RS36604A - Niska koncentracija peroksida za tretman i prevenciju vaginalnih infekcija - Google Patents

Abstract

Ovaj pronalazak se odnosi na farmaceutske vaginalne preparate za tretiranje ili prevenciju vaginalnih infekcija. Taj preparat je sinergistička smeša bioadhezivne formulacije sa produženim oslobađanjem koja smanjuje pH, i koja sadrži peroksid u količini dovoljnoj da povisi koncentraciju kiseonika, bez da steriliše vaginu ili u suštini pobije normalnu željenu lokalnu vaginalnu floru. Ovaj pronalazak se takođe odnosi na postupak za tretiranje ili prevenciju vaginalnih infekcija pacijenta koji se sastoji u vaginalnom umetanju količine ovog farmaceutskog vaginalnog preparata, u količini koja je dovoljna da smanji pH i povisi koncentraciju kiseonika, bez sterilisanja vagine ili značajnijeg ubijanja normalno poželjne lokalne vaginalne flore.

Description

NISKA KONCENTRACIJA PEROKSIDA ZA TRETMAN I

PREVENCIJU VAGINALNIH INFEKCIJA

Ova prijava štiti profit U.S. Provisional Application No. 60/330,683, podnete 29. oktobra 2001, čiji je sadržaj izričito priključen ovde kroz ovaj citat.

Ovaj pronalazak se odnosi na farmaceutski preparat za tretiranje ili prevenciju vaginalnih infekcija. Ovaj farmaceutski preparat se obično sastoji od sinergističke smeše bioadheziva, formulacije sa produženim oslobađanjem koja oslobađa iodržavavrlo nisku koncentraciju peroksida u dužem periodu vremena, pružajući koristi od oslobađanja kiseonika, uz smanjivanje pada pH tokom vremena, ali bez visokih koncentracija peroksida. Ovaj pronalazak se odnosi takođe na postupak za tretiranje vaginalnih infekcija, korišećenjem farmaceutskog preparata koji je ovde opisan.

Vaginalne infekcije su uobičajen problem među ženama. Bakterijalna vaginoza (BV) je najčešći oblik infektivnog vaginitisa, koji čini 45% simptomatičnih slučajeva, a ceni se da je prisutan kod 15% asimptomatičnih seksualno aktivnih žena. Videti Breen J. urednik, "The Gvnecologist and the Older Patient", str. 394-305, 1988. To je polimikrobna vaginalna infekcija, za koju se smatra da je izaziva porast broja anaerobnih organizama, uz istovremeno smanjenje laktobacila u vagini. Smanjenje broja laktobacila u vagini ima dvojak efekat, tj. (i) umanjenu kompeticiju za hranjive sastojke, i (ii) smanjenu količinu prisutne mlečne kiseline, dozvoljavajući na taj način umnožavanje oportunističkih patogena u vagini, čiji rast normalno suzbijaju laktobacili. Glavni patogeni koji su povezani sa BV, smatra se da suGardnerella vaginalisi anaerobi vrsteMobiluncus.Međutim, smatra se da u etilologiji vaginoze učestvuju i brojni drugi patogeni anaerobi. Videti Kaufman et al., "Benign Diseases of the Vulva and Vagina", 3. izdanje, str. 401-418, 1989. Dakle, smatra se da BV predstavlja infekciju širokog spektra, što zahteva širok spektar tretmana.

U Sjedinjenim Američkim Državama lučenje i neprijatan miris, koji potiču od BV, čine da milioni žena svake godine idu kod lekara, u potrazi za olakšanjem. Čak još veći broj, procenjuje se da je to 30% svih odraslih američkih žena, koristi irigatore koje poručuju bez recepta. Ideja ispiranja neprijatnog mirisa izlučevine sa kiselim ispiranjem ima pojednostavljenu draž. Medicinski, irigacija se ne odobrava nakon ispitivanja objavljenih o povezanosti irigacije sa PID (karlična ili pelvična inflamatoma bolest), ektopijskom trudnoćom, neplodnošću jajnika ili umanjenom plodnošću. Pored toga, irigacija je nepogodna zbog činjenice da takođe ispire normalnu i korisnu bakterijsku floru, koja ostavlja tu sredinu naklonjenu ponovnom javljanju BV.

Najneugodniji aspekt BV je uticaj na kvalitet implantata fetusa i njen potencijal da izazove preurenjeni porođaj. Objavljeno je da je raširenost BV kod trudnih žena 13 do 31%. BV tokom trudnoće je povezana sa povećanim rizikom od pobačaja, prevremenog porođaja, endiometritisa posle porođaja i male težine novorođenčeta. I nedavnom ispitivanju je pokazano da je BV povezana sa povećanim rizikom od pobačaja u prvom trimestru, kod žena podvrgnutih oplodnji

in vitro.

U U.S. Application No. 09/748,753, opisani su preparati korisni za prevenciju pobačaja i prevremenog porođaja, koji su povezani sa bakterijskom vaginozom, puferovanjem vaginalnog pH. Opisani preparat u toj prijavi sadrži terapeutski efikasnu količinu bioadheziva pH-puferovanog u vodi, nerastvornog u vodi, ali umreženog sa polimerom polikarboksilne kiseline, tako da bubri u vodi, što pruža terapeutski efekat, bez potrebe za dodatnim agensom za tretman, time što sam puferuje vaginalno pH u normalno kiselo pH, koje je odbojno za infektanta.

Klinički, sama BV predstavlja površinsku vaginalnu infekciju sa nekoliko iritativnih simptoma, a bez inflamatornog odgovora. Neki primetni simptomi su neprijatan miris, povišeno vaginalno pH, više od 5,0, retko homogeno lučenje, prisustvo ključnih ćelija Gardnerella i visok odnos sukcinat/laktat (ne manji od 0,4). Videti npr. Livengood et al., "Bacterial Vaginosis: Diagnostic and Pathogenic Findings During Topical Clindamvcin Therapv", uAm. J. Obstet. Gynecol.1990, 163 (2), 515 (iz avgusta meseca).

Smatra se da se sastav organskih kiselina u vagini pomera od primamo mlečne kiseline (pKa=3,86) do ćilibarne kiseline (pKai=4,27; pKa2=5,64), kao posledica smanjenja laktobacila koji stvaraju mlečnu kiselinu, i porasta Mobiluncus-a, koji stvara ćilibarnu kiselinu. Ovo pomeranje u sastavu kiselina teži da podigne vaginalno pH. Nije jasno da li je promena u kiselosti uzrok ili efekat infekcije. Međutim, poznato je da neki nepoželjni anaerobi bolje rastu pri višem pH, nego što je normalan u vagini. Smatra se da sniženje vaginalnog pH na normalan, zdrav nivo, predstavlja efikasnu meru protiv simptoma inekcije, ako ne i same infekcije.

Pored toga, miris amina, koji se stvaraju u vagini za vreme BV, poznato je da povišava pH, zato što su neprotonizovani, isparljivi amini rasprostranjeniji pri višem pH, pošto sredina postane baznija. Uz to, smatra se da viši nivo pH dozvoljava anaerobima da rastu i stvaraju amine koji izazivaju miris, a koji su povezani sa infekcijom bakterijske vaginoze.

U U.S. Patent-u No. 6,017,521 (u nastavku "patent '521") opisuje se postupak tretiranja BV površinskim kontaktom luminalne površine ćelija epitela vagine sa efikasnom količinom preparata za pH-puferovanje u vodi, koji sadrži vodu i efikasnu količinu umreženog pH-puferujućeg bioadhezivnog polimera, koji bubri u vodi, ali je nerastvoran u vodi, pri čemu najmanje 80% monomera, koji čini pomenuti polimer, sadrži najmanje jednu karboksilnu grupu. Ovaj preparat je u kontaktu sa ćelijama vagine tokom vremena koje je dovoljno dugo da se snizi pH vagine na kiselo pH. Ovaj preparat, koji daje patent '521, je bez bilo kakvih agenasa za tretiranje.

Tačna uloga laktobacila koji stvaraju H202je najbolje rečeno nejasna. Ovo može biti rezultat nekoliko faktora, od kojih je najznačajniji koncentracija. To što smo u stanju da detektujemo H2O2koji proizvode laktobacili, to ne znači da su oni prisutniu dovoljnoj koncentraciji da oksigenizuju vaginu i učine njenu sredinu nepogodnom za anaerobe. Rešenje koje predlažu mnogi istraživači, kao način za eliminisanje infekcije, je dodavanje u vaginu laktobacila koji stvaraju H2O2u dovoljno visokoj koncentraciji. Tehničke teškoće koje se javljaju u takvom jednom projektu su sprečile svakog istraživača od razvijanja istinski održive terapije.

Učinjeni su drugi pokušaji da se unese H202i zakiseli vagina. Međutim, ti pokušaji su podbaciji iz dva razloga. Prvi, H202je nestabilan u gelu i ne može se skladištiti komercijalno. Drugi, koncentracija H2O2, teži da se brzo oslobodi, sva odjednom, izazivajući "efekat naglog porasta", koji ne samo da uništava anaerobe, već takođe steriliše vaginu, čineći žene podložnijim ponovnom nastanku vaginalnih infekcija.

Takav tretman je opisan u U.S. Patent-u No. 5,741,525 (u nastavku "patent '525"). Patent '525 opisuje metode održavanja ili poboljšavanja normalne zaštitne funkcije vaginalne flore, ordiniranjem terapeutski efikasne količine preparata koji ima vodonik-peroksid u sadržaju od oko 0,1% do oko 0,3%. Patent '525 saopštava da ako peroksid "iznosi ispod oko 0,1%, kako je pronađeno, da je nepogodan da izazove bilo kakav inhibtorski efekat na široki broj mikroorganizama" (patent '525, u 5. paragrafu, redovi 57-59). Međutim, koncentracije vodonik-peroksida koje saopštava patent '525, kao korisne za tretman BV, često su štetne za rast korisnih bakterija i mogu izazvati ozbiljnu iritaciju vagine, čak i iznenadni porast vaginalnog peroksida. Pored toga, ovaj tretman jednostavno pruža nagli porast peroksida, ubijajući znatan broj bakterija, prepuštajući stvar šansi, da li će se ponovo kolonizovati korisna bakterijska flora ili će doći do ponovne pojave BV.

Dakle, postoji potreba za efikasnim farmaceutskim preparatom za tretiranje vaginalnih infekcija, kao što je BV, u kome nema "efekta naglog porasta" koji izaziva iritaciju vagine i obilato inhibiranje ili uništavanje korisne bakterijske flore. Pored toga, postoji potreba za farmaceutskim preparatom koji tretira BV bez sterilizacije ili značajnijeg ubijanja normalne-poželjne lokalne vaginalne flore u vagini, ostavljajući je podložnom ponovnoj pojavi BV. Postoji takođe potreba za farmaceutskim preparatom koji je jednostavan za upotrebu, a ipak efikasno postiže balans između nepoželjnih mikroorganizama, uz obezbeđivanje pogodne sredine za poželjnu lokalnu floru. Ovaj pronalazak sa uspehom je usmeren na ove potrebe, što će detaljnije biti opisano u nastavku.

Ovaj pronalazak se odnosi na farmaceutski preparat za tretiranje ili prevenciju vaginalnih infekcija. Ovaj farmaceutski preparat je sinergistička smeša izvora peroksida i bioadhezivne polimeme formulacije sa produženim oslobađanjem. U jednoj realizaciji ovog pronalaska ova sinergistička smeša je dizajnirana da oslobađa peroksid tokom perioda vremena obično od najmanje 12 h, a često dužeg od 48 h. U sledećoj realizaciji ovog pronalaska sinergistčka smeša oslobađa peroksid u količini manjoj od 0,1 mas% na sat. U drugoj realizaciji ovog pronalaska sinergistička smeša ima manje od 0,1 mas% peroksida. Peroksid, oslobođen u svakoj od ovih realizacija, je u količini koja je dovoljna za terapeutski porast koncentracije kiseonika, dok polimer sa produženim oslobađanjem snižava pH, i tako dovoljno suzbija rast anaerobnih organizama odgovornih za BV, takođe bez sterilisanja vagine ili značajnog ubijanja normalno poželjne lokalne flore vagine. Sve dok anaerobnim organizmima nije dozvoljeno da dominiraju u toj sredini, BV se može sprečiti ili tretirati.

Bioadhezivna polimema formulacija sa produženim oslobađanjem, je bioadhezivni umreženi polikarboksilni polimer, koji bubri u vodi, a nerastvoran je u vodi. Primer, bez ograničavanja, takvog polimera je polikarbofil.

U jednoj poželjnoj realizaciji, sinergistička smeša se karbamid-peroksid, kao izvor peroksida, pomešan sa polikarbofilom, kao polimerom.

Ovaj pronalazak se dalje odnosi na postupak za tretiranje ili prevenciju vaginalne infekcije. Subjektu kome je to potrebno ordinira se ovaj preparat vaginalno, kao terapeutski efikasna količina farmaceutskih vaginalnih preparata koji se ovde daju, bez suštinski štetnog uticaja na normalno poželjnu lokalnu floru.

Ovaj pronalazak se zasniva na upotrebi neočekivano niskih koncentracija peroksida tokom dužeg perioda vremena, pružajući blagotvoran efekat u tretiranju ili prevenciji vaginalnih infekcija, bez da peroksid steriliše vaginu, ili značajnije ubija normalno poželjnu lokalnu floru vagine, ili izaziva značajniju iritaciju osetljivih tkiva vagine.

Fraza "normalno poželjna lokalna vaginalna flora" označava bakteriju koja normalno obitava u vagini zdravog ženskog bića. Normalna flora je, na primer, familija bakterija mlečne kiseline u humanim bićima, kao što je Tissier-ov bacil. Mikrobi koji čine normalnu floru su dobro poznati (npr. vodeti "Principles and Practice of Infectious Diseases", 3. izdanje, 1990, uredn. G. Mandel et al., Churchill Livingstone Ine, New York).

Fraza "značajnije ubija" ovde se koristi da označi u suštini sterilizaciju blagotvornih bakterija vagine, koje se normalno nalaze u zdravoj vaginalnoj sredini, gde ne postoji dovoljan broj prisutne normalno poželjne lokalne vaginalne flore, pa je nophodno da se ponovo bezbedno kolonizuje vagina, po završetku režima ovog tretmana.

Uz to, naziv "vaginalna infekcija" je bilo koja vrsta mikroorganizma koji inficira vaginu pacijenta, a nije normalno poželjan u lokalnoj vaginalnoj flori, kao što je infekcija bakterijama ili kvascima, ali specifično obuhvata BV.

Naziv "izvor peroksida" ovde se koristi da označi jedinjenje iz koga se može osloboditi peroksid. Da bi se ilustrovalo značenje izvora peroksida, nasuprot peroksidu, daje se sledeći primer. Ukoliko se u farmaceutskom vaginalnom preparatu koristi 0,1 mas% do 0,25 mas% karbamid-peroksida (izvor peroksida), količina peroksida, nakon oduzimanja karbamidnog dela, treba da je oko 0,034 do 0,08 mas% peroksida.

Naziv "doziranje" ili "oblik za doziranje" se koristi u ovoj prijavi i zahtevima da označi fizički diskretne količine farmaceutskog preparata pogodnog za upotrebu kao r«-v7ft za humana ženska bića. Svaka doza sadrži predodređenu količinu izvora peroksida, izračunatu da proizvede željeni terapeutsKi efenai,apcvszanu sa željenim farmaceutskim tečnim nosačem. Količina preparata peroksida u jednoj dozi, naravno, može da varira, da bi obezbedila oslobađanje peroksida u raznim koncentracijama, ili različitim količinama, tokom različitih perioda vremena.

Jedna realizacija ovog pronalaska je farmaceutski vaginalni preparat koristan za tretman vaginalnih infekcija, a naročito BV. Tipično, taj preparat sadrži sinergističku smešu bioadhezivne formulacije za produženo oslobađanje, koja sadrži peroksid. Ovaj peroksid se oslobađa u dovoljnoj količini da terapeutski poveća koncentraciju kiseonika, dok polimer sa produženim oslobađanjem takođe snižava pH, dopuštajući efikasan tretman ili prevenciju BV, bez sterilisanja vagine ili suštinskog ubijanja normalno poželjne lokalne vaginalne flore.

U posbnoj ralizaciji, vaginalni preparat se dizajnira tako da oslobađa peroksid tokom perioda od najmanje 12 h, poželjno tokom perioda od najmanje 24 h, a poželjnije najmanje 48 h. Dizajnirane su i druge formulacije ovog preparata da oslobađaju peroksid tokom perioda od najmanje 72 h ili najmanje 96 h. Što duži period vremena pokriva jedna doza, potrebno je manje učestalo doziranje, ukoliko je sekvencijalno doziranje poželjno.

U sledećoj realizaciji bez ograničavanja, vaginalni preparat je sinergistička smeša koja oslobađa peroksid u količini manjoj od 0,1 % peroksida na sat. Poželjno je da se peroksid oslobađa u količini manjoj od 0,085 % peroksida na sat. Preparati koji se ovde opisuju, oslobađaju niske sadržaje peroksida, iznenađujuće su efikasni u tretmanu i prevenciji vaginalne infekcije, bez negativnih efekata viših koncentracija.

M<p>kim ženama nedostaje normalna flora laktobacilusa koji stvara peroksid. Kod ovih žena koriste se ovde opisane formulacije da zamene funkciju cvih organizama i pruže povoljniju sredinu za drugu, normalno poželjnu lokalnu vaginalnu floru.

U alternativnoj realizaciji ovog pronalaska, farmaceutski vaginalni preparat ima manje od 0,1% peroksida u preparatu koji treba da se ordinira pacijentu. U ovoj realizaciji količina peroksida koja se oslobađa tokom vremena je ekstremno niska, a još uvek dovoljna za tretiranje ili prevenciju vaginalnih infekcija.

Izvor peroksida se može izabrati iz raznih izvora, i organskih i neorganskih. Tipični oblici izvora peroksida su oni koji se koriste za tretiranje sluzokože i srodnog epitelnog tkiva, a naročito oni koji se koriste u primeni beljenja zuba. Poželjno je da je izvor peroksida jedan od sledećih oblika: vodonik peroksid, uključujući njegove komplekse (npr. karbamid-peroksid); alkilperoksidi (npr. di-butilperoksid); benzilperoksidi (npr. benzoilperoksid); peroksi kiseline (npr. m-hloroperbenzoeva kiselina, peroksodisumpoma kiselina i njihove soli, peroksomonosumporna kiselina i njene soli); estri peroksi kiselina (npr. t-butilperbenzoat); dialkilnitroksidi (npr. d-t-butilnitroksid).

Poželjni izvori peroksida su karbamid-peroksid, alkilperoksidi, benzilperoksidi ili dialkilnitroksidi. Međutim, najpoželjni izvor peroksida je karbamid-peroksid.

Poželjan bioadhezivni polimemi sistem iz ovog pronalska ima pogodnost što je u stanju da se zadržava u vagini i pruža produženo oslobađanje peroksida, u relativno dužem periodu vremena, tj. 48 do 72 h ili duže, pružajući pH puferovanje u normalnom fiziološkom opsegu. Nasuprot, većina sistema za oslobađanje leka se svuče sa zdova vagine za manje od četiri sata. Ovaj polimer zadržava izvor peroksida i lagano ga oslobađa tokom vremena. Poželjan bioadhezivni nosač je bioadhezivni umreženi polikarboksilni polimer koji bubri u vodi, a nerastvoran je u vodi. Naročito poželjan bioadheziv, koji može biti u formulaciji gela, sadrži polikarbofilnu osnovu, dizajniranu da pruža kontrolisano, produženo oslobađanje peroksida toKom vicmer.s.

Ovaj preparat tipično oslobađa peroksid tokom perioda od najmanje 12 h, poželjno tokom perioda od najmanje 24 h. Međutim, poželjnije je da se peroksid oslobađa tokom perioda od najmanje 48 h, a ponekad čak i duže od 72 h. Slične formulacije za produženo oslobađanje, mada sa drugim agensima za tretiranje, opisane su u U.S. Patent-ima No. 5,543,150 i 6,126,959, a sadržaj svakog od njih je izričito priključen ovde kroz citat.

Poželjno je da se odabere specifična formulacija za oslobađanje peroksida koja je formulacija bioadhezivnog umreženog polimera polikarboksilne kiseline, koji bubri u vodi, a nerastvoran je u vodi. Opšti primer takve formulacije je opisan u U.S. Patent-u No. 4,615,697 (u nastavku "patent '697"), čiji je sadržaj izričito priključen ovde kroz citat. Tipično, najmanje oko 80% monomera ovog polimera u takvoj formulaciji treba da sadrži najmanje jednu karboksilnu funkcionalnost. Agens za umrežavanje treba da je prisutan u takvoj količini da se obezbedi dovoljna bioadhezija i omogući sistemu da bude nedirnut na ciljnim epitelnim površinama dovoljno dugo vremena, da se omogući odigravanje željenog doziranja.

Za vaginalno ordiniranje, poželjno je da ova formulacija ostane vezana za epitelne površine tokom perioda od 24 do 48 h, ili duže. Ti rezultati se mogu klinički meriti tokom raznih perioda vremena, testiranjem uzoraka iz vagine na smanjenje pH usled kontinualnog prisustva polimera. Ovaj nivo bioadhezije obično se postiže kada je agens za umrežavanje prisutan sa oko 0,1 do 6 mas% u polimeru, poželjno sa 1 do 2 mas%. Bioadhezija se takođe može meriti korišćenjem komercijalno dostupnih tenziometara za površinski napon, koji se koriste za merenje jačine adhezije.

Formulacija polimera se može podesiti tako da se kontroliše brzina oslobađanja peroksida, variranjem količine agensa za umrežavanje u polimeru. Pogodni agensi za umrežavanje su divinilgiiKoi, uiviiitlbar.zcr:, N,N-Hialilakrilamid, 3,4-dihidroksi-1,5-heksadien, 2,5-dimetil-1,5-heksadien, i slični agensi.

Poželjan polimer koji se upotrebljava u takvoj formulaciji je polikarbofil, U.S.P., komeracijalno dostupan iz firme Noveon, Inc., iz Klivlenda, Ohajo, pod trgovačkim imenom NOVEON<®->AA1. Polikarbofil je poliakrilna kiselina umrežena sa divinilglikolom.

Drugi korisni bioadhezivni polimeri, koji se mogu upotrebiti u formulacijama ovakvog sistema za doziranje leka, pominju se u patentu '697. Na primer, to su polimeri poliakrilne kiseline umreženi sa 3,4-dihidroksi-1,5-heksadienom i polimeri polimetakrilne kiseline umreženi sa divinilbenzenom.

Tipično, ovi polimeri se ne koriste u obliku njihove soli, zato što bi to značajno smanjilo njihovu moć bioadhezije. Divalentne soli, kaošto su kalcijumove soli, ispoljavaju najveće smanjenje bioadhezije, Monovalentne soli, kao što su natrijumove soli, ne teže toliko smanjivanju bioadhezije.

Ovi bioadhezivni polimeri se mogu dobiti konvencionalnim tehnikama polimerizacije slobodnih radikala, koje koriste inicijatore, kao što je benzoilperoksid, azobisizobutironitril i slično. Primeri dobijanja korisnih bioadheziva se daju u patentu '697.

Formulacija bioadheziva može biti u obliku gela, kreme, tablete, pilule, kapsule, supozitorije, filma, ili bilo koga drugog farmaceutski prihvatljivog oblika koji adherira uz sluzokožu i ne ispire se lako. Poželjna formulacija iz ovog pronalaska je oblik gela.

Aditivi, kao što su oni koji se pominju u patentu '697, mogu biti pomešani sa umreženim polimerom u formulaciju sa maksimalnom željenom efikasnošću sistema za doziranje i ugodnošću za pacijenta. Ti aditivi su na primer, ali bez ograničavanja, lubrikanti, agensi za plastifikaciju, konzervansi, agensi koji formiraju: gel, tabletu, pilulu, supozitoriju, film, kremu, zatim agensi za dezintegraciju, oblaganje, vezivanje, tečni nosači, agensi za bojenje, agensi za kontrolu arome i/ili mirisa, humektanti, agensi koji kontrolišu viskoznost, agensi za podešavanje pH i slično.

Pogodno je da se može peroksid dozirati, a vaginalno pH snižavati tokom produženog perioda vremena, korišćenjem bioadhezivnog polikarbofila. Polikarbofil je polimer malo umrežen sa divinilglikolom. Polikarbofil je takođe slaba polikiselina koja sadrži mnoštvo karboksilnih radikala, koji su izvor njegovog negativnog naboja. Ovi kiseli radikali dozvoljavaju vezivanje vodonika sa površine ćelije. Vodonične veze su slabe, ali su u slučaju polikarbofila brojne, pa stoga nepopustljive. Polikarbofil je polimer nerastvoran u vodi, koji ostaje vezan uz vaginalne epitelne ćelije sve do njegovog reorganizovanja, normalno za 3 do 5 dana. Pošto je karbofil slaba polikiselina sa izuzetno visokim kapacitetom puferovanja, on održava vaginalni pH u fiziološkom opsegu, ispod 5, pa tako pomaže zaštiti od infekcije. Pokazano je da ovaj efekat može da opstane duže od 96 h. Polikarbofil ima pKaod 4,3, i kao i svi dobri puferi, podešava sredinu da bude bliska njegovom pKa.

Polimer koji se opisuje u patentu '697 može se podesiti da kontroliše brzinu oslobađanja peroksida, npr. variranjem količine agensa za umrežavanje. Obično, brzina oslobađanja izvora peroksida iz formulacije je kontinualna i oko nultog reda oslobađanja, relativno prema količini prisutnog izvora peroksida, nakon blagog iznenadnog porasta na početku. Prema tome, ovaj preparat lako formuliše onaj ko je verziran u stanje tehnike, tako da se trajanje i brzina oslobađanja podešavaju tako da se oslobodi odgovarajuća količina peroksida. Tipičan preparat ovog polimera ostaje na svom mestu tipično oko 48 h.

Primer pogodne formulacije sa vaginalno oslobađanje peroksida, koji ne ograničava, sadrži polikarbofil, carbomer, Natrosol<®>250NHX, glicerin, sorbinsku kiselinu, metilhidroksibenzoat i prečišćenu vodu, pomešane sa izvorom peroksida, poželjno karbamid-peroksidom ili benzoil-peroksidom.

Sorbinska kiselina i metilhidroksibenzoat su konzervansi, koji se mogu zameniti drugim poznatim konzervansima, kao što su benzoeva kiselina, propilparaben ili propionska kiselina.

Carbomer je supstanca koja stvara gel, poželjno Carbopol 974P, ali se može zameniti nekom drugom supstancom koja stvara gel, kao što su, ali bez ograničavanja, Carbopol 934P, Carbopol 980, metilceluloza ili propilceluloza.

Natrosol<®>250 NHX je agens za poboljšavanje viskoznosti, koji se može zameniti drugim poznatim agensima za poboljšavanje viskoznosti, kao što su metilceluloza ili propilceluloza. Natrosol<®>250 NHX je komercijalno dostupan iz firme Hercules, Ine, iz Vilmingtona, Delaver.

Glicerin je humektant; alternativni humektanti su na primer, propileglikol i dipropilenglikol.

Kao što je jasno onima koji su verzirani u stanje tehnike, ovaj preparat se može varirati da se naglase neka svojstva. Na primer, koncentracija biadhezivnog polimera se može podešavati tako da se dobije veća ili manja bioadhezija. Viskoznost se može varirati menjanjem pH, ili izmenom koncentracije polimera, ili supstance koja stvara gel. Takođe, pH se može menjati po potrebi, da se utiče na brzinu oslobađanja ili bioadhezivnost formulacije. Svi ovi sastojci su dobro poznati i lako dostupni od dobavljača koji su poznati u industriji.

U poželjnoj realizaciji, ovaj pronalazak je vaginalni preparat koji obuhvata polikarbofil i karbamid-peroksid u sinergističkoj smeši, u formulaciji koja oslobađa peroksid tokom najmanje 24 h.

Poželjan procenat izvora peroksida u farmaceutskom preparatu je tipično između 0,01% i 15%, poželjnije između 0,1% i 10%, a najpoželjnije između 0,25% i 7%.

Obično, izvor peroksida je prisutan u doziranoj količini farmaceutskog vaginalnog preparata, gde je ta dozirana količina između 0,5 g i 2,5 g, a količina izvora peroksida je oko 0,01 mg i 500 mg. Međutim, ukoliko se želi, izvor peroksida je prisutan u ovom preparatu u količini između oko 0,1 i 75 mg, poželjnije u količini od 1 mg do 50 mg.

Količina peroksida u formulaciji je tipično između 0,0035 mg do 350 mg. Međutim, poželjno je da ta formulacija obično sadrži između 0,01 mg i 100 mg, a poželjnije između 0,1 mg i 75 mg peroksida.

Ovaj pronalazak se dalje odnosi na postupak za tretiranje ili prevenciju vaginalne infekcije subjekta. Ovaj postupak se sastoji od stavljanja u vaginu sinergističke smeše bioadzehivne formulacije sa produženim oslobađanjem, koja oslobađa i održava nisku koncentraciju peroksida.

Ovaj postupak se može upotrebiti za održavanje normalne aktivnosti vaginalne flore. Na primer, ukoliko je pacijentkinja trudna, a naročito ako je podložna pobačaju, količina doze ovde opisanih farmaceutskih preparata može se ordinirati pacijentkinji da se tretira ili spreči BV. Kao što je gore diskutovano, BV tokom trudnoće utiče na kvalitet fetusnog implantata i na potencijal izazivanja prevremenog porođaja. Ovaj pronalazak je koristan za prevenciju ili tretman BV kod trudnih žena, ili žena koje pokušavaju da zatrudne, pa prema tome smanjuje rizik od pobačaja i malu težinu rođenih beba.

Ovde opisani preparati se mogu ordinirati pacijentu unošenjem u vaginalnu šupljinu, koristeći konvencionalne aplikatore, koji su poznati u stanju tehnike, kao što su (bez ograničavanja) tampon, irigator ili manuelno. Jedna od metoda unošenja je slična onoj koja je opisana u U.S. Design Patents No. D345.211 i D375.352. Ova pomagala su obli šuplji cevasti sudovi, koji su sa jednog kraja otvoreni, a sa drugog kraja sadrže glavninu preparata koji se treba osloboditi iz zatvorenog suda, i može ga pacijent koristiti relativno jednostavno. Ovi sudovi takođe sadrže formulaciju i agens za tretman u hermetičkoj, sterilnoj sredini do upotrebe. Prilikom upotrebe, ovaj sud se otvori, a kraj sa otvorom se umetne u vaginu, dok se drugi kraj stisne da se sadržaj ovog suda oslobodi u vaginu, kao injektibilni tampon ili drugo sredstvo za oblaganje ili impregnaciju. Prema tome, "komplet" ovog proizvoda može da sadrži jednu dozu ili više doza proizvoda.

Količina farmaceutskog vaginalnog proizvoda sadržana u jednoj dozi je obično najmanje oko 0,5 g, a ne više od oko 3 g. Tipična, i danas poželjna doza je u tečnom nosaču gela, koja se kreće od oko 0,75 g do oko 2 g, a najpoželjnije oko 1 do 1,5 g po dozi.

Pogodno je da se doza može formulisati tako da se uzima dva ili više puta na dan, ili ne tako često, kao što je jednom ili manje puta nedeljno. Poželjno je da se doza formuliše tako da se uzima samo jedanput dnevno, a poželjnije na dve nedelje ili čak nedeljno.

Primeri

Primeri koji slede su ilustracija poželjnih formulacija ovog pronalaska. Svi procenti su maseni procenti dobijene formulacije, ukoliko se drugačije ne naglasi, i ukupno iznose 100 mas%. Izvori peroksida, koji su upotrebljeni u svrhu ilustrovanja u ovim primerima, su karbamid-peroksid i benzoil-peroksid, ali kao što je objašnjeno gore, može se koristiti nekoliko različitih izvora peroksida.

Karbamid- peroksid

Alternativne formulacije

Karbamid- peroksid

Alternativne formulacije

Benzoil- peroksid Alternativne formulacije Benzoil- peroksid Alternativne formulacije

Gornje formulacije se mogu podešavati da se učini maksimalnim određeno oslobađanje sistema koji se koristi. Na primer, formulacija sa 14% karbamid-peroksida tipično će se koristiti u režimu doziranja koji zahteva manje učestalo ordiniranje preparata. Kod preparata koji imaju visoku koncentraciju peroksida, niska koncentracija peroksida se može oslobađati tokom dužeg trajanja, svodeći na minimum potreban broj ordiniranih doziranja na dnevna ili nedeljna.

Bilo koja publikacija i sve patentne prijave koje su pomenute u ovoj prijavi pokazuju nivo umeća onih koji su verzirani u stanje tehnike, na koje se ovaj pronalazak i odnosi. Sve publikacije i patenti ovde su priključeni kroz citat u istom obimu kao u svakoj pojedinačnoj publikaciji ili patentnoj prijavi, koja je specifično ili pojdinačno naznačena da je ovde priključena kroz citat.

Podrazumeva se da ovaj pronalazak nije ograničen na tačnu konfiguraciju koja je ovde ilustrovana i opisana. Prema tome, sve umesne modifikacije koje lako može da dostigne onaj ko je uobičajeno verziran u stanje tehnike na osnovu opisa koji je ovde dat, ili rutinskim eksperimentisanjem na osnovu njega, smatra se da su unutar duha i obima ovog pronalaska, definisanog priključenim patentnim zahtevima.

Claims (43)

1. Farmaceutski vaginalni preparat, naznačen time, što sadrži izvor peroksida i bioadhezivnu formulaciju sa produženim oslobađanjem, čiji je sastav tako formulisan da se nakon njegovog lokalnog ordiniranja pacijentu peroksid oslobađa tokom perioda od najmanje 12 h, u količini koja je dovoljna da poraste koncentracija kiseonika u vagini, a pH vagine da se terapeutski snizi, a da se ne odigra sterilisanje vagine ili značajnije ubijanje normalno poželjne lokalne vaginalne flore.

2. Preparat prema Zahtevu 1, naznačen time, što sinergistička smeša oslobađa peroksid tokom perioda od najmanje 24 h.

3. Preparat prema Zahtevu 2, naznačen time, što pomenuta formulacija za produženo oslobađanje sadrži bioadhezivni umreženi polikarboksilni polimer, koji bubri u vodi, a nerastvoran je u vodi.

4. Preparat prema Zahtevu 3, naznačen time, što taj polimer predstavlja polikarbofil.

5. Preparat prema Zahtevu 2, naznačen time, što je izvor peroksida prisutan u količini od oko 0,01 mg do 500 mg.

6. Preparat prema Zahtevu 4, naznačen time, što je izvor peroksida prisutan u količini od oko 0,1 mg do oko 75 mg.

7. Preparat prema Zahtevu 2, naznačen time, što izvor peroksida predstavlja karbamid-peroksid.

8. Preparat prema Zahtevu 7, naznačen time, što je karbamid-peroksid prisutan u količini od oko 0,01 mas% do oko 15 mas%.

9. Preparat prema Zahtevu 8, naznačen time, što polimer predstavlja polikarbofil.

10. Preparat prema Zahtevu 9, naznačen time, što je karbamid-peroksid prisutan u količini od oko 0,1% do oko 0,25%.

11. Preparat prema Zahtevu 10 u obliku jedinične doze, naznačen time, što je formulisan tako da se ordinira u količini od oko 1 g do oko 2 g po dozi.

12. Preparat prema Zahtevu 2, naznačen time, što sinergistička smeša oslobađa peroksid tokom perioda od najmanje 48 h.

13. Preparat prema Zahtevu 3, naznačen time, što sinergistička smeša oslobađa peroksid tokom perioda od najmanje 72 h.

14. Preparat prema Zahtevu 2, naznačen time, što je količina peroksida u preparatu između 0,0035 mg i 350 mg.

15. Preparat prema Zahtevu 14, naznačen time, što je količina peroksida između 0,01 mg i 100 mg.

16. Postupak za tretiranje ili prevenciju vaginalne infekcije, naznačen time, što se sastoji od vaginalnog ordiniranja subjektu, kome je potreban takav tretman, terapeutski efikasne količine vaginalnog preparata prema Zahtevu 1.

17. Postupak za tretiranje ili prevenciju vaginalne infekcije, naznačen time, što se sastoji od vaginalnog ordiniranja subjektu, kome je potreban takav tretman, terapeutski efikasne količine vaginalnog preparata prema Zahtevu 3.

18. Farmaceutski vaginalni preparat, naznačen time, što sadrži izvor peroksida i bioadhezivnu formulaciju sa produženim oslobađanjem, čiji je sastav tako formulisan, da se nakon njegovog lokalnog ordiniranja pacijentu peroksid oslobađa u količini manjoj od 0,1 mas% na sat, a pH vagine se terapeutski smanjuje, bez sterilisanja vagine ili značajnijeg ubijanja normalno poželjne lokalne vaginalne flore.

19. Preparat prema Zahtevu 18, naznačen time, što pomenuta formulacija za produženo oslobađanje sadrži bioadhezivni umreženi polikarboksilni polimer, koji ne bubri u vodi, a ne rastvara se u vodi.

20. Preparat prema Zahtevu 19, naznačen time, što polimer predstavlja polikarbofil.

21. Preparat prema Zahtevu 20, naznačen time, što je izvor peroksida prisutan u količini od oko 0,01 mg pa do 500 mg.

22. Preparat prema Zahtevu 21, naznačen time, što je izvor peroksida prisutan u količini od oko 0,1 do oko 75 mg.

23. Preparat prema Zahtevu 22 u obliku jedinične doze, naznačen time, što je taj preparat formulisan za ordiniranje u količini od oko 1 g do oko 2,5 g po dozi, a količina peroksida u preparatu je oko 0,01 mg do oko 100 mg.

24. Preparat prema Zahtevu 23, naznačen time, što je količina peroksida od oko 0,1 do oko 75 mg.

25. Preparat prema Zahtevu 18, naznačen time, što izvor peroksida predstavlja karbamid-peroksid.

26. Preparat prema Zahtevu 25, naznačen time, što je karbamid-peroksid prisutan u količini od oko 0,01 mas% do oko 15 mas%.

27. Preparat prema Zahtevu 19, naznačen time, što sinergistička smeša oslobađa peroksid tokom perioda od najmanje 24 h.

28. Preparat prema Zahtevu 20, naznačen time, što sinergistička smeša oslobađa peroksid tokom perioda od najmanje 48 h.

29. Postupak za tretiranje ili prevenciju vaginalne infekcije, naznačen time, što se subjektu kome je takav tretman potreban vaginalno ordinira terapeutski efikasna količina vaginalnog preparata prema Zahtevu 18.

30. Postupak za tretiranje ili prevenciju vaginalne infekcije, naznačen time, što se subjektu kome je takav tretman potreban vaginalno ordinira terapeutski efikasna količina vaginalnog preparata prema Zahtevu 24.

31. Farmaceutski vaginalni preparat, naznačen time, što sadrži izvor peroksida i bioadhezivnu formulaciju sa produženim oslobađanjem, a taj preparat sadrži manje od 0,1 mas% peroksida i formulisan je tako da nakon njegovog lokalnog ordiniranja pacijentu koncentracija kiseonika u vagini terapeutski poraste, a pH vagine se terapeutski smanji, bez sterilisanja vagine ili značajnijeg ubijanja normalno poželjne lokalne vaginalne flore.

32. Preparat prema Zahtevu 31, naznačen time, što pomenuta formulacija za produženo oslobađanje sadrži bioadhezivni umreženi polikarboksilni polimer, koji bubri u vodi, a nerastvoran je u vodi.

33. Preparat prema Zahtevu 32, naznačen time, što polimer predstavlja polikarbofil.

34.Preparatprema Zahtevu 33, naznačen time, što izvor peroksida predstavlja karbamid-peroksid.

35. Preparat prema Zahtevu 34, naznačen time, što je peroksid u količini od oko 0,034 mas% do oko 0,085 mas%.

36. Preparat prema Zahtevu 31 u obliku jediničneno doze, naznačen time, što je taj preparat formulisan za ordiniranje količine od oko 1 g do oko 2,5 g po jednoj dozi.

37. Preparat prema Zahtevu 31, naznačen time, što je količina peroksida u formulaciji 0,01 mg do 100 mg.

38. Preparat prema Zahtevima 1, 18 ili 31, naznačen time, što su izvor peroksida i bioadhezivna formulacija za produženo oslobađanje prisutni u sinergistički efikasnim količinama.

39. Upotreba preparata prema bilo kom od Zahteva 1, 18 ili 31, za terapiju u postupku medicinskog tretmana humanog ili animalnog tela.

40. Upotreba izvora peroksida i bioadhezivne formulacije za produženo oslobađanje kao medikamenta za vaginalno ordiniranje u tretmanu ili prevenciji vaginalne infekcije, a taj medikament je formulisan tako da se nakon njegovog ordiniranja pacijentkinji peroksid oslobađa tokom perioda od najmanje 12 h u količini dovoljnoj da povisi koncentraciju kiseonika u vagini i da se pH vagine terapeutski smanji, a bez sterilisanja vagine ili značajnijeg ubijanja normalno poželjne lokalne vaginalne flore.

41. Upotreba izvora peroksida i bioadhezivne formulacije za produženo oslobađanje kao medikamenta za vaginalno ordiniranje u tretmanu ili prevenciji vaginalne infekcije, a taj medikament je formulisan tako da se nakon njegovog ordiniranja pacijentkinji peroksid oslobađa u količini manjoj od 0,1 mas% na sat i da se pH vagine terapeutski smanji, a bez sterilisanja vagine ili značajnijeg ubijanja normalno poželjne lokalne vaginalne flore.

42. Upotreba izvora peroksida i bioadhezivne formulacije za produženo oslobađanje kao medikamenta za vaginalno ordiniranje u tretmanu ili prevenciji vaginalne infekcije, a taj medikament sadrži manje od 0,1 mas% peroksida, a formulisan je tako da posle njegovog ordiniranja pacijentkinji terapeutski poraste koncentracija kiseonika u vagini, a pH vagine se terapeutski smanji, bez sterilisanja vagine ili suštinskog smanjenja nivoa normalno poželjne lokalne vaginalne flore.

43. Upotreba prema bilo kom od Zahteva 39 do 42 u kojoj medikament sadrži izvor peroksida i bioadhezivnu formulaciju za produženo oslobađanje u sinergistički efikasnim količinama.