RS28004A

RS28004A - Supstituisani azabicikl pripojen heteroaril jedinjenjima, za tretman bolesti

Info

Publication number: RS28004A
Application number: YUP-280/04A
Authority: RS
Inventors: Daniel Patrick Walker; David Piotrowski; Eric Jon Jacobsen; Brad Acker; Donn Wishka; Steven Charles Reitz; Vincent E. Jr. Groppi
Original assignee: Pharmacia & Upjohn Company,
Priority date: 2001-10-02
Filing date: 2002-10-01
Publication date: 2007-04-10
Also published as: US20050234092A1; US20050222196A1; KR100614900B1; BG108650A; CO5570667A2; BR0213612A; OA12708A; SK1562004A3; IL160884A0; JP2005508932A; MA27138A1; HUP0402289A2; MXPA04003007A; HRP20040259A2; CA2462453A1; TNSN04052A1; KR20040045466A; IS7188A; US6911543B2; EP1432707B1

Abstract

Ovaj pronalazak daje jedinjenje formule (I) gde Azabiciklo predstavljaju formule (II-VII), a W formule (VIII-X). Ova jedinjenja mogu biti u obliku farmaceutskih soli ili preparata, njihovih racemskih smeša ili čistih enantiomera. Jedinjenja formule I su korisni farmaceutski agensi kod kojih se zna da učestvuje α7.

Description

SUPSTITUISANIAZABICIKL PRIPOJEN HETEROARIL

JEDINJENJIMA, ZA TRETMAN BOLESTI

Nikotinski acetilholinski receptori (nAChR) igraju veliku ulogu u aktivnosti centralnog nervnog sistema (CNS). Poznato je da učestvuju naročito u spoznaji, učenju, raspoloženju, emicijama i neurozaštiti. Postoji nekoliko vrsta nikotinskih acetilholinskih receptora, a izgleda da svaki ima različitu ulogu u regulisanju funkcija CNS. Nikotin utiče na sve te receptore i ima mnoštvo aktivnosti. Nažalost, nisu sve ove aktivnosti poželjne. Ustvari, jedno od najmanje poželjnih svojstava nikotina je njegova priroda stvaranja zavisnosti i nizak odnos između efikasnosti i sigurnosti. Ovaj pronalazak se odnosi na molekule koji imaju veći efekt na al nAChR, u poređenju sa drugim blisko srodnim članovima ove velike receptorske familije regulisane ligandom. Dakle, ovaj pronalazak daje jedinjenja koja su molekuli aktivnog leka sa malobrojnim sporednim efektima.

Receptori na površini ćelije su obično odlične i valjane mete za lek. Poznato je da nAChR sadrže veliku familiju jonskih kanala regulisanih ligandom, koji kontrolišu neuronsku aktivnost funkcije mozga. Ovi receptori imaju pentamemu strukturu. Kod sisara, ova familija gena se sastoji od devet alfa i četiri beta subjedinke, koje su združene formirajući mnoštvo podvrsta receptora koji imaju svojstvenu farmakologiju. Acetilholin je endogeni regulator svih ovih podvrsta, dok nikotin neselktivno aktivira sve nAChR.

Receptorski sistem al nAChR se pokazao teškim za testiranje. Prirodni a7 nACHR nije uobičajeno u stanju da se stabilno izlučuje u većini sojeva ćelija sisara (Cooper i Millar,J. Neunochem.,1997, 68(5), 2140-51). Sledeće svojstvo koje čini funkcionalne testove a7 nAChR izazovnim, je da se taj receptor brzo inaktivira (100 ms). Ova brza inaktivacija uveliko ograničava funkcionalne testove, koji se mogu koristiti za merenje aktivnosti kanala.

Nedavno su Eisele et al. pokazali da se himemi receptor, koji se formira između N-kraja domena a7 nAChR za vezivanje liganda (Eisele et al.,Nature,1993, 366(6454), 479-83) i C-kraja domena 5-HT3koji formira pore, dobro izlučuje uXenopusoocitima, uz zadržavanje osetjivosti nikotinskog agonista. Eisele et al. su koristili N-kraj ptičjeg oblika (pile) receptora a7 nAChR, i C-kraj gena mišjeg oblika 5-HT3. Međutim, pod fiziološkom uslovima a7 nAChR pripada kalcijumovom kanalu, dok 5-HT3R pripada natrijumovom ili kalijumovom kanalu. Zaista, Eisele et al. saopštavaju da se pileći a7nAChR / mišji 5-HT3R ponaša sasvim različito od nativnog a7nAChR, sa elementom pore koji provodi kalcijum, jer je stvarno blokiran jonima kalcijuma. U WO 00/73431 A2 se saopštavaju uslovi testiranja pod kojima se može 5-HT3R učiniti da provodi kalcijum. Ovaj test se može koristiti za ispitivanje aktvnosti agonista na ovom receptom.

U US Patent-u 6,054,464 se opisuju azabiciklični estri karbaminske kiseline koji su korisni u terapiji, a naročito u tretmanu ili profilaksi psihotičkih poremećaja i poremećaja intelektualne neusaglašenosti, a isto tako i kao intermedijari, i upotreba intermedijara u sintezi.

U U.S. Patent-u 5,977,144, se opisuju preparati za benzilidenske- i cinamilidenske-anabazeine i postupci za upotrebu ovih preparata za tretiranje stanja koja su povezana sa defektima ili disfunkcijom nikotinskih podvrsta receptora u mozgu. Ovi preparati ciljaju podvrstu receptora a.7 uz malu ili nikakvu aktivaciju a4p2 ili drugih podvrsta receptora.

U U.S. Patent-u 5,599,937 se opisuju heteroaromatični hunuklidini koji se koriste za tretiranje bolesti povezanih sa funkcijom muskarinskog receptora.

U U.S. Patent-u 5,561,149 opisuje se upotreba amino ili bicikličnih karbocikličnih ili heterocikličnih karboksilnih kiselina, estara ili amida ili imidazolkarbazola u proizvodnji medikamenta pogodnog za tretman psihijatrijskih poremećaja povezanih sa stresom, za povećanje budnosti, za tretman rinitisa ili poremećaja izazvanih serotoninom i/ili istovremeno ordiniranje sa drugim aktvnim agensom, radi povećanja njegove bioiskoristljivosti, ili za nazalno ordiniranje.

U U.S. Patent-u 5,543,426 opisuje se upotreba nekih 3,7-disupstituisanih indolskih jedinjenja za tretiranje depresije ili kognitivnih premećaja.

U U.S. Patent-u 5,434,161 se opisuju imidazopiridini kao serotonergijski antagonisti 5-HT3.

U U.S. Patent-u 5,362,740 se opisuju dihidrobenzofuranski karboksamidi koji su korisni za tretiranje poremećaja CNS, poremećaja motiliteta, i/ili patološkog povraćanja, i/ili bola, i/ili migrene kod sisara.

U U.S. Patent-u 5,352,685 opisuju se derivati tieno[3,2-b]piridina koji su efikasni u prevenciji i terapeutskom tretmanu simptoma izazvanih gastričkom hipanakinezijom, kao što su piroza, osećanje abdominalne distenzije, anoreksija, neprijatno osećanje u gornjem delu abdomena, abdominalgija, mučnina, povraćanje itd., koji su izazvani nepreležanim bolestima, kao što su akutni i hronični gastritis, čir na stomaku i dvanaestopalačnom crevu, gastroneuroza, gastroptoza itd.

U U.S. Patent-u 5,342,845 se opisuju derivati indola i lekovi. Opisuje se jedinjenje iz tog pronalaska koje je efikasno kao regulator gastrointestinalne motorne aktivnosti, antimigrenski, antipsihotički ili antianksiozni lek i za demenciju ili ortostatičku hipotenziju.

U U.S. Patent-u 5,322,951 se opisuju neki intermedijari 1-(2,3-dihidro-indol)karbonila koji su korisni za dobijanje 1-(2,3-dihidro)-1-karboksamidnih krajnjih proizvoda, koji poseduju aktivnost antagonista receptora 5-HT M.

U U.S. Patent-u 5,272,154 se opisuju jedinjenja 3,7 supstituisanog indola i indazola i farmaceutski preparati koji ih sadrže, i opisuje se da su korisni za tretman psihijatrijskih poremećaja.

U U.S. Patent-u 5,217,975 se opisuju azabiciklična jedinjenja za tretiranje demencije.

U U.S. Patent-u 5,039,680 se opisuju antagonisti 5-HT3za prevenciju ili smanjenje zavisnosti od agenasa koji izazivaju zavisnost.

U U.S. Patent-u 5,001,133 opisuju se supstituisani heterociklični amidi i estri benzoeve kiseline kao antagonisti serotonina M.

U U.S. Patent-u 4,985,437 se opisuje upotreba nekih jedinjenja koja deluju kao antagonisti 5-hidroksitriptamina (5-HT) na receptorima 5-HT3, za tretman kognitivnih poremećaja, kao što su deficiti pažnje i memorije i stanja demencije.

U U.S. Patent-u 4,983,600 opisuju se heterociklična jedinjenja koja su korisna kao antagonisti 5-HT^.

U U.S. Patent-u 4,973,594 se opisuje upotreba jedinjenja koja deluju kao antagonisti 5-hidroksitriptamina (5-HT) na receptorima 5-HT3, za tretman depresije.

U U.S. Patent-u 4,937,247 opisuju se 1-acil-indazoli za koje se kaže da imaju aktvnost antagonista 5-HT3.

U U.S. Patent-u 4,935,511 se opisuju svojstva antagonista 5-HT3benzoksazin i benzoksazepin karboksamida, uključujući CNS, anti-emetičko i gastričko prokinetičko dejstvo, koji su bez značajnog afiniteta vezivanja za receptor D2.

U U.S. Patent-u 4,921,982 opisuju se 5-halo-2,3-dihidro-2,2-dimetilbenzofuran-7-karboksilne kiseline, koje su korisni intermedijari antagonista 5-HT3.

U U.S. Patent-u 4,920,219 opisuju se supstituisani i nesupstituisani karboksamidi indola, hinolina i benzazepina i njihova vredna upotreba kao antagonista 5-HT3, koji imaju dejstvo na CNS i gastričko prokinetičko dejstvo, bez bilo kakvih značajnih svojstava vezivanja D2receptora.

U U.S. Patent-u 4,920,127 opisuju se supstituisani indoli i njihova upotreba kao antagonista receptora 5-HT3.

U U.S. Patent-u 4,910,127 opisuje se tretman gastrointestinalnih poremećaja.

U U.S. Patent-u 4,888,353 opisuju se karboksamidi koji su korisni antiemetički i antipsihotički agensi.

U U.S. Patent-u 4,882,327 opisuju se neki heterociklični N-supstituisani karboksamidi koji imaju aktivnost antagonista receptora 5-HT3.

U U.S. Patent-u 4,845,092 opisuje se postupak za tretman intestinalnog bola kod sisara, uključujući humana bića.

U U.S. Patent-u 4,835,162 opisuju se agonisti i antagonisti na nikotin, za odvraćanje od pušenja.

U U.S. Patent-u 4,822,795 opisuju se farmaceutski korisni estri i amidi.

U U.S. Patent-u4,803,199 opisuju se farmaceutski korisni estri i amidi heterocikličnih kiselina ili piperidini premošćeni sa alkilenom, kao antagonisti serotonina M.

U U.S. Patent-u 4,798,829 opisuju se derivati 1-azabiciklo[3.2.2]nonana koji imaju aktivnost na pojačavanje gastričnog motiliteta i/ili anti-emetičku aktivnost i/ili aktivnost antagonista receptora 5-HT.

U U.S. Patent-u 4,797,406 opisuju se amidi i estri koji sadrže premošćene piperidine, a koriste se kao antagonisti serotonina M.

U U.S. Patent-u 4,721,720 opisuje se postupak za tretiranje povraćanja, anksioznosti i/ili sindroma iritabilne utrobe.

U U.S. Patent-u 4,612,319 opisuju se premošćeni hinolizinidinilamidi, preparati koji ih sadrže i postupci za njihovu upotrebu.

U U.S. Patent-u 4,605,652 opisuje se postupak za poboljšavanje memorije ili korekciju nedostatka memorije sa arilamido- (i ariltioamido)-azabicikloalkanima, i njihovim farmaceutski prihvatljivim solima, hidratima i alkoholatima.

U W0 01/60821 A1 opisuju se novi biarilkarboksamidi i njihova upotreba u terapiji, a naročito u profilaktičkom tretmanu stanja psihotičkih i intelektualnih neusaglašenosti.

U WO 01/36417 A1 opisuju se novi N-azabiciklo-amidni derivati i njihova upotreba u terapiji, a naročito u tretiranju profilakse psihotičkih poremećaja i poremećaja intelektualne neusaglašenosti.

U WO 00/73431 A2 opisuju se dva testa vezivanja za direktno merenje afiniteta i selektivnosti jedinjenja prema al nAChR i 5-HT3R. Kombinovana upotreba ovih testova funkcije i vezivanja može se koristiti za identifikaciju jedinjenja koja su selektivni agonisti al nAChR.

U WO 99/20633 opisuju se derivati benzoazina koji imaju antagonističko dejstvo na receptore 5-HT3/5-HT4.

U WO 97/35860 opisuju se novi derivati benzimidazola koji imaju afinitet prema serotoninergijskim receptorima 5-HT3/5-HT4.

U WO 96/33186 opisuju se supstituisani derivati dihidrobenzofurana kao agonisti 5-HT4.

U WO 95/27490 opisuju se antagonisti (5-HT3) za tretiranje fibromijalgije.

U WO 95/04742 opisuju se 7-azaindol-3-ilkarboksiamidi kao antitusivni agensi.

U WO 92/10494 opisuju se nova jedinjenja koja su antagonisti 5-HT3.

U WO 91/17161 opisuju se amidi i estri izohinolina kao antagonisti receptora 5-HT3.

U W0 91/09593 opisuju se antagonisti 5-HT3za tretman mučnine, brahikardije i hipotenzije povezane sa nestabilnošću miokarda.

U WO 90/14347 A, koji je sažeto dat u Chemical Abstract 1991, 143, 158, opisani su derivati N-hinuklidinil-indolkarboksamida kao antiemetički agensi.

U EP 512 350 A2 opisani su 3-(indolil-2-karboksamido)hinuklidini koji su korisni u tretmanu bolesti koje karakteriše višak ili pojačana senzibilnost prema serotoninu, npr. psihoza, mučnina, povraćanje, demencija i druge kognitivne bolesti, migrena, dijabetes. Jedinjenje se može koristiti za kontrolisanje anksioznosti, agresije, depresije i bola. Ova jedinjenja su opisana kao antagonisti serotoninskih 5-HT3.

U EP 496 064 A1 opisuje se postupak za dobijanje supstituisanih derivata benzofurana. Ova jedinjenja su opisana kao korisni antagonisti receptora 5-HT3.

U EP 483 836 A1 opisuju se derivati pirazolo[1,5-a]piirdin-3-karboksilne kiseline, postupak njihovog dobijanja i antagonisiti receptora serotonina koji ih sadrže kao aktivni agens.

U DE 3810552 A1 opisuju se estri i amidi indolil-, benzo[b]tiofenil., benzo[b]furankarboksilnih kiselina ili 4-amino-2-metoksi-benzoevih kiselina sa N-heterocikličnim ili N-heterobicikličnim alkoholima ili aminima. Opisana jedinjenja imaju aktivnost protiv bola, naročito migrene, zatim kao anti-aritmici, za gastrointestinalne smetnje, stomačne smetnje, čir na želucu, žučnu kesu, spastični kolon, Crohn-ovu bolest, ulcerativni kolitis, karcinoidni sindrom, razne vrste dijaree. Ova jedinjenje su takođe opisana za ubrzavanje pražnjenja stomaka, za kontrolu gastro-duodenalnog i gastro-ezofagealnog refluksa, smetnje u motilitetu jednjaka, hiatus hernije, srčane insuficijencije, hipotoničnog stomaka, paralitičkog ileusa, psihoze manične depresije i drugih psihoza. Ova jedinjenja su takođe opisana kao korisna za bolesti povezane sa stresom, za senilnost i pojačavanje nazalne absorpcije drugih agenasa, npr. kod tretiranja povraćanja.

UBioorg. & Med. Chem. Leti.2001, H, 319-321 disukutuje se tropisetron, antagonist 5-HT3(ICS 205-930), kao potencijalni i selektivni delimični agonist nikotinskog receptoraal.

UBihavioral Brain Res.2000, H3, 169-181, diskutuje se da nikotinski receptor ot7 u mozgu može biti značajna terapeutska meta za tretman Alzheimer-ove bolesti, korišćenjem DMXBA, koji je poznat kao GTS-21.

UBioorg. & Med. Chem. Leti.1999, 9, 1895-1900, diskutuje se otkriće veoma snažnog, funkcionalno selektivnog muskarinskog agonista M-i.

UBioorg. & Med. Chem. Lett.1994, 4, 695-698 diskutuju se pirazolo[1,5-ajpiridini i pirazolo[1,5-b]piridazini kao antagonisti 5-HT3.

UEur. J. Med. Chem.1999, 34, 415-422 diskutuju se amidi i estri benzimidazol-2-karboksilne kiseline, kao strukturno nova klasa liganada 5-HT3.

Ovaj pronalazak opisuje jedinjenja Formule I:

gde Azabiciklo predstavlja Wje

pod uslovom da veza između -C(=X)- grupe i W grupe može biti između bilo koga raspoloživog atoma ugljenika unutar grupe W, kao što je dato u u R3, R6i R15;

X je O ili S;

R0je H, niži alkil, supstituisani niži alkil ili halogenovani niži alkil;

Ri svaki pojedinačno, je H, alkil, cikloalkil, halogenovani alkil, supstituisani fenil ili supstituisani naftil;

R2svaki pojedinačno, je alkil, halogenovani alkil, supstituisani alkil, cikloalkil, aril, F, Cl, Br, I, ili je R2odsutno, pod uslovom da su k2, ksili k6 jednaki 0;

R2-3je H, alkil, supstituisani alkil, halogenovani alkil, F, Cl, Br ili I;

k2je 0 ili 1;

ksi kesu nezavisno, 0,1 ili 2;

A-A'-A" je N(R4)-C(R3)=C(R3), N=C(R3)-C(R15)2, C(R3)=C(R3)-N(R4), C(R3)2-N(R4)-C(R3)2, C(Ri5)2-C(R3)<=>N, N(R4)-C(R3)2-C(R3)2, C(R3)2-C(R3)2-N(R4), 0-C(R3)=C(R3), 0-C(R3)2-C(R3)2, C(R3)2-0-C(R3)2, C(R3)=C(R3)-0, C(R3)2-C(R3)2-0, S-C(R3)<=>C(R3), S-C(R3)2-C(R3)2, C(R3)2-S-C(R3)2lC(R3)=C(R3)-S ili C(R3)2-C(R3)2-S;

R3svaki nezavisno, je veza sa molekulom jezgra, pod uslovom da je samo jedan R3, a ne i R6ili Ris, takođe pomenuta veza, H, alkil, supstituisani alkil, halogenovani alkil, alkenil, supstituisani alkenil, halogenovani alkenil, alkinil, supstituisani alkinil, halogenovani alkinil, -CN, -N02, F, Br, Cl, I, -OR19,

-C(0)N(Rio)2l-N(Rio)2, -SR19, -S(0)2Ri9, -C(0)R19, -C02R19, aril, R7ili R9; J, L, M i Q su N ili C(Re), pod uslovom da samo jedan od J, L, M ili Q predstavlja N, a drugi da su C(Re), i još pod uslovom da kada je molekul jezgra spojen sa piridinil ostatkom u M, da Q predstavlja C(H), i još pod uslovom da postoji samo jedno vezivanje sa molekulom jezgra; G i Y su C(R6), pod uslovom da kada je molekul spojen sa fenil ostatkom u Y, da tada G predstavlja CH; R4je H, alkil, halogenovani alkil, supstituisani alkil, cikloalkil, halogenovani cikloalkil, supstituisani cikloalkil, heterocikloalkil, halogenovani heterocikloalkil, supstituisani heterocikloalkil, R7ili R9; R5svaki nezavisno, je H, niži alkil ili niži alkenil; R6svaki nezavisno je H, F, Br, I, Cl, -CN, -CF3, -OR5, -SR5, -N(R5)2 ili veza sa jezgrom molekula, pod uslovom da je u pomenutoj vezi samo jedan R6, a ne i R3ili R15; V se bira između O, S ili N(R4); R7je 5-člani heteroaromatični monociklični ostatak, koji unutar prstena sadrži 1-3 heteroatoma, koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine =N-, -N(Ri7)-, -O- i -S-, a koji oma 0-1 supstituent, koji se bira između R18, i koji još ima 0-3 supstituenta, koji se nezavisno biraju između F, Cl, Br ili I, ili je R79-člani pripojeni prstenasti ostatak koji ima 6-člani prsten pripojen uz 5-člani prsten, uključujući formulu gde je G, O, S ili NR17, gde je G C(Ri6) ili N, a svaki od G2i G3se nezavisno biraju između C(Ri6)2, C(Ri6), O, S, N i N(R18), pod uslovom da G2i G3nisu oba istovremeno O, istovremeno S ili istovremeno O i S, ili

gde je G C(Ri6) ili N, a svaki od G2i G3se nezavisno bira između C(Ri6)2, C(Ri6), 0, S, N i N(R17), a svaki 9-člani pripojeni prstenasti ostatak ima 0-1 supstituent koji se bira između Ri8i ima još 0-3 supstituenta koji se nezavisno biraju između F, Cl, Br ili l, gde je R7ostatak pripojen drugim supstituentima, kao što je definisano u formuli I, u bilo kom položaju, na bilo kom prstenu, ako to dopušta valenca,

R8svaki nezavisno, je H, alkil, halogenovani alkil, supstituisani alkil, cikloalkil, halogenovani cikloalkil, supstituisani cikloalkil, heterocikloalkil, halogenovani heterocikloalkil, supstituisani heterocikloalkil, R7, R9, fenil ili supstituisani fenil;

R9je 6-člani heteroaromatični monociklični ostatak koji sadrži unutar prstena 1-3 heteroatoma, koji se biraju između =N-, koji ima 0-1 supstituent koji se bira između Ri8i 0-3 supstituenta koji se nezavisno biraju između F, Cl, Br ili I, ili

R9je 10-člani heteroaromatični biciklični ostatak koji sadrži unutar jednog ili oba prstena 1-3 heteroatoma, koji se biraju između =N-, uključujući, ali bez ograničavanja, hinolinil ili izohinolinil, a svaki 10-člani propojeni prstenasti ostatak ima 0-1 supstituent koji se bira između Ri8, i 0-3 supsituenta koji se nezavisno biraju između F, Cl, Br ili, imajući vezu koja je direktno ili indirektno spojena sa molekulom jezgra, ukoliko to dozvoljava valenca;

R10svaki nezavisno, je H, alkil, cikloalkil, heterocikloalkil, alkil supstituisan sa 1 supstituentom koji se bira između R-|3, cikloalkil supstituisanim sa 1 supstituentom koji se bira između Ri3, heterocikloalkil supstituisan sa 1 supstituentom koji se bira između R13, halogenovani alkil, halogenovani cikloalkil, halogenovani heterocikloalkil, fenil ili supstituisani fenil;

R11svaki nezavisno, je H, alkil, cikloalkil, heterocikloalkil, halogenovani alkil, halogenovani cikloalkil ili halogenovani heterocikloalkil;

R12je -N02, -CN, alkil, cikloalkil, heterocikloalkil, halogenovani alkil, halogenovani cikloalkil, halogenovani heterocikloalkil, supstituisani alkil, supstituisani cikloalkil, supstituisani heterocikloalkil, -OR-11, -SRn, -NRuRn,

-C(0)Rii, -C^NRuRu, -NRnC(0)Rn, -S(0)2NRnRnili -NRnS(0)2Rii; R13je -CN, -CF3, -N02, -ORn, -SRn, -NRuRn, -C(0)Rn, -C(0)NRnRn, -NRiiC(0)Rn, -S(0)2NRnRn ili -NRnS(0)2Rn; Ru svaki pojedinačno, je H alkil, supstituisani alkil, halogenovani alkil, alkenil, supstituisani alkenil, halogenovani alkenil, alkinil, supstituisani alkinil, halogenovani alkinil, F, Br, Cl, I, -CN, -N02, -OR19, -C(O)N(R10)2, -N(R10)2, -SR19, -S(0)2R19, -C(0)Ri9, -C02Ri9laril, R7ili R9; R15svaki nezavisno, je alkil, supstituisani alkil, halogenovani alkil, alkenil, supstituisani alkenil, halogenovani alkenil, alkinil, supstituisani alkinil, halogenovani alkinil, F, Br, I, -CN, -N02, -OR19, -C(O)N(Ri0)2, -N(Ri0)2, -SR19, -C02Ri9, aril, R7, R9ili veza sa molekulom jezgra, pod uslovom da je u pomenutoj vezi samo jedan R15, a ne i R6ili R3; R16svaki nezavisno je H, alkil, cikloalkil, hetrocikloalkil, halogenovani alkil, halogenovani cikloalkil, halogenovani heterocikloalkil, supstituisani alkil, supstituisani cikloalkil, supstituisani heterocikloalkil, F, Cl, Br, I, -N02, -CN, -OR-n, -SR11, -NR11R11, -C(0)Rn, -CCOJNRuRu, -NRnC(0)Rn, -S^NRuRu, -NRnS(0)2Rii ili veza direktno ili indirektno spojena sa jezgrom molekula, pod uslovom da postoji samo jedna pomenuta veza sa jezgrom molekula unutar 9-članog pripojenog prstenastog ostatka, i još pod uslovom da pripojeni prstenasti ostatak ima 0-1 supstituent koji se bira između alkil, cikoalkil, heterocikloalkil, halogenovani alkil, halogenovani cikloalkil, halogenovani heterocikloalkil, supstituisani alkil, supstituisani cikloalkil, supstituisani heterocikloalkil, -ORn, -SR11, -NRuRn, -C(0)Rn, -N02l-C(0)NRnRn, -CN, -NRnC(0)Rn, -S(0)2NRnRnili -NRnS(0)2Rni još pod uslovom da pripojeni prstenasti ostatak ima 0-3 supstituenta koji se biraju između F, Ci, Br ili I; R17je H, alkil, halogenovani alkil, supstituisani alkil, cikloalkil, halogenovani cikloalkil, supstituisani cikloalkil, fenil, -S02R8, ili fenil koji ima 1 supstituent koji se bira između Ris i još ima 0-3 supstituenta koji se nezavisno biraju između F, Cl, B ili I; Risje alkil, cikloalkil, heterocikloalkil, halogenovani alkil, halogenovani cikloalkil, halogenovani heterocikloalkil, -OR-n, -SRn, -NR-nR-n, -C(0)Rn, -C(0)NRnRii, -CN, -NRnC(0)Rii, -S(0)2NRnRn, -NRnS(0)2Rii, -N02, alkil supstituisan sa 1-4 supstituenta koji se nezavisno biraju između F, Cl, Br, I ili Ri3, cikloalkil supstituisan sa 1-4 supstituenta koji se nezavisno biraju između F, Cl, Br, I ili R13, ili heterocikloalkil, supstituisan sa 1-4 supstituenta koji se nezavisno biraju između F, Cl, Br, I ili Ri3;

R19je H, alkil, cikloalkil, supstituisani alkil, halogenovani alkil, supstituisani fenil ili supstituisani naftil;

ili njegov farmaceutski preparat, farmaceutski prihvatljiva so, njegova racemska smeša ili čist enantiomer.

Jedinjenja formule I se koriste za tretiranje bolesti ili stanja, gde su bolesti, poremećaji i/ili stanja jedno ili više, ili kombinacija sledećih: simptomi deficita spoznaje ili pažnje Alzheimer-ove neurodegeneracije, povezane sa bolestima kao što su Alzheimer-ova bolest, pre-senilna demencija (blaga kognitivna neusaglašenost), senilna demencija, šizofrenija, psihoza, poremećaj deficita pažnje, poremećaj deficita pažnje usled hiperaktivnosti, depresija, anksioznost, opšti poremećaj anksioznosti, post-traumatski stresni poremećaj, poremećaji raspoloženja i afekta, amiotrofna lateralna skleroza, poremećaj granice personaliteta, traumatska povreda mozga, opšti bihejvioralni i kognitivni problemi povezani sa tumorima mozga, kompleks demencije usled AIDS-a, demencija povezana sa Down-ovim sindromom, demencija povezana sa Lewy-evim telima, Huntington-ova bolest, Parkinson-ova bolest, tardivna diskinezija, Pick-ova bolest, deregulacija uzimanja hrane, uključujući bulimiju i anoreksiju neurozu, simptomi odvikavanja povezani sa prestankom pušenja i prestankom uzimanja lekova koji stvaraju zavisnost, Gilles de la Tourette-ov sindrom, starosna makulama degenracija, glaukom, neurodegenracija povezana sa glaukomom, ili simptomi povezani sa bolom.

Realizacije ovog pronalaska mogu biti jedna ili više kombinacija koje slede.

Jedinjenje Formule I, gde X predstavlja 0.

Jedinjenje Formule I, gde X predstavlja S.

Jedinjenje Formule I, gde Azabiciklo predstavlja bilo koji jedan ili više od I, II, III, IV, V ili VI.

Jedinjenje Formule I, gde je VV jedan ili više od (a), (b) ili (c).

Jedinjenje Formule I, gde je VV jedan ili više između sledećih: tieno[2,3-b]piridin-2-il, tieno[2,3-b]piridin-5-il, tieno[2,3-b]piridin-6-il, tieno[3,2-bJpiridin-2-il, tieno[3,2-b]piridin-5-il, tieno[3,2-b]piridin-6-il, tieno[2,3-c]piridin-2-il, tieno[2,3-c]piridin-5-il, tieno[2,3-c]piridin-6-il, tieno[3,2-c]piridin-2-il, tieno[3,2-c]piridin-5-il, tieno[3,2-c]piridin-6-il, furo[2,3-b]piridin-2-il, furo[2,3-c]piridin-2-il, furo[2,3-c]piridin-5-il, 2,3-dihidrofuro[2,3-c]piridin-5-il, 1 H-pirolo[2,3-c]piridin-5-il, tieno[3,4-cpiridin-6-il, benzotieno[3,2-c]piridin-3-il, benzotieno[2,3-c]piridin-3-il, benzofuro[3,2-c]piridin-3-il ili benzofuro[2,3-c]piridin-3-il,

bilo koji od ovih je opciono supstituisan na do 4 različita atoma ugljenika, ukoliko to dopušta valencija i definicija W, sa F, Br, Cl, I, -CN, -N02, -CF3, -0R5, -OR19, -SR5, -SRi9, -N(R5)2, -N(Rio)2, -C(0)R19, -C02Ri9, -C(O)N(R10)2, -S(02)Ri9, alkil, supstituisani alkil, halogenovani alkil, alkenil, supstituisani alkenil, halogenovani alkenil, alkinil, supstituisani alkinil, halogenovani alkinil, aril, R7, R9,

i još gde je bilo koji od njih opciono supstituisan na azotu, ako to dozvoljava definicija W, sa: alkil, halogenovani alkil, supstituisani alkil, cikloalkil, halogenovani cikloalkil, supstituisani cikloalkil, heterocikloalkil, halogenovani heterocikloalkil, supstituisani heterocikloalkil, R7ili R9,

pod uslovom da se koristi jedan ugljenik za vezivanje W sa molekulom jezgra. Onaj ko je uobičajeno verziran u stanje tehnike shvata šta dozvoljava supstituicija, poredeći imenovane ostatke sa ostacima koji su dozvoljeni za W.

Jedinjenja formule I, gde su (a), (b) ili (c) opciono supstituisani, kako dozvoljava definicija W, sa do četiri supstituenta, i to F, Br, VI, I, -CN, -CF3l-OR5, -SR5,

-N(R5)2, -C(0)R5, -CO2R5, -C(0)N(Rio)2, -S(0)2R5, niži alkil, supstituisani niži alkil ili niži alkenil, gde je

R10H, halogenovani niži alkil ili niži alkil opciono supstituisan sa -CN, -CF3, -N02l-ORn, -SR11, -NR11R11, -C(0)Rn, -C(0)NRnRii, -NRnC(0)Rn, -S(0)2NRnRii ili -NRnS(0)2Rii, gde je RnH, niži alkil, halogenovani niži alkil, supstituisani niži alkil. Onaj ko jeuobičajeno verziran u stanje tehnike, shvata da ukoliko su -OR19, -SR19, -C(0)Rig ili -CO2R19 dozvoljeni supstituenti, da su takođe dozvoljeni -OR5, -SR5, -C(0)R5ili -CO2R5, zahvaljujući tome što su grupe unutar R5podgrupe u onome što predstavlja R19. Pored toga, onaj ko je uobičajeno verziran u stanje tehnike može da identifikuje koji supstituenti su dozvoljeni na ugljeniku ili azotu, kako ih dopušta definicija W.

Niži alkinil je ravan ili račvast lanac koji ima 2-4 atoma ugljenika i najmanje jednu trogubu vezu ugljenik-ugljenik.

Sledeća grupa jedinjenja Formule I su jedinjenja u kojima R1predstavlja H, alkil ili cikloalkil.

Sledeća grupa jedinjenja Formule I su jedinjenja u kojima je Azabiciklo II, V ili VI, gde je svaki od k2, ks i k6nezavisno jednak 0 ili 1.

Sledeća grupa jedinjenja Formule I su jedinjenja u kojima je R2alkil, halogenovani alkil, supstituisani alkil, ili je odsutan, pod uslovom da su k2, ksili k6jednaki 0.

Sledeća grupa jedinjenja Formule I su jedinjenja u kojima je RiH ili niži alkil, a R2je niži alkil ili je odsutan pod uslovom da su k2, ks ili k6 jednaki 0.

Sledeća grupa jedinjenja Formule I su jedinjenja u kojima je Azabiciklo I, i gde je R2alkil, halogenovani alkil, ili supstituisani alkil, ili gde je Azabiciklo III ili IV, a R2je H, alkil, ili supstituisani alkil.

Jedinjenje Formule I, gde je to jedinjenje bilo koja od jedne ili više kombinacija koje slede, kao slobodna baza, ili njena farmaceutski prihvatljiva so, kao čist enantiomer ili njihova racemska smeša: egzo-4(S)-A/-f1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il)furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid; egzo-4(R)-A/-C1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il)furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid;egzo- N- fl -azabiciklo[2.2.1]hept-3-il)furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid;(+)-/V-/enđo-1 -azabiciklo[2.2.1]hept-3-il]furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid;(-)-/V-/encfo-1 -azabiciklo[2.2.1]hept-3-il]furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid; /V-n-Ce-metiO-azabiciklop^.ljhept-S-iOfurop.S-clpiridin-S-karboksamid;

N-(( 3R, 5R) A -azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid; A/-C1-azabiciklo[3.2.2]non-3-il)furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid; A/-/(egzo-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il]furo[3,2-c]piridin-6-karboksamid; /V-CI-Ce-metiO-azabiciklo^^.ljhept-S-iOfurotS^-clpiridin-e-karboksamid;

N-(( 3R,5R>1 -azabicik!o[3.2.1 ]okt-3-il)furo[3,2-c]piridin-6-karboksamid; A/-f;i-azabiciklo[3.2.2]non-3-il)furo[3,2-c]piridin-6-karboksamid; /V-f;i-azabicik[o[2.2.1]hept-3-il)-2,3-dihidrofuro[2,3-c]piirdin-5-karboksamid; /v-fl -(6-metil)-azabiciklo[2.2.1 ]hept-3-il)-2,3-dihidrofuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid;

N-(( 3R, 5R)- 1 -azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2,3-dihidrofuro[3,2-c]piridin-5-karboksamid;

A/-f;i-azabiciklo[3.2.2]non-3-il)-2,3-dihidrofurofuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid; /V-H -azabiciklo[2.2.1 ]hept-3-il)-7-hlorofuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid; A/-H -(6-metil)-azabiciklo[2.2.1 ]hept-3-il)-7-hlorofuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid;N-(( 3R,5R>1 -azabiciklo[3.2.1 ]okt-3-il)-7-hlorofuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid;

/v-(1 -azabiciklo[2.2.1 ]hept-3-il)-3,3-dimetil-2,3-dihidrofuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid;

A/-C1 -(6-metil)-azabiciklo[2.2.1 ]hept-3-il)-3,3-dimetil-2,3-dihidrofuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid;

N-(( 3R, 5R) A -azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-3,3-dimetil-2,3-dihidrofuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid;

N- fl -azabiciklo[2.2.1 ]hept-3-il)-2-metilfuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid; /V-H -(6-metil)-azabiciklo[2.2.1 ]hept-3-il)-2-metilfuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid; /V-ff3R,5R;-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-metilfuro[2,3-c]piridin-5-karboksami^ egfzo-4(S)-A/-r;i -azabiciklo[2.2.1 ]hept-3-il)-3-metilfuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid;

A/-(1 -(6-metil)-azabiciklo[2.2.1 ]hept-3H'l)-3-metilfuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid;egzo- N- fl -azabiciklo[3.2.1]okt-3-il]-3-metilfuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid;

( 3R, 5R)- N-[ 1 -azabiciklo[3.2.1]okt-3-il]-3-metilfuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid; egzo-4(S)-A/-n-azabiciklo[3.2.1]hept-3-il)-3-etilfuro[2,3-c]piridin-5-kartDoksaN-( 1 -(6-metil)-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il)-3-etilfuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid;

/V-pR,5R>1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-3-etilfuro[2,3-c]piridin-5-karboksam

A/-fl -azabiciklo[2.2.1 ]hept-3-il)-furo[2,3-b]piridin-2-karboksamid; N-fl -(6-metil)-azabiciklo[2.2.1 ]hept-3-il)-furo[2,3-b]piirdin-2-karboksamid;N-(( 3R, 5R) A -azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-furo[2,3-b]piridin-2-karboksamid; /V-n-azabiciklo[3.2.2]non-3-il)-furo[2,3-b]piridin-2-karboksamid; egrzo-4(S)-W-C1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il)-3-izopropilfuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid;

/V-fl -(6-metil)-azabiciklo[2.2.1 ]hept-3-il)-3-izopropilfuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid;

/V-pR,5f?J-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-3-izopropilfuro[2,3-c]piridin-5- karboksamid; A/-C1 -azabiciklo[2.2.1 ]hept-3-il)-7-(metilsulfanil)furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid; A/-f1 -(6-metil)-azabiciklo[2.2.1 ]hept-3-il)-7-(metilsulfanil)furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid;

A/-pR,5R;i-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-7-(metilsulfanil)furo[2,3-c]piridin karboksamid; N-n-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il)-tieno[2,3-b]piridin-2-kamoksamid; N-nK6-metil)-azabiciklo[2.2.1]hept-3-ilHieno[2,3-b]piridin-2-kamoksamid; A/-((3R,6R)-1 -azabiciklo[3.2.1 ]okt-3-il)-tieno[2,3-b]piridin-2-karboksamid; A/-('1-azabiciklo[3.2.2]non-3-il)-tieno[2,3-b]piridin-2-karboksamid; /V-(1 -azabiciklo[2.2.1 ]hept-3-il)-tieno[2,3-b]piridin-5-karboksamid; N-(~\ -(6-metil)-azabiciklo[2.2.1 ]hept-3-il)-tieno[2,3-b]piridin-5-karboksamid;

A/-ff3RJ5R;-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-tieno[2,3-b]piirdin-5-kamoksamid;

A/-(1 -azabiciklo[3.2.2. ]non-3-il)-tieno[2,3-b]piridin-5-karboksamid; A/-n-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il)-tieno[2,3-b]piridin-6-karboksamid; A/-(1 -(6-metil)-azabiciklo[2.2.1 ]hept-3-il)-tieno[2,3-b]piridin-6-karboksamid;N-(( 3R, 5R)- 1 -azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-tieno[2,3-b]piridin-6-karboksamid; A/-(1 -azabiciklo[3.2.2. ]non-3-il)-tieno[2,3-b]piridin-6-karboksamid; A/-(1 -azabiciklo[2.2.1 ]hept-3-il)-tieno[2,3-c]piridin-2-karboksamid;N-(\ -(6-metil)-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il)-tieno[2,3-c]piridin-2-karboksamid; W-f;f3R,5R;-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3H'l)-tieno[2,3Ki]piirdin-2-kaoroksamid; /V-f;i-azabiciklo[3.2.2.]non-3-il)-tieno[2,3-c]piridin-2-karboksarnid; N- fl -azabiciklo[2.2.1 ]hept-3-il)-tieno[3,2-b]piridin-2 -karboksamid; /V-fl -(6-metil)-azabiciklo[2.2.1 ]hept-3-il)-tieno[3,2-b]piridin-2-karboksamid;

N-(( 3R, 5RJ-1 -azabiciklo[3.2.1 ]okt-3-il)-tieno[3,2-b]piridin-2-karboksamid;

A/-C1-azabiciklo[3.2.2.]non-3-il)-tieno[3,2-b]piridin-2-karboksamid; A/-C1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il)-tieno[3,2-b]piridin-5-karboksamid; A/-(1 -(6-metil)-azabiciklo[2.2.1 ]hept-3-il)-tieno[3,2-b]piridin-5-karboksamid;N-(( 3R, 5R)^ -azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-tieno[3,2-b]piridin-5-karboksamid; /V-r;i-azabiciklo[3.2.2.]non-3-il)-tieno[3,2-b]piridin-5-karboksamid; /V-(r1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il)-tieno[3,2-b]piridin-6-karboksamid; A/-(r1-(6-metil)-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il)-tieno[3,2-b]piridin-6-karboksamid;N-(( 3R, 5R)^ -azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-tieno[3,2-b]piridin-6-karboksamid; A/-C1-azabiciklo[3.2.2.]non-3-il)-tieno[3,2-b]piridin-6-karboksamid; /V-n-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il)-tieno[3,2-c]piridin-2-karboksamid; A/-n-(6-metil)-azabiciklo[2.2.1]het-3-il)-tieno[3,2-c]piridin-2-karboksamid; A/-(2-azabiciklo[2.2.1]hepr-6-il)-tieno[3,2-c]piridin-2-karboksamid;

/v-f2-azabiciklo[2.2.1]hept^-il)-tieno[3,2-c]piridin-2-karboksamid; egzo-4fS;-A/-f1-azabidklo[2.2.1]hept-3-il)-tieno[2,3-c]piridin-5-karooksam A/-('1-(6-metil)-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il)-tieno[2,3-c]piridin-5-karooksam

N-(( 3R, 5RJ-1 -azabiciklo[3.2.1 ]okt-3-il)-tieno[2,3-c]piridin-5-kart)Oksamid;

/V-f1-azabiciklo[3.2.2]non-3-il)4ieno[2,3-c]piridin-5-karboksamid;egzo- 4( S)- N-( 1 -azabiciklo[2.2.1]hept-3-il)-tieno[3,2-c]piridin-6-karboksamid; -(6-metil)-azabiciklo[2.2.1 ]hept-3-il)-tieno[3,2-c]piridin-6-karboksamid;

A/-ff3R,5Rj-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-tieno[3,2-c]piridin-6-karooksam

N-fl-azabiciklofS^^lnon-S-iO-tienotS^-clpiridin-e-karboksamid; W-n-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il)-1H-pirolo[2,3-c]piridin-5-karboksamid; /V-(1 -(6-metil)-azabiciklo[2.2.1 ]hept-3-il)-1 H-pirolo[2,3-c]piridin-5-karboksamid;N-(( 3R, 5R>1 -azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-1 H-pirolo[2,3-c]piridin-5-karboksamid; /V-(1-azabiciklo[3.2.2]non-3-il)-1 H-pirolo[2,3-c]piridin-5-karboksamid; /V-fl -azabiciklo[2.2.1 ]hept-3-il)-1 -metil-1 H-pirolo[2,3-c]piirdin-5-karboksamid; N-n^e-metiO-azabiciklo^^.ljhept-S-iO-l-metil-IH-pirolo^.S-clpiridin-S-karboksamid;

N-(( 3R,5RJ-1 -azabiciklo[3.2.1 ]okt-3-il)-1 -metil-1 H-pirolo[2,3-c]piridin-5-karboksamid;

A/-r;egzo-(4S)-1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il)-3-bromofuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid;

/V-(1 -(6-metil)-azabiciklo[2.2.1 ]hept-3-il)-3-bromofuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid;N-(( 3R, 5R) A -azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-3-bromofuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid; /v-/egrzo-(4S)-1 -azabiciklo[2.2.1 ]hept-3-il]-3-hlorofuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-(\ -(6-metil)-azabiciklo[2.2.1 ]hept-3-il)-3-hlorofuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid;

ili

/V-pR,5R;-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-3-hlorofuro[2,3-c]piirdin-5-karboksamid.

Za sva identifikovana jedinjenja, imenovanje specifičnog enantiomera ne ograničava obim ovog pronalaska, nego je radi davanja primera. Imenovanje specifičnog enantiomera obuhvata i racemske smeše tog jedinjenja. Na primer, imenovanjeegzo- 4( S)- N-^ -azabiciklo[2.2.1 ]hept-3-il)furo[2,3-c]piridin-5-karboksamida obuhvata u obim ovog pronalska i egzo-(rac)-A/-C1-azabicikio[2.2.1]hept-3-il)furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid. Kada se diskutuje čist enantiomer, jedinjenje je racemska smeša ili njegov čist enenatiomer. Kada je Azabiciklo II, čisti enantiomeri obuhvataju egzo-4(S)-/V-(1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il. Kada je Azabiciklo V, čisti enantiomeri su egzo-3(R), 5(R) 1-azabiciklo[3.2.1 ]okt-3-il.

Jedinjenje Formule I, gde je to jedinjenje jedno ili više, ili sledeća kombinacija slobodne baze, njene farmaceutski prihvatljive soli, kao čist enantiomer ili njihova racemska smeša: Af-/egzo-4(S)-1 -azabiciklo[2.2.1 ]hept-3-il]-2-vinilfuro[3,2-clpiridin-6-karboksamid; A/-/egzo-4(S)-1 -azabiciklo[2.2.1 ]hept-3H'l]-2-etinilfuro[3,2-c]piridin-6-karboksamid; /v-/egzo-4(S)-1 -azabiciklo[2.2.1 ]hept-3-il]-2-prop-1 -inilfuro[3,2-c]piridin-6- karboksamid;

A/-/egzo-4(S)-1 -azabiciklo[2.2.1 ]hept-3-il]-2-(3-hidroksiprop-1 -inil)furo[3,2-c]piridin-6-karboksamid;

metil 3-(6-{[egzo-4(S)-1 -azabiciklo[2.2.1 ]hept-3-ilamino]karbonil}furo[3,2-c]piridin-2-il)prop-2-inoat;

2-(3-amino-3-oksoprop-1 -inil)-/V-fegzo-4(S)-1 -azabiciklo[2.2.1 ]hept-3-il]furo[3,2-c]piridin-6-karboksamid;

A/-/egzo-4(S)-1-azabiciklo[2.2.1 ]hept-3-il]-2-cijanofuro[3,2-c]piridin-6-karboksamid;

/V-/egzo-4(S)-1-azabiciklo[2.2.1 ]hept-3-il]-2-hlorofuro[3,2-c]piridin-6-karboksamid;

W-/egzo-4(S)-1 -azabiciklo[2.2.1 ]hept-3-il]-2-fluorofuro[3,2-c]piridin-6-karboksamid;

/V-/egzo-4(S)-1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il]-2-jodofuro[3,2-c]piridin-6-karboksamid; A/-/egzo-4(S)-1 -azabiciklo[2.2.1 ]hept-3-il]-2-trifluorometilfuro[3,2-c]piridin-6-karboksamid;

A/-/egzo-4(S)-1 -azabiciklo[2.2.1 ]hept-3-il]-2-(metiltio)furo[3,2-c]piridin-6-karboksamid;

N-[egzo-4(S)-1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il]-2-(metilamino)furo[3,2-c]iridin^-karboksamid;

A/-/egzcM(S)-1 -azabiciklo[2.2.1 ]hept-3-il]-2-(formilamino)furo[3,2-c]piridin-6-karboksamid;

/V-/egzo-4(S)-1 -azabiciklo[2.2.1 ]hept-3-il]-2-[formil(metil)amino]furo[3,2-c]piridin-6-karboksamid;

A/-/egzo-4(S)-1 -azabiciklo[2.2.1 ]hept-3-il]-2-[(trifluoroacetil)amino]furo[3,2-c]piridin-6-karboksamid;

A/-/egzo-4(S)-1 -azabiciklo[2.2.1 ]hept-3-illfuro[3,2-c]piirdin-2,6-dikarboksamid; /V-/egzo-4(S)-1 -azabiciklo[2.2.1 ]hept-3-il]-2-formitfuro[3,2-c]piridin-6-karboksamid;

A/-/egzo-4(S)-1 -azabiciklo[2.2.1 ]hept-3-il]-2-(trifluoroacetil)furo[3,2-c]piridin-6-karboksamid;

A/-/e<g>zo-4(S)-1 -azabiciklo[2.2.1 lhept-3-il]-2-(metilsulfonil)furo[3,2-c]piridin-6-karboksamid;

metil 64[egzo-4(S)-1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-ilamino]karoonil}furo[3,2-c]piridin-2-karboksilat;

A/-/egzo-4(S)-1 -azabiciklo[2.2.1 ]hept-3-il]-2-viniltieno[3,2-c]piridin-6-karboksamid;

A/-/egzo-4(S)-1 -azabiciklo[2.2.1 ]hept-3-il]-2-etiniltieno[3,2-c]piridin-6-karboksamid;

/V-/egzo-4(S)-1 -azabiciklo[2.2.1 ]hept-3-il]-2-prop-1 -iniltieno[3,2-c]piridin-6-karboksamid;

/v-/egzo-4(S)-1 -azabiciklo[2.2.1 ]hept-3-il]-2-(3-hidroksiprop-1 -inil)tieno[3,2-c]piridin-6-karboksamid;

metil 3-(6-{[egzo-4(S)-1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-ilamino]karbonil}tieno[3,2-c]piridin-2-il)prop-2-inoat;

2-(3-amino-3-oksoprop-1 -inil)-A/-/egzo-4(S)-1 -azabiciklo[2.2.1 ]hept-3-il]tieno[3,2-c]piirdin-6-karboksamid;

A/-/egzo-4(S)-1 -azabiciklo[2.2.1 ]hept-3-il]-2-cijanotieno[3,2-c]piridin-6-karboksamid;

A/-/egzo-4(S)-1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il]-2-hlorotieno[3,2-c]piridin-6-karboksamid;

/V-/egzo-4(S)-1-azabiciklo[2.2.1 ]hept-3-il]-2-fluorotieno[3,2-c]piridin-6-karboksamid;

N-/egzo-4(S)-1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il]-2-jodotieno[3,2-c]piirdin-6-ka A/-/e<g>zo-4(S)-1-azabiciklo[2.2.1]he<pt>-3-il]-24rifluorometiltieno[3,2-c]piridin-6-karboksamid;

W-/egzo-4(S)-1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il]-2-(metiltio)tieno[3,2-c]piridin-6-karboksamid;

/V-/egzo-4(S)-1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il]-2-(metilamino)tieno[3,2-c]piridin^-karboksamid;

A/-/egzo-4(S)-1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il]-2-(formilamino)tieno[3,2<;]pW

karboksamid;

A/-/egzo-4(S)-1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il]-2-[formil(metil)amino]tieno[3,2-c]piridin-6-karboksamid;

N-/egzo-4(S)-1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il]-2-[(trifluoroacetil)amino]tieno[3,2-c]piridin-6-karboksamid;

A/-/egzo-4(S)-1 -azabiciklo[2.2.1 ]hept-3-il]-2-(ciklopropilamino)tieno[3,2-c]piridin-6-karboksamid;

/V-/egzo-4(S)-1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-it]-2-[dimetilamino]tieno[3,2-c]piridin-6-karboksamid;

N-6-[egzo-4(S)-1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il]tieno[3,2-c]piridin-2,6-dikarboksamid; /V-/egzo-4(S)-1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il]-2-foirniltieno[3,2-c]piridin-6-karboksamid;

2-acetil-A/-/egzo-4(S)-1 -azabiciklo[2.2.1 ]hept-3-il]tieno[3,2-c]piridin-6-karboksamid;

/V-/egzo-4(S)-1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il]-2-(trifluoroacetil)tieno[3,2-c]piridin-6-karboksamid;

/V-/egzo-4(S)-1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il]-2-(metilsulfonil)tieno[3,2-c]piridin-6-karboksamid;

metil 6-{[egzo-4(S)-1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-ilamino]karbonil}tieno[3,2-c]piridin-

2-karboksilat;

A/-/egzo-4(S)-1 -azabiciklo[2.2.1 ]hept-3-il]-2-vinilf uro[2,3-c]piridin-5-karboksamid; A/-/egzo-4(S)-1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il]-3-etinilfuro[2,3-c]piridin-5-karb^ A/-/egzo-4(S)-1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il]-3-prop-1-inilfuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid;

/V-/egzo-4(S)-1 -azabiciklo[2.2.1 ]hept-3-il]-3-(3-hidroksiprop-1 -inil)furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid;

metil 3-(5-{[egzo-4(S)-1 -azabiciklo[2.2.1 ]hept-3-ilamino]karbonil}furo[2,3-c]piridin-3-il)prop-2-inoat;

3-(3-amino-3-oksoprop-1 -inil)-A/-/egzo-4(S)-1 -azabiciklo[2.2.1 ]hept-3-il]furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid;

A/-/egzo-4(S)-1 -azabiciklo[2.2.1 ]hept-3-il]-3-ci]anofuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid;

/V-/egzo-4(S)-1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il]-3-fluorofuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid;

A/-/egzo-4(S)-1 -azabiciklo[2.2.1 ]hept-3-il]-3-jodofuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid;

A/-/egzo-4(S)-1 -azabiciklo[2.2.1 ]hept-3-il]-3-trifluorometilfuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid;

A/-/egzo-4(S)-1 -azabiciklo[2.2.1 ]hept-3-il]-3-(metiltio)furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid;

/V-/egzo-4(S)-1 -azabiciklo[2.2.1 ]hept-3-il]-3-(metilamino)furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid;

/V-/egzo-4(S)-1 -azabiciklo[2.2.1 ]hept-3-il]-3-(formilamino)furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid;

A/-/egzo-4(S)-1 -azabiciklo[2.2.1 ]hept-3-il]-3-[formil(metil)amino]furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid;

A/-/egzo-4(S)-1 -azabiciklo[2.2.1 ]hept-3-il]-3-[(trifluoroacetil)amino]furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid;

A/-/egzo-4(S)-1 -azabiciklo[2.2.1 ]hept-3-il]-3-(ciklopropilamino)furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid;

/V-/egzo-4(S)-1 -azabiciklo[2.2.1 ]hept-3-il]-3-[dimetilamino]furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid;

N-5-[egzo-4(S)-1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il]furo[2,3-c]piridin-3,5-dikartoksamid; A/-/egzo-4(S)-1 -azabiciklo[2.2.1 ]hept-3-tl]-3-formilfuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid;

A/-/egzo-4(S)-1-azabidklo[2.2.1]hept-3-il]-3-(tirfluoroacetil)furo[2,3-c]piri^

karboksamid;

A/-/egzo-4(S)-1 -azabiciklo[2.2.1 ]hept-3-il]-3-(metilsulfonil)furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid;

metil 5-{[egzo-4(S)-1 -azabiciklo[2.2.1 ]hept-3-ilamino]karbonil}furo[2,3-c]piridin-3-karboksilat;

/V-/i9gzo-4(S)-1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il]-3-viniltieno[2l3-c]piridin-5-karboksamid; /V-/egzo-4(S)-1 -azabiciklo[2.2.1 ]hept-3-il]-3-etiniltieno[2,3-c]piridin-5-karboksamid;

A/-/egzo-4(S)-1 -azabiciklo[2.2.1 ]hept-3-il]-3-prop-1 -iniltieno[2,3-c]piridin-5-karboksamid;

A/-/egzo-4(S)-1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il]-3-(3-hidroksiprop-1-inil)tieno[2,3-c]piridin-5-karboksamid;

metil3-(5-{[egzo-4(S)-1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-ilamino]karbonil}tieno[2,3-c]piridin-3-il)prop-2-inoat;

3-(3-amino-3-oksoprop-1 -inil)-A/-/egzo-4(S)-1 -azabiciklo[2.2.1 ]hept-3-il]tieno[2,3-c]piridin-5-karboksamid;

A/-/egzo-4(S)-1 -azabiciklo[2.2.1 ]hept-3-il]-3-cijanotieno[2,3-c]piridin-5-karboksamid;

A/-/egzo-4(S)-1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il]-3-hlorotieno[2,3-c]piridin-5-karboksamid;

A/-/egzo-4(S)-1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il]-3-fluorotieno[2,3-c]piridin-5-karboksamid;

A/-/egzo-4(S)-1 -azabiciklo[2.2.1 ]hept-3-il]-3-jodotieno[2,3-c]piridin-5-karboksamid; A/-/egzo-4(S)-1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il]-3-trifluorometiltieno[2,3-c]piridin-5-karboksamid;

N-/'egzo-4(S)-1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il]-3-(metiltio)tieno[2,3-c]piriclin-5-karboksamid;

A/-/egzo-4(S)-1 -azabiciklo[2.2.1 ]hept-3-il]-3-(metilamino)tieno[2,3-c]piridin-5-karboksamid;

A/-/egzo-4(S)-1 -azabiciklo[2.2.1 ]hept-3-il]-3-(formilamino)tieno[2,3-c]piridin-5-karboksamid;

A/-/egzo-4(S)-1 -azabiciklo[2.2.1 ]hept-3-il]-3-[formil(metii)amino]tieno[2,3-c]piridin-5-karboksamid;

A/-/egzo-4(S)-1 -azabiciklo[2.2.1 ]hept-3-il]-3-[(trifluoroacetil)amino]tieno[2,3-c]piridin-5-karboksamid;

/V-/egzo-4(S)-1 -azabiciklo[2.2.1 ]hept-3-il]-3-(ciklopropilamino)tieno[2,3-c]piridin-5-karboksamid;

A/-/egzo-4(S)-1 -azabiciklo[2.2.1 ]hept-3-il]-3-[dimetilamino]tieno[2,3-c]piridin-5-karboksamid;

N-54egzo^(S)-1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il]tieno[2,3-c]piridin-3,5<likarboksamid; /v-/egzo-4(S)-1 -azabiciklo[2.2.1 ]hept-3-il]-3-formiltieno[2,3-c]piridin-5-karboksamid;

/V-/egzo-4(S)-1 -azabiciklo[2.2.1 ]hept-3-il]-3-(trifluoroacetil)tieno[2,3-c]piridin-5-karboksamid;

/V-/egzo-4(S)-1 -azabiciklo[2.2.1 ]hept-3-il]-3-(metilsulfonil)tieno[2,3-c]piridin-5-karboksamid;

metil 5-{[egzo-4(S)-1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-ilamino]karbonil}tieno[2,3-c]piridin-3-karboksilat;

/V-/egzo-4(S)-1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il]-3-(feniletinil)furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid;

/V-/egzo-4(S)-1 -azabiciklo[2.2.1 ]hept-3-il]-3-(3,3,3-trifluoroprop-1 -inil)furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid;

Af-/egzo-4(S)-1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il]-3-(3,3-difuoroprop-1-inil)furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid;

/V-/egzo-4(S)-1-azabiciklo[2.2.1 ]hept-3-il]-3-(feniletinil)tieno[2,3-c]piridin-5-karboksamid;

N-/egzo-4(S)-1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il]-3-(3,3,3-trifluoroprop-1-inil)tieno[2,3-c]piridin-5-karboksamid;

/v-/egzo-4(S)-1 -azabiciklo[2.2.1 ]hept-3-il]-3-(3,3-difluoroprop-1 -inil)tieno[2,3-c]piridin-5-karboksamid;

/V-/egzo-4(S)-1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il]-2-(feniletinil)tieno[3,2-c]piridin

karboksamid;

A/-/egzo-4(S)-1 -azabiciklo[2.2.1 ]hept-3-il]-2-(3,3,3-trifluoroprop-1 -inil)tieno[3,2-c]piridin-5-karboksamid;

N-[ egzo- 4( S)^ -azabiciklo[2.2.1]hept-3-il]-2-(3,3-difluoroprop-1 -inil)tieno[3,2-c]piridin-5-karboksamid;

N-^3R5R>1-azabidklo[3.2.1]okt-3-il)-2-metil-furo[3,2-c]piridin-6-karboksamid;

N-(( 3R, 5R)-\ -azabiciklo[3.2.1 ]okt-3-il)-3-metil-f uro[3,2-c]piridin-6-karboksamid;

N-(( 3R, 5R)- 1 -azabiciklo[3.2.1 ]okt-3-il)-2-etil-furo[3,2-c]piridin-6-karboksamid;

N-(( 3R,5R>1 -azabiciklo[3.2.1 ]okt-3-il)-3-etil-furo[3,2-c]piridin-6-karboksamid;

N-(( 3R, 5R)^ -azabiciklo[3.2.1 ]okt-3-il)-4-meti!-furo[3,2-c]piridin-6-karboksamid;

/V-pR,5R>1-azabidklo[3.2.1]okt-3-il)-4-metilto-furo[3,2-c]piridin^-kaitoksamid;

/V-ff3R,5R>1-azabidklo[3.2.1]okt-3-il)-4-metoksi-furo[3,2-c]piridin-6-karboksamid;

/V-pR,5R;-1-azabidklo[3.2.1]okt-3-il)-4-hloro-furo[3,2-c]piridin-6-karboksamid;

N-(( 3R, 5R)-\ -azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-vinilfuro[3,2-c]piridin-6-karboksamid;N-(( 3R,5RJ-1 -azabiciklo[3.2.1 ]okt-3-il)-2-etinilfuro[3,2-c]piridin-6-karboksamid;N-(( 3R, 5R)- 1 -azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-prop-1 -inilfuro[3,2-c]piridin-6-karboksamid; A/-^3R,5R;-1-azabidklo[3.2.1]okt-3-il)-2-djanofuro[3,2K:]piirdin-6-karboksamid;N-(( 3R,5R>1 -azabidklo[3.2.1 ]okt-3-il)-3-etinilfuro[3,2-c]piridin-6-karboksamid;N-(( 3R, 5RJ-1 -azabidklo[3.2.1]okt-3-il)-3-prop-1 -inilfuro[3,2-c]piridin-6-karboksamid;

N-(( 3R,5RJ-1 -azabidklo[3.2.1 ]okt-3-il)-3-cijanof uro[3,2-c]piridin-6-karboksamid;N-(( 3R,5R;-1 -azabiciklo[3.2.1 ]okt-3-il)-2-fluorofuro[3,2-c]piridin-6-karboksamid;N-(( 3R, 5R)- 1 -azabidklo[3.2.1]okt-3-il)-2-hlorofuro[3,2-c]piridin-6-karboksamid;N-(( 3R,5RJ-1 -azabiciklo[3.2.1 ]okt-3-il)-2-bromofuro[3,2-c]piridin-6-karboksamid;

A/-^3R,5R;-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-jodofuro[3,2-c]piridin-6-karboksamid;

N-(( 3R, 5RJ-1 -azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-trifluorometilfuro[3,2-c]piridin-6-karboksamid;

N-(( 3R, 5R) A -azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-3-trifluorometirfuro[3,2-c]piridin-6-karboksamid;

/V-^R,5R;-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-merkaptofuro[3,2-c]piridin-6-karboksamid;

N-(( 3R, 5R) A -azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-(metiltio)furo[3,2-c]piridin-6-karboksamid;

N-(( 3R, 5R) A -azabiciklo[3.2.1]okt-3-i!)-2-(metilamino)furo[3,2-c]piridin-6-karboksamid;

N-(( 3R,5R) A -azabiciklo[3.2.1 ]okt-3-il)-2-(formilamino)furo[3,2-c]piridin-6-karboksamid;

(2-acetilamino)-/v-((3R,5R>1 -azabiciklo[3.2.1 ]okt-3-il)furo[3,2-c]piridin-6-karboksamid;

(2-acetil(metil)amino)-/V-(r(3R, 5R) A -azabiciklo[3.2.1 ]okt-3-il)f uro[3,2-c]piridin-6-

karboksamid;

N-(( 3R,5RJ-1 -azabiciklo[3.2.1 ]oW-3-il)-2-[(trifluoroacetil)amino]furo[3,2-c]piridin-6-karboksamid;

N-(( 3R, 5R) A -azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-(benzoilamino)furo[3,2-c]piridin-6-karboksamid;

N-(( 3R, 5R) A -azabiciklo[3.2.1 ]okt-3-il)-2-(dietilamino)furo[3,2-c]piridin-6-

karboksamid;

N-(( 3R, 5R) A -azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-(diizopropilamino)furo[3,2-c]piridin-6-karboksamid;

N-(( 3R,5RJ-1 -azabiciklo[3.2.1 ]okt-3-il)-2-(pirolidin-1 -il)furo[3,2-c]piridin-6-karboksamid;

N-(( 3R, 5R) A -azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-(piperidin-1 -il)furo[3,2-c]piridin-6-karboksamid;

N-(( 3R,5RJ-1 -azabiciklo[3.2.1 ]okt-3-il)-2-(morfolin-4-il)f uro[3,2-c]piridin-6-karboksamid;

N-(( 3R, 5RJ-1 -azabiciklo[3.2.1lokt-S-iO^-Ctiomorfolin^-iOfurotS^-clpiridin-e-karboksamid;

A/-(T3R, -azabiciklo[3.2. ^

karboksamid;

A/-(rf3RJ5R>1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-(4-metilpiperazin-1-il)furo[3,2-c]piridin-6-karboksamid;

A/-('f3R,5R>1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-(ciklopropilamino)furo[3,2-c]piridin-6-karboksamid;

N-(( 3R, 5R) A -azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-[dimetilamino]furo[3,2-c]piridin-6-karboksamid;

AZ-^R^Rj-l-azabiciklotS^-Ilokt-S-il^^pirolidin-l-ilkarboniOfurotS^-clpiridin-e-karboksamid;

N-(( 3R, 5R) A -azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-(piperidin-1 -ilkarbonil)furo[3,2-c]piridin-6-karboksamid;

N-(( 3R,5RJ-1 -azabiciklo[3.2.1 ]okt-3-il)-2-(piperazin-1 -ilkarbonil)furo[3,2-c]piridin-6-karboksamid;

N-(( 3R,5RJ-1 -azabiciklo[3.2.1 ]okt-3-il)-2-[(4-metilpiperazin-1 -il)karbonil]furo[3,2-c]piridin-6-karboksamid;

N-(( 3R, 5RJ-1 -azabiciklo[3.2.1 ]okt-3-il)-2-(morfolin-4-ilkarbonil)furo[3,2-c]piridin-6-

karboksamid;

N-(( 3R,5RJ-1 -azabiciklo[3.2.1 ]okt-3-il)-2-(tiomorfolin-4-ilkarbonil)furo[3,2-c]piridin-6-karboksamid;

N-(( 3R,5RJ-1 -azabiciklo[3.2.1 ]okt-3-il)-2-(aziridin-1 -ilkarbonil)furo[3,2-c]piridin-6-karboksamid;

N-(( 3R, 5R)- A -azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-(azetidin-l -ilkarbonil)furo[3,2-c]piridin-6-karboksamid;

N-(( 3R,5RJ-1 -azabiciklo[3.2.1 ]okt-3-il)-2-formilf uro[3,2-c]piridin-6-karboksamid; 2-acetil-/V-^3R,5R>1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)furo[3,2K;]piirdin-6-karboksamid;N-(( 3R,5RJ-1 -azabiciklo[3.2.1 ]okt-3-il)-2-(trifluoroacetil)furo[3,2-c]piridin-6-karboksamid;

N-(( 3R,5R>1 -azabiciklo[3.2.1 ]okt-3-il)-2-[(fenil)sulfonil]furo[3,2-c]piridin-6-karboksamid;

/V-^RSR^I-azabiciklota.Ž.ljokt-S-iO^^metiisulfoniOfurofS^-clpiridin-e-karboksamid;

N-(( 3R, 5RJ-1 -azabiciklo[3.2.1 ]okt-3-il)-4-metil-tieno[3,2-c]piridin-6-karboksamid;

N-^R^RJ-l-azabiciklo^^.ljokt-S-ilH-metiltio^ienoIS^^piridin-e-karboksamid;

A/-(rf3R,5RJ-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-4-metoksi-tieno[3,2-c]piridin-6-

karboksamid;

N-(( 3R, 5RJ-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-4-hloro4ieno[3,2-c]piridin-6-karboksamid;

N-(( 3R, 5R) A -azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-viniltieno[3,2-c]piridin-6-karboksamid;

N-(( 3R, 5R) A -azabiciklo[3.2.1 ]okt-3-il)-2-etiniltieno[3,2-c]piridin-6-karboksamid;

N-(( 3R, 5R>1 -azabiciklo[3.2.1 ]okt-3-il)-2-prop-1 -iniltieno[3,2-c]piridin-6-

karboksamid;

N-(( 3R,5R>1 -azabiciklo[3.2.1 ]okt-3-il)-2-cijanotieno[3,2-c]piridin-6-karboksamid;

N-(( 3R, 5RJ-1 -azabiciklo[3.2.1 ]okt-3-il)-2-fluorotieno[3,2-c]piridin-6-karboksamid;

A/-rJ3R, 5RJ-1 -azabiciklo[3.2.1 ]okt-3-il)-2-hlorotieno[3,2-c]piridin-6-karboksamid;

A/-pR,5R>1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-bromotieno[3,2-c]piridin-6-kamoksamid;

/V-((3R, 5R;-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-jodotieno[3,2-c]piridin-64^arboksamid;

N-(( 3R, 5R) A -azabiciklo[3.2.1 ]okt-3-il)-2-trifluorometiltieno[3,2-c]piridin-6-

karboksamid;

N-(( 3R, 5R) A -azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-merkaptotieno[3,2-c]piridin-6-karboksamid;

A/-^3R,5R;-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-(metiltio)tieno[3,2-c]piridin-6-karboksamid;

N-^3R,5R>1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-(metilamino)tjeno[3,2-c]piridin-6-

karboksamid;

N-(( 3R, 5R) A -azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-(formilamino)tieno[3,2-c]piridin-6-karboksamid;

(2-acetilamino)-/V-(T3R, 5RJ-1 -azabiciklo[3.2.1 ]okt-3-il)tieno[3,2-c]piridin-6-karboksamid;

2-(acetil(metil)amino)-A/-f(3R,5RJ-1 -azabiciklo[3.2.1 ]okt-3-il)tieno[3,2-c]piridin-6-karboksamid;

N-tf3R,5RJ-1-azabiciklo[3.2.1

6-karboksamid;

AZ-pR^R^I-azabiciklofS^-Ilokt-S-iO^^benzoilarninoJtienota^-clpiridin-e-karboksamid;

/V-pR,5R;-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-(dietiiamino)tieno[3,2-c]piridin-6-karboksamid;

N-(( 3R, 5R) A -azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-(diizopropilamino)tieno[3,2-c]piridin-6-karboksamid;

N-(( 3R, 5R) A -azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-(pirolidin-1 -il)tieno[3,2-c]piridin-6-karboksamid;

N-(( 3R,5R) A -azabicik!o[3.2.1 ]okt-3-il)-2-(piperidin-1 -il)tieno[3,2-c]piridin-6-karboksamid;

N-(( 3R, 5R) A -azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-(morfolin-4-il)tieno[3,2-c]piridin-6-karboksamid;

N-(( 3R, 5R) A -azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-(tiomorfolin-4-il)tieno[3,2-c]piridin-6-karboksamid;

N-(( 3R, 5R) A -azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-(piperazin-1 -il)tieno[3,2-c]piridin-6-karboksamid;

N-(( 3R, 5R)- 1 -azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-(4-metilpiperazin-1 -il)tieno[3,2-c]piridin-6-karboksamid;

N-(( 3R, 5R) A -azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-(ciklopropilamino)tieno[3,2-c]piridin-6-karboksamid;

N-(( 3R, 5R) A -azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-[dimetilamino]tieno[3,2-c]piridin-6-karboksamid;

N-(( 3R,5R) A -azabiciklo[3.2.1 ]okt-3-il)-2-(pirolidin-1 -ilkarbonil)tieno[3,2-c]piridin-6-karboksamid;

N-(( 3R, 5R) A -azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-(piperidin-1 -ilkarbonil)tieno[3,2~c]piridin-6-karboksamtd;

N-(( 3R,5RJ-1 -azabiciklo[3.2.1 ]okt-3-il)-2-(piperazin-1 -ilkarbonil)tieno[3,2-c]piridin-6-karboksamid;

N-(( 3R, 5RJ-1 -azabiciklo[3.2.1 ]okt-3-il)-2-[(4-metilpiperazin-1 -ii)karbonil]tieno[3,2-c]piridin-6-karboksamid;

/v-(J3R, 5RJ-1-azabiciklo[3.2.1 fe^

6-karboksamid;

N-(( 3R,5R) A -azabiciklo[3.2.1 ]okt-3-il)-2-(tiomorfolin-4-ilkarbonil)tieno[3,2-c]piridin-6-karboksamid;

N-(( 3R,5R>1 -azabiciklo[3.2.1 ]okt-3-il)-2-(aziridin-1 -ilkarbonil)tieno[3,2-c]piridin-6-karboksamid;

A/-fr;3R,5R;-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-(azetidin-1-ilkarbonil)tieno[3

karboksamid;

N-(( 3R, 5R) A -azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-formiItieno[3,2-c]piridin-6-karboksamid; 2-acetil-/\/-ft3R,5RJ-1 -azabiciklo[3.2.1 ]okt-3-il)tieno[3,2-c]piridin-6-karboksamid;N-(( 3R,5R>1 -azabiciklo[3.2.1 ]okt-3-iI)-2-(trifluoroacetil)tieno[3,2-c]piridin-6-karboksamid;

N-(( 3R,5R>1 -azabiciklo[3.2.1 ]okt-3-il)-2-[(fenii)sulfonil]tieno[3,2-c]piridin-6-karboksamid;

N-(( 3R,5R>1 -azabiciklo[3.2.1 ]okt-3-il)-2-(metilsulfonil)tieno[3,2-c]piridin-6-karboksamid;

N-(( 3R,5R>1 -azabiciklo[3.2.1 ]okt-3-il)-3-vinifuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid;N-(( 3R,5RJ-1 -azabiciklo[3.2.1 ]okt-3-il)-7-metil-f uro[2,3-c]piridin-5-karboksamid;N-(( 3R,5RJ-1 -azabiciklo[3.2.1 ]okt-3-il)-7-metoksi-furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid;N-(( 3R, 5R) A -azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-3-etinilfuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid;N-(( 3R,5R>1 -azabiciklo[3.2.1 Jokt-3-il)-3-prop-1 -inilfuro[2,3-cJpiridin-5-karboksamid;

N-(( 3R,5RJ-1 -azabiciklo[3.2.1 ]okt-3-il)-3-cijanofuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid;N-(( 3R,5RJ-1 -azabiciklo[3.2.1 ]okt-3-il)-3-fluorofuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid; A/-fr;3R,5R;-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-iI)-3-jodofuro[2,3-c]piridin-5-karboksamidN-(( 3R, 5R) A -azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-3-trifluorometirfuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid;

N-(( 3R, 5RJ-1 -azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-3-merkaptofuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid;

/V-((3R,5RJ-1-azabiciklo[3.2.1]okt^

karboksamid;

N-(( 3R,5RJ-1 -azabiciklo[3.2.1 ]okt-3-il)-3-(metilamino)furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid;

A/-ff3RJ5Rj-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-3-(formilamino)furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid;

3-(acetilamino)-/V-pR, 5R>1 -azabiciklo[3.2.1 ]okt-3-iI)furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid;

3-(acetil(metil)amino)-/V-^3R, 5RJ-1 -azabiciklo[3.2.1 ]okt-3-il)furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid;

A/-^3R,5R;-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-3-[(trifluoroacetil)amino]furo[2,3-c]pirid^

karboksamid;

A/-^3R,5R;-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-3-(benzoilamino)furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid;

N-(( 3R,5RJ-1 -azabiciklo[3.2.1 ]okt-3-il)-3-(dietilamino)furo[2,3-clpiridin-5-karboksamid;

A/-^3R,5R>1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-3-(diizopropilamino)furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid;

N-(( 3R,5RJ-1 -azabiciklo[3.2.1 ]okt-3-il)-3-(pirolidin-1 -il)f uro[2,3-c]piridin-5-karboksamid;

N-(( 3R,5RJ-1 -azabiciklo[3.2.1 ]okt-3-il)-3-(piperidin-1 -il)furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid;

/V-^3R,5R;-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-3-(morfolin-4-il)furo[2,3-c]piridin-5-

karboksamid;

N-(( 3R,5RJ-1 -azabiciklo[3.2.1 ]okt-3-il)-3-(tiomorfolin-4-il)furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid;

N-(( 3R, 5R;-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-3-(piperazin-1-il)furo[2,3-clpiridin-5-

karboksamid;

N-(( 3R,5R>1 -azabicikIo[3.2.1 ]okt-3-il)-3-(4-metilpiperazin-1 -il)furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid;

N-(( 3R,5RJ-1 -azabiciklo[3.2.1 ]okt-3-il)-3-(cikiopropilamino)furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid;

N-(( 3R,5R) A -azabiciklo[3.2.1 ]okt-3-il)-3-[dimetilaminolfuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid;

N-(( 3R,5R>1 -azabiciklo[3.2.1 ]okt-3-il)-3-(pirolidin-1 -ilkarbonil)furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid;

N-(( 3R, 5R) A -azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-3-(piperidin-1 -ilkarbonil)furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid;

A/-pR,5R;-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-3-(piperazin-1-ilkarbonil)furo[2,3-c]p^

5-karboksamid;

N-(( 3R,5RJ-1 -azabiciklo[3.2.1 ]okt-3-il)-3-[(4-metilpiperazin-1 -il)karbonil]furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid;

A/-pR,5R;-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-3-(morfolin-4-iIkaoronil)furo[2,3-c]^

karboksamid;

N-(( 3R, 5R) A -azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-3-(tiomorfolin-4-ilkarbonil)furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid;

N-(( 3R,5R;-1 -azabiciklo[3.2.1 ]okt-3-il)-3-(aziridin-1 -ilkarbonil)furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid;

A/-(|3R,5Rj-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3^^

karboksamid;

N-(( 3R, 5R) A -azabiciklo[3.2.1]okt-3-ii)-3-formitfuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid; 3-acetil-A/-ff3R,5R) A -azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid;N-(( 3R, 5R) A -azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-3-(trifluoroacetil)furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid;

N-(( 3R,5RJ-1 -azabiciklo[3.2.1 ]okt-3-il)-3-[(fenil)sulfonil}furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid;

N-(( 3R,5RJ-1 -azabiciklo[3.2.1 ]okt-3-il)-3-(metilsulfonil)furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid;

A/-^3R,5R>1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-etil-furo[2,3-c]piridin-5-karboksam A/-('f;3R/5R;-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-etinil-furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid;N-(( 3R, 5R) A -azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-prop-1 -inilfuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid;

A/-('f3R,5R;-1-azabicik[o[3.2.1]okt-3-il)-2-cijanofuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid;

N-(( 3R,5R) A -azabiciklo[3.2.1 ]okt-3-il)-2-fluorofuro[2,3<;]piridin-5-kart)Oksamid;

N-(( 3R, 5R;-1-azabiciklo[3.2.1]okt-34l)-2-hlorofuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid

N-(( 3R, 5R) A -azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-bromofuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid;

N-(( 3R, 5RJ-1 -azabiciklo[3.2.1 ]okt-3-i[)-2-jodofuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid;

N-(( 3R, 5R) A -azabiciklo[3.2.1 ]okt-3-il)-2-triflurometilf uro[2,3-c]piridin-5-

karboksamid;

N-(( 3R, 5R) A -azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-merkaptof uro[2,3-c]piridin-5-karboksamid;

N-(( 3R, 5R) A -azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-(metiltio)furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid;

N-(( 3R, 5R) A -azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-(metilamino)furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid;

N-(( 3R, 5R) A -azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-(formilamino)furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid;

2-(acetilamino)-A/-f;f;3R)5R;-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)furo[2l3-c]piri^

karboksamid;

2-acetil(metil)amino-/V-pR, 5R) A -azabiciklo[3.2.1 ]okt-3-il)furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid;

N-(( 3R, 5R) A -azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-[(trifluoroacetil)amino]furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid;

N-(( 3R, 5RJ-1 -azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-(benzoilamino)furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid;

N-(( 3R,5R) A -azabiciklo[3.2.1 ]okt-3-il)-2-(dietilamino)furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid;

N-(( 3R, 5R) A -azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-(diizopropilamino)furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid;

N-(( 3R, 5R) A -azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-(pirolidin-1 -il)furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid;

N-(( 3R,5R) A -azabiciklo[3.2.1 ]okt-3-il)-2-(piperidin-1 -il)furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid;

A/-f;f3R,5R>1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-(morfolin-4-il)furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid;

N-(( 3R,5R>1 -azabiciklo[3.2.1 ]okt-3-il)-2-(tiomorfolin-4-i[)furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid;

N-(( 3R,5RJ-1 -azabiciklo[3.2.1 ]okt-3-il)-2-(piperazin-1 -il)furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid;

N-(( 3R,5RJ-1 -azabicikIo[3.2.1 ]okt-3-iI)-2-(4-metilpiperazin-1 -il)furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid;

N-^3R,5R;-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-(ciklopropilamino)furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid;

N-(( 3R,5R>1 -azabiciklo[3.2.1 ]okt-3-il)-2-[dimetilaminolfuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid;

N-(( 3R,5RJ-1 -azabiciklo[3.2.1 ]okt-3-il)-2-(pirolidin-1 -ilkarbonil)furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid;

N-(( 3R,5RJ-1 -azabiciklo[3.2.1 ]okt-3-il)-2-(piperidin-1 -ilkarbonil)furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid;

/v-(<r>f3RJ5R;-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-(piperazin-1-ilkarboniI)furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid;

N-(( 3R,5RJ-1 -azabiciklo[3.2.1 ]okt-3-il)-2-[(4-metiIpiperazin-1 -il)karbonil])furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid;

N-(( 3R,5RJ-1 -azabiciklo[3.2.1 ]okt-3-il)-2-(morfolin-4-ilkarbonil)furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid;

A/-^3R,5R;-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3H"l)-2-(tiomorfolin-4-itkarooniI)furo[^

5-karboksamid;

N-(( 3R, 5R)- i -azabiciklo[3.2.1 ]okt-3-il)-2-(aziridin-1 -iIkarbonil)furo[2,3-c]piridin-5-

karboksamid;

N-(( 3R,5RJ-1 -azabiciklo[3.2.1 ]okt-3-il)-2-(azetidin-1 -ilkarbonil)furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid;

/V-(Y3R,5RJ-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3^

2-acetil-A/-ft3R, 5R>1 -azabiciklo[3.2.1 ]okt-3-il)furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-((3R, 5RJ-1-azabiciklo[3.2.1 ]o W^

karboksamid;

N-(( 3R,5RJ-1 -azabiciklo[3.2.1 ]okt-3-il)-2-[(fenil)sulfonillfuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid;

N-(( 3R, 5R) A -azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-(metilsulfonil)furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid;

N-(( 3R, 5R) A -azabiciklo[3.2.1jokt-S-iO-T-metil-tienop.S-cjpiridin-S-karboksamid;N-(( 3R, 5R) A -azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-7-metiltio-tieno[2,3-c]piridin-5-karboksamid;

N-(( 3R, 5R) A -azabicikio[3.2.1]okt-3-il)-7-metoksi-tieno[2,3-c]piridin-5-karboksamid;

N-(( 3R, 5RJ-1 -azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-7-hloro-tieno[2,3-c]piridin-5-karboksamid;N-(( 3R, 5R) A -azabiciklo[3.2.1]okt-3^l)-3-viniltieno[2,3-c]piridin-5-karboksamid;N-(( 3R,5R)- 1 -azabiciklo[3.2.1 ]okt-3-il)-3-etiniltieno[2,3-c]piridin-5-karboksamid;N-(( 3R, 5R) A -azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-3-prop-1 -iniltieno[2,3-c]piridin-5-karboksamid;

N-(( 3R, 5R) A -azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-3-cijanotieno[2,3-c]piridin-5-karboksamid;N-(( 3R,5RJ-1 -azabiciklo[3.2.1 ]okt-3-il)-3-f!uorotieno[2,3-c]piridin-5-karboksamid;N-(( 3R, 5R) A -azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-3-hlorotieno[2,3-c]piridin-5-karboksamid;N-(( 3R,5RJ-1 -azabiciklo[3.2.1 ]okt-3-il)-3-bromotieno[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-(T3R,5RJ-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il^

/V-(|3R, 5Rj-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il^

karboksamid;

N-(( 3R, 5R) A -azabiciklo[3.2.1 ]okt-3-il)-3-merkaptotieno[2,3-c]piridin-5-

karboksamid;

N-(( 3R,5R) A -azabiciklo[3.2.1 ]okt-3-il)-3-(metiltio)tieno[2,3-c]piridin-5-karboksamid;

A/-ff3R,5R;-1-azabia'klo[3.2.1]okt-3-il)-3-(metilamino)tieno[2,3-c]piridin-5-karboksamid;

N-(( 3R,5RJ-1 -azabiciklo[3.2.1 ]okt-3-il)-3-(formilamino)tieno[2,3-c]piridin-5-karboksamid;

3-(acetilamino)-A/-ft3R,5R)-1 -azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)tieno[2,3-c]piridin-5-karboksamid;

3-(acetil(metil)amino)-/v-(Y3R, 5R) A -azabiciklo[3.2.1 ]okt-3-il)tieno[2,3-c]piridin-5-karboksamid;

N-(( 3R, 5R) A -azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-3-[(trifluoroacetil)arnino]tieno[2,3-c]piridin-5-karboksamid;

N-f;f;3R,5R;-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-3-(benzoilamino)tieno[2,3-c]piridin

karboksamid;

N-(( 3R, 5R) A -azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-3-(dietilamino)tieno[2,3-c]piridin-5-karboksamid;

N-(( 3R, 5R) A -azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-3-(diizopropilamino)tieno[2,3-c]piridin-5-karboksamid;

A/-^3R,5R;-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-3-(pirolidin-1-il)tieno[2,3-c]piridin-5-karboksamid;

N-(( 3R,5R) A -azabiciklo[3.2.1 ]okt-3-il)-3-(piperidin-1 -il)tieno[2,3-c]piridin-5-karboksamid;

N-^3R,5R;-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-3-(morfolin-4-il)tieno[2,3-c]piridin-5-

karboksamid;

N-ff3R,5R;-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-3-(tiomorfolin-4H'l)tieno[2,3-c]piri

karboksamid;

N-(( 3R,5R) A -azabiciklo[3.2.1 ]okt-3-il)-3-(piperazin-1 -il)tieno[2,3-c]piridin-5-karboksamid;

A/-^3R,5R;-1-azabiciklo[3.2.1]olct-3-il)-3-(4-metilpiperazin-1-il)tieno[2,3-c]piridin-5-karboksamid;

N-(( 3R, 5R) A -azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-3-(ciklorpopilamino)tieno[2,3-c]piridin-5-karboksamid;

N-(( 3R,5R) A -azabiciklo[3.2.1 ]okt-3-il)-3-[dimetilamino]tieno[2,3-c]piridin-5-karboksamid;

N-(( 3R, 5R) A -azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-3-(pirolidin-1 -ilkarbonil)tieno[2,3-c]piridin-5-karboksamid;

N-(( 3R, 5R) A -azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-3-(piperidin-1 -ilkarbonil)tieno[2,3-c]piridin-5-karboksamid;

N-(( 3R, 5R) A -azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-3-(piperazin-1 -il)karbonil)tieno[2,3-c]piridin-5-karboksamid;

/V-PR,5RJ-1-azabidklo[3.2.1]okt-3-il)-3-[(4-m^

c]piridin-5-karboksamid;

N-(( 3R,5RJ-1 -azabiciklo[3.2.1 ]okt-3-il)-3-(morfolin-4-ilkarbonil)tieno[2,3-c]piridin-5-karboksamid;

/V-(PR,5RJ-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)^^^

c]piridin-5-karboksamid;

/V-ft3R,5RJ-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-3-^

karboksamid;

N-(( 3R,5RJ-1 -azabiciklo[3.2.1 ]okt-3-il)-3-(azetidin-1 -ilkarbonil)tieno[2,3-c]piridin-5-karboksamid;

N-(( 3R,5R>1 -azabiciklo[3.2.1 ]okt-3-il)-3-formiltieno[2,3-c]piridin-5-karboksamid; 3-acetil-W-^3R,5R;-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)tieno[2,3-c]piirdin-5-karl30ksamid;N-(( 3R,5RJ-1 -azabiciklo[3.2.1 ]okt-3-il)-3-(trifluoroacetil)tieno[2,3-c]piridin-5-karboksamid;

/v-fJ3R, 5Rj-1-azabidklo[3.2.1]okt-3^

karboksamid; ili

N-(( 3R,5RJ-1 -azabiciklo[3.2.1 ]okt-3-il)-3-(metilsulfonil)tieno[2,3-c]piridin-5-karboksamid.

Jedinjenje Formule I, gde je to jedinjenje bilo koje, ili jedna ili više kombinadja koje slede, kao njegova slobodna baza ili njena farmaceutski prihvatljiva so, ili kao njegov dst enantiomer ili racemska smeša: A/-n-(6-metil)-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid; A/-(2-azabiciklo[2.2.1]hept-5-il)furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid; A/-f2-azabiciklo[2.2.1]hept-6-il)furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid; A/-C1-(6-metil)-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)furo[3,2-c]piridin-6-karboksamid; N-f2-azabiciklo[2.2.1]hept-5-il)furo[3,2-c]piridin-6-karboksamid; /V-f2-azabiciklo[2.2.1]hept-6-il)furo[3,2-c]piridin-6-karboksamid; /V-C1-(6-metil)-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-2,3-dihidrofuro[2,3-c]piridin-5- karboksamid; A/-(2-azabiciklo[2.2.1]hept-5-ii)-2,3-dihidrofuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid; /V-(2-azabiciklo[2.2.1]hept-6-il)-2,3-dihidrofuro[2,3-c]piirdin-5-kait)Oksamid; /V-(1-(6-metil)-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-7-hlorofuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid; /V-f2-azabidklo[2.2.1]hept-5-il)-7-hlorofuro[2,3-c]piirdin-5-karboksamid; A/-(2-azabidklo[2.2.1 ]hept-6-il)-7-hlorofuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid; W-f1-(6-metil)-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-3,3<limetil-2,3-dihidrofuro[2,3-c]pir1din-5- karboksamid;

W-f2-azabiciklo[2.2.1]hept-5-il)-3,3-dimetil-2,3-dihidrofuro[2,3-c]piridin-5

karboksamid;

A/-(2-azabiciklo[2.2.1]hept-6-il)-3,3-dimetil-2,3-dihidrofuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid;

/V-n-(6-metil)-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-2HTietilfuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid; A/-(2-azabiciklo[2.2.1]hept-5-il)-2-metilfuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid; A/-(2-azabiciklo[2.2.1]hept-6-il)-2-metilfuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid; /v-n-(6-metil)-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-3-metilfuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid; A/-(2-azabiciklo[2.2.1]hept-5-il)-3-metilfuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid; /V-(2-azabiciklo[2.2.1]hept-6-il)-3-metilfuro[2,3-c]piirdin-5-karboksamid; A/-n-(6-metil)-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-3-etilfuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid; A/-(2-azabidklo[2.2.1]hept-5-il)-3-etilfuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid; A/-(2-azabiciklo[2.2.1]hept-6-il)-3-etilfuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-n-Ce-metiO-azabidklo^^^lokt-S-i'O-furo^.S-bjpiridin^-karboksamid; A/-(2-azabiciklo[2.2.1]hept-5-il)-furo[2,3-b]piridin-2-karboksamid; /v-(2-azabidklo[2.2.1 ]hept-6-il)-furo[2,3-b]piridin-2-karboksamid; A/-C1-(6-metil)-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-3-izopropilfuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid;

A/-(2-azabiciklo[2.2.1]hept-5-il)-3-izopropilfuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid; A/-(2-azabiciklo[2.2.1]hept-6-il)-3-izopropilfuro[2,3-c]piirdin-5-karboksamid; N-('1-(6-metil)-azabidklo[2.2.2]okt-3-il)-7-(metilsulfanil)furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid;

A/-(2-azabiciklo[2.2.1]hept-5-il)-7-(metilsulfanil)furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid;

/V-(2-azabidklo[2.2.1]hept-6-il)-7-(metilsurfanil)furo[2,3-c]piirdin-5-k^ /v-fl-(6-metil)-azabitiklo[2.2.2]okt-3-^ /v-(2-azabidklo[2.2.1 ]hept-5-il)-tieno[2,3-b]piridin-2-karboksamid; A/-(2-azabidkio[2.2.1]hept-6-il)-tieno[2,3-b]piridin-2-karboksamid; N-n-(6-metil)-azabidklo[2.2.2]okt-3-il)-tieno[2,3-b]piirdin-5-karboksamid; A/-(2-azabidklo[2.2J]hept-5-il)-tieno[2)3-b]piridin-5-karboksamid; /v-f2-azabidklo[2.2.1]hept-6-il)-tieno[2,3-b]piridin-5-kaoroksamid; A/-fl -(6-metil)-azabidklo[2.2.2]okt-3-il)-tieno[2,3-b]piridin-6-karboksamid; W-(2-azabidklo[2.2.1]hept-5-il)-tieno[2,3-b]piridin-6-kaoroksamid; A/-{2-azabidklo[2.21Jhept-6-il)-tieno[2,3-b]piridin-6-karboksamid; A/-(1-(6-metil)-azabidklo[2.2.2]oM^ N-(2-azabidklo[2.2.1]hept-5-il)-tieno[2,3^]piridin-2-karboksamid; N-(2-azabidklo[2.2.1]hept-6-il)-tieno[2,3-c]piridin-2-karboksarnid; N-(1-(6-metil)-azabidklo[2.2.2]okt^ /V-(2-azabidklo[2.2.1 ]hept-5-il)-tieno[3,2-b]piridin-2-karboksamid; A/-(2-azabidklo[2.2.1]hept-6-il)-tieno[3,2-b]piridin-2-kaoroksamid; A/-('1-(6-metil)-azabidklo[2.2.2]okt-3-il)4ieno[3,2-b]piridin-5-karboksam A/-(2-azabidklo[2.2.1 ]hept-5-il)-tieno[3,2-b]piridin-5-karboksamid; A/-(2-azabidklo[2.2.1 ]hept-6-il)-tieno[3,2-b]plridin-5-karboksamid; A/-n-(6-metjl)-azabiciWo[2.2.2]okt-3-il)4ieno[3,2-b]piridin-6-karboksam A/-(2-azabidklo[2.2.1]hept-5-il)-tieno[3,2-b]piridin-64<aoroksamid; A/-{2-azabidklo[2.2.1 ]hept-6-il)-tieno[3,2-b]piridin-6-karboksamid; N-(-\ -(6-metil)-azabidklo[2.2.2]okt-3-il)-tieno[3,2-c]piirdin-2-karboksamid; /V-(2-azabidklo[2.2.1]hept-5-il)-tieno[3,2-c]piridtn-2-kart>oksamid; /V-(2-azabidklo[2.2.1]hept-6-il)-tieno[3,2-c]piirdin-2-karboksam /V-(1-(6-metil)-azabidklo[2.2.2]oW-3^^ A/-f2-azabidklo[2.2.1]hept-5-il)-tieno[2,3-c]piridin-5-kaoroksamid; A/-(2-azabidklo[2.2.1 ]hept-6-il)-tieno[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-n^6-metil)-azabidklo[2.2.2]oW-3-il}-tieno[3,2-c]piridin-6-karboksamid; A/-(2-azabidklo[2.2.1 ]hept-5-il)-tieno[3,2-c]piridin-6-karboksamid; /V-(2-azabidWo[2.2.1]hept-6^l)4ieno[3,2-c]piridin-6-karboksamid;

/V-nK6-metil)-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-1H-pirolo[2,3-c]piridin A/-(2-azabidk[o[2.2.1Jhept-5-il)-1H-pirob[2,3-c]piridin-5-karboksamid; A/-(2-azabiciklo[2.2.1 ]hept-6-il)-1 H-pirolo[2,3-c]piridin-5-karboksamid; A/-n-(6-metil)-azabidklo[2.2.2]okt-3-il)-1-metil-1H-pirolo[2,3-c]piri^

karboksamid;

/V-(2-azabidklo[2.2.1 ]hept-5-il)-1 -metil-1 H-pirolo[2,3-c]piirdin-5-karboksamid; W-f2-azabidklo[2.2.1]hept-6-il)-1-metil-1H-pirolo[2,3-cJpiridin-5-karboksamid A/-(r1-(6-metil)-azabidklo[2.2.2]okt-3-il)-3-bromofuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-(2-azabidklo[2.2.1 ]hept-5-il)-3-bromof uro[2,3-c]piridin-5-karboksamid; A/-(2-azabidkto[2.2.1]hept-6-il)-3-bromofuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid; W-f1-(6-metil)-azabidklo[2.2.2]oW-3-il)-3-hlorofuro[2,3-c]piirdin-5-karboksamid; N-(2-azabidklo[2.2.1]hept-5^l)-3-hlorofuro ili /V-r2-azabidklo[2.2.1]hept-6-il)-3-hlorofuro[2,3-c]piirdin-5-karboksamid.

Jedinjenje Formule I, gde je to jedinjenje bilo koje, ili jedna ili više kombinadja koje slede, kao njegova slobodna baza ili njena farmaceutski prihvatljiva so, ili kao njegov čist enantiomer ili racemska smeša: W-f1-(6-metil)-azabidklo[2.2.2]okt-3-il]-2-etinilfuro[3,2-c]piridin-6-karboks A/Y1-(6-metil)-azabidklo[2.2.2]okt-3-il]-2-prop-1-inilfuoro[3,2-cjpiridin-6- karboksamid; N-/^1-(6-metil)-azabidklo[2.2.2]okt-3-il]-2-cijanofuro[3,2-c]piridin-6-karboksamid; W-/1-(6-metil)-azabidklo[2.2.2]old-3-^ Af-f1-(6-metil)-azabidklo[2.2.2]okt-3-il]-2-hlorofuro[3,2-c]piridin-6-karboksamid; Af-/1^6-metil)-azabidWo[2.2.2]olct-3-i^ /V-^1-(6-metil)-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il]-2-jodofuor[3,2-c]piridin-6-karboksamid; W-^1-(6-metj|)-azabidklo[2.2.2]okt-3-il]-2-trrfluorometilfuro[3,2-c]piridin-6- karboksamid;

2-(acetilamino)-A/-/1-(6-metil)-azabidklo[2.2.2Jokt-3-il]furo[3,2-c]piridin-6-karboksamid;

W-/1-(6-metj|)-azabidklo[2.2.2]olđ-3-il]-2-(pirolidin-1-il)furo[3,2-c]piridin^

karboksamid;

A/-f1-(6-metil)-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il]-2-[dimetilamino]furo[3,2-c]piridin-6-karboksamid;

N-6-[1-(6-metil)-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il]furo[3,2-c]piridin-2,6-dikarboksamid; 2- acetil-/V-/1-(6-metil)-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il]furo[3,2-c]piridin-6-kar^ metil-6^[1-(6-metil)-azabiciklo[2.2.2]okt-3H'lamino]kamonil}furo[3,2-c]piri

karboksilat;

A/-/^1-(6-metil)-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il]-3-vinilfuro[2,3-c]piridin-5-karooksa A/-/"1 -(6-metil)-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il]-3-etinilfuro [2,3-c]piridin-5-karboksamid; /V-^-(6-metil)-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il]-3-prop-1-inilfuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid;

/V-/1-(6-metil)-azabidklo[2.2.2]okt-3^ A/-^-(6-metil)-azabidklo[2.2.2]okt-3-il]-3-fluorofuro[2,3-c]piridin-5-karo N-f1-(6-metil)-azabidklo[2.2.2]okt-3-il]-3-jodofuro[2,3-c]piridin-5-karboksami A/-f1-(6-metil)-azabidklo[2.2.2]okt-3-il]-34rifluorometirfuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid;

3- (ac«tilamino)-/V-/1-(6-metil)-azabidklo[2.2.2]okt-3-il]furo[2,3-c]piridi^

karboksamid;

N-f1-(6-metil)-azabidklo[2.2.2]okt-3-il]-3-(pirolidin-1-il)furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid;

A/Y1-(6-metil)-azabidklo[2.2.2]okt-3-il]-3-[dimetilamino]furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid;

N-5-[1-(6-metil)-azabidklo[2.2.2]okt-3-il]furo[2,3-c]piridin-3,5-dikarboksamid; A/-^1-(6-metil)-azabidklo[2.2.2]okt-3-il]-3-formilfuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid; 3-acetil-A/-/"1-(6-mGtil)-azabidklo[2.2.2]okt-3-il]furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid; metil 54[1-(6-metil)-azabiciklo[2.2.2]okt-3-ilamino]karbonil}furo[2,3-c]piridin-3-karboksilat; A/-(2-azabidklo[2.2.2]hept-5H'l)-2-etinilfuro[3,2-c]piridin-6-karboksamid; W-(2-azabidklo[2.2.2]hept-5-il)-2-prop-1-inilfuro[3,2-c]piridin-6-karboksamid; A/-(2-azabiciklo[2.22]hept-5-il)-2-cijanofuro[3,2-c]piridin-6-karboksamid; /V-(2-azabiciklo[2.2.2]hept-5-il)-2-fluorofuro[3,2-c]piridin-6-karboksamid; A/-(2-azabiciklo[2.2.2]hept-5-il)-2-hlorofuro[3,2-c]piirdin-6-karboksamid; N-(2-azabidklo[2.22]hept-5-il)-2-bromo A/-(2-azabiciklo[2.2.2]hept-5-il)-2-jodofuro[3,2<;]piridin^-karboksamid; N-(2-azabidklo[2.2.2]hept-5-il)-2-trifluo^ 2-(acetilamino)-/V-f2-azabiciklo[2.2.2]hept-54l)furo[3,2x]piridin-6-karooksa A/-(2-azabiciklo[2.2.2]hept-5-il)-2-(pirolidin-1-il)furo[3,2<j]piridin-6-karboksam N-f2-azabiciklo[2.2.2]hept-54l)-2-[dimetilamino]furo[3,2-c]piridin-6-karboksamid; N-6-[1-(6-metil)-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il]furo[3,2-c]piirdin-2,6-dikartoksam 2- acetil-A/-(2-azabiciklo[2.2.1]hept-5-il)furo[3,2-c]piridin-6-kartoksam metil 6-[(2-azabiciklo[2.2.1 ]hept-5-ilamino)karbonil]furo[3,2-c]piridin-2-karboksilat;

/V-(2-azabidklo[2.2.1 ]hept-5-il)-3-vinilfuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid; A/-f2-azabiciklo[2.2.1]hept-5-il)-3-etinilfuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid; /V-(2-azabiciklo[2.2.1 ]hept-5-il)-3-prop-1 -inilfuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid; A/-(2-azabiciklo[2.2.1]hept-54l)-3-cijanofuro[2,3<;]piirdin-5-karboksamid; A/-(2-azabidklo[2.2.1]hept-5Hl)-3-fluorofuro[2,3-c]piirdin-5-karboksamid; A/-(2-azabidklo[2.2.1]hept-5-il)-3-jodofuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid; A/-(2-azabiciklo[2.2.1 ]hept-5-il)-3-tirfluorometilfuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid; 3- (acetilamino)-/V-(2-azabiciklo£ /V~r2-azabidklo[2.2.1 ]hept-5-il)-3-(pirolidin-1 -il)furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid; A/-(2-azabidklo[2.2.1]hept-5-il)-3-[dimetilamino][2,3-c]piirdin-5-karboksamid; N-5-[1-(6-metil)-azabidklo[2.2.1]hept-5-il]furo[2,3-c]piridin-3,5-dikarboksamid; /V-(2-azabidklo[2.2.1]hept-5-il)-3-formilfuro[2,3-c]piirdin-5-karboksamid; 3-acetil-/V-(2-azabiciklo[2.2.1 ]hept-5-il)furo[2,3-c]piirdin-5-karboksamid; metil 5-[(2-azabidklo[2.2.1]hept-5-ilamino)karbonil]furo[2,3-c]piridin-3-karboksilat;

W-f2-azabiciklo[2.2.1]hept-6-il)-2-etinilfuro[3,2-c]piridin-6-karboksamid; A/-(2-azabidklo[2.2.1 ]hept-6-il)-2-prop-1 -inilfuro[3,2-c]piridin-6-karboksamid; /V-(2-azabidklo[2.2J]hept^-il)-2-djanofuro[3,2-c]piridin-6-karboksamid; /V-f2-azabidklo[2.2.1]hept-6-il)-2-fluorofuro[3,2-c]piirdin^-karboksamid; /V-(2-azabidklo[2.2J]hept-6-il)-2-hlorofuro[3,2-c]piridin-6-karboksamid; /V-f2-azabidklo[2.2.1]hept-6-il)-2-bromofuro[3,2-c]piirdin-6-karboksamid;

/V-(2-azabiciklo[2.2.1]hept-6-il)-2-jodofuro[3,2-c]piirdin-6-kaoroksamid; A/-f2-azabiciklo[2.2.1]hept-6-il)-2-trifluorometilfuro[3,2-c]piridin-6-karboksam 2-(acetilamino)-A/-(2-azabiciklo[2.2.1]hept-6-il)furo[3,2-c]piridin-6-karo A/-(2-azabiciklo[2.2.1 ]hept-6-il)-2-(pirolidin-1 -il)furo[3,2-c]piridin-6-karboksamid, /V-r2-azabidklo[2.2.1]hept-6-il)-2-[dimetilam N-6-[1 -(6-metil)-azabiciklo[2.2.1 ]okt-3-il]furo[3,2-c]piirdin-2,6-dikarboksamid; 2- acetil-/v-r>azabiciklo[2.2.1]hept-6-il)furo metil 6-[2-azabiciklo[2.2.1 ]hept-6-ilamino)karbonil]furo[3,2-c]piridin-2-karboksilat;

A/-(2-azabiciklo[2.2J]hept-6-il)-3-vinilfuro[2,3-c]piirdin-5-karboksamid; A/-(2-azabidklo[2.2.1]hept-6-il)-3-etinilfuro[2,3-c]piirdin-5-karboksamid; A/-(2-azabidklo[2.2.1]hept-6-il)-3-prop-1-inilfuro[2,3-c]piirdin-5-karboksamid; A/-f2-azabidklo[2.2J]hept-6-il)-3-djanofuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid; /V-f2-azabidklo[2.2J]hept-6-il)-3-fluorofuro[2,3-c]piirdin-5-karboksamid; A/-(2-azabidklo[2.2.1]hept-6-il)-3-jodofuro[2,3<;]piridin-5-karboksamid; /V-(2-azabidklo[2.2J]hept-6-il)-3-trifl^^ 3- (acetilamino)-A/-f2-azabidklo[2.2.1]hept-6-il)furo[2,3-c]piridin-5-karooksamid; /V-(2-azabiciklo[2.2.1 ]hept-6-il)-3-(pirolidin-1 -il)furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-(2-azabidklo[2.2J]hept-6-il)-3-[dimetilamino]furo[2,3-c]piirdin-5-karboksamid; N-5-[1-(6-metil)-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)furo[2,3-c]piridin-3,5-dikarboksamid; A/-(2-azabidklo[2.2.1]hept-6-il)-3-foirnilfuro[2,3-c]piridin-5-kai*^3-acetil-A/-(2-azabiciklo[2.2.1 ]hept-6-il)furo[2,3-c]piirdin-5-karboksamid; ili metil 5-[2-azabiciklo[2.2.1 ]hept-6-ilamino)karbonil]furo[2,3-c]piridin-3-

karboksilat.

Jedinjenje Formule I, gde je to jedinjenje bilo koje, ili jedna ili više kombinadja koje slede, kao njegova slobodna baza ili njena farmaceutski prihvatljiva so, ili kao njegov dst enantiomer ili racemska smeša: /v-fl -azabidklo[2.2.1 }hept-3-il)tieno[3,4-c]piridin-6-karboksamid; AH1 -(6-metil)-azabiciklo[2.2.1 }hept-3-il)tieno[3,4-c]piridin-6-karboksamid; A/-f(3R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1}okt-3-il)tieno[3,4-c]piirdin-6-karboksamid; ili /V-n-azabiciklo[3.2.2}non-3-il)tieno[3,4^]piridin-6-karooksamid;

Jedinjenje Formule I, gde je to jedinjenje bilo koje, ili jedna ili više kombinacija koje slede, kao njegova slobodna baza ili njena farmaceutski prihvatljiva so, ili kao njegov čist enantiomer ili racemska smeša: A/-n-(6-metil)-azabiciklo[2.2.2}okt-3-il)tieno[3,4-c]piirdin-6-karboksamid; A/-(2-azabiciklo[2.2.1}hept-5-il)tieno[3,4-c]piridin-6-karboksamid; ili /v-(2-azabiciklo[2.2.1 }hept-6-il)tieno[3,4-c]piridin-6-karboksamid;

Jedinjenje Formule I, gde je to jedinjenje bilo koje, ili jedna ili više kombinacija koje slede, kao njegova slobodna baza ili njena farmaceutski prihvatljiva so, ili kao njegov čist enantiomer ili racemska smeša: A/-(1 -azabiciklo[2.2.1 }hept-3-il)-benzotieno[3,2-c]piridin-3-karboksamid; A/-(1 -(6-metil)-azabiciklo[2.2.1 }hept-3-il)-benzotieno[3,2-c]piridin-3-karboksamid;N-(( 3R, 5R) A -azabiciklo[3.2.1}okt-3-il)-benzotieno[3,2-c]piridin-3-karboksamid; A/-n-azabiciklo[3.2.2}non-3-il)-benzotieno[3,2-c]piridin-3-karboksamid; A/-/eo/zo-4(S)-1 -azabicikio[2.2.1 }hept-3-il][1 ]benzofuro[2,3-c]piridin-3- karboksamid; ili

A/-/esfzo-4(S)-1-azabiciklo[2.2.1}hept-3-il][1]benzotieno[2,3-c]piridin-3-karboksamid.

Jedinjenje Formule I, gde je to jedinjenje bilo koje, ili jedna ili više kombinacija koje slede, kao njegova slobodna baza ili njena farmaceutski prihvatljiva so, ili kao njegov čist enantiomer ili racemska smeša: A/-(<r>1-(6-metil)-azabiciklo[2.2.2}okt-3-i[)benzotieno[3,2-c]piridin-3-karboksamid; A/-(2-azabiciklo[2.2.1 }hept-5-il)-benzotieno[3,2-c]piirdin-3-karboksamid; ili A/-(2-azabiciklo[2.2.1}hept-6-il)benzotieno[3,2-c]piridin-3-karboksamid.

Sledeća realizacija ovog pronalaska su jedinjenja iz ovog pronalaska, farmaceutski preparati koji sadrže aktivna jedinjenja kao slobodnu bazu ili farmaceutski prihvatljivu so, i farmaceutski prihvatljiv nosač, i postupci za tretiranje identifikovanih bolesti.

Sledeća realizacija ovog pronalaska je tretiranje sisara koji pate od šizofrenije ili psihoze, ordiniranjem jedinjenja Formule I, zajedno sa anti-psihotičkim lekovima (nazivaju se takođe antipsihotički agensi). Jedinjenje iz ovog pronalaska i antipsihotički lekovi se mogu ordinirati istovremeno ili u odvojenim intervalima. Kada se ordiniraju istovremeno, jedinjenja iz ovog pronalaska i antipsihotički lekovi se mogu ugraditi u jedinstven farmaceutski preparat. Alternativno, istovremeno se mogu ordinirati dva odvojena preparata, tj. jedan koji sadrži jedinjenje iz ovog pronalaska i drugi, koji sadrži anti-psihotičke lekove.

Sledećea realizacija ovog pronalaska daje postupak koji se sastoji u ordiniranju sisaru terapeutski efikasne količine jedinjenja iz ovog pronalaska, ili farmaceutskog preparata koji sadrži pomenuto jedinjenje.

Ovaj pronalazak obuhvata takođe farmaceutski preparat koji sadrži jedinjenje Formule I ili njegivu farmaceutski prihvatljivu so i farmaceutski prihvatljiv dodatak. Farmaceutski preparat se ordinira rektalno, površinski, oralno, sublingvalno ili parenteralno, unutar terapeutski efikasnog intervala. Farmaceutski preparat se ordinira da bi se oslobodilo jedinjenje iz ovog pronalaska u količini od oko 0,001 do oko 100 mg/kg telesne mase pomenutog sisara, na dan. Farmaceutski preparat se takođe ordinira da bi se oslobodilo jedinjenje iz ovog pronalaska u količini od oko 0,1 do oko 50 mg/kg telesne mase pomenutog sisara, na dan.

Farmaceutski preparat sadrži jedinjenje Formule I ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, antipsihotički agens i farmaceutski prihvatljvi dodatak. Farmaceutski preparat se ordinira tako da se nezavisno ordinira pomenuto jedinjenje i pomenuti agens rektalno, površinski, oralno, sublingvalno ili parenteralno, u terapeutski efikasnom intervalu. Farmaceutski preparat se ordinira da bi se oslobodilo jedinjenje iz ovog pronalaska u količini od oko 0,001 do oko 100 mg/kg telesne mase pomenutog sisara na dan. Farmaceutski preparat se takođe ordinira da bi se osolobodilo jedinjenje iz ovog pronalaska u količini od oko 0,1 do oko 50 mg/kg telesne mase pomenutog sisara na dan.

Ovaj pronalazak obuhvata takođe upotrebu jedinjenja u skladu sa Formulom I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli za dobijanje medikamenta za tretiranje bolesti ili stanja, pri čemu sisar treba da oseti simptomatično olakšanje nakon ordiniranja terapeutski efikasne količine agonista al nikotinskog acetilholinskog receptora.

Ovaj pronalazak takođe obuhvata upotrebu jedinjenja u skladu sa Formulom I, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, za dobijanje medikamenta za tretiranje bolesti ili stanja, pri čemu sisar treba da oseti simptomatično olakšanje nakon ordiniranja terapeutski efikasne količine agonista al nikotinskog acetilholinskog receptora, pri čemu je bolest ili stanje jedno ili više, ili kombinacija sledećih: Alzheimer-ovi simptomi nedostatka spoznaje i pažnje, neurodegeneracija povezana sa bolestima kao što su Alzheimer-ova bolest, pre-senilna demencija (blaga kognitivna neusaglašenost), senilna demencija, šizofrenija, psihoza, poremećaj deficita pažnje, poremećaj deficita pažnje usled hiperaktivnosti, depresija, anksioznost, poremećaj opšte anksioznosti, post-traumatski stresni poremećaj, poremećaji raspoloženja i afekata, amiotrofna lateralna skleroza, poremećaj granice personaliteta, traumatska povreda mozga, bihejvioralni i kognitivni problemi uopšte i povezani sa tumorima mozga, kompleks demencije AIDS-a, demencija povezana sa Down-ovim sindromom, demencija povezana sa Lewy-evim telima, Huntington-ova bolest, Parkinson-ova bolest, tardivna diskinezija, Pick-ova bolest, deregulacija u uzimanju hrane, uključujući bulimiju i anoreksiju neurozu, simptomi odvikavanja povezani sa prestankom pušenja i prestankom uzimanja leka koji stvara zavisnost, Gilles Tourette-ov sindrom, starosna makulama degeneracija, glaukom, neurodegeneracija povezana sa glaukomom, ili simptomi povezani sa bolom.

Ovaj pronalazak obuhvata takođe postupak za tretiranje bolesti ili stanja kod sisara, kojima je isti potreban, pri čemu sisar oseća simptomatično olakšanje posle ordiniranja agonista a7 nikotinskog acetilholinskog receptora, koji se sastoji od ordiniranja tom sisaru terapeutski efikasne količine jedinjenja u skladu sa Formulom (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

Ovaj pronalazak obuhata takođe i postupak za tretiranje bolesti ili stanja kod sisara kojima je isti potreban, a koji se sastoji od ordiniranja tome sisaru terapeutski efikasne količine jedinjenja u skladu sa Formulom I, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, a ta bolest ili stanje je jedno, više ili kombinacija sledećih: Alzheimer-ovi simptomi nedostatka spoznaje i pažnje, neurodegeneracija povezana sa bolestima kao što su Alzheimer-ova bolest, pre-senilna demencija (blaga kognitivna neusaglašenost), senilna demencija, šizofrenija, psihoza, poremećaj deficita pažnje, poremećaj deficita pažnje usled hiperaktivnosti, depresija, anksioznost, poremećaj opšte anksioznosti, post-traumatski stresni poremećaj, poremećaji raspoloženja i afekata, amiotrofna lateralna skleroza, poremećaj granice personaliteta, traumatska povreda mozga, bihejvioralni i kognitivni problemi uopšte i povezani sa tumorima mozga, kompleks demencije AIDS-a, demencija povezana sa Down-ovim sindromom, demencija povezana sa Lewy-evim telima, Huntington-ova bolest, Parkinson-ova bolest, tardivna diskinezija, Pick-ova bolest, deregulacija u uzimanju hrane, uključujući bulimiju i anoreksiju neurozu, simptomi odvikavanja povezani sa prestankom pušenja i prestankom uzimanja leka koji stvara zavisnost, Gilles Tourette-ov sindrom, starosna makulama degeneracija, glaukom, neurodegenracija povezana sa glaukomom, ili simptomi povezani sa bolom.

Jedinjenja Formule I (Azabiciklo je I) imaju optički aktivne centre na hinuklidinskom prstenu. Jedinjenja iz ovog pronalaska su hinuklidini sa konfiguracijom 3R, a obuhvataju takođe i racemske smeše, odvojene stereoizomere i sastave sa različitim stepenima stereohemijske čistoće. Na primer, ali bez ograničavanja, jedinjenja Formule I su jedinjenja sa stereospecifičnošću, koja sadrže:

Jedinjenja Formule I (Azabiciklo je II) imaju optički aktivne centre na [2.2.1] azabicikličnom prstenu u položajima C3 i C4. Obim ovog pronalaska obuhvata racemske smeše raznih stepena stereospecifičnih čistoća, odvojene stereoizomere i sastave različitih stepena stereohemijske čistoće Formule I, koji suendoMS, endo- AR, egzo- AS, egzo~ 4R:

Endoizomer je izomer kod koga se substituent, koji nije vodonik na C3 u [2.2.1]azabicikličnom jedinjenju, projektuje prema manjem od dva preostala mosta. Tako, mogu postojati četiri odvojena izomera:egzo- 4( R), egzo- A( S), endo- 4( R)iendo- 4{ S).

Jedinjenja Formule I (Azabiciklo je III) imaju optički aktivne centre na [2.2.1 jazabicikličnom prstenu na C1, C4 i C5. Obim ovog pronalaaska obuhvata racemske smeše raznih stepena stereohemijske čistoće, odvojene stereoizomere i sastave raznih stepena stereohemijske čistoće Formule I, koji su (1R,4R,5S), (1R,4R,5R), (1S, 4S,5R),(1S, 4S, 5S):

Endoizomer je izomer u kome se substituent na C5 [2.2.1]azabicikličnog jedinjenja, koji nije vodonik, projektuje prema većem od dva preostala mosta.Egzoizomer je izomer u kome se substituent na C5 [2.2.1]azabicikličnog jedinjenja, koji nije vodonik, projektuje prema manjem od dva preostala mosta. Dakle, postoje četiri odvojena izomera:egzo-(1R,4R,5S),egzo-(1S,4S,5R), enđo-(1S,4S,5S),encfo-(1R, 4R.5R).

Jedinjenja Formule I (Azabiciklo je IV) imaju optički aktivne centre na C1, C4 i C6 [2.2.1] azabicikličnog prstena. Obim ovog pronalaska obuhvata racemske smeše raznih stepena stereohemijske čistoće, odvojene stereoizomere i sastave raznih stepena stereohemijske čistoće Formule I, koji su egzo-(1S, 4R, 6S), egzo-(1R, 4S,6R),enđo-<1S,4R, 6R)iendo^ R,4S,6S):

Endoizomer je izomer u kome se substituent na C6 [2.2.1]azabicikličnog jedinjenja, koji nije vodonik, projektuje prema većem od dva preostala mosta.Egzoizomer je izomer u kome se substituent na C6 [2.2.1]azabicikličnog jedinjenja, koji nije vodonik, projektuje prema manjem od dva preostala mosta. Dakle, postoje četiri odvojena izomera: egzo-(1S,4R,6S), egzo-(1R,4S,6R), enđo-(1S,4R,6R) i enđo-(1R, 4S.6S).

Jedinjenja Formule I (Azabiciklo je V) imaju optički aktivne centre na C3 i C5 [3.2.1] azabicikličnog prstena. Obim ovog pronalaska obuhvata racemske smeše raznih stepena stereohemijske čistoće, odvojene stereoizomere i sastave raznih stepena stereohemijske čistoće Formule I, koji suenđo-3S,5R, enđo-3R,5S,

egzo-3R,5Si egzo-3S,5S:

Jedinjenja Formule I (Azabiciklo je VI) imaju optički aktivne centre na [3.2.2] azabicikličnom prstenu sa jednim centrom na C3, kada je R2odsutno. Obim ovog pronalaska obuhvata racemske smeše raznih stepena stereohemijske čistoće, odvojene stereoizomere i sastave raznih stepena stereohemijske čistoće Formule I, koji su 3(S) i 3(R):

Jedinjenja iz ovog pronalaska koja imaju specifičnu stereohemiju imaju različite nivoe aktivnosti, tako da dati skup vrednosti varijabilnih supstituenata za jedan izomer može biti poželjniji od drugog izomera. Mada je poželjno da stereohemijska čistoća bude što je moguće veća, ne zahteva se apsolutna čistoća. Ovaj pronalazak obuhvata racemske smeše i sastave različiog stepena stereohemijske čistoće, kada je Azabiciklo supstituisan samo sa amid/tioamidom, ili je supstituisan sa dodatnim supstituentima pored amid/tioamida, npr. kada je R2alkil. Kada se navode racemske smeše i sastavi, smatra se da su racemske smeše i sastavi razčičitog stepena stereohemijske čistoće. Poželjno je da se obavljaju stereohemijske sinteze i/ili da se proizvod reakcije podvrgava odgovarajućem koraku prečišćavanja, tako da se dobiju suštinski enantiomerno čisti materijali. Pogodne stereoselektivne procedure sinteze za dobijanje enantiomerno čistih materijala su dobro poznate u stanju tehnike, kao što su procedure za prečišćavanje racemskih smeša u enantiomerno čiste frakcije.

Stereoselektivne sinteze i/ili podvrgavanje proizvoda reakcije odgovarajućim koracima prečišćavanja daje suštinski enantiomerno čiste materijale. Pogodne stereoselektivne procedure sinteze za dobijanje enantiomerno čistih materijala, su dobro poznate u stanju tehnike, kao što su procedure za prečišćavanje racemskih smeša u enantiomerno čiste frakcije.

Sledeća realizacija jedinjenja Formule I su jedna ili više kombinacija sledećih konfiguracija jedinjenja:

gde su:

(i) jedinjenje je racemska smeša, ili

(ii) jedinjenje imaRstereohemiju na C-3, kao što je ovde diskutovano, a nespecificiranu stereohemiju na C-6.

gde su:

(i) k2je 0 (nedostaje R2); (ii) R2je alkil, halogenovani alkil, supstituisani alkil, cikloalkil ili aril;

(iii) R2je alkil, halogenovani alkil, supstituisani alkil, cikloalkil ili aril; ili

(iv) ostatak 2.2.1 imaegzo-4(S)stereohemiju, kao što je ovde diskutovano

gde su:

(i) R2-3je H

(ii) Rs? je F, CI, Br, I, alkil, halogenovani alkil, supstituisani alkil, cikloalkil ili aril; ili (iii) R2-3je alkil, halogenovani alkil, supstituisani alkil, cikloalkil ili aril.

gde su:

(i) R2-3jeH; (ii) R2-3je F, Cl, Br, I, alkil, halogenovani alkil, supstituisani alkil, cikloalkil ili aril; ili (iii) R2-3je alkil, halogenovani alkil, supstituisani alkil, cikbalkil ili aril.

gde su:

(i) ksje 0 (R2je odsutno); (ii) R2je odsutan ukoliko Azabiciklo ima stereohemiju 3R.5R; (iii) ks je 2, ukoliko je R2-aalkil, halogenovani alkil, supstituisani alkil, cikloalkil, ili aril, i ukoliko R2^, predstavlja F, Cl, Br, I, alkil, halogeovani alkil, supstituisani alkil, cikloalkil ili aril; (iv) ks je 1, ukoliko je R2alkil, halogenovani alkil, supstituisani alkil,

cikloalkil ili aril; ili

(v) Ifeje 1, ukoliko je R2F, Cl, Br, I, alkil, halogenovani alkil, supstituisani alkil, cikloalkil ili aril.

gde su:

(i) k6je 0 (R2je odsutno); (ii) ke je 2, ukoliko je R2-aalkil, halogenovani alkil, supstituisani alkil, cikloalkil ili aril, i ukoliko je R2-bF, Cl, Br, I, alkil, halogenovani alkil, supstituisani alkil, cikloalkil ili aril; (iii) ke je 1, ukoliko je R2alkil, halogenovani alkil, supstituisani alkil, cikloalkil ili aril; ili (iv) ke je 1, ukoliko je R2F, Cl, Br, I, alkil, halogenovani alkil, supstituisani alkil, cikloalkil ili aril.

Sledeći aspekti i relaizacije ovog pronalaska postaće jasniji onima koji su verzirani u stanje tehnike iz pregleda detaljnih opisa koji slede, zajedno sa primerima i priključenim patentnim zahtevima. Mada je ovaj pronalazak podložan realizacijama u različitim oblicima, kasnije opisane i specifične realizacije iz ovog pronalaska, podrazumeva se da su namenjeni opisu da bude ilustrativan, a ne da ograniči ovaj pronalazak na specifične realizacije koje su ovde opisane.

S iznenađenjem je pronađeno da jedinjenja Formule I:

gde je Azabiciklo a W predstavlja: pod uslovom da se veza između -C(=X)- grupe i W grupe može uspostaviti sa bilo kojim atomom ugljenika unutar W grupe, kao što je dato u R3, R4i R15; X je 0 ili S; R0je H, niži alkil, supstituisani niži alkil ili halogenovaniniži alkil; Niži alkil je ostatak i ravnog i račvastog lanca, koji ima 1-4 atoma ugljenika; Halogenovani niži alkil, je niži alkil koji ima 0-3 supstituenta koji se nezavisno biraju između F, Cl, Br ili I, i imaju još 1 supstituent koji se bira između -CN, -N02, -OR10, -SR10, -NR10Rio, -C(O)Ri0l-C(0)OR10, -C(S)R10, -C(O)N(R10)2, -NRioC(0)N(Rio)2, -NRi0C(0)Rio, -S(O)Ri0, -S(0)2Rio, -S(0)2NR10Rio, -NRioS(0)2Rio, fenil, ili fenil koji ima 1 supstituent koji se bira između Ri8i još ima 0-3 supstituenta koji se biraju između F, Cl, Br ili I;

Svaki R1je H, alkil, cikloalkil, halogenovani alkil, supstituisani fenil ili supstituisani naftil;

Alkil je ostatak i ravnog i račvastog lanca, koji ima 1 -6 atoma ugljenika; Halogenovani alkil je alkil ostatak koji ima 1-6 atoma ugljenika i ima 1 do (2n+1) supstituenata koji se biraju između F, Cl, Br ili I, gde je n maksimalan broj atoma ugljenika u ostatku;

Cikloalkil je alkil ostatak koji ima 3-6 atoma ugljenika;

Supstituisani fenil je fenil koji ili ima 1-4 supstituenta koji se nezavisno biraju između F, Cl, Br ili I, ili ima 1 supstituent koji se bira između R12, i 0-3 supstituenta koji se nezavisno biraju između F, Cl, Br ili I;

Supstituisani naftil je naftalinski ostatak koji ima ili 1-4 supstituenta koji se nezavisno biraju između F, Cl, Br ili I, ili ima 1 supstituent koji se bira između R12i 0-3 supstituenta koji se nezavisno biraju zmeđu F, Cl, Br ili I, gde ova supstituicija može biti nezavisno, ili samo na jednom prstenu, ili na oba prstena pomenutog naftalinskog ostatka;

R2svaki pojedinačno, je alkil, halogenovani alkil, supstituisani alkil, cikloalkil, aril, F, Cl, Br, I, ili je R2odsutan pod uslovom da su k2, ksili ke jednaki 0;

R2-3je H, alkil, supstituisani alkil, halogenovani alkil, F, Cl, Br ili I;

Supstituisani alkil je alkil ostatak sa 1-6 atoma ugljenika, koji ima 0-3 supstituenta koji se nezavisno biraju između F, Cl, Br ili I, i još ima 1 supstituent koji se bira između R7, R9, -CN, -N02, -OR10, -SR10, -NR10Rio, -C(O)Ri0, -C(0)ORio, -C(S)R10, -C(O)N(R10)2, -NR10C(O)N(R10)2, -NRi0C(O)Ri0) -S(O)Ri0, -S(0)2Rio, -S(Q)2NRioRio, -NRioS(0)2Rio, fenil, ili fenil koji ima 1 supstituent koji se bira između R18i još ima 0-3 supstituenta koji se biraju između F, Cl, Br ili I;

k2je 0 ili 1;

ksi kssu nezavisno, 0,1 ili 2;

A-A'-A" je N(R4)-C(R3)=C(R3), N=C(R3)-C(R15)2, C(R3)=C(R3)-N(R4), C(R3)2-N(R4)-C(R3)2, C(Ris)2-C(R3)<=>N, N(R4)-C(R3)2-C(R3)2, C(R3)2-C(R3)2-N(R4), 0-C(R3)=C(R3), 0-C(R3)2-C(R3)2lC(R3)2-0-C(R3)2, C(R3)<=>C(R3)-0, C(R3)2-C(R3)2-0, S-C(R3)<=>C(R3), S-C(R3)2-C(R3)2, C(R3)2-S-C(R3)2,

C(R3)<=>C(R3)-S ili C(R3)2-C(R3)2-S;

R3svaki nezavisno, je veza sa molekulom jezgra, pod uslovom da je samo jedan R3, a ne i R6i R15, takođe pomenuta veza, H, alkil, supstituisani alkil, halogenovani alkil, alkenil, supstituisani alkenil, halogenovani alkenil, alkinil, supstituisani alkinil, halogenovani alkinil, -CN, -N02, F, Br, Cl, I, -OR19,

-C(0)N(Rio)2, -N(Rio)2, -SR19, -S(0)2Ri9, -C(0)Ri9, -C02Ri9, aril, R7ili R9; Aril je fenil, supstituisani fenil, naftil ili supstituisani naftil; Alkenil je ostatak ravnog ili račvastog lanca, koji ima 2-6 atoma ugljenika i ima najmanje jednu dvogubu vezu ugljenik-ugljenik; Halogenovani alkenil je nezasićeni alkenil ostatak koji ima 2-6 atoma ugljenika i ima 1 do (2n-1) supstituenata koji se nezavisno biraju između F, Cl, Br ili I, gde je n maksimalan broj atoma ugljenika u ostatku; Supstituisani alkenil je nezasićeni alkenil ostatak koji ima 2-6 atoma ugljenika i ima 0-3 supstituenta koji se nezavisno biraju između F ili Cl i ima 1 supstituent koji se nezavisno bira između R7, R9, -CN, -N02, -OR10, -SR™, -NR10R10, -C(O)Ri0) -C(0)ORio, -C(S)Rio, -C(O)N(Ri0)2, -NRi0C(O)N(R10)2, -NRi0C(O)Ri0, -S(0)Rio, -S(0)2Rio, -S(0)2NR10Rio, -NR10S(O)2R10, fenil, ili fenil koji ima 1 supstituent koji se bira između R« i još ima 0-3 supstituenta koji se biraju između F, Cl, Br ili I;

Alkinil je ostatak ravnog ili račvastog lanca koji ima 2-6 atoma ugljenika i ima najmanje jednu trogubu vezu ugljenik-ugljenik;

Halogenovani alkinil je nezasićeni alkinil ostatak koji ima 3-6 atoma ugljenika i ima 1 do (2n-3) supstituenata koji se nezavisno biraju između F, Cl, Br ili I, gde je n maksimalan broj atoma ugljenika u ostatku;

Supstituisani alkinil je nezasićeni alkinil ostatak koji ima 3-6 atoma ugljenika i ima 0-3 supstituenta koji se nezavisno biraju između F ili Cl, i ima još 1 supstituent koji se nezavisno bira između R7, R9, -CN, -N02, -OR10, -SR10, -NR10Rio,

-C(0)Rio, -C(0)ORio, -C(S)Rio, -C(O)N(R10)2, -NRi0C(O)N(R10)2, -NRi0C(O)Ri0, S(0)Ri0l-S(0)2Rio, -S(0)2NRi0Rio, -NRi0S(O)2Ri0, fenil, ili fenil koji ima 1

supstituent koji se bira između Ri8i još ima 0-3 supstituenta koji se biraju između F, Cl, Brili I;

Halogenovani cikloalkil je ciklični ostatak koji ima 3-6 atoma ugljenika i ima 1 -4 supstituenta koji se nezavisno biraju između F ili Cl;

Supstituisani cikloalkil je ciklični ostatak koji ima 3-6 atoma ugljenika i ima 0-3 supstituenta koji se nezavisno biraju između F ili Cl, i ima još 1 supstituent koji se nezavisno bira između R7, R9, -CN, -N02, -OR10, -SR10, -NRi0R10, -C(O)Ri0,

-C(O)OR10, -C(S)Rio, -C(0)N(Rio)2, -NR1oC(O)N(R10)2, -NR10C(O)R10, -S(O)Ri0, -S(0)2Rio, -S(0)2NRi0Rio, -NRi0S(0)2Rio, fenil, ili fenil koji ima 1 supstituent koji se bira između Ri8i još ima 0-3 supstituenta koji se biraju između F, Cl, Br ili I; Heterocikloalkil je cillični ostatak koji ima 4-7 atoma sa 1 -2 atoma unutar prstena koji su -S-, -N(Ri/)- ili -0-; Halogenovani heterocikloalkil je ciklični ostatak koji ima 4-7 atoma, sa 1-2 atoma unutar prstena koji su -S-, -N(R17)- ili -O- i ima 1-4 supstituenta koji se nezavisno biraju između F ili Cl; Supstituisani heterocikloalkil je ciklični ostatak koji ima 4-7 atoma ugljenika, sa 1-2 atoma unutar prstena koji su -S-, -N(R-i7)- ili -0-, i ima 0-3 supstituenta koji se nezavisno biraju između F ili Cl, i ima još 1 supstituent koji se nezavisno bira između R7, R9, -CN, -N02, -OR-io, -SR10, -NR10Rio, -C(0)Rio, -C(0)ORio, -C(S)Rio, -C(O)N(R10)2, -NR10C(O)N(R10)2, -NR10C(O)R10, -S(O)Ri0, -S(O)2Ri0, -S(0)2NRi0Rio, -NRi0S(0)2Rio, fenil, ili fenil koji ima 1 supstituent koji se bira između Ri8i još ima 0-3 supstituenta koji se biraju između F, Cl, Br ili I;

J, L, M i Q su N ili C(R6), pod uslovom da je samo jedan od J, L, M ili Q jednak N, a drugi da su C(R6), i još pod uslovom da kada je molekul jezgra spojen sa piridinil ostatkom u M, da Q predstavlja C(H), i još pod uslovom da postoji samo jedno vezivanje sa molekulom jezgra;

G i Y su C(R6), pod uslovom da kada je molekul spojen sa fenil ostatkom u Y, da je tada G jednako CH;

R4je H, alkil, halogenovani alkil, supstituisani alkil, cikloalkil, halogenovani cikloalkil, supstituisani cikloalkil, heterocikloalkil, halogenovani heterocikloalkil, supstituisani heterocikloalkil, R7ili Rg;

R5svaki nezavisno, je H, niži alkil ili niži alkenil;

Niži alkenil je ostatak ravnog ili račvastog lanca koji ima 2-4 atoma ugljenika i ima najmanje jednu dvogubu vezu ugljenik-ugljenik;

R6svaki nezavisno je H, F, Br, I, Cl, -CN, -CF3, -OR5, -SR5, -N(R5)2 ili veza sa jezgrom molekula, pod uslovom da je u pomenutoj vezi samo jedan R6, a ne R3ili R-15;

V se bira između O, S ili N(R4);

R7je 5-člani heteroaromatični monociklični ostatak, koji unutar prstena sadrži 1-3 heteroatoma, koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine =N-, -N(Ri7)-, -O- i

-S-, a koji ima 0-1 supstituent, koji se bira između Ri8, i koji još ima 0-3 supstituenta, koji se nezavisno biraju između F, Cl, Br ili I, ili je R79-člani

pripojeni prstenasti ostatak koji ima 6-člani prsten pripojen za 5-člani prsten,

uključujući formulu

gde je d O, S ili NR17, gde su G je C(Ri6) ili N, a svaki od G2i G3se nezavisno bira između C(Ri6)2, C(Ri6), 0, S, N i N(Ri8), pod uslovom da G2i G3nisu oba istovremeno O, istovremeno S ili istovremeno 0 i S, ili

gde je G C(Rie) ili N, a svaki od G2i G3se nezavisno bira između C(Rie)2, C(Ri6), 0, S, N i N(Ri7), a svaki 9-člani pripojeni prstenasti ostatak ima 0-1 supstituent koji se bira između R18i ima još 0-3 supstituenta koji se nezavisno

biraju između F, Cl, Br ili I, gde je R7pripojen drugim supstituentima kao što je definisano u formuli I, u bilo kom položaju, na bilo kome prstenu, ako to dopušta valenca;

R9je 6-člani heteroaromatično monociklični ostatak koji sadrži unutar prstena 1 -3 heteroatoma, koji se biraju između =N-, koji ima 0-1 supstituent koji se bira između R-isi 0-3 supstituenta koji se nezavisno biraju između F, Cl, Br ili I, ili je R910-člani heteroaromatični biciklični ostatak koji sadrži unutar jednog ili oba prstena 1-3 heteroatoma, koji se biraju između =N-, uključujući, ali bez ograničavanja, hinolinil ili izohinolinil, a svaki 10-člani propojeni ostatak prstena ima 0-1 supstituent koji se bira između R18i 0-3 supsituenta koji se nezavisno biraju između F, Cl, Br ili I i imaju vezu koja je direktno ili indirektno spojena sa molekulom jezgra, ukoliko to dozvoljava valenca;

R10je nezavisno, H, alkil, cikloalkil, heterocikloalkil, alkil supstituisan sa 1 supstituentom koji se bira između R13, cikloalkil supstituisanim sa 1 supstituentom koji se bira između R13, heterocikloalkil supstituisan sa 1 supstituentom koji se bira između R13, halogenovani alkil, halogenovani cikloalkil, halogenovani heterocikloalkil, fenil ili supstituisani fenil;

R12je -NO2, -CN, alkil, cikloalkil, heterocikloalkil, halogenovani alkil, halogenovani cikloalkil, halogenovani heterocikloalkil, supstituisani alkil, supstituisani cikloalkil, supstituisani heterocikloalkil, -ORn, -SRn, -NRuRn, -C(0)Rn, -C(0)NRiiRn, -NRnC(0)Rn, -SfO^NRnRn ili-NRnS^RniRi3je -CN, -CF3, -NO2, -OR11, -SR11, -NR11R11, -C(0)Rii, -C(0)NRnRn, -NRnC(0)Rii, -S(0)2NRnR-nili -NRnS(0)2Rn;

R14svaki pojedinačno, je H alkil, supstituisani alkil, halogenovani alkil, alkenil, supstituisani alkenil, halogenovani alkenil, alkinil, supstituisani alkinil, halogenovani alkinil, F, Br, Cl, I, -CN, -N02, -OR19, -C(O)N(R10)2, -SR19,

-S(0)2Ri9, -C(0)Ri9, -CO2R19, aril, R7ili R9; R15svaki nezavisno, je alkil, supstituisani alkil, halogenovani alkil, alkenil, supstituisani alkenil, halogenovani alkenil, alkinil, supstituisani alkinil, halogenovani alkinil, F, Br, f, -CN, -N02, -OR19, -C(O)N(R10)2-N(R10)2, -SR19, -C02Ri9, aril, R7, R9ili veza sa molekulom jezgra, pod uslovom da je u pomenutoj vezi samo jedan R15, a ne i R6ili R3; Ris svaki nezavisno, je H, alkil, cikloalkil, hetrocikloalkil, halogenovani alkil, halogenovani cikloalkil, halogenovani heterocikloalkil, supstituisani alkil, supstituisani cikloalkil, supstituisani heterocikloalkil, F, Cl, Br, I, -N02, -CN, -ORn, -SR11, -NRuRn, -C(0)Rn, -C(0)NRnRn, -NRnC(0)Rn, -S(02)NRnRn, -NRnS(0)2Rnili veza direktno ili indirektno spojena sa jezgrom molekula, pod uslovom da postoji samo jedna pomenuta veza sa jezgrom molekula unutar 9-članog pripojenog prstenastog ostatka, i još pod uslovom da pripojeni prstenasti ostatak ima 0-1 supstituent koji se bira između alkil, cikoalkil, heterocikloalkil, halogenovani alkil, halogenovani cikloalkil, halogenovani heterocikloalkil, supstituisani alkil, supstituisani cikloalkil, supstituisani heterocikloalkil, -ORn, -SR11, -NR11R11, -C(0)Rn, -NO2, -C(0)NRiiRn, -CN, -NRnC(0)Rn, -S(0)2NRiiRii ili -NRnS(0)2Riii još pod uslovom da pripojeni prstenasti ostatak ima 0-3 supstituenta koji se biraju između F, Cl, Br ili I; R17je H, alkil, halogenovani alkil, supstituisani alkil, cikloalkil, halogenovani cikloalkil, supstituisani cikloalkil, fenil, -S02Rs, ili fenil koji ima 1 supstituent koji se bira između Ri8i još ima 0-3 supstituenta koji se nezavisno biraju između F, Cl, B ili I; R-is je alkil, cikloalkil, heterocikloalkil, halogenovani alkil, halogenovani cikloalkil, halogenovani heterocikloalkil, -ORn, -SRn, -NRuRn, -C(0)Rn, -C(0)NRnRn, -CN, -NRnC(0)Rn, -S(0)2NRnRn, -NRnS(0)2Rn, -N02, alkil supstituisan sa 1-4 supstituenta koji se nezavisno biraju između F, Cl, Br, I ili R13, cikloalkil supstituisan sa 1-4 supstituenta koji se nezavisno biraju između F, Cl, Br, I ili R13, ili heterocikloalkil, supstituisan sa 1-4 supstituenta koji se nezavisno biraju između F, Cl, Br, I ili R13;

ili farmaceutski preparat, farmaceutski prihvatljiva so, njegova racemska smeša ili čist enentiomer, koristan za tretiranje jedne ili kombinacije sledećih: Alzheimer-ovi simptomi nedostatka spoznaje i pažnje, neurodegeneracija povezana sa bolestima kao što su Alzheimer-ova bolest, pre-senilna demencija (blaga kognitivna neusaglašenost), senilna demencija, šizofrenija, psihoza, poremećaj deficita pažnje, poremećaj deficita pažnje usled hiperaktivnosti, depresija, anksioznost, poremećaj opšte anksioznosti, post-traumatski stresni poremećaj, poremećaji raspoloženja i afekata, amiotrofna lateralna skleroza, poremećaj granice personaliteta, traumatska povreda mozga, bihejvioralni i kognitivni problemi uopšte i povezani sa tumorima mozga, kompleks demencije AIDS-a, demencija povezana sa Down-ovim sindromom, demencija povezana sa Lewy-evim telima, Huntington-ova bolest, Parkinson-ova bolest, tardivna diskinezija, Pick-ova bolest, deregulacija u uzimanju hrane, uključujući bulimiju i anoreksiju neurozu, simptomi odvikavanja povezani sa prestankom pušenja i prestankom uzimanja leka koji stvara zavisnost, Gilles Tourette-ov sindrom, starosna makulama degeneracija, glaukom, neurodegenracija povezana sa glaukomom, ili simptomi povezani sa bolom.

U sledećem aspektu ovaj pronalazak obuhvata postupke za tretiranje sisara koji pati od šizofrenije ili psihoze, ordiniranjem jedinjenja Formule I zajedno sa anti-psihotičkim tekovima (zovu se takođe antipsihotički agensi). Jedinjenja Formule I i antipsihotički lekovi se mogu ordinirati istovremeno ili u odvojenim intervalima. Kada se ordiniraju istovremeno jedinjenja Formule I i antipsihotički lekovi se mogu ugraditi u jedinstven farmaceutski preparat. Alternativno, istovremeno se mogu ordinirati dva odvojena preparata, tj. jedan koji sadrži jedinjenja formule I i drugi koji sadrži anti-psihotičke tekove.

Ovaj pronalazak obuhvata takođe jedinjenja iz ovog pronalaska, farmaceutske preparate koji sadrže ova aktivna jedinjenja i postupke za tretiranje identifikovanih bolesti.

Mogu se koristiti skraćenice, koje su dobro poznate onome ko je uobičajeno verziran u stanje tehnike (npr. "Ph" za fenil, "Me" za metil, "Et" za etul, "h" za sat iii sate, "min" za minut ili minute i "s.t." za sobnu temperaturu).

Sve temperature su u stepenima Celzijusa.

Sobna temperatura je unutar opsega 15-25°C.

AChR se odnosi na acetilholinski receptor.

Pre-senilna demencija poznata je takođe kao blaga kognitivna neusaglašenost. nAChR se odnosi na nikotinski acetilholinski receptor.

5HT3R se odnosi na receptor serotonina tip 3.

a-btx se odnosi na a-bungarotoksin.

FLIPR se odnosi na uređaj koji prodaje firma Molecular Devices Inc., a konstruisan je za precizno merenje ćelijske fluorescencije u testu sa visokim protokom čitavih ćelija (Schroeder et al.,J. Biomolecular Screening,1996,1(2), 75-80).

TLC se odnosi na tankoslojnu hromatografiju.

HPLC se odnosi na hromatografiju sa tečnošću pod visokim pritiskom.

MeOH se odnosi na metanol.

EtOH se odnosi na etanol.

I PA se odnosi na izopropilalkohol.

THF se odnosi na tetrahidrofuran.

DMSO se odnosi na dimetilsulfoksid.

DMF se odnosi na dimetilformamid.

EtOAc se odnosi na etilacetat.

Na2S04se odnosi na natrijum-suffat.

K2CO3se odnosi na kalijum-karbonat

MgSOit se odnosi na magnezijum-sulfat.

Kada se kao agens za sušenje koriste Na2S04, K2C03ili MgS04, oni su

anhidrovani.

TMS se odnosi na tetrametilsilan.

TEA se odnosi na trietilamin.

DIEA se odnosi na N,N-diizopropiletilamin.

MLA se odnosi na metillikakonitin.

Etar se odnosi na dietiletar.

HATU se odnosi na o-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N\N^etrametjluronijum

heksafluorofosfat

DBU se odnosi na 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-en.

DPPA se odnosi na difenilfosforilazid.

50% zasićen 1:1 NaCI/NaHC03označava rastvor koji je napravljen od 1:1

zasićenog rastvora NaCI/NaHCCbuz dodatak jednake zapremine vode. CH3SO2CI se odnosi na metansulfonilhlorid.

Halogenje F, Cl, Br ili I.

Nenavedeni primeri heteroaril jedinjenja, koja padaju unutar definicije R7i R9, su, ali bez ograničavanja, tienil, benzotienil, piridil, tiazolil, hinolil, pirazinil, pirimidinil, imidazolil, furanil, benzofuranil, benzotiazolil, izotiazolil, benzizotiazolil, benzizoksazolil, benzimidazolil, indolil, benzoksazolil, pirazolil, triazolil, tetrazolil, izoksazolil, oksazolil, pirolil, izohinolinil, cinolinil, indazolil, indolizinil, ftalazinil, piridazinil, triazinil, izoindolil, purinil, oksadiazolil, furazanil, benzofurazanil, benzotiofenil, benzotiazolil, hinazolinil, hinoksalinil, nafthiridinil, furopiridinil, pirolopiridinil ili tienopiridinil. Obuhvaćeni su svi izomerni oblid ovih nenavedenih imenovanih ostataka, npr. benzofuranil obuhvata 1-benzofuran-2-il, 1-benzofuran-3-il, 1-benzofuran-4-il, 1-benzofuran-5-il, 1-benzofuran-6-il, 1-benzofuran-7-il, 2-benzofuran-1-il, 2-benzofuran-2-il, 2-benzofuran-3-il, 2-benzofuran-4-il ili 2-benzofuran-5-iI. Ovi nenavedeni primeri R7i Rg mogu biti supstituisani, unutar respektivnih definicija R7i R9, ako to dozvoljava valenca. Onaj ko je uobičajeno verziran u stanje tehnike može identifikovati dozvoljenu supstitudju u poređenju sa nenavedenim primerima unutar respektivnih definidja R7 i R9.

Nenavedeni primeri heterocikloalkila su, ali bez ograničavanja, tetrahidrofurano, tetrahidropirano, morfolino, pirolidino, piperidino, piperazino, azetidino, azetidinono, dihidroimidazolo, pirolidino ili izoksazolinil.

Sadržaj atoma ugljenika raznih ostataka koji sadrže ugljovodonik naznačen je prefiksom koji označava minimalni i maksimalni broj atoma ugljenika u tom ostatku, tj. pefiks CH označava ostatak od celog broja "i" do celog broj "j" atoma ugljenika, zaključno. Tako, na primer, d-ealkil se odnosi na alkil sa jedan do šest atoma ugljenika.

Molekul jezgra je Azabiciklo-N(R1)-C(=X)-:

Neki od amina koji se ovde opisuju zahtevaju upotrebu grupe za protekciju amina, kako bi se obezbedilo funkcionalizovanje željenog azota. Onaj ko je uobičajeno verziran u stanje tehnike zna gde se u shemi sinteze koristi pomenuta zaštitna grupa. Zaštitne grupe za amin su, ali bez ograničavanja, karbobenziloksi (CBz), ferc-butoksikarbonil (BOC) i slično. Primeri drugih pogodnih zaštitnih grupa za amino su poznate osobi koja je verzirana u stanje tehnike, i mogu se naći u "Protective Groups in Organic Svnthesis", 3- izdanje, od autora Theodora Greene i Peter Wuts.

Sisari označavaju humana bića i druge sisare.

Rastvor soli se odnosi na zasićeni rastvor natrijum-hlorida u vodi.

Ekv. označava molski ekvivaelnt.

IR se odnosi na infracrvenu spektroskopiju.

Lv se odnosi na odlazeću grupu unutar molekula, uključujući Cl, OMe, OEt ili mešoviti anhidrid.

Parr se odnosi na ime kompanije koja prodaje reaktore koji se koriste za obavljanje reakcija pod pritiskom.

NMR se odnosi na spektroskpiju nuklearne (protonske) magnetne rezonancije, a hemijska pomeranja se iskazuju u ppm (5) u silaznom polju od TMS.

MS se odnosi na masenu spektrometriju, iskazanu u jedinicama m/e ili masa/naelektrisanje. HRMS se odnosi na masenu spektrometriju visoke rezolucije, koja se iskazuje jedinicom m/e ili masa/naelektrisanje.

M+H<+>se odnosi na pozitivni jon domaćina plus atom vodonika. M-H' se odnosi na negativni jon domaćina minus atom vodonika. M+Na<+>se odnosi na pozitivni jon domaćina plus atom natrijuma. M+K<+>se odnosi na pozitivan jon domaćina plus atom aklijuma. El se odnosi na elektronski udar. ESI se odnosi na jonizaciju elektroraspršivanjem. Cl se odnosi na hemijsku jonizaciju. FAB se odnosi na bombardovanje brzim atomima.

Jedinjenja iz ovog pronalaska mogu biti u obliku farmaceutski prihvatljivih soli. Naziv "farmaceutski prihvatjive soli" se odnosi na soli dobijene iz farmaceutski prihvatljivh netoksičnih baza, uključujući neorganske baze i organske baze, i na soli dobijene iz neorganskih kiselina i organskih kiselina. Soli koje se izvode iz neorganskih baza su aluminijumove, amonijumove, kalcijumove, feri, fero, litijumove, magnezijumove, natrijumove, cinkove i slično. Soli koje se izvode iz farmaceutski prihvatljivih organskih netoksičnih baza su soli primarnih, sekundarnih i tercijarnih amina, supstituisanih amina, uključujući supstituisane amine koji se nalaze u prirodi, ciklične amine, kao što su arginin, betain, kafein, holin, N,N-dibenziletilendiamin, dietilamin, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilamino-etanol, etanolamin, etilendiamin, N-etilmorfolin, N-etilpiperidin, glukamin, glukozamin, histidin, hidrabamin, izopropilamin, lizin, metilglukamin, morfolin, piperazin, piperidin, poliaminske smole, prokain, purini, teobromin, trietilamin, trimetilamin, tripropilamin, i slično.

Soli koje se izvode iz neorganskih kiselina su soli hlorovodonične kiseline, bromovodonične kiseline, jodovodonične kiseline, sumporne kiseline, fosforne kiseline, fosforaste kiseline, i slično. Soli koje se izvode iz farmaceutski prihvatljivih organskih netoksičnih kiselina su soli Ci-ealkiI karboksilnih kiselina, di-karboksilnih kiselina i trikarboksilnih kiselina, kao što su sirćetna kiselina, propionska kiselina, fumarna kiselina, ćilibarna kiselina, vinska kiselina, maleinska kiselina, adipinska kiselina i limunska kiselina, i aril- i alkil-sulfonske kiseline, kao što je toluensulfonska kiselina i slično.

Pod nazivom "efikasna količina" jedinjenja, kako se ovde podrazumeva, označava se netoksična, ali dovoljna količina jedinjenja, koja obezbeđuje željeni efakt. Kao što će se pokazati niže, tačna potrebna količina će varirati od pojedinca do pojedinca, zavisno od vrste, starosti i opšteg stanja pojedinca, ozbiljnosti bolesti koja se tretira, a naročito od jedinjenja (jednog ili više) koje se koristi, od načina ordiniranja, i slično. Dakle, nije moguće specificirati tačnu "efikasni količinu". Međutim, samo onaj ko je uobičajeno verziran u stanje tehnike može odrediti odgovarajuću efikasnu količinu rutinskim eksperimentisanjem.

Količina terapeutski efikasnog jedinjenja koja se ordinira i režim doziranja za tretiranje stanja bolesti sa jedinjenjem i/ili preparatima iz ovog pronalaska, zavise od raznih faktora, uključujući starost, masu, pol i medicinsko stanje subjekta, ozbiljnost bolesti, put i frekvenciju ordiniranja, a naročito jedinjenja (jedno ili više) koje se koristi, pa stoga može široko da varira. Preparati sadrže vrlo dobro poznate nosače i dodatke, pored terapeutski efikasne količine jedinjenja Formule I. Farmaceutski preparati mogu da sadrže aktivni sastojak u opsegu od oko 0,001-100 mg/kg/dan za odrasle, poželjno u opsegu od 0,1-50 mg/kg/dan za odrasle. Za odrasle može da odgovara ukupna dnevna doza od oko 1-1000 mg aktivnog sastojka. Ova dnevna doza se ordinira u jedan do četiri doze na dan.

Pored jedinjenja Formule I, preparat za terapisku upotrebu može takođe da sadrži jedan ili više netoksičnih, farmaceutski prihvatljivih nosača, materijala ili dodataka. Naziv materijal "nosača", ili "dodatak", ovde označava bilo koju supstancu, koja sama nije terapeutski agens, a koja se koristi kao nosač i/ili razblaživač, i/ili kao adjuvant, ili kao tečni nosač za oslobađanje terapeutskog agensa subjektu, ili se dodaje farmaceutskom preparatu da se poboljšaju njegova svojstva rukovanja ili čuvanja, ili da se omogući olakšano formiranje jedinične doze preparata u obliku pojedinačnog artikla, kao što je kapsula ili tableta, pogodna za oralno ordiniranje. Dodaci mogu biti, ali samo u svrhu ilustrovanja, a ne ograničavanja, razblaživači, dezintegranti, veziva, adhezivi, agensi za kvašenje, polimeri, lubrikanti, glidanti, supstance koje se dodaju za maskiranje ili da se suprotstave neželjenom ukusu, aromi, boji, mirisu, i supstance koje se dodaju da poboljšaju izgled preparata. Prihvatljivi dodaci su laktoza, saharoza, prah škroba, estri celuloze i alkanoinskih kiselina, estri alkilceluloze, talk, stearinska kiselina, magnezijum-stearat, magnezijum-oksid, natrijumove i kalcijumove soli fosforne kiseline i sumporne kiseline, želatin, akacija guma, natrijum-alginat, polivinilpirolidon i/ili polivinilalkohol, a zatim se tabletiraju ili kapsuliraju radi pogodnijeg ordiniranja. Ove kapsule ili tablete mogu da sadrže formulaciju za kontrolisano oslobađanje, a mogu se dati u obliku disperzije aktivnog jedinjenja u hidroksipropilmetilcelulozi, ili drugim postupcima koji su poznati verziranima u stanje tehnike. Farmaceutski preparat za oralno ordiniranje može biti u obliku, na primer, tablete, kapsule, suspenzije ili tečnosti. Ukoliko se želi, u prepart mogu biti uključeni i drugi aktivni sastojci.

Pored oralnog doziranja, pomenutog gore, preparati iz ovog pronalaska se mogu ordinirati bilo kojim podesnim putem, u obliku farmaceutskog preparata podešenog za taj put, i u dozi efikasnoj za namenjeni tretman. Ovi preparati se mogu, na primer, ordinirati parenteralno, npr. intravaskulamo, intraperitonealno, subkutano ili intramuskularno. Za parenteralno ordiniranje kao pogodan nosač mogu se koristiti rastvor soli, rastvor dekstroze ili voda. Formulacije za perenteralno ordiniranje mogu biti u obliku vodenih ili nevodenih, izotoničnih, sterilnih rastvora ili suspenzija za injekcije. Ovi rastvori i suspenzije se mogu pripremiti iz sterilnih prahova ili granula, koje imaju jedan ili više nosača ili razblaživača, pomenutih kod upotrebe u formulacijama za oralno ordiniranje. Ova jedinjenja se mogu rastvoriti u vodi, polietilenglikolu, propilenglikolu, EtOH, kukuruznom ulju, ulju pamučnih semenki, kikirikijevom ulju, susamovom ulju, benzilalkoholu, natrijum-hloridu i/ili raznim putrima. U farmaceutskom stanju tehnike dobro su poznati i drugi adjuvanti i načini ordiniranja.

Receptor tipa 3-serotonina (5HT3R) je član superfamilije jonskih kanala regulisanih ligandima, koji obuhvata mišićni i neuronski nAChR, glicinski receptor i receptor tipa A y-aminobutime kiseline. Kao i drugi članovi ove receptorske superfamilije, 5HT3R pokazuje visok stepen homologije sekvencije sa a.7 nAChR, ali funkcionalno veoma se razlikuju ova dva jonska kanala regulisana ligandima. Na primer, al nAChR se brzo deaktivira, visoko je permeabilan za kalcijum i aktivira se sa acetilholinom i nikotinom. S druge strane, 5HT3R se deaktivira sporo, relativno je impermeabilan za kalcijum i aktivira se serotoninom. Ovi eksperimenti ukazuju da proteinialnAChR i 5HT3R imaju izvestan stepen homologije, ali funkcionišu vrlo različito. Zaista, farmakologija ovih kanala je vrlo različita. Na primer, Ondaserton, visoko selektivan antagonist 5HT3R, ima malu aktivnost na al nAChR. Obrnuto je takođe istinito. Na primer, GTS-21, visoko selektivan agonist al nAChR, ima malu aktivnost na 5HT3R.

al nAChR je C<++>kanal regulisan ligandom, koji se formira pomoću homopentameraalsubjedinki. Ranija ispitivanja su pokazala da se a-bungarotoksin (a-btx) selektivno vezuje za ovu homopentamemu,alnAChR subjedinku i da al nAChR ima mesto vezivanja visokog afiniteta i za a-btx i za metillikakonitin (MLA). Dalje, al nAChR se izlučuje u visokom sadržaju u hipokampusu, oblasti ventralnog pokrivača i uzlaznim holinergijskim projekcijama, od bazalnog jezgra do talamokortikalnih površina. Agonisti al nAChR povećavaju oslobađanje neurotransmitera i povećavaju spoznaju, seksualni nadražaj, pažnju, učenje i memoriju.

Podaci iz farmakoloških ispitivanja na humanim i animalnim bićima su ustanovili da holinergijski neuronski putevi kontrolišu značajne aspekte kognitivne funkcije, uključujući pažnju, učenje i memoriju (Levin, E.D.,Psychopharmacology,1992, 108, 417-32; Levin, E.D. i Simon B.B.Psychopharmacology,1998,138, 217-30). Na primer, dobro je poznato da nikotin pojačava spoznaju i pažnju kod humanih bića. Jedinjenje ABT-418, koje aktivira a4p2 i aJnAChR, poboljšava spoznaju i pažnju u kliničkim ispitivanjima Alzheimer-ove bolesti i kod poremećaja sa deficitom pažnje (Potter, A. et al.,Psychopharmacology ( Beri)1999,142(4), 334- 42; VVilens, T.E. et al.,Am. J. Psychiatry,1997, 156(12), 1931-7). Jasno je takođe, da nikotin i selektivni, ali slabi agonisti a7 nAChR poboljšavaju spoznaju i pažnju kod glodara i kod ne-humanih primata.

Šizofrenija je kompleksna više-faktorska bolest izazvana genetskim i ne-genetskim faktorima rizika, koja stvara konstelaciju pozitivnih i negativnih simptoma. Pozitivni simptomi su zablude i halucinacije, a negativni simptomi su deficiti pažnje, spoznaje i procesa informisanja. Ni jedan biološki element nije se pokazao kao dominantan patogeni faktor kod ove bolesti. Zaista, verovatno je da je šizofrenija sindrom koji se stvara kombinacijom mnogih faktora rizika niske infiltracije. Ispitivanja farmakologije su pokazala da su efikasni antagonisti dopaminskog receptora prilikom tretiranja otvorenih psihotičkih karakteristika (pozitivni simptomi) šizofrenije, kao što su halucinacije i obmane. Clozapine, "atipičan" antipsihotički lek, je nov, zato što je efikasan u tretiranju i pozitivnih i nekih negativnih simptoma ove bolesti. Korist od Clozapine-a kao leka je umnogome ograničena, zato što kontinualna upotreba dovodi do povećanog rizika od agranulocitoze i napada. Ni jedan drugi antipsihotički lek nije efikasan u tretiranju negativnih simptoma šizofrenije. Ovo je značajno, zato što je ponovno uspostavljanje kognitivnog funkcionisanja najbolje predviđanje uspešnog kliničkog i funkcionalnog ishoda kod šizofrenih pacijenata (Green, M.F.,Am. J. Psychiatry,1996, 153. 321-3Q). U nastavku, jasno je da su potrebni bolji lekovi za tretiranje kognitivnih poremećaja kod šizofrenije, sa ciljem da se obnovi bolje stanje mentalnog zdravlja kod pacijenata sa tim poremećajem.

Jedan aspekt deficita spoznaje kod šizofrenije može se meriti korišćenjem testa potencijala povezanog sa audio događanjem (P50) senzornog gating-a. U ovom testu elektroencefalografski (EEG) zapis neuronske aktivnosti hipokampusa se koristi za merenje odgovora subjekta na seriju audio "klikova" (Adler, L.E: et al.,Biol. Psychiatry,1999, 46, 8-18). Normalne osobe odgovaraju na prvi klik u većem stepenu nego na drugi klik. Obično, šizofreničari i šizotipski pacijenti odgovaraju na oba klika približno isto (Cullum, CM. et al.,Schizoph. Res.1993, 10, 131-41). Ovi podaci odražavaju nesposobnost šizofreničara da "filtriraju" ili ignorišu informacije koje nisu značajne. Deficit senzorskog gating-a izgleda da je jedan od ključeva patoloških karakteristika ove bolesti (Cadenhead, K.S: et al.,Am. J. Psychiatry,2000, 157, 55-9. Višestruka ispitivanja pokazuju da nikotin normalizuje senzorski deficit šizofrenije (Adler, L.E. et al.,Am. J. Psychiatry,1993, 150. 1856-61). Farmakološka ispitivanja pokazuju da je efekt nikotina na senzorski gating preko a7 nAChR (Adler, L.E. et al.,Schizophr. Bulf.1988, 24, 189-202). Zaista, biohemijski podaci pokazuju da šizofreničari imaju 50% manje a7 nAChR receptora u hipokampusu, dajući tako razlog delimičnom gubitku funkcionalnosti a.7 nAChR (Freedman, R. et al.,Biol. Psychiatry1995, 38, 22-33). Interesantno je da genetski podaci pokazuju da je polimorfizam u promoterskom regionu a.7 nAChR gena veoma povezan sa deficitom senzorskog gating-a kod šizofrenije (Freedman, R. et al.,Proc. Natl. Acad. Sci. USA1997, 94(2), 587-92; Myles-Worsley, M. et al.,Am. J. Med. Genet,1999, 88(5), 544-50). Do danas nije indetifikovana mutacija u regionu kodiranja ol nAChR. Dakle, šizofreničari izlučuju isti a.7 nAChR kao i ne-šizofreničari.

Mogu se naći selektivni agonist a.7 nAChR korišćenjem funkcionalnog testa na FLIPR (videti WO 00/73431 A2). FLIPR je dizajniran za očitavanje fluorescentnog signala iz svakog bazenčića na pločama sa 96 ili 384 bazenčića, brzinom od dva puta u sekundu, sve od 30 min. Ovaj test se može koristiti za tačno merenje funkcionalne farmakologije al nAChR i 5HT3R. Da bi se sproveo takav test, koriste se sojevi ćelija koje izlučuju funkcionalne oblike al nACHr, korišćenjem kanala a7/5-HT3kao mete za lek, i sojevi ćelija koji izlučuju funkcionalni 5HT3R. U oba slučaja jonski kanal regulisan ligandom se izlučuje u ćelijama SH-EP1. Oba jonska kanala mogu da proizvode snažan signal u testu

FLIPR.

Jedinjenja iz ovog pronalaska su agonisti al nAChR i mogu se koristiti za tretiranje veoma različitih bolesti. Na primer, mogu se koristiti za tretiranje šizofrenije ili psihoze.

Šizofrenija je bolest koja ima mnoštvo aspekata. Danas dostupni lekovi obično su usmereni na kontrolisanje pozitivnih aspekata šizofrenije, kao što su obmane. Jedan lek, Clozapine, namenjen je širem spektru simptopma povezanih sa šizofrenijom. Ovaj lek ima mnogo sporednih efekata, pa stoga nije pogodan za mnoge pacijente. Dakle, postoji potreba za lekom za tretiranje deficita spoznaje i pažnje, povezanih sa šizofrenijom. Slično, postoji potreba za lekom za tretiranje deficita spoznaje i pažnje povezanih sa šizofrenim poremećajima, ili sličnih simptoma koji su pronađeni kod rođaka šizofrenih pacijenata.

Psihoza je mentalni poremećaj koga karakteriše velika neusaglašenost pacijenta u percepciji realnosti. Pacijent može da pati od obmana i halucinacija, i može da bude inkoherentan u govoru. Njegovo ponašanje se može uzbuditi i često je neshvatljivo za one koji su oko njega. Ranije, naziv psihoza je primenjivan za mnoga stanja koja ne udovoljavaju striktoj definiciji, datoj gore. Na primer, poremećaji raspoloženja su imenovani kao psihoza.

Postoje razni antipsihotički lekovi. Konvencionalni antipsihotički lekovi su Chlorpromazine, Fluphenazine, Haloperidol, Loxapine, Mesoridazine, Molindone, Parphenazine, Pimizide, Thioridazine, Thiotixene i Trfluoperazine. Svi ovi lekovi imaju afinitet prema receptom dopamina 2.

Ovi konvencionalni antipsihotički lekovi imaju nekoliko sporednih efekata, uključujući sedaciju, dobitak težine, tremore, povišene sadržaje prolaktina, akatisiju (motorna uznemirenost), distoniju i ukočenost mišića. Ovi lekovi mogu takođe da izazovu tardivnu diskineziju. Nažalost, samo oko 70% pacijenata sa šizofrenijom odgovara na konvencionalne antipsihotičke lekove. Za ove pacijente su dostupni atipični antipsihotički lekovi.

Atipični antipsihotički lekovi su obično u stanju da ublaže pozitivne simptome psihoze, ali takođe pojačavaju negativne simptome psihoze, u većoj meri nego konvencionalni antipsihotici. Ovi lekovi mogu da poboljšaju neurokognitivne deficite. Ekstrapiramidalni (motorni) sporedni efekti nisu toliko verovatni kod atipičnih antipsihotičkih lekova, pa stoga ovi atipični antipsihotički lekovi imaju niži rizik za stvaranje tardivne diskinezije. Konačno, ovi atipičini antipsihotički lekovi izazivaju malo ili nikakvo povišenje prolaktina. Nažalost, ovi lekovi nisu bez sporednih efekata. Mada svaki od ovih lekova stvara sporedne efekte, kao grupa, sporedni efekti su: granulocitoza, povećan rizik od napada, dobitak težine, nesanica, pospanost, tahikardija, umanjena zapremaina pri ejakulaciji i blago produženje intervala QTC.

U kombinovanoj terapiji za tretiranje mnošva simptoma bolesti kao što je šizofrenija, jedinjenja Formule I i antipsihotički lekovi se mogu ordinirati istovremeno ili u odvojenim intervalima. Kada se ordiniraju istovremeno, jedinjenja Formule I i antipsihotički lekovi se mogu ugraditi u jedinstven farmaceutski preparat, npr. farmaeutski preparat za kombinovanu terapiju. Alternativno, dva odvojena preparata, tj. jedan koji sadrži jedinjenja Formule I, i drugi koji sadrži anti-psihotičke lekove, mogu se ordinirati istovremeno. Primeri antipsihotičkih lekova, pored onih koji su navedeni gore, su, ali bez ograničavanja, Thorazine, Mellaril, Trilafon, Navane, Stelazine, Permitil, Prolixin, Risperdal, Zyprexa, Seroquel, Zeldox, Acetophenazine, Carphenazine, Chlorprothixene, Droperidol, Loxapine, Mesoridazine, Molindone, Ondasetron, Pimozide, Prochlorperazine i Promazine.

Farmaceutski preparat kombinovane terapije može da obuhvati terapeutski efikasnu količinu jedinjenja Formule I i terapeutski efikasnu količinu anti-psihotičkih lekova. Ovi preparati se mogu formulisati sa uobičajenim dodacima, razblaživačima ili nosačima, i komprimovati u tablete, ili formulisati u eliksire ili rastvore koji su pogodni za oralno ordiniranje, ili se mogu ordinirati intramuskularnim ili intravenoznim putem. Ova jedinjenja se mogu ordinirati rekatalno, površinski, oralno, sublingvalno ili parenteralno, a mogu se formulisati kao oblik za doziranje sa uzdržanim oslobađanjem, i slično.

Kada se odvojeno ordiniraju, terapeutski efikasne količine preparata koji sadrže jedinjenja Formule I i anti-psihotičkih lekova, ordiniraju se po različitoj shemi. Jedan se može ordinirati pre drugog, sve dok vreme između dva ordiniranja pada unutar terapeutski efikasnog intervala. Terapeutski efikasan interval je period vremena koji počinje kada se jedan od (a) jedinjenja Formule I, ili (b) anti-pshitoičkih lekova, ordinira humanom biću, a završava se sa granicom korisnog efekta u tretmanu šizofrenije ili psihoze, za kombinaciju (a) i (b). Postupci ordiniranja jedinjenja Formule I i anti-psihotičkih lekova mogu da variraju. Tako, ili jedan ili oba agensa se mogu ordinirati rektalno, površinski, oralno, sublingvalno ili parenteralno.

Kao što je diskutovano, jedinjenja iz ovog pronalaska su agonisti al nAChR. Stoga, kao sledeći aspekt ovog pronalaska, jedinjenja iz ovog pronalaska se mogu koristiti za tretiranje raznih bolesti, uključujući simptome deficita spoznaje i pažnje Alzheimer-ove neurodegeneracije, povezae sa bolestima kao što su Alzheimer-ova bolest, pre-senilna demencija (poznata takođe kao blaga kognitivna neusaglašenost) i senilna demencija.

Alzheimer-ova boelst ima nogo aspekata, uključujući deficite spoznaje i pažnje. Danas se ti deficiti tretiraju sa inhibitorima holinesteraze. Ovi inhibitori usporavaju raspadanje acetilholina, i time daju opšti nespecifični porast aktivnosti holinergijskog nervnog sistema. Pošto su ti lekovi nespecifični, oni imaju mnoštvo sporednih efekata. Dakle, postoji potreba za lekom koji stimuliše deo holinergijskih puteva i tako pruži poboljšanje u deficitu spoznaje i pažnje, koji je povezan sa Alzheimer-ovom bolešću, a bez sporednih efekata koji stvaraju nespecifičnu stimulaciju holinergijskih puteva.

Neurodegeneracija je uobičajen problem povezan sa bolestima kao što je Alzheimer-ova bolest, lako današnji lekovi tretiraju neke od simptoma ove bolesti, oni ne kontrolišu patologiju koja je u osnovi te bolesti. Prema tome, bilo bi poželjno dobiti lek koji može da uspori napredovanje Alzheimer-ove bolesti.

Pre-senilna demencija (blaga kognitivna neusaglašenost) se odnosi na neusaglašenost memorije, radije nego na probleme deficita pažnje i drugo kognitivno funkcionisanje. Blaga kognitivna neusaglašenost kod senilne demencije je u tome da blaga kognitivna neusaglašenost predstavlja uporniji i težak problem zbog gubitka memorije, za starost pacijenta. Danas nema medikacije specifično identifikovane za tretman blage kognitivne neusaglašenosti, delom i zbog toga što je bolest nedavno identifikovana. Stoga, postoji potreba za lekom za tretiranje problema memorije povezanih sa blagom kognitivnom neusaglašenošću.

Senilna demencija nije jedinstveno stanje bolesti. Međutim, stanja koja se klasifikuju pod ovim imenom su deficiti spoznaje i pažnje. Obično, ovi deficiti se ne tretiraju. Prema tome, postoji potreba za lekom koji bi pružio poboljšanje u deficitima spoznaje i pažnje, povezanim sa senilnom demencijom.

Kao što je diskutovano, jedinjenja iz ovog pronalaska su agonisti a.7 nAChR. Prema tome, i druge bolesti se mogu tretirati sa jedinjenima iz ovog pronalaska, uključujući tretiranje deficita spoznaje i pažnje, kao i neurodegeneraciju povezanu sa bilo kojom jednom ili više ili kombinacijom sledećih: poremećaj deficita pažnje, poremećaj hipreaktivnosti usled deficita pažnje, depresija, anskioznost, opšti poremećaj anksioznosti, post-traumatski stresni poremećaj, poremećaji raspoloženja i afekata, amiotrofna lateralna skleroza, poremećaj granice personaliteta, traumatska povreda mozga, bihejvioralni i kognitivni problemi povezani sa tumorima mozga, kompleks demencije AIDS-a, demencija povezana sa Down-ovim sindromom, demencija povezana sa Lewy-evim telima, Huntignton-ova bolest, Parkinson-ova bolest, tardivna diskinezija, Pick-ova bolest, deregulacija u uzimanju hane, uključujući bulimiju i anoreksiju neurozu, simptomi odvikavanja povezani sa prestankom pušenja i prestankom uzimanja lekova koji stvaraju zavisnost, Gilles de la Tourette-ov sindrom, starosna makulama degenracija, glaukom, neurodegenracija povezana sa glaukomom, ili simptomi povezani sa bolom.

Poremećaj deficita pažnje se obično tretira sa methylphenidate-om, molekulom nalik amfetaminu, koji se potencijalno može zloupotrebiti. Pema tome, poželjno je da se dobije lek koji tretira poremećaj deificita pažnje, a da pri tome ima manje sporednih efekata od leka koji se danas koristi.

Poremećaj hiperaktivnosti usled deficita pažnje, poznat i kao ADHD, je neurobihejvioralni poremećaj koji napada 3-5% američke dece. ADHD se odnosi samo na kognitivna ili i na kognitivna i bihejvioralna dejstva, interferirajući sa sposobnošću osobe da se drži zadatka i da ispoljava inhibiciju primerenu starosti. Postoji nekoliko vrsta ADHD: podvrsta koja je prvenstveno neusmerena, podvrsta prvenstveno hiperaktivno-implusivna i kombinovana vrsta. Tretman može da obuhvati medikacije, kao što su methylphenidate, dextroamphetamine ili premoline, koji deluju na smanjenje imulsivnosti i hiperaktivnosti i na povećanje pažnje. Danas ne postoji "lek" za ADHD. Deca sa ovim poremećajem retko ga prerastu; stoga, postoji potreba za odgovarjućim medikamentima.

Depresija je poremećaj raspoloženja varijabilne dužine, od normalno nekoliko meseci do više od dve godine, i sa varijabilnim stepenima osećanja, uključujući tugu, očaj i obeshrabrenost. Heterociklični antidepresanti (HCA) su danas najveća klasa antidepresanata, ali kod određenih vrsta depresije se koriste inhibitori monoaminske oksidaze (MAOI). Uobičajeni sporedni efekti od HCA su sedacija i dobitak u težini. Kod starijih pacijenata sa organskom bolešću mozga, sporedni efekti od HCA mogu takođe da izazovu napade i bihejvioralne simptome. Glavni sporedni efekti usled upotrebe MAOI dešavaju se usled interakcija izmeđi dijete i lekova. Stoga, bili bi korisni agensi sa manje sporednih efekata.

Anksioznost (poremećaji sa izrazitom anksioznošću ili izbegavanjem fobija) predstavljaju oblast medicinskih potreba za tretman psihijatrijske bolesti. Za razne oblike anksioznosti videti "Diagnostic & Statistical Manual of Mental Disorders" IV (1994), str. 393-394.

Opšti poremećaj anksioznosti (GAD) dešava se kod osobe koja pati zbog stvari kao što su porodica, zdravlje ili zaposlenje i kada nema razloga za zabrinutost, a nije u stanju da ne pati. Oko 3-4% populacije u SAD tokom godine ima GAD. Najčešće GAD napada ljude u detinjstvu ili u doba adolescencije, ali takođe, može da počne i u zrelosti. Češće napada žene nego muškarce. Danas, tretman obuhvata kognitivno-bihejvioralnu terapiju, tehnike relaksacije i bio-povratnu spregu za kontrolu mišićne tenzije, i medikacije kao što su benzodiazepini, imipramine i buspirone. Ovi lekovi su efikasni, ali svi imaju sporedne efekte. Stoga, postoji potreba za farmaceutskim agensom koji će delovati na simptome sa manje sporednih efekata.

Anksioznost takođe obuhvata i post-traumatski stresni poremećaj (PTSD), koji je oblik anksioznosti koga startuje sećanje na traumatski događaj koji je direktno uticao na pacijenta ili kome je pacijent mogao biti svedok. Ovaj poremećaj obično napada preživele iz traumatskih događaja, uključujući seksualno napastvovanje, fizički napad, rat, torturu, prirodne katastrofe, automobilsku nesreću, pad aviona, taoce ili smrt. Ova patnja može da napada i spasioce kod pada aviona, ili masovnog streljanja, nekog ko je bio svedok tragične nesreće ili neko ko je neočekivano izgubio onog koga voli. Tretman PTSD se sastojiu kognitivno-bihejvioralnoj terapiji, grupnoj psihoterapiji i medikacijama, kao što su Clonazepam, Lorazepam i seletivni inhibitori resorpcije serotonina, kao što su Fluoxetine, Sertraline, Paroxetine, Citalopram i Fluvoxamine. Ove medikacije pomažu da se kontroliše anksioznost, kao i depresija. Razni oblici terapije izlaganje (kao što je sistem desenzibilizacije i imaginarno obuzimanje osećajima) koriste se kod pacijenata sa PTSD. Tretman izlaganja kod PTSD obuhvata ponovljeno preživljavanje traume, pod kontrolisanim uslovima, sa ciljem olakšavanja preživljavanja traume. Stoga, postoji potreba za boljim farmaceutskim agensima za tretiranje post-traumatskog stresnog poremećaja.

Poremećaji raspoloženja i afekata spadaju u veliku grupu bolesti, uključujući monopolamu depresiu i bi-polarni poremećaj rastpoloženja. Ove bolesti se tretiraju sa tri glavne klase jedinjenja. Prva grupa su heterociklični antidepresanti (HCA). Ova grupa obuhvata dobro-poznate triciklične antidepresante. Druga grupa jedinjenja, koja se koristi za tretiranje poremećaja raspoloženja, su inhibitori monoaminske oksidaze (MAOI), koji se koriste kod posebnih vrsta bolesti. Treća grupa je litijum. Uobičajeni sporedni efekti od HCA su sedacija i dobijanje na težini. Kod starijih pacijenata sa organskom bolešću mozga, sporedni efekti HCA mogu takođe da izazovu napade i bihejvioralne simptome. Glavni sporedni efekti od upotrebe MAOI potiču od interakcija dijete i leka. Benigni sporedni efekti od upotrebe litijuma su, ali bez ograičavanja, dobitak na težini, mučnina, dijareja, poliurija, polidipsija i tremor. Toksična strana efekata od litijuma može da obuhvati stalne glavobolje, mentalnu konfuziju, a može da dođe do napada i srčanih aritmija. Stoga, korisni bi bili agensi sa manje sporednih efekata ili interakcija sa hranom ili drugim medikacijama.

Poremećaj granice personaliteta, mada nije tako dobro poznat kao bipolarni poremećaj, je češći. Ljudi sa poremećajom granice personaliteta pate od poremećaja regulacije emocija. Koriste se farmaceutski agensi za tretiranje specifičnih simptoma, kao što su depresija ili uvmutost u mišljenju.

Stečeni sindrom imuno deficijencije (AIDS) proističe od infekcije sa virusom humane imunodeficijencije (HIV). Ovaj virus napada odabrane ćelije i kvari ispravno funkcionisanje imunog, nervnog i drugih sistema. Infekcija HIV može da izazove i druge probleme, kao što su, ali bez ograničavanja, teškoće u mišljenju, drugačije poznate kao kompleks demencije AIDS-a. Stoga, postoji potreba za lekovima koji bi ublažili konfuziju i mentalno propadanje osoba sa AIDS.

Amiotrofna lateralna skleroza, poznata takođe kao Lou Gehrig-ova bolest, spada u klasu poremećaja poznatih kao motorne neuronske bolesti, gde se specifične nervne ćelije u mozgu i kičmenoj moždini postepeno degenerišu, negativno utičući na kontrolu voljnih pokreta. Danas, nema leka za amiotrofnu lateralnu sklerozu, mada pacijenti mogu da primaju tretman za neki od njenih simptoma, i kako je Riluzole to pokazao, produžava se preživljavanje pacijenata. Stoga, postoji potreba za farmaceutskim agensom za tretiranje ove bolesti.

Traumatska povreda mozga se dešava kada se mozak ošteti iznanadnim fizičkim udarom u glavu. Simptomi traumatske povrede mozga su konfuzija i drugi kognitivni problemi. Stoga, postoji potreba da se deluje na simptome konfuzije i druge kognitivne probleme.

Tumori mozga su abnormalne izrasline tkiva pronađenog unutar lobanje. Simptomi tumora mozga su bihejvioralni i kognitivni problemi. Hirurgija, zračenje i hemoterapija se koriste za tretiranje tumora, ali potrebni su i drugi agensi za delovanje na povezane simptome. Stoga, postoji potreba sa delovanjem na simptome bihejvioralnih i kognitivnih problema.

Osobe sa Down-ovim sindromom imaju sve ili bar neke od njihovih ćelija kao ekstra, kritični deo na hromozomu broj 21. Odrasli koji imaju Down-ov sindrom poznato je da poseduju rizik od demencije Alzheimer-ovog tipa. Danas, nema dokazanog tretmana za Down-ov sindrom. Stoga, postoji potreba za delovanje na demenciju povezanu sa Down-ovim sindromom.

Genetski programirana degeneracija neurona u nekim delovimamozga, izaziva Huntington-ovu bolest. Rani simptomi Huntington-ove bolesti su izmene raspoloženja, teškoće u učenju novih stvari ili sećanje na činjenice. Većina lekova koji se koriste tretiraju simptome Huntington-ove bolesti, imaju sporedne efekte, kao što su zamor, nemir ili hiperekscitabilnost. Danas, nema tretmana koji bi zaustavio ili povratio napredovanje Huntington-ove bolesti. Stoga, postoji potreba za farmaceutskim agensom koji će da deluje na ove simptome sa manje sporednih efekata.

Demencija sa Lewy-evim telima je neurodegenrativni poremećaj, koji sadrži abnromalne strukture poznate kao Lewy-eva tela, koja se nalaze u nekim delovima mozga. Simptomi demencije sa Lewy-evim telima su, ali bez ograničavanja, fluktuacije u kognitivnoj neusaglašenosti, sa epizodnim delirijumom. Danas se tretman odnosi na parkinsonove i psihijatrijske simptome. Međutim, medikanet za kontrolu tremora ili gubitka kretanja mišića može stvarno samo da naglasi osnovu bolesti demencije sa Lewy-evim telima. Stoga, postoji potreba za farmaceutskim agensom za tretiranje demencije s Lewy-evim telima.

Parkinson-ova bolest je neurološki poremećaj koga karakteriše tremor, hipokinezija i tvrdoća mišića. Stoga, postoji potreba za farmaceutskim agensom koji deluje na Parkinson-a.

Tardivna diskinezija je povezana sa upotrebom konvencionalnih antipsihotičkih lekova. Ovu bolest karakterišu nevoljna kretanja, koja se najčešće manifestuju pucketanjem usana i jezika i/ili uvrtanjem ruku ili nogu. Javljanje tardivne diskinezije je oko 5% godišnje nakon izlaganja leku kod pacijenata koji uzimaju konvencionalne antipsihotičke lekove. Kod oko 2% osoba sa ovom bolešću, tardivna diskinezija ih ozbiljno izobličuje. Danas, nema opšteg tretmana tardivne diskinezije. Pored toga, uklanjanje lekova koji izazivaju efekat nije uvek opcija, usled svojstvenih problema. Stoga, postoji potreba za farmaceutskim agensom koji deluje na simptome tardivne diskinezije.

Pick-ova bolest proističe ili sporog, progresivnog raspadanja društvenih znanja i pramena u ličnosti, sa simptomima koji su neusaglašenost intelekta, memorije i jezika. Uobičajeni simptomi su gubitak memorije, gubitak spontanosti, teškoće u mišljenju ili koncentraciji i smetnje u govoru. Danas nema specifičnog tretmana Pick-ove bolesti, ali se neki simptomi mogu tretirati sa antidepresantima holinergije i pjačavanja serotonina. Pored toga, antipsihotičke medikacije mogu da ublaže simptome FTD kod pacijenata kojima se javljaju obmane i halucinacije. Stoga, postoji potreba za farmaceutskim agensom za tretiranje progresivnog pogoršanja socijanih znanja i pramena u ličnosti, koji deluju na ove simptome sa manje sporednih efekata.

Deregulacija uzimanja hrane, povezana sa bolestima ishrane, uključujući bulimiju neurozu i anrokesiju neurozu, uključuje neurofiziološke puteve. Anoreksija neuroza je teška za tretiranje usled toga što se pacijenti ne uključuju ili ne ostaju posle programa uključivanja. Kognitivna bihejvioralna terapija pomaže pacijentima koji pate od bulimije neuroze; međutim, visina odgovora je samo oko 50% i današnji tretman ne deluje adekvatno na emotivnu regulaciju. Stoga, postoji potreba za farmaceutskim agensima koji deluju na neurofiziološke probleme koji su u osnovi deregulacije uzimanja hrane.

Pušenje cigareta je već duže vreme označeno kao kao glavni problem narodnog zdravlja. Međutim, uprkos svesti javnosti o opasnosti po zdravlje, navika pušenja je još uvek izuzetno prisutna i teško se prekida. Dostupne su mnoge metode tretmana, a ipak ljudi nastavljaju da puše. Transdermalno ordiniranje nikotina, ili u žvakaćoj gumi, je uobičajen tretman. Međutim, nikotin ima veliki broj dejstava u telu, pa stoga može imati i mnogo sporednih efekata. Jasno je da već dugo postoji potreba i zahtev za pogodnim i relativno lakom metodom dovođenja pušača do smanjenja ili eliminisanja pušenja cigareta. Lek koji bi selektivno stimulisao samo neke od nikotinskih receptora bio bi koristan u programima odvikavanja od pušenja. Programi odvikavanja od pušenja obuhvataju oralno doziranje odabranog leka. Lek može biti u obliku tableta. Međutim, poželjno je da se dnevna doza ordinira tokom budnih sati, ordiniranjem inkrementalnih doza, tokom dana. Poželjan metod takvog ordiniranja je lagano rastvaranje hostije, dražeje il žvakaće gume, u kojima je lek dispergovan. Sledeći lek za tretiranje zavisnosti od nikotina je Zyban. Ovo nije zamena za nikotin, kao što su žvakaća guma i flsteri. Ovaj radi u drugim delovima mozga, i njegova efikasnost se sastoji u pomaganju kontrole u žudnji za nikotinom ili pomisli na uzimanje cigarete, kod ljudi koji pokušavaju da prekinu. Zyban nije vrlo efikasan, pa su potrebni efikasni lekovi da pomognu pušačima u njihovoj želji da prekinu sa pušenjem. Ovi lekovi se mogu ordinirati transdermalno, upotrebom flastera za kožu. U nekim slučajevima, lekovi se mogu ordinirati subkutanom injekcijom, naročito ako se koriste formulacije sa uzdržanim oslobađanjem.

Upotreba leka i zavisnost je kompleksna pojava, koja se ne može obuhvatiti jedinstvenom definicijom. Razni lekovi imaju različite efekte, pa stoga i različite vrste zavisnosti. Zavisnost od leka ima dva osnovna uzroka, a to su tolerancija i fizička zavisnost. Tolerancija postoji kada korisnik mora progresivno da uzima sve veće doze da bi izazvao prvobitni efekat, postizan sa manjim dozama. Fizička zavisnost postoji kada korisnik razvije stanje fiziološkog prolagođavanja na lek, pa postoji sindrom odvikavanja (apstinencije), ukoliko se lek više ne uzima. Sindrom odvikavanja se može dogoditi ili kada se sa lekom prekine, ili kada antagonist zameni lek sa njegovog mesta vezivanja na receptorima ćelije, čime izaziva kontra efekat. Zavisnost od leka ne zahteva uvek da dođe do fizičke zavisnosti.

Pored zavisnosti od leka, česta je i fiziološka zavisnost, to je osećanje prijatnosti ili zadovoljstva kada se uzima lek. Ova osećanja vode korisnika ponavljanju iskustva sa lekom, kako bi se izbeglo nezadovoljstvo kada je odvojen od leka. Lekovi koji izazivaju jaku fizičku zavisnost, kao što su nikotin, heroin i alkohol, često se zloupotrebljavaju, i putanju zavisnosti teško je prekinuti. Lekovi koji izazivaju zavisnot deluju na CNS i obično snižavaju anksioznost i tenziju; izazivaju ushićenje, euforiju ili druge prijatne promene raspoloženja; daju korisniku osećanje povećane mentalne i fizičke sposobnosti; ili menjanju senzorsku percepciju na neki prijatan način. Među ovim lekovima, koji se obično zloupotrebljavaju, su etilalkohol, opijati, anksiolitici, hipnotici, kanabis (marihuana), kokain, amfetamini i halucinogeni. Današnji tretman ljudi zavisnih od leka često je kombinacija bihejvioralne terapije i medikacija. Medikacije, kao što je metadon ili LAAM (levo-alfa-acetil-metadol) su efikasne u suzbijanju simptoma odvikavanja i žudnje za lekom, povezanih sa zavisnošću od narkotika, smanjujući tako nezakonitu upotrebu leka i poboljšavajući šanse pojedinca da ostane u tretmanu. Primarni metod odvikavanja, potpomognut medikacijom, za zavisnike od narkotika je da se pacijent prebaci na uporedni lek koji izaziva blaže simptome odvikavanja, a zatim da se postepeno odvikne od medikacije ovim supstituentom. Medikcija koja se najčešće koristi je metadon, koji se uzima oriano jedanput na dan. Pacijenti počinju od najmanje doze, koja spečava ozbiljnije znake odvikavanja, a zatim se ta doza postepeno smanjuje. Supstituti se mogu takođe koristiti za odvikavanje od sedativa. Pacijent se može prebaciti na dugotrajne sedative, kao što su diazepam ili fenobarbtital, koji se zatim postepno smanjuju.

Gilles de al Tourette-ov sindrom je nasledni neurološki poremećaj. Ovaj poremećaj karakterišu nekontrolisani vokalni zvuči, koji se nazivaju tikovi, i nevoljne kretnje. Ovi simptomi se obično manifestuju kao pojedinačni, pre nego što je osoba stara 18 godina. Poremećaj kretnji može početi sa prostim tikovima koji napreduju do višestruko kompleksnih tikova, uključujući respiratorne i vokalne. Vokalni tikovi mogu početi kao šumovi mumlanja ili kašljanja, pa da se razviju u kompulsivne iskaze. Koprolalija (nevoljni neorganiovani iskazi) dešava se kod 50% pacijenata. Jaki tikovi i koprolalija mogu izazvati fizički i socijalni invaliditet. Tikovi teže da budu kompleksniji od grčenja mišića, ali manji od horeičkih kretnji, od kojih se moraju razlikovati. Pacijent može voljno da ih suzbije nekoliko sekundi ili minuta. Danas se obični tikovi često tretiraju sa benzodiazepinima. Za proste i kompleksne tikove može se koristiti Clondine. Dugotrajna upotreba Clondine-a ne izaziva tardivnu diskineziju; njegov krajnje štetan efekt je hipotenzija. U težim slučajevima, mogu biti potrebni antipsihotici, kao što je Haloperidol, ali sporedni efekti disforije, parkinsonizma, akatisije i tardivne diskinezije mogu ograničiti upotrebu tih antipsihotika. Postoji potreba za sigurnim i efikasnim metodama tretiranja ovog sindroma.

Starosna makulama degeneracija (AMD) je uobičajena bolest žute mrlje oka, koja je mala površina u retini, koja pomaže da se stvori oštar, centralni vid neophodan za aktivnosti "pravo napred", koje obuhvataju čitanje i vožnju. Osobe sa AMD gube jasan, centralni vid. AMD ima dva oblika: vlažan i suv. Kod suvog AMD dolazi do spore razgradnje ćelija osetljivih na svetio u žutoj mrlji. Danas nema leka za suvu AMD. Kod vlažne AMD, novi, krhki krvni sudovi rastu ispod žute mrlje sa pogoršanjem suve AMD, a ovi krvni sudovi često propuštaju krv, pa fluid izaziva brzo oštećenje žute mrlje, što brzo dovodi do gubitka centralnog vida. Hirurgija laserom može da tretira neke slučajeve vlažne AMD. Stoga, postoji potreba za farmaceutskim agensom koji deluje na AMD.

Glaukom je u grupi bolesti koje se dešavaju zbog porasta intraokulamog pritiska, izazivajući patološke promene u optičkom disku i negativne efekte u vidnom polju. Medikamenti za tretiranje glaukoma ili smanjuju količinu fluida koji ulazi u oko, ili povećavaju drenažu fluida iz oka, sa ciljem smanjivanja intraokulamog pritiska. Međutim, današnji lekovi imaju nedostatke, kao što sa vremenom ne deluju, ili izazivaju sporedne efekte, tako da profesionalac koji brine o oku ili mora da prepiše druge lekove ili da modrfikuje recept leka koji se koristi. Postoji potreba za sigurnim i efikasnim metodama tretiranja ovog problema, koji se manifestuje glaukomom.

Periodi ishemije u glaukomu izazivaju oslobađanje ekcitotoksičnih aminokiselina i stimulišu inducibilni oblik azotmonoksid sintaze (iNOS), što dovodi do neurodegeneracije. Agonistialmogu da stimulišu oslobađanje inhibitornih aminokiselina, kao što je GABA, koje će preplaviti hiperekscitabilnost. Agonisti nikotinskog al takođe su direktno neuroprotektivni na tela neuronskih ćelija. Dakle, agonisti al su potencijalni neuroprotektori kod glaukoma.

Osobe koje pate od bola često imaju ono što se zove "strašna trijada" patnji od bola, koja dovodi do pospanosti i tuge, a sve je to teško za osobu koja pati i za porodicu te osobe. Bol se može manifestovati u raznim oblicima, uključujući, ali bez ograničavanja, glavobolje svih težina, bol u leđima, neurogeni i bol drugih elemenata, kao što je artritis i kancer, bilo usled njegovog postojanja ili usled terapije da se iskoreni. Bol može biti ili hroničan (stalni bol tokom meseci ili godina) ili akutni (kratkotrajan, trenutan bol da informiše osobu o mogućoj povredi i potrebi za tretmanom). Osobe koje pate od bola odgovaraju različito na pojedinačne terapije i sa različitim stepenom uspešnosti. Postoji potreba za sigurnim i efikasnim metodama za tretiranje bola.

Konačno, jedinjenja iz ovog pronalaska se mogu upotrebitiu kombinovanoj terapiji sa tipičnim i atipičnim anti-psihotičkim lekovima (nazivaju se takođe antipsihotički agensi). Sva jedinjenja iz ovog pronalaska su korisna, a takođe mogu da budu korisna u kombinovanoj terapiji, za dobijanje farmaceutskih peparata. Ova kombinovana terapija snižava efikasnu dozu anti-psihotičkog leka, a time smanjuje i sporedne efekte anti-psihotičkih lekova. Neki tipični antipsihotički lekovi se mogu koristiti u praktikovanju ovog pronalaska, kao što je na primer, Haldol. Neki tipični antipsihotički lekovi su Ziprasidon, Olanzapin, Resperidon i Oueitapine.

Jedinjenja Formule I se mogu dobiti kao što pokazuje Shema 1. Ključni korak u dobijanju ove klase jedinjenja je kuplovanje azabiciklo ostatka sa zahtevanim hloridom kiseline (Lv = Cl), mešovitim anhidridom (npr. Lv = difenilfosforil, bis(2-okso-3-oksazolidinil)fosfinil, ili aciloksi, opše formule 0-C(0)-RLv, gde je RLvfenil ili t-butil), ili karboksilnom kiselinom (Lv = OH), u prisustvu reagensa za aktiviranje. Pogodni reagensi za aktiviranje su dobro poznati u stanju tehnike, na primer, videti Kiso, Y., Yajima, H, "Peptides", str. 39-91, San Diego, CA, Academic Press (1995), a obuhvata, ali bez ograničavanja, i agense kao što su karbodiimidi, fosfonijumove i uronijumove soli (kao što je HATU).

Obično, kiselina se aktivira korišćenjem HATU, ili se konvertuje u acilazid, korišćenjem DPPA. Odgovarajući Azabiciklo-amin se doda rastvoru odgovarajuće aktivirane kiseline ili azida, dajući željeno konačno jedinjenje. Ili, kiselina se konvertuje u mešoviti anhidrid tretmanom sa bis(2-okso-3-oksazolidinil)fosfinhloridom, u prisustvu TEA, sa CH2CI2ili CHCI3kao rastvaračem. Dobijeni rastvor hlorida direktno reaguje sa odgovarajućim aminom, koji se dodaje čist ili korišćenjem DMF ili DMF u vodi, kao rastvarača. U nekim slučajevima, estar (Lv je OMe ili OEt) može direktno da reaguje sa aminom, u metanolu ili etanolu, uz refluksovanje, dajući jedinjenja Formule I.

Postoji nekoliko metoda kojima se može dobiti aminski prekursorza Azabiciklo I. U stanju tehnike su poznati neki 6-supstituisni-[2.2.2]-3-amini. Dobijanje jedinjenja Azabiciklo I je opisano uActa Pol. Pharm.1981,179-85. Alternativno, 6-supstituisani-[2.2.2]-3-amini se mogu dobiti redukcijom oksima ili imina odgovarajućeg 6-supstituisani-3-hinuklidinona, metodama koje su poznate onom ko je uobičajeno verziran u stanje tehnike (videti,J. Labelled Compds. Radiopharm.1995, 53-60;J. Med. Chem.1998, 988-995;Synth. Commun.1992, 1895-1911;Synth. Commun.1996, 2009-2015). Alternativno, 6-supstituisani-[2.2.2]-3-amin se može dobiti iz 6-supstituisani-3-hidroksihinuklidina Mitsunobu-ovom reakcijom, posle koje sledi deprotekcija, kao što je opisano uSynth. Commun.1995, 1895-1911. Alternativno, 6-supstituisani-[2.2.2]-3-amin se može dobiti konverzijom 6-supstituisani-3-hidroksinuklidina u odgovarajući mezilat ili tozilat, posle čega sledi izmeštanje sa natrijum-azidom i redukcija, kao što je opisano uJ. Med. Chem.1975, 587-593.

Oksimi se mogu dobiti tretmanom 3-hinuklidinona sa hidroksilamin hidrohloridom, u prisustvu baze. Imini se mogu dobiti tretmanom 3-hinuklidinona sa primamim aminom, pod uslovima dehidratacije, a 3-hidroksihinukliidinoni se mogu dobiti redukcijom 3-hinulidinona. 6-supstituisani-3-hinuklidinoni se mogu dobiti poznatim procedurama (videti,J. Gen. Chem Russia,1963, 3791-3795;J. Chem. Soc. Perkin Trans.,1991, 409-420;J. Ong. Chem.2000, 3982-3996).

Onaj ko je uobičajeno verziran u stanje tehnike shvata da se postupci, opisani za reakciju nesupstituisanog 3-amino-1-azabiciklo[2.2.1]heptana (Azabiciklo II, kada je R2odsutan), isto tako mogu primeniti na supstituisana jedinjenja (R2je prisutno i razlikuje se od H). Jedinjenja u kojima je R2različito od H, mogu se dobiti iz odgovarajuće supstituisanih nitroalkohola, koristeći procedure opisane uTetrahedron,1997, 53, 11121, kao što je pokazano niže. Postupci za sintezu nitroalkohola su dobro poznati u stanju tehnike (videti,J. Am. Chem. Soc.1947, 69, 2608). Donja shema je modifikacija sinteze egzo-3-amino-1-azaiciklo[2.2.1]heptana kao bis(hidro p-toluensulfonat)-ne soli, koja je ovde detaljno opisana da se pokaže kako da se dobiju ovi aminski pekursori. Željena so se može napraviti korišćenjem standardnih procedura.

Jedinjenja za Azabiciklo II, gde je R2različito od H, mogu se takođe dobiti modifikacijom intermedijara opisanih u sintezi egzo-3-amino-1-azabiciklo[2.2.1]heptana kao bis(hidro p-toluensulfonat)na so, koja je ovde detaljno opisana. Na primer, Int 6 se može oksidisati u aldehid, pa tretirati sa organometalnim reagensom dajući Int 20, korišćenjem procedure koja je opisana uTetrahedron1999, 55, 13899. Int 20 se može konvertovati u amin, korišćenjem metoda koje su opisane za sintezu egzo-3-amino-1-azabiciklo[2.2.1]heptana kao bis(hidro p-toluensulfonat)-ne soli. Kada se dobije ovaj amin, željena so se može napraviti korišćenjem standardnih procedura. Ove sheme se koriste za dobijanje egzo-3-amino-1-azabiciklo[2.2.1]heptana. Međutim, diskutovane modifikacije su primenljive takođe i za pravljenjeendoizomera.

A/- g- azabiciklor2. 2. 11hept- 5- amin i 6- amin:

gde Lv može da bude -CH2Ph, -CH(Me)Ph, -OH, -OMe ili -OCH2Ph.

Respektivni prekursori amina za Azabiciklo III i Azabiciklo IV mogu se dobiti redukcijom oksima ili imina odgovarajućeg A/-2-azabiciklo[2.2.1]-heptanona, metodama koje su poznate onome ko je verziran u stanje tehnike (videtiJ. Labelled Compds. Radiopharm.1995, 53-60;J. Med. Chem.1998, 988-995;Synth. Commun.1992, 1895-1911;Synth. Commun.1996, 2009-2015). Ovi oksimi se mogu dobiti tretmanom A/-2-azabiciklo[2.2.1]heptanona sa hidroksilamin hidrohloridom, u prisustvu baze. Imini se mogu dobiti tretmanomN-2-azabiciklo[2.2.1]-heptanona sa primarnim aminom, pod uslovima dehidratacije. A/-2-azabiciklo[2.2.1]heptanoni se mogu dobiti poznatim procedurama /videtiTet. Leti.1999, 1419-1422;J. Med. Chem1992, 2184-2191;J. Med. Chem.2000, 706-720;J. Org. Chem.1995, 4602^616).

Onaj ko je uobičajeno verziran u stanje tehnike shvata takođe da su postupci koji su opisani za reakciju nesupstituisanog 1-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-amina ili 1-azabiciklo[3.2.2]nonan-3-amina (R2je odsutan), jednako primenljivi na supstituisana ova jedinjenja (R2je različito od H) (Azabiciklo V i VI, respektivno). Supstituent R2se može uvesti standardnom hernijom alkilovanja, kao što je poznato u stanju tehnike. Izlaganje 1-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-ona ili 1-azabiciklo[3.2.2]nonan-3-ona sterno ometenoj bazi, kao što je LDA (litijum-diizopropilamid), u rastvaraču, kao što je THF ili etar, između 0° i -78°C, sledi dodavanje agensa za alkilovanje (R2Lv, gde je Lv = Cl, Br, I, OTs, itd), je posle zagrevanja na oko 0°C do s.t. i obrade sa vodom, dajući željeno jedinjenje kao smešu izomera. Hromatografsko razdvajanje (fleš HPLC ili hiralna HPLC) daje željene prečišćene alkilovane ketone. Odavde, stvaranje oksima i naknadna redukcija će dati željene stereoizomere.

Tioamidi se mogu dobiti iz traženog tioestra direktnim izmeštanjem tioestra sa aminoazabicikličnim jedinjenjem. Tioestar se može dobiti kao što je opisano uJ. Organometallic Chem.1987, 95-98. Onaj ko je verziran u stanje tehnike brzo će identifikovati da se pomenuta jedinjenja mogu takođe dobiti direktno iz amida, čiji su primeri dati ovde, direktnim tretmanom sa reagensom kao što je Lawesson-ov reagens (videti Lavvesson et al.,Buli. Soc. Chim. Belg.1978, 229), ili sa P4S10(videtiChem. Rev.1961, 45). Alternativno, ditiokarboksilni estar može da reaguje sa odgovarajućim amino-azabiciklo jedinjenjem formirajući isti tioamid.

Pobijanje Amina

Sinteza egzo- 3- amino- 1- azabiciklo[ 2. 2. 1] heptana,

kao bis( hidro p- toluensulfonat)- ne soli:

Korak A: Dobijanje 2-( benziloksi)- 1- nitroetana ( Int 1)

Benzoilhlorid (14,9 mL , 128 mmol) se doda u mešani rastvor nitroetanola (9,2 ml_, 128 mmol) u suvom benzenu (120 mL). Ovaj rastvor se 24 h refluksuje, a zatim koncentriše pod vakuumom. Sirovi proizvod se prečisti fleš hromatografijom na silikagelu. Eluiranje sa heksani-EtOAc (80:20) daje Int 1 kao belu čvrstu supstancu (prinos 68%): 1H NMR (CDCI3) 5: 8,0, 7,6, 7,4, 4,9, 4,8.

Korak B: Dobijanje etil E- 4-( benzilamino)- 2- butenoata ( Int 2)

Doda se etil E-4-bromo-2-butenoat (10 mL, 56 mmol, tehn. čistoće) u mešani rastvor benzilamina (16 mL, 146 mmol) u CH2CI2(200 mL), na s.t. Reakciona smeša se 15 min meša, pa razblaži etrom (1 L). Smeša se opere zasićenim rastvorom NaHC03u vodi (3*) i vodom, osuši iznad Na2S04, filtrira i koncentriše pod vakuumom. Ostatak se prečisti fleš hromatografijom na silikagelu. Eluiranje sa heksani-EtOAc (70:30) daje Int 2 kao bistro ulje (prinos 62%):<1>H NMR (CDCI3)5: 7,4-7,2, 7,0, 4,2, 3,8, 3,4, 2,1-1,8, 1,3.

Korak C: Dobijanje tmns- 4- nitro- 1-( fenilmetil)- 3- pirolidinsirćetna kiselina etilestra

( Int 3)

Rastvor Int 1 (6,81 g, 34,9 mmol) i Int 2 (7,65 g, 34,9 mmol) u EtOH (70 mL) meša se na s.t. 15 h, a zatim se koncentriše pod vakuumom. Ostatak se razblaži etrom (100 mL) i zasićenim rastvorom NaHC03u vodi (100 mL). Odvoji se organski sloj i osuši iznad Na2S04, filtrira i koncentriše pod vakuumom. Sirovi proizvod se prečisti fleš hromatografijom na silikagelu. Eluiranje sa heksani-EtOAc (85:15) daje Int 3 kao bistro ulje (prinos 76%):<1>H NMR (CDCb) 5: 7,4-7.3, 4,8-4,7, 4,1, 3,8-3,6, 3,3-3,0, 2,7-2,6, 2,4-2,3, 1,2.

Korak D: Dobijanje trans- 4- amino- 1-( fenilmetil)- 3- pirolidinsirćetna kiselina

etilestra ( Int 4)

Smeša Int 3 (3,28 g, 11,2 mmol) i RaNi (1,5 g) u EtOH (100 mL) stavi se u Parr-ov raktor, pa hidrogenuje 4 h u atmosferi vodonika (3,2 bar), na s.t. Smeša se filtrira kroz sloj Celite-a, a rastvarač ukloni pod vakuumom, dajući Int 4 kao bistro ulje (prinos 100%):<1>H NMR (CDCI3) 5: 7,3-7,2, 4,1, 3,6, 3,0-2,9, 2,8-2,6, 2,6-2.4, 2,30-2,2, 1,2.

Korak E: Dobijanje trans- 4-( 1, 1- dimetiletoksikarbonilamido)- 1-( fenilmetil)- 3-

pirolidinsirćetna kiselina etilestra ( Int 5)

Doda se di-ćerc-butildikarbonat (3,67 g, 16,8 mmol) u mešani rastvor Int 4 (2,94 g, 11,2 mmol) u CH2CI2(30 mL), ohlađen u kupatilu sa ledom. Reakcija se ostavi da se zagreje na s.t. pa se meša preko noći. Smeša se koncentriše pod vakuumom. Sirovi proizvod se prečisti fleš hromatografijom na silikagelu. Eluiranje sa heksani-EtOAc (80:20) daje Int 5 kao belu čvrstu supstancu (prinos 77%).<1>H NMR (300 MHz, CDCI3) 5: 7,4-7,2, 5,1-4,9, 4,1, 4,0-3,8, 3,6, 3,2-3,0, 2,8-2,6, 2,5-2,4,2,3-2,1, 1,4, 1,3.

Korak F: Dobijanje trans ( terc- butoksikarbonilamino)- 4-( 2- hidroksietil)- 1-( N-fenilmetil)- pirolidina ( Int 6)

Dodaje se u malim porcijama LiAIH4u prahu (627 mg, 16,5 mmol) u mešani rastvor Int 5 (3,0 g, 8,3 mmol) u anhidrovanom THF (125 mL), u kupatilu na -5°C Smeša se 20 min meša na -5°C, zatim tretira dodavanjem, redom, vode (0,6 mL), 15 % { m/ V) NaOH u vodi (0,6 mL) i vode (1,8 mL). Doda se anhidrovani K2CO3u višku, pa se smeša 1 h meša i zatim filtrira. Filtrat se koncentriše pod vakuumom. Ostatak se prečisti fleš hromatografijom na silikagelu. Eluiranje sa EtOAc daje Int 6 kao belu črvstu supstancu (prinos 94%):<1>H NMR (CDCI3) 6: 7,4-7,3, 5,3-5,2, 4,1-4,0, 3,9-3,7, 3,3-3,2, 2,8-2,7, 2,3-2,1, 1,7, 1,5.

Int 6 je racemska smeša koja se može razdvojiti hromatografijom, koristeći kolonu sa Diacel Chiral pack AD. Od tako dobijena dva enantiomera, (+)-enantiomer, sa [afo= +35 (c 1,0, MeOH), daje odgovarajuće enantiomerno čistoegzo- ASkonačno jedinjenje, dok (-)-enantiomer, sa [a]<25>D=-34 (c 0,98, MeOH), daje enantiomerno čistoegzo- ARkonačno jedinjenje, što ne čini kritične izmene u postupcima koji se ovde daju.

Korak G: Dobijanje egzo 3-( terc- butoksikamonilamino)- 1-azabiciklo[ 2. 2. 1] heptana ( Int 7)

Doda se TEA (8,0 g, 78,9 mmol) u mešani rastvor Int 6 (2,5 g, 7,8 mmol) u CH2CI2(50 mL), pa se reakcija hladi u kupatilu led-voda. Zatim se u kapima dodaje CH3SO2CI (5,5 g, 47,8 mmol), a smeša 10 min meša u kupatilu led-voda. Dobijena žuta smeša se razblaži zasićenim rastvorom NaHC03u vodi, ekstrahuje nekoliko puta sa CH2CI2, dok u vodenom sloju ne bude više proizvoda, što se utvrđuje sa TLC. Sjedine se organski slojevi, operu rastvorom soli, osuše iznad Na2S04i koncentrišu pod vakuumom. Ostatak se rastvori u EtOH (85 mL), pa se 16 h zagreva pod refluksom. Reakciona smeša se ostavi da se ohladi na s.t., prebaci u Parr-ov reaktor i tretira sa katalizatorom 10% Pd/C (1,25 g). Reaktor se 16 h drži pod atmosferom vodonika (3,7 bar). Smeša se filtrira kroz Celite, pa se doda svež katalizator (10% Pd/C, 1,25 g). Sa hidrogenovanjem se nastavi preko noći. Ovaj postupak se ponovi još tri puta, sve dok hidrogenoliza ne bude kompletna. Konačna smeša se filtrira kroz Celite i koncentriše pod vakuumom. Ostatak se prečisti fleš hromatografijom na silikagelu. Eluiranje sa CHCI3-MeOH-NH4OH (90:9,5:0,5) daje Int 7 kao belu čvrstu supstancu (prinos 46%): 1H NMR (CDCb) 5: 5,6-5,5, 3,8-3,7, 3,3-3,2, 2,8-2,7, 2,0-1,8, 1,7-1,5, 1,5.

Korak H: Dobijanje egzo- 3- amino- 1- azabiciklo[ 2. 2. 1] heptan bis( hidro- para-

toluensulfonata)

Doda se monohidrat para-toluensulfonske kiseline (1,46 g, 7,68 mmol) u mešani rastvor Int 7 (770 mg, 3,63 mmol) u EtOH (50 mL). Reakciona smeša se 10 h zagreva pod refluksom, posle čega sledi hlađenje na s.t. Talog se sakupi vakuum filtriranjem, pa opere sa EtOH, dajući egzo-[2.2.1]-3-amin (racemska smeša) kao belu čvrstu supstancu (prinos 84%):<1>H NMR (CD3OD) 5: 7,7, 7,3, 3,9-3,7, 3,7-3,3, 3,2, 2,4, 2,3-2,2, 1,9-1,8. Odgovarajući amini se mogu dobiti korišćenjem razdvojenog Int 6, dajući egzo-(4R)-[2.2.1]-3-Amin i egzo-(4S)-3-amin.

Sinteza endo- 3- amino- 1- azabiciklo[ 2. 2. 1] heptana kao bis( hidro para-

toluensulfonat)- ne soli

Korak I. Dobijanje etil 5- hidmksi- 6- oksoA, 2, 3, 6- tetmhidropiridin- 4- kamoksilata

( Int 10)

Doda se absolutni EtOH (90,2 mL, 1,58 mmol) u mehanički mešanu suspenziju kalijum-etoksida (33,2 g, 395 mmol) u suvom toluenu (0,470 L). Kada smeša postane homogena, doda se 2-pirolidinon (33,6 g, 395 mmol), a zatim kroz levak za odvajanje rastvor dietiloksalata (53,1 mL, 390 mmol) u toluenu (98 mL). Po završetku dodavanja, odvojeno se dodaju toluen (118 mL) i EtOH (78 mL). Ova smeša se 18 h zagreva pod refluksom. Smeša se ohladi na s.t., pa se doda HCI (150 mL 6,0 M rastvor). Smeša se 15 min mehanički meša. Vodeni soj se ekstrahuje sa CH2CI2, a sjedinjeni organski slojevi se osuše iznad MgS04, filtriraju i koncentrišu pod vakuumom, dajući ostatak. Ovaj ostatak se rekristališe iz EtOAc, dajući Int 10 kao žutu čvrstu supstancu (prinos 38%):<1>H NMR (CDCI3) 5:11,4, 7,4, 4,3, 3,4, 2,6,1,3.

Korak J: Dobijanje etil cis- 3- hidroksi- 2- oksopiperidin- 4- karboksilata ( Int 11)

Smeša Int 10 (15 g, 81 mmol) i 5% rodijuma na ugljeniku (2,0 g) u glacijalnoj sirćetnoj kiselini, stavi se pod atmosferu vodonika (3,6 bar). Smeša se mućka 72 h. Smeša se filtrira kroz Celite, a filtrat koncentriše pod vakuumom, dajući Int 11 kao belu čvrstu supstancu (prinos 98%): 1H NMR (CDCI3) 6: 6,3, 4,2, 4,0-3,8, 3,4, 3,3-3,2, 2,2, 1,3.

Korak K: Dobijanje cis- 4-( hidroksimetil) piperidin- 3- ola ( Int 12)

Dodaje se u malim porcijama čvrst Int 11 (3,7 g, 19,9 mmol) u mešani rastvor LiAIhUu THF (80 mL 1,0 M rastvora) u kupatilu led-voda. Smeša se zagreje na s.t., a zatim se reakcija 48 h zagreva pod refluksom. Smeša se ohladi u kupatilu led-voda, pre nego što se u kapima dodaje voda (3,0 mL, 170 mmol), posle čega sledi dodavanje, redom, NaOH (3,0 mL, 15%( m/ V)rastvor) i vode (9,0 mL, 500 mmol). Doda se K2CO3u višku, pa se smeša snažno meša 15 min. Smeša se filtrira, a filtrat koncentriše pod vakuumom, dajući Int 12 kao žuti prah (prinos 70%): 1H NMR (DMS0-d6) 5: 4,3, 4,1, 3,7, 3,5-3,2, 2,9-2,7, 2,5-2,3, 1,5, 1,3.

Korak L: Dobijanje benzil cis- 3- hidmksi- 4-( hidroksimetil) piperidin- 1- kart) oksilata

( Int 13)

Doda se A/-(benziloksikarboniloksi)sukcinimid (3,04 g, 12,2 mmol) u mešani rastvor Int 12 (1,6 g, 12,2 mmol) zasićenog NaHC03u vodi (15 mL), na s.t. Smeša se 18 h meša na s.t. i razdvoje organski i vodeni sloj. Vodeni sloj se ekstrahuje etrom (3x). Sjedinjeni organski slojevi sa osuše iznad anhidrovanog K2C03, filtriraju i koncentrišu pod vakuumom, dajući Int 13 kao žuto ulje (prinos 99%): 1HNMT(CDCI3)5: 7,4-7,3, 5,2, 4,3, 4,1, 3,8-3,7, 3,0-2,8, 2,1, 1,9-1,7,1,4.

Korak M: Dobijanje benzil cis- 3- hidmksi- 4-[( 4- metilfenil) sulfoniloksimetil] piperidin-1- karboksilata ( Int 14)

Doda se para-toluensulfonilhlorid (1,0 g, 5,3 mmol) u mešani rastvor Int 13 (3,6 g, 5,3 mmol) u piridinu (10 mL), u kupatilu na -15°C. Smeša se 4 h meša, pa sledi dodavanje HCI (4,5 mL, 6,0 M rastvora). Doda se CH2CI2. Razdvoje se organski i vodeni sloj. Vodeni sloj se ekstrahuje sa CH2CI2. Sjedinjeni organski slojevi se operu rastvorom soli, osuše iznad MgS04, filtriraju i koncentrišu pod vakuumom, dajući Int 14 kao bezbojno ulje (prinos 78%):<1>HNMT (CDCI3) 5: 7,8, 7,4-7,2, 5,1, 4,3-4,3, 4,1, 3,9-3,8, 2,9-2,7, 2,4, 1,9, 1,6-1,3.

Korak N: Dobijanje egzo- 1- azabiciklo[ 2. 2. 1] heptan- 3ola ( Int 15)

Smeša Int 14 (3,6 g, 8,6 mmol) i katalizatora 10% Pd/C (500 mg) u EtOH (50 mL) stavi se pod atmosferu vodonika. Smeša se 16 h mućka. Smeša se filtrira kroz Celite. U filtrat se doda čvrst NaHC03(1,1 g, 13 mmol), pa se smeša zagreva 5 h u uljanom kupatilu na 50°C. Rastvarač se ukloni pod vakuumom. Ostatak se rastvori u zasićenom rastvoru K2CO3u vodi. Kontinualna ekstrakcija vodenog sloja, korišćenjem aparata za ekstrakciju tečno-tečno (18 h), posle čega sledi sušenje organskog sloja iznad anhidrovanog K2CO3i uklanjanje rastvarača pod vakuumom, daje Int 15 kao belu čvrstu supstancu (prinos 91%): 1HNMT (CDCI3) 5: 3,8, 3,0-2,8, 2,6-2,5, 2,4-2,3, 1,7, 1,1.

Korak O: Dobijanje endo- 3- azido- 1- azabiciklo[ 2. 2. l] heptana ( Int 16)

U smešu Int 15 (1,0 g, 8,9 mmol) i trifenilfosfina (3,0 g, 11,5 mmol) u toluen-THF (50 mL, 3:2), u kupatilu led-voda, dodaju se redom rastvor hidrazoinske kiseline u toluenu (15 mL, 2M rastvora) i rastvor dietilazadikarboksilata (1,8 mL, 11,5 mmol) u toluenu (20 mL). Smeša se ostavi da se zagreje na s.t., pa se meša 18 h. Smeša se ekstrahuje 1,0 M rastvorom HCI u vodi. Vodeni sloj se ekstrahuje sa EtOAc, a sjedinjeni organski slojevi se odbace. Podesi se pH vodenom sloju na 9 sa 50% rastvorom NaOH u vodi. Vodeni sloj se ekstrahuje sa CH2CI2(3*), a sjedinjeni organski slojevi operu rastvorom soli, osuše iznad Na2S04, filtriraju i koncentrišu pod vakuumom. Sirovi proizvod se prečisti fleš hromatografijom na silikagelu. Eluiranje sa CHCI3-MeOH-NH4OH (92:7:1) daje Int 16 kao bezbojno ulje (prinos 41%):<1>H NMR (CDCI3) 5: 4,1, 3,2, 2,8, 2,7-2,5, 2,2, 1,9, 1,5.

Korak P: Dobijanje endo- 3- amino- 1- azabiciklo 0912. 2. 1] heptan bis( hidro- para-

toluensulfonata)

Smeša Int 16 (250 mg, 1,8 mmol) i katalizatora 10% Pd/C (12 mg) u EtOH (10 mL), stavi se pod atmosferu vodonika (1,0 bar). Smeša se 1 h meša na s.t. Smeša se filtrira kroz Celite, a filtrat koncentriše pod vakuumom. Ostatak se rastvori u EtOH (10 mL), pa se doda monohidrat para-toluensulfonske kiseline (690 mg, 3,7 mmol). Smeša se meša 30 min, a talog odvoji filtriranjem. Talog se opere redom, sa hladnim EtOH i etrom. Talog se suši pod vakuumom, dajući enđo-[2.2.1]-3-amin kao belu čvrstu supstancu (prinos 85%):<1>H NMR (CD3OD) 5: 7,7, 7,3, 4,2, 3,9, 3,6-3,4, 3,2-3,2, 2,4, 2,3, 2,1.

Pobijanje 3. 2. 1 - amina:

Egzoi enđo-1-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-amini se dobijaju iz 1-azabiciklični[3.2.1]oktan-3-ona (Thill, B.P., Aaron, H.S.,J. Org. Chem.1968, 4376-4380), u skladu sa opštim postupkom koji su diskutovali Lewin A.H. et al., uJ. Med.Cftem.1998, 988-995.

egzo- 1- azabiciklo[ 3. 2. 1] oktan- 3- amin dihidrohlorid ( egzo[ 3. 2. 1]- Amin) :

Smeša 1-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-on hidrohlorida (2,80 g, 17,3 mmol), etanola (25 mL) i hidroksilamin hidrohlorida (1,56 g, 22,4 mmol) tretira se sa natrijum-acetat trihidratom (7,07 g, 51,2 mmol). Smeša se 3 h meša, pa ispari pod vakuumom. Ostatak se razblaži sa CH2CI2, tretira aktivnim ugljem, filtrira i ispari. Pobijeni materijal se razmuti u 1-propanolu (45 mL), pa zagreva na 100°C, u uljanom kupatilu. Rastvor se tretira metalnim natrijumom (6,4 g, u porcijama). Sa zagrevanjem se nastavi još 3 h, pa se smeša ohladi na s.t. Pažljivo se dodaje voda, a organski sloj ekstrahuje, osuši (MgS04), filtrira, zakiseli sa MeOH/HCI (g) i ispari. Poda se 2-propanol, a dobijeni talog se filtrira i osuši pod vakuumom, dajući egzo-[3.2.1]-Amin sa prinosom 49%. MS za C7H14N2-(HCI(2(ESI) (M+H)<+>m/ z:= 127.

endo- 1- azabicikio[ 3. 2. 1] oktan- 3- amin dihidrohlorid ( endo-[ 3. 2- 1]- Amin)

Smeša 1-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-on hidrohlorida (2,80 g, 17,3 mmol), etanola (25 mL) i hidroksilamin hidrohlorida (1,56 g, 22,4 mmol) tretira se na natrijum-acetat trihidratom (7,07 g, 51,2 mmol). Smeša se 3 h meša, pa se ispari pod vakuumom. Ostatak se razblaži sa CH2CI2, tretira aktivnim ugljem, filtrira i ispari. Dobijeni oksim (3,1 mmol) se tretira sirćetnom kiselinom (30 mL), pa 12 h hidrogenuje pod 3,4 bar iznad Pt02(50 mg). Smeša se zatim filtrira i ispari. Ostatak se razmuti u minimalnoj količini vode (6 mL), podesi pH na >12, koristeći čvrst NaOH. Smeša se zatim ekstrahuje etilacetatom (4x25 mL), osuši iznad MgS04, filtrira, tretira sa etarskom HCI i ispari dajući endo-[3.2.1]-3-Amin.

1 - azabiciklo[ 3. 2. 1 loktan- 3- amin

Pobijanje 3R, 5R- r3. 2. 11- Amina:

Ovaj amin se takođe dobija u skladu sa postupkomkoji sledi.

( 3S)- 1-[( S)- 1- fenetil]- 5- okso- 3- pirolidin- karboksilna kiselina

U skladu sa procedurom iz literature (Nielsen et al,J. Med. Chem.1990, 70-77), smeša itakonske kiseline (123,17 g, 946,7 mmol) i (S)-(-)-a-metilbenzilamina (122,0 mL, 946,4 mmol) se zagreva (čista) 4 h na 160°C u uljanom kupatilu. Nakon hlađenja doda se MeOH (-200 mL), a nastali talog se sakupi filtriranjem. Talog se tretira sa EtOH (-700 mL), zagreva u kupatilu sa vodenom parom sve dok ne preostane -450 mL rastvarača. Posle hlađenja na s.t. sakupi se talog i osuši, dajući 83,2 g kristalne supstance: [a]<25>D=-80 (c 0,97, PMSO).<1>H NMR (400 MHz, PMSO-d6) 8: 12,66, 7,20-7,40, 5,23, 3,40-3,55, 3,10-3,25, 2,40-2,65, 1,45;MS (El) m/ z: 233 (M+).

( 3S)- 1-[( S)- 1- fenetil]- 3-( hidix) ksimetil) piro^

Suspenzija (3S)-1-[(S)-1-fenetil]-5-okso-3-pirolidin-karboksilne kiseline (82,30 g, 352,8 mmol) u Et20 (200 mL) dodaje se u malim porcijama u gustu suspenziju LiAIH4(17,41 g, 458,6 mmol) u EtOH (700 mL). Smeša počinje da refluksuje za vreme dodavanja. Levak za odvajanje, u kome je bila ova suspenzija, se opere sa Et20 (2x50 mL), a smeša se zagreva još 2 h na 50°C, u uljanom kupatilu, pa se prvo ostavi da se ohladi na s.t., a zatim hladi dalje, koristeći kupatilo sa ledom. Ova smeša se pažljivo tretira vodom (62 mL). Nastali talog se filtrira, opere sa Et20 i odbaci. Filtrat se koncentriše do žutog ulja. Kada se ovom ulju doda EtOAc, počinje formiranje taloga. Zatim se doda heksan, pa se smeša filtrira i talog osuši, dajući43,3 g. [a]<25>D= -71 (c 0,94, CHCI3);<1>HMR (400 MHz, CDCI3) 8: 7,20-7,45, 3,60-3,70, 3,40-3,60, 3,19, 3,05-3,15, 2,35-2,55, 2,25-2,35, 1,95-2,10, 1,75-1,90, 1,42; HRMS (FAB), izrač. za Ci3H19NO (MH<+>) 206,1545, a nađeno je 206,1532.

Rastvor (3S)-1-(S)-1-fenetil-3-(hidroksimetil)pirolidina (42,75 g, 208,23 mmol) u hloroformu (350 mL) zagreva se pod refluksom u azotu. Ovaj rastvor se tokom 40 min tretira u kapima sa rastvorom tionilhlorida (41,8 mL, 573 mmol) u hloroformu (40 mL). Smeša se još 30 min meša, pa ohladi i koncentriše. Ostatak se razblaži vodom (-200 mL), doda 1M NaOH dok ne bude pH -8 (pH-papir). Doda se mala porcija (-50 mL) zasić. NaHC03, pa se bazna smeša ekstrahuje sa EtOAc (3x400 mL), opere rastvorom soli, osuši iznad MgS04, filtrira i koncentriše, dajući 46,51 g (3S)-1-[(S)-1-fenetil]-3-(hlorometil)pirolidina. MS (ESI+)m/ z:224,2 (MH<+>). Ovaj hlorid (46,35 g, 208 mmol) se prebaci u balon, doda DMSO (200 mL), pa se rastvor tretira sa NaCN (17,84 g, 363,9 mmol). Smeša se preko noći zagreva pod azotom, na 100°C, u uljanom kupatilu, pa se ohladi. Mrka smeša se prespe u vodu (300 mL), pa ekstrahuje sa EtOAc (1000 mL, u porcijama). Sjedinjeni organski slojevi se operu vodom (6*~50mL), rastvorom soli (-100 mL), osuše (MgSO/j), filtriraju i koncentrišu, dajući 40,61 g ulja:<1>H NMR (400 Mhz, CDCI3) 6: 7,20-7,40, 3,26. 2,70-2,85, 2,40-2,60, 2,27, 2,10-2,20, 1,50-1,70, 1,41; MS (ESI+)m/ z:215,2 (M+h<f>).

( 3R) Hrietil- 1-[( S)- 1- fenileUI] pirolidin- 3- acetat

Pažljivo se dodaje acetilhorid (270 mL, 3,8 mol) u balon koji sadrži ohlađeni (0°C) metanol (1100 mL). Po završetku dodavanja kiseli rastvor se meša 45 min (0°C), pa se zatim doda (3R)-1-[(S)-1-fenetil]-3-(cijanometil)pirolidin (40,50 g, 189,0 mmol) u metanolu (200 mL). Ukloni se kupatilo sa ledom, pa se smeša 100 h meša na s.t. Nastala suspenzija se koncentriše. Doda se voda (-600 mL), smeša meša 45 min, pa se zatim podesi pH (čini se baznim) dodavanjem -700 mL zasić. NaHC03u vodi. Smeša se ekstrahuje sa EtOAc (3x300 mL). Sjedinjeni organski slojevi se operu rastvorom soli, osuše (MgS04), filtriraju kroz Celite i koncentrišu, dajući 36,86 g ulja.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 8: 7,20-7,40, 3,69, 3,30-3,40, 2,85-2,95, 2,40-2,70, 2,00-2,20, 1,10-1,65; MS (ESI+)m/ z:248,2

(M+H<+>).

( 5R)- 1- azabiciklo[ 3. 2. 1] oktan- 3- on hidrohlorid

Rastvor (3R)-metil 1-[(S)-1-feniletil]pirolidin-3-acetata (25,72 g, 104,0 mmol) u THF (265 mL) ohladi se pod azotom u kupatilu C02/aceton. Sledeće se doda

Rastvor (3R)-metil 1-[(S)-1-feniletil]pirolidin-3-acetata (25,72 g, 104,0 mmol) u THF (265 mL) ohladi se pod azotom u kupatilu COVaceton. Sledeće se doda ICH2CI (22,7 mL, 312,0 mmol), pa se smeša 30 min meša. Lagano, tokom 30 min, dodaje se rastvor 2,0 M litijum-diizopropilamida (heptan/THF/etilbenzen, 156 mL, 312 mmol). Tokom ovog dodavanja unutrašnja temperatura dostigne maksimalno -40°C. Posle 1 h doda se zasić NH4CI (100 mL), pa se smeša ostavi da se zagreje na s.t. Odvoji se organski sloj, osuši (MgS04), filtrira i koncentriše. Dobijena pena se hromatografira (300 g Si02, CHCI3-MeOH-NH4OH, 89:10:1, a zatim CHCb-MeOH, 3:1). Sakupe se frakcije sa proizvodom i koncentrišu, dajući (5R)-3-okso-1-[(S)-1-feniletil]-1-azoniabiciklo[3.2.1]oktanhlorid (10,12 g), kao penu; MS (ESI+)m/ z:230,1 (M+H<+>). Ova pena (10,1 g, 38 mmol) se razmuti u MeOH (500 mL), doda 10% Pd/C (3,0 g), pa se smeša preko noći hidrogenuje (3,1 bar). Smeša se filtrira i ponovo podvrgne redukcionim uslovima (9,1 g 10% Pd/C, 3,5 bar). Posle 5 h TLC pokazuje daje utrošen (5R)-3-okso-1-[(S)-feniletil]-1-azoniabiciklo[3.2.1]oktanhlorid. Smeša se filtrira, koncentriše i triturira (minimalno /-PrOH), dajući žetvu od 3,73 g u obliku čvrste supstance: [a]25D=33 (c 0,97, DMSO); HRMS (FAB) izrač. za C7HnNO (M+H<+>) 126,0919, nađeno je 126,0937.

( 3R, 5R)- 1- azabiciklo[ 3. 2. 1] oktan- 3- amin dihidrohlorid

U balon, koji sadrži (5R)-1-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-on hidrohlorid (3,64 g, 22,6 mmol), hidroksilamin hidrohlorid (2,04 g, 29,4 mmol) i etanol (130 mL), doda se natrijum-acetat trihidrat (9,23 g, 67,8 mmol). Ova smeša se 3 h meša, zatim filtrira i koncentriše. Dobijena bela čvrsta supstanca se razmuti u n-propanolu (100 mL), pa se u 20-25 porcija dodaje natrijum (-13,6 g, 618, mmol). Reakcija spontano počne da refluksuje, pa se reakcija zagreva na uljanom kupatilu (100°C). Za oko 20 min završi se dodavanje, a smeša očvrsne posle -40 min. Ukloni se uljano kupatilo, pa se doda n-propanol (2x25 mL) da se rastvori zaostali metalni natrijum. Smeša se pažljivo tretira ukapavanjem vode (100 mL). Doda se zasićeni NaCI (20 mL), pa se razdvoje slojevi. Organski sloj se osuši (MgS04), filtrira i tretira sa sveže pripremljenom MeOH/HCI i koncentriše. Dobijena čvrsta supstanca se triturira sa 30 mL EtOH, filtrira i osuši pod vakuumom, dajući 3,51 g bele čvrste supstance: [a]<25>D= -3 (c 0,94, DMSO);<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6: 3,60-3,80, 2,95-3,10, 2,65-2,75, 1,90-2,15, 1,70-1,90. HRMS (FAB) izrač. za C7H14N2(M+H<+>) 127,1235, a nađeno je 127,1235.

Pobijanje 1 - azabiciklof3. 2. 21nonan- 3- amin bis( 4- metilbenzensulfonata)

( f3. 2. 21- Amin)

Dobijanje terc- butil 4-( 2- oksopropiliden) piperidin- 1- karboksilata ( Int 101)

Natrijum-hidrid (60% disperzija u ulju, 2,01 g, 50,2 mmol) se opere pentanom (3x), pa suspenduje u suvom THF (40 mL). Rastvor se ohladi na 0°C, pre nego što se u kapima dodaje dietil (2-oksopropil)fosfonat (9,75 g, 50,2 mmol). Po zavreštku dodavanja rastvor se zagreje na s.t., pa se meša 30 min. Tokom 10 min, u porcijama se dodaje ferc-butil 4-okso-1-piperidindikarboksilat (5,0 g, 25,1 mmol). Poda se zasićeni rastvor amonijum-hlorida u vodi, a zatim sledi razblaživanje etrom. Organski sloj se ekstrahuje vodom. Organski sloj se osuši iznad anhidrovanog MgS04, filtrira i koncentriše do žutog ulja. Sirovi proizvod se prečisti fleš hromatografijom na silikagelu. Eluiranje sa heksani-etrom (60:40) daje 4,5 g (75%) Int 101 kao belu čvrstu supstancu:<1>H NMR (CDCI3) 5: 6,2, 3,5, 3,4, 2,9, 2,3, 2,2,1,5.

Dobijanje terc- butil 4-( 2- oksopropil) piperidin- 1- karboksilata ( Int 102)

Smeša Int 101 (4,5 g, 19 mmol) i 10% paladijuma na aktivnom uglju (450 mg) u EtOH (150 mL) stavi se u Parr-ov reaktor, pa 5 h hidrogenuje na 3,4 bar. Smeša se filtrira kroz Celite, a filtrat koncentriše pod vakuumom, dajući 4,3 g (94%) Int 102 kao bistro ulje: 1H NMR (CDCb) 8: 4,1, 2,8, 2,4, 2,2, 2,0, 1,7, 1,5 i 1,1.

Dobijanje terc- butil 4-( 3- bromo- 2- oksopropil) piperidin- 1- karboksilata ( Int 103)

U mešani rastvor litijum-heksametildisililamida u THF (20,0 mL, 1,0 M), u kupatilu na -78°C, dodaje se u kapima hlorotrimetilsilan (11,0 mL 86,4 mmol). Smeša se 20 min meša na -78°C, a zatim sledi dodavanje u kapima Int 102 (3,21 g, 13,3 mmol) u rastvoru THF (50 mL). Po završetku dodavanja smeša se 30 min meša na -78°C. Smeša se zagreje na 0°C u kupatilu led-voda, pa se doda feniltrimetilamonijum-tribromid (5,25 g, 14,0 mmol). Ova smeša se 30 min meša u kupatilu sa ledom, pa sledi dodavanje vode i etra. Vodeni sloj se opere etrom, organski slojevi kombinuju i operu zasićenim rastvorom natrijum-tiosulfata u vodi. Organski sloj se osuši iznad anhidrovanog MgS04, filtrira i koncentriše pod vakuumom, dajući žuto ulje. Sirovi proizvod se prečisti fleš hromatografijom na silikagelu. Eluiranje sa heksani-etrom (60:40), daje 2,2 g (52%) Int 103 kao svetložuto ulje.<1>H NMR (CDCI3) 5: 4,2-4,1, 3,9, 2,8, 2,7, 2,6, 2,1-2,0, 1,7, 1,5, 1,2-1,12.

Dobijanje 1- bromo- 3- pipeirdin- 4- ilaceton trifluoroacetata ( Int 104)

U mešani rastvor Int 103 (2,2 g, 6,9 mmol) u CH2CI2(30 mL), u kupatilu led-voda, doda se trifluorosirćetna kiselina (10 mL, 130 mmol). Smeša se 30 min meša na 0°C. Isparljivi sastojci se uklone pod vakuumom, dajući 2,0 g (87%) Int 104 kao žuti ostatak. MS (ESI) za C8Hi5BrNOm/ z:(M+H<+>) 220.

Dobijanje 1- azabiciklo[ 3. 2. 2] nonan- 3- ona ( Int 105)

U mešani rastvor DEA (13 mL) u acetonitrilu (680 mL), na temperaturi refluksa, tokom 4 h, kroz pumpu sa špricem, dodaje se rastvor Int 104 (2,0 g, 6,0 mmol) u acetonitrilu (125 mL). Smeša se preko noći drži na temperaturi refluksa. Smeša se koncentriše pod vakuumom, a dobijeni ostatak se raspodeli između zasićenog rastvora K2C03u vodi i CHCI3-MeOH (90:10), pa se sjedinjeni organsli slojevi osuše iznad MgS04, filtriraju i koncentrišu pod vakuumom, do mrkog ulja. Sirovi proizvod se prečisti fleš hromatografijom na silikagelu. Eluiranje sa CHCI3-MeOH-NH4OH (95:4,5:0,5) daje 600 mg (72%) Int 105 kao prozirnu čvrstu supstancu. 1H NMR (CDCb) 5: 3,7, 3,3-3,2, 3,1-3,0, 2,7, 2,3, 2,0-1,8.

U mešani rastvor Int 105 (330 mg, 2,4 mmol) i natrijum-acetat trihidrata (670 mg, 4,8 mmol) u EtOH (6,0 mL), doda se hidroksilaminhidrohlorid (200 mg, 2,8 mmol). Smeša se 10 h meša na s.t. Smeša se filtrira, a filtrat koncentriše pod vakuumom do žute čvrste supstance. U rastvor ove supstance (350 mg, 2,3 mmol) u n-propanolu (30 mL), na temperaturi refluksa, dodaje se tokom 30 min u malim porcijama metalni natrijum (2,0 g, 87 mmol). Zagrevanje pod refluksom se nastavi još 2 h. Rastvor se ohladi na s.t., pa se doda rastvor soli. Smeša se ekstrahuje n-propanolom, a sjedinjeni organski slojevi se koncentrišu pod vakuumom. Ostatak se razmuti u CHCI3, a zaostali talog filtrira. Filtrat se osuši iznad anhidrovanog MgS04, filtrira i koncentriše pod vakuumom do prozirne čvrste supstance. U mešani rastvor ove supstance (320 mg, 2,3 mmol) u EtOH (4 mL), doda se monohidrat p-toluensulfonske kiseline (875 mg, 4,6 mmol). Rastvor se 30 min zagreva na 45°C u vodenom kupatilu, pa sledi koncentrisanje, dajući 710 mg (62%) [3.2.2]-Amina, kao belu čvrstu supstancu.<1>H NMR (CD3OD) 5: 7,7, 7,3, 4,1-3,9, 3,6-3,4, 2,6-2,5, 2,2-2,1, 2,1-2,0, 1,9.

Razdvajanje stereoizomera

Amin se može kuplovati formirajući odgvoarajuće amide ili tioamide, kao racemsku smešu. Ova racemska smeša se zatim razdvaja hromatografijom, koristeći tehnike hiralne kolone ili hiralnu HPLC, koje su dobro poznate u stanju tehnike, dajući razdvojene enantiomere 3(R) i 3(S) pomenutih amida ili tioamida. Sledeći primeri se daju kao primeri i nije im namera da ograniče ovaj pronalazak samo na one koji su dati primerima i imenovanim jedinjenjima. Takođe, soli koje se dobijaju u primerima su samo za primer, a nije namera da se njima ograničava ovaj pronalazak. Bilo koju farmaceutski prihvatljivu so može napraviti onaj ko je uobičajeno verziran u stanje tehnike. Dalje, imenovanje specifičnih stereoizomera je primerno, a neimenovanje specifičnih stereoizomera je zbog pojednostavljenja, tako da bilo koja nomenklatura ne ograničava na bilo koji način obim ovog pronalaska. Ovaj pronalazak obuhvata sledeće primere u čistom stereoizomernom obliku na svim optički aktivnim centrima, ili kao racemske smeše.

Pored toga, dati primeri se obavljaju korišćenjem specifičnog amina, kao što je naznačeno u primerima. Međutim, bilo koji opsani amin može da se koristi za pravljenje nekritičnih pramena, ali polazeći od odgovarajućeg amina. Stoga, se ne podvlači stereospecifičnost nastalog jedinjenja i ne mora da se navodi. Ali, obim ovog pronalaska obuhvata razne stereoizomere koji su ovde opisani, kao i racemske smeše.

Kuplovanie amina sa zahtevanom kiselinom

Primer Kfl

eQzo- 4( S)- A/- ri- azabiciklor2. 2. 1lhept- 3- infuro[ 2, 3- clpiridin-

5- karboksamid ? fumarat

U balon se stave 2-hloro-3-piridinol (20,0 g, 0,154 mmol), NaHC03(19,5 g, 0,232 mmol, 1,5 ekv.) i 150 mL vode. Balon se stavi u uljano kupatilo na 90°C, pa se posle 5 min u šest nejednakih doza dodaje 37% formaldehid u vodi (40,5 mL, 0,541 mol, 3,5 ekv.), i to sledećim redom: 12 mL, 3x8 mL, zatim 2,2 mL, sve u intervalima od 90 min, i zatim konačno 2,3 mL, posle čega se reakcija meša 15 h na 90°C. Reakcija se meša još 4 h na 90°C, a zatim ohladi, stavljanjem balona u kupatilo sa ledom. Zatim se podesi pH reakcije na 1, koristeći 6 M HCI. Reakcija se 1,5 h meša u kupatilu sa ledom, dozvoljavajući da nastane neželjeni talog. Ovaj neželjeni talog se ukloni filtriranjem, a filtrat se ekstrahuje 7x sa EtOAc. Sjedinjeni organski ekstrakti se koncentrišu pod vakuumom, u balon doda toluen, pa se azeotropski ukloni voda pod vakuumom, a zatim doda CH2CI2i ukloni pod vakuumom, dajući 2-hloro-6-(hidroksimetil)-3-piridin (Cl.) kao svetložutu čvrstu supsatncu (prinos 81%), dovoljno čist za narednu reakciju. MS (El) za

C6H6CIN02 m/ z.159 (M+).

Dodaju se Cl (11,6 g, 72,7 mmol) i NaHC03(18,3 g, 218 mmol) u 200 mL vode. Smeša se meša dok ne postane homogena, balon se stavi u kupatilo sa ledom, doda jod (19,4 g, 76,3 mmol), pa se preko vikenda reakcija meša na s.t. Podesi se pH smeše na 3 sa 2M NaHS03, a smeša se ekstrahuje 4x50 mL EtOAc. Sjedinjeni organski slojevi se osuše iznad MgS04, filtriraju i filtrat koncentriše pod vakuumom do žute čvrste supstance. Ova sirova supstanca se opere sa EtOAc, dajući 2-hloro-6-(hidroksimetil)-4-jodo-3-piridinol (C2) kao beličastu čvrstu supstancu (prinos 62%), a filtrat se koncentriše do male zapremine i hromatografira preko 250 g silikagela (230-400 meš), i eluira sa 2,5:4,5:4:0,1 EtOAc/CH2CI2/heksan/sirćetna kiselina, dajući još dodatno čistog C2 (prinos 12%). MS (El) za C6H5CIN02,m/ z:285 (M<+>).

Kombinuje se C2 (13,9 g, 48,6 mmol) sa trimetilsililacetilenom (9,6 mL, 68 mmol), bis(trifenilfosfin)palaidjum-dihloridom (1,02 g, 1,46 mmol) i bakar(l)jodidom (139 mg, 0,73 mmol) u 80 mL CHCI3/ 40 mL THF, pod azotom. Doda se TEA (21 mL, 151 mmol), pa se reakcija 3 h meša na s.t. i razblaži sa 200 mLCHCta. Smeša se opere sa 2x150 mL 5% HCI, a sjedinjeni vodeni slojevi ekstrahuju sa 2x50 mL CHCI3. Sjedinjeni organski slojevi se operu sa 100 mL 50% zasićenog NaCI, osuše iznad MgS04i koncentrišu pod vakuumom, do ulja boje ćilibara. Sirovi materijal se hromatografira preko 350 g silikagela (230-400 meš), eluira sa 35% EtOAc/heksanom, dajući 2-hloro-6-(hidroksimetil)-4-

[(trimetilsilil)etinil]-3-piridinol (C3) kao zlatnu čvrstu supstancu (prinos 92%). MS (El) za CiiHi4CIN02Si,m/ z:255 (M<+>).

U balon se dodaju C3 (7,9 g, 31,2 mmol) i bakar(l)jodid (297 mg, 1,6 mmol) u 60 mL EtOH/60 mL TEA. Reakcija se 3,5 drži u uljanom kupatilu na 70°C, ohladi na s.t. i koncentriše pod vakuumom. Ostatak se raspodeli između 100 mL 5% HCI i CH2CI2(4x50 mL). Sjedinjeni organski slojevi se osuše iznad MgS04, filtriraju i koncentrišu pod vakuumom, dajući 6,5 g sirove čvrste supstance boje ćilibara. Sirovi materijal se hromatografira preko 300 g silikagela (230-400 meš), uz eluiranje sa 30-40% EtOAc/heksanom. Dva niza frakcija, za dva različita željena proizvoda, identifikuju se pomoću TLC/UV. Ova dva jedinjenja se odvojeno eluiraju. Prve sakupljene frakcije se kombinuju i koncentrišu, dajući [7-hloro-2-(trimetilsilil)furo[2,3-c]piridin-5-il]metanol (C5), kao belu čvrstu supstancu (prinos 46%).

Sakupljene frakcije koje se kasnije eluiraju, se kombinuju i koncentrišu, dajući (7-hlorofuro[2,3-c]piirdin-5-il)metanol (C4) kao belu čvrstu supstancu (prinos 27%). MS (El) za C8H6CIN02,m/ z:183 (M<+>) za (C4). HRMS (FAB) izračunat za CnHi4CIN02Si,m/ z::255,0482, a nađeno je 255,0481, za C5.

Stave se C5 (1,05 g, 4,1 mmol) i katalizator, 10% Pd/C (1,05 g) u 20 mL apsolutnog alkohola. Doda se cikloheksan (4 mL, 40,1 mmol), pa se reakcija 2,5 h refluksuje, a zatim filtrira kroz Celite. Filter-kolač se opere sa 1:1 EtOH/CH2Cl2, filtrat koncentriše do svetložute čvrste supstance. Ovaj ostatak se raspodeli između 40 mL zasićenog NaHC03i ekstrahuje sa CH2CI2(4x20 mL). Sjedinjeni organski sloj se osuši iznad MgS04, filtrira i zatim koncentriše pod vakuumom do svetlog ulja (1,04 g). Ovo svetio ulje se hromatografira preko 50 g silikagela (230-400 meš), uz eluiranje sa 50-70% EtOAc/heksanom, dajući 5-hidroksimetil-2-trimetilsilil-furo[2,3-c]piridin ( C14) kao belu čvrstu supstancu (prinos 90%). MS (EI)zaCiiHi5N02Si,m/ z:221 (M<+>).

Rastvori se C14 (770 mg, 3,49 mmol) u 10 mL MeOH. Doda se 2M NaOH (3 mL, 6 mmol), pa se reakcija 1,5 h meša na s.t. Rastvor se koncentriše pod vakuumom do ostatka. Ostataku se doda voda (20 mL), pa se ekstrahuje sa 4><10 mL CH2CI2. Sjedinjeni organski slojevi se osuše iznad anhidrovanog K2C03, filtriraju i koncentrišu pod vakuumom, dajući furo[2,3-c]piridin-5-il metanol (C16) kao belu čvrstu supstancu (prinos 90%). Analiza, izračunato za C8H7N02: C, 64,42; H, 4,73; N, 9,39. Nađeno: C, 64,60; H, 4,56; N, 9,44.

Rastvori se oksalilhlorid (685 uL, 7,8 mmol) u 30 mL CH2CI2u suvom balonu, pod azotom. Balon se stavi u kupatilo suvi led/aceton, u kapima dodaje DMSO (1,11 mL, 15,6 mmol) u 5 mL CH2CI2, pa se smeša 20 min meša. Doda se C16 (1,0 g, 6,7 mmol) u 10 mL CH2CI2, pa se reakcija 30 min meša na -78°C. Doda se TEA (4,7 mL, 33,5 mmol), reakcija se ostavi da se zagreje na s.t., meša 1 h i opere sa 25 mL zasićenog NaHC03. Organski sloj se osuši iznad anhidrovanog K2C03, filtrira i koncentriše pod vakuumom do čvrste supstance oranž boje. Ovaj sirovi materijal se hromatografira preko 50 g silikagela (230-400 meš), uz eluiranje sa 33% EtOAc/heksanom, dajući furo[2,3-c]piridin-5-karbaldehid (C17) kao belu čvrstu supstancu (prinos 86%). MS (El) za C8H5N02,m/ z:147 (M<+>).

Rastvori se C17 (850 mg, 5,8 mmol) u 10 mL DMSO. Doda se KH2P04(221 mg, 1,6 mmol) u 3 mL vode, a zatim NaCI02(920 mg, 8,2 mmol) u 7 mL vode, pa se reakcija 3 h meša na s.t. Reakcija se razblaži sa 25 mL vode, podesi pH na 10 sa 2M NaOH i smeša ekstrahuje sa 3x20mL etra. Sjedinjeni etarski slojevi se odbace. Podesi se pH vodenog sloja na 3,5 dodavanjem 10% HCI u vodi, pa se ekstrahuje sa 13x10 mL 10% MeOH/CH2CI2. Ovi organski slojevi se osuše iznad anhidrovanog Na2S04, filtriraju i koncentrišu pod vakuumom do svetlog ulja. Zaostali DMSO se ukloni u struji azota na s.t., dajući belu pastu. Ova pasta se rastvori u MeOH i koncentriše do suva. Bela čvrsta supstanca se opere etrom i osuši, dajući sirovu furo[2,3-c]piridin-5-karboksilnu kiselinu (C18) (prinos 94%). MS (ESI) za C8H5N03, 162,8 (M-HV.

Korak 1a. dobijanje karboksamida

U mešani rastvor furo[2,3-c]piridin-5-karboksilne kiseline ( C18) (294 mg, 1,80 mmol) u suvom THF-DMF (12 mL, 5:1) doda se DIEA (956 uL, 5,49 mmol), a zatim egzo-(4S)-[2.2.1]-3-Amin (747 mg, 1,64 mmol). Ovaj rastvor se ohladi u kupatilu sa ledom, pe nego što se doda HATU (684 mg, 1,80 mmol). Ovaj rastvor se ostavi da se zagreje na s.t., pa meša 16 h. Rastvarao se ukloni pod vakuumom, a ostatak se raspodeli između zasićenog rastvora K2CO3u vodi i 9:1 CHCI3-MeOH. Vodeni sloj se ekstrahuje sa 9:1 CHCI3-MeOH, a sjedinjeni organski slojevi se operu rastvorom soli, osuše iznad MgSO-t, filtriraju i koncentrišu pod vakuumom, dajući željeni karboksamid kao svetložutu čvrstu supstancu (420 mg, 100%). MS za Ci4H16N302(ESI)m/ e258 (M+H).

Korak 1b. Dobijanje fumaratne solii

U mešani rastvor proizvoda iz Koraka 1a (200 mg, 0,78 mmol) u acetonu (5 mL) doda se vruć rastvor fumarne kiseline (90 mg, 0,78 mmol) u IPA (2 mL). Smeša se 30 min meša na 50°C, u vodenom kupatilu. Rastvarao" se uklone pod vakuumom, a dobijeni ostatak se rastvori u acetonu (5 mL). Ova smeša se meša preko noći na s.t. Talog se sakupi filtriranjem i opere acetonom. Talog se preko noći suši pod vakuumom, dajući 156 mg (54%) Primera 1(i) kao belu čvrstu supstancu.<1>H NMR (CD3OD) 5: 8,9, 8,5, 8,1, 7,1, 6,7, 4,3, 3,7, 3,6, 3,4, 3,3, 3,2, 3,1,2,2,1,9.

Primer 1fi- b)

eozo - 4 ( R )- N - n - azabiciklor2. 2. 11hept- 3- il) furor2. 3- clpiirdin- 5- karboksamid

Koristi se egzo-(4R)-[2.2.1]-3-Amin .<1>H NMR (400 MHz, MeOH-d4) 6: 8,9, 8,5, 8,1, 7,1, 6,7, 4,3, 3,7, 3,6, 3,3, 3,2, 3,1, 2,2, 1,9.

Primer 1 ( i- c)

eazo-( racemskO-/ vyi - azabiciklor2. 2. 11hept- 3- infurof2, 3- clpiridin- 5- karboksamid

Koristi se egzo-(4/?)-[2.2.1]-3-Amin .

Primer M \- ć )

(+)-/ V-/ endo- 1- azabiciklof2. 2. 1^ i

Primer 1( i- e)

(-)- N - fendoA - azabiciklof2. 2. 1 | hept- 3- il] furo[ 2, 3- clpiirdin- 5- karboksamid

U mešani rastvor furo[2,3-c]piridin-5-karboksilne kiseline (400 mg, 0,877 mmol) u anhidrovanom DMF (10 mL), doda se DIEA (616 pL, 3,59 mmol) i encfo-[2.2.1]-3-amin (175 mg, 0,877 mmol). Smeša se ohladi na 0°C u kupatilu sa ledom, pa se u jednoj porciji doda HATU (333 mg, 0,877 mmol). Reakciona smeša se ostavi da se zagreje na s.t., pa se meša preko noći. Rastvarač se ukloni pod vakumom, a ostatak se raspodeli između zasićenog rastvora K2CO3i CHCI3. Vodeni sloj se 2x ekstrahuje sa CHCI3. Sjedinjeni organski slojevi se operu rastvorom soli, osuše iznad Na2S04lfilriraju i koncentrišu pod vakuumom, dajući 230 mg čvrste supstance. Ova racemska smeša se razdvoji hromatografijom, koristeći kolonu Chiracel OJ. Amidi se konvertuju u njihove fumaratne soli, kao što je opisano u Koraku 1b. (+)-enantiomer ([af5D= 31 (c 0,28, MeOH)) odgovara Primeru 1-d, a

(-)-enantiomer ([<x]<25>D=-31(c0,30, MeOH)) odgvara Primeru 1-e. Za primer 1-d:<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) 5: 8,94, 8,46, ,8,14, 7,13, 6,71, 4,75^,70, 3,86-3,79, 3,48-3,42, 3,28-3,21, 2,21-2,03.

Primer 1( i- fi

/ v- fl -( 6- meti0- azabiciklor2. 2. 11hept- 3- il) furof2. 3- cTpiirdin- 5- karboksamid

Ovaj primer se može dobiti u skladu sa procedurama kuplovanja koje se ovde diskutuju.

Primer Kii)

/ V- n- f6- metin- azabiciklor2. 2. 2] okt- 3- infuror2. 3- cTpiirdin- 5- karboksamid

Primer 1( iii)

/ V- f2- azabiciklof2. 2. nhept- 5- infurof2. 3- clpiridin- 5- karboksamid

Primer 1( iv)

/ V-( 2- azabiciklof2. 2. 1 ] hept- 6- i[) furor2, 3- clpiridin- 5- karboksamid

Primer 1( v)

N -(( 3R , 5RM - azabiciklof3. 2. 11okt- 3- il) furor2, 3- clpiridin- 5- karpoksamid

Prinos kuplovanja je 70%. HRMS (FAB) izrač. za C15H17N3O2(MH)<+>272,2399, nađeno je 272,1413.

Primer Kvi)

/ V- fl - azabiciklof3. 2. 21non- 3- infurof2. 3- clpiridin- 5- karboksamid • fumarat

Primer 1(vi) se dobija kao bela čvrsta supstanca.<1>HNMR (CD3OD) 8: 8,9, 8,4, 8,1, 7,1, 6,7, 4,8-4,7, 3,8, 3,7-3,6, 3,5-3,3, 2,4, 2,2-2,0.

Primer 2( 0

N - feazo - 1 - azabiciklor2. 2. 11hept- 3- il) furof2, 3- clpiirdin- 6- karboksamid

Rastvori se 3-bromofuran (8,99 mL, 100,0 mmol) u DMF (8,5 mL) ohlađen na 0°C, pa se u kapima tretira sa POCI3(9,79 mL, 105,0 mmol), meša 1 h na s.t., a zatim zagreva 2 h na 80°C. Smeša se ohladi na s.t., prespe preko leda (1 kg) i neutrališe do pH 9 sa čvrstim K2C03. Smeša se 1 h meša, ekstrahuje sa Et20 (3><500 mL), osuši iznad K2C03i koncentriše do tamno mrkog ulja. Sirovi materijal se hromatografira preko 600 g silikagela, pakovanog iz suspenzije, i eluira sa 6% EtOAc(heksanom (4 L), 8% EtOAc/heksanom (2 L), 10% EtOAc/heksanom (1 L) i konačno sa 20% EtOAc/heksanom. Kombinuju se odgovarajuće frakcije i koncentrišu pod vakuumom, dajući 14,22 g (81%) 3-bromo-2-formaldehida kao žuto ulje. MS (El)m/ z:174 (M<+>).

Kombinuje se 3-bromo-2-furaldehid (14,22 g, 81,3 mmol) sa etilenglikolom (6,55 mL, 117,4 mmol) i monohidratom para-toluensulfonske kiseline (772 mg, 4,06 mmol) u benzenu (200mL), pa se 5 h zagreva pod refluksom, sa Dean-Stark-ovim hvatačem. Doda se još etilenglkola (1,64 mL, 29,41 mmol) i benzena (150 mL), pa se rastvor zagreva još 2 h. Smeša se ohladi na s.t., tretira zasićenim NaHC03 i meša 0,5 h. Slojevi se razdvoje, a organska faza osuši iznad Na2S04i koncentriše do mrkog ulja (18,8 g). Ovaj sirovi materijal se hromatografira iznad 700 g silikagela pakovanog iz suspenzije, uz eluiranje sa 15% EtOAc/heksanom. Kombinuju se odgovarajuće frakcije i koncentrišu pod vakuumom, dajući 16,45 g (92%) 2-(3-bromo-2-furil)-1,3-dioksolana, kao žuto-oranž ulje. MS (El)m/ z:218

(M<+>).

Rastvori se 2-(3-bromo-2-fuirl)-1,3-dioksolan (438 mg, 2,0 mmol) u Et20 (5 mL) u suvom balonu, pod azotom, pa ohladi na -78"C, tretira u kapima sa terc-butil-litijumom (2,59 mL, 4,4 mmol) i meša 1 h. U kapima se dodaje DMF (178 uL, 2,3 mmol) u Et20 (2 mL), pa se smeša 4 h meša na -78°C, a zatim tretira sa oksalna kiselina dihidratom (504 mg, 4,0 mmol), a posle toga vodom (2 mL). Ukloni se rashladno kupatilo i smeša se ostavi da se tokom 1 h zagreje na s.t. Smeša se razblaži vodom (20 mL) i EtOAc (20 mL), slojevi se razdvoje, a vodeni sloj ekstrahuje sa EtOAc (1x20 mL). Organska faza se osuši iznad Na2S04i koncentriše do žutog ulja. Sirovi matrijal se hromatografira iznad 12 g silikagela pakovanog iz suspenzije, uz eluiranje sa 15% EtOAc/heksanom. Kombinuju se odgovarajuće frakcije i koncentrišu pod vakuumom, dajući 228 mg (68%) 2-(1,3-dioksolan-2-iL)-3-furaldehida kao svetložuto ulje. MS (El)m/ z::168 (M<+>).

Kombinuju se 2-(1,3-dioksolan-2-il)-3-furaldehid (2,91 g, 17,31 mmol) sa mravljom kiselinom (17 mL, 451 mmol) i vodom (4,25 mL), pa se mešaju 18 h na s.t. Smeša se polako prebaci u rastvor NaHC03(45 g, 541 mmol) u vodi (600 mL) i meša 0,5 h. Doda se EtOAc (200 mL), slojevi razdvoje, a vodeni sloj ekstrahuje sa EtOAc (2x200 mL). Sjedinjena organska faza se osuši iznad Na2S04i koncentriše do žutog ulja (3,28 g). Sirovi materijal se hromatografira iznad 90 g silikagela pakovanog iz suspenzije, uz eluiranje sa 20% EtOAc/heksanom. Kombinuju se odgovarajuće frakcije i koncentrišu, dajući 2,45 g furan-2,3-dikarbaldehida, malo kontaminiranog sa etilenglikoldiformijatom, kao žuto ulje.<1>H NMR (CDCL3) 8: 7,00 (d, J=2Hz, 1H), 7,67 (d, J=2Hz, 1H), 1,0,07 (s,1H), 10,49 (s, 1H) ppm.

Rastvori se metil(acetilamino)(dimetoksifosforil)acetat (2,34 g, 9,8 mmol) u CHCI3(40 mL), tretira sa DBU (1,46 mL, 9,8 mmol), meša 5 min i zatim, na 0°C, u kapima dodaje rastvoru, furan-2,3-dikarbaldehida (1,65 g, 8,9 mmol) u CHCI3(80 mL). Ova smeša se 2,5 h meša kada prestane da hladi kupatilo, zatim 5,5 h na s.t. i konačno 24 h na 50°C. Smeša se koncentriše pod vakuumom do žute uljaste čvrste supstance (6,66 g). Ovaj sirovi materijal se hromatografira preko standardnih 100 g silikagela pakovanog iz suspenzije, uz eluiranje sa 65% EtOAc/heksanom. Kombinuju se odgovarajuće frakcije i koncentrišu pod vakuumom, dajući 1,30 g (82%) metil furo[3.2-c]piridin-6-karboksilata kao žutu čvrstu supstancu. MS (El)m/ z:177 (M<+>).

Rastvori se metil furo[3.2.c]piridin-6-karboksilat (1,55 g, 8,74 mmol) u MeOH (30 mL) i vodi (15 mL), tretira sa 2M NaOH (6,4 mL) i 7 h meša na s.t. Smeša se koncentriše do suva, rastvori u vodi (10 mL) i zakiseli do pH 2 sa koncentrovanom HCI. Ovaj rastvor se koncentriše do suva, suspenduje u maloj zapremini vode (7 mL), a nastala supstanca se sakupi filtriranjem (partija A). Filtrat se koncentriše, triturira vodom (3 mL), a nastala supstanca se sakupi filtriranjem (partija B). Filtrat od partije B se koncentriše i ostavi bez daljeg prečišćavanja kao smeša kiselina/so (partija C). Obe partije, A i B, se suše 18 h u vakuum sušnici na 50°C, dajući 690 mg (48%) za partiju A i 591 mg (42%) za partiju B furo[3,2-c]piridin-6-karboksilne kiseline kao žute čvrste supstance MS (Cl)m/ z:164 (M+H<+>).

Primeri 2(i), 2(i-a), 2(ii), 2(lll), 2(IV), 2(v) i 2(vi) se mogu dobiti u skladu sa procedurama kuplovanja koje se ovde diskutuju, bez pravljenja kritičnih izmena.

Primer 2( i- a)

N - n -( 6- metil)- azabiciklof2. 2. 11hept- 3- il) furor3, 2- clpiridin- 6- karboksamid

Primer 2( ii)

/ V- n-( 6- metil)- azabiciklor2. 2. 21okt- 3- infuror3, 2- clpiirdin- 6- karboksamid

Primer 2( iii)

/ V-( 2- azabiciklof2. 2. 11hept- 5- il) furor3, 2- clpiridin- 6- karboksamid

Primer 2( iv)

A/-( 2- azabiciklof2. 2. 11hept- 6- il) furof3, 2- clpiridin- 6- karboksamid

Primer 2 ( v )

N -(( 3R . 5R ) A - azabiciklof3. 2. 11okt- 3- infuror3. 2- clpiridin- 6- karboksamid

Prinos kuplovanja je 94%.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) 8: 9,30, 8,75-8,80, 8,35-8,45, 7,35-7,45, 4,65^,80, 3,25-3,80, 2,85-2,95, 2,30-2,45, 2,10-2,25, 1,95-2,10.

Primer 2( v0

/ V- n- azabiciklor3. 2. 21non- 3- infurof3, 2- clpiridin- 6- karboksamid

Primer 3( 0

N -(\ - azabiciklor2. 2. 11hept- 3- in- 2, 3- dihidrofurof2, 3- clpiirdin- 5- karboksamid

Rastvori se oksalilhlorid (3,1 mL, 35 mmol) u 200 mL CH2CI2u suvom balonu, pod azotom. Ovaj balon se stavi u kupatilo suvi led/aceton na -78° C, pa se u kapima dodaje DMSO (4,95 mL, 70 mmol) u 10 mL CH2CI2, a smeša se 20 min meša. Doda se (7-hlorofuro[2,3-c]piridin-5-il)metanol (C4) (5,5 g, 30 mmol) u 10 mL CH2CI2, pa se reakcija 30 min meša na -78°C. Zatim se doda TEA (21,3 mL, 153 mmol). Reakcija se meša 30 min u kupatilu suvi led/aceton, pa kupatilo sa ledmo zameni kupatilo suvi led/aceton, a reakcija se 1 h meša i opere sa 100 mL 1:1 zasićenog NaCI/NaHC03. Organski sloj se osuši iznad anhidovanog K2C03, filtrira i koncentriše pod vakuumom, dajući 7-hlorofuro[2,3-c]piridin-5-karbaldehid

(C6), kao svetložutu čvrstu supstancu (prinos 97%). MS (El) za C8H4CIN02m/ z:181 (M)<+>.

Rastvori se C6 (3,0 g, 1,6 mmol) u 40 mL DMSO. Doda se KH2P04(561 mg, 4,1 mmol) u 6,5 mL vode, a zatim NaCI02(2,6 g, 23,1 mmol) u 24 mL vode, pa se reakcija preko noći meša na s.t. Reakcija se razblaži sa 200 mL vode, podesi pH na 9 sa 2M NaOH, a zaostali aldehid se ekstrahuje sa 3x50mL etra. Vodenom sloju podesi se pH na 3 sa 10% HCI u vodi, pa se ekstrahuje sa 4x50 mL EtOAc. Sjedinjeni organski slojevi se osuše iznad MgS04, filtriraju i koncentrišu pod vakuumom, dajući belu čvrstu supstancu. Ova supstanca se opere etrom i osuši, dajući 7-hlorofuro[2,3-c]piridin-5-karboksilnu kiselinu (C7) (prinos 55%). MS (Cl) za C8H4CIN03,m/ z:198 (M+H).

Rastvori se C7 (980 mg, 4,98 mmol) u 75 mL MeOH koji sadrži 500 mg 20% paladijum-hidroksida na ugljeniku, u Parrovom reaktoru od 250 mL, sa mućkanjem. Reakciona smeša se 24 h hidrogenuje na 1,4 bar. Katalizator se ukloni filtriranjem, a filtrat koncentriše pod vakuumom, dajući belu čvrstu supstancu. Ova supstanca se rastvori u MeOH i njom se puni kolona od 20 mL jonoizmenjivačke smole Dowex 50W-X2 (u vodoničnom obliku), koja je prethodno oprana sa MeOH. Ova kolona se eluira sa 50 mL MeOH, a zatim sa 150 mL 5% TEA u MeOH, dajući 2,3-dihidrofuro[2,3-c]piridin-5-karboksilnu kiselinu (C8) (prinos 74%). HRMS (FAB) izračunato za C8H7N03+H: 166,0504, a nađeno je 166,0498 (M+H).

Primer 3(i-a) se može dobiti u skladu sa procedurama kuplovanja koje su ovde diskutovane, koristeći C8.

Primeri koji slede se mogu dobiti u skladu sa procedurama kuplovanja koje se ovde disutuju: Primer 3( i- a) / V- n-( 6- metilVazabiciklor2. 2. 1lhept- 3- ilV2. 3- dihidrofurof2. 3- clpiridi^

karboksamid

Primer 3( ii)

A/- n-( 6- metil)- azabiciklor2. 2. 21okt- 3- il)- 2. 3- dihidrofurof2. 3- clpiridin- 5- karboksamid

Primer 3( iii)

/ V- f2- azabiciklof2. 2. 11hept- 5- in- 2. 3- dihidrofurof2, 3- clpiridin- 5- karboksamid

Primer 3( iv)

/ V- f2- azabiciklof2. 2. 11hept- 6- in- 2. 3- dihidrofuror2. 3- clpiirdin- 5- karboksamid

Primer 3( v)

N -(( 3R . 5R ) A - azabiciklof3. 2. 11okt- 3- in- 2. 3- dihidrofurof2. 3- clpiridin- 5- karboksamid

Primer 3( v' fl

A/- r' 1- azabiciklof3. 2. 21non- 3- il)- 2. 3- dihidrofurof2. 3- clpiridin- 5- karboksamid

Primer 4( i)

N - C \ - azabiciklof2. 2. 11hept- 3Hl)- 7- hlorofuror2. 3- clpiirdin- 5- karboksamid

Primer 4(i) se može dobiti kuplovanjem ili egzo-[2.2.1]-3-amina iliendo-[ 2. 2A]- 2-amina sa 7-hlorofuro[2,3-c]piirdin-5-karboksilnom kiselinom (C7).

Sledeći primeri se mogu dobiti u skladu sa procedurama kuplovanja koje se ovde diskutuju.

Primer 4( i- a)

N - H -( 6- metil)- azabiciklor2. 2. 11hept- 3- in- 7- hlorofurof2. 3- clpiridin- 5- karboksamid

Primer 4( ii)

A/- ri-( 6- metin- azabiciklof2. 2. 2tokt- 3Hn- 7- hlorofurof2. 3- clpiridin- 5- karboksamid

Primer 4( iii)

A/-( 2- azabiciklor2. 2. 11hept- 5- il)- 7- hlorofurof2, 3- clpiirdin- 5- karboksamid

Primer 4( iv)

A/-( 2- azabiciklor2. 2. 1] hept- 6- in- 7- hlorofurof2, 3- clpiridin- 5- karboksamid

Primer 4( v)

N -(( 3R , 5R ) A - azabiciklo[ 3. 2. 1 lokt- 3- il)- 7- hlorofuro[ 2, 3- clpiridin- 5- karboksamid

Primer 5( 0

N - ft - azabiciklor2. 2. 11hept- 3- il)- 3. 3- dimeti[- 2. 3- dihidrofuror2. 3- clpiridin- 5-

karboksamid

Rastvori se 2-hloro-6-(hidroksimetil)-4-jodo-3-piridinol (C2) (6,3 g, 22 mmol) u 30 mL DMF, u suvom balonu, pod azotom. Ovaj balon se stavi u kupatilo sa ledom, pa se doda 60% natrijum-hidrid u mineralnom ulju (880 mg, 22 mmol). Reakcija se 30 min meša, dok se balon drži u kupatilu sa ledom. Ukloni se kupatilo sa ledom 30 min, a zatim se balon vrati u kupatilo sa ledom i reakcija ohladi. Doda se 3-bromo-2-metilpropen (23,1 mmol), pa se reakcija preko noći meša na s.t. Reakcija se razblaži sa 150 mL EtOAc i opere sa 4x50 mL 50% zasićenog 1:1 NaCI/NaHC03. Organski sloj se osuši iznad anhidrovanog Na2S04, filtrira i zatim koncentriše pod vakuumom di svetlog ulja koje kristališe iz heksana, dajući (6-hloro-4-jodo-5-[(2-metil-2-propenil)oksi]-2-piridinil)metanol (C19) (prinos 86%). HRMS (FAB) izračunato za C10H11CIINO2+H: 339,9603, a nađeno je 339,9604

(M+H).

Dodaju se C19 (6,3 g, 18,9 mmol), natrijum-formijat (1,49 g, 21,8 mmol), TEA (8 mL, 57,2 mmol), paladijum-acetat (202 mg, 0,9 mmol) i tetra-(n-butil)amonijum-hlorid (5,25 g, 18,9 mmol) u 30 mL DMF, u tamnom balonu, pod azotom. Reakcija se 5 h zagreva na 60°C, prespe u 150 mL EtOAc, pa opere sa 4x50mL 50% zasićenog 1:1 NaCI/NaHC03. Organski sloj se osuši iznad anhidrovanog Na2S04, filtrira i koncentriše pod vakuumom do svetlog ulja. Ovaj sirovi materijal se hromatografira iznad 40 g silikagela (Biotage), uz eluiranje sa 30% EtOAc/heksanom, dajući (7-hloro-3,3-dimetil-2,3-dihidrofuro[2,3-c]piridin-5-il)metanol (C20) (prinos 54%). MS (El) za Ci0H12CINO2,m/ z:213 (M)<+>.

Dodaju se C20 (2,11 g, 9,9 mmol) i 600 mg katalizatora 10% Pd/C u 30 mL EtOH, u Parr-ovom reaktoru od 250 mL. Zatim se doda 2M NaOH (5 mL, 10 mmol), pa se smeša 2,5 h hidrogenuje pod 1,4 bar. Katalizator se ukloni filtriranjem, a filtrat koncentriše pod vakuumom do vodenog ostatka. Ostatku se doda zasićeni NaHC03(20 mL), pa se ekstrahuje sa 4x20 mL CH2CI2. Sjedinjeni organski slojevi se osuše iznad anhidrovanog K2C03, filriraju i koncentrišu pod vakuumom, dajući (3,3-dimetil-2,3-dihidrofuro[2,3-c]piridin-5-il)metanol (C2J.)

(prinos 92%). MS (El) za Ci0Hi3NO2,m/ z:179 (M)<+.>

Rastvori se oksalilhlorid (869 uL, 9,9 mmol) u 50 mL CH2CI2, u suvom balonu, pod azotom. Ovaj balon se stavi u kupatilo suvi led/aceton, na -78°C, pa se u kapima dodaje DMSO (1,41 mL, 19,8 mmol) u 5 mL CH2CI2, a smeša 20 min meša. Zatim se doda C2J. (1,53 g, 8,5 mmol) u 5 mL CH2CI2, pa se reakcija meša 30 min na -78°C. Doda se TEA (5,9 mL, 42,5 mmol), pa se reakcija 20 min meša na -78°C. Ukloni se kupatilo suvi led/aceton, reakcija 1 h meša, pa se reakcija opere sa 25 mL zasićenog NaHC03. Organski sloj se osuši iznad anhidrovanog K2C03, filtrira ii zatim koncentriše pod vakuumom do čvrste supstance oranž boje. Ovaj sirovi materijal se hromatografira iznad 40 g silikagela (Biotage), uz eluiranje sa 25% EtOAc/heksan, dajući 3,3-dimetil-2,3-dihidrofuro[2,3-c]piridin^-karbaldehid (C22) (prinos 92%). MS (El) za CioHuNCfe,

m/ z: 177 (M)+.

Rastvori se C22 (1,35 g, 7,62 mmol) u 40 mL THF, 20 mL butanola i 20 mL vode. Dodaju se KH2P04(3,11 g, 22,9 mmol) i NaCI02(2,58 g, 22,9 mmol), pa se reakcija preko vikenda meša na s.t. Reakcija se koncentriše pod vakuumom do ostatka. Ovaj ostatak se raspodeli između 20 mL vode i CH2CI2, filtrira i zatim koncentriše pod vakuumom, dajući sirovu 3,3-dimetil-2,3-dihidrofuro[2,3-c]piridin-5-karboksilnu kiselinu (C23) (prinos 99%). HRMS (FAB) izračunato za C10H11NO3+H: 194,0817, a nađeno je 194,0808 (M+H).

Primer 5(i) se može dobiti kuplovanjem C23 bilo sa egzo-[2.2.1]-3-Aminom ili sa encto-[2.2.1]-3-Aminom, koristeći procedure kuplovanja koje se ovde diskutuju.

Primeri koji slede se mogu dobiti u skladu sa procedurama koje se ovde diskutuju: Primer 5( i- a)

/ V- f1-( 6- metil)- azabiciklor2. 2^

karboksamid

Primer 5( ii)

/ V- n-( 6- metil)- azabiciklor2. 2. 21okt- 3- ilV3. 3<limetil- 2. 3- dihidrofurof2. 3- c] piridin- 5-

karboksamid

Primer 5( iii)

A/- f2- azabiciklor2. 2. 11hept- 5- il)- 3, 3- dimetil- 2. 3- dihidrofurof2. 3- clpiridin- 5-

karboksamid

Primer 5( iv)

A/- f2- azabiciklor2. 2. nhept- 6- il)- 3. 3- dimetil- 2, 3- dihidrofurof2. 3- clpiridin- 5-

karboksamid

Primer 5( v)

A/- rr3R5^ 1- azabiciklof3. 2. llokt- 3- il)- 3. 3Kiimetil- 2. 3- dihidrofurof2. 3- clpiridin^

karboksamid

Primer 6( 0

N -( 1 - azabiciklof2. 2. 1 lhept- 3- in- 2- metilfurof2. 3- clpiirdin- 5- karboksamid

Dodaju se 2-hloro-6-(hidroksimetil)-4-jodo-3-piridinol (C2) (4,6 g, 16 mmol), propargiltirmetilsilan (2 g, 17,8 mmol), bis(trifenilfosfin)paladijum-dihlorid (156 mg, 0,21 mmol), bakar(l)jodid (122 mg, 0,64 mmol) i piperidin (3,52 mL, 26,6 mmol) u 25 mL DMF, u suvi balon, pod azotom. Smeša se 7 h zagreva na 45°C, preko noći meša na s.t., pa razblaži sa 150 mL EtOAc. Smeša se opere sa 4x50 mL 50% zasićenog 1:1 NaCI/NaHC03. Organski sloj se osuši iznad anhidrovanog Na2S04, filtrira i koncentriše pod vakuumom, do ulja boje ćilibara. Sirovi materijal se hromatografira preko 40 g silikagela 230-400 meš), uz eluiranje sa 35% EtOAc/heksanom, dajući (7-hloro-2-metilfuro[2,3-c]piridin-5-il)metanol (C24) (prinos 44%). MS (Cl) za C9H8ClN02,m/ z:198 (M+H).

Doda se C24 (2,0 g, 10,8 mmol) u 500 mg katalizatora Pd/C u 25 mL EtOH, u Parr-ovom reaktoru sa mućkanjem. Doda se 2M NaOH (6 mL, 12 mmol), pa se reakcija hidrogenuje 6 h na 1,4 bar. Katalizator se ukloni filtriranjem, a filtrat koncentriše pod vakuumom do vodenog ostatka. Ostatak se raspodeli između 50 mL 50% zasićenog NaCI i 30 mL CH2CI2. Organski sloj se osuši iznad anhidrovanog K2C03, filtrira i zatim koncentriše pod vakuumom, dajući (2-metilfuro[2,3-c]piirdin-5-il)metanol (C25) (prinos 77%). MS (Cl) za C9H9N02,m/ z:164 (M+H).

Rastvori se oksalilhlorid (784 uL, 8,9 mmol) u 25 mL CH2CI2, u suvom balonu, pod azotom. Ovaj balon se stavi u kupatilo suvi led/aceton na -78°C, pa se doda DMSO (1,25 mL, 17,8 mmol) u 5 mL CH2CI2. Smeša se 20 min meša, pa se doda C25 (1,53 g, 8,5 mmol) u 5 mL CH2CI2. Reakcija se meša 1 h, doda se TEA (5,9 mL, 42,5 mmol), pa se reakcija meša 30 min na -78°C. Balon se prebaci u kupatilo sa ledom, pa se reakcija meša 1 h. Reakcija se opere sa 50 mL zasićenog NaHC03. Organski sloj se osuši iznad anhidrovanog K2C03, filtrira i zatim koncentriše pod vakuumom, do smeđe čvrste supstance. Ovaj sirovi materijal se hromatografira preko 40 g silikagela (Biotage), uz eluiranje sa 25% EtOAc/heksanom, dajući 2-metilfuro[2,3-c]piridin-5-karbaldehid (C26) (prinos 99%). MS (El) za C9H7N02,m/ z:161 (M)<+.>

Rastvori se C26 (1,15 g, 7,1 mmol) u 40 mL THF, 20 mL f-butanola i 20 mL vode. Doda se 2-metil-2-buten (6,5 mL, 57,4 mmol), a zatim KH2P04(3,11 g, 22,9 mmol) i NaCI02(2,58 g, 22,9 mmol). Reakcija se 6 h meša na s.t. Reakcija se koncentriše pod vakuumom. Doda se ostatku voda (20 mL), pa zaostane bela čvrsta supstanca. Sakupi se ova bela supstanca, opere vodom i zatim etrom, pa osuši, dajući 2-metiffuro[2,3-c]-5-karboksilnu kiselinu (C27) (prinos 70%). MS (El)

za C9H7NO3, m/ z: 177 (M)+.

Primer 6(i) se može dobiti kuplovanjem ili egzo-[2.2.1]-3-amina iliencfo-[2.2.1]-Amina sa C27.

Ovi primeri se mogu dobiti u skladu sa procedurama kuplovanja koje se ovde diskutuju: Primer 6( i- a)

N - a -( 6- metin- azabiciklof2. 2. 11hept- 3- in- 2- metilfurof2. 3- cloiridin- 5- karboksamid

Primer 6( ifl

/ v- H-( 6- metil)- azabiitklor2. 2. 2Io^ 3- in- 2

Primer 6( iii)

A/-( 2- azabiciklof2. 2. 1Ihept- 5- il)- 2- metilfurof2. 3K:lpiridin- 5- karboksamid

Primer 6fiv)

A/- g- azabiciklof2. 2. 1lhept- 6- in- 2- metilfurof2. 3- clpiirdin- 5- karboksamid

Primer 6M

N -(( 3R . 5R ) A - azabiciklor3. 2. 1 ) okt- 3- il)- 2- metilfurof2. 3- clpiridin- 5- karboksamid

Primer 7( 0

eazo - 4 ( S )- N - n - azabiciklor2. 2. 1 lhept- 3- il)- 3- metilfuror2. 3- clpiridin-5- karboksamid • fumarat

Rastvori se 2-hloro-6-(hidroksimetiH-jodo-3-piridinol (C2) (7,14 g, 25,0 mmol) u DMF (50 mL), u suvom balonu, pod azotom, pa se doda natrijum-hidrid (60% disperzija u mineralnom ulju) (1,0 g, 25,0 mmol), a reakcija se 1 h meša na s.t. Doda se alilbromid (2,38 mL, 27,5 mmol), pa se reakciona smeša 48 h meša na s.t.. Smeša se razblaži sa EtOAc (50 mL) i opere sa 4x25 mL 50% zasićenog rastvora 1:1 NaCI/NaHC03. Organski sloj se osuši iznad MgS04, fitrira i koncentriše pod vakuumom do bele čvrste supstance. Ova supstanca se opere heksanom i osuši, dajući 3-(aliloksi)-2-hloro-6-(hidroksimetil)-4-jodopiridin (C50), kao belu čvrstu supstancu (prinos 68%) MS (El) za C9H9CIINO2,m/ z:325 (M)<+.>Suspenduje se C50 (5,51 g, 16,9 mmol) u benzenu (30 mL) u suvom balonu, pod azotom. Doda se azo(bis)izobutirilnitril (289 mg, 1,8 mmol), smeša brzo zagreje do refluksa, pa doda tributilin-hidrid (4,91 mL, 18,2 mmol) u benzenu (10 mL). Ovaj rastvor se 1,5 h refluksuje, ostavi da se ohladi na s.t. i koncentriše pod vakuumom. Dobijeni ostatak se hromatografira iznad 125 g silikagela pakovanog iz suspenzije, uz eluiranje sa gradijentom EtOAc/heksana (20% do 60%), dajući (7-hloro-3-metil-2,3-dihidrofuro[2,3-c]piridin-5-il)metanol ( C51) kao belu čvrstu supstancu (prinos 89%). MS (ESI) za C9H10CINO2+H,m/ z:200,1 (M+H).

Doda se C51 (3,00 g, 15,0 mmol) u 20% palaidjum-hidroksid na ugljeniku (800 mg) u 2M NaOH (9,2 mL, 18,2 mmol), u Parr-ovom reaktoru sa mućkanjem. Smeša se hidrogenuje 3 h pod 1,4 bar, filtrira kroz Celite i koncentriše pod vakuumom do ostatka. Dobijeni ostatak se raspodeli između vode (5 mL) i CH2CI2(4x30 mL). Kombinovani organski slojevi se osuše iznad MgS04, filtriraju i koncentrišu do bezbojnog ulja, koje očvrsne pri stajanju, dajući 2,50 g (prinos veći od 100%) (3-metil-2,3-dihidrofuro[2,3-c]piridin-5-il)metanola (C52) kao belu kristalnu supstancu. MS (El) za C9HnN02,m/ z:165 (M)<+>.

Rastvori se C52 (2,48 g, 15,03 mmol) u piridinu (15 mL), pa se doda anhidrid sirćetne kiseline (4,18 mL, 45,09 mmol) i 16 h meša na s.t, pod azotom. Reakcija se koncentriše pod vakuumom, a ostatak razblaži sa EtOAc (75 mL), opere sa 50% zasićenim NaHC03(4x30 mL) i osuši iznad MgS04. Organski sloj se filtrira i koncentriše pod vakuumom, dajući (3-metil-2,3-dihidrofuro[2,3-c]piridin-5-il)metil acetat (C53) kao bezbojno ulje (prinos 92%). MS (El) za C11H13NO3,m/ z:207 (M)<+>.

Rastvori se C53 (2,85 g, 13,8 mmol) u dioksanu (100 mL), doda se 2,3,5,6-tetrahlorobenzohinon (3,72 g, 15,1 mmol), pa se reakcija 17 h zagreva pod refluksom. Reakcija se koncentriše pod vakuumom. Dobijena mrka čvrsta supstanca se opere sa 1:1 EtOAc/etrom (50 mL), a nerastvorni materijal odvoji filtriranjem. Filtrat se koncentriše do mrke čvrste supstance, rastvori u MeOH (50 mL), tretira sa 2M NaOH (16 mL, 32 mmol) i meša 1 h na s.t. Smeša se koncentriše do suva, rastvori u 1M NaOH (75 mL) i ekstrahuje sa CH2CI2(4^50 mL). Sjedinjeni organski slojevi se osuše iznad K2CO3, filtriraju i koncentrišu do bele čvrste supstance (2,0 g). Ovaj sirovi materijal se adsorbuje na silikagelu (4

g) i hromatografira iznad standardne kolone Biotage od 40 g, uz eluiranje sa 90% EtOAc/heksanom, dajući (3-metilfuro[2,3-c]piridin-5-il)metanol (C54), kao belu

čvrstu supstancu (prinos 84%). MS (El) za C9H9N02,m/ z:163 (M)<+.>

Doda se oksalilhlorid (1,16 mL, 13,2 mmol) u CH2CI2(30 mL), u suv balon, pod azotom u kupatilu suvi led/aceton, na -78°C. Lagano se dodaje DMSO (18,80 mL, 26,5 mmol). Ovaj rastvor se meša 20 min, pa se doda C54 (1,88 g, 11,5 mmol). Ova smeša se 1 h meša na -78°C, a zatim 30 min na 0-5°C. Materijal se opere zasićenim NaHC03(75 mL), osuši iznad K2C03, filtrira i koncentriše pod vakuumom, dajući žutu čvrstu supstancu (3,23 g). Ovaj sirovi materijal se adsorbuje na silikagelu (6 g), pa hromatografira na standardnoj koloni Biotage od 40 g, uz eluiranje sa 25% EtOAc/heksanom, dajući 3-metilfuro[2,3-c]piridin-5-karbaldehid (C55) kao belu čvrstu supstancu (prinos 72%). MS (El) za C9H7NO2,m/ z:161 (M)<+>.

Rastvori se C55 (1,33 g, 8,28 mmol) u THF (50 mL), terc-butilalkoholu (25 mL) i vodi (25 mL), pod azotom, pa se dodaju NaCI02(2,81 g, 24,84 mmol) i KH2P04(2,25 g, 16,56 mmol). Reakciona smeša se preko noći meša na s.t., koncentriše do suva, rastvori u 50% zasićenom rastvoru soli (60 mL) i ekstrahuje etrom (3*). TLC ekstrakata pokazuje prisustvo kiseline, a isto tako i zaostalog aldehida, stoga se organski i vodeni sloj kombinuju i učine baznim do pH 10 sa NH4OH. Slojevi se razdvoje, a zaostali aldehid se ekstrahuje sa još etra. Vodeni sloj se zakiseli do pH 3 sa koncentrovanom HCI, pa ekstrahuje sa CH2CI2(x4). U vodenom sloju ostane velika kličina kiseline, stoga se vodeni sloj koncentriše do suva. Talog se triturira sa CHCI3(4x), a zatim sa 10% MeOH/CH2CI2(4*), da bi se ekstrahovala glavnina kiseline u gornji sloj. Sjedinjeni organski slojevi se osuše iznad Na2SC"4, filtriraju i koncentrišu do smeđe čvrste supstance (1,69 g, više od 100% izolovanog prinosa). Ova supstanca se razblaži sa CHCI3, pa 3 h zagreva pod refluksom. Balon se ukloni sa grejača, ostavi da se malo ohladi i filtrira. Filtrat se koncentriše do smeđe čvrste supstance (1,02 g). Ova supstanca se triturira etrom, filtrira i osuši, dajući 3-metilfuro[2,3-c]piridin-5-karboksilnu kiselinu (C56) kao svetlosmeđu čvrstu supstancu (prinos 51%). MS (Cl) zaC9H7NO3, m/ z:178 (M+H).

Primer 7(i) se dobija kuplovanjem egzo-(4S)-[2.2.1]-3-amina sa C56. posle čega sledi formiranje fumaratne soli, kao što je opisano u Koracima 1a i 1b, respektivno, dajući 7(i) sa prinosom 77%. MS za Ci5Hi8N402(ESI) 272 (M+H).

Primer 7( i- a)

/ V- H-( 6- metilVazabiciklof2. 2. 1lhept- 3Hn- 3- metilfuror2. 3- clpiridin- 5- karboksamid

Primer 7( ii)

A/- ri-( 6- metilVazabiciklor2. 2. 11ol<t- 3- in- 3- metilfurof2. 3- clpiridin- 5- karboksamid

Primer 7( iii)

/ V-( 2- azabiciklor2. 2. 11hept- 5Hn- 3- metilfurof2. 3^ lpiirdin- 5- karboksamid

Primer 7( iv)

/ V-( 2- azabiciklo[ 2. 2. 11hept- 6- il)- 3- metilfurof2, 3- c] piirdin- 5- karboksamid

Primer 7( v)

( eazo )- N - n - azabiciklof3. 2. 1 ] okt- 3- in- 3- metilfurof2. 3- clpiridin- 5- karboksamid

Smeša egzo-[3.2.1]-Amina (0,199 g, 1,00 mmol), C56 (0,177 g, 1,00 mmol), THF (15 mL), DIEA (0,53 mL, 3,02 mmol) i DMF (4 mL) ohladi se u kupatilu sa ledom, pa tretira sa HATU (0,380 g, 1,00 mmol). Smeša se zagreje na temperaturu okoline i ispari. Ostatak se razblaži sa CHCI3i opere sa NaOH u vodi (1M). Organski sloj se osuši (MgSO), filtrira, ispari, a dobijeno ulje prečisti fleš hromatografijom na koloni (1:7:90, konc. NH4OH-MeOH-CHCI3). Bis-hidrohloridna so se formira, pa triturira sa 2-propanol/acetonom, dajući željeni proizvod (0,110 g, 30%). MS za Ci6H19N302+H (ESI) (M+H)<+>,m/ z:286.

PrimerQ (\)

eqzo- 4( S)- A/- n- azabiciklof2. 2. nhept- 3- i0- 3- etilfurof2. 3- clpiridin-

5- karboksamid ■ fumarat

Polazeći od 1-hloro-2-butena i 2-hloro-6-(hidroksimetilM-jodo-3-piridinola (C2), dobija se odgovarajuća 3-etilfuro[2,3-c]piirdin-5-karboksilna kiselina (C60). HRMS (FAB) izračunat za CioH9N03+H: 192,0661, a nađeno je 192,0659 (M+H). Primer 8 se dobija kuplovanjem egzo-4(S)-[2.2.1]-3-amina sa C60, posle čega sledi formiranje fumaratne soli, opisano u Koracima 1a i 1b, respektivno, dajući Primer 8(i) sa prinosom 87%. MS za C16H20N3O2(ESI)m/ e286 (M+H).

Primer 8( i- a)

A/- fl -( 6- metil)- azabiciklor2. 2. 11hept- 3- i0- 3- etilfuror2, 3- clpiridin- 5- karboksamid

Primer 8( ii)

/ V- f1 -( 6- metin- azabiciklof2. 2. 11okt- 3- in- 3- etilfurof2. 3- clPiridin- 5- karboksamid

Primer 8( iii)

/ V- f2- azabiciklor2. 2. 1] hept- 5Hl)- 3- etilfurof2, 3- clpiirdin- 5- karboksamid

Primer 8( iv)

/ V-( 2- azabiciklor2. 2. 11hept- 6H0- 3- etilfuror2, 3K:lpiirdin- 5- karboksamid

Primer 7( v)

N -(( 3R . 5R ) A - azabiciklo[ 3. 2. 1| okt- 3- il)- 3- etilfurof2. 3- clpiridin- 5- karboksamid.

Primer 10( 0

A/- n- azabiciklor2. 2. nhept- 3H0- furor2, 3- blpiridin- 2- kari3oksamid

Lagano (tokom 20 min) se dodaje etilglikolat (35,5 mL, 375 mmol), u gustu suspenziju NaOH (15,8 g, 394 mmol) u 1,2-dimetoksietanu (400 mL), pod azotom, stim da je balon u kupatilu sa ledom. Ova smeša se ostavi da se zagreje na s.t., meša 30 min, pa se tokom 10 min dodaje 2-hloronikotinat (27,84 g, 150 mmol) u 1,2-dimetoksietanu (50 mL). Reakcija se 15 min zagreva na 65°C, u uljanom kupatilu. Smeša se koncentriše do suva, ostatak rastvori u H2O (500 mL), opere heksanom (500 mL), zakiseli do pH 3 sa 5% HCI i ekstrahuje sa CHCI3(4x400 mL). Sjedinjeni organski slojevi se osuše iznad MgS04, filtriraju i koncentrišu do žute čvrste supstance. Ova supstanca se suspenduje u etru (200 mL), pa zagreva na kupatilu sa vodenom parom dok se ne skoncentriše na zapreminu od 40 mL. Ovaj materijal se ostavi da preko noći kristališe, zatim se filtrira, dajući etil 3-hidroksifuro[2,3,-b]piridin-2-karboksilat (C40) kao svetlooranž čvrstu supstancu (prinos 41%). Koncentrisanjem filtrata dobije se još ovog materijala. Rekristalizacija u etru po drugi put, daje (C40) kao svetložutu čvrstu supstancu (prinos 7,3%). MS (El) za C10H9NO4m/ z:207 (M)<+.>

Doda se C40 (207 mg, 1,0 mmol) u TEA (139 uL, 1,0 mmol) u CH2CI2(5 mL), na s.t., pa se doda 2-[N,N-bis(tirfluorometilsulfonil)amino]-5-hloropiridin (393 mg, 1,0 mmol). Ovaj rastvor se 1 h meša na s.t., razblaži sa EtOAc (25 mL) i opere sa 50% zasićenim rastvorom soli (2x15 mL). Organski sloj se osuši iznad Na2S04, filtrira i koncentriše do žutog ulja, koje očvrsne pri stajanju. Ovaj sirovi materijal se adsrbuje na silikagelu (1,2 g), pa se hromatografira preko 25 g silikagela pakovanog iz suspenzije, uz eluiranje sa 20% EtOAc/heksnaom, dajući etil 3-([(trifluorometil)sulfonil]oksi)furo[2,3-b]piridin-2-karboksilat ( C41) kao belu kristalnu čvrstu supstancu (prinos 98%). Analiza, izračunato za CiiH8F3N06S: C, 38,94; H, 2,38; N.4,13; Nađeno: C, 38,84; H, 2,29; N, 4,11.

Doda se C41 (1,36 g, 4,0 mmol) katalizatoru 10% Pd/C (68 mg) i NaHC03(336 mg, 4,0 mmol) u EtOH (100 mL)/H20 (5 mL), u Parr-ovom reaktoru sa mućkanjem od 250 mL. Ova smeša se hidrogenuje 5 h pod 0,7 bar, filtrira i koncentriše do ostatka. Ovaj ostatak se raspodeli između 50% zasićenog NaHC03(80 mL) i EtOAc (80 mL). Organski sloj se osuši iznad Na2S04, filtrira i koncentriše pod vakuumom do bezbojnog ulja, koje očvrsne pri stajanju (793 mg). Ovaj materijal se hromatografira preko 40 g silikagela pakovanog iz suspenzije, uz eluiranje sa 25% EtOAc/heksanom, dajući etil furo[2,3-b]piridin-2-karboksilat (C42) kao belu čvrstu supstancu (prinos 90%). MS (El) za Ci0H9NO3,m/ z:191 (M)<+>.

Rastvori se C42 (758 mg, 3,96 mmol) u MeOH (20 mL), pa se pod azotom doda litijum-hidroksid monohidrat (366 mg, 8,7 mmol) u 6 mL vode. Reakcija se 2 h meša na s.t., koncentriše skoro do suva, razblaži vodom (5 mL) i zakiseli do pH 3 sa 10% HCI. Dobijena čvrsta supstanca se sakupi filtriranjem, opere sa još vode i osuši, dajući furo[2,3-b]piridin-2-karboksilnu kiselinu (C43) kao belu čvrstu supstancu (prinos 97%). MS (El) za C8H5N03,m/ z:163 (M)<+.>

Primer 10(i) se može dobiti kuplovanjem ili egzo-[2.2.1]-3-amina ili enđo-[2.2.1]-3-amina sa C43.

Sledeći primeri se mogu dobiti u skladu sa procedurama kuplovanja koje se ovde diskutuju: Primer 10( i- a)

/ V- fl -( 6- metil)- azabiciklor2. 2. 11hept- 3- ilHuror2, 3- blpiirdin- 2- karboksamid

Primer 10( iO

A/- n-( 6- metil)- azabiciklor2. 2. 21okt- 3- in- furof2. 3- b| piirdin- 2- karboksamid

Primer 10( iii)

A/-( 2- azabiciklof2. 2. nhept- 5- in- furof2. 3- blpiridin- 2- karboksamid

Primer 10( iv)

/ v- f2- azabiciklor2. 2. 1 lhept- 6- iO- f uror2, 3- blpiridin- 2- karboksamid

Primer 10( v)

N -(( 3R . 5R ) A - azabiciklof3. 2. 11okt- 3- in- furof2. 3- blpiirdin- 2- karboksamid

Primer 10( vi)

A/- n- azabiciklof3. 2. 21non- 3- il)- furor2. 3- blpiridin- 2- karboksamid

Primer 11( 0

egzo- 4( rS)- A/-(' 1- azabiciklor2. 2. 11hept- 3- iO- 3- izopropilfurof2. 3- clpiridin- 5-

karboksilat • fumarat

Koristeći postupak koji je korišćen za dobijanje kiseline iz primera 7(i), bez kritičnih izmena, napravljena je 3-izopropil[2,3-cjpirid-5-karboksilna kiselina ( C70), polazeći od 1-hloro-3-metil-2-butena i 2-hloro-6-(hidroksimetil)-4-jodo-3-piridinola (C2). HRMS (FAB) izračunato za C11H11NO3+H: 206,0817, a nađeno je 206,0817 (M+H)<+>.

Primer 11 (i) se dobija kuplovanjem egzo-(4S)-[2.2.1]-3-amina sa C70, posle čega sledi stvaranje fumaratne soli, kao što je opisano u Korakcima 1a i 1b, respektivno, dajući Primer 11 (i) sa prinosom od 89%. MS za C17H22N3O2(ESI)m/ e300 (m+H).

Sledeći primeri se dobijaju u skladu sa procedurama kuplovanja koje se ovde diskutuju: Primer 11 ( i- a)

/ v- fl -( 6- metin- azabiciklof2. 2. 11hept- 3- i0- 3- izopropilfurof2. 3- clpiridin- 5-

karboksamid

Primer 11 ( ii)

/ V- f1-( 6- metjl)- azabiciklof2. 2. 21okt- 3- il)- 3Hzopropilfuro[ 2, 3- c] piridin- 5- karboksamid

Primer 11 ( iii)

N-( 2- azabiciklor2. 2. 1] hept- 5- il)- 3- izopropilfurof2, 3- clpiirdin- 5- karboksamid

Primer 11 ( iv)

A/- f2- azabiciklo[ 2. 2. 1] hept- 6- i0- 3- izorpropirfuro[ 2. 3- c] piridin- 5- karboksamid

Primer 11 ( v)

N -(( 3R ,5RH - azabiciklof3. 2. 11okt- 3- ii)- 3- izopropilfurof2. 3- clpiirdin- 5- karboksamid

Primer 12( i)

N - C \ - azabiciklof2. 2. 11hept- 3- il)- 7-( metilsuflanil) furor2, 3- clpiridil- 5- karboksamid

Primer 12(i) se može dobiti dodavanjem Primera 4(i) (0,72 mmol) i natrijum-tiometoksida (0,79 mmol) u DMF (3 mL), pa mešanjem sve dok Primer 4(i) ne bude prisutan (pomoću TLC). Reakciona smeša se zatim razblaži sa MeOH, pa puni u kolonu sa smolom AG 50W-X2 (u vodoničnom obliku), uz ispiranje sa MeOH i eluiranje proizvoda sa približno 5% TEA/MeOH rastvorom na koloni sa smolom AMBERJET 4400 OH. Sirovi materijal se može dalje prečistiti hromatografijom na koloni pakovanoj silikagelom iz suspenzije, uz eluiranje sa približno 0,5% NH4OH / 8% MeOH / CH2CI2.

Primer 12( i- a)

N - ft -( 6- metilVazabicikiof2. 2. 1 lhept- 3- il)- 7- fmetilsulfaninfurof2. 3- clpiridin- 5-

karboksamid

Primer 12( iH

/ V- H-( 6- metin- azabiciklor2. 2. 21okt- 3- in- 7-( metilsulfaniltfurof2. 3- clpiridin- 5-

karboksamid

Primer 12( iii)

A/-( 2- azabiciklof2. 2. 1lhept- 5- il) 7-( metilsulfanil) furof2. 3- clPiridin- 5- karboksamid

Primer 12uY)

A/-( 2- azabiciklof2. 2. nhept- 6- in- 7-( metilsulfanilWurof2. 3- clpiridin- 5- karboksamid

Primer 12( v)

N -(( 3R . 5R)- 1 - azabiciklof3. 2. 1 lokt- 3- il)- 7-( metilsulfanil) furof2. 3- c] piridin- 5-

karboksamid

Primer 13( 0

N -( 1 - azabiciklo[ 2. 2. 1 lhept- 3- iOtienor2, 3btoiridin- 2- karboksamid

Rashladi se THF (200 mL) u suvom balonu, pod azotom, stavljanjem balona u kupatilo suvi led/aceton, na -78°C. Ukapava se butil-litijum (125 mL, 200 mmol), a zatim se u kapima dodaje jodobenzen (11,19 mL, 100 mmol) u THF (10 mL). Ovaj rastor se 30 min meša na -78<C>C. Dodaju se u kapima, redom, diizopropilamin (0,70 mL, 5 mmol) u THF (3 mL) i 2-hloropiridin (9,46 mL, 100 mmol) u THF (30 mL), pa se rastvor 1 h meša na -40°C. Ukapava se formilpiperidin (11,1 mL, 100 mmol) u THF (25 mL), pa se rastvor 1 h meša na -40°C. Reakcija se tretira sa 40 mL 6M HCI, razblaži sa 250 mL etra, pa se doda mala količina rastvora natrijum-tiosulfata da se ukloni obojenje od joda. Ovaj rastvor se neutrališe sa zasićenim NaHC03, filtrira i ekstrahuje etrom (3*150 mL). Sjedinjeni organski slojevi se osuše iznad Na2S04, filtriraju i koncentrišu pod vakuumom. Ovaj sirovi materijal se hromatografira preko 600 g silikagela pakovanog iz suspenzije, uz eluiranje sa 20% EtOAc/heksanom, dajući 2-hloronikotinaldehid (C90) kao svetlooranž čvrstu supstancu (prinos 54%). MS (El) za C6H4CINO,m/ z:141 (M)<+>.

Rastvori se C90 (1,41 g, 10,01 mmol) u DMF (10 mL) i vodi (1 mL), pod azotom. U porcijama se dodaju K2C03(1,56 g, 11,27 mmol) i metiltioglikolat (1,00 mL, 11,25 mmol). Reakcija se 24 h meša na 35°C, tretira hladnom vodom (75 mL) i stavi u kupatilo sa ledom da se ubrza kristalizacija. Talog se odvoji filtriranjem, dajući metil-tieno[2,3-b]piridin-2-karboksilat ( C101) kao oranž prah (prinos 40%). MS (El) za C9H7N02S,m/ z:193 (M)<+.>

Rastvori se C101 (0,700 g, 3,63 mmol) u MeOH (15 mL) i 3 mL vode. U kapima se dodaje 2M NaOH (1,82 mL, 3,63 mmol), pa se reakcija 24 h meša na s.t. Reakcija se koncentriše pod vakuumom, pa se doda voda (40 mL) da se rastvori ostatak. Dobijeni rastvor se zakiseli do pH 4, koristeći koncentrovanu HCI, a talog se odvoji filtriranjem, dajući tieno[2,3-b]piridin-2-karboksilnu kiselinu (C102) kao beli prah (prinos 85%). MS (El) za C8H5N02S,m/ z:179 (M)<+.>

Primer 13(i) se može dobiti kuplovanjem ili egzo-[2.2.1]-3-amina ili e/?đo-[2.2.1]-3-amina sa C102.

Primer 13( i- a)

N - C \ -( 6- metil)- azabiciklof2. 2. 11hept- 3- il)- tienof2, 3- blpiridin- 2- karboksamid

Primer 13( ii)

/ V-(' 1-( 6- metilVazabidklor2. 2. 21okt- 3- il)- tienof2. 3- blpiirdin- 2- karboksamid

Primer 13( ii0

/ V-/ 2- azabiciklor2. 2. 1 lhept- 5- in- tienof2. 3- blpiridin- 2- karboksamid

Primer 13( iv)

A/- <2- azabiciklof2. 2. 11hept- 6Hn- tienof2. 3- blpiridin- 2- karboksamid

Primer 13M

/ V- rr3R5/ ?)- 1- azabidklof3. 2. 1lokt- 3- ilHienof2. 3- blpiridin- 2- karboksamid

Primer 13( vi)

/ V- ri- azabiciklof3. 2. 21non- 3- in- tienor2. 3- blpiridin- 2- karboksamid

Primer 14( 0

N - ft - azabidklof2. 2. 11hept- 3- i0- tienof2. 3- blpiridin- 5- katr) oksamid

Suspenduje se 2-nitrotiofen (33,76 g, 261,4 mmol) u koncentrovanoj HCI (175 mL), pa se zagreje na 50°C. U porcijama se dodaje kalaj(ll)hlorid (118,05 g, 523,2 mmol), uz održavanje temperature reakcije između 45-50°C, uz pomoć kupatila sa ledom, koje se ukloni po završetku dodavanja. Rastvor se ostavi da se tokom 1 h lagano ohladi na 30°C. Ovaj rastvor se zatim ohladi u kupatilu sa ledom, pa filtrira. Filter-kolač se opere koncentrovanom HCI (20 mL), osuši u struji vazduha i opere etrom (50 mL), dajući heksahlorostanatnu so 2-aminotiofena kao mrku čvrstu supstancu (prinos 26%).

Po metodi koju su opisali Bertz, S.H. et al., uJ. Org. Chem.1982, 47, 2216-2217, dobija se 3,3-dimetil-2-formil propionitirl-natrijum (3,33 g, 20,2 mmol). Rastvori se 3,3-dimetil-2-formil propionitril-natrijum u MeOH (40 mL), pa se toj smeši u kapima lagano dodaju koncentrovana HCI (4 mL) i heksahlorostanatna so 2-aminotiofena (10,04 g, 19,1 mmol) u MeOH (130 mL). Posle ovog dodavanja smeša se 4 h zagreva pod refluksom u uljanom kupatilu (80°C), a zatim se dodaju MeOH (10 mL) i koncentrovana HCI (10 mL). Nastavi se sa rafluksovanjem reakcije, još 20 h. Rastvor se ohladi na s.t., a reakcija se koncentriše pod vakuumom. Purpurni ostatak se rastvori u vodi (60 mL), a gusta suspenzija se filtrira. Filter-kolač se spraši i snažno meša u 5% MeOH/CHCb (105 mL), uz zagrevanje na 55°C. Smeša se ohladii filtrira, a organski sloj se koncentriše do zelenog ulja. Ovaj sirovi materijal se hromatografira iznad 130 g silicijum-dioksida pakovanog iz suspenzije, uz eluiranje sa 30% EtOAc/Heksan, dajući tieno[2,3-b]piridin-5-karbonitril (C105) kao svetložutu čvrstu supstancu (prinos 24%). HRMS (FAB) izračunato za C8H4N2S+H: 161,0173, a nađeno je 161,0173 (M+H).

Doda se NaOH (0,138 g, 3,45 mmol) u rastvor C105 (0,503 g, 3,14 mmol), rastvoren u 70% EtOH/H20 (12 mL). Ova smeša se 3 h zagreva pod refluksom, na 100°C. Reakcija se koncentriše pod vakuumom, a ostatak rastvori u vodi (8 mL), pa neutrališe koncentrovanom HCI. Gusta suspenzija se filtrira i opere etrom. Prvi NMR izolovanog materijala pokazuje prisustvo karboksamidnog intermedijara, pa se stoga materijal suspenduje u 1M NaOH (6 mL) i meša preko noći. Doda se voda (10 mL), rastvor ekstrahuje etrom (3*10 mL), a smeša neutrališe koncentrovanom HCI. Gusta supsenzija se filtrira i opere etrom, dajući tieno[2,3-b]piridin-5-karboksilnu kiselinu (C106) kao beličastu čvrstu supstancu (prinos 48%). ME (El) za C8H5N02S,m/ z:179 (M)<+.>

Primer 14(i) se može dobiti kuplovanjem ili egzo-[2.2.1]-3-amina ili enđo-[2.2.1]-3-amina sa C106.

Sledeći primeri se mogu dobiti u skladu sa procdurama kuplovanja koje se ovde diskutuju.

Primer 14( i- a)

/ v- fl -( 6- metil)- azabiciklof2. 2. 11heDt- 3- in- tienof2, 3- blpiirdin- 5- karboksamid

Primer 14( ii)

A/- n-( 6- metil)- azabiciklof2. 2. 21okt- 3- il)- tienof2. 3- blpiridin- 5- karboksamid

Primer 14( iii)

/ V-( 2- azabiciklof2. 2. 11hept- 5- il)- tienor2, 3- blpiridin- 5- karboksamid

Primer 14( iv)

A/- r2- azabiciklo[ 2. 2. 1] hept- 6- il)- tienof2. 3- blpiridin- 5- karboksamid

Primer 14( v)

N -(( 3R . 5R ) A - azabiciklof3. 2. 11okt- 3- in- tienof2, 3- blpiirdin- 5- karboksamid

Primer 14( vi)

A/- n- azabiciklof3. 2. 21non- 3- in- tienof2, 3- blpiridin- 5- karboksamid

Primer 150)

N - n - azabiciklor2. 2. 11hept- 3- il)- tienof2. 3- blpiridin- 6- karboksamid

Rastvori se 2-nitrotiofen (12,9 g, 99,9 mmol) u koncentrovanoj HCI (200 mL), pa se snažno meša na 30°C. Lagano se u porcijama dodaju granule kalaja (25 g, 210 mmol). Kada se kalaj potpuno rastvori, u kapima se dodaje cink-hlorid (6,1 g, 44,7 mmol) u EtOH (70 mL), pa se smeša zagreje na 85°C i doda malo dialdehid dietilacetala (24 mL, 100 mmol) u EtOH (30 mL). Nastavi se još 1 h sa mešanjem rastvora na 85°C, pa se tretira presipanjem preko leda (100 g). Podesi se pH smeše na 10, sa NH4OH, a dobijena gusta suspenzija se preko noći filtrira kroz Celite. Tečnost se ekstrahuje sa CHCI3(3*300 mL), a sjedinjeni organski slojevi se osuše iznad MgS04filtriraju i koncentrišu do mrkog ulja. Ovaj sirovi materijal se hromatografira iznad 250 g silicijum-dioksida pakovanog iz suspenzije, uz eluiranje sa 35% EtOAc/heksani dajući tieno[2,3-b]piridin (C110) kao oranž ulje (prinos 26%). MS /El) za C7H5NS,m/ z:135 (M)<+.>

Rastvori se C110 (3,47 g, 25,7 mmol) u sirćetnoj kiselini (12 mL), pa se zagreje na 85°C. U kapima se dodaje 30% vodonik-peroksid (9 mL), pa se rastvor ostavi da se meša preko noći. Reakcija se ostavi da se ohladi na s.t., pa se tretira sa paraformaldehidom, dok peroksidni test ne pokaže negativnu reakciju, korišćenjem indikatorskog papira jod-skrob. Ovaj rastvor se razblaži vodom (100 mL) i neutrališe sa NaHC03, a zatim ponovo ekstrahuje sa CHCI3(12*80mL, 6*50 mL). Sjedinjeni organski slojevi se osuše iznad Na2S04, filtriraju i koncentrišu do mrke čvrste supstance. Ovaj sirovi materijal se hromatografira iznad 70 g silicijum-dioksida, pakovanog iz suspenzije, uz eluiranje sa 3,5% EeOH/CH2Cl2, dajući tieno[2,3-b]piridin-7-oksid ( C111) kao svetložutu čvrstu supstancu (prinos 22%). MS (El) za C7H5NOS,m/ z:151 (M)<+>.

Rastvor C111 (5M, 5,mL, 2,5 mmol) u H2CI2razblaži se sa 8 mL CH2CI2, pod azotom. U kapima se dodaje dimetilkarbamilhlorid (0,27 mL, 2,9 mmol), a zatim sledi dodavanje kroz špric trimetilsilil cijanida (0,388 mL, 2,9 mmol). Reakcija se ostavi da se 9 dana meša, pa se tretira sa 10% K^ C03 (10 mL). Razdvoje se slojevi, organski sloj se odvoji i osuši iznad K2C03, filtrira i koncentriše do mrke čvrste supstance. Ovaj sirovi materijal se hromatografira preko 25 g silicijum-dioksida pakovanog is suspenzije, uz eluiranje sa 35% EtOAc/heksanom, dajući tieno[2,3-b]piridin-6-karbonitril (C1121 kao svetložutu čvrstu supstancu (prinos 100%). Analiza, izračunato za C8H4N2S: C, 59,98; H, 2,52; N, 17,49; a nađeno je: C, 59,91; H, 2,57; N, 17,43.

U porcijama se dodaje NaOH (398 mg, 9,95 mmol) u rastvor C112 (674 mg, 4,2 mmol) u 70% EtOH/H20 (20 mL). Ovaj rastvor se 24 h zagreva pod refluksom na 100°C, pa se reakcija koncentriše pod vakuumom. Ostatak se rastvori u vodi (15 mL) i opere etrom (3*10 mL). Koristi se koncentrovana HCI za podešavanje pH do 3,5, uz stvaranje taloga. Ova gusta suspenzija se filtrira, dajući tieno[2,3-b]piridin-6-karboksilnu kiselinu ( C113) kao belu čvrstu supstancu (prinos 45%). MS (El) za C8H5N02S,m/ z:179 (M)<+.>

Primer 15(i) se može dobiti kuplovanjem bilo egzo-[2.2.1]-3-Amina, iliendo-[2.2.1 ]-3-Amina sa C113.

Sledeća jedinjenja se mogu dobiti procedurama kuplovanja koje se ovde diskutuju.

Primer 15( i- a)

/ V- fl -( 6- metilVazabiciklor2. 2. 11hept- 3- ilHienof2. 3- blpiirdin- 6- karboksamid

Primer 15( ifl

/ V- n-( 6- metin- azabiciklof2. 2. 21okt- 3- in- tienof2. 3- blpiirdin- 6- karboksamid

Primer 15( iii)

A/- f2- azabiciklof2. 2. nhept- 5- ilHienof2, 3- blpiridin- 6- karboksamid

Primer 15( iv)

/ V- j2- azabiciklof2. 2. 11hept- 6- in- tienof2. 3- b] piridin- 6- karboksamid

Primer 15( v)

/ V-( fr3R5RJ- 1- azabidklor3. 2. 1lokt- 3- ilHienof2. 3- blpiirdin- 6- karboksamid

Primer 15( vi)

A/- n- azabiciklof3. 2. 2] non- 3- il)- tienof2, 3- blpiridin- 6- karboksamid

Primer 16( i)

N -(\ - azabiciklor2. 2. 11hept- 3- in- tienof2. 3- clpiridin- 2- karboksamid

U THF (200 mL), rashlađen na -70°C u suvom balonu, pod azotom, u kapima se dodaje N-butil-litijum (24,4 mL, 55,0 mmol). Reakcija se prebaci u kupatilo sa ledom, pa se u kapima dodaje DIA (7,71 mL, 55,0 mmol) u THF (20 mL). Ovaj rastvor se ponovo rashladi na -70°C, pa se u kapima dodaje 3-hloropiridin (4,75 mL, 50,0 mmol) u THF (20 mL). Reakcija se ostavi da se 4 h meša na -70°C, pa se doda etilformijat (4,44 mL, 55,0 mmol) u THF (20 mL). Reakcija se još 3 h meša na -70°C, pa se tretira vodom (500 mL). Slojevi se razdvoje, a vodeni sloj ekstrahuje sa EtOAc (3*250mL). Sjedinjeni organski slojevi se osuše iznad MgS04, filtriraju i koncentrišu do tamnomrke čvrste supstance. Ovaj sirovi materijal se hromatografira preko 250 g silicijum-dioksida pakovanog iz suspenzije, uz eluiranje sa 50% EtOAc/heksanom, dajući 3-hloroizonikotinaldehid (C120), kao beličastu čvrstu supstancu (prinos 55%). MS (El) za C6H4CINO,m/ z:141 (M)<+>.

Rastvori se C120 (2,12 g, 14,9 mmol) u DMF (75 mL) sa malom zapreminom vode (7,5 mL). U porcijama se dodaju metiltioglikolat (1,67 mL, 18,7 mmol) i K2C03(2,59 g, 18,7 mmol), pa se smeša 24 h meša na 45°C. Reakcija se tretira hladnom vodom (200 mL), pa ekstrahuje sa EtOAc (3*150mL). Sjedinjeni organski sloj se opere sa 50% rastvorom NaCI (3*150 mL), osuši iznad MgS04, filtrira i koncentriše do oranž čvrste supstance. Ovaj sirovi materijal se hromatografira iznad 40 g silicijum-dioksida pakovanog iz suspenzije, uz eluiranje sa 50% EtOAc/heksanom, dajući etil tieno[2,3-c]piridin-3-karboksaldehid ( C121) kao svetložutu čvrstu supstancu (prinos 22%). Kombinuje se C121 (577 mg, 2,99 mmol) sa 2M NaOH (1,5 mL, 3,0 mmol) u MeOH (15 mL) i vodi (1,5 mL). Ova reakcija se 24 h meša na s.t. Reakcija se koncentriše pod vakuumom, a ostatak rastvori u vodi (75 mL). Koristi se koncentrovana HCI da se ovaj rastvor zakiseli do pH 3. Gusta suspenzija se filtrira, opere vodom i etrom i suši, dajući tieno[2,3-c]piridin-2-karboksilnu kiselinu (C122) kao beličastu čvrstu supstancu (prinos 38%)). HRMS (FAB) izračunato za C8H5N02S+H: 180,0119, a nađeno je 180,0119 (M+H).

Primer 16(i) se može dobiti kuplovanjem bilo egzo-[2.2.1]-3-Amina, iliendo-[2.2.1 ]-3-Amina sa C122.

Primer 16( i- a)

A/- n-( 6- metin- azabiciklo[ 2. 2. nhept- 3- ilHieno[ 2. 3- clpiirdin- 2- karboksamid

Primer 1600

A/-{' 1-( 6- metil)- azabiciklof2. 2. 21okt- 3- il)- tienof2, 3- clpiridin- 2- karboksamid

Primer 16( iiQ

A/-( 2- azabiciklof2. 2. nhept- 5- in- tieno[ 2. 3- clpiridin- 2- karboksamid

Primer 16( iv)

/ V- f2- azabiciklof2. 2. 11hept- 6- ilHienof2, 3- clpiridin- 2- karboksamid

Primer 16( v)

N -(( 3R . 5R ) A - azabiciklof3. 2. 11okt- 3- in- tienof2. 3- clpiridin- 2- karboksamid

Primer 16( vi)

/ V-( r1- azabiciklor3. 2. 21non- 3- il)- tienof2, 3- c] piridin- 2- karboksamid

Primer 17( 0

/ V- C1 - azabiciklof2. 2. 1 Thept- 3- i0- tienor3. 2- blpiridin- 2- karboksamid

Rastvori se 3-hloropiridin (9,5 mL, 99,9 mmol) u sirćetnoj kiselini (35 mL), pa se zagreje na 98°C. U kapima se dodaje vodonik-peroksid (28 mL), pa se reakcija 5 h meša na 98°C. Reakcija se ohladi, dodaje paraformaldehid, tako da se korišćenjem indikatorske hartije skrob-jod dobije negativna reakcija na peroksid. Ovaj rastvor se koncentriše pod vakuumom, a sirova pasta se hromatografira preko 600 g silicijum-dioksida pakovanog iz suspenzije, uz eluiranje sa 4L 2% MeOH/CH2CI2, 2 L 4% MeOH/CH2CI2i konačno sa 1 L 10% MeOH/CH2CI2, dajući 3-hloropiridin 1-oksid (C125) kao svetio ulje (prinos 100%).

Kombinuje se 2M rastvor C125 (10 mL, 20 mmol) sa još 90 mL CH2CI2. U kapima se dodaje dimetilkarbamilhlorid (2,03 mL, 22,0 mol), a zatim se kroz špric dodaje trimetilisililcijanid (2,93 mL, 22,0 mmol). Reakcija se 10 dana meša na s.t., pa tretira sa 10% K2C03(100 mL). Slojevi se razdvoje, a organski sloj se osuši iznad K2C03, filtrira i koncentriše do oranž čvrste susptance. Ovaj sirovi materijal se hromatografira preko 160 g silicijum-dioksida pakovanog is suspenzije, uz eluiranje sa 40% EtOAc/heksanom, dajući 3-hloropiridin-2-karbonitril (C126) kao belu čvrstu supstancu (prinos 59%). ME (El) za C6H3CIN2,m/ z:138 (M)<+>.

Dodaju se C126 (1,01 g, 7,29 mmol) i K2C03(1,10 g, 7,96 mmol) u DMF (10 mL) i vodu (1 mL). U kapima se dodaje metiitioglikolat (0,709 mL, 7,93 mmol), pa se rastvor meša i zagreva 3 h na 40°C. Reakcija se tretira hladnom vodom (70 mL) i stavi na led da se ubrza taloženje. Gusta suspenzija se filtrira, a filter-kolač rastvori u CHCI3. Organski rastvor se osuši iznad MgS04, filtrira i koncentriše, dajući metil 3-aminotioeno[3,2-b]piridin-2-karboksilat (C127) kao žutu čvrstu supstancu (prinos 84%). HRMS (FAB) izračunato za C9H8N202S+H: 209,0385, a nađeno je 209,0383 (M+H).

Rastvori se C129 (0,919 g, 4,42 mmol) u 50% hipofosfornoj kiselini (35 mL), pa se ohladi u kupatilu sa ledom. U kapima se dodaje natrijum-nitrit (0,61 g, 8,84 mmol), rastvoren u minimalnoj količini vode, pa se reakcija 3 h meša ukupatilu sa ledom. Doda se 3M NaOH da se podesi pH na 7,9, pa se taj rastvor ekstrahuje sa EtOAc (3*100 mL). Sjedinjeni organski slojevi se osuše iznad MgS04, filtriraju i koncentrišu, dajući metil tieno[3,2-b]piridin-2-karboksilat (C128) kao žutu čvrstu supstancu (prinos 44%). ME (El) za C9H7NO2S,m/ z:193 (M)<+.>

Dodaju se 2M NaOH (0,8 mL, 1,6 mmol) i C128 (300 mg, 1,55 mmol) u MeOH (8 mL) i vodu (1 mL), pa se 24 h mešaju. Reakcija se koncentriše pod vakuumom, a ostatak rastvori u vodi (5 mL). Koristi se 5% HCI da se podesi pH na 3,5, što izazove taloženje. Gusta suspenzija se filtrira i opere etrom, dajući tieno[2,3-b]-piridin-2-karboksilnu kiselinu ( C129) kao mrku čvrstu supstancu (prinos 67%). HRMS (FAB) izračunato za C8H5N02S+H: 180,0119, a nađeno 180,0121 (m+H).

Primer 170) se može dobiti kuplovanjem bilo egzo-[2.2.1]-3-Amina, iliendo-[2.2.1 ]-3-Amina sa C129.

Primer 170- a)

/ V- fl -( 6- metilVazabiciklor2. 2. 11hept- 3+ IVtienof3. 2- blpiirdin- 2- karboksamid

Primer 1700

A/- ri-( 6- meti0- azabiciklof2. 2. 21okt- 3- i0- tienof3. 2- blpiridin- 2- karboksamid

Primer 17( iiO

A/- r2- azabiciklo[ 2. 2. nhept- 5- i0- tienof3. 2- blpiridin- 2- karboksamid

Primer 170v)

A/- f2- azabiciklof2. 2. nhept- 6- in- tienof3. 2- blpiridin- 2- karboksamid

Primer 17( v)

/ V-^ 3R. 5R)- 1- azabidklof3. 2. 11okt- 3- ilHienof3. 24)] piirdin- 2- karboksamid

Primer 17( vi)

/ V- n- azabiciklofS^^ lnon- S- iD- tienofS^- blpiridin- Ž- karboksamid

Primer 18( i)

/ V- fl - azabiciklof2. 2. 11hept- 3- il)- tienof3, 2- blpiridin- 5- karboksamid

Primer 18(i) se može dobiti kuplovanjem biloegzo-[2.2.1]-3-Amina,iliendo-[2.2.1 ]-3-Amina sa komercijalno dostupnom tieno[3,2-b]piridin-5-karboksilnom kiselinom.

Primer 18( i- a)

A/- n-( 6- metih- azabiciklof2. 2. 11hept- 3- il)- tienor3. 2- blpiridin- 5- karboksamid

Primer 18( ii)

A/- f, 1-( 6- metil)- azabiciklof2. 2. 2lokt- 3- in- tienor3. 2- blpiridin- 5- karboksamid

Primer 18( ii0

A/-( 2- azabiciklof2. 2. nhept- 5- ilHienof3. 2- blpiridin- 5- karboksamid

Primer 18( iv)

A/- <2- azabiciklof2. 2. 11hept- 6- il)- tieno[ 3, 2- blpiridin- 5- karboksamid

Primer 18M

N -(( 3R . 5RH - azabiciklor3. 2. 1 lokt- 3- in- tienof3. 2- blpiridin- 5- karboksamid

Primer 18( vi)

A/- n- azabiciklof3. 2. 21non- 3- il)- tienor3, 2- blpiridin- 5- karboksamid

Primer 19( h

A/- fl - azabiciklof2. 2. 11hept- 3- ilHienof3. 2- blpiridin- 6- karboksamid

Rastvori se metil 3-aminotiofen-2-karboksilat (1,52 g, 9,68 mmol) u 2M NaOH (10 mL, 20 mmol), pa se 30 min zagreva pod refluksom, na 115°C, u uljanom kupatilu. Smeša se ohladi na s.t., stavi u kupatilo sa ledom i pažljvo zakiseli sa koncentrovanom HCI. Gusta suspenzija se filtrira i opere vodom (25 mL). Filter-kolač se zatim rastvori u acetonu (50 mL), osuši iznad MgS04, filtrira i koncentriše do guste paste. Sirovi materijal se rastvori u 1-propanolu (25 mL), pa se u porcijama dodaje oksalna kiselina (0,90 g, 10,0 mmol). Smeša se zagreva 45 min na 38°C, ohladi na s.t. i razblaži etrom. Talog se izdvoji filtriranjem i opere etrom, dajući 3-amino-tiofen oksalat ( C135) kao paperjastu belu čvrstu supstancu (prinos 70%). HRMS (FAB) izračunato za C4H5NS+H: 100,0221, a nađeno 100,0229 (M+H).

Rastvori se 3,3-dimetil-2-formilpropionitirl-natrijum (5,38 g, 32,6 mmol) u MeOH (60 mL) sa koncentrovanom HCI (6 mL). Suspenduje se C135 (6,16 g, 32,6 mmol) u MeOH (200 mL) i u kapima dodaje kiselom rastvoru. Smeša se 5 h zagreva pod refluksom, na 80°C, pa se onda doda još 20 mL koncentrovane HCI i 20 mL vode. Nastavi se sa refluksovanjem smeše još 12 h. Smeša se koncentriše pod vakuumom, a ostatak se rastvori u hladnoj vodi (100 mL). Nastali talog se odvoji filtriranjem i osuši, dajući tieno[3,2-b]piridin-6-karbonitril (C136) kao mrku čvrstu supstancu (prinos 44%). HRMS (FAB) izračunato za C8H4N2S+H: 161,0173, a nađeno je 161,0170 (M+H).

Rastvori su C136 (1,99 g, 12,5 mmol) u 70% EtOH/H20 (20 mL), pa se u porcijama dodaje NaOH (0,52 g, 13,0 mmol). Smeša se 15 h zagreva na 100°C, a zatim ohladi na s.t. Smeša se koncentriše pod vakuumom. Ostatak se rastvori u hladnoj vodi (30 mL), pa se taj rastvor opere etrom (3*10mL). Podesi se pH na 3,5 sa koncentrovanom HCI, uz taloženje željenog proizvoda, koji se ukloni filtriranjem, dajući tieno[2,3-b]piridin-6-karboksilnu kiselinu (C137) kao smeđu čvrstu supstancu (prinos 77%). HRMS (FAB), izračunato za C8H5NO2S+H: 180,0119, a nađeno 180, 0118 (M+H).

Primer 19(i) se može dobiti kuplovanjem bilo eo;zo-[2.2.1]-3-Amina, iliendo-[2.2.1]-3-Amina sa C137.

Primer 19( i)

N - n -( 6- metil)- azabiciklor2. 2. 1 lhept- 3- in- tienof3. 2- blpiridin- 6- karboksamid

Primer 19( ii)

A/- <r1-( 6- metin- azabiciklof2. 2. 21okt- 3- il)- tienor3. 2- blpiirdin- 6- karboksamid

Primer 19( iii)

/ V-/ 2- azabiciklof2. 2. 11hept- 5- il)- tienof3. 2- b] piridin- 6- karboksamid

Primer 19( iv)

A/- f2- azabiciklor2. 2. nhept- 6- il)- tieno[ 3. 2- blpiridin- 6- karboksamid

Primer 19( v)

N -(( 3R . 5R ) A - azabiciklor3. 2. 1 lokt- 3- in- tienor3. 2- blPiirdin- 6- karboksamid

Primer 1 Q ( vi)

A/- n- azabiciklor3. 2. 21non- 3- il)- tienor3. 2- blpiridin- 6- karboksamid

Primer 20( i)

N - n - azabiciklor2. 2. 11hept- 3- il)- tienof3. 2- clpiridin- 2- karboksamid

Oslobodi se 4-hloropiridin hidrohlorid (15 g, 99,9 mmol) mešanjem 1 h u 1000 mL 1:1 zasićenog NaHCOj/etar. Razdvoje se slojevi, vodeni sloj ekstrahuje etrom

(2*175 mL), a sjedinjeni organski slojevi se osuše iznad MgS03, filtriraju i koncentrišu do ulja. Ohladi se THF (300 mL) na -70°C, u suvom balonu. U kapima se dodaje N-butil-litijum (105,1 mL, 168,2 mmol), pa se smeša prebaci u kupatilo sa ledom. U kapima se dodaje diizopropilamin (23,6 mL, 168,4 mmol) u THF (50 mL), žuti rastvor 30 min meša, pa se reakcija ohladi na -70°C. Rastvori se oslobođeno ulje 4-hloropiridina (9,55 g, 84,1 mmol) u THF (50 mL), pa se u kapima dodaje rashlađenom žutom rastvoru, koji se po završetku dodavanja promeni u tamnocrvnu boju. Reakcija se 2 h meša na -70°C. Zatim se u kapima tamnocrvenom rastvoru dodaje etilformijat (13,6 mL, 168,3 mmol) u THF (25 mL), na -70°C. Posle 2 h reakcija se zagreje na -10°C, pa tretira vodom (450 mL). Razdvoje se slojevi, a vodeni sloj ekstrahuje etrom (3*200 mL). Sjedinjeni organski slojevi se osuše iznad MgS04, filtriraju i koncentrišu pod vakuumom, do ulja. Ovaj sirovi materijal se hromatografira iznad 320 g silicijum-dioksida pakovanog iz suspenzije, uz eluiranje sa 30% EtOAc/heksanom, dajući 4-hloropiridin-3-karboksaldehid (C140) kao oranž ulje, koje očvrsne pod vakuumom u oranž čvrstu supstancu (prinos 21%).

Rastvori se C140 (2,53 g, 17,9 mmol) u DMF (20 mL) i vodi (2 mL). U porcijama se dodaju K2C03(2,97 g, 21,5 mmol) i metiltioglikolat (1,92 mL, 21,5 mmol). Reakcija se 24 h meša na 45°C, zatim tretira hladnom vodom (100 mL), a balon se stavi na led da se ubrza taloženje. Talog se izdvoji filtriranjem i osuši, dajući metil tieno[3,2-c]piridin-2-karboksilat ( C141) kao belu čvrstu supstancu (prinos 92%). MS (El) za C9H7NO2S,m/ z:193 (M)<+.>

Rastvori se C141 (2,65 g, 13,7 mmol) u MeOH (70 mL) i vodi (5 mL). U kapima se dodaje 2M NaOH (6,86 mL, 13,7 mmol), pa se reakcija 24 h meša na s.t. Reakcija se koncentriše pod vakuumom, a H20 (150 mL) se doda da se rastvori ostatak. Dobijeni rastvor soli se zakiseli do pH 3,5, koristeći koncentrovanu HCI, a talog se izoluje filtriranjem i sušenjem, dajući tieno[3,2-c]piridin-2-karboksilnu kiselinu (C142) kao beli prah (prinos 57%). HRMS (FAB) izračunato za C8H5N02S+H: 180,0119, a nađeno 180, 0124 (M+H).

Primer 20(i) se može dobiti kuplovanjem bilo egzo-[2.2.1]-3-Amina, iliendo-[2.2.1 ]-3-Amina sa C142.

Primer 20( i- a)

N - n -( 6- metil)- azabiciklor2. 2. 11hept- 3- il)- tienor3, 2- clpiridin- 2- karboksamid

Primer 20( ii)

/ V- n-( 6- metin- azabiaklor2. 2. 21olđ- 3Hn- tienof3. 2- clpiirdin- 2- karboksamid

Primer 20( iii)

/ V- f2- azabiciklof2. 2. 11hept- 5- ilHienor3. 2- clpiridin- 2- karboksamid

Primer 20( iv)

AM2- azabiciklof2. 2. 1 lhept- 6- il)- tienor3, 2- clpiridin- 2- karboksamid

Primer 2Q( v)

N -(( 3R . 5R )- 1 - azabiciklo[ 3. 2. 1 tokt- 3- ilHienof3. 2- clpiridin- 2- karotoksamid

Primer 20( vi)

/ V- f1- azabiciklor3. 2. 2lnon- 3- il)- tienof3, 2- clpiridin- 2- karboksamid

Primer 21 ( i)

eazo - 4 ( S )- N -( 1 - azabiciklor2. 2. 1 lhept- 3- il)- tienof2. 3- clpiridin-

5- karboksamid ? fumarat

Dodaju se monohidrat glikoksilne kiseline (20,3 g, 221 mmol) i benzilkarbamat (30,6 g, 202 mmol) u etar (200 mL). Ovaj rastvor se 24 meša na s.t. Dobijeni gusti talog se filtrira, a ostatak opere etrom, dajući ([(benziloksi)karbonil]amino)-(hidroksi)sirćetnu kiselinu (C150), kao belu čvrstu supstancu (prinos 47%) MS (Cl) za C10H11NO5+H,m/ z:226 (M+H).

Rastvori se C150 (11,6 g, 51,5 mmol) u apsolutnom MeOH (120 mL) pa se ohladi u kupatilu sa ledom. Pažljivo se dodaje u kapima koncentrovana sumporna kiselina (2,0 mL). Dopusti se da se kupatilo sa ledom otopi, dok se rastvor 2 dana meša. Reakcija se tretira presipanjem u smešu 500 g leda sa zasićenim rastvorom NaHC03(400 mL). Ovaj rastvor se ekstrahuje sa EtOAc (3*300 mL), a sjedinjeni organski slojevi se osuše iznad MgS04, filtriraju i koncentrišu do svetlog ulja, koje kristališe pri stajanju, dajući metil ([(benziloksi)karbonil]amino)(metoksi)acetat ( C151) kao belu čvrstu supstancu (prinos 94%). Analiza, izračunato za C12H15NO5: C, 56,91; H, 5,97; N, 5,53; Nađeno: C, 56,99; H, 6,02; N, 5,60.

Rastvori se C151 (11,76 g, 46,4 mmol) u toluenu (50 mL), pod azotom, pa se zagreje na 70°C. U kapima, kroz špric, dodaje se fosfor-trihlorid (23,2 mL, 46,4 mmol), pa se rastvor 18 h meša na 70°C. Zatim se u kapima dodaje trimetilfosfit (5,47 mL, 46,4 mmol), a sa mešanjem se nastavi još 2 h na 70°C. Smeša se koncentriše pod vakuumom do ulja, a sirovi materijal se rastvori u EtOAc (100 mL) i opere zasićenim NaHC03(3*50 mL). Organski sloj se osuši iznad Na2S04, filtrira i koncentriše do zapremine od 30 mL. Ovaj preostali rastvor snažno se meša, dok se dodaje heksan i formira talog, (staložena susptanca se ukloni filtriranjem, dajući metil ([(benziloksi)karbonil]amino)(dimetoksifosforil)acetat (C152) kao belu čvrstu supstancu (prinos 84%). MS (El) za C13H18NO7P,m/ z:331 (M)<+>.

Dodaju se C152 (12,65 g, 38,2 mmol), anhidrid sirćetne kiseline (9,02 mL, 95,5 mmol) i MeOH (100 mL), u Parr-ov reaktor. Ovaj rastvor se 3 h hidrogenuje na 10% katalizatoru Pd/C (0,640 g), pod 3,0 bar. Katalizator se odvoji filtriranjem, a filtrat koncentriše pod vakuumom do ulja. Ovo ulje se stavi pod sniženi pritisak, pa očvrsne čim se primeni sniženi pritisak. Beli ostatak se rastvori u maloj zapremini EtOAc, pa se snažno meša, dok se dodaje pentan, a talog počne da se stvara. Ovaj talog se odvoji filtriranjem, dajući metil (acetilamino)(dimetoksifosforil)acetat (C153) kao beli prah (prinos 87%). MS (Cl) za CzHuNOeP,m/ z:240(M+H).

Rastvori se 2,3-tiofen dikarboksaldehid (1,40 g, 9,99 mmol) u CH2CI2(100 mL), pa se balon stavi u kupatilo sa ledom. Rastvori se C152 (2,63 g, 11,0 mmol) u CH2CI2(50 mL), pa se doda 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-en (1,65 mL, 11,0 mmol), pa se ovaj rastvor u kapima dodaje rashlađenom tiofenskom rastvoru. Reakciona smeša se 1 h meša, dok je balon u kupatilu sa ledom, a zatim preko noći na s.t. Reakcija se koncentriše pod vakuumom, a sirovi materijal hromatografira preko 300 g silicijum-dioksida pakovanog iz supsenzije, uz eluiranje sa 50% EtOAc/heksanom. Sakupe se dve različite grupe frakcija da bi se dobila željena jedinjenja. Sjedini se svaka grupa frakcija i odvojeno koncentriše. Prva grupa frakcija daje metil tieno[2,3-c]piridin-5-karboksilat (C154) kao beli prah (prinos 41%), a druga grupa frakcija daje metil tieno[3,2-c]piridin-6-karboksilat ( C155) kao žutu čvrstu supstancu (prinos 38%). MS (El) za C154, za C9H7N02S,m/ z:193 (M)<+>. MS (El) za C155. za C9H7N02S,m/ z:193 (M)<+>.

Rastvori se C154 (736 mg, 3,8 mmol) u MeOH (16 mL) sa vodom (2 mL). U kapima se dodaje 2M NaOH (2,0 mL, 4,0 mmol), pa se rastvor meša na s.t. Posle 2 dana (potpuni nestanak estra, pomoću TLC) reakcija se koncentriše pod vakuumom. Ostatak se rastvori u vodi (12 mL), a pH podesi na 3,5 sa 10% HCI. Nastali talog se ukloni filtriranjem, pa se ispere etrom, dajući tieno[2,3-c]piridin-5-karboksilnu kiselinu (C156) kao belu čvrstu supstancu (prinos 58%). HRMS (FAB) izračunato za C8H5N02S+H: 180,0119, a nađeno 180,0123 (M+H).

Kuplovanje eg/zo-(4S)-[2.2.1]-3-Amina sa C156. posle čega sledi stvaranje fumaratne soli, kao što je opisano u Koracima 1a i 1b, respektivno, daje Primer 21 (i) sa prinosom od 84%. MS za C14H16N3OS (ESI)m/ e274 (M+H).

Primer 21 ( i- a)

N - C \ -( 6- metil)- azabiciklof2. 2. 11hept- 3- il)- tienor2. 3- clpiirdin- 5- karboksamid

Primer 21 ( ii)

/ v- f1-( 6- metil)- azabiciklof2. 2. 21okt- 3- il^

Ovaj primer se može dobiti u skladu sa procedurama kuplovaja koje se ovde diskutuju.

Primer 21 ( iii)

/ V-( 2- azabiciklof 2. 2. 11hept- 5- il)- tienof 2, 3- clpiridin- 5- karboksamid

Primer 21 ( iv)

A/-( 2- azabiciklof2. 2. nhept- 6- il)- tienor2, 3- clpiridin- 5- karboksamid

Primer 21 ( v)

N -(( 3R . 5R ) A - azabiciklof3. 2. 1 tokt- 3- il)- tienor2. 3- clpiirdin- 5- karboksamid

Primer 21 ( vi)

A/- C1- azabiciklor3. 2. 21non- 3- il)- tienof2. 3- clpiridin- 5- karboksamid

Primer 22( i)

eqzo4( S)-/ V- n - azabiciklor2. 2. 11hept- 3- il)- tienof3. 2- clpiridin-

6- karboksamid • fumarat

Rastvori se metil tieno[3,2-c]piridin-6-karboksilat ( C155) (678 mg, 3,5 mmol) u MeOH (16 mL) i vodi (2 mL). U kapima se dodaje 2M NaOH (1,8 mL, 3,6 mmol), pa se rastvor meša na s.t. Posle 2 dana (potpuni nestanak estra, pomoću TLC) rastvor se koncentriše pod vakuumom. Ostatak se rastvori u vodi (12 mL), pH podesi na 3,5 sa 10% HCI. Istaložena supstanca se odvoji filtriranjem, a talog ispere etrom, dajući tieno[3,2-c]piridin-6-karboksilnu kiselinu (C160) kao belu čvrstu supstancu (prinos 43%). HRMS (FAB) izračunato za C8H5N02S+H: 180,0119, a nađeno 180,0123 (M+H).

Primer 22 se dobija kuplovanjem egzo-(4S)-[2.2.1]-3-Amina sa C160. posle čega sledi stvaranje fumaratne soli, kao što je opisano u Primerima 1a i 1b, respektivno, dajući Primer 22(i) sa prinosom 77%. MS za C14H16N3SO (ESI)m/ e274 (M+H).

Primer 22( i- a)

A/- r' 1- f6- metin- azabiciklor2. 2. 11hept- 3- in- tienor3. 2- clpiridin- 6- karboksamid

Primer 22( ii)

A/- ri-( 6- metih- azabiciklor2. 2. 21okt- 3- in- tienof3. 2- clpiirdin- 6- karboksamid

Primer 22( iin

A/-( 2- azabiciklof2. 2. 11hept- 5- il)- tienor3, 2- clpiridin- 6- karboksamid

Primer 22( iv)

A/- f2- azabiciklo[ 2. 2. 1 | hept- 6- il)- tieno[ 3, 2- clpiridin- 6- karboksamid

Primer 22( v)

/\/-^ 3R5R)- 1- azabiciklo[ 3. 2. 1lokt- 3- il)- tienor3. 2- clpiirdin- 6- karboksamid

Primer 22( vi)

A/-/ 1- azabiciklof3. 2. 21non- 3- il) 4ienof3, 2- clpiridin- 6- karboksamid

Primer 23( i)

A/-( 1 - azabiciklof2. 2. 11hept- 3- iH- 1 H- pirolof2. 3- clpiirdin- 5- karboksamid

U kapima se dodaje 2,4-lutidin (51,4 mL, 0,445 mmol) u 250 mL pušeće sumporne kiseline, pod azotom, u kupatilu sa ledom. Ovaj rastvor se tokom 15 min tretira u porcijama sa kalijum-nitratom (89,9 g, 0,889 mol). Reakcija se 1 h meša u kupatilu sa ledom, a zatim 2 h na s.t., pa postpeno, tokom 5 h, zagreva do 100°C, u uljanom kupatilu, a zatim 4 h na 130°C, u uljanom kupatilu. Smeša se ohladi, prespe u 1000 mL leda, pa se smeša neutraiiše sa NaHC03(1,100 g, 13,1 mol). Istaloženi Na2S04se ukloni filtriranjem, talog opere sa 500 mL vode, a filtrat ekstrahuje sa 4*500 mL etra. Sjedinjeni organski slojevi se osuše iznad MgS04, pa se koncentrišu pod vakuumom, do žutog ulja (50 g). Sirovo ulje se destiliše pod vakuumom, dajući tri frakcije: 16 g regenerisanog 2,4-iutidina (85°C), 16 g 2,4-dimetil-3-nitro-piridina (C169) kontaminiranog sa 25% 2,4-dimetil-5-nitropiridina(135-145°C)i 16 g 2,4-dimetli-5=nitropiridina(C170),kontaminiranog sa 2,4-dimetil-3-nitropiridinom (145-153°C).<1>H NMR za C169 (CDC!3) 5: 2,33,2,54,7,10, 8,43 ppm. 1H NMR za C170 (CDC!3) 5: 2,61, 2,52, 7,16, 9,05 ppm.

Kombinuju se C170/ C169 (75:25) (5,64 g, 37 mmol) sa anhidridom benzenselenske kiseline (8,2 g, 22,8 mmol) u 300 mL dioksana, u balonu, pod azotom. Reakcija se 10 h zagreva pod refluksom, pa se koncentriše do tamnožutog ulja. Ovo ulje se hromatografira iznad 250 g silikagela (230-400 meš), uz eluiranje sa 15% EtOAc/heksanom, dajući 2-formil-4-metil-5-nitropiridin (C171) (prinos 66%). HRMS (El) izračunato za C7H6N2O3: 166,0378, a nađeno je 166,0383 (M)<+>.

Dodaju se C171 (1,15 g, 6,9 mmol), p-toluensulfonska kiselina (41 mg, 0,22 mmol) i etilenglikol (1,4 mL, 25 mmol) u 25 mL toluena u balonu koji je opremljen Dean-Stark-ovim hvatačem. Reakcija se 2 h zagreva pod refluksom, ohladi na s.t. i koncentriše pod vakuumom do uljastog ostatka. Ovo sirovo ulje se hromatografira iznad 40 g silikagela (Biotage), uz eluiranje sa 20% EtOAc/heksanom, dajući 2-(1,3-dioksolan-2-il)-4-metil-5-nitropiridin (C172)

(prinos 90%). MS (El) za C9Hi0N2O4,m/ z:210 (M)<+.>

Dodaju se C172 (1,3 g, 6,2 mmol) i DMF dimetilacetal (1,12 mL, 8,4 mmol) u 15 mL DMF, pod azotom. Ostatak se zagreva 3 h na 90°C, ohladi i reakciona smeša koncentriše pod vakuumom. Ostatak se kombinuje sa 1,25 g 5% Pd/BaS04u 20 mL EtOH, u Parr-ovom reaktoru od 250 mL, sa mućkanjem, pa se smeša hidrogenuje na pritisku okoline sve dok ne prestane absorpcija vodonika. Katalizator se ukloni filtriranjem, a filtrat se kombinuje sa 500 mg katalizaora, 10% Pd/C, u Parr-ovom reaktoru od 250 mL sa mućkanjem. Smeša se 1 h hidrogenuje na pritisku okoline. Ne opaža se više absorpcija vodonika. Katalizator se ukloni filtriranjem, a filtrat koncentriše pod vakuumom do smeđe čvrste supstance. Ovaj sirovi materijal se hromatografira preko 50 g silikagela (230-400 meš), uz eluiranje sa 7% MeOH(CH2CI2. Kombinuju se i koncentrišu odgovarajuće frakcije, dajući 5-(1,3-dioksolan-2-il)-1H-pirolo[2,3-c]piridin (C173)

(prinos 69%). MS za Ci0Hi0N2O2, (El)m/ z:190 (M)<+.>

Rastvori se C173 (800 mg, 4,21 mmol) u 44 mL 10% acetonitrila u vodi. Doda se p-toluensulfonska kiselina (630 mg, 3,3 mmol), pa se smeša 5 h zagreva pod refluksom. Smeša se ohladi na s.t., koncentriše pod vakuumom, a dobijeni ostatak se razblaži sa 15 mL zasićenog NaHC03. Sakupi se svetložuti talog, opere vodom i osuši, dajući 1H-pirolo[2,3-c]piirdin-5-karbaldehid (C174) (prinos 81%). HRMS (FAB) izračunato za C8H6N20+H: 147,0558, a nađeno je 147,0564

(M+H).

Rastvori se C174 (500 mg, 3,42 mmol) u 1,5 mL mravlje kiseline. Ovaj rastvor se ohladi u kupatilu sa ledom, u kapima se dodaje 30% vodonik-peroksid u vodi (722 uL, 6,8 mmol), pa se reakcija 1 h meša u kupatilu sa ledom, i ostavi da preko noći stoji na 5°C. Smeša se razblaži vodom, sakupi talog, opere vodom i osuši, dajući 522 mg beličaste čvrste supstance. Formijatna so se doda u 7 mL vode, doda 3 mL 2M NaOH, pa se podesi pH na 3 sa 5% HCI u vodi. Talog se sakupi i osuši, dajući 1H-pirolo[2,3-]piridin-5-karboksilnu kiselinu (C176) (prinos 67%). HRMS (FAB) izračunato za C8H6N202+H: 163,0508, a nađeno je 163,0507

(M+H).

Primer 23(i) se može dobiti kuplovanjem bilo egzo-[2.2.1]-3-Amina, iliendo-[2.2.1 ]-3-Amina sa C176.

Primer 23( i- a)

N - H -( 6- metil)- azabiciklof2. 2. 11hept- 3- il)- 1 H- pirolof2, 3- clpiridin- 5- karboksamid

Primer 23( iri

A/- n-( 6- metil)- azabiciklor2. 2. 21okt- 3- in- 1H- pirolof2. 3- c] piridin- 5- karboksamid

Primer 23( iii)

A/-( 2- azabiciklof2. 2. 11hept- 5- il)- 1 H- pirolor2. 3- clpiirdin- 5- karboksamid

Primer 23( iv)

A/-( 2- azabiciklof2. 2. 1 lhept- 6- iP- 1 H- pirolof2. 3- clpiirdin- 5- karboksamid

Primer 23( v)

N -(( 3R . 5R )- 1 - azabiciklof3. 2. 1tokt- 3- il)- 1H- pirolof2. 3- clpiridin- 5- karboksamid

Primer 23( vi) / V- fl- azabiciklof3. 2. 2] non- 3- il)- 1^

Primer 24( i)

A/- fl- azabiciklof2. 2. 11hept- 3- iO- 1 - metil- 1 H- pirol[ 2, 3- clpiridin- 5- karboksamid

Rastvori se 5-(1,3-dioksolan-2-il)-1H-pirolo[2,3-c]piridin (C173) (1,05 g, 5,52 mmol) u 20 mL THF, u tamnom balonu, pod azotom. Doda se 60% natrijum-hidrid (243 mg, 6,07 mmol), pa se reakcija meša 30 min, doda metiljodid (360 uL, 5,8 mmol) i reakcija se preko noći meša na s.t. Reakcija se koncentriše pod vakuumom, a ostatak se raspodeli između 10 mL zasićenog NaCI i CH2CI2(4*10 mL). Sjedinjeni organski slojevi se osuše iznad K2C03i koncentrišu pod vakuumom do smeđe paste. Ovaj sirovi materijal se hromatografira iznad 50 g silikagela (230-400 meš), uz eluiranje sa 5% MeOH/CH2Cl2. Kombinuju se i koncentrišu odgovarajuće frakcije, dajući 5-(1,3-dioksolan-2-il)-1-metil-1 H-pirolo[2,3-c]piridin (C175) (prinos 86%). HRMS (FAB), izračunato za CiiHi2N202+H: 205,0977, a nađeno je 205,0983.

Rastvori se C175 (920 mg, 4,5 mmol) u 25 ml 10% acetonitrila u vodi, u balonu. Doda se p-toluensulfonska kiselina (630 mg, 3,3 mmol), pa se smeša 8 h zagreva na 90°C. Smeša se ohladi na s.t., koncentriše pod vakuumom, a ostatak raspodeli između 15 mL zasićenog NaHC03i CH2CI2(4*10 mL). Sjedinjeni organski slojevi se osuše iznad anhidrovanog K2C03i koncentrišu pod vakuumom, dajući 1-metil-pirolo[2,3-c]piridi-5-karbaldehid (C177) (prinos 99%). HRMS (FAB), izračunato za C9H8N20+H: 161,0715, a nađeno je 161,0711.

Rastvori se C177 (690 mg, 4,3 mmol) u 2 mL mravlje kiseline. Ovaj rastvor se ohladi u kupatilu sa ledom, u kapima dodaje 30% vodonik-peroksid u vodi (970 uL, 8,6 mmol), pa se reakcija 1 h meša u kupatilu sa ledom, i ostavi da stoji preko noći na 5°C. Smeša se koncentriše do suva, suspenduje u vodi, i podesi pH na 7 sa 2M NaOH. Smeša se koncentriše do suva, rastvori u MeOH i propusti kroz kolonu od 15 mL ,sa jonoizmenjivačkom smolom 50W-X2 (u vodoničnom obliku), uz eluiranje sa 200 mL MeOH, a zatim sa 200 mL 5% Et2N/MeOH. Bazna tečnost od ispiranja se koncentriše do suva, dajući 1-metil-pirolo[2,3-c]piridin-5-karboksilnu kiselinu (C178) (prinos 78%). HRMS (FAB), izračunato za C9H8N202+H: 177,0664, a nađeno je 177,0672 (M+H).

Primer 24(i) se može dobiti kuplovanjem bilo egzo-[2.2.1]-3-Amina, iliendo-[2.2.1 ]-3-Amina sa C178.

Primer 24( i- a)

N - n -( 6- metil)- azabiciklof2. 2. nhept- 3- il)- 1- metil- 1H- pirolof2. 3- clpiridin- 5-

karboksamid

Primer 24( ii)

A/- n-( 6- metin- azabiciklof2. 2. 2] okt- 3- in- 1- metil- 1 H- pirolor2. 3- clpiridin- 5-

karboksamid

Primer 24( iii)

/ v- f2- azabiciklof2. 2. 1 ] hept- 5- il)- 1 - metil- 1 H- pirolof2. 3- clPiridin- 5- karboksamid

Primer 24( iv)

A/-( 2- azabiciklor2. 2. nhept- 6- il)- 1 - metil- 1 H- pirolof2. 3- clpiridin- 5- karboksamid

Primer 24M

N -(( 3R . 5R )- 1 - azabiciklof3. 2. 11okt- 3- il)- 1 - metili H- pirolor2. 3- clPiridin- 5-

karboksamid

Primer 25fi)

A/- eqzo-( 4S)- 1 - azabiciklof2. 2. 1 lhept- 3- il)- 3- bromofurof2. 3- clpiridin- 5- karboksamid - 1, 5 fumarat

Rastvori se furo[2,3-c]piridin-5-ilmetilacetat (5,17 g, 27,05 mmol) u CH2CI2(130 mL), sa slojem zasićenog NaHC03(220 mL), pa se tretira sa Br2(8,36 mL, 162,3 mmol) i lagano meša 4,5 h na s.t. Smeša se snažno meša 30 min, razblaži sa CH2CI2(100 mL), pa se razdvoje slojevi. Vodeni sloj se ekstrahuje sa CH2CI2(2*100 mL), sjedinjeni organski slojevi se koncentrišu na malu zapreminu, u struji azota. Rastvor se razblaži sa EtOH (200 mL), tretira sa K2C03(22,13 g, 160,1 mmol) i meša 2,5 h na s.t. Smeša se koncentriše do suva, raspodeli između 50% zasićenog NaCI (200 mL) i CH2Cfe(5x200 mL), osuši iznad Na2S04i koncentriše pod vakuumom do žute čvrste supstance (6,07 g). Ovaj sirovi materijal se adsorbuje na silikagelu (12 g), pa hromatografira preko 250 g silikagela pakovanog iz suspenzije, uz eluiranje sa gradijentom, od 50% EtOAc/heksan do 100% EtOAc. Kombinuju se i koncentrišu odgovarajuće frakcije pod vakuumom, dajući 5,02 g (81%) (3-bromofuro[2,3-c]piridin-5-il)metanola kao belu čvrstu supstancu. MS (El)m/ z:227 (M<+>).

Kombinuje se oksalilhlorid (1,77 mL, 20,1 mmol) sa CH2CI2(60 mL) u zatamnjenom balonu, pod azotom, pa ohladi na -78°C, tretira u kapima sa DMSO (2,86 mL, 40,25 mmol) i meša 20 min. Ohlađeni rastvor se tretira u kapima sa rastvorom (3-bromofuro[2,3-c]piridin-5-il)metanola (4,0 mg, 17,5 mmol) u THF (50 mL), meša 1 h, a zatim tretira u kapima sa Et3N (12,2 mL, 87,5 mmol). Smeša se 30min meša na -78°C, a zatim 30 min na 0°C. Smeša se opere zasićenim NaHC03(120 mL), organska faza osuši iznad K2C03, pa koncentriše pod vakuumom do tamnožute čvrste supstance (3,91 g). Ovaj sirovi materijal se hromatografira preko 150 g silikagela, pakovanog is suspenzije, uz eluiranje sa 30% EtOAc/heksanom. Kombinuju se i koncentrišu pod vakuumom odgovarajuće frakcije, dajući 3,93 g (99%) 3-bromofuro[2,3-c]piridin-5-karbaldehida, kao belu čvrstu supstancu. MS (El)m/ z:225 (M<+>).

Rastvori se 3-bromofuro[2,3-c]piridin-5-karbaldehid (3,26 g, 14,42 mmol) u THF (100 mL) / t-BuOH (850 mL)/H20 (50 mL), pa tretira sa jednom porcijom NaOCI2(4,89 g, 43,3 mmol) i KH2P04(3,92 g, 28,8 mmol), i meša 18 h na s.t. Sakupi se beli talog filtriranjem, a filtrat koncentriše pod vakuumom do suva. Ostatak se suspenduje u vodi (25 mL), zakiseli do pH 2 sa koncentrovanom HCI, a dobijeni talog se sakupi filtriranjem. Ovaj sakupljeni talog se suši 18 h u vakuum sušnici na 50°C, dajući 3,52 g (99%) 3-bromofuro[2,3-c]piridin-5-karboksilne kiseline, kao belu čvrstu supstancu. MS (El)m/ z:241 (M<+>).

U mešanu suspenziju 3-bromofuro[2,3-c]piridin-5-karboksilne kiseline (182 mg, 0,75 mmol) u DMF (10 mL), dodaju se DIEA (400 uL, 2,30 mmol) iegzo-4(S)-[2.2.1 ]-3-Amin (343 mg, 0,75 mmol). Ova smeša se ohladi u kupatilu sa ledom na 0°C, pa se u jednoj porciji doda HATU (286 mg, 0,75 mmol). Reakciona smeša se ostavi da se zagreje na s.t., pa se preko noći meša. Rastvarač se ukloni pod vakuumom, a ostatak raspodeli između zasićenog K2CO3u vodi i hloroform-metanola (95:5). Vodeni sloj se ekstrahuje hloroformom (3*). Sjedinjeni organski slojevi se operu rastvorom soli, osuše iznad Na2S04, filtriraju i koncentrišu pod vakuumom, dajući 50 mg amida (20%) kao belu čvrstu supstancu.

U mešani rastvor gornjeg amida (50 mg, 0,15 mmol) u MeOH (5 mL), doda se rastvor fumarne kiseline (66 mg, 0,35 mmol) u MeOH (5 mL). Rastvarač se ukloni pod vakuumom, a dobijeni ostatak se razblaži acetonom (5 mL). Smeša se meša preko noći na s.t. Nastali talog se odvoji filtriranjem, opere etrom i preko noći suši pod vakuumom, dajući 53 mg (70%) Primera 25(i), kao belu čvrstu supstancu.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) 5: 8,97, 8,36, 8,31, 6,72, 4,35-4,34, 3,78-3,72, 3,55-3,36, 3,28-3,25, 3,09, 2,25-2,17, 1,92-1,85.

Sledeći primeri se mogu dobiti procedurama kuplovanja koje se ovde diskutuju.

Primer 25( i- a)

N - C \ -( 6- metin- azabiciklof2. 2. 1 lhept- 3- il)- 3- bromofurof2, 3- clpiridin- 5- karboksamid

Primer 25( iri

/ V-( 1-( 6- metil)- azabiciklor2. 2. 21okt- 3- in- 3- bromofuror2, 3- clpiridin- 5- karboksamid

Primer 25( iii)

/ V-( 2- azabiciklof2. 2. nhept- 5- in- 3- bromofurof2. 3- cjpiirdin- 5- karboksamid

Primer 25( iv)

/ V-/ 2- azabiciklor2. 2. nhept- 6- in- 3- bromofurof2. 3- clPiirdin- 5- karboksamid

Primer 25( v)

N -(( 3R . 5R ) A - azabiciklof3. 2. 11okt- 3- in- 3- bromofuror2, 3- clpiirdin- 5- karboksamid.

Primer 26( 0

A/-/ eqzo-( 4S)- 1- azabiciklof2. 2. nhept- 3- ill- 3- hlorofuror2, 3- clpiridin-5- karboksamid - fumarat

Rastvori se furo[2,3-c]piridin-5-ilmetanol (7,70 g, 51,63 mmol) u piridinu (45 mL), pa tretira sa anhidridom sirćetne kiseline (14,36 mL, 154,9 mmol) i 18 h meša na s.t. Piridin se ukloni pod vakuumom, a ostatak se rastvori u EtOAc (200 mL), opere sa 5% zasićenim rastvorom natrijum-bikarbonata (4*90 mL), osuši iznad MgS04i koncentriše pod vakuumom, dajući 9,32 g (94%) furo[2,3-c]piridin-5-ilmetilacetata kao žuto ulje. MS (El)m/ z:191 (M<+>), 277, 148, 119, 118, 86, 84, 77,63, 51, 50.

Rastvori se furo [2,3-c]piridin-5-ilmetilacetat (956 mg, 5 mmol) u CH2CI2(40 mL), pa ohladi na 0°C. Gasoviti hlor se 15 min barbotira kroz ovaj rastvor, rashladno kupatilo odmah ukloni, a smeša 2 h meša. Smeša se ponovo ohladi na 0°C, zasiti gasovitim hlorom, ukloni rashladno kupatilo, a rastvor zagreje na s.t. Razdvoji se rastvor sa zasićenim NaHCC>3(20 mL), lagano meša 2 h, a zatim snažno meša 15 min. Smeša se razblaži zasićenim NaHCCb (50 mL), ekstrahuje sa CH2CI2(1*40 mL, a zatim 1*20 mL), osuši iznad K2C03i koncentriše na zapreminu od 20 mL, u struji azota. Rastvor se razblaži sa EtOH (35 mL), tretira sa K2CO3(4,09 g, 29,6 mmol) i 18 h meša na s.t. Doda se voda (7 mL), a smeša se 2 dana meša. Smeša se koncentriše do suva, raspodeli između 50% zasićenog NaCI (50 mL) i CH2CI2(4*50 mL), osuši iznad K2C03i koncentriše pod vakuumom do mrke čvrste supstance (833 g). Ovaj sirovi materijal se hromatografira na standardnoj koloni sa 40 g, Biotage, uz eluiranje sa 50% EtOAc/heksanom. Kombinuju se i koncentrišu odgovarajuće frakcije, dajući 624 mg (68%) (3-hloroffuro[2,3-c]piridin-5-il)metanola kao žuto ulje.<1>H NMR (DMSO-de) 5: 4,69, 5,56, 7,69, 8,55, 8,93 ppm.

Kombinuje se oksalilhlorid (231 pL, 2,6 mmol) sa CH2CI2(10 mL), ohladi na -78°C, tretira u kapima sa DMSO (373 uL, 5,3 mmol) i meša 20 min. Ohlađeni rastvor u kapima se tretira sa rastvorom (3-hlorofuro[3,2,c]piridin-5-il)metanoia (420 mg, 2,3 mmol) u THF (5 mL) / CH2CI2(5 mL), meša 1 h, a zatim tretira u kapima sa Et^N (1,59 mL, 11,45 mmol). Smeša se 30 min meša na -78°C, a zatim 30 min na 0°C. Smeša se opere zasićenim NaHC03(20 mL), organska faza osuši iznad K2CO3pa koncentriše pod vakuumom do žute čvrste supstance (410 mg). Ovaj sirovi materijal se hromatografira preko 20 g silikagela pakovanog iz suspenzije, uz eluiranje sa 15% EtOAc/heksanom. Kombinuju se i koncentrišu pod vakuumom odgovarajuće frakcije, dajući 322 mg (77%) 3-hlorofuro[2,3-c]piridin-5-karbaldehida kao belu čvrstu supstancu.<1>H NMR (CDCI3) 6: 7,89, 8,33, 9,02, 10,18 ppm.

Rastvori se 3-hlorofuro[2,3-c]piridin-5-karbaldehid (317 mg, 1,74 mmol) u THF (10 mL) / t-BuOH (5 mL) / H20 (5 mL), pa tretira u jednoj porciji sa natrijum-hloritom (592 mg, 5,24 mmol) i KH2P04(473 mg, 3,48 mmol), pa se meša 18 h na s.t. Reakciona smeša se koncentriše pod vakuumom do suva, suspenduje u vodi (10 mL), zakiseli do pH 3,5 pomoću koncentrovane HCI i meša 2 h na s.t. Dobijeni talog se filtrira, opere vodom i 18 h suši u vakuum-sušnici na 40°C, dajući 364 mg 3-hlorofuro[2,3-c]piridin-5-karboksilnu kiselinu, kao belu čvrstu supstancu. MS (El)m/ z:197 (M<+>).

U mešani rastvor 3-hlorofuro[2,3-c]piridin-5-karboksilne kiseline (99 mg, 0,5 mmol) u anhidrovanom DMF (10 mL), dodaju se DIEA (265 pL, 1,52 mmol) i egzo-4(S)-[2.2.1]-3-Amin (228 mg, 0,5 mmol). Smeša se ohladi na -5°C u kupatilu aceton/ledena voda, pa se u jednoj porciji doda HATU (190 mg, 0,5 mmol). Reakciona smeša se ostavi da se zagreje na s.t., pa meša preko noći. Rastvarač se ukloni pod vakuumom, a ostatak raspodeli između zasićenog rastvora K2CO3u vodi i hloroforma. Vodeni sloj se ekstrahuje hloroformom (2*). Sjedinjene organske faze se operu rastvorom soli, osuše iznad Na2S04, filtriraju i koncentrišu pod vakuumom, dajući amid kao belu čvrstu supstancu (125 mg, 85%).

U mešani rastvor gornjeg amida (125 mg, 0,43 mmol) u acetonu (5 mL), doda se topli rastvor fumarne kiseline (49,7 mg, 0,43 mmol) u izopropanolu (5 mL). Smeša se zagreva 10 min na 50°C. Rastvarač se ukloni pod vakuumom, a dobijeni ostatak se razblaži u acetonu (5 mL). Smeša se preko noći meša na s.t. Talog se sakupi filtriranjem, opere acetonom i preko noći suši pod visokim vakuumom, dajući 152 mg (87%) Primera 26(i) kao belu čvrstu supstancu.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) 8: 8,98, 8,42, 8,32, 6,71, 4,32-4,29, 3,73-3,68, 3,50-3,35, 3,26-3,20, 3,07, 2,22-2,13, 1,89-1,81.

Sledeći primeri se mogu dobiti procedurama kuplovanja koje se ovde diskutuju.

Primer 26( i- a)

N - ft -( 6- metin- azabiciklo[ 2. 2. 11hept- 3- in- 3- hlorofurof2. 3- clpiridin- 5- karboksamid

Primer 26( ih

A/- n-( 6- metin- azabiciklor2. 2. 21okt- 3- in- 3- hlorofurof2. 3- clpiridin- 5- karboksamid

Primer 26( iii)

A/- f2- azabiciklor2. 2. nhept- 5- in- 3- hlorofuro[ 2. 3- clpiridin- 5- karboksamid

Primer 26( iv)

A/- r2- azabiciklo[ 2. 2. 1lhept- 6- il)- 3- hlorofuror2, 3- clpiirdin- 5- karboksamid

Primer 26( v)

A/- fT3R5R)- 1- azabiciklor3. 2. 1lokt- 3- il)- 3- hlorofurof2, 3- clpiridin- 5- karboksamid

Primer 27( i)

N - fl - azabiciklof2. 2. 11hept- 3- il)- 1 - metil- benzotienor3, 2- clpiridin- 3- karboksamid

U kapima se dodaje N-butil-litijum (150,6 mL, 241 mmol) etru (100 mL), na temperaturi -20°C i pod azotom. Dodaje se takođe u kapima 3-bromotianaftalin (10,5 mL, 80,3 mmol) u etru (50 mL) u ohlađeni rastvor, pa se meša na hladno 0,5 h. U kapima se dodaje DMF (16,3 mL, 210 mmol), rastvoren u etru (75 mL), pa se rastvor meša još 15 h na -20°C. Reakcija se tretira prebacivanjem na led (300 g) u 10% H2SO4(200 mL), pa se meša dok oba sloja ne postanu žute boje. Dobijena gusta suspenzija se filtrira, a filter-kolač se ostavi da se osuši u struji vazduha, dajući 1-benzotiofen-2,3-dikarbaldehid (C180), kao žutu čvrstu supstancu (prinos 60%). HRMS (FAB), izračunato za CioH602S+H: 191,0167, a nađeno je 191,0172 (M+H).

Rastvori se 1-benzotiofen-2,3-dikarbaldehid (C180) (1,91 g, 10,0 mmol) u CH2CI2(100 mL), pa se ohladi u kupatilu sa ledom. Rastvori se metil (acetilamino)

(dimetoksifosforil) acetat (C152) (2,63 g, 11,0 mmol) u CH2CI2(50 mL), pa se doda u 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-en (1,65 mL, 11,0 mmol), uz 5 min mešanja. Ovaj rastvor se u kapima dodaje u rashlađeni tiofenski rastvor. Reakciona smeša se 1 h meša u kupatilu sa ledom, a zatim preko noći na s.t.

Reakcija se koncentriše pod vakuumom, a sirovi materijal se hromatografira preko 500 g silicijum-dioksida pakovanog iz suspenzije, uz eluiranje sa 50% etilacetat/heksanom, dajući metil benzotieno[3,2-c]piridin-3-karboksilat ( C181) kao belu čvrstu supstancu (prinos 73%). MS za Ci3H9N02S, (El)m/ z:243 (M)<+.>

Rastvori se C181 (1,43 g, 5,87 mmol) u MeOH (25 mL) sa vodom (3 mL). U kapima se dodaje 2M NaOH (3,0 mL, 6,0 mmol), pa se rastvor meša na s.t. Posle 4 dana (potpuno nestane estar, pomoću TLC) reakcija se koncentriše pod vakuumom. Ostatak se rastvori u vodi (5 mL) a pH podesi na 3 sa 10% HCI. Rastvor se meša preko noći, pre nego što se završi taloženje. Gusta suspenzija se filtrira, a filter-kolač opere etrom, dajući 100% prinos benzotieno[3,2-c]piridin-3-karboksilne kiseline (C182) kao belu čvrstu supstancu. HRMS (FAB), izračunato za Ci2H7N02S+H: 230,0276, a nađeno je 230,0275 (M+H).

Primer 27(i) se može dobiti kuplovanjem bilo egzo-[2.2.1]-3-Amina, iliendo-[2.2.1]-3-Amina sa C182.

Sledeći primeri se mogu dobiti procedurama kuplovanja koje se ovde diskutuju.

Primer 27( i- a)

A/- fl -( 6- metil)- azabiciklor2. 2. 11hept- 3- il)- benzotienof3, 2- clpiridin- 3- karboksamid

Primer 27( iri

/ V- n-( 6- metil)- azabiciklof2. 2. 21okt- 3- il)- benzotienor3. 2- clpiridin- 3- karboksamid

Primer 27( iii)

A/- f2- azabiciklof2. 2. 11hept- 5- il)- benzotienor3, 2- clpiirdin- 3- karboksamid

Primer 27( iv)

A/- f2- azabiciklor2. 2. 1lhept- 6- in- benzotienof3. 2- clpiirdin- 3- karboksamid

Primer 27M

A/-^ 3R5R)- 1- azabiciklof3. 2. nokt- 3- il)- benzotienor3. 2- clpiirdin- 3- karboksamid

Primer 27( vn

AZ- n- azabiciklofS^^ lnon- S- in- benzotienofS^- clpiridin- S- karboksamid.

Primer 28( 0

N - ft - azabiciklof2. 2. 1 lhept- 3- il)- tieno[ 3. 4- clpiridin- 6- karboksamid

Kombinuje se 3,4-dibromotiofen (12,5 mL, 113 mmol) sa CuCN (30,4 g, 339 mmol) u DMF (40 mL), u suvom balonu, pod azotom, koristeći propelersku mešalicu. Reakcija se ostavi da se 5 h refluksuje na 180°C. Tamna smeša se zatim prespe u rastvor FeCI3(113,6 g, 700 mmol) u 1,7 M HCI (200 mL), pa se 0,5 h zagreva na 65°C, koristeći ponovo propelrsku mešalicu. Reakcija se ohladi na s.t. pa se ekstrahuje sa CH2CI2(7x300 mL). Svaki ekstrakt pojedinačno se opere sa 200 mL redom, sledećih: 6M HCI (2x), voda, zasićeni NaHC03i voda. Organske faze se kombinuju, osuše iznad MgS04, filtriraju i koncentrišu, dajući 10,49 g (69%) 3,4-dicijanotiofena, kao paperjastu smeđu čvrstu supstancu. HRMS (El), izračunato za C6H2N2S: 133,9939, a nađeno je 133,9929 (M<+>).

Suspenduje se 3,4-dicijanotiofen (5,0 g, 37,2 mmol) u benzenu (150 mL), u suvom balonu, pod azotom, koristeći propelersku mešalicu. U kapima se dodaje diizobutilaluminijum-hidrid (1,0 M u toluenu) (82,0 mL, 82,0 mmol), pa se reakcija 2 h meša na s.t. Reakcija se zatim pažljivo tretira sa MeOH (5 mL), pa prespe u 30% H2SO4(60 mL) sa ledom (200 g). Meša se ova gusta supenzija, dok se svi komadi ne rastvore, pa se ostavi da se slojevi razdvoje. Vodeni sloj se ekstrahuje sa Et20 (4x200 mL), a sjedinjeni organski slojevi se osuše iznad MgS04, filtriraju i adsorbuju na silicijum-dioksidu. Sirovi materijal se hromatografira preko 225 g silicijum-dioksida pakovanog iz suspenzije, uz eluiranje sa 40% EtOAc/ heksanom. Kombinuju se odgovarajuće frakcije, pa se koncentrišu, dajući 1,88 g (36%) 3,4-tiofen dikarboksaldehida kao svetložutu čvrstu supstancu. MS (El)m/ z:140 (M<+>).

Rastvori se 3,4-tiofendikarboksaldehid (1,0 g, 7,13 mmol) u CH2CI2(40 mL), pa se ohladi na 0°C. Rastvori se metil (acetilamino)(dimetoksifosfoirl)acetat (1,88 g, 7,85 mmol) u CH2CI2(30 mL), pa se kombinuje sa DBU (1,1 mL, 7,85 mmol). Ovaj rastvor se u kapima dodaje rashlađenom tiofenskom rastvoru, posle 5 min mešanja. Reakciona smeša se 1 h meša na 0°C, a preko noći na s.t. Isparljivi sastojci se uklone pod vakumom, a sirovi materijal prečisti hromatografijom preko 68 g silicijum-dioksida pakovanog iz suspenzije, uz eluiranje sa 70% EtOAc/heksanom. Kombinuju se odgovarajuće frakcije i koncentrišu, dajući 2,09 g intermedijarnog karbinola kao belu penu. Ovaj intermedijar se rastvori u CHCb (50 mL), pa tretira ukapavanjem DBU (1,32 mL, 8,8 mmol) i anhidrida trifluorosirćetne kiseline (1,24 mL, 8,8 mmol). Reakcija se preko noći meša na s.t. a zatim tretira zasićenim rastvorom NaHC03(50 mL). Razdvoje se slojevi, a vodeni sloj ekstrahuje sa CHCb (2x50mL). Sjedinjeni organski slojevi se osuše iznad MgS04, filtriraju i koncentrišu do žutog ulja. Ovo ulje se hromatografira preko 50 g silicijum-dioksida pakovanog iz suspenzije, uz eluiranje sa 90% EtOAc/heksanom. Odgovarajuće frakcije se kombinuju, pa koncentrišu, dajući 1,2 g (88%) metil tieno[3,4-c]piridin-6-karboksilata kao žutu čvrstu supstancu. ME (El)m/ z:193 (M<+>).

Rastvori se metil tieno[3,4-c]piridin-6-karboksilat (250 mg, 1,3 mmol) u MeOH (7 mL) i vodi (1 mL). U kapima se dodaje 2M NaOH (0,72 mL, 1,43 mmol). Reakcija se preko noći meša na s.t., prateći je sa TLC. Isparljivi sastojci se uklone pod vakuumom, a ostatak rastvori u vodi (2 mL). Koristi se 10% HCI za podešavanje pH na 3, pa se reakcija ponovo meša preko noći na s.t. Vodeni rastvor se ekstrahuje ponovjeno sa EtOAc (20x10 mL). Sjedinjeni organski slojevi se osuše iznad MgS04, filtriraju i koncentrišu do žute čvrste supstance. Masa izolovanog proizvoda preko ekstrakcije je minimalna (67 mg), pa se vodeni sloj koncentriše, a nađeno je da sadrži glavninu proizvoda. Ekstrakcija čvrstog ostatka u vodi sa EtOAc daje 225 mg (97%) tieno[3,4-c]piridn-6-karboksilne kiseline kao žutu čvrstu supstancu. MS (El)m/ z:179 (M<+>).

Primer 28(i) se može dobiti kuplovanjem bilo egzo-[2.2.1]-3-Amina, iliendo-[2.2.1 ]-3-Amina sa tieno[3,4-c]piridin-6-karboksilnom kiselinom, koristeći procedure koje se ovde diskutuju.

Sledeći primeri se mogu dobiti procedurama kuplovanja koje se ovde diskutuju.

Primer 28( i- a)

N - C \ -( 6- metil)- azabiciklor2. 2. 11hept- 3- il)- tienof3. 4- clpiridin- 6- karboksamid

Primer 28( ii)

A/- n-( 6- metin- azabiciklor2. 2. 21okt- 3- in- tienor3. 4- clpiridin- 6- karboksamid

Primer 28( iii)

Af-( 2- azabiciklor2. 2. nhept- 5- il)- tienof3, 4- clpiridin- 6- karboksamid

Primer 28( iv)

A/-( 2- azabiciklor2. 2. nhept- 6- il)- tienof3. 4- clpiridin- 6- karboksamid

Primer 28( v)

N -(( 3R . 5R )-\ - azabiciklor3. 2. 11okt- 3- il)- tienof3, 4- clpiridin- 6- karboksamid

Primer 28( vi)

A/- n- azabiciklof3. 2. 21non- 3- il)- tieno[ 3, 4- clpiridin- 6- karboksamid.

MATERIJALI I POSTUPCI ZA ODREĐIVANJE

AKTIVNOSTI AGONISTA o7 nAChR

Ćeliiski zasnovan test mernia ECm a<g>onista al nAChR

Konstrukcija i izlučivanje receptora a7 - 5HTz

Spoji se cDNK, koja kodira N-kraj 201 aminokiseline iz humanog al nAChR, koji sadrži domen vezivanja liganda jonskog kanala, sa cDNK koja kodira region stvaranja pore u mišjem receptoru 5HT3, kao što su opisali Eisele J.L. et al. u članku "Chimaeric nicotinic-serotonergic receptor combines distinct ligand binding and channel specificities" u časopisuNature,1993, 366(6454), 479-83, od 2. decembra, a modifikovali Groppi et al. u WO 00/73431. Himemi jonski G-418 i higromicin B, respektivno. Oba plazmida se istovremeno transficiraju u ćelije SH-EP1, a ćelijski soj je odabran tako da je rezistentan i prema G-418 i higromicinu B. identifikuju se sojevi ćelija koji izlučuju himemi jonski kanal njihovom sposobnošću da vežu fluorescentni a-bungarotoksin po površini njihovih ćelija. Izoluju se ćelije sa najvećom količinom fluorscentnog a-bungarotoksina, koristeći uređaj Fluorescent Activated Cell Sorter (FACS). Sojevi ćelija koji stabilno izlučuju himemi a7-5HT3identifikuju se merenjem fluorescentnog a-bungarotoksina, nakon gajenja ćelija u minimalnom esencijalnom medijumu, koji sadrži ne-esencijalne aminokiseline uz dodatak 10% seruma goveđeg fetusa, L-glutamina, 100 jed./mL penicilina/streptomicina, 250 ng/mg fungizona, 400 pg/mL higromicina B i 400 pg/mL G-418, na 37°C, sa 6% CO2, u standardnom inkubatoru za ćelije sisara, tokom najmanje 4 nedelje, u kontinualnoj kulturi.

Test aktivnosti himernog receptora a7- 5HT3

Da bi se testirala aktivnost jonskog kanala a7-5HT3, zaseju se ćelije koje izlučuju ovaj kanal u svaki bazenčić ploče ili sa 96 ili sa 384 bazenčića (Corning #3614) pa rastu do konfluencije, pre nego što se testiraju. Na dan testa, ćelijama se doda 1:1 smeša 2 mM Calcium Green 1, AM (Molecular Probes) rastvorenog u DMSO i 20% pluronska F-127 (Molecular Probes). Ovaj rastvor se dodaje direktno u medijum za rast u svakom bazenčiću, tako da se postigne konačna koncentracija 2 pM. Ćelije se inkubiraju sa ovom bojom 60 min na 37°C, pa se operu sa modifikovanom verzijom Earie-ovog uravnoteženog slanog rastvora (MMEBSS), koji je opisan u WO 00/73431. Jonski uslovi za MMEBSS se podese tatko da protok kalcijumovog jona kroz jonski kanal himernog a7-5HT3bude maksimalan, kao što je opisano u VVO 99/73431. Aktivnost ovih jedinjenja u jonskom kanalu himernog a7-5HT3analizira se pomoću FLIPR. Instrument se podesi na talasnu dužinu ekscitacije od 488 nm, koristeći snagu od 500 mW. Fluorescentna emisija se meri iznad 525 nm, pomoću odgovarajućeg F-stop-a, da bi se održao maksimalan odnos signala prema šumu. Aktivnost svakog jedinjenja kao agonista se meri direktno dodavanjem jedinjenja ćelijama koje izlučuju jonski kanal himernog a7-5HT3, merenjem dobijenog povećanja unutarćelijskog kalcijuma, koje je izazvano aktiviranjem himernog jonskog kanala izazvanog agonistom. Ovaj test je kvantitativan, tako da se povećanje unutarćelijskog kalcijuma, koje zavisi od koncentracije, meri kao pramena fluorescencije Calcium Green-a zavisne od koncentracije. Koncentracija jedinjenja koja izazove 50% od maksimalnog povećanja unutarćelijskog sadržaja kalcijuma se naziva EC50. Testirana su sledeća jedinjenja, koja imaju vrednosti EC50od oko 40 nM do oko 1200 nM: Primer 1(i), Primer 1(i-b), Primer 1(i-d), Primer 1(v), Primer 1 (vi), Primer 2(v), Primer 7(i), Primer 7(v), Primer 8(i), Primer 11 (i), Primer 21(i), Primer 21(v), Primer 22(i), Primer 22(v), Primer 25(i) i Primer 260.

Konstante vezivanja

Drugi način merenja aktivnosti agonista a7 nAChR je određivanjem konstanti vezivanja potencijalnog agonista, u kompeticionom testu vezivanja. Za agoniste a7 nAChR postoji dobra korelacija između funkcionalnih vrednosti EC50koje koriste jonski kanal himernog <x7-5HT3 kao mete leka i afiniteta vezivanja jedinjenja za endogeni a7 nAChR.

Pripremanje membrane

Mužjaci pacova Sprague-Dawley (300-350 g) žrtvuju se odsecanjem glave, pa im se brzo izvade mozgovi (čitav mozak, izuzimajući mali mozak), izmeri im se masa, pa se homogenizuju u 9 zapremina/g u ledu ohlađene 0,32 M saharoze, korišćenjem rotacionog tučka, nameštenog na 50 podeljak (10 udara gore i dole). Ovaj homogenat se centrifugira 10 min sa 1.000*g, na 4°C. Sakupi se gornji bistri sloj, pa centrifugira 20 min sa 20.000xg, na 4°C. Dobijena peleta se ponovo suspenduje sa koncentracijom proteina 1-8 mg/mL. Alikvoti od 5 mL ovog homogenata se zamrznu na -80°C, i drže dok ne zatreba za testiranje. Na dan testiranja otkrave se alikvoti na s.t., pa se razblaže sa Krebs-ovim 20 mM Hepes puferom, pH 7,0 (na s.t.), koji sadrži 4,16 mM NaHC03, 0,44 mM KH2P04, 127 mM NaCI, 5,36 mM KCI, 1,26 mM CaCI2i 0,98 mM MgCI2, tako da se u svaku epruvetu doda 25-150 pg proteina. Proteini se određuju po metodu Bradford-a (Bradford, M.M.,Anal. Biochem.,1976, 72, 248-254), koristeći albumin goveđeg seruma kao standard.

Test vezivanja

Za ispitivanja zasićenja, doda se 0,4 mL homogenata u epruvete koje sadrže pufer i razne koncentracije radioliganda, pa se inkubiraju 1 h sa konačnom zapreminom od 0,5 mL, na 25°C. Nespecifično vezivanje se određuje u paralelno inkubiranim tkivima, u prisustvu 0,05 mL MLA, konačne koncentracije 1 pM, koji se dodaje pre radioliganda. Za ispitivanje kompeticije, lekovi se dodaju u epruvete sa rastućim koncentracijama, pre dodavanja 0,05 mL [<3>H]-MLA, sa konačnom koncentracijom 3,0 do 4,0 nM. Inkubacije se završavaju brzom vakuum-filtracijom kroz filter hartiju od stakla vVhatman GF/B, montiranu u Brandel cell harvester sa 48 bazenčića. Filteri su prethodno natopljeni sa 50 mM Tris HCI, pH 7,0 - 0,05% polietilaminom. Ovi filtri se brzo dva puta operu sa alikvotima od 5 mL hladnog 0,9% slanog rastvora, a zatim im se broji radioaktivnost u tečnom scintilacionom spektrometru.

Analiza podataka

U isptivanjima kompetitivnog vezivanja, konstanta inhibicije (Ki) se izračunava iz inhibicije vezivanja [<3>H]-MLA, koja zavisi od koncentracije, pomoću programa fitovanja nelinearnom regresionom analizom, iz jednačine Cheng-Prusoff-a (Cheng, Y.C. i Prusoff, W.H.,Biochem. Pharmacol.1973, 22, 3099-3108). Hill-ovi koeficijenti se dobijaju korišćenjem nelinearne regresije (GraphPad Prism sigmoidalne krive doza-odgovor, sa varijabilnim nagibom).

Claims

1. Jedinjenje Formule I: naznačeno time, što Azabiciklo predstavljaju W predstavljaju pod uslovom da veza između -C(=X)- grupe i W grupe može biti između bilo koga dostupnog atoma ugljenika unutar W grupe, kao što je dato u R3, Re i R15; X je 0 ili S; R0je H, niži alkil, supstituisani niži alkil ili halogenovani niži alkil; R1svaki pojedinačno, je H, alkil, cikloalkil, halogenovani alkil, supstituisani fenil ili supstituisani naftil; R2svaki pojedinačno, je alkil, halogenovani alkil, supstituisani alkil, cikloalkil, aril, F, Cl, Br, I, ili je R2odsutno, pod uslovom da su k2, k5ili ke jednaki 0; R2.3je H, alkil, supstituisani alkil, halogenovani alkil, F, Cl, Br ili I; k2je 0 ili 1; ksi k6su nezavisno, 0, 1 ili 2; A-A'-A" je N(R4)-C(R3)=C(R3), N=C(R3)-C(Ri5)2, C(R3)=C(R3)-N(R4), C(R3)2-N(R4)-C(R3)2, C(Ri5)2-C(R3)<=>N, N(R4)-C(R3)2-C(R3)2, C(R3)2-C(R3)2-N(R4), 0-C(R3)<=>C(R3), 0-C(R3)2-C(R3)2, C(R3)2-0-C(R3)2, C(R3)<=>C(R3)-0, C(R3)2-C(R3)2-0, S-C(R3)<=>C(R3), S-C(R3)2-C(R3)2, C(R3)2-S-C(R3)2, C(R3)=C(R3)-S ili C(R3)2-C(R3)2-S; R3svaki nezavisno, je veza sa molekulom jezgra, pod uslovom da je samo jedan R3, a ne i R6ili R15, takođe pomenuta veza, H, alkil, supstituisani alkil, halogenovani alkil, alkenil, supstituisani alkenil, halogenovani alkenil, alkinil, supstituisani alkinil, halogenovani alkinil, -CN, -N02, F, Br, Cl, I, -OR19, -C(O)N(R10)2, -N(R10)2, -SR19, -S(0)2Ri9, -C(0)R19, -C02Ri9, aril, R7ili R9; J, L, M i Q su N ili C(Re), pod uslovom da samo jedan od J, L, M ili Q predstavlja N, a drugi da su C(Re), i još pod uslovom da kada je molekul jezgra spojen sa piridinil ostatkom u M, da Q predstavlja C(H), i još pod uslovom da postoji samo jedno vezivanje sa molekulom jezgra; G i Y su C(R6), pod uslovom da kada je molekul spojen sa fenil ostatkom u Y, da tada G predstavlja CH; R4je H, alkil, halogenovani alkil, supstituisani alkil, cikloalkil, halogenovani cikloalkil, supstituisani cikloalkil, heterocikloalkil, halogenovani heterocikloalkil, supstituisani heterocikloalkil, R7ili R9; R5svaki nezavisno, je H, niži alkil ili niži alkenil; R6svaki nezavisno je H, F, Br, I, Cl, -CN, -CF3, -OR5, -SR5, -N(R5)2ili veza sa jezgrom molekula, pod uslovom da je u pomenutoj vezi samo jedan R6, a ne i R3ili R15; V se bira između 0, S ili N(R4); R7je 5-člani heteroaromatični monociklični ostatak, koji unutar prstena sadrži 1-3 heteroatoma, koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine =N-, -N(Ri7)-, -0- i -S-, a koji oma 0-1 supstituent, koji se bira između R-i8l i koji još ima 0-3 supstituenta, koji se nezavisno biraju između F, Cl, Brili I, ili je R79-člani pripojeni prstenasti ostatak koji ima 6-člani prsten pripojen uz 5-člani prsten, uključujući formulu gde je d 0, S ili NR17, gde je G C(Ri6) ili N, a svaki od G2i G3se nezavisno biraju između C(Ri6)2, C(Rie), O, S, N i N(Ri8), pod uslovom da G2i G3nisu oba istovremeno 0, istovremeno S ili istovremeno O i S, ili gde je G C(Ri6) ili N, a svaki od G2i G3se nezavisno bira između C(Ri6)2, C(Ri6), 0, S, N i N(Ri7), a svaki 9-člani pripojeni prstenasti ostatak ima 0-1 supstituent koji se bira između Risi ima još 0-3 supstituenta koji se nezavisno biraju između F, Cl, Br ili I, gde je R7ostatak pripojen drugim supstituentima, kao što je definisano u formuli I, u bilo kom položaju, na bilo kom prstenu, ako to dopušta valenca; Rssvaki nezavisno, je H, alkil, halogenovani alkil, supstituisani alkil, cikloalkil, halogenovani cikloalkil, supstituisani cikloalkil, heterocikloalkil, halogenovani heterocikloalkil, supstituisani heterocikloalkil, R7, Rg, fenil ili supstituisani fenil; Rg je 6-člani heteroaromatični monociklični ostatak koji sadrži unutar prstena 1-3 heteroatoma, koji se biraju između =N-, koji ima 0-1 supstituent koji se bira između R-is i 0-3 supstituenta koji se nezavisno biraju između F, Cl, Br ili I, ili Rg je 10-člani heteroaromatični biciklični ostatak koji sadrži unutar jednog ili oba prstena 1-3 heteroatoma, koji se biraju između =N-, uključujući, ali bez ograničavanja, hinolinil ili izohinolinil, a svaki 10-člani propojeni prstenasti ostatak ima 0-1 supstituent koji se bira između R-is, i 0-3 supsituenta koji se nezavisno biraju između F, Cl, Br ili, imajući vezu koja je direktno ili indirektno spojena sa molekulom jezgra, ukoliko to dozvoljava valenca; Riosvaki nezavisno, je H, alkil, cikloalkil, heterocikloalkil, alkil supstituisan sa 1 supstituentom koji se bira između R13, cikloalkil supstituisanim sa 1 supstituentom koji se bira između R13, heterocikloalkil supstituisan sa 1 supstituentom koji se bira između R13, halogenovani alkil, halogenovani cikloalkil, halogenovani heterocikloalkil, fenil ili supstituisani fenil; R11svaki nezavisno, je H, alkil, cikloalkil, heterocikloalkil, halogenovani alkil, halogenovani cikloalkil ili halogenovani heterocikloalkil; R12je -NO2, -CN, alkil, cikloalkil, heterocikloalkil, halogenovani alkil, halogenovani cikloalkil, halogenovani heterocikloalkil, supstituisani alkil, supstituisani cikloalkil, supstituisani heterocikloalkil, -ORn, -SRn, -NRuRn, -C(0)Rn, -C(0)NRnRn, -NRnC(0)Rn, -S(0)2NRnRn ili -NRnS(0)2Rn; R13je -CN, -CF3, -N02, -ORn, -SRn, -NRnRn, -C(0)Rn, -C(0)NRnRn, -NRnC(0)Rn, -S(0)2NRnRn ili -NRnS(0)2Rii; Ru svaki pojedinačno, je H alkil, supstituisani alkil, halogenovani alkil, alkenil, supstituisani alkenil, halogenovani alkenil, alkinil, supstituisani alkinil, halogenovani alkinil, F, Br, Cl, I, -CN, -N02, -OR19, -C(O)N(Ri0)2, -N(R10)2, -SR19, -S(0)2Ri9, -C(0)R19, -CO2R19, aril, R7ili R9; R15svaki nezavisno, je alkil, supstituisani alkil, halogenovani alkil, alkenil, supstituisani alkenil, halogenovani alkenil, alkinil, supstituisani alkinil, halogenovani alkinil, F, Br, I, -CN, -N02>-OR19, -C(O)N(Ri0)2, -N(Ri0)2, -SR19, -C02Ri9, aril, R7, R9ili veza sa molekulom jezgra, pod uslovom da je u pomenutoj vezi samo jedan R15, a ne i Re ili R3; R16svaki nezavisno je H, alkil, cikloalkil, hetrocikloalkil, halogenovani alkil, halogenovani cikloalkil, halogenovani heterocikloalkil, supstituisani alkil, supstituisani cikloalkil, supstituisani heterocikloalkil, F, Cl, Br, I, -N02, -CN, -ORn, -SRn, -NR11R11, -C(0)Rn, -C(0)NRnRii, -NRnC(0)Rii, -S(02)NRnRn, -NRnS(0)2Rnili veza direktno ili indirektno spojena sa jezgrom molekula, pod uslovom da postoji samo jedna pomenuta veza sa jezgrom molekula unutar 9-članog pripojenog prstenastog ostatka, i još pod uslovom da pripojeni prstenasti ostatak ima 0-1 supstituent koji se bira između alkil, cikoalkil, heterocikloalkil, halogenovani alkil, halogenovani cikloalkil, halogenovani heterocikloalkil, supstituisani alkil, supstituisani cikloalkil, supstituisani heterocikloalkil, -ORn, -SR11, -NRuRn, -C(0)Rn, -N02, -C(0)NRnRn, -CN, -NRnC(0)Rn, -S(0)2NRnRn ili -NRnS(0)2Rni još pod uslovom da pripojeni prstenasti ostatak ima 0-3 supstituenta koji se biraju između F, Cl, Br ili I; R17je H, alkil, halogenovani alkil, supstituisani alkil, cikloalkil, halogenovani cikloalkil, supstituisani cikloalkil, fenil, -S02Rs, ili fenil koji ima 1 supstituent koji se bira između R-|8i još ima 0-3 supstituenta koji se nezavisno biraju između F, Cl, B ili I; Ris je alkil, cikloalkil, heterocikloalkil, halogenovani alkil, halogenovani cikloalkil, halogenovani heterocikloalkil, -ORn, -SRn, -NRnRn, -C(0)Rn, -C(0)NRnRn, -CN, -NRnC(0)Rn, -S(0)2NRnRn, -NRnS(0)2Rii, -N02, alkil supstituisan sa 1-4 supstituenta koji se nezavisno biraju između F, Cl, Br, I ili R13, cikloalkil supstituisan sa 1-4 supstituenta koji se nezavisno biraju između F, Cl, Br, I ili Ri3, ili heterocikloalkil, supstituisan sa 1-4 supstituenta koji se nezavisno biraju između F, Cl, Br, I ili R13; R19je H, alkil, cikloalkil, supstituisani alkil, halogenovani alkil, supstituisani fenil ili supstituisani naftil; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, racemska smeša i čist enantiomer.

2. Jedinjenje prema Zahtevu 1, naznačeno time, što X predstavlja O.

3. Jedinjenje prema Zahtevu 2, naznačeno time, što R1predstavlja H, alkil ili cikloalkil.

4. Jedinjenje prema Zahtevu 3, naznačeno time, što W predstavlja (a).

5. Jedinjenje prema Zahtevu 4, naznačeno time, što (a) predstavlja tieno[2,3-b]piridin-2-il, tieno[2,3-b]piridin-5-il, tieno[2,3-b]piridin-6-il, tieno[3,2-b]piridin-2-il, tieno[3,2-b]piridin-5-il, tieno[3,2-b]piridin-6-il, tieno[2,3-c]piridin-2-il, tieno[2,3-c]piridin-5-il, tieno[3,2-c]piridin-2-il, tieno[3,2-c]piridin-6-il, furo[3,2-c]piridin-2-il; furo[3,2-c]piridin-6-il, furo[2,3-b]piridin-2-il, furo[2,3-c]piridin-2-il, furo[2,3-c]piridin-5-il, 2,3-dihidrofuro[2,3-c]piridin-5-il ili 1 H-pirolo[2,3-c]piridin-5-il, opciono supstituisan na do 4 atoma ugljenika, ako to dopušta valenca, i ako dopušta definicija W, sa F, Br, Cl, I, -CN, -N02, -CF3, -OR5, -OR19, -SR5, -SR19, -N(R5)2, -N(Rio)2, -C(0)Ri9, -C02Ri9, -C(O)N(Ri0)2, -S(0)Ri9, alkil, supstituisani alkil, halogenovani alkil, alkenil, supstituisani alkenil, halogenovani alkenil, alkinil, supstituisani alkinil, halogenovani alkinil, aril, R7, R9, i još opciono supstituisan na azotu, ako to dopušta definicija VV, sa alkil, halogenovani alkil, supstituisani alkil, cikloalkil, halogenovani cikloalkil, supstituisani cikloalkil, heterocikloalkil, halogenovani heterocikloalkil, supstituisani heterocikloalkil, R7ili Rg, pod uslovom da se koristi jedan ugljenik za vezivanje W za jezgro molekula.

6. Jedinjenje prema Zahtevu 5, naznačeno time, što se opcioni supstituenti biraju između F, Br, Cl, I, -CN, -CF3, -OR5, -SR5, -N(R5)2, -C(0)R5, -C02R5, -C(0)N(Rio)2, -S(0)2R5, niži alkil, supstituisani niži alkil ili niži alkinil, a ukoliko R10predstavlja H, niži halogenovani alkil ili niži alkil opciono supstituisan sa -CN, -CF3, -NO2, -ORn, -NR11R11, -C(0)Rn, -C(0)NRnRn, -NRnC(0)Rn, -S(0)2NRiiRii ili -NRnS(0)2Rii, gde je Rn H, niži alkil, halogenovani niži alkil ili supstituisani niži alkil.

7. Jedinjenje prema Zahtevu 6, naznačeno time, što Azabiciklo predstavlja II, V ili VI.

8. Jedinjenje prema Zahtevu 7, naznačeno time, što k2, ksi ke, svaki nezavisno, predstavlja 0 ili 1.

9. Jedinjenje prema Zahtevu 8, naznačeno time, što R2predstavlja alkil, halogenovani alkil, supstituisani alkil, ili je odsutan, pod uslovom da su k2, ksili k6jednaki 0.

10. Jedinjenje prema Zahtevu 9, naznačeno time, što R1predstavlja H ili niži alkil, a R2 je niži alkil, ili je odsutan, pod uslovom da su k2, ksili k6 jednaki 0.

11. Jedinjenje prema Zahtevu 10, naznačeno time, što to jedinjenje predstavlja: egzo-4(S)-/V-(1 -azabiciklo[2.2.1 ]hept-3-il)furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid; egzo-4(R)-A/-C1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il)furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid; egzo-A/-f1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il)furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid; (+)-A/-/e/70'o-1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il]furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid;(-)- N-[ endo- 1 -azabiciklo[2.2.1 ]hept-3-il}furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid;N-( 1 -(6-metil)-azabiciklo[2.2.1 ]hept-3-il)furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid;N-(( 3R, 5R) A -azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid; A/-(;i-azabiciklo[3.2.2]non-3-il)furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid; /v-^egzo-azabiciklop^.Ilhept-S-illfurotS^-clpiridin-e-karboksamid;

A/-(1 -(6-metil)-azabiciklo[2.2.1 ]hept-3-il)furo[3,2-c]piridin-6-karboksamid; W-^3R5R>1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)furo[3,2-c]piridin-6-karboksamid; /V-n-azabiciklofS^^Jnon-S-iOfurotS^-clpiridin-e-karboksamid;

/V-(1 -azabiciklo[2.2.1 ]hept-3-il)-2,3-dihidrofuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid;N- fl -(6-metil)-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il)-2,3-dihidrofuro[2,3-c]piridin-5- karboksamid; A/-^3R5R>1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2,3-dihidrofuro[3,2-c]piridin-5- karboksamid; A/-f1-azabiciklo[3.2.2]non-3-il)-2,3-dihidrofurofuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid;N-{\ -azabiciklo[2.2.1]hept-3-il)-7-hlorofuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid;

A/-(1 -(6-metil)-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il)-7-hlorofuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid;/V-pR5R;-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-7-hlorofuro[2,3-c]piirdin-5-karboksamid;A/-C1 -azabiciklo[2.2.1 ]hept-3-il)-3,3-dimetil-2,3-dihidrofuro[2,3-c]piridin-5- karboksamid;N-(\ -(6-metil)-azabiciklo[2.2.1 ]hept-3-il)-3,3-dimetil-2,3-dihidrofuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid;N-(( 3R, 5R) A -azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-3,3-dimetil-2,3-dihidrofuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid;N-(\ -azabiciklo[2.2.1]hept-3-il)-2-metilfuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid;

/V-(1 -(6-metil)-azabiciklo[2.2.1 ]hept-3-il)-2-metilfuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-^RS^-l-azabiciklotS^.Ilokt-S-il^-metilfuro^.S-clpiridin-S-karboksamid; egzo-4(S)-/V-f;i-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il)-3-metilfuro[2,3-c]piridin-5- karboksamid;N-( 1 -(6-metil)-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il)-3-metilfuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid; egzo- N- fl -azabiciklo[3.2.1]okt-3-il]-3-metilfuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid;( 3R, 5R)- N-^ -azabiciklo[3.2.1]okt-3-il]-3-metilfuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid; egzo-4(S)-A/-n-azabiciklo[3.2.1]hept-3-il)-3-etilfuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid;N-(-\ -(6-metil)-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il)-3-etilfuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid;N-(( 3R, 5R)-1 -azabiciklo[3.2.1 ]okt-3-il)-3-etilfuro[2,3-c]piirdin-5-karboksamid;

/v-(1 -azabiciklo[2.2.1 ]hept-3-il)-furo[2,3-b]piridin-2-karboksamid; N-n-(6-metil)-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il)-furo[2,3-b]piridin-2-karboksam /V-(Y3R, 5/?>1-azabiciklo^^^ W-n-azabiciklo[3.2.2]non-3-il)-furo[2,3-b]piridin-2-karboksamid; egzo-4(S)-A/-C1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il)-3-izopropilfuro[2,3-c]piridin-5- karboksamid;N-(\ -(6-metil)-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il)-3-izopropilfuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid;N-(( 3R, 5R) A-azabiciklo[3.2.1 ]okt-3-il)-3-izopropilfuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N- C\ -azabiciklo[2.2.1 ]hept-3-il)-7-(metilsulfanil)furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid;

/V-(1 -(6-metil)-azabiciklo[2.2.1 ]hept-3-il)-7-(metilsulfanil)furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid;N-(( 3R, 5RI1 -azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-7-(metilsulfanil)furo[2,3-c]piridin-5- karboksamid; A/-f<;>i-azabiciklo[2.2.1]he<pt>-3-il)-tieno[2,3-b]iridin-2-karboksamid;N-(\ -(6-metil)-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il)-tieno[2,3-b]piridin-2-karboksamid; /\H(3R,6R)-1 -azabiciklo[3.2.1 ]okt-3-il)-tieno[2,3-b]piridin-2-karboksamid; A/-f;i-azabiciklo[3.2.2]non-3-il)-tieno[2,3-b]piiidin-2-karboksamid; A/-C1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il)-tieno[2,3-b]piridin-5-karboksamid; N- fl -(6-metil)-azabiciklo[2.2.1 ]hept-3-il)-tieno[2,3-b]piridin-5-karboksamid;/V-r;f;3R5f?;-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-tieno[2,3-b]piirdin-5-karboksamid;A/-('1-azabiciklo[3.2.2.]non-3-il)-tieno[2,3-b]piridin-5-karboksamid;N-(\ -azabiciklo[2.2.1 ]hept-3-il)-tieno[2,3-b]piridin-6-karboksamid;

A/-(1 -(6-metil)-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il)-tieno[2,3-b]piridin-6-karboksamid; /V-^R.S^-l-azabiciklofS^.IJokt-S-iO-tienop.S-bjpiridin-e-karlDoksamid; A/-n-azabiciklo[3.2.2.]non-3-il)-tieno[2,3-b]piridin-6-karboksamid;

/V-(1 -azabiciklo[2.2.1 ]hept-3-il)-tieno[2,3-c]piridin-2-karboksamid; A/-C1 -(6-metil)-azabiciklo[2.2.1 ]hept-3-il)-tieno[2,3-c]piridin-2-karboksamid;N-(( 3R, 5RM -azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-tieno[2,3-c]piridin-2-karboksamid; A/-C1-azabiciklo[3.2.2.]non-3-il)-tieno[2,3-c]piridin-2-karboksamid; /V-f1 -azabiciklo[2.2.1 ]hept-3-il)-tieno[3,2-b]piridin-2-karboksamid; A/-C1 -(6-metil)-azabiciklo[2.2.1 ]hept-3-il)-tieno[3,2-b]piridin-2-karboksamid;N-(( 3R,5R)-1 -azabiciklo[3.2.1 ]okt-3-il)-tieno[3,2-b]piridin-2-karboksamid; A/-(1-azabiciklo[3.2.2. ]non-3-il)-tieno[3,2-b]piridin-2 -karboksamid; A/-(;i-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il)-tieno[3,2-b]piridin-5-karboksamid;

/V-(1 -(6-metil)-azabiciklo[2.2.1 ]hept-3-il)-tieno[3,2-b]piridin-5-karboksamid;N-(( 3R,5R)-1 -azabiciklo[3.2.1 ]okt-3-il)-tieno[3,2-b]piridin-5-karboksamid; A/-(;i-azabiciklo[3.2.2.]non-3-il)-tieno[3,2-b]piridin-5-karboksamid;

A/-(1 -azabiciklo[2.2.1]hept-3-il)-tieno[3,2-b]piridin-6-karboksamid; /V-fl -(6-metil)-azabiciklo[2.2.1 ]hept-3-il)-tieno[3,2-b]piridin-6-karboksamid;N-(( 3R, 5R) A -azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-tieno[3,2-b]piridin-6-karboksamid; A/-C1-azabiciklo[3.2.2.]non-3-il)-tieno[3,2-b]piridin-6-karboksamid;

A/-(1 -azabiciklo[2.2.1 ]hept-3-il)-tieno[3,2-c]piridin-2-karboksamid; A/-<0>-(6-metil)-azabiciklo[2.2.1]het-3-il)-tieno[3,2-c]piridin-2-karboksamid; A/-(2-azabiciklo[2.2.1]hepr-6-il)-tieno[3,2-c]piridin-2-karboksamid; A/-(2-azabiciklo[2.2.1]hept-6-il)-tieno[3,2-c]piridin-2-karboksamid;egzo- 4( S)- N-( 1 -azabiciklo[2.2.1 ]hept-3-il)-tieno[2,3-c]piirdin-5-karboksamid;/V-fl -(6-metil)-azabiciklo[2.2.1 ]hept-3-il)-tieno[2,3-c]piridin-5-karboksamid; A/-r;f3R,5RJ-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-tieno[2,3-c]piridin-5-karboksamid; A/-f1-azabiciklo[3.2.2]non-3-il)-tieno[2,3-c]piridin-5-karboksamid;egzo^^-N-n-azabiciklo^^.ljhept-S-ilHienofS^-cjpiridin-e-karboksamid;N-(\ -(6-metil)-azabiciklo[2.2.1 ]hept-3-il)-tieno[3,2-c]piridin-6-karboksamid; /v-pR,5R;-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-tieno[3,2-c]piridin-6-karboksamid; A/-C1-azabiciklo[3.2.2]non-3-il)-tieno[3,2-c]piridin-6-karboksamid;

A/-(1 -azabiciklo[2.2.1 ]hept-3-il)-1 H-pirolo[2,3-c]piirdin-5-karboksamid; A/-n-(6-metil)-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il)-1H-pirolo[2,3-c]piridin-5-kartoksamid; N-^3R5R;-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-1H-pirolo[2,3-c]piirdin-5-karboksamid; /v-(1-azabiciklo[3.2.2]non-3-il)-1 H-pirolo[2,3-c]piridin-5-karboksamid; A/-H -azabiciklo[2.2.1 ]hept-3-il)-1 -metil-1 H-pirolo[2,3-c]piirdin-5-karboksamid;

A/-(1 -(6-metil)-azabiciklo[2.2.1 ]hept-3-il)-1 -metil-1 H-pirolo[2,3-c]piridin-5-karboksamid;N-(( 3R, 5R)-1 -azabiciklo[3.2.1 ]okt-3-il)-1 -metil-1 H-pirolo[2,3-c]piridin-5- karboksamid; /V-(egzo-(4S)-1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il)-3-bromofuro[2,3-c]piridin-5- karboksamid;

A/-(1 -(6-metil)-azabiciklo[2.2.1 ]hept-3-il)-3-bromofuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid; /V-^3R,5R;-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-3-bromofuro[2,3-c]piridin-5-karo /V-/egzo-(4S)-1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il]-3-hlorofuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid; /V-n-(6-metil)-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il)-3-hlorofuro[2,3-c]piridin-5-karboksam iliN-(( 3R, 5R)- 1 -azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-3-hlorofuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu je to jedinjenje njegov čist enantiomer ili racemska smeša.

12. Jedinjenje prema Zahtevu 11, naznačeno time, što to jedinjenje predstavlja: egzo-4(S)-A/-n-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il)furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid;N- fl -(6-metil)-azabiciklo[2.2.1 ]hept-3-il)furo[2,3-c]piirdin-5-karboksamid;N-(( 3R, 5R) A -azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid; A/-C1-azabiciklo[3.2.2]non-3-il)furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid;N-[( egzo-( 4S) A -azabiciklo[2.2.1]hept-3-il]furo[3,2-c]piridin-6-karboksamid;N-( 1 -(6-metil)-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il)furo[3,2-c]piridin-6-karboksamid;N-(( 3R, 5R)- 1 -azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)furo[3,2-c]piridin-6-karboksamid; A/-r;i-azabiciklo[3.2.2]non-3-il)furo[3,2-c]piridin-6-karboksamid;

/V-(1 -azabiciklo[2.2.1 ]hept-3-il)-2-metilfuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid;N-(\ -(6-metil)-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il)-2-metilfuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid; /V-(f3R5R;-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-metilfuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid;egzo- 4( S)- N- C\ -azabiciklo[2.2.1]hept-3-il)-3-metilfuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid;

/V-(1 -(6-metil)-azabiciklo[2.2.1 ]hept-3-il)-3-metilfuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid;egzo- N- ft -azabiciklo[3.2.1]okt-3-il]-3-metilfuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid;(3R,5Rj-A/-/i -azabiciklo[3.2.1]okt-3-il]-3-metilfuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid; egzo-4(S)-/V-f1-azabiciklo[3.2.1]hept-3-il)-3-etilfuro[2l3-c]piridin-5-karboksamid;N-(\ -(6-metil)-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il)-3-etilfuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid;N-(( 3R, 5R)-1 -azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-3-etilfuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid; A/-n-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il)-tieno[2,3-b]piridin-5-kartJOksamid; A/-f1-(6-metil)-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il)-tieno[2,3-b]piridin-5-kam^N-(( 3R, 5R) A -azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-tieno[2,3-b]piridin-5-karboksamid; A/-n-azabiciklo[3.2.2.]non-3-il)-tieno[2,3-b]piridin-5-karboksamid; /V-f<1>-azabiciklo[2.2.1]het-3-il)-tieno[2,3-b]piridin-6-kaoroksamid;

/V-(1 -(6-metil)-azabiciklo[2.2.1 ]hept-3-il)-tieno[2,3-b]piridin-6-karboksamid; N-f(3R5RJ-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-tieno[2,3-b]piridin-6-karboksam N-n-azabicikloIS^^.Jnon-S-iO-tieno^.S-blpiridin-e-karooksamid; N-(\ -azabiciklo[2.2.1 ]hept-3-il)-tieno[3,2-b]piridin-5-karboksamid;

A/-(1 -(6-metil)-azabiciklo[2.2.1 ]hept-3-il)-tieno[3,2-b]piridin-5-karboksamid;N-(( 3R, 5R»-1 -azabiciklo[3.2.1 ]okt-3-il)-tieno[3,2-b]piirdin-5-karboksamid;A/-0-azabiciklo[3.2.2.]non-3-il)-tieno[3,2-b]piridin-5-kartoksamid;

/v-(1 -azabiciklo[2.2.1 ]hept-3-il)-tieno[3,2-b]piridin-6-karboksamid; N- 0 -(6-metil)-azabiciklo[2.2.1 ]hept-3-il)-tieno[3,2-b]piridin-6-karboksamid;N-(( 3R, 5R) A -azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-tieno[3,2-b]piridin-6-karboksamid; /V-(1-azabiciklo[3.2.2.]non-3-il)-tieno[3,2-b^ egzo4('S>A/-f1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il)-tieno[2,3-c]piridin-5-kaoroksamid; N-( 1 -(6-metil)-azabiciklo[2.2.1 ]hept-3-il)-tieno[2,3-c]piridin-5-karboksamid; /V-^RSRJ-l-azabiciklofS^.IJokt-S-iO-tienop.S-cjpiridin-S-kaoroksamid; A/-('1-azabiciklo[3.2.2]non-3-il)4ieno[2,3-c]piridin-5-karboksamid; egzo^^N-^l-azabiciklo^^.ljhept-S-ilHienoIS^-clpiridin-e-kaoroksamid; N- 0 -(6-metil)-azabiciklo[2.2.1 ]hept-3-il)-tieno[3,2-c]piirdin-6-karboksamid;/V-(73R -azabiciklo[3.2.1N-fl-azabiciklop^^Jnon-S-iO-tienoIS^-cJpiridin-e-karboksamid; /V-/egzo-(4S)-1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il]-3-hlorofuro[2,3-c]piridin-5-karo N-( 1 -(6-metil)-azabiciklo[2.2.1 ]hept-3-il)-3-hlorofuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid;N-(( 3R, 5RM -azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-3-hlorofuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu je to jedinjenje njegova racemska smeša ili čist enantiomer.

13. Jedinjenje prema Zahtevu 10, naznačeno time, što to jedinjenje predstavlja: A/-/egzo-4(S)-1 -azabiciklo[2.2.1 ]hept-3-il]-2-vinilfuro[3,2-c]piridin-6-karboksamid; /V-/egzo-4(S)-1 -azabiciklo[2.2.1 ]hept-3-il]-2-etinilfuro[3,2-c]piridin-6-karboksamid; A/-/egzo-4(S)-1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il]-2-prop-1-inilfuro[3,2-c]piridin-6- karboksamid; /v-/egzo-4(S)-1 -azabiciklo[2.2.1 ]hept-3-il]-2-(3-hidroksiprop-1 -inil)furo[3,2- c]piridin-6-karboksamid; metil 3-(6-{[egzo-4(S)-1 -azabiciklo[2.2.1 ]hept-3-ilamino]karbonil}furo[3,2- c]piridin-2-il)prop-2-inoat; 2-(3-amino-3-oksoprop-1-inil)-/\/-/'egzo-4(S)-1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il]furo[3,2- c]piridin-6-karboksamid; A/-/egzo-4(S)-1-azabiciklo[2.2.1 ]hept-3-il]-2-cijanofuro[3,2-c]piridin-6- karboksamid; A/-/egzo-4(S)-1 -azabiciklo[2.2.1 ]hept-3-il]-2-hlorofuro[3,2-c]piridin-6- karboksamid; /V-/egzo4(S)-1 -azabiciklo[2.2.1 ]hept-3-il]-2-fluorofuro[3,2-c]piridin-6- karboksamid; /v-/egzo4(S)-1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il]-2-jodofuro[3,2-c]piridin-6-karboksamid; A/-/egzo-4(S)-1-azabiciklo[2.2.1 ]hept-3-il]-2-trifluorometilfuro[3,2-c]piridin-6- karboksamid; A/-/egzo-4(S)-1 -azabiciklo[2.2.1 ]hept-3-il]-2-(metiltio)furo[3,2-c]piridin-6- karboksamid; /V-/egzo-4(S)-1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il]-2-(metilamino)furo[3,2-c]piridin-6- karboksamid; A/-/egzo-4(S)-1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il]-2-(formilamino)furo[3,2-c]piridin-6- karboksamid; N-/egzo-4(S)-1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il]-2-[formil(metil)amino]furo[3,2-c]piridin- 6-karboksamid; A/-/egzo-4(S)-1 -azabiciklo[2.2.1 ]hept-3-il]-2-[(trifluoroacetil)amino]furo[3,2- c]piridin-6-karboksamid; /v-/egzo-4(S)-1 -azabiciklo[2.2.1 ]hept-3-il]furo[3,2-c]piridin-2,6-dikarboksamid; A/-/egzo-4(S)-1 -azabiciklo[2.2.1 ]hept-3-il]-2-formilfuro[3,2-c]piridin-6- karboksamid; A/-/egzo-4(S)-1 -azabiciklo[2.2.1 ]hept-3-il]-2-(trifluoroacetil)furo[3,2-c]piridin-6- karboksamid;/V-/egzo-4(S)-1 -azabiciklo[2.2.1 ]hept-3-il]-2-(metilsulfonil)furo[3,2-c]piridin-6- karboksamid; metil6^[egzo-4(S)-1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-ilamino]kartonil}furo[3,2-c]piri^ karboksilat; /V-/egzo-4(S)-1 -azabiciklo[2.2.1 ]hept-3-il]-2-viniltieno[3,2-c]piridin-6- karboksamid; A/-/egzo-4(S)-1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il]-2-etiniltieno[3,2-c]piridin-6- karboksamid; A/-/egzo-4(S)-1 -azabiciklo[2.2.1 ]hept-3-il]-2-prop-1 -iniltieno[3,2-c]piridin-6- karboksamid; N-/egzo4(S)-1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il]-2-(3-hidroksiprop-1-inil)tieno[3,2- c]piridin-6-karboksamid; metil 3-(6-{[egzo-4(S)-1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-ilamino]karbonil}tieno[3,2- c]piridin-2-il)prop-2-inoat; 2-(3-amino-3-oksoprop-1-inil)-A/-/egzo-4(S)-1-azabiciklo[2.2.1]hept- 3-il]tieno[3,2-c]piirdin-6-karboksamid; /V-/egzo-4(S)-1 -azabiciklo[2.2.1 ]hept-3-il]-2-cijanotieno[3,2-c]piridin-6- karboksamid; /v-/egzo-4(S)-1 -azabiciklo[2.2.1 ]hept-3-il]-2-hlorotieno[3,2-c]piridin-6- karboksamid;/V-/egzo-4(S)-1 -azabiciklo[2.2.1]hept-3-il]-2-fluorotieno[3,2-c]piridin-6- karboksamid; /V-/egzo-4(S)-1 -azabiciklo[2.2.1 ]hept-3-il]-2-jodotieno[3,2-c]piridin-6-karboksamid; /V-/egzo-4(S)-1 -azabiciklo[2.2.1 ]hept-3-il]-2-trifluorometiltieno[3,2-c]piridin-6- karboksamid; A/-/egzo-4(S)-1 -azabiciklo[2.2.1 ]hept-3-il]-2-(metiltio)tieno[3,2-c]piridin-6- karboksamid; A/-/egzo-4(S)-1 -azabiciklo[2.2.1 ]hept-3-il]-2-(metilamino)tieno[3,2-c]piridin-6- karboksamid; A/-/egzo-4(S)-1 -azabiciklo[2.2.1 ]hept-3-il]-2-(formilamino)tieno[3,2-c]piridin-6- karboksamid; /V-/egzo-4(S)-1 -azabiciklo[2.2.1 ]hept-3-il]-2-[formil(metil)amino]tieno[3,2- c]piridin-6-karboksamid; A/-/egzo-4(S)-1 -azabiciklo[2.2.1 ]hept-3-il]-2-[(trifluoroacetil)amino]tieno[3,2- c]piridin-6-karboksamid; /v-/egzo-4(S)-1 -azabiciklo[2.2.1 ]hept-3-il]-2-(ciklopropilamino)tieno[3,2-c]piridin- 6-karboksamid; A/-/egzo-4(S)-1 -azabiciklo[2.2.1 ]hept-3-il]-2-[dimetilamino]tieno[3,2-c]piridin-6- karboksamid; N-6-[egzo4(S)-1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il]tieno[3,2-c]piridin-2,6-dikarboksamid; /V-/egzo-4(S)-1 -azabiciklo[2.2.1 ]hept-3-il]-2-formiltieno[3,2-c]piridin-6- karboksamid; 2-acetil-W-/'egzo-4(S)-1 -azabiciklo[2.2.1 ]hept-3-il]tieno[3,2-c]piridin-6- karboksamid; A/-/egzo-4(S)-1 -azabiciklo[2.2.1 ]hept-3-il]-2-(trifluoroacetil)tieno[3,2-c]piridin-6- karboksamid; A/-/egzo-4(S)-1 -azabiciklo[2.2.1 ]hept-3-il]-2-(metilsulfonil)tieno[3,2-c]piridin-6- karboksamid; metil 6-{[egzo-4(S)-1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-ilamino]karbonil}tieno[3,2-c]piridin- 2-karboksilat;A/-/egzo-4(S)-1 -azabiciklo[2.2.1]hept-3-il]-2-vinilfuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid; A/-/egzo-4(S)-1 -azabiciklo[2.2.1 ]hept-3-il]-3-etinilfuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid; A/-/egzo-4(S)-1 -azabiciklo[2.2.1 ]hept-3-il]-3-prop-1 -inilfuro[2,3-c]piridin-5- karboksamid; A/-/egzo-4(S)-1 -azabiciklo[2.2.1 ]hept-3-il]-3-(3-hidroksiprop-1 -inil)furo[2,3- c]piridin-5-karboksamid; metil 3-(5-{[egzo-4(S)-1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-ilamino]karbonil}furo[2,3- c]piridin-3-il)prop-2-inoat; 3-(3-amino-3-oksoprop-1-inil)-^ c]piridin-5-karboksamid; A/-/egzo-4(S)-1 -azabiciklo[2.2.1 ]hept-3-il]-3-cijanofuro[2,3-c]piridin-5- karboksamid; /V-/egzo-4(S)-1 -azabiciklo[2.2.1 ]hept-3-il]-3-fluorofuro[2,3-c]piridin-5- karboksamid; A/-/egzo-4(S)-1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il]-3-jodofuro[2,3-c]piridin-5- karboksamid; A/-/egzo-4(S)-1 -azabiciklo[2.2.1 ]hept-3-il]-3-trif!uorometilfuro[2,3-c]piridin-5- karboksamid;N-[ egzo- 4( S)- 1 -azabiciklo[2.2.1]hept-3-il]-3-(metiltio)furo[2,3-c]piridin-5- karboksamid; A/-/egzo-4(S)-1 -azabiciklo[2.2.1 ]hept-3-il]-3-(metilamino)furo[2,3-c]piridin-5- karboksamid; A/-/egzo-4(S)-1 -azabiciklo[2.2.1 ]hept-3-il]-3-(formilamino)furo[2,3-c]piridin-5- karboksamid; /v-/egzo-4(S)-1 -azabiciklo[2.2.1 ]hept-3-il]-3-[fomiil(metil)arnino]furo[2,3-c]piridin- 5-karboksamid; A/-/egzo-4(S)-1 -azabiciklo[2.2.1 ]hept-3-il]-3-[(tirfluoroacetil)amino]furo[2,3- c]piridin-5-karboksamid; A/-/egzo-4(S)-1 -azabiciklo[2.2.1 ]hept-3-il]-3-(ciklopropilamino)furo[2,3-c]piridin-5- karboksamid; /V-/egzo-4(S)-1 -azabiciklo[2.2.1 ]hept-3-il]-3-[dimetilamino]furo[2,3-c]piridin-5- karboksamid; N-5-[egzo-4(S)-1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il]furo[2,3-c]piridin-3,5-dikarooksamid; /V-/egzo-4(S)-1 -azabiciklo[2.2.1 ]hept-3-il]-3-formilfuro[2,3-c]piridin-5- karboksamid; A/-/egzo-4(S)-1 -azabiciklo[2.2.1 ]hept-3-il]-3-(trifluoroacetil)furo[2,3-c]piridin-5- karboksamid; A/-/egzo-4(S)-1 -azabiciklo[2.2.1 ]hept-3-il]-3-(metilsulfonil)furo[2,3-c]piridin-5- karboksamid; metil 54[egzo4(S)-1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-ilamino]karbonil}furo[2,3-c]piridin-3- karboksilat;A/-/e<g>zo-4(S)-1 -azabiciklo[2.2.1]hept-3-il]-3-viniltieno[2,3-c]piridin-5-karboksamid; A/-/egzo-4(S)-1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il]-3-etiniltieno[2,3-c]piridin-5- karboksamid; /V-/egzo-4(S)-1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il]-3-prop-1-iniltieno[2,3-c]piridin-5- karboksamid; A/-/egzo-4(S)-1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il]-3-(3-hidroksiprop-1-inil)tieno[2,3- c]piridin-5-karboksamid; metil 3-(5-[[egzo-4(S)-1 -azabiciklo[2.2.1 ]hept-3-ilamino]karbonil}tieno[2,3- c]piridin-3-il)prop-2-inoat; 3-(3-amino-3-oksoprop-1 -inil)-/V-/egzo-4(S)-1 -azabiciklo[2.2.1 ]hept-3-il]tieno[2,3- c]piridin-5-karboksamid; N-/egzo-4(S)-1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il]-3-cijanotieno[2,3-c]piridin-5- karboksamid; A/-/egzo-4(S)-1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il]-3-hlorotieno[2,3-c]piridin-5- karboksamid; /V-/egzo-4(S)-1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il]-3-fluorotieno[2,3-c]piridin-5- karboksamid; /V-/egzo4(S)-1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il]-3-jodotieno[2,3-c]piridin-54<arboksamid; /V-/egzo-4(S)-1 -azabiciklo[2.2.1 ]hept-3-il]-3-trifluorometiltieno[2,3-c]piridin-5- karboksamid; /V-/egzo-4(S)-1 -azabiciklo[2.2.1 ]hept-3-il]-3-(metiltio)tieno[2,3-c]piridin-5- karboksamid; A/-/egzo-4(S)-1 -azabiciklo[2.2.1 ]hept-3-il]-3-(metilamino)tieno[2,3-c]piridin-5- karboksamid; A/-/egzo-4(S)-1 -azabiciklo[2.2.1 ]hept-3-il]-3-(formilamino)tieno[2,3-c]piridin-5- karboksamid; A/-/egzo-4(S)-1 -azabiciklo[2.2.1 ]hept-3-il]-3-[formil(metil)amino]tieno[2,3- c]piridin-5-karboksamid; /V-/e<g>zo4(S)-1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il]-3-[(trifluoroacetil)amino]tieno[2,3- c]piridin-5-karboksamid; A/-/egzo-4(S)-1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il]-3-(ciklopropilamino)tieno[2,3-c]pirid 5-karboksamid; /V-/egzo4(S)-1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il]-3-[dimetilamino]tieno[2,3-c]piridin-5- karboksamid; N-5-[egzo-4(S)-1 -azabiciklo[2.2.1 ]hept-3-il]tieno[2,3-c]piridin-3,5-dikarboksamid; /V-/egzo4(S)-1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il]-3-foiTTiiltieno[2,3-c]piridin-5- karboksamid; /V-/egzo4(S)-1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il]-3-(tirfluoroacetil)tieno[2,3-c]piri karboksamid; A/-/egzo4(S)-1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il]-3-(metilsulfonil)tieno[2,3-c]piridin-5- karboksamid; metil S^egzo^SJ-l-azabiciklop^.ljhept-S-ilaminojkarbonil^ieno^.S-clpiridin- 3-karboksilat; /V-/egzo4(S)-1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il]-3-(feniletinil)furo[2,3-c]piridin-5- karboksamid; /V-/egzo-4(S)-1 -azabiciklo[2.2.1 ]hept-3-il]-3-(3,3,3-trifluoroprop-1 -inil)furo[2,3- c]piridin-5-karboksamid; A/-/egzo-4(S)-1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il]-3-(3,3-difuoroprop-1-inil)furo[2,3- c]piridin-5-karboksamid; N-/egzo4(S)-1-azabiciklo[2.2.1]het-3-il]-3-(feniletinil)tieno[2,3-c]piridin-5- karboksamid; N-/egzo-4(S)-1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il]-3-(3,3,3-trifluoroprop-1-inil)tieno[2,3- c]piridin-5-karboksamid; A/-/egzo-4(S)-1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il]-3-(3,3-difluoroprop-1-inil)tieno[2,3- c]piridin-5-karboksamid; /V-/egzo-4(S)-1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il]-2-(feniletinil)tieno[3,2-c]piridin-5- karboksamid; A/-/egzo4(S)-1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il]-2-(3,3,3-trifluoroprop-1-inil)tieno[3,2- c]piridin-5-karboksamid; A/-/egzo-4(S)-1-azabiciklo[2.2.1]hept-3-il]-2-(3,3-difluoroprop-1-inil)tieno[3,2- c]piridin-5-karboksamid;N-(( 3R, 5R) A -azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-metil-furo[3,2-c]piridin-6-karboksamid;N-(( 3R, 5R) A -azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-3-metil-furo[3,2-c]piridin-6-karboksamid;N-(( 3R, 5R>1 -azabiciklo[3.2.1 ]okt-3-il)-2-etil-furo[3,2-c]piirdin-6-karboksamid;N-(( 3R, 5R)- 1 -azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-3-etil-furo[3,2-c]piridin-6-karboksamid; N-ff3R5R;-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-4-metil-furo[3,2-c]piridin-6-karoN-(( 3R, 5R>1 -azabiciklo[3.2.1 ]okt-3-il)-4-meti!to-furo[3,2-c]piridin-6-karboksamid;N-(( 3R,5R1-1 -azabiciklo[3.2.1 ]okt-3-il)-4-metoksi-furo[3,2-c]piirdin-6-karboksamid; /v-(Y3R, 5R;-1 -azabiciklo[3.2.1 ]okt-3-il)-4-hloro-furo[3,2-c]piridin-6-karboksamid;N-(( 3R, 5R)-1 -azabiciklo[3.2.1 ]okt-3-il)-2-vinitfuro[3,2-c]piirdin-6-karboksamid;Af-(PR5R;-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-etinilfuro[3,2-c]piridin-6-karo^ N-^3R,5RJ-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-prop-1-inilfuro[3,2-c]piridin-6- karboksamid; /v-rJ3R 5RJ-1 -azabiciklo[3.2.1 ]okt-3-il)-2-cijanofuro[3,2-c]piridin-6-karboksamid;/V-ft3R5R>1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-3-etinilfuro[3,2-c]piridin-6-kaitjoksamid;N-(( 3R, 5R) A -azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-3-prop-1 -inilfuro[3,2-c]piridin-6- karboksamid;A/-PR5R;-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-3-cijanofuro[3,2-c]piridin-6-kamoksamid;N-(( 3R, 5R)-\ -azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-fluorofuro[3,2-c]piridin-6-karboksamid;A/-^R5R;-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-hlorofuro[3,2-c]piridin-6-karo^ N-(( 3R, 5R)- 1 -azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-bromofuro[3,2-c]piridin-6-karboksamid;N-(( 3R, 5R>1 -azabiciklo[3.2.1 ]okt-3-il)-2-jodofuro[3,2-c]piridin-6-karboksamid;N-(( 3R, 5R)-\ -azabiciklo[3.2.1 ]okt-3-il)-2-trifluorometilfuro[3,2-c]piridin-6- karboksamid;A/-ft3R5R>1 -azabiciklo[3.2.1 ]okt-3-il)-3-trifluorometilfuro[3,2-c]piridin-6- karboksamid; A/-ff3R5R;-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-merkaptofuro[3,2-c]piridin-6- karboksamid;N-(( 3R,5R>1 -azabiciklo[3.2.1 ]okt-3-il)-2-(metiltio)furo[3,2-c]piridin-6-karboksamid;N-(( 3R, 5R) A -azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-(metilamino)furo[3,2-c]piridin-6-karboksamid;N-(( 3R, 5R) A -azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-(formilamino)furo[3,2-c]piridin-6- karboksamid; (2-acetilamino)-/v-ff3R5R;-1 -azabiciklo[3.2.1 ]okt-3-il)furo[3,2-c]piridin-6- karboksamid; (2-acetil(metil)amino)-A/-ff3R5Rj-1 -azabiciklo[3.2.1 ]okt-3-il)furo[3,2-c]piridin-6- karboksamid;N-(( 3R, 5R>1 -azabiciklo[3.2.1 ]okt-3-il)-2-[(trifluoroacetil)amino]furo[3,2-c]piridin-6-karboksamid;N-(( 3R,5R>1 -azabiciklo[3.2.1 ]okt-3-il)-2-(benzoilamino)furo[3,2-c]piridin-6-karboksamid;N-(( 3R, 5R) A -azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-(dietilamino)furo[3,2-c]piridin-6-karboksamid;N-(( 3R, 5RJ-1 -azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-(diizopropilamino)f uro[3,2-c]piridin-6- karboksamid; N-^3R5R;-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-(pirolidin-1-il)furo[3,2-c]piridin-6- karboksamid;N-(( 3R, 5R)- 1 -azabiciklo[3.2.1 ]okt-3-il)-2-(piperidin-1 -il)furo[3,2-c]piridin-6- karboksamid; /V-tf3R,5RJ-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3^ karboksamid;N-(( 3R, 5R) A -azabiciklo[3.2.1 ]okt-3-il)-2-(tiomorfolin-4-il)furo[3,2-c]piridin-6- karboksamid;/V-^3R5R>1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-(piperazin-1-il)furo[3,2-c]piridin karboksamid;N-(( 3R, 5RJ-1 -azabiciklo[3.2.1 ]okt-3-il)-2-(4-metilpiperazin-1 -il)furo[3,2-c]piridin-6-karboksamid;N-(( 3R, 5R) A -azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-(ciklopropilamino)furo[3,2-c]piridin-6- karboksamid; A/-ff3R5RJ-1-azabiciklo[3.2.1]oW-3-il)-2-[dimetilamino]furo[3,2-c]piridin-6^ karboksamid; A/-ff3R5R;-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-(pirolidin-1-ilkarbonil)furo[3,2-c]piridin karboksamid;N-(( 3R,5RJ-1 -azabiciklo[3.2.1 ]okt-3-il)-2-(piperidin-1 -ilkarbonil)furo[3,2-c]piridin-6-karboksamid;N-(( 3R, 5R) A -azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-(piperazin-1 -ilkarbonil)furo[3,2-c]piridin- 6-karboksamid; A/-pR,5R;-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-[(4-metilpiperazin-1-il)karboni c]piridin-6-karboksamid;W-ff3R,5Rj-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-(morfolin-4-ilkarbonil)furo[3,2-c]piridin-6- karboksamid;/V-^R,5RJ-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-(tiomorfolin-4-ilkarbonil)furo[3,2-c]piri 6-karboksamid;N-(( 3R, 5R) A -azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-(aziridin-1 -ilkarbonil)furo[3,2-c]piridin-6- karboksamid; N-PRSRj-l-azabiciklop^.Ilokt-S-il^^azetidin-l-ilkarbonilJfurotS^-clpiridin-e- karboksamid;A/-^3R,5R>1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-formilfuro[3,2-c]piridin-6-karboksamid;2-acetil-A/-(<Y>3R,5RJ-1 -azabiciklo[3.2.1 ]okt-3-il)furo[3,2-c]piridin-6-karboksamid;N-(( 3R, 5R>1 -azabiciklo[3.2.1 ]okt-3-il)-2-(trifluoroacetil)furo[3,2-c]piridin-6- karboksamid; /V-^RSR^I-azabiciklofS^.Ilokt-S-ilJ^-tCfeniOsulfonillfurotS^-cJpiridin-e- karboksamid; A/-^3R,5R;-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-(metilsulfonil)furo[3,2-c]piridin-6- karboksamid;N-(( 3R, 5R) A -azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-4-metil-tieno[3,2-c]piridin-6-karboksamid;A/-f;(<f>3R,5R;-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-4-metiltio-tieno[3,2-c]piridin-6- karboksamid;N-(( 3R, 5R;-1 -azabiciklo[3.2.1 ]okt-3-il)-4-metoksi-tieno[3,2-c]piridin-6- karboksamid; A/-('f3R,5R>1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-4-hloro-tieno[3,2-c]piridin-6-karboksamid;/V-tf3R, 5R>1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2^ N-(( 3R, 5R) A -azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-etiniltieno[3,2-c]piridin-6-karboksamid;N-(( 3R, 5R) A -azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-prop-1 -iniltieno[3,2-c]piridin-6- karboksamid; N-^RSRJ-l-azabicikloIS^.Ilokt-S-iO^-cijanotienoIS^-clpiridin-e-karboksamid;N-(( 3R, 5R) A -azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-fluorotieno[3,2-c]piridin-6-karboksamid; N-^3R5RJ-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-hlorotieno[3,2-c]piridin-6-karo A/-f(3R5R;-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-bromotieno[3,2-c]piridin-6-karook^ N-^R5RJ-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-jodotieno[3,2-c]piridin-6-karooksamN-(( 3R, 5R) A -azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-trifluorometi!tieno[3,2-c]piridin-6- karboksamid; A/-(<r>(3R5R;-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-merkaptotieno[3,2-c]piridin-6- karboksamid;N-(( 3R, 5R) A -azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-(metiltio)tieno[3,2-c]piridin-6- karboksamid; A/-^3R5R;-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-(metilamino)tieno[3,2-c]piridin-6 karboksamid; A/-ff3R5R;-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-(formilamino)tieno[3,2-<)]piridin-6- karboksamid;(2-acetilamino)-/V-(<r>f3R5R>1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)tieno[3,2-c]piridin-6- karboksamid;2-(acetil(metil)amino)-/V-ff3R 5R)-1 -azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)tieno[3,2-c]piridin-6- karboksamid; A/-^3R,5R;-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-[(trifluoroacetil)amino]tieno[3,2-c]piridin- 6-karboksamid;/V-(;f;3R,5R;-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-(benzoilamino)tieno[3l2-c]piridin-6- karboksamid;N-(( 3R, 5R) A -azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-(dietilamino)tieno[3,2-c]piridin-6- karboksamid; A/-^3R,5R;-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-(diizopropilamino)tieno[3,2-c]piridin-6- karboksamid; A/-ff3R,5Rj-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-(pirolidin-1-il)tieno[3,2-c]pirid karboksamid; A/-^3R,5RJ-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-(pipeirdin-1-il)tieno[3,2-c]piridin karboksamid;N-(( 3R, 5R;-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-(morfolin-4-il)tieno[3,2-c]piridin-6-karboksamid;N-(( 3R, 5RJ-1 -azabiciklo[3.2.1 ]okt-3-il)-2-(tiomorfolin-4-il)tieno[3,2-c]piridin-6-karboksamid;N-(( 3R, 5RJ-1 -azabiciklo[3.2.1 ]okt-3-il)-2-(piperazin-1 -il)tieno[3,2-c]piridin-6- karboksamid; N-((3R,5R;-1-azabiciklo[3.2.1]ol<t-3-il)-2-(4-metilpiperazin-1-il)tieno[3,2-c]piridin- 6-karboksamid; /V-^RSR^I-azabiciklotS^.Ilokt-S-iO^^ciklopropilaminoJtienop^-clpiridin-e- karboksamid;/V-^R^RJ-l-azabiciklotS^.Ilokt-S-iO^-tdimetilaminoltienop^-clpiridin-e- karboksamid; W-^3R,5R;-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-(pirolidin-1-ilkarbonil)tieno[3,2-c]piridin-6- karboksamid;N-(( 3R,5R>1 -azabiciklo[3.2.1 ]okt-3-il)-2-(piperidin-1 -ilkarbonil)tieno[3,2-c]piridin-6-karboksamid;N-(( 3R, 5RJ-1 -azabiciklo[3.2.1 ]okt-3-il)-2-(piperazin-1 -ilkarbonil)tieno[3,2-c]piridin- 6-karboksamid;/V-((3R, 5RJ-1 -azabiciklo[3.2.1 ]okt-3-il)-2-[(4-metilpiperazin-1 -il)karbonil]tieno[3,2- c]piridin-6-karboksamid;W-f;f3R,5R;-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-(morfolin4-ilkarbonil)tieno[3,2-c]piridin- 6-karboksamid;N-(( 3R, 5RJ-1 -azabiciklo[3.2.1 ]okt-3-il)-2-(tiomorfolin-4-ilkarbonil)tieno[3,2-c]piridin-6-karboksamid;N-(( 3R, 5R) A -azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-(aziridin-1 -ilkarbonil)tieno[3,2-c]piridin-6-karboksamid;N-(( 3R, 5R) A -azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-(azetidin-1 -ilkarbonil)tieno[3,2-c]piridin-6-karboksamid;N-(( 3R,5RJ-1 -azabiciklo[3.2.1 ]okt-3-il)-2-formiltieno[3,2-c]piridin-6-karboksamid;

2- acetil-/v-^3R,5R;-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)tieno[3,2-c]piridin-6-karboksamid;N-(( 3R, 5R) A -azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-(trifluoroacetil)tieno[3,2-c]piridin-6-karboksamid;N-(( 3R,5R) A -azabiciklo[3.2.1 ]okt-3-il)-2-[(fenil)sulfonil]tieno[3,2-c]piridin-6-karboksamid;N-(( 3R,5RJ-1 -azabiciklo[3.2.1 ]okt-3-il)-2-(metilsulfonil)tieno[3,2-c]piridin-6- karboksamid; /v-^3R,5RJ-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-3-vinifuro[2,3-c]piirdin-5-karboksamid; /V-^3R,5R;-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-7-metil-furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid;/V-^RSRj-l-azabiciklotS^.Ilokt-S-ilJ-Z-metoksi-furo^.S-clpiirdin-S-karboksamid;N-(( 3R, 5R>1 -azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-3-etinilfuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid;N-(( 3R,5R>1 -azabiciklo[3.2.1 ]okt-3-il)-3-prop-1 -inilfuro[2,3-c]piridin-5- karboksamid; /V-^RSRj-l-azabiciklotS^.Ilokt-S-iO-S-cijanofurop.S-clpiirdin-S-karboksamid;N-pR^RJ-l-azabicikloIS^.Ijokt-S-ilJ-S-fluorofuro^.S-cJpiridin-S-karboksamid;N-(( 3R, 5R>1-azabiciklo[3.2.1]okt-3H'l)-3-jodofuro[2,3-c]piirdin-5-karboksamid;N-(( 3R, 5RJ-1 -azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-3-trrfluorometilfuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid;N-(( 3R, 5R) A -azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-3-merkaptofuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid;N-(( 3R, 5R)-1 -azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-3-(metiltio)furo[2,3-c]piridin-5- karboksamid; /V-ff3R,5RJ-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-3-(metilamino)furo[2,3-c]piridin-5- karboksamid;N-(( 3R, 5R)- 1 -azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-3-(formilamino)furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid;

3- (acetilamino)-/V-(;(3R,5R>1 -azabiciklo[3.2.1 ]okt-3-il)furo[2,3-c]piridin-5- karboksamid; 3-(acetil(metil)amino)-/V-f;(3R,5R>1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)furo[2,3-c]piridin-5- karboksamid; /V-ff3R5RJ-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-3-[(trifluoroacetil)amino]f^ karboksamid; N-ff3R5R;-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-3-(benzoilamino)furo[2,3-c]piridin-5- karboksamid; A/-f;f3R5f?;-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-3-(dietilamino)furo[2,3-c]piridin-5- karboksamid;N-(( 3R, 5R) A -azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-3-(diizopropilamino)furo[2,3-c]piridin-5- karboksamid; /V-ff3R5Rj-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-3-(pirolidin-1-il)furo[2,3-c]piridin-5- karboksamid;N-(( 3R, 5R) A -azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-3-(piperidin-1 -il)furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid;N-(( 3R,5RM -azabiciklo[3.2.1 ]okt-3-il)-3-(morfolin-4-il)furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid;N-(( 3R, 5R) A -azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-3-(tiomorfolin-4-il)furo[2,3-c]piridin-5- karboksamid; N-ff3R5R;-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-3-(piperazin-1-il)furo[2,3-c]piridin-5- karboksamid; A/-PR5R>1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-3-(4-metilpiperazin-1-il)furo[2,3-c]piridin-5- karboksamid; /V-^RS^-l-azabiciklop^.Ilokt-S-iO-S-CciklopropilaminoJfuro^.S-cjpiridin-S- karboksamid; /V-^RSRj-l-azabiciklotS^.ljokt-S-iO-S-tdimetilaminojfuro^.S-clpiridin-S- karboksamid; /V-tf3R 5RJ-1-azabiciklo[3.2.1]ok^ karboksamid; /V-(Y3R 5RJ-1-azabiciklo[3.2.1 ]o^ karboksamid; A/-(<r>f3R5Rj-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-3-(piperazin-1-ilkarbonil)furo[2,3-c]piridin- 5-karboksamid;N-(( 3R, 5R) A -azabiciklo[3.2.1 ]okt-3-il)-3-[(4-metilpiperazin-1 -il)karbonil]furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid;N-(( 3R, 5R)- 1 -azabiciklo[3.2.1 ]okt-3-il)-3-(morfolin-4-ilkarbonil)furo[2,3-c]piridin-5- karboksamid; A/-(f3R5R;-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-3-(tiomofrolin-4-ilkaro^ 5-karboksamid; N-(( 3R, 5R) A -azabiciklo[3.2.1 ]okt-3-il)-3-(aziridin-1 -ilkarbonil)furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid;N-(( 3R, 5R) A -azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-3-(azetidin-1 -ilkarbonil)furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid;N-(( 3R, 5R) A -azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-3-foirriilfuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid; 3-acetil-A/-(r(3R,5R;-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)furo[2,3-c]piridin-5-karooksamN-(( 3R, 5R>1 -azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-3-(trifluoroacetil)furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid;N-(( 3R, 5R) A -azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-3-[(fenii)sulfonilJfuro[2,3-c]piridin-5- karboksamid; A/-^3R)5R;-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-3-(metilsulfonil)furo[2,3-c]piridin-5- karboksamid;N-(( 3R, 5R)-\ -azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-etil-furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid; A/-f(<r>3R,5R;-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-etinil-furo[2,3-c]piridin-5-karooksamid;N-(( 3R, 5R) A -azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-prop-1 -inilfuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid;N-(( 3R, 5RJ-1 -azabiciklo[3.2.1 ]okt-3-il)-2-cijanofuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid;N-(( 3R, 5R) A -azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-fluorofuro[2,3-c]piridin-5-kart)oksamid;N-(( 3R, 5R) A -azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-hlorofuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid; A/-^3R,5RJ-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-bromofuro[2,3-c]piirdin-5-karboksamid; A/-^3R,5R;-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-jodofuro[2,3-c]piridin-5-karooksamN-(( 3R, 5R) A -azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-triflurometilfuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid;N-(( 3R, 5RJ-1 -azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-merkaptofuro[2,3-c]piridin-5- karboksamid; /V-((3R -azabiciklo[3.^ karboksamid;N-(( 3R, 5R) A -azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-(metilamino)furo[2,3-c]piridin-5- karboksamid; /V-^RSRJ-l-azabiciklofS^.Ilokt-S-il^-CformilaminoJfurop.S-cJpiridin-S- karboksamid; 2-(acetilamino)-/V-f;f3R5R;-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)furo[2,3-c]piridin-5- karboksamid; 2-acetil(metil)amino-A/-PR5R;-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)furo[2,3-c]piridin-5- karboksamid;N-(( 3R, 5R)-\ -azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-[(trifluoroacetil)amino]furo[2,3-c]piridin-5- karboksamid; A/-^3R5R;-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-(benzoilamino)furo[2,3-c]piridin-5- karboksamid; W-f;f3R5R;-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-(dietilamino)furo[2,3-c]piridin-5- karboksamid; A/-^3R5R>1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-(diizopropilamino)furo[2,3-c]piridin-5- karboksamid;N-(( 3R, 5R) A -azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-(pirolidin-1 -il)furo[2,3-c]piridin-5- karboksamid; A/-^3R5RJ-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-(piperidin-1-il)furo[2,3-c]piridin-5- karboksamid;N-(( 3R, 5R;-1 -azabiciklo[3.2.1 ]okt-3-il)-2-(morfolin-4-il)furo[2,3-c]piridin-5- karboksamid; /V-^RSRj-l-azabiciklop^.Ilokt-S-il^^tiomorfolin^-iOfurop.S-clpiridin-S- karboksamid;N-(( 3R, 5R) A -azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-(piperazin-1 -il)furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid;N-(( 3R,5R1-1 -azabiciklo[3.2.1 ]okt-3-il)-2-(4-metilpiperazin-1 -il)furo[2,3-c]piridin-5- karboksamid; A/-('f3R5R;-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-(ciklopropilamino)furo[2,3-c]piridin-5- karboksamid; A/-(rf3R5R>1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-[dimetilamino]furo[2,3-c]piridin-5- karboksamid;N-(( 3R,5RJ-1 -azabiciklo[3.2.1 ]okt-3-il)-2-(pirolidin-1 -ilkarbonil)furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid;N-(( 3R, 5R) A -azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-(piperidin-1 -ilkarbonil)furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid;N-(( 3R, 5R) A -azabiciklo[3.2.1]okt-3-i!)-2-(piperazin-1 -ilkarbonil)furo[2,3-c]piridin- 5-karboksamid; /V-ff3R5/?;-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-[(4-metilpiperazin-1-il)karbonil])furo[2,3 c]piridin-5-karboksamid; A/-(f3R,5R;-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-(morfolin-4-ilkamonil)furo[2,3-c]piridin-5- karboksamid;N-(( 3R,5RJ-1 -azabiciklo[3.2.1 ]okt-3-il)-2-(tiomorfolin-4-ilkarbonil)furo[2,3-c]piridin- 5-karboksamid; A/-r;f3R5R;-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-(aziridin-1-ilkarbonil)furo[2,3-c]piridin-5- karboksamid;N-(( 3R, 5R) A -azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-(azetidin-1 -ilkarbonil)furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid;N-(( 3R, 5R) A -azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-formilfuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid; 2-acetil-/V-(Y3R,5RM -azabiciklo[3.2.1 ]okt-3-il)furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid;N-(( 3R,5RJ-1 -azabiciklo[3.2.1 ]okt-3-il)-2-(trifluoroacetil)furo[2,3-c]piridin-5- karboksamid; /V-(f3R5R;-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3Hl)-2-[(fenil)sulfonil]furo[2,3-c]piridin-5- karboksamid;N-(( 3R,5RJ-1 -azabiciklo[3.2.1 ]okt-3-il)-2-(metilsulfonil)furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid;N-(( 3R,5RJ-1 -azabiciklo[3.2.1 ]okt-3-il)-7-metil-tieno[2,3-c]piridin-5-karboksamid; A/^PRSRj-l-azabiciklotS^.Ilokt-S-iO-Z-metiltio-tienop.S-clpiridin-S- karboksamid;N-(( 3R, 5R) A -azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-7-metoksi-tieno[2,3-c]piridin-5- karboksamid; /V-^RaRj-l-azabicikloIS^.Ilokt-S-iip-hloro-tieno^.S-clpiridin-S-karboksamid;N-(( 3R, 5R) A -azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-3-viniltieno[2,3-c]piridin-5-karboksamid;N-(( 3R, 5R) A -azabiciklo[3.2.1 ]okt-3-il)-3-etiniltieno[2,3-c]piridin-5-karboksamid; /V-^3R,5Rj-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-3-prop-1-iniltieno[2,3-c]piridin-5- karboksamid;N-(( 3R, 5R) A -azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-3-cijanotieno[2,3-c]piridin-5-karboksamid; Af-ff3R;5R;-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-3-fluorotieno[2,3-c]piridin-5-karboksamid;N-(( 3R, 5R) A -azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-3-hlorotieno[2,3-c]piridin-5-karboksamid;N-(( 3R, 5R) A -azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-3-bromotieno[2,3-c]piridin-5-karboksamid;N-(( 3R, 5R) A -azabiciklo[3.2.1 ]okt-3-il)-3-jodotieno[2,3-c]piirdin-5-karboksamid;N-(( 3R, 5R) A -azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-3-trifluorometiltieno[2,3-c]piridin-5-karboksamid;N-(( 3R, 5R) A -azabiciklo[3.2.1 ]okt-3-il)-3-merkaptotieno[2,3-c]piridin-5-karboksamid;N-(( 3R, 5R) A -azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-3-(metiltio)tieno[2,3-c]piridin-5-karboksamid;N-(( 3R, 5R) A -azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-3-(metilamino)tieno[2,3-c]piridin-5- karboksamid; /V-r;f3R,5Rj-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-3-(formilamino)tieno[2,3-c]piridin-5- karboksamid; 3-(acetilamino)-/V-((3R,5R;-1-azabiciklo[3.2.1]oW-3-il)tieno[2,3-c]piridin-5- karboksamid; 3-(acetil(metil)amino)-/V-f;f;3R,5R;-1 -azabiciklo[3.2.1 ]okt-3-il)tieno[2,3-c]piridin-5- karboksamid;N-(( 3R, 5R) A -azabiciklo[3.2.1 ]okt-3-il)-3-[(trifluoroacetil)amino]tieno[2,3-c]piridin-5-karboksamid;N-(( 3R, 5R) A -azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-3-(benzoilamino)tieno[2,3-c]piridin-5-karboksamid;N-(( 3R,5R) A -azabiciklo[3.2.1 ]okt-3-il)-3-(dietilamino)tieno[2,3-c]piridin-5-karboksamid;N-(( 3R, 5R) A -azabiciklo[3.2.1 ]okt-3-il)-3-(diizopropilamino)tieno[2,3-c]piridin-5- karboksamid; N-^3R,5Rj-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-3-(pirolidin-1-il)tieno[2,3-c]piri karboksamid; A/-ff3R5RJ-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-3-(piperidin-1-il)tieno[2,3-c]pirW karboksamid;N-(( 3R, 5R) A -azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-3-(morfolin-4-il)tieno[2,3-c]piridin-5- karboksamid; AZ-^RaRJ-l-azabiciklofS^-Ilokt-S-iO-S-Ctiomorfolin^-iOtienop^-clpiridin-S- karboksamid;N-(( 3R, 5R) A -azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-3-(piperazin-1 -il)tieno[2,3-c]piridin-5-karboksamid;N-(( 3R, 5R) A -azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-3-(4-metilpiperazin-1 -il)tieno[2,3-c]piridin- 5-karboksamid; /V-^R5R;-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-3-(ciklorpopilamino)tieno[2,3-c]piridin karboksamid; /V-^RSRJ-l-azabicikloIS^.Ilokt-S-iO-S-fdimetilaminoltienop.S-clpiridin-S- karboksamid;N-(( 3R, 5R) A -azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-3-(pirolidin-1 -ilkarbonil)tieno[2,3-c]piridin-5- karboksamid; N-tf3R, 5R;-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-3-^^^ 5-karboksamid;N-(( 3R, 5R1-1 -azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-3-(piperazin-1 -il)karbonil)tieno[2,3-c]piridin-5-karboksamid;N-(( 3R,5RJ-1 -azabiciklo[3.2.1 ]okt-3-il)-3-[(4-metilpiperazin-1 -il)karbonil]tieno[2,3-c]piridin-5-karboksamid;N-(( 3R, 5R;-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-3-(morfolin-4-ilkarbonil)tieno[2,3-c]piridin- 5-karboksamid; N-r;f3R5Rj-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-3-(tiomorfolin4-ilkaitonil)tieno[2,3- c]piridin-5-karboksamid;N-(( 3R, 5RJ-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-3-(aziridin-1-ilkarbonil)tieno[2,3K)]piridin-5- karboksamid; /V-ff3R;5RJ-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-3-(azetidin-1-ilkarbonil)tieno[2,3-c]piri karboksamid;N-(( 3R, 5R;-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-3-formiltieno[2,3-c]piridin-5-karboksamid;3-acetil-A/-ff3R,5R>1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)tieno[2,3-c]piridin-5-karboksamid;N-(( 3R, 5R) A -azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-3-(trifluoroacetil)tieno[2,3-c]piridin-5-karboksamid;N-(( 3R, 5R;-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-3-[(fenil)sulfonil]tieno[2,3-c]piridin-5- karboksamid; ili A/-^3R,5R;-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-3-(metilsulfonil)tieno[2,3-c]piridin-^ karboksamid; njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu je to jedinjenje njegova racemska smeša ili čist enantiomer.

14. Jedinjenje prema Zahtevu 6, naznačeno time, što Azabiciklo predstavlja I, III ili IV.

15. Jedinjenje prema zahtevu 14, naznačeno time, što Azabiciklo predstavlja I, F?2 predstavlja alkil, halogenovani alkil ili supstituisani alkil, ili što Azabiciklo predstavlja III ili IV, a R2-3predstavlja H, alkil ili supstituisani alkil.

16. Jedinjnje prema zahtevu 15, naznačeno time, što to jedinjenje predstavlja: A/-C1-(6-metil)-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid; /V-(2-azabiciklo[2.2.1]hept-5-il)furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid; A/-(2-azabiciklo[2.2.1]hept-6-il)furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid; /V-n-(6-metil)-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)furo[3,2-c]piridin-6-karboksamid; A/-f2-azabiciklo[2.2.1]hept-5-il)furo[3,2-c]piridin-6-karboksamid; A/-(2-azabiciklo[2.2.1 ]hept-6-il)furo[3,2-c]piridin-6-karboksamid; A/-C1-(6-metil)-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-2,3-dihidrofuro[2,3-c]piridin-5- karboksamid; A/-(2-azabiciklo[2.2.1]hept-5-il)-2,3-dihidrofuro[2,3-c]piridin-5-karb A/-f2-azabiciklo[2.2.1]hept-6-il)-2,3-dihidrofuro[2,3-c]piridin-5-karboksam A/-n-(6-metil)-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-7-hlorofuro[2,3-c]piridin-5-kamoksam A/-(2-azabiciklo[2.2.1]hept-5-il)-7-hlorofuro[2,3-c]piirdin-5-karboksamid; /V-f2-azabiciklo[2.2.1]hept-6-il)-7-hlorofuro[2,3-c]piirdin-5-kartoksamid; /V-nK6-metil)-azabiciklo[2.2.2]okt-3H karboksamid; A/-f2-azabiciklo[2.2.1]hept-5-il)-3,3-dimetil-2,3-dihidrofuro[2,3-c]piridin-5- karboksamid; /V-(2-azabiciklo[2.2.1]hept-6-il)-3,3-dimetil-2,3-dihidrofuro[2,3-c]piridin-5- karboksamid; A/-C1-(6-metil)-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-2-metilfuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid; A/-(2-azabiciklo[2.2.1]hept-5-il)-2-metilfuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid; A/-f2-azabiciklo[2.2.1]hept-6-il)-2-metilfuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid; A/-f1-(6-metil)-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-3-metilfuro[2I3-c]piridin-5-karboksamid; A/-f2-azabiciklo[2.2.1]hept-5-il)-3-metilfuro[2,3-c]piirdin-5-karboksamid; A/-f2-azabiciklo[2.2.1]hept-6-il)-3-metilfuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid; A/-n-(6-metil)-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-3-etilfuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid; A/-(2-azabiciklo[2.2.1]hept-5-il)-3-etilfuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid; A/-(2-azabiciklo[2.2.1]hept-6-il)-3-etilfuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid; A/-(1-(6-metil)-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-furo[2,3-b]piridin-2-karboksamid; A/-f2-azabiciklo[2.2.1]hept-5-il)-furo[2,3-b]piridin-2-karboksamid; A/-f2-azabiciklo[2.2.1]hept-6-il)-furo[2,3-b]piridin-2-karboksamid; A/-n-(6-metil)-azabiciklo[2.2.2]okt-3H'l)-3-izopropilfuro[2,3-c]piridin-^ karboksamid; A/-f2-azabiciklo[2.2.1]hept-5-il)-3-izopropilfuro[2,3-c]piirdin-5-karboksamid; A/-(2-azabiciklo[2.2.1 ]hept-6-il)-3-izopropilfuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid; /V-n-(6-metil)-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-7-(metilsulfanil)furo[2,3-c]piridin-5- karboksamid; A/-(2-azabiciklo[2.2.1]hept-5-il)-7-(metilsulfanil)furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid; /v-(2-azabiciklo[2.2.1]hept-6-il)-7-(metilsulfanil)furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid; A/-(1-(6-metil)-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-tieno[2,3-b]piridin-2-karooksam^ /V-f2-azabiciklo[2.2.1]hept-5-il)-tieno[2,3-b]piridin-2-karboksamid; /V-f2-azabiciklo[2.2.1]hept-6-il)-tieno[2,3-b]piridin-2-karboksamid; N-(r1-(6-metil)-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-tieno[2,3-b]piirdin-5-karboksamid; A/-(2-azabiciklo[2.2.1]he<pt>-5-il)4ieno[2,3-b]piridin-5-karboksamid; A/-f2-azabiciklo[2.2.1]hept-€-il)-tieno[2,3-b]piridin-5-karboksamid; /V-n-(6-metil)-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-tieno[2,3-b]piirdin-6-karboksamid; /V-(2-azabiciklo[2.2.1]hept-5-il)-tieno[2,3-b]piridin-«-kaitjoksamid; /V-f2-azabiciklo[2.21]hept-6-il)-tieno[2,3-b]piridin-€-karboksamid; /V-fl-Ce-metiO-azabiciklop^^lokt-S-iO-tieno^.S-clpiridin^-karboksamid; N-f2-azabiciklo[2.2.1]hept-5-il)-tieno[2,3^]piridin-2-kaoroksamid; /V-f2-azabiciklo[2.2.1]hept-6-il)-tieno[2,3-c]piridin-2-kaoroksamid; W-n-(6-metil)-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-tieno[3,2-b]piirdin-2-kaoroksamid; /V-(2-azabiciklo[2.2.1]hept-5-il)-tieno[3,2-b]piridin-2-karboksamid; /V-(2-azabiciklo[2.2.1]hept-6-il)-tieno[3,2-b]piridin-2-karboksamid; A/-n-(6-metii)-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-tieno[3,2-b]piirdin-5-kaoroksamid; A/-f2-azabiciklo[2.2.1]hept-5-il)-tieno[3,2-b]piridin-5-kaitjoksamid; A/-(2-azabiciklo[2.2.1]hept-6H'l)-tieno[3,2-b]piridin-5-kaitjoksamid; A/-n-(6-metil)-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-tieno[3,2-b]piirdin-6-kaoroksamid; A/-f2-azabiciklo[2.2.1]hept-5-il)-tieno[3,2-b]piridin^-karboksamid; N-(2-azabiciklo[2.2.1]hept-6-il)-tieno[3,2-b]piridin-6-karboksamid; /V-0K6-metil)-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-tieno[3,2-c]piirdin-2-kaoroksamid /V-(2-azabiciklo[2.2.1]hept-5-ilHieno[3,2K:]piridin-2-kamoksamid; /V-(2-azabiciklo[2.2.1]hept-6-il)-te^ A/-n-(6-metil)-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-tieno[2,3-c]piridin-5-karooksam A/-(2-azabiciklo[2.2.1]hept-5-il)-tieno[2,3-c]piridin-5-kaoroksamid; /V-f2-azabiciklo[2.2.1]he<pt>-6-ilHieno[2,3-c]piridin-5-karboksamid; /V-(1-(6-metil)-azabiciklo[2.2.2]ok^ N-f2-azabicikio[2.2.1]hept-5-il)-tieno[3,2-c]piridin-6-kamoksamid; /V-(2-azabiciklo[2.2.1 ]hept-6-il)-tieno[3,2-c]piridin-6-karboksamid; N-n-Ce-metilJ-azabiciklo^^^lokt-SH'O-IH-pirolo^.S-clpiirdin-S-karboksamid; /v-(2-azabiciklo[2.2.1]hept-5-il)-1H-pirolo[2,3-c]piirdin-5-karboksamid A/-(2-azabidklo[2.2.1]hept-6-il)-1H-pirolo[2,3-c]piridin-5-karboksamid; A/-n -(6-metil)-azabidklo[2.2.2]okt-3-il)-1 -metil-1 H-pirolo[2,3-c]piridin-5- karboksamid; A/-(2-azabidklo[2.2.1]hept-5-il)-1-metil-1 H-pirolo[2,3-c]piirdin-5-karboksamid; A/-(2-azabidklo[2.2.1]hept-6-il)-1 -metil-1 H-pirolo[2,3-c]piirdin-5-karboksamid; /v-f1-(6-metil)-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-3-bromofuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid; /V-(2-azabidklo[2.2.1]hept-5-il)-3-bromofuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid; A/-(2-azabidklo[2.2.1]hept-6-il)-3-bromofuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid; A/-C1-(6-metil)-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-3-hlorofuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid; A/-(2-azabidklo[2.2.1]hept-5-il)-3-hlorofuro[2,3-c]piirdin-5-karboksamid; ili A/-(2-azabidklo[2.2.1]hept-6-il)-3-hlorofuro[2,3-c]piirdin-5-karboksamid; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu je to jedinjenje njegov čist enantiomer ili racemska smeša.

17. Jedinjenje prema Zahtevu 16, naznačeno time, što to jedinjenje predstavlja: A/-r;i-(6-metil)-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid; A/-(2-azabiciklo[2.2.1]hept-5-il)furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid; A/-(2-azabiciklo[2.2.1 ]hept-6-il)furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid; A/-C1-(6-metil)-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)furo[3,2-c]piridin-6-karboksamid; A/-(2-azabiciklo[2.2.1 ]hept-5-il)furo[3,2-c]piridin-6-karboksamid; A/-(2-azabiciklo[2.2.1 ]hept-6-il)furo[3,2-c]piridin-6-karboksamid; A/-C1-(6-metil)-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-2,3-dihidrofuro[2,3-c]piridin-5- karboksamid; A/-r;i-(6-metil)-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-2-metilfuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid; A/-f2-azabiciklo[2.2.1]hept-5-il)-2-metilfuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid; A/-(2-azabiciklo[2.2.1]hept-6-il)-2-metilfuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid; A/-r;i-(6-metil)-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-3-metilfuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid; A/-(2-azabiciklo[2.2.1]hept-5-il)-3-metilfuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid; /V-(2-azabiciklo[2.2.1]hept-6-il)-3-metilfuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-(1-(6-metil)-azabiciklo[2.2.2] /V-(2-azabidklo[2.2.1]hept-5-il)-3-etilfuro[2,3-c]piirdin-5-kamoksamid; A/-(2-azabidklo[2.2.1]hept-6-il)-3-etilfuro[2,3<]piridin-5-kaoroksamid; /V-^-Ce-metilJ-azabiciklo^^^jokt-S-iO-tienop.S-blpiridin-S-karboksamid; /V-f2-azabidklo[2.2.1]hept-5-il)4ieno[2,3-b]piridin-5-karboksamid; A/-(2-azabiciklo[2.2.1]he<pt>-6-il)-tieno[2,3-b]iridin-5-kamoksamid; N-n-(6-metil)-azabidklo[2.2.2]okt-3-il)-tieno[2,3-b]piirdin-6-karboksamid; N-(2-azabidklo[2.2.1]hept-5-il)-tieno[2,3-b]piridin-6-kaoroksamid; N-(2-azabidklo[2.21]hept-6-il)-tieno[2,3-b]piridin-6-karboksamid; ^-(e-metiO-azabiciklop^^lokt-S-iO-tienop^-blpiridin-S-kaoroksamid; A/-(2-azabidklo[2.2.1]hept-5-il)-tieno[3,2-b]piridin-5-kartoksamid; N-f2-azabidklo[2.2.1]hept-6-il)-tieno[3,2-b]piridin-5-kaoroksamid; /v-(1-(6-metil)-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-tien N-f2-azabjdklo[2.2.1]hept-5-il)-tieno[3,2-b]piridin-6-karboksamid; /V-(2-azabidklo[2.2.1]hept-6-il)-tieno[3,2-b]piridin-6-karboksamid; /V-(1-(6-metil)-azabidklo[2.2.2]okt-3-il)^^ N-f2-azabidklo[2.2.1]hept-5-il)-tieno[2,3-c]piridin-5-kaoroksamid; /V-f2-azabidklo[2.2.1]hept-6-il)-tieno[2,3-c]piridin-5-kaoroksamid; ^-^-(e-metiO-azabidklo^^^jokt-S-iO-tienofS^-cjpiridin-e-kaoroksamid; A/-(2-azabidklo[2.2.1]hept-5-il)-tieno[3,2-c]piridin-6-kaoroksamid; N-f2-azabidklo[2.2.1]hept-6-il)-tieno[3,2-c]piridin-6-kaoroksamid; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu je to jedinjenje njegov čist enantiomer ili racemska smeša.

18. Jedinjenje prema Zahtevu 15, naznačeno time, što to jedinjenje predstavlja: A/Y1-(6-metil)-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il]-2-etinilfuro[3,2-c]piridin-6-karboksamid; A/-/'1-(6-metil)-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il]-2-prop-1-inilfuoro[3,2-c]piridin-6- karboksamid; /V-f1-(6-metil)-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il]-2-cijanofuro[3,2-c]piridin-6-karboksamid; A/^1-(6-metil)-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il]-2-fluorofuro[3,2-c]piridin-6-karboksamid; /V-f1-(6-metil)-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il]-2-hlorofuro[3,2-c]piridin-6-karboksam /V-/1-(6-metil)-azabiciklo[2.2.2]oM W-^-(6-metil)-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il]-2-jodofuro[3,2-c]piridin-6-kaoroksamid; /VY1-(6-metil)-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il]-2-trifluorometirfuro[3,2-c]piridin-6- karboksamid; 2-(acetilamino)-/V-/^1-(6-metil)-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il]furo[3,2-c]piridin-6- karboksamid; NY1-(6-metil)-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il]-2-(pirolidin-1-il)furo[3,2-c]piridin-6- karboksamid; A/-/1-(6-metil)-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il]-2-[dimetilaminolfuro[3,2-c]piridin karboksamid; N-6-[1-(6-metil)-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il]furo[3,2-c]piridin-2,6-dikarboksamid;

2- acetil-/V-/"1-(6-metil)-azabiciklo[2.2.2]oW-3-il]furo[3,2-c]piridin-6-karboksamid; metil-6-{[1-(6-metil)-azabiciklo[2.2.2]okt-3-ilamino]karbonil}furo[3,2-c]piridin-2- karboksilat; /VY1-(6-metil)-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il]-3-vinilfuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-/1-(6-metil)-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il]-3-etinilfuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid; A/-/"1-(6-metil)-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il]-3-prop-1-inilfuro[2,3-c]piridin-5- karboksamid; N-/^1-(6-metil)-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il]-3-cijanofuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid; /VY1-(6-metil)-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il]-3-fluorofuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid; /V-/1-(6-metil)-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il]-3-jodofuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid; /V-^-(6-metil)-azabiciklo[2.2.2]okt-3-ii]-3-trifluorometilfuro[2,3-c]piridin-5- karboksamid;

3- (acetilamino)-A/-/^1-(6-metil)-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il]furo[2,3-c]piridin-5- karboksamid; A/-/1-(6-metil)-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il]-3-(pirolidin-1-il)furo[2,3-c]piridin-5- karboksamid; A/-/1-(6-metil)-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il]-3-[dimetilamino]furo[2,3-c]piridin-5- karboksamid; N-5-[1-(6-metil)-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il]furo[2,3-c]piridin-3,5-dikarboksamid; A/-f1-(6-metil)-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il]-3-forrnilfuro[2,3-c]piridin 3-acetil-A/-/'1-(6-metil)-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il]furo[2l3-c]piridin-5-karboksamid metil 5-{[1-(6-metil)-azabiciklo[2.2.2]okt-3-ilamino]karbonil}furo[2,3-c]piridin-3- karboksilat; /V-f2-azabiciklo[2.2.2]hept-5-il)-2-etinilfuro[3,2-c]piridin-6-karboksamid; /V-(2-azabiciklo[2.2.2]hept-5-il)-2-prop-1-inilfuro[3,2-c]piridin-6-karboksamid; A/-f2-azabiciklo[2.2.2]hept-5-il)-2-cijanofuro[3,2-c]piirdin-6-karboksamid; /v-f2-azabiciklo[2.2.2]hept-5-il)-2-fluorofuro[3,2-c]piridin-6-karboksamid; A/-f2-azabiciklo[2.2.2]hept-5-il)-2-hlorofuro[3,2-c]piirdin-6-karboksamid; /V-(2-azabiciklo[2.2.2]hept-5-il)-2-bromofuro[3,2-c]piirdin-6-karboksamid; /V-^azabiciklo[2.2.2]hept-5H'l)-2-jod A/-(2-azabiciklo[2.2.2]hept-5-il)-24rifluorometilfuro[3,2-c]piridin-6-karooksamid; 2-(acetilamino)-/V-f2-azabiciklo[2.2.2]hept-5-il)furo[3,2-c]piridin-6-karboksamid; /V-(2-azabiciklo[2.2.2]hept-5-il)-2-(pirolidin-1-il)furo[3,2-c]piridin-6-karooksamid; A/-f2-azabiciklo[2.2.2]hept-5-il)-2-[dimetilamino]furo[3,2-c]piridin-6-karboksamid; N-6-[1-(6-metil)-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il]furo[3,2-c]piridin-2,6-dikarboksamid;

2- acetil-N-f2-azabiciklo[2.2.1]hept-5-il)furo[3,2-c]piirdin-6-karboksamid; metil 6-[(2-azabiciklo[2.2.1 ]hept-5-ilamino)karbonil]furo[3,2-c]piridin-2- karboksilat; /v-(2-azabiciklo[2.2.1]hept-5-il)-3-vinilfuro[2,3-c]piirdin-5-karboksamid; A/-f2-azabiciklo[2.2.1]hept-5-il)-3-etinilfuro[2,3-c]piirdin-5-karboksamid; A/-(2-azabiciklo[2.2.1 ]hept-5-il)-3-prop-1 -inilfuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-(2-azabiciklo[2.2.1]hept-5-il)-3-cijanofuro[2,3-c]piirdin-5-karboksamid; /V-(2-azabiciklo[2.2.1]hept-5-il)-3-fluorofuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-f2-azabiciklo[2.2.1]hept-5-il)-3-jodofuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid; W-f2-azabiciklo[2.2.1]hept-5-il)-3-trifluorometilfuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid;

3- (acetilamino)-N-£-azabiciklo[2.2.1]te^ A/-(2-azabiciklo[2.2.1 ]hept-5-il)-3-(pirolidin-1 -il)furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid; /v-f2-azabiciklo[2.2.1]hept-5-il)-3-[dimetilamino][2,3-c]piirdin-5-kaoroksamid; N-5-[1-(6-metil)-azabiciklo[2.2.1]hept-5-il]furo[2,3-c]piridin-3,5-dikarboksamid; /V-f2-azabiciklo[2.2.1]hept-5-il)-3-forTnilfuro[2,3-c]piridin-5-karooksami 3-acetil-N-f2-azabiciklo[2.2.1]hept-5-il)furo[2,3-c]piirdin-5-karboksamid; metil 5-[(2-azabiciklo[2.2.1 ]hept-5-ilamino)karbonil]furo[2,3-c]piridin-3- karboksilat; W-f2-azabiciklo[2.2.1]hept-6-il)-2-etinilfuro[3,2-c]piridin-6-kaoroksamid; A/-(2-azabiciklo[2.2.1 ]hept-€-il)-2-prop-1 -inilfuro[3,2-c]piridin-6-karboksamid; A/-f2-azabiciklo[2.2.1]hept-6-il)-2-cijanofuro[3,2-c]piirdin-6-karboksamid; A/-(2-azabiciklo[2.2.1]hept-6-il)-2-fluorofuro[3,2-c]piridin-6-karboksamid; A/-f2-azabiciklo[2.2.1]hept-6-il)-2-hlorofuro[3,2-c]piirdin-6-karboksamid; A/-f2-azabiciklo[2.2.1]hept-^-il)-2-bromofuro[3,2-c]piridin-6-karboksamid; A/-(2-azabiciklo[2.2.1]hept-6-il)-2-jodofuro[3,2-c]piirdin-6-karboksamid; A/-(2-azabiciklo[2.2.1]hept-6-il)-2-trifluorometilfuro[3,2-c]piridin-6-kamoksamid; 2-(acetilamino)-N-f2-azabiciklo[2.2.1]hept-6-il)furo[3,2-c]piridin-6-karboksamid; A/-(2-azabiciklo[2.2.1 ]hept-6-il)-2-(pirolidin-1 -il)furo[3,2-c]piridin-6-karboksamid; N-(2-azabiciklo[2.2.1]hept-6-il)-2-[dimetilamino]furo[3,2-c]piridin-6-karboksamid;

N-6-[1 -(6-metil)-azabiciklo[2.2.1 ]okt-3-il]furo[3,2-c]piridin-2,6-dikarboksamid;

2- acetil-/V-^-azabiciklo[2.2.1]hept-6-il)furo[3,2-c]piirdin-6-karboksamid; metil 6-[2-azabiciklo[2.2.1 ]hept-6-ilamino)karbonil]furo[3,2-c]piridin-2- karboksilat; A/-(2-azabiciklo[2.2.1]hept-6-il)-3-vinilfuro[2,3-c]piirdin-5-karboksamid; A/-(2-azabiciklo[2.2.1]hept-6-il)-3-etinilfuro[2,3-c]piirdin-5-karboksamid; A/-(2-azabiciklo[2.2.1 ]hept-6-il)-3-prop-1 -inilfuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid; N-(2-azabiciklo[2.2.1]hept-6H'l)-3-cijanofuro[2,3H:]piridin-5-karo A/-f2-azabiciklo[2.2.1]hept-6-il)-3-fluorofuro[2,3-c]piirdin-5-karboksamid; A/-(2-azabiciklo[2.2.1]hept-6-il)-3-jodofuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid; A/-f2-azabiciklo[2.2.1]het-6-il)-3-trifluorometilfuro[2,3-c]piridin-5-karboksamid;

3- (acetilamino)-/V-f2-azabiciklo[2.2.1]hept-6-il)furo[2,3-c]piridin-5-karooksamid; /v-(2-azabiciklo[2.2.1 ]hept-6-il)-3-(pirolidin-1 -il)furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid; A/-(2-azabiciklo[2.2.1]hept-6-il)-3-[dimetilamino]furo[2,3-c]piirdin-5-kartjoksamid;

N-5-[1 -(6-metil)-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)furo[2,3-c]pindin-3,5-dikarboksamid; N-f2-azabiciklo[2.2.1]hept-6-il)-3-formilfuro[2,3-c]piirdin-5-karboksamid; 3-acetil-/V-(2-azabiciklo[2.2.1 ]hept-6-il)furo[2,3-c]piridin-5-karboksamid; ili metil 5-[2-azabiciklo[2.2.1 ]hept-6-ilamino)karbonil]furo[2,3-c]piridin-3-karboksilat; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu je to jedinjenje njegov čist enantiomer ili racemska smeša.

19. Jedinjenje prema Zahtevu 3, naznačeno time, što VV predstavlja (b).

20. Jedinjenje prema Zahtevu 19 naznačeno time, što (b) predstavlja tieno(3,4-c]piridin-6-il, opciono supstituisan na do 4 različita atoma ugljenika, ukoliko to valenca dopušta i ukoliko to dopušta definicija W, sa F, Br, Cl, I, -CN, -N02, -CF3, -OR5, -OR19, -SR5, -SR19, -N(R5)2, -N(Ri0)2, -C(0)Ri9, -C02Ri9, -C(0)N(Rio)2, -S(0)2Ri9, alkil, supstituisani alkil, halogenovani alkil, alkenil, supstituisani alkenil, halogenovani alkenil, alkinil, supstituisani alkinil, halogenovani alkinil, aril, R7i R9, i još opciono supstituisan na azotu, ukoliko to dopušta definicija W, sa alkil, halogenovani alkil, supstituisani alkil, cikloalkil, halogenovani cikloalkil, supstituisani cikloalkil, heterocikloalkil, halogenovani heterocikloalkil, supstituisani heterocikloalkil, R7ili R9, pod uslovom da se koristi samo jedan ugljenik za vezivanje W sa jezgrom molekula.

21. Jedinjenje prema Zahtevu 20, naznačeno time, što Azabiciklo predstavlja II, Vili VI.

22. Jedinjenje prema Zahtevu 21, naznačeno time, što k2, k5i k6, svaki nezavisno, predstavlja 0 ili 1,

23. Jedinjenje prema Zahtevu 22, naznačeno time, što R2predstavlja alkil, halogenovani alkil, supstituisani alkil, ili je odsutno, pod uslovom da je k2, ks ili ke jednako 0.

24. Jedinjenje prema Zahtevu 23, naznačeno time, što R1predstavlja H ili niži alkil, a R2 je niži alkil, ili je odsutan pod uslovom daje k2, k5ili ke jednako 0.

25. Jedinjenje prema Zahtevu 24, naznačeno time, što to jedinjenje predstavlja: A/-C1-azabiciklo[2.2.1}hept-3-il)tieno[3,4-c]piridin-6-karboksamid; A/-C1 -(6-metil)-azabiciklo[2.2.1 }hept-3-il)tieno[3,4-c]piridin-6-karboksamid; A/-((3,R,5R)-1-azabiciklo[3.2.1}okt-3-il)tieno[3,4K:]piirdin-6-karboksamid; ili A/-(;i-azabiciklo[3.2.2}non-3-il)tieno[3,4-c]piridin-6-karboksamid; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu je to jedinjenje njegova racemska smeša ili čist enantiomer.

26. Jedinjenje prema Zahtevu 20, naznačeno time, što Azabiciklo predstavlja I, III ili IV.

27. Jedinjenje prema Zahtevu 26, naznačeno time, što Azabiciklo predstavlja I, gde je R2alkil, halogenovani alkil ili supstituisani alkil, ili što Azabiciklo predstavlja III ili IV, gde je R2-3H, alkil ili supstituisani alkil.

28. Jedinjenje prema Zahtevu 27, naznačeno time, što to jedinjenje predstavlja: A/-C1-(6-metil)-azabiciklo[2.2.2}okt-3-il)tieno[3,4-c]piridin-6-karboksamid; A/-(2-azabiciklo[2.2.1 }hept-5-il)tieno[3,4-c]piridin-6-karboksamid; ili /V-{2-azabiciklo[2.2.1}hept-6-il)tieno[3,4-c]piridin-6-karboksamid; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu je to jedinjenje njegov čist enantiomer ili racemska smeša.

29. Jedinjenje prema Zahtevu 3, naznačeno time, što W predstavlja (c).

30. Jedinjenje prema Zahtevu 29, naznačeno time, što (c) predstavlja benzotieno[3,2-c]piridin-3-il, benzotieno[2,3-c]piridin-3-il, benzofuro[3,2-c]piridin-3-il ili benzofuro[2,3-c]piridin-3-il, opciono supstituisan na do 4 različita atoma ugljenika, ukoliko to dopušta valenca ili ako to dopušta definicija W, sa F, Br, Cl, I, -CN, -N02, -CF3, -OR5, -OR19, -SR5, -SRi9, -N(R5)2, -N(R10)2, -C(0)R19, -C02Ri9, -C(0)N(Rio)2, -S(0)2Ri9, alkil, supstituisani alkil, halogenovani alkil, alkenil, supstituisani alkenil, halogenovani alkenil, alkinil, supstituisani alkinil, halogenovani alkinil, aril, R7i R9, i još opciono supstituisan na azotu, ukoliko to dopušta definicija W, sa alkil, halogenovani alkil, supstituisani alkil, cikloalkil, halogenovani cikloalkil, supstituisani cikloalkil, heterocikloalkil, halogenovani heterocikloalkil, supstituisani heterocikloalkil, R7ili R9, pod uslovom da se koristi samo jedan ugljenik za vezivanje W sa jezgrom molekula.

31. Jedinjenje prema Zahtevu 30, naznačeno time što Azabiciklo predstavlja II, Vili VI.

32. Jedinjenje prema Zahtevu 31, naznačeno time, što k2, k5i k6, svaki nezavisno, predstavlja 0 ili 1,

33. Jedinjenje prema Zahtevu 32, naznačeno time, što R2predstavlja alkil, halogenovani alkil, supstituisani alkil, iii je odsutno, pod uslovom da je k2, ks ili k6jednako 0.

34. Jedinjenje prema Zahtevu 33, naznačeno time, što R1predstavlja H ili niži alkil, a R2 je niži alkil, ili je odsutan, pod uslovom daje k2, ks ili k6 jednako 0.

35. Jedinjenje prema Zahtevu 34, naznačeno time, što to jedinjenje predstavlja: /V-(1 -azabiciklo[2.2.1 }hept-3-il)-benzotieno[3,2-c]piirdin-3-karboksamid;N- fl -(6-metil)-azabiciklo[2.2.1}hept-3-il)-benzotieno[3,2-c]piridin-3-karboksamid;N-(( 3R, 5R>1 -azabiciklo[3.2.1 }okt-3-il)-benzotieno[3,2-c]piirdin-3-karboksamid; A/-C1-azabiciklo[3.2.2}non-3-il)-benzotieno[3,2-c]piridin-3-karboksamid; A/-/egzo-4(S)-1-azabiciklo[2.2.1}hept-3-il][1]benzofuro[2,3-c]piridin-3- karboksamid; A/-/egzo-4(S)-1 -azabiciklo[2.2.1 }hept-3-il][1 ]benzotieno[2,3-c]piridin-3-karboksamid; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu je to jedinjenje njegova racemska smeša ili čist enantiomer.

36. Jedinjenje prema Zahtevu 30, naznačeno time, što Azabiciklo predstavlja I, III ili IV.

37. Jedinjenje prema Zahtevu 30, naznačeno time, što Azabiciklo predstavlja I, a R2je alkil, halogenovani alkil ili supstituisani alkil, ili što Azabiciklo predstavlja III ili IV, a R2-3 je H, alkil ili supstituisani alkil.

38. Jedinjenje prema Zahtevu 30, naznačeno time, što to jedinjenje predstavlja: A/-C1-(6-metil)-azabiciklo[2.2.2}okt-3-il)benzotieno[3,2-c]piridin-3-karboksamid; A/-(2-azabiciklo[2.2.1}hept-5-il)-benzotieno[3,2-c]piirdin-3-karboksamid; ili A/-(2-azabiciklo[2.2.1}hept-6-il)benzotieno[3,2-c]piridin-3-karboksamid; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu je to jedinjenje njegova čist enantiomer ili racemska smeša.

39. Farmaceutski preparat, naznačen time, što sadrži jedinjenje prema bilo kom od Zahteva 1 -38, antipsihotički agens i farmaceutski prihvatljiv dodatak.

40. Farmaceutski preparat prema Zahtevu 39, naznačen time, što se pomenuto jedinjenje i pomenuti agens ordiniraju nezavisno, rektalno, površinski, oralno, sublingvalno ili parenteralno, unutar terapeutski efikasnog intervala.

41. Farmaceutski preparat prema Zahtevu 39, naznačen time, što se pomenuto jedinjenje ordinira u količini od oko 0,001 do oko 100 mg/kg telesne mase pomenutog sisara na dan.

42. Farmaceutski preparat prema Zahtevu 39, naznačen time, što se pomenuto jedinjenje ordinira u količini od oko 0,1 do oko 50 mg/kg telesne mase pomenutog sisara na dan.

43. Farmaceutski preparat prema Zahtevu 39, naznačen time, što sadrži jedinjenje prema bilo kom od Zahteva 1 -38 i farmaceutski prihvatljiv dodatak.

44. Farmaceutski preparat prema Zahtevu 43, naznačen time, što se pomenuto jedinjenje ordinira rektalno, površinski, oralno, sublingvalno ili parenteralno, unutar terapeutski efikasnog intervala.

45. Farmaceutski preparat prema Zahtevu 43, naznačen time, što se pomenuto jedinjenje ordinira u količini od oko 0,001 do oko 100 mg/kg telesne mase pomenutog sisara na dan.

46. Farmaceutski preparat prema Zahtevu 43, naznačen time, što se pomenuto jedinjenje ordinira u količini od oko 0,1 do oko 50 mg/kg telesne mase pomenutog sisara na dan.

47. Upotreba jedinjenja prema bilo kom od Zahteva 1-38 za dobijanje medikamenta za tretiranje bolesti ili stanja, pri čemu sisar oseća simptomatsko olakšanje nakon ordiniranja terapeutski efikasne količine agonista al nikonitnskog acetilholinskog receptora.

48. Upotreba pema Zahtevu 47, kod koje bolest ili stanje čine Alzheimer-ovi simptomi deficita spoznaje ili pažnje, neurodegeneracija povezana sa bolestima kao što su Alzheimer-ova bolest, pre-senilna demencija (blaga kognitivna neusaglašenost) ili senilna demencija.

49. Upotreba prema Zahtevu 47, gde je bolest ili stanje šizofrenija ili psihoza.