RS44204A - Inhibitori 11-beta- hidroksistereoidne dehidrogenaze tipa 1 - Google Patents

Inhibitori 11-beta- hidroksistereoidne dehidrogenaze tipa 1

Info

Publication number
RS44204A
RS44204A YUP-442/04A YUP44204A RS44204A RS 44204 A RS44204 A RS 44204A YU P44204 A YUP44204 A YU P44204A RS 44204 A RS44204 A RS 44204A
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
thiadiazol
chloro
methyl
amino
benzenesulfonamide
Prior art date
Application number
YUP-442/04A
Other languages
English (en)
Inventor
Meredith Williams
Guido Kurz
Marianne Nilsson
Jerk Vallgarda
Original Assignee
Biovitrum Ab.,
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Biovitrum Ab., filed Critical Biovitrum Ab.,
Priority claimed from PCT/SE2002/002139 external-priority patent/WO2003044000A1/en
Publication of RS44204A publication Critical patent/RS44204A/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/433—Thidiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/08—1,2,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/12—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles
    • C07D285/125—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D285/135—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/36—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)

Abstract

Prikazani pronalazak se odnosi na jedinjenja formule (I) i takodje na farmaceutsku kompoziciju koja sadrži ta jedinjenja, kao i na upotrebu jedinjenja u medicini i za pripremanje leka koji deluje na humani enzim 11-β-hidroksisteroidne dehidrogenaze tipa 1.

Description

INHIBITORI11-BETA-HIDROKSI STEROIDNE
DEHODROGENAZE TIPA 1
Ova prijava traži prioritet švedske prijave sa brojem 0103913-0, podnete 22 Novembra 2001, švedske prijave sa brojem 0104051-8, podnete 30 Novembra 2001 i privremene US prijave sa brojem 60/348,468 podnete 14 januara 2002, čiji je sadržaj ovde uključen kroz reference.
Prikazani pronalazak se odnosi na nova jedinejnja, farmaceutske kompozicije koje sadrže ta jedinjenja, kao i na upotrebu jedinjenja u medicini i za pripremanje lekova koji deluju na humane enzime ll-(3-hidroksistereoidne dehidrogenaze tipa 1 (lipHSDl).
1. Glukokortikoidi, šećerna bolest i proizvodnja glukoze u jetri
Poznato je više od pola veka da glukokortikoidi imaju centralnu ulogu kod šećerne bolesti, na pr. uklanjanje hipofize ili nadbubrežne žlezde kod životinja sa šećernom bolešću, ublažava najozbiljnije simptome šećerne bolesti i snižava koncentraciju glukoze u krvi (Long, CD. and F.D.W. Leukins (1936) J, Exp.Med. 63: 465-490; Houssay, B.A. (1942) Endocrinologv 30: 884-892). Takođe je ustanovljeno da glukokortikoidi omogućavaju efekat glukagona na jetru.
Uloga lipHSDl je važna kao regulatora lokalnog glukokortikoidnog efekta i prema tome proizvodnja glukoze u jetri je potvrđena (vidi na pr. Jamieson et al. (2000) J. Endocrinol. 165: str. 685-692). Osetljivost jetre na insulin je poboljšana kod zdravih humanih volontera sa nespecifičnim 11(3HSD1 inhibitorom karbenoksolonom (Walker, B.R. et al. (1995) J. Clin. Endocrinol. Metab. 80: 3155-3159). Pored toga, očekivani mehanizam je ustanovljen različitim eksperimentima sa miševima i pacovima. Ove studije pokazuju da su nivoi mRNK i aktivnosti dva ključna enzima u proizvodnji glukoze u jetri bili smanjeni, naime: granični odnos enzima u glukoneogenezi, fosfoenolpiruvat karboksikinaze (PEPCK) i glukoza-6-fosfataze _(G6Paze) koje katalizuju zadnji opšti korak glukoneogeneze i glikogenolize. Na kraju, nivo glukoze u krvi i proizvodnja glukoze u jetri je smanjena kod miševa koji imaju izbačen gen 11J3HSD1. Podaci iz ovog modela takođe potvrđuju da inhibicija llpHSDl neće izazvati hipoglikemiju, kao što je predviđeno s obzirom daje osnovni nivoi PEPCK i G6Paze su regulisani nezavisno od glukokortikoida (Kotelevtsev, Y et al.,
(1997) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94: 14924-1429).
Arzneim.-Forsch./Drug Res; 44(11), No. 7, 821-826, 1994; opisuju hipoglikemička jedinjenja 4-(3-metil-5-okso-2-pirazolin-l-il)benzoevu kiselinu i l-(mezitilen-2-sulfonil)-l-H-l,2,4-triazol. Struktura ovih jedinjenja značajno se razlikuje od prikazanog pronalaska, u tome da su poslednji tiofeni koji imaju (hetero)arilsulfonamidni supstituent.
Merck & Co., Merck Index; monografski broj 4488 opisuje jedinjenja protiv šećerne bolesti N-(5-terc-l,3,4-tiadiazol-2-il)benzensulfonamid. Struktura ovog jedinjenja razlikuje se od strukture jedinjenja prikazanog pronalaska u tome da ovo poslednje ne treba da imaterc-grupuvezanu direktno za tiadiazolni prsten.
FR 2,384,498 opisuje jedinjenja koja imaju visoki hipoglikemički efekat. Prema tome lečenje hiperglikemije sa ovim jedinjenjima može voditi do hipoglikemije.
2. Moguće smanjenje gojaznosti i kardiovaskularnih faktora rizika u vezi sa
gojaznošću
Gojaznost je važan faktor kod sindroma X kao i u većini (>80%) šećerne bolesti tipa 2, a od centralnog značaja je debljina kao predznak. Abdomenalna gojaznost je blisko povezana sa intolerancijom glukoze, hiperinsulinemijom, hipertrigliceridemijom i drugim faktorima takozvanih sindroma X (na pr. povišeni krvni pritisak, smanjeni nivoi HDL i povećani nivoi VLDL) (Montague & 0'Rahilly, Diabetes 49: 883-888, 2000). Pokazano je da inhibicija enzima u pre-adipocitima (stromalne ćelije) smanjuje odnos diferencijacije u adipocitima. Predviđeno je da ovo rezultuje smanjenom ekspanzijom (mogućom redukcijom) predviđenog skladištenja masnog tkiva, tj. smanjuje centralnu gojaznost (Bujalska, I.J., S. Kumar and P. M. Stewart(1997) Lancet 349:1210-1213).
Inhibicija lipHSDl u zrelim adipocitima se očekuje da smanji lučenje inhibitora 1 (PAI-1) aktivatora plazmogena - nezavisnog kardiovaskularnog faktora rizika (Halleux, CM. et al. (1999) J. Clin. Endocrinol. Metab. 84: 4097-4105). Pored toga, postoji jasna korelacija između glukokortikoidne 'aktinosti' i kardiovaskularnog faktora rizika koja sugeriše da će biti korisno smanjenje glukokortikoidnog efekta (Walker, B.R. et al. (1998) Hvpertension 31: 891-895; Fraser, R. et al. (1999) Hvpertension 33:1364-1368).
Adrenalektomija ublažava efekte uzdržavanja od hrane do porasta unosa hrane i ekspresije hipotalamičnog neuropeptida Y. Ovo podržava ulogu glukokortikosteroida u potpomaganju unosa hrane i sugeriše da inhibicija lipHSDl u mozgu može izazvati sitost i zbog toga smanjiti unos hrane (Woods, S.C et al. (1998) Science, 280: 1378-1383).
3. Mogući korisni efekti na pankreas
Inhibicija lipHSDl u izolovanim mišijim pankreasnim P-ćelijama poboljšava lučenje glukostimulisanog insulina (Davani, B. et al. (2000 Nov 10; 275(45): 34841-4). Glukokortikoidi su prethodno poznati da smanjuju insulin iz pankreasa oslobođenin vivo(Billaudel, B. and B.C.J. Sutter
(1979) Horm. Metab. Res. 11: 555-560). Prema tome predviđeno je da inhibicija llpHSD 1 ima i druge korisne efekte u lečenju šećerne bolesti, osim efekata na jetru i gojaznost.
4. Mogući korisni efekti na opažanje i demenciju
Stres i glukokortikosteroidi utiču na funkciju opažanja (de Quervain, D.J.-F., B. Roozendall and J.L. McGaugh (1998) Nature 394: 787-790). Enzim 11PHSD1 kontroliše nivo glukokortikoidnog dejstva u mozgu i na taj način doprinosi neurotoksičnosti (Rajan, V., C.R.W. Edvvards, and J.R. Seckl, J
(1996) Neuroscience 16: 65-70; Seckl, J. R, Front. (2000) Neuroendocrinol.
i
18: 49-99). Neobjavljeni rezultati ukazuju na značajno poboljšanje memorije kod pacova tretiranih sa nespecifičnim inhibitorom 11(3HSD1 (J. Seckl, lična komunikacija). Osim gore navedenog i poznatog efekta glukokortikosteroida na mozak, takođe može biti sugerisano da inhibiranje 11(3HSD1 u mozgu može rezultovati smanjenjem uznemirenosti (Tronche, F. et al. (1999) Nature Genetics 23: 99-103). Prema tome, uzeto zajedno, hipoteza je da će inhibicija 11(3HSD1 u humanom mozgu sprečiti reaktivaciju kortizona u kortizol i štititi naspram štetnog efekata neuronskog opstanka u kojem posreduju glukokortikoidi i drugim aspektima neuronskih funkcija, uključujući smanjeno opažanje, depresiju i povećani apetit (prethodni deo).
WO 98/27081 i WO 99/02502 opisuje antagonist 5HT6receptom za lečenje poremećaja CNS. Nijedno od ovih jedinjenja ne spada u okvir formule (I) prema prikazanom pronalasku. Pored toga, ništa nije rečeno o aktivnosti na lipHSDl.
5. Moguća upotreba imuno- modulacije korišeniem 11BHSD1 inhibitora
Opšte zapažanje je da glukokortikosteroidi vrše supresiju imunog sistema. Ali u stvari postoji dinamička interakcija između imunog sistema i HPA (hipotalamo-hipofizno-adrenalne) ose (Rook, G.A.W. (1999) Baillier's Clin. Endrocrinol. Metab. 13: 576-581). Ravnoteža između odgovora u kome posreduju ćelije i humoralnog odgovora je posredovana glukokortikoidima. Visoka glukokortikoidna aktivnost, kao što je stanje stresa je u vezi sa humoralni odgovorom. Prema tome, inhibicija enzima lipHSDl je bila sugerisana kao sredstvo pomeranja odgovora naspram reakcije na osnovu ćelija.
U izvesnim stanjima bolesti, uključujući tuberkulozu, lepru i psorijazu, imuna reakcija je normalna osim naspram humoralnog odgovora kada u osnovi odgovarajući odgovor će biti na osnovu ćelija. Vremenska inhibicija lipHSDl, lokalna ili sistemska, može biti korišćena da stimuliše imuni sistem u odgovarajućem odgovoru (Mason, D. (1991) Immunologv Today 12: 57-60; Rook et al.,supra).
Analogna upotreba lipHSDl inhibicije, u ovom slučaju vremenske, će biti pojačivač imunog odgovora zajedno sa imunizacijom da bi se osiguralo kada je potrebno da se dobije ćelijski zasnovan odgovor.
i
6. Smanjenje intraokularnog pritiska
Skorašnji podaci sugerišu da nivoi glukokortikoidnih ciljnih receptora i 11{3HSD enzima određuje osetljivost na glaukom (Stokes, J. et al. (2000) Invest. Ophthalmol.41: 1629-1638). Pored toga, inhibicija lipHSDl je skoro prikazana kao nov pristup smanjenju intraokularnog pritiska (Walker E.A. et al., poster P3-698 na Endocrine societv meeting June 12-15, 1999, San Diego). Uzimanje karbenoksolona, nespecifičnog inhibitora lipHSDl, pokazano je da smanjenje intraokularni pritisak 20% kod normalnog subjekta. U oku, je ekspresija lipHSDl ograničena na bazalne ćelije epitelijuma rožnjače i nepigmentisanog epitelijuma rožnjače (mesto proizvodnje vode) do cilijarnog mišića i sfmktera i dilatornih mišića irisa. Naspram toga, visoka je ekspresija udaljenog izoenzima 11PHSD2 u nepigmentisanim cilijarnom epitelijumu i rožnjačinom endotelijumu. Nijedan od enzima nije nađen na trabekularnoj mrežnjači, mestu drenaže. Prema tome, sugerisano je da 1 l<p>HSDl ima ulogu u proizvodnji vode, pre nego drenaži, ali sada je nepoznato da li je ovo u vezi sa aktivacijom glukokortikoidnih receptora ili mineralokortikoidnih receptora ili oboje.
7. Smanjenje osteoporoze
Glukokortikoidi imaju esencijalnu ulogu u razvoju skeleta i funkciju ali u višku su škodljivi. Gubitak koštane mase izazvan glukokortikosteroidima je bar delom, zbog inhibicije nastanka kosti, što uzrokuje supresiju proliferacije osteoblasta i sintezu kolagena (Kim, C.H., S.L. Cheng, and G:S. Kim (1999) J. Endocrinol. 162:371-379). Negativni efekat na nastanak koštanih izraslina može biti blokiran sa nespecifičnim inhibitorom karbenoksolonom sugerišući važnu ulogu lipHSDl u glukokotikoidnom efektu (Bellows, C.G., A. Ciaccia and J.N.M. Heersche, (199)Bone 23: 119-125). Drugi podaci sugerišu ulogu lipHSDll u obezbeđivanju dovoljno visokih nivoa aktivnih glukokortikoida u osteoklastima i prema tome u povećanoj resorpciji kostiju (Cooper, M.S. et al. (2000) Bone 27: 375-381). Uzeti zajedno, ovi različiti podaci sugerišu da inhibicija lipHSDl može imati korisne efekte naspram osteoporoze radeći paralelno više nego jednim mehanizmom.
8. Smanjanjenje visokog krvnog pritiska
Žučne kiseline inhibiraju 11 P-hidroksisteroidnu dehidrogenazu tipa 2. Ovaj rezultat u pomaku u celokupnoj telesnoj ravnoteži u korist kortizola u odnosu na kortizon, je pokazan studiranjem odnosa urinarnih metabolita (Quattropani C, Vogt B, Odermatt A, Dick B, Frey BM, Frey FJ. 2001. J.Clin Invest. Nov.; 108(9):1299-305."Reduced activity of 11 beta-hydroxysteroid dehydrogenase in patients with cholestasis"). Smanjenjem aktivnosti llbHSDl u jetri selektivnim inhibitorom je predviđeno da obrne ovu ravnotežu i ustvari izbroji simtome kao što su povišeni krvni pritisak, dok se čeka hiruški tretman uklanjanja obstrukcije žuči.
WO 99/65884 opisuje ugljenik supstituisane aminotiazolne inhibitore ciklin zavisnih kinaza. Ova jedinjenja na pr. mogu biti korišćena protiv kancera, upala i artritisa. US 5,856,347 opisuje antibakterijski preparat ili baktericid koji se sastoji od 2-aminotiazol derivata i/ili njegove soli. Pored toga, US 5,403,857 opisuje benzensulfonamidne derivate koji imaju aktivnost 5-lipoksigenaznog inhibitora. Pored toga, tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin je opisan u: Analgetics tetrahydrothiazolo[5,4-c]piridina.Fr. Addn (1969), 18 pp, Addn za Fr. 1498465. CODEN: FAXXA3; FR 94123 19690704 CAN 72:100685 AN 1970:100685 CAPLUS and 4,5,6,7-Tetrahydrothiazolo[5,4-cjpiridina. Neth. Appl. (1967), 39 pp. CODEN: NAXXAN NI 6610324 19670124 CAN 68:49593 CAPLUS. Međutim, nijedan od gore navedenih ne opisuje jedinjenja prema prikazanom pronalasku, ili njihovu upotrebu u lečenju dijabetisa, gojaznosti, glaukoma, osteoporoze, poremećaja opažanja, imunih poremećaja, depresije i povećanog krvnog pritiska.
WO 98/16520 opisuje jedinjenja koja inhibiraju matrične metaloproteinaze (MMPs) i enzime za pretvaranje TNF-a (TACE). EP 0 749 964 A1 i US 5,962,490 opisuju jedinjenja koja imaju antagonističu aktivnost na endotelin receptore. WO 00/02851 opisuje jedinjenja u vezi sa poremećenom cGMP ravnotežom. Nijedno od ovih jedinjenja ne spada u okvir formule (I) prema prikazanom pronalasku. Pored toga, ništa nije rečeno o aktivnosti u odnosu na lipHSDl.
US 5,783,697 opisuje derivate tiofena kao inhibitore PGE2 I LTB4. Ništa nije rečeno o aktivnosti na 1 lpHSDl.
Prema tome, postoji potreba za novim jedinjenjima koja su potrebna u lečenju šećerne bolesti, gojaznosti, glaukoma, osteoporoze, poremećaja opažanja, imunih poremećaja, depresije i povišenog krvnog pritiska.
Jedinjenja prema prikazanom pronalsaku rešavaju gornje probleme i obuhvataju nove klase jedinjenja koja su razvijena i koja inhibiraju humani enzim 1 l-(3-hidroksisteroidne dehidrogenaze tipa 1 (11-P-HSDi) i mogu zbog toga biti od koristi u lečenju promećaja kao što su šećerna bolest, gojaznost, glaukom, osteoporoza, poremećaji opažanja, imuni poremećaji i povišeni krvni pritisak.
Jedan predmet prikazanog pronalaska je jedinjenje formule (I)
gde:
T je arilni prsten ili heteroarilni prsten, opciono nezavisno supstituisan sa [R]n, gde nje celi broj 0-5, R je vodonik, aril, heteroaril, heterociklični prsten, opciono halogenovani Ci_6-alkil, opciono halogenovani C^-alkoksi, Ci_6-alkilsulfonil, karboksi, cijano, nitro, halogen, amin koji je opciono mono- ili di-supstituisan, amid koji je opciono mono- ili di-supstituisan, amid koji je mono- ili disupstituisan, ariloksi, arilsulfonil, arilamino, gde aril, heteroaril i ariloksi ostatci i heterociklični prstenovi mogu dalje biti opciono supstituisani u jednom ili više položaja nezavisno jedan od drugog sa Ci_6acilom, Ci.6-alkiltio, cijano, nitro, vodonikom, halogenom, opciono halogenovanim C^alkilom, opciono halogenovanim Ci_6-alkoksi, amidom koji je opciono mono- ili di-supstituisan, (benzoilamino)metilom, karboksi, 2-tienilmetilamino ili ({[4-(2-etoksi-2-oksoetil)-l,3-tiazol-2-il] amino} karbonil);
R<1>je vodonik ili Ci-6-alkil;
Aji A2su su atom azota ili C-Z, uz uslov da Aii A2imaju različita značenja, gde: • Z je izabran od arilnog ili heteroarilnog prstena, koji može dalje biti opciono supstituisan u jednom ili više položaja nezavisno jedan od drugog sa vodonikom, Ci^alkilom, halogenovanim C^-alkilom, halogenom, Ci.6-alkoksi, nitro, Ci.6-alkoksikarbonilom, Ci_6-alkilsulfonilom, acetilamino ili ariloksi, gde ariloksi može dalje biti opciono supstituisan u jednom ili više položaja nezavisno jedan u odnosu na drugi sa vodonikom i halogenom; ili je X-Y-R<2>, gde • XjeCH2iliCO;
• Y je CH2, CO ili jednostruka veza:
• R je izabran od C^alkil, azido, ariltio, heteroariltio, halogen, hidroksimetil, 2-hidroksietilaminometil, metilsulfoniloksimetil, 3-okso-4-morfolinolinilmetilen, C^alkoksikarbonil, 5-metil-l ,3,4-oksadiazol-2-il; NR<3>R<4>, gde R<3>i R<4>su svaki nezavisno izabrani od vodonika, Ci^alkila, opciono halogenovanog Ci_6-alkilsulfonila,C\.6alkoksi, 2-metoksietil, 2-hidroksietil, 1-metilimidazolilsulfonil, Ci_6-acil, cikloheksilmetil, ciklopropankarbonil, aril, opciono halogenovani arilsulfonil, furilkarbonil, tetrahidro-2-furanilmetil, N-karbetoksipiperidil ili Ci.6-alkil supstituisanog sa jednim ili više aril, heterociklo, ili heteroaril ili
NR<3>R<4>predstavljaju zajedno heterociklične sisteme koji mogu biti imidazol, piperidin, pirolidin, piperazin, morfolin, oksazepin, oksazol, tiomorfolin, 1,1-dioksidotiomorfolin, 2-(3,4-dihidro-2(lH)izohinolinil), (1 S,4S)-2-oksa-5-azabiciklo[2.2. l]hept-5-il, gde heterociklični sistemi mogu biti opciono supstituisani sa Ci_6-alkilom, Ci_6acilom, hidroksi, okso, t-butoksikarbonilom;
OCONR<3>R<4>, gde R<3>i R<4>su svaki nezavisno izabrani od vodonika, Ci.6-alkila ili zajedno sa N-atomom za koji su vezani daju morfolinil;
R<5>0, gde R<5>je vodonik, opciono halogenovani Ci^-alkil, aril, heteroaril, Ci.6acil, Cj^alkilsulfonil, arilkarbonil, heteroarilkarbonil, 2-karbometoksifenil;
ili njihove soli, hidrati ili solavati;
uz uslov da kada
Aije C-Z i A2je atom azota, tada T nije fenil samo supstituisan sa azotom koji sadrži supstutent u položaju 4 sa atomom azota najbližim fenilnom prstenu, nije fenil samo supstituisan sa metilom u položaju 2, nije fenil samo supstituisan sa metilom u položaju 4 i nije fenil samo supstituisan sa etilom u položaju 4;
Aije atom azota i A2je C-Z, tada Z nije 2-furil, 5-nitro-2-furil, 2-tienil, opciono supstituisan sa fenil, parasupstituisani benzil;
t
A!je atom azota i A2je C-Z, X je CH2, Y je jednostruka veza, tada R<2>nije Ci_6alkil, metoksi, etoksi, benzotiazol-2-iltio i NR<3>R<4>, gde R<3>i R<4>su izabrani od metila, etila, n-propila i n-butila;
A!je atom azota i A2je C-Z, X je CH2, Y je CH2, tada R<2>nije Ci_6-alkil i NR<3>R<4>, gde R<3>i R<4>su izabrani od metila, etila, n-propila, n-butila.
Poželjno je da:
T je izabran od 5-hloro-l,3-dimetil-lH-pirazol-4-il; 4-hloro-2,3,l-benzoksadiazolil; 5-(dimetilamino)-l-naftil; l-metilimidazol-4-il; 1-naftil; 2-naftil; 8-hinolinil;
tienil supstituisan sa jednim ili više (benzoilamino)metil, bromo, hloro, 3-izoksazolil, 2-(metilsulfanil)-4-pirimidinil, l-metil-5-(trifluorometil)pirazol-3-il, fenilsulfonil, piridil;
fenil supstituisan sa jednom ili više acetilamino, 3-acetilaminofenil, 3-acetilfenil, benzenamino, l,3-benzodioksol-5-il, 2-benzofuril, benzilamino, 3,5-bis(trifluorometil)fenil, bromo, butoksi, karboksi, hloro, 4-karboksifenil, 3-hloro-2-cijanofenoksi, 4-hlorofenil, 5-hloro-2-tenil, cijano, 3,4-dihlorofenil, ({[4-(2-etoksi-2-oksoetil)-l,3-tiazol-2-il]amino}karbonil), fluoro, 5-fluoro-2-metoksifenil, 2-furil, vodonik, jodo, izopropil, metansulfonil, metoksi, metil, 4-metil-l-piperazinil, 4-metil-l-piperidinil, 4-metilsulfanilfenil, 5-metil-2-tienil, 4-morfolinil, nitro, 3-nitrofenil, fenoksi, fenil, n-propil, 4-piridil, 3-piridilmetilamino, 1-pirolidinil, 2-tienil, 3-tienil, 2-tienilmetilamino, trifluorometoksi, 4-trifluorometoksifenil, trifluorometil; ili
R<1>je vodonik ili metil;
A!i A2su atom azota ili C-Z, uz uslov da A\i A2imaju različita značenja, gde: • Z je izabran od l-benzotien-3-il, 3-(2,5-dimetilfuril), piridinil;
tienil opciono supstituisan sa jednim ili više hloro, metilsulfonil;
fenil opciono supstituisan sa jednim ili više etoksikarbonil, nitro, fluoro, metil, metoksi, acetilamino, hloro, 4-hlorofenoksi,
trifluorometil; ili je X-Y-R , gde
'XjeCH2iliCO; • Y je CH2, CO ili jedna veza; • R2je izabran od n-propil, azido, bromo, hloro, 2-piridinilsulfanil, 3-okso-4-morfolinolinmetilen, etoksikarbonil, 5-metil-l,3,4-oksadiazol-2-il, hidroksimetil, 2-hidroksietilaminometil, metilsulfoniloksimetil;
NR<3>R<4>, gde R<3>i R<4>su svaki neazvisno izabrani od acetil, benzhidril, l,3-benzodioksol-5-ilmetil, benzil, 3-hloro-2-metilfenilsulfonil, cikloheksil, cikloheksilmetil, ciklopropankarbonil, etil, 2-furilkarbonil, 2-fiirilmetil, vodonik, 2-hidroksietil, 2-( 1 H-indoI-3-il)etil, izopropil, metoksi, 2-metoksietil, metil, 4-(l-metilimidazolil)sulfonil, metilsulfonil, fenil, (1S)-feniletil, n-propil, tetrahidro-2-furanilmetil, trifluorometilsulfonil, N-karbetoksipiperidinil; ili
NR3R<4>predstavljaju<z>ajedno 4-acetilpiperazinil, 4-t-butoksikarbonilpiperazinil, 2-(3,4-dihidro-2(lH)izohinolinil), (2R,6S)-2,6-dimetilmorfolinil, (2R)-2,4-dimetil-l-piperazinil, 2-hidroksi-3-oksomorfolinil, imidazolil, 2-metil-3-oksomorfolinil, 4-metil-2-oksopiperazinil, 4-metilpiperazinil, morfolinil, (1S, 4S)-2-oksa-5-aza-biciklo[2.2.1]hept-5-il, 2-oksoimidazolinil, 3-oksomorfolinil, 3-okso-l,4-oksazepinil, 2-oksooksazolinil, piperazinil; piperidinil; pirolidinil, pirolidonil, tiomorfolinil; 1,1-dioksido-tiomorfolinil;
OCONR<3>R<4>, gde R<3>i R<4>su svaki nezavisno izabrani od etila, vodonika ili daju zajedno sa N-atomom za koji su vezani morfolinil;
R<5>0, gde R5 je acetil, benzoil, benzil, etil, 2-fluoroetil, 2-furilkarbonil, vodonik, izobutiril, izopropil, metil, 2-karbometoksifenil, metilsulfonil, fenil, n-propionil, 3-piridinil, 2,2,2-trifluoroetil;
pod uslovom da kada
Aije C-Z i A2je atom azota, tada T nije fenil samo supstituisan sa nitro, 4-morfolinil, 1-pirolidinil, acetilamino, benzenamino, benzilamino, 3-piridilmetilamino, 4-metil-l-piperazinil, 4-metil-l-piperidinil, ili 2-tienilmetilamino u položaju 4, nije fenil samo supstituisan sa metilom u položaju 2 i nije fenil samo supstitusan sa metilom u položaju 4;
Aije atom azota i A2je C-Z, tada Z nije 2-tienil i fenil opciono supstituisan sa jednim ili više etoksikarbonila, nitro, fluoro, metil, metoksi, acetilamino, hloro, 4-hlorofenoksi, trifluorometil;
Aije atom azota i A2je C-Z, X je CH2, Y je jednostruka veza, zatim R<2>nije n-propil, metoksi, etoksi i NR<3>R<4>, gde R<3>i R<4>su izabarani od metila, etila, n-propila;
A]je atom azota i A2je C-Z, X je CH2, tada R<2>nije n-propil i NR3R4, gde R<3>i R<4>su izabrani od metila, etila, n-propila.
Kada Aije C-Z i A2je atom azota, tada poželjno je da
Z je izabran od l-benzotien-3-il, 3-(2,5-dimetilfuril), piridinil;
tienil opciono supstituisan sa jednim ili više hloro, metilsulfonil;
fenil opciono supstituisan sa jednim ili više etoksikarbonil, nitro, fluoro, metil, metoksi, acetilamino, hloro, 4-hlorofenoksi, trifluorometoksi; ili X-Y-R2, gde • XjeCH2iliCO; • Y je CH2, CO ili jednostruka veza;
R<2>je izabran od n-propil, azido, bromo, hloro, 2-piridinilsulfanil, 3-okso-4-morfolinilmetilen, etoksikarbonil, 5-metil-1,2,3-oksadiazol-2-il, hidroksimetil, 2-hidroksietilaminometil, metilsulfoniloksimetil;
NR<3>R<4>, gde R<3>i R<4>su svaki nezavisno izabrani od acetila, benzhidrila, 1,3-benzodioksol-5-ilmetil, benzila, 3-hloro-2-metilfenilsulfonila, cikloheksila, cikloheksilmetila, ciklopropankarbonila, etila, 2-furilkarbonila, 2-furilmetila, vodonika, 2-hidroksietila, 2-(lH-indol-3-il)etila, izopropila, metoksi, 2-metoksietila, metila, 4-(l-metilimidazolil)sulfonila, metilsulfonila, fenila, (lS)-feniletila, n-propila, tetrahidro-2-furanilmetila, trifluorometilsulfonila, N-karbetoksipiperidila; ili
NR<3>R<4>predstavljaju zajedno 4-acetilpiperazinil, 4-t-butoksikarbonilpiperazinil, 2-(3,4-dihidro-2(lH)izohinolinil), (2R,6S)-2,6-dimetilmorfolinil, (2R)-2,4-dimetil-1 -piperazinil, 2-hidroksi-3-oksomorfolinil, imidazolil, 2-metil-3-oksomorfolinil, 4-metil-2-oksopiperazinil, 4-metilpiperazinil, morfolinil, (lS,4S)-2-oksa-5-aza-biciklo[2.2.1]hept-5-il, 2-oksoimidazolinil, 3-oksomorfolinil, 3-okso-l,4-oksazepinil, 2-oksooksazolinil, piperazinil; piperidinil; pirolidinil, pirolidonil, tiomorfolinil; 1,1-dioksido-tiomorfolinil;
OCONR<3>R<4>, gde R<3>i R<4>su svaki nezavisno izabrani od etila, vodonika ili grade zajedno sa N-atomom za koji su vezani morfolinil;
R<5>0, gde R<5>je acetil, benzoil, benzil, etil, 2-fluoroetil, 2-furilkarbonil, vodonik, izobutiril, metil, 2-karbometoksifenil, metilsulfonil, fenil, n-propionil, 3-piridinil, 2,2,2-trifluoroetil,
tada je poželjno da T je izabrano od 5-hloro-l,3-dimetil-lH-pirazol-4-il; 4-hloro-2,3,l-benzokasdiazolil; 5-(dimetilamino)-l-naflil; 1-metilimidazolil-4-il; 1-naftil; 2-naftil; 8-hinolinil;
tienil supstituisan sa jednim ili više (benzoilamino)metil, bromo, hloro, 3-izoksazoil, 2-(metilsulfanil)-4-pirimidinil, l-metil-5-(trifluorometil)pirazol-3-il, fenilsulfanoil, piridil;
fenil, supstituisan sa jednim ili više (i)-(iii):
(i) 3-acetilaminofenil, 3-acetilfenil, l,3-benzodioksol-5-il, 2-benzofuril, 3,5-bis(trifluorometil)fenil, bromo, butoksi, karboksi, hloro, 4-karboksifenil, 3-hloro-2-cijanofenoksi, 4-hlorofenil, 5-hloro-2-tienil, cijano, 3,4-dihlorofenil, ({[4-(2-etoksi-2-oksoetil)-l,3-tiazol-2-il]amino}karbonil), fluoro, 5-fluoro-2-metoksifenil, 2-furil, vodonik, jodo, izopropil, metansulfonil, metoksi, 4-metilsulfanilfenil, 5-metil-2-tienil, 3-nitrofenil, fenoksi, fenil, n-propil, 4-piridinil, 2-tienil, 3-tienil, trifluorometoksi, 4-trifluorometoksifenil, trifluorometil; i pored toga, opciono sa bar jednim supstituentom izabranim od acetilamino, 3-acetilaminofenil, 3-acetilfenil, benzenamino, l,3-benzodioksol-5-il, 2-benzofuril, benzilamino, 3,5-bis(trifluorometil)fenil, bromo, butoksi, karboksi, hloro, 4-karboksifenil, 3-hloro-2-cijanofenoksi, 4-hlorofenil, 5-hloro-2-tienil, cijano, 3,4-dihlrofenil, ({[4-(2-etoksi-2-oksoetil)-l ,3-tiazol-2-il]amino}karbonil), fluoro, 5-fluoro-2-metoksifenil, 2-furil, vodonik, jodo, izopropil, metansulfonil, metoksi, metil, 4-metil-l-piperazinil, 4-metil-l-piperidinil, 4-metilsulfanilfenil, 5-metil-2-tienil, 4-morfolinil, nitro, 3-nitrofenil, fenoksi, fenil, n-propil, 4-piridil, 3-piridilmetilamino, 1-pirolidinil, 2-tienil, 3-tienil, 2-tienilmetilamino, trifluorometoksi, 4-trifluorometoksifenil, trifluorometil; (ii) nitro, 4-morfolinil, 1-pirolidinil, acetilamino, benzenamino, benzilamino, 3-piridilmetilamino, 4-metil-l-piperazinil, 4-metil-l - piperidinil ili 2-tienilmetilamino u jednom ili više položaja 2 i 3; i dalje opciono sa bar jednim supstituentom izabranim od acetilamino, 3-acetilaminofenil, 3-acetilfenil, benzenamino, 1,3-benzodioksol-5-il, 2-benzofuril, benzilamino, 3,5-bis(trifluorometil)fenil, bromo, butoksi, karboksi, hloro, 4-karboksifenil, 3-hloro-2-cijanofenoksi, 4-hlorofenil, 5-hloro-2-tienil, cijano, 3,4-dihlorofenil, ({[4-(2-etoksi-2-oksoetil)-l,3-tiazol-2-il]amino}karbonil), fluoro, 5-hloro-2-metoksifenil, 2-furil, vodonik, jodo, izopropil, metansulfonil, metoksi, metil, 4-metil-l - piperazinil, 4-metil-l-piperidinil, 4-metilsulfanilfenil, 5-metil-2-tienil, 4-morfolin, nitro, 3-nitrofenil, fenoksi, fenil, n-propil, 4-piridil, 3-piridilmetilamino, 1-pirolidinil, 2-tienil, 3-tienil, 2-tienilmetilamino, trifluorometoksi, 4-trifluorometoksifenil,
trifluorometil;
(iii) metil u položaju 3; i dalje, opciono sa bar jednim od supstituenata izabranih od acetilamino, 3-acetilaminofenil, 3-acetilfenil, benzenamino, l,3-benzodioksol-5-il, 2-benzofuril, benzilamino, 3,5-bis(trifluorometil)fenil, bromo, butoksi, karboksi, hloro, 4-karboksifenil, 3-hloro-2-cijanofenoksi, 4-hlorofenil, 5-hloro-2-tienil, cijano, 3,4-dihlorofenil, ({[4-(2-etoksi-2-oksoetil)-l,3-tiazol-2-il]amino}karbonil), fluoro, 5-fluoro-2-metoksifenil, 2-furil, vodonik, jodo, izopropil, metansulfonil, metoksi, metil, 4-metil-l - piperazinil, 4-metil-l-piperidinil, 4-metilsulfanilfenil, 5-metil-2-tienil, 4-morfolinil, nitro, 3-nitrofenil, fenoksi, fenil, n-propil, 4-piridil, 3-piridilmetilamino, 1-pirolidinil, 2-tienil, 3-tienil, 2-tienilmetilamino, trifluorometoksi, 4-trifluorometoksifenil, trifluorometil;
Kada Aije atom azota i A2 je C-Z, tada je poželjno da:
Z je izabran od l-benzotien-3-il, 3-(2,5-dimetilfuril), piridinil;
tienil supstituisan sa jednim ili više hloro, metilsulfoni• l; i• li• j• eX-Y-IT9, gde
• XjeCH2iliCO; • Y je CH2, CO ili jedna veza;
R je izabran od n-propila, azido, bromo, hloro, 2-piridinilsulfanila, 3-okso-4-morfolinilmetilena, etoksikarbonila, 5-metil-1,3,4-oksadiazol-2-ila, hidroksimetila, 2-hidroksietilaminometila, metilsulfoniloksimetila;
NR<3>R<4>, gde R<3>i R<4>su svaki nezavisno izabrani od acetila, benzhidrila, 1,3-benzodioksol-5-ilmetila, benzila, 3-hloro-2-metilfenilsulfonila, cikloheksila, cikloheksilmetila, ciklopropankarbonila, etila, 2-furilkarbonila, 2-furilmetila, vodonika, 2-hidroksietila, 2-(lH-indol-3-il)etila, izopropila, metoksi, 2-metoksietila, metila, 4-(l-metilimidazolil)sulfonila, metilsulfonila, fenila, (lS)-feniletila, n-propila, tetrahidro-2-furanilmetila, trifluorometilsulfonila, N-karbetoksipiperidila; ili
NR3R<4>predstavljaju zajedno 4-acetilpiperazinil, 4-t-butoksikarbonilpiperazinil, 2-(3,4-dihidro-2( 1 H)izohinolinil), (2R,6S)-2,6-dimetilmorfolinil, (2R)-2,4-dimetil-l-piperazinil, 2-hidroksi-3-oksomorfolinil, imidazolil, 2-metil-3-oksomorfolinil, 4-metil-2-oksopiperazinil, 4-metilpiperazinil, morfolinil, (lS,4S)-2-oksa-5-aza-biciklo[2.2.1]hept-5-il, 2-oksoimidazolinil, 3-oksomorfolinil, 3-okso-l,4-oksazepinil, 2-oksooksazolinil, piperazinil; piperidinil; pirolidinil, pirolidonil, tiomorfolinil; 1,1-dioksodo-tiomorfolinil;
OCONR<3>R<4>, gde R<3>i R<4>su svaki nezavisno izabrani od etila, vodonika ili zajedno sa N atomom za koji su vezani daju morfolinil;
R<5>0, gde R<5>je acetil, benzoil, benzil, etil, 2-fluoroetil, 2-furilkarbonil, vodonik, izobutiril, izopropil, metil, 2-karbometoksifenil, metilsulfonil, fenil, n-propionil, 3-piridinil, 2,2,2-trifluoroetil;
Kada Aije atom azota i A2 je C-Z, tj. C-X-Y-R<2>, gde X je CH2i Y je jednostruka veza, tada je poželjno da R je izabrano od azido, bromo, hloro, 2-piridinilsulfanil, 3-okso-4-morfolinilmetilen, etoksikarbonil, 5-metil-1,3,4-oksadiazol-2-il, hidroksimetil, 2-hidroksietilaminometil, metilsulfoniloksimetil;
NR<3>R<4>, gde R<3>i R<4>su svaki nezavisno izabrani od acetila, benzhidrila, 1,3 -benzodioksol-5 -ilmetila, benzila, 3 -hloro-2-metilfenilsulfonila, cikloheksila, cikloheksilmetila, ciklopropankarbonila, 2-furilkarbonila, vodonika, 2-hidroksietila, 2-(lH-indol-3-il)etil, izopropila, metoksi, 2-metoksietil, 4-(l-metilimidazolil)sulfonil, metilsulfonil, fenil, (lS)-feniletil, tetrahidro-2-furanilmetil, trifluorometilsulfonila, N-karbetoksipiperidila; ili
NR<3>R<4>predstavlja zajedno 4-acetilpiperazinil, 4-t-butoksikarbonilpiperazinil, 2-(3,4-dihidro-2-(lH)izohinolinil), (2R,6S)-2,6-dimetilmorfolinil, (2R)-2,4-dimetil-l-piperazinil, 2-hidroksi-3-oksomorfolinil, imidazolil, 2-metil-3-oksomorfolinil, 4-metil-2-oksopiperazinil, 4-metilpiperazinil, morfolinil, (lS,4S)-2-oksa-5-aza-biciklo[2.2.1]hept-5-il, 2-oksaimidazolinil, 3-oksomorfolinil, 3-okso-l,4-oksazepinil, 2-oksooksazolinil, piperazinil; piperidinil; pirolidinil, pirolidonil, tiomorfolinil; 1,1-dioksido-tiomorfolinil;
OCONR<3>R<4>gde R<3>i R<4>su svaki nezavisno izabrani od etila, vodonika, ili zajedno saN-atomom za koji su vezani daju morfolinil;
R<5>0, gde R<5>je acetil, benzoil, benzil, 2-fluoroetil, 2-furilkarbonil, vodonik, izobutiril, izopropil, 2-karbometoksifenil, metilsulfonil, fenil, n-propionil, 3-piridinil, 2,2,2-trifluoroetil.
Kada Al je azot i A2je C-Z, tj C-X-Y-R<2>, gde X je CH2i Y je CH2tada je poželjno da R je izabran od azido, bromo, hloro, 2-piridinilsulfanil, 3-okso-4-morfolinilmetilen, etoksikarbonil, 5-metil-1,3,4-oksadiazol-2-il, hidroksimetil, 2-hidroksietilaminometil, metilsulfoniloksimetil;
NR<3>R<4>, gde R<3>i R<4>su svaki nezavisno izabrani od acetila, benzhidrila, 1,3-benzodioksol-5-ilmetila, benzila, 3-hloro-2-metil-fenilsulfonila, cikloheksila, cikloheksilmetila, ciklopropankarbonila, 2-furilkarbonila, 2-furilmetila, vodonika, 2-hidroksietila, 2-(lH-indol-3-il)etila, izopropila, metoksi, 2-metoksietila, 4-(l-metilimidazolil)sulfanil, metilsulfonil, fenil, (lS)-feniletila, tetrahidro-2-furanilmetila, trifluorometilsulfonila, N-karbatoksipiperidinila; ili
NR<3>R predstavljaju zajedno 4-acetilpiperazinil, 4-t-butoksikarbonilpiperazinil, 2-(3,4-dihidro-2(lH)izohinolidinil), (2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolinil, (2R)-2,4-dimetil-1-piperazinil, 2-hidroksi-3-oksomorfolinil, imidazolinil, 2-metil-3-oksomorfolinil, 4-metil-2-oksopiperazinil, 4-metilpiperazinil, morfolinil, (lS,4S)-2-oksa-5-aza-biciklo[2.2.1]hept-5-il, 2-oksoimidazolinil, 3-oksomorfolinil, 3-okso-l,4-oksazepinil, 2-oksooksazolinil, piperazinil; piperidinil; pirolidinil; pirolidonil; tiomorfolinil, 1,1-dioksido-tiomorfolinil;
OCONR<3>R<4>, gde R<3>i R<4>su svaki nezavisno izabrani od etila, vodonika ili daju zajedno sa N atomom za koji su vezani morfolinil;
R<5>0 gde R5 je acetil, benzoil, benzil, etil, 2-fluoroetil, 2-fiirilkarbonil, vodonik, izobutiril, izopropil, metil, 2-karbometoksifenil, metilsulfonil, fenil, n-propionil, 3-piridinil, 2,2,2-trifluoroetil.
Sledeća lista pokazuje naročito poželjna jedinjenja. Ona su podeljena u sledeće kategorije:
1) Derivati 1,3,4-tiadiazola formule (II):
• etil (5- {[(3-hloro-2-metilfenil)sulfonil]amino} -1,3,4-tiadiazol-2-il)acetat • (5-{[(3-hloro-2-metilfenil)sulfonil]amino}-l,3,4-tiadiazol-2-il)sirćetna kiselina • 2-(5-{ [(3-hloro-2-metilfenil)sulfonil]amino}-1,3,4-tiadiazol-2-il)-N-metilacetamid • 2-(5-{[(3-hloro-2-metilfenil)sulfonil]amino}-l,3,4-tiadiazol-2-il)-N-etilacetamid • 2,5 -dihloro-N- [5 -(3 -hlorotien-2-il)-1,3,4-tiadiazol-2-il]benzensulfonamid • izopropil (5 - {[(3 -hloro-2-metilfenil)sulfonil]amino} -1,3,4-tiadiazol-2-il)acetat • 3-hloro-N-[5-(2-hidroksietil)-l,3,4-tiadiazol-2-il]-2-metilbenzensulfonamid • 3-hloro-N-[5-(2-etoksietil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-2-metilbenzensulfonamid • 2-(5 - {[(3 -hloro-2-metilfenil)sulfonil]amino} -1,3,4-tiadiazol-2-il)-N,N-dietilacetamid • metil-(5-{[(3-hloro-2-metilfenil)sulfonil]amino}-l,3,4-tiadiazol-2-il)acetat • 3-hloro-N-[5-(2-izopropoksietil)-l,3,4-tiadiazol-2-il]-2-metilbenzensulfonamid • 3-hloro-N-[5-(2-metoksietil)-l,3,4-tiadiazol-2-il]-2- metilbenzensulfonamid • 2-(5-{[(3-hloro-2-metilfenil)sulfonil]amino}-l,3,4-tiadiazol-2-il)etil metansulfonat • 2-(5-{[(3-hloro-2-metilfenil)sulfonil]amino}-l,3,4-tiadiazol-2-il)acetamid • 3-hloro-N-{5-[2-(2-fluoroetoksi)etil]-l,3,4-tiadiazol-2-il}-2-meti lb enzensulfonami d • 3-hloro-2-metil-N-{5-[2-(2,2,2-trifluoroetoksi)etil]-l,3,4-tiadiazol-2-il}-benzensulfonamid • 2-(5 - {[(3 -hloro-2-metilfenil)sulfonil] amino} -1,3,4-tiadiazol-2-il)etil acetat • 3-hloro-2-metil-N-[5-(2-morfolin-4-iletil)-l,3,4-tiadiazol-2-iljbenzensulfonamid • N- [5 -(2-bromoetil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-3 -hloro-2- metilbenzensulfonamid • 2-(5-{[(3-hloro-2-metilfenil)sulfonil]amino}-l,3,4-tiadiazol-2-il)etil morflin-4-karboksilat • 2-(5- {[(3 -hloro-2-metilfenil)sulfonil]amino} -1,3,4-tiadiazol-2-il)etil dietilkarbamat • 2-(5-{[(3-hloro-2-metilfenil)sulfonil]amino}-l,3,4-tiadiazol-2-il)etil propionat • 2-(5-{[(3-hloro-2-metilfenil)sulfonil]amino}-l,3,4-tiadiazol-2-il)etil 2-metilpropanoat • 2-(5- {[(3-hloro-2-metilfenil)sulfonil]amino}-1,3,4-tiadiazol-2-il)etil 2-furoat • 2-(5-{[(3-hloro-2-metilfenil)sulfonil]amino}-l,3,4-tiadiazol-2-il)etil benzoat • 2-(5-{[(3-hloro-2-metilfenil)sulfonil]amino}-l,3,4-tiadiazol-2-il)-N-metoksi-N-metilacetamid • 2-(5-{[(3-hloro-2-metilfenil)sulfonil]amino}-l,3,4-tiadiazol-2-il)etil etilkarbamat • N-[2-(5- {[(3-hloro-2-metilfenil)sulfonil]amino} -1,3,4-tiadiazoI-2-il)etil]-N-etilacetamid • 3-hloro-2-metil-N-[5-(2-oksopentil)-l ,3,4-tiadiazol-2-il]benzensulfonamid • N-{5-[2-(l,l-dioksidotiomorfolin-4-il)-2-oksoetil]-l,3,4-tiadiazol-2-il}-4-propilbenzensulfonamid • 2,4,6-trihloro-N-[5-(2-morfolin-4-iletil)-l ,3,4-tiadiazol-2-il]benzensulfonamid • 2,4-dihloro-N-[5-(2-morfolin-4-iletil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]benzensulfonamid • 3-hloro-2-metil-N-{5-[2-(3-oksomorfoliri-4-il)etil]-l,3,4-tiadiazol-2-il}benzensulfonamid • 2,4-dihloro-6-metil-N-[5-(2-morfolin-4-iletil)-1,3,4-tiadiazol-2-iljbenzensulfonamid • N-[5-(2-morfolin-4-iletil)-l,3,4-tiadiazol-2-il]-4-propilbenzensulfonamid • 2,4-dihloro-6-metil-N-[5-(2-morfolin-4-il-2-oksoetil)-l,3,4-tiadiazol-2-il]benzensulfonamid • 2,4,6-trihloro-N-[5-(2-morfolin-4-il-2-oksoetil)-l,3,4-tiadiazol-2-il]benzensulfonamid • N-[5-(2-morfolin-4-il-2-oksoetil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-1,1 '-bifenil-4-sulfonamid • N-[5-(2-morfolin-4-il-2-oksoetil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-4-propilbenzensulfonamid • N-[5-(2-okso-2-tiomorfolin-4-iletil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-1,1 '-bifenil-4-sulfonamid • N-[5-(2-okso-2-tiomorfolin-4-iletil)-l,3,4-tiadiazol-2-il]-4-propilbenzensulfonamid • 2,4-dihloro-6-metil-N-[5-(2-okso-2-tiomorfolin-4-iletil)-l,3,4-tiadiazol-2-il]benzensulfonamid • N- [5 -(2-okso-2-piperidin-1 -iletil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-1,1 '-bifenil-4-sulfonamid • N- [5 -(2-oko-2-piperidin-1 -iletil)-1,3,4-tiadiazol-2-il] -4-propilbenzensulfonamid • 2,4-dihloro-6-metil-N-[5-(2-okso-2-piperidin-1-iletil)-1,3,4-tiadiazol-2-il] benzensulfonamid • 2,4,6-trihloro-N-[5-(2-okso-2-piperidin-l-iletil)-l,3,4-tiadiazol-2-il]-benzensulfonamid • etil (5 - {[(3 -hloro-2-metilfenil)sulfonil] amino} -1,3,4-tiadiazol-2-il)(okso)acetat • 2- {5 - [(1,1 '-bifenil-4-ilsulfononil)amino]-1,3,4-tiadiazol-2-il} -N-etil-N-metilacetamid • N-etil-N-metil-2-(5- {[(4-propilfenil)sulfonil]amino} -1,3,4-tiadiazol-2-il)acetamid • 2-(5-{[(2,4-dihloro-6-metilfenil)sulfonil]amino}-l,3,4-tiadiazol-2-il)-N-etil-N-metilacetamid • N-etil-N-metil-2-(5-{[(2,4,6-trihlorofenil)sulfonil]amino}-l,3,4-tiadiazol-2-il)acetamid • 2,4,6-trihloro-N-[5-(2-okso-2-tiomorfolin-4-iletil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]benzensulfonamid • 2-{5-[(l,r-bifenil-4-ilsulfonil)amino]-l,3,4-tiadiazol-2-il}-N-izopropil-N-metilacetamid • 2- {5-[(l, 1 '-bifenil-4-ilsulfonil)amino]-1,3,4-tiadiazol-2-il} -N,N-dietilacetamid • N,N-dietil-2-(5- {[(4-propilfenil)sulfonil]amino}-1,3,4-tiadiazol-2-il)acetamid • 2-(5-{[(2,4-dihloro-6-metilfenil)sulfonil]amino}-l,3,4-tiadiazol-2-il)-N,N-dietilacetamid • N,N-dietil-2-(5-{[(2,4,6-trihlorofenil)sulfonil]amino}-l,3,4-tiadiazol-2-il)acetamid • 2- {5-[(l, 1 '-bifenil-4-ilsulfonil)amino]-1,3,4-tiadiazol-2-il}-N,N-diizopropilacetamid • N,N-diizopropil-2-(5-{ [(4-propilfenil)sulfonil]amino}-l ,3,4-tiadiazol-2-il)acetamid • 2-(5-{[(2,4-dihloro-6-metilfenil)sulfonil]amino}-l,3,4-tiadiazol-2-il)-N,N-diizopropilacetamid • N,N-diizopropil-2-(5-{[(2,4,6-trihlorofenil)sulfonil]amino} -1,3,4-tiadiazol-2-il)acetamid
• 4-propil-N-(5 -pirimidin-3 -il-1,3,4-tiadiazol-2-il)benzensulfonamid
• 3-hloro-N-[5-(5-hlorotien-2-il)-l ,3,4-tiadiazol-2-il]-2-metilbenzensulfonamid • 2,4,6-trihloro-N-(5-piridin-3-il-1,3,4-tiadiazol-2-il)-benzensulfonamid • 2,4,6-trihloro-N-[5-(5-hlorotien-2-il)-l,3,4-tiadiazol-2-il] benzensulfonamid
• N-(5 -piridin-3 -il-1,3,4-tiadiazol-2-il)-1,1 '-bifenil-4-sulfonamid
• 2,4-dihloro-6-metil-N-(5-piridin-3-il-l,3,4-tiadiazol-2-il)benzensulfonamid • 2,4-dihloro-N-[5-(5-hlorotien-2-il)-l,3,4-tiadiazol-2-il]-6-metilbenzensulfonamid • 2-(5-{[(3-hloro-2-metilfenil)sulfonil]amino}-l,3,4-tiadiazol-2-il)-N,N-dipropilacetamid • 3-hloro-2-metil-N-[5-(2-okso-2-piperazin-l-iletil)-l,3,4-tiadiazol-2-il]benzensulfonamid • 2,4-dihloro-N-[5-(2,5-dimetil-3-furil)-l,3,4-tiadiazol-2-il]-6-metilbenzensulfonamid
• N-[5-(3-hlorotien-2-il)-l,3,4-tiadiazol-2-il]-4-propilbenzensulfonamid
• 3-hloro-N-[5-(3-hlorotien-2-il)-l,3,4-tiadiazol-2-il]-2-metilbenzensulfonamid • 2,4,6-trihloro-N-[5-(3-hlorotien-2-il)-l,3,4-tiadiazol-2-il]-benzensulfonamid • 2,4-dihloro-N-[5-(3-hlorotien-2-il)-l,3,4-tiadiazol-2-il]-6-metilbenzensulfonamid • 4-bromo-2-metil-N-[5-(2-morfolin-4-il-2-oksoetil)-l,3,4-tiadiazol-2-i 1] benzensulfonamid • N-[5-(2-morfolin-4-il-2-oksoetil)-l,3,4-tiadiazol-2-il]-2,4-bis(trifluorometil)benzensulfonamid • 2-metil-N-[5-(2-morfolin-4-il-2-oksoetil)-l,3,4-tiadiazol-2-il]-4-(trifluorometoksi)benzensulfonamid • N-[5-(2-morfolin-4-il-2-oksoetil)-1,3,4-tiadiazol-2-il] -4-fenoksibenzensulfonamid • 4-hloro-2,6-dimetil-N-[5-(2-morfolin-4-il-2-oksoetil)-l,3,4-tiadiazol-2-il]benzensulfonamid • 2,4-dihloro-N-[5-(2-morfolin-4-il-2-oksoetil)-l53,4-tiadiazol-2-il]benzensulfonamid • terc-butil 4- [(5 - {[(3 -hloro-2-metilfenil)sulfonil] amino} -1,3,4-tiadiazol-2-il)acetil]piperazin-1 -karboksilat • 2-(5-{ [(3-hloro-2-metilfenil)sulfonil]amino}-l ,3,4-tiadiazol-2-il)-N,N-dimetilacetamid • 3-hloro-2-metil-N- {5- [2-(piridin-3-iloksi)etil]-1,3,4-tiadiazol-2-il}bnezensulfonamid • 2-(5-{[(3-hloro-2-metilfenil)sulfonil]amino}-l,3,4-tiadiazol-2-il)-N-izopropil-N-metilacetamid • 2-(5-{[(3-hloro-2-metilfenil)sulfonil]amino}-l,3,4-tiadiazol-2-il)-N-etil-N-metilacetamid • 3-hloro-2-metil-N-[5-(2-okso-24iomorfolin-4-iletil)-l,3,4-tiadiazol-2-il]benzensulfonamid • 3-hloro-2-metil-N-[5-(2-morfolin-4-il-2-oksoetil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]benzensulfonamid • 2-(5-{[(3-hloro-2-metilfenil)sulfonil]arnino}-l,3,4-tiadiazol-2-il)-N,N-diizopropilacetamid • 3 -hloro-2-metil-N- [5 -(2-okso-2-pirolidin-1 -iletil)-1,3,4-tiadiazol-2-iljbenzensulfonamid • 3-hloro-2-metil-N-[5-(2-okso-2-piperidin-l-iletil)-l,3,4-tiadiazol-2-i 1] benzensulfonamid • 3-hloro-2-metil-N-[5-(morfolin-4-ilmetil)-l ,3,4-tiadiazol-2-il] benzensulfonamid • 3 -hloro-N- {5-[2-(l H-imidazol-1 -il)etil] -1,3,4-tiadiazol-2-il} -2-metilbenzensulfonamid • 2,4,5-trihloro-N-[5-(3-hlorotien-2-il)-l,3,4-tiadiazol-2-il]benzensulfonamid • 2,3,4-trihloro-N-[5(3-hlorotien-2-il)-l,3,4-tiadiazol-2-il]benzensulfonamid • 4-bromo-N-[5-(3-hlorotien-2-il)-l,3,4-tiadiazol-2-il]-2,5-difluorobenzensulfonamid • 4-bromo-5 -hloro-N- [5 -(3 -hlorotien-2-il)-1,3,4-tiadiazol-2-il] tiofen-2-sulfonamid • 2,6-dihloro-N-[5-(-hlorotien-2-il)-1,3,4-tiadiazol-2-il]bnezensulfonamid • N-[2-(5-{ [(3-hloro-2-metilfenil)sulfonil]amino}-l ,3,4-tiadiazol-2-il)etil]acetamid • 3-hloro-2-metil-N-(5-{2-[(metilsulfonil)amino]etil}-l,3,4-tiadiazol-2-il)benzensulfonamid • 3-hloro-2-metil-N-{5-[2-(3-okso-l,4-oksazepan-4-il)etil]-l,3,4-tiadiazol-2-il} benzensulfonamid
• 3-hloro-2-metil-N-{5-[2-(2-oksopirolidin-l-il)etil]-l,3,4-tiadiazol-2-
il} benzensulfonamid
• 3 -hloro-2-metil-N-(5- {2-[metil(metilsulfonil)amino]etil} -1,3,4-tiadiazol-2-il)bnezensulfonamid • N-[2-(5-{[(3-hloro-2-metilfenil)sulfonil]amino}-l,3,4-tiadiazol-2-il)etil]-N-metilciklopropankarboksamid • 3 -hloro-2-metil-N- {5-[2-(4-metil-2-oksipiperazin-1 -il)etil]-1,3,4-tiadiazol-2-il} benzensulfonamid • 3 -hloro-2-metil-N-[5-(2- {[(trifluorometil)sulfonil]amino} etil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]benzensulfonamid
• 2,4-dihloro-N-{5-[2-(3-oksomorfolin-4-il)etil]-l,3,4-tiadiazol-2-
il} benzensulfonamid
• 2,4-dihloro-6-metil-N-{5-[2-(3-oksomorfolin-4-il)etil]-l,3,4-tiadiazol-2-il} benzensulfonamid
• 2,4,6-trihloro-N-{5-[2-(3-oksomorfolin-4-il)etil]-l,3,4-tiadiazol-2-
il} benzensuflonamid
• 4-(2-furil)-N-[5-(2-morfolin-4-il-2-oksoetil)-l,3,4-tiadiazol-2-il]benzensulfonamid • 5,-fluoro-2'-metoksi-N-[5-(2-morfolin-4-il-2-oksoetil)-1,2,4-tiadiazol-2-il]-1,1 '-bifenil-4-sulfonamid • 4-(5-metiltien-2-il)-N-[5-(2-morfolin-4-il-2-oksoetil)-l,3,4-tiadiazol-2-il]benzensulfonamid • N-{5-[2-(3-oksomorfolin-4-il)etil]-l,3,4-tiadiazol-2-il}-5-piridin-2-iltiofen-2-sulfonamid • N-{2-hloro-4-[({5-[2-(3-oksomorfolin-4-il)etil]-l,3,4-tiadiazol-2-il} amino)sulfonil] fenil} acetamid
2) 1,2,4-tiadiazol derivati formule (III):
• etil (5-{[(3-hloro-2-metilfenil)sulfonil]amino}-l,2,4-tiadiazol-3-il)acetat • 5-{ [(3-hloro-2-metilfenil)sulfonil]amino}-l ,2,4-tiadiazol-3-il)sirćetne kisleine • 2-(5- {[(3 -hloro-2-metilfenil)sulfonil] amino} -1,2,4-tiadiazol-3 -il-N-metilacetamid • 2-(5-{[(3--hloro-2-metilfenil)sulfonil]amino}-l,2,4-tiadiazol-3-il)-N-etilacetamid • 2,5-dihloro-N-[3-(3-hlorotien-2-il)-1,2,4-tiadiazol-5-il]benzensulfonamid • izopropil (5-{[(3-hloro-2-metilfenil)sulfonil]amino}-l ,2,4-tiadiazol-3-il)acetat • 3-hloro-N-[3-(2-hidroksietil)-l,2,4-tiadiazol-5-il]-2- metilbenzensulfonamid • 3-hloro-N-[3-(2-etoksietil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilbenzensulfonamid • 2-(5-{[(3-hloro-2-metilfenil)sulfonil]amino}-l,2,4-tiadiazol-3-il)-N,N-dietilacetamid • metil (5-{ [(3-hloro-2-metilfenil)sulfonil]amino}-l ,2,4-tiadiazol-3-il)acetat • 3-hloro-N-[3-(2-izopropksietil)-l,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilbenzensulfonamid • 3-hloro-N-[3-(2-metoksietil)-l,2,4-tiadiazol-5-il]-2- metilbenzensulfonamid • 2-(5-{[(3-hloro-2-metilfenil)sulfonil]amino}-l,2,4-tiadiazol-3-il)etil metansulfonat • 2-(5-{[(3-hloro-2-metilfenil)sulfonil]amino}-l,2,4-tiadiazol-3-il)acetamid • 3-hloro-N-{3-[2-(2-fluoroetoksi)etil]-l,2,4-tiadiazol-5-il}-2-metilbenzensulfonamid • 3-hloro-2-metil-N-{3-[2-(2,2,2-trifluoroetoksi)etil]-l,2,4-tiadiazol-5-il} benzensulfonamid • 2-(5-{[(3-hloro-2-metilfenil)sulfonil]amino}-l,2,4-tiadiazol-3-il)etil acetat • 3-hloro-2-metil-N-[3-(2-morfolin-4-iletil)-l,2,4-tiadiazol-5-il]benzensulfonamid • N-[3-(2-bromoetil)-l,2,4-tiadiazol-5-il]-3-hloro-2- metilbenzensulfonamid • 2-(5-{[(3-hloro-2-metilfenil)sulfonil]amio}-l,2,4-tiadiazol-3-il)etil morfolin-4-karboksilat • 2-(5-{[(3-hloro-2-metilfenil)sulfonil]amino}-l,2,4-tiadiazol-3-il)etil dietilkarbamat • 2-(5 - {[(3 -hloro-2-metilfenil)sulfonil]amino} -1,2,4-tiadiazol-3 -il)-etil propionat • 2-(5- {[(3-hloro-2-metilfenil)sulfonil]amino}-1,2,4-tiadiazol-3-il)-etil 2-metilpropionat • 2-(5-{[(3-hloro-2-metilfenil)sulfonil]amino}-l,2,4-tiadiazol-3-il)-etil 2-furoat • 2-(5-{[(3-hloro-2-metilfenil)sulfonil]amino}-l,2,4-tiadiazol-3-il)-etil benzoat • 2-(5-{[(3-hloro-2-metilfenil)sulfonil]amino}-l,2,4-tiadiazol-3-il)-N-metoksi-N-metilacetamid • 3-hloro-N-{3-[2-(dietilamino)etil]-l,2,4-tiadiazol-5-il}-2-metilbenzensulfonamid • 2-(5-{[(3-hloro-2-metilfenil)sulfonil]amino}-l,2,4-tiadiazol-3-il)etil etilkarbamat • N-[2-(5-{[(3-hloro-2-metilfenil)sulfonil]amino}-l,2,4-tiadiazol-3-il)etil]-N-etilacetamid • 3-hloro-2-metil-N-[3-(2-oksopentil)-l ,2,4-tiadiazol-5-il] benzensulfonamid • N- {3 -[2-( 1,1 -dioksidotiomorfolin-4-il)-2-oksoetil]-1,2,4-tiadiazol-5 -il} - 4-pr opi lbenzensul fonami d • 2,4,6-trihloro-N-[3-(2-morfolin-4-iletil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]benzensulfonamid • 2,4-dihloro-N-[3-(2-morfolin-4-iletil)-l,2,4-tiadiazol-5-il]benzensulfonamid • 3-hloro-2-metil-N-{3-[2-(3-oksomorfolin-4-il)etil]-l,2,4-tiadiazol-5-il} benzensulfonamid • 2,4-dihloro-6-metil-N-[3-(2-morfolin-4-iletil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]benzensulfonamid • N-[3-(2-morfolin-4-iletil)-l,2,4-tiadiazol-5-il]-4-propilbenzensulfonamid • 2,4-dihloro-6-metil-N-[3-(2-morfolin-4-il-2-oksoetil)-l,2,4-tiadiazol-5-il]benzensulfonamid • 2,4,6-trihloro-N-[3-(2-morfolin-4-il-2-oksoetil)-l,2,4-tiadiazol-5-il]benzensulfonamid • N-[3-(2-morfolin-4-il-2-oksoetil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-1,1 '-bifenil-4-sulfonamid • N-[3-(2-morfolin-4-il-2-oksoetil)-l ,2,4-tiadiazol-5-il]-4-propilbenzensulfonamid • N-[3 -(2-okso-2-tiomorfolin-4-iletil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-1,1 '-bifenil-4-sulfonamid • N-[3-(2-okso-2-tiomorfolin-4-iletil)-l,2,4-tiadiazol-5-il]-4-propilbenzensulfonamid • 2,4-dihloro-6-metil-N-[3-(2-okso-2-tiomorfolin-4-iletil)-l,2,4-tiadiazol-5 -il] benzensulfonamid • N-[3-(2-okso-2-piperidin-1 -iletil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-1,1 '-bifenil-4-sulfonamid • N-[3-(2-okso-2-piperidin-l-iletil)-l,2,4-tiadiazol-5-il]-4-propilbenzensulfonamid • 2,4-dihloro-6-metil-N-[3-(2-okso-2-piperidin-l -iletil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]benzensulfonamid • 2,4,6-trihloro-N-[3-(2-okso-2-piperidin-l-iletil)-l,2,4-tiadiazol-5-il]-benzensulfonamid
• N-(3-fenil-l ,2,4-tiadiazol-5-il)-4-propilbenzensulfonamid
• etil (5- {[(3 -hloro-2-metilfenil)sulfonil] amino } -1,2,4-tiadiazol-3 - il)(okso)acetat
• 3-hloro-2-metil-N-(3-fenil-1,2,4-tiadiazol-5-il)benzensulfonamid
• 3-hloro-N-[3-(4-fluoro-3-metilfenil)-l,2,4-tiadiazol-5-il]-2-meti lbenzensulfonamid
• 2,4,6-trihloro-N-(3-fenil-l,2,4-tiadiazol-5-il)benzensulfonamid
• N-(3 -fenil-1,2,4-tiadiazol-5-il)-1,1 '-bifenil-4-sulfonamid
• 2,4-dihloro-6-metil-N-(3-fenil-1,2,4-tiadiazol-5-il)benzensulfonamid
• 2- { 5- [(1,1 '-bifenil-4-sulfonil)amino]-1,2,4-tiadiazol-3 -il} -N-etil-N-metilacetamid • N-etil-N-metil-2-(5-{[(4-propilfenil)sulfonil]amino}-l,2,4-tiadiazol-3-il)acetamid • 2-(5 - {[(2,4-dihloro-6-metlfenil)sulfonil] amino} -1,2,4-tiadiazol-3 -il)-N-etil-N-metilacetamid • N-etil-N-metil-2-(5-{[(2,4,6-trihlorofenil)sulfonil]amino}-l,2,4-tiadiazol-3-il)acetamid • 2,4,6-trihloro-N-[3-(2-okso-2-tiomorfolin-4-iletil)-l,2,4-tiadiazol-5-iljbenzensulfonamid • 2- {5-[( 1,1 -bifenil-4-ilsulfonil)amino]-1,2,4-tiadiazol-3-il} -N-izopropil-N-metilacetamid • 2-{5-[(l,l'-bifenil-4-ilsulfonil)amino]-l,2,4-tiadiazol-3-il}-N,N-dietilacetamid • N,N-dietil-2-(5-{[(4-propilfenil)sulfonil]amino}-l,2,4-tiadiazol-3-il)acetamid • 2-(5-{[(2,4-dihloro-6-metilfenil)sulfonil]amino}-l,2,4-tiadiazol-3-il)-N,N-dietilacetamid • N,N-dietil-2-(5-{[(2,4,6-trihlorofenil)sulfonil]amino}-l,2,4-tiadiazol-3-il)acetamid • 2-{5-[(l,l,-bifenil-4-ilsulfonil)amino]-l,2,4-tiadiazol-3-il}-N,N-diizopropilacetamid • N,N-diizopropil-2-(5-{ [(4-propilfenil)sulfonil]amino}-l ,2,4-tiadiazol-3-il)acetamid • 2-(5- {[(2,4-dihloro-6-metilfenil)sulfonil]amino}-1,2,4-tiadiazol-3-il)-N,N-diizopropilacetamid • N,N-diizopropil-2-(5-{[(2,4,6-trihlorofenil)sulfonil]amino}-l,2,4-tiadiazol-3-il)acetamid • N-[4-(5-{ [(4-propilfenil)sulfonil]amino}-l ,2,4-tiadiazol-3-i 1) feni 1] acetamid
• 4-propil-N-(3-piridin-3-il-1,2,4-tiadiazol-5-il)benzensulfonamid
• N-[3-(2-hloro-5-nitrofenil)-l ,2,4-tiadiazol-5-il]-4- propilbenzensulfonamid
• N-[3-(2-hlorofenil)-l,2,4-tiadiazol-5-il]-4-propilbenzensulfonamid
• 3-hloro-N-[3-(2-hloro-5-nitrofenil)-l,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilbenzensulfonamid • 3-hloro-N-[3-(5-hlorotien-2-il)-l,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilbenzensulfonamid • 3-hloro-N-[3-(2-hlorofenil)-l ,2,4-tiadiazol-5-il]-2- metilbenzensulfonamid • N-[4-(5-{[(2,4,6-trihlorofenil)sulfonil]amino}-l,2,4-tiadiazol-3-il)fenil]acetamid
• 2,4,6-trihloro-N-(3-piridin-3-il-l,2,4-tiadiazol-5-il)benzensulfonamid
• 2,4,6-trihloro-N-[3-(2-hloro-5-nitrofenil)-l,2,4-tiadiazol-5-il]-benzensulfonamid • 2,4,6-trihloro-N-[3-(5-hlorotien-2-il)-l,2,4-tiadiazol-5-il]benzensulfonamid • 2,4,6-trihloro-N-[3-(2-hlorofenil)-l,2,4-tiadiazol-5-il]benzensulfonamid • N-(4- {5-[(l, 1 '-bifenil-4-ilsulfonil)amino]-1,2,4-tiadiazol-3-il}fenil)acetamid
• N-(3-piridin-3-il-l,2,4-tiadiazol-5-il)-l,r-bifenil-4-sulfonamid
• N- [3-(2-hloro-5-nitro fenil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-1,1 '-bifenil-4-sulfonamid
• N-[3-(2-hlorofenil)-l,2,4-tiadiazol-5-il]-l,l'-bifenil-4-sulfonamid
• N-[4-(5-{[(2,4-dihloro-6-metilfenil)-sulfonil]amino}-l,2,4-tiadiazol-3-il)fenil]-acetamid • 2,4-dihloro-6-metil-N-(3-piridin-3-il-1,2,4-tiadiazol-5-il)benzensulfonamid • 2,4-dihloro-N-[3-(2-hloro-5-nitrofenil)-l,2,4-tiadiazol-5-il]-6-metilbenzensulfonamid • 2,4-dihloro-N-[3-(5-hlorotien-2-il)-l,2,4-tiadiazol-5-il]-6-metilbenzensulfonamid • 2-(5-{ [(3-hloro-2-metilfenil)sulfonil]amino}-1,2,4-tiadiazol-3-il)-N,N-dipropilacetamid • 3-hloro-2-metil-N-[3-(2-okso-2-piperazin-l-iletil)-l,2,4-tiadiazol-5-il]benzensulfonamid . 2,4-dihloro-N-[3-(2,5-dimetil-3-furil)-l,2,4-tiadiazol-5-il]-6-metilbenzensulfonamid
• N-[3-(3-hlorotien-2-il)-l,2,4-tiadiazol-5-il]-4-propilbenzensulfonamid
• 3-hloro-N-[3-(3-hlorotien-2-il)-l,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilbenzensulfonamid • 2,4,6-trihloro-N-[3-(3-hlorotien-2-il)-l,2,4-tiadiazol-5-il]benzensulfonamid • 2,4-dihloro-N-[3-hlorotien-2-il)-l,2,4-tiadiazol-5-il]-6-metilbenzensulfonamid • 2,4-dihloro-N-[3-(2-hlorofenil)- l,2,4-tiadiazol-5-il]-6-metilbenzensulfonamid • 4-bromo-2-rnetil-N-[3-(2-morfolin-4-il-2-oksoetil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]benzensulfonamid • N-[3-(2-morfolin-4-il-2-oksoetil)-l,2,4-tiadiazol-5-il]-2,4-bis(trifluorometil)benzensulfonamid • 2-metil-N-[3-(2-morfolin-4-il-2-oksoetil)-l,2,4-tiadiazol-5-il]-4-(trifluorometoksi)benzensuflonamid • N- [3 -(2-morfolin-4-il-2-oksoetil)-1,2,4-tiadiazol-5 -il]-4-fenoksibenzensulfonamid • 4-hloro-2,6-dimetil-N-[3-(2-mo il]benzensulfonamid • 2,4-dihloro-N-[3-(2-morfolin-4-il-2-oksoetil)-l,2,4-tiadiazol-5-il]benzensulfonamid • terc-butil 4-[(5-{[(3-hloro-2-metilfenil)sulfonil]amino}-l,2,4-tiadiazol-3-il)acetil]piperazin-1 -karboksilat • 2-(5-{[(3-hloro-2-metilfenil)sulfonil]amino}-l,2,4-tiadiazol-3-il)-N,N-dimetilacetamid • 3 -hloro-2-metil-N- {3-[2-(piridin-3 -iloksi)etil] -1,2,4-tiadiazol-5 - il} benzensulfonamid • 2-(5- {[(3-hloro-2-metilfenil)sulfonil]amino}-1,2,4-tiadiazol-3-il)-N-izopropil-N-metilacetamid • 2-(5-{[(3-hloro-2-metilfenil)sulfonil]amino}-l,2,4-tiadiazol-3-il)-N-etil-N-metilacetamid • 3-hloro-2-metil-N-[3-(2-okso-2-tiomorfolin-4-iletil)-l,2,4-tiadiazol-5-il] benzensuflonamid • 3-hloro-2-metil-N-[3-(2-morfolin-4-il-2-oksoetil)-1,2,4-tiadiazol-5-il] benzensulfonamid • 2-(5-{[(3-hloro-2-metilfenil)sulfonil]amino}-l,2,4-tiadiazol-3-il)-N,N-diizopropilacetamid • 3-hloro-2-metil-N-[3-(2-okso-2-pirolidin-l-iletil)-l,2,4-tiadiazol-5-il]-benzensu lfonami d • 3-hloro-2-metil-N-[3-(2-okso-2-piperidin-l-iletil)-l,2,4-tiadiazol-5-il]benzensulfonamid • 3-hloro-2-metil-N-[3-(morfolin-4-ilmetil)-l,2,4-tiadiazol-5-il]benzensulfonamid • 3 -hloro-N- {3- [2-(l H-imidazol-1 -il)etil]-1,2,4-tiadiazol-5 -il} -2-metilbenzensulfonamid • 2,4,5-trihloro-N-[3-(3-hlorotien-2-il)-l,2,4-tiadiazol-5-il]benzensulfonamid • 2,3,4-trihloro-N- [3 -(3 -hlorotien-2-il)-1,2,4-tiadiazol-5 - il]benzensulfonamid • 2,3,4-trihloro-N-[3-(2-hlorofenil)-l,2,4-tiadiazol-5-il]benzensulfonamid • N-[4-(5-{[(4-bromo-2,5-difluorofenil)sulfonil]amino}-l,2,4-tiadiazol-3-il)fenil]acetamid • 4-bromo-N-[3-(3-hlorotien-2-il)-l,2,4-tiadiazol-5-il] -2,5-difluorobenzensulfonamid
• 4,5-dihloro-N-[3-(2-hloro fenil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]tiofen-2-sulfonamid
• N-[4-(5- {[(2,4,5-trihlorofenil)sulfonil]amino}-1,2,4-tiadiazol-3-il)fenil]acetamid • 4-bromo-5-hloro-N-[3-(3-hlorotien-2-il)-l,2,4-tiadiazol-5-il]tiofen-2-sulfonamid • 3 -bromo-5 -hloro-N- [3 -(2-hlorofenil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]tiofen-2-sulfonamid • N- [4-(5 - {[(2,6-dihlorofenil)sulfonil] amino} -1,2,4-tiadiazol-3 - il)fenil]acetamid • 2,6-dihloro-N-[3-(3-hlorotien-2-il)-1,2,4-tiadiazol-5-il]benzensulfonamid • N-[2-(5-{[(3-hloro-2-metilfenil)sulfonil]amino}-l,2,4-tiadiazol-3-il)etil]acetamid • 3-hloro-2-metil-N-(3-{2-[(metilsulfonil)amino]etil}-l,2,4-tiadiazol-5-il)benzensulfonamid • 3 -hloro-2-metil-N- {3- [2-(3 -okso-1,4-oksazepan-4-il)etil]-1,2,4-tiadiazol-5 -il} benzensulfonamid
• 3 -hloro-2-metil-N- {3 - [2-(2-oksopirolidin-1 -il)etil] -1,2,4-tiadiazol-5 -
il} benzensulfonamid
• 2,3,4-trihloro-N-{3-[2,6-dihloro-4-(trifluorometil)fenil]-l,2,4-tiadiazol-5-il} benzensulfonamid • N-[3-(2-hloro-6-fluorofenil)-l,2,4-tiadiazol-5-il]-4- propilbenzensulfonamid • 4-bromo-N-{3-[2,6-dihloro-4-(trifluorometil)fenil]-l,2,4-tiadiazol-5-il}-2,5-difluorobenzensulfonamid • 4,5-dihloro-N-[3-(2-hloro-6-fluorofenil)-l,2,4-tiadiazol-5-il]tiofen-2-sulfonamid • 4-bromo-5-hloro-N-{3-[2,6-dihloro-4-(trifluorometil)fenil]-l,2,4-tiadiazol-5-il}tiofen-2-sulfonamid • 2,4-dihloro-N-[3-(2-hloro-6-fluorofenil)-l,2,4-tiadiazol-5-il]-6-metilbenzensulfonamid • 4-bromo-N-[3-(2-hloro-6-fluorofenil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilbenzensulfonamid • 3-hloro-2-metil-N-(3-{2-[metil(metilsulfonil)amino]etil}-l,2,4-tiadiazol-5-il)benzensulfonamid • N-[2-(5-{[(3-hloro-2-metilfenil)sulfonil]amino}-l,2,4-tiadiazol-3-il)etil]-N-metilciklopropankarboksamid • 3 -hloro-2-metil-N- {3 - [2-(4-metil-2-oksopiperazin-1 -il)etil]-1,2,4-tiadiazol-5-il}benzensulfonamid • 3 -hloro-2-metil-N- [3 -(2- {[(trifluorometil)sulfonil] amino} etil)-1,2,4-tiadiazol-5-il)benzensulfonamid • N-[4-(5-{ [(4-bromo-5-hlorotien-2-il)sulfonil]amino}-l ,2,4-tiadiazol-3-il)fenil]acetamid • 2,4-dihloro-N-{3-[2-(3-oksomorfolin-4-il)etil]-l,2,4-tiadiazol-5-il} benzensulfonamid • 2,4-dihloro-6-metil-N-{3-[2-(3-oksomorfolin-4-il)etil]-l,2,4-tiadiazol-5-il} benzensulfonamid • 2,4,6-trihloro-N-{3-[2-(3-oksomorfolin-4-il)etil)-l,2,4-tiadiazol-5-il] benzensulfonamid • 4-(2-furil)-N-[3-(2-morfolin-4-il-2-oksoetil)-1,2,4-tiadiazol-5-il] benzensulfonamid • 5,-fluoro-2"-metoksi-N-[3-(2-morfolin-4-il-2-oksoetil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-1, r -bifenil-4-sulfonamid • 4-(5-metilen-2-il)-N-[3-(2-morfolin-4-il-2-oksoetil)-l,2,4-tiadiazol-5-il] benzensulfonamid •3' -acetil-N-[3-(2-morfolin-4-il-2-oksoetil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-1, V-bifenil-4-sulfonamid • N-[3-(2-morfolin-4-il-2-oksoetil)-l,2,4-tiadiazol-5-il]-4,-(trifluorometoksi)-1, V -bifenil-4-sulfonamid • 3 * ,4' -dihloro-N-[3 -(2-morfolin-4-il-2-oksoetil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-1,1*-bifenil-4-sulfonamid • 4-( 1,3-benzodioksol-5-il)-N-[3-(2-morfolin-4-il-2-oksoetil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]benzensulfonamid • 4-(5-hlorotien-2-il)-N-[3-(2-morfin-4-il-2-oksoetil)-l,2,4-tiadiazol-5-il] benzensulfonamid • N-[3-(2-morfolin-4-il-2-oksoetil)-l,2,4-tiadiazol-5-il]-4-piridin-4-ilbenzensulfonamid • N"K ({[3-(2-morfolin-4-il-2-oksoetil)-1,2,4-tiadiazol-5-il] amino} sulfonil)-1, V -bifenil-3 -il] acetamid • N-[3-(2-morfolin-4-il-2-oksoetil)-l,2,4-tiadiazol-5-il]-4-tien-3-ilbenzensulfonamid • N-[3-(2-morfolin-4-il-2-oksoetil)-l,2,4-tiadiazol-5-il]-4-tien-2-ilbenzensulfonamid • 4,-(metiltio)-N-[3-(2-morfolin-4-il-2-oksoetil)-l,2,4-tiadiazol-5-il]-l,r-bifenil-4-sulfonamid • N-[3-(2-morfolin-4-il-2-oksoetil)-l,2,4-tiadiazol-5-il]-3^5,-bis(trifluorometil)-1, V -bifenil-4-sulfonamid• 4,-hloro-N-[3-(2-morfolin-4-il-2-oksoetil)-l,2,4-tiadiazol-5-il]-l,r-bifenil-4-sulfonamid • N-[3-(2-morfolin-4-il-2-oksoetil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-3 * -nitro-1, V - bifenil-4-sulfonamid • 3-hloro-2-metil-N-[3-(2-{metil[(trifluorometil)sulfonil]amino}etil)-l,2,4-tiadiazol-5-il]-benzensulfonamid • N-[2-(5-{[(3-hloro-2-metilfenil)sulfonil]amino}-l,2,4-tiadiazol-3-il)etil]-1 -metil-1 H-imidazol-4-sulfonamid • 3-hloro-N-{3-[2-(2-hidroksi-3-oksomorfolin-4-il)etil]-1,2,4-tiadiazol-5-il} -2-metilbenzensulfonamid • 4,5-dihloro-N-{3-[2-(3-oksomorfolin-4-il)etil]-l,2,4-tiadiazol-5-il}tiofen-2-sulfonamid • N-{3-[2-(3-oksomorfolin-4-il)etil]-l,2,4-tiadiazol-5-il}-4-fenoksibenzensulfonamid • 3-fluoro-N-{3-[2-(3-oksomorfolin-4-il)etil]-l,2,4-tiadiazol-5-il} benzensulfonamid • N-{3-[2-(3-oksomorfolin-4-il)etil]-l,2,4-tiadiazol-5-il}-5-piridin-2-iltiofen-2-sulfonamid • N-{2-hloro-4-[({3-[2-(3-oksomorfolin-4-il)etil]-l,2,4-tiadiazol-5-il} amino)sulfonil] fenil} acetamid
Još jedan predmet ovog pronalaska je gore opisano jedinjnje za medicinsku upotrebu.
Još jedan predmet prikazanog pronaska je postupak lečenja ili sprečavanja šećerne bolesti, sindroma X, gojaznosti, hiperlipidemije, hiperglikemije, hiperinsulinemije, visokog krvnog pritiska, osteoporoze, demencije, depresije, virusnih bolesti ili bolesti zapaljenja bez izazivanja hipoglikemije i postizanja imuno modulacije, poželjno tuberkuloze, lepre i psorijaze, koji se sastoji od davanja sisarima uključujući čoveka kome je potrebno takvo lečenje (na pr. identifikovana potreba) efikasne količine jedinjenja formule
(I)-
u kojoj
T je arilni prsten ili heteroarilni prsten, opciono nezavisno supstituisan sa [R]n, gde n je celi broj 0-5, R je vodonik, aril, heteroaril, heterociklični prsten, opciono halogenovani Ci.6-alkil, opciono halogenovani Ci.6-alkoksi, Ci-6-alkilsulfonil, karboksi, cijano, nitro, halogen, amin koji je opciono mono- ili di-supstituisan, amid koji je opciono mono- ili di-supstituisan, amid koji je mono- ili disupstituisan, ariloksi, arilsulfonil, arilamino, gde aril, heteroaril i ariloksi ostatci i heterociklični prstenovi mogu dalje biti opciono supstituisani u jednom ili više položaja nezavisno jedan od drugog sa Ci.6acilom, Ci_6-alkiltio, cijano, nitro, vodonikom, halogenom, opciono halogenovanim Ci^alkilom, opciono halogenovanim Ci_6-alkoksi, amidom koji je opciono mono- ili di-supstituisan, (benzoilamino)metilom, karboksi, 2-tienilmetilamino ili ({[4-(2-etoksi-2-oksoetil)-l,3-tiazol-2-il] amino} karbonil);
R<1>je vodonik ili Ci.6-alkil;
Aii A2su su atom azota ili C-Z, uz uslov da Aii A2imaju različita značenja, gde: • Z je izabran od arilnog ili heteroarilnog prstena, koji može dalje biti opciono supstituisan u jednom ili više položaja nezavisno jedan od drugog sa vodonikom, Ci^alkilom, halogenovanim Cj.6-alkilom, halogenom, Ci.6-alkoksi, nitro, Ci_6-alkoksikarbonilom, C[.6-alkilsulfonilom, acetilamino ili ariloksi, gde ariloksi može dalje biti opciono supstituisan u jednom ili više položaja nezavisno jedan u
odnosu na drugi sa vodonikom i halogenom; ili je X-Y-R<2>, gde
XjeCH2iliCO;
• Y je CH2, CO ili jednostruka veza:
• R je izabran od Ci^alkil, azido, ariltio, heteroariltio, halogen, hidroksimetil, 2-hidroksietilaminometil, metilsulfoniloksimetil, 3-okso-4-morfolinolinilmetilen, Ci.6alkoksikarbonil, 5-metil-1,3,4-oksadiazol-2-il; NR<3>R<4>, gde R<3>i R<4>su svaki nezavisno izabrani od vodonika, Ci.6alkila, opciono halogenovanog C].6-alkilsulfonila, Q.6alkoksi, 2-metoksietil, 2-hidroksietil, 1-metilimidazolilsulfonil, Cj.6-acil, cikloheksilmetil, ciklopropankarbonil, aril, opciono halogenovani arilsulfonil, furilkarbonil, tetrahidro-2-furanilmetil, N-karbetoksipiperidil ili Ci_6-alkil supstituisanog sa jednim ili više aril, heterociklo, ili heteroaril ili
NR<3>R<4>predstavljaju zajedno heterociklične sisteme koji mogu biti imidazol, piperidin, pirolidin, piperazin, morfolin, oksazepin, oksazol, tiomorfolin, 1,1-dioksidotiomorfolin, 2-(3,4-dihidro-2(1 H)izohinolinil), (1 S,4S)-2-oksa-5-azabiciklo[2.2.1 ]hept-5-il, gde heterociklični sistemi mogu biti opciono supstituisani sa Ci.6-alkilom, Ci^acilom, hidroksi, okso, t-butoksikarbonilom;
OCONR<3>R<4>, gde R<3>i R<4>su svaki nezavisno izabrani od vodonika, Q.6-alkila ili zajedno sa N-atomom za koji su vezani daju morfolinil;
R<5>0, gde R<5>je vodonik, opciono halogenovani Ci_6-alkil, aril, heteroaril, Ci^acil, Ci^alkilsulfonil, arilkarbonil, heteroarilkarbonil, 2-karbometoksifenil;
ili njihove soli, hidrati ili solavati.
U još jednom aspektu, ovaj pronalazak opisuje postupk inhibicije humanog enzima 1 l-(3-hidroksistereoidne dehidrogenaze tipa 1. Ovaj postupak uključuje davanje subjektu (na pr. sisaru, čoveku ili životinji) kome je potrebno (na pr. identifikovana potreba) efikasna količine bilo kog jedinjenja ovde date formule ili kompozicije koja sadrži bilo koju ovde datu formulu.
Prikazani pronalazk takođe opisuje postupak lečenja poremećaja u kojima posreduje enzim 11-P-hidroksistereoidne dehidrogenaze tipa 1. Ovaj postupak uljučuje davanje subjektu (na pr. sisaru, čoveku ili životinji) kome je potrebno (na pr. identifikovana potreba) efiksane količine jedinjenja prema bilo kojoj datoj formuli ili kompozicije koja se sastoji od bilo koje ovde opisane formule. Poremećaji u kojima posreduje enzim 11'-(3-hidroksistereoidna dehidrogenaza tipa 1 je bilo koji poremećaj ili simptom u koji je uključena enzim 1 l-(3-hidroksisteroidna dehidrogenaza tipa 1 u postupak ili prezentaciju poremećaja ili simptoma. Poremećaji u kojima posreduje enzim 11-p-hidroksistereoidna dehidrogenaza tipa 1 uključuju ali nisu ograničeni na šećernu bolest, sindrom X, gojaznost, glaukom, hiperlipidemiju, hiperglikemiju, hiperinsulinemiju, hipertenziju, osteoporozu, demenciju, depresiju, virusne bolesti, bolesti zapaljenja i imuno modulaciju. Poželjni primeri imunomodulacije su tuberkuloza, lepra i psorijaza. Kada je poremećaj hiperglikemija, njeno lečenje ne izaziva hipoglikemiju.
Ovde opisani postupci mogu takođe uključivati stupanj identifikacije kod subjekta kome je potrebno lečenje gore opisanih bolesti ili poremećaja. Identifikacija može biti u sudu subjekta ili zdravstevnog radnika i može biti subjektivna (na pr. mišljenje) ili objektivna (na pr. merljiva testom ili dijagnostičkim postupkom).
Ova jedinjenja mogu takođe biti korišćena u proizvodnji lekova za sprečavanje ili lečenje šećerne bolesti, sindroma X, gojaznosti, glaukoma, hiperlipidemije, hiperglikemije, povišenog krvnog pristiska, osteoporoze, demencije, depresije, virusnoh bolesti ili bolesti zapaljenja bez izazivanja hipoglikemije i da bi se postigla imuno-modulacija. Poželjni primeri imunomodulacije su tuberkuloza, lepra i psorijaza.
Poželjno je da:
T je izabran od 5-hloro-l,3-dimetil-lH-pirazol-4-il; 4-hloro-2,3,l-benzoksadiazolil; 5-(dimetilamino)-l-naftil; 1-metilimidazol-4-il; 1-naftil; 2-naftil; 8-hinolinil;
tienil supstituisan sa jednim ili više (benzoilamino)metil, bromo, hloro, 3-izoksazolil, 2-(metilsulfanil)-4-pirimidinil, l-metil-5-(trifluorometil)pirazol-3-il, fenilsulfonil, piridil;
fenil supstituisan sa jednom ili više acetilamino, 3-acetilaminofenil, 3-acetilfenil, benzenamino, 1,3-benzodioksol-5-il, 2-benzofuril, benzilamino, 3,5-bis(trifluorometil)fenil, bromo, butoksi, karboksi, hloro, 4-karboksifenil, 3-hloro-2-cijanofenoksi, 4-hlorofenil, 5-hloro-2-tenil, cijano, 3,4-dihlorofenil, ({[4-(2-etoksi-2-oksoetil)-1,3-tiazol-2-il]amino}karbonil), fluoro, 5-fluoro-2-metoksifenil, 2-furil, vodonik, jodo, izopropil, metansulfonil, metoksi, metil, 4-metil-l-piperazinil, 4-metil-l-piperidinil, 4-metilsulfanilfenil, 5-metil-2-tienil, 4-morfolinil, nitro, 3-nitrofenil, fenoksi, fenil, n-propil, 4-piridil, 3-piridilmetilamino, 1-pirolidinil, 2-tienil, 3-tienil, 2-tienilmetilamino, trifluorometoksi, 4-trifluorometoksifenil, trifluorometil; ili
R<1>je vodonik ili metil;
Aii A2su atom azota ili C-Z, uz uslov da Aii A2imaju različita značenja, gde: • Z je izabran od 1 -benzotien-3-il, 3-(2,5-dimetilfuril), piridinil; tienil opciono supstituisan sa jednim ili više hloro, metilsulfonil; fenil opciono supstituisan sa jednim ili više etoksikarbonil, nitro, fluoro, metil, metoksi, acetilamino, hloro, 4-hlorofenoksi, trifluorometil; ili je X-Y-R , gde.XjeCH2iliCO; • Y j e CH2, CO ili j edna veza; • R2je izabran od n-propil, azido, bromo, hloro, 2-piridinilsulfanil, 3-okso-4-morfolinolinmetilen, etoksikarbonil, 5-metil-1,3,4-oksadiazol-2-il, hidroksimetil, 2-hidroksietilaminometil, metilsulfoniloksimetil;
NR<3>R<4>, gde R<3>i R<4>su svaki neazvisno izabrani od acetil, benzhidril, l,3-benzodioksol-5-ilmetil, benzil, 3-hloro-2-metilfenilsulfonil, cikloheksil, cikloheksilmetil, ciklopropankarbonil, etil, 2-furilkarbonil, 2-furilmetil, vodonik, 2-hidroksietil, 2-(lH-indol-3-il)etil, izopropil, metoksi, 2-metoksietil, metil, 4-(l-metilimidazolil)sulfonil, metilsulfonil, fenil, (1S)-feniletil, n-propil, tetrahidro-2-furanilmetil, trifluorometilsulfonil, N-karbetoksipiperidinil; ili
NR<3>R<4>predstavljaju zajedno 4-acetilpiperazinil, 4-t-butoksikarbonilpiperazinil, 2-(3,4-dihidro-2(lH)izohinolinil), (2R,6S)-2,6-dimetilmorfolinil, (2R)-2,4-dimetil-l-piperazinil, 2-hidroksi-3-oksomorfolinil, imidazolil, 2-metil-3-oksomorfolinil, 4-metil-2-oksopiperazinil, 4-metilpiperazinil, morfolinil, (1S, 4S)-2-oksa-5-aza-biciklo[2.2.1]hept-5-il, 2-oksoimidazolinil, 3-oksomorfolinil, 3-okso-l,4-oksazepinil, 2-oksooksazolinil, piperazinil; piperidinil; pirolidinil, pirolidonil, tiomorfolinil; 1,1-dioksido-tiomorfolinil;
OCONR<3>R<4>, gde R<3>i R<4>su svaki nezavisno izabrani od etila, vodonika ili daju zajedno sa N-atomom za koji su vezani morfolinil;
R<5>0, gde R5 je acetil, benzoil, benzil, etil, 2-fluoroetil, 2-furilkarbonil, vodonik, izobutiril, izopropil, metil, 2-karbometoksifenil, metilsulfonil, fenil, n-propionil, 3-piridinil, 2,2,2-trifluoroetil.
Specifični primeri jedinjenja prema prikazanom pronalsku su dati gore i takođće sledeća jedinjenja: • 3-hloro-N-{5-[2-(dietilamino)etil]-l,3,4-tiadiazol-2-il}-2-metilbenzensulfonamid
• N-(5-fenil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-4-propilbeneznsulfonamid
• 3-hloro-2-metil-N-(5-fenil-l,3,4-tiadiazol-2-il)benzensulfonamid
• 3-hloro-N-[5-(4-fluoro-3-metilfenil)-l,3,4-tiadiazol-2-il]-2-metilbenzensulfonamid
• 2,4,6-trihloro-N-(5-fenil-1,3,4-tiadiazol-2-il)benzensulfonamid
• N-(5-fenil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-1,1 '-bifenil-4-sulfonamid
• 2,4-dihloro-6-metil-N-(5-fenil-l,3,4-tiadiazol-2-il)benzensulfonamid
• N-[4-(5-{[(4-propilfenil)sulfonil]amino}-l,3,4-tiadiazol-2-il)fenil]acetamid • N-[5-(2-hloro-5-nitrofenil)-l,3,4-tiadiazol-2-il]-4- propilbenzensulfonamid
• N-[5-(2-hlorofenil)-l,3,4-tiadiazol-2-il]-4-propilbenzensulfonamid
• 3-hloro-N-[5-(2-hloro-5-nitrofenil)-l,3,4-tiadiazol-2-il]-2-metilbenzensulfonamid • 3-hloro-N-[5-(2-hlorofenil)-l ,3,4-tiadiazol-2-il]-2- metilbenzensulfonamid • N-[4-(5-{[(2,4,6-trihlorofenil)sulfonil]amino}-l,3,4-tiadiazol-2-il)fenil]acetamid • 2,4,6-trihloro-N-[5-(2-hloro-5-nitrofenil)-l,3,4-tiadiazol-2-il]-benzensulfonamid • 2,4,6-trihloro-N-[5-(2-hlorofenil)-l,3,4-tiadiazol-2-il]benzensulfonamid • N-(4-{5-[(l,l'-bifenil-4-ilsulfonil)amino]-l,3,4-tiadiazol-2-il}fenil)acetamid • N-[5-(2-hloro-5-nitrofenil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-l, l'-bifenil-4-sulfonamid
• N-[5-(2-hlorofenil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-1,1 '-bifenil-4-sulfonamid
• N- [5- {[(2,4-dihloro-6-metilfenil)-sulfonil]amino} -1,3,4-tiadiazol-2-il)-fenil]-acetamid • 2,4-dihloro-N-[5-(2-hloro-5-nitrofenil)-l,3,4-tiadiazol-2-il]-6-metilbenzensulfonamid • 2,4-dihloro-N-[5-(2-hlorofenil)-l,3,4-tiadiazol-2-il]-6-metilbenzensulfonamid • 2,3,4-trihloro-N-[5-(2-hlorofenil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]benzensulfonamid • N-[4-(5-{[(4-bromo-2,5-difluorofenil)sulfonil]amino)-l,3,4-tiadiazol-2-il)fenil]acetamid
• 4,5-dihloro-N-[5-(2-hlorofenil)-l,3,4-tiadiazol-2-il]tiofen-2-sulfonamid
• N44-(5-{[(2,4,5-trihlorofenil)sulfonil]amino}-l,3,4-tiadiazol-2-il)fenil]acetamid • 3-bromo-5-hloro-N-[5-(2-hlorofenil)-l,3,4-tiadiazol-2-il]tiofen-2-sulfonamid • N-[4-(5-{[(2,6-dihlorofenil)sulfonil]amino}-l,3,4-tiadiazol-2-il)fenil]acetamid • 2,3,4-trihloro-N-{5-[2,6-dihloro-4-(trifluorometil)fenil]-l,3,44iadiazol-2^ il} benzensulfonamid • N-[5-(2-hloro-6-fluorofenil)-l,3,4-tiadiazol-2-il]-4- propilbenzensulfonamid • 4-bromo-N-{5-[2,6-dihloro-4(trifluorometil)fenil]-l,3,4-tiadiazol-2-il}-2,5 -difluorobenzensul fonamid • 4,5-dihloro-N-[5-(2-hloro-6-fluorofenil)-l,3,4-tiadiazol-2-il]tiofen-2-sulfonamid • 4-bromo-5-hloro-N-{5-[2,6-dihloro-4-(trifluorometil)fenil]-1,3,4-tiadiazol-2-il}tiofen-2-sulfonamid • 2,4-dihloro-N-[5-(2-hloro-6-fluorofenil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-6-metilbenzensulfonamid • 4-bromo-N-[5-(2-hloro-6-fluoro fenil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-2-metilbenzensulfonamid • N-[4-(5-{[(4-bromo-5-hlorotien-2-il)sulfonil]amino}-l,3,4-tiadiazol-2-il)fenil]acetamid.
Još jedan predmet prikazanog pronalaska je farmaceutska kompozicija koja se sastoji od bar jednog jedinjenja formule (I) kao što je gore definisano i farmaceutski prihvatljivog nosača.
Takođe u okviru obima ovog pronalska je postupak za pripremanje jedinejnja formule (I). Postupak uključije uzimanje bilo kog intermedija ovde opisanog, reagovanje sa jednim ili više reagenasa da bi se dobilo jedinjenja formule (I) uključujući bilo koji ovde specifično opisan postupak.
Ostale karakteristike i prednosti pronalaska će biti očigledne iz detaljnog opisa i zahteva.
Jedinjenja prema prikazanom pronalasku mogu biti korišćena u nekoliko indikacija koje uključuju enzim 11-p-hidroksisteroidne dehidrogenaze tipa 1. Prema tome, jedinjenja prema prikazanom pronalasku mogu biti korišćena protiv demencije (videti WO97/07789), osteoporoze (videti Canalis E 1996, Mechanisms of glucocorticoid action in bone: implications to glucocorticoid-induced osteoporosis, Journal of Clinical Endrocrinologv and Metabolisam, 81, 3441-3447) i mogu takođe biti korišćena kod poremećaja imunog sistema (videti Franchimont et al., "Inhibition of Thl immune response by glucocorticoids: dexamethasone selectivity inhibits IL-12-induced Start 4 phosphorilation in T lymphocytes", The journal of Immunology 2000, Feb 15, vol 164 (4), strane 1768-74) i takođe u gore navedenim indikacijama.
Ovde će biti objašnjeni različiti korišćeni izrazi, odvojeno ili u kombinaciji u gornjim definicijama jedinjenja koja imaju formulu (I).
Izraz "aril" u prikazanom opisu ima nameru da uključu aromatične prstene (monociklične ili biciklične) koji imaju od 6 do 10 ugljenikovih atoma, kao što su fenil(Ph) i naftil, koji opciono mogu biti supstituisani sa Cj^alkilom. Primeri supstituisanih aril grupa su benzil i 2-metilfenil.
Izraz "heteroaril" označava u prikazanom opisu monociklične, bi- ili triciklične aromatične sisteme prstenova (samo jedan prsten je potrebno da je aromatičan) koji imaju od 5 do 14, poželjno 5 do 10 atoma u prstenu kao što je 5, 6, 7, 8, 9 ili 10 atoma u prstenu (mono- ili biciklični), u kojima jedan ili više atoma u prstenu su drugačiji od ugljenika, kao što su azot, sumpor, kiseonik i selen kao deo sistema prstena. Primeri takvih heteroaril prstenova su pirol, imidazol, tiofen, furan, tiazol, izotiazol, tiadiazol, oksazol, izoksazol, oksadiazol, piridin, pirazin, pirimidin, piridazin, pirazol, triazol, tetrazol, hroman, izohroman, hinolin, hinoksalin, izohinolin, ftalazin, cinolin, hinazolin, indol, izoindol, indolin, izoindolin, benzotiofen, benzofuran, izobenzofuran, benzoksazol, 2,1,3-benzoksadiazol, benzotiazol, 2,1,3-benzotiazol, 2,1,3-benzoselendiazol, benzimidazol, indazol, benzodioksan, indan, 1,2,3,4-tetrahidrohinolin, 3,4-dihidro-277-l,4-benzoksazin, 1,5-naftiridin, 1,8-naftiridin, akridin, fenazina i ksanten.
Izraz 'heterociklični' u prikazanom opisu ima nameru da uključi nezasićene kao i delom ili potpuno zasićene mono-, bi- i triciklične prstene koji imaju od 4 do 14, poželjno 4 do 10 atoma u prstenu koja imaju jedan ili više heteroatoma (na pr. kiseonik, sumpor ili azot) kao deo sistema prstena a ostali su ugljenici, kao što su na primer, gore pomenute heteroaril grupe kao i odgovarajući delimično zasićeni ili potpuno zasićene heterociklični prstenovi. Primeri zasićeni heterocikličnih prstenova su azetidini, pirolidini, piperidini, piperazini, morfolini, tiomorfolini i 1,4-oksazepani.
C].6-alkil u jedinjenjima formule (I) u prikazanoj prijavi, koji može biti ravnolančani, razgranat ili ciklični, poželjno je Cj^alkil. Primerni alkil grupa uključuju metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, sec-butil, terc-butil, pentil, izopentil, heksil, izoheksil i cikloheksil. Uzeti su u obzir delovi u opsegu "Ci.6-alkil" svih njenih podgrupa kao što su Ci_5-alkil, Ci_4-alkil, Ci.3-alkil, C,.2alkil, C2.6-alkil, C2.5-alkil, C2.4-alkil, C2.3-alkil, C3.6-alkil, C4.5-alkil itd.
Ci.6-alkoksi, u jedinjenju formule (I) u prikazanoj prijavi može biti ravnolančan ili razgranat, poželjno je Ci.4alkoksi. Primeri alkoksi grupa uključuju metoksi, etoksi, propoksi, izopropoksi, butoksi, sec-butoksi, terc-butoksi, pentiloksi, izopentiloksi, heksiloksi i izoheksiloksi. Uzeti su u obzir delovi u opsegu "Ci.6-alkoksi" svih njenih podgrupa kao što su Ci.5-alkoksi, Ci.4-alkoksi, Ci.3-alkoksi, Ci.2-alkoksi, C2-6-alkoksi, C2.5-alkoksi, C2.4alkoksi, C2-3alkoksi, C3.6alkoksi, C4.5alkoksi itd.
Ci^acil, u jedinjenju formule (I) u prikazanom pronalasku može biti zasićeni ili nezasićeni i poželjno je C].4-acil. Primeri acil grupa uključuju formil, acetil, propionil, butiril, izobutiril, valeril, izovaleril, butenoil (na pr. 3-butenoil), heksenoil (na pr. 5-heksenoil).Uzeti su u obzir delovi u opsegu "Cikadi" svih njenih podgrupa kao što su Ci_5-acil, Ci.4-acil, Ci-3-acil, Ci.2acil, C2.6acil, C2.5acil, C2.4-acil, C2-3acil, C3.6-acil, C4.5-acetil, itd.
C2-6alkenil, u jedinjenju formule (I) u prikazanoj prijavi, koji može biti ravnolančani, razgranati ili ciklični, poželjno je C2.4-alkenil. Primeri alkenil grupa uključuju vinil, 1-propenil, 2-propenil, izopropenil, 1-butenil, 2-butenil, 1-pentil, 2-pentil, 1-heksenil, 2-heksenil i 1-cikloheksenil. Uzeti su u obzir delovi u opsegu "C2.6-alkenil" svih njenih podrupa kao što su C2.5alkenil, C^-alkenil, C2.3-alkenil, C3_6-alkenil, C4.5-alkenil itd.
Izraz 'halogen' u prikazanom opisu uključuje fluor, hlor, brom i jod.
Izraz "sulfanil" u prikazanom opisu označava tio grupu.
Sa izrazom "mono- ili di-supstituisani" označavaju se u prikaznom opisu funkcionalne grupe koje su u pitanju mogu biti supstituisane nezavisno sa Ci.6-acilom, C2-6-alkenilom, Ci_6-(ciklo)alkilom, arilom, piridilmetilom ili heterocikličnim prstenovima na pr. azetidinom, pirolidinom, piperidinom, piperazinom, morfolinom i tiomorfolinom koji opciono mogu biti supstituisani sa Ci.6alkilom. Sa izrazom "opciono mono- ili disuptituisani" označava se u prikazanom opisu da funkcionalne grupe koje su u pitanju mogu takođe biti nezavisno supstituisane sa vodonikom.
Kombinacije supstituenata i promenjivih predviđenih pronalaskom su samo one koje dovode do nastanka stabilnih jedinjenja. Izraz "stabilan", koji je ovde korišćen, odnosi se na jedinejnje koja su dovoljno stabilna da omogućavaju proizvodnju i koja zadržavaju integritet jedinjenja u dovoljnom periodu vremena da budu korisna za ovde do detalja opisane svrhe (na pr. terapeutsko davanje subjektu za lečenje bolesti, inhibiciju 11-(3HSD1, bolesti u kojima posreduje 11-p-HSDl).
Izraz 'oblici prolekova' u prikazanom opisu označava farmakološki prihvatljive derivate, kao što su estri ili amidi, koji se mogu bio transformisati u telu u aktivni oblik leka (videti Goodman and Gilman's, The Pharmacological basis of Therapeutics, 8th ed., McGraw-Hill, Int.Ed. 1992, "Biotrasformation of Drugs, p-13-15).
"Farmaceutski prihvatljiv" označava u prikazanom opisu da je koristan u pripremanju farmaceutski kompozicija koje su uopšte sigurne, netoksične i niti biološki niti drugačije nepoželjne i uključeno je da su korisne za veterinarsku upotrebu kao i za humanu farmaceusku upotrebu.
"Farmaceutski prihvatljive soli" označavaju u prikazanom opisu soli koje su farmaceutski prihvatljive, kao što je gore defmisano i koje poseduju željenu farmakološku aktivnost. Takve soli uključuju kisele adicione soli sa organskim i neorganskim kiselinama kao što su hlorovodonična, bromovodonična, jodovodonična, sumporna kiselina, fosforna kiselina, sirćetna kiselina, glikolna kisleina, maleinska kiselina, malonska kiselina, oksalana kiselina, metansulfonska kiselina, trifluorosirćetna kiselina, fumarna kiselina, ćilibarna kiselina, vinska kiselina, limunska kiselina, benzoeva kiselina, askorbinska kiselina i slično. Bazne adicione soli mogu biti formirane sa organskim i neorganskim bazama kao što su natrijum, amonijum, kalijum, kalcijum, etanolamin, dietanolamin, N-metilglukamin, holin i slično. U pronalazak su uključene farmaceuski prihvatljive soli ili jedinjenja bilo koje ovde date formule.
Framaceutska kompozicija prema pronalasku sadrži farmaceutski prihvatljiv nosač zajedno sa bar jednim od jedinjenja formule (I) koja su ovde opisana, rastvorena ili dispegovana u njemu kao aktivnom, antimikrobnom sastojku. U poželjnom izvođenju, terapeutska kompozicija nije imunogena kada se daje humanom pacijenu za terapeutske svrhe, sem ukoliko je svrha da se izazove imuni odgovor.
Preparat farmakološke kompozicije koji sadrži aktivni sastojak rastvoren ili dispergovan u njemu je dobro poznat u stanju tehnike. Tipično takve kompozicije su pripremljene kao sterilni injektabilni ili tečni rastvori ili suspenzije, vodene ili nevodeni, međutim takođe su pripremljeni i kao čvrsti oblici pogodni za pripremanje rastvara ili suspenzija u tečnosti pre upotrebe. Preparat takođe može biti emulgovan.
Aktivni sastojci mogu biti pomešani sa ekscipijentima, koji su farmaceutski prihvatljivi i kompatibilni sa aktivnim sastojkom u količinama pogodnim za upotrebu u ovde opisanim terapeutskim postupcima. Pogodni ekscipijenti su, na primer, voda, rastvori soli, dekstroza, glicerol, etanol ili slično i njihova kombinacija. Pored toga, ukoliko je poželjno, kompozicije mogu sadržati manje količine pomoćnih supstanci kao što su sredstva za kvašenje, sredstva za emulgovanje, sredstva za podešavanje pH i slično koja povećavaju efikasnost aktivnih sredstava. Adjuvanti takođe mogu biti prisutni.
Farmaceutski prihvatljivi nosači su dobro poznati u stanju tehnike. Primeri tečnih nosača su sterilni vodeni rastvori koji ne sadrže materijale pored aktivne materije i vode ili sadrže pufer kao što je natrijum fosfat na fiziološkoj vrednosti pH, fizološki rastvor soli ili oboje, kao što je rastvor soli fosfatnog pufera. Pored toga, vodeni nosači mogu sdržati više od jedne puferske soli, kao i soli kao što su natrijumove ili kalijumove hloridi, dektroza, propilen glikole, polietilen glikole i druge rastvore.
Tečne kompozicije takođe mogu sadržati tečne faze pored i uz izuzimanje vode. Primeri takvih dodatnih tečnih faza su glicerin, biljna ulja kao što su ulje pamukovog smena, organski estri kao što je etil oleat i emulzije voda-ulje.
Farmaceutske kompozicije prema jednom od poželjnih izvođenja prikazanog pronalska sastoje se od jedinjenja obuhvaćenih formulom (I) i mogu kao što je gore izneto uključivati farmaceutski prihvatljive soli tih komponenti. Farmaceutski prihvatljive soli uključuju kisele adicione soli (nastale sa slobodnom amino grupom polipeptida) koje su nastale sa neorganskim kislinama kao što su na primer hlorovodonična ili fosforna kisleina, ili takve oraganske kiseline kao što je sirćetna kiselina, vinska kisleina, bademova kiselina i slično. Nastale soli sa slobodnim karboksilnim grupama takođe mogu poticati od neorganskih baza kao što su na primer, natrijum, kalijum, amonijum, kalcijum ili feri hidroksidi i takve organske baze kao što je izopropilamin, trimetilamin, 2-etilamino etanol, histidin, prokain i slično.
Preparati prema poželjnim izvođenjima mogu biti davani oralno, topikalno, intrapertonealno, intraarikularno, intakranialno, intradermalno, intramuskularno, intraokularno, intratrahealno, intravenski, subkutanozno. Drugi putevi su poznati ljudima iz struke.
Kompozicije za oralno davanje prema prikazanom pronalsku mogu biti u obliku tableta, kapsula, praha, granula, lozengi, tečnih ili gel preparata kao što su oralni, topikalni ili sterilni parenterealni rastvori ili suspenzije. Tabelete i kapsule za oralno davanje mog biti u jediničnom, doznom obliku i mogu sadržati konvencionalne ekscipijente kao što su sredstva za vezivanje, na primer sirup, akacija, želatin, sorbitol, tragantova guma ili polivinil-pirolidon; punioce na pr;laktozu, šećer, kukuruzni škrob, kalcijum fosfat, sorbitol ili glicin; lubrikanse za tabletiranje na pr. magnezijum stearat, talk, polietilen glikol ili silicijum dioksid; sredstva za dezintegraciju na pr. škrob iz krompira ili prihvatljiva sredstva za kvašenje kao što je natrijum lauril sulfat. Tablete mogu biti prevučene prema dobro poznatim postupcima u normalnoj farmaceutskoj praksi. Oralni tečni preparati mogu biti u obliku na pr., vodene ili uljane suspenzije, rastvora, emulzije, sirupa ili eliksira ili mogu biti prikazani kao suvi proizvodi za rekonstrukciju sa vodom ili drugim pogodnim sredstvom pre upotrebe. Takvi tečni preparati mogu sadržati konvencionalne aditive kao što su sredstva za suspendovanje, na pr. sorbitol, sirup, metil celulozu, glukozni sirup, želatinske hidrogenizovane jestive masti; sredstva za emulgovanje na pr. lecitin, sorbitan monooleat ili akacija, nevodena sredstva (koja mogu uključivati jestiva ulja), na pr. bademovo ulje, frakcionisano kokosovo ulje, uljane estre kao stoje glicerin, propilen glikol ilči etil alkohol; sredstva za održavanje na pr. metil ili propil p-hidroksibenzoat ili sorbinska kisleina i ukoliko je potrebo konvencionalna sredstva za korekciju ukusa ili sredstva za bojenje.
"Efikasna količina" odnosi se na količinu jedinjenja koje ima terapeutski efekat na subjekat koji se leči. Terapeutski efekat može biti objektivan (tj. merljiv nekim testom ili markerom) ili subjektivan (tj., subjekat daje indikaciju osećaja efekata). Farmaceutska kompozicija prema prikazanom pronalasku, može sadržati tipičnu količinu bar 0.1 težinskog procenta jedinjenja koja je obuhvaćeno fomulom (I) u odnosu na težinu ukupne terapeutske kompozicije. Težinski procenat je težinski odnos prema ukupnoj kompoziciji. Prema tome, na primer, 0.1 težinski procenat je 0.1 gram jedinjenja obuhvaćenog formulom (1) na 100 grama ukupne kompozicije. Pogodna dnevna oralna doza za sisare, poželjno ljude, može široko varirati u zavisnosti od stanja pacijenta. Međutim doze jedinjenja koje je obuhvaćeno formulom (I) od oko 0.1 do 300 mg/kg telesne težine može biti odgovarajući.
Kompozicija prema prikazanom pronalsku može takođe biti korišćena veterinarski i prema tom može se satojati iz veterinarski prihvatljivog ekscipijenta ili nosača. Jedinjenja i kompozicije mogu prema tome biti davane životinjama, na pr. mački, psu ili konju u postupku lečenja.
Jedinjenja prikazanog pronalska u obeleženom obliku, na pr. izotopski obeleženom mogu biti korišćena kao dijagnostička sredstva.
Ovaj pronalazak se odnosi na postupke pripremanje jedinenja bilo koje ovde date formule koji se sastoje od reagovanja bilo kojeg ili više jedinenja opisanih formula uključujući i ovde opisane postupke. Gornja jedinjenja formule (I) mogu biti pripremljena pomoću ili analogno sa konvencionalnim postupcima i naročito prema ili analogno sa postupcima koji slede. Pored toga, proučavano je korišćenje farmakološki in-vitro sledećih reagenasa i postupaka.
Hemikalije korišćene u ovde opisani putevima sinteze mogu uključivati, na primer, rastvarače, reagense, katalizatore, zaštitne grupe i reagense za skidanje zaštite. Gore opisani postupci mogu takođe dodatno uključivati stupnjeve pre ili posle ovde navedenih stupnjeva da bi se dodala ili uklonila pogodna zaštitna grupa u cilju konačne sinteze jedinjenja. Pored toga, različiti sintetski postupci mogu biti izvršeni u naizmeničnoj sekvenci ili redu da bi se dobila željena jedinjenja. Sintetička hemijska transformacija i metodologije zaštitinih grupa (zaštita i skidanje zaštite) korisne u sintezi primenjivih jedinjenja su poznate u stanju tehnike i uključuju, na primer one opisane kod R. Larock,Comprehensive Organic Transformations,VCH Publishers (1989); T.W. Green and P.G.M- Wutz,Protective Groups in Organic Synthesis,3rd Ed., John Wiley and Sons (1999); L. Fieser and M. Fieser,Fieser and Fieser' s Reagents for Organic Synthesis,John Wiley and Sons (1994); and L. Paquette, ed.Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis,John Wiley and Sons (1995) i njihova sledeća izdanja.
Sve ovde pomenute publikacije su uključene kao reference. Izraz 'sastoji se' označava 'uključuje ali nije ograničen na'. Prema tome, druge ne pomenute supstance, aditivi ili nosači mogu biti prisutni.
Pronalazak će sada biti opisan uz pozivanje na sledeće primere. Ovi primeri ne smatraju se kao ograničenje obima prikazanog pronalska, nego služe kao ilustracija.
PRIMERI
EKSPERIMENTALNI POSTUPCI
Scintilacioni test blizine
[l,2(n)- H]-kortizon je nabavljen od Amersham Pharmacia Biotech. Antikortizonska monoklonalna antitela miša, klon 6D6.7 su nabavljena od Immunotech and Scintillation proximity assay (SPA) perle prevučene sa monoklonalnim antimišijim antitelima su bile od Amersham Pharmacia Biotech. NADPH, tetranatrijumova so je bila od Calbiochem-a a glukoza-6-fosfat (G-6-P) nabavljen je od Sigma-e. Ekspresija humanog enzima 11-p-hidroksistereoidne dehidrogenaze tipa 1 (11-p-HSDi) je vršena uPichia pastoris.18-p-gliciretinska kiselina (GA) je dobijena od Sigma-e. Serijsko razblaženje jedinjenja je izvedeno na Tečan Genesis RSP 150. Jedinjenja koja se testiraju su rastvorena u DMSO (1 mM) i razblažena u 50 mM Tris-HC1, pH 7.2 koji sadrži 1 mM EDTA.
Multiplikacija ploča je urađena na WallacQuadra. Količina proizvoda [<3>H]-kortizola, vezana za perle je određena na Packard-ovom, Top Count sincilacionom tečnom brojaču mikroploča.
11-P-HSDienzimski test je izveden na mikrotitarskoj ploči sa 96 otvora (Packard Optiplate) u ukupnoj zapremini otvora od 220 u.1 i sadrži 30mM Tris-HCl, pH 7.2 sa 1 mM EDTA, tritirana smeša supstrata Cortisone/NADPH (175 nM/181 uM), G-6-P (1 mM) i inhibitori u serijskom razblaženju (9 do 0.15 uM). Reakcije su inicirane dodavnjem humanog 11-P-HSDiili kaoPichis pastorisćelijski homogenat ili mikrozomi pripremljeni izPichia pastoris(krajnja količina enzima korišćena je varilala između 0.057 do 0.11 mg/ml). Posle mešanja, ploče su mućkane za 30 do 45 minuta na sobnoj temperaturi. Reakcija je završena sa 10 ul lmM GA stop rastvora. Zatim su dodata monoklonalna antitela miša (10 ul od 4 uM) a zatim sa 100 u.1 SPA kuglica (suspendovanih prema instrukcijama proizvođača). Odgovarajuće kontrole su postavljane izostavljanjem 11-p-
HSD da bi se dobile nespecifične vrednosti vezivanja (NSB-non-specific binding).
Ploče su pokrivene sa plastičnim filmom i inkubirane na mućkalici u toku 30 minuta na sobnoj temperaturi, pre brojanja. Količina [<3>H]-kortizola, vezana za perle je određena na scintilacionom tečnom brojaču za mikroploče.
Izračunavanje K; vrednosti za inhibitore je izvedeno korišćenjem Aktivne Baze. Kivrednost je izračunata od IC50i Kmvrednost je izračunata korišćenjem Cheng-Prushoff-ove jednačine (sa reverzibilnom inhibicijom koja sledi Michaelis-Meten-ovu jednačinu): Ki= IC50(l+[S]/Km) [Cheng, Y.C; Prushoff, W.H. Biochem. Phramacol. 1973, 22, 3099-3108]. IC50 je meren eksperimentalno u testu u kome pad pretvaranja kortizona u kortizol je zavisan od potencijalne inhibicije svake supstance. Kivrednosti jedinjenja prikazanog pronalska za 11-p-HSDl enzim leži tipično između oko 10 nM i oko 10 uM.
DOBIJANJE JEDINJENJA
Opšte:
Za preparativno HPLC prečišćavanje korišćena je Phenomenex kolona (250 x 21.1 mm, 10 u.) sa ravnolančanom fazom na Gilson sistemu eluiranjem sa etanolom u hloroformu (gradijent 0-10% u 10 min) sa protokom 20 ml/min. Hromatografija na koloni je pripremljena na silicijum dioksidu koristeći silikagel 60 (230-400 mesha-a), Merck. Tačke topljenja su određene na Gallenkamp-ovom aparatu. Elementarne analize su zabeležene korišćenjem Vario EL instrumenata. HPLC analize su izvedene korišćenjem Hvpersil Elite kolona (150 x 4.6 mm, 3u) sa protokom od 3 ml/min na Waters 600E sistemom sa praćenjem na 254 nm. Preparativni HPLC sa reversnom fazom je izveden na 100 x 21.1 mm, 5u Hvpersil Elite kolona eluiranjem sa gradijentom od 5% ACN u 95% ACN u 5% vode (0.2% TFA buferi) u toku 10 minuta pri protoku 20 ml/min sa UV detektorom podešenim na 254 nm. Hromatografija na tankom sloju je izvedena korišćenjem ploča prethodno prevučenih sa silika gelom F-254 (debljine 0.25 mm). MS spektar u elektrospreju je dobijen na Micromass platformi LCMS spektrometra. Sirova, izrađena jedinjenja su prečišćena fleš hromatografijom korišćenjem prethodno spakovane kolone silicijum dioksida SPE (10 g silicijum dioksida) na Isco Foxy 200 Combiflash sistemu i gradijentu od 16.67% etil acetata u heksanu sa povećanjem inkrimenta do 100% etil acetata.
Lista skraćenica
ACN = acetonitril
DCM = dihlorometan
DIEA = N,N-diizopropiletilamin
DMAP = 4-dimetilaminopirimidin
DME = etilenglikol dimetil etar
DMF = dimetilformamid
DMSO = dimetilsulfoksid
EDCI = l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorid
EDTA = etilendiamintetrasirćetna kiselina
HCOOH = mravlja kiselina
HOAT = l-hidroksi-7-azabenzotriazol
HOBT = 1-hidroksibenzotriazol hidrat
MTBE = terc-butil metil etar
TEA = trietilamin
TFA = trifluorosirćetna kiselina
THF = tetrahidrofuran
SULFONAMIDO KUPLOVANJE:
POSTUPAK A:
1 Ekv. heterocikličnog jedinjenja (tj. 1,2,4-tiadiazol ili 1,3,4-tiadiaazol derivata) sa eksocikličnom amino grupom je rastvoren u piridinu (0.5 M rastvor). Dodat je sulfonil hlorid (1.2 ekv.) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u atmosferi azota u toku 15 h. Reakciona smeša je sipana na vodeni HC1 (IM). Ukoliko je proizvod staložen sakupljen je ceđenjem i ispran sa vodenom HC1 (IM) i rektistalisan iz etanola. U slučaju da je dobijeno ulje, sirova supstanca je ekstrahovana sa DCM i isprana i pročišćena korišćenjem standardnih postupaka.
POSTUPAK B:
Rastvor derivata tiofena sa eksocikličnom amino grupom (1 ekv.) , trietilamin (2 ekv.) i DMAP (1 ekv.) u DMF-u (IM) i DCM (0.255 M) je disperovan u reakcionoj bočici. Dodat je sulfonil hlorid (1.2 ekv.) rastvoren u DCM (0.33 M). Reakciona smeša je održavana na sobnoj temperaturi u toku noći. Smeša je zatim dodata u petrol etar (10 puta reakciona zapremina). Posle nekoliko sati u frižideru supernatant je dekantovan i (porcije) preostalog materijal su rastvorene u DMSO-metanol-sirćetna kiselina (300 u.1 + 500 ul + 50 ul) i prečišćene preparativnom LCMS (gradijent acetonitril-voda). Dobijene frakcije su sakupljene i liofilizirane. Alternativno, sirova supstanca je izolovana korišćenjem ispiranja sa ekstrakcijom u pročišćavanje korišćenjem standardnih postupaka.
SAPONIFIKACIJE:
POSTUPAK C:
1 Ek. estar je suspendovan u 95% etanolu (0.1 M) i tretiran sa KOH (vodeni, 6 eq). Voda je dodavana dok nije dobijen bistar rastvor. Reakciona smeša je mešana u toku 2-3 h na temperaturi okoline. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i sirovi ostatak je ponovo rastvoren u vodi. Dodavanjem konc. HC1 do pH 2 dobijen je talog koji je sakupljen ceđenjem i ispran sa hladnom vodom i osušen.
AMIDNO KUPLOVANJE:
POSTUPAK D:
Estar karboksilne kisline je rastvoren (0.05 M) u velikom višku amina u 40 do 70% vodenom rastvoru. Reakciona smeša je mešana na temperaturi okoline u toku noći. Rastvor je uklonjen pod sniženim pritiskom i sirovi proizvod je pročišćen fleš hromatografijom na silika gelu eluiranjem sa metanolom (0->6%) u DCM.
POSTUPAK E:
Karboksilna kiselina je suspendovana u DCM (0.05 M) a zatim je sledelo dodavanje EDCI (1.1 ekv.), trietilamina (3 ekv.), DMAP (0.5 ekv.) i amina prema izboru (1.2 ekv.). Dodat je DMF kada se polazani materijal ne rastvara dobro. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku noći. Organska faza je isprana sa vodenim HC1 (IM) osušena natrijum sulfatom, proceđena i uparenain vacuo.Sirovi proizvod amida je prečišćen fleš hromatografijom na koloni od silika gela, eluiranjem sa metanolom (l->3-»6%) u DCM ili etil acetatu.
POSTUPAK F:
Karboksilna kiselina je suspendovana u DCM (0.1 M) i ohlađena na 0°C u atmosferi azota (g). Dodati su EDCI (1 ekv.), HOAT (1 ekv.) ili HOBT (1 ekv.), a zatim TEA (2.2 ekv). Posle 10 min., dodat je amin prema izboru (1.2 ekv.) i reakciona smeša je omogućeno da se zagreje na temperaturi okoline. Posle 5 h, DCM faza je isprana sa vodenim HC1 (lM)i isprana i prečišćena kao što je opisano u POSTUPKU E.
PROSTUPAK G:
U atmosferi N2suspendovan je aluminijum hlorid (1 ekv.) u DCM (0.1 M) i tretiran sa aminom prema izboru (4 ekv.) na temperaturi okoline. Posle 10 min, dodat je alkil estar (1 ekv.) i reakciona smeša je mešana dok polazni materijal nije bio potrošen (TLC). Dodavanjem zasićenog vodenog natrijum hidrogen karbonata ili vodenog HC1 (IM) i ekstrakcijom sa etil acetatom dobij eni su sirovi proizvodi koji su bili zatim prečišćeni fleš hromatografijom na silika gelu eluiranjem sa DCM/ metanol smešom.
ACILACIJOM:
POSTUPAK J:
U rastvor alkohola u suvom piridinu (0.3 M), dodat je 1.1 ekv. kiselinski hlorid na 0°C. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 6 h, koncentrovana, zajedno uparena sa acetonitrilom, ponovo rastvorena u DCM, isprana sa vodenim HC1 (0.5 M), osušena sa natrijum sulfatom i hromatografisana na silika gelu korišćenjem petrol etra i etil acetata kao eluenata.
KARBAMATI:
POSTUPAK K:
U rastvor alkohola u suvom piridinu (0.3 m), dodat je 1.5 ekv. 4-nitrofenil hloroformijat (0.5 M u suvom piridinu) na 0°C. Pošto je reakciona smeše mešana na sobnoj temperaturi u toku 12 h, dodato je 5 ekv. primarnog ili sekundarnog amina na 0°C. Rastvor je mešan na sobnoj temperaturi u toku 3 h, koncentrovan, zajeno uparen sa acetonitrilom, ponovo rastvoren u DCM, ispran sa vodenim HC1 (0.5 M) i zasićenim vodenim natrijum bikarbonatom, osušen sa natrijum sulfatom i hromatografisan na silika gelu korišćenjem DCM i metanola kao eluenata.
SULFONIL HLORIDI
Arilsulfonil hloridi koji nisu dostupni komercijalno su pripremljeni od anilinskih derivata prema postupku u literaturi (videti na primer: Hoffman, R.V. (1981) Org. Synth. 60:121).
PRIPREMANJE POLAZNIH JEDINJENJA
Pripremanje tiadiazolil (nižih) alkanskih kiselinskih derivata je opisan u Teraji, Tsutomu; Sakane, Kauzo; Goto, Jiro. (Fujisawa Pharmaceuticals Co, Ltd. , Japan) Brit. UK Pat. Appl. (1981), 13 pp. CODEN; BAXXDU GB 2068361 A 19810812 Prijava: GB 79-44603 19791231. CAN 96:142862 AN 1982:142862.
Pored toga, N-zaštićeni metil (5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)acetat je pripremljen kao što je opisano u Tet.Lett.1993,34(40), 6423-6426. Ovaj dokument opisuje pripremanje jedinej nj a formule (IV):
gde:
ili R' =H, X=H2i R= Me; ili
R' = OMe, X=0, NOH ili NOMe i R=Me, Et, Bn ili Ph.
Posle uklanjanja zaštitne grupe na eksocikličnih amino grupi, rezultujući proizvodi mogu da reaguju na pr. kao što je opisano u gore pomenutom sulfonamidnom kuplovanju.
Jedinjenje metil(5-amino-l,3,4-tiadiazol-2-il)acetat formule (V):
je pripremljen kao što je opisano u Bioorg. Med. Chem. Lett.1996,6(13), 1487-1490. Jedinjenje formule (VII) može da reaguje na pr. kao što je opisano u gore pomenutom sulfonamidnom kuplovanju.
Različita, izvođenja prikazanog pronalska su gore opisana ali osoba iz struke shvata dalje manje promene spadaju u okvir ovog prikazanog pronalaska. Širina i obim prikazanog pronalska ne treba da je ograničen nijednim od gore opisanih izvođenja, nego samo patentnim zahtevima koji slede i
njihovim ekvivalentima.

Claims (25)

1. Jedinenje formule (I) gde T je arilni prsten ili heteroarilni prsten, opciono nezavisno supstituisan sa [R]n, gde n je celi broj 0-5, R je vodonik, aril, heteroaril, heterociklični prsten, opciono halogenovani C^-alkil, opciono halogenovani Ci-6-alkoksi, Ci_6-alkilsulfonil, karboksi, cijano, nitro, halogen, amin koji je opciono mono- ili di-supstituisan, amid koji je opciono mono- ili di-supstituisan, amid koji je mono- ili disupstituisan, ariloksi, arilsulfonil, arilamino, gde aril, heteroaril i ariloksi ostatci i heterociklični prstenovi mogu dalje biti opciono supstituisani u jednom ili više položaja nezavisno jedan od drugog sa Ci_6acilom, Ci_6-alkiltio, cijano, nitro, vodonikom, halogenom, opciono halogenovanim Ci^alkilom, opciono halogenovanim Ci_6-alkoksi, amidom koji je opciono mono- ili di-supstituisan, (benzoilamino)metilom, karboksi, 2-tienilmetilamino ili ({[4-(2-etoksi-2-oksoetil)-l,3-tiazol-2-il]amino}karbonil); R<1>je vodonik ili Ci_6-alkil; Aii A2su su atom azota ili C-Z, uz uslov da Aii A2imaju različita znače<n>ja, gde: • Z je izabran od arilnog ili heteroarilnog prstena, koji može dalje biti opciono supstituisan u jednom ili više položaja nezavisno jedan od drugog sa vodonikom, Ci.6alkilom, halogenovanim Ci.6-alkilom, halogenom, Ci_6-alkoksi, nitro, Ci_6-alkoksikarbonilom, Ci_6-alkilsulfonilom, acetilamino ili ariloksi, gde ariloksi može dalje biti opciono supstituisan u jednom ili više položaja nezavisno jedan u odnosu na drugi sa vodonikom i halogenom; ili je X-Y-R , gde • XjeCH2iliCO; • Y je CH2, CO ili jednostruka veza; • R<2>je izabran od Ci.6alkil, azido, ariltio, heteroariltio, halogen, hidroksimetil, 2-hidroksietilaminometil, metilsulfoniloksimetil, 3-okso-4-morfolinolinilmetilen, Ci^alkoksikarbonil, 5-metil-1,3,4-oksadiazol-2-il; NR<3>R<4>, gde R<3>i R<4>su svaki nezavisno izabrani od vodonika, Ci^alkila, opciono halogenovanog Ci_6-alkilsulfonila, Ci. 6alkoksi, 2-metoksietil, 2-hidroksietil, 1-metilimidazolilsulfonil, Ci_6-acil, cikloheksilmetil, ciklopropankarbonil, aril, opciono halogenovani arilsulfonil, furilkarbonil, tetrahidro-2-furanilmetil, N-karbetoksipiperidil ili Ci_6-alkil supstituisanog sa jednim ili više aril, heterociklo, ili heteroaril ili NR<3>R<4>predstavljaju zajedno heterociklične sisteme koji mogu biti imidazol, piperidin, pirolidin, piperazin, morfolin, oksazepin, oksazol, tiomorfolin, 1,1-dioksidotiomorfolin, 2-(3,4-dihidro-2(lH)izohinolinil) ili (lS,4S)-2-oksa-5-azabiciklo[2.2.1]hept-5-il, gde heterociklični sistemi mogu biti opciono supstituisani sa Ci.6-alkilom, Ci_6acilom, hidroksi, okso, t-butoksikarbonilom; OCONR<3>R<4>, gde R<3>i R<4>su svaki nezavisno izabrani od vodonika, Ci.6-alkila ili zajedno sa N-atomom za koji su vezani daju morfolinil; R<5>0, gde R<5>je vodonik, opciono halogenovani Ci.6-alkil, aril, heteroaril, Ci_6acil, Ci.6alkilsulfonil, arilkarbonil, heteroarilkarbonil, 2-karbometoksifenil; ili njihove soli, hidrati ili solavati; uz uslov da kada Ai je C-Z i A2je atom azota, tada T nije fenil samo supstituisan sa azotom koji sadrži supstutent u položaju 4 sa atomom azota najbližim fenilnom prstenu, nije fenil samo supstituisan sa metilom u položaju 2, nije fenil samo supstituisan sa metilom u položaju 4 i nije fenil samo supstituisan sa etilom u položaju 4; Aije atom azota i A2je C-Z, tada Z nije 2-furil, 5-nitro-2-furil, 2-tienil, opciono supstituisan sa fenil, parasupstituisani benzil; Aije atom azota i A2je C-Z, X je CH2, Y je jednostruka veza, tada R nije Ci^alkil, metoksi, etoksi, benzotiazol-2-iltio i NR<3>R<4>, gde R<3>i R<4>su izabrani od metila, etila, n-propila i n-butila; Aije atom azota i A2je C-Z, X je CH2, Y je CH2, tada R<2>nije Ci.6-alkil i NR<3>R<4>, gde R<3>i R<4>su izabrani od metila, etila, n-propila, n-butila.
2. Jedinjenje prema zahtevu 1, gde je T je izabran od 5-hloro-l,3-dimetil-lH-pirazol-4-il; 4-hloro-2,3,l-benzoksadiazolil; 5-(dimetilamino)-l-naftil; l-metilimidazol-4-il; 1-naftil; 2-naftil; 8-hinolinil; tienil supstituisan sa jednim ili više (benzoilamino)metil, bromo, hloro, 3-izoksazolil, 2-(metilsulfanil)-4-pirimidinil, l-metil-5-(trifluorometil)pirazol-3-il, fenilsulfonil, piridil; fenil supstituisan sa jednom ili više acetilamino, 3-acetilaminofenil, 3-acetilfenil, benzenamino, l,3-benzodioksol-5-il, 2-benzofuril, benzilamino, 3,5-bis(trifluorometil)fenil, bromo, butoksi, karboksi, hloro, 4-karboksifenil, 3-hloro-2-cijanofenoksi, 4-hlorofenil, 5-hloro-2-tenil, cijano, 3,4-dihlorofenil, ({[4-(2-etoksi-2-oksoetil)-l,3-tiazol-2-il]amino}karbonil), fluoro, 5-fluoro-2-metoksifenil, 2-furil, vodonik, jodo, izopropil, metansulfonil, metoksi, metil, 4-metil-l-piperazinil, 4-metil-l-piperidinil, 4-metilsulfanilfenil, 5-metil-2-tienil, 4-morfolinil, nitro, 3-nitrofenil, fenoksi, fenil, n-propil, 4-piridil, 3-piridilmetilamino, 1-pirolidinil, 2-tienil, 3-tienil, 2-tienilmetilamino, trifluorometoksi, 4-trifluorometoksifenil, trifluorometil; ili R<1>je vodonik ili metil; Aii A2su atom azota ili C-Z, uz uslov da Aii A2imaju različita značenja, gde: • Z je izabran od l-benzotien-3-il, 3-(2,5-dimetilfuril), piridinil; tienil opciono supstituisan sa jednim ili više hloro, metilsulfonil; fenil opciono supstituisan sa jednim ili više etoksikarbonil, nitro, fluoro, metil, metoksi, acetilamino, hloro, 4-hlorofenoksi, trifluorometil; ili je X-Y-R', gde • XjeCH2iliCO; • Y je CH2, CO ili jedna veza; • R2je izabran od n-propil, azido, bromo, hloro, 2-piridinilsulfanil, 3-okso-4-morfolinolinmetilen, etoksikarbonil, 5-metil-1,3,4-oksadiazol-2-il, hidroksimetil, 2-hidroksietilaminometil, metilsulfoniloksimetil; NR<3>R<4>, gde R<3>i R<4>su svaiki neazvisno izabrani od acetil, benzhidril, l,3-benzodioksol-5-ilmetil, benzil, 3-hloro-2-metilfenilsulfonil, cikloheksil, cikloheksilmetil, ciklopropankarbonil, etil, 2-furilkarbonil, 2-flirilmetil, vodonik, 2-hidroksietil, 2-(lH-indol-3-il)etil, izopropil, metoksi, 2-metoksietil, metil, 4-(l-metilimidazolil)sulfonil, metilsulfonil, fenil, (1S)-feniletil, n-propil, tetrahidro-2-furanilmetil, trifluorometilsulfonil, N-karbetoksipiperidinil; ili NR<3>R<4>predstavljaju zajedno 4-acetilpiperazinil, 4-t-butoksikarbonilpiperazinil, 2-(3,4-dihidro-2(lH)izohinolinil), (2R,6S)-2,6-dimetilmorfolinil, (2R)-2,4 -dimetil-1 -piperazinil, 2-hidroksi-3-oksomorfolinil, imidazolil, 2-metil-3-oksomorfolinil, 4-metil-2-oksopiperazinil, 4-metilpiperazinil, morfolinil, (1S, 4S)-2-oksa-5-aza-biciklo[2.2.1]hept-5-il, 2-oksoimidazolinil, 3-oksomorfolinil, 3-okso-l,4-oksazepinil, 2-oksooksazolinil, piperazinil; piperidinil; pirolidinil, pirolidonil, tiomorfolinil; 1,1-dioksido-tiomorfolinil; OCONR<3>R<4>, gde R<3>i R<4>su svaki nezavisno izabrani od etila, vodonika ili daju zajedno sa N-atomom za koji su vezani morfolinil; R<5>0, gde R<5>je acetil, benzoil, benzil, etil, 2-fluoroetil, 2-furilkarbonil, vodonik, izobutiril, izopropil, metil, 2-karbometoksifenil, metilsulfonil, fenil, n-propionil, 3-piridinil, 2,2,2-trifluoroetil; pod uslovom da kada A!je C-Z i A2je atom azota, tada T nije fenil samo supstituisan sa nitro, 4-morfolinil, 1-pirolidinil, acetilamino, benzenamino, benzilamino, 3-piridilmetilamino, 4-metil-l-piperazinil, 4-metil-l-piperidinil, ili 2-tienilmetilamino u položaju 4, nije fenil samo supstituisan sa metilom u položaju 2 i nije fenil samo supstitusan sa metilom u položaju 4; A, je atom azota i A2je C-Z, tada Z nije 2-tienil i fenil opciono supstituisan sa jednim ili više etoksikarbonila, nitro, fluoro, metil, metoksi, acetilamino, hloro, 4-hlorofenoksi, trifluorometil; Aije atom azota i A2je C-Z, X je CH2, Y je jednostruka veza, zatim R<2>nije n-propil, metoksi, etoksi i NR<3>R<4>, gde R<3>i R<4>su izabarani od metila, etila, n-propila; Aije atom azota i A2je C-Z, X je CH2, Y je CH2tada R<2>nije n-propil i NR<3>R<4>, gde R<3>i R<4>su izabrani od metila, etila, n-propila.
3. Jedinjenje prema zahtevu 1-2 izabrano iz grupe koju čine: • etil (5-{[(3-hloro-2-metilfenil)sulfonil]amino}-l,3,4-tiadiazol-2-il)acetat • (5 - {[(3 -hloro-2-metilfenil)sulfonil] amino} -1,3,4-tiadiazol-2-il)sirćetna kiselina • 2-(5- {[(3-hloro-2-metilfenil)sulfonil]amino}-1,3,4-tiadiazol-2-il)-N-metilacetamid • 2-(5-{[(3-hloro-2-metilfenil)sulfonil]amino}-l,3,4-tiadiazol-2-il)-N-etilacetamid • 2,5-dihloro-N-[5-(3-hlorotien-2-il)-l,3,4-tiadiazol-2-il]benzensulfonamid • izopropil (5-{[(3-hloro-2-metilfenil)sulfonil]amino}-l,3,4-tiadiazol-2-il)acetat • 3-hloro-N-[5-(2-hidroksietil)-l,3,4-tiadiazol-2-il]-2-metilbenzensulfonamid • 3-hloro-N-[5-(2-etoksietil)-l,3,44iadiazol-2-il]-2-rnetilbenzensulfonamid • 2-(5-{[(3-hloro-2-metilfenil)sulfonil]amino}-l,3,4-tiadiazol-2-il)-N,N-dietilacetamid • metil-(5-{[(3-hloro-2-metilfenil)sulfonil]amino}-l,3,4-tiadiazol-2-il)acetat • 3-hloro-N-[5-(2-izopropoksietil)-l,3,4-tiadiazol-2-il]-2-metilbenzensulfonamid • 3-hloro-N-[5-(2-metoksietil)-l,3,4-tiadiazol-2-il]-2-metilbenzensulfonamid • 2-(5-{[(3-hloro-2-metilfenil)sulfonil]amino}-l,3,4-tiadiazol-2-il)etil metansulfonat • 2-(5-{[(3-hloro-2-metilfenil)sulfonil]amirio}-l,3,4-tiadiazol-2-il)acetamid • 3-hloro-N-{5-[2-(2-fluoroetoksi)etil]-l,3,4-tiadiazol-2-il}-2-metilbenzensulfonamid • 3-hloro-2-metil-N-{5-[2-(2,2,2-trifluoroetoksi)etil]-l,3,4-tiadiazol-2-il}-benzensulfonamid • 2-(5-{[(3-hloro-2-metilfenil)sulfonil]amino}-l,3,4-tiadiazol-2-il)etil acetat • 3-hloro-2-metil-N-[5-(2-morfolin-4-iletil)-l,3,4-tiadiazol-2-il]benzensulfonamid • N-[5-(2-bromoetil)-l,3,4-tiadiazol-2-il]-3-hloro-2- metilbenzensulfonamid • 2-(5- {[(3-hloro-2-metilfenil)sulfonil]amino}- l,3,4-tiadiazol-2-il)etil morflin-4-karboksilat • 2-(5-{[(3-hloro-2-metilfenil)sulfonil]amino}-l,3,4-tiadiazol-2-il)etil dietilkarbamat • 2-(5-{[(3-hloro-2-metilfenil)sulfonil]amino}-l,3,4-tiadiazol-2-il)etil propionat • 2-(5 - {[(3 -hloro-2-metilfenil)sulfonil] amino} -1,3,4-tiadiazol-2-il)etil 2-metilpropanoat • 2-(5-{[(3-hloro-2-metilfenil)sulfonil]amino}-l,3,4-tiadiazol-2-il)etil 2-fliroat • 2-(5 - {[(3 -hloro-2-metilfenil)sulfonil] amino} -1,3,4-tiadiazol-2-il)etil benzoat • 2-(5-{[(3-hloro-2-metilfenil)sulfonil]amino}-l,3,4-tiadiazol-2-il)-N-metoksi-N-metilacetamid • 2-(5-{[(3-hloro-2-metilfenil)sulfonil]amino}-l,3,4-tiadiazol-2-il)etil etilkarbamat • N-[2-(5-{[(3-hloro-2-metilfenil)sulfonil]amino}-l,3,4-tiadiazol-2-il)etil]-N-etilacetamid • 3-hloro-2-metil-N-[5-(2-oksopentil)-l ,3,4-tiadiazol-2-iljbenzensulfonamid • N- {5 - [2-( 1,1 -dioksidotiomorfolin-4-il)-2-oksoetil]-1,3,4-tiadiazol-2-il} - 4-propilbenzensulfonamid • 2,4,6-trihloro-N-[5-(2-morfolin-4-iletil)-l,3,4-tiadiazol-2-il]benzensulfonamid • 2,4-dihloro-N-[5-(2-morfolin-4-iletil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]benzensulfonamid • 3-hloro-2-metil-N- {5-[2-(3-oksomorfolin-4-il)etil]-1,3,4-tiadiazol-2-il} benzensulfonamid • 2,4-dihloro-6-metil-N-[5-(2-morfolin-4-iletil)-l,3,4-tiadiazol-2-il]benzensulfonamid • N-[5-(2-morfolin-4-iletil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-4-propilbenzensulfonamid • 2,4-dihloro-6-metil-N-[5-(2-morfolin-4-il-2-oksoetil)-l,3,4-tiadiazol-2-il]benzensulfonamid • 2,4,6-trihloro-N-[5-(2-morfolin-4-il-2-oksoetil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]benzensulfonamid • N-[5-(2-morfolin-4-il-2-olsoetil)-l,3,4-tiadiazol-2-il]-l,l,-bifenil-4-sulfonamid • N-[5-(2-morfolin-4-il-2-oksoetil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-4-propilbenzensulfonamid • N- [5 -(2-okso-2-tiomorfolin-4-iletil)-1,3,4-tiadiazol-2-il] -1,1 '-bifenil-4-sulfonamid • N-[5-(2-okso-2-tiomorfolin-4-iletil)-l,3,4-tiadiazol-2-il]-4-propilbenzensulfonamid • 2,4-dihloro-6-metil-N- [5 -(2-okso-2-tiomorfolin-4-iletil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]benzensulfonamid • N-[5-(2-okso-2-piperidin-1 -iletil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-1,1 *-bifenil-4-sulfonamid • N-[5-(2-oko-2-piperidin-l-iletil)-l,3,4-tiadiazol-2-il]-4-propilbenzensulfonamid • 2,4-dihloro-6-metil-N-[5-(2-okso-2-piperidin-l-iletil)-l,3,4-tiadiazol-2-il]benzensulfonamid • 2,4,6-trihloro-N-[5-(2-okso-2-piperidin-l-iletil)-l,3,4-tiadiazol-2-il]-benzensulfonamid • etil (5- {[(3 -hloro-2-metilfenil)sulfonil] amino} -1,3,4-tiadiazol-2-il)(okso)acetat • 2- {5-[(l, 1 '-bifenil-4-ilsulfononil)amino]-1,3,4-tiadiazol-2-il} -N-etil-N-metilacetamid • N-etil-N-metil-2-(5-{[(4-propilfenil)sulfonil]amino}-l,3,4-tiadiazol-2-il)acetamid • 2-(5-{[(2,4-dihloro-6-metilfenil)sulfonil]amino}-l,3,4-tiadiazol-2-il)-N-etil-N-metilacetamid • N-etil-N-metil-2-(5-{[(2,4,6-trihlorofenil)sulfonil]amino}-l,3,4-tiadiazol-2-il)acetamid • 2,4,6-trihloro-N-[5-(2-okso-2-tiomorfolin-4-iletil)-l,3,4-tiadiazol-2-il] benzensulfonamid • 2-{5-[(l,r-bifenil-4-ilsulfonil)amino]-l,3,4-tiadiazol-2-il}-N-izopropil-N-metilacetamid • 2- {5-[(l, 1 '-bifenil-4-ilsulfonil)amino]-1,3,4-tiadiazol-2-il}-N,N-dietilacetamid • N,N-dietil-2-(5-{[(4-propilfenil)sulfonil]amino}-l,3,4-tiadiazol-2-il)acetamid • 2-(5-{[(2,4-dihloro-6-metilfenil)sulfonil]amino}-l,3,4-tiadiazol-2-il)-N,N-dietilacetamid • N,N-dietil-2-(5-{[(2,4,6-trihlorofenil)sulfonil]amino}-l,3,4-tiadiazol-2-il)acetamid • 2-{5-[(l,l'-bifenil-4-ilsulfonil)amino]-l,3,4-tiadiazol-2-il}-N,N-diizopropilacetamid • N,N-diizopropil-2-(5-{[(4-propilfenil)sulfonil]amino}-l,3,4-tiadiazol-2-il)acetamid • 2-(5-{[(2,4-dihloro-6-metilfenil)sulfonil]amino}-l,3,4-tiadiazol-2-il)-N,N-diizopropilacetamid • N,N-diizopropil-2-(5-{ [(2,4,6-trihlorofenil)sulfonil]amino}-l ,3,4-tiadiazol-2-il)acetamid • 4-propil-N-(5-pirimidin-3-il-l,3,4-tiadiazol-2-il)benzensulfonamid • 3-hloro-N-[5-(5-hlorotien-2-il)-l,3,4-tiadiazol-2-il]-2-metilbenzensulfonamid • 2,4,64rihloro-N-(5-piridin-3-il-l,3,44iadiazol-2-il)-benzensulfonamid • 2,4,6-trihloro-N-[5-(5-hlorotien-2-il)-l ,3,4-tiadiazol-2-il]benzensulfonamid • N-(5-piridin-3-il-l,3,4-tiadiazol-2-il)-l,r-bifenil-4-sulfonamid • 2,4-dihloro-6-metil-N-(5-piridin-3-il-l,3,4-tiadiazol-2-i l)benzensulfonamid • 2,4-dihloro-N-[5-(5-hlorotien-2-il)-l,3,4-tiadiazol-2-il]-6-metilbenzensulfonamid • 2-(5-{[(3-hloro-2-metilfenil)sulfonil]amino}-l,3,4-tiadiazol-2-il)-N,N-dipropilacetamid • 3-hloro-2-metil-N-[5-(2-okso-2-piperazin-l-iletil)-l,3,4-tiadiazol-2-il] benzensulfonamid • 2,4-dihloro-N-[5-(2,5-dimetil-3-furil)-l,3,4-tiadiazol-2-il]-6-metilbenzensulfonamid • N-[5-(3-hlorotien-2-il)-l,3,4-tiadiazol-2-il]-4-propilbenzensulfonamid • 3-hloro-N-[5-(3-hlorotien-2-il)-l,3,4-tiadiazol-2-il]-2-meti lbenzensulfonamid • 2,4,6-trihloro-N-[5-(3-hlorotien-2-il)-l,3,4-tiadiazol-2-il]-benzensulfonamid • 2,4-dihloro-N-[5-(3-hlorotien-2-il)-l,3,4-tiadiazol-2-il]-6-metilbenzensulfonamid • 4-bromo-2-metil-N-[5-(2-morfolin-4-il-2-oksoetil)-l,3,4-tiadiazol-2-il]benzensulfonamid • N-[5-(2-morfolin-4-il-2-oksoetil)-l,3,4-tiadiazol-2-il]-2,4-bis(trifluorometil)benzensulfonamid • 2-metil-N-[5-(2-morfolin-4-il-2-oksoetil)-l,3,4-tiadiazol-2-il]-4-(trifluorometoksi)benzensulfonamid • N-[5-(2-morfolin-4-il-2-oksoetil)-l,3,4-tiadiazol-2-il]-4-fenoksibenzensulfonamid • 4-hloro-2,6-dimetil-N-[5-(2-morfolin-4-il-2-oksoetil)-l,3,4-tiadiazol-2-il]benzensulfonamid • 2,4-dihloro-N-[5-(2-morfolin-4-il-2-oksoetil)-l,3,4-tiadiazol-2-iljbenzensulfonamid • terc-butil 4-[(5-{[(3-hloro-2-metilfenil)sulfonil]amino}-l,3,4-tiadiazol-2-il)acetil]piperazin-1 -karboksilat • 2-(5-{[(3-hloro-2-metilfenil)sulfonil]amino}-l,3,4-tiadiazol-2-il)-N,N-dimetilacetamid • 3-hloro-2-metil-N-{5-[2-(piridin-3-iloksi)etil]-l,3,4-tiadiazol-2-il}bnezensulfonamid • 2-(5-{[(3-hloro-2-metilfenil)sulfonil]amino}-l,3,4-tiadiazol-2-il)-N-izopropil-N-metilacetamid • 2-(5-{[(3-hloro-2-metilfenil)sulfonil]amino}-l,3,4-tiadiazol-2-il)-N-etil-N-metilacetamid • 3-hloro-2-metil-N-[5-(2-okso-2-tiomorfolin-4-iletil)-l,3,4-tiadiazol-2-il]benzensulfonamid • 3 -hloro-2-metil-N-[5 -(2-morfolin-4-il-2-oksoetil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]benzensulfonamid • 2-(5 - {[(3 -hloro-2-metilfenil)sulfonil]amino} -1,3,4-tiadiazol-2-il)-N,N-diizopropilacetamid • 3-hloro-2-metil-N-[5-(2-okso-2-pirolidin-l-iletil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]benzensulfonamid • 3-hloro-2-metil-N-[5-(2-okso-2-piperidin-1 -iletil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]benzensulfonamid • 3-hloro-2-metil-N-[5-(morfolin-4-ilmetil)-l,3,4-tiadiazol-2-il]benzensulfonamid • 3-hloro-N-{5-[2-(lH-imidazol-l-il)etil]-l,3,4-tiadiazol-2-il}-2-metilbenzensulfonamid • 2,4,5-trihloro-N-[5-(3-hlorotien-2-il)-l,3,4-tiadiazol-2-iljbenzensulfonamid • 2,3,4-trihloro-N-[5(3-hlorotien-2-il)-l,3,4-tiadiazol-2-il]benzensulfonamid • 4-bromo-N-[5-(3-hlorotien-2-il)-l,3,4-tiadiazol-2-il]-2,5-difluorobenzensulfonamid • 4-bromo-5-hloro-N-[5-(3-hlorotien-2-il)-l,3,4-tiadiazol-2-il]tiofen-2-sulfonamid • 2,6-dihloro-N-[5-(3-hlorotien-2-il)-1,3,4-tiadiazol-2-il]benzensulfonamid • N-[2-(5-{[(3-hloro-2-metilfenil)sulfonil]amino}-l,3,4-tiadiazol-2-il)etil]acetamid • 3 -hloro-2-metil-N-(5 - {2- [(metilsulfonil)amino] etil} -1,3,4-tiadiazol-2-il)benzensulfonamid • 3-hloro-2-metil-N-{5-[2-(3-okso-l,4-oksazepan-4-il)etil]-l,3,4-tiadiazol-2-il} benzensulfonamid • 3 -hloro-2-metil-N- {5-[2-(2-oksopirolidin-1 -il)etil]-1,3,4-tiadiazol-2-il} benzensulfonamid • 3-hloro-2-metil-N-(5-{2-[metil(metilsulfonil)amino]etil}-l,3,4-tiadiazol-2-il)benzensulfonamid • N-[2-(5-{[(3-hloro-2-metilfenil)sulfonil]amino}-l,3,4-tiadiazol-2-il)etil]-N-metilciklopropankarboksamid • 3-hloro-2-metil-N-{5-[2-(4-metil-2-oksipiperazin-l-il)etil]-1,3,4-tiadiazol-2-il} benzensulfonami d • 3 -hloro-2-metil-N-[5 -(2- {[(trif luorometil)sulfonil] amino} etil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]benzensulfonamid • 2,4-dihloro-N-{5-[2-(3-oksomorfolin-4-il)etil]-l,3,4-tiadiazol-2-il} benzensulfonamid • 2,4-dihloro-6-metil-N- {5-[2-(3-oksomorfolin-4-il)etil]-1,3,4-tiadiazol-2-il} benzensulfonamid • 2,4,6-trihloro-N-{5-[2-(3-oksomorfolin-4-il)etil]-l,3,4-tiadiazol-2-il}benzensuflonamid • 4-(2-furil)-N-[5-(2-morfolin-4-il-2-oksoetil)-l,3,4-tiadiazol-2-il]benzensulfonamid • 5'-fluoro-2'-metoksi-N-[5-(2-morfolin-4-il-2-oksoetil)-l,2,4-tiadiazol-2-il]-1,1 '-bifenil-4-sulfonamid • 4-(5-metiltien-2-il)-N-[5-(2-morfolin-4-il-2-oksoetil)-l,3,4-tiadiazol-2-iljbenzensulfonamid • 3 '-acetil-N-[5-(2-morfolin-4-il-2-oksoetil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-1,1'-bifenil-4-sulfonamid • N-[5-(2-morfolin-4-il-2-oksoetil)-l,3,4-tiadiazol-2-il]-4'-(trifluorometoksi)-1,1 '-bifenil-4-sulfonamid • 3,,4'-dihloro-N-[5-(2-morfolin--4-il-2-oksoetoksi)-l,3,4-tiadiazol-2-il]-1,1 '-bifenil-4-sulfonamid • 4-(l ,3-benzodioksol-5-il)-N-[5-(2-morfolin-4-il-2-oksoetil)-l ,3,4-tiadiazol-2-il]benzensulfonamid • 4-(hlorotien-2-il)-N-[5-(2-morfolin-4-il-2-oksoetil)-l,3,4-tiadiazol-2-il] benzensulfonamid • N-[5-(2-morfin-4-il-2-oksoetil)-l,3,4-tiadiatol-2-il]-4-piridin-4-ilbenzensulfonamid • N-[4'-({ [5-(2-morfolin-4-il-2-oksoetil)- l,3,4-tiadiazol-2-il]amino} sulfonil)-1,1 '-bifenil- 3-il]acetamid • N-[5-(2-morfolin-4-il-2-oksoetil)-l,3,4-tiadiazol-2-il]-4-tien-3-ilbenzensulfonamid • N-[5-(2-morfolin-4-il-2-oksoetil)-l,3,4-tiadiazol-2-il]-4-tien-2-ilbenzensulfonamid • 4,-(metiltio-N-[5-(2-morfolin-4-il-2-oksoetil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-1,1 '-bifenil-4-sulfonamid • N-[5-(2-morfolin-4-il-2-oksoetil)-l,3,4-tiadiazol-2-il]-3,,5<*->bis(trifluorometil)-1,1 '-bifenil-4-sulfonamid • 4'-hloro-N-[5-(2-morfolin-4-il-2-oksoetil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-1,1 '-bifenil-4-sulfonamid • N-[5-(2-morfolin-4-il-2-oksoetil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-3'-nitro-1,1'-bifenil-4-sulfonamid • 3-hloro-2-metil-N-[5-(2-{metil[(trifto^ tiadiazol-2-il]benzensulfonamid • N-[2-(5-{[(3-hloro-2-metilfenil)sulfonil]amino}-l,3,4-tiadiazol-2-il)etil]-1 -metil-1 H-imidazol-4-sulfonamid • 3-hloro-N-{5-[2-(2-hidroksi-3-oksomorfolin-4-il)etil]-l,3,4-tiadiazol-2-il} -2-metilbenzensulfonamid • 4,5-dihloro-N-{5-[2-(3-oksomorfolin-4-il)etil]-l,3,4-tiadiazol-2-il}tiofen-2-sulfonamid • N-{5-[2-(3-oksomorfolin-4-il)etil]-l,3,4-tiadiazolil-2-il}-4-fenoksibenzensulfonamid • 3-fluoro-N-{5-[2-(3-oksomorfolin-4-il)etil]-l,3,4-tiadiazol-2-il }benzensulfonamid • N- {5-[2-(3-oksomorfolin-4-il)etil]-1,3,4-tiadiazol-2-il} -5-piridin-2-iltiofen-2-sulfonamid • N-{2-hloro-4-[({5-[2-(3-oksomorfolin-4-il)etil]-l,3,4-tiadiazol-2-il} amino)sulfonil]fenil} acetamid • etil (5-{[(3-hloro-2-metilfenil)sulfonil]amino}-l52,4-tiadiazol-3-il)acetat • (5-{[(3-hloro-2-metilfenil)sulfonil]amino}-l,2,4-tiadiazol-3-il)sirćetne kisleine • 2-(5-{[(3-hloro-2-metilfenil)sulfonil]amino}-l,2,4-tiadiazol-3-il-N-metilacetamid • 2-(5-{[(3-hloro-2-metilfenil)sulfonil]amino}-l,2,4-tiadiazol-3-il)-N-etilacetamid • 2,5-dihloro-N-[3-(3-hlorotien-2-il)-1,2,4-tiadiazol-5-il]benzensulfonamid • izopropil (5-{[(3-hloro-2-metilfenil)sulfonil]amino}-l,2,4-tiadiazol-3-il)acetat • 3-hloro-N-[3-(2-hidroksietil)-l,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilbenzensulfonamid • 3-hloro-N-[3-(2-etoksietil)-l,2,44iadiazol-5-il]-2-metilbenzensulfonamid • 2-(5-{[(3-hloro-2-metilfenil)sulfonil]amino}-l,2,4-tiadiazol-3-il)-N,N-dietilacetamid • metil (5- {[(3 -hloro-2-rnetilfenil)sulfonil] amino} -1,2,4-tiadiazol-3 - il)acetat • 3-hloro-N-[3-(2-izopropoksietil)-l,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilbenzensulfonamid • 3-hloro-N-[3-(2-metoksietil)-l,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilbenzensulfonamid • 2-(5-{[(3-hloro-2-metilfenil)sulfonil]amino}-l,2,4-tiadiazol-3-il)etil metansulfonat • 2-(5-{[(3-hloro-2-metilfenil)sulfonil]amino}-l,2,4-tiadiazol-3-il)acetamid • 3-hloro-N-{3-[2-(2-fluoroetoksi)etil]-l,2,4-tiadiazol-5-il}-2-metilbenzensulfonamid • 3-hloro-2-metil-N-{3-[2-(2,2,2-trifluoroetoksi)etil]-l,2,4-tiadiazol-5-il} benzensulfonamid • 2-(5-{[(3-hloro-2-metilfenil)sulfonil]amino}-l,2,4-tiadiazol-3-il)etil acetat • 3-hloro-2-metil-N-[3-(2-morfolin-4-iletil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]benzensulfonamid • N-[3-(2-bromoetil)-l,2,4-tiadiazol-5-il]-3-hloro-2- metilbenzensulfonamid • 2-(5- {[(3-hloro-2-metilfenil)sulfonil]amio}-1,2,4-tiadiazol-3-il)etil morfolin-4-karboksilat • 2-(5-{[(3 -hloro-2-metilfenil)sul fonil] amino} -1,2,4-tiadiazol-3 -il)etil dietilkarbamat • 2-(5 - {[(3 -hloro-2-metilfenil)sul fonil] amino} -1,2,4-tiadiazol-3 -il)-etil propionat • 2-(5-{[(3-hloro-2-metilfenil)sulfonil]amino}-l,2,4-tiadiazol-3-il)-etil 2-metilpropionat • 2-(5-{[(3-hloro-2-metilfenil)sulfonil]amino}-l,2,4-tiadiazol-3-il)-etil 2-furoat • 2-(5-{ [(3-hloro-2-metilfenil)sulfonil]amino}-1,2,4-tiadiazol-3-il)-etil benzoat • 2-(5-{[(3-hloro-2-metilfenil)sulfonil]amino}-l,2,4-tiadiazol-3-il)-N-metoksi-N-metilacetamid • 3-hloro-N-{3-[2-(dietilamino)etil]-l,2,4-tiadiazol-5-il}-2-metilbenzensulfonamid • 2-(5-{[(3-hloro-2-metilfenil)sulfonil]amino}-l,2,4-tiadiazol-3-il)etil etilkarbamat • N-[2-(5-{[(3-hloro-2-metilfenil)sulfonil]amino}-l,2,4-tiadiazol-3-il)etil]-N-etilacetamid • 3-hloro-2-metil-N-[3-(2-oksopentil)-l ,2,4-tiadiazol-5-il] benzensulfonamid • N- {3 -[2-( 1,1 -dioksidotiomorfolin-4-il)-2-oksoetil]-1,2,4-tiadiazol-5 -il} - 4- propilbenzensulfonamid • 2,4,6-trihloro-N-[3-(2-morfolin-4-iletil)-l,2,4-tiadiazol-5-il]benzensulfonamid • 2,4-dihloro-N-[3-(2-morfolin-4-iletil)-l ,2,4-tiadiazol-S-il] benzensulfonamid • 3-hloro-2-metil-N-{3-[2-(3-oksomorfolin-4-il)etil]-l,2,4-tiadiazol-5-il} benzensulfonamid • 2,4-dihloro-6-metil-N-[3-(2-morfolin-4-iletil)-l,2,4-tiadiazol-5-il] benzensulfonamid • N-[3-(2-morfolin-4-iletil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-4-propilbenzensulfonamid • 2,4-dihloro-6-metil-N-[3-(2-morfolin-4-il-2-oksoetil)-l,2,4-tiadiazol-5-il] benzensulfonamid • 2,4,6-trihloro-N-[3-(2-morfolin-4-il-2-oksoetil)-l,2,4-tiadiazol-5-il]benzensulfonamid • N-[3-(2-morfolin-4-il-2-oksoetil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-l, 1 '-bifenil-4-sulfonamid • N-[3-(2-morfolin-4-il-2-oksoetil)-l,2,4-tiadiazol-5-il]-4-propilbenzensulfonamid • N-[3-(2-okso-2-tiomorfolin-4-iletil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-1,1 '-bifenil-4-sulfonamid • N-[3-(2-okso-2-tiomorfolin-4-iletil)-l,2,4-tiadiazol-5-il]-4-propilbenzensulfonamid • 2,4-dihloro-6-metil-N-[3-(2-okso-2-tiomorfolin-4-iletil)-l,2,4-tiadiazol-5- il]benzensulfonamid • N- [3 -(2-okso-2-piperidin-1 -iletil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-1,1 '-bifenil-4-sulfonamid • N-[3-(2-okso-2-piperidin-l-iletil)-l,2,4-tiadiazol-5-il]-4-propilbenzensulfonamid • 2,4-dihloro-6-metil-N-[3-(2-ok:so-2-piperidin-l -iletil)- l,2,4-tiadiazol-5-il]benzensulfonamid • 2,4,6-trihloro-N-[3-(2-okso-2-piperidin-l-iletil)-l,2,4-tiadiazol-5-il]-benzensulfonamid • N-(3-fenil-1,2,4-tiadiazol-5-il)-4-propilbenzensulfonamid • etil (5-{[(3-hloro-2-metilfenil)sulfonil]amino}-l,2,4-tiadiazol-3-il)(okso)acetat • 3-hloro-2-metil-N-(3-fenil-l,2,4-tiadiazol-5-il)benzensulfonamid • 3-hloro-N-[3-(4-fluoro-3-metilfenil)-l,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilbenzensulfonamid • 2,4,6-trihloro-N-(3-fenil-1,2,4-tiadiazol-5-il)benzensulfonamid • N-(3-fenil-1,2,4-tiadiazol-5-il)-1,1 '-bifenil-4-sulfonamid • 2,4-dihloro-6-metil-N-(3-fenil-l,2,4-tiadiazol-5-il)benzensulfonamid • 2-{5-[(l,l,-bifenil-4-sulfonil)amino]-l,2J4-tiadiazol-3-il}-N-etil-N-metilacetamid • N-etil-N-metil-2-(5-{[(4-propilfenil)sulfonil]amino}-l,2,4-tiadiazol-3-il)acetamid • 2-(5-{ [(2,4-dihloro-6-metlfenil)sulfonil]amino}-l ,2,4-tiadiazol-3-il)-N-etil-N-metilacetamid • N-etil-N-metil-2-(5-{[(2,4,6-trihlorofenil)sulfonil]amino}-l,2,4-tiadiazol-3-il)acetamid • 2,4,6-trihloro-N-[3-(2-okso-2-tiomorfolin-4-iletil)-1,2,4-tiadiazol-5-iljbenzensulfonamid • 2- {5-[(l, 1 '-bifenil-4-ilsulfonil)amino]-1,2,4-tiadiazol-3-il} -N-izopropil-N-metilacetamid • 2-{5-[(l, 1 *-bifenil-4-ilsulfonil)amino]-l ,2,4-tiadiazol-3-il}-N,N-dietilacetamid • N,N-dietil-2-(5-{[(4-propilfenil)sulfonil]amino}-l,2,4-tiadiazol-3-il)acetamid • 2-(5-{[(2,4-dihloro-6-metilfenil)sulfonil]amino}-l,2,4-tiadiazol-3-il)-N,N-dietilacetamid • N,N-dietil-2-(5-{[(2,4,6-trihlorofenil)sulfonil]amino}-l,2,4-tiadiazol-3-il)acetamid • 2- { 5 - [(1,1 *-bifenil-4-ilsulfonil)amino] -1,2,4-tiadiazol-3 -il} -N,N-diizopropilacetamid • N,N-diizopropil-2-(5-{[(4-propilfenil)sulfonil]amino}-l,2,4-tiadiazol-3-il)acetamid • 2-(5-{[(2,4-dihloro-6-metilfeniI)sulfonil]amino}-l,2,4-tiadiazol-3-il)-N,N-diizopropilacetamid • N,N-diizopropil-2-(5-{[(2,4,6-trihlorofenil)sulfonil]amino} -1,2,4-tiadiazol-3-il)acetamid • N-[4-(5-{[(4-propilfenil)sulfonil]amino}-l,2,4-tiadiazol-3-il)fenil]acetamid • 4-propil-N-(3-piridin-3-il-l,2,4-tiadiazol-5-il)benzensulfonamid • N-[3-(2-hloro-5-nitrofenil)-l,2,4-tiadiazol-5-il]-4- propilbenzensulfonamid • N-[3-(2-hlorofenil)-l,2,4-tiadiazol-5-il]-4-propilbenzensulfonamid • 3-hloro-N-[3-(2-hloro-5-nitrofenil)-l,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilbenzensulfonamid • 3-hloro-N-[3-(5-hlorotien-2-il)-l,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilbenzensulfonamid • 3-hloro-N-[3-(2-hlorofenil)-l,2,4-tiadiazol-5-il]-2- metilbenzensulfonamid • N-[4-(5-{[(2,4,6-trihlorofenil)sulfonil]amino}-l,2,4-tiadiazol-3-il)fenil]acetamid • 2,4,6-trihloro-N-(3-piridin-3-il-l,2,4-tiadiazol-5-il)benzensulfonamid • 2,4,6-trihloro-N-[3-(2-hloro-5-nitrofenil)-l,2,4-tiadiazol-5-il]-benzensulfonamid • 2,4,6-trihloro-N-[3-(5-hlorotien-2-il)-l ,2,4-tiadiazol-5-iljbenzensulfonamid • 2,4,6-trihloro-N-[3-(2-hlorofenil)-l,2,4-tiadiazol-5-il]benzensulfonamid • N-(4- {5-[(l, 1 '-bifenil-4-ilsulfonil)amino]-1,2,4-tiadiazol-3-il}fenil)acetamid • N-(3 -piridin-3-il-1,2,4-tiadiazo 1-5-il)-1,1 '-bifenil-4-sulfonamid • N-[3-(2-hloro-5-nitrofenil)-l,2,4-tiadiazol-5-il]-l,r-bifenil-4-sulfonamid • N-[3-(2-hlorofenil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-1,1 '-bifenil-4-sulfonamid • N- [4-(5- {[(2,4-dihloro-6-metilfenil)-sulfonil]amino}-1,2,4-tiadiazol-3-il)fenil]-acetamid • 2,4-dihloro-6-metil-N-(3-piridin-3-il-l,2,4-tiadiazol-5-il)benzensulfonamid • 2,4-dihloro-N-[3-(2-hloro-5-nitrofenil)-l,2,4-tiadiazol-5-il]-6-metilbenzensulfonamid • 2,4-dihloro-N-[3-(5-hlorotien-2-il)-l,2,4-tiadiazol-5-il]-6-metilbenzensulfonamid • 2-(5-{[(3-hloro-2-metilfenil)sulfonil]amino}-l,2,4-tiadiazol-3-il)-N,N-dipropilacetamid • 3-hloro-2-metil-N-[3-(2-okso-2-piperazin-l-iletil)- l,2,4-tiadiazol-5-il]benzensulfonamid • 2,4-dihloro-N-[3-(2,5-dimetil-3-furil)-l,2,4-tiadiazol-5-il]-6-metilbenzensulfonamid • N-[3-(3-hlorotien-2-il)-l,2,4-tiadiazol-5-il]-4-propilbenzensulfonamid • 3-hloro-N-[3-(3-hlorotien-2-il)-l,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilbenzensulfonamid • 2,4,6-trihloro-N-[3-(3-hlorotien-2-il)-l,2,4-tiadiazol-5-il]benzensulfonamid • 2,4-dihloro-N-[3-hlorotien-2-il)-l ,2,4-tiadiazol-5-il]-6-metilbenzensulfonamid • 2,4-dihloro-N-[3-(2-hlorofenil)-l ,2,4-tiadiazol-5-il]-6-metilbenzensulfonamid • 4-bromo-2-metil-N-[3-(2-morfolin-4-il-2-oksoetil)-1,2,4-tiadiazol-5-il] benzensulfonamid • N-[3-(2-morfolin-4-il-2-oksoetil)-l,2,4-tiadiazol-5-il]-2,4-bis(trifluorometil)benzensulfonamid • 2-metil-N-[3-(2-morfolin-4-il-2-oksoetil)-l,2,4-tiadiazol-5-il]-4-(trifluorometoksi)benzensuflonamid • N- [3 -(2-morfolin-4-il-2-oksoetil)-1,2,4-tiadiazol-5-il] -4-fenoksibenzensulfonamid • 4-hloro-2,6-dimetil-N-[3-(2-morfolin-4-il-2-oksoetil)-l,2,4-tiadiazol-5-il]benzensulfonamid • 2,4-dihloro-N-[3-(2-morfolin-4-il-2-oksoetil)-1,2,4-tiadiazol-5-il] benzensulfonamid • terc-butil 4-[(5-{[(3-hloro-2-metilfenil)sulfonil]amino}-l,2,4-tiadiazol-3-il)acetil]piperazin-1 -karboksilat • 2-(5-{ [(3-hloro-2-metilfenil)sulfonil]amino}-1,2,4-tiadiazol-3-il)-N,N-dimetilacetamid • 3-hloro-2-metil-N-{3-[2-(piridin-3-iloksi)etil]-l,2,4-tiadiazol-5-il} benzensulfonamid • 2-(5-{[(3-hloro-2-metilfenil)sulfonil]amino}-l,2,4-tiadiazol-3-il)-N-izopropil-N-metilacetamid • 2-(5-{[(3-hloro-2-metilfenil)sulfonil]amino}-l,2,4-tiadiazol-3-il)-N-etil-N-metilacetamid • 3-hloro-2-metil-N-[3-(2-okso-2-tiomorfolin-4-iletil)-l,2,4-tiadiazol-5-il]benzensuflonamid • 3-hloro-2-metil-N-[3-(2-morfolin-4-il-2-oksoetil)-l,2,4-tiadiazol-5-iljbenzensulfonamid • 2-(5-{[(3-hloro-2-metilfenil)sulfonil]amino}-l,2,4-tiadiazol-3-il)-N,N-diizopropilacetamid • 3-hloro-2-metil-N-[3-(2-okso-2-pirolidin-l-iletil)-l,2,4-tiadiazol-5-il]-benzensulfonamid • 3-hloro-2-metil-N-[3-(2-okso-2-piperidin-l-iletil)-l,2,4-tiadiazol-5-i 1] benzensulfonamid • 3-hloro-2-metil-N-[3-(morfolin-4-ilmetil)-l,2,4-tiadiazol-5-il]benzensulfonamid • 3 -hloro-N- {3 -[2-(l H-imidazol -1 -il)etil]-1,2,4-tiadiazol-5-il} -2-metilbenzensulfonamid • 2,4,5-trihloro-N-[3-(3-hlorotien-2-il)-l ,2,4-tiadiazol-5-iljbenzensulfonamid • 2,3,4-trihloro-N-[3-(3-hlorotien-2-il)-l,2,4-tiadiazol-5-il]benzensulfonamid • 2,3,4-trihloro-N-[3-(2-hlorofenil)-l,2,4-tiadiazol-5-il]benzensulfonamid • N-[4-(5-{[(4-bromo-2,5-difluorofenil)sulfonil]amino}-l,2,4-tiadiazol-3-il)fenil]acetamid • 4-bromo-N-[3-(3-hlorotien-2-il)-l,2,4-tiadiazol-5-il]-2,5-difluorobenzensulfonamid • 4,5-dihloro-N-[3-(2-hlorofenil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]tiofen-2-sulfonamid • N-[4-(5-{[(2,4,5-trihlorofenil)sulfonil]amino}-l,2,4-tiadiazol-3-il)fenil]acetamid • 4-bromo-5-hloro-N-[3-(3-hlorotien-2-il)-l,2,4-tiadiazol-5-il]tiofen-2-sulfonamid • 3-bromo-5-hloro-N-[3-(2-hlorofenil)-l,2,4-tiadiazol-5-il]tiofen-2-sulfonamid • N-[4-(5-{ [(2,6-dihlorofenil)sulfonil]amino}-1,2,4-tiadiazol-3-il)fenil]acetamid • 2,6-dihloro-N-[3-(3-hlorotien-2-il)-1,2,4-tiadiazol-5-il]benzensulfonamid • N- [2-(5 - {[(3 -hloro-2-metilfeni l)sulfonil] amino} -1,2,4-tiadiazol-3 - il)etil]acetamid • 3-hloro-2-metil-N-(3-{2-[(metilsulfonil)amino]etil}-l,2,4-tiadiazol-5-il)benzensulfonamid • 3 -hloro-2-metil-N- {3 - [2-(3 -okso-1,4-oksazepan-4-il)etil]-1,2,4-tiadiazol-5-il} benzensulfonamid • 3-hloro-2-metil-N-{3-[2-(2-oksopirolidin-l-il)etil]-l,2,4-tiadiazol-5-il} benzensulfonamid • 2,3,4-trihloro-N-{3-[2,6-dihloro-4-(trifluorometil)fenil]-l,2,4-tiadiazol-5-il} benzensulfonamid • N-[3-(2-hloro-6-fluorofenil)-l ,2,4-tiadiazol-5-il]-4-propilbenzensulfonamid • 4-bromo-N-{3-[2,6-dihloro-4-(trifluorometil)fenil]-l,2,4-tiadiazol-5-il}-2,5-difluorobenzensulfonamid • 4,5-dihloro-N-[3-(2-hloro-6-fluorofenil)-l,2,4-tiadiazol-5-il]tiofen-2-sulfonamid • 4-bromo-5-hloro-N-{3-[2,6-dihloro-4-(trifluorometil)fenil]-l,2,4-tiadiazol-5-il}tiofen-2-sulfonamid • 2,4-dihloro-N-[3-(2-hloro-6-fluorofenil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-6-metilbenzensulfonamid • 4-bromo-N-[3-(2-hloro-6-fluorofenil)-l,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilbenzensulfonamid • 3-hloro-2-metil-N-(3-{2-[metil(metilsulfonil)amino]etil}-l,2,4-tiadiazol-5-il)benzensulfonamid • N-[2-(5-{[(3-hloro-2-metilfenil)sulfonil]amino}-l,2,4-tiadiazol-3-il)etil]-N-metilciklopropankarboksamid • 3 -hloro-2-metil-N- {3 - [2-(4-metil-2-oksopiperazin-1 -il)etil] -1,2,4-tiadiazol-5-il}benzensulfonamid • 3-hloro-2-metil-N-[3-(2-{ [(trifluorometil)sulfonil]amino}etil)-1,2,4-tiadiazol-5-il)benzensulfonamid • N- [4-(5 - {[(4-bromo-5 -hlorotien-2-il)sulfonil] amino} -1,2,4-tiadiazol-3 - il) fenil] acetamid • 2,4-dihloro-N-{3-[2-(3-oksomorfolin-4-il)etil]-l,2,4-tiadiazol-5-il} benzensulfonamid • 2,4-dihloro-6-metil-N-{3-[2-(3-oksomorfolin-4-il)etil]-l,2,4-tiadiazol-5-il} benzensulfonamid • 2,4,6-trihloro-N-{3-[2-(3-oksomorfolin-4-il)etil)-l,2,4-tiadiazol-5-il]benzensulfonamid • 4-(2-furil)-N-[3-(2-morfolin-4-il-2-oksoetil)-l,2,4-tiadiazol-5-i 1] benzensul fonamid • 5"-fluoro-2<*->metoksi-N-[3-(2-morfolin-4-il-2-oksoetil)-l,2,4-tiadiazol-5-il]-1,1" -bifenil-4-sulfonamid • 4-(5-metilen-2-il)-N-[3-(2-morfolin-4-il-2-oksoetil)-l,2,4-tiadiazol-5-il]benzensulfonamid • 3' -acetil-N-[3-(2-morfolin-4-il -2-oksoetil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]- 1,T-bifenil-4-sulfonamid • N-[3-(2-morfolin-4-il-2-oksoetil)-l,2,4-tiadiazol-5-il]-4,-(trifluorometoksi)-1, r-bifenil-4-sulfonamid •3 * ,4*-dihloro-N- [3-(2-morfolin-4-il-2-oksoetil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-1, V -bifenil-4-sulfonamid • 4-(l,3-benzodioksol-5-il)-N-[3-(2-morfolin-4-il-2-oksoetil)-l,2,4-tiadiazol-5-il]benzensulfonamid • 4-(5-hlorotien-2-il)-N-[3-(2-morfin-4-il-2-oksoetil)-l,2,4-tiadiazol-5-il]benzensulfonamid • N-[3-(2-morfolin-4-il-2-oksoetil)4,2,4-tiadiazol-5-il]-4-piridin-4-ilbenzensulfonamid • N-[4X{[3-(2-morfolin-4-il-2-oksoetil)-l,2,4-tiadiazol-5-il] amino} sulfonil)-1, V -bifenil-3-il]acetamid • N-[3-(2-morfolin-4-il-2-oksoetil)-l,2,4-tiadiazol-5-il]-4-tien-3-ilbenzensulfonamid • N-[3-(2-morfolin-4-il-2-oksoetil)-l,2,4-tiadiazol-5-il]-4-tien-2-ilbenzensulfonamid •4" -(metiltio)-N-[3-(2-morfolin-4-il-2-oksoetil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-1, V -bifenil-4-sulfonamid • N-[3-(2-morfolin-4-il-2-oksoetil)-l,2,4-tiadiazol-5-il]-3\5<x->bis(trifluorometil)-1, V -bifenil-4-sulfonamid • 4r-hloro-N-[3-(2-morfolin-4-il-2-oksoetil)-l ,2,4-tiadiazol-5-il]-1,1x-bifenil-4-sulfonamid • N-[3-(2-morfolin-4-il-2-oksoetil)-l,2,4-tiadiazol-5-il]-3,-nitro-l,r-bifenil-4-sulfonamid • 3-hloro-2-metil-N-[3-(2-{metil[(trifluorometil)sulfonil]amino}etil)-l,2,4-tiadiazol-5-il]-benzensulfonamid • N-[2-(5-{[(3-hloro-2-metilfenil)sulfonil]amino}-l,2,4-tiadiazol-3-il)etil]-1 -metil-1 H-imidazol-4-sulfonamid • 3-hloro-N-{3-[2-(2-hidroksi-3-oksomorfolin-4-il)etil]-l,2,4-tiadiazol-5-il} -2-metilbenzensulfonamid • 4,5 -dihloro-N- {3 - [2-(3 -oksomorfolin-4-il)etil]-1,2,4-tiadiazol-5 -il} tiofen-2-sulfonamid • N- {3 - [2-(3 -oksomorfolin-4-il)etil] -1,2,4-tiadiazol-5-il} -4-fenoksibenzensulfonamid • 3-fluoro-N-{3-[2-(3-oksomorfolin-4-il)etil]-l,2,4-tiadiazol-5-il} benzensulfonamid • N-{3-[2-(3-oksomorfolin-4-il)etil]-l,2,4-tiadiazol-5-il}-5-piridin-2-iltiofen-2-sulfonamid • N-{2-hloro-4-[({3-[2-(3-oksomorfolin-4-il)etil]-l,2,4-tiadiazol-5-il} amino)sulfonil] fenil} acetamid.
4. Jedinjenje prema zahtevu 1-3 koji ima formulu (II): gde su T, R<1>i Z je kao što je definisano u zahtevu 1 i 2.
5. Jedinejnje prema zahtevu 1-3 koje ima formulu (III): gde su T, R<1>i Z kao što je definisano u zahtevu 1 i 2.
6. Jedinjenje prema bilo kom zahtevu od 1-5 za primenu kao lek.
7. Postupak lečenja ili prevencije šećerne bolesti, sindroma X, gojaznosti, glaukoma, hiperlipidemije, hiperglikemije, hiperinsulinemije, povišenog krvnog pritiska, osteoporoze, demencije, depresije, virusnih bolesti ili bolesti zapaljenja bez izazivanja hipoglikemije i radi postizanja imunomodulacije, naznačen time, što se pomenuti postupak sastoji od davanja sisaru kome je potrebno takvo lečenje efikasne količine jedinej nj a formule (I) gde T je arilni prsten ili heteroarilni prsten, opciono nezavisno supstituisan sa [R]n, gde n je celi broj 0-5, R je vodonik, aril, heteroaril, heterociklični prsten, opciono halogenovani Ci-6-alkil, opciono halogenovani Ci_6-alkoksi, Ci_6-alkilsulfonil, karboksi, cijano, nitro, halogen, amin koji je opciono mono- ili di-supstituisan, amid koji je opciono mono- ili di-supstituisan, amid koji je mono- ili disupstituisan, ariloksi, arilsulfonil, arilamino, gde aril, heteroaril i ariloksi ostatci i heterociklični prstenovi mogu dalje biti opciono supstituisani u jednom ili više položaja nezavisno jedan od drugog sa C]_6acilom, Ci_6-alkiltio, cijano, nitro, vodonikom, halogenom, opciono halogenovanim Ci^alkilom, opciono halogenovanim Ci_6-alkoksi, amidom koji je opciono mono- ili di-supstituisan, (benzoilamino)metilom, karboksi, 2-tienilmetilamino ili ({[4-(2-etoksi-2-oksoetil)-l,3-tiazol-2-il]amino}karbonil); R<1>je vodonik ili Ci-6-alkil; Aii A2su su atom azota ili C-Z, uz uslov da Aii A2imaju različita značenja, gde: • Z je izabran od arilnog ili heteroarilnog prstena, koji može dalje biti opciono supstituisan u jednom ili više položaja nezavisno jedan od drugog sa vodonikom, Ci.6alkilom, halogenovanim Ci.6-alkilom, halogenom, Ci_6-alkoksi, nitro, Ci_6-alkoksikarbonilom, Ci.6-alkilsulfonilom, acetilamino ili ariloksi, gde ariloksi može dalje biti opciono supstituisan u jednom ili više položaja nezavisno jedan u odnosu na drugi sa vodonikom i halogenom; ili je X-Y-R<2>, gde XjeCH2iliCO; • Y je CH2, CO ili jednostruka veza; • R<2>je izabran od Ci^alkil, azido, ariltio, heteroariltio, halogen, hidroksimetil, 2-hidroksietilaminometil, metilsulfoniloksimetil, 3-okso-4-morfolinolinilmetilen, Ci^alkoksikarbonil, 5-metil-1,3,4-oksadiazol-2-il; NR<3>R<4>, gde R<3>i R<4>su svaki nezavisno izabrani od vodonika, Ci_6alkila, opciono halogenovanog Ci.6-alkilsulfonila, Ci. 6alkoksi, 2-metoksietil, 2-hidroksietil, 1-metilimidazolilsulfonil, Ci.6-acil, cikloheksilmetil, ciklopropankarbonil, aril, opciono halogenovani arilsulfonil, furilkarbonil, tetrahidro-2-furanilmetil, N-karbetoksipiperidil ili Ci.6-alkil supstituisanog sa jednim ili više aril, heterociklo, ili heteroaril ili NR<3>R<4>predstavljaju zajedno heterociklične sisteme koji mogu biti imidazol, piperidin, pirolidin, piperazin, morfolin, oksazepin, oksazol, tiomorfolin, 1,1-dioksidotiomorfolin, 2-(3,4-dihidro-2(lH)izohinolinil) ili (lS,4S)-2-oksa-5-azabiciklo[2.2.1]hept-5-il, gde heterociklični sistemi mogu biti opciono supstituisani sa Ci.6-alkilom, Ci_6acilom, hidroksi, okso, t-butoksikarbonilom; OCONR<3>R<4>, gde R<3>i R<4>su svaki nezavisno izabrani od vodonika, Ci.6-alkila ili zajedno sa N-atomom za koji su vezani daju morfolinil; R<5>0, gde R<5>je vodonik, opciono halogenovani Ci.6-alkil, aril, heteroaril, Ci^acil, Ci^alkilsulfonil, arilkarbonil, heteroarilkarbonil, 2-karbometoksifenil; ili njihove soli, hidrati ili solavati;
8. Postupak prema zahtevu 7, naznačen time, što je imuno modulacija izabrana od tuberkuloze, lepre i psorijaze.
9. Postupak prema zahtevu 7-8, naznačen time, što T je izabran od 5-hloro-l,3-dimetil-lH-pirazol-4-il; 4-hloro-2,3,l-benzoksadiazolil; 5-(dimetilamino)-l-naftil; l-metilimidazol-4-il; 1-naftil; 2-naftil; 8-hinolinil; tienil supstituisan sa jednim ili više (benzoilamino)metil, bromo, hloro, 3-izoksazolil, 2-(metilsulfanil)-4-pirimidinil, l-metil-5-(trifluorometil)pirazol-3-il, fenilsulfonil, piridil; fenil supstituisan sa jednom: ili više acetilamino, 3-acetilaminofenil, 3-acetilfenil, benzenamino, l,3-benzodioksol-5-il, 2-benzofuril, benzilamino, 3,5-bis(trifluorometil)fenil, bromo, butoksi, karboksi, hloro, 4-karboksifenil, 3-hloro-2-cijanofenoksi, 4-hlorofenil, 5-hloro-2-tenil, cijano, 3,4-dihlorofenil, ({[4-(2-etoksi-2-oksoetil)-l,3-tiazol-2-il]amino}karbonil), fluoro, 5-fluoro-2-metoksifenil, 2-furil, vodonik, jodo, izopropil, metansulfonil, metoksi, metil, 4-metil-l-piperazinil, 4-metil-l-piperidinil, 4-metilsulfanilfenil, 5-metil-2-tienil, 4-morfolinil, nitro, 3-nitrofenil, fenoksi, fenil, n-propil, 4-piridil, 3-piridilmetilamino, 1-pirolidinil, 2-tienil, 3-tienil, 2-tienilmetilamino, trifluorometoksi, 4-trifluorometoksifenil, trifluorometil; ili R<1>je vodonik ili metil; Aii A2su atom azota ili C-Z, uz uslov da A]i A2imaju različita značenja, gde: • Z je izabran od l-benzotien-3-il, 3-(2,5-dimetilfuril), piridinil; tienil opciono supstituisan sa jednim ili više hloro, metilsulfonil; fenil opciono supstituisan sa jednim ili više etoksikarbonil, nitro, fluoro, metil, metoksi, acetilamino, hloro, 4-hlorofenoksi, trifluorometil; ili je X-Y-R', gde • XjeCH2iliCO; • Y je CH2, CO ili jedna veza; • R2je izabran od n-propil, azido, bromo, hloro, 2-piridinilsulfanil, 3-okso-4-morfolinolinmetilen, etoksikarbonil, 5-metil-1,3,4-oksadiazol-2-il, hidroksimetil, 2-hidroksietilaminometil, metilsulfoniloksimetil; NR<3>R<4>, gde R<3>i R<4>su svaki neazvisno izabrani od acetil, benzhidril, l,3-benzodioksol-5-ilmetil, benzil, 3-hloro-2-metilfenilsulfonil, cikloheksil, cikloheksilmetil, ciklopropankarbonil, etil, 2-furilkarbonil, 2-furilmetil, vodonik, 2-hidroksietil, 2-( 1 H-indol-3-il)etil, izopropil, metoksi, 2-metoksietil, metil, 4-(l-metilimidazolil)sulfonil, metilsulfonil, fenil, (1S)-feniletil, n-propil, tetrahidro-2-furanilmetil, trifluorometilsulfonil, N-karbetoksipiperidinil; ili NR3R<4>predstavljajuzajedno 4-acetilpiperazinil, 4-t-butoksikarbonilpiperazinil, 2-(3,4-dihidro-2(lH)izohinolinil), (2R,6S)-2,6-dimetilmorfolinil, (2R)-2,4-dimetil-1-piperazinil, 2-hidroksi-3-oksomorfolinil, imidazolil, 2-metil-3-oksomorfolinil, 4-metil-2-oksopiperazinil, 4-metilpiperazinil, morfolinil, (lS,4S)-2-oksa-5-aza-biciklo[2.2.1]hept-5-il, 2-oksoimidazolinil, 3-oksomorfolinil, 3-okso-l,4-oksazepinil, 2-oksooksazolinil, piperazinil; piperidinil; pirolidinil, pirolidonil, tiomorfolinil; 1,1-dioksido-tiomorfolinil; OCONR<3>R<4>, gde R<3>i R<4>su svaki nezavisno izabrani od etila, vodonika ili daju zajedno sa N-atomom za koji su vezani morfolinil; R<5>0, gde R<5>je acetil, benzoil, benzil, etil, 2-fluoroetil, 2-furilkarbonil, vodonik, izobutiril, izopropil, metil, 2-karbometoksifenil, metilsulfonil, fenil, n-propionil, 3-piridinil, 2,2,2-trifluoroetil.
10. Postupak prema zahtevu 7-9, naznačen time, što je jedinjenje izabrano od jedinjenja definisanih u zahtevu 3 i takođe sledećih jedinjenja: • 3 -hloro-N- {5-[2-(dietilamino)etil]-1,3,4-tiadiazol-2-il} -2-metilbenzensulfonamid • N-(5-fenil-l,3,4-tiadiazol-2-il)-4-propilbenzensulfonamid • 3-hloro-2-metil-N-(5-fenil-l,3,4-tiadiazol-2-il)benzensulfonamid • 3-hloro-N-[5-(4-fluoro-3-metilfenil)-l,3,4-tiadiazol-2-il]-2-metilbenzensulfonamid • 2,4,6-trihloro-N-(5-fenil-l,3,4-tiadiazol-2-il)benzensulfonamid • N-(5-fenil-1,3,4-tiadiazol-2-il) -1,1 '-bifenil-4-sulfonamid • 2,4-dihloro-6-metil-N-(5-fenil-l,3,4-tiadiazol-2-il)benzensulfonamid • N-[4-(5-{[(4-propilfenil)sulfonil]amino}-l,3,4-tiadiazol-2-il)fenil]acetamid • N-[5-(2-hloro-5-nitrofenil)-l,3,4-tiadiazol-2-il]-4- propilbenzensulfonamid • N-[5-(2-hlorofenil)-l,3,4-tiadiazol-2-il]-4-propilbenzensulfonamid • 3-hloro-N-[5-(2-hloro-5-nitrofenil)-l,3,4-tiadiazol-2-il]-2-metilbenzensulfonamid • 3-hloro-N-[5-(2-hlorofenil)-l,3,4-tiadiazol-2-il]-2- metilbenzensulfonamid • N-[4-(5-{[(2,4,64rihlorofenil)sulfonil]amino}-l,3,4-tiadiazol-2-il)fenil]acetamid • 2,4,6-trihloro-N-[5-(2-hloro-5-nitrofenil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-benzensulfonamid • 2,4,6-trihloro-N-[5-(2-hlorofenil)-l,3,44iadiazol-2-il]benzensulfonamid • N-(4- {5-[(l, 1 '-bifenil-4-ilsulfonil)amino]-1,3,4-tiadiazol-2-il}fenil)acetamid • N-[5-(2-hloro-5-nitrofenil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-1,1 '-bifenil-4-sulfonamid • N-[5-(2-hlorofenil)-l,3,4-tiadiazol-2-il]-l,r-bifenil-4-sulfonamid • N-[4-(5-{[(2,4-dihloro-6-metilfenil)-sulfonil]amino}-l,3,4-tiadiazol-2-il)-fenil]-acetamid • 2,4-dihloro-N-[5-(2-hloro-5-nitrofenil)-l,3,4-tiadiazol-2-il]-6-metilbenzensulfonamid • 2,4-dihloro-N-[5-(2-hlorofenil)-l,3>4-tiadiazol-2-il]-6-metilbenzensulfonamid • 2,3,4-trihloro-N-[5-(2-hlorofenil)-l,3,4-tiadiazol-2-il]benzensulfonamid • N- [4- (5 - {[(4-bromo-2,5 -dilfuorofenil)sulfonil] amino)-1,3,4-tiadiazol-2-il)fenil]acetamid • 4,5-dihloro-N-[5-(2-hlorofenil)-l,3,4-tiadiazol-2-il]tiofen-2-sulfonamid • N-[4-(5-{[(2,4,5-trihlorofenil)sulfonil]amino}-l,3,4-tiadiazol-2-il)fenil]acetamid • 3-bromo-5-hloro-N-[5-(2-hloro fenil)- l,3,4-tiadiazol-2-il]tiofen-2-sulfonamid • N- [4-(5 - {[(2,6-dihlorofenil)sulfonil] amino} -1,3,4-tiadiazol-2-il)fenil]acetamid • 2,3,4-trihloro-N-{5-[2,6-dihloro-4-(trifluorometil)fenil]-l,3,4-tiadiazol-2-i 1} benzensulfonamid • N-[5-(2-hloro-6-fluorofenil)-l,3,4-tiadiazol-2-il]-4- propilbenzensulfonamid • 4-bromo-N-{5-[2,6-dihloro-4(trifluorometil)fenil]-l,3,4-tiadiazol-2-il}-2,5-difluorobenzensulfonamid • 4,5-dihloro-N-[5-(2-hloro-6-fluorofenil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]tiofen-2-sulfonamid • 4-bromo-5-hloro-N-{5-[2,6-dihloro-4-(trifluorometil)fenil]-l,3,4-tiadiazol-2-il}tiofen-2-sulfonamid • 2,4-dihloro-N-[5-(2-hloro-6-fluorofenil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-6-metilbenzensulfonamid • 4-bromo-N-[5-(2-hloro-6-fluoirofenil)-l,3,4-tiadiazol-2-il]-2-metilbenzensulfonamid • N-[4-(5-{[(4-bromo-5-hlorotien-2-il)sulfonil]amino}-l,3,4-tiadiazol-2-il)fenil]acetamid.
11. Postupak za inhibiciju humanog enzima 11-p-hidroksistereoidne dehidrogenaze tipa 1, naznačen time, što se daje subjektu kome je potrebno efikasna količina jedinjenja formule (I): T je arilni prsten ili heteroarilni prsten, opciono nezavisno supstituisan sa [R]n, gde nje celi broj 0-5, R je vodonik, aril, heteroaril, heterociklični prsten, opciono halogenovani C|.6-alkil, opciono halogenovani Ci.6-alkoksi, Ci.6-alkilsulfonil, karboksi, cijano, nitro, halogen, amin koji je opciono mono- ili di-supstituisan, amid koji je opciono mono- ili di-supstituisan, amid koji je mono- ili disupstituisan, ariloksi, arilsulfonil, arilamino, gde aril, heteroaril i ariloksi ostatci i heterociklični prstenovi mogu dalje biti opciono supstituisani u jednom ili više položaja nezavisno jedan od drugog sa Ci^acilom, Ci-6-alkiltio, cijano, nitro, vodonikom, halogenom, opciono halogenovanim Ci^alkilom, opciono halogenovanim Ci.6-alkoksi, amidom koji je opciono mono- ili di-supstituisan, (benzoilamino)metilom, karboksi, 2-tienilmetilamino ili ({[4-(2-etoksi-2-oksoetil)-l,3-tiazol-2-il] amino }karbonil); R<1>je vodonik ili Ci.6-alkil; A]i A2su su atom azota ili C-Z, uz uslov da Aii A2imaju različita značenja, gde: • Z je izabran od arilnog ili heteroarilnog prstena, koji može dalje biti opciono supstituisan u jednom ili više položaja nezavisno jedan od drugog sa vodonikom, Ci.6alkilom, halogenovanim Ci.6-alkilom, halogenom, Ci.6-alkoksi, nitro, Ci.6-alkoksikarbonilom, Ci_6-alkilsulfonilom, acetilamino ili ariloksi, gde ariloksi može dalje biti opciono supstituisan u jednom ili više položaja nezavisno jedan u odnosu na drugi sa vodonikom i halogenom; ili je X-Y-R<2>, gde • XjeCH2iliCO; • Y je CH2, CO ili jednostruka veza; • R<2>je izabran od Cj^alkil, azido, ariltio, heteroariltio, halogen, hidroksimetil, 2-hidroksietilaminometil, metilsulfoniloksimetil, 3-okso-4-morfolinolinilmetil en, Ci^alkoksikarbonil, 5-metil-1,3,4-oksadiazol-2-il; NR<3>R<4>, gde R<3>i R<4>su svaki nezavisno izabrani od vodonika, Ci_6alkila, opciono halogenovanog Ci^-alkilsulfonila, Ci. 6alkoksi, 2-metoksietil, 2-hidroksietil, 1-metilimidazolilsulfonil, Ci.6-acil, cikloheksilmetil, ciklopropankarbonil, aril, opciono halogenovani arilsulfonil, furilkarbonil, tetrahidro-2-furanilmetil, N-karbetoksipiperidil ili Ci.6-alkil supstituisanog sa jednim ili više aril, heterociklo, ili heteroaril ili NR<3>R<4>predstavljaju zajedno heterociklične sisteme koji mogu biti imidazol, piperidin, pirolidin, piperazin, morfolin, oksazepin, oksazol, tiomorfolin, 1,1-dioksidotiomorfolin, 2-(3,4-dihidro-2(lH)izohinolinil) ili (lS,4S)-2-oksa-5-azabiciklo[2.2.1]hept-5-il, gde heterociklični sistemi mogu biti opciono supstituisani sa Ci.6-alkilom, Ci_6acilom, hidroksi, okso, t-butoksikarbonilom; OCONR<3>R<4>, gde R<3>i R<4>su svaki nezavisno izabrani od vodonika, Ci.6-alkila ili zajedno sa N-atomom za koji su vezani daju morfolinil; R<5>0, gde R<5>je vodonik, opciono halogenovani Ci^-alkil, aril, heteroaril, Cj^acil, Ci^alkilsulfonil, arilkarbonil, heteroarilkarbonil, 2-karbometoksifenil; ili njihove soli, hidrati ili solavati.
12.Postupak prema zahtevu 11, naznačen time, što T je izabran od 5-hloro-l,3-dimetil-lH-pirazol-4-il; 4-hloro-2,3,l-benzoksadiazolil; 5-(dimetilamino)-l-naftil; 1-metilimidazol-4-il; 1-naftil; 2-naftil; 8-hinolinil; tienil supstituisan sa jednim ili više (benzoilamino)metil, bromo, hloro, 3-izoksazolil, 2-(metilsulfanil)-4-pirimidinil, l-metil-5-(trifluorometil)pirazol-3-il, fenilsulfonil, piridil; fenil supstituisan sa jednom ili više acetilamino, 3-acetilaminofenil, 3-acetilfenil, benzenamino, l,3-benzodioksol-5-il, 2-benzofuril, benzilamino, 3,5-bis(trifluorometil)fenil, bromo, butoksi, karboksi, hloro, 4-karboksifenil, 3-hloro-2-cijanofenoksi, 4-hlorofenil, 5-hloro-2-tenil, cijano, 3,4-dihlorofenil, ({[4-(2-etoksi-2-oksoetil)-l,3-tiazol-2-il]amino}karbonil), fluoro, 5-fluoro-2-metoksifenil, 2-furil, vodonik, jodo, izopropil, metansulfonil, metoksi, metil, 4-metil-l-piperazinil, 4-metil-l-piperidinil, 4-metilsulfanilfenil, 5-metil-2-tienil, 4-morfolinil, nitro, 3-nitrofenil, fenoksi, fenil, n-propil, 4-piridil, 3-piridilmetilamino, 1-pirolidinil, 2-tienil, 3-tienil, 2-tienilmetilamino, trifluorometoksi, 4-trifluorometoksifenil, trifluorometil; ili R<1>je vodonik ili metil; Aii A2su atom azota ili C-Z, uz uslov da Aii A2imaju različita značenja,<g>de: • Z je izabran od l-benzotien-3-il, 3-(2,5-dimetilfuril), piridinil; tienil opciono supstituisan sa jednim ili više hloro, metilsulfonil; fenil opciono supstituisan sa jednim ili više etoksikarbonil, nitro, fluoro, metil, metoksi, acetilamino, hloro, 4-hlorofenoksi, trifluorometil; ili je X-Y-R , gde • XjeCH2iliCO; • Y je CH2, CO ili jedna veza; • R2je izabran od n-propil, azido, bromo, hloro, 2-piridinilsulfanil, 3-okso-4-morfolinolinmetilen, etoksikarbonil, 5-metil-1,3,4-oksadiazol-2-il, hidroksimetil, 2-hidroksietilaminometil, metilsulfoniloksimetil; NR<3>R<4>, gde R<3>i R<4>su svaki neazvisno izabrani od acetil, benzhidril, l,3-benzodioksol-5-ilmetil, benzil, 3-hloro-2-metilfenilsulfonil, cikloheksil, cikloheksilmetil, ciklopropankarbonil, etil, 2-furilkarbonil, 2-furilmetil, vodonik, 2-hidroksietil, 2-(lH-indol-3-il)etil, izopropil, metoksi, 2-metoksietil, metil, 4-(l-metilimidazolil)sulfonil, metilsulfonil, fenil, (1S)- feniletil, n-propil, tetrahidro-2-furanilmetil, trifluorometilsulfonil, N-karbetoksipiperidinil; ili NR3R<4>predstavljaju zajedno 4-acetilpiperazinil, 4-t-butoksikarbonilpiperazinil, 2-(3.4-dihidro-2(lH)izohinolinil), (2R,6S)-2,6-dimetilmorfolinil, (2R)-2,4-dimetil-1 -piperazinil, 2-hidroksi-3 - oksomorfolinil, imidazolil, 2-metil-3-oksomorfolinil, 4-metil-2-oksopiperazinil, 4-metilpiperazinil, morfolinil, (lS,4S)-2-oksa-5-aza-biciklo[2.2.1]hept-5-il, 2-oksoimidazolinil, 3-oksomorfolinil, 3-okso-l,4-oksazepinil, 2-oksooksazolinil, piperazinil; piperidinil; pirolidinil, pirolidonil, tiomorfolinil; 1,1-dioksido-tiomorfolinil; OCONR<3>R<4>, gde R<3>i R<4>su svaki nezavisno izabrani od etila, vodonika ili daju zajedno sa N-atomom za koji su vezani morfolinil; R<5>0, gde R<5>je acetil, benzoil, benzil, etil, 2-fluoroetil, 2-furilkarbonil, vodonik, izobutiril, izopropil, metil, 2-karbometoksifenil, metilsulfonil, fenil, n-propionil, 3-piridinil, 2,2,2-trifluoroetil.
13.Postupak prema zahtevima 11-12, naznačen time, što su jedinjenja izabrana od jedinjenja definisanih u zahtevu 3 i takođe sledećih jedinjenja • 3-hloro-N-{5-[2-(dietilamino)etil]-l ,3,4-tiadiazol-2-il}-2-metilbenzensulfonamid • N-(5-fenil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-4-propilbenzensulfonamid • 3-hloro-2-metil-N-(5-fenil-l,3,4-tiadiazol-2-il)benzensulfonamid • 3-hloro-N-[5-(4-fluoro-3-metilfenil)-l,3,4-tiadiazol-2-il]-2-metilbenzensulfonamid • 2,4,6-trihloro-N-(5-fenil-l,3,4-tiadiazol-2-il)benzensulfonamid • N-(5-fenil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-1,1 '-bifenil-4-sulfonamid • 2,4-dihloro-6-metil-N-(5-fenil-l,3,4-tiadiazol-2-il)benzensulfonamid • N- [4-(5 - {[(4-propilfenil)sulfonil] amino } -1,3,4-tiadiazol-2-il)fenil]acetamid • N-[5-(2-hloro-5-nitrofenil)-l,3,4-tiadiazol-2-il]-4- propilbenzensulfonamid • N-[5-(2-hlorofenil)-l,3,4-tiadiazol-2-il]-4-propilbenzensulfonamid • 3-hloro-N-[5-(2-hloro-5-nitrofenil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-2-metilbenzensulfonamid • 3-hloro-N-[5-(2-hlorofenil)-l ,3,4-tiadiazol-2-il]-2- metilbenzensulfonamid • N-[4-(5-{[(2,4,64rihlorofenil)sulfonil]amino}-l,3,4-tiadiazol-2-il)fenil]acetamid • 2,4,6-trihloro-N-[5-(2-hloro-5-nitrofenil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-benzensulfonamid • 2,4,6-trihloro-N-[5-(2-hloroferiil)-l,3,4-tiadiazol-2-il]benzensulfonamid • N-(4-{5-[(l,l'-bifenil-4-ilsulfonil)amino]-l,3,4-tiadiazol-2-il}fenil)acetamid • N-[5-(2-hloro-5-nitrofenil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-1,1 '-bifenil-4-sulfonamid • N-[5-(2-hlorofenil)4,3,4-tiadiazol-2-il]4,l*-bifenil-4-sulfonami • N-[4-(5-{[(2,4-dihloro-6-metilfenil)-sulfonil]amino}-l,3,4-tiadiazol-2-il)-fenil]-acetamid • 2,4-dihloro-N-[5-(2-hloro-5-nitrofenil)-l,3,4-tiadiazol-2-il]-6-metilbenzensulfonamid • 2,4-dihloro-N-[5-(2-hlorofenil)-l,3,4-tiadiazol-2-il]-6-metilbenzensulfonamid • 2,3,4-trihloro-N-[5-(2-hlorofenil)-13,44iadiazol-2-il]benzensulfonamid • N-[4-(5-{[(4-bromo-2,5-difluorofenil)sulfonil]amino)-l,3,4-tiadiazol-2-il)fenil]acetamid • 4,5-dihloro-N-[5-(2-hlorofenil)-13,44iadiazol-2-il]tiofen-2-sulfonamid • N- [4-(5 - {[(2,4,5-trihlorofenil)sulfonil]amino} -1,3,4-tiadiazol-2-il)fenil]acetamid • 3-bromo-5-hloro-N-[5-(2-hlorofenil)-l,3,4-tiadiazol-2-il]tiofen-2-sulfonamid • N-[4-(5-{[(2,6-dihlorofenil)sulfonil]amino}-l,3,4-tiadiazol-2-il)fenil]acetamid • 2,3,4-trihloro-N-{5-[2,6-dihlc^ il} benzensulfonamid • N-[5-(2-hloro-6-fluorofenil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-4- propilbenzensulfonamid • 4-bromo-N-{5-[2,6-dihloro-4(trifluorometil)fenil]-l,3,4-tiadiazol-2-il}-2,5-difluorobenzensulfonamid • 4,5-dihloro-N-[5-(2-hloro-6-fluorofenil)-l,3,4-tiadiazol-2-il]tiofen-2-sulfonamid • 4-bromo-5-hloro-N-{5-[2,6-dihloro-4-(trifluorometil)fenil]-l,3,4-tiadiazol-2-il}tiofen-2-sulfonamid • 2,4-dihloro-N-[5-(2-hloro-6-fluorofenil)-l,3,4-tiadiazol-2-il]-6-metilbenzensulfonamid • 4-bromo-N-[5-(2-hloro-6-fluoro fenil)-l,3,4-tiadiazol-2-il]-2-metilbenzensulfonamid • N-[4-(5-{[(4-bromo-5-hlorotien-2-il)sulfonil]amino}-l,3,4-tiadiazol-2-il)fenil]acetamid.
14. Postupak prema zahtevu 11-13, naznačen time, stoje subjekat čovek.
15. Postupak za lečenje poremećaja u kojima posreduje enzim 11-p-hidroksistereoidna dehidrogenaza tipa 1, naznačen time, što se sastoji od davanja subjektu kome je potrebno efikasne količine jedinejnja formule (I) gde T je arilni prsten ili heteroarilni prsten, opciono nezavisno supstituisan sa [R]n, gde n je celi broj 0-5,Rje vodonik, aril, heteroaril, heterociklični prsten, opciono halogenovani Ci„6-alkil, opciono halogenovani Ci.6-alkoksi, Ci-6-alkilsulfonil, karboksi, cijano, nitro, halogen, amin koji je opciono mono- ili di-supstituisan, amid koji je opciono mono- ili di-supstituisan, amid koji je mono- ili disupstituisan, ariloksi, arilsulfonil, arilamino, gde aril, heteroaril i ariloksi ostatci i heterociklični prstenovi mogu dalje biti opciono supstituisani u jednom ili više položaja nezavisno jedan od drugog sa C^acilom, Ci.6-alkiltio, cijano, nitro, vodonikom, halogenom, opciono halogenovanim Ci^alkilom, opciono halogenovanim Ci.6-alkoksi, amidom koji je opciono mono- ili di-supstituisan, (benzoilamino)metilom, karboksi, 2-tienilmetilamino ili ({[4-(2-etoksi-2-oksoetil)-l,3-tiazol-2-il]amino}karbonil); R<1>je vodonik ili Ci_6-alkil; Aii A2su su atom azota ili C-Z, uz uslov da Aji A2imaju različita značenja, gde: • Z je izabran od arilnog ili heteroarilnog prstena, koji može dalje biti opciono supstituisan u jednom ili više položaja nezavisno jedan od drugog sa vodonikom, Ci^alkilom, halogenovanim Ci_6-alkilom, halogenom, Ci.6-alkoksi, nitro, Ci.6-alkoksikarbonilom, Cj.6-alkilsulfonilom, acetilamino ili ariloksi, gde ariloksi može dalje biti opciono supstituisan u jednom ili više položaja nezavisno jedan u odnosu na drugi sa vodonikom i halogenom; ili je X-Y-R<2>, gde • XjeCH2iliCO; • Y je CH2, CO ili jednostruka veza; • R<2>je izabran od Ci^alkil, azido, ariltio, heteroariltio, halogen, hidroksimetil, 2-hidroksietilaminometil, metilsulfoniloksimetil, 3-okso-4-morfolinolinilmetilen, Ci^alkoksikarbonil, 5-metil-1,3,4-oksadiazol-2-il; NR<3>R<4>, gde R<3>i R<4>su svaki nezavisno izabrani od vodonika, Ci^alkila, opciono halogenovanog Ci.6-alkilsulfonila, C\.6alkoksi, 2-metoksietil, 2-hidroksietil, 1-metilimidazolilsulfonil, Ct.6-acil, cikloheksilmetil, ciklopropankarbonil, aril, opciono halogenovani arilsulfonil, furilkarbonil, tetrahidro-2-furanilmetil, N-karbetoksipiperidil ili Ci-6-alkil supstituisanog sa jednim ili više aril, heterociklo, ili heteroaril ili NR<3>R<4>predstavljaju zajedno heterociklične sisteme koji mogu biti imidazol, piperidin, pirolidin, piperazin, morfolin, oksazepin, oksazol, tiomorfolin, 1,1-dioksidotiomorfolin, 2-(3,4-dihidro-2(lH)izohinolinil) ili (lS,4S)-2-oksa-5-azabiciklo[2.2.1]hept-5-il, gde heterociklični sistemi mogu biti opciono supstituisani sa Ci-6-alkilom, Ci^ađlom, hidroksi, okso, t-butoksikarbonilom; OCONR<3>R<4>, gde R<3>i R<4>su svaki nezavisno izabrani od vodonika, Ci.6-alkila ili zajedno sa N-atomom za koji su vezani daju morfolinil; R<5>0, gde R<5>je vodonik, opciono halogenovani Ci.6-alkil, aril, heteroaril, Ci-6acil, Ci.6alkilsulfonil, arilkarbonil, heteroarilkarbonil, 2-karbometoksifenil; ili njihove soli, hidrati ili solavati.
16. Postupak prema zahtevu 15, naznačen time, što je poremećaj izabran od šećerne bolesti, sindroma X, gojaznosti, glaukoma, hiperlipidemije, hiperinsulinemije, povišenog krvnog pritiska, osteoporoze, depresije, bolesti zapaljenja i imuno modulacije, gde lečenje hiperglikemije ne izaziva hipoglikemiju.
17. Postupak prema bilo kom zahtevu 15-16, naznačen time, što imuno modulacija je izabrana od tuberkuloze, lepre i psorijaze.
18.Postupak prema zahtevima 15-17, naznačen time, što T je izabran od 5-hloro-l,3-dimetil-lH-pirazol-4-il; 4-hloro-2,3,l-benzoksadiazolil; 5-(dimetilamino)-l-naftil; l-metilimidazol-4-il; 1-naftil; 2-naftil; 8-hinolinil; tienil supstituisan sa jednim ili više (benzoilamino)metil, bromo, hloro, 3-izoksazolil, 2-(metilsulfanil)-4-pirimidinil, l-metil-5-(trifluorometil)pirazol-3-il, fenilsulfonil, piridil; fenil supstituisan sa jednom ili više acetilamino, 3-acetilaminofenil, 3-acetilfenil, benzenamino, l,3-benzodioksol-5-il, 2-benzofuril, benzilamino, 3,5-bis(trifluorometil)fenil, bromo, butoksi, karboksi, hloro, 4-karboksifenil, 3-hloro-2-cijanofenoksi, 4-hlorofenil, 5-hloro-2-tenil, cijano, 3,4-dihlorofenil, ({[4-(2-etoksi-2-oksoetil)-l,3-tiazol-2-il]amino}karbonil), fluoro, 5-fluoro-2-metoksifenil, 2-furil, vodonik, jodo, izopropil, metansulfonil, metoksi, metil, 4-metil-l-piperazinil, 4-metil-l-piperidinil, 4-metilsulfanilfenil, 5-metil-2-tienil, 4-morfolinil, nitro, 3-nitrofenil, fenoksi, fenil, n-propil, 4-piridil, 3-piridilmetilamino, 1-pirolidinil, 2-tienil, 3-tienil, 2-tienilmetilamino, trifluorometoksi, 4-trifluorometoksifenil, trifluorometil; ili R<1>je vodonik ili metil; Aii A2su atom azota ili C-Z, uz uslov da Aii A2imaju različita značenja, gde: • Z je izabran od l-benzotien-3-il, 3-(2,5-dimetilfuril), piridinil; tienil opciono supstituisan sa jednim ili više hloro, metilsulfonil; fenil opciono supstituisan sa jednim ili više etoksikarbonil, nitro, fluoro, metil, metoksi, acetilamino, hloro, 4-hlorofenoksi, trifluorometil; ili je X-Y-R , gde XjeCH2iliCO; • Y je CH2, CO ili jedna veza; • R2je izabran od n-propil, azido, bromo, hloro, 2-piridinilsulfanil, 3-okso-4-morfolinolinmetilen, etoksikarbonil, 5-metil-1,3,4-oksadiazol-2-il, hidroksimetil, 2-hidroksietilaminometil, metilsulfoniloksimetil; NR<3>R<4>, gde R<3>i R<4>su svaki neazvisno izabrani od acetil, benzhidril, l,3-benzodioksol-5-ilmetil, benzil, 3-hloro-2-metilfenilsulfonil, cikloheksil, cikloheksilmetil, ciklopropankarbonil, etil, 2-furilkarbonil, 2-furilmetil, vodonik, 2-hidroksietil, 2-(lH-indol-3-il)etil, izopropil, metoksi, 2-metoksietil, metil, 4-(l-metilimidazolil)sulfonil, metilsulfonil, fenil, (1S)- feniletil, n-propil, tetrahidro-2-fUranilmetil, trifluorometilsulfonil, N-karbetoksipiperidinil; ili NR3R<4>predstavljaju<z>ajedno 4-acetilpiperazinil, 4-t-butoksikarbonilpiperazinil, 2-(3,4-dihidro-2(lH)izohinolinil), (2R,6S)-2,6-dimetilmorfolinil, (2R)-2,4-dimetil-1 -piperazinil, 2-hidroksi-3-oksomorfolinil, imidazolil, 2-metil-3-oksomorfolinil, 4-metil-2-oksopiperazinil, 4-metilpiperazinil, morfolinil, (lS,4S)-2-oksa-5-aza-biciklo[2.2.1]hept-5-il, 2-oksoimidazolinil, 3-oksomorfolinil, 3-okso-l,4-oksazepinil, 2-oksooksazolinil, piperazinil; piperidinil; pirolidinil, pirolidonil, tiomorfolinil; 1,1-dioksido-tiomorfolinil; OCONR<3>R<4>, gde R<3>i R<4>su svaki nezavisno izabrani od etila, vodonika ili daju zajedno sa N-atomom za koji su vezani morfolinil; R<5>0, gde R<5>je acetil, benzoil, benzil, etil, 2-fluoroetil, 2-furilkarbonil, vodonik, izobutiril, izopropil, metil, 2-karbometoksifenil, metilsulfonil, fenil, n-propionil, 3-piridinil, 2,2,2-trifluoroetil.
19.Postupak prema zahtevima 15-18, naznačen time, što je jedinjenje izabrano od jedinenja definisanih u zahtevu 3 i takođe sledećih jedi<n>jenja: • 3-hloro-N-{5-[2-(dietilamino)etil]-l,3,4-tiadiazol-2-il}-2-metilbenzensulfonamid • N-(5-fenil-l ,3,4-tiadiazol-2-il)-4-propilbenzensulfonamid • 3 -hloro-2-metil-N-(5-fenil-1,3,4-tiadiazol-2-il)benzensulfonamid • 3-hloro-N-[5-(4-fluoro-3-metilfenil)-l,3,4-tiadiazol-2-il]-2-metilbenzensulfonamid • 2,4,6-trihloro-N-(5-fenil-l,3,4-tiadiazol-2-il)benzensulfonamid • N-(5-fenil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-1,1 '-bifenil-4-sulfonamid • 2,4-dihloro-6-metil-N-(5-fenil-l,3,4-tiadiazol-2-il)benzensulfonamid • N-[4-(5- {[(4-propilfenil)sulfonil]amino} -1,3,4-tiadiazol-2-il) fenil] acetamid • N-[5-(2-hloro-5-nitrofenil)-l,3,4-tiadiazol-2-il]-4- propilbenzensulfonamid • N-[5-(2-hlorofenil)-l,3,4-tiadiazol-2-il]-4-propilbenzensulfonamid • 3-hloro-N-[5-(2-hloro-5-nitrofenil)-l,3,4-tiadiazol-2-il]-2-metilbenzensulfonamid • 3-hloro-N-[5-(2-hlorofenil)-l,3,4-tiadiazol-2-il]-2- metilbenzensulfonamid • N-[4-(5-{[(2,4,64rihlorofenil)sulfonil]amino}-l,3,4-tiadiazol-2-il)fenil]acetamid • 2,4,6-trihloro-N-[5-(2-hloro-5-nitrofenil)-l,3,4-tiadiazol-2-il]-benzensulfonamid • 2,4,6-trihloro-N-[5-(2-hlorofenil)-l,3,4-tiadiazol-2-il]benzensulfonamid • N-(4-{5-[(l,l'-bifenil-4-ilsulfonil)amino]-l,3,4-tiadiazol-2-il}fenil)acetamid • N-[5-(2-hloro-5-nitrofenil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-l,<r->bifenil-4-sulfonamid • N-[5-(2-hlorofenil)-l,3,4-tiadiazol-2-il]-l,l'-bifenil-4-sulfonamid • N- [4-(5 - {[(2,4-dihloro-6-metilfenil)-sulfonil] amino} -1,3,4-tiadiazol-2-il)-fenil]-acetamid • 2,4-dihloro-N-[5-(2-hloro-5-nitrofenil)-l,3,4-tiadiazol-2-il]-6-metilbenzensulfonamid • 2,4-dihloro-N-[5-(2-hlorofenil)-l,3,4-tiadiazol-2-il]-6-metilbenzensulfonamid • 2,3,4-trihloro-N-[5-(2-hlorofenil)-l,3,4-tiadiazol-2-il]benzensulfonamid • N-[4-(5-{[(4-bromo-2,5-difluorofenil)sulfonil]amino)-l,3,4-tiadiazol-2-il)fenil]acetamid • 4,5-dihloro-N-[5-(2-hlorofenil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]tiofen-2-sulfonamid • N- [4-(5 - {[(2,4,5 -trihlorofenil)sulfonil] amino } -1,3,4-tiadiazol-2-il)fenil]acetamid • 3-bromo-5-hloro-N-[5-(2-hlorofenil)-l,3,4-tiadiazol-2-il]tiofen-2-sulfonamid • N- [4-(5- {[(2,6-dihlorofenil)sulfonil]amino}-1,3,4-tiadiazol-2-il)fenil]acetamid • 2,3,4-trihloro-N-{5-[2,6-dihloro-4-(trifluorometil)fenil]-l,3,4-tiadiazol-2-il} benzensulfonamid • N-[5-(2-hloro-6-fluorofenil)-l,3,4-tiadiazol-2-il]-4- propilbenzensulfonamid • 4-bromo-N-{5-[2,6-dihloro-4(trifluorometil)fenil]-l,3,4-tiadiazol-2-il}-2,5 -difluorobenzensulfonamid • 4,5-dihloro-N-[5-(2-hloro-6-fluorofenil)-l,3,4-tiadiazol-2-il]tiofen-2-sulfonamid • 4-bromo-5-hloro-N-{5-[2,6-dihloro-4-(trifluorometil)fenil]-l,3,4-tiadiazol-2-il}tiofen-2-sulfonamid • 2,4-dihloro-N-[5-(2-hloro-6-fluorofenil)-l,3,4-tiadiazol-2-il]-6-metilbenzensulfonamid • 4-bromo-N-[5-(2-hloro-6-fluorofenil)-l,3,4-tiadiazol-2-il]-2-metilbenzensulfonamid • N- [4-(5 - {[(4-bromo-5-hlorotien-2-il)sulfonil] amino} -1,3,4-tiadiazol-2-il)fenil]acetamid.
20. Postupak prema zahtevima 15-19, naznačen time, što je subjekat čovek.
21. Upotreba jedinjenja formule (I) T je arilni prsten ili heteroarilni prsten, opciono nezavisno supstituisan sa [R]n, gde n je celi broj 0-5, R je vodonik, aril, heteroaril, heterociklični prsten, opciono halogenovani Ci_6-alkil, opciono halogenovani Ci.6-alkoksi, Ci.6-alkilsulfonil, karboksi, cijano, nitro, halogen, amin koji je opciono mono- ili di-supstituisan, amid koji je opciono mono- ili di-supstituisan, amid koji je mono- ili disupstituisan, ariloksi, arilsulfonil, arilamino, gde aril, heteroaril i ariloksi ostatci i heterociklični prstenovi mogu dalje biti opciono supstituisani u jednom ili više položaja nezavisno jedan od drugog sa Ci_6acilom, Ci_6-alkiltio, cijano, nitro, vodonikom, halogenom, opciono halogenovanim Ci^alkilom, opciono halogenovanim Ci_6-alkoksi, amidom koji je opciono mono- ili di-supstituisan, (benzoilamino)metilom, karboksi, 2-tienilmetilamino ili ({[4-(2-etoksi-2-oksoetil)-l,3-tiazol-2-iljamino} karbonil); R<1>je vodonik ili Ci.6-alkil; A!i A2su su atom azota ili C-Z, uz uslov da Aii A2imaju različita značenja, gde: • Z je izabran od arilnog ili heteroarilnog prstena, koji može dalje biti opciono supstituisan u jednom ili više položaja nezavisno jedan od drugog sa vodonikom, Ci^alkilom, halogenovanim Ci_6-alkilom, halogenom, Ci.6-alkoksi, nitro, C].6-alkoksikarbonilom,C\. 6-alkilsulfonilom, acetilamino ili ariloksi, gde ariloksi može dalje biti opciono supstituisan u jednom ili više položaja nezavisno jedan u odnosu na drugi sa vodonikom i halogenom; ili je X-Y-R<2>, gde • XjeCH2iliCO; • Y je CH2, CO ili jednostruka veza; • R<2>je izabran od Ci^alkil, azido, ariltio, heteroariltio, halogen, hidroksimetil, 2-hidroksietilaminometil, metilsulfoniloksimetil, 3-okso-4-morfolinolinilmetilen, C i _6alkoksikarbonil, 5-metil-1,3,4-oksadiazol-2-il; NR<3>R<4>, gde R<3>i R<4>su svaki nezavisno izabrani od vodonika, Ci^alkila, opciono halogenovanog Ci.6-alkilsulfonila, Ci. 6alkoksi, 2-metoksietil, 2-hidroksietil, 1-metilimidazolilsulfonil, Ci_6-acil, cikloheksilmetil, ciklopropankarbonil, aril, opciono halogenovani arilsulfonil, furilkarbonil, tetrahidro-2-furanilmetil, N-karbetoksipiperidil ili Ci.6-alkil supstituisanog sa jednim ili više aril, heterociklo, ili heteroaril ili NR<3>R<4>predstavljaju zajedno heterociklične sisteme koji mogu biti imidazol, piperidin, pirolidin, piperazin, morfolin, oksazepin, oksazol, tiomorfolin, 1,1-dioksidotiomorfolin, 2-(3,4-dihidro-2(lH)izohinolinil) ili (lS,4S)-2-oksa-5-azabiciklo[2.2.1]hept-5-il, gde heterociklični sistemi mogu biti opciono supstituisani sa Ci.6-alkilom, Ci_6acilom, hidroksi, okso, t-butoksikarbonilom; OCONR<3>R<4>, gde R<3>i R<4>su svaki nezavisno izabrani od vodonika, Ci.6-alkila ili zajedno sa N-atomom za koji su vezani daju morfolinil; R<5>0, gde R<5>je vodonik, opciono halogenovani Ci.6-alkil, aril, heteroaril, Ci_6acil, Ci^alkilsulfonil, arilkarbonil, heteroarilkarbonil, 2-karbometoksifenil; ili njihove soli, hidrati ili solavati, u proizvodnji lekova za prevenciju, kontrlu i lečenje šećerne bolesti, sindroma X, gojaznosti, glaukoma, hiperlipidemije, hiperglikemije, hiperinsulinemije, povišenog krvnog pritiska, osteoporoze, demencije, depresije, virusnih bolesti ili bolesti zapaljenja bez izazivanja hipoglikemije i radi postizanja imuno modulacije
22. Upotreba prema zahtevu 21, naznačena time, što imuno modulacija je izabrana od tuberkuloze, lepre i psorijaze.
23. Upotreba prema zahtevu 21-22, gde T je izabran od 5-hloro-l,3-dimetil-lH-pirazol-4-il; 4-hloro-2,3,l-benzoksadiazolil; 5-(dimetilamino)-l-naftil; l-metilimidazol-4-il; 1-naftil; 2-naftil; 8-hinolinil; tienil supstituisan sa jednim ili više (benzoilamino)metil, bromo, hloro, 3-izoksazolil, 2-(metilsulfanil)-4-pirimidinil, l-metil-5-(trifluorometil)pirazol-3-il, fenilsulfonil, piridil; fenil supstituisan sa jednom, ili više acetilamino, 3-acetilaminofenil, 3-acetilfenil, benzenamino, l,3-benzodioksol-5-il, 2-benzofuril, benzilamino, 3,5-bis(trifluorometil)fenil, bromo, butoksi, karboksi, hloro, 4-karboksifenil, 3-hloro-2-cijanofenoksi, 4-hlorofenil, 5-hloro-2-tenil, cijano, 3,4-dihlorofenil, ({[4-(2-etoksi-2-oksoetil)-1,3-tiazol-2-il]amino}karbonil), fluoro, 5-fluoro-2-metoksifenil, 2-furil, vodonik, jodo, izopropil, metansulfonil, metoksi, metil, 4-metil-l-piperazinil, 4-metil-l-piperidinil, 4-metilsulfanilfenil, 5-metil-2-tienil, 4-morfolinil, nitro, 3-nitrofenil, fenoksi, fenil, n-propil, 4-piridil, 3-piridilmetilamino, 1-pirolidinil, 2-tienil, 3-tienil, 2-tienilmetilamino, trifluorometoksi, 4-trifluorometoksifenil, trifluorometil; ili R<1>je vodonik ili metil; A[i A2su atom azota ili C-Z, uz uslov da A!i A2imaju različita značenja, gde: • Z je izabran od l-benzotien-3-il, 3-(2,5-dimetilfuril), piridinil; tienil opciono supstituisan sa jednim ili više hloro, metilsulfonil; fenil opciono supstituisan sa jednim ili više etoksikarbonil, nitro, fluoro, metil, metoksi, acetilamino, hloro, 4-hlorofenoksi, trifluorometil; ili je X-Y-R , gde • XjeCH2iliCO; • Y je CH2, CO ili jedna veza; • R2je izabran od n-propil, azido, bromo, hloro, 2-piridinilsulfanil, 3-okso-4-morfolinolinmetilen, etoksikarbonil, 5-metil-1,3,4-oksadiazol-2-il, hidroksimetil, 2-hidroksietilaminometil, metilsulfoniloksimetil; NR<3>R<4>, gde R<3>i R<4>su svaki neazvisno izabrani od acetil, benzhidril, l,3-benzodioksol-5-ilmetil, benzil, 3-hloro-2-metilfenilsulfonil, cikloheksil, cikloheksilmetil, ciklopropankarbonil, etil, 2-furilkarbonil, 2-furilmetil, vodonik, 2-hidroksietil, 2-(lH-indol-3-il)etil, izopropil, metoksi, 2-metoksietil, metil, 4-(l-metilimidazolil)sulfonil, metilsulfonil, fenil, (1S)-feniletil, n-propil, tetrahidro-2-furanilmetil, trifluorometilsulfonil, N-karbetoksipiperidinil; ili NR3R<4>predstavljaju zajedno 4-acetilpiperazinil, 4-t-butoksikarbonilpiperazinil, 2-(3,4-dihidro-2(lH)izohinolinil), (2R,6S)-2,6-dimetilmorfolinil, (2R)-2,4-dimetil-1 -piperazinil, 2-hidroksi-3 - oksomorfolinil, imidazolil, 2-metil-3-oksomorfolinil, 4-metil-2-oksopiperazinil, 4-metilpiperazinil, morfolinil, (lS,4S)-2-oksa-5-aza- biciklo[2.2.1]hept-5-il, 2-oksoimidazolinil, 3-oksomorfolinil, 3-okso-l,4-oksazepinil, 2-oksooksazolinil, piperazinil; piperidinil; pirolidinil, pirolidonil, tiomorfolinil; 1,1-dioksido-tiomorfolinil; OCONR<3>R<4>, gde R<3>i R<4>su svaki nezavisno izabrani od etila, vodonika ili daju zajedno sa N-atomom za koji su vezani morfolinil; R<5>0, gde R<5>je acetil, benzoil, benzil, etil, 2-fluoroetil, 2-furilkarbonil, vodonik, izobutiril, izopropil, metil, 2-karbometoksifenil, metilsulfonil, fenil, n-propionil, 3-piridinil, 2,2,2-trifluoroetil.
24.Upotreba prema zahtevu 21-23, naznačena time, što jedinjenje je izabrano od jedinjenja defmisanih u zahtevu 3 i takođe sledećih jedinjenja: • 3 -hloro-N- {5-[2-(dietilamino)etil] -1,3,4-tiadiazol-2-il} -2-meti lbenzensulfonami d • N-(5-fenil-l,3,4-tiadiazol-2-il)-4-propilbenzensulfonamid • 3-hloro-2-metil-N-(5-fenil-l,3,4-tiadiazol-2-il)benzensulfonamid • 3-hloro-N-[5-(4-fluoro-3-metilfenil)-l,3,4-tiadiazol-2-il]-2-metilbenzensulfonamid • 2,4,6-trihloro-N-(5-fenil-l,3,4-tiadiazol-2-il)benzensulfonamid • N-(5 -fenil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-1,1 '-bifenil-4-sulfonamid • 2,4-dihloro-6-metil-N-(5-fenil-l,3,4-tiadiazol-2-il)benzensulfonamid • N-[4-(5-{[(4-propilfenil)sulfonil]amino}-l,3,4-tiadiazol-2-il)fenil]acetamid • N-[5-(2-hloro-5-nitrofenil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-4- propilbenzensulfonamid • N-[5-(2-hlorofenil)-l,3,4-tiadiazol-2-il]-4-propilbenzensulfonamid • 3-hloro-N-[5-(2-hloro-5-nitrofenil)-l,3,4-tiadiazol-2-il]-2-metilbenzensulfonamid • 3-hloro-N-[5-(2-hlorofenil)-l ,3,4-tiadiazol-2-il]-2- metilbenzensulfonamid • N- [4-(5- {[(2,4,6-trihlorofenil)sulfonil]amino} -1,3,4-tiadiazol-2-il)fenil]acetamid • 2,4,6-trihloro-N-[5-(2-hloro-5-nitrofenil)-l,3,4-tiadiazol-2-il]-benzensulfonamid • 2,4,6-trihloro-N-[5-(2-hlorofenil)-l,3,4-tiadiazol-2-il]benzensulfonamid • N-(4-{5-[(l,l'-bifenil-4-ilsulfonil)amino]-l,3,4-tiadiazol-2-il}fenil)acetamid • N-[5-(2-hloro-5-nitrofenil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-1,1 '-bifenil-4-sulfonamid • N-[5-(2-hlorofenil)-l,3,4-tiadiazol-241]-l,l'-bifenil-4-sulfonamid • N-[4-(5-{[(2,4-dihloro-6-metilfenil)-sulfonil]amino}-l,3,4-tiadiazol-2-il)-fenil]-acetamid • 2,4-dihloro-N-[5-(2-hloro-5-nitrofenil)-l,3,4-tiadiazol-2-il]-6-metilbenzensulfonamid • 2,4-dihloro-N-[5-(2-hlorofenil)-l,3,4-tiadiazol-2-il]-6-metilbenzensulfonamid • 2,3,4-trihloro-N-[5-(2-hlorofenil)-l,3,4-tiadiazol-2-il]benzensulfonamid • N-[4-(5-{[(4-bromo-2,5-difluorofenil)sulfonil]amino)-l,3,4-tiadiazol-2-il)fenil]acetamid • 4,5-dihloro-N-[5-(2-hlorofenil)-13,4-tiadiazol-2-il]tiofen-2-sulfonamid • N-[4-(5-{[(2,4,54rihlorofenil)sulfonil]amino}-l,3,4-tiadiazol-2-il)fenil]acetamid • 3-bromo-5-hloro-N-[5-(2-hlorofenil)-l,3,4-tiadiazol-2-il]tiofen-2-sulfonamid • N44-(5-{[(256-dihlorofenil)sulfonil]amino}-l,3,4-tiadiazol-2-il)fenil]acetamid • 2,3,4-trihloro-N-{5-[2,6-dihloro-4-(trifluorometil)feriil]-l,3,4-tiadiazol-2-il} benzensulfonamid • N-[5-(2-hloro-6-fluorofenil)-l,3,4-tiadiazol-2-il]-4- propilbenzensulfonamid • 4-bromo-N- { 5-[2,6-dihloro-4(trifluorometil)fenil]-1,3,4-tiadiazol-2-il} - 2,5-difluorobenzensulfonamid • 4,5-dihloro-N-[5-(2-hloro-6-fluorofenil)-l,3,4-tiadiazol-2-il]tiofen-2-sulfonamid • 4-bromo-5-hloro-N-{5-[2,6-dihloro-4-(trifluorometil)fenil]-l,3,4-tiadiazol-2-il}tiofen-2-sulfonamid • 2,4-dihloro-N-[5-(2-hloro-6-fluorofenil)-l,3,4-tiadiazol-2-il]-6-metilbenzensulfonamid • 4-bromo-N-[5-(2-hloro-6-fluorofenil)-l,3,4-tiadiazol-2-il]-2-metilbenzensulfonamid • N- [4-(5- {[(4-bromo-5-hlorotien-2-il)sulfonil] amino} -1,3,4-tiadiazol-2-il)fenil]acetamid.
25. Farmaceutska kompozicija, naznačena time, što sadrži bar jedno jedinjenje formule (I) kao što je definisano u zahtevima 1-3 i farmaceutski prihvatljiv nosač.
YUP-442/04A 2001-11-22 2002-11-22 Inhibitori 11-beta- hidroksistereoidne dehidrogenaze tipa 1 RS44204A (sr)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE0103913 2001-11-22
SE0104051 2001-11-30
US34846802P 2002-01-14 2002-01-14
PCT/SE2002/002139 WO2003044000A1 (en) 2001-11-22 2002-11-22 Inhibitors of 11-beta-hydroxy steroid dehydrogenase type 1

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS44204A true RS44204A (sr) 2007-06-04

Family

ID=43646359

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
YUP-442/04A RS44204A (sr) 2001-11-22 2002-11-22 Inhibitori 11-beta- hidroksistereoidne dehidrogenaze tipa 1

Country Status (3)

Country Link
US (1) US7074788B2 (sr)
EA (1) EA200400708A1 (sr)
RS (1) RS44204A (sr)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE0001899D0 (sv) * 2000-05-22 2000-05-22 Pharmacia & Upjohn Ab New compounds
RS44304A (sr) * 2001-11-22 2007-06-04 Biovitrum Ab., Inhibitori 11-beta- hidroksistereoidne dehidrogenaze tipa 1
EA200400709A1 (ru) * 2001-11-22 2004-12-30 Биовитрум Аб Ингибиторы 11-бета-гидроксистероиддегидрогеназы типа 1
TW200503994A (en) * 2003-01-24 2005-02-01 Novartis Ag Organic compounds
AU2004240885A1 (en) * 2003-05-21 2004-12-02 Biovitrum Ab Inhibitors of 11-beta-hydroxy steroid dehydrogenase type I
TWI350168B (en) 2004-05-07 2011-10-11 Incyte Corp Amido compounds and their use as pharmaceuticals
CA2570637A1 (en) 2004-06-24 2006-02-02 Wenqing Yao N-substituted piperidines and their use as pharmaceuticals
US20060009491A1 (en) * 2004-06-24 2006-01-12 Incyte Corporation Amido compounds and their use as pharmaceuticals
CA2584502A1 (en) * 2004-06-24 2006-01-05 Incyte Corporation 2-methylpropanamides and their use as pharmaceuticals
JP2008504278A (ja) * 2004-06-24 2008-02-14 インサイト・コーポレイション アミド化合物およびその医薬としての使用
CN101080226A (zh) * 2004-08-10 2007-11-28 因塞特公司 酰氨基化合物及它们作为药物的用途
WO2006105127A2 (en) * 2005-03-31 2006-10-05 Takeda San Diego, Inc. Hydroxysteroid dehydrogenase inhibitors
US7582767B2 (en) * 2005-06-17 2009-09-01 Biovitrum Ab (Publ.) Substituted sulphonamide compound and uses thereof
CA2624726A1 (en) * 2005-10-06 2007-04-12 Sanofi-Aventis 4-oxy-n-[1 ,3,4]-thiadiazol-2-yl-benzene sulfonamides, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals
US20100048713A1 (en) * 2006-01-06 2010-02-25 Aarhus Universitet Compounds acting on the serotonin transporter
WO2007101270A1 (en) * 2006-03-02 2007-09-07 Incyte Corporation MODULATORS OF 11-β HYDROXYL STEROID DEHYDROGENASE TYPE 1, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS THEREOF, AND METHODS OF USING THE SAME
DK2420494T3 (en) 2006-08-16 2015-01-12 J David Gladstone Inst A Testamentary Trust Established Under The Will Of J David Gladstone Use of thiadiazole compounds as inhibitors of kynurenine 3-monooxygenase
EP2054397B1 (en) 2006-08-16 2015-10-07 The J. David Gladstone Institutes, A Testamentary Trust Established under The Will of J. David Gladstone Small molecule inhibitors of kynurenine-3-monooxygenase

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB822947A (en) 1957-01-25 1959-11-04 Smith & Nephew Improvements in and relating to sulphonamides
GB839316A (en) 1957-12-10 1960-06-29 Bayer Ag 5-arylsulphonamido-3-substituted 1,2,4-thiadiazole derivatives
GB858189A (en) 1958-09-12 1961-01-11 Bayer Ag 5-arylsulphonamido-3-substituted-1,2,4-thiadiazole derivatives
US3332942A (en) * 1962-11-02 1967-07-25 White Lab Inc Substituted thiadiazoles
GB1053085A (sr) 1964-03-26
PH10639A (en) 1967-07-17 1977-07-22 Research Corp Method of treatment and composition containing silver sulfadiazine
FR2384498A1 (fr) 1975-11-26 1978-10-20 Parcor Nouveaux derives sulfonylamino thiazoliques et leurs applications en medecine humaine et veterinaire
US5962490A (en) * 1987-09-25 1999-10-05 Texas Biotechnology Corporation Thienyl-, furyl- and pyrrolyl-sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
AU689972B2 (en) 1994-11-29 1998-04-09 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. Antibacterial preparation or bactericide comprising 2-aminothiazole derivative and/or salt thereof
GB9512697D0 (en) 1995-06-22 1995-08-23 Zeneca Ltd Heterocyclic compounds
EP0934300B1 (en) 1996-10-16 2002-12-18 American Cyanamid Company The preparation and use of ortho-sulfonamido heteroaryl hydroxamic acids as matrix metalloproteinase and tace inhibitors
DZ2376A1 (fr) 1996-12-19 2002-12-28 Smithkline Beecham Plc Dérivés de sulfonamides nouveaux procédé pour leurpréparation et compositions pharmaceutiques les c ontenant.
US5783597A (en) * 1997-03-04 1998-07-21 Ortho Pharmaceutical Corporation 2,5-disubstituted thiophenes: inhibitors of 5-lipoxygenase and inducible cyclooxygenase (COX-2) enzymes, composition and use
JP2002511097A (ja) 1997-07-11 2002-04-09 スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー ５−ｈｔ▲下６▼レセプターアンタゴニストであるスルホンアミド誘導体およびその製造方法
IT1317735B1 (it) 2000-01-26 2003-07-15 Nicox Sa Sali di agenti antimicrobici.
SE0001899D0 (sv) 2000-05-22 2000-05-22 Pharmacia & Upjohn Ab New compounds
RS44304A (sr) * 2001-11-22 2007-06-04 Biovitrum Ab., Inhibitori 11-beta- hidroksistereoidne dehidrogenaze tipa 1
EA200400709A1 (ru) * 2001-11-22 2004-12-30 Биовитрум Аб Ингибиторы 11-бета-гидроксистероиддегидрогеназы типа 1
IL160630A0 (en) 2001-11-22 2004-07-25 Biovitrum Ab Inhibitors of 11-beta-hydroxy steroid dehydrogenase type 1

Also Published As

Publication number Publication date
US20030130258A1 (en) 2003-07-10
EA200400708A1 (ru) 2004-10-28
US7074788B2 (en) 2006-07-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1461325B1 (en) Inhibitors of 11-beta-hydroxy steroid dehydrogenase type 1
AU2002353717B2 (en) Inhibitors of 11-beta-hydroxy steroid dehydrogenase type 1
WO2003044009A1 (en) Inhibitors of 11-beta-hydroxy steroid dehydrogenase type 1
US7125900B2 (en) Inhibitors of 11-β-hydroxy steroid dehydrogenase type 1
US7074788B2 (en) Inhibitors of 11-beta-hydroxy steroid dehydrogenase type 1
US20070066614A1 (en) Ihibitors of 11-beta-hydroxy steroid dehydrogenase type 1
US7671051B2 (en) Inhibitors of 11-β-hydroxy steroid dehydrogenase type 1
US20050009821A1 (en) Inhibitors of 11-beta-hydroxy steroid dehydrogenase type 1
US20030130279A1 (en) Inhibitors of 11-beta-hydroxy steroid dehydrogenase type 1
AU2007205749B2 (en) Inhibitors of 11-beta-hydroxy steroid dehydrogenase type 1
AU2001264456B2 (en) Inhibitors of 11-beta-hydroxy steroid dehydrogenase type 1
AU2001264456A1 (en) Inhibitors of 11-beta-hydroxy steroid dehydrogenase type 1