RS36704A - Vaginalno ordinirani anti-aritmički agensi za tretiranje karličnog bola i neplodnosti - Google Patents

Vaginalno ordinirani anti-aritmički agensi za tretiranje karličnog bola i neplodnosti

Info

Publication number
RS36704A
RS36704A YU36704A YUP36704A RS36704A RS 36704 A RS36704 A RS 36704A YU 36704 A YU36704 A YU 36704A YU P36704 A YUP36704 A YU P36704A RS 36704 A RS36704 A RS 36704A
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
medicinal agent
preparation
lidocaine
carrier
bioadhesive
Prior art date
Application number
YU36704A
Other languages
English (en)
Inventor
Howard Levine
William Bologna
Dominique De Ziegler
Original Assignee
Columbia Laboratories (Bermuda) Limited
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Columbia Laboratories (Bermuda) Limited filed Critical Columbia Laboratories (Bermuda) Limited
Publication of RS36704A publication Critical patent/RS36704A/sr
Publication of RS51414B publication Critical patent/RS51414B/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/554—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one sulfur as ring hetero atoms, e.g. clothiapine, diltiazem
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/235—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group
    • A61K31/24—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group having an amino or nitro group
    • A61K31/245—Amino benzoic acid types, e.g. procaine, novocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0034—Urogenital system, e.g. vagina, uterus, cervix, penis, scrotum, urethra, bladder; Personal lubricants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/02—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for disorders of the vagina
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A61P23/02—Local anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/02—Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Abstract

Ovaj pronalazak se odnosi na farmaceutski preparat za ublažavanje karličnog bola ili neplodnosti, povezanih sa materičnom aritmijom. Ovaj preparat čine antiaritmički lekoviti agens za lokalno ordiniranje i bioadhezivni nosač za produženo oslobađanje. Ovaj preparat se može dozirati iz formulacije za produženo oslobađanje, koja sadrži polimer umrežene polikarboksilne kiseline, koji je bioadhezivan, bubri u vodi, a nerastvoran je u vodi, kao što je polikarbofil. Lekoviti agens može biti lokalni anestetik, kao što je lidokain. Ovaj pronalazak se takođe odnosi na postupak za tretiranje ili prevenciju karličnog bola, ili tretiranje ili ublažavanje neplodnosti, umetanjem smeše anti-aritmičkog lekovitog agensa i bioadhezivnog nosača u vaginu pacijenta koji treba da se tretira.

Description

COLUMBIA LABORATORIES (BERMUDA) LIMITED
VAGINALNO ORDINIRANI ANTI-ARITMIČKI AGENSI ZA
TRETIRANJE KARLIČNOG BOLA I NEPLODNOSTI
Ova prijava štiti profit U.S. Provisional Application No. 60/330,684, podnete 29. oktobra 2001, čiji je sadržaj izričito priključen ovde kroz ovaj citat.
Ovaj pronalazak se odnosi na farmaceutski preparat za tretiranje ili prevenciju karličnog (ili pelvičnog) bola poveznog sa materičnom aritmijom, kao i na postupak za tretiranje ili prevenciju tog bola. Ovaj preparat i postupak usmereni su delom na lokalnu, površinsku upotrebu agenasa za tretiranje absorpcijom u lokalno tkivo da bi se sprečile ili tretirale suštinski abnormalne ili neželjene mišićne kontrakcije koje izazivaju bol ili nelagodnost, a ne samo ublažili ili maskirali rezultati tog bola ili nelagodnosti, bez uticanja na njihov uzrok. Ovaj pronalazak se takođe odnosi na farmaceutski preparat za tretiranje ili ublažavanje neplodnosti povezane sa materičnom aritmijom, kao i na postupak za tretiranje ili ublažavanje takve neplodnosti.
Kariični bol može biti može biti povremen i ponavljajući, ili može biti konstantan i jak, ali je često povezan sa materičnom aritmijom, abnormalnim, tegobnim ili uznemirujućim kontrakcijama materice. Kariični bol se često javlja tokom menstruacije, kao bolna menstruacija ili dismenoreja. Žene sa hroničnim karličnim bolom povezanim sa menstruacijom, često provode jedan dan mesečno u krevetu, a takođe mogu još jedan dan mesečno imati umanjenu aktivnost, zbog jačine bola. Kariični bol može takođe biti prouzrokovan karličnim infekcijama ili bolestima urinamog trakta ili utrobe.
Neplodnost može takođe biti povezana sa materičnim aritmičkim stanjima, uključujući dismenoreju. Videti npr. U.S. Patent Application Ser. No. 10/089,796. Materične aritmije mogu uticati na brz transport sperme, utičući tako na plodnost. Kontraktibilnost duž ženskog trakta (materica i jajovodi) izgleda da je primami pokretač koji obezbeđuje brz transport sperme od cervikalnog dela do distalnog kraja jajovoda, gde se odigrava oplođavanje. Retrogradna materična kontraktibilnost izgleda da usporava ovaj normalni mehanizam transporta.
Hronični kariični bol je uobičajen kod žena u reproduktivnoj starosnoj grupi. On prouzrokuje invaliditet i iznurenost i predstavlja značajan trošak za zdravstvenu službu. Obično, postoji 5% rizika kod žene da će imati kariični bol tokom nekog perioda vremena njenog života. Kod pacijenata sa ranijom dijagnozom karlične inflamatorne bolesti ovaj rizik je četvorostruko veći, približno 20%. Skorašnji epidemiološki podaci iz Sjedinjenih Američkih Država pokazuju da 14,7% žena u reproduktivnom dobu prijavljuje hroničan kariični bol. Objavljeno je da ukupno 15% ovih žena sa hroničnim karličnim bolom gubi vreme od posla, a 45% je prijavilo umanjen radni učinak. U Sjedinjenim Državama 10% ambulantnih ginekoloških konsultacija je za hronični kariični bol, a 40% laparoskopija se uradi zbog (ironičnog karličnog bola.
Patogeneza hroničnog karličnog bola se slabo razume. Često, laparoskopsko ispitivanje može da otkrije endometrozu, blagu do umerenu, ili može da ne otkrije očigledni uzrok bola. Postoji nekoliko mogućih objašnjena hroničnog karličnog bola, uključujući neotkriveni sindrom iritabilne utrobe, pa vaskularna hipoteza, gde se smatra da bol potiče usled karličnih vena u kojima je protok krvi značajno smanjen i izmenjeno procesiranje stimulanasa kičmene moždine i mozga, kod žena sa hroničnim karličnim bolom. Pošto se patofiziologija hroničnog karličnog bola ne razume dobro, njen tretman je često nezadovoljavajući i ograničen na ublažavanje simptoma. Danas su glavni pristupi tretmana simptomski tretman bola sa lekovima, hirurgijom, ili moguće i psihoterapijom i konsultacijama.
Vrlo malo se zna o efikasnom farmakološkom tretmanu hroničnog karličnog bola, uprkos činjenici da je to vrlo čest sindrom hroničnog bola. Kod pacijenata sa sidromima hroničnog bola koristi se nekoliko različitih farmakoloških klasa lečenja za ublažavanje simptomskog bola i nelagodnosti, ali ne i tretiranja ili prevencije suštinskog uzroka: ne-steroidni anti-inflamatomi lekovi, antikonvulzanti, lokalni anestetici i opijati. Vrlo malo ispitivanja je usmereno na aktuelni tretman ili prevenciju suštinskog uzroka - materičnih akinetičkih kontrakcija - da bi se tretirao ili sprečio hronični kariični bol.
Dismenoreja je povezana sa bolom koji je tipično povezan sa menstrualnim ciklusom i može biti primarna ili sekundama. Većina žena ima primarnu dismenoreju u nekom periodu života. Bol je s grčevima i oštar i traje prvih nekoliko dana menstrualnog perioda. Može da zrači u leđa, butine ili duboko u karlicu. Ponekad, dolazi do mučnine i povraćanja. Sekundama dismenoreja može biti usled endometrioze, ili cervikalne stenoze, ili da je povezana sa teškim menstrualnim odlivom, pa do fibroida, adenomioze ili velikih endometrijalnih polipa.
Da bi se pružila lokalna ili regionalna blokada za duže vreme, kliničari obično koriste lokalne anestetike ordinirane kroz kateter ili špric na mesto gde bol treba da se blokira. To zahteva ponovljeno ordiniranje tamo gde bol treba da se blokira za period duži od jednog dana, ili kao bolus injekcija ili kroz ubačeni kateter, povezan sa infuzionom pumpom. Ove metode imaju nedostatak jer potencijalno mogu da izazovu nepovratno oštećenje nerava ili okolnog tkiva usled fluktuacija u koncentraciji i visokih sadržaja anestetika. Pored toga, anestetik koji se ordinira ovim metodama obično nije ograničen na ciljano mesto, niti se oslobađa na linearan, kontinualan način. U svim slučajevima, analgezija retko traje duže od šest do dvanaest sati, tipičnije četri do šest sati. U slučaju pumpe, infuzioni dovod se teško pozicionira i obezbeđuje, pacijent je ograničene, otežane pokretljivosti, a kad je pacijent malo dete ili mentalno poremećen, može slučajno da otkači pumpu.
U U.S. Patent-u No. 5,700,485 opisan je postupak i pomagalo za ordiniranje lokalnog anestetika, kombinovano sa biodegradabilnim polimerom, ugrađenim u mikrosfere. Produženo oslobađanje anestetika se dobija ordiniranjem sa glukokotrikoidom.
Zato što visoka sistemska koncentracija može da izazove iritaciju ili opekotine vagine, kao i štetne sporedne efekte, postoji potreba da sistemska cirkulacija održava nisku anesteziju. Dakle, postoji potreba za formulacijom u kojoj će lokalni anestetici tokom dužeg vremena difundovati prvenstveno u cerviks, kako bi se obezbedila dovoljna anestezija za tretiranje karličnog bola, usled aritmičkih uslova, uz održavanje niske sistemske cirkulacije.
Slično, visoki sistemski sadržaj drugih agenasa za anti-aritmički tretman, može da dovede do štetnih sporednih efekata, od kojih neki mogu biti ozbiljni. Mnogi klasični anti-aritmički agensi (i drugi anti-aritmici) imaju samo sposobnost da izazovu koronarnu aritmiju. Drugi štetni sporedni efekti su, bez ograničavanja, mučnina, pomućen ili žut vid, taloženje galukoma, konstipacija, napadi, tremor, aplazija koštane srži, pulmonama fibroza, hipotenzija, smanjenje srčanog pulsa dijareja, hipokalemija izazvana dijarejom i imunološke reakcije, kao što su trombocitopenija, hepatitis ili depresija koštane srži. Dakle, upotreba anti-aritmičkog lekovitog agensa za tretman ili prevenciju materične aritmije mora pažljivo da izbegne sistemski nivo, koji bi mogao da zazove koronarne probleme ili druge štetne sporedne efekte.
Prema tome, postoji potreba za formulacijom koja će lokalno i prvenstveno da oslobađa agense za anti-aritmički tretman karličnog bola usled aritmije, ili da tretira ili ublaži neplodnost povezanu sa aritmijom. Ta formulacija treba da izbegava dovoljno visoke sadržaje lekovitog agensa u krvi, koji bi izazvali štetne sporedne efekte, dok u lokalnom tkivu održavaju dovoljan nivo lekovitog agensa, pružajući željeni terapeutski anti-aritmički efekat.
Ovaj pronalazak se odnosi na farmaceutski vaginalni preparat za tretiranje ili prvenciju karličnog bola povezanog sa materičnom aritmijom, ili za tretiranje ili ublažavanje neplodnosti povezane sa materičnom aritmijom, koji sadrži terapeutski efikasnu količinu anti-aritmičkog lekovitog agensa i farmaceutski prihvatljiv bioadhezivni nosač za produženo oslobađanje.
Ovaj pronalazak se takođe odnosi na postupak za tretiranje ili prevenciju karličnog bola, ili za tretiranje ili ublažavanje neplodnosti, koji se sastoji od vaginalnog ordiniranja preparata koji sadrži terapeutski efikasnu količinu anti-aritmičkog lekovitog agensa i farmaceutski prihvatljiv bioadhezivni nosač, koji oslobađa lekoviti agens nakon ordiniranja tokom produženog perioda vremena.
Ovaj pronalazak se odnosi na farmaceutski preparat koji sadrži efikasnu količinu lekovitog agensa, namenjenog smanjenju ili ublažavanju materične aritmije normalizovanjem prenošenja nervnih impulsa i/ili nervnih impulsa pri komunikaciji ćelija-ćelija (tj. brže, sporije ili konzistentnije) izazivajući abnormalne ili neželjene kontrakcije, zajedno sa farmaceutski prihvatljivim bioadhezivnim nosačem. Ovi agensi za tretiranje anti-aritmije su lokalni anestetici, klasični "antiaritmici" koji su normalno povezani sa upotrebom za tretiranje koronarnih aritmija, blokatori kalicjumovog kanala i autokoidni agensi, kao što su prostaglandini i blokatori prostaglandina, ne-steroidni anti-infamatomi lekovi ("NSAID"), inhibitori COX, inhibitori tromboksan sintaze i inhibitori leukotriena.
Lokalni anestetici se obično definišu kao lek koji se može koristiti za pružanje lokalne ukočenosti ili popuštanje bola, sprečavajući širenje nervnih impulsa koji prenose ili obaveštavaju o osećanju bola. Lokalni anestetici koji su korisni u ovom pronalasku, mogu da budu bilo koji od takvih anestetika koji su poznati onome ko je uobičajeno verziran u stanje tehnike. Lidokain je poželjan anestetik za upotrebu u ovom pronalasku. Drugi lokalni anestetici koji se mogu koristiti su, kokain, hloroprokain, tetrakain, prilokain, mepivakain, buipivakain, levobupivakain, artikain, ropivakain, fenol, benzokain, pramoksin, diklonin, etidokain, prokain, proparakain, dibukain i pramoksin.
Klasični anti-aritmici se obično koriste za tretiranje ili prevenciju koronarnih aritmija. Ti lekoviti agensi su, na primer, lidokain, feniotin, meksiletin, tokainid, prokainamid, hinidin, dizopiramid, moricizin, propafenon, flekainid, sotalol, bretilijum, amiodaron, verapamil, diltiazem, digoksin, digitoksin, adenozin, propranolol, esmolol i N-acetil-prokainamid.
Blokatori kalcijumovog kanala se koriste kao koronarni i anti-aritmički agensi usled njihovog delovanja na SA i AV čvorove. Ovi agensi teže takođe da umanje koronarnu vaskulamu rezistentnost i povećaju koronarni protok krvi. Primeri blokatora kalcijumovog kanala su, bez ograničavanja, amlodipin, bepriidil, diltiazem, felodipin, izradipin, nikardipin, nifedipin, nimodipin i verapamil. Najčešći sporedni efekti teže da izazovu pojačanu vazodilataciju, a mogu da izazovu pospanost, smanjeni pritisak, glavobolju, digitalnu dizesteziju i mučninu. Drugi sporedni efekti su konstipacija, pogoršanje ishemije miokarda i periferni pulmonarni edem.
Prostaglandidni i srodna jedinjenja se nazivaju eikozanoidi, zbog njihovih uobičajenih strukturnih derivata. Eikozanoidi su takođe leukotrieni i tromboksan
A2. Prostaglandini su često moćni vazodilatatori i/ili vazokonstriktori. Neki prostaglandini smanjuju sistemski krvni pritisak, a povećavaju protok krvi kroz većinu organa, dok drugi obično povećavaju srčani učinak. Leukotrieni teže da smanje koronarni protok krvi, a tromboksan A2 je moćan vazokonstriktor.
Inhibitori eikozanoida ili biosinteze eikozanoida su blokatori prostaglandina, inhibitori tromboksan sintaze, inhibitori leukotriena, NSAlD-i (ne-steroidni anti-inflamatomi lekovi) i Inhibitori COX. Blokiranje ili interferiranje sa biosintezom ili bioaktivnošću raznih eikozanoida ili prekursora eikozanoida može takođe da poveća ili smanji broj kontrakcija, ali ne i da utiče na ritam. Ovo se može ostvariti kroz indirektni mehanizam, uticanjem na perifernu ili preliminarnu aktivnost ili sintezu.
Inhibitori tromboksan sintaze su, na primer, pirmagrel i dazoksiben.
Inhibitor leukotriena je, na primer, zileuton.
NSAlD-i su na primer, diklofenak, etodolak, fenoprofen, lurbiprofen, ibuprofen, indometacin, ketoprofen, ketorolak, meklofenamat, fenaminska kiselina, meloksikam, nabumeton, naproksin, oksaprozin, piroksikam, sulidnak i tolmetin.
Inhibitori COX su na primer, aspirin, celekoksib, rofekoksib i valdekoksib.
Bioadhezivni nosač je umreženi polikarboksilni polimer koji je bioadhezivan, bubri u vodi, a nerastvoran u vodi. Poželjan nosač, koji može biti u formulaciji gela, sadrži polikarbofil kao osnovu, dizajniran tako da daje kontrolisano, produženo oslobađanje lokalnog anestetika kroz vaginalnu sluzokožu. Slične formulacije za ordinianje agenasa za tretiranje, za druge svrhe, opisane su u U.S. Patent-ima No. 5,543,150 i 6,126,959, čiji sadržaji su izričito ugrađeni ovde kroz citat.
U U.S. Patent-u No. 5,543,150 se opisuje i štiti upotreba sličnih vaginalnih formulacija za produženo oslobađanje sa progesteronom, dajući prvi materični efekat prolaska: usmereno, lokalno oslobađanje progesterona da se ostvari transformacija izlučivanja endometrijuma, uz održavanje vrlo niskih nivoa progesterona u serumu krvi. Slično, u U.S. Patent-u No. 6,126,959 opisuje se i štiti upotreba i preparat za drugo slično produženo oslobađanje formulacije za vaginalno oslobađanje lekovitog agensa, kojim se ostvaruje lokalna efikasnost, takođe bez izazivanja štetnih nivoa u krvi tog lekovitog agensa.
Ovaj pronalazak se takođe odnosi na postupak za tretiranje ili prevenciju karličnog bola koji obuhvata ordiniranje tog preparata vaginalno. To ordiniranje pokazuje terapeutsku korist u tretiranju ili prevenciji karličnog bola povezanog sa materičnom aritmijom.
Ovaj pronalazak se takođe odnosi na postupak za tretiranje ili ublažavanje neplodnosti, koji obuhvata ordiniranje ovog preparata vaginalno. To ordiniranje pokazuje terapeutsku korist pri tretiranju ili ublažavanju neplodnosti, koja je povezana sa materičnom aritmijom.
Poželjno je da se ovaj preparat ordinira u dozama koje sadrže koncentracije oko 1% do 12,5% lekovitog agensa. Na primer, lidokain se može ordinirati kao agens za tretiranje u dozama sa koncentracijom 2%, 5% i 10%.
Preparat iz ovog pronalaska se primenjuje vaginalno, a može se formulisati u bilo koji odgovarajući vaginalni preparat, kao što su, ali bez ograničavanja, gel ili krema, ili čak gelirajuća tableta za ordiniranje. Kada se ordinira, ovaj preparat difunduje kroz vaginalnu sluzokožu u ciljano tkivo. Ublaženje bola se dobija tretmanom ili prevencijom uzroka ili izvora bola, tj. povećanjem aritmične kontraktibilnosti.
Lekoviti agensi u ovim preparatima difunduju u visokim koncentracijama u miometrijum menjajući disfunkciju materične kontraktibilnosti za kontrolu bola koji je povezan sa njom. Sistemska cirkulacija lekovitog agensa ostaje na niskom nivou, omogućavajući da se ovim tretmanom izbegavaju štetni sistemski sporedni efekti. Zavisno od lekovitog agensa i formulacije, koja se može modifikovati da produži ili skrati trajanje oslobađanja lekovitog agensa, oslobađanje i efikasnost lekovitog agensa mogu lako potrajati najmanje oko 48 h ili duže.
Poželjan lokalni anestetik za upotrebu u ovom pronalsku je lidokain. Lidokain je anti-aritmički agens, kao što je i većina anestetika. Njegova hemijska formula je 2(dietilamino)-N-(2,6-dimetilfenil)acetamid. Njegova molama masa je 234,34. Njegova strukturna formula je:
Lidokain je izuzetno siguran, efikasan anestetik kada se oslobađa lokalno na mestu delovanja, mada značajni nivoi lidokaina u krvi mogu takođe izazvati štetne sporedne efekte. Ima poluvreme od 1,5 do 2 h, što je dovoljno dugo da ga učini praktičnim za upotrebu u formulacijama sa uzdržanim oslobađanjem.
Specifična formulacija odabrana za oslobađanje leka je formulacija umreženiog polimera polikarboksilne kiseline, obično opisana u U.S. Patent-u No. 4,615,697 (u nastavku "patent '697"), čiji je sadržaj izričito ugrađen ovde kroz citat. Obično, najmanje okoo 80% monomera ovog polimera u takvoj formulaciji treba da sadrži najmanje jednu karboksilnu funkcionalnost. Agens za umrežavanje treba da je prisutan u takvoj količini da obezbedi dovoljno bioadhezije i dozvoli sistemu da dovoljno vremena ostane vezan za ciljanu epitelnu površinu, kako bi se obezbedilo dešavanje željenog doziranja. Naravno, više doze može lako formulisati onaj ko je verziran u stanje tehnike, da se oslobađaju sporije tokom dužeg perioda vremena; ključni faktor je količina lekovitog agensa koji se ordinira u jedinici vremena, dok se koncentracija formulacije može varirati sa količinom formulacije u jediničnoj dozi, ili varirati direktno sa trajanjem oslobađanja lekovitog agensa. Drugim rečima, viša koncentracija lekovitog agensa u formulaciji se može oslobađati sporije i/ili iz formulacije sa manjom dozom, a da se postigne ista ukupna brzina oslobađanja lekovitog agensa.
Za vaginalno ordiniranje poželjno je da ova formulacija ostane vezana za površine epitela u periodu od oko 24 do 48 h. Ovi rezultati se mogu klinički meriti tokom raznih perioda vremena, testiranjem uzoraka iz vagine na smanjenje pH usled kontinualnog prisustva polimera. Ovaj nivo bioadhezije se obično postiže kada je agens za umrežavanje prisutan sa oko 0,1 do 6 mas% polimera, poželjno oko 1 do 2 mas%. Takođe, može se meriti i bioadhezija, korišćenjem komercijalno dostupnih tenziometara za merenje površinskog napona koji se koriste za merenje jačine adhezije.
Formulacija polimera se može podesiti da kontroliše brzinu oslobađanja lokalnog anestetika, kao što je lidokain, variranjem količine agensa za umrežavanje u polimeru. Pogodni agensi za umrežavanje su divinilglikol, divinilbenzen, N,N-dialilakrilamid, 3,4-dihidroksi-1,5-heksadien, 2,5-dietil-1,5-heksadien i slični agensi.
Poželjan polimer koji se upotrebljava u takvoj formulaciji je polikarbofil, U.S.P., komeracijalno dostupan iz firme Noveon, Inc., iz Klivlenda, Ohajo, pod trgovačkim imenom NOVEON<®->AA1. Polikarbofil je poliakrilna kiselina umrežena sa divinilglikolom.
Drugi korisni bioadhezivni polimeri, koji se mogu upotrebiti u formulacijama ovakvog sistema za doziranje leka, pominju se u patentu '697. Na primer, to su polimeri poliakrilne kiseline umreženi sa 3,4-dihidroksi-1,5-heksadienom i polimeri polimetakrilne kiseline umreženi sa divinilbenzenom.
Tipično, ovi polimeri se ne koriste u obliku njihove soli, zato što bi to značajno smanjilo njihovu moć bioadhezije. Dvovalentne soli, kao što su kalcijumove soli, izazivaju najveće sniženje bioadhezije. Monovalentne soli, kao što su natrijumove soli, tipično ne smanjuju toliko bioadheziju.
Ovi bioadhezivni polimeri se mogu dobiti konvencionalnim tehnikama polimerizacije slobodnih radikala, koje koriste inicijatore, kao što je benzoilperoksid, azobisizobutironitril i slično. Primeri dobijanja korisnih bioadheziva se daju u patentu '697.
Formulacija bioadheziva može biti u obliku gela, kreme, tablete, pilule, kapsule, supozitorije, filma, ili bilo koga drugog farmaceutski prihvatljivog oblika koji adherira uz sluzokožu i ne ispire se lako. Poželjna formulacija iz ovog pronalaska je u obliku gela.
Aditivi, kao što su oni koji se pominju u patentu "697, mogu biti pomešani sa umreženim polimerom u formulaciju sa maksimalnom željenom efikasnošću sistema za doziranje i ugodnošću za pacijenta. Ti aditivi su na primer, ali bez ograničavanja, lubrikanti, agensi za plastifikaciju, konzervansi, agensi koji formiraju: gel, tabletu, pilulu, supozitoriju, film, kremu, zatim agensi za dezintegraciju, oblaganje, vezivanje, tečni nosači, agensi za bojenje, agensi za kontrolu arome i/ili mirisa, humektanti, agensi koji kontrolišu viskoznost, agensi za podešavanje pH i drugi slični agensi koji se obično koriste.
Ovaj preparat se može oslobađati direktno u vaginu na razne načine, koji su poznati u stanju tehnike, kao što su (ali bez ograničavanja) tampon, irigator ili manuelno. Jedna od metoda unošenja je slična onoj koja je opisana u U.S. Design Patents No. D345.211 i D375.352. Ova pomagala su obli šuplji cevasti sudovi, koji su sa jednog kraja otvoreni, a sa drugog kraja sadrže glavninu preparata koji se treba osloboditi iz zatvorenog suda, i može ga pacijent koristiti relativno jednostavno. Ovi sudovi takođe drže formulaciju i lekoviti agens u hermetičkoj, sterilnoj sredini do upotrebe. Prilikom upotrebe, ovaj sud se otvori, a kraj sa otvorom se umetne u vaginu, dok se drugi kraj stisne da se sadržaj ovog suda oslobodi u vaginu.
Ovaj pronalazak se tako može koristiti za tretiranje suštinskog uzroka bola, oslobađanjem dovoljne količine lekovitog agensa u napadnuto tkivo, tokom produženog perioda vremena. Sistem za oslobađanje predstavlja konstantan izvor leka, što daje koncentracije koje utiču na kontraktibilnost tkiva, uz održavanje sistemskih koncentracija dovoljno niskim da se izbegnu štetni efekti.
Lokalni anestetici se obično koriste u njihovom baznom ili neprotonizovanom obliku. U tom obliku anestetici su samo malo rastvomi u vodi. U drugom obliku, anestetik se može koristiti kao so rastvoma u vodi, kao što su hidrohloridi. Za difuziju kroz ćelijske membrane potreban je neprotonizovani oblik anesetika, da bi stigao na mesto delovanja. Katjonske vrste prvenstveno stupaju u interakciju sa Na<+>kanalima. U poželjnoj realizaciji koristi se anestetik u njegovom baznom obliku i suspendovan u gelu, ili tableti koja gelira prilikom oslobađanja.
Lokalni anestetici, kao što je lidokain, deluju na mišiće materice kao anti-aritmik i vraćaju akineziju materici, kao sredstvo za prevenciju bola od grčeva materice, povezanih sa akinezijom, radije nego sa učestalošću kontrakcija. Ovi anestetici takođe sprečavaju endometriozu, ograničavanjem retrogradne mestruacije, izazvane aritmičkim kontrakcijama, a mogu takođe da pomognu transport sperme u ženi, kod koje je neplodnost povezana sa blagom endometriozom, povezanom sa dismenorejom.
Tipični oblici oralne injekcije anestetika treba da postignu visoke nivoe u krvi, kako bi stigli u tkivo materice u sadržajima koji su dovoljni da demonstriraju anti-aritmičku efikasnost. Te tako-zvane injekcije "tačke okidanja" teže da izazovu visoke sadržaje u krvi, pa predstavljaju jasan nedostatak u pogledu pogodnosti i komfora ordiniranja, kada se uporede sa neposrednim formulacijama.
Primeri
Sledeće formulacije, uzete kao za primer, mogu da se naprave u skladu sa ovim pronalaskom. Svi sastojci koji su navedeni, su u masenim procentima. Neograničavajući primer pogodne formulacije za vaginalno oslobađanje anti-aritmika sadrži polikarbofil, Carbopol, Natrosol<®>, glicerin, sorbinsku kiselinu, metilhidroksibenzoat i prečišćenu vodu, pri čemu je poželjan anti-aritmik lidokain ili ibuprofen.
Sorbinska kiselina i metilhidroksibenzoat su konzervansi, koji se mogu zameniti drugim poznatim konzervansima, kao što su benzoeva kiselina, propilparaben ili propionska kiselina.
Carbopol je supstanca koja stvara gel, poželjno Carbopol 974P, ali se može zameniti nekom drugom supstancom koja stvara gel, kao što su, ali bez ograničavanja, Carbopol 934P, Carbopol 980, metilceluloza ili propilceluloza.
Natrosol<®>250 NHX je agens za poboljšavanje viskoznosti, koji se može zameniti drugim poznatim agensima za poboljšavanje viskoznosti, kao što su metilceluloza ili propilceluloza.
Glicerin je humektant; alternativni humektanti su na primer, propilenglikol i dipropilenglikol.
Kao što je jasno onima koji su verzirani u stanje tehnike, ovaj preparat se može varirati da se naglase neka svojstva. Na primer, koncentracija bioadhezivnog polimera se može podešavati tako da se dobije veća ili manja bioadhezija. Viskoznost se može varirati menjanjem pH ili izmenom koncentracije polimera ili supstance koja stvara gel. Takođe, pH se može menjati po potrebi, da se utiče na brzinu oslobađanja ili bioadhezivnost formulacije. Svi ovi sastojci su dobro poznati i lako dostupni od dobavljača koji su poznati u industriji.
Dakle, ovaj pronalazak daje upotrebe i preparate za vaginalno ordiniranje anti-aritmičkog agensa za tretiranje karličnog bola povezanog sa aritmijom.
Formulacije sa produženim oslobađanjem omogućavaju efikasan lokalni tretman bez izazivanja takvih nivoa u krvi koji bi bili dovoljni da izazovu štetne sporedne efekte.
Bilo koja publikacija i sve patentne prijave koje su pomenute u ovoj prijavi pokazuju nivo umeća onih koji su verzirani u stanje tehnike, na koje se ovaj pronalazak i odnosi. Sve publikacije i patenti ovde su priključeni kroz citat u istom obimu kao u svakoj pojedinačnoj publikaciji ili patentnoj prijavi, koja je specifično ili pojdinačno naznačena da je ovde priključena kroz citat.
Podrazumeva se da ovaj pronalazak nije ograničen na tačno onu konfiguraciju koja je ovde ilustrovana i opisana. Prema tome, sve umesne modifikacije, koje lako može da postigne onaj koje uobičajeno verziran u stanje tehnike, na osnovu opisa koji je ovde dat, ili rutinskim eksperimentisanjem na osnovu njega, smatra se da su unutar duha i obima ovog pronalaska, kako je definisan priključenim patentnim zahtevima. -~~n

Claims (31)

1. Farmaceutski vaginalni preparat za tretiranje ili prevenciju karličnog bola, ili za tretiranje ili ublažavanje neplodnosti, povezanih sa materičnom aritmijom, naznačen time, što sadrži terapeutski efikasnu količinu anti-aritmičkog lekovitog agensa i farmaceutski prihvatljiv bioadhezivni nosač za produženo oslobađanje.
2. Preparat prema Zahtevu 1, naznačen time, što taj nosač predstavlja umreženi polimer polikarboksilne kiseline, koji je bioadhezivan, bubri u vodi, a nerastvoran je u vodi.
3. Preparat prema Zahtevu 2, naznačen time, što taj polimer predstavlja polikarbofil.
4. Preparat prema Zahtevu 2, naznačen time, što anti-aritmički lekoviti agens predstavlja jedan ili više agenasa koji se biraju iz grupe koju čine koronarni anti-aritmici, lokalni anestetici, blokatori kalcijumovog kanala, autokoidni agensi, blokatori prostaglandina, ne-steroidni anti-inflamatorni lekovi, inhibitori COX, inhibitori tromboksan sintaze i inhibitori leukotriena.
5. Preparat prema Zahtevu 3, naznačen time, što anti-aritmički lekoviti agens predstavlja jedan ili više agenasa koji se biraju iz grupe koju čine kokain, chloroprocaine, tetracaine, prilocaine, mepivacaine, buipivacaine, levobupivacaine, articaine, ropivacaine, fenol, benzocaine, pramoxine, dvclonine, etidocaine, procaine, proparacaine, dibucaine, pramoxine, lidocaine, phenytoin, mexiletine, tocainide, procainamide, quinidine, disopyramide, moricizine, propafenone, flecainide, sotalol, bretyllium, amiodarone, verapamil, diltiazem, digoxin, digitoxin, adenosine, propranolol, esmolol, N-acetil procainamide, amlodipine, bepridil, diltiazem, felodipine, isradipine, nicardipine, nifedipine, nimodipine, verapamil, pinmagrel, dazoxiben, zileuton, diclofenac, etodolac, fenoprofen, lurbiprofen, ibuprofen, indomethacin, ketoprofen, ketorolac, meclofenamate, fenaminska kiselina, meloxicam, nabumetone, naproxin, oxaprozin, piroxicam, sulindac, tolmetin, aspirin, celocoxib, rofecoxib i valdecoxib.
6. Preparat prema Zahtevu 2, naznačen time, što lekoviti agens predstavlja lidokain.
7. Preparat prema Zahtevu 5, naznačen time, što lekoviti agens predstavlja lidokain u koncentraciji od oko 2 mas% do 10 mas%.
8. Preparat prema Zahtevu 5, naznačen time, što se taj preparat dobija tako da jedinična doza sa oko 1 do 1,5 g preparata oslobađa posle ordiniranja oko 20 do 150 mg lidokaina, tokom najmanje oko 24 h.
9. Preparat prema Zahtevu 8, naznačen time, što se taj preparat dobija tako da jedinična doza oslobađa lekoviti agens tokom oko 48 do 72 h.
10. Farmaceutski vaginalnipreparatza tretiranje ili prevenciju karličnog bola ili za tretiranje ili ublažavanje neplodnosti, povezanih sa materičnom aritmijom, naznačen time, što sadrži terapeutski efikasnu količinu lokalnog anestetika kao lekovitog agensa i farmaceutski prihvatljiv bioadhezivni nosač za produženo oslobađanje.
11. Preparat prema Zahtevu 10, naznačen time, što taj nosač predstavlja umreženi polimer polikarboksilne kiseline, koji je bioadhezivan, bubri u vodi, a nerastvoran je u vodi.
12. Preparat prema Zahtevu 11, naznačen time, što lekoviti agens predstavlja lidokain.
13. Preparat prema Zahtevu 12, naznačen time, što taj polimer predstavlja polikarbofil.
14. Postupak za tretiranje ili prevenciju karličnog bola, ili za tretiranje ili ublažavanje neplodnosti, naznačen time, što se vaginalno ordinira preparat koji sadrži terapeutski efikasnu količinu anti-aritmičkog lekovitog agensa i farmaceutski prihvatljiv bioadhezivni nosač, koji posle ordiniranja oslobađa lekoviti agens tokom produženog perioda vremena.
15. Postupak prema Zahtevu 14, naznačen time, što se lekoviti agens dozira i oslobađa tokom najmanje 24 h.
16. Postupak prema Zahtevu 15, naznačen time, što se lekoviti agens dozira i oslobađa tokom najmanje 48 h.
17. Postupak prema Zahtevu 16, naznačen time, što se lekoviti agens dozira i oslobađa tokom najmanje 72 h.
18. Postupak prema Zahtevu 15, naznačen time, što nosač sadrži umreženi polimer polikarboksilne kiseline, koji je bioadhezivan, bubri u vodi, a nerastvoran je u vodi.
19. Postupak prema Zahtevu 18, naznačen time, što nosač predstavlja polikarbofil, a lekoviti agens predstavlja lidokain.
20. Postupak prema Zahtevu 18, naznačen time, što lekoviti agens predstavlja lidokain, a lidokain se ordinira sa dozom koja oslobađa oko 20 do 100 mg lidokaina tokom najmanje 48 h.
21. Postupak prema Zahtevu 20, naznačen time, što se preparat za tretiranje karličnog bola ordinira svakih 2 do 3 dana.
22. Postupak prema Zahtevu 14, naznačen time, što lekoviti agens predstavlja lokalni anestetik, a nosač sadrži umreženi polimer polikarboksilne kiseline, koji je bioadhezivan, bubri u vodi, a nerastvoran je u vodi.
23. Postupak prema Zahtevu 22, naznačen time, što lekoviti agens predstavlja lidokain, a nosač predstavlja polikarbofil.
24. Postupak prema Zahtevu 18, naznačen time, što lekoviti agens predstavlja jedan ili više agenasa koji se biraju iz grupe koju čine kokain, chloroprocaine, tetracaine, prilocaine, mepivacaine, buipivacaine, levobupivacaine, articaine, ropivacaine, fenol, benzocaine, pramoxine, dvclonine, etidocaine, procaine, proparacaine, dibucaine, pramoxine, lidocaine, phenvtoin, mexiletine, tocainide, procainamide, quinidine, disopvramide, moricizine, propafenone, flecainide, sotalol, bretvllium, amiodarone, verapamil, diltiazem, digoxin, digitoxin, adenosine, propranolol, esmolol, N-acetil procainamide, amlodipine, bepridil, diltiazem, felodipine, isradipine, nicardipine, nifedipine, nimodipine, verapamil, pirmagrel, dazoxiben, zileuton, diclofenac, etodolac, fenoprofen, lurbiprofen, ibuprofen, indomethacin, ketoprofen, ketorolac, meclofenamate, fenaminska kiselina, meloxicam, nabumetone, naproxin, oxaprozin, piroxicam, sulindac, tolmetin, aspirin, celocoxib, rofecoxib i valdecoxib.
25. Farmaceutski vaginalni preparat za tretiranje ili prevenciju materične aritmije, naznačen time, što sadrži farmaceutski prihvatljiv bioadhezivni nosač za produženo oslobađanje i jedan ili više lekovitih agenasa koji se biraju iz grupe koju čine koronarni anti-aritmici, lokalni anestetici, blokatori kalcijumovog kanala, autokoidni agensi, blokatori prostaglandina, ne-steroidni anti-inflamatomi lekovi, inhibitori COX, inhibitori tromboksan sintaze i inhibitori leukotriena.
26. Preparat prema Zahtevu 25, naznačen time, što nosač sadrži polimer umrežene polikarboksilne kiseline, koji je bioadhezivan, bubri u vodi, a nerastvoran u vodi, i jedan ili više lekovitih agenasa koji se biraju iz grupe koju čine lokalni anestetici, NSAlD-i i blokatori kalcijumovog kanala.
27. Preparat prema Zahtevu 27, naznačen time, što polimer predstavlja polikarbofil, a jedan ili više lekovitih agenasa predstavlja lidokain.
28. Upotreba farmaceutskog vaginalnog preparata, koji sadrži anti-aritmički lekoviti agens i farmaceutski prihvatljiv bioadhezivni nosač za produženo oslobađanje, za tretman terapijom humanog ili animalnog tela.
29. Upotreba farmaceutskog vaginalnog preparata, koji sadrži terapeutski efikasnu količinu lokalnog anestetika i farmaceutski prihvatljiv bioadhezivni nosač za produženo oslobađanje, za tretman terapijom humanog ili animalnog tela.
30. Upotreba anti-aritmičkog lekovitog agensa i farmaceutski prihvatljivog bioadhezivnog nosača za produženo oslobađanje, za proizvodnju medikamenta za vaginalno ordiniranje u tretmanu ili prevenciji karličnog bola, ili ublažavanju neplodnosti, a pomenuti bol i neplodnost su povezani sa materičnom aritmijom.
31. Upotreba lokalnog anestetika kao lekovitog agensa i farmaceutski prihvatljivog bioadhezivnog nosača za produženo oslobađanje, za proizvodnju medikamenta za vaginalno ordiniranje u tretmanu ili prevenciji karličnog bola, ili ublažavanju neplodnosti, a pomenuti bol i neplodnost su povezani sa materičnom aritmijom.
YUP-367/04A 2001-10-29 2002-10-28 Vaginalno ordinirani anti-aritmički agensi za tretiranje karličnog bola i neplodnosti RS51414B (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US33068401P 2001-10-29 2001-10-29
US10/278,912 US20030114394A1 (en) 2001-10-29 2002-10-24 Vaginally administered anti-dysrhythmic agents for treating pelvic pain
PCT/EP2002/012042 WO2003037381A1 (en) 2001-10-29 2002-10-28 Vaginally administerd anti-dysrhythmic agents for treating pelvic pain and infertility

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RS36704A true RS36704A (sr) 2006-10-27
RS51414B RS51414B (sr) 2011-02-28

Family

ID=26959337

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
YUP-367/04A RS51414B (sr) 2001-10-29 2002-10-28 Vaginalno ordinirani anti-aritmički agensi za tretiranje karličnog bola i neplodnosti

Country Status (33)

Country Link
US (1) US20030114394A1 (sr)
EP (2) EP1764111B1 (sr)
JP (2) JP2005511564A (sr)
KR (2) KR20050040820A (sr)
CN (1) CN100404072C (sr)
AR (1) AR037048A1 (sr)
AT (2) ATE346614T1 (sr)
AU (1) AU2002350644B2 (sr)
BR (1) BR0213585A (sr)
CA (1) CA2465132C (sr)
CY (2) CY1106000T1 (sr)
DE (2) DE60216495T2 (sr)
DK (2) DK1764111T3 (sr)
ES (2) ES2336238T3 (sr)
GE (1) GEP20094614B (sr)
HR (1) HRP20040479B1 (sr)
HU (1) HUP0402389A3 (sr)
IL (3) IL161513A0 (sr)
MA (1) MA26230A1 (sr)
ME (1) ME00255B (sr)
MX (1) MXPA04003976A (sr)
MY (2) MY149482A (sr)
NO (1) NO333544B1 (sr)
NZ (1) NZ532295A (sr)
PE (1) PE20030692A1 (sr)
PL (2) PL369790A1 (sr)
PT (2) PT1764111E (sr)
RS (1) RS51414B (sr)
RU (2) RU2476212C2 (sr)
SI (2) SI1441770T1 (sr)
UA (1) UA90077C2 (sr)
WO (1) WO2003037381A1 (sr)
ZA (1) ZA200402944B (sr)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7341737B2 (en) * 1997-06-11 2008-03-11 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Medicated tampon
US7344732B2 (en) * 2002-01-10 2008-03-18 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Medicated tampon
CH697081A5 (de) * 2002-01-22 2008-04-30 Andreas F Dr Schaub Zusammensetzung für die Unterstützung der Geburt eines menschlichen Föten.
US20050244402A1 (en) * 2004-04-30 2005-11-03 Villanueva Julie M Absorption of pain-causing agents
DE102004054552A1 (de) * 2004-11-11 2006-05-18 Hcb Happy Child Birth Holding Ag Neue Zusammensetzung zur Erleichterung der Humangeburt
US7919453B2 (en) 2005-03-25 2011-04-05 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Dosage cap assembly for an applicator
US7744556B2 (en) 2005-03-25 2010-06-29 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Delivery tube assembly for an applicator
US7993667B2 (en) 2005-03-25 2011-08-09 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Methods of manufacturing a medicated tampon assembly
US7527614B2 (en) 2005-03-25 2009-05-05 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Protective tube for a medicated tampon
US7708726B2 (en) 2005-04-28 2010-05-04 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Dosage form cap for an applicator
US20070253994A1 (en) * 2006-04-28 2007-11-01 Medtronic, Inc. Intraspinal Drug Delivery Methods and Devices To Alleviate Chronic Pelvic Pain
US20080082038A1 (en) * 2006-09-28 2008-04-03 Vance Products Incorporated, D/B/A/ Cook Urological Incorporated Medical Device including a Bioactive in a Non-ionic and an Ionic Form and Methods of Preparation Thereof
WO2008042228A2 (en) * 2006-09-28 2008-04-10 Med Institute, Inc. Medical devices incorporating a bioactive and methods of preparing such devices
US20080081829A1 (en) * 2006-09-28 2008-04-03 Med Institute, Inc Medical Device Including an Anesthetic and Method of Preparation Thereof
EP2170276B1 (en) * 2007-06-26 2018-08-22 Allergan Pharmaceuticals International Limited Intravaginal drug delivery devices for the delivery of macromolecules and water-soluble drugs
US8940315B2 (en) * 2008-04-18 2015-01-27 Medtronic, Inc. Benzodiazepine formulation in a polyorthoester carrier
US8956642B2 (en) * 2008-04-18 2015-02-17 Medtronic, Inc. Bupivacaine formulation in a polyorthoester carrier
EP2282779B1 (en) * 2008-04-29 2013-03-13 Pharnext New therapeutic approaches for treating alzheimer disease and related disorders through a modulation of cell stress response
BRPI0803568B8 (pt) * 2008-08-14 2021-05-25 Biolab San Us Farm Ltda composição mucoaderente
RU2538674C2 (ru) * 2012-09-10 2015-01-10 Открытое акционерное общество "Всероссийский научный центр по безопасности биологически активных веществ" (ОАО "ВНЦ БАВ") Фармацевтическая композиция, обладающая пролонгированной противоаритмической активностью
WO2015051336A1 (en) 2013-10-03 2015-04-09 David Wise Compositions and methods for treating pelvic pain and other conditions
JP6654057B2 (ja) * 2016-02-10 2020-02-26 国立大学法人 筑波大学 局所麻酔薬を含有するポリイオンコンプレックスを有効成分とする局所疼痛制御用組成物
WO2017165707A1 (en) * 2016-03-24 2017-09-28 Juniper Pharmaceuticals, Inc. Vaginal administration of agents for treating and preventing pain associated with gynecological medical procedures
BR102018008324A2 (pt) * 2018-04-25 2019-11-05 Laboratorios Ferring Ltda composição farmacêutica de uso tópico e processo de fabricação de composição farmacêutica de uso tópico

Family Cites Families (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3387419A (en) * 1965-10-22 1968-06-11 Kamberg Henry Decking with trim strip
DE3486448T2 (de) * 1983-11-14 1997-10-09 Columbia Lab Inc Bioadhäsive Mittel
US5446070A (en) * 1991-02-27 1995-08-29 Nover Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for topical administration of pharmaceutically active agents
US5234957A (en) * 1991-02-27 1993-08-10 Noven Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for topical administration of pharmaceutically active agents
US5387419A (en) * 1988-03-31 1995-02-07 The University Of Michigan System for controlled release of antiarrhythmic agents
DE69026269T2 (de) * 1989-11-03 1996-12-19 Riker Laboratories, Inc., Saint Paul, Minn. Bioadhäsive zusammensetzung und pflaster
US5332576A (en) * 1991-02-27 1994-07-26 Noven Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for topical administration of pharmaceutically active agents
IT1250421B (it) * 1991-05-30 1995-04-07 Recordati Chem Pharm Composizione farmaceutica a rilascio controllato con proprieta' bio-adesive.
US5700485A (en) * 1992-09-10 1997-12-23 Children's Medical Center Corporation Prolonged nerve blockade by the combination of local anesthetic and glucocorticoid
US5508045A (en) * 1992-10-09 1996-04-16 The Regents Of The University Of California Method and agents for control and management of labor during pregnancy
US5543150A (en) * 1993-09-15 1996-08-06 Columbia Laboratories, Inc. Method of progesterone delivery and affect thereof
US5667492A (en) * 1994-10-07 1997-09-16 Columbia Laboratories, Inc. Use and composition of an anti-sexually transmitted diseases formulation
GB9610359D0 (en) * 1996-05-17 1996-07-24 Edko Trading Representation Pharmaceutical compositions
US5663492A (en) * 1996-06-05 1997-09-02 Alapati; Rama Rao System for continuous analysis and modification of characteristics of a liquid hydrocarbon stream
US5985861A (en) * 1996-11-04 1999-11-16 Columbia Laboratories, Inc. Progesterone for treating or reducing ischemia
US5993856A (en) * 1997-01-24 1999-11-30 Femmepharma Pharmaceutical preparations and methods for their administration
US5977143A (en) * 1997-02-15 1999-11-02 Edelstam; Greta Medicament against infertility which reduces phagocytosis of spermatozoa in women
US6210710B1 (en) * 1997-04-28 2001-04-03 Hercules Incorporated Sustained release polymer blend for pharmaceutical applications
CA2207227A1 (en) * 1997-06-09 1998-12-09 Johnson & Johnson Inc. Plant seed germination mat
US6197327B1 (en) * 1997-06-11 2001-03-06 Umd, Inc. Device and method for treatment of dysmenorrhea
US5989535A (en) * 1997-08-15 1999-11-23 Soma Technologies Polymeric bioadhesive emulsions and suspensions and methods of treatment
DE69819748T2 (de) * 1997-09-12 2004-09-30 Columbia Laboratories (Bermuda) Ltd. Arzneimittel zur behandlung von dysmenorrhöe und verfrühten wehen
US6248358B1 (en) * 1998-08-25 2001-06-19 Columbia Laboratories, Inc. Bioadhesive progressive hydration tablets and methods of making and using the same
JP2001517493A (ja) * 1997-09-26 2001-10-09 ノーヴェン ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 生体接着剤組成物及び活性薬剤の局所投与方法
US6135153A (en) * 1998-01-02 2000-10-24 Cleland, Sr. John Anesthesia delivery systems and methods
WO1999057303A1 (en) * 1998-05-07 1999-11-11 University Of Maryland, Baltimore A method for diagnosing and treating chronic pelvic pain syndrome
US6207696B1 (en) * 1998-09-15 2001-03-27 Cytos Pharamaceuticals, Llc Compositions and methods for the prophylaxis and treatment of dysmenorrhea, endometriosis, and pre-term labor, using histidine
US6486207B2 (en) * 1998-12-10 2002-11-26 Nexmed (Holdings), Inc. Compositions and methods for amelioration of human female sexual dysfunction
US6264973B1 (en) * 1999-08-26 2001-07-24 Fei Enterprises, Ltd. Apparatus and method for anesthetizing the cervical region of a female
US6403640B1 (en) * 1999-08-27 2002-06-11 Merck & Co., Inc. Method for treating chronic prostatitis or chronic pelvic pain syndrome
US20020013331A1 (en) * 2000-06-26 2002-01-31 Williams Robert O. Methods and compositions for treating pain of the mucous membrane

Also Published As

Publication number Publication date
DE60216495D1 (de) 2007-01-11
KR20100088718A (ko) 2010-08-10
ES2336238T3 (es) 2010-04-09
IL161513A (en) 2011-12-29
SI1764111T1 (sl) 2010-04-30
NZ532295A (en) 2006-12-22
HRP20040479B1 (en) 2009-02-28
JP2011201909A (ja) 2011-10-13
US20030114394A1 (en) 2003-06-19
IL211288A0 (en) 2011-04-28
RU2345758C2 (ru) 2009-02-10
ES2275928T3 (es) 2007-06-16
GEP20094614B (en) 2009-02-25
DE60234725D1 (de) 2010-01-21
RU2476212C2 (ru) 2013-02-27
PT1441770E (pt) 2007-01-31
NO333544B1 (no) 2013-07-08
EP1764111A1 (en) 2007-03-21
HRP20040479A2 (en) 2004-10-31
HUP0402389A2 (hu) 2005-03-29
JP2005511564A (ja) 2005-04-28
HUP0402389A3 (en) 2012-09-28
MY145215A (en) 2012-01-13
CA2465132C (en) 2012-04-24
EP1764111B1 (en) 2009-12-09
PL369790A1 (en) 2005-05-02
AU2002350644B2 (en) 2008-05-08
WO2003037381A1 (en) 2003-05-08
ME00255B (me) 2011-05-10
NO20042208L (no) 2004-07-29
ZA200402944B (en) 2005-03-30
CY1106000T1 (el) 2011-04-06
CN1578675A (zh) 2005-02-09
MA26230A1 (fr) 2004-07-01
PT1764111E (pt) 2010-01-29
CN100404072C (zh) 2008-07-23
HK1063293A1 (en) 2004-12-24
RU2008133235A (ru) 2010-02-20
CY1110288T1 (el) 2015-01-14
IL161513A0 (en) 2004-09-27
BR0213585A (pt) 2004-08-24
ATE451123T1 (de) 2009-12-15
AR037048A1 (es) 2004-10-20
CA2465132A1 (en) 2003-05-08
RU2004116346A (ru) 2005-03-10
PE20030692A1 (es) 2003-08-28
DK1764111T3 (da) 2010-04-06
UA90077C2 (uk) 2010-04-12
MY149482A (en) 2013-08-30
MEP34908A (bs) 2011-02-10
SI1441770T1 (sl) 2007-02-28
PL402549A1 (pl) 2013-08-05
RS51414B (sr) 2011-02-28
IL211288A (en) 2014-02-27
ATE346614T1 (de) 2006-12-15
MXPA04003976A (es) 2004-07-08
DE60216495T2 (de) 2007-07-26
HK1102221A1 (en) 2007-11-09
KR20050040820A (ko) 2005-05-03
EP1441770B1 (en) 2006-11-29
DK1441770T3 (da) 2007-03-19
EP1441770A1 (en) 2004-08-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS36704A (sr) Vaginalno ordinirani anti-aritmički agensi za tretiranje karličnog bola i neplodnosti
AU2002350644A1 (en) Vaginally administerd anti-dysrhythmic agents for treating pelvic pain and infertility
US8425892B2 (en) Extended, controlled-release pharmaceutical compositions using charged polymers
US20080182841A1 (en) Vaginally administered anti-dysrhythmic agents for treating pelvic pain
JP5204374B2 (ja) 荷電ポリマーを含有する長時間制御放出性の薬学的組成物
HK1102221B (en) Vaginally administered anti-dysrhythmic agents for treating uterine dysrhythimia