RS20100352A2 - Metod pripreme i upotreba farmakološki aktivnog n-karbamilmetil-4(r)-fenil-2-pirolidinona - Google Patents

Abstract

Izum se odnosi na R-enantiomer N-karbamoilmetil-4-aril-2- pirolidinona (R-Karfedon) koji ima farmakološku vrednost. Metoda njegove pripreme uključuje jedinjenja (I) prema zahtjevu 1 pomoću N-alkilacije 4(R)-fenil-2-pirolidinona s etil bromacetatom koju sledi karbamoilacija intermedijarnog N-etoksikarbonilmetil-4(R)-aril-2-pirolidinon s amonijakom.

Description

Metod pripreme i upotreba farmakološki aktivnog N-karbamoilmetil-4(R)-fenil-2-

pirolidinona

Stanje tehnike

pronalazak se odnosi na otkriće biološki aktivnog R-enantiomera N-karbamoilmetil-4-aril-2- pirolidinona i jednostavnu i efikasnu metodu njegove pripreme.

Poznato je da ljudi u stresnoj situaciji ili pod psihoemocionalnim naporom pokazuju iracionalne i neprimerene oblike ponašanja, poremećaje mentalne sposobnosti, smanjenu brzinu reakcije i povećan broj pogrešnih odluka itd.

S toga, otkriće lekova koji ublažavaju i sprečavaju dejstvo stresnog faktora od značajne je važnosti. Za takvu se svrhu primenjuju nootropni CABA derivati: Fenibut i Baklofen, iako je njihova upotreba popraćena pospanošću, depresijom, vrtoglavicom, smanjenim psihomotornim reakcijama itd.

U poredjenju s GABA derivatima jedan drugi agens koji se široko upotrebljava za tu svrhu N-karbamoilmetil-4-aril-2- pirolidinon (karfedon (Caprhedon engl.), INN,) mogao bi se smatrati mnogo perspektivnijim psihostimulatorom zbog manje izraženih nus pojava.

Nisu poznati R- i S- enantiomerni oblici karfedona i njihova farmakološka svojstva. Do danas su objavljena jedino farmakološka svojstva racemičnog karfedona i nema podatka o mogućim razlikama farmakoloških svojstava za njegove odvojene R- i S-enantiomere. Nedostatak ove vrlo važne informacije takođe ne dozvoljava adekvatnu procenu stvarnog farmakološkog potencijala karfedona koji se već upotrebljava u medicini, jer je u stvarnosti predstavljen smesom R- i S- enantiomera, koji mogu pokazati različita farmakološka svojstva.

U predmetnom smo pronalasku razvili metode za pripremu čistog R- i S-karfedona i neočekivano otkrili da je R-karfedon kao antidepresiv, analgetik, mišićnog relaksansa i psihostimulativno jedinjenje efiksniji od racemičnog karfedona ili S-karfedona.

Abstrakt i detaljan opis

Pronalazak se odnosi na R-enantiomer amida 4-fenil-l-pirolidinacetatne kiseline. Naročito, izum se odnosi na N-karbamoilmetil-4(R)- fenil-2- pirolidinon formule:

novi hemijski jedinjenje farmakološke vrednosti i metod njegove proizvodnje.

Detaljan opis pronlaska

Kao što smo otkrili, priprema R-karfedona 4 isto kao S-karfedona4ase može lako postići pomoću N-alkilacije dostupnog 4(R)-fenil-2-pirolidinona (1) ili 4(S)-fenil-2-pirolidinona (la) s etil bromacetatom (2) u prisutnosti jake baze i sledećom transformacijom etoksikarbonilne grupe u intermedijarnim 2-pirolidinonima 3 i3au karbamoilnu funkciju tretiranjem s amonijakom.

Sledeći primeri pokazuju sintetički deo pronalaska.

Primer 1

N-karbamoilmetil-4(R)-fenil-2-pirolidinon(4).Rastvor4(R)-fenil-2-pirolidinona (1)

(345 mg, 2.14 mM) u 1,4-dioksanu (30 ml) dodat je rastvoru natrijum hidrida (56 mg, 2.35 mM) u 1,4-dioksanu (30 ml). Smesa je zagrejana na 80-90°C tokom 30 minuta i zatim

ohlađena na sobnoj temperaturi. Dodat je eti! bromacetat (393 mg, 2.37 mM) i reakcijska smesa je refluksirana na 110-120°C tokom 6 sati. Dobijena smesa je koncentrisana pod smanjenim pritiskom. Ostatak je pročišćen kromatografijom u koloni nasilikagelusa smesom etilacetat-heksana 1:1, dajući N-etoksikarbonilmetil-4(R)-fenil-2-pirolidinon (3)

(338 mg, 64%). [a]D<ŽO>=+4.6°(c=3, MeOH).<»>H NMR (CDCI3), 6: 1.28 (3H, t, CH2CH3); 2.59 (IH, d, d, 3-CH2); 2.87 (IH, d, d, 3-CH2); 3.54 (IH, t, 5-CH2); 3.64 (IH, kvintet, 4-CH); 3.83 (IH, t, 5-CH2); 4.11 (2H, s, NCH2CO); 4.20 (2H, q, CH2CH3); 7.20-7.39 (5H, m, C5H5).

Rastvor N-etoksikarbonilmetil-4(R)-fenil-2-pirolidinona (3) (250 mg, 1.01 mM) u metanolu (30 ml) je zasićen strujom amonijaka u gasovitom stanju tokom 5 sati. Reakcijska smesa je koncentrisana pod smanjenim pritiskom i ostatak je pročišćen kromatografijom u koloni sa smesom etilacetat-heksana 1:1silikagelomdajući N-karbamoilmetil-4(R)-fenil-2-pirolidinon (4a) (187 mg, 85%). T.t. 107.5-108°C. [a]D20= + 8.5o (c=3, MeOH). 'H NMR (CDCIb), 6: 2.61 (IH, d, d, 3-CH2); 2.87 (IH, d, d, 3-CH2); 3.54 (IH, t, 5-CH2); 3.66 (IH, kvintet, 4-CH); 3.89 (IH, t, 5-CH2); 4.00 (2H, s, NCH2CO); 5.68 i 6.21 (IH i IH, br.s i br.s, NH2); 7.20-7.40 (5H, m, C6H5).

Primer2

N-karbamoi!metil-4(S)-fenil-2-pirolidinon (4a).Supstitucijom pirolidinona 1 u Primeru 1 4(S)-fenil-2-pirolidinonom (la) dobijen je S-enantiomerni N-karbonilmetil-4(S)-fenil-2-pirolidinon (4a). [a]D<20>=-8.3° (c=3, MeOH). 'H NMR (CDCI3), 5: 2.61 (IH, d, d, 3-CH2); 2.87 (IH, d, d, 3-CH2); 3.54 (IH, t, 5-CH2); 3.66 (IH, kvintet, 4-CH); 3.89 (IH, t, 5-CH2); 4.00 (2H, s, NCH2CO); 5.68 i 6.21 (IH i IH, široki singlet (dalje u tekstu „br.s.", broad singlet engl.) i br.s, NH2); 7.20-7.40 (5H, m, C6H5).

Prema pronalasku, izvršili smo komparativno istraživanje aktivnosti antidepresiva, mišićnog relaksansa, lokomotorne i analgetske aktivnosti za R- i S-enantiomere N-karbamoilmetil-4-aril-2-pirolidinona i uporedili ih s onima racemičnog (karfedon) (Tablica 1-3). Neočekivano smo otkrili da R-karfedon ima izraženija poželjna farmakološka svojstva u pordjenju sa S-karfedonom.

Podaci iz Tablice 1 pokazuju izvrsnu antidepresivnu aktivnost R-enantiomera karfedona upotrebljavajući standardni Porsoltov test prisilnog plivanja (FST). Nakon početnog tretiranja s R-karfedonom, životinje nisu ni jedan trenutak provele nepokretne. Takođe, u slučaju životinja tretiranih s racemičnim karfedonom, vreme nepokretnosti je bilo značajno kraće. Suprotno navedenom, miševi u kontrolnim i S-karfedon grupama pokazali su karakteristično ponašanje za uslove FST testa registrovano kao nepokretnost kao odgovor na stresni faktor. Slična prednost R-karfedona u poredjenju sa S-karfedonom i racematom primećena je u eksperimentima koji karakterisu motornu aktivnost miševa u standardnom testu otvorenog polja (Tablica 2). I.p. primena testiranih jedinjenjeeva u jednakim dozama od 50 mg/kg izazvala je produženo i stabilno povećanje aktivnosti životinja kada se radilo0R-karfedonu, koja je na kraju perioda promatranja od 120 minuta bila otprilike dvostruko viša od aktivnosti izazvane S-karfedonom.

Podaci iz Tablice 3 pokazuju da je manjim dozama R-karfedona postignuta jednaka aktivnost mišićnog relaksansa i analgetski učinak testiranih jedinjenjeeva u odnosu na jednake doze S-karfedona. Dobijeni rezultati dokazuju visoku terapeutsku vrednost za R-karfedon koja prekoračuje jednaku terapeutsku vrednost za racemični karfedon, jer na farmaceutska svojstva ovog zadnjeg negativno utiče prisutnost S-karfedona karakterisana smanjenom i u nekim eksperimentima značajno slabijom aktivnosti.

Claims (7)

1. N-karbamoilmetil-4(R)-fenil-2-pirolidinon (I) s neurotropnom aktivnosti: gde<*>označavakiralniugljenikov atom.

2. Upotreba jedinjenja (I) prema zahtevu 1,naznačena timeda se navedeno jedinjenje upotrebljava kao antidepresiv.

3. Upotreba jedinjenja (I) prema zahtevu 1,naznačena timeda se navedeno jedinjenje upotrebljava kao agens za zaštitu od stresa.

4. Upotreba jedinjenja (I) prema zahtevu 1,naznačena timeda se navedeno jedinjenje upotreljava kao modulator lokomotorne aktivnosti.

5. Upotreba jedinjenja (I) prema zahtevu 1,naznačena timeda se navedeno jedinjenje upotrebljava kao mišićni relaksans.

6. Upotreba jedinjenja (I) prema zahtevu 1,naznačena timeda se navedeno jedinjenje upotrebljava kao analgetik.

7. Metoda pripreme jedinjenja (I) prema zahtevu 1,naznačena timeda se provodi pomoću N-alkilacije 4(R)-fenil-2-pirolidinona s etil bromacetatom koju sledikarbamoilacijaintermedijarnog N-etoksikarbonilmetil-4(R)-aril-2-pirolidinon s amonijakom.