RS20090187A - Karbonilizirani (aza) cikloheksani kao ligandi dopamin d3 receptora - Google Patents

Karbonilizirani (aza) cikloheksani kao ligandi dopamin d3 receptora

Info

Publication number
RS20090187A
RS20090187A RSP-2009/0187A RSP20090187A RS20090187A RS 20090187 A RS20090187 A RS 20090187A RS P20090187 A RSP20090187 A RS P20090187A RS 20090187 A RS20090187 A RS 20090187A
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
ethyl
piperazin
cyclohexyl
cyano
piperidin
Prior art date
Application number
RSP-2009/0187A
Other languages
English (en)
Inventor
Marc CAGPET
Deni DANVY
Nicolas Levoin
Isabelle Berrebi-Bertrand
Thierry Calmels
Philippe Robert
Jean-Charles Schwartz
Jeanne-Marie Lecomte
Xavier Ligneau
Original Assignee
Bioprojet
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bioprojet filed Critical Bioprojet
Publication of RS20090187A publication Critical patent/RS20090187A/sr
Publication of RS57871B1 publication Critical patent/RS57871B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C07D215/40—Nitrogen atoms attached in position 8
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/10—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/10—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D295/112—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Abstract

Ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja opšte formule (I):na proces za njihovo dobijanje i na njihovu upotrebu kao terapeutskog agensa.

Description

KARBONILOVANI (AZA)CIKLOHEKSANI
KAO LIGANDI RECEPTORA D3DOPAMINA
Ova patentna prijava se odnosi na nove ligande receptora D3, na proces njihovog dobijanja i njihovu terapeutsku upotrebu.
Ovi ligandi humanog receptora D3se ponašaju kao antagonisti, ili inverzni agonisti, ili delimični agonisti, ili kao potpuni agonisti.
STANJE TEHNIKE
Ovaj pronalazak se odnosi na nove derivate karbonilovanog (aza)cikloheksana, koji se snažno vezuju za receptor D3dopamina kao delimični, potpuni ili inverzni agonisti i antagonisti. Ovaj receptor, kao i receptor D2, se diskretno ekspresuje u samo nekoliko dopaminskih neurona projekcionih oblasti mozga, u samim dopaminskim neuronima (auto-receptori) i u nekim diskretnim perifernim organima, npr. u bubregu (Schvvartz et al.,Clinical NeuroPharmacol.,16,295(1993)). Predloženo je, pa čak i pokazano, da te lokalizacije u mozgu nagoveštavaju neku ulogu ove podvrste receptora u brojnim fiziološkim i patofilziološkim procesima, kao što je spoznaja, demencija, psihoza, zloupotreba i zavisnost od supstanci, regulisanje raspoloženja i poremećajima (npr. depresija ili anksioznost), motornoj regulaciji i poremećajima (npr. Parkinson-ova bolest, diskinezija i poremećaji ravnoteže).
Pored toga, periferni receptori D3, na primer, u bubrezima, izgleda da su uključeni u kontrolu izlučivanja hormona, dijabetske poremećaje i krvni pritisak (Jose et al.,Curr. Opin. Nephrol. Hyperfens.,H,87(2002);Gross et al.,Lab. Invest,86,862(2006)). Ova razmatranja ukazuju da modulacija (preko delimičnog, potpunog ili inverznog agonizma, ili antagonizma) receptora D3dopamina predstavlja potencijalno novi pristup tretiranju bolesti centralnog nervnog sistema u neirologiji i psihijatriji, kao i bolesti kardiovaskularnog ili hormonalnog sistema.
U međunarodnoj patentnoj prijavi WO 01/49679, opisuju se derivati arilpiperazina koji pokazuju svojstva antagonista dopamina na njegovim receptorima D3i D4; Međutim, ova jedinjenja imaju fenil grupu u položaju 4 piperazina, supstituisanog sa atomom halogena, a s druge strane, u položaju 1 piperazina, alkilensku grupu, opciono supstituisanu sa karbonilnom grupom, i zatim 5- ili 6-člani aza heterocikl fuzionisan sa fenil grupom, kao što su indolin i izohinolein.
U međunarodnoj patentnoj prijavi PCT/FR05/02964, opisuju se derivati arilpiperazina, koji imaju alkilen grupu i prsten indolina. Ova jedinjenja su selektivni ligandi receptora D3.
Neočekivano, sada je otkriveno da jedinjenja u skladu sa ovim pronalaskom, koja predstavljaju novu familiju derivata arilpiperazina, pokazuju visok afinitet prema receptoru D3dopamina. Suprotno jedinjenjima opisanim u WO 01/49769, i u PCT/FR05/02964, jedinjenja u skladu sa ovim pronalaskom imaju aza heterocikl, kao što je arilpiperazin, i alkilen grupu, supstituisanu sa (aza)cikloheksil grupom. Dalje, ona su selektivni ligandi receptora D3.
Ova jedinjenja su korisna kao medikamenti, pre svega u neurologiji i psihijatriji, a naročito za Parkinson-ovu bolest, šizofreniju, demenciju, derpesiju, maniju, anksioznost, diskineziju, poremećaje ravnoteže, Giles de la Tourette-ovu bolest. Dalje, ova jedinjenja su korisna za tretiranje zavisnosti od lekova i duvana.
Ona su korisna za prevenciju i tretman kardiovaskularnih poremećaja, angažovanjem perifernih receptora dopamina, naročito u bubrezima, kao što su hipertenzija, srčana insuficijencija i drugi poremećaji, kao što je bubrežna insuficijencija ili dijabetes.
Ova jedinjenja su takođe korisna za prevenciju i tretman hormonalnih poremećaja, angažujući receptor dopamina u kompleksu hipotalamus-hipofiza, kao što su poremećaji u menopauzi i poremećai rasta.
U skladu sa prvim predmetom, ovaj pronalazak se odnosi na nova jedinjenja formule (I):
gde se
NR1R2bira iz grupe koju čine prema izboru:
Z se bira iz grupe koju čine prema izboru:
R predstavlja alkil; cijanoalkil; monohalogenocijanoalkil; polihalogenocijanoalkil; hidroksialkil; monohalogenoalkil; polihalogenoalkil; cikloalkil; monohalogenocikloalkil; polihalogenocikloalkil; cijanocikloalkil; alkoksi; monohalogenoalkoksi; polihalogenoalkoksi; alkoksialkil; monohalogenoalkoksialkil; polihalogenoalkoksialkil; alkoksialkoksialkil; monohalogenoalkoksialkoksialkil; polihalogenoalkoksialkoksialkil; alkilkarbonil; aril; mono- ili polihalogenoaril; ariloksi; ariloksialkil; mono- ili polihalogenoariloksialkil; arilakoksi; alkenil; cikloalkenil; cikloalkenilalkil; cikloalkenil fuzionisan sa benzenom; alkinil; amino; alkilamino; dialkilamino; dialkilaminoalkil; monohalogenoalkilamino; monohalogenodialkilamino; halodialkilaminoalkil; polihalogenoalkilamino; polihalogenodialkiamino; polihalogenodialkilaminoalkil;
predstavlja aromatični heterocikl, opciono fuzionisan
sa aril, ili opciono supstituisan sa jednim ili više acil, alkil ili halogen; arilaminoalkil; alkoksialkilamino; alkoksi(alkil)amino; cijanoalkilamino; alkilkarbonilalkil; acilaminoalkil; aminokarbonilalkil; alkilsulfanilalkil; alkilsulfinilalkii; alkilsulfonilalkil;
n je ceo broj od 1 do 3;
m je ceo broj od 0 do 4;
Ar predstavlja aril; heteroaril ili aril fuzionisan sa cikloalkil ili heterocikl; Ar je opciono supstituisan sa jednim ili više alkil; alkenil; alkinil; cijano; halogeno; alkoksi; monohalogenoalkoksi; polihalogenoalkoksi; alkoksialkil; dialkilamino; nearomatični heterocikl, spojen preko azota; alkilsulfanil; alkilsulfinil; alkilsulfonil; monohalogeno alkilsulfanil; monohalogenoalkilsulfinil; monohalogenoalkilsulfonil; polihalogenoalkilsulfanil; polihalogenoalkilsulfinil; polihalogenoalkilsulfonil; heteroaril, aril; aralkil; ariloksi; alkoksi-karbonilamino; acil; acilamino; aminokarbonil; monoalkilaminokarbonil; dialkilaminokarbonil; alkilsulfonilamino; monohalogenoalkil; polihalogenoalkil; hidroksil; hidroksialkil; oksoalkil;
pod uslovom da su:
kada Z predstavlja a) NHCH a NR1R2je 1), sa Ar koji predstavlja fenil fuzionisan sa karbociklom, a R je ne-aromatični heterociklil(CH2)m, gde je m=0, tada je ovaj heterocikl vezan za karbonil preko atoma ugljenika,
kada Z predstavlja a) NHCH, tada R nije alkil, neuspstituisani cikloalkil, aril, heteroaril ili heteroarililalkil;
kada Z predstavlja a) NHCH a NR1R2je 1), sa Ar koji predstavlja fenil supstituisan sa dva atoma hlora ili fuzionisan sa karbociklom, tada R nije amino, alkilamino, dialkilamino, monohalogenoalkilamino, monohalogenodialkilamino, polihalogenoalkilamino, polihalogenodialkilamino, alkil, alkenil, aril ili nesupstituisani cikloalkil;
kada Z predstavlja a) NHCH a NR-,R2 je 1), sa Ar koji predstavlja nesupstituisani fenil, tada R nije alkil, aril ili nesupstituisani cikloalkil;
kada Z predstavlja a) NHCH a NRiR2je 4), tada R nije aril, aralkil, aralkoksialkil, aralkilsulfanilalkil; i
kada Z predstavlja b) N, tada R nije amino, alkilamino, dialkilamino ili njihov halogenovani derivat,
ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, hidrati ili hidratisane soli, ili polimorfne kristalne strukture ovih jedinjenja, ili njihovi optički izomeri, racemati, dijastereomeri ili enantiomeri.
Poželjno je da NR1R2predstavlja 1):
Poželjno je da Z predstavlja a):
Poželjno je da R predstavlja cijanoalkil, polihalogenocijanoalkil, hidroksialkil, polihalogenoalkil, cijanocikloalkil, alkoksi, alkoksialkil, alkoksialkoksialkil, alkilkarbonil, ariloksialkil, mono- ili polihalogenoariloksialkil, arilalkoksi, alkenil, cikloalkenil, ne-aromatični heteroiciklil(CH2)m, pri čemu je ovaj ne-aromatični heterocikl opciono fuzionisan sa aril, ili opciono supstituisan sa jednim ili više acil, alkil, halogen, alkilkarbonilakil, acilaminoalkil, alkilkarbonilheterociklil, gde je ovaj heterocikl ne-aromatični aminokarbonilalkil, alkilsulfanilalkil, alkilsulfonilalkil,
m je ceo broj od 0 do 4, pre svega 0 ili 2.
Poželjno je da Ar predstavlja neki aril, poželjnije fenil.
Poželjno je da je Ar supstituisan sa jednim ili više alkil, cijano, halogeno, alkoksi, polihalogenoalkoksi, alkandiil, dialkilamino, alkilsulfanil, aril, aralkil, ariloksi, alkoksikarbonilamino, acil, alkilsulfonilamino, polihalogenoalkil, hidroksi, hidroksialkil, oksoalkil.
Poželjno je da je Ar nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više alkil, polihalogenoalkil, halogen ili cijano, poželjnije sa alkil ili polihalogenoalkil.
Ovaj pronalazak obuhvata sledeće realizacije:
-NR1R2je grupa formule 1), a Z je grupa a); -NR1R2je grupa formule 1), a Z je grupa b), c) ili d), poželjnije su one kada je NR1R2jednako 1), a Z je c); -NR1R2je grupa formule 1), a Z je grupa e) ili f); -NR1R2je grupa formule 2) ili 3), poželjnije su one kada je grupa NR1R2jednaka 2), a Z je c), i one kada je NR-|R2 jednako 3), a Z je c); -NR-1R2 je grupa formule 4), a Z je grupa a); -NR-1R2je grupa formule 4), a Z je grupa b), c) ili d), poželjnije je ako NR-|R2predstavlja 4), aZje c);
-NR1R2je grupa formule 4), a Z je grupa e) ili f)
gde su R, Ar, m i n definisani gore.
Poželjno je da su jedinjenja iz ovog pronalaska ona koja imaju formulu (A):
gde su:
R se bira između cijanoalkil; monohalogenoalkil; polihalogenoalkil; monohalogenocikloalkil; polihalogenocikloalkil; alkoksi; monohalogenoalkoksi; polihalogenoalkoksi; alkoksialkil; monohalogenoalkoksialkil; polihalogenoalkoksialkil; alkoksialkoksialkil; monohalogenoalkoksialkoksialkil; polihalogenoalkoksialkoksialkil; monohalogenocijanoalkil; polihalogenocijanoalkil; cijanocikloalkil; ariloksi; ariloksialkil; arilalkoksi; cikloalkenil; ciklaoalkenilalkil; cikloalkenil fuzionisan sa benzenom; alkinil; dialkilaminoalkil; hidroksialkil; polihalogenodialkilaminoalkil;
ne-aromatični heterocikl, opciono fuzionisan sa
aril, ili opciono supstituisan sa jednim ili više acil, alkil ili halogen; arilaminoalkil; alkoksialkilamino; alkoksi(alkil)amino; cijanoalkilamino; alkilkarbonilalkil; acilaminoalkil; aminokarbonilalkil; alkilsulfanilalkil; alkilsulfinilalkil; alkilsulfonilalkil; alkilkarbonil; mono-ili polihalogenoaril; mono- ili polihalogenoariloksialkil;
m je ceo broj od 0 do 4,
Ar predstavlja aril; heteroaril ili aril fuzionisan sa cikloalkil ili heterocikl; Ar je opciono supstituisan sa jednim ili više alkil; alkenil; alkinil; cijano; halogeno; alkoksi; monohalogenoalkoksi; polihalogenoalkoksi; alkoksialkil, dialkilamino, ne-aromatični heterociklil spojen preko azota; alkilsulfanil; alkilsulfinil; alkilsulfonil; monohalogenoalkilsulfanil; monohalogenoalkilsulfinil; monohalogenoalkilsulfonil; polihalogenoalkilsulfanil; polihalogenoalkilsulfinil; polihalogenoalkilsulfonil; heteroaril; aril; aralkil; ariloksi; alkoksikarbonilamino; acil; acilamino; aminokarbonil; monoalkilaminokarbonil; dialkilaminokarbonil; alkilsulfonilamino; monohalogenoalkil; polihalogenoalkil, hidroksil; hidroksialkil; oksoalkil;
ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, hidrati ili hidratisane soli, ili polimorfne kristalne strukture ovih jedinjenja, ili njihovi optički izomeri, racemati, dijastereomeri ili enantiomeri.
Poželjno je da u formuli (A):
R se bira između cijanoalkil; polihalogenoalkil; alkoksi; alkoksialkil; polihalogenocijanoalkil; cijanocikloalkil; ariloksialkil; arilalkoksi; cikloalkenil; ciklaoalkenilalkil; cikloalkenil fuzionisan sa benzenom; dialkilaminoalkil; hidroksialkil; alkilkarbonilalkil, acilaminoalkil; aminokarbonilalkil; arilsulfinilalkil; alkilsulfonilalkil; alkilkabonil;
ne-aromatični heterocikl, opciono
fuzionisan sa aril, ili opciono supstituisan sa jednim ili više acil, alkil ili halogen;
Ar predstavlja aril opciono fuzionisan sa cikloalkil ili heterocikl i/ili je Ar opciono supstituisan sa jednim ili više alkil; cijano; halogeno; alkoksi; polihalogenoalkoksi; alkoksialkil, dialkilamino, alkilsulfanil; alkilsulfonil; polihalogenoalkilsulfanil; heteroaril; ariloksi; alkoksikarbonilamino; acil; aminokarbonil; alkilsulfonilamino; polihalogenoalkil, hidroksil; hidroksialkil;
ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, hidrati ili hidratisane soli, ili polimorfne kristalne strukture ovih jedinjenja, ili njihovi optički izomeri, racemati, dijastereomeri ili enantiomeri.
U skladu sa sledećim aspektom, jedinjenja iz ovog pronalaska su ona koja imaju formulu (1c):
gde su:
R se bira između alkil; cijanoalkil; monohalogenocijanoalkil; polihalogenocijanoalkil; hidroksialkil; monohalogenoalkil; polihalogenoalkil; cikloalkil; monohalogenocikloalkil; polihalogenocikloalkil; cijanocikloalkil; alkoksi; monohalogenoalkoksi; polihalogenoalkoksi; alkoksialkil; monohalogenoalkoksialkil; polihalogenoalkoksialkil; cijanocikloalkil; alkoksialkoksialkil; monohalogenoalkoksialkoksialkil; polihalogenoalkoksialkoksialkil; alkilkarbonil; aril; mono- ili polihalogenoaril; ariloksi: ariloksialkil; mono- ili polihalogenoariloksialkil; arilalkoksi; alkenil; cikloalkenil; ciklaoalkenilalkil; benzo-fuzionisani-cikloalkenil; alkinil; amino; alkilamino; dialkilamino; dialkilaminoalkil; monohalogenalkilamino; monohalogendialkilamino; halodialkilaminoalkil; polihalogenoalkilamino; polihalogenodialkilamino; polihalogenodialkilaminoalkil;
ne-aromatični heterocikl, opciono fuzionisan sa
aril, ili opciono supstituisan sa jednim ili više acil, alkil ili halogen; arilaminoalkil; alkoksialkilamino; alkoksi(alkil)amino; cijanoalkilamino; alkilkarbonilalkil; acilaminoalkil; aminokarbonilalkil; alkilsulfanilalkil; alkilsulfinilalkil; alkilsulfonilalkil;
n je ceo broj od 1 do 3;
m je ceo broj od 0 do 4;
Ar se bira između aril; heteroaril ili aril fuzionisan sa cikloalkil ili heterocikl; Ar je opciono supstituisan sa jednim ili više alkil; alkenil; alkinil; cijano; halogeno; alkoksi; monohalogenoalkoksi; polihalogenoalkoksi; alkoksialkil, dialkilamino, ne-aromatični heterociklil spojen preko azota; alkilsulfanil; alkilsulfinil; alkilsulfonil; monohalogenoalkilsulfanil; monohalogenoalkilsulfinil; monohalogenoalkilsulfonil; polihalogenoalkilsulfanil; polihalogenoalkilsulfinil; polihalogenoalkilsulfonil; heteroaril; aril; aralkil; ariloksi; alkoksikarbonilamino; acil; acilamino; aminokarbonil; monoalkilaminokarbonil; dialkilaminokarbonil; alkilsulfonilamino; monohalogenoalkil; polihalogenoalkil, hidroksil; hidroksialkil; oksoalkil;
ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, hidrati ili hidratisane soli, ili polimorfne kristalne strukture ovih jedinjenja, ili njihovi optički izomeri, racemati, dijastereomeri ili enantiomeri.
Poželjno je da se u formuli (1c)
R bira između alkil; cijanoalkil; alkoksi; alkoksialkil; aril; amino; alkoksi(alkil)amino; n je 1;
Ar se bira između aril opciono supstituisan sa cikloalkil ili heterocikl; i/ili je opciono supstituisan sa jednim ili više alkil; cijano; halogeno; alkoksi; polihalogenoalkoksi; alkilsulfonil; polihalogenoalkilsulfanil; aralkil; ariloksi; acil; polihalogenoalkil; hidroksialkil; ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, hidrati ili hidratisane soli, ili polimorfne kristalne strukture ovih jedinjenja, ili njihovi optički izomeri, racemati, dijastereomeri ili enantiomeri.
U skladu sa sledećim aspektom, jedinjenja iz ovog pronalaska su ona koja imaju formulu (2a):
gde su:
R se bira između cijanoalkil; monohalogenocijanoalkil; polihalogenocijanoalkil; hidroksialkil; monohalogenoalkil; polihalogenoalkil; monohalogenocikloalkil; polihalogenocikloalkil; cijanocikloalkil; alkoksi; monohalogenoalkoksi; polihalogenoalkoksi; alkoksialkil; monohalogenoalkoksialkil; polihalogenoalkoksialkil; alkoksialkoksialkil; monohalogenoalkoksialkoksialkil; polihalogenoalkoksialkoksialkil; alkilkarbonil; ariloksi; ariloksialkil; mono- ili polihalogenoairloksialkil; arilalkoksi; alkenil; cikloalkenil; ciklaoalkenilalkil; benzo-fuzionisani-cikloalkenil; alkinil; amino; alkilamino; dialkilamino; dialkilaminoalkil; monohalogenoalkilamino; monohalogenodialkilamino; halodialkilaminoalkil, polihalogenoalkilamino; polihalogenodialkilamino; polihalogenodialkilaminoalkii;
ne-aromatični
heterocikl, opciono fuzionisan sa aril, ili opciono supstituisan sa jednim ili više acil, alkil ili halogen; arilaminoalkil; alkoksialkilamino; alkoksi(alkil)amino; cijanoalkilamino; alkilkarbonilalkil; acilaminoalkil; aminokarbonilalkil; alkilsulfanilalkil; alkilsulfinilalkil; alkilsulfonilalkil;
m je ceo broj od 0 do 4,
Ar predstavlja aril; heteroaril ili aril fuzionisan sa cikloalkil ili heterocikl; Ar je opciono supstituisan sa jednim ili više alkil; alkenil; alkinil; cijano; halogeno; alkoksi; monohalogenoalkoksi; polihalogenoalkoksi; alkoksialkil, dialkilamino, ne-aromatični heterociklil spojen preko azota; alkilsulfanil; alkilsulfinil; alkilsulfonil; monohalogenoalkilsulfanil; monohalogenoalkilsulfinil; monohalogenoalkilsulfonil; polihalogenoalkilsulfanil; polihalogenoalkilsulfinil; polihalogenoalkilsulfonil; heteroaril; aril; aralkil; ariloksi; alkoksikarbonilamino; acil; acilamino; aminokarbonil; monoalkilaminokarbonil; dialkilaminokarbonil; alkilsulfonilamino; monohalogenoalkil; polihalogenoalkil, hidroksil; hidroksialkil; oksoalkil;
ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, hidrati ili hidratisane soli, ili polimorfne kristalne strukture ovih jedinjenja, ili njihovi optički izomeri, racemati, dijastereomeri ili enantiomeri.
Poželjno je da se u formuli (2a):
R bira između cijanoalkil; polihalogenoalkil; alkoksialkil; cikloalkenil;
Ar bira između aril, opciono supstituisan sa jednim ili više alkil; cijano; halogeno; polihalogenoalkil;
ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, hidrati ili hidratisane soli, ili polimorfne kristalne strukture ovih jedinjenja, ili njihovi optički izomeri, racemati, dijastereomeri ili enantiomeri.
U skladu sa sledećim aspektom, jedinjenja iz ovog pronalaska su ona koja imaju formulu (2c):
gde su:
R se bira između alkil, cijanoalkil; monohalogenocijanoalkil; polihalogenocijanoalkil; hidroksialkil; monohalogenoalkil; polihalogenoalkil; cikloalkil; monohalogenocikloalkil; polihalogenocikloalkil; cijanocikloalkil; alkoksi; monohalogenoalkoksi; polihalogenoalkoksi; alkoksialkil; monohalogenoalkoksialkil; polihalogenoalkoksialkil; alkoksialkoksialkil; monohalogenoalkoksialkoksialkil; polihalogenoalkoksialkoksialkil; alkilkarbonil; aril; mono- ili polihalogenoaril; ariloksi; ariloksilakil; mono- ili polihalogenoairloksialkil; arilalkoksi; alkenil; cikloalkenil; ciklaoalkenilalkil; benzo-fuzionisani-cikloalkenil; alkinil; amino; alkilamino; dialkilamino; dialkilaminoalkil; monohalogenoalkilamino; monohalogenodialkilamino; halodialkilaminoalkil; polihalogenoalkilamino; polihalogenodialkilamino; polihalogenodialkilaminoalkil;
ne-aromatični heterocikl, opciono fuzionisan sa
aril, ili opciono supstituisan sa jednim ili više acil, alkil ili halogen; arilaminoalkil; alkoksialkilamino; alkoksi(alkil)amino; cijanoalkilamino; alkilkarbonilalkil; acilaminoalkil; aminokarbonilalkil; alkilsulfanilalkil; alkilsulfinilalkil; alkilsulfonilalkil;
n je ceo broj od 1 do 3;
m je ceo broj od 0 do 4,
Ar se bira između aril; heteroaril ili aril fuzionisan sa cikloalkil ili heterocikl; Ar je opciono supstituisan sa jednim ili više alkil; alkenil; alkinil; cijano; halogeno; alkoksi; monohalogenoalkoksi; polihalogenoalkoksi; alkoksialkil, dialkilamino, ne-aromatični heterociklil spojen preko azota; alkilsulfanil; alkilsulfinil; alkilsulfonil; monohalogenoalkilsulfanil; monohalogenoalkilsulfinil; monohalogenoalkilsulfonil; polihalogenoalkilsulfanil; polihalogenoalkilsulfinil; polihalogenoalkilsulfonil; heteroaril; aril; aralkil; ariloksi; alkoksikarbonilamino; acil; acilamino; aminokarbonil; monoalkilaminokarbonil; dialkilaminokarbonil; alkilsulfonilamino; monohalogenoalkil; polihalogenoalkil, hidroksil; hidroksialkil; oksoalkil;
ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, hidrati ili hidratisane soli, ili polimorfne kristalne strukture ovih jedinjenja, ili njihovi optički izomeri, racemati, dijastereomeri ili enantiomeri.
Poželjno je da se u formuli (2c):
R bira između alkil;
n je 1;
Ar predstavlja aril, opciono fuzionisan sa cikloalkil i/ili opciono supstituisan sa jednim ili više alkil; cijano; halogeno; polihalogenoalkil;
ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, hidrati ili hidratisane soli, ili polimorfne kristalne strukture ovih jedinjenja, ili njihovi optički izomeri, racemati, dijastereomeri ili enantiomeri.
U skladu sa sledećim aspektom, jedinjenja iz ovog pronalaska su ona koja imaju formulu (3c):
gde su:
R se bira između alkil, cijanoalkil; monohalogenocijanoalkil; polihalogenocijanoalkil; hidroksialkil; monohalogenoalkil; polihalogenoalkil; cikloalkil; monohalogenocikloalkil; polihalogenocikloalkil; cijanocikloalkil; alkoksi; monohalogenoalkoksi; polihalogenoalkoksi; alkoksialkil; monohalogenoalkoksialkil; polihalogenoalkoksialkil; alkoksialkoksialkil; monohalogenoalkoksialkoksialkil; polihalogenoalkoksialkoksialkil; alkilkarbonil; aril; mono- ili polihalogenoaril; ariloksi; ariloksilakil; mono- ili polihalogenoairloksialkil; arilalkoksi; alkenil; cikloalkenil; ciklaoalkenilalkil; benzo-fuzionisani-cikloalkenil; alkinil; amino; alkilamino; dialkilamino; dialkilaminoalkil; monohalogenoalkilamino; monohalogenodialkilamino; halodialkilaminoalkil; polihalogenoalkilamino; polihalogenodialkilamino; polihalogenodialkilaminoalkil;
ne-aromatični heterocikl, opciono fuzionisan sa
aril, ili opciono supstituisan sa jednim ili više acil, alkil ili halogen; arilaminoalkil; alkoksialkilamino; alkoksi(alkil)amino; cijanoalkilamino; alkilkarbonilalkil; acilaminoalkil; aminokarbonilalkil; alkilsulfanilalkil; alkilsulfinilalkil; alkilsulfonilalkil;
n je ceo broj od 1 do 3;
m je ceo broj od 0 do 4,
Ar se bira između aril; heteroaril ili aril fuzionisan sa cikloalkil ili heterocikl; Ar je opciono supstituisan sa jednim ili više alkil; alkenil; alkinil; cijano; halogeno; alkoksi; monohalogenoalkoksi; polihalogenoalkoksi; alkoksialkil, dialkilamino, ne-aromatični heterociklil spojen preko azota; alkilsulfanil; alkilsulfinil; alkilsulfonil; monohalogenoalkilsulfanil; monohalogenoalkilsulfinil; monohalogenoalkilsulfonil; polihalogenoalkilsulfanil; polihalogenoalkilsulfinil; polihalogenoalkilsulfonil; heteroaril; aril; aralkil; ariloksi; alkoksikarbonilamino; acil; acilamino; aminokarbonil; monoalkilaminokarbonil; dialkilaminokarbonil; alkilsulfonilamino; monohalogenoalkil; polihalogenoalkil, hidroksil; hidroksialkil; oksoalkil;
ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, hidrati ili hidratisane soli, ili polimorfne kristalne strukture ovih jedinjenja, ili njihovi optički izomeri, racemati, dijastereomeri ili enantiomeri.
Poželjno je da se u formuli (3c):
R bira između alkil;
n je;
Ar predstavlja aril, opciono fuzionisan sa cikloalkil i/ili opciono supstituisan sa jednim ili više halogeno;
ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, hidrati ili hidratisane soli, ili polimorfne kristalne strukture ovih jedinjenja, ili njihovi optički izomeri, racemati, dijastereomeri ili enantiomeri.
Poželjna jedinjenja formule (I) mogu se odabrati između:
- 2-cijano-A/-(4-(2[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)acetamid,
- 1 -(4-{2-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-1 -il]etil}piperidin-1 -il)propan-1,2-dion, hidrohlorid;
- 1 -(4-{2-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-1 -il]etil}piperidi-1 -il)propan-2-on,
- A/-metoksi-A/-metil-2-(4-{2-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-1- il]etil}cikloheksiliden)acetamid
- 1 -(4-{2-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-1 -il]etil}cikloheksiliden)propan-2-on,
- 1 -(4-{2-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-1 -il]etil}cikloheksil)propan-2-on, hidrohlorid,
- A/-(4-{2-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)-2-cijanoacetamid,
- 4-{2-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}piperidin-1-karboksilna kiselina terc-butilestar, hidrohlorid,
- 1 -(4-{2-[4-(2-fluorofenil)piperazin-1 -il]etil}piperidin-1 -il)propan-2-on, dihidrohlorid,
- 4-(2-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}piperidin-1-il)sirćetna kiselina terc-butilestar, dihidrohlorid, - 1-fenil-2-(4-{2-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}piperidin-1-il)etanon, dihidrohlorid, - 1 -(4-{2-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-1 -il]etil}piperidin-1 -il)butan-1,2-dion, hidrohlorid,
- 3,3-dimetil-l -(4-{2^4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-1 -il]etil}piperidin-1 -ll)butan-2-on,
- A/-[2-okso-2-(4-{2-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-1 -il]etil}piperidin-1 - il)etil]acetamid, - 3-okso-3-(4-{2-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-1 -il]etil}piperidin-1 -il)propanonitril, hidrohlorid, - 2-metoksi-1 -(4-{2-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-1 -il]etil}piperidin-1 -il)etanon, hidrohlorid, - 2-etoksi-1 -(4-{2-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-1 -il]etil}piperidin-1 -il)etanon, hidrohlorid, - 5-okso-5-(4-{2-[4-(34rifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}piperidin-1-il}pentanonitril, hidrohlorid, - 3-(4-{2-[1-(2-oksopropil)piperidin-4-il]etil}piperazin-1-il)-5-trifluorometilbenzonitril, dihidrohlorid, -1 -(4-{2-[4-(2-metoksifenil)piperazin-1 -il]etil}piperidin-1 -il)propan-2-on, dihidrohlorid,
-1 -(4-{2-[4-(2,3-dihlorofenil)piperazin-1 -il]etil}piperidin-1 -il}propan-2-on,
- 2-metil-6-(4-{2-[1 -(2-oksopropil)piperidin-4-il]etil}piperazin-1 -il)benzonitril, dihidrohlorid, - 2-(4-{2-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-1 -il]etil}piperidin-1 -il)acetamid, dihidrohlorid,
-1 -(4-{2-[4-(2-hlorofenil)piperazin-1 -il]etil}piperidin-1 -il)propan-2-on, dihidrohlorid,
- 3-(4-{2-[1 -(2-oksopropil)piperidin-4-il]etil}piperazin-1 -il)benzonitril, dihidrohlorid,
- (4-{2-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-1 -il]etil}piperidin-1 -il)sirćetna kiselina etilestar, dihidrohlorid, - 1-(4-{2-[4-(3,5-difluorofenil)piperazin-1-il]etil}piperidin-1-il)propan-2-on, dihidrohlorid, -1 -(4-{2-[4-(2,3-dimetilfenil)piperazin-1 -il]etil}pipehdin-1 -il)propan-2-on, dihidrohlorid, -1 -(4-{2-[4-(3-hlorofenil)piperazin-1 -il]etil}piperidin-1 -il)propan-2-on, -1 -{4-[2-(4-o-tolilpiperazin-1 -il)-til]piperidin-1-il}propan-2-on, dihidrohlorid, -1 -(4-{2-[4-(2-hloro-5-metilfenil)piperazin-1 -il]etil}piperidin-1 -il)propan-2-on, dihidrohlorid, -1 -(4-{2-[4-(5-fluoro-2-metilfenil)piperazin-1 -il]etil}piperidin-1 -il)propan-2-on, dihidrohlorid, -1 -(3,4-difluorofenil)-2-(4-{2-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-1 -il]etil}piperidin-1 -il)etanon, -LO -1 -(4-{2-[4-(3,5-bistirfluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}piperidin-1 -il}propan-2-on, -1 -(4-{2-[4-(2,3-difluorofenil)piperazin-1 -il]etil}piperidin-1 -ii}propan-2-on,
-1 -{4-[2-(4-naftalin-1 -ilpiperazin-1 -il)etil]piperidin-1 -il}propan-2-on,
- (4-{2-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-1 -il]etil}cikloheksil}karbaminska kiselina benzil estar,
-2l2,24rifluoro-W-(442-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)acetamid,
- (4-{2-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-1 -il]etil}cikloheksil}karbaminska kiselina metilestar, - tetrahidrofuran-2-karboksilna kiselina (4-{2-[4-(3-trifluorometil-fenil)piperazin-1 - il]etil}cikloheksil)amid, - 2-metoksi-/V-(442-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)acetamid, - 2-metoksi-A/-(4-{2-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)acetamid, hidrohlorid,
- 2,2-difluoro-A/-(4^2-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)acetamid,
- ciklopent-1 -enkarboksilna kiselina (4-(2-[4-(3-trifluorometil-fenil)piperazin-1 - il]etil}cikloheksil)amid, - 2-hidroksi-A/-(4-{2-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-1-il)etil}cikloheksil)acetamid, hidrohlorid, - 3-metoksi-A/-(442-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)propanamid, - A/-(4-{2-[4-(2,4-difluorofenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)-2-metoksiacetamid, - W-(442-[4-(2-cijano-3-metilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)-2-metoksiacetamid, - /\/-{4-{2-[4-(2-fluorofenil)piperazin-1 -il]etil}cikloheksil)-2-metoksiacetamid, -2-etoksi-A/-(4-{2-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)acetamid, hidrohlorid, - ciklopent-3-enkarboksilna kiselina (4-{2-[4-(3-trifluorometil-fenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)amid, - cikloheks-1-enkarboksilna kiselina (4-{2-[4-(3-trifluorometil-fenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)-amid, -W-(4-[2-[4-(2-cijano-3-metilfenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-ll]etil}cikloheksil)-2-metoksiacetamid, - A/-(4-{2-[4-(2-cijano-3-metilfenil)piperidin-1 -il]etil}cikloheksil)-2-metoksiacetamid,
-2-etoksi-A/-(4-[2-[4-(2-fluorofenil)piperazin-1-il]etil}ciklo-heksil}acetamid,
- tetrahidrofuran-2-karboksilna kiselina (4-{2-[4-(2-fluorofenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil}amid, - A/-(442-[4-(2-cijanofenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)-2-metoksiacetamid, -2-metoksi-/V-(4-[2-[4-(3-trifluorometilfenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]etil}cikloheksil)acetamid, - 2-metoksi-A/-{4-[2-(4-fenilpiperazin-1-il)etil]cikloheksil}acetamid, -2-metoksi-A/-(4^2-[4-(3-trifluorometilfenil)piperidin-lH'l]etil}cikloheksil) -2-fenoksi-A/-(4-{2-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)acetamid - 3,3,34rifluoro-A/-(4^2-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)propanamid^
- 4-metoksi-A/-(4^2-[4-(34rifluorometilfenil)piperazin-1-ll]etil}cikloheksil)butanamid,
- ciklopent-3-enkarboksilna kiselina {4-[2-(4-piridin-2-ilpiperazin-1 -il)etil]cikloheksil}amid,
- cikloheks-1-enkarboksilna kiselina {4-[2-(4-fenilpiperazin-1-il)etil]cikloheksil}amid,
- cikloheks-1-enkarboksilna kiselina (4-{2-[4-(2-fluorofenil)piperazin-1 il]etil}cikloheksil)amid, - ciklopent-1 -enkarboksilna kiselina (4-{2-[4-(2-fluorofenil)piperazin-1 - il]etil}cikloheksil)amid, - A/-(4-(2-[4-(2-fluorofenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)-2-metoksipropanamid, -ciklopent-3-enkarboksilna kiselina(4-{2-[4-(2-fluorofenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)amid, - cikloheks-1-enkarboksilna kiselina (4-{2-[4-(2,4-difluorofenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)amid, - ciklopent-1-enkarboksilna kiselina (4-{2-[4-(2-cijano-3-metitfenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1 -il]etil}cikloheksil)amid,
- /V-(4-{2-[4-(2-cijanofenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)-2-etoksiacetamid,
- ciklopent-1-enkarboksilna kiselina (4-{2-[4-(2-cijanofenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)amid, - N-(4-{2-[4-(2-fluorofenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)-2-metoksipropanamid, - /V-(4-{2-[4-(2-fluorofenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)-4-metoksibutanamid, - 2-metoksi-2-metil-A/-(4-{2-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-1- il]etil}cikloheksil)propanamid, - A/-(4-{2-[4-(3-cijanofenil)piperazin-1 -il]etil}cikloheksil)-2-etoksiacetamid, - 2-cijano-A/-{442-[4-(2-fluorofenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)acetamid, -2-metilsulfanil-/V-(4-{2-[4-(34rifluorom -4-metoksi-/V-(4-{2-[4-(3-tirfluoro^ il]etil}cikloheksil)butanamid, -2-etoksi-A/-(4-{2-[4-(3-trifluorometilfenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]etil}cikloheksil)acetamid, - 2-etoksi-/V-(4-{2-{4-(3-trifluorometilfenil)piperidin-1 -il]etil}cikloheksil)acetamid, - 4-metoksi-/V-(4^2-[4-(3-trifluorom - 2-(2-metoksietoksi)-A/-(4-{2-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)acetamid, hidrohlorid, -N-(442-[4-(3-cijanofenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)-2-metoksiacetamid, - 3,3,34rifluoro-N-(4^2-[4-(2-fluorofenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)propanami^ - A/-{4-{2-[4-(2-fluorofenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)-2-fenoksiacetamid, - A/-(4-{2-[4-(2-fluorofenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)-2-oksobutanamid, -2-cijano-A/-(4-[2-[4-(3-cijanofenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)acetamid, - /\/-(4-{2-[4-(2,3-difluorofenil)piperazin-1 -il]etil}cikloheksil)-2-metoksiacetamid, -2-cijano-A/-(4-{2-[4-(3-trifluorometilfenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]etil}cikloheksil)acetamid, - 2-okso-A/-(4-{2-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)butanamid hidrohlorid,
-2-okso-A/-(4-{2-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-1-
il]etil}cikloheksil)propanamid, hidrohlorid,
- 2-dimetilamino-/\/-(4-{2-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-1 -
il]etil}cikloheksil)acetamid,
- A/-(4-{2-[4-(2-fluorofenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)-2-izopropoksiacetamid, -4-metoksi-A/-{4-[2-(4-fenilpiperazin-1-il)etil]cikloheksil}butanamid, -2H'zopropoksi-/V-(442-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)acetamid, - W-(4-(2-[4-(2-cijano-3-trifluororrietilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)-2-izopropoksiacetamid, - A/-(4^2-[4-(2-cijano-3-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil}-2-etoksiacetamid, -2<;ijano-/V-(442-[4-(2-cijano-3-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)ac«tam - 2-cijano-A/-{4-[2-(4-fenilpiperazin-1 -il)etil]cikloheksil}acetamid, hidrohlorid, -2-acetilamino-/v-(44244-(3-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)acetamid, -/V-(442-[4-(3,5-bistirfluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)-2-cijanoacetamid, - A/-(442-[4-(3,5-bistrifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)-2-etoksiacetamid, - 3-okso-A/-(4-{2-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)butanamid, - A/-{4-[2-(6-cijano-3,4-dihidro-1H-izohinolin-2-il)etil]cikloheksil}-3,3,34nTluoropropanamid -2-cijano-N-(442-[4-(2,6-di-terc-butilpirimidin-4-il)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)acetam - A/-(4-{2-[4-(2,3-difluorofenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)-2-etoksiacetamid, - 2-cijano-A/-(4-{2-[4-(2,3-difluorofenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)acetamid, -2-cijano-A/-(4-{2-[4-(2-cijano-3-metilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)acetamid, - /\/-(4-{2-[4-(2-cijano-3-metilfenil)piperazin-1 -il]etil}cikloheksil)-3,3,3-trifluoropropanamid, - 2-cijano-A/-(442-[4-(5,6,7,84etrahidronaftalin-1-il)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)acetam -2-etoksi-A/-(442-[4-(5,6,7,84etrahidronaftalin-1-il)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)acetamid, - A/-(4-{2-[4-(3,5-bistrifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)-2-metoksiacetamid, - A/-{4^2-[4-(2-cijano-3-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)-2-metoksiacetamid, -2K;ijano-A/-{4-[2-(4-piridin-4Hlpiperazin-1-il)etil]cikloheksil}acetamid, - A/-(4^2-[4-(2,6-di-fecr-butilpirimidin-4-il)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)-2-etoksiacetamid, - A/-(4-{2-[4-(2,6-di-tecr-butilpirimidin-4-il)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)-2-metoksiacetamid, - 2-etoksi-A/-(4-{2-[4-{2-metoksifenil}piperazin-1-il]etil}cikloheksil)acetamid, -2-cijano-A/-(4-[2-[4-(2-metoksifenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)acetamid, -2-metoksi-A/-(4-{2-[4-(2-metoksifenil)piperazin-1il]etil}cikloheksil)acetamid, -2-cijano-/V-(4-{2-[4-(2-flluorofenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)acetamid, hidrohlorid, -2<;ijano-A/-(442-[4-(2-fluorofenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]etil}cikloheksil)acetamti - 2-acetilamino-/V-{4-[2-(4-fenilpiperazin-1-il)etil]cikloheksil}acetamid, - A/-(4-{2-[4-(2-hlorofenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)-2-nnetoksiacetamid, -2-metoksi-A/-(4-[2-[4-(5,6,7,8-tetrahidronaftalin-1-il)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)acetamid, - /V-{4-{2-[4-(2-hlorofenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil}-2-cijanoacetamid, - A/-(4-{2-[4-(2-hlorofenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)-2-etoksiacetamid, -2-cijano-/V-(442-[4-(3-1luorofenil-piperazin-1-il]etil}cikloheksil}acetamid, -2-acetilamino-A/-(4-{2-[4-(2-fluorofenil)piperazin-1l]etil}cikloheksil)acetamid, - 2-ferc-butoksi-/V-{4-{2-[4-(3-trifluoro^ - /V-(4^244-(3-hloro-2-metilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil}-2-cijanoacetamid
- A/-(4-{2-[4-(3-hloro-2-metilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)-2-etoksiacetamid,
- 2-cijano-/\/-(4-{2-[4-(3-cijano-5-trifIuorometilfenil)piperazin-1 - il]etil}cikloheksil)acetamid, - /V-{4^2-[4-(3-cijano-5-trifluorome - A/-(4^2-[4-(3-cijano-5-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)-2-etoksiacetam -2-cijano-N-{4-[2-(4-fenil-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il)etil]cikloheksil}acetamid
- A/-{4-{2-[442,3-dihlorofenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)-2-metoksiacetamid,
- 2-cijano-N-(4-{2-[4-(2,3-dihlorofenil)piperazin-1 - il]etil}cikloheksil)acetamid, - A/-(4-{2-[4-(2,3-dihlorofeni!)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)-2-etoksiacetarnid, -2-acetilamino-N-(442-[4-(2,3-difluorofenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)acetamid, - /V-{442-[4-(2,3-difluorofenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)2-izopropoksiacetamid, hidrohlorid, -2-cijano-/V-(4-{2-[4-(3,5-dimetilfenil)piperazin-1l]etil}cikloheksil)acetarnid, -2-cijano-A/-(4-{2-[4-{3-etilfenil}piperazin-1 -il]etil}cikloheksil)acetamid, - 2<;ijano-A/-(442-[4-(3-dimetilaminofenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)acetamid, -2-cijano-A/-(4-{2-[4-(3,5-dihlorofenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)acetamid, - 2HDijano-A/-(442-[4-(2,5-dimetilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil}acetamid, -1 -acetilpiperidin-4-karboksilna kiselina (4-{2-[4-(3-trifluorometil-fenil)piperazin-1 - il]etil}cikloheksil)amid, - A/-(4^2-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}ciklo-heksil)sukcinamid, - A/-(4^2-[4-(5-hloro-2-metilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)-2-cijanoacetamid, -/V-(4-{2-[4-(3-hlorofenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)-2-cijanoacetamid, -2-cijano-/V-(4-{2-[4-(3-trifluorometoksifenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)acetarnid, -2^ijano-A/-(4^2-[4-(2-fluoro-3-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)acetamid, - 2-cijano-/V-(4-[2-[4-(3,5-difluorofenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)acetamid, -2-cijano-A/-(442-[4-(3-metoksi-5-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)acetamid, -4-cijano-/V-(4^2-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)butanamid, -2-cijano-A/-(4-{2-[4-(2,4-difluorofenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)acetamid,
-2-cijano-A/-(4-{2-[4-(3-izopropoksifenil)piperazin-1l]etil}cikloheksil)acetamid, hidrohlorid,
- 2-cijano-A/-(4-[2-[4-(3-metoksifenil)piperazin-1 -il]etil}cikloheksil)acetamid, hidrohlorid, - 2-cijano-/V-(442-[4-(2-meto -2^ijano-W-{4-[2-(4-/77-tolilpiperazin-1-il)etil]cikloheksil}acetamid, -3-dietilamino-A/-(4-{2-[4-(3-tirfluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)pro - 3^ijano-/V-(4-{2-[4-(34rifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)propanamid, hidrohlorid, - A/-(4-{2-[4-(3-fe/c-butilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)-2-cijanoacetamid, - 2-cijano-A/-(4-[2-[4-(3-etoksifenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)acetamid, - /V-(4-{2-[4-(5-hloro-2-fluorofenil)piperazin-1 -il]etil}cikloheksil)-2-cijanoacetamid -4-cijano-A/-(4^2-[4-(2-fluoro-3-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)butan -2-cijano-/V-{4-{2-[4-(6-trifluorometilbenzo[b]tiofen-3-il)piperazin-1-ilJetilfcikloheksiOacetamid, - 1-acetilpiperidin-4-karboksilna kiselina (4-{2-[4-(3-trifluorometil-fenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)amid, - W-(4-{2-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}ciklo-heksil)sukcinamid, - A/-(4-{2-[4-(5-hloro-2-metilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)-2-cijanoacetamid, - A/-(4-{2-[4-(3-hlorofenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)-2-cijanoacetamid, - 2-cijano-A/-(4^2-[4-(3-trifluorometoksifenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)acetamid, - 2<;ijano-A/-(4-{2-[4-(2-fluoro-3-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)acetamid, -2-cijano-A/-(4-{2-[4-(3,5-difluorofenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)acetamid, - 2-cijano-W-(4^2-[4-(3-metoksi-5-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)acetamid, -4-cijano-A/-(4-{2-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)butanamid, -2-cijano-/V-(4-{2-[4-(2,4-difluorofenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)acetamid, -2-cijano-N-(442-[4-(3-izopropoksifenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)acetamid, hidrohlorid, - 2-cijano-A/-(4-[2-[4-(3-metoksifenil)piperazin-1 -il]etil}cikloheksil)acetamid, hidrohlorid, - 2<;ijano-/V-(4-{2-[4-(2-metoksi-5-trifluoro -2-cijano-A/-{4-[2-(4-/T7-tolilpiperazin-1-il)etil]cikloheksil}acetamid, - 3-dietilamino-/V-(442-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)propanamid, - 3^ijano-A/-(4-{2-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)propanamid, hidrohlorid, - A/-(4-{2-[4-(3-te/c-butilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)-2-cijanoacetamid, -2-cijano-A/-(4-f2-[4-(3-etoksifenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)acetamid, - /V-(4^2-[4-(5-hloro-2-fluorofenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)-2-cijanoacetamicl, -4-cijano-/V-(4-{2-[4-(2-fluoro-3-trifluorom -2-cijano-A/-(4-{2-[4-(6-tirfluorometilbenzo[b]tiofen-3-il)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)acetamid, -2-cijano-/V-(4-{2-[4-(2-fluoro-5-trifiuoro^ -2-cijano-W-(4-{2-[4-(3-hidroksifenil)piperazin-1-il]etil}ciklo-heksil)acetamid, hidrohlorid, -A/-(4-{2-[4-(5-hloro-2-metoksifenil)piperazin-1 -il]etil}cikloheksil)-2-cijanoacetamid, -W-(4-{2-[4-(2-efrc-butil-6-tri^ cijanoacetamid, -2-cijano-A/-(4-{2-[4-(2-metil-3-trifluorometilfenil)piperazin-1l]etil}cikloheksil)aceta -A/-(4-{2-[4-(5-hloro-2-metilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)-3,3,3-trifluoropropanam -2-cijano-/V-(4-{2-[4-(3,5-dimetoksifenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)acetamid, -A/-(4-{2-[4-(3-hloro-5-fluorofenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)-2-cijanoacetamid,
-2<;ijano-/V-(4-{2-[4-(3-metilsulfanilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)acetamid,
- 2-cijano-A/-{4-[2-(4-naftalin-1 -ilpiperazin-1 -il)etil]cikloheksil}acetamid, -A/-(4-{244-(3,5-bistirfluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)-4-cijanobutanamid, -A/-(4-{2-[4-(3-hloro-2-fluorofenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)-2-cijanoacetamid,
- /V-(4-[2-[4-(2-fluorofenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)sukcinamid,
- A/-{4-[2-(4-fenilpiperazin-1 -il)etil]cikloheksil}sukcinamid,
- 3,3,3-trif luoro-A/-{4-{2-(4-fenilpiperazin-1 -il)etil]cikloheksil}propanamid, - A/-(4-{2-[4-(2-hloro-5-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)-2-cijanoacetamid, - /V-(4-(2-[4-(5-hloro-2-metilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)sukcinamid, -4-oksopentanoinska kiselina (4-{2-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-1 - il]etil}cikloheksil}amid, -2-cijano-/V-(4-{2-[4-(2-fluoro-5-metilfenil)piperazin-1il]etil}cikloheksil)acetamid, -A/-(4-{2-[4-(2-hloro-5-metoksifenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)-2-cijanoacetamid, -2-cijano-N-{4-{2-[4-(2-metilsulfanilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)acetamid, -2-cijano-A/-(4-{2-[4-(2-metoksi-5-metilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)acetamid, -2-cijano-A/-(4-{2-[4-(5-fluoro-2-metilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)acetamid, - A/-(4-{2-[4-(5-ferc-butil-2-metoksifenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)-2-cijanoacetamid, -2-cijano-/V-(4-{2-[4-(5-metoksi-2-metilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)acetamid, - /V-(4^2-[4~(3,5-bistrifluorome cijanoacetamid,
- W-(4^244-(3,5-bis-trifluorometilfeni0
- 5-oksoheksanoinska kiselina (4-{2-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-1 - il]etilcikloheksil)amid, - 4-cijano-A/-{4-{2-[4-(3-etilfenil)piperazin-1 -il]etil}cikloheksil)butanamid, hidrohlorid, - 4-cijano-A/-(4-{2-[4-(2-fluorofenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)butanamid, - /V-(4-{2-[4-(3-hloro-2-fluorofenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)-4-cijanobutanamid, -4-cijano-A/-(4^2-[4-(3-trifluorometoksifenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)butanamid, -4-cijano-/V-(4-{2-[4-(2-fluoro-5-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)butanamid, - 2-cijano-A/-(4-(2-[4-(2-cijano-3-fluorofenil-piperazin-1-il]etil}cikloheksil)acetamid, - 4-cijano-A/-(4-{2-[4-(5,6,7,8-tetrahidronaftalin-1-il)piperazin-1 -il]etil}cikloheksil)butanamid, - 4-cijano-A/-(4-{2-[4-(2,3-dihlorofenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)butanamid, - 2-cijano-/V-(4-{2-[4-(5,6,7,8-tetrahidronaftalin-2-il)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)acetamid, -2-cijano-A/-{4-[2-(4-indan-5-ilpiperazin-1-il)etil]cikloheksil}acetamid,
- /V-(4-{2-[4-(3,5-bistrifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)-3-cijanopropanamid,
- 3-cijano-A/-(4-{2-[4-(2-fluoro-3-trifluorometilfenil)piperazin-1 - il]etil}cikloheksil)propanamid, - /V-(4-(2-[4-(3-hloro-2-metoksifenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)-2-cijanoacetamid, - /V-(4-[2-[4-(3-benzilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)-2-cijanoacetamid, - [3-(4-{2-[4-(2-cijanoacetilamino)cikloheksil]etil}piperazin-1-il)fenil]karbaminska kiselina etilestar, -2-cijano-A/-(4-(2-[4-(3-trifluorometilfenil)piperidin-1-il]etil}cikloheksil)acetamid, -2-cijano-A/-(4-{2-[4-(2,3-dimetilfenil)piperazin-1l]etil}cikloheksil)acetamid, - 2-cijano-A/-{4-[2-(4-o-tolilpiperazin-1-il)etil]cikloheksil}acetamid,
-2-cijano-/\/-(4-{2-[4-(2,5-dimetoksifenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)acetamid,
- 4-oksopentanoinska kiselina (4-{2-[4-(3,5-bis-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)amid, - 4-dimetilamino-A/-(4-{2-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-1 - il]etil}cikloheksil)butanamid, -2-(4-fluorofenoksi)-A/-(4-(2-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)acetamid, - 2-cijano-A/-(4-{2-[4-(2-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)acetamid,
hidrohlorid, -2^ijano-/V-(4^2-[4-(2,5-difluorofenil)piperazin-lHl]etil}cikloheksil)acetamid, - /V-(4^2-[4-(2-hloro-5-metilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)-2-cijanoacetamid, -2-cijano-A/-(4-{2-[4-(2,5-dihlorofenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)acetamid, - A/-(4-{2-[4-(3-hlorofenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)-4-cijanobutanamid, - 4K;ijano-A/-(4-{2-[4-(2-metil-34irfluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)bute - 4-oksopentanoinska kiselina (4-{2-[4-(2-fluoro-3-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)amid, -2-cijano-/V-(4-{2-[4-{3,5-di-ferc-butilfenil)piperazin-1l]etil}cikloheksil)acetamid, - /V-(4-{2-[4-(2-hlorofenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)-4-cijanobutanamid, -4-cijano-A/-{4-[2-(4-m-tolilpiperazin-1-il)etil]cikloheksil}butanamid, -3,3,34rifluoro-A/-{4-[2-(4-m-tolilpiperazin-1-il)etil]cikloheksil}propanamid, -4-cijano-A/-(4-[2-[4-(2-metilsulfanilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)butanamid, -2-cijano-A/-{4-[2-(4-hinolin-8-ilpiperazin-1-il)etil]cikloheksil}acetamid, -4-cijano-A/-(4-{2-[4-(3-metilsulfanilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)butanamid, -2-cijano-A/-{4-[2-(4-hinolin-5-ilpiperazin-1-il)etil]cikloheksil}acetamid, -2-cijano-A/-{4^2-[4-(3-metansulfonilaminofenil)piperazin-1l]etil}cikloheksil}acetamid, - 2-cijano-A/-(4-{2-[4-(4-fluoro-fenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)acetamid, - 2-cijano-A/-{4-[2-{4-p-tolilpiperazin-1 -il}etil]cikloheksil}acetamid, - 2-cijano-A/-(4-{2-[4-(2-etoksifenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)acetamid, -/V-(4-{2-[4-(2-fecr-butil-64rifluorom cijanopropanamid, -2-cijano-/V-(4-{2-[4-(2-fenoksifenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)acetamid, - A/-(4-{2-[4-(3-hloro-2-cijanofenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)-2-cijanoacetamid, -2-cijano-A/-(4-{2-[4-(2-etilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)acetamid, - /V-(4-{2-[4-(5-hloro-2-metilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksiH-cijanobutanamid, -4-cijano-A/-{4^2-[4-(3,5-dimetilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)butanamid, -/V-{4-{2-[4-(3-etilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)-3,3,3rifluoropropanamid, -3-cijano-/V-(4-{2-[4-(3-etilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)propanamid, -4-cijano-/\/-(4-{2-[4-(6-trifluorometilbenzo[b]tiofen-3-il)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)butanamid, -4-cijano-A/-(442-[4-(3,5-difluorofenit)piperazin-1il]etil}cikloheksil)butanamid, -2^ijano-A/-(4^2-[4-(2,4-dietilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)acetamid, - 3,3,3-tirfluoro-A/-(4-{2-[4-(2-fluoro-3-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil}propanamid, - A/-(4^2-[4-(5-hloro-2-metilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)-3-cijanopropanam - /V-(442-[4-(3-hloro-2-metilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil}-4-cijanobutanamid, - A/-(4-[2-[4-(3-hloro-5-fluorofenil)piperazin-1 -il]etil}cikloheksil)-4-cijanobutanamid, - /V-(4-{2-[4-(2-fluoro-3-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)-2-m -4<;ijano-/V-(442-[4-(3,5-dihlorofenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)butanamid -4-cijano-A/-{4-[2-(4-hinolin-8-ilpiperazin-1-il)etil]cikioheksil}butanamid, - 4,4,4-trifluoro-/V-{442-[4-(3-trifluorom^^ - 3-cijano-A/-(4-{2-[4-(2-fluonDfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)propanamid, -2-cijano-A/-{4-{2-[4-(2,6-dimetilfenil)piperazin-1il]etil}cikloheksil)acetamid, -2-cijano-A/-(4^2-[4-(3-Hidroksimetilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)acetamid, - 3-cijano-/V-(4^2-[4-(3-metilsuifanilfenil)piperazin^ -2-cijano-A/-(442-[4-(3-propilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)acetamid, -2-cijano-A/-(4-{2-[4-(3,4-dirilorofenil)piperazin-1il]etil}cikloheksil)acetamid, -2<;yano-/V-[4-(244-[3-(1-hidroksietil)fenil]piperazin-1-il}etil)cikloheksil]acetamid, -2-cijano-A/-(442-[4-(4-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)acetamid, -/V-(4-{2-[4-(4-hlorofenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)-2-cijanoacetamid, -A/-{4-[2-(4-bifenil-3-il-piperazin-1-il)etil]cikloheksil}-2-cijanoacetamid,
-2-cijano-A/-(4-{2-[4-(4-fluoro-3-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)acetamid,
- 3-cijano-/V-(4-{2-[4-(5-fluoro-2-metilfenil)piperazin-1 -il]etil}cikloheksil)propanamid, -4-cijano-A/-(4-(2-[4-(5-fluoro-2-metilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)butanamid,
-A/-(4-{2-[4-(3-bromofenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)-2-cijanoacetamid,
- 2-cijano-A/-[4-(2-{4-[3-(1,1 -difluoroetil)fenil]piperazin-1 -il}etil)cikloheksil]acetamid,
- 2-cijano-2,2-dimetil-A/-(4-{2-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-1 - il]etil}cikloheksil)acetamid, -4-cijano-/V-(4-{2-[4-(4-fluorofenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)butanamid, - 3,3,3-trifluoro-/V-(4-{2-[4-(4-fluorofenil)piperazin-lHl]etil}cikloheksil)propanamid, - 2-cijano-A/-(4-[2-[4-(4-etilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)acetamid, - 4-cijano-A/-(4-{2-[4-(2-etilfenil)piperazin-1 -il]etil}cikloheksil)butanamid, -1 -(4-{2-[4-(2-fluorofenil)piperazin-1 -il]etil}cikloheksiliden)propan-2-on, hidrohlorid,
-1 -(4-{2-[4-(2-fluorofenil)piperazin-1 -il]etil}cikloheksil)propan-2-on, hidrohlorid,
- 1-(1,3<ljhidroizoindol-2Hl)-2-(4-{2-[4-{3-trilfuorometilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksiliden)etanon, hidrohlorid, -1-(1,3-dihidroizoindol-2-il)-2-(442-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-1l]etil}cikloheksil)etanon hidrohlorid 60/40 smeša izomera, -1 -pirolidin-1 -il-2-(4-(2-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-1 -il]etil}cikloheksiliden)etanon, - /V,/V-dimetil-2-(4-{2-[4-(3-tirfluoromeM^ - /V,/V-dimetil-2-(4-{2-[4-(34irfluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)a -1 -pirolidin-1 -il-2-(4-{2-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-1 -il]etil}cikloheksil)etanon, - /V-metil-2-(4-{2-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)acetamid, - /V-(2-metoksietil)-2-(4-{2-[4-(3-trifluorornetilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)acetamid, -A/-(2-metoksietil)-2-(4-{2-[4-(3-tirfluorometilfenil)piperazin-1il]etil}cikloheksiliden)acetamid, -W-(2-metoksietil)-2-(4-{2-[4-(3-trifluorornetilfenil)piperazin-1il]etil}cikloheksil)acetamid, hidrohlorid, -2-{4-{2-[4-(2-fluorofenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksiliden)-A/-metilacetamid, -2-(4-{2-[4-(2-fluorofenil)piperazin-1 -il]etil}cikloheksil)-/V-metilacetamid, -2-(4-{2-[4-(2-fluorofenil)piperazin-1 -il]etil}cikloheksiliden)-1 -pirolidin-1 -iletanon, -2-(4-{2-[4-(2-fluorofenil)piperazin-1 -il]etil}cikloheksil)-1 -pirolidin-1 -iletanon, -2^4-{2-[4-(2-fluorofenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksiliden)-/V-(2,2,2-trifluoroetil)acetamid, -2-(4-{2-[4-(2-fluorofenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)-/\/-(2,2,2-trifluoroetil)acetamid, -2-(4-{2-[4-(2-fluorofenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksiliden}-A/-propilacetamid, -2-{4-{2-[4-(2-fluorofenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)-/\/-propilacetamid, -fV-cijanometil-2-(4-{2-[4-(2-fluorofenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksiliden)acetamid, -A/-cijanometil-2-(4-{2-[4-(2-fluorofenil)piperazin-1il]etil}cikloheksil)acetamid, -1-(4-fluorofenil)-2-(4-{2-[4-(3-tirfluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}piperidin-1-il}etanon, dihidrohlorid, -1 -{4-[2-(4-p-tolilpiperazin-1 -il)etil]piperidin-1 -il}propan-2-on, -1 -(4-{2-[4-(3,5-dihlorofenil)piperazin-1 -il]etil}piperidin-1 -il)propan-2-on, -4-cijano-A/-(4-{2-[4-(3-propilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)butanarnid, -2<:ijano-A/-(442-[4-(3-fluoro-2-metilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)acetamid,
-4-cijano-A/-[4-(2-{4-[3-(1,1 -difluoroetil)fenil]piperazin-1 -il}etil)cikloheksil]butanamid,
- /V-{4-[2-(4-benzo[1,3]dioksol-5-ilpiperazin-1 -il)etil]cikloheksil}-2-cijanoacetamid, -2-cijano-/V-{4-{2-[4-(2,3<Jihidro -1 -(4-{2-[4-(5,6,7,8-tetrahidronaftalin-1-il)piperazin-1 -il]etil}piperidin-1-il)propan-2-on -1 -(4-{2-[4-(2-fluoro-3-trifluorometilfenil)piperazin-1 -il]etil}piperidin-1 -il)propan-2-on, dihidrohlorid, -1 -(4-{2-[4-(2-metil-3-trifluorometilfenil)piperazin-1 -il]etil}piperidin-1 -il)propan-2-on, dihidrohlorid, -3,3,3-trifluoro-/V-{4-[2-(4-hinolin-5-ilpiperazin-1-il)etil]cikloheksil}propanamid, -4-cijano-A/-{4-[2-(4-hinolin-5-ilpiperazin-1-il)etil]cikloheksil}butanamid, -2-cijano-A/-(442-[4-(4-fluoro-3-metilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)acetamid, -1 -(4-{2-{4-(3-trifluorometilfenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1 -il]etil}piperidin-1 -il)propan-2-on, dihidrohlorid, - 2-cijano-ciklopropankarboksilna kiselina (4-{2-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-1 -il]etil}cikloheksil)amid, - 2-cijano-A/-(4-{2-[4-(3,4-difluorofenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)acetamid, -2-cijano-/V-(4-{2-[4-(3-etilfenil)-3,6<Jihidro-2H-piirdin-1-il]etil}cikloheksil)acetam -4^ijano-N-(4^2-[4-(3-etilfenil)-3,6<lihidro-2H-piridin-1-il]etil}cikloheksil)butanamid, -2-cijano-A/-(4-{2-[4-(3-etilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)acetamid,
-1 -(4-{2-[4-(3-etilfenil)piperazin-1 -il]etil}piperidin-1 -il)propan-2-on,dihidrohlorid,
- 5-(4-{2-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-1 -il]etil}piperidin-1 -il)pentan-2-on, dihidrohlorid, -1 -(4-{2-[4-(3-hloro-2-fluorofenil)piperazin-1 -il]etil}piperidin-1 -il)propan-2-on, dihidrohlorid, - 1-{4-[2-(4-/7?-tolilpiperazin-1-il)etil]piperidin-1-il}propan-2-on, dihidrohlorid, - 1-{4-{2-[4-(3-fluoro-2-metilfenil)piperazin-1-il]etil}piperidin-1-il)propan-2-on, dihidrohlorid, -2-metansulfinil-N-(442-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)acetamid, -2-cijano-A/-(4-{2-[4-(3-izopropilfenil)piperazin-1 -il]etil}cikloheksil)acetamid, -2-cijano-A/-(4-{2-[4-(3,5-dimetilfenil)piperazin-1 -il]etil}cikloheksil)acetamid, -2-metansulfonil-A/-(442-[4-(34rifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)acetamid, -1 -{4-[2-(4-hinolin-8-ilpiperazin-1 -il)etil]piperidin-1 -il}propan-2-on, dihidrohlorid, -2-cijano-A/-(4-{2-[4-(3-fluoro-4-metilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)acetamid, -2-cijano-A/-(4^2-[4-(3,4-dimetilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)acetamid -2-cijano-A/-(442-[4-(3,4,54rifluorofenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)acetamid, -2-cijano-A/-(442-[4-(24luoro-34rifluorometilfenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]etil}cikloheksil)acetamid, -2-cijano-/V-(4^2-[4-(3-trifluorometilsulfanilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil^ -1 -(4-{2-[4-(3,5-dimetilfenil)piperazin-1 -il]etil}piperidin-1 -il)propan-2-on, dihidrohlorid, -1 -(4-{2-[4-(3-metoksifenil)piperazin-1 -il]etil}piperidin-1 -il)propan-2-on, dihidrohlorid, - 2-{4-{2-[1 -(2-oksopropil)piperidin-4-il]etil}piperazin-1-il}benzonitril, dihidrohlorid, -1 -(4-{2-[4-(3-propilfenil)piperazin-1 -il]etil}piperidin-1 -il}propan-2-on, dihidrohlorid, -1 -(4-{2-[4-(3-trifluorometoksifenil)piperazin-1 -il]etil}piperidin-1 -il)propan-2-on, dihidrohlorid, -1 -(4-{2-[4-(2-etilfenil)piperazin-1-il]etil}piperidin-1-il)propan-2-on, dihidrohlorid, -1 -{4-[2-(4-hinolin-5-ilpiperazin-1 -il)etil]piperidin-1 -il}propan-2-on, dihidrohlorid,
-2-cijano-A/-(4-{2-[4-(3-metansulfonilfenil)piperazin-1 -il]etil}cikloheksil)acetamid,
- 4-(4-{2-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-1 -il]etil}piperidin-1 -il)butan-2-on, dihidrohlorid,
-1 -{4-[2-(4-indan-4-ilpiperazin-1-il)etil]piperidin-1 -il}propan-2-on, dihidrohlorid,
- 2-cijano-A/-(4-{2-[4-(3-difluorometilfenil)piperazin-1 - il]etil}cikloheksil)acetamid, -4-cijano-A/-(442-[4-(2-fluoro-3-trifluorometilfenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]etil}cikloheksil)butanamid, - 4-cijano-A/-(4-{2-[4-(3-fluoro-2-metilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)butanamid, -4-cijano-A/-(4-{244-(3,4-difluorofenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)butanamid, - 4-cijano-A/-(4-{2-[4-(4-fluoro-3-metilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)butanamid, - A/-(4-{2-[4-(4-hloro-2-fluorofenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)-2 -cijanoacetamid, - A/-(4-{2-[4-(4-hloro-3-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)-2-cijanoacetamid, - 2-cijano-A/-(4-{2-[4-(4-fluorofenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]etil}cikloheksil)acetamid, - A/-(4-{2-[4-(4-hlorofenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]etil}cikloheksil)-2-cijanoacetamid, - 4-cijano-A/-(4-{2-[4-(3-trifluorometilsulfanilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)butanamid,
- 4-cijano-A/-(4-{2-[4-(3-difluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)butanamid,
- A/-{4-[2-(4-benzo[1,3]dioksol-5-ilpiperazin-1 -il)etil]cikloheksil}-4-cijanobutanamid, -4-cijano-A/-(4-{2-[4-(2-fluoro-3-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)butanamid, -4-cijano-A/-(4-{2-[4-(4-fluoro-3-metilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)butanarnid, hidrohlorid, - 4-cijano-N-(4-{2-[4-(3,4-dihlorofenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)butanamid, - A/-(4-{2-[4-(3-hloro-4-metilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)-2-cijanoacetamid, -2-cijano-A/-(4-{2-[4-(4-cijanofenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)acetamid,
- 4-cijano-A/-(4-{2-[4-(2,5-dihlorofenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)butanamid,
- ciklopent-3-enkarboksilna kiselina (4-{2-[4-(2-metoksifenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)amid, -2-ciklopent-2-enil-A/-(4-{2-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)acetamid, - 4-cijano-A/-(4-{2-[4-(3,4,5-trifluorofenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)butanamid, - A/-(4-{2-[4-(3-acetilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)-4-cijanobutanamid,
- 2-cijano-A/-(4-{2-[4-(2-cijanofenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)acetamid,
- 4-cijano-A/-(4-{2-[4-(2-cijanofenil)piperazin-1 -il]etil}cikloheksil)butanamid,
- ciklopent-3-enkarboksilna kiselina (4-{2-[4-(3-etilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)amid,
- ciklopent-3-enkarboksilna kiselina {4-[2-(4-m-tolilpiperazin-1-il)etil]cikloheksil}
- ciklopent-1-enkarboksilna kiselina {4-[2-(4-m-tolilpiperazin-1-il)etil]cikloheksil}amid, - A/-(4-{2-[4-(3-hloro-4-metilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)-4-cijanobutanamid, - 4-cijano-/V-(4-{2-[4-(2-metoksifenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)butanamid, - ciklopent-1-enkarboksilna kiselina (4-{2-[4-(2,4-difluorofenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)amid, -/V-(4-{2-[4-(2,4-difluorofenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)-2-(4-fluorofenoksi)acetamid, - A/-(4-{2-[4-(2,4-difluorofenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)-3,3,3-trifluoropropanamid, - 2-ciklopent-3-enil-/V-(4-{2-[4-(2-fluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)acetamid - A/-(4-{2-[4-(2-hloro-4-fluoro-5-metilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)-2-cijanoacetamid, - A/-(4-{2-[4-(2-hloro-4-fluoro-5-metilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)-4-cijanoacetamid, - 4-cijano-A/-(4-{2-[4-(5-metoksi-2-metilfenil)piperazin-1-it]etil}cikloheksil)butanam
- 4-cijano-A/-(4-{2-[4-(3,5-dimetoksifenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)butanam
- /V-(4-{2-[4-(3-hloro-2-cijanofenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)-4-cijanobutanami
- cikloheks-1-enkarboksilna kiselina (4-{2-[4-(3-fluorofenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)amid, - 4-cijano-A/-(4-{2-[4-(3-fluorofenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)butanamid, - W-(4-(2-[4-(3-fluorofenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)-2-fenoksiacetamid, - /V-(4-{2-[4-(3-fluorofenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)sukcinamid, - N-(4-[2-[4-(3-fluorofenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)sukcinamid, -2-cijano-/V-(4-{2-[4-(3,5-dimetilfenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]etil}cikloheksil)acetamid, - ciklopent-1-enkarboksilna kiselina (4-{2-[4-(3-fluorofenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)amid, -4-cijano-A/-(4-{2-[4-(2,4-difluorofenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)butanamid, - 3-cijano-A/-(4-{2-[4-(2,4-difluorofenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)propanamid, - A/-(4-{2-[4-(2-hloro-5-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)-4-cijanobutanamid, -4-cijano-A/-(4-{2-[4-(2-metoksi-5-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)butanamid, -4-cijano-/V-(4-{2-[4-(3,5-dimetilfenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]etil}cikloheksil)butana
-1 H-inden-2-karboksilna kiselina (4-{2-[4-(3-fluorofenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)amid,
- ciklopent-3-enkarboksilna kiselina (4-{2-[4-(3-fluorofenil)piperazin-1 - il]etil}cikloheksil)amid,
- 3,3,3-trifluoro-/V-(4-[2-[4-(3-fluorofenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)propanannid,
- 3-dietilamino-/\/-(4-{2-[4-(3-fluorofenil)piperazin-1 - il]etil}cikloheksil)propanamid, - 3-cijano-A/-(4-{2-[4-(3-fluorofenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)propanamid, -4-cijano-A/-(4-{2-[4-(2,5-dimetilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)butanamid, - A/-(4-{2-[4-(5-hloro-2-fluorofenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)-4-cijanobutanamid, - A/-(4-(2-[4-(5-hloro-2-metoksifenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)-4-cijanobutanamid! -4-cijano-/V-(4-(2-[4-(3-metoksifenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)butanamid, - ciklopent-1-enkarboksilna kiselina (4-{2-[4-(3-metoksifenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)amid, - 3-Cijano-/V-(4-{2-[4-(3-metoksifenil)piperazin-1il]etil}cikloheksil)propanamid, - A/-(4^2-[4-(3-fluorofenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)-4-metoksibutanamid, -2<iklopent-2-enil-/V-(4-{244-(3-fluorofenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)acetamid, -4-cijano-N-(442-[4-(3-metoksi-5-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}d - A/-(4^2-(4-(2-etilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)-3,3,3-trifluoropropanamid, -2-djano-/V-(4-{2-[4-(2,4-dihloor-5-trifl^ - 4-Cijano-A/-(4-{2-[4-(2,4-dihloro-5-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)butanamid, - A/-(442-[4-(3-etitfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)-2-metansulfonilacetamid, - N-(4-{2-[4-(2,3-difluorofenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)-2-metansulfonilac^ - A/-(4^2-[4-(4-hlorofenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)-2-metansulfonilacet^ -4-cijano-A/-{4-[2-(4-o-tolilpiperazin-1-il)etil]cikloheksil}butanamid, -4-cijano-A/-(4-{2-[4-(2,3-dimetilfenil)piperazin-1il]etil}cikloheksil)butanamid,
- 4-cijano-/V-(4^2-[4-(4-fluoro-3-trifluorome^
- ciklopent-1-enkarboksilna kiselina (4-{2-[4-(4-fluorofenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)amid. -4<:ijano-/V-(4-{2-[4-(3-cijano-5-trifluorome -1 -(4-{2-[4-(2-hloro-4-fluoro-5-metilfenilpiperazin-1 -il]etil}piperidin-1 -il)propan-2-on, hidrohlorid, -1 -(4-{2-[4-(3-hloro-5-metilfenil)piperazin-1 -il]etil}piperidin-1 -il)propan-2-on, dihidrohlorid, -4-cijano-A/-{4-[2-(4-fenil-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il)etil]cikloheksil}butanamid, -4-cijano-/V-(4-{2-[4-(2-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etilcikloheksil)butanamid,hidrohlorid - A/-{4-{2-[4-(3-hloro-5-rnetilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)-2-cijanoacetamid, - A/-(4-{2-[4-(3-hloro-5-metilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)-4-cijanobutanamid, -4-cijano-/V-(4-{2-[4-(2-etoksifenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)butanamid,
-4-cijano-A/-(4-{2-[4-(2-fluoro-5-metilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)butanamid,
- ciklopent-1-enkarboksilna kiselina (4-{2-[4-(2,5-difluorofenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)amid, -4-cijano-A/-{4-{2-[4-(2,5-difluorofenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)butanamid, - 2,2-difluoro-A/-(4-{2-[4-{2-fluoro-3-trifluorometilfenil)piperazin-1 -il]etil}cikloheksil)acetamid -4-cijano-A/-{4-(2-[4-(2,3-difluorofenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)butanamid,
- A/-(4-{2-[4-(2,3-difluorofenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)-3,3,3-trifluoropropanamid,
- ciklopent-1-enkarboksilna kiselina (4-{2-[4-(2,3-difluorofenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)amid - 4-cijano-N-(4-{2-[4-(3-cijanofenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)butanamid, - A/-(4^2-[4-(3-hloro-2-metoksifenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)-4-cijanobutanamid, -2-cijano-A/-(4-{2-[4-(2,3,4-trifluorofenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)acetamid, -4-cijano-A/-(4-[2-[4-(2,3,4-trifluorofenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)butanamid, - 3,3,3-trifluoro-A/-(4^2-[4-(3-metansulfonilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)propanamid, -1 -(4-{2-[4-(3-fluorofenil)piperazin-1 -il]etil}piperidin-1 -il)propan-2-on, dihidrohlorid, -1 -(4-{2-[4-(3-etoksifenil)piperazin-1-il]etil}piperidin-1 -il)propan-2-on, dihidrohlorid, -1 -(4-{2-[4-(2,4-difluorofenil)piperazin-1 -il]etil}piperidin-1 -il)propan-2-on, dihidrohlorid, -2-cijano-A/-{4-[2-(4-indan4-ilpiperazin-1-il)etil]cikloheksil}acetamid,
-4-cijano-/V-{4-[2-(4-indan-4-ilpiperazin-1-il)etil]cikloheksil}butanamid,
- ciklopent-1-enkarboksilna kiselina (4-{2-(4-(2-fluoro-3-trifluorometilfenil)piperazin-1-i l]eti l}ciklo heksi l)a m id, - A/-(4-{2-[4-(2-fluoro-3-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil}sukcinamid, -4-cijano-2,2-difluoro-A/-(4-{2-[4-(2-fluoro-3-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)butanamid, -2J2,24rifluoro-A/-(4-{2-[4-(3-metansulfonilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)acetamid,
-A/-{4-[2-(4-bifenil-3-ilpiperazin-1-il)etil]cikloheksil}-4-cijanobutanamid,
- ciklopent-1-enkarboksilna kiselina (4-{2-[4-(3,4,5-trifluorofenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)amid, -2-etoksi-A/-(4-{2-[4-(3,4,5-trifluorofenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)acetamid, - ciklopent-3-enkarboksilnakiselina(4-{2-[4-(3,4,5-trifluorofenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)amid, - 4-cijano-N-{4-[2-(4-p-tolilpiperazin-1-il)etil]cikloheksil}butanamid) -4,4,4-trifluoro-N-(4-{2-[4-(3-metansulfonilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)butanamid - A/-(4-{2-[4-(2-fluoro-3-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)-4-metoksibutanamid, - A/-(4-{2-[4-(4-hloro-2-fluorofenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)-4-cijanobutanamid, -2-Cijano-/V-(4-{2-[4-(2,4,5-trifluorofenil)piperazin-1- il]etil}cikloheksil)acetamid, -4-Cijano-A/-(4-{2-[4-(2,4,5-trifluorofenil)piperazin-1il]etil}cikloheksil)butanamid,
-2-etoksi-/V-{4-[2-(4-p-tolilpiperazin-1-il)etil]cikloheksil}acetamid,
- ciklopent-1-enkarboksilna kiselina {4-[2-(4-p-tolilpiperazin-1-il)etil]cikloheksil}amid,
- 5,6-dihidro-4H-piran-3-karboksilna kiselina (4-{2-[4-(2-fluoro-3-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksilamid, - 3,3,3-trifluoro-A/-[4-(2-{4-[3-(1-hidroksietil)fenil]piperazin-1 -il}etil}cikloheksil]propanamid,
-2-etoksi-A/-(442-[4-(2-fluoro-3-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)acetamid,
- N-(4-{2-[4-(4-hlorofenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)-4-cijanobutanamid,
- N-(4-{2-[4-(4-hlorofenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)-3,3,3-trifluoropropanamid,
-1 -(4-{2-[4-(4-hloro-2-fluorofenil)piperazin-1 -il]etil}piperidin-1 -il)propan-2-on,
- 1-(4-{2-[4-(2-fluoro-4-metilfenil)piperazin-1-il]etil}piperidin-1-il)propan-2-on, -4-cijano-N-(4^2-[4-(2-metoksi-5-metilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)butanamid, - 2-cijano-/\/-(4-f2-[4-(2-fluoro-4-metilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)acetamid,
- 4-cijano-A/-(4-{2-[4-(2-fluoro-4-methy(fenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)butanamid
- ciklopent-1 -enkarboksilna kiselina (4-{2-[4-(3,4-dihlorofenil)piperazin-1 - il]etil}cikloheksil)amid,
- /\/-(4-{2-[4-(3,4-dihlorofenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil}-2-etoksiacetamid,
- ciklopent-1-enkarboksilna kiselina (4-{2-(4-(4-hlorofenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)amid,
- A/-(442-[4-(3-hloro-4-metilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)-2-etoksiacetamid,
- ciklopent-1-enkarboksilna kiselina (4-{2-[4-(3-hloro4-metilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)amid, - A/-(4-{2-[4-(3-hloro-4-metilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)-3,3,3-trifluoropropanamid,
- 3,3,3-trifluoro-A/-{4-(2-(4-p-tolilpiperazin-1-il)etil)cikloheksil}propanamid,
- ciklopent-3-enkarboksilna kiselina (4-{2-[4-(2,4-<jifluorofenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)amid,
- 1-(4-{2-[4-(3,4-dihlorofenil)piperazin-1-il]etil}piperidin-1-il)propan-2-on,
- 1-(4-{2-[4-(4-fiuorofenil)piperazin-1-il]etil}piperidin-1-il)propan-2-on,
- 4,5-dihidrofuran-3-karboksilna kiselina (4-{2-[4-(2-fluoro-3-trifluorometilfenil)piperazin-1 - il]etil}cikloheksil)amid, -/V-(4^2-(4-(4-hlorofenil)-3,6-dihidro-2H-piirdin-1-il]etil}cikloheksil)-2-etoksiacetamid, - A/-(4^2-[4-(4-hlorofenil)-3,6-dihidro-2H-piirdin-1-il]etil}cikloheksil)-4-cijanobutanamid,
- 4^ijano-A/-(4-{2-[4-(4-1luorofenil)-3,6-dihidro-2/-/-piridin-1 -il]etil}cikloheksil)butanamid,
- pirolidin-2-karboksilna kiselina (4-{2-[4-(2-fluoro-3-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)amid, - A/-(442-[4-(34-dihlorofenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)-4-metoksibutanamid, - A/-(4-{2-[4-(2,4-difluorofenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)-2-etoksiacetamid, - A/-(4-{2-[4-(2,4-difluorofenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)-4-metoksibutanamid, - 4-cijano-/V-(4^2-[4-(3,4<limetilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)butanarnid,
- /V-(4-{2-[4-(34-dimetilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)-4-metoksibutanamid,
- ciklopent-1 -enkarboksilna kiselina (4-{2-[4-(3,4-dimetilfenil)piperazin-1 - il]etil}cikloheksil)amid, - A/-(4-{2-[4-(3,4-dimetilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)-2-etoksiacetamid, - A/-(4^2-[4-(3,4-dimetilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)-3,3,3-trifluoropropanamid, -4-cijano-A/-(4-{2-[4-(5,6,7,8-tetrahidronaftalin-2-il)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)butanamid - W-(442-[4-(3-cijanofenil)piperazin-1-i^ - ciklopent-1-enkarboksilna kiselina (4-{2-[4-(3-cijanofenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)amid, - A/-(4-{2-[4-(3-cijanofenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)-4-metoksibutanamid, - 2-etoksi-A/-(4^2-[4-(2-fluoro-5-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)acetamid, - A/-(4-[2-[4-(4-hloro-fenil)piperazin-1-il]etil}-cikloheksil)-2-etoksiacetamid, - /V-(442-[4-(2-fluoro-3-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)-2-propoksiacetamid, - ciklopent-1 -enkarboksilna kiselina (4-{2-[4-(4-hloro-2-fluorofenil)piperazin-1 - il]etil}cikloheksil)amid, - ciklopent-1-enkarboksilna kiselina- (4-{2-[4-(2-fluoro-4-metilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)amid, -2-cijano-/V-(4-{2-[4-(3,4-dihloro-2-fluorofenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)acetamid, -4-cijano-A/-(4-{2-[4-(3,4-dihloro-2-fluorofenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)butanamid, - A/-(4-{2-[4-(2,5-dihlorofenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)-2-etoksiacetamid,
-4<;ijano-/V-(4-{2-[4-(2-cijano-3-fluorofenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)butanamid,
- ciklopent-1-enkarboksilna kiselina (4^2-[4-(2,4,5-trifluorofenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)amid, - 4,5-dihidrofuran-3-karboksilna kiselina {4-{2-[4-(3-cijanofenil)piperazin-1-
il]etil}cikloheksil}amid,
- ciklopent-1 -enkarboksilna kiselina (4-{2-[4-(5-hloro-2-fluorofenil)piperazin-1 - il]etil}cikloheksil)amid,
-4-cijano-A/-(4-{2-[4-(3-oksazol-2-ilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)butanamid,
- 4,5-dihidrofuran-3-karboksilna kiselina (4-[2-[4-(2,4-difluorofenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)amid, - W-(4-{2-[4-(3-hloro-5-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)-2-cijanoacetamid, - A/-(4^2-[4-(3-hloro-5-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)-4-cijanobutanamid, -2-cijano-/\/-(4-[2-[4-(3-oksazol-2-ilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)acetamid,
-2-etoksi-A/-(4-{2-[4-(4-fluorofenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]etil}cikloheksil)acetamid,
- 4,5-dihidrofuran-3-karboksilna kiselina (4-{2-[4-(3-oksazol-2-ilfenil)piperazin-1 - il]etil}cikloheksil)amid,
- (4-[2-[4-(2,3-dimetilfenil)piperazin-1-il]etil}piperidin-1-il)sirćetna kiselina etilestar,
- ciklopent-1-enkarboksilna kiselina (4-{2-[4-(2-fluoro-5-metilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)amid,
-4-cijano-A/-(4-{2-[4-(3-etoksifenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)butanamid,
- ciklopent-1-enkarboksilna kiselina- (4-{2-[4-(2-fluoro-4-metilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)amid, - ciklopent-1-enkarboksilna kiselina- (4-{2-[4-(3-fluoro-4-metilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)amid, -4^ijano-A/-(4^2-[4-(3-fluoro-4-metilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)butanamid,
-2-etoksi-A/-(4-[2-[4-(3-fluoro^-metilfenil)-piperazin-1-il]etil}cikloheksil)acetamid,
- 4-cijano-/V-(4-{2-[4-(3-(1 -hidroksipropil)fenil)piperazin-1 -il]etil}cikloheksil)butanamid, -pirolidin-2-karboksilna kiselina-(4-{2-[4-(3-cijanofenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)amid, dihidrohlorid
-2-metoksi-/V-(4-{2-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-piperazin-1 -il]etil}cikloheksil)acetamid,
- ciklopent-1-enkarboksilna kiselina (4-[2-[4-(2,3,4-trifluorofenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)amid, -4<:ijano-/V-(4-{2-[4-(4-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil}butanamid,
- A/-(4-{2-[4-(2,5-dihlorofenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)-2-etoksiacetamid,
- pirolidin-2-karboksilna kiselina-(4-{2-[4-(2-fluoro-5-trifluorometil)piperazin-1 - il]etil}cikloheksil)amid,
- /V-(4-{2-[4-(3-hloro-2-metirfenil)piperazin^
-1- (442-[4-(3,4-dimetirfenil)piperazin-1-il]etil}piperidin-1-il)propan-2-on,
-1 - (4-{2-[4-(3,4-dihloro-2-fluorofenil)piperazin-1-il]etil}piperidin-1 -il)propan-2-on,
- pirolidin-2-karboksilna kiselina-(4-{2-[4-(2,4-difluorofenil)piperazin-1 - il]etil}cikloheksil)amid, dihidrohlorid, - A/-(4^2-[4-(3-hloro-2,4-difluorofenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)-2-cijanoacetamid, - A/-(4-{2-[4-(3-hloro-2,4-difluorofenil)piperazin-1 -il]etil}cikloheksil)-4-cijanoacetamid, -1 -(4-{2-[4-(2-fluoro-5-trifluorometilfenil)piperazin-1 -il]etil}piperidin-1 -il]piperidin-1 -il)propan-2-on, dihidrohlorid, -1 -(4-{2-[4-(3-hloro-2-metoksifenil)piperazin-1 -il]etil}piperidin-1 -il}propan-2-on, dihidrohlorid, -2-cijano-A/-(442-[4-(4-trifluorometilfenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]etil}cikloheksil)acetamid, - ciklopent-1-enkarboksilna kiselina {4-[2-(4-o-tolilpiperazin-1-il)etil]cikloheksil}amid, - 2-etoksi-A/-{4-(2-(4-o-tolilpiperazin-1 -iletil]cikloheksil}acetamid, -4-cijano-A/-{4-[2-(6-cijano-3,4-dihidro-1/-/-izohinolin-2-il)etil]cikloheksil}butanamid, -2-cijano-A/-{4-[2-(6-cijano-3,4-dihidro-1/-/-izohinolin)etil]cikloheksil}acetamid, -A/-(4-{2-[4-(3-etilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)-4-metoksibutanamid, -5,6-dihidro-4H-piran-2-karboksilna kiselina (4-{2-[4-(3-etilfenil)piperazin-1 - il]etil}cikloheksil)amid, - 5,6-dihidro-4H-piran-2-karboksilna kiselina (4-{2-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)amid,
- 2-etoksi-/V-(4-{2-[4-(3-etilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)acetamid,
- 4,5-dihidrofuran-3-karboksilna kiselina (4-{2-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-1 - il]etil}cikloheksil)amid, - 5,6-dihidro-4H-piran-2-karboksilna kiselina (4-{2-[4-(2,4-difluorofenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)amid,
- 2-cijano-/V-[4-(2-{4-[3-(1 -hidroksipropil)fenil]piperazin-1 il}etil)cikloheksil]acetamid,
- ciklopent-1-enkarboksilna kiselina (4-(2-[4-(2,4-difluorofenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1 -il]etil}cikloheksil)amid, - 4-metoksiW-(4H?-[4-(3,4,54rifl -1 -[4-[2-(4-indan-5-ilpiperazin-1 -il)etil]piperidin-1-il}propan-2-on, dihidrohlorid, -4-Cijano-A/-(4-{2-[4-(4-trifluorometilfenil)-3,6-dihidro-2/-/-piridin-1-il]etil}cikloheksil)butanamid, -ciklopent-1 -enkarboksilna kiselina (4-{2-[4-(4-metoksifenil)piperazin-1 - il]etil}cikloheksil)amid, -2-etoksi-A/-(4-{2-[4-(4-metoksifenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)acetamid, -2-cijano-/V-(4^2-[4-(4-metoksifenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)acetamid, -2-cijano-N-(4-{2-[4-(3,5-difluoro-4-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)acetamid, - 2-cijano-A/-[4-{2-{4-[3-(1 -hidroksi-2-metilpropil)fenil]piperazin-1 - il}etil}cikloheksil]acetamid,
-1 -(4-{2-[4-(5,6,7,8-tetrahidro-naftalin-2-il)piperazin-1 -il]etil}piperidin-1 -il)propan-
2-on,
-N-(4-{2-[4-(3-hloro-5-metilfenil)piperazin-1 -il]etil}cikloheksil)-2-etoksiacetamid, -A/-(4-{2-[4-(3-hloro-5-metilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)-4-etoksibutanamid, -N-(4-{2-[4-(2-hloro-4-fluoro-5-metilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)-2-etoksiacetamid, -/V-(4-{2-[4-(2-hloro-4-fluoro-5-metilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)-4-metoksibutanamid -1 -(4-{2-[4-(3-hloro-5-fluorofenil)piperazin-1 -il]etil}piperidin-1 -il)propan-2-on, -4-cijano-A/-(4-{2-[4-(4-metoksifenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)butanamid, -1 -(4-{2-(4-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]dioksepin-6-il)piperazin-1 il]etil}piperidin-1 - il)propan-2-on, dihidrohlorid, -1 -{4-[2-(4-benzo[1,3]dioksol-5-ilpiperazin-1 -il)etil]piperidin-1 -il}propan-2-on, - ciklopent-1-enkarboksilna kiselina (4-{2-[4-(2-fluorofenil)-3,6-dihidro-2W-piridin-1-il]etil}cikloheksil)amid,
-2-cijano-/V-(4-{2-[4-(2-fluoro-5-trifluorometilfenil)piperazin-1-
l]etil}cikloheksil)acetamid,
-1 -(4-{2-[4-(4-trifluorometilfenil)piperazin-1 -il]etil}piperidin-1 -il)propan-2-on, -1 -(4-{2-[4-(3-trifluorometilsulfanilfenil)piperazin-1 -il]etil}piperidin-1 -il)propan-2-on, -1 -[4-(2-(4-[3-(1,1 -difluoroetil)fenil]piperazin-1 -il}etil)piperidin-1 -il]propan-2-on, dihidrohlorid, -1 -(4-{2-[4-(3-difluorometilfenil)piperazin-1 -il]etil}piperidin-1 -il)propan-2-on, dihidrohlorid -1 -{4-[2-(4-benzo[1,3]dioksol-4-ilpiperazin-1 -il)etil]piperidin-1 -il}propan-2-on, dihidrohlorid -1 -(4-{2-(4-(3-hloro-4-fluorofenil)piperazin-1 -il]etil}piperidin-1 -il)propan-2-on, -4-Cijano-A/-(4-{2-[4-(3-tirfluorometilfenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]etil}cikloheksil)butanamid, - A/-(4-{2-[4-(3-hloro-4-fluorofenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)-2-cijanoacetamid,
-1 -(4-{2-[4-(4-hlorofenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1 -il]etil}piperidin-1 -il)propan-2-on,
- 4-(4-{2-[1 -(2-oksopropil)piperidin-4-il]etil}piperazin-1 -il}-benzonitril, dihidrohlorid, -1 -(4-{2-[4-(2-fluoro-5-metilfenil)piperazin-1 -il]etil}piperidin-1 -il)propan-2-on, dihidrohlorid - A/-(4-{2-[4-(3-hloro-4-fluorofenil)piperazin-1 -il]etil}cikloheksil)-4-cijanobutanamid, -A/-(4-{2-[4-(2-hloro-5-cijanofenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)-2-cijanoacetamid, -1-(4-{2-[4-(2,6-di-ferc-butilpirimidin-4-il)piperazin-1-il]etil}piperidin-1-il)propan-2-on, dihidrohlorid
- A/-(4-{2-[4-(2-hloro-5-cijanofenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)-4-cijanobutanamid,
- A/-(4-{2-[4-(3-hloro-2,4-difluorofenil)piperazin-1 - il]etil}cikloheksil)sukcinamid, -1 -(4-{2-[4-(3-acetilfenil)piperazin-1 -il]etil}piperidin-1 -il)propan-2-on,
-1 -[3-(4-{2-[1 -(2-oksopropil)piperidin-4-il]etil}piperazin-1 -il)fenil]propan-1 -on,
- 2-metil-1 -[3-(4-{2-[1 -(2-oksopropil)piperidin-4-il]etil}piperazin-1 -
il)fenil]propan-1 -on, dihidrohlorid,
-1 -[4-(2-{4-[3-(1 -hidroksietil)fenil]piperazin-1 -il}etil)piperidin-1 -il]propan-2-on,
- 1-[4-(2-{4-[3-(1-hidroksipropil)fenil]piperazin-1-il}etil)piperidin-1-il]propan-2-on, -1 -[4-(2-{4-[3-(1 -hidroksi-2-metilpropil)fenil]piperazin-1 -il}etil)piperidin-1 - il]propan-2-on,
- 3-[4-[2-(4-indan^-ilpiperazin1-il)etil]piperidin-1-il}-3-oksopropanonitril, hidrohlorid,
- 1-{4-[2-(4-indan-4-ilpiperazin-1-il)etil]piperidin-1-il}propan-1,2-dion, hidrohlorid,
- 1-(4-(2-[4-(2,3-dihlorofenil)piperazin-1-il]etil}piperidin-1-il}propan-1,2-dion, hidrohlorid,
- 3-(4-{2-[4-(2,3-dihlorofenil)piperazin-1 -il]etil}piperidin-1 -il}-3-oksopropanonitril, hidrohlorid - 2-cijano-A/-(4-{2-[4-(4-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)acetamid, -1 -(4-{2-[4-(2-etoksifenil)piperazin-1 -il]etil}piperidin-1 -il)propan-2-on, dihidrohlorid, -1 -(4-{2-[4-(4-fluorofenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1 -il]etil}piperidin-1 -il)propan-2-on, -A/-(4-{2-[4-(2-fluoro-5-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)-4-metoksibutanamid -1 -(4-{2-[4-(2,5-dihlorofenil)piperazin-1 -il]etil}piperidin-1 -il)propan-2-on, dihidrohlorid, -1 -(4-{2-[4-(3-hloro-4-metilfenil)piperazin-1 -il]etil}piperidin-1 -il)propan-2-on, -1 -{4-[2-(4-indan-4-il-3,6-dihidro-2H-piridin-1 -il)etil]piperidin-1 -il}propan-2-on, dihidrohlorid -4-{4-[2-(4-indan-4-ilpiperazin-1-il)etil]pipeirdin-1-il}-4-oksobutanamid, -1 -[4-[2-(4-indan-4-ilpiperazin-1 -il)etil]piperidin-1-ilbutan-1,2-dion,hidrohlorid, -1 -(4-{2-[4-(3-metansulfonilfenil)piperazin-1 -il]etil}piperidin-1 -il)propan-2-on, dihidrohlorid - 1-(4-{2-[4-(3-hloro-2,4-difluorofenil)piperazin-1-il]etil}piperidin-1-il)propan-2-on, -1 -{4-[2-(4-fenil-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il)etil]piperidin-1 -il}propan-2-on, -2K:ijano-/V-(4^2-[4-(3,5-dimetilfenil)-3,6-dihidro-2H-piirdin-1-il]etil}cikloheksil}acetami hidrohlorid, -1 -(4-{2-[4-(3-fluoro-4-metilfenil)piperazin-1 -il]etil}piperidin-1 -il)propan-2-on, dihidrohlorid -2^2-[1-(2-oksopropil)piperidin-4-il]etil}-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-karbonitril, dihidrohlorid, -1 -(4-{2-[4-(4-hloro-3-trifluorometilfenil)piperazin-1 -il]etil}piperidin-1 -il)propan-2-on, dihidrohlorid, -1 -[4-[2-(4-bifenil-3-ilpiperazin-1-il)etil]piperidin-1-il}propan-2-on, dihidrohlorid, - 1-{4-{2-[4-(4-fluoro-2-rnetilfenil)piperazin-1-il)etil}piperidin-1-il)propan-2-on, dihidrohlorid - N-(4-{2-[4-(2-fluoro-5-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)sukcinamid, - 1-(4-{2-[4-(2,5-dimetoksifenil)piperazin-1-il]etil}pipeirdin-1-il)propan-2-on,dihidrohlorid - 1-{4-[2-(4-indan-4-ilpiperidin-1-il)etil]piperidin-1-il}propan-2-on, dihidrohlorid -1 -(4-{2-[4-(4-fluorofenil)piperidin-1 -il]etil}piperidin-1 -il)propan-2-on, dihidrohlorid -1 -(4-{2-[4-(2-metoksi-5-trifluorometilfenil)piperazin-1 -il]etil}pipehdin-1 -il)propan-2-on, dihidrohlorid, -1 -{4-[2-(4-indan-4-ilpiperazin-1 -il)etil]piperidin-1 -il}pentan-2-on, dihidrohlorid -1 -(4-{2-[4-(4-fluoro-3-trifluorometilfenil)piperazin-1 -il]etil}piperidin-1 -il)propan-2-on, dihidrohlorid -1 -(4-{2-[4-(2,6-dimetilfenil)piperazin-1 -il]etil}piperidin-1 -il)propan-2-on, dihidrohlorid -1 -(4-{2-[4-(2-hloro-5-metoksifenilpiperazin-1 -il]etil}piperidin-1 -il)propan-2-on, dihidrohlorid - 1-(4-{2-[4-(3-hidroksimetilfenil)piperazin-1-il]etil}piperidin-1-il)propan-2-on, - 1-(4-{2-[4-(6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociklohepten-1-il)piperazin-1-il]etil}piperidin-1-il)propan-2-on, dihidrohlorid -1 -(4-{2-[4-(6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzocikloh - il)propan-2-on, - 3-cijano-A/-(4-{2-[4-(4-trifluorometilfenil)piperazin-1 -il]etil}cikloheksil) propanamid, - 3-cijano-A/-(4H;2-[4-(3-cijanofenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)propanamid,
-2-cijano-/V-(4^2-[4-(2-fluoro-4-trifl^^
- 4-cijano-N-(4^2-[4-(2-fluoro-4-trifluorometilfenil)piperazin-1 - il]etil}cikloheksil)-butanamid -1 -(4-{2-[4-(2-metoksi-5-metilfenil)piperazin-1 -il]etil}piperidin-1 -il)propan-2-on, dihidrohlorid -1 -(4-{2-[4-(3-hloro-5-trifluorometilfenil)piperazin-1 -il]etil}piperidin-1 -il)propan-2-on, dihidrohlorid - 4-{4-[2-(4-indan-4-ilpiperazin-1 -il)etil]piperidin-1 -il}-4-okso-butanonitril, -1 -(4-{2-[4-(3-fluoro-5-trifluorometilfenil)piperazin-1 -il]etil}piperidin-1 -il)propan-2-on, -1 -(4-{2-[4-(2-fluoro-5-trifluorometilfenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1 -il]etil}piperidin-1 - il)propan-2-on, dihidrohlorid - 4-metoksi-A/-(4-{2-[4-(2,3,4-tirfluorofenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)butanam - A/-(4-{2-[4-(3-cijanofenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)-4,4,44nTluorobutanamid, - A/-(442-[4-(3-cijanofenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)-3-metoksipropanamid, -2<;ijano-A/-(4^2-[4-(2-fluoro-5-trifluorometilfenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]etilcikloheksil)acetamid,
-1 -(4-{2-[4-(2,3,4-trifluorofenil)piperazin-1 -il]etil}piperidin-1 -il)propan-2-on,
- 1-(4-{2-[4-(3-fenoksifenil)piperazin-1-il]etil}piperidin-1-il)propan-2-on, dihidrohlorid
-1 -(4-{2-[4-(3-izopropoksifenil)piperazin-1 -il]etil}piperidin-1 -il}propan-2-on,dihidrohlorid
- 2-fluoro-5-(4-{2-[1 -(2-oksopropil)piperidin-4-il]etil}piperazin-1 -il)benzonitril, - 2-cijano-A/-(4-{2-[4-(3-cijano-4-fluorofenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)acetamid, - A/-{4-{2-[4-(3-cijano-4-fluorofenil)piperazin-1 -il]etil}cikloheksil)-4-metoksibutanamid,
- 4-cijano-A/-(4-(2-[4-(3-cijano-4-fluorofenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)butanamid,
- 1-(4-{2-[4-(2,5-difluorofenil)piperazin-1-il]etil}piperidin-1-il)propan-2-on, -2-cijano-/V-(4-{2-[4-(3-fluoro-5-trifluorometilfenil)piperaz'in-1 -il]etil}cikloheksil)acetamid, -4-cijano-N-(44;2-[4-(3-fluoro-5-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)butanam -1 -(4-{2-[4-(3-ferc-butilfenil)piperazin-1 -il]etil}piperidin-1 -il)propan-2-on,dihidrohlorid -1 -(4-{2-[4-(2-trifluorometilfenil)piperazin-1 -il]etil}piperidin-1 ~-il)propan-2-on, dihidrohlorid - 3-cijano-A/-(4-{2-[4-(2-fluoro-5-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)propanam - /V-(442-[4-(2-fluoro-54rifluoro hidrohlorid -3,3,34irfluoro-/V-(442-[4-(2-fluoro-5-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)propanamid,
- A/-(4-[2-[4-(2-fluoro-5-trifluorometilfenil)piperazin-1 -il]etil}cikloheksil)malonamid,
- 1-(4-{2-[4-(3-benziifenil)piperazin-1-il]etil}piperidin-1-il}propan-2-on, dihidrohlorid - 2-cijano-A/-(4-[2-[4-(5-etil-2-fluorofenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)acetamid, - 4-cijano-/V-(4-{2-[4-(5-etil-2-fluorofenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)butanamid, -4-metoksi-A/-{4-[2-(4-m4olilpiperazin-1-il)etil]cikloheksil}butanamid, -1 -(4-{2-[4-(3,4-difluorofenil)piperazin-1 -il]etil}piperidin-1 -il)propan-2-on, dihidrohlorid
- 1-{4-{2-[4-(4-hlorofenil) piperazin-1-il]etil}piperidin-1-il)propan-2-on, dihidrohlorid
- 1-(4-{2-[4-(3-izopropilfenil)piperazin-1-il]etil}piperidin-1-il)propan-2-on, dihidrohlorid
- 5-[4-[2-(4-indan-4-ilpiperazin-1 -il)etil]piperidin-1 -il}-5-okso-pentanonitril, hidrohlorid
- 2-etoksi-1 -{4-[2-(4-indan-4-ilpiperazin-1 -il)etil]piperidin-1 -iljetanon, hidrohlorid
- 3-(1-{2-[1 -(2-oksopropil)piperidin-4-il]etil}-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)benzonitril, -2-cijano-/V-(442-[4-(3-cijanofenil)-3,6<iih^ - A/-(442-[4-(3-cijanofenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]etil}cikloheksil)-4-metoksibutana^ - N-(4H;2-[4^3,4-dihloro-2-fluoro4enil}piperazin-1-il]etil}cikloheksil)-4-metoksibutanamid -1 -(4-{2-[4-(5-hloro-2-fluorofenil)piperazin-1 -il]etil}piperidin-1 -il)propan-2-on, dihidrohlorid -1 -(4-{2-[4-(3-metilsulfanilfenil)piperazin-1 -il]etil}piperidin-1 -il)propan-2-on, -2-cijano-A/-(442-[4-(3-cijano-2,4-difluorofenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil}acetamid, -4-cijano-/V-(4^2-[4-(3-cijano-2,4<lifluorofenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)^
-W-(4H;2-[4-(3-fluoro-2-metilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)-4-metoksibutana
- 2,6-difluoro-3-(4-{2-[1 -(2-okso-propil)piperidin-4-il]etil}piperazin-1 -il)benzonitril, - A/-(442-[4-(3,5-dihlorofenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)-4-metoksibutanamid, - A/-(4-{2-[4-(3-cijano-2,4<lifluorofenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)-4-metoksibutan -4-(4-{2-[4-(3-fluoro-54irfiuorometilfenil)piperazin-1-il]etil}piperidin-1-il)-4-oksobutanonitri -1-(4-{2-[4-(3-metoksimetilfenil)piperazin-1-il]etil}piperidin-1-il)propan-2-on, dihidrohlorid -1 ^^-^^^.^S-tetrafluorofeniOpiperazin-l -il]etil}piperidin-1 -il)propan-2-on , dihidrohlorid -1 -(4-{2-[4-(2-hloro-5-trifluorometilfenil)piperazin-1 -il]etil}piperidin-1 -il)propan-2-on,
dihidrohlorid
-1 -(4-{2-[4-(3,4,5-trifluorofenil)piperazin-1 -il]etil}piperidin-1 -il)propan-2-on, - /V-(442-[4-(4-hlorofenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)4-metoksibutanamid, -1 -(4-{2-[4-(2-terc~butil-6-trifluorometil pirimidin-4-il)piperazin-1 -il]etil}piperidin-1 -il)propan-2-on, trihidrohlorid, - /V-(4^2-[4-(2-fluoro-5-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}ciklohGksil)-2-metoksiacetam -1 -(4-{2-[4-(2,4-dihlorofenil)piperazin-1 -il]etil}piperidin-1 -il)propan-2-on, dihidrohlorid
-1 -(4-{2-[4-(2,4,5-trihlorofenil)piperazin-1 -il]etil}piperidin-1 -il)propan-2-on, dihidrohlorid
- 4-(4-{2-[4-(3-hloro-5-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}piperidin-1-il)-4-oksobutano hidrohlorid - ciklopent-1-enkarboksilna kiselina (4-[2-[4-(2-fluoro-5-trifluorometilfenilpiperazin-1-il]etil}cikloheksil)amid - A/-(4-{2-[4-(2-fluoro-5-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)-2-etansulfonilacetamid, - A/-(4-{2-[4-(2-fluoro-4-metilfenil)piperazin-1 -il]etil}cikloheksil)-4-metoksibutanamid, - 2-cijano-A/-(4-[2-[4-(2,3,4,5-tetrafluorofenil)piperazin-1il]etil}cikloheksil)acetamid, - 2-cijano-A/-(4-[2-[4-(2,4-dihlorofenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)acetamid, -1 -(4-{2-[4-(5-hloro-2-metilfenil)piperazin-1 -il]etil}piperidin-1 -il}propan-2-on, dihidrohlorid -1 -{4-{2-[4-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioksin-6-il)piperazin-1 -il]etil}piperidin-1 il)propan-2-on, -4-cijano-A/-(4-{2-[4-(2-fluoro-5-trifluorometilfenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]etil}cikloheksil)butanamid, -/V-(442-[4-(2-fluoro-5-trifluorometilfenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1il]etil}cikloheksil)-4-metoksibutanamid, -1 -(4-{2-[4-(2,5-dimetilfenil)piperazin-1 -il]etil}piperidin-1 -il)propan-2-on, dihidrohlorid - /\/-(4-{2-[4-(3,5-dimetilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)-4-metoksibutanarnid, - 3-cijano-A/-(4-{2-[4-(3,5-dimetilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)propanamid, -2-cijano-A/-(4-{2-[4-(2,4,5-trihlorofenil)piperazin-1il]etil}cikloheksil)acetamid, -1 -(4-{2-[4-(3-fluoro-5-metilfenil)piperazin-1 -il]etil}piperidin-1 -il)propan-2-on, dihidrohlorid - A/-(4-{2-[4-(3,4-dihloro-2-fluorofenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)-2-metoksiacetamid, -3-cijano-A/-(4-{2-[4-(3,4-dihloro-2-fluorofenil)piperazin-1il]etil}cikloheksil)propanamid, -1 -[4-{2-[4-(3-fluoro-5-trifluorometilfenil)-3,6-dihidro-2/-/-piridin-1 -il]etil}piperidin-1 -
il)propan-2-on, dihidrohlorid -4-(4-{2-[4-(2-lfuoro-54rifluorom oksobutanonitril, hidrohlorid - 2-cijano-/V-(4-{2-[4-(3-fluoro-5^ il]etil}cikloheksil)acetamid, -4-cijano-/V-(4^2-[4-(3-fluoro-54rifluorometilfenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il)etil}cikloheksil)butanamid, -2-cijano-A/-(4-{2-[4-(3-fluoro-5-metilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)acetamid, -4-cijano-A/-(4^2-[4-(3-fluoro-5-metilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)butanamid, -1 -(4-{2-[4-(2,3,4-trihlorofenil)piperazin-1 -il]etil}piperidin-1 -il)propan-2-on, dihidrohlorid -1 -(4-{2-[4-(4-fluoro-3-metilfenil)piperazin-1 -il]etil}piperidin-1 -il)propan-2-on, dihidrohlorid -2-cijano-A/-(4-{2-[4-(2,3,44rihlorofenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)acetamid,
-1 -{4-[2-(4-pentafluorofenilpiperazin-1 -il)etil]piperidin-1 -il}propan-2-on, dihidrohlorid
- 5-cijano-pentanoinska kiselina (4-[2-[4-(2-fluoro-5-trifluorometilfenil)piperazin-1 - ll]etil}cikloheksil)amid, - /V-(4^2-[4-(3-hloro-2,4-difluorofenil)pi<p>erazin-1-il]etil}cikloheksil)-3-cijanopropanamid,
- 4-(4-{2-[4-(2,3-dihlorofenil)piperazin-1-il]etil}piperidin-1-il}-4-oksobutanonitril,
- 2-metoksi-A/-(4-{2-[4-(2-metil-3-ti1fluorometilfenil)piperazin-1 -il]etil}cikloheksil)acetamid, - 4-metoksi-A/-(4-{2-[4-(2-metil-3-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)butanannid -4,4,4-trifluoro-/N/-(4-{2-[4-(2-fluoro-5-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)butanamid, -1-(4-{2-[4-(2,3-dihlorofenil)-piperazin-1-il]etil}piperidin-1-il)propan-2-on, dihidrohlorid - /V-(4-{2-[4-(3,5-bistrifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)malonamid -1-(4-{2-[4-(2-etilfeniI)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]etil}piperid -A/-(4-{2-[4-(3-hloro-5-fluorofenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)-4-etoksibutanamid, -W-(4-{2-[4-(3,5-bistirfluorometilfenil)pi^^ -A/-(4^2-[4-(3-hloro-5-fluorofenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)-2-metoksiacetarnid, -/\/-(4-{2-[4-(3-hloro-5-fluorofenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)-3-cijanopropanarnid,
-1-(4-{2-[4-(2,4,5-tirfluorofenil)piperazin-1-il]etil}piperidin-1-il)propan-2-on,
- 5-cijano-pentanoinska kiselina (4-{2-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-1 - il]etil}cikloheksil)amid, . 4,4,4-trifluoro-1-{4-[2-(4-indan-4-ilpiperazin^ hidrohlorid - 3,3,3-trifluoro-1 -{4-[2-(4-indan-4-ilpiperazin-1 -il)etil]piperidin-1 -il}propan-1 -on, hidrohlorid -2-cijano-A/-(4-{2-[4-(2-etilfenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1 il]etil}cikloheksil)acetamid, -4-cijano-A/-(4-{2-[4-(2-etilfenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1il]etil}cikloheksil)butanam -2-cijano-/V-{4-[2-(4-o-tolil-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il)etil]cikloheksil}acetam -4-cijano-A/-{4-[2-(4-o-tolil-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il)etil]cikloheksil}butanamid, -1 -{4-[2-(4-o-tolil-3,6-dihidro-2/-/-piridin-1-il)etil]piperidin-1 -il}propan-2-on, dihidrohlorid - 2-cijano-A/-{4-[2-(4-pentafluorofenilpiperazin-1-il)etil]cikloheksil}acetamid, - /V-(4-{2-[4-(4-fluoro-3-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)-4-metoksibutanamid - A/-(4^2-[4-(4-hloro-34irfluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)4-metoksibutanamid, -/V-(4-{2-[4-(4-hloro-3-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)-4-cijanobutanam - A/-(442-[4-(3-fluoro-5-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)-4-metoksibutanam -1 -(4-[2-[4-(2-izobutilfenil)piperazin-1 -il]etil}piperidin-1 -il)propan-2-on, dihidrohlorid -1 -(4-{2-[4-(3-izobutilfenil)piperazin-1 -il]etil}piperidin-1 -il)propan-2-on, dihidrohlorid - /V-(4^2-[4-(4-fluoro-3-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)-2-metoksiacetamid - /V-(442-[4-(2,4-dihlorofenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)-4-metoksibutanamid,
- 4-cijano-A/-(4-{2-[4-(2,4-dihlorofenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)butanamid,
- 2-cijano-ciklopropankarboksilna kiselina (4-{2-[4-(2-fluoro-5-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil}amid, -4-cijano-A/-(4-[2-[4-(2,4,5-trihlorofenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)butanamid, -4-cijano-A/-(4-{2-[4-(2,3,4-trihlorofenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil}butanamid, -/V-(4-{2-[4-(4-fluorofenil)-3,6-dihidro-2WiDiridin-1-il]etil}cikloheksil)^-metoksibutanamid, -1 -(4-{2-[4-(2-metilsulfanilfenil)piperazin-1 -il]etil}piperidin-1 -il)propan-2-on, dihidrohlorid - A/-(4-{2-[4-(3-cijanofenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]etil}cikloheksil)-2-metoksiacetamid, -/V-(4-{2-[4-(3-cijanofenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]etil}cikloheksil)-4,4,4-trifluorobutanamid - 2-hloro-6-(4-{2-{1 -(2-oksopropil)piperidin-4-il]etil}piperazin-1 -il)benzonitril, dihidrohlorid -1 -(4-{2-[4-(2,3-dihlorofenil)piperazin-1 -il]etilpiperidin-1 -il)butan-2-on, -2-(4H;2-[4-(2,3-dimetilfenil)piperazin-1-il]etil}piperidin-lH'l}-A/-metoksi-A/-m -1 -(4-{2-[4-(2,3-dimetilfenil)piperazin-1 -il]etil}piperidin-1 -il)-3-metilbutan-2-on, hidrohlorid -1 -(4-{2-[4-(2,3-dimetilfenil)piperazin-1 -il]etil}piperidin-1 -il)butan-2-on, dihidrohlorid - 1-(4-{2-[4-(2,3-dimetilfenil)piperazin-1-il]etil}piperidin-1-il)pentan-2-on,
- 3-(4-{244-(4-metoksibutanoilamino)cikloheksil]etil}piperazin-1-il}benzamid,
- [3-(4-{2-[1 -(2-oksopropil)piperidin-4-il]etil}piperazin-1 -il}fenil]karbaminska kiselina etilestar, - 3-okso-4-(4-{2[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-1 -il]etil}pipeirdin-1-il)butanonitril, dihidrohlorid - A/-(4-{2-[4-(3-acetilfenil)piperazin-1 -il]etil}cikloheksil)-3,3,3-trifluoropropanamid, -2-cijano-/V-(4-{2-[4-(3-propanoilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)acetamid, - 4-cijano-A/-(4-{2-[4-(3-propanoilfenil)piperazin-1il]etil}cikloheksil)butanamid, -2-cijano-/V-(4-{2-[4-(3-izobutanilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)acetamid, dihidrohlorid -1 -(4-{2-[4-(2-lzopropilfenil)piperazin-1 -il]etil}piperidin-1 -il)propan-2-on, -4-metoksi-W-{4H;2-[4-(2,3,4,54etrafluorofenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)butiramid,
-4K;ijano-/V-(442-[4-(2,34,5-tetarfluorofenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)butirar^
- 2-hloro-6-fluoro-3-(4-{2-[1 -(2-oksopropil)piperidin-4-il]etil}piperazin-1 -il)benzonitril, -1 -[4-{2-[4-(5-hloro-2-metoksifenil)piperazin-1 -il]etil}piperidin-1 -il)propan-2-on,
-1 -(4-{2-[4-(5-metoksi-2-metilfenil)piperazin-1 -il]etil}piperidin-1 -il)propan-2-on,
- 2-cijano-A/-(4-{2-[4-(2-metil-5-trifluorometilfenil)piperazin-1 -il]etil}cikloheksil)acetamid, -4^ijano-W-(4-{2-[4-(2-metil-54rifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil}butiram -1 -(4-{2-[4-(3,5-di-etrc-butilfenil)piperazin-1 -il]etil}piperidin-1 -il}propan-2-on, -2-cijano-A/-(442-[4-(4-fluorofenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]etil}cikloheksil)acetamid,
-1 -(4-{2-[4-(4-metil-3-trifluorometilfenil)piperazin-1 -il]etil}pipeirdin-1 -il}propan-2-on,
- 2-metil-5-(4-{2-[1 -(2-oksopropil)piperidin-4-il]etil}piperazin-1 -il)benzonitril,
- 1-(4-{2-[4-(3-metoksi-54rifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}pipeirdin-1-il)propan-2-on,
- 1-(4-{2-[4-(2-fluoro-4-trifluorometilfenil)piperazin-14l]etil}piperidin-1-il)propan-^
- 1-(4-{2-[4-(3,5-difluoro-44rifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}piperidin-il)propan-2-on,
- 1-(4-{2-[4-(2,3-dihlorofenil)-3,6-diN^
- 1-(4-{244-(2,3-dimetilfenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]etil}piperidin-1-il}propan-2-on,
-1 -{4-[2-(4-benzotiazol-5-ilpiperazin-1 -il)etil]piperidin-1 -il}propan-2-on,
- 1-(4-{2-[4-(4,5-dihloro-2-fluorofenil)piperazin-1-il]etil}pipeirdin-1-il)propan-2-on,
-1 -(4-{2-[4-(3-hloro-2-metilfenil)piperazin-1 -il]etil}piperidin-1 -il)propan-2-on,
- ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, hidrati, ili hidratisane soli, ili polimorfne kristalne strukture ovih jedinjenja ili njihovi optički izomeri, racemati, dijastereomeri ili enantiomeri.
Poželjnije:
-1 -(4-{2-[4-(3-hloro-2-metilfenil)piperazin-1 -il]etil}piperidin-1 -il}propan-2-on, dihidrohlorid -1 -(4-{2-[4-(2,3-dihlorofenil)piperazin-1 -il]etil}piperidin-1 -il)propan-2-on, -4-metoksi-/V-(4-{2-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-1il]etil}cikloheksil)butanamid, - A/-(4-{2-[4-(3-cijanofenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)-2-etoksiacetamid, - A/-(4-{2-[4-(3-cijanofenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil}-2-metoksiacetamid, - A/-(442-[4-(3,5-bistirfluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)-2-cijanoacetamid, - W-(44;2-[4-(3-cijano-5-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)-2-etoksiacetamid, - A/-(4-{2-[4-(3-cijano-5-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)-2-etoksiacetamid, -2-cijano-A/-(4-{2-[4-(3,5-dimetilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)acetamid, -2-cijano-/V-(4-{2-[4-(3-etilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)acetamid, - 4-cijano-A/-(4-{2-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)butanamid, -'2-cijano-A/-(4-{2-[4-(2-fluoro-5-trifluorometilfenil)piperazin-1 -il]etil}cikloheksil)acetamid, - W-(4-{2-[4-(3-Hloro-5-fluorofenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)-2-cijanoacetamid, - 4-cijano-A/-(4-{2-[4-(2-fluoro-5-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)butanamid, - A/-(4-{2-[4-(5-Hloro-2-metilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)-3-cijanopropanamid, -2-cijano-A/-(4-{2-[4-(4-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)acetamid,
-2-cijano-/VH4-{2-[4-(4-fluoro-3-trifluorom
- 4-cijano-A/-[4-(2-{4-[3-(1,1 -difluoroetil)fenil]piperazin-1 -il}etil}cikloheksil]butanamid, -1 -(4-{2-[4-(3-propilfenil)piperazin-1 -il]etil}piperidin-1 -il)propan-2-on, dihidrohlorid,
-2-cijano-A/-(4-{2-[4-(3-metansulfonilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)acetamid,
- 1-{4-[2-(4-lndan-4-ilpiperazin-1-il)etil]piperidin-1-il}propan-2-on, dihidrohlorid, - 2-cijano-A/-(4-{2-[4-(3-difluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)acetamid, -2-cijano-/V-(4H;2-[4-(4-fluorofenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]etil}cikloheksil)acetamid, - A/-(4-{2-[4-(3-acetilfenil)piperazin-1-il]etilcikloheksil)-4-cijanobutanamid, - ciklopent-1-enkarboksilna kiselina (4-{2-[4-(2,4-difluorofenil)piperazin-1-il)etil}cikloheksil)amid, -4<:ijano-A/-(442-[4-{3,5-dimetoksifenil}piperazin-1-il]etil}cikloheksil)butanamid -2-cijano-A/-(442-[4-(3,5-dimetilfenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]etil}cikl^ - 3,3,3-trifluoro-/V-(4-{2-[4-(3-metansulfonilfen^
- A/-(4^2-[4-(3-cijanofenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)-4-metoksibu^
- 4-cijano-A/-[4-(2-{4-[3-(1-hidroksipropil)fenil]piperazin-1 -il}etil)cikloheksil]butanamid ,
- N-(4-{2-[4-(3-hloro-2,4-difluoro
- 2-cijano-/V-[4-(2-{4-[3-(1 -hidroksipropil)fenil]piperazin-1 -ilJetiOcikloheksiOacetamid, -N-(442-[4-(3-hloro-2,4-difluorofenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)sukcinamid, - A/4442-[4-(2-fluoro-54rifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil) metoksibutanamid, -1 -{4-[2-(4-(indan^-il-3,6-dihidro-2H-piridin-1 -il)etil]piperidin-1 -il}propan-2-on, dihidrohlorid -1 -(4-{2-[4-(2-fluoro-5-trifluorometilfenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1 -il]etil}piperidin-1 - il)propan-2-on, dihidrohlorid, - W-(4-{2-[4-(3-cijanofenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)-4,4,4-trifiuorobutanamid,
- A/-(442-[4-(3-cijanofenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)-3-metoksipropanamid,
- 1-(4-{2-[4-(2,3-dihlorofenil)piperazin-1-il]etil}piperidin-1-il)propan-2-on, dihidrohlorid,
ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, slobodni oblici, hidrati i hidratisane soli, ili polimorfne kristalne strukture ovih jedinjenja ili njihovi optički izomeri, racemati, dijastereomeri ili enantiomeri.
Još poželjnije:
-1 -(4-{2-[4-(3-hloro-2-metilfenil)piperazin-1 -il]etil}piperidin-1 -il)propan-2-on, dihidrohlorid -1 -{4-{2-[4-(2,3-dihlorofenil)piperazin-1 -il]etil}piperidin-1 -il)propan-2-on, -/V-(4-{2-[4-(3-cijanofenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)-2-metoksiacetamid, -/V-(4-{2-[4-(3,5-bistirfluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)-2-cijanoacetamid, -2-cijano-/V-(4-{2-[4-(3-metansulfonirfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)acetamid, -2-cijano-/\/-(4-{2-[4-(4-fluorofenil)-3,6-dihidro-2H-piirdin-1-il]etil}cikloheksil)acetamid, -2-cijano-A/-[4-(2-{4-[3-(1-hidroksipropil)fenil]piperazin-1-il}etil)cikloheksil]acetamid, -/v-(4-{2-[4-(3-cijanofenil)piperazin-1 -il]etil}cikloheksil)-4,4,4-trifluorobutanamid, -/V-(4-{2-[4-(3-cijanofenil)piperazin-1 -il]etil}cikloheksil)-3-metoksipropanamid,
-1 -(4-{2-[4-(2,3-dihlorofenil)piperazin-1-il]etiI}piperidin-1-it)propan-2-on, dihidrohlorid,
ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, slobodni oblici, hidrati ili hidratisane soli, ili polimorfne kristalne strukture ovih jedinjenja, ili njihovi optički izomeri, racemati, dijastereomeri ili enantiomeri.
Kako se koristi gore ili u nastavku:
"Acil" označava H-CO- ili alkil-CO- grupa, pri čemu je alkil grupa ovde opisana. Poželjni acili sadrže niži alkil, Primeri acil grupa su formil, acetil, propanoil, 2-metilpropanoil, butanoil i palmitoil.
"Acilamino" je acil-NH- grupa, gde je acil definisan gore.
"Acilaminoalkil" označava acil-NH-alkil, gde su acil i alkil definisani ovde.
"Alkandiil" označava -(CH2)q-, gde je q ceo broj od 3 do 6, poželjno od 3 do 5.
"Alkenil" označava alifatičnu ugljovodoničnu grupu, koja sadrži dvogubu vezu ugljenik-ugljenik, a koja može biti ravna ili račvasta, i da u lancu ima 2 do 15 atoma ugljenika. Poželjne alkenil grupe imaju 2 do 12 atoma ugljenika u lancu; poželjnije oko 2 do 4 atoma ugljenika u lancu. Egzemplarne alkenil gupe su etenil, propenil, n-butenil,/-butenil, 3-metil-2-enil, n-pentenil, heptenil, oktenil, nonenil, decenil.
"Alkoksi" označava alkil-O- grupu, gde je alkil grupa definisana ovde. Egzemplarne alkoksi grupe su metoksi, etoksi n-propoksi,/-propoksi, n-butoksi i heptoksi.
"Alkoksialkil" označava alkil-O-alkil- grupu, gde su alkil grupe nezavisne, a definisane ovde. Egzemplarne alkoksi grupe su metoksietil, etoksimetil, n-butoksimetil i ciklopentilmetiloksietil.
"Alkoksialkoksialkil" označava alkil-O-alkil-O-alkil- grupu, gde su alkil grupe nezavisne, a definisane ovde.
"Alkoksialkilamino" označava alkil-O-alkil-NH-, gde je alkil definisan ovde.
"Alkoksi(alkil)amino" označava alkil-O-N(alkil)-, gde je alkil definisan ovde.
"Alkoksikarbonilamino" označava alkil-O-CO-NH-, gde je alkil definisan ovde.
"Alkil" označava alifatičnu ugljovodoničnu grupu koja može biti ravna ili račvasta, a ima 1 do 20 atoma ugljenika u lancu. Poželjne alkil grupe imaju 1 do 12 atoma ugljenika u lancu. Račvasta, znači da je jedna ili više nižih alkil grupa, kao što su metil, etil ili propil, vezane za linearni alkil lanac. Egzemplarne alkil grupe su metil, etil, n-propil, /-propil,n-butil, f-butil, n-pentil, 3-pentil, oktil, nonil, decil.
Alkil grupe mogu biti supstituisane sa cijano grupom ("cijanoalkil"), hidroksilnom grupom ("hidroksialkil"), halogenom grupom ("monohalogenoalkil") ili sa više ("polihalogenoalkil").
"Alkilamino" označava alkil-NH- grupu, gde je alkil grupa definisana ovde.
"Alkilkarbonilalkil" označava alkil-CO-alkil, gde su alkil nezavisni, a definisani ovde.
"Alkilsulfanil" označava alkil-S- grupu, gde je alkil grupa definisana ovde.
"Alkilsulfanilalkil" označava alkil-S-alkil- grupu, gde su alkil grupe nezavisne, a definisane ovde.
"Alkilsulfinil" označava alkil-SO- grupu, gde je alkil grupa definisana ovde. Poželjne su one grupe u kojima je alkil grupa niži alkil.
"Alkilsulfinilalkil" označava alkil-SO-aikil- grupu, gde je alkil grupa definisana ovde. Poželjne su one grupe u kojima je alkil grupa niži alkil.
"Alkilsulfonil" označava alkil-S02- grupu, gde je alkil grupa definisana ovde. Poželjne su one grupe u kojima je alkil grupa niži alkil.
"Alkilsulfonilalkil" označava alkil-SC>2-alkil- grupu, gde su alkil grupe nezavisne, a definisane ovde. Poželjne su one grupe u kojima je alkil grupa niži alkil.
"Alkilsulfonilamino" označava alkil-SCb-NH-, gde je alkil definisan ovde.
"Alkinil" označava alifatičnu ugljovodoničnu grupu koja sadrži trogubu vezu ugljenik-ugljenik, a može biti ravnog ili račvastog lanca, sa 2 do 15 atoma ugljenika u lancu. Poželjne alkinil grupe imaju 2 do 12 atoma ugljenika u lancu; poželjnije su sa 2 do 4 atoma ugljenika u lancu. Egzemplarne alkinil grupe su etinil, propinil, n-butinil, 2-butinil, 3-metilbutinil, n-pentinil, heptinil, oktinil i decinil.
"Aminokarbonilalkil" označava Nhb-CO-alkil, gde je alkil definisan ovde.
"Aralkil" označava aril-alkil- grupu, gde su aril i alkil opisane ovde. Poželjni arilalkili sadrže niži alkil ostatak. Egzemplarne aralkil grupe su benzil, 2-fenetil i naftilmetil.
"Aril" označava aromatični monociklični ili višeciklični ugljovodonični prstenasti sistem sa 6 do 14 atoma ugljenika, poželjno sa 6 do 10 atoma ugljenika. Primeri aril grupa su fenil i naftil.
"Arilaminoalkil" označava aril-NH-alkil-, gde su aril i alkil definisani ovde.
"Arilalkoksi" označava aril-alkil-O- grupu, gde su aril i alkil grupe definisane ovde.
"Ariloksi" označava aril-O- grupu, gde je aril grupa definisana ovde. Egzemplarne grupe su fenoksi i 2-naftiloksi.
"Ariloksialkil" označava aril-O-alkil- grupu, gde su aril i alkil grupe definisane ovde. Egzemplarna ariloksialkil grupa je feniloksipropil.
"Cikloalkenil" označava ne-aromatični mono- ili višeciklični prstenasti sistem, sa od oko 3 do oko 10 atoma ugljenika, poželjno oko 5 do oko 10 atoma ugljenika, koji sadrži najmanje jednu dvogubu vezu ugljenik-ugljenik. Poželjne veličine prstenova ovog prstenastog sistema su sa oko 5 do oko 6 atoma ugljenika u prstenu. Egzemplarni monociklični cikloalkenili su ciklopentenil, cikloheksenil, cikloheptenil. Egzemplarni višeciklični cikloalkenil je norbomenil.
"Cikloalkil" označava ne-aromatični mono- ili višeciklični ugljovodonični prstenasti sistem sa 3 do 10 atoma ugljenika, poželjno sa 5 do 10 članova ugljenika. Poželjne veličine prstena ovog prstenastog sistema imaju 5 do 6 atoma ugljenika. Egzemplarnni monociklični cikloaikili su ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, i slično. Egzemplarni višeciklični cikloaikili su 1-dekalin, norbornil, adamant-(1- ili 2-)il.
"Dialkilamino" označava (alkil)2N- grupu, gde su alkil grupe nezavisne, a definisane su ovde.
"Dialkilaminoalkil" označava (alkil)2N-alkil- grupu, gde su alkil grupe nezavisne, a definisane ovde.
"Halogeno" se odnosi na atom fluora, hlora, broma ili joda; poželjni su atomi fluora i hlora.
Kako se ovde koristi, termin "heteroaril" ili aromatični heterocikli, odnosi se na 5- do 14-poželjno 5- do 10-člani aromatični hetero, mono- ili višeciklični prsten. Primeri su pirolil, piridil, pirazolil, tienil, pirimidinil, pirazinil, tetrazolil, indolil, hinolinil, purinil, imidazolil, tiazolil, benzotiazolil, furanil, benzofuranil, 1,2,4-tiadiazoIil, izotiazolil, triazolil, izohinolil, benzotienil, izobenzofuril, karbazolil, benzimidazolil, izoksazolil, piridil-N-oksid, kao i fuzionisani sistemi, koji su rezultat kondenzacije sa fenil grupom.
Kako se ovde koriste, termini "heterocikl" ili "heterociklil" se odnose na zasićene, delimično zasićene ili nezasićene, ne-aromatične, stabilne 3- do 14-, poželjno 5- do 10-člane mono, bi- ili višeciklične prstenove, u kojima je najmanje jedan član prstena heteroatom. Tipično, heteroatomi su, ali bez ograničavanja, atomi kiseonika, azota sumpora, selena i fosfora. Poželjni heteroatomi su kiseonik, azot i sumpor.
Pogodni heterocikli su takođe opisani u "The Handbook of Chemistrv and Phvsics", 76<th>Edition, CRC Press, Inc., 1995-1996, strane 2-25 i 2-26, čiji opisi su ovde priključeni kroz citat.
Poželjni ne-aromatični heterocikli su, ali bez ograničavanja, pirolidinil, pirazolidinil, imidazolidinil, oksiranil, tetrahidrofuranil, dioksolanil, dioksanil, piperidinil, piperazinil, morfolintl, piranil, imidazolinil, pirolinil, pirazolinil, tiazolidinil, tetrahidrotiopiranil, ditainil, tiomorfolinil, dihidropiranil, tetrahidropiranil, dihidropiranil, tetrahidrpiridil, dihidropiridil, tetrahidropirimidinil, dihidrotiopiranil, azepanil, kao i fuzionisani sistemi, koji su rezultat kondenzacije sa fenil grupom.
"Oksoalkil" označava alkil u kome je CH2zamenjen sa CO, a alkil je definisan ovde.
"Polimetilendioksi" označava -0-(CH2)P-0-, gde je p ceo broj od 1 do 4.
"Fuzionisani arilheterociklil" označava fuzionisani aril i heterociklil, kako su definisani ovde. Poželjni fuzionisani arilheterocikli su oni u kojima njihiov aril predstavlja fenil, a heterociklil se sastoji od 5 do 6 atoma u prstenu. Fuzionisani arilheterociklil kao varijabla, može se vezati preko bilo kog atoma u njegovom prstenastom sistemu, koji je za to moguć. Oznake aza, oksa ili tia, kao prefiks, pre heterociklil dela fuzionisanog arilheterociklila, definišu da je prisutan najmanje jedan atoma azota, kiseonika ili
sumpora, kao atom u prstenu. Atom azota u fuzionisanom arilheterociklilu može biti bazni atom azota. Atom azota ili sumpora, u heterociklil delu fuzionisanog arilheterociklila, može takođe biti opciono oksidisan u odgovarajući N-oksid, S-oksid ili S,S-dioksid. Primeri poželjnih fuzionisanih arilheterociklil prstenastih sistema su indolinil, 1,2,3,4-tetrahidroizohinolin, 1,2,3,4-tetrahidrohinolin, 1H-2,3-dihidro-izoindol-2-il, 2,3-dihidrobenz[f]izoindol-2-il, 1,2,3,4-tetrahidrobenz[g]izohinolin-2-il.
"Fuzionisni arilcikloalkil" označava fuzionisani aril i cikloalkil, kako su definisani ovde. Poželjni fuzionisani arilcikloalkili su oni u kojima njihov aril predstavlja fenil, a cikloalkil se sastoji od oko 5 do oko 6 atoma u prstenu. Fuzionisani arilcikloalkil kao varijabla se može vezati preko bilo kog atoma u njegovom prstenatom sistemu, ako je to moguće. Egzemplarni fuzionisani arilcikloalkili su 1,2,3,4-tetrahidronaftil.
Kako se ovde koristi "farmaceutski prihvatljive soli" se odnose na derivate opisanih jedinjenja u kojima je polazno jedinjenje modifikovano pravljenjem njegovih kiselih ili baznih soli. Farmaceutski prihavtljive soli su konvencionalne netoksične soli kvatemernih amonijumovih soli polaznih jedinjenja, formirane, na primer, iz netoksičnih neorganskih ili organskih kiselina. Na primer, takve konvencionalne netoksične soli se izvode iz neorganskih kiselina, kao što su hlorovodonična, bromovodonična, sumporna, sulfaminska, fosforna, azota i slične kiseline; i soli dobijene iz organskih kiselina, kao što su sirćetna, propanoinska, ćilibarna, vinska, limunska, metansurfonska, benzensulfonska, glukuronska, glutaminska, benzoeva, salicilna, toluensulfonska, oksalna, fumarna, maleinska i slične kiseline. Dalje, adicione soli obuhvataju i amonijumove soli, kao što su trometamin, meglumin, epolamin, itd., zatim soli metala, kao što su natrijum, kalijum, kalcijum, cink ili magnezijum. Poželjne su hidrohloridne i oksalatne soli.
Farmaceutski prihvatljive soli iz ovog pronalaska se mogu sintetizovati iz polaznih jedinjenja, koja sadrže bazne ili kisele ostatke, pomoću konvencionalnih hemijskih postupaka. Obično, te soli se mogu dobiti reagovanjem oblika slobodne kiseline ili baze ovih jedinjenja sa stehiometrijskom količinom odgovarajuće baze ili kiseline, u vodi ili nekom organskom rastvaraču, ili u smeši ovih. Obično su poželjni nevodeni medijumi, kao što su etar, etilacetat, etanol, izopropanol ili acetonitril. Liste pogodnih soli se nalaze u "Remington's Pharmaceutical Sciences", 17<th>Edition, Mack Publishing Companv, Easton, PA, 1985, str. 1418, čiji je opis ovde priključen kroz citat.
Jedinenja opše formule (I), koja imaju geometrijske i stereoizomere, takođe su deo ovog pronalaska.
U skladu sa sledećim predmetom, ovaj pronalazak se takođe odnosi na proces za dobijanje jedinjenja formule (I).
Jedinjenja i procesi iz ovog pronalaska se mogu dobiti brojnim načinima, koji su dobro poznati verziranima u stanje tehnike. Ova jedinjenja se mogu sintetizovati, na primer, primenom ili prilagođavanjem postupaka koji su opisani niže, ili njihovim varijacijama, što je jasno verziranom stručnjaku. Odgovarajuće modifikacije i supstitucije biće lako razumljive i dobro poznate verziranima u stanje tehnike, a lako su dostupne iz naučne literature.
Posebno, ti postupci se mogu naći u R.C. Larock, "Comprehensive Organic Transformations", VCH Publishers, 1989.
Podrazumeva se da jedinjenja iz ovog pronalaska mogu sadržati jedan ili više asimetričnih supstituisanih atoma ugljenika, i da se mogu izolovati u optički aktivnim ili racemskim oblicima. Dakle, obuhvaćeni su svi hiralni, dijastereomerni, racemski oblici i svi geometrijski izomemi oblici i strukture, ukoliko specifična stereohemija ili izomemi oblik nije specifično naglašen. U stanju tehnike dobro je poznato kako da se dobiju i izoluju takvi optički aktivni oblici. Na primer, smeše stereomera se mogu razdvojiti standardnim tehnikama, uključujući, ali ne i ograničavajući se njima, razdvajanje racemskih oblika, normalnom, sa reversnom fazom i hiralnom hromatografijom, preferencijalnim formiranjem soli, rekristalizacijom, i slično, ili hiralnom sintezom, ili iz hiralnih polaznih materijala, ili namernom sintezom targetiranih hiralnih ciljeva. Jedinjenja iz ovog pronalaska se mogu dobiti raznim sintetskim putevima. Reagensi i polazni materijali su komercijalno dostupni, ili ih lako može sintetizovati, dobro poznatim tehnikama, onaj ko je uobičajeno verziran u stanje tehnike. Svi supstituenti, ukoliko se drugačije je ukaže, su definisani ranije.
U reakcijama, opisanim u nastavku, može biti potrebno da se zaštite reaktivne funkcionalne grupe, na primer, hidroksi, amino, imino, tio ili karboksi grupa, ukoliko se iste žele u konačnom proizvodu, kako bi se izbeglo njihovo neželjeno učešće u reakcijama. Konvencionalne zaštitne grupe se mogu koristiti u skladu sa standardnom praksom, na primer, videti T.W. Greene i P.G.M. Wuts, "Protective Groups in Organic Chemistrv", John Wiley and Sons, 1991; i J.F.VV. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistrv", Plenum Press, 1973.
Neke reakcije se mogu voditi u prisustvu baze. Nema posebnog ograničenja na prirodu baze koja treba da se koristi u ovoj reakciji, pa bilo koja baza koja se konvencionalno koristi u reakcijama ove vrste, može isto tako da se ovde upotrebi, pod uslovom da nema štetan uticaj na ostale delove molekula. Primeri pogodnih baza su: natrijum-hidroksid, kalijum-karbonat, trietilamin, hidridi alkalnih metala, kao što su natrijum-hidrid i kalijum-hidrid; alkil-litijumska jedinjenja, kao što je metil-litijum i butil-litijum; i alkoksidi alkalnih metala, kao što su natrijum-metoksid i natrijum-etoksid.
Obično se reakcije obavljaju u pogodnom rastvaraču. Može se koristiti mnoštvo rastvarača, koji nemaju štetno dejstvo na reakciju ili na reagense u njoj. Primeri pogodnih rastvarača su: ugljovodonici, koji mogu biti aromatični, alifatični ili cikloalifatični ugljovodonici, kao što su heksan, cikloheksan, metilcikloheksan, toluen i ksilen; amidi, kao što je /V,/V-dimetilformamid; alkoholi, kao što su etanol i metanol, i etri, kao što je dietiletar, metil-terc-butiletar, metilciklopentiletar i tetrahidrofuran.
Reakcije se odigravaju u širokom opsegu temperature. Obično, je pogodno da se reakcija obavlja na temperaturi od 0°C do 150°C (poželjnije između sobne temperature i 100°C). Vreme potrebno za reakciju može takođe široko da varira, međutim, pod uslovom da se reakcija odigrava pod poželjnim uslovima navedenim gore, obično je dovoljan period od 3 h do 20 h.
Ovako dobijeno jedinjenje se može izolovati iz reakcione smeše na konvencionalne načine. Na primer, jedinjenja se mogu izolovati odvajanjem rastvarača od reakcione smeše destilovanjem, ili ako je potrebno, posle odvajanja destilovanjem rastvarača od reakcione smeše, presipanjem ostatka u vodu, pa ekstrakcijom sa organskim rastvaračem koji je nemešljiv sa vodom, pa izdvajanjem destilovanjem, iz ekstrakta u tom rastvaraču. Pored toga, ukoliko se želi, proizvod se može dalje prečišćavati raznim dobro poznatim tehnikama, kao što su rekristalizacija, ponovno taloženje ili razne hromatografske tehnike, pre svega, hromatografija na koloni ili preparativna tankoslojna hromatografija.
Proces za dobijanje jedinjenja formule (I) iz ovog pronalaska, predstavlja sledeći predmet ovog pronalaska.
U skladu sa prvim aspektom, jedinjenja iz ovog pronalsaka sa formulom (I), mogu se dobiti iz odgovarajućih jedinjenja formule (II)
gde R', R'i i R'2predstavljaju respektivno R, R1i R2, ili neku prekursorsku grupu respektivnih R, R-\ i R2.
Preciznije, jedinjenja formule (I) se mogu dobiti postupkom koji sa sastoji od sledećih koraka:
a) konvertovanja jedinjenja formule (II) u jedinjenje formule (I); i opciono
b) izolovanjem dobijenog jedinjenja formule (I).
U skladu sa ovim pronalaskom, "prekursorska grupa" neke funkcionalne grupe, se
odnosi na bilo koju grupu koja može, preko jedne ili više reakcija, da dovede do željene
funkcije, pomoću jednog ili više pogodnih reagenasa. Te reakcije su deprotekcije funkcionalnih grupa, kao i uobičajene reakcije adicije, supstitucije, redukcije, oksidacije ili funkcionalizacije.
Poželjno je da se jedinjenje formule (I), u kome je Ar u NR1R2supstituisan sa acil grupom, može dobiti iz odgovarajućeg jedinjenja formule (II), u kome je Ar u NR1R2grupi supstituisan sa hidroksilovanim lancem. Ova reakcija se može obaviti pomoću Swern-ove ili Swern-Moffatt-ove oksidacije, kao i delovanjem oksida metala, kao što su oksidi hroma i mangana.
Poželjno je da se jedinjenje formule (I), u kome Z predstavlja e), može dobiti redukcijom iz odgovarajućeg jedinjenja formule (II), u kome Z predstavlja f). Ova reakcija se može obaviti sa vodonikom, sa katalizatorom prelaznog metala, kao što su paladijum ili nikal.
Poželjno je da se jedinjenje formule (I), u kome je R alkil, može dobiti iz odgovarajućeg jedinjenja formule u kojoj R predstavlja alkoksi, hidrolizom ovog estra u odgovarajuću kiselinu (R=OH), pa konvertovanjem ove kiseline u Weinreb-ov amid (R=N(Me)OMe), pa na kraju reagovanjem sa Grignard-ovim reagensom.
Poželjno je da se jedinjenje formule (I); u kome Z predstavlja e) ili f), a R je amin, može dobiti iz odgovarajuće kiseline (R=OH), reakcijom peptidnog kuplovanja. Ova reakcija se obavlja korišćenjem reagenasa, kao što su karbodiimid, karbonildiimidazol ili hloroformijat, u prisustvu katalizatora, kao što su DMAP, HOBt, u inertnom rastvaraču, kao što su dihlorometan, A/,/V-dimetilformamid, tetrahidrofuran ili etilacetat, na temperaturi koja se drži između 0°C i 40° C.
Jedinjenja iz ovog pronalaska, formule (II), u kojima Z predstavlja
mogu se dobiti kuplovanjem jedinjenja formule (III) sa kiselinom ili derivatom kiseline R'COX ili R'COCOX gde su R' i NR'iR'2definisani u opštoj formuli (II), a Z se odabire iz grupe izabrane unutar:
Preciznije, ako je reakcija peptidno kuplovanje sa R'COOH ili R'COCOH, ona se obavlja korišećnejm reagenasa kao što su karbodiimid, karbonildiimidazol ili hloroformijat, u prisustvu katalizatora, kao što je DMAP, HOBt, u inertnom rastvaraču, kao što su dihlorometan, A/,/V-dimetilformamid, tetrahidrofuran ili etilacetat, i na temperaturi koja se drži između 0°C i 40°C.
Jedinjenje R'COX ili R'COCOX se takođe može aktivirati iz nekog karboksilata, kao što je hlorid kiseline (X=CI), imidazol (X=imidazol-1-il), hidroksisukcinimidoil (X=OSu), paranitrofenilestar (X=4-nitrofenoksi), neki mešoviti anhidrid ili simetrični anhidrid. Reakcija se obavlja u inertnom rastvaraču, kao što je dihlorometan,N, N-dimetilformamid, tetrahidrofuran ili etilacetat, na temperaturi između 0°C i 40°C, opciono, u prisustvu katalizatora, kao što su DMAP ili HOBt, i baze, kao što je trietilamin ili neki karbonat.
Jedinjenja formule (III) se mogu dobiti deprotekcijom jedinjenja formule (IV)
gde P predstavlja zaštitnu grupu azota, kao što je benziloksikarbonil ilitenc-butoksikarbonil.
Ako P predstavlja benziloksikarbonil, deprotekcija se može obaviti korišćenjem dihidrogen, cikloheksena ili formijata, u prisustvu katalizatora, kao što je paladijum na uglju, u alkoholu, kao što je metanol ili etanol, na temperaturi koja se drži između sobne temperature i 80°C, ili sa alumtnijum-trihloridom, u prisustvu anizola.
Ako P predstavlja ferc-butoksikarbonil, deprotekcija se može obaviti korišćenjem trimetilsililjodida, ili neke Bronsted-ove kiseline, kao što je trifluorosirćetna kiselina ili hlorovodonična kiselina, ili neke Lewis-ove kiseline, kao što je kalaj-tetrahlorid, u pogodnom rastvaraču, na temperaturi koja se drži između 0°C i 40°C.
Jedinjenja formule (IV) se mogu dobiti nukleofilnom supstitucijom jedinjenja formule (V)
gde L predstavlja odlazeću grupu, kao što je halogen ili sulfonat (mezilat ili arilsulfonat).
Ova supstitucija se može obaviti mešanjem jedinjenja (V) i amina NHR'iR'2u pogodnom rastvaraču, kao što su acetonitril, aceton, W,/V-dimetilformamid, dihloroimetan ili neki alkohol, u prisustvu baze, kao što je neki karbonat, bikarbonat ili tercijarni amin, na temperaturi koja se drži između sobne temperature i temperature refluksa.
Jedinjenja formule (V) se mogu dobiti iz odgovarajućeg alkohola formule (VI)
Ova reakcija se može obaviti korišćenjem tionilhlorida, sa ili bez imidazola, ili fosfina i tetrahalometana ili heksahaloetana, ili sulfonil hlorida ili anhidrida, u pogodnom rastvaraču, na temperaturi koja se drži između 0°C i 40°C.
Alternativno, jedinjenja formule (II), u kojima Z predstavlja
mogu se dobiti iz jedinjenja formule (VII)
redukcionim aminovanjem.
Ova reakcija se obavlja sa nekim amonijumom, kao što je amonijum-acetat ili -hlorid, u prisustvu redukcionog agensa, kao što je natrijum-triacetoksiborhidrid, natrijum-borhidrid ili natrijum-cijanoborhidrid, u alkoholu, kao što je metanol ili etanol, i opciono voda, na temperaturi koja se drži između -20°C i temperature refluksa.
Jedinjenja formule (VII) se mogu dobiti deprotekcijom spiroketala formule (VIII)
Ova deprotekcija se može obaviti sa kiselinom, kao što je hlorovodonična kiselina, sumporna kiselina ili sulfonska kiselina, u alkoholu, kao što je metanol ili etanol i vodi, na temperaturi koja se drži između sobne temperature i temperature refluksa.
Jedinjenja formule (VIII) se mogu dobiti iz odgovarajućeg mezilata
Ova supstituicja se može obaviti mešanjem mezilata i amina HNR'iR'2, u pogodnom rastvaraču, kao što je acetonitril, aceton, /V,N-dimetilformamid, dihlorometan ili neki alkohol, u prisustvu baze, kao što je neki karbonat, bikarbonat ili teracijarni amin, na temperaturi koja se drži između sobne temperature i temperature refluksovanja.
Jedinjenja formule (VIII) se mogu dobiti takođe redukcijom amida formule (IX)
Ova redukcija se obavlja sa litijum-aluminijum-hidridom, u etru, kao što je dietiletar, meti-terc-butiletar, metilciklopentiletar ili tetrahidrofuran, na temperaturi koja se drži između 0°C i temperature refluksa.
Jedinjenja fiormule (VIII) se mogu takođe dobiti iz odgovarajućeg mezilata formule :
Ova supsitucija se može obaviti mešanjem mezilata sa aminom HNR'iR'2u pogodnom rastvaraču, kao što je acetonitril, aceton, A/,A/-dimetilformamid, dihlorometan ili neki alkohol, u prisustvu baze, kao što je neki karbonat, bikarbonat ili teracijarni amin, na temperaturi koja se drži između sobne temperature i temperature refluksovanja.
Ovaj mezilat se može dobiti iz odgovarajućeg 4-(2-hidroksietil)cikloheksanona
Ova reakcija se može obaviti reagovanjem 4-(2-hidroksietil)cikloheksanona sa metasulfonil hloridom, metansulfonil fluoridom ili metansulfonil anhidridom, u prisustvu neke organske ili neorganske baze, kao što su piridin, trietilamin, 1,4-diazabiciklo[2,2,2]oktan, 1,5-diazabiciklo[4,3,0]non-5-en, 1,8-diazabiciklo[5,4,0]undec-7-en, neki karbonat ili bikarbonat, u inertnom rastvaraču, kao što je dihlorometan, dihloroetan, aromatični rastvarač, etar ili njihova smeša, na temperaturi koja se drži između -20°C i temperature refluksovanja.
Jedinjenje 4-(2-hidroksietil)cikloheksanon je poznati intermedijar u raznim industrijskim oblastima, kao što su farmaceutska sinteza i izrada tečnih kristala, a može se dobiti selektivnom oksidacijom iz 4-(2-hidroksietil)cikloheksanola,
Ova oksidacija se može obaviti sa oksidansom koji je u stanju da konvertuje sekundarni alkohol u keton, u prisustvu primarnog alkohola. Ovakav oksidans može biti neka hipohloritna so, kao što su natrijum- ili kalcijum-hipohlorit, u pogodnom rastvaraču, kao što su karboksilna kiselina, voda ili njihova smeša.
Alternativno, neselektivni oksidans može da se koristi pre zaštite primarnog alkohola pre koraka oksidacije.
Jedinjenje 4-(2-hidroksietil)cikloheksanol je poznati intermedijar u raznim industrijskim oblastima, kao što su farmaceutska sinteza i izrada tečnih kristala, i može se dobiti redukcijom 4-(2-hidroksietil)fenola
Ova redukcija se može obaviti sa vodonikom, ili nekim donorom vodonika (kao što je cikloheksen, mravlja kiselina, eutektička smeša mravlje kiseline i trietilamina), u prisustvu nekog metala kao katalizatora (kao što su paladijum, platina, nikal ili rutenijum naneti na ugalj, silicijum-dioksid ili aluminijum-oksid), konačno u prisustvu nekog aditiva (kao što su boraks, natrijum-acetat, kalijum-acetat, litijum-acetat, natrijum-hidroksid, I itiju m-h id roksid, kalijum-karbonat, natrijum-karbonat, kalijum-hidrogenkarbonat ili natrijum-hidrogenkarbonat, u pogodnom rastvaraču, kao što je alkohol (metanol, etanol, izopropanol), voda, karboksilna kiselina (sirćetna kiselina, propanoinska kiselina), etar
(dietiletar, metil-terc-butiletar, tetrahidrofuran, dioksan, ciklopentilmetiletar), aromatični rastvarač (toluen, ksilen), ili njihova smeša.
Amidi formule (IX) se mogu dobiti kondenzovanjem amina HNR'iR'2sa (1,4-dioksapiro[4.5]dec-8-il)sirćetnom kiselinom
Ova reakcija se može obaviti korišćenjem reagenasa, kao što su karbodiimid, karbonildiimidazol ili hloroformijat, u prisustvu kaalizatora kao što su DMAP, HOBt, u inertnom rastvaraču, kao što su dihlorometam, W,/V-dimetilformamid, tetrahidrofuran ili etilacetat, na temperaturi koja se drži izeđu 0°C i 40°C.
U skladu sa trećim aspektom, jedinjenja iz ovog pronalaska, formule (II) u kojima Z predstavlja
mogu se dobiti alkilovanjem jedinjenja formule (III) sa haloketonima R'CO(CH2)nBr ili R'CO(CH2)nCI gde je NR'iR'2definisano u formuli (II), a Z predstavlja
Ovo alkilovanje se može obaviti reagovanjem amina formule (III) i haloketona R'CO(CH2)nBr ili R'CO(CH2)nCI, u prisustvu baze, kao što je neki karbonat ili bikarbonat, u inertnom rastvaraču, kao što je acetonitril ili keton (aceton, metilizobutilketon, metiletilketon) ili neki alkohol (metanol, etanol ili izopropanol), na temperaturi koja se drži između sobne temperature i temperature refluksa.
U skladu sa četvrtim aspektom, jedinjenje iz ovog pronalaska formule (II), u kome Z predstavlja
može se dobiti kondenzovanjem jedinjenja formule (VII) sa estrom (trifenil-A<5->fosfaniliden)sirćetne kiseline, refluksovanjem u inertnom rastvaraču, kao što je toluen ili estar (dietoksifosforil)sirćetne kiseline, u prisustvu baze, kao što je natrijum-hidroksid ili natrijum-hidrid, na temperaturi koja se drži između 0°C i 40°C, u rastvaraču, kao što je neki etar (tetrahidrofuran, metil-terc-butiletar, metilciklopentiletar).
Ovi uopšteni postupci se mogu sumirati u sledećoj šemi:
U skladu sa sledećim predmetom, ovaj pronalazak se odnosi takođe i na farmaceutske kompozicije, koje sadrže jedinjenje formule (I), zajedno sa nekim farmaceutski prihvatljivim ekscipijentom ili nosačem.
U skladu sa sledećim predmetom, ovaj pronalazak se takođe odnosi na upotrebu jedinjenja opšte formule (I) za dobijanje farmaceutskih kompozicija namenjenih prevenciji i/ili tretmanu neuropsihijatrijskih bolesti, ili bilo koje bolesti u kojoj učestvuje receptor D3dopamina. Pomenute neuropsihijatrijske bolesti, poželjno je da se biraju između Parkinson-ove bolesti, šizofrenije, demencije, psihoze ili pshotičkih stanja, depresije, manije, anksioznosti, diskinezije, poremećaja ravnoteže, Gilles de la Tourette-ove bolesti.
U skladu sa ovim pronalaskom, pomenuta prevencija i/ili tretman Parkinson-ove bolesti, poželjno je da predstavlja dopunsku terapiju Parkinson-ove bolesti.
Druge bolesti su, zavisnost od supstance, polni poremećaji, motorni poremećaji, kardiovaskularni poremećaji, hormonalni poremećaji, bubrežna insuficijencija ili dijabetes.
U skladu sa ovim pronalaskom, uzima se da zavisnost od supstance znači bilo koje stanje povezano sa odvikavanjem, apstinecijom i/ili detoksikacijom neke osobe zavisne od bilo kog agensa, a naročito terapeutski aktivnih agenasa, kao što su opijati i/ili droge, kao što su kokain, heroin, ili alternativno, alkohol i/ili nikotin.
U skladu sa ovim pronalaskom, polni poremećaji posebno znače impotenciju, a naročito impotenciju muškaraca.
U skladu sa ovim pronalaskom, motorni poremećaji posebno znače esencijalnu ili jatrogenu diskineziju i/ili esencijalni ili jatrogeni tremor.
U skladu sa ovim pronalaskom, kardiovaskularni poremećaji se sastoje od hipertenzije i srčane insuficijencije.
U skladu sa ovim pronalaskom, hormonalni poremećaji se donose na poremećaje u menopauzi ili poremećaje rasta
U skladu sa sledećim predmetom, ovaj pronalazak se takođe odnosi na postupke gore pomenutih tretmana, koji se sastoje od ordiniranja nekom pacijentu kome je to neophodno, nekog jedinjenja u skladu sa ovim pronalaskom, zajedno sa farmaceutski prihvatljivim nosačem ili ekscipijentom.
U skladu sa sledećim predmetom, ovaj pronalazak se odnosi takođe na kombinacije, koje sadrže jedinjenje iz ovog pronalaska i jedan ili više aktivnih sastojaka.
Posebno, u tretiranju neuropsihijatrijskih poremećaja, jedinjenja iz ovog pronalaska se pogodno mogu ordinirati sa jednim ili više drugih neuropsihijatrijskih agenasa, kao što su anksiolitici, antipsihotici, antidepresanti, prekognitivni ili antidemencioni agensi.
Takođe, za tretiranje kardiovaskularnih ili metaboličkih poremećaja, jedinjenja iz ovog pronalaska se mogu pogodno ordinirati sa jednim ili više antihipertenziva, kardiotonika ili antidijabetskih agenasa.
Identifikacija subjekata kojima je potreban tretman ovde opisanih bolesti i stanja, uglavnom je unutar sposobnosti i znanja onog ko je verziran u stanje tehhnike. Lekar, koji je verziran u stanje tehnike, može lako da identifikuje, koristeći kliničke testove, psihička ispitivanja, genetske testove i medicinsku/porodičnu istoriju, one subjekte kojima je neophodan takav tretman.
Terapeutski efikasnu količinu može lako odrediti ordinirajući dijagonstičar, kao onaj ko je verziran u stanje tehnike, koristeći konvencionalne tehnike i posmatrajući rezultate dobijene pod analognim okolnostima. U određivanju terapeutski efikasne količine, ordinirajući dijagnostičar razmatra brojne faktore, uključujući, ali bez ograničavanja, sledeće: vrsta subjekta, njegova veličina, starost i opšte zdravstveno stanje; specifičnost bolesti o kojoj se radi; stepen obuhvaćenosti ili ozbiljnost bolesti; individualni odgovor subjekta; specifičnost jedinjenja koje se ordinira; način ordiniranja; bioiskorišćenje karakteristično za preparat koji se ordinira; odabrani režim doziranja; upotreba pratećih lekova; i druge relevantne okolnosti.
Količina jedinjenja formule (I), koja je neophodna sa de postigne željeni biološki efekat, variraće zavisno od brojnih faktora, uključujući dozu leka koji treba da se ordinira, hemijske karakteristike (npr. hidrofobnost) jedinjenja koje se koristi, snagu jedinjenja, vrstu bolesti, stanje bolesti u pacijentu i put ordiniranja.
"Farmaceutski" ili "farmaceutski prihvatljiv" se odnosi na molekulske entitete i kompozicije koji ne proizvode štetne, alergijske ili druge neuobičajene reakcije, kada se ordiniraju animalnom ili humanom biću.
Kako se ovde koristi, "farmaceutski prihvatljiv nosač" je bilo koji od razblaživača, adjuvanata, ekscipijenata ili tečnih nosača, kao što su agensi za konzervaciju, punioci, agensi za dezintegraciju, agensi za kvašenje, agensi za emulgovanje, agensi za suspendovanje, rastvarači, disperzioni medijumi, antibakterijski i antifungalni agensi, izotonični i agensi za odlaganje absorpcije, i slično. Upotreba ovakvih medijuma i agenasa za farmaceutski aktivne supstance je dobro poznata u stanju tehnike. Izuzimajući samo ako je bilo koji konvencionalni medijum ili agens inkompatibilan sa aktivnim sastojkom, o njegovoj upotrebi u terapeutskim kompozicijama mora se razmisliti.
U kontekstu ovog pronalaska, termin "tretiranje" ili "tretman", kako se ovde koriste, označavaju povratno, ublažavajuće, inhibirajuće delovanje na napredovanje poremećaja ili stanja, ili prevenciju poremećaja ili stanja na koja se ovaj termin primenjuje, ili jednog ili više simptoma tog poremećaja ili stanja.
"Terapeutski efikasna količina" označava količinu jedinjenja/medikamenta u skladu sa ovim pronalaskom, koja je efikasna u ostvarenju željenog terapeutskog efekta.
U skladu sa ovim pronalaskom, termin "pacijent" ili "pacijent kome je neophodno", je namenjen humanom ili ne-humanom sisaru, obolelom, ili koji će verovatno oboleti, od nekog neuropsihološkog poremećaja. Poželjno je da pacijent predstavlja humano biće.
Uopšteno, jedinjenja iz ovog pronalaska se mogu za parenteralno ordiniranje davati u fiziološkom rastvoru pufera u vodi, koji sadrži 0,1 do 10( m/ V)% jedinjenja.Tipična doza se kreće od 1 ug/kg do 0,1 g/kg telesne mase na dan; poželjan opseg doze je od 0,01 mg/kg do 10 mg/kg telesne mase na dan. Poželjna dnevna doza za odraslo humano biće je 5, 50, 100 i 200 mg, a ekvivalentna doza za dete. Poželjno doziranje leka koji treba da se ordinira zavisi od takvih varijabli, kao što su vrsta i stepen napredovanja bolesti ili poremećaja, ukupno zdravstveno stanje posmatranog pacijenta, relativna biološka efikasnost odabranog jedinjenja, i formulacija jedinjenja i ekscipijenta, u put ordiniranja.
Jedinjenja iz ovog pronalaska se mogu ordinirati u oblicima jedinične doze, pri čemu termin "jedinična doza" označava jednu dozu koja se može ordinirati pacijentu, upakovana tako da se može lako rukovati sa njom, a fizički i hemijski je stabilna, jedinična doza koja sadrži ili samo aktivno jedinjenje, ili je farmaceutska kompozicija, kao što će biti opisano u nastavku. Kao takva, tipična dnevna doza se kreće od 0,01 do 10 mg/kg telesne mase. Kao opšte uputstvo, jediične doze za humana bića se kreću od 0,1 mg do 1000 mg na dan. Poželjno je da se jedinična doza kreće od 1 do 500 mg, ordinirana jedan do četiri puta na dan, a poželjnije je od 10 mg do 300 mg dva puta na dan. Jedinjenja koja se ovde daju mogu se formulisati u farmaceutske kompozicije mešanjem sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata. Te kompozicije se mogu prirpemiti za upotrebu oralnim ordiniranjem, naročito u obliku tableta ili kapsula; ili parenteralnim ordiniranjem, naročito u obliku tečnih rastvora, suspenzija ili emulzija; ili u intranazalnom obliku, a naročito u obliku prahova, kapi za nos, ili aerosila; i u dermalnom obliku, na primer površinskom, ili preko trans-dermalnih flastera.
Ove kompozicije se pogodno mogu ordinirati u oblicima jediničnih doza, a mogu se prirpemati bilo kojim od postupaka dobro poznatih u stanju tehnike u farmaciji, na primer, kao što je opisano u "Remington: The Science and Practice of Pharmacv", 20<th>Edition; Genaro, A.R., urednik; Lippincott Vvllliams & VVilkins, Philadelphia, PA, 2000. Farmaceutski kompatibilni agensi za vezivanje i/ili adjuvantni materijali mogu da budu deo ove kompozicije. Oralne kompozicije obično sadrže i inertni razblaživački nosač, ili neki jestivi nosač.
Tablete, pilule, prahovi, kapsule, pastile i slično, mogu sadržati jedan ili više bilo kog od sledećih sastojaka, ili jedinjenja slične prirode: vezivo, kao što je mikrokristalna celuloza ili tragant guma; razblaživač, kao što je škrob ili laktoza; dezintegrant, kao što je škrob ili derivati celuloze; lubrikant, kao što je magnezijum-stearat; glidant, kao što je koloidni silicijum-dioksid; agens za zaslađivanje, kao što je saharoza ili saharin; ili agens za aromatizovanje, kao što je pepermint ili metilsalicilat. Kapsule mogu biti u obliku tvrdih kapsula ili mekih kapsula, koje se obično prave od mešavina želatina, opciono mešavina sa plastifikatorima, kao i kapsule od škroba. Pored toga, oblici jedinične doze mogu sadržati i razne druge materijale koji modifkuju fizički oblik jedinične doze, na primer, prevlake od šećera, šelaka, ili eneteričkih agenasa. Drugi oralni oblik za doziranje, sirup ili eliksir, može sadržati agense za zaslađivanje, prezervative, boje, tonere i arome. Pored toga, aktivna jedinjenja mogu biti ugrađena u preparate i formulacije za brzo rastvaranje, modifikovano oslobađanje ili uzdržano oslobađanje, a pri tome takve formulacije za uzdržano oslobađanje mogu biti bi-modalne.
Poželjne formulacije su farmaceutske kompozicije u kojima je jedinjenje iz ovog pronalaska formulisano za oralno ili parenteralno ordiniranje, a poželjnije su one u kojima je jedinjenje iz ovog pronalaska formulisano kao tableta. Poželjne tablete sadrže laktozu, kukuruzni škrob, magnezijum-silikat, natrijum-kroskaramelozu, povidon, magnezijum-stearat ili talk, u bilo kojoj kombinaciji. Takođe jedan aspekt ovog pronalaska predstavlja to da se jedinjenje iz ovog pronalaska može ugraditi u neki prehrambeni proizvod ili tečnost.
Tečni preparati za ordiniranje su sterilni rastvor, suspsnzije i emulzije u vodi ili ne-vodenoj sredini. Ove tečne kompozicije mogu takođe da sadrže veziva, pufere, prezervative, agense za helatiranje, zaslađivače, arome i agense za bojenje, i slično. Nevodeni rastvarči su alkoholi, propilenglikol, polietilenglikol, biljna ulja, kao što je maslinovo ulje, i organski estri, kao što je etiloleat. Vodeni nosači su smeše alkohola i vode, puferovani medijumi i slani rastvor. Naročito korisni ekscipijenti su oni koji su biokompatibilni, biorazgradivi laktidni polimer, kopolimer laktid/glikolid, ili kopolimeri polioksietilen/polioksiproplen, zbog kontrole oslobađanja aktivnih jedinjenja. Intravenozni tečni nosači mogu biti fluidne i hranljive dopune, dopunski elektroliti, kao što su oni na bazi Ringer-ove dekstroze, i slično. Drugi potencijalno korisni sistemi za parenteralno oslobađanje ovih aktivnih jedinjenja su čestice kopolimera etilen-vinilacetat, osmotske pumpe, implantabilni infuzioni sistemi i lipozomi.
Alternativni načini ordiniranja su formulacije za inhalaciju, koje sadrže suvi prah, aerosol ili kapi. To mogu biti rastvori u vodi, koji sadrže, na primer, polioksietilen-9-lauril etar, glikoholat i deoksiholat, ili uljani rastvori za ordiniranje u obliku kapi za nos, ili kao gel, koji se nanosi intranazalno. Formulacije za bukalno ordiniranje su, naprimer, hostije ili pastile, i mogu takođe sadržati aromatizovanu osnovu, kao što je šećer ili akacija, i druge ekscipijente, kao što je glikoholat. Formulacije pogodne za rektalno ordiniranje poželjno je da se daju kao supozitorije jedinične doze, sa nosačem na čvrstoj bazi, kao što je kakaobuter, a mogu sadržati i salicilat. Formulacije za površinsko ordiniranje po koži poželjno je da su u obliku masti, kreme, losiona, paste, gela, spreja, aerosola ili ulja. Nosači koji se mogu koristiti su vazelinski gel, lanolin, polietilenglikoli, alkoholi, ili njihove kombinacije. Formulacije koje su pogodne za transdermalno ordiniranje mogu se dati kao diskretni flasteri i mogu biti lipofilne emulzije ili puferovani vodeni rastvori, rastvoreni i/ili dispergovani u nekom polimeru ili adhezivu.
Primeri koji slede ilustruju ovaj pronalazak, ali ga ne ograničavaju. Polazni proizvodi koji se upotrebljavaju su proizvodi koji su poznati, ili se dobijaju korišćenjem poznatih postupaka.
Ukolko se drugačije ne naznači, procenti su maseni procenti.
PRIMERI
Temperature topljenja su određivane u aparatu Buchi, sa kapilarnom tačkom topljenja.
Protonski NMR spektri su registrovani pomoću NMR instrumenta Bruker na 250 MHz. Deuterohloroform je korišćen kao rastvarač, ukoliko se drugačije ne navede. Hemijska pomeranja, 5, su iskazana u ppm. Sledeće skraćenice su korišćene da označe signale spektra: s = singlet; d = dublet; t = triplet; q = kvadruplet; m = multiplet; ms = masivan. Iznosi kuplovanja su dati u Hz. Registrovani spektri bili su saglasni sa predloženom strukturom.
TLC je obavljana na pločama F254 na 0,25 mm silikagela.
Arilpirazini su komercijalno dostupni, ili se mogu dobiti u skladu sa postupcima opisanim u francuskim patentnim prijavama FR 04 11303 i FR 04 12763. Jedinjenja 2,4-di-te/u-butiI-6-piperazin-1 -ilpirimidin i 2-/erc-butil-6-trifluorometil-4-piperazin-1-ilpirimidin se mogu dobiti u skladu sa US 2004/0259882 A1, a 1-(6-trifluorometilbenzo[b]tiofen-3-il)piperazin (WO 02/066469); W-(3-piperazin-1-ilfenil)metansulfonamid{ Pharmazie,57,(8),515-518(2002)).
Jedinjenja 4-aril-3,6-dihidro-2H-piridin i 4-arilpiperidin su komercijalno dostupna, ili se mogu dobiti u skladu sa postupcima opisanim u francuskoj patentnoj prijavi FR 04 12763.
Jedinjenje 1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-7-karbonitril se može dobiti u skladu saSynth. Commun.,25(20),3255-3261(2001).
Jedinjenje 3-oksazol-2-ilanilin se može dobiti u skladu saJ, Org. Chem.,42(19),32308-3209(1977).
Derivati karboksilne kiseline su komercijalno dostupni, ili se mogu dobiti. Tako se 3-cijanopropanoinska kiselina može dobiti iz p-propanolaktona u skladu saJ. Am. Chem. Soc,74,1323(1952); a 4-cijanobutanoinska kiselina( J. Org. Chem.,61(19),6486-6487(1966); zatim 2-metoksi-2-metilpropanoinska kiselina( Tetrahedron,53(42), 14286(1997); 2-izopropoksisirćetna kiselina( Tetrahedron.,59,7915-7920(2003); 3-ferc-butoksisirćetna kiselina( Bioorg. Med. Chem.,11,4287-4293(2003); cijanodimetilsirćetna kiselina (J.Org. Chem.,46(24),4907^4911(1981); metansulfonilsirćetna kiselina( Arch. Pharm. Med. Chem.,333,293-298(2000); 5,6-dihidro-4H-piran-3-karboksilna kiselina i 4,5-dihidrofuran-3-karboksilna kiselina( Synthesis,12,1016-1017(1986); 5-cijanopentanoinska kiselina( Tetrahedron,48,9531-9536(1992); (2-cijanoetoksi)sirćetna kiselina (US Patent 4,105,687).
Neke kiseline su dobijene običnom saponifikacijom odgovarajućih etilestara u rastvoru natrijum-hidroksida u vodi: frans-2-cijanociklopropankarboksilna kiselina iztrans- 2-cijanociklopropankarboksilna kiselina etilestra( Synthesis,301-303(1982)); 5-cijano-2,2-difluoropentanoinska kiselina iz 5-cijano-2,2,-difluoropentanoinskakiselina etilestra( J. Fluorine Chem.,121,105-107(2003)).
Preparat A
1- f2-( 1, 4- dioksaspirof4. 5ldec- 8- il) etin- 4-( 3- hidroksimetilfenil) piperazin
U ohlađeni rastvor 2,5 g (6,25 mmol) 1-[2-(1,4-dioksaspiro[4.5]dec-8-il)etil]-4-(3-etoksikarbonilfenil)piperazina (dobijenog u sintetskom putu II), pod argonom, se dodaje litijum-aluminijum-hidrid (0,36 g, 9,36 mmol). Ova suspenzija se preko noći meša na sobnoj temperaturi. Hiroliza se obavlja na 0°C laganim dodavanjem 0,35 ml_ vode, 0,35 mL 15% rastvora natrijum-hidroksida u vodi i 1,0 mL vode. Ova gusta suspenzija se 15 min meša na sobnoj temperaturi, a zatim se doda magnezijum-sulfat. Smeša se filtrira, a soli operu etilacetatom. Filtrat se koncentriše pod sniženim pritiskom, dajući 2,0 g (89%) 1-[2-(1,4-dioksaspiro[4.5]dec-8-il)etil]-4-(3-hidroksimetilfenl)piperazin, kao čvrstu supstancu.
<1>H NMR: 7,25 (t,J- 7, 5,1H), 6,95 (s, 1H), 6,9-6,8 (ms, 2H), 4,65 (s, 2H), 3,95 (s, 4H), 3,2 (m, 4H), 2,6 (m, 4H), 2,4 (m, 2H), 2,0 (širok s, 1H), 1,85-1,65 (ms, 4H), 1,65-1,4 (ms, 3H), 1,4-1,2 (ms, 4H).
Preparat B
1- r2-( 1, 4- dioksaspirof4. 51dec- 8- il) etin- 4-( 3- metoksimetilfenil) piperazin
U rastvor 1,2 g 1-[2-(1,4-dioksaspiro[4.5]dec-8-il)etil]-4-(3-hidroksimetilfenil)piperazina (3,42 mmol, Preparat A) u 15 mL dimetilsulfoksida, na sobnoj emperaturi, dodaju se 1,0 g kalijum-fluorida (17,2 mmol), 0,52 g jodometana (3,66 mmol) i 0,68 g kalijum-hidroksida (10,3 mmol). Smeša se preko noći meša na sobnoj temperaturi, pa raspodeli između etilacetata i vode. Odvoji se vodena faza, a organska faza opere vodom, osuši iznad magnezijum-sulfata, filtrira i koncentriše. Uljasti ostatak se prečisti hromatografijom na silikagelu (eluent heptan/etilacetat, 1/1), dajući 0,3 g 1-[2-(1,4-dioksaspiro[4.5]dec-8-il)etil]-4-(3-metoksimetilfenil)piperazina, kao ulje.
1H NMR: 7,25 (t, J=7,5, 1H), 6,9 (s, 1H), 6,9-6,75 (ms, 2H), 4,4 (s, 2H), 3,95 s, 4H), 3,35 (s, 3H), 3,2 (m, 4H), 2,6 (m, 4H), 2,45 (m, 2H), 1,85-1,65 (ms, 4H); 1,65-1,4 (ms, 3H), 1,4-1,2 (ms, 4H).
Preparat C
1 -\ 2 -( 1, 4- dioksaspirof4. 51dec- 8- il) etin- 4-( 3-( 1 - hidroksietil) fenil) piperazin
U ohlađeni rastvor 1,6 g (4,3 mmol) 1-[2-(1,4-dioksaspiro[4.5]dec-8-il)etil]-4-(3-acetilfenil)piperazina (dobijenog sintetskim putem II) u 15 mL metanola, u porcijama se dodaje 0,18 g (4,7 mmol) natrijum-borhidrida. Smeša se 3 h meša na sobnoj temperaturi. Metanol se ispari pod sniženim pritiskom, a ostatak rastvori u vodi, pa dva puta ekstrahuje etilacetatom. Organske faze se kombinuju, operu vodom, zatim rastvorom soli, osuše iznad magnezijum-sulfata, filtriraju i koncentrišu, dajući 1,61 g (100%) 1-[2-(1,4-dioksaspiro[4.5]dec-8-il)etil]-4-(3-(1-hidroksietil)fenil)piperazina, kao ulje.
<1>H NMR: 7,25 (t, J=7,5Hz, 1H), 7,0 (s, 1H), 6,9-6,75 (ms, 2H), 5,85 (d, J=7,5, 1H), 3,95 (s, 4H), 3,2 (m, 4H), 2,6 (m, 4H), 2,4 (m, 2H), 2,0 (širok s, 1H), 1,8-1,65 (ms, 4H), 1,6-1,4 (ms, 7H), 1,4-1,2 (ms, 3H).
Preparat D
1 -[ 3-( 1, 1 - difluoroetil) fenil] piperazin hidrohlorid
1. Korak: 1-( 1, 1- difluoroetil)- 3- nitrobenzen
Smeša 2,0 g (12 mmol) 1 -(3-nitrofenil)etanona i 7,4 g (16,7 mmol) 50% rastvora bis(2-metoksietil)aminosumpor-trifluorida u toluenu se preko noći zagreva na 80°C. Smeša se polako presipa u hladnu vodu, pa dva pouta ekstrahuje etilacetatom. Kombinuju se organske faze, operu zasićenim rastvorom natrijum-hidrogenkarbonata u vodi, zatim rastvorom soli, osuše iznaad magnezijum-sulfata, filtriraju i koncentrišu pod sniženim pritiskom. Ostatak (2,5 g) se prečisti iznad 160 g silikagela (eleuent hepran/etilacetat, 85/15), dajući 1,6 g (71%) 1-(1,1-difluoroetil)-3-nitrobenzena, kao ulje.
<1>H NMR: 8,4 (s, 1H), 8,3 (d, J=7,5, 1H), 7,9 (d, J=7,5, 1H), 7,65 (t, J=7,5, 1H), 2,0 (t J=17,5, 3H).
2. Korak: 3-( 1, 1- difluoroetil) anilin
Smeša 3,0 g (16 mmol) 1-(1,1-difluoroetil)-3-nitrobenzena, 18,0 g (80 mmol) kalaj-hlorid dihidrata i 50 mL etanola se 1 h refluksuje. Smeša se polako presipa u ohlađenu vodu. Podesi se pH na 7, dodavanjem 10M rastvora natrijum-hidroksida u vodi, a zatim podesi na 9, dodavanjem zasićenog rastvora natrijum-hidrogenkarbonata u vodi. Proizvod se četiri puta ekstrahuje etilacetatom. Kombinuju se organske faze, osuše iznad magnezijum-sulfata, filtriraju i koncentrišu pod sniženim pritiskom. Uljasti ostatak (2,2 g) se prečisti iznad 100 g silikagela (eluent heptan/etilacetat, 2/1), dajući 1,7 g (68%) 3-(1,1-difluoroetil)anilina, kao ulje.
<1>H NMR: 7,2 (t, J=7,5, 1H), 6,9 (d, J=7,5, 1H), 6,8 (s, 1H), 6,9 (d, J=7,5, 1H), 3,8 (širok s, 2H), 1,9 (t, J=17,5, 3H).
3. Korak: 1-[ 3-( 1, 1- difluoroetil) fenil] piperazin hidrohlorid
Smeša 2,5 g (15,9 mmol) 3-(1,1-difluoroetil)anilina i 2,8 g (15,9 mmol) bis(2-hloroetil)amina u 20 mL hlorobenzena se preko noći refluksuje. Posle hlađenja na sobnu temperaturu doda se dietiletar, što izazove taloženje. Talog se odvoji filtriranjem, opere dietiletrom i osuši pod sniženim pritiskom, dajući 3,8 g (90%) 1-[3-(1,1-difluoroetil)fenil]piperazin hidriohlorida, kao belu čvrstu supstancu.
<1>H NMR (MDSO-De): 9,2 (širok s, 2H), 7,3 (t,J=7, 5,1H), 7,15-6,95 (ms, 2H), 7,0 (d, J=7,5, 1H), 3,4 (m, 4H), 3,2 (m, 4H), 1,9 (t, J=14,5, 3H).
Preparat E
1-( 3- difluorometilfenil) piperazin hidrohlorid
1. Korak: 1- difluorometil- 3- nitrobenzen
U rastvor 2,6 g (17 mmol) 3-nitrobenzaldehida u 5 mL dihlorometana doda se 11,4 mL 50% rastvora bis(2-metoksietil)aminosumpor-trifluorida u toluenu. Ova smeša se preko noći meša na sobnoj temperaturi, zatim dva puta opere zasićenim rastvorom natrijum-hidrogenkarbonata u vodi, pa zasićenim rastvorom soli, osuši iznad magnezijum-sulfata, filtrira i koncentriše pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti iznad 150 g silikagela (eleuent heptan/etilacetat, 85/15), dajući 2,3 g (78%) 1-difluorometil-3-nitrobenzena, kao ulje.
<1>H NMR: 8,4 (s, 1H), 8,35 (d,J=7, 5,1H), 7,9 (d, J=7,5, 1H), 7,7 (t, J=7,5, 1H), 7,0 (t, J=55, 1H).
2. Korak: 1-( 3- difluorometilfenil) piperazin hidrohlorid
Jedinjenje 1-(3-difluorometilfenil)piperazin hidrohlorid, dobijeno je iz 1-difluorometil-3-nitrobenzena, korišćenjem procedure opisane u Preparatu D, Koracima 2 i 3.
<1>H NMR (DMSO D6): 9,25 (širok s, 2H), 7,35 (m, 1H), 7,2 (m, 2H), 7,0 (d, J=7,5, 1H), 6,9 (t, J=55, 1H), 3,4 (m, 4H), 3,2 (m, 4H).
Preparat F
1-( 3- j4-[ 2-( 1, 4- dioksaspirof4. 51dec- 8- il) etillpiperazin- 1- il) fenil) propan- 1- ol
1. Korak: 3-{ 4-[ 2-( 1, 4- dioksaspiro[ 4. 5] dec- 8- il) etil] piperazin- 1- il} benzoeva kiselina
U rastvor 3,75 g (9,3 mmol) 3-{4-[2-(1,4-dioksaspiro[4.5]dec-8-il)etil]piperazin-1-il}benzoeva kiselina etilestra u 20 mL etanola, dodaju se 10,2 mL 1M rastvora natrijum-hidroksida u vodi. Mešanje se obavlja preko noći. Smeša se ohladi, pa se doda 2,55 mL (10,2 mmol) 4M rastvora hlorovodonične kiseline. Posle isparavanja pod sniženim pritiskom, čvrsti ostatak se razmuti u etilacetatu, filtrira i osuši pod vakuumom, na 50°C, dajući 3,7 g sirove 3-{4-[2-(1,4-dioksaspiro[4.5]dec-8-il)etil]piperazin-1-il}benzoeve kiseline.
2. Korak: 3^ 4-[ 2-( 1A<lioksaspim[ 4. 5] dec- 8- il) etil] pipemzin- 1- il}- N- m^
metilbenzamid
Jedinjenje 3-{4-[2-(1,4-dioksaspiro[4.5]dec-8-il)etil]piperazin-1 -il}-/V-metoksi-A/-metil benzamid dobijeno je iz 3-{4-[2-(1,4-dioksa-spiro[4.5]dec-8-il)etil]piperazin-1-il}benzoeve kiseline, koristeći proceduru opisanu u Primeru 4, Korak c, dajući naslovljeno jedinjenje sa prinosom 85%.
<1>H NMR: 7,25 (m, 1H), 7,2 (m, 1H), 7,15 (m, 1H), 7,0 (m, 1H), 3,95 (s, 4H), 3,6 (s, 3H), 3,35 (s, 3H), 3,3 (m, 4H), 2,65 (m, 4H), 2,45 (m, 2H), 1,75 (m, 4H), 1,65-1,4 (ms, 4H), 1,4-1,2 (ms, 3H).
3. Korak: 1-( 3-{ 4-[ 2-( 1, 4- dioksaspiro[ 4. 5] dec- 8- il) etil] piperazin- 1- il} fenity^
U rastvor 1,6 g (3,8 mmol) 3-{4-[2-(1,4-dioksaspiro[4.5]dec-8-il)etil]piperazin-1-il}-A/- metoksi-A/-metilbenzamida u 25 mL suvog tetrahidrofurana, ohlađenog na 0°C, doda se 8 mL 1M rastvora etilmagnezijum-bromida u tetrahidrofuranu. Ova smeša se 90 min meša, a zatim prespe u 100 mL zasićenog rastvora natrijum-hidrogenkarbonata u vodi. Proizvod se dva puta ekstrahuje etilacetatom. Kombinuju se organske faze, osuše iznad magnezijum-sulfata, filtriraju i koncentrišu pod sniženim pritiskom. Ostatak (1,4 g) se prečisti iznad 50 g silikagela (eluent heptan/etilacetat, 1/1), dajući 1,06 g (72%) 1-(3-{4-[2-(1,4-dioksaspiro[4.5]dec-8-il)etil]piperazin-1 -il}propan-1 -ona, kao ulje.
<1>H NMR: 7,55 (s, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,35 (t, J=7,5, 1H), 7,15 (m, 1H), 3,95 (s, 4H), 3,3 (m, 4H), 3,0 (q, J=7,5, 2H), 2,65 (m, 4H), 2,5 (m, 2H), 1,8 (m, 4H), 1,7-1,35 (ms, 4H), 1,35-1,25 (ms, 3H), 1,2 (t, J=7,5, 3H).
4. Korak: 1-( 3-{ 4-[ 2-( 1, 4- dioksaspiro[ 4. 5] dec- 8- il) etil] pirazin- 1- il} fenil) propan- 1 - ol
Jedinjenje 1-(3-{4-[2-(1,4-dioksaspiro[4.5]dec-8-il)etil]piperazin-1-il}fenil)propan-1-ol dobijeno je iz 1-(3-{4-[2-(1,4-dioksa-spiro[4.5]dec-8-il)etil]piperazin-1-il}fenil)propan-1-ona, koristeći proceduru opisanu u Preparatu C.
<1>H NMR: 7,25 (t, J=7,5, 1H), 6,95 (s, 1H), 6,9-6,75 (ms, 2H), 4,55 (m, 1H), 3,95 (s, 4H), 3,25 (m, 4H), 2,65 (m, 4H), 2,5 (m, 2H), 2,0 (m, 1H), 1,9-1,75 (ms, 6H), 1,65-1,4 (ms, 5H), 1,4-1,2 (ms, 5H).
Preparat G
1-( 3- f4- f2-( 1, 4- dioksaspirof4. 5] dec- 8- il) etillpiperazin- 1 - il)- 2- metilpropan- 1- ol
1. Korak: 1-( 3-{ 4-[ 2-( 1A- dioksaspiro[ 4. 5] dec- 8- il) etil] piperazin- 1-^^^
metilpropan- 1- on
Jedinjenje 1 -(3-{4-[2-(1,4-dioksaspiro[4.5]dec-8-il)etil]piperazin-1 -il}fenil)-2-metil-propan-1-on dobijeno je dodavanjem izopropilmagnezijum-bromida 3-{4-[2-(1,4-dioksaspiro[4.5]dec-8-il)etil]piperazin-1 -il}-A/-metoksi-N-metilbenzamidu, koristeći proceduru opisanu u Preparatu F, Korak 3, dajući tako naslovljeno jedinjenje sa prinosom 27%..
<1>H NMR: 7,5 (s, 1H), 7,4-7,25 (ms, 2H), 7,1 (d, J=7,5, 1H), 3,95 (m, 1H), 3,35 (m, 4H), 2,7 (m, 4H), 2,55 (m, 2H), 1,75 (m, 4H), 1,65-1,44 (ms, 5H), 1,45-1,2 (ms, 8H).
2. Korak: 1-( 3-{ 4-[ 2-( 1 ^ <lioksaspiro[ 4. 5] dec- 8- il) etil] piperazin- 1- il} fenil)- 2-
metilpropan- 1- ol
Jedinjenje 1-(3-{4-[2-(1,4-dioksaspiro[4.5]dec-8-il)etil]piperazin-1-il}fenil)-2-metil-propan-1-ol se dobija iz 1-(3-{4-[2-(1,4-dioksa-spiro[4.5]dec-8-il)etil]piperazin-1-il}fenil-2-metilpropan-1-ona, koristeći proceduru opisanu u Preparatu C.
<1>H NMR: 7,25 (t, J=7,5, 1H), 6,9 (s, H), 6,9-6,75 (m, 2H), 4,3 (, 1H), 3,95 (s, 4H), 3,35 (m, 4H), 2,8 (m, 4H), 2,65 (m, 2H), 1,95 (m, 1H), 1,85 (m, 1H), 1,8-1,2 (ms, 1H), 1,0 (d, J=7,5, 3H), 0,8 (d, J=7,5, 3H).
Preparat H
4-( 2- f4-[ 3-( metoksimetilkarbamoil) fenillpiperazin- 1- il} etil)- piperidin- 1-
karboksilna kiselina ferc- butilestar
1. Korak: 4-{ 2-[ 4-( 3- karboksifenil) piperazin- 1- il] etil} pipehdin- 1- karboksilna kiselina
terc- butilestar
U rastvor 2,8 g (12,8 mmol) 4-{2-[4-(3-etoksikarbonilfenil)piperazin-1-il]etil}piperidin-1-karboksilna kiselina ferc-butilestra doda se 12,8 mL 1M rastvora natrijum-hidroksida u vodi. Smeša se preko noći meša na sobnoj temperaturi, a zatim koncentriše pod sniženim pritiskom. Ostatak se zakiseli sa 12,8 mL 1M rastvora hlorovodonične kiseline u vodi. Proizvod se ekstrahuje etilacetatom, opere vodom, osuši iznad magnezijum-sulfata, filtrira i koncentriše pod sniženim pritiskom, dajući 2,5 g (47%) 4-{2-[4-(3-karboksifenil)piperazin-1 -il]etil}piperidin-1 -karboksilna kiselina terc-butilestra.
<1>H NMR: 8,5 (širok s, 1H), 7,7-7,5 (ms, 2H), 7,3 (t, J=7,5, 1H), 7,1 (d, J=7,5, 1H), 4,1 (m, 2H), 3,45 (m, 4H), 3,1 (m, 4H), 2,85 (m, 2H), 2,7 (m, 2H), 1,7 (m, 2H), 1,65-1,35 (ms, 12H), 1,3-1,0 (ms, 2H).
2. Korak: 4-[ 2-( 4-{ 3-[ metoksi( metil) kamamoil] fenil} pipera
karboksilna kiselina terc- butilestar
Jedinjenje 4-[2-(4-{3-[metoksi(metil)karbamoil]fenil}piperazin-1 -il)etil]piperidin-1 - karboksilna kseilna terc-butilestar se dobija iz 4-[2-(4-{3-karboksifenil)piperazin-1-il]etil}piperidin-1-karboksilna kseilna ferc-butilestra, koristeći proceduru opisanu u Preparatu F, Korak 2.
<1>H NMR: 7,25 (t, J=7,5, 1H), 7,2 (s, 1H), 7,1 (d, J=7,5, 1H), 7,0 (d, J=7,5, 1H), 4,2 (m, 2H), 3,6 (s, 3H), 3,3 (s, 3H), 3,2 (m, 4H), 2,8-2,5 (m, 6H), 2,4 (m, 2H), 1,7 (m, 2H), 1,65-1,2 (ms, 12H), 1,3-1,0 (ms, 2H).
Preparati I, J i K:
Polazeći od 4-[2-(4-{3-[metoksi(metil)karbamoil]fenil}piperazin-1-il)etil]piperidin-1 - karboksilna kiselina terc-butilestra, a koristeći proceduru opisanu u Perparatu F, Korak 3, dobijena su sledeće jedinjenja:
Preparat I
4-{ 2- r4-( 3- acetilfenil) piperazin- 1 - inetil) piperidin- 1 - karboksilna kiselina terc- butilestar
Korišćen je rastvor metilmagnezijum-hlorida. Prinos: 88%.
<1>H NMR: 7,5 (s, 1H), 7,4 (d, J=7,5, 1H), 7,35 (t, J=7,5, 1H), 7,15 (d, J=7,5, 1H), 4,1 (m, 2H), 3,3 (m, 4H), 1,7 (m, 2H), 1,65-1,55 (ms, 7H), 2,45 (m, 2H), 1,7 (m, 2H), 1,6-1,35 (ms, 12H), 1,25-1,0 (ms, 2H).
Preparat J
4- f2- f4-( 3- propanoilfenil) piperazin- 1- inetil) piperidin- 1 - karboksilna kiselina terc- butilestar
Korišćen je rastvor etilmagnezijum-bromida. Prinos: 80%.
<1>H NMR: 7,55 (s, 1H), 7,4 (d, J=7,5, 1H), 7,3 (t, J=7,5, 1H), 7,1 (d, J=7,5, 1H), 4,1 (m, 2H), 3,3 (m, 4H), 3,0 (q, J=7,5, 2H), 3,7 (m, 2H), 2,6 (m, 4H), 2,45 (m, 2H), 1,6-1,35 (ms, 12H), 1,3-1,0 (ms, 5H).
Preparat K
4-{ 2- f4-( 3- izobutanirfenil) piperazin- 1 - il1etil} piperidin- 1 - karboksilna kiselina terc- butilestar
Korišćen je rastvor izopropilmagnezijum-bromida. Prinos: 60%.
<1>H NMR: 7,5 (s, 1H), 7,5-7,25 (ms, 2H), 7,1 (d, J=7,5, 1H), 4,1 (m, 2H), 3,55 (m, 1H), 3,3 (m, 4H), 2,7 (m, 2H), 2,6 (m, 4H), 2,45 (m, 2H), 1,7 (m, 2H), 1,6-1,55 (ms, 12H), 1,3-1,0 (ms, 8H).
Preparati L, M i N:
Polazeći od Preparata I, J i K, a koristeći proceduru redukcije opisanu u Preparatu C, dobijena su sledeća jedinjenja:
Preparat L
4-( 244- f3-( 1 - hidroksietinfenillPiperazin- 1 - il) etil) piperidin- 1 - karboksilna kiselina
terc- butilestar
Prinos: kvantitativan.
<1>H NMR: 7,3 (t, J=7,5, 1H), 6,95 (s, 1H), 6,9-6,8 (ms, 2H), 4,85 (q, J=6,5, 1H), 4,1 (m, 2H), 3,25 (m, 4H), 2,7 (m, 2H), 2,6 (m, 4H), 2,55 (m, 2H), 1,85 (širok s, 1H), 1,7 (m, 2H), 1,55-1,4 (ms, 15H), 1,25-1,0 (ms, 2H).
Preparat M
4-( 2- f4-[ 3-( 1 - hidroksipropiDfeninpiperazin- 1 - il) etil) piperidin- 1 -
karboksilna kiselina terc- butilestar
Prinos: kvantitativan.
<1>H NMR: 7,25 (t, J=7,5, 1H), 6,9 (s, 1H), 6,9-6,75 (ms, 2H), 4,55 (t, J=7,5, 1H), 4,1 (m, 2H), 3,2 (m, 4H), 1,7 (m, 2H), 2,6 (m, 2H), 2,45 (m, 4H), 1,95-1,6 (ms, 5H), 1,6-1,4 (ms, 12H), 1,3-1,05 (ms, 2H), 0,9 (t, J=7,5, 3H).
Preparat N
4-( 2- f4-[ 3-( 1- hidroksi- 2- metilpropinfeninpiperazin- 1- il} etil) piperidin- 1-
karboksilna kiselina terc- butilestar
Prinos: 78%.
<1>H NMR: 7,25 (t, J=7,5, 1H), 6,9 (s, 1H), 6,85 (d, J=7,5, 1H), 6,8 (d, J=7,5, 1H), 4,3 (d, 1H), 4,2 (m, 2H), 3,25 (m, 4H), 1,7 (m, 2H), 2,6 (m, 4H), 2,45 (m, 2H), 1,95 (m, 1H), 1,85 (širok s, 1H), 1,7 (m, 2H), 1,65-1,35 (ms, 12H), 1,3-1,05 (ms, 2H), 1,0 (d, J=7,5, 3H), 0,8 (d, J=7,5, 3H).
Preparat 0
4-{ 2- f4-( 3- hidroksimetirfeniQpiperazin- 1 - inetil) piperidin- 1 - karboksilna kiselina
terc- butilestar
Rastvor 1,5 g (3,59 mol) 4-{2-[4-(-karboksifenil)piperazin-1-il]etil}piperidin-1-karboksilna kiselina terc-butilestra u 20 mL suvog tetrahidrofurana, ohladi se na -10°C, pod argonom. Dodavanje 11 mL 1M rastvora kompleksa boran-tetrahidrofuran u tetrahidrofuranu, obavlja se na -10°C. Reakcija se preko noći meša na sobnoj temperaturi. Smeša se ohladi na 0°C, pa se doda 12 mL 1M rastvora natrijum-hidroksida u vodi. Proizvod se ekstrahuje etilacetatom, opere vodom, osuši iznad magnezijum-sulfata i koncentriše pod sniženim pritiskom. Ostatak se pomeša sa diizopropiletrom, filtrira i osuši pod sniženim pritiskom, dajući 1,0 g (69%) 4-{2-[4-(3-hidroksimetilfenil)piperazin-1 -il]etil}piperidin-1 -karboksilna kiselina ferc-butilestra.
<1>H NMR: 7,25 (m, 1H), 6,95 (s, 1H), 6,9-6,75 (ms, 2H), 4,7 (s, 2H), 4,1 (m, 2H), 3,6 (m, 2H), 3,4-3,1 (ms, 4H), 3,0-2,8 (ms, 4H), 2,7 (m, 2H), 1,85 (m, 2H), 1,75-1,55 (ms, 3H), 1,55-1,3 (ms, 10H), 1,2 (m, 2H).
Preparat P
4-{ 2-[ 4-( 3- metoksimetilfenil) piperazin- 1 - il] etil} piperidin- 1 - karboksilna kiselina
terc- butilestar
Rastvor 0,4 g (1 mmol) 4-{2-[4-(3-hidroksimetilfenil)piperazin-1-il]etil}piperidin-1-karboksilna kiselina terc-butilestra u 10 mL suvog dimetilsulfoksida ohladi se na oko 5°C, pa se doda 40 mg (1 mmol) natrijum-hidrida (60% suspenzija). Ova smeša se 30 min meša na sobnoj temperaturi, a zatim se doda 140 mg (1 mmol) jodometana, pa se sa mešanjem nastavi preko noći, na sobnoj temperaturi. Smeša se koncentriše pod sniženim pritiskom. Ostatak se rastvori u etilacetatu, opere vodom, osuši iznad magnezijum-sulfata, filtrira i koncentriše pod sniženim pritiskom, dajući 0,3 g (73%) sirovog 4-{2-[4-(3-metoksimetilfenil)piperazin-1-il]etil}piperidin-1 -karboksilna kiselina terc-butilestra, koji se koristi u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
TLC (eluent dihlorometan/metanoi/rastvor amonijaka, 90/10/1): Rf: 0,6.
Preparat Q
2- izobutilanilin
1. Korak: 2- metil- 1-( 2- nitrofenil) propan- 1- on i 2- metil- 1-( 3- nitrofenil) propan- 1- on
U ohlađeni rastvor 14,8 g (100 mmol) 2-meti!-1-fenilpropan-1-ona u 2 mL glacijalne sirćetne kiseline dodaje se, tokom 1 h, 90 g pušeće azotne kiseline. Ova smeša se 90 min meša na 5°C, a zatim prespe na tucani led. Proizvod se tri puta ekstrahuje dietiletrom. Kombinuju se organske faze, operu zasićenim rastvorom natrijum-hidrogensulfata u vodi, osuše iznad magnezijum-sulfata, filtriraju i koncentrišu pod sniženim pritiskom. Uljasti ostatak (20 g) se prečisti iznad 350 g silikagela (eluent heptan/etilacetat, 4/1), dajući prvu žetvu od 7,1 g, koja sadrži uglavnom 2-metil-1-(2-nitrofenil)propan-1-on, i drugu žetvu od 10,2 g, koja sadrži uglavnom 2-metil-1-(3-nitrofenil)propan-1-on. Ove dve frakcije se bez daljeg prečišćavanja koriste u sledećem koraku.
2. Korak: 2- izobutilanilin
U ohlađeni rastvor 5,7 g (29,5 mmol) 2-metil-1-(2-nitrofenil)propan-1-ona u 35 mL etanola i 7 mL koncentrovane hlorovodonične kiseline, u inertnoj atmosferi, doda se 0,7 g 10% paladijuma na aktivnom ugljeniku. Ova smeša se hidrogenuje 2 h na 4 bar i 50°C. Suspenzija se filtrira kroz Celite, a filtrat se koncentriše pod sniženim pritiskom. Ostatak se rastvori u vodi, učini baznim, do pH 9 sa koncentrovanim rastvorom natrijum-hidroksida, pa tri puta ekstrahuje etilacetatom. Kombinuju se organske faze, operu vodom, zatim rastvorom soli, osuše iznad magnezijum-sulfata, filtriraju i koncentrišu pod sniženim pritiskom. Žuti uljasti ostatak (5 g) se prečisti iznad 150 g silikagela (eluent heptan/etilacetat, 2/1), dajući 1,2 g (27%) 2-izobutilanilina, kao ulje.<1>H NMR: 7,1-6,95 (ms, 2H), 6,8-6,65 (ms, 2H), 3,6 (širok s, 2H), 2,4 (d, J=7,5, 2H), 1,95 (m, J=7,5, 1H), 1,0 (d, J=7,5, 6H).
Preparat R
3- izobutilanilin
Jedinjenje 3-izobutilailin se dobija katalitičkim hidrogenovanjem 2-metil-1-(3-nitrofenil)propan-1-ona, koristeći proceduru koja je opisana u Preparatu 0, dajući naslovljeno jedinjenje sa prinosom 46%.
<1>H NMR: 7,05 (t, J=7,5, 1H), 6,65-6,55 (m, 2H), 6,5 (s, 1H), 3,6 (širok s, 2H), 2,4 (d, J=7,5, 2H), 1,85 (m, J=7,5, 1H), 0,9 (d, J=7,5, 6H).
Preparat S
( 4- f4- l" 2-( 1, 4- dioksaspiror4. 5] dec- 8- il) etillpiperazin- 1 - il} fenil) karbaminska kiselina
etilestar
1. Korak: 3-{ 4-[ 2-( 1, 4- dioksaspiro[ 4. 5] dec- 8- il) etil] piperazin- 1- il} anilin
U ohlađeni rastvor 2,6 g (7,1 mmol) 1.[2-(1,4-dioksaspiro[4.5]dec-8-il)etil]-4-(3-nitrofenil)piperazina u 50 mL metanola, doda se u inertnoj atmosferi 0,5 g 10% paladijuma na aktiviranom ugljeniku. Ova smeša se 17 h hidrogenuje na 4 bar i 40°C. Suspenzija se filtrira kroz Celite, a filtrat koncentriše pod sniženim pritiskom, dajući 2,3 g (97%>) 3-{4-[2-(1,4-dioksaspiro[4.5]de-8-il)etil]piperazin-1-il}anilina.
<1>H NMR: 7,1 (t, J=7,5, 1H), 6,35 (d, J=7,5, 1H), 6,3 (s, 1H), 6,2 (d, J=7,5, 1H), 3,95 (s, 4H), 3,2 (m, 4H), 3,6 (širok s, 2H), 2,6 (m, 4H), 2,4 (m, 2H), 1,75 (m, 2H), 1,65-1,4 (ms, 4H), 1,4-1,2 (ms, 3H).
2. Korak: ( 3-{ 4-[ 2-( 1, 4- dioksaspiro[ 4. 5] dec- 8- il) etil] piperazin- 1- il} fenil) karbaminska
kiselina etilestar
U ohlađeni rastvor 1 g (3 mmol) 3-{4-[2-(1,4-dioksaspiro[4.5]dec-8-il)etil]piperazin-1-il}anilina u 30 mL dihlorometana i 0,3 g (3 mmol) trietilamina, polako se dodaje 0,32 g (3 mmol) etilhloroformijata. Ova smeša se preko noći meša na sobnoj temperaturi, a zatim koncentriše pod sniženim pritiskom. Proizvod se rastvori u etilacetatu, dva puta opere vodom, osuši iznad magnezijum-sulfata, filtrira i koncentriše pod sniženim pritiskom. Uljasti ostatak se prečisti iznad 10 g silikagela (eluent dihlorometan/metanol, 95/5), dajući 0,35 g (29%) (3-{4-[2-(1,4-dioksaspiro[4.5]dec-8-il)etil]piperazin-1-il}karbaminska kiselina etilestra.
<1>H NMR: 7,25-7,1 (ms, 2H), 6,7 (d,J=7,5,1H), 6,6 (d, J=7,5, 1H), 6,5 (s, 1H), 4,2 (q, J=7,5, 2H), 3,95 (s, 4H), 3,2 (m, 4H), 2,6 (m, 4H), 2,45 (m, 2H), 1,85-1,4 (ms, 8H), 1,4-1,15 (ms, 6H).
Preparat T
/ V-( 3- f4- f3-( 1, 4- dioksaspirof4, 51dec- 8- inetinpiperazin- 1- il} feninmetansulfonamid
<°?J
Jedinjenje A/-(3-{4-[2-(1,4-dioksaspiro[4.5]dec-8-il)etil]piperazin-1 -il}fenil)metansulfon-amid se dobija iz 3-{4-[2-(1,4-dioksaspiro[4.5]dec-8-il)etil]piperazin-1-il}anilina i metansulfonil hlorida, koristeći proceduru koja je opisana u Preparatu S, Korak 2, dajući tako naslovljeno jedinjenje sa prinosom 89%.
<1>H NMR: 7,2 (t, J=7,5, 1H), 8,3 (širok s, 1H), 7,05 (s, 1H), 6,95 (d, J=7,5, 1H), 6,65 (d, J=7,5, 1H), 3,95 (s, 4H), 3,6 (m, 4H), 3,15 (m, 4H), 3,0 (s, 3H), 1,9-1,65 (ms, 6H), 1,6-1,2 (ms, 7H).
Preparat U
4-( 2- hidroksieti0cikloheksanon
1. Korak: 4-( 2- hidroksietil) cikloheksanol
U reaktor zapremine 1 L redom se unose: 50 g (362 mmol) 4-(2-hidroksietil)fenola, 5 g (13,6 mmol) natrijum-tetraborat dekahidrata, 500 mL izopropanola, 5 g paladijuma (10% na aktivnom uglju, opran izopropanolom). Ova smeša se 22 h meša pod pritiskom vodonika od 10 bar, na 80°C, zatim ponovo ohladi na sobnu temperaturu, filtrira kroz sloj Celite-a i ispere izopropanolom. Filtrat se koncentriše pod sniženim pritiskom, doda toluen (100 mL), pa ispari pod sniženim pritiskom. Ova poslednja procedura se ponovi, da se uklone tragovi izopropanola, dajući tako 52 g (prinos 99%) 4-(2-hidroksietil)cikloheksanola, kao bistro viskozno ulje.
TLC (etilacetat/heptan, 75/25): Rf = 0,2.
2. Korak: 4-( 2- hidroksietil) cikloheksanon
U rastvor 10 g (69 mmol) 4-(2-hidroksietil)cikloheksanola u 50 mL sirćetne kiseline, koji se drži na temperaturi između 18° i 21 °C, tokom 35 min se dodaje 35,9 mL (79 mmol) rastvora natrijum-hipohlorita u vodi. Ova smeša se zatim 45 min meša, a TLC analiza pokazuje da su nestali polazni materijali. Doda se izopropanol (0,8 mL), a zatim posle 10 min voda (75 mL) i dihlorometan (100 mL). Razdvoje se dve faze dekantacijom, a vodena faza se ekstrahuje dihlorometanom (50 mL). Kombinovane organske faze se operu 3M rastvorom natrijum-hidroksida u vodi (70 mL). Ova alkalna vodena faza se ponovo ekstrahuje dihlorometanom (30 mL). Kombinovane organske faze se osuše iznad magnezijum-sulfata i koncentrišu pod sniženim pritiskom, dajući 9,42 g (95%) naslovljenog jedinjenja.
TLC (etilacetat/heptan, 75/25): Rf = 0,29.
Preparat V
4-( 2- fluoro- 5- trifluorometilfenil)- 1- f2-( 4- oksocikloheksil) etillpiperazin
1. Korak: 4-( 2- hidroksietil) cikloheksanon mezilat
U rastvor 15,25 g (107,24 mmol) 4-(2-hidroksietil)cikloheksanona u 115 mL dihlorometana, ohlađen na temperaturi blisku 0°C, doda se 18 mL (129,5 mmol) trietilamina, a zatim 9,25 mL (119,50 mmol) mezil hlorida. Ova smeša se 2 h meša na sobnoj temperaturi. Doda se voda (120 mL). Odvoji se organska faza dekantacijom, opere zasićenim rastvorom natrijum-hidrogenkarbonata u vodi (100 mL), osuši iznad magnezijum-sulfata i koncentriše pod sniženim pritiskom, dajući 28 g 4-(2-hidroksietil)cikoheksanon mezilata, koji se bez daljeg prečišćavanja koristi u sledećem koraku.
<1>H NMR: 4,30 (t, J=7,5, 2H), 3,05 (s, 3H), 2,40 (m, 4H), 2,20-2,05 (m, 2H), 2,00 (m, 1H), 1,8 (q, J=6,5, 2H), 1,60-1,85 (m, 2H).
2. Korak: 4-( 2- fluoro- 5- trifluorometilfenil)- 1-[ 2-( 4- okscK;ik! ohek^
IV Put
Smeša 11,6 g (52,66 mmoL) 4-(2-hidroksietil)cikloheksanon mezilata, 13,72 g (55,27 mmol) 1-(2-fluoro-5-trifluorometilfenil)piperazina i 8,37 g (60,65 mmol) kalijum-karbonata u 220 mL acetonitrila refluksuje se preko noći, a zatim ohladi na sobnu temperaturu. Doda se voda (80 mL). Organski materijal se ekstrahuje etilacetatom (100 mL). Organska faza se opere vodom (20 mL), osuši iznad magnezijum-sulfata i koncentriše pod sniženim pritiskom, dajući sirovi proizvod. Pečišćavanje hromatografijom na koloni, iznad 320 g silikagela (eluent dihlorometan/metanol, 98/2 do 96/4) daje 15,86 g 4-(2-fluoro-5-trifluorometilfenil)-1-[2-(4-oksocikloheksil)etil]piperazina, sa temperaturom topljenja 75-76°C.
<1>H NMR: 7,30-7,00 (m, 3H), 3,20 (m, 4H), 2,65 (m, 4H), 2,50 (t, J=7,5, 2H), 2,40 (m, 4H), 2,10 (m, 2H), 1,80 (m, 1H), 1,70-1,35 (m, 4H).
Primer 1
2- ciiano- A/-( 4-( 2- r4-( 3- trifluorometilfenil) piperazin- 1- inetil) ciksloheksil) acetamid
( trans izomer)
Put I
Koraka: ( 1, 4- dioksaspiro[ 4. 5] dec- 8- il) sirćetna kiselina
U rastvor 4 g (17,5 mmol) (1,4-dioksaspiro[4.5]dec-8-il)sirćetna kiselina etilestra{ Tetrahedron,51.(37), 10259-10280(1995)) u 35 mL etanola, doda se 22 mL (22 mmol) 1M rastvora natrijum-hidroksida u vodi. Ova smeša se preko noći meša na sobnoj temperaturi.
Posle koncentrisanja, ostatak se razmuti u ohlađenoj vodi, neutrališe sa 22 mL 1M rastvora hlorovodonične kiseline u vodi, pa četiri puta ekstrahuje dietiletrom. Kombinuju se organske faze, osuše iznad magnezijum-sulfata, filtriraju i koncetrišu pod sniženim pritiskom, dajući 3,0 g (85%) (1,4-dioksaspiro[4.5]dec-8-il)sirćene kiseline, kao ulje, koje kristališe pri stajanju.
<1>H NMR: 3,95 (s, 4H), 2,3 (d, J=7,5, 2H), 2,0-1,7 (ms, 5H), 1,6 (m, 2H), 1,5-1,2 (ms, 2H).
Korak b: 2-( 1, 4<1ioksaspiro[ 4. 5] dec- 8- il)- 1-[ 4-( 3- trifluonDmetilfenil)^
U rastvor 1,5 g (7,5 mmol) (1,4-dioksaspiro[4.5]dec-8-il)sirćetne kiseline u 50 mL dihlorometana, stabilizovan na amilenu, redom se, na sobnoj temperaturi, dodaju 1,0 g (7,5 mmol) 1-hidroksibenzotriazol i 1,43 g (7,5 mmol) 3-aetil-1-(3-dimetilaminopropil)karbodiimid hidrohlorid. Ova smeša se 10 min meša, a zatim se dodaju 2,0 g (7,5 mmol) 1-(3-trifluorometilfenil)piperazin hidrohlorida i 2,3 mL (16,5 mmol) trietilamina. Ova smeša se preko noći meša na sobnoj temperaturi. Posle koncentrisanja pod sniženim pritiskom, ostatak se rastvori u etilacetatu i opere vodom. Organska faza se osuši iznad magnezijum-sulfata, filtrira i koncentriše pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak (3,6 g) se prečisti hromatografijom iznad 150 g silikagela (eluent dihlorometan/metanol, 97,5/2,5), dajući 2,5 g (81%) 2-(1,4-dioksaspiro[4.5]dec-8-il)-1 -[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-1 -iljetanona, kao ulje.
<1>H NMR: 7,4 (t, J=7,5, 1H), 7,2-7,0 (ms, 3H), 3,95 (s, 4H), 3,8 (m, 2H), 2,7 (m, 2H), 3,2 (m, 4H), 2,4 (d, J=7,5, 2H), 1,95 (m, 1H), 1,9-1,7 (ms, 4H), 1,7-1,5 (ms, 2H), 1,45-1,2 (ms, 2H).
Korak c: 1-[ 2-( 1, 4<Jioksaspiiv[ 4. 5] dec- 8- il) etil]- 4-( 34rifluoix) metilfenil) piperazin
U trogrlom balonu, okruglog dna, ohladi se na -10°C 30 mL dietiletra. Sistem se ispere argonom, pa se doda 0,48 g (12,75 mmol) litijum aluminijum-hidrida. Ova suspenzija se meša, pa se dodaje rastvor 3,5 g (8,5 mmoL) 2-(1,4-dioksaspiro[4.5]dec-8-il)-1-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-1-iljetanona u 20 mL dietiletra, ali tako da interna temperatura ne prelazi 10°C. Ova smeša se 4 h refluksuje, a zatim preko noći meša na sobnoj temperaturi. Hidroliza se obavi na 0°C polaganim dodavanjem 0,5 mL vode, 0,5 mL 15% rastvora natrijum-hidroksida u vodi i 1,5 mL vode. Ova gusta suspenzija se 15 min meša na sobnoj temperaturi, a zatim doda magnezijum-sulfat. Smeša se filtrira, a soli isperu velikom količinom dietiletra. Filtrat se koncentriše pod sniženim pritiskom, dajući 2,5 g (74%) 1-[2-(1,4-dioksaspiro[4.5]dec-8-il)etil]-4-(3-trifluorometirfenil)-piperazina, kao ulje.
<1>H NMR: 7,35 (t, J=7,5, 1H), 7,15 (ms, 3H), 3,95 (s, 4H), 3,25 (m, 4H), 2,6 (m, 4H), 2,45 (m, 2H), 1,85-1,65 (ms, 4H), 1,65-1,45 (ms, 4H), 1,45-1,2 (ms, 3H).
Put II
Korak a: 1-[ 2-( 1, 4- dioksaspiro[ 4. 5] dec- 8- il) etil]- 4-( 3- terifluorometilfenil) piperazin
Smeša 10 g (37,8 mmol) 2-(1,4-dioksaspiro[4.5]dec-8-il)etil metansulfonata( Tetrahedron,5J.(37),10259-10280(1995)), 10,05 g (37,8 mmol) 1-(3-trifluorometilfenil)piperazin hidrohlorida, 10,97 g (79,38 mmol) kalijum-karbonata i 100 mL acetonitrila, refluksuje se preko noći. Posle koncentrisanja rastvarača, ostatak se rastvori u 100 mL etilacetata, pa opere vodom (dva puta sa 50 mL). Organska faza se osuši iznad magnezijum-sulfata, filtrira i koncentriše pod sniženim pritiskom. Ovako dobijeno ulje se prečisti hromatografijom iznad 250 g silikagela (eluent heptan/etilacetat, 50/50), dajući 14,4 g (95%) 1-[2-(1,4-dioksaspiro[4,5]dec-8-il)etil]-4-(3-trifluorometilfenil)piperazina, kao bezbojno ulje.
<1>H NMR: 7,35 (t, J=7,5, 1H), 7,15 (ms, 3H), 3,95 (s, 4H), 3,25 (m, 4H), 2,6 (m, 4H), 2,45 (m, 2H), 1,85-1,65 (ms, 4H), 1,65-1,45 (ms, 4H), 1,45-1,2 (ms, 3H).
Korak b: 4-{ 2-[ 4-( 3- trifluorometilfenil) piperazin- 1- il] etil} cikloheksanon
Rastvor 14,4 g (36,1 mmol) 1-[2-(1,4-dioksaspiro[4.5]dec-8-il)etil]-4-(3-trifluorometilfenil)piperazina, 70 mL metanola, 59 mL vode i 11 mL 2M rastvora hlorovodonične kiseline u vodi meša se preko noći, na sobnoj temperaturi. Dodaje se zasićeni rastvor natrijum-hidrogenkarbonata u vodi do pH 10. Etanol se ispari pod sniženim pritiskom, a uljasti ostatak se rastvori u 100 mL etilacetata. Organska faza se opere vodom (četiri puta sa 30 mL), osuši iznad magnezijum-sulfata, filtrira i koncentriše, dajući 11,62 g (91%) 4-{2-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}cikoheksanona, kao bezbojno ulje.
<1>H NMR: 7,35 (t, J=7,5, 1H), 7,2-7,0 (ms, 3H), 3,3 (m, 4H), 2,6 (m, 4H), 2,5 (t, J=7,5, 2H), 2,4 (m, 4H), 2,1 (m, 2H), 1,8 (m, 1H), 1,7-1,35 (ms, 4H).
Korak c: 4-{ 2-[ 4-( 3- trifluorometilfenil) piperazin- 1- il] etil} cikloheksilamin dihidrohlorid
Smeša 5,75 g (16,2 mmol) 4-{2-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksanona, 12,51 g (162,3 mmol) amonijum-acetata, 200 mL metanola i 4,07 g (64,8 mmol) natrijum-cijanoborohidrida se refluksuje 3 h. Metanol se koncentriše pod sniženim pritiskom, a ostatak se rastvori u 20 mL vode. Uz hlađenje, dodaje se koncentrovani rastvor hlorovodonične kiseline sve do prestanka izdvajanja gasa. Smeša se učini baznom sa 35% natrijum-hidroksidom, pa se ekstrahuje dihlorometanom (tri puta sa 50 mL). Kombinuju se organske faze, osuše iznad magenzijum-sulfata, filtriraju i koncentrišu pod sniženim pritiskom, dajući ulje, koje se sastoji od smeše oko 65%/35%
(<1>H NMR određivanje) trans i cis izomera 4-{2-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksilamina.
Ovi izomeri se delimično razdvoje rastvaranjem u rastvoru hlorovodonične kiseline u etilacetatu. Posle isparavanja rastvarača, čvrsti ostatak se pomeša sa 10 mL acetonitrila i zagreje na 50°C. Suspenzija se filtrira, a talog ispere acetonitrilom (5 mL) i dietiletrom (15 mL). Higroskopni talog se osuši na 50°C pod sniženim pritiskom, dajući 4,3 g (62%) smeše oko 80%/20% (određvanje sa<1>H NMR) trans i cis izomera 4-{2-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksilamin dihidrohlorida, kao bele čvrste supstance.
Temperatura topljenja 300-305°C (uz razlaganje).
Spektri 1H NMR su registrovani na slobodnoj bazi.
<1>H NMR: 7,35 (t,J=7,1H), 7,15-7,0 (ms, 3H), 3,25 (m, 4H), 3,0 (m, 0,2H, ekvatorijalni), 2,5-2,35 (md, 4,8H), 2,0-1,35 (ms, 11H), 1,35-0,9 (ms, 4H).
Put A
2- ciiano- A/-( 4-{ 2-[ 4-( 3- trifluorometilfeninpiperazin- 1- illetil| cikloheksinacetamid
U rastvor 43 mg (0,5 mmol) cijanosirćetne kiseline u 5 mL dihlorometana, stabilizovan na amilenu, redom se dodaju 68 mg (0,5 mmol) 1-hidroksi-benzotriazola, 96 mg (0,5 mmol) 3-etil-1-(3-dimetilaminopropil)-karbodiimid hidrohlorida i 0,21 mL (1,5 mmol) trietilamina. Ova smeša se 15 min meša, a zatim se doda 214 mg (0,5 mmoL) 80%/20% trans/cis 4-[2-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-1 -il]eti!}cikloheksilamin dihidrohlorida. Ova smeša se preko noći meša na sobnoj temperaturi. Isparljivi sastojci se uklone isparavanjem pod sniženim pritiskom, a ostatak rastvori u etilacetatu i opere zasićenim rastvorom natrijum-hidrogenkarbonata u vodi, a zatim vodom. Organska faza se osuši iznad magnezijum-sulfata, filtrira i koncentriše pod sniženim priiskom. Dobijeni ostatak se prekirstališe iz smeše diizopropiletar/etanol, 9/1. Posle filtriranja, talog se ispere diizopropiletrom i osuši pod sniženim pritiskom, dajući 62 mg (29%) trans 2-cijano-/V-(4-{2-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}acetamida, kao čvrstu susptancu krem boje.
Temperatura topljenja: 185°C.
<1>H NMR: 7,35 (t, J=7,5, 1H), 7,15-7,0 (ms, 3H), 5,85 (d, J=7,5, 1H), 3,75 (m, 1H), 3,35 (s, 2H), 3,25 (m, 4H), 2,6 (m, 4H), 2,45 (m, 2H), 2,05 (m, 2H), 1,85 (m, 2H), 1,45 (m, 2H), 1,4-1,0 (ms, 5H).
Primer 2
1 -( 4-( 2- f4-( 3- trifluorometilfenil) piperazin- 1 - illetil)- piperidin- 1 - il) propan- 1, 2- dion
hidrohlorid
Put III
Korak a: 4-( 2- metansulfoniloksietil) piperidin- 1- karboksilna kiselina terc- butilestar
U ohlađeni rastvor 3 g (13 mmol) 4-(2-hidroksietil)piperidin-1 -karboksilna kiselinaterc-butilestra (komercijalno dostupan) u 20 mL dihlorometana i 1,45 g (14,5 mmol) trietilamina, doda se rastvor 1,5 g (13 mmol) metansulfonil hlorida u 4 mL dihlorometana. Ova smeša se 2 h meša na sobnoj temperaturi. Posle pranja vodom, organska faza se osuši iznad magnezijum-sulfata, filtrira i koncentriše, dajući 4 g (100%) 4-(2-metansulfoniloksietil)piperidin-1-karbonilna kiselina ferc-butilestra, kao belu čvrstu supstancu.
TLC: 0,53 (heptan/etilacetat, 1/1).
<1>H NMR: 4,3 (t, J=7,5, 1H), 4,1 (m, 2H), 3,0 (s, 3H), 2,7 (m, 2H), 1,8-1,6 (ms, 5H), 1,45 (s, 9H), 1,25-1,0 (ms, 2H).
Korak b: 4-{ 2-[ 4-( 3- trifluommetilfenil) piperazin- 1- il] etil} piperidin- 1- te kiselina
terc- butilestar hidrohlorid
Smeša 1 g (3,25 mmol) 4-(2-metansulfoniloksietil)piperidin-1-karboksilna kiselinaferc-butilestra, 0,87 g (3,25 mmol) 1-(3-trifluorometilfenil)piperazin hidrohlorida, 0,95 g (6,9 mmol) kalijum-karbonata i 20 mL acetonitrila refluksuje se preko noći. Posle uparavanja rastvarača, ostatak se rastvori u etilacetatu i vodi. Odvoji se organska faza, opere sa 0,5 M rastvorom hlorovodonične kiseline u vodi, osuši iznad magnezijum-sulfata, filtrira i delimično koncentriše. Talog se odvoji filtriranjem, opere dietiletrom i osuši pod sniženim pritiskom, dajući 1,1 g (71%) 4-{2-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]-etil}piperidin-1-karboksilna kiselina terc-butilestar hidrohlorida, kao belu čvrstu supstancu.
Temperatura topljenja: 188°C.
<1>H NMR: 13,1 (širok s, 1H), 7,4 (t,J=7,5, 1H), 7,25 (d, J=7,5, 1H), 7,2-7,0 (ms, 2H), 4,1 (m, 2H), 3,9-3,5 (ms, 6H), 3,15-2,8 (ms, 4H), 2,7 (m, 2H), 1,95 (m, 2H), 1,8-1,5 (ms, 3H), 1,45 (s, 9H), 1,3 (m, 2H).
Korak c: 1-( 2- piperidin- 4- iletil)- 4-( 3- trifluorometilfenil) piperazin dihidrohlorid
U rastvor 0,5 g (1,0 mmol) 4-{2-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}piperidin-1-karboksilna kiselina terc-butilestar hidrohlorida u 5 mL etilacetata i 2,5 mL metanola, doda se 2,5 mL zasićenog rastvora hlorovodonika u dietiletru. Ova smeša se 2 h meša na sobnoj temperaturi (brzo dođe do taloženja). Talog se filtrira, opere dietiletrom i osuši pod sniženim pritiskom, dajući 0,41 g (100%) 1-(2-piperidin-4-iletil)-4-(3-trifluorometilfenil)piperazin dihidrohlorida, kao belu čvrstu susptancu.
Temperatura topljenja: 260°C.
<1>H NMR (DMSO D6): 11,2 (širok s, 1H), 8,95 (širok s, 1H), 8,8 (širok s, 1H), 7,45 (t, J=7,5, 1H), 7,35 (d, J=7,5, 1H), 7,3 (s, 1H), 7,1 (d, J=7,5, 1H), 3,95 (m, 2H), 3,6 (m, 2H), 3,4-2,95 (ms, 8H), 2,8 (m, 2H), 1,9-1,5 (ms, 5H), 1,5-1,2 (ms, 2H).
Put A
1 -( 4- f2- r4-( 3- trifluorometilfeniBpiperazin- 1 - illetiltoiperidin- 1 - inpropan- 1. 2- dion hidrohlorid
Kupluju se 150 mg (0,36 mmol) 1-(2-piperidin-4-iletil)-4-(3-trifluorometilfenil)piperazin dihidrohlorida i 38 mg (0,43 mmol) piruvinske kiseline, u skladu sa procesom opisanim u Primeru 1, put A. Posle obrade, ostatak se prečisti iznad 5 g silikagela (eluent dihlorometan/metanol, 99/1). Uljasti proizvod se rastvori u 1 mL etilacetata, pa zakiseli zasićenim rastvorom hlorovodonika u dietiletru. Talog se filtrira, opere dietiletrom i osuši pod sniženim pritiskom, dajući 55 mg (35%) 1-(4-{-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]eti!}piperidin-1 -il)propan-1,2-dion hidrohlorida, kao belu čvrstu supstancu.
Temperatura topljenja: 200°C.
<1>H NMR (DMSO D6): 10,8 (širok s, 1H), 7,45 (t, J=7,5, 1H), 7,3 (d, J=7,5, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,15 (d, J=7,5, 1H), 4,2 (m, 1H), 3,95 (m, 2H), 3,55 (m, 2H), 3,3-2,95 (ms, 8H), 2,75 (m, 1H), 2,3 (s, 3H), 1,85-1,55 (ms, 5H), 1,25-0,95 (ms, 2H).
Primer 3
1 -( 4- f2- f4-( 3- trifluorometilfenil) piperazin- 1 - il1etil>piperidin- 1 - il) propan- 2- on
PutB
Smeša 0,35 g (0,84 mmol) 1-(2-piperidin-4-iletil)-4-(3-trifluorometilfenil)piperazin dihidrohlorida, 0,41 g (2,97 mmol) kalijum-karbonata, 10 mL acetonitrila i 0,1 g (1,08 mmol) hloroacetona meša se preko noći na sobnoj temperaturi. Posle isparavanja rastvarača, ostatak se raspodeli između etilacetata i vode. Odvoji se vodena faza. Organska faza se tri puta opere vodom, osuši iznad magnezijum-sulfata, filtrira i koncentriše pod sniženim pritiskom, dajući 0,24 g (72%) 1-(4-{2-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}piperidin-1-il)propan-2-ona, kao belu čvrstu supstancu.
Temperatura topljenja: 82°C.
<1>H NMR: 7,35 (t, J=7,5, 1H), 7,2-7,0 (ms, 3H), 3,25 (m, 4H), 3,15 (s, 2H), 2,85 (m, 2H), 2,6 (m, 4H), 2,4 (t, J=7,5, 2H), 2,15 (s, 3H), 2,05 (m, 2H), 1,8 (m, 2H), 1,6-1,2 (ms, 5H).
Primer 4
A/- metoksi- A/- metil- 2-( 4-{ 2- r4-( 3- trifluorometilfenil) piperazin- 1-
il] etil} cikloheksiliden) acetamid
PutC
Koraka: ( 4-{ 2-[ 4-( 3- trifluorometilfenil) piperazin- 1- il] etil} ciklohe kiselina
etilestar
Smeša 2,77 g (7,8 mmol) 4-{2[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]eil}cikloheksanona (Primer 1, Put II, Korak b) i 3,13 g (9,0 mmol) (trifenil-X<5->fosfaniliden)sirćetna kiselina etilestra u 40 mL toluena refluksuje se preko noći. Posle isparavanja toluena, ostatak se rastvori u dietiletru, a talog se filtrira. Filtrat se koncentriše i prečisti preko 150 g silikagela (eluent dihlorometan/heptan, 98/2), dajući 1,48 g (45%) (4-{3-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksiliden)sirćetna kiselina etilestra, kao ulje.
H NMR: 7,35 (t, 1H), 7,2-7,0 (m, 3H), 5,6 (s, 1H), 4,15 (q, J=7,5, 2H), 3,75 (m, 1H), 3,25 (m, 4H), 2,6 (m, 4H), 2,45, t, J=7,5, 2H), 2,4-1,85 (ms, 5H), 1,85-1,4 (ms, 4H), 1,3 (t, J=7,5, 3H), 1,25-1,05 (m, 2H).
Korak b: ( 4-{ 2-[ 4-( 3- trifluorometilfenil) pipemzin- 1- il] etil} cikM kiselina
hidrohlorid
U rastvor 0,88 g (2,1 mmol) (4-{2-[4-(3-rifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksiliden)sirćetnakiselina etilestara u 8 mL metanola, doda se 2,2 mL 1M rastvora natrijum-hidroksida u vodi. Reakcija se preko noći meša na sobnoj temperaturi. Metanol se ispari pod sniženim pritiskom, a ostatak razblaži u 20 mL vode, pa opere dietiletrom. Vodena faza se ohladi, zakiseli do pH 1 sa 1M rastvorom hlorovodonične kiseline u vodi. Talog se filtrira, opere vodom i osuši pod sniženim pritiskom, dajući 0,36 g (44%) (4-{2-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksiliden sirćetna kiselina hidrohlorida, kao belu čvrstu supstancu.
<1>H NMR (DMSO D6): 11,95 (širok s, 1H), 10,7 (širok s, 1H), 7,45 (t, J=7,5, 1H), 7,3 (d, J=7,5, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,15 (d, J=7,5, 1H), 5,5 (s, 1H), 3,9 (m, 2H), 3,7-3,4 (ms, 3H), 3,3-2,9 (ms, 7H), 2,45-1,45 (ms, 7H), 1,05 (m, 2H).
Korak c: N- metoksi- N- metil- 2-( 4-{ 2-[ 4-( 3- trifluommetilfenil) piperazin- 1-
il] etil} cikloheksiliden) acetamid
U rastvor 200 mg (0,46 mmol) (4-{2-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksiliden)sirćetna kiselina hidrohlorida u 5 mL dihlorometana, stabilizovanog na amilenu, redom se dodaju 63 mg (0,46 mmol) 1-hidroksi-benzotriazola, 88 mg (0,46 mmol) 3-etil-1-(3-dimetilaminopropil)karbodiimid hidrohlorida i 140 mg (1,4 mmol) trietilamina. Smeša se 15 min meša, a zatim se doda 45 mg (0,46 mmol)N, 0-dimetilhidroksilamin hidrohlorida. Smeša se preko noći meša na sobnoj temperaturi, a zatim ispari pod sniženim pritiskom. Ostatak se rastvori u etilacetatu i dva puta opere vodom. Organska faza se osuši iznad magnezijum-sulfata, filtrira i koncentriše pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti iznad 10 g silikagela (eluent dihlorometan/metanol, 98/2), dajući 143 mg (71%) /V-metoksi-/V-metil-2-(4-{2-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-1 -il]etil}cikloheksiliden)acetamida, kao ulje.
<1>H NMR: 7,35 (t, J=7,5, 1H), 7,15-7,0 (ms, 3H), 6,05 (s, 1H), 3,7 (s, 3H), 3,6 (m, 1H), 3,25 (m, 4H), 3,2 (s, 4H), 2,6 (m, 4H), 2,45 (t, J=7,5, 2H), 2,4-2,1 (ms, 2H), 2,1-1,85 (ms, 3H), 1,6-1,4 (m, 2H), 1,4-1,05 (ms, 2H).
Primer 5
1-( 4-{ 2-[ 4-( 3- trifluorometilfeninpiperazin- 1 - il1etil} cikloheksiliden- propan- 2- on
U rastvor 114 mg (0,25 mmol) A/-metoksi-A/-metil-2-(4-{2-[4-(3-trifluorometilfenil)-piperazin-1-il]etil}cikloheksiliden)acetamida u 5 mL suvog tetrahidrofurana, ohlađenog na 0°C, doda se 0,2 mL (0,50 mmol) 22% rastvora metilmagnezijum-hlorida u tetrahidrofuranu. Ova smeša se zagreje na 5°C, pa se meša 90 min. Hidroliza se obavlja polaganim dodavanjem 3 mL vode. Proizvod se tri puta ekstrahuje etilacetatom. Kombinuju se organske faze, osuše iznad magnezijum-sulfata, filtriraju i koncentrišu pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečisti iznad 5 g silikagela (eluent dihlorometan/metanol, 95/5), dajući 43 mg (44%) 1-(4-{2-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-1 -il]etil}cikloheksiliden)propan-2-ona, kao ulje.
<1>H NMR: 7,35 (t, J=7,5, 1H), 7,2-7,0 (ms, 3H); 6,0 (s, 1H), 3,7 (m, 1H), 3,25 (m, 4H), 2,6 (m, 4H), 2,45 (m, 4H), 2,25 (m, 2H), 2,2 (s, 3H), 1,95 (m, 3H), 1,7-1,4 (ms, 1H), 1,35-1,0 (ms, 2H).
Primer 6
1 -( 4H" 2- r4-( 3- trifluorometilfeninpiperazin- 1 - inetil) cikloheksil)- propan- 2- on hidrohlorid
Rastvor 33 mg (0,08 mmol) 1-(4-{2-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksiliden)propan-2-ona se ohladi i produva argonom. Posle dodavanja 5 mg 10% paladijuma na aktiviranom ugljeniku, smeša se preko noći hidrogenuje na sobnoj temperaturi i atmosferskom pritisku. Suspenzija se filtrira kroz sloj Celite-a, a filtrat koncentriše pod sniženim pritiskom. Ostatak se rastvori u acetonitrilu, zakiseli zasićenim rastvorom hlorovodonika u etilacetatu, filtrira i osuši pod sniženim pritiskom, dajući 29 mg (85%>) 1 -(4-{2-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-1 -il]etil}cikloheksil)propan-2-on hidrohlorida, kao belu čvrstu supstancu.
Temperatura topljenja: 160°C.
<1>H NMR: 7,35 (t,J=7, 5,1H), 7,2-7,0 (ms, 3H), 3,5 (širok s, 1H), 3,25 (m, 4H), 2,6 (m, 4H), 2,5-2,3 (s, 4H), 2,2 (s, 3H), 1,9-1,65 (ms, 4H), 1,65-1,15 (ms, 6H), 1,0 (m, 2H).
Primer 7
A/-( 4-( 2- f4-( 3- acetirfenil) piperazin- 1 - inetil) cikloheksil- 2- cijanoacetamid trans/ cis 80/ 20
Rastvor 44 mg (0,35 mmol) oksalil hlorida u 1 mL dihlorometana se produva argonom, pa ohladi na temperaturu oko -70°C. Doda se rastvor 66 mg (0,8 mmol) dimetilsulfoksida u 1 mL dihlorometana. Rekacija se oko 15 min meša na temperaturi bliskoj -70°C, pa se doda rastvor 120 mg (0,3 mmol) 2-cijano-A/-[4-(2-{4-[3-(1-hidroksietil)fenil]piperazin-1-il}etil)cikoheksil]acetamida trans/cis 80/20 u 4 mL dihlorometana. Posle još 15 min mešanja na temperaturi bliskoj -70°C, doda se 110 mg (1,08 mmol) trietilamina. Smeša se ostavi da se zagreje na sobnu temperaturu, pa zatim preko noći meša na sobnoj temperaturi. Smeša se prespe u vodu, pa dva puta ekstrahuje etilacetatom. Kombinuju se organske faze, operu vodom, zatim rastvorom soli, osuše iznad magnezijum-sulfata, filtriraju i koncentrišu pod sniženim pritiskom. Uljasti ostatak se prečisti iznad 5 g silikagela (eluent dihlorometan/metanol 98/2, a zatim 95/5), dajući 25 mg (21%) A/-(4-{2-[4-(3-acetilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)-2-cijanoacetamida trans/cis 80/20, kao belu čvrstu susptancu.
Temperatura topljenja: 160°C.
<1>H NMR: 7,5 (s, 1H), 7,45 (d, J=7,5, 1H), 7,35 (t,J=7, 5,1H), 7,1 (d,J=7, 5,1H), 6,15 (širok d, 0,2H), 5,9 (širok d, 0,8H), 4,05 (m, 0,2H), 3,8 (m, 0,8H), 3,4 (s, 0,4H), 3,35 (s, 1,6H), 3,2 (m, 4H), 2,65 (m, 4H), 2,6 (s, 3H), 2,45 (m, 2H), 2,05 (m, 2H), 1,85 (m, 2H), 1,8-1,4 (ms, 4H), 1,4-1,0 (ms, 3H).
U sledećoj tabeli sabrani su dodatni primeri i način na koji se dobijaju.
Primer 771 1-( 4H" 2- f4-( 2, 3- dihlorofenil) piperazin- 1- illetilpiperidin- 1- inbutan- 2- on Korak a: 1-( 4-{ 2-[ 4-( 2, 3- dihlorofenil) piperazin- 1- il] etil} piperidin^ 1- il) butan- 2- on
Suspenzija 0,41 g (1 mmol) 1-(2,3-dihlorofenil)-4-(2-piperidin-1-iletil)piperazin dihidrohlorida u 25 mL izopropanola i 0,29 g (2,1 mmol) kalijum-karbonata meša se 30 min, a zatim se doda 0,08 g (1,1 mmol) 2-etoksioksirana. Ova suspenzija se preko noći meša pod refluksom. Talog se filtrira, a rastvor koncentriše pod sniženim pritiskom. Ostatak se rastvori u etilacetatu, opere vodom i rastvorom soli, osuši iznad magnezijum-sulfata, filtrira i koncentriše pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti iznad 10 g silikagela (dihlorometan/metanol, 90/10), dajući 0,2 g (50%) 1-(4-{2-[4-(2,3-dihloroefenil)piperazin-1-il]etil}piperidin-1-il)butan-2-ola, kao ulje, koje kristališe pri stajanju.
Temperatura topljenja 94°C.
<1>H NMR: 7,2-7,05 (ms, 2H), 7,0-6,9 (m, 1H), 3,7 (m, 1H), 3,1 (m, 6H), 2,9 (m, 2H), 2,65 (m, 4H), 2,55-2,2 (ms, 4H), 2,05 (m, 1H), 1,7 (m, 2H), 1,65-1,25 (ms, 7H), 1,0 (t, J=7,5, 3H).
Korak b: 1-( 4-{ 2-[ 4-( 2, 3- dihlorofenil) pipemzin- 1- il] etil} pipe^
Jedinjenje 1 -(4-{2-[4-(2,3-dihlorofenil)piperazin-1 -il]etil}piperidin-1 -il)butan-2-on se dobija Svvern-ovom oksidacijom 1-(4-{2-[4-(2,3-dihlorofenil)piperazin-1-il]etil}piperidin-1-il)butan-2-ola, u skladu sa procedurom opisanom u Primeru 7.
Temperatura topljenja: 68°C.
<1>H NMR: 7,2-7,1 (m, 2H), 6,95 (m, 1H), 3,2 (s, 2H), 3,15 (m, 4H), 2,85 (m, 2H), 2,7 (m, 4H), 2,6-2,4 (ms, 4H), 2,05 (m, 2H), 1,7 (m, 2H), 1,65-1,2 (ms, 5H), 1,1 (t, J=7,5, 3H).
Primer 772
2-( 4H" 2- f4-( 2, 3- dimetilfenil) piperazin^
Korak a: ( 4-{ 2-[ 4-( 2, 3- dimetilfenil) piperazin- 1- il] etil} piperidin- 1- il) sirćetna kiselina
Jedinjenje (4-{2-[4-(2,3-dimetilfenil)piperazin-1-il]etil}piperidin-1-il)sirćetna kiselina se dobija iz (4-{2-[4-(2,3-dimetilfenil)piperazin-1-il]etil}pipehdin-1-il)sirćetna kiselina etilestra, koristeći proceduru koja je opisana u Preparatu F, Korak 1.
Korak b: ( 4-{ 2-[ 4-( 2, 3<limetilfenil) piperazin- 1- il] etil} pipehdin- 1- il)^
metilacetamid
Jedinjenje (4-{2-[4-(2,3-dimetilfenil)piperazin-1 -il]etil}piperidin-1 -il)-A/-metoksi-A/- metilacetamid se dobija iz (4-{2-[4-(2,3-dimetilfenil)piperazin-1-il]etil}piperidin-1-il)sirćetne kiseline, koristeći proceduru koja je opisana u Preparatu F, Korak 2.
Temperatura topljenja: 66°C
<1>H NMR: 7,1 (t, J=7,5, 1H), 7,0-6,85 (ms, 2H), 3,7 (s, 3H), 3,35 (s, 2H), 3,3-2,6 (ms, 17H), 2,4-2,15 (ms, 8H), 1,9-1,65 (ms, 3H), 1,65-1,35 (ms, 2H).
Primer 773
1-( 442- r4-( 2. 3- dimetilfeninpiperazin- 1- il1etil} piperidin- 1- in- 3- metilbutan- 2- on hidrohlorid
Jedinjenje 1-(4-[2-[4-(2,3-dimetilfenil)piperazin-1-il]etil}piperidin-1-il)-3-metilbutan-2-on hidrohlorid se dobija dodavanjem rastvora izopropilmagnezijum-bromida (4-{2-[4-(2,3-dimetilfenil)piperazin-1 -il]etil}piperidin-1 -il)-N-metoksi-N-metilacetamidu, a koristeći proceduru koja je opisana u Preparatu F, Korak 3.
Temperatura topljenja: 182°C
<1>H NMR: 7,1 (t, J=7,5, 1H), 7,0-6,85 (ms, 2H), 6,4 (širok s, 1H), 3,0-2,7 (ms, 8H), 2,7-2,5 (ms, 4H), 2,45 (m, 2H), 2,3 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,2-2,0 (ms, 3H), 1,7 (m, 2H), 1,5 (m, 2H), 1,4-1,1 (ms, 3H), 1,0 (d, 3H), 0,85 (d, J=7,5, 3H).
Primer 774
1-( 4- f2- f4-( 2, 3- dimetilfeninpiperazin- 1- inetil) piperidin- 1- il) butan- 2- on dihidrohlorid
Jedinjenje 1-(4-{2-[4-(2,3-dimetilfenil)piperazin-1-il]etil}piperidin-1-il)butan-2-on dihidrohlorid se dobija dodavanjem rastvora etilmagenzijum-bromida (4-{2-[4-(2,3-dimetilfenil)piperazin-1 -il]etil}piperidin-1 -il)-N-metoksi-N-metilacetamidu, a koristeći proceduru koja je opisana u Preparatu F, Korak 3.
Temperatura topljenja: 315°C
Primer 775
1-( 442- f4-( 2. 3- dimetilfenil) piperazin- 1- il1etil) piperidin- 1- il) pentan- 2- on
Jedinjenje 1-(4-{2-[4-(2,3-dimetilfenil)piperazin-1-il]etil}piperidin-1-il)pentan-2-on se dobija dodavanjem propilmagnezijum-bromida (4-{2-[4-(2,3-dimetilfenil)piperazin-1-il]etil}piperidin-1-il)-A/-metoksi-A/-metilacetamidu, a koristeći proceduru koja je opisana u Preparatu F, Korak 3.
Temperatura topljenja: 47°C.
Primer 776
3-( 442- f4-( 4- metoksibutanoilamino) cikloheksinetil} piperazin- 1- inbenzamid
Smeša 85 mg (0,2 mmol) /V-(4-{2-[4-(3-cijanofenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)-4-metoksibutanamida, 2 mL dimetilsulfoksida, 16,5 mg kalijum-karbonata i 0,12 mL 30% rastvora vodonik-peroksida u vodi, meša se 2 h na sobnoj temperaturi. Ova suspenzija se prespe u 50 mL vode. Talog se filtrira, opere vodom, osuši pod sniženim pritiskom, dajući 15 mg (17%) 3-(4-{2-[4-(4-metoksibutanoilamino)cikloheksil]etil}piperazin-1-il)benzamida, kao belu čvrstu supstancu.
Temperatura topljenja: 202°C.
<1>H NMR (DMSO D6): 7,85 (s, 1H), 7,6 (d, J=7,5, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,3-7,15 (ms, 3H), 7,05 (m, 1H), 3,4 (m, 1H), 3,25 (t,J=7,5,2H), 3,2 (s, 3H), 3,15 (m, 4H), 2,45 (m, 4H), 2,3 (m, 2H), 2,05 (m, 2H), 1,8-1,55 (ms, 6H), 1,35 (m, 2H), 1,25-0,8 (ms, 5H).
Primer 777
[ 3-( 4-{ 2- f 1 -( 2- oksopropil) piperidin- 4- il1etil} piperazin- 1 - iPfenillkarbaminska kiselina
etilestar Koraka: 1-( 4-{ 2-[ 4-( 3- aminofenil) piperazin- 1- il] etil} piperidin- 1-^
Jedinjenje 1-(4-{2-[4-(3-aminofenil)piperazin-1-il]etil}piperidin-1-il)propan-2-on se dobija iz l-(4-{2-[4-(3-nitrofenil)piperazin-1-il]etil}piperidin-1-il)propan-2-ona, koristeći proceduru koja je opisana u Preparatu D, Korak 2, dajući naslovljeno jedinjenje sa sirovim prinosom 49%, koje se dalje koristi bez prečišćavanja.
Korak b: [ 3-( 4-{ 2-[ 1-( 2<) ksopropil) pipeirdin- 4- il] etil} piperazin- 1- il) fenil] te^
kiselina etilestar
U ohlađeni rastvor 0,1 g (0,3 mmol) 1-(4-{2-[4-(3-aminofenil)piperazin-1-il]etil}pipehdin-1-il)propan-2-ona u 5 mL dihlorometana i 0,03 g (0,3 mmol) trietilamina, polako se dodaje 0,032 g (0,3 mmol) etilhloroformijata. Ova smeša se preko noći meša na sobnoj temperaturi, a zatim koncentriše pod sniženim pritiskom. Proizvod se rastvori u etilacetatu, opere dva puta vodom, osuši iznad magnezijum-sulfata, filtrira i koncentriše pod sniženim pritiskom. Uljasti ostatak se prečisti iznad 10 g silikagela (eleuent dihlorometan/metanol, 95/5), dajući 0,025 g (20%) [3-(4-{2-[1-(2-oksopropil)piperidin-4-il]etil}piperazin-1-il)fenil]karbaminska kiselina etilestra, kao čvrstu supstancu.
Temperatura topljenja: 118°C.
<1>H NMR: 7,25-7,1 (ms, 2H), 6,75 (d, J=7,51H), 6,65 (d, J=7,5, 1H), 6,55 (s, 1H), 4,25 (q, J=7,5, 2H), 3,25 (m, 4H), 3,15 (s, 2H), 2,85 (m, 2H), 2,6 (m, 4H), 2,45 (m, 2H), 2,2 (s, 3H), 2,05 (m, 2H), 1,8-1,2 (ms, 10H).
Primer 778
3- okso- 4-( 4-( 2- f4-( 3- trifluorometilfenil) piperazin- 1- il1etil} piperidin- 1- il) butanonitril
dihidrohlorid
Rastvor 0,77 mL (1,3 mmol) kalijum-ferc-pentoksida (1,7 M u toluenu) dodaje se u kapima, na sobnoj temperaturi, u mešani rastvor 52 mg (1,27 mmol) acetonitrila u 2,5 mL tetrahidrofurana, a zatim se ukapava 0,19 g (0,44 mmol) (4-{2-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}piperidin-1-il)sirćetna kiselina etilestra u 1 mL tetrahidrofurana. Posle 30 min na sobnoj temperaturi, reakciona smeša se razblaži sa 10 mL 0,2 M rastvora hlorovodonične kiseline u vodi i 50 mL etilacetata, pri čemu se stvori emulzija. Ova smeša se koncentriše pod sniženim pritiskom, a ostatak prečisti preko 10 g silikagela (eluent dihlorometan/metanol, 95/5). Uljasti proizvod se rastvori u 2 mL dietiletra, pa zakiseli rastvorom hlorovodonika u dietiletru. Talog se filtrira, opere dietiletrom i osuši pod sniženim pritiskom, dajući 30 mg (14%) 3-okso-4-(4-{2-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-1 -il]etil}piperidin-1 -il)butanonitril dihidrohlorida.
Temperatura topljenja: 160°C
<1>H NMR (DMSO D6). 11,2 (širok s, 1H), 10,2 (širok s, 1H), 7,45 (t, J=7,5, 1H), 7,3 (d, J=7,5, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,1 (d, J=7,5, 1H), 4,35 (s, 2H), 4,2 (s, 2H), 3,95 (m, 2H), 2,55 (m, 2H), 2,45-2,9 (ms, 10H), 2,0-2,45 (ms, 7H).
Primer 779
A/-( 4-( 2- f4-( 3- acetilfenil) piperazin- 1- inetil) cikloheksil- 3, 3, 3- trifluoropropanamid
Jedinjenje A/-(4-{2-[4-(3-acetilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil-3,3,34rifluoropropanam se dobija oksidacijom 3,3,3-trifluoro-/V-[4-(2-{4-[3-(1-hidroksietil)fenil]piperazin-1-il}etil)cikloheksil]propanamida (Primer 477), koristeći proceduru koja je opisana u Primeru 7, dajući tako naslovljeno jedinjenje.
Temperatura topljenja: 165°C.
Primer 780
2- ciiano- A/-( 4-( 2-[ 4-( 3- propanoilfenil) piperazin- 1- inetil) cikloheksil) acetamid
Jedinjenje 2-cijano-/V-(4-{2-[4-(3-propanoilfenil)piperazin-1 -il]etil}cikloheksil)acetamid se dobija oksidacijom 2-cijano-/V-[4-(2-(4-[3-(1 -hidroksipropil)fenil]piperazin-1 - il}etil)cikloheksil]acetamida (Primer 566), koristeći proceduru koja je opisana u Primeru 7, dajući tako naslovljeno jedinjenje.
Temperatura topljenja: 178°C.
Primer 781
4- cijano-/ V-( 4-{ 2-[ 4-( 3- propanoilfenil) piperazin- 1- il] etil} cikloheksil) butanamid
Jedinjenje 4-cijano-/\/-(4-{2-[4-(3-propanoilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)butanamid se dobija oksidacijom 4-cijano-A/-[4-(2-{4-[3-(1-hidroksipropil)fenil]piperazin-1-il}etil)piperazin-lH'l}etil)cikloheksil]butanamida (Primer 540), koristeći proceduru koja je opisana u Primeru 7, dajući tako naslovljeno jedinjenje.
Temperatura topljenja: 158°C.
Primer 782
2- ciiano- A/-( 4-( 2- f4-( 3- izobutanilfeninpiperazin- 1- inetil) cikloheksil) acetamid dihidrohlorid
Jedinjenje 2-cijano-A/-(4-{2-[4-(3-izobutanilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)acetamid dihidrohlorid se dobija oksidacijom 2-cijano-A/-[4-(2-(4-[3-(1-hidroksi-2-metilpropil)fenil]piperazin-1-il}etil)cikloheksil]acetamida (Primer 575), koristeći proceduru koja je opisana u Primeru 7, dajući tako naslovljeno jedinjenje.
Temperatura topljenja: 185°C.
Afinitet jedinjenja prema humanom receptoru D3može se odrediti pomoću [<3>H] spiperone-a.
Ćelije CHO su transficirane sa cDNK, koja kodira humani receptor D3(hD3). Vezivanje [<3>H]Spiperone-a (0,5 a 2 nM) je obavljeno u prisustvu 2,5 do 5 ug membranskih proteina, u medijumu koji sadrži 120 mM NaCI, 5, mM KCI i 50 mM Tris HCI pH 7,4; inkubacija traje 60 min na sobnoj temperaturi. Nespecifično vezivanje se ocenjuje u prisustvu 10 uM haloperidol-a. Ne-transficirane ćelije su lišene bilo kakvog specifičnog vezivanja.
Sva egzemplarna jedinjenja pokazuju konstantu inhibicije ispod 1 uM, a većina je ispod 50 nM.
Afiniteti prema humanom receptoru D3nekih reprezentativnih primera, dati su u sledećoj tabeli:

Claims (54)

1. Jedinjenja formule (I): naznačeno time, što se NR1R2bira iz grupe koju čine prema izboru: Z se bira iz grupe koju čine prema izboru: R predstavlja alkil; cijanoalkil; monohalogenocijanoalkil; polihalogenocijanoalkil; hidroksialkil; monohalogenoalkil; polihalogenoalkil; cikloalkil; monohalogenocikloalkil; polihalogenocikloalkil; cijanocikloalkil; alkoksi; monohalogenoalkoksi; polihalogenoalkoksi; alkoksialkil; monohalogenoalkoksialkil; polihalogenoalkoksialkil; alkoksialkoksialkil; monohalogenoalkoksialkoksialkil; polihalogenoalkoksialkoksialkil; alkilkarbonil; aril; mono- ili polihalogenoaril; ariloksi; ariloksialkil; mono- ili polihalogenoariloksialkil; arilakoksi; alkenil; cikloalkenil; cikloalkenilalkil; cikloalkenil fuzionisan sa benzenom; alkinil; amino; alkilamino; dialkilamino; dialkilaminoalkil; monohalogenoalkilamino; monohalogenodialkilamino; halodialkilaminoalkil; polihalogenoalkilamino; polihalogenodialkiamino; polihalogenodialkilaminoalkil; predstavlja aromatični heterocikl, opciono fuzionisan sa aril, ili opciono supstituisan sa jednim ili više acil, alkil ili halogen; arilaminoalkil; alkoksialkilamino; alkoksi(alkil)amino; cijanoalkilamino; alkilkarbonilalkil; acilaminoalkil; aminokarbonilalkil; alkilsulfanilalkil; alkilsulfinilalkil; alkilsulfonilalkil; n je ceo broj od 1 do 3; m je ceo broj od 0 do 4; Ar predstavlja aril; heteroaril ili aril fuzionisan sa cikloalkil ili heterocikl; Ar je opciono supstituisan sa jednim ili više alkil; alkenil; alkinil; cijano; halogeno; alkoksi; monohalogenoalkoksi; polihalogenoalkoksi; alkoksialkil; dialkilamino; nearomatični heterocikl, spojen preko azota; alkilsulfanil; alkilsulfinil; alkilsulfonil; monohalogeno alkilsulfanil; monohalogenoalkilsulfinil; monohalogenoalkilsulfonil; polihalogenoalkilsulfanil; polihalogenoalkilsulfinil; polihalogenoalkilsulfonil; heteroaril, aril; aralkil; ariloksi; alkoksi-karbonilamino; acil; acilamino; aminokarbonil; monoalkilaminokarbonil, dialkilaminokarbonil; alkilsulfonilamino; monohalogenoalkil; polihalogenoalkil; hidroksil; hidroksialkil; oksoalkil; pod uslovom da su: kada Z predstavlja a) NHCH a NR1R2je 1), sa Ar koji predstavlja fenil fuzionisan sa karbociklom, a R je ne-aromatični heterociklil(CH2)m, gde je m=0, tada je ovaj heterocikl vezan za karbonil preko atoma ugljenika, kada Z predstavlja a) NHCH, tada R nije alkil, neuspstituisani cikloalkil, aril, heteroaril ili heteroarililalkil; kada Z predstavlja a) NHCH a NR^2 je 1), sa Ar koji predstavlja fenil supstituisan sa dva atoma hlora ili fuzionisan sa karbociklom, tada R nije amino, alkilamino, dialkilamino, monohalogenoalkilamino, monohalogenodialkilamino, polihalogenoalkilamino, polihalogenodialkilamino, alkil, alkenil, aril ili nesupstituisani cikloalkil; kada Z predstavlja a) NHCH a NR1R2je 1), sa Ar koji predstavlja nesupstituisani fenil, tada R nije alkil, aril ili nesupstituisani cikloalkil; kada Z predstavlja a) NHCH a NR1R2je 4), tada R nije aril, aralkil, aralkoksialkil, aralkilsulfanilalkil; i kada Z predstavlja b) N, tada R nije amino, alkilamino, dialkilamino ili njihov halogenovani derivat, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, hidrati ili hidratisane soli, ili polimorfne kristalne strukture ovih jedinjenja, ili njihovi optički izomeri, racemati, dijastereomeri ili enantiomeri.
2. Jedinjenja prema Zahtevu 1, naznačena time, što NR1R2predstavlja 1):
3. Jedinjenja prema Zahtevima 1 ili 2, naznačena time, što Z predstavlja a):
4. Jedinjenja prema bilo kom od Zahteva 1 do 3, naznačena time, što R predstavlja cijanoalkil, polihalogenocijanoalkil, hidroksialkil, polihalogenoalkil, cijanocikloalkil, alkoksi, alkoksialkil, alkoksialkoksialkil, alkilkarbonil, ariloksialkil, mono-ili polihalogenoariloksialkil, arilalkoksi, alkenil, cikloalkenil, ne-aromatični heteroiciklil(CH2)m, pri čemu je ovaj ne-aromatični heterocikl opciono fuzionisan sa aril, ili opciono supstituisan sa jednim ili više acil, alkil, halogen, alkilkarbonilakil, acilaminoalkil, alkilkarbonilheterociklil, gde je ovaj heterocikl ne-aromatični aminokarbonilalkil, alkilsulfanilalkil, alkilsulfonilalkil, a m je ceo broj od 0 do 4.
5. Jedinjenja prema bilo kom od Zahteva 1 do 4, naznačena time, što Ar predstavlja aril.
6. Jedinjenja prema Zahtevu 5, naznačena time, što Ar predstavlja fenil.
7. Jedinjenja prema bilo kom od Zahteva 1 do 6, naznačena time, što je Ar supstituisan sa jednim ili više alkil, cijano, halogeno, alkoksi, polihalogenoalkoksi, alkandiil, dialkilamino, alkilsulfanil, aril, aralkil, ariloksi, alkoksikarbonilamino, acil, alkilsulfonilamino, polihalogenoalkil, hidroksi, hidroksialkil, oksoalkil.
8. Jedinjenja prema Zahtevu 7, naznačena time, što je Ar supstituisan sa jednim ili više alkil, polihalogenoalkil, halogen ili cijano.
9. Jedinjenja prema Zahtevu 1, naznačena time, što ta jedinjenja predstavlja formula (A): gde su: R se bira između cijanoalkil; monohalogenoalkil; polihalogenoalkil; monohalogenocikloalkil; polihalogenocikloalkil; alkoksi; monohalogenoalkoksi; polihalogenoalkoksi; alkoksialkil; monohalogenoalkoksialkil; polihalogenoalkoksialkil; alkoksialkoksialkil; monohalogenoalkoksialkoksialkil; polihalogenoalkoksialkoksialkil; monohalogenocijanoalkil; polihalogenocijanoalkil; cijanocikloalkil; ariloksi; ariloksialkil; arilalkoksi; cikloalkenil; ciklaoalkenilalkil; cikloalkenil fuzionisan sa benzenom; alkinil; dialkilaminoalkil; hidroksialkil; polihalogenodialkilaminoalkil; ne-aromatični heterocikl, opciono fuzionisan sa aril, ili opciono supstituisan sa jednim ili više acil, alkil ili halogen; arilaminoalkil; alkoksialkilamino; alkoksi(alkil)amino; cijanoalkilamino; alkilkarbonilalkil; acilaminoalkil; aminokarbonilalkil; alkilsulfanilalkil; alkilsulfinilalkil; alkilsulfonilalkil; alkilkarbonil; mono-ili polihalogenoaril; mono- ili polihalogenoariloksialkil; m je ceo broj od 0 do 4, Ar predstavlja aril; heteroaril ili aril fuzionisan sa cikloalkil ili heterocikl; Ar je opciono supstituisan sa jednim ili više alkil; alkenil; alkinil; cijano; halogeno; alkoksi; monohalogenoalkoksi; polihalogenoalkoksi; alkoksialkil, dialkilamino, ne-aromatični heterociklil spojen preko azota; alkilsulfanil; alkilsulfinil; alkilsulfonil; monohalogenoalkilsulfanil; monohalogenoalkilsulfinil; monohalogenoalkilsulfonil; polihalogenoalkilsulfanil; polihalogenoalkilsulfinil; polihalogenoalkilsulfonil; heteroaril; aril; aralkil; ariloksi; alkoksikarbonilamino; acil; acilamino; aminokarbonil; monoalkilaminokarbonil; dialkilaminokarbonil; alkilsulfonilamino; monohalogenoalkil; polihalogenoalkil, hidroksil; hidroksialkil; oksoalkil; ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, hidrati ili hidratisane soli, ili polimorfne kristalne strukture ovih jedinjenja, ili njihovi optički izomeri, racemati, dijastereomeri ili enantiomeri.
10. Jedinjenja prema Zahtevu 9, naznačena time, što se R bira između cijanoalkil; polihalogenoalkil; alkoksi; alkoksialkil; polihalogenocijanoalkil; cijanocikloalkil; ariloksialkil; arilalkoksi; cikloalkenil; ciklaoalkenilalkil; cikloalkenil fuzionisan sa benzenom; dialkilaminoalkil; hidroksialkil; alkilkarbonilalkil, acilaminoalkil; aminokarbonilalkil; arilsulfinilalkil; alkilsulfonilalkil; alkilkabonil; ne-aromatični heterocikl, opciono fuzionisan sa aril, ili opciono supstituisan sa jednim ili više acil, alkil ili halogen; Ar predstavlja aril opciono fuzionisan sa cikloalkil ili heterocikl i/ili je Ar opciono supstituisan sa jednim ili više alkil; cijano; halogeno; alkoksi; polihalogenoalkoksi; alkoksialkil, dialkilamino, alkilsulfanil; alkilsulfonil; polihalogenoalkilsulfanil; heteroaril; ariloksi; alkoksikarbonilamino; acil; aminokarbonil; alkilsulfonilamino; polihalogenoalkil, hidroksil; hidroksialkil; ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, hidrati ili hidratisane soli, ili polimorfne kristalne strukture ovih jedinjenja, ili njihovi optički izomeri, racemati, dijastereomeri ili enantiomeri.
11. Jedinjenja prema bilo kom od Zahteva 1 do 8, naznačena time, što ih predstavlja formula (1c): gde su: R se bira između alkil; cijanoalkil; monohalogenocijanoalkil; polihalogenocijanoalkil; hidroksialkil; monohalogenoalkil; polihalogenoalkil; cikloalkil; monohalogenocikloalkil; polihalogenocikloalkil; cijanocikloalkil; alkoksi; monohalogenoalkoksi; polihalogenoalkoksi; alkoksialkil; monohalogenoalkoksialkil; polihalogenoalkoksialkil; cijanocikloalkil; alkoksialkoksialkil; monohalogenoalkoksialkoksialkil; polihalogenoalkoksialkoksialkil; alkilkarbonil; aril; mono- ili polihalogenoaril; ariloksi: ariloksialkil; mono- ili polihalogenoairloksialkil; arilalkoksi; alkenil; cikloalkenil; ciklaoalkenilalkil; benzo-fuzionisani-cikloalkenil; alkinil; amino; alkilamino; dialkilamino; dialkilaminoalkil; monohalogenalkilamino; monohalogendialkilamino; halodialkilaminoalkil; polihalogenoalkilamino; polihalogenodialkilamino; polihalogenodialkilaminoalkil; ne-aromatični heterocikl, opciono fuzionisan sa aril, ili opciono supstituisan sa jednim ili više acil, alkil ili halogen; arilaminoalkil; alkoksialkilamino; alkoksi(alkil)amino; cijanoalkilamino; alkilkarbonilalkil; acilaminoalkil; aminokarbonilalkil; alkilsulfanilalkil; alkilsulfinilalkil; alkilsulfonilalkil; n je ceo broj od 1 do 3; m je ceo broj od 0 do 4; Ar se bira između aril; heteroaril ili aril fuzionisan sa cikloalkil ili heterocikl; Ar je opciono supstituisan sa jednim ili više alkil; alkenil; alkinil; cijano; halogeno; alkoksi; monohalogenoalkoksi; polihalogenoalkoksi; alkoksialkil, dialkilamino, ne-aromatični heterociklil spojen preko azota; alkilsulfanil; alkilsulfinil; alkilsulfonil; monohalogenoalkilsulfanil; monohalogenoalkilsulfinil; monohalogenoalkilsulfonil; polihalogenoalkilsulfanil; polihalogenoalkilsulfinil; polihalogenoalkilsulfonil; heteroaril; aril; aralkil; ariloksi; alkoksikarbonilamino; acil; acilamino; aminokarbonil; monoalkilaminokarbonil; dialkilaminokarbonil; alkilsulfonilamino; monohalogenoalkil; polihalogenoalkil, hidroksil; hidroksialkil; oksoalkil; ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, hidrati ili hidratisane soli, ili polimorfne kristalne strukture ovih jedinjenja, ili njihovi optički izomeri, racemati, dijastereomeri ili enantiomeri.
12. Jedinjenja prema Zahtevu 11, naznačena time, što se u formuli (1c) R bira između alkil; cijanoalkil; alkoksi; alkoksialkil; aril; amino; alkoksi(alkil)amino; n je 1; Ar se bira između aril opciono supstituisan sa cikloalkil ili heterocikl; i/ili je opciono supstituisan sa jednim ili više alkil; cijano; halogeno, alkoksi; polihalogenoalkoksi; alkilsulfonil; polihalogenoalkilsulfanil; aralkil; ariloksi; acil; polihalogenoalkil; hidroksialkil; ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, hidrati ili hidratisane soli, ili polimorfne kristalne strukture ovih jedinjenja, ili njihovi optički izomeri, racemati, dijastereomeri ili enantiomeri.
13. Jedinjenja prema bilo kom od Zahteva 1 do 8, naznačena time, što ih predstavlja formula (2a): gde su: R se bira između cijanoalkil; monohalogenocijanoalkil; polihalogenocijanoalkil; hidroksialkil; monohalogenoalkil; polihalogenoalkil; monohalogenocikloalkil; polihalogenocikloalkil; cijanocikloalkil; alkoksi; monohalogenoalkoksi; polihalogenoalkoksi; alkoksialkil; monohalogenoalkoksialkil; polihalogenoalkoksialkil; alkoksialkoksialkil; monohalogenoalkoksialkoksialkil; polihalogenoalkoksialkoksialkil; alkilkarbonil; ariloksi; ariloksialkil; mono- ili polihalogenoariloksialkil; arilalkoksi; alkenil; cikloalkenil; ciklaoalkenilalkil; benzo-fuzionisani-cikloalkenil; alkinil; amino; alkilamino; dialkilamino; dialkilaminoalkil; monohalogenoalkilamino; monohalogenodialkilamino; halodialkilaminoalkil; polihalogenoalkilamino; polihalogenodialkilamino; polihalogenodialkilaminoalkil; ne-aromatični heterocikl, opciono fuzionisan sa aril, ili opciono supstituisan sa jednim ili više acil, alkil ili halogen; arilaminoalkil; alkoksialkilamino; alkoksi(alkil)amino; cijanoalkilamino; alkilkarbonilalkil; acilaminoalkil; aminokarbonilalkil; alkilsulfanilalkil; alkilsulfinilalkil; alkilsulfonilalkil; m je ceo broj od 0 do 4, Ar predstavlja aril; heteroaril ili aril fuzionisan sa cikloalkil ili heterocikl; Ar je opciono supstituisan sa jednim ili više alkil; alkenil; alkinil; cijano; halogeno; alkoksi; monohalogenoalkoksi; polihalogenoalkoksi; alkoksialkil, dialkilamino, ne-aromatični heterociklil spojen preko azota; alkilsulfanil; alkilsulfinil; alkilsulfonil; monohalogenoalkilsurfanil; monohalogenoalkilsulfinil; monohalogenoalkilsulfonil; polihalogenoalkilsulfanil; polihalogenoalkilsulfinil; polihalogenoalkilsulfonil; heteroaril; aril; aralkil; ariloksi; alkoksikarbonilamino; acil; acilamino; aminokarbonil; monoalkilaminokarbonil; dialkilaminokarbonil; alkilsulfonilamino; monohalogenoalkil; polihalogenoalkil, hidroksil; hidroksialkil; oksoalkil; ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, hidrati ili hidratisane soli, ili polimorfne kristalne strukture ovih jedinjenja, ili njihovi optički izomeri, racemati, dijastereomeri ili enantiomeri.
14. Jedinjenja prema Zahtevu 13, naznačena time, što se u formuli (2a) R bira između cijanoalkil; polihalogenoalkil; alkoksialkil; cikloalkenil; Ar bira između aril, opciono supstituisan sa jednim ili više alkil; cijano; halogeno; polihalogenoalkil; ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, hidrati ili hidratisane soli, ili polimorfne kristalne strukture ovih jedinjenja, ili njihovi optički izomeri, racemati, dijastereomeri ili enantiomeri.
15. Jedinjenja prema bilo kom od prethodnih Zahteva, nazančena time, što ih predstavlja formula (2c): gde su: R se bira između alkil, cijanoalkil; monohalogenocijanoalkil; polihalogenocijanoalkil; hidroksialkil; monohalogenoalkil; polihalogenoalkil; cikloalkil; monohalogenocikloalkil; polihalogenocikloalkil; cijanocikloalkil; alkoksi; monohalogenoalkoksi; polihalogenoalkoksi; alkoksialkil; monohalogenoalkoksialkil; polihalogenoalkoksialkil; alkoksialkoksialkil; monohalogenoalkoksialkoksialkil; polihalogenoalkoksialkoksialkil; alkilkarbonil; aril; mono- ili polihalogenoaril; ariloksi; ariloksilakil; mono- ili polihalogenoariloksialkil; arilalkoksi; alkenil; cikloalkenil; ciklaoalkenilalkil; benzo-fuzionisani-cikloalkenil; alkinil; amino; alkilamino; dialkilamino; dialkilaminoalkil; monohalogenoalkilamino; monohalogenodialkilamino; halodialkilaminoalkil; polihalogenoalkilamino; polihalogenodialkilamino; polihalogenodialkilaminoalkil; ne-aromatični heterocikl, opciono fuzionisan sa aril, ili opciono supstituisan sa jednim ili više acil, alkil ili halogen; arilaminoalkil; alkoksialkilamino; alkoksi(alkil)amino; cijanoalkilamino; alkilkarbonilalkil; acilaminoalkil; aminokarbonilalkil; alkilsulfanilalkil; alkilsulfinilalkil; alkilsulfonilalkil; n je ceo broj od 1 do 3; m je ceo broj od 0 do 4, Ar se bira između aril; heteroaril ili aril fuzionisan sa cikloalkil ili heterocikl; Ar je opciono supstituisan sa jednim ili više alkil; alkenil; alkinil; cijano; halogeno; alkoksi; monohalogenoalkoksi; polihalogenoalkoksi; alkoksialkil, dialkilamino, ne-aromatični heterociklil spojen preko azota; alkilsulfanil; alkilsulfinil; alkilsulfonil; monohalogenoalkilsulfanil; monohalogenoalkilsulfinil; monohalogenoalkilsulfonil; polihalogenoalkilsulfanil; polihalogenoalkilsulfinil; polihalogenoalkilsulfonil; heteroaril; aril; aralkil; ariloksi; alkoksikarbonilamino; acil; acilamino; aminokarbonil; monoalkilaminokarbonil; dialkilaminokarbonil; alkilsulfonilamino; monohalogenoalkil; polihalogenoalkil, hidroksil; hidroksialkil; oksoalkil; ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, hidrati ili hidratisane soli, ili polimorfne kristalne strukture ovih jedinjenja, ili njihovi optički izomeri, racemati, dijastereomeri ili enantiomeri.
16. Jedinjenja prema Zahtevu 15, naznačena time, što se u formuli (2c) R bira između alkil; n je 1; Ar predstavlja aril, opciono fuzionisan sa cikloalkil i/ili opciono supstituisan sa jednim ili više alkil; cijano; halogeno; polihalogenoalkil; ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, hidrati ili hidratisane soli, ili polimorfne kristalne strukture ovih jedinjenja, ili njihovi optički izomeri, racemati, dijastereomeri ili enantiomeri.
17. Jedinjenja prema bilo kom od Zahteva 1 do 8, nazančena time, što ih predstavlja formula (3c): gde su: R se bira između alkil, cijanoalkil; monohalogenocijanoalkil; polihalogenocijanoalkil; hidroksialkil; monohalogenoalkil; polihalogenoalkil; cikloalkil; monohalogenocikloalkil; polihalogenocikloalkil; cijanocikloalkil; alkoksi; monohalogenoalkoksi; polihalogenoalkoksi; alkoksialkil; monohalogenoalkoksialkil; polihalogenoalkoksialkil; alkoksialkoksialkil; monohalogenoalkoksialkoksialkil; polihalogenoalkoksialkoksialkil; alkilkarbonil; aril; mono- ili polihalogenoaril; ariloksi; ariloksilakil; mono- ili polihalogenoariloksialkil; arilalkoksi; alkenil; cikloalkenil; ciklaoalkenilalkil; benzo-fuzionisani-cikloalkenil; alkinil; amino; alkilamino; dialkilamino; dialkilaminoalkil; monohalogenoalkilamino; monohalogenodialkilamino; halodialkilaminoalkil; polihalogenoalkilamino; polihalogenodialkilamino; polihalogenodialkilaminoalkil; ne-aromatični heterocikl, opciono fuzionisan sa aril, ili opciono supstituisan sa jednim ili više acil, alkil ili halogen; arilaminoalkil; alkoksialkilamino; alkoksi(alkil)amino; cijanoalkilamino; alkilkarbonilalkil; acilaminoalkil; aminokarbonilalkil; alkilsulfanilalkil; alkilsulfinilalkil; alkilsulfonilalkil; n je ceo broj od 1 do 3; m je ceo broj od 0 do 4, Ar se bira između aril; heteroaril ili aril fuzionisan sa cikloalkil ili heterocikl; Ar je opciono supstituisan sa jednim ili više alkil; alkenil; alkinil; cijano; halogeno; alkoksi; monohalogenoalkoksi; polihalogenoalkoksi; alkoksialkil, dialkilamino, ne-aromatični heterociklil spojen preko azota; alkilsulfanil; alkilsulfinil; alkilsulfonil; monohalogenoalkilsulfanil; monohalogenoalkilsulfinil; monohalogenoalkilsulfonil; polihalogenoalkilsulfanil; polihalogenoalkilsulfinil; polihalogenoalkilsulfonil; heteroaril; aril; aralkil; ariloksi; alkoksikarbonilamino; acil; acilamino; aminokarbonil; monoalkilaminokarbonil; dialkilaminokarbonil; alkilsulfonilamino; monohalogenoalkil; polihalogenoalkil, hidroksil; hidroksialkil; oksoalkil; ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, hidrati ili hidratisane soli, ili polimorfne kristalne strukture ovih jedinjenja, ili njihovi optički izomeri, racemati, dijastereomeri ili enantiomeri.
18. Jedinjenja prema Zahtevu 18, naznačena time, što se u formuli (3c) R bira između alkil; n je; Ar predstavlja aril, opciono fuzionisan sa cikloalkil i/ili opciono supstituisan sa jednim ili više halogeno; ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, hidrati ili hidratisane soli, ili polimorfne kristalne strukture ovih jedinjenja, ili njihovi optički izomeri, racemati, dijastereomeri ili enantiomeri.
19. Jedinjenja prema bilo kome od Zahteva 1 do 18, naznačena time, što se biraju između: - 2-cijano-A/-(4-[2[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)acetamid, - 1 -(4-{2-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-1 -il]etil}piperidin-1 -il)propan-1,2-dion, hidrohlorid; - 1 -(4-{2-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-1 -il]etil}piperidi-1 -il)propan-2-on, - A/-metoksi-A/-metil-2-(4-{2-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-1- il]etil}cikloheksiliden)acetamid - 1 -(4-{2-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-1 -il]etil}cikloheksiliden)propan-2-on, - 1 -(4-{2-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-1 -il]etil}cikloheksil)propan-2-on, hidrohlorid, - /V-(4-{2-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)-2-cijanoacetamid, - 4-{2-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}piperidin-1-karboksilna kiselina terc-butilestar, hidrohlorid, - 1-(4-{2-[4-(2-fluorofenil)piperazin-1-il]etil}piperidin-1-il)propan-2-on, dihidrohlorid, - 4-{2-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}piperidin-1-il)sirćetna kiselina terc-butilestar, dihidrohlorid, - 1 -fenil-2-(4-{2-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-1 -il]etil}piperidin-1 -il)etanon, dihidrohlorid, - 1 -(4-{2-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-1 -il]etil}piperidin-1 -il)butan-1,2-dion, hidrohlorid, - 3,3-dimetil-1-(4-{2-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}piperidin-1-ll)butan-2-on, - A/-[2-okso-2-(4-{2-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-1 -il]etil}piperidin-1 - il)etil]acetamid, - 3-ok^3,-(4-{2-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-1 -il]etil}piperidin-1 -il)propanonitril, 'Tdr??, - 2-metoksi-1 -(4-{2-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-1 -il]etil}piperidin-1 -il)etanon, hidrohlorid, - 2-etoksi-1 -(4-{2-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-1 -il]etil}piperidin-1 -il)etanon, hidrohlorid, - 5-okso-5-(4-{2-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-1 -il]etil}piperidin-1 -il}pentanonitril, hidrohlorid, - 3-(4-{2-[1 -(2-oksopropil)piperidin-4-il]etil}piperazin-1 -il)-5-trifluorometilbenzonitril, dihidrohlorid, -1 -(4-{2-[4-(2-metoksifenil)piperazin-1 -il]etil}piperidin-1 -il)propan-2-on, dihidrohlorid, -1 -(4-{2-[4-(2,3-dihlorofenil)piperazin-1 -il]etil}piperidin-1 -il}propan-2-on, -2-metil-6-(4-{2-[1-(2-oksopropil)piperidin-4-il]etil}piperazin-1-il)benzonitril, dihidrohlorid, - 2-(4-{2-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-1 -il]etil}piperidin-1 -il)acetamid, dihidrohlorid, -1 -(4-{2-[4-(2-hlorofenil)piperazin-1 -il]etil}piperidin-1 -il)propan-2-on, dihidrohlorid, - 3-(4-{2-[1 -(2-oksopropil)piperidin^4-il]etil}piperazin-1 -il)benzonitril, dihidrohlorid, - (4-{2-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-1 -il]etil}piperidin-1 -il)sirćetna kiselina etilestar, dihidrohlorid, -1 -(4-{2-[4-(3,5-difluorofenil)piperazin-1 -il]etil}piperidin-1 -il)propan-2-on, dihidrohlorid, - 1-(4-{2-[4-(2,3-dimetilfenil)piperazin-1-il]etii}piperidin-1-il)propan-2-on, dihidrohlorid, -1 -(4-{2-[4-(3-hlorofenil)piperazin-1 -il]etil}piperidin-1 -il)propan-2-on, - 1-{4-[2-(4-o-tolilpiperazin-1-il)-til]piperidin-1-il}propan-2-on, dihidrohlorid, - 1-(4-{2-[4-(2-hloro-5-metilfenil)piperazin-1-il]etil}piperidin-1-il)propan-2-on, dihidrohlorid, -1 -{4-{2-[4-(5-fluoro-2-metirfenil)piperazin-1 -iljetiIJpiperidin-1 -il)propan-2-on, dihidrohlorid, -1 -(3,4-difluorofenil)-2-(4-{2-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-1 -il]etil}piperidin-1 -il)etanon, -1 -(4-{2-[4-(3,5-bistirfluorometilfenil)piperazin-1 -il]etil}pipeirdin-1 -il}propan-2-on, -1 -(4-{2-[4-(2,3-difluorofenil)piperazin-1 -il]etil}piperidin-1-il}propan-2-on, -1 -{4-[2-(4-naftalin-1 -ilpiperazin-1 -il)etil]piperidin-1 -il}propan-2-on, - (4-{2-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-1 -il]etil}cikloheksil}karbaminska kiselina benzil estar, -2,2,2-trifluoro-/V-(4-{2-[4-(34rifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)a - (4-{2-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-1 -il]etil}cikloheksil}karbaminska kiselina metilestar, - tetrahidrofuran-2-karboksilna kiselina (4-{2-[4-(3-trifiuorometil-fenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)amid, -2-metoksi-/V-(4-{2-[4-(3-trifluorom -2-metoksi-/V-(4-{2-[4-(34rifluorometi^ hidrohlorid, -2,2-difluoro-A/-(4^2-[4-(34irfluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheks - ciklopent-1-enkarboksilna kiselina (4-[2-[4-(3-trifluorometil-fenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)amid, -2-hidroksi-N-(4-{2-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-1-il)etil}cikloheksil)acetamid, hidrohlorid, - 3-metoksi-A/-(4-{2-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-1 - il]etil}cikloheksil)propanamid, - A/-(4-{2-[4-(2,4-difluorofenil)piperazin-1 -il]etil}cikloheksil)-2-metoksiacetamid, - A/-(442-[4-(2-cijano-3-metilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)-2-metoksiacetamid, -/\/-{4-{2-[4-(2-fluorofenil)piperazin-1 -il]etil}cikloheksil)-2-metoksiacetamid, -2-etoksi-A/-(4-{2-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)acetamid, hidrohlorid, - ciklopent-3-enkarboksilna kiselina (4-{2-[4-(3-trifluorometil-fenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)amid, - cikloheks-1-enkarboksilna kiselina (4-{2-[4-(3-trifluorometil-fenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)-amid, -rV-(4-{2-[4-(2-cijano-3-rnetilfenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-ll]etil}cikloheksil)-2-metoksiacetamid, - /V-(4-{2-[4-(2-cijano-3-metilfenil)piperi -2^toksi-/V-(44;2-[4-(2-fluorofenil)piperazin-1-il]etil}ciklo-heksil}acetamidl - tetrahidrofuran-2-karboksilna kiselina (4-{2-[4-(2-fluorofenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil}amid, - A/-(4-{2-[4-(2-cijanofenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)-2-metoksiacetamid, -2-metoksi-/\/-(4-{2-[4-(3-trifluorometilfenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]etil}cikloheksil)acetamid, -2-metoksi-A/-{4-[2-(4-fenilpiperazin-1-il)etil]cikloheksil}acetamid, -2-metoksi-/V-(4-{2-[4-(3-trifluorom -2-fenoksi-A/-(4-{2-[4-(34rifIuorometilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil) -3,3,3-trifluoro-A/-(4-{2-[4-(3-trifluo^ -4-metoksi-/V-(4-{2-[4-(3-trifluorometi^ - ciklopent-3-enkarboksilna kiselina {4-[2-(4-piridin-2-ilpiperazin-1 -il)etil]cikloheksil}amid, - cikloheks-1 -enkarboksilna kiselina {4-[2-(4-fenilpiperazin-1 -il)etil]cikloheksil}amid, - cikloheks-1 -enkarboksilna kiselina (4-{2-[4-(2-fluorofenil)piperazin-1 il]etil}cikloheksil)amid, - ciklopent-1-enkarboksilna kiselina (4-{2-[4-(2-fluorofenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)amid, - A/-(4-{2-[4-(2-fluorofenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)-2-metoksipropanamid, -ciklopent-3-enkarboksilna kiselina(4-{2-[4-(2-fluorofenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)amid, - cikloheks-1-enkarboksilna kiselina (4-{2-[4-(2,4-difluorofenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)amid, - ciklopent-1-enkarboksilna kiselina (4-{2-[4-(2-cijano-3-metilfenil)-3,6-dihidro-2/-/-piridin-1-il]etil}cikloheksil)amid, - A/-(4-{2-[4-(2-cijanofenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)-2-etoksiacetamid, - ciklopent-1-enkarboksilna kiselina (4-{2-[4-(2-cijanofenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)amid, - /\/-(4-{2-[4-(2-fluorofenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)-2-metoksipropanamidl -/V-(4-{2-[4-(2-fluorofenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)-4-metoksibutanamid, -2-metoksi-2-metil-/\/-(4-{2-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-1- il]etil}cikloheksil)propanamid, -A/-(4-{2-[4-(3-cijanofenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)-2-etoksiacetamid, -2-cijano-A/-{4-[2-[4-(2-fluorofenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)acetamid, -2-metilsulfanil-/V-(4-{2-[4-(3-tirfluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)acetamid, -4-metoksi-A/-(4-{2-[4-(3-trifluorometilfenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]etil}cikloheksil)butanamid, -2-etoksi-A/-(4-(2-[4-(3-trifluorometilfenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]etil}cikloheksil)acetamid, - 2-etoksi-/V-(4w;2-{4-(3-trifluorometilfenil)piperidin-1 -il]etil}cikloheksil)acetamid, -4-metoksi-/V-(4^2-[4-(3-trifluorometilfenil)piperidin-1-il]etil}ciklohe -2-(2-metoksietoksi)-A/-(4-{2-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)acetamid, hidrohlorid, - W-(4-{2-[4-(3<ijanofenil)piperazin-lH'l]etil}cikloheksil)-2-metoksiacetamid, -3,3,34rifluoro-A/-(4-{2-[4-(2-fluorofenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)propanamid, - A/-{4-{2-[4-(2-fluorofenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)-2-fenoksiacetamid, - /V-(4H;2-[4-(2-fluorofenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)-2-oksobutanamid, -2KJijano-/V-(442-[4-(3-cijanofenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)acetamid, -N-(4H;2-[4-(2,3-difluorofenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)-2-rnetoksiacetamid, -2-cijano-A/-(4-{2-[4-(3-trifluorometilfenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]etil}cikloheksil)acetamid, -2<)kso-A/-(4-{2-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)butanami hidrohlorid, -2-okso-A/-(4-{2-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-1- il]etil}cikloheksil)propanamid, hidrohlorid, - 2-dimetilamino-A/-(4-{2-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-1 - il]etil}cikloheksil)acetamid, - A/-(4-{2-[4-(2-fluorofenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)-2-izopropoksiacetamid, -4-metoksi-A/-{4-[2-(4-fenilpiperazin-1-il)etil]cikloheksil}butanamid, -2-izopropoksi-/V-(442-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)acetamid, - /V-(442-[4-(2-cijano-3-trrfluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)-2-izopropoksiacetamid, - A/-(442-[4-(2-cijano-3-trifluorom -2-cijano-A/-(4-{2-[4-(2-cijano-3-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil^ - 2-cijano-A/-{4-[2-(4-fenilpiperazin-1 -il)etil]cikloheksil}acetamid, hidrohlorid, -2-acetilamino-A/-(4-{2-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)ac - A/-(4-{2-[4-(3,5-bistirfluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)-2-cijanoacetarnid, - A/-(4H;2-[4-(3,5-bistrifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)-2-etoksiacetam - 3-okso-A/-(4-{2-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)butanam - A/-{4-[2-(6-cijano-3,4-dihidro-1rY-izohinolin-2-il)etil]cikloheksil}-3,3,34rifluoropropanamid, - 2<:ijano-/V-(442-[4-(2,6-di-te^ - /V-(4^2-[4-(2,3<lifluorofenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)-2-etoksiacetam -2<;ijano-/V-(4H;2-[4-(2,3<lifluo -2-cijano-A/-(4-{2-[4-(2-cijano-3-metilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)acetami - A/-(4-{2-[4-(2-cijano-3-metilfenil)piperazin-1 -il]etil}cikloheksil)-3,3,3-trifluoropropanamid, -2-cijano-A/-(4-{2-[4-(5,6,7,8-tetrahidronaftalin-1 -il)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)acetamid, - 2-etoksi-A/-(4-{2-[4-(5l6,7,8-tetrahidronaftalin-1 -il)piperazin-1 -il]etil}cikloheksil)acetamid, -/V-(4^2-[4-(3,5-bistrifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksi - /V^4-{2-[4-(2-cijano-34rifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}ciklohe -2K;ijano-A/44-[2-(4-piridin4-ilpiperazin-1-il)etil]cikloheksil}acetami - /V-(4-{2-[4-(2,6<li-ferc-butilpirimidin-4-il)piperazin-1-il]etil}cikloh - /V-(442-[4-(2,6-di-ferc4Dutilpirim -2-etoksi-/V-(4^2-[4H;2-metoksifenil}piperazin-1-il]etil}cikloheksil)acetam -2-cijano-A/-(4-{2-[4-(2-metoksifenil)piperazin-lH'l]etil}cikloheksil)acetamid, -2-metoksi-W-(4-{2-[4-(2-metoksrfenil)piperazin-1il]etil}cikloheksil)ac^ -2-cijano-/V-(442-[4-(2-filuorofenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)acetamid, hidrohlorid, -2-cijano-A/-(4-{2-[4-(2-fluorofenil)-3l6-dihidro-2H-piridin-1-il]etil}cikloheksil)acetam -2-acetilamino-A/-{4-[2-(4-fenilpiperazin-1-il)etil]cikloheksil}acetamid, -/V-(442-[4-(2-hlorofenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)-2-metoksiacetamid, - 2-metoksi-A/-(4-[2-[4-(5,6,7,8-tetrahidronaftalin-1 -il)piperazin-1 - il]etil}cikloheksil)acetamid, - A/-{4-{2-[4-(2-hlorofenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil}-2-cijanoacetamid, -/\/-(4-{2-[4-(2-hlorofenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)-2-etoksiacetamid, -2^ijano-A/-(4-{2-[4-(3-fluorofenil-piperazin-1-il]etil}cikloheksil}acetamid, -2-acetilamino-/V-(44;2-[4-(2-fluorofenil)piperazin-1l]etil}cikloheksil)acetamid, -2-te/c-butoksi-/V-{4-{2-[4-(34rifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksi -A/-(4^2-[4-(3-hloro-2Hiietilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil}-2-cijanoacetami - A/-(4-{2-[4-(3-hloro-2-metilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)-2-etoksiacetamid, - 2-cijano-A/-(4-[2-[4-(3-cijano-5-trifluorometilfenil)piperazin-1 - il]etil}cikloheksil)acetamid, -/V-{4-{2-[4-(3-cijano-5-trifluorom - A/-(442-[4-(3-cijano-54rifluorometilfenil)piperazin-lH'l]etil}cikloheksil)-2-eto -2-cijano-/V-{4-[2-(4-fenil-3,6Kjihidro-2ry-piridin-1-il)etil]cikloheksil}aceta - /V-{442-[4-{2,3-dihlorofenil)pip^ - 2-cijano-A/-(4-{2-[4-(2,3-dihlorofenil)piperazin-1 - il]etil}cikloheksil)acetamid, - A/-(442-[4-(2,3-dihlorofenii)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)-2-etoksiacetam - 2-acetilamino-W-(4H;2-[4-(2,3<lifluorofenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)aceta - /V-{4^2-[4-(2,3-difluorofenil)piper^ hidrohlorid, -2-cijano-/V-(4-(2-[4-(3,5-climetilfenil)piperazin-1 l]etil}cikloheksil)acetamid, -2-cijano-/V-(4^2-[44;3-etilfenil}piperazin-1-il]etil}cikloheksil)acetarnid, -2<;ijano-rV-(4-[2-[4-(3-dimetilaminofenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)acetam -2-cijano-/v-(4-{2-[4-(3,5-dihlorofenil)piperazin-lHl]etil}cikloheksil)acetamid, -2-cijano-W-(4H;2-[4-(2,5<limetirfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil}ac»tamid, -1 -acetilpiperidin-4-karboksilna kiselina (4-{2-[4-(3-trifluorometil-fenil)piperazin-1 - il]etil}cikloheksil)amid, -/V-(4^2-[4-(3-trifluorometilfenil)pi^^ - A/-(4^2-[4-(5-hloro-2-metilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)-2-cijanoacetamid, -/V-(4-{2-[4-(3-hlorofenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)-2-cijanoacetamid, -2-cijano-A/-(4^2-[4-(3-trifluorometoksifenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)acetamid, -2-cijano-A/-(4H;2-[4-(2-fluoro-3-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}cikh -2-cijano-A/-(4-{2-[4-(3,5-difluorofenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)acetamid, -2-cijano-A/-(442-[4-(3-metoksi-5-trifluorometilfenil)piperazin-lH'l]etil}cikloh -4-cijano-A/-(442-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)butanam -2K:ijano-A/-(4-{2-[4-(2,4-difluorofenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)acetamid, -2^ijano-A/-{4-{2-[4-(3-izopropoksifenil)piperazin-1l]etil}cikloheksil)acetamid, hidrohlorid, - 2-cijano-A/-(4-{2-[4-(3-metoksifenil)piperazin-1 -il]etil}cikloheksil)acetannid, hidrohlorid, -2-cijano-/V-(4-{2-[4-(2-metoksi-5-tri^ -2-cijano-A/-{4-[2-(4-/r7-tolilpiperazin-1-il)etil]cikloheksil}acetamid, - 3-dietilamino-A/-(4-{244-(34rifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)propanamid, -3<;ijano-/V-(4n;2-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)propanarnid, hidrohlorid, -/V-(4w;2-[4-(3-terc-butilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)-2-cijanoacetamid -2^ijano-/V-(4^2-[4-(3-etoksifenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)acetamid, - A/-(4-{2-[4-(5-hloro-2-fluorofenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)-2<;ijan -4-cijano-A/-(4-{2-[4-(2-fluoro-3-tirfluorometilfenil)pi<p>erazin-1 -il]etil}cik!oheksil)butanamid, -2-cijano-N-(4^2-[4-(64rifluorometilbenzo[b]tiofen-3-il)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)acetamicl, -1 -acetilpiperidin-4-karboksilna kiselina (4-{2-{4-(3-trifluorometil-fenil)piperazin-1 - il]etil}cikloheksil)amid, - /V-(4H2-[4-(3-tirfluorometilfeni^ - A/-(4^2-[4-(5-hloro-2-metirfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)-2-cijanoacetam - A/-(4-{2-[4-(3-hlorofenil)piperazin-1 -il]etil}cikloheksil)-2-cijanoacetamid, -2^ijano-/V-(4-{2-[4-(34rifluorometoksife^^ -2K;ijano-/V-(442-[4-(2-fluoro-3-trffl^ -2-cijano-A/-(442-[4-(3,5<lifluorofenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)acetamW -2-cijano-/V-(4^2-[4-(3-metoksi-54rifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheks -4-cijano-/V-(4^2-[4-(3-trrfluorometife^ -2-cijano-/V-(4-{2-[4-(24-difluorofenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)acetam -2-cijano-A/-(4-{2-[4-(3-izoporpoksrfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)acetamid, hidrohlorid, - 2-cijano-A/-(4-(2-[4-(3-metoksifenil)piperazin-1 -il]etil}cikloheksil)acetamid, hidrohlorid, -2<3ijano-/V-(4^2-[4-(2-metoksi-54rifluorom -2-cijano-A/-{4-[2-(4-/77-tolilpiperazin-1-il)etil]cikloheksil}acetamid, -3-dietilamino-/V-(4^2-[4-(3-triflu^ -3^ijano-A/-(4^2-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)prop hidrohlorid, - A/-(4^2-[4-(3-terc-butilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)-2-cijanoacetamid, -2-cijano-A/-(4-{2-[4-(3-etoksifenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)acetamid, -/V-(4^2-[4-(5-hloro-2-fluorofenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)-2-cijanoacetam -4<:ijano-/V-(4-{2-[4-(2-fluoor-3-trifl^^ -2-cijano-A/-(4-[2-[4-(6-trifluorometilbenzo[b]tiofen-3-il)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)acetamid, -2-cijano-/V-(4-{2-[4-(2-fluoro-54rifluoro^ -2^ijano-A/-(4-{2-[4-(3-hidroksifenil)piperazin-1-il]etil}ciklo-heksil)acetam hidrohlorid, -A/-(4^244-(5-hloro-2-metoksrfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)-2-cij^ -/V-(4-{2-[4-(2-et/c-butil-6-tri^^ cijanoacetamid, -2-cijano-/V-(4-{2-[4-(2-metil-34ri^ -A/-(4-{2-[4-(5-hloro-2-metilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)-3,3,3-trifluoropro -2-cijano-A/-(4-{2-[4-(3,5-dimetoksifenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)acetamid, -A/-(4-{2-[4-(3-hloro-5-fluorofenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)-2-cijanoacetamid, -2-cijano-/V-(4-{2-[4-(3-metilsulfanilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)acetamid, - 2-cijano-/V-{4-[2-(4-naftalin-1 -ilpiperazin-1 -il)etil]cikloheksil}acetamid, -/V-(4-{2-[4-(3,5-bistirfluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)-4-cijanobutanamid, -/V-(4-{2-[4-(3-hloro-2-fluorofenil)p'^ -A/-(4-{2-[4-(2-fluorofenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)sukcinamid, - A/-{4-[2-(4-fenilpiperazin-1-il)etil]cikloheksil}sukcinamid, -3,3,3-tirfluoro-A/-{4-[2-(4-fenilpiperazin-1-il)etiljcikloheksil}propanamid, - N-(4-{2-[4-(2-hloro-5-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)-2-cijanoacetamid, -A/-(4-{2-[4-(5-hioro-2-metilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)sukcinamid, -4-oksopentanoinska kiselina (4-{2-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-1 - il]etil}cikloheksil}amid, -2^ijano-/\/-(4-{2-[4-(2-fluoro-5-metilfenil)piperazin-1il]etil}cikloheksil)acetamid, -A/-(4-{2-[4-(2-hloro-5-metoksifenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)-2-cijanoacetamid, -2-cijano-A/-{4-{2-[4-(2-metilsurfanilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)acetamid, -2-djano-A/-(4-{2-[4-(2-metoksi-5-metilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)acetamid, -2-cijano-A/-(4-{2-[4-(5-fluoro-2-metilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)acetamid, - /V-(4-{2-[4-(5-terc-butil-2-metoksffenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)-2-cijanoacetamid, -2-cijano-A/-(4-(2-[4-(5-metoksi-2-metilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)acetamid, -/V-(4-{2-[4-(3,5-bistrifluoromeW^^ cijanoacetamid, - /V-(4-{2-[4-(3,5-bis-tirfluorome - 5-oksoheksanoinska kiselina (4-{2-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etilcikloheksil)amid, - 4-cijano-A/-{4-[2-[4-(3-etilfenil)piperazin-1 -il]etil}cikloheksil)butanamid, hidrohlorid, -4-cijano-/V-(442-[4-(2-fluorofenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)butanamid, _ A/-(4-{2-[4-(3-hloro-2-fluorofenil)piperazin-1 -il]etil}cikloheksit)-4-cijanobutanamid, - 4<;ijano-/V-(4^2-[4-(34rto -4-cijano-/V-(4-{2-[4-(2-fluoro-5-trifluoro^ -2-cijano-/V-(4-{2-[4-(2-cijano^ -4-cijano-A/-(4-{2-[4-(5,6,7,8-tetrahiclronaftalin-1 -il)piperazin-1 -il]etil}cikloheksil)butanamid, - 4<:ijano-A/-(4-{2-[4-(2l3-dihloorfGnil)piperazin-1-il]etil}cikloh -2-cijano-A/-(4H;2-[4-(5,67l84etrahidronaftalin-2-il)piperazin-1-il]etil}cikloh -2-cijano-A/^4-[2-(4-indan-5-ilpiperazin-1-il)etil]cikloheksil}acetamid, - A/-(4-{2-[4-{3,5-bistrifIuorometilfenil)piperazin-1 -il]etil}cikloheksil)-3-cijanopropanamid, - 3-cijano-rV-(4^2-[4-(2-fluoro-3-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)propanamid, - /V-(4-{2-[4-(3-hloro-2-metoksifenil)piperazin-1-i^^ - A/-(4^2-[4-(3-benzilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)-2-cijan - [3-(442-[4-(2-cijanoacetilamino)cikloheksil]etil}piperazin-1-il)fenil]karba kiselina etilestar, - 2-cijano-A/-(442-[4-(3-trifluorometilfenil)piperidin-1-il]etil}cikloheksil)acetamid, ^-cijano-A/^^-^^.S-dimetilfeniOpiperazin-IIJeti^cikloheksiOacetamid, -2-cijano-A/-{4-[2-(4-o-tolilpiperazin-1-il)etil]cikloheksil}acetamid, - 2<;ijano-A/-(4-[2-[4-(2,5-dimetoksifenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)acetamid, - 4-oksopentanoinska kiselina (4-{2-[4-(3,5-bis-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)amid, - 4-dimetilamino-A/-(4-[2-[4-(3-tirfluorometilfenil)piperazin-1 - il]etil}cikloheksil)butanamid, -2-(4-fluorofenoksi)-A/-(4-{2-[4-(3-trifluorometirfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksi^ - 2-cijano-/V-(4-{2-[4-(24rifluoro hidrohlorid, -2-cijano-/\/-(4-[2-[4-(2,5-difluorofenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)acetamid, - A/-(4-{2-[4-(2-hloro-5-metilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)-2-cijanoacetamid, -2-cijano-/V-(4-{2-[4-(2,5-dihlorofenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)acetamid, - A/-(442-[4-(3-hlorofenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)^-cijanobutanamid, -4-cijano-/V-(4-{2-[4-(2-metil-34rifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksiO - 4-oksopentanoinska kiselina (4-{2-[4-(2-fluoro-3-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)amid, -2-cijano-/V-(4^2-[4-{3,5-di-te - W-(4H;2-[4-(2-hlorofenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)-4-cijanobutanamid, -4<;ijano-/V-{4-[2-(4-/774olilpiperazin-1-il)etil]cikloheksil}butanamid, -3,3,3-trifluoro-A/-{4-[2-(4-m-toIilpiperazin-lH'l)etil]cikloheksil}propanamid, -4-cijano-A/-(442-[4-(2-metilsulfanilfenil)piperazin-lH'l]etil}cikloheksil)butan -2-cijano-W-{4-[2-(4-hinolin-8-ilpiperazin-lHl)etil]cikloheksil}acetam -4^ijano-/V-(4^2-[4-(3-metilsulfanilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)b -2K;ijano-N44-[2-(4-hinolin-5-ilpiperazin-1-il)etil]cikloheksil}acete -2-djano-A/-{4^2-[4-(3-metansufa -2^ijano-A/-(4^2-[4-(4-fluoro-fenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)acetam -2-cijano-/V-{4-[2-{4-p4olilpiperazin-1-il}etil]cikloheksil}acetamid, -2-cijano-/V-(44;2-[4-(2-etoksifenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)acetamid, - /V-(4^2-[4-(2-ef/c-butil-6-trifl cijanopropanamid, -2-cijano-A/-(4^2-[4-(2-fenoksifenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)acetami^ - N-(4-{2-{4-(34iloro-2-cijanofeni^ -2-cijano-/V-(4-{2-[4-(2-etilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)acetamid, - /V-(442-[4-(5-hloro-2-metilfenil)piperazin-1-il]etil}dklohek^ -4-cijano-/VH;442-[4-(3,5-dimetilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloh -A/-[4-{2-[4-(3-etilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)-3,3,3rifIuoropropanamid, -3-cijano-A/-(44;2-[4-(3-etilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)propan -4<;ijano-/V-(4-{2-[4-(6-tirfluorometilbenzo[b]tiofen-3-il)piperazin-1^il]etil}cikloheksil)butanamid, -4-cijano-A/-(4^2-[4-(3,5-difluorofenil)piperazin-1il]etil}cikloheksil)butan -2-cijano-/V-(4-(2-[4-(2,4-dietilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)acetam - 3,3,3-trifluoro-/V-(4-(2-[4-(2-fluoro-3-trifluorometilfenil)piperazin-1 - il]etil}cikloheksil}propanamid, - A/-(4-{2-[4-(5-hloro-2-metilfenil)piperazin-1 -il]etil}cikloheksil)-3-cijanopropanamid, -/V-(4^2-[4-(3-hloro-2-metilfe^ - A/-(4-{2-[4-(3-hloro-5-fluorofenil)piperazin-1 -il]etil}cikloheksil)-4-cijanobutanamiđ, - A/-(442-[4-(2-fluoro-3-trifIuorometilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)-2-m -4-cijano-W-(4-{2-[4-(3,5-dihlorofenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)butan -4-cijano-/V-{4-[2-(4-hinolin-8-ilpiperazin-1-il)etil]cikloheksil}butanam -4i4i4-tnfluoro-/V-{4H;2-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}ciklohek^ - 3-cijano-A/-(4^2-[4-(2-fluorofenil)piperazin-1-il]etil}cikloh -2-cijano-/V^442-[4-(2,6-dimetilfenil)piperazin-1il]etil}cikloheksil)acetamid -2-cijano-N-(4-{2-[4-(3-Hidroksimetilfenil)piperazin-1-il]etN - 3<;ijano-A/-(4-{2-[4-(3-metilsuifanilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)propanam - 2-cijano-/V-(4H;2-[4-(3-propilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)acetamid, -2-cijano-A/-(4H;2-[4-(3,4-dihlorofenil)piperazin-1il]etil}cikloheksil)acetam -2-cijano-A/-[4-(244-[3-(14iidroksietil)fenil]pipearzin-1-il}etil)cikloheksil]ac^ -2-cijano-/V-(442-[4-(44rifluoro -W-(4-{2-[4-(4-hlorofenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)-2-cijanoacetamid, -A/-{4-[2-(4-bifenil-3-il-piperazin-1-il)etil]cikloheksil}-2-cijanoacetamid, -2-cijano-A/-(4-{2-[4-(4-tluoro-34rifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil^ - 3-cijano-/V-(442-[4-(5-lfuoro-2-m -4-cijano-/V-(4H2-[4-(54luoro-2-metilfeni^ - /V-(44;2-[4-(3-bormofenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)-2-cijanoacetam - 2-cijano-A/-[4-(2-{4-[3-(1,1 -difluoroetil)fenil]piperazin-1 -il}etil)cikloheksil]acetamid, - 2-cijano-2,2-dimetil-A/-(4-{2-[4-(3-trif luorometilfenil)piperazin-1 - il]etil}cikloheksil)acetamid, -4-cijano-A/-(44;2-[4-(44luorofenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)butanam -3,3,34rifluoro-W-(442-[4-(44luorofenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)propanam - 2-cijano-A/-(44;2-[4-(4-etilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)acetamid, -4-cijano-A/-(4^2-[4-(2-etilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)butanamid, -1 -(4-{2-[4-(2-fluorofenil)piperazin-1 -il]etil}cikloheksiliden)propan-2-on, hidrohlorid, -1 -(4-{2-[4-(241uorofenil)piperazin-1 -il]etil}cikloheksil)propan-2-on, hidrohlorid, -1 -(1,3-dihidroizoindol-2-il)-2-(4-{2-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-1 - il]etil}cikloheksiliden)etanon, hidrohlorid, -1 -(1,3-dihidroizoindol-2-il)-2-(4-{2-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-1 l]etil}cikloheksil)etanon, hidrohlorid 60/40 smeša izomera, -1 -pirolidin-1 -il-2-(4-{2-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-1 -il]etil}cikloheksiliden)etanon, - W,A/-dimetil-2-(4-{2-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksiliden)acetamid, - A/,/V-dimetil-2-(4-{2-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)acetamid, -1 -pirolidin-1 -il-2-(4-{2-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-1 -il]etil}cikloheksil)etanon, - A/-metil-2-(4-{2-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)acetamid, - A/-(2-metoksietil)-2-(4-{2-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)acetamid, -A/-(2-metoksietil)-2-(4-{2-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-1il]etil}cikloheksilid -/V-(2-metoksietil)-2-(4-{2-[4-(3-trrfl^ hidrohlorid, -2-{4-{2-[4-(2-fluorofenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksiliden)-/\/-metilacetamid, -2-(4-{2-[4-(2-fluorofenil)piperazin-1 -il]etil}cikloheksil)-/V-metilacetamid, -2-(4-{2-[4-(2-fluorofenil)piperazin-1 -il]etil}cikloheksiliden)-1 -pirolidin-1 -iletanon, -2-(4-{2-[4-(2-fluorofenil)piperazin-1 -il]etil}cikloheksil)-1 -pirolidin-1 -iletanon, -2^4-{2-[4-(2-fluorofenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksiliden)-A/-(2,2,2-trifluoroetil)acetarnid, -2-(4-{2-[4-(2-fluorofenil)piperazin-1 -il]etil}cikloheksil)-A/-(2,2,2-trifluoroetil)acetamid, -2-(4-{2-[4-(2-fluorofenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksiliden}-/\/-propilacetamid, -2-[4-{2-[4-(2-fluorofenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)-A/-propilacetamid, - A/-cijanometil-2-(4-(2-[4-(2-fluorofenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksiliden)acetamid, - /V-cijanometil-2-(4-{2-[4-(2-fluorofenil)piperazin-1il]etil}cikloheksil)acetamid) -1 -(4-fluorofenil)-2-(4-{2-[4-(3-tirfluorometilfenil)piperazin-1 -il]etil}piperidin-1 -il}etanon, dihidrohlorid, -1 -{4-[2-(4-p-tolilpiperazin-1 -il)etil]piperidin-1 -il}propan-2-on, - 1-(4-{2-[4-(3,5-dihlorofenil)piperazin-1-il]etil}piperidin-1-il)propan-2-on, -4-cijano-/V-(4H;2-[4-(3-propirfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)butanamid, -2-cijano-/V-(4-{2-[4-(3-fluoro-2-metilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)acetamid, - 4-cijano-A/-[4-(2-{4-[3-(1,1 -difluoroetil)fenil]piperazin-1 -il}etil)cikloheksil]butanamid, - /V-{4-[2-(4-benzo[1,3]dioksol-5-ilpiperazin-1 -il)etil]cikloheksil}-2-cijanoacetamid, - 2-cijano-/\/-[4-{2-[4-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioksin-6-il)piperazin-1 il]etil}cikloheksil)acetamid, - 1-(4-{2-[4-(5,6,7,8-tetrahidronatfalin-1-il)piperazin-1-il]etil}piperidin-1-il)propan-2-on - 1-(4-{2-[4-(2-fluoro-3-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}piperidin-1-il)propan-2-on, dihidrohlorid, -1 -(4-{2-[4-(2-metil-3-trifluorometilfenil)piperazin-1 -il]etil}pipeirdin-1 -il)propan-2-on, dihidrohlorid, - 3,3,34rifluoro-A/-{4-[2-(4-hinolin-5-ilpiperazin-1-il)etil]cikloheksil}propanamid, -4-cijano-A/-{4W;2-(4-hinolin-5-ilpiperazin-1-il)etil]cikloheksil}butanamid, -2-cijano-A/-(442-[4-(4-fluoro-3-metilfenil)piperazin-1šl]etil}cikloheksil)ac»tam -1 -(4-{2-[4-(34rifluorornetilfenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1 -il]etil}piperidin-1 -il)propan-2-on, dihidrohlorid, - 2-cijano-ciklopropankarboksilna kiselina (4-{2-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)amid, -2-cijano-/V-(4-{2-[4-(3,4<irlfuorofem^ - 2-cijano-/V-(4-{2-[4-(3-etilfenil)-3,6-dihidro-2W-piridin-1 -il]etil}cikloheksil)acetamid, -4-cijano-/V-(4-{2-[4-(3-etilfenil)-3,6^^ -2-cijano-A/-(4-{2-[4-(3-etilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)acetamid, -1 -(4-{2-[4-(3-etilfenil)piperazin-1 -il]etil}piperidin-1 -il)propan-2-on,dihidrohlorid, -5-{4H2K4-(34rrfluorometilfenil)piper^ dihidrohlorid, -1 -(4-{2-[4-(3-hloro-2-fluorofenil)piperazin-1 -il]etil}piperidin-1 -il)propan-2-on, dihidrohlorid, - 1-(4-[2-(4-m-tolilpiperazin-1-il)etil]piperidin-1-il}propan-2-on, dihidrohlorid, -1 -(4-{2-[4-(3-fluoro-2-metilfenil)piperazin-1 -il]etil}piperidin-1-il)propan-2-on, dihidrohlorid, - 2-metansulfinil-/V-(4-{2-[4-(34rifluoro -2-cijano-A/-(4-{2-[4-(3-izopropilfenil)piperazin-1 -il]etil}cikloheksil)acetamid, -2-cijano-N-(442-[4-(3,5<limetilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)acetamid, -2-metansulfonil-A/-(4^2-[4-(3-tirfluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)acetam -1 -{4-[2-{4-hinolin-8-ilpiperazin-1 -il)etil]piperidin-1 -il}propan-2-on, dihidrohlorid, -2^ijano-A/-(4^2-[4-(3-fluoro^-metilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)ac»tam -2-cijano-A/-(4-{2-[4-(3,4-dimetilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)acetamid, -2-cijano-/V-(4-{2-[4-(3,4I5-tirfluorofenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)acetamid, -2-cijano-A/-(442-[4-(2-fluoro-3-trifluorometilfenil)-3,6-dihidro-2H-pirid il]etil}cikloheksil)acetamid, -2<jijano-A/-(442-[4-(3-trifluorometilsulfanilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil^ -1 -{4-{2-[4-(3,5-dimetilfenil)piperazin-1 -il]etil}piperidin-1 -il)propan-2-on, dihidrohlorid, -1 -(4-{2-[4-(3-metoksifenil)piperazin-1 -il]etil}piperidin-1 -il)propan-2-on, dihidrohlorid, - 2-(4-{2-[1-(2-oksopropil)piperidin-4-il]etil}piperazin-1 -il}benzonitril, dihidrohlorid, -1 -(4-{2-[4-(3-propilfenil)piperazin-1 -il]etil}piperidin-1 -il}propan-2-on, dihidrohlorid, -1 -(4-{2-[4-(3-trifluorometoksifenil)piperazin-1 -il]etil}piperidin-1-il)propan-2-on, dihidrohlorid, -1 -(4-{2-[4-(2-etilfenil)piperazin-1 -il]etil}piperidin-1 -il)propan-2-on, dihidrohlorid, -1 -(4-[2-(4-hinolin-5-ilpiperazin-1 -il)etil]piperidin-1 -il}propan-2-on, dihidrohlorid, -2-cijano-A/-(4-{2-[4-(3-metansulfonirfenil)piperazin-1 -il]etil}cikloheksil)acetamid, - 4-(4-{2-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-1 -il]etil}piperidin-1 -il)butan-2-on, dihidrohlorid, -1 -{4-[2-(4-indan-4-ilpiperazin-1 -il)etil]piperidin-1 -il}propan-2-on, dihidrohlorid, - 2-cijano-/V-(4-{2-[4-(3-difluorometilfenil)piperazin-1 - il]etil}cikloheksil)acetamid, -4-cijano-/V-(4^2-[4-(2-fluoro-3-trifluorometilfenil)-3,6Hdihidro-2H-piridin-1-il]etil}cikloheksil)butanamid, -4-cijano-/V-(4-{2-[4-(3-fluoro-2-metilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)butanam -4-cijano-/V-(4-{2-[4-(3,4-difluorofenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)butanamid, - 4-cijano-A/-(4-{2-[4-(4-fluoro-3-metilfenil)piperazin-1n'l]eti^ - A/-(4-{2-[4-(4-hloro-2-fluorofenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)-2 -cijanoacetamid, - /V-(4-{2-[4-(4-hloro-3-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)-2-cijanoacetamid, - 2-cijano-/V-(4-{2-[4-(4-fluorofenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1 -il]etil}cikloheksil)acetamid, -A/-(4-{2-[4-(4-hlorofenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]etil}cikloheksil)-2-cijanoacetamid, - 4-cijano-/V-(4-{2-[4-(3-trifluorometilsulfanilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)butanamid, -4-cijano-A/-(4-{2-[4-(3-difluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)butanamid, - /V-{4-[2-(4-benzo[1,3]dioksol-5-ilpiperazin-1 -il)etil]cikloheksil}-4-cijanobutanamid, - 4-cijano-A/-(4-{2-[4-(2-fluoro-3-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)butanamid, -4-cijano-/V-(4-{2-[4-(4-fluoro-3-metilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)butanamid, hidrohlorid, -4-cijano-N-(4-{2-[4-(3,4-dihlorofenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)butanamid, - A/-(4-{2-[4-(3-hloro-4-metilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)-2-cijanoacetamid, -2-cijano-A/-(4-{2-[4-(4-cijanofenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)acetamid, - 4-cijano-A/-(4-{2-[4-(2,5-dihlorofenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)butan - ciklopent-3-enkarboksilna kiselina (4-{2-[4-(2-metoksifenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)amid, - 2-ciklopent-2-enil-A/-(4-{2-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)acetamid, - 4-cijano-A/-(4-{2-[4-(3,4,5-trifluorofenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)butanamid, - A/-(4-{2-[4-(3-acetilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)-4-cijanobutanamid, - 2-cijano-A/-(4-{2-[4-(2-cijanofenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)acetamid, - 4-cijano-rV-(4-{2-[4-(2-cijanofenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)butanamid, - ciklopent-3-enkarboksilna kiselina (4-{2-[4-(3-etilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)amid, - ciklopent-3-enkarboksilna kiselina {4-[2-(4-m-tolilpiperazin-1-il)etil]cikloheksil} - ciklopent-1-enkarboksilna kiselina {4-[2-(4-m-tolilpiperazin-1-il)etil]cikloheksil}amid, - /V-(4-{2-[4-(3-hloro-4-metilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)-4-cijanobutanamid, - 4-cijano-A/-(4-{2-[4-(2-metoksifenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)butanamid, - ciklopent-1-enkarboksilna kiselina (4-{2-[4-(2,4-difluorofenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)amid, - /V-(4-{2-[4-(2,4-difluorofenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)-2-(4-fluorofenoksi)acetamid, - /V-(4-{2-[4-(2,4-difluorofenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)-3,3,3-trifluoropropanamid, - 2-ciklopent-3-enil-A/-(4-{2-[4-(2-fluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)acetamid - A/-(4-{2-[4-(2-hloro-4-fluoro-5-metilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)-2-cijanoacetamid, - A/-(4-{2-[4-(2-hloro-4-fluoro-5-metilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)-4-cijanoacetamid, - 4-cijano-A/-(4-{2-[4-(5-metoksi-2-metilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)butanamid, - 4-cijano-A/-(4-{2-[4-(3,5-dimetoksifenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)butanamid, - A/-(4-{2-[4-(3-hloro-2-cijanofenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)-4-cijanobutanamid, - cikloheks-1-enkarboksilna kiselina (4-{2-[4-(3-fluorofenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)amid, - 4-cijano-A/-(4-{2-[4-(3-fluorofenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)butanamid, - A/-(442-[4-(3-fluorofenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)-2-fenoksiacetamid - /V-(442-[4-(3-fluorofenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)sukcinamid, - W-(4-{2-[4-(3-fluorofenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)sukcinamid, - 2-cijano-A/-(4-^2-[4-(3,5-dimetiifenil)-3,6-dihidro-2H-piridin - ciklopent-1-enkarboksilna kiselina (4-f2-[4-(3-fluorofenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)amid, -4-cijano-A/-(4-{2-[4-(2,4-difluorofenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)butanamid, - 3-cijano-A/-(4-{2-[4-(2,4-difluorofenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)propanamid, - A/-(4-{2-[4-(2-hloro-5-trrfluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)-4-djanobutanamid^ -4-cijano-/V-(4-{2-[4-(2-metoksi-5-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)butanamid, -4-cijano-/V-(4-{2-[4-(3>5-dimetilfenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]etil}d -1/-/-inden-2-karboksilna kiselina (4-{2-[4-(3-fluorofenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)amid, - ciklopent-3-enkarboksilna kiselina (4-{2-[4-(3-fluorofenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)amid, - 3,3,3-trifluoro-/\/-(4-{2-[4-(3-fluorofenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)propanamid, - 3-dietilamino-/V-(4-{2-[4-(3-fluorofenil)piperazin-1 - il]etil}cikloheksil)propanamid, - 3-cijano-/V-(4-{2-[4-(3-fluorofenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)propanamid, -4-cijano-/V-(4-{2-[4-(2,5-dimetilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)butanamid, - A/-(4^2-[4-(5-hloro-2-fluorofenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)-4-cijanobutanarnid, - /V-(4^2-[4-(5-hloro-2-metoksifenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)-4-cijanobutanamid, -4-cijano-/V-(4-{2-[4-(3-metoksifenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)butanarnid, - ciklopent-1-enkarboksilna kiselina (4-{2-[4-(3-metoksifenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)amid, - 3-Cijano-/V-(4-{2-[4-(3-metoksifenil)piperazin-1il]etil}cikloheksil)propanamid, - /V-(4-{2-[4-(3-fluorofenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)-4-metoksibutanamid, -2-ciklopent-2-enil-A/-(4-{2-[4-(3-fluorofenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)acetamid, -4<;ijano-A/-(4-{2-[4-(3-metoksi-5-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksiO^ -/V-(4-{2-(4-(2-etilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)-3,3,3-trifluoropropanamid, -2<;ijano-/V-(4-{2-[4-(2,4-dihloro-5-trifl^ -4-Cijano-A/-(4-{2-[4-(2,4-dihloro-5-trifluorometilfenil)piperazin-1- il]etil}cikloheksil)butanamid, -/V-(4^2-[4-(3-etilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)-2-metansulfon - /V-(4-{2-[4-(2,3-difluorofenil)piperazin-1^ - /V-(4^2-[4-(4-hlorofenil)piperazin-1-il]eti^ - 4K;ijano-A/-{4-[2-(4-o-tolilpiperazin-1-il)etil]cikloheksil}butanamiđ, - 4-cijano-/V-(442-[4-(2,3-dimetilfenil)piperazin-1il]etil}cikloheksil)butanam - 4-cijano-/V-(4-{2-[4-(4-fluoro-3-trifluoro - ciklopent-1-enkarboksilna kiselina (4-{2-[4-(4-fluorofenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)amid. -4-cijano-A/-(4-{2-[4-(3-cijano-5-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]et^ -1 -(4-{2-[4-(2-hloro-4-fluoro-5-metilfenilpiperazin-1 -il]etil}piperidin-1-il)propan-2-on, hidrohlorid, -1 -(4-{2-[4-(3-hloro-5-metilfenil)piperazin-1 -il]etil}piperidin-1 -il)propan-2-on, dihidrohlorid, -4-cijano-/V-{4-[2-(4-fenil-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il)etil]cikloheksil}butanamidl-4-cijano-A/-(4^2-[4-(2-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etilcikloheksil)butanarnid, hidrohlorid - /V-{4-{2-[4-(3-hloro-5-metilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)-2-cijanoacetamid, - /\/-(4-{2-[4-(3-hloro-5-metilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)-4-cijanobutanamid, -4-cijano-/V-(4-(2-[4-(2-etoksifenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)butanamid, -4-cijano-N-(4-{2-[4-(2-fluoro-5-metilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)butanamid - ciklopent-1-enkarboksilna kiselina (4-{2-[4-(2,5-drfluorofenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)amid, - 4-cijano-A/-{4^2-[4-(2,5-difluorofenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)butanamid, -2,2-difluoro-/V-(4-{2-[4-{2-fluoro^ -4-cijano-A/-{4-{2-[4-(2,3-difluorofenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)butanamid, -/V^^-^^.S-difluorofeniOpiperazin-l-ilJetilJcikloheksiO-S.S.S-trifluoropropanamid, - ciklopent-1-enkarboksilna kiselina (4-{2-[4-(2,3-difluorofenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)amid -4-cijano-/v-(4-{2-[4-(3-cijanofenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)butanamid, - A/-(4-{2-[4-(3-hloro-2-metoksifenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)-4-cijanobutanamid, -2-cijano-/\/-(4-{2-[4-(2,3J4-trifluorofenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)acetamid, -4-cijano-A/-(4-{2-[4-(2,3,4-trifluorofenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)butanamid, - S^.S-trifluoro-A/^^-K-CS-rrietansulfonilfeniOpiperazin-l -i!]etil}cikloheksil)propanamid, -1 -(4-{2-[4-(3-fluorofenil)piperazin-1 -il]etil}piperidin-1 -il)propan-2-on, dihidrohlorid, -1 -(4-{2-[4-(3-etoksifenil)piperazin-1 -il]etil}piperidin-1 -il)propan-2-on, dihidrohlorid, -1 -(4-{2-[4-(2,4-difluorofenil)piperazin-1 -il]etil}piperidin-1 -i!)propan-2-on, dihidrohlorid, -2^ijano-A/^4-[2-(4-indan-4-ilpiperazin-1-il)etil]cikloheksil}acetamid, -4-cijano-A/^442-(4-indan-4-ilpiperazin-1-il)etil]cikloheksil}butanamid, - ciklopent-1-enkarboksilna kiselina (4-{2-(4-(2-fluoro-3-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)amid, - A/-(4-{2-[4-(2-fluoro-3-trifluorometilfenil)piperazin-1 -il]etil}cikloheksil}sukcinamid, -4HDijano-2,2-difluoro-A/-(4-{2-[4-(2-fluoro-3-tirfluorornetilfenil)piperazin-1 il]etil}cikloheksil)butanamid, -2,2,2-trifluoro-N-(442-[4-(3-metansulfonilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)acete - A/-{4-[2-(4-bifenil-3-ilpiperazin-1-il)etil]cikloheksil}-4-cijanobutanamid, - ciklopent-1-enkarboksilna kiselina (4-{2-[4-(3,4,5-trifluorofenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)amid, -2-etoksi-/V-(4-{2-[4-(3,4,5-tirfluorofenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)acetamid, -ciklopent-3-enkarboksilnakiselina(4-{2-[4-(3,4,5-trifluorofenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)amid, -4-cijano-A/-{4-[2-(4-p-tolilpiperazin-1-il)etil]cikloheksil}butanamid, -4,4,4-trifluoro-A/-(4-{2-[4-(3-metansulfonilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)butanamid - A/-(4-(2-[4-(2-fluoro-3-trifluorometiffenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)-4-metoksibutanamid, - A/-(4H;2-[4-(4-hloro-2-fiuorofenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)-4-cijanobutanamid, - 2-Cijano-A/-(4-{2-[4-(2,4,5-trifluorofenil)piperazin-1 - il]etil}cikloheksil)acetamid, -4-Cijano-A/-(4-{2-[4-(2,4,5-tirfluorofenil)piperazin-1il]etil}cikloheksil)butanamid, -2-etoksi-A/-{4-[2-(4-p-tolilpiperazin-1-il)etil]cikloheksil}acetamid, - ciklopent-1-enkarboksilna kiselina {4-[2-(4-p-tolilpiperazin-1-il)etil]cikloheksil}arrid, - 5,6-dihidro-4H-piran-3-karboksilna kiselina (4-{2-[4-(2-fluoro-3-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksilamid, -3,3,3-trifluoro-/V-[4-(2-{4-[3-(1-hidroksietil)fenil]piperazin-1-il}etil}cikloheksil]propanamid, -2-etoksi-A/-(442-[4-(2-fluoro-3-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)acetamid, - N-(4-(2-[4-(4-hlorofenil)piperazm - N-(4^2-[4-(4-hlorofenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)-3,3,34rifluorop -1 -(4-{2-[4-(4-hloro-2-fluorofenil)piperazin-1 -il]etil}piperidin-1 -il)propan-2-on, -1 -(4-{2-[4-(2-fluoro-4-metilfenil)piperazin-1 -il]etil}piperidin-1 -il)propan-2-on, -4-cijano-A/-(442-[4-(2-metoksi-5-metilfenil)piperazin-1-il]etit}ciklo -2-cijano-/V-(4-{2-[4-(2-fluoro-4-metilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloh -4-cijano-A/-(442-[4-(2-fluoro-4-methy(fenil)piperazin-1 -il]etil}cikloheksil)butanamid, - ciklopent-1 -enkarboksilna kiselina (4-{2-[4-(3,4-dihlorofenil)piperazin-1 - il]etil}cikloheksil)amid, - /V-(4-{2-[4-(3,4-dihlorofenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil}-2-etoksiacetamid, - ciklopent-1-enkarboksilna kiselina (4-{2-(4-(4-hlorofenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)amid, - A/-(442-[4-(3-hloro-4-metirfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)-2-etoksiacetamid, - ciklopent-1-enkarboksilna kiselina (4-{2-[4-(3-hloro-4-metilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)amid, - A/-(4-(2-[4-(3-hloro-4-metirfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)-3,3,3-trifluoropropanamid, - 3,3,3-tirfluoro-A/-{4-(2-(4-p-tolilpiperazin-1-il)etil)cikloheksil}propanamid, - ciklopent-3-enkarboksilna kiselina (4-{2-[4-(2,4-difluorofenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)amid, -1 -(4-{2-[4-(3,4-dihlorofenil)piperazin-1 -il]etil}piperidin-1 -il)propan-2-on, -1 -(4-{2-[4-(4-fiuorofenil)piperazin-1 -il]etil}piperidin-1 -il)propan-2-on, - 4,5-dihidrofuran-3-karboksilna kiselina (4-[2-[4-(2-fluoro-3-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)amid, -/V-(4-{2-(4-(4-hlorofenil)-3,6-dihidro-2H-piirdin-1-il]etil}cikloheksil)-2-etoksiacetamid, - A/-(442-[4-(4-hlorofenil)-3,6-dihidro-2H-piirdin-1-il]etil}cikloheksil)-4-cijanobutanamid, -4-cijano-A/-(4-{2-[4-(4-fluorofenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]etil}cikloheksil)butanamid, - pirolidin-2-karboksilna kiselina (4-{2-[4-(2-fluoro-3-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}cikioheksil)amid, - A/^^-^-CS^-dihlorofeniOpiperazin-l-ilJetilJcikloheksiO^-metoksibutanamid, -rV-(4-{2-[4-(2,4-difluorofenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)-2-etoksiacetamid, -/V-(4-[2-[4-(2,4-difluorofenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)-4-metoksibutanamid, -4-cijano-/V-(4-{2-[4-(3,4-dimetilfenil)pipera2in-1-il]etil}cikloheksil)butan - A/-(4-{2-[4-(3,4-dimetilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)^-metoksibutanamid, - ciklopent-1-enkarboksilna kiselina (4-[2-[4-(3,4-dimetilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)amid, - A/-(4-{2-[4-(3,4-dimetilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)-2-etoksiacetamid, -/V-(4-{2-[4-(3,4-dimetilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)-3,3l3-trifluoropropanamid, -4-cijano-/V-(4-{2-[4-(5,6,7,8-tetrahidronaftalin-2-il)piperazin-1 -il]etil}cikloheksil)butanamid - /V-(4-{2-[4-(3-cijanofenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)-3,3,3-trifluoropropanamid, - ciklopent-1-enkarboksilna kiselina (4-{2-[4-(3-cijanofenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)amid, -rV-(4-[2-[4-(3-cijanofenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)-4-metoksibutanamid, -2-etoksi-A/-(442-[4-(2-fluoro-5-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)a - A/-(4-{2-[4-(4-hloro-fenil)piperazin-1-il]etil}-cikloheksil)-2-etoksiacetamid, - A/-(4-{2-[4-(2-fluoro-3-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)-2-propoksiacetamid, - ciklopent-1-enkarboksilna kiselina (4-{2-[4-(4-hloro-2-fluorofenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)amid, - ciklopent-1-enkarboksilna kiselina- (4-{2-[4-(2-fluoro-4-metilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)amid, -2-cijano-A/-(4-[2-[4-(3,4-dihloro-2-fluorofenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)acetamid, -4-cijano-A/-(4-{2-[4-(3,4-dihloor-2-fluorofenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)butanamid, - /V-(4-{2-[4-(2,5-dihlorofenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)-2-etoksiacetamid, -4-cijano-A/-(4^2-[4-(2-cijano-3-fluorofenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)butanamid, - ciklopent-1-enkarboksilna kiselina (4-{2-[4-(2,4,5-trifluorofenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)amid, - 4,5-dihidrofuran-3-karboksilna kiselina {4-[2-[4-(3-cijanofenil)piperazin-1-il]etil}ciklo heksil}amid, - ciklopent-1 -enkarboksilna kiselina (4-{2-t4-(5-hloro-2-fluorofenil)piperazin-1 - il]etil}cikloheksil)amid, -4-cijano-A/-(4-{2-[4-(3-oksazol-2-ilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)butanamid, - 4,5-dihidrofuran-3-karboksilna kiselina (4-{2-[4-(2,4-difluorofenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)amid, - A/-(4-{2-[4-(3-hloro-5-trifluorometilfenil)piperazin-1 -il]etil}cikloheksil)-2-cijanoacetamid, - A/-(4^2-[4-(3-hloro-5-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)-4-cija -2-cijano-A/-(4-[2-[4-(3-oksazol-2-ilfenil)piperazin-1 -il]etil}cikloheksil)acetamid, -2-etoksi-/V-(4H;2-[4-(4-fIuorofenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]etil}cikloh - 4,5-dihidrofuran-3-karboksilna kiselina (4-[2-[4-(3-oksazol-2-ilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)amid, - (4-[2-[4-(2,3-climetilfenil)piperazin-1-il]etil}pipeirdin-1-il)sirćetna kiselina etilestar, - ciklopent-1-enkarboksilna kiselina (4-(2-[4-(2-fluoro-5-metilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)amid, -4-cijano-A/-(4-{2-[4-(3-etoksifenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)butanamid, - ciklopent-1-enkarboksilna kiselina- (4-{2-[4-(2-fluoro-4-metilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)amid, - ciklopent-1-enkarboksilna kiselina- (4-{2-[4-(3-fluoro-4-metilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)amid, -4-cijano-A/-(4-{2-[4-(3-fluoro^-metilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)butanamid, -2-etoksi-A/-(4-{2-[4-(3-fluoro-4-metilfenil)-piperazin-1-il]etil}cikloheksil)acetamid, - 4-cijano-A/-(4-[2-[4-(3-(1-hidroksipropil)fenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)butanamid, -pirolidin-2-karboksilna kiselina-(4-{2-[4-(3-cijanofenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)amid, dihidrohlorid -2-metoksi-/V-(442-[4-(3,4,5-trifluorofenil)-piperazin-1-il]etil}cikloheksil)acetamid, - ciklopent-1-enkarboksilna kiselina (4-{2-[4-{2,3,4-trifluorofenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)amid, -4-cijano-N-(4-{2-[4-(4-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil}butanamid, - A/-(4-{2-[4-(2,5-dihlorofenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)-2-etoksiacetamid, - pirolidin-2-karboksilna kiselina-(4-{2-[4-(2-fluoro-5-trifluorometil)piperazin-1 - il]etil}cikloheksil)amid, - A/-(4-{2-[4-(3-hloro-2-metilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)-4-metoksibutanamid, -1 - (4-{2-[4-(3,4-dimetilfenil)piperazin-1 -il]etil}piperidin-1 -il)propan-2-on, -1 - (4-{2-[4-(3,4-dihloro-2-fluorofenil)piperazin-1-il]etil}piperidin-1-il)propan-2-on, - pirolidin-2-karboksilna kiselina-(4-{2-[4-(2,4-difluorofenil)piperazin-1 - il]etil}cikloheksil)amid, dihidrohlorid, - A/-(4-{2-[4-(3-hloro-2l4-difluorofenil)piperazin-1 -il]etil}cikloheksil)-2-cijanoacetamid, -/V-(4^2-[4-(3-hloro-24-difluo^ -1 -(4-{2-[4-(2-fluoro-5-trifluorometilfenil)piperazin-1 -il]etil}piperidin-1 -il]piperidin-1 - il)propan-2-on, dihidrohlorid, -1 -(4-{2-[4-(3-hloro-2-metoksifenil)piperazin-1 -il]etil}piperidin-1 -il}propan-2-on, dihidrohlorid, -2-cijano-W-(4-{2-[4-(4-tirfluorometilfenil)-3l6-dihidro-2H-piridin-1-il]etil}cikloheksil)acetamid, - ciklopent-1-enkarboksilna kiselina {4-[2-(4-o-tolilpiperazin-1-il)etil]cikloheksil}amid, -2-etoksi-/V-{4-(2-(4-o-tolil<p>i<p>erazin-1 -iletil]cikloheksil}acetamid, -4-cijano-A/-{4-[2-(6-cijano-3,4<lihidro-1H-izohinolin-2-il)etil]cikloheksil}butanamid, - 2-cijano-A/-{4-[2-(6-cijano-3,4-dihidro-1H-izohinolin)etil]cikloheksil}acetamid, - A/-(4-{2-[4-(3-etilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)^-metoksibutanamid, - 5,6-dihidro-4W-piran-2-karboksilna kiselina (4-{2-[4-(3-etilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)amid, - 5,6-dihidro-4H-piran-2-karboksilna kiselina (4-{2-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)amid, -2-etoksi-A/-(4-{2-[4-(3-etilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)acetamid, - 4,5-dihidrofuran-3-karboksilna kiselina (4-{2-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)amid, - 5,6-dihidro-4/-/-piran-2-karboksilna kiselina (4-{2-[4-(2,4-difluorofenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)amid, - 2-cijano-/V-[4-(2-{4-[3-(1 -hidroksipropil)fenil]piperazin-1 il}etil)cikloheksil]acetamid, - ciklopent-1-enkarboksilna kiselina (4-{2-[4-(2,4-difluorofenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1 -il]etil}cikloheksil)amid, -4-metoksi-A/-(4-{2-[4-(3,4,5-tirfluorofenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)butanamid, -1 -{4-[2-(4-indan-5-ilpiperazin-1 -il)etil]piperidin-1-il}propan-2-on, dihidrohlorid, -4-Cijano-A/-(4-{2-[4-(4-trifluorometilfenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]etil}cikloheksil)butanamid, - ciklopent-1-enkarboksilna kiselina (4-{2-[4-(4-metoksifenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)amid, -2-etoksi-A/-(4-{2-[4-(4-metoksifenil)piperazin-1-il]etil}cikloheks -2-cijano-W-(4^2-[4-(4-metoksifenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)aceta - 2-cijano-N-(4-{2-[4-(3,5-dif luoro-4-trifluorometilfenil)piperazin-1 - il]etil}cikloheksil)acetamid, - 2-cijano-A/-[4-{2-{4-[3-(1 -hidroksi-2-metilpropil)fenil]piperazin-1 - il}etil}cikloheksil]acetamid, -1 -(4-{2-[4-(5,6,7,8-tetrahidro-naftalin-2-il)piperazin-1 -il]etil}piperidin-1 -il)propan-2-on, -/V-(4-{2-[4-(3-hloro-5-metilfen^ - N-(442-[4-(3-hloro-5-metilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksit)-4 -/V-(4-{2-[4-(2-hloro-4-fluoro-5-metilfenil)piperazin-1 -il]etil}cikloheksil)-2-etoksiacetamid, -/V-(4^2-[4-(2-hloro-4-1luoro-5-metilfenil)piperazin-1-il]etil}cikb metoksibutanamid -1 -(4-{2-[4-(3-hloro-5-fluorofenil)piperazin-1 -il]etil}piperidin-1 -il)propan-2-on, -4-cijano-/V-(4-{2-[4-(4-metoksifenil)piperazin-^^ -1 -(4-{2-(4-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]dioksepin-6-il)piperazin-1 -il]etil}piperidin-1 - il)propan-2-on, dihidrohlorid, -H4-[2-(4-benzo[1,3]dioksol-5-ilpiperazin-1-il)etil]piperidin-1-il}propan-2-on, - ciklopent-1-enkarboksilna kiselina (4-{2-[4-{2-fluorofenil)-3,6-o:ihidro-2H-piridin-1-il]etil}cikloheksil)amid, -2-cijano-A/-(4-{2-[4-(2-fluoro-5-trrfluorometilfenil)piperazin-1 l]etil}cikloheksil)acetamid, -1 -(4-(2-[4-(4-trifluorometilfenil)piperazin-1 -il]etil}piperidin-1 -il)propan-2-on, -1 -(4-{2-[4-(3-trifluorometilsulfanilfenil)piperazin-1 -il]etil}pipeirdin-1 -il)propan-2-on, -1 -[4-(2-{4-[3-(1,1 -dif luoroetil)fenil]piperazin-1 -il}etil)piperidin-1 -il]propan-2-on, dihidrohlorid, -1 -(4-{2-[4-(3-difluorometilfenil)piperazin-1 -il]etil}piperidin-1 -il)propan-2-on, dihidrohlorid -1 -f4-[2-(4-benzo[1,3]dioksol-4-ilpiperazin-1-il)etil]piperidin-1 -il}propan-2-on, dihidrohlorid -1 -(4-{2-(4-(3-hloro-4-fluorofenil)piperazin-1 -il]etil}piperidin-1 -il)propan-2-on, -4-Cijano-/V-(4-{2-[4-(3-tirfluorometilfenil)-3,6-dihidro-2r<y->piridin-1-il]etil}cikloheksil)butanamid, - /V-(4-{2-[4-(3-hloro-4-f!uorofenil)piperazin-1 -il]etil}cikloheksil)-2-cijanoacetamid, -1 -(4-{2-[4-(4-hlorofenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1 -il]etil}pipeirdin-1 -il)propan-2-on, - 4-(4-{2-[1 -(2-oksopropil)piperidin-4-il]etil}piperazin-1 -il}-benzonitril, dihidrohlorid, -1 -(4-{2-[4-(2-fluoro-5-metilfenil)piperazin-1 -il]etil}piperidin-1 -il)propan-2-on, dihidrohlorid - /V-(4-{2-[4-(3-hlorci^-fluorofenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)^-cijanobutanarnid, - A/-(4-{2-[4-(2-hloro-5-cijanofenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)-2-cijanoacetamid, -1 -(4-{2-[4-(2,6-di-/erc-butilpirimidin-4-il)piperazin-1 -il]etil}piperidin-1 -il)propan-2-on, dihidrohlorid - /V-(4-{2-[4-(2-hlorc>-5-cijanofenil)piperazin-^^ - /V-(4-{2-[4-(3-hloro-2,4-difluorofenil)piperazin-1 - il]etil}cikloheksil)sukdnamid, -1 -(4-{2-[4-(3-acetilfenil)piperazin-1 -il]etil}piperidin-1 -il)propan-2-on, -1 -[3-(4-{2-[1 -(2-oksopropil)piperidin-4-il]etil}piperazin-1 -il)fenil]propan-1 -on, - 2-metil-1 -[3-(4-{2-[1 -(2-oksopropil)piperidin-4-il]etil}piperazin-1 - il)fenil]propan-1 -on, dihidrohlorid, - 1-[4-(2-{4-[3-(1-hidroksietil)fenil]piperazin-1-il}etil)piperidin-1-il]propan-2-on, - 1-[4-(2-{4-[3-(1-hidroksipropil)fenil]piperazin-1-il}etil)pipeirdin-1-il]propan-2-on, -1 -[4-(2-{4-[3-(1 -hidroksi-2-metilpropil)fenil]piperazin-1 -il}etil)piperidin-1 - il]propan-2-on, - 3-(4-[2-(4-indan-4-ilpiperazin1-il)etil]piperidin-1-il}-3-oksopropanonitril, hidrohlorid, -1 -{4-[2-(4-indan-4-ilpiperazin-1 -il)etil]piperidin-1 -il}propan-1,2-dion, hidrohlorid, - 1-(4-{2-[4-(2,3-dihlorofenil)piperazin-1-il]etil}piperidin-1-il}propan-1,2-dion, hidrohlorid, - 3-(4-(2-[4-(2,3-dihlorofenil)piperazin-1 -il]etil}piperidin-1 -il}-3-oksopropanonitril, hidrohlorid -2-cijano-/V-(4^2-[4-(4-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)acetamid, -1 -(4-{2-[4-(2-etoksifenil)piperazin-1 -il]etil}piperidin-1 -il)propan-2-on, dihidrohlorid, -1 -(4-{2-[4-(4-fluorofenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1 -il]etil}pipeirdin-1 -il)propan-2-on, - A/-(4-{2-[4-(2-fluoro-5-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)-4-metoksibutanamid - 1-(4-{2-[4-(2,5-dihlorofenil)piperazin-1-il]etil}piperidin-1-il)propan-2-on, dihidrohlorid, -1 -(4-[2-[4-(3-hloro^-metilfenil)piperazin-1 -il]etil}piperidin-1 -il)propan-2-on, - 1-{4-[2-(4-indan-4-il-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il)etil]piperidin-1-il}propan-2-on, dihidrohlorid - 4-{4-[2-(4-indan-4-ilpiperazin-1 -il)etil]pipeirdin-1 -il}-4-oksobutanamid, -1 -{4-[2-(4-indan-4-ilpiperazin-1 -il)etil]piperidin-1 -ilbutan-1,2-dion,hidrohlorid, - 1-(4-{2-[4-(3-metansulfonilfenil)piperazin-1-il]etil}piperidin-1-il)propan-2-on, dihidrohlorid -1 -(4-{2-[4-(3-hloro-2,4-difluorofenil)piperaziri-1-il]etil}pipericJin-1 -il)propan-2-on, -1 -{4-[2-(4-fenil-3,6-dihidro-2H-piridin-1 -il)etil]piperidin-1 -il}propan-2-on, -2-cijano-/V-(4^2-[4-(3,5-dimetilfe^ hidrohlorid, -1 -(4-{2-[4-(3-fluoro-4-metilfenil)piperazin-1 -il]etil}piperidin-1 -il)propan-2-on, dihidrohlorid - 2-{2-[1 -(2-oksopropil)piperidin-4-il]etil}-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-karbonitril, dihidrohlorid, -1 -(4-{2-[4-(4-hloro-3-trifluorometilfenil)piperazin-1 -il]etil}pipeirdin-1-il)propan-2-on, dihidrohlorid, -1 -{4-[2-(4-bifenil-3-ilpiperazin-1 -il)etil]piperidin-1 -il}propan-2-on, dihidrohlorid, - 1-{4-{2-[4-(4-fluoro-2-metilfenil)piperazin-1-il)etil}piperidin-1-il)propan- 2-on, dihidrohlorid -/V-(442-[4-(2-fluoro-5-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)sukci - 1-(4-{2-[4-(2,5-dimetoksifenil)piperazin-1-il]etil}piperidin-1-il)propan-2-on - 1-{4-[2-(4-indan-4-ilpiperidin-1-il)etil]piperidin-1-il}propan-2-on, dihidrohlorid -1 -(4-{2-[4-(4-fluorofenil)piperidin-1 -il]etil}piperidin-1 -il)propan-2-on, dihidrohlorid -1 -(4-{2-[4-(2-metoksi-5-trifluorometilfenil)piperazin-1 -il]etil}piperidin-1 -il)propan-2-on, dihidrohlorid, -1 -{4-[2-(4-indan-4-ilpiperazin-1 -il)etil]piperidin-1 -il}pentan-2-on, dihidrohlorid -1 -(4-{2-[4-(4-fluoro-3-trifluorometilfenil)piperazin-1 -il]etil}piperidin-1 -il)propan-2-on, dihidrohlorid -1 -(4-{2-[4-(2,6-dimetilfenil)piperazin-1 -il]etil}piperidin-1 -il)propan-2-on, dihidrohlorid -1 -(4-{2-[4-(2-hloro-5-metoksifenilpiperazin-1 -il]etil}piperidin-1 -il)propan-2-on, dihidrohlorid -1 -(4-{2-[4-(3-hidroksimetilfenil)piperazin-1 -il]etil}piperidin-1 -il)propan-2-on, -1 -(4-{2-[4-(6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociklohepten-1-il)piperazin-1-il]etil}piperidin-1 - il)propan-2-on, dihidrohlorid -1 -(4-{2-[4-(6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociklohepten-2-il)piperazin-1 -il]etil}piperidin-1 - il)propan-2-on, - 3-cijano-A/-(4-{2-[4-(4-trifluorometilfenil)piperazin-1 -il]etil}cikloheksil) propanamid, - 3-cijano-A/-(4-{2-[4-(3-cijanofenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)propanamid, -2<ijano-/V-(4^2-[4-(2-fluoro-4-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}cikl^ - 4-cijano-/V-(4^2-[4-(2-fluoro^4irfluorometilfenil)piperazin-1 - il]etil}cikloheksil)-butanamid -1 -(4-{2-[4-(2-metoksi-5-metitfenil)piperazin-1 -il]etil}piperidin-1 -il)porpan-2-on, dihidrohlorid - 1-(4-{2-[4-(3-hloro-5-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}piperidin-lH dihidrohlorid - 4-{4-[2-(4-indan-4-ilpiperazin-1 -il)etil]piperidin-1 -il}-4-okso-butanonitril, -1 -(4-{2-[4-(3-fluoro-5-trifluorometilfenil)piperazin-1 -il]etil}piperidin-1 -il)propan-2-on, -1 -(4-{2-[4-(2-fluoro-54rifluorometilfenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1 -il]etil}piperidin-1 - il)propan-2-on, dihidrohlorid -4-metoksi-/\/-(4-{2-[4-(2l3,4-trifluorofenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)butanam - A/-(442-[4-(3-cijanofenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)-4,4,44rifluorobutanamid, - A/-(442-[4-(3-cijanofenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)-3-metoksipropanamid, -2-cijano-A/-(4H;2-[4-(2-fluoro-54rifluorometilfenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]etilcikloheksil)acetamid, - 1-(4-{2-[4-(2,3,4-trifluorofenil)piperazin-1-il]etil}piperidin-1-il)propan-2<in -1 -(4-{2-[4-(3-fenoksifenil)piperazin-1 -il]etil}piperidin-1 -il)propan-2-on,dihidrohlorid -1 -(4-{2-[4-(3-izopropoksifenil)piperazin-1 -il]etil}piperidin-1 -il}propan-2-on,dihidrohlorid - 2-fluoro-5-(4-{2-[1 -(2-oksopropil)piperidin-4-il]etil}piperazin-1 -il)benzonitril, - 2-cijano-A/-(4-{2-[4-(3-cijano-4-fluorofenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)acetamid, - A/-{4-{2-[4-(3-cijano-4-fluorofenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)-4-metoksibutanamid, - 4-cijano-/\/-(4-{2-[4-(3-cijano-4-fluorofenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)butanamid, -1 -(4-{2-[4-(2,5-difluorofenil)piperazin-1 -il]etil}piperidin-1 -il)propan-2-on, -2-cijano-A/-(4-{2-[4-(3-fluoro-5-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)acetam -4-cijano-/V-(4-{2-[4-(3-fluoro-5-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)butanamid -1 -(4-{2-[4-(3-terc-butilfenil)piperazin-1 -il]etil}pipeirdin-1 -il)propan-2-on,dihidrohlorid -1 -(4-{2-[4-(2-trifluorometilfenil)piperazin-1 -il]etil}piperidin-1 ~-il)porpan-2-on, dihidrohlorid - 3-cijano-A/-(4-(2-[4-(2-fluoro-5-trifluorometilfenil)piperazin-1 -il]etil}cikloheksil)propanamid, - A/-(442-[4-(2-fluoro-5-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)-2-propoksiacetamid, hidrohlorid -3,3,3-tirfluoro-A/-(4-[2-[4-(2-fluoro-5-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)propanamid, - /V-(4-(2-[4-(2-fluoro-5-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)malonamid, - 1-(4H;2-[4-(3-benziifenil)piperazin-1-il]etil}piperidin-1-il}propan-2-on, dihidrohlorid - 2-cijano-A/-(4-[2-[4-(5-etil-2-fluorofenil)piperazin-1 -il]etil}cikloheksil)acetamid, -4-cijano-A/-(4-{2-[4-(5-etil-2-fluorofenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)butanamid, -4-metoksi-A/^4-[2-(4-m-tolilpiperazin-1-il)etil]cikloheksil}butanamid, -1 -(4-{2-[4-(3,4-difluorofenil)piperazin-1 -il]etil}piperidin-1 -il)propan-2-on, dihidrohlorid -1 -(4-{2-[4-(4-hlorofenil) piperazin-1 -il]etil}piperidin-1 -il)propan-2-on, dihidrohlorid -1 -(4-{2-[4-(3-izopropilfenil)piperazin-1 -il]etil}piperidin-1 -il)propan-2-on, dihidrohlorid - 5-{4-[2-(4-indan-4-ilpiperazin-1 -il)etil]piperidin-1 -il}-5-okso-pentanonitril, hidrohlorid - 2-etoksi-1 -{4-[2-(4-indan-4-ilpiperazin-1 -il)etil]piperidin-1 -iljetanon, hidrohlorid - 3-(1 -{2-[1 -(2-oksopropil)piperidin-4-il]etil}-1 ^.S^-tetrahidropiridin^-iObenzonitril, -2-cijano-/V-(4^2-[4-(3-cijanofenil)-3,6<lihidro-2H-piridin-1-il]etil}cikloheksil)a^ - A/-(442-[4-(3-cijanofenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]etil}cikloheksil)-4-metoksibutanamid, - N-(4^2-[4-{3,4<lihloro-2-fluoro4enil}piperazin-1-il]etil}cikloheksil)-4-metoksibutanamid -1 -(4-{2-[4-(5-hloro-2-fluorofenil)piperazin-1 -il]etil}piperidin-1 -il)propan-2-on, dihidrohlorid -1 -(4-{2-[4-(3-metilsulfanilfenil)piperazin-1-il]etil}piperidin-1 -il)propan-2-on, - 2-cijano-/V-(4^2-[4-(3-cijano-2,4Hd'rflu^ -4-cijano-/V-(4H;2-[4-(3-cijano-2,4Hdifluorofenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)butanam - /V-(442-[4-(3-fluoro-2-metilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)^-metoksibutanamid, -2,6-difluoro-3-(4-{2-[1-(2-okso-propil)piperidin-4-il]etil}piperazin-1-il)benzonitril, - A/-(4^2-[4-(3,5-dihlorofenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)4-metoksibutanamid, - A/-(442-[4-(3-cijano-24-difluorofenil)piperazin-lH'l]etil}ciklohe -4-(4-{2-[4-(3-fluora-5-trifluorometilfenil)pipearzin-1-il]etil}piperidin-1 -il)-4-oksobutanonitril, -1 -{4-{2-{4-(3-metoksimetilfenil)piperazin-1 -il]etil}piperidin-1 -il)propan-2-on, dihidrohlorid -1 -(4-{2-[4-(2,3,4,5-tetrafluorofenil)piperazin-1 -il]etil}piperidin-1 -il)propan-2-on dihidrohlorid -1 -(4-{2-[4-(2-hloro-5-trifluorometilfenil)piperazin-1 -il]etil}piperidin-1 -il)propan-2-on, dihidrohlorid -1 -(4-{2-[4-(3,4,5-trifluorofenil)piperazin-1 -il]etil}piperidin-1 -il)propan-2-on, -/V-(442-[4-(4-hlorofenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)^-metoksibutanamid, -1 -(4-{2-[4-(2-terc-butil-6-trifluorometil pirimidin-4-il)piperazin-1 -il]etil}piperidin-1 -il)propan-2-on, trihidrohlorid, - A/-(442-[4-(2-fluoro-5-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksH -1 -(4-{2-[4-(2,4-dihlorofenil)piperazin-1 -il]etil}piperidin-1 -il)propan-2-on, dihidrohlorid - 1-(4^2-[4-(2,4,54irhlorofenil)piperazin-1-il]etil}piperidin-1-il)propan-2H3n, dihidrohlorid - 4-(4-{2-[4-(3-hloro-5-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}piperidin-1-il)-4-oksobutanon hidrohlorid - ciklopent-1-enkarboksilna kiselina (4-[2-[4-(2-fluoro-5-trifluorometilfenilpiperazin-1-il]etil}cikloheksil)amid - A/-(4-{2-[4-(2-fluoro-5-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)-2-etansulfonilacetamid, - A/-(4^2-[4-(2-fluoro-4-metilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)-4-rnetoksibutanamid, -2-cijano-A/-(4^2-[4-(2,3,4,5-tetrafluorofenil)piperazin-1il]etil}cikloheksil)acetamid, -2-cijano-/V-(4-{2-[4-(2,4-dihlorofenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)acetamid, -1 -(4-{2-[4-(5-hloro-2-metilfenil)piperazin-1 -il]etil}piperidin-1 -il}propan-2-on, dihidrohlorid -1 -{4-{2-[4-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioksin-6-il)piperazin-1 -il]etil}piperidin-1 il)propan-2-on, -4-cijano-A/-(4H;2-[4-(2-fluoro-5-trifluorometilfenil)-3,6-dihidro-2/-/-piridin-1-il]etil}cikloheksil)butanamid, - A/-(4-{2-[4-(2-fluoro-5-trifluorometilfenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1il]etil}cikloheksil)-4-metoksibutanamid, -1 -(4-{2-[4-(2,5-dimetilfenil)piperazin-1 -il]etil}piperidin-1-il)propan-2-on, dihidrohlorid - rV-(4^2-[4-(3,5-dimetilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)-4-metoksibutanamid, -3-cijano-A/-(4-{2-[4-(3,5-dimetilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)propanamid, -2-cijano-A/-(4-[2-[4-(2,4,5-tirhlorofenil)piperazin-1il]etil}cikloheksil)acetamid, -1 -(4-{2-[4-(3-fluoro-5-metilfenil)piperazin-1 -il]etil}piperidin-1 -il)propan-2-on, dihidrohlorid -/V-(4-{2-[4-(34-dihloro-2-fluorofenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)-2-metoksiacetamid, - 3-cijano-/V-(4-(2-[4-(3,4-dihloro-2-fluorofenil)piperazin-1il]etil}cikloheksil)propanarnid, -1 -{4-{2-[4-(3-fluoro-5-trifluorometilfenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1 -il]etil}piperidin-1 - il)propan-2-on, dihidrohlorid - 4-(4-{2-[4-(2-fluoro-5-trifluorometilfenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1 -il]etil}piperidin-1 -il)-4-oksobutanonitril, hidrohlorid -2-cijano-/V-(4-[2-[4-(3-fluoro-5-trifluorometilfenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]etil}cikloheksil)acetamid, -4-cijano-A/-(442-[4-(3-fluoro-5-trifluorometilfenil)-3,6-dihid il)etil}cikloheksil)butanamid, - 2-cijano-/V-(4^2-[4-(3-fIuoro-5-metilfenil)piperazin-1-il]etil}ci^ -4-cijano-/v-(4^2-[4-(3-fIuoro-5-metilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksiO -1 -(4-{2-[4-(2,3,4-tirhlorofenil)piperazin-1 -il]etil}piperidin-1 -il)propan-2-on, dihidrohlorid -1 -(4-{2-[4-(4-fluoro-3-metilfenil)piperazin-1 -il]etil}piperidin-1 -il)propan-2-on, dihidrohlorid -2-cijano-rV-(4-{2-[4-(2,3,44irhlorofenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)acetamid, -H4-[2-(4-pentafluorofenilpiperazin-1-il)etil]piperidin-1-il}propan-2-on, dihidrohlorid - 5-cijano-pentanoinska kiselina (4-{2-[4-(2-fluoro-5-trifluorometirfenil)piperazin-1-ll]etil}cikloheksil)amid, - A/-(4-{2-[4-(3-hloro-2,4-difluorofenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)-3-cijanopropanamid, - 4-(4-{2-[4-(2,3-dihlorofenil)piperazin-1 -il]etil}piperidin-1 -il}-4-oksobutanonitril, -2-metoksi-/V-(44;2-[4-(2-metil-3-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}ciklohek^ - 4-metoksi-A/-(4-(2-[4-(2-metil-3-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)butanam - 4,4,4-trifluoro-/V-(4-{2-[4-(2-fluoro-5-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)butanamid, -1 -(4-{2-[4-(2,3-dihlorofenil)-piperazin-1 -il]etil}piperidin-1 -il)propan-2-on, dihidrohlorid - /^^^-^-(S.S-bistrifluorometilfenilJpiperazin-l-iljeti^cikloheksiOmalonamid -1-(4-{2-[4-(2-etilfenil)-3,6-dihidro-2W-piridin-1-il]etil}piperidin-1-il)propan-2-on,dihidrohlori - A/-(4-{2-[4-(3-hloro-5-fluorofenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)-4-etoksibutanamid, -/V-(4H2-[4-(3,5-bistrifluorometil^ -/V-(4-{2-[4-(3-hloro-5-fluorofenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)-2-rnetoksiacetamid, - A/-(4-{2-[4-(3-hloro-5-fluorofenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)-3-cijanopropanamid, -1 -(4-{2-[4-(2,4,5-tirfluorofenil)piperazin-1 -il]etil}piperidin-1 -il)propan-2-on, - 5-cijano-pentanoinska kiselina (4-{2-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)amid, -4,4,4-trifluoro-1-{4-[2-(4-indan-4-ilpiperazin-1-il)etil]piperidin-1-il}butan-1-on, hidrohlorid - 3,3,3-trifluoro-1-{4-[2-(4-indan-4-ilpiperazin-1-il)etil]piperidin-1-il}propan-1-on, hidrohlorid -2-cijano-/V-(4-[2-[4-(2-etilfenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1il]etil}cikloheksil)acetamid, -4-cijano-/V-(4-{2-[4-(2-etilfenil)-3,6-dihidro-2H-piirdin-1il]etil}cikloheksil)butanam -2-cijano-/V-{4-[2-(4-o4olil-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il)etil]cikloh - 4-cijano-A/-{4-[2-(4-o-toH -144-[2-(4-o-tolil-3,6-dihidro-2/-/-piridin-1 -il)etil]pipeirdin-1 -il}propan-2-on, dihidrohlorid -2-cijano-A/-{4-[2-(4-pentafluorofenilpiperazin-1-il)etil]cikloheksil}acetamid, - W-(4-{2-[4-(4-fluoro-3-trifluororrietilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)-4-metoksibutanamid - A/-(4-{2-[4-(4-hloro-3-trifluorometilfenil)piperazin-1 -il]etil}cikloheksil)-4-metoksibutanamid, - A/-(4-{2-[4-(4-hloro-34rifluorometilfenil)piperazin-lHl]etil}cikloheksil)-4-cijano - A/-(44;2-[4-(3-fluoro-54rifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)4-metoksib -1 -(4-{2-[4-(2-izobutilfenil)piperazin-1 -il]etil}piperidin-1 -il)propan-2-on, dihidrohlorid -1 -(4-{2-[4-(3-izobutilfenil)piperazin-1 -il]etil}piperidin-1 -il)propan-2-on, dihidrohlorid - A/-(442-[4-(4-fluoro-34rifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)-2-metok^ - /V-(442-[4-(2,4-dihlorofenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)-4-metoksibutanamid, -4-cijano-A/-(4-{2-[4-(2,4-dihlorofenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)butanamidI- 2-cijano-ciklopropankarboksilna kiselina (4-{2-[4-(2-fluoro-5-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil}amid, -4-cijano-A/-(4-{2-[4-(2,4,5-trihlorofenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)butanamid, -4-cijano-A/-(4-{2-[4-(2,3,4-trihlorofenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil}butanamid, - /V-(442-[4-(4-fluorofenil)-3,6-dihidro-2H^ - 1-(4-{2-[4-(2-metilsulfanilfenil)piperazin-1-il]etil}piperidin-1-il)propan-2-on, dihidrohlorid - /V-(4-{2-[4-(3-cijanofenil)-3,6<iihidro-2^ -A/-(4-{2-[4-(3-cijanofenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]etil}cikloheksil)-4,4,4-trifluorobutanamid - 2-hloro-6-(4-{2-[1 -(2-oksopropil)piperidin-4-il]etil}piperazin-1 -il)benzonitril, dihidrohlorid -1 -(4-{2-[4-(2,3-dihlorofenil)piperazin-1-il]etilpiperidin-1 -il)butan-2-on, - 2-(4-{2-[4-(2,3-dimetilfenil)piperazin-1 -il]etil}piperidin-1 -il}-/V-metoksi-/V-metilacetamid, -1 -(4-{2-[4-(2,3-dimetilfenil)piperazin-1 -il]etil}piperidin-1-il)-3-metilbutan-2-on, hidrohlorid -1 -(4-{2-[4-(2,3-dimetilfenil)piperazin-1 -il]etil}piperidin-1 -il)butan-2-on, dihidrohlorid - 1-(4-{2-[4-(2,3-dimetilfenil)piperazin-1-il]etil}piperidin-1-il)pentan-2-on, - 3-(4-{2-[4-(4-metoksibutanoilamino)cikloheksil]etil}piperazin-1-il}benzarnid, - [3-(4-{2-[1 -(2-oksopropil)piperidin-4-il]etil}piperazin-1 -il}fenil]karbaminska kiselina etilestar, - 3-okso-4-(4-{2[4-(3-tirfluorometilfenil)piperazin-1 -il]etil}piperidin-1 -il)butanonitril, dihidrohlorid - A/-(4^2-[4-(3-acetilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)-3,3,34rifluoropropanamid, -2^ijano-A/-(4-{2-[4-(3-propanoilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)acetamid, -4<;ijano-/V-(4-{2-[4-(3-propanoilfenil)piperazin-1il]etil}cikloheksil)butanamid, -2-cijano-N-(4-{2-[4-(3-izobutanilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)acetamid, dihidrohlorid -1 -(4-{2-[4-(2-lzopropilfenil)piperazin-1 -il]etil}piperidin-1 -il)propan-2-on, -4-metoksi-/V-{4-{2-[4-(2l3,4l54etrafluorofenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)butira -4-cijano-A/-(4-{2-[4-(2,3,4,5-tetrafluorofenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)b - 2-hloro-6-fluoro-3-(4-{2-[1 -(2-oksopropil)piperidin-4-il]etil}piperazin-1 -il)benzonitril, -1 -{4-{2-[4-(5-hloro-2-metoksifenil)piperazin-1 -il]etil}piperidin-1 -il)propan-2-on, -1 -(4-{2-[4-(5-metoksi-2-metilfenil)piperazin-1 -il]etil}piperidin-1 -il)propan-2-on, -2-cijano-A/-(4-{2-[4-(2-metil-54rifluorometilfenil)piperazin-lH'l]etil}cikloheksi -4-cijano-/V-(4^2-[4-(2-metil-5-trifluorom -1 -(4-{2-[4-(3,5-di-ferc-butilfenil)piperazin-1 -il]etil}piperidin-1 -il}propan-2-on, -2<;ijano-/V-(442-[4-(4-fluorofenil)-3,6-dihidro^^ -1 -(4-{2-[4-(4-metil-3-trifluorometilfenil)piperazin-1 -il]etil}pipeirdin-1 -il}propan-2-on, - 2-metil-5-(4H;2-[1-(2-oksopropil)piperi -1 -(4-{2-[4-(3-metoksi-5-trifluorometilfenil)piperazin-1 -il]etil}pipeirdin-1 -il)propan-2-on, -1 -(4-{2-[4-(2-fluoro-4-trifluorometilfenil)piperazin-1 -il]etil}pipeirdin-1 -il)propan-2-on, - 1-(4-{2-[4-(3,5-difluoro-44rifluorometilfem^ -1 -(4-{2-[4-(2,3-dihlorofenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]etil}piperidin-1 -il}propan-2-on, -1 -(4-{2-[4-(2,3-dimetilfenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1 -il]etil}piperidin-1 -il}propan-2on, -1 -{4-[2-(4-benzotiazol-5-ilpiperazin-1 -il)etil]piperidin-1 -il}propan-2-on, -1 -(4-{2-[4-(4,5-dihloro-2-fluorofenil)piperazin-1 -il]etil}piperidin-1 -il)propan-2-on, -1 -(4-{2-[4-(3-hloro-2-metilfenil)piperazin-1 -il]etil}piperidin-1 -il)propan-2-on, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, hidrati ili hidratisane soli, ili polimorfne kristalne strukture ovih jedinjenja, ili njihovi optički izomeri, racemati, dijastereomeri ili enantiomeri.
20. Jedinjenja prema bilo kom od prethodnih Zahteva, naznačena time, što se biraju između: -1 -(4-{2-[4-(3-hloro-2-metilfenil)piperazin-1 -il]etil}piperidin-1 -il)propan-2-on dihidrohlorid -1 -(4-{2-[4-(2,3-dihlorofenil)piperazin-1 -il]etil}piperidin-1 -il)propan-2-on -4-metoksi-/V-(4-{2-[4-(34riflurometilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)butanamid - A/-(4-{2-[4-(3-cijanofenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)-2-etoksiacetamid - A/-(4-{2-[4-(3-cijanofenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)-2-metoksiacetamid - A/-(4-{2-[4-(3,5-bistriflurometilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)-2-cijanoacetamid - /V-(4-(2-[4-(3-cijano-5-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)-2-metoksiacetamid - A/-(4^2-[4-(3K;ijano-54rrflurometilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)-2-etoksiacetamid -2-cijano-A/-(4-{2-[4-(3,5-dimetirfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)acetamid -2-cijano-A/-(4-{2-[4-(3-etilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)acetamid -4-cijano-A/-(4-{2-[4-(3-triflurometilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)butanamid -2-cijano-A/-(4-{2-[4-(3-trrflurometilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)acetamid - A/-(4-{2-[4-(3-hloro-5-fluorofenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)cijanoacetamid -4<;ijano-A/-(4^2-[4-(2-fluoro-54riflurometilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)butanamid - A/-(4-{2-[4-(5-hloro-2-metilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)-3-cijanopropanamid -2-cijano-A/-(4-{2-[4-(4-triflurometilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)acetamid -2<;ijano-/V-(4-{2-[4-(4-hloro-34riflurometilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)acetamid - 4-cijano-A/-[4-(2-{4-[3-(1,1 -difluoroetil)fenil]piperazin-1 -il}etil)cikloheksil]butanamid -1 -(4-{2-[4-(3-propirfenil)piperazin-1 -il]etil}piperidin-1 -il)propan-2-on dihidrohlorid -2-cijano-A/-(4-{2-[4-(3-metansulfonilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)acetamid -1 -{4-[2-(4-indan-4-ilpiperazin-1 -il)etil]piperidin-1 -il}propan-2-on dihidrohlorid -2-cijano-A/-(4-{2-[4-(3-diflurometilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)acetamid -2-cijano-/V-(4-{2-[4-(4-fluorofenil)-3,6-d^ - A/-(4-{2-[4-(3-acetirfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)-4-cijanobutanamid - ciklopent-1-enkarboksilna kiselina (4-{2-[4-(2,4-drfluorofenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)amid -4-cijano-A/-(4-{2-[4-(3,5-dimetoksifenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)butanamid -2-cijano-A/-(4-{2-[4-(3l5-dimetirfenil)-3,6-dihidro-2Hpiirdin-1-il]etil}cikloheksil)acetamid - 3,3,3-trifluoro-A/-(4-{2-[4-(3-metansulfoniifenil)piperazin-1 -il]etil}cikloheksil)propanamid - /\/-(4-{2-[4-(3-cijanofenil)piperazin-1 -il]etil}cikloheksil)-4-metoksibutanamid -4-cijano-A/-[4-(2-{4-[3-(1-hidroksipropil)fenil]piperazin-1-il}etil)cikloheksil]butan -N-(4-{2-[4-(3-hloro-2,4-difluorofenil)piperazin-lH'l]etil}cikloheksil)^-cy - 2-cijano-A/-[4-(2-{4-[3-(1 -hidroksipropil)fenil]piperazin-1 -il}etil)cikloheksil]acetamid - A/-(4-{2-[4-(3-hloro-24-difluorofenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)sukcinam - /V-(4-{2-[4-(2-fluoro-5-triflurometilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)-4-metoksibutanamid -1 -{4-[2-(4-indan-4-il-3,6-dihidro-2/-/-piridin-1 -il)etil]pipeirdin-1 -H}propan-2-on dihidrohlorid -1 -(442-[4-(2-fluoro-5-trifluorometilfenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]etil}pipe - il)propan-2-on dihidrohlorid - A/-(4H;2-[4-(3-cijanofenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)-44,4-trifluorobutanam - /V-(4-{2-[4-(3-cijanofenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)-3-metoksipropanamid -1 -(4-[2-[4-(2,3-dihlorofenil)piperazin-1 -il]etil}piperidin-1-il)propan-2-on dihidrohlorid ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, hidrati ili hidratisane soli, ili polimorfne kristalne strukture ovog jedinjenja, ili njegovi optički izomeri, racemati, dijastereomeri ili enantiomeri.
21. Jedinjenje prema bilo kom od prethodnih Zahteva, naznačeno time, što se bira između: -1 -(4-{2-[4-(3-hloro-2-metilfenil)piperazin-1 -il]etil}piperidin-1 -ii)propan-2-on dihidrohlorid -1 -(4-{2-[4-(2,3-dihlorofenil)piperazin-1 -il]etil}piperidin-1 -il)propan-2-on - A/-(4-{2-[4-(3-cijanofenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)-2-metoksiacetamid - A/-(4-{2-[4-(3,5-bistriflurometilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)-2 -cijanoacetamid -2-cijano-A/-(4-{2-[4-(3-metansulfonilfenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)acetamid -2-cijano-/V-(4-{2-[4-(4-fluorofenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]etil}cikloheksil)acetamid - 2-cijano-A/-[4-(2-{4-[3-(1 -hidroksipropil)fenil]piperazin-1 -il}etil)cikloheksil]acetamid -/V-(4-{2-[4-(3-cijanofenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)-4,4,4-trifluorobutanamid -A/-(4-{2-[4-(3-cijanofenil)piperazin-1-il]etil}cikloheksil)-3-metoksipropanamid -1 -(4-{2-[4-(2,3-dihlorofenil)piperazin-1 -il]etil}piperidin-1 -il)propan-2-on dihidrohlorid ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, hidrati ili hidratisane soli, ili polimorfne kristalne strukture ovog jedinjenja, ili njegovi optički izomeri, racemati, dijastereomeri ili enantiomeri.
22. Proces za dobijanje jedinjenja prema bilo kom od prethodnih Zahteva, naznačen time, što se sastoji od koraka: a) konvertovanja jedinjenja formule (II): gde R', R'ii R'2predstavljaju R, Rii R2respektivno, ili neku prekursorsku grupu R, R-ii R2respektivno, u jedinjenje formule (I), kako je definisano u Zahtevima 1 do 21, i opciono, b) izolovanja dobijenog jedinjenja formule (I).
23. Proces prema Zahtevu 22, naznačen time, što se pomenuta jedinjenja formule (II), u kojima Z predstavlja: dobijaju kuplovanjem jedinjenja formule (III) sa kiselinom ili derivatom kiseline R'COX ili R'COCOX, gde se X bira između hlorida (X=CI), imidazolida (X=imidazol-1-il), hidroksisukcinimidoil (X=OSu), paranitrofenil estra (X=4-nitrofenoksi), mešovitog anhidrida ili simetričnog anhidrida gde su R' i NR'iR'2definisani u opštoj formuli (II), a Z se bira iz grupe koju čine po izboru:
24. Proces prema Zahtevu 23, naznačen time, što se pomenuta jedinjenja formule (III) dobijaju deprotekcijom jedinjenja formule (IV): gde P predstavlja zaštitnu grupu azota.
25. Proces prema Zahtevu 24, naznačen time, što se pomenuta jedinjenja formule (IV) dobijaju nukleofilnom supstitucijom jedinjenja formule (V): gde L predstavlja odlazeću grupu.
26. Proces prema Zahtevu 25, naznačen time, što se pomenuta jedinjenja formule (V) dobijaju iz odgovarajućeg alkohola formule (VI): gde je P zaštitna grupa, a Z je definisano u Zahtevu 23.
27. Proces prema Zahtevu 22, naznačen time, što se pomenuta jedinjenja formule (II), u kojima Z predstavlja: dobijaju iz jedinjenja formule (VII) redukcionim aminovanjem. gde je NR1R2definisano u Zahtevu 1.
28. Proces prema Zahtevu 27, naznačen time, što se pomenuta jedinjenja formule (VII) dobijaju deprotekcijom spiroketala formule (VIII): gde su R'1i R'2definisani u Zahtevu 22.
29. Proces prema Zahtevu 28, naznačen time, što se pomenuta jedinjenja formule (VIII) dobijaju iz odgovarajućeg mezilata:
30. Proces prema Zahtevu 28, naznačen time, što se pomenuta jedinjenja formule (VIII) dobijaju redukcijom amida formule (IX):
31. Proces prema Zahtevu 30, naznačen time, što se pomenuti amidi formule (IX) dobijaju kondenzovanjem amina HNR'iR'2sa (1,4-dioksaspiro[4,5]dec-8-il)sirćetnom kiselinom:
32. Proces prema Zahtevu 27, naznačen time, što se pomenuta jedinjenja formule (VIII) dobijaju iz odgovarajućeg mezilata:
33. Proces prema Zahtevu 32, naznačen time, što se pomenuti mezilat dobija iz odgovarajućeg alkohola:
34. Proces, naznačen time, što se 4-(2-hidroksietil)cikloheksanon dobija oksidacijom 4-(2-hidroksietil)cikloheksanola:
35. Proces, naznačen time, što se 4-(2-hidroksietil)cikloheksanol dobija hidrogenovanjem 4-(2-hidroksietil)fenola:
36. Proces prema Zahtevu 22, nazančen time, što se pomenuta jedinjenja formule (II), u kojima Z predstavlja: dobija alkilovanjem jedinjenja formule (III) sa haloketonima R'CO(CH2)nBr ili R'CO(CH2)nCI, gde je n definisano u Zahtevu 1: (ili) gde je NR'iR'2definisan u opštoj formuli (II), a Z predstavlja:
37. Proces prema Zahtevu 22, naznačen time, što se pomenuta jedinjenja formule (II), u kojima Z predstavlja: dobijaju kondenzovanjem jedinjenja formule (VII) sa (trifenil-?i<5->fosfaniliden)sirćetna kiselina estrom: gde je NR^2 definisano u Zahtevu 1.
38. Farmaceutska kompozicija, naznačena time, što sadrži terapeutski efikasnu količinu najmanje jednog derivata prema Zahtevima 1 do 21, zajedno sa farmaceutski prihvatljivim tečnim nosačem ili ekscipijentom.
39. Upotreba jedinjenja opšte formule (I), definisanog u Zahtevima 1 do 21, za dobijanje farmaceutskih kompozicija čija je namena da deluju kao ligand receptora D3dopamina.
40. Upotreba jedinjenja opšte formule (I), definisanog u Zahtevima 1 do 21, za dobijanje farmaceutskih kompozicija čija je namena da deluju u prevenciji i/ili tretmanu bolesti u kojima učestvije receptor D3dopamina.
41. Upotreba prema Zahtevu 40, pri čemu pomenutu bolest predstavlja neuropsihijatrijska bolest.
42. Upotreba prema Zahtevu 41, pri čemu se pomenuta neuropsihijatrijska bolest bira između Parkinson-ove bolesti, šizofrenije, demencije, psihoze ili pshihotičkih stanja, depresije, manije, anksioznosti, diskinezije, poremećaja ravnoteže, Gilles de la Tourette-ove bolesti.
43. Upotreba prema Zahtevu 42, pri čemu je pomenuta prevencija i/ili tretman Parkinson-ove bolesti dopunska terapija Parkinson-ove bolesti.
44. Upotreba prema bilo kom od Zahteva 41 do 43, pri čemu se pomenuto jedinjenje, prema bilo kom od Zahteva 1 do 21, kombinuje sa jednim ili više neuropsihijatrijskih agenasa.
45. Upotreba prema Zahtevu 44, pri čemu se pomenuti neuropsihijatrijski agens bira između anksiolitika, antipsihotika, antidepresiva, prokognitivnih ili antidemencijskih agenasa.
46. Upotreba prema Zahtevu 40, pri čemu se pomenuta bolest bira između zavisnosti od supstance, seksualnih poremećaja, motornih poremećaja, sindroma nemirne noge, kardiovaskularnih ili metaboličkih poremećaja, honmonalnih poremećaja, bubrežne insuficijencije ili dijabetesa.
47. Upotreba prema Zahtevu 46, pri čemu pomenuta zavisnost od supstance obuhvata bilo koje stanje povezano sa odvikavanjem, apstinencijom i/ili detoksikacijom osobe zavisne od nekog agensa, posebno od terapeutski aktivnog agensa, kao što su opijati, amfetamini i/ili lekovi, kao što su kokain, heroin, ili alternativno alkohol i/ili nikotin.
48. Upotreba prema Zahtevu 46, pri čemu pomenuti seksualni poremećaji obuhvataju impotenciju, uključujući impotenciju muškaraca.
49. Upotreba prema Zahtevu 46, pri čemu pomenuti motorni poremećaji obuhvataju esencijalnu i/ili jatrogenu diskineziju i/ili esencijalni ili jatrogeni tretmor.
50. Upotreba prema Zahtevu 46, pri čemu pomenuti motorni poremećaji obuhvataju sindrom nemirne noge.
51. Upotreba prema Zahtevu 46, pri čemu pomenuti kardiovaskularni poremećaji obuhvataju hipertenziju, srčanu insuficijenciju.
52. Upotreba prema Zahtevu 46 i 51, pri čemu se pomenuto jedinjenje prema bilo kom od Zahteva 1 do 21, kombinuje sa jednim ili više antihipertenziva, kardiotonika ili antidijabetika.
53. Upotreba prema Zahtevu 46, pri čemu pomenute hormonalne bolesti obuhvataju poremećaje menopauze ili poremećaje rasta.
54. Kombinacije, naznačene time, što sadrže neko jedinjenje prema bilo kom od Zahteva 1 do 21. J VA
RS20090187A 2006-06-22 2007-06-21 Karbonilizirani (aza) cikloheksani kao ligandi dopamin d3 receptora RS57871B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US81556306P 2006-06-22 2006-06-22
EP06291027A EP1870405A1 (en) 2006-06-22 2006-06-22 Carbonylated (Aza)cyclohexanes as dopamine D3 receptor ligands
PCT/IB2007/001673 WO2007148208A2 (en) 2006-06-22 2007-06-21 Carbonylated (aza) cyclohexanes as dopamine d3 receptor ligands

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RS20090187A true RS20090187A (sr) 2010-06-30
RS57871B1 RS57871B1 (sr) 2018-12-31

Family

ID=37192657

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20090187A RS57871B1 (sr) 2006-06-22 2007-06-21 Karbonilizirani (aza) cikloheksani kao ligandi dopamin d3 receptora

Country Status (28)

Country Link
US (1) US8802678B2 (sr)
EP (2) EP1870405A1 (sr)
KR (1) KR101432112B1 (sr)
CN (1) CN101511805B (sr)
AP (1) AP2730A (sr)
AU (1) AU2007262426B2 (sr)
BR (1) BRPI0712631B8 (sr)
CA (1) CA2655654C (sr)
CY (1) CY1117143T1 (sr)
DK (1) DK2038268T3 (sr)
EA (1) EA020305B1 (sr)
EC (1) ECSP088989A (sr)
ES (1) ES2561425T3 (sr)
HR (1) HRP20090235B1 (sr)
HU (1) HUE028391T2 (sr)
IL (1) IL196001A (sr)
MA (1) MA30950B1 (sr)
MX (1) MX2008016574A (sr)
NO (1) NO342105B1 (sr)
NZ (1) NZ573832A (sr)
PL (1) PL2038268T3 (sr)
PT (1) PT2038268E (sr)
RS (1) RS57871B1 (sr)
SI (1) SI2038268T1 (sr)
TN (1) TNSN08513A1 (sr)
UA (1) UA101797C2 (sr)
WO (1) WO2007148208A2 (sr)
ZA (1) ZA200810670B (sr)

Families Citing this family (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HUP0700269A2 (en) * 2007-04-11 2009-04-28 Richter Gedeon Nyrt Pyrimidinyl-piperazines useful as d3/d2 receptor ligands, pharmaceutical compositions containing them and their use
CA2737252A1 (en) * 2008-09-23 2010-04-01 F. Hoffmann-La Roche Ag Isoxazolo[4,5]pyridin-3-yl-piperazin derivatives useful as modulators of dopamine d3 receptors
CA2730002A1 (en) * 2008-09-23 2010-04-01 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyridinylpiperazin derivatives useful as modulators of dopamine d3 receptors
JP2010184889A (ja) * 2009-02-12 2010-08-26 Nihon Univ 高血圧症予防治療薬
US8586579B2 (en) * 2010-06-21 2013-11-19 Hoffmann-La Roche Inc. Anellated pyridine compounds
US8470828B2 (en) * 2010-07-06 2013-06-25 Hoffmann-La Roche Inc. Anellated pyridine compounds
US8877778B2 (en) 2010-12-15 2014-11-04 Hoffmann-La Roche Inc. Benzofurane compounds
US8598357B2 (en) * 2011-03-03 2013-12-03 Hoffmann-La Roche Inc. Benzodioxole piperidine compounds
US8921397B2 (en) 2011-05-04 2014-12-30 Hoffmann-La Roche Inc. Benzofurane-piperidine compounds
US9376396B2 (en) 2012-10-22 2016-06-28 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Acylaminocycloalkyl compounds suitable for treating disorders that respond to modulation of dopamine D3 receptor
WO2014086098A1 (zh) * 2012-12-03 2014-06-12 江苏恒谊药业有限公司 环己烷胺类化合物及其作为抗精神分裂症药物的应用
UY35420A (es) * 2013-03-15 2014-10-31 Abbvie Inc Compuestos de acilaminocicloalquilo apropiados para tratar trastornos que responden a la modulación del receptor de dopamina d3
AR095264A1 (es) 2013-03-15 2015-09-30 Abbvie Deutschland Compuestos de acilaminocicloalquilo apropiados para tratar trastornos que responden a la modulación del receptor de dopamina d3
CN104140421B (zh) * 2013-05-08 2017-04-05 上海医药工业研究院 苯并异噻唑类化合物及在制备抗精神分裂症药物中的应用
ES2709480T3 (es) * 2013-12-24 2019-04-16 Harvard College Análogos de cortistatina y síntesis y usos de los mismos
WO2016185225A1 (en) * 2015-05-21 2016-11-24 Pulmocide Limited Antifungal 4-(4-(4-(((3r,5r)-5-((1 h -1,2,4-triazol-1 -yl)methyl)-5-(2,4-difluorophenyl)tetrahydrofuran-3-yl)methoxy)- 3-methylphenyl)piperazin-1 -yl )-n -(2-h yd roxycyc lo h exyl) b e nzam i d e, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
WO2017045599A1 (zh) * 2015-09-15 2017-03-23 浙江京新药业股份有限公司 环己烷衍生物或其立体异构体或盐及其制备与应用
CN106518841B (zh) * 2015-09-15 2019-03-05 浙江京新药业股份有限公司 环己烷衍生物或其立体异构体或盐及其制备与应用
CN105330616B (zh) * 2015-12-09 2017-09-26 苏州明锐医药科技有限公司 卡利拉嗪的制备方法
US10870660B2 (en) 2016-07-28 2020-12-22 Shionogi & Co., Ltd. Nitrogen-containing condensed ring compounds having dopamine D3 antagonistic effect
CN107793408B (zh) * 2016-09-05 2020-12-08 上海医药工业研究院 哌啶氨基衍生物及其治疗精神分裂症的应用
CN107793350B (zh) * 2016-09-05 2021-06-04 上海医药工业研究院 芳乙基哌啶基衍生物及其治疗精神分裂症的应用
JP7250405B2 (ja) 2018-01-26 2023-04-03 塩野義製薬株式会社 ドーパミンｄ３受容体拮抗作用を有する環式化合物
KR20200112910A (ko) 2018-01-26 2020-10-05 시오노기 앤드 컴파니, 리미티드 도파민 d3 수용체 길항 작용을 갖는 축환 화합물
RU2677268C9 (ru) * 2018-06-15 2019-07-23 Общество с ограниченной ответственностью "Научно-исследовательский институт ХимРар", (ООО "НИИ ХимРар") Частичный агонист допаминовых D2/D3 рецепторов - метиламид 4-{ 2-[4-(2,3-дихлорфенил)-пиперазин-1-ил]-этил} -пиперидин-1-карбоновой кислоты, способы его получения (варианты) и применения
CN110872272A (zh) * 2018-08-30 2020-03-10 浙江京新药业股份有限公司 一种环己烷衍生物的盐
CN112047848B (zh) * 2019-06-05 2023-05-02 中国科学院分子细胞科学卓越创新中心 多巴胺d2受体选择性激动剂及其应用
CN110372557B (zh) * 2019-08-06 2021-05-18 上海勋和医药科技有限公司 环己烷胺类d3/d2受体部分激动剂
CN111533756A (zh) * 2020-04-28 2020-08-14 华东理工大学 来源于植物病原真菌的螺缩酮类化合物及制备方法与应用
ES2925982T3 (es) * 2020-05-04 2022-10-20 Bioprojet Pharma Utilización de agonistas parciales D3 de dopamina para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central
CN113754580B (zh) * 2020-06-05 2023-04-25 上海中泽医药科技有限公司 一种吡啶吗啉类化合物、其制备方法及其应用
CN114634479B (zh) * 2020-12-16 2025-02-07 北京盈科瑞创新药物研究有限公司 一种派嗪衍生物、其制备方法及应用
CN116410127A (zh) * 2021-12-31 2023-07-11 上海医药工业研究院有限公司 多靶点抗精神分裂的苯基吡啶哌嗪类化合物及其制备方法和应用
WO2024072930A1 (en) * 2022-09-30 2024-04-04 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Dopamine d3/d2 receptor partial agonists for the treatment of neuropsychiatric disorders
KR102921799B1 (ko) 2023-01-11 2026-02-04 리히터 게데온 닐트. 도파민 d3/d2 수용체 조절 화합물

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5047406A (en) * 1989-12-06 1991-09-10 Warner-Lambert Co. Substituted cyclohexanols as central nervous system agents
US5395835A (en) * 1994-03-24 1995-03-07 Warner-Lambert Company Naphthalamides as central nervous system agents
CN1092627C (zh) * 1997-01-17 2002-10-16 住友化学工业株式会社 制备4－叔丁基环己醇和乙酸4－叔丁基环己酯的方法
EP0983244A1 (en) * 1997-05-03 2000-03-08 Smithkline Beecham Plc Tetrahydroisoquinoline derivatives as modulators of dopamine d3 receptors
DE60011817T2 (de) * 1999-12-30 2005-07-14 H. Lundbeck A/S 4-phenyl-1-piperazinyl, -piperidinyl und -tetrahydropyridyl-derivate
CN1156425C (zh) * 2001-04-18 2004-07-07 中国石油化工股份有限公司 环己醇脱氢制环己酮的方法
HU227543B1 (en) * 2001-09-28 2011-08-29 Richter Gedeon Nyrt N-[4-(2-piperazin- and 2-piperidin-1-yl-ethyl)-cyclohexyl]-sulfon- and sulfamides, process for their preparation, their use and pharmaceutical compositions containing them
HU227534B1 (en) * 2003-08-04 2011-08-29 Richter Gedeon Nyrt (thio)carbamoyl-cyclohexane derivatives, process for producing them and pharmaceutical compositions containing them
FR2878524B1 (fr) * 2004-12-01 2007-01-19 Bioprojet Soc Civ Ile Nouveaux derives d'arylpiperazine
HUP0500170A3 (en) * 2005-02-03 2007-11-28 Richter Gedeon Nyrt Piperazine derivatives, process for producing them and pharmaceutical compositions containing them
US7875610B2 (en) * 2007-12-03 2011-01-25 Richter Gedeon Nyrt. Pyrimidinyl-piperazines useful as D3/D2 receptor ligands

Also Published As

Publication number Publication date
AP2730A (en) 2013-08-31
ZA200810670B (en) 2009-12-30
IL196001A (en) 2016-08-31
HRP20090235B1 (hr) 2017-09-22
BRPI0712631A2 (pt) 2012-05-29
BRPI0712631A8 (pt) 2021-03-23
PL2038268T3 (pl) 2016-04-29
AU2007262426B2 (en) 2012-07-26
UA101797C2 (ru) 2013-05-13
US20090286801A1 (en) 2009-11-19
BRPI0712631B1 (pt) 2021-05-04
SI2038268T1 (sl) 2016-03-31
US8802678B2 (en) 2014-08-12
PT2038268E (pt) 2016-03-08
NZ573832A (en) 2011-11-25
RS57871B1 (sr) 2018-12-31
CY1117143T1 (el) 2017-04-05
KR20090034899A (ko) 2009-04-08
BRPI0712631B8 (pt) 2021-05-25
ES2561425T3 (es) 2016-02-26
NO342105B1 (no) 2018-03-26
EA200900048A1 (ru) 2009-06-30
CA2655654A1 (en) 2007-12-27
WO2007148208A2 (en) 2007-12-27
CN101511805B (zh) 2013-10-30
HRP20090235A2 (hr) 2009-08-31
MA30950B1 (fr) 2009-12-01
MX2008016574A (es) 2009-01-28
KR101432112B1 (ko) 2014-08-21
CN101511805A (zh) 2009-08-19
EP2038268B1 (en) 2015-11-04
EP2038268A2 (en) 2009-03-25
TNSN08513A1 (en) 2010-04-14
HUE028391T2 (en) 2016-12-28
IL196001A0 (en) 2009-09-01
EA020305B1 (ru) 2014-10-30
AU2007262426A1 (en) 2007-12-27
DK2038268T3 (en) 2016-02-01
AP2008004727A0 (en) 2008-12-31
EP1870405A1 (en) 2007-12-26
CA2655654C (en) 2016-04-12
WO2007148208A3 (en) 2008-06-12
NO20085288L (no) 2009-01-16
ECSP088989A (es) 2009-01-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS20090187A (sr) Karbonilizirani (aza) cikloheksani kao ligandi dopamin d3 receptora
JP2978566B2 (ja) ノイロキニンレセプター拮抗薬としての５−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシルアルキル−２−ピペリドンおよび−グルタルイミド
US20070066584A1 (en) Amido compounds and their use as pharmaceuticals
US20050288338A1 (en) Amido compounds and their use as pharmaceuticals
US20070197506A1 (en) Modulators of 11-beta hydroxyl steroid dehydrogenase type 1, pharmaceutical compositions thereof, and methods of using the same
NZ511481A (en) Benzamide derivatives and their use as apoB-100 secretion inhibitors
AU2005224129B2 (en) Novel azabicyclic derivatives, preparation method thereof and pharmaceutical compositions containing same
EA018032B1 (ru) Производные фенилсульфамоилбензамидов в качестве антагонистов брадикининовых рецепторов, способ их получения и фармацевтическая композиция, их содержащая
US20040204453A1 (en) 4-Phenyl-piperidine compounds and their use as modulators of opioid receptors
KR20080089413A (ko) 카나비노이드 ｃｂ1 수용체 조절자로서의4,5-디하이드로-(1ｈ)-피라졸 유도체
DE602005006018T2 (de) Arylpiperazinderivate und deren verwendung als für den dopamin-d3-rezeptor selektive liganden
JP2004520348A (ja) Ｌｄｌ−受容体発現のインデューサーとしてのアリールピペリジン誘導体
US20020103198A1 (en) Acylamino cyclopropane derivatives
FR2678270A1 (fr) Derives de 2-(piperidin-1-yl)ethanol, leur preparation et leur application en therapeutique.