RS20130177A1 - Farmaceutski preparat sa sporim otpuštanjem i postupak njegovog dozira\nja - Google Patents

Abstract

Pronalazak se odnosi na farmaceutski implant, koji obezbeđuje prilagođeno dugotrajno otpuštanje aktivnog agensa tokom produženog vremenskog perioda od najmanje tri meseca, pri čemu su terapeutske doze nakon doziranja bez početnog naglog otpuštanja aktivnog agensa. Farmaceutski implant obuhvata: spoljašnji deo pripremljen od jednog ili više slojeva od biorazgradivog polimera, koji ostaje čitav u dužem vremenu od preko 3 meseca od postavljanja in situ u pacijentu, istovremeno omogućavajući aktivnom agensu da se širi iz implanta i unutrašnji delo, koji se sastoji od više mikrokapsula sa biorazgradivim polimerom i najmanje jednim aktivnim agensom, pri čemu su mikrokapsule sabijene u obliku tableta pod pritiskom za zaustavljanje doze otpuštanja aktivnog agensa iz mikrokapsule.

Description

FARMACEUTSKI PREPARAT

SA SPORIM OTPUŠTANJEM

I POSTUPAK

NJEGOVOG DOZIRANJA

Oblast tehnike

Pronalazak se odnosi na farmaceutski preparat koji otpušta aktivnu supstancu ili supstance u pogodnim terapeutskim dozama u određenom vremenskom periodu, bez početnog naglog otpuštanja aktivne supstance posle doziranja. Pronalazak se posebno odnosi na poboljšanje implanta za dugotrajno doziranje biološki aktivnog jedinjenja pogodnog za podkožno usađivanje. Pronalazak se, takođe, odnosi na postupak proizvodnje, korišćenja i doziranja preparata i implanta, kao i na postupak tretiranja pacijenta kome se daje preparat.

Tehnički problem

Tehnički problem koji se rešava pronalaskom je kako poboljšati implant, koji oslobađa aktivnu supstancu u terapeutskim dozama u produženom vremenskom periodu, ali bez početnog skoka u koncentraciji aktivne materije nakon usađivanja implanta.

Stanje tehnike

Koristi od dugotrajnog oslobađanja farmaceutskog preparata su dobro poznate iz stanja tehnike. Mnogi terapeutski agensi imaju kratak poluživot i/ili se brzo očiste (metabolišu) iz tela sisara. Zbog toga je potrebno češće ili ponovno davanje terapeutskog agensa da bi se dobili željeni terapeutski efekti kod pacijenta.

Iz stanja tehnike poznat je veliki broj različitih farmaceutskih preparata sa dugotrajnim otpuštanjem. Neki farmaceutski preparati sa dugotrajnim otpuštanjem su tipa "matrix" i sadrže aktivno jedinjenje raspršeno u matrici noseće materije. U takvoj strukturi može biti nebrojani broj kombinacija osobina aktivne materije i noseće materije. Tako, noseća materija može biti porozna ili neporozna, čvrsta ili polučvrsta, može biti propustljiva ili nepropustljiva za aktivno jedinjenje. Matrica može biti biorazgradiva tj. može se polako razgrađivati posle davanja. Suprotno, matrica može biti i bionerazgradiva i da se oslanja na difuziju aktivnog jedinjenja kroz zidove ili pore matrice. Matrica može biti lako pripremljena, ali nepododna za sva jedninjenja. Osim toga, teško je ostvarljivo da se u matrici oslobađa aktivno jedinjenje u konstantnim dozama. Generalno, doza koja se oslobađa zavisi od aktivnih jedinjenja sadržanih u matrici.

Iz dosadašnje prakse je konstatovano da postoje mnogi problemi sa postojanjem implanta kada se koriste za doziranje terapeutskog agensa pacijentima. Prvo, implant ispušta visoke doze aktivnog agensa u prvih nekoliko dana od postavljanju pre dostizanja maksimalne doze, koja se oslobađa tokom većeg dela veka trajanja implanta. To je zbog početne visoke apsorcije uzrokovane razbijanjem omotača implanta.

Drugi problem je iritacija tkiva oko implanta koja se javlja zbog početne visoke doze apsorcije aktivnog agensa.

Treći problem je taj što je teško postići otpuštanje aktivnog agensa na duži vremenski period u dugotrajnim dozama. Generalno, doza otpuštanja uglavnom je u zavisnosti od koncentracije aktivnog agensa.

I na kraju problem predstavlja i relativno kratak vek trajanja implanta.

U patentnom spisu US 5817343 zatražena je zaštita za matricu polimera/lek gde čestice polimera formiraju matricu po kojoj je širom raspršen lek. Početno naglo otpuštanje aktivnog agensa je prisutno kod rešenja opisanog u ovom patentnom spisu i najveća količina leka se otpusti u prvih šest dana.

U patentnoj prijavi GB 2103927 opisan je implant sa dugotrajnim otpuštanjem, koji je napravljen od dve komponente. Prva komponentaje je aktivni agens mikrokristalne strukture, a druga komponenta je pomešana biorazgradiva materija i aktivni agens. Ova mešavina je zatim sabijena u tablete koje se mogu ubaciti kao potkožni agens. Kod implanta iz ove patentne prijave i dalje se dešavaju početni naleti otpuštanja aktivnog agensa.

U naučnom časopisu Prirodne nauka u broju 12 iz 1975. godine na stranama od 1877 do 1885 objavljen je naučni rad pod nazivom „Mlečno/glikolno kiseli polimeri kao sistem protiv uzimanja narkotika" u kome je opisana priprema implanta sa dugotrajnim otpuštanjem aktivnog agensa. Mada je implant obložen da bi se smanjilo otpuštanje aktivne materije, implant ne može bitno da spreči početno naglo otpuštanje aktivne materije.

Rešenjem prema pronalasku otklonjeni su nadostaci i problemi poznati iz stanja tehnike, koji su ovde navedeni.

Opis pronalaska

Farmaceutski implant prema prikazanom pronalasku obezbeđuje prilagođeno dugotrajno otpuštanje aktivnog agensa tokom produženog vremenskog perioda od najmanje tri meseca, pri čemu su terapeutske doze nakon doziranja bez početnog naglog otpuštanja aktivnog agensa. Implant obuhvata: - spoljašnji deo pripremljen od jednog ili više slojeva od biorazgradivog polimera, koji ostaje čitav u dužem vremenu od preko 3 meseca od postavljanjain situu pacijentu, istovremeno omogućavajući aktivnom agensu da se širi iz implanta; - unutrašnji delo, koji se sastoji od više mikrokapsula sa biorazgradivim polimerom i najmanje jednim aktivnim agensom, pri čemu su mikrokapsule sabijene u obliku tableta pod pritiskom za zaustavljanje doze otpuštanja aktivnog agensa iz mikrokapsule.

U farmaceutskom preparatu prema pronalasku aktivni agens je naltrekson.

Doza u kojoj se aktivni agens daje pacijentu zavisi od zahtevanih terapeutskih efekata. Prema pronalasku, farmaceutski nivo aktivnog agensa u pacijentu raste ka željenom terapeutskom nivou, na kome se zadržava, približno, koliki je i vek farmaceutskog preparata.

U tom smislu, preparat prema pronalasku, ne pokazuje značajno naglo dejstvo leka na početku, odmah po davanju pacijentu. Naime, naglo dejstvo leka, ili efekat praska, se odlikuje značajnim povećanjem isporučene doze preparata nakon doziranja pacijenta, a koje je praćeno progresivnim manjkom isporučene doze preparata.

Terapeutski nivo leka koji se dostiže u krvi pacijenta treba da bude dovoljan za tretman pacijenta u produženom vremenskom periodu i ne bi trebalo da prouzrokuje nikakav negativan efekat na pacijenta. Poželjno je da doza otpštanja bude ili relativno konstantna ili opada tokom veka trajanja tabletein situ,ili se smanjuje kako se preparat postepeno razgrađujein situ.Najpoželjnije je da doza otpuštanja preparata opada u dozama proporcionalnim vremenu koliko je preparat u pacijentu. Preparat treba da bude pripremljen tako da osigura da je doza otpuštanja aktivnog agensa takva da produženi terapeutski efekat bude očuvan tokom trajanja preparata u pacijentiin situ.

U postupku pripreme farmaceutskog preparata prema pronalasku, posebnu pažnju treba obratiti na pritisak koji se upotrebljava za pripremu unutrašnje

tablete. Nivo pritiska korišćen u procesu komprimovanja (oblikovanja tablete) proporcionalan je veku trajanja implanta i obrnuto proporcionalan isporučenoj dozi. Za stvaranje farmaceutskog preparata dugog trajanja poželjno je korišćenje visokog pritiska pri formiranju tableta, koja se sastoji od mikrokapsula aktivnog agensa pomešanog sa polimerom. Visoki pritisci se koriste za zavarivanje mikrokapsula zajedno kada se oblikuje implant i za povećanje čvrstine matrične tablete, a stoga i povećanje trajanja implanta. Kompaktnost mešavine u granulama može biti ostvarena konvencionalnim suvim sredstvima, kao na primer pritiskanjem, valjanjem itd. Poželjno je da pritisak koji treba koristiti bude dovoljno jak, takav da je potrebna sila od najmanje 5 kg da polomi površinu tablete u implantu. Još poželjniji je pritisak za koji će biti dovoljana sila od 6,7,8,9 i 10 kg da polomi površinu tablete u implantu.

Veličina mikrokapsule koja se koristi u paleti, takođe, ima uticaj na dužinu trajanja implanta u pacijentu. Što je veća mikrokapsula, to je veće smanjenje apsorcije aktivnog agensa. Poželjna veličina mikrokapsule je veća od 12 mikrona. U poželjnom izvođenju, kada je aktivni agens naltrekson poželjna veličina mikrokapsule je od 30 do 100 mikrona.

Prečnik farmaceutskog preparata može da se kreće od 3mm do 12mm. Poželjan prečnik je od 5mm do 8mm. Još poželjniji prečnik je 8 mm. Visina farmaceutskog preparata može da se kreće od 3mm do 15mm. Poželjna visina je 5mm.

Oblikovanjem kapsule aktivnog agensa sa jednim ili više premaza od biorazgradivog polimera do oblika mikrokapsule i komprimovanjem tih kapsula u tabletu, apsorcija aktivnog sastojka može se jako smanjiti. Na taj način se povećava vremenski period kada aktivan agens može da deluje na telo. Posebno, pronalazač je otkrio da farmaceutski preparat poseduje karakteristike, kojima se postiže sledeći efekat: a) pomeranja početne doze koncentracije aktivnog sastojka kada je farmaceutska kompozicija prvi put ugrađena; b) ostvarivanja relativno konstantne doze isporuku tokom trajanja implanta; c) eliminacije iritacije okolne površine tkiva izazvane početnom dozom koncentracije aktivnog sastojka kada je farmaceutska kompozicija prvi

put ubačena kao implant;

d) povećanja trajanje delovanja implanta.

Delotvornu količinu aktivnog agensa određuje stručno lice u toj oblasti. Kada je aktivni agens naltrekson, delotvorna količina je oko lg do oko 20g. Poželjna je delotvorna količina od 3g do oko 15g. Još poželjniji obseg doziranja je oko 3,6g do oko 7,2g.

Implant prema pronalasku, je prilagođen za isporuku aktivnog agensa u konstantnim dozama u produženom vremenskom periodu. U slučaju naltreksona, poželjna isporučena dnevna doza je oko 0,1 mg do 30mg. Mnogo poželjnija dnevna isporučena doza je 0,5mg do 30mg, a najpoželjnija dnevna doza je između lmg i 5mg. Još poželjnija dnevna isporučena doza je od 3mg do lOmg, a najpoželjnija dnevna doza je od 3,6mg do 14,4mg.

Drugi način za izražavanje isporučene doze je izražavanje u procentima isporučenog aktivnog agensa dnevno od ukupne količine aktivnog agensa u implantu. Procenat dnevno isporučenog aktivnog agensa može biti u obsegu od 1% do 10%. Poželjna procentualna dnevna isporuka je 0,2%, 0,4% ili 0,8%.

Poželjno vremensko trajanje u kome implant isporučuje aktivan agens je duže od 40 dana. Poželjnije trajanje isporuke je preko 45 dana. Poželjnije trajanje isporuke je preko 50 dana. Poželjnije trajanje isporuke je preko 3 meseca. Još poželjnije trajanje isporuke je preko 6 meseci. Još više poželjno trajanje isporuke je preko 1 godine. Još poželjnije trajanje isporuke je preko 2 godine. Još poželjnije je vek trajanja od najmanje 3 godine.

Faktor koji utiče na mogućnost postizanja perioda trajanja koji je opisan u predhodnom paragrafu je taj da se biorazgradiv polimer smekšava tokom vremena, što ima za posledicu povećanje doze otpuštanja aktivnog agensa. Doza otpuštanja se povećava do doze koja je skoro ista kao i doza kada je implant prvo postavljen. Takvo povećanje u otpuštanju doze, povećava vek trajanja implanta, pod uslovom daje doza razgrađivanja biorazgradivog polimera slična dozi otpuštanja aktivnog agensa.

Matrica polimernog materijala mikrokapsule prema pronalasku, je biokompatibilan i biorazgradiv polimeran materijal. Poželjno je za pripremu farmaceutskog preparata koristiti biorazgradivi polimer dugog trajanja. Matrični materijal treba da bude biorazgradiv u smislu da polimerni materijal treba da se razgradi u telesnim procesima u produkte spremne za raspolaganje u telu i ne treba da se akumuliraju u telu. Poželjno je da biorazgradivi polimer ostane netaknut više od 40 dana, poželjnije je da biorazgradivi polimer ostane netaknut više od 45 dana. Poželjnije je da biorazgradivi polimer ostane netaknut više od 50 dana. Poželjnije je da biorazgradivi polimer ostane netaknut više od 3 meseca, još poželjnije je više od 6 meseci i još poželjnije više od 1 godine. Premaz treba da dozvoli aktivnom agensu da se rasprši van implanta i u okolni krvotok, a njegovom debljinom može se uticati na tu funkciju. Implant je i dalje sposoban da otpušta aktivni agens i pored pisustva premaza. Dobri primeri matričnih polimernih materijala obuhvataju poli(glikolna kiselina), poli-D,L-mlečna kiselina, poli-L-mlečna kiselina, koji od njih kolimeri, poli(alfa karboksilana kiselina), kopolioksal, polikaprolakton, polidiokson, poli(orto karbonati), poli(acetali), poli(kaprolaktonska mlečna kiselina), poliortoester, poli(glukol kaprolactonska kiselina), polianhidridi i prirodni polimeri uključujući albumin, kazeini vosak, kao takav, glukol mono i distirat, i kao poželjno Parasorb-poli-DL-mlečna kiselina sa svojstvenim viskozitetom u opsegu od 0,1 dl/g do 1,8 dl/g. Poželjniji polimer za upotrebu u ovu svrhu u pronalasku je Parasorb-poli-DL-laktid sa molekulskom težinom od 24 800 i svojstvenim viskozitetom od 0,50 dl/g. Primer još jednog biorazgradivog polimera je Poli-DL-laktid /glikolid kolimer sa svojstvenim viskozitetom od 0,90 dl/g.

Pronalazači su, takođe, otkrili da premazivanje tablete, koje su oblikovane sabijanjem više mikrokapsula sa jednim ili više slojeva biorazgradivig polimera smanjuje apsorcijonu dozu aktivnog sastojka. Još jedan efekat korišćenja premaza oko tablete je smanjenje rizika od iritacije tkiva uzrokovano direktnim kontaktom aktivnog agensa sa okolnim tkivom. Poželjno je da tableta bude premazana najmanje jednim slojem biorazgradivog polimera. Poželjnije je da tableta bude premazana najmanje sa dva sloja biorazgradivog polimera. Još poželjnije je da tableta bude premazana najmanje sa tri ili više slojeva biorazgradivog polimera.

Više tableta može biti premazano sa biorazgradivim polimerom za dalje smanjenje apsorcione doze aktivnog agensa. Tako, dve ili više tableta mogu formirati jednu paletu premazivanjem tableta biorazgradivim polimerom. Doza apsorcije iz takve palete je niža nego iz implanta iste veličine napravljenog od jedne tablete. To može biti zato što je broj premaza biorazgradivim polimerom smanjuje i površinu zone koja je izložena aktivnom agensu. Poželjno je da postoji jedan premaz biorazgradivim polimerom. Poželjnije je da postoji dva premaza biorazgradivim polimerom. Još poželjnije je da postoji tri premaza biorazgradivim polimerom. Kada više tableta formira zajedno jedan implant, različite tablete mogu da imaju različite doze otpuštanja. Na primer, tablete od 0,4% i 0,2% otpuštanja mogu zajedno obrazovati jedan implant.

Debljina premaza od biorazgradivog polimera okolo tablete može da utiče na apsorcionu dozu aktivnog sastojka. Veća debljina premaza, veće smanjenje apsorcione doze aktivnog sastojka. Poželjna debljina premaza je 0,001 mm do lmm. Poželjnija debljina premaza je 0,01mm do 0,lmm. Još poželjnija debljina premaza je 0,lmm do lmm. Primer pogodne debljine premaza je 0,6mm.

Mikrokapsule koje se koriste u prikazanom pronalasku, mogu biti napravljene bilo kojom metodom pogodnom za proizvodnju mikrokapsula u opsegu veličina prihvatljivim za upotrebu u sabijanju tableta. U tim metodama, materijal od koga se oblikuje kapsula (tj. aktivni agens) uopšteno je rastvorena, rasuta, ili je emulzija, korišćenjem poznatih tehnologija mešanja u rastvaraču, kojii sadrži materijal za formiranje zida kapsule. Zatim se rastvarač ukloni iz mikrokapsule i mikrokapsula je dobijena. Primer konvencionalnog mikrokapsuliranja je otkriven u patentnom spisu US 3,737,337 gde je prikazano rešenje zida ili školjke od polimernog materijala pripremljen u rastvaraču. Još jedan primer postupka u kome je rastvarač uklonjen iz supstance sadržane u mikrokapsuli otkrivenje u patentnom spisu US 3,523,906.

Mikrokapsule mogu se mešati po veličini i po tipu, kako bi se obezbedila isporuka aktivnog agensa pacijentu u više faza maniru i/ili način koji obezbeđuje različite agense u različito vreme.

Farmaceutski preparat pripremljen prema pronalasku imaće široku primenu kod tretiranja pacijenata gde je potrebno dugo trajanje tretmana aktivnim agensom ovde opisanim. Prema jednom primeru izvođenja pronalaska, predviđen je postupak tretiranja pacijenata doziranjem farmaceutskog preparata.

Pronalazak se odnosi i postupak tretiranja pacijenta, koji obuhvata sledeće korake: (1) doziranje jednog ili više implanta, prema pronalasku, koji sadrži oko 3,6g naltrexona, pri čemu se dnevno otpušta 0,4% od mase naltraksena; (2) posle oko 3 do 6 meseci ponavlja se korak (1); (3) posle oko daljih 6 meseci dozira se implant(i), prema pronalasku, koji sadrži 3,6g do 7,2g naltreksona, pri čemu se dnevno otpušta 0,2% od mase naltreksena.

Dalje je opisan postupak tretiranja pacijenta, koji obuhvata sledeće korake: (1) doziranje jednog ili više implanta, prema pronalasku, koji sadrži l,8g naltreksona, koji dnevno otpušta 0,2% i drugi l,8g naltreksona, koji se dnevno otpušta 0,4%; (2) posle oko 90 dana dozira se implant(i), prema pronalasku, koji sadrži 3,6g naltreksona, koji dnevno otpušta 0,2%; i (3) ako je potrebno, ponoviti korak (2) posle perioda od 6 do 18 meseci.

Dalje je opisan postupak tretiranja pacijenta kome su potrebne velike dnevne doze. To su pacijenti velike telesne mase. Taj primer izvođenja obuhvata sledeće korake: (1) dozirati implant(e), prema pronalasku, koji sadrži l,8g do 3,6g naltrexona, pri čemu se dnevno otpušta 0,4% i 0,2% redom; i (2) posle oko 12 meseci dozirati implant(e), prema pronalasku, koji sadrži 5,4g naltreksona, pri čemu se dnevno otpušta 0,2% od mase neltreksona.

Trebalo bi ceniti da farmaceutski preparat prema pronalasku, može se dozirati pacijentima na svaki pogodan način u kojem je aktivni agens(i) namenjen za doziranje. Najpoželjnije je potkožno doziranje, jer je preparat(i) je namenjen za podkožno doziranje, poželjno u podkožno tkivo trbušnog zida. Međutim, kao alternativa preparat se može potkožno dozirati u druge telesne šupljine, na primer: vaginalnu, nosnu i pod jezik.

Prema jednom izvođenju pronalaska, postupaku za ubacivanje jednog ili više farmaceutskih preparata u tkivo obuhvata sledeće korake: a) pravljenje pojedinačnog malog reza u tkivu sa iglom i prvom cevčicom; b) povlačenje igle iz prve cevčice, ali ostavljanje prve cevčice u tkivu; c) proširivanje otvora reza sa ubačenim proširivačem i drugom cevčicom većeg prečnik kroz otvor prve cevčice; d) povlačenje proširivača iz druge cevčice; i e) doziranje preparata ubacivanjem kroz drugu cevčicu u tkivo.

Ako je potrebno, dalje proširenje otvora početnog reza može biti postignuto ponavljanjem postupka od ubacivanja proširivača i cevčice povećanog prečnika kroz otvor cevčice manjeg prečnika, dok prečnik otvora reza ne bude dovoljno velik da primi preparat.

Pre pravljenje reza iglom, daje se odgovarajuća doza lokalnog anestetika na mestu gde će rez biti pravljen.

Prečnik igle potrebne za prvi početni rez je, poželjno, manji od 5mm i poželjno između 1 i 3mm. U jednom izvođenju pronalaska je 2mm.

Kada je početni rez napravljen, igla i cevčica ubacuju se u potkožno tkivo pacijenta. U pogledu ovog, poželjno je da se igla nalazi u cevčici i da se zajedno ubace u pacijenta kao jedna jedinica. Radi pomoći pri probijanju potkožnog sloja pacijenta, poželjno je, da igla viri iz cevčice tako da igla prva probije epiderm, pre nego što cevčica probije epiderm. U alternativnom izvođenju moguće je da igla i cevčica čine jednu jedinicu , pri čemu igla može da se izvuče iz cevčice posle ubacivanja u pacijenta. Kada igla i cevčica obrazuju jednu jedinicu, poželjno je da cevčica bude prilagođena za prodiranje tkiva pacijenta.

Sledi ubacivanje i postavljanje igle i cevčice, izvlačenje igle iz cevčice ostavljajući cevčicu u isturenom položaju u potkožnom tkivu. U cilju širenja otvora reza, proširivač i cevčica većeg prečnika ubacuju se kroz otvor cevčice u potkožno tkivo, čime se čepa cevčica ostavljena u potkožnom tkivu. Rascepljena cevčica, i cevčica i prošitivač većeg prečnika ostaju u potkožnom tkivu.

Dalje širenja otvora reza može biti potrebno, u zavisnosti od veličine implanta koji će se dozirati. Orvor reza se dalje širi ubačenim proširivača i cevčice povećanog prečnika u otvor cevčice manjeg prečnika, koja je ostavljena u potkožnom tkivu. Proširivaenje je potrebno toliko puta dok otvor rez nije dovoljno velik za primanje implanta.

Kada je otvor reza dovoljno velik za primanje implanta, poslednji proširivač se vadi, ali prateća cevčica ostaje u potkožnom tkivu. Cevčica manjeg prečnika, koja sadrži implant(e), gurne se kroz otvor cevčice, koja je ostavljena u potkožnom tkivu. Proširivač zajedno sa cevčicom koja sadrži implant(e) se tada koriste da se gurne implant kroz cevčicu u potkožno tkivo.

Prema gore opisanom postupku više implanta je moguće postaviti u određenoj oblasti potkožnog tkiva pacijenta i to u jednom pravcu reza. Poželjno je najmanje od 1 do 20 implanta, a još poželjnije 2 do 15 implanta postaviti u jednom pravcu reza. Gde se više implanta postavlja, poželjno je implante rasporediti. Na primer, sa jednim rezom, tableta sa 1 gramom može se raširiti u delu u ili blizu reza, drugi gram može se i raširiti dalje, gore duž pravca reza i tako sve dok se neophodan broj grama leka ne isporuči. Zato što se potkožna masnoća ponaša kao fluid, implant(i) neće striktno stajati u pravcu reza. Implant(i) se mogu pomerati po površini prstima da bi se rasporedili. Na taj način se smanjuje neprijatnost pacijenta zbog jednog velikog implanta. Velike doze leka mogu se dozirati iz jednog reza.

Postupkom ubacivanja, opisanim gore, stvaraju se mogućnosti da se ublaži problem postavljanja srednjih i velikih implanata. Koristeći opisani postupak moguće je postaviti jedan ili više implanta po rezu. Tako je moguće isporučiti velike doze aktivnog agensa u tabletama malih dimenzija, a pacijent tako neće osećati neprijatnost od postavljene jedne velike tablete. Kada se više od jednog implanta ugradi pacijentu prema gore opisanom postupku, poželjno je da implanti budu ubačeni u drugu cevčicu i gurnuti kroz nju uz pomoć proširivača ili slične sprave, koja olakšava istiskivanje implanta iz cevčice. Gde su više implanta ugrađeni pacijentu, cevčica može biti izvučena iz početnog reza kada su implanti oslobođeni ili svi implanti mogu biti istisnuti iz cevčice pre nego što se to istisne.

Opis slika nacrta

Slika 1 je grafički prikaz upoređenja doze otpuštanja kod implanta poznatih iz stanja tehnike i doze otpuštanja implanta prema pronalasku.

Slika 2 je grafički prikaz doze otpuštanja mikrokapsule naltreksa sa poli-DL-laktidin vito.

Slika 3 prikazuje upoređenje uticaja pritiska u postupku pravljenja i polimerskog premaza na dozu otpuštanja.

Slika 4 prikazuje nivo naltreksena u krvi pacova.

Slika 5 prikazuje dozu otpuštanja kod implanta natriksona prečnika palete 8mm u vodenom kupatilu, očekivano otpuštanje 0,2% dnevno. Ova slika pokazuje 94% naltroksona je bilo otpušteno za oko 410 dana i uopšte dnevno otpuštanje je sasvim konstantno.

Slika 6 prikazuje dozu otpuštanja implanta naltriksona prečnika palete 8mm u vodenom kupatilu, sa očekivanim otpuštanjem 0,2% dnevno. Ova slika pokazuje daje 53% naltroksona bilo otpušteno za oko 357 dana i uopšte dnevno otpuštanje je sasvim konstantno.

Slike 7 do 11 prikazuju doze otpuštanja implanta naltriksona u vodenom kupatilu, očekivano otpuštanje 0,4% naltreksona dnevno. Ove slike pokazuju da je doza otpuštanja konstantna za najmanje prvih 120 dana i oko 120 dana implant je otpuštao oko 35-40%) naltreksona.

Slika 12 prikazuje dozu otpuštanja implanta naltriksona u vodenom kupatilu, očekivano otpuštanje 0,4% naltreksona dnevno. Ova slika pokazuje da je implant otpuštao naltrekson tokom 200 dana i imao oko 200 dana otpuštanje samo 40-48%) od ukupne mase naltroksona.

Slika 13 prikazuje nivo slobodnog naltreksona u krvi pacijenta doziranog iz dva implanta, gde svaki sadrži l,8g naltreksona sa očekivanim otpuštanjem od 0,2% dnevno.

Slika 14 prikazuje nivo slobodnog naltreksona u krvi pacijenta doziranog iz dva implanta, gde svaki sadrži l,8g naltreksona sa očekivanim otpuštanjem od 0,4% dnevno.

Slika 15 prikazuje nivo slobodnog naltreksona u krvi 11 pacijenata, svaki doziran iz dva implanta, gde svaki sadrži l,8g naltreksona sa očekivanim otpuštanjem od 0,4% dnevno.

Slika 16 prikazuje nivo slobodnog naltreksona u krvi 5 pacijenata, svaki doziran iz dva implanta, gde svaki sadrži l,8g naltreksona sa očekivanim otpuštanjem od 0,8% dnevno. Ova slika pokazuje da je doza otpuštana naltreksona stabilna čak u 200 označenih dana.

Slike 17 i 17a prikazuju ubacivanje igle i cevčice u podkožno tkivo.

Slika 17b prikazuje povlačenje igle iz cevčice.

Slike 17c do 17h prikazuju proširivanje otvorenog reza sa više proširivača i cevčica.

Slika 18 prikazuje isporuku od više implanta ubacivanjem najmanje jednog proširivača u cevčicu, koja sadrži jedan ili više implanta.

Slika 19 prikazuje cevčicu koja sadrži implant(e).

Primeri izvođenja

Dalje karakteristike pronalaska detaljnije će biti opisane u sledećim primerima, bez da ga ograničavaju.

Primer 1

Sposobnost naltreksona za ugradnju u obliku implanta

Ranije, kod prvih postavljenih implanta, pacijentima su se davale velike početne doze poznate pod nazivom: "Efekat praska" (vidi sliku 1).

Klinička istraživanja pokazuju da bi implant naltreksonabio efikasan, implant treba da isporuči ekvivalentne doze od 6-800ug naloksona po satu. Kako se smatra da je naltrekson dva puta efikasniji od naloksona, takođe i najmanje 8 puta duže se zadržava u telu, doza veće od 40ug po satu naltreksona može biti efikasna, obzirom daje 40(ig po satu je skoro lmg dnevno. Implant naltreksona od lg koji otpušta 0,1% dnevno treba delimično da blokira receptore za vreme od 1-2 godine. Dalje, 7,2 naltreksona, koji otpušta 0,2% dnevno treba da blokira receptore za vreme od 2 godine.

Izvođenje prema pronalasku dozvoljava naltreksonu da bude isporučivan na pouzdan način za period veći od 6 nedelja. Farmaceutski preparat prema pronalasku, postiže isporuku od 0,5 do lOmg po danu i odgovara nivou u krvi od 0,5 do 3 ng/ml i očekuje se da bude dovoljno da blokira 15 do 300mg morfina ubrizgan intravenozno. Dalje, farmaceutski preparat prema pronalasku može održavati dovoljan nivo u krvi za najmanje 3 meseca, poželjnije najmanje 3 godine.

Postizanje pouzdane doze otpuštanja za 3 meseca, lg implanta je potrebno da otpusti 2 do 10 mg leka dnevno ( tj. 100dana= 3 meseca). Pouzdane doze otpuštanja od 6 meseci mogu se postići sa 3,6g implanta odpuštanjem 14,4mg dnevno, 2g implanta otpuštanjem lOmg dnevno ili lg implanta odpuštanjem 2 do 5mg dnevno. Za period od 12 meseci, 2g implanta odpuštanjem 1 do 6mg dnevno će imati vek trajanja od 300 do 1000 dana, tj približno od 1 do 3 godine, ili dva 3,6 implanta odpuštanjem 14,4mg dnevno dozirati od 0 do 6 meseci. Period od 18 meseci može se postići sa 2 do 3g implanta odpuštanjem 1 do lOmg dnevno, ili dva implanta od 3,6 doziranjem od 0 do 6 meseci otpuštanjem 14,4mg dnevno, i jedan 7,2 implant doziranjem 12 meseci. 3g implanta odpuštanjem od 0,5 do lOmg dnevno može da traje najmanje dve godine ili duže. Dva 3,6g implanta doziranjem od 0 do 6 meseci otpuštanjem od 14,4mg po danu ijedan 7,2 implanta doziranjem od 12 meseci otpuštanjem od 14,4mg dnevno može trajati 2 godine ili duže.

Eksperimentalni rezultati su identifikovali sledeće kao važna postignuća spomenute doze otpuštanja: 1. Kapsuliran naltrekson sa polimerom dugog trajanja (Poli-Dl-laktid) do oblika mikrokapsule od naltreksona i polimera proizvodiprofil doze otpuštanja sa početnim pikovima pre stabilisanja i otpuštanja relativno konstantne doze za više od 2 meseca (videti sliku 2). 2. Probijanje tableta od kapsuliranih mikrokapsula pod umerenim pritiskom i premazivanje celog implanta sa poli-DL-lakticidom eliminiše se početni pik u dozi otpuštanja, kao i povećanje veka trajanja implanta (videti sliku 3). 3. Premazivanje tablete drugi put do debljine sloja od 0,5mm i povećanjem pritiska koji se koristi za probijanje tableta pomaže održanju linearnog profila doze otpuštanja, kao i daljem povećanju veka trajanja implanta (vidi sliku 3). 4. Eksperimenti su vršeni na uticaj površine implanta u zavisnosti od zapremine tablete. Pokazano je da smanjenje količnika površine i zapremine tablete povećava izmereni vek trajanja.Ovo je potvrđeno eksperimentima koji pokazuju da 5mm prečnik implanta oslobađa naltrekson u dozi od 0,6% dnevno u poređenju sa 8mm prečnikom tablete koja oslobađa 0,25% naltreksona dnevno. 5. Još jedan metod oblikovanja implanta je uključen u dalje povećanje veka trajanja implanta. Probijanjem pet tableta prečnika 5mm i visine lmm od kapsuliranih mikrokapsula naltreksona i pojedinačnih premaza tih implanta (tj. stvarajući seriju od "palačinjaka") sa Purasor poli DL i držanje tableta visine lmm zajedno i dalje premazivanje sa dosta poli-DL-laktida za oblikovanje jednog implanta, vek trajanja implanta je povećan mnogo više u odnosu na implant iste veličine izrađen od jedne palete. To može biti zato što premazi i smanjenje površine usporavju apsorciju 4 puta-pogledati tabelu 1 i sliku 3.

7. U cilju eliminisanja organskih rastvarača iz tablete, koji su korišćeni za

premazivanje tablete, premazani implant se čuvao pod pritiskom, koji je malo niži od atmosverskog pritisaka i u toploj sobi preko noći da ispari rastvarač iz tablete. Tačka isparavanja rastvarača je 39°C i temperatura se održava na 50°C. Takvi uslovi treba da omoguće zaostalom rastvaraču da ispari preko noći.

8. Korišćenje jednog dugog implanta ima mane koje izazivaju neudobnost

pacijenta, bol, a moguće je i lomljenje implanta ako pacijent dira ili pomera tkivo gde je postavljen implant. Prema tome, postupak u kome se koriste serije paleta za postizanje zahtevane mase implanta je razvijen tako da svako pomeranje okolnog tkiva gde je smešten implant neće izazvati nikakvu neprijatnost pacijenta ili lomljenje implanta. Ovo, takođe, dozvoljava ubacivanje pilula ili tableta u područje podkožnog tkiva.

Korišćenje opisanog postupka na implantu je potvrđeno eksperimentima sa labaratoriskim vodenim kupatilom i eksperimentima sa nivoom krvi kod ljudi. Eksperimenti sa laboratoriskim vodenim kupatilom pokazali su da implanti napravljeni prema gore pomenutom postupku oslobađaju 0,2% dnevno i 0,4% dnevno u boljem slučaju. Ovo predviđa vek trajanja od jedne do dve godine. Eksperimenti sa nivoom krvi kod čoveka pokazuju da su implanti napravljeni postupkom prema pronalasku otpuštali 0,2%, 0,4% i 0,8% dnevno. Ovo predvđuje vek trajanja od jedne do dve godine.

Primer 2

Doze isporučivan] a naltreksona kod pacova

Meren je nivo naltreksona u krvi pacova, kojima je bio ugrađen implant prema pronalasku. Na slici 4 je prikazan nivo naltreksena u krvi pacova. Dobijeni rezultati pokazuju količinu oslobođenog lekain vivona dnevnoj bazi. Posle ugrađivanja tablete i mikrokapsula nivo naltreksona je poraste na 9,2ngml i 14,2ng/ml, redom. Moguće je postojanje početnog naleta otpuštanja naltreksona iz mikrokapsule između prvog i sedmog dana. Relativno konstantan nivo naltreksona ukazuje na relativno konstantnu dozu otpuštanja naltreksona iz tablete. Suprotno, naltrekson iz mikrokapsula pokazuje naglo otpuštanje leka u dve nedelje nakon doziranja. Ta razlika u dozi otpuštanja leka može biti zbog veće površine po jedinici zapremine i manjeg prečnika.

Primer 3

Eksperimenti sa vodenim kupatilom sa dozama isporučivanja naltreksona

Sledeća istraživanja vodenog kupatila su vođena da se utvrdi da tablete naltreksona imaju dozu otpuštanja 0,2% po danu implanta.

Eksperiment vodenog kupatila vršen je na tabletama od 8mm koje su sadržavale naltrekson kao aktivni sastojak, izvedene prema pronalasku. Rezultati ovih eksperimenata prikazani su na slikama 5 i 6. Slika 5 prikazuje daje 94% mase naltreksona je bilo otpušteno za oko 410 dana i uopšte dnevno otpuštanje je sasvim konstantno. Slika 6 prikazuje da je 53% mase naltreksona bilo otpušteno za oko 357 dana i uopšte dnevno otpuštanje, takođe, je sasvim konstantno. Bitno je konstatovati da je tokom odgovarajućeg perioda prikazanom na slici 5, ukupno otpuštanje je bilo oko 70%. Ove razlike pokazuju razlike između ručnog presovanja, koje je korišćeno za proizvodnju tableta prikazano na slici 5 i automatskog presovanja, koje je korišćeno za proizvodnju tableta prikazano na slici 6. Pritisak presovanja korišćen za proizvodnju tableta prikazan na slici 6 je viši i taj se pritisak trenutno koristi.

Prema podacima sa slike 6 implant od 0,2% dnevno treba kontinuirano da otpušta aktivni sastojak do označenih 500+ dan. Podaci sa slike 5 pokazuju otpuštanje aktivniog agensa do označenih 410 dana.

Slike od 7 do 11 prikazuju doze otpuštanja implanta naltreksona u vodenom kupatilu, očekivano otpuštanje 0,4% naltreksona dnevno. Ove slike pokazuju da je doza otpuštanja konstantna za najmanje prvih 120 dana i oko 120 dana implant je otpuštao oko 35-40% naltreksona.

Slika 12 prikazuje dozu otpuštanja implanta naltreksona u vodenom kupatilu, očekivano otpuštanje 0,4% naltreksona dnevno. Ova slika pokazuje da je implant otpuštao naltrekson tokom 200 dana i imao oko 200 dana otpuštanje samo 40-48% od ukupne mase naltreksona.

Primer 4

Isporuka naltreksena

Sledeći primer ilustruje tri tipa implanta. Postoje, prema pronalasku, implanti koji otpuštaju 0,2% mase naltreksona dnevno, 0,4% dnevno i 0,8% dnevno.

Stoje sporija doza otpuštanja, to je duže trajanje implanta. Klinički, implanti od 0,2% dnevno stvarno ne postižu dovoljno visok nivo u krvi u prvih 100 dana da u potpunosti blokira heroinsku zavisnost. Mada, posle 100 dana počinju da otpuštaju dovoljno da se blokira heroinska zavisnost. Ovo je najbolje prikazano na slici 13, od pacijenta kome su ugrađena dva implanta po 0,2% dnevno.

Nivo krvi kod pacijenta kome je ugrađen implant 2x0,4% dnevno pokazuje dobar nivo krvi istoga, dobru pokrivenost do 130-150 dana (verovatno i duže, međutim imamo podatke samo za 166 dana). Ovi implanti daju dobru pokrivenost u prvih 100+ dan. Međutim, treba očekivati da ponestanu brže od implanta 0,2% dnevno kako imaju veće otpuštanje u početku. Ovo je ilustrovano na slikam 14 i 15.

Podaci od implanta sa 0,8% dnevno pokazuju da se dobar nivo postiže u početku (kako što se očekivalo od podataka 0,4%). Treba očekivati da pacijent sa implantom od 2x0, 4% dnevno, takođe, ima dobar nivo u više od označenih 200+dan na osnovu ovih i podataka iz vodenog kupatila. Ovo je istaknuto na slici 16, koja pokazuje podatke pacijenata sa ugrađenim implantima 2x0,8% dnevno. Kod nekih pacijenata registrovan je dobar nivo u označenih 200+dan.

Primer 5

Postupak doziranja naltreksona iz ugrađenog implanta

Niže će biti opisan primer implanta od naltreksona , prema pronalasku. Poželjno je da prečnik implanta sa naltreksonom bude u rasponu od 5mm do 8mm.

Na slikama 17 i 17a igla 1 i cevčica 2 su ubačene u podkožno tkivo 3 za pravljenje reza 4, koji ima širinu igle 1 i cevčice 2. Poželjno je da je prčnik igle 2mm. Cevčica 2 ima prirubnicu 5 na kraju cevčice i otvor 6 prilagođen da primi iglu 1. Slika 17b pokazuje vađenje igle 1 iz cevčice 2, dok cevčica 2 ostaje ubačena u rezu 4 i podkožnom tkivu. Igla Ina kraju ima držač igle 7.

Proširenje otvora reza 4 može se postići ubacivanjem proširivača 8 i cevčice 9 prečnika većeg od prečnika igle i cevčice 2 u otvor 6 cevčice 2 i kroz cevčicu 2, tako da cevčica 2 se rascepi na dva dela 10 i 11, kako je prikazano na slikama 17c, 17d i 17e. Dva dela 10 i 11 cevčice 2 ostaju u podkožnom tkivu. Poželjno je da prečnik proširivača 8 bude 4mm. Proširivač 8 se tada ukloni iz cevčice 9, ali cevčica 9 ostaje u rezu 4 i u potkožnom tkivu 3.

Potrebno je dalje proširivanje. Tako je na slici 17f proširivač 12 i cevčica 13 prečnika većeg od prečnika proširivača 8 i cevčice 9 su prikazani. Poželjno je da prečnik proširivača 12 bude 6mm. Dalje proširivanje otvora reza 4 može se postići ubacivanjem proširivača 12 i cevčice 13 prečnika većeg od prečnika cevčice 8 u otvoru 14 cevčice 8 tako da cevčica 8 se rascepi na dva dela 15 i 16, kako je prikazano na slikama 17f, i 17g. Poželjno je daje prečnik proširivača 12 6mm. Proširivač 12 se tada ukloni iz cevčice 13, ali cevčica 13 ostaje u rezu 4 i u potkožnom tkivu 3, kako je prikazano na slici 17h.

Na slici 18 je prikazano da je otvor reza dovoljno velik da primi implant(e). Poslednji proširivač 12 je uklonjen, ali prateća cevčica 13 je ostala u tkivu. Cevčica 17 manjeg prečnila, koja može da primi implant(e) 18 i sadrži implant(e) gurnuta je kroz otvor 19 cevčice 13, koja je ostavljena u tkivu. Proširivač 20 prateći cevčicu 17 sadrži implant(e) i tada se koristi da se gurne implant(i) 18 kroz otvor 21 cevčice 17 u potkožno tkivo.

Slika 19 prikazuje cevčicu, koja sadrži implant(e).

Claims (22)

1. Farmaceutski implant sa sporim otpuštanjem aktivnog agensa tokom produženog vremenskog perioda od najmanje tri meseca, pri čemu su terapeutske doze nakon doziranja bez početnog naglog otpuštanja aktivnog agensa, što implant obuhvata: - spoljašnji deo pripremljen od jednog ili više slojeva od biorazgradivog polimera, koji ostaje čitav u dužem vremenu od preko 3 meseca od postavljanjain situu pacijentu, istovremeno omogućavajući aktivnom agensu da se širi iz implanta tokom tog perioda, i - unutrašnji delo, koji se sastoji od više mikrokapsula sa biorazgradivim polimerom i najmanje jednim aktivnim agensom, pri čemu su mikrokapsule sabijene u obliku tableta pod pritiskom za zaustavljanje doze otpuštanja aktivnog agensa iz mikrokapsule.

2. Farmaceutski implant prema zahtevu 1, što je veličina mikrokapsule između 12 mikrona i 100 mikrona.

3. Farmaceutski implant prema bilo kom od zahteva 1 i 2, što je veličina mikrokapsule između 30 mikrona i 100 mikrona i gde je aktivni agens naltrekson.

4. Farmaceutski implant prema bilo kom od zahteva od 1 do 3, što je aktivni agens naltrekson.

5. Farmaceutski implant prema bilo kom od navedenih zahteva, što je farmaceutski implant namenjen za potkožno doziranje.

6. Farmaceutski implant prema bilo kom od navedenih zahteva, što je delotvorna količina aktivnog agensa koji se dozira 2,0g do lOg.

7. Farmaceutski implant prema bilo kom od navedenih zahteva, što je delotvorna količina aktivnog agensa 3,6g do 7,2g.

8. Farmaceutski implant prema bilo kom od navedenih zahteva, što je biorazgradiv polimer jedan od poli(glikolna kiselina), poli-D,L-Laktid, poli-L-mlečna kiselina, koji od njih kolimeri, poli(alfa karboksilana kiselina), kopolioksal, polikaprolakton, polidiokson, poli(orto karbonati), poli(acetali), poli(kaprolaktonska mlečna kiselina), poliortoester, poli(glukol kaprolactonska kiselina), polianhidridi i prirodni polimeri uključujući albumin, kazeini vosak, kao takav, glukol mono i distirat.

9. Farmaceutski implant prema zahtevu 8, što je biorazgradiv polimer Poli-DL-laktid.

10. Farmaceutski implant prema zahtevu 8, što je biorazgradiv polimer Poli-D,L-Laktid/glikolid kolimer.

11. Farmaceutski implant prema bilo kom od navedenih zahteva, što farmaceutski implant obuhvata jednu tabletu prenazanu najmanje jednim slojem biorazgradivog polimera.

12. Farmaceutski implant prema zahtevu 11, što je tableta premazana najmanje sa dva ili više slojeva biorazgradivog polimera.

13. Farmaceutski implant prema zahtevu 11, što je tableta premazana najmanje sa tri ili više slojeva biorazgradivog polimera.

14. Farmaceutski implant prema bilo kom od navedenih zahteva, što farmaceutski implant obuhvata više tableta prenazanih najmanje jednim slojem biorazgradivog polimera.

15. Farmaceutski implant prema zahtevu 14, što postoje dva premaza biorazgradivog polimera.

16. Farmaceutski implant prema zahtevu 15, što postoje tri premaza biorazgradivog polimera.

17. Farmaceutski implant prema bilo kom od navedenih zahteva, što farmaceutski implant obuhvata tablete, pri čemu tablete obuhvataju jedan ili više aktivnih agensa, gde svaki aktivni agens ima različitu dozu otpuštanja.

18. Farmaceutski implant prema bilo kom od navedenih zahteva, što su debljine jednog ili više premaza biorazgradivog polimera 0,00lmm do lmm.

19. Farmaceutski implant prema zahtevu 18, što su debljinae jednog ili više premaza biorazgradivog polimera 0,0lmm do lmm.

20. Farmaceutski implant prema zahtevul9, što su debljine jednog ili više premaza biorazgradivog polimera 0,lm do lmm.

21. Farmaceutski implant prema zahtevu 20, što je debljina premaza biorazgradivog polimera 0,6mm.

22. Upotreba farmaceutskog implanta prema bilo kom od zahteva 1 do 21, u pripremi medikamenta za tretman oboljenja za koje je aktivni agens pogodan za lečenje.