RS33304A - Jedinjenja fosfonskih kiselina kao inhibitori serin proteaza - Google Patents

Jedinjenja fosfonskih kiselina kao inhibitori serin proteaza

Info

Publication number
RS33304A
RS33304A YU33304A YUP33304A RS33304A RS 33304 A RS33304 A RS 33304A YU 33304 A YU33304 A YU 33304A YU P33304 A YUP33304 A YU P33304A RS 33304 A RS33304 A RS 33304A
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
group
alkyl
aryl
hydroxy
independently selected
Prior art date
Application number
YU33304A
Other languages
English (en)
Inventor
Michael Greco
Harold Almond
Garavilla Lawrence De
Michael Hawkins
Bruce Maryanoff
Yun Qian
Donald Gilmore Walker
Sergio Cesco-Cancian
Christopher Norman Nilsen
Mitul Patel
Michael Humora
Original Assignee
Ortho-Mcneil Pharmaceutical Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ortho-Mcneil Pharmaceutical Inc. filed Critical Ortho-Mcneil Pharmaceutical Inc.
Publication of RS33304A publication Critical patent/RS33304A/sr
Publication of RS50944B publication Critical patent/RS50944B/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
    • C07F9/3882—Arylalkanephosphonic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
    • C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/40—Esters thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/572—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/576—Six-membered rings
    • C07F9/59—Hydrogenated pyridine rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6509—Six-membered rings
    • C07F9/650952—Six-membered rings having the nitrogen atoms in the positions 1 and 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/655—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms
    • C07F9/65515—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the oxygen atom being part of a five-membered ring
    • C07F9/65517—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the oxygen atom being part of a five-membered ring condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65583—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system each of the hetero rings containing nitrogen as ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65586—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system at least one of the hetero rings does not contain nitrogen as ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Ovaj pronalazak je usmeren na jedinjenja forsfonske kiseline koja su korisni inhibitori serin proteaze, na njihove preparate i na postupak za tretiranje inflamatornih poremećaja posredovanih serin proteazom.

Description

JEDINJENJA FOSFONSKE KISELINE
KAO INHIBITORI SERIN PROTEAZA
Ova prijava štiti pravo Provisional Application Serial Number 60/330,343, podnete 19, oktobra 2001, koja je ovde priključena kroz citat.
Ovaj pronalazak se odnosi na neka nova jedinjenja, postupke za dobijanje tih jedinjenja, njihove preparate, intemnedijare i derivate, i za tretiranje inflamatomih poremećaja i poremećaja posredovanih serin proteazom. Određenije, jedinjenja fosfonske kiseline iz ovog pronalaska su inhibitori serin proteaze, i korisna su za tretiranje inflamatomih poremećaja i poremećaja posredovanih serin proteazom.
Serin proteaze predstavljaju veliku klasu endopeptidaza koje učestvuju u fiziološkim procesima, kao što su koagulacija krvi, komplementarna aktivacija, fagocitoza i oporavak oštećenih ćelija tkiva. Na primer, katepsin G (cat G) je serin proteaza nalik himotripsinu, koja se nalazi u azurofilnim granulama polimorfonukleamih leukocita. Zajedno sa drugim serin proteazama, kao što su humana neutrofilna elastaza i proteaza 3, cat G funkcioniše u razgradnji proteina tokom inflamatomih odgovora. Smatra se da cat G razgrađuje humani elastin za vreme hroničnog zapaljenja pluća, proces koji može delimično da bude odgovoran sa astmu, emfizem pluća, hronične opstruktivne plućne bolesti (COPD), kao i za druga inflamatoma stanja pluća. Slično, humana cimaza (HC) je serin proteaza nalik himitripsinu, koja se sintetizuje u mast ćelijama. HC ima brojne funkcije, uključujući razgradnju vanćelijskih matričnih proteina, cepanje angiotenzina I u angiotenzin II i akivaciju matričnih proteaza i citokina. Neadekvatna kontrola njihovih prirodnih inhibitora može izazvati ove enzime na razgradnju zdravih konstituenata vanćelijske matrice, a time doprineti inflamatomim poremećajima, kao što su astma, emfizem, bronhitis, psorijaza, alergijski rinitis, virusni rinitis, ishemija, artritis i povrede krvarenja. Dakle, verovatno je da mali molekuli, kao inhibitori cat G i HC, predstavljaju korisne terapeutske agense.
U U.S. Patent-u 5,508,273, priznat Beers-u et al., i uBioorganic & Med. Chem. Lett,1995, 5(16), 1801-1806, opisana su jedinjenja fosfinske kiseline koja su korisna za tretman bolesti koje napadaju kosti. Posebno, opisani su derivati 1-naftilmetilfosfonske kiseline kao inhibitori osteoklastne kisele fosfataze formule:
Prema tome, predmet ovog pronalaska je davanje jedinjenja fosfonske kiseline koja su inhibitori serin proteaze (naročito inhibitori katepsina G i himaze), koja su korisna za tretiranje inflamatomih poremećaja i poremećaja posredovanih serin proteazom. Sledeći predmet ovog pronalaska je davanje postupka za dobijanje jedinjenja fosfonske ili fosfinske kiseline, njihovih preparata, intermedijara i derivata. Dalje, predmet ovog pronalaska je davanje postupka za tretiranje inflamatomih poremećaja i poremećaja posredovanih serin proteazom.
Ovaj pronalazak je usmeren na jedinjenja Formule (I):
gde su
Ri se bira iz grupe koju čine heterociklil prsten (gde tačku vezivanja za heterociklil prsten u Ripredstavlja atom azota u prstenu) i -N(R7R8); gde je heterociklični prsten opciono supstituisan sa jednim ili dva supstituenta koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine: a) . Ci_8alkil, opciono supstituisan na krajnjem atomu ugljenika supstituentom koji se bira iz grupe koju čine aril, heteroaril, (halo)i-3i hidroksi; b) . d^alkoksi, opciono supstituisan na krajnjem atomu ugljenika supstituentom koji se bira iz grupe koju čine karboksil, (halo)i-3i hidroksi; c) . aril; d) . heteroaril; e) . cijano; f) . halogen; g) hidroksi;
h) . nitro; i
i) . heterociklil, opciono supstituisan sa jednim ili dva supstituenta koji se
nezavisno biraju iz grupe koju čine okso i aril; i opciono pripojen uz atom
ugljenika vezanog dodatka, formirajući spiro heterociklil ostatak;
i gde su, aril deo supstituenta a), i i)., heteroaril deo supstituenta a), i supstituenti u aril c). i heteroaril d)., opciono supstituisani sa jedan do četiri supstituenta koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine: Ci-^alkil, C2-4alkenil,
C-Malkoksi, cikloalkil, heterociklil, aril, aril(Ci-4)alkil, ariloksi, heteroaril, heteroaril(Ci^)alkil, halogen, hidroksi, nitro, (halo)1^(Ci^)alkil i (halo)i-3(Ci-4)alkoksi;
R7se bira iz grupe koju čine vodonik, C-i-ealkil i C2-8alkenil;
R8se bira iz grupe koju čine:
aa) . Ci-aalkil, opciono supstituisan na krajnjem atomu ugljenika supstituentom koji se bira iz grupe koju čine cikloalkil, heterociklil, aril, heteroaril, amino (supstituisan sa dva supstituenta koji se nezavisno biraju iz grupe koju
čine vodonik i Ci-salkil), (halo)-i-3 i hidroksi;
ab) . cikloalkil;
ac) . cikloalkenil; i
ad) . heterociklil (gde tačku vezivanja sa R8predstavlja atom ugljenika u
prstenu);
gde su supstituenti cikloalkila u ab)., cikloalkenila u ac). i heterociklila u ad). (gde ovaj heterociklil u ad). sadrži najmanje jedan atom azota u prstenu), i supstituenti delova cikloalkila, heterociklila, arila i heteroarila u supstituentu aa)., opciono supstituisani sa jedan do četiri supstituenta koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine: ba) . Ci-salkil, opciono supstituisan na krajnjem atomu ugljenika supstituentom koji se bira iz grupe koju čine amino (sa dva supstituenta koji se nezavisno
biraju iz grupe koju čine vodonik i Ci-salkil), (halo)-i_3 i hidroksi;
bb) . Ci-salkoksi, opciono supstituisan na krajnjem atomu ugljenika
supstituentom koji se bira iz grupe koju čine karboksil, (halo)i-3i hidroksi; bc) . karbonil, supstituisan supstituentom koji se bira iz grupe koju čine d-salkil,
aril, aril(Ci-8)alkil, aril(C2-8)alkenil, heteroaril, heteroaril(Ci-8)alkil i
heteroaril(C2-e)alkenir,
bd) . aril;
be) . heteroaril;
bf) . amino, supstituisan sa dva supstituenta koji se nezavisno biraju iz grupe
koju čine vodonik i Ci-salkil;
bg) . cijano;
bh) . halogen;
bi) . hidroksi;
bj). nitro;
bk). heterociklil, opciono supstituisan sa jedan do dvaokso supstituenta; i bi). sutfonil, supstituisan supstituentom koji se bira iz grupe koju čine Ci-salkil,
aril, aril(Ci-8)alkil, aril(C2-8)alkenil, heteroaril, heteroaril(Ci-8)alkil i
heteroaril(C2-8)alkenil;
gde su supstituenti u bd). aril, be). heteroaril i bk). heterociklil, i supstituenti aril i heteroaril delova u bc)., opciono supstituisani sa jedan do četiri supstituenta koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine (Ci^)alkil (opciono supstituisan na krajnjem atomu ugljenika supstituentom koji se bira iz grupe koju čine amino (supstituisan sa dva supstituenta koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine vodonik i Ci-salkil), (halo)i-3i hidroksi), d^alkoksi (opciono supstituisan na krajnjem atomu ugljenika supstituentom koji se bira iz grupe koju čine (halo)i-3, amino (supstituisan sa dva supstituenta koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine vodonik i Ci^alkil), halogen, hidroksi i nitro; i
pod uslovom da je opcioni supstituent vezan uz atom azota u prstenu heterociklila ad). ne bira iz grupe koju čine amino iz bf). (supstituisan sa dva supstituenta koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine vodonik i Ci-salkil), halogen iz bh)., hidroksi iz bi), i nitro iz bj).;
R4se bira iz grupe koju čine Ci-^alkil (opciono supstituisan na krajnjem atomu ugljenika supstituentom koji se bira iz grupe koju čine aril i heteroaril), aril i heteroaril; gde su aril i heteroaril, i aril i heteroaril deo supstituisanog alkila, opciono supstituisani sa jedan do četiri supstituenta koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine Ci^alkil, amino (supstituisan sa dva supstituenta koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine vodonik i Ci-^alkil), cijano, halogen, hidroksi i (halo)i-3(Ci-8)alkil;
R2i R3su pripojeni uz benzenski prsten i nezavisno se biraju iz grupe koju čine: ca) . vodonik;
cb) . Ci^alkil, opciono supstituisan na krajnjem atomu ugljenika supstituentom
koji se bira iz grupe koju čine amino (supstituisan sa dva supstituenta koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine vodonik i Ci^alkil), (halo)i_3i
hidroksi;
cc) . Ci^alkoksi, opciono supstituisan na krajnjem atomu ugljenika
supstituentom koji se bira iz grupe koju čine (halo)i-3i hidroksi;
cd) . C2-4alkenil;
ce) . amino, supstituisan sa dva supstituenta koji se nezavisno biraju iz grupe
koju čine vodonik i d^alkil;
cf) . halogen; i
cg) , hidroksi;
opciono, R2i R3, zajedno formiraju najmanje jedan prsten pripojen uz benzenski prsten; time se stvara više-prstenasti sistem; pri čemu se ovaj više-prstenasti sistem bira iz grupe koja se sastoji od C9-C14uz benzo pripojenog cikloalkila, C9-C14uz benzo pripojenog cikloalkenila, C9-C14uz benzo pripojenog arila, heterociklila pripojenog uz benzo i heteroarila pripojenog uz benzo; i pri čemu taj više-prstenasti sistem može opciono biti supstituisan sa jedan do četiri supstituenta koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine:
da) . Ci^alkil, opciono supstituisan na krajnjem atomu ugljenika
supstituentom koji se bira iz grupe koju čine amino (supstituisan sa dva supstituenta koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine vodonik i Ci^alkil),
(halo)i-3i hidroksi;
db) . Ci^alkoksi, opciono supstituisan na krajnjem atomu ugljenika
supstituentom koji se bira iz grupe koju čine (halo)i-3i hidroksi;
dc) . amino, supstituisan sa dva supstituenta koji se nezavisno biraju iz grupe
koju čine vodonik i Ci^alkil;
dd) . halogen;
de) . hidroksi; i
df) . nitro;
R5se bira iz grupe koju čine vodonik i d-ealkil (opciono supstituisan na krajnjem atomu ugljenika supstituentom koji se bira iz grupe koju čine amino (supstituisan sa dva supstituenta koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine vodonik i Ci^alkil), (halo)i-3i hidroksi), i aril (opciono supstituisan sa jedan do četiri supstituenta koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine Ci-salkil i halogen); R6se bira iz grupe koju čine Ci-salkil, aril(Ci-s)alkil, Ci^alkoksi, aril(Ci_s)alkoksi, C2-8alkenil, C2^alkeniloksi, aril(C2-s)a!kenil, aril(C2^)alkeniloksi, aril, ariloksi i hidroksi;
X i Y se nezavisno biraju iz grupe koju čine vodonik, Ci-salkil (opciono supstituisan na krajnjem atomu ugljenika supstituentom koji se bira iz grupe koju čine cikloalkil, heterociklil, aril, heteroaril, amino (supstituisan sa dva supstituenta koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine vodonik i Ci-4alkil), (halo)i-3i hidroksi), Ci-salkoksi (opciono supstituisan na krajnjem atomu ugljenika supstituentom koji se bira iz grupe koju čine aril, (halo)i-3i hidroksi), C2-salkeniloksi, cikloalkil, heterociklil, aril, ariloksi, heteroaril i hidroksi; opciono, X i Y su zajedno pripojeni, sa ugljenicima preko kojih su vezani, formirajući spiro cikloalkil ili heterociklil ostatak; i opciono, Y nije prisutno; gde je X jedan od supstituenata vezanih preko dvogube veze, koji se biraju iz grupe koju čine O, S, imino, (Ci^)alkilimino i hidroksiimino; i
Z se bira iz grupe koju čine veza, vodonik i Ci-salkil; ukoliko Z predstavlja veza (gde Z formira dvogubu vezu sa ugljenikom preko koga je vezan X), tada Y nije prisutan, a X je jedan supstituent vezan preko proste veze, koji se bira iz grupe koju čine vodonik, Ci-salkoksi, C2-salkeniloksi, ariloksi, aril(Ci-4)alkoksi i hidroksi,
i njihovi izomeri, racemati, enantiomeri, dijastereomeri i soli.
Realizacije ovog pronalaska obuhvataju i postupak za dobijanje jedinjenja Formule (I), koji se sastoji od kuplovanja, pod pogodnim uslovima, prvog jedinjenja Formule (A):
sa drugim jedinjenjem, koje se bira iz grupe koju čine Formula (B) i Formula (C): dajući treće jedinjenje iz grupe koje čine Formula (D) i Formula (E):
gde su:
R7se bira iz grupe koju čine vodonik, Ci-salkil i C2^alkenil;
R8se bira iz grupe koju čine:
aa) . Ci-salkil opciono supstituisan na krajnjem atomu ugljenika supstituentom koji se bira iz grupe koju čine cikloalkil, heterociklil, aril, heteroaril, amino (supstituisan sa dva supstituenta koji se nezavisno biraju iz grupe koju
čine vodonik i Ci-salkil), (halo)i-3i hidroksi;
ab) . cikloalkil;
ac) . cikloalkenil; i
ad) . heterociklil (gde je tačka vezivanja sa R8atom ugljenika u prstenu);
gde su supstituenti cikloalkila iz ab)., cikloalkenila iz ac)., heterociklila iz ad). (gde heterociklil u ad). sadrži najmanje jedan atom azota u prstenu) i supstituent cikloalkil, heterociklil, aril i heteroaril delova u aa)., opciono supstituisani sa jedan do četiri supstituenta koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine: ba). Ci-salkil, opciono supstituisan na krajnjem atomu ugljenika supstituentom
koji se bira iz grupe koju čine amino (sa dva supstituenta koji se
nezavisno biraju iz grupe koju čine vodonik i Ci-salkil), (halo)i-3i hidroksi; bb) . Ci-salkoksi, opciono supstituisan na krajnjem atomu ugljenika
supstituentom koji se bira iz grupe koju čine karboksil, (halo)i-3i hidroksi; bc) . karbonil, supstitusian supstituentom koji se bira iz grupe koju čine Ci-salkil,
aril, aril(Ci-8)alkil, aril(C2-s)alkenil, heteroaril, heteroaril(Ci-s)alkil i
heteroaril(C2_8)alkenil;
bd) . aril;
be) . heteroaril;
bf) . amino, supstituisan sa dva supstituenta koji se nezavisno biraju iz grupe
koju čine vodonik i Ci^alkil;
bg) . cijano;
bh) . halogen;
bi) . hidroksi;
bj). nitro;
bk). heterociklil, opciono supstituisan sa jednim ili dva supstituenta; i bi). sutfonil, supstituisan supstituentom koji se bira iz grupe koju čine Ci-salkil,
aril, aril(Ci^)alkil, aril(C2^)alkenil, heteroail, heteroaril(Ci^)alkil i
heteroaril(C2-8)alkenil;
gde su supstituenti arila iz bd)., heteroarila iz be)., i heterociklila iz bk)., i supstituent u aril i heteroaril delovima iz bc)., opciono supstituisani sa jedan do četiri supstituenta koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine Ci^alkil (opciono supstituisan na krajnjem atomu ugljenika supstituentom koji se bira iz grupe koju čine amino (supstituisan sa dva supstituenta koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine vodonik i Ci-salkil), (halo)i-3i hidroksi), Ci^alkoksi (opciono supstituisan na krajnjem atomu ugljenika supstituentom koji se bira iz grupe koju čine (halo)i-3, amino (supstituisan sa dva supstituenta koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine vodonik i Ci^alkil), halogen, hidroksi i nitro; i
pod uslovom da se opcioni supstituent, vezan uz atom azota u prstenu heterociklila u ad)., ne bira iz grupe koju čine amino iz bf). (supstituisan sa dva
supstituenta koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine vodonik i Ci-salkil), halogen iz bh)., hidroksi iz bi), i nitro iz bj).
R4se bira iz grupe koju čine Ci^alkil (opciono supstituisan na krajnjem atomu ugljenika supstituentom koji se bira iz grupe koju čine aril i heteroaril; gde su aril i heteroaril, i aril i heteroaril delovi supstituenta alkila, opciono supstituisani sa jedan do četiri supstituenta koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine d^alkil, amino (supstituisan sa dva supstituenta koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine vodonik i Ci^alkil), cijano, halogen, hidroksi i (halo)i-3(Ci-s)alkil;
R2i R3su spojeni uz benzenski prsten i nezavisno se biraju iz grupe koju čine: ca) . vodonik;
cb) . Ci-4alkil, opciono supstituisan na krajnjem atomu ugljenika supstituentom koji se bira iz grupe koju čine amino (supstituisan sa dva supstituenta koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine vodonik i Ci^alkil), (halo)i_3i
hidroksi;
cc) . Ci^alkoksi, opciono supstituisan na krajnjem atomu ugljenika
supstituentom koji se bira iz grupe koju čine (halo)i_3i hidroksi;
cd) . C2^alkenil;
ce) . amino, supstituisan sa dva supstituenta koji se nezavisno biraju iz grupe
koju čine vodonik i d^alkil;
cf) . halogen; i
cg) , hidroksi;
R2 i R3opciono, zajedno formiraju najmanje jedan prsten pripojen benzenskom prstenu; time se dobija više-prstenasti sistem; gde se taj više-prstenasti sistem bira iz grupe koju čine C9-C14uz benzo pripojen cikloalkil, C9-C14uz benzo pripojen cikloalkenil, C9-C14uz benzo pripojen aril, uz benzo pripojen heterociklil i uz benzo pripojen heteroaril; i gde ovaj više-prstenasti sistem može opciono biti supstituisan sa jedan do četiri supstituenta koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine: da). Ci^alkil, opciono supstituisan na krajnjem atomu ugljenika supstituentom koji se bira iz grupe koju čine amino (supstituisan sa dva supstituenta koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine vodonik i d^alkil), (halo)i-3i
hidroksi;
db) . C-Malkoksi, opciono supstituisan na krajnjem atomu ugljenika
supstituentom koji se bira iz grupe koju čine (halo)i-3i hidroksi;
dc) . amino, supstituisan sa dva supstituenta koji se nezavisno biraju iz grupe
koju čine vodonik i C-Malkil;
dd) . halogen;
de) . hidroksi; i
df) . nitro;
Rs se biira iz grupe koju čine vodonik, Ci-«alkil (opciono supstituisan na krajnjem atomu ugljenika supstituentom koji se bira iz grupe koju čine amino (supstituisan sa dva supstituenta koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine vodonik i C-Malkil), (halo)i-3i hidroksi), i aril (opciono supstituisan sa jedan do četiri supstituenta koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine Ci-salkil i halogen); R6se bira iz grupe koju čine Ci-salkil, aril(Ci-s)alkil, Ci-salkoksi, aril(Ci-8)alkoksi, C2-salkenil, C2-salkeniloksi, aril(C2-s)alkenil, aril(C2-s)alkeniloksi, aril, ariloksi i hidroksi;
X se bira iz grupe koju čine veza, vodonik i Ci-salkil; ukoliko Z predstavlja vezu (Z formira dvogubu vezu sa ugljenikom preko koga je spojen sa X), tada se X bira iz grupe koju čine vodonik, Ci^alkoksi, C2^alkilenoksi, ariloksi, aril(Ci^)alkoksi i hidroksi;
i njihovi izomeri, racemati, enantiomeri, dijastereomeri i soli.
Realizacije iz ovog pronalaska obuhvataju jedinjenje Formule (C)
gde su: R2i R3su spojeni sa benzenskim prstenom, a nezavisno se biraju iz grupe koju čine: ca) . vodonik;
cb) . Ci^alkil, opciono supstituisan na krajnjem atomu ugljenika
supstituentom koji se bira iz grupe koju čine amino (supstituisan sa dva supstituenta koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine vodonik i C-i^alkil),
(halo)^ i hidroksi;
cc) . Ci^alkoksi, opciono supstituisan na krajnjem atomu ugljenika
supstituentom koji se bira iz grupe koju čine (halo)i-3i hidroksi;
cd) , alkenil;
ce) . amino supstituisan sa dva supstituenta koji se nezavisno biraju iz grupe
koju čine vodonik i C-Malkil;
cf) . halogen; i
cg) , hidroksi;
R2i R3opciono, formiraju zajedno najmanje jedan prsten pripojen uz benzenski prsten; tako nastaje više-prstenasti sistem, pri čemu se ovaj više-prstenasti sistem bira iz grupe koju čine Cg-Cu uz benzo pripojeni cikloalkil, C9-C14uz benzo pripojeni cikloalkenil, C9-C14uz benzo pripojeni aril, uz benzo pripojeni heterociklil i uz benzo pripojeni heteroaril, gde ovaj više-prstenasti sistem može opciono biti supstituisan sa od jedan do četiri supstituenta koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine: da) . C-Malkil, opciono supstituisan na krajnjem atomu ugljenika supstituentom koji se bira iz grupe koju čine amino (supstituisan sa dva supstituenta koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine vodonik i Ci-salkil), (halo)^i
hidroksi;
db) . C-Malkoksi, opciono supstituisan na krajnjem atomu ugljenika
supstituentom koji se bira iz grupe koju čine (halo)i-3i hidroksi;
dc) . amino, supstituisan sa dva supstituenta koji se nezavisno biraju iz grupe
koju čine vodonik i Ci^alkil;
dd) . halogen;
de) . hidroksi; i
cif). nitro;
R4se bira iz grupe koju čine Ci-^alkil (opciono supstituisan na krajnjem atomu ugljenika supstituentom koji se bira iz grupe koju čine aril i heteroaril), aril i heteroaril; gde su aril i heteroaril i aril i heteroaril delovi supstituisanog alkila opciono supstituisani sa jedan do četiri supstituenta koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine d^alkil, amino (supstituisan sa dva supstituenta koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine vodonik i C^alkil), cijano, halogen, hidroksi i (halo)i^(C^)alkil;
R5se bira iz grupe koju čine vodonik i Ci-salkil (opciono supstituisan na krajnjem atomu ugljenika supstituentom koji se bira iz grupe koju čine amino (supstituisan sa dva supstituenta koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine vodonik i Ci^alkil), (halo)i-3i hidroksi) i aril (opciono supstituisani sa jedan do četiri supstituenta koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine Ci-salkil i halogen); i R6se bira iz grupe koju čine Ci-salkil, aril(Ci-s)alkil, Ci-salkoksi, aril(Ci-s) alkoksi, C^alkenil, C2-ealkeniloksi, aril(C2-e)alkenil, aril(C2-s)alkeniloksi, aril, ariloksi i hidroksi.
Realizacije ovog pronalaska obuhvataju i postupak za pravljenje benzolaktona Fomule (C), koji se sastoji od:
a) reagovanja anhidrida Formule (F):
sa jedinjenjem Formule (G): pod pogodnim uslovima, u prisustvu alkalnog metala (M), dajući jedinjenje Formule (H): b) i reagovanja jedinjenja Formule (H), pod pogodnim uslovima, uz formiranje benzolaktona Formule (C):
R2i R3su spojeni sa benzenskim prstenom, a nezavisno se biraju iz grupe koju čine: ca) . vodonik;
cb) . Ci^alkil, opciono supstituisan na krajnjem atomu ugljenika supstituentom koji se bira iz grupe koju čine amino (supstituisan sa dva supstituenta koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine vodonik i Ci^alkil), (halo)-u3i
hidroksi;
cc) . Ci^alkoksi, opciono supstituisan na krajnjem atomu ugljenika
supstituentom koji se bira iz grupe koju čine (halo)i-3 i hidroksi;
cd) . C2Jtalkenil;
ce) . amino, supstituisan sa dva supstituenta koji se nezavisno biraju iz grupe
koju čine vodonik i Ci-4alkil;
cf) . halogen; i
cg), hidroksi;
R2i R3opciono, formiraju zajedno najmanje jedan prsten pripojen uz benzenski prsten; tako nastaje više-prstenasti sistem, pri čemu se ovaj više-prstenasti sistem bira iz grupe koju čine uz benzo pripojeni Cg-C^cikloalkil, uz benzo pripojeni C^cikloalkenil, uz benzo pripojeni Cg-ualkil, uz benzo pripojeni heterociklil i uz benzo pripojeni heteroaril, gde ovaj više-prstenasti sistem može opciono biti supstituisan sa od jedan do četiri supstituenta koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine: da) . Ci^alkil, opciono supstituisan na krajnjem atomu ugljenika supstituentom koji se bira iz grupe koju čine amino (supstituisan sa dva supstituenta koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine vodonik i Ci^alkil), (halo)-i_3i
hidroksi;
db) . Ci^alkoksi, opciono supstituisan na krajnjem atomu ugljenika
supstituentom koji se bira iz grupe koju čine (halo)i_3i hidroksi;
dc) . amino, supstituisan sa dva supstituenta koji se nezavisno biraju iz grupe
koju čine vodonik i Ci^alkil;
dd) . halogen;
de) . hidroksi; i
df) . nitro;
R4se bira iz grupe koju čine Ci^alkil (opciono supstituisan na krajnjem atomu ugljenika supstituentom koji se bira iz grupe koju čine aril i heteroaril), aril i heteroaril; gde su aril i heteroaril i aril i heteroaril delovi supstituisanog alkila opciono supstituisani sa jedan do četiri supstituenta koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine Ci^alkil, amino (supstituisan sa dva supstituenta koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine vodonik i Ci^alkil), cijano, halogen, hidroksi i (halo)i-3(Ci^)alkil;
R5se bira iz grupe koju čine vodonik i Ci-salkil (opciono supstituisan na krajnjem atomu ugljenika supstituentom koji se bira iz grupe koju čine amino (supstituisan sa dva supstituenta koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine vodonik i d^alkil), (halo)i.3i hidroksi) i aril (opciono supstituisan sa jedan do četiri supstituenta koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine Ci-salkil i halogen); i R6se bira iz grupe koju čine Ci-salkil, aril(Ci^)alkil, Ci-salkoksi, aril(Ci-s) alkoksi, C2-salkenil, C2-salkeniloksi, aril(C2-s)alkenil, aril(C2-s)alkeniloksi, aril, ariloksi i hidroksi.
Kratak opis crteža
Slika 1 pokazuje procenat promene specifične rezistentnosti pluća (SRl) u odnosu na osnovni pokazatelj, za Jedinjenje 2, u poređenju sa kontrolom, na spontanom modelu astme indukovanom antigenomAscaris suumkod ovaca, tokom perioda od 8 h.
Slika 2 pokazuje pramenu kumulativne doze karbahola, potrebne za povećanje SRlza 400% (PC 400) u odnosu na vrednost osnovnog pokazatelja (BSL), merenu 24 h posle doziranja Jedinjenja 2, na spontanom modelu astme indukovanom antigenomAscaris suumkod ovaca, u poređenju sa delovanjem posle 24 h nakon doziranja karbahola (Post Antigen).
Detaljan opis pronalaska
Realizacije ovog pronalaska obuhvataju ona jedinjenja gde se Ri bira iz grupe koju čine heterociklil prsten (gde je tačka vezivanja heterociklil prstena uz Riatom azota u prstenu) i -N(R7Rs); gde je heterociklil prsten opciono supstituisan supstituentom koji se bira iz grupe koju čine: a). aril(Ci^)alkil, c) aril, d). heteroaril i i), heterociklil (opciono supstituisan sa jedan do dva supstituenta koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine okso i aril; i opciono pripojen uz ugljenik preko koga je spojen, formirajući spiro heterociklil ostatak); gde su aril deo u a), i supstituent u i), i supstituent u aril c)., opciono supstituisani sa jedan do dva supstituenta koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine Ci^alkM, d^alkoksi, aril, heteroaril, halogen, hidroksi, (halo)i-3(Ci-4)alkil i (halo)i-3(Ci-4)alkoksi; a sve ostale promenljive su definisane ranije.
Poželjno je da se Ri bira iz grupe koju čine heterociklični prsten (gde je tačka vezivanja heterocikla i Riatom azota u prstenu) i -N(R7R8); gde je heterociklil prsten opciono supstituisan supstituentom koji se bira iz grupe koju čine: a). aril(Ci^)alkil, c) aril, d). heteroaril i i), heterociklil (opciono supstituisan sa jedan do dva supstituenta koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine okso i aril; i opciono pripojen uz ugljenik preko koga je spojen, formirajući spiro heterociklil ostatak); gde su: aril deo u a), i supstituent u i), i supstituent u aril c)., opciono supstituisani sa jedan do dva supstituenta koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine Ci-4alkoksi i aril; a sve ostale promenljive su definisane ranije.
Poželjnije je da se Ri bira iz grupe koju čine pirolidinil, piperidinil i -N(R7R8); gde je tačka vezivanja za pirolidinil i piperidinil atom azota u prstenu; i gde su pirolidinil i piperidinil opciono supstituisani supstituentom koji se bira iz grupe koju čine: a), feniletil, c). fenil (opciono supstituisan sa metoksi), d). benzotiazolil, i i), imidazolidinil (opciono supstituisan sa dva supstituenta koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine okso i fenil; i opciono pripojeni sa ugljenikom preko koga su vezani, formirajući spiro ostatak); a sve ostale promenljive su definisane ranije.
Najpoželjnije je da se Ri bira iz grupe koju čine pirolidinil, piperidinil i -N(R7Rs); gde je tačka vezivanja za pirolidinil i piperidinil atom azota u prstenu, u položaju jedan; i gde su pirolidinil i piperidinil opciono supstituisani supstituentom koji se bira iz grupe koju čine: a), feniletil, c). fenil (opciono supstituisan sa metoksi), d). benzotiazolil, i i), imidazolidinil (opciono supstituisan sa dva supstituenta koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine okso i fenil; i opciono pripojeni sa ugljenikom preko koga su vezani, formirajući spiro ostatak); a sve ostale promenljive su definisane ranije.
Poželjne realizacije ovog pronalaska su ona jedinjenja u kojima se R7bira iz grupe koju čine vodonik, d^alkil i C2^alkenil.
Poželjnije je da se R7bira iz grupe koju čine vodonik i Ci^alkil.
Najpoželjnije je da se R7bira iz grupe koju čine vodonik i metil.
Realizacije ovog pronalaska obuhvataju ona jedinjenja u kojima se R8bira iz grupe koju čine: aa) . Ci-salkil, opciono supstituisan na krajnjem atomu ugljenika supstituentom
koji se bira iz grupe koju čine cikloalkil, heterociklil, (halo)i-3i hidroksi;
ab) . cikloalkil;
ac) . cikloalkenil; i
ad) . heterociklil (gde tačku vezivanja sa R8predstavlja atom ugljenika u
prstenu);
gde su supstituenti cikloalkila u ab)., cikloalkenila u ac). i heterociklila u ad). (gde ovaj heterociklil u ad). sadrži najmanje jedan atom azota u prstenu), i supstituenti ciklaoalkil dela u aa). opciono supstituisani sa jedan do četiri supstituenta koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine: ba) . Ci-salkil, opciono supstituisan na krajnjem atomu ugljenika supstituentom koji se bira iz grupe koju čine amino (sa dva supstituenta koji se nezavisno
biraju iz grupe koju čine vodonik i Ci-salkil), (halo)i-3i hidroksi;
bb) . Ci-salkoksi;
bc) . karbonil, supstituisan supstituentom koji se bira iz grupe koju čine Ci^alkil,
aril, aril(Ci-8)alkil, aril(C2-e)alkenil, heteroaril, heteroaril(Ci-8)alkil i
heteroaril(C2-s)alkenil;
bd) . aril;
be) . heteroaril;
bf) . amino, supstituisan sa dva supstituenta koji se nezavisno biraju iz grupe
koju čine vodonik i Ci-salkil;
bh) . halogen;
bi) . hidroksi;
bk). heterociklil; i
bi). sulfonil, supstituisan supstituentom koji se bira iz grupe koju čine Ci-salkil,
aril, aril(Ci-8)alkil, aril(C2-8)alkenil, heteroaril, heteroaril(Ci-s)alkil i
heteroaril(C2-g)alkenil;
gde su supstituenti u arila iz bd)., heteroarila iz be). i heterociklila iz bk)., i supstituenti aril i heteroaril delova u bc)., opciono supstituisani sa jedan do četiri
supstituenta koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine (Ci^)alkil (opciono supstituisan na krajnjem atomu ugljenika supstituentom koji se bira iz grupe koju čine (halo)i-3, C-Malkoksi, amino (supstituisan sa dva supstituenta koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine vodonik i Ci^alkil), halogen i hidroksi); i pod uslovom da se opcioni supstituent, vezan uz atom azota u prstenu ad). heterociklila, ne bira iz grupe koju čine amino iz bf). (supstituisan sa dva supstituenta koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine vodonik i Ci^alkil), halogen iz bh)., hidroksi iz bi), i nitro iz bj).
Požejno je da se R8bira iz grupe koju čine cikloalkl(Ci-4)alkil iz aa)., cikloalkil iz ac). i heterociklil iz ad). (gde je tačka vezivanja heterociklila iz ad). za R8atom ugljenika u prstenu; a heterociklil iz ad). sadrži jedan atom azota u prstenu); gde su supstituenti u cikloalkilu iz ab)., cikloalkenilu iz ac). i heterociklilu iz ad)., i supstituent u ciklalkil delu iz aa)., opciono supstituisani sa jedan do dva supstituenta koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine Ci^alkil iz ba)., karbonil iz bc). (supstituisan sa jednim supstituentom koji se bira iz grupe koju čine Ci^alkil, aril, aril(Ci-4)alkil i aril (C2^)alkenil), i aril iz bd).; gde su supstituent aril iz bd). i supstituent aril dela iz bc). opciono supstituisani sa jedan do dva supstituenta koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine Ci-^alkil, Ci^alkoksi, di(Ci-4alkil)amino, halogen, hidroksi i (halo)1-3(Ci^)alkil.
Poželjnije je da se R8bira iz grupe koju čine: adamant-1-ilmetil iz aa)., ciklopentil iz ab)., cikloheksil iz ab)., cikloheksenil iz ac)., pirolidinil iz ad). i piperidinil iz ad).
(gde je tačka vezivanja pirolidinila i piperidinila sa R8atom ugljenika u prstenu); gde su cikloheksil iz ab)., cikloheksenil iz ac)., pirolidinil iz ad). i piperidinil iz ad). opciono supstituisani sa jedan do dva supstituenta koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine iz ba). Ci^alkil, iz bc). karbonil (supstituisan supstituentom koji se bira iz grupe koju čine Ci^alkil, aril, aril(Ci^)alkil i aril(C2-4)alkenil, i iz bd). aril; gde su supstituent arila iz bd). i supstituent arila iz bc). opcionoo supstituisani sa jedan do dva supstituenta koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine Ci^alkil,
Ci^alkoksi, di(C1^Jalkil)amino, halogen, hidroksi i (halo)1^(Ci-4)alkil.
Najpoželjnije je da se R8bira iz grupe koju čine: iz aa). adamant-1-ilmetil, iz ab). ciklopentil, iz ab). cikloheksil, iz ac). cikloheksenil, iz ad). pirolidinil i iz ad). piperidinil (gde je tačka vezivanja pirolidinila i piperidinila sa Reatom ugljenika u prstenu); gde su cikloheksil iz ab)., cikloheksenil iz ac)., pirolidinil iz ad). i piperidinil iz ad). opciono supstituisani sa jedan do dva supstituenta koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine metil iz ba)., f-butil iz ba)., metilkarbonil iz bc).,/-propilkarbonil iz bc)., fenilkarbonil iz bc)., naftalinilkarbonil iz bc)., fenetilkarbonil iz bc)., fenetenilkarbonil iz bc)., i fenil iz bd).; gde su supstituent fenil iz bd). i supstituenti delova fenil i naftalinil iz bc). opciono supstituisani sa jedan do dva supstituenta koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine metil, metoksi, A/,A/-dimetilamino, fluor, brom, hidroksi i trifluorometil.
Realizacije iz ovog pronalaska su ona jedinjenja u kojima su R2i R3vezani za benzenski prsten (pokazano u Formuli I) na susednom atomu ugljenika. Poželjne realizacije ovog pronalaska su ona jedinjenja u kojima se R2i R3nezavisno biraju iz grupe koju čine vodonik iz ca)., Ci-4alkil iz cb)., C-^alkoksi iz cc)_, C2-4alkenil iz cd)., amino iz ce). (supstituisan sa dva supstituenta koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine vodnik i d-4alkil), halogen iz cf). i hidroksi iz cg).; R2i R3 opciono mogu zajedno da formiraju više-prstenasti sistem, gde se taj više-prstenasti sistem bira iz grupe koju čine naftalin i antracen; i gde ovaj više-prtenasti sistem može opciono da bude supstituisan sa jedan od četiri supstituenta koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine Ci^alkil iz da)., Ci^alkoksi iz db)., amino iz dc). (supstituisan sa dva supstituenta koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine vodonik i Ci^alkil), halogen iz dd). i hidroksi iz de).
Poželjnije je da su R2i R3vezani na benzenski prsten na susednom atomu ugljenika i da se nezavisno biraju iz grupe koju čine vodonik iz ca)., Ci-^alkil iz cb)., C2^alkenil iz cd), halogen iz cf). i hidroksi iz cg); R2i R3opciono formiraju najmanje jedan prsten pripojen uz benzenski prsten, čime se stvara više-prstenasti sistem, gde je taj više-prstensati sistem naftalin; a ovaj više-prstenasti sistem može opciono biti supstituisan sa jedan do četiri supstituenta koji se nezavisno biraju iz grzpe koju čine Ci^alkii iz da)., Ci^alkoksi iz db)., amino iz dc). (supstituisan sa dva supstituenta koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine vodonik i Ci-4alkil), halogen iz dd). i hidroksi iz de).
Najpoželjnije je da je više-prstenasti sistem nesupstituisani naftalin.
Realizacije iz ovog pronalaska su ona jedinjenja u kojima se R4bira iz grupe koju čine aril i heteroaril, opciono supstituisani sa jedan do dva supstituenta koji se nezavisno biraju izgrupe koju čine Ci^alkil, amino (supstituisan sa dva supstituenta koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine vodonik i Ci-^alkil), cijano, halogen, hidroksi i (halo)i-3(d^t)alkil.
Poželjno je da se R4bira iz grupe koju čine aril i heteroaril (gde je heteroaril opciono supstituisan sa jednim ili dva supstituenta koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine d^alkil, amino (supstituisan sa dva supstituenta koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine vodonik i d-4alkil), cijano, halogen, hidroksi i (halo)i-3(Ci-4)a[kil.
Poželjnije je da se R4bira iz grupe koju čine fenil, naftalini! i benzotienil (gde je benzotienil opciono supstituisan sa jedan do dva halogena supstituenta).
Najpoželjnije je da se R4bira iz grupe koju čine fenil, naftalinil i benzotienil gde je benzotienil supstituisan sa hloro supstituentom).
Realizacije ovog pronalaska su jedinjenja u kojima se R5bira iz grupe koju čine vodonik i Ci-4alkil (opciono supstituisan na krajnjem atomu ugljenika supstituentom koji se bira iz grupe koju čine amino (supstituisan sa dva supstituenta koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine vodonik i d^alkil), (halo)i-3i hidroksi).
Poželjno je da se R5bira iz grupe koju čine vodonik i d^alkil.
Poželjnije je da se R5bira iz grupe koju čine vodonik i metil.
Najpoželjnije je da R5predstavlja vodonik.
Poželjne realizacije iz ovog pronalaska su ona jedinjenja u kojima se R6bira iz grupe koju čine Ci^alkil, aril(Ci-4)alkil, d^alkoksi, aril(Ci-4)alkoksi, C2-4alkenil, C2-4alkeniloksi, aril(C2-t)alkenil, aril(C2-4)alkeniloksi, aril, ariloksi i hidroksi.
Poželjnije je da se R6bira iz grupe koju čine metil, metoksi, feniloksi i hidroksi.
Najpoželjnije je da se R6bira iz grupe koju čine metil i hidroksi.
Poželjne realizacije ovog pronalaska su ona jedinjenja u kojima Y nije prisutno, a X je jedan supstituent vezan dvogubom vezom, koji se bira iz grupe koju čine O, S, imino, (Ci^alkilimo i hidroksiimino.
Poželjnije je da Y nije prisutno, a da X predstavlja jedan supstituent vezan dvogubom vezom, koji se bira iz grupe koju čine O, imino i hidroksiimino.
Najpoželjnije je da Y nije prisutno, a da X predstavlja O, vezano dvogubom vezom.
Poželjne realizacije iz ovog pronalaska su ona jedinjenja u kojima se Z bira iz grupe koju čine vodonik i Ci^alkil.
Poželjnije je da Z predstavlja vodonik.
Realizacije iz ovog pronalaska su ona jedinjenja Formule (la) koja su pokazana u Tabeli 1.
i njegovi racemati, enantiomeri, dijastereomeri i soli.
Realizacije ovog pronalaska su ona jedijenja Formule (lb) koja su pokazana u Tabeli 2.
i njegovi racemati, enantiomeri, dijastereomeri i soli.
Realizacije ovog pronalaska su ona jedinjenja Formule (Ic) koja su pokazana u Tabeli 3.
i njegovi racemati, enantiomeri, dijastereomeri i soli.
Jedinjenja iz ovog pronalaska se mogu takođe predstaviti u obliku farmaceutski prihvatljivih soli. Za upotrebu u medicini, soli jedinjenja iz ovog pronalaska se odnose na netoksične "farmaceutski prihvatljive soli". FDA je odobrila farmaceutski prihvatljive oblike soli (citati:International J. Pharm.1986, 33, 201-217;J. Pharm. Sci.,1977, 66(1), str. 1) koji obuhvataju farmaceutski prihvatljive kisele/anjonske ili bazne/katjonske soli.
Farmaceutski prihvatljive kisele/anjonske soli su, ali bez ograničavanja, acetat, benzensulfonat, benzoat, bikarbonat, bitartarat, bromid, kalcijum-edetat, kamsilat, karbonat, hlorid, citrat, dihidrohlorid, edetat, edisilat, estolat, ezilat, fumarat, gliceptat, glukonat, glutamat, glikolilarsanilat, heksilrezorcinat, jodid, izetionat, laktat, laktobionat, malat, maleat, mandelat, mezilat, metilbromid, metilnitrat, metilsulfat, mukat, napsilat, nitrat, pamoat, pantotenat, fosfat/difosfat, poligalakturonat, salicilat, stearat, subacetat, sukcinat, sulfat, tanat, tartarat, toklat, tozilat i trietiljodid. Organske ili neorganske kiseline su takođe, ali bez ograničavanja, jodovodonična, perhloma, sumporna, fosforna, propionska, glikolna, metansulfonska, hidroksietansulfonska, oksalna, 2-naftalinsulfonska, p-toluensulfonska, cikloheksansulfaminska ili trifluorosirćetna kiselina.
Farmaceutski prihvatljive bazne/katjonske soli su, ali bez ograničavanja, aluminijum, 2-amino-2-hidroksimetil.propan-1,3-diol (poznat takođe kao tris(hidroksimetil)aminometan, trometan ili "TRIS"), amonijak, benzatin,t-butilamin, kalcijum glukonat, kalcijum-hidroksid, hloroprokain, holin, holinbikarbonat, holinhlorid, cikloheksilamin, dietanolamin, etilendiamin, litijum, LiOMe, L-lizin, magnezijum, meglumin, NH3, NH4OH, N-metil-D-glukamin, piperidin, kalijum, kalijum-f-butoksid, kalijum-hidroksid (u vodi), prokain, kinin, SEH, natrijum, natrijum-karbonat, natrijum-2-etilheksanoat, natrijum-hidroksid, trietanolamin (TEA) ili cink.
Jedinjenja iz ovog pronalaska mogu se dovesti u kontakt sa farmaceutski prihvatljivim katjonom, koji se bira iz grupe koju čine aluminijum, 2-amino-2-hidroksimetil-propan-1,3-diol (poznat takođe kao tris(hidroksimetil)aminometan, trometan ili TRIS"), amonijak, benzatin, f-butilamin, kalcijum, kalcijum-glukonat, kalcijum-hidroksid, hloroprokain, holin, holinbikarbonat, holinhlorid, cikloheksilamin, dietanolamin, etilendiamin, litijum, LiOMe, L-lizin, magnezijum, meglumin, NH3, NH4OH, N-metil-D-glukamin, piperidin, kalijum, kalijum-f-butoksid, kalijum-hidroksid (u vodi), prokain, kinin, SEH, natrijum, natrijum-karbonat, natrijum-2-etilheksanoat, natrijum-hidroksid, trietanolamin (TEA) ili cink.
Poželjni katjoni za upotrebu u ovim jedinjenjima se biraju iz grupe koju čine benzatin, f-butilamin, kalcijum-glukonat, kalcijum-hidroksid, holin-bikarbonat, holin-hlorid, cikloheksilamin, dietanolamin, etilendiamin, LiOMe, L-lizin, NH3, NH4OH, N-metil-D-glukamin, piperidin, kalijum, kalijum-f-butoksid, kalijum-hidroksid (u vodi), prokain, kinin, natrijum-karbonat, natrijum-2-etilheksanoat, natrijum-hidroksid, trietanolamin i trometan.
Poželjniji katjoni za upotrebu sa ovim jedinjenjima se biraju iz grupe koju činet-butilamin, NH4OH i trometan.
Najpoželjniji katjon za upotrebu sa ovim jedinjenjima je trometan.
Ovaj pronalazak obuhvata njegovim obimom i prolekove jedinjenja iz ovog pronalaska. Obično, ti prolekovi su funkcionalni derivati ovih jedinjenja, koji se lako konvertujuin vivou aktivno jedinjenje. Tako, u postupcima tretmana iz ovog pronalaska naziv "ordiniranje" će obuhvatiti tretman raznih poremećaja koji su opisani sa jedinjenjem koje se specifično opisuje, ili sa prolekom jedinjenja, koji je očigledno obuhvaćen obimom ovog pronalaska, mada nije specifično opisan, uključujući, ali bez ograničavanja, difenitfosfonatne ili difenilfosfinatne estre nekih od jedinjenja uzetih za primer. Konvencionalne procedure selekcije i dobijanja pogodnih derivata proleka su opisani, na primer, u "Design of Prodrugs", uredn. H. Bundgaard, Elsevier, 1985. Prolekovi fosfonske kiseline (kao što su opisani u De Lombaert S., et al., "Non-Peptidic Inhibitors of Neutral Endopeptinase 24.11; "Design and Pharmacologv of Orallv Active Phosphonate Prodrugs" uBioorganic and Medicinal Chemistn/Letters,1995, 5(2), 151-154; i u De Lombaert S., et al. "A/-Phosphonomethyl Dipeptides and Their Phosphonate Prodrugs, a New Generation Neutral Endopeptidase (NEP, EC 3.424.11) Inhibitors",J. Med. Chem.1994, 37, 498-511) i prolekovi fosfinske kiseline namera je da budu obuhvaćeni obimom ovog pronalaska.
Jedinjenja u skladu sa ovim pronalaskom mogu imati najmanje jedan hiralni centar, pa stoga da postoje kao enantiomeri. Pored toga, jedinjenja iz ovog pronalaska mogu takođe da poseduju dva ili više hiralnih centara, pa stoga mogu postojati kao dijastereomeri. Ukoliko postupak za dobijanje ovih jedinjenja dovodi do smeše stereoizomera, ovi izomeri mogu da se razdvoje konvencionalnim tehnikama, kao što je preparativna hromatografija. U skladu sa tim, ova jedinjenja se mogu dobiti kao racemska smeša, bilo enantiospecifičnom sintezom, ili razdvajanjem, kao individualni enantiomeri. Ova jedinjenja mogu, na primer, da se razdvoje iz racemske smeše na komponente njihovog racemata pomoću standardnih tehnika, kao što je stvaranje dijastereomemih parova, formiranje soli sa optički aktivnom bazom, posle čega sledi frakciona kristalizacija i regenerisanje jedinjenja iz ovog pronalaska. Racemska smeša se može takođe razdvojiti stvaranjem dijastereomemih estara ili amida, posle čega sledi hromatografsko razdvajanje i uklanjanje pomoćnog hiralnog sredstva. Alternativno, ova jedinjenja se mogu razdvojiti korišćenjem hiralne HPLC kolone. Podrazumeva se da su svi ti izomeri i njihove smeše obuhvaćeni obimom ovog pronalaska.
Jedinjenja u skladu sa ovim pronalaskom, u kojima Z formira dvogubu vezu sa ugljenikom kojim je vezan za X, Y nije prisutno, a X je hidroksi, mogu imati najmanje jedan keto-enolni tautomemi oblik, pa stoga mogu postojati u ravnoteži kao geometrijski izomeri. Podrazumeva se da su svi takvi izomeri i njihove smeše obuhvaćeni obimom ovog pronalaska.
Tokom bilo kog postupka za dobijanje jedinjenja iz ovog pronalaska, može biti potrebno i/ili poželjno da se zaštite osetljive reaktivne grupe na bilo kom od posmatranih molekula. Ovo se može postići pomoću konvencionalnih zaštitnih grupa, kao što su one koje su opisane u "Protective Groups in Organic Chemistrv", uredn. J.F.VV. McOmie, Plenum Press, 1973; i u T.W. Greene i Pg:M. Wuts, "Protective Groups in Organic Svnthesis", John Wiley and Sons, 1991. Zaštitne grupe se mogu ukloniti pogodnom naknadnom fazom, korišćenjem metoda koje su poznate u stanju tehnike.
Pored toga, neki od kristalnih oblika ovih jedinjenja mogu postojati kao polimorfi, i namera je da i oni budu obuhvaćeni ovim pronalaskom. Pored toga, neka od jedinjenja mogu da formiraju solvate sa vodom (tj. hidrate) ili uobičajenim organskim rastvaračima, pa su i ti solvati takođe obuhvaćeni obimom ovog pronalaska.
Ukoliko se drugačije ne ukaže, naziv "alkil", kako se ovde koristi, bilo da se koristi sam ili kao deo supstituentske grupe, odnosi se na ravne ili račvaste lance ugljenika koji imaju 1 do 8 atoma ugljenika, ili bilo koji broj unutar ovog opsega. Naziv "alkoksi" odnosi se na -O-alkil supstituentsku grupu, gde je alkil defmisan gore. Slično, nazivi "alkenil" i "alkilnil" se odnose na ravne ili račvaste lance ugljenika koji imaju od 2 do 8 atoma ugljenika, ili bilo koji broj unutar ovog opsega, pri čemu alkenil lanac ima najmanje jednu dvogubu vezu u lancu, a alkinil lanac ima najmanje jednu trogubu vezu u lancu. Alkil i alkoksi lanac može biti supstituisan na krajnjem atomu ugljenika, ili kada deluje kao vezna grupa, unutar lanca ugljenika.
Naziv "cikloalkil" se odnosi na zasićene, monociklične ili policiklične ugljovodonične prstenove sa od 3 do 20 atoma ugljenika kao članova (poželjno od 3 do 12 atoma ugljenika kao članova). Dalje, cikloalkil prsten može opciono da bude pripojen uz jedan ili više cikloalkil prstenova. Primeri takvih prstenova su, ali bez ograničavanja, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil ili adamantil.
Naziv "cikloalkenil" se odnosi na delimično nezasićene, nearomatične, monociklične ili policiklične ugljovodonične prstenove sa od 3 do 20 atoma ugljenika kao članova (poželjno od 3 do 12 atoma ugljenika kao članova). Tipično, 3- do 5-člani prsten sadrži jednu dvogubu vezu, a 6- do 9-člani prsten sadrži više dvogubih veza. Dalje, cikloalkenil prsten može opciono biti pripojen uz jedan ili više cikloalkil prstenova ili cikloalkenil prstenova. Primeri takvih prstenova su, ali bez ograničavanja, ciklopropenil, ciklobutenil, ciklopentenil, cikloheksenil ili cikloheptenil.
Naziv "heterociklil" se odnosi na nearomatičan ciklični prsten sa 5 do 8 članova u kome su 1 do 4 člana azot, ili nearomatični ciklični prsten sa 5 do 8 članova u kome su nula, jedan ili dva člana azot, a jedan član je kiseonik ili sumpor; gde taj prsten, opciono sadrži nula, jednu ili dve nezasićene veze. Alternativno, heterociklil prsten može biti pripojen uz benzenski prsten (heterociklil pripojen uz benzo), 5- ili 6-člani heteroaril prsten (koji sadrži jedan od O, S ili N i opciono, još jedan azot), 5- do 7-člani cikloalkil ili cikloalkenil prsten, 5- do 7-člani heterociklil prsten (iste definicije kao gore, ali sa odsutnom opcijom drugog pripojenog prstena) ili pripojen preko spajanja sa ugljenikom cikloalkil, cikloalkenil ili heterociklil prstena iz spiro ostatka. Za posmatrana jedinjenja iz ovog pronalaska atomi ugljenika kao članovi prstena, koji formiraju heterociklil prsten, potpuno su zasićeni. Druga jedinjenja iz ovog pronalaska mogu imati delimično zasićen heterociklil prsten. Pored toga, ovaj heterociklil može biti premošćen, tako da formira biciklične prstenove. Poželjni delimično zasićeni heterociklil prstenovi mogu imati od jedne do dve dvogube veze. Ova jedinjenja se ne smatraju potpuno aromatičnim i ne ubrajaju se u heteroaril jedinjenja. Primeri heterociklil grupa su, ali bez ograničavanja, pirolinil (uključujući 2H-pirol, 2-pirolinil ili 3-pirolinil), pirolidinil, 2-imidazolinil, imidazolidinil, 2-pirazolinil, pirazolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil i piperazinil. U ovom pronalsku, kada se Ribira između heterociklila, naziv "heterociklil" se odnosi na nearomatični ciklični prsten sa 5 do 8 članova u kome su 1 do 4 člana azot; gde je tačka vezivanja Ri uz heterocikli prsten azot kao član prstena; i gde opciono taj prsten sadrži nula, jednu (za 5- i 6-člane prstenove) ili dve (za 6-, 7- i 8-člane prstenove) nezasićene veze.
Naziv "aril" se odnosi na nezasićen, aromatični, monociklični prsten sa 6 atoma ugljenika kao članova prstena, ili na nezasićeni, aromatični, policiklični prsten sa od 10 do 20 članova prstena. Dalje, aril prsten može opciono biti supstiuisan sa jednim ili više benzenskih prstenova (aril pripojen uz benzo), cikloalkil prstenova (npr. cikloalkil pripojen uz benzo) ili cikloalkenil prstenova (npr. cikloalkenil pripojen uz benzo), gde, za potrebe ove definicije, cikloalkil prstenovi i cikloalkenil prstenovi mogu biti pripojeni uz dodatni benzenski prsten (dajući pripojeni više-prstenasti sistem, kao što je fluoren). Primeri ovakvih aril prstenova su, ali bez ograničavanja, fenil, naftalinil, fluorenil, indenil ili antracenil.
Naziv "heteroaril" se odnosi na aromatični prsten sa 5 do 6 članova, gde se prsten sastoji od atoma ugljenika i ima najmanje jedan heteroatom kao član prstena. Pogodni heteroatomi su azot, kiseonik i sumpor. U slučaju 5-članih prstenova, heteroaril prsten sadrži azot, kiseonik ili sumpor kao jedan član, a pored toga, može da sadrži i do dva dodatna azota. U slučaju 6-članih prstenova, heteroaril prsten može da sadrži od jedan do tri atoma azota. U slučaju kada 6-člani prsten ima tri azota, najčešće su dva atoma susedna. Opciono, heteroaril prsten je pripojen uz benzenski prsten (heteroaril pripojen uz benzo), ili uz 5- ili 6-člani heteroaril prsten (koji sadrži jedan od O, S ili N, i opciono još jedan azot), uz 5- do 7-člani aliciklični prsten, ili uz 5- do 7-člani heterociklo prsten (definisan gore, ali gde nema opcije dodatnog pripojenog prstena). Primeri heteroaril grupa su, ali bez ograničavanja, furil, tienil, pirolil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, pirazolil, izoksazolil, izotiazolil, oksadiazolil, triazolil, tiadiazolil, piridinil, piridazinil, pirimidinil ili pirazinil; pripojene heteroaril grupe su indolil, izoindolil, indolinil, benzofuril, benzotienil, indazolil, benzimidazolil, benztiazolil, benzoksazolil, benzizoksazolil, benzotiadiazolil, benzotriazolil, hinolizinil, hinolinil, izohinolinil ili hinazolinil.
Naziv "arilalkil" označava alkil grupu supstituisanu sa aril grupom (npr. benzil, fenetil). Slično, naziv "arilalkoksi" označava alkoksi grupu supstituisanu sa aril grupom (npr. benziloksi).
Naziv "karboksil", kako se ovde koristi, označava veznu grupu -C(0)0- ili (kada se odgovarajuće koristi) supstituent -COOH; naziv "imino" odnosi se na supstituent HN=.
Kada god se naziv "alkil" ili "aril", ili u bilo kom korenu prefiksa, pojavljuje u imenu supstituenta (npr. arilalkil, alkilamino) on će se interpretirati tako da obuhvata sva ograničenja koja su data gore za "alkil" i "aril". Označeni brojevi atoma ugljenika (npr. Ci-C6) će se odnositi nezavisno od broja atoma ugljenika u alkil ostatku ili u alkil delu većeg supstituenta u kome se alkil javlja u korenu prefiksa. Mađutim, radi jasnoće naziva u "C9-C14 uz benzo pripojen cikloalkil", "C9-C14uz benzo pripojen cikloalkenil", "C9-C14uz benzo pripojen aril", C9-C14se odnosi na broj atoma ugljenika i u benzenskom prstenu (6) i na broj atoma ugljenika u pripojenom prstenu uz benzenski prsten, ali ne obuhvata atome ugljenika koji mogu biti pridodati uz ove više-prstenaste sisteme. Količina susptituenata priključenih ostatku "opciono supstituisan sa jednim do pet supstituenata" ograničena je na onu količinu otvorenih valenci u tom ostatku koje su raspoložive za supstituciju.
Obično, po standardnim pravilima nomenklature, koja se koriste kroz ovu prijavu, krajnji deo naznačenog bočnog lanca se opisuje prvi, a zatim sledi susedna funkcionalnost uz tačku vezivanja. Dakle, na primer supstituent "fenilCi-C6alkilamidoCi-C6alkir se odnosi na grupu formule:
Namera je da definicija bilo koga supstituenta ili promenljive na određenom mestu u molekulu bude nezavisna od njegovih definicija bilo gde u tom molekulu. Podrazumeva se da supstituenti i sheme supstitucije jedinjenja iz ovog pronalaska mogu da se biraju od strane onoga ko je verziran u stanje tehnike, dajući jedinjenja koja su hemijski stabilna i koja se mogu lako sintetizovati tehnikama koje su poznate u stanju tehnike, kao i postupcima koji su ovde opisani.
Ilustrativan primer ovog pronalaska je preparat koji sadrži farmaceutski prihvatljiv nosač i bilo koje od jedinjenja opisanih gore. Takođe, ilustrativan primer ovog pronalaska je preparat koji se pravi mešanjem bilo koga od jedinjenja opisanih gore i farmaceutski prihvatljivog nosača. Sledeća ilustracija ovog pronalaska je postupak za dobijanje preparata koji se sastoji od mešanja bilo koga od jedinjenja opisanih gore i farmaceutski prihvatljivog nosača. Ovaj pronalazak daje takođe preparate koji sadrže jedno ili više jedinjenja iz ovog pronalaska, zajedno sa farmaceutski prihvatljivim nosačem.
Jedinjenja iz ovog pronalaska su korisni inhibitori serin proteaze (naročito, inhibitori katepsina G i himaze), koji su korisni za tretiranje inflamatomih bolesti i poremećaja posredovanih serin proteazom. Neki od ovih poremećaja su inflamatorni poremećaji i poremećaji posredovani serin proteazom, koji obuhvataju, ali bez ograničavanja, pulmonama inflamatoma stanja, hronične opstruktivne pulmoname bolesti, astmu, emfizem pluća, bronhitis, psorijazu, alergijski rinitis, virusni rinitis, ishemiju, artritis, glomerulonefritis, postoperativno formiranje priraslica i ubodne povrede. Ova jedinjenje bi mogla biti korisna u tretiranju stanja bolesti izazvanih angiotenzinom II, uključujući, ali bez ograničavanja, hipertenziju, hiperkadiju infarkta miokarda, arteriosklerozu, dijabetsku i ne-dijabetsku retinopatiju, vaskulamu restenozu, i slično. Pored toga, ova jedinjenja se mogu koristiti kao imunomodulatori. Korist od ovih jedinjenja u tretmanu inflamatomih poremećaja i poremećaj posredovanih serin proteazom se može odrediti u skladu sa procedurama koje su ovde opisane.
Jedna realizacija ovog pronalaska je postupak za tretiranje inflamatomih poremećaja i poremećaja posredovanih serin proteazom kod subjekta kome je potreban takav treman, koji se sastoji od ordiniranja tome subjektu terapeutski efikasne količine bilo koga od jedinjenja ili preparata koji su ovde opisani. Takođe, u ovaj pronalazak je uključena i upotreba jedinjenja Formule (I) za dobijanje medikamenta za tretman inflamatomog poremećaja ili poremećaja posredovanog serin proteazom, za subjekta kome je isti potreban. Naziv "tretiranje" ovde se koristi da označi postupak za poboljšanje, zadržavanje, uzvraćanje ili palijativu inflamatornog poremećaja ili poremećaja posredovanog serin proteazom kod subjekta kome je to neophodno. Svi ovi postupci tretmana su unutar obima ovog pronalaska.
U skladu sa postupcima iz ovog pronalaska, pojedinačne komponente preparata koji su ovde opisani, mogu se takođe ordinirati odvojeno, u različitim vremenima, tokom trajanja terapije, ili paralelno, u podeljenim ili oblicima jedinične kombinacije. Prema tome, treba da se shvati da ovaj pronalazak obuhvata sve te režime simultanog ili naizmeničnog tretmana, a i naziv "ordiniranje" treba da se interpretira u skladu sa tim.
Naziv "subjekt" kako se ovde koristi, odnosi se na animalno biće (poželjno sisar; najpoželjnije humano biće), koje je predmet tretmana, opservacije ili eksperimenta.
Naziv "terapeutski efikasna količina", kako se ovde koristi, označava da je količina aktivnog jedinjenja ili farmaceutskog agensa koji izaziva biološki ili medicinski odgovor u sistemu tkiva animalnog ili humanog bića, koji očekuje istraživač, veterinar, lekar ili drugo kliničko osoblje, koji obuhvata ublažavanje simptoma bolesti ili poremećaja koji se tretiraju.
Naziv "preparat", kako se ovde koristi, namera je da obuhvati proizvod koji sadrži specijalne sastojke u naznačenim količinama, kao i bilo koji proizvod koji sledi, direktno ili indirektno, iz kombinacija tih specijalnih sastojaka i naznačenim količinama.
Da bi se dobili preparati iz ovog pronalaska, intimno se mešaju jedno ili više jedinjenja Formule (I) ili njihovih soli, kao aktivni sastojak, sa farmaceutskim nosačem, u skladu sa konvencionalnim tehnikama formulisanja, a taj nosač može biti u raznim oblicima, zavisno od oblika preparata za željeno ordiniranje
(npr. oralno ili parenteralno). Pogodni farmaceutski prihvatljivi nosači mogu da se nađu u "The Handbook of Phamnaceutical Excipients", koji su publikovali American Pharmaceutical Association i Pharmaceutical Societv of Great Britain.
Postupci formulisanja preparata su opisani u brojnim publikacijama, kao što su "Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Second Edition, Revised and Expanded", urednici Lieberman et al.; " Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral Medications", Vol. 1-2, urednici Avis et al.; i u " Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Svstems", Vol. 1-2, urednici Lieberman et al; sve publikovao Marcel Dekker, Inc.
Pri dobijanju preparata iz ovog pronalaska u tečnom obliku za doziranje, za oralno, površinsko, inhalaciono/insuflaciono i parenteralno ordiniranje, mogu se korisiti bilo koji od uobičajenih farmaceutskih dodataka. Tako, za tečne oblike za doziranje, kao što su suspenzije (tj. koloidi, emulzije i disperzije) i rastvore, pogodni nosači i aditivi su, ali bez ograničavanja, farmaceutski prihvatljivi agensi za vlaženje, disperzanti, agensi za flokulaciju, zgušnjivači, agensi za kontrolu pH (tj. puferi), osmotski agensi, agensi za bojenje, arome, mirisi, konzervansi (tj. za kontrolu rasta miokroba, itd.) i tečni nosači. Nisu sve od gore navedenih komponenata potrebne u svakom tečnom obliku za doziranje.
Pri dobijanju čvrstih preparata, kao što su prahovi, granule, kapsule, kaplete, gelkapsule, pilule i tablete (svaka može biti formulacija sa neposrednim oslobađanjem, vremenskim oslobađanjem i uzdržanim oslobađanjem), pogodni nosači i aditivi su, ali bez ograničavanja, razblaživači, agensi za granulaciju, lubrikanti, veziva, glidanti, dezintegranti i slično. Zbog lakoće njihovog ordiniranja, najpogodniji oralni oblik za doziranje predstavljaju tablete i kapsule, kada se očigledno koriste čvrsti farmaceutski nosači. Ukoliko se želi, tablete mogu biti presvučene šećerom, želatinom, filmom ili enteričkom prvlakom, oblaganjem pomoću standardnih tehnika.
Poželjno je da su ovi preparati u obliku jedinične doze, kao što su tablete, pilule, kapsule, prahovi, granule, hostije, sterilni parenteralni rastvori ili suspenzije, odmereni aerosolni ili tečni sprejovi, kapi, ampule, naprave za samoubrizgavanje ili supozitorije, koji se ordiniraju oralnim, intranazalnim, sublingvalnim, intraokularnim, transdermalnim, parenteralnim, rektalnim vaginalnim, inhalacionim ili insulflacionim načinima. Alternativno, ovi preparati se mogu dati u obliku pogodnih nedeljnih ili mesečnih ordiniranja; na primer, nerastvorna so aktivnog jedinjenja, kao što je dekanoatna so, može se prilagoditi kao depo preparat za intramuskularnu injekciju.
Za dobijanje čvrstih preparata, kao što su tablete, glavni aktivni sastojak se meša sa farmaceutskim nosačem, npr. konvencionalnim sastojcima za tabletiranje, kao što su razblaživači, adhezivi, dezintegranti, lubrikanti, antiadheranti i glidanti. Pogodni razblaživači su, ali bez ograničavanja, škrob (tj. škrob iz kukuruza pšenice ili krompira, koji može biti hidrolizovan), laktoza (granulisana, sušena raspršivanjem ili anhidrovana), saharoza, razblaživači na bazi saharoze (poslastićarski šećer, saharoza sa 7 do 10 mas% invertovanog šećera; saharoza sa oko 3 mas% modifikovanih dekstrina; saharoza i inverovani šećer, oko 4 mas% invertovanog šećera, oko 0,1 do 0,2 mas% kukuruznog škroba i magnezijum-stearata), dekstroza, inozitol, manitol, sorbitol, mikrokristalna celuloza (tj. AVICEL™, mikrokristalna celuloza dostupna iz FMC Corp.), dikalcijum-fosfat, kalcijum-sulfat dihidrat, kalcijum-laktat trihidrat i slično. Pogodna veziva i adhezivi su, ali bez ograničavanja, akacija guma, guar guma, tragant guma, saharoza, želatin, glukoza, škrob i celulozni materijali (tj. metilceluloza, natrijum-karboksimetilceluloza, etilceluloza, hidroksipropilmetilceluloza, hidroksipropilceluloza, i slično), veziva koja su rastvoma ili disperzibilna u vodi (tj. alginska kiselina i njene soli, magnezijum-aluminjum-silikat, hidroksimetilceluloza [tj. TYLOSE™, dostupna iz Hoechst Celanese], polietilenglikol, polisaharidne kiseline, bentoniti, polivinilpirolidon, polimetakrilati i preželatinizirani škrob) i slično. Pogodni dezintegranti su, ali bez ograničavanja, škrobovi (iz kukuruza, krompira itd ), natrijum-skrobglikolati, preželatinizirani škrobovi, gline (magnezijum-aluminijum-silikat), celuloze (kao što je umrežena natrijum-karboksimetilceluloza i mikrokristalna celuloza), alginati, preželatinizirani škrobovi (tj. kukuruzni škrob itd.), gume (tj, agar, guar, rogač, karaja, pektin i tragant guma), umreženi polivinilpirolidon i slično. Pogodni lubrikanti i antiadheranti su, ali bez ograničavanja, stearati (magnezijum-, kalcijum- i natrijum-), stearinska kiselina, talk, voskovi, Stearowet, borna kiselina, natrijum-hlorid, DL-leucin, Carbowax 4000, Carbowax 6000, natrijum-oleat, natrijum-benzoat, natrijum-acetat, natrijum-laurilsulfat, magnezijum-laurilsulfat i slično. Pogodni glidanti su, ali bez ograničavanja, talk, kukuruzni škrob, silicijum-dioksid (tj. CAB-O-SIL™, dostupan iz Cabot, SYLOID™ silicijum-doksid dostupan iz W.R. Grace/Davison, i AEROSIL™ silicijum-dioksid dotupan iz Degussa) i slično. Zaslađivači i aromatizeri se mogu dodavati u jestive čvrste oblike za doziranje, da se poboljša ukusnost oralnog oblika za doziranje. Pored toga, agensi za bojenje i oblaganje mogu se dodavati ili nanositi po čvrstom obliku za doziranje radi lakše identifikacije leka ili u estetske svrhe. Ovi nosači se formulišu sa farmaceutski aktivnim sastojcima, dajući tačnu, odgovarajuću dozu farmaceutski aktivnog sastojka sa terapeutskim profilom oslobađanja.
Obično, ovi nosači se mešaju sa farmaceutski aktivnim sastojkom formirajući čvrstu prethodnu formulaciju preparata, koja sadrži homogenu smešu farmaceutski aktivnog sastojka iz ovog pronalaska ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. Obično, ova prethodna formulacija se formira jednom od tri metode: (a) vlažnom granulacijom, (b) suvom granulacijom; i (c) suvim mešanjem. Pozivajući se na prethodne formulacije ovih preparata kao homogene, smatra se da je aktivni sastojak dispergovan ravnomerno kroz taj preparat, tako da se isti lako može izdeliti u jednako efikasne oblike za doziranje, kao što su tablete, pilule i kapsule. Ova čvrsta prethodna formulacija preparata se zatim deli u jedinične oblike za doziranje gore opisanih vrsta, koji sadrže od oko 0,01 mg do oko 500 mg aktivnog sastojka iz ovog pronalaska. Tablete i pilule koje sadrrže ove nove preparate mogu se takođe formuliasti u višeslojne tablete ili pilule, kako bi de dobilo uzdržano ili dvojno-oslobađanje proizvoda. Na primer, tableta ili pilula sa dvojnim oslobađanjem može da sadrži unutrašnju dozu i spoljašnju dozu komponente, a ova poslednja je u obliku obloge preko prethodne. Ove dve komponente mogu biti razdvojene enteričkim slojem, koji služi da se odupre dezintegrisanju u stomaku i tako dozvoli unutrašnjoj komponenti da prođe nedirnuta u dvanaestopalačno crevo, ili da joj se odloži oslobađanje. Za ovakve enetričke prevlake ili obloge mogu se koristiti razni materijali, uključujući brojne polimeme materijale, kao što su šelak, acetat celuloze, acetat-ftalat celuloze, polivinilacetat-ftalat, hidroksipropilmetilceluloza-ftatalt, hidroksipropilmetilceluloza-acetat-sukcinat, kopolimeri metakrilata i etilakrilata i slično. Tablete sa uzđržanim oslobađanjem se mogu takođe napraviti oblaganjem sa filmom, ili vlažnom granulacijom koja koristi slabo rastvorne ili nerastvome supstance u rastvoru (koji kod vlažne granulacije delujuje kao vezivno sredstvo), ili rastopljeni oblik čvrste supstance niske temperature topljenja (koje kod vlažne granulacije mogu da ugrađuju aktivni sastojak). Ovi materijali su prirodni i sintetski polimeri, voskovi, hidrogenovana ulja, masne kiseline i alkoholi (tj. pčelinji vosak, kamauba vosak, cetilalkohol, cetilstearil alkohol i slično), estri masnih kiselina, sapuni metala i drugi prihvatljivi materijali koji se mogu koristiti za granulaciju, oblaganje ili na drugi način ograničavanje rastvorljivosti aktivnog sastojka, za postizanje produženog ili uzdržanog oslobađanja proizvoda.
Tečni oblici u koje se mogu ugraditi novi preparati iz ovog pronalaska, za ordiniranje oralnim putem ili injekcijama, su, ali bez ograničavanja, rastvori u vodi, pogodno aromatizovani sirupi, suspenzije u vodi ili ulju i aromatizovane emulzije sa jestivim uljima, kao što je ulje pamučnih semenki, susamovo ulje, kokosovo ulje ili kikirikijevo ulje, kao i eliksiri i slični farmaceutski tečni nosači. Pogodni agensi za suspendovanje u suspenzijama u vodi su sintetske i prirodne gume, kao što su akacija, agar, alginat (tj. propilenalginat, natrijum-alginat i slično), guar, karaja, rogač, pektin, tragant i ksantan guma, celulozni materijali kao što je natrijum-karboksimetilceluloza, metilceluloza, hidroksimetilceluloza, hidroksietilceluloza, hidroksipropilceluloza i hidroksipropilmetilceluloza i njihove kombinacije, sintetski polimeri, kao što je polivinilpirolidon, karbomer (tj. karboksipropilmetilen) i polietilenlglikol; gline, kao što je bentonit, hektorit, atapulgit ili sepiolit; i drugi farmaceutski prihvatjivi agensi za suspendovanje, kao što su lecitin, želatin ili slično. Pogodni surfaktanti, ali bez ograničavanja, su natrijum-dokusat, natrijum-laurilsulfat, polisorbat, octoxynol-9, nonoxynol-10, polisorbat 20, polisorbat 40, polisorbat 60, polisorbat 80, polyoxamer 188, polyoxamer 235 i njihove kombinacije. Pogodni agens za deflokulaciju ili dispergovanje je lecitin farmaceutskog kvaliteta. Pogodni agensi za flokulaciju su, ali bez ograničavanja, prosti neutralni elektroliti (npr. natrijum-hlorid, kalijum-hlorid i slično), nerastvomi polimeri i polielektroliti sa visokim naelektrisanjem, dvovalentni ili trovalentni joni rastvomi u vodii (tj. kalcijumove soli, stipse ili sulfati, citrati i fosfati (koji se u formulacijama mogu koristiti zajednički, kao pH puferi i agensi za flokulaciju). Pogodni konzervansi su, ali bez ograničavanja, parabeni (tj. metil., etil. n-propil- i n-butil), sorbinska kiselina, timerosal, kvatememe amonijumove soli, benzilalkohol, benzoeva kiselina, hlomeksidin-glukonat, feniletanol i slično. Postoje mnogi tečni nosači koji se mogu koristiti u farmaceutskim tečnim oblicima za doziranje, međutim, tečni nosač koji se koristi u određenom obliku za doziranje mora biti kompatibilan sa agensima za suspendovanje. Na primer, nepolarni tečni nosači, kao što su estri masnih kiselina i uljani tečni nosači najbolje se koriste sa agensima za suspendovanje kao što su surfaktanti sa niskim HLB (hidrofilno-lipofilno uravnotežen), stearalkonijum-hektorit, smole nerastvorne u vodi, polimeri koji stvaraju film nerastvoran u vodi i slično. Obrnuto, polarne tečnosti, kao što su voda, alkoholi, polioli i glikoli, najbolje se koriste sa agensima za suspendovanje kao što su surfaktantni sa visokim HLB, silikatne gline, gume, celulozni materijali rastvomi u vodi, polimeri rastvomi u vodi i slično. Za parenetralno ordiniranje poželjne su sterilne suspenzije i rastvori. Tečni oblici, koji su pogodni za parenteralno ordiniranje, su sterilni rastvori, emulzije i suspenzije. Izotonični preparati, koji obično sadrže pogodne konzervanse, koriste se kada je poželjno intravenozno ordiniranje.
Pored toga, jedinjenja iz ovog pronalaska se mogu ordinirati u obliku za intranazalno ordiniranje, preko površinske upotrebe pogodnih intranazalnih tečnih nosača, ili preko transdermalnih flastera, čiji sastav je doro poznat onima koji su verzirani u stanje tehnike. Da bi se ordinirali u obliku transdermalnog sistema doziranja, ordiniranje terapeutske doze je kontinualno tokom čitavog režima doziranja, a ne sa prekidima.
Jedinjenja iz ovog pronalaska se mogu takođe ordinirati u obliku pogodne intranazalne ili inhalacione terapije. Za ovakvu terapiju, jedinjenja iz ovog pronalaska pogodno je da se doziraju u obliku rastvora ili suspenzije ili suda raspršivača sa pumpicom, koji se stiskom ili pumpanjem, ili kao aerosol iz suda pod pritiskom, ili nebulizatora (kao što je inhalator sa odmerenom dozom, inhalator suvog praha ili drugo konvencionalno ili ne-konvencionalno sredstvo ili uređaj za doziranje inhalacijom), korišćenjem pogodnog propelanta (kao što je dihlorodifluorometan, trifluorohlorometan, dihlorotetrafluoroetan, ugljen-dioksid ili drugi pogodan gas). U slučaju aerosola pod pritiskom, jedinična doza se može odmeriti preko ventila koji oslobađa odmerenu količinu. Sud pod pritiskom ili nebulizator može da sadrži rastvor ili suspenziju aktivnog jedinjenja. Kapsule i kartridži (kao što su oni koji se prave od želatina), za upotrebu u inhalatoru ili insuflatoru, mogu se formulisati tako da sadrže mešavinu praha jedinjenja iz ovog pronalaska i pogodne praskaste osnove, kao što su laktoza ili škrob.
Jedinjenja iz ovog pronalaska se mogu takođe ordinirati u obliku lipozomskih sistema za oslobađanje, kao što su mali jednoslojni mehurići, veliki jednoslojni mehurići, višeslojni mehurići i slično. Lipozomi se mogu oblikovati pomoću raznih fosfolipida, kao što su holesterol, stearilamin, fosfatidiholini i slično.
Jedinjenja iz ovog pronalaska se mogu takođe oslobađati upotrebom monoklonalnih antitela, kao individualnih nosača sa kojima su kuplovani molekuli ovih jedinjenja. Jedinjenja iz ovog pronalaska se mogu takođe kuplovati sa rastvornim polimerima, kao nosačima leka na određeni cilj. Takvi polimeri mogu biti, ali bez ograničavanja, polivinilpirolidon, kopolimer pirana, polihidroksipropil-metakrilamidfenol, polihidroksi-etilaspartamidfenol ili polietil-eneoksidpolilizin supstituisan sa palmitoil ostatkom. Pored toga, jedinjenja iz ovog pronalaska se mogu kuplovati sa klasom biodegradabilnih polimera, koji su korisni za ostvarivanje kontrolisanog oslobađanja leka, na primer, sa homopolimerima ili kopolimerima (što znači polimerima koji sadrže više od jedne hemijski različite jedinke koja se ponavlja) laktida (to su mlečna kiselina, d- i I- mezo-laktid), glikolida (uključujući glikolnu kiselinu), s-kaprolakton, p-dioksanon (1,4-dioksan-2-on), trimetilkarbonat (1,3-dioksan-2-on), alkil derivati trimetilenkarbonata, 5-valerolakton, {3-butirolakton, e-dekalakton, hidroksibutirat, hidroksivalerat, 1,4-dioksepan-2-on (uključujući njegov dimer, 1,5,8,12-tetraoksaciklotetradekan-7,14-dion), 1,5-dioksepan-2-on, 6,6-dimetil-1,4-dioksan-2-on, poliortoestri, poliacetali, polihidropirani, policijanoakrilati i umreženi ili amfipatički blok kopolimeri hidrogelova i njihovih smeša.
Terapeutski efikasna količina jedinjenja ili njegovog preparata može biti od 0,001 mg/kg/doza do oko 300 mg/kg/doza. Poželjno je da terapeutski efikasna količina bude od oko 0,001 mg/kg/doza do oko 100 mg/kg/doza. Poželjnije je da terapeutski efikasna količina bude od oko 0,001 mg/kg/doza do oko 50 mg/kg/doza. Najpoželjnije je da terapeutski efikasna količina bude od oko 0,001 mg/kg/doza do oko 30 mg/kg/doza. Stoga, terapeutski efikasna količina aktivnog sastojka sadržanog u jediničnoj dozi (npr. tableti, kapsuli, prahu, injekciji, supozitoriji, kašičia" i slično), kako se ovde opisuje, bude u opsegu od oko 1 mg/dan do oko 21000 mg/dan za osobu, koja ima prosečnu masu 70 kg. Za oralno ordiniranje, poželjno je da preparati, koji se daju u obliku tableta, sadrže 0,01, 0,05, 0,1, 0,5, 1,0, 2,5, 5,0, 10,0, 15,0, 25,0, 50,0, 100, 150, 200, 50 i 500 miligrama aktivnog sastojka, za simptomatično podešavanje doze osobi koja treba da se tretira.
Optimalna doziranja koja treba da se ordiniraju, mogu lako odrediti oni koji su verzirani u stanje tehnike, a variraće sa određenim jedinjenjem koje se koristi, načinom ordiniranja, jačinom preparata i napredovanjem stanja bolesti. Pored toga, faktori koji su povezani sa određenim subjektom koji se tretira, uključujući starost, masu, dijetu subjekta i vreme ordiniranja, vode potrebi podešavanja doze na odgovarajući terapeutski nivo. Pogodno je da se jedinjenja iz ovog pronalaska ordiniraju jednom dnevnom dozom, ili da se ukupna doza ordinira u podeljenim dozama, dva, tri ili četiri puta na dan.
Reprezentativna imena jedinjenja iz ovog pronalaska prema lUPAC-u, izvedena su korišćenjem nomenklature iz softwerskog programa ACD/LABS SOFTVVARE™ lndex Name Pro Version 4,5, dostupnog iz Advanced Chemistrv Development, Inc., Toronto, Ontarijo, Kanada.
Skraćenice koje se koriste u ovoj prijavi, a naročito u Shemama i Primerima, su kao što sledi:
Boe = terc-butoksikarbonil
BuLi = n-butiMitijum
Jed = jedinjenje
DCC = dicikloheksilkarbodiimid
h = sat/sati
HOBT = hidroksibenzotriazol
KH = kalijum-hidrid
Me I = metil-jodid
NT = nije testirano
ST = sobna temperatura
TFA = trifluorosirćetna kiselina
TMSBr = bromotrimetilsilan
Opšti postupci sinteze
Reprezentativna jedinjenja iz ovog pronalaska se mogu sintetizovati u skladu sa opštim postupcima sinteze koji su opisani niže, a bliže su iliustrovani u shemama koje slede. Pošto shema predstavlja imustraciju, ovaj pronalazak se ne treba shvatiti da je ograničen hemijskim reakcijama i uslovima koji su navedeni. Dobijanje raznih polaznih materijala koji se koriste u ovim shemama je unutar veštine osoba koje su verzirane u stanje tehnike.
Shema A
Shema A ilustruje opšti postupak za dobijanje jedinjenja iz ovog pronalaska, dodavanjem anjona fosfonata ili fosfinata, dobijenog iz fosfonata ili fosfinata Jedinjenja 42 i organometalne baze, kao što je/7-butiMitijum, u anhidrid Jedinjenja 41, u rastvaraču kao što je THF, dajući ketofosfonat ili ketofosfinat Jedinjenja 43, gde Z predstavlja vodonik, Y nije prisutno, a X je jedan supstituent kiseonika, vezan preko dvogube veze za ugljenik R4u položaju {3.
Druga jedinjenja iz ovog pronalaska se mogu dobiti iz Jedinjenja A3, koristeći standardne manipulacije sa ketonom, gde se f3 položaj ugljenika može redukovati iz ketona u jedinjenje Formule (I), kada su prisutni i X i Y, ili gde Z predstavlja vezu. Primeri manipulacija sa ketonom su, ali bez ograničavanja, upotreba 1) organometalnih reagenasa za formiranje alkoksi grupe; 2) hidroksilamina, za formiranje imino grupa; i 3) Lawesson-ovog reagensa da se supstituiše tio grupa umesto ketona (sa odgovarajućim zaštitinim grupama dodatim na pokazanu COOH grupu).
Jedinjenje A2, gde je R6defmisano ranije, može se napraviti u skladu sa poznatim metodama, kao što su one koje su opisali Katritskv et al., uOrg. Prep. Proced. Int.,1990, 22(2), 209.213;J. Am. Chem. Soc.2002, 124, 9386-9387; i uChem. Ber.1963, 96, 3184-3194. U realizaciji opšteg postupka sinteze, supstituent R5u Jedinjenju A4 je vodonik, a supstituent R je etoksi.
Jedinjenje A2, gde R4predstavlja heteroaril, može se dobiti iz komercijalno dostupnog i poznatog haloalkila, supstituisanog sa heteroarilom, kao polaznog materijala (kao što je 3-bromometil-5-CI-benzotiofen, koji se koristi za dobijanje Jed 33), koristeći tehnike poznate onima koji su verzirani u stanje tehnike.
Jedinjenje 43 se može kuplovati sa Ridelom Formule (I), koristeći standardne reakcije kuplovanja. Na primer, ako Ripredstavlja sekundarni amin u heterocikličnom prstenu, azot u tom prstenu se može kuplovati sa Jedinjenjem 43 slično reakciji pokazanoj u Shemi A, npr. atom u prstenu Jedinjenja A4, bi se kuplovao sa jedinjenjem A8). Mogu se koristiti odgovarajuće grupe za blokiranje da bi se neželjni sporedni efekti sveli na minimum. Analogne reakcije kuplovanja sa Jedinjenjem 43 se mogu obaviti kada Ripredstavlja N(R7R8), da se kupluje supstituisani amin sa karboksilnom kiselinom Jedinjenja 43. U jednoj realizaciji ovog pronalaska, daje se reakcija kuplovanja Jedinjenja 43 sa Ri, gde R-ipredstavlja N(R7R8), a R8je heterocikl, da bi se dodatno ilustrovao ovaj pronalazak.
U Shemi A, reakcija pogodno zaštićenog amino supstituisanog heterocikla Jedinjenja A4 (gde se zaštićeni amino supstituiše atomom vodonika u R7i nesupstituisanim heterociklom u ad). u R8), sa Q-supstituisanim R&, Jedinjenjem A5 (gde je Q pogodna odlazeća grupa (kao što je, ali bez ograničavanja, atom halogena) a Rsa je supstituent koji je ranije definisan kao ba).-bl). na listi za R8), u rastvaraču kao što je DMF, koji sadrži bazu (kao što je, ali bez ograničavanja, trietilamin), dajući sa Rsbsupstituisano Jedinjenje A6.
U realizaciji opšteg postupka sinteze, heterociklil deo Jedinjenja A4 se još supstituiše na atomu azota u prstenu reakcijom sa hloridom kiseline Jedinjenja A5, gde je deo Q hlor i gde deo R&, predstavlja bc). karbonil, supstituisan supstituentom Reb, koji se bira između Ci-8alkil, aril, aril(Ci-8)alkil, aril(C2-8)alkenil, heteroaril, heteroaril(Ci-8)alkil i heteroaril(C2-8)alkenil. U alternativnoj realizaciji, ova reakcija se može obaviti reakcijom sa htoridom kiseline Jedinjenja A5, gde je Q deo hlor i gde Rsadeo predstavlja bi), sulfonil, supstituisan supstituentom R8t>; gde je Rsbdefinisano ranije.
Tretman jedinjenja A6 sa bazom, kao što je kalijum-hidrid, sledi tratman sa agensom za alkilovanje R7X, kao što je jodometan, u rastvaraču kao što je THF, dajući jedinjenje A7. Amin Jedinjenja A8 se može dobiti iz Jedinjenja A7 uklanjanjem zaštitne grupe Boe, posle tretmana sa kiselinom, kao što je TFA, u rastvaraču kao što je CH2CI2. Slobodna baza Jedinjenja A8 se dobija nakon tretmana sa bazom, kao što je Na2CC>3.
Jedinjenje A9 se može dobiti procedurom kuplovanja između Jedinjenja A3 i Jedinjenja A8, koristeći rutinske reagense, kao što je DCC i HOBT, u rastvaraču, kao što je CH3CN. Dealkilovanje Jedinjenja A9, sa reagensom kao što je bromotrimetilsilan, u rastvaraču kao što je piridin, posle čega sledi tretman sa razblaženom HCI, daje Jedinjenje A10 (gde su, u realizaciji opšteg postupka sinteze, etil grupa u R5, i etoksi grupa u R6, zamenjene vodonikom). So Jedinjenja A10, kao ciljano Jedinjenje A11, može se dobiti tretiranjem Jedinjenja A10 monobaznim ili dibaznim aminom, kao što je tris(hidroksimetil)aminometan, u sistemu rastvarača, kao što je /'-PrOH i voda.
Shema B
Shema B je ilustracija alternativnog opšteg postupka sinteze za dobijanje jedinjenja iz ovog pronalaska, dodavanjem Jedinjenja A2 (u realizaciji alternativnog opšteg postupka supstituent R5u A2 je etil, a supstituent R6je etoksi) i R"M (gde R"M predstavlja organometalni reagens, kao što je LiHMDS (litijum-heksametildisilazid), litijum-tetrametilpiperidin ili NaHMDS (natrijumova so heksametildisilazida)) u anhidrid Jedinjenja A1.
Ova reakcija se zatim dovede na pH od oko 4 do oko 6, dajući enol Jedinjenja B1, gde u jedinjenju Formule (I), Z predstavlja vezu, Y nije prisutno, a X je jedan supstituent kiseonika vezan prostom vezom za ugljenik u R4, u položaju p. Druga jedinjenja iz ovog pronalaska se mogu dobiti iz Jedinjenja B1 koristeći standardnu manipulaciju ketona, gde se enolna dvoguba veza može redukovati u keton; pri čemu u jedinjenju Formule (I), Y nije prisutno, a X je jedan supstituent kiseonika vezan dvogubom vezom za ugljenik u p položaju. Za zatvaranje prstena koristi se reagens za kuplovanje (kao što su, ali bez ograničavanja, hloroformijati (kao što je, ali bez ograničavanja, izobutilhloroformijat), hlorid cijanurinske kiseline, metansulfonil-hlorid, dietilhlorofosfat i njihove smeše), uz formiranje supstituisanog laktona kao intermedijara Jedinjenja B2, u prisustvu baze, kao što je, ali bez ograničavanja, Et^N.
Reakcija dihidroksi supstituisanog heterocikla Jedinjenja B3 (ili drugih ketona ili drugih zaštićenih ketona) sa Q-supstituisanim RsaJedinjenja A5, u rastvaraču (kao što je, ali bez ograničavanja, CH2CI2, THF ili njhiove smeše), koji sadrži bazu (kao što je, ali bez ograničavanja, natrijum-bikarbonat, kalijum-bikarbonat) daje sa Rsbsupstituisano Jedinjenej B4.
Jedinjenje B4 se tretira sa R7NH2, u rastvaraču (kao što je, ali bez ograničavanja, CH2CI2, THF ili njihove smeše), zatim se podvrgne redukcionom aminovanju ili hidrogenovanju, koristeći hidridni redukcioni agens (kao što je, ali bez ograničavanja, NaBH(OAc)s, ili hidrogenovanje sa Pd, Pt ili Ni katalizatorom). Slobodna baza Jedinjenja A8 se dobije nakon tretiranja reakcije sa bazom, kao što je N2CO3u vodi.
Jedinjenje A9 (u tautomemoj ravnoteži sa Jedinjenjem B6) dobija se otvaranjem 5-članog laktonskog prstena intremedijamog Jedinjenja B2, sa Jedinjenjem A8 (ili Jdinjenjem B5, so Jedinjenja A8) u prisustvu DIEA (diizopropiletilamin), u rastvaraču (kao što je, ali bez ograničavanja, aceton ili MEK (metiletilketon)).
Dealkilovanje ravnotežne smeše Jedinjenje A9-Jedinjenje B6, sa reagensom (kao što je, ali bez ograničavanja, TMSBr (bromotrimetilsilan)) u rastvaraču (kao što je, ali bez ograničavanja, CH3CN ili piridin), posle čega sledi rekristalizacija, daje Jedinjenje A10 (gde se grupa R5zamenjena vodonikom, a R6etoksi grupa je zamenjena sa hidroksi). So Jedinjenja A10, kao što je Jedinjenje A11 (i njegovi tautomeri), dobija se tretiranjem Jedinjenja A10 sa diaminom, kao što je tris(hidroksimetil)aminometan, u sistemu rastvarača kao što je smeša EtOH i vode.
Shema C
Shema C je ilustracija alternativnog postupka za dobijanje intermedijamog Jedinjenja B2, gde se enolno Jedinjenje B1 konvertuje u keton slobodne kiseline
Jedinjenja A3, podešavanjem pH na oko 1, posle čega sledi standardna reakcija kuplovanja koja daje ciljani lakton intermedijamog Jedinjenja B2.
Shema D
Shema D ilustruje postupak za dobijanje protonizovanog Jedijenja B5, gde je Jedinjenje A8 ptotonizovano korišćenjem kiselina HA (kao što su, ali bez ograničavanja, HCI, HBr ili p-toluensulfonska kiselina), dajući ciljano Jedinjenje B5, koje se može dalje preneti umesto Jedinjenja A8, u reakciji sa Jedinjenjem B2.
Specifični primeri sinteze
Specifična jedinjenja, koja su reprezentativna za ovaj pronalazak, dobijaju se u Primerima i sekvencijama reakcija, koji slede. Daju se primeri i dijagrami koji opisuju sekvencije reakcija, u svrhu ilustrovanja, da bi se pomoglo razumevanju ovog pronalaska, a ne treba da se shvate ograničavanjem na bilo koji način ovog pronalaska, kako je dato u patentnim zahtevima koji kasnije slede. Opisani intermedijari se mogu takođe koristiti u narednim primerima, za dobijanje dodatnih jedinjenja iz ovog pronalaska. Ove reakcije se mogu još optimizovati, radi povećanja prinosa. Onaj ko je verziran u stanje tehnike zna kako da se poveća prinos, kroz rutinsko variranje vremena reakcije, temperature, rastvarača i/ili reagenasa.
Sve hemikalije su dobijene od komercijalnih dobavljača, i koriste se bez daljeg prečišćavanja. Spektri<1>H i<123>C NMR su registrovani na spektrometrima Bruker AC 300B (300 mHz, proton) ili Bruker AM-400 (400 mHz, proton) sa Me4Si kao internim standardom (s = singlet, d = dublet, t = triplet, br = široko). APCI-MS i ES-MS su registrovani na spektrometru VG Platform II mass spectrometer.
Primer 1
[ 2- f3- f[ metilf1-( 2Hiaftalinilkarbonil)^- piperidinil] amino] karbonin- 2- naftalinill-1-( 1- naftalinil)- 2- oksoetin- fosfonska kiselina ( Jedinjenje2 )
U rastvor 2,5M n-BuLi u heksanima (40 mL, 0,1 mol) u 70 ml_ THF, na -78°C, u kapima se dodaje rastvor 1-naftildietilfosfonata (Jedinjenja 1A, 28 g, 0,1 mol) u 60 mL THF, tokom 30 min. Posle još 30 min mešanja, u porcijama se tokom 20 min ovoj smeši dodaje 2,3-anhidrid naftalindikarboksilne kiseline (Jedinjenje 1B, 20 g, 0,1 mol), kroz levak za dodavanje čvrstog reagensa. Po završetku dodavanja, gusta suspenzija se ostavi da postepeno dostigne 0°C, gde se drži još 1,5 h. Doda se višak NH4CI (zasić. u vodi), pa se smeša filtrira kroz sloj Celite 545. Filtrat se ekstrahuje sa 200 mL EtOAc, a slojevi razdvoje. Organska faza se koncentriše (bez sušenja) pod sniženim pritiskom, na ST, a ostatak 4* triturira sa ključalim etrom. Ostatak se tretira sa 200 mL EtOAc, podesi se pH na 3 sa 2M HCI (u vodi), uz snažno mešanje. Razdvoje se slojevi, a organska faza se 1 * opere vodom, osuši (Na2S04) i koncentriše, dajući 24 g Jedinjenja 1C, kao beli prah. MS (ES) MH+ = 477; HPLC: 3,68 min.
U rastvor 1D (4 g, 20 mmol), koji sadrži 3,1 mL trietilamina (22 mmol) u 45 mL DMF, doda se Jedinjenje 1E (3,8 g, 20 mmol) Posle mešanja preko noći, smeša se filtrira i koncentriše pod sniženim pritiskom. Ostatak se razmuti u CH2CI2i redom opere vodom, sa Na2C03(19% u vodi), vodom, sa KHS04(0,5M, u vodi) i vodom. Organska faza se osuši (Na2S04) i koncentriše, dajući 6,0 g Jedinjenja 1F u obliku pene. MS (ES) MH<+>= 355.
Opere se kalijum-hidrid (2,3 g, 35% disperzija u ulju) heksanima, a zatim tretira sa 30 mL THF, pa hladi na 0°C. U ovu suspenziju se ukapava rastvor Jedinjenja 1F (5,9 g, 16,8 mmol) u 15 mL THF. Smeša se 0,5 h meša na 0°C, a zatim još 0,5 h na ST. Ova smeša se ohladi na 0°C, pa se u kapima dodaje jodometan (15,7 g, 100 mmol). Smeša se 0,5 h meša na 0°C, zatim zagreje na ST, pa meša još 1,5 h. Lagano se dodaje 10% Na2C03) (aq) u višku, na 0°C, pa se isparljivi sastojci uklone pod sniženim pritiskom. Vodeni sloj se 3* ekstrahuje sa EtOac, a sjedinjeni ekstrakti osuše (Na2S04) i koncentrišu, dajući 6,1 g Jedinjenja 1G, u obliku pene. HPLC R, = 3,76 min; MS (ES) MH+ = 369.
Rastvor Jedinjenja 1G (6,1 g, 16,5 mmol) se rastvori u 15 mL 1:1 rastvora TFA:CH2CI2i meša se 1 h na ST. Isparljivi sastojci se uklone pod sniženim pritiskom, a ostatak se rastvori u CH2CI2i tretira sa viškom 10% Na2C03(u vodi). Razdvoje se slojevi, a vodena faza se 3* ekstrahuje sa CH2CI2. Sjedine se organski ekstrakti, osuše (Na2S04) i koncnetrišu, dajući 4,3 g Jedinjenja 1H, kao viskozno ulje. HPLC Rt= 1,5 min, 100%; MS (ES) MH<+>= 269.
Rastvor Jedinjenja 1C (4,9 g, 10,3 mmol), Jedinjenja 1H (3,3 g, 12,3 mmol) i HOBT (2,1 g, 15,4 mmol) u 100 mL CH3CN tretira se rastvorom DCC (2,5 g, 12,3 mmol) u 7 mL CH3CN. Posle 12 h mešanja doda se 5 mL DIPEA, pa se reakcija meša još 48 h. Ova smeša se filtrira i koncentriše. Ostatak se prečisti fleš hromatografijom na koloni (silicijum-dioksid: CH2CI2:MeOH, skokovito sa 98:1 na 95:5), dajući prinos od 6,9 g Jedinjenja 11. HPLC Rt= 4,3 min; MS (ES) MH<+>= 727.
U rastvor Jedinjenja 11 u 15 mL piridina, doda se 5 mL bromotrimetilsilana. Ova smeša se 15 min meša, a zatim koncentriše pod sniženim pritiskom. Ostatak se tretira sa viškom 3M HCI (aq), a zatim meša 3 h. Sakupi se beli talog i opere vodom, a zatim triturira sa CH3CN, dajući 5,1 g Jedinjenja U. HPLC Rt= 3,6 min; MS (ES) MH<+>= 671. U rastvor Jedinjenja U u 50 mL CH3CN, doda se rastvor tris(hidroksimetil)aminometana (0,9 g, 7,7 mmol) u 7 mL vode. Ovaj rastvor se filtrira, a filtrat liofilizuje posle delimičnog koncentrisanja, dok se ne ukloni većina CH3CN. Dobijeni beli talog se rekristališe iz /-PrOH, dajući 5,5 g Jedinjenja 2, kao beličastu čvrstu supstancu. HPLC Rt= 3,6 min; 100%; MS (ES) MH<+>= 671; Anal. izračunato za C^Ha^OeP-I.O/-PrOH-1,5 H20: C, 64,23; H, 6,54; N, 4,79; H20, 3,08. Nađeno: C, 63,93; H, 6,40; N, 4,85; H20, 2,74.
U Primeru 1, TLC je obavljana korišćenjem ploča od silicijum-dioksida VVhatman 250 pm. Preparativna TLC je obavljana sa pločama GF od silikagela Analtech 1000 pm. Fleš hromatografija na koloni je obavljana na brzoj koloni sa silikagelom (40-63 pm), a hromatografija na koloni je obavljana na standardnom silikagelu. Razdvajanja pomoću HPLC su obavljana sa tri kartridža VVaters PrepPak<®>(25*100mm, Bondapak<®>C18, od 15-20 pm, 12,5 nm) povezana redno; detekcija je bila na 254 nm, sa detektorom VVaters 486 UV. Analitička HPLC je obavljana na koloni Supelcosil ABZ+PLUS (5 cm*2,1mm), sa detekcijom na 254 nm, pomoću detektora Hewlett-Packard 1100 UV. Mikroanaliza je obavljena u Robertson Microlit Laboratories, Inc. Kada se sledi procedura Primera 1, a zamene se odgovarajući polazni materijali, jedinjenja i reagensi, pripremljena su takođe sledeća Jedinjenja 1 i 3-33 iz ovog pronalaska.
Primer 2
Alternativni postupak sinteze Jedinjenja 2.
Kombinuju se u balonu THF (tetrahidrofuran) (1081,0 mL) i 1-naftildietilfosfonat Jedinjenje 2B (223,0 g, 0,7612 mol), pa se ohlade na oko -20°C, koristeći rashladno kupatilo suvi led-metanol. U ovu ohlađenu smešu dodaje se rastvor 1M LiHMDS (1597,0 mL, 1,597 mol) u THF, uz održavanje temperature na oko -20°C, pri čemu se formira fina gusta suspenzija, koja se meša još 30 min. Tokom 1 h, u porcijama se dodaje anhidrid 2,3-naftalin dikarboksilne kiseline Jedinjenje 2A (158,80 g, 0,7612 mol), uz održavanje temperature smeše oko -20°C. Levak za dodavanje i zidovi balona se operu sa THF (1000 mL), ukloni se rashladno kupatilo, a temperatura smeše tokom oko 1,5 h poraste na oko 5°C. Kada se reakcija završi (to pokaže HPLC), podesi se konačno pH smeše na oko pH 5, laganim dodavanjem 6M HCI (422 mL, 2,34 mol), dok se temperatura smeše drži na oko 5°C. Ova smeša se meša još oko 30 min, većinom oko 5°C, dajući sirovi proizvod kao finu belu čvrstu supstancu. Sirovi proizvod se filtrira, koristeći porcelanski filter. Vlažan talog se zatim opere vodom (1000,0 mL), pa ostavi da se filtrira preko noći, zatim suši na 70°C, dajući dilitijumovu so Jedinjenja 2C (365,1 g, maseni prinos: 100,6%). Jedinjenje 2C se koristi u sledećem koraku, bez prečišćavanja.
U balon se dodaju metanol (2500,0 mL) i voda (360,0 mL), pa se mešaju. U ovaj mešani rastvor doda se Jedinjenje 2C (365,1 g, 0,7612 mol), pa se balon opere metanolom (100,0 mL) formirajući gustu suspenziju. Ova suspenzija se 30 min meša na ST, a zatim se tokom 2 min dodaje 12 M HCI (80,0 mL, 0,960 mol), dok se suspenzija preobraća u mutan rastvor. Ovaj rastvor se meša na ST dok ne počne kristalizacija, a zatim se hladi 1 h na oko 5°C, dajući sirovi proizvod kao bele granule. Ovaj proizvod se odvoji filtriranjem, pa opere vodom (500,0 mL) i zatim preko noći suši pod vakumom, na temperaturi oko 50°C, dajući Jedinjenje 2D (280 g; maseni prinos: 77,3%)
Jedinjenje 2D (199,8 g) i THF (2 L) se kombinuju u balonu, zatim mešaju i hlade na temperaturu od oko 0°C do oko 5°C. U balon se doda NMM (4-metilmorfolin)
(51,5 mL), uz održavanje temperature smeše na temperaturi od oko 0°C do oko 5°C. Ova smeša se zatim meša još 15 min, ili dok se ne dobije rastvor. U porcijama se dodaje IBCF (izobutilhloroformijat) (56 mL), dok se temperatura smeše održava na temperaturi od oko 0°C do oko 15°C. Po završetku dodavanja temperatura ove smeše se povisi na od oko 20°C do oko 25°C, pa zatim 1 h meša. Kada se reakcija završi, filtriranjem se odvoje NMM soli, operu sa THF (150 mL) i ostave da se osuše. Filtrat se zatim tokom 10 min kombinuje san-heptanom (2,5 L), a zatim meša na temperaturi od oko 20°C do oko 25°C, u trajanju 30-45 min. Tokom perioda od oko 10 min doda se joše n-heptana (1,5 L). Smeša se zatim ohladi na temperaturu od oko 0°C dooko 5°C, pa se ostavi da zri oko 1,5 h. Dobijena suspenzija se filtrira i opere n-heptanom (250 mL),
dozvoljavajući da se suši na vazduhu tokom oko 30 min, a zatim se preko noći suši pod vakuumom, na temperaturi od oko 45 do 50°C, dajući Jedinjenje 2E (165 g; maseni prinos: 88,4%).
Kombinuju se u balonu DCM (dihlorometan) (600 mL) i 2-naftoil hlorid Jedinjenje 2F (189,0 g), pa se mešaju dok se ne rastvore. Zatim se kroz levak za ukapavanje dodaju 4-piperidon hidrat hidrohlorid Jedinjenje 2G (150 g) i NaHC03(natrijum-hidrogenkarbonat) (260 g). Za ispiranje levka se koristi DCM (300 mL), a dobijena smeša se 18 h meša. Kada se reakcija završi (to pokaže HPLC), doda se u balon voda (2,6 L), pa se smeša snažno meša da se rastvori NaHC03. Posle oko 5 do 10 min slojevi se ostave oko 30 min da se razdvoje. Ukloni se vodeni sloj. Ponovo se doda zasićeni NaHC03u vodi (300 mL), pa se smeša oko 5 do 10 min meša. Slojevi se ostave da se tokom oko 30 min razdvoje, a vodeni sloj se odbaci. Doda se voda (300 mL), pa se smeša blago meša tokom 5 do 10 min. Slojevi se ostave da se tokom oko 30 min razdvoje, a organski sloj (-960 mL), koji sadrži Jedinjenje 2H se ukloni (koncentracija Jedinjenja 2H u DCM: 235,98 mg/mL; izračunata masa Jedinjenja 2H u DCM: 226,54 g; izračunat maseni prinos: 93,46%).
Jedinjenje 2H (-50 g, -265 mg/mL u DCM) i sirćetna kiselina (4,9 mL) se sjedine u balonu, pa se smeša ohladi na temperaturu od oko 0°C do oko 5°C. U porcijama se dodaje 2,0 M MeNH2(metilamin) (296 mL) u THF, uz održavanje temperature smeš e od oko 0°C do oko 19°C. Smeša se ostavi da se zagreje na temperaturu okoline, pa se meša oko 30 min. Zatim se u porcijama dodaje NaBH(OAc)3(natrijum-triacetoksiborohidrid) (51,4 g), uz održavanje temperature rastvora od oko 19°C do oko 27°C. Smeša se ostavi da zri oko 40 min na temperaturi od oko temperature okoline do oko 27°C. Kada se reakcija završi (to pokaže HPLC), dodaje se voda (500 mL), uz održavanje rastvora na temperaturi ispod oko 30°C. Zatim se smeši doda natrijum-hidroksid (115 mL, 5%m/ V,u vodi) tako da se pH podigne na oko pH 10 do oko pH 11. Smeša se snažno meša tokom od oko 3 do oko 10 min. Slojevi se razdvoje, a vodeni sloj ukloni. Doda se voda (143 mL), a smeša se meša tokom od oko 3 do oko 10 min. slojevi se ponovo razdvoje, a organski sloj, koji sadrži Jedinjenje 21, se izdvoji (koncentracija Jedinjenja 21 u DCM: 0,229 mg/mL; izračunata masa Jedinjenja 21 u DCM: 45,18 g; maseni pronos: 85,3%).
Jedinjenje 21 (150 mL, 0,069 mol) se stavi u rastvor sa CH2CI2:THF (150 mL, 1:8) i koncentriše pod vakuumom do gustog ulja, uz održavanje temperature smeše na oko ili ispod 40°C, kristeći rashladno kupatilo. Ovom gustom ulju se u porcijama dodaje 2-butanon (320 mL), da bi se ovo ulje prebacilo u drugi balon. Ova smeša se meša, pa se dodaju EtN(/-Pr)2(diizopropiletilamin) (11,0 mL, 0,063 mol) i Jedinjenje 2E (27,3 g, 0,057 mol), Ova smeša se tokom oko 6 do oko 7 h zagreva na temperaturu oko 65°C. Kada se reakcija završi (to pokaže HPLC), smeša se ohladi na temperaturu okoline, pa kristališe tokom perioda od oko 72 do oko 96 h (proizvodu može da treba i do 48 h da počne da kristališe, dostižući vreme tačke zamućenja za oko 28 h). Ovaj proizvod se odvoji filtriranjem i opere acetonom (2*10mL) (svako ispiranje), zatim preko noći suši pod vakuumom, na temperaturi od oko 75°C, dajući Jedinjenje 2J (31,4 g; prinos: 75,1%) kao beli prah.
Jedinjenje 2J (10,0 g) i acetonitril (40 mL), pod azotom, se dodaju u balon, formirajući suspenziju. Ova suspenzija se meša od oko 5 do oko 10 min, a zatim se, na ST, kroz levak za ukapavanje, tokom oko 10 do oko 15 min, dodaje bromotrimetilsilan (10 mL). Ovaj rastvor se meša najmanje oko 1 h, na ST. Kada se reakcija zavši (to pokaže HPLC), smeša se prebaci u levak za dodavanje, i doda mu se voda (250 mL). Nastala gusta suspenzija se snažno mućka tokom dodavanja, a temperatura održava od oko 20° do oko 25°C. Ova gusta suspenzija se još meša od oko 1 h do oko 1,5 h, zatim filtrira i opere vodom (2*15mL). Dobijeni.vlažan kolač se zatim preko noći suši pod vakuumom, na temperaturi oko 40°C, dajući sirovi proizvod Jedinjenja 2K (10,2 g), kao belu čvrstu supstancu.
Dodaju se Jedinjenje 2K (110,0 g, 0,127 mol) i metanol (550 mL) u balon formirajući suspenziju. Ova suspenzija se od oko 55 min do oko 60 min meša na ST (rekristalizacija smeše daje zamućeni rastvor, oko 5 min posle dodavanja MeOH, lagano dajući belu suspenziju, posle oko 30 min). Doda se rastvor aceton:voda (1100 mL, 4:1), a suspenzija se od oko 180 do oko 190 min meša na ST, dajući belu čvrstu supstancu. Ova supstanca se odvoji filtriranjem i opere vodom (3*350 mL), formirajući vlažan kolač koji se zatim preko noći suši pod vakuumom, na temperaturi od oko 30° do oko 35°C, dajući rekristalisano Jedinjenje 2K (82,3 g; prinos 96,1%) kao finu belu čvrstu supstancu.
Rekristalisano Jedinjenje 2K (30,0 g, 0,0431 mol) i tris(hidroksimetil)aminometan (13,07 g, 0,107 mol; prozirna bela kristalna supstanca) se kombinuju u balonu, pa se dodaju etanol (300 mL) i voda (30 mL). Ovaj rastvor se meša, dajući posle oko 15 min bistar rastvor. Posle oko 2 do oko 3 h formira se retka suspenzija, a posle perioda od oko 3 do oko 5 h formira se gusta bela suspenzija (može biti potrebno da se smeša pelcuje, da počne kristalizacija, ukoliko se retka suspenzija ne formira tokom perioda od oko 3 h). Ova suspenzija se još oko 4 h meša na ST. Gusta suspenzija se razredi dodavanjem etanola (180 mL), zatim filtrira i opere etanolom (120 mL), ostavi na vazduhu da se tokom oko 30 min suši, a zaim se suši od oko 24 do oko 67 h pod vakuumom, na temperaturi oko 40°C, dajući Jedinjenje 2E (38,6 g; prinos: 91,8%), kao bis-trometansku so (odnos tris(hidroksimetil)aminometan:Jedinjenje 2E = 1,99:1).
U Primeru 2, analitička HPLC je obavljana korišćenjem kolona: Phenomenex Luna (15 cm*4,6 mm 5um; detekcija na 220 nm), Phenomenex Luna 5 pm C18(2) (4,6mmx250; detekcija na 225 nm) i Svnergi 4 pm MAX-RP 80A (15 cm*4,6 mm; detekcija na 225 nm). Mikroanaliza je obavljana u Ouantitative Technologies, Inc.
Primer 3
Kao specifična realizacija oralnog preparata, 100 mg Jedinjenja 2 iz Primera 1, se formuliše sa dovoljno fino sprašene laktoze, dajući ukupnu masu od 580 do 590 mg, za punjenje tvrdih gel-kapsuia, veličine 0.
Biološki eksperimenti i Primeri
Upotreba jedinjenja iz ovog pronalaska kao inhibitora serin proteaze, a naročito kao inhibitor katepsina G ili himaze, koji je koristan u tretmanu inflamatomih poremećaja ili poremećaja posredovanih serin proteazom, može se odrediti u skladu sa procedurom koja je ovde opisana.
Primer 1
Testovi hidrolize katalizovani enzimom - Katepsin G
Brzine hidrolize katalizovane enzimom se mere spektrofotometrijski, koristeći katepsin G humanih neutrofila (Athens Research and Technologv) ili himazu humane kože (Cortex Biochem), hromogeni substrat (Suc-Ala-Ala-Pro-Phe-pNa)
(Bachem) u vodenom pufenj (100 mM Hepes, 500 mM NaCI, pH 7,4, za katG; 450 nM Tris, 1800 mM NaCI, pH 8,0, za himazu) i čitač mikroploča (Molecular Devices). Eksperimenti za određivanje IC50su obavljeni fiksiranjem koncentracija enzima i substrata (70 nM enzim, 5 mM substrat za katG; 10 nM enzim, 0,7 mM substrat za himazu) i različite koncentracije inhibitora. Promene u absorbanciji, na 405 nm, praćene su korišćenjem softverskog programa Softmax (Molecular Devices), posle dodavanja enzima, sa ili bez dodatka inhibitora, na 37°C, u
trajanju 30 min. Procenat inhibicije se izračunava poređenjem početnog nagiba reakcije uzoraka bez inhibitora i onih sa inhibitorom. Vrednosti IC50su dređivane korišćenjem logističkog modela sa fitovanjem četiri parametra. Oznaka "NT" kazuje da jedinjenje nije testirano.
U Tabeli 4 su sabrani rezultati testa za inhibiciju katepsina G i himaze jedinjenjima iz ovog pronalaska.
Primer 2
Anti- astmatični efekti na modelu astme ovaca
Efikasnost Jedinjenja 2 u tretmanu astme je vrednovana na proverenom modelu astmatičnog odgovora indukovanog antigenomAscaris suum,kod ovaca pri svesti (Abraham, W.M,, "Pharmacologv od allergen-induced early and late airway responses and antigen-induced airway hyperresponsiveness in allergic sheep", uPulmonary Pharmacology,1989, 2, 33-40).
Protokol eksperimenta
Krive osnovnog polaznog odgovora doze na aerosol karbahol su dobijene 1-3 dana pe zaražavanja antigenom. Dobijene su osnovne polazne vrednosti specifične rezistencije pluća (SRl), a ovcama je zatim data specificirana masa (mg) testiranog jedinjenja, inhalacijom aerosola u naznačeno vreme, pre zaražavanja antigenom. Urađenja su merenja SRLposle leka, pa su ovce zatim zaražene sa antigenomAscaris suum.Obave se merenja SRLodmah nakon zaražavanja, a zatim svakih sat 1-6 h posle zaražavanja, pa na svakih pola sata od 6,5 do 8 h posle zaražavanja. Obavljena su merenja SRl24 h posle zaražavanja, pa 24 h posle zaražavanja karbaholom, da bi se merila hiperreaktivnost vazdušnih puteva.
Jedinjenje 2 se ordinira kao aerosol, sa 0,1 mg/kg/doza, dvaput na dan (B/D) tokom tri uzastopna dana, posle čega sledi 4. dana doza, 0,5 h pre zaražavanja antigenom. Zaražavanju antigenomAscaris suum \ epripisano nulto vreme.
Slika 1 pokazuje da je rani odgovor vazdušnih puteva (0,2 h posle zaražavanja antigenom) dramatično smanjen, a da je kasni odgovor vazdušnih puteva (6-8 h posle zaražavanja antigenom) bio potpuno blokiran (n = 4 ovce/grupa).
Slika 2 pokazuje da je odložena hipereaktivnost vazdušnih puteva, 24 h posle zaražavanja antigenom, merena korišćenjem zaražavanja sa karbaholom, takođe potpuno blokirana.
Pored blokiranja porasta rezistentnosti vazdušnih puteva, kao što pokazuje Tabela 5, Jedinjenje 2 je blokiralo takođe porast broja inflamatomih ćelija u uzorcima fluida od bronhoalveolamog ispiranja (BAL), uzetom od ovih ovaca.
lako ova prijava pokazuje principe ovog pronalaska, sa datim primerima u svrhu ilustracije, podrazumeva se da upotreba ovog pronalaska obuhvata sve uobičajene varijacije, adaptacije i/ili modifikacije koje ulaze u obim zahteva koji slede i njihovih ekvivalenata.

Claims (75)

1. Jedinjenje Formule (I): naznačeno time, što su: Rise bira iz grupe koju čine heterociklil prsten (gde tačku vezivanja za heterociklil prsten u Ripredstavlja atom azota u prstenu) i -N(R7R8); gde je heterociklični prsten opciono supstituisan sa jednim ili dva supstituenta koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine. a) . Ci^alkil, opciono supstituisan na krajnjem atomu ugljenika supstituentom koji se bira iz grupe koju čine aril, heteroaril, (halo)i_3i hidroksi, b) . Ci-salkoksi, opciono supstituisan na krajnjem atomu ugljenika supstituentom koji se bira iz grupe koju čine karboksil, (halo)1-3i hidroksi; c) . aril; d) . heteroaril; e) . cijano; f) . halogen; g) hidroksi; h) . nitro; i i) . heterociklil, opciono supstituisan sa jednim ili dva supstituenta koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine okso i aril; i opciono pripojen uz atom ugljenika vezanog dodatka, formirajući spiro heterociklil ostatak; i gde su, aril deo supstituenta a), i i)., heteroaril deo supstituenta a), i supstituenti u aril c). i heteroaril d)., opciono supstituisani sa jedan do četiri supstituenta koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine: Ci^alkil, C2^alkenil, Ci^alkoksi, cikloalkil, heterociklil, aril, aril(Ci^)alkil, ariloksi, heteroaril, heteroaril(Ci-4)alkil, halogen, hidroksi, nitro, (halo)1-3(Ci-4)alkil i (halo)i_3(C-M)alkoksi; R7se bira iz grupe koju čine vodonik, Ci-salkil i C2-salkenil; R8se bira iz grupe koju čine: aa) . Ci-salkil, opciono supstituisan na krajnjem atomu ugljenika supstituentom koji se bira iz grupe koju čine cikloalkil, heterociklil, aril, heteroaril, amino (supstituisan sa dva supstituenta koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine vodonik i Ci-salkil), (halo)i-3 i hidroksi; ab) . cikloalkil; ac) . cikloalkenil; i ad) . heterociklil (gde tačku vezivanja sa Rspredstavlja atom ugljenika u prstenu); gde su supstituenti cikloalkila u ab)., cikloalkenila u ac). i heterociklila u ad). (gde ovaj heterociklil u ad). sadrži najmanje jedan atom azota u prstenu), i supstituenti delova cikloalkila, heterociklila, arila i heteroarila u supstituentu aa)., opciono supstituisani sa jedan do četiri supstituenta koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine: ba) . Ci-salkil, opciono supstituisan na krajnjem atomu ugljenika supstituentom koji se bira iz grupe koju čine amino (sa dva supstituenta koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine vodonik i Ci-salkil), (halo)i-3i hidroksi; bb) . Ci-salkoksi, opciono supstituisan na krajnjem atomu ugljenika supstituentom koji se bira iz grupe koju čine karboksil, (halo)i_3i hidroksi; bc) . karbonil, supstituisan supstituentom koji se bira iz grupe koju čine Ci-salkil, aril, aril(Ci-8)alkil, aril(C2-8)alkenil, heteroaril, heteroaril(Ci-s)alkil i heteroaril(C2-e)alkenil; bd) . aril; be) . heteroaril; bf) . amino, supstituisan sa dva supstituenta koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine vodonik i Ci.8alkil; bg) . cijano; bh) . halogen; bi) . hidroksi; bj). nitro; bk). heterociklil, opciono supstituisan sa jedan do dva okso supstituenta; i bi). sulfonil, supstituisan supstituentom koji se bira iz grupe koju čine Ci-ealkil, aril, aril(Ci^)a!kil, aril(C2-8)alkenil, heteroaril, heteroaril(Ci-s)alkil i heteroaril(C2-s)alkenil; gde su supstituenti u bd). aril, be). heteroaril i bk). heterociklil, i supstituenti aril i heteroaril delova u bc)., opciono supstituisani sa jedan do četiri supstituenta koji se nezavisno biraju iz grupe koju ane (Ci-4)alkil (opciono supstituisan na krajnjem atomu ugljenika supstituentom koji se bira iz grupe koju čine amino (supstituisan sa dva supstituenta koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine vodonik i Ci-salkil), (halo)i-3i hidroksi), Ci^alkoksi (opciono supstituisan na krajnjem atomu ugljenika supstituentom koji se bira iz grupe koju čine (halo)i-3, amino (supstituisan sa dva supstituenta koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine vodonik i Ci-^alkif), halogen, hidroksi i nitro; i pod uslovom da se opcioni supstituent vezan uz atom azota u prstenu heterociklila ad). ne bira iz grupe koju čine amino iz bf). (supstituisan sa dva supstituenta koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine vodonik i Ci-8alkil), halogen iz bh)., hidroksi iz bi), i nitro iz bj).; R4se bira iz grupe koju čine Ci-4alkil (opciono supstituisan na krajnjem atomu ugljenika supstituentom koji se bira iz grupe koju čine aril i heteroaril), aril i heteroaril; gde su aril i heteroaril, i aril i heteroaril deo supstituisanog alkila, opciono supstituisani sa jedan do četiri supstituenta koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine Ci^alkil, amino (supstituisan sa dva supstituenta koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine vodonik i Ci^alkil), cijano, halogen, hidroksi i (halo)1-3(C1^)alkil; R2i R3su pripojeni uz benzenski prsten i nezavisno se biraju iz grupe koju čine: ca) . vodonik; cb) . Ci^alkil, opciono supstituisan na krajnjem atomu ugljenika supstituentom koji se bira iz grupe koju čine amino (supstituisan sa dva supstituenta koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine vodonik i Ci^alkil), (halo)i_3i hidroksi; cc) . Ci^alkoksi, opciono supstituisan na krajnjem atomu ugljenika supstituentom koji se bira iz grupe koju čine (halo)i-3i hidroksi; cd) . C2-4alkenil; ce) . amino, supstituisan sa dva supstituenta koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine vodonik i Ci^alkil; cf) . halogen; i cg) , hidroksi; opciono, R2i R3, zajedno formiraju najmanje jedan prsten pripojen uz benzenski prsten; time se stvara više-prstenasti sistem; pri čemu se ovaj više-prstenasti sistem bira iz grupe koja se sastoji od Cg-Cu pripojenog cikloalkila uz benzo, Cg-C14pripojenog cikloalkenila uz benzo, C9-C14pripojenog arila uz benzo, heterociklila pripojenog uz benzo i heteroarila pripojenog uz benzo; i pri čemu taj više-prstenasti sistem može opciono biti supstituisan sa jedan do četiri supstituenta koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine. da) . Ci-4alkil, opciono supstituisan na krajnjem atomu ugljenika supstituentom koji se bira iz grupe koju čine amino (supstituisan sa dva supstituenta koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine vodonik i Ci^alkil), (halo)^ i hidroksi; db) . Ci^alkoksi, opciono supstituisan na krajnjem atomu ugljenika supstituentom koji se bira iz grupe koju čine (halo)^ i hidroksi; dc) . amino, supstituisan sa dva supstituenta koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine vodonik i Ci^alkil; dd) . halogen; de) . hidroksi; i df) . nitro; R5se bira iz grupe koju čine vodonik i Ci-salkil (opciono supstituisan na krajnjem atomu ugljenika supstituentom koji se bira iz grupe koju čine amino (supstituisan sa dva supstituenta koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine vodonik i Ci^alkil), (halo^-3 i hidroksi), i aril (opciono supstituisan sa jedan do četiri supstituenta koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine Ci-salkil i halogen); R6se bira iz grupe koju čine Ci-salkil, aril(Ci-s)alkil, Ci-salkoksi, aril(Ci-s)alkoksi, C2-salkenil, C2-salkeniloksi, aril(C2-s)alkenil, aril(C2-s)alkeniloksi, aril, ariloksi i hidroksi; X i Y se nezavisno biraju iz grupe koju čine vodonik, Ci-salkil (opciono supstituisan na krajnjem atomu ugljenika supstituentom koji se bira iz grupe koju čine cikloalkil, heterociklil, aril, heteroaril, amino (supstituisan sa dva supstituenta koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine vodonik i Ci^alkil), (halo)i_3i hidroksi), Ci-salkoksi (opciono supstituisan na krajnjem atomu ugljenika supstituentom koji se bira iz grupe koju čine aril, (halo)i-3i hidroksi), C2-salkeniloksi, cikloalkil, heterociklil, aril, ariloksi, heteroaril i hidroksi; opciono, X i Y su zajedno pripojeni, sa ugljenicima preko kojih su vezani, formirajući spiro cikloalkil ili heterociklil ostatak; i opciono, Y nije prisutno; gde je X jedan od supstituenata vezanih preko dvogube veze, koji se biraju iz grupe koju čine O, S, imino, (Ci-4)alkilimino i hidroksiimino; i Z se bira iz grupe koju čine veza, vodonik i Ci-salkil; ukoliko veza predstavlja Z (gde Z formira dvogubu vezu sa ugljenikom preko koga je vezan X), tada Y nije prisutan, a X je jedan supstituent vezan preko proste veze, koji se bira iz grupe koju čine vodonik, Ci-salkoksi, C2-salkeniloksi, ariloksi, aril(Ci-4)alkoksi i hidroksi, i njihovi izomeri, racemati, enantiomeri, dijastereomeri i soli.
2. Jedinjenje prema Zahtevu 1, naznačeno time, što Y nije prisutan, a X je jedan supstituent vezan dvogubom vezom, koji se bira iz grupe koju čine O, S, imino, (Ci^)alkilimino i hidroksiimino.
3. Jedinjenje prema Zahtevu 1, naznačeno time, što Y nije prisutan, a X je jedan supstituent vezan dvogubom vezom, koji se bira iz grupe koju čine O, imino i hidroksiimino.
4. Jedinjenje prema Zahtevu 1, naznačeno time, što Y nije prisutan, a X predstavlja O vezan dvogubom vezom.
5. Jedinjenje prema Zahtevu 1, naznačeno time, što se Z bira iz grupe koju čine vodonik i d^alkil.
6. Jedinjenje prema Zahtevu 1, naznačeno time, što Z predstavlja vodonik.
7. Jedinjenje Formule (la): naznačeno time, što su R7se bira iz grupe koju čine vodonik, Ci-salkil i C2^alkenil, R8se bira iz grupe koju čine: aa) . Ci^alkil opciono supstituisan na krajnjem atomu ugljenika supstituentom koji se bira iz grupe koju čine cikloalkil, heterociklil, aril, heteroaril, amino (supstituisan sa dva supstituenta koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine vodonik i Ci-ealkiI), (halo)i-3i hidroksi; ab) . cikloalkil; ac) . cikloalkenil; i ad) . heterociklil (gde je tačka vezivanja sa R8atom ugljenika u prstenu); gde su supstituenti cikloalkila u ab)., cikloalkenila u ac)., heterociklila u ad). (gde heterociklil u ad). sadrži najmanje jedan atom azota u prstenu) i supstituent cikloalkil, heterociklil, aril i heteroaril delova u aa)., opciono supstituisani sa jedan do četiri supstituenta koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine: ba) . Ci-salkil, opciono supstituisan na krajnjem atomu ugljenika supstituentom koji se bira iz grupe koju čine amino (sa dva supstituenta koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine vodonik i Ci-salkil), (halo)i-3 i hidroksi; bb) . Ci-salkoksi, opciono supstituisan na krajnjem atomu ugljenika supstituentom koji se bira iz grupe koju čine karboksil, (halo)i.3i hidroksi; bc) . karbonil, supstitusian supstituentom koji se bira iz grupe koju čine Ci-salkil, aril, aril(Ci-s)alkil, aril(C2-8)alkenil, heteroaril, heteroaril(Ci-s)alkil i heteroaril(C2-s)alkenil; bd) . aril; be) . heteroaril; bf) . amino, supstituisan sa dva supstituenta koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine vodonik i Ci-salkil; bg) . cijano, bh) . halogen; bi) . hidroksi; bj). nitro; bk). heterociklil, opciono supstituisan sa jednim ili dva supstituenta; i bi). suffonil, supstituisan supstituentom koji se bira iz grupe koju čine Ci-salkil, aril, aril(Ci-s)alkil, aril(C2-s)alkenil, heteroail, heteroaril(Ci_s)alkil i heteroaril(C2^)alkenil; gde su supstituenti u arilu bd)., heteroarilu be)., i heterociklilu bk)., i supstituent u aril i heteroaril delovima bc)., opciono supstituisani sa jedan do četiri supstituenta koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine Ci^alkil (opciono supstituisan na krajnjem atomu ugljenika supstituentom koji se bira iz grupe koju čine amino (supstituisan sa dva supstituenta koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine vodonik i C-i^alkil), (halo^o i hidroksi), Ci^alkoksi (opciono supstituisan na krajnjem atomu ugljenika supstituentom koji se bira iz grupe koju čine (halo)i-3, amino (supstituisan sa dva supstituenta koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine vodonik i Ci^alkil), halogen, hidroksi i nitro; i pod uslovom da se opcioni supstituent vezan uz atom azota u prstenu heterociklila u ad)., ne bira iz grupe koju čine amino iz bf). (supstituisan sa dva supstituenta koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine vodonik i Ci^alkil), halogen iz bh)., hidroksi iz bi), nitro iz bj); i njegovi izomeri, racemati, enantiomeri, dijastereomeri i soli.
8. Jedinjenje prema Zahtevu 7, naznačeno time, što se R7bira iz grupe koju čine vodonik, Ci^alkil i C2^alkenil.
9. Jedinjenje prema Zahtevu 7, naznačeno time, što se R7bira iz grupe koju čine vodonik i Ci^alki.
10. Jedinjenje prema Zahtevu 7, naznačeno time, što se R7bira iz grupe koju čine vodonik i metil.
11. Jedinjenje prema Zahtevu 7, naznačeno time, što se Rsbira iz grupe koju čine: aa) . Ci-salkil opciono supstituisan na krajnjem atomu ugljenika supstituentom koji se bira iz grupe koju čine cikloalkil, heterociklil, (halo)i_3i hidroksi; ab) . cikloalkil; ac) . cikloalkenil; i ad) . heterociklil (gde je tačka vezivanja za R8atom ugljenika u prstenu); gde su supstituenti cikloalkila u ab)., cikloalkenila u ac)., heterociklila u ad). (gde heterociklil u ad). sadrži najmanje jedan atom azota u prstenu) i supstituent cikloalkil dela u aa)., opciono supstituisani sa jedan do četiri supstituenta koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine: ba). Ci^alkil, opciono supstituisan na krajnjem atomu ugljenika supstituentom koji se bira iz grupe koju čine amino (sa dva supstituenta koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine vodonik i Ci-salkil), (halo)i-3 i hidroksi; bb) . Ci^alkoksi; bc) . karbonil, supstitusian supstituentom koji se bira iz grupe koju čine Ci^alkil, aril, aril(Ci-8)alkil, aril(C2-s)alkenil, heteroaril, heteroaril(Ci-8)alkil i heteroaril(C2-s)alkenil; bd) . aril; be) . heteroaril; bf) . amino, supstituisan sa dva supstituenta koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine vodonik i Ci-ealkil; bh) . halogen; bi) . hidroksi; bk). heterociklil; i bi). sutfonil, supstituisan supstituentom koji se bira iz grupe koju čine Ci-salkil, aril, aril(Ci-8)alkil, aril(C2-s)alkenil, heteroail, heteroaril(Ci-s)alkil i heteroaril(C2^)alkenil; gde su supstituenti u arilu bd)., heteroarilu be)., i heterociklilu bk) , i supstituent u aril i heteroaril delovima bc)., opciono supstituisani sa jedan do četiri supstituenta koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine Ci-4alkil (opciono supstituisan na krajnjem atomu ugljenika supstituentom koji se bira iz grupe koju čine (halo)i-3, Ci^alkoksi, amino (supstituisan sa dva supstituenta koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine vodonik i Ci-salkil), halogen i hidroksi; i pod uslovom da se opcioni supstituent vezan za atom azota u prstenuu heterociklila u ad). ne bira iz grupe koju čine amino u bf). (supstituisan sa dva supstituenta koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine vodonik i Ci-salkil), halogen u bh)., hidroksi u bi), i nitro u bj).
12. Jedinjenje prema Zahtevu 7, naznačeno time, što se R8bira iz grupe koju čine: cikloalkil(Ci-4)alkil iz aa)., cikloalkil iz ab)., cikloaleknil iz ac). i heterociklil iz ad). (gde je tačka vezivanja sa R$atoma zota u heterociklilu ad).); gde su supstituenti cikloalkila iz ab)., cikloalkeniia iz bc). i heterociklila iz ad). i supstituent dela cikloalkila iz aa)., opciono supstituisni sa jedan do dva supstituenta koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine Ci^alkil iz ba)., karbonil iz bc) . (supstituisan supstituentom koji se bira iz grupe koju čine d^alkil, aril, aril(Ci^t)alkil i aril(C2-4)alkenil i aril iz bd); gde su supstituent arila iz bd). i supstituent delova arila iz bc). opciono supstituisani sa jedan do dva supstituenta koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine Ci^alkil, d^alkoksi, di(d^alkil)amino, halogen, hidroksi i (ha!o)1-3(Ci-4)alkil.
13. Jedinjenje prema Zahtevu 7, naznačeno time, što se R8bira iz grupe koju čine: adamant-1-ilmetil iz aa)., ciklopentil iz ab)., cikloheksil iz ac). i pirolidinil iz ad). i piperidinil iz ad). (gde je tačka vezivanja pirolidinila i piperidinila sa Raatom ugljenika u prstenu); gde su cikloheksil iz ab)., cikloheksenil iz bc). i pirolidinil iz ad). i piperidinil iz ad). opciono supstituisni sa jedan do dva supstituenta koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine d^alkil iz ba)., karbonil iz bc). (supstituisan supstituentom koji se bira iz grupe koju čine d^alkil, aril, aril(d^)alkil i aril(C2-i)alkenil i aril iz bd); gde su supstituent arila iz bd). i supstituent delova arila iz bc). opciono supstituisani sa jedan do dva supstituenta koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine d^alkil, d^alkoksi, di(d^alki!)amino, halogen, hidroksi i (halo)i<j(d^)alkil.
14. Jedinjenje prema Zahtevu 7, naznačeno time, što se R8bira iz grupe koju čine: adamant-1-ilmetil iz aa)., ciklopentil iz ab)., cikloheksil iz ac)., cikloheksenil iz ac). i pirolidinil iz ad). i piperidinil iz ad). (gde je tačka vezivanja pirolidinila i piperidinila sa R8atom ugljenika u prstenu); gde su cikloheksil iz ab)., cikloheksenil iz ac). i pirolidinil iz ad). i piperidinil iz ad). opciono supstituisni sa jedan do dva supstituenta koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine metil iz ba)., f-butil iz ba)., metilkarbonil iz bc).,/-propilkarbonil iz bc)., fenilkarbonil iz bc)., naftalinilkarbonil iz bc)., fenetilkarbonil iz bc)., fenetenilkarbonil iz bc)., u fenil iz bd) ; gde su supstituent fenil iz bd). i fenil i naftalinil delovi supstuenta iz bc). opciono supstituisani sa jedan do dva supstituenta koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine metil, metoksi, A/,A/-dimetilamino, fluoro, brom, hidroksi i trifluorometil.
15. Jedinjenje prema Zahtevu 7, naznačeno time, što se jedinjenje Formule (la) bira iz grupe koju čine: [2-[3-[[metil(4-fenilcikloheksil)amino]karbonil]-2-naftalinil]-1-(1-naftalinil-2-oksoetil- fosfonska kiselina; [2-[3-[[metil[1-(2-naftalinkaroo^ naftalinil-2-oksoetiI-fosfonska kiselina; [2-[3-[[[1-(6-metoksi-2-naftalinil)karbonil]-3-pirolidinil]metilamino]-karbonil]-2- naftalinil]-1 -{1-nafatalinil)-2-oksoetil]-fosfonska kiselina; [2-[3-[[[1-(6-bromo-2-naftalinil)karbonil]-3-pirolidinil]metilamino]-karbonil]-2- naftalinil]-1 -{1-nafatalini!)-2-oksoeti!]-fosfonska kiselina;
[2-[3-[[[1 -[(2E)-3-(4-fluorofenil)-1 -okso-2-propenil]-3- pirolidinil]metilamino]karbonilJ-2-naftalinil]-1-(1-naftalinil)-2-oksoetil]-fosfonska kiselina; [2-[3-[[metil[1-[(2E)-1-okso-3-fenil-2-propenil]-4-piperidinil]amino]karbonil]-2- naftalinil]-1-(1-naftalinil)-2-oksoetil]-fosfonska kiselina; [2-[3-[[metil[1 -[(2E)-3-(4-metiffenil)-1 -okso-2i3ropenil]-4- piperidinil]amino]karbonil]-2-naftalinil]-1-(lHiaftalinil)-2-oksoetil]-fosfonska kiselina; [2-[3-[[metil[1-[(2E)-3-(4-trifluorometil)fenil]-2-propenil]^- p!peridinil3amino]karbonil]-2-naftalinil]-1-(1-naftalinil)-2-oksoetil]-fosfonska kiselina;
2-[3-[[[1 -{(2E)-3-[4-(dimetilamino)fenil]-1 -okso-2-propeniH-piperidinil]metilamino]-karbonil]-2-naftalinil]-1-(1-naftalinil-2-oksoetil]-fosfonska kiselina;
[2-[3-[[(1 -benzoil-4-piperidinil]metilamino]karbonil]-2-naftalinil]-1 -(1 -naftalinil)-2- oksoetilj-fosfonska kiselina; [2-[3-[(cikloheksilmetilamino)karbonil]-2-naftalinil]-1-(1-naftalinil)-2-oksoetil]- fosfonska kiselina; [2-[3-[[metil[1-(1-okso-3-[4-(trifluorometi^ 2-naftalinil]-1 -(1 -naftalinil)-2-oksoetil]-fosfonska kiselina; [2-[3-[[metil[1 -(2-metil-1 -oksopropil)-4-piperidinil]amino]karbonil]-2-naftalinil]-1 -(1 - naftalinil)-2-oksoetil]-fosfonska kiselina; [2-[3-[(ciklopentilmetilamino)karbonil]-2-naftalinil]-1-(1-na11alinil)-2-o^ fosfonska kiselina; [2-[3-[[[4-(1,1-dimetiletil)ciklo naftalinil)-2-oksoetil]-fosfonska kiselina; [2-[3-[[[1-[(6-hidroksi-2-naftalinil)karoonil]-4-piperidinil]metilam naftalinii]-1 ~(1 -naftalinil)-2-oksoetilj-fosfonska kiselina; [2-[3-[[(1-acetiM-piperidinil)metilamino]karoonil]-2-naftalinil]-1-(1-naftalinil^ oksoetilj-fosfonska kiselina; [2-[3-[[metil(4-metilcikloheksil)amino]karb^ oksoetilj-fosfonska kiselina;
[2-[1 -[[metil(triciklo[3.3.1.137]dec-1 -ilmetil)amino]karbonil]-2-naftalinil]-1 -(1 - naftalinil)-2-oksoetilj-fosfonska kiselina; [2-[3-[[metil(4-fenil-3-cikloheksen-1 -il)amino]karbonil]-2-naftalinil]-1 -(1 -naftalinil)- 2-oksoetil]-fosfonska kiselina; i
[1 -(1 -naftalinil)-2-[3-[[[1 -(2-naftalinilkarbonil)-4-piperidinil]amino]karbonil]-2-naftalinil]-2-oksoetilj-fosfonska kiselina.
16. Jedinjenje prema Zahtevu 15, naznačeno time, što se jedinjenje Formule (la) dovodi u kontakt sa farmaceutski prihvatljivim katjonom da formira so.
17. Jedinjenje prema Zahtevu 16, naznačeno time, što se katjon bira iz grupe koju čine aluminijum, amonijak, benzatin, f-butilamin, kalcijum, kalcijum-glukonat, kalcijum-hidroksid, hloroprokain, holin, holinbikarbonat, holinhlorid, cikloheksilamin, dietanolamin, etilendiamin, litijum, LiOMe, L-lizin, magnezijum, meglumin, NH3, NH4OH, N-metil-D-glukamin, piperidin, kalijum, kalijum-f-butoksid, kalijum-hidroksid (u vodi), prokain, kinin, SEH, natrijum, natrijum-karbonat, natrijum-2-etilheksanoat, natrijum-hidroksid, trietanolamin, trometan i cink.
18. Jedinjenje prema Zahtevu 17, naznačeno time, što se katjon bira između: benzatin, f-butilamin, kalcijum-glukonat, kalcijum-hidroksid, holinbikarbonat, holinhlorid, cikloheksilamin, dietanolamin, etilendiamin, LiOMe, L-lizin, NH3lNH4OH, N-metil-D-glukamin, piperidin, kalijum-f-butoksid, kalijum-hidroksid (u vodi), prokain, kinin, natrijum-karbonat, natrijum-2-etilheksanoat, natrijum-hidroksid, trietanolamin i trometan.
19. Jedinjenje prema Zahtevu 18, naznačeno time, što se katjon bira između f-butilamina, NH4OH i trometana.
20. Jedinjenje prema Zahtevu 19, naznačeno time, što katjon predstavlja trometan.
21. Jedinjenje prema Zahtevu 15, naznačeno time, što ga predstavlja [2-[3-[[metil[1-(2-naftalinilkarbonil)-4-piperidinil]amino]karbonil]-2-naftalinil]-1-(1-naftalinil)-2-oksoetilj-fosfonska kiselina.
22. Jedinjenje prema Zahtevu 21, naznačeno time, što se to jedinjenje dovodi u kontakt sa farmaceutski prihvatljivim katjonom da formira so.
23. Jedinjenje prema Zahtevu 22, naznačeno time, što se katjon bira između f-butilamina, NH4OH i trometana.
24. Jedinjenje prema Zahtevu 21, naznačeno time, što se to jedinjenje dovodi u kontakt sa trometanom formirajući dibaznu so.
25. Jedinjenje Formule (lb): naznačeno time, što su Rije heterociklil prsten (gde je tačka vezivanja sa Riatom azota u prstenu); gde je ovaj heterociklil prsten opciono supstituisan sa jednim ili dva supstituenta koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine: a) . Ci-salkil, opciono supstituisan na krajnjem atomu ugljenika supstituentom koji se bira iz grupe koju čine aril, heteroaril, (halo)i-3i hidroksi; b) . Ci-salkoksi, opciono supstituisan na krajnjem atomu ugljenika supstituentom koji se bira iz grupe koju čine karboksil, (halo)i_3i hidroksi; c) . aril; d) . heteroaril; e) . cijano; f) . halogen; g) hidroksi; h) . nitro; i i) . heterociklil, opciono supstituisan sa jednim ili dva supstituenta koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine okso i aril; i opciono pripojen uz atom ugljenika vezanog dodatka, formirajući spiro heterociklil ostatak; i gde su, supstituent aril dela iz a), i supstituenti arila iz c). i heteroarila iz d)., opciono supstituisani sa jedan do četiri supstituenta koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine: Ci-4alkil, C2-4alkenil, C^alkoksi, cikloalkil, heterociklil, aril, aril(Ci^)alkil, ariloksi, heteroaril, heteroaril(Ci-4)alkil, halogen, hidroksi, nitro, (halo)i_3(Ci^)alkil i (halo)i_3(Ci-4)alkoksi; i njegovi izomeri, racemati, enantiomeri, dijastereomeri i soli.
26. Jedinjenje prema Zahtevu 25, naznačeno time, što Ripredstavlja heterociklil prsten (gde je tačka vezivanja sa Ri atom azota u prstenu); opciono supstituisan supstituentom koji se bira iz grupe koju čine: a). aril(Ci^)alkil, c). aril, d). heteroaril, i i), heterociklil (opciono supstituisan sa jednim ili dva supstituenta koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine okso i aril; i opciono pripojen uz atom ugljenika vezanog dodatka, formirajući spiro heterociklil ostatak); i gde su, supstituent aril dela iz a), i i), i supstituent arila iz c). opciono supstituisani sa jedan do dva supstituenta koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine: Ci^alkil, Ci^alkoksi, aril, heteroaril, halogen, hidroksi, (halo)i-3(Ci-4)alkil i (halo)i-3(C-i-4)alkoksi;
27. Jedinjenje prema Zahtevu 25, naznačeno time, što Ripredstavlja heterociklil prsten (gde je tačka vezivanja sa Ri atom azota u prstenu); opciono supstituisan supstituentom koji se bira iz grupe koju čine: a). aril(Ci-4)alkil, c). aril, d). heteroaril, i i), heterociklil (opciono supstituisan sa jednim ili dva supstituenta koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine okso i aril; i opciono pripojen uz atom ugljenika vezanog dodatka, formirajući spiro heterociklil ostatak); i gde su, supstituent aril dela iz a), i i), i supstituent arila iz c). opciono supstituisani sa jedan do dva supstituenta koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine: Ci^alkoksi i aril.
28. Jedinjenje prema Zahtevu 25, naznačeno time, što se Ribira iz grupe koju čine pirolidinil i piperidinil (gde je tačka vezivanja za pirolidinil i piperidinil atom azota u prstenu); opciono supstituisan supstituentom koji se bira iz grupe koju čine: feniletil iz a)., fenil (opciono supstituisan sa metoksi) iz c)., benzotiazolil iz d). i imidazolidinil iz i), (opciono supstituisan sa dva supstituenta koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine okso i fenil; i opciono pripojen uz atom ugljenika vezanog dodatka, formirajući spiro ostatak).
29. Jedinjenje prema Zahtevu 25, naznačeno time, što se Ribira iz grupe koju čine pirolidinil i piperidinil (gde je tačka vezivanja za pirolidinil i piperidinil atom azota u prstenu u položaju jedan); opciono supstituisan supstituentom koji se bira iz grupe koju čine: feniletil iz a)., fenil (opciono supstituisan sa metoksi) iz c)., benzotiazolil iz d). i imidazolidinil iz i), (opciono supstituisan sa dva supstituenta koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine okso i fenil; i opciono pripojen uz atom ugljenika vezanog dodatka, formirajući spiro ostatak).
30. Jedinjenje prema Zahtevu 25, naznačeno time, što se jedinjenje Formule (lb) bira iz grupe koju čine: [1 -(1 -naftalinil)-2-okso-2-[3-[(4-fenil-1 -piperidinil)karbonil]-2-naftalinil]etil]-fosfonska kiselina; [1 -(1 -naftalinil)-2-okso-2-[3-[(4okso-1 -fenil-1,3,8-tirazaspiro[4,5]dec- 8-il-)karbonil]-2-naftalinil]etil]-fosfonska kiselina; [2-[3-[[4-(4-metoksifenil)-1 -piperidinil]karbonil]-2-naftalinil]-1 -(1 -naftalinil)-2- oksoetilj-fosfonska kiselina; [2-[3-[[4-(3-metoksifenil)-1 -piperidinilJkarbonil]-2-naftalinil]-1 -(1 -naftalinil)-2- oksoetilj-fosfonska kiselina; [2-[3-[[4-(2-benzotiazolil)-1 -piperidinil]karbonil]-2-nafta!inil]-1 -(1 -naftalinil)-2- oksoetilj-fosfonska kiselina; [1 -(1 -naftalinil)-2-okso-2-[3-[(3-fenil-1 -pirolidinil)karbonil]-2-naftalinil]etil]-fosfonska kiselina; [1 -(1 -naftalinil)-2-okso-2-[3-[[3-(2-feniletil)-1 -pirolidinil]karbonil]-2-naftalinil]etil]-fosfonska kiselina.
31. Jedinjenje Formule (Ic): naznačeno time, što su R2i R3vezani uz benzenski prsten, a nezavisno se biraju iz grupe koju čine: ca) . vodonik; cb) . Ci^alkil, opciono supstituisan na krajnjem atomu ugljenika supstituentom koji se bira iz grupe koju čine amino (supstituisan sa dva supstituenta koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine vodonik i Ci-4alkil), (halo)i-3i hidroksi; cc) . Ci^alkoksi, opciono supstituisan na krajnjem atomu ugljenika supstituentom koji se bira iz grupe koju čine (halo)i_3i hidroksi; cd) . C2-4alkenil; ce) . amino, supstituisan sa dva supstituenta koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine vodonik i Ci^alkil; cf) . halogen; i cg) , hidroksi; opciono, R2i R3, zajedno formiraju najmanje jedan prsten pripojen uz benzenski prsten; time se stvara više-prstenasti sistem; pri čemu se ovaj više-prstenasti sistem bira iz grupe koja se sastoji od C9-C14 pripojenog cikloalkila uz benzo, C9-C14pripojenog cikloalkenila uz benzo, C9-C14pripojenog arila uz benzo, heterociklila pripojenog uz benzo i heteroarila pripojenog uz benzo; i pri čemu taj više-prstenasti sistem može opciono biti supstituisan sa jedan do četiri supstituenta koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine. da) . C-Malkil, opciono supstituisan na krajnjem atomu ugljenika supstituentom koji se bira iz grupe koju čine amino (supstituisan sa dva supstituenta koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine vodonik i C-Malkil), (halo)i-3i hidroksi; db) . Ci^alkoksi, opciono supstituisan na krajnjem atomu ugljenika supstituentom koji se bira iz grupe koju čine (halo),.3i hidroksi; dc) . amino, supstituisan sa dva supstituenta koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine vodonik i Ci^alkil; dd) . halogen; de) . hidroksi; i df) . nitro; R4se bira iz grupe koju čine d^alkil (opciono supstituisan na krajnjem atomu ugljenika supstituentom koji se bira iz grupe koju čine aril i heteroail), aril i heteroaril; gde su ari i heteroaril i aril i heteroaril delovi supstituisanog alkila opciono supstituisani sa jedan do četiri supstituenta koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine C^alkil, amino (supstituisan sa dva supstituenta koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine vodonik i C^alkil), cijano, halogen, hidroksi i (halo)i-3(Ci.s)akil; R5se bira iz grupe koju čine vodonik i Ci-salkil (opciono supstituisan na krajnjem atomu ugljenika supstituentom koji se bira iz grupe koju čine amino (supstituisan sa dva supstituenta koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine vodonik i Ci^alkil), (halo)i-3i hidroksi) i aril (opciono supstituisan sa jedan do četiri supstituenta koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine Ci-salkil i halogen); i R6se bira iz grupe koju čine Ci-salkil, aril(Ci-s)alkil, Ci-salkoksi, aril(Ci-s)alkoksi, C2-salkenil, C2-salkeniloksi, aril(C2-8)alkenil, aril(C2-s)alkeniloksi, ari, ariloksi i hidroksi; i njegovi izomeri, racemati, enantiomeri, dijastereomeri i soli.
32. Jedinjenje prema Zahtevu 31, naznačeno time, što se R2i R3nezavisno biraju iz grupe koju čine: vodonik iz ca)., Ci^alkil iz cb(., Ci^alkoksi iz cc)., C2-4alkenil iz cd)., amino iz ce)., (supstituisan sa dva supstituenta koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine vodonik i Ci^alkil), halogen iz cf)., hidroksi iz cg); opciono, R2i R3zajedno formiraju najmanje jedan prsten pripojen uz benzenski prsten; tako se stvara više-prstenasti sistem, gde se ovaj više-prstenasti sistem bira iz grupe koju čine naftalin i antracen; i gde ovaj više-prstenasti sistem može opciono biti supstituisan sa jedan do četiri supstituenta koji se biraju iz grupe koju čine Ci^alkil iz da)., Ci^alkoksi iz db)., amino iz dc). (supstituisan sa dva supstituenta koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine vodonik i Ci-^alkil), halogen iz dd). i hidroksi iz de).
33. Jedinjenje prema Zahtevu 31, naznačeno time, što se R2i R3nezavisno biraju iz grupe koju čine: vodonik iz ca)., Ci-^alkil iz cb)., C2-4alkenil iz cd)., halogen iz cf). i hidroksi iz cg); opciono, R2i R3zajedno formiraju najmanje jedan prsten pripojen uz benzenski prsten; tako se stvara više-prstenasti sistem, gde je ovaj više-prstenasti sistem naftalin; i gde ovaj više-prstenasti sistem može opciono biti supstituisan sa jedan do četiri supstituenta koji se biraju iz grupe koju čine Ci-4alkil iz da)., Ci^alkoksi iz db)., amino iz dc). (supstituisan sa dva supstituenta koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine vodonik i Ci^alkil), halogen iz dd). i hidroksi iz de).
34. Jedinjenje prema Zahtevu 31, naznačeno time, što više-prstenasti sistem predstavlja naftalin.
35. Jedinjenje prema Zahtevu 31, naznačeno time, što se R4bira iz grupe koju čine aril i heteroaril, opciono supstituisani sa jedan do dva supstituenta koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine Ci-4alkil, amino (supstituisan sa dva supstituenta koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine vodonik i C^alkil), cijano, halogen, hidroksi i (halo)1.3(C1-8)alkil.
36. Jedinjenje prema Zahtevu 31, naznačeno time, što se R4bira iz grupe koju čine aril i heteroaril (gde je heteroaril opciono supstituisan sa jedan do dva supstituenta koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine Ci^alkil, amino (supstituisan sa dva supstituenta koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine vodonik i C^alkil), cijano, halogen, hidroksi i (halo)1-3(Ci-8)alkil.
37. Jedinjenje prema Zahtevu 31, naznačeno time, što se R4bira iz grupe koju čine fenil, naftalini! i benzotienil (gde je benzotienil opciono supstituisan sa jedan do dva halogena supstituenta).
38. Jedinjenje prema Zahtevu 31, naznačeno time, što se R4bira iz grupe koju čine fenil, naftalini! i benzotienil (gde je benzotienil opciono supstituisan sa hloro supstituentom).
39. Jedinjenje prema Zahtevu 31, naznačeno time, što se R5bira iz grupe koju čine vodonik i Ci-^alkil (opciono supstituisan na krajnjem atomu ugljenika supstituentom koji se bira iz grupe koju čine amino (supstituisan sa dva supstituenta koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine vodonik i Ci^alkil), (halo)i-3 i hidroksi).
40. Jedinjenje prema Zahtevu 31, naznačeno time, što se R5bira iz grupe koju čine vodonik i Ci-^alkil.
41. Jedinjenje prema Zahtevu 31, naznačeno time, što se R5bira iz grupe koju čine vodonik i metil.
42. Jedinjenje prema Zahtevu 31, naznačeno time, što R5predstavlja vodonik.
43. Jedinjenje prema Zahtevu 31, naznačeno time, što se R6bira iz grupe koju čine Ci^alkil, aril(Ci-4)alkil, Ci^alkoksi, aril(Ci-4)alkoksi, C2-4alkenil, C2-4alkeniloksi, aril(C2^)alkenil, aril(C2-4)alkeniloksi, aril, ariloksi i hidroksi.
44. Jedinjenje prema Zahtevu 31, naznačeno time, što se R6bira iz grupe koju čine metil, metoksi, feniloksi i hidroksi.
45. Jedinjenje prema Zahtevu 31, naznačeno time, što se R6bira iz grupe koju čine metil i hidroksi.
46. Jedinjenje prema Zahtevu 31, naznačeno time, što se jedinjenje Formule (Ic) bira iz grupe koju čine: [2-[3-[[metil[1-(2-naftalinilkarbonil)-4-piperidinil]amino]karbonil]-2-naftalinil]-2- okso-1 -feniletilj-fosfonska kiselina; [2-[3-[[metil[1 -(2-naftalinilkaroonilH-piperidi^ -(1 - naftalinil)-2-oksoetilj-fosfonska kiselina metilestar, [2-[2-[[metil[1 -(2-naftalinilkarbonil)-4-piperidinil]amino]karbonil]fenilJ-1 -(1 - naftalinil)-2-oksoetilJ-fosfonska kiselina; metil[2-[3-[[metil[1-(2-naftalinilkaroonil)-4-piperidinil]amino]karoonil]-2-naftalin^ (1-naftalinil)-2-oksoetil]-fosfinska kiselina; i [1-(5-hlorobenzo[6]tien-3-il)-2-[3-[[metil[1-(2-naftalinilkarbonil)^- piperidinil]amino]karbonil]-2-naftalinil]-2-oksoetil]-fosfonska kiselina.
47. Jdinjenje prema Zahtevu 46, naunačeno time, što to jedinjenje predstavlja metil[2-[3-{[metil[1-(2-naftalinilkaroonil)-4-piperidinil3amino]karbonil]-2-naftalinilj-1-(1 -naftalinil)-2-oksoetil]-fosfinska kiselina.
48. Postupak za dobijanje jedinjenja Formule (I), naznačen time, što se sastoji od kuplovanja pod pogodnim uslovima, prvog jedinjenja Formule (A): sa drugim jedinjenjem, koje se bira iz grupe koju čine Formula (B) i Formula (C): dajući treće jedinjenje, koje se bira iz grupe koju čine Formula (D) i Formula (E): R7se bira iz grupe koju čine vodonik, Ci^aikil i C2-salkenil; R8se bira iz grupe koju čine: aa) . Ci-salki! opciono supstituisan na krajnjem atomu ugljenika supstituentom koji se bira iz grupe koju čine cikloalkil, heterociklil, aril, heteroaril, amino (supstituisan sa dva supstituenta koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine vodonik i Ci-salkil), (halo)i-3i hidroksi; ab) . cikloalkil; ac) . cikloalkenil; i ad) . heterociklil (gde je tačka vezivanja sa R8atom ugljenika u prstenu); gde su supstituenti cikloalkila iz ab)., cikloalkenila iz ac)., heterociklila iz ad). (gde heterociklil u ad). sadrži najmanje jedan atom azota u prstenu) i supstituent cikloalkil, heterociklil, aril i heteroaril delova u aa)., opciono supstituisani sa jedan do četiri supstituenta koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine: ba) . Ci-salkil, opciono supstituisan na krajnjem atomu ugljenika supstituentom koji se bira iz grupe koju čine amino (sa dva supstituenta koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine vodonik i Ci-salkil), (halo)i_3i hidroksi; bb) . Ci-salkoksi, opciono supstituisan na krajnjem atomu ugljenika supstituentom koji se bira iz grupe koju čine karboksil, (halo)i_3i hidroksi; bc) . karbonil, supstitusian supstituentom koji se bira iz grupe koju čine Ci-salkil, aril, aril(Ci-8)alkil, aril(C2-s)alkenil, heteroaril, heteroaril(Ci-s)alkil i heteroaril(C2-8)alkenil; bd) . aril; be) . heteroaril; bf) . amino, supstituisan sa dva supstituenta koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine vodonik i d^alkil; bg) . cijano; bh) . halogen; bi) . hidroksi; bj). nitro; bk). heterociklil, opciono supstituisan sa jednim ili dva okso supstituenta; i bi). suffonil, supstituisan supstituentom koji se bira iz grupe koju čine Ci-salkil, aril, aril(Ci_8)alkil, aril(C2-s)alkenil, heteroail, heteroaril(Ci-8)alkil i heteroaril(C2-s)alkenil; gde su supstituenti arila iz bd)., heteroarila iz be)., i heterociklila iz bk)., i supstituent u aril i heteroaril delovima iz bc)., opciono supstituisani sa jedan do četiri supstituenta koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine Ci^alkil (opciono supstituisan na krajnjem atomu ugljenika supstituentom koji se bira iz grupe koju čine amino (supstituisan sa dva supstituenta koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine vodonik i Ci-salkil), (halo)i_3i hidroksi), d^alkoksi (opciono supstituisan na krajnjem atomu ugljenika supstituentom koji se bira iz grupe koju čine (halo)i-3, amino (supstituisan sa dva supstituenta koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine vodonik i Ci^alkil), halogen, hidroksi i nitro; i pod uslovom da se opcioni supstituent vezan uz atom azota u prstenu heterociklila u ad)., ne bira iz grupe koju čine amino iz bf). (supstituisan sa dva supstituenta koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine vodonik i Ci-salkil), halogen iz bh)., hidroksi iz bi), i nitro iz bj). R4se bira iz grupe koju čine Ci-4alkil (opciono supstituisan na krajnjem atomu ugljenika supstituentom koji se bira iz grupe koju čine aril i heteroaril; gde su aril i heteroaril, i aril i heteroaril delovi supstituenta na alkil, opciono supstituisani sa jedan do četiri supstituenta koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine d^alkil, amino (supstituisan sa dva supstituenta koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine vodonik i Ci^alkil), cijano, halogen, hidroksi i (halo)i-3(Ci-8)alkil; R2 i R3su spojeni uz benzenski prsten i nezavisno se biraju iz grupe koju čine: ca). vodonik; cb) . Ci^alkil, opciono supstituisan na krajnjem atomu ugljenika supstituentom koji se bira iz grupe koju čine amino (supstituisan sa dva supstituenta koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine vodonik i Ci^alkil), (halo)i-3i hidroksi; cc) . Ci^alkoksi, opciono supstituisan na krajnjem atomu ugljenika supstituentom koji se bira iz grupe koju čine (halo)i_3i hidroksi; cd) . C2-4alkenil; ce) . amino, supstituisan sa dva supstituenta koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine vodonik i Ci^alkil; cf) . halogen; i cg) , hidroksi; R2 i R3opciono, zajedno formiraju najmanje jedan prsten pripojen benzenskom prstenu; time se dobija više-prstenasti sistem; gde se taj više-prstenasti sistem bira iz grupe koju čine C9-C14uz benzo pripojen cikloalkil, Cg-Cu uz benzo pripojen cikloalkenil, C9-C14uz benzo pripojen aril, uz benzo pripojen heterociklil i uz benzo pripojen heteroaril; i gde ovaj više-prstenasti sistem može opciono biti supstituisan sa jedan do četiri supstituenta koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine: da) . Ci^alkil, opciono supstituisan na krajnjem atomu ugljenika supstituentom koji se bira iz grupe koju čine amino (supstituisan sa dva supstituenta koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine vodonik i C^alkil), (halo)-i_3 i hidroksi; db) . Ci^alkoksi, opciono supstituisan na krajnjem atomu ugljenika supstituentom koji se bira iz grupe koju čine (halo)^ i hidroksi; dc) . amino, supstituisan sa dva supstituenta koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine vodonik i Ci^alkil; dd) . halogen; de) . hidroksi; i df) . nitro; R5se bira iz grupe koju čine vodonik, Ci-salkil (opciono supstituisan na krajnjem atomu ugljenika supstituentom koji se bira iz grupe koju čine amino (supstituisan sa dva supstituenta koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine vodonik i Ci-^alkil), (halo)i-3i hidroksi), i aril (opciono supstituisan sa jedan do četiri supstituenta koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine Ci-salkil i halogen); R6se bira iz grupe koju čine Ci-salkil, aril(Ci-e)alkil, Ci-salkoksi, aril(Ci-s)alkoksi, C2-salkenil, C2-8alkeniloksi, aril(C2_s)alkenil, aril(C2-s)alkeniloksi, aril, ariloksi i hidroksi; X se bira iz grupe koju čine O, S, imino, (Ci-4)alkilimino i hidroksiimino; i ukoliko Z predstavlja vezu (Z formira dvogubu vezu sa ugljenikom preko koga je spojen sa X), tada se X bira iz grupe koju čine vodonik, Ci-salkoksi, C2-salkilenoksi, ariloksi, aril(Ci-4)alkoksi i hidroksi; i njegovi izomeri, racemati, enantiomeri, dijastereomeri i soli.
49. Postupak perma Zahtevu 48, naznačen time, što se prvo jedinjenje Formule (A) bira između jedinjenja Formule (A'): gde se Rabbira iz grupe koju čine Ci-salkil, aril, aril(Ci-s)alkil, aril(C2_s)alkenil, heteroail, heteroaril(Ci-s)alkil i heteroaril(C2-s)alkenil.
50. Postupak prema Zahtevu 48, naznačen time, što se drugo jedinjenje Formule (B) bira iz grupe jedinjenja Formule (B<1>):
51. Postupak prema Zahtevu 48, naznačen time, što se kuplovanje obavlja u prisustvu rastvarača koji se bira iz grupe koju čine aceton i metiletilketon.
52. Postupak prema Zahtevu 48, naznačen time, što se kuplovanje obavlja na temperaturi od oko 65°C.
53. Postupak prema Zahtevu 52, naznačen time, što se kuplovanje obavlja na temperaturi od oko 65°C u trajanju od oko 6 do oko 7 h.
54. Postupak prema Zahtevu 48, naznačen time, što se treća komponenta prečišćava.
55. Postupak prema Zahtevu 54, naznačen time, što je prečišćavanje kristalizacijom.
56. Postupak prema Zahtevu 48, naznačen time, što se treća komponenta bira iz grupe koju čine Formula (D) i Formula (E); gde se Rs bira iz grupe koju čine Ci-salkil (opciono supstituisan na krajnjem atomu ugljenika supstituentom koji se bira iz grupe koju čine amino (supstituisan sa dva supstituenta koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine vodonik i C^alkil), (halo)i_3i hidroksi), i aril (opciono supstituisan sa jedan do četiri supstituenta koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine Ci-salkil i halogen); i R6se bira iz grupe koju čine Ci-salkil, aril(Ci-s)alkil, Ci-salkoksi, aril(Ci-s)alkoksi, C2-ealkenil, C2-ealkeniloksi, aril(C2^)alkenil, aril(C2-s)alkeniloksi, aril i ariloksi; pa se hidrolizuje pod pogodnim uslovima da se R5konvertuje u H, a R6u OH.
57. Postupak prema Zahtevu 48, naznačen time, što se jedinjenje Formule (D) ili Formule (E) dovodi u kontakt sa katjonom da se formira so.
58. Postupak prema Zahtevu 57, naznačen time, što se katjon bira iz grupe koju čine: benzatin, f-butilamin, kalcijum-glukonat, kalcijum-hidroksid, holinbikarbonat, holinhlorid, cikloheksilamin, dietanolamin, etilendiamin, LiOMe, L-lizin, NH3, NH4OH, N-metil-D-glukamin, piperidin, kalijum-f-butoksid, kalijum-hidroksid (u vodi), prokain, kinin, natrijum-karbonat, natrijum-2-etilheksanoat, natrijum-hidroksid, trietanolamin i trometan.
59. Postupak prema Zahtevu 57, naznačen time, što se katjon dodaje u dovoljnoj količini, tako da se pretežno stvara dibazna so.
60. Jedinjenje Formule (C): naznačeno time, sto su R2i R3su spojeni uz benzenski prsten i nezavisno se biraju iz grupe koju čine: ca) . vodonik; cb) . Ci^alkil, opciono supstituisan na krajnjem atomu ugljenika supstituentom koji se bira iz grupe koju čine amino (supstituisan sa dva supstituenta koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine vodonik i Ci^alkil), (halo)-i.3 i hidroksi; cc) . Ci^alkoksi, opciono supstituisan na krajnjem atomu ugljenika supstituentom koji se bira iz grupe koju čine (halo)i_3i hidroksi; cd) . C2^alkenil; ce) . amino, supstituisan sa dva supstituenta koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine vodonik i Ci^alkil; cf) . halogen; i cg), hidroksi; R2i R3opciono, zajedno formiraju najmanje jedan prsten pripojen benzenskom prstenu; time se dobija više-prstenasti sistem; gde se taj više-prstenasti sistem bira iz grupe koju čine C9-C14uz benzo pripojen cikloalkil, C<g->C14uz benzo pripojen cikloalkenil, C9-C14uz benzo pripojen aril, uz benzo pripojen heterociklil i uz benzo pripojen heteroaril; i gde ovaj više-prstenasti sistem može opciono biti supstituisan sa jedan do četiri supstituenta koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine: da) . Ci-4alkil, opciono supstituisan na krajnjem atomu ugljenika supstituentom koji se bira iz grupe koju čine amino (supstituisan sa dva supstituenta koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine vodonik i Cnalkil), (halo)i-3i hidroksi; db) . C-Malkoksi, opciono supstituisan na krajnjem atomu ugljenika supstituentom koji se bira iz grupe koju čine (halo)i.3i hidroksi; dc) . amino, supstituisan sa dva supstituenta koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine vodonik i Cnalkil; dd) . halogen; de) . hidroksi; i df) . nitro; R4se bira iz grupe koju čine Ci^alkil (opciono supstituisan na krajnjem atomu ugljenika supstituentom koji se bira iz grupe koju čine aril i heteroaril), aril i heteroaril; gde su aril i heteroaril i aril i heteroaril delovi supstituisanog alkila opciono supstituisani sa jedan do četiri supstituenta koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine Ci^alkil, amino (supstituisan sa dva supstituenta koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine vodonik i Ci^alkil), cijano, halogen, hidroksi i (halo)i-3(C^)alkil; R5se bira iz grupe koju čine vodonik, Ci-salkil (opciono supstituisan na krajnjem atomu ugljenika supstituentom koji se bira iz grupe koju čine amino (supstituisan sa dva supstituenta koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine vodonik i Ci^alkil), (halo)^ i hidroksi), i aril (opciono supstituisan sa jedan do četiri supstituenta koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine C^salkil i halogen); i R6se bira iz grupe koju čine Ci-salkil, aril(Ci-s)alkil, Ci-salkoksi, aril(Ci-s)alkoksi, C2-8alkenil, C2-salkeniloksi, aril(C2-s)alkenil, aril(C2-s)alkeniloksi, aril, ariloksi i hidroksi.
61. Jedinjenje prema Zahtevu 60, naznačeno time, što su R2i R3spojeni sa benzenskim prstenom na susednim atomima ugljenika, a nezavisno se biraju iz grupe koju čine: vodonik iz ca)., Ci-^alkil iz cb(., Ci-4alkoksi iz cc)., C2-4alkenil iz cd)., amino iz ce)., (supstituisan sa dva supstituenta koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine vodonik i d^alkil), halogen iz cf)., hidroksi iz cg); opciono, R2i R3zajedno formiraju najmanje jedan prsten pripojen uz benzenski prsten; tako se stvara više-prstenasti sistem, gde se ovaj više-prstenasti sistem bira iz grupe koju čine naftalin i antracen; i gde ovaj više-prstenasti sistem može opciono biti supstituisan sa jedan do četiri supstituenta koji se biraju iz grupe koju čine Ci^alkil iz da)., Ci^alkoksi iz db)., amino iz dc). (supstituisan sa dva supstituenta koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine vodonik i Ci^alkil), halogen iz dd). i hidroksi iz de).
62. Jedinjenje prema Zahtevu 60, naznačeno time, što su R2i R3spojeni sa benzenskim prstenom na susednim atomima ugljenika, a nezavisno se biraju iz grupe koju čine: vodonik iz ca)., Ci^alkil iz cb)., C2-4alkenil iz cd)., halogen iz cf). i hidroksi iz cg); opciono, R2i R3zajedno formiraju najmanje jedan prsten pripojen uz benzenski prsten; tako se stvara više-prstenasti sistem, gde je ovaj više-prstenasti sistem naftalin; i gde ovaj više-prstenasti sistem može opciono biti supstituisan sa jedan do četiri supstituenta koji se biraju iz grupe koju čine Ci^alkil iz da)., Ci^alkoksi iz db)., amino iz dc). (supstituisan sa dva supstituenta koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine vodonik i d^alkil), halogen iz dd). i hidroksi iz de).
63. Jedinjenje prema Zahtevu 60, naznačeno time, što više-prstenasti sistem predstavlja naftalin.
64. Jedinjenje prema Zahtevu 60, naznačeno time, što R2i R3zajedno formiraju najmanje jedan prsten pripojen uz benzenski prsten; tako se stvara više-prstenasti sistem, gde se ovaj više-prstenasti sistem bira iz grupe koju čine naftalin i antracen; i gde ovaj više-prstenasti sistem može opciono biti supstituisan sa jedan do četiri supstituenta koji se biraju iz grupe koju čine Ci-4alkil iz da)., Ci^alkoksi iz db)., amino iz dc). (supstituisan sa dva supstituenta koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine vodonik i Ci^alkil), halogen iz dd). i hidroksi iz de). R4je aril; R5se bira iz grupe koju čine vodonik, Ci^alkil (opciono supstituisan na krajnjem atomu ugljenika supstituentom koji se bira iz grupe koju čine amino (supstituisan sa dva supstituenta koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine vodonik i Ci-^alkil), (halo)i-3 i hidroksi); i R6je Ci-salkoksi.
65. Jedinjenje prema Zahtevu 60, naznačeno time, što su R2i R3spojeni sa benzenskim prstenom, na susedne atome ugljenika, a zajedno formiraju najmanje jedan prsten pripojen uz benzenski prsten; tako se stvara više-prstenasti sistem, gde se ovaj više-prstenasti sistem bira iz grupe koju čine naftalin i antracen; R4je aril, koji se bira iz grupe koju čine fenil, naftalinil i benzotienil (gde je benzotienil opciono supstituisan sa jedan do dva halogena supstituenta); R5se bira iz grupe koju čine vodonik i Ci^alkil; i R6je Ci-salkoksi, koji se bira iz grupe koju čini R6a bira se iz grupe koju čine metil, metoksi, feniloksi i hidroksi.
66. Postupak za pravljenje benzolaktona Formule (C), koji se sastoji od: a) reagovanja anhidrida Formule (F): sa jedinjenjem Formule (G): pod pogodnim uslovima, u prisustvu alkainog metala (M), dajući jedinjenje Formule (H): b) i reagovanja jedinjenja Formule (H), pod pogodnim uslovima, uz formiranje benzolaktona Formule (C): R2i R3spojeni uz benzenski prsten i nezavisno se biraju iz grupe koju čine: ca) . vodonik; cb) . Ci^alkil, opciono supstituisan na krajnjem atomu ugljenika supstituentom koji se bira iz grupe koju čine amino (supstituisan sa dva supstituenta koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine vodonik i Ci^alkil), (halo)i^i hidroksi; cc) . Ci ^alkoksi, opciono supstituisan na krajnjem atomu ugljenika supstituentom koji se bira iz grupe koju čine (halo)i-3i hidroksi; cd) . C2-4alkenil; ce) . amino, supstituisan sa dva supstituenta koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine vodonik i Ci^alkil; cf) . halogen; i cg) , hidroksi; R2i R3opciono, zajedno formiraju najmanje jedan prsten pripojen benzenskom prstenu; time se dobija više-prstenasti sistem; gde se taj više-prstenasti sistem bira iz grupe koju čine C9-C14uz benzo pripojen cikloalkil, Cg-Cu uz benzo pripojen cikloalkenil, C9-C14uz benzo pripojen aril, uz benzo pripojen heterociklil i uz benzo pripojen heteroaril; i gde ovaj više-prstenasti sistem može opciono biti supstituisan sa jedan do četiri supstituenta koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine: da) . C-i^alkil, opciono supstituisan na krajnjem atomu ugljenika supstituentom koji se bira iz grupe koju čine amino (supstituisan sa dva supstituenta koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine vodonik i Ci^alkil), (halo)^ i hidroksi; db) . Ci^alkoksi, opciono supstituisan na krajnjem atomu ugljenika supstituentom koji se bira iz grupe koju čine (halo)i_3i hidroksi; dc) . amino, supstituisan sa dva supstituenta koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine vodonik i Ci^alkil; dd) . halogen; de) . hidroksi; i df). nitro; R4se bira iz grupe koju čine C^aikil (opciono supstituisan na krajnjem atomu ugljenika supstituentom koji se bira iz grupe koju čine aril i heteroaril), aril i heteroaril; gde su aril i heteroaril i aril i heteroaril delovi supstituisanog alkila opciono supstituisani sa jedan do četiri supstituenta koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine Ci^alkil, amino (supstituisan sa dva supstituenta koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine vodonik i d^alkil), cijano, halogen, hidroksi i (halo)1-3(Ci-a)a!kir, R5se bira iz grupe koju čine vodonik i C-i-aalkil (opciono supstituisan na krajnjem atomu ugljenika supstituentom koji se bira iz grupe koju čine amino (supstituisan sa dva supstituenta koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine vodonik i Ci^alkil), (halo)i-3i hidroksi), i aril (opciono supstituisan sa jedan do četiri supstituenta koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine Ci-salkil i halogen); i R6se bira iz grupe koju čine Ci-salkil, aril(Ci^)alkil, Ci-salkoksi, aril(Ci-s)alkoksi, C2-salkenil, C2-salkeniloksi, aril(C2-s)alkenil, aril(C2-s)alkeniloksi, aril, ariloksi i hidroksi.
67. Preparat, naznačen time, što sadrži jedinjenje prema Zahtevu 1 i farmaceutski prihvatljiv nosač.
68. Postupak za dobijanje preparata, naznačen time, što se sastoji u mešanju jedinjenja prema Zahtevu 1 i farmaceutski prihvatljivog nosača.
69. Postupak za tretiranje inflamatornog poremećaja ili poremećaja posredovanog serin proteazom kod subjekta kome je isto potrebno, naznačen time, što se sastoji u ordiniranju tome subjektu terapeutski efikasne količine jedinjenja prema Zahtevu 1.
70. Postupak prema Zahtevu 69, naznačen time, što se inflamatomi poremećaj ili poremećaj posredovan serin proteazom bira iz grupe koju čine: pulmonama inflamatorna stanja, hronične opstruktivne plućne bolesti, astma, emfizem pluća, bronhitis, psorijaza, alergijski rinitis, virusni rinitis, ishemija, artritis, glomerulonefritis, postoperativno stvaranje priraslica, povrede krvarenja, hipertenzija, hiperkardija infarkta miokarda, arterioskleroza, retinopatija i vaskulama restenoza.
71. Postupak prema Zahtevu 69, naznačen time, što je terapeutski efikasna količina jedinjenja prema Zahtevu 1 od oko 0,001 mg/kg/dan do oko 300 mg/kg/dan.
72. Postupak prema Zahtevu 69, naznačen time, što se sastoji u ordiniranju subjektu terapeutski efikasne količine preparata prema Zahtevu 67.
73. Postupak prema Zahtevu 72, naznačen time, što je efikasna količina preparata prema Zahtevu 67 od oko 0,001 mg/kg/dan do oko 300 mg/kg/dan.
74. Postupak za tretiranje astme kod subjekta kome je to potrebno, naznačen time, što se sastoji u ordiniranju tom subjektu terapeutski efikasne količine jedinjenja prema Zahtevu 1.
75. Postupak prema Zahtevu 74, naznačen time, što je terapeutski efikasna količina jedinjenja prema Zahtevu 1 od oko 0,001 mg/kg/dan do oko 300 mg/kg/dan.
YUP-333/04A 2001-10-19 2002-10-17 Jedinjenja fosfonskih kiselina kao inhibitori serin proteaza RS50944B (sr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US33034301P 2001-10-19 2001-10-19
PCT/US2002/033206 WO2003035654A1 (en) 2001-10-19 2002-10-17 Phosphonic acid compounds as inhibitors of serine proteases

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RS33304A true RS33304A (sr) 2006-12-15
RS50944B RS50944B (sr) 2010-08-31

Family

ID=23289339

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
YUP-333/04A RS50944B (sr) 2001-10-19 2002-10-17 Jedinjenja fosfonskih kiselina kao inhibitori serin proteaza

Country Status (27)

Country Link
US (1) US20030195172A1 (sr)
EP (1) EP1438316B1 (sr)
JP (1) JP4423033B2 (sr)
KR (2) KR20100074322A (sr)
CN (1) CN100506831C (sr)
AR (1) AR037245A1 (sr)
AT (1) ATE330961T1 (sr)
AU (1) AU2002356818C1 (sr)
BR (1) BR0213961A (sr)
CA (1) CA2464111C (sr)
CY (1) CY1105166T1 (sr)
DE (1) DE60212675T2 (sr)
DK (1) DK1438316T3 (sr)
ES (1) ES2266634T3 (sr)
HU (1) HUP0600339A2 (sr)
IL (2) IL161476A0 (sr)
ME (1) MEP48708A (sr)
MX (1) MXPA04003707A (sr)
MY (1) MY133586A (sr)
NO (1) NO20042057L (sr)
NZ (1) NZ532372A (sr)
PL (1) PL209032B1 (sr)
PT (1) PT1438316E (sr)
RS (1) RS50944B (sr)
RU (1) RU2311421C2 (sr)
WO (1) WO2003035654A1 (sr)
ZA (1) ZA200403824B (sr)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7459461B2 (en) 2001-10-19 2008-12-02 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Phosphonic acid compounds as inhibitors of serine proteases
US7601847B2 (en) 2004-10-26 2009-10-13 Wyeth Preparation and purification of 4-(indazol-3-yl)phenols
WO2006059801A1 (ja) 2004-12-02 2006-06-08 Asubio Pharma Co., Ltd. ７員環化合物並びにその製造法および医薬用途
JP4728350B2 (ja) * 2005-01-06 2011-07-20 シェーリング コーポレイション ケトンアミドの調製
EP1982186A2 (en) * 2006-01-12 2008-10-22 Janssen Pharmaceutica, N.V. Processing of slpi by chymase
BRPI0712721A2 (pt) 2006-05-31 2012-11-20 Asubio Pharma Co Ltd composto de anel de 7 membros e mÉtodo de produÇço e aplicaÇço farmacÊutica do mesmo
UY31398A1 (es) * 2007-10-16 2009-04-30 Proceso para sintetizar compuestos de ácido fosfónico y posfínico
JP6011621B2 (ja) 2012-07-24 2016-10-19 富士通株式会社 無線端末、無線基地局、無線通信システムおよび無線通信方法
CN107353305A (zh) * 2017-07-12 2017-11-17 浙江普洛得邦制药有限公司 一种噁唑烷酮类抗菌药物的三羟甲基氨基甲烷盐及其晶型a、制备方法和应用

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5508273A (en) * 1993-12-30 1996-04-16 Ortho Pharmaceutical Corporation Substituted phosphonic acids and derivatives useful in treating bone wasting diseases
WO1997003679A1 (en) * 1995-07-17 1997-02-06 Cephalon, Inc. Phosphorous-containing cysteine and serine protease inhibitors
DE19750002A1 (de) * 1997-11-12 1999-05-20 Solvay Pharm Gmbh Phosphonsäure-substituierte Benzazepinon-N-essigsäurederivate sowie Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel

Also Published As

Publication number Publication date
NZ532372A (en) 2007-07-27
AU2002356818B2 (en) 2009-02-26
AR037245A1 (es) 2004-11-03
CN100506831C (zh) 2009-07-01
RU2311421C2 (ru) 2007-11-27
DK1438316T3 (da) 2006-10-16
MY133586A (en) 2007-11-30
DE60212675D1 (de) 2006-08-03
RS50944B (sr) 2010-08-31
ES2266634T3 (es) 2007-03-01
HUP0600339A2 (en) 2006-08-28
IL161476A0 (en) 2004-09-27
ZA200403824B (en) 2005-09-13
CA2464111A1 (en) 2003-05-01
IL161476A (en) 2009-09-01
EP1438316A1 (en) 2004-07-21
KR20040060941A (ko) 2004-07-06
CN1604904A (zh) 2005-04-06
KR20100074322A (ko) 2010-07-01
JP4423033B2 (ja) 2010-03-03
ATE330961T1 (de) 2006-07-15
KR101011175B1 (ko) 2011-01-26
RU2004111784A (ru) 2005-10-20
EP1438316B1 (en) 2006-06-21
JP2005537217A (ja) 2005-12-08
MXPA04003707A (es) 2005-04-08
PL209032B1 (pl) 2011-07-29
PT1438316E (pt) 2006-10-31
CY1105166T1 (el) 2010-03-03
BR0213961A (pt) 2004-08-31
WO2003035654A1 (en) 2003-05-01
PL373860A1 (en) 2005-09-19
HK1065802A1 (en) 2005-03-04
US20030195172A1 (en) 2003-10-16
CA2464111C (en) 2013-03-12
AU2002356818C1 (en) 2009-10-22
MEP48708A (en) 2011-02-10
NO20042057L (no) 2004-05-18
DE60212675T2 (de) 2007-06-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US8461195B2 (en) Phosphonic acid compounds as inhibitors of serine proteases
RS33304A (sr) Jedinjenja fosfonskih kiselina kao inhibitori serin proteaza
HK1065802B (en) Phosphonic acid compounds as inhibitors of serine proteases