RS39904A - Derivati nikotin- ili izonikotin-benzotiazola - Google Patents

Derivati nikotin- ili izonikotin-benzotiazola

Info

Publication number
RS39904A
RS39904A YU39904A YUP39904A RS39904A RS 39904 A RS39904 A RS 39904A YU 39904 A YU39904 A YU 39904A YU P39904 A YUP39904 A YU P39904A RS 39904 A RS39904 A RS 39904A
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
methoxy
benzothiazol
morpholin
isonicotinamide
lower alkyl
Prior art date
Application number
YU39904A
Other languages
English (en)
Inventor
Alexander Flohr
Roland Jakob-Roetne
Roger David Norcross
Claus Riemer
Original Assignee
F. Hoffmann-La Roche Ag.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by F. Hoffmann-La Roche Ag. filed Critical F. Hoffmann-La Roche Ag.
Publication of RS39904A publication Critical patent/RS39904A/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

DERIVATI NIKOTIN- ILI IZONIKOTIN-BENZOTIAZOLA
Ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja opšte formule
u kojoj
R<1>označava fenil, piperidin-l-il ili morfolinil;
A označava -0- i
R označava - (CH2) n-N (R")-C (0)-niži alkil, - (CH2) n-0-niži alkil, - (CH2) n-0-(CH2) n-0-niži alkil, niži alkil, - (CH2) n-morfolinil, - (CH2) n-fenil, - (CH2) n-N (R") 2, - (CH2) n-piridinil, -(CH2)n-CF3,
_ (CH2) n-2-okso-pirolidinil ili Cj-6-cikloalkil;
R" nezavisno jedan od drugog označavaju vodonik ili niži alkil i
n je 1 ili 2; ili
A označava -N(R')- i
R označava niži alkil, Cj-g-ci kloal kil, - (CH2) n-0-niži alkil, - (CH2) n-piridinil, -(CH2) n-piperidinil, - (CH2)n-fenil, - (CH2) n-N (R")-C (0)-niži alkil, - (CH2) n-morfolinil ili - (CH2) n-N (R") 2;
R' i R" nezavisno jedan od drugog označavaju vodonik ili niži alkil i
n je 1 ili 2; ili
A označava -CH2- i
R označava -N (R") - (CH2) m-0-niži alkil, -N(R")2, -S-niži alkil, ili označava acetidinil, pirolidinil ili piperidinil koji su opciono supstituisani hidroksi-ili nižom alkoksi-grupom, ili označava morfolinil,
-N (R") - (CH2)m-C4-6-cikloalkil, -N (R") - (CH2)m-C (0) 0-niži alkil, -N (R") - (CH2) m-C (0) OH, -2-okso-pirolidinil, -N (R")-C(0)0-niži alkil, -0(CH2) m-0-niži alkil ili alkoksi;
R" nezavisno jedan od drugog označavaju vodonik ili niži alkil i
m je 1, 2 ili 3; ili
A označava -S- i
R označava niži alkil; ili
A-R zajedno označavaju
-piperazinil koji je supstituisan nižim alkilom, -C(0)-nižim alkilom ili okso-grupom, ili označavaju piperidinil koji je supstituisan nižom alkoksi- ili hidroksi-grupom, ili označavaju morfolinil koji je supstituisan nižim alkilom, ili označavaju -C4-6-cikloalkil, -azetidin-l-il koji je opciono supstituisan hidroksi- ili nižom alkoksi-grupom, ili označavaju tiomorfolin-1,1-diokso, -tetrahidropiran ili 2-oksa-5-aza-biciklo[2.2.1]hept-5-il;
i na njihove farmaceutski prihvatljive kiselinske adicione soli.
Neočekivano je nađeno da su jedinjenja opšte formule I ligandi adenozinskih receptora. Specifično rečeno, jedinjenja ovog pronalaska imaju dobar afinitet prema A2A-receptoru i visoku selektivnost prema Ai~i A3-receptorima.
Adenozin moduliše širok opseg fizioloških funkcija interakcijom sa specifičnim ćelijskim površinskim receptorima. Potencijal adenozinskih receptora kao meta lekova je prvi put pregledno saopšten 1982. godine. Adenozin je strukturno i metabolički srodan bioaktivnim nukleotidima adenozin-trifosfatu (ATP), adenozin-difosfatu (ADP), adenozin-monofosfatu (AMP) i cikličnom adenozin-monofosfatu (cAMP); zatim biohemijski metilujućem agensu S-adenozil-L-metionu (SAM) i strukturno srodan koenzimima NAD, FAD i koenzimu A; i RNK. Zajedno adenozin i ova srodna jedinjenja su značajni u regulaciji više aspekata ćelijskog metabolizma i u modulaciji različitih aktivnosti centralnog nervnog sistema.
Receptori za adenozin su klasifikovani kao Ai-, A2fl-, A2B- i A3-receptori, koji pripadaju familiji receptora koji su kuplovani za G-protein. Aktiviranje adenozinskih receptora pomoću adenozina inicira mehanizam pretvaranja signala. Ovi mehanizmi zavise od G proteina asociranog (združenog) sa receptorom. Svaki od ovih podtipova adenozinskih receptora je klasično okarakterisan pomoću efektorskog sistema adenilatne ciklaze, koji koristi cAMP kao drugi mesindžer (raznosač) . Ai- i ■ A3-receptori, koji su kuplovani sa Giproteinima inhibiraju adenilatnu ciklazu, vodeći do sniženja u ćelijskim nivoima cAMP, dok se A2A- i A2B-receptori kupluju za Gsproteine i aktiviraju adenilatnu ciklazu, vodeći do povišenja u ćelijskim nivoima cAMP. Poznato je da sistem Ai-receptora uključuje aktiviranje fosfolipaze C i modulaciju oba jonska kanala: kalijumovog i kalcijumovog jonskog kanala. A3-podtip receptora, pored njegovog asociranja sa adenilatnom ciklazom, takođe stimuliše fosfolipazu C i tako aktivira kalcijumove jonske kanale.
Ai-receptor (326-328 aminokiselina) je kloniran iz različitih vrsta (psa, humanih bića, pacova, živine, goveda, zamorčeta) sa 90-95%-nim identifikovanjem sekvenci između sisarskih vrsta. A2A-receptor (409-412 aminokiselina) je kloniran iz psa, pacova, humanih bića, zamorčeta i miša. A2B-receptor (332 aminokiseline) je kloniran iz humanih bića i miša sa 45%-nom homologijom humanog A2B-receptora sa humanim Ai~i A2A-receptorima. A3-receptor (317-320 aminokiselina) je kloniran iz humanih bića, pacova, psa, zeca i ovce.
Utvrđeno je da podtipovi Ai- i A2A-receptora igraju komplementarne uloge u adenozinskoj regulaciji snabdevanja energijom. Adenozin, koji je metabolički produkt ATP, difunduje iz ćelije i deluje lokalno da aktivira adenozinske receptore da smanje zahtev za kiseonikom (Ai) ili povećaju snabdevanje kiseonikom (A2A)
i tako ponovo uspostave ravnotežu snabdevanja energijom: zahtev unutar tkiva. Delovanja oba ova podtipa receptora su da povećaju količinu kiseonika koji je raspoloživ tkivu i da zaštite ćelije protiv oštećenja prouzrokovanog
kratkovremenskom neravnotežom kiseonika. Jedna od značajnih funkcija endogeničnog adenozina je sprečavanje oštećenja za vreme trauma kao što su hipoksija, ishemija, hipotenzija i aktivnost iznenadnog napada bolesti.
Dalje je poznato da je vezivanje agonista adenozinskih receptora za ćelije mašta (bazicite) koje ekspresuju pacovski A3-receptor rezultovalo u povišenim koncentracijama inozitol-trifosfata i intraćelijskog kalcijuma, koji potenciraju (pojačavaju) antigenom indukovano lučenje (sekreciju) zapaljivih medijatora. Otuda, A3-receptor igra neku ulogu u medijaciji (posredovanju) astmatičnih napada i drugih alergijskih odgovora.
Adenozin je neuromodulator, koji može da moduliše više aspekata fiziološke funkcije mozga. Endogenični adenozin, centralna veza (spoj) između energetskog metabolizma i neuronske aktivnosti, varira prema stanju ponašanja (behavioural state) i (pato)fiziološkim stanjima. Pod uslovima povišenog zahteva i smanjene raspoloživosti energije (kao što su hipoksija, hipoglikemija i/ili suvišna neuronska aktivnost), adenozin obezbeđuje snažan zaštitni (fidbek) mehanizam povratne sprege. Interakcija sa adenozinskim receptorima predstavlja obećavajući cilj za terapeutsku intervenciju u više neuroloških i psihijatrijskih bolesti kao što su epilepsija, uspavanost, poremećaji kretanja (Parkinsonova ili Hantingtonova bolest), Alchajmerova bolest, depresija, shizofrenija ili bolest zavisnosti. Povišenje u oslobađanju neurotransmitera prati traume kao što su hipoksija, ishemija i iznenadni napadi bolesti. Ovi neurotransmiteri su ultimativno (konačno) odgovorni za degeneraciju nerva (živca) i smrt nerva (živca), koja prouzrokuje oštećenje mozga ili smrt individue. Otuda Ai-agonisti adenozina koji imitiraju (podražavaju) centralne inhibitorne efekte adenozina mogu biti korisni (primenljivi) kao neurozaštitni agensi. Adenozin je utvrđen kao endogenični antikonvulzivni agens (protiv grčeva), koji inhibira oslobađanje glutamata iz ekscitorskih neurona i inhibira paljenje neurona. Otuda se agonisti adenozina mogu primeniti kao antiepileptički agensi. Antagonisti adenozina stimulišu aktivnost centralnog nervnog sistema i dokazano je da su delotvorni kao pojačivači saznanja. Selektivni A2A-antagonisti imaju terapeutski potencijal u lečenju različitih oblika demencije, na primer, u Alchajmerovoj bolesti, i u lečenju neurodegenerativnih poremećaja, npr., moždanog udara. Antagonisti adenozinskih A2A_receptora modulišu aktivnost striatalnih (poprečnoprugastih) GABAergičnih neurona i regulišu glatke i dobro koordinisane pokrete (kretanja) čime pružaju potencijalnu terapiju za Parkinsonske simptome. Adenozin je takođe impliciran u više fizioloških procesa koji su uključeni u umirenje, hipnozu, shizofreniju, brižnost (anksioznost), bol, disanje (respiraciju), depresiju i naviknutost na lekove (amfetamin, kokain, opijate, etanol, nikotin, kanabinoide). Otuda lekovi koji deluju na receptore adenozina imaju terapeutski potencijal kao sedativi, relaksanti mišića, antipsihotici, anksiolitici, analgetici, stimulansi disanja, antidepresanti i da leče zloupotrebu lekova (droge). Oni se takođe mogu primeniti u lečenju ADHD (poremećaja nedostatka pažnje zbog hiperaktivnosti) .
Značajna uloga za adenozin u kardiovaskularnom sistemu je kao kardiozaštitni agens. Nivoi endogeničnog adenozina se povišavaju u odgovoru na ishemiju i hipoksiju i štite kardijačno tkivo za vreme i posle traume (prekondicioniranje). Delovanjem na Ai-receptoru, Ai-agonisti adenozina mogu štititi protiv povrede koja je prouzrokovana miokardijačnom ishemijom i ponovnom perfuzijom (prelivanjem). Modulišući uticaj A2A-receptora na adrenergičnu funkciju može imati implikacije za velik broj raznovrsnih poremećaja kao što su bolest koronarnih arterija i slabljenje srca. A2A-antagonisti mogu biti od terapeutske koristi (dobiti) u situacijama u kojima je poželjan pojačan antiadrenergični odgovor, kao što je za vreme akutne miokardijačne ishemije. Selektivni antagonisti na A2A-receptorima takođe mogu pojačati delotvornost adenozina u prekidanju supraventrikularnih (gornje-komornih) aritmija.
Adenozin moduliše više aspekata renalne funkcije, uključujući oslobađanje renina, brzinu glomerularnog filtriranja i renalni protok krvi. Jedinjenja koja antagoniziraju renalne afekte adenozina imaju potencijal kao renalni zaštitni agensi. Dalje, adenozinski A3- i/ili A2B-antagonisti mogu biti korisni (primenljivi) u lečenju astme i drugih alergijskih odgovora ili/i u lečenju dijabetes melitusa i gojaznosti.
Brojna dokumenta opisuju sadašnje znanje o adenozinskim receptorima, na primer, sledeće publikacije:Bioorganic & Medicinal Chemistry6 (1998) 619-641,Bioorganic & Medicinal Chemistry6 (1998) 707-719,J. Med. Chem.41 (1998) 2835-2845,
J. Med. Chem.41 (1998) 3186-3201,
J. Med. Chem.41 (1998) 2126-2133,
J.Med. Chem.42 (1999) 706-721,
J.Med. Chem.39 (1996) 1164-1171,
Arch. Pharm. Med. Chem.332(1999) 39-41,
Am..J. Physiol.276(1999) H1113-1116 ili
Naunyn Schmied,Arch. Pharmacol.362(2000) 375-381.
Predmeti ovog pronalaska su sama po sebi jedinjenja formula IA i IB, primena jedinjenja formula IA i IB i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli za proizvodnju lekova za lečenje bolesti, koje su u vezi sa adenozinskim A2-receptorom, dobivanje jedinjenja formula IA i IB, lekovi na bazi jedinjenja prema ovom pronalasku i njihova proizvodnja kao i primena jedinjenja formula IA i IB u suzbijanju ili sprečavanju bolesti na bazi modulacije adenozinskog sistema, kao što su Alchajmerova bolest, Parkinsonova bolest, Hantingtonova bolest, neurozaštita (neuroprotekcija), shizofrenija, brižnost (anksioznost), bol, nedostaci (teškoće) u disanju, depresija, naviknutost na lekove, kao što su amfetamin, kokain, opijati, etanol, nikotin, kanabinoidi, ili u suzbijanju ili sprečavanju astme, alergijskih odgovora, hipoksije, ishemije, iznenadnog napada bolesti i zloupotrebe supstanci. Dalje, jedinjenja ovog pronalaska mogu biti primenljiva kao sedativi, relaksanti mišića, antipsihotici, antiepileptici, antikonvulzanti i kardiozaštitni agensi za poremećaje kao što su bolest koronarnih arterija i popuštanje srca. Najpogodnije indikacije prema ovom pronalasku su one koje se baziraju na antagonističkoj aktivnosti A2fl-receptora i koje uključuju poremećaje centralnog nervnog sistema, na primer, lečenje ili sprečavanje Alchajmerove bolesti, nekih depresivnih poremećaja, naviknutosti na lekove, neurozaštite (neuroprotekcije) i Parkinsonove bolesti kao i ADHD.
Kao što se ovde upotrebljava, termin «niži alkil» označava zasićenu pravolančanu (neračvastu) ili račvastu alkil-grupu koja sadrži od 1 do 16 C-atoma, na primer, metil, etil, propil, izopropil, n-butil, izobutil, 2-butil, terc-butil i slično. Pogodne niže alkil-grupe su grupe sa 1-4 C-atoma.
Termin «cikloalkil» označava zasićenu karbocikličnu grupu koja sadrži 4-6 C-atoma.
Termin «halogen» označava hlor, jod, fluor i brom.
Termin «niži alkoksi» označava grupu u kojoj su alkil-ostaci definisani kao što je gore dato i koja je vezana preko atoma kiseonika.
Termin «farmaceutski prihvatljive kiselinske adicione soli» obuhvata soli sa neorganskim i organskim kiselinama, kao što su hlorovodonična kiselina, azotna kiselina, sumporna kiselina, fosforna kiselina, limunska kiselina, mravlja kiselina, fumarna kiselina, maleinska kiselina, sirćetna kiselina, ćilibarna kiselina, vinska kiselina, metansulfonska kiselina, p-toluensulfonska kiselina i slično.
Pogodna jedinjenja ove prijave su jedinjenja formule IA, u kojima R<1>označava morfolinil i A označava -0-. Naročito su pogodna ona jedinjenja u kojima R označava cikloalkil, - (CH2) n~NHC (0) CH3, - (CH2) n~N (R") 2,
- (CH2)n-0-niži alkil ili niži alkil, na primer, sledeća j edinj enj a:2-(2-metoksi-etoksi)- N-(4-metoksi-7-morfolin-4-il-
benzotiazol-2-il)-izonikotinamid,
2-etoksi-A/- ( 4 -metoksi-7-morf olin-4-il-benzot iazol-2-i 1) - i zonikotinamid, .
2-metoksi-Af- (4-metoksi-7-morfolin-4-i1-benzotiazol-2-il)-i zonikotinamid,
2-izopropoksi-N- (4-metoksi-7-morfolin-4-i1-benzotiazo1-2-il)-izonikotinamid,
2-cikloheksiloksi-W-(4-metoksi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-izonikotinamid,
2-ciklopentiloksi-A/- (4-metoksi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-izonikotinamid,
2-(2-dimetilamino-etoksi)- N-(4-metoksi-7-morfolin-4-il-
benzotiazol-2-il)-izonikotinamid ili
2-(2-acetilamino-etoksi)- N-(4-metoksi-7-morfolin-4-il-
benzotiazol-2-il)-i zonikotinamid.
Dalja pogodna jedinjenja su jedinjenja formule IA, u kojima R<1>označava morfolinil, A označava -0- i R označava -(CH2) n~piridinil, -(CH2) n-morfolinil ili
- (CH2) n-2-okso-pirolidinil, na primer, sledeća jedinjenja: 2-benziloksi-A/- (4-metoksi-7-mor folin-4-i 1-benzot iazol-2-il)-izonikotinamid,
N- (4-metoksi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-2-(piridin-2-ilmetoksi)-i zoni kotinamid,
N- (4-metoksi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-2-[2- (2-
okso-pirolidin-l-il)-etoksi]-izonikotinamid ili
N-(4-metoksi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-2- (2-
morfolin-4-il-etoksi)-izonikotinamid.
Dalja pogodna jedinjenja su jedinjenja formule IA, u kojima R<1>označava morfolinil, A označava -NR'- i R označava -(CH2) n-piridinil, -(CH2) n-piperidinil,
-(CH2) n-fenil ili -(CH2) n-morfolidinil, na primer, sledeća j edinj enj a:N- (4-metoksi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-2-[rnetil-(2-piridin-2-il-etil)-amino]-i zonikotinamid,
N-(4-metoksi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-2- (2-
piridin-2-il-etilamino)-izonikotinamid,
N- (4-metoksi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-2-[(piridin-2-ilmetil)-amino]-izonikotinamid, 2-[etil-(2-piridin-2-il-etil)-amino]-W-(4-metoksi-7-morfolin-4-i1-benzotiazol-2-il)-izonikotinamid,
N- (4-metoksi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-2-(2-
morfolin-4-il-etilamino)-i zonikotinamid,
N- (4-metoksi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-2-[metil-(2-piperidin-l-il-etil)-amino]-izonikotinamid,
N-(4-metoksi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-2- (2-piperidin-l-il-etilamino)-izonikotinamid, 2-benzilamino-A/- (4-metoksi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-izonikotinamid,
2-(benzil-metil-amino)- N-(4-metoksi-7-morfolin-4-il-
benzotiazol-2-il)-izonikotinamid,
N- ( 4-metoksi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-2-(metil-
fenetil-amino)-izonikotinamid ili
N- ( 4-metoksi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-2-
fenetilamino-izonikotinamid.
Dalja pogodna jedinjenja su jedinjenja formule IA, u kojima R<1>označavamorfolinil, A označava -NR'- i R označava niži alkil, cikloalkil, -(CH2) n-0-niži alkil,
- (CH2) n-N (R") 2 ili - (CH2) n-NR"-C (0)-niži alkil, na primer, sledeća jedinjenja: 2-[ (2-metoksi-etil) -metil-amino]-A7- ( 4-metoksi-7-morf olin-4-il-benzotiazol-2-il)- izonikotinamid,
2-(2-metoksi-etilamino)- N-(4-metoksi-7-morfolin-4-il-
■ benzotiazol-2-il)-izonikotinamid, 2-[etil- (2-metoksi-etil) -aminoJ-A/- (4-metoksi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)- izonikotinamid,2-(2-etoksi-etilamino)- N-(4-metoksi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-i zonikotinamid,2-(2-acetilamino-etilamino)- N-(4-metoksi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-i zonikotinamid, 2-cikloheksilamino-A/- ( 4-metoksi-7-morf olin-4-il-benzotiazol-2-il)-izonikotinamid, 2-ciklopentilamino-A/- ( 4-metoksi-7-mor f olin-4 - i 1 - benzotiazol-2-il)-izonikotinamid,2-ciklobutilamino- N- (4-metoksi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-izonikotinamid,2-(2-dimetilamino-etilamino)- N- (4-metoksi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-izonikotinamid,N- (4-metoksi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il) -2-propilamino-izonikotinamid,N- (4-metoksi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-2-(metil-propil-amino)-izonikotinamid,2-(cikloheksil-metil-amino)- N-(4-metoksi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-izonikotinamid ili 2-[ (2-dimetilamino-etil) -metil-amino]-JV- (4-metoksi-7-morfolin-4-i1-benzotiazol-2-il)-izonikotinamid. Dalja pogodna jedinjenja su jedinjenja formule IA, u kojima R1 označava morfolinil, A označava -CH2- i R označava -N(R") - (CH2)m-0-niži alkil, -S-niži alkil, -N(R")2, -N (R") - (CH2) m-cikloalkil ili -N(R") - (CH2)m-C(0)0-niži alkil, na primer, sledeća jedinjenja: 2-[ (2 -metoksi -e ti lami no) -metil]-N- (4-metoksi-7-mor f olin-4-il-benzotiazol-2-il)-izonikotinamid,
2-[ (2-etoksi-etilamino) -metil]-N- ( 4-metoksi-7-morf olin-4-il-benzotiazol-2-il)-izonikotinamid,
2-[ (butil-metil-amino) -metil]-N- ( 4-metoksi-7-morf olin-4-i1-benzotiazol-2-i1)-izonikotinamid,
2-butilaminomet il- N- (4-metoksi-7-morfolin-4-i 1-benzotiazol-2-il)-izonikotinamid,
2-dietilaminometi1-N- (4-metoksi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-i 1)-i zonikotinamid,
N- (4-metoksi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-2-metilaminometi1-izonikotinamid,
2-etilaminomet il- N- (4-metoksi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-izonikotinamid,
2-[ (ciklopropilmetil-amino) -metil]-iV- (4-metoksi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-i zonikotinamid, terc-butil-estar 4-{[4- (4-metoksi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-i1-karbamoi1)-piridin-2-i1-metil]-ami noj -
buterne kiseline,
metil-estar [4-(4-metoksi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il-karbamoil)-piridin-2-il-metil]-metil-karbaminske kiseline,
2-etilsulfanilmetil-N- (4-metoksi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-izonikotinamid,
2-{[ (2-etoksi-etil) -metil-amino]-metil}-W- (4-metoksi-7-morfolin-4-i1-benzotiazol-2-il)-izonikotinamid, 2-etilsulfanilmeti1-N- (4-metoksi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-izonikotinamid,
2-{[(2-etoksi-etil)-metil-amino]-metil}-N-(4-metoksi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-i1)-i zoni kotinamid.
Pogodna su dalje jedinjenja formule IA, u kojima R<1>označava morfolinil, A označava -CH2- i R označava pirolidinil, -2-okso-pirolidinil, piperidinil koji je opciono supstituisan nižom alkoksi- ili hidroksi-grupom ili označava morfolinil ili alkoksi, na primer, sledeća j edinj enj a: .
N- (4-metoksi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-2-
pirolidin-l-ilmeti1-izonikotinamid,
N-(4-metoksi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-2-(2-okso-
pirolidin-l-ilmetil)-izonikotinamid,
N-(4-metoksi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-2- (4-
metoksi-piperidin-l-ilmetil)-izonikotinamid,
N-(4-metoksi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-2-piperidin-l-ilmetil-izonikotinamid,
2-(4-hidroksi-piperidin-l-ilmetil)- N- (4-metoksi-7-
morfolin-4-i1-benzotiazol-2-il)-i zonikotinamid,
N-(4-metoksi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-2-
morfolin-4-ilmetil-izonikotinamid,
2-metoksimet il- N- (4-metoksi-7-morfolin-4-i1-benzotiazol-2-il)-izonikotinamid ili
2-(4-hidroksi-piperidin-l-ilmetil)- N- (4-metoksi-7-
morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-izonikotinamid.
Pogodna jedinjenja ove prijave su jedinjenja formule IA, u kojima R1 označava morfolinil i A označava -S-, na primer, sledeća jedinjenja:N-(4-metoksi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-2-
metilsulfanil-izonikotinamid ili
2-etilsulfanil-N-(4-metoksi-7-morfolin-4-i1-benzotiazol-2-il)-izonikotinamid.
Pogodna jedinjenja ove prijave su jedinjenja formule IA, u kojima R1 označava morfolinil i A-R zajedno označavaju -piperazinil koji je supstituisan nižim alkilom, -C(0)-nižim alkilom ili okso-grupom, ili označavaju piperidinil koji je supsti-.tuisan nižom alkoksi- ili hidroksi-grupom, ili označavaju morfolinil koji je supstituisan nižim alkilom, ili označavaju -cikloheksil, -azetidin-l-il koji je opciono supstituisan hidroksi- ili nižom alkoksi-grupom, ili označavaju -tetrahidropiran ili označavaju 1,1-diokso-tiomorfolinil ili 2-oksa-5-aza-biciklo[2 . 2 . l]hept-5-il, na primer, sledeća jedinjenja:N-(4-metoksi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-2- (4-
metil-piperazin-l-il)-izonikotinamid,
2-(4-acetil-piperazin-l-il)- N-(4-metoksi-7-morfolin-4-il-
benzotiazol-2-il)-izonikotinamid,
N- (4-metoksi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-2-(4-
metil-3-okso-piperazin-l-il)-izonikotinamid,
2-(4-etil-3-okso-piperazin-l-il)- N-(4-metoksi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-izonikotinamid,
2-[( 2R, 6S)-2,6-dimetil-morfolin-4-il]-N-(4-metoksi-7-
morfolin-4-i1-benzotiazol-2-il)-izonikotinamid, 2-cikloheksil-AT- (4 -metoksi-7-mor f olin-4-i 1-benzot iazol-2-il)-izonikotinamid,
2-azetidin-l-il-N-(4-metoksi-7-morfolin-4-i1-benzotiazol-2-il)-izonikotinamid,
N-(4-metoksi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-2- (4-
metoksi-piperidin-l-il)-izonikotinamid,
N- (4-metoksi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il) -2-(3-
metoksi-piperidin-l-il)-i zonikotinamid,
2-(3-hidroksi-piperidin-l-il)-A/-(4 -metoksi-7-morf olin-4-il-benzotiazol-2-il)-izonikotinamid,
N- (4-metoksi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-2-(tetrahidropiran-4-il)-izonikotinamid,
N- (4-metoksi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-2-
{ (1S, AS) -2-oksa-5-aza-biciklo[2 . 2 . l]hept-5-il}-
izonikotinamid,
2- (1, l-diokso-l?L6-tiomorfolin-4-il) - N- {4-metoksi-7-
morfolin-4-i1-benzotiazol-2-i1)-izonikotinamid,
2-(3-hidroksi-azetidin-l-il)- N- (4-metoksi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-izonikotinamid,
2-(3-metoksi-azetidin-l-il)-N- (4-metoksi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-izonikotinamid ili
2-(3-etoksi-azetidin-l-il)- N- (4-metoksi-7-morfolin-4-il-
benzotiazol-2-il)-izonikotinamid.
Pogodna jedinjenja ove prijave su jedinjenja formule IA, u kojima R1 označava piperidinil i A-R zajedno označavaju piperazinil koji je supstituisan nižim alkilom, na primer, sledeće jedinjenje:N-(4-metoksi-7-piperidin-l-il-benzotiazol-2-il)-2- (4-
metil-piperazin-l-il)-izonikotinamid.
Pogodna jedinjenja ove prijave su jedinjenja formule IA, u kojima R1 označava fenil, A označava -0- i R označava niži alkil, na primer, sledeće jedinjenje: 2-metoksi-AJ- (4-metoksi-7-fenil-benzotiazol-2-il) - izonikotinamid.
Pogodna su dalje jedinjenja formule IA, u kojima R<1>označava piperidinil. Naročito su pogodna ona jedinjenja u kojima A označava -CH2- i R označava pirolidinil ili morfolidinil, na primer, sledeća jedinjenja:N-(4-metoksi-7-piperidin-l-il-benzotiazol-2-il)-2-
pirolidin-1-ilmeti1-izonikotinamid ili
N-(4-metoksi-7-piperidin-l-il-benzotiazol-2-il)-2-
morfolin-4-ilmeti1-izonikotinamid.
Takođe su pogodna jedinjenja formule IB, na primer, ona jedinjenja u kojima R<1>označava morfolinil, A označava
-0- i R označava niži alkil, -(CH2) 2-0-niži alkil ili cikloalkil, na primer, sledeća jedinjenja
6-metoksi-A/- (4-metoksi-7-morf olin-4-il-benzotiazol-2-il) - nikotinamid,
6-izopropoksi-A/- (4-metoksi-7-morfolin-4-i1-benzotiazol-2-il)-nikotinamid,
6-(2-metoksi-etoksi)- N- (4-metoksi-7-morfolin-4~il-
benzotiazol-2-il)-nikotinamid ili
6-cikloheksiloksi-N- (4-metoksi-7-morfolin-4-il-benzot iazol-2-il) -nikotinamid.
Ova jedinjenja formula IA i IB i njihove farmaceutski prihvatljive soli mogu se dobiti pomoću postupaka koji su poznati u ovoj oblasti nauke i tehnike, na primer, pomoću dole opisanih postupaka, koji obuhvataj u:
a) reagovanje jedinjenja formule
sa jedinjenjem formule
u prisustvu baze
do jedinjenja formule
pri čemu R označava -(CH2) n-N (R")-C(0)-niži alkil, - (CH2) n-0-niži alkil, - (CH2) n-0- (CH2) n-0-niži alkil, niži alkil, - (CH2) n-morfolinil, - (CH2 ) n-f enil, - (CH2) n-N (R") 2, - (CH2) n-piridinil, -(CH2)n-CF3, - (CH2) n-2-okso-pirolidinil ili C4-6-cikloalkil, Y označava hlor ili brom, A označava 0 ili S i n je 1 ili 2; ili
b) reagovanje jedinjenja formule
sa jedinjenjem formule do jedinjenja formule pri čemu R označava niži alkil, C4-6-cikloalkil, - (CH2) n-0-niži alkil, - (CH2) „-piridinil, - (CH2) „-piperidinil, - (CH2) n-f enil, - (CH2) n-N (R") -C (O) -niži alkil, - (CH2) n-morfolinil ili - (CH2) n-N (R") 2 ili R i R' zajedno sa N-atomom za koji su vezani formiraju sledeće grupe: piperazinil, koji je opciono supstituisan nižim alkilom, C(0)-nižim alkilom ili okso-grupom, piperidinil, koji je opciono supstituisan nižom alkoksi- ili hidroksi-grupom, morfolinil koji je opciono supstituisan nižim alkilom, azetidin-l-il koji je opciono supstituisan hidroksi- ili nižom alkoksi-grupom, ili tiomorfolin-1,1-diokso ili 2-oksa-biciklo[2 . 2 . l]hept-5-il,
R' i R" su nezavisno jedan od drugog vodonik ili niži alkil, Y označava hlor ili brom i n je 1 ili 2; ili
c) reagovanje jedinjenja formule
sa jedinjenjem formule do jedinjenja formule pri čemu R označava -N (R") - (CH2) m-0-niži alkil, -N(R")2, —S-niž-i a-lki-1 ili označava acetidinil, pirolidinil ili piperidinil koji su opciono supstituisani hidroksi- ili nižom alkoksi-grupom ili označava morfolinil, -N (R") - (CH2)m-C4-6-cikloalkil, -N (R") - (CH2)m-C (0) 0-niži alkil, -N(R")-(CH2)m-C(0)0H, -2-okso-pirolidinil, -N (R")-C(0)0-niži alkil, -0(CH2) m-0-niži alkil ili alkoksi,
R" nezavisno jedan od drugog označavaju vodonik ili niži alkil i m je 1, 2 ili 3, ili
d) reagovanje jedinjenja formule
sa jedinjenjem formule do jedinjenja formule pri čemu R označava -(CH2)m-0-niži alkil ili niži alkil i m je 1, 2 ili 3, ili e) reagovanje jedinjenja formule sa jedinjenjem formule do jedinjenja formule pri čemu A'-R zajedno označavaju C4-6-cikloalkenil ili dihidropiran i Y označava brom, i zatim reagovanje jedinjenja formule IA4 ili IB4 sa vodonikom i katalizatorom dajući jedinjenje formule
pri čemu A-R zajedno označavaju C4-6-cikloalkil ili tetranidropiran,
i
ako se to želi, pretvaranje dobivenih jedinjenja u farmaceutski prihvatljive kiselinske adicione soli.
Jedinjenja formula IA i IB mogu se dobiti prema varijantama postupka a) do e) i prema sledećim shemama 1-10.
Dobivanje jedinjenja formule IA ili IB u kojima A
označava - 0- ili - S- i R označava -( CH2) n~ N ( R")- C( 0)- niži
alkil, - ( CH2) n- O- niži alkil, - ( CH2) n- 0- ( CH2) n- 0- niži alkil,
niži alkil, - ( CH2) n- morfolinil, - ( CH2) n- fenil, -( CH2)n- N( R")2, -( CH2)n- piridinil, -( CH2)n-CF3, -( CH2) n- 2- okso- pirolidinil ili C4_6- cikloalkil i n je 1 ili
2
Jedan postupak za dobivanje jedinjenja formule IA1 ili IB1, u kojima A označava kiseonik ili sumpor, je iz 2-hlor- ili 2-brom-izonikotinamidnih intermedijera formule (4A) ili iz 2-hlor- ili 2-brom-nikotinamidnih intermedijera formule (4B), čije je dobivanje prikazano u donjim reakcionim shemama 1 i 2.
pri čemu R označava - (CH2) n-N (R")-C (0)-niži alkil, - (CH2) n-O-niži alkil, - (CH2) n-0-(CH2) n-0-niži alkil, niži alkil, - (CH2) „-morfolinil, - (CH2) „-fenil, - (CH2) n-N (R") 2, - (CH2) „-piridinil, -(CH2)n-CF3, - (CH2) n-2-okso-pirolidinil ili C4-6-cikloalkil, A označava 0 ili S i n je 1 ili 2.
HATU jeO-(7-azabenzotriazol-l-il)- N, N, N', N'-tetrameti1uronij um-heksafluorfosfat.
pri čemu R označava - (CH2) n_N (R") -C (0) -niži alkil, - (CH2)n-0-niži alkil, - (CH2) n-0-(CH2) n-0-niži alkil, niži alkil, - (CH2) n-morfolinil, - (CH2) n-fenil, - (CH2) n-N (R") 2, - (CH2)n-piridinil, -(CH2)n-CF3, - (CH2) n-2-okso-pirolidinil ili C4-6-cikloalkil, A označava 0 ili S i n je 1 ili 2.
HATU je0-(7-azabenzotriazol-l-il)- N, N, N', N'-tetrametiluronij um-heksafluorfosfat.
Dobivanje jedinjenja formule ( 2A) ili ( 2B)
Polazne 2-hlorizonikotinska kiselina ili 2-bromizonikotinska kiselina formule (IA) ili 2-hlornikotinska kiselina ili 2-bromnikotinska kiselina formule (IB) mogu se dobiti komercijalno, na primer, od firme Mavbridge Chemicals, ili se mogu proizvesti prema postupcima koji su dobro poznati u ovoj oblasti nauke i tehnike.
2-Halogenizonikotinska kiselina formule (IA) ili 2-halogen-nikotinska kiselina formule (IB) može se pretvoriti u odgovarajući acil-halogenidni derivat formule (2A) ili (2B) reagovanjem jedinjenja formule (IA) ili (IB) sa viškom sredstva za halogenovanje, kao što je oksalil-hlorid ili oksalil-bromid, ili tionil-hlorid ili tionil-bromid, uz primenu katalizatora kao što jeN, N-dimetilformamid ili piridin, u organskom rastvaraču, pogodno dihlormetanu ili dihloretanu, pri sobnoj temperaturi u toku perioda od 2-16 sati, pogodno u toku 16 sati. Proizvod formule (2) se izoluje na pogodan način i pogodno reaguje u sledećem stupnju bez daljeg prečišćavanj a.
Dobivanje jedinjenja formule ( 4A) ili ( 4B)
Polazna 2-amino-benzotiazolska jedinjanja formule (3) mogu se dobiti prema postupcima koji su obelodanjeni u EP 00113219.0.
Jedinjenja formule (4A) ili (4B) dobivaju se tretiranjem 2-amino-benzotiazolskih jedinjanja formule (3) sa malim viškom acil-halogenidnih jedinjenja formule (2A) ili (2B) u neprotičnom organskom rastvaraču, pogodno smeši dihlormetana i tetrahidrofurana, koji sadrži bazu, pogodno ŽV-etildiizopropilamin ili trietilamin, pri sobnoj temperaturi u toku 2-24 sata, pogodno 24 sata. Proizvod formule (4A) ili (4B) se izoluje na pogodan način i pogodno prečišćava hromatografijom ili
prekristalizacijom.
Alternativno dobivanje jedinjenja formule ( 4A) ili ( 4B)
Jedinjenja formule (4A) ili (4B) mogu se takođe dobiti direktno iz jedinjenja formule (2A) ili (2B). U ovom postupku, jedinjenje formule (2A) ili (2B) se tretira sa stehiometrijskim ekvivalentom reagensa za kuplovanje peptida, pogodno0-(7-azabenzotriazol-l-il)-N, N, N', W-tetrametiluroni jum-heksaf luorfosfata(HATU) , u etarskom rastvaraču, pogodno tetrahidrofuranu, koji sadrži bazu, pogodno Af-etildiizopropilamin, pri sobnoj temperaturi u toku 30-90 minuta. Ova smeša se zatim tretira sa 2-amino-benzotiazolskim jedinjenjem formule
(3) u smeši rastvarača, pogodno u smeši tetrahidrofurana, dioksana iN, A7-dimetilf ormamida,pri sobnoj temperaturi u toku 16-24 sata, pogodno u toku 24 sata. Proizvod formule (4) se izoluje na pogodan način i pogodno prečišćava
hromatografijom ili prekristalizacijom.
Dobivanje jedinjenja formule IA1 ili IB1 ( A je kiseonik
ili sumpor)
Jedan postupak dobivanja jedinjenja formule IA1 ili IB1 je tretiranjem jedinjenja formule (4A) ili (4B) sa viškom odgovarajućeg alkohola ili tiola formule (5), koji može biti komercijalno raspoloživ ili se može proizvesti pomoću postupaka koji su dobro poznati u ovoj oblasti nauke i tehnike, i koji može biti odabran od: primarnog ili sekundarnog alifatičnog alkohola ili tiola, ili
■aromatičnog alkohola ili tiola, koji se u: svakom slučaju upotrebljava zajedno sa metalno-hidridnom bazom, pogodno natrijum-hidridom ili kalijum-hidridom. Ove reakcije se mogu vršiti u etarskom rastvaraču kao što je dioksan, tetrahidrofuran ili 1,2-dimetoksietan, pogodno dioksan, koji opciono sadrži korastvarač kao što je N,N-dimetil-formamid, pri temperaturi između sobne temperature i temperature refluksovanja rastvarača, pogodno oko 100°C, u toku 2-72 sata, pogodno 16 sati. Proizvod formule I, u kojoj A označava kiseonik ili sumpor, izoluje se na pogodan način i pogodno prečišćava hromatografijom ili prekristalizacijom.
Dobivanje jedinjenja formule IA2 ili IB2 u kojima A
označava - N( R')- i R označava niži alkil, C4-6- cikloalkil, - ( CH2) n- O- niži alkil, - ( CH2) n- piridinil, - ( CH2) „- piperidinil, - ( CH2) n- f enil, - ( CH2) n- N ( R")- C ( 0)- niži
alkil, - ( CH2) n- morfolinil ili- ( CH2) n- N ( R") 2ili R i R'
zajedno sa N- atomom za koji su vezani formiraju sledeće
grupe: piperazinil, koji je opciono supstituisan nižim
alkilom, C( 0)- nižim alkilom ili okso- grupom, piperidinil,
koji je opciono supstituisan nižom alkoksi- ili hidroksi-grupom, morfolinil koji je opciono supstituisan nižim
alkilom, azetidin- l- il koji je opciono supstituisan
hidroksi- ili nižom alkoksi-grupom, ili tiomorfolin-1,1-
diokso ili 2- oksa- biciklo[ 2 . 2 . l"| hept- 5- il,
R' i R" su nezavisno jedan od drugog vodonik ili niži
alkil, Y označava brom i n je 1 ili 2
Jedan postupak za dobivanje jedinjenja formule IA2 ili IB2 je iz 2-brom-izonikotinamidnih intermedijera formule (4A) ili iz 2-hlor- ili 2-brom-nikotinamidnih intermedijera formule (4B), kao što je prikazano u donjim reakcionim shemama 3 i 4.
R označava niži alkil, CVe-cikloalkil, - (CH2) n-0-niži alkil, -(CH2) n-piridinil, -(CH2) n-piperidinil, - (CH2) n-fenil, - (CH2) n-N (R")-C (0)-niži alkil, - (CH2) n-morfolinil ili - (CH2) n-N (R") 2 ili R i R' zajedno sa N-atomom za koji su vezani formiraju sledeće grupe: piperazinil, koji je opciono supstituisan nižim alkilom, C(0)-nižim alkilom ili okso-grupom, piperidinil, koji je opciono supstituisan nižom alkoksi- ili hidroksi-grupom, morfolinil koji je opciono supstituisan nižim alkilom, azetidin-l-il koji je opciono supstituisan hidroksi- ili nižom alkoksi-grupom, ili tiomorfolin-1,1-diokso ili 2-oksa-biciklo[2 . 2 . l]hept-5-il.
R' i R" su nezavisno jedan od drugog vodonik ili niži alkil, Y označava brom i n je 1 ili 2.
R označava niži alkil, C4-6~cikloalkil, - (CH2) n-0-niži alkil, - (CH2) n-piridinil, - (CH2) „-piperidinil, - (CH2) n-fenil, - (CH2) n- N (R") -C (0) -niži alkil, - (CH2) n-morfolinil ili - (CH2) n-N (R") 2 ili R i R' zajedno sa N-atomom za koji su vezani formiraju sledeće grupe: piperazinil, koji je opciono supstituisan nižim alkilom, C(0)-nižim alkilom ili okso-grupom, piperidinil, koji je opciono supstituisan nižom alkoksi- ili hidroksi-grupom, morfolinil koji je opciono supstituisan nižim alkilom, azetidin-l-il koji je opciono supstituisan hidroksi- ili nižom alkoksi-grupom, ili tiomorfolin-1,1-diokso ili 2-oksa-biciklo[2.2.i]hept-5-il,
R' i R" su nezavisno jedan od drugog vodonik ili niži alkil, Y označava hlor ili brom i n je 1 ili 2.
Da se dobiju jedinjenja formule IA2 ili IB2, 2-brom-izonikotinamidni intermedijer formule (4A) ili 2-hlor-ili 2-brom-nikotinamidni intermedijer formule (4B) tretira se sa velikim viškom odgovarajućeg amina formule (6), koji može biti komercijalno raspoloživ ili se može proizvesti pomoću postupaka koji su dobro poznati u ovoj oblasti nauke i tehnike, i koji može biti odabran od: primarnog ili sekundarnog alifatičnog amina ili aromatičnog amina, koji se u svakom slučaju upotrebljava zajedno sa metalno-karbonatnom bazom, pogodno cezijum-karbonatom. Ove reakcije se mogu vršiti u odsustvu dodatog rastvarača, ili opciono u prisustvu rastvarača kao što je N, A7-dimetilf ormamid ili A/-metilpirolidon, pri povišenoj temperaturi, pogodno oko 140°C, u toku 2-48 sati, pogodno 24 sata. Proizvod formule IA2 ili IB2, u kojoj A označava azot, izoluje se na pogodan način i pogodno prečišćava hromatografijom ili
prekristalizacijom.
Dobivanje jedinjenja formule IA ili IB u kojima A
označava - CH2- i R označava - N ( R") - ( CH2) m- 0- niži alkil,
- N( R")2, - S- niži alkil ili označava acetidinil, pirolidinil ili piperidinil koji su opciono supstituisani hidroksi- ili nižom alkoksi- grupom ili označava morfolinil, - N ( R") - ( CH2)m-C4-6- cikloalkil, - N( R")-( CH2)m- C( 0) 0- niži alkil, - N ( R") - ( CH2)m- C ( 0) OH, - 2- okso- pirolidinil, - N ( R")- C( 0) 0- niži alkil, - 0 ( CH2) m- 0- niži alkil ili alkoksi, R" nezavisno jedan od
drugog označavaju vodonik ili niži alkil i m je 1, 2 ili
■-3---
Jedan postupak za dobivanje jedinjenja formule IA ili IB, u kojima A označava CH2, je iz 2-hlormetil-izonikotinamidnih intermedijera formule (4A1) ili iz 2-hlormetil-nikotinamidnih intermedijera formule (4B1), kao što je prikazano u donjim reakcionim shemama 5 i 6.
pri čemu R u ovoj shemi za jedinjenja formule IA3-1 označava -N (R") - (CH2) m-0-niži alkil, -N(R")2, -S-niži alkil ili označava acetidinil, pirolidinil ili piperidinil koji su opciono supstituisani hidroksi- ili nižom alkoksi-grupom ili označava morfolinil, -N (R") - (CH2)m-C4-6-cikloalkil, -N (R") - (CH2)m-C (0) 0-niži alkil, -N(R")-(CH2)m-C(0)0H, -2-okso-pirolidinil ili -N (R")-C(0)0-niži alkil, R" nezavisno jedan od drugog označavaju vodonik ili niži alkil i m je 1, 2 ili 3 iRu ovoj shemi za jedinjenja formule IA3-2 označava
- (CH2)m-0-niži alkil ili alkil.
pri čemu R u ovoj shemi za jedinjenja formule IB3-1 označava -N (R") - (CH2) m-0-niži alkil, -N(R")2, -S-niži alkil ili označava acetidinil, pirolidinil ili piperidinil koji su opciono supstituisani hidroksi- ili nižom alkoksi-grupom ili označava morfolinil, -N (R") - (CH2)m-C,-6-cikloalkil, -N (R") - (CH2)m-C (0) 0-niži alkil, -N(R") - (CH2)m-C(0)OH, -2-okso-pirolidinil ili -N (R")-C(0)0-niži alkil, R" nezavisno jedan od drugog označavaju vodonik ili niži alkil i m je 1, 2 ili 3 i R u ovoj shemi za jedinjenja formule IB3-2 označava - (CH2) m-0-niži alkil ili alkil, R" nezavisno jedan od drugog označavaju vodonik ili niži alkil i m je 1, 2 ili 3.
Jedan postupak;""za""dobivanje jedinjenja formule IA-3—1 ili IA3-2 i IB3-1 ili IB3-2 je iz odgovarajuće supstituisanog benzotiazol-2-il-amina (3) i 2-hlorrnetil-izonikotinoil-hlorida (4A1) ili 2-hlormetil-nikotinoil-hlorida (4B1), kao što je prikazano u donjim reakcionim shemama 7 i 8.
Dobivanje jedinjenja formule IA ili IB, u kojima A
označava - CH2- i R označava - ( CH2) m- 0- niži alkil ili
alkoksi
Jedan postupak dobivanja jedinjenja formule IA3-1, IA3-2, IB3-1 ili IB3-2 je tretiranjem jedinjenja formule (4A1) ili (4B1) sa viškom odgovarajućeg alkohola formule
(5), koji može biti komercijalno raspoloživ ili se može
—proizvesti pomoću—post-u-pa-k-a- koj i su dobro poznati u ovoj oblasti nauke i tehnike, i koji može biti odabran od: primarnog ili sekundarnog alifatičnog alkohola ili aromatičnog alkohola, koji se u svakom slučaju upotrebljava zajedno sa metalno-hidridnom bazom, pogodno natrijum-hidridom ili kalijum-hidridom. Ove reakcije se mogu vršiti u etarskom rastvaraču kao što je dioksan, tetrahidrofuran ili 1,2-dimetoksietan, pogodno dioksan, koji opciono sadrži korastvarač kao što jeN, A/-dimetil-formamid, ili u dotičnom (odnosnom) alkoholu kao rastvaraču, pri temperaturi između sobne temperature i temperature refluksovanja rastvarača, pogodno oko 100°C, u toku 2-72 sata, pogodno 16 sati. Proizvod formule I, u kojoj A označava CH20, izoluje se na pogodan način i pogodno prečišćava hromatografijom ili
prekristalizacijom.
Dobivanje jedinjenja formule IA ili IB, u kojima A
označava - CH2- i R označava - N ( R") - ( CH2) m- Q- niži alkil,
- N( R")2, ili označava acetidinil, pirolidinil ili
piperidinil koji su opciono supstituisani hidroksi- ili
nižom alkoksi- grupom ili označava morfolinil,
- N ( R") - ( CH7 ) m- Ci-6- cikloalkil, - N ( R") - ( CH2)m- C ( 0) 0- niži
alkil, - N( R") - ( CH2) m- C( 0) OH, - 2- okso- pirolidinil,
- N ( R")- C( 0) 0- niži alkil, R" nezavisno jedan od drugog
označavaju vodonik ili niži alkil i m je 1, 2 ili 3
Da se dobiju jedinjenja formule IA ili IB, u kojima A označava -CH2-, 2-hlor-izonikotinamidni intermedijer formule (4A1) ili 2-hlor-nikotinamidni intermedijer formule (4B1) tretira se sa velikim viškom odgovarajućeg amina formule (9), koji može biti komercijalno raspoloživ ili se može proizvesti pomoću postupaka koji su dobro poznati u ovoj oblarsti "irauke 1 tehnike,—i koji može-bi-ti odabran od: primarnog ili sekundarnog alifatičnog amina ili aromatičnog amina. Ove reakcije se mogu vršiti u odsustvu dodatog rastvarača, ili opciono u prisustvu rastvarača kao što je N,N-dimetilformamid ili A7-metilpirolidon, pri povišenoj temperaturi, pogodno oko 60°C, u toku 2-48 sati, pogodno u toku 4 sata. Proizvod formule I, u kojoj A označava CH2, izoluje se na pogodan način i pogodno prečišćava hromatografijom ili prekristalizacij om.
Dobivanje jedinjenja formule I, u kojoj A- R zajedno
označavaju C4-6~ cikloalkil ili tetrahidropiran
Jedan postupak za dobivanje jedinjenja formule IA4 ili IB4 i IA5 ili IB5 je prikazan na donjim reakcionim shemama 9 i 10. pri čemu A'-R zajedno označavaju Ci-6-cikloalkenil ili dihidropiran i A-R zajedno označavaju C4-6~cikloalkil ili tetrahidropiran.
pri čemu A'-R zajedno označavaju C4-6-cikloalkenil ili dihidropiran i A-R zajedno označavaju C4_6-cikloalkil ili tetrahidropiran.
Dobivanje jedinjenja formule IA4 i IB4
Polazna tributilstananska jedinjenja formule (7) mogu se dobiti komercijalno, na primer, od firme Fluka, ili se mogu proizvesti prema postupcima koji su dobro poznati u ovoj oblasti nauke i tehnike.
Jedinjenja formule IA4 ili IB4 se dobivaju _JtxeLiranjem 2-brom-izonikotinamidnih intermedijera formule (4A) ili 2-brom-nikotinamidnih intermedijera formule (4B) sa viškom tributilstananskog jedinjenja formule (7) u organskom rastvaraču, pogodnoN, N-dimetilformamidu, koji sadrži paladijumov katalizator, pogodno bis(trifenilfosfin)paladijum(II)-hlorid, i u prisustvu drugih aditiva kao što su trifenilfosfin, litijum-hlorid i 2,6-di-terc-butil-4-metilfenol. Reakcija se vrši pri povišenoj temperaturi, pogodno pri oko 100°C, u toku 16-96 sati, pogodno oko 72 sata. Proizvod formule IA4 ili IB4 se izoluje na pogodan način i pogodno
prečišćava hromatografijom ili prekristalizacijom.
Alternativno dobivanje jedinjenja formule IA4 ili IB4
Polazna jedinjenja borne kiseline formule (8) mogu se dobiti komercijalno, na primer, od firme Fluka, ili se mogu proizvesti prema postupcima koji su dobro poznati u ovoj oblasti nauke i tehnike.
Jedinjenja formule IA4 ili IB4 se alternativno mogu dobiti tretiranjem 2-brom-izonikotinamidnih intermedijera formule (4A) ili 2-brom-nikotinamidnih intermedijera formule (4B) sa viškom jedinjenja borne kiseline formule (8). Reakcija vrši u vodenom rastvaraču, pogodno smeši vode i dioksana, koji sadrži paladijumov katalizator, pogodno bis(trifenilfosfin)paladijum(II)-hlorid, i neorgansku bazu, pogodno natrij um-karbonat. Reakcija se pogodno vrši u prisustvu drugih aditiva kao što su trifenilfosfin, litijum-hlorid i 2,6-di-terc-butil-4-metilfenol. Reakcija se pogodno vrši pri temperaturi refluksovanja rastvarača, pogodno pri oko 100°C, u toku 16-96 sati, pogodno oko 48 sati. Proizvod formule IA4 ili
IB4 se izoluje na pogodan način i pogodno prečišćava
—Jiromatografijom ili prekristalizacijom.
Dobivanje jedinjenja formule IA5 i IB5
Jedan postupak za dobivanje jedinjenja formule IA5 ili IB5 je hidrogenovanjem jedinjenja formule IA4 ili IB4 u prisustvu katalizatora za hidrogenizaciju, pogodno 10%-nog paladijuma na uglju. Ove reakcije se mogu vršiti u smeši organskih rastvarača, pogodno smeši metanola i dihlormetana, pri sobnoj temperaturi i pod pritiskom od 1 atmosfera (101,3 MPa) ili pod većim pritiskom, pogodno pod pritiskom od 1 atmosfera (101,3 MPa), u toku 2-48 sati, pogodno oko 16 sati. Proizvod formule IA5 ili IB5, gde A označava ugljenik, izoluje se na pogodan način i pogodno prečišćava hromatografijom ili
prekristalizacijom.
Izolovanje i prečišćavanje ovih jedinjenja
Izolovanje i prečišćavanje ovih jedinjenja i ovde opisanih intermedijera može se vršiti, ako se to želi, pomoću bilo kojeg pogodnog postupka (metode) odvajanja ili prečišćavanja kao što su, na primer, filtriranje, ekstrakcija, kristalizacija, hromatografija na koloni, tankoslojna hromatografija, hromatografija u debelom sloju, preparativna tečna hromatografija pod niskim ili visokim pritiskom ili kombinacija ovih procedura (metoda). Specifične ilustracije pogodnih postupaka (procedura) odvajanja i izolovanja mogu se naći upućivanjem na dole data dobivanja i primere. Međutim, naravno, takođe se mogu koristiti i drugi ekvivalentni postupci odvajanja ili izolovanja.
Soli jedinjenja formule IA i IB
Jedinjenja formule IA ili IB mogu biti bazna, na primer, u slučajevima gde ostatak A-R sadrži baznu grupu kao što je grupa alifatičnog ili aromatičnog amina. U takvim slučajevima jedinjenja formule IA ili IB mogu se pretvoriti u odgovarajuću kiselinsku adicionu so.
Ovo pretvaranje se vrši tretiranjem sa najmanje stehiometrijskom količinom odgovarajuće neorganske kiseline, kao što je hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, sumporna kiselina, azotna kiselina, fosforna kiselina i slično, i organskih kiselina kao što su sirćetna kiselina, propionska kiselina, glikolna kiselina, pirogrožđana kiselina, oksalna kiselina, jabučna kiselina, malonska kiselina, ćilibarna kiselina, maleinska kiselina, fumarna kiselina, vinska kiselina, limunska kiselina, benzoeva kiselina, cimetna kiselina, bademova kiselina, metansulfonska kiselina, etansulfonska kiselina, p-toluensulfonska kiselina, salicilna kiselina i slično. Tipično se slobodna baza rastvara u inertnom organskom rastvaraču kao što je dietiletar, etilacetat, hloroform, etanol ili metanol i slično, i dodaje kiselina u sličnom rastvaraču. Temperatura se održava između 0°C i 50°C. Rezultujuća so se taloži spontano ili se može taložiti iz rastvora sa manje polarnim rastvaračem.
Kiselinske adicione soli baznih jedinjenja formule IA i IB mogu se pretvoriti u odgovarajuće slobodne baze tretiranjem sa najmanje stehiometrijskim ekvivalentom pogodne baze kao što je natrijum- ili kalijum-hidroksid, kalijum-karbonat, natrijum-bikarbonat, amonijak i slično. Jedinjenja formula IA i IB i njihove farmaceutski —pr.imenl j ive kiselinske adicione soli imaju dragocene farmakološke osobine. Specifično rečeno, nađeno je da su jedinjenja ovog pronalaska ligandi adenozinskih receptora 1 imaju visok afinitet prema adenozinskom A2A-receptoru.
Ova jedinjenja su ispitivana prema dole datom testu.
Humani adenozinski A2A-z'eceptor
Humani adenozinski A2fl-receptor je rekombinantno ekspresovan u ćelijama jajnika kineskog hrčka (CHO) uz primenu ekspresionog sistema virusa šumskog semlikija. Ćelije su sakupljene (požnjevene), dva puta ispirane centrifugiranjem, homogenizovane i ponovo ispirane centrifugiranjem. Finalna isprana membranska granula (pelet) je suspendovana u puferu tris (50 mM) koji sadrži 120 mM NaCl, 5 mM KC1, 2 mM CaCl2i 10 mM MgCl2(pH 7,4)
(pufer A) . Proba vezivanja [<3>H]-SCH-58261 (Dionisotti etal., Br. J. Pharmacol.121(1997) 353; 1 nM) je izvršena na pločicama sa 96 udubljenja u prisustvu 2,5 ug membranskog proteina, 0,5 mg Ysi-poly-l-lizina SPA perlica (kuglica) i 0,1 U adenozin-deaminaze u finalnoj zapremini od 200 ul pufera A. Nespecifično vezivanje je definisano uz primenu ksantinskog aminskog srodnika (XAC;
2 faM) . Jedinjenja su testirana pri 10 koncentracija od 10
jiM - 0,3 nM. Sve probe su izvođene u duplikatu i ponovljene najmanje dva puta. Pločice za probama su inkubirane u toku 1 sat pri sobnoj temperaturi pre centrifugiranja i zatim je vezani ligand određen uz primenu Packard-ovog Topcount scintilacionog brojača. Vrednosti IC50su izračunate uz primenu programa sa
podešavanjem nelinearne krive i vrednosti Ki su i.z.r ačunate_uz_ primenu jednačine Cheng-Prussof f-a .
Pogodna jedinjenja pokazuju vrednost pKi > 8,5. U donjem spisku su opisane neke vrednosti afiniteta hA2-receptora:
71Š77 1048,50
Jedinjenja formule IA i IB i farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja formule IA i IB se mogu primeniti kao lekovi, npr., u obliku farmaceutskih preparata. Farmaceutski preparati se mogu davati oralno, npr., u obliku tableta, prevučenih tableta, dražeja, kapsula sa tvrdim i mekim želatinom, rastvora, emulzija ili suspenzija. Međutim, davanje se takođe može ostvariti i rektalno, npr., u obliku supozitorija, parenteralno, npr., u obliku rastvora za injekcije.
Jedinjenja formule IA i IB mogu se preraditi sa farmaceutski inertnim, neorganskim ili organskim nosačima za proizvodnju farmaceutskih preparata. Kao takvi nosači za tablete, prevučene tablete, dražeje i kapsule sa tvrdim želatinom, mogu se primeniti, na primer, laktoza, kukuruzni škrob ili njegovi derivati, talk, stearinska kiselina ili njene soli i slično. Pogodni nosači za kapsule sa mekim želatinom su, na primer, biljna ulja, voskovi, masti, polučvrsti i tečni polioli i slično. Međutim, u slučaju kapsula sa mekim želatinom, u zavisnosti od prirode aktivne supstance, obično nisu ni potrebni nosači. Pogodni nosači za proizvodnju rastvora i sirupa su, na primer, voda, polioli, glicerol, biljno ulje i slično. Pogodni nosači za supozitorije su, na primer, prirodna ili očvrsnuta (hidrogenovana) ulja, voskovi, masti, polutečni ili tečni polioli i slično.
Pored toga, farmaceutski preparati mogu sadržati konzervanse, rastvarače, stabilizatore, sredstva za kvašenje, emulgatore, zaslađivače, boje, sredstva za ukus i miris, soli za variranje osmotskog pritiska, pufere, sredstva za maskiranje ili antioksidanse. Oni takođe mogu ..sadržati još i druge terapeutski dragocene supstance.
Predmet ovog pronalaska su takođe i lekovi koji sadrže jedinjenje formule IA i IB ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i terapeutski inertan nosač kao i postupak za njihovu proizvodnju, koji obuhvata dovođenje jednog ili više jedinjenja formule IA i IB i/ili njegovih farmaceutski prihvatljivih kiselinskih adicionih soli i, ako se to želi, jedne ili više drugih terapeutski dragocenih supstanci u galenski oblik davanja zajedno sa jednim ili više terapeutski inertnih nosača.
Prema ovom pronalasku jedinjenja formule IA i IB kao i njihove farmaceutski prihvatljive soli su korisni (primenljivi) u suzbijanju ili sprečavanju bolesti na bazi antagonističke aktivnosti adenozinskih receptora, kao što su Alchajmerova bolest, Parkinsonova bolest, neurozaštita (neuroprotekcija), shizofrenija, brižnost (anksioznost), bol, nedostaci (teškoće) u disanju, depresija, astma, alergijski odgovori, hipoksija, ishemija, iznenadni napad bolesti i zloupotreba supstanci. Dalje, jedinjenja ovog pronalaska mogu biti primenljiva kao sedativi, relaksanti mišića, antipsihotici, antiepileptici, antikonvulzanti i kardiozaštitni agensi i za proizvodnju odgovarajućih lekova.
Najpogodnije indikacije prema ovom pronalasku su one koje uključuju poremećaje centralnog nervnog sistema, na primer, lečenje ili sprečavanje nekih depresivnih poremećaja, neurozaštite (neuroprotekcije) i Parkinsonove bolesti.
Doziranje može varirati unutar širokih granica i
.-biće,, naravno, podešeno prema individualnim zahtevima u svakom posebnom slučaju. U slučaju oralnog davanja doziranje za odrasle može varirati od oko 0,01 mg do oko 1000 mg na dan jedinjenja opšte formule I ili odgovarajuće količine njegove farmaceutski prihvatljive soli. Dnevno doziranje se može davati kao jednostruka doza ili u podeljenim dozama i, uz to, gornja granica se takođe može prekoračiti kada se to nađe uputnim.
Postupak proizvodnje
1. Pomešati sastojke 1, 2, 3 i 4 i granulovati sa prečišćenom vodom.
2. Osušiti granule na 50°C.
3. Propustiti granule kroz pogodnu opremu za mlevenje. 4. Dodati sastojak 5 i mešati u toku 3 minuta;
komprimovati na pogodnoj presi.
Postupak proizvodnje
1. Mešati sastojke 1, 2 i 3 u pogodnom mikseru u toku
30 minuta.
2. Dodati sastojke 4 i 5 i mešati u toku 3 minuta.
3. Puniti u pogodnu kapsulu.
Sledeće dobivanje i primeri ilustruju ovaj pronalazak ali nemaju nameru da ograniče njegov opseg.
Primer 1
2-(2-Metoksi-etoksi)- N- (4-metoksi-7-morfolin-4-il-
benzotiazol-2-il)-izonikotinamid
a) 2- Hlor- N-( 4- metoksi- 7- morfolin- 4- il- benzotiazol- 2- il)-izonikotinamid
U mešan rastvor 4-metoksi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-ilamina (10,8 g, 40,8 mmol) iN-etildiizopropilamina (17,3 ml, 102 mmol) u THF (500 ml) pri 5°C ukapavanjem u toku 90 minuta je dodat rastvor 2-hlor-izonikotinoil-hlorida (7,90 g, 44,9 mmol) u _dihlormetanu (250 ml) i mešanje je nastavljeno' pri sobnoj temperaturi u toku 16 sati. Reakciona smeša je zatim razorena dodavanjem metanola (30 ml) i potom koncentrovana u vakuumu. Dobiveni ostatak je ponovo suspendovan u etilacetatu i sukcesivno ispiran zasićenim vodenim rastvorom natrijum-bikarbonata, 0,5M vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline i zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida. Organska faza je zatim osušena iznad anhidrovanog natrijum-sulfata i koncentrovana u vakuumu do zapremine oko 100 ml. Dobivena suspenzija je zatim ostavljena da stoji na sobnoj temperaturi u toku 72 sata a zatim je dodato 100 ml etra i suspenzija je mešana 1 sat na sobnoj temperaturi. Formirani kristali su sakupljeni filtriranjem i osušeni u vakuumu dajući 9,79 g (59%) 2-hlor-N- (4-metoksi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-izonikotinamida u obliku smeđe kristalne čvrste materije. ES-MS m/e (%): 429(M{3<7>Cl}+Na<+>, 11), 427 (M{<35>Cl}+Na<+>, 30), 407 (M{<37>C1}+H<+>, 30) , 405 (M{<35>C1}+H<+>, 100) .
b)2-( 2- Metoksi- etoksi)- N - ( 4- metoksi- 7- morfolin- 4- il-
benzotiazol- 2- il)- izonikotinamid
U mešan rastvor 2-metoksietanola (0,058 ml, 0,74 mmol) u 2 ml dioksana pri sobnoj temperaturi je dodat natrijum-hidrid (49 mg, 1,24 mmol, u obliku 60%-ne disperizije u mineralnom ulju) i mešanje je nastavljeno u toku 10 minuta. Zatim je dodat 2-hlor-N-(4-metoksi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-izonikotinamid (200 mg, 0,49 mmol) i smeša je zagrevana 16 sati na 115°C. Reakciona smeša je zatim ohlađena na sobnu temperaturu, razblažena etilacetatom i sukcesivno ispirana sa IM vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline i zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida. Organska faza je -..zatim, osušena iznad anhidrovanog natri jum-sulfata i koncentrovana u vakuumu. Fleš hromatografija (etilacetat/toluen 2:1) je dala 109 mg (50%) 2-(2-metoksi-etoksi)- N-(4-metoksi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-izonikotinamida u obliku žute kristalne čvrste materije. ES-MS m/e (%): 467 (M+Na<+>, 16), 445 (M+H<+>, 100).
Radeći na analogan način dobiven je:
Primer 2
2-[2- (2-Metoksi-etoksi) -etoksi]-N- (4-metoksi-7-morfolin-4-
il-benzotiazol-2-il)-izonikotinamid
Iz 2-hlor-N- (4-metoksi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-izonikotinamida sa natrijum-hidridom i monometil-etrom dietilenglikola u dioksanu. ES-MS m/e (%): 511
(M+Na<+>, 13), 489 (M+H<+>, 100).
Primer 3
2-Etoksi-N- (4-metoksi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-izonikotinamid
a) 2- Brom- izonikotinska kiselina
U mešan rastvor 2-brom-4-metilpiridina (29,0 g, 169
mmol) u 150 ml koncentrovane sumporne kiseline u porcijama je dodat kalijum-dihromat (67,9 g, 231 mmol) uz hlađenje reakcione smeše sa ledenim kupatilom tako- da je temperatura iznosila između 20-50°C. Posle završenog dodavanja, mešanje je nastavljeno pri sobnoj temperaturi u toku dalja 2 sata. Reakciona smeša je zatim polako
sipana na 2 1 smeše led-voda i formirana smeša je mešana — 1- sat na sobnoj temperaturi. Formirani kristali su sakupljeni filtriranjem, ispirani vodom sve dok ispirotine nisu postale bezbojne i potom osušeni u vakuumu dajući 30,0 g (88%) 2-brom-izonikotinske kiseline u obliku bele kristalne čvrste materije. EI-MS m/e (%): 203 (M{81Br} + , 100), 201 (M{79Br} + , 93), 122 ([M-Br]<+>, 98).
b) 2- Brom- AJ- ( 4- metoksi- 7- morfolin- 4- il- benzotiazol- 2- i 1) -
izonikotinamid
U mešan rastvor 2-brom-izonikotinske kiseline (3,81 g, 18,8 mmol) u THF (50 ml) dodati su HATU (7,16 g, 18,8 mmol) i A7-etildiizopropilamin (3,21 ml, 18,8 mmol) i mešanje je nastavljeno na sobnoj temperaturi u toku 90 minuta. Zatim je dodat rastvor 4-metoksi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-ilamina (5,00 g, 18,8 mmol) u 50 ml dioksana i 10 ml DMF i mešanje je nastavljeno pri sobnoj temperaturi u toku 16 sati. Reakciona smeša je zatim sipana u 300 ml IM vodenog rastvora hlorovodonične kiseline i mešana 20 minuta. Formirani kristali su sakupljeni filtriranjem, sukcesivno ispirani vodom i etrom i potom osušeni u vakuumu dajući 7,53 g (89%) 2-brom-N- (4-metoksi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-izonikotinamida u obliku žute kristalne čvrste materije. ES-MS m/e (%): 473 (M{<81>Br}<+>Na<+>, 30), 471 (M{<79>Br}+Na<+>, 34), 451 (M{<81>Br}+H<+>, 100), 449 (M{<79>Br}+H<+>, 80).
c) 2- Etoksi- N-( 4- metoksi- 7- morfolin- 4- il- benzotiazol- 2-
il)- izonikotinamid
U mešan rastvor etanola (0,52 ml, 8,90 mmol) u 30 ml dioksana pri sobnoj temperaturi je dodat natrijum-hidrid (486 mg, 11,1 mmol, u obliku 55%-ne disperizije u mineralnom ulju) i smeša je zagrevana 30 minuta na 50°C. Zatim je dodat 2-brom-A/- (4-metoksi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-izonikotinamid (1,00 g, 2,23 mmol) i smeša je zagrevana 72 sata na 115°C. Reakciona smeša je zatim ohlađena na sobnu temperaturu i koncentrovana u vakuumu. Ostatak je ponovo suspendovan u dihlormetanu i sukcesivno ispiran vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida. Organska faza je zatim osušena iznad anhidrovanog natrijum-sulfata i koncentrovana u vakuumu. Ostatak je ponovo suspendovan u metanolu i koncentrovan u vakuumu do zapremine od 2 ml. Dodato je 20 ml etra i formirani kristali su sakupljeni filtriranjem i osušeni u vakuumu dajući 410 mg (44%) 2-etoksi-A/-(4-metoksi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-izonikotinamida u obliku svetložute kristalne čvrste materije. ES-MS m/e (%): 437 (M+Na<+>, 24), 414 (M+H<+>, 100).
Radeći analogno primeru 1 dobiveni su:
Primer 4
2-Benziloksi-N- (4-metoksi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-
il)-izonikotinamid
Iz 2-hlor-N- (4-metoksi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-izonikotinamida sa natrijum-hidridom i benzil-alkoholom u dioksanu. ES-MS m/e (%): 499 (M+Na\ 40), 477 (M+H<+>, 100) .
Primer 5
2-Metoksi-N-(4-metoksi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-izonikotinamid
2-Metoksi-N- (4-metoksi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-izonikotinamid
Iz 2-hlor-AT- (4-metoksi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-izonikotinamida sa natrijum-hidridom i metanolom u dioksanu i DMF. ES-MS m/e (%): 423 (M+Na<+>, 31), 401 (M+H<+>, 100) .
Primer 6
N- (4-Metoksi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-2-(piridin-2-ilmetoksi)-izonikotinamid
Iz 2-hlor-N-(4-metoksi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-izonikotinamida sa natrijum-hidridom i 2-hidroksimetilpiridinom u dioksanu. ES-MS m/e (%): 500 (M+Na<+>, 23) , 478 (M+H<+>, 100) .
Primer 7
N- (4-Metoksi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-2-[metil-(2-piridin-2-il-etil) -amino]-izonikotinamid
Mešana suspenzija 2-brom-N- (4-metoksi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-izonikotinamida (200 mg, 0,45 mmol), 2-(2-metilaminoetil)-piridina (1,23 ml, 8,90 mmol) i cezijum-karbonata (290 mg, 0,89 mmol) u staklenoj cevi (kiveti) sa debelim zidovima za rad pod pritiskom koja je snabdevena teflonskim poklopcem (zaptivačem) zagrevana je 24 sata na 140°C. Reakciona smeša je zatim ohlađena na sobnu temperaturu i sipana u vodu. Smeša je tri puta ekstrahovana dihlormetanom i spojene organske faze su ispirane zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida, osušene iznad anhidrovanog natrijum-sulfata i koncentrovane u vakuumu. Fleš hromatografija (metanol/dihlormetan 0/100-2,5/97,5) a zatim trljanje u etru su dali 160 mg (71%)N-(4-metoksi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-2-[metil-(2-piridin-2-il-etil)-amino]-izonikotinamida u obliku svetložute kristalne čvrste materije. ES-MS m/e (%): 505 (M+H<+>, 100).
Radeći na analogan način dobiveni su:
Primer 8
N- (4-Metoksi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-2- (2-
piridin-2-il-etilamino)-izonikotinamid
Iz 2-brom-AJ-(4-metoksi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-izonikotinamida sa cezijum-karbonatom i 2-(2-aminoetil)-piridinom u NMP. ES-MS m/e (%): 491 (M+H<+>, 100) .
Primer 9
2-[ (2-Metoksi-etil) -meti 1-amino]-N- (4-metoksi-7-morf olin-4-il-benzotiazol-2-il)-izonikotinamid
Iz 2-brom-N- (4-metoksi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-izonikotinamida sa cezijum-karbonatom iN-( 2-metoksietil)-metilaminom. ES-MS m/e (%): 458 (M+H<+>, 100).
Primer 10
N- (4-Metoksi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-2- (4-
metil-piperazin-l-il)-izonikotinamid
Iz 2-brom-N-(4-metoksi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-izonikotinamida sa cezijum-karbonatom i 1-metilpiperazinom. ES-MS m/e (%): 469 (M+H<+>, 100).
Primer 11
2-(2-Metoksi-etilamino)- N- (4-metoksi-7-morfolin-4-il-
benzotiazol-2-il)-izonikotinamid
Iz 2-brom-IV- (4-metoksi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-izonikotinamida sa cezijum-karbonatom i 2-metoksi-etilaminom. ES-MS m/e (%) : 444 (M+H<+>, 100) .
Primer 12
2-(4-Acetil-piperazin-l-il)- N- (4-metoksi-7-morfolin-4-il-
benzotiazol-2-il)-izonikotinamid
Iz 2-brom-N-(4-metoksi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-izonikotinamida sa cezijum-karbonatom i 1-acetil-piperazinom. ES-MS m/e (%): 519 (M+Na<+>, 32), 497 (M+H<+>, 100) .
Primer 13
N- (4-Metoksi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-2-[ (piridin-2-ilmetil) -aminoj-izonikotinamid
Iz 2-brom-AJ- (4-metoksi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-izonikotinamida sa cezijum-karbonatom i 2-pikolil-aminom. ES-MS m/e (%): 477 (M+H<+>, 100).
Primer 14
N-(4-Metoksi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-2-[metil-(2-piperidin-l-il-etil) -amino]-izonikotinamid
Iz 2-brom-W- (4-metoksi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-izonikotinamida sa cezijum-karbonatom i metil-(2-piperidin-l-il-etil)-aminom. ES-MS m/e (%): 511 (M+H<+>, 100) .
Primer 15
2-(2-Acetilamino-etilamino) - N-(4-metoksi-7-morfolin-4-il-
benzotiazol-2-il)-izonikotinamid
Iz 2-brom-N- (4-metoksi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-izonikotinamida sa cezi jum-karbonatom i Af-acetil-etilendiaminom. ES-MS m/e (%): 493 (M+Na<+>, 19), 471 (M+H<+>, 100) .
Radeći analogno primeru 1 dobiveni su:
Primer 16
N- (4-Metoksi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-2-(2,2,2-trifluor-etoksi)-izonikotinamid
Iz 2-hlor-W- (4-metoksi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-izonikotinamida sa natrijum-hidridom i 2,2,2-trifluoretanolom u dioksanu i DMF. ES-MS m/e (%): 491 (M+Na<+>, 81), 469 (M+H<+>, 100).
Primer 17
N- (4-Metoksi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-2-[2- (2-
okso-pirolidin-l-il) -etoksi]-izonikotinamid
Iz 2-hlor-N- ( 4-metoksi-^7-morf olin-4-il-benzotiazol-2-il)-izonikotinamida sa natrijum-hidridom i l-(2-hidroksietil)-2-pirolidonom u dioksanu. ES-MS m/e (%): 520 (M+Na + , 47), 498 (M+H + , 100).
Radeći analogno primeru 7 dobiveni su:
Primer 18
N- (4-Metoksi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-2-(2-
morfolin-4-il-etilamino)-izonikotinamid
Iz2- brom- N- (4-metoksi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-izonikotinamida sa cezijum-karbonatom i 4-(2-aminoetil)-morfolinom. ES-MS m/e (%): 499 (M+H<+>, 100).
Primer 19
27- (4-Metoksi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il) -2- (2-piperidin-1-il-etilamino)-izonikotinamid
Iz 2-brom-N-(4-metoksi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-izonikotinamida sa cezijum-karbonatom i l-(2-amino-etil)-piperidinom. ES-MS m/e (%): 497 (M+H<+>, 100).
Primer 20
2-[Etil- (2-piridin-2-il-etil) -amino]-N- (4-metoksi-7-
morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-izonikotinamid
Iz 2-brom-N- (4-metoksi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-izonikotinamida sa cezijum-karbonatom i 2-[2-(etilamino) etil]-piridinom. ES-MS m/e (%): 519 (M+H<+>, 100).
Primer 21
2-[Etil- (2-metoksi-etil) -amino]- N- (4-metoksi-7-morf olin-4-
il-benzotiazol-2-il)-izonikotinamid
Iz 2-brom-N- (4-metoksi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-izonikotinamida sa cezijum-karbonatom iN- (2-metoksi-etil)-etilaminom. ES-MS m/e (%): 472 (M+H<+>, 100).
Primer 22
2-(2-Etoksi-etilamino)- N- (4-metoksi-7-morfolin-4-il-
benzotiazol-2-il)-izonikotinamid
Iz 2-brom-W- (4-metoksi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-izonikotinamida sa cezijum-karbonatom i 2-etoksi-etilaminom. ES-MS m/e (%): 458 (M+H<+>, 100).
Primer 23
2-[ ( 2Rf 6S) -2 , 6-Dimetil-morfolin-4-il]-N- (4-metoksi-7-
morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-izonikotinamid
Iz 2-brom-W-(4-metoksi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-izonikotinamida sa cezijum-karbonatom i cis-2,6-dimetilmorfolinom. ES-MS m/e (%):Primer 24
2-Cikloheksil-N- (4-metoksi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-
il)-izonikotinamid
a) 2- Cikloheks- l- enil- A/- ( 4- metoksi- 7- morfolin- 4- il-
benzotiazol- 2- il)- i zonikotinamid
U mešan rastvor 2-brom-N- (4-metoksi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-izonikotinamida (400 mg, 0,89 mmol) u 10 ml DMF dodati su tri-n-butil-cikloheks-l-enil-stanan (661 mg, 1,78 mmol), bis(trifenilfosfin)paladijum(II)-hlorid (75 mg, 0,11 mmol), trifenilfosfin (140 mg, 0,53 mmol), litijum-hlorid (317 mg, 7,48 mmol) i 2,6-di-terc-butil-4-metilfenol (na vrhu špatule). Smeša je zagrevana 72 sata na 100°C a zatim koncentrovana u vakuumu. Gruba fleš hromatografija (metanol/dihlormetan 2/98) je dala 520 mg narandžaste čvrste materije koja uglavnom sadrži 2-cikloheks-l-enil-N-(4-metoksi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-izonikotinamid koji je uzet u dalji reakcioni stupanj bez daljeg prečišćavanja. ES-MS m/e (%) : 451 (M+H<+>, 100) .
b) 2- Cikloheksil- N- ( 4- metoksi- 7- morfolin- 4- il-benzot iazol- 2- i 1) - izonikotinamid
U mešan rastvor sirovog 2-cikloheks-l-enil-N-(4-metoksi-7-morfolin-4-i1-benzotiazol-2-il)-izonikotinamida (585 mg, teorijski maksimalno 1,30 mmol) u 5 ml metanola i 10 ml dihlormetana dodato je 500 mg 10%-nog paladijuma na uglju i smeša je mešana 16 sati na sobnoj temperaturi pod atmosferom vodonika. Smeša je zatim filtrirana, ispirana dihlormetanom i filtrat je koncentrovan u vakuumu. Fleš hromatografija (metanol/dihlormetan 1/19) a zatim trljanjeu etru i pentanu su dali 125 mg (21%) 2-cikloheksil-N-(4-metoksi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-izonikotinamida u obliku beličaste kristalne čvrste materije. ES-MS m/e (%): 475 (M+Na<+>, 26), 453 (M+H<+>, 100).
Radeći analogno primeru 7 dobiveni su:
Primer 25
N- (4-Metoksi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-2-(4-
metil-3-okso-piperazin-l-il)-izonikotinamid
Iz 2-brom-N-(4-metoksi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-izonikotinamida sa cezijum-karbonatom i 1-metil-piperazin-2-onom. ES-MS m/e (%): 505 (M+Na<+>, 31), 483 (M+H<+>, 100).
Primer 26
2-Azetidin-l-il-N-(4-metoksi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-izonikotinamid
Iz 2-brom-N-(4-metoksi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-izonikotinamida sa cezijum-karbonatom i azetidinom. ES-MS m/e (%) : 426 (M+H<+>, 100) .
Primer 27
N- (4-Metoksi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-2-(4-
metoksi-piperidin-l-il)-izonikotinamid
Iz 2-brom-N- (4-metoksi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-izonikotinamida sa cezijum-karbonatom i 4-metoksi-piperidinom. ES-MS m/e (%) : 484 (M+H<+>, 100) .
Primer 28
N- (4-Metoksi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-2-(3-
metoksi-piperidin-l-il)-izonikotinamid
Iz 2-brom-.W-(4-me"toksi-7-morf olin-4-il-benzotiazol-2-il}-izonikotinamida sa cezijum-karbonatom i 3-metoksi-piperidinom. ES-MS m/e (%): 484 (M+H<+>, 100).
Primer2 9
2-(4-Etil-3-okso-piperazin-l-il)- N-(4-metoksi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-izonikotinamid
Iz 2-brom-W-(4-metoksi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-izonikotinamida sa cezijum-karbonatom i 1-etil-piperazin-2-onom. ES-MS m/e (%): 519 (M+Na<+>, 28), 497 (M+H<+>, 100).
Radeći analogno primeru 24 dobiven je:
Primer 30
N- (4-Metoksi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-2-(tetrahidro-piran-4-il)-izonikotinamid
Iz 2-brom-N- (4-metoksi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-izonikotinamida sa tri-n-butil-(3, 6-dihidro-2H-piran-4-il)-stananom, bis(trifenilfosfin)paladij um(II)-hloridom, trifenilfosfinom, litijum-hloridom i 2,6-di-terc-butil-4-metilfenolom u DMF. Zatim hidrogenizacija uz primenu paladijuma na uglju u metanolu i dihlormetanu. ES-MS m/e (%): 477 (M+Na<+>, 16), 455 (M+H<+>, 100).
Radeći analogno primeru 7 dobiveni su:
Primer31
N- (4-Metoksi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-2-
{ ( 1S, 4S) -2-oksa-5-aza-biciklo[2 .2 . l]hept-5-il} -
izonikotinamid
Iz 2-brom-N- (4-metoksi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-izonikotinamida sa cezijum-karbonatom i (1S, 4S)~
( + )- 2-aza-5-oksabiciklo[2 . 2 . ljheptan-hidrohloridom. ES-MS m/e (%): 590 (M+Na<+>, 17), 468 (M+H<+>, 100).
Primer 32
2-(3-Hidroksi-piperidin-l-il) -N-(4-metoksi-7-morfolin-4-
il-benzotiazol-2-il)-izonikotinamid
Iz 2-brom-Af- (4-metoksi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-izonikotinamida sa cezijum-karbonatom i 3-hidroksi-piperidinom. ES-MS m/e (%): 470 (M+H<+>, 100).
Primer 33
2-(4-Hidroksi-piperidin-l-il) - N-(4-metoksi-7-morfolin-4-
il-benzotiazol-2-il)-izonikotinamid
Iz 2-brom-N- (4-metoksi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-izonikotinamida sa cezijum-karbonatom i 4-hidroksi-piperidinom. ES-MS m/e (%): 470 (M+H<+>, 100).
Primer 34
6-Etoksi-N- (4-metoksi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il) -
nikotinamid
a) 6- Hlor- A/- ( 4- metoksi- 7- morfolin- 4- il- benzotiazol- 2- il) -
nikotinamid
U mešan rastvor 6-hlor-nikotinske kiseline (1,89 g, — 7,54 mmol) u THF (20 ml) dodati su HATU (2,87 g, 7,54 mmol) i AJ-etildiizopropilamin (1,28 ml, 7,54 mmol) i mešanje je nastavljeno na sobnoj temperaturi u toku 30 minuta. Zatim je dodat rastvor 4-metoksi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-ilamina (2,00 g, 7,54 mmol) u 20 ml dioksana i 4 ml DMF i mešanje je nastavljeno pri sobnoj temperaturi u toku 16 sati. Reakciona smeša je zatim sipana u 350 ml vode i smeša je mešana 30 minuta. Formirani kristali su sakupljeni filtriranjem, sukcesivno ispirani metanolom i etrom i potom osušeni u vakuumu dajući 3,03 g (99%) 6-hlor-N-(4-metoksi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-nikotinamida u obliku žute kristalne čvrste materije. ES-MS m/e (%): 429 (M{37Cl}+Na + , 15), 427 (M{<35>Cl}+Na<+>, 38), 407 (M{<37>C1}+H<+>, 40), 405 (M{<35>C1}+H<+>, 100) .
b) 6- Etoksi- N- ( 4- metoksi- 7- morfolin- 4- il- benzotiazol- 2-
il)- nikotinamid
U mešan rastvor etanola (0,24 ml, 4,94 mmol) u 5 ml dioksana pri sobnoj temperaturi je dodat natrijum-hidrid (270 mg, 6,18 mmol, u obliku 55%-ne disperizije u mineralnom ulju) i smeša je zagrevana 30 minuta na 50°C. Zatim je dodat 6-hlor-N- (4-metoksi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-nikotinamid (500 mg, 1,23 mmol) i smeša je zagrevana 16 sati na 80°C. Reakciona smeša je zatim ohlađena na sobnu temperaturu i sipana u vodu. Smeša je tri puta ekstrahovana dihlormetanom i spojene organske faze su osušene iznad anhidrovanog natrijum-sulfata i koncentrovane u vakuumu. Fleš hromatografija (metanol/dihlormetan 1/99) a zatim trljanjeu etru su dali 270 mg (53%) 6-etoksi-A/-(4-metoksi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-nikotinamida u obliku bele kristalne čvrste mate-rije. ES-MS m/e (:%)': "437 (M+Na<+>, 26), 415 (M+H<+>, 100) .
Radeći na analogan način dobiven je:
Primer35
6-Metoksi-N- (4-metoksi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-nikotinamid
Iz 6-hlor-N- (4-metoksi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-nikotinamida sa natrijum-hidridom i metanolom u dioksanu i DMF. ES-MS m/e (%): 423 (M+Na<+>, 15), 401 (M+H<+>, 100) .
Primer 36
6-(4-Acetil-piperazin-l-il)- N- (4-metoksi-7-morfolin-4-il-
benzotiazol-2-il)-nikotinamid
Mešana suspenzija 6-hlor-Af- ( 4-metoksi-7-morf olin-4-il-benzotiazol-2-il)-nikotinamida (200 mg, 0,49 mmol), 1-acetilpiperazina (2,53 g, 19,8 mmol) i cezijum-karbonata (290 mg, 0,89 mmol) u 4 ml NMP zagrevana je 24 sata na 120°C u staklenoj cevi (kiveti) sa debelim zidovima za rad pod pritiskom koja je snabdevena teflonskim poklopcem (zaptivačem) . Reakciona smeša je zatim ohlađena na sobnu temperaturu i sipana u vodu. Smeša je tri puta ekstrahovana dihlormetanom i spojene organske faze su ispirane zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida, osušene iznad anhidrovanog natrijum-sulfata i koncentrovane u vakuumu. Fleš hromatografija (metanol/dihlormetan 0/99-4/96) a zatim trljanje u etru su dali 77 mg (31%)6-(4-aceti1-piperazin-1-il)- N- (4-metoksi-7-morfolin-4-il-*benzotiazol-2-il) -ni-kotinamida u obliku bele kristalne čvrste materije. ES-MS m/e (%): 519(M+Na<+>, 26), 417(M+H<+>, 100).
Radeći analogno primeru 34 dobiven je:
Primer 37
6-(2-Metoksi-etoksi)- N- (4-metoksi-7-morfolin-4-il-
benzotiazol-2-il)-nikotinamid
Iz 6-hlor-N- (4-metoksi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-nikotinamida sa natrijum-hidridom i 2-metoksi-etanolom u dioksanu i DMF. ES-MS m/e (%): 467 (M+Na<+>, 24), 445 (M+H<+>, 100) .
Radeći analogno primeru 36 dobiveni su:
Primer 38
N-(4-Metoksi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-6- (4-
metil-piperazin-l-il)-nikotinamid
Iz 6-hlor-A/- (4-metoksi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-nikotinamida sa cezijum-karbonatom i 1-metilpiperazinom u NMP. ES-MS m/e (%): 469 (M+H<+>, 100).
Primer 39
6-[ ( 2R, 6S)-2,6-Dimetil-morfolin-4-il]-N-(4-metoksi-7-
morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-nikotinamid
Iz 6-hlor-N- (4-metoksi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-nikotinamida sa cezijum-karbonatom i cis-2,6-dimetil-morfolinom u NMP. ES-MS m/e (%): 506 (M+Na + , 31), 484 (M+H<+>, 100) .
Primer 40
N-(4-Metoksi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-6-[ (piridin-2-ilmetil) -amino]-nikotinamid
Iz 6-hlor-N-(4-metoksi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-nikotinamida sa cezijum-karbonatom i 2-pikolil-aminom. ES-MS m/e (%): 499 (M+Na<+>, 19), 477 (M+H<+>, 100).
Primer 41
6-(2-Metoksi-etilamino)- N- (4-metoksi-7-morfolin-4-il-
benzotiazol-2-il)-nikotinamid
Iz 6-hlor-AJ- (4-metoksi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-nikotinamida sa cezijum-karbonatom i 2-metoksi-etilaminom. ES-MS m/e (%) : 444 (M+H<+>, 100) .
Radeći analogno primeru 34 dobiveni su:
Primer 42
N-(4-Metoksi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-6-propoksi-nikotinamid
Iz 6-hlor-A/- (4-metoksi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-nikotinamida sa natrijum-hidridom i propanolom u dioksanu i DMF. ES-MS m/e (%) : 429 (M+H<+>, 100) .
Primer 43
6-Butoksi-N- (4-metoksi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-nikotinamid
Iz 6-hlor-N-(4-metoksi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-nikotinamida sa natrijum-hidridom i butanolom u dioksanu i DMF. ES-MS m/e (%): 465 (M+Na<+>, 40), 443 (M+H<+>, 100) .
Primer 44
6-Izopropoksi-.N- (4-metoksi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-
il)-nikotinamid
Iz 6-hlor-iV- (4-metoksi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-nikotinamida sa natrijum-hidridom i izopropanolom u dioksanu i DMF. ES-MS m/e (%): 451 (M+Na<+>, 20), 429 (M+H<+>, 100) .
Primer 45
6-Cikloheksiloksi-f7- (4-metoksi-7-morfolin-4-il-
benzotiazol-2-il)-nikotinamid
Iz 6-hlor-N- (4-metoksi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-nikotinamida sa natrijum-hidridom i cikloheksanolom u dioksanu i DMF. ES-MS m/e (%): 491 (M+Na<+>, 24), 469 (M+H<+>, 100) .
Primer 46
2-{[ (2-Metoksi-etil) -metil-amino]-metil}- N- (4-metoksi-7-
morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-izonikotinamid
2-Hlormetil-N- (4-metoksi -7-morfolin-4-.il-benzotiazol-2-il)-izonikotinamid (240 mg, 0,55 mmol) je rastvoren uN-(2-metoksietil)-metilaminu(1,0 g, 12 mmol) i smeša je zagrevana 1 sat na 60°C. Isparljive komponente su uklonjene u vakuumu i dobiveni ostatak je hromatografisan na Si02uz eluiranje smešom dihlor-metan/metanol 19/1. Naslovno jedinjenje je dobiveno u obliku žutih kristala (170 mg, prinos 71%). MS: m/e = 472
(M+H+) .
Radeći prema opštem postupku iz primera 4 6 dobivena su jedinjenja iz primera 47-62.
Primer 47
2-[ (2-Metoksi-etilamino) -metil]-N- (4-metoksi-7-morfolin-4-
il-benzotiazol-2-il)-izonikotinamid
Primenjujući 2-metoksi-etilamin dobiveno je naslovno jedinjenje u obliku žutih kristala (prinos 68%). MS: m/e = 458 (M+H+) .
Primer 48
2-{[Etil- (2-metoksi-etil) -amino]-metil} - N- (4-metoksi-7-
morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-izonikotinamid
Primenjujući AJ-etil-(2-metoksi-etil) -amin dobiveno je naslovno jedinjenje u obliku beličaste čvrste materije (prinos 76%). MS: m/e = 486 (M+H+) .
Primer 492-{[ (2-Etoksi-etil) -etil-amino]-metil}- N- (4-metoksi-7-
morfolin-4-il-benzotiazol-2^il)-izonikotinamid
PrimenjujućiN- (2-etoksi-etil)-etil-amindobiveno je naslovno jedinjenje u obliku smeđe čvrste materije (prinos 67%) . MS: m/e = 500 (M+H+) .
Primer 50
2-[ (2-Etoksi-etilamino) -metil]-N- (4-metoksi-7-morfolin-4-
il-benzotiazol-2-il)-izonikotinamid
Primenjujući 2-etoksi-etilamin dobiveno je naslovno jedinjenje u obliku žute čvrste materije (prinos 44%). MS: m/e = 472 (M+H+) .
Primer 51
2-[ (Butil-metil-amino) -metil]-N- (4-metoksi-7-morfolin-4-
il-benzotiazol-2-il)-izonikotinamid
Primenjujući AJ-butil-metilamin dobiveno je naslovno jedinjenje u obliku žute čvrste materije (prinos 70%). MS: m/e = 470 (M+H+) .
Primer 52
2-Butilaminometil-27- (4-metoksi-7-morfolin-4-il-
benzotiazol-2-il)-izonikotinamid
Primenjujući butilamin dobiveno je naslovno jedinjenje u obliku žute čvrste materije (prinos 58%). MS: m/e = 456 (M+H+) .
Primer 53
2-Dietilaminometil-N- (4-metoksi-7-morfolin-4-il-
benzotiazol-2-il)-izonikotinamid
Primenjujući dietilamin dobiveno je naslovno jedinjenje u obliku svetložute čvrste materije (prinos 55%) . MS: m/e = 456 (M+H+) .
Primer 54
N-(4-Metoksi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-2-
pirolidin-l-ilmetil-izonikotinamid
Primenjujući pirolidin dobiveno je naslovno jedinjenje u obliku žutih kristala (prinos 63%). MS: m/e = 454 (M+H+) .
Primer 55
N- (4-Metoksi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-2-piperidin-l-ilmetil-izonikotinamid
Primenjujući piperidin dobiveno je naslovno jedinjenje u obliku beličaste čvrste materije (prinos 56%) . MS: m/e = 468 (M+H+) .
Primer 56
N- (4-Metoksi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-2-
morfolin-4-ilmetil-izonikotinamid
Primenjujući morfolin dobiveno je naslovno jedinjenje u obliku svetlosmeđe čvrste materije (prinos 76%) . MS: m/e = 470 (M+H+) .
Primer 57
N- (4-Metoksi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-2- (4-
metoksi-piperidin-l-ilmetil)-izonikotinamid
Primenjujući 4-metoksi-piperidin dobiveno je naslovno jedinjenje u obliku svetlosmeđe čvrste materije (prinos 99%) . MS: m/e = 498 (M+H+) .
Primer 58
N- (4-Metoksi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-2-
metilaminometil-izonikotinamid
Primenjujući metilamin dobiveno je naslovno jedinjenje u obliku žutih kristala (prinos 30%). MS: m/e = 414 (M+H + ) .
Primer 59
2-Etilaminometil-N- (4-metoksi-7-morfolin-4-il-
benzotiazol-2-il)-izonikotinamid
Primenjujući etilamin dobiveno je naslovno jedinjenje u obliku žutih kristala (prinos 70%). MS: m/e = 428 (M+H+) .
Primer 602-[ (Ciklopropilmetil-amino) -metil]-N- (4-metoksi-7-
morf olin-4^-il-benzotiazol-2-il) -izonikotinamid
Primenjujući C-ciklopropil-metilamin dobiveno je naslovno jedinjenje u obliku žutih kristala (prinos 70%) . MS: m/e = 454 (M+H+) .
Primer 61
2-Azetidin-l-il-metil-N- (4-metoksi-7-morfolin-4-il-
benzotiazol-2-il)-izonikotinamid
Primenjujući azetidin dobiveno je naslovno jedinjenje u obliku žutih kristala (prinos 24%). MS: m/e = 440 (M+H+) .
Primer 62
Terc-butil-estar 4-{[4-(4-metoksi-7-morfolin-4-il-
benzotiazol-2-il-karbamoil) -piridin-2-il-metil]-amino}-
buterne kiseline
Primenjujući terc-butil-estar 4-amino-buterne kiseline u 10 delova tetrahidrofurana dobiveno je naslovno jedinjenje u obliku svetlosmeđe čvrste materije (prinos 43%). MS: m/e = 542 (M+H+) .
Primer 63
4-{[4-(4-Metoksi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il-
karbamoil) -piridin-2-il-metil]-amino}-buterna kiselina
Tretiranje terc-butil-estra 4-{[4-(4-metoksi-7-morfolin-4-i1-benzotiazol-2-i1-karbamoil)-piridin-2-il-metil]-amino}-buterne kiseline (214 mg, 0,40 mmol) satrifluorsirćetnom kiselinom (1,0 ml, 13 mmol) daje naslovno jedinjenje u obliku svetlosmeđe čvrste materije (prinos >95%). MS: m/e = 486 (M+H+) .
Primer 64
N- (4-Metoksi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-2-(2-okso-
pirolidin-l-il-metil)-izonikotinamid
U 2-pirolidinon (2,0 ml, 26 mmol) su dodati natrijum-hidrid (45 mg, 1,1 mmol, u obliku 60%-ne disperzije u mineralnom ulju) i posle 15 minuta 2-hlormetil-N-(4-metoksi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-izonikotinamid (210 mg, 0,50 mmol) i preostala smeša je mešana 3 sata na 80°C. Smeša je zatim tretirana vodom (15 ml) i potom uparena do suva. Fleš hromatograf i j a (SiC>2, eluens: dihlormetan/metanol 19:1) i naredna prekristalizacija iz smeše dihlormetan/etanol su dali naslovno jedinjenje u obliku žutih kristala (129 mg, prinos 55%). MS: m/e = 468 (M+H+) .
Primer 65
Metil-estar [4-(4-metoksi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il-karbamoil) -piridin-2-ilmetil]-metil-karbaminske
kiseline
RastvorN-(4-metoksi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-2-metilaminometil-izonikotinamida (180 mg, 0,44 mmol) u tetrahidrofuranu (15 ml) je sukcesivno tretiran sa piridinom (52 ul, 0,65 mmol) i metil-hlorformijatorn (43 ul, 0,57 mmol) i zatim mešan na temperaturi okoline u toku 15 sati. Zatim su dodate dodatne količine piridina (25 ul, 0,31 mmol) i metil-hlorformijata (20 ul, 0,26 mmol) i smeša je mešana još 1 sat. Dodat je zasićen vodeni rastvor natrijum-bikarbonata (15 ml) i smeša je ekstrahovana etilacetatom (4x ). Spojene organske faze su osušene iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata i uparene do suva. Fleš hromatograf i ja (SiC>2, eluens: dihlor-metan/metanol 19:1) je dala naslovno jedinjenje u obliku žutih kristala (115 mg, prinos 56%) . MS: m/e = 472 (M+H+) .
Primer 66
2-(2-Metoksi-etoksimetil)- N-(4-metoksi-7-morfolin-4-il-
benzotiazol-2-il)-izonikotinamid
2-Metoksietanol (2,6 ml, 48 mmol) je tretiran na 0°C sa natrijum-hidridom (38 mg, 0,95 mmol, u obliku 60%-ne disperzije u mineralnom ulju) i preostali rastvor je zagrejan na temperaturu okoline u toku 1 sat. Dodat je rastvorN-(4-metoksi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-2-metilaminometil-izonikotinamida (200 mg, 0,48 mmol) u tetrahidrofuranu (2,0 ml) i smeša je mešana 15 sati na 80°C. Smeša je zatim uparena do suva, tretirana zasićenim vodenim rastvorom natrijum-karbonata (20 ml) i ekstrahovana dihlormetanom (4 x 20 ml). Spojene organske faze su osušene i uparene. Fleš hromatograf i j a (Si02, eluens: dihlormetan/metanol 20:0 do 19:1) je dala naslovno jedinjenje u obliku svetložutih kristala (104 mg, prinos 48%). MS: m/e = 459 (M+H+) .
Primer 672-Metoksimetil-N-(4-metoksi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-izonikotinamid
N-(4-Metoksi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-2-
metilaminometil-izonikotinamid (200 mg, 0,48 mmol) je rastvoren u tetrahidrofuranu (5,0 ml) i pri 0°C tretiran sa natrijum-metoksidom (81 mg, 1,4 mmol). Smeša je zatim zagrevana 15 sati na 50°C. Smeša je razorena zasićenim vodenim rastvorom natrijum-karbonata (4,0 ml), ekstrahovana dihlormetanom (4 x 15 ml) i spojene organske faze su osušene i uparene. Fleš hromatografija (prvo Si02, eluens: dihlormetan/metanol 0 do 5% i drugo dihlor-metan/etilacetat 30% do 60%) je dala naslovno jedinjenje u obliku svetložutih kristala (49 mg, prinos 25%). MS: m/e = 415 (M+H+) .
Dobivanje intermedijera za primere 46-67
Primer 68 (intermedijer)
2-Hlormetil-N- (4-metoksi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-
il)-izonikotinamid
U rastvor 4-metoksi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-ilamina (2,3 g, 8,7 mmol) u tetrahidrofuranu (80 ml) dodat je A7-etildiizopropilamin (6,0 ml, 35 mmol) i rastvor je ohlađen na 0°C. U toku 15 minuta je dodat rastvor 2-hlormetil-izonikotinoil-hlorida (2,4 g, 10,5 mmol) u tetrahidrofuranu (50 ml) i smeša je zagrevana 1 sat na 70°C. Posle isparavanja isparljivih komponenata, dobiveni ostatak je rastvoren u etilacetatu i vodi, filtriran i ostatak je spojen sa osušenom i uparenom organskom fazom. Prekristalizacija iz smeše dihlormetan/etilacetat je dala naslovno jedinjenje u obliku svetlosmeđe čvrste materije (2,9 g, prinos 81%). MS: m/e = 420 (M+H+) .
Primer 69
2-Hlormetil-izonikotinoil-hlorid (intermedijer)
Hidroliza metil-estra 2-hlormetil-izonikotinske kiseline [koji je dobiven na način kao što je opisano u referenci Scopes etal., J. Med. Chem.35(1992) 492] sa LiOH u MeOH i vodi i naredno formiranje hlorida kiseline uz primenu smeše oksalil-hlorid/dimetilformamid u dihlormetanu dali su naslovno jedinjenje u obliku svetlosmeđeg ulja (prinos oko 80%) koje je upotrebljeno bez daljeg prečišćavanja.
Primer 70
27- (4-Metoksi-7-piperidin-l-il-benzotiazol-2-il)-2-
pirolidin-l-il-metil-izonikotinamid
Radeći na način kao što je opisano u primeru 46 i primenjujući 2-hlormetil-AJ- (4-metoksi-7-piperidin-l-il-benzotiazol-2-il)-izonikotinamid i pirolidin dobiveno je naslovno jedinjenje u obliku svetložutih kristala (prinos 67%) . MS: m/e = 452 (M+H+) .
Primer 71
27- (4-Metoksi-7-piperidin-l-il-benzotiazol-2-il) -2-
morfolin-4-il-metil-izonikotinamid
Radeći na način kao što je opisano u primeru 1 i primenjujući 2-hlormetil-N-(4-metoksi-7-piperidin-l-il-benzotiazol-2-il)-izonikotinamid i morfolin dobiveno je naslovno jedinjenje u obliku svetlcžutili kristala (prinos'54%) . MS: m/e = 468 (M+H+) .
Dobivanje intermedijera za primere 70 i 71
Primer 72
2-Hlormetil-N- (4-metoksi-7-piperidin-l-il-benzotiazol-2-
il)-izonikotinamid
Radeći na način kao što je opisano za 2-hlormetil-A7-(4-metoksi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-izonikotinamid i primenjujući 4-metoksi-7-piperidin-l-il-benzotiazol-2-il-amin dobiveno je naslovno jedinjenje u obliku žutih kristala (prinos 70%). MS: m/e = 417 (M+H+) .
Primer 73
2- (1, l-Diokso-l?t6-tiomorf olin-4-il) - N- (4-metoksi-7-
morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-izonikotinamid
a) A7-( 4- Metoksi- 7- morfolin- 4- il- benzotiazol- 2- il)- 2-
tiomorfolin- 4- i1- i zonikotinamid
Mešana suspenzija 2-brom-N-(4-metoksi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-izonikotinamida (500 mg, 1,11 mmol), tiomorfolina (1,15 g, 11,1 mmol) i cezijum-karbonata (725 mg, 2,23 mmol) zagrevana je 48 sati na 140°C u staklenoj cevi (kiveti) sa debelim zidovima za rad pod pritiskom koja je snabdevena teflonskim poklopcem (zaptivačem). Reakciona smeša je zatim ohlađena na sobnu temperaturu i sipana u vodu. Smeša je tri puta ekstrahovana etilacetatom i spojene organske faze su ispirane zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida, osušene iznad anhidrovanog- natrijum-sulfata i koncentrovane u vakuumu. Fleš hromatografija (metanol/dihlormetan 1/99) i trljanje u smeši etar/etilacetat/heksan su dali 290 mg (55%) A7-(4-metoksi-7-morfolin-4-i1-benzotiazol-2-il)-2-tiomorfolin-4-il-izonikotinamida u obliku beličaste kristalne čvrste materije. ES-MS m/e (%): 472 (M+H<+>, 100).
b)2- ( 1, l- Diokso- l>. 6- tiomorfolin- 4- il) - N - ( 4- metoksi- 7-
morfolin- 4- il- benzotiazol- 2- i1)- i zoni kotinamid
U mešan rastvorN-(4-metoksi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-2-tiomorfolin-4-il-izonikotinamida (500 mg, 1,06 mmol) u 5 ml metanola i 5 ml dihlormetana pri sobnoj temperaturi je dodat okson (oxone®) (652 mg, 1,06 mmol) i mešanje je nastavljeno u toku 60 sati. Reakciona smeša je zatim razorena pažljivim dodavanjem 5 ml zasićenog vodenog rastvora natrijum-hidrogensulfita i pH rezultujuće smeše je potom podešen na pH dodavanjem vodenog rastvora natrijum-bikarbonata. Smeša je tri puta ekstrahovana dihlormetanom i spojene organske faze su osušene iznad anhidrovanog natrijum-sulfata i koncentrovane u vakuumu. Fleš hromatografija (metanol/dihlormetan 0,5/99,5) i trljanje u etru su dali 90 mg (17%) 2- (1, l-diokso-lX6-tiomorfolin-4-il) -A7- (4-metoksi-7-morfolin-4-il-benzot iazol-2-il)-i zonikotinamida u obliku žute kristalne čvrste materije. ES-MS m/e (%): 504 (M+H<+>, 100) .
Radeći analogno primeru 7 dobiveni su:
Primer 74 2-(3-Hidroksi-azetidin-l-il)- N- (4-metoksi-7-morfolin-4-
il-benzotiazol-2-il)-izonikotinamid
Iz 2-brom-N-(4-metoksi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-izonikotinamida sa cezijum-karbonatom i azetidin-3-olom u NMP. ES-MS m/e (%): 442 (M+H<+>, 100).
Primer 75
2-(3-Metoksi-azetidin-l-il)- N- (4-metoksi-7-morfolin-4-il-
benzotiazol-2-il)-izonikotinamid
Iz 2-brom-N- (4-metoksi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-izonikotinamida sa cezijum-karbonatom i 3-metoksi-azetidin-hidrohloridom u NMP. ES-MS m/e (%): 456 (M+H<+>, 100) .
Primer 76
2-(3-Etoksi-azetidin-l-il)- N- (4-metoksi-7-morfolin-4-il-
benzotiazol-2-il)-izonikotinamid
Iz 2-brom-AJ- ( 4-metoksi-7-morf olin-4-il-benzotiazol-2-il)-izonikotinamida sa cezijum-karbonatom i 3-etoksi-azetidin-hidrohloridom u NMP. ES-MS m/e (%): 470 (M+H<+>, 100) .
Radeći analogno primeru 1 dobiveni su:
Primer 77
2-Izopropoksi-N- (4-metoksi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-
il)-izonikotinamid
Iz 2-brom-AJ- ( 4 -metoksi-7-morf olin-4-il-benzotiazol-2-il)-izonikotinamida sa natri j um-hidr-idom i izopropanolom u dioksanu i DMF. ES-MS m/e (%): 429 (M+H<+>, 100) .
Primer 78
2-Cikloheksiloksi-N- (4-metoksi-7-morfolin-4-il-
benzotiazol-2-il)-izonikotinamid
Iz 2-brom-N-(4-metoksi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-izonikotinamida sa natrijum-hidridom i cikloheksanolom u dioksanu i DMF. ES-MS m/e (%): 469 (M+H<+>, 100) .
Radeći analogno primeru 7 dobiven je:
Primer 79
2-Cikloheksilamino-N-(4-metoksi-7-morfolin-4-il-
benzotiazol-2-il)-izonikotinamid
Iz 2-brom-A/- (4-metoksi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-izonikotinamida sa cezijum-karbonatom i cikloheksilaminom u NMP. ES-MS m/e (%): 468 (M+H<+>, 100).
Radeći analogno primeru 1 dobiveni su:
Primer 80
N- (4-Metoksi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-2-
metilsulfanil-izonikotinamid
Iz 2-brom-A/- ( 4 -metoks i-7 -morf olin-4-il-benzot ia zol-2-il)-izonikotinamida sa natrijum-metantiolatom u dioksanu i DMF. ES-MS m/e (%) : 417 (M+H<+>, 100) .
Primer 81
2-Etilsulfanil-N- (4-metoksi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-izonikotinamid
Iz 2-brom-A/- (4-metoksi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-izonikotinamida sa natrijum-etantiolatom u dioksanu i DMF. ES-MS m/e (%) : 431 (M+H<+>, 100) .
Primer 82
2-Butilsulfanil-N- (4-metoksi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-izonikotinamid
Iz 2-brom-Af- (4-metoksi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-izonikotinamida sa natrijum-hidridom i butantiolom u dioksanu i DMF. ES-MS m/e (%) : 459 (M+H<+>, 100) .
Radeći analogno primeru 7 dobiven je:
Primer 83
2-Benzilamino-N- (4-metoksi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-
il)-izonikotinamid
Iz 2-brom-A/- (4-metoksi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-izonikotinamida sa cezijum-karbonatom i benzilaminom. ES-MS m/e (%): 476 (M+H<+>, 100).
Radeći analogno primeru 1 dobiveni su:
Primer 84
2-Izobutoksi-N- (4-metoksi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-
il)-izonikotinamid
Iz 2-brom-A/- (4-metoksi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-izonikotinamida sa natrijum-hidridom i 2-metil-propanolom u dioksanu i DMF. ES-MS m/e (%): 443 (M+H<+>, 100) .
Primer 85
2-Ciklopentiloksi-N- (4-metoksi-7-morfolin-4-il-
benzotiazol-2-il)-izonikotinamid
Iz 2-brom-A/- ( 4-metoksi-7-morf olin-4-il-benzotiazol-2-il)-izonikotinamida sa natrijum-hidridom i ciklopentanolom u dioksanu i DMF. ES-MS m/e (%): 455 (M+H<+>, 100) .
Primer 86
2-(2-Dimetilamino-etoksi)- N-(4-metoksi-7-morfolin-4-il-
benzotiazol-2-il)-izonikotinamid
Iz 2-brom-AJ- (4-metoksi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-izonikotinamida sa natrijum-hidridom i 2-dimetilaminoetanolom u dioksanu i DMF. ES-MS m/e (%): 458 (M+H<+>, 100) .
Primer87
N- (4-Metoksi-7-morf-olin-4-il-benzotiazol-2-il)-2-(2-
morfolin-4-il-etoksi)-izonikotinamid- 1
Iz 2-brom-A/- ( 4-metoksi-7-morf olin-4-il-benzotiazol-2-il)-izonikotinamida sa natrijum-hidridom iA/-(2-hidroksietil)-morfolinom u dioksanu i DMF. ES-MS m/e (%): 500 (M+H<+>, 100) .
Radeći analogno primeru 7 dobiveni su:
Primer88
2-(2-Dimetilamino-etilamino)- N- (4-metoksi-7-morfolin-4-
il-benzotiazol-2-il)-izonikotinamid
Iz 2-brom-A/- ( 4-metoksi-7-morf olin-4-il-benzotiazol-2-il)-izonikotinamida sa cezijum-karbonatom i 2-dimetilaminoetilaminom. ES-MS m/e (%): 457 (M+H<+>, 100).
Primer 89
2-Ciklopentilamino-N- (4-metoksi-7-morfolin-4-il-
benzotiazol-2-il)-izonikotinamid
Iz 2-brom-A/- (4-metoksi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-izonikotinamida sa cezijum-karbonatom i ciklopentilaminom. ES-MS m/e (%) : 454 (M+H<+>, 100) .
Primer 90
2-Ciklobutilamino-N- (4-metoksi-7-morfolin-4-il-
benzotiazol-2-il)-izonikotinamid
Iz 2-brom-A/- ( 4-metoksi-7-morf olin-4-il-benzotiazol-2-il)-izonikotinamida sa ce.zij um-karbonatom i ciklobutilaminom. ES-MS m/e (%): 440 (M+H<+>, 100).
Radeći analogno primeru 36 dobiven je:
Primer 91
6-[Etil- (2-metoksi-etil) -amino]-A7- (4-metoksi-7-morf olin-4-
il-benzotiazol-2-il)-nikotinamid
Iz 6-hlor-A/- ( 4-metoksi-7-morf olin-4-il-benzotiazol-2-il)-nikotinamida sa cezi jum-karbonatom iA/-(2-metoksietil)-etilaminom. ES-MS m/e (%): 472 (M+H<+>, 100).
Radeći analogno primeru 1 dobiven je:
Primer 92
2- (2-Acetilamino-etoksi)- N- (4-metoksi-7-morfolin-4-il-
benzotiazol-2-il)-izonikotinamid
Iz 2-brom-A/- ( 4-metoksi-7-morf olin-4-il-benzotiazol-2-il)-izonikotinamida sa natrijum-hidridom iA7-acetiletanolaminom u dioksanu. ES-MS m/e (%): 472 (M+H<+>, 100) .
Radeći analogno primeru 7 dobiveni su:
Primer 93
N- (4-Metoksi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-2-propilamino-izonikotinamid
Iz 2-brom-A/- ( 4-metoksi-7-morf olin-4-il-benzotiazol-2-il)-izonikotinamida sa cezijum-karbonatom i propilaminom. ES-MS m/e (%) : 428 (M+H<+>, 100) .
Primer 94
N-(4-Metoksi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-2-(metil-
propil-amino)-izonikotinamid
Iz 2-brom-A/- (4-metoksi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-izonikotinamida sa cezi j um-karbonatom i A/-metil-A/- propilaminom u DMF. ES-MS m/e (%): 442 (M+H<+>, 100).
Primer 95
2-(Cikloheksil-metil-amino)- N- (4-metoksi-7-morfolin-4-il-
benzotiazol-2-il)-izonikotinamid
Iz 2-brom-A/- (4-metoksi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-izonikotinamida sa cezijum-karbonatom i N-metilcikloheksilaminom. ES-MS m/e (%): 482 (M+H<+>, 100).
Primer 96
2-(Benzil-metil-amino)- N- (4-metoksi-7-morfolin-4-il-
benzotiazol-2-il)-izonikotinamid
Iz 2-brom-A/- (4-metoksi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-izonikotinamida sa cezijum-karbonatom iN-metilbenzilaminom. ES-MS m/e (%): 490 (M+H<+>, 100).
Primer97
N- (4-Metoksi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-2-(metil-
fenetil-amino)-izonikotinamid
Iz 2-brom-A/- (4-metoksi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-izonikotinamida sa cezijum-karbonatom i A/-metil-2-feniletilaminom. ES-MS m/e (%): 504 (M+H<+>, 100).
Primer 98
N-(4-Metoksi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-2-
fenetilamino-izonikotinamid
Iz 2-brom-A/- (4-metoksi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-izonikotinamida sa cezijum-karbonatom i feniletilaminom. ES-MS m/e (%): 490 (M+H<+>, 100).
Primer 99
2-[ (2-Dimetilamino-etil) -metil-amino]-N- (4-metoksi-7-
morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-izonikotinamid
Iz 2-brom-A/- (4-metoksi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-izonikotinamida sa cezijum-karbonatom iN, N, N'-trimetiletilendiaminom. ES-MS m/e (%) : 471 (M+H<+>, 100) .
Primer 100
N- (4-Metoksi-7-piperidin-l-il-benzotiazol-2-il)-2- (4-
metil-piperazin-l-il)-izonikotinamid
Iz 2-brom-A/- (4-metoksi-7-piperidin-l-il-benzotiazol-2-il)-izonikotinamida sa cezijum-karbonatom i A/-metilpiperazinom. ES-MS m/e (%) : 467 (M+H<+>, 100) .
Radeći analogno primeru 1 dobiven je:
Primer 101
2-Metoksi-N- (4-metoksi-7-fenil-benzotiazol-2-il)-izonikotinamid
Iz 2-brom-N-(4-metoksi-7-fenil-benzotiazol-2-il)-izonikotinamida sa natrijum-hidridom i metanolom u dioksanu. ES-MS m/e (%) : 392 (M+H<+>, 100) .
Sledeći primeri su dobiveni iz intermedijera 68 [2-hlormetil-N-(4-metoksi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-izonikotinamida] na način opisan za primer 46:Primer 102
2-(4-Hidroksi-piperidin-l-il-metil)- N- (4-metoksi-7-
morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-izonikotinamid
Primenjujući 4-hidroksi-piperidin dobiveno je naslovno jedinjenje u obliku žutih kristala (prinos 68%), t.t. 125°C. MS: m/e = 484 (M+H+) .
Primer 103
2-Etilsulfanilmetil-N- (4-metoksi-7-morfolin-4-il-
benzotiazol-2-il)-izonikotinamid
Primenjujući etantiol, A7-etil-diizopropilamin (1,1 ekvivalent) i natrijum-metanolat (1 ekvivalent) dobiveno je naslovno jedinjenje u obliku svetlosmeđih kristala (prinos 41%), t.t. 158-159°C. MS: m/e = 445 (M+H+) .
Primer 104
2-{[ (2-Etoksi-et.il) -metil-amino]-metil} - N- (4-metoksi-7-
morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-izonikotinamid
Primenjujući A7- (2-etoksi) -metiletilamin dobiveno je naslovno jedinjenje u obliku žutih kristala (prinos 41%), t.t. 159-160°C. MS: m/e = 486 (M+H+) .
Primer 105
(S)-2- (2-Metoksimetil-pirolidin-l-ilmetil)- N- (4-metoksi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-izonikotinamid
Primenjujući( S)-2-metoksimetil-pirolidindobiveno je naslovno jedinjenje u obliku žute čvrste materije (prinos 45%), t.t. 110-113°C. MS: m/e = 498 (M+H+) .
Primer 106
(S)-2- (3-Metoksimetil-pirolidin-l-ilmetil)- N- (4-metoksi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-izonikotinamid
Primenjujući( S)-3-metoksimetil-pirolidindobiveno je naslovno jedinjenje u obliku svetložute čvrste materije (prinos 30%), t.t. 93-96°C. MS: m/e = 498 (M+H+) .
Primer 107
N- (4-Metoksi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-2-(2-
metil-imidazol-l-ilmetil)-izonikotinamid
Primenjujući 2-metil-imidazol i dioksan dobiveno je naslovno jedinjenje u obliku svetlosmeđe čvrste materije (prinos 87%), t.t. 264-265°C. MS: m/e = 465 (M+H+) .
Primer 108
2-[ (Acetil-metil-amino) -metil]-N- (4-metoksi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-izonikotinamid
N-(4-Metoksi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-2-
metilaminometil-izonikotinamid (207 mg, 0,5 mmol) je rastvoren u dihlormetanu (10 ml) i zatim tretiran sa piridinom (0,07 ml, 0,85 mmol) i acetil-hloridom (0,05 ml, 0,7 mmol) i smeša je mešana 16 sati na temperaturi okoline. Dodat je zasićen vodeni rastvor natrijum-bikarbonata (10 ml), slojevi su odvojeni i vodena faza je ekstrahovana dihlormetanom (2 x 10 ml). Spojene organske faze su osušene iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata i uparene. Prekristalizacija iz etilacetata je dala naslovno jedinjenje u obliku svetložute čvrste materije (prinos 80%), t.t. 228-230°C. MS: m/e = 456 (M+H+) .
Radeći prema postupku iz primera 108 dobiveno je jedinjenje 109.
Primer 109
2-[ (Metoksiacetil-metil-amino) -metil]-N- (4-metoksi-7-
morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-izonikotinamid
Primenjujući metoksiacetil-hlorid dobiveno je naslovno jedinjenje u obliku žute čvrste materije (prinos 73%), t.t. 210°C. MS: m/e = 486 (M+H+) .

Claims (39)

1. Jedinjenja opšte formule u kojoj R<1>označava fenil, piperidin-l-il ili morfolinil; A označava -0- i R označava - (CH2) n-N (R")-C (0)-niži alkil, - (CH2) n-0-niži alkil, - (CH2) n-0-(CH2) n-0-niži alkil, niži alkil, - (CH2) „-morfolinil, - (CH2) n-fenil, - (CH2) n-N (R") 2, -(CH2)n-piridinil, -(CH2)n-CF3, - (CH2) n-2-okso-pirolidinil ili C4-6-cikloalkil, R" nezavisno jedan od drugog označavaju vodonik ili niži alkil i nje lili 2; ili A označava -N(R')- i R označava niži alkil, C4_6-cikloalkil, - (CH2) n-0-niži alkil, - (CH2) n-piridinil, - (CH2) „-piperidinil, -(CH2)„-fenil, - (CH2) n-N (R")-C (0)-niži alkil, -(CH2) „-morf olinil ili - (CH2) n-N (R") 2, R' i R" nezavisno jedan od drugog označavaju vodonik ili niži alkil i n je 1 ili 2; ili A označava -CH2- i R označava -N (R") - (CH2) ra-0-niži alkil, -N(R")2, -S-niži alkil ili označava acetidinil, pirolidinil ili piperidinil koji su opciono supstituisani hidroksi-ili nižom alkoksi-grupom ili označava morfolinil, -N (R") - (CH2)m-C4-6-cikloalkil, -N (R") - (CH2)m-C (0) 0-niži alkil, -N (R") - (CH2) m-C (0) OH, -2-okso-pirolidinil, -N (R")-C(0)0-niži alkil, -0 (CH2) m-O-niži alkil ili alkoksi, R" nezavisno jedan od drugog označavaju vodonik ili niži alkil i m je 1, 2 ili 3; ili A označava -S- i R označava niži alkil; ili A-R zajedno označavaju -piperazinil koji je supstituisan nižim alkilom, -C(0)-nižim alkilom ili okso-grupom, ili označavaju piperidinil koji je supstituisan nižom alkoksi- ili hidroksi-grupom, ili označavaju morfolinil koji je supstituisan nižim alkilom, ili označavaju -C4-6-cikloalkil, -azetidin-l-il koji je opciono supstituisan hidroksi- ili nižom alkoksi-grupom, ili označavaju tiomorfolin-1,1-diokso, -tetrahidropiran ili 2-oksa-5-aza-biciklo[2.2.1]hept-5-il; i njihove farmaceutski prihvatljive kiselinske adicione soli.
2. Jedinjenja formule IA prema zahtevu 1.
3. Jedinjenja prema zahtevu 2, naznačena time, štoR<1>označava morfolinil.
4. Jedinjenja prema zahtevu 3, naznačena time, što A označava -0-.
5. Jedinjenja prema zahtevu 4, naznačena time, što R označava cikloalkil, - (CH2) n-NHC (0) CH3, - (CH2) n-N (R") 2, -(CH2)n-0-niži alkil ili niži alkil.
6. Jedinjenja prema zahtevu 5, naznačena time, što su jedinjenja2-(2-metoksi-etoksi)- N- (4-metoksi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-izonikotinamid, 2-etoksi-A/- (4-metoksi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il) - izonikotinamid, 2-metoksi-W- (4-metoksi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-izonikotinamid, 2-izopropoksi-N-(4-metoksi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-izonikotinamid, 2-cikloheksiloksi-AJ- (4-metoksi-7-morfolin-4-il-benzot iazol-2-i 1) -izonikotinamid, 2-ciklopentiloksi-A/- (4-meto ksi-7-mor folin-4 - il-benzot iazol-2-il) -izonikotinamid,2-(2-dimetilamino-etoksi)- N-(4-metoksi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-izonikotinamid ili2-(2-acetilamino-etoksi)- N-(4-metoksi-7-morfolin-4-il-benzot iazol-2-il)-izonikotinamid.
7. Jedinjenja prema zahtevu 4, naznačena time, što R označava - (CH2) n-piridinil, - (CH2) n_n\orf olinil ili - (CH2) n-2-okso-pirolidinil.
8. Jedinjenja prema zahtevu 7, naznačena time, što su jedinjenja 2-benziloksi-iV- (4 -metoksi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-izonikotinamid,N- (4-metoksi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-2-(piridin-2-ilmetoksi)-izonikotinamid,N- (4-metoksi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-2-[2- (2-okso-pirolidin-l-il) -etoksij-izonikotinamid iliN-(4-metoksi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-2- (2-morfolin-4-il-etoksi)-izonikotinamid.
9. Jedinjenja prema zahtevu 3, naznačena time, što A označava -N(R')-.
10. Jedinjenja prema zahtevu 9, naznačena time, što R označava - (CH2) n-piridinil, - (CH2) n-piperidinil, - (CH2) n-fenil ili - (CH2) n-morf olidinil.
11. Jedinjenja prema zahtevu 10, naznačena time, što su jedinjenja A7- (4-metoksi-7 -morf olin-4-i 1-benzot iazol-2-il) - 2-[metil-(2-piridin-2-il-etil)-amino]-i zonikotinamid,N-(4-metoksi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-2- (2-piridin-2-il-etilamino)-izonikotinamid,N- (4-metoksi-7-morfolin-4-i1-benzotiazol-2-i1)-2-[ (piridin-2-ilmetil) -aminoj- i zoni kot inamid, 2-[etil-(2-piridin-2-il-etil)-aminoj-N-(4-metoksi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-izonikotinamid,N- (4-metoksi-7-morfolin-4-i1-benzotiazol-2-il)-2-(2-morfolin-4-il-etilamino)-izonikotinamid, A7- (4-metoksi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il) -2-[metil-(2-piperidin-l-il-etil)-amino]-i zoni kotinamid,N-(4-metoksi-7-morfolin-4-i1-benzotiazol-2-il)-2- (2-piperidin-1-il-etilamino)-i zonikotinamid, 2-benzilamino-AJ- ( 4-metoksi-7-mor folin-4-il-benzot iazol-2-il)-izonikotinamid,2-(benzil-metil-amino)- N- (4-metoksi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-i zoni kotinamid, A7- (4-metoksi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il) -2- (metil-fenetil-amino)-izonikotinamid ili A7- (4-metoksi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il) -2-fenetilamino-i zonikotinamid.
12. Jedinjenja prema zahtevu 9, naznačena time, što R označava niži alkil, cikloalkil, -(CH2) n_N (R")2, - (CH2) „-0-niži alkil ili - (CH2) n-NR"-C (0) -niži alkil.
13. Jedinjenja prema zahtevu 12, naznačena time, što su jedinjenja 2-[ (2-metoksi-etil) -met il-amino]-N- (4-metoksi-7-morf olin-4-il-benzotiazol-2-il)-izonikotinamid,2-(2-metoksi-etilamino)- N- (4-metoksi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-izonikotinamid, 2-[etil- (2-metoksi-etil) -amino]-N- (4-metoksi-7-morfolin-4-i1-benzotiazol-2-il)-izonikotinamid,2- (2-etoksi-etilamino)- N- (4-metoksi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-i zonikotinamid, 2- (2-acetilamino-etilamino) -AJ- ( 4-metoksi-7-morf olin-4-il-benzotiazol-2-il)-i zonikotinamid, 2-cikloheksilamino-A/- ( 4 -me to ksi-7-morf olin-4 - i 1-benzotiazol-2-il)-i zonikotinamid, 2-ciklopentilamino-A7- ( 4-metoksi-7-morf olin-4-il-benzotiazol-2-ii)-izonikotinamid, 2-ciklobutilamino-A7- (4-meto ksi-7-morf olin- 4-i 1-benzotiazol-2-il)-i zonikotinamid, 2- (2-dimetilamino-etilamino) -A7- (4-metoksi-7-morf olin-4-il-benzotiazol-2-il)-i zonikotinamid,N- (4-metoksi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-2-propilamino-izoni kotinamid,N-(4-metoksi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-2-(metil-propil-amino)-izonikotinamid, 2- (cikloheksil-metil-amino) -A7- ( 4-metoksi-7-morf olin-4-il-benzotiazol-2-il)-izonikotinamid ili 2-[ (2-dimetilamino-etil) -metil- amino]-A7- ( 4 -metoksi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-izonikotinamid.
14. Jedinjenja prema zahtevu 3, naznačena time, što A označava -CH2-.
15. Jedinjenja prema zahtevu 14, naznačena time, što R označava -N ( R") - (CH2) m-0-ni ži alkil, -N(R")2, -N (R") - (CH2) m-cikloalkil, -S-niži alkil ili -N (R") - (CH2)m-C (0) 0-niži alkil.
16. Jedinjenja prema zahtevu 15, naznačena time, što su jedinjenja2-[ (2-metoksi-etilamino)-metil]- N-(4-metoksi-7-morfolin-4-i1-benzotiazol-2-il)-izonikotinamid, 2-[ (2-etoksi-etilamino)-metil]-W-(4-metoksi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-izonikotinamid, 2-[ (but i 1-metil-amino) -metil]-A7- (4-meto ksi-7-mor folin-4-il-benzotiazol-2-il)-izonikotinamid, 2-butilaminometi 1- N- (4-metoksi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-izonikotinamid, 2-diet ilaminomet i 1-A7- ( 4-meto ksi-7 -morf olin-4 -il-benzotiazol-2-il)-izonikotinamid,N- (4-metoksi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-2-metilaminometi1-i zonikotinamid, 2-etilaminometi 1- N- (4-metoksi-7-morfolin-4-il-benzot iazol-2-il) -izonikotinamid,2-[ (cikiopropilmetil-amino)-metil]- N-(4-metoksi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-i zonikotinamid, terc-butil-estar 4-{[4-(4-metoksi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il-karbamoil)-piridin-2-il-metil]-amino}-buterne kiseline, metil-estar [4-(4-metoksi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il-karbamoil)-piridin-2-il-metil]-metil-karbaminske kiseline, 2-etilsulfanilmeti1- N-(4-metoksi-7-morfolin-4-il-benzot iazol-2-il)-izonikotinamid, 2-{[ (2-etoksi-etil) -metil-amino]-metil}-A7- (4 -me to ksi-7 - morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-izonikotinamid, 2-etilsulfanilmeti1- N- (4-metoksi-7-morfolin-4-il-benzotiazol -2-il)-izonikotinamid, 2-{[ (2-etoksi-etil) -metil-amino]-metil}-A7- (4-metoksi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-izonikotinamid.
17. Jedinjenja prema zahtevu 14, naznačena time, što R označava pirolidinil, -2-okso-pirolidinil, piperidinil koji je opciono supstituisan nižom alkoksi- ili hidroksi-grupom ili označava morfolinil ili alkoksi.
18. Jedinjenja prema zahtevu 17, naznačena time, što su jedinjenja A7- (4-metoksi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il) -2-plrolidin-1-iImeti1-izonikotinamid, N- (4-metoksi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il) -2- (2-okso-pirolidin-1-ilmetil)-izonikotinamid, N-(4-metoksi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-2- (4-metoksi-piperidin-l-ilmetil)-izonikotinamid, A7- (4-metoksi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il) -2-piperidin-1-ilmeti1-izonikotinamid, 2- (4-hidroksi-piperidin-l-ilmetil) -N- (4-metoksi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-izonikotinamid,N-(4-metoksi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-2-morfolin-4-ilmeti1-izonikotinamid, 2-metoksimetil-N- (4 -metoksi-7-morf olin-4 - il-benzotiazol-2-il)-izonikotinamid ili 2-(4-hidroksi-piperidin-l-ilmetil)-N- (4-metoksi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-izonikotinamid.
19. Jedinjenja prema zahtevu 3, naznačena time, što A označava -S-.
20. Jedinjenja prema zahtevu 19, naznačena time, što su jedinjenja N- (4-metoksi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il) -2-metilsulfanil-izonikotinamid ili 2-etilsulfanil-N- (4-metoksi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-izonikotinamid.
21. Jedinjenja prema zahtevu 3, naznačena time, što A-R zajedno označavaju -piperazinil koji je supstituisan nižim alkilom, -C(O)-nižim alkilom ili okso-grupom, ili označavaju piperidinil koji je supstituisan nižom alkoksi- ili hidroksi-grupom, ili označavaju morfolinil -cikloheksil, -azetidini-l-il koji je opciono supstituisan h-idroksi- ili nižom alkoksi-grupom, ili označavaju -tetrahidropiran ili označavaju 1,1-diokso-tiomorfolinil ili 2-oksa-5-aza-biciklo[2 . 2 . l]hept-5-il.
22. Jedinjenja prema zahtevu 21, naznačena time, što su jedinjenja N- (4-metoksi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-2-(4-metil-piperazin-l-il)-izonikotinamid,2-(4-acetil-piperazin-l-il)- N-(4-metoksi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-izonikotinamid, A7- (4-metoksi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il) -2- (4-metil-3-okso-piperazin-l-il)-izonikotinamid,2-(4-etil-3-okso-piperazin-l-il)- N-(4-metoksi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-izoni kotinamid,2-[{ 2R, 6S) -2, 6-dimetil-morf olin-4-il]-A7- (4-metoksi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-izonikotinamid, 2-cikloheksil-N- (4-metoksi-7-morfolin-4-i1-benzotiazol-2-il)-izonikotinamid, 2-azetidin-l-il-A/- (4 -metoksi-7 -morf olin-4 - il-benzot iazol-2-il)-izonikotinamid, A7- (4-metoksi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il) -2- (4-metoksi-piperidin-l-il)-izonikotinamid,N- (4-metoksi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-2-(3-metoksi-piperidin-l-il)-izonikotinamid,2-(3-hidroksi-piperidin-l-il)- N-(4-metoksi-7-morfolin-4-i1-benzotiazol-2-il)-izonikotinamid, A7- (4-metoksi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il) -2-(tetrahidropiran-4-il)-izoni kotinamid,N- (4-metoksi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-2-{ (1S, AS) -2-oksa-5-aza-biciklo[2 . 2 . l]hept-5-il}-izonikotinamid,2- (1, l-diokso-lA,6-tiomorfolin-4-il) - N- (4-metoksi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-izonikotinamid, 2-(3-hidroksi-azetidin-l-il)-A7-(4-metoksi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-izonikotinamid, 2-(3-metoksi-azetidin-l-il)- N-(4-metoksi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-izonikotinamid ili 2- (3-etoksi-azetidin-l-il) -A7- ( 4-metoksi-7-morf olin-4-il-benzotiazol-2-il)-izonikotinamid.
23. Jedinjenja prema zahtevu 2, naznačena time, štoR<1>označava piperidinil.
24. Jedinjenja prema zahtevu 23, naznačena time, što A označava -CH2- i R označava pirolidinil ili morfolidinil.
25. Jedinjenja prema zahtevu 24, naznačena time, što su jedinjenja N- (4-metoksi-7-piperidin-l-il-benzotiazol-2-il)-2-pirolidin-l-ilmetil-izonikotinamid iliN- (4-metoksi-7-piperidin-l-il-benzotiazol-2-il)-2-morfolin-4-ilmeti1-izonikotinamid.
26. Jedinjenja formule IB prema zahtevu 1.
27. Jedinjenja prema zahtevu 26, naznačena time, štoR<1>označava morfolinil.
28. Jedinjenja prema zahtevu 27, naznačena time, što A označava -0- i R označava niži alkil, - (CH2) 2-0-niži alkil ili cikloalkil.
29. Jedinjenja prema zahtevu 26, naznačena time, što su jedinjenja 6-metoksi-N-(4-metoksi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-nikotinamid, 6-izopropoksi-A7- ( 4-me toks i-7-mo rf olin-4-il-benzot iazol-2-il)-nikotinamid,6-(2-metoksi-etoksi)- N-(4-metoksi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-nikotinamid ili 6-cikloheksiloksi-W-(4-metoksi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-nikotinamid.
30. Jedinjenja prema zahtevu 23, naznačena time, što A-R zajedno označavaju piperazinil koji je supstituisan nižim alkilom.
31. Jedinjenja prema zahtevu 30, naznačena time, što je jedinjenje N- (4-metoksi-7-piperidin-l-il-benzotiazol-2-il)-2-(4-metil-piperazin-l-il)-izonikotinamid.
32. Jedinjenja prema zahtevu 2, naznačena time, što R<1>označava fenil, A označava -0- i R označava niži alkil.
33. Jedinjenja prema zahtevu 26, naznačena time, što je jedinjenje 2-metoksi-A/- (4-metoksi-7-fenil-benzotiazol-2-il) - izonikotinamid.
34. Postupak za dobivanje jedinjenja formule IA ili IB kao što je definisano u zahtevu 1, naznačen time, što obuhvata a) reagovanje jedinjenja formule sa jedinjenjem formule u prisustvu baze do jedinjenja formule pri čemu R označava - (CH2) n-N (R")-C (0)-niži alkil, - (CH2) „-0-niži alkil, - (CH2) n-0-(CH2) n-0-niži alkil, niži alkil, - (CH2) n-morfolinil, - (CH2) n-fenil, - (CH2) n-N (R") 2, - (CH2) n-piridinil, -(CH2)n-CF3, - (CH2) n-2-okso-pirolidinil ili C4-6-cikloalkil, Y označava hlor ili brom, A označava kiseonik ili sumpor i n je 1 ili 2; ili b) reagovanje jedinjenja formule sa jedinjenjem formule do jedinjenja formule pri čemu R označava niži alkil, C4-6-cikloalkil, - (CH2)n-0-niži alkil, - (CH2) „-piridinil, - (CH2)n-piperidinil, - (CH2) n-fenil, - (CH2) n-N (R") -C (O) -niži alkil, - (CH2) n-morf olinil ili - (CH2) n-N (R") 2 ili R i R' zajedno sa N-atomom za koji su vezani formiraju sledeće grupe: piperazinil, koji je opciono supstituisan nižim alkilom, C(0)-nižim alkilom ili okso-grupom, piperidinil, koji je opciono supstituisan nižom alkoksi- ili hidroksi-grupom, morfolinil koji je opciono supstituisan nižim alkilom, azetidin-l-il koji je opciono supstituisan hidroksi- ili nižom alkoksi-grupom, ili tiomorfolin-1,1-diokso ili 2-oksa-biciklo[2 . 2 . l]hept-5-il, R<1>i R" su nezavisno jedan od drugog vodonik ili niži alkil, Y označava hlor ili brom i n je 1 ili 2; ili c) reagovanje jedinjenja formule sa jedinjenjem formule do jedinjenja formule pri čemu R označava -N (R") - (CH2) m-0-niži alkil, -N(R")2, -S-niži alkil ili označava acetidinil, pirolidinil ili piperidinil koji su opciono supstituisani hidroksi- ili nižom alkoksi-grupom ili označava morfolinil, -N (R") - (CH2)m-C4-6-cikloalkil, -N (R") - (CH2)m-C (0) 0-niži alkil, -N(R")-(CH2)m-C(0)0H, -2-okso-pirolidinil, -N (R")-C(0)0-niži alkil, -0 (CH2) m-0-niži alkil ili alkoksi, R" nezavisno jedan od drugog označavaju vodonik ili niži alkil i m je 1, 2 ili 3; ili d) reagovanje jedinjenja formule sa jedinjenjem formule do jedinjenja formule pri čemu R označava -(CH2) m-0-niži alkil ili niži alkil i m je 1, 2 ili 3; ili e) reagovanje jedinjenja formule sa jedinjenjem formule do jedinjenja formule pri čemu A'-R zajedno označavaju C4-6-cikloalkenil ili dihidropiran i Y označava brom, i zatim reagovanje jedinjenja formule IA4 ili IB4 sa vodonikom i katalizatorom dajući jedinjenje formule pri čemu A-R zajedno označavaju C4_6-cikloalkil ili tetrahidropiran, i ako se to želi, pretvaranje dobivenih jedinjenja u farmaceutski prihvatljive kiselinske adicione soli.
35. Jedinjenje prema bilo kojem od zahteva 1-33, bilo da je dobiveno pomoću postupka kao što je zahtevano u zahtevu 34 ili pomoću nekog ekvivalentnog postupka.
36. Lek koji sadrži jedno ili više jedinjenja kao što su zahtevana u bilo kojem od zahteva 1-33 i
37. Lek prema zahtevu 36 za lečenje bolesti koje su u vezi sa adenozinskim receptorom.
38. Primena jedinjenja prema bilo kojem od zahteva 1-33 za lečenje bolesti.
39. Primena jedinjenja prema bilo kojem od zahteva 1-33 za proizvodnju odgovarajućih lekova za lečenje bolesti koje su u vezi sa adenozinskim A2A_receptorom.
YU39904A 2001-11-19 2002-11-11 Derivati nikotin- ili izonikotin-benzotiazola RS39904A (sr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP01127312 2001-11-19
PCT/EP2002/012562 WO2003043636A1 (en) 2001-11-19 2002-11-11 Nicotin-or isonicotin benzothiazole derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS39904A true RS39904A (sr) 2006-10-27

Family

ID=8179263

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
YU39904A RS39904A (sr) 2001-11-19 2002-11-11 Derivati nikotin- ili izonikotin-benzotiazola

Country Status (38)

Country Link
US (1) US6620811B2 (sr)
EP (1) EP1448198B1 (sr)
JP (1) JP4226474B2 (sr)
KR (1) KR100577110B1 (sr)
CN (1) CN100546580C (sr)
AR (1) AR039367A1 (sr)
AT (1) ATE376831T1 (sr)
AU (1) AU2002351955B2 (sr)
BR (1) BR0214245A (sr)
CA (1) CA2467552C (sr)
DE (1) DE60223278T2 (sr)
DK (1) DK1448198T3 (sr)
EA (1) EA007502B1 (sr)
EC (1) ECSP045109A (sr)
ES (1) ES2294187T3 (sr)
GT (1) GT200200232A (sr)
HR (1) HRP20040396A2 (sr)
HU (1) HUP0402161A3 (sr)
IL (2) IL161623A0 (sr)
JO (1) JO2290B1 (sr)
MA (1) MA27083A1 (sr)
MX (1) MXPA04004684A (sr)
MY (1) MY126176A (sr)
NO (1) NO20042576L (sr)
NZ (1) NZ532802A (sr)
PA (1) PA8558001A1 (sr)
PE (1) PE20030713A1 (sr)
PL (1) PL369517A1 (sr)
PT (1) PT1448198E (sr)
RS (1) RS39904A (sr)
RU (1) RU2294933C2 (sr)
SI (1) SI1448198T1 (sr)
TN (1) TNSN04087A1 (sr)
TW (1) TW200407134A (sr)
UA (1) UA77462C2 (sr)
UY (1) UY27542A1 (sr)
WO (1) WO2003043636A1 (sr)
ZA (1) ZA200403817B (sr)

Families Citing this family (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ2003182A3 (cs) * 2000-06-21 2003-06-18 F. Hoffmann-La Roche Ag Deriváty benzothiazolu
ATE491474T1 (de) * 2001-06-07 2011-01-15 Sang Christine Dr Behandlung von neuropathischen schmerzen mittels eines n-methyl-d-aspartate (nmda)-rezeptor- antagonists
US6734179B2 (en) * 2001-12-12 2004-05-11 Hoffmann-La Roche Inc. Benzothiazoles
US20050119251A1 (en) * 2001-12-21 2005-06-02 Jian-Min Fu Nicotinamide derivatives and their use as therapeutic agents
US7390813B1 (en) 2001-12-21 2008-06-24 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pyridylpiperazines and aminonicotinamides and their use as therapeutic agents
US6872833B2 (en) 2003-04-14 2005-03-29 Hoffmann-La Roche Inc. Adenosine receptor ligands
HRP20110180T1 (hr) * 2003-07-23 2011-04-30 Synta Pharmaceuticals Corporation Spojevi za upotrebu kod upala i upotrebe vezane uz imunitet
NZ545265A (en) 2003-07-30 2009-11-27 Xenon Pharmaceuticals Inc Pyridazine derivatives and their use for treating diseases mediated by stearoyl-CoA desaturase (SCD) enzymes
MXPA06002943A (es) 2003-09-19 2006-05-31 Hoffmann La Roche Derivados de tiazolopiridina como ligandos del receptor de adenosina.
US7714009B2 (en) 2003-10-31 2010-05-11 Takeda Pharmaceutical Company Limited Nitrogen-containing fused heterocyclic compounds
BRPI0418082B8 (pt) 2003-12-26 2021-05-25 Kyowa Hakko Kirin Co Ltd derivados de tiazol úteis como antagonistas de receptor de adenosina a2a
BRPI0418939A (pt) * 2004-07-06 2008-04-08 Xenon Pharmaceuticals Inc derivados de nicotinamida e sua utilização como agentes terapêuticos
CN1989117B (zh) * 2004-07-22 2011-01-19 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 取代的苯并噻唑
KR100823799B1 (ko) * 2004-07-22 2008-04-21 에프. 호프만-라 로슈 아게 벤조티아졸 유도체
DE602005019408D1 (de) * 2004-07-22 2010-04-01 Hoffmann La Roche Benzothiazolderivate
US8071603B2 (en) * 2004-09-20 2011-12-06 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as stearoyl-CoA desaturase inhibitors
WO2006034341A2 (en) * 2004-09-20 2006-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pyridazine derivatives for inhibiting human stearoyl-coa-desaturase
CA2580855A1 (en) * 2004-09-20 2006-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as stearoyl-coa desaturase inhibitors
JP4958787B2 (ja) * 2004-09-20 2012-06-20 ゼノン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド ヒトステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼを阻害するためのピリジン誘導体
AR051026A1 (es) 2004-09-20 2006-12-13 Xenon Pharmaceuticals Inc Derivados heterociclicos y su uso como inhibidores de la estearoil-coa desaturasa
TW200626138A (en) * 2004-09-20 2006-08-01 Xenon Pharmaceuticals Inc Heterocyclic derivatives and their use as therapeutic agents
BRPI0515482A (pt) 2004-09-20 2008-07-22 Xenon Pharmaceuticals Inc derivados heterocìclicos e seus usos como agentes terapêuticos
MX2007003329A (es) * 2004-09-20 2007-06-05 Xenon Pharmaceuticals Inc Derivados heterociclicos y biciclicos y su uso como inhibidores de estearoil-coa-desaturasa (scd).
MX2007003327A (es) * 2004-09-20 2007-06-05 Xenon Pharmaceuticals Inc Derivados heterociclicos, y su uso como mediadores de estearoil-coa desaturasa.
ATE400557T1 (de) * 2004-11-05 2008-07-15 Hoffmann La Roche Verfahren zur herstellung von isonikotinsäurederivaten
CA2600570C (en) * 2005-03-14 2011-12-06 Transtech Pharma, Inc. Benzazole derivatives, compositions, and methods of use as .beta.-secretase inhibitors
US8541457B2 (en) * 2005-06-03 2013-09-24 Xenon Pharmaceuticals Inc. Aminothiazole derivatives as human stearoyl-CoA desaturase inhibitors
JP2010509392A (ja) * 2006-11-13 2010-03-25 ファイザー・プロダクツ・インク ジアリール、ジピリジニルおよびアリール−ピリジニル誘導体ならびにその使用
EP2424533A4 (en) 2009-04-27 2012-10-17 High Point Pharmaceuticals Llc SUBSTITUTED ISOQUINOLINE DERIVATIVES, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS AND THEIR METHODS OF USE AS-SECRETASE INHIBITORS
TWI548411B (zh) 2009-04-28 2016-09-11 Kyowa Hakko Kirin Co Ltd Exercise disorder treatment
UA113383C2 (xx) 2009-09-02 2017-01-25 Терапевтичний агент для лікування тривожних розладів
UA110097C2 (uk) 2009-09-02 2015-11-25 Терапевтичний агент для лікування розладів настрою
CA2792339A1 (en) * 2010-03-23 2011-09-29 High Point Pharmaceuticals, Llc Substituted imidazo[1,2-b]pyridazine derivatives, pharmaceutical compositions, and methods of use as beta-secretase inhibitors
JP5248585B2 (ja) * 2010-12-15 2013-07-31 ゼノン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 治療薬としてのニコチンアミド誘導体およびそれらの使用
DE102011005232A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 AristoCon GmbH & Co. KG Adenosin und seine Derivate zur Verwendung in der Schmerztherapie
CN104981458B (zh) 2012-10-02 2017-07-21 吉利德科学公司 组蛋白去甲基化酶抑制剂
WO2020103930A1 (zh) * 2018-11-22 2020-05-28 上海科技大学 噻唑并环类化合物、其制备方法、中间体和应用
DE102019110904B4 (de) * 2019-04-26 2022-01-20 Helmholtz-Zentrum Dresden - Rossendorf E. V. N-(4-methoxy-7-morpholinobenzo[d]thiazol-2-yl)-acetamid-Derivate und deren Verwendung

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0113219B1 (en) 1982-12-21 1987-11-19 Johnsen & Jorgensen (Plastics) Limited Dispensing container
FI91859C (fi) 1987-06-17 1994-08-25 Eisai Co Ltd Analogiamenetelmä antiallergisena aineena aktiivisen bentsotiatsolijohdannaisen valmistamiseksi
IL90337A0 (en) * 1988-05-24 1989-12-15 Pfizer Aromatic and heterocyclic carboxamide derivatives as antineoplastic agents
CZ2003182A3 (cs) * 2000-06-21 2003-06-18 F. Hoffmann-La Roche Ag Deriváty benzothiazolu

Also Published As

Publication number Publication date
EA200400598A1 (ru) 2005-02-24
JP4226474B2 (ja) 2009-02-18
RU2294933C2 (ru) 2007-03-10
DE60223278T2 (de) 2008-08-14
EA007502B1 (ru) 2006-10-27
HUP0402161A2 (hu) 2005-02-28
AR039367A1 (es) 2005-02-16
JP2005522413A (ja) 2005-07-28
EP1448198A1 (en) 2004-08-25
MA27083A1 (fr) 2004-12-20
UA77462C2 (en) 2006-12-15
AU2002351955B2 (en) 2007-03-15
MXPA04004684A (es) 2004-08-12
DE60223278D1 (de) 2007-12-13
CA2467552A1 (en) 2003-05-30
CA2467552C (en) 2011-05-24
PA8558001A1 (es) 2003-07-28
HUP0402161A3 (en) 2010-06-28
PT1448198E (pt) 2007-12-11
NZ532802A (en) 2005-07-29
IL161623A0 (en) 2004-09-27
PL369517A1 (en) 2005-04-18
JO2290B1 (en) 2005-09-12
AU2002351955A1 (en) 2003-06-10
WO2003043636A1 (en) 2003-05-30
KR100577110B1 (ko) 2006-05-10
IL161623A (en) 2010-11-30
US6620811B2 (en) 2003-09-16
EP1448198B1 (en) 2007-10-31
SI1448198T1 (sl) 2008-02-29
PE20030713A1 (es) 2003-08-23
BR0214245A (pt) 2004-12-14
RU2004118425A (ru) 2006-01-10
GT200200232A (es) 2003-06-17
TW200407134A (en) 2004-05-16
ES2294187T3 (es) 2008-04-01
HRP20040396A2 (en) 2005-04-30
DK1448198T3 (da) 2008-01-07
NO20042576L (no) 2004-06-18
UY27542A1 (es) 2003-05-30
ZA200403817B (en) 2005-05-23
US20030134854A1 (en) 2003-07-17
KR20050044535A (ko) 2005-05-12
CN1617722A (zh) 2005-05-18
ECSP045109A (es) 2004-06-28
TNSN04087A1 (en) 2006-06-01
ATE376831T1 (de) 2007-11-15
CN100546580C (zh) 2009-10-07
MY126176A (en) 2006-09-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS39904A (sr) Derivati nikotin- ili izonikotin-benzotiazola
US7273865B2 (en) Thiazolopyridine
AU2002360960B8 (en) 7-amino-benzothiazole derivatives
AU2002366194B2 (en) Pyridone Substituted Benzothiazole Derivatives
KR100582696B1 (ko) 벤조티아졸
KR100581703B1 (ko) 아데노신 수용체 조절제로서의 벤조티오펜