociklil, -(C2-Cio)heterocikloalkenil, -(C6-C9)heterobicikloalkil, -(C6-C9)heterobicikloalkenil grupu, gde su navedene -(C2-C9)heterociklil, -(C2-Cio)heterocikloalkenil, -(C5-Cio)heterobicikloalkil i -(C6-Cio)heterobicikloalkenil grupe opciono prekinute sa jednim do tri elementa nezavisno izabranih iz grupe koja sadrži -C(R<3>)=C(R<3>)-, -C(O)-, -(C=N-R<3>)-, -(C=N-NR<3>R<4>)-, -C=N-N-C(0)-R<5>, -C=N-N-C(0)OR<3>, -(C=CR<3>R<4>)-, -(C=C(R<3>)C(0)-NR<3>R<4>))-, -(C=C(R<3>)C(0)OR<6>)-, -S02-, -S-, -O- i -NR<3->grupu i gde je navedena -(C2-C9)heterociklil, -(C2-Cio)heterocikloalkenil, -(C5-Cio)heterobicikloalkil i -(C6-Cio)heterobicikloalkenil grupa opciono supstituisana sa jednim do tri radikala nezavisno izabranih iz grupe koja sadrži vodonik, halogen, -CF3, -N02, -CN, -(CrC6)alkil, -(C2-C6)alkenil, -(C2-C6)alkinil, -CR<3>=N-NR<3>R<4>, -CR<3>=N-OR<5>, -CR<3>=N-NR<3>C(0)R<3>, -CR<3=>N-NR<3>C(0)OR<5>, -NR<3>R<4>, -OR<5>, -(C3-C7)cikloalkil, -(C2-C9)heterociklil, -C02R<5>, -CONR<3>R4, -SR<6>, -SOR<6>, -S02R<6>, -S02NR<3>R<4>, -NHCOR<5>, -NR<3>CONR<3>R<4>i -NR<3>S02R<6>grupu;

R je supstituent izabran iz grupe koja sadrži: (a) vodonik; (b) -(C6-Cio)aril ili -(Ci-C9)heteroaril grupu, opciono supstituisanu sa jednim do tri radikala nezavisno izabranih iz grupe koja sadrži halogen, hidroksi, -(Ci-C6)alkil, -(C1-C6)alkil-P(0)(0(C]-C6)alkil)2, -(C3-C,0)cikloalkil, -(C6-C,0)aril, -(C2-C9)heterociklil, -(Cr C9)heteroaril, -NR<3>R<4>, -NHS02(C,-C6)alkil, -NHS02(C3-C6)cikloalkil, -N((C,-C6)alkil)(S02-(C,-C6)alkil),-N((Ci-C6)alkil)(S02(C3-C6)cikloalkil), -N((C3-C6)cikloalkil)(S02-(CrC6)alkil), -N((C3-C6)cikloalkil)(S02(C3-C6)cikloalkil), -0(d-C6)alkil, -0-S02(C,-C6)alkil, -0-S02(C3-C6)cikloalkil, -C(0)(Ci-C6)alkil, -C(0)CF3, -C(O)(C3-Cl0)cikloalkil, -C(O)(C6-CI0)aril, -C(0)(C2-C9)heteroeiklil, -C(0)(C,-C9)hetcroaril, -0(0)0(0,-C6)alkil, -C(0)0(C3-Cio)cikloalkil, -C(O)O(C6-C,0)aril, -C(0)0(C2-C9)heterociklil, -C(0)0(C,-C9)heteroaril, -C(0)(Ci-C6)alkil-0(Ci-C6)alkil, -S02(C,-C6)alkil, -S02(C3-C6)cikloalkil, -S02CF3, -S02NH2, -S02NH(C,-C6)alkil, -S02NH(C3-C6)cikloalkil, -S02N((CrC6)alkil)2, -S02N((Ci-C6)alkil)((C3-C6)cikloalkil), -S02N((C3-C6)cikloalkil)2i -S02NR<3>R<4>grupu, pri čemu je navedena -(C6-Ci0) aril ili -(Ci-C9)heteroaril<g>mpa opciono prekinuta sa jednim do tri elementa izabranih iz grupe koja sadrži -S-, -O-, -N-, -NH- i -NR<11>i pri čemu su navedene -(C6-Cio) aril ili -(C1-C9) heteroaril grupe opciono spojene sa -(C3-Cio)cikloalkil ili -(C2-C9)heterociklil radikalom i pri čemu su navedeni -(C3-Cio)cikloalkil ili -(C2-C9)heterociklil radikali opciono supstituisani sa jednim do tri elementa izabranih iz grupe koja sadrži halogen, hidroksi, -(Ci-C6)alkil, -(Ci-C6)alkil-P(0)(0(Ci-C6)alkil)2, -(C3-Ci0)cikloalkil, -(C6-C10)aril, -(C2-C9)heterociklil, -(C,-C9)heteroaril, -NR<3>R4, -NHS02(C,-C6)alkil, -NHS02(C3-C6)cikloalkil, -N((C,-C6)alkil)(S02-(Ci-C6)alkil),-N((C1-C6)alkil)(S02(C3-C6)cikloalkil),-N((C3-C6)cikloalkil)(S02-(Ci-C6)alkil), -N((C3-C6)cikloalkil)(S02(C3-C6)cikloalkil), -0(Ci-C6)alkil,-0-S02(Ci-C6)alkil, -0-S02(C3-C6)cikloalkil, -C(0)(Ci-C6)alkil, -C(0)CF3, -C(O)(C3-C,0)cikloalkil, -C(O)(C6-Ci0)aril, -C(0)(C2-C9)heterociklil, -C(0)(Ci-C9)heteroaril, -C(0)0(C!-C6)alkil, -C(0)0(C3-Cio)cikloalkil, -C(O)O(C6-Ci0)aril, -C(0)0(C2-C9)heterociklil, -C(0)0(C,-C9)heteroaril, -C(0)(Ci-C6)alkil-0(C1-C6)alkil, -S02(Ci-C6)alkil, -S02(C3-C6)cikloalkil, -S02CF3i -S02NH2, -S02NH(C1-C6)alkil, -S02NH(C3-C6)cikloalkil, -S02N((C,-C6)alkil)2) -S02N((Ci-C6)alkil)((C3-C6)cikloalkil), -S02N((C3-C6)cikloalkil)2i -S02NR<3>R<4>grupu; (c) -(C3-C7)cikloalkil, -(C5-Ci0)cikloalkenil, -(C6-C]0)bicikloalkil, -(C6-Cio)bicikloalkenil, -(C2-C9)heterociklil, -(C2-Cio)heterocikloalkenil, -(C6-C9)heterobicikloalkil, -(C6-C9)heterobicikloalkenil i -(Ci-C6)alkil-(C2-C9) heterociklil grupu, opciono supstituisanu sa jednim do tri radikala nezavisno izabranih iz grupe koja sadrži halogen, hidroksi, -(Ci-Ce)alkil, -(Ci-C6)alkil-P(0)(0(Ci-C6)alkil)2, -(C3-Ci0)cikloalkil, -(C6-C10)aril, -(C2-C9)heterociklil, -(C,-C9)heteroaril, -NR3R<4>, -NS02(Ci-C6)alkil, -NHS02(C3-C6)cikloalkil, -N((C1-C6)alkil)(S02-(Ci-C6)alkil), -N((C,-C6)alkil)(S02(C3-C6)cikloalkil), -N(-(C3-C6) cikloalkil)(S02-(Ci-C6)alkil), -N((C3-C6)cikloalkil)(S02(C3-C6)cikloalkil), -0(d-C6)alkil, -0-S02(Ci-C6)alkili, - 0- S02( Ci-C6)alkil, -0-S02(C3-C6)cikloalkil, -C(0)(C!-C6)alkil, -C(0)CF3, -C(O)(C3-C]0)cikloalkil, -C(0)(C6-Cio)aril, -C(0)(C2-C9)heterociklil, -C(0)(Ci-C9)heteroaril, -C(0)0(C,-C6)alkil, -C(0)0(C3-Cio)cikloalkil, -C(O)O(C6-Ci0)aril, -C(0)0(C2-C9)heterociklil, -C(0)0(Ci-C9)heteroaril, -C(0)(Ci-C6)alkil-0(Ci-C6)alkil, -S02(Ci-C6)alkil, -S02(C3-C6)cikloalkil, -SO2CF3, -SO2NH2, -S02NH(Ci-C6)alkil, -S02NH(C3-C6)cikloalkil, -S02N((C1-C6)alkil)2, -S02N((Cl-C6)alkil)((C3-C6)cikloalkil), -S02N((C3-C6)cikloalkil)2i -S02NR<3>R4 grupu, pri čemu su navedene -(C3-C7)cikloalkil, -(C5-Cio)cikloalkenil, -(C6-Cio)bicikloalkil, -(Cć-Cio)bicikloalkenil, -(C2-C9)heterociklil, -(C2-Cio)heterocikloalkenil, -(C6-C9)heterobicikloalkil, -(C6-C9)heterobicikloalkenil i -(Ci-C6)alkil-(C2-C9)heterociklil grupe opciono prekinute sa jednim do tri elementa izabranih iz grupe koja sadrži -C(R<3>)=C(R<3>)-,-C(0)-, -(C=N-R<3>)-, -(C=N-NR!R4)-, -C N-N-C(0)-R\ -C=N-N-C(0)ORj. -(G=CR-3R4)-, -(C=C(R<3>)C(0)-NR<3>R<4>))-, -(C=C(R<3>)C(0)OR<6>)-, -S02-, -S-, -O- i -NR<3->grupu i pri čemu su navedeni -(C3-C7)cikloalkil, -(C5-CI0)cikloalkenil, -(C6-Ci0)bicikloalkil, -(C6-Ci0)bicikloalkenil, -(C2-C9)heterociklil, -(C2-Cio)heterocikloalkenil, -(d-C9)heterobicikloalkil, -(C6-C9)heterobicikloalkenil supstituenti opciono spojeni sa -(C6-Cio)aril ili -(Ci-C9)heteroaril grupom, opciono supstituisanom sa jednim do tri radikala nezavisno izabranih iz grupe koja sadrži halogen, hidroksi, -(C]-C6)alkil, -(d-C6)alkil-P(0)(0(Ci-C6)alkil)2, -(C3-Cl0)cikloalkil, -(C6-Ci0)aril, -(C2-C9)heterociklil, -(Cj-C9)heteroaril, -NR<3>R<4>, -NHS02(C,-C6)alkil, -NHS02(C3-C6)cikloalkil, -N((Ci-C6)alkil)(S02-(C,-C6)alkil), -N((C1-C6)alkil)(S02(C3-C6)cikloalkil), -N((C3-C6)cikloalkil)(S02-(Ci-C6)alkil), -N((C3-C6)cikloalkil)(S02(C3-C6)cikloalkil), -0(CrC6)alkil, -0-S02(Ci-C6)alkil, -0-S02(C3-C6)cikloalkil, -C(0)(C,-C6)alkil, -C(0)CF3, -C(O)(C3-Ci0)cikloalkil, -C(O)(C6-C,0)aril, -C(0)(C2-C9)heterociklil, -C(0)(Ci-C9)heteroaril, -C(0)0(Ci-C6)alkil, -C(0)0(C3-Ci0)cikloalkil, -C(O)O(C6-C10)aril, -C(0)0(C2-Cg)heterociklil, -C(0)0(Ci-C9)heteroaril, -C(0)(Ci-C6)alkil-0(CrC6)alkil, -S02(Ci-C6)alkil, -S02(C3-C6)cikloalkil, -S02CF3, -S02NH2, -S02NH(C,-C6)alkil, -S02NH(C3-C6)cikloalkil, -S02N((Ci-C6)alkil)2, -S02N((Ci-C6)alkil)((C3-C6)cikloalkil)> -S02N((C3-C6)cikloalkil)2i -S02NR<3>R<4>grupu; (d) -(Ci-C6)alkil, -(C2-C6)perfluorisanu alkil, -(C2-C6)perfluorisanu alkenil i -(C3-Cćjperfluorisanu alkinil grupu, pri čemu je navedena -(C[-C6)alkil grupa opciono supstituisana sa jednim do tri radikala izabranih iz grupe koja sadrži halogen, hidroksi, -(Ci-C6)alkil, -(C2-C6)alkenil, -(C2-C6)alkinil, -(Ci-C6)alkil-P(0)(0(C1-C6)alkil)2, -NR<3>R<4>, -NHS02(d-C6)alkil, -NHS02(C3-C6)cikloalkil, -N((C1-C6)alkil)(S02-(Ci-C6)alkil), -N((Ci-C6)alkil)(S02(C3-C6)cikloalkil), -N((C3-C6)cikloalkil)(S02-(Cj -C6)alkil), -N((C3-C6)cikloalkil)(S02(C3-C6)cikloalkil), -NHC(0)(C,-C6)alkil, -NHC(0)(C3-C6)cikloalkil, -NHC(0)(C2-C9)heterociklil, -NHC(0)(C6-Cio)aril, -HCCO^d-Cg^eteroaril, -N((Ci-C6)alkil)C(0)(C,-C6)alkil, -N((CrC6)alkil)C(0)(C3-C6)cikloalkil, -N((Ci-C6)alkil)C(0)(C2-C9)heterociklil, -N((C,-C6)alkil)C(O)(C6-Ci0)aril, -N((Ci-C6)alkil)C(0)(Ci-C9)heteroaril, -0(C,-C6)alkil, -0-S02(C,-C6)alkil, -0-S02(C3-C6)cikloalkil, -C(0)(Ci-C6)alkil, -C(0)CF3, -C(O)(C3-Ci0)cikloalkil, -C(0)(C6-Cio)aril, -C(0)(C2-C9)heterociklil, -C(0)(Ci-C9)heteroaril, -C(0)0(CrC6)alkil, -C(O)O(C3-C,0)cikloalkil, -C(O)O(C6-Ci0)aril, -C(0)0(C2-C9)heterociklil, -C(0)0(d-C9)heteroaril, -C(0)(C,-C6)alkil-0(C|-C6)alkil, -S02(C,-C6)alkil, -S02(d-C6)cikloalkil, -S02CF3, -S02NH2, -S02NH(C,-C6)alkil, -S02NH(C3-C6)cikloalkil, -S02N((C,-C6)alkil)2, -S02N((d-C6)alkil)((C3-C6)cikloalkil), -S02N((C3-C6)cikloalkil)2i -S02NR<3>R<4>grupu, pri čemu je navedena -(d-C6)alkil grupa opciono prekinuta sa jednim do tri elementa nezavisno izabranih i/, grupe koja sadr/i -C(0), -SO?, -S-, -O- i -NRn grupu;

i pri čemu je svaki R<H>(b)-(d) supstituent, radikal ili element opciono supstituisan sa jednim do tri radikala nezavisno izabranih iz grupe koja sadrži vodonik, halogen, hidroksi, -CF3, -N02, -CN, -(Ci-C6)alkil, -(C2-C6)alkenil, -(C2-C6)alkinil, -(C3-C7)cikloalkil, -(C5-Cio)cikloalkenil, -(C6-Cio)bicikloalkil, -(C6-Cio)bicikloalkenil, -(C2-C9)heterociklil, -(C2-Cio)heterocikloalkenil, -(C6-C9)heterobicikloalkil, -(C6-C9)heterobicikloalkenil, -(C6-C|0)aril, -(d-Oheteroaril, -0(Ci-C6)alkil, -0(C3-C7)cikloalkil, -0(C2-C9)heterociklil, -CR<3=>N-NR<3>R<4>, -CR3=N-OR5, -CR3=N-NR3C(0)R3, -CR3=N-NR3C(0)OR5, -NR3R4, -SR6, -SOR6, -S02R6, -C02R<5>, -CONR<3>R<4>, - S02NR3R<4>, -NHCOR<5>, -NR<3>CONR<3>R<4>i -NR<3>S02R<6>grupu;

A je sistem prstenova izabranih iz grupe koja sadrži -(C3-Cio)cikloalkil, -(C5-Cio)cikloalkenil, -(C2-Cio)heterociklil, -(C2-Cio)heterocikloalkenil, -(C6-Cio)aril i -(C2-C9)heteroaril grupu, pri čemu su navedene -(C3-Cio)cikloalkil, -(C5-Cio)cikloalkenil, -(C2-Cio)heterociklil, -(C2-Cio)heterocikloalkenil, -(C6-Cio)aril i -(C2-C9)heteroaril grupe navedenog A prstena opciono prekinute sa jednim do tri elementa izabranih iz grupe koja sadrži -C(R<3>)=C(R<3>)-, -C(O)-, -(C=N-R<3>)-, -(C=N-NR3R<4>)-, -C=N-N-C(0)-R<5>, -C=N-N-C(0)OR<3>, -(C=CR<3>R<4>)-, -(C=C(R<3>)C(0)-NR3R<4>))-, -(C=C(R<3>)C(0)OR<6>)-, -S02-, -S-, -O- i -NR<3->grupu i pri čemu je navedeni A sistem prstenova opciono supstituisan sa jednim do tri supstituenta nezavisno izabranih iz grupe koja sadrži vodonik, halogen, -CF3, -N02, -CN, -(Ci-C6)alkil, -(C2-C6)alkenil, -(C2-C6)alkinil, -CR<3>=N-NR<3>R<4>, -CR<3>=N-OR<5>, -CR<3>=N-NR<3>C(0)R<3>, -CR<3>=N-NR<3>C(0)OR<5>, -NR<3>R<4>, -OR<5>, -(C3-C7)cikloalkil, -(C5-Ci0)cikloalkenil, -(C6-C,0)bicikloalkil, -(C6-Ci0)bicikloalkenil, -(C2-C9)heterociklil, -(C2-Ci0)heterocikloalkenil, -(C6-C9)heterobicikloalkil, -(C6-C9)heterobicikloalkenil, -(C6-Ci0)aril, -(CrC9)heteroaril, -C(0)R<5>, -C02R<5>, -CONR<3>R<4>, -SR<6>, -SOR<6>, -S02R<6>, -S02NR<3>R<4>, -NHCOR<5>, -NR<3>CONR<3>R<4>i -NR<3>S02R<6>grupu;

Z 1i Z 2 su isti ili različiti i nezavisno su izabrani iz grupe koja sadrži -C-, -CR 7- i -N-, pri čemu je svaki R<7>isti ili različit; 12 7

Y i Y su isti ili različiti i nezavisno su izabrani iz grupe koja sadrži -CR - i -N-, pri čemu je svaki R isti ili različit;

L<1>i L<2>su svaki nezavisno vezujuća grupa izabrana iz grupe koja sadrži -CR<8>R<9->, -C(R<3>)=C(R<3>)-, -C(O)-, -(C=N-R<3>)-, -(C=N-NR<3>R<4>)-, -(C=N-NOR<5>)-, -C=CR<3>R<4>)-, -(C=C(R<3>)C(0)-NR<3>R<4>))-, -(C=C(R<3>)C(0)OR<6>)-, -N-C(0)R<8->, -S02, -S-, -O- i -NR<3>, pri čemu L<1>nije -C(R<8>)=C(R<8>)- ili -C=C- kada je Z<1>ili Y<!>N, a L<2>nije -C(R<3>)=C(R<3>)- ili -C=C- kada je Z<2>ili Y<2>N;

q je neki ceo broj od 0 do 3;

L<1>i supstituent na A, ili L<2>i supstituent na A mogu da se uzmu zajedno da formiraju -(C5-C7)cikloalkil, -(C5-Cjo)cikloalkenil, -(C2-C9)heterociklil, -(C2-Cio)heterocikloalkenil, -(C6-Cio)aril i -(Ci-C9)heteroaril grupu, pri čemu je svaka od navedenih -(C5-C7)cikloalkil, -(C5-Cio)cikloalkenil, -(C2-C9)heterociklil, -(C2-Cio)heterocikloalkenil, -(C6-Cio)aril i -(Ci-C9)heteroaril grupa opciono prekinuta sa jednim do tri elementa nezavisno izabranih iz grupe koja sadrži -C(R<3>)=C(R<3>)-, -C(O)-, -(C=N-R<3>)-, -(C=N-NR<3>R<4>)-, -(C=N-NOR<5>)-, -(C=CR<3>)-, -(C=C(R<3>)C(0)-NR<3>R<4>))-, -(C=C(R<3>)C(0)OR<6>)-, -S02-, -S-, -O- i -NR<3->grupu i pri čemu je svaka od navedenih -(C3-C7)cikloalkil, -(C3-Cio)cikloalkenil, -(C2-C9)heterociklil i -(C2-Cio)heterocikloalkenil grupa opciono supstituisana sa jednim do tri supstituenta nezavisno izabranih iz grupe koja sadrži halogen, -CF3, -CN, -N02, -(C,-C6)alkil, -OR<16>, -C(0)OR<16>, -OC(0)R<16>,-OC(0)OR<16>, -N(R<16>)2, -NR<16>C(0)R<16>, -S02R<16>, -S02N(R<16>)2i -NR<16>S02R<16>grupu;

X i W su isti ili različiti i svaki je nezavisno izabran iz grupe koja sadrži -CR R -, -NR -, -C(O)-, -(C=NR<3>)-, -(C=N-NR<3>R<4>)-, -(C=N-N-OR<5>)-, -(C=CR<3>R<4>)-, -(C=C(R<3>)C(0)-NR<3>R<4>))-, -(C=C(R<3>)C(0)0R<6>)-, -S-, -S(O)-, -S(0)2-, -S(0)(NR<3>R<4>)- i -O-, pri čemu je jedan ili više susednih atoma ugljenika ili heteroatoma, koji su izabrani od X, Y', Y<2>ili W, opciono spojen u sistem prstenova izabranih iz grupe koja sadrži -(C3-C7)cikloalkil, -(C2-C9)heterociklil, -(C6-Cio)aril i -(Ci-C9)heteroaril grupu, pri čemu je svaka od navedenih -(C3-C7)cikloalkil, -(C2-Cg)heterociklil, -(C6-Cio)aril grupa opciono prekinuta sa jednim do tri elementa nezavisno izabranih iz grupe koja sadrži -C(R<3>)=C(R<3>)-, -C(O)-, -(C=N-R<3>)-, -(C=N-NR<3>R<4>)-, -(C=N-NOR<5>)-, -(C=CR<3>)-, -(C=C(R<3>)C(0)-NR<3>R<4>))-, -(C=C(R<3>)C(0)OR<6>)-, -S02-, -S-, -O- i -NR<3->grupu, a pri čemu je svaki od navedenih -(C3-C7)cikloalkil, -(C2-C9)heterociklil, -(C6-Cio)aril i -(Ci-C9)heteroaril sistem prstenova opciono supstituisan sa jednim do tri supstituenta izabranih iz grupe koja sadrži vodonik, hidroksil, halogen, -CF3, -CN, -NO2, -(Ci-C6)alkil, -H(Ci-Ce)alkil, -NH(C3-C7)cikloalkil, -NH(C2-C9)heterociklil, -NH(C6-Cio)aril, -NH(C,-C9)heteroaril, -N((C,-C6)alkil)2, -N((C3-C7)cikloalkil)2, -N((C2-C9)heterociklil)2, -N((C6-Cl0)aril)2, -N((d-C9)heteroaril)2, -0(Ci-C6)alkil, -0(C3-C7)cikloalkil, -0(C2-C9)heterociklil, -O(C6-Ci0)aril, -0(C,-C9)heteroaril, -(C3-C7)cikloalkil, -(C2-C9)heterociklil, -C02H, -C(0)((C,-C6)alkil), -S02H, -S02((C,-C6)alkil), -S02NH2, -S02NH((C,-C6)alkil), -S02N((Ci-C6)alkil)2, -NHS02((Q-C6)alkil) i -N((Ci-C6)alkil)S02((Ci-C6)alkil) grupu; Y<*>zajedno sa W, Y<2>zajedno sa W, Y<!>zajedno sa X, Y<2>zajedno sa X, X zajedno sa W ili L zajedno sa Y mogu da formiraju -(C5-C7)cikloalkil, -(C5-Ci0)cikloalkenil, -(C2-C9)heterociklil i -(C2-Cio)heterocikloalkenil grupu, pri čemu je svaka od navedenih -(C5-C7)cikloalkil, -(C5-C io)cikloalkenil, -(C2-C9)heterociklil i -(C2-Cio)heterocikloalkenil grupa opciono prekinuta sa jednim do tri elementa nezavisno izabranih iz grupe koja sadrži -C(R>C(R>, -C(O)-, -(C=N-R<3>)-, -(C=N-NR<3>R<4>)-, -C=N-N-C(0)-R<5>, -C=N-N-C(0)OR<3>, -(C=CR<3>R<4>)-, -(C=C(R<3>)C(0)-NR<3>R<4>))-, -(C=C(R<3>)C(0)OR<6>)-, -S02-, -S-, -O- i -NR<3->i pri čemu je svaka od navedenih -(C3-C7)cikloalkil, -(C3-Cio)cikloalkenil, -(C2-C9)heterociklil i -(C2-Cio)heterocikloalkenil grupa opciono supstituisana sa jednim do tri supstituenta nezavisno izabranih iz grupe koja sadrži halogen, -CF3, -CN, -N02, -(d-C6)alkil, -OR<16>, -C(0)OR<16>, -OC(0)R<16>, -OC(0)OR<16>, -N(R16)2, -NR<16>C(0)R<16>, -S02R<16>, -S02N(R<16>)2i -NR<l6>S02R<16>grupu;

W zajedno sa još jednim W, X zajedno sa još jednim X, L<1>zajedno sa još jednim L<1>ili L 2 zajedno sa još jednim L" ^ mogu da formiraju -(C3-C7)cikloalkil, -(C5-Cio)cikloalkenil, -(C2-C9)heterociklil, -(C2-Cio)heterocikloalkenil, -(C6-Cio)aril ili -(Ci-C9)heteroaril grupu, pri čemu je svaka od navedenih -(C3-C7)cikloalkil, -(C5-Cio)cikloalkenil, -(C2-C9)heterociklil i -(C2-Cio)heterocikloalkenil grupa opciono prekinuta sa jednim do tri elementa nezavisno izabranih iz grupe koja sadrži -C(R<3>)=C(R<3>)-, -C(O)-, -(C=N-R<3>)-, -(C=N-NR<3>R<4>)-, -C=N-N-C(0)-R<5>, -C=N-N-C(0)OR<3>, -(C=CR<3>R<4>)-, -(C=C(R<3>)C(0)-NR<3>R<4>))-, -(C=C(R<3>)C(0)0R<6>)-, -S02-, -S-, -O- i -NR<3->grupu i pri čemu je svaka od navedenih -(C3-C7)cikloalkil, -(C3-Cio)cikloalkenil, -(C6-Cio)bicikloalkil, -(C6-Ci0)bicikloalkenil, -(C2-C9)heterociklil, -(C2-Ci0)heterocikloalkenil, -(C5-C10)heterobicikloalkil, -(C6-Cio)heterobicikloalkenil, -(Q-Cio)aril i -(Ci-C9)heteroaril grupa opciono supstituisana sa jednim do tri supstituenta nezavisno izabranih iz grupe koja sadrži halogen, -CF3, -CN, -N02, -(CrC6)alkil, -OR<16>, -C(0)OR<16>, -OC(O)R<16>,-OC(O)0R<16>, -N(R<16>)2, -NR<16>C(0)R<16>, -S02R<16>, -S02N(R<l6>)2i -NR<16>S02R<16>grupu;

R<3>i R<4>su svaki nezavisno supstituent izabran iz grupe koja sadrži vodonik, -(Ci-C6)alkil, -(C3-C7)cikloalkil, -(C5-Cn)bicikloalkil, -(C2-C9)heterociklil, -(C6-Ci0)aril, -(CrC9)heteroaril, -C02H, -C(0)((Ci-C6)alkil), -C(0)((C2-C9)heterocikloalkil), -C(0)OR<8>, -C(0)NR<8>R<9>i -S02((Cr Ce)alkil) grupu; pri čemu su navedeni -(CpCć^lkil, -(C3-C7)cikloalkil, -(C5-Cn)bicikloalkil, -(C2-C9)heterociklil, -(C6-C10)aril, -(Ci-C9)heteroaril, -C(0)((C!-C6)alkil), -C(0)((C2-C9)heterocikloalkil) i -S02((Ci-C6)alkil) supstituenti opciono supstituisani sa jednim do tri radikala nezavisno izabranih iz grupe koja sadrži amino, vodonik, hidroksil, halogen, -CF3, -CN, -N02, =0, =S, =NR<8>, -C(0)NR<5>R<6>, -(C,-C6)alkil, -NH(C,-C6)alkil, -NR<8>C(0)R<9>, -NR<8>CONR<8>R<9>-NH(C3-C7)cikloalkil, -NH(C2-C9)heterociklil, -NH(C6-C10)aril, -NH(Ci-C9)heteroaril, -N((Ci-C6)alkil)2, -N((C3-C7)cikloalkil)2, -N((C2-C9)heterociklil)2, -N((C6-C,o)aril)2, -N((Cr C9)heteroaril)2, -0(C,-C6)alkil, -0(C3-C7)cikloalkil, -0(C2-C9)heterociklil, -O(C6-C10)aril, -0(Ci-C9)heteroaril, -(C3-C7)cikloalkil, -(C2-C9)heterociklil, -C02H, -C(0)((Ci-C6)alkil), -S02H, -S02((Gi-G6)alkil>,...-SO2NH2, -SQ2NH((C,-G6)alkil),-S02N((C,-C6)alkil)2,-NHS02((C,-C6)alkil), -N((Ci-C6)alkil)S02((Ci-Ć6)alkil) i -NHS02NR<8>R<9>grupu, pri čemu R<3>iR<4>, kada su vezani za isti atom azota, mogu da formiraju -(C2-C9)heterociklil grupu opciono supstituisanu sa jednim do tri supstituenta nezavisno izabranih iz grupe koja sadrži vodonik, halogen, -CF3, -N02, -CN, -(C,-C6)alkil, -(C2-C6)alkenil, -(C2-C6)alkinil, -CR<5>=N-NR<5>R<6>, -CR<5>=N-OR<10>, -CR<5=>N-NR<5>C(0)R<10>, -CR<5>=N-NR<5>C(0)OR<10>, -NR<5>R<6>, -OR<5>, -(C3-C7)cikloalkil, -(C2-C9)heterociklil, -C02R<5>, -CONR5R<6>, -SR<6>, -SOR<6>, -S02R<6>, -S02NR<5>R<6>, -NHCOR<5>, -NR5CONR5R6 i -NR<5>S02R<6>grupu;

R<5>je supstituent izabran iz grupe koja sadrži vodonik, -(Ci-C6)alkil, -(C2-C6)alkenil, -(C3-C7)cikloalkil, -(C5-C7)cikloalkenil, -(C2-C9)heterociklil, -(C6-Ci0)aril, -(Ci-C9)heteroaril, -C02H, -C(0)((C1-C6)alkil) i -P(0)(OR<16>)2grupu, pri čemu su navedene -(Ci-C6)alkil, -(C3-C7)cikloalkil, -(C2-C9)heterociklil, -(C6-C,0)aril, -(C,-C9)heteroaril, -C(0)((C,-C6)alkil) grupe i supstituenti opciono supstituisani sa jednim do tri radikala nezavisno izabranih iz grupe koja sadrži vodonik, hidroksil, halogen, -CF3, -CN, -N02, -(CrC6)alkil, -NH(CrC6)alkil, -NH(C3-C7)cikloalkil, -NH(C2-C9)heterociklil, -NH(C6-Ci0)aril, -NH(Ci-C9)heteroaril, -N((Ci-C6)alkil)2, -N((C3-C7)cikloalkil)2, -N((C2-C9)heterociklil)2, -N((C6-Ci0)aril)2, -((d-C9)heteroaril)2, -0(Cr C6)alkil, -0(C3-C7)cikloalkil, -0(C2-C9)heterociklil, -O(C6-C10)aril, -0(Ci-C9)heteroaril, -(C3-C7)cikloalkil, -(C2-C9)heterociklil, -C02H, -C(0)((C,-C6)alkil), -S02H, -S02((Ci-C6)alkil), -S02NH2, -S02NH((Ci-C6)alkil), -S02N((Ci-C6)alkil)2, -NHS02((CrC6)alkil) i -N((Ci-C6)alkil)S02((Ci-C6)alkil) grupu;

R<6>je supstituent izabran iz grupe koja sadrži vodonik, -(Ci-Cć)alkil, -(C3-C7)cikloalkil, -(C2-C9)heterociklil, -(C6-Cio)aril, -(Ci-C9)heteroaril, -C02H, -C(0)((C,-C6)alkil) i -S02((Ci-C6)alkil) grupu, pri čemu su navedeni -(Ci-C6)alkil, -(C3-C7)cikloalkil, -(C2-C9)heterociklil, -(C6-Cio)aril, -(Cj-C^heteroaril, -C(0)((Ci-C6)alkil) i -S02((CrC6)alkil) supstituenti opciono supstituisani sa jednim do tri radikala nezavisno izabranih iz grupe koja sadrži vodonik, hidroksil, halogen, -CF3, -CN, -N02, -(CrC6)alkil, -NH(Ci-C6)alkil, -NH(C3-C7)cikloalkil, -NH(C2-C9)heterociklil, -NH(C6-C,0)aril, -NHCd-GOheteroaril, -N((Ci-C6)alkil)2, -N((C3-C7)cikloalkil)2, -N((C2-C9)heterociklil)2, -N((C6-C,0)aril)2, -N((C,-C9)heteroaril)2, -0(C,-C6)alkil, -0(C3-C7)cikloalkil, -0(C2-C9)heterociklil, -O(C6-C10)aril, -0(Ci-C9)heteroaril, -(C3-C7)cikloalkil, -(C2-C9)heterociklil, -C02H, -C(0)((Ci-C6)alkil), -S02H, -S02((Ci-C6)alkil), -S02NH2, -S02NH((Ci-C6)alkil), -S02N((C,-C6)alkil)2, -NHS02((CrC6)alkil) i -N((Ci-C6)alkil)S02((C,-C6)alkil) grupu;

R7 je supstituent izabran iz grupe koja sadrži vodonik, halogen, -N02, -CF3, -CN, -NR<10>R'°, -C(O)NRl0R"', -OR10, -GO2R<10>, -C(0)R10, -SR10, -SOR<10>, -SO2R10,-SO2NRl0R10, -NHCOR<10>, -NR<10>CONR<1>0R1<0>, -NR<10>SO2R<10>, -P(0)(OR<16>)2, -(Ci-C6)alkil, -(C,-C6)alkil, -(C2-C6)alkenil, -(C2-C6)alkinil, -(C2-C6)perfluorisanu alkil, -(C2-C6)perfluorisanu alkienil, -(C3-C6)perfluorisanu alkinil, -(C3-C7)cikloalkil, -(C3-Cio)cikloalkenil, -(C6-Cio)bicikloalkil, -(C6-Cio)bicikloalkenil, -(C2-C9)heterociklil, -(C2-Cio)heterocikloalkenil, -(C5-Cio)heterobicikloalkil, -(C6-Cio)heterobicikloalkenil, -(C6-Ci0)aril, -(Ci-C9)heteroaril, -(C6-Cio)perfluorisanu aril, -(Ci-C9)perfluorisanu heteroaril grupu, pri čemu su navedeni -(Ci-Cć)alkil, -(C2-C6)alkenil, -(C2-C6)alkinil, -(C3-C7)cikloalkil, -(C3-Ci0)cikloalkenil, -(C6-C,0)bicikloalkil, -(C6-Cio)bicikloalkenil, -(C2-C9)heterociklil, -(C2-Cio)heterocikloalkenil, -(C5-Cio)heterobicikloalkil, -(Cć-Cio)heterobicikloalkenil, -(C6-Cio)aril i -(Ci-C9)heteroaril supstituenti opciono supstituisani sa jednim do tri radikala nezavisno izabranih iz grupe koja sadrži vodonik, hidroksil, halogen, - CF3, -CN, -N02, -(Ci-C6)alkil, -NH(CrC6)alkil, -NH(C3-C7)cikloalkil, -NH(C2-C9)heterociklil, -NH(C6-Cio)aril, -NH(Ci-C9)heteroaril, -N((C,-C6)alkil)2, -N((C3-C7)cikloalkil)2, -N((C2-C9)heterociklil)2, -N((C6-Ci0)aril)2, -N((CrC9)heteroaril)2, -0(Ci-C6)alkil, -0(C3-C7)cikloalkil, -0(C2-C9)heterociklil, -O(C6-Ci0)aril, -0(C,-C9)heteroaril, -(C3-C7)cikloalkil, -(C2-C9)heterociklil, -C02H, -C(0)((C1-C6)alkil), -S02H, -S02((C!-C6)alkil), -S02NH2, -S02NH((C,-C6)alkil), -S02N((C,-C6)alkil)2, -NHS02((C,-C6)alkil) i -N((C1-C6)alkil)S02((C,-C6)alkil) grupu;

R i R su svaki nezavisno supstituent izabran iz grupe koja sadrži vodonik, halogen, -(Ci-C6)alkil, -(C2-C6)perfluorisanu alkil, -(C3-C7)cikloalkil, -(C5-Ci0)cikloalkenil, -(C6-Cio)bicikloalkil, -(C6-Ci0)bicikloalkenil, -(C2-C9)heterociklil, -(C2-Cio)heterocikloalkenil, -(C6-C9)heterobicikloalkil, -(C6-C9)heterobicikloalkenil, -(C6-Cio)aril, -(Ci-C9)heteroaril,-( Ce-Ci0)perfluorisanu aril, -(Ci-C9)perfluorisanu heteroaril, -C02H, -C(0)((Ci-C6)alkil), -OR<10>, -SO^ld^alkil) i -P(0)(OR<16>)2grupu, pri čemu su navedeni -(CrC6)alkil, -(C3-C7)cikloalkil, -(C5-Ci0)cikloalkenil, -(C6-Ci0)bicikloalkil, -(C6-Ci0)bicikloalkenil, -(C2-C9)heterociklil, -(C2-Cio)heterocikloalkenil, -(C6-C9)heterobicikloalkil, -(C6-C9)heterobicikloalkenil, -( C^- Cio)aril, -(Ci-C9)heteroaril, -C(0)((Ci-C6)alkil) i -S02((C]-C6)alkil) supstituenti opciono supstituisani sa jednim do tri radikala nezavisno izabranih iz grupe koja sadrži vodonik, hidroksil, halogen, -CF3, -CN, -N02, -(C!-C6)alkil, -NH(C,-C6)alkil, -NH(C3-C7)cikloalkil, -NH(C2-C9)heterociklil, -NH(C6-C10)aril, -H(C,-C9)heteroaril, -N((Ci-C6)alkil)2, -N((C3-C7)cikloalkil)2, -N((C2-C9)heterociklil)2, -N((C6-Ci0)aril)2, -N((Ci-C9)heteroaril)2, -0(C,-C6)alkil, -0(C3-C7)cikloalkil, -0(C2-C9)heterociklil, -O(C6-C,0)aril, -0(C,-C9)heteroaril, -(C3-C7)cikloalkil, -(C2-C9)heterociklil, -C02H, -C(0)((C,-C6)alkil), -S02H, -S02((C,-C6)alkil), -S02NH2, -S02NH((C!-C6)alkil), -SOzNad-Ce)^!^, -NHS02((C,-C6)alkil) i -NaC-C^alki^SO^d-C6)alkil) grupu;

R<8>i R<9>, kada su vezai za isti atom ugljenika, mogu sa njim da formiraju -(C3-C7)cikloalkil, -(C5-Cio)cikloalkenil, -(C6-Cio)bicikloalkil, -(C6-Cio)bicikloalkenil, -(C2-C^heterociklil, -(C2-Cio)heterocikloalkenil, -(C6-C9)heterobicikloalkil,-( C(,-C9)heterobicikloalkenil, -(C6-Cio)aril ili -(Ci-C9)heteroaril grupu, pri čemu je svaka gore pomenuta -(C3-C7)cikloalkil, -(C5-CI0)cikloalkenil, -(C6-Cio)bicikloalkil, -(C6-Ci0)bicikloalkenil, -(C2-C9)heterociklil, -(C2-Ci0)heterocikloalkenil, -(C6-C9)heterobicikloalkil, -(C6-C9)heterobicikloalkenil, -(C6-Cio)aril i -(Ci-C9)heteroaril grupa opciono supstituisana sa jednim do tri supstituenta nezavisno izabranih iz grupe koja sadrži halogen, -CF3, -CN, -N02, -(Ci-C6)alkil, -OR<16>, -C(0)OR<16>, -OC(0)R<16>, -OC(0)OR<16>, -N(R<16>)2, -NR<16>C(0)R<16>, -S02R16, - S02N(R<l6>)2i -NR<16>S02R<16>grupu;

R<10>i R<11>s<u>svaki nezavisno supstituent izabran iz grupe koja sadrži vodonik, -(Ci-C6)alkil, -(C2-C6)perfluorisanu alkil, -(C3-C7)cikloalkil, -(C5-Cio)cikloalkenil, -(C6-Cio)bicikloalkil, -(C6-Cio)bicikloalkenil, -(C2-C9)heterociklil, -(C2-Ci0)heterocikloalkenil, -(C6-C9)heterobicikloalkil, -(C6-C9)heterobicikloalkenil, -(C6-Cio)aril, -(Ci-C9)heteroaril, -(C6-C10)perfluorisanu aril, -(Ci-C9)perfluorisanu heteroaril, -C02H, -C(0)((Ci-C6)alkil), -S02((Cr C6)alkil) i -P(0)(OR<16>)2grupu, pri čemu su navedeni -(Ci-C6)alkil, -(C3-C7)cikloalkil, -(C2-C9)heterociklil, -(C6-Ci0)aril, -(d-C9)heteroaril, -C(0)((d-C6)alkil) i -S02((CrC6)alkil) supstituenti opciono supstituisani sa jednim do tri radikala nezavisno izabranih iz grupe koja sadrži vodonik, hidroksil, halogen, -CF3, -CN, -N02, -(d-C6)alkil, -H(d-C6)alkil, -NH(C3-C7)cikloalkil, -NH(C2-C9)heterociklil, -NH(C6-Ci0)aril, -NH(Ci-C9)heteroaril, -N((d-C6)alkil)2, -N((C3-C7)cikloalkil)2, -N((C2-C9)heterociklil)2, -N((C6-C10)aril)2, -N((Ci-C9)heteroaril)2, -0(Ci-C6)alkil, -0(C3-C7)cikloalkil, -0(C2-C9)heterociklil, -O(C6-Ci0)aril, -0(d-C9)heteroaril, -(C3-C7)cikloalkil, -(C2-C9)heterociklil, -C02H, -C(0)((Ci-C6)alkil), -S02H, -S02((Ci-C6)alkil), -S02NH2, -S02NH((C,-C6)alkil), -S02N((d-C6)alkil)2, -NHS02((d-C6)alkil) i -N((d-C6)alkil)S02((Ci-C6)alkil) grupu;

R 12je supstituent izabran iz grupe koja sadrži vodonik, -(Ci-C6)alkil, -(C3-C7)cikloalkil, -(C2-C9)heterociklil, -(C6-Cio)aril, -(C,-C9)heteroaril, -C(0)R<15>, -C(0)OR<15>, -C(0)N(R<15>)2, -C(0)NR<15>C(0)NR<15>i -S02(R<15>)2grupu, pri čemu su navedeni -(CrC6)alkil, -(C3-C7)cikloalkil, -(C2-C9)heterociklil, -(C6-Cio)aril i -(Ci-C9)heteroaril supstituenti opciono supstituisani sa jednim do tri radikala nezavisno izabranih iz grupe koja sadrži halogen, -CF3, -CN, -N02, -(d-C6)alkil, -OR<16>, -C(0)OR<16>, -OC(0)R<16>, -OC(0)OR<16>, -N(R<16>)2, -NR<16>C(0)R<16>, -S02R<16>, -S02N(R16)2 i -NR<16>S02R<16>grupu;

R13 je supstituent izabran iz grupe koja sadrži vodonik, -(CrC6)alkil, -C(0)H, -C(0)(Ci-

C6)alkil), -(d-C6)alkil)OR<14>, -(Ci-C6)alkil)N(R<16>)2i -P(0)(OR<16>)2grupu;

R14 je supstituent izabran iz grupe koja sadrži vodonik, -(Ci-C6)alkil) i -P(0)(OR<16>)2grupu;

R<15>je supstituent nezavisno izabran iz grupe koja sadrži vodonik, -(Ci-C6)alkil, -(C3-C7)cikloalkil, -(C2-C9)heterociklil, -(C6-C|o)aril i -(C|-C9)heteroaril grupu, pri čemu su navedene -(Ci-C6)alkil, -(C3-C7)cikloalkil, -(C2-C9)heterociklil, -(C6-Ci0)aril i -(Ci-C9)heteroaril grupe opciono supstituisane sa jednim do tri radikala nezavisno izabranih iz grupe koja sadrži halogen, -CF3, -CN, -N02, -(Ci-C6)alkil, -OR<16>, -C(0)(R<16>)2, -C(0)OR<16>, -OC(0)R<16>,-N(R<16>)2, -NR<l6>C(0)R<16>, -S02R<16>, -S02N(R<16>)2i -NR<16>S02R<16>grupu;

dve R<15>grupe, kada su vezane za isti atom azota, mogu da formiraju -(C2-C9)heterociklil grupu opciono supstituisanu sa jednim do tri supstituenta nezavisno izabranih iz grupe koja sadrži vodonik, halogen, -CF3, -N02, -CN, -(Ci-C6)alkil, -(C2-C6)alkenil, -(C2-C6)alkinil, -CR<16=>N-N(R<16>)2, -CR<l6=>N-OR<16>, -CR<16=>N-NR<l6>C(0)R<16>, -CR<3=>N-NR<16>C(0)OR<16>, -N(R<16>)2, -OR<16>, -(C3-C7)cikloalkil, -(C2-C9)heterociklil, -C02R<16>, -CON(R<16>)2, -SR<16>, -SOR<16>, -S02R<16>, -S02N(R<16>)2, -NHCOR<16>, -NR<l6>CON(R<16>)2i -NR<l6>S02R<16>grupu;

R16 je supstituent nezavisno izabran iz grupe koja sadrži vodonik, -(Ci-C6)alkil, -(C3-C7)cikloalkil, -(C2-C9)heterociklil, -(C6-Cio)aril i -(Ci-C9)heteroaril grupu;

dve Ri6grupe, kada su vezane za isti atom azota, mogu da formiraju -(C2-C9)heterociklil grupu opciono supstituisanu sa jednim do tri supstituenta nezavisno izabranih iz grupe koja sadrži halogen, -CF3, -N02, -CN, -(CrC6)alkil, -(C3-C7)cikloalkil, -(C2-C9)hetcrociklil, -(C6-Cio)aril i -(Ci-C9)heteroaril grupu;

m je neki ceo broj od 1 to 4; i

p je neki ceo broj od 1 to 4.
2. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1 naznačeno time što je M = N.
3. Jedinjenje u skladu sa bilo kojim od prethodnih patentnih zahteva, naznačeno time što je Q = C(D), a D je izabran iz grupe koja sadrži vodonik, halogen, hidroksi, -CF3, -N02, -CN i -(C(-C6)alkil grupu, pri čemu je navedeni -(C)-C6)alkil D supstituent opciono supstituisan sa jednim do tri supstituenta nezavisno izabranih iz grupe koja sadrži vodonik, halogen, hidroksi, -CF3, -N02, -CN i -(Ci-C6)alkil grupu.
4. Jedinjenje u skladu sa bilo kojim od prethodnih patentnih zahteva, naznačeno time što je K = C(R'), a R<1>je izabran iz grupe koja sadrži vodonik, halogen, hidroksi, -CF3, -N02i -CN grupu.
5. Jedinjenje u skladu sa bilo kojim od prethodnih patentnih zahteva, naznačeno time što je M = N, K je C(H) i Q je C(CF3) grupa.
6. Jedinjenje u skladu sa bilo kojim od prethodnih patentnih zahteva, naznačeno

time što je R2 pri čemu je R<E>vodonik, nje 0 i RH je -(C3-Ci0)cikloalkil grupa.
7. Jedinjenje u skladu sa bilo kojim od prethodnih patentnih zahteva, naznačeno time što je A -(C6-Cio)aril grupa opciono supstituisan sa jednim do tri supstituenta nezavisno izabranih iz grupe koja sadrži vodonik, halogen, -CF3, -NO2, -CN, -(Ci-C6)alkil, -(C2-C6)alkenil, -(C2-C6)alkinil, -CR<3>=N-NR<3>R<4>, -CR<3>=N-OR<5>, -CR<3=>N-NR<3>C(0)R<3>, -CR<3>=N-NR<3>C(0)OR<5>, -NR<3>R<4>, -OR<5>, -(C3-C7)cikloalkil, -(C2-C9)heterociklil, -C(0)R<5>, -C02R<5>, -CONR<3>R<4>, -SR<6>, -SOR<6>, -S02R<6>, -S02NR<3>R<4>, -NHCOR<15>, -NR3CONR3R4 i -NR3S02R6 grupu.
8. Jedinjenje u skladu sa bilo kojim od prethodnih patentnih zahteva, naznačeno 12 7 12 12

time što su Z i Z -CR -, Y i Y su svaki -CH- i L i L su svaki nezavisno izabrani iz grupe

Q Q

koja sadrži -CR R - grupu.
9. Jedinjenje u skladu sa bilo kojim od prethodnih patentnih zahteva, naznačeno time što je W -CR<8>R<9>grupa, a p je 2.
10. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačeno time što je X -NR 12- grupa, a mje 1.
11. Jedinjenje u skladu sa bilo kojim od prethodnih patentnih zahteva, naznačeno time što je X -NR<12->grupa, a R<12>je supstituent izabran iz grupe koja sadrži -C(0)R<15>, -C(0)OR<15>, -C(0)N(R<15>)2, -C(0)NR<15>C(0)R<15>i -S02R<15>2grupu.
12. Jedinjenje u skladu sa bilo kojim od prethodnih patentnih zahteva, naznačeno time što je R12 -C(0)R15 grupa.
13. Jedinjenje izabrano iz grupe koja sadrži: l-[6-(4-Ciklobutilamino-5-tf tetrahidro-l,4-epiazano-naftalen-9-il]-2-hidroksi-etanon,

2-Amino-l -[6-(4-ciklobutilamino-5-trilfuorometil-pm S,4R)-1,2,3,4-tetrahidro-1,4-epiazano-naftalen-9-il]-etanon, 1 -[6-(5-Hloro-4-ciklobutilamino-pirimidin-2-ilamino)-( 1 S,4R)-1,2,3,4-tetrahidro-1,4-epiazano-naftalen-9-il]-etanon, N-{2-[6-(4-Ciklobutilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-(lS,4R)-l,2,3,4-tetrahidro-l,4-epiazano-naftalen-9-il]-2-okso-etil}-acetamid, etil-amid 6-(4-Ciklobutilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-(lS,2R)-1,2,3,4-tetrahidro-1,4-epiazano-naftalen-9-karboksilatne kiseline, l-[6-(4-Ciklobutilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilarnino)-(lS,4R)-l,2,3,4-tetrahidro-1,4-epiazano-naftalen-9-il]-2-metoksi-etanon, [6-(4-Ciklobutilamino-5-trilfuorometil-pirimidin-2-ilamino)-(lS,4R)-l,2,3,4-tetrahidro-l,4-epiazano-naftalen-9-il]-ciklopropil-metanon, 1 -[6-(4-Cikl obutilamino-5-trifluorometil -pirimidin-2-ilamino)-( 1 S,4R)-1,2,3,4-tetrahidro- 1,4-epiazano-naftalen-9-il]-etanon, N4-Ciklobutil-N2-[( 1 S,4R)-1,2,3,4-tetrahidro-1,4-epiazano-naftalen-6-il)-5-trifluorometil-pirimidin-2,4-diamin, (+/-)-1 -[6-(4-Ciklopropilamino-5-triffuorometil-pirimidin-2-ilamino)-1,2,3,4-tetrahidro- 1,4-epiazano-naft alen-9-il]-etanon, 1 -[6-(4-Ciklopropilamino-5-metil-pirimidin-2-ilamino)-(l S,4R)-1,2,3,4-tetrahidro-1,4-epiazano-naftalen-9-il]-etanon, 1 -[6-(4-etilamino-5-metil-pirimidin-2-ilamino)-(l S,4R)-1,2,3,4-tetrahidro-1,4-epiazano-naftalen-9-il] -etanon, 1 -[6-(4-etilamino-5-fluoro-pirimidin-2-ilamino)-( 1 S,4R)-1,2,3,4-tetrahidro-1,4-epiazano-naftalen-9-il]-etanon, 1 -[6-(4-etilamino-5-hloro-pirimidin-2-ilamino)-( 1 S,4R)-1,2,3,4-tetrahidro-1,4-epiazano-naftalen-9-il]-etanon, l-{6-[5-fluoro-4-((S)-2-metoksimetil-pirolidin-l-il)-pirimidin-2-ilamino]-(lS,4R)-1,2,3,4-tetrahidro- l,4-epiazano-nafltalen-9-il}-etanon, N4-Ciklobutil-N2-[(lR,4S)-l,2,3,4-tetrahidro-l,4-epiazano-naftalen-6-il]-5-trifluorometil-pirimidin-2,4-diamin, 1 -[6-(4-Ciklobutilamino-5-metil-pirimidin-2-ilamino)-( 1 R,4S)-1,2i3,4-tetrahidro-1,4-epiazano-naftalen-9-il]-etanon, l-[6-(4-Ciklobutilamino-5-fluoro-pirimidin-2-ilamino)-(lR,4S)-l,2,3,4-tetrahidro-l,4-epiazano-naftalen-9-il]-etanon, N-{2-[6-(4-Ciklobutilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-(lR,4S)-l,2,3 tetrahidro-1,4-epiazano-naftalen-9-il]-2-okso-etil} -acetamid, metil estar [6-(4-Ciklobutilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-( 1 R,4S)-l,2,3,4-tetrahidro-l,4-epiazano-naftalen-9-il]-acetatne kiseline, 6-(4-Ciklobutilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-(lR,4S)-l,2,3,4-tetrahidro-l,4-epiazano-naftalen-9-il]-(R)-pirolidin-2-il-metanon, [6-(4-Ciklobutilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-(lR,4S)-l,2,3,4-tetrahidro-l,4-epiazano-naftalen-9-il]-ciklopropil-metanon, 1 -[6-(4-Ciklobutilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-( 1 R,4S)-1,2,3,4-tetrahidro- 1,4-epiazano-naftalen-9-il]-2-metoksi-etanon, izopropil-amid 6-(4-Ciklobutilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-( 1 R,4S)-1,2,3,4-tetrahidro-l ,4-epiazano-naftalen-9-karboksilatne kiseline, l-[6-(4-Ciklobutilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-(lR,4S)-l,2,3,4-tetrahidro-1,4-epiazano-naftalen-9-il]-2-metilamino-etanon, l-[6-(5-Hloro-4-ciklobutilamino-pirimidin-2-ilamino)-(lR,4S)-l,2,3,4-tetrahidro-l,4-epiazano-naftalen-9-il]-etanon, l-[6-(4-Ciklobutilamino-5-fluoro-pirimidin-2-ilamino)-(lR,4S)-l,2,3,4-tetrahidro-l,4-epiazano-naftalen-9-il]-etanon, l-[6-(4-Ciklobutilamino-5-etil-pirimidin-2-ilamino)-(lR,4S)-l,2,3,4-tetrahidro-l,4-epiazano-naftalen-9-il] -etanon, 1 -[6-(4-Ciklobutilamino-5-metil-pirimidin-2-ilamino)-( 1 R,4S)-1,2,3,4-tetrahidro-1,4-epiazano-naftalen-9-il]-etanon, N4-Ciklopropil-N2-(l R,4S)-1,2,3,4-tetrahidro-l,4-epiazano-naftalen-6-il-5-trifluorometil-pirimidin-2,4-diamin, N4-Ciklopropil-N2-[(lR,4S)-9-metansulfonil-l,2,3,4-tetrahidro-l,4-epiazano-naftalen-6-il]-5-trifluorometil-pirimidin-2,4-diamin, l-[6-(4-Ciklopropilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-(lR,4S)-l,2,3,4-tetrahidro-1,4-epiazano-naftalen-9-il]-2-metoksi-etanon,

(+/-)-!- {6-[4-(2-metoksi-etilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino]-l ,2,3,4-tetrahidro-1,4-epiazano-naftalen-9-il} -etanon, (+/-)-2-[6-(4-Ciklobutilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-l,2,3,4-tetrahidro-1,4-epiazano-naftalen-9-il]-N,N-dimetil-acetamid, i farmaceutski prihvatljive soli svakog od gore pomenutog jedinjenja.
14. Postupak za tretman neprirodnog rasta ćelija kod sisara koji uključuje primenu na tom sisaru neke količine bilo kog jedinjenja iz prethodnih patentnih zahteva, koja je efikasna u lečenju neprirodnog rasta ćelija.
15. Farmaceutska kompozicija koja uključuje efikasnu količinu bilo kog jedinjenja koje je navedeno u prethodnim patentnim zahtevima i farmaceutski prihvatljiv nosač.