RS32204A - Čvrsta formulacija leka za derivat piperazinuree - Google Patents

Čvrsta formulacija leka za derivat piperazinuree

Info

Publication number
RS32204A
RS32204A YU32204A YUP32204A RS32204A RS 32204 A RS32204 A RS 32204A YU 32204 A YU32204 A YU 32204A YU P32204 A YUP32204 A YU P32204A RS 32204 A RS32204 A RS 32204A
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
methyl
drug formulation
ureido
phenoxy
carbonyl
Prior art date
Application number
YU32204A
Other languages
English (en)
Inventor
Heiko Kranz
Christoph Volkel
Ralph Lipp
Johannes Tack
Herbert Wiesinger
Original Assignee
Schering Aktiengesellschaft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Aktiengesellschaft filed Critical Schering Aktiengesellschaft
Publication of RS32204A publication Critical patent/RS32204A/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Opisuje se čvrsta formulacija leka koji sadrži (2R)-1-((4-hloro-2-(ureido)fenoksi)metil)karbonil-2-metil-4-(4-fluorbenzil)piperazin ili neku so ovoga.

Description

Čvrsta formulacijalekaza derivat piperazinuree
Pronalazak se odnosi na čvrstu formulaciju leka koji sadrži (2R)-l-((4-hloro-2-(ureido)fenoksi)metil)karbonil-2-metil-4-(4-fluorbenzil)piperazin ili neku so ovoga.
WO 98/56771 opisuje jedinjenja benzilpiperazin-uree a specijalno (2R)-l-((4-hloro-2-(ureido)fenoksi)metil)karbonil-2-metil-4-(4-fluorbenzil)piperazin i njegove soli. Ove supstance su antagonisti CCR-l-receptora i nalaze primenu kod tretiranjazapaljivih oboljenja, izmedju ostalog multiple skleroze i reumatoidnog artritisa. Osim toga primenjuju se kod psorijaze i atopičnog artritisa. One su u baznim pH-vrednostima slabo rastvorne. Na pH-vrednosti od 1 rastvara se od (2R)-l-((4-hloro-2-(ureido)fenoksi)metil)karbonil-2-metil-4-(4-fluorbenzil)piperazinhidro-gcnsulfata ca. 5 mg/ml, dok sc na pH-vrednosti 6,35 odnosno 6,8 rastvara samo 0,15 mg/ml odnosno0,l mg/ml. Uslovljeno ovom veoma lošom rastvorljivošću u intestinalnom traktu kod konvencionalne oralne formulacije, ne može da se postigne terapijski neophodni ravnomerni nivo u plazmi uz izbegavanje značajnih sporednih efekata. Pored povećanja rastvorljivosti u intestinalnom traktubilo bi u najmanju ruku poželjno, da se oslobadjanje aktivne supstance odvija kontrolisano i u toku dužeg vremenskog perioda, da bi se tako intervali doziranja bitno produžili. Istovremeno mora da bude moguća proizvodnja medikamenta u tehničkim razmerama.
U literaturi su opisani različiti putevi za povećanje apsorpcije teško rastvornih aktivnih materija (na primer u "Tehniques of solubilization of drugs" S.H.Yalkovski Ed. u Drugs and the Pharmaceutical Sciences). Naročito se preporučuje primena posrednika rastvaranja kao na primer površinski aktivnih supstanci za veoma slabo rastvorne supstance (WO 01/0,5376). Ovaj put nije bio pogodan za rešenje postojećeg problema. Dodavanje površinski aktivne supstance SDS (2R)-l-((4-hloro-2-(ureido)fenoksi)metil)karbonil-2-metil-4-(4-fluorbenzil)piperazinhidro-gensulfatu dovelo je samo do neznatnog povećanja oslobadjanja (vidi sliku 2).
Druge publikacije su se bavile problemom pH-nezavisnog oslobadjanja. Streubel et al (2000, J Controlled Release 67, 101-110)opisuju dodatak kiselina u lek. Opisani lek se medjutim rastvara već i bez dodatka kiseline na pH-6,35 vrlo dobro (više od 100 mg/ml). Cilj Streubel et al. je bio da se izjednače pH uslovljene oscilacije. Kod predloženog pronalaska nije problem samo izjednačavanje pH-uslovljenih oscilacija, već i pove-ćavanje rastvorljivosti po sebi. Osobine leka opisanog od Streubel-a veoma se razlikuju od onih, predložene aktivne materije, (2R)-l-((4-hloro-2-(ureido)fenoksi)metil)karbonil-2-metil-4-(4-fluorbenzil)piperazi-na.Osim toga formulacija se primenjuje samo na pojedinačnu proizvodnju tableta, ne na veliku proizvodnju. Stoga je bilo sumnjivo, dali ova metoda može da se primeni na problem koji leži u osnovi pronalaska.
Predloženi pronalazak rešava problem povećanja rastvorljivosti i oslobadjanja, nezavisnog od pH, pri istovremenoj mogućnosti proizvodnje u tehničkim uslovima čvrstom formulacijom leka koji sadrži (2R)-l-((4-hloro-2-(ureido)fenoksi)metil)karbonil-2-metil-4-(4-fluorben-zil)piperazin ili neku so od toga, pri čemu formulacija leka dodatno sadrži polimernu matricu, organsku kiselinu i jednu ili više pomoćnih materija za ciljno usmeravanje pH-nezavisnog oslobadjanja leka (modifikacija oslobadjanja) i za delovanje na mehaničku čvrstoću leka a veličina delova praškaste smeše leži do 90% u području izmedju 0,1 i 750/mi.
(2R)-1 -((4-hloro-2-(ureido)fenoksi)metil)karbonil-2-metil-4-(4-fluorben-zil)piperazin će dalje biti nazivanpiperazinurea i ima sledeću strukturu:
Dobijanje (2R)-1 -((4-hloor-2-(ureido)fenoksi)metil)karbonil-2-metil-4-(4-fluorben- zil)piperazina i njegovih soli sledi prema metodi koja je opisana u primeru 2 WO 98/56771. Soli od toga su na primer hidrihlorid, dihidrogenfosfat, hidrogensulfat, sulfat, mezilat, etilsulfonat, malat, fumarat i tartarat.
Čvrste formulacije leka u smislu pronalaska su single-unit sistemi, kao na primer tablete i multipartikularni sistemi. Multipartikularni sistemi mogu da budu na prumer granulatna tela, peleti ili minitablete. Ove mogu da budu napunjene u kapsule od tvrde ili meke želatine, kao i presovane u
tablete. Prvobitni oblik se najčešće u želudcu raspada na puno pod-sastavnih delova. Ovi minidepoi stupaju tada sukcesivno iz želudca u creva. Mini depoi mogu pri tome po pravilu da prodju pilorus pri zatvorenom sfinkteru.
Matrica od polimera može biti izabrana iz grupe sastavljene od derivata celuloze [na primer metilceluloza, hidroksipropilmetilceluloza (na primer hidroksipropilmetilceluloza K 4 M, hidroksipropilmetilceluloza K 15 M), hidroksipropilceluloza, hidroksietilceluloza, natrijum-karboksimetilcelu-loza, etilceluloza (na primer etilceluloza 100), acetatceluloza (na primer acetatceluloza CA-398-10 BF), acetatftalatceluloza, acetatpropio-natceluloza, acetatbutiratceluloza, (na primer acetatbutiratceluloza 171-15 PG), butiratceluloza, nitratceluloza, ftalat-hidriksipropilmetilceluloza, acetatsukcinat-hidroksipropilmetilceluloza], akril-derivata [na primer, poiakrilati, poprečnoumreženi poliakrilati (na primer polmetakrilati, polietilakrilati, kiseli polimetiletilakrilati, kiseli polimetilmetilmetakrilati, polimetilakrilattrimetilamonijumetilmetakrilathlorid, polietilakrilattrime-tilamonijumetilmetakrilathlorid,polietilakriIattrime- tilamonijumetilmeta-krilathlorid, dimetilaminoetilmetakrilatmetakriltkopolimeri, Carbopol<®>971 P, Carbopol<®>974 P, Carbopol<®>71 G], vinil- polimera (na primer polivinilpirolidon, polivinilacetat, polivinilacetatftalat), polietilenglikola, polianhidrida, poliestara, poliortoestara, poliuretana, polikarbonata, polifosfazana, poliacetala, polsaharida (na primer ksantan, ksantan gum), estara šećera (na primer stearat saharoze, palmitat saharoze, laurat saharoze, behenat saharoze, oleat saharoze, erukat saharoze, i estri saharoze sa mešanim masnim kiselinama), dietilenglikol-monoetiletara (na primer Transkutol<®>P), dietilenglikol-monomonopalmitostearata (na primer Hvdrine<®>), etilenglikol-monopalmitostearata (na primer Monthvle<®>), glicerol-behenata i glicerol-dibehenata (na primer Compritol<®>888 ATO, Compritol<®>HD 5 ATO i Compritol<®>E), glicerol-distearata, gliceroldipalmitostearata i glicerolpalmitostearata (na primer Precirol<®>ATO 5 i Precirol<®>WL 2155), glicerol-monooleata 40, (na primer Peceol<®>), glicerol-monostearata 40-55 (na primer Geleol<®>), makrogolglicerol-laureata (na primer Gelucire<®>44/14 i Labrafil<®>M 2130 CS), makrogolglicerol-stearata (na primer Gelucire<®>50/13), propilenglikol-monopalmitostearata (na primer Monosteol<®>)citozana, galaktomanana, šelaka i alginata. Naročito pogodna je fizička smeša satavljena od u vodi nerastvornog polivinilacetatai u vodi rastvornog polivinilpirolidona kao matričnog polimera. Ova smeša, koja dodatno sadrži natrijumlaurilsulfat i silicijumdioksid, se na primer distribuira pod trgovačkim imenom Kollidon<®>SR (Kollidon SR, tehničke informacije, ME 397e, BASF, juli 2000: 80% polivinilacetat, 19%polivinilpirolidon, 0,8% natrijumlaurilsulfat i 0,2%silicijumdioksid).
Organska kiselina moše da bude izabrana iz grupe sastavljene od fumarne kiseline limunske kiseline, trinatijumcitrata, Na-hidrogencitrata, askorbinske kiseline, maleinske kiseline, anhidrida maleinske kiseline, vinske kiseline, adipinske kiseline, Na-hidrogenfosfata, ćilibarne kiseline, glutarne kiseline, anhidrida glutarne kiseline, kalijumsorbata, i sorbinske kiseline. Fumarna kiselina ima prednost.
Za ciljno usmeravanje pH-nezavisnog oslobadjanja leka (modifikacija oslobadjanja) i uticaj na mehaničku čvrstoću oblika leka mogu da se primene u vodi rastvoma ili takodje u vodi nerastvorna pomoćna sredstva ka laktoza, kalcijumdifosfat, manit, sorbit, saharoza, fruktoza, glukoza, štirak, ili neki derivat štirka. Mogu da se upotrebe i smeše jednog ili više pomoćnih sredstava. Prednost ima laktoza. Naročito povoljna je laktoza grubog zrna.
Kao dodatna pomoćna sredstva za ciljno usmeravanje pH-nezavisnog oslobadjanja leka (modifikacija oslobadjanja) i uticaja na mehaničku čvrstoću oblika leka, mogu da se primene celuloza ili derivati celuloze. Naročito je pogodna mikrokristalna celuloza. Ova nabubri u vodenom okruženju i vodi poboljšanom pH-nezavisnom oslobadjanju piperazinuree i njenih soli.
Single-unit oblicima leka, kao na primer tabletama, mogu dodatno biti dodata sredstva za podmazivanje za smanjenje interpartikularnog trenja i za snižavanje trenja klizanja izmedju površina leka i izmedju zidova matrica. Kao sredstva za podmazivanje upotrebljavaju se materije koje na osnovu svoje lamelarne strukture poseduju slojeve, koji se sebi nasuprot lako pomeraju. Farmaceutski primenljive organske supstance su na primerdvovalentni metalni sapuni, viši masni alkoholi i polietilenglikoli sa višim molekulskim težinama.
U slučaju single-unit oblika leka može se radi poboljšanja osobina tečenja materije koja se tabletira dodati sredstvo koje reguliše tečljivost. Ovo uzrokuje, da masa za tabletiranje puni ravnomerno i sa dovoljnom gustinom pakovanjamatricu mašine. Dodatak sredstva za regulaciju tečljivosti može da bude naročito potreban kod direktnog tabletiranja. Materije sa čisto regulišučim dejstvom su u glavnom visokodisperzne silicijumove kiseline, što znači mikronizovani gelovi silicijuma i pirolitički dobijena silicijumova kiselina. Štirkovi i talk su supstance koje mogu da se upotrebe kako kao pomoćna sredstva za regulaciju tečljivosti tako i kao pomoćna sredstva za regulisanje rasipanja i sredstva za podmazivanje.
U slučaju single-unit oblika leka je za pogonsku proizvodnju je važno da masa za tabletiranje ima osobine slične granulatu kao dobru sposobnost tečenja, visoku nasipnu gustinu i definisanu raspodelu čestica. Veličina čestice mase za tabletiranje upravlja se pri tome prema veličini tableta koje se proizvode i varira uobičajeno izmedju 0,1- 750//m. Unutar mase za tabletiranje važna je stoje moguće homogenija raspodela čestica, da bi se predupredilo raslojavanje (na primer pri vibraciji mašine ta tabletiranje) a time i nagomilavanje većih čestica u gornjem delu mase, pošto tada mogu da nastanu veće oscilacije u doziranju. Definisana veličina čestice i i raspodela čestica postiže se klasifikacijom (mokrim i suvim prosejavanjem) ili granulisanjem polaznih materija. Veličina čestica može da se meri uz pomoć u primeru 5 opisanog postupka. Veličina čestica trbea do 90% da leži u području izmedju 0,1- 750//m. Prvenstvo ima područje od20-400//m.
Piperazinurea ili njene soli mogu da budu homogeno raspodeljene u matrici ili njome okružene. U poslednjem slučaju aktivna materija čini jezgro koje je obavijeno matričnom ljuskom.
Čvrsta formulacija leka može dalje u smislu ovog pronalaska sa optičke sa tačke gledišta ukusa da bude presvučena obojenim lakom.Ovaj se po pravilu sastaojiiz nekog vezivnog sredstva (na primer hidroksipropilmetilceluloza, polivinilpirolidon, polietilenglikol), sredstva za klizanje (na primer talk) i pigmentom boje (na primer gvoždje-oksid pigment, titandioksid).
Pogodna čvrsta formulacija leka sadrži (2R)-l-((4-hloro-2-(ureido)-fenoksi)metil)karbonil-2-metil-4-(4-fluorbenzil)piperazin ili neku so od toga, laktozu, kollidon SR<®>, silicijumdioksid i magnezijumstearat, pri čemu 90% leži u području od 0,1-750 //m.Naročito pogodna je primena hidrogensulfata kao soli. Tableta ove formulacije pokazuje 60%-tno oslobadjanje piperazinuree posle 6 sati.
Jedna druga pogodna formulacija leka sadrži (2R)-l-((4-hloro-2-(ureido)-fenoksi)metil)karbonil-2-metil-4-(4-fluorbenzil)piperazin ili neku so od toga, laktozu, kollidon SR<®>, silicijumdioksid i magnezijumstearat, pri čemu 90% leži u području od 0,1- 750 //m.Naročoto je pogodna primena hidrogensulfata kao soli.Tabletaove formulacije pokazuje 80-90%-tno oslobadjanje piperazinuree posle 4 sata.
Jedna dalja pogodna formulacija leka sadrži (2R)-l-((4-hloro-2-(ureido)-fenoksi)metil)karbonil-2-metil-4-(4-fluorbenzil)piperazin ili neku so od toga, laktozu, kollidon SR<®>, silicijumdioksid i magnezijumstearat, pri čemu 90% leži u području od 0,1- 750//ma tableta je potom presvučena obojenim lakom sastavljenim od hidroksipropilmetilccluloze, talka, titandioksida i pigmenta gvoždje-oksid. Tableta ove formulacije pokazuje 60%-tno oslobadjanje piperazinuree posle 6 sati.
Formulacija leka prema pronalasku veoma podiže rastvorljivost i oslobadjanje piperazinuree i njenih soli. Dok se kod neke konvencionalne formulacije, satavljene od (2R)-l-((4-hloro-2-(ureido)- fenoksi)metil) karbonil-2-metil-4-(4-fluorbenzil)piperazin ili neke soli od toga, laktoze, kukurušnog štirka, polivinilpirolidona, kroskarmeloze natrijum i magnezij umstearata, pri pH 6,8 posle 8-10 sati oslobodi samo 10%, oslobadjanje se podiglo formulacijom prema pronalasku na ca.60-90%. Prednost formulacije leka prema pronalasku pokazuje se i u kliničkim studijama. Poredjen sa konvencionalnom oralnom formulacijom, nivoi u plazmi (2/?)-l-((4-hloro-2-(ureido)fenoksi)metil)karbonil-2-metil-4-(4-fluor-benzil)piperazina tretiranih osoba kod davanja formulacije prema pronalasku su u toku dužeg vremenskog perioda povećani(vidi sliku 11).
Formulacija prema pronalasku ima sve osobine potrebne za pogonsku proizvodnju, kao na primer dobre osobine tečenja, visoku nasipnu gustinu, dobru ta,nost doziranja, visoku plastičnost oblikovanja a time i sposobnost lakog komprimovanja i visoku mehaničku čvrstoću proizvedenih tableta.
Predmet pronalaska je dalje postupak za proizvodnju čvrste formulacije leka prema pronalasku pri čemu se pomeša (2/?)-l-((4-hloro-2-(ureido)fenoksi)metil)karbonil-2-metil-4-(4-fluor- benzil)piperazin ili so od toga sa polimer-matricom, organskom kiselinom, sredstvom za podmazivanje i pomoćnim sredstvom i tabletira (direktno tabletiranje). Dirktna proizvodnja tabletasledi pri tom principijelno preko mešanja praškastih sastavnih delova, doziranja preko uredjaja za punjenje mašine za tabletiranje i potonjim sabijanjem praškaste smeše. Kod direktnog tabletiranja, veličina čestice i raspodela veličina čestica upotrebljene piperazinuree i njenih soli, polimerna matrica, organske kiseline i pomoćne materije imaju značajan uticaj na pogonsku proizvodnju tableta. Ove se stoga pre mešanja praškastih satavnih delova moraju pojedinačno klasifikovati (na primer prosejavanjem). Alternativno se može celokupna praškasta smeša ili pojedini sastavni delovi praškaste smeše zajedno klasifikovati ( na primer prosejati). Praškasti sastavni delovi se, kakoje u primerima navedeno, odmere i u toku dovoljno dugog vremenskog perioda mešaju u mešaču slobodnog pada (na primer turbularnom mešaču, V-mešaču) ili prinudnom mešaču (na primer mešaču sa raonicima, planetarnom gnjetaču-mešaču). Naročito dodatak sredstva za regulaciju tečljivosti i sredstva za podmazivanje (oba zajedno se označavaju kao FST-kompleks sledi tek kratko pre šaržiranja mašine za tabletiranje. Pri tome treba Fst-kompleks fino prosejati na prthodno pomešanu masu za tabletiranje i kako je gore opisano umešati, pri čemu vreme mešanja ne srne da bude ni kratko (nehomogena raspodela) niti suviše dugako odmereno (mrtvo mešanje mase)
Pronalazak se dalje odnosi na postupak za dobijanje čvrste formulacije leka prema pronalasku, pri kome se (2/?)-l-((4-hloro-2-(ureido) fenoksi)-metil)karbonil-2-metil-4-(4-fluorbenzil)piperazin ili so od toga, polimer-matrica, organska kiselina i pomoćno sredstvo podvrgava pre mešanja i tabletiranja jednom, kao granulisanje nazvanom, radnom postupku. Posle granulisanja i dodavanja sredstva za odmazivanje tabletira se kako je gore opisano. Granulisanje može da sledi kao postepeno povećavanje ili aglomeriranje primarnih čestica praškaste smešesve do željene sekundarne veličine (nadogradno granulisanje) ili razdeljivanjem u testo spravljene praškaste mase na željenu veličinu čestica granulata (granulisanje razgradjivanjem). U nadogradno granulisanje se ubraja na primer tanjirasto granulisanje i granulisanje u vrtložnom sloju. Granulisanje razgradnjom može da se odvija kompaktiranjem polaznih materija i zatim mehaničkim deljenjem i sejanjem komprimata. Granulacija razgradjivanjem ili nadogradna granulacija može pri tome da se odvija mokro (na primer granulati lepljivih materija ili korasti granulati) ili suvo (na primer briket-granulati ili granulati očvrslog rastopa).
Dalji predmet pronalaska je postupak za dobijanje čvrste multipartikularne formulacije leka prema pronalasku pri čemu se(2/?)-l-((4-hloro-2-(ureido)fenoksi)metil)karbonil-2-metil-4-(4-fluorbenzil)piperazinili so od toga, polimer-matrica, organska kiselina i pomoćno sredstvo (prvenstveno celuloza, derivati celuloze i laktoza) pomoću ekstruzije i zatim sferonizacije preradjuju u pelete.
Dalji predmet pronalaska je postupak za dobijanje čvrste multipartikularne formulacije leka prema pronalasku pri čemu se( 2R)-1 -((4-hloro-2-(ureido)fenoksi)metil)karbonil-2-metil-4-(4-fluorbenzil)piperazin ili so od toga, i pomoćno sredstvo (prvenstveno celuloza, derivati celuloze i laktoza) pomoću ekstruzije i zatim sferonizacije preradjuju u pelete. Peleti koji sadrže aktivnu materiju presvlače se zatim organskom kiselinom i polimer-matricom (prvenstveno derivatima celuloze, akril-derivatima, vinil-polimerima i šelakom). Pod odredjenim okolnos- tima mogu se peleti koji sadrže aktivnu materiju pre nanošenja polimer-matrice presvući jednom sub-prevlakom (prvenstveno derivati celuloze i vinil-polimeri).
Dalji predmet pronalaska je postupak za dobijanje čvrste multipartikularne formulacije leka prema pronalasku pri čemu se( 2R)- l-((4-hloro-2-(ureido)fenoksi)metil)karbonil-2-metil-4-(4-fluorbenzil) piperazin ili so od toga, polimer-matrica, organska kiselina i pomoćno sredstvo (prvenstveno celuloza, derivati celuloze i laktoza) pomoću ekstruzije i zatim sferonizacije preradjuju u pelete. Peleti koji sadrže aktivnu materiju presvlače se zatim polimer-matricom (prvenstveno derivatima celuloze, akril-derivatima, vinil-polimerima i šelakom). Pod odredjenim okolnos- tima mogu se peleti koji sadrže aktivnu materiju pre nanošenja polimer-matrice presvući jednom sub-prevlakom (prvenstveno derivati celuloze i vinil-polimeri). Funkcija ovog sub-sloja je sprečavanje inkopatibiliteta izmedju (2/?)-l-((4-hloro-2-(ureido)fenoksi) metil) karbo-nil-2-metil-4-(4-fluorbenzil)piperazina ili soli od toga i polimer-matrice odnosno prevremene difuzije (2/?)-l-((4-hloro-2-(ureido)fenoksi) metil)-karbonil-2-metil-4-(4-fluorbenzil)piperazina ili soli od toga u polimer-matricu u toku lagerovanja peleta.
Dalji predmet pronalaska je postupak za dobijanje čvrste multipartikularne formulacije leka prema pronalasku pri čemu se (2/?)-l-((4-hloro-2-(ureido)fenoksi)metil)karbonil-2-metil-4-(4-fluorbenzil)piperazinili so od toga, polimer-matrica, organska kiselina i pomoćno sredstvo (prvenstveno celuloza, derivati celuloze i laktoza) pomoću ekstruzije i zatim sferonizacije preradjuju u pelete. Peleti koji sadrže aktivnu materiju presvlače se zatim organskom kiselinom i polimer-matricom (prvenstveno derivatima celuloze, akril-derivatima, vinil-polimerima i šelakom). Pod odredjenim okolnostima peleti koji sadrže aktivnu materiju mogu se pre nanošenja polimer-matrice presvući jednom sub-prevlakom (prvenstveno derivati celuloze i vinil-polimeri).
Dalji predmet pronalaska je postupak za dobijanje čvrste multipartikularne formulacije leka prema pronalasku pri čemu se( 2R)-\-(( 4-hloro-2-(ureido)fenoksi)metil)karbonil-2-metil-4-(4-fluorbenzil)piperazinili so od toga, polimer-matrica, organska kiselina i pomoćno sredstvo uz pomoć direktnog peletiranja preradjuju u pelete. Pri tome se polazne materije mešaju i uz pomoć rastvora vezivnog sredstva (vlažno granuli- sanje) ili istopljenih dodatnih materija (na primer masti) preradjuje u pelete.
Dalji predmet pronalaska je postupak za dobijanje čvrste multipartikularne formulacije leka prema pronalasku pri čemu se( 2R)- l-(( 4-hloro-2-(ureido)fenoksi)metil)karbonil-2-metil-4-(4-fluorbenzil)piperazinili so od toga, polimer-matrica, organska kiselina i pomoćno sredstvo uz pomoć sušenja prskanjem ili očvršćavanja prskanjem preradjuje u pelete.
Dalji predmet pronalaska je postupak za dobijanje čvrste multipartikularne formulacije leka prema pronalasku pri čemu se (2/?)-l-((4-hloro-2-(ureido)fenoksi)metil)karbonil-2-metil-4-(4-fluorbenzil)piperazinili so od toga, polimer-matrica, organska kiselina i pomoćno sredstvo uz pomoć rotacionog granulisanja preradjuje u pelete.
Dalje pronalazak se odnosi na postupak za dobijanje čvrste formulacije leka prema pronalasku gde se polimer-matrica, organska kiselina i pomoćno sredstvo nanošenjem u slojevima na (2/?)-l-((4-hloro-2-(ureido)fenoksi)- metil)karbonil-2-metil-4-(4-fluorbenzil)piperazinili so od toga preradjuje u pelete (Lavering).
Dalje, pronalazak se odnosi na postupak za dobijanje čvrste formulacije leka prema pronalasku pri čemu se (2/?)-l-((4-hloro-2-(ureido) fenoksi)-metil)karbonil-2-metil-4-(4-fluorbenzil)piperazinili so od toga, polimer-matrica, organska kiselina i pomoćno sredstvo nanošenjem u slojevima na jezgro bez aktivne materije (takozvani Non-pareils) preradjuje u pelete. Pri ovom postupku se po pravilu prvo nanese (27?)-l-((4-hloro-2-(ureido)-fenoksi)-metiI)karbonil-2-metil-4-(4-fluorbenzil)piperazinili so od toga na jezgro bez aktivne materije (takozvani Non-pareils). Zatim se nanosi organska kiselina. Na kraju postupka se peleti presvlače polimer-matricom (prvenstveno derivati celuloze, akril-derivati, vinil-polimeri i šelak) Pod odredjenim okolnos- tima mogu se peleti pre nanošenja polimer-matrice presvući jednom sub-prevlakom (prvenstveno derivati celuloze i vinil-polimeri).
Dalje pronalazak se odnosi na postupak za punjenje proizvedenih peleta u farmaceutski primenjene kapsule (prvenstveno kapsule od želatine, kapsule od štirka ili kapsule od derivata celuloze) odnosno u presovanje proizvedenih peleta u tablete. Punjenje peleta u kapsule ili prerada peleta u tablete može da se u datom slučaju odvija uz dodatak daljih pomoćnih sredstava (prvenstveno celuloze, derivata celuloze, laktoze sredstava za podmazivanje i sredstava regulatora tečljivosti).
Predmet pronalaska je dalje postupak za dobijanje čvrste formulacije leka prema pronalasku gde se (2/?)-l-((4-hloro-2-(ureido)- fenoksi)-metil)-karbonil-2-metil-4-(4-fluorbenzil)piperazin ili so od toga pomeša sa polimer-matricom, organskom kiselinom, sredstvom za podmazivanje i pomoćnim sredstvom i zatim uz pomođ direktnog tabletiranja preradjuje u mini-tablete (favorizovani prečnik tableta l-5mm)
Dalje, pronalazak se odnosi na na postupak za proizvodnju čvrste formulacije leka prema pronalasku gde se (2/?)-l-((4-hloro-2-(ureido)-fenoksi)-metil)- karbonil-2-metil-4-(4-fluorbenzil)piperazin ili so od toga polimer-matrica, organska kiselina i pomoćno sredstvo pre mešanja i tabletiranja podvrgnu radnom postupku označenim kao granulacija. Posle granulisanja i dodatka sredstva za podmazivanje preradjuju se polazne materije u mini-tablete (favorizovani prečnik tablete 1-5 mm)
Dalje, pronalazak se odnosi na postupak za punjenje proizvedenih minitableta u farmaceutski primenjene kapsule (prvenstveno kapsule od želatine, kapsule od štirka ili kapsule od derivata celuloze). Punjenje minitableta u kapsule može u datom slučaju da se odvija uz dodatakdaljih pomoćnih sredstava (prvenstvenoCeluloze, derivata celuloze, laktoze). Predmet pronalaska je takodje primena čvrste formulacije leka prema pronalaskuza dobijanje leka za tretiranje zapaljivih oboljenja. Zapaljivo oboljenje može na primer da bude multipla skleroza, reumatoidni artritis, psorijaza ili atopični dermatitis. Prvenstveno, tretiranje pacijenta koji boluje od nekog zapaljivog oboljenja, sledi davanjem jedne tablete dnevno.
Opis slika
Slika 1 opisujerastvorljivo hidrogensulfata stpiperazinuree u zavisnosti od pH-vrednosti
Slika 2 pokazuje efekat dodatka SDS (natrijumdodecilsulfat) na oslobadjanje hidrogensulfata piperazinuree u rastvoru fosfatnog pufera pH 6,8 (33% piperazinurea-hidrogensulfata i 25% Kollidon SR<®>obračunato na ukupnu težinu tablete).
Slika 3 pokazuje efekat fumarne kiseline (%, obračunato na ukupnu težinu tablete) na oslobadjanje piperazinurea-hidrogensulfatau rastvoru fosfatnog pufera pH 6,8 (33% piperazinurea-hidrogensulfata i 25% Kollidon SR<®>obračunato na ukupnu težinu tablete).
Slika 4 pokazuje efekatdodavanja različitih koncentracija fumarne kiseline (%, obračunato na ukupnu težinu tablete) na oslobadjanje piperazinurea-hidrogensulfata u rastvoru fosfatnog pufera pH 6,8 (33% piperazinurea-hidrogensulfata i 25% Kollidon SR<®>obračunato na ukupnu težinu tablete).
Slika 5 pokazuje efekat pH-vrednostina oslobadjanje piperazinurea-hidrogensulfata (33% piperazinurea-hidrogensulfata i 25% Kollidon SR<®>obračunato na ukupnu težinu tablete).
Slika 6 pokazuje efekat pH-vrednostina oslobadjanje piperazinurea-hidrogensulfata (33% piperazinurea-hidrogensulfata, 25% Kollidon SR<®>i 16% fumarne kiseline obračunato na ukupnu težinu tablete).
Slika 7 pokazuje efekat pH-vrednostina oslobadjanje piperazinurea-hidrogensulfata (33% piperazinurea-hidrogensulfata, 25% Kollidon SR<®>, 16% fumarne kiseline i 10% mikrokristalne celuloze obračunato na ukupnu težinu tablete).
Slika 8 pokazuje raspodelu veličina čestica tipične praškaste mase za direktno tabletiranje odredjenu laserskom difraktometrijom.
Slika 9 pokazuje efekat dodavanja različitih polimer-matrica (primeri 3-9) na na oslobadjanje piperazinurea-hidrogensulfata u rastvoru fosfatnog pufera pH 6,8.
Slika 10 pokazuje efekat dodavanja različitih organskih kiselina (primeri 10-13) na na oslobadjanje piperazinurea-hidrogensulfata u rastvoru fosfatnog pufera pH 6,8.
Slika 11 prikazuje polulogaritamsko predstavljanje efekta formulacije leka na in vivo nivoa u plazmi kod ljudi posle davanja od 100 mg piperazinurea-hidrogensulfata u obliku konvencionalne oralne formulacije, kao i posle davanja onih u primeru 1 (matrična tableta C) i 2 (matrična tableta E) navedenih formulacija.
Primeri
Primer 1 Pobijanje matrične tablete direktnim tabletiranjem
Sastav po osnovnoj jedinici:
100 mg piperazinurea-hidrogensulfat
69 mg laktoza
75 mg Kollidon<®>
50 mg fumarna kiselina
3 mg visokodisperznog silicijumdioksida
3 mg magnezijumstearata
Laktoza, piperazinurea-hidrogensulfat i Kollidon<®>se pojedinačno proseju i u navedenom redosledu mešaju u turbuli 10 min. Fumarna kiselina, prosejana, se doda i svi satavni delovi mešaju daljih 5 min u turbuli. Visokodisperzni silicijumdioksid, prosejan, se doda i svi sastavni delovi mešaju daljih 5 min u turbuli. Magnezijumstearat, prosejan, se pospe i svi sastavni delovi mešaju daljih 30 sekundi u turbuli. Tabletiranje praškaste mase za presovanje sledi potom uz pomoć ekscentar- ili kružno krećuće prese za tabletiranje.
Primer 2 Dobijanje matrične tablete direktnim tabletiranjem
Sastav po osnovnoj jedinici:
100 mg piperazinurea-hidrogensulfat
39 mg laktoza
75 mg Kollidon<®>
50 mg fumarna kiselina
30 mg mikrokristalne celuloze
3 mg visokodisperznog silicijumdioksida
3 mg magnezijumstearata
Laktoza, piperazinurea-hidrogensulfat, Kollidon<®>i mikrokristalna celuloza se pojedinačno proseju i u navedenom redosledu mešaju u turbuli 10 min. Fumarna kiselina, prosejana, se doda i svi satavni delovi mešaju daljih 5 min u turbuli. Visokodisperzni silicijumdioksid, prosejan, se doda i svi sastavni delovi mešaju daljih 5 min u turbuli. Magnezijumstearat, prosejan, se pospe i svi sastavni delovi mešaju daljih 30 sekundi u turbuli. Tabletiranje praškaste mase za presovanje sledi potom uz pomoć ekscentar- ili kružno krećuće prese za tabletiranje.
Primer 3 Pobijanje matrične tablete direktnim tabletiranjem
Sastav po osnovnoj jedinici:
100 mg piperazinurea-hidrogensulfat
104 mg laktoza
40 mg Precirol<®>ATO 5
50 mg fumarna kiselina
3 mg visokodisperznog silicijumdioksida
3 mg magnezij umstearata
Laktoza, piperazinurea-hidrogensulfat i Precirol<®>ATO 5 (gliceroldipal-mitostearat) se pojedinačno proseju i u navedenom redosledu mešaju u turbuli 10 min. Fumarna kiselina, prosejana, se doda i svi satavni delovi mešaju daljih 5 min u turbuli. Visokodisperzni silicijumdioksid, prosejan, se doda i svi sastavni delovi mešaju daljih 5 min u turbuli. Magnezijumstearat, prosejan, se pospe i svi sastavni delovi mešaju daljih 30 sekundi u turbuli. Tabletiranje praškaste mase za presovanje sledi potom uz pomoć ekscentar- ili kružno krećuće prese za tabletiranje.
Primer 4 Pobijanje matrične tablete direktnim tabletiranjem
Sastav po osnovnoj jedinici:
100 mg piperazinurea-hidrogensulfat
104 mg laktoza
40 mg Compritol<®>888 ATO
50 mg fumarna kiselina
3 mg visokodisperznog silicijumdioksida
3 mg magnezijumstearata
Laktoza, piperazinurea- hidrogensulfat i Compritol<®>888 ATO (gliceroldibehenat) se pojedinačno proseju i u navedenom redosledu mešaju u turbuli 10 min. Fumarna kiselina, prosejana, se doda i svi satavni delovi mešaju daljih 5 min u turbuli. Visokodisperzni silicijumdioksid, prosejan, se doda i svi sastavni delovi mešaju daljih 5 min u turbuli. Magnezijumstearat, prosejan, se pospe i svi sastavni delovi mešaju daljih 30 sekundi u turbuli. Tabletiranje praškaste mase za presovanje sledi potom uz pomoć ekscentar- ili kružno krećuće prese za
tabletiranje.
Primer 5 Pobijanje matrične tablete direktnim tabletiranjem
Sastav po osnovnoj jedinici:
100 mg piperazinurea-hidrogensulfat
69mg laktoza
75 mg Carbopol® 71 G
50 mg fumarna kiselina
3 mg visokodisperznog silicijumdioksida
3 mg magnezij umstearata
Laktoza, piperazinurea-hidrogensulfat i Carbopol<®>71 G (poprečno umreženi poliakrilat) se pojedinačno proseju i u navedenom redosledu mešaju u turbuli 10 min. Fumarna kiselina, prosejana, se doda i svi satavni delovi mešaju daljih 5 min u turbuli. Visokodisperzni silicijumdioksid, prosejan, se doda i svi sastavni delovi mešaju daljih 5 min u turbuli. Magnezijumstearat, prosejan, se pospe i svi sastavni delovi mešaju daljih 30 sekundi u turbuli. Tabletiranje praškaste mase za presovanje sledi potom uz pomoć ekscentar- ili kružno krećuće prese za
tabletiranje.
Primer 6 Pobijanje matrične tablete direktnim tabletiranjem
Sastav po osnovnoj jedinici:
100 mg piperazinurea-hidrogensulfat
69mg laktoza
75 mg Xantural<®>75
50 mg fumarna kiselina
3 mg visokodisperznog silicijumdioksida
3 mg magnezij umstearata
Laktoza, piperazinurea-hidrogensulfat i Xantural<®>75 (ksantan guma) se pojedinačno proseju i u navedenom redosledu mešaju u turbuli 10 min. Fumarna kiselina, prosejana, se doda i svi satavni delovi mešaju daljih 5 min u turbuli. Visokodisperzni silicijumdioksid, prosejan, se doda i svi sastavni delovi mešaju daljih 5 min u turbuli. Magnezijumstearat, prosejan, se pospe i svi sastavni delovi mešaju daljih 30 sekundi u turbuli. Tabletiranje praškaste mase za presovanje sledi potom uz pomoć ekscentar- ili kružno krećuće prese za tabletiranje.
Primer 7 Pobijanje matrične tablete direktnim tabletiranjem
Sastav po osnovnoj jedinici:
100 mg piperazinurea-hidrogensulfat
84mg laktoza
60 mg etilceluloze 100
50 mg fumarna kiselina
3 mg visokodisperznog silicijumdioksida
3 mg magnezij umstearata
Laktoza, piperazinurea-hidrogensulfat i etilceluloza 100 se pojedinačno proseju i u navedenom redosledu mešaju u turbuli 10 min. Fumarna kiselina, prosejana, se doda i svi satavni delovi mešaju daljih 5 min u turbuli. Visokodisperzni silicijumdioksid, prosejan, se doda i svi sastavni delovi mešaju daljih 5 min u turbuli. Magnezijumstearat, prosejan, se pospe i svi sastavni delovi mešaju daljih 30 sekundi u turbuli. Tabletiranje praškaste mase za presovanje sledi potom uz pomoć ekscentar- ili kružno krećuće prese za tabletiranje.
Primer 8 Pobijanje matrične tablete direktnim tabletiranjem
Sastav po osnovnoj jedinici:
100 mg piperazinurea-hidrogensulfat
lOmg laktoza
134 mg acetatbutiratceluloza 171-15 PG
50 mg fumarna kiselina
3 mg visokodisperznog silicijumdioksida
3 mg magnezij umstearata
Laktoza, piperazinurea-hidrogensulfat i acetatbutiratceluloza 171-15 PG (butiratacetatceluloza) se pojedinačno proseju i u navedenom redosledu mešaju u turbuli 10 min. Fumarna kiselina, prosejana, se doda i svi satavni delovi mešaju daljih 5 min u turbuli. Visokodisperzni silicijumdioksid, prosejan, se doda i svi sastavni delovi mešaju daljih 5 min u turbuli. Magnezijumstearat, prosejan, se pospe i svi sastavni delovi mešaju daljih 30 sekundi u turbuli. Tabletiranje praškaste mase za presovanje sledi potom uz pomoć ekscentar- ili kružno krećuće prese za
tabletiranje.
Primer 9 Pobijanje matrične tablete direktnim tabletiranjem
Sastav po osnovnoj jedinici:
100 mg piperazinurea-hidrogensulfat
94 mg laktoza
50 mg hidroksipropilmetilceluloze K 15 M
50 mg fumarna kiselina
3 mg visokodisperznog silicijumdioksida
3 mg magnezijumstearata
Laktoza, piperazinurea-hidrogensulfat i hidroksipropilmetilceluloze K 15 M se pojedinačno proseju i u navedenom redosledu mešaju u turbuli 10 min. Fumarna kiselina, prosejana, se doda i svi satavni delovi mešaju daljih 5 min u turbuli. Visokodisperzni silicijumdioksid, prosejan, se doda i svi sastavni delovi mešaju daljih 5 min u turbuli. Magnezijumstearat, prosejan, se pospe i svi sastavni delovi mešaju daljih 30 sekundi u turbuli. Tabletiranje praškaste mase za presovanje sledi potom uz pomoć ekscentar- ili kružno krećuće prese za tabletiranje.
Primer 10 Pobijanje matrične tablete direktnim tabletiranjem
Sastav po osnovnoj jedinici:
100 mg piperazinurea-hidrogensulfat
69 mg laktoza
75 mg Kollidon SR<®>
50 mg glutarne kiselina
3 mg visokodisperznog silicijumdioksida
3 mg magnezijumstearata
Laktoza, piperazinurea-hidrogensulfat i Kollidon SR<®>se pojedinačno proseju i u navedenom redosledu mešaju u turbuli 10 min. Glutarna kiselina, prosejana, se doda i svi satavni delovi mešaju daljih 5 min u turbuli. Visokodisperzni silicijumdioksid, prosejan, se doda i svi sastavni delovi mešaju daljih 5 min u turbuli. Magnezijumstearat, prosejan, se pospe i svi sastavni delovi mešaju daljih 30 sekundi u turbuli. Tabletiranje praškaste mase za presovanje sledi potom uz pomoć ekscentar- ili kružno krećuće prese za tabletiranje.
Primer 11 Pobijanje matrične tablete direktnim tabletiranjem
Sastav po osnovnoj jedinici:
100 mg piperazinurea-hidrogensulfat
69 mg laktoza
75 mg Kollidon SR<®>
50 mg vinske kiselina
3 mg visokodisperznog silicijumdioksida
3 mg magnezijumstearata
Laktoza, piperazinurea-hidrogensulfat i Kollidon SR<®>se pojedinačno proseju i u navedenom redosledu mešaju u turbuli 10 min. Vinska kiselina, prosejana, se doda i svi satavni delovi mešaju daljih 5 min u turbuli. Visokodisperzni silicijumdioksid, prosejan, se doda i svi sastavni delovi mešaju daljih 5 min u turbuli. Magnezijumstearat, prosejan, se pospe i svi sastavni delovi mešaju daljih 30 sekundi u turbuli. Tabletiranje praškaste mase za presovanje sledi potom uz pomoć ekscentar- ili kružno krećuće prese za tabletiranje.
Primer 12 Pobijanje matrične tablete direktnim tabletiranjem
Sastav po osnovnoj jedinici:
100 mg piperazinurea-hidrogensulfat
69 mg laktoza
75 mg Kollidon SR<®>
50 mg adipinske kiselina
3 mg visokodisperznog silicijumdioksida
3 mg magnezijumstearata
Laktoza, piperazinurea-hidrogensulfat i Kollidon SR<®>se pojedinačno proseju i u navedenom redosledu mešaju u turbuli 10 min. Adipinska kiselina, prosejana, se doda i svi satavni delovi mešaju daljih 5 min u turbuli. Visokodisperzni silicijumdioksid, prosejan, se doda i svi sastavni delovi mešaju daljih 5 min u turbuli. Magnezijumstearat, prosejan, se pospe i svi sastavni delovi mešaju daljih 30 sekundi u turbuli. Tabletiranje praškaste mase za presovanje sledi potom uz pomoć ekscentar- ili kružno krećuće prese za tabletiranje.
Primer 13 Pobijanje matrične tablete direktnim tabletiranjem
Sastav po osnovnoj jedinici:
100 mg piperazinurea-hidrogensulfat
69 mg laktoza
75 mg Kollidon SR<®>
50 mg askorbinske kiselina
3 mg visokodisperznog silicijumdioksida
3 mg magnezijumstearata
Laktoza, piperazinurea-hidrogensulfat i Kollidon SR<®>se pojedinačno proseju i u navedenom redosledu mešaju u turbuli 10 min. Askorbinska kiselina, prosejana, se doda i svi satavni delovi mešaju daljih 5 min u turbuli. Visokodisperzni silicijumdioksid, prosejan, se doda i svi sastavni delovi mešaju daljih 5 min u turbuli. Magnezijumstearat, prosejan, se pospe i svi sastavni delovi mešaju daljih 30 sekundi u turbuli. Tabletiranje praškaste mase za presovanje sledi potom uz pomoć ekscentar- ili kružno krećuće prese za tabletiranje.
Primer 14 Pobijanje matrične tablete direktnim tabletiranjemi priključnim
prevlačenjem filmom od laka
Sastav po osnovnoj jedinici:
100 mg piperazinurea-hidrogensulfat
82 mg laktoza
60 mg Kollidon SR<®>
50 mg fumarne kiselina
3 mg visokodisperznog silicijumdioksida
4.5 mg magnezijumstearata
7.6 mg hidroksipropilmetilceluloze
1,5 g talka
5,9 mg titandioksida, E 171
0,02 mg gvoždjeoksidnog pigmenta žuto, E 172 (EOP žuto)
Laktoza, piperazinurea-hidrogensulfat i Kollidon SR<®>se pojedinačno proseju i u navedenom redosledu mešaju u turbuli 10 min. Fumarna kiselina, prosejana, se doda i svi satavni delovi mešaju daljih 5 min u turbuli. Visokodisperzni silicijumdioksid, prosejan, se doda i svi sastavni delovi mešaju daljih 5 min u turbuli. Magnezijumstearat, prosejan, se pospe i svi sastavni delovi mešaju daljih 30 sekundi u turbuli. Tabletiranje praškaste mase za presovanje sledi potom uz pomoć ekscentar- ili kružno krećuće prese za tabletiranje (jezgra tableta). Talk gvoždjeoksidni pigment Žuto i titandioksid se uz mešanje (na primer Ultra-Turrax mikser ili koloidni mlin) suspenduju u vodi (suspenzija boje). Hidroksipropilmetilceluloza se uz mešanje (Ultra-Turrax mikser ili koloidni mlin) rastvori u vodi (rastvor vezivnog sredstva). Suspenzija boje i rastvor vezivnog sredstva se uz mešanje (Ultra-Turrax mikser ili koloidni mlin) spoje (lak za film). Dobijeni lak za film se uz dovodjenje toplote naprskava na jezgra tableta u bubnju za presvlačenje, pri čemu primenjena voda isparava.
Primer 15 Dobijanje matrične tablete direktnim tabletiranjemi priključnim
prevlačenjem filmom od laka
Sastav po osnovnoj jedinici:
300 mg piperazinurea-hidrogensulfat
247,5mg laktoza
180 mg Kollidon SR®
150 mg fumarne kiselina
9 mg visokodisperznog silicijumdioksida
13,5 mg magnezijumstearata
10,1 mg hidroksipropilmetilceluloze, visk. 5
2 mg talka
7,8 mg titandioksida, E 171
0,03 mg gvoždjeoksidnog pigmenta Žuto, E 172 (EOP žuto)
Laktoza, piperazinurea-hidrogensulfat i Kollidon SR<®>se pojedinačno proseju i u navedenom redosledu mešaju u turbuli 10 min. Fumarna kiselina, prosejana, se doda i svi satavni delovi mešaju daljih 5 min u turbuli. Visokodisperzni silicijumdioksid, prosejan, se doda i svi sastavni delovi mešaju daljih 5 min u turbuli. Magnezijumstearat, prosejan, se pospe i svi sastavni delovi mešaju daljih 30 sekundi u turbuli. Tabletiranje praškaste mase za presovanje sledi potom uz pomoć ekscentar- ili kružno krećuće prese za tabletiranje (jezgra tableta). Talk gvoždjeoksidni pigment Žuto i titandioksid se uz mešanje (na primer Ultra-Turrax mikser ili koloidni mlin) suspenduju u vodi (suspenzija boje). Hidroksipropilmetilceluloza se uz mešanje (Ultra-Turrax mikser ili koloidni mlin) rastvori u vodi (rastvor vezivnog sredstva). Suspenzija boje i rastvor vezivnog sredstva se uz mešanje (Ultra-Turrax mikser ili koloidni mlin) spoje (lak za film). Dobijeni lak za film se uz dovodjenje toplote naprskava na jezgra tableta u bubnju za presvlačenje, pri čemu primenjena voda isparava.
Primer 16 Pobijanje minitablete direktnim tabletiranjem
Sastav po osnovnoj jedinici:
10 mg piperazinurea-hidrogensulfat
6,9 mg laktoza
7,5 mg Kollidon SR<®>
5 mg askorbinske kiselina
0,3 mg visokodisperznog silicijumdioksida
0,3 mg magnezijumstearata
Laktoza, piperazinurea-hidrogensulfat i Kollidon SR<®>se pojedinačno proseju i u navedenom redosledu mešaju u turbuli 10 min. Askorbinska kiselina, prosejana, se doda i svi satavni delovi mešaju daljih 5 min u turbuli. Visokodisperzni silicijumdioksid, prosejan, se doda i svi sastavni delovi mešaju daljih 5 min u turbuli. Magnezijumstearat, prosejan, se pospe i svi sastavni delovi mešaju daljih 30 sekundi u turbuli. Tabletiranje praškaste mase za presovanje sledi potom uz pomoć ekscentar- ili kružno krećuće prese za tabletiranje. Doibijene minitablete se pune u kapsule od tvrde želatine.
Primer 17 Pobijanje minitablete direktnim tabletiranjem i priključnim
prevlačenjem filmom od laka
Sastav po osnovnoj jedinici:
10 mg piperazinurea-hidrogensulfat
8,25mg laktoza
6 mg Kollidon SR<®>
5 mg fumarne kiselina
0,3 mg visokodisperznog silicijumdioksida
0,45 mg magnezijumstearata
0,76 mg hidroksipropilmetilceluloze, visk. 5
0,15 mg talka
0,59 mg titandioksida, E 171
0,002 mg gvoždjeoksidnog pigmenta Žuto, E 172 (EOP žuto)
Laktoza, piperazinurea-hidrogensulfat i Kollidon SR<®>se pojedinačno proseju i u navedenom redosledu mešaju u turbuli 10 min. Fumarna kiselina, prosejana, se doda i svi satavni delovi mešaju daljih 5 min u turbuli. Visokodisperzni silicijumdioksid, prosejan, se doda i svi sastavni delovi mešaju daljih 5 min u turbuli. Magnezijumstearat, prosejan, se pospe i svi sastavni delovi mešaju daljih 30 sekundi u turbuli. Tabletiranje praškaste mase za presovanje sledi potom uz pomoć ekscentar- ili kružno krećuće prese za tabletiranje (jezgra tableta). Talk gvoždjeoksidni pigment Žuto i titandioksid se uz mešanje (na primer Ultra-Turrax mikser ili koloidni mlin) suspenduju u vodi (suspenzija boje). Hidroksipropilmetilceluloza se uz mešanje (Ultra-Turrax mikser ili koloidni mlin) rastvori u vodi (rastvor vezivnog sredstva). Suspenzija boje i rastvor vezivnog sredstva se uz mešanje (Ultra-Turrax mikser ili koloidni mlin) spoje (lak za film). Dobijeni lak za film se uz dovodjenje toplote naprskava na jezgra tableta u bubnju za presvlačenje, pri čemu primenjena voda isparava.
Primer 18 Pobijanje matrične tablete posle granulisanja
Sastav po osnovnoj jedinici:
100 mg piperazinurea-hidrogensulfat
72 mg laktoza
75 mg Kollidon SR<®>
50 mg fumarne kiseline
3 mg magnezijumstearata
Laktoza, piperazinurea-hidrogensulfat, ollidon SR<®>i fumarna kiselina se unose u granulator vrtložnog sloja i uz prskanje vodom granulišu. Na suvi granulat pospe se magnezijumstearat i mesa 30 sekundi u tubuli. Tabletiranje granulatasledi potom uz pomoć ekscentar- ili kružnokrećuće prese za tabletiranje.
Primer 19 Pobijanje minitableta posle granulisanja
Sastav po osnovnoj jedinici:
10 mg piperazinurea-hidrogensulfat
7,2 mg laktoza
7,5 mg Kollidon SR<®>
5 mg fumarne kiseline
0,3 mg magnezijumstearata
Laktoza, piperazinurea-hidrogensulfat, Kollidon SR<®>i fumarna kiselina se unose u granulator vrtložnog sloja i uz prskanje vodom granulišu. Na suvi granulat pospe se magnezijumstearat i meša 30 sekundi u tubuli. Tabletiranje granulatasledi potom uz pomoć ekscentar- ili kružnokrećuće prese za tabletiranje.Proizvedene minitablete se pune u kapsule od tvrde želatine.
Primer20 Pobijanje peleta uz pomoć ekstruzije i sferonizacije.
Sastav po osnovnoj jedinici:
60 mg piperazinurea-hidrogensulfat
30 mg mikrokristalne celuloze
25,5 mg Eudragit<®>NE 30 D
10 mg fumarne kiselina
0,18 mgbezvodnog visokodisperznog silicijumdioksida 4,25 mg talka
Piperazinurea-hidrogensulfat, mikrokristalna celuloza i fumarna kiselina se obradjuje uz pomoć Nica-sistema za peletiranje. Pri ovom postupku se piperazinurea-hidrogensulfat, mikrokristalna celuloza i fumarna kiselina prvo pomešaju na suvo. Praškasta smeša se potom uz dodatak vode ekstrudira. Obrada ekstrudata u pelete sledi uz primenu sferonizera. Vodena suspenzija sastavljena od Eudragit<®>NE 30 D i talka se uz dovodjenje toplote pomoću granulatora vrtložnog sloja sa Wurster-uloškom naprska na pelete. Punjenje peleta presvučenih filmom u kapsule od tvrde želatine sledi uz dodatak silicijumdioksida.
Primer 21 Merenje oslobadjanja piperazinurea- hidrogensulfata
Merenje oslobadjanja aktivne materije sledi po Einkompartiment- metodi (aparatura sa lisnatom mešalicom), kako je opisano u američkoj knjizi lekova USP XXIV. Oslobadjanje piperazinurea-hidrogensulfata ispitivano je na pH 1 (0,1 N sona kiselina) u rastvoru fosfatnog pufera pH 4,5 i 6,8 (satav vidi USP XXIV). Za uspostavljanje opadajućih uslova, ovi osiguravaju, da je oslobadjanje piperazinurea-hidrogensulfata primarno kontrolisano formulacijom, sledi prema potrebi dodatak tenzida (SDS) ili hidroksipropil-p-siklodekstrin u medijum oslobadjanja.
Primer 22 Merenje veličine čestice
Veličina čestice piperazinurea-hidrogensulfata, laktoze, Kollidon SR<®>, fumarne kiseline, mikrokristalne celuloze ili u primerima 1 do 9 navedenih praškastih smeša odredjena je pomoću laserske difraktometrije (Miiller, R.H., Schumann, R., TeilchengroBenmessung in Laborpraxis, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, 1996). Kao merni parametar prihvaćena je zapreminska raspodela veličine čestica.

Claims (25)

1. Čvrsta formulaciju leka koja sadrži (2R)-l-((4-hloro-2-(ureido)fenoksi)metil)karbonil-2-metil-4-(4-fluorbenzil)piperazin ili neku so ovoga naznačenu time, što dodatno sadrži polimer-matricu, organsku kiselinu, sredstvo za podmazivanje i jednu ili više pomoćnih materija i što veličine čestica praškastih smeša leže do 90% u području izmedju 0,1 i 750//m.
2. Čvrsta formulaciju leka prema zahtevu 1 pri čemu je polimer matrica izabrana iz grupe sastavljene od derivata celuloze, akril derivata, vinilpolimera, polianhidrida, poliestara poliortoestara, poliuretana, polikarbonata, polifosfazana, poliacetala, polisaharida, estara šećera, dietilenglikolmonoetiletara, dietilenglikolmono-palmitostearata, etilenglikolmonopalmitostearata, glicerolbehenata, gliceroldibehenata, i glicerolpalmitostearata, glicerolmonooleata 40, glicerolmonostearata 40-55, makrogolglicerollaureata, makro-golglicerolstearata, propilenglikolmono- palmitostearata, citozana, galaktomanana, pektinašelaka i alginata.
3. Čvrsta formulaciju leka prema zahtevu 1 ili 2 pri čemu se polimerna matrica sastoji od smeše u vodi rastvornog polivinilpirolidona i u vodi nerastvornog polivinilacetata.
4. Čvrsta formulacija leka prema jednom od zahteva 1 - 3 pri čemu polimerna matrica ima sledeći sastav: 80% polivinilacetata, 19% polivinilpirolidona, 0,8% natrijumlaurilsulfata i 0,2% silicijumdioksid.
5. Čvrsta formulacija leka prema jednom od zahteva 1 - 4 pri čemu je organska kiselina izabrana iz grupe sastavljene od fumarne kiseline, limunske kiseline, trinatrijumcitrata, natrijumhidro-gencitrata, askorbinske kiseline, maleinske kiseline, anhidrida maleinske kiseline,vinske kiseline, adipinske kiseline, natrijumhidrogenfosfata, ćilibarne kiseline, glutarne kiseline, anhidrida glutarne kiseline i sorbinske kiseline.
6. Čvrsta formulacija leka prema jednom od zahteva 1 - 5 pri čemu se dodatno dodaje sredstvo za podmazivanje.
7. Čvrsta formulacija leka prema jednom od zahteva 1 - 6 pri čemu je pomoćno sredstvo laktoza, kalcijumdifosfat,manit ili neki štirak.
8. Čvrsta formulacija leka prema jednom od zahteva 1 - 7 pri čemu ona kao dodatno pomoćno sredstvo sadrži mikrokristalnu celulozu.
9. Čvrsta formulacija leka prema jednom od zahteva 1 - 8 pri čemu ona sadrži dodatno sredstvo za regulisanje tečljivosti.
10. Čvrsta formulacija leka prema jednom od zahteva 1 - 9 pri čemu veličine zrna čestica praškastih smeša leže do 90% u području zmedju 20 i400 pim.
11. Čvrsta formulacija leka prema jednom od zahteva 1-10 pri čemu je (2R)-l-((4-hloro-2- (ureido)fenoksi)metil)karbonil-2-metil-4-(4-fluorbenzil)piperazin ili neka so ovoga homogeno raspodeljena u matrici.
12. Čvrsta formulacija leka prema jednom od zahteva 1 - 11 pri čemu je (2R)-1 -((4-hloro-2- (ureido)fenoksi)metil)karbonil-2-metil-4-(4-fluorbenzil)piperazin ili neka so ovoga okružena matricom.
13. Postupak za proizvodnju čvrste formulacije leka prema jednom od zahteva 1 - 12 pri čemu se (2R)-l-((4-hloro-2-(ureido) fenoksi) metil)karbonil-2- metil-4-(4-fluorbenzil)piperazin ili neka so ovoga meša sa jednim ili više pomoćnih sredstava, polimernom matricom, organskom kiselinom i sredstvom za podmazivanje i tabletira, pri čemu su sve supstance u praškastom obliku i klasifikuju se ili pre mešanja pojedinačno ili posle mešanja zajedno.
14. Postupak za proizvodnju čvrste formulacije leka prema jednom od zahteva 1 - 12 pri čemu se (2R)-l-((4-hloro-2-(ureido) fenoksi) metil)karbonil-2- metil-4-(4-fluorbenzil)piperazin ili neka so ovoga meša sa jednim ili više pomoćnih sredstava, polimernom matricom i organskom kiselinom i onda franuliše, potom dodaje sredstvo za podmazivanje a onda tabletira.
15. Postupak za proizvodnju čvrste formulacije leka prema jednom od zahteva 1 - 12 pri čemu se (2R)-l-((4-hloro-2-(ureido) fenoksi) metil)karbonil-2- metil-4-(4-fluorbenzil)piperazin ili neka so ovoga, polimerna matrica, organska kiselina i pomoćno sredstvo obradjuje pomoću ekstruzije a potom sferonizacijom u pelete.
16. Postupak za proizvodnju čvrste formulacije leka prema jednom od zahteva 1 - 12 pri čemu se (2R)-l-((4-hloro-2-(ureido) fenoksi)metil)karbonil-2- metil-4-(4-fluorbenzil)piperazin ili neka so ovoga, polimerna matrica, organska kiselina i pomoćno sredstvo i uz pomoć rastvora vezivnog sredstva ili stopljenih dodatnih materija preradjuje u pelete.
17. Postupak za proizvodnju čvrste formulacije leka prema jednom od zahteva 1 - 12 pri čemu se meša (2R)-l-((4-hloro-2-(ureido) fenoksi)metil)karbonil-2-metil-4-(4-fluorbenzil)piperazin ili neka so ovoga, polimerna matrica, organska kiselina i pomoćno sredstvo pomoću sušenja prskanjem ili očvršćavanja prskanjem preradjuje u pelete.
18. Postupak za proizvodnju čvrste formulacije leka prema jednom od zahteva 1 - 12 pri čemu se (2R)-l-((4-hloro-2-(ureido) fenoksi)metil)karbonil-2-metil-4-(4-fluorbenzil)piperazin ili neka so ovoga, polimerna matrica, organska kiselina i pomoćno sredstvo pomoću rotor-granulacije obradjuju u pelete.
19. Postupak za proizvodnju čvrste formulacije leka prema jednom od zahteva 1 - 12 pri čemu se polimerna matrica, organska kiselina i pomoćno sredstvo nanošenjem u slojevima na (2R)-l-((4-hloro-2-(ureido)fenoksi)metil)karbonil-2-metil-4-(4-fluorbenzil)piperazin ili neku so ovoga preradjuje u pelete.
20. Primenu neke čvrste formulacije leka prema jednom od zahteva 1 - 12 za proizvodnju medikamenta za lečenje zapaljivih oboljenja.
21. Primena prema zahtevu 20 pri čemu je zapaljivo oboljenje multipla skleroza.
22. Primena prema zahtevu 20 pri čemu je zapaljivo oboljenje reumatoidni artritis.
23. Primena prema zahtevu 20 pri čemu je oboljenje psorijaza.
24. Primena prema zahtevu 20 pri čemu je oboljenje atopični dermatitis.
25. Primena (2R)-l-((4-hloro-2-(ureido)fenoksi)metal)karbonil-2-metil-4-(4-fluorobenzil)piperazina ili njegove soli za pripremanje farmaceutskog sastava za lečenje psorijaze.
YU32204A 2001-10-18 2002-10-07 Čvrsta formulacija leka za derivat piperazinuree RS32204A (sr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10152351A DE10152351B4 (de) 2001-10-18 2001-10-18 Feste Arzneimittelformulierung für ein Piperazinharnstoffderivat
PCT/EP2002/011229 WO2003035037A1 (de) 2001-10-18 2002-10-07 Feste arzneimittelformulierung für ein piperazinharnstoffderivat

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS32204A true RS32204A (sr) 2006-10-27

Family

ID=7703496

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
YU32204A RS32204A (sr) 2001-10-18 2002-10-07 Čvrsta formulacija leka za derivat piperazinuree

Country Status (23)

Country Link
EP (1) EP1435917A1 (sr)
JP (1) JP2005506365A (sr)
KR (1) KR20040047920A (sr)
CN (1) CN1571660A (sr)
AR (1) AR037111A1 (sr)
AU (1) AU2002333896B2 (sr)
BR (1) BR0213340A (sr)
CA (1) CA2463951A1 (sr)
CO (1) CO5580740A2 (sr)
DE (1) DE10152351B4 (sr)
EC (1) ECSP045108A (sr)
HR (1) HRP20040435A2 (sr)
IL (1) IL161166A0 (sr)
MX (1) MXPA04003522A (sr)
NO (1) NO20042022L (sr)
NZ (1) NZ532287A (sr)
PE (1) PE20030472A1 (sr)
PL (1) PL367987A1 (sr)
RS (1) RS32204A (sr)
RU (1) RU2311172C2 (sr)
UY (1) UY27500A1 (sr)
WO (1) WO2003035037A1 (sr)
ZA (1) ZA200403781B (sr)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1990469A (zh) 2001-06-27 2007-07-04 史密丝克莱恩比彻姆公司 作为二肽酶抑制剂的氟代吡咯烷
EP1749519A1 (de) * 2005-08-05 2007-02-07 Schering Aktiengesellschaft Arzneiform mit Retardtierter pH-unabhängiger Wirkstofffreisetzung für Wirkstoffe mit starker pH-abhängiger Löslichkeit
JP5826456B2 (ja) * 2006-04-26 2015-12-02 アルファファーム ピーティーワイ リミテッド コーティングされていない分離したユニットおよび延長放出マトリクスを含む制御放出配合物
DE102008047910A1 (de) 2008-09-19 2010-03-25 Molkerei Meggle Wasserburg Gmbh & Co. Kg Tablettierhilfsstoff auf Laktose- und Cellulosebasis
KR101654582B1 (ko) 2016-05-12 2016-09-06 그린로드(주) 원뿔형 부유 고분자 필터, 및 그의 제조장치 및 제조방법, 및 그를 포함하는 수처리 필터
RU2729223C1 (ru) * 2020-05-13 2020-08-05 Мераб Георгиевич Чикобава Дозированная форма для амплификации нуклеиновых кислот

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1246383B (it) * 1990-04-17 1994-11-18 Eurand Int Metodo per il mascheramento del sapore di farmaci
FR2668945B1 (fr) * 1990-11-12 1993-02-19 Theramex Nouveau procede de cristallisation des substances organiques et les composes ainsi obtenus.
US5705190A (en) * 1995-12-19 1998-01-06 Abbott Laboratories Controlled release formulation for poorly soluble basic drugs
US6004996A (en) * 1997-02-05 1999-12-21 Hoffman-La Roche Inc. Tetrahydrolipstatin containing compositions
US6207665B1 (en) * 1997-06-12 2001-03-27 Schering Aktiengesellschaft Piperazine derivatives and their use as anti-inflammatory agents
EA003137B1 (ru) * 1998-02-05 2003-02-27 Пфайзер Продактс Инк Новые производные дигидроксигексановой кислоты
EP1027885B1 (en) * 1999-02-09 2008-07-09 Pfizer Products Inc. Basic drug compositions with enhanced bioavailability

Also Published As

Publication number Publication date
MXPA04003522A (es) 2004-07-23
AU2002333896B2 (en) 2007-07-26
ECSP045108A (es) 2004-06-28
RU2004115328A (ru) 2005-06-10
PE20030472A1 (es) 2003-06-16
UY27500A1 (es) 2003-06-30
DE10152351B4 (de) 2005-09-22
KR20040047920A (ko) 2004-06-05
JP2005506365A (ja) 2005-03-03
EP1435917A1 (de) 2004-07-14
AU2002333896A2 (en) 2003-05-06
AR037111A1 (es) 2004-10-20
CA2463951A1 (en) 2003-05-01
RU2311172C2 (ru) 2007-11-27
WO2003035037A1 (de) 2003-05-01
CO5580740A2 (es) 2005-11-30
DE10152351A1 (de) 2003-05-08
NO20042022L (no) 2004-05-14
PL367987A1 (en) 2005-03-21
BR0213340A (pt) 2004-10-05
CN1571660A (zh) 2005-01-26
IL161166A0 (en) 2004-08-31
HRP20040435A2 (en) 2005-06-30
ZA200403781B (en) 2004-11-29
NZ532287A (en) 2007-04-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0173210B1 (de) Pellet-Zubereitung
JP6976946B2 (ja) 生理活性の強い、ｕｒａｔ１のインヒビターを含む医薬組成物
JPWO2008149894A1 (ja) セルロース系微小核粒子及びその製造方法
CA2858478C (en) Disintegrant-free delayed release doxylamine and pyridoxine formulation and process of manufacturing
RS66060B1 (sr) Sastav koji sadrži ramipril i indapamid
WO2005117896A1 (de) Formulierungen, die fasudil, eine matrix und einem mantel enthalten
HU227490B1 (en) Sustained release pharmaceutical preparation containing carvedilol
RS32204A (sr) Čvrsta formulacija leka za derivat piperazinuree
CA2781826A1 (en) Controlled release pharmaceutical compositions of galantamine
AU2025202455A1 (en) Pharmaceutical composition of darolutamide
JP2017075139A (ja) 低用量薬物を含有する口腔内崩壊錠
ITMI950961A1 (it) Composizioni farmaceutiche contenenti gemfibrozil
US20030087913A1 (en) Solid pharmaceutical agent formulation for a piperazine urea derivative
EP2838518B1 (en) Method of treating acne
Torrado et al. Tableting of multiparticulate modified release systems
JP2007332074A (ja) 口腔内速崩壊錠およびその製造方法
Yoshida A novel gastroretentive floating system for zidovudine, based on calcium-silicate beads
JP6002870B1 (ja) 低用量薬物を含有する口腔内崩壊錠
AU2006335344A1 (en) Controlled release formulation of divalproic acid and its derivatives
Alany Oral Modified Release Multiple-Unit Particulate Systems: Compressed Pellets, Microparticles and Nanoparticles
US20140309198A1 (en) Method of treating acne