RS29404A - Amidi antranilne kiseline i njihova upotreba kao farmaceutskih preparata - Google Patents

Amidi antranilne kiseline i njihova upotreba kao farmaceutskih preparata

Info

Publication number
RS29404A
RS29404A YUP-294/04A YUP29404A RS29404A RS 29404 A RS29404 A RS 29404A YU P29404 A YUP29404 A YU P29404A RS 29404 A RS29404 A RS 29404A
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
formula
anthranilic acid
tautomer
oxide
trifluoromethyl
Prior art date
Application number
YUP-294/04A
Other languages
English (en)
Inventor
Guido Bold
Pascal Furet
Paul Wiliam Manley
Original Assignee
Novartis Ag.,
Novartis Pharma Gmbh.,
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novartis Ag.,, Novartis Pharma Gmbh., filed Critical Novartis Ag.,
Publication of RS29404A publication Critical patent/RS29404A/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/40—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having the nitrogen atom of the carboxamide group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Abstract

Pronalazak se odnosi na derivate amida antranilne kiseline formule I, gde je Ar predstavljen podformulom Ia, gde Ra predstavlja H ili niži alkil, R1 predstavlja H ili perfluoro niži alkil, i R2predstavlja H, halogen, C2-C7alkil, C2-C7alkenil ili niži alkinil; ili je Ar predstavljen pomoću podformule Ib, i gde R1 predstavlja perfluoro niži alkil, i R2 predstavlja bromo, jodo, C2-C7alkil, C2-C7alkenil ili niži alkinil, ili R1 predstavlja H, i R2 predstavlja fluoro, bromo, jodo, etil, C5-C7alkil, C2-C7alkenil ili niži alkinil, ili na njene N-okside i tautomere, kao i na soli amida antranilne kiseline, njihove N-okside ili tautomere; na postupke za njihovo dobijanje; na njihovu primenu u lečenju ljudi ili životinja, za njihovu upotrebu u lečenju naročito neoplazija, kao što su tumori, retinopatija ili makularna degeneracija koja se javlja usled starenja; na postupak lečenja tih oboljenja kod životinja; kao i za upotrebu takvog jedinjenja-samostalno ili u kombinaciji sa jednim ili više drugih farmaceutski prihvatljivih jedinjenja za proizvodnju farmaceutskih preparata (lekova) za lečenje neoplazija, retinopatije ili makularne degeneracije koja se javlja kao posledica starenja.

Description

NOVARTIS AG
AMIDI ANTRANILNE KISELINE I NJIHOVA UPOTREBA KAO FARMACEUTSKIH PREPARATA
Pronalazak se odnosi na nove derivate amida antranilne kiseline, postupke za njihovo dobijanje, njihovu primenu u postupcima lečenja ljudi i životinja, njihovu upotrebu- samostalno ili u kombinaciji sa jednim ili više farmaceutski aktivnih jedinjenja- posebno za lečenje neoplazija, kao što su oboljenja tumora, retinopatija i makularna degeneracija koja se javlja usled starenja; postupak lečenja takvih oboljenja kod životinja, naročito ljudi, i za upotrebu takvog jedinjenja- samostalno ili u kombinaciji sa jednim ili više farmaceutski aktivnih jedinjenja- za proizvodnju farmaceutskih preparata (lekova) za lečenje neoplazija, retinopatije ili makularne degeneracije koja se javlja kao posledica starenja.
Poznato je da su izvesna oboljenja u vezi sa deregulisanom angiogenezom, kao što su na primer oboljenja uzrokovana okularnom neovaskularizacijom, kao što su retinopatije (uključujući dijabetsku retinopatiju), makularnu degeneraciju koja se javlja usled starenja, psorijaza, hemangioblastom, hemangliom, arteroskleroza, inflamatorna oboljenja, kao što su reumatoidna ili reumatska imflamatorna oboljenja, naročito artirtis, kao što je reumatoidni artiritis, ili ostali hronični imflamatorni poremećaji, kao što su hronična astma, arterijska ili post-transplantaciona ateroskleroza, endometrioza, i naročito neoplazmi, na primer takozvani solidni tumori i tečni tumori (kao što je leukemija).
U centru mreže koja reguliše rast i diferencijaciju vaskularnog sistema i njegovih komponenata tokom razvoja embriona, normalnog rasta i i velikog broja patoloških anomalija i oboljenja, leži angiogenski faktor poznatiji kao „ vaskularni endotelijalni faktor rasta „ (VGEF) „ , dimerni, glikoprotein od 46 kDa koji je vezan disulfidnim vezama, za ćelijske receptore ( videti Breler, G. et al., Trend in Cell Biology 6, 454-6, [1996]).
Receptori VEGF predstavljaju transmembranske receptore za tirozin kinaze. Poznate su različite vrste receptora VEGF, na primer, VEGFR-1, VEGFR-2, i VEGFR-3.
Veliki broj humanih tumora, naročito glioma i karcinoma, ispoljavaju visoke nivoe VEGF i njegovih receptora. Ovo vodi ka hipotezi da VEGF koji se oslobadja od strane tumorskih ćelija, može da stimuliše rast krvnih kapilara i proliferaciju tumorskog endotelijuma na parakrini način, i j tako poboljšava protok krvi a samim tim ubrzava rast tumora.
Direktan dokaz uloge VEGF kao faktora angiogeneze tumora in vivo dobijen je iz studija u kojima je aktivnost VEGF inhibirana antitelima.
Angiogeneza se smatra apsolutnim preduslovom za one tumore koji mogu da porastu iznad standardnog prečnika od oko 1-2 mm; do te veličine, kiseonik i hranljivi sastojci mogu da stignu do tumorskih ćelija difuzijom.
Tri glavna mehanizma čine značajni deo aktivnosti inhibitora angiogeneze protiv tumora 1) inhibiranje rasta sudova, naročito kapilara u vaskularizovanim tumorima , što dovodi do toga da nema rasta tumora usled balansa koji se postiže izmedju apoptoze i proliferacije; 2) sprečavanje migracije ćelija tumora usled odsustva protoka krvi od i ka tumorima; i 3) inhibiranje proliferacije endotelijalne ćelije, pri čemu se izbegava efekat stimulisanja parakrinog rasta na okolnim tkivima pomoću endotelijalnih ćelija koje normalno povezuju sudove.
U VVO00/27820 opisana su jedinjenja koja pripadaju klasi amida antranilne kiseline koja inhibiraju aktivnost receptora za VEGF kojem je pridružena tirozin kinaza, rast tumora i ćelijsku proliferaciju koja zavisi od VEGF.
Iznenada je otkriveno da derivati amida antranilne kiseline formule I, koji su opisani u daljem tekstu, imaju korisna farmakološka svojstva i inhibiraju na primer, aktivnost receptora za VEGF kojem je pridružena tirozin kinaza, rast tumora i ćelijsku proliferaciju koja zavisi od VEGF.
DErivati amida antranilne kiseline formule I pogodni su za korišćenje u lečenju oboljenja kao i za sprečavanje pojave pomenutih oboljenja kod kojih inhibicija angiogenze i/ili receptora za VEGF koja zavisi od tirozin kinaze pokazuje korisne efekte.
Pronalazak se odnosi na amide antranilne kiseline formule I,
u kojoj je Ar predstavljen pomoću posebne formule la
u kojoj Ra predstavlja H ili niži alkil,
R1predstavlja H ili perfluoro niži alkil, i
R2predstavlja H, halogen, C2-C7alkil, C2-C7alkenil ili niži alkinil; ili je Ar predstavljen pomoću podformule lb,
Ri predstavlja perfluoro niži alkil, i
R2predstavlja bromo, jodo, C2-C7alkil, C2-C7alkenil ili niži alkinil, ili
Ri predstavlja H, i
R2predstavlja fluoro, bromo, jodo, etil, C5-C7alkil, C2-C7alkenil ili niži alkinil,
na N-okside i njihove tautomere,
i soli tih amida antranilne kiseline, njihovih N-oksida i njihovih tautomera.
Opšti pojmovi koji se korise u ovom tekstu po mogućstvu imaju u kontekstu pronalaska sledeća značenja, ukoliko drugačije nije naznačeno: Prefiks „ niži „ označava radikale koji imaju maksimum do 7 članova, naročito do 4 atoma ugljenika, gde radikali mogu biti ili ravnočlani ili razgranati sa jednim ili većim brojem grananja.
Tamo gde se koristi množinski oblik za označavanje jedinjenja, soli i slično, on takodje obuhvata i pojedinačna jedinjenja, ili slično.
Bilo koji od asimetričnih atoma ugljenika ( na primer jedinjenja formule I, u kojoj je Rg niži alkil) može da ima (R)-, (S)- ili (R,S)-konfiguraciju, po mogućstvu (R) ili (S)-konfiguraciju. Jedinjenja stoga mogu da budu predstavljena u obliku smeša izomera ili u obliku čistih izomera, po mogućstvu enantiomera-ćistih diastereoizomera.
Pronalazak se takodje odnosi na moguće tautomere jedinjenja formule I.
U poželjnom izvodjenju pronalaska, alkil ima maksimum 12 atoma ugljenika i to naročito niži alkil.
Niži alkil je po mogućstvu alkil koji obuhvata od 1 do 7, po mogućstvu od 1 do 4 atoma ugljenika, i može biti ravnočlan ili razgranat; po mogućstvu, niži alkil je butil, na primer n-butil, sek-butil, izobutil, terc-butil, propil, i n-propil ili izopropil, etil ili po mogućstvu metil.
Kao što se ovde koristi, pojam „ perfluoro niži alkil „ označava niži alkil radikal u kojem su atomi vodonika zamenjeni sa atomima fluora.
Halogen može biti fluoro, hlor, brom, ili jod, naročito fluor, hlor, ili brom.
Takve soli se formiraju kao adicione soli kiselina, po mogućstvu kao organske ili neorganske soli, od jedinjenja formule I sa baznim atomom azota, i to su naročito farmaceutski prihvatljive soli. Odgovarajuće neorganske kiseline su na primer, halogene kiseline, kao što su hlorovodonična, sumporna ili fosforna kiselina. Odgovarajuće organske kiseline su na primer, karboksilna, fosforna, sumporna ili sulfamino kiselina, sirćetna, propionska, oktanska, dekanska, dodekanska, glikolna, mlečna, fumarna kiselina, ćilibarna kiselina, adipinska kiselina, pimelinska kiselina, suberinska kiselina, azelainska kiselina, jabučna kiselina, vinska kiselina, limunska kiselina, aminokiseline, kao što su glutaminska kiselina ili asparaginska kiselina, maleinska kiselina, hdroksi-maleinska, metilmaleinska kiselina, cikloheksankarbonska kiselina, adamantankarboksilna kiselina, benzoeva kiselina, salicilna kiselina, 4-aminosalicilna kiselina, ftalna kiselina, fenilsirćetna kiselina, mandelinska kiselina, cimetna kiselina, metan- ili etan- sulfonska kiselina, 2-hidroksietansulfonska kiselina, etan-1,2-disulfonska kiselina, benzensulfonska kiselina, 2-naftalensulfonska kiselina, 1,5,-naftalen-disulfonska, 2-, 3- ili 4-metilbenzensulfonska kiselina, metilsumporna kiselina, etilsumporna kiselina, dodecilsumporna kiselina, N-cikloheksilsulfaminokiselina kiselina, N-metil, N-etil ili N-propil-sulfaminokiselina, ili ostale organske protonske kiseline, kao što je askorbinska kiselina.
Za izolovanje i prečišćavanje takodje je moguće koristiti farmaceutski neprihvatljive soli, na primer, pikrate ili perhlorate. Za terapeutsku upotrebu, mogu da se upotrebljavaju samo farmaceutski prihvatljive soli ili slobodna jedinjenja (kada se primenjuju u obilku farmaceutskih preparata) i stoga su ona poželjna.
U pogledu bližih veza izmedju novih jedinjenja u slobodnom obliku i onih koja se nalaze u obliku njihovih soli, obuhvataju one soli koje se mogu koristiti kao intermedijeri, na primer za prečišćavanje ili odredjivanje novih jedinjenja, u pogledu pomenutih jedinjenja koja su navedena u ovom tekstu jasno je da se ona takodje odnose i na odgovarajuće soli, kao pogodne i celishodne.
Kao što je opisano u ovom tekstu, jedinjenja formule I i njihovi N-oksidi imaju stoga značajna farmakološka svojstva.
Efikasnost jedinjenja iz pronalaska kao inhibitora aktivnosti receptora za VEGF kojem je pridružena tirozin kinaza može da se pokaže na sledeći način: Test za odredjivanje aktivnosti receptora VEGF kojem je pridružena tirozin kinaza. Test se sprovodi korišćenjem Fit-1 VEGF-receptora tirozin kinaze. Detaljan postupak sledi: 30^il rastvora kinaze (10 ng domena kinaze za Fit-1, Shibuva et al.,
Oncogene, 5, 519-24 [1990)] u 20 mM Tris- HCI pH 7.5, 3mM mangan dihlorida (MnCl2), 3 mM magnezijum hlorida (MgCl2), 10\M natrijum vanadata, 0.25 mg/ml polietilenglikola (PEG) 20000, 1mM ditiotreitola i 3 ng/ml poli(Glu, Tyr) 4:1 (Sigma,
Buchs, Svvitzerland), 8 mM [<33>P]-ATP (0.2 mCi), 1% dimetil sulfoksida, i 0 do 100 nM testiranih jedinjenja inkubiraju se zajedno 10 minuta na sobnoj temepraturi. Reakcija je zaustavljena dodavanjem 10 |xl 0,25 M etilendiamintetraacetata (EDTA) pH 7. Koričćenjem višekanalnog dispensora (LAB SYSTEMS, USA) nanet je alikvot od 20 \ i\ na PVDF (= polivinil difluorid) Immobilion P membranu (Millipore, USA), kroz Millipore mikrotitarski manifold filter koji je povezan na vacuum. Nakon uklanjanja tečnosti u potpunosti, membrana je isprana 4 puta uzastopno u 0,5 % fosfornoj kiselini (H3P04) i jedanput u etanolu, pri čemu se u svakom ispiranju inkubira po 10 minuta na šejkeru, i nakon toga membrana je postavljena u brojač tipa Hevvlet Packard TopCount Manifold i nakon dodavanja 10 uJ scintilacione tečnosti Microscint® (scintilaciona tečnost za merenje u (3-brojaču) izmerena je radioaktivnost. Vrednosti IC50 su odredjene na osnovu analize linearne regresije procenata inhibicije sa svakom supstancom u tri koncentracije (po pravilu 0,01, 0,1 i 1 umol). Vrednosti IC50 koje su odredjene za jedinjenja sa formulom I nalaze se u opsegu od 0,001 do 1 u.M, poželjno je da su u rasponu koncentracija od 0,001 do 0,1 |a,M.
Antitumorska aktivnost jedinjenja koja su navedena u pronalasku se može pokazati in vivo na sledeći način: In vivo aktivnost u modelu ksenotransplantata kod "nude" (golih, beztimusnih) miševa: ženke BALB/c nude miša (starosti 8-12 nedelja), Novartis Animal Farm, Sissein, Svvitzerland) su gajeni pod sterilnim uslovima sa vodom i hranom ad libitum.Tumori su indukovani subkutanim ubrizgavanjem tumorskih ćelija u miševe (na primer, Du 145 ćelijska linija karcinoma prostate (ATCC No. HTB 81; vidi Cancer Research 37_, 4049-58 (1978)) ili implantiranjem isečaka tumora (približno 25 mg) subkutano u levi bok miša koristeći trokar iglu promera 13-gauge pod anestezijom sa Forene® (Abbott, Svvitzerland). Tretiranje sa ispitivanom supstancom je započelo čim je zapremina tumora dostigla srednju vrednost od 100 mm3. Rast tumora je meren dva do tri puta nedeljno i 24 časa posle poslednjeg tretmana tako što je merena dužina dve normalne ose. Zapremine tumora su izračunate u skladu sa objavljenim metodama (vidi Evans i sar., Brit. J. Cancer 45, 466-8 [1982]). Efikasnost antitumorskog delovanja je odredjena kao srednja vrednost povećanja zapremine tumora tretiranih životinja podeljena sa srednjom vrednošću povećanja zapremine tumora kod netretiranih životinja (kontrole) i, nakon množenja sa 100, je izražena kao T/C%. Regresija tumora (izraženo u %) je objavljena kao najmanja srednja vrednost zapremine tumora u odnosu na srednju vrednost zapremine tumora na početku tretmana. Ispitivano jedinjenje je primenjivano dnevno na slamku.
Kao alternativa moguće je koristiti i druge ćelijske linije na isti način, na primer:
- MCF-7 ćelijska linija adenokarcinoma dojke (ATCC No. HTB 22; vidi takodje J. Natl. Cancer Inst. (Bethesda) 51, 1409-16 [1973]) - MDA-MB 468 ćelijska linija adenokarcinoma dojke (ATCC No. HTB 132; vidi takodje In Vitro 14, 911-15 [ 1978]); - MDA-MB 231 ćelijska linija adenokarcinoma dojke (ATCC No. HTB 26; vidi takodje J. Natl. Cancer Inst. (Bethesda) 53, 661-74 [ 1974]); - Colo 205 ćelijska linija karcinoma kolona (ATCC No. CCL 222; vidi takodje Cancer Res. 38, 1345-55 [ 1978]); - HCT 116 ćelijska linija karcinoma kolona (ATCC No. CCL 247; vidi takodje Cancer Res. 41, 1751-6 [ 1981]); - DU145 ćelijska linija karcinoma prostate DL) 145 (ATCC No. HTB 81; vidi takodje Cancer Res. 3Z, 4049-58 [ 1978]); i - PC-3 ćelijska linija karcinoma prostate PC-3 (ATCC No. CRL 1435; vidi takodje Cancer Res.40, 524-34 [ 1980]).
Inhibicija autofosforilacije KDR receptora, indukovana sa VEGF se može potvrditi u daljim in vitro eksperimentima u ćelijama: transfektovane CHO ćelije, koje permanenetno
ispoljavaju humani receptor za VEGF (KDR), su zasejane u kompletnom medijumu za kultivaciju (sa 10 % govedjim fetalnim serumom =FCS) u ploče za kultivisanje sa 6 mesta i inkubirane na 37°C u 5 % C02 dok ne postignu oko 80 % konfluentnosti. Ispitivane supstance su razblažene u medijumu za gajenje ćelija (bez FCS-a, sa 0,1 % govedjim albuminom iz seruma) i dodate u kulturu ćelija. (Kontole su medijum bez ispitivanih supstanci). Nakon 2h inkubacije na 37°C, dodat je rekombinantni VEGF; finalna koncentracija VEGF je 20 ng/ml. Posle dodatne petominutne inkubacije na 37°C, ćelije su dva puta isprane u hladnom PBS-u (fosfatom puferisani fiziološki rastvor-phosphate buffered saline) i odmah su lizirane u 100 nl pufera za liziranje po bunarčiću. Lizati su zatim centrifugirani kako bi uklonili ćelijska jedra, i koncentracija proteina je odredjena u supernatantima po postupku iz komercijalnog testa za odredjivanje koncentracije proteina (BIORAD). Lizati se zatim mogu odmah koristiti ili, ako je potrebno, mogu se čuvati na -20°C.
ELISA u antitelom obloženim pločama, tzv., "sandvvich" ELISA test je uradjen da bi kvantifikovali fosforilaciju receptora za KDR; monoklonsko antitelo koje je usmereno prema KDR (na primer Mab 1495.12.14; produkovano kod H. Tovvbin) je imobilisano na crne ELISA ploče (OptiPlate™ HTRF-96 od Packard-a.) Ploče su zatim isprane i preostala slobodna mesta za vezivanje proteina su zasićena sa 1 % BSA u PBS-u. Lizati ćelija (20 jag proteina po bunarčiću) su zatim inkubirani u ovim pločama preko noći na 4°C zajedno sa anti-fosfotirozinskim antitelom koje je kuplovano sa alkalnom fosfatazom ( PY20:AP od Transduction Laboratories).
Ploče su ponovo isprane i vezivanje anti-fosfotirozinskog antitela za fiksirani fosforilisani receptor je zatim pokazano dodavanjem lumionescentnog AP supstrata (CDP-Star, ready to use, sa Emerald II; TROPIX). Luminescenca je merena u brojaču tipa Packard Top Count Microplate Scintillation Counter (Top Count). Razlika u jačini signala izmedju pozitivne kontrole (stimulisane sa VEGF) i negativne kontrole (nisu stimulisane sa VEGF) odgovara fosforilaciji KDR receptora koju indukuje VEGF (100 %). Aktivnost ispitivanih supstanci se izračunava kao % inhibicije fosforilacije KDF receptora indukovane VEGF-om, gde je koncentracija supstance koja indukuje pola od maksimalne inhibicije definisana kao ED50 (efektivna doza koja izaziva 50 % inhibicije).
Jedinjenje sa formulom I ili od njega izvedeni N-oksid inhibira u različitoj meri i druge tirozin kinaze koje su uključene u prenos signala koji je posredovan preko trofičnih faktora, na primer kinaze koje pripadaju Src familiji kinaza, pogotovo c-Src kinaza, Lck i Fyn; takodje iz EGF familije, na primer, c-erbB2 kinaza (HER-2), c-erbB3 kinaza, c-erbB4 kinaza; receptor za faktor rasta nalik insulinu (IGF-1), naročito članovi familije tirozin kinaza pridruženih receptoru za PDGF, kao što je PDGF-receptor kinaza, CSF-1 receptor kinaza, Kit-receptor kinaza i VEGF-receptor kinaza; i takodje serin/treonin kinaza, od kojih sve imaju ulogu regulaciji rasta i transformaciji ćelija sisara, uključujući i humane ćelije.
Na osnovu ovih istraživanja, jedinjenje koje ima formulu I prema pronalasku pokazuje terapeutsku efikasnost pogotovo kod poremećaja koji zavise od protein kinaze, naročito kod proliferativnih bolesti.
Korisnost jedinjenja sa formulom I u terapeutskom tretmanu artritisa, koji se navodi kao prmer inflamatornog reumatskog ili reumatoidnog oboljenja se može pokazati na sledeći način: Dobro poznati model artritisa kod pacova izazvan adjuvansom (Pearson, Proc. Soc. Exp. Biol. 91, 95-101 (1956)) je korišćenza ispitivanje anti-artritske aktivnosti jedinjenja sa formulom I, ili soli ovog jedinjenja. Adjuvansom izazvan artritis može da se leci korišćenjem dva različita rasporeda za doziranje: ili (i) počevši od vremena imunizacije sa adjuvansom (profilaktičko doziranje); ili od 15. dana kada je artritični odgovor već uspostavljen (terapeutsko doziranje). Poželjno je da se koristi terapeutski raspored doziranja. Poredjenja radi, inhibitor ciklooksigenaze-2, kao što je 5-bromo-2-(4-fluorofenil)-3-[4-(metilsulfonil)fenil]tiofen ili diklofenak, je primenjivan u zasebnoj grupi. Muškim VVistar pacovima (5 životinja po grupi, približne težine od oko 200 g, nabavljeni od Iffa Credo, France) ubrizgavano je intradermalno u osnovu repa, 0.1 ml mineralnog ulja sa 0.6 mg liofilizovanog Nvcobacterium tuberculosis koji su uništeni toplotom. Pacovi su tretirani sa ispitivanom supstancom (3, 10 ili 30 mg/kg na dan oralno), ili pomoću nosača (vode) od 15-tog do 22-og dana (prema rasporedu davanja doza). Na kraju eksperimenta, merena je natečenost tarzalne tetive pomoću mikrokalipera. Procenat inhibicije natečene šape izračunava se u odnosu na nosačem tretirane artritične životinje (0% inhibicije) i nosačem tretriane normalne životinje (100% inhibicija).
Na osnovu ovih studija, iznenadjujuće je da je jedinjenje formule I pogodno za lečenje inflamatornih (naročito reumatskih ili reumatoidnih) oboljenja.
Na osnovu njihove efikasnosti kao inhibitora aktivnosti receptora za VEGF kojem je pridružena tirozin kinaza, jedinjenja formule I primarno inhibiraju rast krvnih sudova i stoga su na primer, efikasna protiv velikog broja oboljenja koja su u vezi sa deregulisanom angiogenezom, kao što su na primer oboljenja uzrokovana okularnom neovaskularizacijom, na primer retinopatije, dijabetska retinopatija, makularna degeneracija koja se javlja usled starenja, psorijaza, hemangioblastom, hemangliom, mezangijalna proliferativna ćelijska oboljenja, kao što su hronična ili akutna oboljenja bubrega,, kao na primer dijabetska nefropatija, malignantna nefroskleroza, trombotički mikroangiopatski sindrom ili odbacivanje presadjenog tkiva od strane organizma, ili naročito inflamatorna oboljenja bubreka, kao što je glomerulonefritis, posebno mezangioproliferativni glomerulonefritis, , hemolitički sindrom uremije, dijabetska nefropatija, hipertenzivna nefroskleroza, aterom, arterijska restenoza, autoimuna oboljenja, akutna upala, fibrotički poremećaji (na primer, ciroza jetre), dijabetes, endometrioza, hronična astma, arterijska ili post-transplantaciona ateroskelroza, neurodegenerativna oboljenja i naročito neoplazmi, i to leukemije, naročito akutna limfoblastična leukemija, akutna mijeloidna leukemija, i ostali „ tečni „ tumori, naročito oni koji eksprimuju c-kit, KDr ili fit-1, i čvrste tumore, naročito rak dojke, rak debelog creva, rak pluća (pogotovo sitnoćelijski rak pluća), rak prostate ili Karpošijev sindrom. Jedinjenje formule I (ili njen N-oksid) inhibira rast tumora i posebno je pogodno za sprečavanje širenja metastaza tumora i sprečavanja rasta mikrometastaza.
Jedinjenje formule I može da se primeni samostalno ili u kombinaciji sa jednim ili više terapeutskih sredstava, pri čemu je moguća kombinovana terapija u vidu tačno utvrdjenih kombinacija za primenu jedinjenja koje navodi pronalazak udruženog sa jednim ili više terapeutskih sredstava koja se daju vezano ili nezavisno jedna od drugih, ili kombinovana primena utvrdjenih kombinacija udružena sa jednim ili više terapeutskih sredstava.. Jedinjenja formule I može osim toga ili pored toga da se primenjuje naročito kod terapije lečenja tumora u kombinaciji sa hemoterapijom,radioterapijom,imunoterapijom,hirurškim intervencijama, ili se primenjuje u kombinaciji sa pomenutim terapijama. Kao što je gore opisano, u kontekstu ostalih strategija za lečenje, dugotrajna terapija je podjednako moguća ukoliko je u pitanju terapija sa adjuvansom. Ostali mogući tretmani predstavljaju terapije za održavanje stanja pacijenta nakon regresije tumora, ili čak predstavljaju hemopreventivne terapije, na primer kod pacijenata kod kojih postoji rizik od povraćaja tumora. Terapeutska sredstva za moguću kombinaciju sastoje se od jednog ili više antiproliferativnih, citostatičkih ili citotoksičnih jedinjenja, na primer hemoterapeutsko sredstvo ili veliki broj sredstava koja su odabrana iz grupe koja obuhvata bez ograničenja, inhibitor za poliaminsku biosintezu, inhibitor protein kinaze, naročito inhibitore serin/treonin protein kinaze, kao što je protein kinaza C, ili tirozin protein kinaza, kao što je VEGF receptor za tirozin kinazu, na primer, PKI166, receptor za VEGF kojem je pridružena tirozin kinaza, na primer, PTK787, PDGF receptor za tiorozin kinazu, na primer, STI571, citokin, negativni regulator rasta, kao što je TGF-b ili IFN-b, inhibitor aromataze, na primer, letrozol ili anastrozol, inhibitor interakcije SH2 domena sa forsforilizovanim proteinom, antiestrogeni, inhibitori topoizomeraze I, kao što je irinotekan, inhibitori topoizomeraze II, aktivni agensi mikrotubula, na primer, paklitaksel, diskodermolid ili epotilon, agensi za alkiliranje, antineoplazmični antimetaboliti, kao što je gemcitabin ili kapecitabin, jedinjenja platine, kao što su karboplatin ili cisplatin, jedinjenja koja se koriste za sprečavanje angiogeneze, gonadorelinski agonisti, anti-androgeni, bisfosfonati, na primer AREDIA (re. žig) ili ZOMETA (re. žig) i trastuzumab. Struktura aktivnog agensa identifikovana je pomoću kodova, generičkih ili robnih naziva i može da se uzme iz aktuelnog izdanja standardnog pregleda „The Merck lndex „ ili iz baze podataka, na primer, medjunarodne baze podataka ( na primer, IMS World Publication). Odgovarajući sadržaj baze u potpunosti obuhvata pomenute pojmove. Sa grupama poželjnih jedinjenja formule I i njihovih N-oksida koji će biti pomenute u ovom tekstu, ranije pomenute definicije supstituenata koje su izvedene iz opštih definicija mogu da se koriste, na primer, za zamenu velikog broja opštih definicija sa još odredjenijim definicijama ili naročito sa definicijama koje su okarakterisane
kao poželjne.
Osim toga, dati pronalazak upućuje na upotrebu jedinjenja formule I ili njihovih N-oksida ili farmaceutski prihvatljivih soli za dobijanje farmaceutskih proizvoda za lečenje retinopatije ili makularne degeneracije koja se javlja usled starenja, u kojem radikali i oznake imaju ranije definisana značenja.
Pronalazak se takodje odnosi na postupak lečenja neoplazma koji odgovaraju na inhibiciju receptora za VEGF kojem je pridružena tirozin kinaza, a koji obuhvata davanje jedinjenja formule I ili njegovih N-oksida ili farmaceutski prihvatljivih soli, u kojima radikali i oznake imaju ranije definisana značenja, u količini koja je efikasna za lečenje pomenutih jedinjenja, za toplokrvne životinje kojima je takav tretman potreban.
Takodje se dati pronalazak odnosi na postupak lečenja retinoplatije ili makularne degeneracije koja se javlja usled starenja, koji obuhvata davanje jedinjenja formule I ili njegovog N-oksida ili farmaceutski prihvatljive soli, u količini koja je efikasna za lečenje takvih oboljenja, za toplokrvne životinje kojima je takav tretman potreban.
Pronalazak se posebno odnosi na jedinjenja formule I, u kojoj je
Ar predstavljeno posebnom formulom la
gde Ra predstavlja H ili niži alkil i
Ri predstavlja H ili trifluorometil,
R2predstavlja H, halogen, C2-C7alkil, C2-C7alkenil ili niži alkinil; ili
je Ar predstavljen posebnom formulom lb i
Ri predstavlja trifluorometil, i
R2predstavlja brom, jod, C2--C7alkil, C2-C7alkenil ili niži alkinil,
kao i na njegov N-oksid ili tautomer,
ili na so amida antranilne kiseline, njen N-oksid ili tautomer.
Poželjna su jedinjenja formule I, gde je
Ar predstavljen posebnom formulom lb
gde Rapredstavlja H ili niži alkil,
Ri predstavlja H ili trifluorometil, i
R2predstavlja H, halogen, C2-C7alkil, C2-C7alkenil ili niži alkinil.
Takodje su poželjna jedinjenja formule I, gde je
Ar predstavljen posebnom formulom lb,
Ri predstavlja trifluorometil, i
R2predstavlja brom, jod, C2-C7alkil, C2-C7alkenil ili niži alkinil, ili
gde Ri predstavlja H, i
R2predstavlja fluoro, bromo, jodo, etil, C5-C7alkil, C2-C7alkenil ili niži alkinil.
Još poželjnija su jedinjenja formule I, gde je
Ar predstavljen sa posebnom formulom lb,
Ri predstavlja trifluorometil, i
R2predstavlja bromo, propil, propenil ili propinil, ili
Ri predstavlja H, i
R-2 predstavlja fluoro, bromo, propenil ili propinil.
Jedno izvodjenje pronalaska odnosi se na amide antranilne kiseline formule I, u kojoj je
Ar predstavljen N-oksidom posebne formule lb,
Ri predstavlja trifluorometil,
R2predstavlja bromo, propil, propenil ili propinil.
Još odredjenije, prednost imaju sledeća jedinjenja formule I: 2-[4-Piridinilmetil]amino-N-[4-bromo-3-(trifluorometil)fenil]benzamid, 2-[4-Piridinilmetil]amino-N-(4-bromofenil)benzamid,
2-[(3-(metilamino)karbonil-fenil]metil]amino-N-[3-(trifluorometil)fenil]benzamid, 2-[4-Piridinilmetil]amino-N-[4-(1-propinil)-3-(trifluorometil)fenil]benzamid, 2-[4-Piridinilmetil]amino-N-[4-(1-propinil)fenil]benzamid,
2-[4-Piridinilmetil]amino-N-[4-[(Z)-1-propenil]-3-(trifluorometil]fenil]benzamid hidrohloridna so,
2-[4-Piridinilmetil]amino-N-[4-(1-propil)-3-(trifluorometil)fenil]benzamid, N-(4-Hloro-3-trifluorometil-fenil)-2-(1-oksi-piridin-4-ilmetil)-amino]-benzamid, i N-(4-Fluoro-3-trifluorometil-fenil)-2-[)1-oksi-piridin-4-ilmetil)-amino]-benzamid,
i njene tautomere,
ili so tog jedinjenja ili njen tautomer.
Jedinjenje iz pronalaska može se dobiti postupkom koji je poznat per se, mada se do sada nije upotrebljavao za nova jedinjenja iz datog pronalaska, naročito procesom koji se karakteriše time da se za sintezu jedinjenja formule I u kojoj R2
predstavlja vodonik ili halogen i preostale oznake R1 i Ar su ranije definisane za jedinjenje formule I, jedinjenje formule II
u kojoj su Ri i R2ranije definisani, reaguje sa karbnoilom formule III
u kojoj je Ar ranije definisan za jedinjenje formule I u prisustvu redukcionog sredstva,
u kojem polazna jedinjenja formule II i III takodje mogu da budu prisutni sa funkcionalnim grupama u zaštićenom obliku, ukoliko je neophodno, i/ ili u obliku
soli, pod uslovom da je prisutna grupa koja pomaže formiranje soli i da je takva y reakcija moguća;
gde se uklanja bilo koja od zaštitinih grupa od zaštitćenih derivata jedinjenja formule I;
i, ukoliko je neophodno, dobijeno jedinjenje formule I prevodi se u sledeće jedinjenje fromule I ili njen N-oksid, slobodno jedinjenje formule I prevodi se u so,
jedinjenja formule I koja se prevodi u slobodno jedinjenje ili u sledeću so, i pomenuta smeša izomera formule I razdvaja se na pojedniačne izomere.
Alternativno, jedinjenje formule II može da reaguje sa jedinjenjem formule III u prisustvu kiseline, na primer, kamfor-10-sulfonske kiseline, u odgovarajućem rastvaraču kao što je toluen ili benzen, na refluks temperaturi u vremenu od 15 minuta do 6 sati pri čemu se dobija biciklično jedinjenje formule IV,
u kojoj R2predstavlja vodonik ili halogen i preostale oznake Ri i Ar definisane su ranije za jedinjenja formule I, gde pomenuto biciklično jedinjenje formule IV može dalje da reaguje u odgovarajućem rastvaraču sa tretilsilanom i trifluorosirćetnom kiselinom na temepraturi izmedju 60° i 90°C za vreme od 4 do 12 sati pri čemu se dobija jedinjenje formule I, u kojem R2predstavlja vodonik ili halogen i preostale oznake Ri i Ar ranije su definisane za jedinjenje formule I.
Detaljan opis reduktivne alkilacije:
U detaljnijem opisu pomenutog procesa u daljem delu teksta, Ri, R2i Ar imaju značenje kao i za jedinjenje formule I, ukoliko drugačije nije naznačeno.
.
Karbonilno jedinjenje formule III takodje može da bude prisutno u obliku reaktivnog derivata; medjutim poželjno je da to bude slobodni aldehid ili keton.
Reaktivni derivati jedinjenja formule III, su na primer, odgovarajući bisulfitini proizvodi pripajanja ili naročito poluacetali, acetali, poluketali ili ketali jedinjenja formule III sa alkoholom, na primer, niži alkanoli; ili tioacetali ili tioketali jedinjenja
formule III sa merkaptanima, na primer niži alkansulfidi.
Reduktivna alkilacija se po mogućstvu odigrava hidrogenacijom u prisustvu katalizatora, naročito katalizatora za plemenite metale, kao što je platina ili naročito paladijum, koji se po mogućstvu vezuju za nosač materijala, ugljenik ili u prisustvu katalizatora teških metala, kao što je Reni-nikal, pri normalnom pritisku ili na pritiscima od 0.1 do 10 mega Paskala (MPa), ili se pomenuti proces odigrava redukcijom pomoću kompleksa hidrida, kao što su borohidridi, naročito cijanoborohidridi, na primer natrijum cijanoborohidrid, u prisustvu odgovarajuće kiseline, po mogućstvu relativno slabe kiseline, kao što su karboksilne kiseline nižih alkana, naročito sirćetna kiselina, ili sumporna kiselina, kao što je p-toluensulfonska kiselina; u uobičajenim rastvaračima, na primer alkoholima, kao što su metanol ili etanol, ili u etrima, na primer cikličnim etrima kao što su tetrahidrofuran, u prisustvu ili odsustvu vode.
Blokirajuće grupe
Ukoliko jedna ili više funkcionalnih grupa kao što su karboksi, hidroksi, amino, ili merkapto, treba da budu zaštićene u jedinjenju formule II ili III, iz razloga da ne bi učestvovale u pomenutoj reakciji, takve grupe se obično koriste prilikom sinteze peptida, kao i cefalosporina i penicilina, kao i derivata nukleinskih kiselina i šećera. Blokirajuće grupe već mogu biti prisutne u prekusorima u kojima treba da zaštite funkcionalne grupe značajne za reakciju od neželjenih sporednih reakcija, kao što su reakcije alkilacije, esterifikacije, oksidacije, solvolize, i njima slične reakcije. Blokirajuće grupe su poznate po tome što se lako oslobadjaju iz jedinjenja koja zaštićuju, tj. bez neželjenih pratećih reakcija, i to najčešće procesom solvolize, redukcije ili fotolize ili takodje delovanjem enzima, na primer pod uslovima koji odgovaraju fiziološkim i ove blokirajuće grupe posle uklanjanja nisu prisutne u krajnjem proizvodu. Stručnjaci znaju ili lako mogu da utvrde koje grupe za zaštitu su pogodne za korišćenje u reakcijama koje su pomenute ili će biti pomenute ovde.
Zaštita takvih funkcionalnih grupa pomoću pomenutih grupa za zaštitu, zaštita samih grupa za zaštitu, i njihove reakcije uklanjanja opisane su u radovima J.F.VV. McOmie, „ Protective Groups in Organic Chemistrv „, Plenum Press, London and New York 1981, in „ The Peptides ,„ 3-će izdanje (izdavači: E. Gross i J. Meienhofer), Academic Press, london and New York 1981, u „ Methoden der organischen Chemie „ (Methods of organic chemistrv), Houben Weyl, 4-to izdanje, Volume 15/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, in H.-D. Jakubke and H. Jescheit „ Aminosauren, Peptide, Proteine „ (Amino acids, peptides, proteins), Verlag Chemie, VVeinheim, Deerfield Beach, and Basel 1982, and in Jochen Lehmann, „ Chemie derKohlenhvdrate, Monosaccharide, und Derivate „ (Chemistry of carbohydrates: monosaccarides and derivatives), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974.
Dodatne faze procesa
Soli jedinjenja formule I sa grupom pomoću koje se formira so može da se dobije na način poznat per se. Adicione soli kiselina jedinjenja formule I mogu da se dobiju tretmanom sa kiselinom ili sa odgovarajućim reagensom za razmenu anjona. So sa dva molekula kiseline (na primer dihalogenid j edinjenja formule I) takodje se može prevesti u so sa jednim molekulom po jedinjenju (na primer monohalogenid); ovo se postiže zagrevanjem do tačke topljenja, ili zagrevanjem čvrstog proizvoda na povišenom vakuumu i na povišenoj temepraturi, od 130 do 170°C, jedan molekul kiseline se odstranjuje po molekulu jedinjenja formule I.
Soli se obično konvertuju do slobodnog oblika jedinjenja, na primer, obradom sa odgovarajućim baznim agesima, na primer karbonatima alkalnih metala, bikarbonatima alkalnih metala, ili hidroksidima alkalnih metala, naročito sa kalijum karbonatom ili natrijum hidroksidom.
Amid antranilne kiseline formule I, u kojem R-2 predstavlja halogen, po mogućstbu brom, može dalje da reaguje u skladu sa sledećim procesom.
Amid antranilne kiseline formule I, u kojem R2predstavlja halogen, rastvara se u odgovarajućem aromatičnom rastvaraču kao što je benzen, toluen ili ksilen i reaguje sa kalajem iz jedinjenja formule VII,
gde R3predstavlja H ili niži alkil, u prisustvu odgovarajućeg katalizatora, po mogućstvu tetrakis-(trifenilfosfin)paladijuma (O), na temepraturi izmedju 90° i 150°C, po mogućstvu
u atmosferi argona, izmedju 12 i 36 sati u odgovarajućem aromatičnom rastvaraču kao što je benzen, toluen ili ksilen.
Dobijeno jedinjenje formule I u kojem R2predstavlja alkinil radikal -C=C-R3može da se transformiše pomoću reakcija poznatim per se, u odgovarajući alkenil ili alkinil radikal.
Na primer, jedinjenje formule I u kojem R2predstavlja alkinil radikal -C=C-R3
može da se hidrogenizuje u metanolu na atmosferskom pritisku u prisustvu Reni-nikla kao katalizatora na temepraturi izmedju 15°C i 30°C, da bi se dobilo jedinjenje formule I u kojem R2predstavlja C2-7alkenil. Dobijeno jedinjenje formule I u kojem R2predstavlja C2-7alkenil može da se hidrogenizuje u metanolu pri atmosferskom pritisku u prisustvu 5%-tne platine na ugljeniku, na temepraturi izmedju 15°C i 30°C, da bi se dobilo jedinjenje formule I u kojem R2predstavlja C-2-7 alkil.
Skraćenice:
DMF dimetilformamid
EtOAc etil acetat
MS maseni spektar
RT sobna temepratura
TLC tankoslojna hromatografija
Sledeći primeri služe da bi ilustrovali pronalazak bez da ga ograniče u obimu zaštite. Temerature su merene u stepenima celzijusa (°C). Ukoliko drugačije nije naznačeno, reakcije se odigravaju na sobnoj temepraturi.
PRIMERI
Referentni primer 1l2-[( 6- Metoksi- 3- piridil] metil] amino- N-[ 4- bromo- 3-( trifluoro-
metihfeniljbenzamid ( nije formulisan u patentnim zahtevima)
Natrijum cijanoborhidrid (8.80 g 95%-tnog, 1.33 mmol) sedodaje u delovima tokom 30 minuta u smešu sirćetne kiseline (3.8 ml_), 6-metoksi-3-piridinkarboksaldehida (Fluka, Buchs, Svvitzerland; 7.80 g, 57 mmol) i 2-amino-N-(4-bromo-3-trifluorometilfenil)-benzamida (faza 1.2; 13.65 g, 38 mmol) u metanolu (380 ml_) na 25°C uz mešanje. Smeša se meša 16 sati. Rastvarao isparava pod sniženim pritiskom da bi se dobio ostatak koji se obradjuje sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum karbonata (500 ml) i ekstrahuje sa dihlormetanom (3 x 150 ml_). Kombinovani organski ekstrakti se suše (Na2S04), filtriraju i rastvarač isparava pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod koji se prečišćava hromatografijom na koloni napunjenoj silika gelom, zatim se vrši eluiranje sa 5% EtOAc u dihlormetanu i rekristalizuje iz smeše rastvarača dietiletar-heksan da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u vidu kristalnog čvrstog proizvoda žutomrke boje, t. topljenja 101-103°C.
Faza 1.1: 2-Nitro-N-(4-bromo-3-trifluorometilfenil)benzamid
Rastvor 3-amino-6-bromobenzotrifluorida (fluka, Bucks, Svvitzerland; 24.0 g, 100 mmol) u EtOAc (240 ml_) se dodaje u vodeni rastvor natrijum hidroksida (110 mL od 1M) na sobnoj temepraturi, uz mešanje. Mešani rastvor se nakon toga obradjuje tokom 30 minuta na ambijentalnoj temepraturi. Smeša se ekstrahuje sa EtOAc (3 x 100 mL) i kombinovani ekstrakti se uzastopno ispiraju sa hlorovodoničnom kiselinom (2 x 100 mL 2M), vodom (2 x 100 mL), zasićenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata (2 x 100 mL) i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida (1 x 100 mL), suše (MgS04), filtriraju i rastvarač isparava pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod koji se prečišćava rekristalizacijom iz smeše EtOAc-heksan pri čemu se dobija jedinjenje iz naslova u vidu kristalnog čvrstog proizvoda žutomrke boje, t. topljenja 157-158°C.
Faza 1.2: 2-Amino-N-(4-bromo-3-trifluorometilfenil)benzamid
Rastvor 2-nitro-N-(4-bromo-3-trifluorometilfenil)benzamida (intermedijer 1a; 32 g, 82 mmol) u metanolu (1000 mL) hidrogenizuje se na atmosferskom pritisku uz pomoć katalizatora Reni-nikla (6g) na 21 °C. Izračunata količina vodonika se absorbuje posle 7 sati. Smeša se filtrira i rastvarač isparava pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod koji se prečišćava rekristalizacijom iz smeše dietiletar-heksan pri čemu se dobija jedinjenje iz naslova u vidu obojenog kristalnog proizvoda, t. topljenja 142-144°C.
Primer 2: 2-[ 4- Piridilmetil1amino- N-[ 4- bromo- 3-( trifluorometihfenillbenzamid
Jedinjenje iz naslova se dobija postupkom koji je analogan onome koji je opisan u primeru 1 korišćenjem intermedijera iz faze 1.2 i 4-piridinkarboksaldehida; t. topljenja 123-1240C.
Primer 3: 2- r4- Piridinilmetil1amino- N-( 4- bromofenihbenzamid
Jedinjenje iz naslova dobija se postupkom koji je analogan sa onim koji je opisan u primeru 1 kori['enjem intermedijera iz faze 3.2 i 4-piridinkarboksialdehida; t.
topljenja 136-1370C.
Faza 3.1: 2-Nitro-N-(4-bromofenil)benzamid
JEdinjenje iz naslova dobija se slično kao u fazi 1.1 korišćenjem 4-bromoanalina (Fluka, Buchs, Svvitzerland); t. topljenja 202-205°C.
Faza 3.2: 2-Amino-N-(4-bromofenil)benzamid
Jedinjenje iz naslova dobija se slično kao u fazi 1.2 korišćenjem 2-nitro-N-(4-bromofenil)benzamida (faza 3.1); t. topljenja 139-144°C.
Primer 4_l2-[[ 3-[( metilamino) karbonil]- fenil] metil1amino- N-[ 3- trifluorometihfenil]-benzamid
Jedinjenje iz naslova dobija se postupkom sličnim onome koji je opisan za primer 1 korišćenjem intermedijera iz faze 4.2 i 3-formil-N-metil-benzamida (dobijenog prema postupku koji je opisan u WO 98/14449); t. topljenja. 166-167°C.
Faza 4.1: 2-Nitro-N-[3-(trifluorometil)fenil]benzamid
Jedinjenje iz naslova dobija se na sličan način kao i jedinjenje u fazi 1.1 korišćenjem 3-(trifluorometil)-benzenamina (Aldrich, Buchs, Svvitzerland); t.
topljenja 134-135°C.
Faza 4.2: 2-Amino-N-[3-(trifluorometil)fenil]benzamid
Jedinjenje iz naslova dobija se na sličan način kao i jedinjenje u fazi 1.2 korišćenjem 2-nitro-N-[(3-trifluoro-metil)fenil)benzamida (faza 2.1); t. topljenja 132-133<0>C.
Referentni primer 5j_ 2-[[ 6- Metoksi- 3- piridinil1metil1amino- N-[ 4- n- propinil)- 3-( trifluorometil) fenil] benzenamid ( nije formulisan u patentnim zahtevima)
Kroz mešani rastvor 2-[[6-Metoksi-3-piridinil]metil]amino-N-[4-bromo-3-(trifluorometil)fenil]benzamida (Primer 1; 3.98 g, 8.3 mmol) u suvom toluenu (200
mL) propušta se argon u vremenu od 20 minuta na 25°C. Nakon toga se dodaju tributil-1 -propinilstanan (4.1 g 80%-tnog, 9.96 mmol) i
tetrakis(trifeniIfosfin)paladijum (0) (260 mg) i rezultujuća smeša se zagreva na 100°C 17 sti u atmosferi argona. Smeša se nakon toga hladi, obradjuje sa vodenim rastvorom natrijum hidroksida (85 mL 0.1 M) i prečišćava sa vazduhom 2 sata. REzultujuća smeša se ekstrahuje sa EtOAc (3 x 100 mL). Organska faza se uzastopno ispire sa vodom (2 x 40 mL) i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida (1 x 40 mL), suši (Na2S04), filtrira i rastvarač isparava pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod koji se prečišćava hromatografijom na koloni napunjenoj silika-gelu, zatim se vrši eluiranje sa 33%-tnim EtOAc u heksanu i rekristalizuje iz smeše rastvarača dietiletar-heksan da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u vidu bledožutog kristalnog proizvoda; t. topljenja 123-124°C.
Primer 6: 2-[ 4- piridinilmetil1amino- N-[ 4-( 1 - propinin- 3-( trifluorometihfenil] benzamid
Jedinjenje iz naslova dobija se na sličan način kao i jedinjenje koje je opisano u fazi 5 korišćenjem 2-[4-piridinilmetil]amino-N-[4-bromo-3-(trifluorometil)fenil]benzamida (primer 2); t. topljenja 165-165°C.
Primer 7: 2-[ 4- Piridinilmetil] amino- N-[ 4-( 1 - propinil)- 3-( trifluorometil) fenil] benzamid
Jedinjenje iz naslova dobija se na sličan način kao i jedinjenje koje je opisano u fazi 5 korišćenjem 2-[4-piridinilmetil]amino-N-[4-bromofenil]benzamida (primer 3); t.
topljenja 147-155°C.
Primer 8j_ 2-[ 4- Piridinilmetil] amino- N-[ 4-[( Z)- 1- propenil]- 3-( trifluorometil) fenil] benzamid hidrohloridna so
Rastvor 2-[4-piridinilmetil]amino-N-[4-(1-propinil)-3-(trifluorometil)fenil]benzamida (Primer 6; 0.13 g, 0.32 mmol) u metanolu (6 mL) se hidrogenizuje pri atmosferskom pritisku uz korišćenje Reni-nikal katalizatora (50 mg) na 22°C. Preuzimanje i apsorpcija vodonika je završena posle 7 sati. Smeša se filtrira i rastvarač isparava pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod koji se prečišćva hromatografijom na silika gelu, korišćenjem 50% EtOAc kao eluenta u dihlormetanu pri čemu se dobija proizvod u obliku ulja. Ulje se rastvara u etanolu, zakišeljava sa rastvorom hlorovodonika u EtOAc (2M) i rastvara sa dietiletrom. Rezultujući precipitat se otfiltrira, ispire sa dietiletrom, nakon toga se osuši i prečišćava rekristalizacijom iz smeše rastvarača dietiletar-etanol da bi se dobilo jedinjenje u vidu žutomrkog čvrstog proizvoda.
Primer 9: 2-[ 4- Piridinilmetil1amino- N-[ 4-( 1 - propih- 3-( trifluorometinfeniljbenzamid
Rastvor 2-[4-piridinilmetil]amino-N-[4-(Z)-1-propenil-3-(trifluorometil)fenil] benzamida (Primer 8; 0.80 g, 1.75 mmol) u metanolu (25 mL) se hidrogenizuje na atmosferskom pritisku i uz upotrebu 5%-tnog paladijuma na ugljeniku (0.2 g) na 22°C. Izračunata količina vodonika se absorbuje posle 12 sati. Smeša se nakon toga filtrira i rastvarač isparava pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod koji se nakon toga prečišćava hromatografijom na koloni napunjenoj silika gelom, uz korišćenje 20%-tnog dihlormetana u EtOAc kao eluenta i zatim rekristalizuje iz smeše rastvarača dietiletar-heksan pri čemu se dboija jedinjenje iz naslova u vidu obojenog kristalnog proizvoda; t. topljenja 134-135°C.
Primer 10:N-( 4- Hloro- 3- trifluorometil- fenil)- 2-[( 1- oksi- piridin- 4- ilmetil)- amino]-benzamid
U atmosferi N2, 0.50 g (1.2 mMol) 3-(4-hloro-3-trifluorometil-fenil)-2-(1 -oksi-piridin-4-il)-2,3-dihidro-1H-hinazolin-4-on suspenduje se u 8 ml 1,2-dihloroetana koji je ohladjen ledom. Dodaje se 0.47 ml (3.0 mMol) trietilsilana, a nakon 5 minuta i 0.56 ml (7.2 mMol) trifluorosirćetne kiseline. Rezultujući rastvor se meša 7 h na 80°C, zatim se hladi do sobne temeprature i rastvara sa 100 ml EtOAc. Nakon toga se rastvor ispire tri puta sa zasićenim rastvorom NaHC03i koncentrovanim rastovorm soli. Vodeni slojevi se ekstrahuju 2 puta sa EtOAc, organska faza se suši (Na2S04) i koncentruje delimično na vakuumu, do pojave kristalizacije proizvoda. Filtracijom i ispiranjem sa EtOAc dobija se jedinjenje iz naslova; t. topljenja 213-214°C. Dodatna količina proizvoda može se dobiti iz filtrata hromatografijom na koloni (Si02; EtOAc/ MeOH 8: 2).
Faza 10.1: 3-(4-Hloro-3-trifluorometil-fenil)-2-(1-oksi-piridin-4-il)-2,3-dihidro-1 H-hinazolin-4-on
Suspenzija 10.04 g (31.9 mMol) 2-amino-N-[4-hloro-3-trifluorometil(fenil]-benzamida (za postupak dobijanja videti WO 00/278820; intermedijer 2f) u 80 ml toluena priprema se u posudi sa opremom za odvajanje vode. Dodaju se 3.93 g (31.9 mMol) 1-oksi-piridin-4-karbaldehida i 23 mg kamfor-10-sulfonske kiseline.
Smeša se zagreva do 120°C, 1h. Nakon hladjenja do sobne temeprature, reakciona smeša se filtrira i dobijeni ostatak se ispire sa toluenom i dietiletrom, pri čemu se dobija jedinjenje iz naslova; t. topljenja 261-262°C.
Primer 11: N-( 4- Fluoro- 3- trifluorometil- fenin- 2-[ n- oksi- piridin- 4- ilmetih- amino1-
benzamid
U atmosferi N2, 1.50 g (3.7 mMol) 3-(4-hloro-3-trifluorometil-fenil)-2-(1-oksi-piridin-4-il)-2,3-dihidro-1H-hinazolin-4-on suspenduje se u 25 ml dihlorometana koji je ohladjen ledom. Nakon toga se dodaje 0.83 ml (5.2 mMol) trietilsilana uz dodatak 1.79 ml (23 mMol) trifluorosirćetne kiseline. Rezultujući rastvor se meša 72 h na sobnoj temepraturi i dodaje se dodatna količina od 0.42 ml trietilsilana. Nakon ukupno 138h mešanja na sobnoj temperaturi, rastvor se razblažuje sa 300 ml EtOAc i 300 ml zasićenog rastvora NaHC03. Organske faze se ispiru sa zasićenim rastvorom NaHC03i koncentrovanim rastovorm soli, nakon čega se suše (Na2S04) i koncentruju. Ostatak se rastvara u metanolu, dodaje se Si02i smeša se koncentruje. Rezultujući prah se ostavlja da se prečisti hromatografijom na koloni (Si02). Eluiranje se vrši sa smešom rastvarača aceton/EtOH u donosu 3:1
da bi se dobilo jedinjenje iz naslova; t. topljenja 182-184°C.
Faza 11.1: 3-(4-Fluoro-3-trifluorometil-fenil)-2-(1 -oksi-piridin-4-il)-2,3-dihidro-1 H-hinazolin-4-on
Reakcijom kondenzacije 2.42 g (8.1 mMol) 2-amino-N-[4-fluoro-3-trifluorometil)fenil]-benzamida (postupak dobijanja videti u WO 00/27820; intermedijer 2h) i 980 mg (7.96 mMol) 1-oksi-piridin-4-karbaldehida u 20 mL toluena i 5 mg kamfor-10-sulfonske kiseline slično kao i u fazi 10.1 dobija se jedinjenje iz naslova; t. topljenja. 257-258°C.
Primer 12: Mekane kapsule
5000 mekanih želatinskih kapsula, od koji h svaka obuhvata kao aktivni sastojak 0.05 g jednog od jedinjenja formule I pomenutog u predhodnim primerima, dobija se na sledeći način:
Postupak dobijanja: Samleveni aktivni sastojak suspenduje se u Lauroglikolu (reg. žig) (propilen glikol laurat, Gattefosse S.A., Saint Priest, France) i izdrobi u mlinu za sitno mlevenje (raspršivaču) u mokroj fazi pri čemu se dobija čestica veličine 1 do 3 \ im. ).419 g delova smeše se nakon toga uvodi u mekane želatinske kapsule korišćenjem mašine za punjenje kapsula.

Claims (13)

1. Amid antranilne kiseline formule I u kojoj je Ar predstavljen podformulom la gde Ra predstavlja H ili niži alkil, i Ri predstavlja H ili perfluoro niži alkil, i R2predstavlja H, halogen, C2-C7alkil, C2-C7alkenil ili niži alkinil; ili je Ar predstavljen pomoću podformule lb, i Ri predstavlja perfluoro niži alkil, i R2predstavlja bromo, jodo, C2-C7alkil, C2-C7alkenil ili niži alkinil, ili Ri predstavlja H, i R2predstavlja fluoro, bromo, jodo, etil, Cs-C7alkil, C2-C7alkenil ili niži alkinil, ili njen N-oksid ili tautomer, ili so tog amida antranilne kiseline, njen N-oksid ili tautomer.
2. Amid antranilne kiseline formule I prema patentnom zahtevu 1, naznačen time, što je Ar predstavljen podformulom la u kojoj Ra predstavlja H ili niži alkil, i Ri predstavlja H ili trifluorometil, i R2predstavlja H, halogen, C2-C7alkil, C2-C7alkenil ili niži alkinil; ili je Ar predstavljen posebnom formulom lb i Ri predstavlja trifluorometil, i R2predstavlja bromo, jodo, C2--C7alkil, C2-C7alkenil ili niži alkinil, ili Ri predstavlja H, i R2predstavlja fluoro, bromo , jodo, etil, C5-C7alkil, C2-C7alkenil ili niži alkinil, ili njen N-oksid ili tautomer, ili so tog amida antranilne kiseline, njen N-oksid ili tautomer.
3. Amid antranilne kiseline formule I prema patentnom zahtevu 1 ili 2, naznačen time, što je Ar predstavljen podformulom la u kojoj Rapredstavlja H ili niži alkil, Ri predstavlja H ili trifluorometil, i R2predstavlja H, halogen, C2-C7alkil, C2-C7alkenil ili niži alkinil; ili njen N-oksid ili tautomer, ili so tog amida antranilne kiseline, njen N-oksid ili tautomer.
4. Amid antranilne kiseline formule I prema patentnom zahtevu 1 ili 2, naznačen time, što je Ar predstavljen podformulom lb, Ri predstavlja trifluorometil, i R2predstavlja bromo, jodo, C2-C7alkil, C2-C7alkenil ili niži alkinil; ili Ri predstavlja H, i R2predstavlja fluoro, bromo, jodo, etil, C5-C7alkil, C2-C7alkenil ili niži alkinil; ili njen N-oksid ili tautomer, ili so tog amida antranilne kiseline, njen N-oksid ili tautomer.
5. Amid antranilne kiseline formule I prema patentnom zahtevu 4, naznačen time, što je Ar predstavljen podformulom lb, Ri predstavlja trifluorometil, i R2predstavlja bromo, propil, propenil ili propinil, ili Ri predstavlja H, i R2predstavlja fluoro, bromo, propenil ili propinil, ili njen N-oksid ili tautomer, ili so takvog amida antranilne kiseline, njen N-oksid ili tautomer.
6. Amid antranilne kiseline formule I prema patentnom zahtevu 4, naznačen time, što je Ar predstavljen N-oksidom podformule lb, gde R1predstavlja trifluorometil, i R2predstavlja bromo, propil, propenil ili propinil, ili njen tautomer, ili so takvog amida antranilne kiseline ili njen tautomer.
7. Amid antranilne kiseline formule I prema patentnom zahtevu 1, naznačen time, što je odabran od: 2-[4-Piridinilmetil]amino-N-[4-bromo-3-(trifluorometil)fenil]benzamid, 2-[4-Piridinilmetil]amino-N-(4-bromofenil)benzamid, 2-[(3-(metilamino)karbonil-fenil]metil]amino-N-[3-(trifluorometil)fenil]benzamid, 2-[4-Piridinilmetil]amino-N-[4-(1-propinil)-3-(trifluorometil)fenil]benzamid, 2-[4-Piridinilmetil]amino-N-[4-(1-propinil)fenil]benzamid, 2-[4-Piridinilmetil]amino-N-[4-[(Z)-1-propenil]-3-(trifluorometil]fenil]benzamid hidrohloridna so, 2-[4-Piridinilmetil]amino-N-[4-(1-propil)-3-(trifluorometil)fenil]benzamid, N-(4-Hloro-3-trifluorometil-fenil)-2-[(1-oksi-piridin-4-ilmetil)-amino]-benzamid, i N-(4-Fluoro-3-trifluorometil-fenil)-2-[(1-oksi-piridin-4-ilmetil)-amino]-benzamid, ili so amida antranilne kiseline, njen N-oksid ili tautomer.
8. Amid antranilne kiseline formule I prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 7, ili njen N-oksid ili tautomer ili farmaceutski prihvatljiva so tog jedinjenja, za upotrebu u postupku lečenja ljudi ili životinja.
9. Upotreba amida antranilne kiseline formule I, naznačen time, što radikali i oznake imaju značenja koja su definisana u bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 7, ili njen N-oksid ili tautomer, farmaceutski prihvatljiva so takvog jedinjenja, za dobijanje farmaceutskog proizvoda za lečenje neoplazija.
10. Upotreba amida antranilne kiseline formule I, naznačen time, što radikali i oznake imaju značenja definisana prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 7, ili njenog N-oksida ili tautomera, ili farmaceutski prihvatljive soli takvog jedinjenja, za dobijanje farmaceutskog proizvoda za lečenje retinopatije ili makularne degeneracije koja se javlja kao posledica starenja.
11. Postupak lečenja neoplazija koji je odgovoran za inhibiciju aktivnosti receptora za VEGF kojem je pridružena tirozin kinaza, a koji obuhvata davanje amida antranilne kiseline formule I ili njenog N-oksida ili tautomera, ili farmaceutski prihvatljive soli tog amida, njenog N-oksida ili tautomera, u kojima radikali i oznake imaju značenja definisana prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 7, u količini koja je efikasna za lečenje pomenutih jedinjenja, za toplokrvne životinje kojima je takav tretman potreban.
12. Farmaceutski preparat koja obuhvata amid antranilne kiseline formule I prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 7, ili njegov N-oksid ili tautomer, ili farmaceutski prihvatljive soli takvog jedinjenja, ili njegovog hidrata ili solvata i najmanje jednog farmaceutski prihvatljivog nosača.
13. Postupak za dobijanje amida antranilne kiseline formule I u kojoj P>2 predstavlja vodonik ili halogen i gde su preostale oznake Fhi Ar definisane kao u patentnom zahtevu 1, gde jedinjenje formule II u kojem su Ri i R2ranije definisani u formuli I, reaguje sa karbonilom formule III u kojoj je Ar ranije definisan za jedinjenje formule I u prisustvu redukcionog sredstva, u kojem, ukoliko je neophodno, polazna jedinjenja formule II i III takodje mogu da budu prisutna sa funkcionalnim grupama u zaštićenom obliku i/ ili u obliku soli, pod uslovom da je prisutna grupa koja pomaže formiranje soli i da je takva reakcija moguća; gde se uklanja bilo koja od blokirajućih grupa u zaštitćenim derivatima jedinjenja formule I; i, ukoliko je neophodno, dobijeno jedinjenje formule I prevodi se u drugo jedinjenje fomule I ili njegov N-oksid, slobodno jedinjenje formule I prevodi se u so, i gde se so jedinjenja formule I prevodi u slobodno jedinjenje ili u drugu so, i gde se pomenuta smeša izomera formule I razdvaja na pojedinačne izomere.
YUP-294/04A 2001-11-08 2002-11-07 Amidi antranilne kiseline i njihova upotreba kao farmaceutskih preparata RS29404A (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0126901.8A GB0126901D0 (en) 2001-11-08 2001-11-08 Organic compounds
GBGB0212917.9A GB0212917D0 (en) 2001-11-08 2002-06-05 Organic compounds
PCT/EP2002/012445 WO2003040101A1 (en) 2001-11-08 2002-11-07 Anthranilic acid amides and pharmaceutical use thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS29404A true RS29404A (sr) 2007-02-05

Family

ID=26246753

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
YUP-294/04A RS29404A (sr) 2001-11-08 2002-11-07 Amidi antranilne kiseline i njihova upotreba kao farmaceutskih preparata

Country Status (25)

Country Link
US (1) US7067543B2 (sr)
EP (2) EP2269988B1 (sr)
JP (1) JP4179989B2 (sr)
KR (1) KR100633814B1 (sr)
CN (1) CN100467450C (sr)
AR (1) AR037261A1 (sr)
AT (1) ATE494278T1 (sr)
AU (1) AU2002342889B2 (sr)
BR (1) BR0213939A (sr)
CA (1) CA2462390C (sr)
DE (1) DE60238856D1 (sr)
GB (2) GB0126901D0 (sr)
HR (1) HRP20040412A2 (sr)
IL (1) IL161163A0 (sr)
MX (1) MXPA04004390A (sr)
MY (1) MY136322A (sr)
NO (1) NO326986B1 (sr)
NZ (1) NZ532587A (sr)
PE (1) PE20030540A1 (sr)
PL (1) PL368417A1 (sr)
PT (1) PT1446381E (sr)
RS (1) RS29404A (sr)
RU (1) RU2315756C2 (sr)
TW (1) TWI260985B (sr)
WO (1) WO2003040101A1 (sr)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7307088B2 (en) * 2002-07-09 2007-12-11 Amgen Inc. Substituted anthranilic amide derivatives and methods of use
GB0229022D0 (en) * 2002-12-12 2003-01-15 Novartis Ag Organic Compounds
UA89035C2 (ru) 2003-12-03 2009-12-25 Лео Фарма А/С Эфиры гидроксамовых кислот и их фармацевтическое применение
BR122015015718B1 (pt) 2004-01-28 2016-05-10 Mitsui Chemicals Inc derivados de amida
DE102004009238A1 (de) * 2004-02-26 2005-09-08 Merck Patent Gmbh Arylamid-Derivate
WO2006070878A1 (ja) * 2004-12-28 2006-07-06 Astellas Pharma Inc. カルボン酸誘導体またはその塩
EP2145873A1 (fr) * 2008-06-17 2010-01-20 Commissariat A L'energie Atomique Nouveaux composés ayant une activité protectrice vis-à-vis de l'action de toxines et de virus au mode d'action intracellulaire
RU2522444C2 (ru) 2008-08-27 2014-07-10 Лео Фарма А/С Производные пиридина в качестве ингибиторов рецепторов фактора роста эндотелия сосудов 2 подтипа (vegfr-2) и протеинтирозинкиназы
JP2011057661A (ja) * 2009-08-14 2011-03-24 Bayer Cropscience Ag 殺虫性カルボキサミド類

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3226394A (en) * 1964-06-16 1965-12-28 Shulton Inc Pyridylethylated anthranilamides and derivatives thereof
US5716993A (en) * 1993-12-27 1998-02-10 Eisai Co., Ltd. Anthranilic acid derivatives
GB9511694D0 (en) * 1995-06-09 1995-08-02 Fujisawa Pharmaceutical Co Benzamide derivatives
AU4779897A (en) 1996-10-02 1998-04-24 Novartis Ag Fused pyrazole derivatives and processes for their preparation
TW523506B (en) * 1996-12-18 2003-03-11 Ono Pharmaceutical Co Sulfonamide or carbamide derivatives and drugs containing the same as active ingredients
US6140351A (en) * 1997-12-19 2000-10-31 Berlex Laboratories, Inc. Ortho-anthranilamide derivatives as anti-coagulants
GB9824579D0 (en) * 1998-11-10 1999-01-06 Novartis Ag Organic compounds

Also Published As

Publication number Publication date
CA2462390A1 (en) 2003-05-15
HRP20040412A2 (en) 2005-06-30
NZ532587A (en) 2006-02-24
NO20042137L (no) 2004-05-25
RU2315756C2 (ru) 2008-01-27
CA2462390C (en) 2011-01-11
JP4179989B2 (ja) 2008-11-12
EP1446381A1 (en) 2004-08-18
DE60238856D1 (de) 2011-02-17
AR037261A1 (es) 2004-11-03
TW200300086A (en) 2003-05-16
PE20030540A1 (es) 2003-08-05
RU2004117548A (ru) 2005-06-10
MXPA04004390A (es) 2005-05-16
EP2269988A3 (en) 2011-02-16
NO326986B1 (no) 2009-03-30
EP2269988B1 (en) 2012-05-23
TWI260985B (en) 2006-09-01
WO2003040101A1 (en) 2003-05-15
EP2269988A2 (en) 2011-01-05
PL368417A1 (en) 2005-03-21
AU2002342889B2 (en) 2007-03-01
KR20050044374A (ko) 2005-05-12
ATE494278T1 (de) 2011-01-15
CN100467450C (zh) 2009-03-11
GB0126901D0 (en) 2002-01-02
IL161163A0 (en) 2004-08-31
KR100633814B1 (ko) 2006-10-13
BR0213939A (pt) 2004-08-31
EP1446381B1 (en) 2011-01-05
US20040248947A1 (en) 2004-12-09
JP2005508382A (ja) 2005-03-31
CN1578768A (zh) 2005-02-09
PT1446381E (pt) 2011-01-31
US7067543B2 (en) 2006-06-27
GB0212917D0 (en) 2002-07-17
MY136322A (en) 2008-09-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2286338C2 (ru) N-ариламиды антраниловой кислоты и тиоантраниловой кислоты
EP1446382B1 (en) Anthranilic acid amides and their use as vegf receptor tyrosine kinase inhibitors
AU2002351909A1 (en) Anthranilic acid amides and their use as VEGF receptor tyrosine kinase inhibitors
RS29404A (sr) Amidi antranilne kiseline i njihova upotreba kao farmaceutskih preparata
NZ543915A (en) Anthranilic acid amides for use in retinopathy or neoplastic disease, and their process of preparation
CA2861713C (en) Heteroarylamide derivatives having antiandrogenic properties
ES2359395T3 (es) Amidas de acido antranílico y su uso farmacéutico.
ZA200402623B (en) Anthranillic acid amides and pharmaceutical use thereof