RS20230880A1 - Preparat i njegova primena kod atopijskog dermatitisa kod dece - Google Patents

Abstract

Preparat koji se sastoji od aktivnih komponenti koju čine riblje ulje (kao izvor omega-3 masnih kiselina, odn. EPA i DHA), ulje semena crne ribizle (kao izvor omega-6 masne kiseline, odn. GLA) i vitamin D3 koji ima sinergiju delovanja na poremećaje kože kod dece, kao što je upala kože, svrab, ekcem, atopijski dermatitis jer dozvoljava korišćenje manjih pojedinačnih doza svakog aktivnog sastojka koji targetiraju različite tačke u procesu upale kože.

Description

PREPARAT I NJEGOVA PRIMENA KOD ATOPIJSKOG DERMATITISA KOD DECE

OBLAST PRONALASKA

Predmetni pronalazak se odnosi na oblast farmacije i kozmetike, naročito, se odnosi na preparat koji se sastoji od aktivnih komponenti koju čine riblje ulje (kao izvor omega -3 masnih kiselina), ulje semena crne ribizle (kao izvor omega-6 masne kiseline) i vitamin D3, i na njihovu farmaceutsku primenu za lečenje i/ili prevenciju poremećaja kože kod dece, kao što je upala kože, svrab, ekcem, atopijski dermatitis. Prema Međunarodnoj klasifikaciji patenata (IPC, 2022), predmetni pronalazak ima oznaku A61K 9/00, A61K 9/51, A61K 31/12, A61K 36/15, A61K 47/24 (2006.01) A61K 47/44.

TEHNIČKI PROBLEM

Predmetnim pronalaskom se rešava tehnički problem kako dobiti preparat izraženih svojstava u poboljšanju funkcije i izgleda kože primenom odgovarajuće količine omega -3 masnih kiselina, omega-6 masne kiseline i vitamina D3 za lečenje i/ili prevenciju poremećaja kože kod dece, kao što je atopijski dermatitis.

STANJE TEHNIKE

Atopijski dermatitis je veoma česta bolest koja pogađa kožu i koja se povećava u populaciji tokom godina. Podjednako se javlja kod odraslih ljudi i dece. Iako se atopijski dermatitis može javiti u bilo kom uzrastu, najčešće se javlja kod novorođenčadi i dece. Kako deca sa atopijskim dermatitisom odrastaju, kod neke dece njihova kožna bolest se poboljšava i li potpuno nestaje, iako njihova koža često ostaje suva i lako se iritira, dok kod drugih, atopijski dermatitis i dalje predstavlja značajan problem koji se ogleda u pojedinim ograničenjima u kvalitetu života. Atopijski dermatitis karakteriše poremećaj kož ne barijere i transepidermalni gubitak vode, što omogućava prodiranje alergena, iritanata i patogena koji dovode do upale.

Simptomi atopijskog dermatitisa uključuju: upalu kože, mrlje na koži koje su crvene ili braonkaste, svrab kože, posebno noću, i suvu ispucalu ili ljuskavu kožu. Iako svaka osoba sa atopijskim dermatitisom doživljava jedinstvenu kombinaciju simptoma, koji mogu varirati po jačini tokom vremena, najčešći su suva koža koja svrbi i osip na licu, unutar laktova i iza kolena, na rukama i stopalima. Svrab je najvažniji simptom atopijskog dermatitisa. Češanje i trljanje kao odgovor na svrab iritira kožu, povećava upalu i zapravo povećava svrab. Svrab je poseban problem tokom spavanja kada se gubi svesna kontrola češanja. Izgled kože zahvaćene atopijskim dermatitisom zavisi od količine grebanja i prisustva sekundarnih infekcija kože. Koža može biti crvena i ljuskava ili debela i kožasta, sadržavati male izbočine ili curiti tečnost i postati kora i inficirana. Druge karakter istike kože koje se mogu pojaviti kod nekih osoba koje pate od atopijskog dermatitisa su:

- atopijski nabor (Dennie-Morgan nabor): dodatni nabor kože koji se razvija ispod oka - heilitis: zapaljenje kože na i oko usana

- hiperlinearni dlanovi: povećan broj kožnih nabora na dlanovima

- hiperpigmentirani kapci: kapci koji su postali tamnije boje zbog upale ili peludne groznice - ihtioza: suve, pravougaone ljuske na koži

- keratoza pilaris: male, grube kvrge, uglavnom na licu, nadlakticama i butinama

- lihenifikacija: debela, kožasta koža koja je rezultat stalnog grebanja i trljanja

- papule: male izbočene kvržice koje se mogu otvoriti kada se izgrebu i postanu kore i inficirane

- urtikarija: koprivnjača (crvene, podignute kvrge) koja se može javiti nakon izlaganja alergenu, na početku napada, ili posle vežbanja ili tople kupke.

Koža osoba sa atopijskim dermatitisom je sklonija iritaciji i infekcijama. Spoljni sloj kože, nazvan epidermis, podeljen je na dva dela: unutrašnji deo koji sadrži vlažne žive ćelije i spoljašnji deo, poznat kao rožnati sloj ili stratum corneum, koji sadrži suve, spljoštene, mrtve ćelije. U normalnim uslovima, stratum corneum deluje kao barijera, sprečavajući ostatak kože od isušivanja i štiti druge slojeve kože od oštećenja izazvanih iritansima i infekcijama. Kada je ova barijera oštećena, iritanti intenzivnije deluju na kožu i veća je verovatnoća da će se koža osobe inficirati bakterijama ili virusima.

U većini slučajeva, postoje periodi kada je bolest gora (pogoršanja), a zatim periodi kada se koža poboljša ili potpuno očisti (remisije). Atopijski dermatitis predstavlja ozbiljno i često hronično oštećenje kvaliteta života obolelih. Beba sa atopijskim dermatitisom može biti nemirna i razdražljiva zbog svraba i nelagodnosti.

Atopijski dermatitis takođe podrazumeva visoke troškove lečenja i trenutno ne postoji poznat peparat koji će u potpunosti izlečiti atopijski dermatitis. Iako tretmani mogu smanjiti težinu i učestalost napada, za lečenje atopijskog dermatitisa koriste se različiti lekovi. Naime, kortikosteroidne kreme i masti se već dugi niz godina koriste za lečenje atopijskog dermatitisa. Međutim, zbog svojih neželjenih efekata, ovi lekovi se koriste samo u rezistentnim slučajevima i daju se samo u kratkom vremenskom periodu. Određeni antihistaminici koji izazivaju pospanost mogu smanjiti noćno grebanje i omogućiti mirniji san kada se uzimaju pre spavanja, ali nisu tako moćni kao drugi agensi i mogu se koristiti samo kao dodatna terapija. Lokalni inhibitori kalcineurina se takođe koriste jer smanjuju upalu na koži i pomažu u sprečavanju napada. Međutim, ova jedinjenja imaju neželjene efekte. Druge opcije lečenja uključuju hidratantne kreme za popravku barijere za smanjenje gubitka vode i rad na obnovi kože, kao i fototerapiju, ali ove opcije mogu biti efikasne samo za blagi do umereni dermatitis. Zbog nedostataka poznatih tretmana za lečenje atopijskog dermatitisa, istraživači pokušavaju da pronađu nove terapije.

Imajući u vidu gore navedeno, može se videti da i dal je postoji potreba za lečenjem atopijskog dermatitisa, posebno za tretmanom koji je siguran, efikasan, jednostavan za upotrebu i ima smanjenu cenu.

Mnoge studije pokazuju pozitivne efekte korišćenja omega-3 i omega-6 masnih kiselina u lečenju raznih oboljenja među koje spada i atopijski dermatitis. Sama omega-3 masna kiselina ima jako antiinflamatorno delovanje preko kojeg se umanjuju simptomi i deluje delotovorno kod atopijskog dermatitisa tako što potiskuju aktivnost imunih ćelija koje izazivaju atopijski dermatitis. Dok, omega-6 masna kiselina deluje na samu kožu tako što poboljšava čvrstinu i elastičnost. Naime, kako kožu čine mnogi zaštitni slojevi koji su konstruisani tako da zadržavaju vlagu i sprečavaju penetraciju štetnih ćelija, jako je bitno da se smanji transepidermalni gubitak vode (transepidermal water loss - TEWL), odn. da se spreči isušivanje kože što predstavlja jedan od glavnih neželjenih efekata kada je upitanju atopijski dermatitis. Upravo upotrebom omega-6 masne kiseline taj gubitak vode se smanjuje tako što se jača zaštitna barijera kože.

U GB 2453 157 A1, eikozapentaenska kiselina je kombinovana sa drugim supstancama kako bi se obrazovala kompozicija za lečenje kožnih bolesti, uključujući atopijski dermatitis i ekcem, koja se primenjuje topikalno, dok se predmetni pronalazak primenjuje oralno.

U patentnim prijavama EP2046309, WO 2008/012645 i WO 2015/042442 opisani su preparati koje sadrže DHA, EPA i/ili GLA gde su masne kiseline i vitamin D3 izolovani pojedinačno, dok u predmetnom prona lasku imamo kombinaciju DHA, EPA i GLA koja ima sinergiju delovanja na atopijski dermatitis koja predstavlja jasnu razliku u odnosu na navedena dokumenta. Ova sinergija omogućava veću efikasnost predmetnog kombinovanog preparata, te manje potencijalnih neželjenih efekata jer dozvoljava korišćenje manjih pojedinačnih doza svakog aktivnog sastojka koji targetiraju različite tačke u procesu razvijanja atopijskog dermatitisa, nego što bi bilo u preparatu koji sadrži jedinstven, individualan aktivni sastojak, kao što je u navedenim dokumentima.

Nedavna istraživanja pokazuju da vitamin D može regulisati adaptivni i urođeni imuni odgovor kod raznih inflamatornih i autoimunih bolesti, kao i da ima sposobnost ekspresije više od 200 gena, uključujući i one u mikrobiomu creva, gde su receptori vitamina D u izobilju čime vidimo da vitamin D ima uticaj, kako na imuni sistem, tako i na funkciju barijere kože. Naime, aktivni metabolit vitamina D ima antiinflamatorni efekat na ljudske monocite i makrofage smanjenjem regulacije ekspresije i proizvodnje nekoliko proinflamatornih citokina uključujući TNF-a, IL-1b, IL-6 i IL-8. On ima ulogu u održavanju imunološke tolerancije posredovanjem drugih citokina tako što redukuje oslobađanje proinflamatornih citokina iz Th1 ćelije i inhibira oslobađanje IgE smanjenjem funkcije B ćelija. Adaptivni i urođeni imuni odgovori uključuju mukozne makrofage i dendritske ćelije sposobne da sintetizuju biološki aktivan vitamin D, modulišući interakcije mikroba domaćina, ćel ijsku diferencijaciju i proliferaciju, kao i osetljivost na patogene infekcije. Ovo je veoma bitno u održavanju zdravog mikrobioma, što ukazuje da su imuni sistem i mikrobiom međusobno povezani i da je vitamin D kritičan posrednik u ovoj dinamici.

Na osnovu svega navedenog vidimo da su omega-3 i omega-6 masne kiseline kao i vitamin D3 ključni za funkciju i izgled kože, te stoga dijetetski suplementi koji ih sadrže mogu imati pozitivne efekte kod pacijenata sa atopijskim dermatitisom. Kao rezultat toga, doda vanje različitih ulja bogatih omega kiselinama i dodavanje vitamina D3 može modulirati inflamatorni odgovor u dermalnim i epidermalnim slojevima kože.

KRATAK OPIS PRONALASKA

Iznenađujuće je pronađeno da preparat koji sadrži aktivne komponente ribljeg ulja, ulja iz semena crne ribizle i vitamin D3 pokazuje sinergistički efekat u inhibiciji upalnih stanja kože, naročito atopijskog dermatitisa. Usled ove sinergije, količina aktivnih komponenti za postizanje željenog farmakološkog efekta je tolika da smanjuje bilo koji mogući neželjeni efekat, čini je lakim za upotrebu i/ili smanjuje troškove lečenja. Preparat koji sadrži aktivne komponente ribljeg ulja, ulja iz semena crne ribizle i vitamin D3 utiče na obrazovanje sloja lipida na površini kože koji smanjuju gubitak vode, i na taj način poboljšavaju hidrataciju kože, tako što deluje kao barijera koja sprečava ulazak bakterija i alergena, i jača imuni sistem. Preparat sa aktivnim komponentama prema predmetnom pronalasku je upakovan u bočicu kao ulje i sa mernom čašicom ili mernom kašičicom za doziranje.

DETALJAN OPIS PRONALASKA

Predmetni pronalazak obezbeđuje preparat koji kao aktivne komponente sadrži omega -3 masne kiseline (EPA i DHA), omega-6 masnu kiselinu (GLA) i vitamin D3. Sam preparat je u vidu ulja sa dodatom prirodnom aromom limuna radi lakše primene kod dece uzrasta od 6 meseci do 3 godine.

Omega-3 i omega-6 masne kiseline u organizmu su prekursori biološki aktivnih supstanci poznatih pod imenom eikozanoidi. Eikozanoidi su snažni medijatori mnogih biohemijskih procesa i imaju važnu ulogu u koordinisanju fizioloških interakcija među ćelijama, ali se međusobno eikozanoidi nastali iz omega-3 i omega-6 masnih kiselina razlikuju po intenzitetu, a ponekad i po tipu efikasnosti. Eikozanoidi nastali iz omega-3 masne kiseline, odn., iz eikozapentaenske kiseline (EPA) i dokozaheksaenske kiseline (DHA), imaju blaže i po organizam povoljnije delovanje. Oni su generalno manje inflamatorni, neaktivni ili čak antiinflamatorni. Eikozanoidi nastali iz omega-6 masne kiseline, odn., iz arahidonske kiseline (AA), generalno podstiču upalne procese, dok eikozanoidi nastali iz omega -6 masne kiseline, odn., iz gama-linoleinske kiseline (GLA), suzbijaju upalne procese. Imajući u vidu navedeno jako je ključna ravnoteža između pro-upalnih i protiv-upalnih eikozanoida, te stoga primena odgovarajuće dijetetske suplementacije, koja sadrži omega-3 masnu kiselinu i GLA, može potsticati proizvodnju protiv-upalnih eikozanoida i smanjiti upalne efekte eikozanoida iz AA pomoću tri mehanizma: pomeranje, kompetit ivna inhibicija i kontrakcija.

Omega-3 masne kiseline su važne za ljudski organizam jer smanjuju upalu i mogu da pomognu u sprečavanju hroničnih bolesti. Takođe mogu biti važni za zdravlje i razvoj mozga, kao i za normalan rast i razvoj. Prehrambeno važne omega-3 masne kiseline su a- linoleinska kiselina (ALA), eikozapentaenska kiselina (EPA) i dekozaheksaenska kiselina (DHA), pri čemu a-linoleinska kiselina (ALA) se uglavnom nalazi u namirnicama biljnog porek la, dok eikozapentaenska kiselina (EPA) i dekozaheksaenska kiselina (DHA) se nalaze u ribi i ribljim uljima. a-linoleinska kiselina (ALA) je jako bitan nutrijent jer se ne može proizvesti od strane ljudskog tela, ali kada se unese u telo, se može koristiti za obrazovanje eikozapentaenske kiseline (EPA) i dekozaheksaenske kiseline (DHA). Međutim delotvornost pretvaranja ALA u EPA i DHA je vrlo loša, te se stoga EPA i DHA moraju unositi dodatno.

U predmetnom pronalasku kao izvor omega-3 masnih kiselina, odn. EPA i DHA, koristi se prečišćeno riblje ulje, i to riblje ulje dobijeno iz divlje ribe iz južnog Pacifika zbog izuzetno niskog nivoa teških metala. U poređenju sa nivoima teških metala postavljenim u GOED (Global Organization for EPA & DHA omega) količina teških metala predmetnog pronalaska iznosi: manje od 0.001 mg/kg Pb, manje od 0.001 mg/kg Cd, manje od 0.001 mg/kg Hg i manje od 0.01 mg/kg As, dok prema GOED količina Pb iznosi manje od 0.05 mg/kg, količina Cd je manja od 0.1 mg/kg, količina Hg je manja od 0.1 mg/kg i količina As je manje od 0.1 mg/kg. Razlog korišćenja ribljeg ulja kao jedan od aktivnih sastojaka preparata jeste to što je riblje ulje jedino ulje u kome je moguće postignuti optimalan odnos EPA i DHA u odnosu 3:2 (tako da u 2 g ulja bude 1 g EPA i DHA u odnosu 3:2). Korišćenje omega -3 masne kiseline, odn. EPA i DHA, prema predmetnom pronalasku se ogleda u smanjenju upalnih procesa na koži, kao što je atopijski dermatitis, i održavanju odgovarajućeg nivoa hidratacije k oja štiti kožu od osušivanja što je jako važno za zdravlje kože.

Količina EPA i DHA u predmetnom pronalasku se kreće za EPA od 550 mg do 650 mg, dok za DHA se kreće od 350 mg do 450 mg.

Prema predmetnom pronalasku aktivna komponenta je gama-linolenska kiselina (GLA) koje je po svojoj strukturi omega-6 masna kiselina. GLA je prekursor prostaglandina, koji su eikozanoidi (biološki aktivni spojevi) koji regulišu razne fiziološke procese, uključujući upale i imunološke odgovore. Prostaglandini koji se formiraju iz GLA obično imaju protiv-upalna svojstva i mogu pomoći u suzbijanju upala. Tako na primer kod bolesti kože GLA može pomoći u održavanju hidratacije kože i na taj način smanjiti svrab i crvenilo na koži. Pošto je GLA esencijalna masna kiselina, što znači da je telo ne može proizvesti samo, ona se mora unositi hranom ili prehrambenim dodacima.

Prema predmetnom pronalasku izvor gama-linolenske kiseline (GLA) jeste ulje semena crne ribizle (Ribes nigrum) zbog toga što upravo ono ima jako visoki sadržaj GLA u odnosu na druga ulja. Ulje semena crne ribizle sadrži 13-17% gama linolenske kiseline, dok ulje žutog noćurka sadrži 8-10% GLA. Sama crna ribizla ima visoku koncentraciju antocijanina, polifenolnih supstanci, antioksidanasa, vitamina C i vitamina A, B5, B6, B1, E. Stoga, ulje semena crne ribizle pored toga što se primenjuje za podršku zdravlju kože i ublažavanje simptoma atopijskog dermatitisa, ono ima umeren efekat na jačanje imuniteta koji se može prepisati njegovoj sposobnosti da smanji proizvodnju prostaglandina E2.

Količina GLA u predmetnom pronalasku se kreće od 5 mg do 15 mg.

Vitamin D3, poznat i kao holekalciferol, je jedan od oblika vitamina D. On je esencijalna vitaminska supstanca koja igra ključnu ulogu u različitim biološkim procesima i važan je za održavanje zdravlja i prevenciju različitih problema sa zdravljem. On igra važnu ulogu u regulaciji imunološkog sistema i upalnih procesa tako što pomaže telu da se odbrani od infekcija i upala te može podržati funkciju imunoloških ćelija poput T-limfocita. Na taj način se poboljšava kožni inflamatorni i vaskularni odgovor, i smanjuje sekundarna infekcija kože. Količina vitamina D3 u predmetnom pronalasku se kreće od 2.5 µg do 5.5 µg.

Prema predmetnom pronalasku odnos EPA i GLA u kompoziciji je 60:1 (EPA:GLA), dok je odnos EPA:DHA = 3:2. Prednost je ta što na tržištu ne postoji kompozicija u ovom sastavu i u ovim koncentracijama koji zbog svog sinergizma targetuje višestruke tačke uzroka atopijskog dermatitisa.

Predmetni preparat je u vidu ulja, koji se primenjuje oralno, a ne kapsule kako zbog volumenoznosti tako i zbog lakše primene kod dece uzrasta od 6+ meseci. Dnevna doza predmetnog preparata iznosi jednom dnevno, najbolje uveče nakon večere, po 1.25 ml ulja za decu uzrasta od 6 meseci do 1 godine. Za decu uzrasta od 1 godine do 3 godine, kao i za decu stariju od 3 godine i odrasle dnevna doza iznosi jednom dnevno, najbolje uveče nakon večere, po 2.5 ml ulja.

Preparat prema predmetnom pronalasku se koristi za lečenje bolesti i/ili poremećaja kože, kao što je upala kože, svrab, ekcem, psorijaza, atopijski dermatitis, naročito atopijskog dermatitisa.

PRIMER

Sledeći primer pokazuje korisne terapeutske efekte na atopijski dermatitis korišćenjem preparata u skladu sa predmetnim pronalaskom. Ovaj primer ima za cilj da detaljnije ilustruje pronalazak bez ikakvog ograničenja obima zahteva.

Efekat kompozicije u lečenju atopijskog dermatitisa kod dece

U ovom primeru ispitivana je efikasnost predmetnog preparata na deci koja boluju od atopijskog dermatitisa. Deca starosne dobi od 1 do 7 godina primali su predmetni preparat u periodu od 4 meseca. Deca su podeljena u dve grupe. Grupa A predstavlja grupu dece na koju se primenjivao aktivni preparat, odn. preparat predmetnog pronalaska, koj i predstavlja ulje koje sadrži aktivne komponente prečišćenog ribljeg ulja, kao izvor EPA i DHA, ulja iz semenki crnog ribiza, kao izvor GLA, vitamin D3 te neaktivne komponente MCT ulje (srednjelančane masne kiseline) i prirodnu aromu limuna. Grupa B predstavlja grupu dece na koju se primenjivalo ulje bez aktivnih sastojaka - MCT i prirodna aroma limuna (placebo).

Ovim se ispitivalo delovanje omega-3 masne kiseline (DHA i EPA), omega-6 masne kiseline (GLA) i vitamina D3 na kliničku sliku atopijskog dermatitisa. Pratili su se sledeći parametri: SCORAD (Severity SCORing Atopic Dermatitis) - klinički alat kojim se određuje (procenjuje) opseg i težina atopijskog dermatitisa (0-70; >25-50 - umereno teški AD, >50-70 - teški oblik AD), PO-SCORAD (Patient-Oriented SCORAD) - alat za samoprocenu težine stanja ekcema ili ekcema deteta od strane njegovog roditelja (0-70; >25-50 - umereno teški AD, >50-70 - teški oblik AD), FLDQI (Family Dermatology Life Quality Index) - najčešće korišten upitnik za procenu uticaja bolesti na porodični kvalitet života (0 -30; >13 teški atopijski dermatitis). Dodatno su se uzimali i podaci o nivou svraba (0-10), težini poremećaja sna (0-10) i količini upotrebe lokalnog kortikosteroida (g/mesec).

U Tabeli su prikazani rezultati koji jasno ukazuju da postoji statistički značajna razlika između grupe A i grupe B u svim navedenim ispitivanim parametrima. Kod grupe A došlo je do značajnog kliničkog poboljšanja atopijskog dermatitisa: značajno smanjenje SCORAD -a i POSCORAD-a, te značajno povećanje procene kvaliteta života (FLDQI). Isto tako kod dece se smanjio i nivo svraba, i isto tako se smanjio nivo poremećenosti sna. Došlo je i do značajnog smanjenja upotrebe kortikosteroida (za čak 70%).

Na osnovu prikazanih rezultata jasno se vidi da upotreba predmetnog preparata znatno poboljšava stanje kod dece koja boluju od atopijskog dermatitisa.

Claims (8)

Patentni zahtevi

1. Preparat koji sadrži aktivne komponente, naznačen time, što sadrži omega -3 masne kiseline iz ribljeg ulja, omega-6 masnu kiselinu iz ulja semena crne ribizle i vitamin D3.

2. Preparat prema zahtevu 1, naznačen time, što omega-3 masne kiseline čine eikozapentaenska kiselina (EPA) i dokozaheksaenska kiselina (DHA) u odnosu 3:2, u količini za EPA od 550 mg do 650 mg, a za DHA od 350 mg do 450 mg.

3. Preparat prema zahtevu 1, naznačen time, što omega-6 masnu kiselinu čini gamalinolenska kiselina (GLA) u količini od 5 mg do 15 mg.

4. Preparat prema jednom od patentnih zahteva 1 do 3, naznačen time, što odnos EPA i GLA iznosi 60:1.

5. Preparat prema zahtevu 1, naznačen time, što količina vitamina D3 se kreće od 2.5 µg do 5.5 µg.

6. Upotreba preparata koji sadrži riblje ulje, ulje semena crne ribizle i vitamina D3 za lečenje i/ili prevenciju poremećaja kože kod dece.

7. Upotreba prema zahtevu 6, naznačena time, što je poremećaj kože atopijski dermatitis.

8. Upotreba prema jednom od zahteva 6 do 7, naznačena time, što se navedeni preparat primenjuje oralno kod dece uzrasta od 6 meseci do 3 godine.