RS20090086A - Nukleozidni analozi sa karboksamidinski modifikovanim monocikličnim bazama - Google Patents
Nukleozidni analozi sa karboksamidinski modifikovanim monocikličnim bazamaInfo
- Publication number
- RS20090086A RS20090086A RSP-2009/0086A RSP20090086A RS20090086A RS 20090086 A RS20090086 A RS 20090086A RS P20090086 A RSP20090086 A RS P20090086A RS 20090086 A RS20090086 A RS 20090086A
- Authority
- RS
- Serbia
- Prior art keywords
- compound according
- group
- type
- compounds
- compound
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
- A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/7056—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing five-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- A61K38/20—Interleukins [IL]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- A61K38/21—Interferons [IFN]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/056—Triazole or tetrazole radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/14—Pyrrolo-pyrimidine radicals
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Virology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Zoology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
Abstract
Otkrivena su nova jedinjenja nukleozidnih analoga. Nova jedinjenja ili njihovi farmaceutsko prihvatljivi estri ili soli mogu biti korišćeni u farmaceutskim kompozicijama, i takve kompozicije mogu biti korišćene u lečenju infekcija, infestacija, neoplazme ili autoimunih bolesti. Nova jedinjenja, mogu takođe biti korišćena, u modulaciji vidova imunog sistema, uključujući modulaciju aktivnosti tipa 1 i tipa 2.
Description
NUKLEOZIDNIANALOZI SA KARBOKSAMIDINSKI MODIFIKOVANIM MONOCIKLIČNIM BAZAMA
Prikazani pronalazak spada u oblast nuklozidnih analoga.
Ribavirin (l-/M>ribomranozil-l,2,4-triazol-3-karboksamid) je nukleozidni analog koji ima dokazanu efikasnost u lečenju virusnih bolesti u monoterapiji (respiratorni sincitijalni virus, Hali, C.B.; McBride, J.T.; Walsh, E.E.; Bell, D. M; Gala, C.L.; Hildreth, S.; Ten Eyck, L.G; W.J. Hali. Aerosolised ribavirin treatenment of infants with respiratorv syncytial viral infectio.N. Engl. J. Med.1983,308,1443-1447) kao i u kombinovanom lečenju sa alfa-interferonom (virus hepatitisa C, Reichard,
O.; Norkrans, G.; Fryden, A.; Braconier, J-H.; Sonnerborg, A.; weiland, O. Randomized, double blind, placebo controlled trial of interferon alpha 2B with and without ribavirin for chronic hepatitis C.Lancet1998,351,83-87). Skoro zabeleženi naučni radovi ukazuju dain vivoupotreba ribavirina može poticati ne samo od direktne inhibicije virusne replikacije, nego i od sposobnosti da poveća imunitet posredovan T-ćelijama (Hultgren, C; Milich, D.R.; Weiland, O.; Sallberg, M. The antiviral compound ribavirin modulates the T helper Typel/Type 2 subset balance in hepatitis B and C virus specific immune responces.J. Gen. Virol.1998,79, 2381-2391;Ning,
Q.; Brovm, D.; Parodo, J.; Cattral, M.; Fung, L.; Gorczynski, R.; Cole, E., Fung, L.; Ding, J. W.; Liu, M.F.; Rotstein, O.; Phillips, M. J.; Levy, G. Ribavirin inhibits viral induced macrophage production of tumor necrosis factor, interleukin-1-, procoagulant activity fgl2 prothrombinase and preserves Thl cvtokine production but inhibits Th2 cytokine responce.J. Immunol.1998,160,3487-3493; Martin, M.J; Navas, S.; Quiroga, J.A.; Parado, M.;Carreno, V. Effect of ribavirin-interferon alpha combination on cultured peripheral blood mononuclear cells from chronic hepatitis Cpatients.( Cytokine1998,79,2381-2391). Ovaj imunomodulatorski efekat ribavirina je pokazanin vitromerenjem nivoa citokina tipa 1 proizvedenih od aktiviranih T-ćelija i kod ljudi i kod miševa (Tam, R.C.; Pai, B.; Bard, J.; Lim, C; Averett D.R.; Phan, U.T.; Milovanovic, T. Ribavirin polarized human T cell responces towards a Type 1 cvtokine profile.J. Hepatol.1999, 30,376-382) i drugim merenjima. Indukcija biasa citokina tipa 1 od strane ribavirina je funkcionalo značajnain vivona sistemu miševa (Tam, R.C.; Bard, J.; Pai, B. Contact hypersensitivity responses following ribavirin treatementin vivoare influenced by Type 1 cvtokine polarization, regulation of IL-10 expression and costimulatory signaling.J. Immmunol.1999, 163,3706-3717).
Imuni sistem sisara sadrži dve glavne klase limfocita: B limfocite (B ćelije) koje potiču iz koštane srži; i T limfocite (T ćelije) koje potiču iz timusa. B ćelije su u velikoj meri odgovorne za humoralni imunitet (tj., proizvodnju antitela), dok T ćelije su u velikoj meri odgovorne za ćelijski imunitet.
Generalno se smatra da T ćelije spadaju u dve podklase, pomoćne T ćelije i citotoksične T ćelije. Pomoćne T ćelije aktiviraju druge limfocite, uključujući i B ćelije i citotoksične T ćelije i makrofage, oslobađanjem rastvorih proteinskih medijatora koji se zovu citokini i koji su uključeni u ćelijski imunitet. Ovde pomenuti limfokini su podset citokina.
Pomoćne T ćelije se takođe generalno smatra da spadaju u dve podklase, tipa 1 i tipa 2. Ćelije tipa 1 proizvode interleukin 2 (IL-2), faktor nekroze tumora (TNFa) i gama interferon (IFN-y) i primarno su odgovorni za ćelijski imunitet kao što je odloženi tip hiperosetljivosti i antivirusni imunitet. Nasuprot tome, ćelije tipa 2 proizvode interleukine, IL-4, IL-5, IL-6, IL-9, IL-10 i IL-13 i primarno su uključeni u pomaganje humoralnom imunom odgovoru kao što su oni viđeni u odgovoru na alergene, na pr. prebacivanje na antitela izotipa IgE i IgG4 (Mosmann, 1989,Annu Rev Immunol,7:145-173).
Ovde korišćeni izrazi "odgovori" tipa 1 i tipa 2 se misli da uključuju celokupan obim efekata koji rezultuju indukcijom limfocita tipa 1 i tipa 2 respektivno. Među drugim stvaraima, takvi odgovori uključuju varijacije u proizvodnji odgovarajućih citokina kroz transkripciju, translaciju, sekreciju i moguće druge mehanizme, povećane proliferacije odgovarajućih limfocita 1 drugih efekata koji su u vezi sa povećanom prozvodnjom citokina, uključujući efekte pokretljivosti.
Ranije prijave (09/462714, 09/291097, 09/291093, 09/471513, 60/164365, 60/164366, 60/172097, 60/175111) od kojih je svaka ovde uključena kao referenca, odnose se na aspekte naših skorih otkrića koja uključuju efekte različitih nukleozida (koji su ovde definisani i uključuju derivate i analoge prirodnih nukleozida) na selektivnu modulaciju odgovora limfocita relativno u odnosu jedni na druge. Pored drugih stvari, pokazali smo da ili odgovori tipa 1 i tipa 2 mogu biti selektivno supresovani dok je drugi ili indukovan ili ostavljen relativno nepromenjen, i ili odgovori tipa 1 ili tipa 2 mogu biti selektivno indukovani dok je drugi suprimovan ili ostavljen relativno nepromenjen. Mi smo takođe otkrili iznenađujuću činjenicu da neki nukleozidi efikasni u selektivnom modulovanju odgovora tipa 1 i tipa 2 u odnosu jedni na druge teže da imaju dva različita efekta. Pored ostalog, neki nukleozidi koji teže da generalno suprimuju ili indukuju obe aktivnost tipa 1 i tipa 2 pri relativno visokim dozama, teže da selektivno moduliraju tip 1 i tip 2 jedan u odnosu na drugi, pri relativno niskim dozama.
Pokazano je da je Viramidine™ (l-/^D-ribofuranozil-l,2.4-triazol-3-karboksamidin hidrohlorid) aktivan na deset različitih virusa što je uporedivo sa Ribavirinom (J.T. Witkowski, R.K. Robins, G.P. Khare, R. W. Sidwell,/. Med, Chem.,16, 935-937, 1973, R.W. Sidvvell, J.H.Huffman, D.L. Barnard, D.Y. Pifat,Antiviral Research,10, 193-208,1988,B. Gabrielsen, M.J. Phelan, L. Barthel-Rosa, C. See, J.W. Huggins, D.F. Kefauver, T. P. Monath, M:A. Usserv, G.N. Chmurnv, E.M. Schubert, K. Upadhya, C. Kwong, D.A. Čarter, J.A. Secrist III, J.J. Kirsi, W.M-Shannon, R. W. Sidvvell, G.D. Kini, R.K. Robins,J. Med. Chem.,35, 3231-3238, 1992). Dodatno, Viramidine™ kao Ribavirin je inhibitor IMP dehidrogenaze (R.C. Willis, R.K. Robins, J.E. Seegmiller,Molecular Pharmacology,J_8, 287-295, 1980). Dalje, preliminarna toksikološka ispitivanja sugerišu da je Viramidine™ manje toksičan od ribavirina (D.Y. Pifat, R. W. Sidvvell, P.G. Canonico,Antiviral Research,9, 136, 1988). Takođe, skorašnja istraživanja u našoj laboratoriji (R. Tam, K. Ramasamy, ICN Pharmaceuticals, Inc., unpublish results, 1999) otkrivaju da Viramidin™i ribavirin pokazuju slične imunomodulatorne osobine. Ovi rezultati, zajedno sa niskom bioraspoloživošću i toksičnošću ribavirina podstakli su nas ne samo da razvijemo Viramidine™ za druge virusne bolesti nego takođe da pripreme druge derivate Viramidine™-a, uključujući sintezu prolekova Viramidine™-a i njihovu proveru kao potencijalnih antivirusnih sredstava.
Efekti drugih jedinjenja nukleozidnih analoga na selektivno modulovanje odgovora limfocita relativno u odnosu jednog na drugi nije prethodno ispitivano ili zabeleženo. Mi smo otkrili da dva različita efekta ili selektivna modulacija odgovora tipa 1 i tipa 2 relativno jedan u odnosu na drugi, takođe se dešava posle davanja drugih nukleozidnih analoga jedinjenja, kao što su oblici prolekova jedinjenja.
Postoji puno barijera koje treba savladati u razvoju biološki aktivnih jedinjenja u klinički aktivna korisna sredstva. Mnoga potentna biološki aktivna jedinjenja nikada ne postanu kliničko korisna sredstva zbog njihovih nepoželjnih biofarmaceutskih osobina koje uključuju nisku bioraspoloživost zbog niske propustljivosti bioloških barijera, kao što su krvno moždana barijera (BBB) i intestinalna barijera. Mada mnogi faktori utiču na biološku raspoloživost lekova, nepoželjne fizičko-hemijske osobine (npr., naelektrisanje, lipofilnost, potencijal vodonične veze, veličina) mnogih lekova su verovatno jedan od najuobičajenijih faktora koji se sreću i koji ometa propustljivost leka kroz biološke barijere. Prema tome, optimizacija fizičko-hemijskih osobina (naelektrisanja, lipofilnosti, potencijala vodonične veze, veličine) leka je najverovatnije opšta strategija u olakšavnju prolaza leka kroz takve barijere membrana.
Da bi se optimizirale fizičko-hemijske osobine lekova, jedna moguća strategija su prolekovi. (H. Bundgaard,Design of Prodrugs,Elsevier, Amsterdan, 1985; N. Bodor, L," Prokai, W.M. Wu, H. Farag, S. Jonalagadda, M. Kawamura., J. Simpkins,Science,257, 1698-1700, 1992; H.E. Taylor, K. B. Sloan,J. Pharm. Sci,87, 5-20, 1998). Izraz prolek je korišćen da opiše sredstvo, koje mora podleći hemijskim ili enzimskim transformacijama do aktivnog osnovnog leka posle davanja, tako da metabolički proizvodi ili osnovni lek mogu dalje pokazivati željeni farmakološki odgovor. Derivatizacijom izvesnih polarnih funkcionalnih grupa u malim organskim molekulima privremeno i bioreverzibilno, neželjene fizičko-hemijske osobine (npr. naelektrisanje, potencijal vodonične veze) ovih grupa su "maskirane" bez trajnjeg menjanja farmakoloških osobina molekula. Ova strategija je bila veoma uspešno korišćena u slučajevima gde derivatizacija prolekova uključuje pretvaranje karboksilne ili hidroksilne funkcionalne grupe u estar, koji može lako hidrolizovati in vivo ili hemijski ili enzimski. Obećavajućim konceptom proleka, mi očekujemo da uvođenje drugih delova u osnovni lek će povećati bioraspoloživost, adsorpciju i antivirusne efekte.
Uprkos postojanju do sada nedefinisanog mehanizma, mi smo otkrili da velike potencijalne koristi mogu se izvesti iz selektivne modulacije odgovora tipa 1 i tipa 2, relativno u odnosu jednog na drugi. Mi smo zaključili, na primer, da specifična modulacija odgovora tipa 1 i tipa 2 može biti korisna kod širokog spektara stanja i bolesti, polazeći od infekcija, infestacija, tumora i hiperosetljivosti pa do autoimunih bolesti.
Ova otkrića su naročito značajna jer strategije modernog lečenja za mnoge od gore navedenih bolesti imaju ograničenu efikasnost, značajne sporedne efekte ili oba. Lečenje autoimunih bolesti, na primer, je često ograničeno na mere ublažavanja, uklanjenje toksičnih antitela (kao kod mijastenije gravis) i davanja opasnih lekova uključujući kortikosteroide, derivate hlorohina i antimetaboličke ili antitumorne lekove i lekove kao što su ciklosporini čije su ciljne ćelije imunog sistema.
Prikazani pronalazak se odnosi na nova jedinjenja nukleozidnih analoga i srodna jedinjenja, kao što su prolekovi, njihovu upotrebu u lečenju i sinteze.
U jednom aspektu pronalaska, obezbeđena su jedinjenja nukleozidnog analoga formule 1:
U još jednom aspektu pronalaska, farmaceutske kompozicije obuhvataju terapeutski efikasne količine karboksamidina formule 1 ili njegov farmaceutski prihvatljiv estr ili so u smeši sa bar jednim faramceutski prihvatljivim nosačem.
U još jednom aspektu pronalaska, faramceutske kompozicije obuhvataju oblik proleka karboksamidina formule 1 ili njegov farmaceutski prihvatljiv estar ili so u smeši sa bar jednim farmaceutski prihvatljivim nosačem.
U daljem aspektu pronalaska, jedinjenje prema formuli 1 je korišćeno u lečenju bilo kog stanja koje odgovara pozitivno na davanje jedinjenja i prema bilo kojoj formulaciji i protokolu koji postiže pozitivni odgovor. Pored drugih stvari, smatra se da jedinjenja formule 1 mogu se koristiti u lečenju infekcije, infestacije, kancera, tumora ili druge neoplazme, giganskih ćelija arteritisa ili autoimune bolesti.
Kratak opis slika nacrta
Slika 1 je šema sintetičkog primera za sintezu jedinjenja prema formuli 1.
Slika 2 je grafički prikaz razmatranih i drugih jedinjenja na sintezu citokina tipa 1 kod SEB aktiviranih humanih T ćelija.
Slika 3 je grafički prikaz efekta koncentracije 0.625-10 pM razmatranih jedinjenja na sintezu citokina tipa 1 kod SEB aktiviranih humanih T ćelija.
Slika 4 je grafički prikaz efekta razmatranih jedinjenja na CHS odgovor kod BALB/c miševa.
Slika 5 je grafički prikaz makimuma odgovora i opsega maksimuma razmatranih i drugih jedinjenja na sintezu citokina tipa 1 kod SEB aktiviranih humanih T ćelija.
U ovom opisu su korišćeni sledeći izrazi, kao stoje dole definisano.
Izraz "nukleozid" i "jedinjenje nukleozidni analog" su međusobno zamenjivi i odnose se na jedinjenje koje se sastoji od bio koje pentoze ili modifikovane pentoznog dela koji je vezen za specifični položaj heterocikla, aromatičnog heterocikla ili u prirodni položaj purina (položaj 9) ili pirimidin (položaj 1) ili ekvivalentan položaj analoga.
Izraz "nukleotid" odnosi se na fosfatni estar supstituisan na položaju 5' nukleozida.
Izraz "heterocikl" se odnosi na monovalenti zasićeni ili nezasićeni karbociklički radikal koji ima bar jedan od hetero atoma, kao što je N, O ili S, a svako slobodno mesto u okviru prstena može biti opciono supstituisano, nezavisno sa, na pr. hidroksi, okso, amino, imino, niži alkil, bromo, hloro i/ili cijano. U ovu klasu supstiuenata uključeni su purini, pirimidini.
Izraz "purin" odnosi se na azotne biciklične heterocikle.
Izraz "pirimidin" se odnosi na azotne monociklične heterocikle.
Izraz "D-nukleozid" odnosi se na nukleozidna jedinjenja koja imaju D-ribozu kao šećerni deo (npr. adenozin).
Izraz "L-nukleozidi" odnosi se na nukleozidno jedinjenje koje ima L-riboznu kao šećerni deo.
Izraz "L-konfiguracija" i "D-konfiguacija" su korišćeni kroz prikazanu prijavu da opišu hemijsku konfiguraciju ribofuranozil dela jedinjenja koje je vezano za pirolo-pirimidonski deo molekula.
Izraz "C-nukleozidi" je korišćen kroz opis da opiše tip vezivanja koji je formiran između riboznog šećernog dela i heterociklične baze. U C-nukleozidu, veza potiče od C-l položaja riboznog šećernog dela i vezuje ugljenik heterociklične baze. Veza koja nastaje u C-nukleozidu je ugljenik-ugljenik tipa.
Izraz "N-nukleozidi" se koristi kroz ovaj opis da opiše tip veze koji nastaje između riboznog šećernog dela i heterociklične baze. U N-nukleozidima, veza potiče od Cl-položaja riboznog šećernog dela i vezuje se za azot heterociklične baze. Veza koja nastaje u N-nuleozidima je ugljenik-azot tipa.
Izraz "zaštitna grupa" odnosi se na hemijsku grupu koju treba dodati na, kiseonikov ili azotov atom da se spreči dalja reakcija u toku derivatizacije drugih delova u molekulu u kojem se kiseonik ili azot nalaze. Ljudima vičnim organskoj sintezi poznat je širok spektar zaštitnih grupa za kiseonik i azot.
Izraz "niži alkil" odnosi se na metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, t-butil, i-butil ili n-heksil. Ovaj izraz dalje prikazuje ciklične, razgranate i ravne lance od 1 do 6 ugljenikovih atoma.
Izraz "aril" odnosi se na monovalentni nezasićeni aromatični karbociklični radikal koji ima jedan prsten (npr. fenil) ili dva kondenzovana prstena (na pr. naftil), koji mogu opciono biti supstituisani sa hidroksi, nižim alkil, hloro i/ili cijano.
Izraz "heterocikl" odnosi se na monovalentne zasićene ili nezasićene karbociklične radikale koji imaju bar jedan hetero atom, kao stoje N, O, S, Se ili P, u prstenu, gde svaki slobodan položaj može biti opciono supstituisan ili nesupstituisan, nezavisno, sa hidroksi, okso, amino, imino, niži alkil, bromo, hloro i/ili cijano.
Izraz "monocikl" odnosi se na monovalentni zasićeni karbociklični radikal koji ima bar jedan heteroatom, kao što je O, N, S, Se ili P, u okviru prstena, gde svaki slobodan položaj može biti opciono supstituisan, nezavisno, sa šećernim delom ili drugom grupama kao što su bromo, hloro i/ili cijano, tako da monociklični sistem prstena je eventualno aromatičan (npr. timidin).
Ovde korišćeni izrazi "imunomodulator" i "modulator" mogu se međusobno zameniti i odnose se ma prirodne ili sintetičke proizvode sposobne da modifikuju normalni ili nenormalni imuni sistem kroz stimulaciju ili supresiju.
Izraz "efikasna količina" odnosi se na količinu jedinjenja formule (1) koja će ponovo uspostaviti imune funkcije do normalnog nivoa ili povećeti imune funkcije iznad normalnih nivoa u cilju eliminacije infekcije.
Jedinjenja formule 1 mogu imati asimetrične centre. Prema tome oni mogu biti dobijeni ili u optički aktivnom obliku ili kao racemska smeša. Obim pronalaska kao što je opisano i zatraženo obuhvata pojedinačne optičke izomere i njihove ne-racemske smeše kao i racemski oblik jedinjenja formule 1.
Izraz" a"i "J3" ukazuju na specifičnu stereohemijsku konfiguraciju supstituenata na asimetričnom ugljenikovom atomu na hemijskoj strukturi koja je nacrtana.
Izraz "enantiomeri" odnosi se na par stereoizomera koji su predmet i slika u ogledalu i koje se ne mogu preklopiti jedna sa drugom. Smeša para enantiomera u odnosu 1:1 je "racemska " smeša.
Izraz "izomeri" odnosi se na različita jedinjenja koja imaju istu formulu. "Stereoizomeri" su izomeri koji se razlkuju samo po rasporedu atoma u prostoru.
"Farmaceutski prihvatljve soli" mogu biti bilo koje soli iz neorganskih i organskih kiselina ili baza.
Jedinjenja
Jedinjenja nukleozidni analozi prikazanog pronalaska su generalno opisani formulom 1:
gde je hemijska konfiguracija jedinjenja ili L-konfiguracija ili D-konfiguracija. Primeri sinteze razmatranih jedinjenja (ovde: Viramidine™) mogu sledeti postupak kao stoje dato dole i prikazano na Slici 1. 3-Cijano-l-(2,3,5-tri-0-acetiI-^-D-ribofuranoziI)-l,2,4-triazol (7): Smeša 3-cijano-l,2,4-triazola (18.8 g, 200 ml) (6), 1,2,3,5-tetra-O-acetil-^-D-ribofuranozila (63.66 g, 200 mmol) i bis(p-nitrofenil)fosfata (1 g) je smeštena u balon (500 ml). Balon je smešten u prethodno zagrejano uljano kupatilo na 165-175°C pod vakumom od vodene pumpe uz mešanje od 25 minuta. Istitsnuta sirćetna kiselina je sakupljena u trapu koji je hlađen ledom između vodene pumpe i balona. Balon je uklonjen iz uljanog kupatila i omogućeno je da se ohladi. Kada je temperatura dosegla grubo 60-70°C, dodati su EtOAc (300 ml) i zas. NaHC03(150 ml) i ekstahovano je sa EtOAc. Vodeni slojevi su ponovo ekstrahovani sa EtOAc (200 ml). Spojeni ekstrakti EtOAc su isprani sa zas. NaHC03(300 ml), vodom (200 ml) i koncentrovanim rastvorom soli (150 ml). Organski ekstrakt je osušen iznad anhidrovanog Na2S04, proceđen i filtrat je uparen do suvog. Ostatak je rastvoren u etru (100 ml) koji je hlađenjem na 0°C u toku 12 h dao bezbojne kristale. Čvrsta supstanca je prceđena, isprana sa minimumom hladnog EtOH (20 ml) i osušena na visokom vakumu iznad čvrstog NaOH. Prinos: 56.4 g (80%). tt. 96-97°C.<*>H NMR (CDC13): 5 2.11 (s, 3H, COCfla), 2.13 (s, 3H,COC7/3),2.14 (s, 3H,COC/fc),4.22 (dd, IH), 4.46 (m, 2H), 5.52 (t, IH,.7=6.0Hz), 5.70 (m, IH), 6.01 (d, IH,dHJ=3. 6Hz) i 8.39 (s, IH,C5H).Anal. izrač. za C4H16N4O7(352.30): C, 47.73; H, 4.58; N, 15.90. Nađeno: C, 47.70; H, 4.63; N, 16.01. l-/?-D-Ribofuranozil-l,2,4-triazol-3-karboksamidin (Viramidin™) hidrohlorid (8): Smeša (7) (14.08 g, 40.0 mmmol), NH4CI (2.14 g, 40.0 mmol) i anhidrovanog amonijaka (150 ml) je zagrevana u čeličnoj bombi na 85°C u toku 18 h. Čelična bomba je ohlađena, otvorena i sadržaj je uparen do suvog. Ostatak je kristalizovan iz MeCN-EtOH i dobijeno je 10.6 g (95%) 8. Tt. 177-179°C.<!>H NMR (DMSO-^6): 8 3.44-4.2 (m, 3H), 4.40 (m, 2H), 5.04 (t, IH), 5.29 (m, IH), 5.74 (m, IH), 5.87 (d, IH, d/7), 8.96 (bs, 3H) i 9.17 (s, IH,C5H).Anal. izrač. za C8H14C1N504(279.68): C, 34.35; H, 5.05; N, 25.04; Cl, 12.69. Nađeno: C, 34.39; H, 5.10; N, 25.14; Cl, 12.71. ;Alternativno, sinteze se mogu izvesti iz komercijalno dostupnog Ribavirina™ kao što sledi: 2',3',5'-Tri-(9-acetil-l-yff-D-ribofuranozil-l,2,4-triazol-3-karboksamid (9). Suspenzija l-/?-D-riboruranozil-l,2,4-triazol-3-karboksamida (Ribavirin™) (28.4 g, 116.4 mmol) (5) u anhidridu sirćetne kiseline (200 ml) i piridinu (50 ml) se meša na sobnoj temperaturi u toku noći. Rezultujući bistri rastvor se koncentruje u vakumu i dobija se providna pena (43.1 g, kvantitativno). Ova pena je bila homogena na TLC i direktno je korišćena u sledećem stupnju bez prečišćavanja. Mala količina je prečišćena fleš hromatografijom i dobijen je analitički uzorak;<]>H (300 MHz, DMSO-4): S 2.01, 2.08, 2.09 (3s, 9H,COCH3),4.10 (m, IH), 3.52 (m, 2H), 5.58 (t, IH), 5.66 (m, IH), 6.33 (d, IH, .7=3.0 Hz, C,/7), 7.73, 7.92 (2s, 2H, CON//2), 8.86 (s, IH,C5H triazol).Anal. (C10H18N4O8): C, H, ;N. ;3-Cijano-2<*>,3,,5'-tri-0-acetil-l-^D-ribofuranozil-l,2,4-triazol (10). U rastvor 9 (43.1 g, 116.4 mmol) u hloroformu (500 ml) dodat je trietilamin (244 ml) i smeša je ohlađena na 0°C u ledeno hladnom kupatilu. Dodat je fosfor oksihlorid (30.7 ml, 330 mmol) u kapima uz mešanje i omogućeno je sa se rastvor zagreje do sobne temperature. Pošto je smeša mešana na sobnoj temperaturi u toku 1 h, TLC (heksan/aceton 3:1) ukazuje na potpuni nestanak polaznog materijala. Braon reakciona smeša je koncentrovana do suvog u vakumu i ostatak je rastvoren u hloroformu (500 ml). Organski rastvor je ispran sa zasićenim vodenim rastvorom natrij um bikarbonata (3 x 200 ml), osušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan u vakumu. Ostatak je hromatografisan na silika gelu (fleš hromatografija) sa 20 % acetonom u heksanu i dobijeno je 33.14 g (81% iz ribavirina) čistog
10 kao amorfne čvrste supstance. Čvrsta supstanca je identična u svakom pogledu sa autentičnim uzorkom: tt. 101-103°C; IR (kalijum bromid) v
2250 (CN), 1750 (C=0), cm"<1>,<!>H NMR (300 MHz, CDC13): 8 2.04, 2.06, 2.07 (3s, 9H, acetil metili), 4.15 (dd, IH), 4.40 (m, IH), 5.47 (t, IH), 5.63 (dd, IH), 5.95 (d, IH, .7=3.2 Hz,CXH),8.34 (s, IH, C577triazol).l->9-D-Ribofuranozil-l,2,4-triazol-3-karboksamidin hidrohlorid(8). U suspenziju 10 (4.0 g, 11.4 mmol) u metanolu (100 ml) dodat je molarni rastvor metanolnog natrijum metoksida (12 ml) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku noći. Rastvor je zakišeljen na pH 4 sa metanolom ispranim sa Dowex H + smolom, smola je proceđena i filtrat je koncentrovan do suvog u vakumu. Ostatak je rastvoren u minimalnoj količini metanola (15 ml) i premešten je u bocu pod pritiskom. Dodat je amonijum hlorid (0.61 g, 11.4 mmol) i rastvor metanola zasićen na 0°C sa suvim gasovitim amonijakom (75 ml), boca je zatvorena, i rastvor je mešan na sobnoj temperaturi u roku noći. Rastvor je koncentrovan do suvog u vakumu i dobijeni ostatak je kristalisan iz acetonitril/etanol i dobijen je 8 kao kristalna čvrsta supstanca (2.95 g, 93%). Ovaj uzorak je identičan u svakom pogledu sa autentičnim uzorkom.
Poželjni oblici proleka jedinjenja u izvesnim farmaceutskim doznim oblicima uključuju naročito acilovane (acetilovane ili druge) derivate, piridinske estre i različite oblike soli prikazanih jedinjenja koji se mogu davati u lečenju pacijenata. Prosečni ljudi iz struke će prepoznati kako da lako modifikuju prikazano jedinjenje u oblik proleka da olakšaju dostavljanje aktivnog jedinjenja na ciljno mesto u organizmu domaćina ili pacijenta. Prosečni ljudi iz struke će takoće iskoristiti povoljne farmakokinetičke parametre oblika proleka, kada je to moguće, u raznošenju prikazanih jedinjenja na ciljno mesto u organizmu domaćina ili pacijenta da bi se povećao željeni efekat jedinjenja.
Slede primeri dobijanja oblika prolekova razmatranih jedinjenja. Jedan od najjednostavnijih prolekova Viramidine™-a je tri-O-acetil derivat Viramidine™-a. Tri-O-acetil derivat Viramidine™-a je pripremljen kao što je prikazano na šemi 1: 5'-Retinoil derivat Viramidine™-a je drugi primer oblika proleka i pripremljen je kao što sledi:
Drugi 5-derivati Viramidine™-a uključuju sledeće prikazane na Šemi 3:
Većina ovih jedinjenja može se dobiti kao što je opisano (C. Sergheraert, C. Pierlot, A. Tartar, Y. Henin, M. Lemaitre,J. Med. Chem.,36, 826-830, 1993).
Sinteze oblika proleka Viramidine™-a zasnovanih na kumarinu mogu se dobiti kao što sledi:
Estri amino kiselina se smatraju boljim oblicima proleka zbog mogućeg uključivanja stereoselektivnih transportera. Amino kiselinski derivati Viramidine™-a mogu biti sintetizovani kao što je dole prikazano:
Za specifično raznošenje lekova u jetru i sistem žuči, endogeni transportni sistem žučnih kiselina je atraktivni kandidat. Sinteza konjugata žučnih kiselina Viramidine™-a može biti pripremljena kao što je dole prikazano:
Nukleotidni derivati su druga klasa prolekova ili oblika prolekova. Dole je prikazano pripremanje zaštićenih 5'-monofosfatnih derivata. Zaštitom negativnih naelektrisanja fosfata sa neutralnim supstituentima će pripremiti još lipofilnije derivate za koje se očekuje da se ponovo pretvore u odgovarajuće monofosfate kada su unutar ćelije.
Nukleotidni derivati su druga klasa prolekova ili oblika prolekova. Dole je prikazano pripremanje zaštićenih 5'-monofosfatnih derivata. Zaštitom negativnih naelektrisanja fosfata sa neutralnim supstituentima će pripremiti još lipofilnije derivate za koje se očekuje da se ponovo pretvore u odgovarajuće monofosfate kada su unutar ćelije.
Gde Rije alkil grupa kao što je CH3C(0)S-CH2CH2-; (CH3)2CHC(0)S-CH2CH2-; (CH3)3CC(0)S-CH2CH2-; (CH3)3CC(0)OCH2-; C6H5C(0)S-CH2CH2- ili HOCH2CH2SS-CH2CH2-.
Fosforoamidati amino kiselina su druga klasa prolekova koja može biti sintetizovana kao stoje dole opisano:
Drugi derivati monofosfatnih prolekova su kao stoje dole prikazano:
Prolekovi Viramidine™-a zasnovani na salicilatima mogu se dobiti po sledećoj šemi:
Prolekovi nukleozid 5'-di ili trifosfata će biti zanimljiviji s obzirom da premošćuju više metaboličkih koraka.
Slede potencijalni nukleotidni lipofilni prolekovi koji su pripremljeni kao što je dole prikazano:
Sledi druga klasa potencijalnih prolekova Viramidine™-a:
Drugi mogući prolekovi uključuju moguće kombinacije grupa pokazane u PCT patentnoj prijavi WO 98/39342, WO 98/39343, WO 98/39344 i WO 99/45016.
Prolekovi Viramidine™-a mogu se dobiti ne samo modifikovanjem šećernog dela osnovnog molekula nego takođe derivatizacijom amidne funkcionalen grupe. Sledi nekoliko klasa prolekova koje mogu biti pripremljene modifikovanjem amidnske grupe kao stoje dole opisano:
Upotreba
Smatra se da će jedinjenja formule 1 biti korišćena u lečenju širokog spektra stanja, u stvari bilo kog stanja koje odgovara pozitivno na davanje jednog ili više jedinjenja. Među drugim stvarima naročito je razmatrano da jedinjenja prema pronalsku mogu se koristiti u lečenju infekcija, infestacija, kancera ili tumora ili autoimunih bolesti. Dalje se razmatra da jedinjenja prema pronalasku mogu biti korišćena u ciljnim stanjima ili bolestima u specifičnim organima pacijenta, kao što je jetra ili srce.
Razmatrane infekcije koje se leče sa jedinjenjima prema prikazanom pronalsku uključuju respiratorni sincitialni virus (RSV), virus hepatitisa B (HBV), virus hepatitisa C (HCV), herpes simpleks tipa 1 i 2, genitalni herpes, herpes keratitis, herpes encefalitis, herpes zoster, virus humane imunodeficijencije (HIV), virus gripa A, hantan virus (hemoragične groznice), virus humanog papiloma (HPV), male boginje i gljivične infekcije.
Razmatrane infestacije koje se leče sa jedinjenjima prema prikazanom pronalsku uključuju infestacije protozoa, kao i helmintične ili druge parazitne infestacije.
Razmatrana lečenja kancera i tumora uključuju one izazvane virusima i efekti mogu uključivati inhibiciju transformacije ćelija inficiranih virusom u neoplazmatično stanje, inhibirajući širenje virusa iz transformisanih ćelija u druge normale ćelije i/ili sprečavanjem rasta ćelija transformisanih virusom.
Razmatrana lečenja autoimunih i drugih bolesti uključuju artritis, psorijazu, crevne bolesti, juvenilni dijabetis, lupus, multiple sklerozu, giht i gihtični artritis, reumatoidni artritis, odbacivanja posle transplantacije, arteritis giganskih ćelija, alergiju i asmu.
Druge još razmatrane upotrebe jedinjenja prema prikazanom pronalsku uključuju upotrebu intermedijera u hemijskoj sintezi drugih nukleozidnih ili nukleotidnih analoga koji su, zauzvrat, korisni kao sredstva za lečenje ili za druge svrhe.
U još jednom aspektu, postupak lečenja sisara obuhvata davanje terapeutski i/ili profilaktički efikasnih količina leka koji sadrži jedinjenje prema prikazanom pronalasku. U ovom aspektu efekat se može odnositi na modulaciju nekog dela imunog sistema sisara, naročito modulaciju profila limfokina tipa 1 i tipa 2 jednih u odnosu na druge. Gde se desi modulacija limfokina tipa 1 i tipa 2, naročito je razmatrano da modulacija može uključivati supresiju i tipa 1 i tipa 2 i još poželjnije stimulaciju tipa 1 limfokina ili relativni porast odgovora tipa 1 u odnosu na odgovor tipa 2
Naročito je razmatrano da Viramidine™ (1.39 p:g/ml) povećava ekspresiju i sintezu citokina tipa 1 kod (poželjno aktiviranih) T-limfocita i rezultati iz različitih eksperimenata su pokazani na Slikama 2-5. Slika 2 opisuje efekat 5 uM Viramidine™-a (jedinjenja prema formuli 1), Ribavirina i levovirina na sintezu citokina tipa 1 kod SEB aktiviranih humanih T ćelija (n=5 donori), kod kojih viramidin pokazuje jasan porast u odgovoru tipa 1 u poređenju sa kontrolom triazola. Slika 3 je grafički prikaz efekta odgovora na doze Viramidine™-a u opsegu 0.625-10 uM na sintezu citokina tipa 1 kod SEB (Staphvlococcal Enterotoxin B)-aktiviranih humanih T ćelija (podaci predstavljaju 4 pojedinačna donora).In vivoefekat povećanog odgovora tipa 1 u testu kontaktne hiperosetljivostii (CHS) za Viramidine™ je jasno pokazan na Slici 4 i Slika 5, koje pokazuju upoređivanje između Viramidine™-a i Levovirina/Ribavirina u odnosu na maksimum odgovora za nukleozidne koncentracije i opseg maksimunma odgovora (y-osa prikazuje broj onih koji su imali odgovor u odgovarajućem eksperimentu).
Pripremanje humanih T- ćelija i aktivacija in vitro
Mononuklearne ćelije periferne krvi su izolovane iz zdravog donora ili pacijenta sa reumatoidnim artritisom centrifugiranjem u gradijentu gustine, a zatim sa obogaćene T-ćelijama pomoću Lymphokwik-a (One Lambda, Canoga Park CA). Kontaminirajući monociti su uklonjen prijanjanjem na plastiku. Prečišćene T-ćelije su >99% CD2+, <1%HLA-DR+ i <5% CD25+ i držane su u RPMI-AP5 (RPMI-1640 medijumu koji je sadržao 20 mM HEPES pufera, pH 7.4, 5% autologna plazma, 1% L-glutamina, 1% penicilin/streptomicin i 0.05% 2-merkaptoetanol).
Za određivanje proteinskog nivoa citokina, T-ćelije (1 x IO<6>ćelije u opsegu od 1 ml) su aktivirane dodavanjem 10 ng PMA plus 0.5 pig jonomicina (oba od Calbiochem, La Jolla, CA) i inkubiranih u pločama sa 24 otvora u prisustvu od 0 do 20 iiM nukleozida do 48 h na 37°C i 5% C02u inkubatoru sa povećanom vlažnošću. Sledeći aktivaciju, supernatanti su analizirani na proizvodnju ćelijskih citokina. Za ispitivanja proliferacije i sposobnosti za život, gornji protokol je modifikovan na ploču sa 96 otvora koristeći 0.2 x 10<6>ćelija u zapremini od 0.2 ml i aktivacijom sa 2 ng PMA i 0.1 pg jonomicina. U odvojenim eksperimentima, 5 x IO<6>T ćelija u 2 ml je aktivirano sa 20 ng PMA plus 1 pg jonomicina. Alternativno, ćelije mogu biti aktivirane in vitro sa SEB-om sledeći objavljenu proceduru. Ovde je ukupna RNA izolovana iz T ćelija, a zatim sledi inkubacija od 6-24 h i analiza sa RT-PCR da bi se odredio nivo mRNA različitih citokina i inflamatornih medijatora. Takođe u odvojenim eksperimentima, humane T ćelije su dalje prečišćene (korišćenjem ćelijama obogaćenih reagenasa iz Stem Cell Technologies, Vancouver, BC) da bi se dobila čista populacija CD4+ (>1% CD8+koristeći reagens za izolaciju humanih CD4+ T ćelija RosetteSep) i podset T ćelija CD8+(<1% CD4+koristeći reagens za izolaciju humanih CD4+ T ćelija RosetteSep), posle čega 1 x IO6 ćelija po ml su aktivirane sa PMA i jonomicinom, kao u eksperimentu sa ukupnim T ćelijama.
Analize ekstracelularnih citokina
Nivoi humanih citokina su određeni u ćelijskom supernatantu, zatim sledi odgovarajuće razblaženje, korišćenjem ELISA kitova specifičnih za IL-2, IFNg, TNF-a, IL-4 i IL-5 (Biosource International, Camarillo, CA). Nivoi mišijih citokina su određeni korišćenjem ELISA kitova specifičnih za mišiji IFNg i IL-4 (R i D sistemi, Minneapolis, MN). Svi ELISA rezultati su izraženi u pg/ml. Neki podaci su prikazani kao procenat aktivirane kontrole, sračunati kao odnos nivoa citokina aktiviranih T ćelija u prisustvu testiranih nukleozida u odnosu na nivo citokina netretiranih aktiviranih T ćelija x 100%. Nulti efekat na nivo citokina testiranih nukleozida daće procentnu vrednost aktivirane kontrole od 100%. Alternativno, prikazani podaci pokazuju procenat promene u odnosu na aktiviranu kontrolu ([(test pg/ml-aktivirana kontrola pmg/ml)/aktivirana kontrola pg/ml] x 100%). Nulti efekat na nivo citokina sa testiranim nukleozidom bio bi 0%.
Kontaktna Hiperosetljivost ( CHS)
Određena je reaktivnost na kontaktni alergen, DNFB, kod BALB/c miševa, kao što je prethodno određeno (Ishii, N., K. Takahashi, H. Nakajima, S. Tanaka, P.W. Askenase. 1994. DNFB kontaktna osetljivost (CS) kod BALB/c i C3H/He miševa.J. Invest. Dermatol. 102:321).Ukratko, miševi su načinjeni osetljivim primenom 20 u.1 0.3% DNFB u acetonu: maslinovo ulje, 4:1 na obrijanom abdomenu miševa. Za optimalno izazivanje CHS, miševi su izazivani na obe strane svakog uva sa 20 pl 0.12% DNFB, pet dana posle senzibilizacije. Nesenzibilizirani miševi, takođe su tretirani i korišćeni kao kontrola u svakom eksperimetnu. Posle 24 h, uzeta su merenja debljine uva i odgovor DNFB je bio procenjen oduzimanjem vrednosti posle izazivanja od vrednosti pre izazivanja. Pokazano je da 7-p-D-ribofuranozil-4-oksopirolo[2,3-d]pirimidin-5-karboksamidin, pri dozi od 6.2 ug u 50 pl PBS (0.3 mg/kg) ili 12.4 pg u 100 pi PBS (0.6 mg/kg) dat i.p. injekcijom u vreme izazivanja sa DNFB. Ove doze 7-P-D-ribofuranozil-4-oksopirolo[2,3-d]pirimidin-5-karboksamidina daju maksimalan efekat na ispitivanja preliminarne optimizacije. Posle poslednjih merenja debljine uva, miševi su žrtvovani cervikalnom dislokacijom i uklanjanjem pomoćnog/lateralnog pomoćnog limfnog čvora. Posle izolovanja ukupne ćelijske RNA iz ćelija izolovanog limfnog čvora, RT-PCR i Southern Blot analize su izvedene da bi se pratili nivoi IFNg, IL-2 i IL-10 mRNA.
Dalji eksperimenti
Generalno se smatra da pomak imunog odgovora naspram odgovora tipa 1 je povoljan. Prema tome, smatra se da jedinjenja prema inventivnom predmetu pronalska mogu biti naročito korisni u lečenju virusnih infekcija (poželjno kod virusnih infekcija kod kojih je odgovor tipa 1 redukovan ili ugušen). Da bi se potvrdila efikasnost modulacije imunog odgovora, izvođeni su različiti eksperimenti i slede sažeti primeri nekih eksperimenata izvedenih sa razmatranim jedinjenjima:Inv/rro-Viramidin inhibira infekciju Punta Toro virusa LLC-MK2 (rezus ćelije bubrega majmuna) sa EC50 8 mg/ml (Adamsov soj) i 12 mg/ml (Balliet-ov soj) -CC50 je 320 mg/ml (1.0-1.2 procena virusa).
Inv/vo-Davanje s.c. ili oralno Viramidina rezultuje u 100% preživljavanjem (10 C57BL/6 miševa/gp) od PTV injektovanih s.c.
(Adamsov soj).
U toku 24 sata posle infekcije PTV in vivo minimum efikasnosti s.c. doze 32 mg/kg ribavirina i 96 mg/kg vairamidina je dato s.c. b.i.d. u toku 5 dana. U toku 24 h posle infekcije sa PTV in vivo maksimalan efekat p.o. doze 20 mg/kg ribavirina i viramidina je 40 mg/kg dato p.o. b. i. d. u toku 5 dana.
Generalno, najpoželjnije upotrebe prema prikazanom pronalsku su one u kojima aktivno jedinjenje je relativno manje citotoksično za ne-ciljne ćelije domaćina i relativno više aktivno u odnosu na ciljne. Prema tome, takođe može biti prednost da L-nukleozidi imaju povećanu stabilnost u odnosu na D-nukleozide, koja može dovesti do bolje farmakokinetike. Ovi rezultati mogu biti korisni jer L-nukleozidi ne moraju biti prepoznati od enzima i prema tome mogu imati duže polu živote.
Jedinjenja prema prikazanom pronalasku razmatrana su za davanjein vivo, in vitroiliex vivou bilo kojoj odgovarajućoj farmaceutskoj formulaciji i po odgovarajućem protokolu. Prema tome, davanje može biti oralno, parenteralno (uključujući subkutanozno injektiranje, intravensko, intramuskularno, intrastinalnu injekciju ili tehnike infuzije), inhalaciono sprejom, ili rektalno, topikalno ili kao što je napred izneto u formulacijama doznih jedinica koje sadrže konvencionalne netoksične farmaceutski prihvatljive nosače, adjuvante i sredstva.
Kroz niz primera, razmatrano je da jedinjenja prema prikazanom pronalasku mogu biti formulisana u smeši sa farmaceutski prihvatljivim nosačem. Na primer, jedinjenja prema prikazanom pronalasku mogu biti data oralno kao farmakološki prihvatljive soli. Zbog toga što su jedinjenja prema prikazanom pronalasku uglavnom rastvorna u vodi, mogu se davati intravenski u fiziološkim rastvorima soli (na pr. puferisani na pH oko 7.2 do 7.5). Konvencionalni puferi kao što su fosfati, bikarbonati ili citrati mogu biti korišćeni za ove svrhe. Naravno, ljudi iz struke mogu modifikovati formulacije sa tehnikama u okviru opisa da bi se dobile brojne formulacije za odgovarajuće puteve davanja bez da se učine kompozicije prikazanog pronalaska nestabilne ili ugroze njihovu aktivnost. Naročito, modifikacije prikazanih jedinjenja da bi ih učinili rastvorljivijim u vodi ili drugim sredstvima, na primer, mogu se lako postići sa manjim modifikacijama (formulisanje soli, esterifikacije,etc.)dobro poznatim ljudima iz struke. Takođe dobro poznato ljudima iz struke je da modifikuju način davanja i režim doziranja odgovarajućeg jedinjenja u cilju postizanja fannakokinetike prikazanih jedinjenja za maksimalni koristan efekat kod pacijenata.
Dodatno, jedinjenja prema prikazanom pronalsku mogu se davati sama ili u kombinaciji sa drugim sredstvima za lečenje gore navedenih infekcija ili stanja. Kombinovane terapije prema prikazanom pronalsku obuhvataju davanje bar jednog jedinjenja prema prikazanom pronalsku ili njegovog funkcionalnog derivata i bar jednog drugog farmaceutski aktivnog sastojka. Aktivni sastojci i farmaceutski aktivna sredstva mogu se davati odvojeno ili zajedno, i kada se daju odvojeno može biti simultano ili odvojeno bilo kojim redom. Količina aktivnog sastojka i farmaceutski aktivnog sredstva i relativno vreme davanja će biti izabrano u cilju postizanja željenog kombinovanog terapeutskog efekata. Poželjno, kombinovana terapija uključuje davanje jednog jedinjenja prema prikazanom pronalasku ili njegovih fizioloških funkcionalnih derivata i jednog dole pomenutog sredstva.
Primeri drugih lekova ili aktivnih sredstava koja su razmatrana kao efikasna u kombinaciji sa modulatorom prema formuli I su anti-virusna sredstva kao što interferom, uključujući ali se ne ograničavajući na interferon a iy,Ribavirin, aciklovir i AZT™; antigljivična sredstva kao što su tolnaftat, Fungizone™, Lotrimin™, Mycelex™, Nystatin i Amphoteracm; antiparazitna sredstva kao što su Mintezol™, Niclocide™, Vermox™ i Flag<y>l™, sredstva za crevne bolesti kao što su Immodium™, Lomotil™ i Phazyme™; anti-tumorna sredstva kao što su interferon a i y, Adriam<y>cin™, Cytoxan™, Imuran™, Methotrexate, Mithracin™, Tiazofurin™, Taxol™; dermatološka sredstva kao što su Aclovate™, Cyclocort™, Denorex™, Florone™, Oxsoralen™, ugljeni katran i salicilna kiselina, preparati za migrene kao što su jedinjenja ergotamina; steroidi i imunosupresanti koji nisu gore navedeni, uključujući ciklosporine, Diprosone™, hidrokortizon; Floron™, Lidex™, Topicort i Valisone; i metabolička sredstva kao stoje insulin i drugi lekovi koji ne moraju lepo da se uklapaju u gornje kategorije, uključujući citokine kao što su IL2, IL4, IL6, IL8, IL10 i IL12. Naročito poželjni primarni lekovi su AZT, 3TC, 8-supstituisani analozi guanizina, 2,3-dideoksinukleozidi, interleukin II, interferoni kao što su IaB-interferoni, tukarezol, levamizole, izoprinozin i ciclolignani.
Primeri takvih drugih terapeutskih sredstava uključuje sredstva koja su efikasna u modulaciji imunog sistema ili stanjima u vezi sa njima kao što su AZT, 3TC, 8-supstituisani analozi guanozina, 2'3'-dideoksinukleozidi, interleukin II, interferoni, kao što je a-interferoni, tukarezol, levamizol, izoprinozin i ciklolignani. Izvesna jedinjenja prema prikazanom pronalasku mogu biti efikasna u poboljšanju biološke aktivnosti izvesnih sredstava prema prikazanom pronalasku, snižavanjem metabolizma ili inaktivacijom drugih jedinjenja kao što su ona zajedno davana za željeni efekat.
U odnosu na dozu, čovek iz struke će znati da terapeutski efikasna količina će varirati u zavisnosti od infekcije ili stanja koje se leči, njegove ozbiljnosti, režima lečenja koji se koristi, farmakokinetike korišćenog sredstva kao i pacijenta (čovek ili životinja) koji se leči. Razmatrano je da su različite alternativne doze takođe odgovarajuće, uključujući doze između 0.5 mg/kg i 0.1 mg/kg i manje, ali takođe doze između 0.5 i 1.0 mg/kg i više. Dalje je razmatrano, dok uspeh lečenja može se postići kod nekih virusnih infekcija pri relativno niskim koncentracijama u plazmi jedinjenja formule 1, druge virusne infekcije mogu zahtevati relativno visoke doze. Međutim razmatrano je, da odgovarajući režim će biti razvijen davanjem male količine, a zatim povećavanjem količine dok sporedni efekti ne postanu prekomerno neželjeni ili se postigne željeni efekat.
Davanje aktivnog jedinjenja može se kretati u obimu od kontinualnog (intravenskim ukapavanjem) do nekoliko oralnih davanja u toku dana (na primer, Q.I.D.) i može uključivati oralne, topikalne, parenteralne, intramuskularne, intravenske, sub-kutanozne, transdermalne (koje mogu uključivati sredstva za poboljšavanje), bukalne i davanje supozitonja, pored ostalih puteva davanja.
Da bi se pripremile farmacutske kompozicije prema prikazanom pronalasku, terapeutski efikasna količina jedne ili više jedinjenja prema prikazanom pronalasku je poželjno intimno pomešano sa farmaceutski prihvatljivim nosačem prema konvencionalnim farmaceutskim tehnikama formulacije da bi se dobila doza. Nosač može biti u širokom opsegu oblika u zavisnosti od oblika željenog preparata za davanje, na pr. oralno ili parenteralno. U pripremanju farmaceutskih kompozicija u oralnom dozom obliku, bilo koji od uobičajenih farmaceutskih medija može biti korišćen. Prema tome, za tečni oralni dozni oblik, bilo koji od uobičajenih farmaceutskih medija može biti korišćen. Prema tome, za tečne oralne preparate kao što su suspenzije, eliksiri i rastvori, mogu se koristiti pogodni nosači i aditivi uključujući vodu, glikole, ulja, alkohole, koregense ukusa, sredstva za održavanje, sredstva za bojenje i slično. Za čvrste oralne preparate kao što su praškovi, tablete, kapsule i za čvrste preparate kao što su supozitorije, mogu se koristiti pogodni nosači i aditivi uključujući škrobove, šećerne nosače, kao što je dekstroza, manitol, laktoza i slični nosači, razblaživači, sredstva za granulaciju, sredstva za podmazivanje, sredstva za vezivanje, sredstva za dezintegraciju i slično. Ukoliko se želi, tablete ili kapsule mogu biti prevčene entero-slojem ili sa odloženim oslobađanjem pomoću standardnih tehnika.
Za parenteralnu formulaciju, nosač će uglavnom da sadrži sterilnu vodu ili vodeni natrijum hloridni rastvor, mada mogu biti uključeni drugi sastojci uključujući i one koji pomažu disperziju. Naravno, gde se koristi sterilna voda koja treba da ostane sterilna, kompozicije i nosači moraju takođe biti sterilisani. Injektibilne suspenzije mogu takođe da budu pripremljene, u tom slučaju mogu se koristiti odgovarajući tečni nosači, sredstva za suspendovanje i slično.
Claims (12)
1. Jedinjenje, 5'-supstituisani viramidin prema formuli I:
gde je R izabran iz grupe koju čine alkil, acil, alkilamido, arilamido, heteroarilamido, aralkilamido, alkilarilamido, dialkilamido, diarilamido, diheteroarilamido, cikloalkilamido, heterocikloalkilamido, heterociklilamido, karboksialkil, fosfonamido, funkcionalizovani fosfat i karboksiamid amino kiseline od kojih svaki može biti opciono supstituisan;
gde je pomenuto jedinjenje pro-lek viramidina.
2. Jedinjenje prema zahtevu 1, koje ima strukturu prema formuli II:
gde je Riizabran iz grupe koju čine alkil, alkoksi, alkilamino, arilamino, heteroarilamino, aralkilamino, alkilarilamino, dialkilamino, diarilamino, diheteroarilamino, cikloalkilamino, heterocikloalkilamino, heterociklilamino; od kojih svaki može biti opciono supstituisan.
3. Jedinjenje prema zahtevu 2, gde je Riretinil.
4. Jedinjenje prema zahtevu 2, gde je Ripentadecil.
5. Jedinjenje prema zahtevu 2, gde je Rjpentadeciloksi.
6. Jedinjneje prema zahtevu 2, gde je Ripentadecilamino.
7. Jedinjenje prema zahtevu 2, gde je Ri imidazolil.
8. Jedinj enj e prema zahtevu 2, gde j e Ri
9. Jedinjenje prema zahtevu 2, gde je Rio-acetoksifenil.
10. Jedinjenje prema zahtevu 2, gde jeR\estar holne kiseline.
11. Jedinjenje prema zahtevu 1, koje ima strukturu formule III:
Amino kiselina
gde je pomenuta amino kiselina vezana preko karboksilne grupe.
12. Jedinjenje prema zahtevu 1, koje ima strukturu formule IV:
gde R2i R3nezavisno variraju i izabrani su iz grupe koja se sastoji od:
R5SSPhCH20-;
fosforamidit metil estra amino kiseline, difosfat masne kiseline i hidroksi;
gde oba R2i R3nisu hidroksil;
R4 je R7XCHn- gde je n 1 ili 2, X je O ili S, i R7 je izabran iz grupe koje čine acetil, s-propanoil, pivaloil, benzoil i HOCH2CH2S-;
R5je izabran iz grupe koju čine alkil, lipidi, vitamini, žučne kiseline i derivati holesterola; i
R6 je izabran iz grupe koju čine metil, fenil, vodonik i monosahardine heksoze.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US18267600P | 2000-02-15 | 2000-02-15 | |
| US09/595,365 US6455508B1 (en) | 2000-02-15 | 2000-10-05 | Methods for treating diseases with tirazole and pyrrolo-pyrimidine ribofuranosyl nucleosides |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RS20090086A true RS20090086A (sr) | 2010-06-30 |
Family
ID=26878297
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RSP-2009/0086A RS20090086A (sr) | 2000-02-15 | 2001-02-15 | Nukleozidni analozi sa karboksamidinski modifikovanim monocikličnim bazama |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6455508B1 (sr) |
| EP (3) | EP1257281B8 (sr) |
| JP (3) | JP4975930B2 (sr) |
| KR (2) | KR20030005190A (sr) |
| CN (2) | CN1268335C (sr) |
| AT (1) | ATE377422T1 (sr) |
| AU (2) | AU783142B2 (sr) |
| BR (2) | BR0108402A (sr) |
| CA (2) | CA2395854A1 (sr) |
| CY (1) | CY1107103T1 (sr) |
| CZ (2) | CZ302327B6 (sr) |
| DE (1) | DE60131250T8 (sr) |
| DK (1) | DK1257281T3 (sr) |
| ES (2) | ES2528429T3 (sr) |
| HR (2) | HRP20020583A2 (sr) |
| HU (2) | HU229480B1 (sr) |
| IL (3) | IL150555A0 (sr) |
| MX (2) | MXPA02007931A (sr) |
| NO (2) | NO329927B1 (sr) |
| NZ (2) | NZ521390A (sr) |
| PL (2) | PL200140B1 (sr) |
| PT (1) | PT1257281E (sr) |
| RS (1) | RS20090086A (sr) |
| RU (2) | RU2259831C2 (sr) |
| SI (2) | SI21077A (sr) |
| SK (2) | SK11572002A3 (sr) |
| WO (2) | WO2001060379A1 (sr) |
| YU (1) | YU61502A (sr) |
Families Citing this family (57)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6831069B2 (en) * | 1999-08-27 | 2004-12-14 | Ribapharm Inc. | Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine nucleoside analogs |
| US7638496B2 (en) * | 2000-02-15 | 2009-12-29 | Valeant Pharmaceuticals North America | Nucleoside analogs with carboxamidine modified monocyclic base |
| US7056895B2 (en) * | 2000-02-15 | 2006-06-06 | Valeant Pharmaceuticals International | Tirazole nucleoside analogs and methods for using same |
| PY0111577A (es) | 2000-05-23 | 2017-01-02 | Idenix Cayman Ltd | Métodos y composiciones para el tratamiento del virus de la hepatitis c |
| BR0111196A (pt) * | 2000-05-26 | 2004-04-06 | Idenix Cayman Ltd | Composições e uso das mesmas para tratamento de flavivìrus e pestivìrus |
| IL156641A0 (en) | 2001-01-22 | 2004-01-04 | Merck & Co Inc | Nucleoside derivatives as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase |
| WO2003037908A1 (en) * | 2001-10-31 | 2003-05-08 | Ribapharm Inc. | Antiviral combination therapy and compositions |
| AP2005003213A0 (en) | 2002-06-28 | 2005-03-31 | Univ Cagliari | 2'-C-methyl-3'-O-L-valine ester ribofuranosyl cytidine for treatment of flaviviridae infections. |
| US7608600B2 (en) | 2002-06-28 | 2009-10-27 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Modified 2′ and 3′-nucleoside prodrugs for treating Flaviviridae infections |
| CN101172993A (zh) | 2002-06-28 | 2008-05-07 | 埃迪尼克斯(开曼)有限公司 | 用于治疗黄病毒感染的2′－c－甲基－3′－o－l－缬氨酸酯核糖呋喃基胞苷 |
| RU2005118421A (ru) | 2002-11-15 | 2006-01-20 | Айденикс (Кайман) Лимитед (Ky) | 2'-разветвленные нуклеозиды и мутация flaviviridae |
| AU2003300901A1 (en) | 2002-12-12 | 2004-06-30 | Idenix (Cayman) Limited | Process for the production of 2'-branched nucleosides |
| JP2006524227A (ja) * | 2003-03-28 | 2006-10-26 | ファーマセット，インク． | フラビウイルス科ウイルス感染の治療のための化合物 |
| US20040197292A1 (en) * | 2003-04-04 | 2004-10-07 | The Procter & Gamble Company | Personal care composition containing an antidandruff component and a nonionic surfactant |
| US20040197287A1 (en) * | 2003-04-04 | 2004-10-07 | The Procter & Gamble Company | Personal care composition containing an antidandruff component and a nonionic surfactant |
| US20040202636A1 (en) * | 2003-04-11 | 2004-10-14 | Kaczvinsky Joseph Robert | Personal care composition containing an antidandruff component and a nonionic surfactant |
| US6930093B2 (en) * | 2003-07-10 | 2005-08-16 | Valeant Research & Development | Use of ribofuranose derivatives against inflammatory bowel diseases |
| US20050009848A1 (en) * | 2003-07-10 | 2005-01-13 | Icn Pharmaceuticals Switzerland Ltd. | Use of antivirals against inflammatory bowel diseases |
| WO2005018330A1 (en) * | 2003-08-18 | 2005-03-03 | Pharmasset, Inc. | Dosing regimen for flaviviridae therapy |
| US20050095218A1 (en) * | 2003-10-29 | 2005-05-05 | The Procter & Gamble Company | Personal care composition containing a detersive surfactant, an antidandruff component, and ketoamide surfactants |
| US20050182252A1 (en) | 2004-02-13 | 2005-08-18 | Reddy K. R. | Novel 2'-C-methyl nucleoside derivatives |
| AU2005254057B2 (en) | 2004-06-15 | 2011-02-17 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | C-purine nucleoside analogs as inhibitors of RNA-dependent RNA viral polymerase |
| JP4516863B2 (ja) * | 2005-03-11 | 2010-08-04 | 株式会社ケンウッド | 音声合成装置、音声合成方法及びプログラム |
| AU2006242475B2 (en) | 2005-05-02 | 2011-07-07 | Merck Sharp & Dohme Corp. | HCV NS3 protease inhibitors |
| US7470664B2 (en) | 2005-07-20 | 2008-12-30 | Merck & Co., Inc. | HCV NS3 protease inhibitors |
| AU2006275605B2 (en) | 2005-08-01 | 2011-01-06 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Macrocyclic peptides as HCV NS3 protease inhibitors |
| US7781576B2 (en) | 2005-12-23 | 2010-08-24 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Process for preparing a synthetic intermediate for preparation of branched nucleosides |
| AU2006342447B2 (en) * | 2005-12-28 | 2013-06-20 | Translational Therapeutics, Inc | Translational dysfunction based therapeutics |
| US8497292B2 (en) | 2005-12-28 | 2013-07-30 | Translational Therapeutics, Inc. | Translational dysfunction based therapeutics |
| GB0609492D0 (en) | 2006-05-15 | 2006-06-21 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Therapeutic agents |
| GB0612423D0 (en) | 2006-06-23 | 2006-08-02 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Therapeutic agents |
| WO2008005542A2 (en) * | 2006-07-07 | 2008-01-10 | Gilead Sciences, Inc., | Antiviral phosphinate compounds |
| JP2010507656A (ja) | 2006-10-24 | 2010-03-11 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | Ｈｃｖｎｓ３プロテアーゼ阻害剤 |
| EP2079479B1 (en) | 2006-10-24 | 2014-11-26 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Hcv ns3 protease inhibitors |
| US8309540B2 (en) | 2006-10-24 | 2012-11-13 | Merck Sharp & Dohme Corp. | HCV NS3 protease inhibitors |
| EP2086982B1 (en) | 2006-10-27 | 2018-08-29 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Hcv ns3 protease inhibitors |
| ES2444575T3 (es) | 2006-10-27 | 2014-02-25 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Inhibidores de la proteasa NS3 del VHC |
| CA2672250C (en) | 2006-12-20 | 2013-04-30 | Ian Stansfield | Antiviral indoles |
| GB0625345D0 (en) | 2006-12-20 | 2007-01-31 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Therapeutic compounds |
| GB0625349D0 (en) | 2006-12-20 | 2007-01-31 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Therapeutic compounds |
| WO2009010785A1 (en) | 2007-07-17 | 2009-01-22 | Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti Spa | Macrocyclic indole derivatives for the treatment of hepatitis c infections |
| AU2008277377B2 (en) | 2007-07-19 | 2013-08-01 | Msd Italia S.R.L. | Macrocyclic compounds as antiviral agents |
| EP2271345B1 (en) | 2008-04-28 | 2015-05-20 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Hcv ns3 protease inhibitors |
| BRPI0916235B8 (pt) | 2008-07-22 | 2021-05-25 | Merck Sharp & Dohme | composto, composição farmacêutica, e, uso do composto ou da composição |
| WO2010082050A1 (en) | 2009-01-16 | 2010-07-22 | Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti S.P.A. | Macrocyclic and 7-aminoalkyl-substituted benzoxazocines for treatment of hepatitis c infections |
| GB0900914D0 (en) | 2009-01-20 | 2009-03-04 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Antiviral agents |
| EP2459582B1 (en) | 2009-07-30 | 2015-05-27 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Hepatitis c virus ns3 protease inhibitors |
| US9328138B2 (en) | 2011-11-15 | 2016-05-03 | Msd Italia S.R.L. | HCV NS3 protease inhibitors |
| US20140356325A1 (en) | 2012-01-12 | 2014-12-04 | Ligand Pharmaceuticals Incorporated | Novel 2'-c-methyl nucleoside derivative compounds |
| CN102978264B (zh) * | 2012-11-14 | 2014-12-10 | 广东肇庆星湖生物科技股份有限公司 | 一种他立韦林的制备方法 |
| WO2014121417A1 (en) | 2013-02-07 | 2014-08-14 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Tetracyclic heterocycle compounds and methods of use thereof for the treatment of hepatitis c |
| WO2014121418A1 (en) | 2013-02-07 | 2014-08-14 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Tetracyclic heterocycle compounds and methods of use thereof for the treatment of hepatitis c |
| AU2015217221A1 (en) | 2014-02-13 | 2016-08-11 | Ligand Pharmaceuticals, Inc. | Prodrug compounds and their uses |
| WO2016003812A1 (en) | 2014-07-02 | 2016-01-07 | Ligand Pharmaceuticals, Inc. | Prodrug compounds and uses therof |
| EA201890454A1 (ru) | 2015-08-06 | 2018-07-31 | Чимерикс, Инк. | Пирролопиримидиновые нуклеозиды и их аналоги, которые можно использовать в качестве противовирусных средств |
| US11111264B2 (en) | 2017-09-21 | 2021-09-07 | Chimerix, Inc. | Morphic forms of 4-amino-7-(3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)tetrahydrofuran-2-yl)-2-methyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carboxamide and uses thereof |
| AU2019207625A1 (en) | 2018-01-09 | 2020-07-30 | Ligand Pharmaceuticals, Inc. | Acetal compounds and therapeutic uses thereof |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| USRE29835E (en) | 1971-06-01 | 1978-11-14 | Icn Pharmaceuticals | 1,2,4-Triazole nucleosides |
| US3991078A (en) | 1971-06-01 | 1976-11-09 | Icn Pharmaceuticals, Inc. | N-substituted 1,2,4-triazoles |
| US3798209A (en) | 1971-06-01 | 1974-03-19 | Icn Pharmaceuticals | 1,2,4-triazole nucleosides |
| US3984396A (en) | 1971-06-01 | 1976-10-05 | Icn Pharmaceuticals, Inc. | 1-(β,-D-ribofuranosyl)-1,2,4-triazole acid esters |
| US3962211A (en) * | 1975-01-13 | 1976-06-08 | The University Of Utah | 7-substituted nucleoside compounds |
| US4093624A (en) | 1977-01-31 | 1978-06-06 | Icn Pharmaceuticals, Inc. | 1,2,4-Thiadiazolidine-3,5-dione |
| SU1124559A1 (ru) * | 1983-06-08 | 1986-07-07 | Институт молекулярной биологии АН СССР | 1-(2-Оксиэтоксиметил)-1,2,4-триазол-5-карбоксамид,обладающий активностью противвируса герпеса |
| JPS6426593A (en) | 1987-07-21 | 1989-01-27 | Asahi Glass Co Ltd | Nucleoside derivative |
| US4892865A (en) * | 1987-12-01 | 1990-01-09 | The Regents Of The University Of Michigan | Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine nucleosides as antiviral agents |
| US5405837A (en) * | 1993-05-18 | 1995-04-11 | Indiana University Foundation | Method for the treatment of neoplastic disease utilizing tiazofurin and ribavirin |
| SK283342B6 (sk) * | 1996-01-23 | 2003-06-03 | Icn Pharmaceuticals | Použitie ribavirínu na prípravu farmaceutického prostriedku |
| US5767097A (en) * | 1996-01-23 | 1998-06-16 | Icn Pharmaceuticals, Inc. | Specific modulation of Th1/Th2 cytokine expression by ribavirin in activated T-lymphocytes |
| EP1027359B9 (en) * | 1996-10-16 | 2003-09-17 | Ribapharm, Inc. | Monocyclic l-nucleosides, analogs and uses thereof |
| BR0013642A (pt) * | 1999-08-27 | 2002-05-07 | Icn Pharmaceuticals | Análogos de nucleosìdeo de pirrolo[2,3-d]pirimidina |
-
2000
- 2000-10-05 US US09/595,365 patent/US6455508B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2001
- 2001-02-15 AU AU47988/01A patent/AU783142B2/en not_active Ceased
- 2001-02-15 DK DK01920996T patent/DK1257281T3/da active
- 2001-02-15 ES ES07107588.1T patent/ES2528429T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-15 CA CA002395854A patent/CA2395854A1/en not_active Abandoned
- 2001-02-15 JP JP2001559475A patent/JP4975930B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-02-15 NZ NZ521390A patent/NZ521390A/en unknown
- 2001-02-15 EP EP01920996A patent/EP1257281B8/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-15 SK SK1157-2002A patent/SK11572002A3/sk unknown
- 2001-02-15 AU AU38450/01A patent/AU3845001A/en not_active Abandoned
- 2001-02-15 JP JP2001559477A patent/JP2004510691A/ja active Pending
- 2001-02-15 HR HR20020583A patent/HRP20020583A2/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-02-15 YU YU61502A patent/YU61502A/sh unknown
- 2001-02-15 PT PT01920996T patent/PT1257281E/pt unknown
- 2001-02-15 BR BR0108402-0A patent/BR0108402A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-02-15 HU HU0300027A patent/HU229480B1/hu unknown
- 2001-02-15 EP EP01910892A patent/EP1278528A4/en not_active Withdrawn
- 2001-02-15 SI SI200120011A patent/SI21077A/sl not_active IP Right Cessation
- 2001-02-15 SK SK1149-2002A patent/SK287765B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-02-15 AT AT01920996T patent/ATE377422T1/de active
- 2001-02-15 WO PCT/US2001/040148 patent/WO2001060379A1/en not_active Ceased
- 2001-02-15 DE DE60131250T patent/DE60131250T8/de active Active
- 2001-02-15 KR KR1020027010593A patent/KR20030005190A/ko not_active Withdrawn
- 2001-02-15 CZ CZ20022798A patent/CZ302327B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-02-15 ES ES01920996T patent/ES2295148T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-15 RU RU2002120922/15A patent/RU2259831C2/ru active
- 2001-02-15 IL IL15055501A patent/IL150555A0/xx unknown
- 2001-02-15 IL IL15099001A patent/IL150990A0/xx unknown
- 2001-02-15 SI SI200120010A patent/SI21076A/sl not_active IP Right Cessation
- 2001-02-15 MX MXPA02007931A patent/MXPA02007931A/es active IP Right Grant
- 2001-02-15 CA CA2399208A patent/CA2399208C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-02-15 CN CNB018077455A patent/CN1268335C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-02-15 EP EP07107588.1A patent/EP1813278B9/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-15 HU HU0300912A patent/HUP0300912A2/hu unknown
- 2001-02-15 PL PL357945A patent/PL200140B1/pl unknown
- 2001-02-15 RS RSP-2009/0086A patent/RS20090086A/sr unknown
- 2001-02-15 HR HR20020657A patent/HRP20020657A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2001-02-15 BR BR0108401-1A patent/BR0108401A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-02-15 NZ NZ52087701A patent/NZ520877A/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-02-15 CZ CZ20022799A patent/CZ20022799A3/cs unknown
- 2001-02-15 CN CN01805036A patent/CN1420779A/zh active Pending
- 2001-02-15 MX MXPA02007932A patent/MXPA02007932A/es unknown
- 2001-02-15 RU RU2002120483/14A patent/RU2002120483A/ru not_active Application Discontinuation
- 2001-02-15 PL PL01365239A patent/PL365239A1/xx unknown
- 2001-02-15 KR KR1020027010417A patent/KR100811927B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2001-02-15 WO PCT/US2001/005172 patent/WO2001060381A1/en not_active Ceased
-
2002
- 2002-07-30 IL IL150990A patent/IL150990A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-08-14 NO NO20023855A patent/NO329927B1/no not_active IP Right Cessation
- 2002-08-14 NO NO20023852A patent/NO20023852L/no not_active Application Discontinuation
-
2007
- 2007-12-19 CY CY20071101614T patent/CY1107103T1/el unknown
-
2009
- 2009-01-29 JP JP2009018382A patent/JP5253204B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1257281B1 (en) | Nucleoside analogs with carboxamidine modified monocyclic base | |
| US6815542B2 (en) | Nucleoside compounds and uses thereof | |
| US6495677B1 (en) | Nucleoside compounds | |
| US20090176721A1 (en) | Nucleoside analogs with carboxamidine modified monocyclic base | |
| HK1051149B (en) | Nucleoside analogs with carboxamidine modified monocyclic base | |
| ZA200206468B (en) | Nucleoside analogs with carboxamidine modified monocyclic base. |