RS40804A - Postupak za reagovanje alkaloida i upotreba proizvoda reakcije za dobijanje medikamenata - Google Patents

Postupak za reagovanje alkaloida i upotreba proizvoda reakcije za dobijanje medikamenata

Info

Publication number
RS40804A
RS40804A YU40804A YUP40804A RS40804A RS 40804 A RS40804 A RS 40804A YU 40804 A YU40804 A YU 40804A YU P40804 A YUP40804 A YU P40804A RS 40804 A RS40804 A RS 40804A
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
alkaloids
reaction product
alkaloid
reaction
water
Prior art date
Application number
YU40804A
Other languages
English (en)
Inventor
Wassyl Nowicky
Original Assignee
Wassyl Nowicky
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Wassyl Nowicky filed Critical Wassyl Nowicky
Publication of RS40804A publication Critical patent/RS40804A/sr
Publication of RS51219B publication Critical patent/RS51219B/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07G—COMPOUNDS OF UNKNOWN CONSTITUTION
    • C07G5/00—Alkaloids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/564—Three-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/576—Six-membered rings
    • C07F9/59—Hydrogenated pyridine rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6509—Six-membered rings
    • C07F9/650952—Six-membered rings having the nitrogen atoms in the positions 1 and 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6527—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6533—Six-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6536—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having nitrogen and sulfur atoms with or without oxygen atoms, as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6539—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6564—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms
    • C07F9/6581—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and nitrogen atoms with or without oxygen or sulfur atoms, as ring hetero atoms
    • C07F9/6584—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and nitrogen atoms with or without oxygen or sulfur atoms, as ring hetero atoms having one phosphorus atom as ring hetero atom
    • C07F9/65842—Cyclic amide derivatives of acids of phosphorus, in which one nitrogen atom belongs to the ring
    • C07F9/65846—Cyclic amide derivatives of acids of phosphorus, in which one nitrogen atom belongs to the ring the phosphorus atom being part of a six-membered ring which may be condensed with another ring system

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Ovaj pronalazak se odnosi na postupak za reagovanje alkaloida dodavanjem derivata fosfora u organski rastvor alkaloida, a organski rastvor koji sadrži proizvode reakcije alkaloida i neizreagovali ostatak derivata fosfora se zatim pere vodom. Dobijeni proizvodi reakcije su pogodni kao lekovi.

Description

\
POSTUPAK ZA REAGOVANJE ALKALOIDA I
UPOTREBA PROIZVODA REAKCIJE ZA DOBIJANJE
MEDIKAMENATA
Ovaj pronalazak se odnosi na novi postupak za reagovanje alkaloida sa derivatom fosfora i na upotrebu dobijenih proizvoda reakcije.
Alkaloidi su poznati po njihovoj biološkoj aktivnosti u stranim organizmima. Na primer, mlečni sok izChelidonium majus Lodavno je poznat u narodnoj medicini za tretianje bradavica.Chelidonium majus L.sadrži više od 30 alkaloida, od kojih je jedan helidonin, koji čini i do 80% sastava.
Ukoliko se citostatički i/ili karcinogeni derivat fosfora doda alkaloidima, dobiju se proizvodi sinteze koji su manje toksični nego polazni materijali, ali imaju citotoksičku aktivnost protiv nekih sojeva ćelija kancera.
U DE 2,028,330 i u US 3,865, 830 opisuje se dobijanje adukata tiofosforamid-izohinolin, reagovanjem odabranih alkaloida izChelidonium majus L.sa tris(1-aziridinil)fosfin-sulfidom, u organskom rastvaraču.
U AT 354,644 i u At 377,988 opisuju se postupci za dobijanje fosfornih derivata alkaloida, reakcijom sa karcinostatskim fosfornim jedinjenjima, koja se dobijaju u obliku koji je rastvoran u vodi, konverzijom u njihovu so. Nedostatak opisanih postupaka je što konverzija proizvoda ove reakcije u so rastvomu u vodi nije kompletna, pa pretežan deo proizvoda reakcije ostaje nerastvoran u vodi.
U US 5,981,512 opisuje se upotreba supstanci opisanih u AT 377,988 i u AT 354,644, za tretman oštećenja od zračenja.
Jedinjenja koja se opisuju u pomenutim patentima imaju različitu citostatičku i karcinostatičku aktivnost. Smeše alkaloida, a naročito svih alkaloida izChelidonium majus L,pokazale su se terapeutski naročito perspektivnim, a njihova farmakološka aktivnost je pokazana u nekoliko ispitivanja tretiranja kancera. Nađeno je da je sastav ovog preparata važan zbog kliničkog efekta. U skladu sa fitohemijskim i fitoterapeutskim znanjima, predpostavljeno je da su, ne samo pojedinačne komponente, već celokupna smeša izreagovalih alkaloida farmakološki aktivna.
Ostaci neizreagovalog reagensa, posle reakcije, uklanjaju se iz smeše za sintezu. Pošto je tris(1-aziridinil)fosfin-sulfid rastvoran u organskim rastvaračima, kao što su benzen, etar ili hloroform, predloženo je u postupcima iz prethodnog stanja tehnike da se iz smeše za sintezu ukloni neizreagovali tris(1-aziridinil)fosfin-sulfid, ispiranjem proizvoda reakcije etrom.
Kratak opis crteža
Slika 1 pokazuje HPLC dijagram sa karakterističnim sastavom ukupnih alkaloida iz korenaChelidonium majus L.
Slika 2 pokazuje HPLC dijagram preparata u skladu sa Primerom 1.
Slika 3 pokazuje odabrane derivate fosfora koji su pogodni kao reagensi.
Opis pronalaska
Predmet ovog pronalaska je davanje novog postupka za dobijanje proizvoda reakcije alkaloida sa derivatima fosfora, postupak koji potstiče konverziju alkaloida u oblik rastvoran u vodi. Posebno, namera je da, pored odabranih alkaloida, svi alkaloidi izChelidonium majus L.takođe budu konvertibilni, i da se dobije farmaceutski preparat niske toksičnosti, koji ima onoliko širok spektar dejstva koji je moguće dobiti.
Ovaj cilj se postiže preko karakteristika Zahteva 1. Ostale realizacije i razvoji ovog pronalaska su pokazani u pod-zahtevima.
Postupak u skladu sa ovim pronalaskom se sastoji u reagovanju alkaloida ili smeše alkaloida, u organskom rastvaraču, sa derivatom fosfora, pa zatim u ispiranju proizvoda vodom. Poželjno je da derivat fosfora sadrži najmanje jednu aziridinsku grupu. Oprani proizvod reakcije se može zatim konvertovati u oblik rastvoran u vodi. Posebno ako je toksičan, poželjno je da derivat fosfora bude rastvoran u vodi.
Kao rezultat pranja vodom, sada je moguće znatno pojednostaviti postupak za dobijanje, zato što komplikovane predostrožnosti u pogledu bezbednosti, koje zavise od rizika eksplozije etra ne treba više da se preduzimaju. Prema tome, ovaj postupak se može takođe obavljati bez problema i u industrijskim razmerama. Pored toga, preparat iz ovog proizvoda reakcije, bitan za farmakološko dejstvo, promenjen je procesom pranja, zato što se raspodelom tečnost-tečnost komponente rastvome u vodi rastvore iz proizvoda reakcije i uklone. Sa iznenađenjem je sada pronađeno da voda ima dodatan katalitički efekat na proizvode reakcije i tako utiče na strukturu i sastav dobijenog proizvoda sinteze, tako da se 10 do 15 puta veća količina proizvoda reakcije može konvertovati u oblik rastvoran u vodi, nego ako se isti pere organskim rastvaračem.
Pranje vodom konvertuje proizvode reakcije u stanje koje suštinski olakšava naknadnu konverziju u oblik rastvoran u vodi. Ova mera je zato pogodna i za alkaloide izChelidonium majus L.i za alkaloide koji potiču iz drugih izvora. Ovaj postupak se može koristiti, na primer, za reakcije alkaloida sa karcinostatskim fosfornim jedinjenjima, pomenutim u patentnom zahtevu 1 u AT 377,988, fosfornim derivatom prikazanim na Slici 3, a naročito je pogodan sa onima koji imaju aziridinsku grupu.
Pogodan organski rastvarač je bilo koji agens u kome su rastvomi alkaloidi namenjeni za ovu reakciju. Alkaloidi mogu, na primer, da se rastvore u dihlorometanu ili hlorofonmu.
Reakcija sa alkaloidima se odigrava na povišenoj temperaturi, poželjno na temperaturi ključanja rastvarača.
Poželjno je da se proizvod reakcije konvertuje u oblik rastvoran u vodi, posle pranja vodom. Ovo se može obaviti u skladu sa postupkom koji je opisan u AT 377,988 i u AT 354,644, konverzijom u soli rastvome u vodi, a naročito u hidrohloride, na primer propuštanjem gasovitog HCI ili dodavanjem rastvora HCI organskom rastvoru opranog proizvoda reakcije, posle čega se taloži hidrohlorid. So proizvoda reakcije rastvoma u vodi je pogodna za primenu u rastvorima za injekcije.
U realizaciji ovog pronalaska, reakcija se obavlja sa tris(1-aziridinil)fosfin-sutfidom (CAS No. 52-24-4), koji je poznat u farmakopeji kao tiotepa. Ostali sinonimi su ledertepa, Onco tiotepa, TESPA, tespamin, tiofosfamid, tio-TEPA, tiotrietilenfosforamid, tifosil, triaziridinfosfin-sulfid, N,N',N"-tri-1,2-etandi-ilfosfortionin triamid; NlN',N"-tri-1,2-etandiilifosforoamid, trietilenfosforo-triamid, m-trietilentiofosforoamid, m-tris(aziridin-1-il)fosfin-sulfid, trietilentiofosforoamid, tris-(1-aziridinil)fosfin-sumpor, tris(etilenimino)tiofosfat, TSPA i WR 45312.
U sledećoj realizaciji ovog pronalaska, ekstrakt alkaloida, opciono svi alkaloidi izChelidonium majus L,u organskom rastvaraču, reaguje sa tris(1-aziridinil)-fosfin-sulfidom, a dobijem" proizvod reakcije, opciono prisutan kao kompleks, zatim se opere najmanje jedanput vodom. Pošto se tris(1-aziridinil)fosfin-sulfid razlaže u vodi, na ovaj način se može iz organske faze ukloniti nekonvertovani ostatak tris(1-aziridinil)fosfin-surfida, koji je prisutan kao višak posle reakcije. Poželjno je da se organski rastvor koji sadrži proizvod reakcije nekoliko puta opere i svaki put zasiti vodom. Naročito je poželjno da se pranje ponavlja dok se višak veoma toksičnog tris(1-aziridinil)fosfin-surfida potpuno ne ukloni iz proizvoda reakcije.
Pored toga, toksični alkaloidi, koji doprinose štetnim reakcijama u medicinskim primenama, a mogu biti čak i uzrok ciroze jetre, se uklanjaju sa vodenom fazom iz smeše posle sinteze, ili se njihove koncentracije smanjuju. Pomoću Ames-ovog testa, pokazano je da proizvod reakcije iz ove realizacije, dobijen u skladu sa ovim pronalaskom, nije mutagen.
Ovaj proizvod reakcije je kompleksna smeša alkaloida visoke molame mase, proizvoda reakcije tris(1-aziridinil)fosfin-sulfida sa alkaloidima i proizvoda razlaganja tris(1-aziiridinil)fosfin-sulfida. Kao rezultat postupka sinteze menjaju se rastvorljivosti alkaloida. Koncentracija tercijarnih alkaloida je povećana, dok je ona kvatemernih alkaloida smanjena. Proizvod reakcije se sastoji od kompleksa od oko 60 do 70% alkaloidaChelidonium- a,sa oko 30 do 40% proizvoda reakcije tris(1 -aziridinil)fosfin-sulfida.
Tercijarni alkaloidi Cheladonium-a predstavljaju glavni deo komponenata. Na primer, u smeši posle sinteze se mogu naći sledeći tercijarni alkaloidi: helidonin, protopin, stilopin, alokriptopin, a-homohelidonin, helamidin, helamin, L-spartein, helidimerin, dihidrosangvinarin, oksisangvarin, oksihelidonin i metoksihelidonin.
Kvaternemi alkaloidi (npr. berberin) se u suštini odstranjuju sa vodom iz smeše posle sinteze, raspodelom tečnost-tečnost- Pod navedenim uslovima reakcije, berberin ne formira jedinjenja sa tris(1-aziridinil)fosfin-sulfidom.
Reakcioni proizvod iz ovog pronalaska pokazuje takođe bolje medicinsko dejstvo, nego proizvod reakcije opran etrom. On uništava ćelije kancera apoptozom, ali nasuprot većini poznatih citostatičkih agenasa, bez napadanja na zdrave ćelije. Ovo ima za rezultat dobru toleranciju terapije sa ovim preparatom i njegovu opštu pogodnost za profilaktičku upotrebu. Jednostavan je za rukovanje i u terapeutskim dozama nema značajne štetne reakcije. Međusobno dejstvo supstanci u ovoj smeši posle sinteze je odgovorno za medicinski efekat.
Proizvod reakcije svih alkaloida izChelidonium majus L.pokazuje biološku aktivnost u regulisanju metabolizma i pogodan je za prevenciju i terapiju metaboličkih bolesti, kao što su osteoporoza, a takođe i reumatskih bolesti, alergija, virusnih infekcija, epilepsije, multiple skleroze, ožiljaka, tumora kože i postoperativnih rana.
Poželjno je da se kao polazni materijal za ovu sintezu koristi ekstrakt osušenog korenaChelidonium majus LKoren ima veći sadržaj alkaloida nego lišće i stabljika.
Za tekove koji sadrže proizvode reakcije dobijene u skladu sa ovim pronalskom, pogodni su uobičajeni farmaceutski dodaci, naročito oni za rastvore, na primer za infuzione rastvore, ili za masti, komprese ili suspenzione osnove.
Primeri koji slede ilustruju ovaj pronalazak:
Primer 1
A) Ekstrakcija alkaloida
a. Suspenduje se 25 g smeše soli alkaloida u vodi, pa se prebaci u levak za razdvajanje. Posle dodavanja 100 mL dihlorometana, levak za razdvajanje se mućka. Zatim se odvoji organska faza i filtrira u staklenu bocu.
b. Dodaje se 1M NaOH (pH 8-9) u vodenu fazu, sve dok dolazi do zamućenja. Posle dodavanja 100 mL dihlorometana smeša se mućka. Organska faza se zatim odvoji i kombinuje sa dihlorometanskom fazom iz koraka a. Ovaj postupak se ponovi, na primer, 3 puta. Organske faze se filtriraju i kombinuju. c. Podesi se pH vodenoj fazi na 10, dodavanjem NaOH. Posle dodavanja dihlorometana smeša se mućka. Zatim se odvoji organska faza, filtrira i pomeša sa drugim organskim fazama. Vodenoj fazi se sada podesi pH na 13, sa NaOH, pa se ponovi ekstrakcija sa dihlorometanom.
d. Ispare se sjedinjene organske faze, dajući uljast, mrk materijal.
B) Reakcija sa tris( 1- aziridnil) fosfin- surfidom
Ostatak alkaloida se rastvori u dihlorometanu, pa se doda tris(1-aziridin)fosfin-sulfid. Smeša se 2 h refluksuje na 80°C. Posle hlađenja na sobnu temperaturu, reakciona smeša se izbistri. Zatim se obavi filtriranje, a filtrat se nekoliko puta, na primer 3 ili više puta, opere sa 250 mL vode, u levku za odvajanje.
C) Reakcija sa HCI
Oprani rastvor se prebaci u stakleni pehar, meša i zasiti sa gasovitim HCI, a hidrohloridni kompleks se taloži. Istaloženi proizvod se odvoji filtriranjem i opere dietiletrom, osuši i zatim rastvori u vodi.
Za proizvode reakcije u skladu sa Primerom 1, određene su vrednosti LD50od 485 mg/kg na pacovima. Ispitivanja na miševima i pacovima su pokazala da proizvod u skladu sa ovim pronalaskom moduliše regulaciju hormona timusa i izaziva sintezu sumpstanci koje imaju dejstvo nalik timozinu, kod životinja čiji je timus bio odstranjen. Ovaj efekat zavisi od doze. Ovaj preparat povećava broj T-limfocita u perifernoj krvi i do 50% (4,04±0,43xl0<9>L"<1>pre tretmana, a 6,24±0,73x10<9>L"<1>posle tretmana), moduliše humoralni imuno odgovor na penetraciju antigena i aktivnost prirodnih ćelija ubica u ćelijama slezine (198,20±17,69%, u poređenju sa 71,50±9,10% u kontrolnoj grupi) i povećava potencijal oslobađanja interferona u belim krvnim zmcimaa, u eksperimentu na životinjama. Rezultati eksperimenata na životinjama su potvrdili klinička opažanja. Dakle, poboljšanje imunih parametara je opaženo takođe i kod pacijenata sa kancerom.
Doze od oko 5 mg preparata iz Primera 1, na telsnu masu od 70 kg, mogu se koristiti u profilaktičkim i imunološkim primenama. Za tretiranje kancera, poželjno je ordiniranje 5 mg preparata na 20 kg telesne mase.
Primer 2
Dijagrami HPLC
Određivanje je obavljeno hromatografijom sa reversnom fazom jonskog para, sa gradijentom i merenjima spektra, korišćenjem detektora DAD, na 285 nm. Istovremeno, dobijeni su hromatogrami korišćenjem referentnih alkaloida. Pored toga, obavljena je HPLC-MSD analiza, koja je pokazala da nema drugih pikova izuzev onih za alkaloide. HPLC dijagrami na Slikama 1 i 2 dobijeni su na bazi sledećih eksperimentalni podataka:
Parametri hromatografije:
Kolona: LiChrospher 60 RP Select B, 5 um, 125x24mm ID
Eluent: A) 200 mL acetonitrila + 800 mL vode + 1,5 g heksasulfonske kiseline + 0,3 mL 85% fosforne kiseline
B) 900 mL acetonitrila + 100 mL vode + 1,5 heksansulfonske kiseline + 0,3 mL 85% fosforne kiseline
Gradijent: 5 min izokratno 100% A;
do 40% B za 24 min
do 100% B za 1 min
5 min sa 100% B
5 min uravnotežavanja sa 100% A
Detekcija: UV svetlost na 285 nm
Protok eluata: 1 mL/min, prestanak posle 35 min
Injektirana zapremina. 10 uL
Priprema uzorka:
Ekstrakt pre reakcije (Slika 1): 25 mg alkaloida se rastvori u 40 mL metanola, ultrazvučno, pa se dopuni do 50 mL i filtrira kroz membranski filter.
Proizvod reakcije (Slika 2): Proizvod reakcije se konvertuje u hidrohloridnu so, rastvori u vodi sa koncentracijom 1 mg/mL, a pH podesi između 2,5 i 6,5.
Sledeći primeri pokazuju razne primene jedinjenja (koje se u nastavku naziva Ukrain<®>), dobijenog procedurom koja je opisana u Primeru 1.
Primer 3
Osteoporoza tip I i II
Tretira se 30 pacijenata sa tipom I i II osteoporoze, sa Ukrain<®->om. Doza od 5 mg, koncentracija 1 mg/mL, ordinira se intravenozno, u svakom slučaju jedanput nedeljno, tokom 10 nedelja. Prati se napredovanje terapije određivanjem hematoloških i biohemijskih parametara, merenja serumskog FSH, LH i koncentracija prolaktina. Kalcijum i fosfor se mere u serumu i urinu. Posle tri meseca tretmana, nađeno je poboljšanje u kliničkoj slici i povećanoj fizičkoj aktivnosti u slučaju svih pacijenata. Nisu opažene štetne reakcije pri ovom tretmanu.
Primer 4
Osteogeneza imperfecta
Dijagnostikovan je tip I osteogeneze imperfecta-e kod pacijenta 14-godišnje devojčice. Rentgenogrami su pokazivali difuznu osteoporozu, uz postojanje plavih beonjača, mlečnih zuba (dentinogenesis imperfecta), koničnog toraksa, skolioze i mišićne hipotenzije. Pacijentu je intravenozno ordiniran Ukrain<®>sa dozom od 5 mg, jedanput nedeljno. Obavljena su tri ciklusa terapije, sa pauzom od tri meseca između ciklusa. Tretmanom je postignuto značajno poboljšanje u funkciji mišića; beonjača i zubi su ponovo postali beli. Poboljšala se skolioza, a obim terapeutskih fizičkih vežbi je mogao primetno da se poveća, zahvaljujući većem kapacitetu opterećenja. Pacijentovo telo je ponovo postalo korektno proporcionalno. Masa tela i veličina tela su sada bili normalni za taj uzrast. Rendgenogrami su ukazivali na obnavljanje osteo-strukture; na rendgenogramima nije više bilo primetnih znakova osteoporoze.
Primer 5
Spondilartritis
Pacijent, žena stara 71 godinu, žalila se na jake bolove u donjem delu leđa, u domenu Lido L3, uz smanjenu pokretljivost. Pacijent je tretiran intravenoznim ordiniranjem doze od 5 mg Ukrain<®->a jedanput nedeljno, kao i sa kompresama primenjivanim površinski tokom 4 nedelje. Pacijentovo stanje se poboljšalo. Pokretljivost je u potpunosti obnovljena.
Primer 6
Povreda kože formiranjem čira
Dečak, star sedam godina, imao je postoperativno oštećenje kože usled formiranja čira, u oblasti leve lopatice. Ožiljak je bio suviše velik za korišćenje plastične hirurgije. Pacijent je tretiran tokom 12 nedelja, površinski sa kompresama, koje su sadržale Ukrain<®>. Ožiljak se značajno popravio. Čir se povukao, a inflamacija se nije dalje razvijala.
Primer 7
Astmatična alergija
Jaka alargija sa kašljem i astmatičnim napadima opažena je kod pacijenta, 12-godišnjeg dečaka. Obavljen je tretman sa dnevnom dozom od 5 mg Ukrain<®->a, tokom 3 nedelje. Njegovo stanje se dramatično popravilo, i pacijent se sada smatra izlečeriim. Pacijentu je ordiniran Ukrain<®>, svakog drugog dana, tokom 2 nedelje. Njegovo stanje se značajno popravilo. Pacijent se sada smatra izlečenim.
Primer 8
Alergija na mleko
Pacijent, 12-godišnji dečak, patio je od jake alrgije na mleko, alergijski napadi su izazivani i sa hranom koja je sadržala mleko, npr. čokoladom. Pacijentu je ordiniran Ukrain<®>, svaki drugi dan, tokom 2 nedelje. Njegovo stanje se značajno popravilo. Pacijent se sada smatra izlečenim.
Primer 9
Alergija na mačke
Pacijent, devojčica stara 9 godina, patila je od alergije na mačke, što je izazivalo jake astmatične napade. Pacijent je tretiran sa Ukrain<®->om, sa dozom od 5 mg, dvaput nedeljno. Njeno stanje se popravilo i ona se sada smatra izlečenom.
Primer 10
Herpes zoster
Pacijent, žena stara 64 godine, imala je dijagnozu infekcije Herpes zoster, koja je recidivirala. Konstatovani su tipični plikovi duž crvenila, u domenu Th3-Th4, sa ulceracijom. Ukrain<®>je ordiniran intrevenozno sa dozom od 5 mg, dvaput nedeljno, tokom 8 nedelja. Tokom sledeće 4 godine nije opažen recidiv.
Primer 11
Hepatitis C
Pacijent, muškarac star 42 godine, sa hroničnim Hepatitisom C, pozitivan na HCV-RNA i sa genotipom HCV 1b, žalio se na zamor, prateći bol i nedostatak fizičke snage. Ukrain<®>je ordiniran intravenozno, sa dozom od 5 mg, dvaput nedeljno, tokom 5 nedelja. Kao rezultat ovog tretmana pacijent se oslobodio bolova, njegovo opšte stanje se poboljšalo, a fizička snaga porasla. Ovaj pacijent je sada negativan na HCV-RNA.
Primer 12
Alergija
Pacijent A.N., 12 godina star, imao je jake alergijske napade sa kašljem, uključujući astmatične epizode. Tretiran je sa Ukrain<®->om, ordiniranjem 5 mg dnevno. Posle 4 nedelje on je pokazao dramatično poboljšanje, a do napada više nije dolazilo.
Primer 13
Postoperativna rana ( oštećenjekože sa ulceracijom)
Pacijent S.D., star 7 godina, imao je veliku povredu kože u oblasti levog ramena, koja je usledila posle operacije. Povreda kože bila je suviše velika za plastičnu rekonstrukciju. Pacijent je tretiran lokalno sa kompresama Ukrain<®->a, tokom 3 meseca. Povreda kože se znatno smanjila po veličini. Bez čira, bez inflamacije.
Primer 14
Osteoporoza
Pacijent H.J., star 68 godina, imao je teškoće sa hodom, zamor. Posle temeljnog kliničkog i laboratorijskog ispitivanja, dijagnostikovan je tip I osteoporoze. Posle 10 nedelja tretmana sa Ukrain<®->om, 5 mg intravenozno nedeljno, pacijent je osetio subjektivno poboljšanje, što je potvrđeno značajnim promenama u laboratorijskim rezultatima u pogledu gustine kosti, sadržaja kalcijuma i hormona.
Primer 15
Herpes zoster
Pacijent K.R., star 37 godina, imao je male boginje kada je bio star 7 godina, a sada je pokazivao bolne osipe na koži, duž rebara - Herpes zoster. Posle tretmana intravenozno sa 5 mg Ukrain<®->a, dvaput nedeljno, tokom 4 nedelje, nije došlo do recidiva tokom sledećih 6 godina.
Primer 16
Hepatitis B
Pacijent G.H., star 48 godina, pokazivao je slabost, zamor i umanjenu vitalnost. Posle temeljnog kliničkog i laboratorijskog ispitivanja postavljena je dijagnoza: hronični Hepatitis B, pozitivan na HBS-Ag, povećani sadržaji enzima u krvi. Posle tretmana sa 5 mg intravenozno Ukrain<®->a, jedanput nedeljno, tokom 3 meseca, došlo je do jasnog subjektivnog poboljšanja i porasta vitalnosti. Laboratorijski testovi su pokazali značajno smanjenje u sadržaju virusa i normalizaciju sadržaja enzima.
Primer 17
Reumatske bolesti, osteoartritis
Pacijent I.N., star 71 godinu, imao je jak bol u leđima, u domenu L1-L3, sa ograničenom pokretljivošću. Posle temeljnog kliničkog i radiološkog ispitivanja dijagnoza je bila: osteoartritis (artroza). Tretman: Ukrain<®>, 5 mg, intravenozno, dvaput nedeljno, tokom 6 nedelja. Bol se jasno smanjo, a pacijent je dostigao povećani opseg pokretljivosti, u poređenju sa refemetnim opsegom.
Primer 18
Epileptični napadi
Pacijent D.R., star 46 godina, imao je kompleksne fokalne epileptične napade, sa tendencijom pogoršanja simptoma. Visoke doze fenitoina, sa adenopatijom, kao sporednim efektom. Posle tretmana sa 10 mg Ukrain<®->a, intravenozno, dvaput nedeljno, tokom 6 nedelja, opaženo je značajno smanjenje u simptomima, napadi su postali redi i manje izraženi. Mogle su se uzimati mnogo manje doze antiepileptičkih tekova.
Primer 19
Multipla skleroza
Pacijent M.G., star 36 godina, osećao je neobjašnjivu slabost u nogama i nakon toga vrtoglavicu. Intervali između epizoda su postali sve kraći. Dijagnostikovana je multipla skleroza, posle temeljnih ispitivanja. Fizikalna terapija je korišćena bez uspeha. Posle tretmana sa 5 mg Ukrain<®->a, intravenozno, dvaput nedeljno, tokom 4 meseca, opaženo je produženje intervala između napada, pacijent se osetio snažnijim u nogama i bez vrtoglavice.
Primer 20
Ožiljci
Pacijent I.N., imao je veliki tvrdi ožiljak u oblasti abdomena, posle abdominalne operacije. Posle tretmana sa 5 mg Ukrain<®->a, intravenozno, dvaput nedeljno, tokom 4 nedelje i lokalno, sa kompresama, opažen je jasan pozitivan kozmetički efekat.
Primer 21
Grip
Pacijent B.N., star 24 godine, imao je tokom godine infekcije gripa, u nekim slučajevima sa pneumonijom. Upotrebljen je Ukrain<®>kao profilaktička mera: 5 mg intravenozno, dvaput nedeljno, sa ukupnom dozom 50 mg, u periodu pre izbijanja epidemije. Pacijent je sada 4 godine bez oboljenja.
Primer 22
Dijabetes melitus, tip II
Pacijent B.L., star 62 godine, imao je dijabetes melitus, tip II (dijabetes koji ne zavisi od insulina) i tretiran je dnevnom dozom od 10 mg gliptzida (antidijabetički lek iz grupe sulfoniluree). Pacijent je imao visok krvni pritisak, gojaznost uprkos dijeti, umaranje, brz zamor i umanjenu vitalnost. Posle tretmana sa 5 mg Ukrain<®->a, intravenozno, dvaput nedeljno, tokom 2 meseca, opšte stanje se jasno popravilo, vitalnost porasla, telesna masa se smanjila. Sa glipizidom se postepeno prestalo, i pacijent se sada oseća dobro.
Primer 23
Rehabilitacija
Pacijent O.L., star 74 godine, imao je frakturu zgloba desnog kuka. Posle velike operacije, koja je trajala nekoliko sati, sa implantacijom kuka, pacijent je bio vezan za krevet. Posle tretmana sa 5 mg Ukrain<®->a, intravenozno, dvaput nedeljno, tokom 6 nedelja, opšte stanje se jasno popravilo, a period rehabilitacije se znatno skratio.
Primer 24
Alergija na čokoladu
Pacijent V.P., star 8 godina, bio je alergičan na čokoladu. Posle tretmana sa 5 mg Ukrain<®->a, ordiniranog oralno 3 puta nedeljno, tokom 4 nedelje, nije više dolazilo do alergijskih napada.
Primer 25
Rehabilitacija
Pacijent J.R., star 78 godina, imao je hirurško vađenje kamena u žuči i holecistits (holecistektomija). Posle opeacije, ordiniran je Ukrain<®>, oralno, 5 mg 3 puta nedeljno, tokom 2 nedelje. Opažen je brz oporavak bez teškoća, bez ikakvih komplikacija. Pacijent je otpušten iz bolnice brže nego što se očekivalo.
Sve ove primene, koje su pokazane u Primerima 3 do 25, mogu se takođe uspešno izvesti, iako u nekim slučajevima sa malo manje efikasnosti, sa jedinjenjima koja su opisana u AT 377,988.

Claims (14)

1. Postupak za reagovanje alkaloida, koji se sastoji od koraka: a) dobijanja proizvoda reakcije reagovanjem najmanje jednog alkaloida sa derivatom fosfora, koji sadrži najmanje jednu aziridinsku grupu, u organskom rastvori, na povišenoj temperaturi, naročito na temperaturi ključanja rastvarača, i b) pranja proizvoda reakcije dobijenog ukoraku a); naznačen time, što se proizvod reakcije pere vodom.
2. Postupak prema Zahtevu 1, naznačen time, što derivat fosfora predstavlja tris(1-aziridnil)fosfin-sulfid (CAS 52-24^).
3. Postupak prema Zahtevu 1, naznačen time, što se alkaloid bira između alkaloida koji su sadržani uChelidonium majus L
4. Postupak prema Zahtevu 1, naznačen time, što reaguje smeša alkaloida.
5. Postupak prema Zahtevu 4, naznačen time, što reaguje smeša svih alkaloida izChelidonium majus L.
6. Postupak prema Zahtevu 1, naznačen time, što rastvarač predstavlja dihlorometan.
7. Postupak prema Zahtevu 1, naznačen time, što se posle koraka pranja proizvod reakcije konvertuje u so, naročito u so rastvornu u vodi.
8. Postupak prema Zahtevu 7, naznačen time, što so predstavlja hlorid.
9. Proizvod reakcije, naznačen time, što se dobija po postupku prema Zahtevu 1.
10. Smeša proizvoda reakcije prema Zahtevu 9, naznačena time, što sadrži alkaloide i proizvode reakcije alkaloida sa tris(1-aziridinil)fosfin-sulfidom i proizvode razgradnje tris(1-aziridinil)fosfin-sulfida.
11. Smeša prema Zahtevu 10, naznačena time, što sadrži najmanje jedan alkaloid koji se bira iz grupe koju čine helidonin, protopin, stilopin, alokriptopin, homohelidonin, snagvinarin, helamidin, helamin, L-spartein i oksihelidonin.
12. Upotreba proizvoda reakcije, dobijenih postupkom prema Zahtevu 1, kao lekova.
13. Upotreba prema Zahtevu 12, za dobijanje leka za profilaksu ili tretman bolesti ili organskih poremećaja koji se biraju iz grupe koju čine kancer, imune bolesti i metaboličke bolesti.
14. Upotreba prema Zahtevu 13, gde se bolesti biraju iz grupe koju čine alergije, osteoporoza, tumori kože, virusne infekcije, reumatske bolesti, postoperativne rane, epilepsija i multipla skleroza.
1. Postupak za reagovanje alkaloida, koji se sastoji od koraka: a) dobijanja proizvoda reakcije reagovanjem najmanje jednog alkaloida sa derivatom fosfora, koji sadrži najmanje jednu aziridinsku grupu, u organskom rastvoru, na povišenoj temperaturi, naročito na temperaturi ključanja rastvarača, i b) pranja proizvoda reakcije dobijenog u koraku a), naznačen time, što se proizvod reakcije pere vodom.
2. Postupak prema Zahtevu 1, naznačen time, što derivat fosfora predstavlja tris(1-aziridnil)fosfin-sulfid (CAS 52-24-4).
3. Postupak prema Zahtevu 1, naznačen time, što se alkaloid bira između alkaloida koji su sadržani uChelidonium majus L
4. Postupak prema Zahtevu 1, naznačen time, što reaguje smeša alkaloida.
5. Postupak prema Zahtevu 4, naznačen time, što reaguje smeša svih alkaloida izChelidonium majus L.
6. Postupak prema Zahtevu 1, naznačen time, što rastvarač predstavlja dihlorometan.
7. Postupak prema Zahtevu 1, naznačen time, što se posle koraka pranja proizvod reakcije konvertuje u so, a naročito u so rastvornu u vodi.
8. Postupak prema Zahtevu 7, naznačen time, što so predstavlja hlorid.
9. Proizvod reakcije alkaloida, dobijen u postupku prema bilo kome od Zahteva 1 do 8, naznačen time, što proizvod reakcije posle koraka pranja vodom: a) sadrži derivat alkaloida dobijen reakcijom teracijamog alkaloida sa derivatom fosfora koji sadrži najmanje jednu aziridinsku grupu; b) ima takvu prirodu da značajno olakšava, poželjno sa faktorom 10 do 15, naknadnu konverziju u so rastvornu u vodi; c) ima bolji spektar medicinskog delovanja nego proizvod reakcije koji je pran etrom, a poželjno je što uništava ćelije kancera, ali ne i zdrave ćelije; i d) ima smanjenu količinu, ili je bez u vodi rastvornog toksičnog alkaloida ili jedinjenja razgradnje derivata fosfora
10. Proizvod reakcije alkaloida prema Zahtevu 9, naznačen time, što je to smeša koja sadrži alkaloid, proizvod reakcije alkaloida sa derivatom fosfora, koji je poželjno da predstavlja tris(1-aziridinil)fosfin-sulfid i proizvode razgradnje pomenutog derivata fosfora.
11. Proizvod reakcije alkaloida prema Zahtevu 9 ili 10, naznačena time, što se najmanje jedan alkaloid bira iz grupe koju čine helidonin, protopin, stilopin, alokriptopin, homohelidonin, snagvinarin, helamidin, helamin, L-spartein i oksihelidonin.
12. Upotreba proizvoda reakcije, definisanog prema bilo kome od Zahteva 9 do 11, kao leka.
13. Upotreba prema Zahtevu 12, za dobijanje preparata za profilaksu ili tretman bolesti ili organskih poremećaja koji se biraju iz grupe koju čine kancer, imune bolesti i metaboličke bolesti.
14. Upotreba prema Zahtevu 13, gde se bolesti biraju iz grupe koju čine alergije, osteoporoza, tumori kože, virusne infekcije, reumatske bolesti, postoperativne rane, epilepsija i multipla skleroza.
YUP-408/04A 2001-11-15 2002-10-28 Postupak za reagovanje alkaloida i upotreba proizvoda reakcije za dobijanje medikamenata RS51219B (sr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH02094/01A CH695417A5 (de) 2001-11-15 2001-11-15 Verfahren zur Umsetzung von Alkaloiden.
PCT/EP2002/012003 WO2003041721A1 (en) 2001-11-15 2002-10-28 Process for reacting alkaloids and use of the reaction products in the preparation of medicaments

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RS40804A true RS40804A (sr) 2006-12-15
RS51219B RS51219B (sr) 2010-12-31

Family

ID=4567486

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
YUP-408/04A RS51219B (sr) 2001-11-15 2002-10-28 Postupak za reagovanje alkaloida i upotreba proizvoda reakcije za dobijanje medikamenata

Country Status (38)

Country Link
US (1) US20050043340A1 (sr)
EP (1) EP1443943B1 (sr)
JP (1) JP2005509006A (sr)
KR (1) KR100849488B1 (sr)
CN (1) CN100436462C (sr)
AR (1) AR037527A1 (sr)
AT (1) ATE485826T1 (sr)
AU (1) AU2002346888B2 (sr)
BR (1) BR0214173A (sr)
CA (1) CA2465723C (sr)
CH (1) CH695417A5 (sr)
CO (1) CO5580784A2 (sr)
CR (1) CR7340A (sr)
CU (1) CU23451B7 (sr)
CY (1) CY1111139T1 (sr)
DE (1) DE60238134D1 (sr)
DK (1) DK1443943T3 (sr)
EA (1) EA007097B1 (sr)
EC (1) ECSP045107A (sr)
ES (1) ES2353207T3 (sr)
GE (1) GEP20053701B (sr)
HR (1) HRP20040430A2 (sr)
HU (1) HU229688B1 (sr)
IL (2) IL161766A0 (sr)
IS (1) IS2812B (sr)
MA (1) MA26232A1 (sr)
MX (1) MXPA04004643A (sr)
NO (1) NO334701B1 (sr)
NZ (1) NZ532941A (sr)
PL (1) PL212111B1 (sr)
PT (1) PT1443943E (sr)
RS (1) RS51219B (sr)
SA (1) SA02230496B1 (sr)
TN (1) TNSN04084A1 (sr)
TW (1) TWI262080B (sr)
UA (1) UA76535C2 (sr)
WO (1) WO2003041721A1 (sr)
ZA (1) ZA200403371B (sr)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1459753A1 (en) 2003-03-18 2004-09-22 Nowicky, Wassyl, Dipl.-Ing. DDr. Quaternary chelidonine and alkaloid derivatives, process for their preparation and their use in the manufacture of medicaments
WO2006053680A1 (en) * 2004-11-19 2006-05-26 Nowicky Wassili Ex vivo cancer diagnostic method
WO2006053649A1 (en) * 2004-11-19 2006-05-26 Nowicky Wassili Method for the detection of cancer
WO2007073919A2 (en) 2005-12-28 2007-07-05 Nowicky Wassili Method and kit for the detection of cancer
ITMI20080284A1 (it) * 2008-02-22 2009-08-23 Indena Spa Agenti antitumorali a struttura benzofenantridinica e formulazioni che li contengono
CA2941315C (en) * 2016-08-12 2018-03-06 Api Labs Inc. High thebaine poppy and methods of producing the same

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3865830A (en) * 1969-06-16 1975-02-11 Nikolai Mikhailovich Turkevich Thiophosphamide derivatives of isoquinoline alkaloids, method of producing and application thereof
SU368254A1 (ru) * 1969-06-16 1973-01-26 А. И. Потопальский , В. М. Новицкий Львовский государственный медицинский институт Способ получения соединений тиофосфамида с алкалоидами чистотела большого
AT354644B (de) * 1975-12-19 1980-01-25 Nowicky Wassili Verfahren zur herstellung von neuen salzen von alkaloidderivaten von thiophosphorsaeure
AT377988B (de) * 1976-06-28 1985-05-28 Nowicky Wassili Verfahren zur herstellung von neuen phosphorderivaten von alkaloiden
DE3128018A1 (de) * 1981-07-13 1983-04-07 Wassyl 1060 Wien Nowicky "verfahren zum diagnostizieren und fuer die therapeutische behandlung von tumoren und/oder infektioesen krankheiten verschiedenster art unter praeparativem einsatz von alkaloid-verbindungen bzw. deren salze"
US4970212A (en) * 1982-05-18 1990-11-13 Nowicky Wassili Method of treating human illnesses which compromise the ability to mount an effective immunological response
AT407608B (de) * 1994-03-18 2001-05-25 Nowicky Wassili Mittel zur behandlung von osteoporose
AT407833B (de) * 1995-06-01 2001-06-25 Nowicky Wassyl Dr Mittel zur behandlung von strahlenschäden
AT408719B (de) * 2000-03-22 2002-02-25 Nowicky Wassili Mittel zur behandlung von hepatitis c

Also Published As

Publication number Publication date
CA2465723A1 (en) 2003-05-22
HRP20040430A2 (en) 2004-08-31
CR7340A (es) 2004-12-06
MA26232A1 (fr) 2004-07-01
EP1443943B1 (en) 2010-10-27
PL212111B1 (pl) 2012-08-31
HUP0402365A2 (hu) 2005-02-28
US20050043340A1 (en) 2005-02-24
ZA200403371B (en) 2005-05-04
PT1443943E (pt) 2010-12-03
EA007097B1 (ru) 2006-06-30
NO334701B1 (no) 2014-05-12
CN100436462C (zh) 2008-11-26
GEP20053701B (en) 2005-12-12
IL161766A0 (en) 2005-11-20
CA2465723C (en) 2010-01-05
PL368879A1 (en) 2005-04-04
AU2002346888B2 (en) 2007-03-22
CH695417A5 (de) 2006-05-15
UA76535C2 (en) 2006-08-15
CY1111139T1 (el) 2015-06-11
CN1422859A (zh) 2003-06-11
AR037527A1 (es) 2004-11-17
ATE485826T1 (de) 2010-11-15
KR100849488B1 (ko) 2008-07-31
DE60238134D1 (de) 2010-12-09
DK1443943T3 (da) 2011-02-14
AU2002346888C1 (en) 2003-05-26
IS2812B (is) 2012-11-15
TNSN04084A1 (en) 2006-06-01
JP2005509006A (ja) 2005-04-07
NO20041845D0 (no) 2004-05-05
IL161766A (en) 2009-11-18
IS7245A (is) 2004-04-30
HK1054041A1 (zh) 2003-11-14
TWI262080B (en) 2006-09-21
RS51219B (sr) 2010-12-31
KR20050040859A (ko) 2005-05-03
SA02230496B1 (ar) 2008-09-10
MXPA04004643A (es) 2005-03-14
EP1443943A1 (en) 2004-08-11
HRP20040430B1 (sr) 2012-11-30
EA200400679A1 (ru) 2004-10-28
ES2353207T3 (es) 2011-02-28
WO2003041721A1 (en) 2003-05-22
ECSP045107A (es) 2004-06-28
NO20041845L (no) 2004-06-25
BR0214173A (pt) 2004-09-28
CO5580784A2 (es) 2005-11-30
CU23451B7 (es) 2009-10-16
HU229688B1 (en) 2014-04-28
NZ532941A (en) 2006-08-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI522338B (zh) 用於治療發炎及疼痛的３－甲磺醯基丙腈
HUE034784T2 (en) Crystallization process and bioavailability
RS40804A (sr) Postupak za reagovanje alkaloida i upotreba proizvoda reakcije za dobijanje medikamenata
CN102432483A (zh) 乙酰左卡尼汀盐酸盐的制备方法及其药物用途
AU2002346888A1 (en) Process for reacting alkaloids and use of the reaction products in the preparation of medicaments
PT86061B (pt) Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas analgesicas contendo uma mistura sinergica de ibuprofen con tizanidina
CN1915986A (zh) 一种高纯度的丹参酮iia磺酸钠、制备方法及其制剂
HK1054041B (en) Process for reacting alkaloids and use of the reaction products
CN1706853A (zh) 生物碱反应工艺以及反应产物的效用
JP2008542369A (ja) Ａｖｒ１１８を用いて苦痛緩和医療を提供する方法