RS204A - Derivati 1-fenilsulfonil-1,3-dihidro-2h-indol-2-ona,njihovo dobijanje i njihova primena u terapiji - Google Patents

Derivati 1-fenilsulfonil-1,3-dihidro-2h-indol-2-ona,njihovo dobijanje i njihova primena u terapiji

Info

Publication number
RS204A
RS204A YU204A YUP204A RS204A RS 204 A RS204 A RS 204A YU 204 A YU204 A YU 204A YU P204 A YUP204 A YU P204A RS 204 A RS204 A RS 204A
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
compound
mixture
chloro
indol
dihydro
Prior art date
Application number
YU204A
Other languages
English (en)
Inventor
Alain Di Malta
Georges Garcia
Richard Roux
Bruno Schoentjes
Gal Claudine Serradeil-Le
Bernard Tonnerre
Jean Wagnon
Original Assignee
Sanofi-Aventis
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi-Aventis filed Critical Sanofi-Aventis
Publication of RS204A publication Critical patent/RS204A/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/04—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for inducing labour or abortion; Uterotonics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/12—Ophthalmic agents for cataracts
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Dermatology (AREA)

Abstract

Ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja formule (I) kao i na njihove adicione soli sa kiselinama ili organskim kiselinama, njihove solvate i/ili njihove hidrate, koji pokazuju afinitet i selektivnost prema receptorima arginin-vazopresina V1b i/ili receptorima ocitocina, a pored toga, i na neka jedinjenja sa afinitetom prema receptorima V1a, Ovaj pronalazak se takođe odnosi na postupak za njihovo dobijanje, intermedijarna jedinjenja formule (IV), koja su korisna za njihovo dobijanje, na farmaceutske preparate koji ih sadrže i na njihovu upotrebu za dobijanje medikamenata.

Description

DERIVATI
1-FENILSULFONIL-1,3-DIHIDRO-2H-INDOL-2-ONA,
NJIHOVO DOBIJANJE I NJIHOVA PRIMENA U TERAPIJI
Ovaj pronalazak se odnosi na derivate 1,3-dihidro-2H-indol-2-ona, na njihovo dobijanje i na njihovu primenu u terapiji.
Jedinjenja u skladu sa ovim pronalaskom pokazuju afinitet prema receptorima arginin-vazopresina (AVP) V1bi/ili receptorima ocitocina (OT), a pored toga, neka od njih pokazuju afinitet prema receptorima AVP Via.
AVP je hormon koji je poznat po njegovom antidiuretičkom efektu i njegovom efektu u regulaciji aretrijskog pritiska. On stimuliše nekoliko tipova receptora: Vi(Via, Vit>), V2. Ovi receptori su smešteni naročito u jetri, krvnim sudovima (koronarnim, bubrežnim i jetrenim), trombocitima, bubrezima, uterusu, nadbubrežnoj žlezdi, pankreasu, centralnom nervnom sistemu i hipofizi. Stoga AVP pokazuje kardiovaskularne, hepatitičke, pakreasne, antidiuretičke efekte i efekte na agregaciju trombocita, kao i efekte na centralni i periferni nervni sistem, i na uterus.
OT je neurohipofizni hormon ciklične nonapeptidne strukture, slične AVP. Receptori OT se nalaze u suštini na glatkim mišićima uterusa i na mioepitelnim ćelijama mlečnih žlezda. OT igra značajnu ulogu pri rođenju deteta, zato što je uključen u kontrakciju mišića uterisa i u laktaciju. Pored toga, receptori OT su takođe locirani na drugim perifernim tkivima i u centralnom nervnom sistemu; OT prema tome, može da ima efekta na kardiovaskularnom, bubrežnom, endokrinom ili bihejvioralnom polju.
Lociranje raznih receptora je opisano u: S. Jard et al., "Vasopressin and oxytocin receptors: an overvievv", uPnogress in Endocrinology,urednici H. Imura i K. Shizume, Experta Medica, Amsterdam, 1988, 1183-1188, i u sledećim člancima:J. Lab. Clin. Med.1989, 114(6), 617-632 iPharmacol. Rev.1991, 43(1), 73-108.
Određenije, receptori AVP Via su locirani u mnogim perifernim organima i u mozgu. Oni su klonirani naročito kod pacova i čoveka i regulišu većinu poznatih efekata AVP: agregaciju trombocita, kontrakcije uterusa, kontrakciju krvnih sudova, lučenje aldosterona, kortisol, CRF (faktor oslobađanja kortikotropina) i ACTH (adrenokortikotrofični hormon), hepatičku glikogenolizu, proliferaciju ćelija i glavne centralne efekte AVP (hipotermija, memorija itd.).
Receptori Vibsu prvobitno identifikovani u adenohipofizi raznih životinjskih vrsta (pacov, svinja, marva, ovce itd.), uključujući čoveka (S. Jard et al.,Mol. Pharmacol.1986, 30, 171-177; Y. Arsenijevic et al.,J. Endocrinol.1994, 141. 383-391; J. Schwartz et al.,Endocrinology1991, 129(2). 1107-1109; Y. De Kevser et al.,FEBS Letters1994, 356, 215-220) gde stimulišu oslobađanje adenokortikotrofnog hormona preko AVP i pojačavaju efekte CRF na oslobađanje ACTH (G.E. Gillies et al.,Nature1982, 299. 355). U hipotalamusu receptori V1bizazivaju takođe direktno oslobađanje CRF( Neuruendocrinology1994, 60, 503-508), pa su, u ovim raznim aspektima, uključeni u stresnim situacijama.
Ovi receptori V1bsu klonirani kod pacova, čoveka i miševa (Y. De Kevser,FEBS Letters1994, 356, 215-220; T. Sugimoto et al.,J. Biol. Chem.1994, 269(43). 27088-27092; N. Saito et al.,Biochem. Biophys. Rec. Comm.1995, 212(3). 751- 757; S. J. Lolait et al.,Neurobiology1996, 92, 6783-6787; M A. Ventura et al.,Journal of Molecular Endocrinology1999, 22, 251-260), a razna ispitivanja,in situhibridizacija, PCR (reakcija lanca polimeraze, itd.) su otkrila nezaobilazno prisustvo ovih receptora u raznim centralnim tkivima (naročito mozak, hipotalamus i adenohipofiza) i u perifernim tkivima (bubrezi, pankreas, nadbubrežne žlezde, srce, pluća, intestinum, stomak, jetra, mezenterijum, bešika, timus, slezina, uterus, retina, tiroida itd.) i u nekim tumorima (pituitami, pulmonami itd. tumori), ukazujući na široku biološku i/ili patološku ulogu ovih receptora i potencijalno učešće u raznim bolestima.
Primera radi, ispitivanja na pacovima su pokazala sa AVP reguliše endokrino pankreas, preko receptora Vib)stimulišući lučenje insulina i glukagona (B. Lee et al.,Am. J. Physiol.1995, 269( Endocrinol. Metab.32): E1095-E1100), ili stvaranje kateholamina u nadbubrežnoj meduli, koja je mesto lokalne sinteze AVP (E. Grazzini et al.,Endocrinology1996, 137(a), 3906-3914). Dakle u medulamom tkivu nadbubrega, smatra se da AVP preko ovih receptora ima bitnu ulogu u nekim vrstama lučenja AVP feohromocitoma nadbubrega, a time indukovanja uzdržanog stvaranja kateholamina, koji je uzrok hipertenzivnih stanja koja se rezistentna prema antagonistima receptora angionezina II i na konverziju inhibitora enzima. Korteks nadbubrega je takođe bogat receptorima Via, koji su uključeni u stvaranje glukokortikoida i mineralokortikoida (aldosteron i kortizol). Preko ovih receptora AVP (u krvotoku ili lokalno sintetizovan) može da izazove stvaranje aldosterona sa efikasnošću koja je uporediva sa istom angiotenzina II (G. Guillon et al.,Endocrinology1995, 136(3). 1285.1295). Kortizol je snažan regulator stvaranja ACTH, hormona stresa.
Nedavna ispitivanja su pokazala takođe da su nadbubrežne žlezde u stanju da direktno oslobađaju CRF i/ili ACTH, preko aktivacije receptora Vibi/ili Via, nastalih u medularnim ćelijama (G. Mavocchi et al.,Peptides1997, 18(2), 191-195; E. Grazzini etal.,J. Clin. Endocrinol. Metab.1999, 84(6), 2195-2203).
Receptori Vibse takođe smatraju markerima tumora. Tumori koji izlučuju ACTH, kao što su neki tumori hipofize, neki bronhijalni karcinomi (SCLC (kanceri malih ćelija pluća)), karcinomi pankreasa, nadbubrega i tiroide, koji u nekim slučajevima indukuju Cushing-ov sindrom (J. Bertherat et al.,Eur. J. Endocrinol.1996, 135, 173; G A. Vvlttert et al.,Lancet1990, 335, 991-994; G. Dickstein et al.,J. Clin. Endochnol. Metab.1996, 81(8), 2934-2941) pojačano izlučuju receptore Vib. U pogledu receptora Via, ovi su specifičniji marker za kancere malih ćelija pluća (SCLS) (P.J. Woll et al.,Biochem. Biphys. Res. Commun.1989, 164(1), 66-73). Dakle, jedinjenja u skladu sa ovim pronalaskom su očigledna dijagnostička sredstva i nude novi terapeutski pristup u proliferaciji i detekciji ovih tumora, čak i u ranoj fazi (radio-obeležavanje; SPECT (kompjuterizovana tomografija emisije pojedinačnog fotona); PET skenovanje (Skenovana tomografija emisije pozitrona)).
Obilno prisustvo glasnika receptora V-ibu stomaku i intestinumu sugeriše učešće AVP, preko ovog receptora, u oslobađanju gastrointestinalnih hormona, kao što je holecistokinin, gastrin ili sekretin (T. Sugimoto et al., "Molecular Cloning and Functional Expression of VibReceptor Gene, in Neurohypophysis: Recent Progress of Vasopressin and Oxytocin Research", urednici T. Saito, K. Kurokavva i S. Yoshida, Elsevier Science, 1995, str. 409-413).
Pronađeno je u nekim patentnim prijavama da su derivati 1,3-dihidro-2H-indol-2-ona, ligandi receptora arginin-vazopresina i/ili receptora ocitocina: mogu se pomenuti patentne prijave VVO 93/15051, EP 636608, EP 636609, WO 95/18105, WO 97/15556 i VVO 98/25901.
Sada je pronađeno da novi derivati 1,3-dihidro-2H-indol-2-ona, koji pokazuju afinitet na selektivnost prema receptorima arginin-vazopresina Vibi/ili receptorima ocitocina, a pored toga, neki od njih pokazuju afinitet prema receptorima V1a. Ovi derivati ne pokazuju afinitet prema receptorima AVP V2.
Dakle, u skladu sa jednim aspektom ovog pronalaska, jedan od predmeta ovog pronalaska su jedinjenja formule:
gde su
n je 1 ili 2;
X predstavlja grupu -CH2-, -0-, -NH-, -0-CH2-, -NH-CH2-, -NH-CH2CH2-; Ripredstavlja atom halogena, (Ci-C4)alkil, (Ci-C4)alkoksi;
R2predstavlja atom vodonika, atom halogena, (CrC4)alkil, (d-C4)alkoksi,
trifluorometil radikal;
R3predstavlja atom halogena, (Ci-C3)alkil, (Ci-C3)alkoksi, trifluorometil
radikal, trifluorometoksi radikal;
R4predstavlja atom vodonika, atom halogena, (CrC3)alkil, (CrC3)alkoksi; Rs predstavlja radikal koji se bira između:
R6predstavlja (Ci-C4)alkoksi;
R7predstavlja (d-C^alkoksi;
a takođe i njihove soli sa mineralnim ili organskim kiselinama, njihovi solvati i/ili njihove hidrati.
Jedinjenja formule (I) mogu da sadrže jedan ili više asimetričnih atoma ugljenika. Prema tome, ona mogu da postoje u obliku enantiomera ili dijastereomera. Ovi enantiomeri i dijastereomeri, a takođe i njihove smeše, uključujući racemske smeše, čine deo ovog pronalaska.
Jedinjenja formule (I) mogu da postoje u obliku baza ili adicionih soli sa kiselinama. Ove adicione soli su deo ovog pronalaska.
Pogodno je da se ove soli dobijaju sa farmaceutski prihvatljviim kiselinama, ali korisne su i soli drugih kiselina, za svrhu prečišćavanja ili izolovanja jedinjenja formule (I), čineći takođe deo ovog pronalaska.
Jedinjenja formule (I) mogu takođe da postoje u obliku hidrata ili solvata, tj. u obliku asocijata ili kombinacija sa jednim ili više molekula vode ili rastvarača. Ovi hidrati i solvati takođe su deo ovog pronalaska.
Naziv "halogen" označava atom hlora, broma, fluora ili joda.
Naziv "alkil" označava linearan ili račvast alkil radikal, sa jedan do tri atoma ugljenika ili jedan do četiri atoma ugljenika, kao što su metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, sek-butil ili terc-butil radikal.
Naziv "alkoksi" označava linearan ili račvast alkoksi radikal, sa jedan do tri atoma ugljenika ili jedan do četiri atoma ugljenika, kao što su metoksi, etoksi, propoksi, izopropoksi, butoksi, izobutoksi, sek-butoksi ili terc-butoksi radikal.
Pogodno je da se ovaj pronalazak odnosi na jedinjenja formule (I) u kojima R5predstavlja radikal koji se bira između:-0.-O-O-D-O-O
U skladu sa ovim pronalaskom, poželjna su ona jedinjenja formule (I) u kojima Ri predstavlja atom hlora ili metil radikal.
U skladu sa ovim pronalaskom, poželjna su ona jedinjenja formule (I) u kojima R2predstavlja atom vodonika, atom hlora, metil radikal, metoksi radikal ili trifluorometil radikal.
U skladu sa ovim pronalaskom, poželjna su ona jedinjenja formule (I) u kojima R3predstavlja atom hlora, atom fluora, metoksi radikal, etoksi radikal, izopropoksi radikal, trifluorometoksi radikal ili trifluorometil radikal.
U skladu sa ovim pronalaskom, poželjna su ona jedinjenja formule (I) u kojima R4predstavlja atom vodonika ili metoksi radikal.
U skladu sa ovim pronalaskom, poželjna su ona jedinjenja formule (I) u kojima R5predstavlja 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, 2-pirimidinil, 2-pirazinil, 3-piridazinil ili 1,3-tiazol-2-il.
U skladu sa ovim pronalaskom, poželjna su ona jedinjenja formule (I) u kojima je R6u položaju 2 fenila i predstavlja metoksi radikal.
U skladu sa ovim pronalaskom, poželjna su ona jedinjenja formule (I) u kojima R7predstavlja metoksi radikal.
Naročito su poželjna ona jedinjenja formule (I) u kojima su:
n i X su definisani za jedinjenje formule (I);
Ripredstavlja atom hlora ili metil radikal;
R2predstavlja atom vodonika, ili je u položaju 4 ili 6 indol-2-ona, a predstavlja
atom hlora, metil radikal, metoksi radikal ili trifluorometil radikal;
R3predstavlja atom hlora, atom fluora, metoksi radikal, etoksi radikal,
izopropoksi radikal, trifluorometil radikal ili trifluorometoksi radikal;
R4predstavlja atom vodonika ili metoksi radikal;
R5predstavlja 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, 2-pirimidinil, 2-pirazinil, 3-piridazinil ili
2,3-tiazol-2-il;
R6je u položaju 2 fenila, a predstavlja metoksi radikal;
R7predstavlja metoksi radikal;
a takođe i njihove soli sa mineralnim ili organskim kiselinama i njihovi solvati i/ili hidrati.
Određenije, poželjna su ona jedinjenja formule (I) u kojima su:
n je 1 ili 2;
X predstavlja grupu -CH2-, -O-, -NH-;
R1predstavlja atom hlora;
R2predstavlja atom vodonika;
R3predstavlja metoksi radikal, etoksi radikal ili izopropoksi radikal;
R4predstavlja atom vodonika;
R5predstavlja radikal koji se bira između:
R6je u položaju 2 fenila, a predstavlja metoksi radikal;
R7predstavlja metoksi radikal;
a takođe i njihove soli sa mineralnim ili organskim kiselinama i njihovi solvati i/ili hidrati.
Određenije, poželjna jedinjenja formule (I) su takođe i ona u kojima su:
n je 1;
X predstavlja grupu -CH2-, -0-, -NH-;
R-i predstavlja atom hlora ili metil radikal;
R2predstavlja atom vodonika, ili je u položaju 4 ili 6 indol-2-ona, a predstavlja
atom hlora, metil radikal, metoksi radikal;
R3predstavlja atom hlora, atom fluora ili metoksi radikal;
R4predstavlja atom vodonika;
R5predstavlja radikal koji se bira između:
R6je u položaju 2 fenila, a predstavlja metoksi radikal;
R7predstavlja metoksi radikal;
a takođe i njihove soli sa mineralnim ili organskim kiselinama i njihovi solvati i/ili hidrati.
Konačno, još određenije, poželjna su ona jedinjenja formule (I) u kojima su:
n je 1; X predstavlja grupu -O-, -NH, -NH-CH2CH2-; R1predstavlja atom hlora; R2predstavlja atom vodonika; R3predstavlja atom hlora ili metoksi radikal; R4predstavlja atom vodonika; R5predstavlja radikal
R6je u položaju 2 fenila, a predstavlja metoksi radikal;
R7predstavlja metoksi radikal;
a takođe i njihove soli sa mineralnim ili organskim kiselinama i njihovi solvati i/ili hidrati.
Najpoželjnija su sledeća jedinjenja:
5-hloro-3-(2-etoksifenil)-1-[(2,4-dimetoksifenil)sulfonil]-3-[2-okso-2-[4- (4-piridil)-1-piperazinil]etil]-1,3-dihidro-2H-indol-2-on; 5-hloro-3-(2-izopropoksifenil)-1-[(2,4-dimetoksifenil)suffonil]-3-[2-okso-2-[4- (4-piridil)-1 -piperazinil]etil]-1,3-dihidro-2H-indol-2-on; 5-hloro-1-[(2,4-dimetoksifenil)sulfonil]-3^ 1 H-indol-3-il 4-(2-piridil)-1 -piperazinkarboksilat;
5-hloro-1-[(2,4-dimetoksifenil)sulfonil]-3-(2-izopropoksifenil)-2-okso-2,3-dihidro-1 AV-indof-3-il 4-(4-piridil)-1 -piperazinkarboksilat;
N-[5-hloro-1-[(2,4-dimetoksifenil)-sulfonil]-3-(2-metoksifenil)-2-okso-2,3-dihidro-1 H-indol-3-il]- 4-(3-piridil)-homopiperazin-1 -karboksamid; N-[5-hloro-1-[(2,4-dimetoksifenil)-sulfonil]-3-(2-izopropoksifenil)-2-okso-2,3-dihidro-1 H-indol-3-il]- 4-(4-piridil)-piperazin-1 -karboksamid; 5-hloro-1-[(2,4-dimetoksifenil)sulfonil]-3-(2-metoksifenil)-3-[[3-okso-3-[4-(2-piridil)-1-piperazinil]propil]amino]-1,3-dihidro-2H-indol-2-on; 5,6-dihloro-1-[(2,4-dimetoksifenil)sulfonil]-3-(2-metoksifenil)-3-[2-okso-2-[4-(4-piridil)-1 -piperazinil]etil]-1,3-dihidro-2H-indol-2-on; 5-hloro-1-[(2,4-dimetoksifenil)sulfonil]-3-(2-metoksifenil)-6-metil-3-[2-okso-2-[4-(4-piridil)-1 -piperazinil]etil]-1,3-dihidro-2H-indol-2-on; 5-hloro-1-[(2,4-dimetoksifenil)sulfonil]-3-(2-metoksifenil)-6-metil-2-okso-2,3-dihidro-1 W-indol-3-il 4-(4-piridil)-1 -piperazinkarboksilat; 5-hloro-1-[(2,4-dimetoksifenil)sulfonil]-6-metoksi-3-(2-metoksifenil)-2-okso-2,3-dihidro-1 H-indol-3-il 4-(4-piridil)-1 -piperazinkarboksilat; N-[5-hloro-3-(2-hlorofenil)-1-[(2,4-dimetoksifenil)sulfonil]-2-okso-2,3-
dihidro-1 /-/-indol-3-il]-4-(2-piridil)piperazin-1 -karboksamid; N-[5-hloro-1-[(2,4-dimetoksifenil)sulfonil]-3-(2-metoksifenil)-6-metil-2-okso-2,3-dihidro-1 H-indol-3-il]-4-(4-piridil)piperazin-1 -karboksamid; N-[6-hloro-3-(2-hlorofenil)-1-[(2,4-dimetoksifenil)sulfonil]-5-metil-2-okso-2,3-dihidro-1 /-/-indol-3-il]-4-(4-piridil)piperazin-1 -karboksamid; 5-hloro-1-[(2,4-dimetoksifenil)sulfonil]-3-(2-fluorofenil)-3-[2-okso-2-[4-(4-piridil)-1 -piperazinil]etil]-1,3-dihidro-2H-indol-2-on; 5,6-dihloro-1-[(2,4-dimetoksifenil)sulfonil]-3-(2-fluorofenil)-3-[2-okso-2-[4-(4-
piridil)-1 -piperazinil]etil]-1,3-dihidro-2/-/-indol-2-on;
5-hloro-3-(2,3-dimetoksifenil)-1-[(2,4-dimetoks^
piridil)-1 -piperazinil]etil]-1,3-dihidro-2/-/-indol-2-on;
5-hloro-1-[(2I4-dimetoksifenil)sulfonil]-3-(2-etoksifenil)-3-[2-okso-2-[4-(3-piridil)-1 -piperazinil]etil]-1,3-dihidro-2/-/-indol-2-on;
5-hloro-1-[(2,4-dimetoksifenil)sulfonil]-3-(2-izopropoksrfenil)-3-[2-okso-2-[4-(3-piridil)-1 -piperazinil]etil]-1,3-dihidro-2H-indol-2-on;
5-hloro-1-[(2,4<iimetoksifenil)sulfonil]-3-(2-izopropoksifenil)-3-[2-okso-2-[4-(4-piridil)-1 -homopiperazin]etil]-1,3-dihidro-2/-/-indol-2-on; 5-hloro-1-[(2,4<limetoksifenil)sulfonil]-3-(2-izopropoksrfenil)-3-[2-okso-2-[4-(1,3-tiazol-2-il)-1 -piperazinil]etil]-1,3-dihidro-2H-indol-2-on; 5-hloro-1-[(2,4-dimetoksifenil)sulfonil]-3-(2-eto^ 1 H-indol-3-il 4-(3-piridil)-1-piperazinkarboksilat;
5-hloro-1-[(2,4-dimetoksifenil)sulfonil]-3-(2-etoksifenil)-2-okso-2,3-dihidro-
1 /-/-indol-3-il 4-(4-piridil)-1 -piperazinkarboksilat;
u obliku optički čistih izomera ili u obliku smeše, a takođe i njihove soli sa mineralnim ili organskim kiselinama, i njihovi solvati i/ili hidrati.
U skladu sa sledećim aspektom, predmet ovog pronalaska je postupak za dobijanje jedinjenja formule (I), koga karakteriše
da jedinjenje formule:
gde su Ri, R2, R3, R4i X definisani za jedinjenje formule (I), a Y predstavlja hidroksilnu grupu ili atom hlora, kada X predstavlja grupu
-CH2-, -OCH2-, -NH-CH2-, -NH-CH2-CH2-; ili
Y predstavlja fenoksi, kada X predstavlja grupu -0-; -NH-;
W predstavlja atom vodonika kada X predstavlja grupu -CH2-; -OCH2-; ili
W predstavlja grupu
u kojoj su R6i R7definisani za jedinjenje formule (I), kada X predstavlja grupu -0-; -NH-; -NH-CH2-; -NH-CH2-CH2-; reaguje sa jedinjenjem formule: gde su n i R5definisani za jedinjenje formule (I); kada W predstavlja grupu
dajući očekivano jedinjenje formule (I); ili kada
W predstavlja atom vodonika, jedinjenje koje se tada dobija ima formulu: koje reaguje, u prisustvu baze, sa sulfonilhalidom formule:
gde su R6i R7definisani za jedinjenje formule (I), a Hal predstavlja atom halogena.
Opciono, jedinjenje formule (I) se konvertuje u njegovu so sa mineralnom ili organskom kiselinom.
Kada Y predstavlja hidroksilnu grupu, reakcija jedinjenja formule (II) sa jedinjenjem formule (III) se obavlja u prisustvu agensa za kuplovanje, koji se koristi u herniji peptida, kao što je benzotriazol-1-ilioksitir(dimetilamino)fosfonijum heksafluorofosfat ili benzotriazol-1 -iloksitir-pirolidinofosfonijum heksafluorofosfat, u prisustvu baze, kao što je trietilamin ili N,N-diizopropiletilamin, u rastvaraču, kao što je dihlorometan ili N,N-dimetilformamid, na temperaturi između 0°C i sobne temperature.
Kada Y predstavlja atom hlora, reakcija jedinjenja (II) sa jedinjenjem (III) se obavlja u odsustvu ili u prisustvu baze, kao što je trietilamin ili N,N-diizopropiletilamin, u rastvaraču, kao što je dihlorometan ili hloroform, i na temperaturi između -60°C i sobne temperature. U odsustvu baze koristi se višak jedinjenja (III).
Kada Y predstavlja fenoksi, reakcija jedinjenja (II) sa jedinjenjem (III) se obavlja u rastvaraču, kao što je dihlorometan, hloroform ili tetrahidrofuran, ili smeši ovih rastvarača, na temperaturi između sobne temperature i temperature refluksa rastvarača.
Na taj način direktno se dobije ili jedinjenje formule (I) ili jedinjenje formule (IV). Reakcija jedinjenja formule (IV) sa sulfonilhalidom (V) se obavlja u prisustvu jake baze, na primer, hidrida metala, kao što je natrijum-hidrid ili alkoksida alkalnog metala, kao što je kalijum-terc-butoksid, u rastvaraču, kao što je N,N-dimetifformamid ili tetrahidrofuran, na temperaturi između~70°C i sobne temperature. Poželjno je da se ova reakcija obavlja korišćenjem jedinjenja formule (V), gde Hal predstavlja atom hlora.
Ovako dobijena jedinjenja formule (I) se mogu naknadno odvojiti od reakcione sredine i prečistiti standardnim postupcima, na primer kristalizacijom ili hromatografijom.
Ovako dobijena jedinjenja formule (I) se mogu izolovati kao slobodna baza ili kao so, u skladu sa standardnim tehnikama. Jedinjenja formule (II) se dobijaju na razne operativne načine. Jedinjenja formule (I), gde X predstavlja -CH2- grupu, Y predstavlja hidroksil, a W predstavlja vodonik, dobijaju se u skladu sa Shemom 1 niže, gde su R1, R2, R3 i R4definisani za jedinjenje formule (I), a Alk predstavlja (Ci-C2)alkil.
U koraku a1 Sheme 1, jedinjenje formule (VIII) se dobija dehidroksilovanjem odgovarajućeg jedinjenja formule (VI), delovanjem trietilsilana, u skladu sa postupkom izBioorganic and Medicinal Chemistry Letters1997, 7(10), 1255-1260.
Jedinjenje formule (VIII) se može dobiti takođe reakcijom ciklizacije (korak b1) jedinjenja formule (VII) u jako kiseloj sredini, na primer u sumpornoj kiselini ili polifosfornoj kiselini, u skladu sa postupkom koji je opisan u WO 95/18105, ili uJ. Org. Chem.1968, 33, 1640-1643.
U koraku c1, jedinjenje formule (VIII) reaguje sa jedinjenjem formule Hal-CHaCOOAlk, gde Hal predstavlja atom halogena, poželjno brom ili hlor, a Alk predstavlja (C-i-C2)alkil, u prisustvu baze, kao što je karbonat alkalnog metala (na primer kalijum-karbonat) i jodida alkalnog metala (na primer, kalijum-jodid) ili u prisustvu jake baze, kao što je hidrid alkalnog metala (na primer natrijum-hidrid), ili alkoksida alkalnog metala (na primer, natrijum-etoksid), dajući jedinjenje formule (IX). Reakcija se obavlja u rastvaraču kao što je aceton ili N,N-dimetilformamid, na temperaturi između 0°C i temperature refluksa rastvarača.
U koraku d1, očekivano jedinjenje formule (II) se dobija hidrolizom jedinjenja formule (IX), u alkalnoj sredini, korišćenjem hidroksida alkalnog metala, kao što je natrijum-hidroksid, kalijum-hidroksid ili litijum-hidroksid, u rastvaraču, kao što je voda, metanol, etanol, tetrahidrofuran ili dioksan, ili smeša ovih rastvarača, na temperaturi između 0°C i temperature refluksa rastvarača.
Jedinjenja formule (VI) su poznata i dobijaju se u skladu sa poznatim postupcima, kao što su oni koji su opisani u WO 95/18105.
Na primer, jedinjenje formule (VI) se dobija reakcijom derivata 1/-/-indol-2,3-diona formule:
gde su Rii R2definisani za jedinjenje formule (I),
sa derivatom organo-magnezijuma formule:
gde su R3i R4definisani za jedinjenja formule (I), a Hal predstavlja atom halogena, poželjno brom ili jod, u rastvaraču, kao što je tetrahidrofuran ili dietiletar, na temperaturi između 0°C i temperature refluksa rastvarača.
Jedinjenje formule (VI), u kome je R3definisano za jedinjenje formule (I), a R4koje se razlikuje od vodonika, je u položaju 3 ili 6 fenila, može se takođe dobiti reagovanjem jedinjenja formule:
gde je R3definisano za jedinjenje formule (I), a R4je u položaju 2 ili 5 fenila, sa derivatom litijuma, kao što je n-butil-litijum, a tako dobijeni litijumovani intermedijar zatim reaguje sa jedinjenjem formule (X). Ova reakcija se obavlja u rastvaraču, kao što je dietiletar, tetrahidrofuran, heksan ili smeša ovih rastvarača, na temperaturi između -70°C i sobne temperature.
Derivati 1/7-indol-2,3-diona (X) su komercijalno dostupni ili se dobijaju u skladu sa postupcima opisanim uTetrahedron Letters1998, 39, 7679-7682;Tetrahedron Letters1994, 35, 7303-7306;J. Org. Chem.1977, 42(8), 1344-1348;J. Org. Chem.1952, 17, 149-156;J. Am. Chem. Soc.1946, 68, 2697-2703;Organic Syntheses1925, V, 71-74 i uAdvances in Heterocyclic Chemistr/,uredn. A.R. Katritzkv i A.J. Bolton, Academic Press, NewYork, 1975, 18, 2-58.
Derivati organo-magnezijuma (XI) se dobijaju u skladu sa standardnim postupcima, koji su dobro poznati verziranima u stanje tehnike.
Naročito, jedinjenja formule (VI), u kojima je R3= (Ci-C2)alkoksi, a R4= H, ili su R3= R4= (CrC2)alkoksi, sa R4u položaju 3 ili 6 fenila, a R2se razlikuje od atoma halogena, dok je R1definisano za jedinjenje formule (I), može se dobiti po postupku koji je opisan u Shemi 2.
U koraku a2 Sheme 2, jedinjenje formule (XII) prvo reaguje sa derivatom litijuma, kao što je n-butil-litijum, u odsustvu ili u prisustvu baze, kao što je N,N,N',N'-tetrametiletilendiamin, a tako dobijeni litijumovani intermedijar zatim reaguje sa dietiloksalatom, dajući jedinjenje formule (XIII). Ova reakcija se obavlja u rastvaraču, kao što je dietiletar, tetrahhidrofuran, heksan ili smeša ovih rastvarača, na temperaturi između -70°C i sobne temperature.
U koraku b2, jedinjenje formule (XIV) prvo reaguje sa dva ekvivalenta derivata litijuma, kao što je terc-butiMitijum, a tako dobijeni litijumovani intermedijar zatim reaguje sa jedinjenjem formule (XIII), dajući očekivano jedinjenje formule (VI). Ova reakcija se obavlja u rastvaraču, kao što je dietiletar, tetrahidrofuran, pentan ili smeša ovih rastvarača, na temperaturi između -70°C i sobne temperature.
Jedinjenja formule (XII) su komercijalno dostupna, ili se sintetizuju na konvencionalan način.
Jedinjenja formule (XIV) se dobijaju reagovanjem odgovarajućih dervata anilina sa di-terc-butil dikarbonatom, u skladu sa konvencionalnim postupcima.
Jedinjenja formule (VII) su poznata i dobijaju se u skladu sa postupcima, kao što su oni koji su opisani u WO 95/18105, ili uJ. Org. Chem.1968, 33, 1640-1643.
Jedinjenja formule (II), gde je X = -CH2-, Y predstavlja atom hlora, a W = H, dobijaju se iz odgovarajućih jedinjenja formule (II) u kojima je Y = OH, reakcijom sa tionilhloridom, u rastvaraču, kao što je toluen, na temperaturi između 0°C i temperature refluksa rastvarača.
Jedinjenja formule (II), gde -X- predstavlja -0- grupu, Y predstavlja fenoksi, a W
je
dobijaju se u skladu sa Shemom 3 niže, gde su R1, R2, R3,
R4, Re i R7definisani za jedinjenje formule (I).
U koraku a3 Sheme 3, hidroksil u jedinjenju formule (VI) se selektivno zaštiti, korišćenjem, na primer, heksametildisilazana, u skladu sa postupkom koji je opisan uSynthetic Communications1993, 23(12), 1633-1641.
Ovako dobijeno jedinjenje formule (XV) reaguje, u koraku b3, sa sulfonilhalidom formule (V), u prisustvu jake baze, pod uslovima koji su opisani gore.
U koraku c3, deprotekcija trimetilsilil grupe u dobijenom jedinjenju formule (XVI) daje jedinjenje formule (XVIII). Ova reakcija se obavlja delovanjem jake kiseline, kao što je hlorovodonična kiselina ili trifluorosirćetna kiselina, u rastvaraču kao što je dihlorometan, aceton, tetrahidrofuran ili voda, ili u smeši ovih rastvarača, na temperaturi između sobne temperature i temperature refluksa rastvarača.
Jedinjenje formule (XVIII) može se takođe dobiti reakcijom u koraku d3, iz jedinjenja formule (X) sa sulfonilhalidom formule (V), u skladu sa uslovima koji su opisani gore, posle čega sledi reakcija tako dobijenog jedinjenja formule (XVII) sa derivatom organo-magnezijuma formule (XI), u skladu sa uslovima koji su ranije opisani.
U koraku f3, ovako dobijeno jedinjenje formule (XVIII) reaguje sa fenilhloroformijatom, u prisustvu baze, kao što je piridin, u rastvaraču, kao što je dihlorometan, ili bez rastvarača, na temperaturi između 0°C i 100°C, dajući očekivano jedinjenje formule (II).
Jedinjenje formule (VI) se dobija u skladu sa postupcima koji su ranije opisani. Jedinjenje formule (VI) se može takođe dobiti oksidacijom na vazduhu jedinjenja formule (VIII), u prisustvu baze, kao što je natrijum-hidrid, u prisustvu dimetildisulfida.
Jedinjenje formule (VI) se može takođe dobiti hidrolizom halida formule:
gde su Ri, R2, R3i R4definisani za jedinjenje formule (I), a Hal predstavlja atom halogena, poželjno brom ili hlor. Ova reakcija se obavlja u rastvaraču kao što je tetrahidrofuran, na temperaturi između sobne temperature i temperature refluksa rastvarača.
Jedinjenja formule (XIX) su poznata i dobijaju se u skladu sa poznatim postupcima, kao što su oni opisani u VVO 95/18105.
Jedinjenja formule (II), gde -X- predstavlja -NH- grupu, Y predstavlja fenoksi, a
W predstavlja grupu
dobijaju se u skladu sa postupcima koji su
opisani u VVO 95/18105.
Jedinjenja formule (II), gde -X- predstavlja -0-CH2- grupu, Y predstavlja hidroksil, a W predstavlja vodonik, dobijaju se u skladu sa Shemom 4 niže, gde su RiR2, R3i R4definisani za jedinjenje formule (I).
U koraku a4 Sheme 4, jedinjenje formule (XIX) reaguje sa metilglikolatom u prisustvu jake baze, kao što je natrijum-hidrid, u rastvaraču, kao što je tetrahidrofuran ili dihlorometan, na temperaturi između 0°C i temperature refluksa rastvarača.
Ovako dobijeno jedinjenje formule (XX) hidrolizuje se u koraku b4, u alkalnoj sredini postupcima koji su ranije opisani u koraku d1 Sheme 1, dajući očekivano jedinjenje formule (II).
Jedinjenja formule (II), gde je X = -0-CH2-, Y predstavlja atom hlora, a W = H, se dobijaju iz odgovarajućih jedinjenja formule (II) gde je Y = OH, reakcijom sa tionilhloridom, u skladu sa postupkom koji je ranije opisan.
Jedinjenja formule (II) gde -X- predstavlja -NH-CH2- grupu, Y predstavlja
hidroksil, a VV predstavlja grupu
dobijaju se u skladu sa Shemom 5 niže, gde su R1(R2, R3, R4, Re i R7definisani za jedinjenje formule (I).
U koraku a5 Sheme 5, jedinjenje formule (XIX) reaguje sa glicin terc-butiletrom u prisustvu baze, kao što je trietilamin ili N,N-diizopropiletilamin, u rastvaraču, kao što je dihlorometan, hloroform ili tetrahidrofuran, ili smeša ovih rastvarača, na temperaturi između 0°C i sobne temperature.
Ovako dobijeno jedinjenje formule (XXI) reaguje u koraku b5 sa sulfonilhalidom formule (V), u prisustvu jake baze, u skladu sa uslovima koji su ranije opisani.
U koraku c5 ovako dobijeno jedinjenje formule (XXII) hidrolizuje u kiseloj sredini, koristeći jaku kiselinu, kao što je hlorovodonična kiselina ili trifluorosirćetna kiselina, u rastvaraču, kao što je dihlorometan, tetrahidrofuran, aceton ili voda, ili smeša ovih rastavarča, ili bez rastvarača, na temperaturi između 0°C i sobne temperature. Tako se dobije očekivano jedinjenje formule (II).
Jedinjenja formule (II), gde je X = -NH-CH2, Y predstavlja atom hlora, a W je
dobijaju se iz odgovarajućih jedinjenja fromule (II) u kojima je
Y = OH, u skladu sa postupcima koji su ranije opisani.
Jedinjenja formule (I), gde -X- predstavlja -NH-CH2-CH2- grupu, Y predstavlja
hidroksil, a W predstavlja grupu
dobijaju se u skladu sa Shemom 6 niže, gde su Ri, R2, R3, R4, R6i R7definisani za jedinjenje formule (I).
U koraku a6 Sheme 6 reaguje jedinjenje formule (XIX) sa p-alanintene-butilestrom, u prisustvu baze, kao što je trietilamin ili N,N-diizopropiletilamin, u rastvaraču, kao što je dihlorometan, hloroforom ili tetrahidrofuran, ili u smeši ovih rastvarača, na temperaturi između 0°C i sobne temperature.
Ovako dobijeno jedinjenje formule (XXIII) reaguje u koraku b6 sa sulfonilhalidom formule (V), u prisustvu jake baze, prema uslovima koji su ranije opisani.
U koraku c6, ovako dobijeno jedinjenje formule (XXIV) hidrolizuje u kiseloj sredini u skladu sa uslovima koji su opisani ranije u koraku c5 Sheme 5. Tako se dobije očekivano jedinjenje formule (II).
Jedinjenja formule (II), gde je -X- = -NH-CH2-CH2, Y predstavlja atomhlora,a W dobijaju se iz odgvarajućih jedinjenja formule (II), gde je Y =
OH, u skladu sa ranije opisanim postupcima.
Jedinjenja formule (III) su komercijalno dostupna ili se dobijaju prema poznatim postupcima koji su opisani uJ. Org. Chem.1953, 18, 1484-1488, uJ. Med. Chem.1978, 21(6), 536-542, uChem. Pharm. Buli1991, 39(9), 2288-2300, uTetrahedron Letters1998, 39, 617-620, ili u WO 97/28129.
Na primer, jedinjenje formule (III) se dobija reakcijom jedinjenja formule: gde je n definisano za jedinjenje formule (I), a Z predstavlja vodonik ili N-zaštićenu grupu, sa jedinjenjem formule: organskih baza, kao što su diizopropiletilamin, ili između karbonata alkalnih metala, kao što je natrijum-karbonat ili kalijum-karbonat. U odsustvu baze, reakcija se obavlja korišćenjem viška jedinjenja formule (XXV). Ova reakcija se takođe može obaviti bez rastvarača, zagrevanjem smeše jedinjenja (XXV) i (XXVI) na temperature između 140°C i 180°C.
Ukoliko je prikladno, kada Z predstavlja N-zaštićenu grupu, ona se uklanja u skladu sa standardnim postupcima, dajući očekivana jedinjenja formule (III). Jedinjenja formule (XXV) ili formule (XXVI) su poznata i dobijaju se poznatim postupcima.
Jedinjenja formule (V) su poznata, ili se dobijaju poznatim postupcima, kao što su oni koji su opisani u EP-0469984 B i u VVO 95/18105. Na primer, jedinjenja formule (V) se mogu dobiti halogenovanjem odgovarajućih benzensulfonskih kiselina ili njihovih soli, na primer njihovih natrijumovih ili kalijumovih soli. Ova reakcija se obavlja u prisustvu agensa za halogenovanje, kao što je fosfor-oksohlorid, tionilhlorid, fosfor-tirhlorid, fosfor-tribromid ili fosfor-pentahlorid, bez rastvarača, ili u inertnom rastvaraču, kao što je halogenovani ugljovodonik ili N.N-dimetilformamid, na temperaturi između -10°C i 200°C.
Jedinjenje 2,4-dimetoksibenzensulfonilhorid se dobija u skladu sa postupkom izJ. Am. Chem. Soc.1952, 74, 2008. Jedinjenje 3,4-dimetoksibenzensulfonilhlorid je komercijalno dostupno, ili se dobija po postupku izJ. Med. Chem.1977, 20(10), 1235-1239.
Da bi se dobilo jedinjenje formule (I) u obliku optički čistog izomera, mogu se koristiti standardne metode separacije: na primer, frakciona kristalizacija soli formirane iz racemske baze sa optički aktivnom kiselinom, čiji je princip dobro poznat, ili standardnim tehnikama hromatografije na hiralnoj fazi.
Optički čista jedinjenja formule (I) se mogu takođe dobiti iz optički čistih intermedijamih jedinjenja, korisnih za dobijanje jedinjenja formule (I).
Dakle, ako se želi sa se dobije optički čisto jedinjenje formule (I), gde je -X- = -CH2-, obavlja se optičko razdvajanje jedinjenja formule (II), gde je -X- = -CH2-, Y = OH, a W = H, u skladu sa postupkom opisanim uJ. Am. Chem. Soc,1989, 111, 7650-7651, koristeći (R)-pantolakton kao hiralni agens, ili koristeći hiralni amin, kao što je (+)-cinhonin.
Optički čisto jedinjenje formule (I), gde je -X- = -0-, može se dobiti u skladu sa postupkom koji je opisan u Shemii 7 niže, gde su Ri, R2, R3, R4, n i R5definisani za jedinjenje formule (I), a R predstavlja fenil ili izobutil.
U koraku a7 Sheme 7 reaguje jedinjenje formule (VI) sa fenilhlorformijatom, u prisustvu baze, kao što je piridin, u rastvaraču, kao što je dihlorometan, ili bez rastvarača, na temperaturi između 0°C i 100°C.
Ovako dobijeno jedinjenje formule (XXVII) reaguje, u koraku b7, sa jedinjenjem formule (III); u rastvaraču, kao što je dihlorometan, hloroform ili tetrahidrofuran, ili u smeši ovih rastvarača, na temperaturi između sobne temperature i temperature refluksa rastvarača, tako da se dobije jedinjenje formule (XXVIII).
Reagovanje jedinjenja formule (XXVII) sa L-lucinolom (R = izobutil) ili D-lucinolom, ili sa (R)-(-)-(a)-fenilglicinolom (R = fenil), ili sa (S)-(+)-(a)-fenilglicinolom, u koraku c7, daje smešu dijastereomera jedinjenja formule (XXIX) koja se može razdvojiti, na primer, hromatografijom ili kristaliziacijom.
Reakcijom jednog od dijastereomera jedinjenja (XXIX), u koraku d7, sa jakom bazom, kao što je natrijum-metoksid, u rastvaraču kao što je metanol ili tetrahidrofura, ili smeša ovih rastvarača, na temperaturi između 0°C i temperature refluksa rastvarača, dobije se optički čisto jedinjenje formule (XXX).
Reakcija jedinjenja (XXX) sa sulfonilhalidom formule (V), u skladu sa postupcima koji su ranije opisani, daje optički čisto jedinjenje formule (I), gde je X = -0-.
Ukoliko se želi dobiti optički čisto jedinjenje formule (I), u kome je -X- = -NH-,
jedinjenje formule (II), u kome je -X- = -NH-, Y = fenoksi, a
se dobija optički čisto po postupku koji je opisan u Shemi 8 niže, gde su Ri, R2, R3, R4, R6i R7definisani za jedinjenje formule (I), a Hal predstavlja atom halogena, poželjno hlora ili broma.
U koraku a8 Sheme 8, reaguje jedinjenje formule (XIX) sa (S)-(+)-(a)-fenilglicinolom ili sa (R)-(-)-(a)-fenilglicinolom, dajući smešu dijastereoizomera jedinjenja formule (XXXI), koja se može razdvojiti hromatografijom ili kristalizacijom.
U koraku b8, dobije se, oksidacijom sa olovo-tetracetatom, optički čisto jedinjenje formule (XXXII), a hidrolizom u kiseloj sredini, jedan od dijastereomera jedinjenja
(XXXI).
U koraku c8, reakcijom ovako dobijenog jedinjenja (XXXII) sa sulfonilhalidom formule (V), posle čega sledi reakcija tako dobijenog jedinjenja (XXXIII) sa fenil hlorofomnijatom (korak d8), u sladu sa postupcima opisanim u WO 95/18105, daje očekivano optički čisto jedinjenje (II).
Tokom jednog od koraka dobijanja jedinjenja formule (I) ili intermedijamih jedinjenja formule (II), (III) ili (IV), može biti potrebno i/ili poželjno da se zaštite reaktivne ili osetljive funkcionalne grupe, kao što su aminske, hidroksilne ili karboksilne grupe, prisutne u bilo kome od posmatranih molekula. Ova zaštita se može obaviti korišćenjem konvencionalnih zaštitnih grupa, kao što su one koje su opisane u "Protective Groups in Organic Chemistrv", urednik J.F.VV. McOmie, Plenum Press, 1973, ili u "Protective Groups in Organic Svnthesis" urednici T.W. Greene i P.G.M. VVutts, John Wiley and Sons, 1991, ili u "Protective Groups" od P.J. Kocienski-og, 1994, Georg Thieme Verlag. Uklanjanje zaštitinih grupa se može obaviti u pogodnom naknadnom koraku, koristeći postupke koji su poznati onoma koji su verzirani u stanje tehnike, a koji ne utiču na ostatak posmatranog molekula.
N-zaštitne grupe koje se mogu koristiti su standardne N-zaštitne grupe, koje su dobro poznate onima koji su verzirani u stanje tehnike, kao što su, na primer, ferc-butoksikarbonil, fluorenilmetoksikarbonil, benzil, benzihidriliden ili benziloksikarbonil grupa.
Jedinjenja formule (V) su nova i čine deo ovog pronalaska.
Tako, u skladu sa sledećim aspektom, predmet ovog pronalaska su jedinjenja formule:
gde su:
n je 1 ili 2;
X predstavlja grupu -CH2-, -0-, -0-CH2;
Ripredstavlja atom halogena, (Ci-C4)alkil, (Ci-C4)alkoksi;
R2predstavlja atom vodonika, atom halogena, (Ci-C^alkrl, (Ci-C4)alkoksi,
trifluorometil radikal;
R3predstavlja atom halogena, (d-C3)alkil, (CrC3)alkoksi, trifluorometil
radikal, trifluorometoksi radikal;
R4predstavlja atom vodonika, atom halogena, (CrC3)alkil, (CrC3)alkoksi; R5predstavlja radikal koji se bira između:
a takođe njihove soli sa mineralnim ili organskim kiselinama, u obliku optički čistih izomera ili u obliku smeše.
Jedinjenja gornje formule (I) takođe sadrže ona u kojima je jedan ili više atoma vodonika ili atoma ugljenika zamenjen sa njihovim radioaktivnim izotopom, na primer tricijumom ili ugljenikom-14. Tako obeležena jedinjenja su korisna u istraživanjima, metaboličkim ili farmakokinetičkim ispitivanjima i u biohemijskim testovima, kao receptor liganada.
U Preparatima i Primerima koji slede, ilustruje se ovaj poronalazak, ali bez njegovog ograničavanja.
U Preparatima i Primerima se korise sledeće skraćenice:
etar: dietiletar
izoetan diizopropiletar
DMF: N,N-dimetilformamid
THF: tetrahidrofuran
DCM: dihlorometan
EtOAc: etilacetat
TMEDA: N,N, N'.N'-tetrametiletilendiamin
DIPEA: diizopropiletilamin
TFA: trifluorosirćetna kiselina
HMDS: heksametildisilazan
BOP: benzotriazol-1 -iloksitri(dimetilamino)fosfonijum
heksafluorofosfat
PyBOP: benzotriazol-1 -iloksitirpirolidino-fosfonijum heksafluorofosfat DCC: 1,3-dicikloheksilkarbodiimid
HOBT: 1-hidroksibenzotriazol hidrat
Hlorovodonični etar: zasićeni rastvor hlorovodonika u dietiletru
Temp. toplj. temperatura topljenja
ST: sobna temperatura
Temp. ključ. Temperatura ključanja
HPLC: tečna hromatorafija visoke performanse
Spektri protonske magnetne rezonance (<1>H NMR) su registrovani na 200 MHz u de-DMSO, koristeći pik de-DMSO kao referentni. Hemijska pomeranja 8 se iskazuju u delovima na milion (ppm). Opaženi signali se iskazuju kao: s (singlet), bs (široki singlet), d (dublet), dd (udvojeni dublet), t (triplet), dt (udvojeni triplet), q (kvartet), up (nerazdvojeni pik), mt (multiplitet).
Spektri NMR potvrđuju strukture ovih jedinjenja.
PREPARATI
Preparati jedinjenja formule (II).
Preparat 1. 1.
2- r5- hloro- 3-( 2- metoksifenil)- 2- okso- 2, 3- dihidro- 1H- indol- 3- il1sirćetna kiselina
(II): Ri=CI; R2=H; R3 = OCH3; R4=H; X =-CH2-; Y=OH; W = H
A) 5- hlom- 3- hidivksi- 3-( 2- metoksifenil)- 1, 3<lih
Ovo jedinjenje se dobija u skladu sa procedurom iz VVO 95/18105. Rastvor 2-metoksfenilmagnezijum-bromida se dobije iz 16 g magnezijuma u 35 ml_ etra i rastvora 124 g 1 -bromo-2-metoksibenzena u 175 mL etra. Ovaj rastvor se u kapima dodaje, u atmosferi argona, u smešu 30 g 5-hloro-1H-indol-2,3-diona u 250 ml_ THF, prethodno ohlađenog u kupatilu sa ledom, pa se zatim ova smeša ostavi da se meša, dok se temperatura ne vrati na ST. Posle 1 h mešanja na ST, reakciona smeša se lagano prespe u zasićeni rastvor NH4CI, pa se THF otpari pod vakuumom. Stvoreni talog se odvoji filtriranjem pomoću sniženog pritiska, pa opere izoetrom. Dobije se 42 g očekivanog jedinjenja, koje se koristi u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
B) 5- hloro- 3-( 2- metoksifenil)- 1, 3- dihidro- 2H- indol- 2- on
Smeša 5,8 g jedinjenja dobijenog u prethodnom koraku, 25 ml_ TFA i 10 mL trietilsilana se koncentriše pod vakuumom na 100°C, pa se ostatak razmuti u 30 ml_ izoetra i ostavi da stoji 15 h na 20°C. Nastali talog se odvoji filtriranjem pomoću sniženog pritiska, pa opere izoetrom, a zatim heptanom. Dobije se 4,3 g očekivanog proizvoda.
C) etil 2- l5- hlom- 3-( 2- metoksifenil)- 2<) kso- 2, 3<iihidro-^
Smeša 2,85 g jedinjenja dobijenog u prethodnom koraku, 2,05 g etilbromoacetata, 2,05 g Kl i 3,1 g K2C03u 15 mL acetona, refluksuje se 20 h. Mineralne soli se odvoje filtriranjem, a filtrat koncentriše pod vakuumom. Ostatak se ekstrahuje sa EtOAc, organska faza opere vodom, osuši iznad Na2S04i rastvarač ispari pod vakuumom. Ostatak se triturira izoetrom, a stvoreni talog se odvoji filtriranjem pomoću sniženog pritiska. Talog se hromatografira na silikagelu, uz eluiranje sa DCM, a zatim sa EtOAc. Dobije se 1,55 g očekivanog proizvoda, posle rekristalizacije iz izoetra, temp. toplj. 184-187°C.
D) 2-[ 5- hlom- 3-( 2- metoksifenil)- 2- okso- 2, 3- dihidro- 1H- indol- 3- il] sirćetna
kiselina
Rastvor 0,5 g peleta NaOH u 10 mL vode se doda, na ST, u smešu 1,5 g jedinjenja dobijenog u prethodnom koraku, u 30 mL MeOH, pa se ova smeša 20 h meša na 20°C. Reakciona smeša se koncentriše pod vakuumom, a ostatak razmuti u 20 mL vode, vodena faza opere sa EtOAc i zakiseli do pH 1 dodavanjem koncentrovane HCI, a stvoreni talog se odvoji filtriranjem pod sniženim pritiskom. Dobije se 1,15 g očekivanog proizvoda, temp. toplj. 135-139°C.
Preparat 1. 2 ,
2- f5- hloro- 3-( 2- etoksifenil)- 2- okso- 2. 3- dihidro- 1/-/- indol- 3- illsirćetna kiselina
(II): Ri = CI; R2=H; R3 = -OCH2CH3; R4=H; X = -CH2; Y = OH; W=H
A) 1- bromo- 2- etoksibenzen
Smeša 17,5 g 2-bromofenola, 66 mL dietilsulfata i 170 mL 10% rastvora NaOH, refluksuje se 2 h. Posle hlađenja reakcione smeše na ST, ista se ekstrahuje sa EtOAc, organska faza opere 2M rastvorom NaOH, osuši iznad Na2S04i rastvarač ispari pod vakuumom. Dobije se 19,6 g očekivanog jedinjenja.
B) 5- hloro- 3-( 2- etoksifenil)- 3- hidroksi1, 3- dihidro- 2H- indol- 2- on
Rastvor 2-etoksrfenilmagnezijum-bromida se priprema iz 2,2 g magnezijuma u 10 mL etra i iz rastvora 16,5 g jedinjenja dobijenog u prethodnom koraku, u 40 mL etra. Ovaj rastvor se u kapima dodaje, u atmosferi azota, u smešu 5 g 5-hloro-1H-indol-2,3-diona u 20 mL THF, uz održavanje temperature reakcione sredine ispod 35°C. Posle 2 h mešanja na ST, reakciona smeša se prespe u 200 mL 2M HCI, ekstrahuje sa EtOAc, organska faza osuši iznad Na2S04i rastvarači ispare pod vakuumom. Ostatak se razmuti u izoteru, pa se ostavi da kristališe. Nastali kristalni proizvod se odvoji filtriranjem pod sniženim pritikom, opere izoetrom i osuši. Dobije se 5,7 g očekivanog proizvoda, temp. toplj. 251 °C.
C) 5- hloro- 3-( 2- etoksifenil)- 1, 3- dihidro- 2H- indol- 2- on
Ovo jedinjenje se dobija u skladu sa procedurom opisanom u koraku B Preparata 1.1, polazeći od 4 g jedinjenja dobijenog u prethodnom koraku, 15 mL TFA i 5,6 mL trietilsilana. Dobije se 3,6 g očekivanog proizvoda.
D) etil 2-[ 5- hlom- 3-( 2- etoksifenil)- 2- okso- 2, 3- dihidro- 1H- indol- 3- il] acetat
Ovo jedinjenje se dobija u skladu sa procedurom opisanom u koraku C Preparata 1.1, polazeći od 3,5 g jedinjenja dobijenog u prethodnom koraku, 2,2 g etilbromoacetata, 2,2 g Kl i 3,5 K2CO3u 20 mL acetona. Dobije se 1,7 g očekivanog jedinjenja, posle taloženja iz izoetra, temp. toplj. 181°C.
E) 2-[ 5- hlorD- 3-( 2- etoksifenil)- 2- okso- 2, 3- dihidro- 1 H- indol- 3- il] sirćetna
kiselina
Smeša 1,65 g jedinjenja dobijenog u prethodnom koraku i 2 mL 30% rastvora NaOH u 50 mL vode i 20 mL THF, meša se 24 h na ST. Smeša se koncentriše pod vakuumom, a ostatak razmuti u 100 mL vode, pa se vodena faza opere sa EtOAc, zakiseli do pH 1 dodavanjem koncentrovane HCI, ekstrahuje sa EtOAc, organska faza opere vodom i osuši iznad Na2S04i rastvarač ispari pod vakuumom. Dobije se 1,2 g očekivanog proizvoda, posle kristalizacije iz izoetra, temp. toplj. 212°C.
Preparat 1. 3
2- f5- hloro- 3-( 2- izopropoksifenil)- 2- okso- 2, 3- dihidro- 1H- indol- 3- insirćetna kiselina,
desnogiri izomer
(II): Ri = Cl; R2= H; R3= OCH(CH3)2; R4= H; X = -CH2-; Y = OH; W = H
A) 1- bromo- 2- izopropoksibenzen
Rastvor natrijum-etoksida se pripremi iz 280 mL EtOH i 7,3 g natrijuma, pa se doda 50 g 2-bromofenona i smeša se 30 min meša na ST. Zatim se doda 43 g izopropilbromida, pa se smeša 15 h refluksuje. Reakciona smeša se koncentriše pod vakuumom, ostatak razmuti u 1M rastvoru NaOH, ekstrahuje etrom, organska faza osuši iznad Na2S04i rastvarač ispari pod vakuumom. Dobijeno ulje se destiliše pomoću sniženog pritiska, dajući 49,3 g očekivanog proizvoda u obliku bezbojne tečnosti, temp. ključ. 113-115°C na 3366 Pa.
B) 5- hloro- 3- hidmksi- 3-( 2- izopropoksifenil)- 1^
Rastvor 2-izopropoksifenilmagnezijum-bromida se dobije iz 6,3 g magnezijuma u 20 mL etra i 49,3 g jedinjenja dobijenog u prethodnom koraku. Ovaj rastvor se tokom 3 min dodaje u smešu 13,3 g 5-hloro-1H-indol-2,3-diona u 30 mL THF, posle čega sledi 90 min refluksovanja. Posle hlađenja na ST, reakciona smeša se prespe u smešu led/koncentrovana HCI, pa se ekstrahuje sa EtOAc, organska faza opere sa 1 M rastvorom NaOH i vodom, osuši iznad Na2S04i rastvarač ispari pod vakuumom. Ostatak se razmuti u vrućem izoetru, a nastali talog odvoji filtriranjem pomoću sniženog pritiska, ali posle trituriranja. Dobije se 17,4 g očekivanog proizvoda.
C) 5- hloro- 3-( 2- izopropoksifenil)- 1, 3- dihidro- 2H- indol- 2- on
Smeša 3,5 g jedinjenja dobijenog u prethodnom koraku, 15 mL TFA i 5,5 mL trietilsilana se refluksuje 8 h. Ova smeša se koncentriše pod vakuumom, a ostatak hromatografira na silikagelu, uz eluiranje sa izoetrom, a zatim sa DCM. Dobije se 2,2 g očekivanog proizvoda, posle kristalizacije iz heptana, temp. toplj. 154°C.
D) etil 2-[ 5- hloro- 3-( 2- izopropoksifenil)- 2- okso- 2, 3- dihidro- 1H- indol- 3-
iljacetat
Ovo jedinjenje se dobija u skladu sa procedurom opisanom u koraku C Preparata 1.1, polazeći od 2,55 g jedinjenja dobijenog u prethodnom koraku, 1,67 g etilbromoacetata, 1,66 g Kl i 2,52 g K2C03u 12 mL acetona. Dobijeni proizvod se hromatografira na aluminijum-oksidu, uz eluiranje sa DCM, a zatim acetonom. Dobije se 1,6 g očekivanog proizvoda, posle kristalizacije iz izoetra, temp. toplj. 193°C.
E) 2-[ 5- hloro- 3-( 2- izopropiksifenil)- 2- okso- 2, 3- dihidro- 1H- indol- 3-
il] sirćetna kiselina
Rastvor 1 g peleta NaOH u 10 mL vode se doda, na 40°C, u rastvor 1,6 g jedinjenja dobijenog u prethodnom koraku, u 10 mL EtOH, pa se ova smeša 20 h meša na 20°C. Nastala smeša se koncentriše pod vakuumom, a ostatak razmuti u 30 mL vode, zagreje na 40°C, a nerastvomi materijal se odvoji filtriranjem. Filtrat se zakiseli do pH 1 dodavanjem koncentrovane HCI, a stvoreni talog se odvoji filtriranjem pod sniženim pritiskom, i osuši. Dobije se 1,15 g očekivanog proizvoda, temp. toplj. 146-148°C.
F) ( 3R)- 4, 4- dimetil- 2oksotetrahidro- 3- furanil 2-[ 5- hloro- 3-( 2-izopmpoksifenil)- 2<>kso- 2, 3<lihidro- 1H- indol- 3- il] acetat, polarniji
izomer
Smeša 2 g jedinjenja dobijenog u prethodnom koraku i 10 mL tionilhlorida meša se 20 h na 20°C. Ova smeša se koncentriše pod vakuumom, ostatak razmuti u DCM, a rastvarač koncentriše pod vakuumom na ST, dajući 2 g hlorida kiseline. Ovaj hlorid kiseline se rastvori u 20 mL DCM, pa se taj rastvor doda u smešu 0,8 g (R)-pantolaktona i 1 g N-metilpirolidina u 10 mL DCM, prethodno ohlađenog na 10°C, a nastala smeša se meša 2 h na ST. Reakciona smeša se koncentriše pod vakuumom, ostatak razmuti u vodi, ekstrahuje sa EtOAc, organska faza opere vodom i osuši iznad Na2S04, a rastvarač ispari pod vakuumom. Ostatak se hromatografira na silikagelu H, uz eluiranje sa DCM. Razdvoje se dijastereomeri, a polarnije jedinjenje se sakupi. Dobije se 0,6 g očekivanog proizvoda.
G)2-[ 5- hloro- 3-( 2- izopropoksifenil)- 2- okso- 2, 3- dihidro- 1H- indol- 3-
il] sirćetnakiselina,desnogiri izomer
Rastvor 0,8 g litijum-hidroksid monohidrata u 10 mL vode, doda se u smešu 0,8 g jedinjenja dobijenog u prethodnom koraku, u 30 mL MeOH, pa se smeša 20 h meša na 20°C. Reakciona smeša se koncentriše pod vakuumom, a ostatak ekstrahuje vodom, vodena faza opere etrom, zakiseli na pH 1 dodavanjem koncentrovane HCI i ekstrahuje sa DCM, a organska faza osuši iznad Na2S04, pa se rastvarač ispari pod vakuumom. Dobije se 0,5 g očekivanog proizvoda.
a<20>D= +84° (c = 0,25; hloroform).
Preparat 1. 4
2-[ 3-( 2- hlorofenin- 5- metil- 2- okso- 2. 3- dihidro- 1H- indol- 3- il1sirćetna kiselina
(II): Ri = CH3; R2 = H; R3=CI; R4=H; X =-CH2-; Y=OH; W=H
A) 3-( 2- hlorofenil)- 5- metil- 1, 3- dihidro- 2H- indol- 2on
Ovo jedinjenje se dobija u skladu sa procedurom koja je opisana u VVO 95/18105, u koracima A i B Preparata 65.
B) metil 2-[ 3-( 2- hlorotenil)- 5- metil- 2- okso- 2, 3- dihidro- 1 H- indol- 3- il] acetat
Smeša 5 g jedinjenja dobijenog u prethodnom koraku u 10 mL DMF se ohladi na temperaturu ispod 10°C, pa se u porcijama dodaje 0,87 g 60% natrijum-hidrida u ulju, a smeša se 30 min meša. Zatim se doda 3,15 mL metilbromoacetata, pa se smeša 4 h meša na ST, zatim doda još 1 mL metilbromoacetata, a smeša se 16 h meša na ST. Reakciona smeša se prespe u vodu, ekstrahuje sa EtOAc, organska faza opere vodom i osuši iznad Na2S04i rastvarač ispari pod vakuumom. Ostatak se hromatografira na silikagelu, uz eluiranje sa DCM, a zatim sa smešom DCM/EtOAc (95/5;V/ V).Dobije se 0,57 g očekivanog proizvoda.
C) 2-[ 3-( 2- hlorofenil)- 5- metil- 2- okso- 2, 3- dihidro- 1H- indol- 3- il] sirćetna
kiselina
Rastvor 0,16 g peleta NaOH u 40 mL vode se doda u smešu 0,57 g jedinjenja dobijenog u prethodnom koraku u 10 mL dioksana, pa se nastala smeša 24 h meša na ST. U reakcionu smešu se doda 50 mL vode, vodena faza opere sa EtOAc, zakiseli do pH 1 dodavanjem 1M HCI i ekstrahuje sa EtOAc, pa se organska faza osušii znad Na2S04i rastvarač ispari pod vakuumom. Ostatak se hromatografira na silikagelu, uz eluiranje sa smešom DCM/EtOAc (95/5,V/ V).Dobije se 0,27 g očekivanog proizvoda.
Preparat 1. 5
2- f5. 6<lihloro- 3- f2- metoksifenin- 2<>kso- 2. 3<lihidro- 1H- indol- 3- insirćetna kiselina
(II): Ri=CI; R2 = 6-CI; R3 = OCH3; R4=H; X = -CH2; Y = OH; W = H
A) 5, 6- dihloro- 1H- indol- 2, 3- dion
Ovo jedinjenej se dobija u skladu sa procedurom opisanom uJ. Am. Chem. Soc.1946, 68, 2697-2703, ili u skladu sa procedurom opisanom uJ. Org. Chem.1952,17,149-156.
B) 5, 6- dihlom- 3- hidroksi- 3-( 2- metoksifenil)- 1, 3- dihidm- 2M
U kapima se dodaje 7,5 g 1-bromo-2-metoksibenzena u suspenziju 1,1 g magnezijuma u 20 mL etra, koji sadrži nekoliko kristala joda, pa se od samog početka održava refluks. Na kraju dodavanja smeša se 2 h zagreva pod refluksom. Zatim se doda suspenzija 4,3 g 5,6-dihloro-1H-indol-2,3-diona u 20 mL THF, a nastala smeša se refluksuje 30 min. Posle hlađenja na ST reakciona smeša se prespe i smešu voda/led/koncentrovana HCI, ekstrahuje sa EtOAc, organska faza se osuši iznad Na2S04i rastvarač ispari pod vakuumom. Ostatak se triturira u vrućem izoetru, a nastali talog se odvoji filtriranjem pomoću sniženog pritiska i opere etrom. Dobije se 5,2 g očekivanog proizvoda, temp. toplj. 245-246°C.
C) 5, 6- dihloro- 3-( 2- metoksifenil)- 1, 3- dihidro- 2H- indol- 2on
Smeša 5,1 g jedinjenja dobijenog u prethodnom koraku, 25 mL TFA i 10 mL trietilsilana se 15 h refluksuje. Smeša se koncentriše pod vakuumom, ostatak triturira u heptanu, a nastali talog odvoji filtriranjem pod sniženim pritiskom. Dobije se 4,8 g očekivanog proizvoda, posle kristalizacije iz izoetra, temp. toplj. 195-197°C.
D) etil 2-[ 5, 6- dihloro- 3-( 2- metoksifenil)- 2- okso- 2, 3- dihidro- 1H- indol- 3-HJacetat
Smeša 4,8 g jedinjenja dobijenog u prethodnom koraku, 2,7 g etilbromoacetata, 2,7 g Kl i 4,4 g K2CO3u 25 mL acetona refluksuje se 16 h. Mineralne soli se odvoje filtriranjem, a filtrat koncentriše pod vakuumom. Ostatak se hromatografira na silikagelu, uz eluiranje sa DCM, a zatim sa EtOAc. Dobije se 2,6 g očekivanog proizvoda, posle kristalizacije iz izoetra, temp. toplj. 214-219.
E) 2- 15, 6- dihloro- 3-( 2- metoksifenil)- 2- okso- 2, 3- dihidro- 1H- indol- 3-
iljsirćetna kiselina
Dodaju se 3,2 mL 2M rastvora NaOH u smešu 2,5 g jedinjenja odbijenog u prethodnom koraku u 50 mL MeOH, pa se ta smeša 48 h meša na 20°C. Dobijena smeša se koncentriše pod vakuumom, ostatak razmuti u 30 mL vode, nerastvomi materijal odvoji filtriranjem, a filtrat zakiseli do pH 1 dodavanjem koncentrovane HCI, pa se ekstrahuje sa EtOAc, organska faza opere vodom, osuši iznad Na2S04i rastvarač ispari pod vakuumom. Dobije se 2 g očekivanog proizvoda, posle kristalizacije iz izoetra, temp. toplj. 222-224°C.
Preparat 1. 6
2- r5- hloro- 3-( 2- metoksifenil)- 6- metil- 2- okso- 2. 3- dihidro- 1H- indol- 3- illsirćetna
kiselina
(II): R1= Cl; R2= 6-CH3; R3= OCH3; R4= H; X = -CH2-; Y = OH; W = H
A) etil- 2-( 2- metoksifenil)- 2- oksoacetat
Rastvor 27 g 1 -bromo-2-metoksibenzena u 270 mL etra ohladi se na -70°C, u atmosferi argona, pa se u kapima dodaje 90 mL 1,6 M rastvora n-butil-litijuma u pentanu, a smeša se zatim 45 min meša. Brzo se doda 78 mL dietiloksalata, a smeša se meša, dozvoljavajući da se temperatura vrati na ST. Posle 1 h mešanja na ST, u reakcionu smešu se doda zasićeni NH4CI, faze se razdvoje posle mirovanja, vodena faza ekstrahuje etrom, sjedinjene organske faze operu vodom i zasićenim rastvorom NaCI, osuše iznad Na2S04i rastvarači ispare pod vakuumom. Višak dietiloksalata se ukloni destilacijom pod vakuumom (temp. ključ. = 87°C na 2000 Pa). Dobijeni proizvod se hromatografira na silikagelu, uz eluiranje sa smešom DCM/heksan (50/50,VA/),a zatim sa DCM. Dobijeni proizvod se prečisti destilacijom pod vakuumom. Dobije se 13 g očekivanog proizvoda, temp. ključ. = 110°C na 3 Pa.
B) 5- hlom- 3- hidroksi- 3-( 2- metoksifenil)- 6- m^
a) ferc-butil 4-hloro-3-metilfenilkarbamat
Smeša 10 g 4-hloro-3-metilanilina i 15,26 g di-ferc-butildikarbonata u 50 mL
dioksana meša se 24 h na ST. Reakciona smeša se koncentriše pod vakuumom, a ostatak hromatografira na silikagelu, uz eluiranje sa smešom DCM/heksan sa gradijentom od (50/50;V/ V)do (70/30;V/ V).Dobije se 5,6 g očekivanog proizvoda, koji se koristi bez daljeg prečišćavanja.
b) rastvor 5 g tert>butil-4-hloro-3-metilfenilkarbamata u 45 mL etra se ohladi na -70°C, u atmosferi argona, u kapima se dodaje 30 mL 1,5 rastvora
terc-butil-litijuma u pentanu, pa se smeša 1 h meša, dozvoljavajući da temperatura poraste na -10°C, a zatim se 1 h i 45 min meša na -10°C. Reakciona smeša se ohladi na -70°C, pa se u kapima dodaje rastvor 5 g jedinjenja dobijenog u koraku A u 25 mL THF, smeša meša 1 h i ostavi se da se zagreje na -30°C, a zatim se meša preko noći, dopuštajući da se temperatura vrati na ST. Doda se u reakcionu smešu zasićeni rastvor NH4CI, ispari THF, a preostala vodena faza se tri puta ekstrahuje sa EtOAc, organska faza opere vodom i zasićenim rastvorom NaCI, osuši iznad Na2S04, rastvarač delimično ispari, a kristalni proizvod se odvoji filtriranjem pomoću sniženog pritiska. Dobije se 2,6 g očekivanog proizvoda, temp. toplj. 254-256°C.
C) S- hloro- S^- metoksifeniO- S- metil- l^ ihidro^ H- indol^- on
Smeša 3 g jedinjenja dobijenog u prethodnom koraku, 15 mL TFA i 6 mL trietilsilana se refluksuje 15 h. Smeša se koncentriše pod vakuumom, a ostatak triturira u pentanu, dajući 2,85 g očekivanog proizvoda, temp. toplj. 193°C.
D) etil 2-[ 5- hIom- 3-( 2- metoksitenil)- 6- metil- 2- okso- 2, 3- dihidro- 1H- indol- 3-
il] acetat
Smeša 2,8 g jedinjenja dobijenog u prethodnom koraku, 1,7 g etilbromoacetata, 1,7 g Kl i 2,7 g K2CO3u 15 mL acetona se refluksuje 16 h. Mineralne soli se odvoje filtriranjem, a filtrat koncentriše pod vakuumom. Dobije se 2,35 g očekivanog proizvoda, posle kristalizacije iz izoetra, temp. toplj. 170°C.
E) 2-[ 5- hloro- 3-( 2- metoksifenil)- 6- metil- 2- okso- 2, 3- dihidro- 1H- indol- 3-HJsirćetna kiselina
Smeša 2,3 g jedinjenja dobijenogu prethodnom koraku i 3,5 g 12M rastvora NaOH u100mL MeOH i 5 mL vode, meša se 20 h na 20°C. Ova smeša se koncentriše pod vakuumom, a ostatak se razmuti u 30 mL vode, zakiseli do pH 1 dodavanjem koncentrovane HCI, ekstrahuje sa EtOAc, organska faza opere vodom i osuši iznad Na2SC>4 i rastvarač ispari pod vakuumom. Dobije se 1,3 g očekivanog proizvoda, posle kristalizacije iz izoetra, temp. toplj. 214-216°C.
Preparat 1. 7
2- r5- hloro- 3-( 2- izopropoksifenin- 6- metil- 2- okso- 2. 3<lihidro- 1H- indol- 3- illsirćetna
kiselina
(II): Ri=CI; R2 = 6-CH3; R3 = OCH(CH3)2; R4 = H; X = -CH2-; Y =OH; W = H
A) etil 2-[ 2-[( terc- butoksikarbonil) amino]- 5- hloro- 4- m
Rastvor 5,9 g terc-butil 4-hloro-3-metilfenilkarbamata u 60 mL etra se ohladi na -50°C, u atmosferi azota, pa se u kapima dodaje 42 mL rastvora ferc-butil-litijuma u pentanu, a smeša se 2 h meša, dozvoljavjući da temperatura poraste na -20°C. Reakciona smeša se ohladi na -70°C, pa se u kapima dodaje rastvor 4,5 g dietiloksalata u 30 mL THF, a nastala smeša 1 h meša, dopuštajući da se temperatura vrati na 20°C. Reakciona smeša se prespe u zasićeni rastvor NH4CI, faze se nakon mirovanja razdvoje, vodena faza ekstrahuje sa EtOAc, sjedinjene organske faze se operu sa 1M HCI, osuše iznad Na2S04i rastvarač ispari pod vakuumom. Ostatak se hromatografira na silikagelu, uz eluiranje sa smešom izoetar/pentan (50/50;V/ V).Dobije se 8 g očekivanog proizvoda u obliku ulja koje kristališe, temp. toplj. 111°C.
B) 5- hloro- 6- metil- 1H- indol- 2, 3- dion
Smeša 8 g jedinjenja dobijenog u prethodnom koraku i 60 mL 2M HCI u THF refluksuje se 2 h. Reakciona smeša se koncentriše pod vakuumom, a ostatak razmuti u EtOH i rastvarač ponovo koncentriše pod vakuumom. Ostatak se razmuti u EtOH, nastali talog filtrira pomoću sniženog pritiska i opere izoetrom. Dobije se 1,9 g očekivanog proizvoda.
C) 5- hlom- 3- hidmksi- 3-( 2- izopropoksifenil)- 6- metil- 1, 3- dihidro- 2H-indol- 2- on
U kapima se dodaje 3,2 g 1-bromo-2-izopropoksibenzena u suspenziju 0,36 g magnezijuma u 10 mL etra, a od samog početka se održava refluks. Po završetku dodavanja smeša se 2 h zagreva pod refluksom. Zatim se u jednoj porciji doda rastvor 1,8 g jedinjenja dobijenog u prethodnom koraku u 30 mL THF, pa se smeša 30 min refluksuje. Posle hlađenja na ST, reakciona smeša se prespe u smešu led/koncentrovana HCI, ekstrahuje sa EtOAc, organska faza osuši iznad Na2S04i rastvarač ispari pod vakuumom. Ostatak se triturira u vrućem izoetru, nastali talog odvoji filtriranjem pomoću sniženog pritiska i opere vrućim EtOAc. Dobije se 1,8 g očekivanog proizvoda, koji se koristi bez daljeg prečišćavanja.
D) 5- hloiv- 3-( 2- izopropoksifenil)- 6- metil- 1, 3- dihidiv- 2H- in^
Smeša 2,3 g jedinjenja dobijenog u prethodnom koraku, 15 mL TFA i 3,8 mL trietilsilana se refluksuje 10 h. Dobijena smeša se koncentriše pod vakuumom (13 Pa), ostatak triturira u pentanu, a nastali talog odvoji filtriranjem pomoću sniženog pritiska. Talog se hromatografira na silikagelu, uz eluiranje sa DCM. Dobije se 0,85 g očekivanog proizvoda, temp. toplj. 145-146°C.
E) etil 2-[ 5- hloro- 3-( 2- izopropoksifenit)- 6- metil- 2- okso- 213- dihidro- 1H-indol- 3- il] acetat
Smeša 0,8 g jedinjenja dobijenog u prethodnom koraku, 0,53 g etilbromoacetata, 0,53 g Kl i 0,8 g K2CO3u 6 mL acetona refluksuje se 15 h. Mineralne soli se odvoje filtriranjem, a filtrat koncentriše pod vakuumom, ostatak ekstrahuje sa DCM, organska faza opere vodom, a nerastvomi materijal odvoji filtriranjem. Filtrat se hromatografira na silikagelu, uz eluiranje sa DCM, a zatim sa smešom DCM/EtOAc (70/30;V/ V).Dobije se 0,55 g očekivanog proizvoda, temp. toplj. 152-154°C.
F) 2-[ 5- hloro- 3-( 2- izopropoksifenil)- 6- metil- 2- okso- 2, 3- dihidro- 1 H- indol- 3-
il] sirćetna kiselina
Smeša 0,53 g jedinjenja dobijenog u prethodnom koraku i 0,25 g peleta NaOH u 20 mL MeOH i 5 mL vode, meša se 20 h na 25°C. Smeša se koncentriše pod vakuumom, a ostatak rastvori u 20 mL vode, pa zakiseli do pH 1 dodavanjem koncentrovane HCI. Nastali talog se odvoji filtriranjem pomoću sniženog pritiska. Dobije se 0,45 g očekivanog proizvoda, posle kristalizacije iz smeše izoetar/pentan (50/50;VA/),temp. toplj. 148-150°C.
Preparat 1. 8
5- hloro- 1- f<, 2, 4- dimetoksifenil) sulfonil1- 3-( 2- metoksifenil)- 2- okso- 2. 3- dihidro- 1H-
indol- 3- il fenilkarbonat
(II): Ri=CI; R2=H; R3 = OCH3; R4=H;X=-0-;
A) 5- hlom- 3-( 2- metoksifenil)- 3-[( thmetilsilil) oksi]- 1, 3- dihidro- 2H- indol- 2- on
Smeša 2,9 g jedinjenja dobijenog u koraku A Preparata 1.1 i 0,16 g anhidrovanog cink-hlorida u 40 mL acetonitrila zagreva se pod refluksom, pa se doda 1,7 g HMDS, a smeša refluksuje 1 h. Nastala smeša se koncnetriše pod vakuumom, ostatak ekstrahuje sa EtOAc, organska faza opere vodom i osuši iznad Na2S04, a rastvarač ispari pod vakuumom. Dobije se 2,4 g očekivanog proizvoda, posle kristalizacije iz izoetra, temp. toplj. 185-187°C.
B) 5- hlorc~ 1-[( 2, 4- dimetoksifenil) sulfonil]- 3-( 2- metoksifenil)- 3-[( trimetilsilil) oksi]- 1, 3- dihidro- 2H- indol- 2- on
Doda se 0,17 g 60% natrijum-hidrida u ulju u smešu 2,4 g jedinjenja dobijenog u prethodnom koraku, u 30 mL THF, pa se ova smeša 20 min meša na ST. Zatim se doda 1,7 g 2,4-dimetoksibenzensulfonilhlorida, pa se smeša 1 h meša na ST. Dobijena smeša se koncentriše pod vakuumom, ostatak ekstrahuje sa EtOAc, organska faza opere vodom i osuši iznad Na2S04, a rastvarač ispari pod vakuumom. Dobije se 2,65 g očekivanog proizvoda, posle kristalizacije iz izoetra, temp. toplj. 157-158°C.
C) 5- hloro- 1-[( 2, 4- dimetoksifenil) sulfonil]-3- hidroksi-3-@^ 1, 3-
dihidro- 2H- indol- 2- on
Smeša 2,4 g jedinjenja dobijenog u prethodnom koraku i 10 mL TFA u 20 mL DCM meša se 4 h na 20°C. Ova smeša se koncentriše pod vakuumom, ostatak ekstrahuje sa EtOAc, organska faza opere sa 10% rastvorom Na2C03, osuši iznad Na2S04i rastvarač ispari pod vakuumom. Dobije se 1,75 g očekivanog proizvoda, posle kristalizacije iz izoetra, temp. toplj. 153-160°C.
D) 5- hloro- 1-[( 2, 4<Jimetoksifenil) sulfonil]- 3-( 2- metoksifenil)- 2- okso- 2, 3-
dihidro- 1 H- indol- 3- il fenilkarbonat
Smeša 1,6 g jedinjenja dobijenog u prethodnom koraku i 1 g fenilhloroformijata u 20 mL piridina meša se 3 dana na 20°C. Smeša se koncentriše pod vakuumom, ostatak ekstrahuje sa EtOAc, organska faza opere sa 10% rastvorom AcOH i osuši iznad Na2S04, a rastvarač ispari pod vakuumom. Ostatak se hromatografira na silikagelu, uz eluiranje sa etrom. Dobije se 1,05 g očekivanog jedinjenja, posle kristalizacije iz izoetra, temp. toplj. 212-213°C.
Preparat 1. 9
5- hloro- 1- r( 2, 4- dimetoksifenil) sulfonill- 3-( 2- izopropoksifenil)- 2- okso- 2. 3- dihidro- 1H-indol-3-il fenilkarbonat
(II): Ri= Cl; R2= H; R3= OCH(CH3)2; R4= H; X = -0-;
A) 5- hloro- 1-[( 2A<limetoksifenil) sulfonil]- 1M
Doda se 0,5 g 60% natrijum-hidrida u ulju u smešu 3,6 g 5-hloro-1H-indol-2,3-diona u 20 mL DMF, pa se smeša 30 min meša na 20°C. Zatim se doda 4,8 g 2,4-dimetoksibenzensulfonilhlorida, pa se smeša 1 h meša na 20°C. Dobijena smeša se koncentriše pod vakuumom (1,3 Pa), ostatak ekstrahuje sa EtOAC, organska faza opere vodom, osuši iznad Na2S04i rastvarač ispari pod vakuumom. Ostatak se triturira u izoetru, a nastali talog se odvoji filtriranjem pomoću sniženog pritiska. Dobije se 2,9 g očekivanog jedinjenja, posle kristalizacije iz vrućeg EtOAc, temp. toplj. 194,5°C.
B) 5- hloro- 1-[( 2, 4- dimetoksifenil) sulfonil]- 3- hidroksi- 3-( 2- izopropoksifenil)-1, 3- dihidro- 2H- indol- 2- on
Pripremi se rastvor 2-izopropoksifenilmagnezijuma iz 0,5 g magnezijuma u 20 mL THF i 4 g 1-bromo-2-izopropoksibenzena. Ovaj rastvor se u kapima dodaje, na ST, u smešu 4,8 g jedinjenja dobijenog u prethodnom koraku u 50 mL THF, posle čega sledi 1 h refluksovanja. Posle hlađenja na ST, reakciona smeša se prespe u smešu led/6M HCI, pa ekstrahuje sa EtOAc, organska faza opere vodom, osuši iznad Na2S04i rastvarač ispari pod vakuumom. Ostatak se hromatografira na silikagelu, uz eluiranje sa smešom DCM/MeOH (99/1;V/ V).Dobije se 3,8 g očekivanog proizvoda.
C) 5- hloro- 1-[( 2, 4- dimetoksifenil) sulfonil]- 3-( 2- izopropoksifenil)- 2- okso-2, 3- dihidro- 1 H- indol- 3- il fenilkarbonat
Smeša 1 g jedinjenja dobijenog u prethodnom koraku i 1,4 g fenilhloroformijata u 10 mL piridina meša se 48 h na ST. Smeša se koncentriše pod vakuumom, ostatak ekstrahuje sa EtOAc, organska faza opere vodom, 1M rastvorom HCI, vodom, osuši iznad Na2S04i rastvarač ispari pod vakuumom. Dobije se 0,86 g očekivanog proizvoda, posle kristalizacije iz izoetra, temp. toplj. 197°C.
Preparat 1. 10
fenil 5- hloro- 3- r( 2- izopropoksifenil)- 2- okso- 3- f( fenoksikarbonil) oksil- 1-
indolinkarboksilat
(XXVII): Ri = CI; R2 = H; R3 = OCH(CH3)2; R4 = H
Smeša 6,34 g jedinjenja dobijenog u koraku B Preparata 1.3, u 60 mL piridina, zagreva se na 70°C, pa se u kapima dodaje 7 g fenilhloroformijata, a smeša se zatim 3 h meša na 70°C, pa preko noći na ST. Reakciona smeša se prespe u vodu, ekstrahuje sa DCM, organska faza opere vodom, osuši iznad Na2S04i rastvarač ispari pod vakuumom. Ostatak se hromatografira na silikagelu, uz eluiranje sa DCM. Proizvod se dobije trituriranjem u izoetru, a nastali talog se odvoji filtriranjem pomoću sniženog pritiska. Dobije se 8 g očekivanog jedinjenja.
Preparat 1. 11
5- hloro- 3-( 2- hlorofenil)- 1-[( 2, 4- dimetoksifenilte^
inHnl-^-il ftanil karhnnat
(II): Ri=CI; R2=H; R3 = CI; R4=H; X=-0-;
A) 5- hlom- 3-( 2- hlorofenil)- 1-[( 2, 4<Jimetoksirenil) sulfonil]- 3- h
dihidro- 2H- indol- 2- on
Rastvor 2-hlorofenilmagnezijum-bromida se priprema iz 0,4 g magnezijuma, 0,01 g joda, 20 mL etra i 2,9 g 1-bromo-2-hlorobenzena. Ovom rastvoru, pod refluksom, se tokom 1 min dodaje smeša 2,8 g jedinjenja dobijenog u koraku A Preparata 1.9, u 30 mL THF, a nastala smeša se drži još 20 min pod refluksom. Posle hlađenja na ST reakciona smeša se prespe u smešu led/koncentrovana HCI, ekstrahuje sa EtOAc, organska faza opere vodom, osuši iznad Na2S04i rastvarač ispari pod vakuumom. Ostatak se hromatografira na silikagelu, uz eluiranje sa izoetrom, a zatim sa DCM. Dobije se 1,55 g očekivanog proizvoda u obliku pene, koja se koristi bez daljeg prečišćavanja.
B) 5- hloro- 3-( 2- hlorofenil)- 2- okso- 2, 3- dihidro- 1H- indol- 3- il fenilkarbonat
Smeša 0,65 g jedinjenja dobijenog u prethodnom koraku i 0,3 g fenilhloroformijata u 5 mL piridina meša se 10 h na 20°C. Smeša se koncentriše pod vakuumom, ostatak ekstrahuje sa EtOAc, organska faza opere sa 1M rastvorom HCI, sa 1M rastvorom NaOH i vodom, osuši iznad Na2S04i rastvarač ispari pod vakuumom. Dobije se 0,6 g očekivanog proizvoda, posle kristalizacije iz izoetra, temp. toplj. 222-223°C.
Preparat 1. 12
5- hloro- 1- r( 2. 4- dimetoksifenil) sulfonin- 3-( 2- fluorofenil)- 2- okso- 2. 3- dihidro- 1H-
indol- 3- il fenil karbonat
(II): Ri = CI; R2=H; R3=F; R4=H;X = -0-;
A) D, L- 2- fluorobademova kiselina
Ovo jedinjenje se dobija u skladu sa postupkom koji je opisan uJ. Org. Chem.1968, 33, 2565-2566. Ovo jedinjenje se može takođe dobiti sledećom procedurom, datom u nastavku. Smeša 17,4 g 2-fluorobenzaldehida i 9,6 g kalijum-cijanida u 30 mL etra se ohladi na temperaturu ispod 10°C, dodaje se tokom 30 min 15 mL koncentrovane HCI, pa se nastala smeša 2 h meša na ST. Posle stajanja razdvoje se faze, organska faza osuši iznad Na2S04i rastvarač ispari pod vakuumom. Tako dobijeni sirovi proizvod se razmuti u 20 mL koncentrovane HCI, pa refluksuje 5 h. Posle hlađenja na ST, reakciona smeša se ekstrahuje etrom, organska faza opere vodom, osuši iznad Na2S04i rastvarač ispari pod vakuumom. Dobije se 17,5 g očekivanog proizvoda, posle kristalizacije iz izoetra.
B) N- p- hlorotenil- DL- 2- fluoromandelamid
Smeša 17,5 g jedinjenja dobijenog u prethodnom koraku i 13 g p-hloroanilina u 100 mL 1,2-dihlorobenzena se refluksuje 3 h, uz uklanjanje nastale vode pomoću Dean-Stark-ovog aparata. Posle hlađenja na ST smeša se ostavi da kristališe. Nastali talog se filtrira pomoću sniženog pritiska i rastvori u EtOAc, organska faza dva puta opere sa 4M rastvorom HCI, osuši iznad Na2S04i rastvarač ispari pod vakuumom. Dobije se 16,2 g očekivanog proizvida, posle kristalizacije iz izoetra.
C) 5- hloro- 3-( 2- fluorofenil)- 1, 3- dihidro- 2H- indol- 2- on
Doda se na ST 16,1 g jedinjenja dobijenog u prethodnom koraku u smešu 64 mL koncentrovane (95%) H2S04i 16 mL pušeće sumporne kiseline (30% oleum), pa se smeša zatim 8 h meša. Reakciona smeša se prespe u smešu led/voda, ekstrahuje sa EtOAc, organska faza opere dva puta vodom, osuši iznad Na2S04i rastvarač ispari pod vakuumom. Dobije se 12,2 g očekivanog proizvoda, posle kristalizacije iz izoetra.
D) 3- bromo- 5- hlorD- 3-( 2- fluorofenil)- 1, 3- dihidro- 2H- indol- 2- on
Raastvor 0,78 ml broma u 20 mL hloroforma lagano se dodaje, na ST, u rastvor 4 g jedinjenja dobijenog u prethodnom koraku u 100 mL hloroforma. Reakciona smeša se koncentriše pod vakuumom, dajući 4 g očekivanog proizvoda, posle kristalizacije iz izoetra.
E) 5- hloro- 3-( 2- f1uorofenil)- 5- hidroksi- 1, 3- dihidro- 2H- indol- 2- on
Smeša 2 g jedinjenja dobijenog u prethodnom koraku u 5 mL vode i 20 mL THF se refluksuje 20 h. Smeša se koncentriše pod vakuumom, ostatak razmuuti u 10% rastvoru Na2C03, a nastali talog se odvoji filtriranjem pomoću sniženog pritiska. Dobije se 1,45 g očekivanog proizvoda, posle kristalizacije iz izoetra, temp. toplj. 265°C (razlag.).
F) 5- hloro- 3-( 2- fluomfenil)- 3-[( thmetilsilil) oks^ 1, 3- dihidro- 2H- indol- 2- on
Smeša 1,4 g jedinjenja dobijenog u prethodnom koraku i 0,12 g cink-hlorida u 32 mL acetonitrila zagreva se pod refluksom, doda 6 mL HMDS, pa se ta smeša 8 h refluksuje. Nastala smeša se koncentriše pod vakuumom, ostatak ekstrahuje sa EtOAc, organska faza opere vodom, osuši iznad Na2S04i rastvarač ispari pod vakumom. Dobije se 1,35 g očekivanog proizvoda, posle kristalizacije iz heptana, temp. toplj. 125-127°C.
G) 5- hloro- 1-[( 2, 4<Jimetoksitenil) sulfonil]- 3-( 2- fluorofenil)- 3-[( trimetilsilil) oksi]- 1, 3- dihidro- 2H- indol- 2- on
Ovo jedinjenje se dobija u skladu sa procedurom koja je opisana u koraku B Preparata 1.8, polazeći od 1,3 g jedinjenja dobijenog u prethodnom koraku, 0,1 g 60% natrijum-hidrida u ulju, 15 mL THF i 1 g 2,4-dimetoksibenzensulfonilhlorida. Dobije se 1,75 g očekivanog proizvoda, posle kristalizacije iz izoetra, temp. toplj. 184-186°C.
H) 5- hloro- 1-[( 2A^ imetoksifenil) sulfonil]- 3-( 2-^
dihidro- 2H- indol- 2- on
Smeša 1,7 g jedinjenja dobijenog u prethodnom koraku, 2 mL 12M HCI i 2 mL vode u 30 mL acetona meša se 4 h. Smeša se koncentriše pod vakuumom, ostatak razmuti u MeOH i koncentriše pod vakuumom. Ostatak se triturira u izoetru, a talog odvoji filtriranjem pomoću sniženog pritiska. Dobije se 1,3 g očekivanog proizvoda, temp. toplj. 144-146°C.
I) 5- hloro- 1-[( 2, 4<jimetoksifenil) sulfonil]- 3-( 2- rluomfenil)- 2- okso- 2, 3-
dihidro- 1 H- indol- 3- il fenilkarbonat
Doda se na ST 0,7 g fenilhloroformijata u smešu 1 g jedinjenja dobijenog u prethodnom koraku i 0,5 mL piridina u 20 mL DCM, pa se ta smeša 48 h meša. Reakciona smeša se dva puta opere vodom, organska faza osuši iznad Na2S04, a rastvarač ispari pod vakuumom. Ostatak se hromatografira na silikagelu, uz eluiranje sa smešom DCM/MeOH (99,5/0,5;V/ V).Dobije se 0,93 g očekivanog proizvoda.
Preparat 1. 13
5- hloro- 1- f( 2, 4- dimetoksifenil) sulfonin- 3-( 2- trifluorometilfenin- 2- okso- 2. 3- dihidro-
1H- indol- 3- il fenilkarbonat
(II): Ri = CI; R2 = H; R3 = CF3; R4 = H; X=-0-;
A) 5- hlom- 3- hidnDksi- 3-( 2- tirfluommetilfenil)- 1, 3<liM^
Smeša 2,3 g magnezijuma i 0,001 g joda u 20 mL etra se zagreva pod refluksom, pa se u kapima dodaje rastvor 26 g 1 -bromo-2-trifluorometilbenzena u 20 mL etra, a nastala smeša se 60 min refluksuje. Zatim se doda rastvor 9 g 5-hloro-1H-indol-2,3-diona u 40 mL THF, pa se sa refluksovanjem nastavi još 30 min. Posle hlađenja na ST, reakciona smeša se prespe u smešu led/koncentrovana HCI, ekstrahuje etrom, organska faza opere sa 1M rastvorom NaOH i vodom, osuši iznad Na2S04i rastvarač ispari pod vakuumom. Dobije se 5,3 g očekivanog proizvoda, posle kristalizacije iz heptana, temp. toplj. 205-208°C.
B) 5- hloro- 3-( 2- tritluorometiltenil)- 1, 3- dihidro- 2H- indol- 2- on
Smeša 3 g jedinjenja dobijenog u prethodnom koraku i 0,1 g cink-hlorida u 20 mL acetonitrila zagreva se 1 h pod refluksom. Smeša se koncentriše pod vakuumom, ostatak ekstrahuje etrom, organska faza opere vodom i osuši iznad Na2S04, a rastvarač ispari pod vakuumom. Dobije se 3,9 g očekivanog proizvoda u obliku ulja, koje kristališe, temp. toplj. 175-176°C.
C) 5- hloro- 1-[( 2, 4<jimetoksifenil) sulfonil]- 3-( 2- thfluommetiltenil)- 3-[( trimetilsilil) oksi]- 1, 3- dihidro- 2H- indol- 2- on
Ovo jedinjenje se dobija u skladu sa procedurom opisanom u koraku B Preparata 1.8, polazeći od 3,8 g jedinjenja dobijenog u prethodnom koraku, 0,45 g 60% natrijum-hidrida u ulju, 30 mL THF i 2,5 g 2,4-dimetoksibenzensulfonilhlorida. Dobije se 5 g očekivanog proizvoda, posle kristalizacije iz heptana, temp. toplj. 144-145°C.
D) 5- hloro- 1-[( 2, 4- dimetoksifenil) sulfonil]- 3- hidroksi- 3-( 2-trifluorometilfenil)- 1, 3- dihidro- 2H- indol- 2- on
Smeša 4,9 g jedinjenja dobijenog u prethodnom koraku, 3 mL 12M HCI i 5 mL vode u 50 mL THF, meša se 15 h na 20°C. Dobijena smeša se koncentriše pod vakuumom na temperaturi ispod 40°C, a ostatak razmuti u 30 mL 10% rastvora NaHC03, ekstrahuje sa EtOAc, ovi ekstrakti osuše iznad Na2S04, a rastvarač ispari pod vakuumom. Dobije se 3,8 g očekivanog proizvoda, posle kristalizacije iz smeše izoetar/heptan (80/20;VA/},temp. toplj. 143°C.
E) 5- hloro- 1-{( 2, 4- dimetoksifenil) sulfonil]- 3-( 2- tritluomm
2, 3- dihidro- 1H- indol- 3- il fenilkarbonat
Dodaje se u kapima 2 g fenilhloroformijata, na 20°C, u smešu 1,7 g jedinjenja dobijenog u prethodnom koraku u 20 mL piridina, pa se ova smeša 7 h meša na 20°C. Dobijena smeša se koncentriše pod vakuumom, ostatak razmuti u 30 mL 10% rastvora AcOH, ekstrahuje etrom, organska faza opere sa 10% rastvorom NaHCCbi vodom, osuši iznad Na2S04i rastvarač ispari pod vakuumom. Dobije se 1,8 g očekivanog proizvoda, posle kristalizacije iz heptana, temp. toplj. 191°C.
Preparat 1. 14
5- hloro- 1- f( 2, 4- dimetoksifenil) sulfonil1- 3-( 2- trifluorometoksifenil)- 2- okso- 2, 3-
dihidro- 1 H- indol- 3- il fenilkarbonat
(II): Ri = CI; R2=H; R3 = OCF3; R4 = H; X = -0-;
A) 5- hlom- 3- hidroksi- 3-( 2- trifluommetoksifen
Rastvor 25 g 1-bromo-2-trifluorometoksibenzena u 130 mL etra se u kapima dodaje u smešu 2,8 g magnezijuma u 20 mL etra, a refluks se održava od samog početka. Po završetku dodavanja smeša se zagreva 1 h pod refluksom. Zatim se doda smeša 7,5 g 5-hloro-1/-/-indol-2,3-diona u 100 mL THF, na temperaturi ispod 40°C, posle čega sledi 1 h refluksovanja. Posle hlađenja na ST, reakciona smeša se prespe u smešu led/koncentrovana HCI, ekstrahuje sa EtOAc, organska faza opere vodom i 1M rastvorom NaOH, osuši iznad Na2S04i rastvarač ispari pod vakuumom. Dobije se 6,5 g očekivanog proizvoda, posle kristalizacije iz smeše DCM/izoetar (20/80;VA/),temp. toplj. 214°C.
B) 5- hloro- 3-( 2- thtluorometoksifenii)- 3- l( tri^
indol- 2- on
Smeša 2 g jedinjenja dobijenog u prethodnom koraku, 0,05 g cink-hlorida i 1,4 g HMDS u 100 mL acetonitrila se refluksuje 2 h. Ova smeša se koncentriše pod vakuumom, statak ekstrahuje sa EtOAc, organska faza opere vodom, osuši iznad Na2S04i rastvarač ispari pod vakuumom. Dobije se 2,5 g očekivanog proizvoda, koji se koristi bez daljeg prečišćavanja.
C) 5- hloro- 1-[( 2, 4- dimetoksifenil) sulfonil]- 3-( 2- trifluorometoksifenil)- 3-[( trimetilsilil) oksi]- 1, 3- dihidro- 2H- indol- 2- on
Ovo jedinjenje se dobija u skladu sa procedurom opisanom u koraku B Primera 1.8, polazeći od 2,5 g jedinjenja dobijenog u prethodnom koraku, 0,3 g 60% natrijum-hidrida u ulju, 50 mL THF i 1,7 g 2,4-dimetoksibenzensulfonilhlorida. Dobije se 2,7 g očekivanog proizvoda, posle kristalizacije iz izoetra, temp. toplj. 181°C.
D) 5- hloro- 1-[( 2, 4- dimetoksifenil) sulfonil]- 3- hidroksi- 3-( 2-trifluorometoksifenil)- 1, 3- dihidro- 2H- indol- 2- on
Smeša 2,7 g jedinjenja dobijenog u prethodnom koraku i 1 mL koncentrovane HCI u 50 mL acetona meša se 1 h na temperaturi ispod 40°C. Dobijena smeša se koncentriše pod vakuumom, ostatak ekstrahuje sa EtOAc, organska faza opere vodom, osuši iznad Na2S04i rastvarač ispari pod vakuumom. Dobije se 1,66 g očekivanog proizvoda, posle kristalizacije iz izoetra, temp. toplj. 81 °C.
E) 5- hloro- 1- 1( 2, 4- dimetoksifenil) sulfonil]- 3-( 2- tnrluommetoksifenil)- 2-
okso- 2, 3- dihidro- 1H- indol- 3- il fenilkarbonat
Doda se 1,15 g fenilhloroformijata, na ST, u smešu 1,6 g jedinjenja dobijenog u prethodnom koraku i 0,8 mL piridina u 20 mL DCM, pa se smeša 1 h meša na ST. Reakciona smeša se opere vodom, osuši iznad Na2S04i rastvarač ispari pod vakuumom. Dobije se 1,34 g očekivanog proizvoda, posle kristalizacije iz izoetra, temp. toplj. 203-204°C.
Preparat 1. 15
5- hloro- 1- r( 2. 4- <jimetoksifenil) sulfonin- 3-( 2- metoksifenil)- 6- metil- 2- okso- 2, 3-
dihidro- 1 /-/- indol- 3- il fenilkarbonat
(II): R1= Cl; R2= 6-CH3; R3= OCH3; R4= H; X = -0-;
A) 5- hlom- 3-( 2- metoksifenil)- 6- metil- 3-[( trim^
indol- 2- on
Smeša 0,65 g jedinjenja dobijenog u koraku B Preparata 1.6 i 0,05 g cink-hlorida u 10 mL acetonitrila se zagreva pod refluksom, pa se doda 2,1 mL HMDS, a refluksovanje se održava 1 h. Dobijena smeša se koncentriše pod vakuumom, ostatak ekstrahuje sa EtOAc, organska faza opere vodom, osuši iznad Na2S04i rastvarač ispari pod vakuumom. Dobije se 0,7 g očekivanog proizvoda, posle kristalizacije iz heptana, temp. toplj. 227°C.
B) 5- hloro- 1-[( 2, 4- dimetoksifenil) sulfonil]- 3-( 2- metoksifenil)- 6- metil- 3-[( trimetilsUil) oksi]- 1, 3- dihidro- 2H- indol- 2- on
Ovo jedinjenje se dobija u skladu sa procedurom opisanom u koraku B Preparata 1.8, polazeći opd 0,85 g jedinjenja dobijenog u prethodnom koraku, 0,06 g 60% natrijum-hidrida u ulju, 20 mL THF i 0,6 g 2,4-dimetoksibeznesulfonilhlorida. Dobije se 0,95 g očekivanog proizvoda, posle kristalizacije iz izoetra, temp. toplj. 190-191°C.
C) 5- hloro- 1-[( 2, 4- dimetoksifenil) sulfonil]- 3- hidmksi- 3-( 2- metoksifenil^
metil- 1, 3- dihidro- 2H- indol- 2- on
Doda se 0,5 mL 12M rastvora HCI u rastvor 0,85 g jedinjenja dobijenog u prethodnom koraku u 20 mL acetona, pa se smeša 4 h meša na 20°C. Dobijena smeša se koncentriše pod vakuumom, ostatak razmuti u 50 mL DCM, a rastvarač ponovo koncentriše pod vakuumom. Dobije se 0,75 g očekivanog proizvoda, posle kristalizacije iz izoetra, temp. toplj. 207-208°C.
D) 5- hloro- 1-[( 2, 4- dimetoksifenil) sulfonilJ- 3-( 2- metoksifenil)- 6- metil- 2-
okso- 2, 3- dihidro- 1H- indol- 3- il fenilkarbonat
Doda se 1 g fenilhloroformijata u rastvor 0,7 g jedinjenja dobijenog u prethodnom koraku u 10 mL piridina, pa se ta smeša 48 h meša na 20°C. Dobijena smeša se koncentriše pod vakuumom, ostatak ekstrahuje sa EtOAc, organska faza opere sa 1M rastvorom HCI, vodom, sa 1M rastvorom NaOH i vodom, osuši iznad Na2S04i rastvarač ispari pod vakuumom. Dobije se 0,75 g očekivanog proizvoda, posle kristalizacije iz izoetra, temp. toplj. 196°C (razlag.).
Preparat 1. 16
5- hloro- 3-( 2- hlorofenil)- 1- f( 2. 4- dimetoksifenil) sulfonill- 6- metoksi- 2- okso- 2, 3-
dihidro- 1 H- indol- 3- il fenilkarbonat
(II): Ri= Cl; R2= 6-OCH3; R3= Cl; R4= H; X = -0-;
A) 4- hloro- 3- metoksianilin
Smeša 36 g 2-hloro-5-nitroanizola i Raney-nikla<®>u 150 mL MeOH i 200 mL THF hidrogenuje se 4 h u Parr-ovom aparatu, na 35°C i pod pritiskom 1,3 bar. Katalizator se odvoji filtriranjem kroz Celite<®>, a filtrat koncentriše pod vakuumom. Dobije se 28 g očekivanog proizvoda, koji se koristi bez daljeg prečišćavanja.
B) N-( 4- hlom- 3- metoksitenil)- D, L- 2- hloromandelamid
Smeša 28 g jedinjenja dobijenog u prethodnom koraku i 33,13 g D,L-hlorobademove kiseline u 128 mL 1,2-dihlorobenzena zagreva se 4 h na 230°C, uz uklanjanje stvorene vode pomoću Dean-Stark-ovog aparata. Reakciona smeša se delimično koncentriše pod vakuumom, pa se ostavi da kristališe. Nastali kristalni proizvod se odvoji filtriranjem pomoću sniženog pritiska i opere izoetrom. Dobije se 40 g očekivanog proizvoda.
C) 5- hloro- 3-( 2- hlomrenil)- 6- metoksi- 1, 3<iihidm- 2W
Brzo se doda 40 g jedinjenja dobijenog u prethodnom koraku u 550 g polifosforne kiseline, pa se smeša 8 h zagreva na 60°C i ostavi da se preko noći meša, dozvoljavajući da se temperatura vrati na ST. Doda se ledom ohlađena voda u reakcionu smešu, a nastali talog se odvoji filtriranjem pomoću sniženog pritiska i opere vodom. Ovaj talog se razmuti u EtOAc, a beli proizvod dobijen posle trituriranja, se odvoji filtriranjem pomoću sniženog pritiska i opere izoetrom. Dobije se 17,2 g očekivanog proizvoda, temp. toplj. 243-247°C.
D) 5- hlom- 3-( 2- hlomfenil)- 3- hidroksi- 6- metoksi- 1, 3- dihidro- 2H- indol- 2- on
Doda se, na ST i u atmosferi argona, 2,56 g 60% natrijum-hidrida u ulju u rastvor 17,2 g jedinjenja dobijenog u prethodnom koraku, u 220 mL THF. Po prestanku izdvajanja gasa doda se 6,85 g dimetilsulfida, vazduh produvava kroz reakcionu smešu, pa se smeša 72 h meša na ST. Doda se voda u reakcionu smešu, THF ispari pod vakuumom, preostala vodena faza ekstrahuje sa EtOAc, organska faza opere vodom i zasićenim rastvorom NaCI, osuši iznad Na2S04i rastvarač ispari pod vakuumom. Dobijeni proizvod se rastvori u DCM, rastvarač delimično ispari, smeša ostavi da kristališe, pa se nastali kristalni proizvod odvoji filtriranjem pod sniženim pritiskom. Dobije se 6 g očekivanog proizvoda, temp. toplj. 237-240°C.
E) 5- hloro- 3-( 2- hlororenil)- 6- metoksi- 3-[( trim^ 1, 3- dihidro- 2H-indol- 2- on
Smeša 1 g jedinjenja dobijenog u prethodnom koraku i 0,07 g cink-hlorida u 10 mL acetonitrila se zagreva pod refluksom, pa se dodaju 3 mL HMDS, a sa refluksovanjem se nastavi još 1 h. Dobijena smeša se koncentriše pod vakuumom, ostatak ekstrahuje sa EtOAc, organska faza opere vodom i osuši iznad Na2S04, a rastvarač se ispari pod vakuumom. Dobije se 1,25 g očekivanog proizvoda, posle kristalizacije iz heptana, temp. toplj. 211 -212°C.
F) 5- hloix)- 3-( 2- hlorofenil)- 1-[( 2A<limetoksifenil) su^
[( trimetilsilil) oksi}- 1, 3- dihidro- 2H- indol- 2- on
Ovo jedinjenje se dobija u skladu sa procedurom opisanom u koraku B Preparata 1.8, polazeći od 1,2 g jedinjenja dobijenog u prethodnom koraku, 0,08 g 60% natrijum-hiđrida u ulju, 15 mL THF i 0,8 g 2,4-dimetoksibenzensulfonilhlorida. Dobije se 1,6 g očekivanog jedinjenja, posle kristalizacije iz izoetra, temp. toplj. 217-219°C.
G) 5- hloro- 3-( 2- hlorofenil)- 1- 1( 2, 4- dimetoksifenil) sulfonil]- 3- hidroksi- 6-
metoksi- 1, 3- dihidro- 2H- indol- 2- on
Smeša 1,55 g jedinjenja dobijenog u prethodnom koraku i 2 mL 12M HCI u 30 mL acetona se 4 h meša na 20°C. Dobijena smeša se koncentriše pod vakuumom, ostatak razmuti u acetonu i ponovo koncentriše pod vakuumom. Ostatak se razmuti u DCM, pa koncentriše pod vakuumom. Ostatak se triturira u izoetru, a nastali talog se odvoji filtriranjem pomoću sniženog pritiska. Dobije se 1,3 g očekivanog proizvoda, temp. toplj. 233-235°C.
H) 5- hloro- 3-( 2- hlorofenil)- 1-[( 2, 4- dimetoksifenil) sulfonil]- 6- metoksi- 2-
okso- 2, 3- dihidro- 1H- indol- 3- il fenilkarbonat
Smeša 1,3 g jedinjenja dobijenog u prethodnom koraku u 10 mL piridina se ohladi na 10°C, doda 0,8 g fenilhloroformijata, pa se smeša 20 h meša na 20°C. Dobijena smeša se koncentriše pod vakuumom, ostatak ekstrahuje sa EtOAc, organska faza opere sa 1M rastvorom HCI, osuši iznad Na2S04i rastvarač ispari pod vakuumom. Ostatak se hromatografira na silikagelu, uz eluiranje sa DCM. Dobije se 0,7 g očekivanog proizvoda, posle kristalizacije iz smeše pentan/izoetar, temp. toplj. 162-163°C.
Preparat 1. 17
5- hloro- 1- f( 2- 4- dimetoksfenil) sulfonill- 3-( 2. 5- dimetoksifenil)- 2- okso- 2. 3- dihidro-
1 /-/- indol- 3- il fenilkarbonat
(II): Ri=CI; R2=H; R3=OCH3; R4 = 5-OCH3; X=-0-;
A) 5- hloro- 3- hidroksi- 3-( 2, 5- dimetoksitenil)- 1, 3- dihidrc~ 2H- indol- 2- on
Rastvor 2,5-dimetoksifenilmagnezijum-bromida se dobija iz 2,2 g magnezijuma, 18 g 1-bromo-2,5-dimetoksibenzena i 50 mL etra. Ovaj rastvor se u kapima dodaje u smešu 5 g 5-hloro-1H-indol-2,3-diona u 50 mL THF, na temperaturi ispod 30°C, a zatim refluksuje 3 h. Posle hlađenja na ST, reakciona smeša se prespe u 1M rastvor HCI, ekstrahuje sa EtOAc, organska faza opere vodom, osuši iznad Na2S04i rastvarač ispari pod vakuumom. Dobije se 1,7 g očekivanog proizvoda, posle kristalizacije iz vrućeg izoetra.
B) 5- hloro- 3-( 2, 5<limetoksifenU)- 3-[( thm^
2- on
Smeša 4 g jedinjenja dobijenog u prethodnom oraku i 0,085 g cink-hlorida u 45 mL actonitrila se zagreva pod refluksom, pa se doda 2,8 mL HMDS, a sa refluksovanjem se nastavi još 1 h. Dobijena smeša se koncentriše pod vakuumom, ostatak razmuti u vodi, ekstrahuje etrom, organska faza opere vodom osuši iznad Na2S04i rastvarač ispari pod vakuumom. Dobije se 5 g očekivanog proizvoda, posle kristalizacije iz izoetra.
C) 5- hloro- 3-( 2, 5- dimetoksifenil)- 1-[( 2, 4- dimetoksifenil) sulfonil]- 3-[( trimetilsilil) oksi]- 1, 3- dihidro- 2H- indol- 2- on
Ovo jedinjenje se dobija u skladu sa procedurom opisanom u koraku B Preparata 1,8, polazeći od 2 g jedinjenja dobijenog u prethodnom koraku, 0,135 g 60% natrijum-hidrida u ulju, 40 mL THF i 1,3 g 2,4-dimetoksibenzensulfonilhlorida. Dobije se 2,2 g očekivanog proizvoda, posle kristalizacije iz izoetra.
Dl 5- hloro- 3-( 2, 5- dimetoksifenil)- 1-[( 2, 4<Jimetoksifenil) sulfonil]- 3- hidroksi-1, 3- dihidro- 2H- indol- 2- on
Smeša 1 g jedinjenja dobijenog u prethodnom koraku i 0,5 mL 2M HCI u 20 mL acetona meša se 4 h na 20°C. Ova smeša se koncentriše pod vakuumom, a ostatak se razmuti u DCM i ponovo koncentriše pod vakuumom. Ostatak se triturira u izoetru, a nastali talog se izdvoji filtriranjem pomoću sniženog pritiska. Dobije se 0,84 g očekivanog proizvoda.
E) 5- hlom- 1-[( 2, 4<limetoksifenil) sulfonil]- 3-( 2^
2, 3- dihidro- 1 H- indol- 3- il fenilkarbonat
Smeša 0,8 g jedinjenja dobijenog u prethodnom koraku i 0,4 mL fenilhloroformijata u 5 mL piridina meša se preko noći na ST. Doda se voda u
reakcionu smešu, a dobijena smeša ekstrahuje sa DCM, organska faza opere sa ' 2M rastvorom HCI, osuši iznad Na2S04i rastvarač ispari pod vakuumom. Dobije se 0,84 g očekivanog proizvoda, posle kristalizacije iz izoetra.
Preparat 1. 18
5- hloro- 1- f( 2. 4- dimetoksifeninsulfonill- 3-( 2- metoksifenil)- 2- okso- 2. 3- dihidro- 1H-
indol- 3- il fenilkarbamat
(II): Ri = CI; R2=H; R3 = OCH3; R4=H; X = -NH-;
A) 3- amino- 5- hloro- 3-( 2- metoksifenil)- 1, 3- dihidro- 2H- indol- 2- on
Ovo jedinjenje se dobija u skladu sa procedurom koja je opisana u VVO 95/18105, u Preparatu 7.
B) 3- amino- 5- hlom- 1-[( 2A^ irnetoksifenil) sulfonil]- 3-( 2- metoksifem^
dihidro- 1 H- indol- 2- on
Rastvor 1,64 g jedinjenja dobijenog u prethodnom koraku u 20 mL DMF'se ohladi na 4°C, doda 0,25 g 50% natrijum-hidrida u ulju, pa se ta smeša 30 min meša na 4°C. Zatim se doda 1,34 g 2,4-dimetoksibenzensulfonilhlorida, pa se smeša 4 h meša na ST. Doda se 50 mL vode u reakcionu smešu, dobijena smeša ekstrahuje sa EtOAc, organska faza opere zasićenim rastvorom NaCI, osuši iznad Na2S04i rastvarač ispari pod vakuumom. Ostatak se hromatografira na silikagelu, uz eluiranje sa DCM/EtOAc (97/3;V/ V).Dobije se 2 g očekivanog jedinjenja, posle kristalizacije iz smeše DCM/izoetar.
C) 5- hloro- 1-[( 2, 4- dimetoksifenil) sulfonil]- 3-( 2- metoksifenil)- 2- okso- 2, 3-
dihidro- 1 H- indol- 3- il fenilkarbamat
Rastvor 2 g jedinjenja dobijenog u prethodnom koraku i 10 mL piridina u 10 mL DCM se ohladi na 4°C, doda 0,77 mL fenilhloroformijata, pa se smeša 1 h meša na ST. Dobijena smeša se koncentriše pod vakuumom, ostatak ekstrahuje sa EtOAc, organska faza opere zasićenim rastvorom NaCI, osuši iznad Na2S04i rastvarač ispari pod vakuumom. Ostatak se hromatografira na silikagelu, uz eluiranje sa smešom DCM/EtOAc (96/4;VA/).Dobije se 2,6 g očekivanog proizvoda, posle kristalizacije iz smeše DCM/izoetar, temp. toplj. 191°C.
Preparat 1. 19
5- hloro- 1- r( 2. 4- dimetoksifenil) sulfonin- 3-( 2- metoksifenil)- 2- okso- 2. 3- dihidro- 1H-
indol- 3- il fenilkarbamat, jedan izomer
(II): Ri= Cl; R2= H; R3= OCH3; R4= H; X = -NH-;
A) 3, 5- dihloro- 3-( 2- metoksifenil)- 1, 3- dihidro- 2H- indol- 2- on
Smeša 9 g jedinjenja dobijenog u koraku A Preparata 1.1 i 3,74 mL piridina u 100 mL DCM se ohladi na 0°C, u kapima se tokom 3 min dodaje rastvor 3,45 mL tionilhlorida u 3 mL DCM, pa se ta smeša 30 min meša. U reakcionu smešu se doda voda, a DCM ispari pod vakuumom. Nastali talog se odvoji filtriranjem pomoću sniženog pritiska, opere četiri puta vodom, zatim hladnim izoetrom i osuši. Dobije se 8,8 g očekivanog proizvoda.
B) 5- hlom- 3-[[( 1S)- 2- hidnDksi- 1- feniletil] amino]- 3-( 2- m^
dihidro- 2H- indol- 2on, izomeri A i B
Smeša 7 g jedinjenja dobijenog u prethodnom koraku i 7,65 g (S)-(+)-ct-fenilglicinola u 100 mL hloroforma meša se 2 h na ST. Zatim se doda 2,9 g DIPEA, a smeša 48 h meša na ST. Nastali talog se odvoji filtriranjem pod sniženim pritiskom, pa se sakupi izomer A. Tečnosti od filtriranja se operu sa 5% rastvorom K2C03, organska faza osuši iznad Na2S04, a rastvarač ispari pod vakuumom. Ostatak se hromatografira na silikagelu, uz eluiranje sa smešom DCM/EtOAc (70/30;VA/).Razdvoje se dva dijastereomera: - manje polarni izomer, izomer A: dobijeno je 4,55 g (od taloženja i hromatografije); a<20>D= +193° (c = 0,16; hloroform);
- polarniji izomer, izomer B.
C) 3- amino- 5- hloro- 3-( 2- metoksifenil)- 1, 3- dihidro- 2H- indol- 2- on,
desnogiri izomer
Smeša 4,55 g jedinjenja dobijenog u prethodnom koraku (izomer A) i 5,5 g olovo-tetraacetata u 75 mL DCM i 35 mL MeOH, meša se 1 h i 30 min na ST. Ova smeša se koncentriše pod vakuumom, ostatak razmuti u zasićenom rastvoru NaHC03, ekstrahuje sa EtOAc, organska faza opere vodom i zasićenim rastvorom NaCI, osuši iznad Na2S04i rastvarač ispari pod vakuumom. Dobijeno ulje se razmuti u 100 mL 3M rastvora HCI, doda 10 mL MeOH, pa se smeša 2 h meša na ST. Organski rastvarači se koncentrišu pod vakumom, vodena faza opere dva puta etrom, učini baznom dodavanjem peleta KOH, ekstrahuje sa EtOAc, organska faza opere vodom i zasićenim rastvorom NaCI, osuši iznad Na2S04i rastvarač ispari pod vakuumom. Dobije se 1,178 g očekivanog proizvoda, posle kristalizacije iz smeše DCM/THF, temp toplj. = 202°C.
a<20>D= +83,3° (c = 0,16; hloroform).
C) 3- amino- 5- hloro- 1-[( 2, 4- dimetoksifenil) sulfonil]- 3-( 2- metoksifenil)- 1, 3-
dihidro- 2H- indol- 2on, desnogiri izomer
Rastvor 1,178 g jedinjenja dobijenog u prethodnom koraku u 10 mL DMF se ohladi na 0°C, doda 0,188 g 60% natrijum-hidrida u ulju, u atmosferi argona, pa se smeša meša sve dok ne prestane izdvajanje gasa. Zatim se doda 1,02 g 2,4-dimetoksibenzensulfonilhlorida, pa se smeša 3 h meša na ST. Reakciona smeša se prespe u 5% rastvor K2CO3, ekstrahuje sa EtOAc, organska faza opere vodom, 5% rastvorom K2CO3i zasićenim rastvorom NaCI, osuši iznad Na2S04i rastvarač ispari pod vakuumom. Ostatak se hromatografira na silikagelu, uz eluiranje sa smešom DCM/EtOAc (95/5;VA/).Dobije se 1,254 g očekivanog proizvoda, posle kristalizacije iz smeše DCM/izoetar, temp. toplj. 172-173°C.
a<20>D= +113° (c = 0,18; hloroform).
D) 5- hloro- 1-[( 2, 4- dimetoksifenil) sulfonil]- 3- oksifenil)- 1- okso- 2, 3- dihidro-1 H- indol- 3- il fenilkarbamat, jedan izomer
Rastvor 1,1 g jedinjenja dobijenog u prethodnom koraku u 10 mL DCM se ohladi u kupatilu sa ledom, doda 1,8 mL piridina, a zatim se u kapima dodaje 0,37 mL fenilhloroformijata, pa se smeša i dalje drži na hladnom, preko noći. Reakciona smeša se razblaži sa DCM, organska faza opere tri puta vodom, osuši iznad Na2S04i rastvarač ispari pod vakuumom. Ostatak se hromatografira na silikagelum uz eluiranje sa smešom DCM/EtOAc (98/2;VA/).Dobije se 1,136 g očekivanog proizvoda.
Preparat 1. 20
5- hloro- 1-[( 2, 4- dimetoksifenil) sulfonil]- 3-( 2- izopropoksifenil)- 2- okso- 2, 3- dihidro-
1/-/- indol- 3- il fenilkarbamat, jedan izomer
(II): Ri= Cl; R2= H; R3= OCH(CH3)2; R4= H; X = -NH-;
A) 3, 5- dihloro- 3-( 2- izopropoksifenil)- 1, 3- dihdiro- 2H- indol- 2- on
Smeša 12 g jedinjenja dobijenog u koraku B Preparata 1.3 i 8,35 mL piridina u 165 mL DCM se ohladi na 0°C, u kapima dodaje 7,62 mL tionilhorida, pa se smeša 15 min meša. Dobijena smeša se koncentriše pod vakuumom, ostatak ekstrahuje sa EtOAc, organska faza opere vodom, osuši iznad Na2S04i rastvarač ispari pod vakuumom. Ostatak se hromatografira na silikagelu, uz eluiranje sa smešom DCM/EtOAc (90/10;V/ V).Dobije se 15,22 g očekivanog proizvoda.
B) 5- hloro- 3-[[( 1S)- 2- hidmksi- 1- feniletil] amino]- 3-( 2- izop
dihidro- 2H- inol- 2- on, izomer A i izomer B
Smeša 8,17 g jedinjenja dobijenog u prethodnom koraku i 3,66 g (S)-(+)-a-fenilglicinola u 265 mL hloroforma meša se 1 h na ST. Zatim se doda 4,66 mL DIPEA, smeša 3 h meša na ST, pa zatim 18 h zagreva na 50°C. Dobijena smeša se koncentriše pod vakuumom, ostatak ekstrahuje sa EtOAc, organska faza opere sa 5% rastvorom K2CO3i vodom, osuši iznad Na2S04i rastvarač ispari pod vakuumom. Ostatak se hromatorafira na silikagelu, uz eluiranje sa smešom DCM/EtOAc (90/10;VA/),tako da dođe do sledećeg razdvajanja: - manje polarani izomer, izomer A: 4,98 g, dobijen posle kristalizacije iz izoetra, temp. toplj. 212,7°C. A = +212,4° (c = 0,2, hloroform).
Nastavi se sa hromatografijom, uz eluiranje sa smešom DCM/EtOAc (70/30;VA/),pa se obavi sledeće izdvajanje: - polamiji izomer, izomer B: 3.49 g, dobijenih posle kristalizacije iz izoetra, temp. toplj. 241,3'C. <x20D = -6,6° (c = 0,2; hloroform).C) 3- amino- 5- hloro- 3-( 2- izopropoksifenil)- 1, 3- dihidro- 2H- indol- 2- on,
desnogiri izomer
Rastvor 3,9 g jedinjenja dobijenog u prethodnom koraku (izomer A) u 75 mL DCM i 37 mL MeOH ohladi se na 0°C, doda 4,35 g olovo-tetraacetata, a smeša se 2 h meša. U smešu se dodaju 3 kapi 5% rastvora NaHC03, smeša koncentriše pod vakuumom, ostatak ekstrahuje sa EtOAc, organska faza opere vodom i zasićenim rastvorom NaCI, osuši iznad Na2S04i rastvarač ispari pod vakuumom. Dobijeni proizvod se razmuti u 120 mL koncentrovane HCI i opere etrom, vodena faza učini baznom dodavanjem K2CO3, ekstrahuje sa EtOAc i ostavi da kristališe. Nastali kristali se odvoje filtriranjem pomoću sniženog pritiska i osuše. Tečnosti od filtriranja se koncentrišu pod vakuumom, a ostatak hromatografira na silikagelu, uz eluiranje sa smešom DCM/EtOAc (65/35;VA/),a dobijeni proizvod kristališe iz izoetra. Dobije se ukupno 2,03 g očekivanog jedinjenja, temp. toplj. 193°C. a<20>D= +44° (c =0,18; hloroform).
D) 3- amino- 5- hloro- 1 -[( 2, 4- dimetoksifenil) sulfonil]- 3-( 2- izopropoksifenil)-1, 3- dihidro- 2H- indol- 2- on, desnogiri izomer
Ovo jedinjenje se dobija u skladu sa procedurom koja je opisana u koraku D Preparata 1.19, polazeći od 1,86 g jedinjenja dobijenog u prethodnom koraku, 0,282 g 60% natrijum-hidrida u ulju, 20 mL DMF i 1,395 g 2,4-dimetoksibenzensulfonilhlorida. Dobije se 2,68 g očekivanog proizvoda, posle kristalizacije iz heksana. a<20>D= +79° (c = 0,2; hloroform).
E) 5- hloro- 1-[( 2, 4- dimetoksitenil) sulfonil]- 3-( 2- izopropoksifenil)- 2- okso-2, 3- dihidro- 1H- indol- 3- il fenilkarbamat, jedan izomer
Smeša 2,68 g jedinjenja dobijenog u prethodnom koraku i 4,5 mL piridina u 25 mL DCM se ohladi na 0°C, dodaje se tokom 30 s 1,06 g fenilhloroformijata, pa se smeša drži pod ovim hladnim uslovima 18 h. Reakciona smeša se direktno hromatografira na silikagelu, pripremljena u smeši DCM/heksan (80/20;VA/),pa se eluira sa smešom DCM/EtOAc (95/5;VA/).Dobije se 2,88 g očekivanog proizvoda, koji se koristi bez daljeg prečišćavanja.
Preparat 1. 21
5- hloro- 1-^ 2. 4- dimetoksifenil) sulfonill- 3-( 2- izopropoksifenil)- 2- okso- 2. 3- dihidro-
1 H- indol- 3- il fenilkarbamat, jedan izomer
(II): Ri=CI; R2=H; R3 = OCH(CH3)2; R4=H; X =-NH-; A) 3- amino- 5- hloro- 3-( 2- izopropoksifenil)- 1, 3- dihidro- 2H- indol- 2- on,
levogiri izomer
Rastvor 3,4 g jedinjenja dobijenog u koraku B Preparata 1.20 (izomer B) u 65 mL DCM i 32,4 mL MeOH ohladi se na 0°C, doda 3,8 g olovo-tetraacetata, pa se smeša 40 min meša. Dodaju se 3 kapi 5% rastvora NaHC03, smeša koncentriše pod vakuumom, ostatak ekstrahuje sa EtOAc, organska faza opere voodom i zasićenim rastvorom NaCI, osuši iznad Na2S04i rastvarač ispari pod vakuumom. Dobijeni proizvod se razmuti u 120 mL 0,5M HCI i opere etrom, vodena faza učini baznom dodakom K2C03, a nastali talog se odvoji filtriranjem pod sniženim pritiskom. Dobije se 1,9 g očekivanog proizvoda, posle kristalizacije iz izoetra, temp. toplj. 192°C. a<20>D= - 42° (c = 0,2; hloroform).
B) 3- amino- 5- hlom- 1-[( 2, 4- dimetoksifenil) sulfonil]- 3-( 2- izopmpoksfe^
1, 3- dihidro- 2H- indol- 2- on, levogiri izomer
Ovo jedinjenje se dobija u skladu sa procedurom opisanom u koraku D Preparata 1.19, polazeći od 1,67 g jedinjenja dobijenog u prethodnom koraku, 0,253 g 60% natrijum-hidrida u ulju, 20 mL DMF i 1,249 g 2,4-dimetoksibenzensulfonilhlorida. Dobije se 2,453 g očekivanog jedinjenja, posle kristalizacije iz heksana.
a<20>D= -79,8° (c = 0,2; hloroform).
C) 5- hloro- 1-[( 2, 4- dimetoksitenil) sulfonil]- 3-( 2- izopropoksifenil)- 2- okso-2, 3- dihidro- 1H- indol- 3- il fenikarbamat, jedan izomer
Smeša 2,103 g jedinjenja dobijenog u prethodnom koraku i 3,5 mL piridina u 20 mL DCM se ohladi na 0°C, doda 0,665 mL fenilhloroformijata, i smeša se ostavi da se rashlađuje još 36 h. Dobijena smeša se koncentriše pod vakuumom, ostatak razmuti u 5% rastvoru K2C03, ekstrahuje sa EtOAc, organska faza opere vodom i zasićenim rastvorom NaCI, osuši iznad Na2S04, a rastvarač ispari pod vakuumom. Ostatak se hromatografira na silikagelu, uz eluiranje sa smešom DCM/heksan (80/20;V/ V).Dobije se 1,88 g očekivanog proizvoda, koji se koristi bez daljeg prečišćavanja.
Preparat 1. 22
5- hloro- 1- r( 2. 4- dimetoksifenil) sulfonin- 3-( 2. 5- dimetoksifenih- 2- okso- 2. 3- dihidro-
1 H- indol- 3- il fenilkarbamat
(II): Ri = Cl; R2= H; R3= OCH3; R4= 5-OCH3; X = -NH-;
A) 3, 5- dihloro- 3-( 2, 5- dimetoksifenil)- 1, 3- dihidro- 2H- indol- 2- on
Smeša 3 g jedinjenja dobijenog u koraku A Preparata 1,17 i 1,2 mL piridina u 50 mL DCM se ohladi na temperaturu ispod 20°C, doda 0,8 mL tionilhlorida, pa se smeša 1 h meša. Reakciona smeša se opere vodom, organska faza osuši iznad Na2S04i rastvarač ispari pod vakuumom. Ostatak se hromatografira na silikagelu, uz eluiranje sa DCM. Dobije se 1,9 g očekivanog proizvoda, koji se koristi bez daljeg prečišćavanja.
B) 3- amino- 5- hloro- 3-( 2, 5- dimetoksitenil)- 1, 3- dihidro- 2H- indol- 2- on
Smeša 1,25 g jedinjenja dobijenog u prethodnom koraku u 7 mL THF ohladi se na 0°C, pa se gasoviti amonijak tokom 6 h produvava, 4 puta po 10 min, kroz rastvor, a zatim se smeša 24 h meša na ST. Dobijena smeša se koncentriše pod vakuumom, ostatak razmuti u DCM, a rastvarač ispari pod vakuumom. Ostatak se hromatografira na silikagelu, uz eluiranje sa DCM, a zatim sa smešom DCM/EtOAc (60/40;VA/).Dobije se 0,808 g očekivanog proizvoda, koji se koristi bez daljeg prečišćavanja.
C) 3- amino- 5- hloro- 1-[( 2, 4- dimetoksifenil) sulfonil]- 3-( 2, 5- dimetoksifenil)-1, 3- dihidro- 2H- indol- 2- on
Ovo jedinjenje se dobija u skladu sa procedurom koja je opisana u koraku D Preparata 1.19, polazeći od 0,749 g jedinjenja dobijenog u prethodnom koraku, 0,113 g 60% natrijum-hidrida u ulju, 7 mL DMF i 0,612 g 2,4-dimetoksibenzensulfonilhlorida. Dobije se 0,9 g očekivanog proizvoda, posle kristalizacije iz smeše DCM/izoetar, temp. toplj. 191°C.
D) 5- hloro- 1-[( 2, 4- dimetoksiefnil) sulfonil]- 3-( 2, 5- dimetoksifenil)- 2- okso-2, 3- dihidro- 1 H- indol- 3- il fenilkarbamat
Smeša 0,52 g jedinjenja dobijenog u prethodnom koraku i 1 mL piridina u 5 mL DCM se ohladi na 0°C, doda 0,16 mL fenilhloroformijata, pa se smeša meša 16 h. Doda se voda u reakcionu smešu, DCM ispari pod vakuumom, ostatak ekstrahuje sa EtOAc, organska faza opere vodom i zasićenim rastvorom NaCI, osuši iznad Na2S04i rastvarač ispari pod vakuumom. Ostatak se hromatografira na silikagelu, uz eluiranje sa DCM. Dobije se 0,46 g očekivanog proizvoda, koji se koristi bez daljeg prečišćavanja.
Preparat 1. 23
5- hloro- 3-( 2- hlorofenin- 1- r( 2. 4- dimetoksifeninsulfonin- 2- okso- 2. 3- dihidro- 1H-
indol- 3- il fenilkarbamat
(II): Ri = Cl; R2 = H; R3 = Cl; R4 = H; X = -NH-;
A) 3- amino- 5- hloro- 3-( 2- hloroefnil)- 1 - 1( 2, 4- dimetoksifenil) sulfonil]- 1, 3-
dihidro- 2H- indol- 2- on
Ovo jedinjenje se dobija u skladu sa procedurom koja je opisana u VVO 95/18105, u Primeru 3.
B) 5- hloro- 3-( 2- hlorofenil)- 1- 1( 2, 4- dimetoksifenil) sulfonil]- 2- okso- 2, 3-
dihidro- 1 H- indol- 3- il fenilkarbamat
Rastvor 3 g jedinjenja dobijenog u prethodnom koraku u 25 mL piridina se ohladi na 0°C, u kapima se dodaje rastvor 1,25 g fenilhloroformijata u 2 mL DCM, pa se smeša 3 h meša na 0°C, a zatim preko noći na ST. Smeša se ponovo ohladi na 0°C, doda 0,96 g fenilhloroformijata, a smeša ostavi na rashlađivanju 18 h. Dobijena smeša se koncentriše pod vakuumom, ostatak razmuti u 5% rastvoru K2C03, ekstrahuje sa EtOAc, organska faza osuši iznad Na2S04i rastvarač ispari pod vakuumom. Ostatak se hromatografira na silikagelu, uz eluiranje sa smešom DCM/EtOAc (95/5;VAA.Dobije se 2,88 g očekivanog proizvoda.
Preparat 1. 24
5- hloro- 1-[( 2, 4<limetoksifenil) sulfonill- 3-( 2- metoksifenil)- 6- nnetil- 2- okso- 2. 3-
dihidro- 1 H- indol- 3- il fenilkarbamat
(II): Ri = CI; R2 = 6-CH3; R3 = OCH3, R4=H; X = -NH-;
A) 3, 5- dihloro- 3-( 2- metoksifenil)- 6- metil- 1, 3- dihidro- 2H- indol- 2- on
Smeša 2,0 g jedinjenja dobijenog u koraku B Preparata 1.6 u 45 mL DCM se ohladi na 0°C, doda 0,77 mL piridina, pa sledi dodavanje 1,17 g tionilhlorida, a smeša se 2 h meša, nakon što se dopusti da se temperatura vrati na ST. Dodaju se voda i DCM u reakcionu smešu, a posle mirovanja razdvoje se faze, organska faza četiri puta opere vodom, osuši iznad Na2S04i rastvarač ispari pod vakuumom. Dobije se očekivani proizvod, koji se koristi bez daljeg prečišćavanja.
B) 3- amino- 5- hlom- 3-( 2- metoksifenil)- 6- metil- 1, 3- dihidro- 2H- indol- 2- on
Produvava se gasoviti amonijak 30 min, na ST, kroz smešu 3,4 g jedinjenja dobijenog u prethodnom koraku u 25 mL DCM, pa se dobijena smeša 18 h meša. Ova smeša se koncentriše pod vakuumom, ostatak ekstrahuje sa EtOAc, organska faza opere zasićenim rastvorom NaCI, osuši iznad Na2S04 i rastvarač ispari pod vakuumom. Ostatak se hromatografira na silikagelu, uz eluiranje sa smešom DCM/MeOH (95/5;VA/).Dobije se 2 g očekivanog proizvoda.
C) 3- amino- 5- hloro- 1 -[( 2, 4<limetoksifenil) sulhnil]- 3-( 2- metoksifenil)- 6-
metil- 1, 3- dihidro- 2H- indol- 2- on
Ovo jedinjenje se dobija u skladu sa procedurom koja je opisana u koraku B Preparata 1.18, polazeći od 2 g jedinjenja dobijenog u pethodnom koraku, 0,29 g 60% natrijum-hidrida u ulju, 15 mL DMF i 1,54 g 2,4-dimetoksibenzensulfonilhlorida. Dobije se 3,2 g očekivanog proizvoda.
D) 5- hloro- 1-[( 2, 4- dimetoksifenil) sulfonil]- 3-( 2- metoksifenil)- 6- metil- 2-
okso- 2, 3- dihidro- 1H- indol- 3- il fenilkarbamat
Rastvor 3,2 g jedinjenja dobijenog u prethodnom koraku i 10 mL piridina u 30 mL DCM ohladi se na 4°C, u kapima dodaje 1,2 mL fenilhloroformijata, pa se smeša 2 h meša na ST. Dobijena smeša se koncentriše pod vakuumom, ostatak ekstrahuje sa EtOAc, organska faza se opere sa 5% rastvorom KHS04, sa 5% rastvorom Na2C03, vodom i zasićenim rastvorom NaCI, osuši iznad Na2S04, a rastvarač ispari pod vakuumom. Dobije se 2,3 g očekivanog jedinjenja, posle kristalizacije iz smeše DCM/izoetar.
Preparat 1. 25
5- hloro- 1- r( 2, 4- dimetoksifenil) sulfonin- 3-( 2- metoksifenil)- 6- trifluorometil- 2- okso-
2. 3- dihidro- 1 H- indol- 3- il fenilkarbamat, jedan izomer
(II): R^CI, R2 = 6-CF3; R3 = OCH3; R4=H; X = -NH-;
A) 5- hloro- 3- hidroksi-( 2- metoksifenil)- 6- trifluorometil- 1, 3- dihidro- 2H- indol-2- on
a) ferc-butil 4-hloro-3-trifluorometil fenilkarbamat
Ovo jedinjenje se dobija u skladu sa procedurom koja je opisana u koraku B a)
Preparata 1.6, polazeći od 4-hloro-3-trifluorometilanilina i di-terc-butildikarbonata u dioksanu. Dobije se očekivani proizvod u obliku ulja, koje očvrsne, temp. toplj. 90°C. t
b) Rastvor 4 g terc-butil 4-hloro-3-trifluorometilfenilkarbamata u 30 mL etra se ohladi na -70°C, u atmosferi argona, dodaje se u kapima 22 mL 1,6
rastvora terc-butil-litijuma u pentanu, pa se smeša 1 h meša, dozvoljavajući da temperatura poraste na -10°C, pa se 2 h i 30 min meša na -10°C. Reakciona smeša se ohladi na -70°C, u kapima dodaje rastvor 3,05 g jedinjenja dobijenog u koraku A Preparata 1.6 u 15 mL THF, pa se smeša 1 h meša, dozvoljavajući da temperatura poraste na -30°C, a zatim se 16 h meša dozvojavajući da se
temperatura vrati na ST. Doda se u reakcionu smešu zasićeni rastvor NH4CI, pa se etar i THF ispare, a dobijena vodena faza ekstrahuje sa EtOAc, organska faza opere vodom i zasićenim rastvorom NaCI, osuši iznad Na2S04i rastvarač ispari pod vakuumom. Ostatak se hromatografira na silikagelu, uz eluiranje sa DCM, a zatim sa smešom DCM/EtOAc (90/10;VA/).Dobije se 1,48 g očekivanog proizvoda, posle kristalizacije iz smeše etar/heksan, temp. toplj. 230-231 °C.
B) 3, 5- dihloro- 3-( 2- metoksifenil)- 6- trifluorometil- 1, 3- dihidro- 2H- indol- 2- on
Suspenzija 1,3 g jedinjenja dobijenog u koraku A, u 8 mL DCM, se ohladi na 0°C, doda 0,43 mL piridina, a zatim 0,4 mL tionilhlorida, pa se ova smeša 15 min meša. Reakciona smeša se tri puta opere vodom, organska faza osuši iznad Na2S04i rastvarač ispari pod vakuumom. Dobije se 1,2 g očekivanog proizvoda, koji se koristi bez daljeg prečišćavanja.
C) 5- hloro- 3- ll( 1S)- 2- hidroksi- 1- fenilet^
trifluorometil- 1, 3- dihidro- 2H- indol- 2- on, izomer A i izomer B
Smeša 1,29 g jedinjenja dobijenog u prethodnom koraku i 0,47 g (S)-(+)-(a)-fenil-glicinola u 35 mL hloroforma meša se 4 h na ST. Zatim se doda 0,6 mL DIPEA, rastvarač koncentriše na polovinu, a smeša 22 h meša na ST. Reakcioa smeša se koncentriše pod vakuumom, a ostatak hromatografira na silikagelu, uz eluiranje sa smešom DCM/EtOAc (85/15;V/ V).Izdvojen je jedan dijastereomer: -manje polarni izomer, izomer A: 0,712 g dobijeno kristalizacijom iž smeše DCM/izoetar, temp. toplj. 205°C. a<20>D= +164° (c = 0,16; hloroform).
Nastavi se sa hromatografijom, uz eluiranje sa smešom DCM/EtOAc (70/30V/ V),pa se izdvoji drugi dijastereomer:
-polamiji izomer, izomer B: dobije se 0,45 g, temp. toplj. 242°C.
a<20>D= -55° (c = 0,15; hloroform).
D) 3- amino- 5- hloro- 3-( 2- metoksifenil)- 6- trifluorometil- 1, 3- dihidro- 2H- indol-2- on, jedan izomer
Rastvor 0,7 g jedinjenja dobijenog u prethodnom koraku (izomer A) u 15 mL DCM i 7 mL MeOH se ohladi na 0°C, doda olovo-tetraacetat, pa se smeša 40 min meša. doda se nekoliko kapi 5% rastvora NaHC03, pa se smeša koncentriše pod vakuumom. Ostatak se razmuti u vodi i 3* ekstrahuje sa EtOAc, organska faza opere vodom i zasićenim rastvorom NaCI, osuši iznad Na2S04i rastvarač ispari pod vakuumom. Dobijeni proizvod se razmuti u 30 mL vode, u kapima dodaje 30 mL 5M rastvora HCI, a zatim THF, sve dok rastvaranje ne bude kompletno, pa se smeša 1 h meša. Reakciona smeša se razblaži sa 50 mL vode, vodena faza opere sa 150 mL etra, a zatim koncnetrovanim rastvorom NaOH, pa ekstrahuje sa EtOAc, organska faza se osuši iznad Na2S04i rastvarač ispari pod vakuumom. Ostatak se hromatografira na silikagelu, uz eluiranje sa smešom DCM/MeOH (92/8; V/V). Dobije se 0,19 g očekivanog proizvoda.
E) 3- amino- 5- hlom- 1-[( 2, 4- dimetoksifenil)- sulfonil]- 3-( 2- metoksifenil)- 6-
thfluorometil- 1, 3- dihidro- 2H- indol- 2- on, jedan izomer
Ovo jedinjenje se dobija u skladu sa procedurom koja je opisana u koraku B Preparata 1.18, polazeći od 0,19 g jedinjenja dobijenog u prethodnom koraku, 0,023 g 60% natrijum-hidrida u ulju, 2 mL DMF i 0,138 g 2,4-dimetoksibenzensulfonilhlorida. Dobije se 0,22 g očekivanog jedinjenja.
F) 5- hloro- 1- 1( 2, 4- dimetoksirenil) sulfonil]- 3-( 2- metoksifenil)- 6-thfluorometil- 2- okso- 2, 3- dihidro- 1H- indol- 3- il fenilkarbamat, jedan
izomer
Ovo jedinjenje se dobija u skladu sa procedurom koja je opisana u Koraku C Preparata 1.18, polazeći od 0,215 g jedinjenja dobijenog u prethodnom koraku, 0,31 mL piridina, 5 mL DCM i 0,079 g fenilhloroformijata. Dobije se 0,208 g očekivanog proizvoda.
Preparat 1. 26
6- hloro- 3-( 2- hlorofenil)- 1- r( 2. 4- dimetoksifenihsulfonin- 5- metil- 2- okso- 2. 3- dihidro-
1 /-/- indol- 3- il fenilkarbamat
(II): Ri = CH3; R2 = 6-CI; R3 = CI; R4=H; X = -NH-;
A) N-( 3- hlom- 4- metilfenil)- DL- 2- hloro- mandelamid
Smeša 52,72 g DL-2-hlorobademove kiseline i 40 g 3-hloro-4-metilanilina u 400 mL 1,2-dihlorobenzena se refluksuje 6 h, uz uklanjanje nastale vode korišćenjem Dean-Stark-ove aparature. Posle hlađenja na ST smeša se ostavi da kristališe, a nastali talog se odvoji filtriranjem pomoću sniženog pritiska. Dobije se očekivani proizvod, posle rekristalizacije iz smeše DCM/izoetar, temp. toplj. 164°C.
B) 6- hloro- 3-( 2- hlorofenil)- 5- metil- 1, 3- dihidroindol- 2- on
Ohladi se 125 mL koncentrovane (95%) H2SO4na 5°C, pa se u kapima dodaje 23 mL pušeće sumporne kiseline (30% oleum). Zatim se u porcijama dodaje 25 g jedinjenja dobijenog u prethodnom koraku, na temperaturi ispod 5°C, pa se smeša 48 h meša na ST. Reakciona smeša se prespe u smešu led/voda, nastali talog odvoji filtriranjem pomoću sniženog pritiska, i pere vodom do pH 7. Ovaj talog se rastvori u EtOAc, organska faza opere zasićenim rastvorom NaCI, osuši iznad Na2S04, rastvarač ispari pod vakuumom, a nastali talog se odvoji filtriranjem pod sniženimpritiskom. Dobije se očekivani proizvod, temp. toplj. 186°C.
C) 3- bromo- 6- hlom- 3-( 2- hloivfenil)- 5- metil- 1, 3- dihidro- 2H- indol- 2- on
Rastvor 2,6 mL broma u 10 mL DCM se lagano dodaje, na ST, u suspenziju 16,36 g jedinjenja dobijenog u prethodnom koraku, u 200 mL DCM. Obavi se sledeće dodavanje rastvora 0,26 mL broma u 5 mL DCM, pa se zatim reakciona smeša koncentriše pod vakuumom. Ostatak se dva puta rastvori u DCM, a rastvarač se svaku put ispari pod vakuumom. Ostatak se rastvori u EtOAc, organska faza opere zasićenim rastvorom NaCI, osuši iznad MgS04, pa se rastvarač ispari pod vakuumom. Dobije se očekivano jedinjenje.
D) 3- amino- 6- hloro- 3-( 2- hlorofenil)- 5- metil- 1, 3- dihidro- 2H- indol- 2- on
Doda se 30 mL koncentrovanog rastvora amonijaka u vodi u rastvor 4,25 g jedinjenja dobijenog u prethodnom koraku u 30 mL THF, pa se smeša 24 h meša na ST. Doda se još 10 mL koncentrovanog rastvora amonijaka u vodi, pa se smeša preko noći meša na ST. Dobijena smeša se koncentriše pod vakuumom, ostatak ekstrahuje sa DCM, organska faza opere vodom, osuši iznad Na2S04i rastvarač ispari pod vakuumom. Dobije se 3,02 g očekivanog proizvoda, posle kristalizacije iz DCM, temp. topj. = 233°C.
E) 3- amino- 6- hlom- 3-( 2- hloivfenil)- 1-[( 2, 4- dimetoksifenil) sulfonil]- 5- metil-1, 3- dihidro- 2H- indol- 2- ol
Ovo jedinjenje se dobija u skladu sa procedurom opisanom u koraku B Preparata 1.18, polazeći od 0,54 g jedinjenja dobijenog u prethodnom koraku, 0,077 g 60% natrijum-hidrida u ulju, 5 mL DMF i 0,435 g 2,4-dimetoksibenzensulfonilhlorida. Dobije se 0,592 g očekivanog proizvoda, posle kristalizacije iz smeše DMSO/izoetar.
F) 6- hloro- 3-( 2- hlorofenil)- 1-[( 2, 4- dimetoksifenil) sulfonil]- 5- metil- 2- okso-2, 3- dihidro- 1 H- indol- 3- il fenilkarbamat
Ovo jedinjenje se dobija u skladu sa procedurom koja je opisana u koraku C Preparata 1.18, polazeći od 0,592 g jedinjenja dobijenog u prethodnom koraku, 1 mL piridina, 6 mL DCM i 0,19 mL fenilhloroformijata. Dobije se 0,690 g očekivanog proizvoda, koji se koristi bez daljeg prečišćavanja.
Preparat 1. 27
2- rr5- hloro- 3-( 2- izopropoksifenil)- 2- okso- 2, 3- dihidro- 1H- indol- 3- il1oksi] sirćetna ,
kiselina
(II): Ri = CI; R2=H; R3 =-OCH(CH3)2; R4=H; X = -0-CH2-; Y = OH; W=H
A) metil 2-[[ 5- hloro- 3-( 2- izopropoksifenil)- 2- okso- 2, 3- dihidro- 1H- indol- 3-HJoksi] acetat
Doda se 0,29 g 60% natrijum-hidrida u ulju u rastvor 1,05 g metilglikolata u 20 mL THF, pa se ta smeša 10 min meša na ST. Zatim se u kapima dodaje rastvor 1,88 g jedinjenja dobijenog u koraku A Preparata 1.20, a smeša se 10 min meša na ST. Dobijena smeša se koncentriše pod vakuumom, ostatak ekstrahuje sa EtOAc, organska faza opere vodom i 1M rastvorom HCI, osuši iznad Na2S04i rastvarač ispari pod vakuumom. Ostatak se hromatografira na silikagelu, uz eluiranje sa DCM, a zatim sa EtOAc. Dobije se 0,8 g očekivanog proizvoda, posle kristalizacije iz izoetra, temp. toplj. 210-213°C.
B) 2-[[ 5- hlom- 3-( 2- izopmpoksifenil)- 2- okso
il] oksi] sirćetna kiselina
Rastvor 0,24 g peleta NaOH u 5 mL vode, na 20°C, se doda u rastvor 0,8 g jedinjenja dobijenog u prethodnom koraku u 40 mL MeOH, pa se smeša 15 h meša na ST. Dobijena smeša se koncentriše pod vakuumom, ostatak rastvori u 25 mL vode, zakiseli ukapavanjem 1 mL 12M HCI, a nastali talog se odvoji filtriranjem pomoću sniženog pritiska. Dobije se 0,8 g očekivanog proizvoda, temp. toplj. 225-228°C.
Preparat 1. 28
2- f5- hloro- 1-[( 2. 4- dimetoksifenil)- sulfonil1- 3-( 2- metoksifenil)- 2- okso- 2, 3- dihidro-
1 /-/- indol- 3- il| amino] sirćetna kiselina
(II): Ri= Cl; R2= H; R3= -OCH3; R4= H; X = -NH-CH2; Y = OH;
A) terc- butil 2-[[ 5- hloro- 3-( 2- metoksifenil)- 2- okso- 2, 3<lM^
il] amonijak] acetat
Rastvor 2,4 g glicin fe/u-butilestar hidrohlorida u 50 mL hloroforma i 50 mL THF ohladi se u kupatilu sa ledom, doda 2,3 g trietilamina, a zatim 3,5 g jedinjenja dobijenog u koraku A Preparata 1.19, pa se smeša preko noći meša na ST. Dobijena smeša se koncentriše pod vakuumom, ostatak se razmuti u vodi, ekstrahuje sa DCM, organska faza osuši iznad Na2S04i rastvarač ispari pod vakuumom. Ostatak se triturira u izoetru, a nastali falog se odvoji filtriranjem pomoću sniženog pritiska. Dobije se 2,2 g očekivanog proizvoda.
B) terc- butil 2-[[ 5- hloro- 1- 1( 2, 4- dimetoksifenil) sulfonil]- 3-( 2- metoksifenil)- 2-
okso- 2, 3- dihidro- 1H- indol- 3- il] amino] acetat
Doda se 0,225 g 60% natrijum-hidrida u ulju u smešu 2,1 g jedinjenja dobijenog u prethodnom koraku u 10 mL DMF, pa se ta smeša 30 min meša. Zatim se doda 1,2 g 2,4-dimetoksibenzensulfonilhlorida, pa se smeša 18 h meša na ST. Reakciona smeša se prespe u vodu, ekstrahuje sa EtOAc, organska faza osuši iznad Na2S04i rastvarač ispari pod vakuumom. Ostatak se hromatografira na silikagelu, uz eluiranje sa DCM. Dobije se 2,5 g očekivanog proizvoda, posle kristalizacije iz izoetra.
C) 2-[[ 5- hloro- 1 -[( 2, 4- dimetoksifenil)- 2- okso- 2, 3- dihidro- 1 H- indol- 3-
il] amino] sirćetna kiselina
Smeša 2,5 g jedinjenja dobijenog u prethodnom koraku i 10 mL TFA se meša 3 h. Ova smeša se koncentriše pod vakuumom, ostatak se razmuti u heksanu, a nastali talog se odvoji filtriranjem pomoću sniženog pritiska. Dobije se 2 g očekivanog proizvoda.
Preparat 1. 29
3- rr5- hloro- 1- f( 2. 4- dimetoksifeninsulfonin- 3-( 2- metoksifenin- 2- okso- 2. 3- dihidro-
1 /-/- indol- 3- inaminolpropionska kiselina
(II): Ri= Cl; R2= H; R3= -OCH3; R4= H; X = -NH-CH2-CH2-; X = OH;
A) terc- butil 3-[[ 5- hlorD- 3-( 2- metoksifenil)- 2- okso- 2, 3- dihidm
il] amino] propionat
Doda se 2,15 g trietilamina u smešu 3 g jedinjenja dobijenog u koraku A Preparata 1.19 i 2,1 g p-alanin terc-butilestar hidrohlorida u 50 mL DCM i 50 mL THF, pa se smeša 18 h meša na ST. Dobijena smeša se koncentriše pod vakuumom, ostatak ekstrahuje sa EtOAc, organska faza opere vodom, osuši iznad Na2S04i rastvarač ispari pod vakuumom. Ostatak se hromatografira na silikagelu, uz eluiranje sa smešom DCM/EtOAc (80/20;V/ V).Dobije se 3,2 g očekivanog proizvoda, posle kristalizacije iz smeše DCM/izoetar, temp. toplj. 170°C.
B) terc- butil 3-[[ 5- hloro- 1-[( 2, 4- dimetoksifenil) sulfonil]- 3-( 2- metoksifenil)- 2-
okso- 2, 3- dihiđro- 1H- indol- 3- il] amino] pnopionat
Ovo jedinjenje se dobija u skladu sa procedurom koja je opisana u koraku B Preparata 1.18, polazeći od 2,16 g jedinjenja dobijenog u prethodnom koraku, 0,225 g 60% natrijum-hidridida u ulju, 15 mL DMF i 1,21 g 2,4-dimetoksibenzensulfonilhlorida. Dobije se 2,4 g očekivanog proizvoda, posle kristalizacije iz smeše heptan/EtOAc, temp. toplj. 175°C.
C) 3-[[ 5- hloro- 1-[( 2, 4<iimetoksitenil) sulfonil]- 3-( 2- metoksifenil)- 2- okso- 2, 3-
dihidro- 1H- indol- 3- il] amino] propionska kiselina
Smeša 2,4 g jedinjenja dobijenog u prethodnom koraku i 15 mL TFA u 5 mL DCM meša se 18 h. Ova smeša se koncentriše pod vakuumom, ostatak razmuti u etru, a nastali talog odvoji filtriranjem pomoću sniženog pritiska. Dobije se 2,2 g očekivanog proizvoda, temp. toplj. >250°C.
Preparat 1. 30
2- r5- hloro- 3-( 2- fluorofenil)- 2- okso- 2. 3- dihidro- 1/-/- indol- 3- il1sirćetna kiselina.
desnogiri izomer
(II): Ri = Cl; R2= H; R3= -F; R4= H; X = -CH2-; Y = OH; W = H
A) etil 2-[ 5- hloro- 3-( 2- fluorofenil)- 2- okso- 2, 3- dihidro- 1H- indol- 3- il] acetat
Smeša 2,6 g jedinjenja dobijenog u koraku C Preparata 1.12, 1,84 g etilbromoacetata, 1,66 g Kl i 2 g K2C03u 10 mL acetona refluksuje se 20 h. Mineralne soli se odvoje filtriranjem, a filtrat se koncentriše pod vakuumom. Ostatak se hromatografira na silikagelu, uz eluiranje sa DCM, a zatim sa EtOAc. Dobije se 2,1 g očekivanog proizvoda, posle taloženja iz izoetra.
B) 2-[ 5- hlom- 3-( 2- fluomefnil)- 2<) kso- 2, 3- dihidm- 1HH
kiselina
Smeša 2 g jedinjenja dobijenog u prethodnom koraku i 2 mL 30% rastvora NaOH u 1 mL vode i 50 mL EtOH, meša se 20 h na ST. Ova smeša se koncentriše pod vakuumom, ostatak razmuti u 40 mL vode, zakiseli do pH 1 dodavanjem koncentrovane HCI, a nastali talog odvoji filtriranjem uz pomoć sniženog pritiska, pa opere vodom. Dobije se 1,9 g očekivanog proizvoda.
C) 2-[ 5- hlom- 3-( 2- fluomfenil)- 2- okso- 2, 3- dihidiv^^
kiselina, desnogiri izomer
Smeša 0,97 g jedinjenja dobijenog u prethodnom koraku i 0,89 g (+)-cinhonina (ct^D= +225°; c = 0,5; EtOH) u 31,5 mL MeOH zagreva se na 40°C, a zatim zagreva pod refluksom. Nastali talog se odvoji filtriranjem uz pomoć sniženog pritiska dok je još vruć, pa se opere vrućim MeOH, a zatim etrom, dajući 0,485 g soli sa (+)-cinhoninom. Razmuti se 0,485 g ovako dobijene soli u smeši voda/EtOAc, zakiseli do pH 0 dodavanjem 3M HCI, meša, ekstrahuje sa EtOAc, organska faza opere vodom, osuši iznad Na2S04i rastvarač ispari pod vakuumom. Dobije se 0,22 g očekivanog proizvoda u obliku desnogirog izomera. a<20>D= +61,3° (c =0,15; hloroform).
Prparat1. 31
2-[ 5. 6- dihloro- 3-( 2- fluorofenil)- 2- okso- 2. 3- dihidro- 1 H- indol- 3- il sirćetna kiselina
(II): Ri=CI; R2 = 6-CI; R3=F; R4 = H; X = -CH2-; Y = OH; W = H.
A) N-( 3, 4- dihlorofenil)- DL- 2- fluoromandelamid
Smeša 7,5 g jedinjenja dobijenog u koraku A Preparata 1.12 i 7,5 g 3,4-dihloroanilina u 40 mL 1,2-dihlorobenzena se refluksuje 3 h, uz uklanjanje nastale vode pomoću Dean-Stark-ovog aparata. Ova smeša se koncentriše pod vakuumom, ostatak razmuti u izoetru, a nastali talog odvoji filtriranjem pomoću sniženog pritiska. Dobije se 9 g očekivanog proizvoda.
B) 5, 6- dihloro- 3-( 2- fluorofenil)- 1, 3- dihidro- 2H- indol- 2- on
Doda se 8,9 g jedinjenja dobijenog u prethodnom koraku, na ST, u smešu 35 mL koncnetrovane (95%) H2S04i 9 mL pušeće sumporne kiseline (30% oleum), pa se smeša 8 h meša. Reakciona smeša se prespe u smešu led/voda, a nastali talog odvoji filtriranjem pomoću sniženog pritiska i opere vodom. Talog se hromatografira na silikagelu, uz eluiranje sa DCM, a zatim izoetrom. Razdvoje se dva izomera: - manje polarno jedinjenje iz koraka B daje 3,7 g, temp. toplj. 204-205°C; -polamije jedinjenje, 4,5-dihloro-3-(2-fluorofenil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-on, daje 1,5 g, temp. toplj. 244-247°C
C) etil 2-[ 5, 6- dihloro- 3-( 2- tluorofenil)- 2- okso- 2, 3- dihidro- 1H- indol- 3-
iljacetat
Smeša 3 g jedinjenja dobijenog u prethodnom koraku, 1,7 g etilbromoacetata, 1,8 g Kl i 1,4 g K2CO3u 20 mL acetona se refluksuje 10 h. Ova smeša se koncentriše pod vakuumom, ostatak razmuti u vodi, ekstrahuje sa EtOAc, organska faza osuši iznad Na2S04i rastvarač ispari pod vakuumom. Ostatak se hromatografira na silikagelu, uz eluiranje sa izoetrom. Dobije se 2,1 g očekivanog jedinjenja, posle trituriranja u pentanu, a zatim u izoetru, temp. toplj. 152-158°C.
D) 2-[ 5, 6- dihloro- 3-( 2- fluorofenil)- 2- okso- 2, 3- dihidro- 1H- indol- 3- il] sinćetna
kiselina
Smeša 2 g jedinjenja dobijenog u prethodnom koraku i 3 mL 30% rastvora NaOH u 5 mL vode i 40 mL EtOH meša se 20 h na ST. Ova smeša se koncentriše pod vakuumom, ostatak razmuti u vodi, vodena faza opere etrom, zakiseli do pH 1 dodavanjem koncentrovane HCI, ekstrahuje sa EtOAc, organska faza osuši iznad Na2S04i rastvarač ispari pod vakuumom. Dobije se 1,5 g očekivanog proizvoda, posle trituriranja u izoetru, temp. toplj. 245°C.
Perparat 1. 32
2- r5- hloro- 3-( 2, 3- dimetoksifenil)- 2- okso- 2. 3- diN kiselina
(II): Ri = CI; R2 = H; R3 = OCH3; R4 = 3-OCH3; X =-CH2-; Y=OH; W=H
A) etil- 2-( 2, 3- dimetoksifenil)- 2- oksoacetat
Smeša 27,6 g 1,2-dimetoksibenzena u 160 mL etra ohladi se na -40°C, u kapima dodaje 250 mL 1,6M rastvora n-butil-litijuma u heksanu, pa se smeša zatim 24 h meša, dozvoljavajući da se temperatura vrati na ST. Reakciona smeša se ohladi na -20°C, brzo doda 136 mL dietiloksalata, a smeša se meša dozvoljavajući da se temperatura vratina ST. Posle 30 min mešanja na ST, reakciona smeša se prespe u zasićeni rastvor NH4CI, posle mirovanja faze se razdvoje, vodena faza ekstrahuje etrom, sjedinjene organske faze operu 2* vodom, osuše iznad Na2S04i rastvarači ispare pod vakuumom. Višak dietiloksalata se ukloni destilacijom pod vakuumom (temp. ključ. = 90°C na 2400 Pa). Dobijeni sirovi proizvod se hromatografira na silikagelu, uz eluiranje sa smešom heptan/izoetar (90/10;V/ V).Dobije se 25 g očekivanog proizvoda, koji se koristi bez daljeg prečišćavaja u sledećem koraku.
B) 5- hloro- 3- hidroksi- 3-( 2, 3- dimetoksifenil)- 1, 3- dihidm- 2H- indol- 2on
a) terc-butil 4-hlorofenilkarbamat
Smeša 12,7 g 4-hloroanilina i 22 g di-terc-butildikarbonata u 60 mL dioksana
meša se 24 h na ST. Ova reakciona smeša se koncentriše pod vakuumom, ostatak razmuti u pentanu, a nastali talog se odvoji filtriranjem pomoću sniženog pritiska i osuši. Dobije se 22,5 g očekivanog proizvoda.
b) Smeša 11,4 g terc-butil 4-hlorofenilkarbamata u 100 mL etra se ohladi na -40°C, u atmosferi suvog azota, doda joj se u kapima 80 mL 1,5 M
rastvora terc-butil-litijuma u pentanu, pa se smeša 3 h meša na -20°C. Reakciona smeša se ohladi na -40°C, pa se tokom 1 h dodaje rastvor 14 g jedinjenja dobijenog u koraku A u 50 mL THF, a smeša se 4 dana meša na ST. Reakciona smeša se prespe u zasićeni rastvor NH4CI, a nastalii talog se odvoji
filtriranjem pomoću sniženog pritiska i osuši. Dobije se 10,2 g očekivanog jedinjenja, koje se koristi bez daljeg prečišćavanja u sledećem koraku.
C) 5- hloro- 3-( 2, 3- dimetoksifenil)- 1, 3- dihidro- 2H- indol- 2- on
Smeša 8,5 g jedinjenja dobijenog u prethodnom koraku, 40 mL TFA i 11,5 mL trietilsilana se refluksuje 5 h. Smeša se koncentriše pod vakuumom, ostatak razmuti u vodi, ekstrahuje sa EtOAc, nastali talog odvoji filtriranjem pomoću sniženog pritiska, opere sa EtOAc, a zatim sa izoetrom, dajući 5,1 g očekivanog proizvoda. Tečnosti od filtriranja se razdvoje posle stajanja, organska faza osuši iznad Na2S04i rastvarač ispari pod vakuumom. Dobije se još 1,4 g očekivanog proizvoda, posle kristalizacije iz EtOAc, temp. toplj. 193°C.
D) etil 2-[ 5- hlono- 1H- 3-( 2, 3- dimetoksifenil)- 2- okso- 2, 3- dihidro- 1H- indol- 3-HJacetat
Smeša 6,2 g jedinjenja dobijenog u prethodnom koraku, 3,6 g etilbromoacetata, 3,5 g Kl i 6,2 g K2C03u 20 mL DMF zagreva se 8 h na 60°C. Smeša se koncentriše pod vakuumom, ostatak razmuti u vodi i ekstrahuje sa EtOAc, organska faza opere vodom, osuši iznad Na2S04i ispari pod vakuumom. Ostatak se hromatografira na silikagelu, uz eluiranje sa smešom DCM/MeOH (99/1;V/ V).Dobije se 3 g očekivanog proizvoda, temp. toplj. 155°C.
E) 2-[ 5- hloro- 3-( 2, 3- dimetoksifenil)- 2- okso- 2, 3- dihidro- 1H- indol- 3-
iljsirćetna kiselina
Smeša 3 g jedinjenja dobijenog u prethodnom koraku i 0,5 g peleta NaOH u 40 mL vode i 10 mL dioksana meša se 24 h na ST. Doda se 150 mL vode, vodena faza opere sa EtOAc, zakiseli do pH 1 dodavanjem koncentrovane HCI, a nastali talog se odvoji filtriranjem pomoću sniženog pritiska, opere vodom i osuši. Dobije se 2,5 g očekivanog proizvoda, temp. toplj. 235°C.
Preparat 1. 33
2- r5- hloro- 3-( 2- etoksifenil)- 6- meti^
kiselina
(II): Ri=CI; R2 = 6-CH3; R3 = OCH2CH3; R4 - H; X =-CH2-; Y=OH; W=H
A) 5- hloro- 3-( 2- etoksrfenil)- 3- hidmksi- 6- metil- 1^
Ovo jedinjenje se dobija u skladu sa procedurom koja je opisana u koraku C Preparata 1.7, polazeći od jedinjenja dobijenog u koraku A Preparata 1.2 i jedinjenja dobijenog u koraku B Preparata 1.7. Dobije se 1,05 g očekivanog proizvoda, temp. toplj. 253°C.
B) 5- hloro- 3-( 2- etoksifenil)- 6- metil- 1, 3- dihidrv- 2H- indol- 2- on
Smeša 1,05 g jedinjenja dobijenog u prethodnom koraku, 5,5 mL TFA i 2,2 mL trietilsilana refluksuje se 5 h. Ova smeša se koncentriše pod vakuumom, a ostatak hromatografira na silikagelu, uz eluiranje sa DCM, a zatim sa smešom DCM/MeOH (99,5/0,5;VA/).Dobije se 0,5 g očekivanog proizvoda, temp. toplj. 228°C.
C) etil 2-[ 5- hloro- 3-( 2- etoksifenil)- 6- metil- 2- okso- 2, 3- dihidro- 1H- indol- 3- il]-racefar
Ovo jedinjenje se dobija u skladu sa procedurom koja je opisana u koraku C Preparata 1.1, polazeći od 5,5 g jedinjenja dobijenog u prethodnom koraku, 0,29 g etilbromoacetata, 0,29 g Kl i 0,46 g K2C03u 5 mL acetona. Dobije se 0,25 g očekivanog jedinjenja.
D) 2-[ 5- hlom- 3-( 2- etoksifenil)- 6- metil- 2- okso- 2, 3- dihidro- 1H- indol- 3-
iljsirćetna kiselina
Ovo jedinjenje se dobija u skladu sa procedurom koja je opisana u koraku E Preparata 1.2, polazeći od 0,25 g jedinjenja dobijenog u prethodnom koraku, 0,3 mL 30% rastvora NaOH u 2,8 mL vode i 7 mL THF. Dobije se 0,2 g očekivanog proizvoda.
Preparat 1. 34
5- hloro- 1- r( 2. 4<limetoksifenil) sulfonil1- 3-( 2- etoksifenil)- 2- okso- 2. 3- dihidro- 1H-
indol- 3- il fenilkarbonat
(II): R^CI; R2=H; R3 = OCH2CH3; R4 = H; X = -0-;
A) 5- hlom- 3-( 2- etoksifenil)- 3-[( thmetilsilil) oksi]- 1, 3- dihidro- 2H- indol- 2-
on
Ovo jdinjenje se dobija u skladu sa procedurom koja je opisana u koraku A Preparata 1.8, polazeći od 2 g jedinjenja iz koraka B Preparata 1.2, 0,1 g cink-hlorida, 6,6 mL HMDS i 30 mL acetonitrila. Dobije se 1,5 g očekivanog jedinjenja, posle trituriranja u heptanu.
B) 5- hlom- 1-[( 2, 4- dimetoksitenil) sulfonil]- 3-( 2- etoksifenil)- 3-[( trimetilsilil) oksi]- 1, 3- dihidrc~ 2H- indol- 2- on
Ovo jedinjenje se dobija u skladu sa procedurom opisanom u koraku B Preparata 1.8, polazeći od 1,45 g jedinjenja dobijenog u prethodnom koraku, 20 mL THF, 0,05 g 60% natrijum-hidrida u ulju i 1 g 2,4-dimetoksibenzensulfonilhlorida. Dobije se 1,6 g očekivanog proizvoda, posle trituriranja u izoetru.
C) 5- hloro- 1- 1( 2, 4- dimetoksifenil) sulfonil]- 3-( 2- etoksifenil)- 3- hidroksi-1, 3- dihidro- 2H- indol- 2- on
Smeša 1,55 g jedinjenja dobijenog u prethodnom koraku i 3 mL 12 M HCI u 100 mL acetona meša se 3 h na ST. Ova smeša se koncncetriše pod vakuumom, a ostatak hromatografira na silkagelu, uz eluiranje sa DCM. Dobije se 1,4 g očekivanog proizvoda, posle trituriranja u izoetru.
D) 5- hloro- 1-[( 2, 4<JimetoksiTenil) sulfonil]- 3-( 2- etoksifenil)- 2- okso- 2, 3-
dihidro- 1H- indol- 3- il fenilkarbonat
Smeša 1,35 g jedinjenja dobijenog u prethodnom koraku u 20 mL piridina ohladi se na 10°C, doda fenilhloroformijat, pa se smeša 20 h meša, dozvoljavajući da se temperatura vrati na ST. Dobijena smeša se koncentriše pod vakuumom, ostatak razmuti u 1M rastvoru HCI, ekstrahuje izoetrom, a nastali talog se odvoji filtriranjem pomoću sniženog pritiska i opere izoetrom. Dobije se 1,8 g očkivanog proizvoda, temp. toplj. 210-211°C (razlag.).
Pobijanje jedinjenja formule ( III).
Preparat 2. 1
1 -(2-pirazinil)piperazin
(III): n = 1;
Smeša 3 g piperazina, 1,04 mL 2-hloropirazina i 1,85 g K2CO3u 100 mL EtOH refuksuje se 48 h. Reakciona smeša se koncentriše pod vakuumom, ostatak razmuti u vodi, pa učini baznim do pH 10 dodavanjem 10% rastvora NaOH, ekstrahuje hloroformom, organska faza opere vodom, osuši iznad Na2S04i rastvarač ispari pod vakuumom. Dobije se 1,8 g očekivanog proizvoda, posle kristalizacije iz heksana.
Preparat 2. 2
1 -( 3- piridil) piperazin
(III): n = 1;
Ovo jedinjenje se dobija u skladu sa procedurom koja je opisana uTetrahedron Letters,1998, 39, 617-620.
Preparat 2. 3
1 - f2- piridil) homopiperazin
(III): n = 2;
Smeša 2-bromopiridina i 12 g homopiperazina se zagreva 6 h na 100°C. Doda se 50 mL vode u reakcionu smešu, pa se dobijena smeša ekstrahuje sa EtOAc, organska faza opere zasićenim rastvorom NaCI, osuši iznad Na2S04i rastvarač ispari pod vakuumom. Dobije se 1,28 g očekivanog proizvoda.
Preparat 2. 4
1 -( 4- piridil) homopiperazin
(III): n = 2;
Smeša 2 g 4-bromopiridina i 10 g homopiperazina se 4 h zagreva na 100°C. doda se 100 mL vode u reakcionu smešu, pa se nastala smeša učini baznom do pH 10 dodavanjem 10% rastvora NaOH, i ekstrahuje tri puta sa 100 mL hloroforma, organska faza se osuši iznad Na2S04i rastvarač ispari pod vakuumom. Dobije se 0,9 g očekivanog proizvoda.
Preparat 2. 5
1 -( 3- piridazinil) piperazin trihidrohlorid
(III), 3HCI: n= 1;
A) terc- butil 4-( 6- hloro- 3- piridazinil)- 1- piperazinkarboksilat
Smeša 13,52 g terc-butil 1-piperazinkarboksilata, 10,81 g 3,6-dihloropiridazina i 20 mL trietilamina u 100 mL n-butanola se refluksuje 5 h. Ova smeša se koncentriše pod vakuumom, a ostatak se hromatografira na silikagelu, uz eluiranje sa smešom DCM/EtOAc (90/10;VA/).Dobije se 14 g očekivanog proizvoda, koji se koristi bez daljeg prečišćavanja.
B) terc- butil 4-( 3- piridazinil)- 1- piperazinkarboksilat
Smeša 10,5 g jedinjenja dobijenog u prethodnom koraku i 2,5 g 10% paladijuma na aktivnom uglju u 30 mL DMF i 250 mL EtOH hidrogenuje se preko noći, na ST i atmosferskom pritisku. Katalizator se odvoji filtriranjem, a filtrat koncentriše pod vakuumom. Ostatak se hromatografira na silikagelu, uz eluiranje sa smešom DCM/MeOH od (97/3;V/ V)do (90/10;V/ V).Dobije se 9,1 g očekivanog proizvoda, koji se koristi bez daljeg prečišćavanja.
C) 1-( 3- pindazinil) piperazin trihidrohlorid
Smeša 3,8 g jedinjenja dobijenog u prethodnom koraku, 50 mL 2M rastvora HCI u etru i 20 mL MeOH meša se preko noći na ST. Smeša se koncentriše pod vakuumom, ostatak razmuti u etru, a nastali talog se odvoji filtriranjem pomoću sniženog pritiska. Dobije se 3 g očekivanog proizvoda.
Preparat2. 6
1-( 1. 3- tiazol- 2- iPpiperazin dihidrohlorid
(III), 2HCI: n= 1;
A) terc- butil 4-( 1, 3- tiazol- 2- il)- 1- piperazinkarboksilat
Smeša 5 g ferc-butil 1-piperazinkarboksilata, 4,4 g 2-bromo-1,3-tiazola i 7,4 g K2CO3u 50 mL EtOH refluksuje se 4 dana. U reakcionu smešu se doda voda, EtOH se ispari pod vakuumom, dobijena vodena faza ekstrahuje sa EtOAc, organska faza opere zasićenim rastvorom K2C03i zasićeim rastvorom NaCI, osuši iznad Na2S04i rastvarač ispari pod vakuumom. Ostatak se hromatografira na silikagelu, uz eluiranje sa smešom DCM/MeOH (98/2;V/ V).Dobije se 5 g očekivanog proizvoda, posle taloženja iz hladne smeše DCM/heksan i filtriranja pomoću sniženog pritiska, temp. toplj. 114-116°C.
B) 1-( 1, 3- tiazol- 2- il) piperazin dihidrohlorid
Smeša 2,8 g jedinjenja dobijenog u prethodnom koraku i 50 mL 2M rastvora HCI u etru, kome je prethodno dodata minimalna količina DCM, a zatim MeOH sve dok se reakciona smeša ne rastvori, meša se 7 h na ST. Dobijena smeša se koncentriše pod vakuumom, dajući 2,35 g očekivanog proizvoda.
Primer 1
5- hloro- 1- f( 2, 4<limetoksifeninsulfonill- 3-( 2- metoksifenin- 3- f2- okso- 2- r4-( 4- piridil)-
1 - piperazinilletin- 1. 3- dihidro- 2H- indol- 2- on (I): Ri=CI; R2 = H; R3=OCH3; R4 = H; X =-CH2-; n=1; R6 = 2-OCH3; R7 = OCH3.
A) 5- hloro- 3-( 2- metoksifenil)- 3-[ 2- okso- 2-[ 4-( 4^
1, 3- dihidro- 2H- indol- 2- on
Dodaju se 1,7 g BOP, 2,5 mL DIPEA i zatim 0,6 g 1-(4-piridil)piperazina, na 20°C, u smešu 1,1 g jedinjenja dobijenog u Preparatu 1.1 u 20 mL DCM, pa se smeša 2 h meša na 20°C. Zatim se doda 30 mL 2M NaOH, a smeša 15 min meša. Reakciona smeša se ekstrahuje sa EtOAc, organska faza opere vodom, osuši iznad Na2S04i rastvarači ispare pod vakuumom. Ostatak se triturira u izoetru, a nastali talog se odvoji filtriranjem pomoću sniženog pritiska. Talog se hromatografira na silikagelu, uz eluiranje sa DCM, a zatim sa acetonom. Dobije se 1,4 g očekivanog proizvoda, posle kristalizacije iz izoetra, temp. toplj. 111°C
B) 5- hlom- 1-[( 2A<1imetoksifenil) sulfonil]- 3-^
( 4- piridil)- 1- piperazinil] etil]- 1, 3- dihidro- 2H- indol- 2- on
Doda se 0,08 g 60% natrijum-hidrida u ulju, na 20°C, u smešu 0,7 g jedinjenja dobijenog u prethodnom koraku, u 15 mL THF, pa se ova smeša 20 min meša. Zatim se doda 0,44 g 2,4-dimetoksibenzensulfonilhlorida, a smeša se meša 1 h i 30 min. Reakciona smeša se koncentriše pod vakuumom, ostatak ekstrahuje sa EtOAc, organska faza opere vodom, osuši iznad Na2S04i rastvarač ispari pod vakuumom. Ostatak se hromatografira na silikagelu, uz eluiranje sa DCM, a zatim sa EtOAc i acetonom. Dobije se 0,7 g očekivanog proizvoda, posle kristalizacije iz izoetra, temp. toplj. 136-141 °C (razlag.).
Primer 2
5- hloro- 3-( 2- etoksrfenil)- 1- R2, 4- dimetoksifeninsulfonin- 3- f2- okso- 2- f4-( 4- piridin-
1 - piperazinilletin- 1. 3- dihidro- 2tr- indol- 2- on
(I):R:=Cl; R2= H; R3= OCH2CH3; R4= H; X = -CH2-; n = 1;
R6 = 2-OCH3; R7 = OCH3
A) 5- hloro- 3-( 2- etoksifenil)- 3-[ 2- okso- 2-[ 4-( 4- piridil)- 1- piperazinil] etil]- 1, 3-
dihidro- 2H- indol- 2- on
Smeša 1,1 g jedinjenja dobijenog u Preparatu 1.2, 1,52 g BOP, 2 mL DIPEA i 0,6 g 1-(4-piridil)piperazina u 20 mL DCM meša se 24 h na ST. Nastali kristalni proizvod se odvoji filtriranjem pomoću sniženog pritiska i osuši, dajući 0,81 g očekivanog proizvoda. Tečnosti od filtriranja se ekstrahuju sa rastvorom koncentrovane HCI, posle mirovanja faze se razdvoje, u kiselu fazu se doda led, pa se kisela faza učini baznom dodavanjem 10M NaOH, ekstrahuje sa EtOAc, organska faza opere vodom, osuši iznad Na2S04i rastvarač ispari pod vakuumom. Dobije se još 0,09 g očekivanog proizvoda, temp. toplj. 185°C.
B) 5- hloro- 3-( 2- etoksifenil)- 1-[( 2, 4- dimetoksifenil) sulfonil]- 3-[ 2- okso- 2-[ 4-( 4- pihdil)- 1- piperazinil] etil]- 1, 3- dihidro- 2H- indol- 2- on
Doda se 0,085 g 60% natrijum-hidrida u ulju u smešu 0,9 g jedinjenja dobijenog u prethodnom koraku u 20 mL smeše THF/DMF (90/10;VA/),pa se ova smeša 15 min meša na ST. Zatim se doda 0,45 g 2,4-dimetoksibenzensurfonilhorida, pa se smeša 30 min meša na ST. Reakciona smeša se prespe u vodu, ekstrahuje sa EtOAc, organska faza opere vodom, osuši iznad Na2S04i rastvarač ispari pod vakuumom. Ostatak se hromatografira na silikagelu, uz eluiranje sa smešom DCM/MeOH (96/4;V/ V).Dobije se 0,42 g očekivanog proizvoda, posle kristalizacije iz izoetra, temp. toplj. 226°C.
Primer 3
5- hloro- 3-( 2- izoproDoksifenil)- 1- f( 2. 4- dimetoksifenil) surfonill- 3- f2- okso- 2- f4-( 4-
piridil)- 1 - piperazininetilj- l , 3- dihidro- 2H- indol- 2- on, levogiri izomer
(I): Ri = CI; R2 = H; R3 = OCH(OCH3)2: R4 = H; X =-CH2-; n = 1; R6 = 2-OCH3; R7 = OCH3
A) 5- hlom- 3-( 2- izopmpoksifenil)- 3-[ 2<) kso- 2-[ 4-( 4- pihdil)-^
1, 3- dihidro- 2H- indol- 2- on, desnogiri izomer
Smeša 0,43 g jedinjenja dobijenog u Preparatu 1.3, 0,6 g BOP, 0,75 g DIPEA i 0,2 g 1 -(4-piridil)piperazina u 15 mL DCM meša se 2 h na 20°C. Zatim se doda 25 mL 2M NaOH, a smeša 20 min meša na 20°C. Reakciona smeša se ekstrahuje sa EtOAc, organska faza opere vodom, osuši iznad Na2S04i rastvarač ispari pod vakuumom. Ostatak se hromatografira na silikagelu, uz eluiranje sa DCM, a zatim acetonom. Dobije se 0,33 g očekivanog proizvoda.
a<20>D= +37° (c = 0,25; hloroform).
B) 5- hlom- 3-( 2- izopropoksifenil)- 1-[( 2, 4<iimetoksifenil) su^ 2-[ 4-( 4- piridil)- l- piperazinil] etil]- 1, 3- dihidro- 2H- indol- 2- on, levogiri
izomer
Doda se 0,025 g 60% natrijum-hidrida u ulju u smešu 0,3 g jedinjenja dobijenog u prethodnom koraku u 10 mL THF, pa se ova smeša 15 min meša na 20°C. Zatim se doda 0,19 g 2,4-dimetoksibenzensulfonilhlorida, pa se smeša 2 h meša na 20°C. Reakciona smeša se koncentriše pod vakuumom, ostatak razmuti u vodi i ekstrahuje sa EtOAc, organska faza osuši iznad Na2S04i rastvarač ispari pod vakuumom. Ostatak se hromatografira na silikagelu, uz eluiranje sa DCM, a zatim sa acetonom. Dobije se 0,1 g očekivanog proizvoda. a<20>D= -21,3° (c = 0,1;
DCM)
<1>H NMR (DMSO-de) 8 (ppm): 0,6 (d, 3H), 1,2 (d, 3H), 3,0-4,0 (m+2s, 16H), 4,6 (mt, 1H), 6,4-7,2 (mt, 9H), 7,4 (bd, 1H), 7,7 (dd, 2H), 8,1 (d, 2H).
Primer 4
3-( 2- hlorofenil)- 1- f( 2. 4- dimetoksifenil)- surfonill- 5- metil- 3- r2- okso- 2- r4-( 4- piridil)- 1-
piperazinilletin- 1. 3- dihidro- 2/-/- indol- 2- on
(I): Ri = CH3; R2 = H; R3=CI; R4=H; X = -CH2-; n=1; R6 = 2-OH3; R7 = OCH3
A) 3-( 2- hlomfenil)- 5- metil- 3-[ 2- okso- 2-[ 4-( 2- pihdil)- 1- pipem
dihidro- 2H- indol- 2- on
Smeša 0,26 g jedinjenja dobijenog u Prparatu 1,4 i 0,2 mL tionilhlorida u 10 mL toluena se refluksuje 2 h, pa se zatim reakciona smeša koncentriše pod vakuumom. Tako dobijeni hlorid kiseline se rastvori u 10 mL DCM, a ovaj rastvor se doda u smešu 0,3 g 1-(2-piridil)piperazina u 20 mL DCM, pa se ova smeša 2 h meša na ST. Reakciona smeša se koncentriše pod vakuumom, ostatak ekstrahuje sa EtOAc, organska faza opere vodom, osuši iznad Na2S04i rastvarač ispari pod vakuumom. Ostatak se hromatografira na silikagelu, uz eluiranje sa smešom DCM/MeOH (98/2;V/ V).Dobije se 0,32 g očekivanog proizvoda.
B) 3-( 2- hlomfenil)- 1-[ 2( 2A<limetoksifenil) sulfonil]-^
( 2- piridil)- 1- piperazinil] etil]- 1, 3<lihd
Doda se 0,0335 g 60% natrijum-hidrida u ulju, na ST, u smešu 0,3 g jedinjenja dobijenog u prethodnom koraku u 10 mL THF, pa se ova smeša 30 min meša. Zatim se doda 0,2 g 2,4-dimetoksibenzensutfonilhlorida, pa se smeša 1 h meša na ST. U reakcionu smešu se doda 50 mL vode, a dobijena smeša se ekstrahuje sa EtOAc, organska faza osuši iznad Na2S04i rastvarač ispari pod vakuumom. Ostatak se hromatografira na silikagelu, uz eluiranje sa smešom DCM/MeOH (98/2;V/ V).Dobije se 0,32 g očekivanog proizvoda, posle kristalizacije iz izoetra, temp. toplj. 239°C.
Primer 5
5- hloro- 1- F( 2. 4- dimetoksifenil) sulfonill- 3-( 2- metoksifenil)- 2- okso- 2. 3- dihidro- 1H-
indol- 3- il 4-( 2- piridil)- 1 - piperazinkarboksilat
(I): Ri = CI; R2=H; R3 = OCH3; R4=H; X=-0-; n = 1;
R6 = 2-OCH3; R7 = OCH3.
Smeša 0,5 g jedinjenja dobijenog u Preparatu 1.8 i 0,3 g 1-(2-piridil)piperazina u 10 mL DCM meša se 20 h na 20°C. Reakciona smeša se hromatografira na silikagelu, uz eluiranje sa DCM, a zatim sa EtOAc. Dobije se 0,2 g očekivanog proizvoda, posle kristalizacije iz izoetra, temp. toplj. 210-215°C.
Primer 6
5- hloro- 1- r( 2. 4- dimetoksifenil) sulfonill- 3-( 2- metoksifenil)- 2<) kso- 2. 3- dihidro- 1H-
indol- 3- il 4-( 4- piridil>- 1 - piperazinkarboksilat
(I): Ri = CI; R2 = H; R3 = OCH3; R4 = H; X = -0-; n=1;
R6 = 2-OCH3; R7 = OCH3.
Smeša 0,32 g jedinjenja dobijenog u Preparatu 1.8 i 0,32 g 1-(4-piridil)piperazina u 15 mL DCM meša se 20 h na 20°C. Smeša se koncentriše pod vakuumom, ostatak ekstrahuje sa EtOAc, organska faza opere sa 2M rastvorom NaOH, osuši iznad Na2S04i rastvarač ispari pod vakuumom. Ostatak se hromatografira na silikagelu, uz eluiranje sa DCM, zatim sa EtOAc i konačno acetonom. Dobije se 0,25 g očekivanog proizvoda, posle kristalizacije iz izoetra, temp. toplj. 194-198°C.
Primer 7
5- hloro- 1- r( 2, 4- dimetoksifenil) sulfonil1- 3-( 2- izopropoksrfenil)- 2- okso- 213- dihidro-
1 /-/- indol- 3- il 4-( 4- piridil)- 1 - piperazinkarboksilat
(I): Ri = CI; R2 = H; R3 = OCH(CH3)2; R4=H; X = -0-; n=1; R6 = 2-OCH3; R7 = OCH3.
Smeša 0,66 g jedinjenja dobijenog u Preparatu 1.9 i 0,45 g 1 -(4-piridil)piperazina u 20 mL DCM meša se 24 h na ST. Rakciona smeša se opere vodom, organska faza osuši iznad Na2S04i rastvarač ispari pod vakuumom. Ostatak se hromatografira na silikagelu, uz eluiranje sa smešom DCM/MeOH (99/1;V/ V).Dobije se 0,41 g očekivanog proizvoda, posle kristalizacije iz EtOAc, temp. toplj. 253°C.
Primer 8
5- hloro- 1-[( 2. 4- dimetoksifeninsulfonil1- 3-( 2- izopropoksrfenil)- 2- okso- 2. 3- dihidro-1/-/- indol- 3- il 4-( 4- piridil)- 1 - piperazinkarboksilat 1. 5- fumarat f
(I), 1,5 C2H204: Ri = Cl; R2= H; R3= OCH(CH3)2; R4= H; X = -0-; n = 1;
R6 = 2-OCH3; R7 = OCH3.
Smeša 0,3 g jedinjenja dobijenog u Primeru 7 i 0,056 g fumarne kiseline u 15 mL acetonitrila refluksuje se 3 h. Nastali talog se odvoji filtriranjem pomoću sniženog pritiska dok je još vruć, opere etrom i osuši. Dobije se 0,24 g očekivanog proizvoda, temp. toplj. 235°C.
Primer 9
5- hloro- 1-[( 2, 4- dimetoksifenil) sulfonil1- 3-( 2- izopropoksifenin- 2- okso- 2, 3- dihidro-
1H- indol- 3- il 4-( 4- piridil)- 1 - piperazinkarboksilat, levogiri izomer
(I): Ri = CI; R2 = H; R3 = OCH(CH3)2; R4 = H; X = -0-; n = 1; R6=2-OCH3; R7 = OCH3.
A) fenil 5 hlom- 3-( 2- izopropoksifenil)- 2- okso- 3-[[[ 4-( 4- piridil)- 1 -
piperazinil] karbonil] oksi]- 1- indolinkarboksilat
Smeša 6 g jedinjenja dobijenog u Preparatu 1.10 i 1,8 g 1-(4-piridil)piperazina u 60 mL DCM meša se 24 h na ST. Rastvarač se delimično koncentriše pod vakuumom, a dobijeni rastvor se hromatografira direktno na silikagelu, uz eluiranje sa smešom EtOAc/MeOH (95/5;VA/).Dobije se 4,0 g očekivanog proizvoda.
B)5- hlom- 1-[[[( 1S)- 1-( hidmksimetil)- 3- metilbutil] amino^ izopropoksifenil)- 2- okso- 2, 3- dihidro- 1H- indol- 3- il 4-( 4- piridil)- 1-piperazinkarboksilat, manje polaran i više polaran izomer
Smeša 3,8 g jedinjenja dobijenog u prethodnom koraku i 2,16 g L-leucionola u 50 mL hloroforma meša se 48 h. Ova smeša se koncentriše pod vakuumom, ostatak razmuti u DCM, a tako dobijena suspenzia se hromatografira na aluminijum-oksidu, uz eluiranje sa smešom DCM/MeOH (99/1;VA/).Proizvod se ponovo hromatografira na silikagelu, uz eluiranje sa smešom DCM/MeOH (98,5/1,5;VA/).Razdvoje se dijastereomeri: - manje polarni izomer: dobijeno 0,53 g; a<m>D= -19,3° (c = 0,34; hloroform) -polarniji izomer, koji kristališe iz smeše DCM/izoetar, dajući 0,548 g, temp. toplj. 199-202°C. a<20>D= -8,8° (c = 0,11; hloroform).
C) 5- hloro- 3-( 2- izopropoksifenil)- 2- okso- 2, 3- dihidro- 1H- indol- 3- il 4-( 4-
piridil)- 1- piperazinkarboksilat, levogiri izomer
Smeša 0,5 g jedinjenja dobijenog u prethodnom koraku (polarniji izomer) i 0,042 g natrijum-metoksida u 5 mL MeOH i 5 mL THF meša se 18 h na ST. U reakcionu smešu se doda voda, rastvarači koncentrišu pod vakuumom, a vodena faza ekstrahuje 4* sa DCM, ekstrakti osuše iznad Na2S04i rastvarač ispari pod vakuumom. Ostatak se hromatografira na silikagelu, uz eluiranje sa smešom DCM/MeOH (92/8;V/ V).Dobije se 0,225 g očekivanog proizvoda, posle kristalizacije iz smeše DCM/izoetar, temp. toplj. 195-205°C.
a<25>D= -18,8° (c = 0,266; hloroform).
D)5hloro- 1- 1( 2, 4- dimetoksifenil) sulfonil]- 3-( 2- izopropoksifenil)- 2- okso- 2, 3-
dihidro- 1 H- indol- 3- il 4-( 4- piridil)- 1- piperazin- karboksilat, levogiri izomer
Doda se 0,02 g 60% natrijum-hidrida u ulju, u atmosferi argona, u smešu 0,213 g jedinjenja dobijenog u prethodnom koraku i 3 mL DMF, pa se zatim, pošto prestane izdvajanje gasa, doda 0,119 g 2,4-dimetoksibenzensulfonilhorida, a smeša 3 h meša na ST. Reakciona smeša se prespe u 5% rastvor K2CO3, ekstrahuje sa EtOAc, organska faza osuši iznad Na2S04i rastvarač ispari pod vakuumom. Ostatak se hromatografira na silikagelu, uz eluiranje sa smešom DCM/MeOH, od (95/5;V/ V)do 93/7;V/ V).Dobije se 0,161 g očekivanog proizvoda, posle kristalizacije iz smeše DCM/heksan/iiizoetar, temp. toplj. 160-164°C. a20D =-71,8° (c= 0,18; hloroform).
Primer 10
5- hloro- 1-[( 2. 4- dimetoksifenil) sulfonin- 3-( 2- izopropoksifenil)- 2- okso- 2, 3- dihidro-
1/-/- indol- 3- il 4-( 4- piridil)- 1 - piperazinkarboksilat. desnogiri izomer
(I): Ri = CI; R2 = H; R3 = OCH(CH3)2; R4=H; X = -0-; n = 1; Re = 2-OCH3; R7 = OCH3
A) 5- hloro- 3-( 2- izopropoksifenil)- 2- okso- 2, 3- dihidro- 1 H- indol- 3- il 4-( 4-
piridil)- 1- piperazinkarboksilat, desnogiri izomer
Ovo jedinjenje se dobija u skladu sa procedurom opisanom u koraku C Primera 9, polazeći od 0,529 g jedinjenja dobijenog u koraku B Primera 9 (manje polarni izomer) i 0,043 g natrijum-metoksida u 5 mL MeOH i 5 mL THF. Dobije se 0,198 g očekivanog proizvoda, posle kristalizacije iz smeše DCM/izoetar, temp. toplj. 196-198°C. a<25>D= +20,7° (c = 0,32; hloroform).
B) 5- hloio- 1-[( 2, 4- dimetoksifenil) sultonil]- 3-( 2- izopropoksifenil)- 2- okso-2, 3- dihidro- 1H- indol- 3- il 4-( 4- piridil)- 1- piperazinkarboksilat, desnogiri
izomer
Ovo jedinjenje se dobija u skladu sa procedurom opisanom u koraku D Primera 9, polazeći od 0,328 g jedinjenja dobijenog u prethodnom koraku, 0,03 g 60% natrijum-hidrida u ulju, 4 mL DMF i 0,18 g 2,4-dimetoksibenzensulfonilhlorida, temp. toplj. 161-167°C. a<20>D= +72,5° (c = 0,14; hloroform).
Primer 11
5- hloro- 1- f( 2. 4- dimetoksifenil) sulfonil1- 3-( 2. 5- dimetoksifenin- 2- okso- 2. 3- dihidro-
1 H- indol- 3- il 4-( 2- piridil)- 1 - piperazinkarboksilat
(I): Ri = Cl; R2= H; R3= OCH3; R4= 5-OCH3; X = -0-; n = 1; R6 = 2-OCH3; R7 = OCH3
Smeša 0,4 g jedinjenja dobijenog u preparatu 1.17 i 0,4 g 1-(2-piridil)piperazina u 5 mL DCM meša se 72 h na 20°C. Ova smeša se koncentriše pod vakuumom, ostatak razmuti u 30 mL vode, a nastali talog odvoji filtriranjem pomoću sniženog pritiska. Dobije se 0,4 g očekivanog proizvoda, posle kristalizacije iz MeOH, temp. toplj. 254°C.
Primer 12
5- hloro- 1- rf2. 4- dimetoksifenil) sulfonill- 3-( 2. 5- dimetoksifenil)- 3- okso- 2. 3- dihidro-
1 H- indol- 3- il 4-( 4- piridil)- 1 - piperazinkarboksilat
(I): Ri = CI; R2 = H; R3 = OCH3; R4 = 5-OCH3; X = -0-;n=1; R6 = 2-0CH3; R7 = OCH3
Smeša 0,4 g jedinjenja dobijenog u Preparatu 1.17 i 0,4 g 1-(4-piridil)piperazina u 5 mL DCM meša se 72 h na 20°C. Smeša se koncentriše pod vakuumom, ostatak razmuti u 20 mL vode, a nastali talog se odvoji filtriranjem pomoću sniženog pritiska. Ovaj talog se razmuti u acetonu, a rastvarač koncentriše pod vakuumom Ostatak se hromatografira na silikagelu, uz eluiranje sa DCM, a zatim sa EtOAc i konačno sa acetonom. Dobije se 0,4 g očekivanog proizvoda, posle kristalizacije iz izoetra, temp. toplj. 247-249°C.
Primer 13
N- r5- hloro- 1- f( 2. 4- dimetoksifenil)- sulfonin- 3-( 2- metoksifenin- 2- okso- 2. 3- dihidro-
1H- indol- 3- iH- 4-( 4- piridil) piperazin- 1 - karboksamid • 0, 25H?O
(I): Ri = CI; R2 = H; R3 = OCH3; R4 = 5-OCH3; X = -NH-;n=1; R6 = 2-OCH3; R7 = OCH3
Smeša 0,5 g jedinjenja dobijenog u Preparatu 1.18 i 0,268 g 1-(4-piridil)piperazina u 5 mL hloroforma se 4 h refluksuje. Ova smeša se koncentriše pod vakuumom, a ostatak hromatografira na silikagelu, uz eluiranje sa DCM, a zatim sa gradijentom smeše DCM/EtOAc sve do (85/15;V/ V).Dobije se 0,281 g očekivanog proizvoda, posle kristalizacije iz smeše DCM/izoetar/heksan.
Primer 14
N- r5- hloro- 1- r( 2. 4- dimetoksifenil) surfonin- 3-( 2- metoksifenin- 2- okso- 2. 3- dihidro-1/ 7- indol- 3- ill- 4-( 4- piridil) piperazin- 1- karboksamid 0. 75H?O. levogiri izomer (I): Ri = CI; R2 = H; R3 = OCH3; R4 = H; X = -NH-;n = 1;
R6 = 2-OCH3, R7 = OCH3
Smeša 1,136 g jedinjenja dobijenog u Preparatu 1.19 i 0,608 g 1-(4-piridil)piperazina u 10 mL hloroforma, meša se 48 h na ST, a zatim refluksuje 1 h. Posle hlađenja na ST reakciona smeša se direktno hromatografira na silikagelu, uz eluiranje sa smešom DCM/MeOH od (95/5;V/ V)do (92/8;V/ V).Dobijeni proizvod kristališe iz smeše DCM/izoetar, a zatim se dobijeni proizvod rastvori u minimalnoj zapremini MeOH, pa istaloži dodavanjem izoetra. Dobije se 0,65 g očekivanog proizvoda. a<20>D= -43° (c = 0,16; hloroform).
Primer 15
N- f5- hloro- 1- r( 2, 4- dimetoksifenil) sulfonill- 3-( 2- metoksifenin- 2- okso- 2, 3- dihidro-
1 H- indol- 3- ill- 4-( 2- piridil) homopiperazin- 1 - karboksamid
(I): Ri = Cl; R2= H; R3= OCH3; R4= H; X = -NH-; n = 2; R6 = 2-OCH3; R7 = OCH3
Smeša 0,4 g jedinjenja dobijenog u Preparatu 1.18 i 1,3 g jedinjenja dobijenog u Preparatu 2.3 u 20 mL DCM meša se 18 h na ST. Smeša se koncentriše pod vakuumom, ostatak ekstrahuje sa EtOAc, organska faza opere zasićenim rastvorom NaCI, osuši iznad Na2S04i rastvarač se ispari pod vakuumom. Ostatak se hromatografira na silikagelu, uz eluiranje sa smešom DCM/MeOH (94/6;V/ V).Dobije se 0,22 g očekivanog proizvoda, posle kristalizacije iz smeše DCM/izoetar, temp. toplj. 152°C.
Primer 16
N- r5- hloro- 1- f( 2. 4- dimetoksifenil) surfonil1- 3-( 2- metoksifenil)- 2- okso- 2. 3- dihidro-
1Wndol- 3- ilM-( 4- piridinhomopjperazin- 1 - karboksamid • 0. 8H?O
(I): Ri = CI; R2 = H; R3 = OCH3; R4=H; X=-NH-; n = 2; R6 = 2-OCH3; R7 = OCH3
Smeša 0,5 g jedinjenja dobijenog u Preparatu 1.18 i 0,375 g jedinjenja dobijenog u Preparatu 2,4 u 20 mL DCM refluksuje se 18 h. Smeša se koncentriše pod vakuumom, ostatak ekstrahuje sa EtOAc, organska faza opere sa 5% rastvorom Na2C03, vodom i zasićenim rastvorom NaCI, osuši iznad Na2S04i rastvarač ispari pod vakuumom. Ostatak se hromatografira na silikagelu, uz eluiranje sa smešom DCM/MeOH (94/6;V/ V).Dobije se 0,386 g očekivanog proizvoda, posle kristalizacije iz smeše DCM/izoetar, temp. toplj. 168°C.
Primer 17
N- f5- hloro- 1- f( 2, 4- dimeto
dihidro- 1 H- indol- 3- ill- 4-( 3- piridihpiperazin- 1 - karboksamid, desnogiri izomer
(I): Ri = Cl; R2 = H; R3 = OCH(CH3)2; R4=H; X =-NH-; n = 1; R6 = 2-OCH3; R7 = OCH3
Smeša r0,639 g jedinjenja dobijenog u Preparatu 1.20 i 0,325 g jedinjenja dobijenog u Preparatu 2,2 u 10 mL hloroforma i 5 mL THF refluksuje se 36 h. Reakciona smeša se direktno hromatografira na silikagelu, uz eluiranje sa smešom DCM/MeOH (96/4;V/ V).Dobije se 0,215 g očekivanog proizvoda, posle kristalizacije iz smeše DCM/izoetar, temp. toplj. 148°C.
a<20>D= +25,6° (c =0,15; hloroform).
<1>H NMR (DMSO-de) 8 (ppm): 1,10 (d, 3H), 1,2 (d, 3H), 3,0 (mt, 4H), 3,4 (mt, 4H), 3,5 (s, 3H), 3,9 (s, 3H), 4,7 (mt, 1H), 6,6 (mt, 2H), 6,9 (t, 1H), 7,1 (d, 1H), 7,2-7,4 (m, 6H), 7,6 (s, 1H), 7,8 (dd, 1H), 7,9 (d, 1H), 8,0 (d, 1H), 8,3 (bs, 1H).
Primer 18
N-[ 5- hloro- 1- f( 2, 4- dimetoksifenil) surfonin- 3-( 2- izopropoksifenil)- 2- okso- 2, 3-
dihidro- 1 H- indol- 3- in- 4- fo- piirdil) piperazin- 1 - karboksamid, levogiri izomer
(I): Ri = CI; R2 = H; R3 = OCH(CH3)2; R4=H; X = -NH-; n = 1; R6 = 2-OCH3; R7 = OCH3
Ovo jedinjenje se dobija u skladu sa procedurom opisanom u Primeru 17, polazeći od 0,5 g jedinjenja dobijenog u Preparatu 1.21 i 0,26 g jedinjenja dobijenog u Preparatu 2.2 u 10 mL hloroforma i 5 mL THF.
a<20>D= -33° (c = 0,15; hloroform).
Primer 19
N- r5- hloro- 1-[ f2. 4- dimetoksifeninsurfonill- 3-( 2- izopropoksifenih- 2- okso- 2, 3-
dihidro- 1 /-/- indol- 3- il]- 4-( 4- piridihpiperazin- 1 - karboksamid, desno<g>iri izomer
(I): Ri = CI; R2 = H; R3 = OCH(CH3)2; R4=H; X = -NH-; n = 1;
R6 = 2-OCH3; R7 = OCH3
Smeša 0,5 g jedinjenja dobijenog u Preparatu 1.21 i 0,26 g 1-(4-piridil)piperazina u 5 mL hloroforma refluksuje se 18 h. Reakciona smeša se direktno hromatografira na silikagelu, uz eluiranje sa smešom DCM/MeOH od (95/5;V/ V)do (92/8;V/ V).Proizvod se dobije isparavanjem na hladno, posle kristalizacije iz smeše DCM/heksan/izoetar. Dobije se 0,46 g očekivanog proizvoda
a<20>D= +7,9° (c = 0,175; hloroform).
Primer 20
N- f5- hloro- 1- f( 2. 4- dimetoksifeninsurfonill- 3-( 2- izopropoksifenin- 2- okso- 2. 3-
dihidro- 1 H- indol- 3- il1- 4-( 4- piridil) piperazin- 1 - karboksamid, levogiri izomer
(I): Ri = CI; R2 = H; R3 = OCH(CH3)2; R4=H; X = -NH-; n = 1; R6 = 2-OCH3; R7 = OCH3
Smeša 0,9 g jedinjenja dobijenog u Preparatu 1.20 i 0,463 g 1-(4-piridil)piperazina u 10 mL hloroforma meša se 48 h na ST. Reakciona smeša se direktno hromatografira na silikagelu, uz eluiranje sa smešom DCM/MeOH (95/5;
V/ V).Očekivani proizvod se dobije isparavanjem na hladno, posle kristalizacije iz smeše DCM/heksan/izoetar. Dobije se 0,789 g očekivanog proizvoda
a<20>D= -10,3° (c = 0,17; hloroform).
<1>H NMR (DMSO-de) 8 (ppm): 1,0 (d, 6H), 3,2-3,7 (m+s, 11H), 3,8 (s, 3H), 4,6 (mt, 1H), 6,6 (s+mt, 2H), 6,8 (t, 1H), 6,9 (d, 1H), 7,2 (d, 2H), 7,3 (mt, 4H), 7,6 (s, 1H), 7,7 (d, 1H), 7,8 (d, 1H), 8,2(d,2H).
Primer 21
N- f5- hloro- 1- r( 2. 4- dimetoksifenil) surfonill- 3-( 2- <jimetoksifenil)- 2- okso- 2, 3- dihidro-
1 H- indol- 3- in- 4-( 2- piridi0piperazin- 1 - karboksamid
(I): Ri = Cl; R2= H; R3= OCH3; R4= 5-OCH3; X = -NH-; n = 1;
R6 = 2-OCH3; R7 = OCH3
Ovo jedinjenje se dobija u skladu sa procedurom koja je opisana u Primeru 13, polazeći od 0,46 g jedinjenja dobijenog u Preparatu 1.22 i 0,21 mL 1-(2-piridil)piperazina u 5 mL hloroforma. Dobije se 0,382 g očekivanog proizvoda, posle kristalizacije iz smeše DCM/izoetar/heksan.
<1>H NMR (DMSO-ds) 6 (ppm): 3,4-3,8 (m+3s, 17H), 4,0 (s, 3H), 6,8 (mt, 2H), 7,0 (mt, 4H), 7,4 (mt, 3H), 7,8 (d, 1H), 7,9 (d, 1H), 8,2 (mt, 2H).
Primer 22
N- r5- hloro- 1- f( 2, 4- dimetoksifenil) surfonill- 3-( 2- metoksifenih- 6- trifluorometil- 2-
okso- 2, 3- dihidro- 1/-/- indol- 3- in- 4-( 4- piridil) piperazin- 1- karboksamid, jedan
enantiomer
(I): Ri = CI; R2 = 6-CF3; R3=OCH3; R4 = H; X = -NH-; n = 1; R6 = 2-OCH3; R7 = OCH3
Ovo jedinjenje se dobija u skladu sa procedurom koja je opisana u Primeru 15, polazeći od 0,203 g jedinjenja dobijenog u Preparatu 1.25 i 0,098 g 1-(4-piridil)piperazina u 3 mL hloroforma i 3 mL THF. Dobije se 0,098 g očekivanog proizvoda, posle kristalizacije iz smeše DCM/izoetar, temp. toplj. 174°C.
Primer 23
5- hloro- 1- f( 2. 4- dimetoksifenil) sulfonil1- 3- r2- izopropoksifenin- 3- F2- okso- 2- f4-( 4-
piridiD- 1 - piperazinilletoksij- l . 3- dihidro- 2H- indol- 2- on
(I): Ri = CI; R2 = H; R3 = OCH(CH3)2; R4=H; X =-0-CH2-; n = 1; R6 = 2-OCH3; R7 = OCH3
A) 5- hlom- 3-( 2- izopmpoksifenil)- 3-[ 2<>kso- 2-[ 4-( 4- pi^
piperazinil] etoksi]- 1, 3<iihidro- 2H- indol- 2<>n
Doda se 1,2 g BOP, 2 mL DIPEA, a zatim 0,48 g 1-(4-piridil)piperazina, na 20°C, u smešu 1 g jedinjenja dobijenog u Preparatu 1.27 u 20 mL DCM, pa se ova smeša 1 h meša na ST. Zatim se doda 20 mL 2M NaOH, smeša ekstrahuje sa EtOAc, organska faza opere vodom, osuši iznad Na2S04i rastvarači ispare pod vakuumom. Ostatak se hromatografira na silikagelu, uz eluiranje sa DCM, zatim sa EtOAc i konačno acetonom. Dobije se 0,55 g očekivanog proizvoda, posle kristalizacije iz etra, temp. toplj. 115-120°C.
B) 5- hloro- 1-[( 2, 4- dimetoksifenil) sulfonil]- 3-( 2- izopiopoksifenil)- 3-[^^
2-[ 4-( 4- piridil)- 1- piperazinil] etoksi]- 1, 3- dihidro- 2H- indol- 2- on
Ovo jedinjenje se dobija u skladu sa procedurom koja je opisana u koraku B Primera 1, polazeći od 0,5 g jedinjenja dobijenog u prethodnom koraku, 0,04 g 60% natrijum-hidrida u ulju, 10 mL THF i 0,3 g 2,4-dimetoksiibenzensulfonil-hlorida. Dobije se 0,55 g očekivanog proizvoda, posle kristalizacije iz izoetra, temp. toplj. 201-203°C.
Primer 24
5- hloro- 1- r( 2. 4- dimetoksifenil) sulfonill- 3-( 2- metoksifenin- 3- rr2- okso- 2-[ 4-( 2- piridil)-
1- piperazininetinamino1- 1, 3- dihidro- 2H- indol- 2- on
(I): Ri = CI; R2 = H; R3 = OCH3; R4=H; X = -NH-CH2-; n=1; R6 = 2-OCH3; R7 = OCH3
Doda se 0,329 g PyBOP u rastvor 0,33 g jedinjenja dobijenog u Preparatu 1.28, 0,11 g 1-(2-piridil)piperazina i 0,121 g trietilamina u 5 mL DCM, pa se ova smeša 3 h meša na ST. Dobijena smeša se koncentriše pod vakuumom, ostatak ekstrahuje sa EtOAc, organska faza opere vodom, osuši iznad Na2S04i rastvarač ispari pod vakuumom. Ostatak se hromatografira na silikagelu, uz eluiranje sa smešom DCM/EtOAc (90/10; V/V). Dobije se 0,29 g očekivanog proizvoda, posle kristalizacije iz izoetra, temp. toplj. 155°C.
Primer 25
5- hloro- 1- r( 2. 4- dimetoksifeninsulfonill- 3-( 2- metoksifenih- 3- fr3- okso- 3- f4-( 2- piridil)-
1- piperazininpropillaminol- 1. 3- dihidro- 2/-/- indol- 2- on
(I): Ri = CI; R2 = H; R3 = OCH3; R4=H; X =-NH-CH2-CH2-; n=1; R6 = 2-OCH3; R7 = OCH3
Doda se 0,37 g PyBOP u rastvor 0,4 g jedinjenja dobijenog u Preparatu 1.29, 0,127 g 1-(2-piridil)piperazina i 0,143 g trietilamina u 10 mL DCM, pa se ova smeša 2 h meša na ST. Reakciona smeša se razblaži sa DCM, organska faza opere vodom, osuši iznad Na2S04i rastvarač ispari pod vakuumom. Ostatak se hromatografira na silikagelu, uz eluiranje sa smešom DCM/EtOAc (90/10; V/V). Dobije se 0,36 g očekivanog proizvoda, posle kristalizacije iz izoetra, temp. toplj. 214°C.
<1>H NMR (DMSO-de) 6): 2,0-2,5 (2mt, 4H), 3,1-3,6 (m+s, 11H), 3,7 (s, 3H), 3,9 (s, 3H), 6,6-7,0 (m, 6H), 7,1 (t, 1H), 7,3 (t, 1H), 7,5 (dd, 1H), 7,6 (mt, 1H), 7,7-8,0 (mt, 4H), 8,2 (dd, 1H).
Primer 26
N- r5- hloro- 1- r( 2, 4- dimetoksifenil) sulfonil1- 3-( 2- izopropoksifenil)- 2- okso- 2, 3-
dihidro- 1 H- indol- 3- il]- 4-( 3- piridazinil) piperazin- 1 - karboksamid, jedan enantiomer
(I): Ri = CI; R2 = H; R3 = OCH(CH3)2; R4=H; X = -NH-; n = 1; R6 = 2-OCH3; R7 = OCH3
Doda se rastvor 0,07 g jedinjenja dobijenog u Preparatu 1.20 u rastvor 0,054 g 1-(3-piridazinil)piperazina u 2 mL hloroforma, pa se ta smeša 24 h zagreva na 60°C. Reakciona smeša se direktno hromaografira na silikagelu, uz eluiranje sa smešom DCM/MeOH (95/5;V/ V).Dobije se očekivani proizvod. Čistoća pomoću HPLC: 100%.
Primer 27
N- r5- hloro- 1- r( 2, 4- dimetoksifenil) surfonin- 3-( 2- izopropoksifenil)- 2- okso- 2. 3-
dihidro- 1 H- indol- 3- ill- 4-( 2- pirimidinil) piperazin- 1 - karboksamid, jedan enantiomer
(I): Ri = CI; R2 = H; R3 = OCH(CH3)2; R4=H; X = -NH-; n = 1; R6 = 2-OCH3; R7 = OCH3
Ovo jedinjenje se dobija u skladu sa procedurom koja je opisana u Primeru 26, polazeći od 0,054 g 1-(2-pirimidinil)piperazina u 2 mL hloroforma i 0,07 g jedinjenja dobijenog u Preparatu 1.20. Dobije se očekivani proizvod. Čistoća pomoću HPLC: 99%.
Radeći u skladu sa procedurama koje su opisane u gornjim primerima, polazeći od jedinjenja formule (II) ukojima je W = H i jedinjenja formule (V), dobiju se jedinjenja formule (IV) navedena u Tabeli I niže.
(a) Jedinjenje dobijeno u skladu sa procedurom koja je opisana u koraku A Primera 1, polazeći od jedinjenja iz Preparata 1.1 i jedinjenja iz Preparata 2.1 (b) Jedinjenje dobijeno u skladu sa procedurom koja je opisana u koraku A Primera 1, polazeći od jedinjenja iz Preparata 1.5 i 1-(4-piridil)piperazina. (c) Jedinjenje dobijeno u skladu sa procedurom koja je opisana u koraku A Primera 1, polazeći od jedinjenja iz Preparata 1.5 i jedinjenja iz Preparata 2.2. (d) Jedinjenje dobijeno u skladu sa procedurom koja je opisana u koraku A Primera 3, polazeći od jedinjenja iz Preparata 1.6 i 1-(4-piridil)piperazina. (e) Jedinjenje dobijeno u skladu sa procedurom koja je opisana u koraku A Primera 3, polazeći od jedinjenja iz Preparata 1.6 i jedinjenja iz Preparata 2.2. (f) Jedinjenje dobijeno u skladu sa procedurom koja je opisana u koraku A Primera 3, polazeći od jedinjenja iz Preparata 1.7 i 1-(4-piridil)piperazina. (g) Jedinjenje dobijeno u skladu sa procedurom koja je opisana u koraku A Primera 1, polazeći od jedinjenja dobijenog u koraku B Preparata 1.30 i 1-(4-piridil)piperazina. (h) Jedinjenje dobijeno u skladu sa procedurom koja je opisana u koraku A Primera 1, polazeći od jedinjenja iz Preparata 1.31 i 1-(4-piridil)piperazina. (i) Jedinjenje dobijeno u skladu sa procedurom koja je opisana u koraku A Primera 1, polazeći od jedinjenja iz Preparata 1.32 i 1-(4-piridil)piperazina. G) Jedinjenje dobijeno u skladu sa procedurom koja je opisana u koraku A Primera 1, polazeći od jedinjenja iz Preparata 1.2 i 2.2. (k) Jedinjenje dobijeno u skladu sa procedurom koja je opisana u koraku A Primera 1, polazeći od jedinjenja iz Preparata 1.33 i 1-(4-piridil)piperazina. (I) Jedinjenje dobijeno u skladu sa procedurom koja je opisana u koraku A Primera 1, polazeći od jedinjenja iz koraka E Preparata 1.3 i jedinjenja iz Preparata 2.2. (m) Jedinjenje dobijeno u skladu sa procedurom koja je opisana u koraku A Primera 1, polazeći od jedinjenja iz koraka E Preparata 1.3 i jedinjenja iz Preparata 2.4. (n) Jedinjenje dobijeno u skladu sa procedurom koja je opisana u koraku A Primera 1, polazeći od jedinjenja iz koraka E Preparata 1.3 i 1-(2-pirimidinil)piperazina. (o) Jedinjenje dobijeno u skladu sa procedurom koja je opisana u koraku A Primera 1, polazeći od jedinjenja iz koraka E Preparata 1.3 i 1-(3-piridazinil)piperazina. (p) Jedinjenje dobijeno u skladu sa procedurom koja je opisana u koraku A Primera 1, polazeći od jedinjenja iz koraka E Preparata 1.3 i 1-(1,3-tiazol-2-il)piperazina. (q) Jedinjenje dobijeno u skladu sa procedurom koja je opisana u koraku A Primera 1, polazeći od jedinjenja iz Preparata 1.7 i 2.2. (r) Jedinjenje dobijeno u skladu sa procedurom koja je opisana u koraku A Primera 1, polazeći od jedinjenja iz Preparata 1.30 i 1-(4-piridil)piperazina. (s) Jedinjenje dobijeno u skladu sa procedurom koja je opisana u koraku A Primera 1, polazeći od jedinjenja iz koraka E Preparata 1.3 i 1-(4-piridil)piperazina. Radeći u skladu sa procedurom koja je opisana u gornjim primerima, a polazeći od jedinjenja formule (II) u kojima je i jedinjenja formule (III), ili polazeći od jedinjenja formule (IV) i 2,4-dimetoksibenzensulfonilhlorida, dobiju se jedinjenja u skladu sa ovim pronalaskom, koja su navedena u Tabeli II niže. (a) Jedinjenje se dobija u skladu sa procedurom opisanom u koraku B Primera 1, polazeći od jedinjenja IV. 1. (b) Jedinjenje se dobija u skladu sa procedurom opisanom u koraku B Primera 1, polazeći od jedinjenja IV.2. (c) Jedinjenje se dobija u skladu sa procedurom opisanom u koraku B Primera 1, polazeći od jedinjenja IV.3. (d) Jedinjenje se dobija u skladu sa procedurom opisanom u koraku B Primera 1, polazeći od jedinjenja IV.4. (e) Jedinjenje se dobija u skladu sa procedurom opisanom u koraku B Primera 1, polazeći od jedinjenja IV.5. (f) Jedinjenje se dobija u skladu sa procedurom opisanom u koraku B Primera 1, polazeći od jedinjenja IV.6. (g) Jedinjenje se dobija u skladu sa procedurom opisanom u Primeru 5, polazeći od jedinjenja iz Preparata 1.11 i 1-(2-piridil)piperazina. (h) Jedinjenje se dobija u skladu sa procedurom opisanom u Primeru 5, polazeći od jedinjenja iz Preparata 1.11 i 1-(4-piridil)piperazina. (i) Jedinjenje se dobija u skladu sa procedurom opisanom u Primeru 6, polazeći od jedinjenja iz Preparata 1.12 i 1-(4-piridil)piperazina. (j) Jedinjenje se dobija u skladu sa procedurom opisanom u Primeru 6, polazeći od jedinjenja iz Preparata 1.13 i 1-(4-piridil)piperazina. (k) Jedinjenje se dobija u skladu sa procedurom opisanom u Primeru 7, polazeći od jedinjenja iz Preparata 1.14 i1-(4-piridil)piperazina. (I) Jedinjenje se dobija u skladu sa procedurom opisanom u Primeru 5, polazeći od jedinjenja iz Preparata 1.15 i 1-(4-piridil)piperazina. (m) Jedinjenje se dobija u skladu sa procedurom opisanom u Primeru 5, polazeći od jedinjenja iz Preparata 1.16 i 1-(4-piridil)piperazina. (n) Jedinjenje se dobija u skladu sa procedurom opisanom u Primeru 13, polazeći od jedinjenja iz Preparata 1.18 i 1-(2-piridil)piperazina. (o) Jedinjenje se dobija u skladu sa procedurom opisanom u Primeru 13, polazeći od jedinjenja iz Preparata 1.23 i 1-(2-piridil)piperazina. (p) Jedinjenje se dobija u skladu sa procedurom opisanom u Primeru 13, polazeći od jedinjenja iz Preparata 1.23 i 1-(4-piridil)piperazina. (q) Jedinjenje se dobija u skladu sa procedurom opisanom u Primeru 13, polazeći od jedinjenja iz Preparata 1.23 i 1-(2-pirimidinil)piperazina. (r) Jedinjenje se dobija u skladu sa procedurom opisanom u Primeru 15, polazeći od jedinjenja iz Preparata 1.24 i 1-(4-piridil)piperazina. (s) Jedinjenje se dobija u skladu sa procedurom opisanom u Primeru 13, polazeći od jedinjenja iz Preparata 1.26 i 1-(4-piridil)piperazina. (t) Jedinjenje se dobija u skladu sa procedurom opisanom u Primeru 25, polazeći od jedinjenja iz Preparata 1.29 i 1-(4-piridil)piperazina. (u) Jedinjenje se dobija u skladu sa procedurom opisanom u koraku B Primera 1, polazeći od jedinjenja IV.7. (v) Jedinjenje se dobija u skladu sa procedurom opisanom u koraku B Primera 1, polazeći od jedinjenja IV.8.
(w) Jedinjenje se dobija u skladu sa procedurom opisanom u koraku B Primera 1, polazeći od jedinjenja IV.9.
(x) Jedinjenje se dobija u skladu sa procedurom opisanom u koraku B Primera 1, polazeći od jedinjenja IV. 10.
(y) Jedinjenje se dobija u skladu sa procedurom opisanom u koraku B Primera 1, polazeći od jedinjenja IV.11.
(z) Jedinjenje se dobija u skladu sa procedurom opisanom u koraku B Primera 1, polazeći od jedinjenja IV. 12.
(aa) Jedinjenje se dobija u skladu sa procedurom opisanom u koraku B Primera 1, polazeći od jedinjenja IV. 13.
(ab) Jedinjenje se dobija u skladu sa procedurom opisanom u koraku B Primera 1, polazeći od jedinjenja IV. 14.
(ac) Jedinjenje se dobija u skladu sa procedurom opisanom u koraku B Primera 1, polazeći od jedinjenja IV. 15.
(ad) Jedinjenje se dobija u skladu sa procedurom opisanom u koraku B Primera 1, polazeći od jedinjenja IV. 16.
(ae) Jedinjenje se dobija u skladu sa procedurom opisanom u koraku B Primera 1, polazeći od jedinjenja IV. 17.
(af) Smeša 0,3 g jedinjenja dobijenog u Preparatu 1,34, 0,3 g jedinjenja iz Preparata 2.2 i 2 g DIPEA u 15 mL DMF meša se 4 dana na ST. Ova smeša se koncentriše pod vakuumom, ostatak razmuti u vodi, ekstrahuje sa EtOAc, organska faza opere vodom, osuši iznad Na2S04i rastvarač ispari pod vakuumom. Ostatak se hromatografira na silikagelu, uz eluiranje sa DCM, a zatim sa acetonom. Dobije se 0,27 g očekivanog proizvoda, posle trituriranja u izoetru.
(ag) Smeša 0,4 g jedinjenja dobijenog u Preparatu 1,34 i 0,6 g 1-(4-piridil)piperazina u 0,6 mL THF meša se 5 dana na ST. Ova smeša se koncentriše pod vakuumom, ostatak razmuti u 20 mL vode i 20 mL EtOAc, pa se meša, a nastali talog se odvoji filtriranjem pomoću sniženog pritiska i opere izoetrom. Dobije se 0,4 g očekivanog proizvoda.
(ah) Jedinjenje se dobija u skladu sa procedurom koja je opisana u koraku B Primera 1, polazeći od jedinjenja IV. 18.
(ai) Jedinjenje se dobija u skladu sa procedurom koja je opisana u koraku B Primera 1, polazeći od jedinjenja IV. 19.
(aj) Doda se 2M rastvor HCI u rastvor 0,2 g jedinjenja iz Primera 3 u 20 mL EtOH, pa se dobijena smeša koncentriše pod vakuumom. Ostatak se razmuti u 2-propanolu, nastali talog filtrira pomoću sniženog pritiska, opere etrom i osuši. Dobije se 0,12 g hidrohlorida.
(ak) Smeša 0,3 g jedinjenja iz Primera 3 i 0,059 g fumame kiseline u 20 mL acetonitrila se refluksuje 10 min. Posle hlađenja, nastali talog se odvoji filtriranjem pomoću sniženog pritiska, dajući 0,24 g fumarata.
(al) meša 0,3 g jedinjenja iz Primera 3 i 0,51 g 85% H3P04u 20 mL EtOH zagreva se 10 min na 60°C. Posle hlađenja, nastali talog se odvoji filtriranjem pomoću sniženog pritiska, dajući 0,3 g očekivanog proizvoda.
Primer 46
<1>H NMR (DMSO-de) 6 (ppm): 2,3 (s, 3H), 3,2-3,8 (m+s, 1H), 3,9 (s, 3H), 6,7 (mt, 2H), 6,9 (d, 2H), 7,2-7,4 (m, 5H), 7,8 (s, 1H), 7,9 (d, 1H), 8,2 (d, 2H).
Jedinjenja u skladu sa ovim pronalaskom podvrgnuta su biohemijskim ispitivanjima.
Afinitet jedinjenja formule (I) u skladu s ovim pronalaskom, prema receptorima arginin-vazopresina V1bodređivan jein vitro,korišćenjem postupka koji su opisali Y. De Kevser et al.FEBS Letters,1994, 356, 215-220. Ovaj postupak se sastoji u ispitivanjimain vitroizmeštanja tricijumovanog arginin-vazopresina ([<3>H]-AVP) na receptorima V1b, prisutnim na adenohipofiznoj membrani ćelijskih preparata, koji nose pacovske ili humane receptore Vib. Za jedinjenja u skladu sa ovim pronalaskom 50% inhibitorne koncentracije (IC50) za vezivanje tricijumovanog arginin-vazopresina su niske i variraju od 10"6 do 10"<9>M.
Afinitet jedinjenja formule (I) u skladu sa ovim pronalaskom prema receptorima arginin-vazopresina V1aodređen jein vitro,korišćenjem postupka koji su dali Thibonnier et al., uJ. Biol. Chem.1994, 269, 3304-3310. Ovaj postupak se sastoji u isptivanjuin vitroizmeštanja tricijumovanog arginin-vazopresina ([<3>H]-AVP) na receptorima Via, prisutnim na membrani ćelijskih preparata koje nose pacovske ili humane V1areceptore. Jedinjenja formule (I) pokazuju afinitet prema receptorima Via arginin-vazopresin sa vrednostima IC50koje variraju od 10"6 do 10"<9>M.
Ispitivan je takođe afinitet jedinjenja formule (I) u skladu sa ovim pronalaskom prema receptorima vazopresina V2(postupak su opisali M. Bimbaumer et al.,Nature,1992, 357, 333-335). Ispitivana jedinjenja imaju mali ili nikakav afinitet prema receptorima V2, sa vrednostim IC50koje su obično veće od 10"6 M.
Afinitet jedinjenja u skladu sa ovim pronalaskom prema receptorima ocitocina određivan je u testu vezivanjain vitr,koristeći postupak koji su opisali J. Elands et al. uEur. J. Pharmacol.1987, 147, 197-207. Ovaj postupak se sastoji u ispitivanjuin vitroizmeštanja analoga ocitocina sa radioaktivnim jodom prema receptorima ocitocina u preparatu ćelijske membrane transficiranom sa receptorom humanog uterino ocitocina. Vrednosti IC50(koncentracije koje inhibiraju 50% vezivanja analoga ocitocina sa radioaktivnim jodom za njegove receptore) su niske i variraju od 10"6 do 10"<9>M, u ovom testu.
Jedinjenja iz ovog pronalaska su naročito aktivna kao sastojak farmaceutskih preparata, čija je toksičnost kompatibilna sa njihovom upotrebom kao medicinskih proizvoda.
U skladu sa sledećim od njegovih aspekata, ovaj pronalazak se odnosi na upotrebu jedinjenja formule (I), ili jedne od njegovih soli, solvata i/ili hidrata, koji su farmaceutski prihvatljivi za dobijanje medicinskih proizvoda namenjenih za bilo koju patologiju u kojoj učestvuju arginin-vazopresin i/ili njegovi Vibreceptori i/ili Via receptori i/ili ocitocin i/ili njegovi receptori.
Dakle, jedinjenja u skladu sa ovim pronalaskom mogu da se upotrebljavaju, kod ljudi ili životinja, za tretman ili prevenciju raznih stanja zavisnih od vazopresina, kao što su kardiovaskularna stanja, na primer, hipertenzija, pulmonama hipertenzija, srčana insuficijencija, infarkt miokarda ili koronarni vazospazam, naročito kod pušača, Raynaud-ova bolest, nestabilna angina pektoris i PTCA (perkutana transluminalna koronarna angioplastija), srčana ishemija ili poremećaj hemostaze; stanja centralnog nervnog sistema, kao što su na primer, migrena, cerebralni vazospazam, cerebralna hemoragija, cerebralni edem, depresija, anksioznost, stres, emocionalni poremećaji, opsesivno-kompulzivni poremećaj, napadi panike, psihotička stanja ili poremećaji memorije; stanja renalnog sistema, kao što su renalni vazospazam, nekroza renalnog korteksa, nefrogeni dijabetes insipidus; stanja gastričkog sistema, kao što je gastrički vazospazam, ciroza jetre, čirevi ili patološko povraćanje, na primer, mučnina, uključujući mučninu usled hemoterapije ili morske bolesti; ili dijabetska nefropatija.
Jedinjenja u skladu sa ovim pronalaskom mogu takođe da se upotrebe za tretman poremećaja seksualnog ponašanja; kod žena, jedinjenja u skladu sa ovim pronalaskom se mogu koristiti za tretiranje dismenoreje ili prevremenog porođaja. Jedinjenja u skladu sa ovim pronalaskom mogu takođe da se koriste za tretman kancera malih ćelija pluća; hiponatremične encefalopatije; pulmonarnog sindroma; Meniere-ove bolesti; glaukoma; katarakte; gojaznosti; dijabetesa Tipa I i Tipa II; ateroskleroze; Cushing-ovog sindroma; rezistentnosti prema insulinu; ili hipertrigliceridemije; ili u postoperativnim tretmanima, a naročito posle hirurgije abdomena.
Jedinjenja u skladu sa ovim pronalaskom se mogu takođe koristiti za tretman ili prevenciju bilo koje patologije koja proističe iz stresa, kao što je zamor i njegovi sindromi, ACTH-zavisni poremećaji, srčani poremećaji, bol, modifikacije u gastričkom pražnjenju, kod izbacivanja fekalija (kolitis, iritabilni sindrom utrobe ili Crohn-ova bolest) ili kod lučenja kiseline, hiperglikemije, imunosupresije, inflamatomih procesa (reumatoidni artritis i osteoartritis), višestrukih infekcija, kancera, astme, psorijaze, alergija i raznih neuropsihijatrijskih poremećaja, kao što su anoreksija neuroza, bulimija, poremećaji raspoloženja, depresija, anksioznost, poremećaji sna, panična stanja, fobije, opsesije, poremećaji u percepciji bola (fibromijalgija), neurodegenerativne bolesti (Alzheimer-ova bolest, Parkinson-ova bolest ili Huntington-ova bolest), zavisnost od lekova, odvikavanje od lekova, hemoragični stres, spazmovi mišića ili hipoglikemija. Jedinjenja u skladu sa ovim pronalaskom mogu takođe da se koriste za tretman ili prevenciju stanja hroničnog stresa, kao što je imunodepresija, poremećaju u plodnosti ili disfunkcija hipotalamo-hipofizno-adrenalinske osovine.
Jedinjenja u skladu sa ovim pronalaskom mogu takođe da se koriste kao psihostimulansi, koji dovode do porasta budnosti ili emotivne reaktivnosti prema okolini, čineći prilagođavanje lakšim.
Jedinjenja u skladu sa ovim pronalaskom, sa afinitetom prema receptorima ocitocina su naročito pogodna za prevenciju i/ili tretman poremećaja zavisnih od ocitocina. Jedinjenja u skladu sa ovim pronalaskom imaju prednost kod cicatrizacije, kod analgezije, kod anksiolize, kod prevencije bola, kod prevencije anksioznosti, depresije, šizofrenije, autizma, opsesivno-kompulsivnog poremećaja, kod materinstva (olakšavaju prepoznavanje i prihvatanje majke od strane deteta) i socijalnog ponašanja, i kod memorije; regulisanje uzimanja hrane i pića, zavisnosti od lekova, odvikavanja od lekova i kod seksualne motivacije; oni se mogu takođe pogodno koristiti kod urogenitalnih poremećaja, naročito u akušerstvu i ginekologiji, a naročito kao uterino relaksanti ili akušerski agensi, ili za kontrolu kontrakcija materice pre konačnog termina trudnoće, za kontrolu prevremenog porođaja ili kontrolisanje pripremnih radnji kod porađanja carskim rezom, za rešavanje problema sterilnosti ili plodnosti, kontrole rađanja (naročito u veterinarskoj upotrebi), za kontrolisanje polne uspaljenosti, zaustavljanja laktacije, odvikavanja od sisanja i prenosa i implantacije embriona, tokom oplođavanjain vitro;za tretman endometrioze, dismenoreje, a takođe kod stresa uriname inkontinencije ili urgentne inkontinencije, benigne hipertrofije prostate i disfunkcija erekcije, hipertenzije, hiponatremije, srčane insuficijencije, ateroskleroze, angiogeneze, proliferacije tumora, Kaposi-evog sindroma i za regulisanje nagomilavanja masnoće pomoću adipocita.
Pored toga, ocitocin igra ulogu u kontrolisanju hormona luteinizacije (J.J. Evans,J. Endocrin.1996, 151, 169-174), jedinjenja iz ovog pronalaska se mogu koristiti za indukovanje kontracepcije.
Dalje, jedinjenja u skladu sa ovim pronalaskom mogu se koristiti zbog njihovih antitumorskih efekata, kod izlučivanja ocitocinskih tumora, a naročito kod kancera dojke i kancera prostate.
Upotreba jedinjenja u skladu sa ovim pronalaskom za prevenciju i/ili tretman bolesti koje su pomenute gore, a takođe za dobijanje medicinskih proizvoda za tretiranje tih bolesti, čini integralni deo ovog pronalaska.
Gornja jedinjenja formule (I), ili njihova farmaceutski prihvatljiva so, solvat i/ili hidrat mogu se koristiti, kod sisara koji treba da se tretiraju, u dnevnim dozama od 0,01 do 100 mg po kg telesne mase, poželjno sa dnevnim dozama od 0,1 do 50 mg/kg. Kod ljudi, poželjno je da ova doza varira od 0,1 do 4.000 mg na dan, određenije od 0,5 do 1.000 mg na dan, zavisno od starosti subjekta koji treba da se tretira ili vrste tretmana: profilaktički ili kurativni.
Za upotrebu u obliku medicinskih proizvoda, jedinjenja formule (I) se obično ordiniraju u jediničnim dozama. Pomenute jedinične doze poželjno je da se formulišu u farmaceutske preparate u kojima je aktivni sastojak pomešan sa jednim ili više farmaceutskih dodataka.
Tako, u skladu sa sledećim od njegovih aspekata, ovaj pronalazak se odnosi na farmaceutske preparate koji sadrži, kao aktivni sastojak jedinjenje formule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, solvat i/ili hidrat, a takođe jedan ili više farmaceutski prihvatljivih dodataka.
U farmaceutskim preparatima iz ovog pronalaska, za ordiniranje oralnim sublingvalnim, inhalacionim, potkožnim, intramuskulamim, intravenoznim, transdermalnim, lokalnim ili rektalnim putem, aktivni sastojak se može ordinirati animalnom ili humanom biću u oblicima jedne doze, kao smeša sa konvencionalnim farmaceutskim nosačim. Odgovarajući oblici ordiniranja jednom dozom imaju oblike, za oralni put, kao što su tablete, želatinske kapsule, prahovi, granule i oralni rastvori ili suspenzije, oblici za sublingvalno ili bukalno ordiniranje, aerosoli, oblici za površinsko ordiniranje, implantati, oblici za potkožno, intramuskulamo, intravenozno, intranazalno ili intraokulamo ordiniranje, i oblici za rektalno ordiniranje.
Aktivni sastojak formule (I) je prisutan u svakoj jediničnoj dozi u količini podešenoj za predviđenu dnevnu dozu. Obično, svaki oblik za jedinično doziranje je pogodno podešen u skladu sa doziranjem u vrstom ordiniranja, na primer tablete, želatinske kapsule i slično, sakete, blisteri, sirupi i slično, ili kapi, tako da ta jedinična doza sadrži od 0,1 do 1.000 mg aktivnog sastojka, poželjno od 0,5 do 250 mg, koja se ordinira jedan do četiri puta na dan.
Mada su ove doze samo primeri za prosečne situacije, mogu postojati specifični slučajevi gde odgovaraju više ili niže doze; takve doze takođe čine deo ovog
pronalaska. U skladu sa uobičajenom praksom, doze koje odgovaraju svakom pacijentu određuje lekar, u skladu sa postupkom ordiniranja i starošću, masom i odgovorom pomenutog pacijenta.
U skladu sa još jednim od njegovih aspekata, ovaj pronalazak se takođe odnosi na postupak za tretiranje gore naznačenih patologija, koji se sastoji u ordiniranju pacijentu efikasne doze jedinjenja u skladu sa ovim pronalaskom, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

Claims (8)

1. Jedinjenje formule: naznačeno time, što su: n je 1 ili 2; X predstavlja grupu -CH2-, -0-, -NH-, -0-CH2-, -NH-CH2-, -NH-CH2CH2-; Ripredstavlja atom halogena, (Ci-C4)alkil, (CrC4)alkoksi; R2predstavlja atom vodonika, atom halogena, (Ci-C4)alkil, (CrC4)alkoksi, trifluorometil radikal; R3predstavlja atom halogena, (CrC3)alkil, (Ci-C3)alkoksi, trifluorometil radikal, trifluorometoksi radikal; R4predstavlja atom vodonika, atom halogena, (d-C3)alkil, (C-i-C3)alkoksi; R5predstavlja radikal koji se bira između: R6predstavlja (Ci-C4)alkoksi; R7predstavlja (d-C4)alkoksi; a takođe i njihove soli sa mineralnim ili organskim kiselinama, njihovi solvati i/ili njihovi hidrati.
2. Jedinjenje prema Zahtevu 1, naznačeno time, što su: n i X definisani za jedinjenje formule (I) u Zahtevu 1; Ripredstavlja atom hlora ili metil radikal; R2predstavlja atom vodonika, ili je u položaju 6 indol-2-ona a predstavlja atom hlora, metil radikal, metoksi radikal ili trifluorometil radikal; R3predstavlja atom hlora, atom fluora, metoksi radikal, etoksi radikal, izopropoksi radikal, trifluorometil radikal ili trifluorometoksi radikal; R4predstavlja atom vodonika ili metoksi radikal; Rspredstavlja 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, 2-pirimidinil, 2-pirazinil, 3-pirazinil ili 1,3-tiazol-2-il; R6 je u položaju 2 fenila, a predstavlja metoksi radikal; R7predstavlja metoksi radikal; a takođe i njihove soli sa mineralnim ili organskim kiselinama, njihovi solvati i/ili njihovi hidrati.
3. Jedinjenje, naznačeno time, što se bira između: 5-hloro-3-(2-etoksifenil)-1-[(2,4-dimetoksifenil)sulfonil]-3-[2-okso-2-[4- (4-piridil)-1-piperazinil]etil]-1,3-dihidro-2/-/-indol-2-on; 5-hloro-3-(2-izopropoksifenil)-1-[(2,4-dimetoksifenil)sulfonil]-3-[2-okso-2-[4- (4-piridil)-1 -piperazinil]etil]-1,3-dihidro-2/-/-indol-2-on; 5-hloro-1-[(2,4Hjimetoksifenil)sulfonil]-3-(2-metoksifenil)-2-^ 1 tf-indol-3-il 4-(2-piridil)-1 -piperazinkarboksilat; 5-hloro-1-[(2,4-dimetoksifenil)sulfonil]-3-(2-izopropoksrfenil)-2-okso-2,3-dihidro-1 H-indol-3-il 4-(4-piridil)-1 -piperazinkarboksilat; N-[5-hloro-1-[(2,4-dimetoksifenil)-sulfonil]-3-(2-metoksifenil)-2-okso-2,3-dihidro-1 H-indol-3-il]- 4-(3-piridil)-homopiperazin-1 -karboksamid; N-[5-hloro-1-[(2,4-dimetoksifenil)-sulfonil]-3-(2-izopropoksifenil)-2-okso-2,3- dihidro-1 H-indol-3-il]- 4-(4-piridil)-piperazin-1 -karboksamid; 5-hloro-1-[(2,4-dimetoksifenil)sulfonil]-3-(2-metoksifenil)-3-[[3-okso-3- [4-(2-piridil)-1-piperazinil]propil]amino]-1,3-dihidro-2/-/-indol-2-on; 5,6-dihloro-1-[(2,4-dimetoksifenil)sulfonil]-3-(2-metoksifenil)-3-[2-okso-2- [4-(4-piridil)-1 -piperazinil]etil]-1,3-dihidro-2H-indol-2-on; 5-hloro-1-[(2,4-dimetoksifenil)sulfonil]-3-(2-metoksifenil)-6-metil-3-[2-okso-2- [4-(4-piridil)-1-piperazinil]etil]-1,3-dihidro-2H-indol-2-on; 5-hloro-1-[(2,4-dimetoksifenil)sulfonil]-3-(2-metoksifenil)-6-metil-2-okso-2,3- dihidro-1 H-indol-3-il 4-(4-piridil)-1 -piperazinkarboksilat; 5-hloro-1-[(2,4-dimetoksifenil)sulfonil]-6-metoksi-3-(2-metoksifenil)-2-okso-2,3- dihidro-1 H-indol-3-il 4-(4-piridil)-1 -piperazinkarboksilat; N-[5-hloro-3-(2-hlorofenil)-1-[(2,4-dimetoksifenil)sulfonil]-2-okso-2,3- dihidro-1 /-/-indol-3-il]-4-(2-piridil)piperazin-1 -karboksamid; N-[5-hloro-1-[(2,4-dimetoksifenil)sulfonil]-3-(2-metoksifenil)-6-metil-2-okso-2,3- dihidro-1 /-/-indol-3-il]-4-(4-piridil)piperazin-1 -karboksamid; N-[6-hloro-3-(2-hlorofenil)-1-[(2,4-dimetoksifenil)sulfonil]-5-metil-2-okso-2,3- dihidro-1 H-indol-3-il]-4-(4-piridil)piperazin-1 -karboksamid; 5-hloro-1-[(2,4-dimetoksifenil)sulfonil]-3-(2-fluorofenil)-3-[2-okso-2-[4-(4- piridil)-1 -piperazinil]etil]-1,3-dihidro-2H-indol-2-on; 5,6-dihloro-1-[(2,4-dimetoksifenil)sulfonil]-3-(2-fluorofenil)-3-[2-okso-2-[4-(4- piridil)-1 -piperazinil]etil]-1,3-dihidro-2H-indol-2-on; 5-hloro-3-(2,3-dimetoksifenil)-1-[(2,4-dimetoksifenil)surfonil]-3-[2-okso-2-[4-(4- piridil)-1 -piperazinil]etil]-1,3-dihidro-2r/-indol-2-on; 5-hloro-1-[(2,4-dimetoksifenil)sulfonil]-3-(2-etoksrfenil)-3-[2-okso-2-[4-(3- piridil)-1 -piperazinil]etil]-1,3-dihidro-2H-indol-2-on; 5-hloro-1-[(2,4<limetoksifenil)sulfonil]-3-(2-izopropoksrfenil)-3-[2K)kso-2-[4-(3^ piridil)-1 -piperazinil]etil]-1,3-dihidro-2H-indol-2-on; 5-hloro-1-[(2,4-dimetoksifenil)sulfonil]-3-(2-izopropoksrfenil)-3-[2-okso-2-^ piridil)-1 -homopiperazin]etil]-1,3-dihidro-2H-indol-2-on; 5-hloro-1-[(2,4-dimetoksifenil)sulfonil]-3-(2-izopropoksifenil)-3-[2-okso-2-[4-(1,3- tiazol-2-il)-1 -piperazinil]etil]-1,3-dihidro-2/-/-indol-2-on; 5-hioro-1-[(2,4<limetoksifenil)sulfonil]-3-(2-etoksifenil)-2-okso-2,3-dihidro-1 H-indol-3-il 4-(3-piridil)-1 -piperazinkarboksilat; 5-hloro-1-[(2,4-dimetoksifenil)sulfonil]-3-(2-etoksifenil)-2-okso-2,3-dihidro-1 H-indol-3-il 4-(4-piridil)-1 -piperazinkarboksilat; u obliku optički čistih izomera ili u obliku smeše, a takođe i njihove soli sa mineralnim ili organskim kiselinama, i njihovi solvati i/ili hidrati.
4. Postupak za dobijanje jedinjenja formule (I) prema Zahtevu 1, naznačen time, što jedinjenje formule: gde su: gde su R-i, R2, R3, R4i X definisani za jedinjenje formule (I) u Zahtevu 1, a Y predstavlja hidroksilnu grupu ili atom hlora, kada X predstavlja grupu -CH2-, -OCH2-, -NH-CH2-, -NH-CH2-CH2-; ili Y predstavlja fenoksi, kada X predstavlja grupu -0-; -NH-; W predstavlja atom vodonika kada X predstavlja grupu -CH2-; -OCH2-; ili W predstavlja grupu u kojoj su F?6 i R7definisani za jedinjenje formule (I) u Zahtevu 1, kada X predstavlja grupu -0-; -NH-; -NH-CH2-; -NH-CH2-CH2-; reaguje sa jedinjenjem formule: gde su n i R5definisani za jedinjenje formule (I) u Zahtevu 1; kada W predstavlja grupu dajući očekivano jedinjenje formule (I); ili kada W predstavlja atom vodonika, jedinjenje koje se tada dobija ima formulu: koje reaguje, u prisustvu baze, sa sulfonilhalidom formule: gde su R6i R7definisani za jedinjenje formule (I) u Zahtevu 1, a Hal predstavlja atom halogena.
5. Jedinjenje formule: naznačeno time, što su: n je 1 ili 2; X predstavlja grupu -CH2-; -0-CH2; R-i predstavlja atom halogena, (Ci-C4)alkil, (CrC4)alkoksi; R2predstavlja atom vodonika, atom halogena, (Ci-C4)alkil, (d-C4)alkoksi trifluorometil radikal; R3predstavlja atom halogena, (C-i-C3)alkil, (Ci-C3)alkoksi, trifluorometil radikal, trifluorometoksi radikal; R4predstavlja atom vodonika, atom halogena, (C-i-C3)alkil, (d-C3)alkoksi; Rs predstavlja radikal koji se bira između: a takođe i njihove soli sa mineralnim ili organskim kiselinama, u obliku optički čistih izomera ili u obliku smeše.
6. Medicinski proizvod, naznačen time, što sadrži jedinjenje prema bilo kome od Zahteva 1 do 3, ilii njegovu farmaceutski prihvatljivu so sa mineralnom ili organskom kiselinom i njegov farmaceutski prihvatljiv solvat i/ili hidrat.
7. Farmaceutski preparat, naznačen time, što kao aktivni sastojak sadrži jedinjenje prema bilo kom od Zahteva 1 do 3, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so sa mineralnom ili organskom kiselinom i njegov farmaceutski prihvatljiv solvat i/ili hidrat, a takođe jedan ili više farmaceutski prihvatljivih dodataka.
8. Upotreba jedinjenja prema bilo kom od Zahteva 1 do 3 ili njegovih farmaceutski prihvatljivih soli sa mineralnim ili organskim kiselinama i njegovih farmaceutski prihvatljivih solvata i/ili hidrata, za dobijanje medicinskih proizvoda za tretiranje kardiovaskularnih stanja, stresa, anksioznosti, depresije, opsesivno-kompulzivnog poremećaja, napada panike, tegoba u renalnom sistemu, tegoba u gastro sistemu, kancera malih ćelija pluća, gojaznosti, dijabetesa Tipa II, rezistencije prema insulinu, hipertrigliceridemije, ateroskleroze, Cushing-ovog sindroma, dismenoreje i prevremenog porođaja.
YU204A 2001-07-17 2002-07-15 Derivati 1-fenilsulfonil-1,3-dihidro-2h-indol-2-ona,njihovo dobijanje i njihova primena u terapiji RS204A (sr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0110359A FR2827604B1 (fr) 2001-07-17 2001-07-17 Nouveaux derives de 1-phenylsulfonyl-1,3-dihydro-2h-indol-2- one, un procede pour leur preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant
PCT/FR2002/002500 WO2003008407A2 (fr) 2001-07-17 2002-07-15 Derives de 1-phenylsulfonyl-1,3-dihydro-2h-indol-2-one, leur preparation et leur application en therapeutique

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS204A true RS204A (sr) 2006-12-15

Family

ID=8866211

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
YU204A RS204A (sr) 2001-07-17 2002-07-15 Derivati 1-fenilsulfonil-1,3-dihidro-2h-indol-2-ona,njihovo dobijanje i njihova primena u terapiji

Country Status (31)

Country Link
US (1) US7119086B2 (sr)
EP (1) EP1419150B1 (sr)
JP (1) JP4262088B2 (sr)
KR (1) KR20040017325A (sr)
CN (1) CN1224623C (sr)
AR (1) AR034792A1 (sr)
AT (1) ATE294171T1 (sr)
AU (1) AU2002340999B2 (sr)
BR (1) BR0211284A (sr)
CA (1) CA2450437A1 (sr)
CO (1) CO5550440A2 (sr)
DE (1) DE60203917T2 (sr)
DK (1) DK1419150T3 (sr)
EA (1) EA006019B1 (sr)
ES (1) ES2240814T3 (sr)
FR (1) FR2827604B1 (sr)
HR (1) HRP20040027A2 (sr)
HU (1) HUP0401461A3 (sr)
IL (1) IL159275A0 (sr)
IS (1) IS2485B (sr)
MA (1) MA27049A1 (sr)
ME (1) MEP24508A (sr)
MX (1) MXPA04000507A (sr)
NO (1) NO20040219L (sr)
NZ (1) NZ530144A (sr)
PL (1) PL366829A1 (sr)
PT (1) PT1419150E (sr)
RS (1) RS204A (sr)
UA (1) UA77181C2 (sr)
WO (1) WO2003008407A2 (sr)
ZA (1) ZA200309717B (sr)

Families Citing this family (56)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7754711B2 (en) * 2003-07-30 2010-07-13 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pyridazine derivatives and their use as therapeutic agents
WO2005018531A2 (en) * 2003-08-26 2005-03-03 'chemical Diversity Research Institute', Ltd. Pharmaceutical compositions, azo-heterocyclic compounds and method for the production and use thereof
RU2259999C2 (ru) * 2003-08-26 2005-09-10 ООО "Исследовательский институт химического разнообразия" 1-сульфонил-1,3-дигидроиндол-2-оны, фармацевтические композиции (варианты), способ их получения и применения
US7528124B2 (en) 2003-08-28 2009-05-05 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. 1,3-dihydro-2H-indol-2-one derivative
US8580842B2 (en) * 2003-09-30 2013-11-12 Abbott Gmbh & Co. Kg Heteroaryl-substituted 1,3-dihydroindol-2-one derivatives and medicaments containing them
US20050070718A1 (en) * 2003-09-30 2005-03-31 Abbott Gmbh & Co. Kg Heteroaryl-substituted 1,3-dihydroindol-2-one derivatives and medicaments containing them
WO2005104711A2 (en) 2004-04-27 2005-11-10 Wyeth Purification of progesterone receptor modulators
DE102004033834A1 (de) * 2004-07-13 2006-02-02 Abbott Gmbh & Co. Kg Substituierte Oxindol-Derivate und diese enthaltende Arzneimittel
EP1842555A4 (en) * 2004-12-27 2009-08-19 Univ Kyoto MEANS OF SUPPRESSING THE TOLERANCE DEVELOPMENT FOR NARCOTIC ANALGETICS
US8030499B2 (en) 2005-01-28 2011-10-04 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. 1,3-dihydro-2H-indole-2-one compound and pyrrolidine-2-one compound fused with aromatic heterocycle
DE102005014936A1 (de) * 2005-03-24 2006-12-14 Abbott Gmbh & Co. Kg Substituierte Oxindol-Derivate, diese enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung
CA2602194A1 (en) 2005-03-24 2006-09-28 Abbott Gmbh & Co. Kg Substituted oxindol derivatives, drugs containing said derivatives and the use thereof
DE102005014904A1 (de) * 2005-03-26 2007-02-01 Abbott Gmbh & Co. Kg Substituierte Oxindol-Derivate, diese enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung
US7576082B2 (en) 2005-06-24 2009-08-18 Hoffman-La Roche Inc. Oxindole derivatives
SG132540A1 (en) 2005-11-25 2007-06-28 Matsushita Electric Industrial Co Ltd Magnetic trap for ferrous contaminants in lubricant
CN101336239A (zh) 2005-12-02 2008-12-31 艾博特股份有限两合公司 经取代的羟吲哚衍生物，含有该衍生物的药物及其用途
EP2061769A1 (en) * 2006-08-26 2009-05-27 Abbott GmbH & Co. KG Substituted benzimidazolone derivatives, medicaments comprising them and their use
DE102006040915A1 (de) * 2006-08-26 2008-03-20 Abbott Gmbh & Co. Kg Substituierte Oxindol-Derivate, diese enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung
US20080167286A1 (en) 2006-12-12 2008-07-10 Abbott Laboratories Pharmaceutical compositions and their methods of use
US8486979B2 (en) 2006-12-12 2013-07-16 Abbvie Inc. 1,2,4 oxadiazole compounds and methods of use thereof
UY30846A1 (es) 2006-12-30 2008-07-31 Abbott Gmbh & Amp Derivados de oxindol sustituidos, medicamentos que los comprenden y uso de los mismos
CL2007003878A1 (es) * 2006-12-30 2008-07-04 Basf Ag Compuestos derivados de 2-oxo-indol sustituido, moduladores del receptor de vasopresina; proceso de preparacion; composicion farmaceutica; y uso en el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades tales como diabetes, resistencia a la insulina, incontin
WO2008107399A1 (en) * 2007-03-02 2008-09-12 Abbott Gmbh & Co. Kg Substituted oxindole compounds
FR2920023B1 (fr) * 2007-08-16 2013-02-08 Sanofi Aventis Derives de l'indol-2-one disubstitues en 3, leur preparation et leur application en therapeutique
WO2010009775A1 (de) * 2007-12-07 2010-01-28 Abbott Gmbh & Co. Kg Carbamat-substituierte oxindol-derivate und ihre verwendung zur behandlung von vasopressin-abhängigen erkrankungen
WO2009071691A2 (de) * 2007-12-07 2009-06-11 Abbott Gmbh & Co. Kg Oxindol-derivate und ihre verwendung als medikament
US8703775B2 (en) 2007-12-07 2014-04-22 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Amidomethyl-substituted oxindole derivatives and the use thereof for the treatment of vasopressin-dependent illnesses
ES2455197T3 (es) 2007-12-07 2014-04-14 Abbvie Deutschland Gmbh & Co Kg Derivados de oxindol 5,6-disustituidos y el uso de los mismos para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades dependientes de vasopresina
NZ586651A (en) * 2007-12-07 2012-06-29 Abbott Gmbh & Co Kg 5-halogen-substituted oxindole derivatives and use thereof for treating vasopressine-dependent diseases
EP2227463B1 (de) * 2007-12-27 2016-08-17 AbbVie Deutschland GmbH & Co KG Substituierte oxindol-derivate und ihre verwendung zur behandlung von vasopressin-abhängigen erkrankungen
FR2927625B1 (fr) * 2008-02-19 2010-03-12 Sanofi Aventis Nouveaux derives de 3-aminoalkyl-1,3-dihydro-2h-indol-2-one, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2930249B1 (fr) * 2008-04-21 2010-05-14 Sanofi Aventis Nouveaux derives de 3-aminoalkyl-1,3-dihydro-2h-indol-2-one, leur preparation et leur application en therapeutique.
WO2010017827A1 (en) * 2008-08-14 2010-02-18 European Molecular Biology Laboratory 6-substituted 1-sulfonyl-2, 3-dihydro-indole derivatives for the treatment of proliferative diseases
EP3228320B1 (de) 2008-10-17 2019-12-18 Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Kombination von einem insulin und einem glp-1-agonisten
FR2941946B1 (fr) 2009-02-12 2011-03-25 Sanofi Aventis Derives de 3-benzofuranyl-indol-2-one-3-acetamidopiperazines substitues, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2941947B1 (fr) 2009-02-12 2011-03-25 Sanofi Aventis Derives de 3-benzofuranyl-indol-2-one subtitues en 3, leur preparation et leur application en therapeutique
EP2435080A2 (en) 2009-05-29 2012-04-04 Abbott Laboratories Pharmaceutical compositions for the treatment of pain
EP2440202A1 (en) * 2009-06-10 2012-04-18 Abbott GmbH & Co. KG Use of substituted oxindole derivatives for the treatment and prophylaxis of pain
EP3202394A1 (de) 2009-07-06 2017-08-09 Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Wässrige insulinzubereitungen enthaltend methionin
PE20121316A1 (es) 2009-11-13 2012-10-05 Sanofi Aventis Deutschland Composicion farmaceutica que comprende un agonista de glp-1 y metionina
PT2554183T (pt) 2009-11-13 2018-07-09 Sanofi Aventis Deutschland Composição farmacêutica que compreende um agonista de glp-1, uma insulina e metionina
US8088815B2 (en) 2009-12-02 2012-01-03 Hoffman-La Roche Inc. Spiroindolinone pyrrolidines
US8288431B2 (en) 2010-02-17 2012-10-16 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted spiroindolinones
US8217044B2 (en) 2010-04-28 2012-07-10 Hoffmann-La Roche Inc. Spiroindolinone pyrrolidines
AU2011202239C1 (en) 2010-05-19 2017-03-16 Sanofi Long-acting formulations of insulins
US20140148384A1 (en) 2010-08-30 2014-05-29 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Use of ave0010 for the manufacture of a medicament for the treatment of diabetes mellitus type 2
US8969553B2 (en) 2010-12-21 2015-03-03 Bayer Intellectual Property Gmbh Method for producing N-sulfonyl-substituted oxindoles
US9821032B2 (en) 2011-05-13 2017-11-21 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Pharmaceutical combination for improving glycemic control as add-on therapy to basal insulin
CN108079281A (zh) 2011-08-29 2018-05-29 赛诺菲-安万特德国有限公司 用于2型糖尿病患者中的血糖控制的药物组合
TWI559929B (en) 2011-09-01 2016-12-01 Sanofi Aventis Deutschland Pharmaceutical composition for use in the treatment of a neurodegenerative disease
DK2983697T3 (en) 2013-04-03 2019-02-25 Sanofi Sa TREATMENT OF DIABETES MELLITUS WITH LONG-EFFECTIVE FORMULATIONS OF INSULIN
TWI758239B (zh) 2014-12-12 2022-03-21 德商賽諾菲阿凡提斯德意志有限公司 甘精胰島素/利司那肽固定比率配製劑
TWI748945B (zh) 2015-03-13 2021-12-11 德商賽諾菲阿凡提斯德意志有限公司 第２型糖尿病病患治療
TW201705975A (zh) 2015-03-18 2017-02-16 賽諾菲阿凡提斯德意志有限公司 第２型糖尿病病患之治療
EP3912625A1 (en) * 2020-05-20 2021-11-24 Kaerus Bioscience Limited Novel maxi-k potassium channel openers for the treatment of fragile x associated disorders
KR20230090589A (ko) * 2021-12-15 2023-06-22 국립해양생물자원관 성게 유래 펩타이드 및 이의 용도

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2714378B1 (fr) * 1993-12-24 1996-03-15 Sanofi Sa Dérivés de l'indol-2-one substitués en 3 par un groupe azoté, leur préparation, les compositions pharmaceutiques en contenant.
GB2326639A (en) * 1997-06-18 1998-12-30 Merck & Co Inc Piperazine Oxytocin Receptor Antagonists
US20050070718A1 (en) * 2003-09-30 2005-03-31 Abbott Gmbh & Co. Kg Heteroaryl-substituted 1,3-dihydroindol-2-one derivatives and medicaments containing them

Also Published As

Publication number Publication date
EA006019B1 (ru) 2005-08-25
MEP24508A (en) 2010-10-10
EA200301306A1 (ru) 2004-06-24
IS2485B (is) 2008-12-15
IL159275A0 (en) 2004-06-01
HRP20040027A2 (en) 2004-06-30
ZA200309717B (en) 2004-12-15
DE60203917T2 (de) 2006-02-16
HUP0401461A2 (hu) 2004-12-28
JP4262088B2 (ja) 2009-05-13
PL366829A1 (en) 2005-02-07
WO2003008407A2 (fr) 2003-01-30
DE60203917D1 (de) 2005-06-02
FR2827604A1 (fr) 2003-01-24
IS7079A (is) 2003-12-15
EP1419150A2 (fr) 2004-05-19
DK1419150T3 (da) 2005-08-29
CN1533387A (zh) 2004-09-29
FR2827604B1 (fr) 2003-09-19
KR20040017325A (ko) 2004-02-26
HUP0401461A3 (en) 2009-06-29
JP2004536131A (ja) 2004-12-02
CO5550440A2 (es) 2005-08-31
NO20040219L (no) 2004-03-17
US7119086B2 (en) 2006-10-10
CN1224623C (zh) 2005-10-26
WO2003008407A3 (fr) 2003-10-16
ES2240814T3 (es) 2005-10-16
ATE294171T1 (de) 2005-05-15
PT1419150E (pt) 2005-08-31
MXPA04000507A (es) 2004-07-23
CA2450437A1 (en) 2003-01-30
US20040180878A1 (en) 2004-09-16
EP1419150B1 (fr) 2005-04-27
HK1061679A1 (en) 2004-09-30
MA27049A1 (fr) 2004-12-20
UA77181C2 (en) 2006-11-15
AU2002340999B2 (en) 2007-03-01
NZ530144A (en) 2005-03-24
BR0211284A (pt) 2004-08-03
AR034792A1 (es) 2004-03-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS204A (sr) Derivati 1-fenilsulfonil-1,3-dihidro-2h-indol-2-ona,njihovo dobijanje i njihova primena u terapiji
JP3992498B2 (ja) 新規１，３−ジヒドロ−２ｈ−インドール−２−オン誘導体、それらの製造法およびそれらを含む医薬組成物
US6624164B2 (en) 1,3-dihydro-2H-indol-2-one derivatives, preparation method and pharmaceutical composition containing them
US7425566B2 (en) 1,3-dihydro-2H-indol-2-one derivatives, process for preparing them and pharmaceutical compositions containing them
US6596732B2 (en) 1,3-dihydro-2h-indol-2-one, preparation method and pharmaceutical compositions containing same
CN102015642A (zh) 新的3-氨基烷基-1,3-二氢-2h-吲哚-2-酮衍生物、其制备方法和其治疗用途
HK1061679B (en) Phenylsulfonyl-1,3-dihydro-2h-indole-2-one derivatives, their preparation and their therapeutic use
CN101277945A (zh) 吲哚-3-基-羰基-哌啶和哌嗪衍生物