RS20090218A - Heterociklična jedinjenja korisna kao anabolička sredstva za životinje koje se gaje na farmama - Google Patents

Abstract

Jedinjenja formule (I) i njegove farmaceutski prihvatljive soli su agonisti beta-2 adrenoceptora. Korisna su kao aditivi za stočnu hranu za životinje koje se gaje na farmama.

Description

HETEROCIKLIČNA JEDINJENJA KORISNA KAO ANABOLIČKA SREDSTVA ZA

ŽIVOTINJE KOJE SE GAJE NA FARMAMA

Predstavljeni pronalazak se odnosi na seriju 6-amino-7-hidroksi-4,5,6,7-tetrahidroimidazo[4,5,l-j'^]-[l]benzazepin-2(lH)-ona. On se naročito odnosi na seriju 6-(aril-l-metilalkil)amino-7-hidroksi-4,5,6,74etrahidroimidazo[4,5,l-7'/c][l]benzazepin-2(lH)-one. Ta jedinjenja deluju kao agonisti na beta-2 adrenoceptora i korisna su kao anabolička sredstva za životinje koje se gaje na farmama.

OSNOVA PRONALASKA

Primarni cilj u proizvodnji stočnog fonda koji se uzgaja na farmama i dalje je efikasnost i to preko optimizacije konverzije stočne hrane u posno meso. Stočna hrana čini visoku proporciju ukupnih ekonomskih investicija u krajnjim stadijumima proizvodnje životinja koje se gaje na farmama, i stoga postoji stalna potreba za sredstvima koja pojačavaju odnos konverzije stočne hrane (FCR). Najefikasniji način za poboljšanjem FCR je preko metaboličke manipulacije u cilju povećanja potencijala životinja da deponuju mišićni protein, koji takođe obezbeđuje očigledne koristi u stepenu prinosa i sastavu tela mrtve životinje.

Jedan od pristupa za postizanje boljeg kvaliteta mesa i poboljšanje prinosa mesa je primena sredstva koja su agonisti na beta-2 adrenoceptora. Primeri sredstava registrovanih za takvu primenu kod životinja koje se gaje na farmama su Zilmax™ (zilpaterol) i Optaflexx™

(raktopamin). Zilpaterol je (±)-trans-6-(izopropilamino)-7-hidroksi-4,5,6,7-tetrahidroimidazo[4,5,l-y&][l]benzazepin-2(lH)-on. Zilpaterol i slični analozi su prvi put opisani u FR2534257 i zatim je njihova primena kao aditiva za stočnu hranu razmatrana u FR2608046 i EP272976. Raktopamin je (±)-4-(3-{[2-hidroksi-2-(4-hidroksifenil)etil]amino}butil)fenol i prvi put je opisan od strane van Dijk and Moed, (Reel. Trav. Chim. Pays Bas, 1973, 92, 1281-1279). Njegova primena kao aditiva za stočnu hranu opisana je u GB2133986. I zilpaterol i raktopamin se primenjuju u toku poslednjih stadijuma života životinja koje se proizvode i izazivaju aktivaciju biološkog kaskadnog mehanizma, počevši sa interakcijom na beta-2 adrenoceptora, koja stimuliše i pojačava rast nemasnog mišića. Serija ariloksipropanolamina

za poboljšanje proizvodnje životinja koje se gaje na farmama nedavno je opisana u US-6841563.

Postoji stalna potreba za alternativnim agonistima beta-2 adrenoceptora za primenu kao sredstava za poboljšanje proizvodnje mesa kod životinja koje se gaje na farmama, i naročito za agonistima sa poboljšanim osobinama. Iz ekonomskih razloga, sredstva bi trebalo poželjno da obezbede željeno poboljšanje u proizvodnji mesa na niskoj dozi. Ona takođe ne smeju da proizvode nikakve štetne efekte kod ciljne životinje. Konačno, meso proizvedeno od strane životinje mora biti bezbedno za ljudsku potrošnju, što ukazuje na to da preostali nivoi sredstva u mesu moraju biti minimizovani. Idealno sredstvo će prema tome imati visok afinitet za, i biti potpuno efikasan agonist na, beta-2 adrenoceptor/adrenoreceptoru ciljne životinjske vrste. Imaće visok stepen selektivnosti za ovaj receptor, i biće brzo oslobođeno iz životinje u cilju minimizovanja prisustva ostataka u mesu bez potrebe za produženim periodom prekidanja davanja tog sredstva. Nulti dan perioda prekidanja davanja tog sredstva obezbeđuje maksimalnu ekonomsku korist poljoprivrednom proizvođaču. Na taj način, cilj predstavljenog pronalaska je obezbediti jedinjenja koja imaju visok afinitet, selektivnost, efikasnost agonista i/ili potenciju na beta-2 adrenoceptora relevantnih životinja koje se gaje na farmama, i/ili koja se brzo metabolički oslobađaju iz životinje.

REZIME PRONALASKA

U prvom aspektu, predstavljeni pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule (I)

ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde:

Aje-CH2-;i

Bje -CH2-, -C(CH3)2-, -O-, -CH2-CH2-, -CH2-0- ili -0-CH2-; ili

-A-B-je -CH=CH-;

jedan od R<1>i R<2>je CH3i dragi je H;

svako R<3>, R<4>, R<5>, R6 i R<7>su nezavisno izabrani od H, R<8>i R<9>; ili

R<4>i R<5>zajedno su -0-CH2-CH2-, -CH2-CH2-0- ili -0-CH2-0-, i svakoR<3>,R6 i R<7>su nezavisno izabrani od H, R<8>iR<9>;

R<8>je halo, -CN, C,-C4alkil, C1-C4haloalkil, -CH2OH, -0-(C,-C4alkil), -0-CH2-(C3-C5)cikloalkil, -C02H, -C02(CrC4alkil), -CONH2, -CONH(d-C4 alkil), -CONH(C,-C4haloalkil), -CONH(C3-C6cikloalkil) ili NH2; i

R<9>je -OH, -NHS02(CrC3alkil), -NHCO(C,-C4alkil), -NHCO(C!-C4haloalkil), - NHS02(Ci-C3haloalkil) ili -NHS02(fenil).

U sledećem aspektu, predstavljeni pronalazak obezbeđuje aditiv za stočnu hranu za životinje koje se gaje na farmama koji sadrži jedinjenje formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.

U sledećem aspektu, predstavljeni pronalazak obezbeđuje postupak za poboljšanje prinosa mesa ili kvaliteta mesa kod životinje koja se gaji na farmi, koji sadrži primenu na navedenu životinju koja se gaji na farmi efikasne količine jedinjenja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

U sledećem aspektu, predstavljeni pronalazak obezbeđuje primenu jedinjenja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli kao leka.

U sledećem aspektu, predstavljeni pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.

DETALJAN OPIS PRONALASKA

Za svrhe predstavljenog dokumenta, važe sledeće definicije.

"Alkil" označava zasićeni monovalentni ugljovodonični radikal CnH2n+ikoji može biti lineran ili granat. C1-C4alkil obuhvata metil, etil, n-propil, izopropil (1-metiletil), n-butil, sek-butil (1-metilpropil), izobutil (2-metilpropil) i terc-butil (1,1-dimetiletil).

"Cikloalkil" označava zasićeni monovalentni monociklični, sa premošćenom vezom ili fuzionisani policikličan ugljovodonični radikal. C3-C5cikloalkil obuhvata ciklopropil, ciklobutil i ciklopentil.

"Halo" obuhvata fluoro, hloro, bromo i jodo.

Haloalkil označava alkil grupu kao što jc definisana u prethodnom tekstu u kojoj su jedan ili više atoma vodonika zamenjeni atomom halogena koji je izabran od fluora, hlora, broma i joda. Kada grupa sadrži više od jednog atoma halogena tada ovi atomi mogu biti isti ili različiti. Haloalkil obuhvata perhaloalkil, tj. alkil grupu u kojoj su svi atomi vodonika zamenjeni atomima halogena. C1-C4haloalkil grupe obuhvataju fiuorometil, difluorometil, trifluorometil, hlorodifluorometil, 2-bromoetil, 2,2,2-trifluoroetil, 3-jodopropil i 2,2,2-trihloro-l,l-dimetiletil.

Jedinjenja formule (I) imaju tri asimetrična atoma ugljenika (hiralna centra), obeležena sa 1', 6 i 7 u strukturnoj formuli. Određene varijante supstituenata R<3>do R<7>mogu da obuhvataju dodatne hiralne centre. Osim ukoliko nije drugačije naznačeno, formula (I) prikazuje relativnu stereohemiju na tri centra C-l', C-6 i C-7. Nije bila namera da se prikaz formule (I) treba uzeti kao da ukazuje na apsolutnu stereohemiju na ovim centrima. Prema tome, predstavljeni pronalazak obuhvata pojedinačne enantiomere jedinjenja formule (I) i njihove smeše, uključujući racemate. Gde postoji dodatni hiralni centar u supstituentu, tada pronalazak obuhvata diastereomerne smeše kao i pojedinačne stereoizomere.

Jedinjenja formule (I) gde je -A-B- jednako -CH=CH-, mogu postojati kao geometrijski izomeri. Osim ukoliko nije naznačeno drugačije, ovom oznakom nije naznačena određena geometrija. Prema tome, predstavljeni pronalazak obuhvata takva jedinjenja u cis (Z-) ili trans (E-) konfiguraciji, kao i smeše ovih geometrijskih izomera.

Određena jedinjenja formule (I) mogu da postoje u više od jednog tautomernog oblika. Predstavljeni pronalazak obuhvata sve takve tautomere, kao i njihove smeše.

Predstavljeni pronalazak obuhvata sva farmaceutski prihvatljiva izotopski obeležena jedinjenja formule (I) u kojima su jedan ili više atoma zamenjeni atomima koji imaju isti atomski broj, ali atomsku masu ili maseni broj različit od atomske mase ili masenog broja koji preovlađuje u prirodi.

Primeri izotopa pogodnih za uključivanje u jedinjenja prema pronalasku obuhvataju izotope vodonika, kao štosu<2>H i<3>H, ugljenik, kao što su<U>C,<13>C i<l4>C, hlor, kao što je<36>C1, fluor, kao što je 18 F, jod, kao što je 123li 125 I, azot, kao što su 13 Ni<15>N, kiseonik, kao što su 15 O, 17 Oi 18 O, fosfor, kao što je 32 P, i ■ sumpor, kao što jc<35>S.

Određena izotopski-obeležena jedinjenja fromule (I), na primer, ona koja sadrže radioaktivni izotop, su korisna u ispitivanjima distribucije leka i/ili tkivnog supstrata. Radioaktivni izotopi tricijum, tj.<3>H, i ugljenik-14, tj.<14>C, su naročito korisni za ovu svrhu u pogledu njihove lake ugradnje i gotovih sredstava za detekciju.

Supstitucija sa težim izotopima kao što je deuterijum, tj.<2>H, može dati određene terapeutske koristi koje su rezultat veće metaboličke stabilnosti, na primer, povećanogin vivopolu-života ili smanjenih potrebnih doza, i stoga može biti poželjna u nekim uslovima.

Supstitucija sa izotopima koji emituju pozitrone, kao što su 11 C, 18 F, 15 O i<13>N, može biti korisna u ispitivanjima pozitron emisione topografije (PET) za istraživanje zauzetosti receptora supstrata.

Izotopski obeležena jedinjenja formule (I) mogu biti generalno pripremljena uobičajenim tehnikama koje su poznate stručnjacima iz date oblasti tehnike ili pomoću postupaka koji su analogni onima opisanim u pratećim Primerima i Pripremama primenom odgovarajućeg izotopski obeleženog reagensa umesto ne-obeleženog reagensa koji je prethodno korišćen.

Jedinjenja formule (I) su sposobna da formiraju adicione soli sa kiselinama. Određena jedinjenja formule (I) koja imaju kiselu funkcionalnu grupu su sposobna da formiraju soli sa pogodnim bazama. Takve soli su uključene u obim predstavljenog pronalaska do stepena u kome su prihvatljive za veterinarsku ili farmaceutsku primenu.

Pogodne kisele adicione soli su formirane od kiselina koje formiraju ne-toksične soli. Primeri obuhvataju acetat, adipat, aspartat, benzoat, besilat, bikarbonat/karbonat, bisulfat/sulfat, borat, kamsilat, citrat, ciklamat, edisilat, esilat, formiat, fumarat, gluceptat, ' glukonat, glukuronat, heksafluorofosfat, hibenzat, hidrohlorid/hlorid, hidrobromid/bromid, hidrojodid/jodid, izetionat, laktat, malat, maleat, malonat, mezilat, metilsulfat, naftilat, 2-napsiat, nikotinat, nitrat, orotat, oksalat, palmi tat, pamoat, fosfat/hi dro gen fosfat/dihidrogen fosfat, piroglutamat, saharat, stearat, sukcinat, tanat, tartarat, tozilat, trifluoroacetat i ksinafoat soli.

Pogodne bazne soli su formirane od baza koje formiraju ne-toksične soli. Primeri obuhvataju soli aluminijuma, arginina, benzatina, kalcijuma, holina, dietilamina, diolamina, glicina, lizina, magnezijuma, meglumina, olamina, kalijuma, natrijuma, trometamina i cinka.

Hemisoli kiselina i baza takođe se mogu formirati, na primer, hemisulfatne i hemikalcijum soli.

Za prikaz pogodnih soli, videti Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, 2002).

Farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja formule (I) mogu biti pripremljene pomoću jednog ili više od tri postupka: (i) reakcijom jedinjenja formule (I) sa željenom kiselinom ili bazom; (ii) uklanjanjem zaštitne grupe koja je osetljiva na kiselinu ili na bazu sa pogodnog prekursora jedinjenja formule (I) ili otvaranjem prstena pogodnog cikličnog prekursora, na primer, laktona ili laktama, primenom željene kiseline ili baze; ili (iii) petvaranjem jedne soli jedinjenja formule (I) u drugu reakcijom sa odgovarajućom kiselinom ili bazom ili pomoću pogodne jonoizmenjivačke kolone.

Sve tri reakcije se tipično izvode u rastvoru. Dobijena so može da se istaloži i sakupi filtracijom ili se može dobiti isparavanjem rastvarača.

Jedinjenja formule (I) i njihove soli mogu da postoje u kontinuumu čvrstih stanja u opsegu od potpuno amorfnih do potpuno kristalnih. Termin 'amorfan' označava stanje u kojem materijalu nedostaje uređenost u većem opsegu na molekularnom nivou i, u zavisnosti od temperature, može da pokaže fizičke osobine čvrste supstance ili tečnosti. Tipično takvi materijali ne daju karakteristične obrasce difrakcije rendgenskih zraka i, dok pokazuju svojstva čvrste supstance, pravilnije su opisani kao tečnost. Usled zagrevanja, javlja se promena od osobina čvrste supstance do osobina tečnosti koju karakteriše promena stanja, tipično drugog reda ('stakleni prelaz'). Termin 'kristalan' označava čvrstu fazu u kojoj materijal ima pravilno raspoređenu unutrašnju strukturu na molekularnom nivou i daje karakterističan obrazac difrakcije rendgenskih zraka sa definisanim pikovima. Takvi materijali kada se dovoljno zagrevaju takođe će pokazati osobine tečnosti, ali promenu od čvrstog stanja u tečnost karakteriše fazna promena, tipično prvog reda ('tačka topljenja').

Jedinjenja formule (I) i njihove soli mogu takođe da postoje u nerastvorenim i rastvorenim oblicima. Termin 'rastvor' je ovde korišćen za opisivanje molekularnog kompleksa koji sadrži jedinjenje prema pronalasku i jedan ili više molekula farmaceutski prihvatljivog rastvarača, na primer, etanola. Termin 'hidrat' je korišćen kada je navedeni rastvarač voda.

Trenutno prihvaćeni sistem klasifikacije za organske hidrate je onaj koji definiše izolovano mesto, kanal ili hidrate sa koordinacionim metalnim jonom - videti Polvmorphism in Pharmaceutical Solids by K. R. Morris (Ed. H. G. Brittain, Marcel Dekker, 1995). Hidrati sa izolovanim mestom su oni u kojima su molekuli vode izolovani iz direktnog međusobnog kontakta pomoću posredujućih organskih molekula. U kanalnim hidratima, molekuli vode leže u kanalima rešetke gde se nalaze pored drugih molekula vode. U hidratima sa koordinacionim metalnim jonom, molekuli vode su vezani za metalni jon.

Kada je rastvarač ili voda čvrsto vezana, kompleks će imati dobro definisanu stehiometriju nezavisnu od vlažnosti. Kada je, međutim, rastvarač ili voda slabo vezana, kao kod kanalnih rastvora i higroskopnih jedinjenja, sadržaj vode/rastvarača će biti zavistan od uslova vlažnosti i sušenja. U takvim slučajevima, ne-stehiometrija će biti standard.

Farmaceutski prihvatljivi rastvori u skladu sa pronalaskom obuhvataju one u kojima rastvarač kristalizacije može biti izotopski supstituisan, npr. D2O, d6-aceton, d6-DMSO.

Takođe uključeni u obim pronalaska su multi-komponentni kompleksi (osim soli i rastvora) gde su lek i najmanje jedna druga komponenta prisutni u stehiometrijskim ili ne-stehiometrijskim količinama. Kompleksi ovog tipa obuhvataju klatrate (kompleksi sa vezanim lekom) i ko-kristale. Poslednje navedeni su tipično definisani kao kristalni kompleksi neutralnih molekularnih sastavnih delova koji su vezani zajedno preko ne-kovalentnih interakcija, ali bi takođe mogli da budu kompleks neutralnog molekula sa soli. Ko-kristali mogu biti pripremljeni pomoću kristalizacije iz rastopa, pomoću rckristalizacijc iz rastvarača, ili pomoću fizičkog ustinjavanja komponenti zajedno-videti Chem Commun, 17, 1889-1896, by O. Almarsson and M. J. Zaworotko (2004). Za opšti prikaz multi-komponentnih kompleksa, videti J Pharm Sci, 64 (8), 1269-1288, by Haleblian (August 1975).

Jedinjenja formule (I) i njihove soli mogu takođe da postoje u mezomorfnom stanju (mezofaza ili tečni kristal) kada su podvrgnuta pogodnim uslovima. Mezomorfno stanje se nalazi u sredini između pravog kristalnog stanja i pravog tečnog stanja (ili rastopljeno ili rastvor). Mezomorfizam koji nastaje kao rezultat promene u temperaturi je opisan kao 'termotropan' i onaj koji nastaje dodavanjem druge komponente, kao što je voda ili drugi rastvarač, je opisan kao 'liotropan'. Jedinjenja koja imaju potencijal da formiraju liotropne mezofaze su opisana kao 'amfifilna' i sastoje se od molekula koji poseduju jonsku (kao što je -COO"Na<+>, -COO"K<+>, ili -S03"Na<+>) ili ne-jonsku (kao što je -N~N<+>(CH3J3) polarnu vršnu grupu. Za više informacija, videti Crystals and the Polarizing Microscope by N. H. Hartshorne and A. Stuart, 4th Edition (Edward Arnold, 1970).

U daljem tekstu sva pozivanja na jedinjenja formule (I) obuhvataju pozivanja na njihove soli, rastvore, multi-komponentne komplekse i tečne kristale i na rastvore, multi-komponentne komplekse i tečne kristale njihovih soli.

Predstavljeni pronalazak takođe obuhvata takozvane 'prolekove' jedinjenja formule (I). Na taj način, određeni derivati jedinjenja formule (I) koji sami po sebi imaju malo ili nemaju uopšte farmakološke aktivnosti mogu, kada se primenjuju u ili na telo, biti pretvoreni u jedinjenja formule (I) koja imaju željenu aktivnost, na primer, pomoću hidrolitičkog razdvajanja. Takvi derivati su označeni kao 'prolekovi'. Dodatne informacije o primeni prolekova mogu se naći u Pro-drugs as Novel Deliverv Svstems. Vol. 14, ACS Symposium Series (T. Higuchi and W. Stella) i Bioreversible Carriers in Drug Design. Pergamon Press, 1987 (Ed. E. B. Roche, American Pharmaceutical Association).

Prolekovi u skladu sa pronalaskom mogu, na primer, biti proizvedeni zamenom odgovarajućih funkcionalnih grupa prisutnih u jedinjenjima formule I sa određenim grupama koje su poznate stručnjacima iz date oblasti tehnike kao 'pro-grupe' kao što je opisano, na primer, u Design of Prodrugs by H. Bundgaard (Elsevier, 1985).

Primeri prolekova u skladu sa pronalaskom obuhvataju:

(i) derivate C-7 hidroksil funkcionalne grupe kao što su estri i aciloksimetil etri, gde je vodonik hidroksil grupe zamenjen sa acil grupom kao što je (Ci-C6alkil)CO- ili (izborno supstituisani aril)CO-, ili sa aciloksimetil grupom kao što je( C\- C(,alkil)C02CH2-; i (ii) derivate C-6 funkcionalne grupe sekundarnog amina kao što su amidi i karbamati, gde je vodonik iz grupe amina zamenjen sa acil grupom kao što je (C1-C6alkil)CO- ili sa alkiloksikarbonil grupom kao stoje ( C\- Cs alkil)OCO-.

Određene opcije za R<3>do R<7>mogu takođe biti podložne formiranju prolekova.

U sledećem aspektu, predstavljeni pronalazak obezbeđuje postupke za pripremu jedinjenja formule (I), ili njihove farmaceutski, veterinarski ili poljoprivredno prihvatljive soli, ili farmaceutski, veterinarski ili poljoprivredno prihvatljivog rastvora (uključujući hidrat) svakog entiteta, kao što je ilustrovano u daljem tekstu.

Stručnjacima iz date oblasti tehnike biće jasno da može biti potrebno izvršiti protekciju i deprotekciju osetljivih funkcionalnih grupa u toku sinteze jedinjenja prema pronalasku. Ovo se može postići pomoću uobičajenih postupaka, na primer kao što je opisano u "Protective Groups in Organic Svnthesis" by T.W. Greene and P.G.M. Wuts, John Wiley & Sons Ine (1999), i literaturi koja je u njemu citirana.

Sledeći postupci ilustruju opšte sintetičke postupke koji mogu biti usvojeni u cilju dobijanja jedinjenja prema pronalsku.

Kada jedan ili više od R<3>, R<4>, R<5>, R<6>i R<7>sadrže reaktivne funkcionalne grupe tada može biti obezbeđena zaštita, prema standardnim postupcima, u toku sinteze jedinjenja formule (1). U postupcima koji su opisani u daljem tekstu, za sve sintetičke prekursore korišćene u sintezi jedinjenja formule (I), definicije za R<3>, R<4>,R<5>,R<6>i R<7>, gde su R<3>, R<4>, R<5>, R<6>i R<7>, kao što su definisani za formulu (I), određeni su da izborno obuhvataju pogodno zaštićene varijante, P<3>, P<4>,P<5>,P<6>i P<7.>Takve pogodne zaštitne grupe za ove funkcionalne grupe su opisane u referencama navedenim u daljem tekstu i primena ovih zaštitnih grupa gde je to potrebno je naročito određena da bude u okviru obima postupaka opisanih u predstavljenom pronalasku za proizvodnju jedinjenja formule (I) i njihovih prekursora. Kada se koriste pogodne zaštitne grupe, tada će biti potrebno njihovo uklanjanje da bi se proizvela jedinjenja formule (I). Deprotekcija se može postići prema standardnim postupcima uključujući one opisane u referencama navedenim u daljem tekstu.

1. Priprema jedinjenja formule (I)

1.1. Reduktivna aminacija

Jedinjenja formule (I) mogu biti sintetisana reduktivnom aminacijom metil ketona formule (II), gde su R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, R<7>, A i B kao što su definicani za formulu (I), primenom amino-alkohola formule (III), kao što je ilustrovano u Semi A:

gde klinaste i isprekidane veze ukazuju na relativnu stereohemiju 6-amino i 7-hidroksi supstituenata. Stručnjaku iz date oblasti tehnike biće jasno da se pojedinačni enantiomeri ili racemat formule (III) mogu koristiti za reakciju reduktivne aminacije.

Niz različitih reakcionih uslova se može koristiti. Uopšteno, reakcija amino-alkohola (III) sa ketonima formule (II) proizvodi imin, (IV), koji može biti redukovanin situda bi se dobila jedinjenja formule (I). Formiranje imina se postiže standardnim postupcima, na primer, reakcijom amino-alkohola (III) sa ketonima (II) u alkoholnom rastvaraču, poželjno metanolu, u prisustvu baze, kao što je etilamin ili kalijum hidroksid. Reakcioni uslovi mogu da variraju od sobne temperature do 50°C za periode u opsegu od 10 minuta do 60 časova, izborno pod azotom i izborno zagrevanjem u mikrotaklasnoj pećnici. Jedinjenja formule (1) mogu zatim biti pripremljena pomoćuin situredukcije imina, tipično primenom natrijum borohidrida ili natrijum cijanoborohidrida, na temperaturama u opsegu od 0°C do 60°C u trajanju od 1-60 časova, tipično preko noći.

Redukcija imina se postiže sa opsegom diastereoselektivnosti, iako još uvek nije zabeležen prediktivni trend.

Jedinjenja formule (I) gde je A-B jednako CH=CH mogu biti pripremljena primenom sličnih uslova onima koji su opisani u prethodnom tekstu reduktivnom aminacijom amino-alkohola (III) sa a,(3-nezasićenim enonima formule (VII), gde suR3,R4, R<5>, R<6>i R<7>kao što su definisani za formu (I), kao što je ilustrovano u Semi B.

Primenom borohidridnog redukcionog sredstva u višku takođe će se redukovati dvoguba veza, tako da primena enona formule (VII) može proizvesti jedinjenja formule (I) gde je A-B jednako CH2-CH2ili A-B je CH=CH, tj. jedinjenja formule (IX) ili jedinjenja formule (VIII).

Jedinjenja formule (I) gde je A-B jednako CH2-CH2mogu takođe biti pripremljena od jedinjenja formule (I) gde je A-B jednako CH=CH primenom standardnih redukcionih sredstava, kao što je vodonik u prisustvu metalnog katalizatora kao što je Wilkinson-ov katalizator, paladijum na uglju ili platina oksid u protonskom rastvaraču, na primer metanolu, ili ona koja su opisana u "Handbook of Reagents for Organic Synthesis-Oxidising and Reducing Agents" edited by S. D. Burke and R. L. Danheiser.

2. Priprema tricikličnih intermedijera

2.1 Aminoalkohol (III)

Amino-alkohol formule (III) može biti pripremljen kao što je prikazano u Šemi C.

a) Etil acetoacetat, ksileni, 150°C; b) metil estar 4-bromobuterne kiseline, K2CO3, aceton, refluks; c) 15% NaOH, THF, refluks; d) konc. HC1, THF; e) SOCl2, DCM; f) A1C13,

DCM, refluks; g)f-BuONO, HC1, AcOH, 40°C; h) Pd/C, H2, MeOH, konc. HC1, 1.5 atm; i) NaBH4, MeOH, 0°C;

Priprema jedinjenja formule (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV) i (XVI) je opisana u Tetrahedron Letters, 1995, 36, 9, 1387. Priprema jedinjenja formule (XVII) i (III) je opisana u US Patent, US-4585770.

Enantiomeri amino-alkohola (III) mogu biti razdvojeni pomoću hiralne HPLC. N-zaštita olakšava razdvajanje. Stručnjacima iz date oblasti tehnike biće jasno da se mogu koristiti različita N-zaštićena jedinjenja, na primer, t-butiloksikarbamat pripremljen reakcijom amino-alkohola (III) sa t-BOC-anhidridom u pogodnom rastvaraču kao što je metanol, u prisustvu baze kao što je trietilamin. Posle razdvajanja pomoću hiralne HPLC, t-BOC zaštitna grupa može biti uklonjena kiselom hidrolizom, na primer, mešanjem u 4N HCl/dioksanu na sobnoj temperaturi nekoliko časova, tipično 1 čas.

Željeni enantiomer amino-alkohola (III) može takođe biti pripremljen pomoću enantioselektivne redukcije keto-oksima (XVII). Stručnjacima iz date oblasti tehnike biće jasno da će stepen enantioselektivnosti zavisiti od katalizatora, liganda, rastvarača i reakcione temperature. Naročito korisni uslovi su vodonik u prisustvu metalnog katalizatora kao što je rodijum hloro(norbornadien) dimer od koga je formiran kompleks sa Ugandom kao što je 1-[(S)-ferocenil-2-(R)-etil-l-dimetilamino)fenil]-(S)-fosfino-l'-dicikloheksilfosfino-ferocen

(Solvias AG) u protonskom rastvaraču, tipično vodenom rastvoru metanola, na povišenim temperaturama, normalno 80°C, u trajanju od 10-40 časova, tipično 16 časova.

3. Priprema ketona(II)

Mnogi od metil ketona formule (II) koji se koriste u postupku reduktivne aminacije su komercijalno dostupni. Stručnjacima iz date oblasti tehnike biće jasno da se drugi mogu pripremiti pomoću eksperimentalnih postupaka kao što je opisano u literaturi.

3.1 Jedinjenja u kojima je A-B jednakoCH=CH

Enoni formule (VII) mogu biti pripremljeni prema postupku koji je ilustrovan u Šemi D od benzalđehida formule (XVII), gde su R<3>, R<4>, R<5>, R<ć>i R<7>kao što su definisani za formulu (I), pomoću bazom katalizovane kondenzacije sa acetonom, tipično primenom natrijum hidroksida, kao baze, na 0°C.

Supstituisani benzaldehidi formule (XIX), mogu se dobiti litiacijom aril bromida (XX) primenom, na primer, n-butil litijuma u tetrahidrofuranu, nakon čega sledi reakcija aril litijum reagensa sa A^TV-dimetilformamidom. Alternativno, enoni formule (VII) mogu biti pripremljeni reakcijom aldehida formule (XIX) sa l-trifenilfosforaniliden-2-propanonom na refluksu u pogodnom rastvaraču, kao što je tetrahidrofuran u trajanju od 5-20 časova, normalno 12 časova.

3.2 Jedinjenja u kojima je A-B jednako CH2-CH2

Ketoni formule (II) u kojima je A-B jednako CH2-CH2mogu biti pripremljeni od enona formule (VII) u kojima je A- B jednako CH=CH primenom standardnih redukcionih sredstava, kao što je vodonik u prisustvu metalnog katalizatora kao što je paladijum na aluminijum trioksidu u pogodnom rastvaraču, na primer etil acetatu, ili onih koja su opisana u "Handbook of Reagents for Organic Synthesis-Oxidising and Reducing Agents" edited by S.

D. Burke and R. L. Danheiser, kao što je ilustrovano u Semi E.

Ketoni formule (II) u kojima je A-B jednako CH2-CH2mogu takođe biti pripremljeni pomoću Heck kuplovanja jodo jedinjenja (XXI) sa but-3-en-2-olom primenom Pd(OAc)2kao katalizatorom u pogodnom rastvaraču, kao što je N,N-dimetilformamid, u prisustvu baze, kao što je trietilamin, sa izborno dodatim neorganskim solima, kao što je litijum hlorid, kao što je ilustrovano u Šemi F. a,(3-enon, (VII), može biti dobijen kao sporedni proizvod ove reakcije Heck kuplovanja.

Jedinjenja u kojima su i R<3>i R<7>jednaki H, i R<5>je OH, tj. ketoni formule (XXII), u kojima su R<4>i R<6>kao što su definisani za formulu (I), mogu biti dobijena reakcijom fenola formule (XXIII) sa metil vinil ketonom u pogodnom rastvaraču, kao što je toluen, u prisustvu kiselog katalizatora, tipično sumporne kiseline, kao što je ilustrovano u Semi G. Poželjno, dodavanje reagensa se odvija na 0°C nakon čega sledi mešanje reakcione smeše u trajanju od 2-24 časa, tipično preko noći.

Jedinjenja formule (XXVIII), u kojima je W = -SO2ili -CO i R<10>je kao što je definisano za formulu (I) mogu biti pripremljena kao što je prikazano u Šemi H.

Enoni formule (XXIV) mogu biti zaštićeni kao etilen ketali formule (XXV) reakcijom sa etilen glikolom u pogodnom rastvaraču, kao što je toluen, u prisustvu kiselog katalizatora, kao što je p-toluen sulfonska kiselina zagrevanjem na refluksu u Dean-Stark aparatu u trajanju od nekoliko časova, tipično 5 časova. Amini formule (XXVI) mogu biti pripremljeni od jedinjenja formule (XXV) primenom standardnih redukcionih sredstava, kao što je vodonik u prisustvu metalnog katalizatora kao što je 10% paladijum na uglju u pogodnom rastvaraču, na primer metanolu, primenom protočnog H-Cube hidrogenatora, ili onih koji su opisani u "Handbook of Reagents for Organic Synthesis-Oxidising and Reducing Agents" edited by S. D. Burke and R. L. Danheiser. Amini formule (XXVI) mogu biti acilovani i sulfonilovani primenom standardnih uslova iz literature koji su dobro poznati stručnjacima iz tehnike. Ketali formule (XXVII) mogu biti deprotektovani kiselinom katalizovanom hidrolizom, na primer, mešanjem u koncentrovanoj HCl/metanolu na sobnoj temperaturi u trajanju od nekoliko časova, tipično 2 časa.

3.3 Jedinjenja u kojima je A-B jednako CH2-C(CH3)2

Ketoni formule (II), u kojima je A-B = -CH2C(CH3)2-, mogu biti pripremljeni reduktivnom arilacijom 4-metilpent-3-en-2-ona (XXIX) sa benzoldiazonium solima formule (XXX) u pogodnom aprotonskom rastvaraču, kao što je N,N-dimetilformamid u prisustvu katalizatora Lewis-ove kiseline kao što je titanijum tetrahlorid, kao što je ilustrovano u Šemi I.

Jedinjenja u kojima je R jednako OH, tj. metil ketoni (XXXI) mogu biti pripremljeni nizom reakcija prikazanih u Šemi J.

Hromanoni formule (XXXIII) mogu biti pripremljeni mešanjem rastvora jedinjenja (XXXII) u pogodnom rastvaraču, tipično dihloroetanu, u prisustvu Lewis-ove kiseline, kao što je aluminijum hlorid, pod azotom u trajanju od 5-24 časa, tipično preko noći. Morfolinamidi (XXXIV) se dobijaju zagrevanjem (XXXIII) u morfolinu na povišenoj temperaturi, tipično 85°C, u trajanju od nekoliko časova, na primer 2 časa. Reakcija morfolinamida, (XXXIV), sa metil litijumom u pogodnom rastvaraču, kao što je tetrahidrofuran, na sniženoj temperaturi, tipično -60°C, pod azotom proizvodi ketone formule

(XXXI).

3.4 Jedinjenja u kojima je A-B jednako CH2-O

Alkilacija monohaloacetona sa fenolima formule (XXXV), ili odgovarajućim fenolatnim anjonom, u pogodnom aprotonskom rastvaraču, kao što je acetonitril, izborno u prisustvu baze, na primer trietilamina daje ketone formule (II) u kojima je A-B = -CH2O-, kao što je ilustrovano u Šemi K.

3.5Jedinjenja u kojima je A-B jednako CH2-CH2-O

Ketoni formule (II), u kojima je A-B = -CH2CH2O-, mogu biti pripremljeni reakcijom fenola formule (XXXV) sa metil vinil ketonom primenom postupaka sličnih onima koji su opisani u J. Amer. Chem. Soc, 1971, 93, 4, 985, kao što je ilustrovano u Semi L.

3.6 Jedinjenja u kojima je A-B jednako CH2-O-CH2

Ketoni formule (II), u kojima je A-B = -CH2OCH2-, mogu biti pripremljeni alkilacijom hidroksiacetona sa odgovarajućim benzil bromidom, (XXXVI), pomoću postupaka sličnih onima koji su opisani u US-5360819, Primer 36, kao što je ilustrovano u Šemi M.

3.7 Jedinjenja u kojima je A-B jednako CH2-CH2-CH2

Ketoni formule (II), u kojima je A-B = -CH2CH2CH2- mogu biti pripremljeni pomoću organometalnog kuplovanja, na primer, organocink reagensa formule (XXXVII) sa 4-hloro-2-butanonom izborno u prisustvu bakarnog katalizatora i litijumovih soli, kao što je ilustrovano u Šemi N. Stručnjacima iz date oblasti tehnike biće jasno da se mogu koristiti drugi organometalni reagensi.

Organocink reagensi formule (XXXVII) mogu biti pripremljeni od odgovarajućih benzil bromida primenom standardnih postupaka iz literature.

4. Raznovrsne transformacije

Biće jasno da će određeni supstituenti na fenil prstenu jedinjenja formule (II) biti podložni daljoj sintetičkoj manipulaciji. Na primer, postupci ilustrovani u Semama G i I daju proizvode koji sadrže fenolnu hidroksil grupu. Tamo gde su potrebni odgovarajući etri, tada O-alkilacija ovih fenola može biti postignuta reakcijom sa odgovarajućim organskim halogenidima primenom baze, kao što je kalijum karbonat, u pogodnom rastvaraču kao što je aceton. Reakcije su mešane na povišenim temperaturama, tipično na refluksu u trajanju od nekoliko časova, tipično preko noći.

Fenoli formule (XXXVIII), u kojima su A i B kao što su definisani za formulu (I), jednostavno se podvrgavaju standardnim supstitucionim reakcijama.

Na primer, jedinjenja formule (XXXIX) mogu biti pripremljena pomoću reakcije jedinjenja formule (XXXVIII) sa N-bromosukcinimidom u pogodnom rastvaraču, kao što je N,N-dimetilformamid, na sobnoj temperaturi u trajanju od 10-25 časova, tipično 18 časova, kao što je prikazano u Šemi O.

Amidi formule (XLI), u kojima su A i B kao što su definisani za formulu (I), mogu biti pripremljeni od kiselina formule (XL) kao što je prikazano u Šemi P.

Stručnjacima iz date oblasti tehnike biće jasno da se mnogi standardni reakcioni uslovi iz literature mogu koristiti da bi se postiglo takvo formiranje amida; neki od njih su prikazani u "Amide bond formation and peptide coupling" C. A. G. N. Montalbetti and V. Falque, Tetrahedron, 2005, 61, 10827-10852. Na primer, kiseline formule (XL) mogu biti pretvorene u odgovarajuće kisele hloride pomoću reakcije sa okalil hloridom u pogodnom rastvaraču, kao što je N,N-dimetilformamid. Ovi kiseli hloridi mogu da reaguju sa aminima formule R1 'NH2 u pogodnom rastvaraču kao što je dihlorometan.

Stručnjacima iz date oblasti tehnike takođe će biti jasno da se, unutar određenih od opisanih postupaka, redosled korišćenih koraka sinteze može da se menja i zavisiće između ostalog od faktora kao što su priroda drugih funkcionalnih grupa prisutnih u određenom supstratu, dostupnosti ključnih intermedijera, i strategije zaštitne grupe (ukoliko postoji takva) koja će se usvojiti. Jasno, takvi faktori takođe će uticati na izbor reagensa za primenu u navedenim sintetičkim koracima.

Stručnjacima iz date oblasti tehnike biće jasno da bi se jedinjenja prema pronalasku mogla napraviti pomoću postupaka osim onih koji su ovde opisani, usvajanjem postupaka koji su ovde opisani i/ili usvajanjem postupaka koji su poznati u tehnici, na primer tehnici koja je ovde opisana, ili primenom standardnih udžbenika kao što je "Comprehensive Organic Transformations-A Guide to Functional Group Transformations", RC Larock, Wiley- VCH (1999 ili kasnija izdanja).

Potrebno je razumeti da su ovde navedeni postupci sintetičke transformacije samo primeri i da se oni mogu izvesti u različitim redosledima u cilju efikasnog dobijanja željenih jedinjenja. Iskusan hemičar će izabrati najefikasniji redosled reakcija za sintezu datog ciljnog jedinjenja.

U poželjnoj varijanti, -A-je -CH2- i -B-je -CH2-, ili -C(CH3)2-; ili -A-B-je -CH=CH-. U poželjnijoj varijanti -A-je -CH2- i -B-je -CH2-.

Kada je -A-B- jednako -CH=CH-, tada dvoguba veza poželjno ima trans- (ili E-) konfiguraciju.

U sledećoj poželjnoj varijanti jedinjenja formule (I), R<8>je halo, -CN, C1-C4alkil, Cr C4haloalkil, -CH2OH, -0-(d-C4 alkil), ili -0-CH2-(C3-C5)cikloalkil, i R9je -OH ili - NHS02(Ci-C3alkil).

U sledećoj poželjnoj varijanti jedinjenja formule (I), R<1>je H i R<2>je metil tako da jedinjenje formule (I) ima 17?,6R, 1Rrelativnu konfiguraciju. Poželjnije, jedinjenje formule (I) ima1 'i?, 6R, 1Rapsolutnu konfiguraciju.

U sledećoj poželjnoj varijanti jedinjenja formule (I), svako R<3>, R<4>, R<5>, R<6>i R<7>nezavisno su izabrani od H, R<8>i R<9>, uz uslov da su najmanje dva od R<3>, R<4>, R<5>, R<6>i R<7>jednaki H; iliR4 i R<5>su zajedno jednaki -0-CH2-CH2-, -CH2-CH2-0- ili -0-CH2-0-, i R<3>, R<5>i R<7>su H; R<8>je halo, -CN, d-C4 alkil, -CF3, -CH2OH, -0-(CrC4alkil), ili -0-CH2-(C3-C5)cikloalkil; i R9 je -OH ili -NHS02(C,-C3alkil).

U sledećoj poželjnoj varijanti jedinjenja formule (I), jedan od R<3>, R<4>, R<5>, R<6>i R<7>je R<8>ili R<9>, druga dva od R<3>, R<4>, R<5>, R<6>i R<7>su H ili R<8>, i druga dva od R<3>, R<4>,R<5>,R<6>i R<7>su H; R<8>je halo, -CN, C,-C4alkil, -CF3, -CH2OH, -0-(C,-C4alkil), ili -0-CH2-(C3-C5)cikloalkil; i R<9>je -OH ili -NHS02(C,-C3alkil). Poželjnije, R9 je -OH.

Sledeća poželjna varijanta je jedinjenje formule (I<A>)

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde su dva od R<4>, R<5>, R<6>i R<7>jednaki H ili R<8>, i druga dva od R<4>, R<5>, R<6>i R<7>su H; i R<8>je halo, -CN, C1-C4alkil, -CF3, -CH2OH, -0-(C,-C4alkil), ili -0-CH2-(C3-C5)cikloalkil.

Sledeća poželjna varijanta je jedinjenje formule (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so koja ima 17?, 67?,1Rapsolutnu konfiguraciju.

Sledeća poželjna varijanta je jedinjenje formule (I<B>)

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde je jedan od R , R , R , R i R jednak R ili R<9>, i drugih četiri od R<3>, R<4>, R<5>, R<6>i R<7>su H; R<8>je halo, -CN, (Ci-C4)alkil, -CF3, -0-(C,-C4alkil), ili -0-CH2-(C3-C5)cikloalkil; i R9 je -OH.

Sledeća poželjna varijanta je jedinjenje formule (I<B>) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so koja ima1<7>?, 6R, 1Rapsolutnu konfiguraciju.

U varijantama jedinjenja formule (I), (I<A>) i (I<B>) gde je R<8>jednako halo, tada je on poželjno fluoro ili hloro. U varijantama jedinjenja formule (I), (I<A>) i (IB) gde je R8 jednako (Ci-C4)aril tada je on poželjno jednako metil, etil, propil ili izopropil, i poželjno on je metil. U varijantama jedinjenja formule (I), (I<A>) i (I<B>) gde je R<8>jednako (C1-C4) haloalkil je tada poželjno trifluorometil. U varijantama jedinjenja formule (I), (I<A>) i (I<B>) gde je R<8>jednako -O-(C]-C4)alkil, tada je on poželjno jednak metoksi, etoksi, propoksi ili izopropoksi, i poželjnije on je metoksi. U varijantama jedinjenaj formule (I), (I<A>) i (I<B>) gde je R<8>jednako -0-CH2-(C3-C5)cikloalkil, tada je on poželjno jednak ciklopropilmetoksi.

Poželjna pojedinačna jedinjenja formule (I) su: (6R<*>,7R<*>)-7-hidroksi-6-{[(lR<*>)-l-metil-3-fenilpropil]amino}-4,5,6,7-tetrahidroimidazo[4,5,1- jk] [ 1]benzazepin-2( 1 H)-on;

(6R<*>,7R<*>)-7-hidroksi-6-{[(lS<*>)-l-metil-3-fenilpropil]amino}-4,5,6,7-tetrahidroimidazo[4,5,1- jk] [ 1 ]benzazepin-2( li7)-on;

(6R,7R)-7-hidroksi-6-{[(lRS)-l-metil-3-fenilpropil]amino} -4,5,6,7-tetrahidroimidazc

[4,5,1 - jk] [ 1 ]benzazepin-2(\ H)- on;

(6R,7R)-7-hidroksi-6-{[(lR)-l-metil-3-fenilpropil]amino}-4,5,6,7-tetrahidroimidazo

[4,5,1 - jk][ 1 ]benzazepin-2(lH)-on;

(6R,7R)-7-hidroksi-6- {[(1 S)-l -metil-3-fenilpropil]amino}-4,5,6,7-tetrahidroimidazo [4,5,1- jk] [ 1 ]benzazepin-2( 1 H)-on;

(6R*,7R*)-7-hidroksi-6- {[(1 R*)-3-(2-hidroksifenil)-1 -metilpropiljamino} -4,5,6,7-tetrahidroimidazo[4,5, l- jk][ 1 ]benzazepin-2(l H)-on;

(6R*,7R*)-7-hidroksi-6-{[(lS*)-3-(2-hidroksifenil)-l-metilpropil]amino}-4,^

tetrahidroimidazo[4,5,1 - jk] [ 1 ]benzazepin-2( 1 H)-on;

(6R,7R)-7-hidroksi-6-{[(lRS)-3-(2-hidroksifenil)-l-metilpropil]amino}-4,5,6,7-tetrahidroimidazo[4,5,1- jk] [ 1 ]benzazepin-2( 1 H)-on;

(6R,7R)-7-hidroksi-6- {[(1 R)-3-(2-hidroksifenil)-1 -metilpropil] amino} -4,5,6,7-tetrahidroimidazo[4,5,l-7'A:][l]benzazepin-2(lH)-on;

(6R,7R)-7-hidroksi-6-{[(lS)-3-(2-hidroksifenil)-l-metilpropil]amino}-4,5,6,7-tetrahidroimidazo [4,5,1 - jk] [ 1 ]benzazepin-2( 1 H)-on;

(6R*,7R*)-7-hidroksi-6-{[(lR*)-3-(3-hidroksifeml)-l-metilpropil]amino}-4,5,6,7-tetrahidroimidazo[4,5,1- jk] [1 ]benzazepin-2( 1 H)-on;

(6R<*>,7R<*>)-7-hidroksi-6-{[(lS<*>)-3-(3-hidroksifenil)-l-metilpropil]amino}-4,5,6,7-tetrahidroimidazo[4,5,1- jk][ 1 ]benzazepin-2(l H)-on;

(6R,7R)-7-hidroksi-6-{[(lRS)-3-(3-hidroksifenil)-l-metilpropil]amino}-4,5,6,7-tetrahidroimidazo[4,5,1 - jk] [1 ]benzazepin-2( 1 H)-on;

(6R ,7R)-7-hidroksi-6- {[(1 R)-3-(3-hidroksifenil)-1 -metilpropil] amino}-4,5,6,7-tetrahidroimidazo [4,5,1- jk] [ 1 ]benzazepin-2( 1 H)-on;

(6R,7R)-7-hidroksi-6- {[(1 S)-3 -(3 -hidroksifenil)-1 -metilpropil] amino } -4,5,6,7-tetrahidroimidazo[4,5,1- jk][ 1 ]benzazepin-2( 1 H)-on;

(6R<*>,7R<*>)-7-hidroksi-6-{[(lR<*>)-3-(4-hidroksifenil)-l-metilpropil]amino}-4,5,6,7-tetrahidroimidazo[4,5,1- jk] [1 ]benzazepin-2( 1 H)-on;

(6R<*>,7R<*>)-7-hidroksi-6-{[(lS<*>)-3-(4-hidroksifenil)-l-metilpropil]amino}-4,5,6,7-tetrahidroimidazo[4,5,1- jk] [1 ]benzazepin-2( 1 H)-on;

(6R,7R)-7-hidroksi-6-{[(lRS)-3-(4-hidroksifenil)-l-metilpropil]amino}-4,5,6,7-tetrahidroimidazo[4,5,1- jk] [ 1 ]benzazepin-2( 1 H)-on;

(6R,7R)-7-hidroksi-6- {[(1 R)-3 -(4-hidroksifenil)-1 -metilpropil] amino} -4,5,6,7-tetrahidroimidazo[4,5,1- jk] [ 1]benzazepin-2( 1 H)-on;

(6R,7R)-7-hidroksi-6-{[(lS)-3-(4-hidroksifenil)-l-metilpropil]amino}-4,5,6,7-tetrahidroimidazo[4,5,1 - jk][ 1 ]benzazepin-2( 1 H)-on;

(6R<*>,7R<*>)-7-hidroksi-6-{[(lR<*>)-3-(4-metoksifenil)-l-metilpropil]amino}-4,5,6,7-tetrahidroimidazo[4,5,1 - jk][ 1 ]benzazepin-2( 1 H)-on;

(6R<*>,7R<*>)-7-hidroksi-6-{[(lS<*>)-3-(4-metoksifenil)-l-metilpropil]amino}-4,5,6,7-tetrahidroimidazo [4,5,1- jk] [ 1 ]benzazepin-2( 1 H)-on;

(6R,7R)-7-hidroksi-6-{[(lRS)-3-(4-metoksifenil)-l-metilpropil]amino}-4,5,6,7-tetrahidroimidazo[4,5,l-j'A:][l]benzazepin-2(lH)-on;

(6R,7R)-7-hidroksi-6- {[(1 R)-3 -(4-metoksifenil)-1 -metilpropil] amino} -4,5,6,7-tetrahidroimidazo[4,5,l-7^][l]benzazepin-2(lH)-on;

(6R ,7R)-7-hidroksi-6- {[(1 S)-3-(4-metoksifenil)-1 -metilpropil] amino} -4,5,6,7-tetrahidroimidazo[4,5,1- jk] [1 ]benzazepin-2( 1 H)-on;

(6R* ,7R*)-6- {[(1 R*)-3-(4-(ciklopropilmetiloksi)fenil)-1 -metilpropil] amino } -7-hidroksi-4,5,6,7-tetrahidroimidazo[4,5,1- jk] [ 1 ]benzazepin-2( lH)-on;

(6R<*>,7R<*>)-6-{[(lS<*>)-3-(4-(ciklopropilmetiloksi)fenil)-l-metilpropil]amino}-7-hidroksi-4,5,6,7-tetrahidroimidazo[4,5,1- jk][ l]benzazepin-2(l H)-on;

(6R,7R)-6-{[(lRS)-3-(4-(ciklopropilmetiloksi)fenil)-l-metilpropil]amino}-7-hidroksi-4,5,6,7-tetrahidroimidazo[4,5,1- jk][ 1 ]benzazepin-2( 1 H)-on;

(6R,7R)-6- {[(1 R)-3 -(4-(ciklopropilmetiloksi)fenil)-1 -metilpropil] amino } -7-hidroksi-4,5,6,7-tetrahidroimidazo[4,5,l-/&][l]benzazepin-2(lH)-on;i

(6R,7R)-6- {[(1 S)-3-(4-(ciklopropilmetiloksi)fenil)-1 -metilpropil] amino } -7-hidroksi-4,5,6,7-tetrahidroimidazo[4,5,1- jk] [ 1 ]benzazepin-2( 1 H)-on.

Dalje poželjna pojedinačna jedinjenja formule (I) su: (6R<*>,7R<*>)-7-hidroksi-6-{(1R<*>)-[3-(4-hidroksifenil)-l-metilpropil]amino}-4,5,6,7-tetrahidroimiđazo[4,5,1- jk] [ 1]benzazepin-2( 1 H)-one

(6R*,7R*)-7-hidroksi-6- {(1 S*)-[3-(4-hidroksifenil)-1 -metilpropil] amino} -4,5,6,7-tetrahidroimidazo[4,5,1- jk][ 1 ]benzazepin-2( 1 H)-on,

(6R,7R)-7-hidroksi-6-{(lRS)-[3-(4-hidroksifenil)-l-metilpropil]amino}-4,5,6,7-tetrahidro-imidazo[4,5,1- jk][ 1 ]benzazepin-2( 1 H)-on,

(6R,7R)-7-hidroksi-6-{(lS)-(4-hidroksifenil)-l-metilpropil]amino}-4,5,6,7-tetrahidroimidazo[4,5,1 - jk][ 1 ]benzazepin-2( 1 H)-on,

(6R,7R)-7-hidroksi-6-{(lR)-[3-(4-hidroksifenil)-l-metilpropil]amino}-4,5,6,7-tetrahidroimidazo[4,5,1 - jk][ 1 ]benzazepin-2( 1 H)-on,

(6R*,7R*)-7-hidroksi-6-{[(lR*)-3-(2-^ tetrahiro-imidazo[4,5,1- jk] [ 1 ]benzazepin-2( 1 H)-on,

(6R* ,7R*)-7-hidroksi-6- {[(1S *)-3 -(2-hidroksifenil)-1 -metilpropil] amino } -4,5,6,7-tetrahidro-imidazo [4,5,1- jk][ 1 ]benzazepin-2( 1 H)-on,

(6R,7R)-7-hidroksi-6-{[(lRS)-3-(2-hidroksifenil)-l-metilpropil]amino}-4,5,6,7-tetrahidro-imidazo[4,5,1 - jk] [ 1 ]benzazepin-2( 1 H)-on,

(6R,7R)-7-hidroksi-6-{[(lR)-3-(2-hidroksifenil)-l-metilpropil]amino}-4,5,6,7-tetrahidroimidazo[4,5,1- jk][\ ]benzazepin-2( 1 H)-on,

(6R,7R)-7-hidroksi-6-{[(lS)-3-(2-hidroksifenil)-l-metilpropil]amino}-4,5,6,7-tetrahidroimidazo[4,5,1- jk] [ 1]benzazepin-2( 1 H)-on,

(6R<*>,7R<*>)-6-{[(lR<*>)-3-(5-fluoro-2-hidroksifenil)-l-metilpropil]amino}-7-hidroksi-4,5,6,7-tetrahidro-imidazo[4,5,1- jk] [ 1 ]benzazepin-2(lH)-on,

(6R<*>,7R<*>)-6-{[(lS<*>)-3-(5-fluoro-2-hidroksifenil)-l-metilpropil]amino}-7-hidroksi-4,5,6,7-tetrahidro-imidazo[4,5,1 - jk] [ 1 ]benzazepin-2(l H)-on,

(6R,7R)-6- {[(1 RS)-3 -(5-fluoro-2-hidroksifenil)-1 -metilpropil] amino} -7-hidroksi-4,5,6,7-tetrahidro-imidazo[4,5,1 - jk] [ 1 ]benzazepin-2( 1 H)-on,

(6R,7R)-6-{[(lR)-3-(5-fluoro-2-hidroksifenil)-l-metilpropil]amino}-7-hidroksi-4,5,6,7-tetrahidro-imidazo[4,5,l-7'A:][l]benzazepin-2(lH)-on,

(6R,7R)-6-{[(lS)-3-(5-fluoro-2-hidroksifenil)-l-metilpropil]amino}-7-hidroksi-4,5,6,7-tetrahidro-imidazo[4,5,l-77r][l]benzazepin-2(lH)-on,

(6R<*>,7R<*>)-6-{[(lR<*>)-3-(4,5-difluoro-2-hidroksifenil)-l-metilpropil]amino}-7-hidroksi-4,5,6,7-tetrahidroimidazo[4,5,1 - jk] [ 1 ]benzazepin-2( 1 H)-on,

(6R*JR*)-6-{[(lS*)-3-(4,5-difluoro-2-hidroksifenil)-l-metilpropil]amino}-7-hidroksi-4,5,6,7-tetrahidro-imidazo[4,5,l-/A:][ 1 ]benzazepin-2(l H)-on,

(6R,7R)-6-{[(lRS)-3-(4,5-difluoro-2-hidroksifenil)-l-metilpropil]amino}-7-hidroksi-4,5,6,7-tetrahidro-imi dazo [4,5,1 - jk] [ 1 ]benzazepin- 2 (1 H)-on,

(6R,7R)-6- {[(1 R)-3-(4,5-difluoro-2-hidroksifenil)-1 -metilpropiljamino } -7-hidroksi-4,5,6,7-tctrahidro-imidazo[4,5,l-//r][l]benzazepin-2(lH)-on, i

(6R,7R)-6- {[(1 S)-3-(4,5-dilluoro-2-hidroksifenil)-1 -metilpropil]amino} -7-hidroksi-4,5,6,7-tetrahidro-imidazo[4,5,l-7'A:][l]benzazepin-2(lH)-on.

Jedinjenja formule (I) su agonisti na beta-2 adrenoceptora. Ona naročito imaju dobru efikasnost na goveđem i/ili svinjskom beta-2 adrenoceptora, kao što je pokazano u testovima navedenim u daljem tekstu u Primerima.

Jedinjenja formule (I) mogu se koristiti za poboljšanje proizvodnje mesa kod životinja koje se gaje na farmama. Primeri životinja koje se gaje na farmama obuhvataju peživare kao što su krave, bikovi, junice, junci, koze, ovce i manje vrste kao što su američki bizon, bizon i antilope. Drugi primeri obuhvataju svinje, divlje svinje, svinje, krmače i ptice kao što su kokoške, patke, guske i ćurke. Poželjna primena je u poboljšanju proizvodnje mesa kod stoke, svinja i živine.

Takođe je objavljeno da beta-2 agonisti poboljšavaju mišićnu proizvodnju i efikasnost ishrane kod uzgajanih riba. Prema tome, jedinjenja formule (I) mogu naći primenu u proizvodnji ribe kao što su, na primer, tuna, losos i pastrmka.

Jedinjenja formule (I) se mogu primenjivati na životinje preko bilo kog pogodnog načina. Poželjan način primene za poboljšanje proizvodnje mesa kod životinja koje se gaje na farmama je oralni način. Za takvu primenu, jedinjenja formule (I) se mogu dodavati u životinjsku hranu, vodu za piće, ili bilo koji drugi materijal koji životinje unose, kao što je solilo.

Jedinjenja formule (I) se mogu dodavati direktno u hranu ili pijacu vodu, ili mogu biti prisutna kao koncentrat za dodavanje u hranu ili pijaću vodu.

Koncentrat može biti čvrst ili tečan. Čvrsti koncentrati obuhvataju jednostavne smeše jedinjenja sa čvrstim razblaživačem kao što je kukuruzni škrob, i kompozicije u kojima su jedinjenja adsorbovana na razblaživač. Primeri drugih razblaživača obuhvataju alfalfa brašno, ljuske pirinča, kukuruzni griz, koštano brašno, sojino brašno, mleveni kukuruz; neorganske razblaživače kao što su kečnjak, natrijum hlorid; vitaminske i mineralne mešavine. Tečni koncentrati obuhvataju rastvore i suspenzije u vodi ili drugom pogodnom nosaču, kao što je ulje, naročito biljno ulje.

Pogodan koncentrat za dodavanje hrani sadrži:

Koncentracija jedinjenja formule (I) u hrani ili vodi bi trebalo da bude podešena tako da svaka životinja prima maksimalno efikasnu količinu. Za stoku, unos od između 0.1 i 1000 mg/životinji/dan, naročito 0.1 do 100 mg/životinji/dan, može biti pogodan. Poželjno količina može biti između 0.5 i 50 mg/životinji/dan, i poželjnije između 1 i 25 mg/životinji/dan. Za stoku koja troši 10 kg hrane na dan, ove stope primene se mogu postići dodavanjem jedinjenja formule (I) u hranu pri stopi uključenja od 0.01 do 100 ppm, 0.01 do 10 ppm, 0.05 do 5 ppm, i 0.1 do 2.5 ppm redom.

Jedinjenja prema predstavljenom pronalasku se mogu primenjivati sama ili u kombinaciji sa jednim ili više drugih jedinjenja prema pronalasku ili u kombinaciji sa jednim ili više drugih lekova (ili kao bilo koja njihova kombinacija).

Na primer, jedinjenja formule (I) se mogu koristiti u kombinaciji sa drugim aditivima stočne hrane koji se koriste u proizvodnji životinja koje se gaje na farmama; na primer, polietar jonofore kao što su monenzin, salinomicin, narasin, lazalocid i laidlomicin; antibiotici kao što su tetraciklini, bacitracin, tilozin, tiamulin, linkomicin, virginiamicin, hinolon antibakterijska sredstva i karbadoks; melengesterol acetat; sredstva za prevenciju ili lečenje subakutne acidoze želudca kao što su natrijum bikarbonat, akarboza i drugi inhibitori amilaze ili glukozidaze; kvalitet zaklane životinje / anabolička sredstva kao što su raktopamin, salbutamol, almeterol i drugi beta adrenergični Ugandi; enzimi, minerali, vitamini i drugi dodaci. Stručnjaku iz date oblasti tehnike biće jasno da su sredstva navedena u prethodnom tekstu primeri širokog opsega aditiva za stočnu hranu koji se mogu koristiti u kombinaciji sa jedinjenjima formule (I). Drugi primeri se odnose na "2006 Feed Additive Companion" i "Handbook of Feed Additives 2006".

Jedinjenja formule (I) mogu se takođe koristiti u kombinaciji sa anaboličkim sredstvima kao što su zearanol, trenbolon acetat i estradiol; i hormoni rasta kao što su goveđi somatotropin i svinjski somatotropin. Jedinjenja formule (I) mogu se takođe koristiti u kombinaciji sa sredstvima koja se koriste u veterini; na primer endektocidima kao što su ivermektin, doramektin, moksidektin, abamektin i drugi makrociklični laktoni; antihelimintici kao što su levamisol, albendazol i drugi benzimidazol karbamati, morantel, pirantel; ektoparaziticidi kao što su piretroidi, arilpirazoli, neonikotinoidi.

Jedinjenja formule (I) se takođe mogu koristiti u lečenju bolesti životinja u kome beta-2 agonisti imaju, ili mogu imati, koristan efekat. Naročito, jedinjenja formule (I) se mogu koristiti u lečenju respiratornih bolesti životinja, uključujući lečenje hroničnog respiratornog poremećaja kod konja.

Jedinjenja formule (I) takođe imaju agonističku aktivnost na humanom beta-2 adrenoceptoru i na taj način su potencijalno korisna u humanoj medicini.

Beta-2 agonisti se tenutno koriste za lečenje alergijskih i ne-alergijskih bolesti disajnih puteva kao što su astma i hronična opstruktivna bolest disajnih puteva (COPD). Vodiči za lečenje za ove bolesti obuhvataju kako inhalirane beta-2 agoniste kako sa kratkotrajnim tako i sa dugotrajnim delovanjem. Beta-2 agonisti sa kratkim delovanjem i sa brzim početkom delovanja se koriste za omogućavanje bronhodilataciju, pri čemu, oblici sa dugotrajnim delovanjem obezbeđuju produženo olakšanje i koriste se kao održavajuća terapija.

Bronhodilatacija je posredovana preko agonizma beta-2 adrenoceptora eksprimiranog na glatkim mišićnim ćelijama disajnih puteva, što ima za rezultat relaksaciju i stoga bronhodilataciju. Na taj način, kao funkcionalni antagonisti, beta-2 agonisti mogu da spreče i obmu efekte svih bronhokonstriktornih supstanci, uključujući leukotrien D4 (LTD4), acetilholin, bradikinin, prostaglandine, histamin i endoteline. Zbog toga što su beta-2 receptori tako široko distribuirani u disajnim putevima, beta-2 agonisti mogu takođe da utiču na druge tipove ćelija koje imaju ulogu u astmi. Na primer, objavljeno je da beta-2 agonisti mogu da stabilizuju mastocite. Inhibicija oslobađanja bronhokonstriktornih supstanci može predstavljati način na koji beta-2 agonisti blokiraju bronhokonstrikciju indukovanu alergenima, vežbom i hladnim vazduhom. Pored toga, beta-2 agonisti inhibiraju holinergičku neurotransmisiju u disajnim putevima čoveka, što može imati za rezultat smanjenu holinergičku-refleksnu bronhokonstrikciju.

Prema tome, sledeći aspekt predstavljenog pronalaska se odnosi na jedinjenja formule (I), ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, za primenu u lečenju bolesti, poremećaja i stanja u koje je uključen beta-2 receptor. Naročito, predstavljeni pronalazak se takođe odnosi na jedinjenja formule (I), ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, za primenu u lečenju bolesti, poremećaja i stanja izabranih iz grupe koju čine: • astma bilo kog tipa, etiologije, ili patogeneze, naročito astma koja je član izabran iz grupe koju čine atopijska astma, ne-atopijska astma, alergijska astma, atopijska bronhijalna IgE-posredovana astma, bronhijalna astma, esencijalna astma, prava astma, unutrašnja astma izazvana patofiziološkim poremećajima, spoljašnja astma izazvana faktorima životne sredine, esencijalna astma nepoznatog ili uzroka koji nije očigledan, bronhijalna astma, emfizematozna astma, astma indukovana vežbanjem, astma indukovana alergenom, astma izazvana hladnim vazduhom, profesionalna astma, infektivna astma izazvana bakterijskom, gljivičnom, protozoama, ili virusnom infekcijom, ne-alergijska astma, početna astma, sindrom respiratornog stresa kod dece i bronhiolitis, • hronična ili akutna bronhokonstrikcija, hronični bronhitis, opstrukcija malih disajnih puteva i emfizem, • opstruktivne ili inflamatorne bolesti disajnih puteva bilo kog tipa, etiologije ili patogeneze, naročito opstruktivna ili inflamatorna bolest disajnih puteva koja je član izabran iz grupe koju čine hronična eozinofilna upala pluća, hronična opstruktivna bolest pluća (COPD), COPD koja obuhvata hronični bronhitis, emfizem pluća ili dispneju povezanu ili nepovezanu sa COPD, COPD koji karakterše nepovratna, progresivna opstrukcija disajnih puteva, adultni respiratorni distres sindrom (ARDS), pogoršanje hiper-reaktivnosti disajnih puteva kao posledice terapije drugim lekom i bolesti disajnih puteva koja je povezana sa plućnom hipertenzijom,

• bronhitis bilo kog tipa, etiologije ili patogeneze, naročito bronhitis koji je član izabran iz grupe koju čine akutni bronhitis, akutni laringotrahealni bronhitis, arahidni bronhitis, kataralni bronhitis, krupozni bronhitis, suvi bronhitis, infektivni astmatični bronhitis, produktivni bronhitis, stafilokokni ili streptokokni bronhitis i vezikularni bronhitis,

• akutna povreda pluća,

• bronhiektazis bilo kog tipa, etiologije ili patogeneze, naročito bronhiektaza koja je član izabran iz grupe koju čine cilindrična bronhiektaza, sakularna bronhiektaza, fuziformna bronhiektaza, kapilarna bronhiektaza, cistična bronhiektaza, suva bronhiektaza i folikularna bronhiektaza.

Pored disajnih puteva, takođe je ustanovljeno da su beta-2 adrenoceptori takođe eksprimirani u drugim organima i tkivima, i na taj način jedinjenja formule (I) mogu imati primenu u lečenju drugih bolesti kao što su, ali bez ograničenja na, bolesti nervnog sistema, prevremeni porođaj, kongestivna srčana insuficijencija, depresija, inflamatorne i alergijske kožne bolesti, psorijaza, proliferativne kožne bolesti, glaukom i stanja kod kojih postoji korist od snižavanja kiselosti u želudcu, naročito želudačne i peptičke ulceracije.

Kada se koriste u humanoj terapiji, jedinjenja formule (I) i njihove farmaceutski prihvatljive soli će se generalno primenjivati kao formulacija u vezi sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih inertnih punilaca. Termin "inertni punilac" se ovde koristi za opisivanje bilo kog sastojka osim jedinjenja prema pronalasku. Izbor inertnog punioca će u velikom stepenu zavisiti od određenog načina primene.

Jedinjenja prema pronalasku se mogu primenjivati oralno. Oralna primena može da obuhvata gutanje, tako da jedinjenje uđe u gastrointestinalni trakt, ili se može koristiti bukalna ili sublingvalna primena pomoću koje jedinjenje ulazi u krvotok direktno iz usta.

Formulacije pogodne za oralnu primenu obuhvataju: čvrste formulacije kao što su

tablete; kapsule koje sadrže čestice, tečnosti ili praškove; lozenge (uključujući one punjene tečnošću); i tablete za žvakanje; multi- i nano-čestice; gelove; čvrste rastvore; lipozome; filmove, ovule, sprejeve i tečne formulacije.

Tečne formulacije obuhvataju suspenzije, rastvore, sirupe i eliksire. Takve formulacije se mogu koristiti kao punioci u mekanim i tvrdim kapsulama i tipično sadrže nosač, na primer, vodu, etanol, polietilen glikol, propilen glikol, metilcelulozu, ili pogodno ulje, i jedno ili više emulgujućih sredstava i/ili suspendujućih sredstava. Tečne formulacije mogu takođe biti pripremljene rekonstitucijom čvrste supstance, na primer, iz kesice.

Jedinjenja prema pronalasku mogu se takođe koristiti u oblicima doze koji se brzo rastvaraju i koji se brzo raspadaju kao što su oni opisani u Expert Opinion in Therapeutic

Patents, 11 (6), 981-986, by Liang and Chen (2001).

Za oblike doze tablete, u zavisnosti od doze, lek može da čini od 1 tež.% do 80 tež.% oblika doze, tipičnije od 5 tež.% do 60 tež.% oblika doze. Pored leka, tablete generalno sadrže sredstvo za raspadanje. Primeri sredstava za raspadanje obuhvataju natrijum škrob glikolat, natrijum karboksimetil celulozu, kalcijum karboksimetil celulozu, kroskarmeloza natrijum, krospovidon, polivinilpirolidon, metil celulozu, mikrokri stalnu celulozu, niži alkil-supstituisanu hidroksipropil celulozu, škrob, preželatinizirani škrob i natrijum alginat. Generalno, sredstvo za raspadanje će sadržati od 1 tež.% do 25 tež.%, poželjno od 5 tež.% do 20 tež.% oblika doze.

Vezujuća sredstva se generalno koriste za dobijanje kohezionih osobina formulaciji tablete. Pogodna vezujuća sredstva obuhvataju mikrokristalnu celulozu, želatin, šećere, polietilen glikol, prirodne i sintetičke smole (gume), polivinilpirolidon, preželatinizirani škrob, hidroksipropil celulozu i hidroksipropil metilcelulozu. Tablete mogu takođe da sadrže razblaživače, kao što je laktoza (monohidrat, raspršivanjem osušeni monohidrat, anhidrovana i slično), manitol, ksilitol, dekstroza, saharoza, sorbitol, mikrokristalna celuloza, škrob i dvobazni kalcijum fosfat dihidrat. Tablete mogu takođe izborno da sadrže površinski aktivna sredstva, kao što su natrijum lauril sulfat i polisorbat 80, i klizajuća sredstva kao što su silicijum dioksid i talk. Kada su prisutna, površinski aktivna sredstva mogu da sadrže od 0.2 tež.% do 5 tež.% tablete, i klizajuća sredstva mogu da sadrže od 0.2 tež.% do 1 tež.% tablete.

Tablete takođe generalno sadrže lubrikante kao što su magnezijum stearat, kalcijum stearat, cink stearat, natrijum stearil fumarat, i smeše magnezijum stearata sa natrijum lauril sulfatom. Lubrikanti generalno sadrže od 0.25 tež.% do 10 tež.%, poželjno od 0.5 tež.% do 3 tež.% tablete.

Drugi mogući sastojci obuhvataju anti-oksidante, boje, sredstva za poboljšanje ukusa, konzervanse i sredstva za maskiranje ukusa.

Primeri tableta sadrže do oko 80% leka, od oko 10 tež.% do oko 90 tež.% vezujućih sredstava, od oko 0 tež.% do oko 85 tež.%> razblaživača, od oko 2 tež.% do oko 10 tež.%> sredstva za raspadanje, i od oko 0.25 tež.% do oko 10 tež.% lubrikanta.

Mešavine za tablete mogu biti presovane direktno ili pomoću valjka da bi se formirale

tablete. Mešavine za tablete ili delovi mešavina mogu biti alternativno vlažno-, suvo- ili otopljene-granulisane, stvrdnute otopljene ili ekstrudirane pre tabletiranja. Krajnja formulacija može da sadrži jedan ili više slojeva i može biti obložena ili neobložena; može čak biti inkapsulirana.

Formulacija tableta je razmatrana u Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol. 1, by H. Lieberman and L. Lachman (Marcel Dekker, New York, 1980).

Jestivi oralni filmovi za ljudsku upotrebu su tipično oblici doze savitljivog tankog filma koji je rastvorljiv u vodi ili koji može da bubri u vodi koji mogu brzo da se rastvaraju ili koji su mukoadhezivni i tipično sadrže jedinjenje formule (I), polimer koji formira film, vezujuće sredstvo, rastvarač, sredstvo za vlaženje, plasitifikator, stabilizator ili emulgator, sredstvo za modifikaciju viskoznosti i rastvarač. Neke komponente formulacije mogu da imaju više od jedne funkcije.

Jedinjenje formule (I) može biti rastvorljivo ili nerastvorljivo u vodi. Jedinjenje koje je rastvorljivo u vodi tipično sadrži od 1 tež.% do 80 tež.%, tipičnije od 20 tež.% do 50 tež.%, rastvorene supstance. Manje rastvorljiva jedinjenja mogu da sadrže veći deo kompozicije, tipično do 88 tež.% rastvorenih supstanci. Alternativno, jedinjenje formule (I) može biti u obliku multipartikularnih kuglica.

Polimer koji formira film može biti izabran od prirodnih polisaharida, proteina ili sintetičkih hidrokoloida i tipično je prisutan u opsegu od 0.01 do 99 tež.%, tipičnije u opsegu od 30 do 80 tež.%.

Drugi mogući sastojci obuhvataju anti-oksidante, boje, sredstva za poboljšanje ukusa i pojačivače ukusa, konzervanse, sredsva za stimulaciju lučenja pljuvačke, sredstva za hlađenje, ko-rastvarače (uključujući ulja), sredstva za ublažavanje, punioce, sredstva protiv penušanja, površinski aktivna sredstva i sredstva za maskiranje ukusa.

Filmovi u skladu sa pronalaskom se tipično pripremaju pomoću sušenja isparavanjem tankih vodenih filmova obloženih na podlogu ili papir koji se mogu oguliti. Ovo se može izvesti u pećnici za sušenje ili tunelu za sušenje, tipično kombinovanoj sušilici omotača, ili pomoću sušenja zamrzavanjem ili vakumiranjem.

Čvrste formulacije za oralnu primenu mogu biti formulisane tako da budu sa neposrednim i/ili modifikovanim oslobađanjem. Formulacije sa modifikovanim oslobađanjem obuhvataju složeno-, produženo-, pulsirajuće-, kontrolisano-, ciljano i programirano oslobađanje.

Pogodne formulacije sa modifikovanim oslobađanjem za svrhe pronalaska su opisane u US Patentu br. 6,106,864. Detalji o drugim pogodnim tehnologijama oslobađanja kao što su visokoenergetske disperzije, osmotske i obložene čestice mogu se naći u Pharmaceutical Technologv On-line, 25(2), 1-14, by Verma et al., (2001). Primena žvakaće gume za postizanje kontrolisanog oslobađanja je opisana u WO 00/35298.

Jedinjenja prema pronalasku se takođe mogu primenjivati direktno u krvotok, u mišić, ili u unutrašnji organ. Pogodni načini za parenteralnu primenu obuhvataju intravenoznu, intraarterijsku, intraperitonealnu, intratekalnu, intraventrikularnu, intrauretralnu, intrasternalnu, intrakranijalnu, intramuskularnu i subkutanu. Pogodni uređaji za parenteralnu primenu obuhvataju injektore sa iglom (uključujući mikroiglu), injektore bez igle i tehnike infuzije.

Parenteralne formulacije su tipično vodeni rastvori koji mogu da sadrže inertne punioce kao što su soli, ugljeni hidrati i puferujuća sredstva (poželjno do pH od 3 do 9), ali, za neke primene, one mogu biti pogodno formulisane kao sterilni ne-vodeni rastvor ili kao osušeni oblik koji će se koristiti zajedno sa pogodnim nosačem kao što je sterilna voda bez pirogena.

Priprema parenteralnih formulacija pod sterilnim uslovima, na primer, liofilizacijom, može se lako postići primenom standardnih farmaceutskih tehnika koje su dobro poznate stručnjacima iz date oblasti tehnike.

Rastvorljivost jedinjenja formule (I) koja se koriste u pripremi parenteralnih rastvora može se povećati primenom odgovarajućih tehnika za formulisanje, kao što je ugradnja sredstava za povećanje rastvorljivosti.

Formulacije za parenteralnu primenu mogu biti formulisane tako da imaju neposredno i/ili modifikovano oslobađanje. Formulacije sa modifikovanim oslobađanjem obuhvataju odloženo-, produženo-, pulsirano-, kontrolisano-, ciljano i programirano oslobađanje. Na taj način, jedinjenja prema pronalasku mogu biti formulisana kao čvrsta, polu-čvrsta ili tiksotropna tečnost za primenu kao implantirani depo koji obezbeđuje modifikovano oslobađanje aktivnog jedinjenja. Primeri takvih formulacija obuhvataju lekom-obložene stentove i PGLApoli(dl-mlečnu-koglikolnu)kiselinu (PGLA) mikrosfere.

Jedinjenja prema pronalasku se takođe mogu primenjivati topikalno na kožu ili sluzokožu, to jest, dermalno ili transdermalno. Tipične formulacije za ovu svrhu obuhvataju gelove, hidrogelove, losione, rastvore, kreme, masti, praškove za prašenje, zavoje, pene, filmove, flastere za kožu, vafere, implante, sunđere, vlakna, povezi i mikroemulzije. Lipozomi se takođe mogu koristiti. Tipični nosači obuhvataju alkohol, vodu, mineralno ulje, tečni petrolatum, beli petrolatum, glicerin, polietilen glikol i propilen glikol. Sredstva za povećanje prodiranja mogu biti ugrađena - videti, na primer, J Pharm Sci, 88 (10), 955-958 by Finnin and Morgan (October 1999).

Druga sredstva za topikalnu primenu obuhvataju primenu elektroporacijom, jontoforezom, fonoforezom, sonoforezom i injekcijom sa mikro-iglom ili bez igle (npr., Powderject™, Bioject™, itd.).

Formulacije za topikalnu primenu mogu biti formulisane tako da budu sa neposrednim i/ili modifikovanim oslobađanjem.

Formulacije sa modifikovanim oslobađanjem obuhvataju odloženo-, produženo-, pulsirano-, kontrolisano-, ciljano i programirano oslobađanje.

Jedinjenja prema pronalasku takođe se mogu primenjivati intranazalno ili inhalacijom, tipično u obliku suvog praška (bilo pojedinačno, kao smeše, na primer, u suvoj mešavini sa laktozom, ili kao smeša komponenti, na primer, pomešana sa fosfolipidima, kao što je fosfatidilholin) iz inhalatora suvog praška ili kao aerosol sprej iz kontejnera pod pritiskom, pumpe, spreja, atomizera (poželjno atomizera primenom elektrohidrodinamike za proizvodnju finog aerosola), ili nebulizatora, sa ili bez primene pogodnog propelanta, kao što je 1,1,1,2-tetrafluoroetan ili 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropan. Za intranazalnu primenu, prašak može da sadrži bioadhezivno sredstvo, na primer, hitosan ili ciklodekstrin.

Kontejner pod pritiskom, pumpa, sprej, atomizer ili nebulizator sadrži rastvor ili suspenziju jedinjenja (jednog ili više) prema pronalasku koji sadrži, na primer, etanol, vodeni rastvor etanola, ili pogodno alternativno sredstvo za disperziju, povećanje rastvorljivosti ili produženje oslobađanja aktivnog sredstva, propelant (jedan ili više) kao rastvarač i izborno površinski aktivno sredstvo, kao što je sorbitan trioleat, oleinska kiselina ili oligomlečna kiselina.

Pre primene u formulaciji suvog praška ili suspenzije, proizvod - lek je mikronizovan do veličine pogodne za primenu inhalacijom (tipično manje od 5 mikrona). Ovo se postići pomoću bilo kog pogodnog postupka za usitnjavanje, kao što je spiralni mlazni mlin, mlazno mlevenje u struji fluida, superkritična obrada tečnosti tako da se formiraju nanočestice, homogenizacija pod visokim pritiskom ili sušenje raspršivanjem.

Kapsule (napravljene, na primer, od želatina ili hidroksipropilmetilceluloze), blisteri i kertridži za primenu u inhalatoru ili insuflatoru mogu biti formulisani tako da sadrže mešavinu u prašku jedinjenja prema pronalasku, pogodnu bazu u prašku kao što je laktoza ili škrob i modifikator učinka kao što je 1-leucin, manitol ili magnezijum stearat. Laktoza može biti anhidrovana ili u obliku monohidrata, poželjno poslednje navedenog. Drugi pogodni inertni punioci obuhvataju dekstran, glukozu, maltozu, sorbitol, ksilitol, fruktozu, saharozu i trehalozu.

Pogodna formulacija rastvora za primenu u atomizer primenom elektrohidrodinamike da bi se proizvela fini aerosol može da sadrži od 1 ug do 20 mg jedinjenja prema pronalasku po pokretu i zapremina pokretanja može da varira od 1 ul do 100 ul. Tipična formulacija može da sadrži jedinjenje formule (I), propilen glikol, sterilnu vodu, etanol i natrijum hlorid. Alternativni rastvarači koji se mogu koristiti umesto propilen glikola obuhvataju glicerol i polietilen glikol.

Pogodna sredstva za poboljšanje ukusa, kao što su mentol i levomentol, ili zaslađivači, kao što je saharin ili saharin natrijum, mogu se dodati onim formulacijama prema pronalasku koje su namenjene za primenu inhaliranjem/intranazalnu primenu.

Formulacije za primenu inhaliranjem/intranazalnu primenu mogu biti formulisane tako da imaju neposredno i/ili modifikovano oslobađanje primenom, na primer, PGLA. Formulacije sa modifikovanim oslobađanjem obuhvataju osloženo-, produženo-, pulsirano-, kontrolisano-, ciljano i programirano oslobađanje.

U slučaju inhalatora sa suvim praškom i aerosolova, jedinica doze se određuje pomoću ventila koji oslobađa odmerenu količinu. Jedinice u skladu sa pronalaskom su tipično uređene tako da primenjuju izmerenu dozu ili "puf koji sadrži od 0.001 mg do 10 mg jedinjenja formule (I). Ukupna dnevna doza će tipično biti u opsegu od 0.001 mg do 40 mg koja se može primenjivati u jednoj dozi ili, češće, kao podeljene doze u toku dana.

Jedinjenja formule (I) su naročito pogodna za primenu inhalacijom.

Jedinjenja prema pronalasku se mogu primenjivati rektalno ili vaginalno, na primer, u obliku supozitorije, materičnog uloška ili klistira. Kakao puter je tradicionalna baza za supozitorije, ali mogu se koristiti i različite alternative kao odgovarajuće.

Formulacije za rektalnu/vaginalnu primenu mogu biti formulisane tako da imaju neposredno i/ili modifikovano oslobađanje. Formulacije sa modifikovanim oslobađanjem obuhvataju odloženo-, produženo-, pulsirano-, kontrolisano-, ciljano i programirano oslobađanje.

Jedinjenja prema pronalasku se takođe mogu primenjivati direktno na oko ili uho, tipično u obliku kapi mikronizovane suspenzije ili rastvora u izotonočnom sterilnom fiziološkom rastvoru sa podešenom pH vrednošću. Druge formulacije koje su pogodne za primenu na oko i uho obuhvataju masti, biorazgradive (npr. gel sunđere koji se mogu apsorbovati, kolagen) i ne-biorazgradive (npr. silikonske) implante, vaferi, sočiva i čestične ili vezikularne sisteme, kao što su niozomi ili lipozomi. Polimer, kao što je unakrsno vezana poliakrilna kiselina, polivinilalkohol, hijaluronska kiselina, celulozni polimer, na primer, hidroksipropilmetilceluloza, hidroksietilceluloza, ili metil celuloza, ili heteropolisaharidni polimer, na primer, gelan guma, može biti ugrađen zajedno sa konzervansom, kao što je benzalkonijum hlorid. Takve formulacije mogu takođe biti primenjene jontoforezom.

Formulacije za primenu na oko/uho mogu biti formulisane tako da imaju neposredno i/ili modifikovano oslobađanje. Formulacije sa modifikovanim oslobađanjem obuhvataju odloženo-, produženo-, pulsirano-, kontrolisano-, ciljano ili programirano oslobađanje.

Jedinjenja prema pronalasku mogu biti kombinovna sa rastvorljivim makromolekularnim entitetima, kao što su ciklodekstrin i njegovi pogodni derivati ili polimeri koji sadrže polietilen glikol, u cilju poboljšanja njihove rastvorljivosti, stope rastvaranja, maskiranja ukusa, biodostupnosti i/ili stabilnosti za primenu u bilo kom od prethodno navedenih načina primene.

Ustanovljeno je da su kompleksi leka - ciklodekstrina, na primer, generalno korisni za većinu oblika doze i načina primene. Mogu se koristiti kako inkluzioni tako i ne-inkluzioni kompleksi. Kao alternativa direktnom stvaranju kompleksa sa lekom, ciklodekstrin se može koristiti kao pomoćni aditiv, tj. kao nosač, razblaživač ili sredstvo za povećanje rastvorljivosti. Najčešće korišćeni za ove svrhe su alfa-, beta- i gama- ciklodekstrini, čiji primeri se mogu naći u međunarodnim prijavama patenata br. WO 91/11172, WO 94/02518 i WO 98/55148.

Za primenu na humane pacijente, ukupna dnevna doza jedinjenja prema pronalasku je tipično u opsegu 0.001 mg do 5000 mg u zavisnosti, naravno, od načina primene. Na primer, intravenozna dnevna doza može biti od 0.001 mg do 40 mg. Ukupna dnevna doza se može primenjivati u jednoj ili podeljenim dozama i može, prema izboru lekara, da bude izvan tipičnog opsega koji je ovde dat.

Ove doze su zasnovane na prosečnom humanom subjektu koji ima telesnu težinu od oko 65 kg do 70 kg. Lekar će jednostavno da odredi doze za subjekte čija je telesna težina izvan ovog opsega, kao što su deca i starije osobe.

Kada se koriste za lečenje humane bolesti disajnih puteva, jedinjenja formule (I) i njihove farmaceutski prihvatljive soli mogu korisno da se upotrebljavaju u kombinaciji sa drugim farmakološki aktivnim sredstvom. Primeri takvih sredstava obuhvataju: H3 antagoniste, antagoniste muskarinskog M3 receptora, PDE4 inhibitore, glukokortikosteroide, agoniste adenozin A2a receptora, modulatore puteva prenosa signala citokina kao što je p38 MAP kinaza ili syk kinaza, i antagoniste leukotriena (LTRAs) uključujući antagoniste LTB4, LTC4, LTD4i LTE4.

Naročito poželjna sredstva za takvu kombinovanu terapiju su: glukokortikosteroidi, naročito inhalirani glukokortikosteroidi sa sniženim sistemskim sporednim efektima, uključujući prednizon, prednizolon, flunizolid, triamcinolon acetonid, beklometazon dipropionat, budezonid, flutikazon propionat, ciklezonid, i mometazon furoat, i antagonisti muskarinskog M3 receptora ili antiholinergička sredstva uključujući naročito ipratropijum soli, i to bromid, tiotropijum soli, i to bromid, oksitropijum soli, i to bromid, perenzepin i telenzepin.

PRIMERI

Sledeći neograničavajući Primeri ilustruju pripremu jedinjenja formule (I).

U sledećem eksperimentalnom detaljnom opisu, spektralni podaci nuklearne magnetne rezonance su dobijeni primenom Varian Inova 300, Varian Inova 400, Varian Mercury 400, Varian Unitvplus 400, Bruker AC 300MHz, Bruker AM 250MHz ili Varian T60 MHz spektrometara, pri čemu su zabeležena hemijska pomeranja u skladu sa predloženim strukturama. N.m.r hemijska pomeranja su navedena u p.p.m nizvodno od tetrametilsilana. U rezultatima prikazanim u daljem tekstu, za neka jedinjenaj, navedeni su samo ključni n.m.r. signali.

U sledećim Primerima, gde je Primer naznačen kao smeša diastereoizomera, tada se prikazani n.m.r. integrali odnose na relativan odnos integrala za navedeno hemijsko pomeranje. Rezultati masenog spektra su dobijeni na Finnigan Masslab Navigator, Fisons Instrument Trio 1000 ili Hewlett Packard GCMS Svstem Model 5971 spektrometru. Izračunati i zabeleženi joni koji su navedeni se odnose na izotopsku kompoziciju najniže mase. HPLC označava tečnu hromatografiju visokog učinka. Tamo gde je naznačeno, korišćeni su sledeći analitički HPLC postupci:

HPLC Postupak A:

Gilson sistem, 150 x 4.6 mm Gemini Cl 8 5 um kolona;

Acetonitril:0.1% vodeni rastvor amonijaka [5:95 do 95:5], 1 ml/min.

HPLC Postupak B:

Gilson sistem, 150 x 4.6 mm LUNA Cl 8(2) 5 um kolona;

Acetonitrikamonijum formiat (20 mM) [5:95 do 98:2], 1 ml/min.

HPLC Postupak C:

Gilson sistem, 250 x 4.6 mm Chiralcel OD-H 5 um kolona;

Etanokheksan [20:80], 1 ml/min.

HPLC Postupak D:

Gilson sistem, 250 x 4.6 mm ID Chiralpak AD-H, 5 um kolona;

Metanol: etanol: heksan [5:15:80] sa 0.1% zapr./zapr. trietilamina, 1 ml/min.

HPLC Postupak E:

Gilson sistem, 250 x 4.6 mm ID Chiralpak OD-H, 5 um kolona;

Etanol: heksan [20:80] sa 0.1% zapr./zapr. trietilamina, 1 ml/min

HPLC Postupak F:

Gilson sistem, 250 x 4.6 mm ID Chiralpak OD-H, 5 um kolona;

Etanol: heksan [20:80], 1 ml/min.

Biološki test

Nađeno je da jedinjenja prema predstavljenom pronalasku pokazuju aktivnost u cAMP testu selektivnom za goveđe i svinjske beta-2 adrenoceptore.

CHO ćelije transficirane sa goveđim ili svinjskim beta-2 adrenceptorima su održavane u kulturi u DMEM/HAMS F12 + 10% FBS + 2mM glutamina + 500 ug/ml geneticina (za svinjski receptor podloga je dopunjena sa 1.5 mM HEPES) na 37°C sa 5% CO2atmosferom.

Ćelije su postavljene u 96 komorne ploče u podlogu i inkubirane preko noći na 37°C sa 5%> CO2atmosferom. Ćelije su preinkubirane sa 0.5 mM IBMX u PBS u trajanju od 30 minuta pre inkubacije sa rastućim koncentracijama eksperimentalnog jedinjenja (5 x 10" 12 do 10"<5>M) u trajanju od 30 minuta na 37°C sa 5% C02atmosferom. Na kraju perioda inkubacije jedinjenje je uklonjeno i ćelije su testirane za cAMP primenom kompleta za DiscoveRx Hit Hunter cAMP II™ test.

Za svako eksperimentalno jedinjenje korišćena su dva uzorka i dobijeni rezultati su analizirani primenom softvera za EC50analizu u Graphpad Prism.

Sobna temperatura označava 20 do 25°C. N/A označava nema dostupnih podataka.

U sledećim Primerima, strukture su prikazane na sledeći način:

Osim ukoliko nije naznačeno drugačije, klinaste i isprekidane veze ukazuju samo na relativnu stereohemiju. Naročito, 7-hidroksil i 6-N-supstituent su orijentisani u trans konfiguraciji, ali strukture obuhvataju kako 6R,7R tako i 6S,7S stereoizomere. Formula (A) predstavlja jedinjenje koje je smeša epimera koji na atomu ugljenika nose metil supstituent. Formula (B) predstavlja jedinjenje koje je jedan, neidentifikovani epimer koji na atomu ugljenika nosi metil supstituent. Formule (C) i (D) predstavljaju pojedinačne epimere poznate relativne konfiguracije. Na taj način, formula (A) predstavlja jedinjenje koje je smeša (C) i

(D), dok (B) predstavlja jedinjenje koje je ili (C) ili (D).

Primer 1

6- n3-[ 4-( Ciklopropilmetoksi) fenil- l- metilpropil} amino)- 7- hidroksi- 4, 5, 6, 7- tetrahidroimidazo [ 4, 5, 1 - jk ]\ 11 benzazepin- 2 ( 1 H)- on

Smeša jedinjenja iz Pripreme 1 (100 mg, 0.4 mmol), trietilamina (80 ul, 0.6 mmol) i jedinjenja iz Pripreme 12 (204 mg, 0.9 mmol) u metanolu (2 ml) je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 18 časova. Natrijum borohidrid (44 mg, 1.2 mmol) je pažljivo dodat i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi dodatnih 18 časova. Smeša je razblažena sa metanolom (8 ml) i dodata je Amberlvst® 15 jono-izmenjivačka smola (3 g, pripremljena prema J. Org. Chem. 1998, 63, 3471-3473). Smeša je mućkana preko noći i rastvor je otfiltriran. Smola je isprana metanolom (3 x 20 ml) i tretirana amonijakom u metanolu (2N, 5 ml) da bi se oslobodili zarobljeni amino-alkoholi. Posle mućkanja od 2 časa, rastvor je otfiltriran i smola je isprana amonijakom u metanolu (2N, 2x5 ml). Kombinovane tečnosti od ispiranja od metanola/amonijaka su koncentrovanein vacuoda bi se dobio sirovi proizvod. Ostatak je rastvoren u acetonitrilu : vodi (1:1, 1 ml) i prečišćen pomoću automatizovane preparativne tečne hromatografije (Gilson sitem, 150 mm x 21.4 mm Gemini 5 (im kolona), 20 ml/min, primenom gradijenta acetonitrila : 0.1% vodenog rastvora amonijaka (1:9) : acetonitril : 0.1% vodeni rastvor amonijaka (9:1) [100:0 do 20:80 od 2 do 20 min; 20:80 do 0:100 od 20 do 25 min]. Odgovarajuće frakcije su spojene i koncentrovane da bi se dobilo jedinjenje iz primera la (60 mg) kao smeša 4 diastereoizomera.

Alternativan način

U suspenziju jedinjenja iz Pripreme 1 (15.5 g, 60.5 mmol) u metanolu (80 ml) dodat je kalijum hidroksid (1.0 g, 18.2 mmol). Posle mešanja od 30 min, dodat je rastvor jedinjenja iz Pripreme 12 (14.5 g, 66.5 mmol), u metanolu (80 ml), i reakciona smeša je hlađena do 0°C. dodat je natrijum cijanoborohidrid (5.7 g, 90.7 mmol) i reakciona smeša je mešana na 0°C u trajanju od 30 min i zatim na sobnoj temperaturi u trajanju od 48 časova. Reakciona smeša je ugašena vodom (30 ml) i koncentrovanain vacuo.Deo ostatka je prečišćen pomoću automatizovane „flash" hromatografije (Biotage™ 40M kertridž, navlažen sa dihlorometanom) uz eluiranje gradijentom dihlormetan.metanol [1:0 do 8:2]. Odgovarajuće frakcije su spojene i koncentrovane da bi se dobilo jedinjenje iz Primera lb (540 mg) kao par enantiomera.

U rastvor jedinjenja iz Primera 1 b (540 mg, 1.3 mmol) u metanolu (5 ml) ukapavanjem je dodavan hlorovodonik u dietil etru (1 M, 1.3 ml). Posle mešanja od 1 časa, ukapavanjem je dodavan dietil etar (3 ml) i talog je sakupljen filtracijom i ispran dietil etrom. Čvrsta supstanca je ponovo rastvorena u toplom metanolu (8 ml) i istaložena sa dietil etrom. Posle ispiranja sa dietil etrom, čvrsta supstanca je sušena u vakuumskoj peći da bi se dobilo jedinjenje iz Primera lc (255 mg).

Primer la

'H-NMR (CD3OD): 0.30-0.35 (2H), 0.49-0.60 (2H), 1.10-1.15 (3H), 1.20-1.22 (IH), 4.60-4.68 (IH), 6.75-6.85 (2H), 7.00-7.10 (4H), 7.14-7.20 (IH)

Primer lc

'H-NMR (CD3OD): 0.30-0.35 (2H), 0.58-0.62 (2H), 1.17-1.22 (IH), 1.35-1.43 (3H), 2.03-2.1 1 (2H), 4.80-4.84 (IH), 6.80-6.85 (2H), 7.04-7.06 (IH), 7.10-7.18 (3H), 7.29-7.32

(IH)

Primer 2

7- Hidroksi- 6- U3-( 4- hidroksifenil)- l- metilpropillaminol- 4, 5, 6, 7- tetrahidroimidazof4, 5, l-jk \Hllbenzazepin- 2( lH)- on

U suspenziju jedinjenja iz Pripreme 1 (18.3 g, 71.5 mmol) u metanolu (300 ml) dodat je trietilamin (24.9 ml, 179 mmol) i jedinjenje iz Pripreme 106 (12.9 g, 78.6 mmol) u metanolu. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 60 časova, hlađena do 0°C, i u delovima je dodavan natrijum borohidrid (4.1 g, 107.2 mmol). Posle mešanja na sobnoj temperaturi 18 časova, reakciona smeša je ugašena sa vodom i dodat je silicijum dioksid (100 g). Smeša je koncentrovanain vacuoi mešavina proizvoda/silicijum dioksida je napunjena na kolonu od silicijum dioksida (prethedno navlažena sa dihlorometanom); kolona je eluirana sa dihlorometanom : metanolom [1:0 do 4:6]. Odgovarajuće frakcije su spojene i koncentrovane da bi se dobilo jedinjenje iz Primera 2a (25.2 g) kao smeša 4 diastereoizomera.

Jedinjenje iz Primera 2a (3.0 g, 8.2 mmol) je prečišćeno primenom Biotage™ sistema uz eluiranje sa gradijentom dihlorometana : metanola [1:0 do 7:3]. Odgovarajuće frakcije su spojene i koncentrovane da bi se dobila čvrsta supstanca. Ova čvrsta supstanca je dalje prečišćena primenom Biotage sistema uz eluiranje sa gradijentom dihlorometana : metanola [85:15 do 65:35]. Odgovarajuće frakcije su spojene i koncentrovane da bi se dobilo jedinjenje iz Primera 2b (300 mg) kao par enantiomera. HPLC Postupak B - vreme zadržavanja 11.74 min. Druge odgovarajuće frakcije su spojene i koncentrovane da bi se dobilo jedinjenje iz Primera 2c (323 mg) kao par enantiomera. HPLC Postupak B - vreme zadržavanja 12.00 min.

Jedinjenje iz Primera 2c (148 mg, 0.4 mmol) je rastvoreno u etanolu : heksanu (1:4) i enantiomeri su odvojeni pomoću automatizovane preparativne tečne hromatografije (Gilson sistem, 250 x 21.4 mm Chiralcel OD-H, 10 pm kolona, 10 ml/min) primenom etanola : heksana [1:4] kao pokretne faze. Odgovarajuće frakcije su spojene i koncentrovane da bi se dobilo jedinjenje iz Primera 2d (68 mg) kao jedan enantiomer. HPLC Postupak C - vreme zadržavanja 14.96 min

Primer 2 a

'H-NMR (ć/fi-DMSO): 1.00-1.18 (3H), 4.60-4.65 (IH), 6.60-6.66 (2H), 6.84-6.89 (IH), 6.90-7.00 (3H), 7.00-7.11 (IH)

Primer 2b

'H-NMR (CD3OD): 1.21-1.28 (3H), 4.72-4.77 (IH), 6.62-6.68 (2H), 6.96-7.04 (3H), 7.08-7.10 (IH), 7.11-7.13 (IH)

Primer 2c

'H-NMR (ck-DMSO): 0.90-1.00 (3H), 4.50-4.55 (IH), 6.79-6.85 (2H), 6.80-6.87 (IH), 6.90-6.96 (3H), 7.00-7.05 (IH)

Primer 2d

'H-NMR (CD3OD): 1.10-1.13 (3H), 1.74-1.82 (2H), 4.63-4.66 (IH), 6.62-6.66 (2H), 6.97-7.09 (4H), 7.20-7.22 (IH)

Primer 3

6-{ f3-( 2, 3- Dihidro- l- benzofuran- 5- il)- l- metilpropillamino}- 7- hidroksi- 4, 5, 6, 7-tetrahidro- imidazo[ 4. 5, l-/^ lHlbenzazepin- 2QH)- on

Smeša jedinjenja iz Pripreme 1 (117 mg, 0.5 mmol), trietilamina (100 ul, 0.7 mmol) i jedinjenja iz Pripreme 170 (190 mg, 1.0 mmol) u metanolu (2 ml) je zagrevana na 80°C u mikrotalasnoj pećnici (300 W) u trajanju od 40 min. Reakciona smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi, pre dodavanja natrijum borohidrida (120 mg, 3.2 mmol). Posle mešanja na sobnoj temperaturi 18 časova, smeša je razblažena metanolom (8 ml) i dodata je Amberlvst® 15 jono-izmenjivačka smola (4 g, pripremljena prema J. Org. Chem. 1998, 63, 3471-3473). Smeša je mućkana preko noći i rastvor je otfiltriran. Smola je isprana metanolom (3 x 20 ml) i tretirana amonijakom u metanolu (2N, 15 ml). Posle mućkanja od 2 časa, rastvor je otfiltriran i smola je isprana amonijakom u metanolu (2N, 2x15 ml). Spojene tečnosti zaostale od ispiranja i to od metanola/amonijaka su koncentrovanein vacuoi ostatak je ponovo rastvoren u metanolu (5 ml). Ovaj rastvor je filtriran i koncentrovanin vacuo.Ostatak je rastvoren u acetonitrilu : vodi (1:1, 1.4 ml) i prečišćen pomoću automatizovane preparativne tečne hromatografije (Gilson sistem, 150 mm x 19 mm XTERRA Cl8 5 um kolona), 20 ml/min, primenom acetonitrila : 0.1% vodenog rastvora amonijaka (1:9) : sa gradijentom acetonitrila : 0.1% vodenog rastvora amonijaka (9:1) [1:0 do 0:1 od 0-20 min; 0:1 od 20-25 min]. Odgovarajuće frakcije su spojene i koncentrovane da bi se dobilo jedinjenje iz Primera 3a (74 mg) kao smeša 4 diastereoizomera.

Alternativna sinteza

U suspenziju jedinjenja iz Pripreme 1 (0.95 g, 3.7 mmol) u metanolu (25 ml) dodato je jedinjenje iz Pripreme 170 (776 mg, 4.1 mmol) u metanolu (25 ml), a zatim i trietilamin (0.16 ml, 1.1 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 časa i u delovima je dodavan natrijum cijanoborohidrid (0.58 g, 9.27 mmol). Posle mešanja na sobnoj temperaturi 60 časova, reakciona smeša je ugašena sa vodom (1 ml) i koncentrovanain vacuo.Ostatak je prečišćen pomoću automatizovane flash hromatografije (Biotage™ 40 M kertridž, ovlažen sa dihlorometanom) uz eluiranje sa gradijentom dihlorometana : 2.5% amonijaka u metanolu [100:0 do 84:16]. Odgovarajuće frakcije su spojene i koncentrovane da bi se dobilo jedinjenje iz Primera 3b (578 mg) kao par enantiomera. HPLC Postupak A - vreme zadržavanja 13.97 min. Druge odgovarajuće frakcije su spojene i koncentrovane da bi se dobilo jedinjenje iz Primera 3c (563 mg) kao par enantiomera. HPLC Postupak A-vreme zadržavanja 14.25 min.

Primer 3a

'H-NMR (CD3OD): 1.08-1.18 (3H), 3.16-3.21 (2H), 4.42-4.48 (2H), 4.61-4.64 (IH), 6.55- 6.60 (IH), 6.80-6.84 (IH), 6.99-7.05 (3H), 7.18-7.20 (IH)

Primer 3b

'H-NMR (CD3OD): 1.14-1.19 (3H), 3.75-3.84 (IH), 3.93-4.00 (IH), 4.44-4.51 (2H), 4.63-4.66 (IH), 6.54-6.58 (IH), 6.80-6.85 (IH), 6.98-7.08 (3H), 7.15- 7.19 (IH)

Primer3c

'H-NMR (CD3OD): 1.10-1.15 (3H), 3.81-4.00 (2H), 4.41-4.50 (2H), 4.63-4.69 (IH), 6.56- 6.60 (IH), 6.83-6.90 (IH), 7.00-7.10 (3H), 7.19-7.21 (IH)

Primer 4

7- Hidroksi- 6-{[ 3- f2- hidroksifenil)- l, 3- dimetilbutinamino}- 4, 5, 6, 7- tetrahidroimidazo

[ 4, 5, 1-/' A1 [ l] benzazepin- 2( lH)- on

U rastvor jedinjenja iz Pripreme 1 (144 mg, 0.6 mmol) i jedinjenja iz Pripreme 13 (130 mg, 0.7 mmol) u metanolu (10 ml) dodat je trietilamin (24 ul, 0.2 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 čas pre dodavanja natrijum cijanoborohidrida (53 mg, 0.9 mmol). Posle mešanja na sobnoj temperaturi 60 časova, reakciona smeša je zagrevana na 60°C 48 časova i zatim ugašena vodom i koncentrovanain vacuo.Ostatak je prečišćen pomoću automatizovane flash hromatografije (Biotage™ 25+M kertridž) uz eluiranje gradijentom dihlorometana : 2.5% amonijaka u metanolu [96:4 do 80:20]. Odgovarajuće frakcije su spojene i koncentrovane i ostatak je rastvoren u acetonitrilu : vodi (9:1, 1 ml) i prečišćen pomoću automatizovane preparativne tečne hromatografije (Gilson sistem, 150 mm x 21.4 mm Gemini C18 5 um kolona), 20 ml/min primenom gradijenta acetonitrila : 0.1% vodenog rastvora amonijaka (5:95): acetonitrila : 0.1% vodenog rastvora amonijaka (95:5) [1:0 do 0:1 od 0-20 min; 0:1 od 20-25 min]. Odgovarajuće frakcije su spojene i koncentrovane da bi se dobilo jedinjenje iz Primera 4 (3 mg) kao par enantiomera.

Primer 4

'H-NMR (CD3OD): 0.90-0.97 (3H), 1.22-1.28 (6H), 4.47-4.50 (IH), 6.19-6.21 (IH), 6.50-6.53 (IH), 6.67-6.71 (IH), 6.99-7.02 (4H)

Primer 5

6-{[ 3-( 3- HIoro- 2- hidroksifenil)- l- metilpropil| amino}- 7- hidroksi- 4, 5, 6, 7- tetrahidroimidazo [ 4, 5, 1 - jk ][ 11 benzazepin- 2 ( 1 H)- on

U rastvor jedinjenja iz Pripreme 1 (591 mg, 2.3 mmol) u metanolu (10 ml) dodato je jedinjenje iz Pripreme 16 (500 mg, 2.5 mmol) u metanolu (10 ml), a zatim i trietilamin (97 ul, 0.7 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 čas pre dodavanja natrijum cijanoborohidrida (363 mg, 5.8 mmol). Posle mešanja na sobnoj temperaturi 5 dana, reakciona smeša je ugašena sa vodom (2 ml), pre nego što je prvo dodata limunska kiselina (1

g) i zatim natrijum hidrogen karbonat (3 g). Smeša je koncentrovanain vacuoi ostatak je mešan sa silicijum dioksidom, rastvoren u metanolu (50 ml) i ponovo koncentrovan. Ostatak

je prečišćen pomoću automatizovane flash hromatografije (Biotage™ 40M kertridž, kondicioniran sa dihlorometanom : 2.5% amonijakom u metanolu uz eluiranje gradijentom dihlorometana : 2.5% amonijaka u metanolu [96:4 do 91:9]. Odgovarajuće frakcije su spojene i koncentrovane da bi se dobilo jedinjenje iz Primera 5a (166 mg) kao par enantiomera. HPLC Postupak A - vreme zadržavanja 13.43 min. Druge odgovarajuće frakcije su spojene i koncentrovane da bi se dobilo jedinjenje iz Primera 5b (50 mg) kao par enantiomera. HPLC Postupak A-vreme zadržavanja 14.36 min.

Deo jedinjenja iz Primera 5b (150 mg, 0.4 mmol) je rastvoren u etanolu : metanolu (1:1, 4 ml) i zagrcvan na 120°C u mikrotalasnoj pećnici (CEM, 300W) 2 min da bi se povećala rastvorljivost. Enantiomeri su odvojeni pomoću automatizovane preparativne tečne hromatografije (Gilson sistem, 500 x 50 mm ID Chiralpak AD-H, 20 pm kolona, 50 ml/min) primenom metanola : etanola : heksana [5:15:80] sa 0.1 % zapr./zapr. trietilamina kao pokretne faze. Odgovarajuće frakcije su spojene i koncentrovane da bi se dobilo jedinjenje iz Primera 5c (100 mg) kao jedan enantiomer. HPLC Postupak D - vreme zadržavanja 17.97 min.

Primer 5 a

'H-NMR (CD3OD): 1.14-1.18 (3H), 1.71-1.86 (2H), 4.66-4.69 (IH), 6.64-6.69 (IH), 6.93-7.05 (3H), 7.07-7.10 (IH), 7.14-7.18 (IH)

Primer 5b

'H-NMR (CD3OD): 1.07-1.10 (3H), 1.75-1.85 (2H), 4.74-4.77 (IH), 6.65-6.70 (IH), 6.96-7.10 (4H), 7.23-7.27 (IH)

Primer 5 c

( 6R, 7R)- 6-{ f3-( 3- Hloro- 2- hidroksifenin- qR)- l- metilpropinamino}- 7- hidroksi- 4. 5, 6, 7-tetrahidroimidazo f 4, 5, 1 - jk ] 1 11 benzazepin- 2( l H)- on

'H-NMR (CD3OD): 1.10-1.15 (3H), 4.77-4.81 (IH), 6.68-6.73 (IH), 6.98-7.03 (2H), 7.06-7.13 (2H), 7.26-7.30 (IH)

Primer 6

7- Hidroksi- 6-{[ 3- r2- hidroksifenil)- l- metilpropillamino}- 4, 5, 6J- tetrahidroimidazo[ 4, 5J-jk ] \ 11 benzazepin- 2 ( 1 HVon

U rastvor jedinjenja iz Pripreme 100 (7.0 g, 43.2 mmol) u metanolu (200 ml) dodato je jedinjenje iz Pripreme 1 (10.0 g, 39.2 mmol), a zatim i kalijum hidroksid (0.7 g, 43.2 mmol). Posle mešanja od 20 min, dodat je natrijum cijanoborohidrid (6.2 g, 98.1 mmol) i reakciona smeša je zagrevana na 60°C u trajanju od 60 časova. Smeša je ugašena sa vodom (10 ml) i koncentrovanain vacuo.Ostatak je azeotropovan sa metanolom, prethodno apsorbovan na silicijum dioksidu (60 g) i prečišćen pomoću hromatografije na koloni (silicijum dioksid, 280 g) uz eluiranje gradijentom 2% amonijaka u metanolu : dihlorometana [0:1 do 4:96]. Odgovarajuće frakcije su spojene i koncentrovane da bi se dobilo jedinjenje iz Primera 6a (2.0

g), kao par enantiomera. HPLC Postupak A - vreme zadržavanja 13.38 min.

U rastvor jedinjenja iz Primera 6a (5.0 g, 13.7 mmol) u metanolu (30 ml) ukapavanjem

je dodavan hlorovodonik u dietil etru (IM, 13.7 ml). Posle mešanja od 2 časa, dodat je dietil etar (200 ml) i talog je sakupljen filtracijom, ispiranjem sa metanolom : dietil etrom (15:85, 100 ml). Čvrsta supstanca je rastvorena u izopropil alkoholu (22 ml) i vodi (1.3 ml) na 98°C, zatim hlađena do 0°C i mešana 45 min. Dobijena čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom, isprana hladnim izopropil alkoholom i dietil etrom i sušena u vakuumskoj peći da bi se dobila hidrohloridna so, jedinjenje iz Primera 6b (1.21 g).

Jedinjenje iz Primera 6a (1.1 g, 3.1 mmol) je rastvoreno u etanolu : metanolu (3:1, 20 ml) i zagrevano da bi se povećala rastvorljivost. Enantiomeri su odvojeni pomoću automatizovane preparativne tečne hromatografije (Gilson sistem, 500 x 50 mm ID Chiralcel OD, 20 pm kolona, 50 ml/min) primenom metanola : etanola : heksana [5:5:90] sa 0.1% zapr./zapr. trietilamina kao pokretne faze. Odgovarajuće frakcije su spojene i koncentrovane da bi se dobilo jedinjenje iz Primera 6c (432 mg) kao jedan enantiomer. HPLC Postupak E - vreme zadržavanja 8.46 min. Druge odgovarajuće frakcije su spojene i koncentrovane da bi se dobilo jedinjenje iz Primera 6d (502 mg) kao jedan enantiomer. HPLC Postupak E - vreme zadržavanja 9.88 min.

U rastvor jedinjenja iz Primera 6c (378 mg, 1.0 mmol) u metanolu (6 ml), na 0°C, ukapavanjem je dodavan hlorovodonik u dietil etru (1 M, 1.2 ml). Posle mešanja od 1.5 časa, dodat je dietil etar (34 ml) i talog je sakupljen filtracijom. Dobijena čvrsta supstanca je isprana dietil etrom (2 x 40 ml) i sušena u vakuumskoj peći na 50°C da bi se dobila hidrohloridna so, jedinjenje iz Primera 6e (394 mg).

U rastvor jedinjenja iz Primera 6d (419 mg, 1.1 mmol) u metanolu (6 ml), na 0°C, ukapavanjem je dodavan hlorovodonik u dietil etru (1 M, 1.3 ml). Posle mešanja od 1.5 časa, dodat je dietil etar (34 ml) i talog je sakupljen filtracijom. Dobijena čvrsta supstanca je isprana dietil etrom (2 x 40 ml) i sušena u vakuumskoj peći na 50°C da bi se dobila hidrohloridna so, jedinjenje iz Primera 6f (418 mg).

Primer 6f - apsolutna stereohemija

Alternativnasinteza

U rastvor jedinjenja iz Pripreme 1 (5.0 g, 19.6 mmol) u metanolu (100 ml), pod azotom, dodato je jedinjenje iz Pripreme 41 (5.5 g, 33.5 mmol), a zatim i trietilamin (0.8 ml, 5.9 mmol). Posle mešanja od 20 min, dodat je natrijum cijanoborohidrid (1.8 g, 29.3 mmol) i reakciona smeša je zagrevana na 50°C 40 časova. Smeša je koncentrovanain vacuoi ostatak je rastvoren u dihlorometanu : 2% amonijaku u metanolu (4:1, 50 ml) i filtriran kroz čep od silicijum dioksida. Filtrat je koncentrovanin vacuoi ostatak je prečišćen pomoću automatizovane flash hromatografije (Biotage™ 65i kertridž, kondicioniran sa dihlorometanom : 2% amonijakom u metanolu uz eluiranje gradijentom dihlorometana : 2% amonijaka u metanolu [94:6 do 87:13]. Odgovarajuće frakcije su spojene i koncentrovane da bi se dobilo jedinjenje iz Primera 6a (2.14 g), kao par enantiomera.

Primer 6a

'H-NMR (CD3OD): 1.08-1.12 (3H), 4.63-4.66 (IH), 6.65-6.70 (2H), 6.92-7.00 (3H),7.02-7.06(IH), 7.19-7.22 (IH)

Primer 6b

'H-NMR (CD3OD): 1.38-1.42 (3H), 4.87-4.91 (IH), 6.72-6.77 (2H), 6.99-7.04 (2H), 7.07-7.12 (2H), 7.26-7.30 (IH)

Primer 6d

'H-NMR (CD3OD): 1.38-1.44 (3H), 2.01-2.18 (2H), 4.87-4.91 (IH), 6.72-6.77 (2H), 6.98- 7.04 (2H), 7.06-7.11 (2H), 7.25-7.29 (IH)

Primer 6f

'H-NMR (CD3OD): 1.38-1.41 (3H), 2.01-2.17 (2H), 4.88-4.92 (IH), 6.74-6.78 (2H), 6.99- 7.04 (2H), 7.06-7.10 (2H), 7.25-7.29 (IH)

Primer 7

6-{ f3-( 5- Fluoro- 2- hidroksifenil)- l- metilpropillamino}- 7- hidroksi- 4, 5, 6, 7- tetrahidroimidazo [ 4, 5, 1 - jk ] [ 1 1 benzazepin- 2 ( 1 H)- on

U rastvor jedinjenja iz Pripreme 1 (1.7 g, 6.6 mmol) u metanolu (34 ml) dodato je jedinjenje iz Pripreme 42 (1.2 g, 6.6 mmol), a zatim i trietilamin (0.3 ml, 2.0 mmol). Posle mešanja na 50°C 30 min, dodat je natrijum cijanoborohidrid (662 mg, 10.5 mmol) i reakciona smeša je zagrevana na 50°C 18 časova. Smeša je koncentrovanain vacuoi ostatak je rastvoren u metanolu:dihlorometanu (1:4) i prečišćena pomoću automatizovane flash hromatografije (Biotage™ 65i kertridž, kondicioniran sa dihlorometanom: 2% amonijakom u metanolu uz eluiranje gradijentom dihlorometana : 2%amonijaka u metanolu [96:4 do 85:15]. Odgovarajuće frakcije su spojene i koncentrovane da bi se dobilo jedinjenje iz Primera 7a (900 mg) kao par enantiomera. Vreme zadržavanja 13.23 min. Druge odgovarajuće frakcije su spojene i koncentrovane da bi se dobilo jedinjenje iz Primera 7b (1.07 g) kao par enantiomera. HPLC postupak A - vreme zadržavanja 13.89 min.

Primer7a

'H-NMR (CD3OD): 1.21-1.26 (3H), 2.52-2.64 (2H), 4.67-4.70 (IH), 6.60-6.71 (2H), 6.79-6.82 (IH), 6.98-7.06 (2H), 7.18-7.21 (IH)

Primer 7b

'H-NMR (CD3OD): 1.09-1.13 (3H), 1.70-1.85 (2H), 4.62-4.66 (IH), 6.60-6.66 (2H), 6.77-6.80 (IH), 6.95-7.05 (2H), 7.18-7.21 (IH)

Primer 8

7- Hidroksi- 6-{[ 3-( 2- hidroksi- 3- metoksifenil)- l- metilpropillamino}- 4, 5, 6, 7- tetrahidroimidazo [ 4, 5, 1 - ik \\ 11 benz azepin- 2 ( 1 H)- on

U rastvor jedinjenja iz Pripreme 1 (0.6 g, 2.4 mmol) u metanolu (10 ml) dodato je jedinjenje iz Pripreme 20 (500 mg, 2.6 mmol) u metanolu (5 ml), a zatim i trietilamin (99 ul, 0.7 mmol). Posle mešanja od 1 časa, dodat je natrijum cijanoborohidrid (372 mg, 5.2 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 18 časova. Reakciona smeša je ugašena sa vodom (1 ml), mešana 60 min i koncentrovanain vacuo.Ostatak je rastvoren u acetonitrilu : vodi (9:1, 4 ml) i prečišćen pomoću automatizovane preparativne tečne hromatografije (Gilson sistem, 250 x 50 mm Gemini Cl8(2) kolona), 120 ml/min, primenom gradijenta acetonitrila : 0.1% vodenog rastvora amonijaka (5:95): acetonitrila : 0.1% vodenog rastvora amonijaka (95:5) [100:0 do 75:25 od 0 do 32 min; 75:25 do 0:100 od 32 do 33 min; 0:100 od 33 do 36 min]. Odgovarajuće frakcije su spojene i koncentrovane da bi se dobilo jedinjenje iz Primera 8a (118 mg) kao par enantiomera. HPLC postupak A - vreme zadržavanja 12.99 min. Druge odgovarajuće frakcije su spojene i koncentrovane da bi se dobilo jedinjenje iz Primera 8b (150 mg) kao par enantiomera HPLC postupak A - vreme zadržavanja 13.46 min.

Primer 8a

'H-NMR (CD3OD): 1.12-1.16 (3H), 3.79-3.80 (3H), 4.58-4.61 (IH), 6.58-6.66 (2H), 6.70-6.73 (IH), 6.95-7.05 (2H), 7.16-7.19 (IH)

Primer 8b

'H-NMR (CD3OD): 1.09-1.12 (3H), 3.79-3.80 (3H), 4.63-4.66 (IH), 6.62-6.68 (2H), 6.70-6.73 (IH), 6.98-7.06 (2H), 7.19-7.21 (IH)

Primer 9

7- Hidroksi- 6- \ ( 1 - metil- 3- fenilpropil) aminol - 4, 5, 6, 7- tetrahidroimidazo [ 4, 5, 1 - jk ][ 1 ]

benzazepin- 2( lH)- on

Smeša jedinjenja iz Pripreme 1 (117 mg, 0.5 mmol), trietilamina (100 ul, 0.7 mmol) i jedinjenja iz Pripreme 112 (135 mg, 1.0 mmol) u metanolu (2 ml) je zagrevana na 80°C u mikrotalasnoj pećnici (300W) u trajanju od 40 min. Reakciona smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi, pre dodavanja natrijum borohidrida (120 mg, 3.2 mmol). Posle mešanja na sobnoj temperaturi u trajanju od 18 časova, smeša je razblažena sa metanolom (8 ml) i dodata je Amberlvst® 15 jono-izmenjivačka smola (4 g, pripremljena prema J. Org. Chem. 1998, 63, 3471-3473). Smeša je mućkana preko noći i rastvor je otfiltriran. Smola je isprana metanolom (3 x 20 ml) i tretirana amonijakom u metanolu (2N, 15 ml). Posle mućkanja od 2 časa, rastvor je otfiltriran i smola je isprana amonijakom u metanolu (2N, 2x15 ml). Kombinovane tečnosti preostale posle ispiranja od metanola/amonijaka su koncentrovanein vacuoi ostatak je ponovo rastvoren u metanolu (5 ml). Ovaj rastvor je filtriran i koncentrovanin vacuo.Ostatak je rastvoren u acetonitrilu : vodi (1:1, 1.2 ml) i prečišćen pomoću automatizovane preparativne tečne hromatografije (Gilson sistem, 150 mm x 19 mm XTERRA Cl8 5um kolona), 20 ml/min, primenom gradijenta acetonitrila : 0.1% vodenog rastvora amonijaka (1:9) : acetonitrila : 0.1 % vodenog rastvora amonijaka (9:1) [1:0 do 0:1 od 0-20 min; 0:1 od 20-25 min]. Odgovarajuće frakcije su spojene i koncentrovane da bi se dobilo jedinjenje iz Primera 9a (97 mg) kao smeša 4 diastereoizomera.

U rastvor jedinjenja iz Primera 9a (350 mg, 1.0 mmol) u metanolu (7 ml) ukapavanjem je dodavan hlorovodonik u dietil etru (1 M, 1.0 ml). Posle mešanja od 45 min, ukapavanjem je dodavan dietil etar (30 ml) i rastvor je ostavljen da odstoji preko noći. U smešu je dodat metanokdietil etar (1:4, 20 ml) i talog je sakupljen filtracijom. Dobijena čvrsta supstanca je isprana metanolom:dietil etrom (1:4, 3 x 15 ml) i dietil etrom (3 x 15 ml) i sušena u vakuumskoj peći na 50°C da bi se dobila hidrohloridna so, jedinjenje iz Primera 9b (183 mg).

Jedinjenje iz Primera 9a (3.0 g, 8.6 mmol) je rastvoreno u dihlorometanu : metanolu (9:1, 12 ml) i prečišćeno pomoću automatizovane flash hromatografije (Biotage™ 65i kertridž) uz eluiranje gradijentom dihlorometana : 2% amonijaka u metanolu [94:6 do 90:10]. Odgovarajuće frakcije su spojene i koncentrovane da bi se dobilo jedinjenje iz Primera 9c (0.8

g), kao par enantiomera.

U rastvor jedinjenja iz Primera 9c (2.5 g, 7.1 mmol) u metanolu (38 ml), na 0°C,

ukapavanjem je dodavan hlorovodonik u dietil etru (IM, 7.1 ml). Posle mešanja od 45 min, lagano je dodavan dietil etar (205 ml) i talog je sakupljen filtracijom. Dobijena čvrsta supstanca je isprana dietil etrom (3 x 200 ml) i sušena u vakuumskoj peći da bi se dobila hidrohloridna so, jedinjenje iz Primera 9d (2.6 g).

Jedinjenje iz Primera 9c (1.0 g, 2.9 mmol) je rastvoreno u etanolu (30 ml) i zagrevano da bi se povećala rastvorljivost. Enantiomeri su odvojeni pomoću automatizovane preparativne tečne hromatografije (Gilson sistem, 500 x 50 mm ID Chiralcel OD-H, 20 pm kolona) primenom etanola : heksana [15:85] kao pokretne faze. Odgovarajuće frakcije su spojene i koncentrovane da bi se dobilo jedinjenje iz Primera 9e (527 mg) kao pojedinačni enantiomer HPLC postupak F - vreme zadržavanja 12.43 min.

Primer 9b

'H-NMR (</6-DMSO): 1.00-1.05 (3H), 4.50-4.57 (IH), 6.80-6.95 (2H), 7.01-7.04 (IH), 7.10-7.15 (3H), 7.20-7.25 (2H)

Primer 9d

'H-NMR (CD3OD): 1.41-1.43 (3H), 2.69-2.85 (2H), 4.95-4.98 (IH), 7.02-7.04 (IH), 7.10-7.15 (IH), 7.19-7.21 (IH), 7.23-7.30 (5H)

Primer9e

'H-NMR (CD3OD): 1.10-1.13 (3H), 4.59-4.61 (IH), 6.98-7.05 (2H), 7.08-7.21 (6H)

Primer 10

6-{ r3-( 3. 5- diflttoro- 2- hidroksifeiiil)- l- metilpropillamino}- 7- hidroksi- 4, 5, 6, 7- tetrahidroimidazo [ 4. 5. 1 - jk ] [ 11 benzazepin- 2 ( 1 H)- on

U rastvor jedinjenja iz Pripreme 1 (2.0 g, 7.9 mmol) u metanolu (40 ml) dodato je jedinjenje iz Pripreme 48 (1.6 g, 7.9 mmol), a zatim i trietilamin (330 ul, 2.4 mmol). Posle mešanja od 25 min, dodat je natrijum cijanoborohidrid (744 mg, 11.8 mmol) i reakciona smeša je mešana na 50°C 80 časova. Smeša je koncentrovanain vacuoda bi se dobilo jedinjenje iz Primera 10a (4.8 g) kao smeša 4 diastereoizomera.

Rastvor jedinjenja iz Primera 10a (4.8 g, 11.8 mmol) u dihlorometanu : 2.5% amonijaku u metanolu (2:1, 45 ml) je prečišćen pomoću automatizovane flash hromatografije (Biotage™ 65i kertridž, kondicioniran sa dihlorometanom : 2.5% amonijakom u metanolu [98:2]) uz eluiranje gradijentom dihlorometana : 2.5% amoniojaka u metanolu [97:3 do 88:12]. Odgovarajuće frakcije su spojene i koncentrovane da bi se dobilo jedinjenje iz Primera 10b (1.1 g), kao par enantiomera HPLC postupak A - vreme zadržavanja 12.69 min.

Primer 10b

'H-NMR (CD3OD): 1.11-1.14 (3H), 1.74-1.80 (2H), 4.70-4.74 (IH), 6.63-6.71 (2H) 6.99-7.01 (IH), 7.04-7.08 (IH), 7.22-7.24 (IH)

Primer 11

6-{[ 3-( 4. 5- difluoro- 2- hidroksifenil)- l- metilpropillamino}- 7- hidroksi- 4, 5, 6, 7- tetrahidroimidazo [ 4, 5. 1 - jk \ [ 11 benz azepin- 2 ( 1 H)- on

U rastvor jedinjenja iz Pripreme 1 (2.7 g, 10.6 mmol) u metanolu (25 ml) dodato je jedinjenje iz Pripreme 18 (2.9 g, 11.7 mmol) u metanolu (25 ml). U suspenziju je dodat trietilamin (0.5 ml, 3.2 mmol) i smeša je mešana na 45°C 1 čas, pre dodavanja natrijum cijanoborohidrida (1.7 g, 26.6 mmol). Reakciona smeša je zagrevana na 45°C 5 dana i zatim ugašena dodavanjem vode (4 ml), limunske kiseline (2.0 g, 10.4 mmol) i zatim natrijum hidrogen karbonata (6.0 g). Smeša je koncentrovanain vacuoi ostatku je dodat metanol (100 ml) i silicijum dioksid. Suspenzija je koncentrovanain vacuoi smeša proizvoda/silicijum dioksida je eluirana sa dihlorometanom : 2.5% amonijakom u metanolu [4:1]. Odgovarajuće frakcije su spojene i koncentrovane i ostatak je prečišćen pomoću automatizovane flash hromatografije (Biotage™ 40M kertridž, kondicioniran sa dihlorometanom : 2.5% amonijakom u metanolu [96:4]) uz eluiranje gradijentom dihlorometana : 2.5% amonijaka u metanolu [96:4 do 91:9]. Odgovarajuće frakcije su spojene i koncentrovane i ostatak je rastvoren u acetonitrilu i dimetil sulfoksidu (1:1, 4 ml) i dalje prečišćen pomoću automatizovane preparativne tečne hromatografije (Gilson sistem, 250 mm x 50 mm Gemini Cl8(2) kolona, 20 ml/min) primenom gradijenta acetonitrila : 0.1% vodenog rastvora amonijaka (5:95) : acetonitrila : 0.1% vodenog rastvora amonijaka (95:5) [9:1 do 7:3 (u toku 10 min) zatim 7:3 do 5:95 (u toku 16 min)]. Odgovarajuće frakcije su spojene i koncentrovane da bi se dobilo jedinjenje iz Primera 11a (44 mg) kao par enantiomera. HPLC postupak A - vreme zadržavanja 13.6 min.

'H-NMR (CD3OD): 1.32-1.35 (3H), 1.98-2.05 (2H), 4.18-4.22 (IH), 6.59-6.64 (IH), 6.99-7.06 (2H), 7.09-7.12 (IH), 7.29-7.32 (IH)Sledeći Primeri su pripremljeni pomoću postupaka koji su slični onima koji su opisani u prethodnom tekstu za Primere 1-11:

Primer 12

6- {[ 3-( l, 3- benzodioksol- 5- il)- l- metilpropil| amino}- 7- hidroksi- 4, 5, 6. 7- tetrahidroimidazo [ 4, 5, 1 - jk ][ 11 benzazepin- 2 ( 1 HV on

'H-NMR (CD3OD): 1.08-1.20 (3H), 4.61-4.68 (IH), 5.82-5.90 (2H), 6.50-6.70 (3H), 6.98-7.10 (2H), 7.17-7.22 (IH)

Primer 13a

7- hidroksi- 6-{[ l- Metil- 3-( 2- metilfenil) propillamino}- 4, 5, 6, 7- tetrahidroimidazo [ 4, 5, 1-

ik ][ llbenzazepin- 2( lH)- on

'H-NMR (CD3OD): 1.17-1.22 (3H), 2.21-2.24 (3H), 3.80-4.00 (2 H), 4.65-4.70 (IH), 7.00-7.12 (6H), 7.18-7.21 (IH)

Primer 13b

7- hidroksi- 6-{[ l- Metil- 3-( 2- metilfeniI) propiUamino}- 4, 5, 6, 7- tetrahidro- imidazo[ 4, 5, l-/ Al

[ llbenzazepin- 2( lH)- on

'H-NMR (J6-DMSO): 1.00-1.09 (3H), 2.22-2.23 (3H)1 4.50-4.52 (IH), 6.81-6.83 (IH), 6.90-6.94 (IH), 7.01-7.11 (5H)

Primer 14a

6-[( l, 3- Dimetil- 3- fenilbutil) aminol- 7- hidroksi- 4, 5, 6, 7- tetrahidro- imidazo[ 4, 5, l-/ felHl

benzazepin- 2 ( 1 H)- on

'H-NMR (CD3OD): 0.99-1.05 (3H), 1.13-1.19 (6H), 4.69-4.73 (IH), 6.96-7.03 (5H), 7.04-7.08 (IH), 7.08-7.12 (2H)

Primer 14b

6- [( l, 3- Dimetil- 3- feniIbutil) aminol- 7- hidroksi- 4, 5, 6, 7- tetrahidro- imidazo[ 4, 5, l-/ A:l[ ll

benzazepin- 2 ( 1H)- on

'H-NMR (CD3OD): 0.89-0.95 (3H), 1.20-1.23 (3H), 1.35-1.40 (3H), 4.45-4.50 (IH), 6.80-6.85 (IH), 6.95-7.10 (5H), 7.20-7.26 (2H)

Primer 15

7- Hidroksi- 6-{ [ 3-( 4- hidroksi- 3, 5- dimetilfenil)- 1 - metilpropill amino}- 4, 5, 6, 7- tetrahidroimidazo [ 4, 5, 1 - jk ] \ 11 benzazepin- 2 ( 1 H)- on

'H-NMR (CD3OD): 1.09-1.15 (3H), 1.70-1.81 (2H), 2.15-2.17 (6H), 4.60-4.62 (IH), 6.70-6.73 (2H), 6.99-7.07 (2H), 7.18-7.20 (IH)

Primer 16

7- Hidroksi- 6-{ f3-( 4- izopropoksifenil)- l- metilpropillamino?- 4., 5. 6., 7- tetrahidroimidazo[ 4, 5. 1-/ A1[ llbenzazepin- 2( lH)- on

'H-NMR (CD3OD): 1.10-1.18 (3H), 1.25-1.29 (6H), 4.62-4.68 (IH), 6.75-6.81 (2H), 6.99-7.10 (4H), 7.19-7.22 (IH)

Primer 17

7- Hidroksi- 6-{[ 3-( 2- hidroksi- 3- metilfenil)- l- metilpropillamino|- 4, 5, 6, 7- tetrahidroimidazo [ 4. 5, 1 - jk ][ 11 benzazepin- 2 ( 1 H)- on

'H-NMR (CD3OD): 1.39-1.43 (3H), 2.16-2.19 (3H), 4.86-4.90 (IH), 6.67-6.72 (IH), 6.90- 6.96 (2H), 7.00-7.04 (IH), 7.06-7.12 (IH), 7.25-7.29 (IH)

Primer 18

7- Hidroksi- 6-( n- metil- 3-[ 4-( trifluorometil) feniIlpropil} amino)- 4. 5, 6, 7- tetrahidroimidazo [ 4, 5, 1 - jk ]fllbenzazepin- 2( l H)- on

'H-NMR (CD3OD): 1.15-1.17 (3H), 1.78-1.86 (2H), 4.62-4.64 (IH), 6.98-7.06 (2H), 7.18-7.21 (IH), 7.38-7.41 (2H), 7.55-7.59 (2H)

Primer 19a

6-{[ 3-( 5- Hloro- 2- hidroksifenil)- l- metilpropillamino}- 7- hidroksi- 4, 5, 6, 7- tetrahidroimidazo [ 4, 5, 1 - jk ] [ 11 benzazepin- 2( l H)- on

'H-NMR (CD3OD): 1.39-1.43 (3H), 2.61-2.80 (2H), 4.88-4.92 (IH), 6.70-6.73 (IH), 6.97-7.04 (2H), 7.09-7.12 (2H), 7.27-7.31 (IH)

Primer 19b

6-{[ 3-( 5- Hloro- 2- hidroksifenil)- l- metilpropillamino}- 7- hidroksi- 4, 5, 6, 7- tetrahidroimidazo [ 4, 5, l - jk ] [ 11 benzazepin- 2( l H)- on

'H-NMR (CD3OD): 1.15-1.19 (3H), 1.70-1.87 (2H), 4.63-4.67 (IH), 6.63-6.66 (IH), 6.91- 7.05 (4H), 7.15-7.18 (IH)

Primer 20

7- Hidroksi- 6-{[ 3-( 2- metoksifenil)- l- metilpropil| amino}- 4., 5, 6., 7- tetrahidro- imidazo[ 4, 5, l-/' fr] fl] benzazepin- 2( lH)- on

'H-NMR (CD3OD): 1.13-1.17 (3H), 3.73-3.75 (3H), 4.65-4.68 (IH), 6.78-6.87 (2H), 6.98- 7.15 (4H), 7.17-7.21 (IH)

Primer 21

7- Hidroksi- 6-{ f3-( 2- hidroksi- 5- metoksifenil)- l- metilpropil] amino}- 4. 5. 6, 7- tetrahidroimidazo [ 4, 5 d - ik ] [ 11 benzazepin- 2( l H)- on

'H-NMR (CD3OD): 1.16-1.19 (3H), 3.66-3.69 (3H), 4.69-4.74 (IH), 6.58-6.61 (IH), 6.63-6.66 (2H), 6.99-7.09 (2H), 7.22-7.24 (IH)

Primer 22

4- Hidroksi- 3- f3-{| 7- hidroksi- 2- okso- 1. 2, 4. 5. 6. 7- heksahidroimidazo[ 4, 5, l-/' A:l[ ll

benzazepin- 6- illamino} butii) benzonitril

'H-NMR (CD3OD): 1.15-1.19 (3H), 1.74-1.82 (2H), 4.71-4.75 (IH), 6.79-6.82 (IH), 6.99- 7.09 (2H), 7.25-7.28 (IH), 7.35-7.39 (IH), 7.42-7.44 (IH)

Primer 23

6- ll3-( 4- lfuorofenil)- l- metilpropillaminol- 7- hidroksi- 4, 5, 6, 7- tetrahidro- imidazo[ 4, 5, l-ik ] [ llbenzazepin- 2( lH)- on

'H-NMR (CD3OD): 1.08-1.13 (3H), 1.71-1.81 (2H)1 4.60-4.64 (IH), 6.88-6.99 (3H), 7.00-7.06 (IH), 7.12-7.19 (3H)

Primer 24

6-{[ 3-( 4- lfuoro- 2- hidroksifenil)- l- metilpropillamino}- 7- hidroksi- 4, 5, 6, 7- tetrahidroimidazo[ 4, 5, l-/ A1[ l] benzazepin- 2( lH)- on

'H-NMR (CD3OD): 1.09-1.12 (3H), 1.70-1.80 (2H), 4.65-4.70 (IH), 6.40-6.48 (2H), 6.99-7.11 (3H), 7.22-7.25 (IH)

Primer 25

6- { 13-( 3. 5- dihloro- 2- hidroksifenil)- 1 - metilpropill amino}- 7- hidroksi- 4, 5, 6, 7- tetrahidroimidazo [ 4, 5, l - ik ] [ 11 benzazepin- 2 ( 1 H)- on

'H-NMR (CD3OD): 1.09-1.12 (3H), 1.80-1.88 (2H), 4.80-4.83 (IH), 7.00-7.03 (2H), 7.04-7.12 (2H), 7.27-7.29 (IH)

Primer 26

6- {[ 3-( 4- hloro- 2- hidroksifeni])- l- metilpropil I amino)- 7- hidroksi- 4, 5, 6, 7- tetr ahidro-

imidazo [ 4, 5, 1 - jk ] [ 11 benzazepin- 2 ( 1 H)- on

'H-NMR (CD3OD): 1.12-1.17 (3H), 1.70-1.80 (2H), 4.63-4.66 (IH), 6.61-6.63 (IH), 6.77-6.79 (IH), 6.99-7.10 (3H), 7.20-7.22 (IH)

Primer 27

6-{[ 3-( 3- hIoro- 5- fluoro- 2- hidroksifenil)- l- metilpropillamino}- 7- hidroksi- 4, 5, 6, 7-tetr ahidro- imidazo [ 4, 5, l - jk ] [ 11 benzazepin- 2 ( 1 H)- on

'H-NMR (CD3OD): 1.09-1.12 (3H), 4.75-4.78 (IH), 6.80-6.82 (IH), 6.91-6.94 (IH), 7.00-7.03 (IH), 7.07-7.10 (IH), 7.25-7.30 (IH)

Primer 28a

6-{[ 3-( 3- lfuoro- 2- hidroksifenil)- l- metilpropillamino}- 7- hidroksi- 4, 5, 6, 7- tetrahidroimidazo [ 4, 5, 1 - jk ][ 11 benzazepin- 2 ( 1 H)- on

'H-NMR (CD3OD): 1.12-1.15 (3H), 1.74-1.81 (2H), 4.70-4.72 (IH), 6.63-6.66 (IH), 6.80-6.87 (2H), 6.99-7.10 (2H), 7.23-7.25 (IH)

Primer 28b

6-{ f3-( 3- lfuoro- 2- hidroksifenil)- l- metilpropinamino|- 7- hidroksi- 4, 5, 6, 7- tetrahidroimidazo [ 4, 5, 1 - jk ][ 11 benzazepin- 2 ( 1 H)- on

'H-NMR (CD3OD): 1.16-1.20 (3H), 1.70-1.80 (2H), 4.65-4.68 (IH), 6.62-6.66 (IH), 6.80-6.89 (2H), 6.99-7.08 (2H)1 7.18-7.21 (IH)

Primer 29

6-{ f3-( 2, 4- dihlorofenil)- l- metilpropillamino?- 7- hidroksi- 4, 5, 6, 7- tetrahidro- imidazo

[ 4. 5, l-/' A:1[ llbenzazepin- 2( lH)- on

'H-NMR (CD3OD): 1.12-1.15 (3H), 1.70-1.80 (2H), 4.61-4.63 (IH), 6.96-7.04 (2H), 7.16-7.20 (2H), 7.22-7.24 (IH), 7.36-7.38 (IH)

Primer 30

7- Hidroksi- 6-({ l- metiI- 3-| 3-( trifluorometil) fenillpropiUamino)- 4, 5, 6, 7- tetrahidroimidazo [ 4, 5, 1 - jk ] [ 11 benzazepin- 2 ( 1 H)- on

'H-NMR (CD3OD): 1.14-1.17 (3H), 1.78-1.87 (2H), 4.62-4.64 (IH), 6.99-7.09 (2H), 7.20-7.22 (IH), 7.41-7.50 (3H), 7.51-7.52 (IH)

Primer 31

7- Hidroksi- 6-({ 3-[ 2- hidroksi- 5-( trifluorometil) fenill- l- metilpropil?amino)- 4, 5, 6, 7-tetr ahidro- i midazo [ 4, 5, 1 - ik ] [ 11 benzazepin- 2 ( 1 H)- on

'H-NMR (CD3OD): 1.38-1.41 (3H), 2.00-2.10 (2H), 4.19-4.23 (IH), 6.88-6.91 (IH), 7.01-7.04 (IH), 7.10-7.14 (IH), 7.30-7.35 (2H), 7.40-7.44 (IH)

Primer 32

6- |[ 3-( 2- hIoro- 6- fluorofenil)- l- metilpropiIlaminol- 7- hidroksi- 4, 5. 6, 7- tetrahidro- imidazo

[ 4, 5, l-/ A:| fllbenzazepin- 2( lH)- on

'H-NMR (d6-DMSO): 1.00-1.06 (3H), 4.50-4.55 (IH), 6.81-6.85 (IH), 6.90-6.96 (IH), 7.01-7.05 (IH), 7.12-7.19 (IH), 7.20-7.26 (2H)

Primer33

N-[ 2-( 3-{| 7- Hidroksi- 2- okso- l, 2, 4, 5, 6, 7- heksahidroimidazo[ 4, 5, l-/' fcl[ llbenzazepin- 6-

ill aminolbutiDfenill metansulfonamid

'H-NMR (CD3OD): 1.10-1.13 (3H), 2.90-2.92 (3H), 4.90-4.92 (IH), 6.99-7.01 (IH), 7.06-7.08 (IH), 7.16-7.21 (2H), 7.25-7.34 (2H), 7.39-7.41 (IH)

Primer34

7- Hidroksi- 6-{[ 3-( 4- metoksifenil)- l- metiIpropillamino}- 4, 5, 6, 7- tetrahidroimidazo[ 4, 5, l-jk ] [ llbenzazepin- 2( lH)- on

'H-NMR (CD3OD): 1.07-1.15 (3H), 3.69-3.72 (3H), 4.59-4.64 (1H)1 6.71-6.77 (2H), 6.96-7.05 (4H), 7.12-7.17 (IH)

Primer 35

7- Hidroksi- 6-{[ 3-( 2- izopropoksifenin- l- metiIpropillamino}- 4, 5, 6, 7- tetrahidroimidazo[ 4, 5, l-/'^ l[ llbenzazepin- 2( lH)- on

'H-NMR (CD3OD): 1.10-1.14 (3H), 1.25-1.30 (6H), 4.50-4.52 (IH), 4.62-4.64 (IH), 6.75-6.79 (IH), 6.83-6.86 (IH), 7.00-7.11 (4H), 7.18-7.20 (IH)

Primer 36

6-( f3-( 3- lfuoro- 4- hidroksifenil)- l- metilpropil] amino}- 7- hidroksi- 4, 5, 6, 7- tetrahidroimidazof4, 5, l-/' A:l [ 1 | benzazepin- 2( lH)- on

'H-NMR (CD3OD): 1.15-1.18 (3H), 1.75-1.82 (2H), 4.63-4.65 (IH), 6.77-6.80 (2H), 6.85- 6.87 (IH), 7.00-7.02 (IH), 7.05-7.07 (IH), 7.20-7.22 (IH)

Primer 37

ć- lfS- fl. S- difluoro^- hidroksifenilVl- metilpropillaminol^- hidroksM. S. ćJ- tetrahidroimidazo[ 4, 5J-/ A:lHlbenzazepin- 2( lH)- on

'H-NMR (CD3OD): 1.20-1.22 (3H), 1.80-1.86 (2H), 4.73-4.75 (IH), 6.60-6.64 (IH), 6.79-6.82 (IH), 7.00-7.02 (IH), 7.05-7.07 (IH), 7.21-7.23 (IH)

Primer 38

6- { f3-( 2- lfuoro- 4- hidroksifenil)- l- metilpropillamino}- 7- hidroksi- 4, 5, 6, 7- tetrahidroimidazo [ 4, 5, 1-/^ 1 [ 11 benzazepin- 2( lH)- on

'H-NMR (CD3OD): 1.14-1.16 (3H), 1.75-1.81 (2H), 4.63-4.65 (IH), 6.78-6.80 (2H), 6.86- 6.88 (IH), 7.00-7.02 (IH), 7.03-7.05 (IH), 7.20-7.22 (IH)

Primer 39

7- Hidroksi- 6-( f3-( 3- hidroksifenil)- l- metilpropillamino}- 4, 5, 6, 7- tetrahidroimidazol4, 5. 1-/ A:l Ulbenzazepin- 2( lH)- on

'H-NMR (CD3OD): 1.10-1.13 (3H), 1.75-1.82 (2H), 4.62-4.64 (IH), 6.57-6.59 (IH), 6.71-6.74 (2H)1 6.98-7.05 (3H), 7.19-7.22 (IH)

Primer 40

6-{[ 3-( 2- Fluorofenil)- l- metilprop- 2- en- l- il] amino}- 7- hidroksi- 4, 5, 6, 7- tetrahidroimidazo[ 4, 5J-/' Aj[ llbenzazepin- 2nH)- on

U rastvor jedinjenja iz Pripreme 1 (535 mg, 2.1 mmol) u metanolu (10 ml) dodato je jedinjenje iz Pripreme 33 (378 mg, 2.3 mmol) u metanolu (5 ml), a zatim i trietilamin (88 ul, 0.6 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 čas, pre dodavanja natrijum cijanoborohidrida (329 mg, 5.2 mmol). Posle mešanja od 72 časa, dodat je natrijum borohidrid (40 mg, 1.1 mmol) i smeša je ugašena dodavanjem vode. Smeša je mešana dodatnih 1 čas i zatim je koncentrovanain vacuo.Ostatak je ekstrahovan sa etil acetatom (3x15 ml) i spojeni ekstrakti su sušeni (MgS04) i koncentrovaniin vacuo.Ostatak je rastvoren u dihlorometanu i prečišćen pomoću automatizovane flash hromatografije (Biotage™ 25M kertridž, kondicioniran sa dihlorometanom : 2.5% amonijakom u metanolu uz eluiranje gradijentom dihlorometana : 2.5% amonijaka u metanolu [96:4 do 93:7]. Odgovarajuće frakcije su spojene i koncentrovane i ostatak je rastvoren u acetonitrilu : vodi (9:1, 4 ml) i prečišćene pomoću automatizovane preparativne tečne hromatografije (Gilson sistem, 150 mm x 21.4 mm Gemini Cl8 5um kolona), 20 ml/min, primenom gradijenta acetonitrila : 0.1% vodenog rastvora amonijaka (5:95) : acetonitrila : 0.1% vodenog rastvora amonijaka (95:5) [30:70 od 0 do 32 min; 30:70 do 5:95 od 32 do 33 min; 5:95 od 33 do 36 min]. Odgovarajuće frakcije su spojene i koncentrovane da bi se dobilo jedinjenje iz Primera 40a (9 mg) kao par enantiomera HPLC postupak A - 14.14min. Druge odgovarajuće frakcije su spojene i koncentrovane da bi se dobilo jedinjenje iz Primera 40b (14 mg) kao par enantiomera. HPLC postupak A - vreme zadržavanja 14.41min.

Primer 40a

'H-NMR (CD3OD): 1.21-1.24 (3H), 4.62-4.66 (IH), 6.10-6.16 (IH), 6.62-6.69 (IH), 6.95-7.10 (4H), 7.15-7.21 (2H), 7.45-7.50(lH)

Primer 40b

'H-NMR (CD3OD): 1.19-1.23 (3H), 4.73-4.77 (IH), 6.20-6.28 (IH), 6.70-6.76 (1H)16.96-7.10 (4H), 7.18-7.22 (2H), 7.45-7.50 (IH)

Slično su pripremljeni:

Primer 41

7- Hidroksi- 6-{ f3-( 3- hidroksifenil)- l- metilprop- 2- en- l- illamino}- 4., 5. 6. 7- tetrahidroimidazo [ 4, 5, 1 - jk ] [ 11 benzazepin- 2 ( 1 H)- on

'H-NMR (CD3OD): 1.20-1.30 (3H), 4.65-4.76 (IH), 5.95-6.10 (IH), 6.40-6.50 (IH), 6.60-6.70 (IH), 6.80-6.90 (2H), 7.00-7.15 (3H), 7.20-7.26 (IH)

Primer 42

N-( 2-[ 3-{[ 7- Hidroksi- 2- okso- l, 2, 4, 5, 6, 7- heksahidroimidazo[ 4, 5J-/ AlHlbenzazepin- 6-

illaminolbut- l- en- l- illfenil} metansulfonamid

'H-NMR (CD3OD): 1.24-1.28 (3H), 2.90-2.92 (3H), 4.66-4.68 (IH), 6.03-6.09 (IH), 6.97-7.05 (3H), 7.20-7.26 (3H), 7.30-7.32 (IH), 7.61-7.63 (IH)

Primer 43

7- Hidroksi- 6-{ [ 3-( 3- hidroksifenii)- l- metilpropil1 aimno}- 4, 5, 6, 7- tetrahidroimidazo [ 4, 5, 1-

jk ][ llbenzazepin- 2( lH)- on

Smeša jedinjenja iz Primera 41 (15 mg, 40.2 umol) i paladijuma (10% na uglju, 4 mg) u metanolu (2 ml) je hidrogenisana (60 psi) 1 čas. Reakciona smeša je filtrirana kroz Celite® i filtrat je koncentrovanin vacuoda bi se dobilo jedinjenje iz Primera 43 (15 mg) kao smeša 4 diastereoizomera.

Primer 43

'H-NMR (CD3OD): 1.10-1.20 (3H), 4.60-4.70 (IH), 6.58-6.70 (3H), 6.95-7.10 (3H), 7.15-7.22 (IH)

Primer 44

7- Hidroksi- 6-({ 3-[ 3-( hidroksimetil) fenil1- l- metilpropil} aminoV4. 5, 6, 7- tetrahidroimida2Q

f 4, 5, 1 - jk ] \ 11 benzazepin- 2 ( 1 H)- on

Smeša jedinjenja iz Pripreme 1 (100 mg, 0.4 mmol), trietilamina (0.1 ml, 0.6 mmol) i jedinjenja iz Pripreme 34 (138 mg, 0.8 mmol) u metanolu (3 ml) je mešana na sobnoj temperaturi 18 časova. Natrijum borohidrid (44 mg, 1.2 mmol) je zatim dodat i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 časa. Smeša je razblažena metanolom (8 ml) i dodata je Amberlvst® 15 jono- izmenjivačka smola (3.5 g, pripremljena prema J. Org. Chem. 1998, 63, 3471-3473). Smeša je mućkana preko noći i rastvor je otfiltriran. Smola je isprana metanolom (100 ml) i tretirana sa amonijakom u metanolu (2N, 5 ml). Posle mućkanja od 2 časa, rastvor je otfiltriran i smola je isprana amonijakom u metanolu (2N, 2x5 ml). Kombinovane tečnosti preostale posle ispiranja od metanola/amonijaka su koncentrovanein vacuoi ostatak je rastvoren u acetonitrilu : vodi (1:1, 1.5 ml) i prečišćen pomoću automatizovane preparativne tečne hromatografije (Gilson sistem, 150 mm x 21.4 mm Gemini 5 pm kolona, 20 ml/min) primenom gradijenta 0.1% vodenog rastvora amonijaka : acetonitrila (9:1) : 0.1%> vodenog rastvora amonijaka : acetonitrila (1 :9) [1:0 do 0:1 od 0-20 min; 0:1 od 20-25 min]. Odgovarajuće frakcije su spojene i koncentrovane da bi se dobio nezasićeni intermedijer jedinjenja iz naslova (14 mg).

Smeša nezasićenog intermedijera jedinjenja iz naslova (14 mg, 0.04 mmol) i platina (IV) oksida (1 mg) u vodi (0.5 ml) i izopropil alkoholu (0.5 ml) je mućkana pod vodonikom (60 psi) u trajanju od 30 min. Reakciona smeša je filtrirana kroz Arbocel®, ispiranjem sa izopropil alkoholom (0.5 ml), i filtrat je koncentrovanin vacuoda bi se dobilo jedinjenje iz Primera 44 (10 mg).

Primer 44

'H-NMR (CD3OD): 1.10-1.20 (3H), 4.50-4.60 (2H), 4.63-4.66 (IH), 6.90-7.10 (3H), 7.11-7.25 (3H)

Primer 45

6- {[ 3- ( 4- aminofenil)- l- metilpropill amino} - 7- hidroksi- 4, 5, 6, 7- tetrahidr oimidazo [ 4, 5, 1 -

/ A1[ llbenzazepin- 2( lH)- on

Rastvor jedinjenja iz Pripreme 67 (500 mg, 1.3 mmol) u metanolu (5 ml) je propuštan kroz H-Cube hidrogenator (8 ml/min, 1 atm, 55°C) primenom paladijumskog katalizatora (10% na uglju). Rastvor je koncentrovanin vacuoi ostatak je rastvoren u acetonitrilu (2 ml) i prečišćen pomoću automatizovane preparativne tečne hromatografije (Gilson sistem, 150 mm x 21 mm Gemini Cl8 5 pm kolona, 25 ml/min) primenom gradijenta 1% vodenog rastvora amonijaka : acetonitrila [5:95 do 40:60 (od 0 do 6 min) do 98:2 (od 10 do 10.5 min)]. Odgovarajuće frakcije su spojene i koncentrovane da bi se dobilo jedinjenje iz Primera 45 (4 mg) kao pojedinačni enantiomer.

Primer 45

'H-NMR (</6-DMSO): 0.97-1.00 (3H), 2.61-2.65 (IH), 2.98-3.01 (IH), 4.77-4.79 (IH), 6.42-6.45 (2H), 6.79-6.82 (2H), 6.82-6.84 (IH), 6.90-6.92 (IH), 7.03-7.05 (IH)

HPLC Postupak A - vreme zadržavanja 11.80 min

Slično je pripremljen:

Primer 46

6-{ f3- f3- aminofenil)- l- metilpropillamino}- 7- hidroksi- 4, 5, 6. 7- tetrahidroimidazo[ 4, 5, l-/' A]

f 11 benzazepin- 2( l H)- on

HPLC Postupak A - vreme zadržavanja 11.98 min

Primer 47

6-{[ 3-( 3. 5- Dibromo- 2- hidroksifenil)- l- metiIpropillamino}- 7- hidroksi- 4, 5<6, 7- tetrahidroimidazo [ 4, 5, 1 - jk ] [ 11 benzazepin- 2 ( 1 H)- on

U rastvor jedinjenja iz Pripreme 69 (2.1 g, 5.7 mmol) u N,N-dimetilformamidu (10 ml) i dihlorometanu (40 ml) ukapavanjem je dodavano jedinjenje iz Pripreme 148 (3.6 g, 17.2 mmol) u N,N-dimetilformamidu (20 ml). Reakciona smeša je mešana 1.5 čas, pre dodavanja dihlorometana (100 ml) i zasićenog vodenog rastvora natrijum hidrogen karbonata (10 ml). Posle mešanja od 10 min, rastvor je podešen do pH 7 dodavanjem čvrste limunske kiseline i dodat je vodeni rastvor natrijum tiosulfata (50 ml). Rastvor je koncentrovanin vacuoi ostatku je dodat metanol (150 ml) i silicijum dioksid (50 g). Suspenzija je koncentrovanain vacuoi mešavina silicijum dioksida/proizvoda je propuštana kroz silikonski čep, eluiranjem sa dihlorometanom : 2.5% amonijakom u metanolu [4:1]. Filtrat je koncentrovanin vacuoi ostatak je triturisan sa dihlorometanom (50 ml). Ostatku je dodat metanol (50 ml) i silicijum dioksid (10 g) i suspenzija je koncentrovanain vacuo.Mešavina proizvoda/silicijum dioksida je prečišćena pomoću automatizovane flash hromatografije (Biotage™, 65i silicijum dioksid kertridž) uz eluiranje sa gradijentom dihlorometana : 2.5% amonijaka u metanolu [96:4 do 90:10]. Odgovarajuće frakcije su spojene i koncentrovane da bi se dobilo jedinjenje iz Primera 48 (300 mg) kao par enantiomera. HPLC postupak A - vreme zadržavanja 12.8 min 'H-NMR (</6-DMSO): 0.99-1.02 (3H), 4.64-4.68 (IH), 6.85-6.87 (IH), 6.92-6.94 (IH), 7.15-7.17 (IH), 7.20-7.22 (IH), 7.42-7.43 (IH)

Primer 48

Hidrohloridna so 7- hidroksi- 6-|[ 3-( 2- hidroksifenil)- l- metilpropillamino}- 4, 5, 6. 7-tetrahidroimidazo [ 4, 5, 1-/^ 1 [ 11 benzazepin- 2( l H)- on

U smešu jedinjenja iz Pripreme 9 (7.2 g, 28.2 mmol) i trietilamina (1.2 ml, 8.5 mmol) u metanolu (40 ml) dodato je jedinjenje iz Pripreme 41 (5.6 g, 33.8 mmol) a zatim i natrijum cijanoborohidrid (2.7 g, 42.3 mmol). Reakciona smeša je zagrevana na 50°C 18 časova, pre dodavanja vode (3 ml), limunske kiseline (3.0 g) i natrijum hidrogen karbonata (3.0 g). Posle mešanja od 30 min, rastvor je koncentrovanin vacuoi ostatku je dodat metanol (250 ml) i silicijum dioksid. Suspenzija je koncentrovanain vacuoi mešavina silicijum dioksida/proizvoda je propuštana kroz čep od silicijum dioksida, eluiranjem sa dihlorometanom : 2.5% amonijakom u metanolu [4:1]. Filtrat je koncentrovanin vacuoi prečišćen pomoću automatizovane flash hromatografije (Biotage™, 65M silicijum dioskid kertridž) uz eluiranje gradijentom dihlorometana : 2.5% amonijaka u metanolu [95:5 do 93:7]. Odgovarajuće frakcije su spojene i koncentrovane i ostatak je rastvoren u acetonitrilu (4 ml) i prečišćen pomoću automatizovane peparativne tečne hromatografije (Gilson sistem, 250 mm x 50 mm Gemini Cl8 10 pm kolona, 120 ml/min) primenom gradijenta acetonitrila : 0.1 % vodenog rastvora amonijaka (5:95) : acetonitrila : 0.1% vodenog rastvora amonijaka (95:5)

[90:10 do 50:50 (od 3 do 10 min) do 40:60 (od 18 do 20 min) do 5:95 (od 20 do 21 min)]. Odgovarajuće frakcije su spojene i koncentrovane da bi se dobila slobodna baza jedinjenja iz Primera 48 (1.1 g) kao pojedinačni enantiomer. U rastvor slobodne baze jedinjenja iz Primera 48 (419 mg, 1.1 mmol) u metanolu (6 ml), na 0°C, ukapavanjem je dodavan hlorovodonik u dietil etru (IM, 1.30 ml). Posle mešanja od 1.5 časa, dodat je dietil etar (34 ml) i talog je sakupljen filtracijom. Dobijena čvrsta supstanca je isprana dietil etrom (2 x 40 ml) i sušena u vakuumskoj peći na 50°C da bi se dobila hidrohloridna so, jedinjenje iz Primera 48 (418 mg).

HPLC postupak A - vreme zadržavanja 13.1 min

Primer 48

'H-NMR (CD3OD): 1.38-1.41 (3H), 2.01-2.17 (2H), 4.88-4.92 (IH), 6.74-6.78 (2H), 6.99-7.04 (2H), 7.06-7.10 (2H), 7.25-7.29 (IH)

Primer 49

6- U3-( 3, 5- Dibromo- 2- hidroksifenil)- l- metilpropillamino}- 7- hidroksi- 4, 5., 6. 7- tetrahidroimidazo[ 4, 5, 1 - ik \[ 11benzazepin- 2 ( 1 H)- on

U smešu jedinjenja iz Pripreme 9 (2.5 g, 9.8 mmol) i trietilamina (0.4 ml, 2.9 mmol) u metanolu (15 ml) dodato je jedinjenje iz Pripreme 70 (3.7 g, 11.0 mmol), a zatim i natrijum cijanoborohidrid (0.9 g, 14.7 mmol). Reakciona smeša je zagrevana na 50°C 18 časova, hlađena i ugašena sa limunskom kiselinom. Smeša jc podešena do pH 7 dodavanjem natrijum hidrogen karbonata i koncentrovanain vacuo.Ostatak je prethodno apsorbovan na silicijum dioksid i propuštan kroz čep od silicijum dioksida, eluiranjem sa dihlorometanom : 2.5% amonijakom u metanolu [4:1]. Filtrat je koncentrovanin vacuoi prečišćen pomoću automatizovane flash hromatografije (Biotage™, 65i silicijum dioksid kertridž) uz eluiranje sa gradijentom dihlorometana : 2.5% amonijaka u metanolu [97:3 do 94:6]. Odgovarajuće frakcije su spojene i koncentrovane da bi se dobilo jedinjenje iz Primera 49 (765 mg) kao pojedinačni enantiomer. HPLC postupak A - vreme zadržavanja 12.70 min.

Primer 49

'H-NMR (Jtf-DMSO): 0.97-1.00 (3H), 4.68-4.70 (IH), 6.85-6.87 (IH), 6.94-6.97 (IH), 7.17-7.19 (IH), 7.20-7.22 (IH), 7.40-7.41 (IH)

Primer 50

6-{[ 3-( 2- Hloro- 2- hidroksifenil)- l- metilpropil| amino}- 7- hidroksi- 4., 5, 6, 7- tetrahidroimidazo [ 4, 5, 1 - jk ] [ 1 ] benzazepin- 2 ( 1 H)- on

U smcšu jedinjenja iz Pripreme 9 (300 mg, 1.2 mmol) i jedinjenja iz Pripreme 49 (280 mg, 1.4 mmol) u metanolu (5 ml), pod azotom, dodat je trietilamin (0.05 ml, 0.4 mmol). Posle mešanja od 20 min, dodat je natrijum cijanoborohidrid (111 mg, 1.8 mmol) i reakciona smeša je zagrevana na 60°C, pod azotom, u trajanju od 18 časova. Posle hlađenja, dodata je limunska kiselina (500 mg) i smeša je zagrevana na 60°C 3 časa. U smešu je dodata voda (0.2 ml), a zatim natrijum hirogen karbonat u višku i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 18 časova. Smeša je koncentrovanain vacuoi ostatak je prečišćen pomoću automatizovane flash hromatografije (Biotage™, 40+M silicijum dioksid kertridž) uz eluiranje gradijentom dihlorometana : 2.5% amonijaka u metanolu [96:4 do 89:11]. Odgovarajuće frakcije su spojene i koncentrovane i dalje prečišćene pomoću automatizovane preparativne tečne hromatografije (Gilson sistem, 150 mm x 21.4 mm Gemini Cl8 5 pm kolona, 20 ml/min) primenom gradijenta acetonitrila : 0.1 % vodenog rastvora amonijaka (5:95) : acetonitrila : 0.1%) vodenog rastvora amonijaka (95:5) [90:10 do 78:22 (od 2 do 8 min) do 50:50 (od 15 do 20 min) do 5:95 (od 21 do 22 min)]. Odgovarajuće frakcije su spojene i koncentrovane da bi se dobilo jedinjenje iz Primera 50 (61 mg) kao pojedinačni enantiomer. HPLC postupak A - vreme zadržavanja 11.51 min.

Primer 50

'H-NMR (CD3OD): 1.26-1.28 (3H), 1.78-1.85 (2H), 4.65-4.67 (IH), 6.73-6.76 (2H), 6.98-7.03 (2H), 7.04-7.07 (IH), 7.19-7.21 (IH)

Primer 51

2. 2. 2- Trilfuoro- N-{ 2-[ 3- U7- hidroksi- 2- okso- 1. 2. 4. 5, 6J- heksahidroiimdazo[ 4. 5J-/ A:Hll

benzazepin- 6- ill amino} butill fenil} acetamid

U smešu jedinjenja iz Pripreme 9 (247 mg, 1.0 mmol) i jedinjenja iz Pripreme 71 (250 mg, 1.0 mmol) u metanolu (8 ml), pod azotom, dodat je trietilamin (0.04 ml, 0.4 mmol). Posle mešanja od 20 min, dodat je natrijum cijanoborohidrid (91 mg, 1.5 mmol) i reakciona smeša je zagrevana na 60°C pod azotom u trajanju od 18 časova. Posle hlađenja, dodata je limunska kiselina (500 mg) i smeša je zagrevana na 60°C 3 časa. U smešu je dodata voda (0.2 ml), a zatim i natrijum hidrogen karbonat u višku i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 18 časova. Smeša je koncentrovanain vacuoi ostatak je prethodno apsorbovan na silicijum dioksid (10 g) i propuštan kroz čep od silicijum dioksida (10 g), eluiranjem sa dihlorometanom : 2.5% amonijakom u metanolu [4:1]. Filtrat je koncentrovanin vacuoi ostatak je rastvoren u acetonitrilu : vodi (9:1, 4 ml) i prečišćen pomoću automatizovane preparativne tečne hromatografije (Gilson sistem, 150 mm x 21.4 mm Gemini Cl8 5 pm kolona, 20 ml/min) primenom gradijenta acetonitrila : 0.1% vodenog rastvora amonijaka (5:95) : acetonitrila : 0.1%) vodenog rastvora amonijaka (95:5) [90:10 do 80:20 (od 2 do 15 min) do 50:50 (od 24 do 26 min) do 5:95 (od 26 do 28 min)]. Odgovarajuće frakcije su spojene i koncentrovane da bi se dobilo jedinjenje iz Primera 51 (61 mg) kao pojedinačni enantiomer. HPLC postupak A - vreme zadržavanja 12.72 min.

Primer 51

'H-NMR (CD3OD): 1.15-1.17 (3H), 2.57-2.60 (2H), 4.64-4.66 (IH), 6.59-6.61 (IH), 6.67-6.69 (IH), 6.91-6.97 (2H), 6.99-7.01 (IH), 7.05-7.07 (IH), 7.20-7.22 (IH)

Primer 52

4- 13- 1 [ 7- hidroksi- 2- okso- 1. 2. 4, 5, 6, 7- heksahidroimidazo| 4, 5. 1 - jk ] [ llbenzazepin- 6-

illamino} butill- N-( 2, 2, 2- trifluoroetil) benzamid

U smešu jedinjenja iz Pripreme 9 (293 mg, 1.1 mmol) i trietilamina (0.05 ml, 0.4 mmol) u metanolu (15 ml) dodato je jedinjenje iz Pripreme 89 (172 mg, 0.6 mmol), a zatim i natrijum cijanoborohidrid (108 mg, 1.6 mmol) i reakciona smeša je zagrevana na 50°C 18 časova. Posle hlađenja, smeša je ugašena dodavanjem vode (3 ml) i dodata je limunska kiselina, a zatim i natrijum hidrogen karbonat u višku. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 30 min i zatim propuštana kroz čep od silicijum dioksida, eluiranjem sa dihlorometanom : 2.5% amonijakom u metanolu [3:1]. Filtrat je koncentrovanin vacuoi ostatak je rastvoren u acetonitrilu : vodi (9:1, 6 ml) i prečišćen pomoću automatizovane preparativne tečne hromatografije (Gilson sistem, 250 mm x 50 mm Gemini Cl8 10 pm kolona, 120 ml/min) primenom gradijenta acetonitrila : 0.1% vodenog rastvora amonijaka (5:95) : acetonitrila : 0.1% vodenog rastvora amonijaka (95:5) [90:10 do 65:35 (od 2 do 5 min) do 50:50 (od 11 do 12 min) do 5:95 (od 14 do 15 min)]. Odgovarajuće frakcije su spojene i koncentrovane da bi se dobilo jedinjenje iz Primera 52 (120 mg) kao pojedinačni enantiomer. HPLC postupak A - vreme zadržavanja 13.47 min

Primer 52

1 H-NMR (CD3OD): 1.16-1.19 (3H), 2.75-2.79 (2H), 4.04-4.10 (2H), 4.63-4.65 (IH), 6.98-7.00 (IH), 7.01-7.03 (IH), 7.19-7.21 (IH), 7.30-7.33 (2H), 7.75-7.77 (2H)

Primer 53

3-[[ 3-{[ 7- hidroksi- 2- okso- l, 2, 4, 5. 6, 7- heksahidroimidazo[ 4. 5J-/^ l[ llbenzazepin- 6-

illaminolbutillbenzoeva kiselina

U smešu jedinjenja iz Pripreme 9 (277 mg, 1.1 mmol) i trietilamina (0.05 ml, 0.3 mmol) u metanolu (15 ml) dodato je jedinjenje iz Pripreme 51 (250 mg, 1.3 mmol), a zatim i natrijum cijanoborohidrid (102 mg, 1.6 mmol) i reakciona smeša je zagrevana na 50°C 18 časova. Posle hlađenja, smeša je ugašena dodavanjem vode (3 ml) i dodata je limunska kiselina, a zatim i natrijum hidrogen karbonat u višku. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 30 min i zatim propuštana kroz čep od silicijum dioksida, eluiranjem sa dihlorometanom : 2.5% amonijakom u metanolu [3:1]. Filtrat je koncentrovanin vacuoi ostatak je rastvoren u acetonitrilu : vodi (9:1, 6 ml) i prečišćen pomoću automatizovane preparativne tečne hromatografije (Gilson sistem, 150 mm x 21 mm Gemini Cl8 5 pm kolona, 25 ml/min) primenom gradijenta 0.1%) vodenog rastvora amonijaka : acetonitrila [5:95 do 20:80 (od 0 do 6 min) do 98:2 (od 8 do 8.5 min)]. Odgovarajuće frakcije su spojene i koncentrovane da bi se dobilo jedinjenje iz Primera 53 (72 mg) kao pojedinačni enantiomer. HPLC postupak A - vreme zadržavanja 8.11 min.

Primer 53

'H-NMR (CD3OD): 1.38-1.40 (3H), 4.90-4.92 (2H), 7.00-7.02 (IH), 7.08-7.11 (IH), 7.27-7.33 (3H), 7.78-7.80 (IH), 7.84-7.86 (IH)

Primer 54

6-{[ 3-( 4, 5- Difluoro- 2- hidroksifenil)- l- metilpropillamino}- 7- hidroksi- 4, 5, 6, 7- tetrahidroimidazo[ 4, 5, l-/ A1 [ 1] benzazepin- 2( l H)- on

U smešu jedinjenja iz Pripreme 9 (445 mg, 1.7 mmol) i jedinjenja iz Pripreme 52 (418 mg, 2.1 mmol) u metanolu (5 ml), pod azotom, dodat je trietilamin (0.07 ml, 0.5 mmol). Posle mešanja od 20 min, dodat je natrijum cijanoborohidrid (164 mg, 2.6 mmol) i reakcija smeša je zagrevana na 60°C pod azotom 18 časova. Posle hlađenja, dodata je limunska kiselina (500 mg) i smeša je zagrevana na 60°C 3 časa. U smešu je dodata voda (0.2 ml), a zatim i natrijum hidrogen karbonat u višku i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 18 časova. Smeša je koncentrovanain vacuoi ostatak je prethodno apsorbovan na silicijum dioksid (10 g) i propuštan kroz čep od silicijum dioksida (10 g), eluiranjem sa dihlorometanom : 2.5% amonijakom u metanolu [4:1]. Filtrat je koncentrovanin vacuoi ostatak je prečišćen pomoću automatizovane flash hromatografije (Biotage™, 40+M silicijum dioksid kertridž) eluiranjem sa gradijentom dihlorometana : 2.5%> amonijaka u metanolu [96:4 do 89:11]. Odgovarajuće frakcije su spojene i koncentrovane da bi se dobilo jedinjenje iz Primera 54 (69 mg) kao pojedinačni enantiomer. HPLC postupak A - vreme zadržavanja 14.49 min

Primer 54

'H-NMR (CD3OD): 1.15-1.17 (3H), 1.70-1.76 (2H), 4.65-4.67 (IH), 6.58-6.60 (IH), 6.93-6.99 (2H), 7.02-7.04 (IH), 7.22-7.24 (IH)

Sledeća jedinjenja su pripremljena pomoću postupaka sličnih onima koji su korišćeni za Primere 48-54:

Primer 55

6-{[ 3-( 2. 6- DihIoro- 3- hidroksifenil)- l- metilpropillamino}- 7- hidroksi- 4. 5. 6. 7- tetrahidroimidazo [ 4, 5, 1 - jk ] [ 11 benzazepin- 2 ( 1 H)- on

'H-NMR (CD3OD): 1.18-1.20 (3H), 4.67-4.69 (IH), 6.74-6.76 (IH), 6.99-7.01 (IH), 7.03-7.05 (IH), 7.08-7.10 (IH), 7.20-7.22 (IH)

HPLC postupak A - vreme zadržavanja 11.28 min

Primer 56

N-{ 2-[ 3-{[ 7- hidroksi- 2- okso- l, 2, 4, 5, 6, 7- heksahidroimidazo[ 4, 5, l-/ fel 11 | benzazepin- 6-

il I amino} butil| feniUetansulfonamid

Eksperimentalno MH<+>459.2; očekivano 459.2

'H-NMR (CD3OD): 1.10-1.12 (3H), 1.28-1.31 (3H), 3.05-3.11 (2H), 4.15-4.19 (IH), 6.98- 7.00 (IH), 7.06-7.08 (IH), 7.12-7.18 (2H), 7.24-7.26 (IH), 7.30-7.32 (IH), 7.38-7.40

(IH)

HPLC postupak A - vreme zadržavanja 12.77 min

Primer 57

2. 2. 2- Trifluoro- N-{ 3- f 3- {[ 7- hidroksi- 2- okso- l , 2. 4. 5, 6, 7- heksahidroiinidazo[ 4, 5, 1 - jk ] [ 11

benzazepin- 6- il] amino} butill fenil} acetamid

HPLC postupak A - vreme zadržavanja 12.19 min

Primer 58

ć- HS- fS- FIuoro^- hidroksifeniD- l- metilpropillaminol^- hidroksM. S. ć^- tetrahidroimidazo [ 4, 5, 1 - jk ]f 11 benzazepin- 2 ( 1 H)- on

'H-NMR (CD3OD): 1.40-1.42 (3H), 2.05-2.1 1 (2H), 4.95-4.97 (IH), 6.83-6.87 (2H), 6.97-7.00 (IH), 7.03-7.05 (IH), 7.10-7.13 (IH), 7.30-7.32 (IH)

Primer 59

2. 2. 2- Trifluoro- N-{ 4-[ r3- l[ 7- hidroksi- 2- okso- l, 2. 4, 5. 6, 7- heksahidroimidazo[ 4. 5, l-/ fel[ ll

benzazepin- 6- il I amino} butill fenil} acetamid

'H-NMR (CD3OD): 1.09-1.12 (3H), 1.70-1.80 (2H), 4.61-4.63 (IH), 6.61-6.64 (2H), 6.88-6.91 (2H), 6.99-7.01 (IH), 7.03-7.05 (IH), 7.18-7.20 (IH)

HPLC postupak A - vreme zadržavanja 11.90 min

Primer60

7- Hidroksi- 6-({ 3-[ 4- hidroksi- 3-( trifluorometil) fenill- l- metilpropil} amino)- 4, 5. 6. 7-tetrahidroimidazo [ 4, 5, 1-/ A1[ 1] benzazepin- 2 ( 1 H)- on

'H-NMR (CD3OD): 1.14-1.16 (3H), 1.76-1.84 (2H), 4.64-4.66 (IH), 6.80-6.82 (IH), 6.99- 7.01 (IH), 7.02-7.04 (IH), 7.20-7.23 (2H), 7.29-7.31 (IH)

HPLC postupak A - vreme zadržavanja 12.50 min

Primer 61

N-{ 3- f3-{ f7- hidroksi- 2- okso- l, 2, 4, 5, 6, 7- heksahidroiinidazo[ 4, 5, l-/ Alll| benzazepin- 6-

ill amino} butillfenillpropanamid

'H-NMR (CD3OD): 1.10-1.12 (3H), 1.17-1.20 (3H), 2.36-2.40 (2H), 4.62-4.64 (IH), 6.89-6.91 (IH), 6.99-7.01 (IH), 7.02-7.05 (IH), 7.17-7.20 (2H), 7.30-7.32 (IH), 7.40-7.42

(IH)

HPLC postupak A - vreme zadržavanja 12.67 min

Primer 62

3- f3- lf7- hidroksi- 2- okso- l, 2, 4. 5, 6, 7- heksahidroimidazo[ 4, 5, l-/' A:Ullbenzazepin- 6-

illamino} butill- N- metilbenzamid

'H-NMR (CD3OD): 1.16-1.18 (3H), 2.90-2.91 (3H), 4.63-4.65 (IH), 6.98-7.01 (IH), 7.03- 7.06 (IH), 7.18-7.20 (IH), 7.32-7.37 (2H), 7.38-7.40 (IH), 7.65-7.67 (IH)

HPLC postupak A - vreme zadržavanja 11.40 min

Primer 63

N- j2-[ 3-|[ 7- hidroksi- 2- okso- l, 2, 4, 5, 6, 7- heksahidroimidazo[ 4, 5J-/ A:| ll| benzazepin- 6-

ill amino} butill fenil} acetamid

'H-NMR (CD3OD): 1.11-1.14 (3H), 2.07-2.09 (3H), 4.62-4.64 (IH), 6.99-7.01 (IH), 7.04- 7.07 (IH), 7.15-7.22 (3H), 7.22-7.27 (2H)

HPLC postupak A - vreme zadržavanja 11.46 min

Primer 64

N- Ciklopropil- 4-[ 3-{[ 7- hidroksi- 2- okso- l, 2, 4, 5., 6, 7- heksahidroimidazof4. 5, l-/'^ l[ ll

benzazepin- 6- ill amino} butil] benzamid

'H-NMR (J6-DMSO): 0.54-0.59 (2H), 0.62-0.66 (2H), 0.98-1.02 (3H), 3.00-3.03 (IH), 4.47-4.50 (IH), 6.81-6.83 (IH), 6.89-6.92 (IH), 7.01-7.04 (IH), 7.20-7.23 (2H), 7.67-7.70

(2H)

HPLC postupak A - vreme zadržavanja12.01min

Primer65

N-{ 3- f 3- 1[ 7- hidroksi- 2- okso- l , 2, 4, 5, 6, 7- heksahidroimidazo 14, 5, 1-/ A1 \ 11 benzazepin- 6-

il I amino} butill fenil} metansulfonamid

'H-NMR (CD3OD): 1.14-1.16 (3H)1 2.90.- 2.92 (3H), 4.62-4.64 (IH), 6.97-7.01 (2H), 7.02-7.07 (2H), 7.09-7.11 (IH), 7.19-7.22 (2H)

HPLC postupak A - vreme zadržavanja 10.00 min

Primer 66

3- [ 3-{[ 7- hidroksi- 2- okso- l, 2, 4., 5, 6, 7- heksahidroimidazo[ 4. 5<l-/'^ l[ llbenzazepin- 6-

illaminol butill benzamid

'H-NMR (CD3OD): 1.37-1.39 (3H), 4.86-4.88 (IH), 7.00-7.02 (IH), 7.07-7.10 (IH), 7.26-7.31 (3H), 7.78-7.80 (IH), 7.85-7.86 (IH)

HPLC postupak A - vreme zadržavanja 8.02 min

Primer 67

N-( 4-[ 3- U7- hidroksi- 2- okso- l, 2, 4, 5, 6, 7- heksahidroimidazo[ 4, 5, l-/ fcl[ llbenzazepin- 6-

illaminolbutillfenillbenzolsulfonamid

'H-NMR (CD3OD): 1.06-1.09 (3H), 4.60-4.62 (IH), 6.96-7.00 (2H), 7.00-7.06 (4H), 7.18-7.20 (IH), 7.41-7.45 (2H), 7.49-7.51 (IH), 7.70-7.72 (2H)

HPLC postupak A - vreme zadržavanja 11.41 min

Primer 68

4- [ 3-{[ 7- hidroksi- 2- okso- l, 2, 4, 5, 6, 7- heksahidroimidazo[ 4. 5, l-/' fel[ nbenzazepin- 6-

illaminolbutillbenzoeva kiselina

'H-NMR (CD3OD): 1.25-1.27 (3H), 1.90-2.00 (2H), 4.78-4.80 (IH), 7.00-7.02 (IH), 7.06-7.09 (IH), 7.20-7.24 (3H), 7.84-7.86 (2H)

HPLC postupak A - vreme zadržavanja 8.02 min

Primer 69

l, ia- Trifluoro- N-{ 4- f3- if7- hidroksi- 2- okso- 1. 2. 4. 5. 6. 7- heksahidroimidazof4. 5J-/ Aim

benzazepin- 6- illamino} butillfeniUmetansulfonamid

'H-NMR (CD3OD): 1.36-1.38 (3H), 1.96-2.05 (2H), 4.80-4.82 (IH), 7.02-7.09 (5H), 7.09-7.12 (IH), 7.25-7.27 (IH)

HPLC postupak A vreme zadržavanja 9.92 min

Primer 70

Metil 4- f3- U7- hidroksi- 2- okso- l, 2, 4, 5., 6, 7- heksahidroimidazo[ 4, 5, l-/^ lHlbenzazepin- 6-

illamino{ butil] benzoat

U smešu jedinjenja iz Pripreme 9 (207 mg, 0.8 mmol) i trietilamina (0.03 ml, 0.2 mmol) u metanolu (5 ml) dodato je jedinjenje iz Pripreme 97 (186 mg, 1.0 mmol), a zatim i natrijum cijanoborohidrid (76 mg, 1.2 mmol) i reakciona smeša je zagrevana na 50°C 18 časova. Dodata je nova količina natrijum cijanoborohidrida (76 mg, 1.2 mmol) i reakciona smeša je mešana na 50°C još 18 dana. Posle hlađenja, smeša je ugašena dodavanjem vode (3 ml) i dodata je limunska kiselina, a zatim i natrijum hidrogen karbonat u višku. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 30 min i zatim koncentrovanain vacuo.Ostatku je dodat metanol (250 ml) i silicijum dioksid i smeša je koncentrovanain vacuo.Mešavina proizvoda/silicijum dioksida je propuštana kroz čep od silicijum dioksida, eluiranjem sa dihlorometanom : 2.5% amonijakom u metanolu [4:1]. Filtrat je koncentrovanin vacuoi ostatak je rastvoren u acetonitrilu : vodi (9:1, 4 ml) i prečišćen pomoću automatizovane preparativne tečne hromatografije (Gilson sistem, 150 mm x 21.4 mm Gemini Cl8 5 pm kolona, 20 ml/min) primenom gradijenta acetonitrila : 0.1% vodenog rastvora amonijaka (5:95) : acetonitrila : 0.1% vodenog rastvora amonijaka (95:5) [90:10 do 78:22 (od 2 do 5 min) do 70:30 (od 16 do 18 min) do 5:95 (od 30 do 31 min)]. Odgovarajuće frakcije su spojene i koncentrovane da bi se dobilo jedinjenje iz Primera 70 (6 mg) kao pojedinačni enantiomer. HPLC postupak A - vreme zadržavanja 14.01 min.

Primer 70

'H-NMR (c^-DMSO): 1.00-1.03 (3H), 3.79-3.82 (3H), 4.48-4.50 (IH), 6.83-6.85 (IH), 6.88-6.91 (IH), 7.02-7.05 (IH), 7.30-7.33 (2H), 7.91-7.94 (2H)

Priprema 1

Hidrohloridna so 6- amino- 7- hidroksi- 4<5, 6, 7- tetrahidroimidazo[ 4, 5, l-/^ UHbenzazepin-2( lHVona

U rastvor jedinjenja iz Pripreme 2 (53.5 g, 211 mmol) u metanolu (2600 ml), na 0°C, dodavanje natrijum borohidrid (8.8 g, 232 mmol), u toku 30 min. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 18 časova, pre dodavanja hlorovodonične kiseline (2N, 120 ml). Smeša je koncentrovanain vacuoi ostatak je ponovo kristalizovan iz izopropanola : vode (3:1, 700 ml). Čvrsta supstanca je isprana sa dietil etrom i sušena u vakuumskoj peći preko noći da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (33.8 g).

'H-NMR (^-DMSO): 2.00-2.10 (IH), 2.30-2.40 (IH), 3.60-3.70 (IH), 4.10-4.20 (IH), 4.85-4.95 (IH), 6.45-6.50 (IH), 6.90-6.95 (IH), 6.95-7.00 (IH), 7.15-7.20 (IH)

Priprema 2

Hidrohloridna so 6- amino- 5, 6- dihidroimidazo[ 4, 5, l-/ A1 [ lbenzazepin- 2, 7( lH, 4H)- diona

Smeša jedinjenja iz Pripreme 3 (35.3 g, 153 mmol) i paladijuma (10% na uglju, 11 g) i koncentrovane hlorovodonične kiseline (25.5 ml) u metanolu (300 ml) je mešana na sobnoj temperaturi pod vodonikom (22 psi) u trajanju od 3 časa. Reakciona smeša je filtrirana kroz Arbocel®, ispiranjem metanolom i vodom, i uz osiguranje da se katalizator nije isušio. Filrtrat je koncentrovanin vacuoi ostatak je triturisan acetonom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (30.0 g).

'H-NMR (^6-DMSO): 2.20-2.30 (IH), 2.40-2.50 (IH), 3.70-3.80 (IH), 4.30-4.40 (IH), 4.60-4.70 (IH), 7.10-7.15 (IH), 7.25-7.30 (IH), 7.60-7.65 (IH)

Priprema3

4, 5- Dihidroimidazo[ 4, 5, 1 - jk ] [ 11 benzazepin- 2, 6, 7( l H)- trion6- oksim

U rastvor jedinjenja iz Pripreme 4 (10.3 g, 51 mmol) u sirćetnoj kiselini (150 ml) dodat je terc-butil nitrit (16 ml, 135 mmol), a zatim hlorovodonična kiselina (4N u dioksanu, 33.4 ml). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 3 časa i zatim filtrirana. Čvrsti materijal je sušen u vakuumskoj peći da bi se dobilo jedinjenje iz naslova.

(10.0 g). Eksperimentalno MH<+>232.1; očekivano 232.1

Priprema 4

5, 6- Dihidroimidazof4<5, l-/' A:lHIbenzazepin- 2, 7( lH., 4H)- dion

U rastvor jedinjenja iz Pripreme 5 (45.0 g, 0.2 mol) u dihlorometanu (150 ml) dodat je tionil hlorid (30 ml, 0.4 mol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 časa. Smeša je koncentrovanain vacuoi ostatku je u delovima dodadavan dihlorometan (1000 ml) i aluminijum hlorid (84.0 g, 0.6 mol). Posle mešanja na sobnoj temperaturi preko noći, reakciona smeša je zagrevana pod refluksom 2 časa i zatim je koncentrovanain vacuo.Ostatku je dodata ledena voda (2000 ml) i koncentrovana hlorovodonična kiselina (50 ml), a zatim dodatna količina ledene vode (2000 ml). Dobijeni talog je sakupljen filtracijom, ispran vodom (4 x 250 ml) i rastvoren u rastvoru natrijum hidroksida (1 N, 600 ml). Rastvor je ispran dihlorometanom (2 x 150 ml) i cikloheksanom (150 ml) i podešen do pH 10 dodavanjem suvog leda. Čvrsti materijal je sakupljen filtracijom, ispran vodom (3 x 50 ml) i sušen preko noći na 40°C da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (30.0 g).

'H-NMR (J6-DMSO): 2.03-2.11 (2H), 2.90-3.00 (2H), 3.85-3.95 (2H), 7.02-7.10 (IH), 7.17-7.24 (IH), 7.50-7.58 (IH)

Priprema 5

4-( 2- Okso- 2, 3- dihidro- lH- benzimidazoI- l- ii) buterna kiselina

U rastvor jedinjenja iz Pripreme 6 (152.0 g, 0.6 mol) u tetrahidrofuranu (600 ml) dodata je koncentrovana hlorovodonična kiselina (75 ml). Reakciona smeša je mešana 2 časa i zatim sipana u vodu (700 ml). Smeša je filtrirana, isprana vodom (750 ml) i čvrsti materijal je sušen preko noći na 40°C da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (155.5 g).

1 H-NMR (^-DMSO): 1.80-1.89 (2H), 2.20-2.25 (2H), 3.74-3.82 (2H), 6.96-7.01 (3H), 7.05-7.10 (IH)

Priprema 6

4-( 3- Izopropenil- 2- okso- 2, 3- dihidro- lH- benzimidazol- l- il) buterna kiselina

U rastvor jedinjenja iz Pripreme 7 (223.8 g, 0.7 mol) u tetrahidrofuranu (500 ml) dodat je vodeni rastvor natrijum hidroksida (15% tež./tež., 500 ml). Reakciona smeša je zagrevana pod refluksom 4 časa, hlađena do sobne temperature i mešana preko noći. Tetrahidrofuran je uklonjen vakuumskom destilacijom (38°C) i vodeni sloj je ekstrahovan sa dihlorometanom (2 x 400 ml) i cikloheksanom (2 x 300 ml). U vodeni sloj je dodata glacijalna sirćetna kiselina (250 ml) i rastvor je hlađen do 2°C. Posle mešanja od 30 min, proizvod je sakupljen filtracijom, ispiranjem vodom (3 x 250 ml) na 2°C. Čvrsta supstanca je sušena preko noći na 40°C da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (307.5 g). Eksperimentalno MH<+>261.2; očekivano 261.1

Priprema7

Etil 4-( 3- i2opropenil- 2- okso- 2. 3- dihidro- lH- benzimidazol- l- il) butanoat

Smeša jedinjenja iz Pripreme 8 (114.0 g, 0.7 mol), kalijum karbonata (136 mg, 1 mol) i jedinjenja iz Pripreme 166 (167.4 g, 0.9 mol) u acetonu (500 ml) je zagrevana pod refluksom u trajanju od 18 časova. Reakciona smeša je zatim hlađena do sobne temperature i filtrirana, ispiranjem acetonom (250 ml). Filtrat je koncentrovanin vacuoi ostatak je sušen preko noći na 40°C da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (223.8 g).

'H-NMR (4j-DMSO): 1.10-1.20 (3H), 2.10-2.15 (3H), 3.95-4.07 (2H), 5.10-5.12 (IH), 5.35-5.39 (IH), 7.00-7.10 (3H), 7.20-7.26 (IH)

Priprema 8

l- Izopropenil- l, 3- dihidro- 2H- benzimidazol- 2- on

U rastvor jedinjenja iz Pripreme 140 (98.0 g, 0.9 mol) u ksilenu (420 ml), na 120°C, dodat je l,8-diazobiciklo[5.4.0]undec-7-en (1.5 ml), a zatim i jedinjenje iz Pripreme 141 (130.0 g, 1.0 mol), koje je dodavano u toku 30 min. Reakciona smeša je zagrevana na 150°C, primenom Dean-Stark aparata, u trajanju od 60 časova i zatim hlađena do sobne temperature. Čvrsti proizvod je izolovan filtracijom, ispiranjem hladnim ksilenom (250 ml), i sušen u vakuumskoj peći da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (208.4 g).

'H-NMR (^-DMSO): 2.08-2.11 (3H), 5.05-5.11 (IH), 5.34-5.37 (IH), 6.98-7.01 (3H), 7.01-7.06 (IH), 10.90-11.00 (IH)

Priprema 9

Hidrohloridnaso ( 6R, 7R)- 6- amino- 7- hidroksi- 4, 5. 6, 7- tetrahidroimidazof4, 5, l-/ AlHl

benzazepin- 2( l H)- on

Jedinjenju iz Pripreme 10 (160 mg, 0.5 mmol) dodat je hlorovodonik (4N u dioksanu, 1.25 ml) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 čas. Smeša je koncentrovanain vacuoi ostatku je dodat dioksan (10 ml). Rastvor je ponovo koncentrovanin vacuoda bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao hidrohloridna so (135 mg).

'H-NMR (CD3OD): 2.07-2.13 (IH), 2.41-2.44 (IH), 3.50-3.54 (IH), 3.78-3.82 (IH), 4.20-4.26 (IH), 7.01-7.04 (IH), 7.10-7.14 (IH), 7.35- 7.37 (IH)

Alternativnasinteza

Smeša jedinjenja iz Pripreme 3 (11.0 g, 48 mmol), rodijum hloro(norbornadien) dimera (55 mg, 0.1 mmol) i l-[(S)-ferocenil-2-(R)-etil-l-dimetilamino)fenil]-(S)-fosfino-l'-dicikloheksilfosfino-ferocena (Solvias AG) (187 mg, 0.3 mmol) u metanolu (165 ml) i vode (11 ml) je prečišćena azotom (x 3) i zagrevana na 80°C pod atmosferom vodonika (20 bar) u trajanju od 16 časova. Smeša je filtrirana, ispirana metanolom i filtrat je koncentrovanin vacuo.Ostatku je dodat hlorovodonik (4M u dioksanu, 14 ml). Rastvor je koncentrovanin vacuoi ostatak je prečišćen azeotropnom destilacijom sa izopropanolom (2 x 50 ml). Ostatak je rekristalizovan iz izopropanola : vode (6:1, 150 ml) i ponovo iz izopropanola : vode (6:1, 80 ml) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (6.5 g) kao hidrohloridna so.

'H-NMR(rfrDMSO):1.96-2.05 (IH), 2.30-2.38 (IH), 3.60-3.68 (IH), 4.08-4.15 (IH), 4.82-4.88 (IH), 6.45-6.50 (IH), 6.90-6.93 (1H)1 6.97-7.01 (IH), 7.15-7.18 (IH)

Priprema 10

ferc- Butil K6R, 7R)- 7- hidroksi- 2- okso- 1. 2. 4. 5, 6. 7- heksahidroimidazo[ 4. 5. 1-/ AlHl

benzazepin- 6- ill- karbamat

Jedinjenje iz Pripreme 11 (500 mg, 1.6 mmol) je rastvoreno u izopropanolu koji sadrži 0.1% dietilamina (100 ml), uz zagrevanje i ultrazvučnu obradu. Rastvor je prečišćen superkritičnom tečnom hromatografijom (Berger Multigram III, 250 x 30 mm Chiralcel OJ-H, 5 pm kolona, 35°C, 180 ml/min) primenom superkitičnog ugljen dioksida/izopropanola koji sadrži 0.1% dietilamina [85:15] kao pokretne faze. Odgovarajuće frakcije su spojene i koncentrovane da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao željeni enantiomer, koji je korišćen direktno.

Priprema 11

ferc- Butil [ 7- hidroksi- 2- okso- l, 2, 4, 5, 6, 7- heksahidroimidazof4, 5. 1-/ A:l [ 11 benzazepin- 6- ill-

karbamat

U rastvor jedinjenja iz Pripreme 1 (1.0 g, 3.9 mmol) u metanolu (20 ml) dodat je trietilamin (1.1 ml, 7.8 mmol), a zatim jedinjenje iz Pripreme 142 (1.71 g, 7.8 mmol). Reakciona smeša je mešana 1 čas, koncentrovanain vacuoi ostatku je dodat dihlorometan (50 ml). Rastvor je ispran vodom (50 ml) i talog je sakupljen filtracijom i sušen u vakuumskoj peći da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (500 mg), koje je korišćeno direktno.

Priprema 12

4- [ 4-( Ciklopropilmetoksi) fenill butan- 2- on

U rastvor jedinjenja iz Pripreme 106 (5.0 g, 31 mmol) u acetonu (75 ml) dodat je cezijum karbonat (20.0 g, 61.0 mmol), a zatim jedinjenje iz Pripreme 107 (5.9 ml, 61 mmol) i natrijum jodid (0.46 g, 31.0 mmol). Reakciona smeša je zagrevana pod refluksom 24 časa, koncentrovanain vacuoi ostatak je podeljen između etil acetata (75 ml) i vode (100 ml). Dva sloja su odvojena i vodeni sloj je ekstrahovan sa etil acetatom (75 ml). Spojene organske faze su isprane fiziološkim rastvorom (100 ml), sušene (MgS04) i koncentrovanein vacuoda bi se dobilo jedinjenje iz naslova (5.7 g), koje je korišćeno direktno za reduktivnu aminaciju sa jedinjenjem iz Pripreme 1.

Priprema13

4-( 2- Hidroksifenil)- 4- metilpentan- 2- on

U rastvor jedinjenja iz Pripreme 14 (222 mg, 0.8 mmol) u tetrahidrofuranu (2 ml), na - 60°C i pod azotom, dodat je metil-litijum (1.6 M u dietil etru, 1.8 ml, 2.8 mmol) ukapavanjem u toku 5 min. Reakciona smeša je mešana na -60°C u trajanju od 30 min, ugašena sa etanolom (0.2 ml) i ostavljena da se zagreva do sobne temperature preko noći. Smeša je podeljena između vode i dietil etra i organska faza je odvojena, isprana fiziološkim rastvorom, sušena (MgSCU) i koncentrovanain vacuoda bi se dobilo jedinjenje iz naslova (130 mg).

Eksperimentalno (M-H<+>)" 191.3; očekivano 191.1

Priprema 14

2-( l, l- Dimetil- 3- morfolin- 4- il- 3- oksopropil) fenol

Rastvor jedinjenja iz Pripreme 15 (950 mg, 5.4 mmol) u morfolinu (30 ml) je zagrevan na 85°C u trajanju od 18 časova. U reakcionu smešu je dodata voda (5 ml) i talog je sakupljen filtracijom, ispran vodom i sušen u vakuumskoj peći da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.22 g). Eksperimentalno MH<+>264.0; očekivano 264.2

Priprema 15

4, 4- DimetiIhroman- 2- on

U rastvor jedinjenja iz Pripreme 105 (2.0 g, 11.5 mmol) u 1,2-dihloroetanu (20 ml) dodavanje aluminijum hlorid (2.3 g, 17.2 mmol) u toku 5 min i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi, pod azotom, 60 časova. U reakcionu smešu je dodat dihlorometan i rastvor je koncentrovanin vacuo.Ostatak je podeljen između vode i dihlorometana i dva sloja su odvojena. Organski sloj je dalje ispiran vodom, sušen (MgS04) i koncentrovanin vacuo.Ostatak je prečišćen pomoću automatizovane flash hromatografije (Biotage™ 40M kertridž) uz eluiranje gradijentom cikloheksana : dihlorometana [3:1 do 1:3]. Odgovarajuće frakcije su spojene i koncentrovane da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.4 g). Eksperimentalno MH<+>177.2; očekivano 177.1

Priprema 16

4-( 3- Hloro- 2- hidroksifenii) but- 3- en- 2- on

U rastvor jedinjenja iz Pripreme 108 (17.5 g, 112.0 mmol) u acetonu (49 ml), na 0°C, dodat je vodeni rastvor natrijum hidroksida (5M, 33 ml) u toku 10 min. Reakciona smeša je mešana na 0°C u trajanju od 60 min i zatim na sobnoj temperaturi 18 časova. U smešu je dodata voda (500 ml) i rastvor je ekstrahovan dihlorometanom (100 ml). Vodena faza je zakišeljena sa vodenim rastvorom limunske kiseline u višku i dobijeni talog je sakupljen filtracijom. Čvrsta supstanca je isprana vodom (100 ml), vodenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata (100 ml), vodenim rastvorom natrijum metabisulfita (100 ml) i dodatnom količinom vode (3 x 100 ml) i sušena na vazduhu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (20 g).

'H-NMR (CDC13): 2.39-2.41 (3H), 6.78-6.93 (2H), 7.34-7.38 (IH), 7.41-7.46 (IH), 7.77-7.83

(IH)

Priprema 17

4-( 5- Fluoro- 2- hidroksifeniDbut- 3- en- 2- on

U rastvor jedinjenja iz Pripreme 110.(900 mg, 6.4 mmol) u acetonu (20 ml), na 0°C, dodat je vodeni rastvor natrijum hidroksida (5M, 1.9 ml). Posle mešanja na 0°C 1 čas, dodata je voda (50 ml) i smeša je ekstrahovana sa dihlorometanom (50 ml). Vodena faza je zakišeljena sa hlorovodoničnom kiselinom (4M) i rastvor je ekstrahovan sa dihlorometanom (100 ml). Spojene organske faze su isprane vodom (20 ml), zasićenim vodenim rastvorom natrijum metabisulfita (30 ml), i dodatnom količinom vode (3 x 20 ml), sušene (MgS04) i koncentrovanein vacuoda bi se dobilo jedinjenje iz naslova (900 mg).

'H-NMR (CD3OD): 2.31-2.34 (3H), 6.76-6.83 (2H), 6.92-6.99 (IH), 7.24-7.28 (IH), 7.82-7.88 (IH)

Priprema 18

4-( 4, 5- Đifluoro- 2- hidroksifenil) but- 3- en- 2- on

U rastvor jedinjenja iz Pripreme 60 (3.5 g, 22.0 mmol) u acetonu (50 ml), na 0°C, dodat je vodeni rastvor natrijum hidroksida (5M, 6.6 ml, 33.2 mmol). Reakciona smeša je mešana na 0°C 1 čas i zatim na sobnoj temperaturi 18 časova. Smeša je razblažena vodom (200 ml) i zakišeljena sa hlorovodoničnom kiselinom (4M). Smeša je ekstrahovana sa dietil etrom (3 x 300 ml) i kombinovani ekstrakti su sušeni (MgSC^) i koncentrovaniin vacuoda bi se dobilo jedinjenje iz naslova (2.9 g).

'H-NMR (CDC13): 2.39-2.43 (3H), 6.81-6.89 (IH), 7.25-7.31 (2H), 7.67-7.77 (IH)

Slično su pripremljeni:

Priprema 19

4- [ 4- Hisroksi- 3-( trifluorometii) fenill but- 3- en- 2- on

'H-NMR (CDCI3): 2.29-2.31 (3H), 6.60-6.64 (IH), 6.99-7.01 (IH), 7.43-7.46 (III), 7.59-7.61 (IH), 7.70-7.72 (IH)

Priprema22

4- hidroksi- 3-[ 3- oksobut- l- en- l- illbenzonitril

'H-NMR (^-DMSO): 2.31-2.33 (3H), 6.97-7.10 (2H), 7.60-7.70 (2H), 8.09-8.11 (IH)

Priprema23

4-( 2- Hidroksi- 3- metilfenii) but- 3- en- 2- on

'H-NMR(J6-DMSO):2.14-2.20 (3H), 2.25-2.32 (3H), 6.69-6.80 (2H), 7.11-7.17 (IH), 7.41-7.47 (IH), 7.88-7.94 (IH)

Priprema 24

4-( 2- Metoksifenil) but- 3- en- 2- on

'H-NMR (^6-DMSO): 2.28-2.30 (3H), 3.83-3.86 (3H), 6.78-6.84 (IH), 6.95-7.00 (IH), 7.05-7.09 (IH), 7.37-7.43 (IH), 7.64-7.69 (IH), 7.74-7.80 (IH)

Priprema 25

4-( 2- Hidroksi- 5- metoksifenil) but- 3- en- 2- on

'H-NMR(Jrt-DMSO):2.27-2.29 (3H), 3.68-3.71 (3H), 6.80-6.86 (3H), 7.11-7.15 (IH), 7.72-7.78 (IH)

Priprema26

4-( 4- Fluorofenil) but- 3- en- 2- on

'H-NMR (CD3OD): 2.33-2.34 (3H), 7.10-7.15 (3H), 7.61-7.68 (3H)

Priprema 27

4-( 4- Fluoro- 2- hidroksifenil) but- 3- en- 2- on

'H-NMR (CD3OD): 2.37-2.39 (3H), 6.56-6.64 (2H), 6.79-6.82 (IH), 7.55-7.60 (IH), 7.82-7.85 (IH)

Priprema 32

4- f2- Hidroksi- 5-( trifluorometii) fenil| but- 3- en- 2- on

'H-NMR (CDCI3): 2.44-2.47 (3H), 7.02-7.06 (IH), 7.13-7.19 (IH), 7.47-7.52 (IH), 7.70-7.73 (IH), 7.78-7.84 (IH)

Priprema 35

4-( 4- NitrofeniDbut- 3- en- 2- on

U rastvor jedinjenja iz Pripreme 145 (2.0 g, 13.2 mmol) u tetrahidrofuranu (100 ml) dodato je jedinjenje iz Pripreme 150 (8.4 g, 26.5 mmol). Reakciona smeša je zagrevana pod refluksom 3 časa i zatim hlađena i koncentrovanain vacuo.Ostatak je triturisan sa dietil etrom i zatim sipan na čep od silicijum dioksida i eluiran sa dietil etrom. Odgovarajuće frakcije su spojene i koncentrovane i ostatak je dalje prečišćavan primenom čepa od silicijum dioksida, eluiranjem sa dietil etrom. Odgovarajuće frakcije su spojene i koncentrovane da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (2.4 g).

'H-NMR (CDCI3): 2.39-2.41 (3H), 6.78-6.80 (IH), 7.48-7.50 (IH), 7.65-7.67 (2H), 8.20-8.22

Slično su pripremljeni:

Priprema 37

4-( 3- NitrofemT) but- 3- en- 2- on

'H-NMR (CDCI3): 2.39-2.41 (3H), 6.78-6.82 (IH), 7.56-7.59 (IH), 7.66-7.68 (IH), 7.80-7.82 (IH), 8.18-8.21 (IH), 8.38-8.40 (IH)

Priprema 38

4-( 2- Nitrofenil) but- 3- en- 2- on

'H-NMR (CDCI3): 2.40-2.41 (3H), 6.56-6.60 (IH), 7.42-7.46 (IH), 7.57-7.60 (IH), 7.62-7.65 (IH), 7.97-8.00 (IH), 8.02-8.04 (IH)

Priprema 39

4- f3- Oksobut- l- en- l- illbenzoeva kiselina

'H-NMR (J6-DMSO): 2.17-2.19 (3H), 6.85-6.88 (IH), 7.61-7.64 (IH), 7.79-7.81 (2H), 7.91-7.93 (2H)

Priprema 40

3- [ 3- Oksobut- 1 - en- 1 - ili benzoeva kiselina

'H-NMR (CD3OD): 2.39-2.41 (3H), 6.80-6.83 (IH), 7.51-7.54 (2H), 7.66-7.69 (IH), 7.85-7.87 (IH), 8.06-8.08 (IH), 8.23-8.25 (IH)

Priprema 41

4- ( 2- Hidroksifenil) butan- 2- on

Suspenzija paladijuma (5% na aluminijum trioksidu, 5.0 g, 47.0 mmol) u etil acetatu (500 ml) je mešana pod vodonikom (60 psi) u trajanju od 40 min. U ovu suspenziju je dodato jedinjenje iz Pripreme 100 (50.0 g, 308 mmol) i reakciona smeša je hidrogenisana na 15 psi 2 časa. Smeša je filtrirana kroz Celite® i filtrat je koncentrovanin vacuo.Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni (silicijum dioksid, 1 kg), eluiranjem sa dihlorometanom. Odgovarajuće frakcije su spojene i koncentrovane i ostatak je triturisan sa dietil etrom/pentanom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova PF-01896702-00 (10.3 g).

'H-NMR (CDCI3): 2.18-2.19 (3H), 2.80-2.95 (4H), 6.75-6.85 (2H), 7.00-7.11 (2H)

Priprema 42

4-( 5- Fluoro- 2- hidroksifenil) butan- 2- on

Smeša jedinjenja iz Pripreme 17 (2.1 g, 11.4 mmol) i paladijuma (2 tež.% na stroncijum karbonatu, 800 mg) u etil acetatu (40 ml) je mešana pod vodonikom (1 atm) na sobnoj temperaturi 18 časova. Smeša je filtrirana kroz Arbocel® i filtrat je koncentrovanin vacuo.Ostatak je rastvoren u etil acetatu : cikloheksanu [20:80, 20 ml] i prečišćen pomoću automatizovane flash hromatografije (Biotage™, 40M kertridž) uz eluiranje gradijentom etil acetata : cikloheksana [20:80 do 30:70]. Odgovarajuće frakcije su spojene i koncentrovane da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.2 g).

'H-NMR (CD3OD): 1.46-1.51 (3H), 1.70-1.80 (IH), 1.90-2.00 (IH), 2.58-2.62 (IH), 2.85-2.95 (IH), 6.72-6.80 (3H)

Priprema 43

4-( 2- Metilfenil) butan- 2- on

Smeša jedinjenja iz Pripreme 36 (840 mg, 5.2 mmol) i hlorotris(trifenilfosfin) rodijuma (I) (242 mg, 0.3 mmol) u etil acetatu (25 ml) je mešana pod vodonikom (5 atm) na 40°C u trajanju od 60 časova. Smeša je koncentrovanain vacuoi ostatku je dodat etil acetat : cikloheksan [1:3, 30 ml]. Rastvor je sipan na čep od silicijum dioksida i eluiran sa etil acetatom : cikloheksanom [1:3, 300 ml]. Filtrat je koncentrovanin vacuoda bi se dobilo jedinjenje iz naslova (556 mg).

Sledeća jedinjenja su pripremljenba pomoću postupaka sličnih Pripremama 41-43

Priprema 44

4- [ 4-( Trilfuorometil) feniIl butan- 2- on

'H-NMR (CD3OD): 2.08-2.12 (3H), 2.79-2.84 (2H), 2.87-2.92 (2H), 7.34-7.38 (IH), 7.49-7.54 (IH)

Priprema 45

4-( 2. 4- Dihlorofenil) butan- 2- on

'H-NMR (CD3OD): 2.10-2.12 (3H), 2.74-2.79 (2H), 2.88-2.93 (2H), 7.18-7.21 (IH), 7.23-7.27 (IH), 7.36-7.38 (IH)

Priprema 46

4-[ 3-( Trilfuorometil) fenillbutan- 2- on

'H-NMR (CDCI3): 2.14-2.16 (3H), 2.76-2.82 (2H), 2.92-2.98 (2H), 7.35-7.41 (2H), 7.42-7.48 (2H)

Priprema 47

4-( 2- HIoro- 6- fluorofenil) butan- 2- on

'H-NMR (CD3OD): 2.15-2.17 (3H), 2.70-2.76 (2H), 2.98-3.04 (2H), 7.01-7.07 (IH), 7.19-7.23 (2H)

Priprema 49

4-( 2- Hloro- 3- hidroksifenil) butan- 2- on

'H-NMR (CDCI3): 2.11-2.13 (3H), 2.70-2.73 (2H)1 2.95-2.99 (2H), 6.78-6.80 (IH), 6.87-6.89 (IH), 7.05-7.07 (IH)

Priprema 50

4-( 3- Oksobutil) benzoeva kiselina

'H-NMR (CD3OD): 2.16-2.18 (3H), 2.80-2.83 (2H), 2.89-2.92 (2H), 7.30-7.32 (2H), 7.90-7.93 (2H)

Priprema 51

3- ( 3- Oksobutil) benzoeva kiselina

'H-NMR (CDCI3): 2.16-2.18 (3H), 2.79-2.82 (2H), 2.95-2.98 (2H), 7.38-7.40 (IH), 7.41-7.44 (IH), 7.94-7.96 (2H)

Priprema 52

4- ( 4, 5- Dilfuoro- 2- hidroksifenil) butan- 2- on

'H-NMR (CDCI3): 2.20-2.22 (3H), 2.74-2.77 (2H), 2.87-2.89 (2H), 6.70-6.73 (IH), 6.79-6.82 (IH)

Priprema 53

4- f2, 6- Dihloro- 3- hidroksifenil) butan- 2- on

Eksperimentalno MH<+>233.2; očekivano 233.0

Priprema 54

4- f4- Hidroksi- 3-( trifluorometil) fenillbutan- 2- on

'H-NMR (CDCI3): 2.17-2.19 (3H), 2.76-2.79 (2H), 2.81-2.83 (2H), 6.80-6.82 (IH), 7.18-7.21 (IH), 7.29-7.31 (IH)

Priprema 55

4-( 4- Hidroksi- 3, 5- dimetilfenii) butan- 2- on

U smešu jedinjenja iz Pripreme 117 (442 mg, 3.6 mmol) i koncentrovane sumporne kiseline (konc, 0.9 ml) u toluenu (4 ml), na 0°C, ukapavanjem je dodavano jedinjenje iz Pripreme 118 (116 mg, 1.7 mmol) u toluenu (2 ml). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 18 časova i zatim podeljena između vode i dietil etra. Organska faza je odvojena, isprana vodom i fiziološkim rastvorom, sušena (MgSOzt) i koncentrovanain vacuo.Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni (Isolute kertridž, 5 g), uz eluiranje gradijentom cikloheksana : dihlorometana [3:1 do 0:1]. Odgovarajuće frakcije su spojene i koncentrovane da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (128 mg).

'H-NMR (CDC13): 2.09-2.10 (3H), 2.18-2.20 (6H), 2.61-2.72 (4H), 4.61-4.62 (IH), 6.78-6.79

(2H)

Priprema 56

4-( 3- Fluoro- 4- hidroksifenil) butan- 2- on

U rastvor jedinjenja iz Pripreme 156 (5.8 g, 51.9 mmol) u toluenu (25 ml), na 0°C, dodata je koncentrovana sumporna kiselina (1.1 ml, 21.6 mmol). U smešu je ukapavanjem dodavano jedinjenje iz Pripreme 118 (3.0 g, 43.2 mmol) u toluenu (5 ml) u toku 1.5 čas i reakciona smeša je mešana dodatnih 2 časa. U smešu je dodata voda (25 ml) i dva sloja su odvojena. Organska faza je isprana vodom (2x10 ml), sušena (MgS04) i koncentrovanain vacuo.Ostatak je rastvoren u etil acetatu : cikloheksanu [10:90, 5 ml] i prečišćen pomoću automatizovane flash hromatografije (Biotage™, 40M kertridž) uz eluiranje gradijentom etil acetata : cikloheksana [5:95 do 20:80]. Odgovarajuće frakcije su spojene i koncentrovane da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (747 mg).

1 H-NMR (CD3OD): 2.10-2.12 (3H), 2.75-2.78 (4H), 6.77-6.80 (2H), 6.84-6.86 (IH)

Slično su pripremljeni:

Priprema 57

4-( 2. 3- Dilfuoro- 4- hidroksifenil) butan- 2- on

'H-NMR (CDCI3): 2.15-2.18 (3H), 2.70-2.73 (2H), 2.82-2.85 (2H), 6.65-6.69 (IH), 6.80-6.84 (IH)

Priprema 58

4-( 2- Fluoro- 4- hidroksifenil) butan- 2- on

'H-NMR (CDCI3): 2.16-2.18 (3H), 2.71-2.75 (2H), 2.80-2.84 (2H), 6.50-6.54 (2H), 6.98-7.01 (IH)

Priprema 59

3- Formil- 4- hidroksibenzonitril

U rastvor jedinjenja iz Pripreme 123 (2.5 g, 13.0 mmol) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (100 ml), na -78°C i pod azotom, lagano je dodavan n-butil-litijum (1.6 M, 16.2 ml) pomoću šprica. Reakciona smeša je mešana na -78°C 30 min, pre dodavanja N,N-dimetilformamida (2.1 ml). Reakciona smeša je ostavljena da se zagreva do sobne temperature preko noći i zatim je razblažena sa vodom (100 ml). Smeša je koncentrovanain vacuoi ostatak je zakišeljen dodavanjem hlorovodonične kiseline (2M). Talog je sakupljen filtracijom i sušenin vacuoda bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.13 g).

'H-NMR (CDCI3): 7.02-7.17 (IH), 7.69-7.98 (2H), 9.86-9.97 (IH)

Priprema 60

4, 5- Difluoro- 2- hidroksibenzaldehid

U rastvor jedinjenja iz Pripreme 132 (5.0 g, 20.0 mmol) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (100 ml), na -78°C i pod azotom, dodat je n-butil-litijum (1.6 M u heksanima, 30.7 ml, 49.0 mmol), pomoću šprica. Smeša je mešana na -78°C 30 min, pre dodavanja N,N-dimetilformamida (3.9 ml, 50 mmol). Reakciona smeša je zatim mešana na sobnoj temperaturi 18 časova. U smešu je dodata voda (200 ml) i rastvor je koncentrovanin vacuo.Ostatak je zakišeljen sa hlorovodoničnom kiselinom u višku (2M) i ekstrahovan sa dietil etrom (2 x 300 ml). Spojeni ekstrakti su sušeni (MgS04) i koncentrovaniin vacuoda bi se dobilo jedinjenje iz naslova (3.0 g).

'H-NMR (CDCI3): 6.77-6.83 (IH), 7.34-7.40 (IH), 9.77-9.79 (IH)

Sličnosu pripremljeni:

Priprema 61

2- Hidroksi- 5- trifluorometilbenzaldehid

Od jedinjenja iz Pripreme 133

'H-NMR (CDCI3): 6.87-6.93 (IH), 7.09-7.13 (IH), 7.48-7.53 (IH), 9.94-9.97 (IH)

Priprema 62

N- 12-( 3- Oksobutil) fenill metansulfonamid

U smešu jedinjenja iz Pripreme 64 (200 mg, 0.7 mmol), paladijum (II) acetata (10 mol%, 15 mg, 0.07 mmol) i litijum hlorida (28.5 mg, 0.7 mmol), pod azotom, dodat je trietilamin (0.34 ml, 2.4 mmol). Reakciona posuda je prečišćena sa azotom i degazirana, pre dodavanja jedinjenja iz Pripreme 139 (0.2 ml, 2.4 mmol). Reakciona smeša je zatim zagrevana u mikrotalasnoj pećnici (300W) na 120°C 20 min. Smeša je koncentrovanain vacuoi ostatku je dodata voda (10 ml). Rastvor je ekstrahovan sa etil acetatom (3 x 25 ml). Spojeni ekstrakti su ispirani hlorovodoničnom kiselinom (0.1M) i vodenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata, sušeni (MgS04) i koncentrovaniin vacuo.Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni (Biotage™ 40S kertridž, kondicioniran sa cikloheksanom : etil acetatom [88:12]) uz eluiranje gradijentom cikloheksana : etil acetata [88:12 do 0:100]. Odgovarajuće frakcije su spojene i koncentrovane da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (160 mg).

'H-NMR (CDCI3): 2.12-2.15 (3H), 2.84-2.93 (4H), 3.02-3.06 (3H), 7.12-7.18 (IH), 7.19-7.25 (IH), 7.45-7.49 (IH), 8.24-8.33 (IH)

Slično su pripremljeni:

Priprema 63

4-( 3- Hidroksifenil) butan- 2- on

Od jedinjenja iz Pripreme 165

'H-NMR (CDCI3): 2.17-2.19 (3H), 2.75-2.79 (2H), 2.81-2.85 (2H), 6.65-6.68 (2H), 6.76-6.78 (IH), 7.13-7.16 (IH)

Priprema 64

N-( 2- iodofenil) metansulfonamid

U rastvor jedinjenja iz Pripreme 135 (1.0 g, 5.8 mmol) u piridinu (8 ml) ukapavanjem je dodavano jedinjenje iz Pripreme 174 (0.7 ml, 8.7 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 18 časova. Smeša je koncentrovanain vacuoi ostatku je dodata voda. Rastvor je ekstrahovan sa dihlorometanom i organski ekstrakt je zakišeljen sa hlorovodoničnom kiselinom (2M), neutralizovan sa natrijum hidrogen karbonatom, sušen (MgSCU) i koncentrovanin vacuo.Ostatku je dodat dihlorometan (4 ml) i tečni supernatant je uklonjen i oslojen sa cikloheksanom iz koga je preko noći iskristalisana čvrsta supstanca. Kristalna čvrsta supstanca jc filtrirana i sušena da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.2 g).

'H-NMR (CDC13): 2.98-3.02 (3H), 6.91-6.96 (IH), 7.35-7.42 (IH), 7.63-7.67 (IH), 7.80-7.85

(IH)

Priprema 65

N-{ 2-[ 3- Oksobut- l- en- l- il] fenil} metansulfonamid

U rastvor jedinjenja iz Pripreme 64 (1.2 g, 3.9 mmol) u N,N-dimetilformamidu (24 ml) dodat je paladijum (II) acetat (10 mol%, 874 mg, 3.9 mmol), jedinjenje iz Pripreme 118 (0.5 ml, 5.8 mmol), tetrabutilamonijum hlorid (1.08 g, 3.9 mmol) i natrijum hidrogen karbonat (818 mg, 9.7 mmol). Reakciona posuda je prečišćena sa azotom i smeša je zagrevana na 60°C 2 časa i zatim mešana na sobnoj temperaturi 18 časova. U smešu je dodata voda (50 ml) i rastvor je ekstrahovan sa etil acetatom (4 x 100 ml). Spojeni ekstrakti su koncentrovaniin vacuoda bi se dobio sirovi proizvod. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni (silicijum dioksid, 20 g, kondicioniran sa dihlorometanom) uz eluiranje gradijentom cikloheksana : etil acetata [80:20 do 0:100]. Odgovarajuće frakcije su spojene i koncentrovane da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (514 mg).

Eksperimentalno (M-H<+>)~ 237.9; očekivano 238.1

Priprema 66

4-( 2- Izopropoksifenil) butan- 2- on

U rastvor jedinjenja iz Pripreme 41 (31.7 g, 193 mmol) u acetonu (750 ml) dodat je cezijum karbonat (126.0 g, 386.0 mmol) i jedinjenje iz Pripreme 167 (38.5 ml, 386 mmol). Reakciona smeša je zagrevana na 55°C 18 časova, hlađena do sobne temperature i podeljena između vode (700 ml) i etil acetata (600 ml). Dva sloja su odvojena i vodeni sloj je ekstrahovan sa etil acetatom (600 ml). Spojene organske faze su isprane fiziološkim rastvorom (500 ml) i koncentrovanein vacuoda bi se dobilo jedinjenje iz naslova (41.0 g).

'H-NMR (CDCI3): 1.23-1.30 (6H), 2.09-2.10 (3H), 2.61-2.68 (2H), 2.90-2.98 (2H), 4.50-4.60 (IH), 6.78-6.82 (2H), 7.09-7.15 (2H)

Priprema 67

7- Hidroksi- 6-{[ l- metil- 3-( 4- nitrofenil) propillamino}- 4, 5, 6J- tetrahidroimidazo[ 4. 5J-/'^ l

[ 11 benzazepin- 2 ( 1 H)- on

U smešu jedinjenja iz Pripreme 9 (300 mg, 1.2 mmol) i jedinjenja iz Pripreme 35 (269 mg, 1.4 mmol) u metanolu (5 ml), pod azotom, dodat je trietilamin (0.05 ml, 0.4 mmol). Posle mešanja od 20 min, dodat je natrijum cijanoborohidrid (111 mg, 1.8 mmol) i reakciona smeša je zagrevana na 60°C pod azotom 5 dana. Posle hlađenja, dodata je limunska kiselina (500 mg) i smeša je zagrevana na 60°C 3 časa. U smešu je dodata voda (0.2 ml), a zatim i natrijum hidrogen karbonat u višku i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 18 časova. Smeša je koncentrovanain vacuoi ostatak je prethodno apsorbovan na silicijum dioksid (10 g) i propuštan kroz čep od silicijum dioksida (10 g), eluiranjem sa dihlorometanom : 2.5% amonijakom u metanolu [4:1]. Filtrat je koncentrovanin vacuoi ostatak je ispran toluenom i sušen da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (600 mg) koje je korišćeno direktno.

Slično je pripremljen:

Priprema 68

7- Hidroksi- 6- Ul- metil- 3-( 3- nitrofenil) propillamino}- 4, 5, 6, 7- tetrahidroimidazo[ 4. 5. 1-/ A^ l

[ llbenzazepin- 2( lEO- on

Od jedinjenja iz Pripreme 37. Jedinjenje iz naslova je korišćeno direktno u sledećem stadijumu reakcije.

Priprema 69

7- Hidroksi- 6-{[ 3-( 2- hidroksifenil)- l- metilpropillamino}- 4, 5, 6, 7- tetrahidroimidazol4., 5J-jk ]\ Hbenzazepin- 2( lH)- on

U rastvor jedinjenja iz Pripreme 100 (7.1 g, 43.3 mmol) u metanolu (200 ml) dodato je jedinjenje iz Pripreme 1 (10.1 g, 39.4 mmol), a zatim i trietilamin (1.7 ml, 11.8 mmol). Posle mešanja od 20 min, dodat je natrijum cijanoborohidrid (6.2 g, 98.5 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 60 časova. Smeša je ugašena vodom (10 ml) i koncentrovanain vacuo.Ostatak je azeotropovan sa metanolom i rastvor je koncentrovaninvacuoda bi se dobilo jedinjenje iz naslova (22.5 g) kao smeša 4 diastereoizomera.

Eksperimentalno MH<+>368.1; očekivano 368.2

Priprema 70

4-( 3, 5- Dibromo- 2- hidroksifenil) butan- 2- on

U rastvor jedinjenja iz Pripreme 41 (2.0 g, 12.2 mmol) u dihlorometanu (70 ml) ukapavanjem je dodavano jedinjenje iz Pripreme 148 (4.3 g, 24.4 mmol) u N,N-dimetilformamidu (8 ml). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 18 časova, pre dodavanja dihlorometana (100 ml). Rastvor je ispran vodom (3 x 100 ml) i koncentrovan pod strujom azota. Ostatak je rastvoren u etil acetatu : cikloheksanu [5:95] i prečišćen pomoću automatizovane flash hromatografije (Biotage™, 65i silika kertridž) uz eluiranje gradijentom etil acetata : cikloheksana [2:98 do 20:80]. Odgovarajuće frakcije su spojene i koncentrovane da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (3.7 g).

'H-NMR (CDC13): 2.18-2.20 (3H), 2.77-2.80 (2H), 2.88-2.91 (2H), 7.15-7.17 (IH), 7.20-7.22

(IH)

Priprema 71

2, 2, 2- Trifluoro- N-[ 2-( 3- oksobutiI) fenillacetamid

U rastvor jedinjenja iz Pripreme 78 (400 mg, 1.3 mmol) u metanolu (10 ml) dodata je koncentrovana hlorovodonična kiselina (0.1 ml) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 časa. Smeša je koncentrovanain vacuoi ostatku je dodat dihlorometan (15 ml). Rastvor je ispran vodom (2x5 ml), sušen (MgS04) i koncentrovanin vacuoda bi se dobilo jedinjenje iz naslova (250 mg).

'H-NMR (CDCI3): 2.16-2.19 (3H), 2.78-2.82 (2H), 2.97-3.00 (2H), 7.17-7.20 (2H), 7.60-7.65

(2H)

Slično su pripremljeni:

Priprema 72

N- [ 2-( 3- oksobutii) fenill etansulfonamid

'H-NMR (CDCI3): 1.40-1.44 (3H), 2.12-2.14 (3H), 2.86-2.89 (4H), 3.17-3.21 (2H), 7.11-7.16 (2H), 7.18-7.21 (1H)1 7.41-7.43 (IH)

Priprema 73

2, 2, 2- Trifluoro- N- f3-( 3- oksobutil) fenillacetamid

'H-NMR (CDCI3): 2.13-2.15 (3H), 2.76-2.80 (2H), 2.87-2.91 (2H), 7.04-7.06 (IH), 7.27-7.30 (IH), 7.39-7.43 (2H)

Priprema 74

2, 2, 2- Trifluoro- N-[ 4-( 3- oksobutil) fenillacetamid

'H-NMR (CDCI3): 2.15-2.18 (3H), 2.76-2.80 (2H), 2.84-2.88 (2H), 7.20-7.23 (2H), 7.43-7.46 (2H)

Priprema 75

N-[ 3-( 3- oksobutil) femT| propanamid

'H-NMR (CDCI3): 1.20-1.25 (3H), 2.10-2.13 (3H), 2.37-2.40 (2H), 2.76-2.79 (2H), 2.81-2.84 (2H), 6.90-6.93 (IH), 7.15-7.19 (2H), 7.26-7.28 (IH)

Priprema 76

N- f 2-( 3- oksobutil) feniH acetamid

'H-NMR (CDCI3): 2.13-2.15 (3H), 2.28-2.30 (3H), 2.80-2.83 (2H), 2.89-2.92 (2H), 7.03-7.07 (IH), 7.19-7.22 (IH), 7.43-7.46 (IH), 7.62-7.64 (IH)

Priprema 77

N-[ 3-( 3- oksobutil) fenillmetansulfonamid

'H-NMR (CDCU): 2.16-2.18 (3H), 2.76-2.79 (2H), 2.84-2.87 (2H), 2.99-3.01 (3H), 7.00-7.05 (3H), 7.22-7.25 (IH)

Priprema 78

2. 2. 2- Trifluoro- N-{ 2- l2-( 2- metil- 1. 3- dioksolan- 2- inetillfenil} acetamid

U rastvor jedinjenja iz Pripreme 83 (350 mg, 1.7 mmol) u dihlorometanu (10 ml) dodat je piridin (534 mg, 6.8 mmol) i smeša je hlađena u acetonitrilu/suvom ledenom kupatilu. U smešu je ukapavanjem dodavano jedinjenje iz Pripreme 173 (0.3 ml, 1.9 mmol) u dihlorometanu (5 ml) i reakciona smeša je mešana 10 min. Reakciona smeša je ostavljena da se zagreva do sobne temperature i mešana 2 časa, pre dodavanja natrijum hidrogen karbonata u višku. Posle mešanja od 18 časova, dodati su voda (5 ml) i dihlorometan (10 ml) i dva sloja su odvojena. Organska faza je koncentrovanain vacuoda bi se dobilo jedinjenje iz naslova (400 mg).

'H-NMR (CDCI3): 1.20-1.23 (3H), 1.94-1.98 (2H), 2.68-2.72 (2H), 3.94-4.00 (4H), 7.20-7.25 (2H), 7.40-7.45 (2H)

Primenom odgovarajućeg kiselog hlorida ili anhidrida kiseline pripremljeni su:

Priprema 79

2. 2. 2- Trilfuoro- N-{ 3- [ 2- f 2- metil- 1, 3- dioksolan- 2- inetill fenil} acetamid

'H-NMR (CDCI3): 1.37-1.39 (3H), 1.95-1.99 (2H), 2.69-2.73 (2H), 3.96-4.00 (4H), 7.26-7.29 (IH), 6.38-6.42 (2H), 8.60-8.62 (IH)

Priprema 80

2. 2. 2- Trifluoro- N-{ 4-[ 2- r2- metil- l<3- dioksolan- 2- il) etinfenil} acetamid

'H-NMR (CDCI3): 1.37-1.39 (3H), 1.90-1.94 (2H), 2.68-2.73 (2H), 3.96-4.00 (4H), 7.19-7.22 (2H), 7.44 -7.47 (2H)

Priprema81

N-{ 3-[ 2-( 2- metil- l, 3- dioksolan- 2- il) etillfeniI} propanamid

'H-NMR (CDCI3): 1.08-1.12 (3H), 1.38-1.40 (3H), 1.95-1.99 (2H), 2.36-2.40 (2H), 2.65-2.70 (2H), 3.90-3.96 (4H), 6.91-6.94 (IH), 7.10-7.15 (IH), 7.22-7.28 (2H)

Priprema 82

N- 12- f 2-( 2- metil- 1. 3- dioksolan- 2- ir) eti II fenil} acetamid

'H-NMR (CDCI3): 1.36-1.38 (3H), 1.94-1.98 (2H), 2.09-2.11 (3H), 2.60-2.64 (2H), 3.90-3.94 (2H), 4.00-4.03 (2H), 7.01-7.04 (IH), 7.10-7.13 (IH), 7.42-7.45 (IH), 7.61-7.64

(IH)

Priprema83

2-[ 2-( 2- metil- 1. 3- dioksolan- 2- il) etillanilin

Rastvor jedinjenja iz Pripreme 86 (550 mg, 2.3 mmol) u metanolu (75 ml) je propuštan kroz H-Cube hvdrogenator (1 ml/min, 1 atm, sobna temperatura) primenom paladijumskog katalizatora (10% na uglju). Rastvor je koncentrovanin vacuoda bi se dobilo jedinjenje iz naslova (500 mg).

'H-NMR (CDCI3): 1.38-1.40 (3H), 1.92-1.97 (2H), 2.58-2.62 (2H), 4.00-4.04 (4H), 6.67-6.73 (2H), 7.01-7.04 (2H)

Slično su pripremljeni:

Priprema 84

3- [ 2-( 2- metil- l, 3- dioksolan- 2- il) etillanilin

'H-NMR (CDCh): 1.37-1.39 (3H), 1.90-1.94 (2H), 2.60-2.64 (2H), 3.96-4.00 (4H), 6.49-6.52 (2H), 6.60-6.62 (IH), 7.03-7.05 (IH)

Priprema 85

4- [ 2-( 2- metil- 1. 3- dioksolan- 2- il) etillanilin

'H-NMR (CDCI3): 1.37-1.39 (3H), 1.88-1.92 (2H), 2.59-2.63 (2H), 3.97-4.00 (4H), 6.60-6.63 (2H), 6.98-7.00 (2H)

Priprema 86

2- Metil- 2- [ 2-( 2- nitrofenil) viniIl - 1, 3- dioksolan

Smeša jedinjenja iz Pripreme 38 (2.5 g, 13.1 mmol), etilen glikola (1.6 g, 26.2 mmol) i monohidrata p-toluensulfonske kiseline (25 mg, 0.1 mmol) u toluenu (50 ml) je zagrevana pod refluksom u Dean Stark aparatu u trajanju od 5 časova. Posle hlađenja, smeša je isprana zasićenim vodenim rastvorom natrijum karbonata (2 x 20 ml) i vodom, sušena (K2CO3) i koncentrovanain vacuoda bi se dobilo jedinjenje iz naslova (2.2 g).

'H-NMR (CDCI3): 2.58-2.61 (3H), 4.00-4.05 (4H), 6.05-6.09 (IH), 7.14-7.18 (IH), 7.55-7.57 (IH), 7.64-7.68 (2H), 7.95-7.97 (IH)

Slično supripremljeni:

Priprema 87

2- MetiI- 2-[ 2-( 3- nitrofenil) vinill- l<3- dioksolan

'H-NMR (CDCh): 1.58-1.60 (3H), 3.92-3.97 (2H), 4.00-4.04 (2H), 6.26-6.30 (IH), 6.76-6.80 (IH), 7.48-7.51 (IH), 7.65-7.68 (IH), 8.08-8.11 (IH), 8.22-8.24 (IH)

Priprema 88

2- Metil- 2- [ 2-( 4- nitrofenittvinill- 1. 3- dioksolan

'H-NMR (CDCI3): 2.59-2.61 (3H), 3.95-3.99 (2H), 4.00-4.05 (2H), 6.30-6.34 (IH), 6.76-6.80 (IH), 7.52-7.55 (2H), 8.17-8.20 (2H)

Priprema 89

4- f3- Oksobutin- N-( 2. 2, 2- trifluoroetil) benzamid

U rastvor jedinjenja iz Pripreme 152 (0.6 ml, 7.0 mmol) u dihlorometanu (15 ml) dodato je jedinjenje iz Pripreme 91 (367 mg, 1.7 mmol). Reakciona smeša je mešana 15 min i zatim ekstrahovana sa vodom (2x2 ml). Organska faza je sušena (MgS04) i koncentrovnain vacuoda bi se dobilo jedinjenje iz naslova (670 mg).

'H-NMR (CDCI3): 4.05-4.11 (IH), 7.25-7.30 (2H), 7.69-7.75 (2H)

Slično je pripremljen:

Priprema 90

N- Metil- 3-( 3- oksobutil) benzamid

Od jedinjenja iz Pripreme 92 i Pripreme 175.

'H-NMR (CDC13): 2.10-2.12 (3H), 2.75-2.79 (2H), 2.85-2.89 (2H), 2.96-2.98 (3H), 7.26-7.29 (2H), 7.54-7.57 (IH), 7.60-7.62 (IH)

Priprema 91

4- f3- OksobutiI) benzoil hlorid

U rastvor jedinjenja iz Pripreme 50 (1.2 g, 6.2 mmol) u dihlorometanu (15 ml) dodat je N,N-dimetilformamid (30 ul). Smeša je hlađena do 0°C i dodato je jedinjenje iz Pripreme 147 (0.9 ml). Reakciona smeša je ostavljena da se zagreva do sobne temperature i mešana 18 časova. Smeša je koncentrovanain vacuoda bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.3 g), koje je korišćeno direktno.

Slično je pripremljen:

Priprema 92

3-( 3- Oksobutil) benzoil hlorid

Od jedinjenja iz Pripreme 51 i jedinjenja iz Pripreme 147

Priprema 93

N-{ 2-[ 2-( 2- Metil- 1. 3- dioksolan- 2- inetillfenil} etansulfonamid

U rastvor jedinjenja iz Pripreme 83 (350 mg, 1.7 mmol) u dihlorometanu (5 ml) dodat je piridin (0.4 ml, 5.1 mmol) i smeša je hlađena u ledenom kupatilu. U smešu je ukapavanjem dodavano jedinjenje iz Pripreme 155 (0.2 ml, 1.9 mmol) u dihlorometanu (5 ml). Posle mešanja od 10 min, reakciona smeša je ostavljena da se zagreva do sobne temperature i mešana dodatnih 2 časa. Dodat je natrijum hidrogen karbonat u višku i smeša je mešana 18 časova, pre dodavanja vode (5 ml) i dihlorometana (10 ml). Dva sloja su odvojena i organska faza je koncentrovanain vacuoda bi se dobilo jedinjenje iz naslova (400 mg), koje je korišćeno direktno.

Sličnojepripremljen:

Priprema 94

N- ia- lZ- fŽ- Metil- l^- dioksolan^- iDetillfenjUmetansulfonamid

Od jedinjenja iz Pripreme 84 i jedinjenja iz Pripreme 174

Priprema 95

N- Ciklopropil- 4-( 3- oksobutil) benzamid

U rastvor jedinjenja iz Pripreme 50 (200 mg, 1.0 mmol) u acetonitrilu (10 ml) dodat je tionil hlorid (151 pl, 2.1 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 18 časova. U smešu je dodato jedinjenje iz Pripreme 160 (511 pl, 7.3 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 30 min. Smeša je ekstrahovana sa etil acetatom i spojeni ekstrakti su isprani vodenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata i vodom, sušeni (MgS04) i koncentrovaniin vacuoda bi se dobilo jedinjenje iz naslova (65 mg).

'H-NMR (CDC13): 0.59-0.64 (2H), 0.82-0.87 (2H), 2.15-2.17 (3H), 2.70-2.74 (2H), 2.88-2.95 (3H), 7.20-7.23 (2H), 7.61-7.63 (2H)

Priprema 96

3- ( 3- Oksobutil) benzamid

Rastvor jedinjenja iz Pripreme 92 (307 mg, 1.5 mmol) u amonijaku (0.5M u dioksanu, 17.5 ml) je mešan 15 min. Smeša je ekstrahovana sa vodom (2x2 ml) i organska faza je sušena (MgS04) i koncetrovanain vacuoda bi se dobilo jedinjenje iz naslova (130 mg).

'H-NMR (CDCI3): 2.14-2.16 (3H), 2.78-2.82 (2H), 2.95-2.99 (2H), 7.38-7.40 (IH), 7.41-7.43 (IH), 7.90-7.92 (2H)

Slično je pripremljen:

Priprema 97

4- ( 3- OksobutiDbenzamid

Od jedinjenja iz Pripreme 91.

'H-NMR (CDCI3): 2.16-2.18 (3H), 2.78-2.81 (2H), 2.97-3.00 (2H), 7.30-7.32 (2H), 8.00-8.02

(2H)

Priprema 98

4-( 2- Hloro- 3- hidroksi- fenii)- but- 3- en- 2- on

Smeša jedinjenja iz Pripreme 149 (157 mg, 1.0 mmol) i jedinjenja iz Pripreme 150 (637 mg, 2.0 mmol) u tetrahidrofuranu (20 ml) je zagrevana pod refluksom 12 časova. Smeša je koncentrovanain vacuoi ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni (silicijum dioksid), eluiranjem sa etil acetatom : heksanom. Odgovarajuće frakcije su spojene i koncentrovane da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (100 mg).

'H-NMR (CDC13): 2.40-2.42 (3H), 6.61-6.64 (IH), 7.08-7.10 (IH), 7.40-7.45 (2H), 7.80-7.82

(IH)

Slično je pripremljen:

Priprema99

4-( 2, 6- Dihloro- 3- hidroksi- fenilVbut- 3- en- 2- on

Iz Pripreme 169

Eksperimentalno MH<+>233.2; očekivano 233.0

Priprema 100

4-( 2- hidroksifenil) but- 3- en- 2- on

U rastvor jedinjenja iz Pripreme 109 (150.0 g, 1.2 mol) u acetonu (700 ml), na 0°C i pod azotom, pažljivo je dodavan vodeni rastvor natrijum hidroksida (1 N, 1350 ml), uz osiguranje da temperatura smeše ostane ispod 10°C. Reakciona smeša je ostavljena da se zagreva do sobne temperature i mešana je 18 časova. U smešu je dodata hlorovodonična kiselina (3N, 600 ml) i dobijena čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom pod azotom. Čvrsta supstanca je isprana vodom (3 x 300 ml i 1 x 500 ml), a zatim cikloheksanom (250 ml) i sušenain vacuo.Ostatak je suspendovan u cikloheksanu (750 ml) 2 dana, filtriran, ispran cikloheksanom (2 x 150 ml) i koncentrovanin vacuoda bi se dobilo jedinjenje iz naslova (155.0 g).

'H-NMR (CD3OD): 2.37-2.39 (3H), 6.81-6.83 (IH), 6.83-6.86 (2H), 7.20-7.23 (IH), 7.51-7.53 (IH), 7.93-7.96 (IH)

Priprema 101

N- [ 4-( 3- Oksobutil) fenill benzolsulfonamid

U smešu jedinjenja iz Pripreme 103 (163 mg, 1.0 mmol) i trietilamina (35 pl, 2.5 mmol) u tetrahidrofuranu i dihlorometanu (8.5 ml) dodato je jedinjenje iz Pripreme 161 (194 mg, 1.1 mmol). Reakciona smeša je zagrevana pod refluksom 12 časova i zatim koncentrovanain vacuo.Ostatak je ekstrahovan sa etil acetatom i spojeni ekstrakti su sušeni (MgS04) i koncentrovaniin vacuo.Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni (silicijum dioksid), eluiranjem sa etil acetatom : heksanom. Odgovarajuće frakcije su spojene i koncentrovane da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (250 mg).

Eksperimentalno MH<+>304.2; očekivano 304.1

Priprema 102

l<l, l- Trifluoro- N-[ 4-( 3- Oksobutil) fenillmetansulfonamid

U smešu jedinjenja iz Pripreme 103 (163 mg, 1.0 mmol) i trietilamina (35 pl, 2.5 mmol) u dihlorometanu (8.5 ml) dodato je jedinjenje iz Pripreme 162 (185 mg, 1.1 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 12 časova i zatim koncentrovanain vacuo.Ostatku je dodat metanol i vodeni rastvor natrijum hidroksida i smeša je mešana dodatnih 12 časova. Smeša je koncentrovanain vacuoi ostatak je ekstrahovan sa etil acetatom. Spojeni ekstrakti su sušeni (MgS04) i koncentrovaniin vacuo.Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni (silicijum dioksid), eluiranjem sa etil acetatom : heksanom. Odgovarajuće frakcije su spojene i koncentrovane da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (103 mg).

'H-NMR(</6-DMSO):2.08-2.10 (3H), 2.72-2.75 (4H), 7.10-7.13 (2H), 6.40-6.42 (2H)

Priprema 103

4-( 4- Amino- fenil)- butan- 2- on

Smeša jedinjenja iz Pripreme 100 (150 mg, 0.8 mmol) i paladijuma (10% na uglju, 15 mg) u etanolu (5 ml) je mešana pod vodonikom (50 psi) na sobnoj temperaturi 2 časa. Reakciona smeša je filtrirana kroz Celite® i filtrat je koncentrovanin vacuo.Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni (silicijum dioksid), eluiranjem sa etil acetatom : heksanom. Odgovarajuće frakcije su spojene i koncentrovane da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (114 mg).

'H-NMR (4-DMSO): 2.05-2.07 (3H), 2.56-2.60 (2H)1 2.60-2.64 (2H), 6.42-6.44 (2H), 6.80-6.82 (2H)

Priprema 104

4- Izopropoksi- fenilbutanon

U rastvor jedinjenja iz Pripreme 106 (1.00 g, 6.1 mmol) u acetonu (30 ml) dodat je kalijum karbonat (1.70 g, 12.2 mmol), jedinjenje iz Pripreme 143 (1.15 ml, 12.2 mmol) i kalijum jodid (2.02 g, 12.2 mmol). Reakciona smeša je zagrevana pod refluksom 18 časova i zatim ugašena dodavanjem vode. Smeša je ekstrahovana sa etil acetatom (3 x 50 ml) i spojeni ekstrakti su sušeni (MgSCU) i koncentrovaniin vacuoda bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.25 g), koje je korišćeno direktno.

Priprema 105

Fenil 3- metilbut- 2- enoat

U rastvor jedinjenja iz Pripreme 176 (6.7 g, 71 mmol) i jedinjenja iz Pripreme 144 (8.5 g, 71 mmol) u dietil etru (150 ml), na 0°C, ukapavanjem je dodavan trietilamin (10.0 ml, 71 mmol). Reakciona smeša je mešana 30 min i zatim filtrirana kroz Celite®, ispiranjem dietil etrom. Filtrat je ispran vodom i fiziološkim rastvorom, sušen (MgSCU) i koncentrovanin vacuoda bi se dobilo jedinjenje iz naslova (13.5 g). Eksperimentalno MH<+>177.3; očekivano 177.1

Sledeća jedinjenja mogu biti dobijena komercijalno

Izvor 1 Sigma-AIdrich, P O Box 14508, St. Louis, MO, 63178, USA

Izvor 2 Fluorochem Ltd., Wesley Street, Old Glossop, Derbvshire, SK13 7RY, UK Izvor 3 Pfaltz & Bauer, Inc., 172 E. Aurora Street, Waterbury, CT, 06708, USA Izvor 4 Apollo Scientific Ltd., Whitefield Rd., Bredburv, Stockport, Cheshire, SK6 2QR, UK

Izvor 5 Lancaster Svnthesis Ltd., Newgate, White Lund, Morecambe, Lancashire, LA3 3BN, UK

Izvor 6 ASDI Ine, 601 Interchange Blvd., Newark, DE, 19711, USA

Priprema 168

4-( 5- Hloro- 2- hidroksifenil) but- 3- en- 2- on

Ovo jedinjenje je pripremljeno prema postupku koji je opisan u WO-9946266 Al Primer 4.

Priprema 169

2, 6- Dihloro- 3- hidroksibenzaldehid

Ovo jedinjenje je pripremljeno prema postupku koji je opisan u Svnthesis (2004), (12), 2062-2065.

Priprema 170

4-( 2«3- Dihidro- l- benzofuran- 5- iDbutan- 2- on

Ovo jedinjenje je pripremljeno prema postupku koji je opisan u WO-0279143 Al Priprema 140.

Priprema 171

4-( 3- Hidroksifenil) but- 3- en- 2- on

Ovo jedinjenje je pripremljeno prema postupku koji je opisan u VVO-0208188 Al Primer 1 korak 1.

Priprema 172

3-( Hidroksimetil) benzaldehid

Ovo jedinjenje je pripremljeno prema postupku koji je opisan u Can. J. Chem, 1973, 51,3756-3764.

Sledeća jedinjenja se mogu dobiti komercijalno

Claims (18)

1. Jedinjenje formule (I) ili njegov farmaceutski prihvatljiv prolek, ili farmaceutski ili veterinarski prihvatljiva so navedenog jedinjenja ili proleka, naznačeno time što: Aje-CH2-;i Bje -CH2-, -C(CH3)2-, -O-, -CH2-CH2-CH2-0-, ili -0-CH2-; ili -A-B-je-CH=CH-; jedan od R1 i R2 je CH3 i drugi je H; svako R<3>, R<4>, R<5>, R6 i R<7>nezavisni su izabrani od H, R8 i R<9>; ili R<4>i R<5>zajedno su -0-CH2-CH2-, -CH2-CH2-0- ili -0-CH2-0-, i svako R<3>, R<6>iR<7>su nezavisno izabrani od H, R<8>i R<9>; R<8>je halo, -CN, C,-C4alkil, CrC4haloalkil, -CH2OH, -0-(CrC4 alkil), -0-CH2-(C3-C5)cikloalkil, -C02H, -C02(Ci-C4alkil), -CONH2, -CONH(Ci-C4alkil), -CONH(C!-C4haloalkil), -CONH(C3-C6cikloalkil) ili NH2; i R<9>je -OH, -NHS02(d-C3alkil), -NHCO(C,-C4alkil), -NHCO(C,-C4haloalkil), - NHSQ2(C,-C3haloalkil) ili -NHS02(fenil).

2. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, ili njegov farmacutski prihvatljiv prolek, ili farmaceutski ili veterinarski prihvatljiva so navedenog jedinjenja ili proleka, naznačeno time što: -A-je -CH.2- i -B-je -CH2-, ili -C(CH3)2-; ili -A-B-je-CH=CH-.

3. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 2, ili njegov farmaceutski prihvatljiv prolek, ili farmaceutski ili veterinarski prihvatljiva so navedenog jedinjenja ili proleka, naznačeno time što je -A- jednako -CH2- i -B- je -CH2-.

4. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 3, ili njegov farmaceutski prihvatljiv prolek, ili farmaceutski ili veterinarski prihvatljiva so navedenog jedinjenja ili proleka, naznačeno time što je R<1>jednako H i R<2>je CH3.

5. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 4, ili njegov farmaceutski prihvatljiv prolek, ili farmaceutski ili veterinarski prihvatljiva so navedenog jedinjenja ili proleka, naznačeno time što je apsolutna sterehemija na C-l', C-6 iC-7 jednaka R, R, R.

6. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 5, ili njegov farmaceutski prihvatljiv prolek, ili farmaceutski ili veterinarski prihvatljiva so navedenog jedinjenja ili proleka, naznačeno time što su svako R3, R4, R5, R6 i R7 nezavisno izabrani od H, R8 i R9, uz uslov da su najmanje dva odR3, R<4>,R<5>, R<6>i R7 jednaki H; ili R<4>i R<5>zajedno su -0-CH2-CH2-, -CH2-CH2-0- ili -0-CH2-0-, i R<3>, R<6>iR<7>su H; R<8>je halo, -CN, C,-C4alkil, -CF3, -CH2OH, -0-(C,-C4alkil), ili -0-CH2-(C3-Cs)cikloalkil; i R9 je -OH ili -NHS02(C,-C3alkil).

7. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 6, ili njegov farmaceutski prihvatljiv prolek, ili farmaceutski ili veterinarski prihvatljiva so navedenog jedinjenja ili proleka, naznačeno time što je jedan odR3, R<4>, R<5>, R<6>i R7 jednako R<8>ili R<9>, druga dva odR3, R<4>, R<5>, R<6>i R<7>su H ili R<8>, i druga dva od R<3>, R<4>, R<5>, R<6>i R<7>su H.

8. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 7, ili njegov farmaceutski prihvatljiv prolek, ili farmaceutski ili veterinarski prihvatljiva so navedenog jedinjenja ili proleka, naznačeno time što je R<3>jednako R<9>.

9. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 8, ili njegov farmaceutski prihvatljiv prolek, ili farmaceutski ili veterinarski prihvatljiva so navedenog jedinjenja ili proleka, naznačeno time što je R<9>jednako -OH.

10. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 naznačeno time što je izabrano od sledećih: (6R<*>,7R<*>)-7-hidroksi-6-{(lR<*>)-[3-(4-hidroksifenil)-l-metilpropil]amino}-4,5,6,7-tetrahidroimidazo[4,5,1- jk] [1 ]benzazepin-2( 1 H)-one (6R<*>,7R<*>)-7-hidroksi-6-{(lS<*>)-[3-(4-hidroksifenil)-l-metilpropil]amino}-4,5,6,7-tetrahidroimidazo[4,5,1- jk] [ 1 ]benzazepin-2(l H)-on,(6R,7R)-7-hidroksi-6-{(lRS)-[3-(4-hidroksifenil)-l-metilpropil]amino}-4,5,6,7-tetrahidro-imidazo[4,5,1- jk][ 1 ]benzazepin-2( lH)-on, (6R,7R)-7-hidroksi-6-{(lS)-(4-hidroksifenil)-l-metilpropil]amino}-4,5,6,7-tetrahidroimidazo[4,5,1 - jk] [ 1]benzazepin-2( 1 H)-on, (6R,7R)-7-hidroksi-6-{(lR)-[3-(4-hidroksifenil)-l-metilpropil]amino}-4,5,6,7-tetrahidroimidazo[4,5,1 - jk] [ 1 ]benzazepin-2( 1 H)-on,(6R<*>,7R<*>)-7-hidroksi-6-{[(lR<*>)-3-(2-hidroksifenil)-l-metilpropil]amino}-4,5,6,7-tetrahiro-imidazo [4,5,1 - jk] [ 1 ]benzazepin-2( 1 H)-on,(6R*, 7R*)-7-hidroksi-6- {[(1S *)-3 -(2-hidroksifenil)-1 -metilpropil] amino} -4,5,6,7-tetrahidro-imidazo[4,5,1 - jk] [ 1 ]benzazepin-2(l H)-on,(6R,7R)-7-hidroksi-6-{[(lRS)-3-(2-hidroksifenil)-l-metilpropil]amino}-4,5,6,7-tetrahidro-imidazo[4,5,1- jk] [ 1 ]benzazepin-2( 1 H)-on,(6R ,7R)-7-hidroksi-6- {[(1 R)-3-(2-hidroksifcnil)-1 -metilpropil] amino}-4,5,6,7-tetrahidroimidazo[4,5,1 - jk][ 1 ]benzazepin-2( 1 H)-on, (6R,7R)-7-hidroksi-6-{[(lS)-3-(2-hidroksifenil)-l-metilpropil]amino}-4,5,6,7-tetrahidroimidazo[4,5,1- jk] [ 1]benzazepin-2( 1 H)-on, (6R<*>,7R<*>)-6-{[(lR<*>)-3-(5-fluoro-2-hidroksifenil)-l-metilpropil]amino}-7-hidroksi-4,5,6,7-tetrahidro-imidazo[4,5,l-y/:][l]benzazepin-2(lH)-on, (6R<*>,7R<*>)-6-{[(lS<*>)-3-(5-fluoro-2-hidroksifenil)-l-metilpropil]amino}-7-hidroksi-4,5,6,7-tetrahidro-imidazo[4,5,1- jk][\ ]benzazepin-2( 1 H)-on,(6R,7R)-6-{[(lRS)-3-(5-fluoro-2-hidroksifenil)-l-metilpropil]amino}-7-hidroksi-4,5,6,7-tetrahidro-imidazo[4,5,1- jk] [ 1 ]benzazepin-2( 1 H)-on,(6R,7R)-6-{[(lR)-3-(5-fluoro-2-hidroksifenil)-l-metilpropil]amino}-7-hidroksi-4,5,6,7-tetrahidro-imidazo[4,5,l-yA:][l]benzazepin-2(lH)-on, (6R,7R)-6- {[(1 S)-3-(5-fluoro-2-hidroksifenil)-1 -metilpropil] amino } -7-hidroksi-4,5,6,7-tetrahidro-imidazo[4,5,l-7<A>:][l]benzaze<p>in-2(lH)-on, (6R<*>,7R<*>)-6-{[(lR<*>)-3-(4,5-difluoro-2-hidroksifenil)-l-metilpropil]amino}-7-hidroksi-4,5,6,7-tetrahidroimidazo[4,5,1 - jk] [ 1 ]benzazepin-2( 1 H)-on,(6R<*>,7R<*>)-6-{[(lS<*>)-3-(4,5-difluoro-2-hidroksifenil)-l-metilpropil]amino}-7-hidroksi-4,5,6,7-tetrahidro-imidazo[4,5,1- jk] [1 ]benzazepin-2( 1 H)-on, (6R,7R)-6-{[(lRS)-3-(4,5-difluoro-2-hidroksifenil)-l-metilpropil]amino}-7-hidroksi-4,5,6,7-tetrahidro-imidazo[4,5,l-yA:][l]benzazepin-2(lH)-on, (6R,7R)-6- {[(1 R)-3 -(4,5-difluoro-2-hidroksifenil)-1 -metilpropil] amino} -7-hidroksi-4,5,6,7-tetrahidro-imidazo[4,5,1 - jk][ 1 ]benzazepin-2( 111)-on,i (6R,7R)-6-{[(lS)-3-(4,5-difluoTo-2-hiđroksifeml)-l-metilpropil]amino4,5,6,7-tetrahidro-imidazo[4,5,l - jk] [ 1 ]benzazepin-2( 1 H)-on,ili njegov farmaceutski prihvatljiv prolek, ili farmaceutski ili veterinarski prihvatljiva so navedenog jedinjenja ili proleka.

11. Aditiv za stočnu hranu za životinje koje se gaje na farmama, naznačen time što sadrži jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 10, ili njegov farmaceutski prihvatljiv prolek, ili farmaceutski ili veterinarski prihvatljivu so navedenog jedinjenja ili proleka.

12. Postupak za poboljšanje prinosa mesa ili kvaliteta mesa kod životinje koja se gaji na farmi, naznačen time što sadrži primenu na navedenu životinju koja se gaji na farmi efikasne količine jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 10, ili njegovog farmaceutski prihvatljivog proleka, ili farmaceutski ili veterinarski prihvatljive soli navedenog jedinjenja ili proleka.

13. Postupak prema patentnom zahtevu 12 naznačen time što se jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 10, ili njegov farmaceutski prihvatljiv prolek, ili farmaceutski ili veterinarski prihvatljiva so navedenog jedinjenja ili proleka, primenjuje u stočnoj hrani.

14. Postupak prema patentnom zahtevu 12, naznačen time što se jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 10, ili njegov farmaceutski prihvatljiv prolek, ili farmaceutski ili veterinarski prihvatljiva so navedenog jedinjenja ili proleka, primenjuje u kombinaciji sa jednim ili više drugih sredstava koja su izabrana iz grupe koju čine steroidi, goveđi ili svinjski somatotropin, antibiotici, polietar jonofore, antikokcidiali, druga anabolička sredstva, antiparazitska sredstva, natrijum bikarbonat, akarboza ili drugi inhibitori amilaze ili glikozidaze, enzimi, aminokiseline, minerali i drugi suplementi.

15. Postupak prema patentnom zahtevu 12, naznačen time što je životinja koja se gaji na farmi goveče ili svinja.

16. Postupak prema patentnom zahtevu 12, naznačen time što je životinja koja se gaji na farmi ptica.

17. Jedinjenje pema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 10, ili njegov farmaceutski prihvatljiv prolek, ili farmaceutski ili veterinarski prihvatljiva so navedenog jedinjenja ili proleka, naznačeno time što je za primenu kao lek.

18. Farmaceutska kompozicija naznačena time što sadrži jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 10, ili njegov farmaceutski prihvatljiv prolek, ili farmaceutski ili veterinarski prihvatljivu so navedenog jedinjenja ili proleka, i farmaceutski prihvatljiv nosač.