RS20140351A1 - Biokompatibilni mikroemulzioni sistemi sa kontrolisanim oslobađanjem ibuprofena, njihovo dobijanje i primena - Google Patents

Abstract

Pronalazak se odnosi na dobijanje biokompatibilnih mikroemulzionih sistema koji imaju fizičko-hemijske i biofarmaceutske karakteristike farmaceutskih preparata za lokalnu primenu sa kontrolisanim i/ili produženim oslobađanjem ibuprofena, koje je poželjno kao preduslov za održavanje terapijske koncentracije na mestu delovanja tokom celokupnog intervala doziranja koji može da se značajno prolongira u poređenju sa konvencionalnim medicinskim proizvodima. Mikroemulzioni sistemi koji su predmet pronalaska u svom sastavu pored ibuprofena (5%) sadrže: surfaktant (0%-20%) (površinski aktivnu supstancu tipa kaprilokapril makrogolglicerida ili lecitina biljnog porekla), kosurfaktant (0%-55%) (površinski aktivnu supstancu iz grupe alkilfenol etoksilata, polisorbata, polietoksilovanih derivata hidrogenizovanog ricinusovog ulja i/ili poloksamera), uljanu fazu (estar C14-C22 monokarboksilnih kiselina i monohidroksilnih alkohola kratkog lanca (0%-10%) ili biljnog ulja (0%-15%)) i vodenu fazu koja pored vode, prečišćene (20%-60%) može da sadrži i sredstvo za povećanje viskoziteta iz grupe hidrokoloida (0%-1,5%) i konzervans (0%-0,2%). Pronalazak obezbeđuje i postupke njihovog dobijanja.

Description

[0001] BIOKOMPATIBILNI MIKROEMULZIONI SISTEMI SA KONTROLISANIM

[0002] OSLOBAĐANJEM IBUPROFENA, NJIHOVO DOBIJANJE I PRIMENA

[0003] a) Oblast tehnike na koju se pronalazak odnosi

[0004] Pronalazak se odnosi na mikroemulzione sisteme na bazi bezbednih farmaceutskih

[0005] ekcipijenasa koji mogu da budu upotrebljeni kao farmaceutski preparati sa kontrolisanim oslobađanjem ibuprofena.

[0006] Prema Međunarodnoj klasifikaciji patenata (MKP) pronalazak pripada klasama A61K 9/10, A61K 31/192, A61K 47/36 i A61K 47/44.

[0007] b)Tehnički problem

[0008] Postoji potreba da se razviju novi nosači i farmaceutski preparati sa ibuprofenom za primenu

[0009] na koži koji ovu lekovitu supstancu isporučuju u obimu i brzinom pogodnim da se ostvari terapijski efekat i smanji učestalost primene u odnosu na konvencionalne farmaceutske preparate za istu namenu. Tehnički problem koji rešava predmetna prijava predstavlja obezbeđivanje biokompatibilnih mikroemulzionih sistema sa kontrolisanim oslobađanjem ibuprofena i zadovoljavajućim organoleptičkim i fizičko-hemijskim osobinama da se upotrebe kao farmaceutski preparati za primenu na koži, kao i postupaka njihovog dobijanja.

[0010] c) Stanje tehnike

[0011] Ibuprofen spada u grupu nesteroidnih antiinflamatornih lekova (NSAIL). Po hemijskom

[0012] sastavu predstavlja (2i?5)-2-(4-metilpropilfenil)propionsku kiselinu čija je hemijska struktura predstavljena formulom (I):

[0013]

[0014] Farmakodinamski efekat ispoljavaju racemat ((RS)-2-(4-izobutilfenil)propionska kiselina) i S(+)-enantiomer (deksibuprofen). Ibuprofen se uobičajeno primenuje kao slobodna kiselina, uglavnom u vidu racemata. Racemat je neselektivni inhibitor enzima ciklooksigenaze. Peroralna primena farmaceutskih preparata sa ibuprofenom je često praćena neželjenim efektima u gastrointestinalnom traktu i sistemskim neželjenim efektima, a njegovo poluvreme eliminacije je kratko (t<i/2>1-3 h), pa je neophodno učestalo doziranje (Potthast i sar., 2005, J Pharm Sci, 94, 2121-2131). Primena ibuprofena preko kože je značajan alternativni put koji pruža mogućnost da se zaobiđe metabolička degradacija leka u jetri i postigne terapijski efekat uz znatno manje neželjenih efekata (Massev i sar., 2010, Cochrane Database of Svstematic Reviews, 6, CD007402; Derry i sar., 2008, Cochrane Database of Svstematic Reviews, 4, CD007400). Uobičajena terapijska koncentracija ibuprofena u registrovanim farmaceutskim preparatima za lokalnu primenu iznosi 5%. Glavne indikacije za primenu ovih preparata su slabi do umereno jaki bolovi kod povreda mekih tkiva, mišića i skeleta, praćenih inflamacijom, kao i hronična terapija reumatoidnog artritisa, osteoartritisa i ankilozirajućeg spondilitisa (Sweetman, 2009, Martindale The Complete Drug Reference, Thirty-sixth edition, pp. 64-66). Registrovani preparati ibuprofena za primenu na koži, koji se trenutno nalaze u prometu, su svrstani prema anatomsko terapijsko hemijskoj (ATC) klasifikaciji lekova u kategoriju M02AA (Nesteroidni antiinflamatorni preparati za lokalnu primenu), uobičajeno su u obliku kremova ili hidrogelova, i upotrebljavaju se 3-4 puta dnevno tako što se blago utraljaju u obolelo mesto. Zahtev za ponovljenom primenom leka više puta u toku dana dovodi do slabe komplijanse, naročito u slučaju hronične terapije. Oko 76% ibuprofena pri pH vrednosti kože (pH<~>4,8) je u nejonizovanom obliku, što ga čini dobrim kandidatom za primenu preko kože (Beetge i sar., 2000, Int J Pharm, 193, 261-264).

[0015] Ipak, ovaj podatak ima ograničen značaj jer je određen na osnovu pKa vrednosti supstance i nisu uzeti u obzir uticaj podloge, odnosno, nosača i niska intrinzička permeabilnost kože. Budući da površinski sloj kože predstavlja barijeru za penetraciju i permeaciju ibuprofena do potkožnih tkiva, postoji zainteresovanost za razvoj novih nosača tipa mikroemulzionih sistema koji mogu da poboljšaju njegovu perkutanu isporuku u poređenju sa konvencionalnim farmaceutskim preparatima (Patel i sar., 2013, Int J Pharm, 457, 9-13). Prema literaturnim navodima, ulje-u-vodi mikroemulzije u čiji sastav ulaze srednjelančani trigliceridi, diglicerilmonooleat, polioksietilen-40 hidrogenizovano ricinusovo ulje, etanol i fosfatni pufer (pH 6,8) imaju visok solubilizacioni kapacitet za ibuprofen (21,4 mg/ml) (Araya i sar., 2005, Int J Pharm, 305, 61-74). Takođe, utvrđeno jedaje in vitrobrzina permeacije ibuprofena kroz membranu od svinjske kože iz mikroemulzija (6% etiloleata, 30% (polisorbat 80 + propilenglikol (2:1)), 61% vode i 3% ibuprofena) veća 5,72 - 30,0 puta u poređenju sa zasićenim rastvorom supstance (Chen i sar., 2006, Int J Pharm, 315, 52-58).

[0016] Mikroemulzije su termodinamički stabilni nanodisperzni sistemi koji se formiraju od uljane faze, vodene faze, surfaktanta (primarna površinski aktivna supstanca) i kosurfaktanta (sekundarna površinski aktivna supstanca i/ili alkohol) isključivo u okviru određenog raspona njihovih koncentracija, što čini njihovo formulisanje vrlo kompleksnom problematikom. Osim toga, veliki broj supstanci koje imaju fizičko-hemijske osobine pogodne za formiranje mikroemulzionih sistema (npr. anjonski i katjonski surfaktanti, etanol, propanol, butanol, pentanol) nisu bezbedne kada se primenjuju na kožu učestalo i/ili tokom dužeg vremenskog perioda (Neubert, 2011, Eur J Pharm Biopharm, 77, 1-2). Zbog toga postoji interes da se formulišu sistemi tipa mikroemulzija koji se sastoje od ekscipijenasa koji su uobičajeni sastojci farmaceutskih preparata i čijom upotrebom može da se obezbedi odgovarajuća kinetika oslobađanja lekovite supstance. Pronalazak ispunjava ovaj zahtev obezbeđujući biokompatibilne nosače mikroemulzionog tipa sa kontrolisanim oslobađanjem ibuprofena, kao i postupke njihovog dobijanja.

[0017] d) Izlaganje suštine pronalaska

[0018] Pronalazak najpre obezbeđuje mikroemulzione sisteme sastava definisanog u daljem tekstu.

[0019] Pronalazak obezbeđuje postupke za dobij anje mikroemulzionih sistema sastava definisanog u daljem tekstu.

[0020] Pronalazak dalje obezbeđuje mikroemulzione nosače sa kontrolisanim oslobađanjem ibuprofena koji mogu biti korišćeni kao farmaceutski preparati za primenu na koži.

[0021] Mikroemulzioni sistemi koji su predmet pronalaska u svom sastavu sadrže aktivnu supstancu, surfaktant, kosurfaktant, uljanu fazu i vodenu fazu gde: - aktivna supstanca jeste ibuprofen (5%); - surfaktant predstavlja nejonsku površinski aktivnu supstancu tipa kaprilokapril makrogolglicerida (0% - 20%) ili amfoternu površinski aktivnu supstancu tipa lecitina biljnog porekla (0% - 20%); - kosurfaktant predstavlja nejonsku površinski aktivnu supstancu iz grupe alkilfenol etoksilata, polisorbata, polietoksilovanih derivata hidrogenizovanog ricinusovog ulja i/ili poloksamera, koji mogu biti upotrebljeni pojedinačno ili u smeši (0% - 55%); - uljana faza se sastoji od estara C14-C22 monokarboksilnih kiselina i monohidroksilnih alkohola kratkog lanca (0% - 10%) ili biljnog ulja (0% - 15%); - vodenu fazu čini voda, prečišćena (20% - 60%), a može da sadrži i pogodno sredstvo za povećanje viskoziteta iz grupe hidrokoloida (0% - 1,5%) i/ili konzervans (0% - 0,2%).

[0022] Polazne supstance koje su ovde korišćene su komercijalno dostupne i/ili su opisane u literaturi i/ili su poznate prosečnom stručnjaku.

[0023] Mikroemulzioni sistemi koje obezbeđuje pronalazak dobijaju se postupcima koji su ilustrovani u daljem tekstu.

[0024] Prema toku postupka (I) pripremi se homogena smeša surfaktanta, kosurfaktanata i uljane faze, a zatim se u njoj rastvori ibuprofen, na sobnoj temperaturi (od +15 °C do + 25 °C). Odvojeno se priprema vodena faza tako što se rastvori kosurfaktant iz grupe poloksamera u vodi, prečišćenoj, na temperaturi od +2 °C do +8 °C. Vodena faza se doda rastvoru ibuprofena, uz mešanje, da se dobije homogeni mikroemulzioni sistem, na sobnoj temperaturi. Prema toku postupka (II) pripremi se uz mešanje homogena smeša surfaktanta, kosurfaktanata i uljane faze, a zatim se u njoj rastvori ibuprofen, na sobnoj temperaturi. Sredstvo za povećanje viskoziteta se dispeguje u vodi, prečišćenoj, uz mešanje, na sobnoj temperaturi. Vodena faza se doda rastvoru ibuprofena i meša da se formira homogeni mikroemulzioni sistem, na sobnoj temperaturi.

[0025] Postupak III dobijanja mikroemulzionih sistema obuhvata sledeće korake: rastvaranje surfaktanta i liposolubilnog konzervansa u uljanoj fazi; rastvaranje kosurfaktanta iz grupe poloksamera i hidrosolubilnog konzervansa u vodi, prečišćenoj; mešanje uljane i vodene faze do formiranja homogenog mikroemulzionog sistema, na sobnoj temperaturi; suspendovanje ibuprofena u pripremljenom mikroemulzionom sistemu, uz mešanje, na sobnoj temperaturi.

[0026] Mikroemulzioni sistemi koje obezbeđuje pronalazak, primera radi su:

[0027] - mikroemulzioni sistemi sastava (I) koji sadrže ibuprofen (5%), kaprilokapril makrogol-8 gliceride (10% - 20%), komercijalno dostupnu smešu oktoksinola-12, polisorbata 20 i polioksietilen-40 hidrogenizovanog ricinusovog ulja (Solubilisant gamma<®>2429, Gattefosse, Francuska) (10% - 30%), poloksamer (10% - 25%), izopropilmiristat (1-10%) i vodu, prešišćenu (20% - 60%), koji su dobijeni postupkom (I) i predstavljaju ulje-u-vodi mikroemulzije sa prosečnom veličinom kapi u rasponu približno od 10 nm do 20 nm (slika 1), čija je pH vrednost od 5,0 do 6,0, koji su Njutnovske tečnosti (Rxy>0,999) (slika 2) niskog apsolutnog viskoziteta (od 100 mPa-s do 3000 mPa-s), fizički su stabilni u rasponu temperatura od +4°C do +40°C tokom najmanje 12 meseci i kod kojih je oslobađanje ibuprofena konstantnom brzinom kontrolisano i produženo tokom najmanje 12 h (slika 3); - mikroemulzioni sistemi sastava (II) koji uključuje ibuprofen (5%), kaprilokapril makrogol-8 gliceride (10% - 20%), komercijalno dostupnu smešu oktoksinola-12, polisorbata 20 i polioksietilen-40 hidrogenizovanog ricinusovog ulja (Solubilisant gamma<®>2429, Gattefosse, Francuska) (10% - 30%), ksantan (0,25% - 1,5%), izopropilmiristat (1% - 10%) i vodu, prešišćenu (20% - 60%), koji su dobijeni postupkom (II) i predstavljaju ulje-u-vodi mikroemulzije ili mikroemulzione hidrogelove sa tiksotropnim pseudoplastičnim proticanjem (slika 4) i prividnim viskozitetom od 3000 mPa-s do 20000 mPa-s, fizički su stabilni u rasponu temperatura od +4°C do +40°C tokom najmanje 12 meseci, pH vrednosti od 4,0 do 5,0, i koji obezbeđuju kontrolisano i produženo oslobađanje ibuprofena konstantnom brzinom tokom najmanje 12 h (slika 5);

[0028] - mikroemulzioni sistemi sastava (III) koji se sastoje od ibuprofena (5%), lecitina soje (5% - 20%), poloksamera 407 (5% - 20%), sojinog ulja (5% - 15%), sorbinske kiseline (0% - 0,2%) i vode, prešišćene (40% - 60%), koji su dobijeni postupkom (III) i predstavljaju mikroemulzione hidrogelove sa tiksotropnim pseudoplastičnim proticanjem i prividnim viskozitetom od 50 Pa-s do 200 Pa-s (slika 6), čija je pH vrednost od 5,0 do 6,0, fizički su stabilni u rasponu temperatura od +4°C do +40°C tokom najmanje 60 dana, i koji obezbeđuju kontrolisano oslobađanje ibuprofena tokom najmanje 6 h (slika 7).

[0029] Mikroemulzionih sistemi koje obezbeđuje pronalazak se sastoje od ekscipijenasa koji su odobreni za farmaceutsku upotrebu, imaju zadovoljavajuću fizičko-hemijsku stabilnost i prikladne organoleptičke karakteristike i pH vrednost, pa mogu da se koriste kao tečni ili polučvrsti farmaceutski preparati za primenu na koži. Njihove značajne prednosti su: - jednostavnost postupaka dobijanja, koje obezbeđuje pronalazak, koji se sastoje iz relativno malog broja koraka, izvode se na sobnoj temperaturi, korišćenjem uobičajene opreme i pri niskim brzinama mešanja, - mogućnost prilagođavanja sastava u cilju postizanja odgovarajuće kinetike oslobađanja ibuprofena, i - kontrolisano oslobađanje ibuprofena koje je preduslov za smanjenje fluktuacija njegove koncentracije na mestu delovanja, kao i smanjenja učestalosti primene u poređenju sa konvencionalnim kremovima i gelovima za istu namenu.

[0030] e) Kratak opis slika nacrta

[0031] Na slikama 1 - 8 je ilustrovana suština pronalaska kroz navedene primere. Slike imaju

[0032] isključivo ulogu ilustracije pronalaska i njegovog bližeg objašnjavanja, ali nisu ograničavajuće. Na slikama je predstavljeno:

[0033] - slika 1 prikazuje primere raspodele veličina kapi mikroemulzionih sistema sastava (I) dobij enih postupkom (I); - slika 2 prikazuje primere krivih proticanja mikroemulzionih sistema sastava (I) dobij enih postupkom (I); - slika 3 prikazuje primere profilain vitrooslobađanja ibuprofena iz mikroemulzionih sistema sastava (I) dobijenih postupkom (I); - slika 4 prikazuje raspodelu veličina kapi mikroemulzionog sistema Primera 6; - slika 5 prikazuje primere krivih proticanja mikroemulzionih sistema sastava (II) dobijenih postupkom (II); -slika 6 prikazuje primere profilain vitrooslobađanja ibuprofena iz mikroemulzionih sistema sastava (II) dobijenih postupkom (II); - slika 7 prikazuje primere krivih proticanja mikroemulzionih sistema sastava (III) dobijenih postupkom (III); - slika 8 prikazuje primere profilain vitrooslobađanja ibuprofena iz mikroemulzionih sistema sastava (III) dobijenih postupkom (III).

[0034] f) Detaljan opis pronalaska

[0035] Mikroemulzioni sistemi koji su predmet ovog pronalaska u svom sastavu sadrže: surfaktant,

[0036] kosurfaktant, uljanu fazu, vodenu fazu i aktivnu supstancu. U kontekstu ovog pronalaska surfaktant predstavlja:

[0037] - nejonsku površinski aktivnu supstancu iz grupe kaprilokapril makrogolglicerid| opšte formule (II)

gde jen6 - 8 i čija vrednost hidrofilno lipofilnog balansa (HLB) iznosi > 14 i koji predstavlja smešu monoestara, diestara i triestara kaprilne kiseline (C8:0) i kaprinske kiseline (C10:0) i glicerola i monoestara i diestara kaprilne kiseline (C8:0) i kaprinske kiseline (Cl0:0) i etilenoksida 300 ili etilenoksida 400, sa 6 - 8 molova etilenoksida po molekulu surfaktanta, kao na primer kaprilokapril makrogol-8 gliceridi (HLB 14) (0% - 20%); - amfoternu površinski aktivnu supstancu tipa lecitina biljnog porekla čija je HLB vrednost od 4-9, kao na primer lecitin soje (0% - 20%) koji sadrži najmanje 96,5% sastojaka nerastvornih u acetonu, ima maksimalni kiselinski broj 30 i sadrži minimalno 30%o fosfatidilholina, 16% fosfatidiletanolamina, 10%> fosfatidilinozitola i 3% fosfatidne kiseline ili lecitin soje u smeši sa sojinim uljem (0% - 30%) koji sadrži najmanje 60% frakcije nerastvorljive u acetonu, ima maksimalni kiselinski broj 28 i sadrži minimalno 12% fosfatidilholina, 8% fosfatidiletanolamina i 10% fosfatidilinozitola.

[0038] Kao kosurfaktanti mogu da se upotrebe:

[0039] - nejonske površinski aktivne supstance iz grupe alkilfenil etoksilata opšte formule (III)

[0040]

[0041] u kojoj R predstavlja alkil grupu, doknpredstavlja prosečan broj etoksi grupa u polioksietilenskom lancu i iznosi od 12-53, kao na primer polietilenglikol-12 izooktilfeniletar{ sin.oktoksinol-12) (HLB 14,4) (0% - 25%);

[0042] - nejonske površinski aktivne supstance iz grupe polisorbata opšte formule (IV)

[0043]

gde je R ostatak masne kiseline kao što su na primer laurinska, palmitinska, stearinska i oleinska kiselina,a w, x, y izpredstavljaju broj molova etilenoksida po molekulu surfaktanta, kao na primer polietilenglikol-20 sorbitanmonolaurat( sin.polisorbat-20) (HLB 16,7) (0% - 20%); - nejonske površinski aktivne supstance tipa polietoksilovanog hidrogenizovanog ricinusovog ulja, kao na primer polietilenglikol-40 hidrogenizovano ricinusovo ulje (HLB 14-16) (0% - 55%); - amfifilni sintetski kopolimeri etilenoksida i propilenoksida( sin.poloksameri) opšte formule

[0044] (V)

[0045]

[0046] gdeapredstavlja broj molova etilenoksida po molekulu i iznosi od 80 - 101 ibpredstavlja broj molova propilenoksida po molekulu i iznosi od 27 - 56, kao što je na primer poloksamer 407 (HLB 18-23) (0% - 25%).

[0047] Uljana faza mikroemulzionih sistema koji su predmet prijave može da bude:

[0048] - ulje sintetskog porekla koje ima hemijsku strukturu estra C14-C22 monokarboksilnih kiselina i C2-C3 monohidroksilnih alkohola, kao stoje izopropilmiristat (0% - 10%);

[0049] - bi<l>jno ulje, kao što je sojino ulje, prečišćeno (Ph. Eur.) (0% - 15%).

[0050] Kao vodena faza mikroemulzionih sistema koristi se voda, prečišćena (Ph. Eur.) u koncentraciji od 20% - 60%. Vodena faza može da sadrži i druge sastojke, kao što su: - sredstvo za povećanje viskoziteta iz grupe hidrokoloida, na primer ksantan ( 0% - 1,5%); - konzervans, na primer sorbinska kiselina (0,2%), kalijum sorbat (0,2%), ili smeša sorbinske kiseline (0,1%) i kalijum sorbata (0,1%>).

[0051] Za dobijanje biokompatibilnih mikroemulzionih sistema koji su predmet ove prijave upotrebljeni su surfaktanti i kosurfaktanti koji imaju status bezbednih ekscipijenasa čija je upotreba kao sastojaka farmaceutskih preparata odobrena od strane regulatornih tela kao što je Američka agencija za hranu i lekove (FDA - Food and Drug Administration), a ulaze u sastav velikog broja registrovanih farmaceutskih preparata za različite puteve primene i namene. Pored toga, prema proceni eksperata CIR (CIR - Cosmetic Ingredient Review) koja je zasnovana na naučnim podacima: - kaprilokapril makrogolgliceridi su bezbedni za primenu na koži bez preporučenih ograničenja u pogledu koncentracije (Burnett i sar., Amended safetv assessment of PEGvlated oils as used in cosmetics. 2013. Available at http://www.cir-safety.org/ingredients); - oktoksinoli i drugi alkilfenol etoksilati san > 9ocenjeni su kao bezbedni ekscipijensi koji u koncentracijama od 0,0008% do 25% ne iritiraju kožu na mestu primene (Johnson, 2004, Int J Toxicol, 23(Suppl 1), 59-111); - polisorbati su kategorisani kao bezbedni sastojci kozmetičkih proizvoda u koncentracijama od 0,005%) - 20%o, ne izazivaju iritaciju i senzibilizaciju kože, nisu toksični, mutageni i karcinogeni (Singh-Joy i McLain, 2008, Int J Toxicol, 27 Suppl. 2, 93-128); - polietoksilovani derivati hidrogenizovanog ricinusovog ulja su bezbedni za primenu na koži u koncentracijama do 100%, u kliničkim ispitivanjima nije detektovna pojava iritacije i senzibilizacije kože i nema dokaza o toksičnosti, mutagenosti i karcinogenosti ovih ekscipijenasa (Andersen, 1997, Int J Toxicol, 16:269-306); - poloksameri su bezbedni za primenu na koži u koncentracijama od 0,005%) do 20% (Singh-Joy i McLain, Int J Toxicol, 2008, 27(Suppl 2), 93-128); - lecitin se upotrebljava kao sastojaka velikog broja farmaceutskih preparata za različite puteve primene i kozmetičkih proizvoda u koncentracijama od 0,1-50%. Nije zabeležena iritacija, senzibilizacija, toksičnost, teratogenost i mutagenost ovog ekscipijensa posle primene preparata sa lecitinom na koži ljudi i životinja (Fiume 2001, Int. J.Toxicol. 20 Suppl 1,21-45); - alkil estri masnih kiselina su bezbedni za primenu na koži u uobičajenim koncentracijama koja se za izopropilmiristat kreće u rasponu od 0%-77,3% (Elder, J Am Coll Toxicol, 1982, 1(4), 55-80); - sojino ulje je bezbedno za primenu na koži bez preporučenih ograničenja u pogledu koncentracije i nisu zabeleženi slučajevi iritacije i senzibilizacije (CIR Expert Panel Meeting,

[0052] Green book 2 and Green book 3, 2010).

[0053] Primeri koji slede ilustruju dobijanje nekih mikroemulzionih sistema koji su predmet ovog pronalaska. Ovi primeri nisu ograničavajući i samo ilustruju pronalazak. Sastojci koji su ovde korišćeni su komercijalno dostupni ili su opisani u literaturi. Brojevi mikroemulzionih sistema koji su prikazani kao primer su povezani sa onima koji su dati u tablici koja sledi, a koja ilustruje vrstu i koncentraciju upotrebljenih sastojaka i fizičko-hemijske osobine mikroemulzionih sistema u saglasnosti sa pronalaskom. Koncentracije sastojaka su izražene u težinskim procentima, osim ako nije naznačeno drugačije. Koraci u okviru postupaka dobijanja se izvode na sobnoj temperaturi, osim ako nije naznačeno drugačije.

[0054] Primeri 1-5

[0055] Ekscipijensi koji su korišćeni za dobij anje mikroemulzionih sistema sa kontrolisanim oslobađanjem ibuprofena u primerima 1-5 opisani su u okviru sastava I, i to su:

[0056] - lekovita supstanca: ibuprofen (A),

[0057] - surfaktant: kaprilokapril makrogol-8 gliceridi (S),

[0058] - primarni kosurfaktant: komercijalno dostupna smeša polioksietilen-40 hidrogenizovanog ricinusovog ulja, polisorbata-20 i oktoksinola-12 (Solubilisant gamma<®>2429, Gattefosse, Francuska) (CoSl),

[0059] - sekundarni kosurfaktant: poloksamer 407 (CoS2),

[0060] - uljana faza: izopropilmiristat (U) i

[0061] - vodena faza: voda, prečišćena (V).

[0062] Koncentracije svih sastojaka mikroemulzionih sistema primera 1-5 su prikazane u tabeli (I):

[0063]

[0064] <1>Labrasol<®>(Gattefosse, Francuska) ili Acconon<®>CC-400 (Abitec Corporation, SAD)

[0065] <2>Solubilisant gamma<®>2429 (Gattefosse, Francuska)

[0066] <3>Kolliphor<®>P407 (BASF, Nemačka)

[0067] <4>Crodamol<®>IPM (Croda, Velika Britanija)

[0068] Za dobijanje mikroemulzionih sistema primera 1-5 primenjen je postupak dobijanja (I), koji se izvodi na sledeći način: - poloksamer 407 se rastvori u vodi, prečišćenoj koja je ohlađena na temperaturi od +2 °C do +8 °C i tako pripremljen rastvor se čuva u frižideru najmanje 24 h pre korišćenja; - kaprilokapril makrogol-8 gliceridi, komercijalna smeša polioksietilen-40 hidrogenizovanog ricinusovog ulja, polisorbata-20 i oktoksinola-12, i izopropilmiristat se zajedno odmere i homogeno izmešaju korišćenjem mehaničke mešalice sa propelerskim mešačem pri brzini od 400 o/min tokom 5 minuta, a zatim se doda ibuprofen i nastavi sa mešanjem istom brzinom tokom 30 minuta da se supstanca rastvori; - vodeni rastvor poloksamera 407 se doda pripremljenom rastvoru ibuprofena i nastavi sa mešanjem brzinom od 400 o/min tokom 5 minuta da se dobije homogeni sistem.

[0069] Mikroemulzioni sistemi sa ibuprofenom primera 1-5 su homogeni, transparentni, tečne konzistencije, bez boje i mirisa. Fizički su stabilni tokom najmanje 12 meseci čuvanja u staklenim kontejnerima na sobnoj temperaturi. Izgled i fizička stabilnost uzoraka se ne narušavaju ni kada se čuvaju na temperaturama u rasponu od +4 °C do +40 °C, tokom 12 meseci. Oni su dalje predstavljali predmet fizičko-hemijskih i biofarmaceutskih testova kojima su dokazane njihove karakteristike kao ulje-u-vodi mikroemulzija Njutnovskog tipa sa relativno niskim apsolutnim viskozitetom, koje obezbeđuju kontrolisano oslobađanje ibuprofena tokom 12 h. Provodljivost je određena u skladu sa propisom Ph. Eur. na temperaturi od 20 °C. Krive raspodele veličina kapi i prosečna veličina kapi su određene fotonskom korelacionom spektroskopijom u skladu sa internacionalnim standardom ISO 13321:1996 na temperaturi od 20 °C. Vrednosti pH je određena potenciometrijskom metodom u skladu sa propisom Ph. Eur. na temperaturi od 20 °C.In vitroispitivanje oslobađanja ibuprofena izvedeno je korišćenjem standardne USP II aparature sa rotirajućom lopaticom uz dodatak teflonske inhenser ćelije i membrane od regenerisane celuloze, na temperaturi od 32 °C uz korišćenje fosfatnog pufera (pH 7,2) kao akceptorskog medijuma, na način koji je detaljno opisan u literaturi (Djekic i sar., 2008, Int J Pharm, 433, 25-33). Koncentracija lekovite supstance u prikupljenim uzorcima određivana je UV spektrofotometrijski na talasnoj dužini maksimuma apsorpcije ibuprofena od 220 nm. Tabela (II) koja sledi prikazuje fizičko-hemijske osobine ovako dobijenih mikroemulzionih sistema:

[0070] Slika 1 ilustruje raspodele veličine kapi kod mikroemulzionih sistema primera 1-5 koje opisuju koloidnu strukturu sa ujednačenom veličinom kapi dispergovane faze, a visoke vrednosti električne provodljivosti dokazuju da je koloidna struktura sistema takva da je vodena faza spoljašnja, a uljana faza dispergovana unutar vodene faze. Proticanje sistema primera 1-5 je Njutnovskog tipa (Rxy>0,999) (slika 2), koje je uobičajeno kod tečnih mikroemulzija, a njihov apsolutni viskozitet se kreće u rasponu od 368 mPa-s do 916 mPa-s. Ovakve reološke karakteristike ih čine pogodnim da se primenjuju na kožu kao tečni farmaceutski preparati ili kao tečni sprej preparati za raspršivanje na veće površine kože bez direktnog kontakta sa obolelim područjem. Vrednosti pH mikroemulzionih sistema primera 1-5 se kreću u rasponu od 5,37 do 6,01, što je kompatibilno sa fiziološkom pH vrednošću kože. Profiliin vitrooslobađanja ibuprofena iz mikroemulzionih sistema primera 1-5 prikazani su na slici 3. Dobijeni profili su matematički procenjeni model zavisnim metodama i parametri analize su prikazani u tabeli III:

[0071] Kod mikroemulzionih sistema primera 1-5 oslobađanje ibuprofena se odvija kinetikom nultog reda (R<2>>0,99) što znači da se lekovita supstanca oslobađa konstantnom brzinom nezavisno od njene početne koncentracije u mikroemulzionom sistemu. Količina oslobođene lekovite supstance je linearno srazmerna vremenu u skladu sa jednačinom 1:

[0072] gde k<o>predstavlja brzinu oslobađanja lekovite supstance. Mikroemulzioni sistemi primera 1-5 se međusobno razlikuju u pogledu brzine oslobađanja ibuprofena, ali je kod svih oslobađanje kontinuirano, nepromenjenom brzinom tokom celokupnog trajanja ispitivanja. Ovaj tip kinetike oslobađanja je karakterističan za farmaceutske preparate sa produženim oslobađanjem lekovite supstance i poželjan je u slučaju lekovitih supstanci sa niskim terapijskim indeksom i kratkim poluvremenom eliminacije (Singhvi i Singh 2011, IJPSR, II, 77-84). Prema tome, mikroemulzioni sistemi primera 1-5 mogu da se upotrebe kao farmaceutski preparati sa produženim oslobađanjem ibuprofena što je preduslov za održavanje njegove terapijske koncentracije na mestu delovanja tokom celokupnog intervala doziranja koji može da iznosi najmanje 12 h.

[0073] Primer 6

[0074] Za dobij anje mikroemulzionog sistema primera 6 korišćene su polazne supstance koje su opisane u okviru sastava (II), i to:

[0075] - lekovita supstanca: ibuprofen (5%),

[0076] - surfaktant: kaprilokapril makrogol-8 gliceridi (18,81%),

[0077] - kosurfaktant: smeša polioksietilen-40 hidrogenizovanog ricinusovog ulja, polisorbata-20 i oktoksinola-12 (Solubilisant gamma<®>2429) (28,22%),

[0078] - uljana faza: izopropilmiristat (5,22%),

[0079] - sredstvo za povećanje viskoziteta vodene faze: ksantan (0,25%),

[0080] - voda, prečišćena (42,5%).

[0081] Mikroemulzioni sistem primera 6 je dobijen postupkom (II) koji obuhvata sledeće korake:

[0082] - ksantan se pažljivo disperguje u vodi, prečišćenoj, korišćenjem mehaničke mešalice sa propelerskim mešačem, pri brzini od 400 o/min i tako pripremljena vodena faza se čuva na temperaturi od +2 °C do +8 °C (u frižideru) najmanje 24 h pre korišćenja; - kaprilokapril makrogol-8 gliceridi, Solubilisant gamma<®>2429 i izopropilmiristat se zajedno odmere i homogeno izmešaju korišćenjem mehaničke mešalice sa propelerskim mešačem pri brzini od 400 o/min tokom 5 minuta, a zatim se doda ibuprofen i nastavi sa mešanjem istom brzinom tokom 30 minuta da se supstanca rastvori; - vodena faza se doda pripremljenom rastvoru ibuprofena i nastavi sa mešanjem brzinom od 400 o/min tokom 5 minuta, da se dobije homogeni sistem.

[0083] Mikroemulzioni sistem primera 6 je podvrgnut fizičko-hemijskim ispitivanjima, primenom postupaka koji su opisani u okviru primera 1-5. Dobijeni rezultati su pokazali da je ovaj sistem: - homogena, prozirna, slabo opalescentna ugušćena tečnost, koja se lako razmazuje i dobro rasprostire na koži; - fizički stabilan tokom 12 meseci čuvanja u staklenom kontejneru na sobnoj temperaturi, a izgled i fizičke karakteristike mu se ne menjaju tokom 12 meseci čuvanja na temperaturama u rasponu temperatura od +4°C do +40 °C; - ima pro vodljivost od 70,1 uS/cm što ukazuje daje kontinuirana faza sistema vodena faza, a daje uljana faza unutrašnja faza; - ima koloidnu strukturu tipa ulje-u-vodi sa prosečnom veličinom kapi oko 14 nm (slika 4); - ima pseudoplastično tiksotropno reološko ponašanje, sa niskom tiksotropijom (slika 5) i

[0084] prividnim viskozitetom od 2890 mPa-s pri brzini od 11 s"<1>;

[0085] - u pogledu pH vrednosti (4,29) prihvatljiv je za primenu na koži.

[0086] In vitrooslobađanje ibuprofena iz mikroemulzionog sistema ovog primera tokom 12 h ispitano je korišćenjem postupka i uslova koji su opisani u okviru primera 1-5 i literaturi (Djekic i sar., 2008, Int J Pharm, 433, 25-33). Profilin vitrooslobađanja ibuprofena iz mikroemulzionog sistema primera 6 prikazanje na slici 6. Oslobađanje ibuprofena tokom 12 h je takođe u saglasnosti sa modelom kinetike nultog reda. Brzina difuzije lekovite supstance iznosi 421 ugh" cm" ). Parametri kinetike oslobađanja ovog primera su komparabilni sa vrednostima koje su dobijene za mikroemulzione sisteme primera 1-5, međutim, mikroemulzioni sistem primera 6 sadrži biodegradabilni polisaharid ksantan koji ima svojstva bioadhezivnog polimera, što može da bude prednost u pogledu zadržavanja preparata na mestu primene i indirektnog pospešivanja perkutane isporuke ibuprofena.

[0087] Primer 7

[0088] Mikroemulzioni sistem primera 7 ima sastav (II) gde je:

[0089] - lekovita supstanca: ibuprofen (5%),

[0090] - surfaktant: kaprilokapril makrogol-8 gliceridi (18,81%),

[0091] kosurfaktant: smeša polioksietilen-40 hidrogenizovanog ricinusovog ulja, polisorbata-20 i oktoksinola-12 (Solubilisant gamma<®>2429) (28,22%),

[0092] - uljana faza: izopropilmiristat (5,22%)

[0093] - sredstvo za povećanje viskoziteta vodene faze: ksantan (1,25%),

[0094] - voda, prečišćena (41,5%).

[0095] Dobijen je postupkom (II), koji obuhvata korake identične kao u primeru 6. Mikroemulzioni sistem primera 7 je podvrgnut fizičko-hemijskim i biofarmaceutskim ispitivanjima, primenom postupaka koji su opisani u okviru primera 1-5. Dobijeni rezultati su pokazali daje sistem: - homogen, proziran, slabo opalescentan mikroemulzioni hidrogel, dobre razmazivosti i rasprostiranja na koži; - fizički je stabilan tokom najmanje 12 meseci čuvanja u staklenom kontejneru na sobnoj temperaturi; izgled i fizičke karakteristike mu se ne menjaju tokom 12 meseci čuvanja na temperaturama u rasponu temperatura od +4°C do +40 °C; - ima pseudoplastično reološko ponašanje sa tiksotropijom (slika 5) i prividni viskozitet 7670 mPa-s pri brzini od 11 s"<1>; - ima provodljivost od 136 uS/cm što potvrđuje daje kontinuirana faza sistema vodena faza, a daje uljana faza unutrašnja faza;

[0096] - ima pH vrednosti 4,18 koja je prihvatljiva za primenu na koži.

[0097] Profilin vitrooslobađanja ibuprofena mikroemulzionog sistema ovog primera, tokom 12 časova, ilustrovan je na slici 6. Kinetika difuzije ibuprofena iz mikroemulzionog sistema Primera 7 tokom 12 h je takođe u saglasnosti sa modelom nultog reda, a njena brzina iznosi 394,5 ugt<f>'cm"<2>. Analiza podataka dobijenih prilikom karakterizacije mikroemulzionih sistema Primera 6 i 7 ilustruje da se korišćenjem ksantana kao sredstva za povećanje viskoziteta mogu prilagoditi brzina oslobađanja lekovite supstance terapijskim potrebama, kao i reološke karakteritike sistema tako da oni mogu imati i poličvrstu konzistenciju koja je pogodna za nanošenje na kožu.

[0098] Primer 8

[0099] Ovaj primer opisuje mikroemulzioni sistem sa kontrolisanim oslobađanjem ibuprofena sastava (III) koji sadrži:

[0100] - lekovitu supstancu: ibuprofen (5%),

[0101] - surfaktant sa uljanom fazom: rastvor 60% lecitina soje u sojinom ulju (Topcithin<®>NGM, Cargill, SAD) (24,94%)

[0102] - kosurfaktant: poloksamer 407 (12,47%),

[0103] - konzervans: sorbinska kiselina (0,2%),

[0104] - vodenu fazu: voda, prečišćena (57,39%).

[0105] Mikroemulzioni sistem sa kontrolisanim oslobađanjem ibuprofena primera 8 dobija se postupkom (III) gde se: - poloksamer 407 rastvori u vodi, prečišćenoj koja je ohlađena na temperaturi od +2 °C do +8 °C i tako pripremljena vodena faza se čuva u frižideru najmanje 24 h pre korišćenja; - rastvor lecitina u sojinom ulju se precizno odmeri i homogeno izmeša sa sorbinskom kiselinom; - uljanom rastvoru lecitina sa konzervansom se uz mešanje dodaje vodeni rastvor kosurfaktanta, tako da se dobije homogeni mikroemulzioni gel; - ibuprofen precizno izmeri, a zatim uz mešanje suspenduje u pripremljenom mikroemulzionom gelu, da se dobije homogeni preparat.

[0106] Mikroemulzioni sistem je homogen, polučvrste konzistencije, tamno žute boje i blagog mirisa na lecitin. Lako se razmazuje po koži i ostavlja film bez sjaja koji koža brzo upija. Sistem je fizički stabilan tokom 60 dana čuvanja u staklenom kontejneru na sobnoj temperaturi, kao i u rasponu temperatura od +4 °C do +40 °C. U okviru karkaterizacije sistema ovog primera korišćene su instrumentalne metode opisane u okviru Primera 1-5. Utvrđeno je da pH vrednost mikroemulzionog gela primera 8 iznosi 5,35, koja je kompatibilna sa kožom pod fiziološkim uslovima. Provod<l>jivost ovog primera je 744 (xS/cm, što je indikator za strukturu sa spoljašnjom vodenom fazom. Njegovo pro ticanje je pseudoplastično satiksotropijom (slika 7) i prividnim viskozitetom od 105 Pa-s.In vitrooslobađanja ibuprofena iz mikroemulzionog sistema primera 8 je praćeno tokom 6 h korišćenjem aparature i pod uslovima koji su opisani u okviru primera 1-5. Profil oslobađanja je prikazan kao količina oslobođenog ibuprofena u funkciji vremena na slici 8. Model zavisna analiza profila dokazuje da se oslobađanje ibuprofena u ovom slučaku odigrava u skladu saHiguchimodelom (R<2>>0,99), koji je karakterističan je za farmaceutske formulacije sa konstantnom brzinom oslobađanja lekovite supstance koje se odigrava mehanizmom difuzije, pri čemu je količina oslobođene supstance (Q<t>) linearno zavisna od kvadratnog korena vremena (t), a nagib ove krive (k<n>) predstavlja konstantu brzine oslobađanja lekovite supstance, u skladu sa jednačinom 2:

[0107] Qt = kH4i (2)

[0108] Ovaj model opisuje sitaciju u kojoj je: početna koncentracija lekovite supstance u nosaču mnogo veća od koncentracije rastvori)ivosti tj. ona je suspendovana u nosaču, supstanca se oslobađa difuzijom iz nosača, bubrenje i rastvaranje matriksa je zanemarljivo, brzina difuzije je karakteristična za sistem. Brzina oslobađanja ibuprofena iz mikroemulzionog sistema primera 8 iznosi 1290 ugh" 1/2 cm" 2'.

[0109] Primer 9

[0110] Mikroemulzioni sistem u ovom primeru ima sastav (III), a sadrži ibuprofen (5%) i sledeće farmaceutske ekscipijense: - surfaktant sa uljanom fazom: rastvor 60% lecitina soje u sojinom ulju (Topcithin<®>NGM, Cargill, SAD) (28,5%),

[0111] - kosurfaktant: poloksamer 407 (14,25%),

[0112] - konzervans: sorbinsku kiselinu (0,2%),

[0113] - vodenu fazu: vodu, prečišćenu (52,05%).

[0114] Mikroemulzioni sistem primera 9 dobij a se postupkom (III) koji se sastoji od istih koraka i sprovodi se na isti način kao što je opisano u okviru primera 8. Mikroemulzioni sistem primera 9 je homogen, polučvrste konzistencije, svetio žute boje i blagog mirisa na lecitin. Nakon razmazivanja po koži ostavlja mat film i koža ga brzo upija. Sistem pokazuje dobru fizičku stabilnost tokom 60 dana čuvanja u staklenom kontejneru u rasponu temperatura od +4 °C do +40 °C. Fizičko-hemijska karakterizacija sistema ovog primera je sprovedena kao kod primera 1-5 utvrđeno je da: pH vrednost iznosi 5,32, koja je kompatibilna sa zdravom kožom, provodljivost je 1147 uS/cm, što dokazuje strukturu sa spoljašnjom vodenom fazom i reološko ponašanje je pseudoplastično sa slabom tiksotropijom (slika 7) i prividnim viskozitetom od 79,2 Pa-s.In vitrooslobađanje ibuprofena iz mikroemulzionog sistema primera 9 je praćeno tokom 6 h korišćenjem aparature i pod uslovima koji su opisani u okviru primera 1-5. Profil oslobađanja je prikazan kao kumulativna količina oslobođenog ibuprofena u funkciji vremena (slika 8) i matematički je opisanHiguchimodelom (R<2>>0,99), kao kod primera 8, s tom razlikom da se brzina oslobađanja lekovite supstance u ovom slučaju značajno razli• kuje i iznosi * 1317 ugh" 1/2 cm" 2.

[0115] Podaci kojima se dokazuju fizičko-hemijske i biofarmaceutske karateristike sistema ilustrovanih primerima 8 i 9 ukazuju da su predmet pronalaska sastava (III) mikroemulzioni hidrogelovi sa kontrolisanim oslobađanjem ibuprofena i da se izborom koncentracija surfaktanta, kosurfaktanta, uljane faze i vodene faze u okviru definisanih raspona dobijaju nosači koji imaju različite reološke karakteristike i obezbeđuju različitu brzinu oslobađanja ibuprofena.

[0116] Prema drugim svojim aspektima pronalazak obezbeđuje mikroemulzione sisteme koji mogu da se upotrebe kao farmaceutski preparati za lokalnu primenu sa ibuprofenom u koncentraciji 5%, a u svom sastavu imaju ekscipijense (pomoćne supstance) koje se već koriste kao sastojci različitih farmaceutskih preparata za primenu na koži. Dodatni aspekt pronalaska je da obezbeđuje mikroemulzione sisteme sa ibuprofenom koji imaju dobre organoleptičke karakteristike, transparentni su i bez boje ili su žuto obojeni, a na koži se lako razmazuju i dobro rasprostiru bez vidljivog traga, sjaja ili okluzije kože, što može da se uoči posle primene nekih kremova. Takođe, prema dodatnom aspektu pronalazak obezbeđuje mikroemulzione sisteme sa ibuprofenom koji su fizičko-hemijski stabilni u rasponu temperatura od +4 °C do +40 °C, koji je uobičajen za čuvanje i primenu medicinskih proizvoda, i nisu podložni razvoju mikroorganizama, tako da u svom sastavu mogu i ne moraju da sadrže konzervans. Takođe, dodatni aspekt koji obezbeđuje pronalazak su mikroemulzioni sistemi sa ibuprofenom koji imaju pH vrednost koja je prihvatljiva za primenu na koži, a pri tom se ne dodaju sredstva za podešavanje pH. Pronalaskom je obezbeđeno da mikroemulzioni sistemi sa ibuprofenom koji su predmet ove prijave, imaju tečnu, tečnu ugušćenu ili polučvrstu konzistenciju i reološke karakteristike koje su pogodne da se primenjuju kao farmaceutski preparati koji se razmazuju na koži i/ili kao tečni sprej preparati za raspršivanje na koži, na obolelom području, na malim ili velikim površinama, a moguće i bez direktnog kontakta sa obolelim ili ozleđenim područjem. Dodatni aspekt mikroemulzionih sistema sastava (II), koji je ilustrovan primerima 6 i 7, je prisustvo bioadhezivnog polimera ksantana, koji obezbeđuje produženo zadržavanje medicinskog proizvoda na mestu primene i pospešenu mogućnost za permeaciju ibuprofena do mesta delovanja. Mikroemulzioni sistemi koji su predmet ovog pronalaska obezbeđuju oslobađanje ibuprofena brzinom koja je kontrolisana nosačem. Primerima 1-7 je ilustrovano daje količina oslobođenog ibuprofena linearno srazmerna sa vremenom tokom najmanje 12 časova. Na ovaj način je omogućeno produžavanje vremenskog intervala doziranja, odnosno, smanjenje učestalosti primene na jedanput ili dva puta dnevno, kao i smanjenje dnevne terapijske doze lokalno primenjenog ibuprofena, u poređenju sa referetnim registrovanim medicinskim proizvodima u obliku krema i gela sa istom koncentracijom ove lekovite supstance. Dodatni aspekt pronalaska je da mikroemulzioni nosači imaju koloidnu strukturu koja je organizovana na submikronskom nivou, i to ispod 100 nm, kao i sastojke iz grupe ulja i surfaktanata, kao na primer izopropilmiristat, lecitin, kaprilokapril makrogol-8 gliceridi, oktoksinol 12, poloksamer 407, polisobat 20 i polietoksilovano-40 hidrogenizovano ricinusovo ulje, koji mogu da doprinesu povećanju obima i brzine penetracije lekovitih supstanci kroz biološke membrane, odnosno da imaju ulogu penetracionih/permeacionih inhensera. Zbog toga je moguće poboljšanje terapijske efikasnosti ibuprofena iz mikroemulzionih sistema koje obezbeđuje pronalazak u poređenju sa konvencionalnim medicinskim proizvodima ibuprofena za lokalnu primenu koji nemaju koloidnu strukturu i ne sadrže navedene ekscipijense. Medicinski proizvodi pronalaska mogu da nađu primenu u terapiji bola i upale kod reumatskih oboljenja (osteoartritis, reumatoidni artritis, degenerativne artropatije), inflamatornih oboljenja mekih tkiva (periartritis, burzitis, miozitis, tenditis, tendosinovitis) i traumatskih povreda mekih tkiva (na primer uganuća, istegnuća, iščašenja, sportske povrede), a naročito kod hroničnih reumatskih i inflamatornih bolesti, gde je neophodna dugotrajna primena NSAIL, sa mogućnošću smanjenja fluktuacija koncentracije ibuprofena na mestu delovanja, smanjenja terapijske doze i rizika od sistemskih neželjenih efekata.

[0117] Predmet prijave su i postupci dobijanja (I-III) mikroemulzionih sistema sa ibuprofenom 5%, koji se sastoje od relativno malog broja koraka, kao što su odmeravanje i mešanje sastojaka, uz minimalni utrošak mehaničke energije u vidu mešanja pri niskim brzinama, a izvode se u saglasnosti sa metodama koje su uobičajene u tehnici, korišćenjem uobičajene opreme, na sobnoj temperaturi, uključujući eventualno korake rastvaranja pojedinih ekscipijenasa koji se odvijaju na temperaturi od +2 °C do +8 °C. Postupci dobijanja koji su predmet pronalaska ne zahtevaju primenu povišene temperature, odnosno, zagrevanja, koje je uobičajeno kod dobijanja kremova, kao ni korišćenje organskih rastvarača koji su neophodni kao korastvarači za rastvaranje ibuprofena vodenoj fazi gelova. Jednostavnost sastava i postupaka dobijanja i fizičko-hemijska i mikrobiološka stabilnost mogu da budu značajni za obezbeđivanje ekonomske isplativosti industrijske proizvođenje ovih medicinskih proizvoda.

Claims (10)

1. Mikroemulzioni sistemi sa kontrolisanim oslobađanjem ibuprofena koji u svom sastavu pored aktivne supstance sadrže surfaktant, kosurfaktant, uljanu fazu i vodenu fazu pri čemu: surfaktant predstavlja nejonsku površinski aktivnu supstancu tipa kaprilokapril makrogolglicerida (0% - 20%) ili amfoternu površinski aktivnu supstancu tipa lecitina biljnog porekla (0% - 20%>); kosurfaktant predstavlja nejonsku površinski aktivnu supstancu iz grupe alkilfenol etoksilata (0% - 25%), polisorbata (0%> - 20%), polietoksilovanih derivata hidrogenizovanog ricinusovog ulja (0% - 55%) i/ili poloksamera (0% - 25%>); uljana faza se sastoji od estra C14-C22 monokarboksilnih kiselina i monohidroksilnih alkohola kratkog lanca (0% - 10%) ili bi<l>jnog ulja (0% - 15%); vodenu fazu čini voda, prečišćena (20% - 60%), a može da sadrži i pogodno sredstvo za povećanje viskoziteta iz grupe hidrokoloida (0% - 1,5%) i konzervans (0% - 0,2%).

2. Mikroemulzioni sistemi sa kontrolisanim oslobađanjem ibuprofena prema zahtevu 1, naznačeno time što sadrže ibuprofen u koncentraciji od 5%, kaprilokapril makrogol-8 gliceride (10% - 20%), smešu alkilfenol etoksilata, polisorbata i polietoksilovanih derivata hidrogenizovanog ricinusovog ulja (10% - 30%), poloksamer 407 (10% - 25%), izopropilmirstat (1% - 10%>), vodu, prečišćenu (20% - 60%), i koji imaju pH približno od 5,0 do 6,0, provodljivost približno od 50 uS/cm do 200 (iS/cm, prosečnu veličinu kapi približno od 10 nm do 20 nm, Njutnovsko proticanje i apsolutni viskozitet približno od 100 mPa-s do 3000 mPa-s i produženo oslobađanje ibuprofena tokom najmanje 12 h u skladu sa kinetikom • • 19 19 nultog reda i brzinom približno od 100 ugh" cm" do 1000 ugh" cm" .

3. Mikroemulzioni sistemi sa kontrolisanim oslobađanjem ibuprofena prema zahtevu 1, naznačeno time što sadrže ibuprofen u koncentraciji od 5%, kaprilokapril makrogol-8 gliceride (10%> - 20%), smešu alkilfenol etoksilata, polisorbata i polietoksilovanih derivata hidrogenizovanog ricinusovog ulja (0% - 30%), izopropilmiristat (1% - 10%), vodu, prečišćenu (20% - 60%>), ksantan (0,25%» - 1,5%), koji imaju pH približno od 4,0 do 5,0, provod<l>jivost približno od 50 uS/cm do 150 uS/cm, prividni viskozitet približno od 3000 mPa-s do 20000 mPa-s i produženo oslobađanje ibuprofena tokom najmanje 12 h u skladu sa • • 19 19 kinetikom nultog reda i brzinom približno od 100 ugh" cm" do 500 pgh" cm" .

4. Mikroemulzioni sistemi sa kontrolisanim oslobađanjem ibuprofena prema zahtevima 2 i 3, naznačeno time što smešu alkilfenol etoksilata, polisorbata i polietoksilovanih derivata hidrogenizovanog ricinusovog ulja predstavlja komercijalno dostupan farmaceutski ekscipijens Solubilisant gamma<®>2429 (Gattefosse, Francuska).

5. Mikroemulzioni sistemi sa kontrolisanim oslobađanjem ibuprofena prema zahtevu 1, naznačeno time što sadrže ibuprofen u koncentraciji od 5%, lecitin soje (5% - 20%), poloksamer 407 (5% - 20%), sojino ulje (5% - 15%), vodu, prečišćenu (40% - 60%), sorbinsku kiselinu (0%> - 0,2%), koji imaju pH približno od 5,0 do 6,0, provodljivost približno od 500 pS/cm do 1500 pS/cm, prividni viskozitet približno od 50 Pa-s do 200 Pa-s i produženo oslobađanje ibuprofena tokom najmanje 6 h u skladu sa Higuchi kinetikom i brzinom od 1000 pgh"1/2cm'2 do 1500 ugh"<1/2>cm~<2>.

6. Mikroemulzioni sistemi sa kontrolisanim oslobađanjem ibuprofena prema zahtevu 5, naznačeno time što se lecitin soje i sojino ulje upotrebljavaju kao komercijalno dostupan farmaceutski ekscipijens koji predstavlja rastvor lecitina soje 60% u sojinom ulju (Topcithin<®>NMG, Gattefosse, Francuska).

7. Postupak (I) dobijanja mikroemulzionih sistema prema zahtevima 2 i 3, naznačeno time što obuhvata, sledeće stupnjeve: priprema smeše surfaktanta, primarnog kosurfaktanta i uljane faze; rastvaranje ibuprofena u pripremljenoj smeši; rastvaranje sekundarnog kosurfaktanta u vodi, prečišćenoj temperature od +2 °C do +8 °C; dodavanje vodenog rastvora sekundarnog kosurfaktanta u rastvor ibuprofena, uz mešanje, na sobnoj temperaturi, da se dobije homogeni sistem.

8. Postupak (II) dobijanja mikroemulzionih sistema prema zahtevu 4, naznačeno time što obuhvata korake: mešanje surfaktanta, kosurfaktanata i uljane faze, na sobnoj temperaturi; rastvranje ibuprofena u pripremljenoj smeši; dispergovanje sredstva za povećanje viskoziteta u vodi, prečišćenoj, uz mešanje, na sobnoj temepraturi; dodavanje vodene faze rastvoru ibuprofena, uz mešanje da se formira homogeni sistem, na sobnoj temperaturi.

9. Postupak (III) dobijanja mikroemulzionih sistema prema zahtevima 5 i 6, naznačeno time što se sastoji od: rastvaranja surfaktanta i liposolubilnog konzervansa u uljanoj fazi; rastvaranja kosurfaktanta u vodi, prečišćenoj; mešanja uljane i vodene faze do formiranja homogenog mikroemulzionog sistema, na sobnoj temperaturi; suspendovanje ibuprofena u pripremljenom sistemu, uz mešanje, na sobnoj temperaturi.

10. Farmaceutski preparat naznačen time što predstavlja mikroemulzioni sistem sa kontrolisanim oslobađanjem ibuprofena prema bilo kom od zahteva od 1-6, za upotrebu kao lek.